colorpedia by ivanish shuiko

ÏÅÄÈÀÒÐÈß

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

«ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ» ¹ 5 (53) / 2011 ÍÀÓ×ÍÎ-ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÈÉ ÐÅÖÅÍÇÈÐÓÅÌÛÉ ÌÅÄÈÖÈÍÑÊÈÉ ÆÓÐÍÀË

Учредители:

• ÃÎÓ ÄÏÎ «Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ» Ðîñçäðàâà • ÎÎÎ «Ïðàêòèêà» Издатель: ООО «Практика»

Главный редактор: Ìàëüöåâ Ñòàíèñëàâ Âèêòîðîâè÷ — ä.ì.í., ïðîôåññîð maltc@mail.ru Научные консультанты номера: ä.ì.í., ïðîô. Ñ.Â. Ìàëüöåâ Редакционный совет:

Ê.Ø. Çûÿòäèíîâ (Êàçàíü) – ïðåäñåäàòåëü, ä.ì.í., ïðîôåññîð

Äèðåêòîð: Ä.À. ßøàíèí / dir@mfvt.ru Ðóêîâîäèòåëü îòäåëà ðåêëàìû: Ä.Í. Øàìñóòäèíîâ / reklama@mfvt.ru

Адрес редакции: 420012, ÐÒ, ã. Êàçàíü, óë. Ùàïîâà, 26, îôèñ 200 «Ä», à/ÿ 142 Òåë.: (843) 267-60-96 (ìíîãîêàíàëüíûé) å-mail: mfvt@mfvt.ru / www.mfvt.ru Ëþáîå èñïîëüçîâàíèå ìàòåðèàëîâ áåç ðàçðåøåíèÿ ðåäàêöèè çàïðåùåíî. Çà ñîäåðæàíèå ðåêëàìû ðåäàêöèÿ îòâåòñòâåííîñòè íå íåñåò. Ñâèäåòåëüñòâî î ðåãèñòðàöèè ÑÌÈ ÏÈ ¹ ÔÑ77-37467 îò 11.09.2009 ã. âûäàíî Ôåäåðàëüíîé ñëóæáîé ïî íàäçîðó â ñôåðå ñâÿçè, èíôîðìàöèîííûõ òåõíîëîãèé è ìàññîâûõ êîììóíèêàöèé.

ISSN 2072-1757 Æóðíàë ðàñïðîñòðàíÿåòñÿ ñðåäè øèðîêîãî êðóãà ïðàêòèêóþùèõ âðà÷åé íà ñïåöèàëèçèðîâàííûõ âûñòàâêàõ, òåìàòè÷åñêèõ ìåðîïðèÿòèÿõ, â ïðîôèëüíûõ ëå÷åáíî-ïðîôèëàêòè÷åñêèõ ó÷ðåæäåíèÿõ ïóòåì àäðåñíîé äîñòàâêè è ïîäïèñêè. Âñå ðåêëàìèðóåìûå â äàííîì èçäàíèè ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû, èçäåëèÿ ìåäèöèíñêîãî íàçíà÷åíèÿ è ìåäèöèíñêîå îáîðóäîâàíèå èìåþò ñîîòâåòñòâóþùèå ðåãèñòðàöèîííûå óäîñòîâåðåíèÿ è ñåðòèôèêàòû ñîîòâåòñòâèÿ.

ÏÎÄÏÈÑÍÛÅ ÈÍÄÅÊÑÛ: Â êàòàëîãå «Ðîñïå÷àòü» 37140. Â ðåñïóáëèêàíñêîì êàòàëîãå ÔÏÑ «Òàòàðñòàí Ïî÷òàñû» 16848 Òèïîãðàôèÿ: «Öåíòð Îïåðàòèâíîé Ïå÷àòè», ã. Êàçàíü, óë. Õ. Òàêòàøà, 105. Çàêàç ¹ 129925

Âðåìÿ ïîäïèñàíèÿ â ïå÷àòü:

ïî ãðàôèêó — 18.00, ôàêòè÷åñêè — 18.00.

Òèðàæ 3 000 ýêç. Ðåøåíèåì Ïðåçèäèóìà ÂÀÊ æóðíàë äëÿ ïðàêòèêóþùèõ âðà÷åé «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà» âêëþ÷åí â Ïåðå÷åíü ðîññèéñêèõ ðåöåíçèðóåìûõ íàó÷íûõ æóðíàëîâ, â êîòîðûõ äîëæíû áûòü îïóáëèêîâàíû îñíîâíûå íàó÷íûå ðåçóëüòàòû äèññåðòàöèé íà ñîèñêàíèå ó÷åíûõ ñòåïåíåé äîêòîðà è êàíäèäàòà íàóê (ðåäàêöèÿ 22.10.2010)

Ð.À. Àáäóëõàêîâ (Êàçàíü), ä.ì.í. Ý.Í. Àõìàäååâà (Óôà), ä.ì.í., ïðîôåññîð È.Ô. Àõòÿìîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ë. À. Áàëûêîâà (Ñàðàíñê), ä.ì.í., ïðîôåññîð È.Ï. Áàðàíîâà (Ïåíçà), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ñ.Â. Áàòûðøèíà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.Ë. Áîíäàðåíêî (Êèðîâ), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ã.Ð. Âàãàïîâà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ð.Ø. Âàëååâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.À. Âèçåëü (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ð.X. Ãàëååâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.Ñ. Ãàëÿâè÷ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ë.È. Ãåðàñèìîâà (×åáîêñàðû), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ï.Â. Ãëûáî÷êî (Ìîñêâà), ä.ì.í., ïðîôåññîð, ÷ëåí-êîðð. ÐÀÌÍ Þ.Â. Ãîðáóíîâ (Èæåâñê), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ñ.À. Äâîðÿíñêèé (Êèðîâ), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Ì. Äåëÿãèí (Ìîñêâà), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ë.Å. Çèãàíøèíà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.Ì. Êàðïîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ä.Ì. Êðàñèëüíèêîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Í. Êðàñíîæåí (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Í.Í. Êðþêîâ (Ñàìàðà), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ì.Â. Êóçíåöîâà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Î.È. Ëèíåâà (Ñàìàðà), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ë.È. Ìàëüöåâà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Ä. Ìåíäåëåâè÷ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ì.Ê. Ìèõàéëîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ì.Â. Ïàíüêîâà (Éîøêàð-Îëà), ê.ì.í. Ë.Ò. Ïèìåíîâ (Èæåâñê), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.Î. Ïîçäíÿê (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ë.Þ. Ïîïîâà (Îðåíáóðã), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Ô. Ïðóñàêîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., äîöåíò À.È. Ñàôèíà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Í. Ï. Ñåòêî (Îðåíáóðã), ä.ì.í., ïðîôåññîð Í.Â. Ñóñëîíîâà (Ñî÷è), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Ì. Òèìåðáóëàòîâ (Óôà), ä.ì.í., ïðîôåññîð, ÷ëåí-êîðð. ÐÀÌÍ Â.Õ. Ôàçûëîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ð.Ñ. Ôàññàõîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Â. Ôðèçèí (Éîøêàð-Îëà), ê.ì.í. Ð.Ø. Õàñàíîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Þ. Õèòðîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.Ï. Öèáóëüêèí (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ð.Ø. Øàéìàðäàíîâ (Êàçàíü), ê.ì.í., äîöåíò

ÂÍÈÌÀÍÈÞ ×ÈÒÀÒÅËÅÉ! ÒÅÌÛ ÍÎÌÅÐÎÂ Â 2011 ÃÎÄÓ n Îáùàÿ âðà÷åáíàÿ ïðàêòèêà. Ãàñòðîýíòåðîëîãèÿ o Äåðìàòîâåíåðîëîãèÿ Êîñìåòîëîãèÿ

p Îòîðèíîëàðèíãîëîãèÿ Àëëåðãîëîãèÿ. Ïóëüìîíîëîãèÿ q Êàðäèîëîãèÿ. Ðåâìàòîëîãèÿ Ôóíêöèîíàëüíàÿ äèàãíîñòèêà

r Ïåäèàòðèÿ s Àêóøåðñòâî. Ãèíåêîëîãèÿ Ýíäîêðèíîëîãèÿ t Íåâðîëîãèÿ. Ïñèõèàòðèÿ

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Ïåäèàòðèÿ ÑÎÄÅÐÆÀÍÈÅ ЛЕКЦИИ ДЛЯ ВРАЧЕЙ С.В. МАЛЬЦЕВ, Г.Ш. МАНСУРОВА Что такое биопленка?.................................................................................................................................................................................................. О.В. НИКАНДРОВА, В.М. ДЕЛЯГИН, А. УРАЗБАГАМБЕТОВ Принципы дифференциальной диагностики синдрома болей в животе ................................................................................................................ Н.В. ПИМЕНОВА, К.С. КАЗНАЧЕЕВ, Л.Ф. КАЗНАЧЕЕВА Желчнокаменная болезнь у детей ............................................................................................................................................................................. Н.Н. АРХИПОВА Вторичные артериальные гипертензии у детей........................................................................................................................................................ И.Я. ЛУТФУЛЛИН, А.И. САФИНА Современные аритмологические критерии допуска к спортивным тренировкам и соревнованиям детей и подростков .................................. Л.А. БАЛЫКОВА, И.С. НАЗАРОВА, А.Н. ТИШИНА Лечение аритмий сердца у детей ............................................................................................................................................................................... Э.Н. АХМАДЕЕВА, Ф.М. ЛАТЫПОВА, А.М. МИКУНОВ Современные взгляды на гуманизацию медицинского обеспечения новорожденных ......................................................................................... А.И. САФИНА, М.А. ДАМИНОВА Острая почечная недостаточность у новорожденных .............................................................................................................................................. Н.Л. РЫБКИНА, А.И. САФИНА Транзиторная гипогликемия новорожденных: этиология, критерии диагностики, профилактика и тактика коррекции в раннем неонатальном периоде ................................................................................................................... Е.В. ВОЛЯНЮК, А.И. САФИНА Врожденная пневмония у недоношенных новорожденных: особенности этиологии, диагностики и лечения ....................................................

7 11 16 20 25 30 38 43 51 55

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ И.В. ЗОРИН, А.А. ВЯЛКОВА, А.И. БУРАКОВА, А.Г. МИРОШНИЧЕНКО Ранняя диагностика структурных изменений почек при развитии рефлюкс-нефропатии у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом ................................................................................................................................................................... Т.В. МИХАЙЛОВА, А.В. БОГДАНОВА, С.В. МАЛЬЦЕВ Состояние минеральной плотности кости у детей с тубулоинтерстициальными заболеваниями почек ............................................................ Т.Г. МАЛАНИЧЕВА, Р.А. ФАЙЗУЛЛИНА, Н.В. ЗИАТДИНОВА, Р.Х. НАРЫКОВ Иммунологические нарушения у детей с хронической гастродуоденальной патологией, осложненной кандидозной инфекцией................... О.В. КОНДРАТЕНКО, А.В. ЛЯМИН, А.В. ЖЕСТКОВ, Е.А. ВАСИЛЬЕВА Клинико-микробиологические аспекты микрофлоры кишечника у детей с муковисцидозом ............................................................................... С.В. МАЛЬЦЕВ, В.М. ДАВЫДОВА, Э.И. ЗЕМЛЯКОВА, Л.Г. ХИСАМОВА, М.А. БАЛАКЕР Условия формирования здоровьесберегающего поведения подростков............................................................................................................... Р.Т. ГАНИЕВА, Т.П. МАКАРОВА, Д.И. САДЫКОВА, А.И. САФИНА Ранние эхокардиографические маркеры развития артериальной гипертензии у подростков ............................................................................. О.В. НИКАНДРОВА, В.М. ДЕЛЯГИН, Р.Т. АБДУЛЛАЕВ, А. УРАЗБАГАМБЕТОВ Особенности вегетативной реактивности у подростков с синдромом раздраженного кишечника ....................................................................... Л.М. АНЦИЛЕВИЧ, Л.М. СУЛТАНОВА Диагностика соматотропной недостаточности у детей ............................................................................................................................................ Г.М. АХМЕТОВА, Э.Н. АХМАДЕЕВА Младенческая смертность. О чем говорят цифры? ................................................................................................................................................. Е.А. МОРОЗОВА Современный подход к пониманию и лечению неонатальных судорог.................................................................................................................. Т.Ю. ТАРАСОВА, И.Н. ПЕТРОВА, А.М. ОЖЕГОВ Влияние перинатальных инфекций на здоровье детей с задержкой внутриутробного развития ........................................................................ Е.А. ТРУБАЧЕВ, А.М. ОЖЕГОВ, И.Н. ПЕТРОВА Особенности мозгового кровотока у новорожденных и грудных детей с задержкой внутриутробного развития ............................................... М.М. САДЫКОВ, Л.С. ГРИШИНА, Л.Е. ЗИГАНШИНА Эффективность службы клинической фармакологии в детской поликлинике ....................................................................................................... Л.Р. ГИНИЯТОВА, О.И. ПИКУЗА, Л.Е. ЗИГАНШИНА Реальная клиническая практика применения антигистаминных лекарственных средств в амбулаторно-поликлиническом звене педиатрической службы........................................................................................................................... Н.А. ОРЛОВА, Э.И. ЭТКИНА, Л.Л. ГУРЬЕВА, Г.Д. САКАЕВА, А.Р. БИКТАШЕВА, Л.И. БАБЕНКОВА, А.А. ФАЗЫЛОВА Взаимосвязь соединительнотканной дисплазии и структурно-функционального состояния эндотелия у детей, больных бронхиальной астмой .................................................................................................................................................................................. Е.Г. КОРЧЕВА, Д.В. ПЕЧКУРОВ Особенности бронхиальной астмы у детей при бактериальной контаминации верхних дыхательных путей .................................................... О.И. ПИКУЗА, Е.А. САМОРОДНОВА, З.Я. СУЛЕЙМАНОВА Клиническая интерпретация показателей хемилюминесценции нейтрофилов периферической крови при бронхитах у детей ......................

60 65 70 74 77 79 84 86 89 93 96 101 104 110 115 119 124

ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИОННЫХ РАБОТ Л.А. ХАЕРТДИНОВА Атопический дерматит: развитие резистентности к терапии и возможности ее преодоления ............................................................................. 126

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

И.Н. ШАХОВСКАЯ, С.В. ЦУРКАН Региональные аспекты профилактики и лечения анемии у беременных............................................................................................................... 129 М.А. ГЕРАСИМЕНКО Современный подход к диагностике и лечению острой и хронической латеральной нестабильности надколенника в молодом возрасте ............................................................................................................................................................................ 132 Н.В. НИКОЛАЕВА, Н.В. БОЛОТОВА, Н.Ю. ФИЛИНА, Ю.М. РАЙГОРОДСКИЙ Применение динамической фототерапии для лечения диабетической периферической нейропатии у детей .................................................. 137 СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ Ф.И. СИБГАТУЛЛИНА, Р.Г. ФАТКУЛЛИНА Синдром Вискотта — Олдрича ................................................................................................................................................................................... 140 В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ — ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ОБОРУДОВАНИЕ К.С. ВОЛКОВ, Е.А. ВИШНЕВА, А.А. АЛЕКСЕЕВА, Р.М. ТОРШХОЕВА, Ю.Г. ЛЕВИНА, А.Ю. ТОМИЛОВА, М.Д. БАКРАДЗЕ Терапия кашля у детей раннего возраста ................................................................................................................................................................. Р.А. ФАЙЗУЛЛИНА Эффективность и безопасность применения нестероидных противовоспалительных препаратов в педиатрической практике ..................... А.В. СУРЖИК, Т.Е. ЛАВРОВА Обзор международных рекомендаций по лечению аллергии к белкам коровьего молока у детей раннего возраста с использованием смесей со сниженной аллергенностью ...................................................................................................................................... Т.А. ЧЕБОТАРЕВА, Л.Н. МАЗАНКОВА, О.В. ЗАЙЦЕВА, Т.И. РЫЧКОВА Форсифицированная вакцинация против гриппа детей с бронхиальной астмой с применением препарата интерферона альфа-2b............. Л.В. ОСИДАК, О.И. АФАНАСЬЕВА, Е.Г. ГОЛОВАЧЕВА, К.К. МИЛЬКИНТ, Е.Г. НИКИТИНА Применение препарата СНУП, спрей назальный 0,05% в комплексной терапии гриппа и острых респираторных инфекций с ринитом у детей ........................................................................................................................................................................................................ О.В. КЛАДОВА, Ю.И. СТЕРНИН, К.Ю. БЕЗРУКОВ, К.П. ЯБЛОНСКАЯ, Л.И. ФЕЛЬДФИКС, Т.П. ЛЕГКОВА, Л.А. РОГОВА, В.Ф. УЧАЙКИН Опыт применения полиэнзимного препарата Вобэнзим при острых респираторных инфекциях у часто болеющих детей ............................. О.А. ГРОМОВА, И.Ю. ТОРШИН, Е.Ю. ЕГОРОВА Омега-3 ПНЖК и когнитивное развитие детей .......................................................................................................................................................... Л.Н. МАЗАНКОВА, Г.Ю. ЯКОВЛЕВА, М.Д. АРДАТСКАЯ Влияние комбинированных пробиотиков на функциональную активность микрофлоры кишечника при вирусных диареях у детей раннего возраста ..................................................................................................................................................... В.А. РЕВЯКИНА Антигистаминные препараты в клинической практике. Дискуссионные вопросы. Взгляд врача на привычные препараты ............................. Е.П. КАРПОВА, М.В. СОКОЛОВА Выбор рациональных методов терапии острых инфекционных ринитов у детей с аллергоанамнезом ............................................................. И.М. КИРИЧЕНКО Клиническая эффективность и безопасность применения препарата Мирамистин® раствор для местного применения (0,01%) у детей, страдающих обострением хронического тонзиллита и/или острым фарингитом ........... О.И. ПИКУЗА, В.Н. ОСЛОПОВ, А.Р. ГАЗИЕВ, Х.М. ВАХИТОВ, Е.А. ДАНИЛУШКИНА, Э.Г. ГАЗИЕВА, Л.Ф. ВАХИТОВА Опыт применения противовирусного препарата Кагоцел® при лечении острой респираторной вирусной инфекции у детей .......................... А.И. САЛТАНОВ, Н.В. МАТИНЯН, И.А. ЛЕТЯГИН, Н.Н. КОНДРАТЬЕВА, А.А. ЦИНЦАДЗЕ Клиническая оценка лекарственного средства трометамол при операциях в детской онкологии ....................................................................... М.Л. БАБАЯН Относительная недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы у детей .................................................................................... О.В. ОСИПЕНКО, И.В. ВАХЛОВА Оценка клинической эффективности молочной адаптированной смеси и анализ состояния здоровья детей, находящихся на различных видах вскармливания................................................................................................................................................... Т.П. МАКАРОВА, А.В. ИШБУЛДИНА Влияние иммуномодулятора «Ликопид» на показатели местного воспаления при хроническом пиелонефрите у детей ................................. Н.А. ГЕППЕ, Н.А. СЕЛИВЕРСТОВА, Т.Т. БЕРАИА, М.Г. УТЮШЕВА, В.С. МАЛЫШЕВ Особенности комбинированной терапии при лечении острых респираторных заболеваний у детей с контролем функции легких методом бронхофонографии ..................................................................................................................................... Ю.Г. МУХИНА, А.С. БОТКИНА Дефицит микронутриентов в питании ребенка и состояние кожного покрова ....................................................................................................... Ю.Л. СОЛДАТСКИЙ, Е.К. ОНУФРИЕВА, С.Ф. ГАСПАРЯН, А.М. СТЕКЛОВ, Н.В. ЩЕПИН, С.Н. ПОПОВА Эффективность препарата Ринорин в комплексном лечении хронического аденоидита у детей ....................................................................... Т.Г. МАЛАНИЧЕВА, Н.В. ЗИАТДИНОВА, Е.В. ГЕНЕРАЛОВА Эффективность комбинированных препаратов для лечения кашля у детей с острым бронхитом ..................................................................... Н.Н. ТАРАН, Т.А. ФИЛАТОВА Пищевая аллергия. Опыт диетотерапии у детей раннего возраста ....................................................................................................................... М.С. СОКУРОВА, Ф.П. РОМАНЮК, А.С. СИМБИРЦЕВ Клинико-иммунологическая характеристика и терапия больных детей с острым и рецидивирующим стенозирующим ларинготрахеитом ......................................................................................................................................... Информация для авторов ........................................................................................................................................................................................... Информация для подписчиков ...................................................................................................................................................................................

142 146 150 155 161 164 168 174 179 183 187 189 191 199 202 206 210 215 221 225 226 231 243 244

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

PRACTICAL MEDICINE ¹ 5 (53) / 2011 SCIENTIFICALLY-PRACTICAL REVIEWED MEDICAL JOURNAL Editor-in-chief: S.V. Maltsev, PhD, professor / maltc@mail.ru Scientific consultants numbers: PhD, prof. M.C. Maltsev

Founder:

• Kazan State Medical Academy • ÎAS «Praktika»

Editorial counsil:

K.S. Zyyatdinov — Chairman of editorial board, PhD, professor

Publisher: ОAS Praktika

Director: D.A. Yashanin / e-mail: dir@mfvt.ru Head of a department of advertising: D.N. Shamsutdinov / e-mail: reklama@mfvt.ru

Editorial office:

420012, RT, Kazan, Schapova str., 26, office 200 "D", p/o box 142 tel.: +7(843) 267-60-96 e-mail: mfvt@mfvt.ru, www.mfvt.ru The magazine extends among the broad audience of practising doctors at specialized exhibitions, thematic actions, in profile treatment-and-prophylactic establishments by address delivery and a subscription. All medical products advertised in the given edition, products of medical destination and the medical equipment have registration certificates and certificates of conformity.

ISSN 2072-1757 Any use of materials without the permission of edition is forbidden. Editorial office does not responsibility for the contents of advertising material. The certificate on registration of mass-media ÏÈ ¹ ÔÑ77-37467 11.09.2009 y. Issued by the Federal Service for Supervision in sphere of Communications, Information Technology and Mass Communications. SUBSCRIPTION INDEX: 37148 IN RUSSIA 16848 IN TATARSTAN CIRCULATION: 3000 COPIES

The decision of the Presidium of the HAC journal for practitioners “The practice of medicine» is included in the list of Russian refereed scientific journals, which should be published basic research results of dissertations for academic degrees of doctor and candidate of sciences (edited 10/22/2010)

R.A. Abdulkhakov (Kazan), PhD E.N. Akhmadeeva (Ufa), PhD, professor I.F. Akhtyamov (Kazan), PhD, professor L.A. Balycova (Saransk), PhD, professor I.P. Baranova (Penza), PhD, professor S.V. Batyrshina (Kazan), PhD, professor A.L. Bondarenko (Kirov), PhD, professor S.A. Dvoryansky (Kirov), PhD, professor V.M. Delyagin (Moscow), PhD, professor V.Ch. Fazilov (Kazan), PhD, professor R.S. Fassakhov (Kazan), PhD, professor V.V. Frizin (Ioshkar-Ola), MD R.H. Galeev (Kazan), PhD, professor A.S. Galyavich (Kazan), PhD, professor L.I. Gerasimova (Cheboksary), PhD, professor P.V. Glybochko (Moscow), PhD, professor, RAMS corresponding member Y.V. Gorbunov (Izhevsk), PhD, professor A.M. Karpov (Kazan), PhD, professor R.S. Khasanov (Kazan), PhD, professor V.Y. Khitrov (Kazan), PhD, professor D.M. Krasilnikov (Kazan), PhD, professor V.N. Krasnozhen (Kazan), PhD, professor N.N. Kryukov (Samara), PhD, professor M.V. Kuznetsova (Kazan), PhD, professor O.I. Lineva (Samara), PhD, professor L.I. Maltseva (Kazan), PhD, professor V.D. Mendelevich (Kazan), PhD, professor M. K. Mikhailov (Kazan), PhD, professor M.V. Pankova (Ioshkar-Ola), MD L.T. Pimenov (Izhevsk), PhD, professor L.Y. Popova (Orenburg), PhD, professor A.O. Pozdnyak (Kazan), PhD, professor V.F. Prusakov (Kazan), PhD A.I. Safina (Kazan), PhD, professor R.S. Shajmardanov (Kazan), MD N.P. Setko (Orenburg), PhD, professor N.V. Suslonova (Sochi), PhD professor V.M. Timerbulatov (Ufa), PhD, professor, RAMS corresponding member A.P. Tsibulkin (Kazan), PhD, professor G.R. Vagapova (Kazan), PhD, professor R.S. Valeev (Kazan), PhD, professor A.A. Vizel (Kazan), PhD, professor L.E. Ziganshina (Kazan), PhD, professor

THEMES OF NUMBERS OF MAGAZINE IN 2011: n General practice. Gastroenterology o Dermatovenereology. Cosmetology

ПЕДИАТРИЯ

p Otolaringology. Allergy. Pulmonology q Cardiology. Rheumatology. Functional Diagnostics

r Pediatrics s Obstetrics. Gynecology. Endocrinology t Neurology. Psychiatry

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Pediatrics CONTENT LECTURES FOR DOCTORS S.V. MALTSEV, G.S. MANSUROVА What is biofilm? ............................................................................................................................................................................................................ O.V. NIKANDROVA, W.M. DELYAGIN, A. URASBAGAMBETOV Principles of differential diagnosis of abdominal pain .................................................................................................................................................... N.V. PIMENOVA, K.S. KAZNACHEEV, L.F. KAZNACHEEVA Gallstone disease in children......................................................................................................................................................................................... N.N. ARKHIPOVA Secondary arterial hypertension in children .................................................................................................................................................................. I.J. LUTFULLIN, A.I. SAFINA Modern arrhythmology admission criteria to sports training and competition children and adolescents ....................................................................... L.A. BALYKOVA, I.S. NAZAROVA, A.N. TISHINA Treatment of cardiac arrhythmias in children................................................................................................................................................................. E.N.AKHMADEEVA, F.M.LATYPOVА, A.М. MIKUNOV Current views on the humanization of medical care newborn ....................................................................................................................................... A.I. SAFINA, M.A. DAMINOVA Acute renal failure in newborns ..................................................................................................................................................................................... N.L. RYBKINA, A.I. SAFINA Transient Hypoglycemia Newborn: Etiology, diagnostic criteria, prevention and tactics of correction in the early neonatal period ............................. E.V. VOLYANIUK, A.I. SAFINA Congenital pneumonia in preterm infants: features of the etiology, diagnosis and treatment .......................................................................................

7 11 16 20 25 30 38 43 51 55

REGULATORY DOCUMENTS I.V. ZORIN, A.A. VYALKOVA, A.I. BURAKOVA, A.G. MIROSHNICHENKO Early diagnosis of renal structural changes in the development of reflux nephropathy in children with vesicoureteral reflux....................................... T.V. MIKHAILOVA, A.V. BOGDANOVA, S.V. MALTSEV State bone mineral density in children with tubulointerstitial kidney disease ................................................................................................................ T.G. MALANICHEVA, R.A. FAIZULLINA, N.V. ZIATDINOVA, R.C. NARYKOV Immunological disorders in children with chronic gastroduodenal pathology complicated with Candida infection ....................................................... O.V. KONDRATENKO, A.V. LYAMIN, A.V. ZHESTKOV, E.A. VASILYEVA Clinical and microbiological aspects of intestinal microflora in children with cystic fibrosis........................................................................................... S.V. MALTSEV, V.M. DAVYDOVA, E.I. ZEMLYAKOVA, L.G. KHISAMOVA, M.A. BALAKER Conditions of formation of health-saving behavior in adolescents ................................................................................................................................ R.T. GANIEVA, T.P. MAKAROVA, D.I. SADIKOVA, A.I. SAFINA Early Echocardiographic markers development of hypertension in adolescents .......................................................................................................... O.V. NIKANDROVА, V.M. DELYAGIN, R.T. ABDULLAEV, A. URAZBAGAMBETOV Features autonomic reactivity in adolescents with irritable bowel syndrome ................................................................................................................ L.M. ANTSILEVICH, L.M. SULTANOVА Diagnosis of somatotropic failure in children ................................................................................................................................................................. G.M. AKHMETOVА, E.N. AKHMADEEVA Infant mortality. What do the numbers mean? ............................................................................................................................................................... E.A. MOROZOVA Modern approach to the understanding and treatment of neonatal seizures ................................................................................................................ T.Y. TARASOVA, I.N. PETROVA, A.M. OZHEGOV Effect of perinatal infection on health children with intrauterine growth retardation ...................................................................................................... E.A. TRUBACHEV, A.M. OZHEGOV, I.N. PETROVA The specific features of the cerebral blood circulation in newborns and infants with intrauterine growth retardation ................................................... M.M. SADYKOV, L.S. GRISHINA, L.E. ZIGANSHINA Efficiency of service of clinical pharmacology in children clinic ..................................................................................................................................... L.R. GINIYATOVA, O.I. PIKUZA, L.E. ZIGANSHINA Real clinical practice of antihistamines application in out-patient pediatrics ................................................................................................................. N.A. ORLOVA, E.I. ETKINA, L.L. GURJEVA, G.D. SAKAEVA, A.R. BIKTASHEVA, L.I. BABENKOVA, A.A. FAZILOVA The interconnection of connective tissue dysplasia and structural-functional state of endothelium in children with bronchial asthma .................................................................................................................................................................................. E.G. KORCHEVA, D.V. PECHKUROV Features asthma in children with bacterial contamination of the upper respiratory tract............................................................................................... O.I. PIKUZA, E.A. SAMORODNOVA, Z.Y. SULEYMANOVA The clinical interpretation of the indicators of chemiluminescence neutrophils of peripheral blood in children with bronchitis .....................................

60 65 70 74 77 79 84 86 89 93 96 101 104 110 115 119 124

THE ORIGINAL ARTICLE (BASED ON DISSERTATIONS) L.A. KHAERTDINOVA Atopic dermatitis: development of resistance to therapy and possibilities to overcome its ........................................................................................... 126

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

I.N. SHAKHOVSKAYA, S.V. TCURCAN Regional aspects of the prevention and treatment of anemia in pregnant .................................................................................................................... 129 M.А. GERASIMENKO Modern approach to diagnosis and treatment of acute and chronic lateral instability of the patella at a young age..................................................... 132 N.V. NIKOLAEVA, N.V. BOLOTOVA, N.U. FILINA, Y.M. RAYGORODSKY Application of dynamic phototherapy for the treatment of diabetic peripheral neuropathy in children .......................................................................... 137 CASES FROM PRACTICE F.I. SIBGATULLINA, R.G. FATKULLINA Syndrome Wiskott — Aldrich ......................................................................................................................................................................................... 140 TO HELP THE PRACTITIONER — DRUGS AND EQUIPMENT K.S. VOLKOV, E.A. VISHNEVA, A.A. ALEKSEEVА, R.M. TORSHHOEVA, J.G. LEVINА, A.Y. TOMILOVA, M.D. BAKRADZE Therapy of cough in infants ........................................................................................................................................................................................... 142 R.А. FAIZULLINA Efficacy and safety of NSAIDs in pediatric .................................................................................................................................................................... 146 A.V. SURZHIK, T.E. LAVROVA A review of international recommendations for the treatment of allergies to cow`s milk proteins in infants with the use of formulas with reduced allergenicity............................................................................................................................................................... 150 T.A. CHEBOTAREVA, L.N. MAZANKOVA, O.V. ZAITSEVA, T.I. RYCHKOVA Forsificational influenza vaccination in asthmatic children with the drug interferon alpha-2b ....................................................................................... 155 L.V. OSIDAK, O.I. AFANASIEVА, E.G. GOLOVACHOVA, K.K. MILKINT, E.G. NIKITINА Use of the drug Snup, nasal spray 0.05% in the complex treatment of influenza and acute respiratory infections in children with rhinitis .................. 161 О.V. KLADOVA, J.I. STERNIN, K.J. BEZRUKOV, К.P. YABLONSKAYA, L.I. FELDFIX, Т.P. LEGKOVA, L.А. ROGOVA, V.F. UCHAIKIN Application of polienzimatic drug wobenzym at sickly children with acute respiratory infections .................................................................................. 164 O.A. GROMOVA, I.YU. TORSHIN, E.YU. EGOROV Omega-3 polyunsaturated fatty acids and cognitive development in children............................................................................................................... 168 L.N. MAZANKOVA, G.Y. YAKOVLEV, M.D ARDATSKAYA The impact of combined probiotics on the functional activity of intestinal microflora in viral diarrhea in infants ........................................................... 174 V.A. REVYAKINA Antihistamine medications in clinical practice. Discussion questions. A look of the doctor on conventional medications ............................................. 179 E.P. KARPOVA, M.V. SOKOLOVA The choice of rational methods of treatment of acute infectious rhinitis in children with allergic history ....................................................................... 183 I.M. KIRICHENKO Clinical efficacy and safety of the drug Miramistin® solution for topical (0.01%) in children with exacerbation of chronic tonsillitis and/or acute pharyngitis................................................................................................................... 187 O.I. PIKUZА, V.N. OSLOPOV, A.R. GAZIYEV, H.M. VAKHITOV, E.A. DANILUSHKINA, E.G. GAZIYEVА, L.F. VAKHITOVА Experience of using an antiviral drug Kagocell® for the treatment of acute respiratory viral infections in children ........................................................ 189 A.I. SALTANOV, N.V. MATINYAN, I.A. LETYAGIN, N.N. KONDRATYEVA, A.A. TSINTSADZE Clinical assessment of drug trometamol at operations in pediatric oncology ................................................................................................................ 191 M.L. BABAYAN The relative lack of exocrine pancreatic function in children ......................................................................................................................................... 199 O.V. OSIPENKO, I.V. VAHLOVA Evaluation of the clinical effectiveness of milk adapted formula and analysis of the health status of children in different types of feeding.................. 202 T.P. MAKAROVA, A.V. ISHBULDINA Influence of an immunomodulator of Likopid on indicators of a local inflammation at a chronic pyelonephritis at children .......................................... 206 Н.А. ГЕППЕ, Н.А. СЕЛИВЕРСТОВА, Т.Т. БЕРАИА, М.Г. УТЮШЕВА, В.С. МАЛЫШЕВ Особенности комбинированной терапии при лечении острых респираторных заболеваний у детей с контролем функции легких методом бронхофонографии ..................................................................................................................................... 210 J.G.. MUKHINA, A.S. BOTKINA Micronutrient deficiency in the diet of the child and the state of the skin....................................................................................................................... 215 J.L. SOLDATSKY, E.K. ONUFRIEVA, S.F. GASPARIAN, A.M. STEKLOV, N.V. SHCHEPIN, S.N. POPOVA Effectiveness of Rinorin in treatment of chronic adenoiditis in children......................................................................................................................... 221 T.G. MALANICHEVA, N.V. ZIATDINOVA, E.V. GENERALOVA Efficacy of combined drug for treating cough in children with acute bronchitis ............................................................................................................. 225 N.N. TARAN, T.A. FILATOVA Food allergy. Experience of dietotherapy in young children .......................................................................................................................................... 226 M.S. SOKUROV, F.P. ROMANIUK, A.V. SIMBIRTSEV Clinical and immunological characteristics and treatment of sick children with acute and relapsing stenosing laryngotracheitis................................. 231 Information for author .................................................................................................................................................................................................... 243 Information for subscribers ............................................................................................................................................................................................ 244

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

ЛЕКЦИИ ДЛЯ ВРАЧЕЙ 648.63

Ñ.Â. ÌÀËÜÖÅÂ, Ã.Ø. ÌÀÍÑÓÐÎÂÀ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

×òî òàêîå áèîïëåíêà?

Ìàëüöåâ Ñòàíèñëàâ Âèêòîðîâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùèé êàôåäðîé ïåäèàòðèè ñ êóðñîì ïîëèêëèíè÷åñêîé ïåäèàòðèè 420018, ã. Êàçàíü, óë. Âîëêîâà, ä. 18, òåë. (843) 236-96-88, e-mail: maltc@mail.ru

В статье представлены данные литературы о биопленке — особой форме организации микрофлоры организма человека, роли микробных биопленок в возникновении и развитии многих распространенных заболеваний, причинах антибиотикорезистентности при их лечении. Ключевые слова: микрофлора человека, микробиоценоз, биопленка, антибиотикорезистентность.

S.V. MALTSEV, G.S. MANSUROVÀ Kazan State Medical Academy

What is biofilm? The article presents published data on the biofilm — a special form of organization of the microflora of the human body, the role of microbial biofilms in the genesis and development of many common diseases, the causes of antibiotic resistance in their treatment. Keywords: microflora man, microbiocenose, biofilm, antibiotic resistance.

Вплоть до конца прошлого века микробиология развивалась главным образом на основе исследований чистых культур микроорганизмов. В конце ХХ века сформировалось представление об особой форме организации микрофлоры организма человека — хорошо организованном взаимодействующем сообществе микроорганизмов, покрывающих поверхности кишечной стенки, других слизистых оболочек, кожи и зубов человека. На сегодняшний день известно, что большинство бактерий существуют в природе не в виде свободно плавающих клеток, а в виде специфически организованных биопленок (Biofilms). Причем сами бактерии составляют лишь 5-35% массы биопленки, остальная часть — это межбактериальный матрикс. Такая форма существования предоставляет бактериям массу преимуществ в условиях воздействия неблагоприятных факторов внешней среды и организма-хозяина. Микрофлора биопленки более устойчива к воздействию неблагоприятных факторов физической, химической и биологической природы по сравнению со свободно плавающими бактериями — они оказались очень устойчивы к воздействию ультрафиолетового излучения, дегидратации и вирусам, антибиотикам и факторам иммунной защиты [1, 3]. Фактором устойчивости биопленок оказывается слизисто-полимерный слой, вырабатываемый сразу после адгезии, и включающий липополисахариды, протеогликаны, гликопротеиды, эндополисахариды, аналогичные веществу клеточной стенки, гликокаликса и капсул бактерий. Примером защитной функции полимерной пленки является выживание Salmonella при хлорировании, что доказывает устойчивость биопленки к данному способу дезинфекции. В природе биопленки распространены повсеместно. Формирование биопленок отмечено у большинства бактерий в

природных, клинических и промышленных условиях. Они образуются в условиях текучести на границе двух средовых фаз (жидкость — жидкость, жидкость — воздух и т.д.). Биопленки обнаруживаются на твердых субстратах, погруженных в водный раствор, а также могут создавать плавающие маты на жидких поверхностях. Классическим примером биопленки может служить тонкое наслоение на скалах, находящихся посреди течения. При достаточных ресурсах для роста биопленки быстро растут до макроскопических размеров. В биопленках может содержаться множество различных видов микроорганизмов, например, бактерии, простейшие, грибы и водоросли, каждый из группы выполняет специализированные метаболические функции [2, 4, 5]. Watnick P. и Kolter R. справедливо называют биопленки городами микробов [1]. Современная биотехнология позволяет успешно использовать оптимальное сообщество микроорганизмов для выполнения определенных функций. Это актуально в производстве пищевых продуктов, лекарств и пищевых добавок, утилизации разного рода отходов, нейтрализации загрязнений воды и почвы нефтепродуктами. Такие сообщества называют иногда консорциумами микроорганизмов. Практика показала многократное увеличение эффективности работы микроорганизмов при такой организации. Биопленка — сообщество микробов, которые прикреплены к поверхности или друг к другу, заключены в матрикс синтезированных ими внеклеточных полимерных веществ, имеют измененный фенотип, проявляющийся другими параметрами роста и экспрессии специфичных генов [6]. Это определение позволяет отличить микробные сообщества биопленок от похожих на них лишь внешне структур, например, колонии бак-

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

терий, растущих на поверхности агара, которые не проявляют ни одной из характеристик, свойственных истинной биопленке. Важно отметить, что бактерии, включенные в матрикс фрагментов, которые отрываются от биопленок на колонизированном медицинском устройстве и циркулируют в жидкостях тела, устойчиво проявляют все фенотипические характеристики исходной биопленки. Выделяют пять стадий развития биопленки (рис.1): 1. Сначала происходит первичное прикрепление микроорганизмов к поверхности (адгезия, сорбция) из окружающей среды (обычно жидкости). Эта стадия обратима. 2. Окончательное (необратимое) прикрепление, иначе называемое фиксацией. На этой стадии микробы выделяют внеклеточные полимеры, обеспечивающие прочную адгезию. 3. Созревание (в англоязычной литературе — созревание-I). Клетки, прикрепившиеся к поверхности, облегчают прикрепление последующих клеток, внеклеточный матрикс удерживает вместе всю колонию. Накапливаются питательные вещества, клетки начинают делиться. 4. Рост (в англоязычной литературе — созревание-II). Образована зрелая биопленка, и теперь она изменяет свой размер и форму. Внеклеточный матрикс служит защитой клеток от внешних угроз. 5. Дисперсия (выброс бактерий): в результате деления периодически от биопленки отрываются отдельные клетки, способные через некоторое время прикрепиться к поверхности и образовать новую колонию.

Рисунок 1. Стадии развития биопленки (копия из Wikipedia)

Основные свойства биопленки: — взаимодействующая общность разных типов микроорганизмов; — микроорганизмы собраны в микроколонии; — микроколонии окружены защитным матриксом; — внутри микроколоний — различная среда; — микроорганизмы имеют примитивную систему связи; — микроорганизмы в биопленке устойчивы к антибиотикам, антимикробным средствам и реакции организма хозяина. К настоящему времени достоверно доказана роль микробных биопленок в возникновении и развитии таких распространенных заболеваний, как инфекции, связанные с катетеризацией сосудов, вызванные Staphylococcus aureus и другими грамположительными микроорганизмами; инфекции сердечных клапанов и суставных протезов, вызываемые стафилококками; пародонтит, обусловленный рядом микроорганизмов

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. полости рта; инфекции мочевых путей, определяемые Е. coli и др. патогенами; инфекции среднего уха — причина, например, Haemophilus influenzae, муковисцидоз, вызываемый P. Aeruginosa и др. Все эти заболевания трудны для лечения, имеют высокую частоту рецидивов и некоторые из них могут явиться причиной летальных исходов. Далеко не до конца ясны механизмы, по которым микроорганизмы, образующие биопленки, вызывают патологические процессы в макроорганизме. Кроме тканей организма хозяина, микробные биопленки колонизируют различные медицинские устройства небиологической природы, внедряемые в организм человека (катетеры, водители ритма, сердечные клапаны, ортопедические устройства). Исследования имплантированных медицинских устройств с применением электронной микроскопии показали присутствие бактериальных биопленок. Важно учитывать при подозрении на формирование биопленки у пациента: 1. отслоение биопленок в кровотоке или мочевыводящем тракте может приводить к формированию эмболов; 2. бактерии в биопленках могут обмениваться плазмидами резистентности (передача резистентности от вида к виду); 3. биопленки могут снижать чувствительность бактерий к антимикробным агентам 4. биопленки с гр. отриц. бактериями могут продуцировать эндотоксин, что может приводить к инфекционно-токсическому шоку; 5. бактерии в биопленке не поддаются воздействию иммунной системы хозяина. Многочисленные физиологические процессы, происходящие в биопленке, отличаются от физиологии чистых культур этих же бактерий. Соответственно, реакция микроорганизмов на изменение условий окружающей среды в биопленке существенно отличается от реакции каждого отдельного вида в монокультуре. Такая организация обеспечивает ее физиологическую и функциональную стабильность и является основой конкурентного выживания в экологической нише. Сообщество микроорганизмов организует единую генетическую систему в виде плазмид — кольцевых ДНК, несущих поведенческий код для членов биопленки, определяющих их пищевые (трофические), энергетические и другие связи между собой и внешним миром [2]. Последнее получило специальное определение как социальное поведение микроорганизмов — Qvorum sensis [1, 5]. Феномен коллективного поведения бактерий впервые был описан около 20 лет назад, однако функции и роль системы Qvorum sensis, которая обеспечивает социальное поведение бактерий, до сих пор остаются малоизученными и являются предметом крайне перспективного для медицинской практики научного поиска. В организме человека преимущество такой организации заключается в обеспечении гомеостаза органов, функциональность которых зависит от населяющих их микробов. По современным представлениям, основу нормальной микрофлоры человека составляют облигатные анаэробные бактерии, количество которых достигает 1013-1014, что на 1-2 порядка превышает количество эукариотических клеток всех тканей и органов человека вместе взятых [3, 21]. Исследования последних лет показали, что представители нормальной микрофлоры присутствуют в организме человека в виде фиксированных к определенным рецепторам микроколоний, заключенных в биопленку, которая как перчатка, покрывает кожу и слизистые оболочки. Биопленка состоит из экзополисахари-

‘5 (53) сентябрь 2011 г. дов микробного происхождения, микроколоний и муцина [2]. Функционально биопленка напоминает плаценту. Если плацента регулирует взаимоотношения плода и организма матери, то биопленка выполняет схожую роль, регулируя взаимоотношения между макроорганизмом и окружающей средой. Кроме того, микроорганизмы, входящие в состав биопленок, осуществляют многочисленные метаболические реакции, вовлекаясь в процессы синтеза и деградации как соединений, образуемых в организме хозяина, так и чужеродных субстанций, участвуют в процессах распознавания, абсорбции и транслокации как полезных, так и потенциально вредных агентов [2, 3, 5]. При этом, как в любом микробиоценозе, в биопленках имеются постоянно обитающие виды бактерий (индигенная микрофлора) и транзиторные виды микробов. В состав кишечного содержимого входят представители 17 семейств, 45 родов и свыше 400 видов микроорганизмов, все они образуют сложнейшую по организации биопленку, и этот факт заставляет нас, например, совершенно по-новому взглянуть на механизм возникновения и причины дисбактериоза кишечника, а также способы его лечения. С этих позиций дисбактериоз нельзя рассматривать как колебания относительного содержания тех или иных видов микроорганизмов. Дисбактериоз кишечника представляет собой кардинальное нарушение строения биопленки слизистой толстого кишечника, а коллективный иммунитет патологической биопленки часто практически сводит на нет возможность коррекции дисбактериозов с помощью пробиотиков (препаратов живых культур основных микроорганизмов кишечника: бифидобактерий, лактобацилл, энтеробактерий и других). Таким образом, для практической медицины преимущество коллективного реагирования имеет и отрицательную сторону. Бактерии в биопленках имеют повышенную выживаемость в присутствии агрессивных веществ, факторов иммунной защиты и антибиотиков. Бактерии и грибы в биопленках выживают в присутствии антибиотиков, в частности, биопленки оказались способными выдерживать концентрации антибиотиков в 1001000 раз больше терапевтических дозировок, подавляющих одиночные бактериальные клетки [10]. Поскольку свободные бактериальные клетки хуже защищены, чем биопленки, то антибиотик, высокоактивный in vitro при тестировании в чистой культуре, при испытаниях in vivo (когда преобладает фенотип биопленок) может оказаться неэффективным. В этой связи одной из основных проблем практической медицины становится проблема лечения заболеваний микробного происхождения, в тех случаях, когда чувствительность к антибиотикам микроорганизмов, ассоциированных в биопленку, не соответствует таковой, определенной в лабораторных тестах на клинических изолятах чистых культур бактерий. В связи с этим в последние годы идет активное изучение действия антибиотиков на биопленки бактерий, вызывающих патологические процессы различной локализации. Считается доказанным, что биопленка повышает вирулентность и патогенность всех возбудителей. Подсчитано, что частота инфекций, обусловленных биопленкой, особенно в развитых странах мира, составляет 65%-80% [17]. Многие патогены, такие как E. coli, Salmonella, Yersinia enterocolitica, Listeria, Campylobacter, существуют в форме биопленки на поверхности пищевых продуктов или на поверхности оборудования для их хранения. Кроме того, патогенные бактерии, такие как Staphylococcus aureus, Enterococcus, Streptococcus, E. coli, Klebsiella, Pseudomonas, как правило, растут на катетерах, искусственных суставах, механических клапанах сердца и т.д. [17, 18, 19]. Активность биопленки была зарегистрирована при таких инфекциях, как кариес зубов, кистозный фиброз, инфекции мочевых путей, эндокардит, отит, глазные и раневые инфекции. Продемонстрирована способность H. pylori фор-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

мировать биопленку на слизистой оболочке желудка и, таким образом, оптимальная антихеликобактерная терапия — это эрадикация биопленки H. Pylori [9, 17, 21, 25]. Возрастающая антибиотикорезис-тентность и развитие бактериальных биопленок являются основными проблемами в лечении инфекций мочевых путей. В настоящее время идет интенсивное изучение причин такой удивительной устойчивости к антибиотикам у бактерий биопленок. Установлено, что в основе повышенной выживаемости лежат свойства клеток и внеклеточного матрикса. Матрикс биопленки может связывать или не пропускать, и/или инактивировать антибиотики [3, 11, 13]. Устойчивость, обусловленную свойствами клеток биопленки, объясняют уменьшением их свободной поверхности за счет контактов друг с другом и формированием особых бактерий, получивших название персистеров. Персистеры в силу дифференцировки временно становятся устойчивы практически ко всем антибактериальным препаратам [6, 15, 16]. Основными же механизмами повышения устойчивости бактерий к антибиотикам в биопленках являются: 1. ограничение проникновения антибиотиков через биопленки; 2. ограничение питания и измененная микросреда в биопленке приводят к уменьшению скорости деления бактерий, вследствие чего остается меньше мишеней для действия антибиотиков; 3. адаптивные реакции; 4. генная изменчивость у персистирующих в биопленке бактерий. Исходя из накопившихся данных, следует, что антибиотики по действию на бактерии биопленок разделяются на два типа. К первому относят антибиотики, проникающие в биопленки и угнетающие или убивающие образующие их микроорганизмы. Второй тип — антибиотики, практически не проникающие в биопленки, но эффективно препятствующие их расселению за счет мигрирующих бактерий [2, 11, 16]. Таким образом, некоторые антибиотики не проникают в биопленки и не уничтожают существующие сообщества, а только препятствуют увеличению их числа и распространению в организме человека. В связи с этим в последние годы началось изучение способности антибиотиков проникать в биопленки различных микробов. Установлено, что в биопленки Klebsiella pneumoniae плохо проникает ампициллин, а в сообщества Enterococcus faecalis — ампициллин, ко-тримаксозол и ванкомицин [8, 14, 15]. В биопленки ряда микробов плохо проникает широко используемый амоксициллин [16]. К числу антибиотиков, хорошо проникающих через липиды клеток, относятся фторхинолоны. Эта группа антимикробных препаратов способна действовать на основные возбудители урологических заболеваний, в достаточной концентрации проникает в очаг инфекции [9]. Имеющийся опыт использования антибиотиков свидетельствует, что с инфекционным процессом, прежде всего с его клиническими проявлениями, можно справиться с помощью антибиотиков, как проникающих, так и не проникающих в биопленки. Однако разница между ними существует, и она достаточно существенна. Показано, что различия антибиотиков, проникающих и непроникающих в биопленки, могут проявляться в отдаленных результатах лечения. Использование антибиотиков, плохо проникающих в биопленку, очень быстро приводит к формированию и отбору устойчивых штаммов. Кроме того, при этом чаще возникают рецидивы и формируются очаги хронических процессов. Таким образом, сейчас очевидно, что повышение эффективности лечения невозможно без тестирования антибиоти-

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ков на способность проникать в биопленки, действовать на уже сформированные сообщества и угнетать их образование и расселение. Способность проникать в биопленки и действовать на расположенные внутри и расселяющиеся бактерии является крайне важным свойством антибиотиков, пока, к сожалению, недостаточно исследованным и малоизвестным практическим врачам. Изучена возможность некоторых препаратов, например, кларитромицина, ингибировать образование гликокаликса и его способность в комбинации с цефалоспорином I поколения или ванкомицином препятствовать образованию биопленок на титановом медицинском оборудовании: структура биопленки изменяется, уменьшается количество альгината, гексозы, истончается гликокаликс, тем самым повышается проникновение антимикробного препарата. Проводятся интенсивные исследования по изучению механизмов образования биопленки. Доктор Стэнли-Wall исследовала гены и белки, необходимые для образования биопленки Bacillus subtilis. Она показала, в частности, что возможность образования биопленки определяет белок под названием DegU [25]. Показано, что SasG белок, располагающийся на поверхности Staphylococcus aureus, вместе с ионами цинка, необходим для построения биопленки [27]. РНК связывающий белок CsrA Escherichia coli K-12 может быть, в зависимости от условий культивирования, как стимулятором, так и разрушителем биопленки путем воздействия на внутриклеточный биосинтез гликогена. Белок CsgD E.Coli активирует рост фимбрий и синтез внеклеточных полисахаридов, способствуя формированию биопленки [28]. Исследователи из Института Пастера в 2010 г. впервые показали, что некоторые вирусы, в частности HTLV-1 ретровирус, способны образовывать комплексы, похожие на бактериальные биопленки. Благодаря биопленке вирусы защищены от иммунной системы, что позволяет им распространяться от клетки к клетке. Изучение образования вирусных биопленок может определить новую терапевтическую стратегию, которая будет ориентирована не только на вирус, а на вирусную биопленку [26]. Представления о биопленках, подтвержденные с помощью современных методов визуализации, изменили взгляды на инфекционные заболевания. Все новые данные свидетельствуют о том, что хронические инфекции принципиально отличаются от острых образованием биопленок, а фагоциты макроорганизма неспособны поглощать биопленки в отличие от отдельных бактериальных клеток [22]. Существование биопленок при хронических инфекциях требует совершенно новых подходов к их диагностике и лечению. Повышает устойчивость биопленок к вредным факторам также присущее им генетическое и фенотипическое разнообразие, которое позволяет им переносить большинство терапевтических воздействий [23]. Кроме того, традиционные бактериологические методы не выявляют большинство бактерий, участвующих в инфекционном процессе [24]. Новейшие молекулярные, геномные, транскрипционные и протеомные методы позволили определить, что при выделении чистой культуры определяется лишь около 1% клеток патогенного микробиоценоза. В результате лечение нацелено лишь на 1-2 вида бактерий из множества штаммов, присутствующих в составе биопленки (в том числе, возможно, и грибов) [23, 24]. Сейчас не вызывает сомнений необходимость пересмотра концепции патогенеза различных хронических инфекций, внедрив в нее имеющиеся данные о биопленках, что требует использования новых методов диагностики и лечения. Идентифицировать микроорганизмы в составе биопленок позволяют современные молекулярные методы — электрофорез в геле и высокоэффективная жидкостная хроматография с флюоресцентной гибридизацией in situ, эпифлюоресцентная

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. микроскопия, сканирующая электронная микроскопия, конфокальная лазерная сканирующая микроскопия (CLSM), ПЦР с обратной транскриптазой и другие исследования [7]. Терапевтическое воздействие на биопленки может быть направлено на механизмы первоначальной адгезии бактерий к поверхности, блокирование синтеза или разрушение полимерного матрикса, нарушение межклеточного обмена информацией, а также оно может сочетаться с собственно бактерицидными агентами. Подобное лечение, действующее на структуру или функции биопленок, может оказаться более эффективным, чем стандартная антибактериальная терапия [4]. Таким образом, лечение хронических инфекций в настоящее время уже не может основываться на традиционной концепции микробиологии. Новые представления о биопленках требуют изменения подходов к диагностике и лечению инфекций в самых различных областях медицины. ЛИТЕРАТУРА 1. Watnick P., Kolter R., Biofilm, city of microbes. J Bacteriol 2000; 182: 2675-9. 2. Тец В.В. Бактериальные сообщества. В кн.: Клеточные сообщества / под ред. В. Теца. — Санкт-Петербург: Изд-во СПбГМУ, 1998. — С. 15-73. 3. Costerton J.W., Stewart P.S., Greenberg E.P. Bacterial biofilms: a common cause of persistent infections. Science 1999; 284: 1318-22. 4. Costerton W., Veeh R, Shirtliff M et al. The application of biofilm science to the study and control of chronic bacterial infections. Clin. Invest 2003; 112:1466-77. 5. O’Toolе G.A., Kaplan H.B., Kolter R. Biofilm formation as microbial development. Ann Rev Microbiol 2000; 54: 49-79. 6. Tetz V.V. The effect of antimicrobial agents and mutagen on bacterial cells in colonies. Med Microbiol. Lett., 1996; 5: 426-36. 7. Tetz V.V. et al. Extracellular phospholipids of isolated bacterial communities. Biofilms, 2004; 1: 149-55. 8. Sponza D.T. Investigation of extracellular polymer substances (EPS) and physicochemical properties of different activated sludge flocs under steady-state conditions. Enzyme Microb Technol, 2003; 32: 375-85. 9. В.В. Тец, Н.К. Артеменко. Биопленки возбудителей уроинфекций и использование фторхинолонов. Consilium Medicum. — Урология, 2008. — Т. 10. — № 4. 10. El-Azizi M. et al. // Ann. Clin. Microbiol. Antimicrob. 2005. V. 4. P. 2. 11. Davies D. Understanding biofilm resistance to antibacterial agents. Nat Rev Drug Discov 2003; 2: 114-22. 12. Campanac C., Pineau L., Payard A., Baziard-Mouysset G., Roques C. Interactions between Biocide Cationic Agents and Bacterial Biofilms. Antimicrob Agents, Chemother 2002; 46: 1469-74. 13. Chambless J.D., Hunt S.M., Philip S.S. A three-dimensional computer model of four hypothetical mechanisms protecting biofilms from antimicrobials Appl. and Environmental Microbiology, 2006; 72: 2005-13. 14. Harrison J.J., Ceri H., Roper N.J., Badry E.A. et al. Persister Cells mediate tolerance to metal oxyanions in Escherichia coli. Microbiology. 2005; 151: 3181-95. 15. Shah K.D., Spoering A.N., Lewis K.K. Specialized persister cells and the mechanism of multidrug tolerance in Escherichia coli. J Bacteriol 2004; 186: 8172-80. 16. Sandoe J. et al. Measurement of ampicillin, vancomycin, linezolid and gentamicin activity against enterococcal biofilms, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2006; 57: 767-70. 17. Hancock V., Ferrieres L., Klemm P. Biofilm formation by asymptomatic and virulent urinary tract infectious Escherichia coli strains. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2007; 51: 212-9. Полный список литературы на сайте www.kznmed.ru

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

616-079.4 Î.Â. ÍÈÊÀÍÄÐÎÂÀ, Â.Ì. ÄÅËßÃÈÍ, À. ÓÐÀÇÁÀÃÀÌÁÅÒÎÂ Ôåäåðàëüíûé íàó÷íî-êëèíè÷åñêèé öåíòð äåòñêîé ãåìàòîëîãèè, îíêîëîãèè è èììóíîëîãèè, ã. Ìîñêâà

Ïðèíöèïû äèôôåðåíöèàëüíîé äèàãíîñòèêè ñèíäðîìà áîëåé â æèâîòå

Äåëÿãèí Âàñèëèé Ìèõàéëîâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, çàâåäóþùèé îòäåëîì ïåäèàòðèè è ðåàáèëèòàöèè äåòåé è ïîäðîñòêîâ 117997, ã. Ìîñêâà, Ëåíèíñêèé ïðîñïåêò, ä. 117, êîðï. 2, òåë. (495) 936-90-76, e-mail: delyagin-doktor@yandex.ru

Обсуждаются принципы дифференциальной диагностики синдрома болей в животе. Представлены возрастные особенности синдрома. Приведены наиболее важные причины острых, рецидивирующих и хронических болей. Даются рекомендации по тактике врача. Ключевые слова: боль в животе, дифференциальная диагностика, органические причины, функциональные расстройства.

O.V. NIKANDROVA, W.M. DELYAGIN, A. URASBAGAMBETOV Federal Scientific Clinical Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Moscow

Principles of differential diagnosis of abdominal pain The principles of differential diagnosis of abdominal pain syndrome discusses. Age characteristics of the syndrome and the most important causes of acute, recurrent and chronic pain are presented. The recommendations on the tactics of a doctor are given. Keywords: abdominal pain, differential diagnosis, organic cause, functional disorders.

Пожалуй, нигде больше, как в брюшной полости, широчайший спектр патологических состояний, самых разнообразных по строению и функции тканей и органов, не проявляется одним генеральным симптомом — болью. Вдобавок к этому боль, воспринимаемая пациентом как абдоминальная, может быть только иррадиацией боли из других регионов (плеврит, инфаркт миокарда). Боль нельзя измерить подобно тому, как мы это делаем по отношению к артериальному давлению или температуре тела. То, что один пациент воспринимает как нестерпимую, интенсивную боль, другой стоически охарактеризует как умеренную боль. И в то же время мало найдется жалоб на боли иной локализации, которые врач воспринимал бы с такой тревогой, как боли в животе. Т.е. субъективное чувство боли врач должен уметь объективно интерпретировать, находить иные признаки. Для нас этот процесс подобно выкладыванию мозаики вокруг основного и наиболее яркого камушка (боли). С той только разницей, что некоторые кусочки смальты еще надо отыскать, часть вообще недоступна, время ограничено, а цельную картину сложить надо. Но при выкладывании диагностической мозаики предстоит выполнить не только роль диагноста и лечащего врача, но еще аналитика и организатора, т.к. рядом с интернистом (педиатром) над этой же мозаикой начинают трудиться хирурги, радиологи, эндоскописты, биохимики и т.д. Боли в животе требуют прежде всего исключения инфекции и паразитозов. Около 40% взрослого населения являются эпи-

зодически носителями карликового цепня, гименолепидоз переносят 80% детей, посещающих детский сад. Практически все «организованные дети» переносят энтеробиоз. В субтропических и тропических регионах не менее 30% населения являются носителями 2 и более видов гельминтов одновременно [1, 2]. Органы брюшной полости иннервируются двумя путями. Из собственных тканей и висцеральной плевры по веточкам вегетативной нервной системы формируется т.н. висцеральная боль. Из стенки брюшной полости и париетальной брюшины, снабжаемых веточками центральной нервной системы, исходит чувство т.н. соматической боли. Висцеральные боли обычно локализуются по средней линии живота или рядом с ней. Основными причинами висцеральных болей являются быстрое повышение давления в полых органах, напряжение капсулы, интенсивное сокращение мышц. Чаще висцеральные боли манифестируют как колики, т.е. периодическое болезненное сокращение стенки кишки, чередующееся с относительно свободными от болей промежутками. В целом же висцеральные боли (колики) исходят из любых полых органов, проводятся по nn. splanchnici, воспринимаются как сжимающая, колющая или пронзающая боль, сопровождаются тошнотой, рвотой, бледностью, потливостью, беспокойством больного. Усиливаются в покое и облегчаются при поворотах в постели, ходьбе, маленькие дети сучат ножками. Дифференциальную диагностику (ДД) колик, исходящих из различных органов (см. табл. 1).

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Соматические боли исходят из париетальной брюшины, стенки брюшной полости, из ретроперитонеального пространства. Проводятся по чувствительным веточкам сегментарных нервов, воспринимаются как острая или тупая длительная боль. Причинами являются любые повреждения тканей. Этот тип болей характеризуется постоянством, локализуется в месте наибольшего поражения (например, правая нижняя часть живота при аппендиците), не зависят от положения тела, облегчаются в покое, при вынужденном положении. Иррадиация болей соответствует нейросегменту пораженного органа. Локализация чаще асимметрична. Усиливаются при движениях, кашле, сотрясениях кровати. Для практических целей наиболее оправдано деление болей на острые («острый живот») и хронические или хронически рецидивирующие. Ведение пациента с болями в животе — постоянный или эпизодический (но от этого не менее важный) контакт терапевта (педиатра) и хирурга. При анализе боли врач должен ответить на следующие вопросы: 1) начало; 2) условия появления или усиления; 3) развитие; 4) миграция; 5) локализация и радиация; 6) характер; 7) интенсивность; 8) продолжительность; 9) условия облегчения боли. Остро возникшие боли интерпретируются по началу, интенсивности, месту возникновения и общему состоянию пациента. Точный ответ на эти вопросы важен для ДД хирургических и терапевтических острых болей в животе. Этот выбор всегда очень сложен и ответственен. Даже после, казалось бы, окончательного ответа на поставленный вопрос в пользу неоперативного, терапевтического лечения, в пользу т.н. терапевтических острых болей, врач должен постоянно возвращаться к проблемам ДД этих двух больших групп болей (хирургической и терапевтической). Острая боль может быть началом нового заболевания (например, аппендицит), или неожиданным проявлением хронического (пенетрация язвы желудка). Для целей ДД важна стандартизация характеристик боли (табл. 2). Следует помнить о хронических болях в животе, периодически обостряющихся, менее интенсивных, без хирургически точной локализации, без показаний к немедленному хирургическому вмешательству. «Острый живот» характеризуется остро, в течение нескольких часов возникшими интенсивными болями в животе неуточненной этиологии, которые по локальной и общей симптоматике воспринимаются как неотложная хирургическая ситуация. Показаниями для консультации хирурга являются: 1. Боль в животе неясной этиологии. 2. Подозрение на наличие хирургической патологии. 3. Стабильный, выраженный или прогрессирующий болевой синдром с признаками ухудшения общего состояния. 4. Травма живота. 5. Рвота желчью или содержимым толстой кишки. 6. Абдоминальная мышечная защита, не снимаемая при отвлечении ребенка (ригидность брюшной стенки). 7. Вздутие живота с диффузным тимпанитом. 8. Признаки скопления в брюшной полости жидкости или крови. При хирургическом «остром животе» основным симптомом являются интенсивные боли, коликообразные или продолжительные, часто сопровождаемые симптомами раздражения брюшины и/или илеусом, что не наблюдается при терапевтической патологии. В противоположность коликообразным висцеральным болям (боли при холелитиазе, механическом илеусе), при которых пациенты мечутся в постели, буквально скрючиваются от боли, при соматической боли (перитонит) пациенты неподвижны, лежат на спине. Определяются мышечная защита, симптом Щеткина — Блюмберга, боль при перкуссии

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. в месте наибольшего раздражения брюшины. В целях дальнейшей ДД необходимо провести перкуссию области печени (тупость отсутствует при пневмоперитонеуме), аускультацию кишечных шумов («гробовая тишина» при перитоните, высокие металлические звуки при механическом илеусе), ректальное и гинекологическое обследования. Местные признаки сопровождаются общей симптоматикой: повышение температуры, лейкоцитоз с нейтрофилезом и токсической зернистостью, рвота, задержка газов и стула, тахикардия, нитевидный пульс, сухой язык, мучительная жажда, эксикоз, запавшие глаза и щеки, заострившийся нос, пятнистая гиперемия лица, беспокойство, холодный пот, падение АД. Эти общие изменения свидетельствуют как о хирургической патологии, так и о распространенности и тяжести процесса. Состояниями, угрожающими жизни при «остром животе», являются сердечно-сосудистая недостаточность, нарушения водно-электролитного баланса, эксикоз, септические осложнения. Крайне тревожными, критическими признаками являются шок, олигурия, илеус, перитонит. Причины «острого живота»: острый аппендицит, острый механический илеус, ущемленная грыжа, травма органа брюшной полости (разрыв селезенки, печени, кишечника, кисты), спайки после оперативного вмешательства на органах брюшной полости, опухолевые и воспалительные стенозы, инвагинация, обструкция инородными телами, в т.ч. желчными камнями, дивертикулит; язва желудка и кишечника, перфорация, острый холецистит с перитонитом, перекрут сальника, кисты, опухоли, разрыв маточной трубы при внематочной беременности, сосудистая патология (тромбоз мезентериальных артерий, эмболия бифуркации аорты или аневризма аорты). Признаки «острого живота», чаще не требующие оперативного вмешательства, возникают при остром панкреатите, остром холецистите, острых гастрите, энтероколите, дивертикулите, раздраженной толстой кишке, при остром гепатите, острой застойной печени, алкогольном гепатите, гемохроматозе, нефролитиазе, цистопиелите, аднексите, срединных болях, а также при мезентериальном лимфадените, идиопатической интестинальной псевдообструкции, аллергических абдоминальных кризах, туберкулезном, гонококковом, хламидийном перитонитах, семейной средиземноморской лихорадке (периодической болезни). Наиболее частыми причинами «хирургического острого живота» являются перфорация опухоли желудка, язвы желудка и 12-перстной кишки, вклинение желчного камня в желчный проток, острый холецистит, острый панкреатит, ущемленные пупочная, паховая и бедренная грыжи, острый аппендицит, илеус, дивертикулит, рак толстого кишечника. Постепенно начинающиеся боли типичны для язвенной болезни желудка или 12-перстной кишки, гастрита, растяжения желудка, холецистита, низкой механической обструкции тонкой кишки, меккелевского дивертикулита, опухоли или инфаркта тонкой кишки, кисты брыжейки, мезоаденита, панкреатита, дивертикулита, колита, перфорирующей опухоли (обычно желудка или тонкой кишки), аппендицита, абсцессов брюшной полости, пиелонефрита, цистита, острой задержки мочи, камня мочеточника, сальпингоофорита, угрожающего аборта, простатита-везикулита, ущемленной грыжи. Медленно начинающиеся боли типичны для неоплазм, хронических воспалительных процессов, обструкции толстой кишки опухолью. Многие пациенты связывают начало болей с тупой травмой живота. Для врача очень важно соизмерить время начала болей и время травмы. Если есть совпадение, следует думать о разрыве внутреннего органа. Но нередко время начала болей и минимальной травмы совпадают случайно. Так, если пациент пожаловался на начало болей в спине после подъема тяже-

‘5 (53) сентябрь 2011 г. стей, но одновременно выясняется, что он прогрессивно худеет и отмечает быстрое насыщение во время еды, есть основания думать прежде всего о раке поджелудочной железы. Сочетание локализации боли с симптомами раздражения брюшины и некоторыми другими признаками позволяет сразу выбрать группу болезней для ДД [3]. • Разлитые боли в животе с симптомом Щеткина — Блюмберга — диффузный перитонит. Разлитые боли без симптома Щеткина — Блюмберга — острый илеус: 1. Тонкокишечный (колики, рвота, запавший живот при высоком илеусе, метеоризм — при низкой непроходимости). Необходимо исследовать ворота возможных грыж, исключить спаечную непроходимость. 2. Непроходимость толстой кишки. Задержка стула и газов, рвота появляется поздно. • Боли в эпигастральной области с раздражением брюшины — местный перитонит при перфорации язвы (живот как доска), острый панкреатит (мягкая мышечная защита). • Боли в эпигастральной области без раздражения брюшины — острый гастрит, панкреатит, дебют аппендицита (через несколько часов боли опускаются вправо вниз), плевропневмония, перикардит, инфаркт миокарда, диабетическая кома, коллагенозы, порфирия, расслаивающая аневризма аорты. • Боли в околопупочной области с раздражением брюшины — серозный перитонит. • Боли в околопупочной области без раздражения брюшины — механический илеус, пупочная грыжа, острый энтероколит, раздраженная толстая кишка. • Боли в правом подреберье с раздражение брюшины — острый холецистит, перфорирующая или пенетрирующая язва 12-перстной кишки, острый панкреатит, острый перигепатит, острый аппендицит. • Боли в правом подреберье без раздражения брюшины — холелитиаз, абсцесс печени, острая застойная печень, гепатит, правосторонняя плевропневмония, почечная колика, опоясывающий лишай. • Боли в левом подреберье с раздражением брюшины — перфорация язвы желудка, панкреатит, разрыв пищевода, разрыв селезенки. • Боли в левом подреберье без раздражения брюшины — инфаркт селезенки или другие варианты поражения селезенки и левой почки, панкреатит, плеврит, инфаркт миокарда, ущемленная диафрагмальная грыжа. • Боли в правой подвздошной области с раздражением брюшины — острый аппендицит, аднексит, разрыв маточной трубы, перекрут кисты яичника. • Боли в правой подвздошной области без раздражения брюшины — энтерит регионарный, острый илеит, срединные боли, поражения яичника, меккелевский дивертикулит, панкреатит, тромбоз тазовых вен, паховая грыжа, коксит. • Боли в левой подвздошной области с раздражением брюшины — острый дивертикулит. Остальное симметрично. • Боли в левой подвздошной области без раздражения брюшины — дивертикулез толстой кишки, раздраженная толстая кишка, остальное — симметрично. • Боли в надлобковой области — острая задержка мочи, расслаивающая аневризма аорты, острый тромбоз подвздошных сосудов. Диагностика и ДД болей в животе зависят от возраста, пола, сопутствующих заболеваний, питания, генетических факторов, влияния внешней среды [4, 5]. Наиболее вероятные причины болей у детей первого года жизни: • Аномалии развития1 • Меконеальный илеус2

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

• Некротизирующий энтероколит3 • Инвагинация4 • Ущемленная грыжа • Гастроэнтерит • Запоры • Инфантильные колики5 • Инфекция мочевыводящих путей • Болезнь Гиршпрунга Наиболее вероятные причины болей у детей в возрасте 2-5 лет: • Гастроэнтерит • Аппендицит6 • Запор • Инфекция мочевыводящих путей • Инвагинация • Травма • Вирусные инфекции • Пурпура Шенлайн — Геноха • Мезоаденит7. Наиболее вероятные причины болей у детей в возрасте 6-11 лет: • Аппендицит • Гастроэнтерит8 • Функциональные боли • Запор9 • Инфекция мочевыводящих путей10 • Травма11 • Вирусные инфекции • Пурпура Шенлайн — Геноха12 • Мезоаденит Наиболее вероятные причины болей у подростков в возрасте 12-18 лет • Аппендицит • Гастроэнтерит • Запор • Холелитиаз13 • Панкреатит14 • Дисменорея • «Срединные боли» • Воспалительные заболевания таза • Аборт • Внематочная беременность15 • Перекрут яичек/яичников • «Острая мошонка» (орхит, травма)16 1. Наиболее вероятными аномалиями развития кишечника, проявляющимися у новорожденных, в грудном и раннем детском возрасте, являются: Атрезия кишечника и стенозы. Клинику определяет уровень обструкции. Высокая обструкция (атрезия пилорического отдела, пилоростеноз, атрезия 12-перстной кишки, кольцевидная поджелудочная железа и т.д.). Признаки: гидрамнион, большое количество желудочного содержимого, рвота (желчная рвота при обструкции ниже фатерова сосочка). УЗИ — желудок большого объема, гипертрофированный привратник, расширенная 12-перстная кишки. Рентген — отсутствие газов в кишечнике. Атрезия тощей кишки. Атрезия подвздошной кишки. Синдром маленькой нисходящей толстой кишки. При аномалиях кишечника исключить хромосомные аномалии, пороки пищевода, сердца и почек. 2. Мекониальный илеус. Муковисцедоз. Вздутый живот, большой объем желудочного содержимого. Рвота желчью. Видимая перистальтика. Рентген — большие вздутые петли кишечника. В газовых скоплениях в нижних отделах живота видны гранулярные уплотнения. Интраперитонеальные кальцинаты — при перфорации во внутриутробном периоде. 3. Некротизирующий энтероколит — некротизирующее воспаление желудочно-кишечного тракта чаще в терминальном отделе подвздошной кишки и в толстой кишке. Группа риска — недоношенные дети, маловесные, после перинатальной асфиксии. Клинические — непереносимость пищи, рвота желчью, вздутый болезненный бледный (позднее — гиперемированная отечная брюшная стенка) живот, отсутствие кишечных шумов, пневматоз стенки кишки, стул с кровью и слизью, централизация кровообращения, артериальная гипотония, дыхательная недостаточность, метаболический ацидоз, тромбоцитопения, перитонит, угроза перфорации кишки.

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Таблица 1. Дифференциальная диагностика колик, исходящих из разных органов Пораженный Орган

Желудок

Тонкая кишка

Светлый интервал

Наиболее частая причина

Другие основные симптомы

нет

Обструкция пилорического отдела

Тошнота, рвота

нет

Гастрит

Тошнота, боль

1-5 мин. и меньше

Механическая обструкция

Тошнота

1-5 мин.

Энтерит

Понос, вздутие

Илеус Вздутие, рвота механический Толстая кишка

Аппендикс

Желчный проток

5-20 мин.

Механическая обструкция

3-5 мин.

Колит

Диарея

нет

Воспаление

Миграция боли

нет (обычно)

Камень

Тошнота

Стриктура

Желтуха

Вздутие

Поджелудочная железа

нет или очень короткий

Воспаление, некроз

Боли в животе, гиповолемия

Почки и мочеточники

Различен

Камень

Гематурия

нет

Перекрут

Тошнота, резкая чувствительность мошонки

2-5 мин.

Аборт

Кровотечение

1-5 мин. или нет

Дисменорея

–

Яички

Матка, трубы

4. Инвагинация — едва ли не самая частая причина обструкции кишечника у детей младшего возраста (чаще у мальчиков). Распространенность 1-4 на 1000 живорожденных. Обычно причину инвагинации выяснить не удается. Связи между инвагинацией и характером питания не выявлено. Обсуждается роль энтеро- и ротавирусов. В 10-15% всех случаев инвагинация может развиться на фоне полипозов, Меккелева дивертикула, геморрагического васкулита (пурпура Шенлейн — Геноха), тупой травмы живота с гематомой тонкой кишки или брыжейки, гельминтозов, инородных тел, липом, длительного парентерального питания, предшествующих диарей. У детей старше 6 лет наиболее частой причиной инвагинации считают лимфому или свинцовую интоксикацию. Инвагинация дебютирует как спастического характера периодически возникающие боли в животе, сопровождающиеся криком ребенка и приведением ног к животу. На первых этапах между эпизодами болей возможны светлые промежутки. Напряжение мышц брюшной стенки, угнетение сознания, судороги появляются позже. С учетом того, что в анамнезе нередко регистрируются вирусные

ПЕДИАТРИЯ

инфекции, в качестве первоначального диагноза иногда ссылаются на отит или иные воспалительные состояния. Вспомогательные Регургитация и диарея коррелируют исследования с длительностью болевого эпизода до врачебного вмешательства. Среди леченых консервативно у 6-7% повторЭГДС ный эпизод инвагинации развивается в ближайшие сутки, еще у 9-10% — ЭГДС в ближайшие 4 месяца. Результаты консервативной терапии инвагинации Рентгенография: у детей старшего возраста значительно лежа и стоя хуже, чем у детей младшего возраста. Среди оперированных младенцев поРентгенография: вторный эпизод инвагинации регистрилежа и стоя руется у 10-12%. Инвагинация может Рентгенография: сохраняться несколько суток, если облежа и стоя. струкция кишечника неполная. В этом Эндоскопия случае периодически возникают боль Эндоскопия в животе и симптомы энтероколита. У детей старшего возраста описан ваЭхография риант рецидивирующей инвагинации с самостоятельным завершением обХолангиография струкции. Ретроградная 5. Диагноз инфантильных колик — холандиагноз исключения. Могут наблюдатьГиося при непереносимости лактозы. Инпанкреатография фантильный тип обусловлен дефектом Эхография гена лактазы в структурной части и прогностически крайне тяжел. Взрослый Амилаза, тип — результат полиморфизма гена в эхография, КТ регуляторной части. Встречается у 30Экскреторная 40% европейцев и у 90-100% азиатов. (внутривенная) Клиническая картина (боли в животе, пиелография вздутие, головные боли, анемия, остеопороз) вариабельна в зависимости от полиморфизма гена, характера питаДопплерграфия ния, сопутствующих состояний. Эхография 6. Аппендицит — при всей, казалось бы, банальности диагноза, весьPer vaginem: ма сложен для диагностики, особенно открытая шейка у детей младшего возраст. Около 2% матки детей, оперированных по поводу аппендицита, младше 3 лет. В этой группе аппендицит несравнимо более грозное заболевание, чем у подростков и взрослых, т.к. частота перфорации, по некоторым публикациям, достигает 90%. Это обусловлено тем, что анамнез представляют родители, а не сам больной. Время начала болезни узнать невозможно. Ребенок боится осмотра и сопротивляется ему. Отсутствует анорексия, а рвота и понос более выражены, чем у старших. Так как гастроэнтерит у детей раннего возраста встречается очень часто, сведения о разжиженном стуле никак не наводят врача на мысль об аппендиците. Проблему иногда помогает решить наличие диареи у сиблингов, что, конечно, свойственно инфекционным гастроэнтеритам. У детей младшего возраста нет характерной миграции боли. В точку МакБурнея боль мигрирует только через несколько часов после ее появления. Этот срок может затягиваться до 3 суток. Чем младше ребенок, тем реже боль локализуется в нижнем правом квадранте живота, оставаясь разлитой. Классический признак раздражения брюшины, получаемый резким отрывом ладони после глубокого медленного давления, в этой возрастной группе бесполезен. Этот тест приводит к гипердиагностике перитонитов. Значительно плодотворнее определять мышечную

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. Таблица 2. Диагностически значимые характеристики начала боли

Признаки

Острая, неожиданная боль

Постепенное начало боли

Медленное начало боли

Начало

Секундыминуты

От минут до часов и дней

Незаметное, от дней до недель

Воспоминание пациента о начале боли

С точностью до минут

Достаточно четкое, в пределах часа

Смутное, от часов до дней

Максимальная интенсивность

В начале

Спустя минуты — часы после начала

Через часы — дни после начала

Поведение пациента

Реакция на боль немедленная

Вначале пациент активен

Активность сохраняется длительное время после начала боли

защиту путем перкуссии. Ректальное исследование болезненно само по себе и мало что дает для диагноза. У детей раннего и младшего возраста целесообразно выполнить обзорную рентгенографию брюшной полости. Если, при наличии соответствующей клинической картины, удалось визуализировать копролит, то диагноз аппендицита можно считать достоверным. Свободный воздух в брюшной полсти при перфоративном аппендиците — большая редкость (0-4%), поэтому искать данный признак нет смысла. У детей сходную с аппендицитом клиническую картину дают мезоадениты, особенно сальмонеллезной этиологии и при вирусных инфекциях. 7. Мезоаденит симулирует аппендицит. Воспаленные лимфатические узлы брыжейки осложняют течение бактериальной (иерсиниоз) или вирусной инфекции (аденовирусы, корь). Диагноз облегчается при наличии признаков респираторной инфекции (конъюнктивит, фарингит) и подтверждается данными ультразвукового исследования или компьютерной томографии. 8. Гастроэнтерит — самая частая причина болей в животе у детей. По нашим данным, не менее чем у 50% всех детей, доставленных в скоропомощную детскую больницу с синдромом болей в животе, исключается диагноз хирургической патологии и выявляется гастроэнтерит. Диарея нередко присоединяется после манифестации болей, лихорадки и интоксикации. Из вирусных агентов чаще встречаются ротавирусы, аденовирусы, энтеровирусы, вирус Норволк. Из бактериальных возбудителей — кишечная палочка, сальмонелла, шигелла, иерсиниа, кампилобактер. 9. Острый запор, как правило, органический. Хронический запор обычно функциональный (низкошлаковая диета). Боль локализуется преимущественно в левой половине живота и над лобком. 10. Признаком инфекции мочевыводящих путей являются лихорадка, учащенное болезненной мочеиспускание, боли в низу живота и над лобком, пиурия и бактериурия. 11. Травма живота чаще тупая, а не проникающая. Сочетается с повреждением кожи, мышц, интрамуральными гематомами, могут наблюдаться перфорация кишечника, разрыв или

гематома печени или селезенки, отрыв органа от сосудистой ножки. 12. Пурпура Шенлейн — Геноха манифестирует болями в суставах, лихорадкой, кожной пурпурой преимущественно на ногах (пурпура после пальпации), лейкоцитозом, повышением концентрации IgA, гематурией и протеинурией. 13. Холелитиаз характеризуется периодически усиливающимися болями в верхнем правом квадранте живота, иррадиирующими в угол лопатки или в спину. Возможны рвота, бледность, потливость, тахикардия, позднее — желтуха. Чем младше ребенок, у которого обнаружен холелитиаз, тем больше вероятности, что у него не диагностированы ранее субклиническая гемолитическая анемия, хронический вирусный гепатит, семейная гипербилирубинемия или перенесен в перинатальном периоде синдром сгущения желчи. Кроме того, в качестве фактора риска известно тотальное парентеральное питание. 14. Острый панкреатит у детей встречается нечасто. Провокаторами панкреатита у подростков являются алкоголь, травмы. Панкреатит возможен на фоне инфекции, приема лекарственных препаратов (особенно аспарагиназы), врожденных аномалий вирсунгова протока, муковисцидоза, гемоглобинопатий, полного парентерального питания. Состояние детей тяжелое, ноги подтянуты к животу. Характерно повышение концентрации амилазы, липазы и эластазы. В дебюте в 10-15% случаев концентрация амилазы не изменяется. После атаки острого панкреатита концентрация амилазы возвращается к норме быстрее, чем концентрация липазы или эластазы. Эхография или КТ позволяют обнаружить отек, увеличение органа, очаги некроза и кальцинаты как исход воспаления. 15. У девочек и девушек-подростков при болях в животе всегда следует тщательно собрать гинекологический анамнез, помнить о вероятных — беременности, аборте, инфекции малого таза. 16. У мальчиков и юношей-подростков боли внизу живота могут быть связаны с грыжами, застоем в малом тазу, травмами, передающимися половым путем инфекциями, орхоэпидидимитами. При уточнении причин острых болей в животе и установлении показаний к оперативному вмешательству наблюдение в условиях стационара значит больше, чем лабораторная или инструментальная диагностика. По результатам нескольких рандомизированных исследований, показано, что разумное использование анальгетиков повышает точность диагностики у т.н. «хорошо кооперированных пациентов» [6]. Наблюдение за ребенком с острыми болями в животе, составление плана обследования и интерпретация результатов должны проводиться коллегиально.

ЛИТЕРАТУРА 1. Румянцев А.Г. Профилактика и контроль инфекционных заболеваний в первичном звене здравоохранения. — Москва: Медпрактика-М, 2007. — 824 с. 2. Делягин В.М., Мальцев В.И., Румянцев А.Г. Лекции по клинической диагностике внутренних болезней. — Киев: Морион, 2007. — 663 с. 3. Green H., Glassock R., Kelly M. (Edd.) Introduction of clinical medicine. — Philadelphia: B.C. Decker Inc., 1991. — 794 p. 4. Leung A., Sigalt D. Acute abdominal pain in children. // American Family Physician, 2003. — V. 67. — P. 2321-2326. 5. Niranga M., Shaman H., De Silva J. Recurrent Abdominal Pain in Children. // Indian Pediatrics, 2009. — v. 46. — PP. 389-399. 6. Pace S., Burke T. Intravenous morphine for early pain relief in patients with acute abdominal pain. // Acad. Emerg. Medicine, 1996. — V. 3. — P. 1086-1092.

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Í.Â. ÏÈÌÅÍÎÂÀ, Ê.Ñ. ÊÀÇÍÀ×ÅÅÂ, Ë.Ô. ÊÀÇÍÀ×ÅÅÂÀ Íîâîñèáèðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

616.366-003.7-053.2

Æåë÷íîêàìåííàÿ áîëåçíü ó äåòåé

Ïèìåíîâà Íàòàëèÿ Âëàäèìèðîâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû ãîñïèòàëüíîé ïåäèàòðèè 630005, ã. Íîâîñèáèðñê, óë. Èïïîäðîìñêàÿ, ä. 45, êâ. 71, òåë. 8-913-956-93-30, e-mail: corres@ngs.ru

Основное значение в камнеобразовании у детей придается наследственным факторам в сочетании с общими обменными нарушениями и аномалиями развития желчевыводящей системы. Формирование конкрементов у детей не сопровождается острым воспалительным процессом в желчном пузыре. Функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта являются факторами, способствующими развитию ЖКБ у детей. Клиническая картина желчнокаменной болезни у детей дошкольного возраста напоминает приступ гипертонической дискинезии желчевыводящих путей, а у старших детей протекает под маской эзофагита, хронического гастродуоденита, язвенной болезни. Ключевые слова: дети, желчнокаменная болезнь.

N.V. PIMENOVA, K.S. KAZNACHEEV, L.F. KAZNACHEEVA Novosibirsk State Medical University

Gallstone disease in children Major importance in stone formation in children the hereditary factors in combination with common metabolic disorders and abnormalities of biliary system are given. Forming concretions in children are not accompanied by an acute inflammation of the gall bladder. Functional disorders of the gastrointestinal tract are factors contributing to the development of cholelithiasis in children. The clinical picture of gallstone disease in preschool children recalls attack hypertonic biliary dyskinesia, and the older children takes place under the guise of esophagitis, chronic gastroduodenitis, peptic ulcer disease. Keywords: children, gallstone disease.

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ, холелитиаз, К80) — многофакторное обменное заболевание гепатобилиарной системы, характеризующееся образованием конкрементов в печеночных желчных протоках, общем желчном протоке, желчном пузыре [6]. Холелитиаз сопровождается непрерывно рецидивирующим воспалительным процессом, исходом которого является склероз и дистрофия желчного пузыря. В настоящее время данная патология достаточно полно изучена у взрослых, однако прямое копирование механизмов формирования желчных камней и связанных с ними клинических проявлений совершенно неприемлемо для педиатрической практики [5]. Желчнокаменная болезнь довольно широко распространена среди взрослого населения России (20-30%). При этом у женщин ЖКБ отмечается в 5 раз чаще, чем у мужчин. Среди детей с заболеваниями желудочно-кишечного тракта холелитиаз выявляется у 0,1-1% детей. Соотношение мальчиков и девочек в структуре заболеваемости имеет возрастные особенности: до 7 лет преобладают мальчики, в 7-9 лет соотношение уравнивается, к 10-12 годам ЖКБ в 2 раза чаще определяется у девочек. В подростковом возрасте преобладание девочек становится явным и начинает приближаться к показателям у взрослых — 3:1 [11]. Этиология Холелитиаз является многофакторным, полиэтиологическим заболеванием. При этом основное значение в камнеобразовании у детей придается наследственным факторам в сочетании с общими обменными нарушениями и аномалиями развития

ПЕДИАТРИЯ

желчевыводящей системы. Отягощенную наследственность по желчнокаменной болезни среди родственников 1 степени родства имеют 75-95% детей. Известно нарушение при этом обмена фосфолипидов, липопротеина. [3]. Особенности питания играют важную роль в этиологии ЖКБ. Женское молоко богато таурином, который улучшает всасывание липидов, а конъюгация его с желчными кислотами уменьшает токсичность и улучшает всасываемость последних. Естественное вскармливание обеспечивает длительную защиту в отношении гиперлипидемии, гиперинсулинемии, ожирения и пр. Дети с холелитиазом, как правило, получают грудное молоко от 1 до 3 месяцев, а значительная часть сразу после рождения получает искусственные смеси. Кроме того, в питании детей с ЖКБ преобладают углеводы и жиры при недостатке потребления свежих фруктов и овощей, богатых макро- и микроэлементами и пищевыми волокнами [2, 15]. При снижении детоксикационной функции микробной флоры пищеварительного тракта под воздействием пищевых ингредиентов, ксенобиотиков, вирусов, бактериальных патогенов возникают микроэкологические нарушения в кишечнике, что приводит к метаболическим (эндотоксинемия) и структурным повреждениям гепатоцитов. Микробная флора играет важную роль и в поддержании в организме стабильного уровня холестерина [11]. Формированию желчных камней способствуют гиподинамия, стрессы в семье и школе, активное и пассивное курение, у подростков — алкоголь и токсикомания. Высока роль аномалий развития желчевыводящей системы в процессе камнеобразования: более половины детей

‘5 (53) сентябрь 2011 г. с холелитиазом имеют аномальные желчный пузырь, холедох, либо их сочетания, что приводит к развитию стаза желчи как в желчном пузыре, так и во внутрипеченочных желчных ходах [4]. У большинства детей с ЖКБ имеют место различные обменные нарушения: дисметаболическая нефропатия, алиментарноконституциональное ожирение 2–3-й степени, тиреотоксикоз и др. [10]. У детей до 12 лет чаще выявляются билирубиновые камни, тогда как в подростковом возрасте преобладает холестериновый литиаз [2, 14]. У детей в отличие от взрослых воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта (гастродуоденит, в том числе ассоциированный с Helicobacter pilory) и функциональные нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, обусловленные вегетативной дисфункцией, являются факторами, способствующими развитию ЖКБ, а не результатом последнего [6]. До настоящего времени механизмы камнеобразования точно не изучены. В патогенезе ЖКБ большую роль играет изменение соотношения различных желчных кислот и других компонентов желчи. Желчь — это изосоматический электролитный раствор, основными составными частями которого являются желчные кислоты (67%), фосфолипиды (22%), белки (4,5%), холестерол (4%), билирубин (0,3%). Лецитин, холестерол и соли желчных кислот — амфифильные соединения, поэтому в водной среде они образуют мицеллы. Желчь человека поддерживает холестерин в растворенном состоянии. Если количество желчных кислот и лецитина недостаточно для образования мицелл, появляется нерастворимый холестерин и желчь становится перенасыщенной или литогенной [9]. В настоящее время различают два вида литогенеза — холестериновый и билирубиновый. Холестериновый литогенез малохарактерен для детей младшего возраста и преобладает у подростков. В механизме холестеринового литогенеза основную роль играют «пузырные» факторы на фоне дисфункции кишечника. В дистальном отделе кишечника происходит активация анаэробной флоры, которая способствует деконъюгации желчных кислот, в результате чего они приобретают повышенную водоотталкиваемость. Деоксилат (вторичная желчная соль), всасываясь, возвращается в печень, желчные пути и вместе с водой легко резорбируется стенкой желчного пузыря. Гиперсекреция мукоидных субстанций (муцин, гликопротеиды) и снижение эвакуаторной функции желчного пузыря способствуют формированию ядра будущего конкремента. Кроме того, дефицит эссенциальных микроэлементов в организме ребенка (селена, цинка и железа) приводит к накоплению продуктов перекисного окисления липидов и нарушению ферментативных систем, в результате чего рН пузырной желчи смещается в кислую сторону. Перечисленные факторы вызывают повреждение мембран клеток и внутриклеточных структур с развитием хронического воспаления в стенке желчного пузыря. Нарушается соотношение между желчными кислотами, фосфолипидами и холестерином, желчь приобретает литогенные свойства, создаются предпосылки для выпадения в осадок нерастворимых солей (билирубината кальция и магния) и формирования конкрементов. В свою очередь, литогенная желчь, обладая мощными абразивными свойствами, усугубляет течение хронического воспаления. Билирубиновый литогенез наиболее характерен для детского возраста и является ведущим у большинства взрослых. При данном механизме камнеобразования основное значение имеют высокая концентрация в желчи неконъюгированной свободной фракции билирубина и холестатические процессы в печени и желчных путях. Постепенное накопление меди и железа в желчи способствует формированию пигментных желч-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ных камней. Оба микроэлемента образуют прочные соединения с высокомолекулярными белками и свободным билирубином желчи [12]. Общепризнанной классификации ЖКБ у детей нет. В практическом здравоохранении используют классификацию, принятую съездом Научного общества гастроэнтерологов России (2002 г.). По этой классификации выделяют начальную или предкаменную стадию, характеризующуюся густой неоднородной желчью, формированием билиарного сладжа с микролитами, замазкообразной желчью или с их сочетанием. Далее идет формирование желчных камней, которые могут локализоваться в желчном пузыре, общем желчном протоке, печеночных протоках; конкременты одиночные или множественные; по составу — холестериновые, пигментные, смешанные. Заболевание может протекать латентно или с клиническими симптомами в виде болевой формы с типичными желчными коликами, диспепсической формы, либо под маской других заболеваний. Затем следует стадия хронического рецидивирующего калькулезного холецистита, которая сменяется стадией развития осложнений. Клиническая картина. Признаки холелитиаза в детском возрасте имеют свои особенности и не столь типичны, как у взрослых. Наличие конкрементов в желчевыводящих путях у детей не сопровождается острым воспалительным процессом в желчном пузыре, обусловливающим классические симптомы калькулезного холецистита/холангита. [7]. В клиническом течении ЖКБ выделяют три варианта: бессимптомное камненосительство (примерно у половины больных), диспепсическую форму и болевую форму с типичными желчными коликами. При бессимптомном камненосительстве конкременты обнаруживаются случайно. Дети жалоб не предъявляют. Боли в животе и диспепсические расстройства относятся к тем основным жалобам, когда у детей можно заподозрить ЖКБ. Характер болей зависит от размера конкрементов. Множественные, мелкие, легко перемещающиеся камни дают острую, приступообразную боль. Тупые, тянущие, неопределенные боли свойственны больным с единичными камнями. Дети дошкольного и младшего школьного возрастов одинаково часто жалуются как на острые, так и на тупые боли, с локализацией по всему животу или в области пупка. У больных пре- и пубертатного возрастов преобладают тупые, ноющие, распирающие боли в животе. У детей в возрасте 7-11 лет преобладают боли в эпигастрии и пилородуоденальной зоне, а у подростков — в правом подреберье. При локализации конкрементов в области дна желчного пузыря (в «немой», слабо иннервированной зоне) чаще наблюдается бессимптомное течение заболевания, тогда как при наличии камней в шейке (высокая болевая чувствительность) отмечаются острые ранние боли в животе, сопровождающиеся тошнотой и рвотой. [7, 12, 15]. Болевой синдром имеет свои особенности в зависимости от типа вегетативной нервной системы: у ваготоников преобладают приступообразные острые боли, провоцирующими факторами которых являются различные психоэмоциональные перегрузки и стресс, у симпатотоников, напротив, доминируют тупые, ноющие боли. У таких пациентов снижается сократительная способность желчного пузыря, что приводит к застою желчи, нарушению пассажа ее в двенадцатиперстную кишку. Кроме того, у детей с холелитиазом следует обратить внимание на клинические признаки, характерные для ваго- или симпатикотонии: головная боль, мраморность кожи, выраженный сосудистый рисунок, красный разлитой или белый дермографизм, пастозность тканей или преобладание бледности и сухости кожи, повышенная потливость, синусовая аритмия, склонности к тахикардии, сердцебиение, тошнота.

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Основные жалобы, которые предъявляют пациенты, свидетельствуют о нарушении пищеварения в различных отделах ЖКТ: тяжесть в области желудка и правом подреберье, чувство горечи во рту, изжога, отрыжка воздухом, непереносимость жирной пищи, неустойчивый стул, метеоризм, у дошкольников — во время или сразу после еды позывы на дефекацию (синдром «проскальзывания»). При этом аппетит у детей не меняется, возможно его снижение только в периоды обострения. У некоторых детей болевой синдром по характеру клинических проявлений, типа «острый живот», напоминает желчную колику. Дети жалуются на резкую боль в правом подреберье или в области желудка, иногда с иррадиацией под лопатку или подмышечную область, длительностью от 20 минут до часа. Колика может сопровождаться рефлекторной рвотой, редко — иктеричностью склер и кожного покрова, обесцвеченным стулом. Желтушная окраска кожного покрова и видимых слизистых оболочек не свойственна детям с холелитиазом. При ее появлении можно предполагать нарушение пассажа желчи, а при одновременном наличии ахоличного кала и темной мочи — механическую желтуху. [2, 6, 15]. Таким образом, клиническая картина ЖКБ у детей дошкольного возраста напоминает приступ гипертонической дискинезии желчевыводящих путей. В старших возрастных группах она протекает под маской эзофагита, хронического гастродуоденита, язвенной болезни и пр. Стоит отметить, что в период ремиссии дети не предъявляют никаких жалоб. Диагностика При клинической диагностике ЖКБ особое внимание следует уделить сбору анамнеза с поиском отягощенной наследственности, факторов риска и проявлений диспепсического синдрома. При объективном обследовании симптомы Грекова — Ортнера, Кера, Мюсси выявляются редко. Диагностическая ценность «точечных» симптомов (Йонаша, Риделя, Ляховицкого, Харитонова и др.) невелика. Гепатомегалия также нехарактерна, возможно умеренное увеличение размеров правой доли печени при нарушении оттока желчи. Лабораторные критерии ЖКБ у детей отсутствуют. Индикатором холестатического синдрома являются щелочная фосфатаза, гамма-глутамилтранспептидаза, лейцинаминопептидаза и др. При исследовании липидного обмена уровень общего холестерина в крови детей при ЖКБ находится на верхней границе возрастных нормативов и лишь в редких случаях незначительно превышает ее. Среди показателей липидного комплекса в большей степени изменяется содержание триглицеридов. У детей с гипомоторными дискинезиями и при ЖКБ концентрация общих липидов уменьшается, триглицеридов, играющих важную роль в образовании в желчи мицелл, увеличивается. Увеличение содержания и общих липидов, и триглицеридов характерно для детей с ЖКБ в сочетании с алиментарноконституциональным ожирением. Одновременное повышение уровня триглицеридов, неэстерифицированных жирных кислот и фосфолипидов — признак выраженного нарушения метаболизма желчных кислот [1, 12, 13]. Скрининг-методом, имеющим приоритет, является УЗИ. Данное исследование позволяет определить 90-95% конкрементов, их количество, локализацию, подвижность и размеры, выявить аномалии формы и положения желчного пузыря, перегородки и перетяжки в полости органа, уплотнение и утолщение стенки желчного пузыря более 2 мм, что является признаком хронического холецистита. Однако при УЗИ трудно обнаруживаются так называемые вколоченные конкременты и камни в желчных протоках. «Молодые» рыхлые холестериновые камни, полипы, кисты не дают акустической тени и сложно дифференцируются.

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. При выполнении обзорной рентгенографии органов брюшной полости можно обнаружить только камни, содержащие кальций. Холецистография для целенаправленного выявления рентгенонегативных камней в желчном пузыре малоинформативна. Информативность компьютерной томографии (КТ) в диагностике аномалий желчного пузыря более низкая, чем при УЗИ, а диагностика камня в общем желчном протоке возможна только при наличии в нем обызвествления. Тем не менее КТ незаменима при дифференциальной диагностике ЖКБ с опухолью или абсцессом. Магнитно-резонансная холангиопакреатография (МРХПГ) — безопасный, высокоэффективный метод диагностики, используемый у детей для обнаружения конкрементов желчных протоков, включая внутрипеченочные, а также аномалий развития желчевыводящих путей. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ) — «золотой стандарт» рентгенодиагностики ЖКБ. Исследование позволяет выявить конкременты в желчном пузыре, пузырном, печеночном и общем желчном протоках, различные аномалии развития. В последние годы этот метод все шире применяется при обследовании детей. Однако следует помнить, что метод является инвазивным, травматичным, возможно развитие реактивного панкреатита [1, 2, 6]. Дифференциальная диагностика Если у ребенка нет типичных признаков печеночной колики, то дифференциальный диагноз по диспептическому синдрому проводится практически со всеми заболеваниями ЖКТ. Кроме того, разлитые абдоминальные боли требуют исключения острого аппендицита, гинекологических заболеваний у девочек, ущемления грыжи, кишечной непроходимости, пиелонефрита, цистита, мочекаменной болезни. ЖКБ у детей необходимо дифференцировать от паразитарных заболеваний желчевыводящих путей — аскаридоза, эхинококкоза, фасциолеза [7, 10]. Лечение Ребенку с установленным диагнозом ЖКБ должны быть созданы условия для соблюдения оптимального режима дня с ограничением или исключением физических нагрузок, которые могут привести к перемещению конкрементов и появлению болевого синдрома. При этом гиподинамия рассматривается как один из неблагоприятных факторов, способствующих камнеобразованию. Допустимы прогулки на свежем воздухе. Прием пищи должен быть регламентирован. В семье следует создать спокойную, доброжелательную обстановку, недопустима перегрузка аудиовизуальной информацией. При обострении ЖКБ показана госпитализация. В условиях стационара рекомендуется лечебная физкультура: щадящий режим движения на 5-7 дней, затем тонизирующий режим (игры — бильярд, настольный теннис, прогулки), в последующие 8-12 дней — тренирующий режим (массовые игры продолжительностью до 20 мин, прогулки) [6]. Диета является особо важным компонентом лечения больных ЖКБ. В период обострения назначается стол № 5. Предусматриваются умеренное механическое и химическое щажение ЖКТ. Из пищевых продуктов рекомендуются говядина, курица, кролик, индейка, отварная рыба, каши, овощи, фрукты, ягоды (исключая резко кислые и незрелые), хлеб белый и серый черствый, сухое печенье, макароны и вермишель, вегетарианские супы с овощами и крупами, по 30-40 г сливочного и растительного масла в день, сметана только с пищей 2-3 чайные ложки. Необходимо исключить яичные желтки, жареную, жирную пищу, свежую сдобу, шоколад, бобовые, сладкие кремы, сливки,

‘5 (53) сентябрь 2011 г. острые пряные, резко кислые и соленые блюда и продукты. В рацион следует активно добавлять овощи и фрукты, содержащие пищевые волокна. При бессимптомном камненосительстве достаточно выполнять данные диетические рекомендации. [6]. Для снятия болевого синдрома назначается экстракт белладонны в сочетании с дротаверином (но-шпой). Назначение баралгина и спазгана возможно, но не всегда бывает эффективным. При болевом приступе, обусловленном спазмом сфинктера Одди, целесообразно назначение наркотических анальгетиков (промедол). Не рекомендуется применять морфин из-за его способности усиливать спазм. При сильных болях эффективны периферические вазодилататоры (нитроксолин, валидол). Практикуемое при ЖКБ назначение желчегонных препаратов лишено четких научных обоснований и нередко приносит больше вреда, чем пользы. Это касается средств не только с кинетической, но и с холеретической активностью. Назначение холеретиков противопоказано при наличии конкрементов в общем желчном протоке и любом его сужении. В качестве основной терапии ЖКБ в настоящее время используются препараты, способствующие растворению холестериновых желчных камней. Литолизу подлежат только холестериновые «молодые» камни до 10 мм в диаметре, занимающие не более ½ объема желчного пузыря. При этом должна быть сохранена сократительная способность желчного пузыря и проходимость протоков. Детям урсодезоксихолевая кислота назначается из расчета 10 мг/кг массы в сутки. Возможно использование комбинации препаратов уросодезоксихолевой и хенодезоксихолевой кислот (оба препарата в половинной дозе). Суточная доза делится на 2 приема: 1/3 суточной дозы утром и 2/3 суточной дозы вечером из-за повышения синтеза холестерина в ночное время. Контроль эффективности терапии проводится ежемесячным мониторингом уровня трансаминаз и ультразвуковым исследованием каждые 6 месяцев. Продолжительность литолитической терапии препаратами урсодезоксихолевой кислоты составляет от 6 месяцев до 2 лет. После растворения камня необходимо продолжить еще 3 месяца принимать литолитический препарат. Литолитическую терапию необходимо сочетать с гепатопротекторами (эссенциале, гепатофальк). Противопоказанием могут быть только полная обструкция желчных путей и грубые аномалии развития ЖВС. В дополнение к терапии УДХК подключают смесь терпенов, которые действенны при камнеобразовании в общем желчном протоке, но малоэффективны при камнях, локализованных в желчном пузыре [6, 8, 14]. У детей с холелитиазом следует избегать применения лекарственных сборов и трав, поскольку все они обладают мощным желчегонным действием. Это может привести к усилению двигательной функции желчных путей с развитием обструкции желчных ходов конкрементом. Растворение желчных камней — длительный процесс, требующий особо добросовестного внимания больных и их родителей. Именно эта причина нередко лежит в основе безуспешного лечения. Для улучшения оттока желчи и функций печени в качестве физиотерапии приемлемо назначение парафиновых аппликаций, индуктотермии на область печени, электрофореза магния, раствора папаверина гидрохлорида, раствора платифиллина. Общетонизирующим действием обладают пресные или хвойные ванны с температурой 37-37,5°С, ТЭС-терапия, использование сухого углекислого газа (СУВ). Важным является санаторно-курортное лечение (Железноводск, Ессентуки, Друскининкай, озеро Шира, Горячий Ключ). Оперативное лечение является альтернативой консервативной терапии. Детям до 12 лет показано плановое оперативное вмешательство — лапароскопическая холецистэктомия —

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

с последующим проведением базисной литолитической терапии. Удаление желчного пузыря, большие функциональные и компенсаторные возможности детского организма обеспечивают нормализацию ритма желчеотделения и желчеобразования, что в свою очередь позволяет восстановить функциональное состояние печени и нормализовать процессы пищеварения. Показаниями к оперативному вмешательству у детей с ЖКБ являются грубые аномалии развития ЖВС, нарушающие процессы желчевыделения, а также диспепсическая форма ЖКБ и повторяющиеся приступы желчной колики. От операции следует воздержаться, если у ребенка имеются конкременты одномоментно в нескольких отделах ЖВС (желчный пузырь+внутрипеченочные желчные ходы), при этом отток желчи не нарушен. В возрасте до 3 лет возможно спонтанное либо медикаментозное растворение желчных камней, но при рецидивирующих болях показано оперативное вмешательство. Детям 12-15 лет показана базисная консервативная терапия, оперативное вмешательство выполняется только по экстренным показаниям, т.к. хирургическое вмешательство и использование наркоза могут спровоцировать манифестацию наследственно обусловленных заболеваний [13]. К проблемам первичной профилактики относятся формирование здорового образа жизни, поддержка грудного вскармливания, постоянное сбалансированное питание. Вторичная профилактика включает регулярное УЗИ детей группы риска. Третичная профилактика проводится детям с установленным диагнозом «желчнокаменная болезнь» для предупреждения рецидивов заболевания. Таким образом, холелитиз, являясь типичным представителем группы многофакторных заболеваний, обладает характерными именно для детского возраста этиологическими и клиническими особенностями, что требует индивидуальных подходов к консервативному и оперативному лечению этих больных.

ЛИТЕРАТУРА. 1. Богомаз Л.В., Щербаков П.Л., Царькова О.Н. и др. Диагностический алгоритм заболеваний билиарного тракта у детей // Эксперимент. и клин. гастроэнтерол. — 2010. — № 1. — С. 8-14. 2. Булатов В.П., Камалова А.А., Хуснуллина Г.А. и др. Клинические, анамнестические, ультрасонографические и микроэкологические особенности желчнокаменной болезни в детском возрасте // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. — 2009. — № 5. — С. 40-43. 3. Григорьева И.Н. Основные факторы риска желчнокаменной болезни // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2007. — № 6.— С. 17-22. 4. Запруднов А.М. Заболевания билиарного тракта у детей: аномалии развития, дисфункциональные расстройства // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. — 2005. — № 5. — С. 36-42. 5. Запруднов А.М., Харитонова Л.А. Актуальные аспекты заболеваний билиарного тракта в детском возрасте // Эксперимент. и клин. гастроэнтерол. — 2010. — № 1. — С. 3-7. 6. Запруднов А.М., Харитонова Л.А. Билиарная патология у детей. М.: Мединформагентство. — 2008. — 376 с. 7. Запруднов А.М., Харитонова Л.А. Особенности клинического проявления холелитиаза у детей // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1995. — № 2. — С. 29. 8. Запруднов А.М., Харитонова Л.А.Лечение детей с желчнокаменной болезнью // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. — 2000. — № 2. — С. 39. Полный список литературы на сайте www.pmarchive.ru

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. 616.12-008.331.1-053.2

Í.Í. ÀÐÕÈÏÎÂÀ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

Âòîðè÷íûå àðòåðèàëüíûå ãèïåðòåíçèè ó äåòåé

Àðõèïîâà Íàòàëèÿ Íèêîëàåâíà äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð êàôåäðû ïåäèàòðèè ñ êóðñîì ïîëèêëèíè÷åñêîé ïåäèàòðèè 420110, ã. Êàçàíü, ïðîñïåêò Ïîáåäû, ä. 56, êâ. 147, òåë. (843) 268-80-49

В статье изложены основные причины вторичных артериальных гипертензий у детей, их классификация, клинические проявления основных форм заболевания, вопросы диагностики и принципы лечения. Ключевые слова: дети, вторичная артериальная гипертензия, диагностика, лечение.

N.N. ARKHIPOVA Kazan State Medical Academy

Secondary arterial hypertension in children The article describes the main causes of secondary hypertension in children, their classification, clinical manifestations of the basic forms of the disease, issues of diagnosis and treatment guidelines. Keywords: children, secondary arterial hypertension, diagnosis and treatment.

По данным популяционных исследований, проведенных в нашей стране, артериальная гипертензия (АГ) среди детей и подростков наблюдается в зависимости от возраста и избранных критериев у 2,4-18%, по результатам зарубежных исследований — от 0,76 до 33%. Значительно чаще повышенное артериальное давление (АД) выявляется среди учащихся специализированных школ — 15-23%. У детей, проживающих на селе, распространенность АГ в 2 раза меньше, чем у городских. Диагностика АГ у детей и подростков нередко запаздывает. Участковые врачи не всегда воспринимают измерение АД на педиатрическом приеме как обязательную процедуру. Неудовлетворительной остается оснащенность детских поликлиник возрастными манжетами для измерения АД. В настоящее время в соответствии с Приказом МЗ РФ от 03.07.2000 № 241 АД у детей должно измеряться трехкратно на каждом визите в возрасте 3 лет (перед поступлением в детское дошкольное учреждение), за 1 год до школы (в 5-6 лет), непосредственно перед школой (6-7 лет), после окончания 1-го класса (7-8 лет), в возрасте 10, 12, 14-17 лет. При этом рекомендуемая ширина манжетки для измерения АД составляет у детей до 1 года — 2,5 см, в 1-3 года — 5-6 см, 4-7 лет — 8-8,5 см, 8-9 лет — 9 см, 10-13 лет — 10 см, 14-17 лет — 13 см. Оценивается АД по центильным таблицам с использованием принципа: пол — возраст — рост — АД (таблица 1). По генезу артериальные гипертензии делятся на эссенциальные (первичные) и вторичные (симптоматические) АГ. Эссенциальная АГ представляет собой заболевание, основным

ПЕДИАТРИЯ

проявлением которого является повышение артериального давления. При вторичной АГ повышение АД обусловлено известными причинами, наличием патологических процессов в различных органах и системах.

Таблица 1. Оценка артериального давления у детей АД в популяции для данного возраста, пола и роста Нормальное артериальное давление

САД и ДАД, уровень которых находится в пределах 10 и 89 процентиля распределения АД

Высокое нормальное артериальное давление

САД и ДАД, уровень которых находится в пределах 90 и 94 процентилей кривой распределения АД, или ≥ 120/80 мм рт. ст. даже если это значение <90 процентиля

Первая степень артериальной гипертензии

Средние уровни САД и/или ДАД из 3 измерений равны или превышают (менее чем на 10 мм рт. ст.) значения 95 процентиля

Вторая степень артериальной гипертензии

Средние уровни САД и/или ДАД из 3 измерений равны или превышают (более чем на 10 мм рт. ст.) значения 95 процентиля

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. Код МКБ-10: I15 — вторичная гипертензия: I15.0 — реноваскулярная гипертензия; I15.1 — гипертензия вторичная по отношению к другим поражениям почек; I15.2 — гипертензия вторичная по отношению к эндокринным нарушениям; I15.8 — другая вторичная гипертензия. Общепринятой классификации вторичных АГ нет. С точки зрения основного патологического процесса поражения органов и систем, регулирующих АД, выделяют следующие группы: 1. Почечные: а) ренопаренхиматозные • Острый и хронический гломерулонефрит • Рефлюкс-нефропатия • Хронический пиелонефрит • Обструктивные уропатии • Дисплазия почек • Поликистоз почек • Опухоли почек (опухоль Вильмса) • Системные заболевания соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия, дерматомиозит) • Гемолитико-уремический синдром • Состояние после трансплантации почки • Повреждение почек нефротоксическими препаратами, радиацией • Травма почек • Хроническая болезнь почек б) реноваскулярные заболевания: • Фибромышечная дисплазия • Гипоплазия и стеноз почечных артерий • Тромбоз почечных артерий и/или вен • Аневризма почечных артерий • Артериовенозные свищи • Экстравазальное сдавление почечных сосудов 2. Кардиоваскулярные причины (гемодинамические): • Коарктация аорты • Открытый артериальный проток • Недостаточность клапанов аорты • Артериовенозная фистула • Полная атриовентрикулярная блокада 3. Эндокринные заболевания: Синдром Иценко — Кушинга Феохромоцитома Альдостеронизм первичный (болезнь Кона) Гипертиреоидизм, гиперпаратиреоидизм Врожденная гиперплазия надпочечников Акромегалия 4. На фоне приема медикаментов Симпатомиметики Амфетамины Стероиды Отравления тяжелыми металлами Гипервитаминоз D Кетамин Иатрогенная гиперволемия Оральные контрацептивы 5. Причины артериальной гипертензии в условиях экстренной ситуации

• • • • •

Внутричерепная гипертензия на фоне острого инфекционного токсикоза, менингита, менингоэнцефалита Черепно-мозговая травма Ацидоз Гиперкапния Острые отравления

Клинический диагноз при симптоматических АГ формируется в соответствии с основным заболеванием. У детей наиболее частыми причинами АГ являются: в периоде новорожденности — стеноз или тромбоз почечных артерий и вен; врожденные структурные аномалии почек, коарктация аорты, бронхолегочная дисплазия; в возрасте 0-6 лет — стеноз почечных артерий, структурные и воспалительные заболевания почек, опухоль Вильмса, нейробластома, опухоль надпочечников (кортикостерома), коарктация аорты, болезнь Иценко — Кушинга; в 6-12 лет — структурные и воспалительные заболевания почек, реноваскулярная патология, стеноз почечной артерии, неспецифический аортоартериит (болезнь Такаясу), узелковый полиартериит, первичная АГ; у подростков — паренхиматозные болезни почек, реноваскулярная АГ, эндокринная патология, узелковый полиартериит, выявляется первичная (эссенциальная) АГ. Для любой вторичной (симптоматической) АГ в отличие от эссенциальной характерно: — более высокие цифры АД, в том числе диастолического; — стойкое, а не лабильное повышение АД; — наличие симптомов основного заболевания; — АГ трудно поддается лечению гипотензивными средствами; — АД нормализуется при устранении причины его повышения (то есть при лечении основного заболевания). Следует помнить, что чем младше возраст ребенка, тем вероятнее вторичная симптоматическая АГ. У детей раннего возраста АГ чаще протекает бессимптомно. Реже она проявляется задержкой физического развития, признаками сердечной недостаточности, одышкой, рвотой, повышенной или пониженной возбудимостью, судорогами. Нередко повышение АД у детей выявляется случайно, а при повторных измерениях АД его подъемы сохраняются. Иногда дети жалуются на головную боль, боль в сердце, сердцебиения, головокружения, ослабление зрения и памяти. Гипертензивные реакции часто связывают с наличием тревоги, эмоциональной напряженности, отрицательными эмоциями, конфликтными ситуациями в семье, в школе. Крайним проявлением артериальной гипертензии является развитие гипертонического криза, что требует оказания неотложной помощи. У детей гипертонические кризы возникают преимущественно при вторичных (симптоматических) артериальных гипертензиях. Самой частой причиной являются болезни почек и неврогенная патология. Реже причиной гипертонического криза выступают феохромоцитома, гипертиреоз и коарктация аорты. Для подтверждения вторичной АГ необходимо провести лабораторно-инструментальное обследование (таблица 3). В комплекс обследования всегда включается суточное мониторирование артериального давления. Показанием к проведению последнего служат значительные колебания АД во время одного или нескольких визитов, подозрение на «гипертензию белого халата», «гипертензии, обратной гипертензии белого халата», симптомы, которые позволяют заподозрить наличие гипотонических эпизодов, синкопальные состояния, АГ, резистентная к проводимому медикаментозному лечению, а также оценка эффективности медикаментозной терапии.

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Таблица 3. Лабораторно-диагностические процедуры у пациентов с предполагаемой вторичной артериальной гипертензией Наименование патологии

Лабораторные и диагностические процедуры

Заболевания почек

Общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко, проба Зимницкого; уровень креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина, уровень белка в суточной моче, уровень ренина в сыворотке крови; экскреторная урография с обязательной рентгенограммой в ортоположении, почечная ангиография; радиоизотопная ренография; динамическая сцинтиграфия; ультразвуковое исследование почек

Заболевания сердца и сосудов

ЭхоКГ с допплеровским исследованием сердца и сосудов, ангиография

Заболевания щитовидной железы

Уровень ТТГ, Т3 (свободный), Т4 (свободный) в сыворотке крови; антитела к тиреоглобулину и микросомальной фракции

Феохромоцитома

Уровень метанефрина или катехоламинов в крови и суточной моче; УЗИ надпочечников; КТ или МРТ надпочечников

Синдром Иценко — Кушинга

Уровень АКТГ и кортизола в сыворотке крови, свободного кортизола в суточной моче; проба с дексаметазоном; МРТ головного мозга и надпочечников

Первичный гиперальдостеронизм

Уровень калия в сыворотке крови, ренина и альдостерона в плазме; раздельное исследование ренина и альдостерона в крови из правой и левой почечной и надпочечниковой вен; проба с дексаметазоном

Гиперпаратиреоидизм

Уровень кальция и паратгормона в сыворотке крови; рентгенография костей кисти

Ренальная гипертензия. В детском возрасте это наиболее частая форма вторичной гипертензии, составляет до 70% всей АГ этого периода. Среди ее причин различают: преренальные (стеноз одной или обеих почечных артерий, компрессия одной из почечных артерий опухолью, гематомой, воспалительным процессом, синдром Гольдблатта — тяжелая гипертензия при одно- или двусторонней аномалии почечных артерий с гиперальдостеронизмом и гипокалиемией); ренальные (пороки развития почек, хронический и острый гломерулонефрит, острый и хронический пиелонефрит, гемолитикоуремический синдром, диабетический гломерулосклероз и др.); постренальные нарушения, сопровождающиеся затруднением оттока мочи и ее задержкой. Понятие «реноваскулярная болезнь» включает в себя ишемическую нефропатию и/или нефросклероз, проявляющиеся АГ. Диагноз вазоренальной гипертензии обсуждается при ста-

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. бильной гипертензии с преимущественным повышением диастолического давления. Наиболее частая причина — стеноз почечной артерии. Функционально значимо сужение просвета сосуда более чем на 65%. При физикальном исследовании при аускультации брюшной аорты может быть выявлен систолический шум над областью отхождения почечных артерий. Диагноз подтверждается данными ангиографии почечных артерий, выявляющими характер и степень поражения почечных артерий, аорты и ее ветвей. При УЗ-исследовании обнаруживаются уменьшение размеров почки на стороне поражения почечных артерий и умеренное расширение чашечно-лоханочной системы, УЗДГ — там же подтверждает повышение почечного кровотока по сравнению с аортой в 2-3 раза Диагноз паренхиматозных заболеваний почек устанавливается по мочевому синдрому. В диагностике помогают биопсия почек, сонография, экскреторная урография, МРТ. Эндокринная АГ наблюдается при феохромоцитоме, синдроме Иценко — Кушинга, адреногенитальном синдроме с гипертензией, первичном альдостеронизме (синдроме Кона), синдроме Бартера, гипертиреозе. Гиперальдостеронизм — повышенная секреция альдостерона — может быть обусловлен первичным поражением надпочечников (первичный гиперальдостеронизм — синдром Кона) или факторами, активирующими ренин-ангиотензинную систему (вторичный гиперальдостеронизм). Синдром Конна вызывается альдостеронпродуцирующей опухолью — аденомой клубочковой зоны или гиперплазией коры надпочечников. В клинической симптоматике можно выделить три основные группы симптомов: сердечно-сосудистые, почечные, нервно-мышечные. Вследствие увеличения сосудистого тонуса и периферического сопротивления развивается артериальная гипертензия. Высокое артериальное давление встречается почти постоянно и не поддается лечению обычными гипотезивными средствами. Системное давление стойко повышено, пульсовое уменьшено. Гипертонический криз характеризуется резкой головной болью, тошнотой, рвотой, резкой мышечной слабостью, поверхностным дыханием, снижением или потерей зрения. В ряде случаев может развиться вялый паралич или приступ тетании. В результате криза могут проявиться очаговое нарушение мозгового кровообращения и острая левожелудочковая недостаточность. Вследствие артериальной гипертензии возможны головокружения, боли в области сердца, одышка при ходьбе, приступы удушья. При длительной гипертензии развивается гипертрофия и дилатация левого желудочка. В результате гипертензии развиваются изменения глазного дна от ангиоспазма до выраженной ретинопатии с кровоизлияниями, дегенеративными изменениями и отеком диска зрительного нерва. У детей изменения глазного дна наступают особенно быстро и часто приводят к нарушению зрения вплоть до слепоты. Гиперальдостеронизм ведет к гипернатриемии, что в свою очередь приводит к повышению экскреция калия и развитию гипокалиемии. Гипокалиемия клинически проявляется мышечной слабостью. Часто эти больные с диагнозом «миастения» многие годы проводят в неврологических стационарах. Иногда отмечают судорожные подергивания мышц и парастезии, онемение и нарушения по типу вялых параличей. Канальцевая нефропатия манифестирует полидипсией полиурией, никтурией. Диагноз подтверждается высоким уровнем альдостерона и низкой рениновой активностью. При вторичном гиперальдостеронизме уровень ренина в плазме повышен. При адреногенитальном синдроме могут также встречаться «минералокортикоидные» формы гипертонии, но они являются «дексаметазонзависимыми». Вторичный характер АГ при синдроме Конна диагностируется по гипокалиемии, обусловливающей хроническую диарею с общей адинамией вплоть до периодических параличей. Из других симптомов

‘5 (53) сентябрь 2011 г. следует отметить замедление роста, а также гипернатриемию и гиперхлоремию. Повышенное выделение альдостерона с мочой подтверждает диагноз. Гиперкортицизм (синдром Иценко — Кушинга и болезнь Иценко — Кушинга) — синдром, развивающийся в результате гиперфункции коры надпочечников, проявляющийся атипичным ожирением («буйволово» ожирение), АГ, остеопорозом, гипергликемией. Причинами гиперфункции могут быть: изменения в гипоталамусе (болезнь Иценко — Кушинга); базофильная аденома передней доли гипофиза; опухоли коры надпочечников (аденома, рак) и другие опухоли АПУД-системы, продуцирующие полипептиды, по строению и действию близкие к АКТГ; длительный прием глюкокоргикоидов (синдром Иценко — Кушинга). Клиническими симптомами повышенной секреции глюкокортикоидов являются: ожирение, замедленный рост, остеопороз, полицитемия, снижение толерантности к углеводам. На коже живота, плеч, бедер появляются синюшно-багрового цвета полосы растяжения — стрии. Избыточный синтез андрогенов вызывает гирсутизм, вирилизацию, появляются угри. Следствием повышенной секреции альдостерона является высокое АД, которое приводит к изменению сосудов глазного дна, почек, нарушению мозгового кровообращения, гипернатриемии и гиперхлоремии. Вследствие гипокалиемии появляются изменения на ЭКГ в виде снижения амплитуды зубца Т, нарастает общая мышечная слабость. Диагноз основывается на характерных клинических признаках и лабораторных данных: высокий уровень кортизола и альдостерона в сыворотке крови и повышенное выведение их с мочой; положительный тест с дексаметазоном, метапироном, основанный на подавлении продукции АКТГ. С диагностической целью используются краниограмма, ЭЭГ и ЭхоЭГ, ангиография. Компьютерная томография, ЯМР позволяют диагностировать объемное образование — аденому гипофиза, гиперплазию коры надпочечников различного генеза, либо опухоль коры надпочечников. Феохромоцитома — в 90% доброкачественная опухоль, секретирующая катехоламины (адреналин, норадреналин) и происходящая из хромаффинных клеток. Чаще источником ее служит мозговое вещество надпочечников, реже — абдоминальная симпатическая цепочка на уровне нижней брыжеечной артерии или ее бифуркации и другие симпатические ганглии. Это наследственное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, нередко ассоциируется с другими синдромами и опухолями (синдром Сиппла, множественный эндокринный аденоматоз, невромы, ганглионейроматоз и др.). Для феохромоцитомы характерны приступообразные гипертонические кризы, в момент приступа — бледность, тошнота, рвота, боли в животе, могут быть полиурия и полидипсия, возможны клоникотонические судороги. Диагноз подтверждается определением повышенного уровня катехоламинов в плазме крови, повышенной их экскрецией и их конечных продуктов с мочой (в норме за сутки выделяется 11-76 нмоль адреналина, 47-236 нмоль норадреналина, 15-45 мкмоль ванилилминдальной кислоты). Кроме того, у больных выявляется гипергликемия, глюкозурия, а также гиперлипидемия. На ЭКГ определяется удлинение электрической систолы желудочков. Топический диагноз опухоли (мозговой слой надпочечников, экстра-надпочечниковая локализация) устанавливается с помощью инструментального обследования: ангиографии, ЯМР, эхографии и компьютерной томографии. Диффузный токсический зоб (ДТ3, болезнь Грейвса, базедова болезнь) — органоспецифическое аутоиммунное заболевание, проявляющееся повышением продукции тиреоидных гормонов щитовидной железой. Клиническая картина заболевания характеризуется синдромами поражения нервной, сердечнососудистой систем, желудочно-кишечного тракта, глазными

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

симптомами, увеличением щитовидной железы. Изменения со стороны нервной системы проявляются жалобами на плохой сон и быструю утомляемость, вегетативными сдвигами (преобладание симпатоадреналовой системы) — потливостью, чувством жара, повышением температуры до субфебрильных цифр, тремором пальцев рук, век, языка, повышенной возбудимостью, неустойчивым настроением. Тахикардия является ранним и постоянным признаком заболевания, сохраняется во время сна, нарастает параллельно тяжести заболевания, пульс высокий и быстрый, систолическое АД повышено, диастолическое снижено, тоны сердца усилены, над сердцем прослушивается систолический шум. Синдром желудочно-кишечных расстройств характеризуется «волчьим» аппетитом, не сопровождающимся прибавкой массы тела (напротив, ребенок худеет), появлением жажды, дисфункцией желудочно-кишечного тракта (дискинезия желчных путей, гастроптоз, пилородуоденоспазм, поносы), увеличением печени. Офтальмопатия в настоящее время рассматривается как самостоятельное аутоиммунное заболевание с поражением ретробульбарных тканей и глазодвигательных мышц специфическими антителами и выявляется у 60-70% детей с ДТЗ. Диагноз устанавливается без особых затруднений при наличии типичных симптомов: экзофтальм, увеличение щитовидной железы, изменение поведения, жалобы на сердцебиение и тахикардию, похудание и др. Уровни тиреоидных гормонов в крови повышены: Т3 более 4,0 нмоль/л, Т4 более 200 нмоль/л. Также повышены уровни тиреоглобулина и тиреоидстимулирующих иммуноглобулинов, коррелирующие со степенью тяжести заболевания. Меньшее значение в диагностике ДТЗ имеют гипохолестеринемия, гиполипидемия, лимфоцитоз, нарушения углеводного обмена по диабетическому типу, изменения ЭКГ. Повышение АД может наблюдаться и при тиреотоксической форме аутоиммунного тиреоидита. Кардиоваскулярная гипертензия Наиболее частой причиной кардиоваскулярной гипертензии, особенно у новорожденных и детей раннего возраста, является коарктация аорты. Обычно местом сужения сосуда является ее перешеек. У большинства больных порок протекает бессимптомно до появления сердечной недостаточности. Коарктация аорты как причина гипертензии диагностируется по повышению АД на верхних конечностях, в то время как на ногах пульс малый или отсутствует, артериальное давление снижено. Визуально или пальпаторно определяется пульсация межреберных артерий, хорошее развитие верхней половины туловища. Аускультативно определяется грубый систолический шум на спине между лопатками. ЭКГ свидетельствует о гипертрофии левого желудочка. Диагноз подтверждается ЭХО-КГ с допплерографией. Открытый артериальный проток (боталлов) сопровождается повышением АД из-за увеличения минутного объема крови. Диагноз подтверждается наличием систолодиастолического шума над основанием сердца, сонографией с цветным допплерографическим исследованием. При недостаточности аортального клапана выслушивается аортальный диастолический шум вдоль левого края грудины с довольно большой его иррадиацией. Четко выражены периферические симптомы — пульс celer et altus, капилярный пульс, увеличенное пульсовое давление и др. На электрокардиограмме выявляются признаки гипертрофии левого желудочка. При эхокардиографическом исследовании документируется расширение аорты, уплотнение створок аортального клапана, регургитация крови из аорты в левый желудочек. Повышение АД при поражении мозга (энцефалите, травме мозга, опухоли) никогда не бывает единственным симптомом и поэтому не представляет диагностической проблемы. Гипертензия как один из симптомов отравления (ртутью, таллием,

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

мышьяком), после исключения наиболее частых причин повышения АД, диагностируется по экскреции соответствующих металлов с мочой или по их уровню в крови. Лечение вторичных АГ у детей должно быть: этиопатогенетически обоснованным, комплексным и индивидуальным у каждого пациента и определяется следующими принципами: первый принцип обеспечивается лечением основного заболевания (консервативные методы терапии при нефрите, пиелонефрите и пр., хирургическое лечение при опухолях почек, эндокринных желез, коарктации аорты и т. д.); второй принцип осуществляется проведением гипотензивной терапии как медикаментозной, так и немедикаментозной. Не менее важным для успешного лечения вторичных АГ является соблюдение третьего принципа — индивидуальный подбор гипотензивного средства. Немедикаментозная терапия традиционно включает в себя соблюдение режима дня, достаточный сон, ограничение (или полное исключение) времени пребывания за компьютером и у телевизора, исключение отрицательных психоэмоциональных стрессовых ситуаций, коррекция диеты для снижения избыточной массы тела, ограничение потребления поваренной соли. Обязательно в повседневный режим включаются ЛФК и дозированные физические нагрузки. У подростков необходим полный отказ от вредных привычек, в первую очередь от курения. В медикаментозной терапии вторичных артериальных гипертензий у детей используются петлевые (фуросемид), и калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен), в подростковом возрасте тиазидоподобный салуретик — индопамид, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл), α-адреноблокаторы (доксазозин, празозин), вазодилататоры (гидралазин, миноксидил), препараты центрального действия (клонидин, метилдопа), антагонисты рецепторов ангиотензина II ( лозартан, ирбесартан, кандесартан).

ЛИТЕРАТУРА 1. Агапитов Л.И.. Ранняя диагностика артериальной гипертензии и профилактика гипертонической болезни у детей и подростков на основе суточного мониторирования артериального давления: автореф. дис. … к.м.н. — М., 2000. — 25 с. 2. Белозеров Ю.М., Агапитов Л.И., Ибрагимов М.С. Вариабельность артериального давления у здоровых подростков. Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии. II выпуск. — Н. Новгород. — 2004. — С. 46-51. 3. Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии у детей и подростков. — Рекомендации ВНОК и Ассоциации детских кардиологов (второй пересмотр), 2008. — 37 с. 4. Кисляк О.А. Артериальная гипертензия в подростковом возрасте / О.А. Кисляк. — М.: Миклош, 2007. — 288 с.

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

5. Кобалава Ж.Д., Артериальное давление в исследовательской и клинической практике / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, В.Н. Хирманов, В.С. Моисеев, Р.С. Карпов. — Москва, 2004.— 384 с. 6. Леонтьева И.В. Лекции по кардиологии детского возраста / И.В. Леонтьева. — М.: Медпрактика, 2005. — 536 с. 7. Мутафьян О.А. Артериальные гипертензии и гипотензии у детей и подростков. — Практическое руководство. — СПб, Невский диалект, 02. — 144 с. 8. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2009. — № 4, Приложение. — 32 с. 9. Рогоза А.Н., Ощепкова Е.В., Цагареишвили Е.В., Гориева Ш.Б. Современные неинвазивные методы измерения артериального давления для диагностики артериальной гипертонии и оценки эффективности антигипертензивной терапии. Пособие для врачей. — М.: МЕДИКА, 2007. — 43 с. 6. Розанов В.Б., Александров А.А., Кисляк О.А. и др. Стандартизация методики измерения артериального давления у детей и подростков // Проблемы стандартизации в здравоохранении. — 2003. — № 4. — С. 20-24. 7. Розанов В.Б. Прогностическое значение факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом, у детей и подростков и отдаленные результаты профилактического вмешательства: автореф. дис. ... д-ра мед наук / В.Б. Розанов. — М., 2007. — 42 с. 8. Чихладзе Н.М. Симптоматические артериальные гипертонии: диагностика и лечение. Часть 1. Подходы и обследование больных артериальной гипертонией / Чихладзе Н.М., Чазова И.Е. // Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов. — 2000. — № 1. — С. 4-7. 9. Шустов С.Б., Барсуков А.В. Артериальная гипертензия в таблицах и схемах. Диагностика и лечение. — СПб: Элби-СПб, 2002. — 102 с. 10. Camm A. John, Thomas F. Luscher, Patrick Serruys The ESC Textbook of Cardiovascular Medicine. — Wiley-Blackwell, 2006. — 1136 с. 11. Law M.R., Morris J.K., Wald N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomized trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies // BMJ 2009; 338:b1665. 12. National High Blood Pressure Education Program Working Grupp on High Blood Pressure in children and Adolescents The Fourth Report on the Diagnosis, Evaluation, and Treament of High Blood Pressure in Children and Adolescents / Williams C.L.Х. et al // Pediatrics, 2004. — V. 114. — № 2. — P. 555-576. 13. Staessen J.A., Wang J.G., Thijs L. Cardiovascular prevention and blood pressure reduction // J. Hypertension, 2003; 21:1055. 14. Turnbull F., Neal B., Ninomiya T. et al. Effects of different regimens to lower blood pressure on major cardiovascular events in older and younger adults: meta-analysis of randomized trials. BMJ 2008; 336:1121. 14. Vaindirlis I., Peppa-Patrikiou M., Dracopoulou M. et al. «White coat hypertension» in adolescents: increased values of urinary Cortisol and endothelin // J. Pediatric., 2000. — Mar. — Vol. 136 (3). — P. 359-364.

WWW.MFVT.RU МЕДИЦИНА, ПРОВЕРЕННАЯ НА ПРАКТИКЕ ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

25 796.015.82-053.6

È.ß. ËÓÒÔÓËËÈÍ, À.È. ÑÀÔÈÍÀ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

Ñîâðåìåííûå àðèòìîëîãè÷åñêèå êðèòåðèè äîïóñêà ê ñïîðòèâíûì òðåíèðîâêàì è ñîðåâíîâàíèÿì äåòåé è ïîäðîñòêîâ

Ëóòôóëëèí Èëüäóñ ßóäàòîâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, àññèñòåíò êàôåäðû ïåäèàòðèè è íåîíàòîëîãèè 420000, ã. Êàçàíü, óë. Äåêàáðèñòîâ, ä. 125à, òåë. (843) 562-52-66

Приведены современные критерии допуска детей и подростков к занятиям спортом при нарушениях ритма сердца исходя из предполагаемого вида спорта, испытываемых статических/динамических нагрузок. Указаны основные диагностические манипуляции, их трактовка с учетом специфических для спортсменов электрофизиологических особенностей. Ключевые слова: детско-юношеский спорт, нарушения ритма сердца.

I.J. LUTFULLIN, A.I. SAFINA Kazan State Medical Academy

Modern arrhythmology admission criteria to sports training and competition children and adolescents Modern criteria of sport admission (considering type of sport and amount of static / dynamic exertion) for children with cardiac arrhythmias is presented. Basic diagnostic tools, their clinical interpretation and sportsmen electrophysiology peculiarities are described. Keywords: children sport, cardiac arrhythmias.

Сегодня, накануне беспрецедентных для истории нашей страны международных спортивных событий (летняя Универсиада-2013, зимняя Олимпиада-2014, чемпионат мира по футболу-2018) отмечается повышенный интерес общества и государства к проблемам спорта. Огромной популярностью пользуется спорт среди молодого поколения, детей. Несомненно, это положительное явление. Вместе с тем нельзя забывать, что спорт — это особый вид деятельности с повышенными требованиями к здоровью человека, к функциональным резервам его организма. Правильно сказать, что «спорт — это лекарство, и, как любое лекарство, он может быть использован безопасно только под наблюдением врача» [9]. Ответственность за настоящее и будущее здоровье юного спортсмена лежит не только на родителях и тренере, но и на враче-педиатре, осуществившем допуск ребенка к тренировкам. Сердечно-сосудистая система испытывает наибольшие нагрузки при любом виде спорта, порой кардинально перестраиваясь на «спортивный» тип функционирования. Очевидно, что такой переход может быть осуществлен только здоровым сердцем, что делает сердечно-сосудистую систему locus minoris юного спортсмена.

К сожалению, до настоящего времени в нашей стране отсутствовали общепринятые кардиологические критерии допуска детей в спорт и лишь в последние годы начали появляться согласованные отечественными экспертами рекомендации [5, 3]. Используемые ранее в отечественной практике критерии часто отличались более «жестким» характером в сравнение с международными консенсусами, например, такими как материалы XXXVI конференции в Bethesda (США, 2004). В целом такая ситуация привела к тому, что, с одной стороны, профессиональным спортом занимаются люди, имеющие серьезные, но клинически не явные кардиологические заболевания (что в конечном счете выливается в трагичные случаи внезапной смерти спортсменов), с другой, и это более общепринятая практика, — отсутствие четких критериев толкает врача-педиатра на путь необоснованных запретов любой физической активности, включая школьные занятия физической культурой. Желание перестраховаться часто заменяет собой нормальный процесс спортивного отбора. Несомненно, что разные виды спорта предъявляют разную степень нагрузки на сердце юного спортсмена и кардиологические критерии допуска к разным видам спорта отличаются.

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Таблица 1. Классификация видов спорта по характеру их влияния на сердечно-сосудистую систему (Mitchell J.H. et all., 1994) Динамический компонент (оценивается по уровню максимального потребления кислорода)

Статический компонент (оценивается по степени макисмального мышечного сокращения)

А. Низкодинамичные <40% max 02

В. Среднедина-мичные 4070% max 02

С. Высокодинамичные >70% max 02

I. Низкостатичные <20% MVC

Боулинг, крикет, гольф, бильярд, пулевая стрельба

Настольный теннис, теннис (парный), волейбол, бейсбол, фехтование

Бадминтон, спортивная ходьба, бег (марафон), лыжный спорт, сквош, хоккей на траве, теннис (одиночный), спортивное ориентирование

II. Среднестатичные 20-50% MVC

Автогонки, конный спорт, ныряние, мотоцикл, спорт, гимнастика, каратэ/дзюдо, парусный, стрельба из лука

Прыжки, фигурное катание, кросс, бег (спринт), синхронное плавание, регби, серфинг, американский футбол

Баскетбол, биатлон, хоккей на льду, регби, футбол, кросс, бег на средние и длинные дистанции, фигурное катание, плавание, теннис, гандбол

III. Высокостатичные >50% MVC

Бобслей, водные лыжи, тяжелая атлетика, метание ядра, скалолазание, виндсерфинг, боевые искусства

Бодибилдинг, борьба, горные лыжи, сноубординг

Бокс, каноэ, велосипедный спорт, десятиборье, гребля, конькобежный спорт, триатлон

Виды спорта с повышенным риском синкопе

Автогонки, конный спорт, ныряние, мотоциклетный спорт, бобслей, водные лыжи, метание ядра, скалолазание, виндсерфинг, скоростной спуск, велосипедный спорт, триатлон

В клинической практике наиболее удобно использовать классификацию, предложенную J. Mitchell с соавторами в 1994 году (табл. 1) [13]. Сегодня эта классификация одобрена экспертными группами следующих международных сообществ: The Study Group of Sports Cardiology of the Working Group of Cardiac Rehabilitation and Exercise Physiology, The Working Group of Myocardial and Pericardial Diseases of the European Society of Cardiology, American Academy of Pediatrics. Согласно данной классификации, все виды спортивных нагрузок разделены на статические и динамические, а интенсивность оценивается по трем уровням: низкий, средний и высокий. Также выделяют виды спорта, ассоциированные с повышенным риском синкопе. Слабыми сторонами этой классификации является тот факт, что она не учитывает различные уровни эмоционального стресса, испытываемого спортсменом. Кроме того, классификация оценивает только нагрузки, испытываемые в процессе соревнования, но не учитывает нагрузки во время тренировок (например, тренировка боксера может включать в себя бег, прыжки со скакалкой и др.). Динамические или статические нагрузки по-разному влияют на сердечно-сосудистую систему. При динамических нагрузках (бег, лыжный спорт) происходит активное растяжение мышц, усиливается местный кровоток, повышается потребность миокарда в кислороде. Повышается частота сердечных сокращений, систолическое и среднее артериальное давление, сердечный выброс, снижается общее периферическое сопротивление. Основным механизмом адаптации сердца является расширение его камер. Статические нагрузки характеризуются изменением мышечного тонуса с изометрическим сокращением мышц (тяжелая атлетика, скалолазанье). Изменения ЧСС выражены минимально, отмечается повышение как систолического, так и диастолического АД. Ударный объем и общее периферическое сопротивление не повышаются. В конечном итоге это приводит

ПЕДИАТРИЯ

к гипертрофии миокарда без увеличения размеров полостей сердца [5]. Наиболее часто обнаруживаемой особенностью ритма сердца высокотренированных спортсменов, является синусовая брадикардия, оцениваемая в педиатрической практике по центильным таблицам (менее 5 перцентиля). Наиболее сильные урежающие влияния на синусовый ритм отмечены у детей, занимающихся плаванием, лыжным спортом и восточными единоборствами [16]. Кроме того, синусовая брадикардия может отмечаться у 2-5% детей школьного возраста как проявление повышенного тонуса блуждающего нерва. Обнаружение выраженной синусовой брадикардии у спортсмена требует проведения дифференциального диагноза, в первую очередь с синдромом слабости синусового узла на основании результатов стандартного ЭКГ в 12 отведениях, суточного мониторирования ЭКГ, по показаниям — чреспищеводного электрофизиологического исследования функции синусового и атриовентрикулярного узлов. При оценке результатов Холтеровского мониторирования необходимо иметь в виду, что нормативы этого обследования значительно отличаются от стандартного ЭКГ (табл. 2, 3). Так, у тренированных молодых спортсменов ЧСС ночью в норме может снижаться до 30 ударов в минуту, с появлением пауз до 1750 мсек [1, 11]. Неблагоприятными прогностическими признаками у детей с синдромом слабости синусового узла являются: • повторные приступы потери сознания; • прогрессирующее снижение средних дневных, максимальных и минимальных дневных и ночных показателей ЧСС по данным Холтеровского мониторирования; • повышение числа и продолжительности пауз ритма; • появление дополнительных нарушений ритма и проводимости;

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. • неадекватное повышение ЧСС синусового ритма при проведении пробы с дозированной физической нагрузкой; • усугубление или провоцирование на пробах дополнительных нарушений ритма.

Таблица 2. Минимальная ЧСС, по данным суточного мониторирования ЭКГ у здоровых детей Возраст

Минимальная ЧСС

Дети 0-1 мес.

69 уд/мин во сне 80 уд/мин при бодрствовании

1 мес-1 год

69 уд/мин во сне и 80 уд/мин при бодрствовании

1-6 лет

60 уд/мин

7-10 лет

45 уд/мин

10-11 лет

40 уд/мин

12-16 лет

40 уд/мин

Высокотренированные атлеты

30 уд/мин

Таблица 3. Максимальные паузы ритма, по данным суточного мониторирования ЭКГ у здоровых детей Возраст

Паузы ритма (мсек)

Дети 0 мес. — 1 год

1100

1-3 лет

1200

3-10 лет

1300

10-16 лет

1500

старше 16 лет

1750

Прогностически неблагоприятные семейные случаи заболевания. Внезапная сердечная смерть в семьях у прямых родственников в молодом (до 40 лет) возрасте рассматривается как неблагоприятный фактор прогноза [4]. Все пациенты, которым по той или иной причине проведена имплантация ЭКС, могут быть допущены только к видам спорта с минимальными нагрузками (I А, В по классификации Mitchell et al.). При этом данные Холтеровского мониторирования и стресс-теста должны подтвердить удовлетворительную адаптацию искусственного ритма к физической нагрузке. Возможность занятий спортом обсуждается не ранее, чем через 6 месяцев после имплантации, при отсутствии признаков миокардиальной дисфункции. При оценке брадикардии у спортсменов важно помнить, что частота ее встречаемости у спортсменов очень высока и в отсутствие клинической симптоматики (синкопальные и пресинкопальные состояния), органического поражения сердца, нормальной толерантности к физической нагрузке с адекватным возрастанием ЧСС не является показанием к ограничению занятий спортом. Такие ЭКГ-феномены, как миграция водителя ритма и предсердный ритм, в отсутствие этих симптомов также не являются показанием к ограничению занятий любым спортом [6]. Помимо этого причиной брадикардии могут быть частые синоаурикулярные блокады 2-й степени и атриовентрикуляр-

ные блокады 2-й степени типа Мебитц 1 и Мебитц 2. Дифференциальная диагностика проводится на основание ЭКГ обследования, холтеровского мониторирования. Атриовентрикулярные блокады 1-й степени, атриовентрикулярные блокады 2-й степени типа Мебитц 1 отмечаются по разным данным у 2-30% спортсменов (в зависимости от вида спорта), указывают на высокую тренированность и не служат показанием к ограничению физической нагрузки [6, 10, 14]. Атриовентрикулярная блокады 2-й степени типа Мебитц 2 не характерна для спортсменов и может быть маркером кардиологической патологии. Однако, при постановке этого «инструментального» диагноза нельзя забывать, что период постепенного удлинения интервала PQ может быть очень длинным (до 30-40 комплексов QRS и даже больше, особенно в ночное время), что может привести к затруднению дифференцировки атриовентрикулярных блокад типа Мебитц 1 и 2. В отношении брадиаритмий предлагается использовать следующий алгоритм (табл. 4). Как следует из приведенных рекомендаций, наиболее принципиальным моментом является наличие симптоматики (синкопе) [5]. Еще одним вариантом нарушения АВ-проводимости является атриовентрикулярная диссоциация с нерасширенными комплексами QRS, которая чаще встречается у спортсменов, чем у нетренированных людей. В особенности, это относится к атлетам, тренирующим выносливость. Как правило, это состояние также является функциональным и не является причиной для ограничений занятий спортом [2]. При обнаружении у спортсмена полной блокады правой ножки пучка Гиса помимо ЭКГ пациенту должна быть выполнена проба с физической нагрузкой, эхокардиоскопия и, по показаниям, Холтеровское мониторирование. Бессимптомным пациентам без желудочковых аритмий и АВ-блокад при выполнении пробы с физической нагрузкой не требуется ограничение каких-либо видов спорта. Полная блокада левой ножки пучка Гиса более неблагоприятный признак, требующий детального обследования. Однако, при отсутствии желудочковых аритмий, нарушения АВ-проводимости при физической нагрузке и отсутствии клинических симптомов занятия спортом ограничиваться не должны [8]. К суправентрикулярным (наджелудочковым) тахиаритмиям относятся тахиаритмии с локализацией эктопического очага выше бифуркации пучка Гиса — в предсердиях, АВ соединении, а также аритмии с циркуляцией волны возбуждения между предсердиями и желудочками. Наиболее частый вариант наджелудочковой эктопической активности — суправентрикулярные экстрасистолы. При отсутствии симптомов (или приступов непродолжительного сердцебиения) и органических заболеваний сердца у ребенка ни один вид спорта не должен быть ограничен, а дополнительные обследования, кроме стандартной ЭКГ и эхокардиоскопии (для исключения органической патологии), как правило, не требуются. Некоторым детям, исходя из клинической ситуации (например, для исключения приступов пароксизмальной тахикардии) могут быть проведены Холтеровское мониторирование ЭКГ и нагрузочный тест [4]. Тактика ведения юных спортсменов с синдромом WPW продолжает дискутироваться. Детям с этим синдромом необходимо провести эхокардиоскопию, нагрузочную пробу и Холтеровское мониторирование ЭКГ (желательно во время физической нагрузки). При наличие жалоб, характерных для приступов пароксизмальной тахикардии (приступ сердцебиения, синкопе и др.), необходимо проведение электрофизиологического исследования (ЭФИ), с последующей радиочастотной аблацией дополнительных путей проведения. Спортсменам старше 20-25

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Таблица 4. Тактика допуска к занятиям спортом и план наблюдения детей с брадиаритмиями Брадиаритмии

Исследования

Критерии

Рекомендации

Наблюдение

Симптомная синусовая брадикардия и/или паузы ритма > 2 с, СССУ

Анамнез, ЭКГ, стресстест, ХМ, ЭхоКС

а) симптомы + б) симптомы — (3 мес.), адекватный прирост ЧСС в нагрузке

а) Временное прекращение занятий спортом б) Разрешены все виды спорта

Ежегодно, 1 раз в год

АВ блокада I степени и АВ блокада II степени типа Мебитц 1

Анамнез. ЭКГ, стресстест, ХМ, ЭхоКС, антитела к проводящей системе сердца

Симптомы -, восстановление АВ проведения в нагрузке, низкий титр антител (< 1:80)

Разрешены все виды спорта

Ежегодно, 1 раз в год

АВ блокада II степени типа Мебитц 2 и АВ блокада III степени

Анамнез. ЭКГ, стресстест, ХМ, ЭхоКС, антитела к проводящей системе сердца

Симптомы -, желудочковые артимии отсутствуют, ЧСС > 2%о, низкий титр антител (< 1:80)

Разрешены виды спорта класса I A,B; II А,В по классификации Mitchell et al.

