реклама
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
1
«Ïракти×еская медиÖина» ¹ 9 (65) / 2012 НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИÉ РЕЦЕНЗИРУЕМЫÉ МЕДИЦИНСКИÉ ЖУРНАЛ Главный редактор:
Учредители:
Мальцев Станислав Викторович — д.м.н., профессор, maltc@mail.ru
• ÃÁОÓ ÄПО «Êазанская государственная медицинская академия» МЗ РФ • ООО «Практика» Издатель: ООО «Практика»
Ответственный секретарь: Г.Ø. Мансурова, к.м.н.
Научные консультанты: Д.м.н. проф. Л.И. Мальцева, д.м.н. проф. Г.Р. Вагапова, д.м.н. проф. А.О. Поздняк, д.м.н. проф. Р.М. Абдрахманов
Редакционный совет:
К.Ø. Зыятдинов (Казань) – председатель, д.м.н., профессор Директор: Д.А. Яшанин / dir@mfvt.ru Выпускающий редактор: Ю.В. Добрякова Руководитель отдела рекламы: Л.Ю. Рудакова / gmasternn@mail.ru
Адрес редакции и издателя: 420012, РТ, г. Казань, ул. Ùапова, 26, оôис 200 «Ä», а/я 142 òåë. (843) 267-60-96 (ìíîãîêàíàëüíûé) å-mail: mfvt@mfvt.ru www.mfvt.ru / www.pmarchive.ru лþáîå èñïîëüçîâàíèå ìàòåðèàëîâ áåç ðàçðåøåíèÿ ðåäàêöèè çàïðåùåíî. Çà ñîäåðæàíèå ðåêëàìû ðåäàêöèÿ îòâåòñòâåííîñòè íå íåñåò. сâèäåòåëüñòâî î ðåãèñòðàöèè сми Ïи ¹ Ôс77-37467 îò 11.09.2009 ã. âûäàíî Ôåäåðàëüíîé ñëóæáîé ïî íàäçîðó â ñôåðå ñâÿçè, èíôîðìàöèîííûõ òåõíîëîãèé è ìàññîâûõ êîììóíèêàöèé.
issn 2072-1757
Журнал распространяется среди широкого круга практикующих врачей на специализированных выставках, тематических мероприятиях, в профильных лечебно-профилактических учреждениях путем адресной доставки и подписки. Все рекламируемые в данном издании лекарственные препараты, изделия медицинского назначения и медицинское оборудование имеют соответствующие регистрационные удостоверения и сертификаты соответствия.
ÏодÏиснÛе индексÛ: В каталоге «Ðоспечать» 37140. В республиканском каталоге ÔПС «Татарстан Почтасы» 16848
16+
Отпечатона в типографии: «Öентр оперативной печати», г. Казань, ул. Õ.Такташа, д. 105 / Заказ ¹ Дата подписания в печать: 09.11.2012 Дата выхода: 19.11.2012
тèðàæ 3 000 ýêç. Решением Президиума ВАК журнал для практикуþùих врачей «Практическая медицина» включен в Перечень российских рецензируемых научных журналов, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук (редакция 22.10.2010)
Р.А. Абдулхаков (Казань), д.м.н., профессор Э.Н. Ахмадеева (Уфа), д.м.н., профессор И.Ф. Ахтямов (Казань), д.м.н., профессор Л.А. Балыкова (Саранск), д.м.н., профессор И.П. Баранова (Пенза), д.м.н., профессор С.В. Батыршина (Казань), д.м.н., профессор А.Л. Бондаренко (Киров), д.м.н., профессор Г.Р. Вагапова (Казань), д.м.н., профессор Р.Ø. Валиев (Казань), д.м.н., профессор А.А. Визель (Казань), д.м.н., профессор К.М. Гаджиев (Баку), д.м.н., профессор Р.X. Галеев (Казань), д.м.н., профессор А.С. Галявич (Казань), д.м.н., профессор Л.И. Герасимова (Чебоксары), д.м.н., профессор П.В. Глыбочко (Москва), д.м.н., профессор, член-корр. РАМН Ю.В. Горбунов (Ижевск), д.м.н., профессор С.А. Дворянский (Киров), д.м.н., профессор В.М. Делягин (Москва), д.м.н., профессор В.Ф. Жерносек (Минск), д.м.н., профессор Л.Е. Зиганшина (Казань), д.м.н., профессор А.М. Карпов (Казань), д.м.н., профессор Д.М. Красильников (Казань), д.м.н., профессор В.Н. Красножен (Казань), д.м.н., профессор Н.Н. Крюков (Самара), д.м.н., профессор О.И. Линева (Самара), д.м.н., профессор В.Г. Майданник (Киев), д.м.н., профессор А.Д. Макацария (Москва), д.м.н., профессор, член-корр. РАМН Л.И. Мальцева (Казань), д.м.н., профессор В.Д. Менделевич (Казань), д.м.н., профессор М.К. Михайлов (Казань), д.м.н., профессор М.В. Панькова (Éошкар-Ола), к.м.н. Л.Т. Пименов (Ижевск), д.м.н., профессор А.О. Поздняк (Казань), д.м.н., профессор Л.Ю. Попова (Оренбург), д.м.н., профессор В.Ф. Прусаков (Казань), д.м.н., доцент А.И. Сафина (Казань), д.м.н., профессор Н.П. Сетко (Оренбург), д.м.н., профессор В.М. Тимербулатов (Уфа), д.м.н., профессор, член-корр. РАМН В.Õ. Фазылов (Казань), д.м.н., профессор Р.С. Фассахов (Казань), д.м.н., профессор В.В. Фризин (Éошкар-Ола), к.м.н. Р.Ø. Õасанов (Казань), д.м.н., профессор А.П. Цибулькин (Казань), д.м.н., профессор Р.Ø. Øаймарданов (Казань), к.м.н., доцент Е.Г. Øарабрин (Нижний Новгород), д.м.н., профессор
вниманиÞ ×итателеÉ! ТЕМЫ НОМЕРОВ В 2013 ГОДУ: Неврология. Психиатрия Антимикробная терапия. Õирургия. Онкология Пульмонология Стоматология Педиатрия Кардиология. Кардиохирургия Акушерство. Гинекология. Эндокринология
акушерство. ГИНекоЛоГИЯ. ЭНДокрИНоЛоГИЯ. ДерматовеНероЛоГИЯ
2
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
акушерство. гинекология. эндокринология. дерматовенерология СОДЕРЖАНИЕ Лекции ДЛЯ ПРАКТИКУЮЩИХ ВРАЧЕЙ А.Д. МАКАЦАРИЯ, С.В. АКИНЬШИНА, В.О. БИЦАДЗЕ, Д.Х. ХИЗРОЕВА, Л.А. КАЗАКОВА, З.К. ГАДАЕВА Септический шок в акушерстве: новый взгляд на патогенез..................................................................................................................................................................... 11 В.О. БИЦАДЗЕ, А.Д. МАКАЦАРИЯ, Д.Х. ХИЗРОЕВА, Н.А. МАКАЦАРИЯ, Е.В. ЯШЕНИНА, Л.А. КАЗАКОВА Тромбофилия как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности............................................................................................................. 24 И.З. КВИКВИНИЯ Принципы подбора заместительной гормональной терапии.................................................................................................................................... 32 А.О. ПОЗДНЯК Возможности использования заместительной гормональной терапии с позиции современных международных исследований............................................................................................................................................................................. 35 А.Д. МАКАЦАРИЯ, С.В. АКИНЬШИНА, В.О. БИЦАДЗЕ, Д.Х. ХИЗРОЕВА, Л.А. КАЗАКОВА, З.К. ГАДАЕВА Беременность у женщин с криптогенным ишемическим инсультом в анамнезе . .......................................................................................................................... 39 А.И. АБДРАХМАНОВА, С.Д. МАЯНСКАЯ, И.Л. СЕРДЮК Нарушение сердечного ритма у беременных............................................................................................................................................................ 45 Л.И. МАЛЬЦЕВА, А.В. АХМЕТЗЯНОВА, Л.Н. ФАРРАХОВА, Н.А. НИГМАТУЛЛИНА Цервикальная интраэпителиальная неоплазия: возможности диагностики и лечения ........................................................................................ 52 М.В. ЭРМАН, Т.М. ПЕРВУНИНА Фетальное программирование почечных функций.................................................................................................................................................... 56
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ Д.М. НИКОГОСЯН, Л.И.МАЛЬЦЕВА, Е.Ю. ЮПАТОВ Применение микронизированного прогестерона для снижения риска преждевременных родов......................................................................... 61 Ю.В. СТЕПАНОВА, Е.П. ШАТУНОВА Клинико-иммунологическая характеристика воспалительных заболеваний придатков матки.............................................................................. 65 Р.С. ЗАМАЛЕЕВА, В.К. ЛАЗАРЕВА, Н.А. ЧЕРЕПАНОВА, И.В. ЖУКОВ Особенности содержания регуляторных аутоантител при задержке внутриутробного развития плода.............................................................. 69 Л.И. МАЛЬЦЕВА, Л.Н. ФАРРАХОВА, А.В. АХМЕТЗЯНОВА, Н.А. НИГМАТУЛЛИНА Оценка ВПЧ-ассоциированного хронического цервицита, как фактора риска развития рака шейки матки ....................................................... 73 А.В. ЧЕРКАССКИЙ, Н.В. БАШМАКОВА, Т.Б. ТРЕТЬЯКОВА Взаимосвязь коагуляционного потенциала крови, мутации гена кодирующего a-субъединицу XIII фактора свертывания (F13A1) и тяжести послеоперационного спаечного процесса органов малого таза............................................................................................... 77 А.С. ВАНЯРКИНА, Н.Н. МАРТЫНОВИЧ, Н.И. МИХЕЕВА, С.В. МОЛЕВА, О.Г. ИВАНОВА, О.С. ФЕДОРОВА, А.Д. АПОСТОЛОВА Стратегия ведения болевого синдрома у новорожденных детей в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии..................................................................................................................................... 80 Е.В. СИВОВ, В.В. КОВАЛеВ, П.Б. ЦЫВЬЯН Оценка диагностических возможностей дистанционного мониторинга состояния плода пациенток с плацентарной недостаточностью............................................................................................................................. 83 О.В. ЧЕЧУЛИНА, О.В. ДАНИЛОВА, Ю.А. ОРЛОВА Соматическое и репродуктивное здоровье девочек-подростков при синдроме соединительнотканной дисплазии........................................... 87 Е.Л. ОНУЧИНА, О.В. СОЛОВЬеВ, С.Г. ОНУЧИН, О.В. МОЧАЛОВА, А.О. ПОЗДНЯК Гендерные особенности развития фибрилляции предсердий у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.......................................................... 92
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
А.Г. ФАТХУЛЛИН, А.О. ПОЗДНЯК Взаимосвязь метаболизма андрогенов у мужчин с нарушением половой функции при различных эндокринных и урологических заболеваниях............................................................................................................................................................. 97 Б.Ю. ПАШАЕВ, Г.Р. ВАГАПОВА, Д.В. БОЧКАРЕВ, В.И. ДАНИЛОВ, А.Г. АЛЕКСЕЕВ, А.Г. ГУБАЕВА, Ф.А. НАСЫБУЛЛИНА Трансназальная хирургия аденом гипофиза в Республике Татарстан ................................................................................................................... 100 Д.С. АЛАЕВ, А.П. КАЛИНИН, И.В. КОТОВА, И.А. КАЗАНЦЕВА, А.Н. ГАДЗЫРА, Г.С. МОЛЧАНОВА, П.В. АСТАХОВ Повторные операции при первичном гиперпаратиреозе ....................................................................................................................................... 103 С.Н. ПАМПУТИС, Ю.К. АЛЕКСАНДРОВ, Ю.Н. ПАТРУНОВ Использование интерстициальной лазерной фотокоагуляции в лечении первичного гиперпаратиреоза . ....................................................... 106 С.А. ЛУКЬЯНОВ, С.В. СЕРГИЙКО, В.А.ПРИВАЛОВ Влияние операционного доступа на интраоперационную гемодинамику у больных с феохромоцитомой......................................................... 109 М.Е. БЕЛОШИЦКИЙ, А.П. КАЛИНИН, О.П. БОГАТЫРЕВ, Г.А. ПОЛЯКОВА, В.И. ШУМСКИЙ Отдаленные результаты хирургического лечения инциденталом надпочечников................................................................................................. 113 Л.Е. ГУРЕВИЧ, Е.И. ПАНТЕЛЕЕВА, Н.А. КОРСАКОВА, И.А. КАЗАНЦЕВА, А.В. ЕГОРОВ, Т.А. БРИТВИН, И.А. ВАСИЛЬЕВ, Е.И. УСТИНОВА Экспрессия рецепторов к соматостатину 1, 2, 3 и 5 типов в нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы.......................................... 117 Ф.А. НАСЫБУЛЛИНА, Г.Р. ВАГАПОВА, Б.Ю. ПАШАЕВ, Д.В. БОЧКАРЕВ Возрастные и гендерные особенности клинического течения пролактин-секретирующих аденом гипофиза..................................................... 120 Ю.И. КАРАЧЕНЦЕВ, О.О. ХИЖНЯК, М.Р. МИКИТЮК Частота, структура и механизмы формирования нарушений глюкозного гомеостаза у больных акромегалией................................................ 124 Г.А. ЛЕЖЕНКО, Е.В. ГЛАДУН Гормональные маркеры формирования артериальной гипертензии у подростков с ожирением......................................................................... 129
Результаты диссертационных исследований М.А. МАКЕЙКИНА, М.А. ЛИВЗАН Генетические прогностические факторы течения неспецифического язвенного колита....................................................................................... 133 О.Ю. ГАЛАЕВА, В.Ф. МАРТЕМЬЯНОВ, С.А. БЕДИНА, М.Ю. СТАЖАРОВ, Е.Э. МОЗГОВАЯ, А.Б. ЗБОРОВСКИЙ Энзимы пуринового метаболизма в клетках крови больных остеоартрозом в процессе эволюции болезни............................................ 137 Т.В. ДАНИЛОВА Эпилепсия при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения и её лекарственное лечение................................................... 141 А.Я. ДЕВЯТКИН, А.Н. ЧУГУНОВ, Э.Н. ГУРЬЕВ Применение ультразвукового исследования с трехмерной объемной реконструкцией изображения в диагностике грыж пищеводного отверстия диафрагмы ........................................................................................................................................ 146 Н.П. ПАШТАЕВ, В.В. ТРУБИН, Д.В. РЫЖЕВСКИЙ Комбинированное лечение гемангиом у детей.......................................................................................................................................................... 151 Ю.В. СКИБО , Н.Ш. КУРМАЕВА , В.Н. ЦИБУЛЬКИНА , З.И. АБРАМОВА Структура основных популяций лимфоцитов у больных атопической бронхиальной астмой разной степени тяжести..................................... 154
ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИЯ Р.М. АБДРАХМАНОВ, Б.В. ХАЛИЛОВ, Л.А. ЮСУПОВА, Д. ТОДД Особенности сексуальной дисфункции у мужчин больных хроническим простатитом, ассоциированных с инфекциями, передаваемыми половым путем................................................................................................................................................................................. 159 Р.М. АБДРАХМАНОВ, Б.В. ХАЛИЛОВ, Д.В. РЮМИН Эффективность цифровых оптиковолоконных эндоскопических технологий в диагностике хронического рецидивирующего трихомониаза мужской репродуктивной системы...................................................................................................................................................... 164
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
3
4
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
Д.Р. АКБЕРОВА, С.В. БАТЫРШИНА Папилломавирусная инфекция: современная диагностика и терапия.................................................................................................................... 168 Е.В. Файзуллина, Д.В. Фризин, Л.К. Бунакова Клинико-организационные аспекты медицинской помощи пациентам с аногенитальными бородавками как важнейший фактор сохранения репродуктивного здоровья населения................................................................................................................................................................. 170 С.В. БАТЫРШИНА, Э.Э. ГАЛИХАНОВА, Д.Р. АКБЕРОВА Кандидозная и папилломавирусная инфекции у женщин с воспалительными и дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища..... 175
Клинические наблюдения В.Н. ОСЛОПОВ, А.Р. САДЫКОВА, А.А. ГИЛЬМАНОВ, М.Г. ТРЕГУБОВА Случай полного выздоровления пациентки с тромбоэмболией обеих ветвей легочной артерии, обусловленной гигантской миомой матки................................................................................................................................................................................................................ 181 С.Н. СТЯЖКИНА, А.В. ЛЕДНЕВА, В.И. КОРОБЕЙНИКОВ, М.А. СУЛТАНОВА Клинический случай жирового панкреонекроза в раннем послеоперационном периоде у пациентки с эндокринной патологией.................... 183 Н.Х. ГАБИТОВА, Ф.М. КАЗАКОВА, Р.Н. ХАКИМОВА Случай редкого заболевания у новорожденного ребенка........................................................................................................................................ 185
Краткие сообщения Р.И. ГАБИДУЛЛИНА, Т.В. БАИМОВА Эффективность индивидуально дозированной низкоинтенсивной лазеротерапии у больных с хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки .................................................................................................................... 188
история медицины Л.А. КОЗЛОВ, Н.В. ЯКОВЛЕВ Истоки кесарева сечения в Казани............................................................................................................................................................................. 190
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ОБОРУДОВАНИЕ А.Ю. ЗУБКОВ, М.Э. СИТДЫКОВА, Э.А. ЗУБКОВ Клиническая эффективность препарата «Сонизин» у больных с заболеваниями нижних мочевых путей, подвергнутых различным эндоурологическим вмешательствам......................................................................................................................................................................... 195 Д.М. ГАСЫМОВА, М.А. МЕЛЬНИКОВА, Н.Н. РУХЛЯДА, Е.И. БИРЮКОВА Эффективность адъювантного циклического назначения бусерелина-депо после хирургического лечения сочетанных форм эндометриоза с целью нормализации объема менструальной кровопотери и сохранения овариального резерва........................................... 201 Г.Б. ДИККЕ, Л.В. ЕРОФЕЕВА Незнание законов не освобождает от ответственности............................................................................................................................................ 205 Е.И. КАСИХИНА, Н.Т. ГАИБОВА Сравнительная эффективность различных схем предоперационной подготовки у больных с доброкачественными заболеваниями шейки матки.................................................................................................................................................................................................................. 209 Е.Ф. КИРА, В.Н. ПРИЛЕПСКАЯ, М.Н. КОСТАВА, Е.В. ГАМИРОВА, Э.Р. ДОВЛЕТХАНОВА, Е.А. ДУШКИНА, Г.Р. БАЙРАМОВА, Д.Ю. ТРОФИМОВ, А.Е. ДОННИКОВ Современные подходы к выбору препарата локального действия в терапии бактериального вагиноза............................................................ 213 О.И. ЛЕТЯЕВА, О.А. ГИЗИНГЕР, И.И. ДОЛГУШИН Вопросы терапии воспалительных заболеваний репродуктивного тракта женщин с точки зрения клинициста................................................. 218 О.В. Чечулина Заболевания молочных желез, как фактор нарушения репродуктивной функции женщин................................................................................... 223
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Е.Н. КРАВЧЕНКО, О.Ю. ЦЫГАНКОВА, К.П. КРОПМАЕР Клиническая эффективность препарата СИДЕРАЛ при лечении железодефицитной анемии у беременных.................................................... 227 И.М. Кириченко Использование препарата «мирамистин®»при инфекционной патологии в гинекологии (обзор литературы).................................................... 231 С.И. РОГОВСКАЯ, Е.С. АКОПОВА, Е.А. КОГАН Совершенствование лечебно-диагностических подходов к ВПЧ-инфекции гениталий......................................................................................... 236 М.М. САФРОНОВА, Ю.М. ГРЕНКОВА Современные подходы к радиохирургическому лечению заболеваний шейки матки у женщин различных возрастных периодов жизни....... 241 МЕНОРИЛ и МЕНОРИЛ ПЛЮС — современное негормональное купирование климактерических расстройств и профилактика остеопороза . .................................................................................................................................................................................... 245 Лечение послеродовых кровотечений — фокус на сохранение жизни женщины................................................................................................... 247 Преждевременные роды: пути решения.................................................................................................................................................................... 250 Ю.М. ГРЕНКОВА, М.М. САФРОНОВА Комплексное обследование и лечение пациенток с доброкачественными заболеваниями шейки матки воспалительного генеза.................. 253 О.И. ЛИНЕВА, Л.Д. СОЛОВОВА, Ю.А. АРТЮХ, А.В. КАЗАКОВА, И.А. БЕРДНИКОВА Патогенетический механизм клинической эффективности комплексной терапии ретрохориальных гематом .................................................. 258 А.М. АМЕРХАНОВА, О.Г. ЖИЛЕНКОВА, О.Л. ВОРОНИНА, М.Е. СУББОТИНА, С.А. ЛИСУНОВА, Л.В. ФЕКЛИСОВА, Е.Р. МЕСКИНА Особенности видового состава бифидобактерий, выделенных от здоровых детей.............................................................................................. 261 З.К. БОРИСОВА Специализированный продукт «Млечный путь» — хорошая поддержка грудного вскармливания...................................................................... 265 Е. ПИХА Применение медицинского геля-любриканта «МОНТАВИТ- гель» в гинекологической практике . ...................................................................... 267 А.Н. БАРИНОВА, С.Л. ПЛАВИНСКИЙ Моделирование влияния терапии индукторами интерферона (на примере циклоферона) на вероятность развития ассоциированного с папилломавирусной инфекцией рака шейки матки................................................................................................................................................... 269 Ю. Тарасова Управляя Здоровьем.................................................................................................................................................................................................... 272 Т.В. СОКОЛОВА, А.П. МАЛЯРЧУК Дифференцированный подход к применению скабицидов при чесотке.................................................................................................................. 273 А.В. Кудрявцева, О.А. Морозова Колонизация стафилококком кожных покровов детей с атопическим дерматитом как критерий эффективности наружного лечения..................................................................................................................................................... 279 И.В. Полеско, В.В. Малиновская Интерфероны в дерматовенерологии........................................................................................................................................................................ 283 Информация для авторов................................................................................................................................................................................... 286
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
5
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
6
‘9 (65) декабрь 2012 г.