Ежегодно, 2 раза в год

а) ригидная брадикардия, АВ блокада I-II-III

Анамнез. ЭКГ, стресстест, 24ХМ, ЭХО AT к ПСС

а) симптомы +, желудочковые артимии присутствуют, ЧСС менее 2%о, паузы ритма более 2,5 с, миокардиальная дисфункция

Спорт не рекомендован

лет при бессимптомном течение WPW-синдрома дополнительного обследования и лечения не требуется. Однако в педиатрической практике необходимо помнить, чем моложе пациент, тем меньше времени у него было для клинической манифестации синдрома WPW, что затрудняет дифференциальную диагностику между бессимптомным и клиническим течением этого заболевания. Поэтому, некоторые авторы рекомендуют проведение ЭФИ детям с признаками WPW-синдрома даже в отсутствие симптомов, особенно если речь идет о видах спорта с высокой или умеренной статической или динамической нагрузкой. После проведения РЧА спортсменам разрешается вернуться к занятиям спортом (любой интенсивности) через 4 недели, при условии, что симптомы не возобновляются. Возможно и более раннее возвращение к тренировкам, если на повторном ЭФИ не выявляются новые дополнительные пути проведения и отмечается нормальная АВ-проводимость. Рекомендованная периодичность наблюдения таких детей — 1 раз в год [6, 7]. Желудочковые экстрасистолы являются частым вариантом желудочковой эктопической активности и по результатам Холтеровского мониторирования могут выявляться у 45% и более детей и подростков. Причинами желудочковых экстрасистол могут быть гипоксическое поражения миокарда, электролитный и гормональный дисбаланс, анатомические и воспалительные повреждения миокарда. Но в большинстве случаев желудочковые экстрасистолы в педиатрии носят идиопатический характер, возникают на фоне функциональных, вегетативных сдвигов и являются клинически абсолютно доброкачественными. Идиопатическая желудочковая экстрасистолия обычно протекает бессимптомно. Однако около 15% детей старшего возраста с частой желудочковой экстрасистолией описывают «перебои» или «провалы», «пропущенные удары» в сердечном ритме. Среди других симптомов — жалобы астеновегетативного характера: утомляемость, нарушения сна, головные боли, внезапные приступы слабости, головокружения, плохая переносимость транспорта, кардиалгии. При желудоч-

ПЕДИАТРИЯ

ковой экстрасистолии, развившейся на фоне органической патологии сердца, выраженность клинических симптомов зависит от основного заболевания [15]. При выявлении желудочковых экстрасистолий юному спортсмену должны быть проведены эхокардиоскопия (для исключения органической патологии), а также нагрузочный тест (велоэргометрия с мониторингом ЭКГ). Функциональные желудочковые экстрасистолы характеризуются снижением частоты при проведении пробы с физической нагрузкой (или при введении симпатомиметических веществ — проба с изопротеренолом), и, следовательно, имеют ваготоническое происхождение. При увеличении количества экстрасистол на физической нагрузке (а также, если они исчезают после продолжительного периода отказа от спорта), необходимо исключить ряд серьезных заболеваний — аномалии строения коронарных артерий, гипертрофическая кардиомиопатия, аритмогенная кардиомиопатия (дисплазия) правого желудочка, опухоли сердца. Кроме ответа на физическую нагрузку, имеет значение и частота экстрасистол. Критическим (с точки зрения оценки вероятности развития вторичных аритмогенных изменений в миокарде) у детей принято считать желудочковые экстрасистолы с частотой регистрации по данным ХМ более 15000 за сутки. В этих случаях может потребоваться радиочастотная аблация. Желудочковые тахикардии (ЖТ) имеют разную степень клинических проявлений и иногда могут быть предикторами неблагоприятного прогноза. ЖТ встречается на несколько порядков реже, чем суправентрикулярная тахикардия, и в целом являются редким видом аритмий в педиатрической практике. Выделяют следующие электрофизиологические и клинические варианты ЖТ: 1. Мономорфные / полиморфные / двунаправленные 2. По механизму: реципроктные / автоматические / триггерные 3. Левожелудочковая, правожелудочковая, фасцикулярная 4. Пароксизмальная / непароксизмальная 5. Устойчивая (более 10 с) / неустойчивая

Детям с подозрением на ЖТ необходимо провести ЭКГ, ЭхоКС, ХМ (при редких залпах тахикардии — до 3 суток, желательно — в 12 отведениях для топической диагностики). Обязательно проведение тестов с физической нагрузкой (велоэргометрия, тредмил тест) для оценки связи залпов желудочковой тахикардии с физической нагрузкой, адаптации интервала QT к нагрузке. Исследование проводится только в условиях доступности наружной кардиоверсии и реаниматолога. Вопрос о доброкачественности / злокачественности ЖТ должен решаться осторожно, индивидуально. Прогноз и необходимость оперативного лечения (радиочастотной аблации) вторичных желудочковых тахикардий должны рассматриваться в комплексе с основным заболеванием. Идиопатические варианты ЖТ имеют, как правило, доброкачественное течение. Этот диагноз должен выставляться с учетом симптомов, семейного анамнеза, реакции на физическую нагрузку и частоту, морфологию и персистирование аритмии при ней. Наиболее часто встречающийся вариант идиопатической ЖТ у детей — ускоренный идиовентрикулярный ритм, частота ритма при этом обычно немного выше, чем синусовых сокращений. Случаев внезапной смерти при этой аритмии не бывает, лекарственного и хирургического лечения, как правило, не требуется. Вопрос о допуске к занятиям спортом детей с этой аритмией решается так же, как при желудочковой экстрасистолии: при отсутствии симптомов миокардиальной дисфункции по ЭхоКС, связи с физической нагрузкой занятия спортом не ограничиваются, проводится динамическое наблюдение 1 раз в год. В обратном случае (наличие клинической симптоматики, связь аритмии с нагрузкой, другие варианты ЖТ) требуется проведение инвазивного ЭФИ с уточнением локализации и механизма аритмии и проведение радиочастотной аблации. Пациенты, подвергнутые хирургическому лечению, допускаются к занятиям любыми видами спорта через 3 месяца после операции (при условии отсутствия рецидивов) и должны осматриваться врачом 2 раза в год. При невозможности выполнения РЧА (например, в связи с определенной локализацией очага) ограничиваются все занятия спортом, кроме класса IA по классификации Mitchell et al. [6, 15]. В последнее время детские кардиологи уделяют пристальное внимание так называемым первичным электрическим заболеваниям сердца. Это связано с прогрессом в области молекулярной генетики и клеточной электрофизиологии, которые позволили раскрыть ряд редких наследственных заболеваний (каналопатий), приводящих к электрической нестабильности сердца с развитием внезапной аритмической смерти. Сегодня к ним относят врожденные синдромы удлиненного интервала QT, катехоламинергическую желудочковую тахикардию, синдром Бругада, синдром укороченного интервала QT, «идиопатическую» фибрилляцию желудочков. Основным методом диагностики этих синдромов является сбор семейного анамнеза, стандартное ЭКГ в возрасте до 3 лет (каждое из заболеваний имеет свой типичный ЭКГ-паттерн), а также ЭКГ обследование ближайших родственников ребенка. При синдроме удлиненного интервала QT, синдроме короткого QT и синдроме Бругада запрещаются все вида спорта при наличии синкопе или асистолии в анамнезе. При отсутствии симптомов и случаев внезапной смерти в семье, после проведения пробы с физической нагрузкой разрешается заниматься видами спорта не выше класса IA по классификации Mitchell et al. При катехоламинергической желудочковой тахикардии запрещаются все виды спорта, даже после имплантации кардиовертера-дефибриллятора [12].

Таблица 5. Некоторые ЭКГ-феномены, типичные для спортсменов Изменения ST-T

6. Гемодинамически стабильная / нестабильная 7. Идиопатическая / на фоне органических заболеваний

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Изменения РQRS

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

— элевация точки J — элевация сегмента ST — депрессия сегмента SТ — высокие и остроконечные зубцы Т — сглаженные или изоэлектрические зубцы Т — пролонгированные или двухфазные зубцы Т — инвертированные зубцы Т — увеличение амплитуды и длительности зубца Р — увеличение вольтажа зубцов R и S, наличие вольтажных признаков гипертрофии левого и правого желудочков — неполная блокада правой ножки пучка Гиса

В заключение следует сказать, что при проведении ЭКГобследования спортсменам нужно помнить, что у них может быть обнаружен ряд нетипичных для неатлетов электрических феноменов (табл. 5). Важным дифференциально-диагностическим критерием может стать физическая нагрузка (иногда даже изменение положения тела), медикаменты, блокирующие парасимпатическую иннервацию (атропин), которые приводят к нормализации ЭКГ. Необходимо помнить, что такой вариант ЭКГ-феноменов имеет функциональное, вагусное происхождение и может регистрироваться в отсутствие структурных изменений [8]. Таким образом, сердце спортсмена имеет ряд особенностей, и, проводя границу между вариантом нормы и патологией, врач может ориентироваться на следующие принципы [3]: • отсутствие характерной клинической симптоматики, такой как болевой синдром, повышенная утомляемость, синкопальные и пресинкопальные состояния и др.; • отсутствие патологических изменений при эхокардиографии (ЭхоКГ), таких как гипокинезия стенок, гипертрофия межжелудочковой перегородки и др.; • отсутствие динамики, характерной для предполагаемой патологии, при использовании диагностических, в том числе нагрузочных, тестов (проба с атропином, стресс-ЭКГ, стрессЭхоКГ и др.); • отсутствие видимой патологической динамики ЭКГ при длительном контроле за спортсменом в различные фазы тренировочного цикла. Приведенные алгоритмы позволят практическому врачу, с одной стороны, избежать необоснованного медицинского отвода от спорта, с другой, не допустить к занятиям детей с потенциально опасными нарушениями ритма сердца.

ЛИТЕРАТУРА 1. Макаров Л.М. Холтеровское мониторирование / Л.М. Макаров. — М.: Медпрактика, 2000 г. — 216 с. 2. Макарова Г.А. Практическое руководство для спортивных врачей / Г.А. Макарова. — Ростов-на-Дону. — БАРО-ПРЕСС, 2002. — 800 с. 3. Особенности ЭКГ спортсмена / З.Г. Орджоникидзе, В.И. Павлов, А.Е. Дружинин, Ю.М. Иванова // Функциональная диагностика. — 2005. — № 4. — С. 65-74. 4. Школьникова М.А. Сердечные аритмии и спорт — грань риска / М.А. Школьникова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2010. — № 2. — С. 4-12. 5. Школьникова М.А. Аритмии и спорт высоких достижений: «за» и «против» у детей и подростков / М.А. Школьникова // Актуальные проблемы детской спортивной кардиологии. — М., 2010. — С. 17-52. Полный список литературы на сайте www.pmarchive.ru

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Ë.À. ÁÀËÛÊÎÂÀ, È.Ñ. ÍÀÇÀÐÎÂÀ, À.Í. ÒÈØÈÍÀ Ìîðäîâñêèé ãîñóäàðñòâåííûé óíèâåðñèòåò èì. Í.Ï. Îãàðåâà

615.03:616.12-008.318

Ëå÷åíèå àðèòìèé ñåðäöà ó äåòåé

Áàëûêîâà Ëàðèñà Àëåêñàíäðîâíà äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùàÿ êàôåäðîé ïåäèàòðèè 430032, ã. Ñàðàíñê, óë. Ðîçû Ëþêñåìáóðã, ä. 15. Äåòñêàÿ ðåñïóáëèêàíñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ¹ 2, òåë. (8342) 35-30-02

В статье даны современные подходы к лечению нарушений ритма и проводимости сердца в детском возрасте. Представлен обзор данных литературы и собственный опыт авторов. Подробно рассмотрены вопросы экстренного купирования и хронической фармакотерапии тахи- и брадиаритмий у детей с использованием традиционных противоаритмических и метаболических средств. Описаны показания к проведению интервенционных методов лечения и имплантации антиаритмических устройств. Ключевые слова: дети, аритмии, лечение, противоаритмические средства.

L.A. BALYKOVA, I.S. NAZAROVA, A.N. TISHINA Mordovian State University named after N.P. Ogarev

Treatment of cardiac arrhythmias in children In the article a modern information regarding the treatment of heart rhythm and conductivity disturbances in children’s age is presented. The review of the literature and a private author’s experience is given. Questions of emergency and long-term pharmacotherapy tachy— and bradyarrhythmias in children using both conventional antiarrhythmics and metabolic agents are considered in detail. Indications to carrying out of intervention methods of treatment and implantation of antiarrhytmic devices are described. Keywords: children, arrhythmias, treatment, conventional antiarrhythmic agents.

Лечение нарушений сердечного ритма и проводимости представляет собой один из наиболее сложных разделов клинической педиатрии. Это объясняется многообразием клинических форм аритмий, отсутствием единого понимания механизмов их возникновения, и, следовательно, общепринятых методов лечения. Несмотря на сходство многих подходов, лечение аритмий в детском возрасте отличается от постулатов, принятых в терапевтической практике в силу особенностей физиологии детского организма, отсутствия у детей типичных для взрослых причин развития аритмий и, напротив, существования в некоторые периоды жизни особых условий для их возникновения [1, 2]. Спектр заболеваний, которые могут привести к развитию аритмий в детском возрасте, достаточно широк [3]: 1) органические заболевания сердца (врожденные и приобретенные пороки сердца, кардиты, кардиомиопатии, эндо- и перикардиты, артериальная гипертензия, опухоли сердца), 2) врожденная (генетически обусловленная) патология ионных каналов кардиомиоцитов и проводящей системы сердца, 3) экстракардиальные воздействия, среди которых лидирует патология центральной и вегетативной нервной системы: перинатальные повреждения ЦНС, травмы, опухоли головного мозга, нейроинфекции, наследственные дегенеративные заболевания, вегетативная дистония и др. [4]. В этиологии и патогенезе нарушений ритма также имеют значение особенности строения проводящей системы сердца, гормональные расстройства,

ПЕДИАТРИЯ

токсико-аллергические состояния, патологическая импульсация с внутренних органов, анемия, электролитный дисбаланс, лекарственные интоксикации и т.д. Иногда причину аритмии выяснить не удается, и она расценивается как идиопатическая, однако тщательный диагностический поиск и длительное проспективное наблюдение за подростками с подобными «идиопатическими» желудочковыми нарушениями ритма в СанктПетербургском НИИ кардиологии позволили идентифицировать органические болезни миокарда и каналопатии у 40% пациентов. Следовательно, всегда необходимо пытаться выявить и устранить основное заболевание, поскольку это наполовину определяет успех лечения самой аритмии. Условно все нарушения ритма, встречающиеся в детском и подростковом возрасте, можно разделить на тахиаритмии, брадиаритмии и экстрасистолии [3]. Экстрасистолия является наиболее частым вариантом аритмии в детском возрасте (около 50% всех случаев). Тахиаритмии в зависимости от места возникновения классифицируются на суправентрикулярные (СВТ) и желудочковые. Брадиаритмии связаны с нарушением автоматизма и проводимости в области синусового и атриовентрикуляного (АВ) узлов (синдром слабости синусового узла и атрио-вентрикулярные блокады). В лечении аритмий выделяют медикаментозные и немедикаментозные методы. К немедикаментозным относятся хирургические, мини-инвазивные методики (радиочастотная катетерная аблация, криодеструкция и др.) и использова-

‘5 (53) сентябрь 2011 г. ние имплантируемых антиаритмических устройств [5]. Данные методики, несомненно, являются высокоэффективными и достаточно безопасными, однако в педиатрической практике (особенно в России) применяются в основном при неэффективности терапевтических подходов. Медикаментозные методы можно условно разделить на экстренную и хроническую фармакотерапию [6]. В экстренном купировании нуждаются нарушения ритма и проводимости сердца с высоким риском развития сердечной недостаточности, остановки кровообращения и внезапной сердечной смерти (ВСС) — желудочковая тахикардия (ЖТ), переходящая в фибрилляцию, и брадиаритмии. В значительно меньшей степени непосредственной причиной остановки кровообращения у детей старше года может стать суправентрикулярная пароксизмальная тахикардия (СВПТ), хотя у детей грудного возраста она представляет значительно большую опасность вследствие быстрого развития сердечной недостаточности [6, 7]. По мнению И.А. Ковалева и соавторов [8], для определения тактики оказания неотложной помощи пациенту с нарушением ритма сердца врач прежде всего должен определить, с чем он имеет дело — с тахиаритмией или брадиаритмией. Для этого необходимо произвести подсчет пульса на магистральных артериях или частоты сердечных сокращений (ЧСС) аускультативно. Определить тип аритмии можно после записи стандартной или чреспищеводной ЭКГ, однако при экстренном купировании это не всегда возможно. Обязательной в определении тактики лечения является оценка сознания и гемодинамики пациента (признаки сердечной недостаточности, уровень АД). Неотложная терапия СВПТ с узким QRS комплексом, а также с широким QRS комплексом в результате функциональной блокады ножек пучка Гиса направлена на прерывание пароксизма тахикардии и нормализацию гемодинамики. При выявлении пароксизма тахикардии (резком изменении состояния ребенка, жалобах на внезапно начавшийся приступ сердцебиения, ощущение подкатывания кома к горлу, головокружение, боли в сердце, одышку, тошноту, потемнение в глазах, ригидном ритме типа «эмбриокардии» с ЧСС около 180-220 в минуту) неотложную терапию начинают с вагусных проб [6-8], которые проводятся в следующем порядке: — переворот вниз головой (у детей до года) или стойка на руках (у детей старшего возраста); проба Ашнера — надавливание на глазные яблоки (противопоказана при миопии высокой степени); — проба Вальсальвы (натуживание); задержка вдоха; аппликация холода на нижнюю часть лица; — массаж каротидного синуса, с одной стороны, нажатие на корень языка, массаж солнечного сплетения. В первые 20-25 мин. приступа вагусные пробы наиболее эффективны и прерывают пароксизм в 50-60% случаев при атрио-вентрикулярных реципрокных тахикардиях с участием дополнительного проводящего пути (синдроме WPW, CLC и др.) и в 15-50% случаев при АВ узловых реципрокных тахикардиях. Если на фоне стимуляции блуждающего нерва сохраняется гемодинамически стабильная СВПТ, применяют лекарственные препараты (рисунок 1). Неотложную терапию начинают с внутривенного введения 1%-ного р-ра аденозина или АТФ [6-10]. Препарат вводят струйно быстро (за 3-4 с.) без разведения в дозе 0,1 мг/кг или ориентировочно в зависимости от возраста: 0,5мл (детям до 6 мес.), 0,8 мл (6-12 мес.), 1 мл (детям 1-7 лет), 1,5 мл (8-10 лет), 2 мл (подросткам). При неэффективности введение можно повторить еще дважды с интервалом не менее двух минут. Клиническая эффективность аденозина связана со стимуляцией пуриновых рецепторов (благодаря чему аденозин замедляет проведение

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

через АВ-узел, прерывает цепь ри-ентри и способствует восстановлению синусового ритма) и обусловлена быстрым началом, короткой продолжительностью действия (что позволяет безопасно применять и другие противоаритмические средства) и минимальными быстропроходящими побочными эффектами (кашель, чувство жара, гиперемия, брадикардия). Сохраняет свою актуальность и купирование СВПТ (особенно АВ узловой ри-ентри тахикардии) верапамилом (изоптином, финоптином). Хотя у детей раннего возраста препарат может вызывать брадикардию и артериальную гипотонию [11]: 0,25%ный р-р препарата вводят в/в в дозах: до 1 мес. — 0,2-0,3 мл; до 1 года — 0,3-0,4 мл; 1-5 лет — 0,4-0,5 мл; 5-10 лет — 1,0-1,5 мл, старше 10 лет — 1,5-2,0 мл. Верапамил противопоказан при тахикардии неясной этиологии с широким QRS-комплексом, в т.ч. главным образом при антидромной реципрокной тахикардии у пациентов с синдромом WPW, так как возможна ее трансформация в фибрилляцию желудочков вследствие ускорения антероградного проведения по дополнительному проводящему пути. У больных с синдромом WPW в качестве средства второй линии возможно в/в введение 2,5%-ного р-ра гилуритмала (аймалина) в дозе 1 мг/кг, но не более 50 мг или 5%-ного р-ра амиодарона (кордарона) в/в в начальной дозе 5 мг/кг в течение 20-30 минут с переходом на поддерживающую — 0,5 мг/мин в течение 3-6 ч., но не более 10 мг/кг/сут. или 10%-ного р-ра прокаинамида (новокаинамида) в/в медленно в дозе 0,15-0,2 мл/кг, максимально до 20 мг/кг [12]. Все препараты перед введением предварительно растворяются 5-10 мл 5%-ого р-ра глюкозы или физраствора. Возможная артериальная гипотензия при введении прокаин амида предупреждается введением 1%-ного р-ра мезатона в дозе 0,1 мл/год жизни, но не более 1,0 мл. У детей раннего возраста при неэффективности перечисленных мероприятий возможно введение дигоксина (в/в медленно на физрастворе в дозе 0,1-0,3 мл) или β-блокатора пропранолола (0,05-0,1 мг/кг в/в струйно медленно в разведенном виде, максимальная разовая доза 1 мг, введение можно повторить 3-кратно с интервалом в 10 минут). Согласно последним рекомендациям, и пропранолол (обзидан), и дигоксин более эффективны у детей с предсердной и АВ узловой эктопической тахикардией, а последний может быть даже опасен у больных с синдромом WPW. Пропранолол противопоказан при бронхиальной астме, нарушении АВ проведения, артериальной гипотензии, синдроме синусового узла. Действие антиаритмических препаратов при СВПТ усиливается при совместном использовании транквилизаторов с мембраностабилизирующим эффектом (реланиум, тазепам, феназепам) [6]. М.А. Школьникова (1999) предлагает в качестве премедикации использовать половинные суточные дозы фенибута и финлепсина [3]. В случае наличия у пациента нестабильной гемодинамики (синкопе или пресинкопе, сердечная недостаточность, выраженная гипотензия, шок), что особенно часто отмечается у детей 1 года жизни с АВ узловой ри-ентри тахикардией, необходимо после предварительной седатации/анальгезии использовать синхронизированную кардиоверсию (мощность разряда 0,5-1 Дж/кг) [8, 12]. При неэффективности мощность повторного воздействия может быть увеличена до 2 Дж/кг, но каждый последующий шок должен наноситься как минимум через 2 мин. У более старших детей в аналогичных случаях может быть использована чреспищеводная учащающая или сверхчастая электрокардиостимуляция предсердий. При наличии рефрактерной к антиаритмическим препаратам СВПТ, сопровождающейся клиническими симптомами (синкопе) следует у пациента любого возраста решить вопрос о выполнении радичастотной аблации (РЧА) [6-9, 12]. Хотя в раннем возрасте данная процедура выполняется нечасто, ибо, начавшись

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Рисунок 1. Алгоритм неотложной помощи при тахиаритмиях у детей

&1A?;B98=1<M>1P C1F9;1A59P >6C

6=?59>1=9;1 BC129<M>1P

&D<MB

0! /9A?;9: ;?=@<6;B QRS

>6C

(6A56H>1P 9<9 B?BD59BC1P >65?BC1C?H>?BCM

14DB>L6 @A96=L

%H9BC9CM 5LF1C6<M>L6 @DC9. $1H1CM 100% %2 , @?5;<OH9CM =?>9C?A 0! , , Sat %2, 56E92A9<<PC?A 9<9 — .@ 0!(

>DCAM. BDC?H>?: 5?8L 1>C91A9C=9H6B;?4? "(, NEE6;C93>?4? A1>66 9<9 3/3 9<9 3/= A6<1>9D= 0,5% 0,2-0,3 =4/;4. ?8=?7>1 51H1 E6>92DC1 9 E9><6@B9>1 3 BDC 5?8L

!1A59?36AB9P 2 7/;4 9<9 D BC1AI9F 56C6:, DH1J1OJ1P .@0!( 5A6>1<9> 0,1%, @6A31P 5?81 3/3 0,01 =4/;4, @?3C?A9CM H6A68 3-5 =9>. @? BF6=6: ('"-<6;1ABC3?;1A59?36AB9P !1A59?36AB9P 4 7/;4, @?3C?A9CM H6A68 30-60 B6;. @? BF6=6: ('"-<6;1ABC3?-;1A59?36AB9P

"95?;19>, 1%-: A1BC3?A, 3 5?86 0,5-1 =4/;4 3/3 =65<6>>?, 81 3-4 =9>., >1 10 =< 5%-4? A-A1 4<O;?8L 9<9 E98A1BC3?A1. &A9 >6NEE6;C93>?BC9 @?3C?A9CM H6A68 5 =9>.

=9?51A?>, 5%-: A-A, 3/3 ;1@6<M>?, >1 E98. A-A6, 3 5?86 5 =4/;4 3 C6H6>96 20-30 =9>., 81C6= ;1@6<M>? 3 C?: 76 5?86 3 C6H6>96 24 H1B?3

&A?;19>1=95 (>?3?;19>1=95), 10% A1BC3?A, 3/3 ?H6>M =65<6>>?, >1 20 =< E98. A-A1, 3 5?86 0,15-0,2 =</;4. &?3C?A9CM H6A68 12 H1B?3

56>?89>, 1% A-A, 3/3 BCAD:>?, 268 A183656>9P, 3 5?86: 5? 6 =6B. — 0,5 =<; ?C 6 =6B. 5? 1 4?51— 0,7 =<; 1-3 4?51 — 0,8 =<; 4-7 <6C — 1 =<; 8-10 <6C — 1,5 =<; 11-14 <6C — 2 =<. &A9 >6NEE6;C93>?BC9 @?3C?A9CM 3 A181 B 9>C6A31<?= 3 2 =9>. (9>5A?= @A653?82D756>9P 1 ? 4?51 &A?@A1>?<?< (?28951>), 1%-: A1BC3?A, 0,1 =4/;4 3/3 =65<6>>? >1 10 =< E98. A-A1, @?3C?A9CM H6A68 10 =9>DC 9<9 94?;B9> 0,025%-: A-A 0,005 =4/;4 3/3 =65<6>>?, @?3C?APCM ;175L6 8 H1B?3

в периоде новорожденности, СВПТ в большинстве случаев спонтанно прекращается к 1-1,5 годам [9, 13]. При пароксизме трепетания предсердий у новорожденных, в случае нестабильной гемодинамики, при наличии очень высокой ЧСС (более 300 у новорожденных и детей раннего возраста и более 240 в минуту — у школьников), выявлении уширенных деформированных комплексов QRS на ЭКГ по-

ПЕДИАТРИЯ

*8;9: ;?=@<6;B QRS

$6C (C1AI6 4?51 6A1@1=9< (E9>?@C9>), 0,25% A-A, 3/3, 3 5?86 0,1-0,15 =4/;4 9<9: 1-12 =6B.— 0,2-0,3 =<; 1-5 <6C — 0,3-0,4 =<; 6-10 <6C — 1,5 =<; BC1AI6 10 <6C — 1,5-2 =<. &?3C?A9CM H6A68 5 =9>.

казана немедленная синхронизированная кардиоверсия [8, 14]. Вышеперечисленные признаки могут свидетельствовать о наличии скрытых дополнительных проводящих путей и быть причиной трансформации трепетания предсердий в фибрилляцию желудочков. У детей более старшего возраста без синдрома WPW возможно в/в введение дигоксина (0,025%-ный р-р в дозе 0,01-0,02 мг/кг/сут в 3 введения в течение 3 дней) с последующим назначением внутрь. При удовлетворительном

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Таблица 1. Препараты, наиболее часто используемые при терапии аритмий у детей Препарат, класс

Форма выпуска

Доза

Побочное действие

Хинидин (IA)

Внутрь табл. 0,1 и 0,2 г

3-6 мг/кг каждые 4-6 часов, затем дозу снижают до 2-4 мг/кг

Расстройства ЖКТ, нарушения проводимости, угнетение функции СУ, угнетение сократимости миокарда, тремор рук, лейко- и тромбоцитопения, аллергические реакции, тахикардия типа «пируэт»

Новокаинамид (прока-инамид) (IA)

Внутрь табл. 0,25 и 0,5 г. В/в амп. 5 (10) мл 10% р-ра

10-30 мг/кг/ сут в 4-6 приемов; 0,1-0,2 мл/кг (не >10 мл) с мезатоном

АВ блокада, удлинение интервала QT, тяжелая гипотония, брадикардия, расстройство ЖКТ, агранулоцитоз, возможно развитие аллергической реакции

Неогилуритмал (IA)

Внутрь табл. 0,05 г. В/в амп. 2 мл 2,5% р-ра (25мг в 1 мл)

60 мг/сут в 3 приема 3 дня, затем 20-30 мг/сут, в/в 1 мг/кг (не >50 мг), медленно

Боли в сердце, блокады, нарушение функции СУ, желудочковая тахикардия, головокружение, обмороки, гипотония, ощущение жара, нарушение функции почек

Пропафе-нон (ритмо-норм) (IC)

Внутрь табл. 0,15 и 0,3 г. В/в амп. 10 мл, содерж. 35 мг

150-300 мг/м2/сут в 4 приема

Нарушение АВ и внутрижелудочковой проводимости, парестезии, нарушение зрения

Обзидан (анаприлин, индерал) (II)

Внутрь табл. 0,01 и 0,04 г. В/в, амп. 1 и 5 мл 0,1% р-ра

0,5-1 до 4 мг/кг/сут в 4 приема, в/в мед-ленно 0,01-0,02 мг/кг

Брадикардия, гипотония, нарушение проходимости бронхов, снижение аппетита, тошнота, галлюцинации, нарушение толерантности к глюкозе, синдром отмены

Внутрь табл. 0,2 г. В/в амп. 3 мл 5% р-ра (150 мг в амп.)

10-20 мг/кг/ сут в 2 приема 7-10 суток, затем дозу снижают до поддержива-ющей

Расстройства ЖКТ, аллергия, раздражительность, парестезии, полиневриты, пневмонит, дисфункция щитовидной железы, фотосенсибилизация, отложения липофусцина в роговице, брадикардия, блокады, гипотония, удлинение QT

Амиодарон (кордарон) (III)

Изоптин (финоптин, верапамил) (IV)

Дигоксин

Финлепсин (карбамазепин)

1-3 мг/кг/сут в 3 приема, Внутрь табл. 0,04 и 0,08 г. в/в ра-зовая доза 0,1-0,15 В/в амп. 2мл 0,25% р-ра мг/кг

СА и АВ блокады, гипотония, расстройства ЖКТ, заложенность носа, болезненное мочеиспускание, головная боль, головокружение. При синдроме WPW укорачивает эффективный рефрактерный период пучка Кента и провоцирует ФЖ

Внутрь табл. 0,25 мг В/в 1 мл 0,025% р-ра

0,03-0,06 мг/кг/сут в 3 приема. Сразу можно ввести до ½ суточной дозы

Расстройства ЖКТ, замедление АВ проводимости, брадикардия, нарушение зрения (двоение, окрашивание предметов). При синдроме WPW укорачивает эффективный рефрактерный период пучка Кента и провоцирует ФЖ

Внутрь табл. 0,2 г

10-15 мг/кг/сут в 3-4 приема

Головокружение, сонливость, мышечная слабость, брадикардия, АВ блокада, гипо- или гипертензия, расстройства ЖКТ, анемия, лейкопения

состоянии и стабильной гемодинамике можно использовать чреспищеводную учащающую электростимуляцию предсердий или в/в введение прокаинамида в сочетании с пропранололом, амиодарона или ибутилида [15, 16]. В случае приступа фибрилляции предсердий (ФП), которая в педиатрической практике встречается гораздо реже трепетания, очень важным является установление длительности аритмии. При давности ФП менее 48 часов и нестабильной гемодинамике показана синхронизированная электрическая кардиоверсия. При стабильном состоянии, обычно у подростков, используют внутрь или в/в препараты IА (хинидин 10-12 мг/кг/сут, но не более 1 г/сут в 6-8 приемов через 1-2 часа или новокаинамид) и IС (пропафенон 10-15 мг/кг) класса, которые назначают только после предварительного урежения ЧСС (до 80-100 уд/мин) β-блокаторами (при симпатикозависимой форме ФП), антагонистами кальция (при вагозависимой форме) или дигоксином (у детей с врожденными, в т.ч. корригированными, и приобретенными пороками сердца). Последние 2 препарата противопоказаны при мерцательной аритмии у больных с синдромом WPW. В качестве препарата 2 ряда возможно сразу использование амиодарона.

При длительности ФП более 48 часов высок риск тромбоэмболических осложнений. Поэтому перед купированием приступа необходимо провести эхокардиографию (предпочтительно чреспищеводную) для выявления тромбов в полостях сердца и только при их отсутствии приступать к фармакологической или электрической кардиоверсии. При наличии тромбов назначают антикоагулянты прямого действия (гепарин, фраксипарин) под контролем времени свертывания до получения эффекта и параллельно при тахисистолической форме ФП — препараты, замедляющие АВ проводимость: верапамил, дигоксин, пропранолол или кордарон. И только потом решают вопрос о целесообразности восстановления синусового ритма препаратами IА и IС класса. В ургентных случаях даже при длительном пароксизме ФП проводят кардиоверсию после предварительной нагрузки гепарином [8]. Выявленная на ЭКГ во время приступа тахикардия с широким QRS-комплексом не всегда позволяет определить, что это — ЖТ или СВПТ с абберацией проведения или блокадой ножек пучка Гиса [11]. Если форма аритмии точно не установлена, лечение проводят как при ЖТ, но начинают купирование пароксизма следует с дачи увлажненного кислорода (у детей

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

раннего возраста) и в/в введения АТФ [6, 8]. При этом в случае истинной СВПТ (антидромной тахикардии при синдроме WPW, тахикардии по тракту Махайма или абберации по ножкам пучка Гиса) может произойти купирование приступа, а при ЖТ — восстановления синусового ритма не происходит (за исключением тахикардии из выводного отдела правого желудочка, которая высокочувствительна к аденозину) [17]. В отечественных руководствах препаратом первого ряда для купирования ЖТ считается лидокаин [1, 4, 11], хотя его применение основано больше на рекомендациях терапевтов по устранению желудочковых тахиаритмий ишемического генеза и не подтверждено в педиатрии. Лидокан вводится в/в, медленно, на 5%-ном р-ре глюкозы, в начальной дозе 1-2 мг/кг с переходом на поддерживающую — 0,5-1 мг/кг/час. По нашему мнению, в качестве препаратов первого ряда при ЖТ следует использовать прокаинамид, амиодарон, гилуритмал, соталол, пропафенон (ритмонорм) или флекаинид. К сожалению, в форме для парентерального введения в России присутствуют лишь первые 2 препарата. Дети с гемодинамически нестабильной ЖТ и фибрилляцией желудочков нуждаются в проведении сердечно-легочной реанимации (СЛР) по общим принципам (уложить ребенка на твердую поверхность, выдвинуть нижнюю челюсть больного, обеспечить проходимость дыхательных путей, провести прекордиальный удар и начать непрямой массаж сердца и искусственную вентиляцию легких) и электрической кардиоверсии с начальной мощностью разряда 2 Дж/кг. В отсутствии эффекта мощность увеличивается до 4 Дж/кг. Эффективность кардиоверсии повышается при введении лидокаина (в/в медленно 1 мг/кг каждые 5 мин., максимально 3 введения или капельно 20-50 мкг/кг/мин.) или амиодарона (в/в медленно 5 мг/кг за 20 мин., а затем капельно в той же дозе в течение 4-6 ч.) и натрия гидрокарбоната (7,5%-ный р-р 1 мл/кг, повторить через 10 мин). При тахикарии типа «пируэт» у больных с синдромом удлиненного интервала QT (СУИОТ) препаратами выбора являются магния сульфат (в/в медленно 25-50 мг/кг в виде 12,5%-ного р-ра, но не более 2 г) и пропранолол (в/в медленно в разовой дозе 0,05-0,1 мг/кг или 0,1 мл 0,1% р-ра на год жизни, но не более 5 мл). В случае отсутствия сознания и пульса на периферических артериях, проводят СЛР и кардиоверсию (в сочетании с в/в ведением адреналина и/или лидокаина). Для купирования приступа ЖТ из выводного отдела левого желудочка эффективен верапамил, а при катехоламинергической полиморфоной двунаправленной ЖТ — пропранолол или эсмолол [5, 8, 11, 17]. Неотложная помощь при брадикардии требуется в случае развития клинической симптоматики: слабости, головокружений, потери сознания, асистолии или электромеханической диссоциации (наличие на ЭКГ синусовой брадикардии при отсутствии пульсовой волны). При этом, по мнению ведущих детских кардиологов [2, 4-6, 8], комплекс лечебных мероприятий не зависит от причины брадикардии и включает: — ингаляцию увлажненного кислорода; — атропин с целью уменьшения влияния блуждающего нерва на автоматизм водителей ритма. Препарат вводят внутривенно в виде (при подкожном введении в первой фазе действия препарата возможно усиление брадикардии) в дозе 0,02 мг/кг, но не более 0,5 мл 0,1%-ного р-ра у детей младшего возраста и 1,0 мл у подростков. Введение можно повторять каждые 5 мин. до общей дозы 1,5-2,5 мл в зависимости от возраста; — изадрин 5-7,5 мг под язык или изопротеринол (изупрел) в/в капельно 0,025-10 мкг/ кг/мин или струйно медленно 0,5-2,0 мл 0,02%-ного р-ра на 20 мл физраствора под контролем ЧСС. В отсутствии β-агонистов допустимо использование адренали-

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. на. При некритической брадикардии используют небольшие дозы препарата (в/в 0,01 мг/кг или 0,2-0,5 мл 0,1%-ного р-ра), при неэффективности или развитии остановки сердца вводят более высокие дозы (0,1-0,2 мг/кг), которые можно применять повторно, в т.ч. внутрисердечно, каждые 3-5 мин.; — при развитии гипотензии — допамин в виде в/в инфузии со скоростью от 3 до 10 мкг/кг/мин, увеличивая постепенно до достижения приемлемых величин ЧСС и АД; — при критической брадикардии (снижении ЧСС для новорожденных и детей 1 года — менее 60-65 уд/мин, для детей 2-6 лет — 55-60 уд/мин, 7-11 лет — 45-50 уд/мин, подростков 12-18 лет — 35-40 уд/мин, спортсменов — менее 30 уд/мин) в сочетании с нарушением сознания до введения лекарственных препаратов и восстановления адекватной ЧСС пациенту проводится непрямой массаж сердца; — установку системы временной (чрескожной, эндрокардиальной), а в отсутствие устранимой причины брадикардии — постоянной электрокардиостимуляции ЭКС [18, 19]. Хроническая фармакотерапия аритмий основана на признании того факта, что в большинстве случаев аритмия не самостоятельное заболевание, а синдром, нередко ведущий или вообще единственный, осложняющий течение различных заболеваний сердечно-сосудистой и других систем; комплексная фармакотерапия должна обязательно включать лечение основного заболевания и устранение факторов, способствующих возникновению и поддержанию аритмии (электролитный, вегетативный дисбаланс, анемия, интоксикация). В ряде случаев это может способствовать самостоятельному восстановлению синусового ритма, а если этого не происходит, назначаются средства патогенетического и симптоматического действия. Принимая во внимание важную роль дисфункции вегетативной и центральной нервной системы в патогенезе аритмий у детей и подростков, сотрудниками Московского НИИ педиатрии и детской хирургии обосновано использование так называемой «базисной нейро-метаболической терапии», подразумевающей назначение препаратов, нормализующих кардио-церебральные взаимоотношения, вегетативный контроль ритма сердца и обменные процессы в кардиомиоцитах. С этой целью назначают ноотропные, сосудистые, вегетотропные и метаболические препараты [4, 11, 20]. Препараты назначают в комплексе (по одному из каждой группы), курсами по 1-2 мес., последовательно чередуя средства каждой группы между собой. При этом одновременно используют не более трех-четырех препаратов. Ноотропы наряду с кардиотрофиками составляют основу нейро-метаболической терапии. При этом следует помнить, что ноотропы (особенно ГАМК-эргические) оказывают прямое мебраностабилизирующее и антиаритмическое действие [5, 21], а также модулируют активность высших вегетативных центров, проявляя стимулирующее действие — пирацетам (ноотропил) 20-50 мг/кг/сут в 2-3 приема, глютаминовая кислота 0,25-3 г/сут в 3 приема, церебролизин по 1,0-4,0 в/м или в/в №1020 или седативный эффект действие — фенибут 0,15-1 г/сут в 3 приема, пикамилон 0,04-0,1 г/сут в 3 приема, глицин — по 0,05-0,2 г 3-4 раза в день под язык. Некоторые препараты могут применяться независимо от исходного вегетативного тонуса: пиритинол (пиридитол, энцефабол) 0,05-0,3 г/сут в 2-3 приема, γ-аминомасляная кислота (аминалон) 1-3 г/сут в 3 приема, гопантеновая кислота (пантогам) по 0,25-1,0 3 раза в день и кортексин по 1,0-3,0 в/м или в/в № 10-15, а также транквилизатор грандаксин по 0,05-0,1 г 2-3раза в день. Среди лекарственных средств метаболического и антиоксидантного действия следует отметить L-карнитин (элькар, карнитор), препараты янтарной кислоты (янтовит, лимонтар), милдронат, инозин (рибоксин), триметазидин (предуктал), гипоксен, ксидифон. Не утратили своей актуальности кокар-

‘5 (53) сентябрь 2011 г. боксилаза, витамин В15, рибофлавин, липоевая кислота. В течение более чем 20 лет мы изучаем эффективность препаратов метаболического типа действия в лечении аритмий. Мы имеем собственный опыт использования данных средств, а также цитохрома С, димефосфона, водорастворимой формы коэнзима Q (кудесана), креатинфосфата (неотона), препаратов нативной ДНК (дерината), водорастворимых антиоксидантов 3-оксипиридинового ряда (эмоксипина) и их сукцинатсодержащих аналогов (мексикора, мексидола) а также целого ряда соединений, не получивших пока статуса лекарственных средств [22]. Некоторые из метаболических средств обладают непосредственным мембраностабилизирующим и противоаритмическим действием (цитохром С, димефосфон, креатинфосфат), ряд препаратов оказывают влияние на вегетативную, в т.ч. автономную нервную систему (мексикор, димефосфон, элькар), а также проявляют анксиолитический (мексикор), ноотропный (мексикор, эмоксипин, димефосфон), противовоспалительный (димефосфон), иммунотропный (деринат, мексикор, димефосфон), противоишемический (предуктал, мексикор, цитохром С, креатинфосфат, элькар) и другие положительные эффекты. По нашему опыту, препараты данной группы особенно эффективны в лечении брадиаритмий и остро возникших желудочковых аритмий в комплексе с классическими антиаритмиками, что позволяет повысить эффективность и безопасность их использования [22]. В терапии нарушений ритма сердца традиционно широко применяются препараты магния (магнерот, кормагнезин, панангин, магнеВ6) и калия (глюкозо-инсулино-калиевая смесь, калия хлорид, панангин) [11]. Следует сказать, что целесообразность «метаболической поддержки» миокарда до настоящего времени дискутируется, поскольку, несмотря на многочисленные экспериментальные данные и мнение экспертов, эффективность метаболической терапии не подтверждена крупными рандомизированными исследованиями с оценкой влияния на «конечные точки» (смертность, частоту госпитализаций и т.д.). Существенный вклад в поддержку подобного подхода внесли недавно полученные в крупных трайлах результаты о противоаритмической активности ω-полиненасыщенных жирных кислот (омакор) [23]. С учетом состояния центральной и вегетативной нервной систем у конкретного пациента, нейро-метаболическая схема может дополняться адаптогенами, анксиолитиками, седативными и другими средствами. В ряде случаев в детском возрасте приходится прибегать к назначению классических противоаритмических средств, блокирующих ионные каналы кардиомиоцитов и непосредственно подавляющих электрофизиологический механизм запуска и поддержания аритмии. Их применение достаточно эффективно (50-80%), но сопряжено с рядом серьезных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой (подавление автоматизма синусового узла, замедление АВ и внутрижелудочковой проводимости, гипотензия) и других систем (таблица 1). Кроме того, в среднем у каждого 10 пациента любой антиаритмик может оказать проаритмогенное действие [24] или вызвать привыкание. Вышеперечисленные обстоятельства диктуют необходимость тщательной отработки минимальных эффективных поддерживающих доз противоаритмических средств и применения (особенно при брадизависимых аритмиях) сопутствующей метаболической, ноотропной и вегетотропной терапии, которая способствует поддержанию синусового ритма адекватной частоты за счет стимулирующего воздействия на вегетативные центры регуляции ритма. Единые показания к длительному использованию классических антиаритмиков в педиатрии окончательно не разработаны. По нашему мнению, абсолютные показания включают:

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

субъективную непереносимость аритмии, развитие гемодинамических нарушений (синкопальных, пресинкопальных, коллаптоидных состояний, признаков сердечной недостаточности), генетически обусловленные аритмии, сопряженные с высоким риском ВСС (синдром Бругада, синдром удлиненного интервала QT, катехоламинергическая желудочковая тахикардия и др.). Относительные показания: возраст ребенка до 3 лет, полиморфные, парные, групповые экстрасистолы у детей с органическим поражением сердца, высокая представленность эктопических комплексов (более 10% от суточного числа кардиоциклов), признаки аритмогенной кардиопатии (увеличение размеров левого желудочка и/или снижение фракции выброса), желудочковые тахиаритмии и частые пароксизмы суправентрикулярных тахиаритмий. Детям назначаются те же препараты, что и взрослым (таблица 1). Как правило они подбираются эмпирически без учета конкретного электрофизиологического механизма аритмии, ибо этот подход («сицилианский гамбит») ввиду своей сложности даже в терапевтической практике не получил должного распространения [24]. При неэффективности монотерапии ребенку подбирается сочетание препаратов с учетом общих принципов фармакологии (как правило, это комбинация препаратов I и III классов, I и II классов, иногда II и IV классов). Тактика назначения антиаритмиков при некоторых вариантах дизритмий представлена ниже. Медикаментозное лечение экстрасистолии у детей является большой проблемой [25]. По нашему мнению, фармакологической коррекции могут требовать экстрасистолы, составляющие от 3 до 15% от суточного объема кардиоциклов (более 7-10 тыс/сут). Более высокая представленность эктопического ритма, развитие осложнений (аритмогенной кардиопатии), невозможность (или нежелание) постоянного приема антиаритмических средств может поставить вопрос о выполнении РЧА. Суправентрикулярные экстрасисто-лы, в отличие от желудочковых, как правило, не сопровождаются гемодинамическими нарушениями и поэтому гораздо реже нуждаются в коррекции антиаритмиками. Наибольший эффект в этом случае оказывают пропранолол, верапамил или амиодарон. Учитывая в целом низкий риск ВСС в педиатрии, международные рекомендации не поддерживают назначение антиаритмических средств детям даже с частой желудочковой экстрасистолией, при условии сохранения нормальной функции миокарда желудочков [26]. Однако, для некоторых категорий пациентов (дети с органическими болезнями сердца и состояниями, ассоциированными с риском ВСС, в т.ч. спортсмены) решение о целесообразности приема антиаритмиков или интервенционного лечения аритмии должно быть обсуждено как можно раньше. Подбор антиаритмических средств осуществляют эмпирически (оценивая эффект препарата по данным ЭКГ или суточного мониторирования через 2-3 дня приема) или используя метод острого лекарственного теста (1/2 суточной дозы однократно). Наибольший клинический эффект при желудочковой экстрасистолии дают амиодарон (нагрузочная доза 10-20 мг/кг/сут в 2-3 приема с уменьшением через 7-10 дней до 5-12 мг/кг/сут в 1-2 приема), пропафенон (10-15 мг/кг/сут), мексилетин (0,5-2 мг/кг/сут), неогилуритмал (1-2 мг/кг/сут), флекаинид (0,5-1 мг/кг/ сут). При «нагрузочной» симпатикозависимой экстрасистолии используют амиодарон, соталол (0,5-3,0 мг/кг/сут) и пропранолол (0,5-4 мг/кг/сут), а также препараты калия, седативные (настойки боярышника, пустырника), «дневные» анксиолитики (клоназепам, афабазол, по нашему опыту — тенотен), а также бензодиазепины, обладающих собственным антиаритмическим эффектом (феназепам 0,5-1 мг). При вагозависимой экстрасистолии предпочтение отдают аллапинину (0,5-1 мг/кг/сут), этацизину (0,5-1 мг/кг/сут) и новокаинамиду (10,0-20,0 мг/кг/

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

сут). Параллельно используют М-холинолитики (беллоид, беллалгин, беллатаминал), адаптогены, препараты кальция. Мы имеем положительный опыт использования фенкарола (1-3 мг/ кг/сут) при брадизависимой экстрасистолии у детей, особенно страдающих атопическими заболеваниями [27]. Пропафенон и неогилуритмал эффективны при любом варианте ЭКС. При парасистолии препаратом выбора является амиодарон. При невозможности исключить кардит как причину желудочковой аритмии проводится курс противовоспалительной/ иммуносупрессивной терапии преднизолоном внутрь 1 мг/кг/сут в 2 приема в первую половину дня в течение 3 недель, с постепенной отменой или НПВС: диклофенак внутрь 2-3 мг/кг/сут в 3 приема или нимесулид 1,5-5 мг/кг/сут в 2-3 приема в течение 1,5-2 мес. При постоянной форме непароксизмальной СВТ (постоянной форме тахикардии из АВ соединения, эктопической и многофокусной предсердной) и для профилактики частых трудно купируемых приступов реципрокной СВПТ показан профилактический прием амиодарона (при развитии аритмогенной кардиопатии, в отсутствии должного урежения ЧСС и у детей раннего возраста вместе с дигоксином в поддерживающей дозе), пропафенона, флекаинида, соталола или сочетания препаратов I и III классов. В качестве альтернативы классическим антиаритмическим препаратам у детей с последствиями перенесенной энцефалопатии и снижением порога судорожной готовности возможен прием карбамазепина (финлепсина), обладающего собственным мембраностабилизирующим и антиаритмическим эффектом, в дозе 10-15 мг/кг/ сут в течение 2-3 месяцев [4, 11, 20]. Для лечения возвратной формы непароксизмальной наджелудочковой тахикардии бывает весьма эффективна длительная базисная терапия. При риске развития аритмогенной кардиопатии (ЧСС в залпах более 150 ударов в минуту, представленность эктопических комплексов до 75% в суточном объеме кардиоциклов и длительности аритмии более 3-6 мес.) к лечению подключают карбамазепин, а при его неэффективности — вышеперечисленные антиаритмики. При неэффективности фармакотерапии непароксиз-мальной наджелудочковой тахикардии в сочетании с аритмогенной дисфункцией миокарда, при рефрактерной к терапии симптомной СВПТ и синкопальных эпизодах на фоне тахикардии у детей с синдромом WPW показана радиочастотная аблация [12]. Для профилактики приступов мономорфной ЖТ и для лечения ее хронической формы последовательно тестируют препараты I класса этацизин (1-2 мг/кг/сут в 3 приема), мексилетин (1-5 мг/кг/сут в 3 приема), пропафенон (10-30 мг/кг/сут в 4 приема), хинидин (20-60 мг/кг/сут в 4-6 приемов), неогилуритмал (2-3 мг/кг/сут), флекаинид (0,5-1 мг/кг/сут) или новокаинамид (10-30 мг/кг/сут в 4 приема). В случае симпатикозависимой тахикардии показаны β-адреноблокаторы: атенолол 0,5-2,0 мг/кг/сут в 2 приема или надолол 1 раз в день или пропранолол в 4 приема в той же дозе. При неэффективности — соталол 1-3 мг/кг/сут в 2 приема или амиодарон по схеме под контролем функции щитовидной железы 1 раз в 1,5-3 мес. При фасцикулярной тахикардии применяют верапамил (2-4 мг/кг/сут в 3 приема), пропафенон или соталол. При резистентной к терапии ЖТ (особенно из выходного тракта или свободной стенки желудочков) с развитием симптомов аритмогенной дисфункции миокарда или при плохой переностимости/ нежелании лекарственной терапии показана РЧА аритмогенной зоны [28]. Лечение больных с I вариантом синкопальной формы врожденного CУИQT включает обязательное длительное использование β-блокаторов атенолола 0,5-2 мг/кг/сут в 2 приема, пропранолола 0,5-2 мг/кг/сут в 3-4 приема или надолола 0,5-1 мг/кг/сут в 1 прием. При III варианте CУИQT (с учетом

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. патологии натриевых каналов кардиомиоцитов) назначаются препараты 1 класса: аллапинин (1 мг/кг/сут в 3 приема) или мексилетин (1-5 мг/кг/сут в 3 приема). При II варианте CУИQT помимо β-блокаторов показано назначение препаратов калия, а при I варианте — магния (магне В6, кормагнезин, магнерот, панангин), которые улучшают адаптацию QT к повышению ЧСС [3, 26]. Международные рекомендации гласят, что в имплантации кардиовертера-дефибриллятора нуждаются следующие категории пациентов с высоким риском ВСС: 1) дети, пережившие остановку сердца, если нет устранимой причины этого состояния, 2) пациенты с врожденной патологией ионных каналов и синкопальными эпизодами ВСС или желудочковыми аритмиями, рефрактерные к фармакотерапии, 3) дети с идиопатической устойчивой ЖТ, рефракторной к медикаментозной терапии, в сочетании с нарушением функции левого желудочка [28]. ЭКС показана детям с плохо контролируемой брадизависимой ЖТ, что позволяет снизить риск ее развития и использовать адекватные дозы антиаритмиков, не опасаясь асистолии. Продолжительность медикаментозного лечения аритмии определяется характером основного заболевания (при врожденных каналопатиях, кардиомиопатиях, некорригируемых пороках — пожизненно), тяжестью аритмии и выраженностью побочных эффектов лекарственных средств. У детей, в отличие от взрослых, часто достаточно курсового приема антиаритмиков, с учетом циркадного профиля аритмии. Эффективность лечения оценивается по улучшению субъективного и состояния пациента, результатам физикального обследования, данным стандартной ЭКГ и холтеровского мониторирования. Комплексная терапия считается эффективной, если она позволяет избежать рецидивов ЖТ, сократить среднесуточное число парных, групповых экстрасистол на 80% и одиночных экстрасистол на 50-75% от исходного уровня, а также уменьшить выраженность/ представленность факторов риска ВСС. При пароксизмальных тахиаритмиях для попытки провокации аритмии может использоваться инвазивное или неинвазивное электрофизиологическое исследование. В процессе лечения оцениваются также параметры центральной гемодинамики на синусовом ритме и в эктопических комплексах. Эффективность интервенционного лечения оценивается на основании общепринятых алгоритмов, включая оценку целесообразных/нецелесообразных шоковых воздействий, контроль частоты ритма и др. Хроническая фармакотерапия брадиаритмий — синдрома слабости синусового узла (СССУ) и АВ блокад является не менее сложной задачей [4, 11, 29]. Конституциональная вагозависимая синусовая брадикардия и АВ блокады I ст. и II ст. I типа (например, у спортсменов), не вызывающая нарушений самочувствия ребенка и не сопровождающаяся гемодинамическими нарушениями может не требовать лечения. При выявлении нейрогенных, инфекционных, эндокринных и других причин дисфункции/ слабости синусового узла проводят лечение основного заболевания, а появление жалоб астеновегетативного характера и симптомов вегетативной дистонии требует подключения базисной нейро-метаболической терапии с использованием средств, стимулирующих симпатический отдел вегетативной нервной системы: адаптогенов (настойки элеутерококка, жень-шеня, аралии, лимонника, пантокрина), центральных (амизил) и периферических (беллалгин, белластезин, беродуал) М-холинолитиков и психомоторных стимуляторов (сиднокарб, дуплекс), препаратов теофиллина (теопек). При сохранении на фоне лечения выраженной документированной симптомной (предсинкопальные и синкопальные состояния) брадикардии, частых пауз ритма более 3с, сопро-

‘5 (53) сентябрь 2011 г. вождающихся клиническими симптомами, брадикардии ниже критической для данного возраста в отсутствии симптомов у детей с ВПС или синкопе неясной этиологии, когда нарушение функции синусового узла подтверждено электрофизиологическими методами, показана имплантация ЭКС [18, 19]. Также постоянная ЭКС показана при сочетании СССУ и АВ блокады II или III степени; при врожденной полной АВ блокаде со снижением ЧСС ниже критической, с десинхронизацией желудочков, сложной желудочковой эктопией или дисфункцией миокарда; при полной АВ блокаде у новорожденных с ВПС; при прогрессирующей АВ блокаде II-III степени в сочетании с симптомной брадикардией, желудочковой дисфункцией или возникшей в послеоперационном периоде и не разрешающейся в течение 7 дней; при сочетании АВ блокады II-III степени с СУИQT или сложными тахиаритмиями (синдроме тахи/брадикардии). Хотя и эти показания (в частности, имплантация ЭКС при синкопальных состояниях неясной этиологии) являются достаточно дискуссионными и требуют дальнейшего уточнения. Таким образом, современная медицина располагает достаточно широким арсеналом средств лечения сердечных аритмий у детей, однако их рациональных выбор лишь в определенной мере укладывается в точные алгоритмы и до сих пор в большей степени определяется искусством врача.

ЛИТЕРАТУРА 1. Мутафьян О.А. Аритмии сердца у детей и подростков (клиника, диагностика, лечение). — СПб: Диалект, 2003. — 224 с. 2. Gillett P., Garson A. Clinical pediatric arrhythmias. — W.B. Saundars Company, 1999. — С. 306-319. 3. Lehnart S.E., Ackerman M.J., Benson D.W. et al. Inherited Arrhythmias A National Heart, Lung, and Blood Institute and Office of Rare Diseases Workshop Consensus Report About the Diagnosis, Phenotyping, Molecular Mechanisms, and Therapeutic Approaches for Primary Cardiomyopathies of Gene Mutations Affecting Ion Channel Function // Circulation.— 2007. — Vol. 116. — P. 2325-2345. 4. Школьникова М.А. Жизнеугрожающие аритмии у детей. М.: Нефтяник, 1999. — 230 с. 5. Practical management of pediatric arrhythmias / Eds. Zeigler V., Gillett P. — NY: Futura PBL Co, 2001. — 422 p. 6. Макаров Л.М., Термосесов С.А. Экстренная терапия нарушений ритма сердца у детей // Вестник педиатр. фармакол. и нутрициол. — 2005. — № 2 (1) — С. 27-32. 7. Manole M.D., Saladino R.A. Emergency department management of the pediatric patient with supraventricular tachycardia // Pediatr Emerg Care. — 2007. — Mar. — Vol. 23 (3). — P. 176-85. 8. Ковалев И.А., Николишин А.Н., Попов С.В. Критические состояния в кардио-логии детского возраста: клиника диагностика, лечение. — Томск: STT, 2006. — 146 с. 9. Wong W.W., Potts J.E., Etheridge S.R. et al. Medication used to manager supraventri-cular tachycardia in the infant: a North American survey // Pediatr. cardiol. — 2006. — Vol. 27 (2). — P. 199-203. 10. Paul T., Bertram H., Kriebel T. et al. Supraventricular tachycardia in infants, children and adolescents: diagnosis, drug and interventional therapy // Z. Kardiol. — 2000. — Jun. — Vol. 89 (6). — P. 546-558. 11. Руководство по фармакотерапии и педиатрии и детской хирургии / под общей редакцией проф. А.Д. Царегородцева, академика РАМН проф. В.А.Таболина. — Т. 5 «Клиническая кардиология». — М.: Медпрактика-М, 2004. — 396 с. 12. Blomstrom-Lundgvist C., Scheinman M.M., Aliot I.M. et al. ACC/ AHA/ESC guidelines for Management of Patients With Supraventricular Arrhythmias — executive summary. A report of the American College of Cardiology /American Heart Association Task Force on Practice Guidelines

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for Management of Patients With Supraventricular Arrhythmias) — developed in collaboration with NASPE — Heart Rhythm Society // J. Am. Coll. Card. — 2003. — Vol. 42. — P. 1493-1531. 13. Lee P.C., Hwang B., Chen S.A. et al. The results of radiofrequency catheter ablation of supraventricular tachycardia in children // Pacing Clin. Electrophysiol. — 2007. — May. — Vol. 30 (5). — P. 655-661. 14. Texter K.M., Kertesz N.J., Friedman R.A., Fenrich A.L.Jr. Atrial flutter in infants // J. Am. Coll. Cardiol. — 2006. — Sept. — Suppl. 5. — Vol. 48 (5). — P. 1040-1046. 15. Fazio G., Visconti C., D’Angelo L. et al. Pharmacological therapy in children with atrial fibrillation and atrial flutter // Curr. Pharm. Des. — 2008. — Vol. 14 (8). — P. 770-775. 16. Hoyer A.W., Balaji S.The safety and efficacy of ibutilide in children and in patients with congenital heart disease // Pacing Clin. Electrophysiol. — 2007. — Aug. — Vol. 30 (8). — P. 1003-1008. 17. Макаров Л.М. ЭКГ в педиатрии. 2-е издание. — М.: Медпрактика-М, 2006. — 543 с. 18. Егоров Д.Ф., Адрианов А.В. Диагностика и лечение брадиаритмий у детей. — СПб: Человек, 2008. — 320 с. 19. Gregoratos G., Abrams J., Epstein A.E., et al. ACC/AHA/NASPE 2002 guidelines update for implantation of cardiac pacemakers and antiarrhythmia devices: summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/NASPE Committee to Update the 1998 Pacemaker Guidelines) // Circulation — 2002. — Vol. 106. — P. 2145-2161. 20. Школьникова М.А. Леонтьева И.В.. Современная структура сердечно-сосудистых заболеваний у детей, лечение и профилактика // Российск. вестн. перинат. и педиатр. — 1997. — № 6. — С. 14-20. 21. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. — М.: Медицина, 1984. — 272 с. 22. Балыкова Л.А., Балашов В.П. Маркелова И.А. Альмяшева М.И. Препараты метабо-лического типа действия в лечении аритмий сердца. — Саранск: Референт, 2007. — 134 с. 23. Reiffel J., Mc Donald A Antiarrhythmic effects of omega-3 fatty acids //Am. J. Cardiol. — 2006. — Vol. 98 (suppl.) — P. 50i-60i. 24. Шевченко Н.М., Гроссу А.А. Нарушения ритма сердца. — М.: НПП «Контимед», 1992. — 144 с. 25. Школьникова М.А., Березницкая В.В. Диагностика и медикаментозное лечение желудочковых экстрасистолий у детей // Российск. вестн. перинатол. и педиатр. — 2008. — № 2. — С. 60-67. 26. Zipes D.P., Camm A.J., Borggrefe M. et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Pre-vention of Sudden Cardiac Death) Developed in Collaboration With the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society // J. Am. Coll. Cardiol. — 2006. — Vol. 48. — P. 247-346. 27. Makarov L., Balykova L., Soldatova O. et al. The Antiarrhythmic Properties of Quifenadine, H1-Histamine Receptor Blocker in Children with Premature Beats: A Radomized Cont-rolled Pilot Trial //American Journal of Therapeutics. — 2010. — Vol. 17. — P. 396-401. 28. Aliot E.M., Stevenson W.G., Almendral-Garrote J.M. et al. European Heart Rhythm Association / Heart Rhythm Society Expert Consensus on Catheter Ablation of Ventricular Arrhythmias // Europace. — 2009. — Vol. 11. — P. 771-817. 29. Чернышева Т.В. Клинико-электрокардиографические варианты, дифференцированная тактика лечения синдрома слабости синусового узла у детей: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Москва, 1992. — 15 с.

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Ý.Í. ÀÕÌÀÄÅÅÂÀ, Ô.Ì. ËÀÒÛÏÎÂÀ, À.Ì. ÌÈÊÓÍÎÂ Áàøêèðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò, ã. Óôà Ðåñïóáëèêàíñêàÿ äåòñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà, ã. Óôà

612.648

Ñîâðåìåííûå âçãëÿäû íà ãóìàíèçàöèþ ìåäèöèíñêîãî îáåñïå÷åíèÿ íîâîðîæäåííûõ

Àõìàäååâà Ýëüçà Íàáèàõìåòîâíà äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùàÿ êàôåäðîé ãîñïèòàëüíîé ïåäèàòðèè ñ êóðñîì ïîëèêëèíè÷åñêîé ïåäèàòðèè 450077, ã. Óôà, óë. ×åðíûøåâñêîãî, ä. 104, êâ. 140, òåë. (347) 255-73-26, e-mail: pediatr@ufanet.ru

В последние годы развернуто движение за реформу и гуманизацию акушерской и перинатальной помощи. В этом аспекте серьезного осмысления требуют позиции «мягкой», «натуральной» медицины, получившие с конца 70-х годов широкое распространение в большинстве промышленно развитых стран с их реакцией на чрезмерное увлечение лекарствами и активную позицию медицины любыми путями устранить симптомы заболевания. Движение ставит целью уменьшить «пренатальные переживания», избегать излишнего использования при схватках и родах лекарственных препаратов и раннего пережатия пуповины, обеспечить раннее прикладывание младенца к груди матери и поддержку грудного вскармливания. В статье приводится опыт работы акушеров и неонатологов Республики Башкортостан в направлении гуманизации неонатальной помощи, что является резервом не только выживаемости новорожденных с тяжелыми заболеваниями, но и позволяет существенно снизить тяжесть последствий перинатальной патологии и повысить качество жизни детей в последующем развитии. Ключевые слова: перинатология, новорожденные, гуманизация неонатальной помощи.

E.N. AKHMADEEVA, F.M. LATYPOVÀ, A.Ì. MIKUNOV Bashkir State Medical University, Ufa

Current views on the humanization of medical care newborn In recent years deployed movement for reform and the humanization of obstetric and perinatal care. In this respect requires serious comprehension the position «soft», «natural» medicine, received from the late 70-ies widely distributed in most industrialized countries with their reaction to the excessive drug passion and active medicine by any ways eliminate the symptoms of the disease. The movement aims to reduce the «prenatal experiences», to avoid excessive use of contractions in labor drugs and early cord clamping, provide early attachment infant to the mother`s breast, and breastfeeding support. The paper presents experience of obstetricians and neonatologists of the Republic of Bashkortostan in the direction of the humanization of neonatal care, which is a reserve of not only survival of infants with severe disease, but also can significantly reduce the severity of the perinatal pathology and improve the quality of life of children in the future development. Keywords: perinatology, newborns, the humanization of neonatal care.

Существующий на сегодня уровень здоровья новорожденных и детей раннего возраста может быть однозначно определен как критический, наметилась отчетливая тенденция к возрастанию числа детей с ограниченными возможностями. Это обусловлено, как это ни парадоксально, достижениями в акушерской, реанимационной, неонатальной и детской хирургической практике. Следовательно, настало время пересмотреть некоторые концепции органов здравоохранения, ориентированные исключительно на расширение и совершенствование методов реанимации и интенсивное выхаживание младенцев

ПЕДИАТРИЯ

с тяжелой перинатальной патологией, перенесших неонатальную реанимацию и оперативные вмешательства. В этом аспекте серьезного осмысления требуют позиции «мягкой», «альтернативной», «натуральной» медицины, получившие с конца 70-х годов широкое распространение в большинстве промышленно развитых стран. Явление «мягких врачей» объясняется как реакция на чрезмерное увлечение лекарствами, активную позицию медицины любыми путями устранить симптомы заболевания, часто не устраняя и не предупреждая ее причин.

‘5 (53) сентябрь 2011 г. В последние два десятилетия развернуто всемирное движение за реформу и гуманизацию акушерской и перинатальной помощи. Последние включают в себя сознательное родительство, пренатальную подготовку беременной и плода к родам, возрождение акушерства и смену строго больничной атмосферы акушерских и неонатальных отделений на атмосферу более чувствительную к нуждам матерей и младенцев. Ведущими специалистами в этом движении являются Томас Верни, Мишель Оден, Фредерик Лебойе, Содра Рэй, Р. Туннел, А. Левин. Позиции и концепции гуманизации перинатального ухода и доказательной медицины известны в Республике Башкортостан (РБ) с 90-х годов прошлого столетия, когда по приглашению Башкирского медицинского университета (БГМУ) и Башкирского отделения Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (РАСПМ) в Республику с обучающими семинарами неоднократно приезжали эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и сотрудники департаментов здравоохранения Европейских стран — профессора Рагнар Туннел (Швеция), Адик Левин (Эстония), Ференц Сцирко (Эстония). Тогда по литературным источникам мы уже знали об организованном профессором А.Н. Левиным в Таллинне одного из первых в СССР отделения совместного пребывания недоношенных детей с матерью (1989). Еще в те годы Адиком Наумовичем Левиным было сформулировано понятие «биологического кувеза», роль которого выполняла кормящая и ухаживающая за ребенком мать, что способствовало становлению оптимального микробиоценоза и созреванию иммунной системы у незрелых новорожденных, уменьшению риска госпитальных инфекций. Лекции, семинары, практические занятия, проведенные зарубежными коллегами в акушерских стационарах Уфы и сельских районов Башкортостана, были восприняты практическими врачами как передовой опыт зарубежных коллег. В этой связи наши зарубежные коллеги решили показать на своем опыте как это «работает» в Скандинавских странах и странах Прибалтики. По приглашению и при финансовой поддержке Шведского восточно-европейского комитета (ВЕК) для обмена опытом делегация специалистов из Республики Башкортостан (профессора, руководители здравоохранения Республики, глава администрации Буздякского района) выехала и ознакомилась с работой акушерских и неонатологических стационаров в клиниках Таллина и Стокгольма. Для башкирской делегации специалистов были организованы посещение родильных домов, неонатологических отделений детских стационаров и университетских клиник, департаментов здравоохранения и Шведского агентства по оценке технологий здравоохранения, встречи с учеными, организаторами здравоохранения и практическими врачами. Так, с помощью зарубежных коллег, с которыми мы и в настоящее время поддерживаем научные контакты, в РБ профессорско-преподавательский состав кафедры неонатологии и перинатологии (ныне кафедра госпитальной педиатрии) и практические врачи-неонатологи стали внедрять принципы гуманистических подходов в организации медицинского обеспечения как здоровых, так и больных новорожденных. Одними из первых в России башкирские неонатологи перешли на совместное пребывание матери и ребенка в акушерских стационарах, впервые стали прикладывать новорожденного к груди матери в первые 15-20 минут жизни в родильном зале, перешли на свободное пеленание и свободное вскармливание новорожденного. Несмотря на очень незначительную продолжительность дородовой жизни (9 месяцев беременности) и периода новорожденности (первые 28 дней жизни) младенец имеет многие переживания. В первую очередь это внутриутроб-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ные переживания и переживания самого процесса рождения. Пре- и перинатальные психологи единодушны во мнении, что внутриутробные и родовые переживания плода удерживаются в памяти человека и оказывают влияние на его психоэмоциональное и физическое здоровье в течение всей жизни. Томас Верни, признанный в мире психиатр, представил неоспоримые доказательства, что эмоциональное и интеллектуальное развитие личности начинается еще в утробе матери, а особенности родового процесса существенно влияют на поведение и характер индивидуума в последующем. Известный ученый США доктор медицины и философии Станислав Гроф ввел термин «пренатальные переживания» — это глубокий уровень бессознательного, который явно лежит за пределами досягаемости классической фрейдовской техники. В книге «Области человеческого бессознательного» (Нью-Йорк, 1976) С. Гроф, рассматривая внутриутробные переживания плода и клинические стадии прохождения его через родовые пути, выделяет 4 «базовые пренатальные матрицы» (БПМ) — это гипотетические динамические управляющие системы (рис. 1). Автор подчеркивает, что основные переживания человека сосредоточены на проблемах биологического рождения, физической боли и агонии, старения, болезни, одряхления, умирания и смерти. Потрясающее столкновение с этими критическими аспектами человеческого существования неизбежно.

Рисунок 1. Четыре матрицы С. Грофа

Перинатальные матрицы имеют 2 важных компонента: биологический и духовный (психологический). Биологический аспект пренатальных переживаний состоит из конкретных реальных переживаний, связанных со стадиями родов. Но каждая биологическая стадия имеет специфическую духовную составляющую. Эти периоды психологи представляют глазами рождающегося ребенка. • I БПМ — это период безмятежного внутриутробного существования плода, когда плоду тепло, уютно, он обеспечен питательными веществами, его очень любят и ждут — это переживания космического единства с матерью, изначальное единство с матерью — симбиотический союз. Переживания и вредные явления в этот период ребенок переживает на субъективном примитивном уровне: это мир, спокойствие, блаженство, безмятежность (рис. 2). • II БПМ — начало родовой деятельности, состояние антагонизма с матерью, когда плод сжимается силами сокращающейся матки, маточная система закрыта, маточные стенки захватывают плод, но шейка матки закрыта. Мать и плод становятся источниками боли друг для друга, вступают в биологический антагонизм и конфликт. Плод испытывает

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

невероятные физические и психологические «пытки». У плода ситуация полной неопределенности и жизненной угрозы с физическим дискомфортом. Эти чувства плода соответствуют переживаниям «нет выхода», «в аду», эта матрица параллельна чувствам всеобщего поглощения. Страх и замешательство неопытной мамы, негативное отношение к ребенку могут сделать эту фазу трудной, осложненной. В последующей жизни у личности, настроившейся в переживаниях на II БПМ, жизнь кажется лишенной всякого смысла, существование представляется нелепым, уродливым, абсурдным (в последующем это «лишние люди»).

Рисунок 2. Хорошая и плохая матрицы

1 ( . )

• III БПМ — это период синкретизма с матерью, соответствует второй стадии родов — прохождению через родовой канал. Это состояние — духовный аналог в борьбе между смертью и вторым рождением. Для плода это серьезная борьба за выживание, борьба с сокращающимся механизмом, удушьем. Но в этот период маточная система уже открыта, возникает перспектива прекращения данной «невыносимой» ситуации. Усилия и интересы ребенка и матери совпадают, их совместное интенсивное стремление имеет своей целью прекратить это болезненное состояние. • IV БПМ — завершение родового процесса, это переживание смерти «ЭГО» и повторного рождения. Прекращается симбиотический союз плода с матерью, между ними формируется новый тип отношений. Крайнее напряжение сменяется неожиданным облегчением и релаксацией. Теперь это уже не плод, а ребенок — анатомически независимое существо.

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. С. Гроф исследовал 17 историй родов у особо опасных преступников и обнаружил, что 14 из них имели травму в родах. Оказывается, что сознание человека, получившего родовую травму, становится раздробленным, окружающее перестает восприниматься в гармонии и единстве. Негативный опыт рождения схематизирует поведение, ограничивает поле выбора, требует большого количества энергии на подавление очагов возбуждения и удерживает их в подсознании. Существенный вред, по мнению Ф. Лебойе и С. Рэй, оказывает на плод и излишнее использование при схватках и родах лекарственных препаратов. В наблюдениях С. Рэй клиенты, чьи матери были подвергнуты в родах действию лекарств, увлекались марихуаной и наркотиками, а родившиеся с обвитием пуповины вокруг шеи имели склонность к суицидальным попыткам через повешение. В то же время дети, родившиеся от мягких родов, были здоровее, добрее, более миролюбивы, радостнее воспринимали жизнь, одинаково владели обеими руками. В этой связи, по мнению перинатальных психологов, чрезвычайно важно возможно совершеннее провести сам процесс родов, создать оптимальные условия для младенца в первые 5-20 минут его жизни вне матки. Зигмунд Фрейд утверждал, что все мы становимся «испорченными» в первые 5 лет жизни, а Фредерик Лебойе уточняет: «Нет, это в действительности происходит в первые пять минут жизни». Ни в коей мере не отрицая классического акушерства, акушеры-гуманисты бросают вызов традиционным подходам, когда якобы для безопасности матери и плода необходимо технологическое вмешательство в родах, что женщина должна лежать в родах на спине и полностью отдаваться указаниям акушерки, что младенцу с момента прорезания головки следует отсасывать содержимое из носовых ходов, рта и глотки. Для гуманизации и возвеличивания родов Мишель Оден рекомендует простую, повсеместно доступную и ясную программу. По его мнению, женщина должна иметь активную позицию в родах, она свободна гулять во время схваток и рожать так, как захочет — стоя, сидя, на корточках, даже находясь в теплой воде. Он настойчиво доказывает, что стандартная поза роженицы на спине — это единственная наиболее трудная поза, неэффективная и болезненная для роженицы и наиболее опасная для ребенка. В клинике М. Одена исключительно редко использовались стимулирующие и обезболивающие средства в родах. Чтобы вхождение в жизнь было для ребенка мягче, Ф. Лебойе настойчиво рекомендует в процессе родов не трогать ребенку головку, не применять в родильных залах яркого освещения, исключить шум, создать тихую спокойную обстановку, атмосферу сопереживания с матерью и плодом, не встряхивать ребенка, предупреждать охлаждение в грубых холодных пеленках и/или на металлической чаше весов. Пережатие пуповины сразу после рождения он считает большой жестокостью по отношению к младенцу и рекомендует сохранять ее целой, пока она пульсирует. После рождения ребенок входит в совершенно неожиданную для него среду с ярким светом, шумом, низкой для него температурой воздуха, вибрацией, гравитационным воздействием, контактом с воздухом и пеленками, прочее. Он должен уже самостоятельно дышать, сосать, глотать, переваривать пищу и познавать мир. И в этот период очень важно обеспечить ему комфортный режим, независимо от того, где он находится — в родильном доме или в связи с болезнью — в стационаре. Независимо от этого, мать и младенец с первых минут должны оставаться вместе, чтобы не прерывался установившийся между ними контакт. Присутствующие при этом медицинские работники должны играть центральную роль в создании «теплого и спо-

‘5 (53) сентябрь 2011 г. койного окружения», исключающего шум, яркий свет, грубые окрики, тактильные раздражения и прочие негативные для него воздействия. Очень важным моментом в гуманизации считается раннее прикладывание младенца к груди матери и поддержку грудного вскармливания, которое С. Рэй называет «просветляющим кормлением», а М. Оден — «воссоединением с матерью». Как известно, помимо психологического аспекта раннее прикладывание новорожденного к груди матери целесообразно также для обеспечения его организма биологически активными веществами, облегчающими раннюю неонатальную адаптацию. Все эти моменты впервые в нашей республике были внедрены на базах родильного дома № 4, г. Уфа, городской клинической больницы № 17, г. Уфа, родильных домах г. Туймазы, Салавата, Стерлитамака. С целью дальнейшего снижения неонатальных потерь в Республике Башкортостан в 2001 году в Республиканской детской клинической больнице (РДКБ) был открыт республиканский неонатальный центр, включающий отделения выхаживания недоношенных и новорожденных, хирургии новорожденных и детей раннего возраста, реанимации новорожденных с реанимационно-консультативным центром новорожденных. К этому времени в Республике уже были внедрены стратегии по гуманизации неонатальной помощи. А подготовленные на педиатрическом факультете педиатры и неонатологи стали активно внедрять и совершенствовать эти технологии, в частности в РДКБ. Каждое отделение в этом центре имеет свои организационные особенности, направленные на сохранение жизни и качества жизни младенцев. Большая часть госпитализированных новорожденных получают поэтапное лечение в различных отделениях: реанимации и интенсивной терапии — хирургии новорожденных — выхаживания недоношенных и патологии новорожденных. Особого внимания заслуживают младенцы, перенесшие неонатальную реанимацию и дети хирургического профиля, перенесшие анестезиологическое пособие и оперативное вмешательство, пребывание и лечение в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных и далее выхаживающиеся в условиях неонатологических отделений. Помимо активных терапевтических мероприятий соответственно заболеваний новорожденных, значимость гуманных подходов в организации лечения, выхаживания и вскармливания этих младенцев чрезвычайна важна. В первую очередь это медицинское консультирование родителей младенца, обучение мамы принципам ухода за младенцем, обучение принципам поддержки его грудного вскармливания, адекватной лекарственной терапии. Опыт работы отделения недоношенных детей Научного центра здоровья детей (НЦЗД) РАМН, возглавляемого известным неонатологом профессором Г.В. Яцык, показывает, что совместное пребывание ребенка с матерью в стационаре позволяет значительно увеличить интенсивность мягкой немедикаментозной корригирующей терапии, избегать полипрагмазии. Мы переняли и внедрили в неонатальном центре РДКБ различные «мягкие» методы выхаживания и реабилитации, хорошо зарекомендовавшие себя в НЦЗД. Считаем, что с позиций гуманизации наиболее важно совместное пребывание новорожденного ребенка с матерью в стационаре. Это обеспечивает два основных аспекта выхаживания младенца — сохранение и оптимизацию грудного вскармливания, а также раннюю реабилитацию. Самое большое внимание в выхаживании новорожденных с низкой и экстремально низкой массой тела, детей, перенесших реанимацию и хирургические вмешательства, врач-неонатолог уделяет поддержке грудного вскармливания и психологиче-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

скому контакту мамы и ребенка (общение с ребенком, поглаживание по головке и вдоль ребер, прикладывание к груди и полноценное грудное вскармливание). Для этого каждая мама индивидуально обучается по программе ВОЗ, направленной на информированность значимости грудного вскармливания новорожденного, правильному прикладыванию младенца к груди, рациональному питанию кормящей женщины, уходу за молочной железой и гигиеной младенца. Наш опыт показывает, что индивидуальная работа с мамами по поддержке грудного вскармливания позволяет сохранить лактацию и исключительно грудное вскармливание новорожденных, перенесших хирургическое вмешательство, практически у 100% данного контингента детей. Не отрицая важной роли индивидуально подобранной посиндромной лекарственной терапии, следует отметить, что для данной категории детей проконтролировать эффективность применения медикаментов очень трудно вследствие особенностей фармакодинамики у этих детей. Традиционное лечение и реабилитация по отдельным нозологическим единицам не позволяют осуществлять терапию с позиции целостного подхода. Кроме того, в последние годы во всем мире прослеживается тенденция к ограничению использования лекарственной терапии, что объясняется значительным распространением аллергических заболеваний и загрязнением окружающей среды. В этой связи, в реабилитации таких детей ведущая роль отводится немедикаментозным методам воздействия, которые по сравнению с лекарственной терапией характеризуются более щадящей нагрузкой на организм (причем, как правило, на несколько функциональных систем или на организм в целом). Совместное пребывание новорожденного с матерью предполагает также ее активное участие не только в уходе за ребенком и проведении кормлений, но и в выполнении некоторых медицинских манипуляций (санация верхних дыхательных путей, перкуторный массаж грудной клетки, ингаляции, фототерапия под контролем медперсонала), методик физической и психолого-педагогической реабилитации в условиях тесного эмоционального контакта. Это позволяет обеспечить наиболее мягкую и в то же время достаточно насыщенную психосенсорную стимуляцию ребенка, разнообразить окружающую среду и избежать сенсорной депривации при длительном нахождении детей в стационаре. Это создает благоприятные условия для терапии перинатальной патологии и позволяет сократить как общую длительность пребывания ребенка в стационаре, так и сроки пребывания в кювезе. Так, для реабилитации детей мы широко применяем методику тактильно-кинестетической стимуляции ладоней и пальцев, разработанную Е.И. Токовой (2001) в отделении для недоношенных детей НЦЗД РАМН. Установлено достоверное положительное влияние мягкого пальцевого тренинга на ферментные системы незрелого организма (по данным цитохимического контроля), на формирование рефлекторных реакций и последующее становление предречевых проявлений. Особая ценность этой методики заключается в том, что ее можно применять у детей с низкой и экстремально низкой массой тела с первых недель жизни, которым противопоказаны другие физические методики реабилитации — общий лечебный массаж, упражнения в воде. При ограниченном числе медицинского персонала (медсестер, методистов лечебной физкультуры) это мягкое воздействие может проводить прошедшая обучение мать. Кроме того, она продолжает выполнять рекомендации после выписки ребенка из стационара. Клиническая эффективность этого метода на первом месяце жизни проявляется повышением двигательной активности, увеличением объема спонтанных непроизвольных движений, активизацией врожденных рефлексов, в первую очередь орального автоматизма. Мы также

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

рекомендуем проводить тактильную стимуляцию стоп и ушных раковин, показываем и объясняем мамам о необходимости поглаживания ребенка, ибо только касания матери являются для младенца позитивными. Известно, что в дальнейшем тактильная стимуляция ладоней младенца способствует развитию слухового сосредоточения и первых эмоциональных реакций, снижает флексорный гипертонус в кисти, способствует более частому раскрытию ладоней и выведению большого пальца, положительно влияет на динамику развития тонкой моторики и речи. Следует отметить, что даже глубоко недоношенные дети после реанимационных мероприятий и хирургической коррекции могут быть переведены в материнскую палату, как только достигается стабилизация показателей гемодинамики, сатурации и дыхания. Часто после перевода из отделения реанимации дети еще нуждаются в дополнительной оксигенации, проведении инфузионной терапии, парентеральным питанием и посто-

‘5 (53) сентябрь 2011 г. янном наблюдении медперсонала. Подавляющее большинство матерей успешно осваивают правила эксплуатации кювезов, мониторов, обогреваемых кроваток, ламп для фототерапии, ингаляторов. Тем не менее, совместное пребывание ребенка с матерью, находящейся в послеродовом периоде, не только не уменьшает, но увеличивает и качественно изменяет организационно-психологическую нагрузку на медперсонал, так как многие мамы нуждаются в психологической коррекции. Таким образом, в настоящее время в мировой медицинской практике происходит пересмотр установившейся концепции на деторождение, роды стали рассматриваться не только с чисто медицинских позиций, но и с позиции родильницы и плода, новорожденного. А гуманизация неонатальной помощи представляет резерв не только выживаемости новорожденных с тяжелыми заболеваниями, но и существенного снижения тяжести последствий перинатальной патологии и повышения качества жизни детей в последующем развитии.

ÓÂÀÆÀÅÌÛÅ ÀÂÒÎÐÛ! Ïåðåä òåì êàê îòïðàâèòü ñòàòüþ â ðåäàêöèþ æóðíàëà «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà», ïðîâåðüòå: Íàïðàâëÿåòå ëè Âû îòñêàíèðîâàííîå ðåêîìåíäàòåëüíîå ïèñüìî ó÷ðåæäåíèÿ, çàâåðåííîå îòâåòñòâåííûì ëèöîì (ïðîðåêòîð, çàâ. êàôåäðîé, íàó÷íûé ðóêîâîäèòåëü). Òåêñò ñòàòüè äîëæåí áûòü â ôîðìàòå .doc, íî íå .docx. Ðåçþìå äî 1/4 ñòð. íà ðóññêîì è àíãëèéñêîì ÿçûêå äîëæíî îòðàæàòü ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû, íî íå àêòóàëüíîñòü ïðîáëåìû. Ðèñóíêè äîëæíû áûòü ÷åðíî-áåëûìè; öèôðû è òåêñò íà ðèñóíêàõ (íå ìåíåå 12-ãî êåãëÿ) è â òàáëèöàõ íå äîëæíû äóáëèðîâàòü äàííûå, ïðèâîäèìûå â òåêñòå ñòàòüè. Öèòèðîâàíèå èñòî÷íèêîâ â ñòàòüå è îôîðìëåíèå ñïèñêà ëèòåðàòóðû äîëæíî ñîîòâåòñòâîâàòü òðåáîâàíèÿì ðåäàêöèè (c. 243).

Æóðíàë «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà» âêëþ÷åí Ïðåçèäèóìîì ÂÀÊ â Ïåðå÷åíü âåäóùèõ ðåöåíçèðóåìûõ íàó÷íûõ æóðíàëîâ è èçäàíèé, â êîòîðûõ äîëæíû áûòü îïóáëèêîâàíû îñíîâíûå íàó÷íûå ðåçóëüòàòû äèññåðòàöèé íà ñîèñêàíèå ó÷åíîé ñòåïåíè äîêòîðà è êàíäèäàòà íàóê.

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

À.È. ÑÀÔÈÍÀ, Ì.À. ÄÀÌÈÍÎÂÀ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

616.61-008.64-053.31

Îñòðàÿ ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü ó íîâîðîæäåííûõ

Ñàôèíà Àñèÿ Èëüäóñîâíà äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùàÿ êàôåäðîé ïåäèàòðèè è íåîíàòîëîãèè 420034, ã. Êàçàíü, óë. Äåêàáðèñòîâ, ä. 125à, òåë. (843) 262-52-66, e-mail: kafped@yandex.ru

В статье представлен обзор литературы по острой почечной недостаточности у новорожденных: эпидемиология, этиология, патогенез, клинические проявления, принципы лечения. Ключевые слова: новорожденные, острая почечная недостаточность.

A.I. SAFINA, M.A. DAMINOVA Kazan State Medical Academy

Acute renal failure in newborns This paper presented reviews the literature on acute renal failure in infants: epidemiology, etiology, pathogenesis, clinical manifestations, treatment guidelines. Keywords: newborns, acute renal failure.

Острая почечная недостаточность (ОПН) представляет собой резкое снижение функции почек, которая приводит к задержке продуктов азотистого обмена и нарушением водноэлектролитного и кислотно-щелочного баланса. Первое консенсусное определение, выработанное в 2005 году на конференции Acute Kidney Injury Network (Амстердам), в которой участвовали представители нефрологических обществ всего мира, а также ключевые эксперты в проблемах ОПН у взрослых и детей предлагает использование термина «острое повреждение почек» (ОПП, acute kidney injury — AKI) вместо термина «острая почечная недостаточность», и сохранение термина «ОПН» только для наиболее тяжелых случаев острого повреждения почек [1, 2]. Острое повреждение почек (ОПП) определяется как сложный полиэтиологический синдром, который клинически характеризуется быстрым нарастанием концентрации креатинина: от несколько повышенных значений до собственно ОПН [1]. Более точно, ОПП представляет собой резкое, на протяжении менее 48 часов, нарастание креатинина плазмы более чем на 50% (относительные значения); и/или объективно отмеченная олигурия (снижение диуреза до значений менее 0,5 мл/кг/час в течение более чем 6 часов) [1, 2]. ОПН характеризуется острым (в принципе обратимым) нарушением всех функций почек, вызывающим тяжелые расстройства гомеостаза: азотемию, ацидоз, электролитный дисбаланс, нарушение выведения жидкости. Основные клинические при-

знаки ОПН — резкое снижение объема мочи, повышение уровня креатинина (рост мочевины присоединяется позже). Предрасполагают к развитию ОПН в неонатальном периоде физиологические особенности почек у новорожденного. Почки новорожденного имеют дольчатое строение, отличаются низкой скоростью клубочковой фильтрации (20 мл/мин), ограниченной способностью к выведению жидкости и др. В первые двое суток жизни физиологическая олигурия наблюдается практически у всех здоровых новорожденных (объем мочи — не менее 0,5 мл/кг/ч, нормальная частота мочеиспускания — 2-6 раз; в последующем — 5-20 раз). В первые сутки ребенок может вообще не мочиться; но если этого не происходит на 3-и сутки, надо бить тревогу [3]. Патологической считается олигурия, при которой в первые двое суток мочи выделяется менее 0,5 мл/кг/ч, а до конца 1-й недели — менее 1 мл/кг/ч. Особенности физиологии почек в неонатальном периоде обычно не позволяют диагностировать ОПН у новорожденных в первые двое суток жизни. И лишь с 3-го дня жизни при снижении диуреза (<0,5 мл/кг/ч), СКФ (<3 мл/мин/1,73 м2) и прогрессировании гиперкреатининемии можно выставить диагноз ОПН. Частота развития ОПН в периоде новорожденности отличается в зависимости от причины в различных возрастных группах: среди новорожденных c очень низкой массой тела при рождении ОПН наблюдается в 6-8% случаев; у детей, перенесших операцию на сердце, — в 9-38%; у детей с асфиксией —

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

в 47-58% [4-7]. Уровень заболеваемости новорожденных острой почечной недостаточностью в развивающихся странах составляет 3,9 на 1000 живорожденных [8]. По данным американской ассоциации, ОПН развивается у 8-24 % новорожденных, находящихся в палатах интенсивной терапии и реанимации. В периоде новорожденности встречаемость ОПН, требующей проведения диализа, составляет 1 случай на 5000 живорожденных. Этиология ОПН у неонатальном периоде. В 85% случаев ОПН обусловлена преренальными причинами, в 12% — поражением почечной паренхимы (ренальные причины), в 3% — хирургической патологией (постренальные причины). Также необходимо подчеркнуть роль некоторых препаратов, широко применяемых в современной неонатологии, — нестероидных противовоспалительных средств (индометацин), аминогликозидов (гентамицин, амикацин), фуросемида, эналаприла [8, 9]. В зависимости от возраста ребенка происходит смена главенствующих этиологических факторов. Таким образом, первый месяц жизни условно делят на 3 периода [10]: • до 4-го дня жизни преобладает функциональная почечная недостаточность, которая осложняет течение тяжелой асфиксии у новорожденных, синдром дыхательных расстройств (СДР), ранний сепсис; • в 5–10-й дни жизни проявляются последствия перенесенной гипоксии, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) в виде канальцевого или коркового некроза почек, разворачивается симптоматика почечной недостаточности вследствие тромбоза почечных артерий и агенезии почек; • с конца 2-й недели жизни роль играют двусторонние пороки развития почек (поликистоз, гидронефроз и мегауретер),

а также воспалительные процессы в мочевых органах (апостематозный нефрит, вторичный пиелонефрит). Патогенез почечной недостаточности в период новорожденности. Повреждение ткани почек, прежде всего, связано с гипоксией, сопровождающей асфиксию в интранатальном периоде, и СДР. Гипоксия вызывает нейроэндокринные изменения (гиперальдостеронизм, увеличение секреции ренина, антидиуретического гормона и др.), которые в конечном итоге приводят к вазоконстрикции и нарушению перфузии почек. Процесс усугубляют метаболический ацидоз и синдром ДВС, являющиеся обязательными спутниками глубокой гипоксии. Вследствие этих нарушений развивается олигоанурия с сопутствующими нарушениями метаболизма. Резкое снижение почечного кровотока характерно также для септицемии при стрептококковом и грамотрицательном сепсисе, протекающем по типу септического шока [9]. Почечная вазоконстрикция и гипоперфузия сочетаются с внутрипочечным шунтированием прежде всего области коркового вещества; в результате этого сочетания повреждаются локализующиеся там проксимальные канальцы большинства нефронов. Эпителий канальцев дистрофируется и гибнет, что сочетается с выраженным интерстициальным отеком почки и возникновением анурии. При тромбозе почечных артерий, который развивается при введении гипертонических растворов в сосуды пупочного канатика, значительной и быстрой физиологической убыли массы тела, септицемии может произойти гибель всей паренхимы почки [3]. Несмотря на значительное увеличение числа новорожденных с урологическими заболеваниями (что связано в первую очередь с улучшением их диагностики, в том числе и пренатальной), развитие ОПН у данного контингента больных является редкостью и встречается в следующих случаях [11]:

Таблица 1. Показатели ренального кровотока у новорожденных с преренальной и постренальной ОПН и у здоровых детей (Е.Б. Ольхова, 2004) Показатели

Сосуды

Vmax

Vmin

0,053 ± 0,007** 0,007– 0,099 0,014 ± 0,002** 0,001–0,027

2,487 ±0,234* 0,943–4,031 2,141 ±0,188* 0,900–3,382

0,893 ± 0,049 0,570–1,216 0,873 ± 0,052 0,529–1,216

0,035 ± 0,005** 0,013–0,083 0,014±0,002** 0,005–0,033

3,337±0,167** 1,734–4,940 3,188±0,212** 1,153–5,223

0,944 ± 0,023** 0,723–1,165 0,918 ± 0,038** 0,553–1,283

0,093 ± 0,007 0,020–0,163 0,031 ± 0,001 0,012–0,050

1,960 ± 0,096 0,940–2,980 1,636 ± 0,048 0,910–2,360

0,846 ± 0,014 0,700–0,990 0,798 ± 0,010 0,650–0,928

Дети с преренальной ОПН 7-30 суток жизни (n=12) МПА (M ± m) МПА (M ±2σ) ИЛобА (M ± m) ИЛобА (M±2σ)

0,502 ± 0,062 0,131–0,874 0,112 ± 0,017 0,001–0,224

Дети с постренальной ОПН 7-30 суток жизни (n=24) МПА (M ± m) МПА (M±2σ) ИЛобА (M ± m) ИЛобА (M±2σ)

0,617 ± 0,038 0,252–0,982 0,172 ± 0,012 0,057–0,287

Здоровые дети 7-30 суток жизни МПА (M ± m) МПА (M±2σ) ИЛобА (M ± m) ИЛобА (M ± 2σ)

0,634 ± 0,012 0,443–0,825 0,156 ± 0,006 0,070–0,242

МПА — магистральные почечные артерии, ИЛобА — интерлобарные почечные артерии Vmax — пиковая систолическая скорость кровотока, Vmin — конечная систолическая скорость кровотока RI — индекс резистентности, PI — пульсационный индекс Обозначения: *достоверность различий для соответствующих показателей при сравнении со здоровыми детьми при p<0,05 ** достоверность различий для соответствующих показателей при сравнении со здоровыми детьми при p<0,001

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. • тяжелая двухсторонняя обструктивная уропатия (III-IV степеней с обеих сторон) независимо от вида патологии (чаще гидронефроз, реже мегауретер); • дисплазия почечной ткани (чаще эхографически дифференцируемые кисты) на фоне тяжелой двухсторонней обструктивной уропатии (II-IV степеней с обеих сторон) независимо от вида патологии (чаще мегауретер, реже гидронефроз); • гипоплазия с дисплазией почечной ткани на фоне тяжелой двухсторонней обструктивной уропатии (II-IV степеней с обеих сторон) независимо от вида патологии (чаще мегауретер, реже гидронефроз); • тяжелые воспалительные заболевания (двухсторонние пиелонефрит, уретерит, цистит) на фоне двухсторонней обструктивной уропатии (II-IV степеней с обеих сторон) независимо от вида патологии (чаще мегауретер в сочетании с дисплазией почечной ткани, реже гидронефроз); • односторонние изменения, аналогичные вышеперечисленным, при нефункционирующей (или отсутствующей) контралатеральной почке. В генезе почечной недостаточности при обструктивной уропатии важная роль принадлежит нарушению уродинамики и повышению давления внутри лоханок и канальцев, затем возникает атрофия эпителия дистальных канальцев, снижение почечного кровотока, что приводит к нарушению концентрационной, натрийурической и ацидурической функций почек. Азотемия проявляется только в тех случаях, когда есть сочетанная дисплазия почечной ткани или присоединяется инфекция. Почечную недостаточность при урологических заболеваниях усугубляет вторичный пиелонефрит, который при двустороннем процессе может вызвать декомпенсацию функций почек. При аномалии почек с односторонней локализацией нарушаются функции обеих почек. Условиями, которые предрасполагают к бактериальному процессу при обструктивной уропатии, являются повышение внутрипочечного давления и сопровождающая его усиленная экссудация в мозговом слое почки, что обусловливает лимфатический и венозный стаз. Урогенный (при пузырно-лоханочных рефлюксах) или гематогенный сепсис может привести у новорожденных к апостематозному нефриту. Эмболия артериол коркового слоя почки (наиболее васкуляризованного слоя) ведет к появлению гнойнонекротических участков или апостем на поверхности почек. Нарушение кровообращения еще больше усиливается за счет воспалительного отека, что в легких случаях заканчивается тубулоинтерстициальным синдромом, в тяжелых — некрозом коркового вещества почки [3, 9]. Как было сказано выше, у новорожденных почечная недостаточность может быть лекарственного происхождения на фоне применения аминогликозидов или рентгеноконтрастных веществ. Нефротоксическое действие аминогликозидов (гентамицина, амикацина, бруламицина и др.) связано с повреждением клубочкового аппарата. По данным ряда авторов, азотемия и гиперкреатининемия на фоне применения этих препаратов сочетается с повышением активности энзимов канальцевого эпителия, что свидетельствует о его повреждении. Нефротоксичность йодсодержащих рентгеноконтрастных веществ объясняется их высокой осмолярностью (1300-1950 мосм/л), которая приводит к резкому повышению осмолярности плазмы с развитием внутричерепных кровоизлияний (у недоношенных детей), тромбозов почечных артерий, некрозу коркового вещества почек у новорожденных [3, 8]. Диагностика ОПН. Ведущая роль в оценке причины ОПН у новорожденных принадлежит ультразвуковому исследованию. Нарушения ренальной гемодинамики при ОПН новорожденных

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

крайне вариабельны, и количественные показатели артериального ренального кровотока должны оцениваться только в совокупности с другими эхографическими данными (табл. 1): • При ультразвуковом исследовании при преренальной ОПН почки нормальных или немного увеличенных размеров, кортикомедуллярная дифференцировка нечеткая или отсутствует, наблюдается отек тканей в воротах почек и (или) стенок лоханок в виде их резкого утолщения и понижения эхогенности. Интраренальный сосудистый рисунок обеднен. Необходимо отметить сложность качественной оценки сосудистого рисунка у больных: малые размеры органов и очень высокая частота сердечных сокращений делают затруднительной адекватную визуализацию сосудистого рисунка [11]. • Основной причиной ОПН ренального генеза у новорожденных являются варианты дисплазии почек по типу поликистоза инфантильного типа. Появление ОПН уже в периоде новорожденности встречается редко, является крайне неблагоприятным фактором, свидетельствующим о тяжелейшем поражении почечной паренхимы. В наиболее тяжелых случаях почки резко увеличены в размерах, занимают собой практически весь значительно увеличенный в размерах живот ребенка. Эхографическая структура почек резко изменена, практически не прослеживается нормальная почечная паренхима, которая в таких случаях представлена совокупностью разного размера кистозных включений. Сосудистый рисунок выглядит хаотичным, типичное сосудистое дерево не прослеживается. • ОПН у новорожденных с урологическими заболеваниями встречается нечасто, этот вид ОПН относится к постренальному варианту, однако неизбежное поражение почечной паренхимы фактически заставляет считать его смешанным. Резкое снижение почечной функции не позволяет выполнить у таких детей экскреторную урографию, традиционно являющуюся облигатным исследованием в детской урологии, и результат ультразвукового исследования становится определяющим. Во всех случаях паренхима почек резко изменена: значительно диффузно истончена, либо содержит множественные кистозные или мелкоточечные включения. Эхографическим признаком дисплазии почечной ткани у новорожденных с обструктивными уропатиями следует считать выраженное диффузное повышение эхогенности паренхимы почек на фоне утраты кортикомедуллярной дифференцировки, особенно в совокупности с уменьшением размеров почек. Современные аспекты диагностики острой почечной недостаточности. В настоящее время наиболее современными и перспективными ранними неинвазивными маркерами ОПН являются: • липокалин-2; • интерлейкин-18 (Il-18) в моче; • молекула повреждения почки-1 (KIM-1) в моче; • цистатин-С в сыворотке. Липокалин-2, ассоциированный с нейтрофильной желатиназой (NGAL), или сидерокалин, первоначально был идентифицирован в качестве компонента специфических нейтрофильных гранул. Он экспрессируется многими тканями, его синтез эпителиальными клетками, в том числе и в проксимальных канальцах, стимулируется при воспалении. Липокалин-2 является маркером острого повреждения почек. Уровни в моче и плазме коррелируют, если синтез липокалина-2 повышен. Рост концентрации липокалина-2 в моче наблюдается при острой почечной недостаточности, остром тубулярном некрозе или тубулоинтерстициальной нефропатии. При ОПН NGAL из плазмы крови поступает в почки, фильтруется и реабсорбируется в проксимальных канальцах. Четко и многократно

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

показано: при повреждении ренальных канальцев происходит повышение уровня NGAL как в сыворотке (в 7-16 раз), так и в моче (в 25-1000 раз!). При ОПН источниками высоких плазменных уровней NGAL являются: печень, легкие, нейтрофилы, макрофаги и другие клетки иммунной системы. Как оказалось, хотя NGAL плазмы свободно фильтруется клубочками, он в большой степени реабсорбируется в проксимальных канальцах за счет эндоцитоза. Любая экскреция NGAL в мочу происходит только тогда, когда она связана с повреждением проксимальных ренальных канальцев, что предотвращает реабсорбцию NGAL и/или с повышением синтеза NGAL в почках de novo. Уровни NGAL являются диагностическими и прогностическими при ОПН: нарастают быстро, на 1-2 дня раньше, чем креатинин и отражают остроту и тяжесть поражения почек (Honore et al., 2008). При этом уровни NGAL в плазме, сыворотке и в моче имеют сходное диагностическое и прогностическое значение. Следовательно, можно использовать определение данного биомаркера в моче и не проводить забор крови у новорожденных. Наиболее высокий пограничный уровень NGAL в моче у детей — 100-135 нг/мл. Цистатин С хотя и относят к группе биомаркеров острого повреждения почек, но он не является непосредственно маркером паренхиматозного повреждения, а отражает изменения скорости клубочковой фильтрации. Цистатин С в настоящее время признан мировым медицинским сообществом как самый точный эндогенный маркер скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Цистатин С по своим диагностическим характеристикам значительно превосходит креатинин, практически не зависит ни от мышечной массы, ни от возраста ребенка. Мета-анализ, обобщающий 46 статей и 8 неопубликованных кратких отчетов, содержащих результаты наблюдений около 4500 пациентов и лиц контрольных групп, показал, что цистатин С дает более точное приближение к реальным (измеряемым) значениям СКФ, чем креатинин. Так, коэффициент коррелляции концентрации цистатина С и СКФ составлял 0,92 против 0,74 для креатинина и СКФ. Цистатин С — негликозилированный белок, относится к семейству ингибиторов цистеиновых протеиназ, идентичен пост-гаммаглобулину (post-gamma-globulin); впервые идентифицирован у пациентов с почечной недостаточностью как белок спинномозговой жидкости и мочи. Это белок, который: • с постоянной скоростью синтезируется всеми клетками, содержащими ядра; • свободно фильтруется через клубочковую мембрану; • полностью метаболизируется в почках; • не секретируется проксимальными почечными канальцами. Согласно многочисленным исследованиям, в норме сывороточные уровни цистатина С обусловлены: • постоянной скоростью его синтеза, практически не зависящей от возраста, пола, веса; • постоянной скоростью его выведения из организма, которая определяется преимущественно ренальными функциями. При патологии почек его уровень в крови повышается. Чем тяжелее ренальная патология, тем хуже цистатин С фильтруется в почках и тем выше его уровень в крови. На рис.1 показаны концентрации цистатина С в сыворотке у детей и взрослых. Возраст 24-48 недель и 29-36 недель относится к гестационному возрасту недоношенных новорожденных (забор материала произведен в 1-й день жизни) [9].

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. Рисунок 1. Уровень цистатина С в моче у детей разного возраста (D. Askenazi et al., 2009)

В последние годы появились публикации о необходимости более точных эмпирических формул для оценки СКФ у детей, чем предложенная в 1970-х годах формула Шварца, которая завышает показатель СКФ. Группой ученых из США под руководством George J. Schwartz в 2009 г. была предложена новая эмпирическая формула для расчета СКФ у детей (1-16 лет), в которой учитываются уровень цистатина С, креатинина и мочевины в сыворотке крови [14]: GFR= 39.1 х [height/Scr]0.516 х [1.8/cystatin C]0.294 х [30/BUN]0.169 х 1.099male х [height/1.4]0.188 где: GFR — скорость клубочковой фильтрации (мл/мин/1,73м) height — рост (м) Scr — креатинин сыворотки (мг/дл) cystatin C — цистатин-С сыворотки (мг/л) BUN — азот мочевины крови (мг/дл) male — использовать множитель 1,099 для детей мужского пола KIM-1 (Kidney injury molecule-1) — поверхностный белок из суперсемейства иммуноглобулинов (полисахаридный комплекс с иммуноглобулином), не содержится в почках здоровых людей и животных, но его очень много есть в пораженных различными патологическими процессами почках. Белок также известен как TIM-1, поскольку экспрессируется на низком уровне субпопуляциями активированных Т-клеток. KIM-1 активируется сильнее прочих белков при повреждении клеток почек и локализован преимущественно в апикальной мембране проксимальных эпителиальных клеток. Группой ученых из США под руководством Takaharu Ichimura (2009) исследовалась роль так называемой «повреждающей почки молекулы-1» (KIM-1). В ходе сложного экспериментального исследования учеными было установлено, что после повреждения ткани почек в клетках эпителия канальцев начинает активно накапливаться KIM-1 . Причем, данное вещество воздействует на сохранившие жизнеспособность эпителиальные клетки и превращает их в фагоциты, способные поглощать погибшие клетки и их частицы. Все это значительно ускоряет процесс очищения ткани почек от омертвевших масс и способствует восстановлению функции почек. Таким образом, образующееся при повреждении почек вещество KIM-1, значительно усиливает фагоцитоз омертвевших клеток, повышает интенсивность процессов восстановления структуры и функции почечной ткани. После повреждения канальцев почек, KIM-1 начинает выводиться с мочой. Увеличение выделения KIM-1 с мочой более специфично для ишемического

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. поражения почек и не зависит от других повреждающих факторов. Его высокие концентрации также предполагают неблагоприятный исход ОПН.

Таблица 2. Активность ферментов в моче у новорожденных с ОПН (Куликова Н.Ю., 2010) Здоровые (M±m)

ОПН (M±m)

Достоверность p

Гамма-глутамилтрансфераза (ЕД/мг креатинина) 1-й день жизни

47,6±2,1 (29,4-65,8)

158,7±8,7

р<0,05

5–7-й дни жизни

45,7±2,1 (26,9-64,5)

193,0±19,1

р<0,001

1 месяц

40,0±2,7 (16,0-64,0)

320,2±24,8

р<0,01

Щелочная фосфатаза (ЕД/мг креатинина) 1-й день жизни

37,7±2,8 (13,6-50,4)

104,0±10,9

р<0,001

5–7-й дни жизни

32,0±2,1 (13,6-50,4)

190,0±19,8

р<0,001

1 месяц

25,1±1,9 (8,4-41,8)

164,7±19,7

р<0,001

Бета-глюкуронидаза (ЕД/мг креатинина) 1-й день жизни

13,5±0,2 (11,7-15,3)

35,9±2,9

р<0,001

5–7-й дни жизни

5,8±0,2 (3,8-7,8)

28,4±2,6

р<0,001

1 месяц

6,2±0,4 (2,8-9,6)

46,4±0,1

р<0,001

Холинэстераза (ЕД/мг креатинина) 1-й день жизни

3,0±0,2 (1,2-4,8)

14,2 ±0,8

р<0,001

5–7-й дни жизни

5,6±0,4 (2,0-9,2)

51,8± 4,2

р<0,001

1 месяц

2,6±0,2 (0,8-4,4)

20,3± 3,3

р<0,001

Примечание: в скобках — доверительный интервал

Интерлейкин-18 (Interleukin-18, Il-18),относится к провоспалительным цитокинам, вырабатываемый проксимальным трубчатым эпителием после действия факторов нефротоксичности. Определение Il-18 в моче позволяет определить на самой ранней стадии почечное повреждение, вызванное ишемией или нефротоксинами. Кроме того, он является показателем тяжести острой почечной недостаточности и повышенного риска летального исхода. Для диагностики ОПН также рекомендуется определять уровень ферментурии, т.к. гиперферментурия является универсальной ответной реакцией на повреждение почечной ткани (табл. 2) [12]. Активность холинэстеразы в моче отражает состояние клубочкового аппарата почек, гамма-глутамилтрансфераза (γ-ГТ) — фермент щеточной каймы эпителия проксимальных извитых канальцев почек и нисходящей части петли Генле. Щелочная фосфатаза (ЩФ) расположена в корковом слое почек и прочно зафиксирована на матриксе мембран щеточной ка-

емки нефроэпителия, ее активность возрастает при поражении проксимальных извитых канальцев почек. Бета-глюкуронидаза распределена между мозговым и корковым веществом, преимущественно в клетках дистальных канальцев. Клиническая картина ОПН у новорожденных. Как и в другие возрастные периоды, выделяют 4 стадии: начальная (олигурии), анурии, полиурии и восстановления. В начальной стадии ОПН в клинической картине преобладают симптомы того патологического процесса, который осложняется повреждением почек (асфиксия новорожденных, СДР, шок, ДВС на фоне сепсиса и гипоксии). Олигурия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, азотемия обычно приглушаются проявлениями основного заболевания. В этот период чрезвычайно важно своевременно выявить и предотвратить тот момент, когда функциональные изменения в почках сменяются органическим поражением. Скорость развития и тяжесть органических изменений определяются степенью и длительностью повреждающего воздействия. У новорожденных ранее 3-4-го дня жизни постнатальное органическое повреждение почек не успевает развиться. Имеют также значение гестационный возраст ребенка (чем он меньше, тем тяжелее процесс) и адекватность лечения. Дифференциальный диагноз функциональных и органических нарушений в начальном периоде ОПН проводят с учетом реакции ребенка на терапию и результатов дополнительного лабораторного исследования. Для этого необходимо провести катетеризацию мочевого пузыря, что позволяет сразу исключить интравезикальную обструкцию как причину олигурии. Кроме того, катетеризация необходима для оценки второго дифференциального теста — водной нагрузки. В течение 1 часа новорожденному вводят внутривенно 5%-ный раствор глюкозы и 0,85%-ный раствор натрия хлорида в соотношении 3:1 из расчета 20 мл/кг с последующим однократным назначением лазикса (2-3 мг/кг). При функциональных расстройствах после пробы диурез должен превышать 3 мл/кг/ч [3, 9, 10]. Лабораторная дифференциальная диагностика, прежде всего, должна быть основана на данных исследования мочи и величине концентрационных коэффициентов (КК), которые учитывают соотношение концентраций ионов натрия и азотистых продуктов в моче и крови (табл. 3). P. Mathew (1980) предлагает для этой цели использовать у новорожденных индекс экскреции натрия (Fractional Excretion of Sodium — FENa) и индекс почечной недостаточности (Renal failure index — RFI). Их рассчитывают по следующим формулам: FENa (ммоль/л) = (UNa × PCr) / (PNa × UCr) × 100 RFI (ммоль/л) = UNa / (UCr / РCr) где UNa — концентрация натрия в моче; UCr — концентрация креатинина в плазме; PCr — концентрация креатинина в плазме; PNa — концентрация натрия в плазме. Сохранение олигурии у новорожденного ребенка после того, как под влиянием лечения у него нормализуются системная гемодинамика и газовый состав крови, почти всегда свидетельствует об органическом изменении нефрона. Клиническая симптоматика ОПН, обусловленной канальцевым или корковым некрозом почек, проявляется с 3–4-х суток жизни. Кардинальным ее симптомом является стойкое, не поддающееся терапии, снижение диуреза ниже 1 мл/кг/ч. Олигурия может сменяться анурией. Все это сочетается с нарушениями ЦНС (угнетение, судороги), деятельности желудочно-кишечного тракта (анорексия, рвоты, неустойчивый стул), дыхательной недостаточностью и сердечно-сосудистыми нарушениями (тахикардия, реже «ригидная» брадикардия, ар-

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

териальная гипертензия). Стойкое повышение артериального давления на фоне анурии и предшествующих ей дегидратации, полицитемии, инфузий в пупочные сосуды должно всегда наводить на мысль о возможности тромбоза почечных артерий. Выделяют 4 основных клинико-лабораторных синдрома: • гипергидратация: характеризуется прогрессивным нарастанием отеков (у недоношенных детей — склеремы) вплоть до анасарки, отека легких, эклампсии. • нарушения кислотно-основного состояния (КОС): в неосложненных случаях типичен метаболический ацидоз с ацидотическим дыханием и респираторным алкалозом. При осложнениях ацидоз сменяется метаболическим алкалозом (длительные рвоты) или сочетается с дыхательным ацидозом (отек легкого). • нарушения обмена электролитов: в типичных случаях характеризуется гипонатриемией, гипермагниемией, гиперфосфатемией, гипохлоремией, гиперкальциемией в сочетании с клиническими симптомами, отражающими влияние этих нарушений на ЦНС и кровообращение (кома, судороги, нарушения сердечного ритма и др.). • уремическая интоксикация: клинически проявляется в появлении кожного зуда, беспокойства или заторможенности, неукротимых рвот, диареи, признаков сердечно-сосудистой недостаточности. По лабораторным данным, у новорожденных степень азотемии более четко отражает уровень креатининемии, а не повышение концентрации мочевины.

‘5 (53) сентябрь 2011 г. тивных уропатиях [10, 13]. Необходимо ликвидировать гипоксию, сосудистые расстройства и повышенное внутрипочечное давление. Основная лечебная задача — поддерживать показатели гомеостаза на уровне нормы в ожидании завершения репаративных процессов в почке или развития эффекта от проведенного оперативного вмешательства. Основные принципы ведение больных с ОПН [15]: • поддержание адекватной гемодинамики и перфузии почек; • поддержание водного баланса; • поддержание электролитного баланса; • контроль АД; • коррекция анемии; • коррекция доз препаратов в соответствие с нарушением функции почек; • отмена нефротоксических препаратов; • гемодиализ по показаниям; • адекватное питание; • терапия основной причины ОПН.

Таблица 3. Дифференциально-диагностические критерии ОПН у новорожденных (R. Mathew, 1980, с дополн.) Преренальная ОПН

Ренальная ОПН

Диурез

снижен

нижние границы нормы

Анализ мочи

норма

>5 эритроцитов в п/зр

Осмолярность мочи (мосм/л)

>400

<400

Осмолярность мочи/ осмолярность плазмы

>1,2

<1,2

Натрий мочи (моль/л)

31±19 (<20)

63±35 (>20-30)

Натрий мочи /натрий плазмы

0,2-0,3

0,3-0,4

Мочевина мочи/ мочевины плазмы

≥30

<10

Креатинин мочи/ креатинин плазмы

≥30

<15

Индекс почечной недостаточности (RFI)

Индекс экскреции натрия (FENa), %

<2,5

>2,5

Ответ на водную нагрузку + фуросемид

Диурез увеличивается

Без эффекта

Показатель Вслед за олигоанурической стадией наступает полиурическая стадия ОПН, или период восстановления диуреза. В этот период первоначально проявляется водовыделительная функция почек: диурез в 2-3 раза превышает возрастную норму и сочетается с низкой осмолярностью мочи, гипонатриемия сменяется гипернатриемией, а гиперкалиемия — гипокалиемией. Показатели азотемии некоторое время могут оставаться высокими или даже в течение 2-3 дней продолжают нарастать. В состоянии ребенка нет заметного улучшения, сохраняются заторможенность, мышечная гипотония, гипорефлексия. Могут появляться парезы и параличи. В моче содержится белок в большом количестве, лейкоциты, эритроциты, цилиндры, что связано с выделением погибших клеток канальцевого эпителия и рассасыванием инфильтратов [3]. Почечная недостаточность, обусловленная нарушением развития паренхимы почки и обструктивной уропатией, впервые начинает проявляться к концу 1-й и в течение 2-й недели жизни. Присоединение вторичной инфекции в виде пиелонефрита может ускорить процесс декомпенсации. При пороках развития паренхимы почек (гипоплазия почек, агенезия, младенческий тип поликистоза) нарушение функции обусловлено наличием критического уменьшения массы действующих нефронов. У ребенка в зависимости от тяжести анатомических изменений в почках уже при рождении появляется определенная степень почечной недостаточности. Ведущим клиническим признаком почечной недостаточности является олигурия, которая сопровождается постепенно нарастающей азотемией. Отмечаются увеличение отечного синдрома, нарушение дыхания в связи с прогрессирующим метаболическим ацидозом. Гиперкалиемия и уремическая интоксикация могут явиться непосредственной причиной смерти. Прогностически неблагоприятным фактором является раннее повышение артериального давления. Лечение ОПН у новорожденныхОсновой терапии острой почечной недостаточности у новорожденных является своевременная коррекция преренальных нарушений при острых состояниях и адекватная хирургическая тактика при обструк-

ПЕДИАТРИЯ

Коррекция водного баланса и артериального давления. Начальный объем инфузии зависит от состояния гемодинамики и диуреза: 1. Олигурия и низкое АД: • срочное болюсное введение 20 мл/кг физраствора, эрмассы (альбумина); • при нестабильной гемодинамике повторить введение; • введение маннитола не показано;

‘5 (53) сентябрь 2011 г. • применение вазоактивных препаратов: допамин — 1-3 мкг/ кг/мин — увеличивает почечный кровоток, вызывая вазодилатацию и улучшает диурез, вследствие натрийурии; • может потребоваться контроль ЦВД. 2. Олигурия и высокое АД: • уменьшить объем жидкости; • коррекция АД; • возможно применение фуросемида; 3. Нормальный диурез: • введение жидкости для коррекции патологических потерь. Расчет суточной инфузии после восстановления внутрисосудистого объема жидкости: 1. 350 мл/м2 (5% глюкозы) + диурез + внепочечные потери + 70 мл/м2 на каждый градус выше 37°С. 2. Введение Na+ в соответствие с его концентрацией в крови и моче и уровнем АД. 3. Контроль водного баланса и веса пациента: новорожденного необходимо взвешивать 2-3 раза в сутки и уменьшать объем назначаемой жидкости при прибавках более 20-30 г/сут. Натрия гидрокарбонат назначают при снижении рН ниже 7,2 и при дефиците оснований менее 10 ммоль/л. Чем меньше гестационный возраст ребенка, тем менее концентрированные растворы натрия гидрокарбоната должны быть использованы. Для недоношенных детей оптимальны изотонические концентрации (1,3-2%) — это предотвращает гиперосмолярность плазмы и возможность внутричерепных кровоизлияний.

Расчет дозы NaНСО3: 0,6 • вес (кг) • (НСО3 треб. — НСО3 факт.) NaНСО3 = -------------------------------------------------------2 расчетную дозу вводят внутривенно по 0,5-1 mЕД/кг в течение 1 часа Неблагоприятные последствия гиперкалиемии у новорожденных возникают при относительно больших величинах ионов калия в плазме (7-7,5 ммоль/л), чем у взрослых. Для их уменьшения ребенку показано введение: • 10%-ного раствора глюкозы 0,5 г/кг + инсулин 0.1 ЕД/кг в течение 5-15 мин.; • 10%-ного раствора глюконата кальция 0,5-1,0 мл/кг в течение 5-15 мин.; • β-агонисты 5 мг через небулайзер; • полистерин-сульфонат натрия 1 мг/кг per оs или per rectum. Внутривенное введение раствора кальция глюконата необходимо также при гипокальциемии (содержание кальция в плазме менее 1,5 ммоль/л). Гипокальциемия при почечной недостаточности рефрактерна к лечению и может быть причиной повторных судорог. Поэтому больному необходимо назначить карбонат кальция в дозе 45-65 мг/кг/сут в сочетании с витамином D 500-1000 МЕ/сутки [8-11]. Предотвратить избыточный катаболизм и накопление азотистых продуктов помогает адекватная диетотерапия. Суть ее заключается в обеспечении достаточной энергетической ценности рациона (120 кал/кг/сут, или 502 кДж) при нагрузке белком не более 2,3 г/кг/сут (у новорожденных весом более 3,5 кг). Коррекция артериальной гипертонии при ОПН: • нифедипин 0,25-1 мкг/кг разовая доза. Побочные эффекты: тахикардия;

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

• гидралазин — 0,1-0,5 мкг/кг в/в. Побочные эффекты: тахикардия, задержка жидкости; • нитропруссид натрия — 0,5-10 мкг/кг/мин в/в. Побочные эффекты: артериальная гипотония, внутричерепная гипертензия. Одной из наиболее трудных проблем в лечении почечной недостаточности, которой сопровождаются пороки развития мочевыводящих путей, можно считать анемию. Она может быть корректирована с помощью трансфузий эритроцитарной массы или отмытых эритроцитов. У новорожденных детей с почечной недостаточностью допустимо переливание крови и ее эритроцитарной массы со сроками заготовки не более 3 сут. Во избежание гиперволемии ребенку нельзя переливать однократно более 8 мл/кг со скоростью 1-2 мл/мин. Частота заместительных гемотрансфузий зависит от степени анемии, но должна быть не чаще 1-2 раз в неделю [3]. Показания к проведению заместительной почечной терапии у новорожденных: • тяжесть состояния ребенка; • анурия более 1 суток; • нарастающая азотемия; • отсутствие ответа на инфузионную и дегидратационную терапию; • гиперкалиемия и метаболический ацидоз могут отсутствовать. Международный симпозиум Charite Kinderklinik (Берлин, 1998) принял консенсус по заместительной почечной терапии (ЗПТ) у новорожденных и детей раннего возраста с терминальной почечной недостаточностью [16]: • ЗПТ должна быть предложена новорожденным и детям раннего возраста, если нет жизнеугрожающего экстраренального сопутствующего заболевания и если родители согласны; • решение «за» и «против» будет приниматься коллегиально; • во внимание должны быть приняты финансовые, медицинские и психологические усилия; • решение «за», однажды принятое, может быть пересмотрено в последующем; • перитонеальный диализ — метод лечения первого выбора. Диспансерное наблюдение после перенесенной ОПН включает мониторинг артериального давления, физического развития (рост, масса тела), контроль диуреза. Необходимо контролировать: • показатели общего анализа крови (целевой уровень гемоглобина 120 г/л); • общего анализа мочи — 1 раз в 14-30 дней и при интеркуррентных заболеваниях; • биохимического анализа крови: K, Na, Ca, P, общий белок, мочевина, креатинин, щелочная фосфатаза — 1 раз в 1-3 мес.; • УЗИ почек с исследованием почечного кровотока — 1 раз в 6 мес.; • исследование скорости клубочковой фильтрации (СКФ) — 1 раз в 3 мес. Детям, перенесшим ОПН в периоде новорожденности, должны назначаться антиоксиданты (витамин А, Е, В6) и энерготропные (антисклеротические) препараты (коэнзим Q10, карнитина хлорид, витамин В15) на 1-2 месяца с целью ликвидации последствий гипоксического воздействия на ткань почки: Прогноз при развитии ΟΠΗ у новорожденных крайне неблагоприятный. Несмотря на накопленный опыт ведения ново-

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

рожденных в критическом состоянии, летальность при острой почечной недостаточности остается от 51 до 90%, а у 80% выживших развивается хроническая почечная недостаточность [2, 3, 9].

ЛИТЕРАТУРА 1. Hoste E., Kellum J., Acute kidney injury: epidemiology and diagnostic criteria // Curr. Opin.Crit. Care. — 2006. — V. 2. — Р. 531-537. 2. Ricci Z., Ronco C., Kidney Diseases beyond Nephrology: intensive care // Nephrol. Dial. Transplant. — 2008. — V. 23. — Р. 1-7. 3. Папаян А.В., Стяжкина И.С. Неонатальная нефрология. — СПб: Питер, 2002. — 448 с. 4. Байбарина Е.Н. Нарушения функций почек при критических состояниях у новорожденных детей: автореф. дис. … докт. мед. наук. — М., 1999. — 33 с. 5. Karlowicz M.G., Adelman R.D. Acute renal failure in the neonate // Clin. in Perinatology. 1992. — V. 19 (1). — Р. 139-158. 6. Aggarwal A., Kumar P., Chowdhary G., et al. Evaluation of renal functions in asphyxiated newborns // J. Trop. Pediatr. — 2005. — V. 51 (5). — Р. 295-299. 7. Gupta B.D., Sharma P., Bagla J. et al. Renal failure in asphyxiated neonates // Indian Pediatr. — 2005. — V. 42 (9). — Р. 928-934. 8. Чугунова О.Л. Поражение органов мочевой системы в перинатальном и неонатальном периоде (новые технологии в диагностике,

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

оценке эффективности в лечении и прогнозе): автореф. дис. … докт. мед. наук. — М., 2001. — 57 с. 9. David J. Askenazi, Namasivayam Ambalavanan, Stuart L. Goldstein Acute kidney injury in critically ill newborns: What do we know? What do we need to learn? // Pediatr Nephrol. — 2009. — V. 24. — Р. 265-274. 10. Шабалов Н.П. Неонатология: учебное пособие в 2 т. / Н.П. Шабалов. — Т. II. — М.: МЕДпресс-информ, 2006. — 636 с. 11. Ольхова Е.Б. Острая почечная недостаточность у новорожденных // Ультразвуковая и функциональная диагностика . — 2004. — № 4. — С. 30-41. 12. Куликова Н.Ю., Можаева А.Н., Чаша Т.В. и др. Диагностическое значение определения ферментурии у новорожденных с ишемической нефропатией // Вопросы диагностики в педиатрии. — 2010. — Том 2. — № 4. — С. 25-29. 13. Gouyon J.B., Guignard J.P. Management of acute renal failure in newborns // Pediatr Nephrol. — 2000. — V. 14. — Р. 1037-1044. 14. Schwartz G., Mun A., Schneider M., Mak R. e tal. New Equations to Estimate GFR in Children with CKD //Am. Soc. Nephrol. — 2009. — V. 20. — Р. 629-637. 15. Emma F. Острая почечная недостаточность у детей / Лекции международной школы по детской нефрологии под эгидой IPNA и ESPN. — Оренбург, 2010. — С. 270-292. 16. Ehrich J. Неонатальная нефрология / Лекции международной школы по детской нефрологии под эгидой IPNA и ESPN. — Оренбург, 2010. — С. 193-219.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Í.Ë. ÐÛÁÊÈÍÀ, À.È. ÑÀÔÈÍÀ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

612.648:616.31-07-084

Òðàíçèòîðíàÿ ãèïîãëèêåìèÿ íîâîðîæäåííûõ: ýòèîëîãèÿ, êðèòåðèè äèàãíîñòèêè, ïðîôèëàêòèêà è òàêòèêà êîððåêöèè â ðàííåì íåîíàòàëüíîì ïåðèîäå

Ðûáêèíà Íàäåæäà Ëåîíèäîâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû ïåäèàòðèè è íåîíàòîëîãèè 420012, ã. Êàçàíü, óë. Ìóøòàðè, ä. 11, òåë. (843) 562-52-66, e-mail: kafped@yandex.ru

В статье приводятся данные зарубежной и отечественной литературы о современных подходах к диагностике транзиторной гипогликемии. Изложены современные методы лечения. Особое внимание уделено вопросам профилактики транзиторной гипогликемии. Ключевые слова: транзиторная гипогликемия, новорожденный, ранний неонатальный период.

N.L. RYBKINA, A.I. SAFINA Kazan Medical State Academy

Transient Hypoglycemia Newborn: Etiology, diagnostic criteria, prevention and tactics of correction in the early neonatal period The article presents the foreign and domestic literature on contemporary approaches to the diagnosis of transient hypoglycemia. Modern methods of treatment described. Particular attention is paid to the prevention of transient hypoglycemia. Keywords: transient hypoglycemia, infant, early neonatal period.

Распространенность гипогликемии: 1,5-3 случая на 1000 новорожденных; в группах высокого риска распространенность во много раз выше. Транзиторная гипогликемия отмечается у двух из трех недоношенных маловесных новорожденных. Транзиторная гипогликемия наблюдается также у 80-90% детей, родившихся от матерей, больных инсулинзависимым сахарным диабетом или перенесших диабет беременных. У 10-20% детей из групп высокого риска развивается стойкая тяжелая гипогликемия [2, 3]. В конце шестидесятых годов в литературе было описано 8 детей, рожденных от матерей с гестозами, у которых клинические признаки (апноэ, цианоз, кома, судороги) были связаны с уменьшением концентрации глюкозы и были купированы внутривенной ее инфузией. Кроме того, впоследствии у двух детей из этой группы развились

тяжелые неврологические нарушения, а один ребенок погиб. Эти наблюдения послужили толчком к многочисленным исследованиям, целью которых являлось выявление критического уровня глюкозы и частоты гипогликемий [6, 9]. В доступных литературных источниках встречаются разночтения, касающиеся прежде всего вопроса, что считать гипогликемией. До 80-х годов критерием гипогликемии служили данные, полученные Cornblath М. и Reisner S.H., опубликованные в 1965 году. Они предложили считать гипогликемией уровень глюкозы менее 1,67 ммоль/л (30 мг%) в первые 72 часа, а затем 2,2 ммоль/л (40 мг%), а у недоношенных детей при рождении — 1,1 ммоль/л (20 мг%). Затем в середине-конце 80-х, основываясь на данных Lucas A. et al. (1981), Srinivasan G. et al. (1986), Heck L.J. и Erenburg A. (1987), гипогликемией стали

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

считать уровень глюкозы менее 2,2 ммоль/л. Это произошло в силу целого ряда обстоятельств, в частности в связи с использованием «бумажных полос» для определения концентрации глюкозы крови. «Порог чувствительности» указанных тестов начинается именно с концентрации 2,2 ммоль/л [7, 12, 4]. Следующие методы (нейрофизиологический и катамнестического неврологического исследования) начали использовать с конца 80-х годов. Наиболее крупные исследования провели Lucas A. et al. в 1988 году. Исследование охватило 661 новорожденного ребенка. Дети наблюдались до 18 месяцев жизни. Произведена обширная статистическая обработка. В результате работы авторы пришли к мысли, что безопасным уровнем глюкозы у новорожденных детей необходимо считать уровень более 2,6 ммоль/л [8, 13, 4]. Комментируя эту работу, и в целом соглашаясь с выводами авторов, эксперты ВОЗ (1997) резюмируют: «Имеются недостаточные данные для того, чтобы определить безопасные уровни глюкозы для доношенных детей, находящихся на грудном вскармливании. Даже если пороговый уровень глюкозы будет установлен, то это не будет являться показанием для начала лечения детей с бессимптомной гипогликемией, так как неизвестны уровни альтернативных источников энергии (кетоновых тел, лактата, жирных кислот) для мозга. В случае симптоматической гипогликемии у новорожденных и уровня глюкозы менее 2,6 ммоль/л лечение должно быть начато как можно быстрее, так как этот уровень коррелирует с возникновением неврологических нарушений». Патогенез гипогликемии не совсем ясен. Определенную роль играет истощение запасов гликогена в печени. Эти запасы создаются в последние недели беременности; поэтому естественно, что эти запасы у недоношенных и у детей с внутриутробной гипотрофией незначительны. Создается неблагоприятная диспропорция (особенно у детей с гипотрофией) между весом, развитием функций печени, где происходит накопление гликогена, и деятельностью головного мозга, потребляющего практически только глюкозу. Гипоксия плода и новорожденного еще более снижает и без того незначительные запасы гликогена. Внутриутробно плод не продуцирует глюкозу, у него нет глюконеогенеза, и вся глюкоза плода — материнская. Считается, что плод получает глюкозу со скоростью примерно 5-6 мг/кг/мин. и 80% его энергетических потребностей покрывается именно за счет глюкозы; 20% энергетических потребностей плод черпает из поступающих от матери лактата, аминокислот, глицерола, короткоцепочечных жирных кислот. Инсулин, глюкагон, соматостатин, гормон роста через плаценту не проникают. Известно, что гипергликемия матери, приводя к повышению уровня глюкозы в крови плода (уровень глюкозы в плазме плода составляет примерно 70% от ее уровня в крови матери), повышает синтез его организмом инсулина, но не влияет на активность синтеза глюкагона и гормона роста [9, 10, 11]. При интерпретации полученных данных необходимо учитывать некоторые моменты, которые могут искажать истинный уровень глюкозы: метод определения, место забора и сопутствующие состояния. Установлено, что артериальная кровь имеет более высокие концентрации глюкозы, чем венозная кровь. Если имеются нарушения микроциркуляции, то концентрация глюкозы в капиллярной крови может быть существенно изменена [4, 7, 12]. Известно, что уровень глюкозы в плазме крови в среднем на 18% выше, чем в цельной крови, поэтому величина гематокрита существенно влияет на этот показатель. Особенно это актуально для новорожденных, учитывая их склонность к полицитемии (Aynsley-Green А., 1991). Гипербилирубинемия, повышение уровня мочевой кислоты и гемолиз также приводят к ложному занижению концентра-

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. ции глюкозы, особенно если используются бумажные тесты (Fox R.E. и Redstone D., 1976), поэтому считают, что при их использовании имеется только 75-85% достоверных результатов, и предпочтительнее использовать биохимические методы. Необходимо помнить, что бумажные скрининг-тесты при гипербилирубинемии показывают несколько занижены уровни гликемии, а потому требуют подтверждения путем определения глюкозы в плазме или сыворотке крови биохимическими методами [2, 5]. В то же время при определении уровня глюкозы в плазме получают величины гликемии на 14% более высокие, чем при определении в цельной крови. При определении гликемии в капиллярной крови, взятой из пятки новорожденного, необходим предварительный 15-минутный ее подогрев и немедленное помещение капилляра с кровью на лед; несоблюдение этих условий за час приведет к снижению гликемии на 1 ммоль/л. Особенно часто отмечена гипогликемия у охлажденных детей. Показано, что если ректальная температура у новорожденных ниже 35°С, то гипогликемия встречается у 57% детей [10, 11]. Клиническая классификация неонатальных гипогликемий (Cornblath & Schwartz, 1993) 1. Ранняя неонатальная гипогликемия (первые 6-12 часов жизни). Группа риска: дети с ЗВУР, от матерей с сахарным диабетом, тяжелой ГБН или асфиксией. 2. Классическая транзиторная гипогликемия (12-48 часов жизни). Группа риска: недоношенные, дети с ЗВУР, близнецы, полицитемия. 3. Вторичная гипогликемия (независимо от возраста). Группа риска: сепсис, нарушения температурного режима, внезапное прекращение инфузий глюкозы, кровоизлияния в надпочечники, поражения нервной системы, у детей, матери которых перед родами принимали антидиабетические препараты, глюкокортикоиды, салицилаты. 4. Персистирующая гипогликемия (после 7 суток жизни): a. дефицит гормонов; b. гиперинсулинизм; c. болезни, связанные с нарушением синтеза аминокислот; d. болезни, связанные с нарушением окисления жирных кислот; e. болезни, связанные с нарушением образования глюкозы печенью. Клинические проявления гипогликемии неспецифичны и часто первым клиническим признаком гипогликемии у новорожденных детей являются судороги. Среди часто диагностируемых состояний у новорожденных детей отмечают • тремор, подергивания; • раздражительность, повышенный рефлекс Моро, пронзительный крик (синдром гипервозбудимости); • судороги; • апноэ; • слабость, срыгивания, анорексия; • цианоз; • нестабильность температуры; • кома; • тахикардия, тахипноэ; • артериальная гипотензия. Очень важно отличить гипогликемию от других заболеваний, проявляющихся такими же симптомами, — сепсиса, асфиксии, кровоизлияния в желудочки мозга, врожденных пороков сердца, последствий медикаментозного лечения матери [4, 12, 13]. Группы риска по гипогликемии. Гипогликемии, проявляющейся «симптоматическими» клиническими признаками,

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. в основном подвержены следующие категории новорожденных: • дети с внутриутробной гипотрофией; • недоношенные с низким весом; • дети матерей, страдающих диабетом; • дети, родившиеся в глубокой асфиксии; • дети, которым было произведено обменное переливание крови [7, 12]. Диагноз. Общепринятым мнением является, что у детей из групп риска первое определение глюкозы в крови должно быть сделано через 30 минут после рождения, а далее каждые 3 часа в течение первых двух суток. В последующие трое суток каждые 6 часов, а начиная с 5-х суток жизни — 2 раза в сутки. Связано это с тем, что чаще всего низкие концентрации глюкозы наблюдаются в первые трое суток (табл. 3). В некоторых клиниках существует «правило четверок» — в группах повышенного риска неонатальной гипогликемии уровни глюкозы определяются после рождения 4 раза с интервалом 1/2 часа, далее — 4 раза с интервалом 1 час, 4 раза — 2 часа, 4 раза — 3 часа, 4 раза — 4 часа, и затем — 2 раза в сутки до конца 5-х суток.

Таблица 3. Время выявления гипогликемий у новорожденных (Alet H. еt al., 1987) Дни жизни

Число детей

% детей с выявленной гипогликемией от общего числа детей

47,6

12,3

13,5

14,6

6,5

3,6

2,4

8-9

—

1,2

Всего

170

100%

Профилактика гипогликемий у новорожденных (Комитет экспертов ВОЗ, 1997). Раннее и исключительно грудное вскармливание безопасно возмещает пищевые потребности здоровых доношенных детей. Здоровые новорожденные дети, находящиеся на грудном вскармливании, не нуждаются ни в каких дополнительных пищевых продуктах или жидкостях. У здоровых новорожденных детей не развивается симптоматическая гипогликемия в результате простого недокармливания. Если новорожденный развивает клинические и/или лабораторные признаки гипогликемии, то необходимо установить причину. Установление причины гипогликемии не менее важно, чем ее лечение. Теплозащита (создание и сохранение нормальной температуры тела) в дополнение к грудному вскармливанию является важным условием профилактики гипогликемии. Кормление грудью должно быть начато, как только ребенок готов, предпочтительнее в пределах 1 часа после рождения. Немедленно после рождения новорожденных должен быть насухо вытерт, у него должен быть установлен контакт с матерью «кожа к коже», чтобы обеспечить теплозащиту и инициировать кормление грудью. Кормление грудью должно продолжаться по требованию. У здоровых доношенных новорожденных интер-

вал между кормлениями может значительно варьировать. Нет доказательств того, что длительные интервалы между кормлениями неблагоприятно сказываются на новорожденных, если у них обеспечена термозащита и они кормятся грудью по их требованиям. Если младенец не показывает признаков голода или он не желает кормиться грудью, то он должен быть обследован, для исключения заболевания. К группе риска по развитию гипогликемии должны быть отнесены: • недоношенные, незрелые к сроку гестации; • дети, перенесшие интранатальную гипоксию; • новорожденные, рожденные от матерей с сахарным диабетом. Наиболее вероятно развитие гипогликемии в первые 24 часа жизни. Если у новорожденного отмечается рецидив гипогликемии или она сохраняется, то, как правило, это связано с основным заболеванием. Для новорожденных из групп риска наиболее безопасным является грудное молоко. Однако некоторым детям, особенно с очень низкой массой тела при рождении, может потребоваться дополнительное введение питательных веществ. • В большой опасности находятся новорожденные с гестационным возрастом менее 32 недель или весом при рождении менее 1500 грамм. Если возможно, то, как и доношенные дети, они должны находиться на грудном вскармливании. • В большой опасности новорожденные, находящиеся на грудном вскармливании, но не показывающие «знаками» голода. Им нельзя позволить ждать между кормлениями более 3 часов. Нормальная температура тела у них должна тщательно поддерживаться. • В большой опасности по развитию гипогликемии находятся новорожденные неспособные находиться на грудном вскармливании, но способные получать грудное молоко или смесь через рот, даже если они находятся на зондовом питании. Вскармливание их должно начаться не позднее 3 часов после рождения с 3-часовым интервалом между кормлениями. Для новорожденных из групп риска, концентрация глюкозы должна быть измерена не позднее 1 часа после рождения. Бумажные тесты (полосы индикаторной бумаги) имеют недостаточную чувствительность и специфичность, поэтому на них нельзя полностью положиться. Для новорожденных, не имеющих клинических признаков гипогликемии (бессимптомное течение), концентрация глюкозы крови должна поддерживаться более 2,6 ммоль/л (47 мг%). Если концентрация глюкозы крови ниже 2,6 ммоль/л, то новорожденный должен получать питание. Если же он не может находиться на грудном вскармливании, то ему можно давать молоко (смесь) из бутылочки или через зонд. Измерение глюкозы крови должно быть повторено через 1 час и перед следующим кормлением (через 3 часа). Если концентрация глюкозы менее 2,6 ммоль/л, то надо рассматривать вопрос о внутривенном введении глюкозы. Если средства для внутривенного введения глюкозы отсутствуют или недоступны, то дополнительное питание нужно дать через зонд. Грудное вскармливание должно продолжаться. Если недоступны надежные лабораторные тесты, позволяющие определить концентрацию глюкозы, то у детей должен тщательно поддерживаться температурный режим, и они должны вскармливаться грудью. Если кормление грудью невозможно, то должна быть предложена соответствующая замена. Ребенок должен кормиться через каждые 3 часа с помощью бутылочки или через зонд [4, 12]. Лечение гипогликемии. Как указывают эксперты ВОЗ (1997), если ребенок болен или у него развивается клиника

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

гипогликемии (остановка дыхания, цианоз, судороги), вышесказанные рекомендации не имеют значения. Глюкоза крови должна быть измерена срочно, и если она ниже 2,6 ммоль/л, внутривенная инфузия глюкозы должна быть начата как можно скорее. Для лечения «симптоматической» гипогликемии предпочтительнее использовать 10%-ный раствор глюкозы. При этом необходимо постоянно контролировать уровень глюкозы в крови и при необходимости его корректировать. Если невозможно надежное измерение концентрации глюкозы крови, то внутривенная инфузия должна быть сохранена при лечении основных клинических симптомов (например, судорог). При этом инфузия глюкозы per os или кормление являются противопоказанием. Имеются разные точки зрения на то, при каком уровне глюкозы крови должно быть начато парентеральное введение растворов глюкозы. В нашей стране (Н.П. Шабалов, 1995) парентеральное введение растворов глюкозы начинают при ее концентрации в крови менее 2,2 ммоль/л (за рубежом — 2,6 ммоль/л). Хотелось бы отметить, что в большинстве стран мира применяют растворы декстрозы, из-за низкого рН растворов глюкозы (около 3,0), что может способствовать прогрессированию метаболического ацидоза, особенно у больных детей. Раствор глюкозы начинают вводить из расчета 0,2 г/кг/мин (2 мл/кг 10% раствора глюкозы в течение 1 мин.). Затем переходят на постоянную микроструйную внутривенную инфузию глюкозы со скоростью 3,6-4,8 мл/кг/час (6-8 мг/кг/мин) 10%-ным раствором глюкозы. При этом нужно учитывать, что новорожденные с различной патологией имеют неодинаковые потребности в экзогенной глюкозе (табл. 4). Концентрация глюкозы крови должна быть определена через 30 минут после начала терапии. Если гипогликемия сохраняется, то скорость инфузии может быть увеличена до 10 мл/кг/час (15 мг/кг/мин) 10% раствора глюкозы. У ребенка, получающего вышеуказанную терапию, должна мониторироваться глюкоза крови, так как возможно развитие гипергликемий [11, 13, 14].

Таблица 4. Потребности в глюкозе у различных групп новорожденных Группы детей

Скорость инфузии глюкозы

Доношенные

3-5 мг/кг/мин

Недоношенные

4-6 мг/кг/мин

«Незрелые» к сроку гестации

6-8 мг/кг/мин

Если для создания или поддержания нормогликемии требуется инфузия глюкозы более 15 мг/кг/мин, то дальнейшее увеличение скорости и концентрации вводимой глюкозы нежелательно. В этом случае ребенку должны вводится контринсулярные препараты, способствующие увеличению концентрации глюкозы крови. Среди них: • глюкагон (0,1-0,5 мг/кг внутримышечно 2 раза в сутки). Побочные эффекты глюкагона: рвота, диарея, гипокалиемия. В высоких дозах стимулирует выработку инсулина; • гидрокортизон (5-10 мг/кг/сутки) или преднизолон (2-3 мг/ кг/сутки); • диазоксид (суточная доза 5-15 мг/кг с возможным увеличением до 20-25 мг/кг внутрь 3 раза в сутки); • соматостатин (2-8 мкг/кг/мин внутривенно капельно).

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. Важнейшие правила лечения гипогликемии новорожденных: 1. Инфузию глюкозы начинают со скоростью 6-8 мг/кг/мин / максимальный объем инфузионного раствора 80 мл/кг/сут/. 2. Нельзя вводить в периферическую вену растворы глюкозы с концентрацией >12,5%. 3. Кормление во время инфузии стараются не прерывать. 4. Резкое прекращение инфузии может вызвать гипогликемию, поэтому дозу глюкозы уменьшают постепенно, прекращают титровать раствор глюкозы, в том случае, когда у ребенка сохраняется нормогликемия при введении глюкозы со скоростью 4 мг/кг/мин. 5. Если роженице вводят глюкозу в/в, то концентрация глюкозы в ее крови не должна превышать 11 ммоль/л. Если у новорожденного отмечается персистирующая гипогликемия, необходимо установить причину данного состояния, прежде всего необходима консультация хирурга по поводу возможного низидиобластоза (необходимость тотальной или субтотальной резекции поджелудочной железы) или обследование на врожденные наследственные дефекты метаболизма. В последние десятилетие описано несколько форм генетически обусловленного гиперинсулинизма (Hawdon J.M. et al., 1999) [1, 3, 4, 5]. Прогноз зависит от того, когда установлен точный диагноз, а также от тяжести состояния. Церебральные осложнения могут иметь место только в запущенных случаях симптоматической гипогликемии. В тех случаях, когда низкий уровень сахара в крови не сопровождается клиническими проявлениями, необратимые поражения обычно не наступают. В связи с тем, что нераспознанная симптоматическая гипогликемия встречается довольно часто, ряд английских авторов придерживается того мнения, что частота церебральных поражений от гипогликемии соответствует частоте болезни Дауна. Однако церебральные поражения не всегда являются следствием гипогликемии, они сами могут быть ее причиной. В этом случае возможно нарушение дальнейшего психомоторного развития [1, 15, 16]. ЛИТЕРАТУРА 1. Под. редакцией Володина Н.Н. Неонатология: национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — 848 с. 2. Абрамова Н.А. Эндокринология. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 3. Шабалов Н.П. Неонатология. — М.: МЕДпресс-информ, 2004. — С. 109-145. 4. Детская эндокринология. Руководство для врачей / под ред. академика РАН и РАМН И.И. Дедова, проф. В.А. Петеркова. — М.: Универсум Паблишинг, 2006. — 600 с. 5. Евсюкова И.И., Кошелева Н.Г. Сахарный диабет: беременные и новорожденные. — М., 2009. — 272 с., Ст. 20. 6. Александрова Г.Ф. Клиническая эндокринология. Руководство для врачей. — М.: Медицина, 1991. — 342 с. 7. Руководство по неонатологии / под ред. Г.В. Яцык. — М.: Медицинское информационное агентство, 1998. — С. 19-24. 8. Алгоритмы диагностики и лечения болезней эндокринной системы / под редакцией И.И. Дедова. — Москва, 1995. 9. Балаболкин М.И. Эндокринология. — М.: Универсум паблишинг, 1998. — С. 492-520. 10. Под. редакцией Володина Н.Н. Актуальные проблемы неонатологии. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2004. — 446 с. 11. Козлова Е.М., Халецкая О.В., Нестеров С.Л. Неотложная помощь в неонатологии. Учебное пособие. — Нижний Новгород, 2006. — 70 с. 12. Под ред. Т.Л. Гомеллы, М.Д. Каннигам. Неонатология. — Пер. с англ. — М.: Медицина, 1998. — 640 с. Полный список литературы на сайте www.pmarchive.ru

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

616.24-002-053.31

Å.Â. ÂÎËßÍÞÊ, À.È. ÑÀÔÈÍÀ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

Âðîæäåííàÿ ïíåâìîíèÿ ó íåäîíîøåííûõ íîâîðîæäåííûõ: îñîáåííîñòè ýòèîëîãèè, äèàãíîñòèêè è ëå÷åíèÿ

Âîëÿíþê Åëåíà Âàëåðüåâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, àññèñòåíò êàôåäðû ïåäèàòðèè è íåîíàòîëîãèè 420012, ã. Êàçàíü, óë. Ìóøòàðè, ä. 11, òåë. (843) 562-52-66

Статья содержит обзор данных литературы по этиологии, патогенезу и диагностике врожденной пневмонии у недоношенных новорожденных. Приводятся доказательные методы лечения данного заболевания с позиций современной медицины. Ключевые слова: врожденная пневмония, недоношенный новорожденный, антибактериальная терапия.

E.V. VOLYANIUK, A.I. SAFINA Kazan State Medical Academy

Congenital pneumonia in preterm infants: features of the etiology, diagnosis and treatment The article contains a review of the literature on the etiology, pathogenesis and diagnosis congenital pneumonia in prematurely newborns. Conclusive methods treatment of this disease from the position of modem medicine are provided. Keywords: congenital pneumonia, prematurely newborn, anibacterial therapy.

Патология дыхательной системы является одной из основных причин высокой заболеваемости и смертности новорожденных детей. По данным ВОЗ, внутриутробная инфекция занимает первое место из числа инфекций, являющихся причиной детской смертности [1]. На аутопсии врожденные инфекции встречаются у 82% умерших плодов и недоношенных новорожденных детей [1]. Внедрение в практику современных технологий лечения, в частности ИВЛ, обеспечило возможность успешного выхаживания новорожденных с морфо-функциональной незрелостью, недоношенностью и глубокими нарушениями функции дыхания, связанными с внутриутробной инфекцией. Ранняя неонатальная инфекция передается вертикально от матери, а поздняя приобретается горизонтально, в том числе в виде нозокомиальной инфекции. Согласно классификации бронхолегочных заболеваний [3] у новорожденных пневмонии разделяют на: Врожденные (внутриутробные) Постнатальные (приобретенные): - внебольничные - внутригоспитальные - вентилятор-ассоциированные - аспирационные

Неонатальные пневмонии в МКБ X: P23. Врожденная пневмония Р35, Р37. Врожденные инфекции А50. Ранний врожденный сифилис Р24. Аспирационные пневмонии J15. Постнатальные пневмонии Врожденная пневмония — это острое инфекционновоспалительное заболевание респираторных отделов легких в результате анте- и/или интранатального инфицирования, имеющее клинико-рентгенологические проявления в первые 72 ч жизни ребенка [3]. Этиологическая структура пневмоний у новорожденных существенно отличается от других возрастных периодов. В этиологии неонатальной пневмонии при трансплацентарном пути инфицирования особое значение имеет цитомегаловирусная, герпетическая инфекции, краснуха, туберкулез, сифилис. При перинатальном инфицировании важная роль отводится стрептококкам группы В, кишечной палочке, анаэробным бактериям, хламидиям, микоплазме, цитомегаловирусу, Haemophilus influenzae, Listeria monocytogenes (табл. 1) [4, 8]. По данным D.M. Popovich, A. McAlhany (2004) Chlamydia trachomatis является самым распространенным в США возбудителем микробных

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

инфекций, передающихся половым путем, при этом хламидийная пневмония развивается у 33% новорожденных [10].

Таблица 1. Этиология врожденной пневмонии Путь инфицирования

Этиология

При трансплацентарном инфицировании

Toxoplasma gondii Treponema pallidum Listeria monocytogenes Вирус простого герпеса Цитомегаловирус

При интранатальном инфицировании

Стрептококк группы В E. coli Klebsiella spp. Chlamydia trachomatis Mycoplasma hominis Ureaplasma urealytiсum

Постнатальный путь инфицирования обусловлен коагулазонегативными стафилококками, золотистым стафилококком, синегнойной палочкой, аденовирусами, энтеровирусами, цитомегаловирусами, вирусами гриппа А, В, парагриппа, РСвирусами, кандидами, кишечной палочкой, микобактериями туберкулеза и др. [6, 8]. Особую медико-социальную значимость имеют неонатальные инфекции у недоношенных детей. Ранние инфекции у них представлены бактериемией, пневмонией, менингитом, инфекцией мочевой системы, они характеризуются тяжелым течением и смертность от них достигает 40%, что в 3 раза превышает таковую у недоношенных новорожденных при отсутствии инфекции. Основными их возбудителями являются стрептококки группы В и Escherichia coli [9]. Поздние неонатальные инфекции у недоношенных, в том числе и пневмонии, как правило, вызываются нозокомиальной флорой. При этом основные возбудители — коагулазонегативные стафилококки (около 50% инфекций), Staphylococcus aureus, энтерококки, E. coli, Klebsiella spp., Pseudomonas spp., грибы. Риск развития инфекции обратно пропорционален гестационному возрасту и массе тела при рождении и прямо пропорционален степени тяжести состояния новорожденного [9]. По результатам российского исследования, у недоношенных, находившихся на ИВЛ, заболеваемость вентилятор-ассоциированной пневмонией составила 45,8%, а у детей, находившихся в отделениях выхаживания, — 19,2%, причем показано, что продолжительность ИВЛ увеличивает риск развития пневмонии [6]. Проведение микробиологическое исследование эндотрахеального аспирата и материала со слизистой задней стенки глотки показало, что микрофлора, выделяемая из эндотрахеального аспирата и с задней стенки глотки, практически идентична. Все микроорганизмы, выделенные из эндотрахеального аспирата и материала с задней стенки глотки, были типичными представителями нозокомиальной флоры. Наиболее часто выделялись P. aeruginosa и K. pneumoniae. Грамотрицательные энтеробактерии и анаэробы выделялись редко [6]. Говоря о диагностике неонатальной пневмонии, следует подчеркнуть, что ранние клинические симптомы могут быть неспецифичны. Часто дети рождаются в критическом состоянии, требующем проведения реанимационных мероприятий. Очень важно оценить анамнез и выделить в нем инфекционные факторы. Акушерскими факторами риска внутриутробной пневмонии являются хламидийная инфекция, мало- и многоводие, длительный безводный период, прогрессирующий дистресс

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. плода, перинатальными факторами — малый вес, асфиксия при рождении, морфо-функциональная незрелость. Воспалительные изменения последа, суб- и декомпенсированные формы плацентарной недостаточности при гистологическом исследовании являются ведущими маркерами в реализации внутриутробного инфицирования. Специфичными также являются признаки, определяемые при ультразвуковом сканировании: изменения структуры плаценты (отек, варикоз сосудов, наличие гиперэхогенных включений, контрастирование базальной пластины) и расширение чашечно-лоханочной системы почек плода [6]. В клинической картине возможны такие проявления пневмонии у новорожденного, как цианоз, угнетение ЦНС или, напротив, возбудимость, нарушение температурного контроля и т.д. Со стороны органов дыхания возможны тахипноэ, апноэ, раздувание крыльев носа, ретракция грудной клетки, «хрюкающее» дыхание, нарастание проявлений дыхательной недостаточности. Кашель может отсутствовать или быть слабовыраженным, хотя возможно пенистое отделяемое изо рта. Могут иметь место нарушения гемодинамики, серый цвет кожи, желтуха, геморрагические проявления и другие симптомы [1]. Аускультативно на фоне ослабленного дыхания часто выслушиваться влажные хрипы и/или крепитация. Однако все описанные клинические проявления неспецифичны и могут наблюдаться у недоношенных детей на фоне респираторного дистресс-синдрома, а нередко в сочетании с внутриутробной респираторной инфекцией. Поэтому в диагностике большое значение имеют рентгенологическое и лабораторное обследования. Рентгенологическая картина пневмоний определяется типом инфильтрации ткани и стадией воспаления. Типы инфильтрации: • альвеолярный тип инфильтрации наблюдается при заполнении воспалительным экссудатом воздухосодержащих альвеол (air-space consolidation, уплотнение, консолидация воздухсодержащих пространств). • интерстициальный тип инфильтрации — наблюдается при заполнении экссудатом межальвеолярных пространств, при этом альвеолы содержат воздух (ground-glass opacity, симптом матового стекла). Стадии пневмонии: 1. Стадия инфильтрации (первая неделя болезни). Затенение легочной ткани без четких контуров и границ, которое, как правило, локализуется в периферических отделах сегментов, доли. В определенных участках затенение может быть ограничено межсегментарными или междолевыми перегородками, в смежных сегментах выявляется реакции интерстициума. 2. Стадия рассасывания (вторая неделя болезни). Протяженность и интенсивность инфильтрации уменьшаются, возможна визуализация дольковых затенений и очаговых теней различного размера в сочетании с участками легочной ткани обычной или повышенной пневматизации на фоне усиления легочного рисунка за счет интерстициального компонента. 3. Стадия интерстициальных изменений (конец второй — начало третьей недели). Инфильтративные изменения отсутствуют и выявляются интерстициальные изменения на месте инфильтрации в виде перибронхиальных изменений, сетчатой деформации легочного рисунка, тяжистости. Согласно Национальному руководству по неонатологии диагноз врожденной пневмонии может быть подтвержден, если выявлен хотя бы один основной или три (и более) вспомогательных диагностических признака (Антонов, Е.Н. Байбарина, 2003):

‘5 (53) сентябрь 2011 г. Основные: • очаговые инфильтративные тени на рентгенограмме грудной клетки (при проведении рентгенографического исследования в первые трое суток жизни в 30% случаев могут отсутствовать); • высев у матери и ребенка идентичной микрофлоры (при условии взятия материала в первые сутки жизни); • при аспирационном синдроме развитие пневмонии в течение первых трех суток жизни (этот критерий применим в тех случаях, когда аспирация произошла интранатально и была подтверждена при отсасывании содержимого из трахеи непосредственно после рождения ребенка). Вспомогательные диагностические критерии: • лейкоцитоз более 21×109/л (в сочетании со сдвигом лейкоцитарной формулы влево более 11% или без него) в общем анализе крови на первые сутки жизни; • отрицательная динамика в общем анализе крови на 2–3-и сутки жизни; • усиление бронхососудистого рисунка при рентгенологическом исследовании (в сочетании с локальным снижением прозрачности легочных полей или без него) в первые трое суток жизни; • наличие инфекционных заболеваний у матери; • наличие других гнойно-воспалительных заболеваний у ребенка в первые трое суток жизни; • наличие гнойной мокроты при первой интубации трахеи в первые трое суток жизни; • увеличение размеров печени в первые сутки жизни (более 2,5 см по средне-ключичной линии; для детей с массой тела менее 1500 г — более 2 см), иногда в сочетании с доступностью для пальпации селезенки (в отсутствие гемолитической болезни новорожденных); • тромбоцитопения менее 170×109/л; • концентрация иммуноглобулина М в сыворотке крови более 21 мг% в первые сутки жизни; • наличие жидкости в плевральных полостях с первых суток жизни; • воспалительные изменения, обнаруженные при гистологическом исследовании плаценты. В неонатологии при бактериальных инфекциях большая диагностическая роль отводится определению С-реактивного белка. По наблюдению Н.Н. Володина и соавт. (2001), определение концентрации белков острой фазы в сыворотке крови в динамике может иметь не только диагностическое, но и прогностическое значение. Так, повышение уровня С-реактивного белка более 10 мг/л является ранним признаком бактериальной инфекции Таблица 2. у доношенных детей, тогда Контрольные как подобная закономерность диапазоны ПКТ между его концентрацией для новорожденных в крови у недоношенных дев возрасте 0-48 часов тей и наличием у них инфекВозраст ПКТ (нг/мл) ционной патологии четко не в часах доказана [7]. 0-6 2 Прокальцитониновый тест (ПКТ) в последнее время счи6-12 8 тается чувствительным марке12-18 15 ром воспалительной реакции. 18-30 21 Повышение уровня ПКТ в сыворотке крови у новорожден30-36 15 ных более 0,5 нг/мл опреде36-42 8 ляет высокую вероятность 42-48 2 инфекционного процесса.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Сохраняющийся повышенный уровень ПКТ в сыворотке крови в течение продолжительного времени свидетельствует о неблагоприятном течении болезни и неадекватности проводимой терапии [5].