PRACTICAL MEDICINE ¹ 9 (65) / 2012 SCIENTIFICAL AND PRACTICAL REVIEwED MEDICAL JOURNAL Founder:
• Kazan State Medical Academy • ОAS «Praktika» Publisher: ОAS Praktika
Director: D.A. Yashanin / e-mail: dir@mfvt.ru Publishing editor: J.V. Dobryakova Head of advertising department: L.Y. Rudakova / gmasternn@mail.ru
Editorial office:
420012, RT, Kazan, Schapova str., 26, office 200 "D", p/o box 142 tel. (843) 267-60-96 e-mail: mfvt@mfvt.ru, www.mfvt.ru/www.pmarchive.ru this magazine extends among the broad audience of practising doctors at specialized exhibitions, thematic actions, in profile treatment-and-prophylactic establishments by address delivery and a subscription. all medical products advertised in the given edition, products of medical destination and the medical equipment have registration certificates and certificates of conformity.
issn 2072-1757 Any use of materials without the permission of edition is forbidden. Editorial office does not responsibility for the contents of advertising material. The certificate on registration of mass-media ПИ ¹ ФС77-37467 11.09.2009 y. Issued by the Federal Service for Supervision in sphere of Communications, Information Technology and Mass Communications.
16+
SUBSCRIPTION INDEX: 37148 IN RUSSIA 16848 IN TATARSTAN CIRCULATION: 3000 COPIES
The decision of the Presidium of the HAC journal for practitioners «Practical medicine» is included in the list of Russian refereed scientific journals, which should be published basic research results of dissertations for academic degrees of doctor and candidate of sciences (edited 10/22/2010)
editor-in-chief: S.V. Maltsev, PhD, professor / maltc@mail.ru editorial secretary: G.S. Mansurova, MD scientific consultant: PhD prof. L.I. Maltseva, PhD prof. G.R. Vagapova, PhD prof. A.O. Pozdnyak, PhD prof. R.M. Abdrakhmanov editorial counsil:
K.S. Zyyatdinov — Chairman of editorial board, PhD, professor
R.A. Abdulkhakov (Kazan), PhD, professor E.N. Akhmadeeva (Ufa), PhD, professor I.F. Akhtyamov (Kazan), PhD, professor L.A. balycova (Saransk), PhD, professor I.P. baranova (Penza), PhD, professor S.V. batyrshina (Kazan), PhD, professor A.L. bondarenko (Kirov), PhD, professor S.A. Dvoryansky (Kirov), PhD, professor V.M. Delyagin (Moscow), PhD, professor V.Ch. Fazilov (Kazan), PhD, professor R.S. Fassakhov (Kazan), PhD, professor V.V. Frizin (Ioshkar-Ola), MD R.H. Galeev (Kazan), PhD, professor A.S. Galyavich (Kazan), PhD, professor L.I. Gerasimova (Cheboksary), PhD, professor P.V. Glybochko (Moscow), PhD, professor, RAMS corresponding member Y.V. Gorbunov (Izhevsk), PhD, professor K.M. Hajiyev (baku), PhD, professor A.M. Karpov (Kazan), PhD, professor R.S. Khasanov (Kazan), PhD, professor D.M. Krasilnikov (Kazan), PhD, professor V.N. Krasnozhen (Kazan), PhD, professor N.N. Kryukov (Samara), PhD, professor O.I. Lineva (Samara), PhD, professor V.G. Maidannik (Kiev), PhD, professor L.I. Maltseva (Kazan), PhD, professor A.D. Makatsariya (Moscow), PhD, professor, PAMS corresponding member V.D. Mendelevich (Kazan), PhD, professor M. K. Mikhailov (Kazan), PhD, professor M.V. Pankova (Ioshkar-Ola), MD L.T. Pimenov (Izhevsk), PhD, professor L.Y. Popova (Orenburg), PhD, professor A.O. Pozdnyak (Kazan), PhD, professor V.F. Prusakov (Kazan), PhD A.I. Safina (Kazan), PhD, professor R.S. Shajmardanov (Kazan), MD Y.G. Sharabrin (Nizhniy Novgorod), PhD, professor N.P. Setko (Orenburg), PhD, professor V.M. Timerbulatov (Ufa), PhD, professor, RAMS corresponding member A.P. Tsibulkin (Kazan), PhD, professor G.R. Vagapova (Kazan), PhD, professor R.S. Valiev (Kazan), PhD, professor A.A. Vizel (Kazan), PhD, professor V.F. Zhernosek (Minsk), PhD, professor L.E. Ziganshina (Kazan), PhD, professor
tHemes oF nUmbers oF maGaZine in 2013:
Neurology. Psychiatry Surgery. Oncology Stomatology Cardiology. Heart surgery
Antimicrobic therapy. Pulmonology Pediatrics Obstetrics. Gynecology. Endocrinology
акушерство. ГИНекоЛоГИЯ. ЭНДокрИНоЛоГИЯ. ДерматовеНероЛоГИЯ
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
obstetrics. Gynecology. endocrinology. dermatovenerology СONTENT
LECTURES FOR DOCTORS A.D. MAKATSARIYA, S.V. AKINSHINA, V.O. BITSADZE, D.H. HIZROEVA, L.A. KAZAKOVA, Z.K. GADAEVA Septic shock in obstetrics: a new look at the pathogenesis................................................................................................................... 11 V.O. BITSADZE, A.D. MAKATSARIYA, D.H. HIZROEVA, N.A. MAKATSARIYA, E.V. YASHENINA, L.A. KAZAKOVA Thrombophilia as the most important link of the pathogenesis of pregnancy complications.......................................................................... 24 I.Z. KVIKVINIA The principle of selection of hormone replacement therapy ................................................................................................................. 32 A.O. POZDNYAK The possibilities of hormone replacement therapy from the position of modern international investigations...................................................... 35 A.D. MAKATSARIYA, S.V. AKINSHINA, V.O. BITSADZE, D.H. HIZROEVA, L.A. KAZAKOVA, Z.K. GADAEVA Pregnancy in women with cryptogenic ischemic stroke in anamnesis...................................................................................................... 39 A.I. ABDRAKHMANOVA, S.D. MAYANSKAYA, I.L. SERDYUK Heart rhythm disorders in pregnant................................................................................................................................................. 45 L.I. MALTSEVA, A.V. AHMETZYANOVA, L.N. FARRAKHOVA, N.A. NIGMATULLINA Сervical intraepithelial neoplasia: possibilities of diagnosis and treatment ............................................................................................... 52 M.V. ERMAN, T.M. PERVUNINA Fetal programming of renal function................................................................................................................................................ 56
THE ORIGINAL ARTICLEs D.M. NIKOGOSYAN, L.I. MALTSEVA, E.Y. YUPATOV The use of micronized progesterone to reduce the risk of preterm birth................................................................................................... 61 Y.V. STEPANOVA, E.P. SHATUNOVA Clinical and immunological characteristics of inflammatory diseases the adnexa of uterus........................................................................ 65 R.S. Zamaleeva, V.K. Lazareva, N.A. Cherepanova, I.V. Zhukov The features of the content regulatory of autoantibodies at intrauterine growth retardation.......................................................................... 69 L.I. MALTSEVA, L.N. FARRAKHOVA, A.V. AKHMETZYANOVA, N.A. NIGMATULLINA Evaluation of HPV-associated chronic cervicitis as a risk factor for cervical cancer.................................................................................... 73 A.V. CHERKASSKIY, N.V. BASHMAKOVA, T.B. TRETYAKOVA Relationship building of blood coagulation, mutation of the gene encodes the A-subunit of coagulation factor XIII (F13A1) and severity of postoperative pelvic adhesions................................................................................................................................................... 77 А.S. VANYARKINA, N.N. МАRTUNOVITCH, N.I. MICHEEVA, S.V. МOLEVA, О.G. IVANOVA, O.S. FEDOROVA, A.D. APOSTOLOVA Strategie of pain management in newborn at the neonatal intensive care unit........................................................................................... 80 E.V. SIVOV, V.V. KOVALEV, P.B. TSYVIAN Evaluation of diagnostic possibilities of a long distance fetal monitoring in pregnant women with placental isufficiency....................................... 83 O.V. CHECHULINA, O.V. DANILOVA, Y.A. ORLOVA Somatic and reproductive health of adolescent girls with the syndrome CTD............................................................................................ 87
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
7
8
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
E.L. ONUCHINA, O.V. SOLOVYEV, S.G. ONUCHIN, O.V. MOCHALOVA, A.O. POZDNYAK Gender characteristics of atrial fibrillation in patients with type 2 diabetes................................................................................................ 92 A.G. FATKHULLIN, A.O. POZDNYAK Relationship androgen metabolism in men with sexual dysfunction in various endocrine and urological disorders............................................. 97 B.J. PASHAEV, G.R. VAGAPOVA, D.V. BOCHKAREV, V.I. DANILOV, A.G. ALEKSEEV, A.G. GUBAEVA, F.A. NASYBULLINA Transnasal surgery of pituitary adenomas in the Republic of Tatarstan.................................................................................................... 100 D.S. ALAEV, A.P. KALININ, I.V. KOTOVA, I.A. KAZANTSEVА, A.G. GADZYRA, G.S. MOLCHANOVА, P.V. ASTAKHOV Reoperation at primary hyperparathyroidism..................................................................................................................................... 103 S.N. PAMPUTIS, Y.K. ALEKSANDROV, Y.N. PATRUNOV Use of interstitsial laser photocoagulation in treatment primary hyperparathyreosis.................................................................................... 106 S.A. LUKYANOV, S.V. SERGYIKO, V.A. PRIVALOV The impact of operational access to intraoperation hemodynamics in patients suffering from feohromotsytoma................................................ 109 M.E. BELOSHITKY, A.P. KALININ, O.P. BOGATIREV, G.A. POLYAKOVА, V.I. SHUMSKY Long-term results of surgical treatment of adrenal insidentalomas.......................................................................................................... 113 L.E. GUREVICH, E.I. PANTELEYEVА, N.A. KORSAKOVА, I.A. KAZANTSEVА, A.V. EGOROV, T.A. BRITVIN, I.A. VASILEV, E.I. USTINOVА Somatostatin receptors expression 1, 2, 3, and 5 types in pancreatic neuroendocrine tumors...................................................................... 117 F.A. NASYBULLINA, G.R. VAGAPOVA, B.U. PASHАEV, D.V. BOCHKAREV Age and gender features clinical course of prolactin-secreting pituitary adenomas..................................................................................... 120 Y.I. KARACHENTSEV, O.O. KHYZHNYAK , М.R. MYKYTYUK Institute of Problems of Endocrine Pathology named after V.J. Frequency, structure and mechanisms of carbohydrate metabolism desorders in patients with acromegalia............................................................................................................................................ 124 G.A. LEZHENKO, E.V. GLADUN The hormonal markers of formation of arterial hypertension in obese adolescents..................................................................................... 129
THE ORIGINAL ARTICLEs (BASED ON DISSERTATIONS) M.A. MAKEYKINA, M.A. LIVZAN Genetic prognostic factors of course of nonspecific ulcerative colitis ...................................................................................................... 133 O.Y. GALAEVA, V.F. MARTEMYANOV, S.A. BEDINA, M.Y. STAZHAROV, E.E. MOZGOVAYA, A.B. ZBOROVSKIY Enzymes of purine metabolism in blood cells of patients with osteoarthritis in the evolution of the disease...................................................... 137 T.V. DANILOVA Epilepsy in acute and chronic cerebral circulatory disorders and its drug treatment.................................................................................... 141 A.Y. DEVYATKIN, A.N. CHUGUNOV, E.N. GOURIEV Application of ultrasonic studies dimensional volume image reconstruction in the diagnosis of a hiatal hernia.................................................. 146 N.P. PASHTAEV, V.V. TRUBIN, D.V. RIZHEVSKI The combined treatment of hemangiomas in children.......................................................................................................................... 151 Y.V. SKIBO, N.S. KURMAEVA, V.N. TSIBULKINA, Z.I. ABRAMOVA The structure of the main populations of lymphocytes in patients atopic asthma of varying severity............................................................... 154
Dermatovenerology R.M. ABDRAKHMANOV, B.V. KHALILOV, L.A. YUSUPOV, D. TODD Peculiarities of sexual dysfunction in male patients with chronic prostatitis associated with sexually transmitted infections.................................. 159
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
9
R.M. ABDRAKHMANOV, B.V. KHALILOV, D.V. RYUMIN The effectiveness of the digital endoscopic optical fiber technologies in diagnostics of chronic recurrent trichomoniasis the male reproductive system..................................................................................................................................................................................... 164 D.R AKBEROVA, S.V. BATYRSHINA Human papillomavirus infection: the modern diagnosis and therapy....................................................................................................... 168 E.V. FAIZULLINA, D.V. FRIZIN, L.K. BUNAKOVA Clinical and organizational aspects of care for patients with anogenital warts as the most important factor in maintaining reproductive health......... 170 S.V. BATYRSHINA, E.E. GALICHANOVA, D.R. AKBEROVA Candidal and papillomavirus infection in women with inflammatory and dystrophic diseases of the vulva and vagina........................................ 175
cinical observations V.N. OSLOPOV, A.R. SADYKOVA, A.A. GILMANOV, M.G. TREGUBOVA Case full recovery patients with thromboembolism both pulmonary artery branches, caused by gigantic uterine myoma.................................... 181 S.N. STYAZHKINA, A.V. LEDNEVA, V.I. KOROBEJNIKOV, M.A. SULTANOVA Clinical case of the pancreatonecrosis in the early postoperative period at the patient with the endocrine pathology.......................................... 183 N.H. GABITOVA, F.M. KAZAKOVA, R.N. KHAKIMOVA The case of rare diseases at the newborn child................................................................................................................................. 185
brief reports R.I. Gabidullina, T.V. Baimova The effectiveness of individual dosed low-level laser therapy in patients with chronic inflammatory diseases of appendages of a uterus............... 188
History of medicine L.A. KOZLOV, N.V. YAKOVLEV Beginning of cesarean section in Kazan........................................................................................................................................... 190
drugs and equipment A.Y. ZUBKOV, M.E. SITDIKOVA, E.A. ZUBKOV Clinical effectiveness «Sonizin» in patients with diseases of lower urinary tract subjected to various endourological interventions........................ 195 D.M. GASIMOVА, M.A. MELNIKOVА, N.N. RUHLYADA, E.I. BIRYUKOVA Efficiency adjuvant cycling destination buserelin-depot after surgery treatment combined forms of endometriosis in order to normalize of volume menstrual blood loss and conservation of ovarian reserve.................................................................................................................... 201 G.B. DIKKE, L.V. EROFEEVA Ignorance of laws does not relieve from responsibility......................................................................................................................... 205 E.I. KASIHINA, N.T. GAYIBOVА The comparative effectiveness of different schemes preoperative preparation of patients with benign diseases of the cervix . ............................ 209 E.F. KIRA, V.N. PRILEPSKAYA, M.N. KOSTAVA, E.V. GAMIROVA, E.R. DOVLETHANOVA, E.A. DUSHKINА, G.R. BAYRAMOVА, D.J. TROFIMOV, A.E. DONNIKOV Current approaches to the selection of the drug of the local action in the treatment of bacterial vaginosis....................................................... 213 O.I. LETYAEVA, O.A. GIZINGER, I.I. DOLGUSHIN Problems of therapy of inflammatory diseases of the reproductive tract of women from the point of view of the clinician..................................... 218
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
10
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
O.V. CHECHULINA Diseases of mammary glands, as a factor of violations of reproductive function of women........................................................................... 223 E.N. KRAVCHENKO, O.Y. TSYGANKOVA, K.P. KROPMAER Clinical effectiveness preparation SIDERAL at the treatment of iron deficiency anemia in pregnancy............................................................. 227 I.M. KIRICHENKO Use of drug «Myramistin®» in infectious pathology in gynecology (review).............................................................................................. 231 S.I. ROGOVSKAYA, E.S. AKOPOVA, E.A. COGAN Improving the diagnostic and treatment approaches to genital HPV infection............................................................................................ 236 M.M. SAFRONOVA, J.M. GRENKOVA Modern approaches to radiosurgery diseases of the cervix in women of different age periods of life............................................................. 241 MENORIL and MENORIL plus — a modern non-hormonal relief of climacteric symptoms and prevention of osteoporosis.................................. 245 Treatment of postpartum hemorrhage — a focus on the saving of a woman’s life...................................................................................... 247 Preterm delivery: the ways of solutions............................................................................................................................................ 250 Y.M. GRENKOVA, M.M. SAFRONOVA Comprehensive examination and treatment of patients with benign cervical disease inflammatory genesis..................................................... 253 O.I. LINEVA, L.D. SOLOVOVA, J.A. ARTYCH, A.V. KAZAKOVA, I.A. BERDNIKOVA Pathogenetic mechanism of the clinical efficiency of complex therapy retrochorial hematomas..................................................................... 258 A.M. AMERKHANOVA, O.G. ZHILENKOVA, O.L. VORONINA, M.E. SUBBOTINA, S.A. LISUNOVA, L.V. FEKLISOVA, E.R. MESKINA Features the species composition of bifidobacteria isolated from healthy children...................................................................................... 261 Z.K. BORISOVА Specialized product «Milky Way» is a good breastfeeding support......................................................................................................... 265 E. PIHA Application of medical lubricant gel “MONTAVIT - gel” in gynecology...................................................................................................... 267 A.N. BARINOVA, S.L. PLAVINSKI Modeling influence of interferon inductor (on example of cyclopheron) on probability of developing associated with human papillomavirus infection cervical cancer............................................................................................................................................................... 269 J. Tarasova Health is under control................................................................................................................................................................. 272 T.V. SOKOLOVA, A.P. MALYARCHUK A differentiated approach to the use scabicides for scabies.................................................................................................................. 273 A.V. KUDRYAVTSEVA, O.A. MOROZOVA The colonization by staphylococcus of skin children with atopic dermatitis as a criterion of the effectiveness of external treatment....................... 279 I.V. POLESKO, V.V. MALINOVSKAIYA Interferons in dermatovenerology................................................................................................................................................... 283 Information for author....................................................................................................................................................... 286
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
11
Лекции ДЛЯ ПРАКТИКУЮЩИХ ВРАЧЕЙ УДК 616.94:618.2-036.1 А.Д. МАКАЦАРИЯ, С.В. АКИНЬШИНА, В.О. БИЦАДЗЕ, Д.Х. ХИЗРОЕВА, Л.А. КАЗАКОВА, З.К. ГАДАЕВА Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Септический шок в акушерстве: новый взгляд на патогенез
|
Макацария Александр Давидович член-корреспондент РАМН, профессор, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии медикопрофилактического факультета 119333, г. Москва, ул. Д. Ульянова, д. 4, корп. 2, кв. 432, тел. 8-903-728-08-97, e-mail: gemostasis@mail.ru
В статье представлены современные данные о патогенезе септического шока в акушерстве, молекулярные основы развития синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) и эндотелиальной дисфункции при этом состоянии. Показана ключевая роль ССВО в патогенезе катастрофического антифосфолипидного синдрома (КАФС) — наиболее тяжелой формы АФС, которая полиорганной проявляется множественными тромбозами жизненно важных органов и развитием полиорганной недостаточности на фоне высокого титра АФА. Представлена взаимосвязь процессов воспаления и коагуляции и новые молекулярные механизмы тромбозов и системного воспалительного ответа, обусловленные дефицитом протеазы ADAMTS-13. Ключевые слова: септический шок, системный воспалительный ответ, антифосфолипидный синдром, дефицит протеазы ADAMTS-13.
A.D. MAKATSARIYA, S.V. AKINSHINA, V.O. BITSADZE, D.H. HIZROEVA, L.A. KAZAKOVA, Z.K. GADAEVA First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov
Septic shock in obstetrics: a new look at the pathogenesis The article presents the current data on the pathogenesis of septic shock in obstetrics, the molecular basis of systemic inflammatory response syndrome (SIRS), and endothelial dysfunction in this condition. Shows a key role in the pathogenesis of SIRS catastrophic antiphospholipid syndrome (KAFS) - the most severe form of APS, which appears multiple thrombosis of the vital organs and the development of polyorgan failure coupled with a high titre of AFA. Shows the relationship of inflammation and coagulation, and new molecular mechanisms of thrombosis and systemic inflammatory response, caused by deficiency of protease ADAMTS-13. Keywords: septic shock, systemic inflammatory response, antiphospholipid syndrome, deficiency of protease ADAMTS-13.
Воспаление — комплексная сосудисто-мезенхимальная реакция на повреждение ткани, вызванное разнообразными агентами: инфекционными, различными химическими и физическими факторами, иммунными комплексами. Эта реакция была выработана организмом в ходе филогенеза и направлена на устранение патогенного агента и на восстановление структуры и функций поврежденных тканей. Воспалительный ответ может носить как локальный, так и генерализованный характер. Реакция воспаления выполняет не только защитно-приспособительную функцию, но и участвует в патогенезе многих заболеваний. Септические осложнения являются одной из самых
сложных проблем теоретической и практической медицины. По данным Американского центра по контролю заболеваний (Centers for desease control — CDC), септический шок занимает 13-е место среди причин смертности в стране, а за последние 10 лет наблюдается почти 139%-е повышение заболеваемости сепсисом. Во многом это связано с увеличением числа пациентов со сниженным иммунным статусом, с возрастающим использованием инвазивных диагностических и лечебных процедур, с повышением резистентных к антибиотикам микроорганизмов. Притом что методы антибиотикотерапии и реанимационных мероприятий совершенствуются, смертность от сепсиса сохраняется
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
12
‘9 (65) декабрь 2012 г.
Таблица 1. Классификация ССВО
ССВО
Диагноз ССВО устанавливается при наличии двух и более следующих клинических признаков: • температура > 38 °С или < 36 °С ЧСС>90 уд/мин • частота дыхания >20/мин или РСО2<32 кПа/мл (для больных, находящихся на ИВЛ) • лейкоцитоз > 12x109/л или лейкопения < 4х 109/л > 10 % юных форм лейкоцитов
Сепсис
Состояние, при котором наблюдается не менее двух признаков ССВО при наличии инфекционного очага, подтвержденного выделением возбудителя из крови
Тяжелый сепсис
Сепсис, сопровождающийся появлением полиорганной недостаточности, перфузнонными нарушениями (включая лактатацидоз, олигурию, острое нарушение психического статуса) и развитием артериальной гипотензии, корригирующихся при применении методов интенсивной терапии
Септический шок
Тяжелый сепсис, сопровождающийся стойкой гипотензией и перфузионными нарушениями, не поддающимися коррекции путем адекватной инфузионной, инотропной и вазопрессорной терапии. Под сепсис/ССВОиндуцированной гипотензией понимают САД < 90 мм рт. ст. либо снижение САД более чем на 40 мм рт. ст. от исходных показателей в отсутствии других причин гипотензии. Пациенты, получающие инотропные или вазопрессорные препараты, могут не иметь гипотензии, тем не менее, сохраняются признаки гипоперфузионных нарушений и дисфункции органов, которые относятся к проявлениям септического шока
Синдром полиорганной недостаточности
Нарушение функции двух или более жизненно важных органов у пациентов с тяжелым ССВО, у которых не удается поддерживать гомеостаз без специфических мероприятий интенсивной терапии
Молекулярные основы патогенеза синдрома системного воспалительного ответа. на постоянно высоком уровне, составляя от 36 до 60% в зависимости от тяжести заболевания. Несмотря на достижения в области оказания акушерской и гинекологической помощи, сепсис остается ведущей причиной материнской смертности наряду с кровотечениями, тромбоэмболиями и эклампсией. Бактериемия у пациенток акушерских и гинекологических стационаров наблюдается в 0,7% случаев. При этом сепсис развивается у 5-25% пациенток (Lapinsky et al., 1997). Септический шок наблюдается значительно реже и составляет 3-5% от всех гнойно-септических заболеваний в акушерстве. Летальность при акушерском септическом шоке достигает 20-50%. Хотя частота септического шока в акушерскогинекологической клинике в настоящее время низкая, тем не менее, септические осложнения занимают одно из первых мест в структуре причин материнской смертности. Особенно важно, что более чем в 70% случаев материнскую смертность, связанную с инфекциями, можно предотвратить. Это возможно только при условии знания патогенеза септического шока, выработке настороженности в отношении инфекционных осложнений, при их раннем выявлении и грамотной терапии. Беременность характеризуется иммуносупрессией, которая предрасполагает к развитию септических осложнений. Основными причинами акушерского септического шока служат: эндометрит после кесарева сечения (15-85%) и естественных родов (1-4%), мочевые инфекции (1-6%), септический аборт (1-2%), хорионамнионит (1%), синдром токсического шока (1%) [Gonik B., 1986]. Другие факторы риска включают длительный безводный промежуток, беременность на фоне ВМС, инструментальные вмешательства на органах мочеполовой системы. История вопроса. Впервые термин «сепсис» (греч. sepsis — гниение) был введен в IV в. до н.э. Аристотелем для обозначения процесса
отравления организма продуктами «разложения и гниения» собственных тканей. Большинство современных знаний о патогенезе септического шока было получено на основании наблюдений за пациентами с сепсисом или с помощью экспериментальных моделей сепсиса. В 1894 г. Санарелли (G. Sanarelli) первый обнаружил качественно различную реакцию организма в ответ на введение двух одинаковых доз тифозного токсина с интервалом в 24 ч. Так, если первая инъекция не вызывала видимых повреждений в организме животного, то вторая приводила к его гибели. Швартцман (G. Schwartzman) в 1928 г. провел внутрикожную и последующую внутривенную инъекцию фильтрата В. typhosis с интервалом в 24 ч. и описал выраженную местную реакцию в месте внутрикожной инъекции, при которой возникали геморрагический некроз, деструкция стенки сосудов, местное кровоизлияние. Впервые клиническая картина септического шока была описана именно в связи с акушерскими осложнениями. В 1955 г. Williams E.Studdiford профессор (1897-1964) акушерства и гинекологии медицинского университета в Нью-Йорке, руководитель отделения акушерства и гинекологии и госпитале Bellevue в Нью-Йорке и его ученик Gordon Watkins Douglas (род. 1921 г.) описали ранее неизвестный синдром, названный ими «плацентарной бактериемией». Они наблюдали 7 женщин, у которых септический аборт осложнился внезапным развитием гипертензии, резистентной к традиционной вазопрессорной терапии. Причем падение давления не было обусловлено массивной кровопотерей. При гистологическом исследовании было обнаружено обсеменение плаценты грамотрицательными бактериями. Studdiford и Douglas предположили, что причиной гемодинамических нарушений является поступление эндотоксина из очага инфекции - плаценты — в системный кровоток женщины.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
Williams E.Studdiford
Gordon Watkins Douglas
В 1992 г. Чикагская Международная согласительная конференция Американской ассоциации торакальных врачей (American college of Chest Physicans - АССР) и общества по лечению больных, находящихся в критическом состоянии (Society of Critical Care Medecine - SCCM), приняла решение об унификации терминологии, касающейся сепсиса и его клинических проявлений. Одним из значимых решений конференции стало введение термина «синдром системного воспалительного ответа» - ССВО (Systemic Inflammatory Response Syndrome - SIRS). Автором термина является Roger С. Bone.
Roger С. Bone (1941-1997) Терминология и классификация синдрома системного воспалительного ответа. ССВО, или SIRS, определяют как неспецифический системный ответ организма на инфекционные агенты и различные неинфекционные экстремальные воздействия: травму, ожоги, ишемию, радиационные повреждения, шоки, цирроз печени, панкреатит, онкологические заболевания, иммунодефицита. Единая классификация, созданная в 1992 г., выделила следующие состояния: бактериемия, ССВО, сепсис, тяжелый сепсис, септический шок, синдром полиорганной недостаточности (СПОН) — и дала новый импульс к развитию представлений о генерализованном ответе организма как об ответной реакции не только на инфекционные агенты, но и на неинфекционные повреждающие факторы (табл. 1). Таким образом, согласно современным представлениям, ССВО является острой, неспецифической, неконтролируемой реакцией в ответ на воздействие повреждающего стимула. В результате повреждения или инфицирования тканей в организме человека разворачивается сложная и многокомпонентная последовательность реакций, направленных на предотвращение дальнейшей тканевой деструкции, на изоляцию и уничтожение патогена, активацию репаративных процессов и восстановление исходного гомеостаза. В норме в организме поддерживается баланс провоспалительных и противовоспалительных медиаторов, тогда как при ССВО в результате массивной агрессии повреждающего фактора происходит неконтролируемая избыточная активация провоспалительных агентов, которые запускают целый спектр реакций, влекущих за собой генерализованное повреждение тканей и развитие полиорганной недостаточности. Основные механизмы
13
развития ССВО — повреждение эндотелия, активация лейкоцитов, внешнего и внутреннего путей коагуляции, нарушение фибринолиза, гиперагрегация тромбоцитов, воздействие на систему комплемента, калликреин-кининовую систему, обмен катехоламинов и глюкокортикоидов, нарушение адекватного иммунного ответа (табл. 2). Согласно современным представлениям, в основе реакции СанареллиШвартцмана лежит системный ответ организма на инфекцию, опосредуемый воспалительными цитокинами и приводящий к развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома). Таблица 2. Компоненты, обеспечивающие формирование синдрома системного воспалительного ответа Клеточные медиаторы: Лейкоциты: • Гранулоциты; • Моноциты; • Естественные киллеры; • В-лимфоциты; Эндотелий; Тромбоциты; Адипоциты; Гепатоциты. Гуморальные медиаторы: Коагуляционный каскад; Система комплемента; Продукты метаболизма арахидоновой кислоты; Цитокины и хемокины; Факторы роста; Молекулы адгезии; Вазоактивные пептиды и амины; Брадикинин и другие кинины; Эндогенные опиоиды и эндорфины; Токсические свободные радикалы кислорода; Факторы роста. Экзогенные медиаторы: Эндотоксин; Экзотоксин и другие токсины.
Для предотвращения избыточных проявлений системного воспаления в организме включаются механизмы негативного контроля, опосредованные продукцией противовоспалительных цитокинов и растворимых ингибиторов провоспалительных цитокинов. R.С. Bone в 1997 г. определил это явление как компенсаторный системный противовоспалительный ответ (Compensatory Anti-Inflammatory Response Syndrome — CARS). При сбалансированном течении CARS подавляет системную воспалительную реакцию. Однако при чрезмерной выраженности CARS индуцирует развитие глубокой иммунодепрессии, что клинически проявляется хронизацией или диссеминацией инфекции, нарушением процессов репарации, усугублением эндотоксикоза и формированием поздней полиорганной недостаточности, что в совокупности предопределяет летальный исход на поздних этапах ССВО. Таким образом, была разработана концепция двухфазного течения ССВО. В основе системной воспалительной реакции лежит запуск цитокинового каскада, который включает, с одной стороны, провоспалительные цитокины, а с другой — противовоспалительные медиаторы (табл. 3). Баланс между этими двумя антагонистическими группами во многом определяет характер течения и исхода процесса. В развитии ССВО выделяют пять стадий: 1) начальная (индукционная) стадия — представлена локальным воспалительным ответом на воздействие повреждающего фактора;
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
14
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
Таблица 3. Провоспалительные и противовоспалительные медиаторы Провоспалительные медиаторы
Противовоспалительные медиаторы
Фактор некроза опухолей-α (TNF-α) Интерлейкины (ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-15) Интерферон-у (ИФН-γ)
Антагонист рецептора ИЛ-1 (ИЛ-1Ra) ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13 Рецептор ИЛ-1 II типа (ИЛ-1RII)
Тромбоксан А2 (ТХА2) Фактор активации тромбоцитов (PAF) Фосфолипаза А2 (PLA2) Ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI1) Простагландины Простациклин (PGI2) Моноцитарный хемоаттрактантный протеин (МСР)
Трансформирующий фактор роста β (TGF-β) Растворимый рецептор TNF-α Антагонист рецептора лейкотриена В4 Липополисахарид-связывающий белок (LPB)
2) каскадная (медиаторная) стадия — характеризуется избыточной продукцией медиаторов воспаления и их выбросом в системный кровоток; 3) стадия вторичной аутоагрессии, для которой характерно развитие клинической картины ССВО, формирование ранних признаков органной дисфункции; 4) стадия иммунологического паралича — стадия глубокой иммуносупрессии и поздних органных нарушений; 5) терминальная стадия. Ключевым звеном развития полиорганной недостаточности при ССВО является повреждение сосудистого эндотелия (рис. 1). Формирование эндотелиальной дисфункции происходит под действием широкого спектра медиаторов воспаления и обусловливает активацию процессов коагуляции, системы комплемента, клеток крови, в первую очередь макрофагов и нейтрофилов. В результате массивного выброса провоспалительных цитокинов происходит непрерывная стимуляция лейкоцитов, макрофагов, их неконтролируемая активация и высвобождение широкого спектра медиаторов воспаления, включая цитокины, фактор активации тромбоцитов (PAF), колонестимулирующие факторы, метаболиты цикла арахидоновой кислоты, тромбоксан А2, простагландины, лейкотриены, свободные радикалы кислорода, различные протеазы, которые участвуют в повреждении тканей. Активация экспрессии лейкоцитарных и эндотелиальных молекул адгезии, продукции хемокинов эндотелиальными клетками способствует миграции клеток крови через сосудистую стенку, что также вносит вклад в прогрессирование тканевых повреждений. Под действием цитокинов происходит избыточная продукция NO, что во многом предопределяет развитие шока. Сочетание повышенной проницаемости сосудистой стенки с практически полным отсутствием тонуса гладкой мускулатуры
Рисунок 1. Патогенез эндотелиальной дисфункции при ССВО:
Рисунок 2. Схема патогенеза полиорганной недостаточности при ССВО
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г. приводит к развитию рефрактерной гипотензии при септическом шоке. Под действием провоспалительных цитокинов происходит системная активация процессов коагуляции. В результате обнажения прокоагулянтной поверхности субэндотелиального матрикса увеличивается экспрессия тканевого фактора. Избыточная продукция тромбина, PAF, клеточных молекул адгезии способствует вовлечению в патологический процесс тромбоцитарного звена гемостаза. Неотъемлемой частью патогенеза ССВО является ДВС-синдром, характеризующийся сменой фаз гиперкоагуляции и коагулопатии потребления и развитием геморрагических, тромботических и ишемических повреждений. Прогрессирующие нарушения работы сердечнососудистой системы, увеличение проницаемости сосудистой стенки, дефицит объема циркулирующей крови (ОЦК), неспособность поврежденного эндотелия участвовать в адекватной регуляции сосудистого тонуса — все это проводит к развитию шока и возникновению дисфункции жизненно важных органов (развитию «шоковых органов»). Терминальная стадия ССВО характеризуется полной дисрегуляцией иммунных механизмов и развитием необратимой полиорганной недостаточности (рис. 2). Основу патогенеза ССВО составляет генерализованная неконтролируемая продукция провоспалительных цитокинов. При этом ведущая роль принадлежит цитокинам TNF-α, ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-10. Активация воспалительного каскада происходит в определенной последовательности. В процесс инициации системного воспалительного ответа вовлечены так называемые ранние цитокины (TNF-α, ИЛ-1β). Их введение экспериментальным животным приводит к развитию клинической картины сепсиса, а их блокада позволяет уменьшить проявления системной воспалительной реакции (Blackwell et al., 1996). TNF-α — первый цитокин, который транзиторно появляется в циркуляции на экспериментальной модели эндотоксинемии как у приматов, так и у человека; пиковой концентрации он достигает через 90 мин. Немного позже происходит высвобождение ИЛ-lβ, ИЛ-6, ИЛ-10, частично опосредованное TNF-α. Один из важнейших источников цитокинов — Т-клетки. В зависимости от спектра продуцируемых цитокинов выделяют Т-хелперы-1 (Th-1), продуцирующие ИЛ-2, ИФН-γ, TNF-α и Т-хелперы-2 (Th-2), которые являются источником противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ1, ИЛ-13. Th-1 являются эффекторами клеточного иммунного ответа, a Th-2 — гуморального. ИФН-γ, продуцируемый СВ8+-лимфоцитами, NK-клетками и нейтрофилами, и ИЛ12, синтезируемый макрофагами и дендритными клетками, способствуют дифференцировке Th-0 в Th-1 и препятствуют формированию Th-2-фенотипа. ИЛ-4 и ИЛ-10, продуцируемые тучными клетками и эозинофилами, наоборот, активируют гуморальный и подавляют клеточный иммунный ответ. Дисбаланс Th- 1/Th-2-цитокинов лежит в основе формирования эндотелиальной дисфункции при различных патологических процессах. Провоспалительные цитокины (TNF-α, ИЛ-1, ИЛ-6) продуцируются различными клетками, вовлеченными в формирование воспалительных инфильтратов сосудистой стенки (макрофагами, эндотелиоцитами, Т-хелперами, фибробластами, гладкими миоцитами) и способствуют лейкоцит-опосредованному повреждению эндотелиального слоя, активации прокоагулянтных механизмов (вследствие индукции экспрессии тканевого фактора (TF) и снижения активности антикоагулянтных факторов — протеина С (PC) и протеина S (PS)). TNF-α выполняет важнейшие функции
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
15