Таблица 3. Изменения состава периферической крови, характерные для воспалительной реакции у новорожденных (Володин Н.Н., 2007)

Показатель

Лейкоцитоз

Возраст ребенка

Значение, при котором правомочно использовать соответствующий показатель (х109)

1-2 дня

› 30 000

3-7 дней

› 20 000

› 7 дней

› 15 000

Лейкопения

Нейтрофилез*

Нейтропения*

Увеличение количества юных форм нейтрофилов*

‹ 5000 1-2 дня

› 20 000

3-7 дней

› 7000

› 7 дней

› 6000

1-2 дня

‹ 5000

3-7 дней

‹ 2000

› 7 дней

‹ 1500

1-2 дня

› 5000

С 3-го дня

› 1500

Нейтрофильный индекс (отношение количества юных форм к общему количеству нейтрофилов)

≥ 0,2

*— абсолютное число нейтрофилов определяется по формуле: общее число лейкоцитов х% нейтрофилов

Лечение пневмонии новорожденного включает организацию соответствующего ухода и питания, проведение этиотропной, патогенетической и симптоматической терапии. Безусловно, основой лечения пневмонии является парентеральная антимикробная терапия. Основные принципы антибактериальной терапии у новорожденных (J. Rello, 2001): • антибиотики должны назначаться незамедлительно; • учитывается предыдущее применение антибиотиков; • лечение начинается с препаратов наиболее широкого спектра действия; • обычно назначается сочетание двух антибиотиков; • лечение проводится в два этапа; • на втором этапе лечения проводится коррекция терапии по результатам этиологической расшифровки → используются препараты направленного спектра действия; Стартовой эмпирической антибиотикотерапией ранней бактериальной инфекции, по мнению большинства авторов, остается ампициллин (амоксициллин) в комбинации с аминогликозидом (табл. 4). • при нозокомиальной инфекции предпочтение следует отдавать амикацину 10-15 мг/кг/сут, антистафилококковым препаратам (ванкомицину 45 мг/кг/сут и др.);

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Таблица 4. Эмпирическая антибактериальная терапия пневмоний новорожденных [Федеральное руководство по использованию лекарственных средств, 2004]

Врожденная

Стрептококки гр. B, E.coli, K.pneumoniae, L.monocytogenes, M.hominis, U.urealytica, бледная спирохета

Амоксициллин (амоксициллин/ клавуланат) + аминогликозиды (гентамицин, нетилмицин, амикацин) Ампициллин (ампициллин/ сульбактам) + аминогликозиды

Цефотаксим + аминогликозиды Цефтазидим + аминогликозиды Эритромицин, азитромицин (при микоплазменной этиологии) Пенициллин, экстенциллин (при сифилитической этиологии)

Ранняя ИВЛассоциированная у детей первых 3 сут. жизни

Та же

Те же

Поздняя ИВЛассоциированная

Псевдомонады, серации, клебсиеллы, стафилококки в ассоциации с грибами Candida, M.hominis, U.urealytica, Ch.trachomatis

Цефтазидим + аминогликозиды Цефоперазон + аминогликозиды Пиперациллин + аминогликозиды

Ванкомицин Карбапенемы Эритромицин, азитромицин Флуконазол Ко-тримоксазол Рифампицин

Внебольничная пневмония у детей позднего неонатального периода среднетяжелая атипичная тяжелая типичная

Ch.trachomatis, M.hominis, U.urealytica Стафилококки, энтеробактерии пневмококки (редко)

Эритромицин, рокситромицин, кларитромицин, спорамицин Амоксициллин, мапициллин, оксациллин + аминогликозиды Цефуроксим, цефазолин

Цефотаксим, цефтриаксон Аминогликозиды Ванкомицин

• при грамотрицательных кишечных бактериях рекомендуют ампициллин и аминогликозиды или цефалоспорины ΙΙΙ поколения (цефотаксим или цефтазидим до 100 мг/кг/сут), имипенемы (40-60 мг/кг); • при анаэробной инфекции — метронидазол (15 мг/кг/сут); • при синегнойной инфекции рекомендуют аминогликозиды с цефтазидимом или тикарциллином, имипенемы; • при хламидийной инфекции — макролиды или триметоприм/сульфаметоксазол; • по показаниям — противогрибковые препараты (флуконазол, амфотерицин В и др.). В случае верификации возбудителя антибактериальную терапию назначают в соответствии с антибиотикограммой. Показанием к назначению иммунокоррегирующей терапии являются иммунологические нарушения (резкое снижение IgG), выявленные у детей с внутриутробной пневмонией. Используется иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения — пентоглобин 5 мл/кг/сут. Респираторная терапия является ключевым направлением в лечении пневмонии новорожденных, включая искусственную вентиляцию легких. Она должна решать следующие задачи: достижение и поддержка адекватного газообмена и альвеолярной вентиляции, минимизация риска баротравмы и нарушение кардиогемодинамики, достижение комфорта пациента путем ликвидации десинхронизации. Преимущество отдается вентиляции с контролем по объему, поскольку данная стратегия определяет адекватный и постоянный дыхательный объем, а также минутную вентиляцию при низком давлении в дыхательных путях. Важно грамотно определить ряд существенных параметров вентиляции и концентрацию кислорода во вдыхаемой смеси. В настоящее время уже не вызывает дискуссий тот факт, что раннее начало респираторной помощи позволяет сократить ее длительность, ограничится более мягкими пара-

ПЕДИАТРИЯ

метрами как по давлению, так и по концентрации кислорода [8]. На сегодняшний день появился ряд новых методов проведения респираторной терапии новрожденным, в том числе и с пневмониями. Высокочастотной осцилляторной вентиляции легких основывается на стратегии открытых легких, при которой в акте дыхания участвует максимальное количество альвеол [8, 9]. При этом происходит нормализация вентиляционноперфузионных отношений, сохранение достаточных объемов при более низком давлении в дыхательных путях. Патогенетическая терапия включает проведение адекватной инфузионной терапии. Основными принципами инфузионной являются: • расчет объема жидкости исходя из физиологических потребностей и патологических потерь; • введение в состав инфузионной программы новых компонентов с учетом индивидуальных особенностей постнатального созревания функции почек; • необходимость проведения клинико-лабораторного контроля водно-электролитного баланса для оценки адекватности инфузионной программы. Базовым раствором для проведения инфузионной терапии является 10% раствор глюкозы. При проведении как энтерального, так и парентерального питания у детей необходимо достичь калорийной потребности 130–140 ккал/кг/сут. Ликвидация последствий гипоксического влияния на организм ребенка эффективно проводится использованием неотона 10 мг/кг/сут 3 раза в день детям с постгипоксической кардиопатией [11]. Таким образом, только рационально построенная комплексная терапия с индивидуальным подходом к ребенку позволяет оптимально купировать воспалительный процесс респираторного тракта, сократить сроки искусственной вентиляции легких и предотвратить развитие бронхолегочной дисплазии у недоношенных новорожденных.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

ЛИТЕРАТУРА 1 Неонатология — национальное руководство / под ред. академика РАМН проф. Н.Н. Володина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 749 с. 2. Таточенко В.К., Середа Е.В., Федоров А.М., Катосова Л.К., Дементьева Г.М., Самсыгина Г.А., Страчунский Л.С. Антибактериальная терапия пневмоний у детей // Антибиотики и химиотерапия. — 2000. — № 5. — С. 34-39. 3. Геппе Н.А., Розинова Н.Н., Волков И.К. и др. Новая рабочая классификация бронхолегочных заболеваний у детей // Доктор. Ру. — 2009. — № 2. — С. 7-13. 4. Черняховский О.Б, Абрамова И.В., Полянчикова О.Л. Внутриутробные инфекции у новорожденных, факторы риска // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2009. — № 1. — С. 80-88. 5. Бирюкова Т.В., Солдатова И.Г., Милева О.И., Воронцова Ю.Н., Дегтярева М.В. Диагностическая информативность уровня прокальцитонина в сыворотке крови новорожденных при раннем неонатальном сепсисе // Вопросы практической педиатрии. — 2007. — № 3. — С. 5-11.

6. Суворова М.П., Яковлев С.В., Дворецкий Л.И. Проблемы диагностики и антибактериальной терапии госпитальной пневмонии // Антибиотики и химиотерапия. — 2001. — Т. 46. — № 9. — С. 40-44. 7. Володин Н.Н., Долгов В.В., Дегтярев Д.Н. и др. Белки «острой фазы» воспаления при бактериальных инфекциях у новорожденных детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2000. — Т. 45. — N 1. — С. 10-13. 8. Duke T. Neonatal pneumonia in developing countries // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. — 2005. — V. 5. — Р. 90-94. 9. McGuire W., Clerihew L., Fowlie P.W. Infection in the preterm infant // BMJ. — 2004. — V. 2. — P. 329-41. 10. Popovich D.M., McAlhany A. Practitioner care and screening guidelines for infants born to Chlamydia-positive mothers // NBIN. — 2004. — V. 4. — P. 1-9. 11. Lorenz J.M. Fluid and electrolyte management of extremely premature newborn / In Columbia Seminar in Salzburg on Neonatology. — May 2002.

WWW.MFVT.RU МЕДИЦИНА, ПРОВЕРЕННАЯ НА ПРАКТИКЕ

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÎÆÈÐÅÍÈÅ Ó ÄÅÒÅÉ ÁÓÄÓÒ ÄÈÀÃÍÎÑÒÈÐÎÂÀÒÜ ÏÎ... ÎÊÐÓÆÍÎÑÒÈ ØÅÈ Èçìåðåíèå îêðóæíîñòè øåè (ÎØ) — ïðîñòîé è áûñòðûé ñïîñîá ìàññîâûõ èññëåäîâàíèé íà ëèøíèé âåñ ñðåäè äåòåé, ðåêîìåíäîâàííûé Àìåðèêàíñêîé ðàáî÷åé ãðóïïîé ïî ïðîôèëàêòè÷åñêèì ìåðîïðèÿòèÿì — âëèÿòåëüíîé ãðóïïîé ýêñïåðòîâ, ñïîíñèðóåìîé ãîñóäàðñòâåííûì Óïðàâëåíèåì ïî èññëåäîâàíèÿì è êà÷åñòâó â çäðàâîîõðàíåíèè ÑØÀ. Èçìåðåíèå ÎØ ìîæíî ïðîâîäèòü ó äåòåé, íà÷èíàÿ ñ 6 ëåò. Ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî îíî ñòàíåò áîëåå òî÷íûì ïîêàçàòåëåì íàëè÷èÿ ëèøíåãî âåñà, ÷åì ïðèìåíÿåìûé ñåé÷àñ èíäåêñ ìàññû òåëà (ÈÌÒ). Ïîñêîëüêó áåñïîêîéñòâî âðà÷åé âûçûâàåò èìåííî ëèøíèé æèð, à íå ìûøå÷íàÿ ìàññà èëè âåëè÷èíà êîñòåé, òî âíà÷àëå âìåñòå ñ ÈÌÒ áûëî ïðåäëîæåíî èçìåðÿòü îêðóæíîñòü òàëèè (ÎÒ). Ýòîò ïîêàçàòåëü ïîçâîëÿåò ëó÷øå, ÷åì ÈÌÒ, îöåíèòü ðèñê ñåðäå÷íîñîñóäèñòûõ çàáîëåâàíèé, ñàõàðíîãî äèàáåòà è àðòåðèàëüíîé ãèïåðòîíèè. Îêðóæíîñòü øåè — åùå îäèí ýôôåêòèâíûé, íî ìåíåå èçó÷åííûé ïîêàçàòåëü îæèðåíèÿ è ðèñêîâ ó âçðîñëûõ. Â æóðíàëå «Ïåäèàòðèÿ» (Pediatrics) îïóáëèêîâàíû ðåçóëüòàòû èññëåäîâàíèÿ, â õîäå êîòîðîãî ó÷åíûå ïîïûòàëèñü îöåíèòü, íàñêîëüêî ýôôåêòèâíî èçìåðåíèå ÎØ äëÿ âûÿâëåíèÿ ëèøíåãî âåñà äåòåé. Ïî ìíåíèþ ðóêîâîäèòåëÿ èññëåäîâàíèÿ ä-ðà Olubukola Nafiu èç Ìè÷èãàíñêîãî óíèâåðñèòåòà â Àíí-Àðáîðå, ýòîò ìåòîä âìåñòå ñ ÈÌÒ óëó÷øèò âîçìîæíîñòè âûÿâëåíèÿ äåòñêîãî îæèðåíèÿ. Êðîìå òîãî, îòìå÷àåò ó÷åíûé, èçìåðåíèå ÎØ áûñòðåå è âûçûâàåò ó äåòåé ìåíüøå ñìóùåíèÿ, ÷åì èçìåðåíèå ÎÒ. Â õîäå èññëåäîâàíèÿ ä-ð Nafiu ñ êîëëåãàìè èçìåðÿëè ðîñò, âåñ, ÎÒ è ÎØ ó 1102 äåòåé è ïîäðîñòêîâ îò 6 äî 18 ëåò. Âûÿñíèëîñü, ÷òî ÎØ õîðîøî ñîîòíîñèëàñü ñ ÎÒ è ÈÌÒ ó äåòåé îáîèõ ïîëîâ è ðàçíîãî âîçðàñòà. Êðîìå òîãî, èññëåäîâàòåëè îïðåäåëèëè «íîðìû» ÎØ äëÿ äåòåé. Òàê, äëÿ 6-ëåòíåãî ìàëü÷èêà ñ ÎØ áîëåå 28,5 ñì ðèñê ïîÿâëåíèÿ ëèøíåãî âåñà èëè îæèðåíèÿ (ïî ÈÌÒ) ïî÷òè â 4 ðàçà âûøå, ÷åì äëÿ ðåáåíêà òîãî æå ïîëà è âîçðàñòà, íî ñ ìåíüøåé ÎØ. Êàê îòìå÷àþò ó÷åíûå, èçìåðåíèå ÎØ ìîæåò òàêæå èñïîëüçîâàòüñÿ äëÿ âûÿâëåíèÿ äåòåé èç ãðóïïû ðèñêà ïî àïíîý âî ñíå — ñîñòîÿíèÿ, êîòîðîå íàìíîãî ÷àùå âñòðå÷àåòñÿ ó ëþäåé ñ ëèøíèì âåñîì è îæèðåíèåì (îñîáåííî âåðõíåé ÷àñòè òåëà). Ïî ñëîâàì ä-ðà Nafiu, ñ äåòñêèì îæèðåíèåì ìîãóò áûòü ñâÿçàíû è ñïåöèôè÷åñêèå ïðîáëåìû, íàïðèìåð, äåòè ñ ëèøíèì âåñîì äîëãî ïðèõîäÿò â ñåáÿ ïîñëå íàðêîçà, ïîñêîëüêó àíåñòåòèê íàêàïëèâàåòñÿ â æèðîâîé òêàíè. Âìåñòå ñ êîëëåãàìè îí íàìåðåí èññëåäîâàòü â äàëüíåéøåì, óäàñòñÿ ëè ñ ïîìîùüþ èçìåðåíèÿ ÎØ çàðàíåå âûÿâèòü äåòåé ñ ðèñêîì ïîäîáíûõ îñëîæíåíèé. http://www.medlinks.ru

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ 616.31-07:612.46-053.2

È.Â. ÇÎÐÈÍ, À.À. ÂßËÊÎÂÀ, À.È. ÁÓÐÀÊÎÂÀ, À.Ã. ÌÈÐÎØÍÈ×ÅÍÊÎ Îðåíáóðãñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

Ðàííÿÿ äèàãíîñòèêà ñòðóêòóðíûõ èçìåíåíèé ïî÷åê ïðè ðàçâèòèè ðåôëþêñ-íåôðîïàòèè ó äåòåé ñ ïóçûðíî-ìî÷åòî÷íèêîâûì ðåôëþêñîì

Çîðèí Èãîðü Âëàäèìèðîâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû ôàêóëüòåòñêîé ïåäèàòðèè 460000, ã. Îðåíáóðã, óë. Ñîâåòñêàÿ, ä. 6, òåë. (3532) 57-22-64, e-mail: zorin2000@yandex.ru

Проведено обследование 60 детей с рефлюкс-нефропатией и пузырно-мочеточниковым рефлюксом (ПМР). Для больных с ПМР при развитии рефлюкс-нефропатии характерно нарушение структурных параметров почек. Высокоинформативными структурно-морфологическими критериями ранней диагностики нефросклероза при ПМР у детей являются: асимметрия гемодинамических показателей, диффузное обеднение кровотока, снижение диастолической и систолической скоростей кровотока, по данным допплерографии, уменьшение почки в размерах, снижение средней скорости накопления радиофармпрепарата, снижение максимальной активности радиофармпрепарата, снижение времени максимального накопления, вклада в общее накопление по данным нефросцинтиграфии. Ключевые слова: пузырно-мочеточниковый рефлюкс, рефлюкс-нефропатия, ультразвуковое исследование почек, нефросцинтиграфия, нефросклероз, ранняя диагностика.

I.V. ZORIN, A.A. VYALKOVA, A.I. BURAKOVA, A.G. MIROSHNICHENKO Orenburg State Medical Academy

Early diagnosis of renal structural changes in the development of reflux nephropathy in children with vesicoureteral reflux Surveyed 60 children with reflux nephropathy and vesicoureteral reflux (VUR). For patients with VUR in the development of reflux nephropathy is characterized by disturbance of the structural parameters of kidneys. Highly informative structural and morphological criteria for early diagnosis of nephrosclerosis in the DMR in children are: the asymmetry of haemodynamic parameters, diffuse depletion of blood flow, reduction of diastolic and systolic velocity of blood flow according to Doppler, the decrease in kidney size, reduction of the rate of accumulation radiopharmaceutical drug, reducing the maximum activity of the radiopharmaceutical, reducing the time of maximum accumulation, the contribution to the total accumulation of data nephroscintigraphy. Keywords: vesicoureteral reflux, reflux nephropathy, renal ultrasound, nephroscintigraphy, nephrosclerosis, early diagnosis.

Рефлюкс-нефропатия (РН) у детей остается одной из актуальных проблем педиатрии и нефрологии в связи с прогрессирующим течением, нарушением функционального состояния почек, а также трудностями ранней диагностики этой патологии. Рефлюкс-нефропатия и вторичное сморщивание почек (scarring) занимает особое место в структуре инвалидизирующей патологии у детей и взрослых, что обусловлено высокой частотой развития ХПН и артериальной гипертонии при этой патологии уже в детском возрасте [1, 2, 3, 4].

ПЕДИАТРИЯ

В настоящее время доказано, что одним из ведущих патофизиологических механизмов прогрессирования нефросклероза является нарушение внутрипочечной гемодинамики. Научно обоснована высокая информативность оценки состояния внутрипочечной гемодинамики у больных с рефлюкснефропатией по результатам допплерографии [5, 6, 7, 8]. Современные методы визуальной диагностики: динамическая ангионефросцинтиграфия, цветовое допплеровское картирование, импульсная допплерография при минимальной лу-

‘5 (53) сентябрь 2011 г. чевой нагрузке имеют высокую разрешающую способность, что позволяет широко использовать их для раннего выявления инфильтративно-склеротических очагов в почечной паренхиме. Радионуклидная ренография — единственный метод исследования, позволяющий оценить функцию каждой почки раздельно. Косвенным признаком заболевания на ренограмме считается появление ступенчатого или обструктивного типа ренографической кривой, свидетельствующей о дискинетических расстройствах в верхних мочевыводящих путях. Особенно ценным является сочетанное применение динамических и статических исследований, дающих взаимодополняющую информацию о функции почек. Дополнительными преимуществами являются малая инвазивность, хорошая переносимость даже при отягощенном аллергоанамнезе, в 10 раз меньше лучевая нагрузка, чем при рентгеновском исследовании. Для диагностики РН информативна статическая реносцинтиграфия. Оценивают количество и величину очагов нефункционирующей ткани, степень снижения накопления радиофармпрепарата (РФП) в очаге. Статическая реносцинтиграфия в 2,5 раза чаще выявляет очаги измененной паренхимы почек (достоверно более высокая диагностическая ценность по сравнению с рентгенологическими исследованиями). Динамическая нефросцинтиграфия позволяет судить не только о степени снижения функционирующей паренхимы, но и о характере, размере и топике очагов нефросклероза [9]. В методике используется радиофармакологический препарат 99-м DMSA, который является кортикальным маркером и отражает функциональные и анатомические особенности почек. Сканирование DMSA более чем в 96% случаев выявляет очаговые рубцовые изменения в почках при пиелонефритических поражениях. Данный метод более чувствителен, чем ультрасонография и компьютерная томография. Динамическая сцинтиграфия на сегодняшний день является интегральным методом оценки состояния почек и позволяет оценить канальцевую секрецию, клубочковую фильтрацию, уродинамику, количество функционирующей паренхимы, а также топографию всего органа и отдельных его сегментов. Выявление очаговых изменений затруднено с использованием этого метода [10]. При использовании радионуклидных методов повышается выявление РН до 10% у детей 1-го года жизни, до 47% у больных старше 8 лет [11]. D.J. Roebuck, R.G. Howard (1999) считают, что приоритет в диагностике почечного рубцевания принадлежит методам УЗ-диагностики и радиоизотопным методам исследования [12]. При проведении раздельной оценки скорости почечного кровотока, фильтрационной и экскреторной функции почек при помощи непрямой ренографии и динамической нефросцинтиграфии детям с ПМР различной степени и длительности заболевания доказано, что изменения параметров не зависят от наличия или отсутствия рентгенологических признаков нефросклероза [13]. В последние годы в качестве скрининговых методов определения дилатации полостной системы, вариантов ее деформаций, размеров почек, толщины ее паренхимы широко используется ультразвуковая диагностика [14]. Среди ультрасонографических методов визуализации в последние годы большое значение придается дуплексному допплеровскому сканированию [6, 7, 15, 16]. Дуплексное исследование в ряде случаев заменяет такую общепризнанную методику, как контрастная ангиография, которая до последнего времени считалась «золотым стандартом» при изучении патологии сосудистой системы. В настоящее время для исследования ренальной перфузии широко используются методы допплерографии (ДГ), цветового

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

доплеровского картирования (ЦДК), энергетического доплеровского картирования (ЭДК) почечных сосудов [17, 6, 7, 18]. Кроме информации о почечной структуре, цветная допплерэхография позволяет получить данные о кровяном потоке и сосудистом сопротивлении. Кодирование кровотока по энергии получило название «ультразвуковой ангиографии» в силу высокой разрешающей способности метода и возможности визуализации и идентификации мельчайших сосудов вплоть до системы микроциркуляторного русла [15, 16]. При исследовании почечных сосудов в режиме ЦДК окрашивается все сосудистое дерево почки: видны сегментарные, междолевые, дуговые артерии. Дуплексное сканирование с цветовым допплеровским изображением внутрипочечных артерий позволяет получить изображение этих сосудов, оценить архитектонику артериального русла и перфузию почек, выявить локальные и распространенные нарушения внутриорганного кровотока, измерить диаметры сосудов. ЦДК позволяет оценить три параметра кровотока одновременно: направление, скорость и характер (однородность и турбулентность) [19]. В этом случае исключается возможность «наслаивания» близлежащих сосудов, имеющих различные типы кровотока, друг на друга. Так как почка является паренхиматозным, постоянно активно функционирующим органом, допплеровский спектр кровотока имеет постоянные характеристики вне зависимости от времени исследования, а система почечных артерий имеет низкое периферическое сопротивление [20, 21]. Обеднение кровотока свидетельствует о значительной ишемии коркового слоя и отражает тяжелые сосудистые изменения в виде склероза, гиалиноза мелких артерий с сужением их просвета [22]. При вторичном сморщивании почки именно процессы рубцевания почечной паренхимы приводят к деформации сосудистого рисунка. В данном случае это приобретенная деформация за счет экстравазального воздействия. В режиме ЦДК и ЭДК характерны уменьшение числа мелких ветвей сегментарных артерий вплоть до картины «обгорелого дерева», уменьшение диаметра почечной артерии, сегментарных артерий, выраженная деформация, извитость сегментарных артерий и хорошая визуализация ренальной ангиоархитектоники вплоть до мелких ветвей викарно увеличенной контралатеральной почки. В литературе имеются сведения о том, что изменения показателей кровообращения в почках нередко предшествуют рентгенологическим и ультразвуковым признакам ренального процесса при ПМР [17, 13]. Применение триплексного допплеровского исследования почек в режиме цветного картирования, энергетического и импульсного допплера для оценки внутрипочечного кровотока позволяет косвенно судить о функциональном состоянии почек. Использование высокоразрешающих ультразвуковых технологий с оценкой ренального сосудистого рисунка дает возможность своевременно и полно определить тяжесть повреждения почки [17, 6, 7, 2, 15, 16]. В режиме ДГ к наиболее важным относят следующие: линейные показатели скорости кровотока — максимальная систолическая и минимальная диастолическая скорости в почечной артерии пораженной почки; индексы периферического сопротивления — индекс резистентности (Pourcelot, Ri — resistive index), пульсационный индекс (Gosling, Рi — pulsality index), позволяющие косвенно судить о состоянии и величине периферического сопротивления [14]. Известно, что повышение величин индексов Ri и Рi наблюдается при вазоспастических реакциях или при инфильтративных или склеротических процессах в периваскулярных тканях и отражает состояние гиперфильтрации [23]. Механизм, лежащий в основе повышения Ri при ряде почечных сосудистых

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

поражениях, неизвестен, однако, проанализировав факторы, коррелирующие с этим гемодинамическим параметром при вторичных нефропатиях, Ishimura E. с соавт. (1997) пришли к выводу о значительной связи повышенного внутрипочечного сопротивления (по величине Ri) со снижением функции почек [24]. Снижение величины данных показателей отмечается в случаях артериовенозного шунтирования, когда истощается миогенный механизм саморегуляции почечного кровотока. Подключение этого механизма сопровождается снижением гидростатического давления в клубочках и в сосудах, ишемией клубочка и усугублением его склерозирования [23]. По мнению исследователей, увеличение почечного сосудистого сопротивления по индексу Ri у пациентов с эссенциальной гипертензией отражает развитие нефросклероза, вызванного гипертензией [25]. При определении соотношения между Ri в междолевых артериях при ПМР и развитием почечного рубцевания показано, что Ri был значительно выше у пациентов со средним и высоким ПМР, чем при низких степенях. Ri у пациентов с признаками почечного рубцевания был выше, чем у пациентов с ПМР без рубцевания [26]. При уровне Ri 0,71 можно предположить наличие почечного рубцевания с высокой точностью, специфичностью и чувствительностью [8]. Отмечена корреляция Ri с данными сцинтиграфии [27]. До последнего времени показатель Ri считался наиболее достоверным и важным показателем поражения мелких внутрипочечных артерий и состояния внутрипочечной гемодинамики, который может свидетельствовать о серьезном нарушении функции почек [28, 29]. Однако в работах последних лет показано, что у пациентов с тяжелой степенью РН, сопровождавшейся значимым уменьшением размеров почки и количества функционирующей паренхимы, отмечается значительное разнообразие резистивных показателей артериального ренального кровотока. Ожидаемое повышение Ri у детей со склеротическими изменениями паренхимы почек имело место не всегда. Сохранение Ri в пределах возрастной нормы на фоне значительных нарушений паренхимы почки, по мнению Е.Б. Ольховой (2002), может быть объяснено механизмом артериовенозного шунтирования крови (АВШК) на юкстамедуллярном уровне, который «нейтрализует» повышение Ri при склеротических изменениях паренхимы почек за счет сброса части крови, минуя гломерулярный аппарат (псевдонормализация показателя). Артериовенозное шунтирование крови является универсальным патофизиологическим механизмом, который, видимо, включается при любом затруднении периферического кровотока в почке и в данном случае является средством патологической компенсации повышенного периферического сопротивления, что и определяет отсутствие прямой зависимости между степенью выраженности фибросклеротических изменений почечной паренхимы и показателями периферического сопротивления артериального ренального кровотока. Следовательно, нормальное значение Ri еще не доказывает нормального функционального состояния ренального кровотока. Более точно отражает характер периферического сопротивления Рi (пульсационный индекс), т.к. в формулу для его вычисления введена усредненная скорость [8]. Отмечено, что снижение V max на магистральной почечной артерии менее 0,4 м/с всегда сопровождается значительным снижением функции почки. Снижение интенсивности потока в диастолу, качественные изменения формы кровотока свидетельствуют о выраженной микроангиопатии, в т.ч. у пациентов без клинических признаков нефропатии. При исследовании диабетической нефропатии появление МАУ сопровождалось снижением (псевдонормализацией) показателей резистивности, что объясняют механизмом АВШК, являющимся в данном случае средством патологической компенсации повышенного периферического сопротивления [23].

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. Таким образом, дуплексное сканирование с цветовым допплеровским изображением внутрипочечных артерий позволяет получить изображение этих сосудов, оценить архитектонику артериального русла и перфузию почек, выявить локальные и распространенные нарушения внутриорганного кровотока, измерить диаметры сосудов. Метод дает возможность изучить особенности внутрипочечной гемодинамики, уточнить степень ее нарушения, в том числе и у больных без явного клинического поражения почек, т.е. осуществить раннюю диагностику нефропатии, что позволяет своевременно повлиять на тактику ведения больного и провести необходимую коррекцию начинающихся нарушений [20, 30].

Таблица 1. Показатели динамической нефросцинтиграфии у детей с ПМР и рефлюкс-нефропатией А Показатели

РН А ст., n=30

ПМР, n=30

Время максимального накопления (ВМН) РФП, с

7,5±0,22*

11,8±0,36*

Максимальная активность, (Max) соб/с

81,5±0,53*

189,3±6,07*

Вклад в суммарную скорость, %

36,3±0,25

44,12±0,83*

Средняя скорость накопления (СС), соб/сс

11,5±0,47*

29,11±0,93*

34,27±0,29*

45,3±1,02*

Вклад в общее накопление, %

* p<0,001 — достоверные различия между ПМР и РН А

Таблица 2. Характеристика внутрипочечной гемодинамики по результатам импульсной допплерографии у больных с ПМР и РН А Показатели

ПМР, n=30 М±m

РН А, n=30 М±m

Контрольная группа, n=30, М±m

Vs, мм/сек

22,9±0,4*

22,3± 0,41

22,9±3,4*

Vd, мм/сек

10,33±0,3*

5,95±0,12*

11,8±0,63*

2,2±1,33

3,74±3,4*

2,7±0,22

0,63±0,03*

0,63±0,01

0,63±0,02*

1,08±0,24

0,76±0,19

1,11±0,05*

S/D

* p<0,05 — достоверные различия между ПМР и РН А

Необходимость решения вопросов, связанных с разработкой критериев ранней диагностики рефлюкс-нефропатии у детей на основе изучения характера внутрипочечной гемодинамики на ранних стадиях формирования нефросклероза, обусловливает актуальность работы. Пациенты и методы Проведено комплексное клинико-параклиническое обследование 60 детей с рефлюкс-нефропатией и ПМР. Возраст детей был от 1 года до 17 лет (средний возраст — 10,1±2,14 лет), из них мальчиков 30, девочек — 30. Всем детям проведено полное нефро-урологическое обследование, включающее проведе-

‘5 (53) сентябрь 2011 г. ние экскреторной урографии, микционной цистоуретрографии, ультразвуковое с проведением эхографических исследований почек и мочевого пузыря, лабораторное и функциональное исследование с определением эндогенного креатинина в сыворотке крови и моче по цветной реакции Яффе (метод Поппера, 1975), мочевины, калия, натрия, исследование скорости клубочковой фильтрации по клиренсу эндогенного креатинина, канальцевой реабсорбции, концентрационной способности почек и циркадного ритма мочеотделения по пробе Зимницкого, уровня суточной протеинурии, уровня суточной экскреции титруемых кислот мочи методом титрования, экскреции аммиака методом ацидометрического титрования, суточной экскрецией оксалатов по методу Г.А. Сивориновского (1969), степени бактериурии и спектра урофлоры, по показаниям — цистоскопии, урофлоуметрии. Диагнозы верифицировались на основании комплекса современных диагностических критериев с использованием классификации рефлюкс-нефропатии Smellie (1975), интернационального комитета по изучению пузырно-мочеточникового рефлюкса (1981), в соответствии с Международной статистической классификацией болезней Х пересмотра. Ультразвуковое исследование почек проводилось на аппарате Gateway фирмы Diasonic Sonotron с использованием конвексных абдоминальных датчиков в 3,5 и 5 МГц в импульсноволновом допплеровском режиме (ДГ) и режиме цветового допплеровского картирования (ЦДК). При ЦДК оценивалось наличие очагового, диффузного или парциального обеднения интраренального сосудистого рисунка, симметричность гемодинамических показателей, наличие турбулентности кровотока. При ДГ (на уровне сегментарных, междолевых и дуговых артерий) оценивались стандартные скоростные и резистивные характеристики — максимальная систолическая и минимальная диастолическая скорости кровотока, систолодиастолический коэффициент, индексы резистентности и пульсационный. Динамическая нефросцинтиграфия проводилась с фармпрепаратом, меченным 99mTc-пентатех на сцинтиляционной γ-камере «МВ-9200» («Гамма», Венгрия) с оценкой обработки данных по программе «SCINTIPRO-2», регистрирующей ангиографические, ренографические и сцинтиграфические показатели функции почек. Были проанализированы следующие показатели: время максимального накопления (с), максимум (максимальная активность) (соб/с), средняя скорость прохождения РФП через сосудистое русло (соб/сс), отношение средних скоростей обеих почек (вклад в суммарную скорость, %), отношение максимумов обеих почек (вклад в общее накопление, %). В результате проведенного исследования выделены следующие группы наблюдения пациентов: 1. дети с рефлюкс-нефропатией А по классификации Smellie J. et all (1975), n=30; 2. дети с ПМР без признаков нефросклероза, n=30. Контрольную группу составили 30 детей того же возраста и пола без патологии почек. Полученные данные подвергались статистической обработке на персональном компьютере IBM с использованием стандартного пакета прикладных программ Statistica 5,0 и Microsoft Excel 2000 с вычислением средней арифметической (М), среднеквадратического отклонения (s), ошибки средней (m), коэффициента Стьюдента (t) с последующим нахождением уровня достоверности различий (р) по таблицам. Достоверным считалось различие при р<0,05. Для выявления статистически значимых различий в сравниваемых группах были использова-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ны параметрический метод и непараметрический ранговый метод. Коэффициент корреляции между основными параметрами рассчитывался по Spearman с применением корреляционного анализа и расчетом коэффициента корреляции (r). Результаты исследования и их обсуждение При оценке параметров динамической нефросцинтиграфии нами установлено, что снижение времени максимального накопления отмечалось у 90% (n=27) детей с рефлюкс-нефропатией А. У детей с ПМР нарушения выявлены у 13,3% (n=4). Вклад в суммарную скорость был снижен у 83,3% больных с рефлюкснефропатией А (n=25). У детей с ПМР нарушения выявлены у 20% детей (n=6). Показатель вклада в общее накопление был снижен у 83,3% больных с рефлюкс-нефропатией А 60% (n=18). У детей с ПМР нарушения выявлены у 33,3% детей (n=10). Показатели максимальной активности и средней скорости накопления были снижены у 100% больных с рефлюкснефропатией А. У детей с ПМР максимальная активность была снижена у 20% (n=6), средняя скорость накопления — у 33,3% (n=10). Проведенное параметрическое исследование позволило выявить достоверные различия по показателям времени максимального накопления, вклада в суммарную скорость, вклада в общее накопление, максимальной активности, средней скорости накопления между группами больных с ПМР и рефлюкснефропатией А (p<0,001) (таблица 1). При проведении сопоставления показателей ЦДК при рефлюкс-нефропатии А и ПМР у 80% (n=24) пациентов с рефлюкс-нефропатией А и 15% детей с ПМР (n=16) выявлена асимметрия гемодинамических показателей, у 80% (n=71) и 13,3% (n=8) — диффузное обеднение ренального кровотока, у 48,8% (n=44) и 5% (n=3) — турбулентность кровотока соответственно. Проведенный параметрический анализ выявил, что нарушения показателей УЗИ в режиме ЦДК достоверно чаще встречались у больных с рефлюкс-нефропатией А по сравнению с ПМР по показателю турбулентности кровотока, кроме локации редких, истонченных, деформированных сосудов. У большинства больных с рефлюкс-нефропатией А по ЦДК кровоток был резко обеднен (80%), не прослеживался до капсулы почки, что свидетельствует о значительной ишемии коркового слоя и, по мнению Н.Г. Гусевой (1993), отражает тяжелые сосудистые изменения в виде склероза, гиалиноза мелких артерий с сужением их просвета [22]. При сравнении показателей допплерографии здоровых детей, пациентов с ПМР без интерстициального поражения и детей с рефлюкс-нефропатией А установлено, что у больных с рефлюкс-нефропатией А показатели внутрипочечной гемодинамики характеризовались достоверным снижением скоростных показателей и индексов резистивности относительно группы детей с ПМР по показателям Vs, Vd, Ri, и детей контрольной группы — по всем показателям (таблица 2). Нами проведено определение степени информативности параклинических показателей для ранней диагностики нефросклероза. Установлена высокая информативность следующих критериев: показатели цветового допплеровского картирования — асимметрия гемодинамических показателей (7,1), диффузное обеднение кровотока (6,2); допплерографические — снижение диастолической (8,0) и систолической (5,1) скоростей, по результатам ренографии — уменьшение почки в размерах (9,6), по результатам динамической нефросцинтиграфии — снижение средней скорости накопления РФП (9,3), снижение максимальной активности РФП (8,8), снижение времени максимального накопления (6,1), а также вклада в общее накопление (3,3).

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Выводы 1. Для больных с ПМР при развитии рефлюкс-нефропатии характерно нарушение структурных параметров почек в виде: снижения времени максимального накопления, вклада в суммарную скорость, показателя вклада в общее накопление, показателя максимальной активности и средней скорости накопления по данным нефросцинтиграфии; асимметрии гемодинамических показателей, диффузного обеднения ренального кровотока, турбулентности кровотока по данным ЦДК; снижения индекса резистивности, показателей скорости кровотока Vs, Vd, Ri — по данным допплерографии. 2. Показатели цветового допплеровского картирования — асимметрия гемодинамических показателей, диффузное обеднение кровотока; допплерографические — снижение диастолической и систолической скоростей, нефросцинтиграфические — уменьшение почки в размерах, снижение средней скорости накопления радиофармпрепарата, снижение максимальной активности радиофармпрепарата, снижение времени максимального накопления, вклада в общее накопление являются высоко информативными структурно-морфологическими критериями ранней диагностики прогрессирования структурных изменений почек при ПМР у детей.

ЛИТЕРАТУРА 1. Буракова А.И. Характеристика структурно-функциональных и гемодинамических показателей у детей с синдромом «малой» почки / А.И. Буракова, А.А. Вялкова // Нефрология. — 2009. — Т. 13. — № 3. — С. 113-114. 2. Ольхова Е.Б. Эхографические аспекты нефросклероза детей. — Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. — 2000. — № 2. — С. 136-142. 3. Проскурина Г.Б. Гемодинамика и функция почек: корреляция динамической сцинтиграфии и спиральной компьютерной томографии / Г.Б. Проскурина, А.И. Громов // Материалы школы-семинара «Ядерная медицина в ХХI веке: клинические и методические аспекты использования радиофармацевтических препаратов на основе Тс-99м». — Дубна, 2002. — С. 58. 4. Хрущева Н.А. Ультразвуковое допплеровское исследование почек в диагностике рефлюкс-нефропатии у детей // Материалы IV российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». — М., 2005. — С. 236. 5. Головачева Е.И. Информативность УЗИ-диагностики при пузырно-мочеточниковом рефлюксе у детей / Е.И. Головачева, А.А. Вялкова, И.В. Афуков и др. // Материалы российской научнопрактической конференции «Актуальные проблемы нефрологии: инфекции мочевой системы у детей». — Оренбург. — 2001. — С. 494-495. 6. Ольхова Е.Б. Ультразвуковая оценка хронического пиелонефрита у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом / Е.Б. Ольхова, Е.М. Крылова, И.И. Ефремова // Нефрология и диализ. — 2001. — № 2. — С. 299. 7. Ольхова Е.Б. Эхографическая оценка почек при рефлюкснефропатии у детей // Детская хирургия. — 1999. — № 5. — С. 2731. 8. Паунова С.С. Патогенетические основы формирования рефлюкс-нефропатии у детей : автореф. дис. … доктора мед. наук. — М., 2004. — 25 с. 9. Roebuck D.J., Howard R.G., Metreweli С. How sensitive is ultrasound in the detection of renal scars? // Br. J. Radiol. — 1999 — Vоl. 72. — № 856. — P. 345-348. 10. Пермитина М.В. Возможности ультразвукового метода исследования в выявлении диабетического поражения почек у детей

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

и подростков / М.В. Пермитина, Ю.В. Белоусов, В.А. Воробьева // 2003. — С. 28-36. 11. Цыгин А.Н. Артериальная гипертензия и функциональные нарушения почек у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и пиелонефритом // Нефрология и диализ. — 2001. — № 2. — С. 239-241. 12. Roebuck D.J., Howard R.G., Metreweli С How sensitive is ultrasound in the detection of renal scars? // Br. J. Radiol. — 1999. — Vоl. 72. — № 856. — P. 345-348. 13. Папаян А.В. Клиническая нефрология детского возраста / А.В. Папаян, Н.Д. Савенкова. — СПб: СОТИС, 1997. — 718 с. 14. Дворяковский И.В. Ультразвуковая диагностика в педиатрии / И.В. Дворяковский // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. — 1992. — № 1. — С. 116-124. 15. Пыков М.И. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике в педиатрии / под ред. М.И. Пыкова, К.В. Ватолина // М.: Видар, 1998. — С. 410-429. 16. Пыков М.И. Допплерографический контроль почечного кровотока при нефропатиях у детей / М.И. Пыков, Н.А. Коровина, Ю.М. Скоков // Ультразвуковая диагностика. — 1999. — № 2. — С. 63-69. 17. Вялкова А.А. Ранняя диагностика и прогнозирование бактериального тубулоинтерстициального нефрита у детей / А.А. Вялкова, О.В. Бухарин // Педиатрия. — 1993. — С. 109-110. 18. Филиппкин М.А. // Вопросы охраны материнства и детства. — 1980. — № 10. — С. 29-31 // Российский ультразвуковой журнал «Эхография». — Т. 4. — № 2. — 2003. — С.159-164. 19. Кутырина И.М. Лечение почечной гипертонии / И.М. Кутырина // Русский мед. журнал. — 2000. — № 3. — С. 124-129. 20. Игнатова М.С. Распространенность заболеваний органов мочевой системы у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2000. — Т. 45. — № 1. — С. 24-29. 21. Пыков М.И. Ультразвуковое исследование почечного кровотока у детей с вегетативной дистонией / М.И. Пыков, Н.А. Коровина, Е.А. Коростелева и др. // Ультразвуковая диагностика. — 2001. — № 1. — С. 45-48. 22. Головачева Е.И. Клинико-гемодинамическая характеристика рефлюкс-нефропатии у детей: автореф.: дис. … канд. мед. наук / Е.И. Головачева; Оренб. гос. мед. акад. — Оренбург. — 2002. — 23 с. 23. Перевезенцева Ю.Б. Особенности ренальной гемодинамики в условиях функциональной нагрузки / Ю.Б. Перевезенцева, Н.Н. Смирнова, И.В. Румянцева, А.П. Беляев // Нефрология. — 2003. — Т. 7. — № 1. — С. 51-57. 24. Galesic K., Brkljacic В., Sabljar-Matovinovic M. et al. Renal vascular resistance in essential hypertension: duplex-Doppler ultrasonographic evaluation // Angiology. — 2000. — Vol. 51. — № 8. — P. 667-675. 25. Frauscher F., Radmayr C., Klauser A. et al. Assessment of renal resistance index in children with vesicoureteral reflux // Ultraschall. Med. — 1999. — Vol. 20. — № 3. — P. 93-97. 26. Ishimura E., Nishizawa Y., Kawagishi T. et al. Intrarenal hemodynamic abnormalities in diabetic nephropathy measured by duplex Doppler sonography // Kidney. Int., — 1997. — Vol. 51. — P. 1920-1927. 27. Dillon M.J. II Congress of the International Rediatric Nephrology Association, 8-th. — Toronto, 1989. — P. S16-4. 28. Kawauchi A., Yamao Y, Ukimura O. et al. Evaluation of reflux kidney using renal resistive index // J. Urol. — 2001. — Vol. 165. — № 6. — Pt 1. — P. 2010-2012. 29. Platt J.F. Duplex Doppler evaluation of native kidney dysfunction: obstructive and nonobstructive disease // A.J.R. 1992. — V. 158. — P. 1035-1042. 30. Soldo D., Bozicov V. Diabetic nephropathy: comparison of conventional and duplex Doppler ultrasonographic findings // Acta Radiol — 1997. — V. 38. — P. 296-302.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Ò.Â. ÌÈÕÀÉËÎÂÀ, À.Â. ÁÎÃÄÀÍÎÂÀ, Ñ.Â. ÌÀËÜÖÅÂ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

65 616.61-053.2

Ñîñòîÿíèå ìèíåðàëüíîé ïëîòíîñòè êîñòè ó äåòåé ñ òóáóëîèíòåðñòèöèàëüíûìè çàáîëåâàíèÿìè ïî÷åê Состояние минеральной плотности костной ткани изучено у 116 детей с дисметаболической нефропатией и разными вариантами хронического пиелонефрита. У детей c заболеваниями почек на фоне обменных нарушений остеопенический синдром наблюдался у 47% больных. Давность заболевания, частота рецидивов, наличие обструкции у детей с хроническим пиелонефритом оказывали влияние на развитие остеопенического состояния. Для большинства больных с нарушением минерализации кости был характерен синдром недифференцированной дисплазии соединительной ткани. Увеличение в сыворотке крови щелочной фосфатазы и ее костного изофермента, а также тартратрезистентной кислой фосфатазы коррелировало со степенью выраженности процессов костной резорбции и костеобразования у детей с тубулоинтерстициальными нефропатиями и остеопенией. Ключевые слова: дети, тубулоинтерстициальные заболевания почек, минеральная плотность кости, костный метаболизм.

T.V. MIKHAILOVA, A.V. BOGDANOVA, S.V. MALTSEV Kazan State Medical Academy

State bone mineral density in children with tubulointerstitial kidney disease The state of bone mineral density was studied in 116 children with dysmetabolic nephropathies and different options of chronic pyelonephritis. In children with kidney disease against the background metabolic disorders of osteopenic syndrome was observed in 47% of patients. Disease duration, relapse rate, presence of obstruction in children with chronic pyelonephritis had an impact on development of osteopenic states. For most patients with impaired bone mineralization was characterized by an syndrome undifferentiated dysplasia of connective tissue. The increase in serum alkaline phosphatase and its bone isoenzyme, as well as tartrateresistant acid phosphatase correlated with the severity of the processes of bone resorption and bone formation in children with tubulointerstitial nephropathy and osteopenia. Keywords: children, tubulointerstitial kidney disease, bone mineral density, bone metabolism.

Эпидемиологические исследования практически здоровых детей в возрасте 5-16 лет показали, что снижение минеральной плотности костной ткани в зависимости от возраста имеют 16-38% обследованных [12]. Остеопения — собирательное понятие, которое означает снижение массы костной ткани. Дефицит кальция, часто сопровождающий период роста и развития ребенка, влияет на последующее накопление максимальной костной массы и предрасполагает к остеопорозу [4, 12, 14, 15]. Нарушение формирования костной ткани происходит на фоне многих врожденных и приобретенных заболеваний почек. В литературе имеются данные о механизмах развития остеодистрофии у больных с хронической почечной недостаточностью, наследственными тубулопатиями, с гломерулонефритом на фоне кортикостероидной терапии. Известно, что развитие остеопенического синдрома возможно у пациентов с тубулоинтерстициальными болезнями почек в доазотемической ста-

дии ХПН [2, 5, 7]. Проведенные исследования показали, что остеопенический синдром наблюдается более чем у половины больных с хроническим пиелонефритом. Установлено отрицательное влияние хронического воспалительного процесса в почках на костный метаболизм в виде нарушения баланса процессов костного ремоделирования с преобладанием костной резорбции [5, 7]. По данным литературы, более чем у половины детей с оксалатными нефропатиями наблюдается синдром дисплазии соединительной ткани легкой и средней степени тяжести, с поражением костной системы в виде аномалий развития, дисплазии тазобедренного сустава, сколиозов, остеохондрозов, а также артралгий, реактивных артритов [1]. Это связано с тем, что щавелевая кислота представляет конечный продукт обмена целого ряда аминокислот (глицин, серин, гидроксипролин), играющих важную роль в обмене соединительной ткани.

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

У детей с хроническим дизметаболическим пиелонефритом и тубулоинтерстициальным нефритом изменения позвоночника и суставов встречаются еще чаще, что отражает степень недоразвития соединительно-тканных элементов с развитием бактериального и абактериального воспаления [3, 10]. В свою очередь синдром недифференцированной дисплазии соединительной ткани в 60% случаях сопровождается снижением процессов минерализации кости и негативными сдвигами минерального обмена. У детей с недифференцированной дисплазией соединительной ткани имеет место характерный минеральный дисбаланс элементов, принимающих участие в обмене соединительной ткани, степень которого имеет прямую зависимость от степени тяжести дисплазии [8, 9]. Возможность оценки минерализации скелета существенно расширилась с появлением технологии DEXA (Dual-emission X-ray absorptiometry). Рентгеновская остеоденситометрия основана на определении плотности костной ткани по величине ослабления потока рентгеновских лучей, проходящих через кость [6, 12, 14, 15]. Отражают характер и степень выраженности костеобразования и костной резорбции у детей уровень костного изофермента щелочной фосфатазы и кислой фосфатазы в сыворотке крови, их используют для уточнения темпов ремоделирования костей [6, 12, 14]. Целью нашего исследования явилось изучение частоты снижения минеральной плотности кости у детей с различными формами хронического пиелонефрита и дизметаболической нефропатией, степени влияния диспластических изменений соединительной ткани, сопровождающих обменные нарушения, хронического воспалительного процесса в почках на минерализацию костной ткани и костный метаболизм для своевременной профилактики и лечения остеопении. Материалы и методы Проведено комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование 116 детей в возрасте от 10 до 18 лет, 62 мальчика и 54 девочки. Из них 30 детей — с кристалурией (21 мальчик и 9 девочек), 37 детей — с дизметаболической нефропатией (26 мальчиков и 11 девочек), 14 детей — с хроническим вторичным дизметаболическим пиелонефритом (10 девочек и 4 мальчика), 35 детей — с хроническим вторичным обструктивно-дизметаболическим пиелонефритом (24 девочки и 11 мальчиков). Больные с хроническим пиелонефритом обследованы в доазотемическую стадию снижения функций почек. Комплексное обследование включало анализ жалоб, анамнеза, объективный осмотр с измерением антропометрических

‘5 (53) сентябрь 2011 г. показателей и оценкой гармоничности физического развития, определение симптомов соединительнотканной дисплазии, костной патологии, проведение тестов на гипермобильность суставов. С целью более детального изучения белковоэнергетического статуса у детей была проведена оценка индекса массы тела, кожно-жировой складки, окружностей плеча, бедра, жировой масса тела, тощей массы тела. Для выявления факторов риска развития остеопении проводилось анкетирование пациентов. Изучение суточного потребления кальция с продуктами питания проводилась по данным анкетно-опросного метода и таблицам химического состава пищевых продуктов [Покровский А.А., 1981; Смолянский Б.Л., 1984]. Характер дизметаболических нарушений уточнялся по характеру кристалурии, суточной экскреции оксалатов и мочевой кислоты, уровню урикемии, почечному клиренсу и экскреции кальция. Парциальные функции почек оценивались по величине клубочковой фильтрации, суточной экскреции кальция, фосфатов, аминоазота, аммиака, пробе Зимницкого. Для исследования минеральной плотности кости нами был использован метод рентгеновской денситометрии (DEXA), основанный на определении плотности костной ткани по величине ослабления потока рентгеновских лучей, проходящих через кость. С этой целью применялся аппарат DTX-200, зона исследования — дистальный отдел предплечья. Минеральная плотность кости (МПК) оценивалась несколькими абсолютными и относительными показателями: BMC — содержание минерала кости (г), BMD — содержание минерала на 1 см2 костной ткани (г/см2). Содержание минерала кости оценивали по Z-критерию (Z-score) в величинах стандартного отклонения (SD) от возрастной нормы: нормальная МПК при Z-score более -1 SD; снижение (остеопения) — при Z-score менее -1 SD, выраженная остеопения — при снижении Z-score менее -2,5 SD. Основываясь на том, что референтные базы зарубежных приборов не отражают региональных особенностей формирования скелета у детей, мы разработали собственные нормативные показатели минерализации костной ткани для оценки состояния костной системы подростков г. Казани и Республики Татарстан с использованием центильного метода. С этой целью обследовано 1695 детей (учащиеся общеобразовательных школ и кадетская школа-интернат), из них 954 мальчика и 741 девочка от 10 до 18 лет. Были рассчитаны возрастно-половые нормативы содержания минерала кости и минеральной плотности кости в виде центильных таблиц. Данные центильные таблицы были использованы для оценки минерализации кости у детей с заболеваниями почек. Уровень костного метаболизма оценивался по активности маркеров костеобразования и костной резорбции крови: об-

Таблица 1. Минеральная плотность кости у детей с тубулоинтерстициальными заболеваниями почек по референтной базе прибора DTX-200 и центильному методу Нозологические формы

Пол

ВМС Z-score от -1 до -2,5 SD

ВМС Z-score менее -2,5 SD

ВМD менее 25 перцентиля

ВМС менее 25 перцентиля

Дизметаболическая нефропатия

мальчики

14 (30%)

10 (21%)

15 (32%)

16 (34%)

девочки

5 (25%)

1 (5%)

6 (30%)

Хронический дизметаболический пиелонефрит

мальчики

1 (25%)

девочки

4 (40%)

Хронический обструктивнодизметаболический пиелонефрит

мальчики

4 (36%)

2 (18%)

5 (45%)

девочки

7 (29%)

6 (25%)

10 (42%)

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Таблица 2. Показатели физического развития, уровня стигматизации у детей с тубулоинтерстициальными заболеваниями почек, имеющих остеопению различной степени и группы сравнения ДМН Показатели

Группа сравнения (37)

I — ВМС Z-score от -1 до -2,5 SD (19)

Возраст, лет

14,2±0,36

ХВПН II — ВМС Z-score менее -2,5 SD (11)

Группа сравнения (24)

I — ВМС II — ВМС Z-score от -1 Z-score менее до -2,5 SD (17) -2,5 SD (8)

14,65±0,54

14,10±0,55

14,48±0,42

14,23±0,64

14,50±0,71

163,37±2,18

159,77±3,90

157,00±4,70

Рост, см

166,96±2,11

162,50±3,13

155,50±3,27 p<0,05

Вес, кг

54,82±2,46

47,63±2,36 p<0,05

43,55±3,48 p<0,05

56,39±2,10

45,23±2,62 p<0,05

39,44±2,07 p<0,05

Индекс массы тела

19,3±0,56

17,87±0,60

17,74±0,85

21,01±0,58

17,57±0,50 p<0,05

16,02±0,57 p<0,05

Жировая масса тела, кг

11,28±0,72

8,49±0,76 p<0,05

7,91±1,13 p<0,05

14,88±0,93

9,78±0,92 p<0,05

8,19± 0,38 p<0,05

Тощая масса тела, кг

39,05±1,48

37,28±1,52

37,56±2,02

39,47±1,35

33,74±1,26 p<0,05

29,90±0,54 p<0,05

Кожно-жировая складка, см

1,28±0,18

1,13±0,11

1,03±0,17

1,76± ,23

1,46±0,22

1,25± 0,14

Окружность плеча, см

23,33±0,85

21,82±0,88

21,50±0,87

24,54±0,79

21,50±0,69 p<0,05

23,75±1,80

Окружность предплечья, см

22,19±0,66

21,00±0,74

20,50±0,96

22,00±0,58

19,90±0,53 p<0,05

20,25±0,95

Окружность бедра, см

43,52±1,19

42,18±1,38

42,50±2,50

47,26±1,23

41,50±0,72 p<0,05

45,75±2,87

Окружность голени, см

31,33±0,77

31,18±0,92

32,75±2,95

33,79±0,83

31,30±0,93

31,25±2,02

Масса при рождении, г

3209,63±81,82

3080,00±218,78

2716,36±284,72

3374± 107,69

3333,33 ±110,09

2950,00 ±176,27 p<0,05

Уровень стигматизации

6,87±0,51

8,4±1,13

8,75±1,32

5,26± 0,88

9,10± 0,94 p<0,05

8,25± 1,03 p<0,05

Критерий достоверности различия средних величин — p приводится для I и II групп с группой сравнения

щей щелочной фосфатазы и костного изофермента щелочной фосфатазы, тартратрезистентной кислой фосфатазы, кальция, фосфатов, суточной экскреции кальция и фосфатов с мочой. Результаты исследования При исследовании минеральной плотности кости у детей с дизметаболической нефропатией остеопения наблюдалась в 30 (45%) случаях, у 24 (51%) мальчиков и 6 (30%) девочек, причем у 11 (16%) пациентов она была выраженной (таблица 1). В группе пациентов с хроническим дизметаболическим пиелонефритом снижение минеральной плотности кости обнаружено у 6 (43%) детей, с одинаковой частотой у мальчиков и у девочек (таблица 1). У всех больных хроническим дизметаболическим пиелонефритом с остеопенией давность заболевания превышала 5 лет. У детей с хроническим обструктивно-дизметаболическим пиелонефритом остеопения наблюдалось в 19 (54,3%) случаях, у 13 (54,2%) девочек и 6 (54,5%) мальчиков. Снижение BMC до значений менее -2,5 SD отмечено у 8 (23%) пациентов (таблица 1). Остеопения выявлялась в два раза чаще у детей с давностью заболевания больше 5 лет, с частотой рецидивов более двух раз в год -13 (68,4%) и 6 (31,6%) соответственно, у 5 (26,3%) больных наблюдались нарушения функций почек по тубулярному типу.

Все дети с тубулоинтерстициальными заболеваниями почек были разделены нами на три группы в зависимости от значения показателей минеральной плотности кости. В первую группу были включены дети с остеопенией по Z — критерию от -1 до -2,5 SD, во вторую группу — пациенты с выраженной остеопенией по Z — критерию < -2,5 SD, в группу сравнения отнесены дети без остеопении (Z — критерий > -1). Известно, что наиболее негативными последствиями дефицита минеральной плотности кости являются переломы. Переломы костей в анамнезе имели 6 (32%) детей с выраженной остеопенией, 11 (31%) — с умеренной остеопенией и 15 (25%) — без остеопении. Однако у пациентов с остеопенией двух- и даже трехкратные переломы наблюдались в 4 раза чаще, чем у детей группы сравнения (10 (18,2%) и 3 (4,9%) соответственно). Средние показатели физического развития детей с тубулоинтерстициальными заболеваниями, имеющих остеопению, были значительно снижены, по сравнению с больными детьми без остеопенического синдрома (таблица 2). Дефицит массы тела и гипосомия наблюдались у 7 (28%) детей с хроническим пиелонефритом и остеопенией, в 2 (8%) и 4 (16%) случаях, соответственно, у больных без остеопении. При дизметаболической нефропатии дисгармоничное развитие у детей встречалось реже, чем при хроническом пиелонефрите, однако так-

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Таблица 3. Показатели минеральной плотности кости и метаболических процессов у детей с тубулоинтерстициальными заболеваниями почек, имеющих остеопению различной степени и группы сравнения ДМН

ХВПН

Показатели

Группа сравнения (37)

I — ВМС Z-score от -1 до -2,5 SD (19)

Возраст, лет

14,2±0,36

14,65±0,54

14,10±0,55

14,48±0,42

14,23±0,64

14,50±0,71

759,09± 91,90

670,00± 181,38

500,00±100,0

668,18 ±80,70

683,33 ±224,23

450,00 ±160,73

BMC, г

2,72±0,13

2,92±0,15

1,76±0,11 p<0,05

2,69±0,10

1,99±0,12 p<0,05

1,72±0,13 p<0,05

ВMD, г/см2

0,36±0,01

0,35±0,02

0,29± 0,02 p<0,05

0,40±0,01

0,32±0,01 p<0,05

0,30±0,03 p<0,05

Кальций крови, ммоль/л

2,43±0,01

2,48±0,02

2,46±0,04 p<0,05

2,41±0,02

2,43±0,04

2,44±0,04

Кальций мочи, ммоль/л

0,86±0,1

0,88±0,23

0,75±0,18

0,90±0,25

0,63±0,07

0,70±0,18

Фосфаты крови, ммоль/л

1,21±0,03

1,19±0,07

1,32±0,10

1,38±0,08

1,46±0,10

1,39±0,13

Фосфаты мочи, ммоль/л

15,90±1,62

21,18± 3,37

13,25±2,01

13,81±1,69

9,14±2,56

13,61±2,87 275,50±55,86 p<0,05

Суточное потребление кальция, мг

II — ВМС Z-score менее -2,5 SD (11)

Группа сравнения (24)

I — ВМС Z-score от -1 до -2,5 SD (17)

II — ВМС Z-score менее -2,5 SD (8)

Щелочная фосфатаза, ЕД/л

241,41± 21,56

266,47±39,73

305,85±33,99

134,92±12,37

360,03±35,06 p<0,05

Костный изофермент щелочной фосфатазы, ЕД/л

85,37±9,85

80,11±12,54

108,89±12,25

32,70±6,32

131,05±6,55 p<0,05

89,25±23,28 p<0,05

ТРКФ, ЕД/л

3,48 ±1,10

4,31 ±1,28

5,66 ±1,38

0,45±0,51

0,5 ±0,12

0,646 ±0,12

4,05 ±1,1

5,177 ±1,2

5,945 ± 1,3

0,767 ± 0,1

0,595 ± 0,5

0,807 ± 0,1

0,45±0,51

0,49±0,12

0,6 ± 0,12

538,59± 65,16

700,23 ±279,17

526,00 ±217,00

ТРКФ, ЕД/л (мальчики) ТРКФ, ЕД/л (девочки) Мочевая кислота мочи, мг/сут Щавелевая кислота мочи, мг/сут Аминоазот мочи, мг/сут

561,39± 101,04

456 ± 42,0

679,34±153,93

26,21±2,74

26,13±3,08

27,14±3,25

25,78± 2,17

28,61 ±4,66

25,23 ±2,07

2,7±0,12

3,6±0,11

3,70±0,18 p<0,05

2,67 ±0,12

3,2±0,1

4,48± 1,19

12,34±1,48 6,3 ±0,86 7,8±0,9 13,00 ±3,90 p<0,05 Критерий достоверности различия средних величин — p приводится для сравнения I и II групп с группой сравнения

Аммиак мочи, мг/сут

6,4±0,3

9,3±0,5

же чаще дефицит массы тела и гипосомия отмечены у детей с остеопенией — у 6 (20%) и 8 (26%), чем без остеопении — 3 (8%) и 1 (3%) соответственно. Установлены достоверные (p<0,05) положительные связи между содержанием минерала кости и параметрами физического развития: BMC и ростом (r = + 0,29), BMC и весом (r = + 0,42). Более низкие показатели жировой и тощей массы тела у больных тубулоинтерстициальными заболеваниями почек и остеопенией были проявлением нарушений как энергетического, так и белкового статуса. Хронический инфекционно-воспалительный процесс при пиелонефрите сопровождается хронической интоксикацией, снижением аппетита. Провоспалительные цитокины угнетают аппетит путем прямого воздействия на ЦНС, нарушают обмен углеводов и способствуют возникновению периферической инсулинрезистентности, стимулируют катаболизм белков скелетной мускулатуры [11]. Помимо всего, снижение показателей физического развития у детей с тубулоинтерстициальными нефропатиями также может быть связано с соблюдением диеты при дизметаболических нарушениях, ограничивающих употребление продуктов, содержащих большое количество

ПЕДИАТРИЯ

белка и кальция. Дефицит потребления кальция в рационе питания больных тубулоинтерстициальными заболеваниями почек, имеющих снижение минеральной плотности кости, являлся важным фактором риска развития остеопенического состояния (таблица 3). Отягощенный перинатальный анамнез (токсикоз, гестоз, угроза прерывания, вирусные и бактериальные инфекции, анемия и др.) имели 25 (69,4%) детей первой группы, 15 (78,9%) — второй группы и 36 (59%) — группы сравнения. Больные с остеопенией имели достоверно более низкую массу тела при рождении по сравнению с детьми, имеющими нормальную плотность кости (таблица 2). Продолжительность грудного вскармливания оказывала влияние на формирование костного матрикса. Нами установлено, что продолжительность грудного вскармливания у детей первой (4,85 ± 1,4 месяца) и второй (4,7 ± 1,4 месяца) групп была достоверно (p<0,05) меньше, по сравнению с детьми из группы сравнения (9,3 ± 1,4 месяца). Все это свидетельствует о том, что неблагоприятные факторы, такие как отягощенный перинатальный анамнез, малый

‘5 (53) сентябрь 2011 г. вес при рождении, ранний перевод на искусственное вскармливание, дефицит потребления кальция с пищей воздействовали, начиная с перинатального периода, и в дальнейшем способствовали развитию у детей с тубулоинтерстициальными заболеваниями почек белково-энергетической недостаточности со снижением минерализации костной ткани. При внешнем осмотре и лабораторно-инструментальном обследовании у большинства больных с тубулоинтерстициальными заболеваниями почек диагностирован синдром недифференцированной дисплазии соединительной ткани, который проявлялся увеличением числа внешних малых аномалий развития, наличием аномалий костной системы (нарушения осанки, плоскостопие, деформация грудной клетки и др.), мочевой системы (аномалии развития чашечно-лоханочной системы и мочеточников, повышенная подвижность почек, ротация почек, дистопия, добавочная почечная артерия и др.), сердца и сосудов (МАРС), органов пищеварения. Астенический тип конституции у больных с тубулоинтерстициальными заболеваниями почек и остеопенией также был одним из проявлений синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани. У больных, имеющих сниженную минеральную плотность кости, выявлен более высокий уровень стигматизации по сравнению с детьми без остеопении (таблица 2). МАРС у больных второй группы выявлялись в 1,5 раза чаще, чем в группе сравнения — 13 (68%) и 28 (46%) соответственно, в первой группе — у 18 (50%) детей. У детей с тубулоинтерстициальными заболеваниями, имеющих снижение минеральной плотности кости, содержание кальция и фосфатов в крови и моче существенно не отличалось от группы сравнения. У больных с остеопенией обнаружено повышенное содержание в крови биохимических маркеров усиленного метаболизма костной ткани — щелочной фосфатазы и ее костного изофермента, а также тартратрезистентной кислой фосфатазы (ТРКФ). У детей с кристалурией и дизметаболической нефропатией при выраженной остеопении маркеры ремоделирования кости имели самые высокие значения (таблица 3). У больных хроническим пиелонефритом с остеопенией уровни щелочной фосфатазы и ее костного изофермента были достоверно выше по сравнению с группой сравнения, однако при выраженной остеопении они имели тенденцию к снижению. Можно предположить, что хронический воспалительный процесс на фоне пиелонефрита способствовал нарушению соотношения процессов костного ремоделирования с усилением костной резорбции у детей с выраженной остеопенией. У больных тубулоинтерстициальными заболеваниями почек, имеющих умеренное снижение минерализации кости по сравнению с детьми без остеопении, обменные нарушения носили более выраженный характер в виде увеличения суточной экскреции с мочой мочевой кислоты, что не наблюдалось у больных с выраженной остеопенией; возможно, это связано с более низкими показателями трофологического и белкового статуса у этих детей (таблица 3). Выводы 1. У детей с тубулоинтерстициальными заболеваниями почек на фоне обменных нарушений остеопенический синдром наблюдался у 47% больных. Давность заболевания, частота рецидивов, наличие обструкции у детей с хроническим пиелонефритом оказывали влияние на развитие остеопенического состояния. Частота остеопении у детей с дизметаболической нефропатией составила 45%. У больных хроническим обструктивно-дизметаболическим пиелонефритом снижение минерализации кости наблюдалось чаще, чем у больных хроническим дизметаболическим пиелонефритом (54,3 и 43% детей соответственно).

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

2. Дети с тубулоинтерстициальными заболеваниями почек, имеющие снижение минеральной плотности кости, значительно чаще, по сравнению с больными без остеопении, имели дисгармоничное физическое развитие в виде отставания в росте и дефицита массы тела, а также более низкие показатели жировой и тощей массы тела. 4. Отягощенный перинатальный анамнез, малый вес при рождении, ранний перевод на искусственное вскармливание, дефицит потребления кальция с пищей являются факторами риска развития остеопении у больных с тубулоинтерстициальными заболеваниями почек. 5. У больных со снижением процессов минерализации кости наблюдался синдром недифференцированной дисплазии соединительной ткани, который проявлялся увеличением числа внешних малых аномалий развития, наличием аномалий костной системы, мочевой системы, сердца и сосудов, органов пищеварения. 6. Увеличение в сыворотке крови костного изофермента щелочной фосфатазы и кислой фосфатазы отражало равную степень выраженности как процессов костной резорбции, так и костеобразования у детей с дизметаболической нефропатией. У больных хроническим пиелонефритом с выраженной остеопенией наблюдалось усиление процессов костной резорбции по отношению к костеобразованию. 7. У больных тубулоинтерстициальными заболеваниями почек с остеопеническим синдромом, по сравнению с детьми без снижения минерализации кости, наблюдались более выраженные обменные нарушения в виде повышенной суточной экскреции с мочой мочевой кислоты, аминоазота, аммиака. Возможно, это являлось проявлением дисплазии соединительной ткани на органном, субклеточном, клеточном уровнях с нарушением структуры и метаболизма соединительнотканных белков и отражало катаболическую направленность обменных процессов у этих детей. 8. Больным с тубулоинтерстициальными заболеваниями почек необходимо определение минеральной плотности кости и биохимических маркеров костного ремоделирования с целью выявления нарушений минерализации костной ткани для своевременной коррекции остеопенических состояний.

ЛИТЕРАТУРА 1. Игнатова О.А., Макарова В.И., Меньшикова Л.И. Клинические проявления дисплазии соединительной ткани у детей с оксалатными нефропатиями. Рос. cбор. науч. трудов с межд. участием. Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы. — Москва — Тверь — СПб: ООО РГ «ПРЕ100». — 2010. — С. 263-265. 2. Картамышева Н.Н. Костное ремоделирование при хроническом гломерулонефрите у детей: автореф. дис. … докт. мед. наук. — М., 2007. — 47 с. 3. Копылева О.Д., Блохин Б.М. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани у детей с хроническим тубулоинтерстициальным нефритом. Рос. cбор. науч. трудов с межд. участием. Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы. — Москва — Тверь — СПб: ООО РГ «ПРЕ100». — 2010. — С. 266-269. 4. Коровина Н.А., Творогова Т.М., Гаврюшова Л.П., Захарова И.Н. Остеопороз у детей. — М.: МЗиСР РФ, 2005. — 40 с. 5. Коровина Н. А., Свинцицкая В. И. Варианты остеопений при тубулоинтерстициальных заболеваниях почек у детей // Педиатрия. — №6. — 2010. — С.12-16. 6. Лесняк О.М., Беневоленская Л.И. Остеопороз / под ред. О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленской. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 272 с. Полный список литературы на сайте www.pmarchive.ru

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Ò.Ã. ÌÀËÀÍÈ×ÅÂÀ, Ð.À. ÔÀÉÇÓËËÈÍÀ, Í.Â. ÇÈÀÒÄÈÍÎÂÀ, Ð.Õ. ÍÀÐÛÊÎÂ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò, Äåòñêàÿ ãîðîäñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ¹ 2, ã. Êàçàíü

632.938-953.2:616.34

Èììóíîëîãè÷åñêèå íàðóøåíèÿ ó äåòåé ñ õðîíè÷åñêîé ãàñòðîäóîäåíàëüíîé ïàòîëîãèåé, îñëîæíåííîé êàíäèäîçíîé èíôåêöèåé

Ìàëàíè÷åâà Òàòüÿíà Ãåííàäüåâíà äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð êàôåäðû ïðîïåäåâòèêè äåòñêèõ áîëåçíåé è ôàêóëüòåòñêîé ïåäèàòðèè ñ êóðñîì äåòñêèõ áîëåçíåé ëå÷åáíîãî ôàêóëüòåòà 420012, ã. Êàçàíü, óë. Áóòëåðîâà, ä. 49, òåë. (843) 268-58-21, e-mail: tgmal@mail.ru

Проведено комплексное иммунологическое обследование 62 детей в возрасте от 7 до 17 лет с хронической патологией желудочно-кишечного тракта, ассоциированной с грибами рода Candida. Установлено, что в основе развития кандидозной инфекции при ХГД и ЯБДК у детей лежат нарушения клеточного звена иммунитета и фагоцитарной активности нейтрофилов. Выявленные нарушения иммунологических показателей при ХГД и ЯБДК у детей, осложненных кандидозной инфекцией, являются основанием для изучения возможности иммуномодулирующей терапии. Ключевые слова: дети, хронический гастродуоденит, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, грибы Candida.

T.G. MALANICHEVA, R.A. FAIZULLINA, N.V. ZIATDINOVA, R.C. NARYKOV Kazan State Medical University Children`s City Clinical Hospital ¹ 2, Kazan

Immunological disorders in children with chronic gastroduodenal pathology complicated with Candida infection The complex immunological examination of 62 children aged 7 to 17 years with chronic disorders of the gastrointestinal tract associated with the fungi Candida was conducted. It was established that the basis for the development of Candida infections in CGD and PUD in children are violations of cellular immunity and phagocytic activity of neutrophils. Identified breaches of immunological parameters for CGD and PUD in children, complicated by Candida infection are the basis for exploring the possibility of immunomodulatory therapy. Keywords: children, chronic gastroduodenitis, peptic ulcer duodenum, fungi Candida.

В последние годы отмечается значительный рост частоты гастродуоденальной патологии у детей, выраженная тенденция к рецидивированию и хронизации процесса. Ведущая роль в развитии и прогрессировании хронических гастродуоденитов (ХГД) и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ЯБДК) придается Helicobacter pylori. Однако проводимое традиционное лечение, включающее современные схемы эрадикации хеликобактерной инфекции, не всегда приводят к желаемому эффекту. В настоящее время в условиях экологического не-

ПЕДИАТРИЯ

благополучия, порой нерационального применения антибиотиков у больных с хронической гастродуоденальной патологией нередко имеет место ассоциация Helicobacter pylori и грибов рода Candida [1, 3, 5, 8, 9]. В развитии кандидозной инфекции важная роль принадлежит иммунологическим нарушениям [2, 4, 6, 7, 10, 11]. Исходя из этого, целью работы явился выявление иммунологических нарушений, лежащих в основе развития хронических заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с грибами рода Candida у детей.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. Таблица 1. Показатели клеточного и гуморального звена иммунитета при ХГД у детей, ассоциированном с грибами рода Candida Показатели СD3+-Т-лимфоциты, %

Обследуемая группа

Контрольная группа

63,0±3,4**

68,3±1,5**

СD3 -Т-лимфоциты, 10 /л

1,28±0,27

1,36±0,11

СD4+-Т-лимфоциты, %

29,2±3,8***

39,2±1,6***

СD4+-Т-лимфоциты, 109/л

0,59±0,12**

0,79±0,06**

СD8 -Т-лимфоциты, %

33,2±2,2

31,8±1,6

СD8+-Т-лимфоциты, 109/л

0,70±0,14

0,65±0,06

СD4+/СD8+

0,8±0,19***

1,2±0,07***

СD56 -Т-лимфоциты, %

20,3±2,6

20,9±1,5

СD56+-Т-лимфоциты, 109/л

0,42±0,11

0,44±0,04

СD19+-В-лимфоциты, %

11,5±1,6

10,6±0,7

СD19 -В-лимфоциты, 10 /л

0,22±0,04

0,22±0,023

СD25+ -Т-лимфоциты, %

28,4±1,9**

16,4±1,2**

СD25 -Т-лимфоциты, 10 /л

0,42±0,09*

0,30±0,03*

HLADR -лимфоциты, %

30,4±3,6**

22,6±1,6**

HLADR -лимфоциты, 10 /л

0,48±0,11

0,42±0,05

СD3+DR –лимфоциты, %

23,3±3,1*

15,8±1,7*

СD3 DR -лимфоциты, 10 /л

0,37±0,12

0,33±0,06

IgА, г/л.

1,62±0,41

1,95±0,16

IgG, г/л.

10,2±1,4***

12,8±0,6***

IgМ, г/л

1,48±0,33

1,56±1,36

ЦИК, ед. оп. пл.

0,036±0,005

0,042±0,016

Примечание: * — р<0,05, ** — p<0,01 Проведено комплексное иммунологическое обследование 62 пациентов в возрасте от 7 до 17 лет, имеющих хроническую патологию верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ассоциированную с грибами рода Candida. Из них 32 ребенка с ХГД и 30 детей с ЯБДК. Контрольную группу составили 58 детей с ХГД и 29 детей — с ЯБДК, протекающих без кандидозной инфекции. Различия по полу, возрасту и клиническому течению заболевания между сравниваемыми группами статистически незначимые. В работе использован комплекс методов: клинические, лабораторно-инструментальные, иммунологические, серологические — определение циркулирующего кандидозного антигена (ЦКА) с помощью амперометрического иммуноферментного сенсора (ИФС) и культуральное микологическое обследование биоптатов слизистой оболочки желудочнокишечного тракта. Комплексное иммунологическое обследование включало оценку показателей клеточного звена иммунитета (абсолютное и относительное количество СD3+-Т-лимфоцитов, СD4+, СD8+, CD56+, CD19+-В-лимфоцитов и соотношение СD4+/CD8+), гуморального звена (IgA, IgG, IgM, ЦИК), фагоцитарной активности (спонтанный и стимулированный НСТ-тест, ФИ, ФЧ). Также определялись маркеры активации иммунной системы (ранние и поздние активационные маркеры — СD25+ и HLA DR+лимфоциты, а также активированные Т-лимфоциты — СD3+DR) и экспрессии молекул адгезии на нейтрофилах (абсолютное и относительное количество CD11b+, CD18+, CD16+). Анализ данных показал, что у больных с ХГД, ассоцииро-

ванным с грибами рода Candida, по сравнению с контрольной группой выявлены более глубокие изменения ряда показателей клеточного, гуморального иммунитета, фагоцитарной активности нейтрофилов, маркеров активации и экспрессии молекул адгезии на нейтрофилах. Изучение показателей клеточного звена иммунитета у больных с ХГД, ассоциированным с грибами рода Candida (табл. 1), в сравнении с контрольной группой, выявило уменьшение относительного количества СD3+-Т-лимфоцитов до 63,0±3,4% (p<0,01), относительного и абсолютного содержания СD4+-Т-лимфоцитов — до 29,2±3,8% (p<0,001) и 0,59±0,12 (p<0,01) соответственно и соотношения СD 4+/СD 8+ — до 0,8±0,19 (p<0,001). При этом отмечается увеличение содержания ранних и поздних активационных маркеров (табл. 2) — лимфоцитов, экспрессирующих рецептор для IL-2 (абс. СD25+ — 0,42±0,09×109/л, p<0,05), отн. — 28,4±1,9% (p<0,001), антигенов гистосовместимости II класса (HLADR+ — 30,4±3,6%, p<0,01), а также активированных Т-лимфоцитов (СD3+DR — 23,3±3,1%, p<0,05). Это свидетельствует о повышенной функциональной активности иммунокомпетентных клеток. Экспрессия антигенов ведет к взаимодействию клеток с развитием целой цепи последовательных событий, оказывая роль стимулирующего фактора, индуцирующего иммунную систему. Исследование показателей гуморального звена иммунитета (табл. 1) выявило у детей с ХГД, ассоциированным с грибами рода Candida, сниженный в 1,3 раза по сравнению с контрольной группой уровень IgG — до 10,2±1,4 г/л (р<0,001). При сравнении остальных параметров гуморального звена иммунитета статистически значимых различий не выявлено. Выраженные изменения установлены при анализе показателей фагоцитарной активности нейтрофилов. Так, у детей обследуемой группы, по сравнению с контрольной, отмечено снижение фагоцитарного индекса, что составило соответственно 43,4±7,6% и 58,8±2,5 (р<0,001), а также показателей спонтанного и стимулированного НСТ-теста, а их значения составили 6,3±3,2% и 18,3±2,1 (р<0,001) и 41,6±4,9% и 58,8±2,5 (р<0,001) соответственно. Уменьшение спонтанного НСТ-теста указывает на снижение функционального состояния нейтрофилов, а индуцированного — на стойкий характер этого снижения. При этом в процессе фагоцитоза нейтрофилы не в состоянии метаболизировать эффекторный потенциал и активно отвечать развитием «респираторного взрыва» с продукцией активных форм кислорода (Маянский А.Н., 1986). Экспрессия молекул адгезии на нейтрофилах у пациентов с ХГД, ассоциированным с кандидозной инфекцией, наоборот, была повышена по сравнению с контрольной группой. Так, относительное количество CD11b+ в обследуемой группе составило 85,6±3,0%, а в контрольной — 74,9±2,6% (р<0,01), CD18+ — соответственно, 84,3±3,2% и 74,2±2,9% (р<0,01). У больных обследуемой группы выявлено снижение относительного и абсолютного количества популяции клеток, экспрессирующих рецепторы цитолиза CD16+, что составило соответственно 31,1±4,2% и 0,87±0,14×х109/л, р<0,01 (тогда как в контрольной группе и 42,3±4,1% и 1,22±0,17 х109/л), что свидетельствует о дисфункции рецепторного аппарата нейтрофилов. У пациентов с ЯБДК, ассоциированной с кандидозной инфекцией, отмечаются изменения показателей иммунного статуса, схожие с таковыми у больных с ХГД, на фоне выявления грибов рода Candida. Так, у детей обследуемой группы с ЯБДК по сравнению с контрольной отмечается (табл. 2) снижение относительного количества СD3+-Т-лимфоцитов до 53,1±3,0% (p<0,05), относительного и абсолютного количества СD4+-Т-лимфоцитов — соответственно, 23,0±1,8% (p<0,01) и 0,38±0,26×109/л (p<0,01) и соотношения СD4+/СD8+ — до 0,6±0,09 (p<0,05). При этом отмечается повышение экспрес-

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Таблица 2. Показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета при ЯБДК у детей, ассоциированной с грибами рода Candida Обследуемая группа

Контрольная группа

СD3+-Т-лимфоциты, %

53,1±3,0*

62,7±3,11*

СD3+-Т-лимфоциты, 109/л

0,89±0,19

1,01±0,24

СD4+-Т-лимфоциты, %

23,0±1,8**

27,2±2,6**

СD4+-Т-лимфоциты, 109/л

0,38±0,26**

0,51±0,09**

СD8+-Т-лимфоциты, %

33,5±2,5

34,5±2,7

СD8+-Т-лимфоциты, 109/л

0,51±0,06

0,525±0,11

СD4+/СD8+

0,6±0,09*

0,8±0,1*

21,6±3,4

24,8±3,1

0,32±0,10

0,41±0,08

9,5±1,1

10,4±1,7

СD19 -В-лимфоциты, 10 /л

0,18±0,02

0,20±0,12

СD25 -Т-лимфоциты, %

31,9±3,2**

20,2±3,6**

СD25 -Т-лимфоциты, 10 /л

0,53±0,09*

0,38±0,14*

HLADR -лимфоциты, %

31,2±3,6**

24,3±3,2**

HLADR -лимфоциты, 10 /л

0,49±0,13

0,43±0,11

СD3 DR-лимфоциты, %

24,2±3,2*

16,1±2,9*

СD3 DR-лимфоциты, 10 /л

0,38±0,14

0,34±0,09

IgА, г/л

1,38±0,56*

2,09±0,28*

IgG, г/л.

10,9±1,9*

13,1±0,9*

IgМ, г/л

1,38±0,34

1,50±0,27

0,030±0,008

0,040±0,002

Показатели

СD56+-Т-лимфоциты, % СD56 -Т-лимфоциты, 10 /л 9

СD19 -В-лимфоциты, % +

+ +

ЦИК, ед. оп. пл.

Примечание: *— р<0,05, ** — p<0,01

сии маркеров активации, на что указывает рост абсолютного и относительного числа СD25+ лимфоцитов, экспрессирующих рецептор для IL-2 соответственно до 0,53±0,09×109/л (p<0,05) и 31,9±3,2% (p<0,001), антигенов гистосовместимости II класса (HLADR+ — 31,2±3,6%, p<0,01), а также активированных Т-лимфоцитов (СD3+DR — 24,2±3,2%, p<0,05). Изучение показателей гуморального звена иммунитета (табл. 2) выявило, что у детей с ЯБДК, ассоциированной с грибами рода Candida, по сравнению с контрольной группой снижен уровень IgG — до 10,9±1,9 г/л (р<0,05) и IgA — до 1,38±0,56 г/л (р<0,05). Достоверные изменения установлены при анализе показателей фагоцитарной активности нейтрофилов Так, у детей обследуемой группы, по сравнению с контрольной, отмечается снижение фагоцитарного индекса, что составило соответственно 42,3±7,9% и 59,0±2,7% (р<0,001), а также спонтанного НСТтеста — 6,2±3,3% и 18,0±2,4% (р<0,001) и стимулированного НСТ-теста — 40,3±4,8% и 54,9±2,6% (р<0,001). Экспрессия молекул адгезии на нейтрофилах у пациентов с ЯБДК, ассоциированной с кандидозной инфекцией, наоборот, повышена. Так, относительное количество CD11b+ в обследуемой группе составило 86,9±3,2%, в контрольной — 77,1±2,7% (р<0,01), а CD18+ соответственно — 86,9±3,2% и 77,1±2,7% (р<0,01). У больных обследуемой группы выявлено снижение

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. относительного и абсолютного числа эффекторных CD16+ клеток, экспрессирующих рецепторы цитолиза, соответственно до 26,0±4,5% и 0,81±0,17×х109/л (р<0,01), тогда как в контрольной группе эти показатели составили, соответственно, 44,9±6,1% и 1,21±0,19×х109/л. У больных с хроническими заболеваниями гастродуоденальной зоны (ХГД и ЯБДК), ассоциированными с грибами рода Candida, установлена обратная корреляция между концентрацией циркулирующего кандидозного антигена в сыворотке крови и количеством CD4+-T-лимфоцитов (r= -0,77; р<0,05), соотношением СD4+/СD8+ (r= -0,79; р<0,05), показателями НСТсп-теста (r= -0,68; р<0,05) и НСТст-теста (r= -0,70; р<0,05). Таким образом, чем выше уровень антигенемии, тем ниже значения данных показателей. Установлены прямые взаимосвязи между концентрациями циркулирующего кандидозного антигена и количеством CD25+ (r=0,65; р<0,05), HLADR+ (r=0,66; р<0,05) и экспрессией молекул адгезии на нейтрофилах — СD11b+ (r=0,70; р<0,05) и CD18+ (r= -0,72; р<0,05). Наличие циркулирующего кандидозного антигена в сыворотке крови является показателем активности микотического процесса, так как он, в отличие от антител, быстро элиминируется из организма [7]. Поэтому имеющиеся взаимосвязи между уровнем антигена Candida spp и количеством Т-хелперов, соотношением CD4+/ CD8+, ранними и поздними маркерами активации, экспрессией молекул адгезии на нейтрофилах позволяют рассматривать данные показатели в качестве иммунологических критериев кандидозной инфекции при хронических заболеваниях гастродуоденальной зоны у детей. Итак, установлено, что в основе развития кандидозной инвазии при ХГД и ЯБДК у детей лежат нарушения в клеточном звене иммунитета и фагоцитарной активности нейтрофилов. Это проявляется снижением общего количества Т-лифоцитов за счет Т-хелперных субпопуляций и иммунорегуляторного индекса. Фагоцитарные дисфункции проявляются угнетением спонтанного и стимулированного НСТ-теста и фагоцитарного индекса. Спонтанный НСТ-тест зависит от эффективности метаболических процессов в клетке, в результате которых вырабатывает супероксид кислорода, определяющий интенсивность респираторного взрыва и способность к завершенному фагоцитозу. Поэтому снижение показателей НСТсп-теста может указывать на незавершенный фагоцитоз, а показателей НСТсттеста — на угнетение функционального резерва клетки. В то же время повышенная экспрессия молекул адгезии на нейтрофилах способствует миграции и взаимодействию клеток иммунной системы в месте инвазии, а повышенная активация иммунокомпетентных клеток обуславливает выживаемость гриба рода Сandida при незавершенном фагоцитозе. Изучение показателей клеточного звена иммунитета у больных с ХГД и ЯБДК, ассоциированных с кандидозом, выявило достоверное уменьшение относительного числа СD3+-Тлимфоцитов, абсолютного и относительного числа СD4+, соотношения CD4+/CD8+. Отмечается увеличение содержания ранних (СD25+) и поздних (HLADR+) активационных маркеров, а также активированных Т-лимфоцитов (СD3+DR), что отражает повышенную функциональную активность иммунокомпетентных клеток. Исследование показателей гуморального звена иммунитета показало, что у детей с ХГД отмечается парциальное снижение уровня IgG (р<0,001), а при ЯБДК — уменьшение количества IgG и IgA (р<0,05). При анализе показателей фагоцитарной активности нейтрофилов установлено снижение фагоцитарного индекса, спонтанного и стимулированного НСТ-теста, а также относительного и абсолютного числа клеток, экспрессирующих рецепторы цитолиза (CD16+), имеющих важное значение в качестве эф-

‘5 (53) сентябрь 2011 г. фекторов противогрибкового иммунитета. Экспрессия молекул адгезии на нейтрофилах при ХГД и ЯБДК, наоборот, повышена, что способствует миграции и взаимодействию клеток иммунокомпетентной системы в месте инвазии. Имеющиеся изменения иммунологических показателей у больных с ХГД и ЯБДК, осложненных инвазивным кандидозом, проявляются снижением преимущественно показателей клеточного звена иммунитета — общего числа Т-лимфоцитов за счет Т-хелперной субпропуляции, сдвиг индекса иммунорегуляции по гипохелперному типу на фоне повышения экспрессии ранних и поздних маркеров активации. Данные изменения характеризуют формирование Т-клеточного иммунодефицита, связанного с неэффективной активацией иммунной системы. Кроме этого, важное значение в формировании кандидозной инфекции при хронических заболеваниях желудка и двенадцатиперстной кишки у детей имеют и фагоцитарные дисфункции, проявляющиеся в угнетении метаболического потенциала и функционального резерва клетки, а также цитотоксических нейтрофилов на фоне повышения маркеров активации иммунной системы и экспрессии молекул адгезии на нейтрофилах. Уровень спонтанного НСТ-теста, отражающего эффективность метаболических процессов в клетке, коррелирует со способностью к завершенному фагоцитозу. Поэтому снижение показателей НСТсп-теста может указывать на незавершенность фагоцитоза, а показателей НСТст-теста — на угнетение функционального резерва клетки. В тоже время повышенная экспрессия молекул адгезии на нейтрофилах способствует миграции и взаимодействию клеток иммунной системы в месте инвазии, а повышенная активация иммунокомпетентных клеток обусловливают выживаемость гриба рода Сandida при незавершенном фагоцитозе.

ЛИТЕРАТУРА 1. Баженов Л.Г., Перепелова И.Н. Helicobacter pylori и грибы рода Candida при гастроэнтродуоденальной патологии // Журнал

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 1997. — № 3. — С. 100-101. 2. Гомес Л.А., Ярцев М.Н., Каретников Ю.П., Хахалин Л.Н. Иммунологическая недостаточность при хроническом генерализованном кандидозе у детей // Педиатрия. — 1988. — № 10. — С. 43-47. 3. Крылов А.А., Бугаев А.И., Уланова В.И. Роль грибов кандида в патогенезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Материалы IV съезда гастроэнтерологов. — 1990. — Т. 1. — С. 341-342. 4. Лебедева Т.Н., Чернопятова Р.М., Мирзабалаева А.К., Соболев А.В. и др. Некоторые показатели гуморального иммунного ответа при кандидозе // Проблемы медицинской микологии. — 2002. — № 2. — С. 58. 5. Палий Г.К., Иванова С.А. Грибы рода Сandida у больных с заболеваниями органов пищеварения // Успехи в области изучения и производства антибиотиков. — 1990. — Вып. — 19. — С. 117-123. 6. Сардыко Н.В. Функциональная активность Т-лимфоцитов при кандидозе // Журнал микробиологии эпидемиологии и иммунобиологии. — 1992. — № 4. — С. 66-70. 7. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Кандидоз. Природа инфекции, механизмы агрессии и защиты, лабораторная диагностика, клиника и лечение. — М.: Триада-X, 2001. — 472 с. 8. Узунова А.Н., Петрунин А.А., Амбрамовская Л.В. Клиникоморфологические особенности гастродуоденита у детей, ассоциированного с кандидозной инфекцией // Проблемы медицинской микологии. — 2003. — № 2. — С. 49-50. 9. Шевяков М.А. Диагностика и лечение кандидоза желудка // Проблемы медицинской микологии. — 2002. — № 2. — С. 50. 10. Beno D.W., Stever A.G., Mathews H.L. Growth in inhibition of Candida albicans hyphae by CD8+lymphocytes // J. Immunol. — 1995. — Vol. 15. — 154:10 — P. 5273-5281. 11. Bourford-Mason A.P., Willoughby J.M., Weber J.C. Association between gastrointestinal tract carriage of Candida, blood group O, and nonsecretion of blood group antigens in patients with peptic ulcer // Dig Dis. — 1993. — Vol. 38:8. — P. 1453-1458.

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Î.Â. ÊÎÍÄÐÀÒÅÍÊÎ, À.Â. ËßÌÈÍ, À.Â. ÆÅÑÒÊÎÂ, Å.À. ÂÀÑÈËÜÅÂÀ Ñàìàðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

616.34-053.2

Êëèíèêî-ìèêðîáèîëîãè÷åñêèå àñïåêòû ìèêðîôëîðû êèøå÷íèêà ó äåòåé ñ ìóêîâèñöèäîçîì

Êîíäðàòåíêî Îëüãà Âëàäèìèðîâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, àññèñòåíò êàôåäðû îáùåé è êëèíè÷åñêîé ìèêðîáèîëîãèè, èììóíîëîãèè è àëëåðãîëîãèè 443079, ã. Ñàìàðà, óë. Ãàãàðèíà, ä. 18, òåë. (846) 260-33-61, e-mail: helga1983@yandex.ru

У 40 детей с муковисцидозом в возрасте от 1 года до 18 лет проведено определение качественного и количественного состава факультативно-анаэробной грамотрицательной микрофлоры кишечника с оценкой их биологических свойств и профилей антибиотикорезистентности. У детей с муковисцидозом отмечается более высокое содержание неферментирующих грамотрицательных бактерий, которые обладают выраженной антибиотикорезистентностью и гемолитической активностью. Выявлена связь между колонизацией неферментирующими грамотрицательными бактериями эпителия дыхательных путей и кишечника. Ключевые слова: дети, муковисцидоз, микрофлора кишечника, антибиотикорезистентность.

O.V. KONDRATENKO, A.V. LYAMIN, A.V. ZHESTKOV, E.A. VASILYEVA Samara State Medical University

Clinical and microbiological aspects of intestinal microflora in children with cystic fibrosis In 40 children with cystic fibrosis aged 1 to 18 years carried out a qualitative and quantitative determination of the facultative anaerobic gram-negative intestinal microflora to assess their biological characteristics and profiles of antibiotic resistance. In children with cystic fibrosis have higher content of non-fermenting Gram-negative bacteria, which possess pronounced antimicrobial and hemolytic activity. A relationship between the colonization of non-fermenting Gram-negative bacteria airway epithelia and the intestine was detected. Keywords: children, cystic fibrosis, intestinal microflora, antibiotic resistance.

В современной медицине проблема муковисцидоза приобретает все большую актуальность. Благодаря ранней диагностике, повышению качества антимикробной и энзимотерапии, продолжительность жизни таких больных в России существенно возросла, что позволило открыть перед врачами новые аспекты данной патологии [1,2]. Врожденная ферментативная недостаточность поджелудочной железы, дискинезия кишечника, наличие хронической бактериальной инфекции нижних дыхательных путей и, как следствие, необходимость длительной антимикробной терапии не могут не отражаться на составе и свойствах микрофлоры кишечника у этой группы пациентов [3,4,5]. Контаминация желудочно-кишечного тракта отделяемым нижних дыхательных путей в период обострения бронхолегочного процесса, на фоне уже имеющихся дисбиотических изменений в кишечнике, создает возможности для его колонизации патогенной микрофлорой. Кроме того,

ПЕДИАТРИЯ

длительная и регулярная антимикробная терапия способна приводить к селекции резистентных штаммов микроорганизмов, в том числе, в кишечнике [6, 7]. Учитывая вышеизложенное, изучение структуры и свойств штаммов, выделенных из кишечника детей с муковисцидозом, представляет научный и практический интерес. Целью работы было определение качественного и количественного состава факультативно-анаэробной грамотрицательной микрофлоры кишечника у детей с муковисцидозом с оценкой их биологических свойств и профилей антибиотикорезистентности. Материал и методы Обследовано 40 детей с муковисцидозом в возрасте от 1 года до 18 лет, наблюдающихся на базе Самарского областного цен-

‘5 (53) сентябрь 2011 г. тра по лечению муковисцидоза (руководитель — Е.А. Васильева). Среди обследованных пациентов было 20 (50%) мужского и 20 (50%) женского пола. У подавляющего большинства детей клинические признаки заболевания отмечались уже в первые месяцы, а диагноз был выставлен на первом году жизни. Большинство больных отмечали плохую прибавку в весе, частые респираторные заболевания, жирный зловонный стул. У 4 (10%) детей диагноз был поставлен на основании данных неонатального скрининга, что позволило начать коррекцию заболевания в ранние сроки. У 11 (27,5%) пациентов определена генетическая мутация (в большинстве случаев выявлена delF508). У 1 (2,5%) пациента выявлена мутация 2184insA. У остальных больных не проводилось определение генетической мутации. Большинство обследованных детей — 38 (95%) имели смешанную форму муковисцидоза. Реже отмечалась кишечная форма болезни — у 2 (5%) пациентов. Заболевание наиболее часто протекало в тяжелой и среднетяжелой форме: у 28 (70%) и 12 (30%) пациентов, соответственно; 18 (45%) детей имели высев неферментирующих грамотрицательных бактерий из мокроты в анамнезе. Все пациенты получали стандартную терапию: ферменты, гепатопротекторы, муколитики, витамины, антибиотики курсами (при обострении бактериальной инфекции дыхательных путей с учетом чувствительности выделенной флоры). Обследование проводилось в период госпитализации детей в центр по лечению муковисцидоза. В качестве исследуемого материала использовали отделяемое кишечника. Кал собирался у детей в утренние часы, доставлялся в лабораторию в течение 2-3 часов после сбора. Посев исследуемого материала проводился на элективные и дифференциальнодиагностические среды. Оценивали количество и морфологию выросших колоний, проводили видовую идентификацию с помощью биохимических тестов, оценивали гемолитическую активность, определяли чувствительность выделенных штаммов грамотрицательных бактерий к антимикробным препаратам диско-диффузионным методом, для выделенных энтеробактерий определяли способность к продукции β-лактамаз расширенного спектра действия (ESBL) методом двойных дисков в соответствии с МУК 4.2.1890-04. В результате проведенного исследования выделено 96 штаммов микроорганизмов. Из них грамотрицательных палочек 63 (65,5%), среди которых были 42 (66,7%) представителя семейства Enterobacteriaceae и 21 (33,3%) представитель неферментирующих грамотрицательных бактерий. Среди энтеробактерий выделены 26 (61,9%) штаммов Escherichia coli, 13 (31,0%) штаммов Klebsiella spp. и 3 (7,1%) штамма Proteus spp. Среди неферментирующих грамотрицательных бактерий выделены 20 (95,2%) штаммов Pseudomonas aeruginosa, 1 (4,8%) штамм Stenotrophomonas maltophilia. Среди прочей флоры выделены 31 (32,3%) штамм Enterococcus spp., 1 (1,0%) штамм Streptococcus spp. и грибы рода Candida — 1 (1,0%) штамм. В 6 (14,7%) случаях микроорганизмы выделялись в монокультуре, наиболее часто в миксте из двух — 20 (48,8%) или трех — 12 (29,2%) штаммов бактерий, в 3 (7,3%) случаях выделялись 4 и более штаммов микроорганизмов от одного пациента. В 3 (7,3%) случаях от одного ребенка было выделено два и более штамма бактерий одного вида из кишечника. Нами также было определено, что 14 (22,2%) штаммов энтеробактерий и неферментирующих грамотрицательных бактерий обладали выраженной гемолитической активностью. Определенный клинический интерес, на наш взгляд, представляет соотношение микрофлоры, выделенной из кишечника, и микрофлоры, выделенной из дыхательных путей пациентов. У 19 (47,5%) детей были выделены неферментирующие грамотрицательные бактерии из кишечника. При этом у 13 (72,2%) из

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

них были выделены неферментирующие грамотрицательные бактерии из мокроты в анамнезе. У 6 (27,8%) детей, у которых были выделены неферментирующие грамотрицательные бактерии из кишечника, не были выделены неферментирующие грамотрицательные бактерии, а у 18 (45%) пациентов отмечалось выделение неферментирующих грамотрицательных бактерий из мокроты в анамнезе. При этом только у 6 (33,3%) из них не были выделены неферментирующие грамотрицательные бактерии из кишечника. У 15 (37,5%) больных не были выделены неферментирующие грамотрицательные бактерии ни из кишечника, ни из мокроты в анамнезе. У всех выделенных нами штаммов грамотрицательных палочек была проведена оценка антибиотикорезистентности. Среди штаммов Escherichia coli 84,6% обладали устойчивостью к ампициллину и 7,7% к амоксициллин/клавуланату. 38,5% штаммов были устойчивы к амикацину и 42,3% к гентамицину. Резистентность к ципрофлоксацину составила 23,1%, к левофлоксацину — 23,1%. Уровень резистентности к ко-тримоксазолу составил 73,1%. К цефтазидиму оказались устойчивы 46,2% штаммов, а к цефепиму — 46,2%; к имипенему и меропенему резистентность составила 7,7%. Все штаммы были чувствительны к цефоперазон/сульбактаму. У 46,2% штаммов определялись фенотипические признаки продукции ESBL. Среди штаммов Klebsiella spp. 100,0% обладали устойчивостью к ампициллину и 23,1% к амоксициллин/клавуланату. 23,1% штаммов были устойчивы к амикацину и 15,4% — к гентамицину. Резистентность к ципрофлоксацину составила 7,7%, к левофлоксацину — 7,7%. Уровень резистентности к ко-тримоксазолу составил 69,2%. К цефтазидиму оказались устойчивы 76,9% штаммов, а к цефепиму — 69,2%. К имипенему резистентность составила 7,7%. Все штаммы были чувствительны к цефоперазон/сульбактаму и меропенему. У 69,2% штаммов определялись фенотипические признаки продукции ESBL. Штаммы Proteus spp. обладали устойчивостью к ампициллину и к амоксициллин/клавуланату в 33,3% случаев. 33,3% штаммов были устойчивы к амикацину и 66,7% к гентамицину. Резистентность к ципрофлоксацину и левофлоксацину составила по 33,3%. К ко-тримоксазолу оказались чувствительны все штаммы, к цефтазидиму и цефепиму оказались устойчивы по 33,3% штаммов. К имипенему и меропенему резистентность составила по 33,3%. Все штаммы были чувствительны к цефоперазон/сульбактаму. У 33,3% штаммов определялись фенотипические признаки продукции ESBL. Среди штаммов P.aeruginosa наибольший уровень антибиотикорезистентности отмечался к левофлоксацину (60,0%), к ципрофлоксацину — 20,0%; к амикацину — 30,0% и гентамицину — 25,5%, соответственно; к цефалоспоринам III и IV поколения по 20,0%. Отмечался высокий уровень резистентности к карбапенемам: к имипенему в 40,0%, к эртапенему — в 20,0% случаев. Резистентность к пиперациллин/тазобактаму составила 11,7%. Штамм S.maltophilia оказался резистентным к карбапенемам, аминогликозидам, ципрофлоксацину, левофлоксацину; чувствительным к цефтазидиму, ко-тримоксазолу. На основании полученных данных можно сделать следующие выводы: 1. Качественное и количественное соотношение факультативно-анаэробной грамотрицательной микрофлоры кишечника у детей с муковисцидозом отличается от нормальной микрофлоры кишечника у здорового детского населения. Отмечается заметно более высокое содержание неферментирующих грамотрицательных бактерий.

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

2. Штаммы грамотрицательных факультативно-анаэробных бактерий, выделенных из кишечника детей с муковисцидозом, являются агрессивными по своим свойствам: обладают выраженной антибиотикорезистентностью и гемолитической активностью. Многие штаммы являются продуцентами ESBL. 3. Выявлена зависимость между колонизацией неферментирующими грамотрицательными бактериями эпителия дыхательных путей и кишечника, что, вероятно, является результатом контаминации кишечника отделяемым дыхательных путей. Это обстоятельство может быть полезным для клиницистов при работе с пациентами, которые в виду возрастных или иных особенностей испытывают трудности со сбором мокроты.

ЛИТЕРАТУРА 1. Гембицкая Т.Е., Черменский А.Г., Ковалева Л.Ф. Муковисцидоз. Состояние проблемы. Достижения на современном этапе / Болезни органов дыхания. — 2007. — № 1. — С. 46-53.

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

2. Капранов Н.Н. Муковисцидоз — современное состояние проблемы / Пульмонология. Приложение по муковисцидозу. — 2006. — С. 5-11. 3. Тимковская Е.Е., Петрова Н.В., Каширская Н.Ю., Воронкова А.Ю. и др. Исследование взаимосвязи CFTR-генотипа и клинических проявлений у больных муковисцидозом / Детская больница. — 2008. — № 1. — 31. — С. 8-15. 4. Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry 2001 Annual Data Report, Bethesda, MD, USA. Cystic Fibrosis Foundation, 2002. 5. Doering G., Hoiby N. Early intervention and prevention of lungs disease in cystic fibrosis: a European Consensus / Journal of Cystic Fibrosis. — 2004 Jan. 3 (2). — 67-91. 6. Практическое руководство по антимикробной химиотерапии / под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. — Смоленск: МАКМАХ, 2007. — 464 с. 7. Зубков М.Н. Неферментирующие грамотрицательные микроорганизмы: классификация, общая характеристика, роль в патологии человека. Идентификация Pseudomonas spp. и сходных микроорганизмов / Инфекции и антимикробная химиотерапия. — 2003. — Т. 5. — № 1. — С. 1-16.

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» В КАТАЛОГЕ «РОСПЕЧАТЬ» 37140 В РЕСПУБЛИКАНСКОМ КАТАЛОГЕ ФПС «ТАТАРСТАН ПОЧТАСЫ» 16848

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÒÐÓÄÍÛÅ ÐÎÄÛ ÌÎÃÓÒ ÏÐÈÂÅÑÒÈ Ê ÄÅÒÑÊÎÉ ÀÃÐÅÑÑÈÂÍÎÑÒÈ Äåòè, ðîæäåíèå êîòîðûõ áûëî ñîïðÿæåíî ñ îïðåäåëåííûìè òðóäíîñòÿìè èëè ïðèìåíåíèåì àêóøåðñêèõ ùèïöîâ, â áîëüøåé ñòåïåíè ñêëîííû ê àãðåññèâíîñòè, ÷åì äåòè, ïîÿâèâøèåñÿ íà ñâåò ïóòåì êåñàðåâà ñå÷åíèÿ. Ê òàêîìó âûâîäó ïðèøëè êèòàéñêèå èññëåäîâàòåëè. Ó÷åíûå óáåæäåíû, ÷òî ïîâåäåí÷åñêèå ïðîáëåìû â äåòñòâå ìîãóò áûòü ñâÿçàíû ñ ïîâûøåííûì óðîâíåì êîðòèçîëà — ãîðìîíà, êîòîðûé âûäåëÿåòñÿ ïðè òðóäíûõ ðîäàõ. Â ïðåäûäóùèõ èññëåäîâàíèÿõ áûëî ïîêàçàíî, ÷òî óðîâåíü êîðòèçîëà â ïóïîâèííîé êðîâè íàèìåíüøèé ó ìàëûøåé, ðîäèâøèõñÿ ïóòåì ïëàíîâîãî êåñàðåâà ñå÷åíèÿ. Ñëåäîì èäåò óðîâåíü êîðòèçîëà ó äåòåé, ïîÿâèâøèõñÿ íà ñâåò åñòåñòâåííûì ïóòåì. Ïðè ðîäàõ ñ ïðèìåíåíèåì àêóøåðñêèõ ùèïöîâ èëè âàêóóìíîé ýêñòðàêöèè óðîâåíü êîðòèçîëà â ïóïîâèííîé êðîâè íàèáîëüøèé. Â èññëåäîâàíèè ó÷àñòâîâàëè 1490 äåòåé, ðîäèâøèõñÿ â þæíûõ ïðîâèíöèÿõ Êèòàÿ ×æýöçÿí è Öçÿíñó. Â âîçðàñòå îò 4 äî 6 ëåò èõ îöåíèâàëè íà ïðåäìåò çàìêíóòîñòè, òðåâîæíîñòè, ïîäàâëåííîñòè, íàðóøåíèé âíèìàíèÿ è àãðåññèâíîñòè. Ó äåòåé, ðîäèâøèõñÿ ïóòåì êåñàðåâà ñå÷åíèÿ, òàêèå íàðóøåíèÿ âñòðå÷àëèñü ðåæå âñåãî, à ó äåòåé, ïðè ðîæäåíèè êîòîðûõ èñïîëüçîâàëèñü àêóøåðñêèå ùèïöû èëè âàêóóìíàÿ ýêñòðàêöèÿ, — ÷àùå âñåãî. Êåñàðåâî ñå÷åíèå â Êèòàå â ïîñëåäíèå ãîäû ñòàëè âûïîëíÿòü ÷àùå, îñîáåííî â áîëåå áîãàòîé þãî-âîñòî÷íîé ÷àñòè ñòðàíû. Äîëÿ òàêèõ ðîäîâ çäåñü âûðîñëà ñ 22% â 1994 ãîäó äî 56% - â 2006-ì. È ãëàâíûé âêëàä â óâåëè÷åíèå ÷àñòîòû êåñàðåâà ñå÷åíèÿ âíîñÿò îïåðàöèè, âûïîëíÿåìûå ïî ïðîñüáå ðîæåíèö: èõ äîëÿ â îáùåì êîëè÷åñòâå êåñàðåâûõ ñå÷åíèé âûðîñëà ñ 3,6% â 1994 ãîäó äî 36% — â 2006-ì. Ðåçóëüòàòû èññëåäîâàíèÿ îïóáëèêîâàíû â «Áðèòàíñêîì æóðíàëå àêóøåðñòâà è ãèíåêîëîãèè» (British Journal of Obstetrics and Gynaecology). http://www.medlinks.ru

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Ñ.Â. ÌÀËÜÖÅÂ, Â.Ì. ÄÀÂÛÄÎÂÀ, Ý.È. ÇÅÌËßÊÎÂÀ, Ë.Ã. ÕÈÑÀÌÎÂÀ, Ì.À. ÁÀËÀÊÅÐ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ Ðåñïóáëèêàíñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ¹ 3 ÌÇ ÐÒ, ã. Êàçàíü

77 816-053.2:614.2

Óñëîâèÿ ôîðìèðîâàíèÿ çäîðîâüåñáåðåãàþùåãî ïîâåäåíèÿ ïîäðîñòêîâ На основании анкетирования 340 подростков и 100 их родителей оценено отношение к своему здоровью подростков, информированности о принципах здорового образа жизни и их выполнение. Анализ полученных данных позволил сделать вывод о низкой медицинской активности подростков и их родителей и недостаточной эффективности применяемых в настоящее время методов воспитания здорового образа жизни. Ключевые слова: подростки, медицинская активность, здоровый образ жизни.

S.V. MALTSEV, V.M. DAVYDOVA, E.I. ZEMLYAKOVA, L.G. KHISAMOVA, M.A. BALAKER Kazan State Medical Academy Republican Clinical Hospital ¹ 3 MH of RT, Kazan

Conditions of formation of health-saving behavior in adolescents Based on survey 340 adolescents and 100 parents relation of adolescents to their health, awareness about healthy lifestyles and their implementation was rated. Analysis of the data led to the conclusion of the low medical activity of adolescents and their parents and lack of effectiveness of currently used methods of raising a healthy lifestyle. Keywords: adolescents, health activity, healthy lifestyle.

Здоровье подростков в значительной мере определяет репродуктивный, трудовой и военный потенциал общества и государства. На фоне снижения смертности во всех возрастных группах сохраняются негативные тенденции динамики некоторых показателей, характеризующих состояние здоровья подростков. За последние десять лет численность подростков уменьшилась на 34,0%. Общая заболеваемость среди 15-17 летних подростков увеличилась на 25%, первичная — на 24%. От хронических заболеваний страдают более двух третей подростков. Отмечаются негативные сдвиги в показателях физического развития (Баранов А.А. и др., 2009). Уровень заболеваемости, физического развития, инвалидности и смертности наряду с экологическими и социальноэкономическими факторами определяют образ жизни и эффективность медицинской помощи, что требует создания у подростков устойчивых стереотипов здорового образа жизни и формирования здоровьесохраняющего поведения. Здоровьесберегающее (самосохранительное) поведение определяют как систему действий, направленных на формирование и сохранение здоровья, снижение заболеваемости и увеличение продолжительности жизни. Традиционные параметры здоровьесберегающего поведения включают отношение к собственному здоровью, медицинскую активность, отношение к физической культуре и спорту, отношение к употреблению психоактивных веществ, репродуктивные установки и сексуальное поведение. Для изучения специфики отношения к своему здоровью подростков и заботы о нем, информированности о принципах здорового образа жизни и готовности им следовать было проведено анонимное анкетирование с использованием медикосоциальных психологических тестов 340 подростков в возрасте

15-17 лет, находившихся на обследовании и лечении в детском отделении РКБ № 3 МЗ Республики Татарстан (г. Казань), а также анонимное анкетирование 100 их родителей. Среди обследованных подростков было 62,1% юношей и 37,9% девушек; учащихся школ, лицеев, гимназий — 90,5%, техникумов — 5%, вузов — 4,5%. Подростки находились в стационаре по поводу хронических заболеваний органов мочевой системы — 45,2%, хронических заболеваний пищеварительного тракта — 22,7%, ВСД — 20,6%, прочие — 11,5%. Интеллектуальный уровень был оценен выше среднего у 41,2%, как средний — у 44,1%, ниже среднего — у 14,7% подростков. Материальные условия семьи как вполне удовлетворительные определили 77%, комфортно чувствуют себя дома 88,7%, однако половина подростков (48,5%) имеет проблемы на месте учебы. Результаты проведенного анкетирования позволили прежде всего выявить отношение подростков к собственному здоровью: нездоровыми признали себя 14,7%, не совсем здоровыми — 46,4%, здоровыми — 31,8%. Готовыми к военной службе признают себя 31,6% юношей. В то же время ежемесячно пропускают занятия по болезни — 21,1%, один раз в два месяца — 41,7%, 1-2 раза в полугодие — 28,8%. При определении значения здоровья как ценностной категории здоровье заняло первое место у 55,3% подростков, в то же время у 25% на первом месте оказались друзья; на приоритетное первое место удовлетворение от учебы определили 5,6%, отдых и развлечения — 5,2%, деньги — 4,3%, получение специальности — 3,8%. Одним из важнейших факторов, определяющих состояние здоровья, является рациональное питание. Проведенный анализ характера питания выявил нарушение режима (17,1% подростков питаются 1-2 раза в сутки), несоответствие рациона

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

возрастным нормам (только иногда в рационе присутствуют мясные продукты — у 11,4%, молочные продукты — у 20,3%, фрукты — у 16,3% подростков). Необходимо формировать у подростков твердое убеждение, что самое ценное у человека, залог успеха и благополучия всей жизни — его здоровье, и оно требует определенного отношения и внимания. Медицинскую активность определяют как отношение к своему здоровью, выполнение медицинских назначений, правил посещения ЛПУ и работы самих учреждений. Анкетирование выявило низкую медицинскую активность подростков: при заболеваниях всегда обращаются к врачу только 28,4%, иногда — 37,4%, не обращаются вовсе — 34,2%; после выписки из стационара выполняли полностью рекомендации врача лишь половина опрошенных подростков, около 20% рекомендации не выполняли. Регулярно проходят профилактические осмотры в школе менее половины подростков (41,5%). Обращает внимание отношение подростков к стационарному лечению: пребывание в стационаре расценивали для себя как приятное разнообразие 60% и даже как удовольствие — 6,7%, а 33,3% считали для себя мучительным пребывание в стационаре. Причину своего пребывания в стационаре не смогли определить 10,4%. Низкая медицинская активность свидетельствует о безразличном отношении подростков к своему здоровью, обусловленном, возможно, ошибочной переоценкой уровня своего здоровья из-за отсутствия навыков определения своего физического состояния. По результатам анкетирования, положительно относятся к спорту 90% подростков, в том смысле, что они понимают значение физической культуры в жизни человека. Однако в спортивных секциях занимаются только 36%, а треть подростков считают себя освобожденными не только от занятий школьной физкультурой, но и от физических нагрузок вообще. В учебном заведении 83% подростков проводят 5-6 и более часов, половина из них на выполнение домашних заданий тратит 3-4 часа и более. Однако половина подростков (47,9%) отводят на выполнение домашних заданий 1-2 часа. Большое влияние на ограничение двигательной активности оказывает работа за компьютером и просмотр телевизионных передач. Ежедневно у телевизора проводят до 2-3 часов — 77,8%, 4 часа — 12,9%, 5 часов и более 8,3% подростков. Компьютером пользуются все опрошенные подростки, причем до 2-3 часов в день — 72,2%, 4-5 часов и более — 19,4%. Интернет регулярно используют 84,4% подростков: 1-2 часа в день — 59,9%, 3-4 часа — 28%. Очевидно, проблему компьютерной зависимости необходимо рассматривать не только как явную угрозу психическому здоровью, но и как причину увеличения общей заболеваемости подростков. При анализе отношения подростков к употреблению психоактивных веществ (наличие «вредных привычек») необходимо иметь в виду возможное искажение результатов, учитывая предрасположенность некоторой части подростков, особенно девушек, давать о себе социально — одобряемую информацию, даже при анонимном анкетировании. Общество должно тревожить отношение подростков к приему наркотических веществ. Так, категорично ответили, что они никогда не будут пробовать наркотики только 84,8% девушек и 75% юношей. Однократный прием наркотиков не считают вредным 16,2% подростков, более того, 8,1% убеждены, что «надо попробовать наркотики, чтобы оценить их влияние». Среди подростков 19,2% знают в своем окружении лиц, употребляющих наркотические вещества; двое юношей признались, что они пробовали наркотики, то есть эти подростки относятся к группе высокого риска по формированию наркотической зависимости. Привычка курения представляет собой опасное явление в подростковой среде из-за значительного распространения. По результатам анкетирования, в возрасте 15-17 лет с различной частотой и регулярностью курят 23,3%. Курение в семье отметили 77,7% подростков (курит отец в 46,4% семей, брат, сестра — в 22%, мать — в 9,3%). Опыт знакомства с алкоголем

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. подтвердили 49,3% подростков. Прием алкогольных напитков в семье отметили 69,4% (отец — в 34,7% семей, мать — в 20,7%, брат, сестра — в 14%). Таким образом, у значительной части подростков знания о влиянии «вредных привычек» на здоровье являются пассивными, так как не приводят к отказу от негативных форм поведения (отказ от курения, употребления алкоголя, наркотических веществ). Репродуктивное поведение предполагает систему действий и отношений, опосредующих рождение или отказ от рождения ребенка в браке или вне брака. Одной из ведущих составных репродуктивного поведения является сексуальное поведение. К добрачному сексу положительно относятся 36,4% девушек и 61,5% юношей. Знают, что ранние аборты ведут к бесплодию 81,8% девушек и только 53,8% юношей. Средства контрацепции используют 18,2% девушек и 48,1% юношей, хотя о наличии сексуального партнера признались только 12,1% девушек и 15,4% юношей. Меняют сексуального партнера ежемесячно 15,2% девушек и 11,5% юношей. Об угрозе ВИЧинфицирования знают 87,8% девушек и только 63,4% юношей (соответственно, не знают 12,2% девушек и 36,6% юношей). Ведут половую жизнь с 13-15 лет — 25,9% подростков. Эти данные свидетельствуют о недостаточном уровне медицинской грамотности подростков, особенно юношей, по вопросам репродуктивного здоровья. Работа с семьей на педиатрическом участке является одним из важнейших условий повышения эффективности профилактической работы среди подростков. По результатам анкетирования родителей, 88% семей живут в хороших и удовлетворительных условиях и 92,4% имеют достаточную материальную обеспеченность. Наличие вредных привычек в семье отметили 23,9%. Состояние здоровья своего ребенка оценили как хорошее 13%, удовлетворительное — 68,5%, неудовлетворительное — 18,5%. В качестве причины хронического заболевания подростка родители выделили частые простудные заболевания (42,4%), нарушения питания (22,8%), эмоциональные стрессы (31,5%), большую образовательную нагрузку (23,9%), неудовлетворительное качество медицинской помощи (4,3%), причем половина родителей (47%) указывают на сочетание двух и более факторов. Имеют проблемы с подростками 79,4% родителей: в связи с трудностями в учебе — 34,8%, отсутствием взаимопонимания — 9,8%, невозможностью контроля — 7,6%, наличием вредных привычек — 5,4%. За состояние здоровья подростка, по мнению респондентов, должны отвечать родители — 69,1%, родители и медицинские работники — 14,4%, родители, медицинские работники и школа — 12,4%, только медицинские работники — 1%. По поводу острого заболевания подростка или обострения хронического заболевания к участковому педиатру обращаются 82,6% родителей, с профилактической целью — 28,3%. Медицинскую помощь в целом как хорошую и удовлетворительную оценивают 91,3% родителей. В то же время иметь возможность свободного выбора участкового педиатра хотят 80,4% из них. Платными медицинскими услугами пользуются 98,9%, в том числе услугами стоматолога — 61,9%, ЛОР-врача — 11,9%, других специалистов — 35,9%, платными УЗИ, ЭКГ и анализами крови — 67,4%. Ни разу не обращались за платными услугами только 1,1% родителей. На грубость и невнимательность со стороны врачей жалуются 7,6% респондентов, со стороны медицинских сестер — 22,9%, регистраторов — 18,5%. Анализ полученных данных позволяет сделать вывод о низкой медицинской активности подростков и их родителей и недостаточной эффективности применяемых в настоящее время методов воспитания здорового образа жизни. Для формирования здоровьесберегающих форм поведения подростков необходимо разрабатывать новые эффективные технологии для создания устойчивых стереотипов здорового образа жизни и внедрять их в жизнь семьи и работу образовательных учреждений.

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Ð.Ò. ÃÀÍÈÅÂÀ, Ò.Ï. ÌÀÊÀÐÎÂÀ, Ä.È. ÑÀÄÛÊÎÂÀ, À.È. ÑÀÔÈÍÀ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

616.12-008.331.1-053.6

Ðàííèå ýõîêàðäèîãðàôè÷åñêèå ìàðêåðû ðàçâèòèÿ àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèè ó ïîäðîñòêîâ

Ãàíèåâà Ðàèñà Òàëãàòîâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, àññèñòåíò êàôåäðû ïåäèàòðèè è íåîíàòîëîãèè ÊÃÌÀ 420012, ã. Êàçàíü, óë. Ìóøòàðè, ä. 11, òåë. (843) 233-34-91, e-mail: epicris@mail.ru

В статье изложены современные взгляды на раннюю диагностику сердечно-сосудистых изменений и артериальной гипертензии у подростков с синдромом «гипертензии белого халата», лабильной и стабильной артериальной гипертензией, основанную на изучении эхокардиографических показателей в зависимости от уровня артериального давления. Ключевые слова: подростки, первичная артериальная гипертензия, эхокардиография, диагностика.

R.T. GANIEVA, T.P. MAKAROVA, D.I. SADIKOVA, A.I. SAFINA Kazan State Medical Academy Kazan State Medical University

Early Echocardiographic markers development of hypertension in adolescents The article presents current views on early detection of cardio-vascular changes and hypertension in adolescents with the syndrome of «white coat hypertension», labile and stable hypertension, based on a study of echocardiographic indices depending on the level of blood pressure. Keywords: adolescents, primary hypertension, echocardiography, diagnosis.

Артериальная гипертензия является одним из маркеров сердечно-сосудистых нарушений у детей и подростков. Когда повышение артериального давления становится стойким, патологический процесс, включающий эндотелиальную дисфункцию и сосудистые изменения, чаще уже является трудно обратимым, особенно если он начинается в детском возрасте. Поэтому на сегодняшний день наиболее актуальной темой в кардиологии детского возраста является поиск ранних маркеров — предикторов развития сердечно-сосудистых заболеваний. Такими маркерами могут стать изменения эхокардиографических показателей, диагностируемые у детей и подростков, как с нормальным артериальным давлением, так и с артериальной гипертензией. Целью настоящего исследования явилось изучение эхокардиографических особенностей изменений миокарда в зависимости от уровня артериального давления у подростков.

Материалы и методы Нами обследовано 84 подростка обоего пола в возрасте от 14 до 17 лет с повышенным артериальным давлением. Группой сравнения служили 11 подростков аналогичного возраста, имеющие нормальный уровень АД. Определение уровня артериального давления производилось согласно рекомендаций экспертной группы Всероссийского научного общества кардиологов и Ассоциации детских кардиологов России по перцентильным таблицам (2009 г.). Диагноз выставлялся на основании жалоб и измерения артериального давления на приеме у кардиолога или педиатра и подтверждался суточным мониторированием артериального давления (СМАД). СМАД проводилось на аппарате Medilog (Великобритания), работающем по осциллометрическому принципу и соответствующем стандартам Association for the Advancement of Medical Instrumentation и British Hypertensive Society.

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Для характеристики типов центральной гемодинамики критерием служили величины СердИ и ОПСС (табл. 1).

ПЕДИАТРИЯ

Показатели центральной гемодинамики Тип гемодинамики

СердИ, л/м

Нормальное

Повышенное

Пониженное

ОПСС, дин-см/сек»5

Эукинетический

3,1-4,5

1057-1375

>1375

<1057

Гиперкинетический

>4,6

702-946

>946

<702

Гипокинетический

<3,1

1549-1875

>1875

<1549

Таблица 2. Морфометрические показатели сердца у детей и подростков с артериальной гипертензией

Примечание: * р<0,05, ** р<0,01, *** р<0,001

2-1***, 3-1** 4-1** 2-1*, 3-1**, 4-1* 4-1**, 3-1** 2-1***, 3-1*** 4-1*** 2-1*, 3-1*, 4-1**

2-1***, 3-1** 4-1**

–

2,82±0,07 1,35±0,04 0,68±0,03 5,05±0,10

0,70±0,03

0,27±0,01

3,14±0,06 0,31

2,83±0,06 1,41±0,04 0,28±0,01 0,65±0,03 0,69±0,03

2,49±0,07

2,83±0,05 1,48±0,08 0,28±0,01 0,62±0,04

5,02±0,07

КСР

3,12±0,07 0,38

КДР

0,72±0,03

ТЗСЛЖ

5,13±0,10

ТМЖП

3,09±0,08 0,35

ОТСЛЖ

САГ n=28

1,19±0,04

ДПЖ

ЛАГ n=27

0,25±0,01

ДЛП

«ГБХ» n=18

0,52±0,03

Показатель, см

Группа сравнения, n=11

0,55±0,03

На основании измеряемых эхометрических величин оценивались следующие функции миокарда: • ударный объем (УО, мл), УО=1,047 х КДР3-1,047 х КСР3 ; • минутный объем кровообращения (МОК, л/мин), МОК=УО х ЧСС; • масса миокарда левого желудочка, согласно рекомендациям Американской национальной образовательной программы по изучению повышенного АД ММЛЖ (в г)=0,8 х [1,04 х (ТМЖП+ТЗСЛЖ+КДР)3-КДР3]+0,6 по формуле Devereux et all; • индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ, г/ м2,7). ИММЛЖ рассчитывается как отношение ММЛЖ к росту пациента (в м), возведенному в степень 2,7 (ИММЛЖ=ММЛЖ/ рост2,7 по формуле Simone et al.) [1]; • сердечный индекс (СердИ, л/мин*м2), CердИ=МОК/S тела= МОК/[(4МТ+7)/(МТ+90)], где S — площадь тела, МТ — масса тела; • общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС, дин-см/сек5) высчитывалось по формуле ОПСС = 79980 х АДср : МОК (мл). Оценивали соответствие ОПСС типу гемодинамики с выделением нормального, повышенного и сниженного ОПСС (см. табл. 1); • относительная толщина стенок левого желудочка (ОТСЛЖ)=2 ТЗСЛЖ / КДР.

Таблица 1. Характеристика типов гемодинамики у здоровых детей

4,38±0,09

На основании данных СМАД подростки с повышенным АД были разделены на 3 группы: 1. Группа с феноменом «гипертензии белого халата» («ГБХ»). Критерии диагностики «гипертензии белого халата»: кратковременные подъемы АД выше должностных норм в суточном профиле, однако средние значения АД остаются в пределах допустимых значений. 2. Подростки с лабильной гипертензией (ЛАГ). Критериями диагностики лабильных форм АГ по данным суточного мониторирования являются: повышение средних значений САД и/или ДАД выше от 90 до 95 перцентиля распределений этих параметров для соответствующих ростовых показателей; повышение выше нормативных значений ИВ гипертензии в дневное и/или ночное время от 25 до 50%; повышенная вариабельность АД. 3. Группа обследованных со стабильной гипертензией (САГ). Критериями диагностики стабильных форм АГ являются: повышение средних значений САД и/или ДАД выше 95 перцентиля распределений этих параметров для соответствующих ростовых показателей; повышение выше нормативных значений ИВ гипертензии в дневное и/или ночное время более 50%. Средний возраст в группе сравнения — 15,55±0,34 лет (11 человек); в группе ГБХ — 15,56±0,27 лет (18 человек); в группе ЛАГ — 15,59±0,15 лет (27 человек); в группе САГ — 15,22±0,17 лет (28 человек). Данные представлены в виде М±м, где М — средняя, м — стандартная ошибка средней. Эхокардиографическое исследование было проведено с использованием двухмерного режима на аппарате «Aloka 1100» (Япония). Количественный анализ эхокардиографических показателей производился с помощью формулы Teichholz (L. Teichholz et al., 1976). Измерялись следующие показатели: • толщина межжелудочковой перего родки в диастолу (ТМЖП, см); • конечный диастолический (КДР, см) размеры левого желудочка; • толщина задней стенки левого желудочка в диастолу (ТЗСЛЖ, см); • диаметр правого желудочка в диастолу (ДПЖ, см).

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

2,79±0,08 0,27

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. СердИ определял эукинетический тип кровообращения в интервале 3,1-4,5 л/м, меньшие значения свидетельствовали о гипокинетическом, большие − о гиперкинетическом типе [2]. Изучение морфометрических и гемодинамических показателей в группах подростков с первичной артериальной гипертензией (САГ) и с синдромом вегетативной дистонии (подростки с «гипертензией белого халата» и с лабильной артериальной гипертензией), позволило получить ранние диагностические критерии поражения сердечно-сосудистой системы у пациентов, угрожаемых по развитию артериальной гипертензии (АГ).

Таблица 3. Гемодинамические показатели сердца у детей и подростков с артериальной гипертензией

2-1***, 3-1*,4-1** – – – –

66,27±0,89 3923,50±267,00 1254,00±140,60

36,8±0,73 3,97

6447,00±340,00 63,11±2,67 4177,00±324,00 1273,00±89,70

35,8±0,71 3,54

6322,00±478,20 68,79±1,33 4293,00±203,50

ОПСС, дин-м/сек5

1125,00±58,60

38,68±1,11 4,85

СердИ, мл/ мин/м2

3770,00±183,00

ФУ, %

1086,40±32,60

ФВ, %

66,00±0,88

2-1*,3-1* 4-1*

4 78,43±4,08

6557,00±350,00

72,16±3,70

88,06±4,90

САГ, n=28

36,04±0,72 3,6

МОК, мл*уд/мин

ЛАГ, n=27

58,73±2,80

УО, мл

«ГБХ», n=18

5201,00±283,00

Показатель

Группа сравнения, n=11

Примечание: * р < 0,05, ** р < 0,01, *** р < 0,001

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием статистических программ STATISTICA 6.0, Biostat с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Статистическая значимость различий количественных показателей между двумя группами оценивалась по критерию Стьюдента, Уилкоксона, Манна — Уитни. Корреляционный анализ включал определение коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Результаты и обсуждение По данным комплексного эхокардиографического исследования, диаметр левого предсердия в диастолу (ДЛП) был больше у подростков с «ГБХ» (2,83±0,05, р<0,001), ЛАГ (2,83±0,06, р<0,01), САГ (2,82±0,07, р<0,01) относительно группы сравнения (2,49±0,07, табл. 2). Диаметр правого желудочка в диастолу (ДПЖ) также значимо (р<0,05, р<0,01) преобладал у подростков с измененным АД, в том числе и в группе «ГБХ» относительно группы сравнения (табл. 2). Относительная толщина стенок левого желудочка (ОТСЛЖ) в группах не менялась. ТМЖП была больше у подростков с ЛАГ (0,65±0,03, р<0,01), САГ (0,68±0,03, р<0,01), чем в группе сравнения (0,52±0,03). ТЗСЛЖ у подростков с «ГБХ» (0,72±0,03, р<0,001), ЛАГ (0,69±0,03, р<0,01), САГ (0,70±0,03, р<0,01) была выше, чем в группе сравнения (0,55±0,03). Конечный диастолический и систолический размеры ЛЖ статистически значимо различались у детей с «ГБХ», ЛАГ, САГ относительно группы сравнения (табл. 2). Возможно, превышение КДР и КСР у детей с повышенным АД над таковыми у детей группы сравнения свидетельствует об увеличении размеров левого желудочка при повышении АД, но следует учитывать, что эти показатели сами по себе не свидетельствуют о массе миокарда ЛЖ. Морфометрические показатели левого желудочка (ТМЖП, ТЗСЛЖ, КДР, КСР) превышены у детей с САГ. Эти параметры у детей с «ГБХ» и ЛАГ также превышают показатели в группе сравнения и, в большинстве своем, соответствуют данным пациентов с САГ. Наиболее чувствительными и ранними маркерами нестабильности артериального давления являются показатели ДЛП в диастолу, ТЗСЛЖ, КДР, которые значимо (р<0,001) повышены уже на этапе «ГБХ». Гемодинамические показатели сердца в исследуемых группах представлены в табл.3. Ударный объем крови (УО) у детей с артериальной гипертензией во всех группах («ГБХ» — 88,06±4,90, ЛАГ — 72,16±3,7, САГ — 78,43±4,08) был выше, чем в группе сравнения (65,0±2,8, р < 0,001, р<0,05, р < 0,01 соответственно). Минутный объем крови (МОК), был также выше у детей с артериальной гипертензией («ГБХ» — 6322,00±478,20; ЛАГ — 6447,00±340,00; САГ — 6557,00±350,70), чем в группе сравнения (5201,00±283,00, р<0,05). Высокие значения МОК у детей и подростков с «ГБХ» и ЛАГ можно объяснить высокими цифрами ударного выброса (УО). Следует отметить, что у детей с «ГБХ» отмечается высокий, наравне с группами детей с лабильной и стабильной артериальной гипертензией, МОК, что может быть объяснено высоким ударным выбросом. Сердечный индекс (СердИ) значимых различий у детей не выявил, однако у детей с «ГБХ» (4293,0±203,5) отмечалась тенденция к его повышению относительно других групп и группы сравнения (3770,0±183,0), что нашло свое отражение в преобладании гиперкинетического типа кровообращения у детей и подростков с «ГБХ». Показатели ОПСС также не различались, но наблюдалась тенденция к повышению ОПСС у детей с АГ (ЛАГ, САГ) по сравнению с «ГБХ» и группой сравнения. Масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ) у детей с измененным АД, в том числе и в группе «ГБХ», была больше, чем в группе сравнения (табл.4). Учитывая, что ММЛЖ тесно

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

ассоциируется с массо-ростовыми параметрами пациента, более информативным критерием гипертрофии левого желудочка является индекс массы миокарда левого желудочка, нивелирующий влияние избыточной массы тела на этот показатель. ИММЛЖ был также выше у детей с измененным артериальным давлением (ГБХ — 27,4±1,6, ЛАГ — 27,4±1,5, САГ — 28,0±1,7; р<0,05), чем в группе сравнения (20,6±0,9).

Оказалось, что только среди детей с САГ была диагностирована ГЛЖ (ИММЛЖ ≥99 перцентиля). В 95–99-перцентильном коридоре чаще встречаются дети с ЛАГ и САГ (21,2%), чем с «ГБХ» (6,5%±5,7). ИММЛЖ оказался выше 90-го перцентиля у 14% детей с АГ (группы ЛАГ и САГ) и у 6,5% с «ГБХ», а в группе сравнения таких детей не было. ИММЛЖ выше 99-го перцентиля оказался у 3,5% детей с САГ. Сравнения между группами недостоверны (критерий χ2). Но, учитывая большую частоту встречаемости увеличенной массы миокарда у детей с АГ, можно утверждать, что связь между гипертрофией миокарда и величиной АД прослеживается. Обращает на себя внимание наличие у детей с «ГБХ» ИММЛЖ, превышающего 90 перцентиль, несмотря на то, что нагрузка повышенным давлением за сутки в этой группе в пределах нормы. Уже известно, что гипертрофия левого желудочка рассматривается как адаптационная реакция на хроническое повышение системного давления. В то же время результаты некоторых исследований свидетельствуют, что иногда ГЛЖ предшествует развитию АГ [3]. У двоих детей с «ГБХ» (50±25%) имелась наследственная отягощенность по артериальной гипертензии как по отцовской, так и по материнской линии, трое детей с «ГБХ» и повышенным ИММЛЖ имели избыточную массу тела. Согласно последним данным имеются клинические наблюдения развития гипертрофии миокарда при избыточном весе при нормотензии [4]. У одного ребенка с «ГБХ» зарегистрировано идиопатическое превышение ИММЛЖ выше 90 перцентиля. Дети с АГ с ИММЛЖ в пределах 90-98 перцентилей в 75±15,3% случаев имели отягощенный анамнез по АГ по отцовской и материнской линиям. При изучении центральной гемодинамики у обследуемых с САГ и ЛАГ (табл. 6) в большинстве случаев определялся эукинетический тип кровообращения (44 и 53% соответственно), реже встречались гипер- (26 и 26%) и гипокинетические варианты (30 и 22% соответственно). Среди детей и подростков с «ГБХ» встречалось самое большое количество детей с гиперкинетическим типом. Корреляционный анализ показателей эхокардиографии, суточного мониторирования и наследственной отягощенности установил, что при увеличении индекса времени гипер-

Таблица 4. Показатели гипертрофии сердца у детей и подростков с артериальной гипертензией

ММЛЖ, г.

116,8±8,4

2-1**, 3-1** 4-1**

ИММЛЖ, г/ м2,7

2-1*, 3-1* 4-1*

28,0±1,7

3 115,1±6,8

27,4±1,5

116,8±7,0

САГ n=32

27,4±1,6

ЛАГ n=26

63,0±3,8

«ГБХ» n=19

20,6±0,9

Показатель

Группа сравнения, n=24

Примечание: * р<0,05, ** р<0,01

Таким образом, у детей и подростков уже на этапе «ГБХ», как и при АГ, наблюдаются: большая масса миокарда ЛЖ, большие размеры полости левого и правого желудочка, левого предсердия. При этом насосная функция сердца (ФВ) не меняется, а УО и МОК повышаются. Нами было проведено деление детей исследуемых групп в зависимости от перцентильного коридора ИММЛЖ (табл. 5).

Таблица 5. ИММЛЖ в перцентилях у детей, подростков с артериальной гипертензией Перцентили (Р) Группы

≥Р50

≥Р90

≥Р95

≥Р99

Абс. кол.

Группа сравнения, n=24

16,7

–

«ГБХ», n=19

10,5

6,5

–

ЛАГ, n=26

26,9

3,9

11,5

–

САГ, n=31

32,2

3,2

9,7

6,5

Таблица 6. Тип гемодинамики у обследованных детей и подростков Группы детей

Гиперкинетический тип

Эукинетический тип

Гипокинетический тип

Абс. кол

Группа сравнения (n=34)

26,5

29,5

−

«ГБХ» (n=24)

−

ЛАГ (n=30)

−

САГ (n=23)

−

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. тензии ДПЖ уменьшается (ИВ гипертензии САД за сутки и ДПЖ (r=−0,32, p<0,05); ИВ среднесуточного ДАД и ДПЖ (r=−36, р<0,05). Эти данные подтверждаются более высокими показателями ДПЖ у детей с «ГБХ» по сравнению с группой сравнения. Выводы 1. Наиболее чувствительными и ранними маркерами нестабильности артериального давления являются показатели ДЛП в диастолу, ТЗСЛЖ, КДР, которые значимо (р<0,001) повышены уже на этапе «ГБХ». 2. Увеличение размеров левого сердца было зарегистрировано, как у подростков с «ГБХ» и ЛАГ, наравне с группой подростков с артериальной гипертензией (САГ), средние морфометрических показателей миокарда в трех исследуемых группах были похожи. 3. Для детей и подростков с «ГБХ» и ЛАГ, так же как и для детей с артериальной гипертензией (САГ), был характерен повышенный минутный объем кровообращения. Вероятно, нестабильность АД в группе «ГБХ» является ранним проявлением сосудистых изменений в организме, которые более выражены у детей с артериальной гипертензией. На основании вышеизложенного можно предположить,

что схожесть морфометрических и гемодинамических показателей сердца у подростков с нормальным среднедневным, среднесуточным АД, имеющих «гипертензию белого халата» и подростков аналогичного возраста с лабильной и, тем более, стабильной артериальной гипертензией может свидетельствовать о высоком риске возникновения артериальной гипертензии в группе подростков с «гипертензией белого халата».

ЛИТЕРАТУРА 1. Роль наследственности и среды в формировании суточного профиля артериального давления у больных артериальной гипертонией (близнецовое исследование) / А.П. Шарандак [и др.] // Кардиология. — 2002. — № 2. — С. 34-38. 2. Леонтьева И.В. Лекции по кардиологии детского возраста / И.В. Леонтьева. — М.: Медпрактика, 2005. — 536 с. 3. Чихладзе Н.М. Симптоматические артериальные гипертонии: диагностика и лечение. Часть 1. Подходы и обследование больных артериальной гипертонией / Н.М. Чихладзе, И.Е. Чазова // Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов. — 2000. — № 1. — С. 4-7. 4. Кисляк О.А. Артериальная гипертензия в подростковом возрасте / О.А. Кисляк. — М.: Миклош, 2007. — 288 с.

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

612.822.81-053.6:616.34 Î.Â. ÍÈÊÀÍÄÐÎÂÀ, Â.Ì. ÄÅËßÃÈÍ, Ð.Ò. ÀÁÄÓËËÀÅÂ, À. ÓÐÀÇÁÀÃÀÌÁÅÒÎÂ Ôåäåðàëüíûé íàó÷íî-êëèíè÷åñêèé öåíòð äåòñêîé ãåìàòîëîãèè, îíêîëîãèè è èììóíîëîãèè, ã. Ìîñêâà

Îñîáåííîñòè âåãåòàòèâíîé ðåàêòèâíîñòè ó ïîäðîñòêîâ ñ ñèíäðîìîì ðàçäðàæåííîãî êèøå÷íèêà

Íèêàíäðîâà Îêñàíà Âèêòîðîâíà àñïèðàíò ÔÍÊÖ ÄÃÎÈ 117997, ã. Ìîñêâà, Ëåíèíñêèé ïð., ä. 117, êîðï. 2, òåë. (495) 936-90-76, e-mail: o.v.nikandrova@mail.ru

Изучена реактивность ВНС по характеру ощущения боли и изменению ритма сердца в ответ на стрессовые раздражения у здоровых подростков и с синдромом раздраженного кишечника (СРК). Установлена избыточная длительно сохраняющаяся реакция вегетативной нервной системы при СРК. Повышенная реактивность ВНС реализуется не только на отрицательные раздражители, но и на их отмену. Ключевые слова: подростки синдром раздраженного кишечника, вегетативная реактивность.

O.V. NIKANDROVÀ, V.M. DELYAGIN, R.T. ABDULLAEV, A. URAZBAGAMBETOV Federal Scientific Clinical Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Moscow

Features autonomic reactivity in adolescents with irritable bowel syndrome The reactivity of the ANS on the nature of pain and changes in heart rate in response to stressful stimuli in healthy adolescents and with irritable bowel syndrome (IBS) was studied. It was established long-continued excessive response of autonomic nervous system in IBS. Hyperreactivity ANS is realized not only by negative stimuli, but also for their abolition. Keywords: adolescents, irritable bowel syndrome, autonomic reactivity.

Синдром раздраженного кишечника (СРК) относительно нередкое состояние, представляющее собой совокупность функциональных расстройств продолжительностью не менее 12 недель на протяжении последних 12 месяцев, проявляющееся болью и/или дискомфортом в животе, метеоризмом, которые проходят после дефекации, сопровождаются изменениями частоты и консистенции стула и сочетаются на протяжении 25% времени заболевания изменениями консистенции кала, акта дефекации (императивные позывы, тенезмы, чувство неполного опорожнения кишечника, дополнительные усилия при дефекации, выделение слизи) [1]. СРК достаточно часто можно трактовать как одно из проявлений полиалгезического синдрома, так как он сочетается с висцеральной гипералгезией, головными болями, болями в спине, снижением работоспособности [2, 3, 4]. Это мнение полностью соответствует представлениям о дисбалансе вегетативной нервной системы (ВНС) у пациентов с СРК [5], что было зарегистрировано многими способами, в том числе и по результатам раздражения кишечника [6, 7].

ПЕДИАТРИЯ

Целью работы являлось определить реактивность ВНС по характеру ощущения боли и изменению ритма сердца у подростков с СРК в ответ на стрессовые раздражения. Материал и методы исследования Обследованы 30 случайно выбранных подростков, в том числе 14 — с синдромом раздраженного кишечника (1-я группа) и 16 — без абдоминальных жалоб (2-я группа, контрольная). Девочек в 1-й группе было 9, мальчиков — 5, средний возраст — 16,9 лет (пределы колебаний — 14-18 лет). Диагноз СРК устанавливали по Римским критериям II [6] при исключении гастродуоденита и других состояний, которые могли бы обусловить синдром рецидивирующей боли в животе. Выделить варианты с преобладанием запоров или диареи было сложно, т.к. запоры на фоне эмоций (экзамены) сменялись поносами. У 13 подростков 1-й группы по классификации D. Drossman et al. [8] зарегистрировано легкое течение СРК, у 1 — умеренно тяжелое. Синдром болей в животе часто рецидивировал, снижал качество жизни. У 8 подростков 1 группы зафиксированы

‘5 (53) сентябрь 2011 г. признаки дисплазии соединительной ткани, что проявлялось избыточной эластичностью кожи (8 детей), синдромом суставной гипермобильности (8), долихостеномелией (4), миопией средней степени (2), воронкообразной грудной клеткой (2). В отдаленном анамнезе 2 детей оперированы по поводу паховой грыжи, 1 — по поводу водянки оболочек яичка, у 1 были два эпизода илеоцекальной инвагинации. У 1 мальчика-подростка была экстрасистолия. В ряде случаев подростки принимали но-шпу и/или пищеварительные ферменты, 5 подростков периодически принимали эмодиум, 4 — линекс. Во 2-й гр. девочек было 10, мальчиков — 6, средний возраст — 16,4 года (пределы колебаний 14-18 лет). В период нашего обследования подростки наблюдались у гинеколога (4), уролога-андролога (2), ЛОР-врача (3), офтальмолога (3) или обследовались в рамках предпризывной подготовки. Синдром болей в животе их не беспокоил. Подростков с признаками дисплазии соединительной ткани было 4. Для обеих групп критерием исключения из исследования была бронхиальная астма в связи с возможной провокацией приступа холодной водой. Обследования выполняли по модифицированной методике Y. Tousignant-Laflamme et al. [9]. Для провоцирования стрессовой реакции подросток помещал кисти рук в холодную воду (t=100C). По мнению S. Marchand et al. [10], такая процедура вызывает умеренно неприятные ощущения у здоровых лиц. Каждые 15 секунд проводилась регистрация частоты сердечных сокращений по данным ЭКГ и фиксация неприятных ощущений в условной шкале от 0 (нет неприятных ощущений/ боли) до 100 (максимально неприятные ощущения/боль). Исследование выполняли в течение 90 сек. при нахождении рук в холодной воде и в течение 90 сек. после их удаления из воды. До начала эксперимента для адаптации подросток в течение 15 минут находился с наложенными электродами аппарата ЭКГ для записи II отведения в комфортной позе в кабинете врача. За 2 минуты до помещения кистей в холодную воду получали исходные данные. Все исследования выполнялись при информированном согласии подростков и их родителей, с согласия ученого совета и этического комитета. Подростки были предупреждены, что они могут прервать эксперимент в любой момент. Математическую обработку проводили с определением средних величин, стандартных отклонений, медианы, 25 и 75% доверительного интервала. Достоверность различий оценивали по критерию Манна — Уитни при р меньшем или равном 0,05. Результаты Подростки воспринимали тест спокойно и даже с интересом. Исходные показатели частоты сердечных сокращений в основной и контрольной группах не различались. При помещении кистей рук в холодную воду подростки 1 группы реагировали резким увеличением частоты сердечных сокращений. На 60, 75 и 90 секундах, по мере адаптации, частота сердечных сокращений у подростков 1-й группы уменьшалась и практически не отличалась от таковой в контрольной группе. На удаление рук из холодной воды подростки с СРК реагировали так же избыточно, с тахикардией, как и на их помещение в воду. Значительно более наглядными предстали субъективные показатели неприятных ощущений/боли в ответ на опускание руки в холодную воду или извлечение ее из воды. Дети 1-й группы ярче, эмоциональней, с мимикой описывали свои ощущения. Число баллов, характеризующих неприятные ощущения у подростков с СРК, было достоверно выше, чем в контрольной группе с первых же секунд и оставалось повышенным, не возвращаясь к исходному состоянию, даже через 90 сек. после завершения эксперимента.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Обсуждение Первое научно-документированное описание состояния, известного в настоящее время как СРК, было дано еще в 1928 году. Состояние определялось как нейрогенный слизистый колит [11]. С той поры многие проявления СРК связывают с дисфункцией вегетативной нервной системы. Известно, что ощущение боли и изменения ритма сердца в ответ на стрессовые раздражители регулируются ВНС. По итогам наших исследований видно, что в покое частота ритма и субъективные ощущения комфорта/ дискомфорта у подростков с СРК и в контрольной группе не различались. После начала эксперимента у подростков с СРК выявилась гиперергическая реакция в виде резкого увеличения частоты сердечных сокращений и субъективного ощущения дискомфорта (боли). Последнее чувство сохранялось значительно дольше, чем тахикардия. Причем такая реакция отмечается не только на отрицательный раздражитель (холод), но и на удаление отрицательного раздражителя. Это позволяет предположить, что сниженное качество жизни у пациентов с СРК [12] объясняется не только собственно патологическим состоянием, а внутренним отношением пациента к этому состоянию и к окружающему миру. Одновременно можно отметить, что среди наших детей с СРК значительно чаще, чем в контрольной группе, встречались пациенты с дисплазией соединительной ткани, особенно с ее манифестными вариантами (например, с воронкообразной грудной клеткой). Больным с СРК с детства был присущи гастроабдоминальные расстройства. ЛИТЕРАТУРА 1. Белоусов Ю.Б. (ред.) Гастроэнтерология. — Справочное руководство для практических врачей. — Москва, ИАА «Ремедиум», 2004. — С. 64-65. 2. Bouin M., Meunier P., Riberdy-Poitras M. et al. Pain hypersensitivity in patients with functional gastrointestinal disorders: a gastrointestinalspecific defect or a general systemic condition? // Digestive Dis. Sci., 2001. — V. 46. — P. 2542-2548. 3. Mayer E., Gebhart G. Basic and clinical aspects of visceral hyperalgesia // Gastroenterology, 1994. — V. 107. — P. 271-293. 4. Waring W., Chui M., Japp A. et al. Autonomic cardiovascular responses are impaired in women with irritable bowel syndrome // Journal Clin. Gastroenterology, 2004. — V. 38. — Р. 658-663. 5. Mertz H., Naliboff B., Munakata J. et al. Altered rectal perception is a biological marker of patients with irritable bowel syndrome // Gastroenterology, 1995. — V. 109. — Р. 40-52. 6. Ersryd A., Posserund I., Abrahamson H., Simron M. Subtyping the irritable bowel syndrome by predominant bowel habit: Rome II versus Rome III // Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2007. — V. 26. — Р. 953-961. 7. Posserud I., Syrous A., Lindström L. et al. Altered rectal perception in irritable bowel syndrome is associated with symptom severity // Gastroenterology, 2007. — V. 133. — Р. 1113-1123. 8. Drossman D., Camilli M., Whitehead W. American gastroenterological asoociation technical review on irritable bowel syndrome // Gastroenterology, 1998. — V. 95. — Р. 701-708. 9. Tousignant-Laflamme Y., Goffaux Ph., Bourgault P., Marchand S. Different Autonomic Responses to Experimental Pain in IBS Patients and Healthy Controls // Journal of Clinical Gastroenterology, 2006. — V. 40. — 9. — Р. 814-820. 10. Marchand S., Arsenault P. Spatial summation for pain perception: interaction of inhibitory and excitatory mechanisms // Pain, 2002. — V. 95. — Р. 201-206. 11. Bockus H., Bank J., Wilkinson S. Neurogenic mucous colitis. // American Journal of Medical Science, 1928. — V. 176. — Р. 813-829. 12. Simren M., Brazier J., Coremans G., Dapoigny M. et al. Quality of life and illness costs in irritable bowel syndrome // Digestion, 2004. — V. 69. — Р. 254-261.