в период запуска воспаления: активирует эндотелиальные клетки и лейкоциты, увеличивает проницаемость эндотелия, цитотоксичность фагоцитов, адгезивные свойства лейкоцитов. Он способствует миграции лейкоцитов в зону воспаления и их дегрануляции, что обусловливает развитие тканевых повреждений. Действуя синергично с ИЛ-2, TNF-α активирует Т-клетки. В ряде экспериментов выявлено, что инфузия человеку рекомбинантного TNF-α сопровождается развитием клинических проявлений ССВО (лихорадка, изменения гемодинамики, коагулопатия, повышение уровня печеночных ферментов в плазме). TNF-α участвует в формировании органной дисфункции при ССВО. Так, введение TNF-α животным и человеку сопровождалось легочной гипертензией, увеличением проницаемости сосудов микроциркуляторного русла в легочной ткани, угнетением работы миокарда (Martin et al., 1994). TNF-α может служить маркером тяжести ССВО и прогностически неблагоприятным признаком исхода патологического процесса (Pinsky et al., 1993). Центральную роль в патогенезе системного ответа на воспаление играет эндотелиальная дисфункция. В результате повреждения эндотелия развивается каскад патологических процессов, прогрессирует тканевая гипоксия, возникают глубокие нарушения в системе гемостаза и развивается ДВС-синдром, что в совокупности приводит к необратимым нарушениям функций всех органов и тканей. Эндотелий тонко реагирует как на провоспалительные, так и на противовоспалительные сигналы, регулирует множество биологических процессов, включая сосудистый тонус, коагуляцию и тромбообразование, воспалительные и иммунные реакции, репарацию и целый ряд метаболических реакций организма. В норме антикоагулянтная и антитромботическая способность эндотелия преобладает над его прокоагулянтными свойствами. Однако под действием повреждающих факторов изменяется фенотип эндотелиального слоя и проявляется его прокоагулянтная активность. Повреждение эндотелия может быть результатом воздействия различных стимулов, включая механическую травму сосудов, провоспалительные цитокины (TNF-α, ИЛ-1β, ИЛ-6), эндотоксины и другие компоненты клеточной стенки бактерий, атерогенные стимулы (ЛПНП, гомоцистеин), иммунные комплексы. Таким образом, понятие «эндотелиальная дисфункция» отражает генерализованное нарушение всех функций эндотелия, что сопровождается нарушением регуляции сосудистого тонуса и проницаемости, увеличением прокоагулянтной, проагрегантной, антифибринолитической и провоспалительной активности эндотелиального слоя. Взаимосвязь процессов воспаления и коагуляции. Процессы воспаления и коагуляции тесно связаны между собой и играют ключевую роль в развитии многих заболеваний. При сепсисе вследствие неконтролируемого выброса провоспалительных цитокинов происходит генерализованная активация свертывающей системы крови, развивается ДВС-синдром. Последний является ключевым фактором, обусловливающим развитие полиорганной недостаточности и смерти при ССВО. В свою очередь, многие компоненты когуляционного каскада способны стимулировать воспалительный ответ. Таким образом, при ССВО замыкается порочный круг процессов воспаления и коагуляции, которые, действуя в совокупности и взаимно активируя друг друга, формируют тяжелейшую клиническую картину, вплоть до развития полиорганной недостаточности. В настоящее время под системным воспалительным ответом организма понимают нарушение гомеостаза между
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
16
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
процессами воспаления, коагуляции и фибринолиза. Септический шок протекает с гиперактивацией всей системы гемостаза, включая прокоагулянтное и тромбоцитарное звенья. При ССВО наблюдаются признаки активации как внешнего, так и контактного пути коагуляции. Однако установлено, что активация свертывающей системы крови во время сепсиса управляется в основном через внешний путь, опосредованный тканевым фактором. В случае системного воспаления основным источником TF служат циркулирующие клетки крови — в основном, моноциты, но также и гранулоциты. При введении низкой дозы эндотоксина здоровым добровольцам отмечалось 125-кратное увеличение количества мРНК TF в моноцитах. Хотя многие провоспалительные цитокины повышают экспрессию TF, ведущую роль в этом процессе играет ИЛ-6. Кроме того, при сепсисе обнаружено повышенное количество тканевых микрочастиц в плазме, содержащих TF и способных активировать процессы воспаления и коагуляции. Как отмечалось ранее, TF активирует процессы коагуляции, которые в условиях системного воспаления становятся критическими и приводят к развитию ДВС-синдрома. Одним из важнейших признаков ДВС-синдрома, представляющим собой неотъемлемую часть патогенеза ССВО, является генерализованная активация факторов коагуляционного каскада. Факторы свертывания не только активируют процессы коагуляции, но и принимают непосредственное участие в прогрессировании воспалительного ответа. Они взаимодействуют со специфическими клеточными рецепторами, активируют внутриклеточную передачу сигнала и стимулируют экспрессию различных медиаторов воспаления. Ведущую роль в этом процессе играет взаимодействие факторов свертывания крови, прежде всего тромбина, фактора Ха и комплекса TF—VIIa, с PARs (protein-activated receptors, или рецепторы, активируемые протеазами). Например, активация PAR-2 под действием комплекса TF—VIIa приводит к усилению продукции макрофагами активных радикалов кислорода и молекул адгезии, активации взаимодействия лейкоцитов с эндотелием и экспрессии провоспалительных цитокинов (TNF-α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8). В свою очередь, эти цитокины усиливают экспрессию PAR-2 на эндотелии и продукцию тромбина моноцитами. Одним из ключевых факторов, регулирующих процессы коагуляции и воспаления, является тромбин. Он принимает участие в регуляции многих биологических процессов, включая коагуляцию, фибринолиз, а также функции эндотелия, тромбоцитов и лейкоцитов (рис. 3). Система фибринолиза играет важную роль в патогенезе Рисунок 3. Биологические эффекты тромбина
‘9 (65) декабрь 2012 г. ССВО. У мышей с дефицитом активаторов плазминогена при введении эндотоксина наблюдается усиление процессов отложения фибриновых сгустков в органах и тканях по сравнению с контрольной группой, тогда как у мышей с дефектом гена PAI-1 при введении эндотоксина тромбозы микроциркуляторного русла не возникают. Высокий уровень PAI-1 является прогностически неблагоприятным признаком у пациентов с ДВС-синдромом. Интересно, что при полиморфизме гена PAI-1 в области промотора, обусловливающем большую чувствительность этого гена к стимулирующему влиянию ИЛ-1, уменьшается выживаемость при менингококковом сепсисе (Hermans et al., 1999). Фибриноген и фибрин, в свою очередь, способствуют формированию воспалительного ответа. Эти факторы непосредственно стимулируют экспрессию провоспалительных цитокинов TNF-α и ИЛ-1β на мононуклеарных клетках и активируют продукцию хемокинов (ИЛ-8, МСР-1) эндотелиальными клетками и фибробластами. Компоненты фибринолитической системы, в частности u-РА и его рецептор u-PAR, принимают участие в регуляции воспалительного ответа, что связано с их способностью модулировать процессы клеточной миграции. Прокоагулянтное состояние при ССВО может прогрессировать вследствие несостоятельности физиологических антикоагулянтных систем. Важнейшее значение при этом имеет эндотелиальная дисфункция. Повреждение эндотелия приводит к нарушению функции основных регуляторов коагуляционного каскада: AT III, TFPI и антикоагулянтного пути PC, включающего ТМ, PC и PS, EPCR. Помимо антикоагулянтной функции эти факторы выступают в роли противовоспалительных агентов. AT III напрямую связывается с лейкоцитами и способствует снижению экспрессии рецепторов цитокинов и хемокинов. Кроме того, показано, что AT III активирует экспрессию противовоспалительного цитокина ИЛ-10. Важнейшим фактором, обладающим противовоспалительной активностью, является ТМ. Вопервых, он участвует в активации PC, которому присущи антикоагулянтные и противовоспалительные свойства. Во-вторых, ТМ активирует TAPI (тромбин-активируемый ингибитор фибринолиза). TAPI является важнейшим ингибитором компонента комплемента С5а и, таким образом, препятствует комплемент-опосредованному повреждению эндотелия. В-третьих, ТМ связывает тромбин, блокируя, следовательно, формирование фибрина, активацию тромбоцитов и PARs. Противовоспалительное действие ТМ связано также с его способностью ингибировать адгезию лейкоцитов к активированному эндотелию. TFPI также обладает противовоспалительными свойствами. Ингибируя комплекс TF—VIIa, TFPI препятствует образованию тромбина и реализации его провоспалительных эффектов. Применение рекомбинантного TFPI в высоких дозах препятствует формированию тромбина при сепсисе. Однако физиологических доз TFPI отнюдь не достаточно для модулирования коагуляции при системном воспалении. Многочисленные экспериментальные данные свидетельствуют о значении PC не только для регуляции процессов коагуляции, но и как важнейшего модулятора воспалительного ответа. Так, у крыс с дефицитом PC наблюдается более выраженная воспалительная реакция на введение эндотоксина и увеличивается риск летальных исходов, тогда как введение PC приводит к
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г. уменьшению тяжести органных нарушений и снижению уровня смертности. АРС понижает экспрессию цитокинов и активность лейкоцитов у крыс с эндотоксинемией (Okajima et al., 2001). Противовоспалительный эффект АРС объясняется его способностью ингибировать генерацию тромбина и его взаимодействие с PARs. Кроме того, АРС конкурирует с тромбином за связывание с PARs. Таким образом, АРС препятствует реализации провоспалительных и прокоагулянтных эффектов тромбина, являющихся ключевыми причинами развития ДВС-синдрома и полиорганной недостаточности при ССВО. Противовоспалительное действие АРС связано с его способностью ингибировать продукцию моноцитами TNF-α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8 и блокировать Е-селектин-опосредованную адгезию лейкоцитов к активированным эндотелиоцитам. Противовоспалительный эффект PC опосредован его связыванием с EPCR. По структуре он гомологичен CD1 (МНС-1). Взаимодействуя с PC, EPCR ингибирует транслокацию NF-kB в ядро и, следовательно, предотвращает синтез цитокинов и молекул адгезии. EPCR также снижает экспрессию тканевого фактора на мононуклеарах при стимуляции эндотоксином и ингибирует апоптоз эндотелиоцитов. Комплекс EPCR- PC может подвергаться эндоцитозу, проникать в клеточное ядро и регулировать транскрипцию определенных генов. Однако значение этого процесса пока не определено. При ССВО наблюдается уменьшение активности всех естественных антикоагулянтных систем организма. Низкий уровень AT III, PC и PS коррелирует со смертностью у пациентов с ДВС-синдромом. При септическом шоке выявляется снижение уровня AT III, нарушение функционирования системы PC. Снижение уровня PC и AT III при системном воспалении связано с повышенным потреблением антикоагулянтных факторов в условиях активации коагуляционного каскада, с их разрушением под действием эластазы — продукта активированных нейтрофилов, а также с нарушением их синтеза, что является проявлением негативной острофазовой реакции при воспалении. Уменьшение активности системы PC при ССВО происходит еще и вследствие снижения экспрессии EPCR на эндотелии под действием провоспалительных цитокинов. Нарушение биологических функций системы PC происходит также за счет снижения количества ТМ на эндотелии. Это связано с усилением интернализации
Рисунок 4. Патогенез воспаления
активации
коагуляции
в
условиях
17
и ингибирования транскрипции ТМ под действием эндотоксина и провоспалительных медиаторов (TNF-α, ИЛ1β). Кроме того, при воспалении продукты активированных нейтрофилов снижают активность ТМ за счет окисления и его протеолитической деградации под действием эластазы. В результате протеолиза ТМ на сосудистом эндотелии в крови и в моче человека при различных патологических состояниях обнаруживается растворимый ТМ. Последний расценивается как маркер эндотелиального повреждения и ассоциированного с ним тромбоза, а также как доклинический маркер гестоза. Ниже представлена схема взаимосвязи коагуляции и воспаления (рис. 4). В условиях синдрома системного воспалительного ответа как активированный эндотелий, так и активированные моноциты продуцируют провоспалительные цитокины, которые стимулируют прокоагулянтные механизмы. Активация коагуляции дебютирует с экспрессии TF на активированных мононуклеарных и эндотелиальных клетках. Одновременно происходит подавление функции естественных антикоагулянтов и ингибирование фибринолиза, что способствует отложению фибрина в сосудистом русле и прогрессированию ДВС-синрома. Феномен молекулярной мимикрии, сидром системного воспалительного ответа и аутоиммунные заболевания. Все больший интерес ученых в настоящее время привлекает проблема взаимосвязи воспаления и аутоиммунных процессов. Яркой иллюстрацией взрывной активации аутоиммунных процессов на фоне инфекции с развитием самой тяжелой формы антифосфолипидного синдрома – катастрофического антифосфолипидного синдрома (КАФС)– является случай, описанный Науеm G. и соавт. (1999). КАФС развился у пациента с СКВ через 3 нед. после инфекции, вызванной Salmonella typhi, которая была успешно вылечена с помощью офлоксацина. Исследователи считают, что ЛПС S. typhi обладает иммуногенными и протромботическими свойствами. В дальнейшем было показано, что липид А грамотрицательных бактерий вызывает образование антител, способных связываться с b2-GPI, и появление феномена волчаночного антикоагулянта. В большинстве случаев аКЛ, синтезируемые под действием инфекционного агента, не являются патогенными и не способны взаимодействовать с b2-GPI. Однако появляется все больше данных о возможности выработки патогенных анти-b2-GPI-зависимых антител в условиях инфекции. Не исключено, что при наличии определенной генетической предрасположенности (определенного профиля HLA) инфекционные антитела могут приобретать способность к взаимодействию с b2-GPI. Например, появление патогенных свойств у инфекционных аКЛ может быть обусловлено мутацией их СDR3-домена, ответственного за связывание с b2-GPI. Существуют и другие механизмы развития КАФС под действием инфекции. Так, некоторые микроорганизмы обладают суперантигеном, способным активировать Т-клетки, которые, в свою очередь, стимулируют выработку аКЛ в В-лимфоцитах. Наконец, микроорганизмы могут содержать химические структуры, сходные с определенными аминокислотными последовательностями или конформационными структурами белков человеческого организма. При этом феномене, названном антигенной мимикрией, наблюдается нарушение толерантности к аутоантигенам, развитие специфического иммунного ответа под воздействием патогенного агента и перекрестной реактивности по отношению к собственным структурам
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
18
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
организма с формированием органных повреждений. Впервые концепция молекулярной мимикрии появилась в 1980-х гг., когда была выявлена перекрестная реактивность моноклональных антител к различным вирусным структурам и белками организма человека. Так, была обнаружена перекрестная реактивность фосфопротеина вируса кори с цитокератинами, вируса проcтого герпеса I типа с виментином, клонов Т-клеток, направленных против различных инфекционных агентов с антигенными детерминантами пораженного организма (Oldstone M., 2005). Результаты дальнейших исследований показали, что феномен молекулярной мимикрии является широко распространенным. Частота перекрестной реактивности между вирусными белками с собственными антигенами организма была проанализирована с использованием более 800 моноклональных антител, при этом перекрестная реакция была обнаружена примерно для 5% моноклональных антител к 15 вирусам, являющимся распространенными возбудителями у человека (Oldstone M., 2005). Кроме того, феномен молекулярной мимикрии может с патогенетической точки зрения объяснить разнообразие клинических симптомов некоторых заболеваний. Инфекционному фактору в настоящее время отдают ведущую роль и в патогенезе поражений ЦНС при ряде аутоиммунных заболеваний, включая рассеянный склероз, СКВ, антифосфолипидном синдроме. Так стрептококки содержат последовательность, реагирующую с анти-ДНК-антителами R4A, связывающимися NMDA-рецепторами в ЦНС. Кроме того, инфекционные агенты, наряду с такими факторами, как стресс, эффекты половых гормонов могут повышать проницаемость гематоэнцефалического барьера, делая структуры головного мозга доступными для атаки аутоантител. Тромботический шторм и синдром системного воспалительного ответа. ССВО возникает не только при сепсисе; неинфекционные причины, в частности иммуноопосредованное поражение органов, являются мощнейшим стимулом к формированию системного воспаления. На сегодняшний день все больше данных свидетельствуют о ключевой роли ССВО в патогенезе КАФС. Катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС) — наиболее тяжелая форма АФС, которая проявляется множественными тромбозами жизненно важных органов и развитием полиорганной недостаточности на фоне высокого титра АФА. Хотя КАФС развивается менее чем у 1% пациентов с АФС, однако это состояние является угрожающим жизни и поэтому требует неотложной терапии. Оптимального лечения КАФС не разработано, и смертность достигает 50% (Asherson, 2004). С современных позиций в понятие КАФС включают (Vora et al., 2006): развитие множественных тромбозов за короткий период времени (менее одной недели), развитие полиорганной недостаточности, тромбозы в мелких сосудах, развитие ССВО, высокий риск атипичных тромбозов (костного мозга, органов репродуктивной системы), лабораторные признаки АФС. Рассматривая КАФС с позиций синдрома системного ответа на воспаление, становится понятным колоссальное сходство клинических проявлений КАФС и сепсиса. Развивающийся синдром системного ответа на воспаление приводит к формированию распространенной тромботической васкулопатии, что, в свою очередь, объясняет широкий спектр клинических проявлений КАФС, обусловленных повреждением тканей и развитием полиорганной недостаточности, включая нарушение функции почек, ОРДС, развитие церебральных нарушений
‘9 (65) декабрь 2012 г. («острый церебральный дистресс-синдром»), снижение сократительной активности миокарда и развитие катехоламин-рефрактерной гипотензии. ССВО, таким образом, не оставляет организму шансов, поражая все защитные механизмы, обусловливая блокаду микроциркуляторного русла и развитие мультиорганной недостаточности. В последнее время все больше внимания уделяется изучению роли КАФС в патогенезе акушерских осложнений. Такие типично акушерские осложнения как эклампсия, HELLP-синдром, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты могут быть проявлениями КАФС. Таким образом, КАФС является гораздо более распространенным явлением, чем было принято считать до сих пор. Кроме того, эклампсия, HELLP-синдром, ПОНРП могут развиваться и при наличии других дефектов гемостаза, в частности, при мутации FV Leiden и дефиците PS. Сочетание приобретенной тромбофилии, обусловленной АФС, с генетическими дефектами гемостаза существенно усугубляет течение патологического процесса и приводит к развитию тромботических осложнений. Возможно, сочетание наследственных тромбофилий и АФС создает благоприятный фон, при котором, при определенных условиях, возможна декомпенсация системы гемостаза и развитие КАФС. КАФС характеризуется мультиорганным поражением и вовлечением всех органов и систем с развитием полиорганной недостаточности. Во время беременности появляется новый чрезвычайно важный как для матери, так и для плода орган – плацента. Морфологически множественные микротромбозы и инфаркты плаценты выявляются при многих акушерских осложнениях, включая гестозы, HELLP-синдром, ДВС-синдром, обусловленный различными причинами, в том числе и акушерскими кровотечениями и септическими осложнениями. На сегодняшний день значение генетических форм тромбофилии и АФС в патогенезе акушерских осложнений является общепризнанным, более того, акушерские осложнения являются одним из диагностических критериев АФС. В связи с этим у пациенток с акушерскими осложнениями крайне важно провести исследование на наличие АФА. Это поможет вовремя распознать КАФС, своевременно начать терапию и избежать прогрессирования этого потенциально летального осложнения. Интересно, что впервые ДВС-синдром былц описан McKay (1965) у 38-летней женщины с СКВ. Данные анамнеза этой больной (наличие хореи, поражение митрального клапана, привычное невынашивание беременности) свидетельствуют в пользу вторичного АФС. Через несколько дней после холецистэктомии у женщины развились признаки мультиорганной недостаточности (почечная, сердечная недостаточность, ОРДС, лихорадка) в сочетании с низким уровнем фибриногена, тромбоцитопенией и увеличением ПВ (по лабораторным данным). Полиорганная недостаточность стала причиной летального исхода через неделю после оперативного вмешательства. При патологоанатомическом исследовании обнаружились типичные для КАФС проявления тромбоза микрососудистого русла. Таким образом, McKay наблюдал развитие КАФС и одновременно синдром ДВС, однако в то время о существовании КАФС не было известно. Кроме того, по данным Karmochkine M. и соавт. (1996), у пациентов с ДВС-синдромом высокий уровень циркулирующих АФА выявляется в 33% случаев. АФА при ДВС-синдроме могут появляться вторично вследствие
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г.
Рисунок 5. Гипотеза «тромботического шторма» (Kitchens, 1998)
массивного повреждения тканей, и их роль в патологическом процессе остается неизвестной. Таким образом, для своевременной диагностики КАФС необходимо исследовать уровень АФА у всех пациентов с ДВС-синдромом при отсутствии провоцирующего фактора. Одной из самых больших загадок КАФС является развитие микротромбозов, тогда как для классического АФС характерны в основном макротромбозы. Согласно Kitchens C.C.S. (1998), массивное тромбообразование влечет за собой прогрессирование тромбоза, которое автор назвал «тромботическим штормом». В основе этого явления лежит прогрессирующая активация образования тромбина, угнетение фибринолиза за счет PAI-1, потребление антикоагулянтных факторов: PC, PS, AT III, развитие массивного тканевого повреждения, выброса цитокинов, развитие ДВС-синдрома, системного ответа на воспаление и полиорганной недостаточности (рис. 5). Мы считаем, что признаки ДВС-синдрома могут развиваться практически во всех случаях КАФС, что обусловлено общими патогенетическими механизмами этих состояний. Так, в основе КАФС и ДВС-синдрома лежит универсальный патологический процесс — синдром системного воспалительного ответа. При КАФС и при ДВСсиндроме выявляются сходные провоцирующие факторы (инфекция, травма, беременность), наблюдается развитие эндотелиальной дисфункции, выброс провоспалительных цитокинов и активация коагуляции. Совсем недавно был описан феномен тромботического шторма, который по аналогии с КАФС характеризуется множественными тромбозами, развивающимися в течение короткого периода времени, но без циркуляции высоких уровней АФА (Ortel T., 2010). Критерии диагностики такого варианта тромботического шторма включают: • два или более эпизодов венозных/артериальных тромбоза/микроангиопатии; • атипичную локализацию тромбозов; • рефрактерность тромбозов к стандартной терапии. При этом наиболее частым триггером тромботического шторма является беременность. Согласно нашей концепции причиной возникновения этого состояния служат тяжелые формы мультигенной тромбофилии (2 и более гомозиготные формы высокотромбогенных мутаций) одновременно с повышенными уровнями кофакторов.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
19
Дефицит ADAMTS 13: новые молекулярные механизмы тромбозов и системного воспалительного ответа. Особый интерес представляет изучение роли дефицита протеазы ADAMTS-13 в генезе тромботических и воспалительных осложнений. Исходно роль дефицита ADAMTS-13 была изучена при тромботической тромбоцитопенической пурпуре – угрожающем жизни состоянии, которое впервые было описано Мошковицем в 1924 году и характеризуется тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией, неврологическими симптомами, лихорадкой и нарушением функции почек. При отсутствии лечения летальность при ТТП может достигать 85-100%. Патогенез ТТП был установлен в 1996 году благодаря открытию Furlan и Tsai протеазы, расщепляющей фактор фон Виллебранда и лишь в 2001 году благодаря генетическим исследованиям удалось окончательно идентифицировать ее структуру (Levi GG et al., 2001). В результате протеаза vWF получила название ADAMTS-13 – дизентегринподобной металлопротеазы с последовательностью 13 по типу тромбоспондина 1. Функция ADAMTS-13 состоит в расщеплении гигантских мультимеров vWF, которые обладают высокой способностью к связыванию с тромбоцитами и стимуляции внутрисосудистой агрегации и формированию тромбов в микроциркуляторном русле. У здоровых лиц активность ADAMTS-13 в плазме крови составляет от 40 до 170%. Более низкая активность выявляется у лиц старше 65 и у новорожденных в возрасте до 6 месяцев. ADAMTS-13 синтезируется в основном в звездчатых клетках печени, кроме того мРНК ADAMTS-13 обнаружена в мегакариоцитах/ тромбоцитах и в эндотелиальных клетках. Учитывая огромную поверхность эндотелия, эндотелиоциты могут быть основным источником ADAMTS-13 в плазме крови. В настоящее время известно более 70 мутаций гена ADAMTS-13, приводящих к развитию наследственной ТТП, а также целый ряд приобретенных факторов риска развития ADAMTS-13, в частности, к таким факторам относится циркуляция нейтрализующих антител. Дефицит ADAMTS-13 был описан при беременности, онкологических заболеваниях, сепсисе, в послеоперационном периоде, аутоиммунных заболеваниях, гепарин-индуцированной тромбоцитопении, тромботической тромбоцитопенической пурпуре, циррозе печени, на фоне применения тиклопидина, клопидогрела, хинина и при ряде других состояний, связанных с полиорганными поражениями и острофазовыми реакциями (Franchini M. et al., 2007; Bianchi V. et al., 2002). Во время беременности в норме начиная со II триместра отмечается снижение уровней ADAMTS-13, что, возможно, связано с гиперэстрогенией. Особый интерес представляют данные о роли дефицита ADAMTS-13 при HELLP-синдроме. Клиническое течение этого осложнения III триместра беременности очень сходно с ТТП. Hulstein J.J. и соавт. (2006) показали, что у пациенток с HELLP активность ADAMTS-13 была значительно ниже, чем в группе сравнения, включавшей женщин с физиологической беременностью и гестозами. Патогенез дефицита ADAMTS-13 в условиях системного воспалительного ответа включает активацию секреции мультимеров vWF из эндотелия под
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
20
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
действием провоспалительных цитокинов, ингибирование транскрипции ADAMTS-13 и непосредственную блокаду активности этого фермента. Было показано, что дефицит ADAMTS-13 коррелирует с исходами у пациентов с сепсисом и полиорганной недостаточностью (Nguyen T.C. et al., 2007). Основным источником ADAMTS-13 и, следовательно, препаратом для лечения при дефиците ADAMTS-13 является свежезамороженная плазма. Более того, изучается роль рекомбинатной ADAMTS-13 в лечении ТТП и других протромботических состояниях помимо ТТП. Кроме того, определение уровней ADAMTS-13 имеет прогностическое значение и может использоваться для мониторинга терапии ТТП и других состояний, сопровождающихся дефицитом ADAMTS-13. Патогенез полиорганной недостаточности при септическом шоке. Точный механизм развития полиорганной недостаточности до конца не известен. По всей видимости, целый ряд факторов может приводить к повреждению органов и тканей. Потенциальные патофизиологические механизмы, участвующие в патогенезе полиорганной недостаточности: •
непосредственное повреждение клеток;
•
неадекватная перфузия органов/тканей;
•
гипоперфузия;
•
ишемия/реперфузия;
•
микроагрегация и/или синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания;
•
рефрактерная гипотензия, часто развивающаяся на фоне недостаточности надпочечников у пациентов с АФС и КАФС;
•
системная эндотелиальная дисфункция;
•
циркулирующие гуморальные факторы (например, молекулы, подавляющие функцю миокарда);
•
циркулирующие иммунные/воспалительные медиаторы;
•
нарушения поступления в организм питательных веществ;
•
воздействие бактерий/эндотоксина;
•
нарушение функции эритроцитов;
•
нежелательные эффекты препаратов, применяющихся для терапии сепсиса.
Патофизиологической основой клинических проявлений септического шока являются прогрессирующие изменения системы гемостаза с развитием тромботических, геморрагических и ишемических повреждений. Неадекватная капиллярная перфузия при септическом шоке, обусловливающая выпадение функции и дисфункцию различных органов, является следствием ДВС-синдрома. У всех больных с септическим шоком наблюдается развитие ДВС-синдрома, который характеризуется сменой фаз гиперкоагуляции и коагулопатии потребления. Для развернутой клинико-лабораторной картины острой формы ДВС-синдрома, характеризующейся прогрессированием клинических симптомов заболевания (кома, коллапс, олигоанурия, печеночная недостаточность,
‘9 (65) декабрь 2012 г. появление кровоточивости на фоне предшествующей гиперкоагуляции), характерно падение уровня фибриногена, удлинение времени свертывания крови, времени рекальцификации плазмы, протромбинового времени, появление в сосудистом русле повышенных концентраций растворимых комплексов мономеров фибрина (РКМФ) и ПДФ и развитие микрогемолиза. Прогрессирующее усугубление микроциркуляторных расстройств вследствие паралитического расширения артериол, избирательного спазма венул, открытия артериовенозных шунтов, образования внутрисосудистых фибриновых и тромбоцитарных тромбов, повышения вязкости крови приводит к выключению из циркуляции участков тканей, нарастанию метаболического ацидоза, увеличению сосудистой проницаемости. По мере прогрессирования патологического процесса все больше снижается потребление кислорода тканями, что является прогностически неблагоприятным для исхода заболевания. Поглощаемый кислород на 90% используется митохондриями для синтеза АТФ. В условиях сепсиса характерно снижение сердечного выброса, системного перфузионного давления и селективное нарушение перфузии в отдельных органах, что может приводить к гипоперфузии и ишемии. За периодами ишемии может возникать реперфузия и оксидативный стресс, что усугубляет органную недостаточность. Тканевая ишемия может также возникать в результате микротромбов, состоящих из тромбоцитов, ПЯЛ, эритроцитов и фибрина, которые закупоривают мелкие капилляры и предотвращают поступление кислорода и питательных веществ к тканям. Подобные изменения являются характерным признаком хронического и подострого ДВС-синдрома. При ишемии и гипоперфузии кишечника активируется транслокация бактерий и токсинов через его стенки, что приводит к дальнейшему усугублению ССВО. В условиях ССВО под действием TNF-α и других провоспалительных цитокинов развивается системная эндотелиальная дисфункция. Этот феномен объясняет развитие острого респираторного дистресс-синдрома. Дисфункция эндотелиальных клеток приводит к увеличению проницаемости, что сопровождается нарастанием отека и усугублением нарушений функций органов и тканей. Выделяют следующие три фазы септического шока: • ранняя, или «теплая», фаза — характеризуется гипердинамической циркуляцией и снижением системной сосудистой резистентности. При этом наблюдается лихорадка, озноб, тахикардия. Несмотря на гипотонию (САД=95—85 мм рт. ст.), кожа конечностей остается теплой, а диурез — достаточным; • поздняя, или «холодная», фаза — характеризуется нарушением перфузии и оксигенации, дисфункция миокарда. Определяется субнормальная температура, кожные покровы влажные, холодные на ощупь, цианотичные, с геморрагиями. Отмечается выраженная гипотензия (САД<70 мм рт. ст.), быстрый нитевидный пульс, олигурия; • необратимый шок (финальная фаза) — проявляется полиорганной недостаточностью. Независимо от причин шока его проявления носят крайне тяжелый характер и отодвигают на задний план симптомы заболевания, послужившего источником его развития. Непосредственной причиной летального исхода при септическом шоке являются остро развивающаяся печеночная и легочная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения, тромбозы внутренних органов.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г. Характерным проявлением септического шока служит рефрактерная к медикаментозной терапии гипотензия, которая ассоциируется с плохим прогнозом и свидетельствует о поздних стадиях процесса. Ее причиной является надпочечниковая недостаточность, которая часто развивается вследствие инфаркта надпочечников у пациентов с массивной циркуляцией антифосфолипидных антител. Ряд циркулирующих медиаторов воспаления вовлечены в патогенез депрессии функции миокарда и развитие сердечной недостаточности в условиях септического шока. Одними из важнейших таких факторов являются TNF-α и ИЛ-1. Под их воздействием происходит увеличение конечного диастолического объема и снижение фракции выброса. Предполагается, что в основе патогенеза такого эффекта провоспалительных цитокинов лежит активация образования NO в связи с гиперэкспрессией iNOS. Сепсис является наиболее частой причиной развития острого респираторного дистресс-сидрома (ОРДС), при присоединении которого летальность при септическом шоке достигает 80%. ОРДС характеризуется увеличением проницаемости капилляров сосудов легких, что приводит к экстравазации жидкости, гипоксемией, отеком легких, который на рентгенограммах проявляется диффузными двухсторонними инфильтратами. Предполагается, что ведущую роль в патогенезе повышения проницаемости сосудов легких играют ИЛ-1 и TNF-α. Кроме того, эндотелий повреждают и другие медиаторы, продуцируемые макрофагами (простагландины, выделяемые лизосомами протеолитические ферменты, реактивные радикалы кислороды). Анатомическое перераспределение (шунтирование) крови из участков с низким напряжением кислорода является основным механизмом развития артериальной гипоксемии. Дисфункция почек на фоне сепсиса варьирует в широких пределах от минимально выраженной протеинурии без нарушения функции почек до острого канальцевого некроза, приводящего к почечной недостаточности и летальному исходу. В патогенезе почечной недостаточности играет роль гипотензия, обуславливающая гипоперфузию почек и ишемию, отложением иммунных комплексов в клубочках, что проводит к диффузному пролиферативному гломерулонефриту, а также интерстициальному нефриту. Все эти явления могут усугубляться на фоне некоторых нефротоксичных антибиотиков, применяемых для лечения сепсиса. В экспериментальных исследованиях было показано, что сепсис в связи с беременностью и родами характеризуется более тяжелым течением и риском смерти. Beller F.K. и соавт. (1985) при введении эндотоксина E.coli карликовым свинкам выявили, что у беременных особей гораздо быстрее развивается летальный исход, наблюдается более выраженный ацидоз и гипоксемия в миометрии. На фоне сепсиса у животных наблюдался ацидоз у плодов на фоне шунтирования крови из плацентарного русла. Тем не менее, LD50, т.е. резистентность к эндотоксину, оказалась в 10 раз выше, чем у их матерей, что, вероятно, обусловлено неспособностью незрелой иммунной системы плодов к генерации сосудистого ответа. Влияние тромбофилий на прогноз тяжелых инфекций и сепсиса. В настоящее время не вызывает факт активации коагуляции в условиях системного воспалительного ответа, что приводит к тромбозу микроциркуляторных сосудов и прогрессированию полиорганной недостаточности. Более того, выраженность ДВС-синдрома является определяющим фактором для прогноза больных с тяжелым сепсисом (Dhainant J.F. et
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
21
Рисунок 6. Функция протеина С в условиях мутации FV Leiden. Блокада антикоагулянтного эффекта активированного протеина С приводит к активации его провоспалительной активности за счет воздействия с рецепторами PAR-1
Рисунок 7. Многогранные причины резистентности к активированному протеину С
al.,al., 2004). Учитывая 2004). Учитываяроль рольпротромботического протромботического состояния состояния в патогенезе органной дисфункции при тяжелом сепсисе, была выдвинута гипотеза о том, что исходная активация коагуляция может усугублять течение патологического процесса и являться фактором риска летального исхода. Оценка ответа на терапию в условиях определенной генетической предрасположенности может придать новый виток разработкам в области лечения сепсиса. Например, неадекватный фибринолиз нарушает удаление фибрина из микрососудов и приводит к их блокаде. По данным одного из исследований, генотипы, связанные с повышенной экспрессией PAI-1, обуславливают повышенную чувствительность к внебольничной пневмонии у пожилых лиц европейской расы (Yende S. et al., 2007). Нарушения в системе протеина С прямо коррелируют с тяжестью сепсиса и его исходами (Livi M. et al., 2001). У мышей с мутантным геном протеина С, обуславливающим гетерозиготный дефицит протеина С, в условиях эндотоксинемии наблюдалось более тяжелое течение ДВС-сидрома, более выраженная тромбоцитопения, более массивное отложение фибрина в легких и в почках и более высокие уровни провоспалительных цитокинов TNF-α, ИЛ-6, ИЛ-1b, что указывает на взаимосвязь между системой протеина С и воспалительным ответом (Jalbert L.R. et al., 1998). Модулирующий эффект системы протеина С в отношении как процессов воспаления, так и процессов коагуляции объясняет более выраженную коагулопатию при тяжелых инфекциях и сепсисе и более высокий риск неблагоприятных исходов. Аналогичные результаты были получены в экспериментальных исследованиях и для дефицита антитромбина III.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
22
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Еще один крайне интересный факт: у пациентов с мутацией FV Leiden несмотря на повышенную склонность к гиперкоагуляции были выявлены преимущества в выживаемости при тяжелом сепсисе (Kerlin B.A. et al., 2003). Эти данные позволяют еще раз подтвердить огромное значение роли протеина С патогенезе сепсиса и потенциальную возможность использования препаратов активированного протеина С для лечения таких больных. В условиях мутации FV Leiden фактор V становится резистентным к инактивирующему эффекту протеина С, и вся активность протеина С направляется на активацию провоспалительных механизмов, которые реализуются за счет взаимодействий активированного протеина С с рецепторами PAR-1 (рис. 6). В тоже время в условиях генетически обусловленного дефицита протеина С и при различных состояниях, связанных с нарушением функции активированного протеина С и формированием резистентности к АРС (включая АФС, ДВСсидром, массивные тромбозы и эмболии, прием оральных контрацептивов) нарушается как антикоагулятная, так и провоспалительная функция протеина С, что обуславливает более тяжелое течение и более неблагоприятные исходы ССВО (рис. 7). Современные подходы к терапии септических осложнений. В течение последних 50 лет удалось добиться значительного снижения летальности у пациентов с тяжелыми инфекциями. В 1964 году рабочая группа Национальной академии наук приняла решение о борьбе со слишком высокой летальностью, связанной с септическим шоком, которая на тот момент превышала 66%. По данным анализа, проведенного в США, в период с 1979 по 2000 год летальность при сепсисе снизилась с 28 до 18% несмотря на общее увеличение частоты септических осложнений (Martin G.S. et al., 2003). Такие результаты, по всей видимости, связаны с улучшением понимания системных последствий тяжелых инфекций, усовершенствованием методов борьбы с шоком и антибиотикотерапии. У пациентов с септическим шоком ключевое значение продолжает занимать выбор адекватной антибиотикотерапии, которая в большинстве случаев является эмпирической и направлена на то, чтобы максимально эффективно перекрыть весь спектр возможных патогенов. В настоящее время критичным с точки зрения выживаемости считается срок развития гипотензии и период до начала антибиотикотерапии. При посттравматическом шоке особое значение имеет своевременная нормализация артериального давления и ликвидация эффекта тканевой гипоперфузии с использованием коллоидных и кристаллоидных растворов. Если при адекватной инфузионной терапии не удается добиться повышения САД более 60-65 мм рт. ст., показана терапия вазопрессорами, среди которых предпочтение отдают норэпинефрину и допамину. В настоящее время возрождается интерес к применению вазопрессина в качестве вазопрессора, применение которого впервые было описано в 1895 году. Ряд последних исследований свидетельствуют о наличии дефицита вазопрессина при септическом шоке и указывают на улучшение показателей АД, функции почек и снижение потребности в вазопрессорах при назначении этого препарата (Patel B.M. et al., 2002). В 90-х годах ХХ века клиницисты начали переоценивать роль кортикостероидов в терапии сепсиса в связи с накопленными знаниями о значении механизмов воспаления в патогенезе полиорганной недостаточности. Результаты нескольких метаанализов показали, что использование высоких доз кортикостероидов достоверно ухудшает прогноз.