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Ë.Ì. ÀÍÖÈËÅÂÈ×, Ë.Ì. ÑÓËÒÀÍÎÂÀ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

616.31-07-053.2

Äèàãíîñòèêà ñîìàòîòðîïíîé íåäîñòàòî÷íîñòè ó äåòåé

Àíöèëåâè÷ Ëèÿ Ìèõàéëîâíà êàíäèäàò áèîëîãè÷åñêèõ íàóê, àññèñòåíò êàôåäðû êëèíè÷åñêîé ëàáîðàòîðíîé äèàãíîñòèêè 420012, ã. Êàçàíü, óë. Ìóøòàðè, ä. 11, òåë. (843) 236-09-09, e-mail: Antzilevich@mail.ru

Предложен новый метод скрининговой диагностики соматотропной недостаточности у детей — определение уровня инсулиноподобного фактора в крови. Это простой и доступный метод обследования. На основании обследования 552 детей с задержкой роста в возрасте от 4 до 17 лет установлена корреляция между содержанием ИПФР в крови и выраженностью ответа на стимуляцию выброса ГР. Специфичность метода составила 91%, чувствительность — 56%. Ключевые слова: дети, соматотропная недостаточность, диагностика.

L.M. ANTSILEVICH, L.M. SULTANOVÀ Kazan State Medical Academy

Diagnosis of somatotropic failure in children A new method for screening diagnosis of somatotropic deficiency among children — to determine the level of insulin in the blood factor are proposed. This is a simple and accessible method of testing. Based on a survey 552 children with growth retardation aged 4 to 17 years a correlation between the content of IGF in the blood and the degree of response to stimulation of GH release was established . Specificity was 91%, sensitivity — 56%. Keywords: children, somatotropic insufficiency, diagnosis.

Задержка роста у детей — одна из важнейших проблем в детской эндокринологии. Многие эндокринные, соматические, генетические и хромосомные заболевания сопровождаются задержкой роста. Наиболее часто отставание в росте обусловлено конституциональными особенностями роста и развития ребенка. Важнейшей клинической проблемой задержки роста у детей является дифференциальная диагностика различных вариантов нанизма с целью определения точного варианта низкорослости, прогноза заболеваний и, следовательно, выбора методов терапии. Наиболее выраженные клинические проявления и наиболее тяжелый прогноз заболеваний имеют пациенты с соматотропной недостаточностью, составляющие около 8-9% общего количества низкорослых детей. Долгое время эти больные были абсолютно бесперспективными в плане лечения. В настоящее время дети с дефицитом гормона роста (ГР) на фоне заместительной гормональной терапии рекомбинантным соматотропином прекрасно растут и при длительной терапии могут достичь вполне удовлетворительных параметров физического развития взрослого человека. В связи с этим выявление среди низкорослых детей больных с соматотропной недостаточностью, то есть отбор больных для заместительной терапии ГР, является очень важной клинической задачей.

ПЕДИАТРИЯ

Так как секреция ГР подвержена суточным колебаниям и имеет пульсирующий характер, однократное определение уровня ГР в крови недостаточно показательно. Содержание ГР в сыворотке у здорового ребенка может варьировать в широких пределах от 0 до 20 МЕ/мл, так что какое бы значение мы не получили, оно будет в пределах нормы. До настоящего времени для диагностики соматотропной недостаточности используются стимуляционные пробы с инсулином и клофелином. Но они трудоемки, тяжело переносятся пациентами, проводятся, как правило, в стационаре под врачебным контролем, требуют введения препаратов инсулина с достижением гипогликемии или клофелина. Поэтому они не могут использоваться как скрининговые для массового обследования. Поиск простого, доступного для массового обследования метода диагностики соматотропной недостаточности является актуальной проблемой детской эндокринологии. Материалы и методы Скрининговые исследования мы проводили в период 20082011 гг. на базе ООО «Центр современной медицины», г. Казань. В работе использовались коммерческие ИФА наборы для определения уровня инсулиноподобного фактора роста (ИПФР) производства «ВСМ-диагностик» (США) и наборы для определения содержания гормона роста производства «Хема-

‘5 (53) сентябрь 2011 г. Медика» (Россия). Измерения выполнялись на оборудовании производства фирмы «Антос» (Австрия). Проводили исследование содержания ИПФР в крови у детей с задержкой роста. За период с 2008 по 2011 год было обследовано 552 ребенка на ИПФР в возрасте от 4 до 17 лет и 392 пациентам были проведены стимулирующие пробы на ГР (табл. 1 и 2). У 54 детей параллельно определяли содержание белка 3, связывающего ИПФР. Низкий уровень ИПФР коррелировал с пониженным содержанием белка 3 в крови (табл. 3). Из общего количества обследованных у 107 пациентов одновременно определяли уровень ИПФР в сыворотке и проводили стимулирующие пробы с клофелином и инсулином с измерением содержания соматотропного гормона. Коэффициент линейной корреляции между значениями ИПФР и ГР был рассчитан с помощью «коэффициента К.Л. Пирсона» по формуле: Sxy Σ (x — x ср.) (y — y ср.) R = -----— = ----------------------------------SxSy √ Σ (x — x ср.)2 Σ (y — y ср.)2 Чувствительность и специфичность метода оценивалась путем построения четырехпольных таблиц по формулам: Чувствительность (Se) = a / ( a + b ) Специфичность (Sp) = d / ( c + d ) Где а — кол-во результатов с низким ИПФР и отрицательным тестом с ГР; b — низкий ИПФР и положительный тест с ГР; c — высокий уровень ИПФР и отрицательный тест на ГР; d — высокий уровень ИПФР и положительный тест с ГР.

Результаты и обсуждение Как было показано в последние годы, гормон роста осуществляет биологическое действие через образование соматомедина (инсулиноподобного фактора роста или ИПФР), который образуется в печени и других периферических тканях и является посредником анаболического, ростового влияния СТГ; то есть эффекты ГР на уровне тканей реализуется через инсулиноподобный фактор роста. Уровень ИПФР в крови детей достаточно стабилен, он постепенно увеличивается с возрастом, достигая максимума в пубертатный период. Во взрослом состоянии содержание ИПФР в сыворотке крови остается достаточно стабильным и имеет тенденцию к снижению у лиц пожилого возраста. Концентрация ИПФР в сыворотке крови имеет прямую корреляцию с содержанием СТГ в крови. Более того, содержание ИПФР в сыворотке крови является более чувствительным и более стабильным показателем, отражающим секрецию гормона роста в организме. Изменения уровня ИПФР в сыворотке наблюдаются параллельно с изменениями СТГсвязывающего белка, отражая скорость их продукции в печени. Таким образом, содержание ИПФР в сыворотке крови регулируется концентрацией СТГ и отражает соматотропную функцию гипофиза. Поэтому мы предложили в качестве скринингового теста определение уровня инсулиноподобного фактора в крови. Это простой, доступный метод обследования, для его проведения достаточно однократного забора венозной крови. Полученные нами данные свидетельствуют о корреляции между содержанием ИПФР в крови и выраженностью ответа на стимуляцию выброса ГР (табл. 4). У 89,3% детей при исходно низком уровне ИПФР ответ на стимуляцию выброса ГР был ниже критического уровня 20МЕ/мл. У остальных детей, чем выше было исходное содержание ИПФР в крови, тем выше

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

оказались значения ГР после стимуляции клофелином или инсулином. При концентрации ИПФР менее 50 МЕ/мл у 78,5 % пациентов концентрация ГР не превысила 20 МЕ/мл, при ИПФР от 50 до 100 МЕ/мл выброс ГР не достиг 20 МЕ/мл у 35,9%. При концентрации ИПФР более 100МЕ/мл только у 2,5% детей максимальный выброс СТГ не превысил 20МЕ/мл.

Таблица 1. Количество проведенных исследований На ИПФР Всего обследовано (человек)

Одновременное обследование (человек)

Пробы на ГР

552 Всего

392

С клофелином

273

С инсулином

119

На ИПФР и пробы на ГР

107

Таблица 2. Уровень ИПФР у обследованных детей Уровень ИПФР (МЕ/мл)

Количество обследованных (из 552 человек)

Низкий (меньше 50 МЕ/мл)

60 (10,9%)

Средний (50-100 МЕ/мл)

121 (21,9%)

Высокий (более 100 МЕ/мл)

371 (67,2%)

Таблица 3. Содержание белка 3, связывающего ИПФР, у детей с разным уровнем ИПФР Уровень ИПФР (МЕ/мл)

Количество обследованных (из 54)

Средний уровень белка 3, связывающего ИПФР (МЕ/мл)

Низкий (менее 50)

5 (9,3%)

1101

Средний (50-100)

21 (38,9%)

2228

Высокий (более 100)

28 (51.8%)

4297

Таблица 4. Выраженность ответа на стимуляцию выброса ГР у детей с разным содержанием ИПФР в крови Уровень ИПФР (МЕ/мл)

Меньше 50

50-100

Больше 100

Кол-во пациентов Значение мак. выброса ГР (МЕ/мл) Кол-во пациентов Процент

> 20

< 20

> 20

< 20

> 20

< 20

21,4

78,5

64,1

35,9

97,5

2,5

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Коэффициент линейной корреляции между значениями ИПФР и максимальным уровнем выброса ГР в стимуляционных пробах составил 0,96, что свидетельствует о наличие прямой линейной зависимости между этими величинами. Специфичность метода составила 91%, чувствительность — 56%. Эти данные говорят о том, что у детей с уровнем ИПФР ниже 50 МЕ/мл высока вероятность получения отрицательных тестов стимуляции ГР. Соответственно, пациенты со значениями ИПФР ниже 50 МЕ/мл нуждаются в дальнейшем обследовании. Полученные результаты показывают, что тест на определение ИПФР в крови может быть предложен как скрининговый при обследовании детей с отставанием в росте. Этот тест легко выполним, для его проведения достаточно однократного забора венозной крови в отличие от стимуляционных проб на выброс ГР, где необходимо введение препаратов инсулина и клофелина и многократного забора крови. Поэтому, по нашим данным, он может проводиться массово, например, в школах и других учебных заведениях. По его результатам можно отбирать детей, требующих углубленного обследования. Критическим значением ИПФР в крови при отборе группы пациен-

‘5 (53) сентябрь 2011 г. тов для дальнейшего обследования может считаться уровень в 50 МЕ/мл. ЛИТЕРАТУРА 1. Дедов И.И., Тюльпаков А.Н., Петеркова В.А. Соматотропная недостаточность. — М., 1998. — 302 с. 2. Фофанова О.В., Волеводз Н.Н., Безлепкина О.Б. Проект национального консенсуса по диагностике и лечению соматотропной недостаточности у детей. Материалы конференции по детской эндокринологии. — Москва, 27-28 ноября 2003. 3. AACE Medical Guidelines for Clinical Practice: For Growth Hormone Use in Adults and Children — 2003 Update. Endocr Pract 2003; 9: 65-76. 4. Первый отечественный опыт применения человеческого гормона роста у взрослых пациентов с соматотропной недостаточностью / И.И. Дедов, О.Б. Безлепкина, Е.Б. Коледова и др. // Проблемы эндокринологии: Двухмесячный научно-практический журнал / МЗ РФ. — 2004. — Т. 50. — № 1. — С. 30-33. — ISSN 0375-9660. 5. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний: Руководство. — М.: Медицина. —2002. — 752 с.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÑÓËÜÔÀÒ ÌÀÃÍÈß ÊÀÊ ÀÍÒÅÍÀÒÀËÜÍÛÉ ÍÅÉÐÎÏÐÎÒÅÊÒÎÐ Â ñîîòâåòñòâèè ñ äàííûìè, îïóáëèêîâàííûìè â Cochrane Database of Systematic Reviews, ñóëüôàò ìàãíèÿ, íàçíà÷àåìûé áåðåìåííûì æåíùèíàì ñ öåëüþ ïðåäîòâðàùåíèÿ ïðåæäåâðåìåííûõ ðîäîâ, ìîæåò îêàçûâàòü ïðîòåêòèâíîå äåéñòâèå íà íåðâíóþ ñèñòåìó ðåáåíêà â ñëó÷àå åãî äîñðî÷íîãî ïîÿâëåíèÿ íà ñâåò. Àâòîðû ñîîáùàþò, ÷òî àíàëèç ïÿòè êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé, âêëþ÷àâøèõ â îáùåé ñëîæíîñòè 6145 äåòåé, ðîæäåííûõ äî 37-é íåäåëè ãåñòàöèè, ïîêàçàë, ÷òî íàçíà÷åíèå ñóëüôàòà ìàãíèÿ áåðåìåííîé ïðèâîäèëî ê ñóùåñòâåííîìó ñíèæåíèþ ðèñêà ðàçâèòèÿ ó ðîæäåííîãî äî ñðîêà ðåáåíêà öåðåáðàëüíîãî ïàðàëè÷à (îòíîñèòåëüíûé ðèñê 0.68) è äâèãàòåëüíûõ íàðóøåíèé (îòíîñèòåëüíûé ðèñê 0.61). Â òî æå âðåìÿ ïðåïàðàò íå îêàçûâàë ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ íà óðîâåíü äåòñêîé ñìåðòíîñòè (îòíîñèòåëüíûé ðèñê 1.04) è ÷àñòîòó ðàçâèòèÿ ïðî÷èõ íåâðîëîãè÷åñêèõ ðàññòðîéñòâ â ïåðâûå ãîäû æèçíè ðåáåíêà. Èññëåäîâàòåëè ñ÷èòàþò, ÷òî íåîáõîäèìî óäåëèòü áîëåå ïðèñòàëüíîå âíèìàíèå èçó÷åíèþ âîïðîñà ïðîôèëàêòèêè ðàçâèòèÿ ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ ïðè íàçíà÷åíèè ñóëüôàòà ìàãíèòà, à òàêæå ýôôåêòèâíîñòè ðàçëè÷íûõ ñõåì íàçíà÷åíèÿ ïðåïàðàòà. http://www.medlinks.ru

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Ã.Ì. ÀÕÌÅÒÎÂÀ, Ý.Í. ÀÕÌÀÄÅÅÂÀ Ðåñïóáëèêàíñêàÿ äåòñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà, ã. Óôà Áàøêèðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò, ã. Óôà

615.099.036.8 -053.3

Ìëàäåí÷åñêàÿ ñìåðòíîñòü. Î ÷åì ãîâîðÿò öèôðû?

Àõìåòîâà Ãþçåëü Ìàðàòîâíà âðà÷-íåîíàòîëîã Ðåñïóáëèêàíñêîé äåòñêîé êëèíè÷åñêîé áîëüíèöû 450106, ã. Óôà, óë. Ñò. Êóâûêèíà, ä. 98. Ðåñïóáëèêàíñêàÿ äåòñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ÌÇ ÐÁ, òåë. (347) 255-75-39, e-mail: giouzel@yandex.ru

В статье приводятся данные официальной статистики показателей и структуры младенческой смертности в Республике Башкортостан в сравнении с показателями в Российской Федерации, анализируются возможные подходы к решению задач по снижению потерь детей по младенческом возрасте. Ключевые слова: младенческая смертность, Республика Башкортостан, демографические показатели.

G.M. AKHMETOVÀ, E.N. AKHMADEEVA Republican Children Hospital, Ufa, Bashkir State Medical University, Ufa

Infant mortality. What do the numbers mean? The article presents the official statistics indicators and the structure of infant mortality in the Republic of Bashkortostan, in comparison with those in the Russian Federation, the analysis of possible approaches to solving problems to reduce losses of children in infancy. Keywords: infant mortality, Republic of Bashkortostan demographics.

Не лучшие времена переживает сегодня наша страна — экономический кризис, спад производства, глобальное снижение уровня жизни, что в итоге приводит к сложной демографической ситуации. В стране происходит устойчивая депопуляция в результате падения рождаемости при высоком уровне смертности населения. Поэтому демографические процессы в обществе за последние десятилетия имеют приоритетное значение и необходимость освещения в нашей жизни [1, 2, 3, 5, 6, 8]. По предварительным данным Всероссийской переписи населения 2010 года, представленным Федеральной службой государственной статистики [4], во исполнение Постановления Правительства Российской Федерации от 12 ноября 2010 г. № 896 «О подведении итогов Всероссийской переписи населения 2010 года» численность постоянного населения Российской Федерации сократилось с 145 166,7 тыс. человек в 2002 г. до 142 905,2 тыс. человек в 2010 г., или на 2 261,5 тыс. человек (1,6%). Среднегодовые темпы снижения численности населения по сравнению с предыдущим межпереписным периодом возросли в два раза и составили 0,2% против 0,1% в 1989-2002 гг. Сокращение численности населения происходило из-за естественной убыли населения (превышения числа умерших

над числом родившихся) на фоне миграционного прироста в течение всего межпереписного периода (табл. 1). Несмотря на то, что за последние несколько лет рождаемость в России выросла, но она так и не достигла уровня простого замещения поколений, который должен быть не ниже коэффициента 2,15. Однако, по оценкам американского эксперта Мюррей Фешбаха [8], в ближайшие годы будет наблюдаться все более увеличивающееся сокращение населения. «Начиная буквально со следующего года число женщин репродуктивного возраста — от 20 до 29 лет — будет стремительно сокращаться. Это будет отголосок периода с 1987 по 1999 г., когда рождаемость в России сократилась почти на 50 процентов», — комментирует он. Такую демографическую опасность предвидит и первый заместитель генерального директора Института проблем естественных монополий Булат Нигматуллин, подчеркивая, что в России и дальше (примерно на 15%) будет сокращаться количество женщин детородного возраста. А в целом, считает эксперт, за последние два десятилетия Россия из-за социальноэкономических катаклизмов «потеряла» около 8 миллионов «неродившихся детей». Но даже увеличение рождаемости при сохранении нынешнего высокого уровня смертности ничего

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Таблица 1. Естественная убыль и миграционный прирост населения России (2002-2010 гг.) в том числе

Общее снижение численности населения за 2002-2010 гг.

Естественная убыль

родилось

умерло

-2261,5

-4734,3

12706,3

17440,6

Все население (тыс. человек)

не даст. В этих условиях снижение детской смертности и сохранение жизни и здоровья рождающегося потомства является одним из необходимых условий демографического развития России и фактором национальной безопасности. Кризисное состояние демографического развития, в котором находится современное российское общество [3, 4, 7, 8], делает острой проблему сохранения каждой состоявшейся жизни, следовательно, и задачу снижения смертности детского населения. Наибольший интерес в разделе детской смертности вызывает гибель детей на первом году жизни, или младенческая смертность (МС). Смертность в младенчестве более чем в 10 раз выше, чем в других возрастных группах [2]. Младенческая смертность занимает ведущее место в смертности детей от 0 до 14 лет, что составляет 55-60% в разные годы [1]. Республика Башкортостан не является исключением [6, 7]. Отрицательный прирост населения в республике отмечается с 1995 года. В 2000 году население республики, по данным органов статистики, составляло 4 119 810 человек, за 10 лет оно снизилось более чем на 51 тыс. человек и составляет 4 068 698 человек на 1 января 2010 г. Данное явление происходило за счет естественной убыли (данные Башкортостанстата), в чем немаловажное значение имеет уровень младенческой смертности. В прошлые годы официальные показатели смертности населения и, в первую очередь, смертности детей в нашей стране старались не афишировать. Новая демографическая политика государства позволила открыто обсуждать этот вопрос как в медицинской среде, так и открыто для населения. Какие же показатели естественного движения населения в России сейчас? Рождаемость в России выросла — в 2009 году родилось на 47,8 тыс. детей больше, чем в 2008 году, младенческая смертность снизилась фактически до европейского уровня — до 8,1 на 1000 родившихся живыми в 2009 году. В Республике Башкортостан в 2009 г. родились живыми 55 587 детей, что на 1084 ребенка больше, чем в предыдущем году. Младенческая смертность в РБ в 2009 г. составила, по данным Госкомстата, 7,0‰, что на 25,5% меньше показателя 2008 года. Одновременно директор Научного центра здоровья детей, президент Союза педиатров России академик РАМН А.А.Баранов приводит неутешительные цифры [2, 3]. До 40% родившихся детей уже имеют различные расстройства здоровья, а у детей грудного возраста значительно возросла частота болезней нервной системы, органов пищеварения, мочеполовой системы, врожденных аномалий, то есть тех болезней, которые в дальнейшем определяют социальные ограничения. Сохраняется неблагополучие в отношении репродуктивного здоровья подрастающего поколения [2, 3, 8]. Охрана и без того немногочисленного и не слишком здорового молодого поколения — будущего страны — может быть, самая важная задача в этот нелегкий период. Более чем у 30% юношей и девушек

ПЕДИАТРИЯ

в том числе Миграционный прирост

прибыло из-за пределов России

выбыло за пределы России

+2472,8

2939,2

466,4

выявляется задержка полового созревания. Более 40% мальчиков страдают заболеваниями, которые в дальнейшем могут ограничить их возможность стать отцами. За последние пять лет частота расстройств менструации и гинекологических болезней среди девочек 10-17 лет увеличилась почти на треть. А ведь уже сейчас в стране более 5 млн семей являются бесплодными. Все вышеприведенные проблемы тесно связаны с младенческой смертностью [4, 5, 8]. Младенческая смертность занимает ведущее место в структуре смертности детей от 0 до 14 лет и оказывает непосредственное влияние на демографическую ситуацию.

Рисунок 1. Естественное движение населения (в промилле) в РФ и РБ

По определению младенческая смертность — это число случаев смерти детей в возрасте до 1 года на протяжении заданного периода времени на 1000 живорожденных, имевших место в тот же самый период времени. Показатель младенческой смертности в зависимости от уровня социальноэкономического развития, состояния системы здравоохранения, санитарно-эпидемиологического благополучия населения и ряда других факторов имеет высокую вариабельность. Разброс показателей младенческой смертности на отдельных территориях внутри стран, а также между отдельными государствами в настоящее время составляет даже по Европейскому региону от 3 до 43 смертных случаев на 1000 живорожденных. Десятый пересмотр Международной классификации болезней (МКБ) рекомендует проводить анализ МС или ее состав-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. ляющих как в целом по отдельным странам, так и по географической территории, однако в соответствии со следующими градациями: каждая крупная административно-территориальная единица, каждый город или город с пригородом с населением 1 000 000 жителей и более, комплекс городских поселений с населением 100 000 человек и более, комплекс городских поселений с населением не менее 100 000 человек; комплекс сельских районов.

Рисунок 2. Динамика младенческой смертности в Республике Башкортостан и Российской Федерации, по данным Госкомстата РБ (на 1000 родившихся живыми)

охрану здоровья матери и ребенка (реализация ряда программ по снижению младенческой смертности, увеличение кадрового потенциала врачей неонатологов и педиатров, повышение их квалификации, расширение и реорганизация сети детских отделений, акушерских стационаров, развитие реанимационной и медико-генетической помощи детям) дали свои положительные результаты. За последние годы произошло значительное изменение структуры младенческой смертности, определилась ведущая роль эндогенных причин, связанных во многом с состоянием плода, влияния на беременную женщину и плод экологически неблагоприятных факторов, экономической нестабильности в стране, психоэмоциональных стрессов и других причин. В целом снижение МС в 2009 г. в сравнении с 2007 г. обусловлено за счет снижения всех составляющих (табл. 2). Наиболее благоприятная ситуация отмечается по динамике ранней неонатальной смертности — снижение на 33,3%. В структуре МС по причинам отмечается снижение практически по всем классам заболеваний. Рост — в группе инфекционных и паразитарных заболеваний и болезней крови и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм (табл. 3).

Таблица 3. Структура причин младенческой смертности в РБ (абс. на 10 тыс. родившихся живыми)

Что касается Республики Башкортостан (РБ), то, по данным официальной статистики [6, 7], естественное движение населения имеет более благоприятные показатели, чем в РФ (рис. 1).

Таблица 2. Динамика показателей младенческой и перинатальной смертности в РБ 2008 г.

2009 г.

Изменения от 2008 г.

Младенческая смертность

9,4

7,0

снижение на 25,5%

Неонатальная в т.ч.

5,0

3,5

снижение на 30%

Ранняя неонатальная

3,3

Постнеонатальная

4,4

3,5

снижение на 20,5%

Мертворождаемость

4,8

4,5

снижение на 6,25%

Перинатальная смертность

8,1

6,8

снижение на 16%

Фетоинфантильные потери

14,0

11,4

снижение на 18,6%

2,2

снижение на 33,3%

Младенческая и перинатальная смертность в Республике Башкортостан имеет устойчивую тенденцию к снижению (рис. 2, табл. 2). Так, если в 1993 году МС составляла 19,2‰ на 1000 родившихся живыми, то в 2009 году она снизилась до 7,0‰, что ниже показателя в РФ (8,1‰). Проводимые социальноэкономические и медико-санитарные меры, направленные на

2008 г.

2009 г.

относит. 2008 г.

Все причины

505

387

-118

Отдельные состояния перинатального периода

22541,3

16329,3

снижение на 29%

Врожденные аномалии

12723,3

10118,2

снижение на 21,9%

56-10,3

35-6,3

снижение на 38,8%

Инфекц. и паразит. забол.

2-0,4

3-0,5

рост на 25%

Травмы, отравления, другие воздействия

33-6,1

17-3,1

снижение на 49,2%

Болезни крови и отд. нарушения, вовлекающие иммунный механизм

31-5,7

39-7,0

рост на 22,8%

Болезни органов дыхания

Развитие перинатальной и неонатальной служб (создание специализированных лечебных учреждений, подготовка врачей неонатологов, оснащение отделений новорожденных детских и акушерских стационаров специальным дорогостоящим оборудованием, медикаментами) привели к стабилизации младенческой смертности от «перинатальных» причин. В структуре смертности детей до года по месту смерти отмечается снижение удельного веса детей, умерших в родовспомогательных учреждениях, вне стационара и незначительный рост умерших в стационаре с 43,2 до 46,5% (табл. 4). Нельзя оставлять без внимания то, что показатель заболеваемости новорожденных остается высоким, особенно среди недоношенных и маловесных детей. В родовспомогательных учреждениях смертность составляет 2,2‰ на 1000 родившихся живыми. Но у врачей-педиатров и акушеров-гинекологов осо-

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

бое беспокойство вызывает тот факт, что погибают чаще всего дети, родившиеся в срок, с нормальной массой тела. Среди причин превалируют асфиксия в родах, инфекции и врожденные пороки развития. Такая закономерность характерна для многих стран.

специальное изучение обстоятельств смерти детей до года. В этом аспекте в Республике Башкортостан начата работа по мониторингу младенческой смертности с оценкой причин и возможностей предотвращения этих потерь.

Таблица 4. Распределение умерших детей в РБ по месту смерти

ЛИТЕРАТУРА 1. Андреев Е.М. Особенности показателя младенческой смертности в России / Е.М. Андреев, Е.А. Кваша // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. — 2002. — № 4. — С. 15-20. 2. Баранов А.А., Альбицкий В.Ю., Яковлева Т.В., Глушаков А.И. Региональные особенности смертности детского населения // Вопросы современной педиатрии. — 2002. — № 1. — С. 8-10. 3. Баранов А.А. Смертность детского населения России / А.А. Баранов, В.Ю. Альбицкий. — М.: Литерра, 2007. — 328 с. 4. Всероссийская перепись населения 2010 // Федеральная служба государственной статистики [Электронный ресурс]. Доступно из URL: http://www.perepis-2010.ru/ 5. Демография // Федеральная служба государственной статистики [Электронный ресурс]. Доступно из URL: http:// www.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat/rosstatsite/main/population/ demography/# 6. Население // Территориальный орган Федеральная служба государственной статистики по Республике Башкортостан [Электронный ресурс]. Доступно из URL: http://www.bashstat.ru/ bashdigital/region1/default.aspx 7. Служба охраны здоровья матери и ребенка в 2009 году: Министерство здравоохранения Республики Башкортостан от 26 июля 2010 г. 8. Эрика Марат, Вадим Массальский. Население США и России: что показала перепись. Эксперты о демографических тенденциях в обеих странах // VOANEWS [Электронный ресурс]. Доступно из URL: http://www.voanews.com/russian/news/ EM-VM-US-Russia-Census-Comparison-And-Analysis-2011-0403-119156489.html

Умерло до года

2008 г.

2009 г.

505

387

В роддоме

167 — 33,0%

119 — 30,7%

в стационаре

218 — 43,2%

180 — 46,5%

вне стационара

120 — 23,8%

88 — 22,7%

Для развитых стран мира социально-экономический фактор не является ведущим. Здесь важным может быть уровень образованности матери, наличие вредных привычек, таких как курение во время беременности, медицинская активность женщин репродуктивного возраста. Нельзя недооценивать позитивную роль грудного вскармливания младенцев. Среди биологических факторов роль играют недоношенность, малый вес при рождении. Так, по данным исследований, повышение массы тела на 100 граммов снижает риск смерти у новорожденного до 30%. Для большинства стран проблема рождения детей с различными пороками развития остается актуальной. Сейчас мы все чаще говорим о роли экологического фактора, повышающего риск младенческой смертности. Проблема снижения детской смертности приобретает особую актуальность, так как гибель ребенка это не только личная трагедия родителей, но и потеря для общества в целом [8]. Это показатель социально-экономического и культурного благополучия, отражающего положение детей и женщин репродуктивного возраста и индикатор развития системы здравоохранения в стране. Одним из резервов организационных мероприятий дальнейшего снижения младенческой смертности является

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Å.À. ÌÎÐÎÇÎÂÀ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

616.8-009.24-053.3

Ñîâðåìåííûé ïîäõîä ê ïîíèìàíèþ è ëå÷åíèþ íåîíàòàëüíûõ ñóäîðîã

Ìîðîçîâà Åëåíà Àëåêñàíäðîâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû äåòñêîé íåâðîëîãèè 420000, ã. Êàçàíü, óë. Ãàëååâà, ä. 11, òåë. (843) 273-49-09, e-mail: ratner@bk.ru

В статье приведены результаты обследования 85 пациентов с неонатальными судорогами (НС). Обсуждаются вопросы патогенеза и терапии этих состояний, показана важность современных инструментальных методов обследования и наиболее частые отдаленные последствия НС. Ключевые слова: неонатальные судороги, перинатальная патология мозга, церебральная ишемия, ЭЭГ-мониторинг.

E.A. MOROZOVA Kazan State Medical Academy

Modern approach to the understanding and treatment of neonatal seizures Article conducted the results of the survey 85 patients with neonatal seizures (NS). Discussed questions the pathogenesis and treatment of these conditions, the importance of modern instrumental methods of examination and the most frequent long-term consequences of NA. Keywords: neonatal seizures, perinatal pathology of the brain, cerebral ischemia, EEG-monitoring.

Несмотря на то, что неонатальные судороги (НС) являются следствием множества причин, основные из них, по мнению большинства исследователей, ишемически-гипоксическая энцефалопатия, интракраниальный геморраж, инфекции и конгенитальные мальформации. Все перечисленные диагнозы являются весьма обобщенными и не соответствуют требованиям современной классификации перинатальных поражений нервной системы [8]. Несмотря на тот факт, что судороги новорожденных достоверно считаются признаком серьезного неврологического повреждения мозга, они вызывают множество научных споров о патогенезе. Например, НС — следствие повреждения мозга или то, что называют судорогами, повреждает мозг? К сожалению, факторы риска НС еще недостаточно изучены. Неонатальные судороги часты и могут быть первыми проявлениями неврологических дисфункций после различных повреждений. Приступы у новорожденных клинически значимы, прежде всего, потому, что очень немногие из них являются идиопатическими. Дальнейшие исследования, ведущие к своевременной диагностике основного состояния, важны, т.к. раннее начало может улучшить прогноз. Неонатальные судороги приводят к нефизиологическому апоптозу, но не ясно, ведет ли это к дальнейшему клинически значимому повреждению нейронов при всех типах судорог, возможно ли предотвратить негативные последствия с помощью проводимой терапии. Поэтому многие клиницисты не уверены, когда требуется лечение припадков и как оценивать адекватность лечения. Незрелый мозг кажется более склонным к судорогам; они более распространены в период новорожденности, чем в любое

другое время в течение жизни. Это может свидетельствовать о более раннем развитии возбуждающих синапсов, преобладающих над тормозными влияниями, на ранних стадиях созревания. Распространенность клинических судорог у младенцев, родившихся в срок, составляет 0.7-2.7 на 1000 живорожденных. Заболеваемость выше у недоношенных младенцев — от 57,5 до 132 на 1000 живорожденных (вес при рождении <1500 г). У 75% больных эпилепсия дебютирует в детском возрасте. Таким образом, в дальнейшем в большинстве случаев неврологи наблюдают эволюцию эпилепсии. Поэтому наиболее значимо время дебюта эпилепсии, ее адекватная терапия с основной целью — избежать трансформации одних эпилептических приступов в другие, добившись максимального их контроля. Неонатальные судороги достоверно признаны одним из основных неврологических синдромов детей первых 4 недель жизни. На сегодняшний день это одна из наиболее дискутабельных проблем неврологии, начиная с определения. Если считать, что НС — генерализованная реакция нервной системы новорожденного на различные неврологические, соматические, эндокринные и метаболические расстройства [9], то можно относиться к ним как к преходящему, не требующему терапии симптому, весьма широко представленному в неонатологии. Известны и многие другие определения неонатальных судорог. К сожалению, ни одно из них не требует ни поиска причин, ни исследования последствий НС. Мы отдаем предпочтение точке зрения большинства неврологов, которые считают НС первым достоверным признаком тяжелого поражения мозга новорожденного, за исключением идиопатических судорог, встречающихся

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

значительно реже [2, 3, 6]. Большой разброс в статистике чаще всего указывает на ее несовершенство по многим объективным причинам. Минимальная частота НС наиболее типична для малоразвитых стран, где НС часто оказываются незамеченными ни неонатологами, ни родителями новорожденных, а методы диагностики несовершенны [4]. Очень важен для клиницистов и малоизвестен тот факт, что для новорожденных более типичны скрытые судороги, их также называют электрографическими приступами. Большинство электрических припадков не сопровождаются клиническими коррелянтами. В то же время не все клинические припадки коррелируют с изменениями ЭЭГ. Неонатальные судороги отличаются по клиническому описанию от приступов у взрослых, и приступы у недоношенных детей отличаются от приступов у детей, рожденных в срок. Организация коры головного мозга, синаптогенез и миелинизация эфферентных нейронов слабо развиты у новорожденных, что редко приводит к бисинхронному распространению возбуждения. Поэтому для новорожденных более типичны фрагментарные припадки, и электрическая активность может не распространяться на поверхности электродов ЭЭГ. Только с помощью такого метода исследования как видео-ЭЭГ-мониторинг возможна дифференциальная диагностика различных вариантов апноэ [2]. Феномен электроклинического разобщения чаще всего определяется у новорожденных с фрагментарными приступами, генерализованными тоническими и фокальными миоклоническими пароксизмами, которые могут не сопровождаться одновременными ЭЭГ-коррелятами. Анализ литературы последних десятилетий показывает, что большинство авторов и в России, и за рубежом склоняется к гипоксически-ишемическим поражениям мозга в перинатальном периоде как основной причине возникновения НС [7, 8]. J.M. Rennie (1997) считает, что судороги представляют собой общий ответ мозга на произошедший инсульт [5]. D. Evans, M. Levene (1998) обращают особенное внимание на значение гипоксииишемии средней степени тяжести и тяжелой, когда НС появляются в первые 24 часа жизни ребенка и имеют неблагоприятный прогноз [2]. А H. Tekgul, K. Gauvreau с соавторами (2006), проведя исследование 89 детей с НС, указывают, что в 82% случаев у новорожденных этой группы была выявлена глобальная церебральная гипоксия-ишемия, которая привела к летальному исходу у 7% детей и у 28% к грубым неврологическим изменениям в возрасте 12-18 месяцев [6]. Общепринятый в литературе термин гипоксически-ишемического поражения мозга иногда заменяют устаревшим понятием «гипоксически-ишемическая энцефалопатия». Так или иначе, критерии этого наиболее частого и угрожающего жизни состояния в перинатологии до сих пор не определены. Это совокупность показателей, к которым относятся оценка по шкале Апгар не только при рождении, но и через 5 минут, степень выраженности ацидоза, необходимость в ИВЛ, судороги и другие. Причинами НС являются многие патологические процессы матери и ребенка, в том числе метаболические нарушения, врожденные корковые мальформации, инфекции, из которых чаще всего бактериальный менингит. Актуальность исследования неонатальных судорог определяется не только их недостаточной изученностью, но и в большей степени их тяжелыми неврологическими последствиями, к которым относят двигательные нарушения, когнитивный дефицит, социальную дезадаптацию и формирование поздней эпилепсии. Многие научные исследования посвящены поиску факторов риска развития НС, которые могли бы способствовать совершенствованию алгоритма ведения пациента с НС в зависимости от причины возникновения, неврологической симптоматики в первые часы жизни, показателей энергетического баланса организма новорожденного и инструментальных методов исследования [1, 3, 6, 7].

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. Учитывая симптоматический характер большинства неонатальных судорог, мы поставили перед собой основную задачу — определить удельный вес перинатальной патологии мозга и, в частности интранатальной, в развитии НС. Не менее важным нам представляется оценка современных подходов к наблюдению и лечению пациентов с НС в практическом здравоохранении. Одной из задач мы считаем создание алгоритма ведения новорожденного с НС. Материалы и методы. В исследование включены 85 детей в возрасте от 1 месяца до 17 лет, перенесших неонатальные судороги. Исключение составляли новорожденные с идиопатическими НС. Тщательная оценка акушерского и раннего постнатального анамнеза сочеталась с неврологическим осмотром ребенка. Пациентов в возрасте от 1 мес. до 1 года было 33 (1-я группа), от 1 года до 5 лет — 40 (2-я группа) и от 5 лет до 17 лет — 12 (3-я группа). В 1-й возрастной группе у 76% пациентов в первые дни жизни, кроме НС, была верифицирована церебральная ишемия II-III степени, причем у 24% новорожденных она сочеталась с внутрижелудочковыми кровоизлияниями и у 18% — с синдромом угнетения ЦНС. О неврологических последствиях перинатальной патологии мозга принято говорить к возрасту 12-18 мес. У 52% пациентов с НС к 1 году жизни установлен диагноз эпилепсии и у 71% сформировался стойкий неврологический дефицит. У всех младенцев, по результатам УЗДГ, нарушения кровотока сочетались с признаками перенесенной гипоксии. Неоспоримым общепринятым алгоритмом обследования новорожденных с НС в мире является нейровизуализация (МРТ и КТ). Ни одному новорожденному из обследованных нами детей первой группы нейровизуализация на первом месяце жизни проведена не была. У 29% обследованных детей с повторяющимися эпилептическими приступами, по данным МРТ и РКТ, выявлены грубые изменения — к возрасту 1 года превалировала картина внутренней желудочковой гидроцефалии и кистозно-атрофические изменения полушарий головного мозга. НСГ, как наиболее доступный метод диагностики, была проведена у 60% пациентов с НС. У 9 обследованных детей преобладали перивентрикулярные кисты, у 4 — внутри-желудочковые кровоизлияния, еще у 5 — признаки внутрижелудочковой гидроцефалии. Данные офтальмоскопии, проведенной 65% пациентам, показали у 30% частичную атрофию зрительных нервов, у 70% — явления ангиопатии сетчатки разной степени выраженности. При анализе данных анамнеза пациентов 2 возрастной группы (1 год — 5 лет) больших статистических различий в симптоматике первых дней жизни мы не отметили. В дальнейшем у 60% детей сформировался детский церебральный паралич, у 22% пациентов он сочетался с симптоматической фокальной эпилепсией и у 18% — с симптоматическим синдромом Веста. То есть к 5 годам более трети (40%) детей, перенесших НС, страдали эпилепсией. По данным МРТ, проведенной 13 детям из 40, у 13% обнаружена смешанная желудочковая гидроцефалия, у 10% — кистозно-атрофические изменения, у 7% отмечалась аномалия развития головного мозга, в частности, гипоплазия мозолистого тела. По результатам УЗДГ, у 30% пациентов преобладала асимметрия кровотока по позвоночным артериям, причем, у 20% из них она сочеталась с выраженной венозной дистонией, у 7% пациентов описаны признаки перенесенной гипоксии. У всех 12 пациентов 3-й группы (5-17 лет) в периоде новорожденности отмечалась церебральная ишемия II-III степени; 100% показатель ишемических нарушений в этой группе, на наш взгляд, не имеет объективных причин, но еще раз позволяет отметить высокую частоту гипоксии-ишемии у новорожденных с НС. Степень ишемии преобладала у глубоконедоношенных детей, так же как и частота неврологических последствий. Дан-

‘5 (53) сентябрь 2011 г. ные неврологического осмотра и инструментальных методов исследования не отличались от двух предыдущих групп, что позволило нам сделать вывод о формировании неврологических исходов к возрасту 12-18 месяцев у детей с НС. Значимым отличием 3-й возрастной группы от первых двух мы считаем частоту головных болей (73%) и когнитивных нарушений в виде снижения памяти, восприятия, концентрации внимания у 62% пациентов, прошедших тестирование у психолога. Именно в этой группе пациентов можно достоверно судить об отдаленных последствиях неонатальных судорог. И наиболее частыми из поздних осложнений оказались цефалгии, по сути, перинатально обусловленные, и синдром дефицита внимания. Диагноз эпилепсии сегодня требует обязательного проведения ЭЭГ-мониторинга, то есть продолженной записи ЭЭГ. К сожалению, мы обнаружили, что даже рутинная ЭЭГ не проводится всем пациентам с НС ни в первые дни жизни, ни в течение первого ее года. Поводом для проведения этого исследования послужили только начавшиеся приступы, которые требовали дифференциации с эпилептическими. Непрерывная ЭЭГ рекомендована для детей с перинатальной патологией ЦНС и НС, чтобы не пропустить судороги в случае их визуального отсутствия, определить частоту и продолжительность приступов. К сожалению, доступ к ЭЭГ-мониторингу ограничен в большинстве клиник, и интерпретация во многом зависит от специалиста, проводящего ЭЭГ, требуя значительного опыта. Обнаружение интериктальных нарушений фоновой ЭЭГ полезно для определения прогноза как у доношенных, так и у недоношенных новорожденных. Худший прогноз связан с паттерном «вспышкаугнетение» и персистированием стойких низкоамплитудных волн. 33 пациентам с НС в возрасте от 3 мес. до 17 лет в условиях стационара проведен видео-ЭЭГ-мониторинг. При мониторировании бодрствования в фоновой записи в 60,6% случаев (20 человек) на ЭЭГ зарегистрированы органические изменения. У подавляющего большинства — 72,7% пациентов (24 человека) во время исследования зарегистрирована эпилептиформная активность. У 15,2% (5 человек), госпитализированных в отделение детей грудного и раннего возраста с поражением центральной нервной системы и нарушением психики с диагнозом симптоматический синдром Веста, отмечались электроэнцефалографические изменения, характерные для различных вариантов модифицированной гипсаритмии. При симптоматической фокальной и мультифокальной эпилепсии регистрировались региональные и мультирегиональные эпилептиформные изменения в 51,5% (17 человек) случаев, в 3% случаев (1 человек) отмечались комплексы, напоминающие доброкачественные эпилептиформные паттерны детства. У одного ребенка на ЭЭГ зарегистрировано угнетение корковой ритмики. 21 пациенту видео-ЭЭГ-мониторинг проводился после получения результатов рутинной ЭЭГ. При первичном проведении рутинной ЭЭГ эпилептиформные нарушения были выявлены у 23,8 % детей с неонатальными судорогами в анамнезе. ВидеоЭЭГ мониторинг бодрствования и сна выявил эпилептиформную активность в 85,7% случаях, причем в 61,9% случаях эпилептиформная активность была выявлена впервые лишь при проведении ЭЭГ-мониторингового обследования, то есть метод рутинной ЭЭГ с применением стандартной методики регистрации биоэлектрической активности мозга не выявил эпилептиформных нарушений. Изолированно, только в состоянии сна, эпилептиформная активность выявлена в 28,6% случаев, что увеличивает значимость проведения ЭЭГ мониторинговых исследований в данном физиологическом состоянии. Главная цель в терапии неонатальных судорог — это купирование симптомов основного заболевания и поддержание оптимальных параметров дыхания, глюкозо-электролитного

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

состава крови и теплового режима. Наибольшие дебаты вызывает вопрос — лечить или не лечить НС? Длительные или плохо контролируемые неонатальные судороги ассоциируются с худшим результатом, чем редкие или легко контролируемые припадки, но тяжесть лежащих в их основе расстройств может вести к плохому контролю приступов и неблагоприятному исходу. Нет никаких клинических данных, которые показывают, что противосудорожное лечение изменяет неврологический исход при контроле лежащих в основе неврологических нарушений. Многие из наиболее часто используемых схем АЭП являются неэффективными в купировании всех приступов, клинических или электрических. Аномальная активность ЭЭГ сохраняется у значительной части новорожденных, которые показывают клинически позитивный ответ на АЭП. Вероятно, необходимо пытаться контролировать частые или длительные приступы, особенно, если нарушаются гомеостаз, вентиляция легких и показатели кровяного давления. Считается необходимым назначать АЭП при наличии трех приступов в час и больше, или если один приступ продолжается 3 минуты и более. После клинического контроля приступов сохраняющиеся ЭЭГ приступы редко лечат, поскольку они, как правило, краткие и фрагментарные — дальнейшее наращивание дозировок увеличивает риск побочных эффектов. Многие противосудорожные средства угнетают дыхание и нарушают функции миокарда. Длительность терапии также вызывает немалые дискуссии, но при контроле приступов в течение недели и нормальном неврологическом статусе обычно АЭП отменяют. Препаратом первого выбора в неонатальной практике до сих пор остается фенобарбитал (ФБ) в дозе 20-40 мг/кг/сут в 2 приема. В то же время последние исследования показывают, что ФБ купирует только клинический компонент судорог и не влияет на частоту и длительность «электрических приступов», то есть формируется феномен электроклинического разобщения. Препаратом второй очереди выбора считается дифенин в дозе 10-20 мг/кг/сут. Исследования последних лет показывают хороший эффект вальпроатов в дозе 20 мг/кг/сут. Появились данные о положительном действии топирамата в неонатальной практике. Достоверных сравнительных данных о преимуществе определенного АЭП в терапии НС на сегодняшний день не получено. Выводы 1. Неонатальные судороги в большинстве случаев являются следствием перинатального поражения мозга новорожденного, а наиболее часто гипоксии-ишемии. 2. Большая часть НС не визуализируется и проявляет себя лишь скрытыми, «электрическими» приступами. 3. На сегодняшний день не существует алгоритма ведения пациентов с НС. ЭЭГ-мониторинг и нейровизуализация проводятся исключительно редко в первые дни и месяцы жизни ребенка. 4. Лечение НС дискутируется, но требует прежде всего устранения причины развития НС, начиная с первых минут жизни. 5. Последствиями НС являются стойкий неврологический дефицит, когнитивные нарушения, эпилепсия. ЛИТЕРАТУРА 1. Arpino C. Prenatal and perinatal predictors of neonatal seizures on the first week of life C. Arpino, S. Domizio // Journal of Child Neurology. — 2001. — № 9. — Р. 17-23. 2. Evans D. Neonatal seizures / D. Evans, M. Levene // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. — 1998. — № 78. — Р. 70-75. 3. Murrey D.M. Prediction of seizures in asphyxiated neonates: correlation with continuous video-electroencephalographic monitoring / D.M. Murrey, C.A. Ryan, C.B. Boylan // Pediatrics. — 2006. — № 1. — Р. 1140-1151. Полный список литературы на сайте www.pmarchive.ru

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Ò.Þ. ÒÀÐÀÑÎÂÀ, È.Í. ÏÅÒÐÎÂÀ, À.Ì. ÎÆÅÃÎÂ Ðåñïóáëèêàíñêàÿ äåòñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà, ã. Èæåâñê Èæåâñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

616-053.13-007.12

Âëèÿíèå ïåðèíàòàëüíûõ èíôåêöèé íà çäîðîâüå äåòåé ñ çàäåðæêîé âíóòðèóòðîáíîãî ðàçâèòèÿ

Òàðàñîâà Òàòüÿíà Þðüåâíà âðà÷-íåîíàòîëîã ÐÄÊÁ, àñïèðàíò êàôåäðû ïåäèàòðèè è íåîíàòîëîãèè ÈÃÌÀ 420009, Óäìóðòñêàÿ Ðåñïóáëèêà, ã. Èæåâñê, óë. Ëåíèíà, ä. 79, òåë. (3412) 90-45-39

Для оценки здоровья грудных детей с задержкой внутриутробного развития, перенесших перинатальные инфекции, проведено комплексное обследование 103 доношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития. Специфическими проявлениями внутриклеточных перинатальных инфекций у них были пневмония, гепатит, инфекция мочевыводящих путей, менингоэнцефалит, врожденный кардит; достоверно чаще у них встречались врожденные пороки развития, перинатальное поражение ЦНС гипоксического генеза, существенные отклонения в физическом и нервно-психическом развитии, снижение резистентности организма. Ключевые слова: дети, задержка внутриутробного развития, перинатальные инфекции.

T.Y. TARASOVA, I.N. PETROVA, A.M. OZHEGOV Republican Children Hospital, Izhevsk Izhevsk State Medical Academy

Effect of perinatal infection on health children with intrauterine growth retardation To assess the health of infants with intrauterine growth retardation, undergone perinatal infection, conducted a comprehensive survey of 103 full-term infants with intrauterine growth retardation. Specific manifestations of intracellular perinatal infections they had pneumonia, hepatitis, urinary tract infection, meningoencephalitis, congenital carditis; significantly more often they have met congenital malformations, perinatal hypoxic CNS origin, significant deviations in the physical and neuro-psychological development, reducing resistance. Keywords: children, intrauterine growth retardation, perinatal infection.

Несмотря на достигнутые в последние годы успехи в диагностике и лечении перинатальных инфекционно-воспалительных заболеваний, сохраняется значительный удельный вес больных с данной патологией в структуре заболеваемости и смертности детей первого года жизни. Это может быть связано как с улучшением диагностики, так и с истинным распространением различных инфекционных агентов. Перинатальные инфекции во многом определяют показатели мертворождаемости, неонатальной и младенческой смертности, являются одними из наиболее серьезных заболеваний плода и новорожденного [1, 2]. Значимость данной проблемы обусловлена не только существенными перинатальными потерями, но и тем, что у выживших детей в дальнейшем развиваются различные нарушения здоровья. При этом отдаленными последствиями перенесенных перинатальных инфекций

ПЕДИАТРИЯ

являются психо-неврологические, нейро-сенсорные, соматические, эндокринные и другие нарушения, часто приводящие к инвалидизации детей и значительному снижению качества их жизни в целом [3-5]. Хроническая урогенитальная инфекция матери является достаточно частой причиной задержки развития плода. Инфекционно-воспалительные заболевания беременной приводят к развитию фето-плацентарной недостаточности, проявляющейся нарушением маточно-плацентарного и плодового кровотока [6], что в свою очередь ведет к недостаточному снабжению плода кислородом, энергетическими и пластическими веществами, нарушению гормонального гомеостаза. В генезе задержки внутриутробного развития (ЗВУР) имеет значение и непосредственное цитопатическое действие возбудителей перинатально-значимых инфекций.

‘5 (53) сентябрь 2011 г. Для новорожденных с ЗВУР характерны не только снижение массы и других размеров тела, но и ряд морфологических, физиологических, метаболических особенностей, а также особенностей неврологического, соматического и иммунного статуса [7-8]. При изучении в катамнезе физического и нервно-психического развития детей с ЗВУР данные, полученные авторами, неоднозначны. Одни из них указывают на замедленный рост в последующие годы, высокий удельный вес неврологических нарушений, повышенную заболеваемость на первом году жизни [9-10], другие, в том числе и большинство зарубежных авторов, считают, что развитие детей, родившихся с ЗВУР, страдает незначительно [11-13]. Эти же авторы отмечают, что тяжелая форма ЗВУР, если она не связана с острой гипоксией, не обязательно оказывает отрицательное влияние на дальнейшее развитие ребенка. В доступной литературе имеются данные о течении неонатального периода у детей с микоплазменной и смешанной инфекциями [14], однако мы не встретили сведений, касающихся здоровья грудных детей с ЗВУР, перенесших перинатальные инфекции. Цель исследования: дать оценку здоровья грудных детей с задержкой внутриутробного развития, перенесших перинатальные инфекции, и определить тактику их дальнейшего наблюдения. Материалы и методы исследования Под наблюдением находились 103 доношенных новорожденных с ЗВУР. Основную группу составили 60 новорожденных, у которых были диагностированы активная цитомегаловирусная (n=28), хламидийная (n=15), микоплазменная (n=7) и смешанная: хламидийно-микоплазменная, цитомегаловируснохламидийно-микоплазменная (n=10) инфекции. Диагноз внутриклеточных перинатальных инфекций устанавливали при одновременном выявлении антигенов возбудителей в крови методом полимеразной цепной реакции (аппарат Bioorad, тест-системы Ampli Sens) и увеличении титров специфических антител класса Ig G (1:40 и выше), а также любых титров антител класса Ig M в сыворотке крови с помощью иммуноферментного анализа (анализатор Digiscan, реактивы «Вектор-Бест»). Специфический Ig M определялся в возрасте до 3-х недель только у новорожденных детей с цитомегаловирусной инфекцией (17,9%). Невысокая частота выявления специфических Ig M при внутриутробных инфекциях отмечается также другими авторами [15-17]. По мнению Л.Л. Нисевич [18], антитела класса Ig M, продуцируемые собственно плодом, из-за незрелости иммунной системы и формирования иммунологической толерантности в условиях массивной антигенной стимуляции определяются не более чем у 30% новорожденных детей. Мы считаем, что отсутствие специфических Ig M у новорожденных с хламидийной и микоплазменной инфекциями, может быть обусловлено также преобладанием интранатального пути инфицирования, когда специфические маркеры острого инфекционного процесса появляются позже. Группу сравнения составили 43 ребенка, не имевшие перинатальных инфекций. Контрольная группа сформирована из 20 здоровых новорожденных детей. У всех новорожденных проанализировано течение анте-, интра- и неонатального периодов. Проведено клиническое, лабораторно-инструментальное обследование, включающее общеклинические и биохимические анализы, ультразвуковое исследование головного мозга и внутренних органов, электрокардиографию, по показаниям — рентгенографию органов грудной клетки. У детей с ЗВУР, а также здоровых новорожденных, в возрасте 8-14 дней жизни исследованы уровни интерферонов α (ИФНα) и γ (ИФНγ) с помощью тест-системы ИФА (фирма Pro

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Con, Россия). Дети консультированы неврологом, окулистом, по показаниям — другими специалистами. Катамнестическое наблюдение с комплексной оценкой состояния здоровья проведено у 48 детей основной группы и 31 ребенка группы сравнения. Определение уровня физического развития детей включало измерение массы, длины тела, окружности головы, грудной клетки и оценку полученных данных с использованием таблиц непараметрического (центильного) типа. Нервно-психическое развитие (НПР) детей оценивалось по количественно-качественной методике Л.Т. Журбы и Е.М. Мастюковой (1981). Анализ заболеваемости проводили с использованием данных анамнеза и историй развития ребенка (форма № 112). Степень резистентности детского организма оценивалась при помощи индекса острых заболеваний. Ребенок считался часто болеющим, если в течение первого года жизни он переносил 5 и более острых заболеваний или его индекс резистентности составлял 0,42 и выше. В возрасте 6 и 12 месяцев у детей основной группы проводилось исследование крови методом полимеразной цепной реакции на Cytomegalovirus, Herpes SV-1, Herpes SV-2, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis для исключения персистенции перинатально-значимых возбудителей. В те же сроки у пациентов сравниваемых групп и здоровых детей определялись уровни ИФНα и ИФНγ. После клинического осмотра, анализа дополнительных данных и изучения медицинской документации давалось заключение о принадлежности ребенка к соответствующей группе здоровья. Математическую обработку полученных результатов осуществляли общепринятыми методами вариационной статистики. Вычисляли средние величины показателей (М), стандартные ошибки средних величин (m) и среднее квадратичное отклонение (σ). Достоверность различий между средними величинами показателей в сравниваемых группах оценивали с помощью параметрических (t-критерий Стьюдента) и непараметрических (критерий Вилкоксона) методов. Различия сравниваемых величин признавали статистически достоверными при вероятности 95% (р<0,05) и выше. Статистическую обработку полученного материала проводили с использованием лицензионной программы BioStat 2009. Результаты исследования и их обсуждение У женщин обеих групп частота хронической соматической (58,3 и 55,8% соответственно; p>0,05) и генитальной патологии (30,0 и 37,2%; p>0,05), осложнений родов (76,7 и 74,4%; p>0,05) была одинаковой. Среди неблагоприятных анте- и интранатальных факторов в основной группе значительно чаще регистрировались осложненное течение настоящей беременности (100,0%, в группе сравнения — 90,7%; р<0,05), острые воспалительные заболевания вирусной (38,3 и 20,9% соответственно; р<0,05) и бактериальной этиологии (23,3 и 2,3%; р<0,02) в течение беременности, а также инфекции, передающиеся половым путем (65,0 и 41,9%; р<0,02). Осложненный репродуктивный анамнез в виде замершей беременности (8,3%; р<0,02) и бесплодия (6,7%; р<0,05) отмечен только у женщин основной группы. Различий в соотношении между мальчиками и девочками в обследуемых группах не выявлено: в основной группе — 45,0 и 55,0%; в группе сравнения 39,5 и 60,5% соответственно. Средние масса, рост и окружность головы при рождении у детей с перинатальными инфекциями не отличались от аналогичных показателей в группе сравнения и составили 2575,2±46,8 и 2539,5±50,2 г (p>0,05); 49,2±0,2 и 49,1±0,3см (p>0,05); 32,8±0,2 и 33,1±0,2 см (p>0,05) соответственно. Наблюдаемые дети были сопоставимы и по степени тяжести ЗВУР: I степень диагностирована у 45,0% новорожденных

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

(в группе сравнения — 39,5%), II степень — у 28,3% (в группе сравнения — 41,9%), III степень — у 26,7% (в группе сравнения — 18,6%). Дети основной группы достоверно чаще рождались в состоянии асфиксии (56,7%; в группе сравнения — 32,4%; р<0,02). Тяжелая асфиксия регистрировалась только у новорожденных этой группы (3,3%). Из проявлений перинатальных инфекций у детей с ЗВУР в неонатальном периоде достоверно чаще выявлялись пневмония (28,3%; в группе сравнения — 2,3%; р<0,01), анемия (33,3%; в группе сравнения — 4,7%; р<0,01), геморрагический синдром (11,7%; в группе сравнения — 2,3%; р<0,05). Только у детей основной группы диагностировались поражение верхних дыхательных путей (15,0%; р<0,01), гепатит (16,7%; р<0,001), инфекция мочевыводящих путей (15,0%; р<0,02), гипертермия (11,7%; р<0,01), синдром экзантемы (8,3%; р<0,02), энтероколит (8,3%; р<0,02), менингоэнцефалит (5,0%), лимфоаденопатия (3,3%), врожденный кардит (1,7%). Существенно чаще у детей основной группы выявлялись врожденные пороки развития (26,7%; в группе сравнения — 6,9%; р<0,01), кардиопатия (60,0%; в группе сравнения — 39,5%; р<0,05), перинатальное поражение центральной нервной системы (91,7%; в группе сравнения — 53,5%; р<0,001). Тяжесть неврологических нарушений у новорожденных с перинатальными инфекциями была более выраженной — только у них в раннем неонатальном периоде регистрировались врожденный порок развития ЦНС (1,7%), судорожный синдром (5,0%), отек головного мозга (8,3%; р<0,02), изменения со стороны черепно-мозговых нервов (10,0%; р<0,01), подкорковый синдром (5,0%) и тяжелое поражение ЦНС (6,7%; р<0,05). Манифестное течение перинатальных инфекций зарегистрировано у 75,0% детей в виде моносистемного (38,8%) и полисистемного поражения (62,2%). Имеющиеся в литературе данные о частоте манифестных форм внутриутробных инфекций достаточно противоречивы. По данным И.Ю. Фофанова [19], частота развития инфекционного процесса с манифестацией составляет около 12-14% от всех случаев внутриутробного инфицирования; по мнению И.П. Барановой [20], манифестная врожденная цитомегаловирусная инфекция отмечается у 5-18% инфицированных детей. Мы считаем, что высокая частота манифестных форм течения перинатальных инфекций в нашем наблюдении обусловлена сочетанием их с задержкой внутриутробного развития. Исследование показателей ИФНα в неонатальном периоде не выявило различий в его содержании в сыворотке крови у детей с ЗВУР и здоровых новорожденных (табл. 1). В то же время содержание ИФНγ у детей основной группы было достоверно выше, чем у детей группы сравнения и здоровых новорожденных.

Таблица 1. Показатели ИФНα и ИФНγ (пг/мл) в сыворотке крови у новорожденных с ЗВУР Основная группа (n=31)

Группа сравнения (n=30)

Контрольная группа (n=20)

ИФНα

13,31±0,63

14,30±0,79

12,47±1,68

ИФНγ

12,17±0,93*

7,09±0,52

7,58±2,00

Показатель

Достоверность различий: *— р<0,05 При последующем наблюдении пациентов отмечено, что в возрасте 6 месяцев количество детей со средним физическим

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. развитием было сопоставимым в обеих сравниваемых группах (табл. 2), однако очень низкие показатели и дисгармоничность физического развития отмечались у детей основной группы в 2,5 и 2 раза чаще (соответственно), чем в группе сравнения.

Таблица 2. Физическое развитие детей сравниваемых групп в возрасте 6 и 12 месяцев 6 мес. n=48 n=31

12 мес. n=48 n=31

Среднее

45,8 51,6

р>0,05

33,3 71,0

р<0,001

Ниже среднего

4,2 16,1

р>0,05

16,7 12,9

р>0,05

Низкое

4,2 9,7

р>0,05

9,7

р>0,05

Очень низкое

25,0 9,7

р>0,05

29,2 -

р<0,001

Выше среднего

16,7 12,9

р>0,05

16,7 6,4

р>0,05

Высокое

4,2 -

р>0,05

Дисгармоничное

12,6 6,5

р>0,05

20,8 19,4

р>0,05

Физическое развитие

Примечание: основная группа (%) группа сравнения (%)

В возрасте 12 месяцев количество детей основной группы со средним физическим развитием уменьшилось до 33,3% (в группе сравнения — 71,0%; р<0,001), а низкое и очень низкое физическое развитие имели треть детей (в группе сравнения — 9,7%; р<0,05).

Таблица 3. Нервно-психическое развитие детей сравниваемых групп в возрасте 6 и 12 месяцев 6 мес. n=48 n=31

12 мес. n=48 n=31

Нормальное НПР (27-30 баллов)

58,3 90,3

р<0,001

66,7 90,3

р<0,01

Группа риска по задержке НПР (23-26 баллов)

25,0 6,5

р<0,02

20,8 6,5

р<0,05

Задержка НПР (13-22 балла)

16,7 3,2

р<0,05

12,5 3,2

р>0,05

НПР

Примечание: основная группа (%) группа сравнения (%)

Соответствующее возрасту нервно-психическое развитие имели в возрасте 6 месяцев 58,3% детей основной группы (в группе сравнения — 90,3%; р<0,001; табл. 3). У четверти детей основной группы регистрировалась группа риска по за-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. держке, у 16,7% — задержка нервно-психического развития (в группе сравнения — 6,5 и 3,2%; р<0,02 и р<0,05). Нарушения нервно-психического развития в основной группе были обусловлены высокой частотой последствий перинатального поражения ЦНС (100,0%, в группе сравнения — 71,0%; р<0,05) и наличием структурных изменений головного мозга, подтвержденных методами нейровизуализации (50,0%, в группе сравнения — 22,6%; р<0,05). Преобладающим неврологическим синдромом у детей основной группы явился гипертензионногидроцефальный (41,7%; р<0,001), в то время как в группе сравнения чаще отмечалось изменение мышечного тонуса (35,5%; р<0,01). Среди нейросонографических изменений у детей основной группы достоверно чаще выявлялись вентрикуломегалия (29,2%; р<0,01) и кисты вещества головного мозга (12,5%; р<0,05). В возрасте 12 месяцев нервно-психическое развитие соответствовало возрасту у 66,7% детей основной группы (в группе сравнения — 90,3%; р<0,01). Группу риска по задержке и задержку нервно-психического развития имели 33,3% пациентов (в группе сравнения — 9,7%; р<0,05). Последствия перинатального поражения ЦНС были зарегистрированы у 66,7% детей основной группы (в группе сравнения — 19,4%; р<0,001). В этом возрастном периоде преобладающим неврологическим синдромом у детей основной группы был гипертензионногидроцефальный (33,3%; р<0,001), в то время как в группе сравнения — гипертензионный (9,7%). Нейросонографические изменения выявлены у 20,8% детей основной группы (в группе сравнения — 9,7%; р>0,05).

Таблица 4. Патологические состояния на первом году жизни у детей с ЗВУР Характер патологии

6 мес. n=48 n=31

12 мес. n=48 n=31

Последствия перинатального поражения ЦНС

100,0 71,0

р<0,05

66,7 19,4

р<0,001

Функциональная кардиопатия

33,3 12,9

р<0,05

33,3 12,9

р<0,05

Атопический дерматит

20,8 19,4

р>0,05

20,8 9,7

р>0,05

Рахит

79,2 48,9

р<0,05

41,7 25,8

р>0,05

Анемия

58,3 48,9

р>0,05

37,5 19,4

р>0,05

Инфекция мочевыводящих путей

27,1 9,7

р<0,05

16,6 12,9

р>0,05

Сниженная и низкая резистентность

27,1 6,5

р<0,05

29,2 6,5

р<0,05

Примечание: основная группа (%) группа сравнения (%)

Дети основной группы в 6 месяцев достоверно чаще находились на искусственном вскармливании (75,0%, в группе сравнения — 45,2%; р<0,05), что было обусловлено тяжестью

состояния в неонатальном периоде, потребовавшей проведения интенсивной терапии. В 12 месяцев грудное вскармливание сохранилось у 16,7% детей основной группы (в группе сравнения — 41,9%; р<0,05). Характер выявленной патологии на первом году жизни у наблюдаемых детей представлен в таблице 4. Помимо последствий перинатального поражения ЦНС у детей основной группы в течение первого года жизни достоверно чаще выявлялись клинические проявления рахита. Высокая частота рахита у детей с ЗВУР обусловлена, по мнению А.М. Ожегова и Д.Н. Королевой, особенностями костного обмена, характеризующимися дисбалансом процессов костного ремоделирования [8]. Значительно чаще у детей основной группы в первом полугодии выявлялись инфекция мочевыводящих путей, в течение первого года жизни — функциональная кардиопатия. При одинаковой частоте регистрации анемии в обеих группах в первом полугодии, во втором полугодии она встречалась у детей основной группы в 2 раза чаще. Сниженная и низкая резистентность на первом году жизни достоверно чаще отмечалась у детей основной группы (29,2%, в группе сравнения — 6,5%; р<0,05). Тяжелое состояние в неонатальном периоде и частые острые заболевания у детей основной группы явились причинами отсроченной вакцинации (54,2%, в группе сравнения — 19,4%; р<0,001). При клиническом осмотре ни у одного ребенка не было отмечено признаков острой специфической инфекции. Исследование крови методом ПЦР в возрасте 6 месяцев показало персистенцию Cytomegalovirus у 4 детей (14,3%). Анализ индивидуальных значений уровней интерферонов у этих пациентов в периоде новорожденности выявил достоверно более низкие показатели ИФНγ (5,01±0,56 пг/мл) в сравнении со средними показателями детей основной группы (12,17±0,93 пг/мл; р<0,001). Персистенция цитомегаловируса, по нашему мнению, может быть обусловлена сниженной продукцией ИФНγ в неонатальном периоде. В возрасте 12 месяцев персистенция Cytomegalovirus сохранялась у 2 из 4 пациентов при отсутствии клинических проявлений инфекции. Исследование содержания в сыворотке крови ИФНα и ИФНγ в возрасте 6 и 12 месяцев у детей сравниваемых групп и здоровых детей не выявило достоверных различий в их значениях (табл. 5).

Таблица 5. Показатели ИФНα и ИФНγ (пг/мл) в сыворотке крови детей сравниваемых групп в возрасте 6 и 12 месяцев

Показатель

6 мес. n=18 n=15

Контрольная группа n=15

12 мес. n=18 n=15

Контрольная группа n=15

ИФНα

15,4±2,58 16,23±2,19

22,74± 2,38

18,23±1,78 21,12±1,65

15,87±2,75

ИФНγ

21,39±2,06 21,92±2,15

17,64± 1,35

23,83±1,14 23,96±2,70

21,43±4,05

Примечание: основная группа, группа сравнения

При оценке состояния здоровья детей в возрасте 6 месяцев (табл. 6) выявлено преобладание в сравниваемых группах детей II Б группы — 70,8 и 90,3% соответственно (р<0,05). Тре-

ПЕДИАТРИЯ

100

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

тью группу здоровья составили 29,2% детей основной группы, в группе сравнения — 9,7% (р<0,02).

Таблица 6. Распределение детей в возрасте 6 и 12 месяцев по группам здоровья Группы здоровья

6 мес. n=48 n=31

II А группа

II Б группа

70,8 90,3

III группа

29,2 9,7

12 мес. n=48 n=31

12,5 48,4

р<0,01

р<0,05

58,3 42,0

р>0,05

р<0,05

29,2 9,7

р<0,05

Примечание: основная группа (%), группа сравнения (%)

В возрасте 12 месяцев 12,5% детей основной группы были отнесены к II А группе здоровья (в группе сравнения — 48,4%; р<0,001), к II Б — 58,3% (в группе сравнения — 42,0%; р>0,05). Третью группу здоровья достоверно чаще имели дети основной группы — 29,2% (в группе сравнения — 9,7%; р<0,05).

Выводы 1. Специфическими проявлениями внутриклеточных перинатальных инфекций у доношенных новорожденных детей с ЗВУР являются: пневмония, гепатит, инфекция мочевыводящих путей, менингоэнцефалит, врожденный кардит. У них достоверно чаще встречаются врожденные пороки развития, перинатальное поражение ЦНС гипоксического генеза. 2. У новорожденных с ЗВУР, имеющих перинатальные инфекции, показатели ИФНγ значимо выше, чем у здоровых новорожденных и детей с ЗВУР без признаков инфекции. В возрасте 6 и 12 месяцев содержание ИФНα и ИФНγ у детей с ЗВУР не отличается от показателей здоровых детей. 3. Снижение синтеза ИФНγ в неонатальном периоде может служить предиктором персистенции цитомегаловируса у детей первого года жизни. Пациенты с данными изменениями нуждаются в длительном клиническом наблюдении и обследовании. Лабораторный контроль целесообразно проводить в возрасте 6 и 12 месяцев. 4. У детей с ЗВУР, перенесших перинатальные инфекции, в грудном возрасте имеются существенные отклонения в физическом и нервно-психическом развитии, снижение резистентности организма. У них наблюдается высокая частота перинатального поражения ЦНС и его последствий, структурных изменений головного мозга, функциональной кардиопатии, рахита и инфекций мочевыводящих путей. Дети достоверно чаще имеют II Б и III группы здоровья.

ЛИТЕРАТУРА 1. Нисевич Л.Л., Талалаев А.Г., Каск Л.Н. и др. Значение врожденных вирусных инфекций как причины перинатальной и младенческой смертности. — Вопросы современной педиатрии. — 2005; Т. 4: 2: 19-25.

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

2. Царегородцев А.Д., Рюмина И.И. Заболеваемость новорожденных внутриутробными инфекциями и задачи по ее снижению в Российской Федерации. — Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2001; 26: 4-7. 3. Ожегов А.М., Мальцев С.В., Мякишева Л.С. и др. Состояние здоровья детей, перенесших в первые месяцы жизни активную цитомегаловирусную и смешанную с ней хламидийную и микоплазменную инфекции. — Российский педиатрический журнал. — 2001; 2: 15-19. 4. Корнева М.Ю., Коровина Н.А, Заплатников А.Л. и др. Состояние здоровья внутриутробно инфицированных детей. — Инфекционные болезни. — 2005; 2: 48-52. 5. Nayola D.E., Demmler G.J., Nelson C.T. et al. Early predictors of neurodevelopmental outcome in symptomatic congenital cytomegalovirus infection. J. Pediat. 2001; 38; 3: 325-331. 6. Задержка внутриутробного развития плода. — Учебнометодическое пособие. — 3-е издание. — Смоленск: СГМА, 2001. — 46 с. 7. Захарова Н.И., Сундетова Р.А, Буштырев В.А. Задержка внутриутробного развития у новорожденных детей. — Вопросы современной педиатрии. — 2006; Т. 5: 1: 209-210. 8. Ожегов А.М., Королева Д.Н., Петрова И.Н. Особенности минерального обмена и формирования костной ткани в грудном возрасте у детей, родившихся с пренатальной гипотрофией. — Детская больница. — 2010; 41: 3: 23-29. 9. Медведев М.В. Задержка внутриутробного развития плода. — 2-е издание. — М.6 Ра ВУЗ ДПВ, 1998. — 208 с. 10. Курбатова Л.А. Особенности адаптации и реабилитации детей с пренатальной гипотрофией на первом году жизни: автореф. дис. … канд. мед. наук; 14.0009. — М., 1997. — 20 с. 11. Alonso Ortiz, T. Fetal growth retardation: epidemiology and intrauterine growth rate T. Aloso Ortiz, M.L Armanda Maresca, J. Arizcun Pineda Ann. Espan. De Pediat. 1997; Vol. 48; № 5: P. 521-527. 12. Бушуева Э.В., Лебедева О.Н., Дианова Т.И. Антропометрические показатели детей в зависимости от массы тела при рождении. Вопросы современной педиатрии. 2006; т. 5: 1: 93. 13. Петеркова В.А., Нагаева Е.В. Опыт применения гормона роста при различных вариантах низкорослости у детей. — Вопросы современной педиатрии. — 2009; Т. 8: 1: 89-92. 14. Салманидина Д.Р. Клинико-патогенетические особенности раннего неонатального периода детей у матерей с микоплазменной и смешанной инфекцией: автореф. дисс. … канд. мед. наук — Казань, 2001. 15. Алгоритм лабораторной диагностики врожденной цитомегаловирусной инфекции у недоношенных детей и влияние терапии вифероном на течение внутриутробных инфекций / М.В. Павлова [и др.] // Педиатрия. — 2009. — Т. 87. — № 2. — С. 55-62. 16. Nelson C.T. Cytomegalovirus infection in the pregnant mother, fetus and newborn infant / C.T. Nelson, G.J. Demmier // Сlin. Perinatol. — 1997. — Vol 24. — P. 151-160. 17. Сравнительный анализ клинических и лабораторных характеристик врожденной цитомегаловирусной инфекции у недоношенных детей / Ю.Н. Воронцова [и др.] // Инфекционные заболевания. — 2004. — № 2. — С. 60-65. 18. Значение врожденных вирусных инфекций как причины перинатальной и младенческой смертности / Л.Л. Нисевич // Вопросы современной педиатрии. — 2005. — Т. 4. — № 2. — С. 19-25. 19. Фофанов И.Ю. Некоторые вопросы патогенеза внутриутробных инфекций / И.Ю. Фофанов // Лечащий врач. — 2004. — № 10. — С. 29-33. 20. Факторы риска развития цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни / И.П. Баранова [и др.] //Детские инфекции. — 2007. — № 4. — С. 75-79.

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Å.À. ÒÐÓÁÀ×ÅÂ, À.Ì. ÎÆÅÃÎÂ, È.Í. ÏÅÒÐÎÂÀ Èæåâñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ Ïåðâàÿ ðåñïóáëèêàíñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà, ã. Èæåâñê

101

612.15:616-007.12

Îñîáåííîñòè ìîçãîâîãî êðîâîòîêà ó íîâîðîæäåííûõ è ãðóäíûõ äåòåé ñ çàäåðæêîé âíóòðèóòðîáíîãî ðàçâèòèÿ

Òðóáà÷åâ Åâãåíèé Àëåêñååâè÷ âðà÷ îòäåëåíèÿ óëüòðàçâóêîâîé äèàãíîñòèêè 426039, ã. Èæåâñê, Âîòêèíñêîå øîññå, ä. 57, òåë. (3412) 20-48-77, e-mail: eugene_trubachev@mail.ru

Проведено проспективное исследование допплерографических показателей мозгового кровотока у 42 новорожденных с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР) и 25 здоровых детей. Отличительной особенностью мозговой гемодинамики у детей с ЗВУР явилось снижение линейных скоростей кровотока в неонатальном периоде и высокий уровень цереброваскулярного сопротивления, который сохранялся до конца первого года жизни. Эта особенность может играть ключевую роль в патогенезе церебральной ишемии детей с ЗВУР. Ключевые слова: новорожденные, мозговой кровоток, допплерография.

E.A. TRUBACHEV, A.M. OZHEGOV, I.N. PETROVA

The specific features of the cerebral blood circulation in newborns and infants with intrauterine growth retardation A prospective study of Doppler indices of cerebral blood flow in 42 infants with intrauterine growth retardation (IUGR) and 25 healthy children was performed. A distinctive feature of cerebral hemodynamics in children with IUGR was reduced linear blood flow velocity in the neonatal period and a high level of cerebrovascular resistance, which lasted until the end of the first year of life. This feature may play a key role in the pathogenesis of cerebral ischemia children with IUGR. Keywords: newborns, cerebral blood flow, Doppler.

Задержка внутриутробного развития (ЗВУР) плода и новорожденного — важнейшая проблема перинатологии и педиатрии в целом. Частота ЗВУР у детей составляет от 3,5 до 30% от числа живорожденных [1]. В Удмуртской Республике частота рождения детей с ЗВУР в последние годы составляет 15-18%. Актуальность проблемы в значительной степени обусловлена еще и тем, что ЗВУР ассоциируется с неонатальной дезадаптацией, высокой перинатальной заболеваемостью и смертностью, а также определяет здоровье и развитие детей в последующие годы жизни. Одним из главных параметров адаптации новорожденных к условиям внеутробной жизни является перестройка системы кровообращения. Хроническая внутриутробная гипоксия, которая определяется у большинства детей с ЗВУР, приводит к развитию церебральной ишемии, отдаленные последствия которой изучены недостаточно. Накоплено много данных, свидетельствующих о том, что у детей с ЗВУР наиболее выраженные

морфологические изменения развиваются в головном мозге [2], среди основных факторов которых можно выделить цереброваскулярные расстройства [3]. Оценка церебрального кровотока у новорожденных с ЗВУР имеет не только диагностическое, но и прогностическое значение [4]. Чрезвычайно важным с практической точки зрения является выделение группы риска по развитию гипоксических поражений ЦНС у новорожденных и грудных детей, имеющих ЗВУР. Цель исследования — изучить особенности мозгового кровотока у новорожденных и грудных детей, имеющих задержку внутриутробного развития. Материалы и методы исследования Под наблюдением находились 42 доношенных новорожденных с ЗВУР (основная группа): 24 девочки (57,1%) и 18 мальчиков (42,9%) с массой от 2540 до 2780 г (2495±307 г). У 34

ПЕДИАТРИЯ

102

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Таблица 1. Допплерографические показатели кровотока в СМА у грудных детей (М±σ) Возраст Признак

10 дней

1 месяц

3 месяца

6 месяцев

1 год

Vps (D), см/с

76±15

76±12

79±13

82±11

84±11*

87±11

80±11*

83±10

90±12*

94±10

Vps (S), см/с

79±11

80±13

81±11

83±10

85±10

86±10

90±7

88±6

104±10*

90±7

Ved (D), см/с

17±5*

25±5

21±6*

30±5

22±6*

30±5

26±5*

32±5

34±5

Ved (S), см/с

17±5*

24±7

20±5*

27±7

23±5*

31±7

27±5

31±8

39±5*

32±5

Vtamax (D), см/с

41±10

44±11

45±8*

52±10

38±8*

57±10

46±8*

54±10

56±7

58±7

Vtamax (S), см/с

45±9

48±4

47±9*

50±4

48±9*

53±4

53±9*

57±4

60±10*

55±6

RI (D)

0,78± 0,04*

0,68± 0,03

0,74± 0,04*

0,64± 0,05

0,70± 0,04*

0,65± 0,05

0,68± 0,04*

0,65± 0,05

0,65± 0,07

0,64± 0,05

RI (S)

0,78± 0,06*

0,69± 0,04

0,73± 0,06*

0,66± 0,04

0,70± 0,05*

0,64± 0,06

0,67± 0,05*

0,65± 0,05

0,64± 0,04

0,64± 0,05

PI (D)

1,48± 0,23*

1,12± 0,06

1,44± 0,16*

1,01± 0,06

1,39± 0,15*

1,00± 0,06

1,15± 0,08*

1,05± 0,04

1,04± 0,06

1,03± 0,02

PI (S)

1,37± 0,24*

1,05± 0,08

1,34± 0,20*

1,06± 0,08

1,30± 0,18*

1,04± 0,06

1,14± 0,10*

1,00± 0,06

1,02± 0,08*

1,05± 0,03

Примечание: I — основная группа, II — группа сравнения; D — справа, S — слева, *— p<0,05.

Таблица 2. Допплерографические показатели кровотока в ОА у грудных детей (М±σ) Возраст Признак

10 дней

1 месяц

3 месяца

6 месяцев

1 год

Vps, см/с

55±9

57±10

56±15

60±12

60±13

65±9

70±11

69±4

75±10*

80±5

Ved , см/с

8±3*

11±3

14±5*

20±3

19±5*

21±3

24±5

24±2

26±5*

29±4

Vtamax, см/с

29±9

32±9

32±8

35±7

29±8*

40±7

40±8*

44±7

47±7

48±4

0,83±0,03*

0,71± 0,04

0,76± 0,03*

0,68± 0,04

0,69± 0,03*

0,67± 0,04

0,66± 0,05

0,65± 0,04

0,64± 0,05

1,54±0,13*

1,08± 0,09

1,38± 0,10*

1,14± 0,09

1,39± 0,10*

1,10± 0,09

1,15± 0,05*

1,10± 0,02

1,03± 0,05

1,06± 0,02

Примечание: I — основная группа, II — группа сравнения, * — p<0,05.

новорожденных (81,0%) был гипотрофический вариант ЗВУР: у 15 (44,1%) из них — гипотрофия I степени, у 13 (38,2%) — II степени и у 6 (17,6%) — III степень. Гипопластический вариант ЗВУР зарегистрирован у 8 (19,0%) новорожденных. Группу сравнения составили 25 здоровых новорожденных: 10 девочек (40,0%) и 15 мальчиков (60,0%) с массой от 3056 до 3780 г (3420±285 г). Клинико-инструментальное исследование у детей обеих групп проводили в возрасте 10 дней, 1, 3, 6 месяцев и в 1 год.

ПЕДИАТРИЯ

Для исследования церебрального кровотока проводили транскраниальное дуплексное сканирование на ультразвуковом сканере Siemens G60S (Германия). Кровоток изучали в средней (СМА, М1), передней (ПМА, A1) и задней мозговых артериях (ЗМА, P1), а также в основной артерии (ОА). Определяли количественные характеристики кровотока: максимальную систолическую скорость (Vps), максимальную конечную диастолическую (Ved) и среднюю максимальную скорость (Vtamax) с расчетом индекса резистентности (RI) и пульса-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. ционного индекса (PI). Всем детям проводилась нейросонография (НСГ) по стандартной методике [5, 6]. Статистическая обработка данных проведена с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 6.0. Рисунок 1. Динамика RI у грудных детей в каротидном бассейне RI RI 0,79

0,78 0,77 0,76 0,75 0,74 0,73 0,72 0,71 0,70

Результаты исследования У 38 (90,5%) новорожденных с ЗВУР были выявлены клинико-инструментальные проявления церебральной ишемии различной степени тяжести. К 6 месяцам ее последствия сохранялись у 24 детей (57,1%), а концу первого года — у 8 (19,0%). У здоровых детей проявления церебральной ишемии регистрировалась только в первом полугодии у каждого четвертого ребенка. Перед тем как приступить к анализу линейных скоростей кровотока (ЛСК), полученных при помощи допплерографии, следует подчеркнуть их зависимость от угла инсонации потока крови [7, 8]. В нашем исследовании наиболее оптимальные значения допплеровского угла получены в СМА (32º±4º) и в ОА (12º±3º). Именно эти артерии мы использовали для последующего анализа. Максимальная систолическая скорость кровотока в СМА, ОА у пациентов обеих групп имела большой разброс значений, наиболее выраженный у детей с ЗВУР (табл. 1, 2). У них чаще (у 37 детей, 88,1%), чем у здоровых детей (p=0,02) наблюдались аритмии функционального характера. Это приводило к большому разбросу значений ЛСК на протяжении нескольких сердечных циклов. У детей c ЗВУР на протяжении первого года жизни регистрировались более низкие значения ЛСК (Vps, Ved, TAMAX). Это прослеживалось как в каротидном, так и вертебробазилярном бассейне. Статистическая значимость этих различий была непостоянной в течение года и более отчетливо проявлялась в значениях Ved. Показатели ЛСК в правой и левой половине виллизиева круга не различались. В отличие от абсолютных значений скоростей кровотока различие относительных показателей RI и PI носило статистически значимый характер. У новорожденных детей с ЗВУР отмечается достоверное повышение RI (p<0,05) и PI (p<0,05). Различия в уровне цереброваскулярного сопротивления наблюдались как в каротидном, так и в вертебробазилярном бассейне. При динамическом наблюдении у детей основной группы в течение первого года жизни сохранялось существенное повышение обоих индексов, по сравнению со здоровыми детьми (табл. 1, 2; рис. 1). До 6 месяцев данная тенденция отчетливо проявлялась в обоих исследуемых бассейнах, а в 1 год — только в каротидном. В годовалом возрасте индексы RI и PI остаются единственными допплерографическими критериями, определяющими статистически значимые различия в сравниваемых группах. Тенденция к снижению уровня периферического сосудистого сопротивления к концу первого года жизни, выявленная

103

в группе сравнения (p=0,82), отражает процесс физиологического развития церебральной ангиоархитектоники, становления ауторегуляции мозгового кровотока [9-12]. В отличие от здоровых новорожденных у детей с ЗВУР снижение уровня цереброваскулярного сопротивления происходило позднее и более медленными темпами. Так, к концу первого месяца жизни у детей основной группы статистически значимого снижения RI (p=0,71) и PI (p=0,64) не происходило. Постепенное снижение периферического сопротивления у детей с ЗВУР наблюдалось лишь в возрасте с 3 до 6 месяцев, и до 1 года изменялось незначительно. Данный факт может найти свое объяснение в меньшей эффективности ауторегуляции мозгового кровотока у этих детей, а также может быть связан с церебральной ишемией, перенесенной в раннем неонатальном периоде. Об этом свидетельствует положительная корреляция (r=0,70) между церебральной ишемией и уровнем периферического сосудистого сопротивления. Выявлено, что церебральная ишемия имеет умеренную положительную корреляцию с уровнем периферического сосудистого сопротивления, как в каротидном (r=0,46, p=0,04), так и в вертебробазилярном бассейне (r=0,54, p=0,02), причем в последнем указанная зависимость была сильнее и статистически более значимой. Корреляции церебральной ишемии с ЛСК не выявлено. Таким образом, отличительной особенностью мозговой гемодинамики у детей с ЗВУР является снижение линейных скоростей кровотока в неонатальном периоде; высокий уровень цереброваскулярного сопротивления, который постепенно снижается к концу первого года жизни, но не достигает нормальных значений.

ЛИТЕРАТУРА 1. Неонатология: национальное руководство / под редакцией Н.Н. Володина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 848 с. 2. Пренатальная эхография / под ред. М.В. Медведева. — М.: Реальное время, 2005. — 524 с. 3. Долгих Г.Б. Ранняя диагностика дисциркуляторных нарушений в вертебробазилярной системе у детей в амбулаторнополиклинических условиях. — М., 2005. 4. Зубарева Е.А., Лобанова Л.В. Оценка артериального кровотока в остром периоде перинатальных поражений головного мозга: диагностическое и прогностическое значение метода // Ультразвуковая и функциональная диагностика. — 2002. — № 3. — С. 41-49. 5. Детская ультразвуковая диагностика / под общей ред. М.И. Пыкова, К.В Ватолина. — М.: Видар, 2001. — 680 с. 6. Gerda van Wezel-Meijler. Neonatal cranial ultrasonography. Springer, 2007. 168. 7. Лелюк В.Г., Лелюк С.Э. Ультразвуковая ангиология. — М.: Реальное время, 2003. — 324 с. 8. Thrush A., Hartshorne T. Peripheral vascular ultrasound. How, why and when. Elsevier, 2005. 236. 9. Педиатрия. Учебник для медицинских вузов / под ред. Н.П. Шабалова. — 2 изд., испр. и доп. — Санкт-Петербург: СпецЛит, 2003. — 893 с. 10. Зайцева Н.В. Особенности ранней постнатальной адаптации новорожденных от матерей с артериальной гипертензией: автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2005. — 108 с. 11. Зубарева Е.А., Дворяковский И.В., Зубарев А.Р., Сугак А.А. Допплерография перинатальных поражений головного мозга. — М.: Видар, 1999. — 92 с. 12. Росин Ю.А. Допплерография сосудов головного мозга у детей. — Санкт-Петербург, 2004. — 110 с.

ПЕДИАТРИЯ

104

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Ì.Ì. ÑÀÄÛÊÎÂ, Ë.Ñ. ÃÐÈØÈÍÀ, Ë.Å. ÇÈÃÀÍØÈÍÀ Äåòñêàÿ ãîðîäñêàÿ ïîëèêëèíèêà ¹ 9, ã. Êàçàíü Êàçàíñêèé (Ïðèâîëæñêèé) Ôåäåðàëüíûé óíèâåðñèòåò

615.03:614.2

Ýôôåêòèâíîñòü ñëóæáû êëèíè÷åñêîé ôàðìàêîëîãèè â äåòñêîé ïîëèêëèíèêå

Ñàäûêîâ Ìàðàò Ìàäàðèñòîâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ãëàâíûé âðà÷ äåòñêîé ãîðîäñêîé ïîëèêëèíèêè ¹ 9 ã. Êàçàíè 420133, ã. Êàçàíü, óë. Àäîðàòñêîãî, ä. 6, òåë. (843) 521-03-15, e-mail: m_sad@mail.ru

В статье представлены результаты оценки влияния службы клинической фармакологии детской поликлиники за 5 лет на рациональность потребления лекарственных средств и воздействия на нерациональные варианты их применения. Установлена приоритетность службы клинической фармакологии в оптимизации закупочной политики детских поликлиник, рационализации использования лекарств, повышении доступности лекарственного обеспечения и качества фармакотерапии в условиях амбулаторного приема и при реализации стационарозамещающих технологий. Ключевые слова: детская поликлиника, дневной стационар, клиническая фармакология, фармакотерапия.

M.M. SADYKOV, L.S. GRISHINA, L.E. ZIGANSHINA City Children’s Outpatient Clinic, Kazan Kazan (Volga Region) Federal University

Efficiency of service of clinical pharmacology in children clinic The paper presents the results of assessing the impact of clinical pharmacology services children`s outpatient clinic for 5 years on the rationality of drug utilization and impact on non-rational ways of their application. Priority services of clinical pharmacology in optimizing the procurement policy of children`s clinics, rationalizing the use of drugs, increasing the availability of drug supply and quality of pharmacotherapy in the outpatient reception and hospitalization in the implementation of technology were established. Keywords: children`s clinic, day care, clinical pharmacology, pharmacotherapy.

В настоящее время вопросы рациональной фармакотерапии в условиях амбулаторной педиатрической службы продолжают оставаться крайне актуальными [1]. По определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), рациональная фармакотерапия требует, чтобы пациенты получали лекарственные средства в соответствии с их клиническими нуждами, в дозах, соответствующих их индивидуальным потребностям, на адекватный период времени и по самой низкой цене для них и для общества [2]. В условиях ограниченного финансирования лечебно-профилактических учреждений (ЛПУ) и сниженной платежоспособности бόльшей части населения вопрос оптимизации затрат на лекарственные средства становится приоритетным. Одним из подходов к рационализации лекарственной терапии является проведение в детских поликлиниках экономических оценок качества и эффективности медикаментозного лечения (фармакоэкономических исследований) [3, 4]. Кроме того, в условиях постоянного повышения цен на лекарственные препараты доступность лекарственной помощи зависит

ПЕДИАТРИЯ

от организации обеспечения необходимыми лекарственными средствами (ОНЛС) «льготных» категорий граждан. Значительная часть финансовых средств, получаемых детской поликлиникой через систему обязательного медицинского страхования, направляется на приобретение лекарственных препаратов. Нерациональное их использование, особенно в дневных стационарах детских поликлиник, ведет к избыточным расходам ограниченных материальных ресурсов ЛПУ и снижению качества оказываемой медицинской помощи. Кроме того, не менее значимой является проблема комплексной оценки рациональности и обоснованности назначения лекарственных средств и воздействия на нерациональные варианты их применения в условиях амбулаторного приема [5, 6]. Поэтому внедрение в амбулаторную педиатрию службы клинической фармакологии призвано оптимизировать закупочную политику ЛПУ и рационализировать использование лекарств. Необходимость комплексного решения вышеизложенных проблем определила цель настоящего исследования — оценить влияние службы

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. клинической фармакологии на качество лекарственной терапии детей в поликлинике. Материал и методы С целью более корректного выявления эффективности влияния службы клинической фармакологии на рациональность потребления лекарственных средств в амбулаторнополиклинических условиях использованы данные ЛПУ, имевшего в штате врача клинического фармаколога (МУЗ «ДГП № 9» г. Казани — основная группа) и ЛПУ, не имевшего врача данной специальности (МУЗ «ДГП № 4» г. Казани — группа сравнения). Во время проведения исследования (2004 г. — 1-й год; 2008 г. — 5-й год) обе изучаемые поликлиники были сравнимы между собой по основным характеристикам, применяемым к детским поликлиникам: мощности (380 000 посещений в 1-й год исследования; 250 000 посещений в 5-й год исследования), числу коек дневных стационаров (15 коек), обеспеченности и укомплектованности штатами (67-70% — врачи педиатры, 72-75% — медицинские сестры). По данным сравниваемых групп проведены: Индикаторный анализ ВОЗ для изучения качества фармакотерапии неосложненных форм острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) (оценены количество лекарственных средств на 1 случай заболевания, случаи полипрагмазии и назначения антибактериальных препаратов, показатель назначения инъекционных препаратов: 1946 случаев в основной группе, 216 — в группе сравнения на основании данных историй развития ребенка (учетная форма № 112/у); АВС/VEN анализ эффективности расходования бюджетных средств и рациональности потребления медикаментов в дневных стационарах (по данным отчетных статистических форм № 71 «Сведения о деятельности врачей клинических фармакологов» — по 2 документа в каждой группе), а также проанализированы некоторые показатели деятельности дневных стационаров (средняя длительность лечения, кратность госпитализаций в текущем году, исход заболеваний, количество случаев и средняя продолжительность 1 случая временной нетрудоспособности законных представителей пациентов (ЗПП) по уходу за ребенком — по данным медицинских карт больных дневного стационара (учетная форма 003/у Т-02-ВР): 775 карт в основной группе, 796 — в группе сравнения). По данным МУЗ «ДГП № 9» г. Казани проведена оценка использования наиболее часто применяемых лекарственных средств (на модели антипиретиков в качестве препаратов первого выбора при лечении ОРВИ) за 5 лет работы врача клинического фармаколога (2004-2008 гг.) (256 историй развития ребенка (учетная форма № 112/у). Для изучения информированности ЗПП в вопросах применения жаропонижающих средств

105

у детей проведено анонимное анкетирование 101 родителя. Проведен фармакоэкономический анализ стоимости курса лечения различными торговыми наименованиями лекарственных средств в рамках одного международного непатентованного наименования (МНН) путем минимизации затрат [7]. Метод использован при допущении равной эффективности сравниваемых лекарственных средств. В исследование выборочно включены наиболее часто используемые в педиатрической практике (как в условиях дневного стационара, так и на амбулаторном приеме) лекарственные средства (азитромицин, амброксол, амоксициллин/клавуланат, домперидон, цефазолин, кларитромицин, амоксициллин: 47 торговых наименований на основе потребительских цен аптечной сети «Сакура» (г. Казань) по состоянию на 24.01.2009 г.), при этом анализ проведен применительно к различным возрастным группам (младший и старший школьные возраста) пациентов МУЗ «ДГП № 9» г. Казани и в зависимости от продолжительности курса лечения (трех-, пяти-, семи- и десятидневные курсы). При проведении анализа оценивались характеристики единицы формы выпуска каждого лекарственного препарата (содержание активного вещества; количество, содержащее суточную терапевтическую дозу; цена; число в упаковке) и цена упаковки лекарства. На основании полученных данных определяли стоимости курсов лечения, которые затем сравнительно анализировались. При изучении организации лекарственного обеспечения «льготных» категорий пациентов проанализированы распределение «льготных» групп населения федерального и регионального уровней ответственности, имеющих право на бесплатное получение лекарств, исследовано ОНЛС указанных групп и проведен АВС-анализ в части обеспечения «льготных» категорий граждан необходимыми лекарственными средствами по реализованным рецептам за два года реализации программы ОНЛС (2007-2008 гг.). Для исследования использованы данные модуля дополнительное лекарственное обеспечение программного продукта «Витакарта»; 8076 историй развития ребенка (учетная форма № 112/у); 48 счетов-реестров аптеки № 311 (г. Казань) ГУП «Таттехмедфарм» по реализованным рецептам на бесплатные лекарства Для оценки эффективности образовательной работы, проводимой клиническим фармакологом с врачами педиатрами первичного звена, изучены результаты ретроспективной экспертизы лечения наиболее часто встречающихся заболеваний (острые фарингиты и тонзиллиты, острые ларингиты и трахеиты, другие ОРВИ, грипп, острые бронхиты) в МУЗ «ДГП № 9» г. Казани по данным за первый (2004 г.) и пятый (2008 г.) годы работы врача клинического фармаколога. Сбор информации производился путем выкопировки данных из учетной формы

Таблица 1. Результаты экспертизы качества фармакотерапии неосложненных форм ОРВИ в основной и группе сравнения за пятилетний период (в абсолютных значениях и %) Основная группа Показатели

Группа сравнения

1-й год иссл-я (n=1051)

5-й год иссл-я (n=895)

1-й год иссл-я (n=104)

5-й год иссл-я (n=115)

Количество лекарственных средств на 1 случай заболевания, абс. значения

3,49±0,04*

2,54±0,03*

3,51±0,13

3,75±0,11

Удельный вес случаев полипрагмазии, %

15,03±1,1*

2,01±0,47*

24,04±4,19

20,00±3,73

Удельный вес случаев назначения антибактериальных препаратов, %

47,95±1,5*

16,96±1,25*

51,92±4,9**

37,39±4,5**

Примечание: *, ** — различия между показателями достоверны (р<0,05), n — число проведенных экспертиз

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

106

Группа сравнения

Основная группа

Таблица 2. Структура, рассчитанная с применением методологии АВС/VEN-анализа, лекарственных средств, закупленных и использованных для дневных стационаров основной и группы сравнения за пятилетний период (в %) V

Итого

1-й год исслед.

Группа A

8,99

61,37

6,93

77,29

Всего АВС

15,77

69,30

14,93

100

5-й год исслед.

Группа A

46,84

32,65

79,49

Всего АВС

51,21

44,08

4,71

100

1-й год исслед.

Группа A

35,40

38,47

5,55

79,42

Всего АВС

39,47

52,11

8,42

100

5-й год исслед.

Группа A

22,51

39,66

17,77

79,94

Всего АВС

24,89

50,20

24,91

100

№ 112/у (1168 шт.) в учетную форму № 313/у (карта экспертной оценки качества фармакотерапии — 1168 шт.). По окончании экспертизы формулировалось заключение о проводимой фармакотерапии и выдавались рекомендации. В качестве экспертов выступали специалисты, имеющие сертификат на право ведения медицинской деятельности по контролю качества медицинской помощи. При проведении анонимного анкетирования для изучения мнения педиатров МУЗ «ДГП № 9» г. Казани о влиянии образовательной работы врача клинического фармаколога на качество фармакотерапии и рациональность использования лекарственных средств 30 врачам задавали вопросы на предмет осведомленности о существовании уровней достоверности лекарственных средств, формулярной системы, Перечня жизненно необходимых и важнейших лекарств, стандартов оказания медицинской помощи, источниках получения этой информации, взаимоотношениях врачей с фармацевтическими компаниями, а также предлагалось оценить достаточность и качество получаемой ими информации в вопросах фармакотерапии. Анкета включала вопросы, различные по форме: с ответами «да», «нет»; с указанием перечня ответов; а также вопросы, в которых респондентам предлагалось внести свои варианты ответов. Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере с применением программного продукта Мicrosoft Еxсel. При проведении типологической и вариационной группировки были вычислены относительные и средние статистические величины, критерии достоверности разности величин. Для оценки нормальности распределения показателей применялся тест на нормальность КолмогороваСмирнова. Достоверность различий между показателями в случаях нормального распределения оценивали по величине критерия Стьюдента (t) [8]. Результат считали достоверным при p<0,05. Результаты исследования и их обсуждение Проведенное комплексное исследование по оптимизации лекарственного обеспечения и фармакотерапии в условиях поликлинической педиатрической службы свидетельствует, что для повышения качества и доступности амбулаторной помощи детям важно оптимизировать лекарственное обеспечение пациентов. Непременным условием успеха данного мероприятия является активное внедрение в деятельность амбулаторной педиатрии службы клинической фармакологии. Подтверждением тому являются результаты настоящего исследования.

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. Анализ рациональности и обоснованности применения лекарственных средств с использованием Индикаторов назначения лекарственных средств ВОЗ при лечении неосложненных форм ОРВИ обнаружил в основной группе за пятилетний период тенденцию уменьшения количества лекарственных средств на 1 случай заболевания (с 3,5 до 2,5), снижение случаев полипрагмазии (с 15 до 2%) и удельного веса случаев назначения антибактериальных препаратов (с 48 до 17%) (р<0,05), а также некоторое уменьшение показателя назначения инъекционных препаратов (с 3 до 2%) (p>0,05). При этом в группе сравнения за тот же период отмечено лишь незначительное снижение удельного веса случаев назначения антибактериальных препаратов (с 52 до 37%, р<0,05) при практически неизменных значениях числа лекарственных средств на 1 случай заболевания (3,5-3,8), удельного веса случаев полипрагмазии (24-20%) и показателя назначения инъекционных препаратов (0,960,87%) (p>0,05) (табл. 1). Полученные данные свидетельствуют, что регулярно проводимый клиническим фармакологом Индикаторный анализ позволяет улучшить индикаторы качества фармакотерапии ОРВИ (ведущий индикатор качества — число лекарственных средств на 1 случай заболевания, отражающий степень лекарственной нагрузки, в основной группе снизился с 3,5 до 2,5, а в группе сравнения — сохранился практически без динамики на уровне, превышающем рекомендуемую ВОЗ величину более чем в 1,5 раза). Изучение рациональности применения антипиретиков в амбулаторной педиатрической практике за анализируемый пятилетний период обнаружило: значительную оптимизацию фармакотерапии антипиретиками в части выбора лекарственного препарата (увеличение удельного веса случаев назначения парацетамола с 14 до 18% (р>0,05), снижение процента назначения нимесулида с 4,2% до нулевого значения, в последний год исследования не зафиксировано случаев назначения препарата ацетилсалициловая кислота + парацетамол + кофеин и жаропонижающих средств без указания наименования), а также в вопросах дозирования и кратности приема (уменьшение более чем в 2 раза (с 30,8 до 15,1%) случаев назначения жаропонижающих средств без указания дозы; прекращена практика системного (многократного) назначения антипиретиков, которая в первый год исследования составляла 55%; снизился удельный вес случаев назначения жаропонижающих препаратов в неправильной разовой дозировке). Исследование информированности ЗПП в вопросах применения антипиретиков выявило недостаточный уровень осведомленности родителей о существовании различных торговых наименований лекарственных средств в рамках одного МНН, вследствие чего при неэффективности одного лекарственного препарата законные представители детей заменяют его другим торговым наименованием, содержащим аналогичное активное вещество. Кроме того, выявлена необходимость улучшения работы врачей с родителями пациентов и повышения квалификации педиатров по вопросу применения антипиретиков в амбулаторной педиатрической практике. Анализ рациональности лекарственного обеспечения по дневному стационару основной группы за 5 лет выявил: рост доли расходов на жизненно-важные лекарственные средства (V) с 16 до 51% при сокращении доли необходимых (E) (с 69 до 44%) и второстепенных препаратов (N) (с 15 до 5%); в основной части расходов (группа А) удельный вес жизненно-необходимых препаратов (V) возрос с 9 до 47%, а удельный вес второстепенных медикаментов (N) сведен к нулевому значению; количество используемых лекарственных средств по МНН сократилось с 40 до 23; структура закупок лекарственных препаратов приведена в соответствие с профилем коек и формулярным списком; отмечены достоверные снижения средней длительности лечения

‘5 (53) сентябрь 2011 г. 1 больного как в целом, так и по отдельным нозологическим формам заболеваний, уменьшение повторных госпитализаций детей с заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) с 6 до 1,5%, а также сокращение средней длительности одного случая временной нетрудоспособности с 15,5 дня до 13,3 дня по уходу за ребенком с заболеваниями бронхолегочной системы (БЛС). Оценка данных по группе сравнения установила: уменьшение удельного веса расходов на жизненно-важные лекарственные препараты (V) с 39,5 до 25% на фоне трехкратного увеличения удельного веса второстепенных средств (N) (с 8 до 25%); в основной части расходов (группа А) доля жизненно-необходимых препаратов (V) снизилась с 35 до 22,5%, а второстепенных средств (N) возросла с 5,5 до 18%; значительно увеличилось число используемых препаратов по МНН (с 55 до 94) и лекарственных средств, не включенных в формулярный список (с 2 до 17); структура закупок фармацевтических средств не соответствует профилю коек дневного стационара; при заболеваниях верхних отделов ЖКТ увеличилась средняя длительность лечения 1 пациента с 12,7 дней до 13 дней и частота повторных госпитализаций детей с 3,4 до 8,5%; возросла средняя длительность одного случая временной нетрудоспособности с 11,5 дней до 12,9 дней по уходу за ребенком с патологией БЛС (табл. 2, 3). Вышеизложенное позволяет утверждать, что проводимые клиническим фармакологом детской поликлиники анализ потребления и оценка рациональности использования лекарственных средств в амбулаторно-поликлинических условиях позволяют: широко использовать индикаторы назначения лекарственных средств ВОЗ для обоснованного назначения лекарств и воздействия на нерациональные варианты их применения; оптимизировать закупочную политику ЛПУ и рационализировать использование медикаментов в дневных стационарах детских поликлиник в строгом соответствии с формулярной системой и на основании данных регулярно проводимого АВС/VEN-анализа; с помощью методов изучения обеспечения и потребления лекарственных средств выявить недостатки в закупочной политике и проводимой фармакотерапии; выработать меры по оптимизации лекарственного обеспечения и лекарственной терапии; повысить эффективность расходования бюджетных средств, затрачиваемых на закупку лекарственных средств, и улучшить качество оказываемой лекарственной терапии при реализации стационарозамещающих технологий. Фармакоэкономический анализ методом минимизации затрат показал, что данная методика является доступным и эффективным методом рационализации фармакотерапии. Проведенное исследование на примере нескольких МНН выявило разницу в стоимости курса лечения различными торговыми наименованиями, содержащими одно и то же активное вещество (при допущении равной эффективности сравниваемых лекарственных средств), от 1,5 раза (стоимость семидневного курса лечения капсулами антибиотика при назначении детям в возрасте 12 лет торгового наименования амоксициллин (МНН — амоксициллин) в дозировке 500 мг составляет 121,8 руб.; препаратом амосин (МНН — амоксициллин) в дозировке 250 мг — 78,4 руб.) до 10,4 раз (стоимость пятидневного курса лечения при назначении детям младшего школьного возраста муколитическим препаратом амброксол (МНН — амброксол) в виде таблеток составляет 8,25 руб., а сиропом амброгексал (МНН — амброксол) — 85,5 руб.). Представленный фармакоэкономический анализ может быть внедрен как в условиях дневного стационара, так и в условиях амбулаторного приема, что безусловно приведет к оптимизации затрат на приобретение лекарственных средств как для лечебных учреждений, так и для пациентов.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

107

АВС-анализ реализованных рецептов для «федеральных льготников» обнаружил значительное расширение спектра лекарственных средств (на 26%), при этом состав препаратов в основной части расходов (группа А) сохранился без изменений (топирамат, вальпроевая кислота, флутиказон+салметерол). Наибольшая часть финансовых средств затрачена на противоэпилептические и противоастматические препараты; лекарственные средства назначены в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи. В свою очередь АВС-анализ лекарственных средств, реализованных «региональным льготникам» свидетельствует об увеличении финансовых затрат на приобретение препаратов (на 75 216,56 руб.); группа А включает также в себя противоэпилептические и противоастматические препараты; в списке второго года реализации программы ОНЛС отсутствуют препараты с сомнительной эффективностью (винибис, теофиллин, поливитамины, рибофлавин, альфатокоферол, пиридоксин), что, несомненно, является показателем рационализации фармакотерапии. Необходимо отметить, что, во-первых, проведение АВС-анализа реализованных рецептов «льготникам» «регионального» и «федерального» уровней ответственности по данным персонифицированных регистров из аптеки позволяет оценить рациональность проводимой фармакотерапии, расшифровать структуру расходов государства на обеспечение необходимыми лекарствами и выявить приоритеты, что, в свою очередь, создает условия для прогнозирования потребности в лекарственных препаратах и изделиях медицинского назначения на последующие периоды для данного контингента населения и оптимизировать финансирование путем принятия соответствующих решений на любом административном уровне. Во-вторых, использование информационных технологий дает возможность рационализировать управление процессом логистики между ЛПУ, аптекой и пациентом. В совокупности же указанные направления деятельности способствуют повышению доступности лекарственного пособия отдельным категориям граждан, имеющим право на получение государственной социальной помощи в виде набора социальных услуг. Непрерывная образовательная работа, проводимая врачом клиническим фармакологом с врачами педиатрами детской поликлиники, позволяет значительно улучшить качество фармакотерапии. В пользу этого свидетельствуют результаты ретроспективной экспертизы лечения наиболее часто встречающихся заболеваний. Так, за 5 лет деятельности клинического фармаколога достоверно сократилась частота случаев, нуждающихся в частичной коррекции, при терапии острых бронхитов (с 68%до 26%), ларингитов и трахеитов (с 69 до 43%), а также других ОРВИ (с 38 до 15%) (р<0,05) (табл. 4). О значимости и необходимости образовательной работы клинического фармаколога с врачами детской поликлиники свидетельствуют результаты проведенного анкетирования педиатров. Респонденты в большинстве случаев указали на врача клинического фармаколога как на основной источник их информирования о существовании уровней достоверности лекарственных средств (63%), формулярной системы (73%), Перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (57%). Более половины опрошенных (53%) считают недостаточным объем знаний о лекарственных средствах, получаемый во время учебы на циклах усовершенствования при клинических кафедрах. 60% педиатров отметили, что без методической помощи врача клинического фармаколога не смогли бы правильно воспринять информацию рекламных мероприятий фармацевтических компаний. В целом результаты анкетирования показывают, что врачи педиатры наряду с учебой на циклах усовершенствования нуждаются в постоянной образовательной работе врача клинического фармаколога по вопросам рационального ис-

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

108

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Таблица 3. Динамика некоторых показателей деятельности дневных стационаров основной и группы сравнения за пятилетний период (в абсолютных значениях — дни и %) Основная группа

Показатели

Группа сравнения

1-й год иссл-я.

5-й год иссл-я.

1-й год иссл-я.

5-й год иссл-я.

Средняя длительность лечения больного при заболеваниях ЖКТ, дни

12,87±0,07* (n=153)

12,49±0,08* (n=197)

12,68±0,11** (n=148)

12,97±0,06** (n=258)

Средняя длительность лечения больного при заболеваниях БЛС, дни

12,94±0,08* (n=242)

12,57±0,08* (n=183)

13,72±0,13 (n=226)

13,72±0,14 (n=164)

5,88*

1,52*

3,38**

8,53**

15,46±0,8* (х=37)

13,29±0,7* (х=41)

11,5±0,4** (х=2)

12,92±0,6** (х=25)

Доля повторных госпитализаций при заболеваниях ЖКТ, % Средняя длительность 1 случая временной нетрудоспособности при заболеваниях БЛС, дни

Примечание: *, ** — различия между показателями достоверны (р<0,05) n — количество пролеченных пациентов х — количество случаев временной нетрудоспособности

Таблица 4. Удельный вес случаев лечения, нуждающихся в частичной коррекции, по результатам ретроспективной экспертизы ведения пациентов с некоторыми наиболее часто встречающимися заболеваниями по МУЗ «ДГП № 9» г. Казани за пятилетний период (в %) Нозологические формы

1-й год исследования

5-й год исследования

Острые фарингит и тонзиллит

28,30±3,09 (n=60,N=212)

25,11±2,90 (n=56,N=223)

Острые ларингит и трахеит

68,70±4,05*(n=90,N=131)

42,86±5,92*(n=30,N=70)

Другие ОРВИ

37,99±1,82*(n=269,N=708)

15,18±1,37*(n=104,N=685)

Грипп

47,06±6,99 (n=24,N=51)

38,30±7,09 (n=18,N=47)

Острый бронхит

68,12±5,61* (n=47,N=69)

26,23±5,63*(n=16,N=61)

Примечание: * — различия между показателями достоверны (р<0,05) n — число случаев лечения, нуждающихся в частичной коррекции N — число проведенных ретроспективных экспертиз

пользования лекарственных средств, считают работу данного специалиста плодотворной, необходимой и, более того, большинство врачебного персонала (87%) высказали мнение о необходимости усиления этой работы. Таким образом, деятельность врача клинического фармаколога детской поликлиники, наряду с проводимым им непрерывным повышением качества знаний врачей педиатров в вопросах рациональной фармакотерапии, а также использование лечащими врачами в своей деятельности Перечня жизненно-необходимых и важнейших лекарственных средств, формулярной системы и стандартов оказания медицинской помощи, может способствовать рационализации лекарственного обеспечения и фармакотерапии, что, в конечном счете, ведет к повышению качества оказываемой медицинской помощи пациентам в амбулаторно-поликлиническом звене педиатрического здравоохранения. На основе информации, полученной при проведении настоящего исследования, научно обосновано и выделено приоритетное направление по оптимизации лекарственной помощи пациентам в условиях детской городской поликлиники — внедрение службы клинической фармакологии в деятельность детских поликлиник путем введения в штатное расписание ЛПУ должности врача клинического фармаколога. Функционирование данного специалиста позволит постоянно

ПЕДИАТРИЯ

осуществлять в амбулаторно-поликлиническом учреждении ряд нижеизложенных медико-организационных методик в области клинической фармакологии. 1. Оценка рациональности использования лекарственных препаратов в условиях амбулаторного приема с применением индикаторов назначения лекарственных средств ВОЗ, ретроспективной экспертизы качества фармакотерапии, изучения использования наиболее часто применяемых препаратов дает возможность обоснованно назначать лекарства и воздействовать на нерациональные варианты их применения. 2. Анализ потребления лекарственных средств с помощью регулярно проводимого АВС/VEN-анализа позволяет выявлять недостатки в закупочной политике и проводимой фармакотерапии, особенно при использовании стационарозамещающих технологий, непрерывно повышать эффективность расходования бюджетных средств, затрачиваемых на закупку лекарств, оптимизировать закупочную политику ЛПУ и использование медикаментов в дневных стационарах детских поликлиник в строгом соответствии с формулярной системой. 3. Фармакоэкономический анализ стоимости курса лечения различными торговыми наименованиями лекарственных средств в рамках одного МНН путем минимизации затрат показал, что с его помощью можно решать вопросы, связанные с наиболее оптимальным путем использования имеющихся

‘5 (53) сентябрь 2011 г. в наличии ресурсов, как для пациентов, так и для ЛПУ. Внедрение фармакоэкономического анализа в условиях амбулаторного приема и дневного стационара безусловно приведет к оптимизации затрат на приобретение лекарственных средств. 4. Рациональная организация ОНЛС отдельных категорий граждан, имеющих право на получение государственной социальной помощи в виде набора социальных услуг позволяет оптимизировать процесс обеспечения «льготных» категорий детского населения лекарственными средствами с учетом выявленных приоритетов путем регулярного проведения АВСанализа, что, наряду с использованием информационных технологий, дает возможность рационализировать управление процессом логистики между ЛПУ, аптекой и пациентом. Вкупе эти мероприятия повышают доступность лекарственного пособия отдельным категориям граждан, имеющим право на получение государственной социальной помощи в виде набора социальных услуг. 5. Непрерывное профессиональное образование врачей педиатров первичного звена в вопросах рациональной фармакотерапии наряду с вышеупомянутым ведет к снижению ошибок и повышению качества проводимой лекарственной терапии, а также обеспечивает правильное понимание врачами педиатрами информации о лекарственных средствах. Предложенное направление по оптимизации лекарственного обеспечения, фармакотерапии и апробированные нами медико-организационные методики в условиях поликлинической педиатрической службы отвечают идеологии приоритетного национального проекта «Здоровье», а значит, позволят непрерывно реализовывать государственные гарантии на получение детьми качественной и доступной лекарственной терапии в амбулаторно-поликлиническом звене. Заключение Определение индикаторов назначения лекарственных средств ВОЗ, изучение использования наиболее часто применяемых препаратов являются методами комплексной оценки рациональности и обоснованности назначения лекарственных средств врачами педиатрами. Применение вышеуказанных анализов в детской поликлинике позволяет воздействовать на нерациональные варианты применения лекарственных препаратов (за 5 лет при фармакотерапии неосложненных форм ОРВИ основной индикатор качества — число лекарственных средств на 1 случай заболевания, отражающий степень лекарственной нагрузки, в основной группе снизился с 3,5 до 2,5, в то время как в группе сравнения — сохранился практически без динамики на уровне, превышающем рекомендуемую ВОЗ величину, более чем в 1,5 раза — 3,5-3,8). Применение методологии АВС/VEN-анализа в условиях дневного стационара детской поликлиники позволяет значительно оптимизировать структуру затрат на закупку лекарственных средств, выявить недостатки в закупочной политике, повысить эффективность расходования бюджетных средств, затрачиваемых на приобретение лекарственных препаратов, и рационализировать фармакотерапию. Использование АВСанализа при ОНЛС «льготных» категорий населения позволяет детализировать структуру расходов и выявить приоритеты, ограничить применение второстепенных лекарственных средств и рационализировать фармакотерапию, а применение информационно-аналитической системы способствует оптимизации управления процессом логистики между ЛПУ, аптекой и пациентом. Внедрение службы клинической фармакологии в основной группе за пятилетний период способствовало уменьшению средней длительности лечения пациентов с патологией ЖКТ и БЛС (с 13 до 12,5 дня), снижению доли повторных госпита-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

109

лизаций детей с заболеваниями верхних отделов желудочнокишечного тракта (с 6 до 1,5%) и сокращению средней длительности 1 случая временной нетрудоспособности по уходу за ребенком с болезнями органов дыхания (с 15,5 до 13,3 дня). При этом в группе сравнения отмечено увеличение средней длительности лечения 1 пациента с 12,7 до 13 дней и частота повторных госпитализаций детей с 3,4 до 8,5% при заболеваниях ЖКТ, а также рост средней длительности одного случая временной нетрудоспособности с 11,5 до 12,9 дней по уходу за ребенком с патологией БЛС. Проведение фармакоэкономических исследований, в частности по минимизации затрат, дает возможность сократить расходы пациентов на лекарственные средства в условиях амбулаторного приема и затраты детской поликлиники в условиях дневного стационара до 10 раз. Образовательная работа, проводимая врачом клиническим фармакологом с врачами педиатрами первичного звена, способствует заметному улучшению качества фармакотерапии. За 5 лет деятельности клинического фармаколога достоверно сократилась частота случаев, нуждающихся в коррекции, при терапии острых бронхитов (с 68 до 26%), ларингитов и трахеитов (с 69 до 43%), а также других ОРВИ (с 38 до 15%).

ЛИТЕРАТУРА 1. World Health Organization Expert Committee on the Selection and Use of Essential Medicines. The selection and use of essential medicines: report of the WHO Expert Committee, 2003 (including the 13th model list of essential medicines). (WHO technical report series; 920). — Geneva, World Health Organization, 2004. — P. 11-12. 2. World Health Organization. The rational use of drugs. Report of the Conference of Experts. — Geneva: WHO, 1985. 3. Рациональная фармакотерапия в педиатрии и Российский национальный педиатрический формуляр лекарственных средств / А.А. Баранов, В.К. Таточенко, Л.С. Намазова и др. // Педиатрическая фармакология. — 2006. — № 2. — С. 6-8. 4. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ) / М.В. Авксентьева, П.А. Воробьев, В.Б.Герасимов и др. — М.: Ньюдиамед, 2000. — 80 с. 5. Колбин А.С. Комментарий к статье М.М. Садыкова, Л.С. Гришиной, Р.Р. Ниязова, Л.Е. Зиганшиной «Служба клинической фармакологии в оптимизации лекарственного обеспечения на этапе первичного звена педиатрической помощи» / А.С. Колбин // Педиатрическая фармакология. — 2008. — № 3. — С. 20-21. 6. WHO. How to investigate drug use in health facilities (selected drug use indicators). WHO/DAP/93.1. — Geneva: World Health Organization. — 1993. 7. Essentials of Pharmacoeconomics by Karen Rascati, Lippincott Williams & Wilkins. — 1 edition (February 1, 2008). — Р. 35-45. 8. Мерков, А.М. Санитарная статистика / А.М. Мерков, Л.Е. Поляков. — Л.: Медицина, 1974. — 384 с.

ПЕДИАТРИЯ

110

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Ë.Ð. ÃÈÍÈßÒÎÂÀ, Î.È. ÏÈÊÓÇÀ, Ë.Å. ÇÈÃÀÍØÈÍÀ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò Êàçàíñêèé Ôåäåðàëüíûé óíèâåðñèòåò

615.03:616-053.2

Ðåàëüíàÿ êëèíè÷åñêàÿ ïðàêòèêà ïðèìåíåíèÿ àíòèãèñòàìèííûõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ â àìáóëàòîðíî-ïîëèêëèíè÷åñêîì çâåíå ïåäèàòðè÷åñêîé ñëóæáû

Ãèíèÿòîâà Ëþöèÿ Ðàøèòîâíà àñïèðàíò êàôåäðû ïðîïåäåâòèêè äåòñêèõ áîëåçíåé è ôàêóëüòåòñêîé ïåäèàòðèè ñ êóðñîì äåòñêèõ áîëåçíåé ëå÷åáíîãî ôàêóëüòåòà 420012, ã. Êàçàíü óë. Òîëñòîãî, ä. 4, òåë. 8-903-061-53-51, e-mail: lucia_82@mail.ru

В статье приведены результаты исследования реальной практики назначения и потребления антигистаминных лекарственных средств в амбулаторно-поликлинических условиях, а также вовлечения фармацевтов в их реализацию в условиях аптечных учреждений. В педиатрической практике сохраняются стереотипы назначения лекарств данной фармакологической группы при острых респираторных инфекциях. Обоснована необходимость использования доказательных сведений о рациональном применении антигистаминных лекарственных средств у детей. Ключевые слова: дети, антигистаминные лекарственные средства, доказательная медицина, реальная клиническая практика.

L.R. GINIYATOVA, O.I. PIKUZA, L.E. ZIGANSHINA Kazan state medical university Kazan federal university

Real clinical practice of antihistamines application in out-patient pediatrics Results of real clinical practice of application and consumption antihistamines in out-patient pediatrics and role of pharmacists in their realization are presented in article. Application stereotypes of antihistamines remain in structure of upper-respiratory infections in children. Necessity of using evidence-based medicine data on rational application of antihistamines is proved. Keywords: children, аntihistamines, evidence-based medicine, real clinical practice.

В настоящее время группа антигистаминных лекарственных средств (АГС) остается одной из широко применяемых препаратов для лечения заболеваний детского возраста [1, 2]. Необходимо отметить, что эти лекарственные средства находят применение не только при заболеваниях аллергической природы, но достаточно часто врачи детской амбулаторнополиклинической сети назначают их при острых респираторных заболеваниях, детских инфекциях, патологии ЛОР-органов, рутинной профилактике поствакцинальных реакций. Данная тактика не всегда является обоснованной с позиций доказательной медицины и часто приводит к полипрагмазии [3, 4, 5]. Большое количество информации о лекарственной терапии, в том числе рекламного характера, может расширить спектр применения АГС не только врачами, но и увеличить самостоя-

ПЕДИАТРИЯ

тельное использование их родителями и детьми старшего возраста, а также влиять на рекомендации провизоров и фармацевтов аптечной сети в отношении потребления данной группы лекарственных средств. Задачами настоящего исследования явилось изучение реальной клинической практики применения антигистаминных лекарств в амбулаторно-поликлинических условиях, потребления родителями в аптечной сети, информированности и влияния фармацевтических работников в отношении использования препаратов для детей. Материалы и методы В исследовании были использованы медицинские документы («История развития ребенка» учетная форма № 112/у) 294 детей, которым назначали АГС по поводу различных заболе-

‘5 (53) сентябрь 2011 г. ваний в трех детских поликлиниках г. Казани. Метод выбора был случайным, включали каждую вторую карту отвечающую критериям включения (возраст ребенка — от 1 месяца до 15 лет, назначение АГС в период 2006-2010 гг.) Дети раннего возраста составили 51,4% из всей выборки (151 ребенок), дети дошкольного возраста — 33,3% (98 детей), школьного — 15,3% (45 детей). При этом мальчиков и девочек было практически одинаковое количество (49,7 и 50,3% соответственно). На каждого больного заполняли индивидуальную регистрационную карту, которая включала возраст пациента, паспортные данные, физическое развитие, анамнез заболевания и подробный анамнез жизни, диагноз, учет вовлеченности врачей различных специальностей в текущее наблюдение больного, проведенное обследование и назначенную терапию. Оценивали дозы, кратность приема, путь введения и длительность терапии антигистаминными препаратами, комбинацию и взаимодействия с препаратами из других фармакологических групп. Было проведено также анонимное анкетирование родителей и детей старшего возраста, обращавшихся в аптеки с целью приобретения антигистаминных препаратов. Всего проанализировано 122 анкеты. Анкетирование работников аптечных учреждений (провизоров и фармацевтов) проводилось с целью изучения осведомленности об антигистаминных лекарствах, препаратах, пользующихся наибольшим спросом, заболеваниях, при которых следует рекомендовать их применение, доли влияния фармацевтических кампаний на рекомендации аптечного работника, отличиях оригинальных и генерических препаратов, лекарственных средств 1-го и 2-го поколений. Всего проанкетировано 65 провизоров и фармацевтов. Статистическую обработку данных проводили с использованием программы Microsoft Excel с определением средних статистических и относительных величин. Значимость различий между показателями оценивали с помощью t-критерия Стьюдента, различия считали достоверными при р<0,05. Результаты В таблице 1 продемонстрирована частота применения АГС за исследуемый период. Как видно из таблицы, наибольший удельный вес приходится на лекарственные средства хлоропирамин, цетиризин и демитинден. Следует отметить, что по сравнению с 2006 годом, в 2010 году заметно чаще врачи стали назначать препараты 2-го поколения цетиризин, дезлоратадин, левоцетиризин. Так, частота назначений цетиризина возросла в 4,5 раза, дезлоратадина в 3 раза, препарат «Левоцетиризин» нашел свое применение в педиатрической практике с 2009 года. Вместо хлоропирамина, в 3 раза чаще по сравнению с 2006 годом назначался в 2010 году препарат 1-го поколения «Демитинден», вероятнее всего в связи с удобной формой выпуска для применения у детей раннего возраста и лучшим комплаенсом [6]. Наибольшее количество генерических препаратов у лекарственного средства цетиризин. На рисунке 1 показаны наиболее популярные генерики цетиризина. Перечень заболеваний, при которых были назначены антигистаминные средства, представлен на рисунке 2. Необходимо отметить, что в случаях назначения АГС при острой респираторной вирусной инфекции аллергологический анамнез в виде атопического дерматита в состоянии ремиссии или пищевой аллергии отмечался лишь у 32% детей. В остальных случаях назначение противоаллергической терапии было неоправданно. К осложненным формам острой респираторной инфекции относили стенозирующий ларинготрахеит, простой и обструктивный бронхит, пневмонию, ангину, а также случаи лимфаденита и фурункулеза. Среди осложнений на ЛОР-органы у детей были диагностированы острый катаральный средний

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

111

отит, риносинусит, этмоидит, гайморит, аденоидит. К прочим аллергическим заболеваниям относили пищевую, лекарственную и инсектную аллергии. Чаще всего АГС были назначены при таких детских инфекциях, как ветряная оспа, скарлатина, внезапная экзантема, стрептодермия. Структура АГС, назначаемых при различных заболеваниях, также могла различаться. В качестве примера, можно привести различную структуру применения АГС наиболее часто встречаемого заболевания аллергической природы — атопический дерматит, и неаллергического заболевании — респираторной вирусной инфекции. Как показано на рисунке 3, при атопическом дерматите в назначениях участковых врачей преобладают препараты 2-го поколения цетиризин, и препарат 1 поколения демитинден. В то время как при ОРВИ препаратами выбора являлись средства 1 поколения хлоропирамин и демитинден, и в 35% препараты 2 поколения (рис. 4). Вероятнее всего участковые педиатры применяли их с целью купирования назальной симптоматики, учитывая м-холиноблокирующий эффект АГС 1 поколения. Однако подобная тактика является необоснованной, применение АГС при ОРВИ не доказано, не приводит к улучшению состояния и не влияет на исход заболевания [7-9]. В проведенном нами сравнении эффективности АГС 1-го и 2-го поколения при ОРВИ, не было отмечено достоверного различия в клинических исходах и средней продолжительности заболевания при применении двух поколений препаратов (таблица 2). Если коснуться того, какие специалисты были вовлечены в назначение АГС, то чаще всего это были участковые педиатры (58,2%), аллергологи (23,5%), оториноларингологии (15,3%), и редко (3%) врачи других специальностей, такие как иммунолог, инфекционист, офтальмолог, хирург. Практически во всех случаях препараты были назначены перорально, длительность терапии варьировала от 3 дней до 3 месяцев. В 1/3 случаев отмечались нарушения дозирования препаратов, в 1/8 — дозы лекарственного средства оказались превышенными, а в 5 — встречалось назначение препарата ребенку, не достигшего возраста, указанного в инструкции по применению. Анкетирование родителей и детей в возрасте от 2 месяцев до 16 лет, проживающих в разных районах г. Казани, показало, что АГС приобретаются при следующих вариантах нозологий, представленных на рисунке 5. В большинстве случаев (28,8%) родители приобретали АГС при осложненных формах ОРВИ (обструктивном бронхите, пневмонии), В 2 раза реже лекарства этой группы приобретались при атопическом дерматите, неосложненных ОРВИ и прочих вариантах аллергии (пищевой, лекарственной, инсектной), при профилактике поствакцинальных реакций, острой крапивнице. Результаты опроса показали, что чаще всего родители приобретали лекарственные препараты, следуя рекомендации врачей педиатров, аллергологов и других специалистов. Учитывая, что АГС являются препаратами безрецептурного отпуска, достаточно часто их применяли самостоятельно (17,2%), чем возможно и обусловлен такой значительный удельный вес их применения при осложненных формах ОРВИ. В структуре антигистаминных лекарств, приобретаемых в аптечных учреждениях, преобладают препараты 1 поколения (таблица 3). Лидирующее место занимает хлоропирамин (52,5%). Необходимо отметить, что лишь 11% опрошенных информированы об оригинальных и генерических препаратах, что в какой-то степени лишает потребителя возможности адекватной экономической замены фармакотерапии. Анкетирование фармацевтов проводилось практически во всех районах г. Казани как в аптеках «Таттехмедфарм», так и других аптечных учреждениях коммерческого направления («36,6», «Ева+», «Казанские аптеки», «Алоэфарм», «Будь здоров», «Сакура», «Ривьера», «Имплозия», «Вита», «Столетник», «Оптовых цен»). На вопросы анкеты отвечали 14 провизоров

ПЕДИАТРИЯ

112

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

(21,5%) и 51 фармацевт (78,5%). Наибольшим спросом АГС пользуются, по мнению фармацевтов, при аллергических реакциях и кожных проявлениях (63,2%), острых респираторных инфекциях (16,9%), профилактике поствакцинальных реакций (13,8%), а также в комплексной терапии с антибактериальными препаратами (6,1%). При отпуске АГС фармацевты прежде всего ориентируются на рекомендации лечащего врача, большая доля влияния приходится на работу представителей фармацевтических компаний. Фармацевты чаще рекомендуют препараты, пользующиеся наибольшим спросом, экономически выгодные и наиболее эффективные (рис. 7). Брендовые, или оригинальные, препараты фармацевты предпочитают отпускать в 55,4% случаев и наиболее дорогостоящий препарат большинство считают более эффективным, что, скорее всего, продиктовано действиями в том числе фармацевтических компаний [10]. Отличиями препаратов 2-го поколения называли отсутствие снотворного эффекта, большую эффективность, меньшее количество побочных явлений, лучший профиль безопасности, но в то же время некоторые фармацевты отметили меньшую изученность этих средств и опыт применения.

дерматите назначаются практически в 100% случаев, хотя данная группа препаратов является средствами симптоматической терапии и, по некоторым данным, их эффект сравним с плацебо [11].

Рисунок 2. Заболевания, при которых были назначены АГС

Рисунок 1. Оригинальный и воспроизведенные препараты цетиризина

Обсуждение Наибольшее число назначений АГС приходится на заболевания аллергической природы. Одним из самых распространенных является атопический дерматит. АГС при атопическом

Среди разнообразной патологии детей и взрослых острые респираторные заболевания занимают лидирующее положение, составляя более 90% всей инфекционной патологии. Респираторные инфекции занимают лидирующее положение не только по обращаемости за врачебной помощью, но и по посещению аптек больными с данной патологией, что в свою очередь значительно увеличивает количество потребляемых лекарственных средств и ведет к полипрагмазии. В свою очередь назначение антигистаминных препаратов детям без сопутствующей аллергопатологии может приводить к повышенному риску лекарственных взаимодействий, нежелательных побочных эффектов, повышению затрат на лечение, снижению комплаентности пациентов. В результате проведенного исследования была отмечена сохраняющаяся тактика назначения АГС при респираторной патологии, что является необоснованным. Подобная практика неэффективна как с терапевтической, так и с экономической точки зрения, учитывая большую долю назначений дорогостоящих препаратов 2-го поколения. Как показало исследование, вклад в необоснованное лечение ОРВИ

Таблица 1. Структура назначения АГС в детских поликлиниках в 2006-2010 гг. (%) Антигистаминный препарат

2006

2007

2008

2009

2010

Среднее значение

Хлоропирамин

38,23

40,91

35,38

25,83

15,79

31,23

Цетиризин

5,88

13,64

21,54

31,67

26,31

19,81

Демитинден

8,82

16,92

24,17

26,31

19,06

Дезлоратадин

5,88

9,09

10,77

6,67

17,54

9,99

Лоратадин

20,59

9,09

6,15

2,5

7,02

9,07

Хифенадин

18,18

3,08

2,5

7,92

Кетотифен

14,71

1,54

1,67

5,97

Клемастин

5,88

9,09

4,62

3,33

5,73

Мебгидролин

3,51

Левоцетиризин

1,67

3,51

2,59

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

113

Таблица 2. Клинические исходы ОРВИ при применении антигистаминных препаратов 1-го и 2-го поколений АГС

Клинические исходы

ОР

САР

1-го поколения

2-го поколения

Выздоровление на 7-й день заболевания

0,28 (16/58)

0,24 (8/33)

1.16

0,04

Госпитализация в стационар

0,02 (1/58)

0,06 (2/33)

0,33

-0,04

9,8±0,6

9,9±0,9

Средняя продолжительность заболевания

с применением АГС вносят и сами потребители, следуя, в том числе, рекомендациям работников аптечных учреждений. Антигистаминные лекарственные средства, пожалуй, наиболее часто назначаемые при осложненных острых респираторных инфекциях после антибактериальных препаратов. Зачастую врачи назначают их с целью предупреждения возможной аллергической реакции на антибиотик. Однако убедительно доказана неспособность АГС предупреждать тяжелые IgE-опосредованные реакции, а в случае возникновения легких реакций могут маскировать их, не дав возможность врачу вовремя заметить аллергическое проявление и отменить причинно-значимый препарат [12].

Р>0,05

мендованы всем детям, независимо от реактогенности вакцин, аллергологического и неврологического анамнеза ребенка, предыдущих реакций на введение иммунобиологических препаратов, что является нерациональным. В ряде исследований было показано, что АГС могут тормозить формирование вакцинального иммунитета, что может иметь важное эпидемиологическое значение, увеличивая число рефрактерных на вакцину лиц и опасность инфицирования [13].

Рисунок 5. Заболевания, при которых родители приобретали АГС

Рисунок 3. Структура АГС, назначаемых при атопическом дерматите

Рисунок 6. Факторы, на которые ориентируются родители при приобретении АГС Рисунок 4. Структура АГС, назначаемых при ОРВИ

Необходимо отметить, что АГС довольно широко назначаются педиатрами в профилактике поствакцинальных реакций. Такие назначения встречались в медицинских документах практически всех детей. Общая продолжительность приема препаратов находилась в пределах 2-10 дней. АГС были реко-

Одной из частых проблем в амбулаторной практике педиатров и детских отоларингологов, при которой очень широко применяются АГС, является острый средний отит, острое воспаление среднего уха вирусной и/или бактериальной природы. Деконгестанты и антигистаминные средства наряду с антибактериальными до настоящего времени часто назначаются детям с целью уменьшения отечности и воспаления в среднем ухе. Согласно систематическим обзорам, проведенным рядом авторов, не обнаружено статистической достоверности и до-

ПЕДИАТРИЯ

114

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

казанной эффективности этих препаратов для лечения отита [14, 15]. До настоящего времени как врачи, так и провизоры и фармацевты, а также реальные потребители лекарственных средств отдают предпочтение оригинальным препаратам, считая их более эффективными и безопасными. Хотя доказано, что воспроизведенные или генерические препараты не уступают по эффективности и могут быть значительно более выгодными с экономической точки зрения [16].

Рисунок 7. Факторы, оказывающие влияние на рекомендации АГС работниками аптечных учреждений

Заключение Таким образом, представленные данные о реальной клинической практике применения антигистаминных лекарственных средств свидетельствуют о недостаточно обоснованном и не всегда рациональном подходе в использовании их в амбулаторно-поликлиническом звене педиатрической службы. Основными препаратами, назначаемыми врачами и приобретаемыми в аптечных учреждениях, являются препараты 1 поколения хлоропирамин и демитинден. Из препаратов 2-го поколения наиболее часто используется цетиризин, разрешенный к применению у детей с 6-месячного возраста и имеющий жидкую лекарственную форму выпуска. Эффективность АГС в терапии ряда аллергических заболеваний, включение их в терапию инфекционно-воспалительной патологии респираторного тракта и патологии ЛОР-органов у детей, требует дальнейшего изучения с точки зрения доказательной медицины. В ходе исследования можно сделать вывод о целесообразности проведения образовательных мероприятий для врачей и фармацевтов в отношении доказательных сведений о применении антигистаминных препаратов с целью наиболее эффективного, безопасного и доступного лечения детей.

Таблица 3. Структура приобретенных родителями АГС в аптеках г. Казани Международное непатентованное наименование

Хлоропирамин

52,5

Демитинден

Цетиризин

14,7

Дезлоратадин

7,4

Лоратадин

4,1

Клемастин

2,5

Кетотифен

0,8

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

ЛИТЕРАТУРА 1. Баранов А.А. Детская аллергология. Руководство для врачей /А.А. Баранов, И.И. Балаболкин. — Москва, 2006. — 688 с. 2. Зайцева О.В. Антигистаминные препараты в практике педиатра: руководство для врачей / О.В. Зайцева. — Москва, 2006. — 48 с. 3. Дворецкий Л.И. Лечение больных острыми респираторными заболеваниями. Есть ли альтернатива полипрагмазии? / Л.И. Дворецкий. — Consilium Medicum. — 2008. — Т. 10. — №10. http://www. consilium-medicum.com/article/16055 4. Зырянов С.К. Использование нерекомендованных лекарств в педиатрии / С.К. Зырянов // Педиатрия. — 2005. — № 5. — С.19-22. 5. Кельмансон И.А. Принципы доказательной педиатрии. — СПб: Фолиант, 2004. — 240 с. 6. Караулов А.В. Фенистил: эффективность и безопасность в сравнении с другими антигистаминными препаратами / Клиническая фармакология и терапия. — 1996. — № 5 (3). — С. 82-83. 7. Sutter I.M. Antihistamines for the common cold / I.M. Sutter, M. Lemiengre, H. Campbell // Cochrane Database of systematic Reviews. — 2003, Issue 3. Art. No.: CD001267. DOI: 10.1002/14651858. CD001267 Режим доступа: свободный. 8. Ryan T. Over-the-counter Cough and cold medication use in young children / T. Ryan, M. Brewer, L. Small // PEDIATRIC NURSING. — 2008. — Vol. 34. — N 2. 9. Simasek M. Treatment of the Common Cold / M. Simasek, D.A. Blandino // American Family Physician. — Vol. 75, Number 4. — 2007. — P. 515-520. Биб.: 38 источников. 10. Некраха Т.В. Оценка провизорами деятельности компанийпроизводителей / Провизор. — 2004. — № 11. Режим доступа свободный. : http://www.provisor.com.ua/archive/2004/N11/art_24.php 11. Correale C.E., Walker C., Murphy L. et al. Atopic dermatitis: a review of diagnosis and treatment // Am Family Phys. 1999; 60: 4: 1191–1197. 12. Смоленов И.В. Роль неантибактериальных лекарственных средств в лечении пневмонии / И.В. Смоленов, Я.Г. Алексеева, Н.А. Смирнов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2001. — Т. 4. — № 3. — С. 233-238. 13. Алехин. Е.К. Иммунотропная активность Н1-антигистаминных препаратов / Е.К. Алехин, И.Л. Красилова // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 1998. — Т. 61. — № 2. — С. 79-86. 14. Klein S.W. Prevention and Treatment of Serous Otitis Media with an Oral Antihistamine / S.W. Klein, A.L. Olson, J. Perrin // Clinical pediatrics. — Vol.19. — № 5. — P. 342-347. 15. Griffin G. Antihistamines and/or decongestants for otitis media with effusion (OME) in children / G. Griffin, C.A. Flynn, R.E. Bailey, J.K. Schultz // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2006, Issue 4. Art. No.: CD003423. DOI: 10.1002/14651858.CD003423.pub2. Режим доступа: свободный.

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Í.À. ÎÐËÎÂÀ, Ý.È. ÝÒÊÈÍÀ, Ë.Ë. ÃÓÐÜÅÂÀ, Ã.Ä. ÑÀÊÀÅÂÀ, À.Ð. ÁÈÊÒÀØÅÂÀ, Ë.È. ÁÀÁÅÍÊÎÂÀ, À.À. ÔÀÇÛËÎÂÀ Áàøêèðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò, ã. Óôà

115

616-007.17-053.2/616.248

Âçàèìîñâÿçü ñîåäèíèòåëüíîòêàííîé äèñïëàçèè è ñòðóêòóðíî-ôóíêöèîíàëüíîãî ñîñòîÿíèÿ ýíäîòåëèÿ ó äåòåé, áîëüíûõ áðîíõèàëüíîé àñòìîé

Îðëîâà Íàòàëüÿ Àíàòîëüåâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, àññèñòåíò êàôåäðû äåòñêèõ áîëåçíåé 450000, ã. Óôà, óë. Ëåíèíà, ä. 3, òåë. 8-917-422-66-30, e-mail: cmn2008@yandex.ru

С целью изучения взаимосвязи соединительнотканной дисплазии и структурно-функционального состояния эндотелия у 118 детей с бронхиальной астмой (БА) различной тяжести оценивались особенности «фенотипического портрета» и степень соединительнотканной дисплазии, содержание в сыворотке крови оксида азота, эндотелина-1 и циркулирующих эндотелиальных клеток крови. У детей с БА определяется нарастание выраженности соединительнотканной дисплазии с утяжелением бронхиальной астмы и достоверное повышение уровней эндотелиальных маркеров в периферической крови, зависящее от тяжести и периода болезни. Ключевые слова: соединительнотканная дисплазия, эндотелий, бронхиальная астма, дети.

N.A. ORLOVA, E.I. ETKINA, L.L. GURJEVA, G.D. SAKAEVA, A.R. BIKTASHEVA, L.I. BABENKOVA, A.A. FAZILOVA Bashkir State Medical University, Ufa

The interconnection of connective tissue dysplasia and structural-functional state of endothelium in children with bronchial asthma In order to study the interconnection connective tissue dysplasia and structural-functional state of endothelium in 118 children with bronchial asthma (BA) of varying severity were assessed features «phenotypic portrait» and the degree of connective tissue dysplasia, content in the serum nitric oxide, endothelin-1 and circulating endothelial cells of blood. In children with asthma severity is determined by the growth of connective tissue dysplasia with a worsening of asthma and a significant increase in levels of endothelial markers in peripheral blood, depending on the severity and period of illness. Keywords: connective tissue dysplasia, endothelium, bronchial asthma, and children.