‘9 (65) декабрь 2012 г. Это, по всей видимости, связано с глубокой иммуносупрессией и повышением риска вторичного инфицирования. Однако, учитывая значение относительной надпочечниковой недостаточности и ее взаимосвязи с риском летальных исходов, продолжились исследования по применению более низких доз кортикостероидов (эквивалентно 300 мг гидрокортизона в сутки) при сепсисе и септическом шоке. В этих исследованиях при использовании в среднем более чем в 80 раз более низких доз кортикостероидов в течение более длительного времени (6 дней) были показаны значительные преимущества с точки зрения выздоровления и снижения риска летального исхода (Minneci et al., 2004). Таким образом, несмотря на то, что роль дисфункции надпочечников в патогенезе сепсиса была установлена еще в 1930-х годах, на поиск оптимальных схем лечения глюкокортикоидами ушло еще практически 80 лет. И работа в этом направлении еще не завершена. Значительное расширение представлений о молекулярных механизмах воспалительного ответа явилось стимулом к разработке новых патогенетически обоснованных терапевтических подходов к лечению септического шока. Одним из направлений на пути в борьбе с сепсисом стали разработки эффективной стратегии терапии ССВО, основанной на подавлении активности воспалительного каскада. В итоге, в период с 1986 по 2000 год было проведено 22 клинических исследований по оценке различных подходов к лечению сепсиса, включающих применение противовоспалительных препаратов (препаратов, направленных против TNF, IL1, антагонистов тромбоцитарных факторов, брадикинина и простагландинов). Удивительно, что, несмотря на обнадеживающие результаты экспериментов на животных, итоги клинических исследований по применению препаратов, мишенью которых были различные специфические медиаторы воспалений, оказались разочаровывающими. Результаты метаанализа клинических исследований показали, что противовоспалительные препараты являются более эффективными у пациентов с более высоким риском смерти от сепсиса, тогда как у больных с более легким течением процесса, наоборот, оказывают неблагоприятный эффект (Eichacker P.Q. et al., 2002). Эти результаты требуют переоценки значения специфической терапии, направленной против медиаторов воспаления, для лечения тяжелого сепсиса. Такие же противоречивые данные существуют и относительно эффективности иммунотерапии при сепсисе. Последний метаанализ 20 рандомизированных исследований свидетельствует о преимуществах применения поликлонального иммуноглобулина для снижения риска смерти при сепсисе, однако авторы указывают на ограничения включенных в метаанализ исследований и целый ряд методологических проблем (Turgeon A.F. et al, 2007). Таким образом, этот вопрос требует дальнейшего изучения. Сегодня пристальное внимание исследователей направлено на определение эффективности применения антикоагулянтов при ССВО. В последнее время пристальное внимание уделяется изучению влияния НМГ на процессы воспаления. Так, НМГ обладает способностью ингибировать лейкоцитарноэндотелиальные взаимодействия, являющиеся ключевым звеном процессов воспаления (Salas et al., 2000). Наличие анти-Ха активности позволяет блокировать не только коагуляцию, но и процессы воспаления. НМГ обладает также антицитокиновым свойством вследствие подавления продукции важнейшего провоспалительного цитокина TNF-a. НМГ способен подавлять экспрессию TF,
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
23
индуцированную под влиянием противовоспалительных цитокинов (TNF-a, IL-1b). Ключевым этапом воспалительного ответа является взаимодействие лейкоцитов при помощи Р-селектинов с сосудистой стенкой. Показано, что гепарин обладает способностью блокировать такое взаимодействие, что еще раз подтверждает наличие у данного препарата противовоспалительных свойств. Интересно, что, по последним данным, НМГ обладает большей противовоспалительной активностью по сравнению с НГ. Так, в экспериментальном исследовании Vignoli A. и соавт. (2006) далтепарин в большей степени, чем НГ препятствовал экспрессии TF в культуре эндотелиальных клеток под действием компонента клеточной стенки бактерий липополисахарида, и в отличие от НГ способствовал экспрессии тромбомодулина. На рисунке 8 обобщены современные представления о механизме действия НМГ.
пользу применения дротрекогина альфа при сепсисе. Так, была доказана безопасность одновременного назначения дротрекогина альфа и низких доз низкомолекулярного гепарина при тяжелом сепсисе (Levi M. et al., 2009). Следует отметить, что учитывая антикоагулянтную и одновременно мощную противоспалительную активность активированного протеина С, терапия дротрекогином-альфа у ряда пациентов с тяжелым сепсисом может быть многообещающей. Таким образом, ССВО объединяет чрезвычайно сложные патогенетические механизмы, обусловливающие активацию процессов воспаления, коагуляции, изменение иммунного статуса. Терапевтическое воздействие на какойлибо отдельный компонент патогенетических реакций не в состоянии прервать каскад патологических процессов. Задачей будущего является разработка комплексной патогенетической терапии ССВО и эффективных способов.
Рисунок 8. Современные представления о механизме действия НМГ: антикоагулянтные и противовоспалительные свойства НМГ
ЛИТЕРАТУРА 1. Asherson R.A. The Catastrophic Antiphospholipid (Asherson's) Syndrome in 2004 — a review // Autoimmun. Rev. — 2005. — Vol. 4. — P. 48-54. 2. Beller F.K., Schmidt E.H., Holzgreve W., Hauss J. Septicemia during pregnancy: a study in different species of experimental animals // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1985. — Vol. 151, № 7. — P. 967-75. 3. Bernard G.R., Vincent J.L., Laterre P.F., LaRosa S.P., Dhainaut J.F., Lopez-Rodriguez A., Steingrub J.S., Garber G.E., Helterbrand J.D., Ely E.W., Fisher C.J. Jr. Recombinant human protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) study group. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis // N. Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 344, № 10. — P. 699-709. 4. Bianchi V., Robles R., Alberio L., Furlan M., Lämmle B. Von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS13) in thrombocytopenic disorders: a severely deficient activity is specific for thrombotic thrombocytopenic purpura // Blood. — 2002. — Vol. 100, № 2. — P. 710-3. 5. Blackwell T.S., Christman J.V. Sepsis and cytokines: current status // Nr. J. Anesth. — 1996. — Vol. 77. — P. 110-7. 6. Bone R.C, Grodzin С.J., Balk R.A. Sepsis: A new hypothesis for pathogenesis of the disease process // Chest. — 1997. — Vol. 112. — P. 235-43. 7. Bucala R. Series introduction: molecular and cellular basis of septic shock // J. Leukoc. Biol. — 2004. — Vol. 75. — P. 398-402. 8. Dhainaut J.F., Yan S.B., Joyce D.E., Pettilä V., Basson B., Brandt J.T., Sundin D.P., Levi M. Treatment effects of drotrecogin alfa (activated) in patients with severe sepsis with or without overt disseminated intravascular coagulation // J. Thromb. Haemost. — 2004. — Vol. 2, № 11. — P. 1924-33 9. Fourrier F., Chopin C., Goudemand J., Hendrycx S., Caron C., Rime A., Marey A., Lestavel P. Septic shock, multiple organ failure, and disseminated intravascular coagulation. Compared patterns of antithrombin III, protein C, and protein S deficiencies // Chest. — 1992. — Vol. 101, № 3. — P. 816-23. 10. Franchini M., Montagnana M., Targher G., Lippi G. Reduced von Willebrand factor-cleaving protease levels in secondary thrombotic microangiopathies and other diseases // Semin. Thromb. Hemost. — 2007. — Vol. 33, № 8. — P. 787-97.
В антикоагулянтной терапии нуждаются все пациенты с сепсисом при условии достижения адекватного гемостаза, что позволяет обеспечить профилактику тромботических осложнений, купировать прогрессирующий ДВС-синдром и системный воспалительный ответ. В недавнем исследовании Bernard G.R. и соавт. (2001) показано, что применение дротрекогина-альфа (рекомбинантного АРС) позволяет снизить уровень D-димера и ИЛ-6 в плазме и значительно увеличить выживаемость по сравнению с контрольной группой. Важно отметить, что этот препарат эффективен лишь при дефиците эндогенного PC. Исследование по международной оценке эффективности и безопасности рекомбинантного PC при тяжелом сепсисе (PROWESS) показало, что рекомбинантный человеческий активированный PC (АРС, дротрекогин-альфа активированный) уменьшает 28-дневную летальность от любых причин у больных с тяжелым сепсисом. Комитет по надзору за пищевыми и лекарственными продуктами (Food and Drug Administration — FDA) США одобрил дротрекогинальфа для лечения только больных с тяжелым сепсисом, но, основываясь на анализе данных, полученных в исследовании PROWESS, ограничился разрешением лечения больных, имеющих высокий риск смерти (что определяется по шкале APACHE). Такое решение мотивировалось тем, что в исследовании PROWESS у больных с дисфункцией двух или более органов, леченных дротрекогином-альфа, отмечалось уменьшение относительного риска смерти на 22% при одинаковом риске кровотечения в сравнении с общей популяцией больных. С другой стороны, у больных с недостаточностью одного органа лечение дротрекогиномальфа сопровождалось статистически недостоверным уменьшением риска 28-дневной летальности от всех причин. В последующих исследованиях появились новые данные в
Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
24
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
УДК 616.151.1:618.3-06 В.О. БИЦАДЗЕ, А.Д. МАКАЦАРИЯ, Д.Х. ХИЗРОЕВА, Н.А. МАКАЦАРИЯ, Е.В. ЯШЕНИНА, Л.А. КАЗАКОВА Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Тромбофилия как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности
|
Бицадзе Виктория Омаровна доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета 109004, г. Москва, ул. Земляной Вал, д. 62, стр. 1, тел. 8-926-231-38-29, e-mail: gemostasis@mail.ru
В обзоре рассматривается общая патологическая роль разнообразных форм генетической тромбофилии в патогенезе множества осложнений беременности: бесплодия, преэмбриональных потерь, неудач ЭКО, ранних выкидышей, синдрома задержки внутриутробного роста плода, преэклампсии, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, тромбозов, антенатальной гибели плода, преждевременных родов, мертворождения. Обсуждаются вопросы не только тромботических, но и нетромботических механизмов влияния тромбофилии на репродуктивные потери. Описывается синергичная роль синдрома системного воспалительного ответа в генезе осложнений беременности. Особое внимание уделено взаимосвязи между тромбофилией и эндотелиальной дисфункцией, являющейся патогенетическим фоном в прогрессировании осложнений беременности. Особое внимание уделено роли тромбофилии в дефектах инвазии трофобласта. Дано научное обоснование применения НМГ в профилактике акушерских осложнений. Ключевые слова: тромбофилия, осложнения беременности, репродуктивные потери, системный воспалительный ответ, применение НМГ.
V.O. BITSADZE, A.D. MAKATSARIYA, D.H. HIZROEVA, N.A. MAKATSARIYA, E.V. YASHENINA, L.A. KAZAKOVA First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov
Thrombophilia as the most important link of the pathogenesis of pregnancy complications The authors of an article considered the general pathological role of different forms of thrombophilia in the pathogenesis of a great number of complications of pregnancy: infertility, pre-embryonic losses, IVF failures, early miscarriages, intrauterine growth restriction, preeclampsia, premature rupture of normally located placenta, antenatal fetal death, preterm labour, stillbirth. There not only thrombotic but also questions of non-thrombotic mechanisms of influence of thrombophilia on reproductive failures have been discussed. The synergistic role of systemic inflammatory response syndrome in the genesis of complications is also described. The special role is devoted to the association of thrombophilia and endothelial dysfunction, which serve as a pathogenetic background for the progression of pregnancy complications and to the major role of thrombophilia in the defective of throphoblast invasion. It was given a scientific explanation of LWMH use in the prevention of obstetric complications. Keywords: thrombophilia, complications of pregnancy, reproductive loss, systemic inflammatory response, use of LMWH.
На протяжении существования научного акушерства нарушения в системе гемостаза, ДВС-синдром традиционно рассматривали как вторичное явление по отношению к типичным патологическим синдромам, возникающим во время беременности: преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты (ПОНРП), преэклампсии, септическому шоку, синдрому «мертвого плода». Массивные акушерские кровотечения и тромботическая полиорганная недостаточность в рамках ДВС-синдрома известны уже с 60-х гг. прошлого века. С другой стороны, с нарушениями систем гемостаза связывали венозный и артериальный тромбоэмболизм, нередко фатальный, который определяет материнскую заболеваемость
и смертность. С началом бурного развития клинической гемостазиологии и иммунологии в 80-90 гг. ХХ века один за другим были открыты ряд генетических форм тромбофилии, включая мутацию FV Leiden, мутацию протромбина G20210А, полиморфизмы генов, контролирующих систему фибринолиза: PAI-1, 4G/5G, полиморфизмы тканевого активатора плазминогена t-РА I/D, фибриногена-455 A/G, фактора XII и т.д., и антифосфолипидный синдром (АФС). Стала изучаться роль гипергомоцистеинемии в развитии атеротромбоза и венозных тромбоэмболий. Одновременно стала исследоваться роль генетической и приобретенной тромбофилии в этиопатогенезе не только тромботических, но и типично акушерских осложнений: преэкламп-
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г.
сии, невынашивания беременности, синдрома задержки роста плода (СЗРП), антенатальной гибели плода (АГП), ПОНРП, определяющих перинатальную заболеваемость и смертность [2, 3, 4]. Рисунок 1. Физиологическая гиперкоагуляция во время беременности
С современной точки зрения, тромбофилия рассматривается как этиопатогенетический фактор для широкого спектра заболеваний и синдромов: синдрома потери плода, преэклампсии, тромбоэмболических осложнений гормональной контрацепции и гормональной заместительной терапии и т.д. [1, 3, 16, 17, 20]. Тромбофилия является неотъемлемым этиопатогенетическим фактором риска развития большинства акушерских осложнений, нередко сочетается с другими системными синдромами, в том числе SIRS, метаболическим синдромом, ДВСсиндромом, оксидативным стрессом, эндотелиопатией [18, 26, 28]. Если ранее участие тромбофилии в патогенезе акушерских осложнений рассматривалось только с точки зрения процессов микротромбирования сосудистого ложа и, соответственно, нарушений маточно-плацентарного кровотока, в последние годы стали рассматриваться и изучаться нетромботические эффекты тромбофилии в патогенезе акушерских осложнений еще на этапе имплантации плодного яйца и в раннюю эмбрионическую фазу [5, 8, 9, 10, 14, 16]. Имплантация, инвазия трофобласта и дальнейшее функционирование плаценты представляются многоступенчатыми процессами эндотелиально-гемостазиологических взаимодействий со сложно аутокринно-паракринной регуляцией, которые объективно нарушаются при тромботической тенденции и в случае генетических дефектов свертывания. Беременность является уникальным тестом или экзаменом наличия скрытой тромбофилии и способствует ее фенотипическому проявлению. Изменения в свертывающей системе при физиологически протекающей беременности представлены слабой локальной активацией свертывания в маточном сосудистом русле, с повышенным синтезом фибриногена и других факторов свертывания в сочетании со слабым снижением уровня естественных ингибиторов свертывания крови [16, 24]. Как интра-, так и экстраваскулярная депозиция фибрина является частью физиологического процесса при имплантации плодного яйца и инвазии трофобласта в области плацентарного ложа. Однако недавние исследования показали, что клетки трофобласта ответственны не только за контроль физиологической депозиции фибрина в области плацентарного ложа, но и за повышенную депозицию фибрина, которая наблюдается при осложненном течении беременности [13, 14]. Процесс регуляции фибринолиза зависит в первую очередь от активности активаторов плазминогена (t-PA, u-PA) и от уровня синтеза и секреции ингибитора активатора плазминогена и их взаимодействия. В процессе подготовки к имплантации
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
25
под влиянием прогестерона в эндометрии происходит повышение содержания ингибитора активации плазминогена типа 1 (PAI-1), тканевого фактора (TF) и снижение уровня активаторов плазминогена тканевого и урокиназного типов, металлопротеаз матрикса и вазоконстриктора – эндотелина 1. Эти физиологические механизмы регуляции гемостаза, фибринолиза, экстрацеллюлярногоматрикса и сосудистого тонуса направлены на предотвращение образования геморрагии при дальнейшей инвазии трофобласта [13, 16, 24, 30]. Со своей стороны бластоциста синтезирует активаторы плазминогена тканевого и урокиназного типа и протеазы, которые необходимы для разрушения экстрацеллюлярного матрикса в процессе имплантации. Их излишний синтез регулируется хорионическим гонадотропином. В процессе «дозированного» разрушения матрикса под действием ферментов, выделяемых бластоцистой, клетки эндометрия, которые содержат определенное количество экстраваскулярного фибрина, не фагоцитируются, а как бы «отвергаются» посредством «контактного ингибирования». В условиях гипофибринолиза (как в результате полиморфизма PAI-1, так и других причин) происходит десинхронизация локальных процессов фибринолиза и фибринообразования при имплантации. В такой ситуации протеаз, синтезируемых бластоцистой, становится относительно недостаточно, чтобы разрушить экстрацеллюлярный матрикс в эндометрии и внедриться на достаточную глубину. Циркуляция антифосфолипидных антител (АФА) усугубляет ситуацию, поскольку: а) АФА не только усиливают протромботические механизмы и потому десинхронизируют процессы фибринолиза, но и б) АФА могут изменять поверхностные предимплантационные характеристики плодного яйца: как заряд, так и конфигурацию; в) АФА блокируют продукцию ХГЧ трофобластом и проявляют эндокринные эффекты [18, 19, 44]. Гистологические исследования плаценты пациенток с АФС демонстрируют несомненную роль тромбообразования в патогенезе потерь плода: тромбоз спиральных сосудов, избыточное отложение фибрина на поверхности трофобласта и в межворсинчатом пространстве, тромбоз основных сосудов плода и хориона. Тромботическая составляющая АФС является следствием тяжелого поражения естественных антикоагулянтных механизмов системы гемостаза, когда имеет место «тройной удар» на важнейшие антикоагулянтные системы – АТIII, протеин С, системы фибринолиза и ингибитора внешнего пути свертывания крови (TFPI) и активации коагуляции [18, 19] (рис. 2). Рисунок 2. Патогенез синдрома потери плода при АФС
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
26
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
В настоящее время активно изучаются не только тромботические, но и «нетромботические» механизмы антифосфолипидных антител в структуре репродуктивных потерь и других осложнений беременности. Во многом этому способствуют экспериментальные работы на животных. К нетромботическим эффектам АФА относится повреждение клеток, индукция апоптоза, ингибирование пролиферации, супрессия хорионического гонадотропина, препятствие инвазии трофобласта, дефекты дифференциации эндометрия. Тромботические эффекты — широко распространенный тромбоз, плацентарный инфаркт, нарушение аннексинового барьера, анти-b2GPI, резистентность к активированному протеину С. Кроме этого, АФА способствуют развитию локального воспаления. Даже в условиях физиологической беременности имплантация плодного яйца, инвазия трофобласта и плацентация — чрезвычайно «инвазивные» процессы I и начала II триместра беременности, которые можно сравнить с открытой раневой поверхностью и воспалительным ответом. В этот период эмбрион, имплантируясь, «прорывается» через эпителиальный слой эндометрия матки, повреждая при этом эндотелий, гладкомышечный слой сосудов матери, изменяя кровоток. На месте такого поистине «поля боя» образуются продукты отмерших и поврежденных клеток. Логично, что в такой ситуации абсолютно необходима слаженная работа – адекватная эффективная реакция эпителия матки для устранения «клеточного мусора». Организм матери при этом испытывает стресс и вырабатывает адекватные механизмы для наилучшей адаптации к присутствию плода (иммунные факторы, гормональные и пр.). Таким образом, беременность ассоциирована с компенсированным синдромом системного воспалительного ответа, равно как и с физиологической (компенсированной) гиперкоагуляцией [24, 26, 28-38]. Любое нарушение этого равновесия может вести к неблагоприятным исходам беременности – потере плода, преэклампсии, ПОНРП, тромбоэмболизму, массивным кровотечениям. АФА-индуцированная репродуктивная потеря, по сути, есть комплемент-ассоциированое воспалительное состояние [42, 43]. Активация рецептора комплемента С5а на нейтрофилах индуцирует экспрессию принципиально важного инициатора внешнего пути свертывания крови – тканевого фактора; в свою очередь, блокада активации комплемента предотвращает АФАопосредованную потерю плода/эмбриона. При этом TF работает не только, а возможно, не столько через активацию свертывания крови, а через активацию протеаза-активируемого рецептора PAR-2 и провоспалительный сигнал, посылаемый в клетку. В плацентах беременных с АФС обнаружится массивная аккумуляция комплемента С3; дефицит С3 или его ингибирование предотвращают потери плода в эксперименте [26, 42, 43]. Взаимодействие C5a-C5aR вызывает, по меньшей мере, 2 важных эффекта: а) высвобождение TNF-альфа, обладающего прямым цитотоксическим эффектом, и активацию иммунных клеток плаценты; б) индукцию TF материнскими нейтрофилами. Провоспалительные медиаторы повреждают барьерную функцию эндотелия и индуцируют экспрессию TF на эндотелиальных клетках и различных иммунных клеточных популяциях. Следовательно, имеет место активация коагуляции в «зонах» воспаления, кроме того, TF/FVIIa/FXa не только индуцирует коагуляцию, но и «посылает» сигнал в клетку через PAR-2 рецепторы. Ингибиция TF- клеточного сигнала «сохраняет» беременность [42, 43]. Антикоагулянтная терапия гепариноидами (фондапаринукс) или селективными ингибиторами тромбина (гирудин) не предотвращает повторные потери плода. НМГ-эффекты связаны в основном с ингибицией активации комплемента и анти-TF эффектом. Ингибиция С3, С4 и С5а предотвращает развитие АФА-опосредованных тромбозов. Пассивно преодолевая пла-
‘9 (65) декабрь 2012 г.