Бронхиальная астма (БА) является одной из актуальных проблем современной педиатрии, что связано с ее большой распространенностью, высокой частотой инвалидизации и значительным снижением качества жизни больных детей [1, 2, 3]. В международных и отечественных программных документах, посвященных вопросам диагностики, лечения и профилактики БА, подчеркивается выраженная гетерогенность заболевания, проявляющаяся не только различием между отдельными больными, но и динамикой патологического процесса у каждого больного. Одной из причин формирования индивидуальных особенностей течения БА можно рассматривать дисплазию

соединительной ткани (СТД) [4, 5]. Несмотря на значительное количество работ, посвященных роли соединительнотканной дисплазии в развитии бронхолегочной патологии, вопрос взаимосвязи и взаимовлияния СТД и бронхиальной астмы в детской популяции остается недостаточно изученным. Одним из факторов, реализующих влияния СТД на формирование и течение БА, может быть изменение состояния сосудистой стенки, проявляющееся повышенной проницаемостью и хрупкостью сосудов, неполноценностью эндотелиальной выстилки и, как следствие, нарушением функциональной активности эндотелия. По данным ряда авторов, повышенное содержание циркулирующих

ПЕДИАТРИЯ

116

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

эндотелиальных клеток (ЦЭК) характеризует наличие структурного изменения эндотелия у больных БА и отражает наличие активации или повреждения эндотелия [6]. Многочисленными исследованиями последних лет установлено, что активация и/или повреждение эндотелия имеет фундаментальное значение в развитии широкого спектра патологических процессов, в том числе и в системе органов дыхания [7, 8, 9, 10]. Широкий функциональный диапазон таких эндотелиальных маркеров как эндотелин-1 (ЭТ-1), оксид азота (NO) предполагает непосредственное участие этих веществ в патофизиологических механизмах БА [11, 12, 13,14]. Вопрос взаимосвязи структурно-функциональных изменений эндотелия и проявлений СТД у больных БА ранее не изучался. Вместе с тем рассмотрение многофакторной, системной модели заболевания позволит не только лучше понять патогенетические еханизмы БА, но и улучшить качество оказания помощи пациентам, индивидуально оценивая каждого больного. Целью настоящего исследования явилось изучение взаимосвязи соединительнотканной дисплазии и структурнофункционального состояния эндотелия у детей, больных бронхиальной астмой. Материалы и методы Нами обследовано 118 детей в возрасте от 6 до 12 лет с атопической бронхиальной астмой. Диагноз БА, степень тяжести и период болезни устанавливались в соответствии с критериями GINA и требованиями отечественных программных документов. Средний возраст пациентов составил 9,22±0,22 лет. Большинство детей страдали БА легкой и средней степени тяжести (54 — 45,76% и 59 -50,0% детей соответственно), тяжелая БА диагностирована у 5 (4,24%) больных. Контрольную группу составили 40 практически здоровых детей, сопоставимых по возрасту и полу с больными, не имеющих отягощенной наследственности по атопическим заболеваниям и содержанием общего IgЕ в сыворотке крови менее 60 МЕ/мл. При обследовании детей использовались общеклинические методы, методы аллергодиагностики. Диагностика СТД основывалась на выявлении характерных внешних и внутренних фенотипических маркеров с использованием фенотипических таблиц Земцовского Э.В. [15] и общепринятых клиникоинструментальных методов. Для оценки степени диспластических изменений использовались критерии Т. МилковскаДимитровой [16] и балльная методика Фоминой Л.Н. [17]. Для оценки функционального состояния сосудистого эндотелия в сыворотке крови определялось содержание оксида азота по концентрации конечных стабильных метаболитов методом Емченко Л.Н. (1994) и уровень эндотелина-1 методом прямого иммуноферментного анализа. Структурное состояние эндотелия оценивалось по количеству циркулирующих (десквамированных) эндотелиальных клеток (ЦЭК), определяемых по методу J. Hladovec (1978) [6]. Статистическая обработка результатов проводилась с помощью статистической программы STATISTICA 6.0, с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Достоверность различий количественных показателей между двумя группами оценивалась по критерию Манна — Уитни. Различия относительных показателей изучались по х2-критерию Пирсона, поправке Йетса. Корреляционный анализ включал определение коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Результаты и обсуждение В соответствии с критериями Т. Милковска-Димитровой и А. Каркашева, наличие СТД диагностировано у всех обсле-

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. дованных больных, в то время как в группе контроля — лишь у каждого четвертого ребенка (24,39%, χ2=115,75, р=0,00001). У большинства детей основной группы выявлялась легкая (40,68%) и средняя (50,85%) степень дисплазии СТ. Тяжелая степень диагностирована лишь у 10 (8,47%) пациентов. У всех детей контрольной группы с СТД (24,39%) определялась дисплазия СТ легкой степени. При сопоставлении результатов двух вариантов оценки степени СТД у больных БА — по критериям Т. Милковска-Димитровой и балльной системе Л. Фоминой, значимых различий не выявлено. Выраженность СТД существенно отличалась у больных БА в зависимости от степени тяжести. Легкая степень СТД достоверно чаще выявлялась у больных легкой БА, чем при среднетяжелой степени болезни (81,48 и 6,78% соответственно, χ2=73,86, р=0,00001) и не определялась у детей с тяжелой БА. Средняя и тяжелая степень СТД с достоверно большей частотой имелась у пациентов с тяжелым (60,00 и 40,0% соответственно, р=0,0001) и среднетяжелым (79,66% и 13,56% соответственно, р=0,03) течением заболевания. Ранговыми корреляциями подтверждается наличие четкой положительной ассоциации между степенью выраженности СТД и тяжестью БА (Rs=0,754, р=0,0001). У детей основной группы спектр внешних маркеров СТД был существенно шире в сравнении с контролем. Фенотип больных достоверно чаще формировали изменения со стороны опорно-двигательного аппарата в виде астенической конституции (62,71%), деформации грудной клетки (49,15%), гипермобильности суставов (48,31%), сколиоза (62,71%), плоскостопия (40,68%), удлиненного 4-го пальца кисти (47,46%), коротких кривых мизинцев (41,53%), утолщения ногтевых фаланг (27,12%) и проявлений челюстно-лицевого дисморфизма в виде «готического неба» (62,71%), неправильного роста зубов (56,78%), аномалий прикуса (61,86%), больших оттопыренных ушей (47,46%), эпиканта (53,39%). Выявлены качественные особенности фенотипического «портрета» у больных БА различной степени тяжести. У пациентов с тяжелым и среднетяжелым течением болезни достоверно чаще, чем при легкой БА, выявлялись сколиоз (80,00, 74,58 и 48,15% соответственно, χ2=9,09, р=0,01063), гипермобильность суставов (80,00, 62,71 и 29,63% соответственно, χ2=14,46, р=0,00073), «готическое» небо (80,00, 77,97 и 44,44% соответственно, χ2=14,22, р=0,00082). Корреляционный анализ показал достоверную взаимосвязь между перечисленными внешними фенами и более тяжелым течением болезни (Rs=0,275-0,350, р=0,003-0,00001). У большинства (109 — 92,37%) детей основной группы дополнительными инструментальными методами исследования выявлялись внутренние фенотипические признаки СТД, причем их частота достоверно превышала соответствующие показатели у детей контрольной группы (51,22%, р=0,00001). Наиболее часто как в основной, так и в контрольной группе определялись малые аномалии развития сердца (92,37 и 43,91% соответственно), представленные пролапсом митрального клапана (ПМК) и дополнительными хордами левого желудочка (ДХЛЖ) и аномалии желчного пузыря (85,59 и 51,22% соответственно) в виде перетяжек и перегибов. У детей основной группы достоверно чаще в сравнении с контролем диагностированы ПМК (49,57 и 9,76% соответственно, χ2=20,21, р=0,00004) и ДХЛЖ (61,86 и 34,15% соответственно, χ2=9,32, р=0,00945). Аномалии желчного пузыря, достаточно распространенные среди детей обеих групп, тем не менее чаще обнаруживались у больных детей в сравнении с детьми группы контроля (85,59 и 51,22% соответственно, χ2=20,14, р=0,00001). ПМК достоверно чаще имел место у больных с тяжелой и среднетяжелой БА, чем у больных с легким течением болез-

‘5 (53) сентябрь 2011 г. ни (80,0, 67,8 и 25,93% соответственно, χ2=23,09, р=0,00012). Напротив, частота регистрации ДХЛЖ была выше у детей с легкой БА, чем у пациентов с тяжелой и среднетяжелой степенью тяжести астмы (72,22, 20,0 и 33,89% соответственно, χ2=10,56, р=0,03206). Согласно полученным данным, у детей, больных БА, уровни функциональных эндотелиальных маркеров достоверно превышали показатели детей группы контроля. Так, содержание эндогенного NО в сыворотке крови у детей основной и контрольной группы составило 66,59±4,45 мкМ/мл и 29,86±0,77 мкМ/мл соответственно (р<0,001), концентрация ЭТ-1 определялась в значениях 0,525±0,06 фмоль/мл и 0,22±0,01 фмоль/ мл соответственно (р<0,01). Количество ЦЭК у пациентов с БА более чем в два раза превышало показатели контрольной группы (7,28±0,63 и 3,03±0,22 соответственно, р<0,001). Корреляционным анализом установлена положительная ассоциация повышенных уровней эндотелиальных маркеров с тяжестью БА. Интересно отметить большую ее достоверность для показателей содержания NO и ЭТ-1 (Rs=0,618, р=0,0001 и Rs=0,606, р=0,0001 соответственно), чем для количества ЦЭК (Rs=0,268, р=0,023). Наряду с этим выявлена прямая взаимосвязь уровня NO с концентрацией ЭТ-1 (Rs=0,476, р=0,008) и количеством ЦЭК (Rs=0,437, р=0,0001) и отсутствие ассоциаций между уровнями ЭТ-1 и эндотелиемии. Полученные данные предполагают, что повышенное содержание десквамированных эндотелиоцитов может быть обусловлено повреждением эндотелиальной выстилки сосудов в результате активации воспалительного процесса и накопления высокотоксичных метаболитов NO (пероксинитрита, пероксинитритной кислоты), образующихся при его повышенном синтезе. При сравнительном анализе уровня NO у больных БА различной тяжести в период обострения выявлено достоверное увеличение показателя при тяжелом и среднетяжелом течение заболевания в сравнении с легким (р=0,0001). Максимально высокие значения концентрации NO обнаруживались при тяжелой астме (116,14±11,54 мкМ\мл), несмотря на то, что статистически значимых различий с показателями при среднетяжелой БА не наблюдалось (93,51±2,75 мкМ\мл, р>0,05). Наряду с этим определялась положительная корреляция концентраций NO с тяжестью обострения (Rs=0,344, р=0,022). Полученные результаты предполагают наличие связи уровня эндогенного NO с интенсивностью воспалительного процесса при БА. В периоде ремиссии динамика уровня NO была сходной при различной тяжести БА. Так, нами отмечено достоверное снижение показателя при легком течение до 46,21±2,09 мкМ/мл, при среднетяжелом и тяжелом — до 52,23±2,17 мкМ/мл и 68,54±2,34 мкМ/мл соответственно (р=0,0005) с сохранением статистически значимых различий в сравнении с контролем (р=0,0001). Корреляционным анализом установлена слабая отрицательная взаимосвязь содержания NO c некоторыми вентиляционными параметрами ФВД (ОФВ1, МОС50) при легком и среднетяжелом течении БА (Rs=-0,201-0,189, р=0,032-0,043 и Rs= -0,193-0,191, р=0,038-0,042 соответственно), сохраняющаяся и в периоде ремиссии заболевания. При тяжелой БА достоверной взаимосвязи между этими показателями не определялось, что, возможно, объясняется возрастанием удельного веса необратимого компонента обструкции за счет ремоделирования стенки бронхов. Согласно результатам исследования, в периоде обострения БА, вне зависимости от тяжести, средний уровень ЭТ-1 достоверно превышал показатель контрольной группы (0,22±0,01 фмоль/мл), составляя при тяжелом варианте –1,84±0,27 фмоль/мл (р=0,0001). При сравнении средних значений содержания ЭТ-1 у больных БА различной тяжести достоверно более высокие показатели определялись при тяжелой и средне-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

117

тяжелой степени заболевания в сравнении с легкой (р=0,0001 и р=0,005 соответственно). Максимальные средние показатели ЭТ-1 определялись при тяжелом течение заболевания, статистически значимо отличаясь от параметров при среднетяжелой БА (р=0,024). Интересно отметить отрицательную ассоциацию повышенных концентраций ЭТ-1 с параметрами ФВД (ОФВ1 и МОС50), определяемую при среднетяжелом и тяжелом течении БА (Rs=-0,272-0,201, р=0,039-0,046 и Rs=-0,325-0,299, р=0,012-0,021 соответственно). Усиление корреляционной связи по мере нарастания тяжести заболевания можно объяснить прогрессированием необратимых изменений в стенке бронхов, учитывая выраженную профиброзную и пролиферативную активность ЭТ-1. Период обострения БА любой степени тяжести характеризовался достоверно более высоким уровнем эндотелиемии в сравнении с контрольными значениями (р=0,0001). Сравнительный анализ изучаемого параметра в зависимости от тяжести течения заболевания показал, что у пациентов с тяжелой и среднетяжелой БА среднее количество ЦЭК достоверно не отличалось (10,5±0,58 и 10,16±0,46 соответственно, р>0,05), в то же время достоверно превышая показатель больных с легким течением (8,4±0,65, р=0,0324 и р=0,029 соответственно). В период ремиссии количество ЦЭК в крови достоверно снижалось у пациентов с легкой и среднетяжелой БА (р=0,0318 и р=0,0001 соответственно), однако превышало показатель у детей контрольной группы (5,21±0,34; 4,75±0,37 и 3,03±0,22 соответственно, р=0,0001). При тяжелом течение заболевания уровень эндотелиемии практически не изменялся (7,31±0,28, р>0,05), несколько превышая аналогичный показатель при среднетяжелой и легкой БА (р=0,034). У детей, больных БА, выявлены прямые корреляционные связи выраженности СТД с показателями структурнофункционального состояния эндотелия вне зависимости от степени тяжести. Наиболее отчетливая положительная взаимосвязь определялась между степенью выраженности СТД и количеством ЦЭК в крови (Rs=0,288-0,418, р=0,036-0,002). Можно предположить, что неполноценность соединительной ткани приводит к уменьшению прочности базальной мембраны, обеспечивающей целостность эндотелиального пласта, и способствует более легкому повреждению эндотелия травмирующими факторами. Значимость ассоциации возрастала у больных с тяжелым и среднетяжелым течением заболевания (Rs=0,975, р=0,005 и Rs=0,418, р=0,002 соответственно) в сравнении с легким (Rs=0,288, р=0,036). Усиление связи можно объяснить возрастающей степенью диспластических изменений по мере увеличения степени тяжести БА. При всех вариантах течения БА нарастание выраженности СТД сопровождалось увеличением средних концентраций NO (Rs=0,272-0,918, р=0,047-0,028) и ЭТ-1 (Rs=0,269-0,894, р=0,049-0,041). С нарастанием степени тяжести заболевания отмечалось некоторое усиление корреляционной связи между проявлениями СТД и уровнями функциональных эндотелиальных маркеров. Так, при легкой БА ассоциация диспластических изменений с уровнями NO и ЭТ-1 была менее значимой (Rs=0,272, р=0,047 и Rs=0,269, р=0,049 соответственно), чем при среднетяжелом (Rs=0,311, р=0,040 и Rs=0,316, р=0,042) и тяжелом течение заболевания (Rs=0,918, р=0,028 и Rs =0,894, р=0,041). Одной из причин, объясняющих характер и динамику установленной взаимосвязи, может быть опосредованное влияние нарастающих структурных изменений на функциональную активность эндотелиальных клеток. Таким образом, у детей с БА различной степени тяжести выраженность СТД в большей степени ассоциировалась со структурными изменениями эндотелия. Определенная взаимосвязь СТД с уровнями функциональных маркеров и сильная

ПЕДИАТРИЯ

118

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

прямая корреляционная связь между количеством ЦЭК и содержанием NO позволяет по выраженности СТД предполагать степень интенсивности структурно-функциональных изменений эндотелия в целом. Принимая во внимание особенности фенотипического «портрета» детей с БА, была проанализирована взаимосвязь отдельных фенотипических признаков СТД с показателями структурно-функционального состояния эндотелия у больных БА различной степени тяжести. При легком течение БА достоверные связи с отдельными эндотелиальными маркерами имели такие фенотипические признаки СТД, как ГМС, сколиоз, деформация грудной клетки, ПМК и количественный маркер (число МАР, превышающее минимальный пороговый уровень 3). Наибольшее число ассоциаций имелось между перечисленными признаками и показателем структурного повреждения эндотелия. Так, нами установлена положительная корреляционная связь ГМС (Rs=0,284, р=0,037), сколиоза (Rs=0,445, р=0,049), деформации грудной клетки (Rs=0,497, р=0,012), ПМК (Rs=0,283, р=0,038) и количества МАР (Rs=0,490, р=0,015) с количеством десквамированных эндотелиоцитов. Наличие деформации грудной клетки слабо ассоциировалось с повышенным уровнем NO (Rs=0,275, р=0,044). Достоверных взаимосвязей между фенотипическими признаками СТД и уровнем ЭТ-1 у больных легкой БА не определялось. Среднетяжелое течение астмы характеризовалось увеличением числа достоверных связей с показателями структурнофункционального состояния эндотелия. Нами определялось большее количество фенотипических признаков СТД, ассоциированных с маркером структурного состояния эндотелия. Так, установлена положительная ассоциация ГМС (Rs=0,342, р=0,038), сколиоза (Rs=0,316, р=0,041), деформации грудной клетки (Rs=0,661,р=0,001), ПМК (Rs=0,294, р=0,023), количества МАР (Rs=0,361, р=0,015) и ДХЛЖ (0,264, р=0,045) с количеством ЦЭК в крови. Наряду с этим выявлено большее число взаимосвязей с функциональными эндотелиальными маркерами. Деформации грудной клетки (Rs=0,279, р=0,033 и Rs=0,306, р=0,041 соответственно), ПМК (Rs=0,278, р=0,033 и Rs=0,267, р=0,041 соответственно) и количество МАР ( Rs=0,309, р=0,021 и Rs=0,545, р=0,019 соответственно) положительно коррелировали с повышенным уровнем NO и ЭТ-1. Интересно отметить, что значимость связей для некоторых фенотипических признаков (деформации грудной клетки, ПМК, сколиоза) увеличивалась в сравнении с легкой БА. При тяжелой БА общая структура корреляционных связей, определявшаяся при среднетяжелой БА, сохранялась, за исключением ассоциации между ДХЛЖ и ЦЭК, ставшей недостоверной. В то же время определялось усиление взаимосвязи ГМС (Rs=0,913, р=0,030), сколиоза (Rs=0,921, р=0,026), количества МАР (Rs=0,968, р=0,007), ПМК (Rs=0,949, р=0,014) с количеством ЦЭК и некоторое ослабление указанной связи для деформации грудной клетки (Rs=0,968, р=0,007). Определенная динамика имелась во взаимосвязях между фенотипическими признаками СТД и уровнем NO. Так, значимость связей увеличивалась для ГМС (Rs=0,894, р=0,041), деформации грудной клетки (Rs=0,913, р=0,030), ПМК (Rs=0,913, р=0,030), количества МАР (Rs=0,900, р=0,037) и уменьшалась для сколиоза (Rs=0,894, р=0,041). Наряду с этим усиливалась ассоциация деформации грудной клетки (Rs=0,894, р=0,041), ПМК (Rs=0,894, р=0,041) и количества МАР (Rs=0,949, р=0,014) с содержанием ЭТ-1. Проведенные нами исследования подтверждают многоплановую роль СТД как основы для формирования клинического полиморфизма БА. Установленные положительные ассоциации выраженности СТД с уровнями структурных (Rs=0,288-0,975, р=0,036-0,005) и функциональных (Rs=0,269-0,918, р=0,049-

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. 0,028) эндотелиальных маркеров у детей, больных БА, позволяют рассматривать структурно-функциональные изменения сосудистой стенки как один из механизмов влияния СТД на реализацию клинических особенностей астмы. В связи с этим коррекция измененного метаболизма СТ может способствовать улучшению фонового состояния за счет стабилизации структуры сосудистой стенки и нормализации баланса многофункциональных эндотелиальных маркеров (NO и ЭТ-1), непосредственно вовлеченных в патофизиологию БА. Выводы 1. У детей, больных бронхиальной астмой, выявляется дисплазия соединительной ткани преимущественно легкой (40,68%) и средней (50,85%) степени тяжести (по критериям Т. Милковска-Димитровой и критериям Л.Н. Фоминой). Выраженность соединительнотканной дисплазии нарастает с утяжелением бронхиальной астмы. 2. В фенотипическую картину больных бронхиальной астмой на фоне дисплазии соединительной ткани входят 13 внешних признаков, представленные изменениями со стороны опорнодвигательного аппарата и проявлениями челюстно-лицевого дисморфизма, и 3 внутренних маркера (малые аномалии развития сердца, аномалии желчного пузыря и вегетативная дисфункция). Тяжесть бронхиальной астмы ассоциируется с гипермобильностью суставов, сколиозом, «готическим» небом, количеством второстепенных маркеров более 3 и наличием малых аномалий развития сердца. 3. У детей, больных бронхиальной астмой, определяется повышение уровней структурных и функциональных эндотелиальных маркеров в периферической крови, зависящее от тяжести и периода болезни. 4. У детей с БА различной тяжести выраженность СТД прямо коррелирует с показателями структурно-функционального состояния эндотелия. Фенотипические признаки СТД, ассоциированные с более тяжелым течением БА, положительно ассоциируются с повышенным уровнем эндотелиальных маркеров. 5. С учетом особенностей фенотипической картины пациентам с бронхиальной астмой и высокой степенью соединительнотканной дисплазии патогенетически обосновано включение в комплекс медикаментозной терапии последовательных курсов препаратов, улучшающих метаболизм соединительной ткани для опосредованной коррекции эндотелиальных изменений и повышения эффективности лечения.

ЛИТЕРАТУРА 1. Чучалин А.Г. (ред). Руководство по диагностике, лечению и профилактике бронхиальной астмы. — М., 2005. 2. Bousquet J., Daures J.P. Modelization of cost assessment in childhood asthma is essential for policy markers. Allergy 2005; 60: 135-137. 3. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы: доклад рабочей группы GINA (global initiatiave for asthma): пересмотр 2002 г.: пер. с англ. — М., 2002. 4. Зеленская В.В. Особенности бронхиальной астмы у детей с дисплазией соединительной ткани: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Новосибирск, 1998. — 21 с. 5. Гавалов С.М., Зеленская В.В. Дисморфогенез соединительной ткани и его влияние на течение некоторых хронических заболеваний у детей. Консилиум 2000; № 1: 27-32. 6. Петрищев Н.Н., Беркович О.А., Власов Т.Д. и др. Диагностическая ценность определения десквамированных эндотелиальных клеток в крови. Клин. лаб. диагностика 2001; № 1: 50-52. Полный список литературы на сайте www.pmarchive.ru

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Å.Ã. ÊÎÐ×ÅÂÀ, Ä.Â. ÏÅ×ÊÓÐÎÂ Ñàìàðñêàÿ îáëàñòíàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà èì. Ì.È. Êàëèíèíà Ñàìàðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

119 616.248-053.2

Îñîáåííîñòè áðîíõèàëüíîé àñòìû ó äåòåé ïðè áàêòåðèàëüíîé êîíòàìèíàöèè âåðõíèõ äûõàòåëüíûõ ïóòåé

Êîð÷åâà Åëåíà Ãåííàäüåâíà àñïèðàíò êàôåäðû äåòñêèõ áîëåçíåé 443041, ã. Ñàìàðà, óë. Ëåíèíñêàÿ, ä. 141, êâ. 111, òåë. 8-902-371-94-95, å-mail: lena_korcheva@mail.ru

Целью исследования явилось изучение особенностей течения бронхиальной астмы у детей с микробной обсемененностью и воспалительной реакцией слизистых оболочек верхних дыхательных путей. Полученные данные обосновывают необходимость своевременного выявления микробной контаминации и санации верхних дыхательных путей (ВДП), что позволит оптимизировать лечение, уменьшить длительность обострений БА у детей с бактериальным обсеменением слизистой ВДП. Ключевые слова: бронхиальная астма, микробная контаминация, риноцитограмма.

E.G. KORCHEVA, D.V. PECHKUROV Samara Regional Clinical Hospital n.a. M.I.Kalinin Samara State Medical University

Features asthma in children with bacterial contamination of the upper respiratory tract The aim of the research was to study features of the duration bronchial asthma in children with colonization and inflammatory reaction of the mucous membranes of the upper respiratory tract. The data obtained substantiate the need for prompt identify microbial contamination and readjustment the upper respiratory tract infection (URI) that will optimize treatment, reduce the duration of asthma exacerbations in children with bacterial colonization of the mucous URI. Keywords: bronchial asthma, microbial contamination.

В последние годы достигнуты значительные успехи в лечении бронхиальной астмы (БА), которые связаны с применением ингаляционных глюкокортикостероидов, бронхолитиков, антигистаминных средств [1]. Однако в ряде случаев имеет место затяжное течение обострений заболевания, торпидность к проводимой терапии. Так, по нашим данным, среди детей, проходивших лечение в 2009-2010 гг. в Самарском областном пульмонологическом центре, затяжное течение имело место в 30% случаев. Согласно современным представлениям БА является атопическим заболеванием, в основе которого лежит аллергическое воспаление дыхательных путей. Однако в развитии болезни придается определенное значение и респираторным инфекциям, особенно у детей [2-12]. Существует обоснованное мнение о роли бактерий, грибов и вирусов как сенсибилизирующих факторов при БА, усугубляющих атопию, способных модифицировать течение заболевания [2,3]. По мнению А.Г. Чучали-

на, А.Б. Малахова и других авторов, микробная контаминация дыхательных путей нередко провоцирует и поддерживает обострения БА. При этом развивается бактериальное воспаление, усиливается секреция мокроты [1, 13]. Рядом исследователей установлена высокая обсемененность дыхательных путей у пациентов с БА. У детей в 40-80% случаев выявляются хронические очаги инфекции в ЛОРорганах, что приводит к частым обострениям БА, затрудняет диагностику и лечение [14, 15, 16, 17]. Вовлечение в патологический процесс верхних дыхательных путей у ребенка с БА способствует утяжелению заболевания с развитием поливалентной сенсибилизации, поскольку при этом снижается барьерная функция слизистой по отношению к экзогенным аллергенам [16, 18]. Имеет место прямая корреляция между воспалительной реакцией верхних дыхательных путей (ВДП) и бронхиального дерева. В основе этого сочетания лежит единый IgЕ-зависимый

ПЕДИАТРИЯ

120

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

механизм воспаления слизистой оболочки верхних и нижних дыхательных путей [18, 19, 20, 21]. При отсутствии своевременной диагностики микробной контаминации ВДП и их санации, сенсибилизация развивается по типу цепной реакции с расширением круга аллергенов, усугублением клинических проявлений заболевания, вовлечением в патологический процесс новых органов-мишеней [22]. С целью выявления микробной контаминации ВДП чаще всего исследуется мазок из зева, но для получения результатов посева требуется 5-7 дней, а принимать решение по лечению больного необходимо сразу после его обращения к врачу. Поэтому возникает необходимость в применении методов экспресс-диагностики биологического материала, позволяющих определить характер, тип и степень активности воспаления ВДП [23]. Одним из перспективных в этом отношении методов является цитологическое изучение мазков-отпечатков слизистой оболочки носа — риноцитография (РЦГ) [23, 24]. Цель Изучить особенности течения бронхиальной астмы у детей с микробной обсемененностью и воспалительной реакцией слизистой оболочки верхних дыхательных путей. Пациенты и методы Для реализации цели исследования нами был обследован 71 ребенок в возрасте от 6 до 17 лет, находившийся на лечении в отделении детской пульмонологии СОКБ им. М.И. Калинина по поводу обострения БА, преобладали мальчики (54,9%), средний возраст детей 9,1+0,7 лет. Контрольную группу составили 30 условно-здоровых детей соответствующего возраста, при обследовании которых нами были выработаны критерии нормальной РЦГ. Диагноз БА устанавливали в соответствии с критериями Национальной программы «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (2008). Помимо общеклинических методов, у детей проводилось определение уровня иммуноглобулинов классов Е, A, M, G в сыворотке крови, выявление специфических антител к Mycoplasma pneumoniae и роду Chlamydia (Cl. pneumoniae и Cl. psittaci), лямблиям, гельминтам, соскоб с языка на грибы. Инструментальное обследование включало определение функции внешнего дыхания (ФВД), рентгенографию органов грудной клетки. Все дети были осмотрены ЛОР-врачом. С целью определения степени обсемененности дыхательных путей и идентификации возбудителей использовался бактериологический метод (мазок из зева на флору). Материал для посева забирали натощак до чистки зубов и споласкивания полостей рта, носа и глотки. Затем производился посев на чашки Петри с 5% кровяным агаром и шоколадным агаром, материал инкубировался в течение суток при 37°С. В дальнейшем проводилась видовая идентификация колоний. Критерием бактериальной обсемененности мы считали наличие роста условно-патогенной флоры в титре 105 или более колониеобразующих единиц в 1 мл (КОЕ/мл), высев двух и более видов микроорганизмов. По результатам посева были выделены две группы — 34 ребенка с бактериальной обсемененностью ВДП (основная или 1-я группа) и без нее 37 детей (2-я группа или группа сравнения), таким образом, по нашим данным, частота бактериальной обсемененности ВДП у детей с БА составила 47,9%. Забор материала проводился со слизистой нижней носовой раковины ватным тампоном, мазок-отпечаток наносился на предметное стекло тонким слоем, высушивался, окрашивался по Романовскому-Гимзе, сушился при комнатной температуре, затем микроскопировался под иммерсией с 750–кратным увеличением. Имеются данные о том, что в норме у взрослых

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. людей в мазке должны преобладать нейтрофильные лейкоциты (до 56%) [25]. Согласно полученным нами данным, у детей старше 5 лет в норме удельный вес нейтрофилов в РЦГ не должен превышать 64% (Удостоверение на рационализаторское предложение №105 выдано ГОУ ВПО «СамГМУ Минздравсоцразвития России» 22.12.10). Повышение этого порога расценивалось нами как нейтрофильное воспаление и признак бактериальной обсемененности. Данное исследование — РЦГ является информативным и доступным методом, легко выполнимым в условиях любой клинической лаборатории. Результаты Клинико-анамнестический анализ показал, что среди наблюдаемых детей преобладали легкая и средне-тяжелая формы заболевания, значимых различий между группами по степени тяжести заболевания не обнаружено, у всех детей с БА продолжительность заболевания на начало наблюдения была не менее 1 года (таблица 1). Базисную противовоспалительную терапию (ингаляционные глюкокортикостероиды или кромоны) получали 52 ребенка: 22 ребенка (64,7%) в 1-й группе и 30 (81,1%) во 2-й. В основной группе базисная терапия назначалась реже, что, по-видимому, объяснялось рецидивированием признаков инфекционных поражений ВДП (гнойная мокрота, эпизоды гипертермии, обострения воспалительных заболеваний ЛОР-органов) и опасениями генерализации инфекции на фоне ИГКС.

Таблица 1. Распределение детей в исследуемых группах по степени тяжести бронхиальной астмы С бактериальной обсемененностью ВДП (n=34)

Без бактериальной обсемененности ВДП (n=37)

Тяжесть

Абс. число

Легкая

50,0

54,1

Среднетяжелая

44,1

40,5

Тяжелая

5,9

5,4

Всего

100

Группы сравнения

Начало заболевания в обеих группах чаще приходилось на дошкольный возраст. Но в группе детей с обсемененностью ВДП дебют почти в половине случаев отмечался в возрасте до 3 лет, а во 2-й группе в возрасте от 3 до 6 лет (таблица 2). Возможно, повышенный риск развития БА у детей раннего возраста, ассоциируется с частыми респираторными инфекциями на фоне транзиторной иммунологической незрелости, обусловливая формирование очагов хронических инфекций в ВДП. Хроническая ЛОР-патология в виде аденоидов, тонзиллита, синусита отмечалась в 44,1% случаев в основной группе и в 21,6% в группе сравнения. Анамнестически выявлено, что у 72,3% детей из 1-й группы и у 20% из 2-й дебют БА был связан с частыми респираторными инфекциями, которые, по-видимому, приводили к развитию гиперреактивности бронхов. Контакт с аллергеном назывался как причина первого эпизода обструкции почти в 3 раза чаще во 2-й группе, различия достоверны (p<0,05). И в дальнейшем обострения заболевания у детей основной группы были связа-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. ны с респираторными инфекциями в 2 раза чаще, чем в группе сравнения (67,7 и 34,8% соответственно). Контакт с аллергеном отмечался как причина обструкции у трети детей в 1 и практически у половины пациентов 2-й группы, изменения погодных условий редко являлись причиной обострений в основной группе, у детей 2-й группы — в четверти случаев (рис. 1).

была хотя бы у одного из родителей в 23,5% случаев в 1-й группе и в 21,6% во 2-й, что может свидетельствовать о том, что наследственный фактор не оказывает существенного влияния на форму заболевания.

Рисунок 3. Частота сопутствующей инфекционно-паразитарной патологии в исследуемых группах

Рисунок 1. Причины обострений бронхиальной астмы у детей в исследуемых группах

80,0%

80,0% 70,0%

121

73,5%

70,0%

67,7%

60,0% 60,0%

50,0% 50,0%

40,0%

40,5% 40,0%

32,5%

34,8%

30,0%

30,6% 30,0%

24,3%

23,5%

23,5% 18,9%

20,0%

16,2%

11,8% 10,8%

20,0%

10,0% 10,0%

4,7%

0,0% %

0,0% ! $ " #

! !

!%&

$ " !

! !"#$

! !"

Бактериальная обсемененность влияла и на длительность обострений, которая составляла 15,3+2,9 и 12,0+3,6 дня в 1-й и 2-й группах соответственно, различие между группами достоверно (p<0,05). У детей основной группы с бактериальной обсемененностью 3 и более возбудителями длительность обострений достигала 19,0+2,7 дней. У детей с бактериальной обсемененностью ВДП сопутствующие аллергические заболевания отмечались почти в половине случаев (49,8%), а во 2-й группы большинство пациентов (86,5%) имели аллергические заболевания в виде аллергического ринита, поллиноза или дерматита, в том числе у 13,5% было их сочетание (рис. 2).

Рисунок 4. Частота встречаемости различных микроорганизмов в слизистой зева, по данным бактериологического обследования у детей с бактериальной обсемененностью ВДП.

Рисунок 2. Частота сопутствующих аллергических заболеваний в исследуемых группах

Отягощенный семейный анамнез по атопии имели 50% пациентов основной и 45,9% группы сравнения, в том числе БА

Сопутствующие инфекционно-паразитарные заболевания имели место в 85,3% случаев в основной группе и в 51,3 % в группе сравнения (рис. 3). Причем, если значимых различий между группами по частоте паразитозов не установлено, то респираторный хламидиоз и, особенно, фарингомикоз, встречались у детей с бактериальной обсемененность ВДП достоверно чаще. Обращает на себя внимание частота фарингомикоза у детей основной группы. Можно предположить, что наличие бактериального воспаления способствует присоединению грибковой инфекции. Пневмония в анамнезе была отмечена у 26,5% детей из 1-й группы и 5,4% — из 2-й.

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

122

‘5 (53) сентябрь 2011 г. о наиболее выраженном влиянии бронхоспазма на показатели ФВД по сравнению с бронхообструкцией. Согласно результатам посева со слизистых зева у детей основной группы 3 вида возбудителей выделено в 11,4% случаев, два — в 52,9%, при этом чаще других у этих больных (58,8%) выделялся Staph.aureus, обильный рост одного из возбудителей (Str.viridans или Staph.aureus) отмечался у трети пациентов с бактериальной обсемененностью ВДП. Частота встречаемости отдельных бактерий представлена на рис. 4. Все дети осматривались ЛОР-врачом, была выявлена патология в виде аденоидов, хронического тонзиллита, синусита у 44,1% детей в основной и 21,6% в группе сравнения. При этом в 1-й группе у детей с хронической ЛОР-патологией выделялись два и более возбудителя, один из которых в 63,4% случаев золотистый стафилококк, реже высевались Str.viridans, Klebs. pneumоniae, во 2-й группе у детей с хронической ЛОРпатологией были выделены Str.mitis или Str.оralis.

Рисунок 5 Выраженность нейтрофильной реакции, по данным риноцитограммы, при различном сочетании возбудителей

3-7

32,4

46,0

8-12

14,6

8,1

13 и более

5,9

8,1

Всего:

100,0

При объективном исследовании отмечалось наличие продуктивного кашля, с отхождением серозно-гнойной мокроты, обилие разнокалиберных влажных хрипов в легких у всех больных 1-й группы и сухого или малопродуктивного кашля с преобладанием сухих свистящих хрипов у пациентов 2-й группы. Одышка при нагрузке была у 58,8% детей основной и у 51,4% — группы сравнения. Функция внешнего дыхания по данным спирометрии была в большей степени нарушена во 2-й группе за счет снижения показателей жизненная емкость легких (VC), форсированная жизненная емкость легких (FVC), при этом пиковая объемная скорость выдоха (PEF) в группах сравнения не имела различий (таблица 3). Полученные данные могут свидетельствовать

ПЕДИАТРИЯ

24/64%

II группа Абс. (%)

пиковая объемная скорость выдоха I группа Абс. (%) 22/64%

24/64%

II группа Абс. (%)

форсированная жизненная емкость легких I группа Абс. (%)

II группа Абс. (%) 24/64%

26/76%

I группа Абс. (%)

13/36%

37,8

Всего

37/100

12/36%

47,1

34/100

13/36%

До 3

37/100

8/24%

Абс. кол-во

34/100

Умеренные или выраженные

13/36%

Абс. кол-во

27 (80%)

Без обсемененности ВДП (n=37)

Незначительные или отсутствуют

37/100

Возраст в годах

С обсемененностью ВДП (n=34)

Выраженность нарушений

7/20%

Таблица 2. Возраст дебюта бронхиальной астмы в исследуемых группах

Показатели

34/100

В результате лабораторного обследования установлено, что в обеих группах уровень общего IgE повышен (481,8+ 173,3 и 428,9+143 МЕ/мл соответственно), а эозинофилия была выявлена у 11 (32,4%) детей основной группы и у 8 (21,6%) группы сравнения. Таким образом, у детей с бактериальной обсемененностью ВДП, признаки аллергической сенсибилизации выражены не меньше, чем в группе сравнения, что указывает на общность патогенетических механизмов при определенном различии в этиологических факторах. Снижение IgА в крови отмечалось у 29,4% в 1-й и у 23,5% детей во 2-й группе.

жизненная емкость легких

Таблица 3. Частота изменения показателей функции внешнего дыхания в исследуемых группах

Для ускорения диагностики обсемененности и наличия воспалительной реакции ВДП, определения тактики лечения детей, поступающих в стационар с обострением БА, кроме стандартного обследования, мы использовали метод экспрессдиагностики РЦГ, результат анализа получали в тот же день. Мы оценивали чувствительность, специфичность, прогностическую ценность РЦГ в сравнении с бактериальным посевом. По нашим данным, у абсолютного большинства детей (97%), имеющих выраженный бактериальный рост, отмечалась нейтрофильная воспалительная реакция, содержание нейтрофилов составило 80,5±2,7% детей без бактериальной обсемененности 59,9% (различие достоверно p<0,05), в группе эозинофилов 2,0±0,9%, лимфоцитов 18,0±3,0. Степень выраженности воспаления отличалась в зависимости от вида и количества возбудителей (рис. 5). При анализе результатов РЦГ наиболее выраженная воспалительная реакция была отмечена при наличии Staph.aureus в комбинации со Str.viridans

‘5 (53) сентябрь 2011 г. что свидетельствует о существенной значимости данных инфекционных агентов в развитии воспалительной реакции в ВДП. У детей 2-й группы по данным РЦГ были получены следующие данные: содержание нейтрофилов составило 59,9+4,2%, эозинофилов 4+1,2%, лимфоцитов 36,1 +3,0. Ложноположительный результат по данным РЦГ был получен у 14 (37,8%) детей во 2-й группе. Заключение Полученные нами результаты свидетельствуют о значительной роли бактериальной обсемененности ВДП в течении БА. Она имеет место почти у половины детей с с БА и сопровождается в 97% случаев воспалительной реакцией по данным РЦГ. Для детей с обсемененностью ВДП характерно раннее начало БА, более длительные обострения. У детей с бактериальной обсемененностью ВДП дебют заболевания и обострения БА были чаще связаны с респираторными инфекциями, в отличие детей с «чистой» БА где наиболее частой причиной был контакт с аллергеном. Значительная обсемененность отмечалась в группе детей с хронической ЛОР-патологией, у таких детей достоверно чаще высевались более патогенные микроорганизмы. Причем, если у детей с обсемененностью ВДП преобладали такие заболевания, как хронический тонзиллит и аденоидит, то в другой группе достоверно чаще встречается аллергический ринит. Полученные данные обосновывают необходимость своевременной диагностики микробной контаминации и санации ВДП что позволит оптимизировать лечение, уменьшить длительность обострений БА у детей с бактериальным обсеменением слизистой ВДП. Для экспресс-диагностики обсеменения может быть использован метод мазков — отпечатков (риноцитография), который, как доказано нашим исследованием, является достаточно чувствительным (97%) и специфичным (62,2%) и позволяет в короткие сроки диагностировать инфекционный процесс в дыхательных путях.

ЛИТЕРАТУРА 1. Баранов А.А. Бронхиальная астма у детей / А.А. Баранов, И.И. Балаболкин // Детская аллергология. Руководство для врачей. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — 688 с. 2. Арефьева Н.А. Биопарокс в лечении респираторных инфекций у больных аллергическим ринитом и бронхиальной астмой / Н.А. Арефьева // Вестник оториноларингологии. — 2007. — № 5. — С. 71-74. 3. Зайцева О.В. Рациональная фармакотерапия острых респираторных заболеваний у детей / О.В. Зайцева // Consilium medicum. — 2007. — № 2. — С. 4-6. 4. Балаболкин И.И. Неотложная терапия бронхиальной астмы у детей / И.И. Балаболкин // Лечащий врач. — 2008. — № 4. — С. 46-50. 5. Корвяков С.А. Влияние инфекционного фактора на течение бронхиальной астмы / С.А. Корвяков // Пульмонология. — 2007. — № 5. — С. 33-39.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

123

6. Просекова Е.В. Оценка эффективности терапии бронхомуналом у детей больных бронхиальной астмой при высокой триггерной значимости респираторных вирусных инфекций / Е.В. Просекова, В.В. Деркач, Е.Б. Щеголева // Аллергология. — 2006. — № 2. — С. 33-38. 7. Роль атопии и инфекции в клинике бронхиальной астмы у детей / Н.В. Кухтинова, и др. // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. — 2008. — № 1. — С. 49-50. 8. Роль респираторных вирусов в развитии аллергии / В.Б. Гервазиева и др. // Цитокины и воспаление. — 2003. — Т. 2. — № 3. — С. 3-8. 9. Сергеева К.М. Факторы риска и возрастная эволюция бронхиальной астмы у детей / К.М. Сергеева, А.В. Белякова // Рос. педиатр. журн. — 2008. — № 1. — С. 26-29. 10. Чучалин А.Г. Респираторная медицина: в 2 т. — М.: ГЕОТАРМедиа, 2007. — Т. 1. — 800 с. 11. Johnston S. Experimental models of rhinovirus-induced of asthma: where to know? / S. Johnston // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2003. — Vol. 168. — P. 1145-1146. 12. Johnston, S.L. The role of vital and atypical bacterial pathogenens in asthma pathogenesis / S.L Johnston // Pediatr. Pulmonology. — 1999. — Vol. 18. — P. 141-143. 13. Балаболкин И.И. Патогенез аллегических болезней у детей / И.И. Балаболкин // Детская аллергология / под ред. А.А. Баранова, И.И. Балаболкина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — С. 69-105. 14. Аденоиды и бронхиальная астма у детей: роль местной терапии / А.Ю. Матвеева и др. // Педиатрия. — 2005. — № 3. — С. 48-52. 15. Карпова Е.П. Лечение аллергического ринита у детей. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — 112 с. 16. Енина Е.А. Иммунный статус у детей с бронхиальной астмой и очагами инфекции в ЛОР-органах / Е.А. Енина, Л.Д. Садовничая // Актуальные вопросы педиатрии. — Москва, 2007. — С. 226-227. 17. Борискина И.Е. Выявление сопутствующей патологии у детей с бронхиальной астмой. / И.Е. Борискина, Н.В. Тараканова // Вопросы современной педиатрии. — Москва, 2006. — Т. 5. — № 1. — С. 71. 18. Влияние сопутствующих заболеваний и патологических состояний на качество жизни детей с бронхиальной астмой / А.Г. Чучалин, А.С. Белевский, И.В. Смоленое, Н.А. Смирнов, Я.Г. Алексеева // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2003. — С. 33-40. 19. Берген О.Н. Особенности лечения детей с хроническим аденоидитом при различном состоянии коагулогического статуса / О.Н. Берген, Т.П. Сухнева, В.Г. Стуров // Вестник оториноларингологии. — 2006. — № 6. — С. 29-33. 20. Крюков А.И. Ступенчатая терапия аллергического риносинусита / А.И. Крюков, Ф.А. Гурбанов // Вестник оториноларингологии. — 2007. — № 5. — С. 51-53. 21. Тихомирова И.А. Хронические заболевания ЛОР-органов у детей в формировании профиля патологии / И.А. Тихомирова // Российская оториноларингология. — 2008. — № 3 (34). — С. 8-13. 22. Балаболкин И.И. Влияние вирусной инфекции на течение бронхиальной астмы у детей / Балаболкин И.И. и др. // Материалы XI Национального конгресса по болезням органов дыхания. — М., 2001. — С. 65-68. 23. Шмелева Т.Ю. Внебольничная пневмония у лиц молодого возраста: клинико-морфологические аспекты и оптимизация лечения: автореф. дис. … канд. мед. наук / Т.Ю. Шмелева. — Самара, 2006. — 24 с. 24. Кишкун А.А. Руководство по лабораторным методам диагностики. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — 800 с. 25. Оториноларингология: национальное руководство / под ред. В.Т. Пальчуна. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 960 с.

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Î.È. ÏÈÊÓÇÀ, Å.À. ÑÀÌÎÐÎÄÍÎÂÀ, Ç.ß. ÑÓËÅÉÌÀÍÎÂÀ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

611.018.5 :616.348-053.2

124

Êëèíè÷åñêàÿ èíòåðïðåòàöèÿ ïîêàçàòåëåé õåìèëþìèíåñöåíöèè íåéòðîôèëîâ ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè ïðè áðîíõèòàõ ó äåòåé

Ïèêóçà Îëüãà Èâàíîâíà äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð êàôåäðû ïðîïåäåâòèêè äåòñêèõ áîëåçíåé è ôàêóëüòåòñêîé ïåäèàòðèè ñ êóðñîì äåòñêèõ áîëåçíåé ëå÷åáíîãî ôàêóëüòåòà 420012, ã. Êàçàíü, óë. Áóòëåðîâà, ä. 49, òåë. (843) 236-71-72, e-mail: pdb-fp@yandex.ru

В статье представлены данные собственных исследований авторов, касающихся особенностей клинической интерпретации показателей хемилюминесценции при острых и рецидивирующих бронхитах у детей. Отражена динамика исследуемых показателей и оценена возможность их использования в практической деятельности врача-педиатра для прогнозирования вероятности рецидивирования воспалительного процесса в бронхах. Ключевые слова: бронхит, дети, хемолюминесценция нейтрофилов периферической крови.

O.I. PIKUZA, E.A. SAMORODNOVA, Z.Y. SULEYMANOVA

The clinical interpretation of the indicators of chemiluminescence neutrophils of peripheral blood in children with bronchitis The article presents the authors own research regarding features of the clinical interpretation characteristics of the chemiluminescence in acute and recurrent bronchitis in children. Reflects the dynamics of the studied parameters and evaluated the possibility of their use in practice pediatrician to predict the likelihood of recurrence of inflammation in the bronchi. Keywords: bronchitis, children, chemiluminescence neutrophils of peripheral blood.

Целью исследования явилась оценка функциональной активности нейтрофилов с учетом особенностей клинического течения бронхитов и решения вопроса о диагностической значимости полученных показателей. Материалы, методы Под наблюдением находилось 142 больных в возрасте от 3 до 15 лет, в том числе 69 детей с диагнозом острый (ОБ) и 73 — рецидивирующий бронхит (РБ). Группу контроля составили 23 условно здоровых ребенка того же возраста. Напряженность кислородного метаболизма нейтрофилов оценивалась методом люминолзависимой хемилюминисцениции (ЛЗ ХЛ). Исследовали спонтанную ЛЗ ХЛ (СЛЗ ХЛ) и индуцированную ЛЗ ХЛ (ИЛЗ ХЛ). Спонтанная ЛЗ ХЛ позволила оценить эндогенную активацию полиморфноядерных лейкоцитов

ПЕДИАТРИЯ

в организме пациента и признаки дестабилизации их функциональной активности. Индуцированная ЛЗ ХЛ отражала потенциальные ресурсы пула циркулирующих нейтрофильных гранулоцитов, их способность к мобилизации и позволяла получить информацию об их адаптационных возможностях. Статистическую обработку полученных данных осуществляли при помощи программы Statistica для Windows-2003 с использованием t-критерия Стьюдента. Результаты В период максимально выраженных клинических проявлений бронхита независимо от варианта течения нами было выявлено существенное повышение показателей СЛЗ ХЛ по сравнению со здоровыми детьми. Они составили 1132,35±45,1 имп/мин (р<0,001) против 625,27±44,08 имп/мин. в контроле.

‘5 (53) сентябрь 2011 г. При индивидуальном анализе СЛЗ ХЛ мы отметили высокую вариабельность их — от 500 до 2500 имп/мин. При этом у 35% больных уровень СЛЗ ХЛ находился в пределах контрольных величин, в остальных случаях он был существенно повышен, достигая у отдельных пациентов 2500 имп/мин. К моменту клинического выздоровления и выписки из стационара детей с ОБ уровень СЛЗ ХЛ снижался более чем в два раза, достигал 669,18±40,34 имп/мин и существенно отличался от исходных показателей (р<0,001). Учитывая полученные данные, можно считать, что у 60% больных бронхитом заболевание было обусловлено вирусно-бактериальной ассоциацией или бактериями, поскольку известно, что активация СЛЗ ХЛ происходит на фоне бактериальной стимуляции. Нормальный или несколько сниженный уровень СЛЗ ХЛ у остальных больных указывает, по-видимому, на вирусную природу заболевания. Наибольший интерес представляют результаты исследования показателей индуцированной люминолзависимой хемилюминесценции (ИЛЗ ХЛ), которые четко зависели от формы бронхита. При ОБ уровень ИЛЗ ХЛ независимо от фазы заболевания практически не изменялся по сравнению с показателями здоровых (137,72±22,28 имп/мин/1000ПМНЛ). С нашей точки зрения, у больных с ОБ, по-видимому, адаптационные возможности нейтрофильных гранулоцитов не истощены и в ответ на развитие воспалительного процесса в бронхах их способность к киллингу этиологического фактора возрастает. У больных с РБ наработка активных форм кислорода в индуцированном тесте хемилюминесценции напротив носила менее выраженный характер, и показатели ее в период разгара заболевания составляли 107,26±27,48 имп/мин/1000 ПМНЛ, а при выписке из стационара отмечена еще более

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

125

значительная депрессия ИЛЗ ХЛ до 66,59±9,6 имп/мин/1000 ПМНЛ (р<0,001). Подобная динамика ИЛЗ ХЛ у больных РБ может быть расценена как снижение потенциальных ресурсов биоцидности нейтрофильных гранулоцитов, иными словами, адаптационных резервов фагоцитарной защиты. Очевидно, полученные данные свидетельствует о наличие эндогенной активации полиморфноядерных лейкоцитов в период разгара болезни. Сущностью этого процесса является кардинальная перестройка метаболизма нейтрофилов, в ходе которой происходит интенсивное образование в клетках мощных биооксидантов — перекиси водорода и свободных радикалов. Можно считать, что активация нейтрофилов обусловлена прямым или косвенным воздействием на клетку инфекционного патогена, ставшего причиной развития острого воспаления в бронхах, а также эндогенных метаболитов, интенсивно образующихся в организме в ходе воспалительного процесса.

Выводы 1. Показатели СЛЗ ХЛ нейтрофилов периферической крови у детей в зависимости от варианта течения бронхита существенно не отличаются. 2. При остром бронхите исходно повышенная биоцидность стимулированных нейтрофилов нормализуется к моменту выздоровления, что указывает на сохранность адаптационных ресурсов организма. 3. Динамическое снижение активности ИЛЗ ХЛ у больных РБ говорит о том, что факторы, дестабилизирующие гомеостаз, не устранены и определяют риск развития обострения РБ у детей.

ПЕДИАТРИЯ

126

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИОННЫХ РАБОТ Ë.À. ÕÀÅÐÒÄÈÍÎÂÀ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

616.5-002

Àòîïè÷åñêèé äåðìàòèò: ðàçâèòèå ðåçèñòåíòíîñòè ê òåðàïèè è âîçìîæíîñòè åå ïðåîäîëåíèÿ

Õàåðòäèíîâà Ëÿéñàí Àíàñîâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû äåðìàòîâåíåðîëîãèè è êîñìåòîëîãèè 420111, ã. Êàçàíü, óë. Á. Êðàñíàÿ, ä. 11 Òåë/ôàêñ (843) 238-69-16, e-mail: khaertdinova@mail.ru

Рассматриваются причины развития резистентности к проводимой традиционной терапии пациентов, страдающих атопическим дерматитом, и формирования осложненных вторичной инфекцией форм, диагностические и терапевтические пути ее преодоления. Ключевые слова: атопический дерматит, резистентные формы, диагностика, терапия.

L.A. KHAERTDINOVA Kazan State Medical Academy

Atopic dermatitis: development of resistance to therapy and possibilities to overcome its The causes of the development of resistance to the ongoing conventional therapy in patients with atopic dermatitis, and\the formation of complicated forms by secondary infection, diagnostic and therapeutic ways to overcome it are considered. Keywords: atopic dermatitis, resistant forms, diagnosis, therapy.

В настоящее время в дерматологии приоритетными становятся вопросы развития резистентности к традиционной терапии и возможности ее преодоления. При этом особое значение придают роли инфекции в поддержании непрерывнорецидивирующего течения дерматозов и формировании торпидных форм. Доказано, что наибольшее влияние на течение заболевания оказывают токсигенные штаммы стафилококка, дрожжеподобные грибы рода Candida, Malassezia furfur и дерматофиты [1-5]. Атопический дерматит (АД) является серьезной медикосоциальной проблемой, значимость которой определяется ростом распространенности во всех возрастных группах, увеличением тяжелых форм заболевания и зачастую формированием резистентности к традиционной терапии. Все это обусловливает необходимость расширения лечебно-диагностического маршрута пациентов с внедрением новых диагностических приемов и инновационных лечебных технологий [1, 6-8]. Одной из возможных причин развития резистентности к проводимой традиционной противоаллергической терапии является присоединение вторичной инфекции. Среди предрасполагающих факторов активации микробной флоры в настоящее время особое значение уделяют генетическим дефектам ключевых факторов формирования эпидермального барьера

ПЕДИАТРИЯ

(табл. 1) [1]. Установлено снижение уровня компонентов системы врожденного иммунитета кожи у пациентов, страдающих атопическим дерматитом, а именно: β-дефензинов, кателицидинов, лактоферрина, hCAP18/LL37, обеспечивающих антимикробные свойства кожи, а также доказана роль субстанции Р и брадикинина. Cущественное значение также имеют нарушение обмена липидов и связанная с этим сухость кожи за счет снижения содержания фосфолипидов, в значительной мере керамидов, дефицита линолевой кислоты, нарушения в системе липидывода-корнеоцит, повышения индекса трансэпидермальной потери воды, повреждения гидролипидной пленки, а также развитие специфической и неспецифической гиперреактивности в результате приобретения способности полиморфноядерных лейкоцитов к повышенной продукции активных форм кислорода, поддерживающее воспалительные изменения в очагах и замедляющее процессы репарации, нарушение физиологической десквамации корнеоцитов, снижение бактерицидности секрета сальных и потовых желез, изменение рН водно-липидной мантии, снижение защитно-барьерной функции кожи. Нами проведено изучение микробной колонизации кожи больных атопическим дерматитом. Под наблюдением находилось 197 пациентов, страдающих атопическим дерматитом,

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. в возрасте от 6 месяцев до 38 лет с непрерывнорецидивирующим характером заболевания и отсутствием эффекта от традиционной терапии. Индекс тяжести атопического дерматита SCORAD составил в группе наблюдения от 30 до 65 баллов. По результатам проведенного культурального обследования кожи больных АД было выделено 7 видов микробной колонизации с преобладанием колонизации кожных покровов стафилококками (Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus aureus) (37,9±3,4%), ассоциацией стафилококков и грибов (35,4±3,4%) и изолированной колонизации кожи грибами (9,6±2,1%) (рис. 1).

Рисунок 1. Структура микрофлоры кожи пациентов, страдающих атопическим дерматитом, в зависимости от возраста

aureus) с выраженными адгезивными свойствами, высокой активностью ферментов распространения (протеиназы и термонуклеазы) и ферментов антиоксидантной защиты (каталазы и супероксиддисмутазы), по сравнению со штаммами, составляющими бактериоценоз кожи в норме [9]. Структура грибковой колонизации кожи пациентов, страдающих АД, представлена на рисунке 2.

Рисунок 2. Структура грибковой колонизации кожи пациентов, страдающих атопическим дерматитом % -$*'0

)% '#/ )# ##/

'% +#/ &' &#/ %, *#/

&# ##/

%( &#/

%# ##/ $' &#/ + )#/ % *#/ # ##/

*)$,'0 )*$('0

" " ! #

(# *#/

'# ##/

$# ##/

(*$*'0

(-$+'0

*# ##/

(# ##/

127

) &

$* &#/ ) *#/

( %#/ & $%

$% $+

В структуре изолированной стафилококковой колонизации кожных покровов выявлены Staphylococcus aureus (54,7%), Staphylococcus epidermidis (38,7%), ассоциация Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis (6,6%). Изучение вирулентных свойств бактерий рода Staphylococcus, колонизирующих кожу больных атопическим дерматитом, позволило установить четкую зависимость встречаемости высоко-, средне- и низкоадгезивных вариантов Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus aureus в зависимости от степени тяжести течения атопического дерматита [9]. Установлено, что высокая активность ферментов распространения (протеиназы и термонуклеазы) обеспечивает протеолитическую инактивацию протеаз бактерицидного действия антимикробных пептидов кожи (LL-37). Необходимо отметить, что металлопротеиназа Staphylococcus aureus расщепляет пептид LL-37 на фрагменты, не обладающие противомикробным действием и, тем самым, разрушает врожденную противомикробную систему защиты кожи. Выраженная активность ферментов каталазы и супероксиддисмутазы у штаммов стафилококов, составляющих бактериоценоз кожи, по-видимому, позволяют этим бактериям колонизировать среду, богатую кислородом, а также противостоять кислородзависимому киллингу, реализуемому в фагоцитах макроорганизма. Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что при атопическом дерматите кожа колонизируется штаммами стафилококка, максимально адаптированными к окислительному киллингу при фагоцитозе и внешним аэробным условиям. Таким образом, в период обострения атопического дерматита, а также при тяжелом течении заболевания кожа пациентов колонизируется штаммами стафилококков (Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus

# #

Таким образом, считаем целесообразным проведение культурального бактериологического и микологического обследования с очагов на коже у пациентов, страдающих АД: имеющих непрерывно рецидивирующее тяжелое течение заболевания с резистентностью к проводимой терапии, с клиническими признаками вторичной инфекции. Развитие осложненных форм атопического дерматита, формирующих резистентность к терапии, диктует необходимость проведения адекватной противомикробной и антимикотической терапии как системной, так и местной [7, 8, 10, 11]. В настоящее время определены приоритеты в лечении больных АД, осложненным вторичной инфекции, и представлены в новой редакции Клинических рекомендаций «Дерматовенерология» (2010) (РОДВ) [12]. Лечение обследуемой группы пациентов включало в состав комплексной терапии АД (элиминационные мероприятия, в т.ч. диетотерапия), энтеросорбция, десенсибилизирующая терапия, антигистаминные препараты и др., проведение этапной топической терапии, а в части случаев — назначение антибактериальных и антимикотических препаратов системного действия с учетом видовой принадлежности возбудителя. Наружная терапия обследуемой группы пациентов, страдающих АД, ассоциированным со вторичной mixt-инфекцией (бактериально-грибковой), проводилась поэтапно с учетом принципов ступенчатой терапии: I этап включал санацию вторичной инфекции и противовоспалительную терапию, II этап — длительное поддерживающее лечение (лечебнокосметический уход за кожей). В качестве топических средств для купирования инфекционных осложнений нами был выбран комбинированный препарат «Травокорт» (крем), который использовался 2 раза в день в течение 7-14 дней с переходом на противовоспалительную терапию (Адвантан — 1 раз в день 7 дней в варианте монотерапии или в сочетании с эмолиентами). Лечебно-косметический уход за кожей осуществлялся с использованием профессиональных космецевтиков линии DARDIA (липо-молочко, липо-крем, липо-бальзам) длительно (2 раза в день длительно). По показаниям в состав комплексной терапии включались системные антибактериальные и антимикотические препараты с учетом видовой принадлежности возбудителя и возрастных ограничений.

ПЕДИАТРИЯ

128

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Клиническая эффективность лечения оценивалась на основании общего и индивидуального терапевтического эффекта, по частоте обострений и длительности ремиссии в процессе клинического наблюдения на протяжении 2-2,5 лет по данным контрольных визитов. В обследуемой группе общий терапевтический эффект составил 79,5%, индекс SCORAD снизился в 2,5 раза, частота обострений уменьшилась в 4 раза, а продолжительность ремиссии увеличилась в 3,5 раза. Результаты контрольных культуральных обследований кожи по завершению терапии были отрицательными в 88,6% случаев. Поиск и определение клинического типа резистентности с верификацией возбудителей и учетом чувствительности к антибактериальным и противогрибковым средствам с последующим проведением этиопатогенетической терапии позволяют своевременно и эффективно купировать вторичную инфекцию и достичь стойкой ремиссии заболевания.

ЛИТЕРАТУРА 1. Sakari Reitamo, Thomas Luger, Martin Steinhoff Textbook of Atopic Dermatitis. Informa. — 2008. — 569 р. 2. Мокроносова М.А. Влияние Staphylococcus aureus на течение атопического дерматита // Аллергология. — 2003. — № 1. — С. 46-50. 3. Воронина В.Р., Пампура А.Н., Феденко Е.С. Особенности микробиоценоза кожи больных атопическим дерматитом и тера-

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

пия его осложнений // Российский аллергологический журнал. — 2007. — № 3. — С. 3-11. 4. Bottcher M.F., Nordin E.K., Sandrin A. et al. Microflora-associated characteristics in faeces from allergic and nonallergic infants // Clin. exp. Allergy. — 2000. — V. 30. — P. 1590-1596. 5. Атопический дерматит у детей, осложненный вторичной инфекцией. / Т.Г. Маланичева, Л.А. Хаертдинова, С.Н. Денисова. — Казань: Медицина, 2007. — 144 с. 6. Торопова Н.П. Экзема и нейродермит у детей / Н.П. Торопова, О.А. Синявская. — Свердловск, 1993. — 447 с. 7. Атопический дерматит: принципы и технологии терапии / С.В. Батыршина, Л.А. Хаертдинова. — Казань, 2009. — 70 с. 8. Атопический дерматит: новые подходы к профилактике и наружной терапии. Рекомендации для врачей / под ред. Ю.В. Сергеева. — М.: Медицина для всех, 2005. — 64 с. 9. Баязитова Л.Т. Вирулентные свойства стафилококковой микрофлоры кожи при атопическом дерматите: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Уфа, 2009. — 24 с. 10. Смирнова Г.И. Современная концепция лечения атопического дерматита у детей. — М., 2006. — 132 с. 11. Феденко Е.С. Атопический дерматит: обоснование поэтапного подхода к терапии / Е.С. Феденко // Сonsilium medicum. — 2002. — Т. 3. — № 4. — С. 176-182. 12. Клинические рекомендации по ведению больных атопическим дерматитом / под ред. А.А. Кубановой. — М.: ДЭКС-Пресс, 2010. — 40 с.

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» В КАТАЛОГЕ «РОСПЕЧАТЬ» 37140 В РЕСПУБЛИКАНСКОМ КАТАЛОГЕ ФПС «ТАТАРСТАН ПОЧТАСЫ» 16848 ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÌÅÒÀÁÎËÈ×ÅÑÊÈÉ ÑÈÍÄÐÎÌ ÏÐÈÂÎÄÈÒ Ê ÁÎËÅÇÍßÌ ÏÅ×ÅÍÈ ÑÐÅÄÈ ÌÀËÜ×ÈÊÎÂ-ÏÎÄÐÎÑÒÊÎÂ Ãàñòðîýíòåðîëîãè Äåòñêîé áîëüíèöû Ôèëàäåëüôèè /ÑØÀ/ íàøëè ñâÿçü ìåæäó ìåòàáîëè÷åñêèì ñèíäðîìîì ó ìàëü÷èêîâïîäðîñòêîâ è ïîâûøåííûì ñîäåðæàíèåì ôåðìåíòîâ, îòðàæàþùèõ ñîñòîÿíèå ôóíêöèé ïå÷åíè. Ñðåäè äåâî÷åê ïîäðîñòêîâîãî âîçðàñòà äàííàÿ àññîöèàöèÿ íå çàôèêñèðîâàíà. Âûñîêàÿ ÷àñòîòà ìåòàáîëè÷åñêîãî ñèíäðîìà ñðåäè þíûõ àìåðèêàíöåâ âûçûâàåò îçàáî÷åííîñòü ýïèäåìèîëîãîâ, ïîñêîëüêó òàêîé äèàãíîç ÿâëÿåòñÿ ïðåäâåñòíèêîì ðàçëè÷íûõ îïàñíûõ áîëåçíåé, âêëþ÷àÿ ñåðäå÷íîñîñóäèñòûå çàáîëåâàíèÿ è äèàáåò âòîðîãî òèïà. Â íàñòîÿùåå âðåìÿ â ÑØÀ íàðóøåíèÿ ìåòàáîëèçìà çàòðàãèâàþò 4% ïîäðîñòêîâ è 22% âçðîñëûõ. Ïðè ìåòàáîëè÷åñêîì ñèíäðîìå óâåëè÷èâàåòñÿ îêðóæíîñòü òàëèè, ðàçâèâàåòñÿ èíñóëèíîðåçèñòåíòíîñòü, ïîâûøàåòñÿ àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå è ïîÿâëÿþòñÿ àíîìàëüíûå óðîâíè ëèïîïðîòåèíà è òðèãëèöåðèäîâ â êðîâè. Òåïåðü ó÷åíûå äîêàçàëè, ÷òî â ïîäðîñòêîâîì âîçðàñòå ñîâîêóïíîñòü òàêèõ óñëîâèé ïðèâîäèò ê íåîáðàòèìîìó ïîâðåæäåíèþ ðàáîòû ïå÷åíè, íî òîëüêî ñðåäè þíîøåé, à íå äåâóøåê. Â èññëåäîâàíèè ó÷àñòâîâàëî 1 òûñ. 323 ïîäðîñòêà â âîçðàñòå 12-19 ëåò. Ìåäèêè õîòåëè âûÿñíèòü, â êàêîé ñòåïåíè ìåòàáîëè÷åñêèé ñèíäðîì â ðàííåì âîçðàñòå ñâÿçàí ñ óâåëè÷åíèåì â ïå÷åíè ôåðìåíòà ïîä íàçâàíèåì àëàíèíàìèíîòðàíñôåðàç /ALT/ — ìàðêåðà çàáîëåâàíèé îðãàíà. Îêàçàëîñü, ÷òî ïðè ìåòàáîëè÷åñêèõ ðàññòðîéñòâàõ ôåðìåíò ïðèñóòñòâóåò â ïå÷åíè þíîøåé, îñîáåííî ëàòèíîàìåðèêàíñêîãî ïðîèñõîæäåíèÿ, íî íå ó äåâóøåê. Åäèíñòâåííîé ýôôåêòèâíîé ïðîôèëàêòèêîé áîëåçíåé ïå÷åíè â ñòàðøåì âîçðàñòå ÿâëÿåòñÿ ïîòåðÿ âåñà. Îäíàêî íå âñå ìàëü÷èêè, ïðèíèìàâøèå ó÷àñòèå â îáñëåäîâàíèè, ñòðàäàëè îò îæèðåíèÿ. Â äàëüíåéøåì âðà÷àì ïðåäñòîèò óçíàòü, êàêèå îñîáåííîñòè ñáîåâ â ïðîöåññàõ ìåòàáîëèçìà äåëàþò þíîøåé âîñïðèèì÷èâûìè ê áîëåçíè ïå÷åíè. http://www.medlinks.ru

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

È.Í. ØÀÕÎÂÑÊÀß, Ñ.Â. ÖÓÐÊÀÍ Äåïàðòàìåíò çäðàâîîõðàíåíèÿ ìýðèè, ã. Òîëüÿòòè Ìèíèñòåðñòâî çäðàâîîõðàíåíèÿ è ñîöèàëüíîãî ðàçâèòèÿ Ñàìàðñêîé îáëàñòè

129

616.155.194.8-084:618.2

Ðåãèîíàëüíûå àñïåêòû ïðîôèëàêòèêè è ëå÷åíèÿ àíåìèè ó áåðåìåííûõ

Øàõîâñêàÿ Èðèíà Íèêîëàåâíà ãëàâíûé ñïåöèàëèñò äåïàðòàìåíòà çäðàâîîõðàíåíèÿ ìýðèè ã. Òîëüÿòòè 445020, Ñàìàðñêàÿ îáëàñòü, ã. Òîëüÿòòè, óë. Áåëîðóññêàÿ, ä. 33, òåë. (8482) 63-79-88, e-mail: kin@zdravtlt.ru

Представлены данные о влиянии анемии беременных на течение беременности, родов, послеродовый период, состояние плода и новорожденного. Подчеркнута роль национального проекта «Здоровье» в снижении частоты анемии у беременных и, как следствие, перинатальных потерь. Ключевые слова: анемия, беременность, препараты железа, перинатальные потери.

I.N. SHAKHOVSKAYA, S.V. TCURCAN Health Care Department, Tolyatti Department of Health and Social Development of the Samara region

Regional aspects of the prevention and treatment of anemia in pregnant The data on the impact of anemia in pregnant women during pregnancy, childbirth, postpartum period, state the fetus and newborn are presented. The role of the national project «Health» in reducing the incidence of anemia among pregnant women and as a consequence of perinatal loss was highlighted. Keywords: anemia, pregnancy, iron supplements, perinatal loss.

Распространенность анемии у беременных является показателем, характеризующим экономический и социальный уровень государства, состояние и развитие системы здравоохранения и службы родовспоможения [1, 7]. Частота железодефицитной анемии (ЖДА) в развивающихся странах колеблется от 35 до 75%, а в развитых составляет 18-20%. По заключениям экспертов Всемирной организации здравоохранения, при постановке диагноза ЖДА по показателям сывороточного железа и железосвязывающей способности сыворотки крови частота заболевания возрастает на 49-99% [3]. Анемия является своеобразным маркером качества жизни. Наибольшая частота анемии регистрируется в федеральных округах с наименьшим уровнем среднедушевого денежного дохода, а максимальный темп прироста частоты анемии отмечен в 1992 году, когда наблюдалось наибольшее неблагополучие в стране по основным демографическим показателям [2]. По данным О.И. Линевой и соавт. (2003), развитию анемии у беременных способствует также экологическое неблагополучие. Изучение направленности течения метаболических про-

цессов и состояния гемопоэза у беременных показало прямую связь между частотой анемий и высоким уровнем антропогенного загрязнения в зоне проживания [4]. Анемия у беременных неблагоприятно влияет на течение беременности, родов, послеродового периода, состояние плода и новорожденного, способствуя увеличению частоты преждевременных родов, плацентарной недостаточности, угрозы прерывания беременности, гипотрофии плода, аномалии родовой деятельности, инфекционных осложнений у родильниц, частоты и объема патологической кровопотери в родах и послеродовом периоде [5, 8]. Дефицит железа в период беременности может нанести необратимый вред здоровью плода и новорожденного. Патогенетической основой этого является тканевая гипоксия, вызывающая нарушение процессов гистогенеза плода с поражением нервной системы и других жизненно важных органов, что проявляется развитием у ребенка гипоксической энцефалопатии и других неврологических расстройств, соматических нарушений [6]. Таким образом, проблема анемии у беременных имеет как медицинские, так и социальные аспекты.

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

130

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Цель нашего исследования — изучение эффективности реализации программы лекарственного обеспечения беременных женщин препаратами железа в рамках приоритетного национального проекта «Здоровье» — «Родовый сертификат» в городском округе Тольятти. Динамика показателей здоровья беременных женщин и новорожденных детей изучалась на основании статистические отчетов департамента здравоохранения мэрии г.о. Тольятти (учетная форма № 32). Проанализирована частота анемий в лечебно-профилактических учреждениях городского округа Тольятти у беременных и родильниц за период до начала работы направления «Родовый сертификат» в 2005-2006 годах в сравнении с периодом работы программы в 2007-2010 годах. Углубленный анализ клинических исходов выполнен по результатам специально разработанных анкет у 152 беременных женщин. Функциональное состояние системы «мать-плацента-плод» оценивали по данным, полученным при эхографическом, допплерометрическом исследовании при помощи ультразвуковых диагностических приборов фирм Aloka, Ltd. модели SSD-4000 (Япония) и Acuson (США), кардиотокографическое исследование — с помощью фетального кардиомонитора Oxford Sonicicaid Team (Великобритания) и анализатора состояния плода во время беременности АУСП 1-01 (Россия). Город Тольятти — второй по численности населения среди городов Самарской области (22,7% населения области), входит в двадцатку крупнейших городов Российской Федерации. По сложившимся социально-производственным характеристикам и соотношению групп занятого населения г. Тольятти относится к городам с гипертрофированной промышленной функцией, обеспечивающей 55% валового продукта области. Высокая концентрация промышленных предприятий машиностроения, нефтехимии и энергетики в непосредственной близости от жилой застройки города, а также численность автотранспорта отражаются на экологической ситуации в городе, обусловливая высокий уровень техногенного загрязнения воздушного бассейна. Таким образом, существуют многочисленные факторы, которые позволяют считать анемию беременных важной региональной проблемой, требующей ее решения. В Тольятти динамика распространенности анемии у беременных в 2005-2010 гг. отражает общероссийские тенденции — снижение частоты заболевания, но в то же время уровень патологии превышает областные и федеральные значения (рис. 1).

Рисунок 1. Динамика заболеваемости беременных анемией (%) по РФ, Самарской области и г. Тольятти в 2005-2010 гг. 50

43,2 41,5

47,3 41,6

42,8

43,9 39,8

35,8

40,8 37,5 31,3 30

35,3 29,4

32,6

28,1 27,2

20 10 0 2005

2006

2007

2008

2009

2010

Углубленный анализ случаев анемий у беременных показал, что в исследуемой группе средний возраст женщин составил 29,5 года, первородящие составили 61%, из них 78,4%

ПЕДИАТРИЯ

имели в анамнезе выкидыши и/или артифициальный аборт, ранняя явка составила 78,8%. По возрасту исследуемая группа распределилась следующим образом: 15-19 лет — 13,5%, 20-24 г. — 38,5%; 25-29 лет — 26,9%; 30-34 года — 13,5%; 35-39 лет — 5,8%; 40-44 года — 1,9%. По социальному статусу женщин: служащие составили большинство — 36,5%, 28,8% — домохозяйки; женщин рабочих специальностей — 23,1%, студенты и учащиеся — 9,6%, 1,9% — безработные. Работали во вредных условиях — 5,8%. Труд исследуемых беременных был сопряжен или с физическими нагрузками, или психоэмоциональным напряжением. Брак зарегистрирован у 76,9%, каждая четвертая женщина не создала полноценной семьи. Добрачную половую жизнь начали вести 76,9 % женщин. Контрацепцией до беременности пользовались 87,5% женщин, причем 25% — пользовались комбинированными оральными контрацептивами, 59,6% — презервативами, 12,5% — не предохранялись от беременности. Обращает на себя внимание тот факт, что 28,8% беременных имели вредные привычки — 26,9% курили до и во время беременности, 1,9% — принимала наркотики. По данным анкетирования, большинство беременных с ЖДА предъявляли жалобы на слабость, утомляемость, нарушение сна, эмоциональную неустойчивость, снижение памяти и другие. Клинически выраженные общеанемические и сидеропенические симптомы имели 19,5% беременных, у остальных диагноз был поставлен по показателям гемограммы. У всех беременных анемия носила гипохромный характер и сопровождалась снижением гемоглобина -95,3±12,1 г/л и цветового показателя -0,88±0,09 без существенных изменений в количестве эритроцитов 3,37±0,52×10 в 12/л. Заключение о степени тяжести анемии проводили на основании классификации М.М. Шехтмана (1997): анемия 1-й степени имелась у 59,9% женщин, 2-й степени — у 40,1%. Анализ показал высокую частоту экстрагенитальной патологии в данной группе: так, 70% женщин имели соматические заболевания до беременности: анемия — 14%, заболевания мочеполовой системы — 25%, заболевания желудочно-кишечного тракта — 9%, заболевания печени — 12%. Прослеживается прямая корреляция между частотой соматической патологии и частотой анемии беременных. Оценивая структуру осложнений гестационного процесса, мы установили, что ведущее место в их структуре занимают гестозы — 61% (срок выявления заболевания — 32,7±4,2 недели), затем следуют угроза прерывания беременности — 52% (на сроке 16,4±9,3 недели), многоводие — 13,6% (на сроке 33,5±3,1 недели). Признаки хронической внутриутробной гипоксии плода наблюдались у 67% беременных, задержка внутриутробного развития плода (ЗВРП) — в 17,7% случаев. При анализе функционального состояния плода в 73,2% случаев установлено снижение параметров вариабельности базального ритма сердцебиений плода, более значимое при выраженной анемии. Регистрировалось снижение длительности эпизодов высокой вариабельности от 4,5±0,13 мин. до 4,2±0,11 мин. (р<0,01) в сравнении с физиологической беременностью. Одновременно установлено увеличение продолжительности эпизодов низкой вариабельности. Изучение коротковолновой вариабельности (STV), как одного из наиболее чувствительных параметров в обнаружении дистресса плода, показало снижение его в 43,8%, не достигающее критических значений (от 4,25±0,06 мс до 4,45±0,04 мс). У 59,2% беременных отмечено снижение количества высокоамплитудных акцелераций. Комплексная оценка кардиотокографической кривой, включающая анализ нестрессового теста и основных параметров, установила нормальный тип кардиотокограмм у 36,4%. В большинстве

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. наблюдений регистрировался подозрительный тип кардиотокографической кривой (63,6%случаев). Предположения о гипоксии плода основывалось также на данных УЗИ — по изменению толщины и структуры плаценты, аномальном количестве околоплодных вод, ЗВРП, функциональные изменения внутренних органов плода и данных допплерометрического исследования в системе «мать-плацентаплод».

Рисунок 2. Динамика мертворождаемости и ранней неонатальной смертности по г. Тольятти в 2005-2010 гг. 4

3,3

2,01 1,62

1,21

1 0 -1

2005

2006

2007

2008

1,1

1,2

2009

2010

-2 -3 -4

- 3,5

-2,98

- 3,42

- 3,11

- 2,9

- 3,83

-5

131

и возможность предупреждения, поэтому профилактика их до беременности и коррекция во время беременности снижает риск осложнений беременности, родов, а также уменьшает патологические состояния у плода. Организация системы лекарственного обеспечения препаратами железа в рамках реализации программы «Родовый сертификат» обеспечила снижение частоты анемий у беременных за период с 2005 по 2010 г. по г. Тольятти на 19,2% (с 47,3% в 2005 г. до 28,1% в 2010 г.), из них на 11,9% в период 2007-2010 гг., что выше темпов снижения как по Самарской области — 15,6% (с 43,2% в 2005 г. до 27,2% в 2010 г.), из них на 8,6% в период с 2007 по 2010 г., так и по Российской Федерации — на 6,2%. Об эффективности применения ферропрепаратов у беременных с ЖДА говорит и уменьшение на 17,7% частоты анемий у родильниц (2003г. — 46,6%; 2010 г. — 28,9%). Это, несомненно, сказалось и на показателях перинатальных потерь, которые с 2005 по 2010 г. снизились на 2,7‰ (2005 г. — 6,8‰, 2010 г. — 4,1‰) (рис. 2). Таким образом, эффективная реализация государственной социальной политики в рамках приоритетного национального проекта «Здоровье» на примере лечения анемии беременных позволила снизить уровень гестационных осложнений и перинатальных потерь, улучшить показатели здоровья женщин и детей.

У беременных, страдающих анемией, систоло-диастолическое отношение (СДО) в маточной артерии с увеличением срока гестации повышалось от 3,22±0,08 до 3,64±0,08, индекс резистентности (ИР) превышал 95 процентиль нормативных значений. Появление дикротической выемки в спектре кровотока в 4,6% случаев указывало на глубокие изменения маточно-плацентарной гемодинамики и развитие хронической плацентарной недостаточности у беременных с анемией. Исходы беременностей в исследуемой группе распределились следующим образом: преждевременные роды — 23%, срочные роды с дородовым излитием околоплодных вод — 44%, кесарево сечение, по различным показаниям, произведено у 22% беременных, страдающих анемией. Выявленные особенности свидетельствуют об отягощающем влиянии анемии у беременных на течение самой беременности, ее исход, состояние плода, что приводит к развитию акушерской патологии, повышая риск материнской и перинатальной смертности, и требуют проведения лечебных и профилактических мероприятий как во время беременности, так и при ее планировании. Основными особенностями железодефицитных состояний, в том числе и у беременных, являются их обратимость

ЛИТЕРАТУРА 1. Акушерство: Национальное руководство / под ред. Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой. — М.: ГЭОТАР, 2008. — 1342 с. 2. Коноводова Е.Н. Железодефицитные состояния у беременных и родильниц (патогенез, диагностика, профилактика, лечение): автореф. дис. … докт. мед. наук. — Москва, 2008. — 46 с. 3. Куликов В.И., Серов В.Н., Соколова М.Ю. Неионные препараты железа в лечении железодефицитной анемии у беременных // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2007. — № 5. — С. 48-52. 4. Линева О.И., Филиппова Т.Ю., Лашкина А.А. Холистическая модель охраны репродуктивного здоровья. — Самара. — 2007. — 207 с. 5. Радзинский В.Е., Князев С.А., Костин И.Н. Акушерский риск. — М.: ЭКСМО, 2009. — 288 с. 6. Суханова Л.П. Перинатальные проблемы воспроизводства населения в России в переходный период. — М.: Канон+, 2006. — 272 с. 7. Шарапова О.В., Кокорина Е.В. Состояние здоровья детей и женщин в Российской Федерации // Вопросы практической педиатрии. — 2006. — Т. 1. — № 3. — С. 25-29. 8. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. — М.: Триада-Х. — 1999. — 816 с.

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» В КАТАЛОГЕ «РОСПЕЧАТЬ» 37140 В РЕСПУБЛИКАНСКОМ КАТАЛОГЕ ФПС «ТАТАРСТАН ПОЧТАСЫ» 16848 ПЕДИАТРИЯ

132

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Ì.À. ÃÅÐÀÑÈÌÅÍÊÎ Ìèíñêèé ãîðîäñêîé êëèíè÷åñêèé Öåíòð òðàâìàòîëîãèè è îðòîïåäèè 6-ÿ ãîðîäñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà, ã. Ìèíñê

616.31-07.718.49-053.81

Ñîâðåìåííûé ïîäõîä ê äèàãíîñòèêå è ëå÷åíèþ îñòðîé è õðîíè÷åñêîé ëàòåðàëüíîé íåñòàáèëüíîñòè íàäêîëåííèêà â ìîëîäîì âîçðàñòå

Ãåðàñèìåíêî Ìèõàèë Àëåêñàíäðîâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò, çàìåñòèòåëü ãëàâíîãî âðà÷à ïî òðàâìàòîëîãî-îðòîïåäè÷åñêîé ïîìîùè 6-é ãîðîäñêîé êëèíè÷åñêîé áîëüíèöû 220035, ã. Ìèíñê, óë. Ãâàðäåéñêàÿ, ä. 14, êâ. 26, òåë. +375 296266944

Изучены результаты лечения острой и хронической латеральной нестабильности надколенника в молодом возрасте. Проведены 52 операции (по различным методикам) у пациентов с хроническим вывихом надколенника и в сочетании с синдромом латеральной гиперпрессии. Средний возраст оперированных пациентов составил 15,1 года. Применение современных малоинвазивных методик позволило достичь лучших результатов при меньшем сроке госпитализации пациентов. Ключевые слова: надколенник, хроническая нестабильность, латеральный релиз, артроскопия, вывих.

M.À. GERASIMENKO Minsk city clinical centre of traumatology and orthopaedics 6 city clinical hospital, Minsk

Modern approach to diagnosis and treatment of acute and chronic lateral instability of the patella at a young age Results of the treatment of acute and chronic lateral instability of the patella at a young age was studied. It was carried out 52 operations (by different methods) in patients with chronic dislocation of the patella in combination with the syndrome of lateral hyperpression. . The average age of operated patients was 15.1 years. Application of modern minimally invasive techniques possible to achieve better results with less time hospitalized patients. Keywords: patella, and chronic instability, lateral release, arthroscopy, dislocation.

Надколенник — самая крупная сесамовидная кость, имеет форму треугольника, с вершиной, направленной дистально. По данным Grelsamer et al., основанным на исследовании 564 больных, длина надколенника колеблется от 47 до 58 мм, а ширина — от 51 до 57 мм [1, 2]. Суставная поверхность надколенника имеет 7 фасеток, а продольный бугорок делит ее на две неравные части (меньшую медиальную и большую латеральную), каждую состоящую из 3 фасеток, седьмая — срединная — узкая продольная фасетка на медиальной стороне кости. Степень контакта каждой из фасеток зависит от угла сгибания в суставе [1, 3].

ПЕДИАТРИЯ

При разогнутом суставе с бедром контактируют только две нижние фасетки, проксимальные фасетки плотно прижимаются к мыщелкам бедра только при полном сгибании, причем, основная нагрузка падает на внутреннюю фасетку из-за большего размера внутреннего мыщелка. В норме в артикуляции не участвует почти 25% длины надколенника [3, 4]. Важнейшее значение для стабильности надколенника имеют поддерживающие связки и его сухожильное растяжение. Наружные и внутренние retinaculum cостоят из продольных волокон апоневроза наружной и внутренней широких мышц, вместе с широкой фасцией и двумя пателло-тибиальными

‘5 (53) сентябрь 2011 г. связками они вплетаются в надколенник, препятствуя боковым смещениям [1, 3]. Внутренняя широкая мышца более тонкая и слабая. Она не поддерживается таким мощным образованием как илио-тибиальный тракт, который прикрепляется снаружи к бугорку Gerdy. Во многом эти анатомические особенности объясняют преобладание наружных вывихов надколенника, хотя основной причиной привычного вывиха считается дисплазия наружного мыщелка бедра и вальгусная деформация сустава. Theut и Fulkerson показали, что косая порция внутренней головки vastus medialis obliquus в состоянии противодействовать 60% сил, смещающих надколенник кнаружи. Еще 22% защиты обеспечивают медиальный retinaculum и медиальная менископателлярная связка. Таким образом, функция vastus medialis obliquus больше заключается в ограничении латерального смещения надколенника, чем в разгибании голени [1, 4]. Вывих надколенника встречается сравнительно редко (0,4-0,7% всех вывихов). Отличительной чертой этой травмы является склонность к частым рецидивам в последующем. В случае развития привычного вывиха у детей, как правило, с возрастом формируется деформация коленного сустава в виде вальгусного отклонения голени и прогрессирующее нарушение функции конечности. В большинстве случаев возникает латеральный вывих надколенника, реже — медиальный. Очень редко встречается вывих надколенника, называемый торсионным, при котором надколенник поворачивается вокруг своей оси [1, 3, 6]. При латеральном вывихе надколенника происходит разрыв медиальной поддерживающей связки надколенника, повреждения суставного хряща преимущественно медиальной суставной фасетки надколенника, а также травма суставной поверхности латерального мыщелка бедренной кости (в том числе и с образованием свободных остеохондральных или хондральных фрагментов) (Рис. 1) [10]. При медиальном вывихе надколенника повреждение капсулы и связок может иметь место, как на противоположной, так и на одноименной вывиху стороне [4, 5, 6, 10].

Рисунок 1. Повреждение медиального разгибательного аппарата при латеральном вывихе надколенника

Механизм травмы К возникновению травматического вывиха надколенника приводит одновременное действие таких факторов, как сочетание действующей силы извне с резким сокращением четы-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

133

рехглавой мышцы бедра (удар с переднемедиальной стороны надколенника при одновременной резкой наружной ротации и вальгировании голени). Внезапное боковое отклонение голени и сопутствующее резкое напряжение четырехглавой мышцы бедра играют ведущую биомеханическую роль в патогенезе травматического вывиха надколенника в детском возрасте [1, 2, 3, 9]. Накопленный клинический опыт и результаты исследований в Минском городском клиническом Центре травматологии и ортопедии (6-я городская клиническая больница г. Минска) по изучению диспластических изменений в области коленного сустава доказывают их существенную роль в происхождении травматических вывихов надколенника, из которых большинство становится в последующем привычными. Основанием для такого суждения могут служить клинико-анатомические, биомеханические и рентгенологические признаки дисплазии коленного сустава у пациентов с первичными травматическими вывихами, с одной стороны, и травмы коленного сустава в анамнезе больных с так называемыми рецидивирующими, а точнее, диспластическими вывихами надколенника — с другой стороны [1, 3, 5, 9]. Клиническая картина Характерной особенностью травматических вывихов и подвывихов надколенника является острая боль, неустойчивость, нарушение функции. При этом нестойкая дислокация надколенника в большинстве случаев самостоятельно или при оказании медицинской помощи пострадавшему устраняется. В связи с этим, преобладающее число детей доставляется в лечебное учреждение уже без вывиха, с проявлением следовой реакции в виде припухлости и сглаживания контуров коленного сустава, выраженной болезненностью при пальпации, явлений гемартроза и ограничения активных и пассивных движений. При латеральной дислокации надколенника определяется уплощение передней поверхности и увеличение поперечных размеров коленного сустава. На фоне имеющейся сглаженности контуров и явлений гемартроза по передненаружной или латеральной поверхности суставного конца бедра удается прощупать надколенник. Голень чаще слегка согнута и отведена по отношению к бедру. Кверху и книзу от надколенника можно пропальпировать уплотненные тяжи — связки надколенника и сухожилия прямой мышцы бедра. Активные движения в коленном суставе при этом невозможны, а пассивные резко ограничены и болезненны. При вертикальных вывихах в связи с поворотом надколенника вокруг своей продольной оси кнаружи или вовнутрь латеральный или медиальный его края отчетливо контурируются под кожей и легко определяются как при внешнем осмотре, так и во время пальпации. По этой причине заметно увеличиваются переднезадние размеры коленного сустава. При пальпации отчетливо выявляются уплотненные тяжи, идущие кверху и книзу от выступающего края повернутого надколенника, острые боли и невозможность малейших движений в суставе. При несвежих вывихах острые явления постепенно стихают, типичные признаки сглаживаются и все отчетливее выявляются характерные изменения коленного сустава диспластического происхождения [6, 7, 8]. Лечение вывиха надколенника Острые латеральные вывихи надколенника в большинстве случаев лечатся консервативным методом. Для вправления вывиха необходимо обеспечить адекватное обезболивание и расслабления мышц. Нижнюю конечность сгибают в тазобедренном суставе под прямым углом, а в коленном — разгибают. Пальпаторно смещают надколенник до момента вправления. После вправления вывиха необходимо выполнение рентгенографии сустава для оценки положения и выявления в нем рент-

ПЕДИАТРИЯ

134

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

генконтрастных костно-хрящевых тел, иногда образующихся при вывихе. Конечность иммобилизуют гипсовой повязкой от верхней трети бедра до лодыжек на 4-5 недель (желательно с медиализацией надколенника). Полная нагрузка возможна не ранее чем через 1 месяц [9, 10, 11, 13]. На сегодняшний момент разработано большое количество методов хирургического лечения латеральной нестабильности надколенника. Среди открытых методик, которых, по данным Marion and Barcat уже в 1950 году насчитывалось около 100, наиболее распространены модификации операций по Roux (перемещение tuberositas tibiae кнутри), по Krogius (вскрытие фиброзной капсулы сустава, фиксация надколенника полоской капсулы), по Фридланду (мобилизация прямой мышцы бедра вместе со связкой надколенника, их перемещение в медиальном направлении с фиксацией к сухожилиям портняжной, большой приводящей и медиальной широкой мышц бедра и ушиванием суставной капсулы с медиальной стороны в продольную складку) [9, 12, 13]. Однако при использовании этих методик необходимы широкий разрез кожи, длительная послеоперационная иммобилизация конечности, длительная реабилитация. Возможны такие осложнения, как вторичный остеоартрит, ретропателлярный артроз с развитием медиальной гиперпрессии, усталостные переломы tibia в результате внедрения трансплантата, невриты, бурситы, инфекции, хондромаляции и др. В 1972 году Chen и Ramanathan предложили следующую методику: после проведения предварительной артроскопии через имеющиеся артроскопические доступы (нижне- и, при необходимости, верхнелатеральный) проводят релиз (т.е. рассечение) латеральной порции разгибательного аппарата изнутри коленного сустава (с использованием электрокоагуляционного ножа или ножа Smillie). Данная методика характеризуется значительной эффективностью и безопасностью: частота осложнений — менее 10 % [N.C. Small, 1989]. По данным Small, общий уровень осложнений в серии наблюдений, состоящей из 446 манипуляций из множества хирургических центров, был 7,2%, причем наиболее частым осложнением был гемартроз, а наибольший риск осложнений наблюдался при использовании ножниц для рассечения тканей во время артроскопии и оставлении дренажа на срок более 24 часов, что нивелируется при использовании электрокоагулятора [9, 13, 14]. В 1995 году Henry and Pflum дополнили названную методику артроскопическим наложением швов на медиальный удерживатель с использованием специального инструмента и созданием, таким образом, его складки (рифинг) [9, 12, 13, 15]. Часто применяется комбинация артроскопического релиза и открытого рифинга — т.н. семиартроскопическая операция. На сегодняшний день, учитывая высокую диагностическую значимость артроскопии, даже в случае, если запланировано открытое вмешательство, предварительно проводится артроскопическая оценка хрящевых поверхностей для решения вопроса о наличии артроза и определения тактики дальнейшего лечения [9, 10, 12]. Материал и методы С 1984 года на базе детского травматолого-ортопедического отделения 6-я ГКБ г. Минска было проведено 52 операции 50 пациентам с хроническим вывихом надколенника и в сочетании с синдромом латеральной гиперпрессии, из них 31 (59,6%) — артроскопические. Средний возраст оперированных пациентов был 15,1 года. Средний срок пребывания пациентов в стационаре по поводу традиционных вмешательств — 22,4 суток, по поводу вмешательств с использованием артроскопического доступа — 8 суток. Двум (3,8%) пациенткам с хронической нестабильностью надколенника артроскопический релиз был по оригинальной

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. методике дополнен транспозицией-тонизацией мышечносухожильной части vastus medialis на передне-нижнюю поверхность надколенника с пластикой-дубликатурой переднемедиального участка капсулы сустава с медиализацией и выведением надколенника в проксимальном направлении. В 1 (1,9%) случае была произведена малоинвазивная полуартроскопическая (включающая миниартротомию) рефиксация остеохондрального фрагмента наружного мыщелка бедра. В 15 (28,8%) случаях выполнялось артроскопическое удаление свободных хондральных и остеохондральных фрагментов и латеральный релиз. Прооперированы также 7 пациентов в остром периоде после вывиха надколенника, все вмешательства проводились артроскопически. Средний возраст пациентов — 13,2 года. Пациенты поступали в приемное отделение, где проводилось вправление рентгенологически подтвержденного вывиха надколенника. При дальнейшем обследовании (компьютерная томография, электромиография, магнитно-резонансная томография) выявлялись признаки дисплазии коленного сустава, а также наличие в суставе свободных хондральных или остеохондральных фрагментов. В 6 (85,7%) случаях выполнялся латеральный релиз и удаление свободных фрагментов, в 1 (14,3%) случае латеральный релиз не выполнялся в связи с выраженным посттравматическим синовитом. При клиническом исследовании пациентов с вывихами надколенника с целью клинической дифференциальной диагностики нами в основном используется симптом «вилки», который является характерным для повреждений медиального разгибательного аппарата. Симптом определяется разведенными 2-м и 3-м пальцами кисти, каждый из которых располагается по краям надколенника на несколько сантиметров выше верхнего полюса, затем движением кисти происходит смещение пальцев дистально по направлению к нижнему полюсу вдоль краев надколенника (рис. 2). Симптом считается положительным при выявлении точки болезненности в области медиального разгибательного аппарата (рис. 3).

Рисунок 2. Методика определения симптома «вилки»

На этапе предоперационного планирования пациентам по показаниям выполнялась электромиография, МРТ, КТ, R-граммы коленного сустава в трех проекциях (передняя, боковая и тангенциальная). Методика проведения артроскопического латерального релиза. После проведения предварительной диагностической

‘5 (53) сентябрь 2011 г. артроскопии, электрохирургический режущий нож проводится через непроводящую ток канюлю в верхнелатеральный артроскопический доступ.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

135

Рисунок 4. Артроскопически контролируемый латеральный релиз

Рисунок 3. Положительный симптом «вилки»: наличие точки болезненности в области медиального разгибательного аппарата

Иссечение осуществляется в направлении от нижнелатерального доступа, и далее — проксимально (рис. 4). Для наилучшего обзора артроскоп обычно помещается в нижнемедиальный доступ. При необходимости электрохирургический инструментарий можно применять через нижнелатеральный доступ. Необходимо избегать повреждения расположенной проксимально латеральной головки четырехглавой мышцы бедра. Иссечение нужно осуществлять на расстоянии 0,5-1 см от края надколенника. Рассекается глубокий, а затем поверхностный удерживатель, и иссечение считается завершенным, когда показывается подкожная клетчатка (рис. 5) [9, 12, 13, 14, 15, 16]. Кожа чувствительна к температурным воздействиям, поэтому глубина режущего наконечника должна четко визуализироваться. Все кровоточащие места должны быть тщательно обработаны электрокоагулятором, а подаваемое давление снижено для выявления дополнительных источников кровотечения. Раны закрываются стерильными полосками, и накладывается стерильная повязка. Повязки накладываются со стандартным, в полную длину давящим чулком для уменьшения дистального отека. После операции сразу же поощряется нагрузка. Большинство пациентов нуждаются в костылях на срок менее недели. Курс физиотерапии длится обычно 4-6 недель. Физиотерапия включает постоянно усиливающиеся нагрузки на медиальную головку квадрицепса, затем следуют упражнения на сопротивление [9, 12, 13, 14].

Рисунок 5. Выполненный латеральный релиз — иссечение считается завершенным, когда показывается подкожная клетчатка

Результаты Отдаленные результаты лечения хронической нестабильности надколенника (от 1 мес. до 20 лет) удалось проследить у 38 пациентов (11 — открытая методика и 27 — артроскопическая). Оценка проводилась с использованием шкалы Crosby and Insall. Результаты открытых операций: 3 (27,2%) — отлично, 4 (36,4%) — хорошо, 4 (36,4%) — удовлетворительно, с использованием артроскопической методики: 23 (85,2%)— отлично, 4 (14,8%) — хорошо. Результаты артроскопического лечения острых вывихов надколенника в 6 (85,7%) случаях оказались отличными, в 1 (15,3%) — хорошими.

ПЕДИАТРИЯ

136

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Обсуждение Можно отметить следующие преимущества артроскопических операций: малая инвазивность, высокая эффективность, относительно короткие сроки послеоперационной иммобилизации, реабилитации, пребывания пациента в стационаре, малый риск развития осложнений (в результате операций, проведенных на базе 6-я городская клиническая больница г. Минска, а также, по данным Chen, 1984, и Dandy, 1989, — осложнений не было) [9, 12, 13, 14,16]. Выводы Проведение латерального релиза с использованием артроскопического доступа как эффективный метод хирургического лечения молодых пациентов с хронической нестабильностью надколенника рекомендуется к более широкому внедрению в работу детских травматолого-ортопедических клиник, поскольку благодаря неоспоримым преимуществам данной методики (эффективность, малотравматичность, щадящее отношение к структурам сустава, низкая вероятность развития осложнений, возможность ранней активизации пациента и непродолжительный срок пребывания его в стационаре), широкое ее внедрение в клиническую практику позволяет улучшить результаты лечения пациентов с хронической нестабильностью надколенника, снизить частоту развития послеоперационных осложнений и вторичных заболеваний сустава.

ЛИТЕРАТУРА 1. Roberts J.M. Fractures and dislocations of the knee. Fractures in children. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1984. 2. Студеников М.Я., Яковлева А.А. Детская артрология / под ред. — Л.: Медицина, 1981. — С. 124-195. 3. Eileгt R.E. Arthroscopy in children. In: McGinty JB, ed. Орerative Arthroscopy. New York: Raven Press. 1991. 4. Angel K.R., Hall D.J. The role of arthroscopy in children and adolescents. Arthroscopy 1989; 5: 192-196.

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

5. Крестьяшин В.М. Повреждения и заболевания коленного сустава у детей (клиника, диагностика, лечение). — Диссертация доктора медицинских наук. — Москва, 1999. 6. Герасименко М.А., Белецкий А.В., Скакун П.Г., Жук Е.В. Диагностика и сравнительная характеристика внутрисуставных повреждений хряща коленного сустава в различных возрастных группах. — Военная медицина. — 2007. — № 3. — С. 32-35. 7. Меркулов В.Н., Самбатов Б.Г. Особенности внутрисуставных мягкотканных повреждений коленного сустава у детей и подростков. — Детская хирургия. — 2009. — № 2. — C. 4-7. 8. Chen S.C., Ramanathan E.B.S. The treatment of patellar instability by lateral release. J Bone Joint Surg 1984; 66-B: 344-348. 9. Герасименко М.А., Белецкий А.В. Артроскопия в диагностике и лечении повреждений коленного сустава у детей и подростков. — Медицинский журнал. — № 1. — Минск. — 2007. — С. 100-101. 10. Синельников Р.Д., Синельников Я.Р. Атлас анатомии человека: Учеб. пособие. — 2-е изд., стереотипное. — В 4 томах. — Т. 1. — М.: Медицина, 1996. — 344 с. 11. Хемпфлинг Х. Артроскопия: диагностика и терапия. Ed. Karl Storz, 1990. 12. Шойлев Д. Спортивная травматология. София. — Медицина и физкультура, 1986. — 249 с. 13. Герасименко М.А., Белецкий А.В. Диагностика и лечение повреждений и ортопедических заболеваний коленного сустава, монография. Минск: Технология, 2010. — С. 167. 14. Эйсмонт О.Л. Артроскопическая диагностика и лечение травматических повреждений хряща коленного сустава (клиникоэкспериментальное исследование): автореф. дис. ... д-ра мед, наук: 14.00.22. — Минск, 2005. 15. Aglietti P., Insall J.N., Cerulli G. Patellar pain and incongruence I: measurements of incongruence. Clin Orthop 1983; 176: 217-224. 16. Dandy D.J., Griffiths D. Lateral release for recurrent dislocation of the patella. J Bone Joint Surg [Br] l989; 71-B: 121-125. 17. Farr J. Distal realignment for recurrent patellar instability. Operative Tech Sports Med. 2001; 9 (3): 176-82.

УВАЖАЕМЫЕ КОЛЛЕГИ!

ПРОСИМ ВАС ОБРАТИТЬ ВНИМАНИЕ НА ПОРЯДОК И ФОРМУ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ РУКОПИСЕЙ В ЖУРНАЛ «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» Рукописи предоставляются по электронной почте на е-mail: maltc@mail.ru. Рукопись должна сопровождаться ясной информацией об отправителе и ответственном авторе материала: фамилия, имя, отчество, уч. степень, уч. звание, должность, почтовый адрес (с индексом), телефон, e-mail. Вместе со статьей отдельным файлом направляется отсканированное рекомендательное письмо учреждения, заверенное ответственным лицом (проректор, зав. кафедрой, научный руководитель работы), на имя главного редактора. Журнал ориентирован на практикующих врачей, поэтому приветствуются статьи в виде клинических лекций и обзоры литературы на актуальные темы, отражающие современное состояние проблемы диагностики, профилактики и лечения отдельных заболеваний и синдромов. Объем статей: для оригинальной работы — не более 10 страниц; для лекции или обзора литературы — не более 15 страниц; для описания клинического наблюдения — не более 5 страниц.* С уважением, редакция журнала «Практическая медицина» * Полный текст правил оформления рукописей представлен на стр. 243.

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

137

615.831: 616.8-056.7-053.2 Í.Â. ÍÈÊÎËÀÅÂÀ, Í.Â. ÁÎËÎÒÎÂÀ, Í.Þ. ÔÈËÈÍÀ, Þ.Ì. ÐÀÉÃÎÐÎÄÑÊÈÉ Ñàðàòîâñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò èì. Â.È. Ðàçóìîâñêîãî

Ïðèìåíåíèå äèíàìè÷åñêîé ôîòîòåðàïèè äëÿ ëå÷åíèÿ äèàáåòè÷åñêîé ïåðèôåðè÷åñêîé íåéðîïàòèè ó äåòåé

Íèêîëàåâà Íàòàëèÿ Âàëåðüåâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, çàâåäóþùàÿ îòäåëåíèåì êëèíèêè ïðîïåäåâòèêè äåòñêèõ áîëåçíåé Êëèíè÷åñêîé áîëüíèöû èì. Ñ.Ð. Ìèðîòâîðöåâà ÑÃÌÓ 410054, ã. Ñàðàòîâ, óë. Á. Ñàäîâàÿ, ä. 137, òåë.: (8452) 52-51-87, äîì. 57-66-15, 8-917-302-60-33, e-mail: nat8575@yandex.ru

Статья посвящена изучению возможности использования динамической фототерапии для лечения диабетической периферической нейропатии у детей. Эффективность данного метода лечения у детей с диабетической периферической нейропатией показана на основании оценки состояния микроциркуляции. Ключевые слова: диабетическая периферическая нейропатия, динамическая фототерапия, микроциркуляция.

N.V. NIKOLAEVA, N.V. BOLOTOVA, N.U. FILINA, Y.M. RAYGORODSKY Saratov State Medical University n.a. V.I. Razumovsky

Application of dynamic phototherapy for the treatment of diabetic peripheral neuropathy in children Article is devoted to exploring the possibility of a dynamic phototherapy for the treatment of diabetic peripheral neuropathy in children. The effectiveness of this treatment in children with diabetic peripheral neuropathy is shown on the basis of assessment of the microcirculation. Keywords: diabetic peripheral neuropathy, dynamic phototherapy, microcirculation.

Диабетическая периферическая нейропатия (ДПН) является одним из наиболее ранних осложнений сахарного диабета, приводящим к инвалидизации и ухудшению качества жизни молодых пациентов, даже на фоне компенсации основного заболевания [1, 2, 3]. Патогенез ДПН сложен и окончательно не изучен. В основе формирования ДПН лежит прогрессирующая потеря миелинизированных волокон — сегментарная демиелинизация и аксональная дегенерация, вследствие которых нарушаются процессы проведения импульсов по нервному волокну [2]. Согласно современным литературным данным, под воздействием гипергликемии при диабетической нейропатии страдает не только нервная ткань, но и сосудистый компонент, в частности, микроциркуляторное русло [2, 4]. Лекарственные средства, рекомендуемые для лечения ДПН, являются дорогостоящими, требуют длительного применения и не всегда дают желательный результат. В связи с этим разработка новых патогенетически обоснованных немедикаментозных методов лечения диабетической нейропатии, оказывающих непосредственное воздействие на поврежденные ткани и не требующих серьезных экономических затрат, является чрезвычайно актуальной. Одним из доступных и безопасных методов физического воздействия является динамическая фототерапия.

Принцип метода заключается в воздействии цветными световыми импульсами различных частот (длин волн) на ткани, что приводит к повышению синтеза структурных белков и ферментов, возрастанию уровня энергообмена в клетках, улучшению микроциркуляции и ускорению регенерации поврежденных тканей, усилению регионарного и системного кровообращения, устранению дисбаланса регуляторных механизмов. В современной литературе нет сведений о применении динамической фототерапии для лечения ДПН, в связи с чем и была проведена данная работа. Цель: оценить эффективность использования динамической фототерапии для лечения диабетической периферической нейропатии у детей. Материалы и методы Обследованы 58 детей (30 мальчиков и 28 девочек) с сахарным диабетом 1-го типа в возрасте от 5 до 16 лет, осложненным ДПН. У 5 детей отмечались явления липоидного некробиоза на нижних конечностях. Длительность заболевания составила от 3 до 10 лет. Степень компенсации углеводного обмена определяли по уровню гликозилированного гемоглобина.

ПЕДИАТРИЯ

138

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Критерием включения в исследование было наличие у детей с сахарным диабетом периферической нейропатии. Изменения периферической нервной системы оценивали с помощью субъективных симптомов по шкалам NSS, TSS (количественная оценка жалоб за последние сутки в баллах), объективных признаков по шкале нейропатического дисфункционального счета — NDS. Шкала NDS включала в себя результаты исследования тактильной, болевой, температурной чувствительности, коленного и ахиллового рефлексов (в баллах). С целью определения количественных параметров степени поражения нервно-мышечного волокна проводили электронейромиографию (ЭМГ) на аппарате «Нейроэлектромиограф-2» фирмы «МБН» (Россия). Оценивали амплитуду М-ответа (в мВ), скорость проведения импульса (СПИ, в м/с), величину резидуальной латенции (РЛ, в м/с), амплитуду сенсорного потенциала (в мкВ). Тактильную чувствительность определяли с помощью 10-граммового филамента «Thio-Fill», болевую чувствительность — с помощью укола иглой, температурную чувствительность — с помощью инструмента Thio-Therm, рефлексы определяли обычным способом. Стадию нейропатии оценивали по классификации P. Dyck и P. Thomas (1999) [5]. Для исследования состояния микроциркуляторного русла у детей с ДПН использовали метод компьютерной лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) [6]. Регистрацию показателей микроциркуляции осуществляли с помощью одноканального лазерного допплеровского флоуметра ЛАКК-01 НПП «ЛАЗМА» (Россия, г. Москва) с длиной волны λ=0,63 нм. Датчик устанавливали на коже средней фаланги тыльной поверхности 3 пальца левой ноги. Исследования проводили в положении сидя, в стандартных условиях (при одинаковой температуре воздуха, в одинаковое время суток). Сигнал записывали в течение 10 минут. ЛДФ-граммы анализировали при помощи программ математического вейвлет-преобразования. Регистрировали: показатель микроциркуляции (ПМ), характеризующий поток эритроцитов в единицу времени в объеме тканей, зондируемом лазерным излучением (1-1,5 мм³); среднее квадратичное отклонение δ, отражающее временную изменчивость потока эритроцитов (измеряется, как и ПМ, в относительных перфузионных единицах — пф. ед.); коэффициент вариации (Кv) — соотношение между средним квадратичным отклонением и средней перфузией (М): Кv = δ / M · 100% Определяли амплитуду и частоту в следующих диапазонах: эндотелиальной (Э), нейрогенной (Н), миогенной (М) активности, респираторного ритма (Р), кардиоритма (К). Кардиои респираторный ритмы являются пассивными факторами регуляции микрогемодинамики, а нейрогенный, миогенный и эндотелиальный — активными, они осуществляют регуляцию, модулируя поток крови со стороны сосудистой стенки. Оценивали нейрогенный (НТ) и миогенный тонус (МТ) микрососудов [6]. При исследовании показателей микроциркуляции сравнение проводили со здоровыми детьми аналогичного возраста (n=20). Для коррекции выявленных нарушений микроциркуляции детям с ДПН была применена динамическая фотототерапия на область нижних конечностей с помощью аппарата АДФТ-4 «РАДУГА» (ООО «ТРИМА», г. Саратов). Аппарат состоит из электронного блока и подключаемых к нему плоских призматических светодиодных матриц. Каждая матрица имеет несколько рядов светодиодных элементов, включаемых последовательно с заданной частотой. Длина волны светодиодной матрицы (цвет излучения) может выбираться из пяти вариантов. Было использовано чередование синего и зеленого цвета. Из общей физио-

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. терапии известно, что синий цвет обладает положительным нейротропным и противовоспалительным действием. Зеленый цвет улучшает микроциркуляцию, вегетативную регуляцию, повышает регенерацию тканей [7]. Матрицы последовательно друг за другом устанавливались на область нижних конечностей в проекции пораженного нерва таким образом, чтобы световой поток при переключении ряда светодиодов перемещался вдоль конечности в направлении к ее периферии. Время экспозиции 10 мин. Курс составлял 15 ежедневных процедур. Для оценки эффективности динамической фототерапии все дети с сахарным диабетом были разделены на две группы. Дети 1-й группы (n=32) получали динамическую фотототерапию путем чередования воздействия синим и зеленым цветом через день на область нижних конечностей с помощью аппарата АДФТ-4 «РАДУГА» по вышеуказанной схеме. Дети 2-й группы (n=26) получали плацебо-процедуры динамической фототерапии. Статистическую обработку проводили с использованием пакета прикладных программ Statistika, достоверность оценивали по критерию Стьюдента при р<0,05. Результаты и обсуждение. При поступлении все дети с ДПН предъявляли жалобы на чувство усталости в нижних конечностях (100%), на эпизодические боли в ногах после физической нагрузки — 29 пациентов (50%), парастезии — 14 (24%), онемение и жжение, зябкость в нижних конечностях — 9 (15%). Все пациенты с сахарным диабетом поступили в клинику в состоянии хронической декомпенсации обменных процессов: показатели гликемии составляли от 8,8 до 16,9 ммоль ⁄л, уровень гликозилированного гемоглобина колебался в пределах 10,1±1,2%. В исследование не включались дети с острыми метаболическими состояниями. При оценке ЭМГ наиболее часто определялись изменения на моторном нерве n.peroneus (у 49 детей): в виде снижения амплитуды М-ответа (у 44), реже — СПИ (у 31), увеличение РЛ — у 18 пациентов. Изменения показателей ЭМГ на n.tibialis выявлены у 38 детей: в виде снижения амплитуды М-ответа (у 31), в меньшей степени СПИ (у 20), увеличение РЛ — у 16 пациентов. Снижение сенсорного потенциала при стимуляции n.suralis наблюдалось значительно реже — у 26 детей. У всех детей выявлялось изменение двух и более исследуемых параметров ЭМГ. В результате обследования диабетическая периферическая нейропатия I Б стадии выявлена у 12 детей (21%), II A стадии — у 31 ребенка (53%), II Б стадии — у 15 детей (26%). Сочетание нейропатии с другими осложнениями имели 16 пациентов (28%). Всем детям с сахарным диабетом проводились коррекция дозы инсулина, диетотерапия и лечение ДПН, после чего отмечено улучшение гликемического профиля у пациентов обеих групп. После проведения динамической фототерапии у пациентов 1 группы отмечено достоверное улучшение субъективных ощущений: уменьшение по шкале TSS от 6,4±0,32 до 2,2±0,14 баллов (p<0,01), по шкале NSS от 5,8±0,26 до 2,1±0,15 баллов (p<0,05). Выявлено также достоверное уменьшение объективных симптомов по шкале NDS от 6,8±0,24 баллов (p<0,05). Во 2-й группе детей после курса плацебо-процедур достоверных изменений не отмечалось. Показатели ЭМГ у детей 1-й группы после курса динамической фототерапии свидетельствовали о достоверном увеличении амплитуды M ответа по n.peroneus от 1,7±0,12 до 3,2±0,15 мВ, по n. tibialis от 2,2±0,16 до 4,4±0,13 мВ. Отмечено также достоверное увеличение скорости проведения нервного импульса по n.peroneus от 35,3±5,1 до 54,4±4,3 м/с (p<0,01), по

‘5 (53) сентябрь 2011 г. n. tibialis от 36,6±4,4 до 54,9±2,9 м/с (p<0,01) и уменьшение резидуальной латенции по n.peroneus от 4,6±0,24 до 3,2±0,43 м/с (p<0,01), по n. tibialis от 3,9±0,7 до 2,1±0,3 м/с (p<0,05). Обращало на себя внимание, что по данным ЭМГ больных 1-й группы были получены одинаково значимые изменения, как по показателям большеберцового, так и малоберцового нерва, имеющего более глубокое расположение. Во 2-й группе детей достоверных изменений по данным ЭМГ после лечения выявлено не было. Изучение состояния микроциркуляции по данным компьютерной ЛДФ у детей с диабетической нейропатией выявило статистически достоверное снижение базального кровотока в 1,5 раза и нейрогенного тонуса сосудов в 1,2 раза по сравнению с контрольной группой, а также снижение миогенной и нейрогенной активности (р<0,05) (таблица 1). Отмечено достоверное снижение пассивных факторов регуляции микрогемодинамики: респираторного и кардиоритма в 1,5 и 1,4 раза соответственно (р<0,05) (таблица 1). На фоне проведенного курса динамической фототерапии путем чередования через день синего и зеленого цветов у пациентов 1-й группы произошло существенное изменение параметров ЛДФ. Основные показатели микроциркуляции достоверно приблизились к показателям здоровых детей. Достоверно повысился показатель микроциркуляции в 1,6 раза (р<0,05), что говорит об увеличении потока крови в микроциркуляторном русле. Это сопровождалось увеличением респираторного ритма в 1,4 раза, характеризующего состояние оттока крови, а именно его венулярной составляющей. На фоне лечения отмечено также статистически достоверное повышение миогенного тонуса сосудов в 1,5 раза (р<0,05), нейрогенной активности в 1,2 раза (р<0,05), кардиоритма в 1,4 раза (р<0,05) (таблица 1). Непосредственным механизмом достижения полученных результатов можно считать влияние на нейрогенный компонент регуляции микроциркуляторного кровотока. Во 2-й группе детей после курса плацебопроцедур фототерапии существенных изменений мироциркуляции выявлено не было. Таким образом, у детей с ДПН на фоне динамической фототерапии отмечено значительное улучшение состояния микроциркуляторного русла, улучшение электрофизиологических показателей, уменьшение субъективных ощущений и объективных симптомов по сравнению с пациентами 2-й группы, которым проводились плацебо-процедуры. Выводы 1. У детей с диабетической периферической нейропатией страдает микроциркуляторное русло: выявлено снижение базального кровотока в 1,5 раза, снижение нейрогенного тонуса сосудов в 1,2 раза, снижение нейрогенной и миогенной активности в 1,13 и 1,19 раза соответственно по сравнению с группой здоровых детей. Отмечено также снижение пассивных факторов регуляции: респираторного (в 1,5 раза) и кардиоритма (в 1,4 раза). 2. После проведенного курса динамической фототерапии на область нижних конечностей путем чередования воздействия синим и зеленым цветом у детей с диабетической периферической нейропатией происходит значительное улучшение микроциркуляции, прежде всего, за счет венулярной составляющей потока крови: отмечено повышение базального кровотока в 1,6 раза, миогенного тонуса в 1,5 раза, нейрогенной активности в 1,2 раза, респираторного и кардиоритма в 1,4 раза. 3. Улучшение показателей микроциркуляции, сопровождающееся повышением скорости проведения нервных импульсов по периферическим нервам, приводящее к уменьшению субъективных ощущений и объективных симптомов в результате

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

139

Таблица 1. Показатели микроциркуляции у детей с ДПН до и после воздействия динамической фототерапии (М±σ) Группы Показатель

Показатель микроциркуляции (ПМ), пф. ед. Среднее квадратичное отклонение (σ), пф. ед.

1-я группа 2-я группа (n=32) (n=26)

Здоровые дети (n=20)

24,87±8,11^ 23,45±7,24^ 37,22±4,57 40,54±8,46* 25,86±4,22 6,56±2,06 6,45±2,04

7,02±2,13 6,97±2,09

6,58±2,17

Коэффициент вариа- 24,34±4,46 23,79±5,49 24,04±6,15 ции (Кv), % 16,75±3,21* 24,66±4,93 Нейрогенный тонус исходный (НТ), пф. ед.

2,62±0,73^ 2,59±0,62

2,45±0,56^ 2,37±0,44

2,94±0,85

Миогенный тонус исходный (МТ), пф. ед.

2,99±0,65 4,47±0,49*

2,74±0,83 3,11±0,67*

3,02±0,67

Эндотелиальная активность (Э), пф. ед.

3,08±1,34 2,88±0,96

2,85±1,42^ 2,66±0,85

2,76±1,15

Нейрогенная активность (Н), пф. ед.

2,51±1,02^ 2,96±0,84*

2,74±1,53^ 2,72±1,45

2,95±0,92

Миогенная активность (М), пф.ед.

2,19±0,66^ 2,23±0,67

2,21±0,52^ 2,29±0,54

2,61±0,54

Респираторный ритм (Р), пф. ед.

1,07±0,32^ 1,49±0,44*

0,99±0,11^ 1,25±0,24*

1,52±0,29

Кардиоритм (К), пф. ед.

0,58±0,26^ 0,82±0,53*

0,55±0,28^ 0,62±0,19

0,81±0,24

Примечание: в числителе представлены значения до лечения, в знаменателе — после лечения; ^ — достоверность между показателями у детей с диабетической нейропатией и здоровыми детьми (р<0,05); * — достоверность между показателями до и после лечения (р<0,05)

использования динамической фототерапии, позволяет рекомендовать данный метод для лечения детей с диабетической периферической нейропатией. ЛИТЕРАТУРА 1. Дедов И.И., Кураева Т.Л., Петеркова В.А. Сахарный диабет у детей и подростков: Руководство для врачей. — М., 2007. 2. Сивоус Г.И., Строков И.А., Касаткина Э.П. Диабетическая периферическая сенсо-моторная полиневропатия у детей и подростков: нейрофизиология, патогенез, клиника, диагностика. — Пособие для врачей. — М., 2002. — С. 3-23. 3. Varkonyi T., Kempler P. Diabetic neuropathy: new strategies for treatment. Diabetes Obesity Metab. — 2008; 10: 99-108. 4. EDIC: The Writing Team for the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. Effect of intensive therapy on microvascular complications of type 1 diabetes mellitus. J. Am. Med. Assoc. — 2002; 287: 2563-2569. 5. Количественная оценка выраженности нейропатии у больных сахарным диабетом, ее профилактика и лечение ⁄ Л.А. Жукова, Т.Ю. Лебедев, А.А. Гуламов. — Москва, 2003. — С. 8-13. Полный список литературы на сайте www.pmarchive.ru

ПЕДИАТРИЯ

140

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ Ô.È. ÑÈÁÃÀÒÓËËÈÍÀ, Ð.Ã. ÔÀÒÊÓËËÈÍÀ Äåòñêàÿ ðåñïóáëèêàíñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ÌÇ ÐÒ, ã. Êàçàíü

616.8-008.6

Ñèíäðîì Âèñêîòòà — Îëäðè÷à

Ñèáãàòóëëèíà Ôàðèäà Èëüäóñîâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, âðà÷ èììóíîëîã-àëëåðãîëîã 420138, ã. Êàçàíü, óë. Îðåíáóðãñêèé Òðàêò, ä. 140, òåë. (843) 269-50-10

В статье представлены данные литературы по этиологии, диагностике синдрома Вискотта — Олдрича и описание собственных наблюдений больных. Ключевые слова: дети, синдром Вискотта — Олдрича, диагностика, лечение.

F.I. SIBGATULLINA, R.G. FATKULLINA Children Republican Clinical Hospital Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, Kazan.

Syndrome Wiskott — Aldrich The article presents the literature on the etiology, diagnosis, syndrome Wiskott — Aldrich and description of his own observations of the patients. Keywords: children, Wiskott — Aldrich, diagnosis and treatment.

Синдром Вискотта — Олдрича (Wiskott — Aldrich sindrom — WAS) впервые описан в 1937 г., когда A. Wiskott cообщил о семье, в которой трое мальчиков имели тромбоцитопению в сочетании с тяжелой зкземой и повторными инфекциями, в то время как четверо их сестер были здоровы. Рецессивное наследование, сцепленное с Х-хромосомой, было выявлено R. Aldrich. Место расположения гена WAS было определено на коротком плече Х-хромосомы в 1988 г., а в 1994 г. был клонирован ген WAS, расположенный на Хр.11.22. Ген кодирует богатый пролином протеин — Wiskott — Aldrich syndrome protein (WASP). Уникальные функции WASP до конца еще не изучены. Уровень экспрессии WASP зависит от типа мутации гена WAS. Выявлены четкие корреляции между экспрессией WASP и клиническими проявлениями заболевания. При полном отсутствии экспрессии WASP отмечается более тяжелое течение геморрагического синдрома и частота бактериальных инфекций в 4 раза выше, чем у WASP-позитивных пациентов. Помимо классической выделена более легкая форма WAS, названная Х-сцепленной тромбоцитопенией (Х-linked thrombocytopenia — XLT). XLT отличается более мягким течением без выраженных признаков иммунодефицита и экземы. Имеется несколько описаний атипичного WAS у девочек. Частота встречаемости WAS составляет, по данным литературы, 4:1000000 родившихся живыми мальчиков. Средняя продолжительность жизни — 6,5 года. Ведущая причина смерти: инфекции — 59%, кровотечения — 27%, онкологические заболевания — 12%. В 1999 г. эксперты ESID (European Society for Immunodefi-

ПЕДИАТРИЯ

ciency Diseases) и PAGID (Pan-American Group for Immunodeficiency) систематизировали накопленные клиницистами знания о наиболее распространенных формах первичных иммунодефицитов (ПИД) и создали диагностические протоколы, которыми пользуется большинство врачей-иммунологов во всем мире. Для WAS диагноз достоверен: у пациентов мужского пола с врожденной тромбоцитопенией (количество тромбоцитов меньше 70 000), уменьшенным диаметром тромбоцитов до 1,82 + 0,12 мкм (N-2,3+0,12) и имеющих хотя бы один из следующих признаков: — мутации в WASP; — отсутствие WASP mRNA при анализе лимфоцитов методом northern blot; — отсутствие WASP-протеина в лимфоцитах. Врожденная тромбоцитопения с уменьшенным размером тромбоцитов является главным диагностическим признаком WAS. У многих пациентов заболевание дебютирует с диареи с кишечным кровотечением на первом месяце жизни. Экзема развивается у многих, но не у всех больных. Характерны отиты, синуситы, тяжелые инфекции, вызванные Herpes simplex, ЦМВ и EBV. При WAS повышена частота развития аутоиммунных заболеваний (васкулит, гемолитическая анемия, гломерулонефрит) и опухолей (лейкоз, лимфома, EBV-ассоциированная опухоль головного мозга). Очень редко пациенты с WAS имеют умеренную тромбоцитопению (50 000-100 000 тромбоцитов) без каких-либо других проявлений.

‘5 (53) сентябрь 2011 г. Единственным методом лечения до последнего времени считалась пересадка аллогенного костного мозга или стволовых клеток. Успех операции достигает 90% при использовании трансплантата от гистосовместимого донора и 50% — при гаплоидентичной трансплантации. С 2008-2009 гг. начаты работы по генной терапии синдрома Вискотта — Олдрича во Франции и Германии. Паллиативное лечение включает заместительную терапию ВВИГ 0,4г/кг 1 раз в месяц (интратект, интраглобин, октагам, гамунекс и др.), профилактическую противомикробную, противогрибковую и противовирусную терапию. Для уменьшения геморрагического синдрома применяется спленэктомия. Аутоиммунные осложнения могут значительно ухудшить прогноз и даже явиться причиной неблагоприятного исхода. Наряду с тромбоцитопенией, возникающей из-за отсутствия специфического белка, может развиться и иммунная тромбоцитопения, значительно увеличивающая риск развития и тяжесть кровотечений. Развитию иммунной тромбоцитопении способствуют частые переливания препаратов крови, особенно тромбоцитов, поэтому трансфузии тромбоцитов следует проводить только при тяжелых, не купирующихся другими методами кровотечениях. В случае развития аутоиммунных осложнений, применяют иммуносупрессивную терапию, включающую глюкокортикостероиды и иммунодепрессанты. Регистр детей с первичными иммунодефицитами в детской республиканской клинической больнице МЗ РТ ведется с 1994 г. С этого времени нами зарегистрировано 8 больных с синдромом Вискотта — Олдрича в возрасте от 2 месяцев до 6 лет из 5 семей. С учетом того, что ежегодно в Татарстане рождается около 45 000 детей, частота встречаемости данного синдрома в нашем регионе составляет 1,2:100 000. Диагноз синдрома Вискотта — Олдрича у обследованных детей был поставлен на основании характерных клинических и иммунологических признаков и данных семейного анамнеза. Характерные признаки заболевания (геморрагический синдром, экзема, инфекции) у 7 из 8 детей возникли очень рано — в первые 2-4 недели жизни. Лишь у одного ребенка симптомы развились постепенно (отставание в физическом развитии, нетяжелые инфекции, невыраженный геморрагический синдром в виде носовых кровотечений, петехий и экхимозов). Родители обратились за медицинской помощью только в возрасте 2 лет 4 месяцев. Диагноз при жизни данному ребенку не был поставлен, лишь ретроспективно после рождения в этой семье еще 2 больных мальчиков. Необходимо отметить, что основным начальным клиническим симптомом у 6 из 8 больных была диарея с кишечным кровотечением и петехиальная сыпь на теле. Экзема, нетяжелая по течению, была у всех детей, проявлялась рано (в первые недели жизни), в отличие от атопического дерматита, который обычно дебютирует после 3 месяцев. Без лечения больные не прибавляют в весе и отстают в физическом развитии. Необходимо отметить, что главный диагностический признак синдрома Вискотта — Олдрича тромбоцитопения менее 70 000 регистрируется после 2-месячного возраста, а в первые недели жизни уровень тромбоцитов у 4 детей из 6 колебался на цифрах 330 000-104 000, что помешало своевременной диагностике синдрома Вискотта — Олдрича. Ошибочные диагнозы, которые были выставлены в первое время детям, были: неспецифический язвенный колит (НЯК), хронический миелолейкоз, гистиоцитоз. У 4 детей было проведено молекулярно-генетическое исследование в Центре молекулярной генетики (г. Москва), и у всех были обнаружены различные мутации в гене WASP: 4 детей получили специализированную помощь в отделении иммунопатологии Российской детской клинической больницы г. Москвы, пятеро детей умерли (В.К. в 2,5 мес. от кровоизлия-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

141

ния в головной мозг, Г.А. — в 5мес. от инфекции, В.И. — в 1 год 9 мес. от инфекции, Х.А. — в 3 года и Х.И — в 3 года 11мес. от инфекции). Мальчик М.Н. Болен с 1 месяца: жидкий стул, периодически кровь в стуле. С 2 месяцев высыпания на коже. В 3 месяца перенес правостороннюю сегментарную пневмонию, стал отставать в физическом развитии. В 5 месяцев появилась множественная петехиальная сыпь на шее и животе, фурункулы на волосистой части головы. Лечился в детской больнице г. Нижнекамска с диагнозом «тромбоцитопатия»! Впервые сделан анализ крови на тромбоциты в поликлинике в возрасте 7 месяцев. Количество тромбоцитов было 40 000, гемоглобин 81г/л, СОЭ 65мм/час. Обнаружено и увеличение селезенки — + 4-5см. С диагнозом «острый лимфобластный лейкоз» больной был госпитализирован в ДРКБ г. Казани. После исключения системного заболевания крови ребенок был направлен в отделение клинической иммунологии РДКБ г. Москвы с диагнозом «синдром Вискотта — Олдрича». Выявлено полное отсутствие экспрессии белка WASP. Проведено HLA-типирование с родной сестрой, выявлена полная совместимость сибсов по HLA. Учитывая неблагоприятный прогноз заболевания, в отделении трансплантации костного мозга РДКБ г. Москвы проведена миелоинфузия костного мозга от HLA — идентичного сиблинга. Однако произошло отторжение. В настоящее время сохраняется тромбоцитопения 20 000-30 000, что требует проведения повторной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, от которой родители отказались. Больной находится на паллиативном лечении. Мальчик Т.Р. Болен с 2-недельного возраста: повышение температуры, кровь в стуле, диарея, петехиальная сыпь на лице, корочки за ушами. Ребенок дважды госпитализировался в детскую инфекционную больницу г. Казани с диагнозом: ОКИ. Анемия. Везикулопустулез. Тромбоцитопатия. С подозрением на неспецифический язвенный колит переведен в ДРКБ г. Казани. В ДРКБ получал терапию неспецифического язвенного колита без эффекта. В возрасте 1-2 месяцев число тромбоцитов было на уровне 120 000-140 000-339 000, что повлияло на диагностику синдрома Вискотта — Олдрича. Только в возрасте 2 месяцев количество тромбоцитов снизилось до 50 000-11 000 и в дальнейшем сохранялось на этом уровне все последующее время. Больной был направлен в отделение клинической иммунологии РДКБ г. Москвы. При обследовании было выявлено полное отсутствие экспрессии белка WASP, мутации в СВО — гене IVS3+1gt. В возрасте 5 лет больному было предложено лечение в педиатрической клинике г. Ганновера (Германия) для проведения нового вида лечения — генной терапии. С 08.09.09. по 16.09.09. ребенок находился на лечении в Клинике педиатрической гематологии и онкологии Ганновера (Германия). 23-24.09.09 был проведен аферез костно-мозговых клеток. 29.09.09. введены генномодифицированные стволовые клетки крови. В настоящее время ребенок находится под наблюдением. Результаты проведенного лечения расцениваются как благоприятные. До последнего времени синдром Вискотта — Олдрича считался заболеванием с неблагоприятным прогнозом. Выживаемость больных составляла обычно не более 6,5 года. Основным методом лечения при отсутствии перспектив трансплантации костного мозга считается паллиативная терапия, которая сводится к своевременному и регулярному введению внутривенного иммуноглобулина, постоянной профилактической антибактериальной и противовирусной терапии, своевременной спленэктомии и, при необходимости, иммуносупрессии. Работы по генной терапии открывают новые возможности благоприятного прогноза в лечении этого потенциально смертельного заболевания.

ПЕДИАТРИЯ

142

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ — ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ОБОРУДОВАНИЕ 616.24-008.41: 616-085-053.2

Ê.Ñ. ÂÎËÊÎÂ, Å.À. ÂÈØÍÅÂÀ, À.À. ÀËÅÊÑÅÅÂÀ, Ð.Ì. ÒÎÐØÕÎÅÂÀ, Þ.Ã. ËÅÂÈÍÀ, À.Þ. ÒÎÌÈËÎÂÀ, Ì.Ä. ÁÀÊÐÀÄÇÅ Íàó÷íûé öåíòð çäîðîâüÿ äåòåé ÐÀÌÍ, ã. Ìîñêâà

Òåðàïèÿ êàøëÿ ó äåòåé ðàííåãî âîçðàñòà

Âîëêîâ Êîíñòàíòèí Ñòàíèñëàâîâè÷ âðà÷-ïåäèàòð îòäåëåíèÿ âîññòàíîâèòåëüíîãî ëå÷åíèÿ äåòåé ñ àëëåðãè÷åñêèìè áîëåçíÿìè è çàáîëåâàíèÿìè îðãàíîâ äûõàíèÿ ÍÈÈ ïðîôèëàêòè÷åñêîé ïåäèàòðèè è âîññòàíîâèòåëüíîãî ëå÷åíèÿ Íàó÷íîãî öåíòðà çäîðîâüÿ äåòåé ÐÀÌÍ 119991, ã. Ìîñêâà, Ëîìîíîñîâñêèé ïðîñïåêò, ä. 2/62, òåë. (499) 134-03-92

Кашель — одна из наиболее частых причин, по которой родители обращаются к врачу. Наиболее часто он возникает при респираторных инфекциях вирусной, смешанной вирусно-бактериальной и бактериальной природы. В настоящее время проблема применения эффективных и одновременно безопасных лекарственных средств при острых респираторных инфекциях у детей раннего возраста является весьма актуальной. В статье приведены данные исследования применения комбинированного растительного препарата у детей с респираторными инфекциями. Полученные результаты свидетельствуют об эффективности включения растительного сиропа в схему терапии у детей с этой распространенной патологией. Препарат снижает выраженность кашлевого синдрома, обладая мягким отхаркивающим и муколитическим действием, уменьшает лекарственную нагрузку на организм ребенка. Ключевые слова: кашель, респираторные инфекции, дети раннего возраста.

K.S. VOLKOV, E.A. VISHNEVA, A.A. ALEKSEEVÀ, R.M. TORSHKHOEVA, Yu.G. LEVINÀ, A.Yu. TOMILOVA, M.D. BAKRADZE Scientific Center of Children`s Health of RAMS, Moscow

Therapy for cough in young children Cough — one of the most frequent causes, which the parents treated to the doctor. Most often it occurs at the respiratory infections of viral, mixed viral-bacterial and bacterial origin. Currently, the problem of effective and safe drugs at acute respiratory infections in young children is very important. The article presents the research data of the combined herbs in children with respiratory infections. The results indicate the effectiveness of the inclusion of vegetable syrup in the scheme of therapy for children with this common disorder. The drug reduces the severity of the cough syndrome, having a mild expectorant and mucolytic action, reduces drug load on the body of the child. Keywords: cough, respiratory infections, and young children.

Кашель — это защитный рефлекс, направленный на восстановление проходимости дыхательных путей. Он возникает в результате раздражения слизистой оболочки дыхательных путей; препятствует проникновению инородных частиц в легкие, участвует в очищении дыхательных путей от избыточного секрета, образующегося при воспалении в бронхах [1]. Возникновение кашля может быть обусловлено раздражением кашлевых рецепторов носа, ушей, задней стенки глотки, трахеи, бронхов, плевры, диафрагмы, перикарда и пищевода. Внешние факторы (колебания температуры и влажности воздуха, аэрополлютанты, табачный дым) и внутренние (назаль-

ПЕДИАТРИЯ

ная слизь, мокрота, воспаление слизистых дыхательных путей и т.д.) возбуждают кашлевые рецепторы, подразделяющиеся на ирритантные, быстро реагирующие на механические, термические, химические раздражители и С-рецепторы, преимущественно стимулирующиеся медиаторами воспаления (простагландинами, брадикининами, субстанцией Р и др.) [2]. Кашель является одной из наиболее распространенных причин, с которой родители 50-70% детей в возрасте до одного года и 30-60% детей школьного возраста обращаются к врачам различных специальностей: педиатрам, аллергологам, пульмонологам, ЛОР-врачам.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. Кашель вызывает серьезную тревогу и беспокойство как у родителей, так и у врачей и требует порой длительного диагностического поиска. Несмотря на то, что кашель часто ассоциируется у пациентов с патологией бронхолегочной системы, он может возникать при целом ряде заболеваний, разнообразных по своему патогенезу и месту поражения. В большинстве случаев причиной кашля являются острые респираторные инфекции (ОРИ) вирусной, смешанной вирусно-бактериальной и бактериальной природы. Хронический кашель появляется как при заболеваниях дыхательной системы (рецидивирующий бронхит, бронхиальная астма, синусит, объемные образования), так и при заболеваниях других органов и систем (сердца, желудочно-кишечного тракта). Побочное действие лекарственных препаратов также может стать причиной хронического кашля. Кроме того, кашель может появляться при попадании инородного тела в дыхательные пути или при вдыхании раздражающих веществ (дыма, пыли). У детей грудного и раннего возраста следует проводить дифференциальный диагноз с врожденными пороками развития (стеноз трахеи и бронхов, трахео- или бронхомаляция, бронхогенные кисты, аномалии развития трахеобронхиального дерева и крупных сосудов, врожденная эмфизема); аспирацией (в том числе, вследствие аномалий развития губы, челюстей, неба, трахеоэзофагеальной фистулы и др.); муковисцидозом; врожденной сердечной недостаточностью с застоем в малом круге кровообращения; первичной дискинезией ресничек мерцательного эпителия (рис.). Терапию кашля у детей следует начинать с устранения его причины. Эффективность лечения прежде всего зависит от правильно и своевременно установленного диагноза заболевания. Проанализировав характер кашля, сопровождающие его симптомы, результаты обследования пациента, исключив наличие бронхоспазма, необходимо сделать вывод о локализации и типе патологического процесса, который вызвал кашель, что позволит назначить адекватное лечение [3]. Основные направления терапии кашля при респираторной инфекции включают в себя мероприятия по улучшению дренажной функции бронхов, восстановлению адекватного мукоцилиарного клиренса, противовоспалительной и, при необходимости, бронхолитической терапии. Назначение антибиотиков не является обязательным, подход к назначению этих препаратов должен быть строго индивидуален и обоснован. Основные причины кашля Кашель Острый (до 3 мес.) Инфекционный: • ОРИ; • острый бронхит; • пневмония. Токсический: • ингаляция токсических веществ. Механический • аспирация инородного тела. Хронический (более 3 мес.) Бронхолегочный: • врожденные пороки развития; • хронический бронхит; • бронхиальная астма; • опухоли; • муковисцидоз. Внелегочный: • болезни сердца и аорты; • гастроэзофагеальный рефлюкс; • синуситы;

• • •

143

опухоли средостения; лекарственный; невротический.

В настоящее время проблема применения эффективных и одновременно безопасных лекарственных средств при ОРИ у детей раннего возраста является весьма актуальной. Поиск и разработка допустимых комбинаций лекарственных трав, учитывая легкость развития аллергических реакций у детей грудного возраста, имеет приоритетное значение при составлении муколитических микстур. К требованиям для лекарственных средств, применяемых у грудных детей, помимо безопасности, относится и комплексность воздействия на патогенез болезни, за счет чего может быть снижена лекарственная нагрузка на ребенка. Кроме того, при выборе препарата при лечении ОРИ должна учитываться хорошая сочетаемость с другими препаратами. Одним из средств терапии острых респираторных инфекций у детей раннего возраста является препарат «Линкас» представленный компанией «Хербион Интернейшнл Инк.». Это комбинированный растительный препарат, включающий в себя активные вещества сухих экстрактов 10 трав. В 10 мл сиропа содержится: 600 мг листьев адхатоды сосудистой, 75 мг корней солодки голой, 100 мг плодов и корней перца длинного, 25 мг цветков фиалки душистой, 50 мг листьев иссопа лекарственного, 50 мг корней и корневищ альпинии галанга, 100 мг плодов кордии широколистной, 100 мг цветков алтея лекарственного, 100 мг плодов зизифуса настоящего, 100 мг прицветковых листьев и цветков оносмы. В качестве сопутствующих компонентов сироп содержит сахарозу, глицерин, метилпарагидроксибензоат, пропиленгликоль, мятное и гвоздичное масло, деионизированную воду. Комплексное действие активных веществ оказывает влияние на различные механизмы возникновения кашля. Корень солодки голой содержит глицирризин и пенообразующие вещества — сапонины, которые способствуют повышению секреторной функции эпителия дыхательных путей, изменению поверхностно-активных свойств легочного сурфактанта, стимулируют движение ресничек эпителия, разжижают мокроту и облегчают ее отхождение. Солодка оказывает угнетающее влияние на экссудативную и пролиферативную фазу воспаления, а также обладает антиаллергическими свойствами и способствует повышению общей резистентности организма. Адхатода сосудистая оказывает противокашлевое, бронхолитическое, отхаркивающее и спазмолитическое действие. Перец длинный обладает антибактериальными, противоаллергическими свойствами, оказывает противокашлевое и общетонизирующее действие. Фиалка душистая действует как противовоспалительный, анальгезирующий, успокаивающий, противомикробный и спазмолитический компонент. Иссоп обыкновенный содержит диосмин, который оказывает антисептическое, противовоспалительное, анальгезирующее и противокашлевое действие. Калган большой оказывает бактерицидное действие, обладает противовоспалительными и отхаркивающими свойствами. Алтей обыкновенный оказывает отхаркивающее и противовоспалительное действие. Зизифус обыкновенный — отхаркивающее действие, уменьшает боли в горле, обладает седативными и антибактериальными свойствами. Таким образом, данный комбинированный растительный препарат благодаря своему сбалансированному составу снижает интенсивность и увеличивает продуктивность кашля, действует как отхаркивающее, муколитическое и противовоспалительное средство. Препарат выпускается в удобной для

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

144

применения у детей раннего возраста лекарственной форме — в виде сиропа, который обладает приятными органолептическими свойствами. Сироп имеет коричневый цвет, вкус и запах мяты перечной. Режим дозирования: дети от 6 месяцев до 3 лет — по 1/2 чайной ложке (2,5 мл) 3 раза в день; от 3 лет до 8 лет — по 1 чайной ложке (5 мл) 3 раза в день. Длительность приема — от 5 до 7 дней в зависимости от состояния ребенка. Для оценки клинической эффективности и переносимости препарата у детей раннего возраста было проведено рандомизированное открытое исследование. Наблюдения велись на базе следующих подразделений Научного центра здоровья детей РАМН: ЛОР-отделение, отделение недоношенных и маловесных детей, отделение стационарозамещающих технологий, отделение диагностики и восстановительного лечения. Исследование проводилось в период с мая по ноябрь 2004 года. Все родители детей были оповещены о целях и задачах исследования, ими было подписано специально разработанное информированное согласие.

Таблица 1. Распределение пациентов в группах по возрасту Количество детей в группе

Возраст

I группа

II группа

6 месяцев

1 год

1 год 6 мес.

2 года

2 года 6 мес.

3 года

Таблица 2. Распределение пациентов основной и контрольной групп по нозологическим формам Нозологическая форма

I группа, количество детей

II группа, количество детей

Бронхит

Ларингит

Ринофарингит

Трахеит

Трахеобронхит

Фарингит

Фаринготрахеит

‘5 (53) сентябрь 2011 г. респираторная инфекция, проявления несколько различались (табл. 2). Дети с проявлениями бронхита и трахеобронхита составили по 50% в каждой из исследуемых групп. Таким образом, группы пациентов были репрезентативны и позволяли сравнивать полученные результаты. Всем детям проводилась стандартная сопутствующая терапия. В ряде случаев применялись антибиотики (Амоксиклав, Амоксициллин, Ровамицин) не ранее третьего дня применения терапии по протоколу исследования. Оценка эффективности проводимых режимов терапии основывалась на анализе субъективных и объективных данных в ходе динамического наблюдения. Длительность терапии составила 7 дней. Клиническими признаками, оценивающимися в данном исследовании, были жалобы на наличие синдрома интоксикации (повышение температуры тела, слабость, потливость), кашлевой синдром (продолжительность, выраженность, продуктивность), синдром раздраженного горла (першение, боль при глотании), ринорея (характер отделяемого, продолжительность). Динамика основных симптомов у детей обеих групп представлена в табл. 3-5. Достоверных различий по динамике основных симптомов в группах наблюдения не выявлено. Однако, по результатам исследования, на фоне применения растительного сиропа была выявлена тенденция к более быстрому снижению температуры до нормальных или субфебрильных цифр, а также к улучшению общего самочувствия. Кроме того, мы отмечали более быструю смену характера кашля с сухого на продуктивный с последующим купированием симптомов. При этом чем ярче были клинические проявления болезни, тем выше была эффективность препарата.

Таблица 3. Динамика продолжительности и выраженности лихорадочного синдрома на фоне терапии Выраженность синдрома Дни терапии

1-й день 2-й день 3-й день 4-й день 5-й день

Было обследовано 80 детей в возрасте от 6 месяцев до 3 лет с основным диагнозом ОРИ, из них 46 мальчиков и 34 девочки. Все пациенты методом простой рандомизации были разделены на две группы. В первой группе (40 пациентов) дети получали сироп Линкас в рекомендуемых возрастных дозировках, дети второй группы (40 человек) — препарат «Мукалтин». Распределение детей по возрасту представлено в табл. 1. В первой группе дети в возрасте младше 1 года составили 12,5%; во второй группе — 17,5%. Детей старше 2 лет в первой группе было 75%, а во второй группе — 67,5%. Несмотря на то, что основным диагнозом всех пациентов в исследовании была острая

ПЕДИАТРИЯ

6-й день 7-й день После курса

Группы

легкая (t — до 37,1°С)

умеренная (t — 37,237,4°С)

сильная (t — до 37,9°С)

отсутствие (t — до 36,6°С)

I группа

II группа

I группа

II группа

I группа

II группа

I группа

II группа

I группа

II группа

I группа

II группа

I группа

II группа

I группа

II группа

Примечание. t — температура тела

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. Таблица 4. Динамика продолжительности и выраженности кашлевого синдрома на фоне терапии

145

Таблица 5. Динамика продуктивности кашля на фоне терапии Характеристика кашля

Выраженность кашля Дни терапии

1-й день 2-й день 3-й день 4-й день 5-й день 6-й день 7-й день После курса

Дни терапии

Группа легкая

умеренная

сильная

отсутствие

I группа

II группа

I группа

II группа

I группа

II группа

I группа

II группа

I группа

II группа

I группа

II группа

I группа

II группа

I группа

II группа

Антибактериальная терапия в исследовании назначалась только в случае отсутствия эффекта от проводимого симптоматического лечения, при нарастании одышки и частоты дыхания, сохранении гипертермии и ухудшении общего состояния ребенка. В нашем исследовании в I группе антибиотики были назначены 6 детям (15%), во II группе — 14 детям (35%). Частота назначения антибактериальной терапии может косвенно свидетельствовать об эффективности выбранных режимов терапии. Эффективность включения растительного сиропа в схему терапии у детей I группы в целом отмечалась у 96% больных, из них хороший эффект был достигнут практически у 90% детей, эффекта не было лишь у 1 ребенка (3%). При возрастном делении установлена эффективность, соответствующая всей группе в целом, что указывает на отсутствие существенного различия при использовании препарата у детей до 1 года жизни и старше. Препарат хорошо переносился, сочетался с другими лекарственными средствами, не вызывал сонливости и привыкания, был приятен на вкус. Необходимо отметить его удобную для использования лекарственную форму в виде сиропа. Побочных, в том числе аллергических, реакций за время проведения исследования не наблюдалось. В составе

1-й день 2-й день 3-й день 4-й день 5-й день 6-й день 7-й день После курса

Группы

непродуктивный

продуктивный

отсутствует

I группа

II группа

I группа

II группа

I группа

II группа

I группа

II группа

I группа

II группа

I группа

II группа

I группа

II группа

I группа

II группа

препарата присутствует сахароза, что нужно учитывать при назначении пациентам, страдающим сахарным диабетом. Таким образом, проведенное исследование показало, что препарат «Линкас», применяемый в комплексной схеме лечения ОРИ, хорошо переносится, не вызывает аллергических реакций, эффективно снижает выраженность кашлевого синдрома. Обладая мягким отхаркивающим и спазмолитическим действием, облегчает клиническое течение заболевания, уменьшая лекарственную нагрузку на организм ребенка, в том числе и у детей раннего возраста.

ЛИТЕРАТУРA 1. Даниляк И.Г. Кашель: этиология, патофизиология, диагностика, лечение // Пульмонология, 2001; 11 (3): 33-37. 2. Овчаренко С.И. Кашель: этиология, диагностика, подходы к лечению // Consilium medicum. Пульмонология, 2006; 8 (1): 22. 3. Нисевич Л.Л., Намазова-Баранова Л.С. и др. Всегда ли необходимы антибиотики для лечения затяжного кашля у детей? // Педиатрическая фармакология, 2008; 5 (3): 68-71. Журнал «Педиатрическая фармакология», 2010, Т. 7, № 4.

WWW.PMARCHIVE.RU САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» ПЕДИАТРИЯ

146

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Ð.À. ÔÀÉÇÓËËÈÍÀ Êàçàíñêèé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

615.03-616-053.2

Ýôôåêòèâíîñòü è áåçîïàñíîñòü ïðèìåíåíèÿ íåñòåðîèäíûõ ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûõ ïðåïàðàòîâ â ïåäèàòðè÷åñêîé ïðàêòèêå R.À. FAIZULLINA Kazan Medical University

Efficacy and safety of NSAIDs in pediatric Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) занимают одно из наиболее важных мест в педиатрической практике. Основными показаниями к применению НПВС у детей являются различные состояния, сопровождающиеся болью, лихорадкой и воспалением при инфекционных заболеваниях, травматических повреждениях, заболеваниях соединительной ткани, невралгиях, альгодисменорее, головной и зубной боли. Нередко НПВС являются одним из компонентов предоперационной и послеоперационной аналгезии. По уровню потребления эти препараты относятся к наиболее популярным лекарствам в мире. По данным ВОЗ НПВС по массовости применения занимают 2-е место после антибиотиков, при этом лишь незначительная доля пациентов приобретают противовоспалительные препараты по назначению врача, остальные используют безрецептурные лекарственные формы. Современный фармацевтический рынок предоставляет врачам большое многообразие эффективных НПВС, среди которых есть и оригинальные препараты и имеется огромное количество дженериков. Появление на фармацевтическом рынке новых лекарственных средств (ЛС) часто приводит к опасным для жизни пациентов осложнениям при фармакотерапии. Поэтому такие распространенные в повседневной практике препараты должны соответствовать требованиям, предъявляемым к современным НПВС, — быть эффективными и безопасными, особенно в педиатрии. Однако, несмотря на несомненную клиническую эффективность, применение НПВС имеет свои ограничения. Это связано прежде всего с тем, что даже кратковременный прием препаратов данной группы в небольших дозах может приводить к развитию побочных эффектов, которые в целом встречаются примерно в каждом четвертом случае, а у 5% больных могут представлять серьезную угрозу для жизни. Основные факторы, определяющие развитие побочных лекарственных реакций, связаны со свойствами препарата и индивидуальными особенностями пациента. Свойства препарата обусловлены его физико-химическими характеристиками, лекарственной формой, дозой, особенностями фармакокинетики и путями его выведения. При назначении лекарственных средств не всегда учитываются особенности пациента, в т.ч. генетическая предрасположенность к побочным реакциям, возраст больного и специфика его патологии. Немаловажное значение оказывают и некоторые факторы как идиосинкра-

ПЕДИАТРИЯ

зия, беременность, прием алкоголя, экологические факторы и пр. Согласно принятым положениям все НПВС обладают обез-боливающим, жаропонижающим, противовоспалительным и антиагрегантным действием. Главным фактором, определяющим действие НПВС, является их способность угнетение синтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Простагландины участвуют в нарушении микроциркуляции, развитии отека, повышают болевую чувствительность и гипертермию. Тромбоксан в свою очередь является мощным фактором агрегации тромбоцитов. Патологический эффект простагландинов усиливают свободные радикалы, которые образуются при ферментном окислении арахидоновой кислоты и повреждении клеточных мембран. Различают две ЦОГ. Их роль в превращениях арахидоновой кислоты в нормальных и патологических условиях различна. Так, ЦОГ-1 постоянно присутствует в тканях и с ее участием образуются простагландины, выполняющие протективные функции в слизистой оболочке желудка, эндотелии, регулирующие почечный кровоток. С ингибированием ЦОГ-1 и снижением регулирующих физиологических эффектов ПГ связаны побочные действия НПВС. ЦОГ-2 в норме обнаруживается в незначительных количествах. Синтез ЦОГ-2 происходит в макрофагах, моноцитах, синовиоцитах, фибробластах, хондроцитах, эндотелиальных клетках под влиянием факторов, активирующихся при воспалении, таких как цитокины (интерлейкины, фактор некроза опухоли), свободнорадикальные формы кислорода, липополисахариды, активатор тканевого плазминогена, митогенные факторы и др. Уровень ЦОГ-2 существенно (в 10-80 раз) увеличивается при воспалении, в связи с чем ее считают патологической (табл. 1). При воспалении уровень ЦОГ значительно увеличивается. Увеличение ЦОГ-1 происходит в 2-4 раза, тогда как ЦОГ-2 увеличивается при воспалении более существенно — в 10-80 раз., в связи с чем ЦОГ-2 считают патологическим ферментом. Столь значительное увеличение ЦОГ, особенно ЦОГ-2, приводит к увеличению ПГ и проявлению их негативного воздействия на организм. Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен пре-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. парат в отношении ЦОГ-2 и тем самым менее токсичен (для мелоксикама — 0,33, диклофенака — 2,2, теноксикама — 15, пироксикама — 33, индометацина — 107). Терапевтический эффект НПВС связан с возможностью тормозить активность ЦОГ, таким образом, влиять на синтез простагландинов с последующим уменьшением или прекращением воспаления. Противовоспалительное действие НПВС тем выше, чем выше их сродство к ЦОГ, выше концентрация НПВС в воспаленной ткани (в частности, синовиальной жидкости), кислотность раствора препарата, способствующая созданию более высокой концентрации в зоне воспаления. По убыванию противовоспалительного действия НПВС можно расположить: «индометацин > диклофенак > пироксикам > кетопрофен > лорноксикам > ибупрофен > кеторолак > ацетилсалициловая кислота». Анальгетическое и жаропонижающее действие развивается тем быстрее, чем более нейтральный рН имеет раствор НПВС. Такие препараты быстрее проникают в ЦНС и угнетают таламические центры болевой чувствительности и центр терморегуляции. По убыванию анальгетической активности НПВС можно расположить: «лорноксикам > кеторолак > диклофенак > индометацин > ибупрофен > ацетилсалициловая кислота > кетопрофен».

Таблица 1. Классификация НПВС по селективности в отношении различных форм циклооксигеназы (Drugs Therapy Perspectives, 2000, с дополнениями) Выраженная селективность в отношении ЦОГ-1

Умеренная селективность в отношении ЦОГ-1 Примерно равноценное ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2 Умеренная селективность в отношении ЦОГ-2 Выраженная селективность в отношении ЦОГ-2

Аспирин Индометацин Кетопрофен Пироксикам Сулиндак Диклофенак Ибупрофен Напроксен и др. Лорноксикам Этодолак Мелоксикам Нимесулид Набуметон Целекоксиб Рофекоксиб

При этом НПВС существенно различаются по профилю безопасности, поскольку могут обладать гастротоксическим, гепатотоксическим, нефротоксическим, гематотоксическим, нейротоксическим эффектами, вызывать аллергические реакции, оказывать негативное влияние на иммунную систему и гемостаз. Гастроинтестинальные реакции как проявление нежелательных реакций на прием НПВС являются наиболее частыми и общими для данного класса лечебных препаратов. Медикосоциальная значимость гастроинтестинальных осложнений при терапии НПВС такова, что ревматологи часто называют НПВС-гастропатию «второй ревматической болезнью». Можно выделить три группы препаратов, оказывающих ульцерогенный эффект. 1. с малой вероятностью: «метамизол натрий < диклофенак < амидопирин < ибупрофен»; 2. со средней вероятностью: «бутадион < напроксен < пироксикам»;

147

3. с большой вероятностью: «индометаацин < ацетилсалициловая кислота».

Таблица 2. Сравнительный риск возникновения эрозивно-язвенных поражений при приеме различных НПВС (Garcia Rodriguez L.A., 1998) Препарат Ибупрофен Диклофенак Аспирин Напроксен Индометацин Пироксикам Кетопрофен

Число работ, взятых для метаанализа 11 8 6 10 11 10 7

Относительный риск (М ± m) 1,0 ± 0 2,3 ± 0,5 4,8 ±0,5 7,0 ± 0 8,0 ±0 9,0 ± 0 10,3 ± 0,5

Таблица 3. Индекс гастроинтестинальной токсичности различных НПВС Препарат Ибупрофен Аспирин Диклофенак Напроксен Пироксикам Индометацин Кетопрофен

Число больных 577 1521 415 1062 814 418 259

Индекс токсичности 1,13 ± 0,29 1,18 ± 0,18 1,81 ± 0,35 1,91 ± 0,21 2,03 ± 0,24 2,39 ± 0,34 2,65 ± 0,43

Появление НПВС-гастроэнтеропатии, с одной стороны, связано с локальным повреждающим влиянием самого НПВС (большинство из них является органическими кислотами) на слизистую оболочку желудка и кишечника, с другой стороны, обусловлен ингибированием изофермента ЦОГ-1 в результате системного действия препаратов. В результате воздействия НПВС происходит снижение пролиферативной способности клеток слизистой оболочки ЖКТ, ухудшение микроциркуляции в ней. При воспалении ПГ совместно с простациклинами расширяют микрососуды, увеличивают их проницаемость, угнетают секрецию желудочного сока, уменьшают секрецию в нем соляной кислоты и пепсина, нарушают процессы образования защитных мукополисахаридов, что приводит к нарушению пролиферации эпителия СОЖ и появлению острого эрозивноязвенного поражения желудка (табл. 2). В 60% случаев НПВСгастропатия осложняется желудочно-кишечным кровотечением, перфораций и нарушением проходимости ЖКТ эрозий и язв. Кровотечения при НПВС-гастроэнтеропатиях возникают вследствие подавления синтеза тромбоксана препаратами, в итоге снижается количество тромбоцитов и их агрегационная способность. Существует мнение, что риск возникновения гастроинтестинальных кровотечений достаточно высок как при целевом кратковременном, так и при длительном приеме НПВС. Экспериментально показано, что наиболее опасными для НПВС-гастропатии могут считаться первые месяцы приема этих средств. Особенностью данного поражения слизистой оболочки желудка является отсутствие специфичных жалоб, что связано с аналгезирующим действием препаратов. Около 30% боль-

ПЕДИАТРИЯ

148

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ных единственным симптомом НПВС-гастропатии называют абдоминальные боли без патологических соматических изменений. Считается, что слизистая оболочка желудка достаточно быстро приспосабливается к длительному воздействию НПВС, так что после 2-8 недель приема лекарства острые поражения уменьшаются. Использование НПВС далеко не всегда формирует НПВСгастропатию, значительно чаще больные предъявляют жалобы на диспепсию (гастралгии, тошнота, ощущение тяжести и «распирания» в эпигастрии и др.). Хотя это состояние не является угрожающим для жизни пациентов, но серьезно влияет на качество жизни и является нередкой причиной отмены НПВС (у 8-10% больных). При назначении данной группы препаратов необходимо учитывать факторы риска тяжелых поражений ЖКТ и других побочных эффектов, а именно: − патология ЖКТ в анамнезе; − сопутствующие заболевания (сердечная недостаточность, печеночная недостаточность, артериальная гипертензия); − прием высоких доз НПВС или одновременный прием двух или более НПВС; − длительная терапия НПВС; − сочетанный прием НПВС и глюкокортикоидов, иммуносупрессантов, антикоагулянтов; − возраст пациента (старше 60-65 лет); − курение, злоупотребление алкоголем. Среди всех НПВС наиболее сильным ульцерогенным действием обладают индометацин, ацетилсалициловая кислота, пироксикам и кетопрофен (табл. 3). Среди лечебно-профилактических мероприятий НПВСгастропатий необходимо выделить: − одновременное назначение препаратов, защищающих слизистую оболочку ЖКТ — антацидных препаратов (Гевискон, Фосфалюгель, Маалокс, Альмагель и т.п.) или ингибиторов протонной помпы (омепразол и т.п.). − изменение тактики применения НПВС, предполагающее снижение дозы или переход на парентеральное, ректальное или местное введение; прием кишечно-растворимых лекарственных форм. Однако учитывая, что НПВС-гастропатия является не столько местной, сколько системной реакцией, эти рекомендации не снижают риска развития эрозивно-язвенных изменений слизистой оболочки. − при возможности — замена НПВС на селективные ЦОГ-2. Однако у больных с наличием факторов риска (наличие в анамнезе НПВС-индуцированных явз) использование специфических ЦОГ-2 не рассматривается как надежный способ профилактики гастродуоденальных осложнений и необходимо дополнительно назначать ингибиторы протонной помпы. Нефротоксичность является второй по значимости группой нежелательных реакций НПВС и обусловлена системным неселективным подавлением синтеза простагландинов, которые способствуют сужению просвета сосудов и снижению почечного кровотока. В результате создаются условия для быстрого развития ишемии почек, снижения скорости клубочковой фильтрации и объема диуреза. Нарушения водно-электролитного обмена проявляются задержкой воды в организме, отеками, гипернатриемией, гиперкалиемией, ростом уровня креатинина в сыворотке, повышения артериального давления. Сравнительно редко НПВС могут оказывать непосредственное повреждающее воздействие на паренхиму почек с развитием грубых поражений почек (ОПН, острый интерстициальный нефрит, нефротический синдром). Среди НПВС, обладающих максимально выраженной нефротоксичностью, выделяют фенацетин, фенилбутазон (бутадион), метамизол натрия (анальгин), индометацин.