центарный барьер, АФА активируют систему комплемента. Интересно, что даже субантикоагулянтные дозы низкомолекулярного гепарина в ранние сроки беременности эффективны при АФС благодаря неантикоагулянтным (противовоспалительным, антиTF, антикомплементарным, антифибринолитичексим) эффектам [42, 44]. АФА активируют комплемент децидуальной ткани, нарушая адекватные ингибиторные механизмы, и индуцируют воспаление и фетальные повреждения. НМГ ингибируют АФА-индуцируемую С3- и С3b- депозицию в децидуальной ткани и блокируют кливаж С3 invitro [42, 43]. Таким образом, гепарин предотвращает повторные выкидыши путем ограничения активации комплемента и снижения воспалительного ответа в плодово-маточном пространстве скорее, чем через ингибицию тромбообразования в ранние сроки беременности. Косвенно в пользу этой гипотезы свидетельствует тот факт, что в отличие от НМГ ни фондапаринукс, ни рекомбинантный гирудин таким защитным эффектом не обладают [42, 43]. В то же время во II и III триместрах беременности крайне важны антикоагулянтные эффекты НМГ в целях предотвращения тромбоза сосудов в маточно-плацентарном пространстве, поскольку в условиях циркуляции АФА и прогрессирования физиологической гиперкоагуляции риск тромбозов как микроциркуляции, так и макротромбозов значительно повышается. Поэтому нетромботические и тромботические патологические эффекты АФА предопределяют и патогенетически обосновывают применение низкомолекулярного гепарина с его неантикоагулянтными и антикоагулянтными эффектами с ранних сроков беременности [6, 7, 12]. Неантикоагулянтные эффекты НМГ: Ингибируют продукцию TNF-α; Повышает сывороточный TNF-α- связывающий протеин I и тем самым подавляет системные эффекты (ССВО); Обладает противовоспалительным эффектом в сосудистой стенке в условиях тромбоза; Возможно, восстанавливает способность трофобласта секретировать ХГЧ, которая подавлена в условиях циркуляции АФА. Если в патогенезе ранних репродуктивных потерь при АФС превалирует, в основном, воспаление и активация системы комплемента, то поздние репродуктивные потери, ПОНРП, антенатальная гибель плода, СЗРП в большей степени характерны для генетической тромбофилии и опосредованы тромбозами микроциркуляторного русла плаценты и, нередко, тромбозами сосудов пуповины. Недостаточная глубина инвазии трофобласта, будь то в условиях АФС или десинхронизации процессов фибрино образования и фибринолиза, в дальнейшем предопределяет «эндотелиальный феномен преэкламспии» — распространенную эндотелиопатию и связанные с ней патологические проявления преэклампсии [14, 27, 28, 29]. Хотя проблеме гестоза во всем мире уделяется пристальное внимание, глобальных изменений в интенсивной терапии этого осложнения беременности за последние 70 лет не произошло. Современные методы его лечения преимущественно носят симптоматический характер и не устраняют причину заболевания. По современным представлениям, ключевую роль в патогенезе гестоза играет эндотелиальная дисфункция, которая клинически проявляется классической триадой симптомов: артериальная гипертензия, протеинурия и отеки. В последние годы широкое распространение получили взгляды на гестоз как на проявление системного воспалительного ответа. Фундаментальные исследования показали, что системное воспаление играет ключевую роль в развитии гораздо большего числа патологических процессов, чем предполагалось раньше [26, 28, 29]. С давних времен известно, что «источником» гестоза является плацента. Наличие плаценты является необходимым и до-
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г.
статочным фактором для развития гестоза. Присутствие плода не является обязательным, так как гестоз развивается, например, при таких состояниях, как пузырный занос. Риск повторного развития гестоза составляет примерно 30-40% и повышается при более ранней манифестации гестоза во время предыдущей беременности. Все больше данных свидетельствуют о наследственной предрасположенности к этому заболеванию. У женщин, имеющих семейный анамнез гестоза, риск данного осложнения возрастает в 2-5 раз. Анализ характера наследования тяжелых форм гестоза позволил сделать вывод о рецессивном типе наследования генов, отвечающих за развитие этой патологии [29]. Роль этнической принадлежности была впервые описана в 1984 г. Chelsey. Исследования Rath и соавт. выявили более высокую частоту гестозов у чернокожих женщин. Тем не менее, не существует одного-единственного гена, ответственного за развитие этого осложнения беременности: гестоз является мультигенным и мультифакториальным заболеванием. Большую роль в развитии гестоза отводят плацентарным факторам. Стимулом к развитию данной концепции явилось наблюдение, известное с древнейших времен: после родов симптомы гестоза безвозвратно исчезают. Возможно, при увеличении размеров плаценты усиливается продукция различных плацентарных факторов, участвующих в патогенезе гестоза. Так, клинические проявления гестоза нарастают в III триместре беременности, когда плацента достигает максимальных размеров. Риск гестоза увеличивается при гиперплацентозе. Впервые понятие «гиперплацентоз» было введено в клиническую практику Jeffcoate в 1959 г. Эта патология может наблюдаться при пузырном заносе, гестационном диабете, многоводии, многоплодной беременности. Так, у беременных с гестационным диабетом риск гестоза в 4 раза выше, чем при физиологическом течении беременности. У беременных двойней риск гестоза увеличивается в 3 раза. До сих пор однозначного научного объяснения этому феномену не найдено. Возможно, данное явление обусловлено гиперплацентозом, развитием ишемии плаценты вследствие увеличения потребности в кислороде и формированием относительной плацентарной недостаточности; более высокое содержание отцовских антигенов свидетельствует в пользу иммунологической теории [29]. Особенностью преэклампсии как патологического состояния является развитие порочного круга изменений, которые, раз появившись, способствуют возникновению ряда новых патологических изменений, которые, в свою очередь, способствуют поддержанию существования и аггравации старых предшествующих изменений. С этой точки зрения, если принять тромбофилию как постоянно персистирующий фактор у женщин с генетической тромбофилией или АФС, первые её эффекты представляются нам как дефекты имплантации плодного яйца, недостаточная глубина инвазии трофобласта; неполноценная плацентация и, как следствие — эндотелиопатия. Все эти процессы в свою очередь являются дальнейшей причиной снижения перфузии плаценты. Дополнительным фактором, поддерживающим и усугубляющим сниженную перфузию плаценты, является тромбирование маточно-плацентарных сосудов вплоть до полного блока микроциркуляции, когда возможны и ПОНРП, и АГП, а на более ранних этапах блокада микроциркуляции при гестозе может приносить по истине катастрофический характер и сопровождаться такими клиническими явлениями, как HELLP-синдром, эклампсия, острая почечная недостаточность вплоть до развития полиорганной недостаточности. Идея о том, что в основе патогенеза гестоза лежит активация эндотелия, принадлежит Roberts и соавт. (1989). Они обнаружили гломерулоэндотелиоз у беременных с гестозом — морфо-
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
27
логическое изменение, не встречающееся ни при какой другой форме гипертензии и представляющее собой увеличение гломерулы вследствие гипертрофии эндотелия. Об исключительной важности эндотелиальной дисфункции в патогенезе гестоза свидетельствует увеличение риска этой патологии у женщин с системными васкулитами, сахарным диабетом. Нарушение функции эндотелия приводит к формированию вазоспазма, увеличению проницаемости стенок сосудов, активации свертывающей системы крови. Эти процессы лежат в основе развития общеизвестных симптомов гестоза: артериальной гипертензии, протеинурии, отеков. Активация эндотелия и лейкоцитов является неразрывно связанным процессом. В условиях хронического патологического процесса, каковым является и гестоз, эндотелиальнолейкоцитарные взаимодействия могут замыкать порочный круг, в результате которого развивается системный воспалительный ответ, тотальное повреждение эндотелия и нарушение функций всех органов и тканей организма [18, 19, 29]. Дефекты плацентации, выявляемые при гестозе, приводят к нарушению маточно-плацентарного кровотока и к развитию ишемии плаценты. С. Becker (1948) показал, что нарушение гемодинамического равновесия плацентарного кровотока вызывает повышение сопротивления децидуальных артериальных сосудов. Теория недостаточности плацентарного кровотока как причины гестоза получила подтверждение и в экспериментах на животных. Так, О. Cavangh в 1977 г. обнаружил повышение системного артериального давления у животных с компрессией a. uterina и плацентарной ишемией, a Eder и McDonald (1987), искусственно создавая недостаточность маточно-плацентарного кровотока путем пережатия маточной артерии у крыс на 3-й неделе гестации, наблюдали значительное повышение АД, протеинурию, а также гистоморфологические изменения в области клубочков, аналогичные обнаруживаемым у женщин с гестозом [27, 29]. Таким образом, основные звенья патогенеза гестоза включают: дефекты глубины инвазии трофобласта и формирования плаценты; ишемию плаценты, развивающуюся вследствие нарушения процессов плацентации; тотальную эндотелиальную дисфункцию как результат формирования системного воспалительного ответа организма беременной; плацентарные факторы, обеспечивающие взаимосвязь между локальной гипоксией плаценты с развитием системного воспалительного ответа при гестозе. Несмотря на многочисленные исследования, это связующее звено, так называемый фактор «X», пока остается загадкой. Возможно, в роли связующего звена выступают микрочастицы (плацентарные, тромбоцитарные), повышенный уровень sFlt (растворимый рецептор VEGF), свободные радикалы и провоспалительные цитокины. Хорошо известно, что гипоксия (как в рамках тромбофилии, так и при ряде патологических состояний: хронической анемии, астме и др.) индуцирует экспрессию множества факторов, ведущих к эндотелиальной дисфункции (оксидативный стресс — лейкоциты, тромбоциты, нейтрофилы — свободные радикалы — повышенная экспрессия провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-α) — дисфункция эндотелия — системный воспалительный ответ). Гипоксия — индуцированный фактор (HIF-1) модулирует экспрессию фактора Flt-1, VEGF-R1 (рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста А- VEGF-A). VEGF-R1 существует в двух формах: мембран-связанной и растворимой ( sFlt-1). sFlt-1 имеет высокое сродство с VEGF-A. Flt-1 в основном экспрессируют эндотелиальные клетки, моноциты/макрофаги. Flt-1 так же
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
28
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
локализован в синцитиотрофобластном слое и эндотелиальных клетках плацентарных ворсин [27, 28, 33]. Дисбаланс между про- и антиангиогенными факторами является важнейшей причиной нарушения васкуляризации плаценты и развития в дальнейшем ПЭ и СЗРП. При ПЭ выявляются повышенные уровни таких анти-ангиогенных факторов, как sFlt-1 и sEng (растворимые Flt-1 и эндоглин) [33]. Более того, степень повышенной экспрессии этих анти-ангиогенных факторов коррелирует с тяжестью ПЭ. И sFlt-1, и sEng – варианты поверхностных рецепторов ангиогенных факторов, в частности sFlt-1 – сплайсинг вариант VEGFR1. Его повышенный уровень начинает определяться в среднем за 5 недель до клинической манифестации ПЭ, что может иметь предиктивное значение в клинической практике. Ряд исследований доказали центральную роль нарушения VRGF-сигналов и повышенного уровня sFlt-1 в развитии симптомов ПЭ [31, 32]. Открытие роли факторов ангио- и антиангиогенеза в патогенезе ПЭ играет огромное значение, поскольку почти за 5 недель до клинических проявлений ПЭ можно прогнозировать её развитие и, соответственно, принять определенные меры, в частности, это касается терапии глюкокортикоидами с целью подготовки легких плода к профилактике острого респираторного дистресс- синдрома в условиях преждевременного родоразрешения [33]. Как уже выше указывалось, причин, которые могут вести к нарушению про-антиангиогенного баланса, может быть множество: помимо гипоксии и оксидативного стресса, которые и непосредственно могут вызывать дисфункцию эндотелия, большое значение имеют коагуляционные факторы, которые, как через тромбообразование и, следовательно, через гипоксию, так и через не связанные с внутрисосудистым тромбообразованием механизмы, могут влиять на про- и антиангиогенный баланс, провоспалительный статус и дисфункцию эндотелия. В частности, помимо TF, тромбин опосредует ряд биологических эффектов экстраваскулярно через PAR (протеаза – активируемые рецепторы), которые представлены на поверхности различных типов клеток. Действуя через эти рецепторы, тромбин осуществляет воспалительные и антиангиогенные эффекты. К тромбину чувствительны PAR-1, PAR-3 и PAR-4 рецепторы, PAR-2 рецептор чувствителен к FXa и комплексу TF-FVIIa. PAR-1 выступает как более универсальный рецептор, чувствительный и к тромбину, и к комплексу TF-FVIIa, и FXa [25, 31]. Активированный протеин С (АРС), являясь ключевой протеазой естественного антикоагулянтного пути протеина С, также обладает экстраваскулярными эффектами. АРС, связываясь со своим рецептором EPCR (эндотелиальным рецептором протеина С), способен активировать PAR-1, равно как и тромбин, но вызывает качественно другой ответ, в отличие от тромбина – противовоспалительный и цитопротективный [8]. Поскольку процессы воспаления, активации системы комплемента, гиперкоагуляции и тромбообразования тесно взаимосвязаны, то с нашей точки зрения успешная профилактика указанных выше осложнений возможна при условии: а) раннего начала профилактики еще в фертильном цикле или, по крайней мере, с этапов, когда идут процессы имплантации бластоцисты и инвазии трофобласта – до завершения плацентации и окончательного становления плацентарного сосудистого русла; б) применения в качестве базового препарата низкомолекулярного гепарина, который, в отличие от других даже более современных противотромботических препаратов, обладает противовоспалительными, антикомплементарными и анти-TF. Работы C.J. Lockwood et al. свидетельствуют, что в I триместре тромбин значительно повышает уровень s-Flt, секретируемого
‘9 (65) декабрь 2012 г.
безлейкоцитарным монослоем децидуальных клеток [31, 33]. Другой интересной особенностью синтеза s-Flt является тот факт, что только в I триместре тромбин повышает секрецию s-Flt [33]. Тромбин-ассоциированный синтез s-Flt блокируется при ингибировании тромбина (например, гирудином), что еще раз демонстрирует необходимость активного тромбина для индукции синтеза s-Flt. Этот факт во многом объясняет, почему необходимо уже в I триместре беременности снижать уровень тромбинемии в условиях тромбофилии и положительные результаты от ранней антикоагулянтной профилактики. Таким образом, если суммировать децидуальные эффекты в инициировании развития ПЭ в дальнейшем, то можно выделить два больших кластера эффектов: эффекты тромбина и эффекты провоспалительных цитокинов, которые, нередко взаимодействуя в содружестве, вызывают нарушение проантиангиогенного баланса, как следствие, нарушение ремоделирования сосудов и плацентарную гипоксию. В свою очередь гипоксия плаценты замыкает порочный круг нарушений за счет широкого спектра гипоксия-ассоциированных патологических процессов: системный выброс s-Flt в материнский кровоток, снижение уровня факторов роста VEGF и PIGF с дальнейшими клиническими проявлениями со стороны матери и плода (рис. 3). Рисунок 3. Нетромботические эффекты тромбина и провоспалительных цитокинов в «децидуальной» регуляции системных эффектов у матери и плода
Il – интерлейкин, МСР – моноцитарный хемоаттрактантный протеин, s-Flt –растворимая fms – подобная тирозинкиназа (антиангиогенный фактор), PIGF – плацентарный фактор роста, сосудистый эндотелиальный фактор роста, TNF-ά– тумор-некротический фактор альфа. Гипоксия (в том числе тромбоз-ассоциированная) является одним из важных этиопатогенетических факторов выделения большого количества микрочастиц, роль которых в настоящее время активно изучается как в патогенезе ПЭ, так и других патологических состояний [27]. Микрочастицы (МЧ) представляют собой «пузырьки», или везикулы, высвобождаемые клеточной поверхностью при «вспузыривании» плазматической мембраны. Размер их колеблется от 0,1 до 1 мкм, и изначально эти частицы называли «тромбоцитарной пылью», когда в 1967 году было открыто, что бестромбоцитарная плазма содержит прокоагулянтный субклеточный фактор. В последние десятилетия выяснилось, что большое количество разнообразных клеток может стать источником таких микрочастиц в условиях их активации и/или апоптоза: это эндотелиальные клетки, тромбоциты, лейкоциты, эритроциты и гладкомышечные клетки сосудов, а также клетки плацентарной тка-
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ни. Подобно родительским клеткам, микрочастицы (МЧ) имеют фосфолипидный бислой, однако перераспределение различных типов фосфолипидов на мембране МЧ отличается от такового на поверхности клеток, т.к. в процессе формирования микрочастиц, фосфолипиды, включая фосфатидилсерин, перемещаются на внешний листок плазматической мембраны микрочастиц. Кроме того, МЧ могут экспонировать на своей поверхности антигены и молекулы адгезии сходные с «родительскими» клетками, хотя относительная концентрация их может быть различной [37, 39]. Плацента является источником микрочастиц, а поскольку ПЭ-«плацентарная болезнь», то и МЧ рассматриваются как один из возможных других плацентарных факторов развития ПЭ. С другой стороны, МЧ из циркулирующих клеток крови и эндотелия участвуют в патогенезе ключевых нарушений при ПЭ, включая воспаление, активацию коагуляции и эндотелиальную дисфункцию [35, 38, 39] (рис. 4). Рисунок 4. Эффекты микрочастиц
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
29
критерии в большинстве исследований ограничены одним или двумя факторами генетической тромбофилии и/или АФС. В то же время в клинической практике нередки именно сочетанные формы тромбофилии. Отдельные исследования типа «случай-контроль», посвященные роли тромбофилии, носят весьма противоречивый характер [2, 3, 4, 21, 25]. Тем не менее роль АФС в патогенезе синдрома потери плода не вызывает на сегодняшний день сомнений. Безусловно, избыточная генерация тромбина, тромботические повреждения плаценты при этом играют значительную роль. В таблице 1 представлены данные метаанализа исследований по взаимосвязи между тромбофилией и синдромом потери плода, и преэклампсией. Таблица 1. Острые осложнения в акушерстве и перинатальные исходы при тяжелой ПЭ с и без тромбофuлии Осложнения/ исходы
Тяжелая ПЗ с
Тяжелая ПЗ без
тромбофилией
тромбофилии %
OddsRatio
Р
5,7
0,000001
% (n=206) ПЭ в сроке <28 нед. беременности
57,3
13,0
(3,6-9,2) HELLPсиндром
20,9
24,5
0,8
0,45
(0,5-9,2) ПОНРП
12,1
5,0
2,6
0,017
(1,2-6,0) ДВС
11,2
4,5
2,7
0,021
(1,1-6,4)
Существует точка зрения, что микрочастицы постоянно секретируются в кровоток. Однако, по-видимому, это не совсем так. К примеру, плацентарные микрочастицы эпизодически выделяются в системный кровоток в частности после эпизодов ишемии плаценты [37, 39, 40]. Концентрация микрочастиц плацентарного происхождения, которые составляют малую фракцию среди всех МЧ в материнском кровотоке, значительно повышается в кровотоке в условиях ПЭ по сравнению с физиологическим течением беременности. Интересно, что при развитии преэклампсии в поздние сроки беременностиили при ВЗРП уровень плацентарных микрочастиц не повышается [37, 38]. Возможно, плацентарная гипоксия и последующий апоптоз являются причиной повышения концентрации МЧ плацентарного происхождения при ПЭ. Таким образом, МЧ могут модулировать эндотелиальную дисфункцию, воспаление, гемостаз и ангиогенез. Несмотря на прогресс в понимании патогенеза ПЭ, привычного невынашивания беременности, биологии и фармакологии (появлении новых антикоагулянтов, антиагрегантов, исследование их антикоагулянтных свойств), в профилактике и терапии этих «заболеваний беременности» мало что изменилось. Это связано с комплексом факторов, среди которых: а) недостаточное количество больших рандомизированных исследований по роли тромбофилии в патогенезе этих патологических синдромов; б) недостаточное количество больших рандомизированных исследований об эффективности НМГ в профилактике этих осложнений; в) отсутствие критериев тромбофилии, как правило, эти
Острая почечная
1,8
недостаточность
5,2
1,5
Отеки легких
3,9
2,0
3,4
3,0
(1,5-2,2)
0,00064
1,3
0,38
(0,8-2,0) Эклампсия
1,1 (0,3-3,9)
0,95 ~
Роды до 28 недель беремен56,8 ности
17,5
6,2
0,000001
(3,8-10,1) СЗВРП
60,6
30,5
3,5
0,000001
(2,3-5,4) Перинатальная смертность 9,2
1,5
1,7
0,00064
(1,5-2,2)
Mello G., Parretti E. et al; Thrombophilia is significantly associated with severe preeclampsia: results of a large-scale, casecontrolled study. Hypertension 2005; 46: 1270-1274.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
30
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
В клинической практике информация о наличии или отсутствии тромбофилии крайне важна с практической точки зрения. Присутствие тромбофилии ухудшает перинатальные исходы и острые осложнения беременности (табл. 1). В условиях АФС и ПЭ риск развития катастрофической формы АФС с полиорганной недостаточностью и нередко летальным исходом для матери и ребенка выше, чем в отсутствие антифосфолипидных антител [18]. В последние годы интенсивно изучается не только роль тромбофилии в акушерстве, но и возможности патогенетической профилактики типичных осложнений (синдрома потери плода, ПЭ и пр.) тромботических препаратов. В качестве таких препаратов используются низкомолекулярные гепарины и/или аспирин. Систематизированное ревю публикаций последнего десятилетия и наш собственный опыт свидетельствуют о высокой эффективности профилактического использования НМГ во время беременности у пациенток с тромбофилией. Отмечается значительное снижение частоты повторныхрепродуктивных потерь, ПЭ, СЗВРП и венозных тромбозов [6, 7, 11]. Крайне интересны исследования Rey Е., Gamen Р.Et аl., которые демонстрируют снижение частоты плацентаассоциированных осложнений беременности (ПЭ, ПОНРП, СЗВРП) при применении НМГ далтепарина (начало терапии со сроков до 16 недель беременности) у беременных без тромбофилии [11]. Было отмечено снижение этих осложнений с 23,6% до 5,5%. Работы Riyazi et al [12] демонстрируют снижение частоты повторных ПЭ или СЗВРП У женщин с тромбофилией на фоне терапии надропарином и аспирином 80 мг/сутки. Подобное исследование Kupfermink et аl. с использованием эноксапарина и 100 мг аспирина демонстрирует более высокий процент живорождения и большую массу тела у новорожденных по сравнению с предыдущими беременностями без антикоагулянтной терапии [7]. Gris et al. [6] исследовал низкие дозы аспирина и НМГ у пациенток с синдромом потери плода и тромбофилией (FVLeiden, Prothrombin и G2021ОА или дефицит протеина S). Было рандомизировано 160 женщин с репродуктивными потерями после 10 недель беременности: одна группа во время следующей беременности получала НМГ эноксапарин 40 мг/сутки с 8 недель гестационного срока. Исследование демонстрирует успешный исход беременности у 86% женщин в группе НМГ, и у 29% — в группе получавших монотерапию аспирином. С другой стороны, ряд исследователей не подтверждают наличие связи между тромбофилией и плацентаассоциированными осложнениями беременности и эффективности антикоагулянтной терапии в профилактике этих осложнений [23]. Наши исследования и клинический опыт более 10 лет свидетельствуют о наличии этиопатогенетической связи между тромбофилией и акушерскими осложнениями и о высокой эффективности антикоагулянтной профилактики при условии ее раннего начала — с преконцепционного периода. Мы обследовали 500 пациенток с синдромом потери плода, 80 — с венозной тромбоэмболией (ВТЭ) в анамнезе, 100 — с отслойкой плаценты, в том числе 10 с многоплодной беременностью после ЭКО, 100 — с антенатальной гибелью плода, 160 — с тяжелой преэклампсией и 500 здоровых женщин в группе контроля. Все женщины были проверены на генетические формы тромбофилии циркулирующие АФА. Антитромботическая профилактика была начата с фертильного цикла и во время беременности во всех группах, кроме пациентов с преэклампсией, диагностированной во время беременности. Терапия у этих женщин была начата после развития клинических симптомов преэклампсии.