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. Факторами риска нефротоксичности НПВС являются: − возраст старше 65 лет; − хронические заболевания печени; − предшествующая почечная патология; − снижение объема циркулирующей крови; − длительный прием НПВС; − сопутствующий прием диуретиков; − сердечная недостаточность, артериальная гипертензия. Гепатотоксичность при использовании НПВС проявляется нечасто. В 1-4% случаев может наблюдаться бессимптомное умеренное повышение уровня печеночных ферментов. Токсический гепатит развивается на фоне длительного приема (несколько месяцев) и, как правило, проявляется желтухой. Лидерами по развитию лекарственных поражений печени являются фенилбутазон (Бутадион), сулиндак (Клинорил) и диклофенак натрия. Крайне редко подобные неблагоприятные реакции возникают при лечении толметином (Толектин), меклофенамовой (Мекломет) и мефенамовой (Помстал) кислотами. Терапия диклофенаком может завершиться развитием смешанного цитолитически-холестатического гепатита, обычно в течение первых трех месяцев лечения, а назначение ацетилсалициловой кислоты в достаточно высоких дозах может вызывать умеренный цитолиз или формирование микровезикулярного стеатоза. Для парацетамола (ацетаминофена) гепатотоксическая доза вариабельна — в среднем 10-20 г, у лиц, злоупотребляющих алкоголем, может быть меньше 10 г. У детей токсическая доза ацетаминофена — при разовой дозе >100 мг/кг (терапевтическая разовая доза 10-15 мг/кг, терапевтическая суточная доза не более 60 мг/кг). При приеме парацетамола более 15 г у 80% развивается тяжелое поражение печени. После приема токсической дозы препарата появляются гастроинтестинальные симптомы острого отравления — тошнота, рвота, анорексия, нередко в сочетании с болью в правом подреберье, которые самопроизвольно исчезают через некоторое время (0,5-24 часа). Средняя продолжительность «светлого промежутка» в среднем 2 суток, после чего манифестируют признаки гепатита, при этом подъем трансаминаз может достигать 500-кратного уровня. У 30% развивается фульминантная печеночная недостаточность, у 20% — некроз дистальных почечных канальцев. Возможно также токсическое поражение миокарда. В случае выздоровления в течение 5-10 дней клинико-лабораторная симптоматика редуцирует без остаточных изменений. В тех случаях, когда заболевание требует длительного использования НПВС, рекомендуется исследование печеночных ферментов по истечении 2-3 месяцев после начала терапии. Критериями, позволяющими уточнить диагноз токсического (НПВС) поражения печени и подтвердить ее лекарственный характер, являются: − хронология возникновения осложнений; − регресс клинической симптоматики после отмены лечения; − рецидив осложнения после повторного введения препарата; − отсутствие другой возможной этиологии; − результаты лабораторно-инструментальных исследований. Гематологические осложнения (агранулоцитоз, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения) развиваются наиболее часто при приеме индометацина, диклофенака, ацетилсалициловой кислоты, сулиндака, мефенамовой кислоты, а также метамизола и парацетамола, которые нередко назначаются совместно с «классическими» НПВС или входят в состав комбинирован-

‘5 (53) сентябрь 2011 г. ных препаратов. Многочисленные исследования по агранулоцитозу и апластической анемии (International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study IAAAS), проведенные в 8 медицинских центрах 7 стран с 1980 по 1986 г., показали высокий относительный риск развития агранулоцитоза при приеме метамизола. Эти исследования были подтверждены в Нидерландах в 1987-1990 гг. В связи с этим с 1999 г. в некоторых европейских странах продажа метамизола была прекращена. Решением Президиума Фармакологического государственного комитета РФ в 1999 и 2000 гг. отпуск лекарственных препаратов, содержащих метамизол, детям до 18 лет производится только по рецептам врача с рекомендациями приема препаратов, содержащих метамизол, не более 3 дней, а в инструкцию по применению ацетилсалициловой кислоты внесено дополнение в раздел «Противопоказания» — острые вирусные инфекции у детей до 15 лет. Аспирин и НПВС могут провоцировать бронхоспазм у лиц с аспириновой непереносимостью. Бронхоспазм связан с угнетением синтеза простагландина Е2, выполняющий функцию эндогенного бронходилятатора. На фоне бронхоспазма, инициируемого НПВС, снижается активность простациклина и тромбоксанов из арахидоновой кислоты и увеличивается синтез лейкотриенов. Среди НПВС парацетамол (ацетаминофен) не оказывает влияния на синтез этих медиаторов аллергического воспаления, однако бронхоконстрикция возможна и при приеме парацетамола, что связано с истощением системы глутатиона в респираторном тракте и снижением антиоксидантной защиты. Таким образом, с учетом риска возникновения серьезных побочных реакций НПВС или уже наличия указания о ранее выявленных нежелательных эффектах, особенно в детской практике, препараты данной группы должны назначаться с особой осторожностью. Группа риска по возникновению побочных реакций НПВС-терапии — это дети с бронхиальной астмой и какими-либо рецидивирующими приступами обструкции, эрозивно-язвенными поражениями ЖКТ, склонностью кровотечениям, с заболеваниями печени, нарушением функции почек. У пациентов, имеющих эрозивно-язвенные поражения СОЖ, должно отдаваться предпочтение ректальным формам НПВС, хотя с учетом системного действия последних данный способ введения препарата не всегда является оправданным. В детской практике из НПВС с учетом небезопасности препаратов не используется ацетилсалициловая кислота, кеторолак, кетопрофен, индометацин, мелоксикам, теноксикам (до 14 лет), сургам (до 14 лет), диклофенак (до 12 лет), напроксен (до 2 лет), для купирования острой лихорадки оральные формы метамизола натрия. При необходимости назначения НПВС на длительный срок в начале лечения следует назначать менее токсичные НПВС с коротким периодом полужизни, к которым относятся производные пропионовой кислоты (ибупрофен). При наличии факторов риска и развитии диспептических симптомов необходимо решить вопрос о возможном отказе от приема НПВС или следует максимально уменьшить среднюю суточную дозу этих препаратов. В ряде случаев это достигается с помощью использования простых анальгетиков (парацетамол), а при ревматоидном артрите — назначением низких доз глюкокортикоидов. В случае выбора НПВС, особенно для длительной терапии или тем пациентам, которые раннее проявили побочные реакции от НПВС-терапии, необходимо учитывать селективность препарата. Она не определяет эффективность, но влияет на токсичность. НПВС с коротким периодом полувыведения (1-2 часа — ибупрофен, диклофенак) переносятся лучше индометацина, напроксена, пироксикама.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

149

Эффективность и безопасность НПВС зависят от дозы препарата. Очевидно, эффект препарата максимален при применении рекомендованных доз, а токсичность существенно возрастает при попытке увеличить дозу для повышения эффективности. Исследования последних лет демонстрируют наилучшую среди традиционных НПВС толерантность к ибупрофену, в т.ч. у маленьких детей, даже при передозировке. В связи с этим при выборе препарата врач должен руководствоваться следующими принципами: Препарат должен: − соответствовать всем без исключения требованиям и стандартам качества; − быть эффективным; − эффективность должна быть сопоставима с аналогами или превышать аналоги; − иметь хороший профиль безопасности, а не силу их эффекта; − метаболиты не должны обладать выраженной фармакологической активностью; − действовать мягко. Это тем более важно, что обладающие сильным эффектом средства нередко вызывают состояние гипотермии с температурой ниже 34,5-35,50 и коллапса. Быть удобен в применении: − легко дозироваться в зависимости от возраста ребенка; − быть недоступен ребенку, даже если случайно попал к нему в руки; − прием препарата не должен вызывать отрицательных эмоций, а значит, лекарство должно иметь приятный вкус и запах; − информация о препарате должна быть просто написана и понятна людям без специального медицинского образования. Согласно рекомендациям ВОЗ (1997), практическим рекомендациям для врачей данными Российской ассоциацией педиатрических центров (2000) по использованию анальгетиковантипиретиков у детей с первых месяцев жизни препаратами первого выбора являются парацетамол и ибупрофен (Нурофен). ЛИТЕРАТУРА 1. Белоусов Ю.Б., Грацианская А.Н. Эффективность и безопасность применения нестероидных противовоспалительных средств: мелоксикам (Мовалис) // Фарматека. — 2008. — № 2. 2. Блохин Б.М. Лечение лихорадки у детей // Русский медицинский журнал. — 2004. — Том 12. — № 13. 3. Зупанец И.А. Критерии выбора нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и ненаркотических анальгетиков // Провизор. — 2005. — Выпуск № 2. 4. Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Захарова И.Н., Овсянникова Е.М. Рациональное применение и алгоритм выбора жаропонижающих лекарственных средств у детей // Русский медицинский журнал. — 2004. — Т. 12. — № 7. 5. Никишина И.П., Родионовская С.Р., Малиевский В.А. и др. Применение нимесулида в педиатрической практике // Consilium medicum. Педиатрия. — 2006. — Т. 8. — № 1. 6. Штрыголь С. Ю. Фармакологические свойства и проблемы безопасности применения нестероидных противовоспалительных препаратов — селективных и специфических ингибиторов циклооксигеназы-2 // Провизор. — 2005. — Выпуск № 2. 7. Шульпекова Ю.О. Лекарственные поражения печени // Consilium medicum. Справочник поликлинического врача. — 2008. — № 8. 8. Щекина Е.Г., Дроговоз С.М., Страшный В.В. НПВС — проблемы безопасности // Провизор. — 2003. — Выпуск № 4.

ПЕДИАТРИЯ

150

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

À.Â. ÑÓÐÆÈÊ, Ò.Å. ËÀÂÐÎÂÀ Êîìïàíèÿ Nutricia

616-053.2

Îáçîð ìåæäóíàðîäíûõ ðåêîìåíäàöèé ïî ëå÷åíèþ àëëåðãèè ê áåëêàì êîðîâüåãî ìîëîêà ó äåòåé ðàííåãî âîçðàñòà ñ èñïîëüçîâàíèåì ñìåñåé ñî ñíèæåííîé àëëåðãåííîñòüþ

Ñóðæèê Àëåêñàíäðà Âèòàëüåâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, ðóêîâîäèòåëü íàó÷íîãî ìåäèöèíñêîãî îòäåëà êîìïàíèè Nutricia 141407, Ìîñêîâñêàÿ îáëàñòü, ã. Õèìêè, óë. Ïàíôèëîâà, âë. 19, ñòð. 1, áèçíåñ-öåíòð «Êàíòðè-Ïàðê»

Аллергия к белкам коровьего молока (АБКМ) — самый распространенный вариант пищевой аллергии в грудном возрасте. Несмотря на то, что в большинстве случаев заболевание не является жизнеугрожающим и у большинства детей происходит формирование пищевой толерантности в первые годы жизни, АБКМ в раннем возрасте может быть очень серьезной проблемой как для ребенка, так и для его родителей. Клинические проявления АБКМ разнообразны: от кожной сыпи до тяжелых гастроинтестинальных и системных проявлений. На сегодняшний день лечение АБКМ заключается в полном исключении белков коровьего молока (БКМ) из рациона ребенка. Большинство стандартных детских смесей производятся на основе цельных БКМ, поэтому они не подходят для вскармливания детей с АБКМ. В качестве полноценного источника питания у детей, не вызывающего аллергических симптомов, у детей на искусственном вскармливании применяются смеси на основе глубокого гидролиза белка. Ключевые слова: дети раннего возраста, аллергия к белкам коровьего молока, диетотерапия, глубокий гидролиз белка, аминокислотные смеси.

A.V. SURZHIK, T.E. LAVROVA The company Nutricia

A review of international recommendations for the treatment of allergies to cow`s milk proteins in infants with the use of formulas with reduced allergenicity Allergy to cow`s milk proteins (APCM) — the most common form of food allergy in infancy. Despite the fact that in most cases the disease is not life threatening, and most of the children is the formation of food tolerance in the first years of life, APCM at an early age can be a very serious problem for both the child and for his parents. Clinical manifestations APCM range from skin rashes to severe gastrointestinal and systemic manifestations. To date, treatment APCM is complete elimination of cow`s milk proteins (CMP) from the child`s diet. Most of the standard infant formulas are based on solid CMP, so they are not suitable for infant feeding with APCM. As a full supply of children, does not cause allergic symptoms in children on artificial feeding formulas are applied based on a deep hydrolysis of the protein. Keywords: young children allergic to cow`s milk proteins, nutritional therapy, deep protein hydrolysis, amino acid formulas.

Аллергия к белкам коровьего молока представляет собой иммунно-опосредованную реакцию гиперчувствительности к одному или нескольким БКМ [1]. Белки коровьего молока — наиболее распространенная причина пищевой аллергии, которой страдают 2-7% грудных детей [2]. Дети, находящиеся на грудном вскармливании, крайне редко реагируют на пищевые аллергены, передающиеся через молоко матери. Заболеваемость подтвержденной пищевой

ПЕДИАТРИЯ

аллергией при исключительно грудном вскармливании составляет около 0,5% [3]. В отличие от пищевой аллергии к другим аллергенам АБКМ у детей обычно исчезает к 3-5 годам, в то время как, например, аллергия на орехи может оставаться на всю жизнь. Симптомы АБКМ часто возникают в течение нескольких недель после введения в рацион ребенка БКМ. Нет одного симптома, типичного для данной аллергии. У большинства

‘5 (53) сентябрь 2011 г. детей, страдающих АБКМ, наблюдается два или несколько симптомов [4]. • У 50-60% возникают кожные симптомы заболевания: атопический дерматит, отек губ и век, крапивница. • У 50-60% детей имеются симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта: частое срыгивание, рвота, диарея или запор, колики. • У 20-30% детей поражаются дыхательные пути: насморк, хронический кашель или свистящее дыхание. Смеси на основе гидролиза белка для лечения пищевой аллергии Как правило, пищевые аллергены являются белками, которые запускают аллергические реакции преимущественно по IgE-опосредованному типу. Для уменьшения аллергенности пищевого белка его структуру необходимо изменить, что обычно достигается уменьшением длины белковой цепи и сопровождается образованием пептидов, фрагментов белка с укороченной цепью. Аллергенность пептидов уменьшается по мере уменьшения длины цепи, при этом количество эпитопов на них по сравнению с цельным белком значительно меньше. Для снижения остаточной аллергенности детских смесей используются различные методики. На сегодняшний день наиболее эффективным способом снижения остаточной аллергенности молочного белка является гидролиз белка при помощи протеолитических ферментов. В ходе гидролиза ферменты расщепляют белок на пептидные фрагменты, обладающие значительно меньшей остаточной аллергенностью. Так как ферментативная обработка сопровождается возникновением пептидов различной длины, потенциально более аллергенные молекулы можно удалить при помощи ультрафильтрации, при которой для удаления крупных пептидов используются тончайшие мембраны. Изменяя условия производства, можно создать смеси, содержащие либо частично, либо глубоко гидролизованный белок (рис. 1). Смеси на основе частичного гидролиза обычно создаются в ходе легкого гидролиза и, как правило, применяются для первичной профилактики аллергии. Смеси на основе глубокого гидролиза получены в ходе более глубокого гидролиза и последующей ультрафильтрацией. Они обычно назначаются с лечебными целями, например, для вскармливания детей, страдающих АБКМ. Другой подход заключается в использовании вместо гидролизованного белка смесей свободных аминокислот. Аминокислотные смеси не содержат каких-либо фрагментов белков, и, следовательно, не обладают аллергенными свойствами. Смеси на основе аминокислот используются только для лечения или постановки диагноза аллергии к АБКМ и никогда для профилактики, так как они значительно отличаются по вкусовым свойствам от стандартных смесей и весьма дороги. Международные рекомендации по диагностике и лечению АБКМ ESPACI/ESPGHAN В 1999 году ESPACI — Европейское общество педиатрической аллергологии и клинической иммунологии и ESPGHAN — Европейское общество детской гастроэнтерологии, гепатологии и нутрициологии выработали совместные рекомендации относительно продуктов питания, используемых у детей для профилактики и лечения пищевой аллергии [5]. • Детям с подтвержденной аллергией на пищевой белок в лечебных целях следует полностью исключить провоцирующий заболевание белок из рациона. Это означает, что у детей, находящихся на исключительно грудном вскарм-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

151

ливании, провоцирующий белок необходимо полностью исключить из рациона кормящей матери. • Дети с АБКМ, находящиеся на искусственном вскармливании, должны получать смеси со сниженной остаточной аллергенностью на основе глубокого гидролиза белка или, в отдельных случаях, на основе аминокислот. • Питание на основе неизмененного белка молока от других животных, например, козьего или овечьего молока, или на основе частичного гидролиза не следует применять для лечения АБКМ. • Эксперты также считают, что у детей, имеющих реакции на пищевые белки и синдром мальабсорбции, до нормализации всасывания целесообразно применение смесей со значительно сниженной остаточной аллергенностью, т.е. смесей на основе глубокого гидролиза белка или аминокислотных смесей.

Рисунок 1. Аллергенность гидролизованного белка снижается при уменьшении длины белковой цепи и молекулярной массы пептидов

ААР ААР — Американская академия педиатрии, Комитет по питанию, рекомендует следующее лечение пищевой аллергии у грудных детей [6]: • У детей, находящихся на грудном вскармливании, симптомы пищевой аллергии могут уменьшаться при исключении из рациона кормящей матери коровьего молока, яиц, рыбы и орехов. Если это не дает результата, альтернативой для грудного вскармливания становится использование гипоаллергенной смеси (на основе глубокого гидролиза белка), или при сохранении аллергических симптомов — использование смеси на основе свободных аминокислот. Улучшение должно наступать в течение 2-4 недель, а применение смеси следует продолжить до достижения ребенком возраста 12 месяцев и старше. • У детей с подтвержденным диагнозом АБКМ как на искусственном, так и на естественном вскармливании возможно использование гипоаллергенных смесей (на основе глубокого гидролиза белка). • Детям с АБКМ нельзя заменять грудное молоко или смеси на основе БКМ на козье молоко или молоко других животных, в котором содержится большое количество цельного животного белка. Международная рабочая группа экспертов по детской аллергологии В 2007 году международная рабочая группа экспертов по детской аллергологии выпустила рекомендации для педиатров и врачей общей практики по диагностике и лечению АБКМ

ПЕДИАТРИЯ

152

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Рисунок 2. Диагностика и лечение аллергии на белок коровьего молока у детей, находящихся на естественном вскармливании (рекомендации Рабочей группы3)

у детей раннего возраста с различными подходами для грудного и искусственного вскармливания [3]. Лечение аллергии у детей на грудном вскармливании По существующим данным, пищевые белки молока, яиц, орехов и пшеницы могут поступать в материнское молоко и вызывать побочные реакции у сенсибилизированных детей на исключительном грудном вскармливании. У детей, находящихся на исключительно грудном вскармливании, частота АБКМ ниже, по сравнению с детьми, получающими смеси. Только у 0,5% детей на исключительном грудном вскармливании наблюдаются реакции на БКМ, при этом большинство проявлений — легкой или умеренной тяжести [3]. Этот может быть связано с тем, что концентрация БКМ в материнском молоке в 100.000 ниже, чем в коровьем молоке. Эксперты считают, что более низкая частота АБКМ при естественном вскармливании связана с влиянием иммуномодуляторов материнского молока и различным составом микрофлоры желудочно-кишечного тракта детей, получающих грудное молоко и смеси. Самыми частыми симптомами АБКМ у детей, находящихся исключительно на грудном вскармливании, становятся распространенные кожные и желудочно-кишечные симптомы [3]. • У детей с подозрением на АБКМ, находящихся на исключительно грудном вскармливании, установление диагноза является первоочередной задачей. Лечение зависит от выраженности симптомов (рис. 2). Из-за многочисленных преимуществ грудного вскармливания как для ребенка, так и для матери, врачи должны рекомендовать матери продолжить грудное вскармливание, но избегать в рационе провоцирующих продуктов.

ПЕДИАТРИЯ

• Если у ребенка появляются легкие или умеренно выраженные симптомы аллергии, эксперты рекомендуют исключение из рациона матери белка коровьего молока и куриных яиц, так как в большинстве стран мира белки яиц становятся самой частой причиной аллергии после БКМ у детей раннего возраста. • Диеты с ограничениями следует придерживаться минимум 2 недели (до 4 недель при атопическом дерматите или аллергическом колите). При соблюдении этой диеты матери необходимо в рацион включать добавки с кальцием. • При неэффективности диеты матери нужно рекомендовать восстановление обычного питания, и, в зависимости от варианта и степени тяжести симптомов у ребенка, его следует направить к специалисту для исключения другого заболевания. • Если симптомы постепенно исчезают на фоне соблюдения диеты матерью, в рацион матери можно осторожно вводить коровье молоко и один продукт в неделю. Если после расширения рациона симптомы не возникают вновь, рацион восстанавливается, а за ребенком продолжается наблюдение. Если симптомы появляются вновь, провоцирующий продукт следует исключить из рациона матери на время грудного вскармливания. Если мать придерживается диеты с исключением коровьего молока в течение длительного времени, необходимо выработать тактику соответствующей нутритивной поддержки. • Если мать не хочет продолжать кормить грудью, ребенку следует назначить смесь на основе глубокого гидролиза белка с доказанной клинической эффективностью. При введении в рацион ребенка прикорма, следует удостовериться, что пища не содержит причинно значимых аллергенных белков. Эту дие-

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

153

Рисунок 3. Диагностика и лечение аллергии на белок коровьего молока у детей, находящихся на искусственном вскармливании (рекомендации Рабочей группы3)

ту необходимо соблюдать до достижения ребенком 9-12 месяцев в течение минимум 6 месяцев. • Тяжелые формы АБКМ при естественном вскармливании встречаются очень редко. Наиболее типичным примером является тяжелый атопический дерматит, сопровождающийся потерей белка и задержкой роста. • При тяжелой клинической картине ребенка следует направить к специалисту для дальнейшего лечения. В это время матери рекомендуется исключить белок коровьего молока и яйца из своего рациона. Лечение аллергии при искусственном вскармливании Для детей с АБКМ при искусственном вскармливании эксперты рекомендуют следующий подход к диагностике и лечению (рис. 3): • За исключением случаев жизнеугрожающих состояний, в частности нарушений дыхания и анафилаксии, требующих немедленного оказания помощи, первым этапом диагностики АБКМ становится клиническая оценка, сбор анамнеза атопических заболеваний (в т.ч. семейный). Подход варьирует в зависимости от тяжести симптомов. • При отсутствии тяжелых симптомов клиническая картина рассматривается как предположительная АБКМ легкой или средней степени тяжести, при этом первым диагностическим шагом становится элиминационная диета. Начинают с лечебной смеси на основе глубокого гидролиза сывороточных белков

или казеина (или другого источника белка) или смеси на основе аминокислот. Пример подобной смеси на основе глубокого гидролиза белка, отвечающей требованиям лечебной смеси первого выбора — Nutrilon Pepti Аллергия® или Nutrilon Пепти ТСЦ®. • В течение диагностической элиминационной диеты все другие виды питания должны быть прекращены. Если это невозможно у детей старше 6 месяцев, после консультации с диетологом разрешается лишь несколько дополнительных продуктов. Тем не менее в рационе не должно было продуктов, содержащих БКМ или куриные яйца, соевый белок или орехи. В большинстве случаев лечебная элиминационная диета назначается минимум на 2 недели, хотя может потребоваться ее продление до 4 недель при гастроэнтерологических симптомах или при атопическом дерматите. • Если симптомы не уменьшаются через 2-4 недели, рекомендуется назначение смеси на основе аминокислот, например, Nutrilon Аминокислоты ®. Вероятность неэффективности смесей на основе глубокого гидролиза белка составляет до 10%, и в этих случаях рекомендуется направить ребенка к специалистам для дальнейшей диагностики. Также может быть целесообразно исключение других аллергенных продуктов, таких как рыба и пшеница. • Смесь на основе аминокислот также рекомендуется, если ребенок отказывается от смеси на основе гидролиза белка из-за ее горького вкуса. В некоторых случаях ребенку можно

ПЕДИАТРИЯ

154

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

с самого начала дать смесь на основе аминокислот, особенно при аллергии на большое число продуктов или при проблемах со стороны желудочно-кишечного тракта. Если симптомы не исчезают после введения смеси на основе аминокислот, следует проводить дальнейший диагностический поиск. • Если симптомы постепенно исчезают в течение 2-4 недель на фоне соблюдения элиминационной диеты, следует предпринять попытку введения смеси на основе БКМ под врачебным контролем и возможностью оказания реанимационных мероприятий. • Так как ни один из доступных на сегодняшний день лабораторных тестов не позволяет подтвердить или исключить наличие у ребенка аллергии на БКМ, элиминационная диета и изменение рациона остается золотым стандартом диагностики при легкой и среднетяжелой АБКМ у детей, находящихся на искусственном вскармливании. • Если симптомы аллергии на белок коровьего молока возобновляются, предполагаемый диагноз считается подтвержденным, и ребенок должен соблюдать элиминационную диету лечебной смесью на основе глубокого гидролиза белка, в течение минимум 6 месяцев или до достижения возраста 9-12 месяцев. • Прикорм следует вводить с осторожностью, чтобы избежать случайного употребления БКМ. Затем повторить попытку введения продукта. • Дети, у которых возобновление употребления смеси на основе БКМ не приводит к развитию симптомов, через неделю могут переводиться на обычное питание под строгим наблюдением. • Дети, находящиеся на искусственном вскармливании, у которых подозревается тяжелая форма аллергии на БКМ, должны направляться к специалисту. До посещения специалиста следует начать элиминационную диету, желательно на основе аминокислот. Смеси на основе аминокислот рекомендуются в связи с тем, что дети из этой группы отстают в росте, страдают от недостаточности микроэлементов и испытывают боль. В этих случаях применение таких смесей снижает вероятность неэффективности лечения и предотвращает дальнейшую потерю массы тела. • При отсутствии улучшения на фоне элиминационной диеты такие дети нуждаются в дальнейшем клиническом обследовании для исключения других заболеваний. • В случае улучшения течения тяжелой АБКМ на фоне элиминационной диеты, решение о попытке повторного введения аллергенной пищи во всех случаях принимается специалистом и проводится в условиях стационара. При наличии в анамнезе жизнеугрожающих аллергических реакций возобновление контакта с аллергеном противопоказано. Роль соевых смесей в лечении АБКМ Иногда детям, страдающим АБКМ, рекомендуются соевые смеси. Однако следует помнить, что соевый белок не является гипоаллергенным продуктом и частота аллергии на сою у детей, получающих соевые смеси, сопоставима с частотой АБКМ у детей, получающих обычные смеси. Более того, побочные реакции на сою регистрируются у 10-35% детей, страдающих АБКМ [3]. ESPGHAN и EAPACI: «Смеси на основе цельного соевого белка не рекомендуются для начального лечения пищевой аллергии у грудных детей, несмотря на то, что существует группа детей с АБКМ, но хорошо переносящих смеси на основе сои» [5]. В недавнем комментарии в отношении соевых смесей Комитет по питанию ESPGHAN дал следующие рекомендации:

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. «Смеси на основе соевого белка не должны применяться у детей с пищевой аллергией в первые 6 месяцев жизни» и «В случае, когда соевые смеси рассматриваются для лечения пищевой аллергии после достижения ребенком шестимесячного возраста в связи с их более низкой стоимостью и лучшими вкусовыми качествами, по сравнению со смесями на основе глубокого гидролиза белка и на основе аминокислот, сначала необходимо установить переносимость соевого белка» [7]. Общепринято, что использование смесей на основе глубокого гидролиза белка является оптимальным решением для лечения АБКМ у детей и подростков. Если эти смеси недоступны, в качестве альтернативы могут быть использованы смеси на основе соевого белка, однако в случае их применения для лечения АБКМ, необходимо изучить все варианты индивидуальной переносимости соевой смеси. Заключение В структуре аллергической заболеваемости детей раннего возраста ведущее место занимает аллергия к белкам коровьего молока (АБКМ). Согласно современным рекомендациям, у детей с АБКМ необходимо сохранять естественное вскармливание с исключением из рациона матери облигатных аллергенов, а при невозможности естественного вскармливания — использовать смеси со сниженной аллергенностью на основе глубокого гидролиза белка или аминокислотные смеси. Примером лечебных смесей, отвечающих стандартам Европейского союза, в том числе в разделе необходимости научного подтверждения заявления об особых свойствах продукта в виде снижения риска развития аллергии, являются смеси Nutrilon Пепти Аллергия и Nutrilon Аминокислоты, производства компании Nutricia, Голландия.

ЛИТЕРАТУРА 1. Høst A. Cow’s milk protein allergy and intolerance in infancy. Some clinical, epidemiological and immunological aspects. Pediatr Allergy Immunol. 1994; 5 (5 Suppl): 1-36. 2. Sicherer S.H. Food allergy. Lancet. 2002 Aug 31; 360 (9334): 701-10. 3. Vandenplas Y., Koletzko S., Isolauri E. et al. Guidelines for the diagnosis and management of cow’s milk protein allergy in infants. Arch Dis Child. 2007 Oct; 92 (10): 902-8. Review. Erratum in: Arch Dis Child. 2008 Jan; 93 (1):93. Arch Dis Child. 2007 Oct; 92 (10): following 908. 4. Høst A. Frequency of cow’s milk allergy in childhood. Ann Allergy Asthma Immunol. 2002 Dec; 89 (6 Suppl 1): 33-7. 5. Høst A., Koletzko B., Dreborg S. et al. Dietary products used in infants for treatment and prevention of food allergy. Joint Statement of the European Society for Paediatric Allergology and Clinical Immunology (ESPACI) Committee on Hypoallergenic Formulas and the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) Committee on Nutrition.Arch Dis Child. 1999 Jul; 81 (1): 80-4. 6. American Academy of Pediatrics. Committee on Nutrition. Hypoallergenic infant formulas. Pediatrics 2000; 106: 346-9. 7. ESPGHAN Committee on Nutrition, Agostoni C., Axelsson .I, Goulet O., Koletzko B. et al., Michaelsen K.F., Puntis J., Rieu D., Rigo J., Shamir R., Szajewska H., Turck D. Soy protein infant formulae and follow-on formulae: a commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006 Apr; 42 (4): 352-61.

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Ò.À. ×ÅÁÎÒÀÐÅÂÀ, Ë.Í. ÌÀÇÀÍÊÎÂÀ, Î.Â. ÇÀÉÖÅÂÀ, Ò.È. ÐÛ×ÊÎÂÀ Ðîññèéñêàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ ïîñëåäèïëîìíîãî îáðàçîâàíèÿ, ã. Ìîñêâà Ìîñêîâñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèêî-ñòîìàòîëîãè÷åñêèé óíèâåðñèòåò, ã. Ìîñêâà

155

615.234:616.248-053.2

Ôîðñèôèöèðîâàííàÿ âàêöèíàöèÿ ïðîòèâ ãðèïïà äåòåé ñ áðîíõèàëüíîé àñòìîé ñ ïðèìåíåíèåì ïðåïàðàòà èíòåðôåðîíà àëüôà-2b

×åáîòàðåâà Òàòüÿíà Àëåêñàíäðîâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû äåòñêèõ èíôåêöèîííûõ áîëåçíåé ÐÌÀÏÎ 123995, ã. Ìîñêâà, óë. Áàððèêàäíàÿ, ä. 2/1, òåë. (495) 949-17-22, e-mail: t_sheina@mail.ru

Представлены результаты исследования клинической эффективности форсифицированной вакцинации против гриппа с применением препарата интерферона альфа-2b и противогриппозной вакцины у детей с бронхиальной астмой. В группе детей, получавших комбинированную вакцинопрофилактику, установлено достоверное положительное влияние дополнительного компонента препарата «Виферон» на течение вакцинального периода, заболеваемость острыми респираторными инфекциями, их тяжесть и длительность, тяжесть течения бронхиальной астмы и частоты госпитализаций в стационар в приступный период. Ключевые слова: дети, бронхиальная астма, форсифицированная вакцинация, грипп, острые респираторные инфекции, виферон.

T.A. CHEBOTAREVA, L.N. MAZANKOVA, O.V. ZAITSEVA, T.I. RYCHKOVA Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow Moscow State Medical Stomatological University, Moscow

Forsificational influenza vaccination in asthmatic children with the drug interferon alpha-2b The results of studying the clinical effectiveness of influenza forsificational vaccination with the drug interferon alpha-2b and influenza vaccine in children with asthma. In the group of children receiving combined vaccinations, found significant positive effect of the additional component of the drug a viferon for vaccination period, the incidence of acute respiratory infections and their severity and duration, and severity of asthma and hospitalization rates in a hospital in paroxysmal period. Keywords: children, bronchial asthma, forsificational vaccination, influenza, acute respiratory infections, viferon.

Бронхиальная астма (БА) является одним из самых распространенных хронических заболеваний. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что в последние годы число пациентов, страдающих аллергическими заболеваниями, увеличилось в 5-10 раз, а БА отмечается у 5-10 % детей до 18 лет [1]. Современная концепция иммунопатогенеза БА определяет ключевую роль иммунного дисбаланса Th1/Th2 с нарушением в системе цитокинов и поляризацией в преобладание Th2 профиль. Продукция интерлейкина (ИЛ)-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13 способствует пролиферации тучных клеток, переключению синтеза IgG на IgE В-лимфоцитами, эозинофильному воспалению. В ряде исследований показано, что у детей

с БА отмечаются нарушения фагоцитарной активности нейтрофилов, дефицит CD 3+ клеток и дисбаланс CD4/CD8, снижение уровней sIgA в назальном секрете, IgA и IgG в сыворотке крови. Иммунный ответ характеризуется снижением синтеза γ-интерферона (ИФН), активацией секреции ИЛ-13, ИЛ-4, ИЛ-6 и синтеза IgE [2, 3]. Характер иммунного ответа, безусловно, имеет генетические детерминанты. Является установленным, что наиболее существенными в развитии бронхиальной астмы являются наличие наследственной предрасположенности к атопии и гиперреактивности бронхов наследственного характера. Так, у детей с аллергическими заболеваниями имеется генетически обусловленная дифференцировка Th0 по пути Th2. Однако генетическая предрасположенность реализуется

ПЕДИАТРИЯ

156

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

под воздействием множества факторов внешней среды, в том числе, инфекционных. Повторные острые респираторные инфекции (ОРИ) определяют реализацию БА, влияют на течение заболевания и качество жизни пациентов. Они способствуют обострению болезни, формируя порочный круг иммунологической реактивности организма ребенка, приводящий, с одной стороны, к утяжелению и затяжному течению эпизодов ОРИ, а с другой — тяжелому течению БА. В связи с этим профилактика гриппа и других ОРИ решает сразу несколько задач [4]. К наиболее эффективным, принятым во всем мире, методам профилактики ОРИ относится вакцинация против гриппа, которая обеспечивает создание активного иммунитета. В то же время очевидно, что на тяжесть клинических проявлений БА у детей влияет более широкий спектр вирусов: риновирус, коронавирус, парагрипп, респираторно-синтициальный вирус и другие. В настоящее время убедительно доказано, что противогриппозная вакцинация эффективна и по отношению к этим вирусам, что связано как с иммуностимулирующим эффектом вакцинации, так и со снижением частоты и тяжести смешанных инфекций с участием вируса гриппа. Иммунологическая эффективность противогриппозной вакцинации доказана многими отечественными и зарубежными исследователями [5, 6]. Однако у детей с БА имеет место нарушение функционирования системы интерферона, а в ряде случаев, и других звеньев иммунитета. В этой связи эффективность специфического метода профилактики гриппа ниже, чем у практически здоровых детей, а пациенты с БА относятся к группе риска [7-9]. К данной категории детей необходим особый подход при проведении профилактических мероприятий в отношении респираторных инфекций, одним из ключевых моментов которого может быть применение адьювантов при проведении вакцинации [10]. В связи с этим мы поставили цель установить клиническую эффективность нового способа форсифицированной вакцинации против гриппа с включением препарата интерферона альфа-2b человеческого рекомбинантного у детей и подростков, страдающих БА. Характеристика детей и методы исследования В период предэпидемического подъема заболеваемости гриппом и другими ОРИ в октябре-ноябре 2007 года на клинической базе кафедры педиатрии Московского государственного медико-стоматологического университета вакцинировано против гриппа 108 больных среднетяжелой (69,4%) и тяжелой (30,6%) формой БА в стадии ремиссии в возрасте от 4 до 16 лет. Длительность заболевания БА у вакцинированных детей составила от 1 до 14 лет (в среднем — 5,9+3,4 года). Сочетанная аллергическая патология отмечалась у 75,9% детей. Среди сопутствующих БА других аллергических заболеваний отмечались: атопический дерматит (АД) у 30 больных (27,7%); аллергический ринит (АР) — у 28 (25,9%); сочетание АД, АР и поллиноза — у 24 пациентов (22,2%). В анамнезе 30 больных отмечалась крапивница, у 26 — медикаментозная аллергия, у 46 — пищевая аллергия, что составило 27,7-24,1-42,6% соответственно. Осложненный семейный аллергологический анамнез отмечался у большинства детей — 76,9% (83) пациентов. В исследование были включены: — больные БА вне обострения, родители которых после предоставления им всей полной информации подписали информированное согласие на участие в исследовании. Критериями исключения пациентов из исследования являлись:

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. — индивидуальная непереносимость отдельных компонентов вакцинного препарата в анамнезе; — обострение БА или с признаки интеркуррентного заболевания. До начала исследования количество эпизодов респираторной инфекции в течение года регистрировалось от 5 до 12 раз у 55,6% больных — часто болеющие дети (ЧБД). ОРИ протекали с катаральными явлениями длительностью более 7 дней у 76,5% больных среднетяжелой БА и у 94,1% больных тяжелой БА, провоцируя развитие бронхообструкции в 64,7% и 100% случаев соответственно, что требовало назначения бронхолитической терапии с первых дней заболевания у всех пациентов обеих групп. Каждый эпизод ОРИ был причиной пропуска школы в течение 10-14 дней подростками и 12-20 дней школьниками младшего возраста. Вакцинация проводилась субъединичной гриппозной инактивированной вакциной Инфлювак однократно внутримышечно в дельтовидную мышцу в дозе 0,5 мл. Форсифицированная вакцинация проводилась 48 пациентам (I основная группа), при которой иммунизацию проводят последовательно в два этапа. На первом этапе за 5 дней до плановой вакцинации против гриппа ежедневно вводят иммуномодулятор виферон® ректально в форме суппозиториев два раза в сутки утром и вечером по одному суппозиторию в разовой дозе для детей от 4 до 7лет 150000 МЕ, от 7 до 16 лет — 500000 МЕ, а на втором этапе вводят планово гриппозную вакцину. Дети, вакцинированные по стандартной методике, составили II основную группу — 60 человек, которые перед вакцинацией получали свечи, аналогичные виферону® по форме (плацебо). Формирование групп осуществлялось методом случайной выборки. Контрольную группу составили 30 детей с БА, которым вакцинопрофилактика гриппа не проводилась. Все группы были сравнимы по возрастному, половому составу, степени тяжести БА. Контрольные осмотры проводились на 2-й, 3-й, 7-й, 14-й, 21-й, 30-й дни после проведения вакцинопрофилактики. Оценивались общее состояние детей, температура тела, болезненность, гиперемия и/или отечность в месте введения вакцины, наличие аллергических реакций, показатели функции внешнего дыхания (ФВД), необходимость приема бронхолитических препаратов. Течение вакцинального периода оценивалось нами как «нормальное» (нормальный вакцинальный процесс) или «с наслоением интеркуррентного заболевания». «Нормальным» считали отсутствие общепринятых осложнений, а также интеркуррентного заболевания (ИЗ) в вакцинальный период, с 1 по 30 день. Наслоение интеркуррентных инфекций в вакцинальном периоде является одной из проблем иммунизации детей риска, но не является осложнением вакцинации. Они значительно утяжеляют вакцинальный период, в связи с чем мы модифицировали методологический подход. Кроме этого, оценивались нормальные вакцинальные реакции, позволившие выделить бессимптомное течение и клинически выраженное течение вакцинального периода. По общепринятым критериям нормальные вакцинальные реакции подразделялись на общие (системные) и местные. Дополнительно оценивались появление кашля и бронхообструктивного синдрома (БОС), изменение объема базисной терапии. Оценка клинической характеристики последующего сезона проводилась путем регистрации случаев гриппа и ОРИ в течение 6 месяцев после вакцинации. Данные о заболеваемости заносились в специальную регистрационную форму исследования помесячно. Влияние вакцинации на последующие ОРИ оценивали по нескольким критериям:

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. • количество заболевших в эпидемический сезон детей; • количество эпизодов ОРИ у заболевших детей; • тяжесть ОРИ; • продолжительность ОРИ; • взаимосвязь развития бронхообструктивного синдрома и гриппа/ОРИ, объем базисной терапии при обострении БА, включая госпитализацию, динамику показателей ФВД во время приступа БА. Диагноз «грипп» устанавливали на основании совокупности клинико-эпидемиологических данных, а у госпитализированных в стационар верифицировали путем детекции вируса на слизистой оболочке носа методом иммунофлюоресценции. До вакцинации и на 30-е сутки после ее проведения проводилось исследование иммунитета детей. Оценивались показатели клеточного звена методом проточной цитофлуориметрии с использованием моноклональных антител, интерферонового и цитокинового статуса методом иммуноферментного анализа. Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с помощью пакета прикладных программ STATISTIKA 6.0 StatSoft Inc. (USA). Анализ вида распределения количественных признаков проводился с помощью критерия Шапиро — Уилка W. Данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха. Поскольку характер распределения большинства количественных признаков не соответствовал закону нормального распределения (с уровнем статистической значимости р<0,05), для дальнейшей статистической обработки данных нами использовались непараметрические методы статистического анализа (критерий Манна — Уитни, медианный тест и ранговый анализ вариаций по Краскелу — Уоллису для сравнения независимых выборок, и критерий Вилкоксона для сравнения зависимых выборок). При необходимости множественных попарных сравнений выборок уровень статистической значимости различий корректировался с учетом поправки Бонферрони. Для сравнения групп по частоте качественного признака мы применяли критерий Хи-квадрат Пирсона и МП (при соблюдении условий устойчивости данного критерия), а для сравнения двух групп по частоте бинарного признака — Точный критерий Фишера и критерий Хи-квадрат с поправкой Йетса. При контрольных осмотрах температура тела у всех вакцинированных была в пределах нормы. Каждый пятый ребенок I группы и каждый четвертый пациент II группы отметили болезненность в месте инъекции в течение 1 суток. У 3 детей II группы на 4–5-й день после проведения вакцинации отмечался кашель длительностью 2-3 дня. Ни в одном случае назначения бронхолитических препаратов или увеличения объема базисной терапии не требовалось. Результаты и обсуждение Наслоение интеркуррентных заболеваний (ИЗ) в течение месяца после проведения вакцинации отмечалось достоверно чаще у детей, вакцинированных по стандартной методике (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика вакцинального процесса Течение

I группа, n=48

II группа, n=60

Нормальное

44 (91,7%)

45 (75,0%)

С наслоением интеркуррентного заболевания

4 (8,3%)

15 (25,0%)*

Примечание: * — pI-II<0,05

157

Таблица 2. Данные иммунологического обследования до и после вакцинопрофилактики гриппа и через 1 месяц после вакцинации Оцениваемые параметры

До вакцинации

После вакцинации

Ig A, г/л

12,8

5,8

Ig G1, г/л

8,8

12,2

IgG2, г/л

6,7

7,7

IgG3, г/л

1,28

1,43

IgG4, г/л

1,17

1,37

ЦИК 3%

ЦИК 4%

Коэффициент ЦИК3%/ ЦИК4%

2,3

1,7

СГТ специфических АТ к вакцинным гриппозным штаммам, log2 H1N1

1,07

3,3

H3N2 Висконсин

1,07

6,3

H3N2 Брисбан

1,07

4,3

1,07

4,3

Таблица 3. Течение ОРИ до и после вакцинопрофилактики гриппа Оцениваемые параметры

До вакцинации

После вакцинации

Частота эпизодов ОРЗ

6-8 раз в год

2 раза в год

Длительность эпизодов ОРЗ

12 дней

4 дня

Длительность лихорадки

3 дня

1-2 дня

Катаральные симптомы

10 дней

Менее 2 дней

Развитие бронхоспазма

Каждый эпизод ОРЗ

Не развивался

Необходимость бронхолитической терапии

Прием ежедневный

Без проведения бронхолитической терапии

Количество дней пропуска школы

Обучение на дому

У детей, реализовавших ОРИ в поствакцинальном периоде, регистрировались достоверно более низкие значения индуцированного α-ИФН: 53,5 [31,6; 103,0] против 130,2 [103,0; 315,0], p<0,05. Анализ показателей индуцированного α-ИФН до вакцинации в зависимости от характера течения интеркуррентного заболевания выявил определенные различия. Так, из 19 детей с интеркуррентным заболеванием у 2 (10,5%) индуцированный α-ИФН обнаруживался в низких концентрациях (<100 пг/мл). У одного ребенка из них заболевание протекало в тяжелой форме, что достоверно (в 9,1 раз) превышает частоту этой формы у детей с нормальными показателями индуцированного α-ИФН. Сопоставление способа вакцинации и тяжести интер-

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

куррентного заболевания установило взаимосвязь: у детей I группы тяжелые формы не регистрировались, тогда как у детей II группы их доля составила 13,3%. Таким образом, включение виферона® в схему вакцинации способствовало, с одной стороны, более гладкому течению вакцинального периода, с другой — облегченному течению реализованных интеркуррентных заболеваний.

Таблица 4. Данные компьютерной спирографии до и после вакцинопрофилактики гриппа при ОРИ Данные ФВД

До вакцинации (за 3 мес.)

После вакцинации (через 3 мес.)

ЖЕЛ выдоха % от должного

52,42%

86,35%

ОФВ1

46,8%

80,40%

МОС 25 выд.

54,88%

81,19%

МОС 50 выд.

62,90%

84,67%

МОС 75 выд.

60,85%

102,54%

Заключение

Нарушение проходимости бронхов средней тяжести

Показатели в пределах нормы

4% в контрольной группе, рI-II<0,05, рI-К<0,05, рII-К<0,05), либо выраженность клинических симптомов имела «обрывающий» характер (1,8±0,1 дня в I группе и 6,1±0,7 дня во II группе соответственно, р<0,001). Частота обострений БА у детей I группы снизилась по сравнению с частотой обострений во II группе и достоверно по сравнению с контрольной — 0,5 [0,4; 0,6] и 1,0 [0,9; 1,5], 1,8 [1,7; 2,1], p>0,05, p<0,05 соответственно. Анализ сравнения интегрированных показателей тяжести приступа по максимальным проявлениям каждого из симптомов (в баллах, %) БА в основных группах и по сравнению с контролем выявил различия. Тяжесть приступа БА на фоне ОРИ в контрольной группе составляла 70,1±1,75% и 32,1±0,5%, 29,5±3,0% в I и II группах, соответственно, pI-II>0,05, pI-K <0,05 p.

Рисунок 1. Заболеваемость ОРИ детей с БА в эпидемиологический сезон 2007-2008 гг.

1000

Из 19 случаев всех интеркуррентных ОРИ 16 (84,2%) приходилось на часто болеющих детей с БА. В I группе 2 (8,0%) из 25 ЧБД реализовали интеркуррентные ОРИ, тогда как во II группе — 14 (40,0%) из 35 ЧБД. Наиболее часто интеркуррентные заболевания регистрировались у часто болеющих детей, имеющих отклонения в показателях клеточного звена иммунитета (CD3+) (критерий Фишера <0,05). При сравнении качественных признаков также достоверно чаще низкий уровень индуцированного α-ИФН регистрировался у ЧБД по сравнению с эпизодически болеющими детьми (критерии Фишера и Йетса <0,05; <0,05). За весь период сезонного подъема заболеваемости гриппом и ОРИ у всех детей наблюдаемых групп было зарегистрировано 736 случаев ОРИ. При расчете на 100 детей заболеваемость в I группе составила 338 эпизодов ОРИ. В наблюдаемый эпидемиологический сезон 5 (19,2%) часто болеющих детей из I группы перешли в категорию ЭБД. Последующий анализ по частоте эпизодов не выявил достоверных различий между ЧБД и ЭБД: 369 случаев ОРИ на 100 детей у ЧБД против 300 случаев ОРИ на 100 детей у ЭБД, p>0,05. Заболеваемость ОРИ во II группе составила 397 случае на 100 детей. Из ЧБД в категорию ЭБД перешло 4 (11,8%) ребенка II группы. Заболеваемость ОРИ у ЧБД II группы регистрировалась в 2,1 раза выше, чем у ЭБД и составила 533,3 на 100 детей по сравнению с 260 на 100 детей, p>0,05. Несмотря на отсутствие достоверных различий, в целом в группе детей, вакцинированных разработанным нами способом, заболеваемость ОРИ была ниже в 1,2 раза по сравнению с детьми, вакцинированными по стандартной методике. Достоверным оказалось различие по данному показателю по сравнению с контрольной группой у детей I группы (в 2,5 раза) и четкая положительная тенденция у детей II группы (в 2,1 раза) (рис. 1). Наряду с этим выявлены преимущества комбинированной противогриппозной вакцинации в отношении тяжести и длительности клинических проявлений ОРИ у детей с БА в эпидемиологический сезон: заболевания регистрировались либо в легкой форме (42% детей I группы против 14,2% во II группе,

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

100

158

845

800 600 400

338

397

200 0 I II

Примечание: Комбинированная вакцинопрофилактика — вакцинопрофилактика гриппа с предварительным 5-дневным приемом Виферона в суппозиториях ежедневно

Увеличения объема базисной терапии в приступный период БА потребовалось достоверно чаще детям контрольной группы по сравнению с I группой (критерий Фишера p<0,05). Других достоверных различий по указанному признаку не выявлено. Достоверно реже госпитализировались в стационар по поводу обострения БА дети I группы — 6,2% (10) от 162 случаев ОРИ по сравнению с 16,8% (40) от 238 случаев ОРИ во II группе и 35,5% (76) от 214 случаев — в контрольной, pI-II>0,05, pI-K<0,05. В связи с малочисленностью наблюдений эпидемиологическая эффективность вакцинации в отношении гриппа не анализировалась. При анализе взаимосвязи частоты обострений БА и гриппа установлено положительное влияние проведенной вакцинации. Ни в одном случае у заболевших гриппом детей I и II групп обострении БА не зарегистрировано. Наряду с этим каждый эпизод гриппа у детей контрольной группы сопровождался развитием БОС. Длительность обострения и тяжесть приступа БА на фоне гриппа у детей контрольной группы была сопоставима с длительностью и тяжестью при ОРИ. Таким образом, можно констатировать, что противогриппозная вакцинация детям с БА снижает заболеваемость гриппом

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. и ОРИ в последующий эпидемиологический сезон в 2,1 раза и способствует облегчению заболевания за счет снижения триггерной роли гриппа в развитии обострения БА. Наслоение интеркуррентного заболевания в вакцинальный период зависит от состояния иммунной системы пациентов с БА — у детей со сниженным уровнем CD3 и индуцированного α-ИФН интеркуррентные заболевания развиваются достоверно чаще. Тяжесть ИЗ более выражена при сниженном уровне индуцированного α-ИФН.

Рисунок 2. Влияние форсифицированного способа вакцинации на течение и частоту ОРИ

! " #

" #

Влияние форсифицированного способа вакцинации на тяжесть заболевания БА иллюстрирует следующий клинический пример. 1. Ребенок Л., 11 лет (карта наблюдения № 5309) наблюдается с диагнозом: Бронхиальная астма, атопическая форма, тяжелое течение. Поллиноз (рино-конъюнктивальная форма). Аллергический ринит. Девочка родилась от беременности методом ЭКО, протекавшей с угрозой прерывания, ОРЗ на 20-й неделе, оперативных родов путем кесарево сечения на 36-й неделе беременности по экстренным медицинским показаниям (отслоение плаценты), первой из тройни. Родилась с весом 1040 г/42 см. Оценка по шкале Apgar 4/5 баллов. Закричала сразу. С рождения находилась на искусственном вскармливании, выхаживалась в отделении недоношенности в течение 4 месяцев. Психомоторное развитие на первом году жизни соответствовало параметрам развития маловесных детей. Вакцинирована по индивидуальному графику, без осложнений. Перенесенные заболевания: перинатальное поражение ЦНС, частые ОРЗ со 2-го года жизни, осложнявшиеся стенозирующим ларинготрахеитом многократно, обструктивные бронхиты с 2 лет, бронхиальная астма с 3,5 лет, ветряная оспа в 4 года. Аллергологический анамнез: пищевая аллергия (цитрусовые, мед, орехи, яблоки, сельдерей, киви) — отек Квинке, бронхообструкция. Бытовая и эпидермальная аллергия (домашняя пыль, шерсть и эпидермис кошек, собак, лошадей, морских свинок) — аллергический ринит, бронхообструкция. Пыльцевая аллергия — весенние деревья (береза, ольха, лещина), луговые травы, тополиный пух — аллергический риноконъюнктивит, бронхообструкция.

159

Семейный анамнез: возраст матери на момент рождения 27 лет. Страдает бронхиальной астмой, поливалентной аллергией, курит. Возраст отца на момент рождения 26 лет. Практически здоров. Родственники II степени родства — бронхиальная астма, атопический дерматит, аллергический ринит, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, пиелонефрит. Анамнез заболевания: с 1,5 лет часто болеет ОРЗ, которые осложнялись развитием стенозирующего ларинготрахеита I-II степени. Неоднократно госпитализировалась в отделение грудного возраста по месту жительства. ДДУ не посещала. С 2 лет начала болеть обструктивными бронхитами 6-8 раз в год. Диагноз тяжелой бронхиальной астмы установлен в аллергологическом отделении ДГКБ св. Владимира в возрасте 3,5 лет. С этого возраста до настоящего времени получает базисную терапию ингаляционными кортикостероидами. По потребности проводится бронхолитическая терапия вентолином через небулайзер. Приступы бронхообструкции провоцируются контактом с причинно-значимыми аллергенами, физической и психической нагрузкой, ОРЗ. Живет в благоустроенной отдельной квартире, где соблюдается гипоаллергенный режим. Status praesens: Девочка правильного телосложения, удовлетворительного питания (рост 140 см, вес 30 кг). АД 100/65 мм рт. ст. Кожа бледно-розового цвета, чистая. Cлизистая зева бледно-розовая, налетов нет. Пальпируются единичные шейные лимфатические узлы до 0,6 см, эластичные, подвижные, безболезненные. Дыхание через нос затруднено, отделяемого нет. Грудная клетка правильной формы, равномерно участвует в акте дыхания. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Перкуторно — легочный звук. Область сердца визуально не изменена. Ритм сердца правильный, тоны сердца громкие. Границы относительной сердечной тупости в пределах возрастной нормы. Язык розовый, влажный. Живот не вздут, мягкий, безболезненный при пальпации. Печень, селезенка не увеличены. Физиологические отправления в норме. Девочка осмотрена ЛОР: заключение — аллергический ринит. Рентгенограмма органов грудной клетки — без патологии. Профилактика ОРЗ у ребенка проводилась по предлагаемому способу в два этапа: На первом этапе за 5 дней до плановой вакцинации в организм ребенка вводили виферон в виде ректальных суппозиториев в дозе 500000 МЕ 2 раза в сутки ежедневно в течение 5 дней. На втором этапе проведена вакцинация против гриппа инактивированной вакциной. В поствакцинальном периоде изменения состояния здоровья не отмечено: не повышалась температура тела, местная болевая реакция не превышала 1 дня, не отмечалось обострение бронхиальной астмы. Объем базисной терапии не изменялся (флутиказон 500 мкг/сутки), обострения бронхиальной астмы не было, катаральных явлений не отмечено. Данные клинического и лабораторного обследования до и после вакцинации в течение 1 года представлены в таблицах 2, 3, 4 и на рис. 2. До вакцинации отмечается снижение легочных объемов и выраженные нарушения бронхиальной проходимости центральных отделов. После вакцинопрофилактики отмечается увеличение легочных объемов и улучшение бронхиальной проходимости до нормальных возрастных значений. В результате проводимой комбинированной терапии (базисной терапии бронхиальной астмы и ежегодной вакцинопрофилактики гриппа) тяжесть основного заболевания уменьшилась, в настоящее время диагностируется среднетяжелое течение бронхиальной астмы с редкими обострениями, не требующи-

ПЕДИАТРИЯ

160

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ми стационарного лечения, купирующиеся в течение 3-4 дней дома ингаляциями вентолина через небулайзер. У больной увеличилась толерантность к физической нагрузке, показатели функции внешнего дыхания в пределах нормы. Объем базисной терапии сократился до 250 мкг флутиказона в сутки в течение последнего года наблюдения. Проведенное нами исследование достоверно продемонстрировало, что, форсифицированный способ вакцинации против гриппа с последовательным применением препарата виферон® и противогриппозной вакцины обладает рядом преимуществ, а именно: • высокую профилактическую эффективность в отношении частоты и тяжести интеркуррентной ОРИ, в т.ч. у часто болеющих детей с БА; • эпидемиологическую эффективность — заболеваемость гриппом и ОРИ снижается в 2,5 раза; • положительное влияние на тяжесть и длительность ОРИ в эпидемиологический сезон; • положительное влияние на тяжесть приступа БА и, как следствие, уменьшение объема терапии приступа; • экономический эффект — снижение частоты госпитализаций в стационар во время приступа БА.

ЛИТЕРАТУРА 1. Качество жизни у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких / под редакцией А.Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2004; 256.

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

2. Рамазанова З.К. Состояние иммунной системы, интерфероногенез и продукции цитокинов у часто болеющих детей и детей с бронхиальной астмой в разные периоды заболевания: автореф. дисс. … к.м.н. — М., 2007; 22. 3. Просекова Е.В., Деркач В.В., Шестовская Т.Н., Нетесова С.Ю. Аллергические заболевания у детей: особенности цитокинового и иммунного статуса. — Иммунопатология и клиническая иммунология; 2007; 3: 157-161. 4. Зайцева О.В., Зайцева С.В. Бронхиальная астма и респираторные инфекции у детей. — Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии; 2008; Т. 5; 1: 54-60. 5. Waknine. Influenza Vaccine Coverage Remains Low in Pediatric Asthma Patient/MMWR. 2007; 56 (09): 193-196. 6. Геппе Н.А. Бронхиальная астма и иммунизация. — Бюллетень «Вакцинация», 2004; 2: 2-3. 7. Костинов М.П., Костинова Т.А., Золотарева Т.А.. Возможности вакцинации против гриппа пациентов групп риска. — Лечащий врач, 2000; 10: 52-54. 8. Намазова Л.С., Таточенко В.К., Алексина С.Г., Галицкая М.Г., Извольская З.А., Ильин А.Г., Садовникова В.Н., Чумакова О.В. Вакцинация против гриппа детей с отклонениями в состоянии здоровья и хроническими заболеваниям. — Педиатрическая фармакология, 2006; Т. 3: 5: 48-60. 9. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г.. Применение вакцины инфлювак для профилактики гриппа у детей с аллергическими заболеваниями. — Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2001; 6: 53-54. 10. Костинов М.П., Андреева Н.П. и др. Иммунокоррекция вакцинального процесса у лиц с нарушенным состоянием здоровья. — М.: Медицина для всех. — 2006. — 172 с.

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Ë.Â. ÎÑÈÄÀÊ, Î.È. ÀÔÀÍÀÑÜÅÂÀ, Å.Ã. ÃÎËÎÂÀ×ÅÂÀ, Ê.Ê. ÌÈËÜÊÈÍÒ, Å.Ã. ÍÈÊÈÒÈÍÀ Íàó÷íî-èññëåäîâàòåëüñêèé èíñòèòóò ãðèïïà, ã. Ñàíêò-Ïåòåðáóðã

161 615.06:616-053.2

Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà ÑÍÓÏ, ñïðåé íàçàëüíûé 0,05% â êîìïëåêñíîé òåðàïèè ãðèïïà è îñòðûõ ðåñïèðàòîðíûõ èíôåêöèé ñ ðèíèòîì ó äåòåé L.V. OSIDAK, O.I. AFANASIEVÀ, E.G. GOLOVACHOVA, K.K. MILKINT, E.G. NIKITINÀ Scientific Research Institute of Influenza, St. Petersburg

Use of the drug Snup, nasal spray 0.05% in the complex treatment of influenza and acute respiratory infections in children with rhinitis Грипп и ОРВИ стойко занимают ведущее место в структуре детской инфекционной патологии, регистрируясь ежегодно примерно на уровне 63-64000 заболеваний на 100 тыс. населения данного возраста (в 3,3 раза выше, чем у взрослых) без тенденции к снижению [1]. Различные этиологические варианты ОРВИ (грипп, парагрипп, аденовирусная, респираторно-синцитиальная, рино-, рео-, бока- и метапневмовирусная инфекции), имея сходные эпидемиологические, иммунологические и патогенетические закономерности, отличаются полиморфизмом клинической симптоматики. Общим для всей группы заболеваний является преимущественное поражение слизистых оболочек дыхательных путей с развитием острого ринита, выраженность клинических проявлений которого, как и общей симптоматики, зависит от вида возбудителя. Развивающиеся изменения мерцательного эпителия носовых ходов на фоне вирусной инфекции способствуют присоединению вторичной бактериальной флоры, которая нередко распространяется на придаточные пазухи носа, уши и нижние дыхательные пути, вследствие чего ринологическая симптоматика уходит на второй план. Поэтому лечение ринита необходимо начинать при появлении первых симптомов заболевания, используя наряду со средствами этиотропной терапии наиболее оптимальные, патогенетически обоснованные, препараты для санации носовых ходов. В первые 3 дня заболевания при отечности слизистых носа, рекомендуется интраназальное введение деконгенстантов — α-адреномиметиков (например, ксилометазолина). Ксилометазолин стимулирует адренергические рецепторы гладкой мускулатуры сосудов слизистой носа с развитием их вазоконстрикции, что сопровождается уменьшением патологически повышенной секреции слизи и отечности слизистой оболочки,

при этом нормализуется проходимость носовых ходов, улучшается снабжение воздухом околоносовых пазух и барабанной полости, т.е. предупреждается развитие синуситов, евстахеита и отитов. Применение препарата в форме спрея позволяет создать оптимальную его концентрацию в носовой полости и избежать передозировки. Следует отметить, что основной проблемой применения местных сосудосуживающих средств является «высушивание слизистой» оболочки носа, что также часто способствует развитию бактериального процесса в синусах. Поэтому перспективным является использование средств, содержащих наряду с действующим веществом компоненты, поддерживающие физиологическое состояние слизистых, например, морскую воду. Первым деконгестантом, зарегистрированным в России, имеющим в своем составе ксилометазолин и морскую воду, является назальный спрей СНУП. Оценка влияния препарата на проявления ринита при гриппе и ОРВИ у детей от 2 до 6 лет явилась целью настоящего сравнительного исследования. Материал и методы Под наблюдением было 60 пациентов в возрасте от 2 до 6 лет, госпитализированных в инфекционно-боксовое или инфекционно-пульмонологическое отделения ДГБ Святой Ольги (базовые для отделения РВИ у детей ГФБУ НИИ гриппа МЗСР России) с диагнозом «грипп или ОРВИ другой этиологии» с явлениями ринита. Методом случайной выборки (согласно рандомизации), после подписания информированного согласия представителями пациентов, были сформированы 2 группы (по 30 детей каждая) с верифицированным диагнозом: «грипп или ОРВИ»: 1-я группа (основная): в составе терапии получала препарат СНУП 0,05%-ный спрей назальный; 2-я группа (сравнения): в составе терапии получала 0,05%-ный спрей

ПЕДИАТРИЯ

162

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

назальный ксилометазолина (без консервантов). Действующим веществом данных деконгестантов является ксилометазолин. Спрей СНУП, кроме того, в своем составе содержит морскую воду. В исследование не включались пациенты, использовавшие в процессе лечения другие деконгестанты; имеющие в настоящее время в анамнезе выраженную соматическую или иную патологию; требующую специального лечения, а также индивидуальную непереносимость компонентов препаратов. Допускалось применение симптоматической терапии (в т.ч. дезинтоксикационной), жаропонижающих (при повышении температуры тела >38,5ºС), антигистаминных и отхаркивающих, витаминов, а также при необходимости — антибиотиков и противовирусных препаратов. К каждому пациенту было осуществлено не менее 7 визитов (0-6), во время которых проводились сбор жалоб и объективное обследование с оценкой состояния слизистых носо- и ротоглотки. Оценивалось также развитие нежелательных явлений (НЯ). Дважды во время исследования пациенты осматривались ЛОР-специалистом, оценивающим состояние слизистой носовых ходов (риноскопия), гортани и глотки. Проводилась также отоскопия с оценкой состояния среднего уха. Этиология заболеваний устанавливалась обнаружением антигенов возбудителей в эпителии носовых ходов с помощью соответствующих флюоресцирующих антител (ИФМ) или методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) [2,3,4]. Кроме того, исследовались показатели содержания секреторного иммуноглобулина класса А (sIgA) в носовых смывах [5]. Во время каждого визита осуществлялась субъективная оценка эффективности проводимой терапии родителями и лечащим врачом.

‘5 (53) сентябрь 2011 г. ответом было по 90% обследованных, то на 3-м визите в 1-й группе таких осталось 36,7%, а во 2-й группе — статистически значимо больше (60,0% обследованных). На 6-м визите (перед выпиской) положительные результаты ИФЛ имели место только у пациентов 2-й группы (в 13,4% случаев обнаруживались антигены аденовируса и микоплазмы пневмонии), тогда как у получавших СНУП положительных находок не было. Показана безопасность включения препарата СНУП, спрей назальный 0,5%-ный в комплексную терапию детей с указанными заболеваниями. Отмечена хорошая переносимость препарата СНУП: ни в одном случае не отмечено жалоб со стороны пациентов или их родителей, не выявлено каких-либо НЯ, в том числе клинически выраженных аллергических реакций или патологических изменений ОАК или ОАМ.

Таблица 1. Средняя продолжительность клинических симптомов у детей с ОРИ в исследуемых группах Продолжительность симптомов в днях (M±m) Клинические симптомы

1-я группа n=30

2-я группа n=30

Повышенная температура тела

2,62±0,18*

3, 37±0,13

Интоксикация

2,53±0,22

2,97±0,18

Адинамия, недомогание

2,3±0,22

2.65±0,18

2,26± 0,22**

3.03 ±0,18

Катаральный синдром

5,2±0,22*

6,1. ±0,13

Заложенность носа

3.7±0.13

3.7±0.18

3,76±0,22 *

5,1±0,22

4,5±0,22

4,7±0,22

Зернистость задней стенки глотки

3,96±0,18*

4,95±0.18

Кашель

4,68±0,22*

5,72±0,22

Жесткое дыхание

4,77±0,18

4,85±0,27

Острый период заболевания (ОПЗ)

5.43±0,18*

6.33±0,13

Снижение аппетита Результаты Проведенные наблюдения показали, что включение препарата СНУП в комплексную терапию детей с гриппом или другими ОРВИ способствует статистически значимой более быстрой редукции (по сравнению со 2-й группой) основных симптомов инфекционного процесса в носоглотке (в основном, слизисто-серозного ринита и кашля) и сокращению продолжительности лихорадочного периода, тем самым способствует более быстрому выздоровлению заболевшего ребенка в среднем на 0,9 дня (табл. 1). Осмотр ЛОР-специалистом во время 6-го визита (перед выпиской ребенка из стационара), показал, что применение и одного и другого препаратов способствовало улучшению показателей состояния ЛОР-органов, но у получавших СНУП статистически значимо чаще имела место нормализация показателей, в то время как на фоне применения препарата сравнения чаще отмечалась лишь положительная динамика. Уже на втором визите, т.е. после первых суток использования препаратов, родители детей 1-й группы в 83,3% случаев отметили улучшение, и лишь в 46,6% — во 2-й группе. Определение содержания sIgA показало, что у 60% детей 1-й группы, и у 40% детей в группе сравнения показало, что его исходный уровень в секретах из носовых ходов не имел статистически значимых различий и был ниже нормы. При повторном исследовании (6-ой визит) после ликвидации острого периода заболевания у 67% детей 1-й группы, отмечалось повышение содержания данного фактора местной защиты (во 2-й группе увеличение sIgA отмечено у 30% пациентов). У детей, получавших СНУП, к 3-му визиту прослеживается более выраженная, чем среди использующих ксилометазолин без консервантов, тенденция к уменьшению частоты обнаружения антигенов возбудителей, как методом ИФЛ, так и ПЦР. Если до лечения в каждой из наблюдаемых групп с положительным

ПЕДИАТРИЯ

Ринит серозно-слизистый Гиперемия зева

*p < 0,001 по сравнению с 2-й группой; **p < 0,01 по сравнению с 2-й группой

Обсуждение и выводы Таким образом, показано, что включение препарата СНУП в комплексную терапию детей в возрасте от 2 до 6 лет, переносящих грипп и другие ОРВИ, способствовало более быстрой ликвидации катаральных симптомов в носоглотке, в основном, симптомов ринита и кашля, а также сокращению продолжительности лихорадочного периода и, соответственно, более быстрому выздоровлению пациентов. Использование СНУПа способствует сохранению и некоторому повышению активности образования секреторного sIgA (основного фактора местной защиты) во входных воротах инфекции (носоглотка), что способствует статистически значимому сокращению периода

‘5 (53) сентябрь 2011 г. обнаружения антигенов возбудителей в носовых ходах обследованных пациентов. Учитывая эффективность и безопасность применения препарата, можно рекомендовать включение СНУП 0,05%-ного назального спрея в комплексную терапию детей в возрасте от 2 лет при гриппе и ОРИ другой этиологии, протекающих с симптомами ринита.

ЛИТЕРАТУРA 1. Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях за январь-декабрь 2009. — Российская Федерация. — Детские инфекции. — 2010. — Т. 9. — № 1. — С. 3. 2. Майборода Ю.М. Методические указания к иммунофлуоресцентному методу диагностики гриппа и других острых респиратор-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

163

ных заболеваний вирусной этиологии / Ю.М. Майборода, Л.Е. Камфорин, Ю.М. Борщевский // Теория и практика экспресс-диагностики гриппа и острых респираторных вирусных заболеваний методом иммунофлуоресценции. — Л., 1969. — С. 7-20. 3. Методические указания по работе опорных баз Всесоюзного центра по гриппу и ОРЗ — Л., 1986. — 54 c. 4. Методические рекомендации по лабораторным методам диагностики гриппа и других ОРЗ / Приложение 4 к Приказу Минздрава РАМН №101/46 от 19.04.93. — 1995. — С. 28-43. 5. Использование иммуноферментной тест-системы и метода гибридизации нуклеиновых кислот для детекции независимых маркеров вируса гриппа А в клинических материалах / А.А. Соминина и др. // Сб. науч. трудов НИИ гриппа МЗ СССР: генетическая инженерия иммуномодуляторов и вирусных препаратов. — Л., 1989. — С. 92-98.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ Ó ÌÀËÜ×ÈÊÎÂ Ñ Î×ÅÍÜ ÍÈÇÊÈÌ ÂÅÑÎÌ ÏÐÈ ÐÎÆÄÅÍÈÈ ÁÎËÅÅ ÂÛÑÎÊÈÉ ÐÈÑÊ ÂÍÓÒÐÈÆÅËÓÄÎ×ÊÎÂÎÃÎ ÊÐÎÂÎÈÇËÈßÍÈß Ñðåäè ìëàäåíöåâ ñ î÷åíü íèçêèì âåñîì ïðè ðîæäåíèè ðèñê âíóòðèæåëóäî÷êîâîãî êðîâîèçëèÿíèÿ (ÂÆÊ) âûøå ó ìàëü÷èêîâ, è ìëàäåíöû ìóæñêîãî ïîëà áîëåå âåðîÿòíî áóäóò èìåòü ñåðüåçíîå âíóòðèæåëóäî÷êîâîå êðîâîèçëèÿíèå, ïîêàçàëè ðåçóëüòàòû íîâîãî èññëåäîâàíèÿ. Ýòî çàêëþ÷åíèå îñíîâàíî íà èññëåäîâàíèè ïî÷òè 105 000 ìëàäåíöåâ ñ î÷åíü íèçêèì âåñîì ïðè ðîæäåíèè, ðîæäåííûõ â ÑØÀ ìåæäó 1997 è 2004 ãîäàìè. Íèêòî èç ìëàäåíöåâ íå èìåë ñåðüåçíûõ âðîæäåííûõ îòêëîíåíèé. Âîîáùå, ìëàäåíöû ìóæñêîãî ïîëà «áîëåå âîñïðèèì÷èâû ê íåáëàãîïðèÿòíûì èñõîäàì ïðåæäåâðåìåííûõ ðîäîâ, âêëþ÷àÿ ñìåðòü, ðåñïèðàòîðíûé äèñòðåññ-ñèíäðîì, è ëåãî÷íóþ äèñïëàçèþ», — ïèøóò ñîàâòîðû äîêòîð Ìîõàìåä À. Ìîõàìåä (Mohamed A. Mohamed) è äîêòîð Õàíè Àëè (Hany Aly) (George Washington University Medical Center in Washington, DC). Åñòü òàêæå äàííûå ìàëåíüêîãî êîãîðòíîãî èññëåäîâàíèÿ, ïîäòâåðæäàþùèå, ÷òî ìàëü÷èêè èìåþò áîëüøèé ðèñê âíóòðèæåëóäî÷êîâîãî êðîâîèçëèÿíèÿ, ÷åì äåâî÷êè. Ñîãëàñíî ñîîáùåíèþ â ôåâðàëüñêîì âûïóñêå Pediatrics, ó 15,9% ìëàäåíöåâ ìóæñêîãî ïîëà áûëî âíóòðèæåëóäî÷êîâîå êðîâîèçëèÿíèå, ïî ñðàâíåíèþ ñ 13,6% ìëàäåíöåâ æåíñêîãî ïîëà (îòíîøåíèå øàíñîâ 1,15). Ïîñëå ó÷åòà çíà÷èìîñòè ïåðåìåííûõ ó÷åíûå îáíàðóæèëè, ÷òî â äîïîëíåíèå ê áîëåå âûñîêîé ðàñïðîñòðàíåííîñòè âíóòðèæåëóäî÷êîâîãî êðîâîèçëèÿíèÿ ó ìàëü÷èêîâ âåðîÿòíîñòü òÿæåëîãî ÂÆÊ òàêæå âûøå (38% ïðîòèâ 32,7%, îòíîøåíèå øàíñîâ 1,18). http://www.medlinks.ru

ПЕДИАТРИЯ

164

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Î.Â. ÊËÀÄÎÂÀ, Þ.È. ÑÒÅÐÍÈÍ, Ê.Þ. ÁÅÇÐÓÊÎÂ, Ê.Ï. ßÁËÎÍÑÊÀß, Ë.È. ÔÅËÜÄÔÈÊÑ, Ò.Ï. ËÅÃÊÎÂÀ, Ë.À. ÐÎÃÎÂÀ, Â.Ô. Ó×ÀÉÊÈÍ Ðîññèéñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò, ã. Ìîñêâà Ìîðîçîâñêàÿ äåòñêàÿ ãîðîäñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà, ã. Ìîñêâà Ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ ïîñëåäèïëîìíîãî îáðàçîâàíèÿ, ã. Ñàíêò-Ïåòåðáóðã

615.03: 616.24-008.4-053.2

Îïûò ïðèìåíåíèÿ ïîëèýíçèìíîãî ïðåïàðàòà «Âîáýíçèì» ïðè îñòðûõ ðåñïèðàòîðíûõ èíôåêöèÿõ ó ÷àñòî áîëåþùèõ äåòåé

Êëàäîâà Îëüãà Âèêòîðîâíà äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð êàôåäðû èíôåêöèîííûõ áîëåçíåé ó äåòåé ïåäèàòðè÷åñêîãî ôàêóëüòåòà ÐÃÌÓ 117049, ã. Ìîñêâà, 4-é Äîáðûíèíñêèé ïåð., 1, òåë. (495) 236-74-94

Под наблюдением находились 53 ЧБД с ОРВИ, протекающими с вторичными бактериальными осложнениями в возрасте от 5 до 9 лет (30 больных получали Вобэнзим в сочетании с антибактериальной терапией, 23 — группа сравнения — только антибактериальные препараты). У больных ОРВИ с вторичными бактериальными осложнениями терапия Вобэнзимом способствует более быстрому купированию лихорадки, интоксикационного синдрома, явлений ринита, тонзиллита, фарингита, отита в сравнении с группой контроля. На фоне терапии Вобэнзимом отмечено уменьшение колонизации Streptococcus spp. (эрадикация 23%), Nocardia (эрадикация 19%), Nocardia asteroides (эрадикация 29%) и увеличение содержания нормофлоры, что подтверждает целесообразность назначения препаратов системной энзимотерапии у ЧБД при ОРВИ с вторичными бактериальными осложнениями. Ключевые слова: часто болеющие дети, ОРВИ, бактериальные осложнения, системная энзимотерапия, Вобэнзим.

Î.V. KLADOVA, J.I. STERNIN, K.J. BEZRUKOV, Ê.P. YABLONSKAYA, L.I. FELDFIX, Ò.P. LEGKOVA, L.À. ROGOVA, V.F. UCHAIKIN Russian State Medical University, Moscow Morozov’s Children’s State Clinical Hospital, Moscow Medical Academy of Postgraduate Education, Saint-Petersburg

Application of polienzimatic drug wobenzym at sickly children with acute respiratory infections Under observation were 53 sickly children with acute respiratory viral infection proceeding with secondary bacterial complications in the age from 5 to 9 (30 patients were taking Vobenzyme combined with antibacterial therapy, 23 — group for comparison — only antibacterial drugs). In patients with secondary acute respiratory viral infections therapy with Vobenzyme contributes to more rapid abortion of fever, intoxication syndrome, rhinitis, tonsillitis, pharyngitis, otitis appearances in comparison with the control group. Against the background therapy with Vobenzyme decrease of colonization with Streptococcus (eradication 23%), Nocardia (eradication 19%), Nocardia asteroides (eradication 29%) and increase of normal flora was noted, which confirmed expediency of drugs of system enzyme therapy prescription in sickly children with acute respiratory viral infections with secondary bacterial complications. Keywords: sickly children, acute respiratory viral infections, bacterial complications, system enzyme therapy, Vobenzyme.

В настоящее время к часто болеющим относят детей с более высоким, чем их сверстники, уровнем заболеваемости респираторными инфекциями, которые в отечественной медицине объединяют в группу диспансерного наблюдения «часто болею-

ПЕДИАТРИЯ

щих детей» (ЧБД). Эти дети болеют практически ежемесячно вне зависимости от возраста [1, 2]. По данным литературы в протокол лечения ЧБД помимо этиотропных, патогенетических и симптоматических средств

‘5 (53) сентябрь 2011 г. нередко включают препараты иммунореабилитационного действия, что в целом приводит к более быстрому купированию клинических симптомов заболевания и снижению заболеваемости в дальнейшем [3, 4, 5]. Однако, учитывая постоянно текущий воспалительный процесс у ЧБД, связанный не только с новым инфицированием, но и с тем, что вирусная и бактериальная инфекции могут персистировать вследствие селективного дефекта иммунологической защиты, встает вопрос о поиске новых методов лечения, направленных на снижение адгезивных способностей возбудителя. Такими способностями в очаге поражения обладают Ig ротоглотки, а общее действие оказывают препараты системной энзимотерапии [6, 7, 8]. Наше внимание привлек препарат системной энзимотерапии Вобэнзим, обладающий противовоспалительным, иммуномодулирующим, антиагрегационным, фибрино-, тромболитическим и потенцирующим действием [9]. Материалы и методы Под наблюдением находилось 53 ЧБД с ОРВИ, протекающими с вторичными бактериальными осложнениями в возрасте от 5 до 9 лет. Исследуемую группу составили 30 больных, получавших Вобэнзим в сочетании с антибактериальной терапией. 23 больных составили группу сравнения, получавших в качестве этиотропной терапии только антибактериальные препараты. О развитии бактериальной инфекции свидетельствовало наличие серозно-гнойного отделяемого из носа с неприятным запахом (100%), развитие отита (68%), явлений гранулезного фарингита с наложениями слизисто-гнойного секрета на задней стенке глотки (64%), отечность и гипертрофия небных миндалин (100%), разрыхление слизистой и «зияние» лакун миндалин, а также яркая разлитая гиперемия слизистых ротоглотки (100%). Все наблюдаемые дети относились к категории часто и длительно болеющих ОРВИ (до 8 раз в год). У 36 (68%) больных отмечалась гипертрофия миндалин II степени, у 21 (40%) — хронический тонзиллит, у 22 (41,5%) — аденоиды II степени, у 2 (3,8%) — аденоэктомия, у 34 (64%) — явления гранулематозного фарингита, у 19 (36%) — хронический фарингит. Форма тяжести заболевания у больных ОРВИ с бактериальными осложнениями определялась субъективно по совокупности клинических показателей и объективно по ядерному и лейкоцитарному индексам интоксикации (ЯИИ, ЛИИ). У всех больных отмечалась средняя форма тяжести заболевания. Однако 70,5% составили дети с выраженными и 29,5% — с умеренными признаками интоксикации. Вобэнзим назначался у детей в суточной дозе по 1 таблетке на 6 кг веса в течение 10 дней. У всех детей до назначения лечения проведено исследование мокроты и крови с помощью метода газовой хроматографии масс-спектрометрии. В основе метода лежит высокоточное определение присутствия молекулярных признаков микроорганизмов (маркеров) из числа их клеточных липидов — высших жирных кислот, альдегидов, спиртов и стеролов в анализируемой пробе. Определение производится высокочувствительным и селективным методом газовой хроматографии — масс спектрометрии (ГХ-МС), позволяющим одновременно измерять более сотни микробных маркеров непосредственно в анализируемом материале, крови, моче, биоптатах, пунктатах, мокроте, и других биологических жидкостях и тканях без предварительного посева на питательные среды [10]. Результаты и обсуждение В результате проведенного обследования до начала лечения в мокроте было выявлено наличие 27 микроорганизмов с высокой колонизацией, среди которых наибольший удельный

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

165

вес составили Streptococcus (17%); Nocardia (8,7%); Clostridium ramosum (14%); Staphylococcus intermedius (1,9%); Lactobacillus (9,1%); Candida (4,1%); E. Moniliforme (9,7%); Propionibacterium spp (5,7%); Ruminicoccus (1,6%); Peptostreptococcus anaerobius (8,4%); Streptomyces (3,4%) [рис. 1].

Рисунок 1. Результаты исследования состава микробных маркеров в слюне детей методом газовой хроматографии — массспектрометрии (данные в микробных клетках/мл пробы с домножением на х10*5) (n=18)

В крови был выявлен 21 микроорганизм с высокой колонизацией, среди которых наибольший удельный вес составили Streptococcus (3,7%); Nocardia (8,6%); Clostridium ramosum (12,2%); Staphylococcus intermedius (6,3%); Lactobacillus (23,1%); Candida (4,1%); E. Moniliforme (9,1%); Propionibacterium spp. (6,1%); Ruminicoccus (3,9%); Streptomyces (1,5%) [рис. 2].

Рисунок 2. Результаты исследования состава микробных маркеров в крови методом газовой хроматографии — массспектрометрии (n=18)

При сравнительном анализе установлено, что микроорганизмы слюны и крови идентичны, однако колонизация Streptococcus в слюне на 13,3% выше, чем в крови, а колонизация Staphylococcus intermedius на 4,4% и Lactobacillus на 14% выше в крови, что связано с течением острой респираторной инфекции. В результате проведенного лечения в микробиоценозе носоглотки было отмечено уменьшение колонизации Streptococcus на 15%, Nocardia на 7%, Peptostreptococcus anaerobius на 4,2%; умеренное увеличение условно-патогенной флоры Clostridium ramosum на 4,3%; Propionibacterium spp на 7,4%. В крови отмечалось уменьшение Streptococcus на 1,3%, Nocardia на 3%

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

плотности мокроты в пользу ее разжижения, в то время как в группе сравнения эти изменения регистрировались только у 38% детей. При экспертной бальной оценке у больных, леченных Вобэнзимом, в 53,3% клинический эффект был отличным, у 46,7% — хорошим. В группе контроля у 48 и 52% соответственно (таблица 2).

Таблица 2. Экспертная оценка клинической эффективности препарата Вобэнзим у больных ОРВИ с бактериальными осложнениями и результаты их лечения

Кашель

Катаральные симптомы

6,1±0,27

6,3±0,26

Снижение аппетита

5,3±0,29*

6,7±0,21

Бледность

5,6±0,26

5,5±0,26

Заложенность носа

6,8±0,18*

8,0±0,10

Ринит

7,0±0,20

7,2±0,10

Ринит слизисто-серозный

6,5±0,29

6,7±0,28

Ринит слизисто-гнойный

4,9±0,31

5,3±0,33

Боль в горле

5,2±0,25

5,5±0,19

Гиперемия зева

6,9±0,22

7,0±0,11

Зернистость задней стенки глотки

7,0±0,21

7,4±0,18

Отечность миндалин

6,9±0,26

7,4±0,15

Конъюнктивит

2,4±0,80

2,5±0,63

Слезотечение

3,3±0,41

3,2±0,47

Сухой

3,8±0,42

4,2±0,6

Влажный

5,2±0,33*

6,7±0,24

7,2±0,23*

8,9±0,14

Общая длительность кашля

Аускультативные изменения в 5,3±0,27* 6,4±0,15 легких Примечание: *— отличие от группы контроля достоверно, р<0,05

Как видно из представленных данных, у больных, леченных Вобэнзимом, значимыми оказались изменения по таким показателям, как «снижение аппетита», «заложенность носа», «влажный кашель», «общая длительность кашля», «аускультативные изменения в легких». Продолжительность других клинических симптомов имела тенденцию к уменьшению. Максимальный клинический эффект отмечен у 38% детей на 6-е сутки приема препарата. В эти же сроки у 42% детей отмечалось изменение

ПЕДИАТРИЯ

Всего 30 (100%)

Беспокойство

Группа контроля (n=23)

23 (100%)

5,5±0,2

5,6±0,16

5,3±0,27

5,4±0,23

Адинамия

Основная группа Вобэнзим (n=30)

14 (46,7%)

Головная боль

Слабо выражен или отсутствует

12 (52%)

5,0±0,19

Лечение

16 (53,3%)

4,8±0,15

Клинический эффект на 10-й день лечения

11 (48%)

Симптомы интоксикации

Длительность лихорадки

Группа контроля (n=23)

Основная группа (с Вобэнзимом) (n=30)

Таблица 1. Клинические симптомы ОРВИ с бактериальными осложнениями у детей, леченных Вобэнзимом

Хороший

и умеренное увеличение Clostridium ramosum на 2,7%. При сравнительном анализе также имеет место однородность микрофлоры слюны и крови. При этом не отмечается преобладания колонизации Streptococcus в слюне, в крови уменьшилось преобладание колонизации Staphylococcus intermedius на 2% и увеличилось преобладание Lactobacillus на 2,1%. В динамике заболевания у больных, леченных Вобэнзимом, дисбиотические изменения микрофлоры ротоглотки имели тенденцию к нормализации как качественного, так и количественного состава, что значительно повлияло на продолжительность основных клинических симптомов и длительность заболевания (табл. 1).

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Отличный

166

Эффективным мы считали лечение в тех случаях, когда клиническое выздоровление или выраженное улучшение с нормализацией температуры, купированием клинических проявлений инфекции и исчезновение симптомов интоксикации наступало до 6-го дня от начала лечения. Клинический эффект как «отличный» оценивался в тех случаях, когда уже на 3-й день лечения наступало существенное изменение в состоянии больного. В результате проведенного лечения 41,2% детей были выписаны с выздоровлением, в 58,8% случаев наблюдения отмечался хороший эффект с улучшением состояния. При этом уровень эрадикации патогенов в слюне составил: Streptococcus — 95%; Nocardia — 92%; Peptostreptococcus anaerobius — 78%; Streptomyces — 48%; Clostridium ramosum — 43%; Candida — 42% [рис. 3]. Уровень эрадикации патогенов соответствовал уменьшению в 2 раза формы тяжести заболевания по ЛИИ и 1,5 раза по ЯИИ [рис. 5]. Таким образом, микроэкология ЧБД как в период острой респираторной инфекции, так и реконвалисценции представляет собой единую среду, представленную как патогенной, так и условно-патогенной бактериальной флорой. Назначение препаратов системной энзимотерапии у ЧБД детей при ОРВИ с вторичными бактериальными осложнениями способствует более быстрому купированию клинических симптомов заболевания, эрадикации патогенов, уменьшению сроков пребывания в стационаре, что в целом снижает экономические затраты на лечение больного и подтверждает целесообразность применения этой терапии. Выводы: 1. У ЧБД выраженность воспалительной реакции и интоксикации при ОРВИ с вторичными бактериальными осложнениями

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. субъективно (по клиническим показателям) и объективно (по ЛИИ и ЯИИ) соответствует средней форме тяжести. Рисунок 3. Результаты исследования состава микробных маркеров в слюне детей методом газовой хроматографии — массспектрометрии до и после лечения Вобэнзимом. Данные в микробных клетках/мл пробы с домножением на х10*5 (n=18)

В крови уровень эрадикации патогенов составил: Streptococcus — 18%; Nocardia — 17% [рис. 4].

Рисунок 4. Результаты исследования состава микробных маркеров в крови детей методом газовой хроматографии — массспектрометрии до и после лечения Вобэнзимом (n=18)

Рисунок 5. Динамика формы тяжести заболевания по лейкоцитарному ЛИИ и ЯИИ у детей при ОРВИ с бактериальными осложнениями до (I) и после лечения Вобэнзимом (II) 3 2,5 2 1,5 1

2,8

1,4

0,5 0

0,3

0,2

167

2. Новое направление в молекулярной микробной диагностике — определение микст-инфекции, дисбиозов и воспалительных процессов по специфическим маркерам (жирным кислотам, альдегидам и стеролам) с помощью хромато-массспектрометрии у больных ОРВИ с вторичными бактериальными осложнениями в одном опыте показало наличие разнородных микроорганизмов (аэробы, анаэробы, актинобактерии, грибы, вирусы) с преимущественной колонизацией Streptococcus, Nоcardia, Streptomyces и другой условно-патогенной флорой. 3. У больных ОРВИ с вторичными бактериальными осложнениями терапия Вобэнзимом способствует купированию лихорадки, проявлению интоксикационного синдрома (недомогание, снижение аппетита, слабость, снижение физической активности), явлений ринита, тонзиллита, фарингита, отита после 6-го дня приема препарата. 4. У леченных препаратом Вобэнзим полное выздоровление при выписке отмечалось у 7 (41,2%) больных, улучшение у 10 (58,8%), клинический эффект был отличным у 9 (53%) больных, у 8 (47%) — хорошим. 6. На фоне терапии Вобэнзимом отмечено уменьшение колонизации Streptococcus (эрадикация — 23%), Nocardia (эрадикация — 19%), Nocardia asteroides (эрадикация — 29%) и увеличение содержания нормофлоры, что подтверждает целесообразность назначения препаратов системной энзимотерапии у ЧБД при ОРВИ с вторичными бактериальными осложнениями.

ЛИТЕРАТУРА 1. Результаты применения препарата «Афлубин» в неспецифической профилактике острых респираторных заболеваний у часто болеющих детей / В.Ф. Учайкин, О.В. Кладова, А.А. Щербакова, З.А. Блистинова // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2001. — № 6. — С. 56-58. 2. Профилактика респираторных инфекций / Т.П. Маркова, Д.Г. Чувиров // Русский медицинский журнал. — 2004. — № 1. — С. 5-7. 3. Современные методы иммунореабилитации часто болеющих детей с острым обструктивным ларингитом // О.В. Кладова, В.Л. Фомина, Л.И. Фельдфикс, В.Ф. Учайкин // Педиатрия. — 2009. — № 2. — С.72-74. 4. Использование Арбидола и Амиксина в качестве средств этиотропной терапии гриппа и других ОРВИ у детей / В.Ф. Учайкин, О.В. Кладова, Ф.С. Харламова, С.Г. Чешик, И.И. Балаболкин, Т.П. Легкова, Б.Л. Медников // Педиатрия. — 2004. — № 5. — С. 15-19. 5. Эффективное лечение синдрома крупа с помощью иммуномодулятора «Гепон» / Ф.С. Харламова, А.А. Щербакова, Т.П. Легкова, О.В. Кладова, Л.И. Фельдфикс, В.Ф. Учайкин // Русский медицинский журнал. — 2002. — № 3. — С. 138-141. 6. Персистенция респираторных вирусов / Е.В. Замахина, О.В. Кладова // Детские инфекции. — 2009. — № 3. — С. 36-38. 7. Prevalence and quantitation of species C adenovirus DNA in human mucosal lymphocytes / C.T. Garnett, D. Erdman, W. Xu, L.R. Gooding // J. Virol. — 2002. — V. 76. — P. 10608-10616. 8. Использование системной энзимотерапии в лечении гриппа и ОРЗ / В.А. Исаков, И.В. Каболова, Г.Ю. Кнорринг // Русский медицинский журнал. — 2006. — Т. 14. — № 22. — С. 22-25. 9. Системная энзимотерапия у детей и подростков. Метод. письмо / под ред. акад. А.Г. Румянцева. М., 2007. — 38 с. 10. Количественный in situ микробиологический анализ по липидным маркерам в биологических жидкостях с использованием метода газовой хроматографии — масс спектрометрии / Г.А. Осипов, Н.Ф. Федосова, К.В. Лядов // Здравоохранение — медицинские технологии. — 2007. — № 5. — С. 20-23.

ПЕДИАТРИЯ

168

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Î.À. ÃÐÎÌÎÂÀ, È.Þ. ÒÎÐØÈÍ, Å.Þ. ÅÃÎÐÎÂÀ ÐÑÖ èíñòèòóòà ìèêðîýëåìåíòîâ ÞÍÅÑÊÎ Èâàíîâñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ Èâàíîâñêèé ãîñóäàðñòâåííûé óíèâåðñèòåò

616-053.2

Îìåãà-3 ÏÍÆÊ è êîãíèòèâíîå ðàçâèòèå äåòåé Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ω-3 ПНЖК) — существенно важный нутриент, без которого невозможна поддержка нормальных физиологических процессов. Омега-3 ПНЖК играют важные роли в нейрогенезе, нейротрансмиссии и нейропротекции и являются критическими для развития мозга. В настоящей работе рассмотрены результаты фундаментальных и клинических исследований омега-3 ПНЖК. Проведен систематический анализ физиологических эффектов омега-3 ПНЖК на молекулярном уровне. Показана взаимосвязь дефицита омега-3 ПНЖК со снижением интеллектуальных способностей и увеличением гиперактивности у ребенка. Необходимость адекватного употребления омега-3 ПНЖК в раннем дошкольном периоде и начальной школе подчеркивается данными фармакологии и доказательной медицины. Ключевые слова: дети, полиненасыщенные жирные кислоты, развитие мозга, интеллектуальные способности.

O.A. GROMOVA, I.YU. TORSHIN, E.YU. EGOROV RIC Institute of micronutrients UNESCO Ivanovo State Medical Academy Ivanovo State University

Omega-3 polyunsaturated fatty acids and cognitive development in children Omega-3 polyunsaturated fatty acids (ω-3 PUFAs) — an essential nutrient without which it can not support normal physiological processes. Omega-3 fatty acids play important roles in neurogenesis, neurotransmission and neuroprotection and are critical for brain development. In this paper we examine the results of basic and clinical studies of omega-3 PUFAs. A systematic analysis of the physiological effects of omega-3 PUFAs at the molecular level was conducted. The interrelation of deficiency of omega-3 PUFAs with reduced intellectual ability and an increase in hyperactivity in children. The need for adequate consumption of omega-3 fatty acids in the early preschool period, and in elementary school emphasizes data pharmacology and evidence-based medicine. Keywords: children, polyunsaturated fatty acids, brain development, intellectual ability.

Длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты (далее — омега-3 ПНЖК) абсолютно незаменимы для нормального функционирования организма человека. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты оказывают выраженное действие на свертывающую систему крови: способствуют снижению вязкости крови, подавляют тромбообразование, способствуют разрушению холестериновых бляшек на стенках кровеносных сосудов, препятствуют развитию аритмии. Традиционно ПНЖК используются в кардиологии для профилактики атеросклероза [1], хотя проявляют и многие другие клинические эффекты, в том числе обнаружено, что достаточная обеспеченность омега-3 ПНЖК является условием для интеллектуального развития [2]. В частности, омега-3 поглощаются мембранами нейронов и обеспечивают передачу импульсов между нейронами, улучшают функционирование рецепторов расположенных на мембранах нейронов. Омега-3 ПНЖК играют важные роли в нейрогенезе, нейротрансмиссии, защите от окислительного стресса и нейропротекции. Поэтому омега-3 и омега-6 ПНЖК крайне необходимы для развития мозга плода и в раннем детском возрасте [3].

ПЕДИАТРИЯ

Однако даже в относительно обеспеченных странах (Франция, Германия, другие страны Западной Европы, Австралия и т.д.) значительная часть населения потребляет диету с низким содержанием наиболее важных ПНЖК: докозагексаеновой кислоты (ДГК) и эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК). Снижение уровней диетарного ДГК связано с нарушениями когнитивных способностей и поведения у детей, особенно если недостаточное потребление ПНЖК приходится на ранний возраст ребенка, когда мозг развивается наиболее интенсивно [4, 5]. Данные эпидемиологических исследований, клинических наблюдений и рандомизированных исследований показывают, что употребление диетарных добавок с ДГК матерьми во время беременности/лактации и детьми в раннем возрасте играет важную роль в развитии нервной системы ребенка в раннем возрасте. Ряд исследований показал четкие, статистические значимые ассоциации между повышением уровней ДГК в плазме крови и улучшением результатов в тестах на внимание, познавательные способности и зрение у здоровых 7-12 лет [6-8]. В настоящей работе последовательно рассмотрены биохимия и молекулярная физиология омега-3 ПНЖК, физиологиче-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. ская необходимость приема омега-3 ПНЖК во время беременности и взаимосвязь гиперактивности и дефицита внимания с обеспеченностью ребенка омега-3 ПНЖК. Последний вопрос имеет непосредственное отношение к когнитивным способностям, так как сохранение внимания является обязательным условием для поддержания процессов мышления. Биохимия и молекулярная физиология омега-3 ПНЖК Химические структуры наиболее известных и наиболее важных для организма ПНЖК показаны на рис. 1. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты получили свое название вследствие значительного количества ненасыщенных С-С связей в химическом строении данной разновидности жирных кислот. Так как эти ненасыщенные связи встречаются начиная с позиции «-3», отсчитывая от конца молекулы (то есть от последнего атома, или «омега»), то весь класс химических соединений и называется «омега-3 полиненасыщенные» жирные кислоты (рис. 2). Рисунок 1. Строение молекул арахидоновой кислоты и омега-3 ПНЖК

Внизу дана нумерация атомов углерода от карбоксильного конца молекулы, вверху ─ нумерация от омега-конца. а), г) арахидоновая кислота; б), д) эйкозапентаеновая кислота; в), е) докозагексаеновая кислота

169

ют развитие атеросклеротического процесса; предотвращают тромбообразование, защищая от развития ишемической болезни сердца, инфаркта, инсульта; восстанавливают эластичность и тонус сосудов, снижают уровень АД; обладают противовоспалительным эффектом (облегчают течение бронхиальной астмы, экземы, псориаза, артрита, ревматизма, колита, энтероколита и др.); предотвращают патологии беременности и послеродовую депрессию; предотвращают рак молочной железы, простаты, толстого кишечника [2]. Широкий спектр физиологического воздействия омега-3 ПНЖК на организм обусловлен тем, что ПНЖК метаболизируются до важных сигнальных молекул, эйкозаноидов и докозаноидов. Эйкозаноиды — обширная группа биологически активных соединений, включающих простагландины, простациклины, тромбоксаны и лейкотриены. Эйкозаноиды осуществляют контроль над физиологическими системами тела, регулируя, главным образом, процессы воспаления, иммунного ответа и передачи сигнала в нервной системе. Докозаноиды менее многочисленны, чем эйкозаноиды. Область действия докозаноидов включает противовоспалительные реакции и нейропротективное действие. Основным механизмом воздействия и ω-3 ПНЖК на физиологию человека является их участие в каскаде арахидоновой кислоты осуществляющем биохимические превращения ПНЖК. Арахидоновая кислота (АРК) — разновидность т.н. омега-6 ПНЖК, присутствующая в значительном количестве в фосфолипидах составляющих клеточные мембраны. Биотрансформации АРК осуществляются посредством совокупности химических реакций известной под названием «каскад арахидоновой кислоты» (Рис. 3). Сигнальные молекулы, образующиеся при превращениях АРК, контролируют функционирование иммунной и нервной систем.

Рисунок 3. Каскад биотрансформаций арахидоновой кислоты

Рисунок 2. Омега-3 ПНЖК

Последние годы отмечается значительно омоложение развития атеросклероза, а случаи не только инфаркта миокарда, но и ишемического и геморрагического инсульта у детей и подростков давно перестали быть казуистикой [9, 10]. Клинические испытания подтверждают, что омега-3 ПНЖК способствуют нормализации липидного профиля и замедля-

Высвобождение АРК из клеточной мембраны и последующий метаболизм происходит в ответ на самые различные факторы (стресс, гипоксия, катехоламины, коллаген, реакция антиген-антитело и др.). Именно в каскаде арахидоновой кислоты получаются все формы эйкозаноидов (простагландины, лейкотриены, простациклины и тромбоксаны) которые опосредуют воспалительные реакции. Достаточное поступление омега-3 ПНЖК в организм нормализует все эти процессы, поэтому физиологические эффекты ω-3 ПНЖК включают снижение провоспалительных цитокинов, уменьшение экспрессии

ПЕДИАТРИЯ

170

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

эндотелиальных молекул адгезии, нормализацию активации лейкоцитов и анти-аритмический эффект [11]. Упомянутые ранее сигнальные молекулы докозаноиды получаются при окислении докозагексаеновой кислоты (ДГК) в каскаде арахидоновой кислоты. Докозаноиды обладают отчетливыми нейропротекторными свойствами. Например, докозаноиды известные как «резолвины» или «нейропротектины» (рис. 4) производятся при ингибировании циклооксигеназы-2 аспирином и способствуют снижению активности провоспалительных лимфоцитов и снижению их цитокинеза к очагам воспаления [12]. Нейропротектины также секретируются почками при острой почечной недостаточности [13] для компенсации воспалительного компонента дисфункции почек.

Рисунок 4. Химические структуры резолвинов (нейропротектинов). а) резолвин D1, б) резолвин E1

Омега-3 ПНЖК, развитие мозга и зрения Омега-6 и омега-3 ПНЖК принципиально важны для развития мозга плода. Известно, что плод (а затем и ребенок на грудном вскармливании) в значительной степени зависит от матери как единственного источника для удовлетворения своих ежедневных потребностей в ПНЖК. Следовательно, беременность и лактация вызывают истощение материнских запасов ПНЖК. Это делает целесообразным увеличение потребления ПНЖК беременными и кормящими. Мозг содержит 60% жиров, сбалансированных по составу. Этот баланс принципиально необходим для формирования всех отделов мозга и сетчатки глаза. А мозг плода еще более уязвим к дисбалансу жиров, потому что он развивается. Следует отметить, что среди омега-3 ПНЖК найденных в составе головного мозга новорожденных преобладает именно ДГК, а среди омега-6 ПНЖК — АРК (рис. 5) [18]. Однако АРК встречается во многих пищевых продуктах и дефицит АРК наблюдается редко. В то же время ДГК в значительных количествах встречается только в определенных сортах рыбы. Поэтому восполнение необходимого количества ДГК с рационом питания затруднено, и дефицит ДГК наблюдается гораздо чаще, чем дефицит АРК.

Рисунок 5. Относительные содержания ω-6 и ω-3 ПНЖК в мозге человека. ЛК — линоленовая кислота, АРК — арахидоновая кислота, ДТК, докозатетраеновая кислота, АЛК — альфалинолевая кислота, ЭПК — эйкозапентаеновая кислота, ДГК — докозагексаеновая кислота. а) омега-6 ПНЖК; б) омега-3 ПНЖК

Нейропротектин D1 образуется в эпителии ретины при возрастании окислительного стресса и обладает значительным противовоспалительным, антиапоптотическим и нейропротективным потенциалом [14]. Дефицит ДГК приводит к уменьшению уровня нейропротектина D1 и, следовательно, к усилению сигнальных процессов стимулирующих воспаление, апоптоз и нейронную дисфункцию. Наиболее характерны иммуномодулирующие воздействия производных ДГК на нервную и сердечно-сосудистую системы. Так, исследования на крысах показали, что различные области головного мозга отличаются по содержанию ДГК. Наиболее высокие уровни ДГК найдены во фронтальной коре и обонятельной луковице и наиболее низкие — в черном веществе. Вместе с лютеином и зеаксантином ДГК предохраняет нейроны ретины от апоптоза [15]. Нейропротективный и антиапоптотический эффекты ДГК приводят к улучшению когнитивных функций у экспериментальных животных, в особенности при органических повреждениях мозга, а уменьшение содержания ПНЖК (особенно ДГК) и калия в пище снижают способность к обучению и, в частности, к обучению через обонятельные стимулы [16]. Крайне интересным механизмом воздействия ДГК на выживание нейронов является регуляция уровней нейротрофических факторов. Действительно, уменьшение уровня ДГК в головном мозге плода и новорожденного также коррелирует с падением экспрессии нейротрофического фактора BDNF (англ. «brain-derived neurotrophic factor»). Диетарная поддержка препаратами ДГК способствует улучшению когнитивных функций в эксперименте и увеличивает уровни нейротрофического фактора BDNF в гиппокампе [17].

ПЕДИАТРИЯ

Приведенные в предыдущем разделе данные физиологических и биохимических исследований подтверждаются результатами клинических исследований и доказательной медицины. Исследование 12373 беременных (Дания) показало, что низкие концентрации омега-3 в плазме крови были связаны с более низким весом новорожденных (соотношение шансов 1.4) [19]. Норвежское исследование 341 новорожденных показало, что новорожденные с более высокими уровнями ДГК в плазме пуповины имели более длительные сроки гестации, чем новорожденные с низкими концентрациями (283 и 275 дней, соответственно, в среднем по выборкам) [20]. Очень важно отметить, что ДГК необходима для нормального развития зрения у новорожденного и сохраняет зрение беременной. Упомянутый ранее антиапоптотический эффект ДГК на фоторецепторы ретины указывает на необходимость

‘5 (53) сентябрь 2011 г. ДГК для нормального развития ретины. Данные доказательной медицины указывают на значительное увеличение остроты зрения новорожденных при приеме ДГК. Так, новорожденные, вскармливаемые на питательной смеси содержащей 0.20.4% ДГК, характеризовались более высокой остротой зрения к 4 месяцу жизни [21]. Высокое содержание ДГК в питании беременной увеличивало ДГК в плазме крови и в молоке матери. Поэтому дети, рожденные от матерей, получавших ДГК во время беременности и лактации, характеризуются более высокой остротой зрения [22, 23]. Вскармливание новорожденных на смеси ДГК и АРК в течение 9 недель (32 мг ДГК, 31 мг АРК на 100 мл молока) приводило к улучшению когнитивных способностей [24]. Улучшение когнитивных способностей при регулярном приеме ДГК также наблюдалось у детей в возрасте до 4 лет: прием 400 мг/сут ДГК в течение 4 месяцев коррелировал с улучшением результатов тестирования слуховой памяти и заучивания слов [25]. Мета-анализ 8 рандомизированных контролируемых испытаний показал, что увеличение дозы ДГК, принимаемой матерью во время беременности, на каждые 100 мг/сут статистически достоверно повышает IQ ребенка [26]. Мозг особенно интенсивно растет в третьем триместре беременности и в неонатальный период. Логично предположить, что состояние метаболизма ПНЖК во время беременности и лактации может воздействовать на развитие когнитивных способностей ребенка. В самом деле, ДГК и ЭПК играют положительную роль не только во время беременности, но и при последующем умственном развитии ребенка [25, 27, 28]. Омега-3 ПНЖК может улучшать поведение детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). Последний вопрос особенно важен, так как популяция детей с этими поведенческими расстройствами постоянно увеличивается. Омега-3 ПНЖК и гиперактивность Дефицит внимания и гиперактивность — основные признаки плохого ученика, «плохого» в смысле способности к обучению. Любой адекватный педагог прекрасно осведомлен о том, что, если ребенок неспособен вследствие тех или иных причин сохранять внимание во время урока, об обучении ребенка чему-либо не может быть и речи. Отсутствие гиперактивности при сохранении внимания — необходимое условие учебы и, следовательно, развития интеллекта ребенка. Патология, известная как «синдром дефицита внимания с гиперактивностью» (СДВГ) — крупная медико-педагогическая проблема. Клиника этого неврологическо-поведенческого расстройства развития начинается в раннем возрасте и проявляется такими симптомами, как трудность концентрации внимания, гиперактивность, плохо управляемая импульсивность и, в целом, недостатком самоконтроля над поведением в ответ на конкретные требования окружающей обстановки. В различных странах мира, от 5 до 40% детей в популяции могут характеризоваться СДВГ различной интенсивности и различным соотношением дефицита внимания и гиперактивности [29, 30]. Следует отметить, что часто формальный диагноз «СДВГ» не ставится своевременно. Гиперактивность у детей распространена гораздо шире, нежели чем СДВГ [31]. До начала т.н. «перестройки» СДВГ не имел столь широкого распространения у российских детей, как в настоящее время. После 1992 года в России наблюдается постоянное нарастание популяции детей и подростков с СДВГ, осложненным девиантными формами поведения, такими как алкоголизм и наркомания [32]. Этиология данного заболевания достаточно сложна [33] и включает взаимодействие социально-медицинских факторов (педагогической запущенности, отрицательного влияния

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

171

среды), дефициты многочисленных микронутриентов (омега-3 ПНЖК, магния и т.д., см. Таблицу), избыток нейротоксинов (свинец, никотин, алкоголь).

Таблица. Нутрициальные факторы, повышающие риск гиперактивности и СДВГ Избытки

Дефициты

Искусственные пищевые красители (E110, E104, E122, E129, E102, E124) — ярко окрашенные сладости, печенье, конфеты, газированные напитки, консервы

Дефицит магния (недостаточное потребление свежих зеленолистых растений, овощей, фруктов, орехов)

Избыток нейротоксикантов (свинец, никотин, алкоголь, курение, пестициды, полихлорированные бифенолы, полифторалкилы) — загрязнение воды, окружающей среды, продуктов питания Гиперфосфорное питание (сосиски, колбаса) Пересоленная пища Повышенное потребление животных жиров (сливочное масло и др. молочные продукты, низкокачественная, жирная говядина и свинина), маргарина

Дефицит омега-3 ПНЖК (недостаточное потребление свежей рыбы) Дефицит йода (недостаточное потребление морепродуктов, водорослей, морской рыбы) Дефицит цинка, железа и меди (качественное мясо, орехи, семечки, красный виноград) Дефицит потребления чистой питьевой воды

Исследования указывают на связь между курением сигарет и употреблением алкоголя во время беременности и СДВГ у потомства [34]. Дети дошкольного возраста, которые подвергаются воздействию высоких уровней свинца (краски, загрязненная питьевая вода, курение родителей, сверстников, выхлопные газы и т.д.), также подвержены повышенному риску СДВГ [35]. В Саутгемптонском исследовании детей была установлена четкая корреляция между определенными пищевыми добавками и гиперактивностью у детей даже при однократном приеме искусственных пищевых добавок E102, E104, E110, E122, E124, E129 [36]. Загрязняющие окружающую среду пестициды, полихлорированные бифенолы, полифторалкилы [37], являются нейротоксикантами и приводят к увеличению риска СДВГ. Дефицит омега-3 ПНЖК имеет существенное значение для повышенного риска СДВГ. Имеющиеся данные показывают, что дополнение диеты омега-3 ПНЖК способствует компенсации поведенческих проблем и трудностей обучения пациентов с СДВГ [38-40]. Существование взаимосвязи дефицита омега-3 ПНЖК и риска СДВГ подтверждается клиническими и экспериментальными данными. Во-первых, ограничение рациона животных по омега-3 ПНЖК приводит к увеличению гиперактивности и уменьшению познавательных способностей у потомства. Во-вторых, исследования на животных показали взаимосвязь дефицита омега-3 ПНЖК и отклонений в метаболизме дофамина [41]. В-третьих, клинические наблюдения указывают на пониженные уровни омега-3 жирных кислот у пациентов с СДВГ. И, наконец, биохимические данные свидетельствуют о роли дефицита омега-3 ПНЖК

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

172

в формировании поведенческих нарушений через нарушение метаболизма дофамина в базальных ганглиях [42].

Рисунок 7. Улучшение зрительно-моторной координации на фоне приема омега-3 ПНЖК (по данным Кузенковой Л.М. с соавт., 2010)

0,8

"&"$!" $ +, %.

0,6 0,4

< 0, 04

0,2 0 & %

$'## %$ ! ! +

Особый интерес представляет изучение электромагнитной активности мозга в зависимости от приема омега-3 ПНЖК. В исследовании 33 детей 8-10 лет, дети получали плацебо, среднюю дозу ДГК (400 мкг/сут.) или повышенную дозу ДГК (1200 мг/сут.) в течение 8 недель. Относительные изменения в коре головного мозга во время тестов на внимание были определены посредством функциональной магнитно-резонансной томографии. На 8-й неделе содержание ДГК в мембранах эритроцитов возрастало на 47% в группе со средней дозой ДГК и на 70% в группе с высокой дозой ПНЖК. В группе плацебо содержание ДГК упало на 11%. Во время тестов на внимание обе группы получавших ДГК показали значительно большие изменения по сравнению с исходным в активизации дорсолатеральной префронтальной коры, чем в группе плацебо. Чем выше доза ДГК, тем сильнее уменьшалась активизация мозжечка, что соответствовало снижению гиперактивности. Содержание ДГК в эритроцитах положительно коррелировало активацией дорсолатеральной префронтальной коры (улучшение контроля поведения) и с более коротким временем реакции [43]. Клинические наблюдения подтверждают результаты фундаментальных исследований и указывают на четкую взаимосвязь между дефицитом омега-3 ПНЖК и риском СДВГ. У детей с СДВГ наблюдались значительно более низкие уровни докозагексаеновой ПНЖК (ДГК) и общего количества омега-3 жирных кислот в крови [44-46]. В исследовании студентов американского университета Пурдью (35 студентов с СДВГ и 112 контролей) было найдено, что доля омега-3 жирных кислот была значительно ниже в фосфолипидах плазмы и эритроцитов у пациентов с СДВГ. В то же время, уровни насыщенных жирных кислот были выше у пациентов с СДВГ. Важно отметить, что потребление насыщенных жиров на 30% выше в группе пациентов с СДВГ [47]. Иначе говоря, рацион студентов с СДВГ характеризовался повышенным потреблением животных жиров (сливочное масло и др. молочные продукты, низкокачественная, жирная говядина и свинина), маргарина при дефиците потребления рыбы хорошего качества и растительных масел с высоким содержанием омега-3 ПНЖК (льняное, кукурузное и т.д.). Перспективно использование препаратов омега-3 ПНЖК в профилактике когнитивных нарушений у детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивности. Например, изучение эффектов препарата Мульти-табс® интелло кидс с омега-3 в группе 20 детей 6-8 лет (группа плацебо — 15 детей 6-8 лет) показало статистически значимое улучшение зрительного восприятия и скорости зрительно-моторной координации в сложных сенсомоторных реакциях на световой стимул: реакция на световой стимул достоверно улучшилась на 56,5% (р <0,03), в то время как в группе сравнения динамика показателя значи-

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. мо не отличалась [48]. В состав «Мульти-табс® интелло кидс с омега-3» входят омега-3 ПНЖК в количестве 138 мг (115 мг ДГК, 23 мг ЭПК), препарат стабилизирован небольшими дозами витаминов С и Е (витамина C 10 мг, витамина E — 2,5 мг). Заключение Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты играют исключительно важную роль в развитии мозга плода и в дальнейшем в развитии внимания и когнитивных способностей ребенка. Многочисленные исследования показали, что омега-3 ПНЖК особенно активно накапливаются в ЦНС плода начиная с 30-й недели внутриутробного развития, обеспечивая развитие головного мозга и формирование сетчатки глаза. Поэтому важно обеспечить достаточное поступление омега–3 ПНЖК в организм беременной и кормящей женщины. Не менее важен факт существования взаимосвязи между дефицитом омега-3 ПНЖК и снижением интеллектуальных способностей ребенка. Перспективно использование препаратов омега-3 ПНЖК в профилактике когнитивных нарушений у детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивности.

ЛИТЕРАТУРА 1. Heemskerk J.W., Vossen R.C., van Dam-Mieras M.C. Polyunsaturated fatty acids and function of platelets and endothelial cells // Curr. Opin. Lipidol. — 1996. — Vol. 7. — P. 24-29. 2. Громова О.А., Торшин И.Ю., Сухих Г.Т., Баранов А.А., Прилепская В.Н., Тетруашвили Н.К., Уварова Е.В. Роли различных форм омега-3 ПНЖК в акушерстве и неонатологии. Публикация в рамках реализации национального проекта «Здоровье». — М., 2009. — 64 с. 3. Innis S.M. Dietary (n-3) fatty acids and brain development. J Nutr. 2007 Apr; 137 (4): 855-9. 4. McNamara R.K., Carlson S.E. Role of omega-3 fatty acids in brain development and function: potential implications for the pathogenesis and prevention of psychopathology. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2006 Oct-Nov; 75 (4-5): 329-49. 5. Cohen J.T., Bellinger D.C., Connor W.E., Shaywitz B.A. A quantitative analysis of prenatal intake of n-3 polyunsaturated fatty acids and cognitive development. Am J Prev Med. 2005 Nov; 29 (4): 366-74. 6. Ryan A.S., Astwood J.D., Gautier S., Kuratko C.N., Nelson E.B., Salem N Jr. Effects of long-chain polyunsaturated fatty acid supplementation on neurodevelopment in childhood: a review of human studies. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2010 Apr-Jun; 82 (4-6): 305-14. 7. Kirby A., Woodward A., Jackson S., Wang Y., Crawford M.A. A double-blind, placebo-controlled study investigating the effects of omega-3 supplementation in children aged 8-10 years from a mainstream school population. Res Dev Disabil. 2010 May-Jun; 31 (3):7 18-30. 8. Eilander A., Hundscheid D.C., Osendarp S.J., Transler C., Zock P.L. Effects of n-3 long chain polyunsaturated fatty acid supplementation on visual and cognitive development throughout childhood: a review of human studies. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2007 Apr; 76 (4): 189-203. 9. Бурцев Е.М. Нарушения мозгового кровообращения в молодом возрасте. — М.: Медицина, 1978; 457. 10. Волосовец А.П., Кривопустов С.П. Инсульт головного мозга и инфаркт миокарда у детей: современный взгляд на проблему. — Здоровье ребенка, 2006, 2 (2): 12-20. 11. Kang J.X., Leaf A. Antiarrhythmic effects of polyunsaturated fatty acids. Recent studies. Circulation. 1996; 94 (7): 1774-1780. 12. Serhan C.N. Novel eicosanoid and docosanoid mediators: resolvins, docosatrienes, and neuroprotectins. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2005; 8 (2): 115-121. 13. Bazan N.G. The onset of brain injury and neurodegeneration triggers the synthesis of docosanoid neuroprotective signaling. Cell Mol Neurobiol. 2006; 26 (4-6): 901-13.

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

14. Bazan N.G. Omega-3 fatty acids, pro-inflammatory signaling and neuroprotection. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2007; 10 (2): 136-141. 15. Ortmann O., Catt K.J., Schulz K.D., Emons G. Modulatory action of progesterone and progesterone antagonists on hypothalamic-pituitary function. Hum Reprod. 1994; 9 (1): 53-62. 16. Catalan J., Moriguchi T., Slotnick B., Murthy M., Greiner R.S., Salem N. Jr. Cognitive deficits in docosahexaenoic acid-deficient rats. Behav Neurosci. 2002; 116 (6): 1022-1031. 17. Jiang L.H., Shi Y., Wang L.S., Yang Z.R. The influence of orally administered docosahexaenoic acid on cognitive ability in aged mice. J Nutr Biochem. 2009 Sep; 20 (9): 735-41. 18. Muggli R. LCFUPA and brain health. DSM Nutritional products, 2007, P. 4. 19.Van Eijsden M., Hornstra G., van der Wal M.F., Vrijkotte T.G., Bonsel G.J. Maternal n-3, n-6, and trans fatty acid profile early in pregnancy and term birth weight: a prospective cohort study. Am J Clin Nutr. 2008; 87 (4): 887-895. 20. Helland I.B., Saugstad O.D., Smith L., Saarem K., Solvoll K., Ganes T., Drevon C.A. Similar effects on infants of n-3 and n-6 fatty acids supplementation to pregnant and lactating women. Pediatrics. 2001; 108 (5): E82. 21. Smithers L.G., Gibson R.A., McPhee A., Makrides M. Higher dose of docosahexaenoic acid in the neonatal period improves visual acuity of preterm infants: results of a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2008; 88 (4): 1049-1056. 22. Judge M.P., Harel O., Lammi-Keefe C.J. A docosahexaenoic acidfunctional food during pregnancy benefits infant visual acuity at four but not six months of age. Lipids. 2007; 42(2): 117. 23. Jorgensen M.H., Hernell O., Hughes E., Michaelsen K.F. Is there a relation between docosahexaenoic acid concentration in mothers‘ milk and visual development in term infants? J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2001; 32 (3): 293-296. 24. Henriksen C., Haugholt K., Lindgren M., Aurvag A.K., Ronnestad A., Gronn M., Solberg R., Moen A., Nakstad B., Berge R.K., Smith L., Iversen P.O., Drevon C.A. Improved cognitive development among preterm infants attributable to early supplementation of human milk with docosahexaenoic acid and arachidonic acid. Pediatrics. 2008; 121 (6): 1137-1145. 25. Ryan A.S., Nelson E.B. Assessing the effect of docosahexaenoic acid on cognitive functions in healthy, preschool children: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Clin Pediatr (Phila). 2008; 47 (4): 355-62. Epub 2008 Ja. 26. 16242603 Cohen J.T., Bellinger D.C., Connor W.E., Shaywitz B.A. A quantitative analysis of prenatal intake of n-3 polyunsaturated fatty acids and cognitive development. Am J Prev Med. 2005 Nov; 29 (4): 366-74. 27. Bakker E.C. et al. Long-chain polyunsaturated fatty acids at birth and motor function at 7 years of age, in Long-chain polyunsaturated fatty acids and child development, E.C. Bakker, Editor. 2002, Universitaire Pers: Maastricht. — P. 47-102. 28. Ikemoto A. et al. Reversibility of n-3 fatty acid deficiency-induced alterations of learning behavior in the rat: level of n-6 fatty acids as another critical factor. J Lipid Res, 2001. 42 (10): — P. 1655-63. 29. Rader R., McCauley L., Callen E.C. (2009) Current strategies in the diagnosis and treatment of childhood attention-deficit/hyperactivity disorder. Am Fam Physician 79 (8): 657-65. 30. Van Cleave J., Leslie L.K. (August 2008). Approaching ADHD as a chronic condition: implications for long-term adherence. Journal of Psychosocial Nursing and Mental Health Services 46 (8): 28-37. 31. Журба Л.Т., Мастюкова Е.М. Минимальная мозговая дисфункция у детей // Обзорная информация ВИНИМИ. — 1980. — 92 c. 32. Заваденко Н.Н., Суворинова Н.Ю., Румянцева М.В. Гиперактивность с дефицитом внимания: факторы риска, возрастная динамика, особенности диагностики // Дефектология. — 2003. — № 6. — C. 6-11.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

173

33. Торшин И.Ю., Громова О.А., Скоромец А.Н., Егорова Е.Ю. Систематический анализ биохимических нарушений при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью: нутрициологическая концепция. — Педиатрия. — 2010. — № 12. 34. Linnet K.M., Dalsgaard S., Obel C., Wisborg K., Henriksen T.B., Rodriguez A., Kotimaa A., Moilanen I., Thomsen P.H., Olsen J., Jarvelin M.R. Maternal lifestyle factors in pregnancy risk of attention deficit hyperactivity disorder and associated behaviors: review of the current evidence. Am J Psychiatry. 2003; 160 (6): 1028-1040. 35. Braun J.M., Kahn R.S., Froehlich T., Auinger P., Lanphear B.P. Exposures to environmental toxicants and attention deficit hyperactivity disorder in U.S. children. Environ Health Perspect. 2006; 114 (12): 1904-1909. 36. McCann D., Barrett A., Cooper A., Crumpler D., Dalen L., Grimshaw K., Kitchin E., Lok K., Porteous L., Prince E., SonugaBarke E., Warner J.O., Stevenson J. Food additives and hyperactive behaviour in 3-year-old and 8/9-year-old children in the community: a randomised, double-blinded, placebo-controlled trial. Lancet. 2007; 370 (9598): 1560-1567. 37. Kuehn B.M. Increased risk of ADHD associated with early exposure to pesticides, PCBs. JAMA. 2010; 304 (1): 27-28. 38. Germano M., Meleleo D., Montorfano G., Adorni L., Negroni M., Berra B., Rizzo A.M. Plasma, red blood cells phospholipids and clinical evaluation after long chain omega-3 supplementation in children with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Nutr Neurosci. 2007; 10 (1-2): 1-9. 39. Liu P.J., Ma F. (Polyunsaturated fatty acids and attention-deficit hyperactivity disorder) Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2009; 11 (9): 783-785. 40. Schuchardt J.P., Huss M., Stauss-Grabo M., Hahn A. Significance of long-chain polyunsaturated fatty acids (PUFAs) for the development and behaviour of children. Eur J Pediatr. 2010; 169 (2): 149-64 Epub 2009 Au. 41. Lavialle M., Denis I., Guesnet P., Vancassel S. Involvement of omega-3 fatty acids in emotional responses and hyperactive symptoms. J Nutr Biochem. 2010; 21 (10): 899-905. 42. Lavialle M., Champeil-Potokar G., Alessandri J.M., Balasse L., Guesnet P., Papillon C., Pevet P., Vancassel S., Vivien-Roels B., Denis I. An (n-3) polyunsaturated fatty acid-deficient diet disturbs daily locomotor activity, melatonin rhythm, and striatal dopamine in Syrian hamsters. J Nutr. 2008; 138 (9): 1719-1724. 43. 20130094 McNamara R.K., Able J., Jandacek R., Rider T., Tso P., Eliassen J.C., Alfieri D., Weber W., Jarvis K., DelBello M.P., Strakowski S.M., Adler C.M. Docosahexaenoic acid supplementation increases prefrontal cortex activation during sustained attention in healthy boys: a placebo-controlled, dose-ranging, functional magnetic resonance imaging study. Am J Clin Nutr. 2010 Apr; 91 (4): 1060-7. 44. Colter A.L., Cutler C., Meckling K.A. Fatty acid status and behavioural symptoms of attention deficit hyperactivity disorder in adolescents: a case-control study. Nutr J. 2008; 7 (1): 8-10. 45. Young G.S., Maharaj N.J., Conquer J.A. Blood phospholipid fatty acid analysis of adults with and without attention deficit/hyperactivity disorder. Lipids. 2004; 39 (2): 117-123. 46. Spahis S., Vanasse M., Belanger S.A, Ghadirian P., Grenier E,. Levy E. Lipid profile, fatty acid composition and pro- and anti-oxidant status in pediatric patients with attention-deficit/hyperactivity disorder. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2008; 79 (1-2): 47-53. 47. Antalis C.J., Stevens L.J., Campbell M., Pazdro R., Ericson K., Burgess J.R. Omega-3 fatty acid status in attention-deficit/hyperactivity disorder. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2006; 75 (4-5): 299-308. 48. Кузенкова Л.М., Балканская С.В., Увакина Е.В. Место микронутриентов и полиненасыщенных жирных кислот в профилактике когнитивных нарушений у детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивности. — Москва, 2010.

ПЕДИАТРИЯ

174

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

615.03:616.34-053.2 Ë.Í. ÌÀÇÀÍÊÎÂÀ, Ã.Þ. ßÊÎÂËÅÂÀ, Ì.Ä. ÀÐÄÀÒÑÊÀß Ðîññèéñêàÿ àêàäåìèÿ ïîñëåäèïëîìíîãî îáðàçîâàíèÿ, ã. Ìîñêâà Òóøèíñêàÿ äåòñêàÿ ãîðîäñêàÿ áîëüíèöà, ã. Ìîñêâà Ó÷åáíî-íàó÷íûé ìåäèöèíñêèé öåíòð Óïðàâëåíèÿ äåëàìè Ïðåçèäåíòà Ðîññèéñêîé Ôåäåðàöèè, ã. Ìîñêâà

Âëèÿíèå êîìáèíèðîâàííûõ ïðîáèîòèêîâ íà ôóíêöèîíàëüíóþ àêòèâíîñòü ìèêðîôëîðû êèøå÷íèêà ïðè âèðóñíûõ äèàðåÿõ ó äåòåé ðàííåãî âîçðàñòà Статья посвящена актуальной проблеме изучения состояния микробиоценоза кишечника у детей раннего возраста с вирусными диареями. Обследовано 63 ребенка в возрасте до 3 лет с ротавирусной инфекцией. Выявлено диагностическое значение снижения общего уровня летучих жирных кислот, повышения анаэробного индекса, снижения пула С2-С4 для характеристики глубины нарушений микрофлоры кишечника при ротавирусной инфекции. Показана клинико-метаболическая эффективность коррекции дисбактериоза кишечника с применением препарата «Бифиформ Бэби» у детей раннего возраста. Ключевые слова: дети, ротавирусная инфекция, летучие жирные кислоты, пробиотик для детей с первых дней жизни.

L.N. MAZANKOVA, G.Y. YAKOVLEV, M.D ARDATSKAYA Russian Academy of Postgraduate Education, Moscow Children`s City Hospital, Tushino, Moscow Scientific-Educational Medical Center of Management affairs of President of the Russian Federation, Moscow

The impact of combined probiotics on the functional activity of intestinal microflora in viral diarrhea in infants Article is devoted to studying the state of the actual problem microbiocenosis of intestine in young children with viral diarrhea. We examined 63 children aged under 3 years old with rotavirus infection. It was revealed the diagnostic value of reducing the total level of volatile fatty acids, increase anaerobic index, reducing the pool of C2-C4 to characterize the depth of violations of the intestinal microflora during rotavirus infection. It was show the clinical and metabolic efficiency of intestinal dysbiosis with correct use of the drug «Bifiform Baby» in young children. Keywords: children, rotavirus infection, volatile fatty acids, combined probiotic.

Проблема острых кишечных инфекций (ОКИ) в педиатрии сохраняет свою актуальность на современном этапе ввиду широкой распространенности, значительной частоты развития тяжелых и осложненных форм болезни с формированием постинфекционных нарушений пищеварения у детей. Ежегодно в мире регистрируется до 5 млрд случаев диарейных заболеваний, из них в России — 2 млн случаев, при этом около половины заболевших составляют дети. По данным отечественной и зарубежной литературы, ведущее место в структуре ОКИ занимают вирусные диареи, среди которых первое место принадлежит

ПЕДИАТРИЯ

ротавирусной инфекции (60-80%) [1-4]. Однако, несмотря на значительные успехи в изучении вирусных кишечных инфекций, широкое внедрение в лабораторную практику многих современных методов детекции вирусов и их генетического материала, в настоящее время многие аспекты этиопатогенеза вирусных диарей, в том числе влияние нарушений микрофлоры кишечника на характер течения заболевания до конца не изучены. По-прежнему продолжается поиск новых диагностических критериев, позволяющих комплексно оценить состояние кишечной микрофлоры. Одним из новых и наиболее перспективных на-

‘5 (53) сентябрь 2011 г. правлений оценки микроэкологии кишечника в норме и при патологии является определение метаболической активности микрофлоры по спектру летучих жирных кислот (ЛЖК). ЛЖК представляют собой метаболиты — конечные продукты ферментации сахаролитической анаэробной микрофлоры (бифидобактерий, бактероидов, фузо-, эубактерий, пептострептококков). Они участвуют в осуществлении большинства физиологических функций эндогенной микрофлоры в организме, основными из которых являются поддержание гомеостаза, в том числе водно-электролитного баланса, энергообеспечение колоноцитов, участие в регуляции моторики и иммунокоррекции, противовирусное и антибактериальное действие и т.д. Известно, что при различных патофизиологических состояниях желудочно-кишечного трактат (ЖКТ) и его заболеваниях процесс образования, всасывания и утилизации ЛЖК нарушается; поэтому общая концентрация и особенно соотношения отдельных ЛЖК в фекалиях меняются, что отражает степень нарушений микрофлоры кишечника, а разнонаправленные отклонения от физиологической нормы уровней и спектров этих метаболитов могут служить биохимическими маркерами структурных и функциональных нарушений кишечного микробиоценоза и патологических состояний, связанных с микробиологическим дисбалансом [5]. Актуальной проблемой остается поиск новых эффективных схем этиопатогенетической терапии вирусных кишечных инфекций. Наиболее изученным и во многом практически реализованным направлением терапии ОКИ различной этиологии является применение пробиотиков на основе микробов — представителей нормальной микрофлоры: бифидобактерий, лактобацилл, микробов-антагонистов, как в моно-, так и в поликомпонентном составе. Основные пробиотики — это бифидобактерии и лактобациллы, которые являются наиболее типичными представителями нормальной микрофлоры человека [8]. Наиболее изучены представители рода Lactobacillus и Bifidobacterium — Lactobacillus rhamnosus GG (ATCC 53103) и Bifidobacterium lactis Вb-12 (ATCC 25527) [9-13]. Эффективность использования B. lactis Вb-12 и L. rhamnosus GG при различных нозологических формах в педиатрической практике продемонстрирована в целом ряде клинических исследований. В настоящее время в электронной базе данных Национальной медицинской библиотеки США цитируются результаты более 40 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) и 5 мета-анализов, посвященных применению пробиотиков для профилактики и лечения острой диареи у детей. Так, Европейским обществом педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и питания (European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) было проведено крупномасштабное исследование по применению L. rhamnosus GG в лечении среднетяжелой и тяжелой острой диареи у детей [14, 15]. В 2002 г. опубликован мета-анализ РКИ, в котором доказана эффективность применения стандартной регидратационной терапии в сочетании с пробиотиками в лечении острой диареи у детей [16]. Несмотря на большое количество проведенных исследований, полученная информация требует дальнейшей систематизации и продолжения изучения эффективности применения пробиотиков в терапии вирусных диарей. В связи с этим целью настоящего исследования явилось изучение клинического эффекта и метаболической активности микрофлоры кишечника по показателям летучих жирных кислот при острых кишечных инфекциях вирусной этиологии у детей раннего возраста при применении пробиотика «Бифиформ Бэби».

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

175

Материалы и методы исследования Исследование проводилось на базе 4-го инфекционного отделения Тушинской детской городской больницы. Под наблюдением находилось 63 ребенка до 3 лет со среднетяжелым течением ротавирусной инфекции. Основную группу составили 50 детей, получавших пробиотик «Бифиформ Бэби». Контрольную группу составили 13 детей, получавших базисную терапию. Дети основной группы сопоставимы с контрольной группой по срокам от начала заболевания, топике поражения ЖКТ и тяжести течения. 80% детей были госпитализированы в стационар в 1–2-е сутки болезни, на 3-е сутки — 20%. У всех детей клинически отмечался осмотический тип диареи. Топика поражения желудочно-кишечного тракта у всех пациентов также была идентичной: заболевание протекало с вовлечением в патологический процесс верхних отделов ЖКТ (гастроэнтериты — 90%, энтериты — 10%) и в 62% случаев сопровождало явлениями метеоризма. С первых суток пребывания в стационаре всем пациентам проводилась базисная терапия, включающая в себя щадящую диету с ограничением или исключением молока, регидратационную терапию в зависимости от наличия и степени тяжести эксикоза, (оральная регидратация и (или) внутривенная инфузионная терапия), энтеросорбенты и ферменты. В комплекс лечения 50 детей включали пробиотик «Бифиформ Бэби» (Ферросан А/С, Дания) — препарат, представляющий собой комбинацию двух штаммов — представителей нормальной микрофлоры: Bifidobacterium lactis BB-12, Streptococcus thermophilus TH-4, а также вспомогательных веществ — мальтодекстрин, кремния диоксид, триглицериды средней цепи, полученные из кокосового и пальмоядрового масла. Не содержит лактозы. «Бифиформ Бэби» назначали детям основной группы по 0,5 г (1 доза) 1 раз в день. Продолжительность терапии пробиотиком составила 10 дней. В комплекс лабораторной диагностики наряду с общеклиническими анализами крови и мочи были включены бактериологический анализ кала на кишечную группу и исследование фекалий на наличие ротавирусного антигена методом ИФА. Всем детям двукратно до и после лечения проводилась оценка микробиоценоза кишечника с определением метаболической активности микрофлоры по количественному содержанию и спектрам летучих жирных кислот (ЛЖК) в кале методом газо-жидкостной хроматографии на базе НИФ «Ультрасан» ГУ МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского (к.х.н. Затевалов А.М.)., кафедры гастроэнтерологии ФГУ «УНМЦ Управления делами Президента РФ», совместно с д.м.н., проф. М.Д. Ардатской (Патент на изобретение РФ № 2145511 «Способ разделения смеси жирных кислот фракции С2-С7 методом газожидкостной хроматографии» от 09.04.1999 / авт. Иконников Н.С., Ардатская М.Д., Бабин В.Н., Минушкин О.Н. и др.). Результаты и их обсуждение Анализ частоты проявлений основных клинических симптомов ротавирусной инфекции в остром периоде заболевания при сравнении в возрастном аспекте показал, что интоксикация, диарея осмотического типа и лихорадка отмечалась в 100% случаев независимо от возраста. У детей до 1 года реже отмечалась рвота (75%), у детей старше года 97%. Абдоминальный синдром у детей до года выявлялся в 69% случаев и характеризовался развитием функциональных поражений ЖКТ в виде кишечных колик и метеоризма, а у детей старше года в 59% случаев. Для ротавирусной инфекции у детей раннего возраста характерна рвота до 5 раз в сутки (56%), фебрильная лихорадка (69%), диарея осмотического типа более 5 раз в сутки в 75% случаев. У детей старшего возраста ротавирусная инфекция

ПЕДИАТРИЯ

176

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Таблица 1. Результаты исследования суммарного содержания КЖК (фракции С2-С6 с изомерами) (мг/г), профилей С2-С4, значений анаэробных индексов, суммарного относительного содержания изокислот и отношения содержания изовалериановой кислоты к валериановой кислоте (ед.) у групп исследуемых больных в динамике Сумма

Уксусная кислота

Пропионовая Кислота

Масляная кислота

АИ

изоС5/С5

Норма

5.25±1.05

0.712±0.010

0.166±0.008

0.122±0.006

-0.404 (±0.012)

До 2,1

1 тип, до лечения

3,64±1,01

0.625±0.014*

0.209±0.012*

0.166±0.014*

-0,630 (±0.022)*

4.87±2.57*

0.077±0.015*

1 тип, после лечения

4,18±1,23

0.675±0.018**

0.176±0.008**

0.149±0.010*,**

-0,481 (±0.016)*, **

2,91±1.35**

0.039±0.009**

2 тип, до лечения

4,11±0,97

0.828±0.021*

0.104±0.010*

0.068±0.013*

-0,218 (±0.010)*

3,5±1,02*

0.041±0.009*

2 тип, после лечения

4,91±1,02

0.748±0.014*,**

0.157±0.007**

0.095±0.011*,**

-0.364 (±0.014)*,**

2,18±0.44**

0.035±0.031

Заболевание

изоСн 0.026±0.004

Примечание: M±m для p<0,05,* при сравнении показателей с нормой, ** — при сравнении показателей на фоне лечения

сопровождалась рвотой до 5 раз (53%), субфебрильной температурой (59%) и диареей более 5 раз в сутки (59%). Ротавирусная инфекция у детей раннего возраста отличается острым началом (100%), выраженностью интоксикации с первых часов начала заболевания (100%), лихорадкой (98%). Характерна рвота в начале заболевания 90%, выраженность ее колеблется от 1 до 18 раз в сутки. У 62% детей заболевание сопровождается абдоминальным синдромом, потребовавшим в ряде случаев (у 24% детей) исключения острой хирургической патологии. Боли в животе были без четкой локализации и практически всегда с урчанием при пальпации по ходу кишечника и явлениями метеоризма (62%). Наиболее патогномоничным признаком является диарейный синдром, характеризующийся появлением жидкого стула с первых часов от начала заболевания. Частота стула в сутки составляет 7-15 раз (в среднем 10,2±2,38). Во всех случаях стул имеет водянистый характер, без патологических примесей. В 16% случаев в стуле визуально определялись непереваренные кусочки пищи, у 4% в стуле присутствовали единичные прожилки крови (рис. 1). В зависимости от выраженности патологических потерь жидкости, особенно при неадекватно проводимой регидратационной терапии на догоспитальном этапе у 58% детей отмечалось развитие явлений эксикоза 1-2 степени, в группе сравнения — в 38.5% случаев. Результаты исследования абсолютного содержания ЛЖК в кале в остром периоде ротавирусной инфекцией представлены в таблице 1, из которой видно снижение суммарного абсолютного содержания кислот, что свидетельствует об уменьшении активности или численности облигатной микрофлоры, в том числе молочнокислой (бифидобактерий и лактобацилл). Результаты изучения профилей С2-С4, вносящих основной вклад в общий пул ЛЖК, и рассчитанных значений Анаэробных Индексов, отображающих окислительно-восстановительный потенциал внутрипросветной среды представлены в таблице 1. Из таблицы видно, что исходно можно выделить 2 типа изменения профиля ЛЖК: при 1-м типе наблюдается повышение относительного содержания пропионовой и масляной кислот (по сравнению с группой здоровых лиц), при 2-м типе — повышение относительного количества уксусной кислоты. Изменения данных параметров связаны с резкой активизацией анаэробных микроорганизмов, в частности родов бактеро-

ПЕДИАТРИЯ

идов, пропионибактерий, фузобактерий, эубактерий и клостридий, продуцирующих пропионовую и масляную кислоты, — при 1-м типе, или активизаций аэробных микроорганизмов (продуцирующих в основном уксусную кислоту), представителей факультативной и остаточной микрофлоры (при 2-м типе). Значения АИ отклонены либо в область отрицательных значений (АИ (ср.)=-0,630 ед. — при 1-м типе), либо в область слабо отрицательных значений (АИ (ср.)=-0,218 ед. — при 2-м типе) при норме АИ=-0,404 (±0,012) ед. Значения анаэробных индексов при различных типах изменения профиля кислот свидетельствуют об изменении среды обитания микроорганизмов, способствующей росту либо анаэробных (1-й тип), либо аэробных популяций (2-й тип) микрофлоры, причем их факультативных и остаточных штаммов. При этом активность облигатных микроорганизмов резко снижается, т.к. при данных значениях внутрипросветной среды происходит угнетение ферредоксинсодержащих дыхательных ферментов, обеспечивающих их нормальную жизнедеятельность. Проведена оценка клинической эффективности пробиотика «Бифиформ Бэби» и изучено его влияние на метаболическую активность микрофлоры кишечника. В основной группе детей, получавших пробиотик «Бифиформ Бэби», наблюдалась более выраженная положительная динамика по сокращению длительности симптомов ротавирусной инфекции по сравнению с контрольной группой детей (рис. 1). Так, продолжительность лихорадки до 2 дней была в 48% случаев, рвота у большинства пациентов прекращалась на 2 сутки (56%), также в течение первых двух суток купировались абдоминальный синдром (60%) и явления метеоризма (54%). В то время как в группе сравнения в 61,5% случаев лихорадка сохранялась более двух дней, рвота сохранялась более двух дней в 38,5%, абдоминальный синдром и явления метеоризма — 23,1%. Однако существенных различий в продолжительности симптомов интоксикации и эксикоза в сравниваемых группах мы не выявили. Длительность госпитализации в основном определялась тяжестью заболевания (5,4±0,77 дня — при среднетяжелых формах, против 3,6±0,92 дня — в случае легких) и наличием фоновой патологии (5,6±0,84 дня — у детей с отягощенным фоном, против 3,9±0,95 дня — у детей, ранее здоровых). Клинически все дети, вошедшие в исследование, были выписаны из стационара в удовлетво-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

177

Рисунок 1. Длительность симптомов ротавирусной инфекции на фоне лечения

&"# " - %($$ ! ' #% !

23,1%

' #% ! 3 "-

23,10%

8,0%

38,0%

30,70% 22,0% 23,10% 32,0% 23,10% 38,0% 23,10%

' #% ! 2 " ' #% ! 1 ", #! " ,"# # & " %#! #! " ,"+ & " %#! 3 "-

#"'%# ," - %($$

2,0%

30,70% 28,0% 23,10% 32,0%

#! " ,"+ & " %#! 2 " #! " ,"+ & " %#! 1 ", % - # 4 "

69,20%

44,0% 30,80%

% - # 2 "

56,0%

7,7% 10,0%

#'+ " + #

38,5% 34,0%

#' > 2 "

53,8%

#' # 2 "

56,0%

53,8% 56,0%

"'# & * - > 2 "

46,2% 44,0%

"'# & * - # 2 "

61,5% 50,0%

)#% > 2 "

38,5%

)#% # 2 " 0%

20%

рительном состоянии с улучшением самочувствия и купированием основных клинических синдромов. Переносимость препарата оценивалась родителями как «очень хорошая» в 66% случаев, «хорошая» — в 24%, «удовлетворительная» — в 10% случаев. Ни в одном случае отмены препарата не потребовалось. Всем детям исследуемой группы в течение 10 дней от момента лечения и после выписки из стационара проводилось катамнестическое наблюдение за состоянием здоровья с повторным исследованием метаболической активности кишечной микрофлоры по окончании курса терапии препаратом «Бифиформ Бэби». В ходе катамнестического наблюдения после выписки из стационара ни у одного ребенка не отмечалось ухудшения состояния. У всех детей была нормальная температура тела, удовлетворительный аппетит, оформленный стул, физическая активность. У двух детей (4%) с отягощенным фоном (пищевая аллергия) отмечались функциональные

40%

48,0% 60%

80%

100%

нарушения ЖКТ в виде задержки стула в течение 1-2 суток. Им была рекомендована диета, назначены панкреатические ферменты, на фоне чего, через 1 неделю отмечалась положительная динамика. Таким образом, у детей раннего возраста с ротавирусной инфекцией, получавших в острый период наряду с регидратационной терапией курс препарата «Бифиформ Бэби», отмечалось достоверно более быстрое и стойкое купирование основных проявлений болезни (эксикоза, кишечного и абдоминального синдромов), сокращение сроков пребывания в стационаре по сравнению с контрольной группой, что позволяет рекомендовать «Бифиформ Бэби» в качестве средства патогенетической терапии легких и среднетяжелых формах ОКИ вирусной этиологии. После проведенного курса лечения «Бифиформ Бэби» у пациентов отмечается тенденция к нарастанию суммарного абсолютного содержания кислот.

ПЕДИАТРИЯ

178

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

У пациентов с 1-м типом изменения профиля кислот к концу лечения препаратом «Бифиформ Бэби» (табл. 1) отмечается достоверное снижение уровня пропионовой кислоты и повышение уровня уксусной кислоты, происходит тенденция к нормализации уровня масляной кислоты. Вышеуказанные изменения содержания отдельных кислот сказываются на смещении значений АИ: к концу приема «Бифиформ Бэби» разность значений АИ (леч.) составляет +0,149 ед. У пациетов со 2-м типом изменения кислот к концу приема пробиотика «Бифиформ Бэби» (табл. 1) происходит нормализация уровня пропионовой кислоты, отмечается достоверное снижение уровня уксусной кислоты и повышение уровня масляной кислоты, что сказывается на смещении значений АИ: к концу лечения разность значений АИ составляет — -0,146 ед. Изменение относительного содержания С2-С4 кислот свидетельствует о тенденции к восстановлению (в большинстве случаев о восстановлении) качественного (родового) состава микроорганизмов, соотношения аэробных/анаэробных популяций микрофлоры и восстановления среды обитания индигенной микрофлоры (на что указывает смещение АИ в сторону нормальных значений к концу лечения). Были также изучены отношение абсолютного содержания изовалериановой кислоты к валериановой кислоте (изоС5/С5) и уровень изокислот (суммарное относительное содержание изокислот — ИзоСн), которые образуются в результате жизнедеятельности микроорганизмов, утилизирующих пептиды. Результаты представлены в таблице 1, из которой видно, что исходно у пациентов отмечается достоверное повышение уровня изокислот и отношения изоС5/С5 (при обоих типах), что свидетельствует о повышении протеолитической активности факультативных и остаточных а- и анаэробных микроорганизмов, в т.ч. условно-патогенных (в частности обладающих гемолитической активностью). К концу лечения у пациентов исследуемой группы при обоих типах отмечается достоверное снижение суммарного относительного содержания изокислот и отношения содержания изовалериановой кислоты к валериановой кислоте (изоС5/С5). Изменение уровня изокислот и отношения содержания изовалериановой кислоты к валериановой кислоте, свидетельствует, с одной стороны, о тенденции к нормализации процессов протеолиза, с другой, о естественной элиминации остаточных (условно-патогенных) микроорганизмах под воздействием препарата «Бифиформ Бэби». Выводы 1. Ротавирусная инфекция у детей до 1 года отличается острым началом, развитием гастроэнтерита и энтерита, преобладанием функциональных нарушений ЖКТ в виде колик и метеоризма на фоне фебрильной лихорадки (69%) и умеренно выраженной диареи (10,2±2,38). 2. При вирусных диареях у детей отмечается значительное угнетение нормальной микрофлоры кишечника и ее метаболической активности со снижением колонизационной резистентности, что свидетельствует о наличии дисбактериоза кишечника и необходимости назначения пробиотической терапии.

‘5 (53) сентябрь 2011 г. 3. Применение пробиотика «Бифиформ Бэби», содержащего консорциум Bifidobacterium lactis (BB-12) и Streptococcus thermophilus (TH-4) способствует восстановлению структурного баланса аэробных/анаэробных популяций и росту метаболической активности нормальной микрофлоры кишечника, что позволяет рекомендовать его включение в комплексное лечение вирусной диареи у детей раннего возраста.

ЛИТЕРАТУРА 1. Васильев Б.Я., Васильева Р.И., Лобзин Ю.В. Острые кишечные заболевания. Ротавирусы и ротавирусная инфекция. — СПб: Лань, 2000. 2. Ключарева А.А., Раевнев А.Е., Малявко Д.В., Панько О.А. Ротавирусная инфекция у детей. http///vww.drmed.ru. 3. Ardren-Holmes SL et al. Pediatric Infect Dis J 1999; 18 (7): 614-9. 4. Dennehy PH. Pediatric Infect Dis J 2000; 9 (Suppl. 10): 103-5. 5. Кондракова О.А., Бабин В.Н, Грубова Е.А., Дубинин А.В., Затевалов A.M., Мельников В.А., Брико Н.И. Комплексная оценка микроэкологических и функциональных нарушений толстого кишечника для обеспечения этиотропной терапии. — Пособие для врачей. — М., 2003. — С. 3-5. 6. Reid G. Regulatory and clinical aspects of dairy probiotics. FAO/ WHO Expert Consultation on Evaluation of Health and Nutritional Properties of Powder Milk with Live Lactic Acid Bacteria. — Cordoba, Argentina, 2001. — С. 1-34. 7. World Gastroenterology Organization practice guideline: Probiotics and prebiotics // Arab. J. Gastroenterology. — 2009; 10 (1): 33-42. 8. Holzapfel W.H., Haberer P., Geisen R. et al. Taxonomy and important features of probiotic microorganisms in food and nutrition // Am. J. Clin. Nutr. — 2001; 73 (2): 365-73. 9. Salminen S., Benno Y., de Vos W. Intestinal colonisation, microbiota and future probiotics? // Asia Pac. J. Clin. Nutr. — 2006; 15 (4): 558-62. 10. Van der Waaij D. Colonization resistance of the digestive tract — mechanism and clinical consequences // Nahrung. — 1987; 31 (5-6): 507-17. 11. Silva M., Jacobus N.V., Deneke C. et al. Antimicrobial substance from a human Lactobacillus strain // Antimicrob. Agents. Chemother. — 1987; 31 (8): 1231-3. 12. Gorbach S.L., Goldin B.R. Lactobacillus strains and methods of selection // US Patent. N 4839281. 13. Conway P.L., Gorbach S.L., Goldin B.R. Survival of lactic acid bacteria in the human stomach and adhesion to intestinal cells // J. Dairy. Sci. — 1987; 70 (1): 1-12. 14. Reid G., Jass J., Sebulski M. T. et al. Potential uses of probiotics in clinical practice // Clin. Microbiol. Rev. — 2003; 16 (4): 658-72. 15. Guandalini S., Pensabene L., Zikri M.A. et al. Lactobacillus GG administered in oral rehydration solution to children with acute diarrhea: a multicenter European trial // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 2000; 30: 54-60. 16. Shornikova A.V., Isolauri E., Burkanova L. et al. A trial in the Karelian Republic of oral rehydration and Lactobacillus GG for treatment of acute diarrhea // Acta. Paediatr. — 1997; 86 (5); 460-5.

WWW.MFVT.RU МЕДИЦИНА, ПРОВЕРЕННАЯ НА ПРАКТИКЕ ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Â.À. ÐÅÂßÊÈÍÀ ÍÈÈ ïèòàíèÿ ÐÀÌÍ, ã. Ìîñêâà

179 615.03

Àíòèãèñòàìèííûå ïðåïàðàòû â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå. Äèñêóññèîííûå âîïðîñû. Âçãëÿä âðà÷à íà ïðèâû÷íûå ïðåïàðàòû В обзоре представлены основные положения, касающиеся применения антигистаминных препаратов 1-го и 2-го поколений в клинической практике. Ключевые слова: аллергические заболевания, антигистаминные препараты.

V.A. REVYAKINA Research Institute of Nutrition RAMS, Moscow

Antihistamine medications in clinical practice. Discussion questions. A view of the doctor on conventional medications This review presents the main provisions relating to the use of antihistamines 1st and 2nd generation in clinical practice Keywords: allergies, antihistamines.

История создания и применения антигистаминных препаратов начинается с 30-х годов ХХ столетия и тесно связана со временем (1907), когда был синтезирован гистамин (A. Windaus, W. Vogt), один из важнейших медиаторов аллергии, выполняющий функцию посредника разнообразных физиологических и патологических реакций. Широкий спектр фармакологического действия гистамина определяет разнообразие клинических проявлений, связанных с высвобождением гистамина из тучных клеток и базофилов. Так, со стороны кожи типичными клиническими проявлениями действия гистамина является чувство зуда, отек, гиперемия, различные кожные сыпи. В верхних и нижних дыхательных путях — отек слизистой оболочки носа, гиперсекреция слизи в носу и бронхах, бронхоспазм. В желудочно-кишечном тракте — кишечные колики, усиление продукции пепсина и соляной кислоты в желудке, избыточное образование слизи. В сердечно-сосудистой системе — падение артериального давления, нарушение сердечного ритма (И.С. Гущин, 2000). Учитывая важнейшую роль гистамина в механизмах аллергических реакций и связанное с ним большинство симптомов аллергических заболеваний, в качестве противоаллергических лекарственных средств используются антигистаминные препараты. Это класс лекарственных препаратов избирательно блокирует Н1-гистаминовые рецепторы. В последние годы они нашли широкое применение в фармакотерапии не только аллергических заболеваний. Они используются в терапии псевдоаллергических реакций, комплексном лечении острых респираторных вирусных инфекций, при введении рентгенконтрастных средств, переливании крови и кровезаменителей. Они

нашли достойное место в терапии острых состояний аллергии и особенно анафилаксии. В некоторых случаях антигистаминные препараты применяются для профилактики побочных эффектов вакцинации. Несмотря на столь длительный опыт и широкое использование антигистаминных препаратов в клинической практике, постоянно возникает ряд дискуссионных положений, касающихся их применения. Это возобновляет интерес к данным препаратам. Антигистаминные препараты (антагонисты Н1-рецепторов) представляют собой азотистые основания, содержащие алифатическую боковую цепь (как и в молекуле гистамина) замещенного этиламина, обеспечивающую противогистаминовую активность. Боковая цепь присоединена к одному или двум циклическим или гетероциклическим кольцам, в качестве которых могут выступать пиридин, пиперидин, пирролидин, пиперазин, фенотиазин, имидазол. Присоединение боковой цепи осуществляется через «соединительный» атом (Х) азота, углерода или кислорода. В отличие от гистамина атом азота в группе этиламина является двузамещенным (R1 и R2) (И.С. Гущин, 2000). Одним из важнейших вопросов, касающихся антигистаминных препаратов, является их классификация, предложенная Европейской академией аллергологии и клинической иммунологии (EAACI, 2003). По этой классификации все антигистаминные препараты делятся на препараты «старого» и «нового» поколения. Следует заметить, что данное деление не вполне корректно, поскольку у большинства врачей создается мнение, что «старое» хуже «нового». На самом деле не существует

ПЕДИАТРИЯ

180

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Сухость слизистых оболочек

Дифенгидрамин (димедрол)

Может быть снижение АД

Хлоропирамин (супрастин)

Диметиндена малеат (фенистил)

+\-

Клемастин (тавегил)

Прометазин (пипольфен)

Снижение АД при в\в введении

Ципрогептадин (перитол)

Влияние на сердечнососудистую систему

Препараты

Влияние на ЦНС (сонливость, нарушение внимания)

Таблица 1. Побочные эффекты при приеме антигистаминных препаратов 1-го поколения

«плохих» или «хороших» антигистаминных препаратов. Они различны по механизмам действия, каждый из них имеет свои преимущества и недостатки, а выбор врачом наиболее подходящего препарата для пациента определяется конкретной клинической ситуацией, его знанием характеристики препарата и опытом применения. В клинической практике по-прежнему пользуется термином «антигистаминные препараты 1-го и 2-го поколений». В основе такого разделения лежит их способность вызывать седативный эффект. Препараты 1-го поколения хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и взаимодействуют с Н1-гистаминовыми рецепторами в коре головного мозгу, обусловливая развитие седативного эффекта и блокируя физиологический эффект эндогенного гистамина. Седативный эффект может варьировать от легкой сонливости до глубокого сна. Седативное действие подразумевает не только сонливость, но и влияние на тонкие функции мозга и психомоторную активность. Практически все антигистаминные препараты 1-го поколения (дифенгидрамин, хлоропирамин, клемастин, мебгидролин, прометазин) имеют разной степени выраженности седативный эффект варьирующийся по частоте встречаемости в достаточно широких пределах (от 7,8% у диметиндена и 10% у клемастина до 36% у дифенгидрамина), но выраженность седативного эффекта в большинстве случаев средняя. С этим и связан миф о том, что первое поколение эффективно как снотворное средство. Некоторые из них (дифенгидрамин) могут оказывать парадоксальное влияние на ЦНС в виде беспокойства, возбуждения, раздражительности. Так, в США (2007) был опубликован отчет о возникновении нежелательных явлений при передозировке жаропонижающих и противопростудных препаратов, содержащих дифенгидрами. Это привело к запрету в США препаратов, содержащих дифенгидрамин, у детей до 6 лет и ограничению применения у детей до 12 лет. Но именно за счет эффективного проникновения через гематоэн-

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. цефалический барьер препараты 1-го поколения проникают в чувствительное ядро тройничного нерва и расположенный в непосредственной близости центр чихания, подавляя кашель, чихание и рвоту (P.S. Muether et al. 2001). Кроме того, антигистаминные препараты 1-го поколения блокируют не только Н1-рецепторы, но и проявляют конкурентный антагонизм в отношении ацетилхолина на уровне нейрональных и нейромышечных мускариновых рецепторов. Поэтому антагонисты мускариновых рецепторов могут вызывать такие побочные эффекты, как сухость во рту, запор (за счет воздействия на мускариновые-М3 рецепторы слюнных желез и диффузные-M2 желудка), тахикардию (действуя на постсинаптические мускариновые-М2 рецепторы сердца) (табл. 1). Вся сложность обсуждения вопросов побочных эффектов АГ препаратов первого поколения заключается в том, что группа АГ средств первого поколения сильно неоднородна. Чаще всего эти побочные эффекты связаны с передозировкой препаратов 1-го поколения, а также вследствие плохой информированности врачей об их фармакологических свойствах, противопоказаний к назначению. Антигистаминные препараты 1-го поколения следует применять с осторожностью при глаукоме, язвенной болезни, больным с сердечно-сосудистой патологией, совместно с противодиабетическими препаратами, психотропными средствами, спиртными напитками. Следует помнить о взаимопотенцирующем действии препаратов 1-го поколения с анальгетиками и антипиретиками, позволяющих уменьшить дозы каждого препарата. Необходимо учитывать атисеротониновый (перитол, клемастин), адренолитический (пипольфен) и противорвотный (димедрол, пипольфен, клемастин, диметиндена малеат) эффекты при лечении островоспалительных и токсических состояний (Н.А. Коровина и соавт., 2001). К недостаткам большинства антигистаминных препаратов 1-го поколения относится феномен тахифилаксии (привыкание), требующий смены препарата каждые 7-10 дней, хотя, к примеру, для диметиндена малеата (Фенистил) и клемастина (Тавегил) показана эффективность в течение 20 дней без развития тахифилаксии (Kirchhoff C.H. et al., 2003, Koers J. et al., 1999). Продолжительность действия составляет от 4-6 часов для дифенгидрамина, 6-8 часов у диметиндена малеата, до 12 (а в некоторых случаях и 24) часов у клемастина, поэтому препараты назначаются 2-3 раза в сутки. Антигистаминные препараты 1-го поколения занимают прочные позиции в аллергологической практике, особенно в педиатрии и гериатрии (Л.В. Лусс, 2009). Наличие инъекционных форм данных лекарственных средств делает их незаменимыми в острых и неотложных ситуациях. Дополнительный антихолинергический эффект хлоропирамина, клемастина, диметинден, значительно уменьшает зуд и кожные высыпания при атопическом дерматите у детей; снижает объем назальной секреции и купирование чихания при ОРВИ. Терапевтический эффект антигистаминных препаратов 1-го поколения при чихании и кашле в значительной мере может быть обусловлен блокадой Н1- и мускариновых рецепторов. Ципрогептадин и клемастин наряду с антигистаминовым действием обладают выраженной антисеротониновой активностью. Диментиден малеат (Фенистил) дополнительно угнетает действие других медиаторов аллергии, в частности кининов. Более того, установлена более низкая стоимость антигистаминных средств 1-го поколения по сравнению с препаратами 2-го поколения. Определено место антигистаминных препаратов 1-го поколения и в фармакотерапии аллергического ринита. Так, в международном документе ARIA (2008) они представлены в табл. 17.

182

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

В данном документе говорится о том, что пероральные антигистаминные средства купируют симптомы, вызванные гистамином (ринорея, чихание, зуд в носу и симптомы со стороны глаз) и менее эффективны в отношении заложенности носа. Указывается эффективность пероральных антигистаминных препаратов 1-го поколения, не рекомендуется их использование в комбинации с оральными деконгестантами у детей. Следовательно, преимуществами антигистаминных препаратов 1-го поколения являются: длительный опыт (в течение 70 лет) применения, хорошая изученность, возможность дозированного применения их у детей с первого месяца жизни (для диметиндена малеата), при острых аллергических реакциях на пищевые продукты, лекарственные препараты, укусы насекомых, при проведении премедикации, в хирургической практике. Наряду с антигистаминными препаратами 1-го поколения за последние 20 лет широко используются препараты 2-го поколения (лоратадин, цетиризин, эбастин) и активные метаболиты (дезлоратадин, фексофенадин, левоцетиризин) антигистаминных препаратов. Особенностями анигистаминных препаратов 2-го поколения является высокое сродство (аффиность) к Н1-рецепторам, длительность действия (до 24 часов), отсутствие блокады других типов рецепторов, низкая проходимость через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах, отсутствие тахифилаксии. Практически данные препараты не подвергаются метаболизму в организме. Не вызывают развитие седативного эффекта, однако у некоторых пациентов может наблюдаться сонливость при их использовании. Преимущества антигистаминных препаратов 2-го поколения заключается в следующем: • У препаратов 2-го поколения за счет их липофобности и плохого проникновения через гематоэнцефалический барьер практически отсутствует седативный эффект, хотя у некоторых больных может наблюдаться данный эффект. • Продолжительность действия до 24 часов, поэтому большинство из этих препаратов назначается один раз в сутки. • Отсутствие привыкания, что делает возможным назначение в течение длительного времени (от 3 до 12 месяцев). • После отмены препарата терапевтический эффект может длиться в течение недели. Антигистаминные препараты 2-го поколения характеризуются противоаллергическим и противовоспалительным действием. Описаны определенные антиаллергические эффекты, однако их клиническое значение остается неясным.

‘5 (53) сентябрь 2011 г. Длительная (годы) терапия пероральными антигистаминными средствами как первого, так и второго поколения безопасна. Некоторые, но не все препараты этой группы подвергаются метаболизму в печени под действием системы цитохрома Р450 и могут взаимодействовать с другими лекарственными веществами. Установлена безопасность и эффективность пероральных антигистаминных средств у детей. Их можно назначать даже маленьким детям. Цетиризин можно назначать с 6-месячного возраста. Цетиризин по сравнению с плацебо задерживал или в некоторых случаях предупреждал развитие бронхиальной астмы в подгруппе новорожденных с атопическим дерматитом, сенсибилизированных к пыльце травы и в меньшей степени к клещам домашней пыли. Для подтверждения полученных данных необходимы дополнительные исследования у сенсибилизированных пациентов. Таким образом, имея столь широкий круг антигистаминных препаратов, врач имеет возможность выбирать лекарственное средство в зависимости от возраста пациента, конкретной клинической ситуации, диагноза. Антигистаминные препараты 1-го и 2-го поколения остаются неотъемлемой частью комплексного лечения аллергических заболеваний у детей и взрослых.

ЛИТЕРАТУРА 1. Гущин И.С. Антигистаминные препараты. — Пособие для врачей. — М.: Авентис Фарма, 2000. — 55 с. 2. Коровина Н.А., Чебуркин А.В., Захарова И.Н., Заплатников А.Л., Репина Е.А. Антигистаминные препараты в практике детского врача. — Рук-во для врачей. — М., 2001. — 48 с. 3. Лусс Л.В. Выбор антигистаминных препаратов в лечении аллергических и псевдоаллергических реакций. — Рос. аллергологический журнал. — № 1. — 2009. — С. 1-7. 4. ARIA// Allergy, 2008. V. 63 (Suppl. 86). P. 88-160. 5. Gillard M., Christophe B., Wels B., Chaterlian P., Peck M., Massingham R. Second generation H1 antagonists potency versus selectivity // 2002;31st Annual Meeting of The European Hisamine Research Society, 22 may, 2002, Eger, Hungary. 6. Muether P.S., Gwaltney J.M.. Variant effect of first- and secondgeneration antihistamines as clues to their mechanism of action on the sneeze reflex in the common cold // Clinical Infectious Diseases, 2001; 33: 1483-8. 7. Kirchhoff C.H., Kremer B., Haaf-von Below S., Kyrein H.J., Mösges R. Effects of dimethindene maleate nasal spray on the quality of life in seasonal allergic rhinitis. Rhinology. 2003 Sep; 41 (3): 159-66. Статья опубликована в журнале «Лечащий врач» 04/11 2

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Å.Ï. ÊÀÐÏÎÂÀ, Ì.Â. ÑÎÊÎËÎÂÀ ÐÌÀÏÎ, ã. Ìîñêâà

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

183 615.03-053.2

Âûáîð ðàöèîíàëüíûõ ìåòîäîâ òåðàïèè îñòðûõ èíôåêöèîííûõ ðèíèòîâ ó äåòåé ñ àëëåðãîàíàìíåçîì E.P. KARPOVA, M.V. SOKOLOVA RMAPE, Moscow

The choice of rational methods of treatment of acute infectious rhinitis in children with allergic history В последние годы частота распространения заболеваний носа и околоносовых пазух у детей составляет 28-30% среди всех заболеваний верхнего отдела дыхательных путей (1). Причем 50% детей, став взрослыми, продолжают болеть этими болезнями. Ежегодно число больных с воспалением околоносовых пазух увеличивается в среднем на 1,5-2%. Значительно выросло число осложнений. Так, по данным М.Р. Богомильского, Т.И. Гаращенко (2001), синуситы у детей до 3 лет в 94,7% случаев протекают с осложнениями, 10-22% из которых составляют гнойно-септические орбитальные процессы с возможным исходом в слепоту, в 2,1% случаев при синусите у детей до 3 лет развиваются внутричерепные осложнения. Риногенные внутричерепные осложнения встречаются в 15 раз чаще отогенных. При отсутствии своевременной диагностики возможен летальный исход. По данным В.Ф. Учайкина, О.В. Шамшевой (1998), у 43,2% детей синуситы сопровождаются острой пневмонией, а у 20,3% детей диагностируется хроническая пневмония. В последние годы аллергический ринит как проблема приобретает большую значимость из-за высокого роста его частоты среди населения (от 10 до 40%), особенно в детской популяции [6, 8]. Частота заболеваемости аллергическим ринитом среди детей достигает 40% [1]. Распространенность аллергических ринитов у детей в России составляет от 9,8 до 34% в разных регионах и из года в год возрастает [1, 2]. По прогнозу специалиста по аллергии и респираторным заболеваниям профессора из Генуи Giorgio Walter Canonica: если за последние 5 лет заболеваемость аллергической патологией увеличилась на 5%, то к 2020 году каждый второй ребенок будет аллергиком. Симптомы аллергического ринита влияют на посещаемость учебных заведений, и аллергия является одной из основных причин пропуска школьных занятий. Так, в США с ней связано более, чем 2 миллиона пропущенных учебных дней [7, 5]. У детей, с недостаточно контролируемым аллергическим ринитом снижается способность к обучению, что затрагивает их школьную деятельность [5, 14]. Дети с аллергическим ринитом могут быть более раздражительными и сильнее уставать,

быть невнимательными и с трудом концентрироваться на уроке [12, 9, 11]. Кроме того, не леченный аллергический ринит повышает риск развития бронхиальной астмы, хронических синуситов, средних отитов и других респираторных осложнений [13]. Длительно протекающие в слизистой оболочке носа воспалительные процессы приводят к вторичным иммунодефицитным состояниям и угнетению местных защитных механизмов. Следовательно, повышается вероятность развития острого воспаления среднего уха, синусита, фарингита, трахеобронхита, пневмонии. В свете вышеизложенного понятен особый интерес практических врачей к проблеме рациональной терапии острых респираторных инфекций и их осложнений, особенно в группе детей с аллергическим ринитом. Основная задача лекарственной терапии АР — достижение оптимального контроля симптомов заболевания. Исходя из этого, лечение строится с учетом тяжести и частоты возникновения симптомов аллергического ринита. С этой целью применяются: • глюкокортикостероидные препараты (местного, реже системного действия); • антигистаминные препараты (системного и местного действия); • блокаторы лейкотриеновых рецепторов; • антихолинергические препараты (местного действия); • сосудосуживающие препараты (местного, у лиц старше 12 лет — системного действия). Топические сосудосуживающие препараты (деконгестанты) быстро и эффективно восстанавливают носовое дыхание как при аллергических ринитах, так и при острых инфекционных ринитах. Опасность применения деконгестантов при АР заключается в том, что их бесконтрольное применение может привести к развитию тахифилаксии. Многочисленные исследования показали, что применение некоторых деконгестантов курсом более 3-7 дней у пациентов с аллергическим или вазомоторным ринитом усугубляет отек слизистой носа и приводит

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Целью нашего исследования было повышение клинической эффективности лечения острого ринита при ОРИ у детей с аллергическим ринитом легкой и средней степени тяжести. Задачи исследования: • Объективная оценка клинической эффективности разработанной схемы лечения острого ринита при ОРИ у детей с аллергическим ринитом. • Оценка безопасности применения разработанной схемы лечения острого ринита при ОРИ у детей с аллергическим ринитом. Дизайн исследования: • клиническое исследование контролированное; • проспективное (параллельные группы); • рандомизированное; • моноцентровое исследование; • открытое. Материалы и методы В исследование были включены 70 детей (42 мальчика и 28 девочек) в возрасте от 3 до 15 лет (средний возраст 8,1 года). У всех детей отмечались клинико-анамнестические и клиниколабораторные признаки персистирующего аллергического ринита легкой и средней степени тяжести. В исследование не включались дети, при обследовании которых были выявлены нарушения архитектоники полости носа (гипертрофия носовых раковин, буллезно-измененные средние носовые раковины, деформация перегородки носа), пациенты с медикаментозным ринитом, полипозно-измененной слизистой оболочкой полости

ПЕДИАТРИЯ

носа, наличием кистозных и полипозных процессов в пазухах, с гипертрофией аденоидных вегетаций III степени, тяжелой формой течения АР и больные бронхиальной астмой. Критериями включения в исследование было: • информированное согласие родителей пациента; • дети в возрасте от 3 года до 15 лет, с клинически подтвержденным острым ринитом на фоне ОРИ, с аллергическим ринитом — то есть подтвержденным ранее лабораторными методами; • комплаентность участвующих лиц (соблюдение схемы применения препарата Виброцил в 1-й группе и Нафазолина во 2-й группе).

%& " $ "! $ " # !

к развитию медикаментозного ринита [3]. Однако назначение деконгестантов возможно при выраженной заложенности носа в течение короткого промежутка времени с целью облегчения самочувствия пациента. Вся сложность вопроса заключается в том, что группа сосудосуживающих препаратов местного действия неоднородна. Деконгестанты различаются по своим фармакодинамическим особенностям, выраженности и продолжительности действия, частоте возникновения побочных эффектов. Эти препараты при длительном применении могут вызвать развитие синдрома «рикошета». В меньшей степени это свойственно фенилэфрину, который обладает мягким вазоконстрикторным эффектом за счет высокоселективного агонизма к альфа1-адренорецепторам и не вызывает значительного снижения кровотока в слизистой оболочке носа. Одним из комплексных препаратов на основе фенилэфрина для эндоназального применения является препарат Виброцил. Помимо фенилэфрина, который избирательно стимулирует альфа1-адренорецепторы сосудистой стенки, кавернозных тел, в состав препарата Виброцил входит диметиндена малеат, который блокирует Н1-гистаминовые рецепторы. Благодаря наличию двух компонентов реализуются сосудосуживающий, противоотечный и противоаллергический эффекты. Обладая мягким вазоконстрикторным эффектом, Виброцил не вызывает снижения кровотока в слизистой оболочке полости носа, следовательно, в меньшей степени нарушает ее функции. Виброцил уменьшает выделения из носа и способствует очищению носовых ходов. Благодаря естественному уровню pH и изотоничности Виброцил не нарушает функции реснитчатого эпителия слизистой оболочки и при отмене лечения не вызывает реактивную гиперемию. Поэтому Виброцил может применяться дольше большинства деконгестантов — до двух недель [4]. Препарат начинает действовать через 5 минут, к 30-й минуте назальная резистентность снижается в три раза, достигая максимального эффекта к 60-й минуте. Максимальная продолжительность действия препарата — до 8 ч.

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Из исследования исключали больных, не соблюдавших схемы применения препарата Виброцил (в 1-й группе), самовольно/самостоятельно применявших лекарственные препараты, которые не были включены в схему лечения по протоколу исследования (в 1-й и 2-й группах), а также желание пациента/ родителей пациента. Никто из пациентов не нарушал схему лечения, и исключенных из исследования не было.

184

Пациенты были распределены на 2 группы: группа 1 (основная) — 40 пациентов получали ирригационную терапию физиологическим раствором и антигистаминный препарат (дезлоратадин согласно возрасту) в сочетании с местной терапией препаратом ВИБРОЦИЛ (капли ВИБРОЦИЛ — дети в возрасте от 3 до 6 лет — по 2 капли в каждую ноздрю 3 или 4 раза в день; дети в возрасте от 6 лет до 15 лет — по 3 или 4 капли в каждую ноздрю 3 или 4 раза в день. Курс лечения — 14 дней); группа 2 (сравнения) — 30 пациентов получали ирригационную терапию физиологическим раствором и антигистаминный препарат (дезлоратадин согласно возрасту) в сочетании с местной терапией препаратом нафазолин капли (капли нафазолин 0,05%, дети от 3 лет до 6 лет — по 1-2 кап, от 6 до 15 лет — по 2 кап 1-3 раза в день. Курс лечения — 7 дней). Критерии оценки эффективности Эффективность лечения определялась на основании субъективной оценки пациентом выраженности затруднения носового дыхания, выделений из носа, чихания и зуда в носу с помощью 3-балльной сенсорно-аналоговой шкалы (САШ),

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. где 0 баллов — отсутствие симптома, 3 балла — максимальная выраженность симптома. Объективная оценка эффективности лечения включала переднюю риноскопию и риноэндоскопию по степени выраженности гиперемии и отека слизистой, количеству секрета, а также акустическую ринометрию — метод, позволяющий объективно оценить носовое дыхание. Эффект от проведенной терапии оценивали как отличный, хороший, удовлетворительный и без эффекта.

Контрольные осмотры проводились лечащим врачом через 3, 7 и 14 дней после начала лечения. Безопасность проводимого лечения оценивалась по частоте возникновения побочных эффектов. Для сравнения результатов использовали t-критерий Стьюдента (как для зависимых, так и для независимых групп). Разница считалась статистически достоверной при p < 0,05.

185

их группах, однако в основной группе улучшение наступало раньше и в значительно большей степени, чем у пациентов группы сравнения (p<0,05). У всех детей отмечалось изменение показателей акустической ринометрии: в среднем увеличение ООНП на 7-й день после начала лечения у детей I группы в среднем составило 3,8 см3, у II группы — 2,3 см3. Риноскопическая картина имела положительную динамику в первые 3 дня наблюдения у детей обеих групп исследования. К 7-му дню при клиническом осмотре детей и проведении эндоскопического исследования у детей основной группы отмечали уменьшение отека, синюшности слизистой оболочки, уменьшение количества отделяемого и изменение его характера из вязкого слизисто-гнойного в прозрачное слизистое, тогда как у детей в группе сравнения вновь отмечалось усиление отека и гиперемии слизистой. Хорошие и отличные результаты лечения родители отмечали у 33 (82,5%) пациентов основной и у 21 (70%) ребенка группы сравнения (см. рис. 5). Удовлетворительный результат у детей в каждой группе, соответственно, 12,5 и 13,% детей. Обострение аллергического ринита отмечалось у 2 (5%) детей в основной группе и у 5 (16,7%) детей в группе сравнения. В связи с обострением аллергического ринита детям были назначены топические кортикостероиды.

$ ( # ! " '$)

% $&

$ #&

&$'

-,,),4

1,),4 0,),4 "

/,),4

' .,),4 ,),4

# % ! $

& %

!& !

Результаты исследования и их обсуждение На момент включения в исследование у детей обеих групп отмечали затруднение носового дыхания (2,5±0,27 и 2,6±0,25 балла), ринорею (2,9±0,27 и 3±0,01 балла) и чихание (2,67±0,23 и 2,69±0,4 балла) в основной группе и группе сравнения соответственно. При оценке клинической эффективности в обеих группах на 7-й день наблюдали статистически значимое снижение выраженности клинических симптомов: затруднения носового дыхания (1,1±0,12 и 1,3±0,15 балла), ринореи (0,7±0,3 и 1,7±0,3 балла) и чихания (0,5±0,12; 0,8±0,13 балла) соответственно в основной и группе сравнения (см. рисунок) (p<0,05). Достигнутое улучшение сохранялось и на 14-й день лечения, однако в основной группе улучшение отмечалось в значительно большей степени, чем в группе сравнения. Так выраженность затруднения носового дыхания составила 1,3±0,12 балла в основной группе, в группе сравнения — 1,9±0,05, ринореи — 1,3±0,4 и 2,1±0,23 балла, чихания — 0,7±0,03 и 1,3±0,05 балла соответственно (p<0,05). Необходимо отметить, что у детей основной группы, получавших препарат ВИБРОЦИЛ, уже на 2-е сутки от начала терапии отмечали выраженный регресс симптомов заболевания, сохраняющийся на протяжении всего периода исследования. При сравнительном анализе динамики выраженности клинических симптомов отмечали достоверное улучшение в обе-

Безопасность За время проведения исследования не было отмечено побочных эффектов, связанных с применением препарата ВИБРОЦИЛ. Переносимость препарата ВИБРОЦИЛ оценивалась большинством больных как «хорошо» и «очень хорошо». Заключение Таким образом, применение схемы лечения, включающей препарат ВИБРОЦИЛ в комплексной терапии острого ринита при ОРИ у детей с аллергическим ринитом способствует повышению клинического эффекта лечения и позволяет улучшить качество жизни пациентов. При пролонгированном — до 2 недель — применении препарата ВИБРОЦИЛ не было выявлено каких-либо побочных эффектов препарата. Выводы Включение препарата ВИБРОЦИЛ в комплексную терапию острого ринита при ОРИ у детей с аллергическим ринитом в анамнезе способствует быстрому и выраженному ослаблению симптомов исследуемого заболевания. Применение препарата ВИБРОЦИЛ позволяет уменьшить продолжительность применения системных антигистаминных препаратов второго поколения, предупредить обострение аллергического ринита и, соответственно, уменьшить фармакологическую нагрузку на пациента.

ПЕДИАТРИЯ

186

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Опыт применения препарата ВИБРОЦИЛ показал не только его клиническую эффективность, но и продемонстрировал отсутствие серьезных побочных эффектов, аллергических реакций. Все это подтверждает целесообразность использования данного препарата в комплексной патогенетической терапии острого ринита при ОРИ у детей с аллергическим ринитом в анамнезе и может быть рекомендовано к широкому применению.

ЛИТЕРАТУРА 1. Елкина Т.Н. Клинико-эпидемиологическая характеристика аллергозов верхних дыхательных путей у школьников города Новосибирска: автореф. дис. … док. мед. наук. — Новосибирск, 2000. 2. Ильина Н.И. Эпидемиология аллергического ринита. — Российская ринология; 1999; 1: 23-24. 3. Рязанцев С.В. Современные деконгестанты в комплексной терапии острых и хронических заболеваний ЛОР-органов. — 2005. 4. Adrenergic mechanisms in canine nasal venous systems MIN WANG; LUNG Mary A, Department of physiology, Faculty of Medicine, The University of Hong Kong, SsRoadHK. 5. Bender B.G., Fisher T.J. Differential impacts of allergic rhinitis and allergy medications on childhood learning. Pediatr Asthma Allergy Immunol 1998; 12: 1-13.

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

6. International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Commitee. Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis and atopic eczema: ISAAC // Lancet; 1998; 351: 1225-1232. 7. Kay G.G. The effects of antihistamines on cognition and perfomanse. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 622-7. 8. Landback B. Epidemiology of rhinitis and asthma // Clin. Exp. Allergy. — 1998; 28 (Suppl. 2); 3-10. 9. Richards W. Preventing behavior problems in asthma and allergies. Clin Pediatr 1994; 33: 617-24. 10. Ross R.N. The costs of allergic rhinitis. Am J Managed Care 1996; 2: 285-290. 11. Settipane R.A. Complication of allergic rhinitis. Allergy Asthma Proc 1999; 20: 209-13. 12. Schenkel E.J., Skoner D.P., Bronsky E.A. et al. Absence of growth retardation in children with perennial allergic rhinitis after one year of treatment with mometasone furoate aqueous nasal spray. Pediatrics 2000; 105: 22. 13. Schroeder J.T., Schleimer R.P., Lichtenstein L.M., Kreutner W. Inhibition of cytokine generation and mediator release by human basophils treated with desloratadine. Clin Exp Allergy In press. 14. Vignola A.M., Humbert M., Bousquet J. et al. Efficacy and tolerability of anti-immunoglobulin E therapy with omalizumab in patients with concomitant allergic asthma and persistent allergic rhinitis: SOLAR. Allergy 2004; 59: 709-717.

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» В КАТАЛОГЕ «РОСПЕЧАТЬ» 37140 В РЕСПУБЛИКАНСКОМ КАТАЛОГЕ ФПС «ТАТАРСТАН ПОЧТАСЫ» 16848 ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÆÅËÒÓÕÀ ÍÎÂÎÐÎÆÄÅÍÍÛÕ ÑÂßÇÀÍÀ Ñ ÐÈÑÊÎÌ ÀÓÒÈÇÌÀ Æåëòóõà ó äîíîøåííûõ íîâîðîæäåííûõ ìëàäåíöåâ àññîöèèðóåòñÿ ñ ïîâûøåííûì ðèñêîì àóòèçìà è äðóãèõ íàðóøåíèé ïñèõè÷åñêîãî ðàçâèòèÿ, ñîãëàñíî ðåçóëüòàòàì íîâîãî èññëåäîâàíèÿ. Èññëåäîâàíèå, êîòîðîå âêëþ÷èëî âñåõ äåòåé, ðîæäåííûõ â Äàíèè ñ 1994 äî 2004 ãîäà, îáíàðóæèëî, ÷òî ó äîíîøåííûõ íîâîðîæäåííûõ, èìåâøèõ æåëòóõó, ðèñê äèàãíîñòèêè ðàññòðîéñòâ, ñâÿçàííûõ ñ ïñèõè÷åñêèì ðàçâèòèåì, ïîâûøåí íà 88% ïî ñðàâíåíèþ ñ íîâîðîæäåííûìè, íå èìåâøèìè æåëòóõè. «Ïîíèìàíèå, ÷òî æåëòóõà àññîöèèðóåòñÿ ñ àóòèçìîì, ÿâëÿåòñÿ åùå îäíîé ïîäñêàçêîé ê ýòèîëîãèè ýòîãî çàáîëåâàíèÿ», — îòìåòèë äîêòîð Rikke Damkjaer Maimburg — Aarhus University, Äàíèÿ. Íåîíàòàëüíàÿ æåëòóõà íàáëþäàåòñÿ ó 60% ìëàäåíöåâ, ðîäèâøèõñÿ â ñðîê, è â áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ ðàçðåøàåòñÿ â òå÷åíèå ïåðâîé íåäåëè æèçíè. Îäíàêî, äëèòåëüíîå âîçäåéñòâèå âûñîêèõ óðîâíåé áèëèðóáèíà ÿâëÿåòñÿ íåéðîòîêñè÷åñêèì è ìîæåò âûçâàòü ïîæèçíåííûå ïðîáëåìû, ñâÿçàííûå ñ ðàçâèòèåì. Èññëåäîâàòåëè îïðåäåëèëè ñòåïåíü æåëòóõè è äèàãíîçû ðàññòðîéñòâ ïñèõè÷åñêîãî ðàçâèòèÿ ó 733 826 äåòåé. Îíè îáíàðóæèëè, ÷òî èçáûòî÷íûé ðèñê ðàçâèòèÿ ðàññòðîéñòâ ïñèõè÷åñêîãî ðàçâèòèÿ ïîñëå âîçäåéñòâèÿ íåîíàòàëüíîé æåëòóõè ñîñòàâëÿë îò 56% äî 88%. Ðèñê àóòèçìà ñîñòàâëÿë 67%, áûë âûøå äëÿ äåòåé ðîæàâøèõ æåíùèí è äëÿ äåòåé, ðîæäåííûõ ìåæäó îêòÿáðåì è ìàðòîì. Ðèñê äåòñêîãî àóòèçìà ìèíèìàëåí, åñëè ðåáåíîê áûë ðîæäåí âïåðâûå óæå ðîæàâøåé æåíùèíîé èëè ðîæäåíèåì ìåæäó àïðåëåì è ñåíòÿáðåì. http://www.medlinks.ru

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Í.À. ÊÈÐÈ×ÅÍÊÎ ÎÎÎ «Èíôàìåä», ã. Ìîñêâà

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

187

615.03: 616.322-002-053.2

Êëèíè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü è áåçîïàñíîñòü ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà Ìèðàìèñòèí® ðàñòâîð äëÿ ìåñòíîãî ïðèìåíåíèÿ (0,01%) ó äåòåé, ñòðàäàþùèõ îáîñòðåíèåì õðîíè÷åñêîãî òîíçèëëèòà è/èëè îñòðûì ôàðèíãèòîì N.À. KIRICHENKO LLC «Infamed», Moscow

Clinical efficacy and safety of the drug Miramistin® solution for topical (0.01%) in children with exacerbation of chronic tonsillitis and/or acute pharyngitis В структуре детской заболеваемости ведущее место принадлежит заболеваниям гортани и глотки. У детей гораздо чаще, чем у взрослых, наблюдаются острые респираторные вирусные инфекции, ангины, а также аденоидиты, синуситы и отиты. Несомненно, это напрямую связано с особенностями детского возраста: лимфоидная ткань гортаноглотки (прежде всего аденоиды и небные миндалины) достигает максимального развития в возрасте ребенка от 2 до 7 лет, а затем с 9-10 лет она подвергается постепенному обратному развитию (инволюции). Хронический тонзиллит является одной из проблем здравоохранения, на его долю приходится от 4 до 9% всех заболеваний у детей. В группе часто болеющих детей, которыми является каждый четвертый ребенок, хронический тонзиллит составляет около 43%. В группе детей, страдающих хроническими заболеваниями ЛОР-органов, хронический тонзиллит составляет от 54 до 79%. Среди осложнений рецидивирующего тонзиллита встречаются такие грозные, как боковой и заглоточные абсцессы, а из системных осложнений угрозу представляют ревматизм, гломерулонефрит, васкулиты. Наибольшее неблагоприятное влияние на растущий организм оказывает хроническое воспаление небных миндалин (или хронический тонзиллит), так как оно способствует формированию около 80 видов различных осложнений на внутренние органы. Миндалины служат входными воротами для инфекции, которая проникает в организм по кровеносным и лимфатическим сосудам. Ученые доказали, что очаг хронической стрептококковой инфекции в области небных миндалин

может провоцировать аллергическую перестройку организма и развитие так называемых коллагеновых болезней, в числе которых ревматизм, серьезное заболевание, характеризующееся поражением сердца, почек и суставов. Вот почему в настоящее время хронический тонзиллит расценивается как общее инфекционно-аллергическое заболевание. Лечебная тактика при инфекционно-воспалительных заболеваниях глотки в первую очередь предполагает назначение лекарственных препаратов, обладающих антисептическим действием. Очевидна необходимость бактерицидного или бактериостатического воздействия на патогенного возбудителя. В комплекс лечебных мероприятий довольно часто включают назначение антибиотиков. Однако при таком подходе зачастую не принимается во внимание вирусная (как правило) природа возбудителя. При проведении системной антибактериальной терапии необходимо также учитывать отсутствие стабильности и значительные изменения в бактериальном спектре возбудителей. Также нельзя не принимать во внимание возможное негативное воздействие антибиотиков на организм пациента: иммуносупрессивное действие, обусловленное высвобождением бактериальных токсинов, нарушение микробиоценоза кишечника и формирование дисбиоза, аллергические реакции. Антибактериальные препараты следует назначать исключительно при наличии строгих показаний, соблюдать адекватный режим дозирования и продолжительность терапии для предотвращения «селекции» резистентных, высоковирулентных штаммов, проводить бактериологическое исследование с целью идентификации возбудителя и опреде-

ПЕДИАТРИЯ

188

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ления спектра его чувствительности к антибактериальным препаратам. В большинстве случаев для лечения инфекционно– воспалительных заболеваниях гортаноглотки в качестве этиотропной терапии предпочтительнее использовать местные антисептики. Мирамистин® — это современный российский антисептический препарат. Он обладает широким спектром действия и эффективно используется для предупреждения и лечения инфекций — бактериальных (включая госпитальные штаммы с полирезистентностью к антибиотикам), грибковых и вирусных. В отличие от других антисептиков, применяемых в лечебной практике, Мирамистин® обладает местным иммуномодулирующим действием, то есть усиливает местные защитные реакции. Под действием Мирамистина® снижается устойчивость бактерий и грибов к антибиотикам. Мирамистин® не оказывает местно-раздражающего действия и не обладает аллергизирующими свойствами. Мирамистин® подтвердил свою высокую эффективность и безопасность в многочисленных доклинических и клинических исследованиях. Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности и безопасности терапии препаратом Мирамистин® раствор для местного применения 0,01% («Инфамед») в качестве основного средства в терапии детей, страдающих обострением хронического тонзиллита и/или острым фарингитом. Эффективность оценивалась на основании клинических данных и данных лабораторных исследований. Всем пациентам проводилось орошение гортаноглотки Мирамистином® с помощью насадки-распылителя. Детям в возрасте до 6 лет: одно-двукратным нажатием на головку насадки-распылителя (3-5 мл на одно полоскание), 3-4 раза в сутки; детям в возрасте 7-14 лет двукратным нажатием (5-7 мл на одно полоскание), 3-4 раза в сутки; детям старше 14 лет 3–4- кратным нажатием (10-15 мл на одно полоскание), 3-4 раза в сутки. Длительность терапии составляла от 4 до 10 дней в зависимости от сроков наступления ремиссии. Заключительная оценка эффективности терапии проводилась на 7-й или 10-й день в зависимости от сроков наступления ремиссии на основании клинических параметров и лабораторных данных. В исследовании приняли участие 80 детей (29 девочек — 36% и 51 мальчик — 64%). В исследовании участвовало 32 ребенка в возрасте до 6 лет включительно (40%); до 12 включительно — 64 (80%). В связи с различиями в клинической картине двух исследуемых нозологий: острого фарингита и обострения хронического тонзиллита при статистической обработке данных решено было подразделить детей на подгруппы в зависимости от основного заболевания. Таким образом, подгруппа детей с острым фарингитом составила 50 пациентов (7,5±3,9 лет), подгруппа с обострением хронического тонзиллита — 30 пациентов (9,6±4,8 лет). У 42 пациентов наблюдались сопутствующие заболевания. Из них 20 пациентов страдали различными аллергическими и атопическими заболеваниями (атопический бронхит, атопический дерматит, аллергический ринит, хроническая крапивница, бронхиальная астма), а также вегето-сосудистой дистонией. При необходимости в ходе исследования пациентам обеих групп по поводу сопутствующих заболеваний назначались антигистаминные препараты. Аллергических реакций на препарат Мирамистин ® ни у одного пациента отмечено не было.

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. Проведенное клиническое исследование показало, что применение препарата Мирамистин® раствор для местного применения 0,01% («Инфамед») в качестве основного средства в терапии детей, страдающих обострением хронического тонзиллита и/или острым фарингитом, приводит к клиническому выздоровлению, уменьшая выраженность признаков воспаления до клинически незначимого уровня, устраняя жалобы пациентов на слабость и боли в горле, нормализуя температуру тела. Отмечено уменьшение выраженности признаков воспаления, нормализация температуры тела, уменьшение количества предъявляемых пациентами жалоб уже ко второму визиту (четвертый день терапии). Отсутствие нежелательных явлений, аллергических реакций и статистически достоверных изменений в анализах крови и мочи у пациентов обеих групп за время наблюдения свидетельствует о хорошей переносимости и безопасности препаратов. Таким образом, препарат Мирамистин® раствор для местного применения 0,01% по степени и динамике влияния на субъективные симптомы и объективные признаки воспаления у пациентов, страдающих обострением хронического тонзиллита и/или острым фарингитом, оказался высокоэффективным препаратов. Все вышеизложенное позволяет рекомендовать к применению препарат Мирамистин® у детей в качестве основного средства терапии при остром фарингите и обострениях хронического тонзиллита.

ЛИТЕРАТУРА 1. Гарашенко Т.И., Богомильский М.Р., Шишмарева Е.В. Новые подходы к лечению обострений хронического тонзиллита у детей. — Детские инфекции. — 2004 г. — № 1. 2. Гуров А.В., Поливода А.М., Полякова Т.С. Современный взгляд на проблему терапии тонзиллофарингитов. — РМЖ. — 2007 г. — Т. 15. — № 2. — С. 146. 3. Колобухина Л.В. Вирусные инфекции дыхательных путей. — РМЖ. — 2000 г. — Т. 8. — № 13-14 (114–115). — С. 559-564. 4. Константинова Н.П., Морозова С.В. Хронический тонзиллит: проблемы и перспективы лечения. — Ежемесячный научно– практический публицистический журнал «Врач». — 1999. — № 12. — С. 4-6. 5. Лопатин А.С. Лечение острого и хронического фарингита. — 2001. — Т. 9. — № 16-17. — С. 765-769. 6. Лучихин Л.А., Белякова Л.В. Острый фарингит. Материалы интерактивного семинара «Фарингит как самое частое проявление боли в горле в практике врача терапевта». — Москва, 2003. — С. 6-9. 7. Морозова С.В. Клинические аспекты иммунокорригирующей терапии при заболеваниях глотки. — Материалы XII съезда оториноларингологов России. — Нижний Новгород, 2006. — С. 201-202. 8. Плужников М.С., Лавренова Г.В., Никитин К.А. Ангина и хронический тонзиллит. — Санкт-Петербург, 2002. — С. 87-112. 9. Полякова Е.П., Полякова Т.С. Хронический тонзиллит: диагностика, лечение, профилактика. — РМЖ. — 2004 г. — Т. 12. — № 2. — С. 65-69.

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

189

Î.È. ÏÈÊÓÇÀ, Â.Í. ÎÑËÎÏÎÂ, À.Ð. ÃÀÇÈÅÂ, Õ.Ì. ÂÀÕÈÒÎÂ, Å.À. ÄÀÍÈËÓØÊÈÍÀ, Ý.Ã. ÃÀÇÈÅÂÀ, Ë.Ô. ÂÀÕÈÒÎÂÀ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

Îïûò ïðèìåíåíèÿ ïðîòèâîâèðóñíîãî ïðåïàðàòà Êàãîöåë® ïðè ëå÷åíèè îñòðîé ðåñïèðàòîðíîé âèðóñíîé èíôåêöèè ó äåòåé

615.03: 616.24-008.4-053.2

В статье приводятся данные клинического наблюдения за 78 детьми с острыми респираторными заболеваниями, 52 из которых получали препарат «Кагоцел»®. Полученные данные свидетельствуют о выраженном терапевтическом эффекте, приводящем к сокращению длительности интоксикационного синдрома и катаральных явлений. Ключевые слова: дети, вирусная инфекция, кагоцел.

O.I. PIKUZÀ, V.N. OSLOPOV, A.R. GAZIYEV, H.M. VAKHITOV, E.A. DANILUSHKINA, E.G. GAZIYEVÀ, L.F. VAKHITOVÀ

Experience of using an antiviral drug Kagocell® for the treatment of acute respiratory viral infections in children The paper presents data of clinical observation in 78 children with acute respiratory infections, 52 of which whom received the drug Kagoсel®. The data indicate pronounced therapeutic effect, which leads to a reduction in the duration of intoxication syndrome and catarrhal phenomena. Keywords: сhildren, viral infection, Kagoсel.

В структуре заболеваемости детей всех возрастных групп болезни органов дыхания занимают одно из ведущих мест, а их удельный вес достигает 68-72% [1]. Несмотря на многочисленные исследования, до настоящего времени патология органов дыхания у детей остается сложной и многогранной проблемой и многие механизмы ее формирования полностью не раскрыты [2, 3]. Сложность, многообразие, взаимозависимость этиотропных и патогенетических механизмов инфекционного воспаления обусловливают дальнейшее исследование биомаркеров, определяющих развитие базовых реакций иммунного ответа [4]. Одними из важных показателей, определяющих взаимосвязь между неспецифическими защитными реакциями и специфическим иммунитетом, действуя в обоих направлениях, являются интерфероны (ИФН) [5]. Интерфероны относятся к биологическим активным белкам, выделяемым клетками в ответ на вторжение вирусов. Они представлены практически во всех клетках и направлены на подавление репликации вирусов, их элиминацию и санацию организма. Механизм противовирусного действия ИФН связан с блокадой синтеза вирусоспецифических белков путем распознавания и дискриминации информационных РНК [6]. В настоящее время имеются данные о целесообразности использования в комплексной терапии респираторной патологии индукторов эндогенного интерферона. Индукторы интерферо-

на представляют собой весьма разнообразную группу высокои низкомолекулярных природных и синтетических соединений, способных вызвать образование интерферона в организме больного, и являются новой и весьма перспективной группой противовирусных препаратов [7]. К препаратам, основным механизмом действия которых является способность индуцировать продукцию эндогенного интерферона, относится отечественный препарат Кагоцел®, разработанный на базе ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Н.Ф. Гамалеи РАМН. Кагоцел® вызывает в организме продукцию так называемого позднего интерферона, являющегося смесью α- и β-интерферонов, обладающих высокой противовирусной активностью. Кагоцел® вызывает продукцию интерферона практически во всех популяциях клеток, принимающих участие в противовирусном ответе организма: Т- и В-лимфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках. При приеме внутрь одной дозы препарата Кагоцел® титр интерферона в сыворотке крови достигает максимальных значений через 48 часов и характеризуется продолжительной (до 4-5 суток) циркуляцией интерферона в кровотоке. Целью нашего исследования явилось определение клинической эффективности препарата Кагоцел® при лечении острых респираторных вирусных инфекций у детей.

ПЕДИАТРИЯ

190

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Таблица 1. Влияние препарата Кагоцел® у детей на длительность клинических проявлений ОРВИ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

ПЕДИАТРИЯ

Абс.

средними показателями в группах (р). Длительность основных клинических симптомов ОРВИ у больных, получавших Кагоцел®, и у пациентов группы сравнения представлена в табл. 1. Испытуемая группа (n=52) Группа сравнения (n=26) Клинические Анализ полученных данных выявил, что Длительность Длительность проявления прием препарата Кагоцел® приводил к исчез% % в днях (М±m) в днях (М±m) новению клинических проявлений острой ре26 100,0 3,24±0,41 Лихорадка 52 100,0 2,31±0,44* спираторной вирусной инфекции практически Вялость 35 67,3 1,93±0,17* 22 84,6 2,59±0,21 у всех детей на 3–5-й день от начала лечения. При этом у 37 детей температура нормализоРинит 29 55,7 4,01±0,47 12 46,2 4,12±0,37 валась уже на 3-й день приема препарата, а к Кашель 43 82,7 3,93±0,19* 23 88,5 4,84±0,23 4-му дню лечения отмечено практически полное Гиперемия 48 96,2 3,97±0,67 25 95,2 5,12±0,65 исчезновение кашля. В динамике лабораторных ротоглотки показателей следует отметить нормализацию Примечание: * — р<0,05 при сравнении двух групп картины периферической крови (снижение уровня лимфоцитов до нормы при исходном лимфоИсследование препарата проводилось в педиатрическом цитозе — признаке вирусемии) у 40 детей к 4-му дню лечения. отделении Клиники медицинского университета г. Казани У 2 детей с осложненным течением ОРВИ в виде крупа отмечен в январе-марте 2011 года. Критериями включения больных регресс респираторного синдрома на 2-е сутки после начала в исследование являлись: использования Кагоцела®. Аллергических реакций и других не1. Дети старше 6 лет, имеющие выраженные клинические желательных побочных эффектов на фоне приема препарата симптомы острых респираторных вирусных заболеваний (тем- не выявлено. Следует отметить, что выраженный положительпература тела в день назначения препарата не ниже 37,5°С, ный клинический эффект отмечался и при позднем назначении интоксикация, кашель, гиперемия зева и т.д.), в том числе Кагоцела®, т.е. на 3–4-й день от начала заболевания. осложненные формы ОРВИ: бронхит, пневмония. У детей группы сравнения отмечено достоверно более позд2. Начало лечения — не позднее 48 часов с момента начала нее исчезновение таких симптомов ОРВИ как лихорадка, вязаболевания. лость и кашель. Таким образом, полученные данные позволяют 3. Подписанное родителями ребенка информированное со- говорить о положительном эффекте использования Кагоцела® в отношении клинических и лабораторных показателей у детей гласие на лечение. Оценка эффективности препарата Кагоцел® проводилась в возрасте от 6 до 15 лет с осложненным и неосложненным теу детей в возрасте от 6 до 15 лет включительно, проходивших чением ОРВИ, а также о хорошей переносимости препарата. стационарное лечение в детской клинике медицинского университета г. Казани с клиническими признаками респираторВыводы ной вирусной инфекции. В первую группу вошли 52 ребенка, 1. Препарат Кагоцел® оказывает выраженный терапевтичеполучавших в качестве противовирусного лечения препарат ский эффект, приводя к достоверному сокращению длительКагоцел® на фоне симптоматического лечения (отхаркивающие, ности кашля и интоксикационного синдрома. десенсибилизирующие, жаропонижающие и др. препараты). 2. Кагоцел®, использованный для лечения ОРВИ у детей Вторую группу составили 26 детей с признаками респираторной старше 6 лет, не оказывает побочного отрицательного воздейвирусной инфекции, которые получали аналогичную терапию, ствия на организм больного. Препарат хорошо переносится, но без использования Кагоцела® в качестве этиотропного сред- токсических и аллергических реакций не зарегистрировано. ства. Больные обеих групп были госпитализированы в клинику Полученные данные свидетельствуют в пользу применения в большинстве случаев на 1–3-й день от начала заболевания, препарата Кагоцел® в комплексе лечения ОРВИ у детей в услопри этом 32 ребенка (41,1%) были госпитализированы в первый виях стационара. день болезни, 29 (37,2%) — на второй день и 17 (21,7%) — на ЛИТЕРАТУРА третий и последующие дни от начала заболевания. 1. Шарапова О.В. Проблемы инфекционной заболеваемости В испытуемой группе средний возраст пациентов составил 8,1±0,5 года, в группе сравнения — 8,3±0,4 года. Существенных в России в новом тысячелетии / О.В. Шарапова // Педиатрия. — различий в возрастной структуре больных в наблюдавшихся 2004. — № 4. — С. 4-6. 2. Шамсияров Н.Н. Заболеваемость детского населения г. Казани группах не установлено. Первая группа детей получала Кагоцел® таблетки 12 мг в ка- острыми респираторными вирусными инфекциями / Н.Н. Шамсияров честве этиотропного препарата в течение 4 дней по следующей // Казанский медицинский журнал. — 2003. — № 1. — С. 65-66. 3. Рациональная фармакотерапия часто болеющих детей / Романсхеме: в первые 2 дня по 1 таблетке 3 раза в день, в последующие 2 дня — по 1 таблетке 2 раза в день. Антибактериальная цов М.Г., Ботвиньева В.В., Шульдякова О.Г. — Санкт-Петербург. — терапия (цефтриаксон, амписид) совместно с Кагоцелом® при- 2006. 4. Таточенко В.К. Антибактериальное лечение острых респименялась у 6 детей с ОРВИ, осложненной острой пневмонией. Основными критериями оценки терапевтической эффек- раторных заболеваний у детей / В.К. Таточенко // Фарматека. — тивности Кагоцела® были сроки обратного развития основных 2002. — № 11. — С. 3-9. 5. Таточенко В.К. К вопросу о симптоматическом лечении острых клинических симптомов и синдромов (кашель, ринит, синдром крупа, нормализация температурной реакции и др.), а также респираторных инфекций / В.К. Таточенко // Педиатрическая фардинамики лабораторных показателей. Одновременно оцени- макология. — 2008. — Т. 5. — № 4. — С. 128-132. 6. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от вали переносимость препарата Кагоцел® и его безопасность. Статистическая обработка материала включала использование молекул до лекарств). — Москва. — 2005. 7. Тарасова И.В. Рецидивирующая респираторная инфекция вариационного анализа и определения среднего арифметического (М), средней ошибки среднего арифметического (m) у детей и понятие «Часто болеющие дети» / И.В. Тарасова // Аллерс последующим установлением достоверности различий между гология и иммунология в педиатрии. — 2006. — № 23. — С. 34-40.

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

À.È. ÑÀËÒÀÍÎÂ, Í.Â. ÌÀÒÈÍßÍ, È.À. ËÅÒßÃÈÍ, Í.Í. ÊÎÍÄÐÀÒÜÅÂÀ, À.À. ÖÈÍÖÀÄÇÅ ÍÈÈ äåòñêîé îíêîëîãèè è ãåìàòîëîãèè ÐÎÍÖ èì. Í.Í. Áëîõèíà ÐÀÌÍ, ã. Ìîñêâà

191

615.03:617-006-053.2

Êëèíè÷åñêàÿ îöåíêà ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà «Òðîìåòàìîë» ïðè îïåðàöèÿõ â äåòñêîé îíêîëîãèè A.I. SALTANOV, N.V. MATINYAN, I.A. LETYAGIN, N.N. KONDRATYEVA, A.A. TSINTSADZE Institute of Pediatric Oncology and Hematology Russian Oncological Scientific Center named after N.N. Blokhin, RAMS, Moscow

Clinical assessment of drug trometamol at operations in pediatric oncology Введение В настоящее время проблема поддержания постоянства кислотно-основного состояния (КОС) достаточно хорошо изучена. Вместе с тем нарушения КОС при различных патологических состояниях возникают относительно часто, и пока нет достаточных оснований считать современные методы ощелачивания крови достаточно успешными. В детской онкохирургии из года в год возрастает травматичность и продолжительность оперативных вмешательств. Помимо радикальных операций в настоящее время выполняются т.н. циторедуктивные вмешательства, что, как правило, диктуется требованиями химиотерапевтов к максимальному уменьшению массива опухолевых узлов перед началом полихимиотерапии. Продолжительность оперативных вмешательств значительно увеличилась из-за необходимости выполнения лимфодиссекции. Современные органосохраняющие операции, например, двусторонние резекции почек, способны привести к динамическим расстройствам почечной функции, что нередко требует применения внепочечного очищения крови. Роль почек в поддержании постоянства КОС заключается в связывании или выведении ионов водорода и возвращении в кровь ионов натрия и бикарбоната. Почки ежедневно экскретируют 40–60 ммоль Н+ в виде нелетучих кислот, обладают способностью уменьшать или увеличивать концентрацию бикарбонатов в крови при изменении концентрации водородных ионов. Постоянство КОС во многом зависит и от состояния функции печени, поддерживающей окисление большинства органических кислот. Огромная роль в поддержании постоянства КОС принадлежит дыханию. Через легкие в виде углекислоты выделяется 95% образующихся в организме кислых валентностей. При оперативных вмешательствах на легких и средостении неадекватная вентиляция способна привести к повышению парциального давления С02 в альвеолярном воздухе (альвеолярная гиперкапния) и соответственно увеличению напряжения углекислого газа в артериальной крови (артериальная гиперкапния).

И, наконец, резко увеличился объем операционной кровопотери, достигающий в отдельных случаях 100% должного ОЦК. Указанные факторы оказывают воздействие на жизненно важные органы, метаболизм тем выраженнее, чем ниже компенсаторные возможности функции сердечно-сосудистой системы, почек и печени. К существенным нарушениям метаболизма приводит и сам опухолевый процесс, и методы предоперационной полихимиотерапии, обладающей существенной токсичностью для буферных систем детского организма: бикарбонатной (смесь Н2СО3 и НСО3-); системы гемоглобин — оксигемоглобин; белковой и фосфатной (дифосфат — монофосфат). Известно, что наиболее мощной является бикарбонатная буферная система (53% всей буферной емкости крови), система гемоглобиноксигемоглобин составляет, соответственно, 35%, белковая буферная система — 7%, фосфатная система — 5%. Белки, особенно гемоглобин, являются самой мощной буферной системой организма. Особое значение гемоглобинового буфера заключается в том, что кислотность гемоглобина зависит от уровня его оксигенации, то есть газообмен кислорода потенцирует буферный эффект системы. Оксигемоглобин имеет свойства слабой кислоты, а дезоксигемоглобин — слабого основания. В клетках наибольшее значение имеют буферные свойства белка, на втором месте стоит бикарбонат. В плазме, наоборот, бикарбонат стоит на первом месте, а белки — на втором. В интерстициальной жидкости, которая функционально связана с кровью, содержится бикарбонатный буфер (его концентрация примерно в 2 раза меньше, чем в плазме, но поскольку межклеточной жидкости примерно в 2 раза больше, чем крови, их суммарные буферные возможности оказываются одинаковыми) [Рут Г. Кислотно-щелочное состояние и электролитный баланс. Пер. с англ., М., 1978.]. Такой же механизм действия и другой буферной системы крови — фосфатной, роль кислоты в которой играет однозамещенный фосфат натрия NaH2PO4, а роль соли — двузамещенный фосфат натрия Nа2HPO4. Так как фосфатов в крови меньше, чем бикарбонатов, емкость фосфатной буферной системы ниже, чем бикарбонатной.

ПЕДИАТРИЯ

192

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Из сказанного следует, что у определенной части детей, перенесших предоперационную полихимиотерапию, возникают условия для существенного снижения активности буферных систем (гипопротеинемия, анемия, гипоксемия, нарушения функции почек и пр.). При интерпретации анализа КОС существенное значение имеет величина буферных оснований (Buffer Base, ВВ), отражающая общее количество всех анионов крови. Поскольку общее количество буферных оснований (в отличие от стандартных и истинных бикарбонатов) не зависит от напряжения СО2, по величине ВВ судят о метаболических нарушениях КОС. В норме содержание буферных оснований составляет 48,0 ± 2,0 ммоль/л. Избыток или дефицит буферных оснований (Base Excess, BE) — отклонение концентрации буферных оснований от нормального уровня. Дефицит оснований, выходящий за пределы колебаний нормы, свидетельствует о наличии метаболического ацидоза, избыток — о наличии метаболического алкалоза. Концентрация бикарбонатов в крови при стандартных условиях (рН = 7,40; РаС02 = 40 мм рт. ст.; t = 37°С; S02 = 100%) отражает уровень стандартного бикарбоната (SB). В практике большее клиническое значение имеет уровень актуального бикарбоната (АВ) — концентрация бикарбонатов в крови при соответствующих конкретных условиях, имеющихся в кровеносном русле. Стандартные и истинные бикарбонаты характеризуют бикарбонатную буферную систему крови. В норме значения SB и АВ совпадают и составляют 24,0 ± 2,0 ммоль/л. Количество стандартных и истинных бикарбонатов уменьшается при метаболическом ацидозе и увеличивается при метаболическом алкалозе. Из ощелачивающих препаратов исторически наиболее весомый опыт применения приобрел бикарбонат натрия, предложенный Howland и соавт. еще в 1916 г. для лечения диареи у детей и с тех пор используемый для коррекции ацидоза различной этиологии. Ощелачивающий эффект при применении бикарбоната натрия (соды) развивается быстро, через 10-15 мин. после внутривенного введения, а действие препарата в основном внеклеточное [Schlichtig R, Grogono AW, Severinghaus SW. Human PaCO2 and standard base excess compensation for acid-base imbalance. Crit Care Med 1998; 26 (7): 1173-9.] Однако бикарбонат натрия обладает рядом побочных эффектов, ограничивающих его применение [Закс И.О., Лобус Т.В., Мороз В.В. Ощелачивающая терапия при сердечно-легочной реанимации: современные возможности. Реаниматол. Интенсив. тер. Анестезиология. 1999; 4: 3-10. Wiklund L., Oquis L., Skoog G. et al. Clinical buffering of metabolic acidosis: problems and solution. Resuscitation 1985; 12 (4): 279-93]. Выдох углекислого газа — основной способ для организма, чтобы устранить сдвиг рН в кислую сторону. В этом отношении, бикарбонат функционирует больше как донатор протонов, чем буфер крови. Использование 44,6 ммоль 7,5% бикарбоната натрия ведет к созданию приблизительно 1000 мл углекислого газа, который должен быть устранен легкими. Это требует удвоение альвеолярной вентиляции в течение нескольких минут, чтобы предотвратить гиперкапнию. Если дыхание, перфузия или выделение CO2 нарушены, щелочной эффект бикарбоната натрия в плазме также уменьшается. Увеличение CO2 в крови сопровождается частичным увеличением pCO2 в клетках, и в результате задержки CO2 в клетках происходит сдвиг pH в кислую сторону. В 1959 г. Nahas [Nahas G.G. Use of an organic carbon dioxide buffer in vivo. Science 1959; 129: 782-3. Nahas G.G. The pharmacology of THAM (hydroxymethyl aminomethane). Pharmacol

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. Rev 1962; 14: 447-72.] как альтернативу представил органический трис-буфер (THAM). В 1984 г. Filley и соавт. [Filley G.F., Kindig N.B. Carbicarb, an alkalinizig iongenerating agent of possible usefulness. Trans Am Clin Climatol Assoc 1984; 96: 141-53.] был введен карбикарб, а в 1985 г. Wiklund и соавт. [Wiklund L., Oquis L., Skoog G. et al. Clinical buffering of metabolic acidosis: problems and solution. Resuscitation 1985; 12 (4): 279-93] предложили Трибонат (смесь трометамола, бикарбоната натрия, ацетата и фосфата). Трометамол — (трис-гидроксиметиламинометан, THAM, трометамин) — органический аминопротонный акцептор, обладающий низкой токсичностью, который при парентеральном введении становится компонентом буферной системы организма и используется как ощелачивающий агент в лечении метаболического ацидоза. 1 литр препарата содержит 36,3 г трометамола, 0,37 г хлорида калия, 1,75 г хлорида натрия, 6,01 г кристаллизованной уксусной кислоты (99% уксусной кислоты), 968,2 г воды для инъекций. Уксусная кислота добавлена с целью поддержания рН раствора в пределах 8,10-8,70 для улучшения переносимости препарата, поскольку собственно водный раствор трометамола имеет щелочную реакцию (рН 5 % раствора равняется 10,0-11,5). Трометамол связывает не только фиксированные катионы и метаболические кислоты, но также и водородные ионы угольной кислоты, таким образом, увеличивая количество бикарбонатных анионов (HCO3). Поскольку при этом снижается парциальное давление углекислого газа в капиллярах и интерстициальном пространстве, происходит быстрая диффузия углекислоты из клеток. Это, возможно, является основным механизмом повышения рН внутри клеток, поскольку трометамол очень плохо проникает в клетку и только в форме, не связанной с ионами водорода. Проникновение трометамола в клетку бывает лишь в щелочной среде, если равновесие сдвинуто в сторону не связанной с протонами формы трометамола. Поэтому основное действие трометамола происходит во внеклеточной среде. В организме человека при нормально функционирующих почках основные клеточные буферы — это печень и в несколько меньшей степени — эритроциты. Трометамол быстро восстанавливает pH и стабилизирует КОС при ацидемии, вызванной задержкой углекислоты или накоплением метаболических кислот. Субстанция, являясь слабым основанием, после внутривенного введения, притягивает и соединяется с водородными ионами и их связанными кислотными анионами, а образовавшиеся соли — выделяются с мочой. Трометамол является слабым осмотическим диуретиком. Часть трометамола остается в неионизированном состоянии, что обеспечивает возможность в небольшом количестве проникать внутрь клеток и нейтрализовать внутриклеточную среду. Препарат быстро выводится почками: 75 % от введенного количества экскретируется с мочой в течение 8 ч, хотя полностью выделение трометамола с мочой прекращается в течение 3 суток. Трометамол также может объединяться с лактатом, пируватом и другими метаболическими кислотами, с угольной кислотой. Реакция трометамола с кислотой представлена следующим образом: (CH2OH)3-C-NH2+H30+→ (CH2OH)3-C-NH3++H20 При pH 7,4 приблизительно 70% присутствующего в плазме трометамола находится в ионизированной (протонированной) форме. Если pH снижается (рН<7,4), ионизированная фракция препарата увеличивается. В отличие от ионизированной фракции

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

193

трометамола, которая во время применения реагирует только с кислотой во внеклеточной жидкости, фракция, которая остается объединенной в физиологическом pH, предположительно является способной к проникновению через мембрану клетки, соединяясь с внутриклеточной кислотой [AHFS. Drug Information — Tromethamine. Bethesda: American Hospital Formulary Service, American Society of Health-System Pharmacists, Inc. 2002; 2503-5. Blaschek W., Ebel S., Hackenthal E. et al. Handbuch der Drogen und Arzneistoffe — Trometamol. HagerROM 2001 [Elektronische Ressource]. Berlin: Springer Verlag; 2001. Holmdahl M.H., Wiklund L., Wetterberg T. et al. The place of THAM in the management of acidemia in clinical practice. Acta Anaesthesiol Scand 2000; 44: 524-7]. Существенная часть трометамола (30% при pH 7,4) не ионизирована, поэтому способна достигать равновесия в водной среде организма. Эта часть может проникать в клетки и нейтрализовать кислые ионы во внутриклеточной жидкости. После применения трометамола уменьшается концентрация водородных ионов за счет уменьшения концентрации донаторов протонов и увеличения протонных акцепторов в буферных системах. В бикарбонатном буфере концентрация растворенной углекислоты уменьшается (по крайней мере, пока регулирующие механизмы компенсированы), а концентрация бикарбоната увеличивается. Снижение рСО2 уменьшает стимуляцию дыхательного центра и может привести к гиповентиляции. Трометамол действует как слабый осмотический диуретик, увеличивая количество щелочной мочи умеренным диуретическим действием, моча при этом приобретает щелочную реакцию, в ней много карбоната калия и гидрокарбоната. Трометамол широко применяется у пациентов с почечным ацидозом: в сравнении с бикарбонатом натрия, трометамол обеспечивал более быструю и долговременную коррекцию рН. Значение рК для трометамола при 37о составляет 7,8 (этот показатель обозначает рН, при котором раствор слабой кислоты или основания на 50% ионизирован и отражает максимальную буферную емкость). Поскольку рК для трометамола довольно близок к физиологическому значению рН, его буферная емкость больше, чем у бикарбоната. Трометамол быстро восстанавливает физиологические значения рН крови и КОС, нарушенное либо вследствие нарушения работы органов и систем, либо вследствие задержки в организме углекислого газа.

• темп инфузии: 5-10 мл/кг массы тела/ч (или 500 мл/час), у детей — 10-20 мл/кг массы тела/сут.; • суточная доза составляет 1000-2000 мл/сут. Трометамол обычно хорошо переносится.

Показаниями для применения трометамола являются: • декомпенсированные формы метаболического и дыхательного ацидоза; • ацидоз вследствие массивного переливания крови; • лечение клеточного ацидоза, вызванного диабетической комой; • шоковые состояния; • экстракорпоральное кровообращение в сердечнососудистой хирургии; • отек головного мозга; • функциональная послеоперационная почечная недостаточность; • интоксикация барбитуратами, салицилатами и метиловым спиртом.

Материал и методы Под наблюдением находилось 30 детей в возрасте от 1 г. до 16 лет. Из них от 1 г. до 3 лет ― 12 детей (40%). Мальчиков ― 17, девочек ― 13. Физический статус пациентов по ASA: I — 1 больной; II — 9; III — 18; IV — 2. Исходный уровень гемоглобина в крови составлял менее 100 г/л у 20 больных из 30 (66,6%). Исходная гипопротеинемия (уровень белка менее 60 г/л) выявлена у 10 больных (33,3%). Характер оперативных вмешательств представлен в табл. 1. В 9 наблюдениях (30%) продолжительность операций составила от 6 до 9 часов. Массивная кровопотеря (более 50% ОЦК должн.) имела место у 12 больных (40%), из них у 8 (26,6%) объем кровопотери превысил 100% должного ОЦК. Общая анестезия проводилась по стандартам, принятым в отделении анестезиологии-реанимации НИИ ДОГ. Премедикация включала анальгетик (промедол), атропин, транквилизатор (диазепам или мидазолам) и антигистаминный препарат (димедрол). Индукция осуществлялась севофлураном ингаляционно, интубацию трахеи выполняли после введения цисатракуриума. Цисатракуриум использовался и для поддержания миоплегии в течение оперативного вмешательства.

Дозировка трометамола рассчитывается согласно формуле: необходимый объем 3,66% раствора трометамола (мл) = дефицит оснований [ВЕ] (ммоль/л) * масса тела (кг). • 25-50% расчетной дозы следует вводить внутривенно в течение 5-10 мин., через 1 ч. повторяют проверку КОС крови, чтобы при необходимости скорригировать первоначально рассчитанное количество трометамола;

При поступлении трометамола в клетки калий выходит из клеток, что может привести к увеличению внеклеточного калия и, в определенный момент, возникновению калийуреза в связи с гиперкалиемией. Особую осторожность следует соблюдать при приназначении трометамола пациентам с почечной недостаточностью, поскольку это может привести к накоплению препарата в организме и усугубить гиперкалиемию. Рекомендуется проводить мониторинг ЭКГ и уровня калия в сыворотке крови. Трометамол увеличивает продукцию и действие инсулина, что ведет к положительному эффекту при диабетическом ацидозе, но это влечет за собой риск развития гипогликемии, который будет минимизирован при назначении трометамола вместе с 5% раствором глюкозы. Оба из упомянутых побочных эффектов возникают, главным образом, в результате передозировки или слишком быстрого темпа инфузии. Трометамол стимулирует продукцию и действие эндогенного инсулина, что влечет за собой риск развития гипогликемии, который будет минимизирован при назначении трометамола вместе с 5 % раствором глюкозы. Эти неблагоприятные побочные реакции возникают, главным образом, в результате слишком быстрого темпа инфузии трометамола. Хотя трометамол и содержит электролиты, он не может автоматически использоваться для коррекции электролитных нарушений. Поэтому одновременно с контролем газов крови и pH рекомендуется определять концентрацию электролитов, чтобы идентифицировать возможные сдвиги и при необходимости выполнить требуемые исправления [Conant J.S., Hughes R.В. The usefulness of THAM in metabolic acidosis. Ann N Y Acad Sci 1951; 92: 751-65]. При использовании высоких доз трометамола рекомендуется во избежание уменьшения концентрации электролитов в крови добавить хлорид натрия из расчета 1,75 г и хлорид калия из расчета 0,372 г на 1 л 3,66% раствора. При высоком риске развития гипогликемии рекомендуется одновременно вводить 5–10% раствор декстрозы с инсулином (из расчета 1 ЕД инсулина на 4 г сухой декстрозы).

ПЕДИАТРИЯ

194

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Таблица 1. Характер оперативных вмешательств Операции

Пол

Возраст

Вмешательства на печени Гемигепатэктомия

Лапароскопическая гемигепатэктомия

16 л.

Расширенная правосторонняя гемигепатэктомия, холецистэктомия, резекция правого надпочечника, диафрагмы и нижней полой вены, лимфодиссекция гепатодуоденальной области

Гемигепатэктомия справа

3 г.

Расширенная гемигепатэктомия

1 г. 4 м.

Правосторонняя гемигепатэктомия, холецистэктомия, лимфодиссекция ворот печени

1 г.

Расширенная левосторонняя гемигепатэктомия, холецистэктомия

1 г. 5 м.

Гемигепатэктомия, лимфодиссекция ворот печени (вес опухоли 2500 г)

12 л.

6 л.

Удаление пресакральноой нейробластомы двумя разрезами (лапаротомия и удаление опухоли из крестцового канала)

1 г. 9 м.

Удаление опухоли малого таза и дна мочевого пузыря

2 г.

Удаление опухоли малого таза, резекция диафрагмы, правой доли печени, удаление опухоли поддиафрагмальной области

10 л.

Удаление герминогенной опухоли левого яичника с биопсией брюшины и френикотомией справа

13 л.

Удаление опухоли малого таза

14 л.

Пневмонэктомия по поводу саркомы легкого, резекция перикарда

7 л.

Двухсторонняя торактомия, удаление опухоли тимуса

14 л.

Торакотомия, резекция правого легкого

16 л.

Нижняя лобэктомия

1 г.

Торакальные вмешательства

Эндопротеризирование коленного сустава с удалением опухоли

Вмешательства по поводу нефробластомы Резекция единственной почки

6 л.

Удаление рецидивной опухоли (нефробластомы)

7 л.

Резекция правой почки по поводу нефромы правой почки (в условиях агенезии левой почки и анурии)

Лапаротомия, нефруретерэктомия слева. Тромбэктомия

4 г.

Удаление рецидивной опухоли почки, адреналэктомия

1 г.

Удаление забрюшинной нейробластомы с лимфодиссекцией

1 г. 4 м.

Адреналэктомия слева по поводу нейробластомы, паракавальная, аортокавальная, парааортальная лимфодиссекция

3 г.

Удаление забр. опухоли, двусторонняя адреналэктомия, забрюшинная лимфодиссекция, реконструктивная пластика чревного ствола

4 г.

Удаление нейробластомы правого надпочечника, резекция правой доли печени, забрюшинная лимфаденэктомия

2 г.

1 г. 6 м.

Удаление опухолей забрюшинного пространства и малого таза

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Резекция дистального отдела правой бедренной кости с замещением дефекта эндопротезом коленного сустава

14 л.

Реэндопротезирование коленного сустава

15 л.

Удаление пилоидной астроцитомы левой гемисферы и червя мозжечка

6 л.

Удаление глиомы глубинных отделов правого полушария головного мозга с компрессией ножки среднего мозга

3 г. 6 м.

Нейроонкологические вмешательства

Для поддержания гипнотического состояния использовали севофлуран ингаляционно или пропофол внутривенно через перфузор. В качестве анальгетического компонента при нейроонкологических вмешательствах использовали фентанил, при торакальных и абдоминальных операциях использовали эпидуральную анальгезию местными анестетиками (бупивакаин, ропивакаин) в комбинации с промедолом). При операциях на нижних конечностях применяли метод спинально-эпидуральной анестезии, модифицированный в нашей клинике специально для операций эндопротезирования коленного сустава. Искусственная вентиляция легких (ИВЛ) в течение операции проводилась наркозно-дыхательными аппаратами «Фабиус», «Фабиус+» или «Примус» (фирма «Дрегер») в режиме нормоили умеренной гипервентиляции. Мониторинг включал т.н. гарвардский стандарт, капнометрию, измерение ЦВД, При операциях повышенной травматичности использовали инвазиивный метод определения артериального давления. Для исследования газов крови и показателей кислотно-основного состояния крови (КОС) использовали

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. артериализированную кровь. Исследования выполняли на анализаторе Easy Blood Gas (США). В исследование включены больные, имеющие нарушения КОС в форме метаболического ацидоза или значимого дефицита оснований (ВЕ) без изменения РН на одном или нескольких этапов оперативного вмешательства. Больные с выявленными нарушениями получали препарат Трометамол Н (Берлин-Хеми АГ/Менаарини Групп, Германия) по рекомендуемой формуле:

195

До введения

½ объема

Полная доза

-8,34

-6,58

-4,47

0,30

0,37

0,45

19,7

30,2

54,4

<0,01

<0,001

В K = B х E, где К — количество 3,66% раствора Трометамол Н (мл), В — дефицит оснований (ммоль/л), Е — масса больного (кг).

CO3

HCO3

Рекомендуемая максимальная доза — 1,5 г/кг/сут. Учитывали также рекомендации для повторного введения препарата Трометамол Н― не ранее, чем через 48-72 ч. после первоначального введения. Назначая препарат, учитывали, что при передозировке возможны осложнения: периодическое дыхание, гипотензия, тошнота, рвота, гипогликемия.

21 20

1/2

17 16

Результаты Данные о средних значениях показателей КОС на исходном этапе (этап 1), после введения половинной дозы (этап 2) и полной дозы (этап 3) представлены на рисунке 1.

До введения

½ объема

Полная доза

18,59

19,5

21,2

0,26

0,30

0,41

7,5

8,3

10,5

<0,05

<0,01

Рисунок 1. Показатели КОС (средние значения) до и после введения трометамола

7,35

7,3

pCO2

7,25

7,2 ! #

До введения

½ объема

Полная доза

7,27

7,31

7,35

0,0064

0,0141

0,0104

0,48

1,04

0,76

<0,01

<0,001

! (BE)

! (-)

1/2

10 8

CO2

" $

7,4

39 38

1/2

35 34

До введения

½ объема

Полная доза

38,9

37,3

37,5

0,83

0,94

0,95

11,6

13,6

13,3

>0,5

1/2

2 0

Видно, что после введения половинной дозы достоверно (р<0,01) повысилось среднее значение рН. После введение полной дозы препарата Трометамола Н среднее значение рН повысилось до нормы (р<0,001).

ПЕДИАТРИЯ

196

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Аналогичная динамика средних значений дефицита оснований (ВЕ) прослежена после введения препарата. Так, после введения полной дозы препарата Трометамол Н среднее значение ВЕ понизилось с –8,34+0,30 до — 4,47+0,45. Среднее значение НСО3 после введения половинной дозы препарата Трометамол Н повысилось достоверно, но незначительно. После введения полной дозы среденее значение достигло нормы и составило 21,2+0,41 ммоль/л. Средние значения рСО2 оставались относительно стабилизированными, находясь в зависимости от режима ИВЛ. Как видно из данных табл. 2, положительный эффект препарата Трометабола Н выявлен у 26 больных (83,3%), причем у 14 больных (46,6%) эффект отчетливо проявился после введения ½ рассчитанной дозы препарата. Сомнительный эффект имел место у 3 больных (10%), отсутствие эффекта зарегистрировано у 2 больных (6,6%).

Таблица 2. Эффективность препарата Трометамол Н Эффект

Число наблюдений

‘5 (53) сентябрь 2011 г. Операция: Паллиативная резекция левой почки. Резекция правой почки

До введения

½ объема

Весь объем

РН

7.3

7.31

7.34

рС02

33.7

37.1

33.2

р02

183

-10

-7.7

НСОЗ

16.6

18.8

18.2

В данном наблюдении эффект препарата Трометамол Н оценен как сомнительный, так как величину НСО3 повысить не удалось, несмотря на относительную стабилизацию рН. 3. Больной Ч., 2 г. Диагноз: Нейробластома забрюшинного пространства. Состояние после удаления опухоли и полихимиотерапии. Операция: Срединная лапаротомия, удаление опухоли правого надпочечника, резекция правой доли печени, забрюшинная лимфаденэктомия.

Положительный (всего)

После введения полной дозы

Резекция правой почки

До введения

½ объема

Весь объем

После введения ½ дозы

РН

7.26

7.30

7.26

Отсроченный

рС02

44.0

40.0

47.6

Сомнительный эффект

р02

225

160

Отсутствие эффекта

-7.2

-6.9

-5.3

НСОЗ

20.0

19.7

21.8

Эффект препарата Трометамол Н как сомнительный оценен у 3 больных, перенесших травматичные операции:

1. Больной Н., 4 г. Диагноз: Нефробластома слева. Тромб НПВ. Состояние после ПХТ. Операция: Лапаротомия, нефруретерэктомия слева. Тромбэктомия. Кровопотеря 3000 мл. Выполнена ренфузия крови (сеll saver). До введения

½ объема

Весь объем

Эффект оценен как слабо положительный. Уменьшен дефицит оснований (за счет небольшого повышения НСОЗ), но в итоге величина рН снижена не была (возможно, за счет кратковременного повышения уровня рС02). Отсутствие эффекта Трометамола Н выявлено у 2 больных:

1. Больной 3., 1 г. Диагноз: Гепатобластома слева, мтс в легкие, состояние после полихимиотерапии. Операция: Расширенная гемигепатэктомия.

РН

7.28

7.33

7.35

рС02

36.4

34.4

29.8

р02

573

293

295

РН

-9.7

-7.7

-8.9

рС02

НСОЗ

17.2

18.3

16.8

Р02

156

179

164

-6.5

-8.9

-6.3

НСОЗ

20.4

18.1

20.0

Трометамол Н назначен при значениях КОС, оцененных как метаболический ацидоз со значительным дефицитом оснований (ВЕ) и бикарбоната (НСО3). После введения полной дозы препарата Трометамол Н ацидоз был купирован, однако выраженный дефицит оснований и бикарбоната сохранялся. Пробы крови для анализа забирали во время тромбэктомии, сопровождавшейся массивной кровопотерей.

2. Больной С.А., 1,5 года. Диагноз: Нефрома правой почки, агенезия левой почки (анурия).

ПЕДИАТРИЯ

До введения

½ объема

Весь объем

7.27

7.28

7.29

Введение препарата Трометамол Н не привело к повышению уровня бикарбоната (НСО3), в результате сохранялся дефицит оснований (ВЕ) и низкий pH. 2. Больной Р., 3 года. Диагноз: Нейробластома левого надпочечника, состояние после 6 курсов полихимиотерапии. Операция: Адреналэктомия слева, паракавальная, аортокавальная, парааортальная лимфодиссекция. Кровопотеря 950 мл. Длительность операции 8 ч. 30 мин.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

До

½ объема

Весь объем

РН

7,31

7,28

7,27

рС02

38,3

39,3

42,5

р02

227

242

-6,2

-7,6

-7,5

НСОЗ

19,6

18,7

19,6

Несмотря на введение препарата Трометамол Н, остались выраженными метаболический ацидоз на фоне низких значений бикарбоната (НСО3). Во время операции имела место гипергликемия, снижение уровня белка, анемия. Учитывая рекомендации по применению препарата Трометабол Н, в частности о необходимости постоянного контроля за уровнем электролитов в сыворотке крови и гликемии, нами в ходе исследований эффективности данного препарата проводился постоянный мониторинг ряда биохимических показателей. В таблице представлены средние данные о динамике содержания электролитов в сыворотке крови и гликемии.

Таблица. Динамика средних показателей уровня натрия в сыворотке крови на этапах исследования Уровень натрия (мМоль/л)

Этапы

M±m

1. До введения трометамола

137,9 ± 0,78

2,9

2. После введения ½ дозы

138,2 ± 0,95

3,7

3. После введения рассчитанного объема

137,4 ± 1,31

5,0

4. Через 1 ч. после введения

139,0 ± 0,76

2,9

5. Через 3 ч. после введения

139,6 ± 0,77

2,9

138.0 ±1,01

4,0

6. На следующие сутки

ммоль/л после введения полной рассчитанной дозы препарата Трометамол Н. В другом наблюдении отмечено исходное снижение уровня натрия (до 128 ммоль/л). После введения препарата Трометамол Н гипонатриемия усилилась (122 ммоль/л), однако имела кратковременный характер. У нас нет достаточно серьезных оснований поставить указанное нарушение в связь с введением препарата Трометамол Н, учитывая исходный характер гипонатриемии. Таким образом, можно выделить лишь одно наблюдение гипонатриемии, непосредственно связанной с введением препарата Трометамол Н.

Таблица. Динамика средних показателей уровня калия в сыворотке крови на этапах исследования Этапы

M±m

1. До введения Трометамола Н

4,01 ± 0,08

11,2

2. После введения ½ дозы

4,18 ± 0,07

9,9

3. После введения рассчитанного объема

4,17 ± 0,11

15,1

4. Через 1 ч . после введения

3,96 ± 0,10

15,0

5. Через 3 ч. после введения

3,74 ± 0,19

27,9

6. На следующие сутки

3,87 ± 0,11

14,5

Анализ индивидуальных показателей выявил снижение уровня К (менее 3,3 ммоль/л) на исходном этапе исследования у 1 больного, после введения рассчитанного объема трометамолаН — у 3 больных, через 1 час после введения препарата — у одного больного, через 3 часа — у 3 больных (причем, наиболее выраженное), на следующие сутки после операции гипокалиемия не выявлена. Повышение уровня К (более 4,9 ммоль/л) выявлено у двух больных после введения рассчитанного объема Трометамола Н, у одного больного — через 3 часа после введения препарата и у одного больного (того же) — на следующие сутки после вмешательства.

Таблица. Динамика средних показателей уровня гликемии в сыворотке крови на этапах исследования Этапы

Уровень глюкозы (мМоль/л) M±m

1. До введения трометамола

6,1± 0,38

33,5

2. После введения ½ дозы

7,4 ± 0,59

42,1

3. После введения рассчитанного объема

9,8 ±1,95 *

106,8

4. Через 1 ч. после введения

7,7 ± 0,57

39,0

5. Через 3 ч. после введения

7,3 ± 0,54

41,2

6. На следующие сутки

6,8 ± 0,58

36,2

№№ по порядку

До введения

½ объема

Весь объем

Через час

Через 3 часа

След. сутки

Индивидуальные показатели натриемии (моль/л) на этапах исследования

142

139

117

137

139

128

122

134

123

130

136

Гипонатриемия выявлена у 2 больных. В одном наблюдении отмечено понижение уровня натрия со 139 ммоль/л до 117

197

Анализ средних значений уровня гликемии выявил постепенное повышение содержания глюкозы в сыворотке крови, носящее достоверный характер, однако, на наш взгляд, не имеющее прямую связь с введением трометамолаН, так как

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

198

известно его гипогликемизирурющее влияние за счет активизации препаратом инсулярного аппарата. Анализ индивидуальных показателей выявил характерное для операционного периода увеличение уровня гликемии, что совпало с введением трометамола (таблица) у 27% больных.

Таблица. Частота (n и %) случаев нормо- и гипергликемии на этапах исследования Этапы

До 6 ммоль/л

6-10 ммоль/л

>10 ммоль/л

18 (60%)

10 (33%)

2 (7%)

11 (36%)

14 (46%)

5 (18%)

9 (30%)

13 (43%)

8 (27%)

13 (43%)

10 (33%)

7 (24%)

12 (40%)

13 (43%)

5 (17%)

13 (43%)

4 (14%)

‘5 (53) сентябрь 2011 г. Этапы: 1— до введения трометамола; 2 — после введения ½ объема трометамола; 3 — после введения рассчитанного объема; 4 — через час после введения трометамола; 5 — через 3 часа после введения; 6 — на следующие сутки. Заключение Проведенное исследование показало высокую эффективность ощелачивающего препарата Трометамол Н (Берлин-Хеми АГ/Менарини Групп, Германия). Отчетливый положительный эффект препарата Трометамол Н выявлен у 26 больных из 30, что составило 83,3%, у 14 больных (46,6%) эффект отчетливо проявился после введения ½ рассчитанной дозы препарата. Сомнительный эффект, имевший место у 3 больных (10%), и отсутствие эффекта, зарегистрированное у 2 больных (6,6%), явились следствием того, что забор проб крови осуществлялся в условиях травматичных манипуляций и массивной кровопотери. Случаи сомнительного эффекта и его отсутствия, учитывая в целом сложный контингент больных и тяжелые оперативные вмешательства, не снижают высокой оценки препарата Трометамол Н.

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» В КАТАЛОГЕ «РОСПЕЧАТЬ» 37140 В РЕСПУБЛИКАНСКОМ КАТАЛОГЕ ФПС «ТАТАРСТАН ПОЧТАСЫ» 16848 ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÂÛßÑÍÅÍÀ ÏÐÈ×ÈÍÀ ÑÈÍÄÐÎÌÀ ÂÍÅÇÀÏÍÎÉ ÑÌÅÐÒÈ Ó ÄÅÒÅÉ Èññëåäîâàòåëè óñòàíîâèëè, ÷òî ñèíäðîì âíåçàïíîé ñìåðòè ó äåòåé (ÑÂÄÑ) ìîæåò áûòü âûçâàí íàðóøåíèåì ãëîòàòåëüíîãî ðåôëåêñà, èç-çà êîòîðîãî ïðåðûâàåòñÿ äûõàíèå. Åæåãîäíî îò ÑÂÄÑ ïîãèáàþò ïðèìåðíî òðèñòà ìëàäåíöåâ òîëüêî â Âåëèêîáðèòàíèè. Íåäîíîøåííûå, ñïÿùèå íà æèâîòå, íàõîäÿùèåñÿ ïîä âîçäåéñòâèåì òàáà÷íîãî äûìà äåòè îòíîñÿòñÿ ê ãðóïïå ïîâûøåííîãî ðèñêà ïî ñèíäðîìó âíåçàïíîé äåòñêîé ñìåðòíîñòè. Îäíàêî è ïî ñåé äåíü îêîí÷àòåëüíî íåèçâåñòíî, ïî÷åìó çäîðîâûå ìàëûøè ïîãèáàþò âî ñíå. Íåäàâíî èññëåäîâàòåëè îïðåäåëèëè, ÷òî íàðóøåíèå ñâÿçè ìåæäó äâóìÿ îáëàñòÿìè ãîëîâíîãî ìîçãà, êîòîðûå â íîðìå ðàáîòàþò ñêîîðäèíèðîâàííî è êîíòðîëèðóþò äûõàòåëüíûå è ãëîòàòåëüíûå äâèæåíèÿ, ñïîñîáíî ñïðîâîöèðîâàòü ÑÂÄÑ. Äëÿ ìàëåíüêèõ äåòåé äàííûé ðåôëåêñ èìååò îãðîìíîå çíà÷åíèå, ïîòîìó ÷òî ó íèõ áûâàåò ñðûãèâàíèå. Êîãäà ó âçðîñëîãî ÷åëîâåêà âî âðåìÿ ðâîòû ñìûêàþòñÿ äûõàòåëüíûå ïóòè, ýòî íåêðèòè÷íî, ïîòîìó ÷òî äûõàíèå ïðåðûâàåòñÿ íà ñåêóíäû. À äëÿ ìàëûøà ýòî ìîæåò áûòü ÷ðåçâû÷àéíî îïàñíî, îñîáåííî ïðè îñòàíîâêå äûõàíèÿ íàäîëãî, âåäü îí íå ìîæåò âäûõàòü âîçäóõ. Èññëåäîâàòåëè ïîëàãàþò, ÷òî, çàìåðèâ íåðâíóþ àêòèâíîñòü, âçàèìîñâÿçàííóþ ñ ýòèì ðåôëåêñîì, îíè ïîéìóò, ÷òî èìåííî ïðèíóæäàåò ìîçã ìàëûøåé ïðåðûâàòü äûõàíèå íàäîëãî. http://www.medlinks.ru

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Ì.Ë. ÁÀÁÀßÍ

199 616-37-053.2

ÍÈÈ ïåäèàòðèè è äåòñêîé õèðóðãèè Ìèíçäðàâñîöðàçâèòèÿ, Ìîñêâà

Îòíîñèòåëüíàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü ýêçîêðèííîé ôóíêöèè ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû ó äåòåé M.L. BABAYAN Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery of the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation, Moscow

The relative lack of exocrine pancreatic function in children Поджелудочная железа является важнейшим экзокринным органом пищеварительной системы человека, обеспечивающим переваривание всех основных компонентов пищи: белков, жиров и углеводов. При поступлении пищи в двенадцатиперстную кишку поджелудочная железа выделяет сок, который представляет собой бесцветную жидкость щелочной реакции (рН = 7,8-8,4). Он содержит органические вещества (белки) и неорганические компоненты (бикарбонаты, электролиты, микроэлементы), а также слизь выводящих протоков. Ферментная часть секрета образуется в ацинарных клетках, а жидкая (водно-электролитная) — муцин и бикарбонаты — в эпителии протоков. Именно благодаря панкреатическим ферментам (липазы, амилазы и протеаз) и происходит расщепление пищевых веществ и их всасывание в тонкой кишке. Регуляция секреции сока поджелудочной железы — сложный процесс, в котором участвуют нейрогуморальные механизмы, причем важная роль отводится гуморальным факторам — гастроинтестинальным гормонам (секретин, холецистокининпанкреозимин), активизирующимся под действием рилизингпептидов, секретируемых в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки. Секретин усиливает продукцию жидкой части сока, а холецистокинин-панкреозимин стимулирует ферментативную активность поджелудочной железы. Инсулин, гастрин, бомбензин, соли желчных кислот, серотонин также усиливают секреторную активность последней. Выделение панкреатического сока тормозят глюкагон, кальцитонин, соматостатин и др. Большинство ферментов находятся в неактивной форме. Они активируются в двенадцатиперстной кишке под действием энтерокиназы, которая вырабатывается клетками слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки [3]. Снижение пищеварительной функции поджелудочной железы может наблюдаться при многих заболеваниях желудочнокишечного тракта. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы может быть абсолютной и относительной. Абсолютная недостаточность обусловлена уменьшением объема функционирующей поджелудочной железы. К заболеваниям, сопровождающимся абсолютной недостаточностью поджелудочной железы, относятся:

1. Врожденные заболевания: – агенезия и гипоплазия ПЖ; – нарушение проходимости панкреатического протока; – кистозный фиброз поджелудочной железы; – синдром Shwachman-Diamond; – синдром Iohauson-Bizzard; – синдром Sheldon-Rey (изолированный дефицит липазы); – изолированная недостаточность трипсиногена; – наследственный рецидивирующий панкреатит. 2. Приобретенные заболевания: – острый панкреатит; – хронический панкреатит. Достаточно часто у детей встречается относительная недостаточность поджелудочной железы. При относительной недостаточности панкреаса сама поджелудочная железа не повреждена и ее функция не нарушена, однако в силу тех или иных причин ферменты не могут в полной мере оказывать свое действие. Так, относительная недостаточность поджелудочной железы может наблюдаться при функциональных заболеваниях желудочно-кишечного тракта, сопровождающихся моторными нарушениями (функциональная диспепсия, синдром раздраженного кишечника и т.д.). При этом замедление моторики (например, гастро- или дуоденостаз) способствует нарушению смешивания ферментов с пищевым химусом, в то время как быстрый транзит кишечного содержимого способствует снижению концентрации ферментов в результате их разведения. Следует отметить, что моторные нарушения могут сопровождать и органическую патологию желудочно-кишечного, в результате чего нередко к основному заболеванию присоединяется относительная панкреатическая недостаточность. Частой причиной недостаточности поджелудочной железы у детей является хронический дуоденит. Данная патология сопровождается повреждением слизистой оболочки тонкой кишки, что способствует нарушению секреции холецистокинина и секретина, которые вырабатываются в S- и I-клетках двенадцатиперстной кишки и регулируют образование сока

ПЕДИАТРИЯ

200

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

поджелудочной железы. Нарушение секреции данных веществ выявляется также при атрофии слизистой оболочки тонкой кишки, которая наблюдается при целиакии. Известно, что при целиакии на фоне гиперрегенераторных процессов (атрофия при целиакии носит гиперрегенераторный характер) в слизистой оболочке тонкой кишки увеличивается продукция соматостатина, что тормозит функцию холецистокининовых и секретиновых клеток [2]. Относительная недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы может наблюдаться при воспалительно-язвенных поражениях желудка и двенадцатиперстной кишки, сопровождающихся желудочной гиперсекрецией. При чрезмерном закислении среды в кишечнике (pH ниже 5,5) ферменты поджелудочной железы инактивируются, что приводит к нарушению процессов переваривания и всасывания. Однако чаще всего это наблюдается при гастриноме (синдром Золлингера — Эллисона). Гастринома — это опухоль из гастрин-продуцирующих G-клеток, локализующаяся в поджелудочной железе, печени и других органах. Повышение гастрина в крови приводит к желудочной гиперсекреции, что, в свою очередь, способствует язвообразованию в желудке и кишечнике, которые плохо поддаются лечению. Ситуация усугубляется присоединением панкреатической недостаточности в результате инактивации ферментов. Заболевания печени и билиарной системы также могут сопровождаться относительной недостаточностью поджелудочной железы. Так, дисфункция билиарного тракта, билиарная обструкция, холестатические поражения печени могут сопровождаться дефицитом желчных кислот в тонкой кишке. Недостаточное поступление желчи в двенадцатиперстную кишку и/или нарушение ее состава способствует нарушению процесса эмульгирования жиров пищи и, как следствие нарушается активация липазы и затрудняется ее действие на гидролиз триглицеридов. Кроме того, при недостатке желчных кислот могут нарушаться процессы всасывания жирных кислот в тонкой кишке. Известно, что в норме процесс деконъюгации желчных кислот происходит в дистальных отделах подвздошной и в толстой кишки под влиянием бактериальной ферментации. Деконъюгированные желчные кислоты всасываются в кровь и поступают в печень и затем вновь поступают вместе с желчью в двенадцатиперстную кишку. Таким образом, обеспечивается энтерогепатическая циркуляция желчных кислот. Нарушение данного процесса сопровождается нарушением активации липазы и может наблюдаться при патологии терминального отдела тонкой кишки (например, при хронических энтеритах, болезни Крона) [4]. Практически все заболевания желудочно-кишечного тракта сопровождаются дисбиотическими нарушениями. При этом нередко наблюдается синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке. Известно, что токсины бактерий способствуют инактивации ферментов поджелудочной железы. Более того, при синдроме избыточного бактериального роста в тонкой кишке происходит преждевременная деконъюгация желчных кислот в верхних отделах тонкой кишки. Это способствует нарушению энтерогепатической циркуляции желчных кислот, что в свою очередь изменяет структуру желчной мицеллы, нарушает эмульгацию жиров пищи, в результате чего нарушается их переваривание и всасывание [1]. Таким образом, относительная панкреатическая недостаточность может быть обусловлена: 1. повреждением слизистой оболочки тонкой кишки, что сопровождается нарушением секреции холецистокинина и секретина;

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. 2. падением интрадуоденального уровня РН ниже 5,5, что способствует инактивации ферментов; 3. моторными расстройствами желудочно-кишечного тракта, что сопровождается нарушением смешивания ферментов с пищевым химусом; 4. избыточным бактериальным ростом в тонкой кишке, что способствует разрушению ферментов; 5. дефицитом желчи и энтерокиназы, сопровождающимся нарушением активации липазы и трипсиногена. Надо отметить, что относительная экзокринная панкреатическая недостаточность обычно проявляется стерто или скрыто, без типичной симптоматики, обнаруживая себя лишь при лабораторном обследовании. Как правило, на первый план в данной ситуации выходит симптоматика основного заболевания. Достаточно информативным методом в диагностике относительной недостаточности поджелудочной железы является копрологическое исследование. При этом, повышение содержания нейтрального жира указывает на нарушение липолитической функции поджелудочной железы, увеличение мышечных волокон — на нарушение протеолитических процессов, в которых участвуют не только протеазы поджелудочной железы, но также желудка, увеличение содержания крахмала — на нарушение функции амилаз, в первую очередь, панкреатической, хотя в переваривание крахмала вносит свой вклад также амилаза слюны. Более точным методом исследования, но более сложным и дорогостоящим является липидограмма кала. При этом содержание жиров в стуле оценивается качественным (добавление к калу суданового красителя) и количественным, наиболее информативным методом. Он позволяет суммарно определить общее количество жира в фекалиях с учетом жира экзогенного (пищевого) происхождения. В норме с калом выделяется не более 10% от жира, введенного с пищей. При заболеваниях поджелудочной железы его количество иногда увеличивается до 60% [2, 3]. С диагностической целью в сочетании с копрограммой и липидограммой кала, в настоящее время рекомендуется определение уровня панкреатической эластазы-1 в стуле. Известно, что панкреатическая эластаза-1 в неизмененном виде достигает дистальных отделов кишечника и определяется иммуноферментным методом с применением моноклональных антител. Нормой считаются значения эластазы-1 в кале выше 200 мкг/мл. Более низкие значения указывают на панкреатическую недостаточность. Важно, что на результаты теста не влияют ни характер питания пациента, ни прием препаратов панкреатических ферментов. Однако надо отметить, что при относительной недостаточности поджелудочной железы данный показатель, как правило, остается в норме. Таким образом, различные заболевания желудочнокишечного тракта достаточно часто сопровождаются относительной недостаточностью внешнесекреторной функции поджелудочной железы, которая может не проявляться клинически, но требует включения ферментных препаратов в комплексную терапию данных заболеваний. С этой целью многие годы широко применяется препарат Мезим® форте — ферментный препарат, действующим веществом которого является панкреатин. Надо отметить, что данный препарат в настоящее время представлен в двух формах — Мезим® форте (липазы 3500 ЕД, амилазы 4 200 ЕД, протеазы 250 ЕД) и Мезим® 10000 (липазы 10000 ЕД, амилазы 7500 ЕД, протеазы 375 ЕД). Доза препарата подбирается в зависимости от возраста и от выраженности ферментативной недостаточности. Средняя доза определяется из расчета 1000 ЕД липазы на кг веса в сутки. Детям Мезим® форте может назначаться с трехлетнего возраста, когда

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. ребенок способен проглотить таблетку. Принимают препарат Мезим® форте по 1-3 таблетки 3 раза в день в зависимости от возраста и выраженности панкреатической недостаточности. Что касается препарата Мезим® 10000, он может применяться у детей старшего возраста (масса тела 31 кг) по 1-2 таблетки 3 раза в день в зависимости от возраста и выраженности недостаточности поджелудочной железы.

ЛИТЕРАТУРА 1. Белоусова Е.А., Златкина А.Р. Синдром мальабсорбции (патофизиология, клиника, лечение) // Пособие для практических врачей. — Москва, 1998. — 28 с.

201

2. Бельмер С.В., Гасилина Т.В. Нарушение пищеварительных функций поджелудочной железы у детей // Учебно-методическое пособие.— Москва, 2006. — 40 с. 3. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Малова Н.Е. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы // Вопросы современной педиатрии. — 2003. — Т. 2. — N 5. 4. Gschwantler M. et al. The pancreas as a site of granulomatous inflammation in Crohn's disease. Gastroenterol 1995; 108: 1246-1249. 5. Lankisch P.G., Schidt I., Konig H. et al. Измерение панкреатической эластазы-1 не помогает в диагностике хронического панкреатита с легкой и средней степенью недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы. Gut 1998; 42: 551-4. 6. Nissler K., Von Katte I., Huebner A. et al. Pancreatic Elastase 1 in Feces of Preterm and Term Infants. J of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2001; 33: 28-31.

ГОУ ДПО «КАЗАНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ РОСЗДРАВА» ГОУ ДПО «КГМА Росздрава» приглашает медицинских и фармацевтических работников пройти обучение по программам дополнительного профессионального образования с получением документов государственного образца согласно лицензии Федеральной службы по надзору в сфере образования и науки: Для профессиональной переподготовки по 46 направлениям и повышения квалификации (общее усовершенствование) по 47 специальностям. КГМА проводит послевузовское медицинское обучение в аспирантуре по 30 специальностям, в ординатуре — по 47 специальностям (новое направление по специальности «сердечно-сосудистая хирургия»), в интернатуре — по 15 специальностям. В процессе обучения используются современные методы и методики, основанные на достижениях мировой медицинской науки. В вашем распоряжении просторные классы, лекционные аудитории, научная библиотека, возможности применения IТ-технологий.

НАШИ ДВЕРИ ВСЕГДА ОТКРЫТЫ ДЛЯ ВАС! 420012, г. Казань, ул. Муштари, д. 11 Тел.: (843) 238-54-13, 233-34-75

ПЕДИАТРИЯ

202

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Î.Â. ÎÑÈÏÅÍÊÎ, È.Â. ÂÀÕËÎÂÀ Óðàëüñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ, ã. Åêàòåðèíáóðã

616-053.2

Îöåíêà êëèíè÷åñêîé ýôôåêòèâíîñòè ìîëî÷íîé àäàïòèðîâàííîé ñìåñè è àíàëèç ñîñòîÿíèÿ çäîðîâüÿ äåòåé, íàõîäÿùèõñÿ íà ðàçëè÷íûõ âèäàõ âñêàðìëèâàíèÿ

Îñèïåíêî Îêñàíà Âëàäèìèðîâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, àññèñòåíò êàôåäðû äåòñêèõ áîëåçíåé ïåäèàòðè÷åñêîãî ôàêóëüòåòà 620219, ã. Åêàòåðèíáóðã, óë. Ðåïèíà, ä. 3, òåë. (343) 240-58-62, e-mail: osi-oksana@yandex.ru

O.V. OSIPENKO, I.V. VAHLOVA Ural State Medical Academy, Ekaterinburg

Evaluation of the clinical effectiveness of milk adapted formula and analysis of the health status of children in different types of feeding Рациональное питание («вскармливание») детей первого года жизни является одним из важнейших условий, обеспечивающих гармоничный рост, адекватное морфологическое и функциональное созревание различных органов и тканей, оптимальные параметры психомоторного и интеллектуального развития, устойчивость младенца к действию инфекций и других неблагоприятных внешних факторов [8]. Неоспоримой аксиомой современной нутрициологии является утверждение, что грудное молоко биологической матери — «золотой стандарт» для вскармливания ребенка грудного возраста [2, 4]. Оно обеспечивает сбалансированное (качественное) питание ребенка в соответствии с основными принципами нутрициологии: физиологическая адекватность питания, его мультикомпонентная сбалансированность и нутриентное предобеспечение [1]. Однако часть детей, начиная с первых минут и дней жизни, оказывается лишенной материнского молока, что требует подбора наиболее подходящей ребенку современной молочной смеси, максимально приближенной по составу к грудному молоку [7]. Современные молочные смеси содержат адекватный состав по качественному и количественному составу белкового компонента, что достигается снижением уровня белка и повышением его биологической ценности; применением различных соотношений сывороточного белка и казеина; оптимизацией аминокислотного состава [6]. Также современные формулы включают нуклеотиды, которые участвуют в формировании иммунного ответа и влияют на ферментативную активность желудочно-кишечного тракта

ПЕДИАТРИЯ

[5, 12]. Важным функциональным компонентом современных искусственных смесей для вскармливания детей первых месяцев жизни являются полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), которые являются преобладающей фракцией в составе липидов женского молока. Адекватный уровень ПНЖК в составе молочной смеси обеспечивает оптимальные параметры здоровья, психомоторного развития, резистентности к неблагоприятным факторам [9-11]. Включение в смеси пребиотиков, в частности галакто— и фруктоолигосахаридов (ГОС и ФОС) улучшает состояние микрофлоры и уровень иммунологической защиты. Пребиотики (ГОС и ФОС) участвуют в продукции лактата и короткоцепочечных жирных кислот, обеспечивая сохранение низкого уровня рН кала, а также удерживают жидкость в просвете кишечника, делая стул младенца более мягким и приближенным по частоте к таковому при грудном вскармливании [3]. И, безусловно, все современные смеси содержат необходимые в количественном и качественном соотношении минеральные вещества и витамины, необходимые для нормального роста и развития грудных детей [6]. Компанией «Дрога Колинска» разработана детская молочная адаптированная смесь Bebi Premium, соответствующая отечественным и международным стандартам для адаптированных молочных смесей, предназначенных для детей первого и второго полугодия жизни. Целью нашего исследования была сравнительная оценка состояния здоровья групп детей, находящихся на разных видах вскармливания (грудное и искусственное).

‘5 (53) сентябрь 2011 г. Под наблюдением находилось 75 доношенных, практически здоровых детей грудного возраста: I группа — 35 детей, получающих грудное молоко, и II группа — 40 детей, находящихся на искусственном вскармливании. Продолжительность исследования составила 3 месяца. В течение этого срока дети II группы получали в качестве основного питания сухую молочную смесь Bebi Premium1 (Дания). Клиническую эффективность смеси оценивали по общеклиническим признакам переносимости смеси (аппетит и объемы питания; наличие, частота и объемы срыгиваний; характер стула; наличие и выраженность кожной аллергии), по динамике массо-ростовых показателей, а также по изменению общего анализа крови (ОАК), общего анализа мочи (ОАМ) и данных копрологического исследования. При появлении выраженных кожных аллергических реакций и/или диспептических расстройств, связанных с введением молочной смеси, дети из исследования исключались. Группы детей были сопоставимы по следующим критериям: возраст детей от 1 до 6 мес.; срок гестации 38-40 недель; массо-ростовые показатели при рождении (m≥2500 г, l≥52 см); особенности перинатального анамнеза; принадлежность к I и II группам здоровья; исключение патологии, послужившей причиной для назначения лечебного питания. В обеих группах большинство детей составили мальчики: в группе I их было 60% (15), во II группе — 56,8% (25). Результаты и обсуждение На этапе анкетирования установлено, что продолжительность грудного вскармливания в группе детей-искусственников колебалась от нескольких суток до 90 дней и в среднем составила — 26,7±3,5 дней. Причинами перевода детей на искусственное вскармливание послужили гипогалактия в 74,3% случаях, агалактия у 20,5% человек, инфицирование матери ВГС и ВИЧ — 5,2%. Установлено, что на характер вскармливания не оказывал влияния способ родоразрешения. В группе детей-грудничков оперативным путем были рождены 36% детей, а в группе искусственников — 32,5% младенцев. Масса тела при рождении в среднем составила у грудничков 3390,8±89,4 г, у искусственников — 3200,0±79,9 г. Длина тела при рождении у грудничков, в среднем составила 51,9±0,36 см, у искусственников — 51,1±0,42 см. Из анамнеза установлено, что во II группе 37,5% (15) детей до начала употребления молочной смеси Bebi Premium1, получали одну марку смеси, две марки заменителя пробовали 20% (8) детей, а 42,5% (17) младенцев попробовали три и более марки смеси. В связи с тем, что грудной возраст характеризуется бурным физическим развитием (ФР), которое обусловливают многие факторы: правильное питание, надлежащий уход и отсутствие заболеваний, следующей нашей задачей была оценка ФР у детей обеих групп. Было установлено, что ФР по уровню биологической зрелости у большинства детей обеих групп соответствовало паспортному возрасту, т.е. показатель длины тела находился в пределах 25‰ и 75‰ перцентилей (у 69,4% человек — в группе II; у 73,9% человек — в группе I, р≥0,05). Отставание в физическом развитии (значения длины тела <25‰) было выявлено только в группе детей-искусственников у 11,1% человек, при этом опережение в ФР выявлено в 19,5% случаях у искусственников и в 26,1% — у детей-грудничков, р≥0,05. Уровень гармоничности мы оценивали по показателю соответствия массы тела к длине. Большинство обследованных детей были развиты гармонично: в группе II — 61,2%, в I группе — 69,6% детей. Дисгармоничное развитие (показатель масса/длина <25‰) выявлено в обеих группах примерно в равных количествах: у 30,5% детей-искусственников и у 26% детей-грудничков, р≥0,05. Избыточная масса по отношению

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

203

к длине тела встретилась у небольшого количества детей (8,3% — дети-искусственники и 4,3% — дети-груднички). При оценке соответствия массы тела возрастным нормативам обнаружено, что в группе детей, находящихся на грудном вскармливании, дефицит массы тела (<10%) встретился у 25% детей, в отличие от группы искусственников, где детей с гипотрофией было немного меньше-16,7% случаев, р≥0,05. В I группе значения дефицита массы тела колебались от 2,5 до 25%, а в группе II от 1,7 до 13,8%. Таким образом, гипотрофия II степени встретилась только в группе детей-грудничков. В то же время у остальных детей масса тела превышала возрастную норму. У 45,8% обследуемых детей избыток массы тела не превышал 10%: соответственно, у 46,7% младенцевискусственников и у 44,4% грудничков. Паратрофию I степени (избыток массы 10-20%) имело примерно такое же число детей — 40,0% искусственников и 33,3% грудничков. В группе грудничков младенцы с избытком массы тела >20% встретились в 22,3%, а в группе искусственников — в 13,3% случаях, р≥0,05. Отсутствие достоверных различий в значениях массы и длины тела у детей разных групп косвенно свидетельствует об адекватном белково-энергетическом балансе смеси и правильном назначении режима питания, следствием чего является отсутствие перекормов, приводящих к паратрофии младенцев-искусственников. Таким образом, вскармливание полноценной максимально адаптированной детской молочной смесью при условии соблюдения режима питания и возрастных объемов молока не способствует избыточному набору массы тела и/или задержки физического развития. Однако паратрофия у 1/5 части детейгрудничков имеет ряд серьезных причин, обусловливающих ее. К ним относятся беспорядочные кормления грудью после достижения ребенком возраста 1-2 месяцев, кулинарные пристрастия матерей: избыточное потребление мучных продуктов и картофеля, неправильный режим питания — перекусы, вместо полноценного завтрака, обеда и ужина. На этапе первичного клинического осмотра было установлено, что в группе детей-искусственников выявлено большее количество человек, имеющих кожные проявления пищевой аллергии. Так в группе I детей с атопическим дерматитом было 8,7%, а в группе II — 16,7% человек, однако эта разница была недостоверной. К такой ситуации может привести недооценка данных анамнеза и состояния здоровья ребенка в раннем неонатальном периоде, что при неверном назначении смеси провоцирует развитие атопического дерматита. Клиническая оценка состояния желудочно-кишечного тракта в двух группах детей показала, что колики в течение первых 3 месяцев жизни встречались с одинаковой частотой: в группе II у 77,5% детей, в группе I у 80,9% грудничков. При анализе частоты срыгиваний выявлено, что дети на грудном вскармливании срыгивали почти в 2 раза реже по сравнению с искусственниками — 38,1 и 65% соответственно (р≤0,05). Объем срыгиваний не превышал 2-3 мл и чаще всего был следствием нарушения техники кормления ребенка. Возможно, учащение срыгиваний на фоне искусственного вскармливания было связано с проявлениями пищевой аллергии, кишечного дисбиоза и/или симптомами лактазной недостаточности, а также в связи с первоначально неправильным подбором смеси и недооценкой анамнеза. В дальнейшем нами оценивался стул ребенка: частота испражнений, их консистенция, цвет и наличие/отсутствие патологических примесей. Установлено, что у большинства детей стул соответствовал характеру вскармливания. Частота испражнений от 1 до 5 раз/сутки, что является физиологической нормой, отмечалась у большинства детей-грудничков в 86,4% случаев и в 78,4% случаев у искусственников. Стул менее 1 раза

ПЕДИАТРИЯ

204

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

в сутки встречался в 21,6% случаях у детей-искусственников, в то время как у грудничков немного меньше — в 13,6% случаях, р≥0,05. Консистенция каловых масс в обеих группах была кашицеобразной в 77,3% случаях у грудничков и в 63,9% — у искусственников. У трети детей-искусственников (36,1%) кал был густой, замазкообразной консистенции. Встречаемость слизи в кале у детей-грудничков регистрировалась несколько чаще в сравнении с детьми-искусственниками (13,6 и 5,4% соответственно, р≤0,05). Присутствие в каловых массах комочков непереваренного молока встретилось в 21,6% случаях во II группе, и в 31,8% младенцев в I группе, р≥0,05. В целом состояние желудочно-кишечного тракта на основании данных клинической оценки не имело существенных различий между детьми разных групп, что свидетельствует об оптимальном составе молочной смеси Bebi Premium1 и ее положительном влиянии на состояние пищеварительной системы младенца в отсутствие грудного вскармливания. Сравнительная оценка данных общего анализа крови у детей не выявила значимой разницы в содержании гемоглобина и эритроцитов у детей обеих групп (табл. 1).

Таблица 1. Сравнительная характеристика общего анализа крови у детей в зависимости от вида вскармливания Группа I Возраст (мес.)

Группа II

3,7

3,5

0,9

Эритроциты (*1012/л)

4,01±0,1

3,95±0,09

0,34

Гемоглобин (г/л)

116,4±2,7

120,3±3,0

0,97

MCH (пг)

27,9±0,4

30,3±0,5 ↑

0,0011

MCHC (г/дл)

343,0±6,9

379,6±4,9 ↑

0,0007

RDW (%)

12,8±0,2

0,96

СОЭ (мм/ч)

4,0±0,5

4,3±0,4

0,45

Лейкоциты (*109/л)

7,5±0,2

8,8±0,4 ↑

0,014

Эозинофилы (абс.)

0,226±0,04

0,375±0,04 ↑

0,05

Однако показатели насыщенности гемоглобином эритроцитов достоверно отличались в двух группах. Так, степень насыщения эритроцитов гемоглобином (МСН), а также показатель средней концентрации гемоглобина в эритроците (МСНС) у детей-грудничков были существенно ниже, чем у детей второй группы. Выявленные изменения могут свидетельствовать об оптимальном балансе железа в молочной смеси и недостаточном его содержании в материнском молоке, что отражает состояние обеспеченности железом кормящих матерей. Содержание лейкоцитов у детей-грудничков было достоверно выше в сравнении с детьми-искусственниками (соответственно: 7,5±0,2 и 8,8±0,4 *109/л; р<0,01). Следует отметить, что число эозинофилов выше в группе детей, получающих молочную смесь (соответственно: 0,375±0,04 и 0,226±0,04; р≤0,05), что можно объяснить. ранним потреблением чужеродного белка, приводящим к развитию сенсибилизации организма при отсутствии ярких клинических проявлений. Степень адаптации смеси и ее соответствие метаболическим возможностям ребенка оценивается, в частности, по осмоляльности. Так высокая осмоляльность смеси или отсутствие ее адаптации по белкам и углеводам ведет к нарушению осмо- и ионорегулирующей функции почек и дисметаболической нефропатии. Проявлениями последней могут

ПЕДИАТРИЯ

быть оксалатно-кальциевая кристаллурия, микропротеинурия и микрогематурия, возможно, появление солей мочевой кислоты, уратов. Изменения в общем анализе мочи у обследованных групп детей, находящихся на разных видах вскармливания, носили одинаковый характер. Относительная плотность мочи была невысокой в обеих группах и соответствовала возрасту: 1010,9±1,4 и 1011,9±1,1 в группе грудничков и в группе искусственников соответственно, р≥0,05. Кислотность мочи соответствовала нормальному уровню — в группе искусственников она составила 5,95±0,1, а в группе грудничков 6,22±0,2, р≥0,05. Исследование мочевого осадка не выявило достоверных различий между группами. Так, оксалаты встретились в группах II и I, примерно с частотой 29,4 и 23,8% соответственно. Мочевая кислота была определена только в одном случае, в группе искусственников, что составило 2,9% от общего числа детей. В целом отсутствие достоверных изменений в общем анализе мочи у обследуемых групп детей свидетельствует об адекватном, физиологическом уровне осмоляльности искусственного заменителя грудного молока Bebi Premium1 и оптимальном составе витаминно-минерального премикса. Анализ данных копрологического исследования выявил, что у детей-искусственников был более высокий уровень рН, меньшая частота встречаемости стеатореи I типа и отсутствие случаев выявления кристаллов Шарко — Лейдена (табл. 2).

Таблица 2. Сравнительный анализ кала у детей 0-6 месяцев в зависимости от вида вскармливания Группа I (n=29) Показатели Нормальный анализ кала рН

Группа II (n=35)

17,2%

20%

5,62±0,13

5,96±0,15

р=0,09

Креаторея

13,8%

Cтеаторея I типа

31,0%

17,1%

р=0,08

Стеаторея II типа

17,2%

37,1%

р≤0,05

Сочетанная стеаторея

13,8%

14,3%

С-м дистального колита

20,7%

17,1%

Аллергический неспецифический колит

6,9%

С-м бродильного дисбиоза

10,3%

5,7%

В то же время достоверное преобладание случаев стеатореи II типа у детей-искусственников свидетельствует о дефиците желчных кислот, необходимых для переваривания жиров либо о явлениях дисбиоза кишечника. В целом же копрологический анализ не имел достоверных различий между группами, что позволяет заключить, что вскармливание молочной смесью «Беби Премиум» обеспечивает комфортное пищеварение.

‘5 (53) сентябрь 2011 г. В ходе сравнения состояния здоровья детей первого полугодия жизни, находящихся на различных видах вскармливания, получены следующие данные: 1. Физическое развитие детей, находившихся на искусственном вскармливании молочной смесью Bebi Premium1, не отличается от такового детей, получавших исключительно грудное вскармливание. 2. У всех детей, находившихся на вскармливании молочной смесью Bebi Premium1, наблюдается адекватная прибавка массы тела, хорошая переносимость смеси и отсутствие значимых аллергических реакций и кожных высыпаний. 3. Состояние желудочно-кишечного тракта у детей обеих групп характеризуется схожими изменениями и свидетельствует об адекватной переносимости молочной смеси. 4. Изменения в общем анализе крови показали, что употребление молочной смеси Bebi Premium1 обеспечивает адекватное насыщение эритроцита гемоглобинов, а следовательно, препятствует развитию железодефицитных состояний. 5. Отсутствие значимых изменений в общем анализе мочи у детей обеих групп свидетельствует о максимальной адаптации смеси Bebi Premium1 по белково-углеводному компоненту, что обеспечивает наиболее приближенную к грудному молоку осмоляльность продукта. 6. У большинства детей-искусственников на фоне приема смеси Bebi Premium1 наблюдалось нормализация частоты стула, изменение консистенции каловых масс, более легкое опорожнение кишечника. Наряду с этим результаты данных копрограммы не имели достоверных расхождений с аналогичными результатами детей-грудничков. Таким образом, отсутствие достоверных различий в физическом развитии детей, в параметрах объективного обследования, лабораторных данных позволяет утверждать, что состав смеси Bebi Premium является оптимальным и наиболее сопоставимым с составом грудного молока. Молочная смесь Bebi Premium является источником всех пищевых и функциональных ингредиентов, необходимых для нормального роста и физического развития младенцев и может быть рекомендована для питания детей с рождения в отсутствие грудного вскармливания.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

205

ЛИТЕРАТУРА 1. Белоусова Т.В. Оценка клинической эффективности и переносимости новорожденными сухой молочной адаптированной смеси // Лечащий врач. — 2010. — № 8. — С. 96-98. 2. Воронцов И.М., Фатеева Е.М. Естественное вскармливание детей. Его значение и поддержка. — СПб, 1998. — 262 с. 3. Захарова И.Н. Физиологическое значение функциональных компонентов молочных смесей для вскармливания детей раннего возраста / Методическое пособие для врачей-педиатров // М.: Ассоциация педиатрических кафедр последипломного образования, 2010. — С. 4-6. 4. Конь И.Я. Питание детей первого года жизни: современные представления // Педиатрия. — 2006. — № 1. — С. 63-71. 5. Конь И.Я., Сорвачева Т.Н., Пашкевич В.В. и др. Нуклеотиды в питании детей грудного возраста. Результаты клинических испытаний адаптированной молочной смеси с нуклеотидами // Вопросы детской диетологии. — 2004. — Т. 2. — С. 20-24. 6. Сорвачева Т.Н. Значение новых тенденций в совершенствовании заменителей грудного молока для педиатрической практики // Вопросы детской диетологии: научно-практический журнал Союза педиатров России и Всероссийской ассоциации врачейдиетологов. — 2008. — Т. 6. — №. 2. — С. 32-35. 7. Тутельян В.А., Конь И.Я. Научные основы разработки принципов питания здорового и больного ребенка // Вопросы детской диетологии. — 2005. — Т. 3. — № 3. — С. 5-8. 8. Тутельян В.А., Конь И.Я. Руководство по детскому питанию. — М.: Медицинское информационное агентство, 2004. — С. 252-253. 9. Auestad N., Montalto M.B., Hall R.T. et al. Visual Acuity, Erythrocyte Fatty Acide Composition, and Growth in Term Infant Fed Formulas with Long Chain Polyunsaturated Fatty Acids for One Year // Pediatric Research. 1997; 41: 1: 1-10. 10. Calder P.C. Fatty acids metabolism and eicosanoid synthesis // Clinical Nutrition. 2001. 20 (Supplement 4): 1-5. 11. Innis S. Essential fatty acids in growth and development // Prog. Lipid. Res. 1991; 30: 39-103. 12. Yu V.Y.H. Scientific rationale and benefits of nucleotide supplementation of infant formula. // J. Paediatr Child Health 2002; 38:543-9.

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Ò.Ï. ÌÀÊÀÐÎÂÀ, À.Â. ÈØÁÓËÄÈÍÀ, À.Í. ÌÀßÍÑÊÈÉ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

615.37: 616.61-002.3-053.2

206

Âëèÿíèå èììóíîìîäóëÿòîðà Ëèêîïèä íà ïîêàçàòåëè ìåñòíîãî âîñïàëåíèÿ ïðè õðîíè÷åñêîì ïèåëîíåôðèòå ó äåòåé Рассмотрены изменения уровня цитокинов, иммуноглобулинов и секреторного иммуноглобулина А в суточной моче у детей при различных формах хронического пиелонефрита: в стадии обострения, после лечения, в катамнезе через месяц после выписки. Проведена оценка влияния иммуномодулятора Ликопид на изучаемые параметры. Ключевые слова: хронический пиелонефрит, цитокины, иммуноглобулины, Ликопид, глюкозаминилмурамилдипептид.

T.P. MAKAROVA, A.V. ISHBULDINA, A.N. MAYANSKY Kazan State Medical University

Influence of an immunomodulator of Liñopid on indicators of a local inflammation at a chronic pyelonephritis at children The changes of cytokines, immunoglobulins and secretory immunoglobulin A in the daily urine of children with various forms of chronic pyelonephritis was considered: in the acute stage, after treatment in catamnesis through month after discharge. It was studied an assessment of the influence of the immunomodulator Liсopid on the studied parameters Keywords: chronic pyelonephritis, immunoglobulins, cytokinins, Liсopid, glucosaminylmuramyldipeptide.

Вопросы лечения микробно-воспалительных заболеваний почек продолжают оставаться актуальной задачей детской нефрологии. Пиелонефрит занимает одну из ведущих позиций в структуре патологии почек, где на его долю приходится 71% [5]. Исход пиелонефрита зависит от своевременной диагностики и раннего начала терапии заболевания. Несмотря на существование многочисленных методов диагностики и лечения пиелонефрита, до настоящего времени изучаются возможности новых методических приемов, направленных на оценку активности пиелонефрита, стойкости клинико-лабораторной ремиссии и оптимизации терапии. В этом контексте изучение показателей местного воспаления и местной защиты, с позиции изучения уровня цитокинов и иммуноглобулинов, при хроническом пиелонефрите у детей приобретает актуальное значение. Среди иммунокорректоров для врачей-педиатров существенный интерес представляет иммуномодулятор Ликопид (ПЕПТЕК, Россия), разрешенный к медицинскому применению у взрослых, детей и новорожденных [1]. В литературе значительное внимание уделено изучению клинической и иммунологической эффективности препарата Ликопид [1-4]. Воздействуя на молекулярную мишень (рецептор NOD2), препарат активирует функциональную (бактерицидную, цитотоксическую) активность фагоцитов, усиливает презентацию

ПЕДИАТРИЯ

ими антигенов, пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, повышает синтез специфических антител [6]. Целью настоящего исследования было изучение влияния иммуномодулятора Ликопид на показатели местного воспаления и местной защиты при хроническом пиелонефрите у детей. Материалы и методы В группу с хроническим пиелонефритом включены 125 детей, из них: с вторичным обструктивным пиелонефритом (ВОПН) — 81 ребенок (64,8%), с вторичным дизметаболическим пиелонефритом (ВДПН) — 33 (26,4%) и с вторичным обструктивно-дизметаболическим пиелонефритом (ВОДПН) — 11 детей (8,8%). В основном имело место хроническое рецидивирующее течение заболевания. В качестве контроля были обследованы 25 условно здоровых детей. По половому составу группа обследованных детей распределена следующим образом: мальчики — 21 человек (16,8), девочки — 104 (83,2%). Длительность микробно-воспалительного процесса в тубуло-интерстициальной системе почек у большинства детей составила от 1 до 10 лет, а у 23 детей — более 10 лет. Исследования проводились в активной фазе заболевания, через 14 дней после стандартной терапии и через месяц после выписки. Комплексную терапию с включением Ликопида получали 25 пациентов с хроническим обструктивным

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. Таблица 1. Динамика содержания ФНО-α, Ил-8 и Ил-10 (пг/мл) в моче при различных формах хронического пиелонефрита у детей Группы больных

До лечения M±m

14-й день лечения M±m

Через месяц после выписки M±m

ВДПН ФНО-α

32,5±6,6 1

11,9±0,43 1,2

23,8±4,6 1,4

ВДОПН ФНО-α

45,3±12,4 1

25,9±6,6 1,5

33,3±5,5 1

ВОПН ФНО-α

41,1±17,2 1

75,0±15,2 1,5

61,7±9,8 1,5

Контроль ФНО-α

5,05±0,21

ВДПН Ил-8

34,8±7,7

22,4±5,8

49,3±11,9 1

ВДОПН Ил-8

75,2±8,8

1, 5

ВОПН Ил-8

85,0±10,9 1 ,5

Контроль Ил-8

27,9±1,3

ВДПН Ил-10

24,3±4,07

ВДОПН Ил10

39,2±3,3 1, 5

ВОПН Ил-10

56,2±8,3 1 ,5

Контроль Ил-10

21,4±0,42

36,9±2,7

1,2, 5

42,7±5,9 1,2,5

106,6±16,4 1,2, 4

121,8±14,81,2, 4

136,5±11,61,2, 4

86,1±18.4 1,3,4,5 132,6±22,4 1, 4, 5

28,9±9,40 23,5±5,98 3 29,1±3,21

Примечание: ВДПН n=33, ВОПН n=11, ВОПН n=81 1 p<0.05 в группах в динамике лечения и Контроль 2 p<0.05 До и 14-й день лечения 3 p<0.05 До лечения и через месяц после выписки 4 p<0.05 14-й день лечения и через месяц после выписки 5 p<0.05 по сравнению с группой ВДПН

пиелонефритом. Ликопид назначался детям по 1 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней. Уровень цитокинов в суточной моче определялся иммуноферментным методом с использованием коммерческих ИФА методов CYTELISA-IL-8, CYTELISA-IL-10 и CYTELISA-TNF-α. Для определения содержания иммуноглобулинов и секреторного иммуноглобулина A использовался метод простой радиальной иммунодиффузии по G. Mancini с использованием моноспецифических и стандартных сывороток. Статистическая обработка проводилась с использованием параметрических методов статистики. Результаты и обсуждения Анализ результатов по изучению уровня ФНО-α в моче у всех обследуемых детей показал, что в активной фазе пиелонефрита отмечена достоверно повышенная его концентрации в моче (35,5±5,85 пг/мл) по сравнению с группой контроля (5,05±0,2 пг/мл) (p<0,05). При сравнении изучаемых показателей в зависимости от форм пиелонефрита наиболее высокие показатели ФНО-α в суточной моче по сравнению с контрольной группой выявлены при обструктивных формах пиелонефрита (табл. 1). Необходимо отметить, что на 14-й день стандартной терапии

207

у детей с обструктивными формами пиелонефрита, содержание ФНО-α изменялось недостоверно (p>0,05). При изучении данного показателя в катамнезе, через месяц после выписки из стационара, на фоне стабильной клинико-лабораторной ремиссии заболевания, у детей с обструктивными формами пиелонефрита по-прежнему отмечались достоверно высокие показатели содержания ФНО-α, в то время как при дизметаболическом варианте пиелонефрита выявлено невысокое, но достоверное увеличение концентрации ФНО-α в суточной моче при полном отсутствии клинических и лабораторных проявлений пиелонефрита. При изучении уровня ИЛ-8 в суточной моче у всех детей с пиелонефритом в активной фазе заболевания выявлено достоверно повышенное его содержание в суточной моче по сравнению с контрольной группой (77,4±17,3 и 27,9±1,3 пг/мл, соответственно, p<0,05). Особенно демонстративные значения ИЛ-8 выявлены при обструктивных формах пиелонефрита, которые в два с половиной раза превышали показателей контрольной группы (таб. №1). В свою очередь показатели при дизметаболическом варианте достоверно не отличалась от показателей контрольной группы (p>0,05). Стандартная терапия в течение 14 дней сопровождалась достоверным снижением уровня ИЛ-8 при обструктивных вариантах пиелонефрита, однако данный показатель по-прежнему статистически значимо отличался от группы контроля (р<0,05). В катамнезе, через 1 месяц уровень ИЛ-8 повышался во всех группах и достоверно отличался от показателей контрольной группы (p<0,05). Содержание противоспалительного цитокина ИЛ-10 в суточной моче в целом по группе больных пиелонефритом в стадии обострения было достоверно повышенным по сравнению с контрольной группой (41,7±3,89 пг/мл и 21,4±0,42 пг/ мл, соответственно (р<0,05). При анализе содержания ИЛ-10 в суточной моче в зависимости от форм пиелонефрита выраженное повышение данного интерлейкина было констатировано так же в группе больных с обструктивным пиелонефритом по сравнению с контрольной группой (р<0,01) (табл. 1). После стандартной терапии при всех формах пиелонефрита выявлено статистически значимое повышение содержания ИЛ-10 в суточной моче (р<0,05), без достоверной разницы между группами. При обследовании в катамнезе, через месяц показатели ИЛ-10 в суточной моче достигали контрольных значений при всех формах заболевания. Таким образом, логично просматривается увеличение противовоспалительного ИЛ-10 в стадии обострения, особенно при обструктивных формах, и продолжение его роста в течение 14 дней терапии при всех вариантах пиелонефрита. Однако через 30 дней после выписки несмотря на вновь увеличившиеся показатели ИЛ-8 и ФНО-α уровень регуляторного ИЛ-10 снизился до контрольных значений, что свидетельствует о незавершенности воспалительного процесса в тубуло-интерстициальной системе почек и, вероятно, истощении механизмов выработки противовоспалительного цитокина ИЛ-10. Это может послужить формированию риска развития нового или обострения уже имеющегося хронического пиелонефрита. Анализ результатов по изучению содержания IgA, G и М в суточной моче в целом по группе выявил достоверное повышение данных показателей по сравнению с группой контроля ((IgA 0,93±0,1*10-2 и 0,2±0,003*10-2г/л); (IgG 2,0±0,19*10-2 и 0,14±0,004*10-2г/л ); ( IgМ 0,26±0,06*10-2 и 0 г/л),( p<0,05)). При делении по формам пиелонефрита выявлена следующая тенденция — максимальные значения всех классов иммуноглобулинов наблюдались при обструктивных формах хронического пиелонефрита (табл. 2). На 14-й день терапии содержание IgA и IgG в суточной моче достоверно снижалось при дизметаболическом и обструктивно-дизметаболическом пиелонефрите,

ПЕДИАТРИЯ

208

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

а уровень IgM доходил до нулевых отметок. При обструктивном варианте пиелонефрита уровень данных иммуноглобулинов по-прежнему достоверно не доходил до показателей контрольной группы Анализ изучаемых параметров через месяц после выписки из стационара на фоне стабильной клинико-лабораторной ремиссии заболевания вышеперечисленные иммуноглобулины в суточной моче не обнаружены. Таким образом, полученные результаты показали, что у детей с хроническим пиелонефритом при всех его формах отмечены повышенные значения IgА, IgМ, IgG. Максимальные значения всех изучаемых иммуноглобулинов отмечены при обструктивных формах пиелонефрита, что может говорить о наиболее значимых повреждениях в тубуло-интерстициальной ткани почек при данных формах пиелонефрита. Появление при обструктивном варианте пиелонефрита макроглобулина М может говорить о повреждении почечного фильтра при данной форме. Обнаружение повышенного содержания иммуноглобулинов А, М, G в моче свидетельствует о выраженности реакции на бактериальный антиген иммунокомпетентной системы в почечной ткани, особенно при обструктивных формах пиелонефрита.

Таблица 2. Динамика содержания IgA, IgG, IgM (×10-2 г/л) в моче при различных формах хронического пиелонефрита у детей Группы больных

До лечения M±m

14-й день лечения M±m

Через месяц после выписки M±m

ВДПН IgA

0,8±0,091

0,1±0,072

01,3

ВДОПН IgA

0,7±0,241

0,1±0,012

0 1,3

ВОПН IgA

1,3±0,31

0,3±0,081,2

01,3

Контроль IgA

0,12±0,003

ВДПН IgG

1,4±0,561

0,7±0,371

01,3,4

ВДОПН IgG

1,6±0,341

0,7±0,461

0 1,3,4

2,2±0,24

1,5±0,25

0 1,3,4

ВОПН IgG

1,5

Контроль IgG

0,14±0,004

ВДПН IgM

0,1±0,06

ВДОПН IgM

0,2±0,13

1, 5

ВОПН IgM

0,3±0,071 ,5

Контроль IgM

1,2

0 1,2, 4 0

1,2, 4

0,1±0,031,2, 4

0 03 03

Примечание: ВДПН n=33, ВОПН n=11, ВОПН n=81 1 p<0.05 в группах в динамике лечения и Контроль 2 p<0.05 между группами До и После лечения 3 p<0.05 между группами До лечения и Через месяц после выписки 4 p<0.05 между группами После лечения и Через месяц после выписки 5 p<0.05 по сравнению с группой ВДПН Одним из факторов местной защиты при хроническом пиелонефрите является sIgA, определяемый в суточной моче, который способен адсорбировать микробные тела, нейтрализовать токсины и регулировать функциональную активность иммунокомпетентных клеток в очаге воспаления, препятствуя

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. генерализации инфекционного процесса и развитию системного иммунного ответа. Анализ по изучению уровня sIgA в суточной моче выявил его повышение при дизметаболическом пиелонефрите, в то время как при обструктивном варианте данный показатель был достоверно ниже значений контрольной группы (таб. 3). При обследовании через 14 дней стандартной терапии отмечено снижение уровня sIgA при дизметаболической форме хронического пиелонефрита практически не отличающееся от показателей контрольной группы, а при обструктивном варианте показатель sIgA имел лишь тенденцию к повышению. Такая же закономерность отмечена и при изучении sIgA в катамнезе, а именно при обструктивной форме пиелонефрита данный показатель по-прежнему не достигал показателей группы контроля (p<0,05).

Таблица 3. Динамика содержания sIgA (×10-2 г/л) в моче при различных формах хронического пиелонефрита у детей Группы больных

До лечения M±m

После лечения M±m

Через месяц после выписки M±m

ВДПН n=33

0,98±0,12¹

0,72± 0,12

0, 63±0,15

ВДОПН n=11

0,58±0,01¹

0,67±0,18

0 ,65±0,1

ВОПН n=81

0,47±0,0321,2

0,58±0,09

0,59±0,011

Контроль n=25

0,68±0,012

Примечание: 1 p<0.05 в группах в динамике лечения и Контроль 2 p<0.05 по сравнению с группой ВДПН

Низкий уровень этого иммуноглобулина при обструктивных формах пиелонефрита, который отличается часто рецидивирующим течением и высокой активностью воспалительного процесса может быть связан с угнетающим действием бактерий на его синтез или истощением его продукции при чрезвычайно высокой потребности в условиях частого возникновения рецидивов бактериальной инфекции. Выявленный низкий уровень sIgА при обструктивных формах пиелонефрита способствует торпидному течению, так как затрудняется элиминация бактериальных антигенов и появляется возможность персистирования уропатогенов в почках. Напротив, при дизметаболическом варианте пиелонефрита в активной фазе отмечена достоверно повышенная выработка sIgA в ответ на бактериальную инфекцию. Это может говорить о наименее значимых повреждениях в тубуло-интерстициальной ткани почек при данной форме и о более сохранном локальном иммунитете. В связи с вышеизложенным возникает вопрос о применении иммуномодулятора для коррекции уже имеющихся нарушений и предупреждения развития дальнейшего воспалительного процесса в почках. В этом плане иммуномодулирующий препарат Ликопид заслуживает особого внимания. Воздействуя на клетки моноцитарно-макрофагального ряда, иммуномодулятор Ликопид приводит к их активации, усиливает экспрессию HLA-DRантигенов, фагоцитоз, повышает активность лизосомальных ферментов, продукцию активных форм кислорода, и, следовательно, увеличивает цитотоксический эффект макрофагов по отношению к бактериальным агентам, вирус-инфицированным и опухолевым клеткам. Одной из наиболее значимых точек действия препарата Ликопид являются клетки моноцитарно-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

рита, способствует снижению уровня иммуноглобулинов А, М, G и повышению уровня секреторного IgA в суточной моче у детей и делает применение данного препарата в комплексной терапии оправданным. Кроме того, значимость предоставленных данных также заключается и в том, что применение иммуномодулятора Ликопид способствует более быстрой ликвидации клинических проявлений заболевания (8,2 ±1,1) день и мочевого синдрома (9,7±1,5) день, в отличие от детей, получавших только антибактериальную терапию (10,7±1,2) и (12,7±2,1) день, ( p<0,05).

Контрольная группа n=25, M±m

После лечения препаратом «Ликопид», n=25, M±m

До лечения n=25, M±m

После стандартной терапии, n=25

Таблица 4. Динамика содержания интерлейкинов 8, 10, ФНО-α (пг/мл) и иммуноглобулинов А, М, G и sIgA (×10-2 г/л) в моче после включения препарата Ликопид в комплексную терапию хронического пиелонефрита Показатели

209

Выводы 1. Установлено, что у больных с хроническим пиеIgG 2,2±0,24 1,5±0,25 0,8±0,006 0,14±0,004 лонефритом в стадии обострения наблюдается преобIgM 0,3±0,071 0,1±0,031,2 02,3,4 03 ладание провоспалительных цитокинов ФНО-α и ИЛ-8 над противовоспалительным цитокином ИЛ-10, с макsIgA 0,43±0,0521 0,55±0,09 0,71±0,012,4 0,68±0,012 симальной реализацией при обструктивных формах 1 1 1 3 75,0±15,2 59,1±5,1 5,05±0,21 ФНО 41,1±17,2 пиелонефрита. Стандартная терапия пиелонефрита 1 1 2 ИЛ-8 77,2±15,9 42,7±5,9 32,0±6,2 27,9±1,33 приводит к достоверному снижению уровней ФНО-α и ИЛ-8 при дизметаболическом варианте пиелонефИЛ-10 51,2±13,31 136,5±11,61,3 142,4±12,31,2,3 21,4±0,423 рита, при обструктивных формах пиелонефрита соПримечание: 1 p<0.05 по сравнению с группой Контроль, 2 p<0.05 храняется повышенный уровень данных интерлейкимежду группами До лечения и После лечения Ликопидом, 3 p<0.05 нов. Уровень противовоспалительного ИЛ-10 при всех по сравнению с группой До лечения, 4 p<0.05 сравнение групп формах пиелонефрита повышается. После стандартной терапии и После лечения Ликопидом 2. При всех формах пиелонефрита в стадии обострения отмечается повышенное содержание иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG в суточной моче у детей, макрофагальной природы и цитокины, синтезируемые этими с максимальной выраженностью этих показателей при обструкклетками. Кроме того, он удобен в применении (per os), что тивных формах пиелонефрита. На 14-й день терапии уровень особенно важно в педиатрической практике. изучаемых иммуноглобулинов оставался повышенным. УроВ связи с вышесказанным нами изучены вышеперечисленные вень sIgA при обструктивных пиелонефритах в активной фазе показатели (цитокины, иммуноглобулины и sIgA) после включе- заболевания был сниженным и коррелировал с длительностью ния в схему стандартной терапии иммуномодулятора Ликопид, заболевания. назначенного с целью более быстрой ликвидации клинических 3. Установлено, что применение расширенной схемы тепроявлений заболевания, активности воспалительного процесса рапии хронического пиелонефрита у детей с включением имв тубуло-интерстициальной ткани почек и влияния на выражен- муномодулятора Ликопид положительно влияет на динамику ность выработки sIgA, в суточной моче у детей. содержания иммуноглобулинов А, М, G и sIgA в суточной моче При анализе результатов по изучению уровня IgA в суточной и приводит к более раннему купированию клинических и лабомоче при комплексной терапии на 14-й день выявлена четкая раторных показателей пиелонефрита. положительная динамика, а именно: содержание его в моче ЛИТЕРАТУРА снизилось c 1,3±0,3 до 0,19±0,007 (p<0,05), не достигая по1. Иммунотерапевтические возможности применения Ликопида казателей контрольной группы (р>0,05), (таб. 4). При оценке эффективности Ликопида в комплексной тера- в педиатрии: метод. пособие для врачей / М.В. Дегтярева [и др.]. — пии на 14-й день уровень IgG в моче снизился до 0,8±0,006 М.: Медицина, 2000. — 46 с. 2. Использование нового иммуномодулятора ГМДП при ле(p<0,05), что достоверно отличалось от показателей группы после стандартной терапии (p<0,05), (табл. 4). При анализе чении больных папилломавирусной инфекцией шейки матки / содержания в суточной моче IgM при применении комплексной Б.В. Пинегин [и др.] // Ликопид в комплексном лечении и профитерапии с включением в схему лечения иммуномодулятора лактике иммунодефицитных состояний: юбилейн. сборник науч. Ликопид на 14-й день уровень IgM в моче снизился c 0,3±0,07 статей. — М., 2005. — С. 101-107. 3. Клинико-иммунологическая эффективность Ликопида при до 0 (p<0,05), что не отличалось от показателей контрольной консервативном лечении больных хроническим тонзиллитом группы (р>0,05), (таб. 4). Анализ результатов по изучению уровня sIgA в суточной и хроническим синуситом / С.В. Филатова [и др.] // Ликопид в коммоче после 14 дней комплексной терапии с включением имму- плексном лечении и профилактике иммунодефицитных состояний: номодулятора Ликопид показал значительную эффективность юбилейн. сборник науч. статей. — М., 2005. — С. 90-98. 4. Клиническая и иммунологическая эффективность иммунопрепарата, выражающееся повышением его уровня почти в 2 раза, что практически не отличалось от показателей контроль- модулятора «Ликопид» при туберкулезе легких / А.\С. Свистунова [и др.] // Иммунология. — 2000. — № 5. — С. 59-62. ной группы (р>0,05). 5. Папаян А.В. Клиническая нефрология детского возраста: При сравнении уровней цитокинов ФНО-α, ИЛ-8 и ИЛ-10 в суточной моче на стандартной терапии и после применения руководство для врачей / А.В. Папаян, Н.Д. Савенкова. — CПб: в комплексной терапии иммуномодулятора Ликопид достовер- SOTIS, 1997. — 718 c. 6. Римарчук Г.В. Нарушение иммунологической реактивности ных различий между значениями не выявлено. Таким образом, применение иммуномодулятора Ликопид, у детей из промышленных регионов / Г.В. Римарчук // Экологические по 1 таблетке (1 мг) 1 раз в день, утром, под язык, за 30 минут проблемы педиатрии: сборник лекций для врачей. — М.: Медицина, до еды, в течение 10 дней в комплексной терапии пиелонеф- 1997. — С. 83-89. IgA

1,3±0,31

0,3±0,081,3 1

0,19±0,0072,3

1,2,3,4

0,12±0,0033 3

ПЕДИАТРИЯ

210

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Í.À. ÃÅÏÏÅ, Í.À. ÑÅËÈÂÅÐÑÒÎÂÀ, Ò.Ò. ÁÅÐÀÈÀ, Ì.Ã. ÓÒÞØÅÂÀ, Â.Ñ. ÌÀËÛØÅÂ Ìîñêîâñêàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ èì. È.Ì. Ñå÷åíîâà

Îñîáåííîñòè êîìáèíèðîâàííîé òåðàïèè ïðè ëå÷åíèè îñòðûõ ðåñïèðàòîðíûõ çàáîëåâàíèé ó äåòåé ñ êîíòðîëåì ôóíêöèè ëåãêèõ ìåòîäîì áðîíõîôîíîãðàôèè Изучена клиническая эффективность комбинированного препарата Аскорил экспекторант (Гленмарк, Индия) при лечении острых респираторных заболеваний у 35 детей, болеющих повторными респираторными заболеваниями, в возрасте от 2 до 10 лет. Аскорил экспекторант оказался высокоэффективен при ОРИ, протекающих с явлениями бронхиальной обструкции, гиперреактивности и кашля. Назначение препарата в первые дни ОРИ уменьшало длительность заболевания, проявления бронхиальной обструкции и гиперреактивности, снижало необходимость применения системных антибиотиков, способствовало более быстрому клиническому выздоровлению. Переносимость препарата была хорошей. Ключевые слова: дети, острые респираторные заболевания, лечение, аскорил.

N.A. GEPPE, N.A. SELIVERSTOVÀ, T.T. BERAIA, M.G. UTYUSHEVA, V.S. MALYSHEV Moscow Medical Academy n.a. I.M. Sechenov

Peculiarities combined therapy in the treatment of acute respiratory diseases in children with control functions of lungs by bronhophonography The clinical effectiveness of combined drug Askoril expectorant (Glenmark, India) for treatment of acute respiratory disease in 35 children suffering from recurrent respiratory disease aged 2 to 10 years was studied. Askoril expectorant proved highly effective in the ARI occurring with symptoms of bronchial obstruction, hyperreactivity and cough. Use of the drug in the early days of ARI decreased the course of the disease, the manifestations of bronchial obstruction and hyperreactivity, reduced need for systemic antibiotics and has contributed to more rapid clinical cure. Tolerability was good. Keywords: children, acute respiratory infections, treatment, askoril. 364-785.6: 616.24-008.4-053.2

Острые респираторные заболевания являются наиболее частыми заболеваниями в детском возрасте. Высокая заболеваемость острыми респираторными инфекциями обусловлена многими факторами: большим количеством серотипов возбудителей, их изменчивостью, несовершенством и нестойкостью иммунитета (1, 2). Наиболее высокая частота острых респираторных заболеваний вследствие вирусных инфекций и возможный риск серьезных осложнений отмечаются у детей первых лет жизни (3). Респираторные вирусы повреждают мерцательный эпителий слизистой оболочки дыхательного тракта, увеличивают ее проницаемость для аллергенов, токсических веществ и чувствительность рецепторов подслизистого слоя бронхов (4, 5). Тем самым, они повышают бронхиальную гиперреактивность (6, 7). Вирусные инфекции являются наиболее частыми провокаторами возникновения обструктивного синдрома у детей раннего возраста и обострений бронхиальной астмы (8).

ПЕДИАТРИЯ

Анатомо-физиологические особенности строения бронхиального дерева у детей (узкий просвет бронхиального дерева, слабо развитый мышечный слой, значительное развитие кровеносных и лимфатических сосудов) определяют склонность к бронхиальной обструкции на фоне острых респираторных инфекции у детей первых лет жизни. У 2/3 детей бронхиальная обструкция на фоне ОРВИ носит транзиторный характер, а у 1/3 детей ее появление является первым симптомом бронхиальной астмы, и рутинная терапия ОРВИ не приносит улучшения (9). Важнейшей причиной формирования бронхиальной гиперреактивности является воспаление, развивающееся в результате действия инфекционных агентов. При лечении острых респираторных заболеваний остро стоит проблема полипрагмазии, не всегда оправданного назначения целого комплекса симптоматических препаратов, антибиотиков. Аскорил экспекторант (Гленмарк, Индия) является комбинированным препаратом, в состав которого входят сальбута-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. мол, бромгексин гидрохлорид, гвайфенезин, ментол. Такой комплекс определяет разносторонний эффект лекарства и в первую очередь — бронхолитический и отхаркивающий. Сальбутамол является одним из самых безопасных бронходилататоров (селективным β2-агонистом), он также стимулирует мукоцилиарный клиренс, тормозит выброс медиаторов из тучных клеток и базофилов, устраняет подавление мукоцилиарного клиренса и выделение факторов хемотаксиса нейтрофилов (10). Бромгексин гидрохлорид оказывает муколитическое и отхаркивающее действие посредством деполимеризации и разрушения мукопротеинов и мукополисахаридов, входящих в состав мокроты; он также стимулирует деятельность секреторных клеток слизистых оболочек бронхов, продуцирующих сурфактант (11). Гвайфенезин является отхаркивающим средством, стимулирует секрецию жидких частей бронхиальной слизи, повышает активность цилиарного эпителия бронхов и трахеи, уменьшает поверхностное натяжение и адгезивные свойства мокроты, что снижает ее вязкость и облегчает эвакуацию из дыхательных путей (12, 13). Ментол оказывает спазмолитическое действие, мягко стимулирует секрецию бронхиальных желез, обладает антисептическими свойствами, восстанавливает функцию мерцательного эпителия слизистой оболочки бронхов, имеет анальгетическое и противовоспалительное местное действие. Таким образом, Аскорил экспекторант — комбинированный препарат, который воздействует на различные, ведущие звенья патогенеза бронхолегочных заболеваний, сопровождающихся бронхиальной обструкцией, образованием трудноотделяемого вязкого секрета (14, 15). Целью работы являлась оценка клинической эффективности и безопасности терапии острых респираторных заболеваний, протекающих с явлениями бронхиальной обструкции и кашля, у часто болеющих детей: препаратами Аскорил и бромгексин. Под наблюдением находилось 65 детей в возрасте от 2 до 10 лет с клинической картиной ОРИ, у которых острые респираторные заболевания протекали с кашлем вследствие фарингита, ларингита, трахеита, бронхита. По данным анамнеза у всех детей в течение года наблюдались не менее 4 случаев заболеваний дыхательных путей: бронхиты, включая обструктивные, трахеиты, и другие. Пациенты методом случайной выборки были распределены в 2 группы. Пациенты основной группы (35 детей) получали Аскорил экспекторант в возрастной дозировке, группы сравнения (30 детей) — бромгексин. Дети обеих групп были сопоставимы по возрасту и полу: средний возраст детей основной группы — 4,4±2,4 года (25 мальчиков (71,4%) и 10 девочек (28,6%)), во 2-й группе — 4,1±1,9 лет (20 мальчиков (66,7%) и 10 девочек (33,3%). Наличие аллергического фона отмечалось у 57,1% детей основной группы и у 53,3% детей группы сравнения. Детям основной группы назначался Аскорил экспекторант в возрастной дозировке: детям от 2 до 6 лет — по 5 мл (1 чайная ложка) 3 раза в сутки, детям от 6 до 10 лет — по 5-10 мл (1-2 чайные ложки) 3 раза в сутки. Лечение начиналось в первые двое суток от начала заболевания. Продолжительность лечения составила 7-10 дней, в зависимости от динамики состояния пациентов. Детям группы сравнения бромгексин назначался на такой же период. В исследование не включались пациенты, принимающие теофиллин, диуретики, ингаляционные и системные глюкокортикостероиды, а также дети, принимавшие бронхолитические, муколитические, антигистаминные препараты, антибиотики в течение предшествующих трех недель.

211

Эффективность лечения оценивалась ежедневно родителями (субъективная оценка выраженности симптомов) и врачом (при включении в исследование, через 3-5 и 7-10 дней). На каждого ребенка заполнялась индивидуальная карта, в которой регистрировался диагноз заболевания, динамика клинических симптомов ОРИ, оценка выраженности кашля, одышки, отделения мокроты. Клинические симптомы оценивались в баллах по каждому симптому (0 — отсутствие симптомов, 1 — слабо выражены, 2 — умеренно выражены, 3 — сильно выражены). Эффективность кашля оценивалась на основании тяжести симптомов кашля по шкале (таблица).

Таблица. Балльная шкала оценки степени тяжести кашля Степени тяжести

Днем

Ночью

Кашель отсутствует

Кашель в течение одного короткого периода днем

В течение ночи один раз сон был нарушен кашлем

Более, чем два периода кашля в течение дня

Просыпался в течение ночи или рано утром из-за кашля

Частый кашель в течение дня, не мешающий повседневной активности

Частые пробуждения ночью из-за кашля

Частый кашель в течение дня, мешающий повседневной активности

Частый кашель большую часть ночи

Изматывающий кашель большую часть дня

Изматывающий кашель большую часть ночи

В течение всего периода наблюдения фиксировали все нежелательные эффекты. Всем детям проводилась бронхофонография, кроме того, у детей 6-10 лет оценивалась функция внешнего дыхания с помощью спирографии. Также проводили бронхолитический тест с Аскорилом и бромгексином (до и через 1 час после приема препарата). Бронхофонографию проводили с помощью компьютерного акустического диагностического комплекса (КАДК) «Паттерн-01» (регистрационное удостоверение N ФСР 2009/04789), состоящего из аппаратного комплекса Pattern, датчика с загубником, персонального компьютера со встроенным аналого-цифровым преобразователем и программным обеспечением PatternMAK. Принцип метода заключается в регистрации дыхательных шумов при помощи специальных датчиков, обладающих высокой чувствительностью в широком спектре частот, включая те частоты, которые не выявляются при аускультации, но имеют важное диагностическое значение. Метод позволяет зафиксировать временную кривую, пропорциональную акустическому шуму, возникающему при дыхании. Сканирование респираторного цикла производится в частотном диапазоне от 200 до 12600 Гц. Выделяются три зоны частотного спектра: 200-1200 Гц (низкочастотный диапазон), >1200-5000 Гц (среднечастот-

ПЕДИАТРИЯ

212

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ный диапазон), >5000-12600 Гц (высокочастотный диапазон). Зона высоких частот (выше 5000 Гц) отражает обструктивные изменения в нижних дыхательных путях (16, 17). С помощью бронхофонографического исследования легких можно оценить следующие параметры: частотно-амплитудные характеристики дыхательных шумов; длительность респираторного цикла; длительность и соотношение фаз выдоха и вдоха; наличие высокочастотных колебаний; акустический компонент работы дыхания (АКРД) (итоговая интегральная характеристика, пропорциональная физической работе легких, затрачиваемой на совершение акта дыхания; рассчитывается как площадь под кривой в частотно-временной области, измеряется в мкДж). Спирография проводилась на аппарате Spirosift Fucuda 3000. Регистрировали форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за первую секунду, пиковую скорость выдоха (ПСВ), минимальную объемную скорость на уровне 25, 50 и 75% ЖЕЛ. Статистический анализ результатов проводился с использованием пакета прикладных программ «Медико-биологическая статистика Программы Биостатистика для Windows и DOS IBM-PC», StatSoft Inc. (США). Использовался парный критерий Стьюдента и непараметрический критери χ2. Результаты проведенного исследования показали, что выздоровление в основной группе отмечалось к 6–7-му дню

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

у 96% детей, а в группе сравнения — к 8–10-му дню у 94% детей (p<0,05). Детальный анализ клинических проявлений в двух группах больных на фоне терапии показал, что тяжесть симптомов дневного кашля до начала терапии в основной группе была 2,4±0,6 балла, в группе сравнения — 2,2±0,8 балла. В основной группе значительное уменьшение тяжести симптомов дневного кашля (до 1 балла) отмечалось уже к 3–4-му дню приема Аскорила экспекторанта, а во второй группе — только к 6–7-му дню лечения (p<0,05) (рис. 1). Полное исчезновение симптомов кашля в основной группе было значительно раньше, чем во 2-й группе (к 5–6-му дню наблюдения у 94% детей 1-й группы и у 61% детей 2 группы (p<0,05), у 93% детей группы сравнения симптомы кашля не отмечались к 8–10-му дню. Тяжесть симптомов ночного кашля до начала терапии в основной группе была 2,8±0,8 балла, а в группе сравнения — 2,5±0,5 балла. Снижение тяжести симптомов ночного кашля до 1 балла в основной группе наблюдалось к 4–5-му дню, во второй группе — к 7–8-му дню лечения. В основной группе наблюдалось более быстрое исчезновение симптомов ночного кашля (к 6-7 дню), чем у детей в группе сравнения (к 9–10-му дню) (p<0,05). Полное исчезновение симптомов ночного кашля в основной группе было к 6–7-му дню, а в группе сравнения — к 9–10-му дню наблюдения. Таким образом, в группе детей, получавших Аскорил экспекторант, исчезновение симптомов кашля наблюдалось на 3-4 дня раньше, чем у больных в группе сравнения (p<0,05). У всех детей до начала лечения имелись затруднения при откашливании мокроты. У 94% детей основной группы уже ко 2-3-му дню приема Аскорила экспекторанта отмечено

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

облегчение отхождения мокроты, у 92% детей 2-й группы — к 4–5-му дню (p<0,05). Суммарная балльная оценка клинических симптомов на фоне лечения показала, что при назначении Аскорила экспекторанта эффективность терапии была достоверно выше (p<0,05) (рис. 3). Так, до начала лечения суммарная балльная оценка в 1-й группе была 13,4±4,3 балла, а во 2-й группе — 13,1±3,1 балла (p>0,05), к 3-му дню лечения показатели в 1-й группе снизились до 6,2±3,1 балла, а во 2-й группе — до 10,4±4,1балла (p<0,05), к 5-му дню терапии показатели в 1-й группе составили 4,1±2,1 балла, а во 2-й группе — 8,2±3,2 балла (p<0,05), к 7-му дню показатели в 1-й группе были 1,0±0,8 баллов, а во 2-й группе — 3,2±2,1 баллов (p<0,05). В результате проведенного лечения самочувствие больных улучшилось, купировались проявления ОРИ, наблюдалось увеличение активности детей и их эмоционального состояния. Исходно показатели АКРД в высокочастотном диапазоне (>5-12,6 кГц) превышали норму как в 1-й, так и во 2-й группе (в 1-й группе они составили 0,32±0,16 мкДж, во 2-й группе — 0,29±0,18 мкДж по сравнению с нормой 0,07±0,04 мкДж). Согласно проведенным ранее исследованиям (18) появление высокочастотных колебаний характеризует наличие бронхиальной обструкции. У 5 детей в 1-й группе (14%) и у 4 детей во 2-й группе (13%) показатели АКРД в высокочастотном диапазоне

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

213

находились в диапазоне 0,08-1,0 мкДж, что сопоставимо с показателями при легком обострении бронхиальной астмы. При оценке амплитудно-частотных характеристик паттерна дыхания у детей до и после приема Аскорила экспекторанта наблюдалось значительное снижение АКРД в высокочастотном диапазоне (>5-12,6 кГц) уже в 1-й день (р<0,05) (рис. 4). На 3–5-й день терапии существенно улучшилась бронхиальная проходимость, но сохранялись явления обструкции, что видно по снижению АКРД до приема Аскорила экспекторанта. Через час после приема Аскорила показатели АКРД приближаются к норме. По мере улучшения состояния снижалась реакция бронхов на прием препарата, в состав которого входит оральный бронхолитик. Клиническое улучшение сопровождалось достоверным снижением показателей АКРД в высокочастотном диапазоне (р<0,05). На рис. 5 показаны паттерны дыхания больного 4 лет до и после приема Аскорила экспекторанта. У пациента выявлены волновые колебания в высокочастотной части спектра (>5-12,6 кГц) (верхний график) и значительное улучшение бронхофонографических показателей с приближением их к норме после приема Аскорила экспекторанта (нижний график). Так до приема Аскорила экспекторанта АКРД в высокочастотной области было 0,72 мкДж, а через час после приема препарата — 0,19 мкДж. На рис. 6 представлен график динамики показателей АКРД в высокочастотной части спектра у этого же больного в течение часа после приема Аскорила экспекторанта. По данным спирографии у детей 6-10 лет в 1-й день терапии до приема Аскорила экспекторанта ОФВ1 был 76,3±4,5%, а через час после приема препарата 91,4±3,9%. Данные бронхофонографии коррелировали со спирографическими показателями до и после приема Аскорила экспекторанта. В группе сравнения достоверной разницы в показателях до и после приема бромгексина не было (р>0,05). Переносимость Аскорила у пациентов была хорошей. Побочных эффектов и нежелательных реакций при назначении Аскорила в нашем исследовании выявлено не было. С учетом возможных побочных эффектов сальбутамола необходимо

ПЕДИАТРИЯ

214

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

соблюдать возрастные дозировки, при этом необходимо также при назначении препарата учитывать индивидуальные особенности ребенка, его массу тела. При лечении Аскорилом экспекторантом родители оценили эффективность препарата как хорошую и высокую в 96% случаев. Исследование показало, что Аскорил экспекторант является безопасным препаратом при лечении ОРИ у длительно и часто болеющих детей. При сравнении клинической эффективности комбинированного препарата Аскорила экспекторанта и бромгексина выявлена значительно большая эффективность Аскорила при лечении острых респираторных заболеваний, протекавших с симптомами кашля, у часто болеющих детей. Прием Аскорила экспекторанта в первые дни острой респираторной инфекции уменьшает длительность заболевания, уменьшает проявления бронхиальной обструкции, уменьшает гиперреактивность бронхов, способствует более быстрому клиническому выздоровлению. Таким образом, комбинированный препарат Аскорил экспекторант является эффективным и безопасным средством для лечения острых респираторных заболеваний, протекающих с явлениями бронхиальной обструкции, гиперреактивности и кашля, у часто болеющих детей. Комбинированная терапия имеет преимущества по сравнению с монотерапией при лечении острых респираторных заболеваний у детей.

ЛИТЕРАТУРА 1. Коровина Н.А., Овсянникова Е.М. Возможности местной антибактериальной терапии при респираторной инфекции у детей. — Вопросы современной педиатрии, 2002; 1 (1): 22-26. 2. Беляков В.Д., Семененко Г.А., Шрага М.К. Введение в эпидемиологию инфекционных и неинфекционных заболеваний человека. — М.: Медицина, 2001. — 262 с. 3. Red Book: 2000. Report of the Committee on Infection Diseases. 25rd: American Academy of Pediatrics, 2000. 4. Garau J. Why do we need to eradicate pathogens in respiratory tract infections? Int J Infect Dis. 2003; 7 (1): 5-12. 5. Мизерницкий Ю.Л. Стандарты терапии острых респираторных инфекций у детей. — Пульмонология детского возраста: проблемы и решения, 2006; 6: 60-65.

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

6. Белевский А.С. Возможности оптимизации терапии острых бронхитов на фоне ОРВИ. — Лечащий врач, 2001; 8: 58. 7. Зайцева О.В. Муколитики в лечении болезней органов дыхания у детей. — Consilium provisorum 2005; 1: 24-26. 8. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». — М., 2008. 9. Martinez F.D. Inhaled corticosteroids and asthma prevention. Lancet 2006; 368: 708-710. 10. Van Veen A. et al. Regular use of long-acting beta(2)-adrenoceptor agonists attenuates the bronchoprotective efficacy of short-acting beta(2)-adrenoceptor agonists in asthma. Br J Clin Pharmacol 2000; 50: 499. 11. Roa C.J., Dantes R.B. Clinical effectiveness of a combination of bromhexine and amoxicillin in lower respiratory tract infection; a randomized controlled trial. Arzneim Forsch/Drug Res 1995; 45 (1): 267-272. 12. Thomson M.L., Pavia D., McNicol M.W. A prelminary study of the effect of guaiphenesin on mucociliary clearance from the human lung. Thorax 1973; 28: 742. 13. Dicpinigaitis P.V., Gayle Y.E. Sensitivity Effect of Guaifenesin on Cough Reflex. Chest 2003; 124: 2178-2181. 14. Соколова Л.В., Мизерницкий Ю.Л., Сорокина Е.В., Грязина О.В. Применение препарата Аскорил у детей с заболеваниями органов дыхания. — Вопросы современной педиатрии, 2002; 1: 45. 15. Ainapure S.S., Anish Desai, Kedar Korde Efficacy and safety of Ascoril in the management of cough — National study group report. J. Indian med. Assoc. 2001; 99 (2): 111-114. 16. Геппе Н.А., Селиверстова Н.А., Малышев В.С., Утюшева М.Г., Старостина Л.С., Озерская И.В. Бронхофонографическое исследование легких у больных бронхиальной астмой раннего возраста. — Пульмонология, 2008; 3: 38-41. 17. Селиверстова Н.А., Геппе Н.А., Малышев В.С., Утюшева М.Г. Применение бронхофонографического исследования легких для оценки эффективности терапии бронхиальной астмы и обструктивного бронхита у детей раннего возраста. — Педиатрия, 2009; 87 (2): 51-55. 18. Малышев В.С., Ардашникова С.И., Каганов С.Ю. и др. Способ регистрации дыхательных шумов. — Патент РФ № 5062396. — Бюл. изобрет. — 1995. — № 18.

УВАЖАЕМЫЕ КОЛЛЕГИ!

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Þ.Ã. ÌÓÕÈÍÀ, À.Ñ. ÁÎÒÊÈÍÀ Ðîññèéñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò, ã. Ìîñêâà

215 572.023-053.2

Äåôèöèò ìèêðîíóòðèåíòîâ â ïèòàíèè ðåáåíêà è ñîñòîÿíèå êîæíîãî ïîêðîâà

Ìóõèíà Þëèÿ Ãðèãîðüåâíà äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùàÿ êàôåäðîé ãîñïèòàëüíîé ïåäèàòðèè

В статье приведены сведения о теории рационального питания и состоянии питания на современном этапе, влиянии питания на эпигенотип человека, о влиянии дефицита микронутриентов на состояние кожного покрова ребенка и рассмотрены возможности коррекции дефицита витаминов и микроэлементов с помощью специальных продуктов. Ключевые слова: дети, микронутриенты, рациональное питание, цинк, энтеропатический акродерматит, акне, ретинол.

J.G.. MUKHINA, A.S. BOTKINA Russian State Medical University, Moscow

Micronutrient deficiency in the diet of the child and the state of the skin This article contains information about the theory of a balanced diet and nutritional status at the present stage, the impact of nutrition on human epigenotype, the impact of micronutrient deficiencies in the state of the skin of the child and consider the possibility of correction of vitamin deficiency and trace elements with special products. Keywords: children, micronutrients, rational nutrition, zinc, enteropatical acrodermatitis, acne, retinol.

Пусть пища будет для них лекарством, а не лекарство пищей! Гиппократ

Формирование любого организма происходит при тесном взаимодействии генетических и средовых факторов. До недавнего времени считалось, что управлять генетическими факторами невозможно, однако в последнее время появились доказательства, опровергающие этот постулат. Средовые факторы не только влияют на экспрессию генов и, соответственно, на степень реализации генетической программы, но в раннем возрасте могут существенно ее модифицировать. Важнейшим из таких факторов является характер питания. Роль питания стала еще более значимой в свете развития эпигенетики. Эпигенетика представляет собой новую отрасль молекулярной биологии, которая изучает изменение экспрессии генов и, как следствие этого, метаболизма, под влиянием внешнесредовых факторов [6]. К настоящему времени есть убедительные доказательства того, что нарушение питания в раннем возрасте увеличивает риск развития целого ряда заболеваний у взрослых.

При делении во время митоза дочерние клетки наследуют от родительских прямую генетическую информацию в виде новой копии всех генов — генетический код, и определенный уровень их экспрессии — эпигенетический код. По образному выражению П. и Д. Медаваров, «генетика предполагает, а эпигенетика располагает» [4]. Генетический код представляет собой последовательность четырех нуклеотидов ДНК, является неизменным и не зависит от влияния факторов внешней среды. Эпигенетический код (приставка эпи- означает «в дополнение») представлен метильными группами цитозинового элемента ДНК и определенным расположением белков гистонов. Эпигенотип человека формируется и меняется под воздействием факторов внешней среды, среди которых огромное значение принадлежит фактору питания. Рациональное и сбалансированное питание растущего организма ребенка является важнейшей составляющей его гармоничного развития и здоровья. Неудивительно поэтому,

ПЕДИАТРИЯ

216

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

что все научные концепции включали в себя теорию питания. История знает две теории питания. Первая возникла во времена античности, вторая — классическая теория сбалансированного питания — окончательно сформировалась в первой половине XX в [9].

Таблица 1. Заболевания взрослых, связанные с внутриутробной гипотрофией и недостаточным питанием плода (A. Fawden, 2006) Система организма

Заболевания

Сердечно-сосудистая

Артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, инсульт, атеросклероз, нарушение свертывания

Эндокринная/ метаболическая

Нарушение толерантности к глюкозе, резистентность к инсулину, дислипидемия, ожирение, диабет 2-го типа, гиперкортикозолемия, гипотиреоз

Респираторная система

Хроническая обструктивная болезнь легких, астма

ЦНС

Неврологические нарушения, шизофрения, деменция

Костно-мышечная система

Остеопороз

Античная теория питания связана с именами Аристотеля и Галена. Согласно этой теории питание организма происходит за счет крови, которая непрерывно образуется в пищеварительной системе из пищевых веществ в результате сложного процесса неизвестной природы, в некотором отношении сходного с брожением. В печени происходит очистка этой крови, после чего она используется для питания всех органов и тканей. На основе этих представлений были построены многочисленные лечебные диеты, которые должны были обеспечить более легкое превращение пищи в кровь и лучшие свойства последней. Современная теория рационального питания детей опирается на балансный подход к качеству и режиму питания. Она предусматривает соблюдение следующих принципов: • незаменимость грудного вскармливания на ранних этапах развития ребенка; • адекватное количество и качество нутриентов и их соответствие возможностям ребенка; • сбалансированное многокомпонентное питание не только по макро-, но и микронутриентам; • предупреждение дисбаланса питания путем опережающего поступления нутриентов; • соблюдение возрастных особенностей вскармливания. Однако в настоящее время в России в силу сложившихся социально-экономических условий только у очень немногих людей питание может считаться сбалансированным. Повседневный рацион большинства россиян в конце ХХ века — это углеводисто-жировая пища, с недостаточным количеством животного белка, дефицитом витаминов и микроэлементов [8, 10, 11, 14]. Обеспеченность детей такими микронутриентами, как цинк, селен, железо, йод, витамины в настоящее время оценивается специалистами как кризисная. Причинами этого являются:

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. 1. Экзогенные • Непродолжительное грудное вскармливание • Вскармливание частично адаптированными или неадаптированными смесями • Раннее введение прикорма • Неправильное хранение и обработка продуктов 2. Эндогенные • Мальабсорбция • Повышенная потребность в период интенсивного роста • Гельминтозы По данным (UNICEF, The State of the world’s children, 1998), дефицит микроэлементов стоит странам в среднем до 5% от валового национального продукта (снижение производительности труда, инвалидность, потерянные жизни). Недостаточность микронутриентов опасна тем, что длительно не проявляется клинически. Это так называемый скрытый голод. Вместе с тем существует необходимость идентифицировать клинические эквиваленты того или иного дефицитного состояния. Дело в том, что недостаток каждого микронутриента может привести к выраженному нарушению обмена веществ [13]. Неадекватное питание, не обеспечивающее ребенка необходимыми для его нормального физического, психического и интеллектуального развития пищевыми веществами, приводит к снижению стрессоустойчивости и отражается на функционировании всех органов и систем. Кожа является крупнейшим органом, выполняющим жизненно важные функции. Чистая и здоровая кожа участвует в дыхании, регуляции тепла, обмене веществ, выработке ферментов и медиаторов, очищении организма. В известном смысле слова кожа функционирует как вспомогательные легкие, сердце, печень, почки. Кожа — сложнейшая чувствительная система человека, и в этом заложен особый смысл. Кожа является своеобразным «досье», отображающим любые изменения в организме, и правильная их интерпретация имеет в диагностике некоторых заболеваний решающее значение. Состояние кожного покрова во многом зависит от обеспеченности организма микро- и макронутриентами. В таблице 2 представлены основные микронутриенты, недостаток или избыток которых отражается на состоянии кожи. Кожные изменения могут манифестировать с периода новорожденности, отличаться большим разнообразием и представлять определенные трудности в диагностике. Примерами заболеваний, имеющих в своей основе дефицит микронутриентов, могут служить энтеропатический акродерматит, акне, фринодерма, изменения кожи при анемии и многие другие. Цинк. Еще 5 тысяч лет назад египтяне пользовались цинковой мазью для быстрого заживления ран. Примерно 100 лет назад обнаружили, что в этом элементе нуждаются и растения и люди. Тогда же случайно выяснилось, что у крыс, получивших ожоги, заживление ран происходило быстрее и эффективнее, если в их диете было достаточно продуктов, богатых цинком. О роли цинка в организме можно говорить много и не сказать всего. Цинк является эссенциальным микроэлементом. Он необходим для роста и деления клеток, развития костной ткани, процессов регенерации, репродуктивной функции, развития мозга и поведения. Являясь компонентом более 300 энзимов, цинк принимает участие во всех видах обмена, входит в состав генетического аппарата клетки, представляя около 100 цинксодержащих нуклеопротеидов. Цинк играет значительную роль в функционировании системы иммунитета. Классическим примером дефицита цинка является энтеропатический акродерматит. Энтеропатический акродерматит (син: Данбольта — Клосса синдром, Брандта синдром) является заболеванием, в основе

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

217

Таблица 2. Влияние микронутриентов на состояние кожи и ее придатков Нутриент

Дефицит

Избыток

Витамин С

Повышенная сухость кожи, плохое заживление ран, геморрагическая сыпь, гиперпигментация кожи

Аллергодерматозы

Витамин В1 (тиамин)

Ранняя седина, сухость кожи

Кожный зуд, крапивница, отек Квинке

Витамин В2 (рибофлавин)

Заеды, акне

Кожный зуд

Витамин В3 (витамин PP, никотиновая кислота, ниацин, никотинамид)

Фотодерматит, сухость кожи

Крапивница

Витамин В5 (пантотеновая кислота)

Выпадение волос, ранняя седина, трещины нет в уголках рта, экзема

Витамин В6 (пиридоксин)

Себорейный дерматит, ангулярный стоматит, хейлит, конъюнктивит, глоссит, алопеция

Крапивница

Витамин В9 (фолиевая кислота, фолацин, витамин BС)

Нарушение роста и пигментации волос, акне, сухость и шелушение кожи

нет

Витамин B12 (цианокобаламин)

Глоссит

Акне, крапивница

Витамин А

Сухость кожи, слизистых и волос, фолликулярный гиперкератоз, вторичные пиодермии

Каратинодермия, шелушение и сухость кожи, алопеция, заеды, зуд кожи

Витамин К

Геморрагическая сыпь

нет

Витамин Д

Пиодермия, опрелости, плохое заживление ран

Сухость кожи

Витамин Е (токоферол)

Сухость кожи, ломкость волос, алопеция, ониходистрофия

нет

Железо

Бледность и сухость кожи, диффузное поредение волос, заеды, койлонихии

Гемосидероз кожи

Цинк

Акродерматит, акне, замедленное заживление ран, ониходистрофия, лейконихия, алопеция, аллергодерматозы

Эритема, ломкость волос и ногтей

Селен

Риск развития рака кожи, акне, фотодерматит

Алопеция, ломкость ногтей, аллергодерматозы

Медь

Нарушение пигментации и структуры волос, снижение эластичности кожи, плохое заживление ран

Акне, контактный дерматит

Магний

Нарушение роста волос и ногтей, алопеция, стрии, сухость кожи, аллергодерматозы

нет

Йод

Повышенная сухость кожи

Дистрофические изменения кожи и ее придатков, раннее поседение, витилиго, акне

которого лежит нарушение всасывания цинка в кишечнике из-за низкой активности цинксвязывающего лиганда [1, 5]. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и отличается большим разнообразием клинической картины. Первые проявления в виде полиморфной сыпи возникают при переводе ребенка на искусственное или смешанное вскармливание. Дети, находящиеся на грудном вскармливании практически не болеют, так как усвоение цинка из грудного молока достигает 80% (из адаптированных молочных смесей — около 30%) и, кроме этого, в нем содержится цинксвязывающий лиганд. Сыпь полиморфна, симметрична, располагается в крупных складках и вокруг естественных отверстий. Вначале эритематозная, везикуло-пустулезная или буллезная, она постепенно сливается в крупные мокнущие, эрозированные оча-

ги, покрывающиеся корками серозного или серозно-гнойного характера. Из-за генетически детерминированного снижения иммунореактивности, достаточно быстро присоединяются вторичные грибковые и бактериальные инфекции, что утяжеляет течение процесса и затрудняет диагностику. Длительное время эти дети лечатся от атопического дерматита, экземы, пиодермии, грибковой инфекции. Практически все пациенты имеют паронихии, дистрофии ногтей, нередко — отторжение ногтевых пластинок. Почти постоянным признаком заболевания является алопеция разной степени выраженности, разнообразные поражения глаз в виде блефарита, конъюнктивита, сопровождающиеся фотофобией. Из-за выраженного блефароспазма характерно своеобразное, склоненное к туловищу, положение головы,

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Таблица 3. Диагностика энтеропатического акродерматита Метод

Признак

Анамнез

• Близкородственный брак • Появление клиники при переводе на искусственное или смешанное вскармливание

Клиника

• Сыпь • Алопеция • Поражение глаз • Нервно-психические расстройства • Диарея, не поддающаяся традиционной терапии • Истощение

Кровь

• Снижение цинка ниже 6,5 мкг/мл • Снижение щелочной фосфатазы — цинкзависимого фермента

Анализ состава волос

Снижение цинка ниже 120 мкг/г

Основным методом лечения является пожизненная заместительная терапия препаратами цинка в дозе 2-5 мг/кг/сут. В качестве монопрепаратов в настоящее время применяются соли оксида цинка, сульфата цинка (цинктерал, цинкит). Эффективен также энтеросептол, оказывающий антибактериальное и усиливающее абсорбцию цинка действие, однако его использование ограничено в детском возрасте в связи с побочными эффектами. В качестве симптоматической терапии применяются витамины А, С, В, антибактериальные и антимикотические препараты, ферменты, пробиотики. Наружно используются анилиновые красители, антибактериальные, антимикотические, противовоспалительные мази и кремы. Введение таким больным препаратов цинка является жизненно необходимым. Однако не менее важную роль играет рациональная диетотерапия, заключающаяся в пролонгировании грудного вскармливания и обязательном включении продуктов, богатых цинком (табл. 4).

ПЕДИАТРИЯ

Продукт

Содержание Zn, мг/100 г

Таблица 4. Содержание цинка в продуктах Содержание Zn, мг/100 г

хмурое выражение лица, взгляд исподлобья. Часто отмечается поражение слизистой оболочки полости рта в виде глоссита, стоматита, лейкокератоза, заеды, у девочек бывают явления вульвита, у мальчиков — баланопостита. Одновременно с изменениями на коже появляется тяжелый диспепсический синдром в виде диареи, отличающейся торпидным течением. Стул обильный, пенистый, желто-серого цвета (стеаторея). У части детей из-за появления спастических болей в животе наблюдается характерная поза — ребенок лежит с приведенными к животу коленями и локтями, страдальческим выражением лица. Отсутствие эффекта от традиционной терапии приводят к истощению, задержке роста, нервно-психическим расстройствам. Дети становятся плаксивыми, апатичными, отличаются негативизмом поведения, отстают в умственном развитии. Течение заболевания длительное и без специфического лечения больные погибают от истощения и интеркуррентных заболеваний. При классической клинической картине диагностика заболевания не вызывает трудностей. Диагноз складывается из данных анамнеза и клиники, лабораторных и инструментальных методов исследования (табл. 3). Также диагностически значимым является улучшение состояния больного после назначения препаратов цинка ex juvantibus.

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Дрожжи

9,97

Пшеничная каша

0,57

Говядина

7,06

Вермишель

0,53

Арахис

6,68

Овсяная каша

0,49

Какао-порошок

6,37

Кукуруза

0,48

Язык говяжий

4,80

Белый рис

0,45

Продукт

218

Индейка

4,13

Молоко 1%

0,39

Яичный желток

3,11

Брокколи

0.38

Грецкие орехи

2,73

Цветная капуста

0,31

Сардины

1,40

Авокадо

0,31

Зеленый горошек

1,19

Редис

0,30

Коричневый рис

0,63

Морковь

0,30

Ежедневная потребность в цинке составляет 8-10 мг, из пищи усваивается только 20-30%. Наиболее богаты цинком мясо, молочные продукты, морепродукты, орехи, яйца. Следует учитывать, что качественный состав продуктов может значительно влиять на всасывание микроэлемента. Так, всасыванию цинка препятствует фитин, содержащийся в большом количестве в продуктах растительного происхождения, который образует в присутствии кальция нерастворимый комплекс с цинком, не всасывающийся в кишечнике. Так же тормозят всасывание цинка гемицеллюлоза, хелатообразующие агенты, кальций [15, 16]. Следовательно, введение продуктов дополнительно обогащенных цинком, становится более актуальным. В питании детей первого года жизни рекомендуется использовать каши промышленного производства, дополнительно обогащенные цинком. В качестве примера можно привести каши инстантного приготовления, выпускаемые под торговой маркой «ФрутоНяня». Данные продукты обогащены цинком, а также железом, йодом и комплексом витаминов. С дефицитом цинка также связывают распространение и омоложение акне. Акне, или вульгарные угри, — это хроническое рецидивирующее заболевание кожи преимущественно лиц молодого возраста, являющееся результатом гиперпродукции кожного сала и закупорки гиперплазированных сальных желез с последующим их воспалением. Угри и их последствия пагубно влияют на психику пациентов, снижают их самооценку, приводя к дисморфофобии, депрессии и нарушению социализации [7]. Встречаются акне достаточно часто, у 60-80%, при этом у трети они требуют серьезного лечения. Акне является полиэтиологическим заболеванием: • Наследственность • Повышенная гормональная активность • Стресс • Микроорганизмы Медикаменты: • анаболические стероиды • галогенсодержащие (хлор, бром, йод) • барбитураты Погрешности в питании: • дефицит цинка • дефицит селена

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. • избыток меди • дефицит ненасыщенных жирных кислот • избыток углеводов Не последнюю роль в возникновении акне играет характер питания. Так большое значение отводится цинку, содержание которого в сыворотке крови у больных акне снижено и коррелирует с тяжестью течения заболевания (С.А. Колесниченко, 1999). Кроме того, известно, что употребление ряда продуктов (шоколада, избытка углеводов) вызывает чрезмерную секрецию сальных желез и обострение дерматоза. В настоящее время установлено, что в формировании акне участвуют четыре основных механизма, на каждый из которых определенное влияние оказывает дефицит или избыток тех или иных нутриентов (табл. 5).

Таблица 5. Влияние микронутриентов на патогенез акне Механизм

Влияние нутриента

Гиперпродукция секрета сальными железами

Усиливается при: • ↓ ПНЖК • ↓ витамина А • ↑ йода • ↑ УВ

Фолликулярный гиперкератоз

Усиливается при: • ↓ витамина А

Деятельность бактерий — Propionibacterium acnes

Усиливается при: • ↓ Zn • ↓ витамина Д3

Воспаление

Усиливается при: • ↓ Zn • ↓ витамина Д3 • ↓ витамина А

219

лов. При пальпации пораженных участков создается ощущение терки. При длительном течении фринодермы высыпания увеличиваются до размеров чечевицы, бляшек, иногда с появлением вегетации и изъязвлений, чаще наблюдающихся на нижних конечностях. Поражения на лице могут напоминать большие комедоны. Помимо поражения кожи фринодерма проявляется зрительными расстройствами, включающими никталопию, ночную слепоту и ксерофтальмию, воспаление глаз, покраснение, ощущение жжения в глазах, ячмени. Объективно выявляются бляшки Бито, представляющие собой участки слущивания роговичного эпителия, а в тяжелых случаях — кератомаляция. Отмечается также усталость, утомление, частые инфекционные заболевания, потеря обоняния, тусклые и ломкие волосы, расслоение ногтей. Диагноз фринодермы не вызывает трудностей и основывается на характерной клинической картине. Лечение заключается в нормализации уровня витамина А в организме. Для этого после установления причины, приведшей к гиповитаминозу, назначается ретинол и проводится коррекция питания. При гиповитаминозе A рекомендуются следующие суточные дозы ретинола пальмитата: взрослым до 33000 МЕ (10 капель масляного раствора из глазной пипетки), детям до 1 года — 1650 МЕ (1 капля через день), 1-7 лет — 3300 МЕ (1 капля ежедневно), детям старше 7 лет — до 5000 МЕ. Эпителиальные клетки, на которые действует ретинол, преимущественно делятся ночью и в ранние утренние часы, поэтому желательно повысить концентрацию препарата в крови именно в это время. В связи с этим ретинола пальмитат рекомендуется принимать перед сном или в ранние утренние часы. Наружная терапия заключается в назначении мазей, содержащих ретинола пальмитат (видестим и радевит), которые наносят на пораженные участки кожи вечером и дополнительно утром. В качестве коррекции питания рекомендуется введение в рацион продуктов, содержащих витамин А (табл. 6).

Продукт

Каротин, мг/100 г

Продукт

Витамин А, мг/100 г

Каротин, мг/100 г

На основании вышеизложенного становится очевидной необходимость сбалансированного питания при лечении акне. Симптомы почти всех кожных заболеваний ослабевают или исчезают при увеличении запасов цинка в организме, следовательно, использование продуктов содержащих цинк в максимальном количестве необходимо. Метаболизм цинка тесно связан с обеспеченностью организма витамином А. При дефиците цинка не усваивается витамин А, а дефицит витамина А ведет к нарушению всасывания цинка и тем самым приводит к нарушению роста и развития ребенка. Витамин А — собирательное понятие, включающее ретинол и его эфиры. Местное действие на кожу включает в себя торможение процессов ороговения и стимуляцию синтеза гликозаминогликанов, снижение салоотделения и усиление пролиферации эпителиоцитов. Общее действие — стимуляция гуморального и клеточного иммунитета, функции макрофагов, усиление эритро- и миелопоэза, активация эпителизации во внутренних органах, улучшение темновой адаптации, сдерживание роста небольших эпителиальных опухолей. Фринодерма является проявлением гиповитаминоза А в результате недостаточного поступления в организм ретинола или нарушения его всасывания [2]. На фоне выраженного ксероза кожи в области разгибательной поверхности конечностей, ягодиц, спины появляются фолликулярные папулы величиной с просяное зерно красного с желтоватым или коричневым оттенком цвета и роговые пробки в устьях волосяных фоллику-

Витамин А, мг/100 г

Таблица 6. Содержание витамина А в продуктах

Молоко коровье

0,025

0,015

Облепиха

10,0

Молоко сухое

0,13

0,1

Морковь

9,0

Творог

0,1

0,06

Шиповник сухой

6,7

Яйцо (желток)

1,26

0,26

Петрушка, укроп

1,7

Масло подсолнечное

0,04

Тыква

1,5

Масло сливочное

0,43

0,2

Банан

0,12

Говядина

следы

Картофель

0,02

8,2

1,0

Яблоки

0,02

Печень говяжья

Суточная потребность в витамине А взрослого человека весом 60 кг составляет 5000 МЕ (1,5 мг), по данным зарубежных авторов — 10000 МЕ (3 мг), беременных женщин — 6600 МЕ (2 мг), кормящих — 8250 МЕ (2,5 мг), детей до 1 года — 1650

ПЕДИАТРИЯ

220

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

МЕ (0,5 мг), 1-6 лет — 3300 МЕ (1 мг), с 7 лет — такая же, как у взрослых. Покрыть эту потребность за счет продуктов питания достаточно сложно. Так, например, для обеспечения суточной потребности взрослого человека в витамине A необходимо употребить 750 г сыра, или 500 г сливочного масла, или 1250 г сметаны. Продукты, содержащие витамин A, очень калорийны, и всякая попытка хотя бы частично удовлетворить потребность в нем за счет продуктов, чревата диспепсией, увеличением веса. Для преодоления гиповитаминоза, помимо назначения лекарственных препаратов, существует два пути: • употребление продуктов, содержащих предшественник витамина A — бета-каротин; • употребление продуктов, искусственно обогащенных витамином А. Богатыми источниками β-каротина являются облепиха, морковь, тыква, петрушка, шпинат, зеленый лук, шиповник, дыня, абрикосы, однако его содержание зависит от условий выращивания и сроков хранения. Кроме того, только пятая часть каротина, содержащегося в продуктах, усваивается организмом, при этом лучше — в присутствии жиров. По данным американских исследователей, для достаточного обеспечения организма β-каротином нужно употреблять 5-6 порций овощей и фруктов в день, так что при обычном питании снабжение организма витамином A за счет бета-каротина маловероятно. Таким образом, единственно возможным путем коррекции питания по витамину А является использование продуктов, дополнительно обогащенных витаминами. Железо является эссенциальным биометаллом, играющим важную роль в функционировании всех клеток организма. Биологическое значение железа определяется его способностью обратимо окисляться и восстанавливаться, что обеспечивает его участие в процессах тканевого дыхания. По данным ВОЗ, железодефицитное состояние диагностируется у 3,6 миллиарда человек, что превышает 1/3 часть всего населения нашей планеты. Несбалансированное и недостаточное, как в качественном, так и в количественном отношении, питание российских детей привело к тому, что у 16-47% из них выявляется анемия, а у 24-63% — латентный дефицит железа [12]. Значительное влияние дефицита железа на психическое и физическое развитие, поведение и работоспособность, делает его серьезной проблемой для здоровья общества. Со стороны кожного покрова сидеропения проявляется в виде повышенной сухости и замедлении регенерации кожи, тусклости, ломкости и замедленном росте волос, ониходистрофии и койлонихии. Кроме этого, отмечается извращение вкуса и обоняния из-за развития эпителиопатии. Восполнить дефицит железа без назначения лекарственных препаратов невозможно, однако поддержание его достаточного уровня в организме — задача грамотной диетической коррекции. Содержание железа в продуктах питания может быть достаточным, но его биодоступность невысока: не более 10% гемового и 1-1,5% негемового железа. Кроме того, усвоение железа сильно зависит от микроокружения пищи. Следовательно, использование продуктов питания дополнительно обогащенных железом является не только целесообразным, но и необходимым. В качестве примера можно привести каши промышленного производства «ФрутоНяня» для питания детей раннего возраста, обогащенные железом. Из всего вышеизложенного становится очевидным, что даже при идеальном аппетите и заботливых родителях достичь адекватного питания, особенно в плане обеспеченности микронутриентами, очень сложно [3]. Поэтому необходима организация нутритивной поддержки детей с помощью специализированных продуктов прикорма.

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. Вкусное и разнообразное питание ребенка оказывает определяющее влияние на жизнедеятельность организма, физическое, нервно-психическое развитие, познавательные способности, формирует важные привычки и навыки питания, которые впоследствии пригодятся на протяжении всей жизни.

ЛИТЕРАТУРА 1. Елькин В.А., Митрюковский Л.С., Седова Т.Г. Избранная дерматология // Пермь. — 2004 г. — 944 с.; Мордовцев В.Н., Мордовцева В.В. Наследственные болезни и пороки развития кожи // М.: Наука. — 2004 г. — 174 с. 2. Конь И.Я., Тоболева М.А., Димитриева С.А. Дефицит витаминов у детей: основные причины, формы и пути профилактики у детей раннего и дошкольного возраста // Вопросы современной педиатрии. — 2002. — Т. 1. — № 2. — С. 62-67. 3. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Заплатников А.Л., Обыночная Е.Г. Дефицит витаминов и микроэлементов у детей: современные подходы к коррекции. — Руководство для врача-педиатра. — М., 2004. 4. Медавар П., Медавар Дж. Наука о живом. Современные концепции в биологии // М.: Мир. 5. Мордовцев В.Н., Мордовцева В.В. Наследственные болезни и пороки развития кожи // М.: Наука. — 2004 г. — 174 с. 6. Нетребенко О.К. Роль питания в развитии эпигенетических нарушений и формировании здоровья человека / Лекции по педиатрии. Диетология и нутрициология // М. — 2007. — С. 135-152. 7. Потекаев Н.Н., Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В. и др. Акне и розацеа // М.: БИНОМ, 2007. — 216 с. 8. Семенова В.Н., Шаропута В.М., Мишина С.В. Здоровое питание населения России: Материалы VII Всероссийского конгресса. — М., 2003. — С. 468-469. 9. Смоляр В.И. Рациональное питание // Киев: НАУКОВА ДУМКА. — 1991 г. 10. Стенникова О.В., Левчук Л.В., Санникова Н.Е. Проблема витаминной обеспеченности детей школьного возраста в современных условиях // Вопросы современной педиатрии. — 2008. — Т. 7. — № 4. — С. 62–67. 11. Тутельян В.А., Алексеева И.А. Витамины антиоксидантного ряда: обеспеченность населения и значение в профилактике хронических заболеваний // Клиническая фармакология и терапия. — 1995. — № 4 (1). — С. 90-92. 12. Тутельян В.А., Спиричев В.Б., Суханов Б.П., Кудашева В.А. Микронутриенты в питании здорового и больного человека. — М., 2002. 13. Тутельян В.А., Спиричев В.Б., Шатнюк Л.Н. Коррекция микронутриентного дефицита — важнейший аспект концепции здорового питания населения России // Вопросы питания. — 1999. — № 1. 14. Щеплягина Л.А., Нестеренко О.С., Курмачева Н.А., Марченко Т.К. Информационное письмо. Питание и коррекция витаминной и минеральной недостаточности у детей и матерей. — М., 2000. — 16 с. 15. Hallberg L., Hulthen L. Prediction of dietary iron absorption: an algorithm for calculating absorption and bioavailability of dietary iron // The American Journal of Clinical Nutrition. — 2000. — May. — 71 (5): 1147-60. (PMID: 10799377). 16. Lind T., Lonnerdal B., Stenlund H., Ismail D., Seswandhana R., Ekstrom E.C., Persson L.A. A community-based randomized controlled trial of iron and zinc supplementation in Indonesian infants: interactions between iron and zinc // The American Journal of Clinical Nutrition. — 2003. — Apr. — 77 (4): 883-90. Опубликована в журнале «Российский вестник перинатологии и педиатрии»

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

221

Þ.Ë. ÑÎËÄÀÒÑÊÈÉ, Å.Ê. ÎÍÓÔÐÈÅÂÀ, Ñ.Ô. ÃÀÑÏÀÐßÍ, À.Ì. ÑÒÅÊËÎÂ, Í.Â. ÙÅÏÈÍ, Ñ.Í. ÏÎÏÎÂÀ Ïåðâûé ìîñêîâñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò èì. È.Ì. Ñå÷åíîâà Äåòñêàÿ ãîðîäñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ñâ. Âëàäèìèðà, ã. Ìîñêâà

Ýôôåêòèâíîñòü ïðåïàðàòà «Ðèíîðèí» â êîìïëåêñíîì ëå÷åíèè õðîíè÷åñêîãî àäåíîèäèòà ó äåòåé

Ñîëäàòñêèé Þðèé Ëüâîâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, íàó÷íàÿ ãðóïïà ïðè êàôåäðå áîëåçíåé óõà, ãîðëà è íîñà 107014, ã. Ìîñêâà, óë. Ðóáöîâñêî-Äâîðöîâàÿ, ä. 1/3. ÄÃÊÁ ñâ. Âëàäèìèðà, òåë. (499) 268-83-81, ysoldatsky@mail.ru

В работе анализируется эффективность лечения хронического аденоидита у детей при помощи комплексного препарата «Ринорин» (Орион, Финляндия) по сравнению с традиционными методами лечения как с использованием, так и без применения ирригационной терапии. Полученные результаты показывают, что применение в комплексном лечении хронического аденоидита препарата «Ринорин» значительно повышает ее эффективность, существенно уменьшая выраженность клинической симптоматики и способствуя уменьшению частоты рецидивов заболевания. При этом использование современного комплексного препарата «Ринорин» благодаря удобству применения оценивается пациентами значительно выше по сравнению с традиционными препаратами и повышает комплаентность. Ключевые слова: дети, хронический аденоидит, лечение, ринорин.

J.L. SOLDATSKY, E.K. ONUFRIEVA, S.F. GASPARIAN, A.M. STEKLOV, N.V. SHCHEPIN, S.N. POPOVA First Moscow State Medical University n.a. I.M. Sechenov Children`s Clinical Hospital of St. Vladimir, Moscow

Effectiveness of Rinorin in treatment of chronic adenoiditis in children It was analyzed the effectiveness of the treatment of chronic adenoiditis in children with complex preparation Rinorin (Orion, Finland) as compared with conventional treatments, as with or without the use of irrigation treatment. The results show that the use in treatment of chronic adenoiditis, drug Rinorin greatly increases its efficiency, significantly reducing the severity of clinical symptoms and helping to reduce the frequency of relapses. In this case, the use of modern complex preparation Rinorin, thanks to convenience of application, patients estimated to be significantly higher compared with conventional therapy and improve compliance. Keywords: children, chronic adenoids, treatment, rinorin. 615.03: 616.323-007.61-053.2

Хронический аденоидит — хроническое воспалительное полиэтиологическое заболевание, в основе которого лежит нарушение физиологических иммунных процессов глоточной миндалины, часто протекающее на фоне ее гиперплазии, проявляющееся частыми насморками, затруднением носового дыхания и способствующее развитию воспалительной патологии носа, околоносовых пазух, уха и нижних дыхательных путей, деформации лицевого скелета и др. [1, 2]. Гипертрофия глоточной миндалины и хронический аденоидит являются одними из наиболее распространенных заболеваний детского возраста. По данным профилактического осмотра, эту патологию выявляют у 35,3% детей в возрасте до 7 лет [3]. Хронический аденоидит сопутствует хроническим и рецидивирующим заболева-

ниям бронхолегочной системы у 50% детей с этой патологией, а у 40% детей выявляют так е и синусит [4]. Кроме того, в детском возрасте к развитию хронического аденоидита может приводить кислото-зависимая патология желудочно-кишечного тракта, широко распространенная в развитых странах: воспаление глоточной миндалины сопутствует ГЭРБ у 70% детей [5, 6]. Существующие методы лечения подразделяют на хирургические и консервативные. При выборе метода лечения необходимо учитывать, что глоточная миндалина является вторичным периферическим органом иммунной системы и обладает уникальной структурной организацией, позволяющей не только функционировать в качестве иммунного барьера, но

ПЕДИАТРИЯ

222

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

и осуществлять лимфопоэз, обеспечивая слизистую оболочку верхних и нижних дыхательных путей иммуннокомпетентными клетками. Активное участие глоточной миндалины в онтогенетическом становлении иммунитета определяет бережное отношение к органу. В связи с этим при хроническом аденоидите, даже сопровождающемся стойким нарушением носового дыхания, целесообразно проведение комплексной консервативной терапии, включающей ирригационные методы лечения, антисептические препараты, антибактериальные препараты, муколитики, топические глюкокортикоиды, иммуномодуляторы, фитопрепараты, комплексные гомеопатические средства, физиотерапию и т.д. [7]. Целесообразность применения ирригационной терапии обусловлена не только необходимостью элиминации антигенов со слизистой оболочки. В последние годы многочисленные исследования показали, что бактериальные ассоциации таких значимых в развитии хронического аденоидита микроорганизмов, как S.aureus, Str.pneumoniae и Ps.aeruginosa, образуют так называемые биопленки, на порядок повышающие резистентность бактерий к антибактериальным препаратам, способствуя персистенции воспаления. Биопленки обнаруживают у 85% детей, страдающих хроническим воспалением глоточной миндалины [8]. Биопленки покрывают в среднем 93,5% поверхности аденоидных вегетаций у пациентов, страдающих хроническим аденоидитом в сочетании с рецидивирующими острыми средними отитами, что статистически достоверно выше (р<0,0001) по сравнению с детьми, страдающих синдром обструктивного апноэ во сне, обусловленным гипертрофией аденоидных вегетаций без рецидивирующих отитов, у которых биопленками покрыто в среднем лишь 1% поверхности глоточной миндалины [9]. Необходимо также учитывать, что в педиатрической практике на сегодняшний день доказана эффективность ирригационной терапии только изотоническими соляными растворами [1]. При назначении комплексной терапии, особенно в педиатрии, необходимо помнить о снижении комплаентности лечения при увеличении числа рекомендуемых препаратов. Поэтому целесообразно, по возможности, назначать препараты, оказывающие комплексное воздействие. Одним из таких средств, предназначенных для ирригационной терапии, является препарат «Ринорин» (Орион, Финляндия). Помимо солей натрия, калия и кальция хлорида, создающих изотоничность раствора, в состав препарата «Ринорин» входит бензалкония хлорид, который, нарушая целостность клеточных мембран микроорганизмов, обладает широким спектром антимикробной и противогрибковой активности, а также замедляет размножение вирусов. Наряду с присущей ему антибактериальной активностью бензалкония хлорид оказывает неблагоприятное влияние на клеточное дыхание бактерий, которое, вероятно, обусловлено разобщением окислительного фосфорилирования. Эта способность в дальнейшем позволяет добиться разрушения и элиминации биологических пленок, представляющих определенную проблему у пациентов с хроническими бактериальными заболеваниями. Цель работы: Изучить эффективность лечения хронического аденоидита у детей при помощи комплексного препаратом «Ринорин». Пациенты и методы: Критериями включения в исследование являлись клиникоанамнестические данные хронического аденоидита: наличие характерных жалоб (заложенность носа, выделения из носа, ощущение стекания слизи по задней стенке глотки, ночной и утренний кашель); аденоидные вегетации I-II степени, вы-

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. являемые при помощи эндоскопии; сглаженность и гиперемия слизистой оболочки глоточной миндалины; наличие слизистогнойного экссудата на аденоидах; стекание слизисто-гнойного отделяемого по задней стенке глотки или его «свисание» из-за мягкого неба; длительность заболевания не менее 1 месяца. Для исследования полости носа и носоглотки использовали жесткие риноскопы «K.Storz» с углом зрения 00 и 300 и педиатрические фиброриноларингоскопы «Pentax» FNL-7RP3, диаметром 2,5 мм (осмотр производили при первичном обращении и на завершающем визите). Критериями исключения являлись: аденоидные вегетации III степени; синдром обструктивного сонного апноэ; необходимость в системной антибактериальной терапии при первичном обращении или в течение проведения исследования; самостоятельно прекращение лечения или неявка на контрольный осмотр. В исследование было включено 90 детей (44 девочек и 46 мальчиков) в возрасте от 2,5 до 14 лет (средний возраст 5,6 ± 2,98 лет), рандомизированных на 3 группы. В 1-ю группу вошло 30 детей (средний возраст 6,0 ± 3,22 лет), которые проводили ирригационную терапию препаратом «Ринорин» по 3 дозы (впрыскивания) в каждую половину носа 3 раза в день в течение как минимум 1 месяца. Во 2-ю группу — 30 детей (средний возраст 5,8 ± 3,0 лет), которым была назначена ирригационная терапия физиологическим раствором по 3-5 мл в каждую половину носа 3 раза в день в течение как минимум 1 месяца; дополнительно пациентам этой группы назначали эндоназальное введение 2%-ного раствора протеината серебра по 2-3 капли после промывания носа в течение первых 2 недель. Пациентам 3-й группы (средний возраст 5,9 ± 2,68 лет) назначали эндоназальное введение 2%-ного раствора протеината серебра по 2-3 капли 3 раза в день в течение 2 недель. По возрасту и полу группы были статистически сопоставимы (р>0,05). Кроме того, всем пациентам в течение 2 недель назначали в возрастной дозировке комбинированный препарат растительного происхождения Синупрет (Бионорика, Германия), обладающий секретолитическим, секретомоторным, противовоспалительным и иммуностимулирующим действием. Критериями эффективности лечения явились: субъективная оценка (степень заложенности носа, наличие, характер и количество отделяемого), оценивавшиеся пациентом или его родителями с помощью визуально-аналоговой шкалы (ВАШ), где 0 баллов — отсутствие симптома, а 5 баллов — его максимальная выраженность; объективная оценка производилась на основании ринофарингоскопии и эндоскопии носа и носоглотки; наличие или отсутствие рецидива аденоидита. Дополнительно на втором и завершающем визите родители пациентов оценивали комплаентность лечения по 5-балльной ВАШ, где оценке «5 баллов» соответствовало полное удовлетворение назначенной терапии. Контрольный осмотр производили через 14 дней и 3 месяца после начала лечения. Результаты: На момент включения в исследование выраженность жалоб и клинических симптомов в группах были статистически сопоставима (p>0,05) (таблица 1). В частности, жалобы на заложенность носа различной степени выраженности предъявляли родители всех детей в 1-й группе (выраженность симптома по оценке ВАШ составила 3,2 ± 1,27 балла); 26 пациентов (86,7%) — во 2-й группе (выраженность симптома 2,6 ± 1,54 балла); и 27 больных (90%) — в 3-й группе (выраженность симптома 3,0 ± 1,48 балла). Слизистые и слизисто-гнойные выделения из носа имелись у 19 (63,3%) больных в 1-й группе; у 25 (83,3%) — во 2-й группе; и у 22 (73,3%) — в 3-й группе.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. Выраженность симптомов по ВАШ родители пациентов оценивали соответственно: в 2,1 ± 1,8 балла; в 2,8 ± 1,64 балла и в 2,1 ± 1,68 балла. Ночной и утренний кашель отмечался у 17 (56,7%) детей в 1-й группе; у 15 (50%) — во 2-й группе; и у 13 (43,3%) — в 3-й группе. При эндоскопии носоглотки аденоидные вегетации I степени диагностированы у 6 (20%) пациентов 1-й группы; у по 10 (33,3%) пациентов — во 2-й и 3-й группах. У остальных больных была выявлена гипертрофия глоточной миндалины II степени.

Диаграмма 1. Степень затруднения носового дыхания (Ме), по данным визуально-аналоговой шкалы

2.5

1.5

показатель

1-я группа

2-я группа

3-я группа

число больных

заложенность носа

30 (100%)

26 (86,7%)

27 (90%)

выраженность с-ма (в баллах)

3,2 ± 1,27

2,6 ± 1,54

3,0 ± 1,48

ринорея

19 (63,3%)

25 (83,3%)

22 (73,3%)

2,1 ± 1,8

2,8 ± 1,64

2,1 ± 1,68

17 (56,7%)

15 (50%)

13 (43,3%)

6 (20%) 24 (80%)

10 (33,3%) 20 (66,7%)

число больных

заложенность носа *

18 (72%)

14 (60,9%)

19 (76%)

выраженность с-ма (в баллах) * #

1,2 ± 1,02

1,1 ± 1,04

1,6 ± 1,11

ринорея *

16 (64%)

16 (69,6%)

17 (68%)

1,04 ± 0,99

1,13 ± 0,95

1,46 ± 1,15

при обращении

кашель размер аденоидов: Аденоиды I ст. Аденоиды II ст. на 14-е сутки

0.5 0

Таблица 1. Динамика данных клинического исследования

выраженность с-ма (в баллах)

Диаграмма 2. Выраженность ринореи (Ме), по данным визуально-аналоговой шкалы

выраженность с-ма (в баллах) * кашель *

7 (28%)

7 (30,4%)

9 (36%)

оценка терапии §

4 ± 0,96

3,5 ± 0,97

3,3 ± 1,07

число больных

заложенность носа *

10 (50%)

10 (58,8%)

11 (64,7%)

0,75 ± 0,89

1,0 ± 1,03

1,2 ± 1,11

ринорея *

10 (50%)

11 (64,7%)

выраженность с-ма (в баллах) *

0,7 ± 0,84

1,0 ± 0,91

1,2 ± 1,09

кашель *

6 (30%)

5 (29,4%)

7 (41,2%)

размер аденоидов: Аденоиды I ст. Аденоиды II ст.

* 12 (60%) 8 (40%)

* 11 (64,7%) 6 (35,3%)

12 (70,6%) 5 (29,4%)

рецидив ^ число б-х; диапазон М±s

6 (30%); 1-2 0,35 ± 0,57

7 (41,2%); 1-3 0,7 ± 0,95

9 (52,9%); 1-3 0,8 ± 0,92

оценка терапии §

4,1 ± 0,79

3,5 ± 1,09

3,5 ± 0,91

2.5

через 3 месяца

2 1.5

0.5 0

выраженность с-ма (в баллах) *

Диаграмма 3. Оценка терапии (Ме), по данным визуально-аналоговой шкалы

1 2 3

223

3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0

К 14-м суткам выбыли из исследования (в связи с неявкой на контрольный осмотр или в связи с необходимостью системной антибактериальной терапии) по 5 пациентов из 1-й и 3-й групп и 7 — из 2-й группы. Во всех группах отмечалась статистически достоверная (р<0,05) положительная динамика по сравнению

Примечания: * — статистически достоверная разница (р<0,05) по сравнению с выраженностью признака в группе при обращении; # — статистически достоверная разница (р<0,05) между 2-й и 3-й группами; § — статистически достоверная разница (р<0,05) между 1-й и 2-й; 1-й и 3-й группами; ^ — статистически достоверная разница (р<0,05) между 1-й и 3-й группами.

ПЕДИАТРИЯ

224

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

с первичным осмотром. Хотя жалобы на заложенность носа сохранялись у 18 из 25 (72%) детей 1-й группы, у 14 из 23 (60,9%) — 2-й группы и у 19 из 25 (76%) — 3-й группы, выраженность симптома по оценке ВАШ достоверно снизилась и составила в среднем, соответственно, 1,2 ± 1,02,1,1 ± 1,04 и 1,6 ± 1,11 балла (диаграмма 1). При этом была отмечена статистически достоверная разница (р=0,038) в выраженности симптома между пациентами 2-й и 3-й групп. Слизистые и слизисто-гнойные выделения из носа сохранялись у 16 (64%) детей в 1-й группе; у 16 (69,6%) — во 2-й группе; и у 17 (68%) — в 3-й группе; их выраженность по ВАШ родители оценивали в среднем соответственно: в 1,04 ±0,99; 1,13 ± 0,95; и 1,46 ± 1,15 балла (разница между группами статистически недостоверна, р>0,05) (диаграмма 2). Ночной и утренний кашель сохранялся у 7 (28%) больных в 1-й группе; у 7 (30,4%) — во 2-й группе; и у 9 (36%) — в 3-й группе (разница между группами статистически недостоверна, р>0,05). Несмотря на сопоставимые, в основном, результаты лечения оценка родителями комплаентности терапии на 14-е сутки лечения у больных в 1-й группе (средний балл 4 ± 0,96 балла) была статистически достоверно выше по сравнению с показателем во 2-й (средний балл 3,5 ± 0,97 балла) и 3-й (средний балл 3,3 ± 1,07 балла) группах (соответственно р=0,038 и р=0,015); при этом данный показатель между пациентами 2-й и 3-й групп был статистически сопоставим (р=0,32) (диаграмма 3). Завершили исследование, явившись на контрольный осмотр через 3 месяца после начала лечения, 20 детей в 1-й группе и по 17 больных во 2-й и 3-й группах. Во всех группах больных при сравнении клинических результатов, полученных при предыдущем осмотре, с данными катамнеза сохранялся эффект от лечения. В частности, жалобы на заложенность носа оставались у 10 (50%) пациентов 1-й группы; у 10 (58,8%) — во 2-й группе; и у 11 (64,7%) — в 3-й группе, однако выраженность симптома по оценке ВАШ была незначительной и составляла в среднем соответственно: 0,75 ± 0,89; 1,0 ± 1,03; и 1,2 ± 1,11 балла. Слизистые выделения из носа оставались у 10 (50%) детей в 1-й группе (оценка по ВАШ, в среднем, 0,7 ± 0,84 балла); у 11 (64,7%) — во 2-й группе (1,0 ± 0,91 балла); и у 11 (64,7%) — в 3-й группе (1,2 ± 1,09 балла). Ночной и утренний кашель сохранялся у 6 (30%) больных 1-й группы; у 5 (29,4%) — во 2-й группе; и у 7 (41,2%) — в 3-й группе (разница по всем показателям между группами статистически недостоверна, р>0,05). Однако только у больных 1-й и 2-й групп при эндоскопии носоглотки было выявлено в целом по группе статистически значимое уменьшение размера глоточной миндалины по сравнению с исходным уровнем: аденоидные вегетации I степени диагностированы у 12 (60%) детей 1-й группы (р=0,005); у 11 (64,7%) — во 2-й группе (р=0,46); и у 12 (70,6%) — в 3-й группе (р=0,087). Как и при предыдущем осмотре, оценка родителями комплаентности терапии была статистически достоверно выше у пациентов 1-й группы (средний балл 4,1 ± 0,79) по сравнению с оценкой 3,5 ± 1,09 балла во 2-й группе и 3,5 ± 0,91 балла — в 3-й группе (соответственно р=0,03 и р=0,01); оценка удобства и эффективности терапии родителями больных 2-й и 3-й групп статистически не различалась (р=0,43). При катамнестическом осмотре дополнительно проводили оценку частоты эпизодов острого и обострения хронического аденоидита. Наилучший результат отмечен у пациентов 1-й группы: лишь у 6 (30%) детей за время наблюдения отмечалось от 1 до 2 эпизодов заболевания (в среднем по группе — 0,35 ± 0,57), по сравнению с детьми во 2-й группе (от 1 до 3 обострений у 7 (41,2%), в среднем по группе — 0,7 ± 0,95) и в 3-й группе (от 1 до 3 обострений у 9 (52,9%), в среднем по группе — 0,8 ± 0,92, что статистически достоверно чаще по сравнению с 1-й группой (р=0,043).

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. Заключение: Проведенное исследование показало, что применение в комплексном лечении хронического аденоидита — препарата «Ринорин» (Орион, Финляндия) значительно повышает ее эффективность, существенно уменьшая выраженность клинической симптоматики, и способствует уменьшению частоты рецидивов заболевания. При этом использование современных комплексных препаратов, таких как Ринорин, благодаря удобству применения оценивается пациентами значительно выше по сравнению с традиционными препаратами и повышает комплаентность.

ЛИТЕРАТУРА 1. Карпова Е.П., Тулупов Д.А. Хронический аденоидит у детей. — Пособие для врачей. — М., 2009. — 53 с. 2. Рымша М.А., Чаукина В.А. Хронические воспалительные заболевания глотки у детей / Болезни уха, горла и носа в детском возрасте: национальное руководство / под ред. М.Р. Богомильского, В.Р. Чистяковой. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — С. 336-356. 3. Борзов Е.В. Распространенность патологии ЛОР-органов у детей // Новости оториноларингологии и логопатологии. — 2001. — № 1 (29). — С. 3-5. 4. Фейгина В.М. ЛОР-патология при некоторых хронических неспецифических заболеваниях легких у детей: автореф. дис. … к.м.н. — М., 1999. — 25 с. 5. Карпова Е.П., Тулупов Д.А., Завикторина Т.Г. Микробиоценоз носоглотки у детей с хроническим аденоидитом, ассоциированным с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) / VII научно-практическая конференция «Фармакологические и физические методы лечения в оториноларингологии»: Материалы. — М., 2009. — С. 18. 6. Harris P.K., Hussey D.J., Watson D.I. et al. Reflux changes in adenoidal heperplasia: a controlled prospective study to investigate its aetiology // Clin Otolaryngol. — 2009. — Vol. 34. — № 3. — Р. 120-126. 7. Борзов Е.В. Аденоиды / Детская оториноларингология: Руководство для врачей / под ред. М.Р. Богомильского, В.Р. Чистяковой. — В двух томах. — Т. 1.— М.: Медицина, 2005. — С. 296-307. 8. Al-Mazrou K.A., Al-Khattaf A.S. Adherent biofilms in adenotonsillar diseases in children // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. — 2008. — Vol. 134. — № 1. — Р. 20-23. 9. Zuliani G., Carlisle M., Duberstein A. et al. Biofilm density in the pediatric nasopharynx: recurrent acute otitis media versus obstructive sleep apnea // Ann Otol Rhinol Laryngol. — 2009. — Vol. 118. — № 7. — Р. 519-524.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Ò.Ã. ÌÀËÀÍÈ×ÅÂÀ, Í.Â. ÇÈÀÒÄÈÍÎÂÀ, Å.Â. ÃÅÍÅÐÀËÎÂÀ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

225

615.03: 616.24-008.41-053.2

Ýôôåêòèâíîñòü êîìáèíèðîâàííûõ ïðåïàðàòîâ äëÿ ëå÷åíèÿ êàøëÿ ó äåòåé ñ îñòðûì áðîíõèòîì T.G. MALANICHEVA, N.V. ZIATDINOVA, E.V. GENERALOVA Kazan State Medical University

Efficacy of combined drug for treating cough in children with acute bronchitis Цель исследования — провести оценку эффективности комбинированного препарата для лечения кашля «Коделак бронхо с чабрецом» у детей с острым бронхитом. Материалы и методы исследования Обследовано 50 детей в возрасте от 2 до 12 лет с острым бронхитом. Дети были разделены на 2 группы — основная и группа сравнения. В основную группу вошли 30 детей, получавшие в составе комплексной терапии препарат «Коделак бронхо с чабрецом» в возрастной дозе (от 2 до 6 лет — по 2,5 мл, от 6 до 12 лет — по 5 мл) 3 раза в день. Группу сравнения составили 20 детей, получающие в составе комплексной терапии амброксол в возрастной дозе (дети от 2 до 5 лет — по 2,5 мл, от 6 до 12 лет — по 5 мл) 3 раза в день. Эффективность лечения оценивалась на основании клинических критериев: изменение частоты и интенсивности кашля, сокращение продолжительности кашлевого периода, изменение объективного клинического статуса (характер дыхания, хрипы в легких), влияние на среднюю продолжительность заболевания, сокращение потребности в антибиотиках. Результаты исследования В основной группе детей (получающих «Коделак бронхо с чабрецом») к 3-му дню от начала лечения отмечалось значительное снижение частоты и интенсивности кашля и выраженное улучшение отхождения мокроты в 56,7% случаев, тогда как в группе сравнения (получающих амброксол) — в 35%, р<0,05. К 5-му дню в основной группе — у 83,3% детей, а в группе сравнения — у 60%, р<0,05. Купирование кашля в основной группе детей к 5-му дню от начала лечения отмечалось у 53,3% детей (в группе сравнения — у 25%), к 7-му дню — у 70% (в группе сравнения — у 50%), к 10-му дню — у 86,7% (в группе сравнения — у 75%). Кашель продолжительностью более 10 дней в основной группе отмечался только у 13,3% детей, тогда как в группе сравнения — у 25%. Уменьшение частоты ночного кашля и улучшение ночного сна со 2-го дня заболевания в основной группе детей отмечалось у 53,3%, а в группе сравнения — только у 30%. Средняя продолжительность кашлевого периода у детей с острым бронхитом из основной группы уменьшилась на 30% и составила 8 дней, а в группе сравнения — 11 дней (рис. 1).

В основной группе детей с острым бронхитом купирование хрипов в легких к 5-му дню от начала терапии отмечалось у 46,7%, тогда как в группе сравнения — только у 30%, на 7-й день — у 76,7% (в группе сравнения — у 55%), на 10-й день — у 93,3% (в группе сравнения — у 85%). Назначение системных антибиотиков в основной группе детей с острым бронхитом потребовалось у 6,7% детей, а в группе сравнения — у 15%, то есть потребность в антибиотикотерапии уменьшилась в 2,2 раза. Рисунок 1. Средняя продолжительность кашлевого периода у детей с острым бронхитом в сравниваемых группах

Рисунок 2. Средняя продолжительность периода обострения у детей с острым бронхитом в сравниваемых группах

10 8

2 0

На фоне приема «Коделак бронхо с чабрецом» в основной группе детей отмечалось уменьшение длительности заболевания в 1,3 раза с 12 дней (в группе сравнения) до 9 дней (основная группа) (рис. 2). Таким образом, комбинированный препарат «Коделак бронхо с чабрецом» является эффективным средством при остром бронхите у детей, что проявляется: в более быстром снижении интенсивности и частоты кашля; укорочении кашлевого периода на 30%, улучшении качества сна, сокращении потребности в антибиотиках в 2,2 раза; укорочении длительности заболевания в 1,3 раза. Учитывая высокую эффективность и безопасность препарата «Коделак бронхо с чабрецом», он может быть рекомендован к широкому практическому применению в комплексной терапии острого бронхита у детей в качестве муколитического и противовоспалительного средства.

ПЕДИАТРИЯ

226

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Í.Í. ÒÀÐÀÍ, Ò.À. ÔÈËÀÒÎÂÀ ÍÈÈ ïèòàíèÿ ÐÀÌÍ, ã. Ìîñêâà Äåòñêàÿ ãîðîäñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ¹ 13 èì. Í.Ô. Ôèëàòîâà

615-053.2

Ïèùåâàÿ àëëåðãèÿ. Îïûò äèåòîòåðàïèè ó äåòåé ðàííåãî âîçðàñòà

Òàðàí Íàòàëèÿ Íèêîëàåâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, íàó÷íûé ñîòðóäíèê íàó÷íî-êîíñóëüòàòèâíîãî îòäåëåíèÿ ñ ïåäèàòðè÷åñêîé ãðóïïîé ÍÈÈ ïèòàíèÿ 115446, ã. Ìîñêâà, Êàøèðñêîå øîññå, ä. 21, òåë. (499) 613-08-38, e-mail: pknt@mail.ru.

Ведущей причиной в развитии пищевой аллергии (ПА) у детей раннего возраста является аллергия к белкам коровьего молока. Клинические проявления ее достаточно разнообразны и у детей первого года жизни имеют свои особенности. Как правило, в патологический процесс вовлекаются кожные покровы, слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта, приводя к развитию атопического дерматита и гастроинтестинальной формы ПА. Ранняя диагностика ПА, элиминация причинно-значимых аллергенов из рациона и выбор гипоаллергенного (ГА) продукта — важнейшие направления работы практического врача. Нами представлен ретроспективный анализ данных использования ГА смесей Humana HA 1, 2, 3 (Humana GmbH, Германия) при ПА у 67 детей, наблюдавшихся в 2009-2010 годах в Клинике НИИ питания РАМН. Ключевые слова: дети, пищевая аллергия, атопический дерматит, аллергия к белкам коровьего молока, лечебнопрофилактическое питание, частично гидролизованный сывороточный белок, смесь Хумана ГА.

N.N. TARAN, T.A. FILATOVA Scientific Research Institute of Nutrition RAMS, Moscow Children`s City Clinical Hospital ¹ 13 n.a. N.F. Filatov, Moscow

Food allergy. Experience of dietotherapy in young children Leading cause in the development of food allergy (PA) in young children is allergic to cow`s milk proteins. Clinical manifestations of it are quite diverse and children in the first year of life have their own characteristics. As a rule in the pathological process involved the skin, mucous membrane of the gastrointestinal tract, leading to the development of atopic dermatitis and gastrointestinal forms of the PA. Early diagnosis of PA, cause and elimination of significant allergens from the diet and the choice of hypoallergenic (HA) product — the most important directions work practitioner. We have presented a retrospective analysis of data using formulas of Humana HA 1, 2, 3 (Humana GmbH, Germany) with the PA in 67 children observed in 2009-2010 in the Clinic Institute of Nutrition. Keywords: children, food allergy, atopic dermatitis, allergy to cow`s milk proteins, therapeutic and preventive nutrition, partially hydrolyzed serumal protein, formula Humana HA.

Грудное вскармливание является самым идеальным видом питания новорожденного, снабжая младенца не только необходимыми нутриентами, но и обеспечивая адаптацию к внеутробному существованию, способствуя полноценному физическому и нейропсихическому развитию [1, 2]. После рождения кишечник и ферментативная система ребенка, с одной стороны, грудное молоко матери, с другой, полностью соответствуют друг другу при соблюдении режима, условий кормления и соответствующего рациона. Выбор адекватной замены грудному молоку при его недостатке или полном отсутствии непростая практическая задача врача педиатра или неонатолога, значительно сложнее выбрать соответствующую молочную смесь при пищевой аллергии.

ПЕДИАТРИЯ

В последние годы роль пищевой аллергии (ПА) неуклонно возрастает, занимая одно из ведущих мест в структуре заболеваний детей раннего возраста. В связи с разнообразием ее клинических проявлений, многообразием аллергенов, вызывающих сенсибилизацию, широким выбором смесей, представленных на рынке, вопросы рационального вскармливания представляют собой одну из актуальных и сложных проблем. Основу ПА составляет измененная реактивность организма, развивающаяся в результате сенсибилизации к пищевым аллергенам, при которой происходит взаимодействие специфических антител или Т-лимфоцитов со структурными элементами нутриентов. Попадая в кровь, пищевые антигены могут вызывать как гуморальный, так и клеточный иммунный

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. ответ. В развитии патологического процесса принимают участие IgE-опосредованные и иммуннокомплексные реакции, а также гиперчувствительность замедленного типа [3]. По данным Пампуры А.Н. и соавт., у 80% детей с пищевой аллергией ведущую роль играют аллергические реакции немедленного типа с участием IgE антител [4].

Таблица 2. Результаты аллергологического обследования детей до введения гипоаллергенных смесей Humana HA 1, Humana HA 2 Показатели Уровень общего IgE МЕ/мл

Таблица 1. Характеристика групп наблюдаемых детей II группа n=33

Девочки

19 (55,9%)

17 (51,5%)

Мальчики

15 (44,1%)

16 (48,5%)

Средний возраст при включении в группу

3,1±0,3 мес.

6,5±0,4 мес.

Масса тела при рождении (г)

3476,2±311,6

3397,7±288,3

Длина тела при рождении (см)

53,3 ±2,2 43±9,6

Длительность грудного вскармливания в днях

II группа n=33

112,5±11,3

72,5±2,8

белок коровьего молока

13,9±2,4

8,9±1,7

β-лактоглобулин

0,53±0,11

0,34±0,14

α-лактальбумин

0,31±0,1

0,27±0,1

казеин

11,3±3,2

10,7±2,3

Уровень аллергенспецифических IgG антител (мкл/мл) * белок коровьего молока

15,3±4,1

13,2±3,3

54,1±2,6

β-лактоглобулин

1,4±0,21

0,98±0,17

97±6,4

α-лактальбумин

1,1±0,18

0,87±0,21

казеин

9,4±2,3

7,8±1,9

Отягощенный аллергоанамнез Со стороны одного из родителей

18 (52,9%)

14 (42,4%)

У обоих родителей

12 (35,3%)

17 (51,5%)

4 (11,8%)

2 (6,1%)

Только у сибса

I группа n=34

Уровень аллергенспецифических IgE антител (МЕ/мл) *

I группа n=34

Показатели

227

В развитии ПА прослеживается как наследственная предрасположенность, так и влияние окружающей среды. Нарушение питания матери во время беременности и лактации (злоупотребление определенными продуктами, обладающими выраженной сенсибилизирующей активностью: молочные продукты, рыба, яйцо, орехи и др.); ранний докорм или перевод ребенка на искусственное вскармливание; сопутствующие заболевания ЖКТ, все это способствует формированию ПА. Многочисленные исследования, проведенные Ревякиной В.А. (1998, 2000, 2007 гг.), Лусс Л.В. (2007 г.), указывают на то, что при обследовании ребенка с ПА необходимо выявлять причинно-значимые аллергены [5-8]. Ведущей причиной в развитии ПА у детей раннего возраста являются белки коровьего молока, аллергия к которым диагностируется в 85-90% случаев [5, 9, 10]. Появление на рынке разнообразных видов адаптированных смесей, созданных на основе белка коровьего молока, привело к раннему использованию этого продукта в питание детей, начиная с роддома. Введение белка коровьего молока в первые дни и даже часы после рождения способствует ранней сенсибилизации с последующим возможным развитием ПА [3, 11, 12]. Многочисленные исследования, показали, что наличие в рационе цельного белка коровьего молока (в составе смесей или нативного) в неонатальный период почти вдвое увеличивает частоту случаев его непереносимости на первом году жизни [11, 12]. Наиболее выраженными сенсибилизирующими свойствами обладают казеин, β-лактоглобулин, α-лактальбумин и бычий сывороточный альбумин [3, 11-14].

* Уровни специфических IgE антител (МЕ/мл): концентрация референс < 0,35 0 (не определяется) 0,35 — до 1,0 +1 (низкий) 1,0 — до 3,5 +2 (умеренный) 3,5 — до 10 +3 (высокий) 10 — 50 +4 (очень высокий) Уровни специфических IgG антител (мкл/мл): концентрация референс < 1 0 (не определяется) 1,0 — до 3,0 +1 (низкий) 3,0 — до 10,0 +2 (умеренный) 10, — до 30,0 +3 (высокий) > 30 +4 (очень высокий)

Клинические проявления ПА разнообразны у детей раннего возраста и имеют свои особенности в связи с вовлечением в патологический процесс не только кожных покровов, но и желудочно-кишечного тракта, слизистой оболочки половых органов, при редком поражении респираторного тракта. Особенности строения кожи младенцев предрасполагают к развитию аллергического поражения экссудативного характера. Как правило, локализация кожных атопических проявлений в этом возрасте различна, но чаще поражаются область лица (щеки, заушная и периоральная области), локтевые и коленные сгибы, паховые складки. Одним из ранних симптомов ПА являются упорные опрелости, пеленочный дерматит, даже при тщательном уходе за кожей, а так же покраснение, раздражение и зуд перианальной области. Сыпь часто носить сливной характер, для единичных элементов характерна тенденция к распространению. В местах поражения на фоне гиперемии присутствуют корочки, расчесы, трещины, очаги шелушения и сухости. Достаточно быстро пораженная область инфицируется, что сопровождается усилением воспаления, появлением экссудации. Зуд различной интенсивности (от незначительного

ПЕДИАТРИЯ

228

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Таблица 3. Динамика клинических показателей у детей I группы на фоне терапии до начала лечения

7-й день

14-15 день

28–30-й день

2-й месяц

3-й месяц

Индекс SCORAD (баллы)

22,7±1,9

11,2±1,5

5,9±0,6

3,7±0,5

2,8±0,3

1,7±0,2

Интенсивность гастроинтестинальных проявлений (баллы)

7,9±1,3

4,9±0,8

3,5±0,4

1,9±0,2

0,7±0,3

0,4±0,1

Показатели

до мучительного), нарушающий сон и общее самочувствие ребенка — отличительная особенность дерматита при ПА [10, 11]. В связи с вовлечением в патологический процесс не только кожных покровов, но и слизистой оболочки желудочнокишечного тракта, отмечаются гастроинтестинальные проявления: срыгивание, рвота, колики, вздутие и боли в животе, снижение аппетита, отказ от еды, а также диарея или запор [14, 15]. Одним из распространенных симптомов является частый жидкий стул с водянистыми каловыми массами (с наличием в кале слизи, пены, жира и признаками нарушения переваривания), который необходимо дифференцировать с дисахаридазной (лактазной) недостаточностью. У части же детей выявляется задержка стула, в связи с изменением перистальтики, в результате чего пролонгируется время прохождения пищи по желудочно-кишечному тракту [15, 16]. Морфологическая картина кишечной стенки при гистохимическом исследовании характеризуется активным иммунным эозинофильным воспалением слизистой оболочки и подслизистого слоя желудочно-кишечного тракта и сопровождается повреждением энтероцитов [16, 17]. Нарушение процессов пищеварения, изменение пассажа пищи по кишечнику, снижение местной иммунологической защиты, неизбежно ведет к стойкому нарушению количественного и видового состава микробиоты [18]. Необходимо помнить, что в этих случаях дисбактериоз чаще всего вторичен по отношению к ПА. В то же время подавление или активная медикаментозная коррекция микрофлоры кишечника могут привести к обострению симптомов ПА. Таким образом, ранняя диагностика ПА, элиминация причинно значимых аллергенов из рациона путем выбора гипоаллергенного (ГА) продукта, а также этапность диетотерапии — важнейшее направление работы практического врача [2, 4, 5, 19, 20]. Мы обобщили данные накопленные в Клинике НИИ питания РАМН (научно-консультативном с педиатрической группой и аллергологическом отделениях) по использованию ГА смесей Humana HA 1, Humana HA 2 и Humana HA 3 (Humana GmbH, Германия) при ПА у детей (данные 2009-2010 гг.). Гипоаллергенные продукты Humana HA 1, Humana HA 2 и Humana HA 3 (Humana GmbH, Германия) созданы на основе частично (умеренно) гидролизованного сывороточного белка. При создании этих смесей используется управляемый гидролиз для получения такого белкового профиля, который существенно снижает сенсибилизирующую активность, при этом сохраняя свойства, необходимые для выработки иммунологической толерантности. Процесс гидролиза имеет двухступенчатый характер. Вначале осуществляется мягкая термическая обработка, которая приводит к частичной денатурации белка. Затем проводится энзиматический гидролиз, в результате чего белки коровьего молока трансформируются в олигопептиды, утрачивая свою аллергическую активность (1000-5000Да до 46%, <1000Да — до 53%, аминокислоты — до 2%). При этом пищевая ценность смесей сохраняется.

ПЕДИАТРИЯ

Под амбулаторным наблюдением находилось 67 детей в возрасте от 1,5 мес. до 1 года, страдающих пищевой аллергией с кожными и гастроинтестинальными проявлениями, мальчиков было 31, девочек — 36. Родители обращались к врачу аллергологу или педиатру Клиники НИИ Питания РАМН с жалобами на зудящие, рецидивирующие высыпания на коже, беспокойство, колики, нарушения стула. На момент первого обращения в клинику 34 ребенка были в возрасте от 1,5 до 5 месяцев жизни (условно объединили в I группу), среди них мальчиков было 15, девочек 19 (табл.1). Смешанное вскармливание получали 13 детей, искусственное — 21 ребенок. Исходно в питании этих детей использовались адаптированные смеси на основе цельного белка коровьего молока, кисломолочные (NAN 1, NAN кисломолочный, Nutrilon 1, Nutrilon Comfort 1, Nutrilon кисломолочный, Нестожен 1, Фрисолак 1, Hipp 1, Нутрилак 1, Микамилк 1, Агуша 1, Агуша кисломолочная, Малютка 1). Большинство детей этой возрастной группы (18 детей — 52,9%) за время от дебюта атопического дерматита до обращения в Клинику НИИ Питания РАМН сменили от 3 до 6 смесей, остальные дети — 2-3 смеси. Диагноз «атопический дерматит» был установлен на основании классификации, изложенной в Национальной программе [21, 22]. Для оценки тяжести АД использовалась шкала SCORAD (scoring atopic dermatitis), основанная на объективных (интенсивность и распространенность кожных поражений) и субъективных (интенсивность дневного кожного зуда и нарушение сна) критериях [21, 22]. Объективные симптомы (эритема, отек/папулезные элементы, корки/мокнутие, экскориации, лихенификация/шелушение, сухость кожи) оцениваются по 4-уровневой шкале в баллах. Длительность обострения атопического дерматита на момент обращения составила от 5 до 17 дней, индекс SCORAD достигал 22,7±1,9 (17-25) балла, что свидетельствовало об обострении легкой или умеренной степени тяжести. У 26 (76,5%) младенцев наряду с кожными регистрировались гастроинтестинальные проявления ПА (колики, метеоризм и вздутие живота, срыгивание, изменение частоты и характера стула). Выбор смеси для вскармливания был обусловлен результатами аллергологического обследования, представленного в таблице (табл. 2). Все младенцы имели повышенный уровень аллергенспецифических антител к белку коровьего молока и его казеиновой фракции. Ппациентам была проведена коррекция диеты с постепенным (в течение 6 дней) переводом на гипоаллергенную смесь Humana HA 1 (рис. 1), содержащую в своем составе частично гидролизованный сывороточный белок. На фоне диетотерапии проводилось наружное лечение соответственно кожным проявлениям с использованием традиционных средств (цинковая паста, кремы на основе цинка, крем с дексапантенолом, папавериновый крем, метилурациловая мазь, крем Унны, фукорцин, 1%-ный р-р метиленового синего) и/или кортикостероидных наружных препаратов (гидрокортизоновая мазь, локоид, адвантан), лекарственная терапия блокаторами — Н1-гистаминовых рецепторов (цетиризин). Кроме

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. того, были даны рекомендации по использованию средств для общего ухода за кожей (питание и увлажнение). Во вторую группу были объединены 33 пациента в возрасте от 5,5 до 8 месяцев жизни, среди них мальчиков было 16, девочек 17 (табл. 1). Дети этой группы были переведены на гипоаллергенную смесь Хумана ГА 2 на втором этапе наблюдения, анализ этого этапа терапии мы и представляем. При первичном обращении все пациенты имели тяжелые и умеренно выраженные проявления атопического дерматита, у 24 (72,7%) из них регистрировались гастроинтестинальные проявления ПА (колики, метеоризм, срыгивание, изменение частоты и характера стула, с примесью слизи и крови). На основании аллергологического тестирования дети были переведены на лечебные смеси на основе глубокого гидролиза сывороточного белка коровьего молока (Alfare, Nutrilon Пепти ТСЦ, Нутрилак Пептиди СЦТ, Фрисопеп). На первом этапе лечения пациентов 2-й группы, включавшего использование смесей на основе глубокого гидролизата белка, терапию блокаторами — Н1— гистаминовых рецепторов, с добавлением наружных средств соответственно кожным проявлениям, была достигнута ремиссия. После достижения ремиссии кожных и гастроинтестинальных аллергических проявлений (длительностью не менее 4 недель) младенцы были постепенно (в течение 6 дней) переведены на ГА смесь на основе частично гидролизованного сывороточного белка — Humana HA 2 (рис. 1).

Рисунок 1. Схема введения ГА смесей в питание детей первого года жизни ( перевода " # ! на $ $HAHA Схема смесьHumana Humana 1- -— —10 10 мл <; 2в>4=> 1-й день одно:>@<;5=85 кормление 2- -— —30 30 мл <; 2в>4=> 2-й день одно:>@<;5=85 кормление 3- день - — 3-й — 30 30<; мл2 в:064>5 одно :>@<;5=85 кормление 4- день - — 4-й — 60 60<; мл2 в:064>5 одно :>@<;5=85 кормление 5- день - — 2 :064>5 5-й —120 120<;мл в одно:>@<;5=85 кормление 6- — 1- полный — ?>;=K9 >1J5< 6-й день объем

Всем детям, находившимся под наблюдением, было проведено клинико-лабораторное обследование, включавшее сбор анамнеза, клинический осмотр в динамике, определение уровня общего IgE, аллергенспецифических IgE и IgGантител к белку коровьего молока и его фракциям (казеин, β-лактоглобулин, α-лактальбумин) в сыворотке крови (табл. 2). Кроме этого, все родители вели дневник с регистрацией кожных и гастроинтестинальных проявлений ПА. Оценка выраженности симптомов атопического дерматита и гастроинтестинальных проявлений ПА проводилась в день обращения, на 7-й день, 14–15-й и 28–30-й дни от начала перевода на ГА смеси Humana HA1 и Humana HA 2. Последующее наблюдение осуществлялось не реже 1 раза в месяц в течение 3 месяцев (табл. 3). Общая продолжительность наблюдения составила от 4 до 7 мес. При достижении возраста 6 и 10 месяцев жизни младенцы переводились на последующие формулы соответственно возрасту Humana HA 2 и Humana HA 3. У детей I группы уровень общего IgE составил от 25, 6 до 224 МЕ/мл. (112,5±11,3 МЕ/мл.); у 6 пациентов он не достигал 30 МЕ/

229

мл. Во II группе уровень общего IgE до назначения смесей на основе глубокого гидролизата сывороточного белка составил от 24 до 350 МЕ/мл. (171,4±112,7 МЕ/мл.) в период ремиссии — от 9,4 до 187 МЕ/мл. (72,5±2,8 МЕ/мл.). Снижение концентрации общего IgE в сыворотке крови, по нашему мнению, связано с естественной элиминацией специфических IgE антител при отсутствии антигенной стимуляции белком коровьего молока на первом этапе диетотерапии. У 7 младенцев (21,2%) II группы уровень общего IgE не превышал 30 МЕ/мл. Определение специфических IgЕ и IgG антител к белку коровьего молока и его фракциям: β-лактоглобулину, α-лактальбумину и казеину — у всех младенцев выявило высокую чувствительность к белку коровьего молока и его казеиновой фракции, уровень сенсибилизации к β-лактоглобулину, α-лактальбумину был низким или отсутствовал (табл. 2). Динамическое наблюдение за пациентами I группы показало значительное улучшение состояния кожи к концу первой недели приема смеси Humana HA 1, что проявилось в уменьшении площади поражения, количества везикул и папул, выраженности эритемы, снижении зуда, индекс SCORAD составил 11,2±1,5 балла с последующим снижением (табл. 3). Также значительно уменьшилось количество жалоб родителей на частоту и продолжительность колик, срыгивание, неустойчивость стула, беспокойство. Кожные и гастроинтестинальные проявления были полностью купированы к концу 2-й недели приема смеси, что позволило начать введение прикорма. Состояние детей II группы за весь период наблюдения оставалось стабильным, у 7 пациентов в период наращивания объема смеси Humana HA 2 были зарегистрированы легкие (SCORAD 5-7 баллов) проявления атопического дерматита, не нарушающие общего самочувствия, что не требовало отмены вводимого продукта. Назначение мазевой терапии (цинковая паста, крем с дексапантенолом или метилурациловая мазь) дополнительно к средствам общего ухода за кожей в течение 5-7 дней позволило добиться полного купирования кожных симптомов. Таким образом, состав смесей Humana HA 1, Humana HA 2 и Humana HA 3, созданных на основе умеренно гидролизованного сывороточного белка коровьего молока, позволяет применять их не только в профилактических целях, но и при лечении легких проявлений аллергии, преимущественно к казеиновой фракции белка коровьего молока. В то же время, использование этих продуктов эффективно и на втором этапе диетотерапии после достижения клинической ремиссии атопических проявлений. ЛИТЕРАТУРА 1. Глобальная стратегия по кормлению детей грудного и раннего возраста. — ВОЗ, ЮНИСЕФ, 2003 г. — 34 с. 2. Национальная программа оптимизации вскармливания детей первого года жизни в Российской Федерации / под редакцией А.А. Баранова, А.В. Тутельяна. — М., 2009. — 68 с. 3. Пищевая аллергия у детей / под редакцией И.И. Балаболкина, В.А. Ревякиной. — М., 2009. — 191 с. 4. Пампура А.Н. Принципы диетотерапии детей раннего возраста, страдающих пищевой аллергией // Российский аллергологический журнал. — 2010. — № 1. — 9 с. 5. Лечебное питание детей с атопическим дерматитом. — Пособие для врачей под ред. В.А. Ревякиной, Т.Э. Боровик. — М., 2002. — 36 с. 6. Ревякина В.А. Общие принципы диагностики и лечения пищевой аллергии у детей // Русский медицинский журнал. — 2000. — Т. 8. — № 18. — С. 27. 7. Ревякина В.А., Филатова Т.А., Боровик Т.Э. и др. Диетопрофилактика аллергических заболеваний у детей из

ПЕДИАТРИЯ

230

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

группы высокого риска развития атопии // Вопросы современной педиатрии. — 2007. — Т. 6. — № 1. — С. 18-23. 8. Лусс Л.В. Пищевая аллергия и пищевая непереносимость Возможности эффективного лечения и профилактики у детей и взрослых. — Российский аллергологический журнал. — 2007; 2 (5): 2-3. 9. Hide D. W Guyer B. M. Clinical manifestations of allergy related to breast-and cow’s milk feeding. Pediatrics.1994, Vol.76, P. 973-975. 10. Macaubas C., Prescott S.L.,Venaille T.J. et al. Primary sensitization to inhalant allergens during infancy // Pediatr. Allergy. Immunol. 2000. Vol. 11. Suppl. 13, P. 9-11. 11. Kneepkens C., Frank M., Yolanda M. Clinical practice. Diagnosis and treatment of cow’s milkallergy. Eur. J. Pediatr. 2009. Vol. 168, P. 891-896. 12. Makinen-Kiljunen S., Sorva R. Bovine β-lactoglobulin levels in hydrolised protein formulas for infant feeding // Clin. Exp. Allergy. 1993. Vol. 23, P. 287-291. 13. Garcia-Ara C., Boyano-Martinez T., Diaz-Pena J.M. Specific IgE levels in the diagnosis of immediate hypersensitivity to cows’ milk protein in the infant. J. Allergy and Clin. Immunol. 2001, 1, P. 185-190. 14. Хавкин А.И. Младенческие кишечные колики // Consilium Medicum. — 2007, приложение «Педиатрия». — № 2. — С. 105-107.

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

15. Захарова И.Н., Сугян Н.Г. Кишечные младенческие колики и их коррекция // Consilium Medicum. — 2007, приложение «Педиатрия». — № 2. — С. 87-90. 16. Материалы International ESPGHAN School. — Moscow, 2010. 17. Lowichik A., Weinberg A.G. A quantitative evaluation of mucosal eosinophils in the pediatric gastrointestinal tract. Mod Pathol. 1996; 9 (2): 110-14. 18. Celic-Bilgili S., Mehl A., Verstege A. et al. The predictive value of specific immunoglobulin E levels in serum for the outcome of oral food challenges. Clin. Exp. Allergy. 2005, V. 35, P. 268-273. 19. Vandenplas Y. The use of hydrolisates in allergy prevention programmes // Eur. J. Clin. Nutr. 1995. 49 (1). P. 84-86. 20. Конь И.Я., Сафронова А.И., Коновалова Л.С., Ревякина В.А. Специализированные продукты питания в лечении пищевой аллергии у детей первого года жизни // Вопросы детской диетологии. — 2009. — Т. 7. — № 3. — С. 50-54. 21. Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение и профилактика. — Научно-практическая программа. — М., 2008. — 48 с. 22. Международная конференция-консенсус по атопическому дерматиту // British Journal of Dermatology 2003; 148 (Suppl. 63); 3-10.

НАШИ ДВЕРИ ВСЕГДА ОТКРЫТЫ ДЛЯ ВАС! 420012, г. Казань, ул. Муштари, д. 11 Тел.: (843) 238-54-13, 233-34-75

ПЕДИАТРИЯ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Ì.Ñ. ÑÎÊÓÐÎÂÀ, Ô.Ï. ÐÎÌÀÍÞÊ, À.Ñ. ÑÈÌÁÈÐÖÅÂ Ñàíêò-Ïåòåðáóðãñêàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ ïîñëåäèïëîìíîãî îáðàçîâàíèÿ Ãîñóäàðñòâåííûé ÍÈÈ îñîáî ÷èñòûõ áèîïðåïàðàòîâ, Ðîññèÿ

231 616.21-053.2

Êëèíèêî-èììóíîëîãè÷åñêàÿ õàðàêòåðèñòèêà è òåðàïèÿ áîëüíûõ äåòåé ñ îñòðûì è ðåöèäèâèðóþùèì ñòåíîçèðóþùèì ëàðèíãîòðàõåèòîì В статье представлены новые данные о клинико-иммунологических особенностях острого и рецидивирующего стенозирующего ларинготрахеита (СЛТ) у детей с учетом этиологии заболевания и разработанные дифференцированные критерии назначения иммунокорригирующей терапии. В когортное проспективное исследование включено 220 больных детей в возрасте от 1 до 7 лет. У данной группы детей проводилось иммунологическое исследование до лечения и после лечения Деринатом. Полученные данные позволили говорить о том, что эндоназальное применение Дерината в течение 14 дней у детей с острой и рецидивирующей формами СЛТ оказывает положительное влияние на иммунный статус, коррелирующий с благоприятным прогнозом течения и исхода заболевания. Ключевые слова: дети, острые и рецидивирующие респираторные инфекции, стенозирующий ларинготрахеит, диагностика, иммунные нарушения, иммунокоррекция, лечение, Деринат.

M.S. SOKUROV, F.P. ROMANIUK, A.V. SIMBIRTSEV St. Petersburg Medical Academy of Postgraduate Education State Research Institute of Highly Pure Biomaterials, Russia

Clinical and immunological characteristics and treatment of sick children with acute and relapsing stenosing laryngotracheitis The article present new data on the clinical and immunological characteristics of acute and recurrent stenotic laryngotracheitis (SLT) in children taking into account the etiology of the disease and developed differentiated criteria for appointment immunocorrective therapy. In a cohort prospective study included 220 patients with children aged 1 to 7 years. In this group of children performed an immunological study before treatment and after treatment Derinat. The data obtained allowed to say that the endonasal application Derinat for 14 days in children with acute and relapsing forms of SLT has a positive effect on the immune status, which correlates with favorable clinical course and outcome of disease. Keywords: children, acute and recurrent respiratory infection, laryngotracheitis constrictive, diagnosis, immune disorders, immunocorrection, treatment, Derinat.

Острые респираторные инфекции (ОРИ) являются наиболее частой патологией и в структуре общей заболеваемости детского возраста составляют не менее 90% [1]. Разнообразные по этиологии и локализации инфекции респираторного тракта принято делить на заболевания верхних и нижних отделов дыхательных путей, среди которых важное место занимает острый и рецидивирующий ларинготрахеит, неосложненные формы которого преимущественно относят к заболеваниям верхних отделов респираторного тракта. Однако воспалительный процесс при ларингите, особенно в раннем детском воз-

расте, имеет тенденцию к быстрому прогрессированию с вовлечением нижних дыхательных путей (ларинготрахеобронхит) и/или вовлечению в патологический процесс тканей и структур подсвязочного пространства с развитием стеноза гортани различных степеней тяжести, что нередко представляет угрозу для жизни [2]. Согласно данным литературы [4, 5, 7] наиболее частой причиной развития данного заболевания являются острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ). В патогенезе острого и рецидивирующего стенозирующего ларинготрахеита (ОСЛТ, РСЛТ) большое значение придается

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Цель настоящего исследования — совершенствование терапии острого и рецидивирующего ларинготрахеита у детей с учетом иммунного статуса больных. Материалы и методы исследования Исследование проводилось в специализированном отделении Детской городской больницы св. Ольги (ДГБ) с разрешения этического комитета ДГБ. Критериями включения в обследование были: 1) возраст от 1 года до 7 лет; 2) острая и рецидивирующая формы стенозирующего ларинготрахеита; 3) согласие родителей на участие ребенка в проводимом исследовании. Пациенты основной группы получали в составе комплексной терапии респираторной инфекции Деринат (0,25%-ный раствор) — назначался в острый период заболевания интраназально в каждый носовой ход по 4 капли 3 раза в день в течение 14 дней. Назначение препарата было дополнительным к основной схеме лечения. Деринат — современный апробированный и широко используемый препарат в педиатрической практике иммуномодулятор и репарант природного происхождения, обладающий способностью корригировать иммунные нарушения. Он активирует макрофаги и дендритные клетки, регулирует продукцию цитокинов, число и функцию NK-клеток, что проявляется противовоспалительным эффектом, снижением реакций апоптоза, уменьшением образования токсинов и повышением скорости восстановления морфологических повреждений в тканях [12].

ПЕДИАТРИЯ

Больные контрольной группы получали только средства рекомендованной комплексной терапии (деконгенстанты, муколитические препараты, противовирусная терапия (арбидол, виферон, анаферон), по показаниям антибактериальная терапия). Под наблюдением находилось 220 больных со среднетяжелыми формами ОРИ с клиническими проявлениями стенозирующего ларинготрахеита. Все пациенты разделены на 2 возрастные группы — группа больных детей до 3 лет (120 человек — 54,6%) и вторая группа детей от 3 до 7 лет (100 человек — 45,4%). Среди 220 больных 135 (61,4%) мальчика и 85 (38,6%) девочек (табл. 1).

Таблица 1. Общая характеристика больных со стенозирующим ларинготрахеитом (n=220) Пол

Численность группы

роли специфических и неспецифических факторов иммунной защиты. Данные литературы свидетельствуют о том, что при ОСЛТ выявляются достоверные сдвиги в клеточном звене иммунитета, которые выражаются в снижении общего содержания Т-лимфоцитов. Состояние гуморального иммунитета характеризуется дисиммуноглобулинемией. При этом большинство исследователей отмечают снижение Ig A и Ig G в сочетании с повышенным уровнем Ig М. Тенденция к снижению Ig M встречается в основном при неосложненном течении ОСЛТ [7, 13, 14]. Наряду с вышеперечисленными факторами [6, 7] в развитии СЛТ имеет значение негативное влияние отдельных пре-, пери- и постнатальных факторов. Предрасполагали к развитию бронхолегочных заболеваний, в том числе СЛТ в грудном и раннем возрасте комплекс таких факторов как искусственная вентиляция легких (ИВЛ) в раннем неонатальном периоде, тяжелые формы перинатального поражения центральной нервной системы (ЦНС), наличие тимомегалии, атопии, снижающих эффективность адаптивных реакций. Проблема рецидивирующего стенозирующего ларинготрахеита (РСЛТ) у детей обусловлена возрастанием частоты заболеваний и отсутствием единого подхода к ведению таких больных. Иммунный статус больных с рецидивирующим синдромом СЛТ характеризуется гипогаммаглобулинемией со значительным снижением IgA и SIgA, повышенным уровнем общего IgE (коррелирующим с частотой рецидивирования), однако далеко не во всех случаях эта закономерность прослеживается [6]. Вопросам терапии СЛТ посвящено много исследований. Однако в последние годы в медицинской науке и практике возник ряд объективных условий (рост числа аллергических заболеваний, полипрагмазия, терапевтическая резистентность и лекарственная зависимость, частые осложнения от медикаментозного лечения и др.), требующих совершенствования терапии этой патологии, в частности с учетом иммунных нарушений.

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Стенозирующий ларинготрахеит

232

ОСЛТ

140

70,7

29,3

I ст.

67,1

32,9

II ст.

80,9

19,1

муж

жен

абс.

III ст.

68,2

31,8

РСЛТ

42,5

57,5

Всего

220

135

61,4

38,6

При поступлении уточнялась этиология заболевания, соответственно проводилось вирусологическое исследование цитологических мазков с носоглотки методом непрямой иммунофлюоресценции на выявление специфических антител класса Ig M в динамике. Методом иммунофлуоресцентного анализа (МИФ) идентифицировали антигены вирусов гриппа и других возбудителей ОРВИ в инфицированных клетках непосредственно in situ по их характерной локализации, выявляемой в результате взаимодействия вирусных антигенов противовирусными антителами, маркированными флуоресцеин изотиоцианатом. Для изучения патогенеза заболевания и подбора терапии, включающей иммунокорригирующую терапию выявленных иммунных нарушений, проводилось иммунологическое исследование дважды: первое выполнялись в острый период заболевания, не позднее 4 суток госпитализации до назначения лечения, повторное не ранее 14-го дня после приема Дерината и выписки из стационара. Иммунологическое исследование включало определение абсолютного и относительного числа лимфоцитов периферической крови и их субпопуляций с помощью моноклональных антител: CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, а также индекса стимуляции пролиферации лимфоцитов в реакции бластной трансформации в ответ на фитогемагглютинин (ФГА). Кроме того методом твердофазного иммуноферментного анализа и использованием тест-систем ООО «Цитокин» определялись уровни цитокинов (γ- и α-интерферон (ИФН), интерлейкина-4 (ИЛ-4), ИЛ-1 бета, ИЛ-8 и фактора некроза опухолей (ФНО)) в сыворотке периферической крови, а также спонтанная и индуцированная ФГА продукция указанных факторов изолированными лимфоцитами периферической крови в культуре.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г. Статистическая обработка результатов проведена с помощью ПО Microsoft Office Excel и Statistica. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (р) принимали равным 0,05. Все больные поступили в стационар в первые 1-2 дня от начала заболевания и получали общепринятую базисную терапию: ингаляции с сосудосуживающими препаратами (раствор 0,025%-ного нафтизина), муколитические препараты (амброгексал). При присоединении бактериальной или грибковой флоры — 9% случаев (кандидозный глоссит, стоматит, энтероколит) — назначались антибактериальные или антифунгальные препараты, а также по показаниям проводилась инфузионно-корригирующая (глюкозо-солевые растворы в/в капельно) терапия, оксигенотерапия (паракислородные ингаляции), антигистаминная (зиртек, зодак) терапия больных с РСЛТ. Среди обследованных пациентов 68% имели неблагоприятный преморбидный фон: у 25% больных детей в анамнезе отмечались проявления дефицитных заболеваний (анемия, рахит и др.), а также аномалии конституции, аллергические заболевания (пищевая и лекарственная сенсибилизации, респираторный аллергоз и др.) На догоспитальном этапе всем детям назначалась посиндромная терапия, 20% детей со стенозом I стадии получали ингаляции 2 мл 0,05%-ного нафтизина с 2 мл раствора хлорида натрия 0,9% (0,025% раствор нафтизина) 3-4 раза в сутки (частота ингаляций зависела от тяжести СЛТ и его динамики развития), продолжительностью по 5-7 минут; ингаляции проводились через ингалятор (или небулайзер c использованием масок у больных детей до 3 лет). В связи с быстрым прогресси-

233

рованием заболевания терапия была неэффективной, в связи с чем больные госпитализировались в стационар.

Таблица 2. Микробиота носоглотки в острый период заболевания у детей с СЛТ (n=220) Возраст

Возбудитель

1-3 года (n=140)

3-7 лет (n=80)

Вирус парагриппа II

39 (27,8%)

5 (6,3%)

Аденовирус

24 (17,2%)

15 (18,7%)

Вирус парагриппа I

11 (7,8%)

14 (17,6%)

RS-вирус

10 (7,2%)

—

Вирус парагриппа III

6 (4,3%)

23 (28,7%)

50 (35,7%)

23 (28,7%)

Отрицательный результат

При II стадии стеноза также проводились ингаляции 0,025%ным раствором нафтизина. У части больных при невозможности выполнения ингаляции в амбулаторных условиях вводили интраназально 0,05%-ный нафтизин 0,2 мл детям до года, далее увеличение на каждый год по 0,1 мл нафтизина, но не более 0,5 мл. Нужное по возрасту количество 0,05%-ного нафтизина разводили в дистиллированной воде из расчета 1 мл/год жизни, но не более 5 мл. По показаниям проводилось повторное интраназальное введение нафтизина (не более 2-3 раз в сутки через

Таблица 3. Показатели иммунного статуса у детей с ОСЛТ старше 3 лет Показатели Лейкоциты, отн. (г/л) Лимфоциты, отн. (%) Лимфоциты, абс. (тыс/мкл) СD3, отн. (%) CD3, абс. (тыс/мкл)

N 7,08 ± 1,373 33,27 ± 6,54

1;2;3

2,35 ± 0,36

1;2

60,82 ± 10,16

1,41 ± 0,19

1;2

1-я группа до лечения (n=60)

2-я группа после лечения Деринатом (n=30)

3-я группа Контроль (n=30)

8 ± 3,13

7,44 ± 2,41

6,75 ± 2,85

57,2 ± 21,39

70,9 ± 10,8

59,25 ± 22,19

4,29 ± 2,35

5,08 ± 0,98

3,93 ± 2,12

60,25 ± 10,73

72,10 ± 8,4

63,5 ± 10,02

2,55 ± 1,46

4,15 ± 0,98

2,47 ± 1,47

34,65 ± 8,18

51,40 ± 7,2

35,5 ± 7,26

CD4, отн. (%)

38,5 ± 4,76

CD4, абс. (тыс/мкл)

0,9 ± 0,16

1,5 ± 0,92

2,64 ± 0,76

1,42 ± 0,88

CD8, отн. (%)

33 ± 4,47

22,1 ± 5,21

19,7 ± 5,5

25 ± 5,

3**

1;2;3

2**

CD8, абс. (тыс/мкл)

0,7 ± 0,16

0,91 ± 0,5

CD4/CD8

1,35 ± 0,24

HLA II, отн. (%)

14 ± 5,05

HLA II, абс.(тыс/мкл) CD16, отн. (%) CD16, абс. (тыс/мкл)

1;3

0,39 ± 0,14 14 ± 3,32

1;3

2;3

0,3 ± 0,1

0,99 ± 0,33

0,95 ± 0,58

1,62 ± 0,44

2,84 ± 1,02

1,48 ± 0,45

26,0 ± 8,55

15,90 ± 7,1

24,2 ± 7,91

1,13 ± 0,78

0,78 ± 0,31

0,92 ± 0,63

10,15 ± 3,86

7,70 ± 3,3

9,6 ± 4,17

0,44 ± 0,34

0,54 ± 0,29

3 3

0,36 ± 0,23

**Достоверность различия p≤0,001 по параметрическому критерию

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ПЕДИАТРИЯ

Показатели

3-я группа Контроль (n=30)

Таблица 4. Иммунологические показатели у детей с ОСЛТ у детей старше 3 лет до и после лечения 2-я группа после лечения Деринатом (n=30)

Результаты и их обсуждение Больные поступали в первые 2 суток от начала заболевания (большинство с симптомами стеноза гортани), с лихорадкой, интоксикацией (умеренной или выраженной), все с выраженной гиперемией и отеком миндалин. При обследовании детей с РСЛТ у 80% пациентов выявлены различные проявления отягощенного аллергоанамнеза (атопический дерматит, респираторные аллергозы и др.). По результатам, приведенным в табл. 2, видно преобладание антител к вирусу парагриппа II серотипа, реже встречается аденовирусная инфекция. Рассматривая показатели по возрастным группам видно, что в группе детей до 3 лет ведущее место занимает вирус парагриппа II серотипа (27,8%), а второе место разделяют вирус парагриппа I и RS-вирус (по 7,3%). В группе детей от 3 до 7 лет с ведущей этиологией ОСЛТ является вирус парагриппа III серотипа (28,7%), при этом у 28,7% больных получен отрицательный результат обследования. В старшей возрастной группе вирус парагриппа I и аденовирус выделен у 18% пациентов с данной патологией, у 6,3% — вирус парагриппа II. Как следует из табл. 3, во 2-й группе больных, пролеченных Деринатом, число лейкоцитов нормализуется, а в группе контроля (без Дерината) имеется их достоверное снижение по сравнению с нормой, при этом относительное число лимфоцитов достоверно выше в группе детей, получавших Деринат. Абсолютное число лимфоцитов также существенно выше во 2-й группе больных после лечения Деринатом по сравнению с 3-й контрольной группой, а также другими группами. Это свидетельствует об активации кроветворения под воздействием Дерината и быстрого нормализующего действия на число лейкоцитов при течении острой респираторной вирусной инфекции. Примечательно, что после лечения достоверно увеличивается относительное число СD3 и СD4 клеток, а также имеется тенденция нормализации иммунорегуляторного индекса у больных, пролеченных Деринатом, в сравнении с 3-й контрольной группой, которые не лечились Деринатом; при этом абсолютное число СD4 существенно выше во 2-й группе в сравнении с контрольной группой и, кроме того, во 2-й группе

происходит достоверная нормализация относительного содержания HLA II а также уровне СD16.

1-я группа до лечения (n=60)

8 часов). При неполном купировании стеноза II стадии и при отказе от госпитализации вводился преднизолон в дозе 3 мг/кг или дексаметазон 0,7 мг/кг в/м или в/в. Введение глюкокортикоидных (ГКС) препаратов при II стадии стеноза на догоспитальном этапе отмечалось у 58% обследованных детей, что оказывало впоследствии выраженный положительный эффект. При стенозе III стадии больным сразу в/в вводились ГКС (дексаметазон 0,7 мг/кг или преднизолон 7 мг/кг), повторная ингаляция или интраназальное введение 0,05%-ного нафтизина и экстренная госпитализация в положении сидя с интубацией трахеи в стационар с готовностью к проведению сердечнолегочной реанимации. При госпитализации все обследованные дети продолжали получать ингаляционную терапию 0,025%-ным нафтизином, после уменьшения или купирования явлений стеноза ингаляции проводились с 0,9% S. NaCl в течение 3-5 дней, кроме того, все пациенты получали муколитическую терапию (амброгексал). У 47 (39,2%) больных ОСЛТ в связи с присоединением бактериальных осложнений (отит, бронхит, конъюнктивит и др.) назначалась антибактериальная терапия, преимущественно цефалоспорины III поколения (цефотаксим). Гормональная терапия назначалась по тяжести заболевания 5 (4,2%) из 120 больных (преднизолон 3 мг/кг в/м каждые 4 часа). Кроме того, паракислородные ингаляции назначались 4 больным детям до нормализации общего состояния и показателей сатурации (95-98%).

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

234

ИЛ-8, пг/мл

250 ± 144,77

242,51 ± 129,26

254,0 ± 184,7

212,45 ± 134,4

ФНО, пг/мл

01;3

76,0 ± 0,1

1,10 ± 1,763

43,1 ± 9,49

ИЛ-1β, пг/мл

300 ± 115,91

67,72 ± 176,16

229,60 ± 67,4

192,7 ± 78,13

ИЛ-4, пг/мл

3± 1,583

6,28 ± 4,21

3,80 ± 0,63

6± 5,29

Индекс стимуляции пролиферации лимфоцитов, ФГА 3 мкг/мл

125 ± 43,72*

116,50 ± 180,912*

386,90 ± 212,53*

124,1 ± 93,2

Индекс стимуляции пролиферации лимфоцитов, ФГА 15 мкг/мл

600 ± 231,733

303,18 ± 180,682*

657,4 ± 250,43

293 ± 245,5

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

3-я группа Контроль (n=30)

3,18 ± 9,212

117,36 ± 115,653**

1,77 ± 0,36

ИФН-γ, пг/мл (контроль)

13,70 ± 25,742

3,7 ± 11,7

10 ± 23,29

ИФН-γ, пг/мл (ФГА)

500,5 ± 288,822*

547,1 ± 468,272

816,80 ± 422,63

532,1 ± 426,9

Как следует из табл. 5, во 2-й группе в сравнении с 3-й достаточно высоко достоверное отличие по способности к синтезу γ-ИФН, играющего положительную роль не только в противовирусной защите, но и стимулирующего функции CD8 цитотоксических лимфоцитов, имеющих важное значение в противоинфекционной защите. Примечательно, что Деринат достоверно положительно влияет на способность иммунокомпетентных клеток повышать синтез γ-ИФН. Подобная закономерность распространяется и на синтез α-ИФН (табл. 6).

1-я группа до лечения (n=60)

2-я группа после лечения Деринатом (n=30)

3-я группа Контроль (n=30)

01;2;3

67,3 ± 14,22

168,7 ± 31,1

108,24 ± 23,1

ИФН-α, пг/мл (контроль)

01;2*;3

49,65 ± 13,172*

274,69 ± 92,23

104,7 ± 20,7

ИФН-α, пг/мл (ФГА)

500,5 ± 288,821*

263,74 ± 72,92

599,22 ± 264,7

368,8 ± 135,21

Достоверность различия p<0,05 по параметрическому критерию: 1 — при сравнении показателей у детей с 1-й группой; 2 — при сравнении показателей у детей со 2-й группой; 3 — при сравнении показателей у детей с 3-й группой. *Достоверность различия p≤0,01 по параметрическому критерию. **Достоверность различия p≤0,001 по параметрическому критерию При изучении влияния Дерината на В-клеточное звено иммунитета (табл. 7) достоверных отклонений не получено, за исключением содержания IgE, однако их уровень находится в пределах возрастной нормы, хотя допустима их возможная роль в противовирусной защите.

Таблица 7. Показатели В-клеточного звена иммунитета у детей старше 3 лет с ОСЛТ до и после лечения 3-я группа Контроль (n=30)

2-я группа после лечения Деринатом (n=30)

ИФН-γ, пг/мл (сыворотка крови)

ИФН-α, пг/мл (сыворотка крови)

2-я группа после лечения Деринатом (n=30)

Показатели

1-я группа до лечения (n=60)

Показатели

1-я группа до лечения (n=60)

Таблица 5. Динамика содержания γ-интерферона в сыворотке и в супернатантах культур нестимулированных (контроль) и стимулированных (ФГА) клеток периферической крови больных детей старше 3 лет с ОСЛТ до и после лечения

Таблица 6. Динамика содержания α-интерферона в сыворотке и в супернатантах культур нестимулированных (контроль) и стимулированных (ФГА) клеток периферической крови больных детей старше 3 лет с ОСЛТ до и после лечения

Характеризуя изменения продукции цитокинов клетками периферической крови у больных ОСЛТ после лечения Деринатом и оценивая функциональную активность лимфоцитов (табл. 4), следует отметить, что во 2-й группе происходит нормализация показателей уровня провоспалительного цитокина ФНО (р≤0,05) и достоверное дозозависимое повышение индекса стимуляции пролиферации лимфоцитов. Такой положительной закономерности не получено в контрольной группе больных с ОСЛТ. Эти данные свидетельствуют, что применение Дерината в комплексном лечении существенно влияет на избыточную продукцию ФНО, снижая ее до нормальных величин, и в то же время повышает пролиферацию лимфоцитов, способствующих эффективному завершению инфекционного воспалительного процесса.

235

Показатели

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Ig A, нг/мл

2,8 ± 0,85

0,61 ± 0,46

1,09 ± 0,66

0,78 ± 0,60

Ig E, нг/мл

52,5 ± 27,81;3

5,97 ± 7,552

46,48 ± 27,833

6,6 ± 7,8

Ig G, нг/мл

12 ± 2,74

9,37 ± 3,64

8,04 ± 1,84

10,26 ± 3,37

Ig M, нг/мл

1,2 ± 0,45

1,04 ± 0,692

0,65 ± 0,26

1,13 ± 0,70

CD19,отн(%)

10 ± 2,74

26,80 ± 9,10

18,50 ± 8,71

24,2 ± 7,5

CD19,абс (тыс/мкл)

0,27 ± 0,08

1,16 ± 0,77

0,92 ± 0,43

0,96 ± 0,68

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

236

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Таблица 8. Показатели иммунного статуса у детей с ОСЛТ до 3 лет N

1-я группа до лечения (n=80)

2-я группа после лечения Деринатом (n=40)

Лейкоциты, отн. (г/л)

7,08 ± 1,371;2

9,56 ± 3,39

6,68 ± 2,163

8,62 ± 2,69

Лимфоциты, отн. (%)

33,27 ± 6,541;2;3

55,8 ± 21,60

71,0 ± 11,803

60,55 ± 23,26

Показатели

Лимфоциты, абс. (тыс/мкл)

3-я группа Контроль (n=40)

2,35 ± 0,361;3

5,07 ± 2,34

4,57 ± 0,99

5,18 ± 2,81

60,82 ± 10,162

61,6 ± 11,02

73,40 ± 8,403

62,80 ± 9,45

1,41 ± 0,192

3,08 ± 1,43

3,66 ± 1,01

3,18 ± 1,61

CD4, отн. (%)

38,5 ± 4,762**;3

35,9 ± 10,302*

48,3 ± 9,20

36,40 ± 7,59

CD4, абс. (тыс/мкл)

0,9 ± 0,162**;3

1,86 ± 1,10

2,25 ± 0,80

1,95 ± 1,24

33 ± 4,471;3

22,8 ± 6,70

23,30 ± 6,90

22,50 ± 7,53

СD3, отн. (%) CD3, абс. (тыс/мкл)

CD8, отн. (%) CD8, абс. (тыс/мкл)

0,7 ± 0,16

1,08 ± 0,42

1,03 ± 0,28

1,05 ± 0,46

1,35 ± 0,242

1,82 ± 1,12

2,32 ± 1,033

1,98 ± 1,40

HLA II, отн. (%)

14 ± 5,05

22,10 ± 10,3

HLA II, абс.(тыс/мкл)

0,39 ± 0,14

1,15 ± 0,84

0,71 ± 0,33

CD16,отн. (%)

14 ± 3,322

11,0 ± 6,142

7,90 ± 2,963

9,30 ± 6,55

CD16, абс. (тыс/мкл)

0,3 ± 0,11

0,51 ± 0,34

0,46 ± 0,27

0,38 ± 0,19

CD4/CD8

15,70 ± 6,8

19 ± 8,86

1,06 ± 0,93

Таблица 9. Иммунологические показатели у детей с ОСЛТ до 3 лет до и после лечения Показатели

1-я группа до лечения (n=80)

2-я группа после лечения Деринатом (n=40)

3-я группа Контроль (n=40)

ИЛ-8, пг/мл

250 ± 144,77

215,70 ± 128,2

254,7 ± 152,13*

189,23 ± 122,72

ФНО, пг/мл

1,30 ± 5,68

0,73 ± 1,54

ИЛ-1β, пг/мл

300 ± 115,91;3

183,70 ± 81,6

208 ± 69,2

175,92 ± 96,51

ИЛ-4, пг/мл

3 ± 1,58

4,32 ± 2,73

3,90 ± 0,74

4,1 ± 0,88

125 ± 43,71;3

64,30 ± 82,62

299,90 ± 165,93

84,3 ± 107,9

600 ± 231,731*;3

327,5 ± 1572*

665,90 ± 251,43

326,1 ± 152

Индекс стимуляции пролиферации лимфоцитов, ФГА 3 мкг/мл Индекс стимуляции пролиферации лимфоцитов, ФГА 15 мкг/мл

2,47 ± 7,82

Таблица 10. Динамика содержания γ-интерферона в сыворотке и в супернатантах культур нестимулированных (контроль) и стимулированных (ФГА) клеток периферической крови больных детей до 3 лет с ОСЛТ до и после лечения Показатели

1-я группа до лечения (n=80)

2-я группа после лечения Деринатом (n=40)

3-я группа Контроль (n=40)

ИФН-γ, пг/мл (сыворотка крови)

01;2**;3

17,69 ± 52,372

82,60 ± 100,41

34,01 ± 6,45

ИФН-γ, пг/мл (контроль)

01;2;3

3,53 ± 13,56

7,40 ± 15,63

0,8 ± 2,53

628,50 ± 600,32 724,2 ± 125,43 85,5 ± 457 ИФН-γ, пг/мл (ФГА) 500,5 ± 288,823* Достоверность различия p<0,05 по параметрическому критерию: 1 — при сравнении показателей у детей с 1-й группой; 2 — при сравнении показателей у детей со 2-й группой; 3 — при сравнении показателей у детей с 3-й группой. *Достоверность различия p≤0,01 по параметрическому критерию **Достоверность различия p≤0,001 по параметрическому критерию

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Показатели

1-я группа до лечения (n=80)

2-я группа после лечения Деринатом (n=40)

3-я группа Контроль (n=40)

Таблица 11. Динамика содержания α-интерферона в сыворотке и в супернатантах культур нестимулированных (контроль) и стимулированных (ФГА) клеток периферической крови больных детей до 3 лет с ОСЛТ до и после лечения

ИФН-α, пг/мл (сыворотка крови)

01;2**;3*

57,6 ± 16,322

149,9 ± 24,51

98,47 ± 25,1

ИФН-α, пг/мл (контроль)

01;2**;3

52,85 ± 12,162

254,14 ± 59,163

102 ± 18,57

ИФН-α, пг/мл (ФГА)

500,5 ± 288,823

274,69 ± 548,21 379,4 ± 92,22* ± 294,753 145,61

Показатели иммунного ответа у детей с ОСЛТ до 3 лет, получавшие в комплексном лечении Деринат, в отличие от больных контрольной группы выявили ряд особенностей: • во-первых, в периферической крови достоверно более быстрое восстановление числа лейкоцитов и относительное увеличение числа лимфоцитов; • во-вторых, в Т-клеточном звене иммунитета достоверное увеличение содержания CD3, CD4/ CD8, нормализации относительного содержания HLAII (хотя абсолютное содержание выше, чем у здоровых лиц), достоверном уменьшении CD16, но их абсолютное содержание наибольшее по сравнению с группой контроля. Таким образом, и в возрастной группе больных до 3 лет с ОСЛТ в принципе прослеживается та же закономерность положительного влияния Дерината, заключающаяся в увеличении числа и функции лимфоидных клеток, о чем свидетельствуют данные представленные также в табл. 9. Отличие в возрастной группе больных с ОСЛТ до 3 лет от больных старше 3 лет, получавших Деринат в достоверном увеличении синтеза не только провоспалительного цитокина ИЛ-1β , но и ИЛ-8. Cреди особенностей иммунного статуса у больных с ОСЛТ старше 3 лет (табл. 3) следует отметить достоверное увеличение содержания лимфоцитов в периферической крови, а также абсолютного числа CD3, CD4, HLA II при относительном уменьшении числа CD8, при повышении уровня провоспалительного цитокина ФНО и резкого снижения ИЛ-1β, а также пролиферации лимфоцитов, что может способствовать прогрессированию инфекционного процесса, в т.ч. развитию осложнений (табл. 4). Об этом же свидетельствует достоверное, но относительно не высокое повышение уровня синтеза α-ИФН и низкая способность синтезировать α-ИФН при стимуляции клеток ФГА (табл. 5, 6, 8, 9, 10). Результаты изучения содержания уровня интерферонов и функции имунокомпетентных клеток (табл. 11, 12) показали, что после применения Дерината достоверно увеличивается продукция и уровень γ- и α-ИФН в сравнении с аналогичными

237

показателями у больных контрольной группы (не получавших Деринат). Изменения показателей В-клеточного звена иммунитета у больных с ОСЛТ до 3 лет подчиняются тем же закономерностям, что и у больных ОСЛТ в возрасте старше 3 лет (табл. 7 и 12). Показатели В-клеточного звена иммунитета (табл. 7, 12) у больных с ОСЛТ достоверно не отличались от здоровых детей за исключением тенденции к увеличению числа CD19 клеток, что вероятно обусловлено активацией пролиферации лимфоцитов в первые дни острой инфекции, кроме того отмечалась тенденция уменьшения содержания IgA. Достоверное снижение уровня IgE соответствует возрастным нормативам. У больных с РСЛТ в отличие от группы больных с ОСЛТ имеется ряд клинико-иммунологических особенностей: во-первых, независимо от применения Дерината нет изменения числа лейкоцитов или лимфоцитоза; во-вторых, у больных с РСЛТ, получавших Деринат, наблюдается абс. увеличение CD4 (табл. 13) при достоверно более высоком уровне CD4/CD8, что может свидетельствовать об атопическом фоне. Однако, уровень ИЛ-4 у получавших Деринат, включая его стимулированный синтез, происходит с тенденцией к более низкому содержанию ИЛ-4 по сравнению с 1-й и 3-й группами (табл. 14). В то же время индекс стимуляции пролиферации лимфоцитов малыми дозами ФГА у получавших Деринат высоко достоверно наивысший. Это свидетельствует о том, что применение Дерината в комплексном лечении РСЛТ достоверно эффективнее, т.к. снижается риск атопических проявлений заболевания и повышается противовирусная защита. О достоверном повышении синтеза α- и γ-ИФН в группе больных с РСЛТ, леченных Деринатом, по сравнению с соответствующими показателями у больных контрольной группы свидетельствуют показатели табл. 15 и 16. Следует заметить, что у больных с РСЛТ имеется достоверное снижение содержания γ-ИФН, присущее больным с аллергической патологией. В данной ситуации применение Дерината способствует как повышению противоинфекционной резистентности, так и опосредованному (через достоверное повышение содержания γ-ИФН стимулирующих CD4, которые могут подавлять активность CD4 второго типа) предупреждению, а также снижению тяжести аллергического заболевания. В подтверждение возможности предупреждения развития аллергического заболевания и возможности уменьшение его тяжести течения может свидетельствовать достоверное снижение сывороточного уровня IgE в группе больных, пролеченных Деринатом, в сравнении с контрольной группой больных (табл. 17). Показатели иммунитета у больных детей с РСЛТ до 3 лет (табл. 18) после лечения Деринатом в сравнении с контрольной группой характеризуются достоверной нормализацией относительного содержания HLAII и снижения абсолютного содержания CD16. При этом следует заметить, что имеется тенденция к повышению содержания CD4 и понижению содержания CD8 в 1–3-й группах по сравнению со здоровыми детьми. Это объяснимо не только выраженной лимфоидной реакцией на течение вирусной инфекции, но и фоновым атопическим состоянием у значимой части обследованных больных. Кроме того по сравнению с нормой здоровых детей во всех группах обследованных имело место достоверное снижение CD16 (2-я группа по сравнению с 3-й) или тенденция к снижению, но в то же время их абсолютное содержание превышало норму здоровых детей за счет выраженной лимфоидной реакции. В результате лечения Деринатом детей с РСЛТ до 3 лет (табл. 19) в сравнении с показателями контрольной группы

ПЕДИАТРИЯ

238

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Таблица 12. Показатели В-клеточного звена иммунитета у детей до 3 лет с ОСЛТ до и после лечения 1-я группа до лечения (n=80)

2-я группа после лечения Деринатом (n=40)

3-я группа Контроль (n=40)

1,05 ± 0,59

0,75 ± 0,32

1,05 ± 0,57

39,29 ± 24,24

41,28 ± 24,753

32,9 ± 25,1

9,28 ± 5,9

9,60 ± 6,48

Показатели

Ig A, нг/мл

2,8 ± 0,852*

Ig E, нг/мл

52,5 ± 27,82

Ig G, нг/мл

12 ± 2,74

7,76 ± 5,50

Ig M, нг/мл

1,2 ± 0,45

0,92 ± 0,38

0,61 ± 0,29

0,82 ± 0,25

CD19, отн. (%)

10 ± 2,742

22,05 ± 11,592

16,40 ± 8,34

19,50 ± 11,4

CD19, абс.(тыс/мкл)

0,27 ± 0,08

1,21 ± 1,02

0,76 ± 0,44

1,22 ± 1,29

Таблица 13. Показатели иммунного статуса у детей с РСЛТ старше 3 лет 1-я группа до лечения (n=80)

2-я группа после лечения Деринатом (n=40)

3-я группа Контроль (n=40)

7,37 ± 3,14

7,409 ± 2,69

7,63 ± 2,46

56,80 ± 20,90

60,97 ± 20,87

61,01 ± 17,36

Показатели

Лейкоциты,отн.(г/л)

7,08 ± 1,37

Лимфоциты, отн. (%)

33,27 ± 6,54

Лимфоциты, абс. (тыс/мкл)

2,35 ± 0,36

4,18 ± 2,34

4,54 ± 2,37

4,42 ± 1,57

СD3, отн. (%)

60,82 ± 10,16

59,9 ± 10,6

67,77 ± 9,36

61,0 ± 12,87

CD3, абс. (тыс/мкл)

1,41 ± 0,193

2,47 ± 1,47

2,85 ± 1,47

3,0 ± 1,37

CD4, отн. (%)

38,5 ± 4,76

34,4 ± 8

40,63 ± 12,65

35,46 ± 7,34

CD4, абс. (тыс/мкл)

0,9 ± 0,16

1,45 ± 0,92

1,84 ± 0,993

1,68 ± 1,06

CD8, отн. (%)

33 ± 4,47

22 ± 5,1

21,5 ± 5,12

24,92 ± 7,62

CD8, абс. (тыс/мкл)

0,7 ± 0,16

0,88 ± 0,51

0,93 ± 0,38

1,03 ± 0,54

CD4/CD8

1,35 ± 0,24

1,61 ± 0,432

2,03 ± 0,923

1,73 ± 1,28

HLA II, отн. (%)

14 ± 5,05

26,7 ± 8,4

21,15 ± 8,39

22,97 ± 10,67

HLA II, абс. (тыс/мкл)

0,39 ± 0,14

1,10 ± 0,77

0,94 0,78

0,98 ± 0,61

CD16,отн. (%)

14 ± 3,32

10,48 ± 4,04

9,31 ± 4,77

10,23 ± 4,7

CD16, абс. (тыс/мкл)

0,3 ± 0,1

0,43 ± 0,34

0,35 ± 0,17

0,5 ± 0,32

выявлено достоверное повышение продукции провоспалительного цитокина ФНО и тенденции к повышению продукции ИЛ-8, а также индекса пролиферации лимфоцитов, особенно на малые дозы ФГА. Индекс стимуляции пролиферации лимфоцитов большой дозой ФГА в ранние сроки острого периода заболевания достоверно низок по сравнению со всеми группами больных с РСЛТ. Показатели динамики содержания γ-ИФ и α-ИФ достоверно повышались во 2-й группе больных с РСЛТ, где применялся Деринат (табл. 20, 21), в сравнении с контрольной группой больных. Показатели В-клеточного иммунитета у больных с РСЛТ при применении Дерината в возрасте до 3 лет достоверно не отличались от контрольной группы. У больных 1-й группы с РСЛТ до начала лечения наблюдалось относительное увеличение HLA II (у детей старше 3 лет) и лимфоцитоз в периферической крови (у детей в возрасте до 3 лет). При этом уровни провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-1β) и индекс пролиферации лимфоцитов на малые дозы

ПЕДИАТРИЯ

(ФГА) увеличивались (у детей в возрасте старше 3 лет), а на большие дозы ФГА — угнеталась в обоих возрастных группах (табл. 13, 14, 18, 19). Изменение показателей продукции α-ИФН и γ-ИФН (табл. 15, 16, 17, 20, 21) в различных возрастных группах детей с РСЛТ подчинены общей закономерности: отсутствие адекватного уровня синтеза противовирусных цитокинов α-ИФН и γ-ИФН. Более того, попытка стимуляции продукции α-ИФН с помощью ФГА приводит к падению уровня его продукции, что может способствовать прогрессированию инфекционного процесса в организме. Показатели В-клеточного звена иммунитета (табл. 17, 22) свидетельствуют о достоверном снижении IgE у больных с РСЛТ, однако этот параметр остается в пределах возрастной нормы. Отмечается увеличение относительного числа CD19 при отсутствии увеличения иммуноглобулинов в сыворотке крови, что свидетельствует о недостаточной их функции и /или регулирующего влияния Т-лимфоцитов и их субпопуляций.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

239

Таблица 14. Иммунологические показатели у детей с РСЛТ старше 3 лет до и после лечения Показатели

1-я группа до лечения (n=80)

2-я группа после лечения Деринатом (n=40)

3-я группа Контроль (n=40)

ИЛ-8, пг/мл

250 ± 144,772*;3

232 ± 134,9

163,03 ± 122,95

262,76 ± 139,48

3,02 ± 9

1,9 ± 6,86

1,48 ± 5,53

ИЛ-1β, пг/мл

300 ± 115,91;2*

207,9 ± 105,7

185,36 ± 91,323

216,67 ± 91,54

ИЛ-4, контроль, пг/мл

3 ± 1,58

6,9 ± 5,92

4,6 ± 3,67

5,13 ± 4,52

6,1 ± 4,02

4,50 ± 1,72

5,85 ± 4,38

ФНО, пг/мл

1*;2

ИЛ-4, ФГА, пг/мл Индекс стимуляции пролиферации лимфоцитов, ФГА 3 мкг/мл

125 ± 43,71;2*;3

121,2 ± 177,62

226,56 ± 247,443**

96,66 ± 83,79

Индекс стимуляции пролиферации лимфоцитов, ФГА 15 мкг/мл

600 ± 231,732

290,80 ± 185

447,58 ± 259,78

362,88 ± 183,84

Таблица 15. Динамика содержания α-интерферона в сыворотке и в супернатантах культур нестимулированных (контроль) и стимулированных (ФГА) клеток периферической крови больных детей старше 3 лет с РСЛТ до и после лечения Показатели

1-я группа до лечения (n=80)

2-я группа после лечения Деринатом (n=40)

3-я группа Контроль (n=40)

ИФН-α, пг/мл (сыворотка крови)

01;2;3

51,9 ± 14,55

144,7 ± 34,1

108,47 ± 25,1

ИФН-α, пг/мл (контроль)

02;3

50,14 ± 19,842

284,16 ± 53,173

142 ± 28,32

ИФН-α, пг/мл (ФГА)

500,5 ± 288,821

341,71 ± 190,732

440,01 ± 134,25

379,4 ± 145,61

Таблица 16. Динамика содержания γ-интерферона в сыворотке и в супернатантах культур нестимулированных (контроль) и стимулированных (ФГА) клеток периферической крови больных детей старше 3 лет с РСЛТ до и после лечения Показатели

1-я группа до лечения (n=80)

2-я группа после лечения Деринатом (n=40)

3-я группа Контроль (n=40)

ИФН-γ, пг/мл (сыворотка крови)

01;3*

64,49 ± 172,342

148,92 ± 14,33

66,71 ± 116,67

ИФН-γ, пг/мл (контроль)

02**

13,05 ± 25,562

27,03 ± 18,893

2,85 ± 8,16

ИФН-γ, пг/мл (ФГА)

500,5 ± 288,822

531,20 ± 462,22

674,69 ± 502,23

553,27 ± 458,3

Таким образом, на основании выше представленных результатов исследования можно утверждать, что у больных с ОСЛТ и РСЛТ нет признаков первичных иммунодефицитов. В то же время выявленные нарушения целесообразно отнести к парциальным иммунным нарушениям («иммунокомпрометированные дети»), которые способствуют прогрессированию развития инфекции, включая развитие различных инфекционных осложнений в первую очередь со стороны верхних и нижних дыхательных путей. Для повышения эффективности

терапии таких больных целесообразно назначение иммунотропных препаратов. Применение препарата Деринат не вызывает побочных эффектов, в том числе аллергических реакций, что позволило использовать его у больных детей и с отягощенным аллергоанамнезом, отмечена хорошая переносимость препарата. В результате проведенного исследования у пациентов с СЛТ на фоне приема Дерината не выявлено патологических сдвигов в динамике показателей периферической крови, не отмечено

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

240

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

Таблица 17. Показатели В-клеточного звена иммунитета у детей старше 3 лет с РСЛТ до и после лечения Показатели

1-я группа до лечения (n=80)

2-я группа после лечения Деринатом (n=40)

3-я группа Контроль (n=40)

Ig A, нг/мл

2,8 ± 0,85

0,66 ± 0,52

0,90 ± 0,58

0,89 ± 0,51

Ig E, нг/мл

52,5 ± 27,81**

5,69 ± 7,482

22,85 ± 25,673

40,43 ± 24,6

Ig G, нг/мл

12 ± 2,74

9,41 ± 3,55

9,72 ± 4,07

8,62 ± 3,86

Ig M, нг/мл

1,2 ± 0,45

1,01 ± 0,69

0,90 ± 0,55

0,78 ± 0,39

CD19, отн. (%)

10 ± 2,74

26,76 ± 8,88

21,54 ± 8,69

23,57 ± 11,24

CD19, абс.(тыс/мкл)

0,27 ± 0,08

1,12 ± 0,77

1,04 ± 0,96

1,01 ± 0,61

Таблица 18. Иммунологические показатели у детей с РСЛТ до 3 лет Показатели

Лейкоциты, отн. (г/л)

1-я группа до лечения (n=80)

2-я группа после лечения Деринатом (n=40)

3-я группа Контроль (n=40)

8,20 ± 3,31

6,78 ± 2,47

8,18 ± 1,94

57,93 ± 25,95

73,31 ± 10,41

65,47 ± 0,332

7,08 ± 1,37

Лимфоциты, Отн. (%)

33,27 ± 6,54

Лимфоциты, абс. (тыс/мкл)

2,35 ± 0,36

4,58 ± 2,93

4,76 ± 1,09

5,69 ± 1,88

СD3, отн. (%)

60,82 ± 10,16

62,0 ± 10,36

71,62 ± 9,26

70,1 ± 9,35

CD3, абс. (тыс/мкл)

1,41 ± 0,192;3

2,78 ± 1,78

3,78 ± 1,11

4,2 ± 0,87

CD4, отн. (%)

38,5 ± 4,76

36,68 ± 7,54

1;2

1;3

49,38 ± 7,95

46,5 ± 10,35

CD4, абс. (тыс/мкл)

0,9 ± 0,16

1,69 ± 1,21

2,39 ± 0,82

2,58 ± 0,71

CD8, отн. (%)

33 ± 4,47

21,57 ± 3,78

21,15 ± 5,67

20,7 ± 6,83

CD8, абс. (тыс/мкл)

0,7 ± 0,16

0,93 ± 0,47

0,98 ± 0,29

1,13 ± 0,36

CD4/CD8

1,35 ± 0,24

1,74 ± 0,422

2,56 ± 1,03

2,46 ± 0,95

HLA II, отн. (%)

14 ± 5,053

22,43 ± 9,59

16,92 ± 7,843

27,4 ± 7,06

HLA II, Абс. (тыс/мкл)

0,39 ± 0,14

1,07 ± 0,82

0,79 ± 0,37

1,08 ± 0,82

CD16, отн. (%)

14 ± 3,322

9,71 ± 6,70

7,92 ± 3,45

8,90 ± 3,31

0,3 ± 0,1

0,41 ± 0,27

0,49 ± 0,29

0,64 ± 0,40

CD16, абс. (тыс/мкл)

Таблица 19. Иммунологические показатели у детей с РСЛТ до 3 лет до и после лечения Показатели

1-я группа до лечения (n=80)

2-я группа после лечения Деринатом (n=40)

3-я группа Контроль (n=40)

ИЛ-8, пг/мл

250 ± 144,77

271,04 ± 105,1

266 ± 166,97

215,71 ± 174,79

ФНО, пг/мл

4,29 ± 11,34

0,84 ± 1,63

5,73 ± 1,54

ИЛ-1β, пг/мл

300 ± 115,9

182,36 ± 81,71

215,22 ± 68,54

204,45 ± 71,74

ИЛ-4, контроль, пг/мл

3 ± 1,58

7 ± 4,28

3,77 ± 0,6

6,5 ± 5,36

Индекс стимуляции пролиферации лимфоцитов, ФГА 3 мкг/мл

125 ± 43,72*

123,7 ± 130,7

398,91 ± 207,63

175,29 ± 133,42

Индекс стимуляции пролиферации лимфоцитов, ФГА 15 мкг/мл

600 ± 231,731;2**

210,59 ± 209,12

625,22 ± 268,71

594,58 ± 266,98

ПЕДИАТРИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

241

Таблица 20. Динамика содержания γ-интерферона в сыворотке и в супернатантах культур нестимулированных (контроль) и стимулированных (ФГА) клеток периферической крови больных детей до 3 лет с РСЛТ до и после лечения Показатели

1-я группа до лечения (n=80)

2-я группа после лечения Деринатом (n=40)

3-я группа Контроль (n=40)

ИФН-γ, пг/мл (сыворотка крови)

02**;3*

12,37 ± 4,882

168,87 ± 194,46

90,28 ± 112,61

ИФН-γ, пг/мл (контроль)

02*

10,14 ± 26,84

13,3 ± 22,243

2,85 ± 10,26

ИФН-γ, пг/мл (ФГА)

500,5 ± 288,822*;3*

541,71 ± 610,7

1065,5 ± 446,883

703,5 ± 426,5

Таблица 21. Динамика содержания α-интерферона в сыворотке и в супернатантах культур нестимулированных (контроль) и стимулированных (ФГА) клеток периферической крови больных детей до 3 лет с РСЛТ до и после лечения Показатели

1-я группа до лечения (n=80)

2-я группа после лечения Деринатом (n=40)

3-я группа Контроль (n=40)

ИФН-α, пг/мл (сыворотка крови)

02*;3

41,8 ± 15,4

157,4 ± 31,8

112,7 ± 22,9

ИФН-α, пг/мл (контроль)

02**

56,4 ± 20,8

304,6 ± 43,7

130,2 ± 24,32

ИФН-α, пг/мл (ФГА)

500,5 ± 288,821*;2;3

241,7 ± 180,3

540,71 ± 125,343

279,3 ± 133,1

Таблица 22. Показатели В-клеточного звена иммунитета у детей до 3 лет с РСЛТ до и после лечения 1-я группа до лечения (n=80)

2-я группа после лечения Деринатом (n=40)

3-я группа Контроль (n=40)

0,94 ± 0,65

0,72 ± 0,4

1,35 ± 0,62

13,86 ± 15,392

46,02 ± 23,61

43,46 ± 26

7,45 ± 1,56

11,33 ± 5,9

Показатели

Ig A, нг/мл

2,8 ± 0,852

Ig E, нг/мл

52,5 ± 27,81

Ig G, нг/мл

12 ± 2,74

10,31 ± 6,85

2;3

Ig M, нг/мл

1,2 ± 0,45

1,1 ± 0,52

0,65 ± 0,25

0,84 ± 0,28

CD19,отн. (%)

10 ± 2,741;3

22,43 ± 12,09

18,54 ± 8,89

23,60 ± 8,02

CD19,абс(тыс/мкл)

0,27 ± 0,08

1,18 ± 1,17

0,88 ± 0,46

1,12 ± 0,77

развития гиперреактивности, т.е. увеличения уровня общего IgЕ в крови. Полученные данные подтверждают безопасность применения, отсутствие аллергизирующего влияния у Дерината даже у детей с отягощенным аллергоанамнезом. Учитывая статистически значимую лечебную эффективность и безопасность применения препарата Деринат, подтвержденную клинико-лабораторными методами, можно рекомендовать его включение в комплексную терапию гриппа и других ОРВИ у детей всех возрастов, даже у детей с отягощенным аллергоанамнезом. При использовании Дерината, а также отсутствие статистически значимых различий в появлении нежелательных явлений в группах сравнения. Применение Дерината в целях профилактики острых респираторных инфекций у детей значительно снижает уровень

заболеваемости в детских коллективах в период сезонного роста ОРИ. Кроме того, Деринат обладает цитопротективным действием на слизистую ротоносоглотки (защищает клетки эпителия слизистой, а значит, улучшает барьерные защитные функции), положительно влияет на состояние местного иммунитета: лизоцим и секреторный иммуноглобулин, что также способствует оздоровлению ребенка из группы ЧДБ и помогает ему не заболеть, и, наконец, обладает не только местным, но и общим положительным действием — нормализует содержание иммуноглобулинов в сыворотке. Во многих клинических исследованиях и в результате многолетнего опыта применения выявлена высокая эффективность Дерината в терапии детей с частыми и затяжными ОРИ. Результаты проведенных ранее исследований показали, что комплексная профилактическая

ПЕДИАТРИЯ

242

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

терапия Деринатом позволяет добиться существенной положительной динамики, которая выражается в снижении частоты, тяжести ОРИ, купировании аллергической патологии, улучшением адаптации детей в детском коллективе. Выводы 1. В изучаемых группах больных с ОСЛТ и РСЛТ выявлены парциальные иммунные нарушения («иммунокомпрометированные дети»), которым для повышения эффективности лечения в комплексную терапию целесообразно включать иммунотропные препараты. 2. Среди особенностей показателей иммунитета (в зависимости от возраста), больных с ОСЛТ отмечаются: лимфоидная реакция в периферической крови, увеличение содержания CD3, CD4, HLA II при уменьшении CD8, ИЛ-1β и пролиферации лимфоцитов. Соответственно наблюдается низкая способность иммунокомпетентными клетками синтезировать α-ИФН, в том числе под влиянием ФГА. В группе больных с РСЛТ до начала лечения наиболее значимыми факторами были: отсутствие адекватного синтеза противовирусных цитокинов (α- и γ-ИФН), в том числе, при стимуляции клеток ФГА, что, видимо, предрасполагает к прогрессированию инфекции с возможным развитием респираторных осложнений. 3. Применение Дерината у больных детей с ОСЛТ вызывает достоверные положительные изменения, заключающиеся в нормализации числа лейкоцитов (у детей в возрасте до 3 лет), повышение числа лимфоцитов, в частности CD3, CD4, CD4/ CD8, абсолютное содержание CD16, нормализации содержания HLA II, а также увеличении продукции α- и γ-ИФН, повышая в первую очередь эффективность противовирусной защиты. 4. Деринат в группе больных с ОСЛТ оказывает достоверное снижение содержания провоспалительного цитокина ФНО при увеличении продукции ИЛ-8 и усиление пролиферации лимфоцитов, что может оказывать положительное влияние на течение воспалительного процесса и элиминацию антигенов. 5. У больных с ОСЛТ Деринат не оказывает значимого действия на показатели В-клеточного звена иммунитета за исключением достоверного повышения продукции IgE в сравнение с контрольной группой. Однако это увеличение не превышает возрастной нормы. 6. В группе больных с РСЛТ Деринат оказывает достоверное увеличение содержания CD4, CD4/ CD8, и нормализацию HLA II, CD16 при снижении уровня провоспалительного цитокина ИЛ1β , ФНО и увеличении пролиферации лимфоцитов, что наряду с достоверным повышением продукции γ-ИФН и α-ИФН способствуют противоинфекционной защите, а также снижению риска развития и тяжести течения аллергических заболеваний.

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

ЛИТЕРАТУРА 1. Харламова Ф.С., Бевза С.Л., Кладова О.В., Легкова Т.П., Фельдфикс Л.И., Учайкин В.Ф. Опыт применения Иммунала при ОРВИ со стенозирующим ларинготрахеитом у часто и длительно болеющих детей // Детские инфекции. — 2006. — № 3. — С. 61-66. 2. Волосовец А.П., Кривопустов С.П. Современные подходы к диагностике и лечению острого стенозирующего ларинготрахеита у детей // Медицинская газета «Здоровье Украины». — 2007. — № 18/1. — С. 26-27. 3. Энциклопедический словарь медицинских терминов: В 3 томах. Около 60 000 терминов / гл. ред. Б.В. Петровский. — 1983. — Т. 2. — С. 143. 4. Суховецкая В.Ф. Использование новых диагностических тестсистем для изучения этиологии и клинических особенностей острых стенозирующих ларинготрахеитов у детей: автореф. дис. … канд. мед. наук. — СПб, 2004. — С. 22. 5. Alexander K.C. Leung, James D. Kellner, David W. Johnson. Viral Croup: A Current Perspective // Journal of Pediatric Health Care. — Canada, 2004. — 18 (6). 6. Бриткова Т.А., Лекомцева О.И., Юзефович Н.В., Петракова И.А., Гуськов А.П. Факторы риска и профилактика синдрома острой дыхательной недостаточности у детей с рецидивирующим ларинготрахеитом // Материалы всероссийской начно-практической конференции «Неотложные состояния при инфекционных заболеваниях у детей: факторы риска, диагностика, терапия». — СПб, 8-10 окт. 2008 г. — С. 18. 7. Старикова М.Г. Клинико-иммунологическая характеристика стенозирующих ларинготрахеитов у детей: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Екатеринбург, 2004. — С. 25. 8. Сидорова Т.А., Алферов В.П., Романюк Ф.П., Орлов А.В. Клиника и лечение респираторных аллергозов у детей. — Пособие для врачей. — СПб, 2007. — 96 с. 9. Воронов А.А., Володина Н.Н., Самсыгина Т.А. Рациональная фармакотерапия детских заболеваний. — Руководство для практических врачей. — Книга 1. — М.: Литтера, 2007. — 163 с. 10. Баранов А.А. Руководство по амбулаторно-поликлинической педиатрии. — М.: ГЭОТАР-медиа, 2006. — 591 с. 11. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств. Выпуск X. — М.: Эхо, 2009. — 896 с. 12. Каплина Э.Н., Вайнберг Ю.П. Деринат — природный иммуномодулятор для детей и взрослых. — М.: Научная книга, 2007. — 243 с. 13. Митин Ю.В. Острый ларинготрахеит у детей / Ю.В. Митин. — М.: Медицина, 1986. — 208 с. 14. Студеникин М.Я. Корюкина И.П., Каплин В.Н. и др. Ig E и аллергенспецифические Ig E-антитела при острых стенозах верхних дыхательных путей у детей // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. — 1992. — № 4. — С. 54-55.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (53) сентябрь 2011 г.

243

ÏÐÀÂÈËÀ ÎÔÎÐÌËÅÍÈß ÌÀÒÅÐÈÀËÎÂ Â ÆÓÐÍÀË «ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ»

Óâàæàåìûå àâòîðû! Просим вас обратить внимание на следующие порядок и форму представления рукописей в журнал «Практическая медицина». Рукописи предоставляются по электронной почте на е-mail: maltc@mail.ru. В рукописи должна быть ясная информация об отправителе и ответственном авторе материала: фамилия, имя, отчество, уч. степень, уч. звание, должность, почтовый адрес (с индексом), телефон, e-mail. Вместе со статьей отдельным файлом направляется отсканированное рекомендательное письмо учреждения, заверенное ответственным лицом (проректор, зав. кафедрой, научный руководитель работы), на имя главного редактора. Не допускается направление в редакцию работ, которые были напечатаны в других изданиях или посланы для публикации в другие журналы. Журнал ориентирован на практикующих врачей, поэтому приветствуются статьи в виде клинических лекций для специалистов на актуальные темы и обзоры литературы, отражающие современное состояние проблемы диагностики, профилактики и лечения отдельных заболеваний и синдромов. Статья диссертанта (соискателя) должна содержать конкретные результаты выполненной диссертационной работы, идти под авторством ее непосредственного исполнителя с указанием координат кафедры, на которой он проходил обучение. Объем статей: для оригинальной работы — не более 10 страниц; для лекции или обзора литературы — не более 15 страниц; для описания клинического наблюдения — не более 5 страниц. Авторы оригинальных статей, отражающих результаты собственных научных исследований должны соблюдать следующий порядок расположения текста статьи: - название; - фамилии авторов; - учреждение(я), в котором(ых) работают авторы; - введение с обоснованием постановки задачи исследования; - материал и методы; - результаты; - обсуждение; - заключение (выводы); - список использованной литературы (не более 30 пунктов, источников). К каждой статье необходимо приложить резюме на русском и английском языках, каждое на отдельной странице, размером до 1/4 страницы, в начале которого повторить ФИО авторов и название материала. В конце резюме с красной строки нужно указать 3-5 ключевых слов или выражений. Все цифровые данные должны иметь соответствующие единицы измерения в системе СИ, для лабораторных показателей в скобках указываются нормативные значения. Употребление в статье необщепринятых сокращений не допускается. Малоупотребительные и узкоспециальные термины должны быть расшифрованы. В случае если статья содержит редко употребляемые или узкоспециальные термины, необходим терминологический словарь. Сокращения слов и названий, кроме общепринятых сокращений мер, физических и математических величин и терминов, допускается только с первоначальным указанием

полного названия и написания соответствующей аббревиатуры сразу за ним в круглых скобках. При описании лекарственных препаратов должно быть указано международное непатентованное наименование (МНН). Торговое название, фирма-изготовитель и страна производства могут быть указаны в случае участия компании-производителя в рекламном разделе издания. Все названия и дозировки должны быть тщательно выверены. При оформлении статей необходимо придерживаться следующих правил: Текст печатается в текстовом редакторе Word шрифтом Times, кеглем 12, через 1,5 интервала на листе А4. Внизу справа ставится нумерация страниц. Материал предоставляется в виде файла в формате .doc. Иллюстративный материал с подписями располагается в файле после текста статьи и списка литературы и, за исключением таблиц, обозначается словом «рисунок». Таблицы, графики и диаграммы в черно-белом варианте строятся в редакторе Word, на осях дожны быть указаны единицы измерения. Электронные версии рисунков, фотографий, рентгенограмм представляются в формате .jpeg c разрешением не менее 300 dpi и ширину объекта не менее 100 мм Список использованной в статье литературы прилагается в порядке цитирования источников, но не по алфавиту. Библиографические ссылки даются в квадратных скобках в строгом соответствии со списком использованной литературы (не более 30 источников). Авторы несут полную ответственность за точность данных, приведенных в списке использованной литературы. В библиографии не должно быть ссылок на чужие неопубликованные работы, частные письма и мнения. Порядковый номер ссылки должен соответствовать порядку его цитирования в тексте. В тексте указывается только порядковый номер цитируемого источника. В списке литературы указываются: • при цитировании книги: фамилии и инициалы авторов, полное название книги, место, издательство и год издания, количество страниц в книге или ссылка на конкретные страницы; • при цитировании статьи в журнале: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, то указывают три, добавляя «и др.» или «et al.»), полное название статьи, полное или сокращенное название журнала, год издания, том, номер, цитируемые страницы; • в статье допускаются ссылки на авторефераты диссертационных работ, но не на сами диссертации, так как они являются рукописями. За публикации рукописей аспирантов плата не взимается. Редакция не несет ответственности за мнение авторов, достоверность и результаты, изложенные в публикациях, а также за содержание рекламы. Любая перепечатка или копирование авторских и рекламных материалов возможны только с разрешения редакции журнала «Практическая медицина». Все присланные работы подвергаются научному рецензированию. Редакция оставляет за собой право научного редактирования, сокращения публикуемых материалов и адаптации их к рубрикам журнала. Статьи, не оформленные в соответствии с данными правилами, к рассмотрению не принимаются и авторам не возвращаются. С уважением, редакция журнала «Практическая медицина»

ПЕДИАТРИЯ