‘9 (65) декабрь 2012 г.
Образцы крови были протестированы на уровень гомоцистеина, АФА антитела; FVLeiden, протромбин G20210A, MTНFR С677Т мутации, тромбофилический полиморфизм генов РАI -1, тромбоцитарных рецепторов GpIa, GpIII, ангиотензинпревращающего фактора, фибриногена, t-PA, фактора Хагемана. К критериям тромбофилии были отнесены: - Наличие АФС, мутации FVLeiden, протромбина, гипергомоцистеинемия, их комбинации или комбинации с полиморфизмов генов; - 3 или более гомозиготные формы полиморфизма генов; - 5 или более гетерозиготных полиморфизма генов. Материнская тромбофилия была выявлена у 75% пациенток с синдромом потери плода, 80% с отслойкой плаценты, у 100% с венозной тромбоэмболией, у 75% с антенатальной гибелью плода, у 96,4% женщин с повторными ПЭ в анамнезе, у 70% женщин с ПЭ во время беременности. В контрольной группе тромбофилия была выявлена в 14,5% случаев. Пациентки с тромбофилией получали профилактическое лечение с фертильного цикла. Эта терапия включала Эноксапарин 40 мг/сутки (если молекулярные маркеры тромбофилии были высокими), антиоксидант Омега 3, фолиевую кислоту (в случаях гипергомоцистеинемии — 4-6мг/сутки), витамины группы В, аспирин в дозе 75 мг/сут пациентки с АФС и тромбоцитарной гиперактивностью. Пациентки с АФА и антигонадотропными эффектами также получали натуральный прогестерон. Базовым лечением во время беременности были НМГ. Доза НМГ была откорректирована до 80-100 мг/сутки во II и III триместрах беременности из-за значительного повышения гиперкоагуляции, характерного для этих сроков беременности. У абсолютного большинства женщин с синдромом потери плода в анамнезе (96%) были рождены живые здоровые дети. У 20% из них родоразрешение проводилось путем операции кесарева сечения. Без лечения у 100% этих пациенток были повторные потери плода. После профилактической терапии у пациенток с отслойкой плаценты в повторных случаях отслойки плаценты не было, и живые младенцы родились у 100% пациенток. В группе женщин с повторной преэклампсией в анамнезе, получавших профилактическое лечение с фертильного цикла, не было случаев развития тяжелой или умеренной преэклампсии. У 16% женщин развилась легкая форма преэклампсии в конце III триместра беременности. Все пациентки с преэклампсией в анамнезе родили живых детей в срок (50% — при кесаревом сечении). Учитывая имеющиеся на сегодняшний день разноречивые данные в клинической практике акушеров, встает ряд вопросов: Следует ли рутинно обследовать всех беременных на тромбофилию? Следует ли рутинно применять НМГ при синдроме потери плода, ПЭ и СЗВРП в анамнезе? С учетом имеющихся на сегодняшний день результатов исследований и собственного опыта считается возможным выдвинуть следующие суждения: Рутинное обследование на тромбофилию всех беременных не рекомендуется. Обследованию на предмет тромбофилии подлежат: а) пациентки с синдромом потери плода, когда исключены хорошо известные причины невынашивания (хромосомные, гормональные, инфекционные и т.д.); б) пациентки с повторными ПЭ, СЗВРП и ПОНРП; в) пациентки с осложненным личным и семейным тромботическим анамнезом. Пациентки с повторными осложнениями беременности должны быть обследованы на генетические формы тромбофилии, антифосфолипидные антитела, повышенный уровень
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г.
гомоцистеина. Для пациенток с тромбофилией требуется раннее начало патогенетической терапии при последующих беременностях. Профилактика НМГ в сочетании с естественным прогестероном высокоэффективна для предупреждения развития повторной потери плода и повторной преэклампсии (умеренной и тяжелой формы) у пациенток с тромбофилией. НМГ и аспирин рекомендованы пациенткам с тромбофилией, получающим ART (вспомогательную репродуктивную терапию), в том числе ЭКО (IVF) как с целью возможного влияния на имплантацию, так и профилактики ВЭТ (венозного тромбоэмболизма). У пациенток с тромбофилией антикоагулянтная терапия должна начинаться как можно с более ранних сроков беременности (идеально с преконцепционного периода) с целью снижения гипертромбинемии, если таковая определяется до беременности и продолжается в течение всего срока гестации. 6) Поскольку тромбофилия ассоциирована с высоким послеродовым периодом, то профилактика НМГ продолжена в этом периоде. Сегодня тромбофилия рассматривается как проблема современной перинатологии. Десять лет назад, David Barker впервые показал, что люди, которые имели низкий вес при рождении, подвергаются большему риску развития наиболее важных социально-значимых заболеваний, таких как атеросклероз, метаболический синдром, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца. С нашей точки зрения различные формы тромбофилии являются промежуточным механизмом патогенеза внутриутробного страдания плода. С другой стороны, наличие тромбофилии у родителей ставит вопрос о необходимости обследования новорожденного для прогнозирования и профилактики заболеваний во взрослой жизни. ЛИТЕРАТУРА 1. Zoller B., Garcia D.F., Dahlback B. Thrombophilia as a multigenic disease // Haematologica. — 1999. — Vol. 84. — P. 59-70. 2. Alfirevic Z., Roberts D. et al. How strong is the association between maternal thrombophilia and adverse pregnancy outcomes. A systematic review // Eur. J. Obstet. Gyn. Reprod. Biol. — 2002. — Vol. 101, № 1. — Р. 6-14. 3. Kupferminc M.J. Thrombophilia and pregnancy // Reprod. Biol. Endocrinol. — 2003. — Vol. 1. — P. 111. 4. Kovac M., Mitic G. et al. Thrombophilia in women with pregnancy-associated complications: fetal loss and pregnancy-related venous thromboembolism // Gynecol. Obstet. Invest. — 2010. — Vol. 69, № 4. — P. 233-8. 5. Glueck C.J., Kupferninc N.J. et al. Genetic hypofibrinolisis in complicated pregnancies // Obstet. Gynecol. — 2001. — Vol. 97, № 1. — Р. 44-8. 6. Gris J.C., Mercier E. et al. Low-molecular-weight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder // Blood. — 2004. — Vol. 103, № 10. — P. 3695-3699. 7. Kupferminc M.J., Fait G. et al. Low-molecular-weight heparin for the prevention of obstetric complications in women with thrombophilias // Hypertens Pregnancy. — 2001. — Vol. 20, № 1. — P. 35-44. 8. Mosnier L.O., Zlokovic B.V., Griffin J.H. The cytoprotective protein C pathway // Blood. — 2007. — Vol. 109. — P. 3161-3172. 9. Adams M.N., Ramachandran R. et al. Structure, function and pathophysiology of protease activated receptors // Pharmacol. Ther. — 2011. — Vol. 130. — P. 248-282. 10. Shahzad K., Isermann B. The envolving plasticity of co-
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
11.
12.
13. 14.
15.
16. 17.
18. 19. 20. 21. 22.
23.
24. 25. 26. 27.
31
agulation protease-dependent cytoprotective signaling // Haemostaseologie. — 2001. — P. 179-183. Rey E., Garnean P. et al. Dalteparin for the prevention of recurrence of placenta-medicated complications of pregnancy in women without thrombophilia: a pilot randomized coutrolled trial // J. Thromb. Haemost. — 2009. — Vol. 7, № 1. — P. 58-64. Riyazi N., Leeda M. et al. Low-molecular-weight heparin combined with aspirin in pregnant women with thrombophilia and a history of preeclampsia or fetal growth restriction: a preliminary study // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 1998. — Vol. 80, № 1. — P. 49-54. Lanir N., Aharon A., Brenner B. Haemostaticmachanisms in human placenta // Best Pract. Res. Clin. Haematol. — 2003. — Vol. 16, № 2. — P. 183-195. Lockwood C.J., Krikun G. et al. Decidual cell-expressed tissue factor in human pregnancy and its involvement in hemostasis and preeclampsia-related angiogenesis // Ann. NJ Acad. Sci. — 2008. — Vol. 1127. — P. 67-72. Coolman M., de Groot C.J., Steegers E.A. et al. Concentrations of plasminogen activators and their inhibitors in blood preconceptionally, during and after pregnancy // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2006. — Vol. 128, № 1-2. — P. 22-28. Bonnar J., Redman C.W., Denson K.W. The rol of coagulation and fibrinolysis in preeclampsia // Perspect. Nephrol. Hypertens. — 1976. — Vol. 5. — P. 85-93. Jespersen J. Plasma resistance to activated protein C: an important link, between venous thromboembolism and combined oral contraceptives – a short review // Eur. J. Contracept Reprod. Health Care. — 1996. — Vol. 1. — P. 3-11. Asherson R.A. The Catastrophic Antiphospholipid Syndrome (Asherson’s Syndrome). Monograph. — Johannesburg, 2005. Meroni P.L., Rashi E. et al. Endotelial cell activation by antiphospholipid antibodies // Clin. Immunol. — 2004. — Vol. 112, № 2. — P. 169-74. Rosendaal F.R. et al. Estrogens, Progesterons and Thrombosis // J. Thromb. Hemost. — 2003. — Vol. 1. — P. 1371-80. Robertson L., Wu O., Langhorne P. et al. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review // Br. J. Haematol. — 2005. — Vol. 132. — P. 171-96. Greet I.A., Nelson-Piercy C. Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a systematic review // Blood. — 2005. — Vol. 106. — P. 401-7. Dolitzky M., Inbal A., Brenner B. et al. A randomized study of thromboprophilaxis in women with unexplained consecutive recurrent miscarriages // Fertil. Steril. — 2006. — Vol. 86. — P. 362. Brenner B. Haemostatic changes in pregnancy // Thromb. Res. — 2004. — Vol. 114, № 5-6. — P. 409-414. Coughlin S.R. Protease-activated receptors in hemostasis, thrombosis and vascular biology. — J. Thromb. Haemost. — 2005. — Vol. 3, № 8. — P. 1800-1814. Levi M., van der Poll T. Two-way interactions between inflammation and coagulation // Trends Cardiovase Med. — 2005. — Vol. 15, № 7. — P. 254-259. Soleymanlon N. et al. Molecular evidence of placental hypoxia in preeclampsia // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2005. — Vol. 90, № 7. — P. 4299-4308. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
32
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
И.З. КВИКВИНИЯ Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
УДК 618.1:615.357
Принципы подбора заместительной гормональной терапии
|
Квиквиния Ирина Зауровна аспирант кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета 109004, г. Москва, ул. Земляной Вал, д. 62, стр. 1, тел. 8-916-647-01-14, e-mail: alvorobev@gmail.com
В статье рассмотрены возможности профилактики тромботических осложнений при применении заместительной гормональной терапии с учетом патогенеза развития тромбофилии на фоне применения ЗГТ. Ключевые слова: заместительная гормональная терапия, тромбофилия, профилактика тромботических осложнений.
I.Z. KVIKVINIA The First Moscow state medical university named after I.M. Sechenov
The principle of selection of hormone replacement therapy The possibilities of prevention of thrombotic complications of the use of hormone replacement therapy based on the pathogenesis of thrombophilia during treatment with HRT are considered. Keywords: hormone replacement therapy, thrombophilia, prophylaxis of thrombotic complication.
На фоне первых весьма обнадеживающих результатов, неожиданным для многих исследователей оказалось, что ЗГТ ассоциируется с повышенным риском тромбозов и тромбо эмболических осложнений [1, 2, 3, 4, 5]. При первом изучении побочных эффектов ЗГТ в 1974 году было отмечено некоторое преобладание среди пациентов с венозными тромбозами и тромбоэмболиями женщин, получавших ЗГТ (14% и 8% соответственно) [1]. В более поздних исследованиях был отмечен более высокий риск развития венозных тромбозов (в 2-4 раза выше, чем у женщин, не получающих ЗГТ). В дальнейшем исследования типа «случай-контроль» и проспективные наблюдательные исследования также подтвердили взаимосвязь между ЗГТ и венозными тромбозами [3, 4]. Характерно, что наибольший риск развития венозных тромбозов отмечается в первый год приема ЗГТ. Увеличение частоты тромбозов было обнаружено как при пероральном, так и при трансдермальном пути введе ния ЗГТ; как при использовании конъюгированных эстрогенов, так и эстрадиола [3, 4]. Противоречивость результатов ранних и поздних исследований, по меньшей мере, обусловлена 3 факторами: 1. несовершенством объективных диагностических методов выявления венозных тромбозов в ранних исследованиях; 2. низкой распространенностью использования ЗГТ в ранних исследованиях, в связи с чем были получены недостоверные результаты в определении разницы
относительного риска: так, в ранних исследованиях частота применения ЗГТ среди здоровой популяции женщин составляла 5-6%; 3. отсутствием учета возможного наличия скрытых генетических форм тромбофилии и/или АФС. Все случаи тромбозов были отмечены в течение первого года ЗГТ. Большинство женщин с рецидивом венозного тромбоза на фоне приема ЗГТ имели генетически обусловленный (мутация фактора V Leiden) или приобретенный (антифосфолипидные антитела) дефект гемостаза. При повторном анализе Оксфордского исследования типа «случай-контроль» риск тромбозов был выше у женщин с резистентностью к АРС. По данным Rosendaal et al., если риск ТГВ при наличии мутации FV Leiden или мутации протромбина G20210А повышается в 4,5 раза, а ЗГТ повышает риск развития венозных тромбозов в 3,6 раз, то при их сочетании отмечается увеличение риска в 11 раз [5, 6]. Таким образом, ЗГТ, также как и КОК, обладает синергичным эффектом с генетической и приобретенной тромбофилией в отношении риска развития венозных тромбозов. Недавно появились сообщения о повышении риска развития инфаркта миокарда у пациенток с мутацией протромбина G 20210А и гипертензией на фоне ЗГТ в 11 раз [7, 8, 9, 10, 11, 12]. При наличии у женщины факторов, предрасполагающих к развитию венозного тромбоза (ожирение, пожилой возраст, перенесенная травма, хирургическое вмешательство, варикозное расширение вен нижних конечностей, эпизоды
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г. ВТЭ в анамнезе, онкологические заболевания), применение ЗГТ может спровоцировать значительное увеличение риска развития тромботических осложнений [1, 2, 13, 14]. Тот факт, что как при гормональной контрацепции, так и при ЗГТ частота тромбозов выше в течение первого года, свидетельствует в значительной степени о существовании дополнительных факторов риска, о предрасположенности к развитию тромботических осложнений. Важнейшим факто ром, определяющим риск венозных тромбозов при исполь зовании ЗГТ, является наличие скрытой генетической тромбо филии (мутация FV Leiden, мутация протромбина G20210A и др.) и антифосфолипидный синдром (АФС) [1, 2, 3, 6, 10, 15]. В нашем исследовании генетические формы тромбофилии у пациенток с тромботическими или сердечно-сосудистыми осложнениями на фоне приема ЗГТ выявились в 100% слу чаев (гомозиготные формы около 20%, мультигенные формы тромбофилии — в 74,6% случаев). В 49% случаев обнару живается циркуляция антифосфолипидных антител. При этом у 71,4% женщин имеются акушерские осложнения в анамнезе (синдром потери плода, гестозы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты). К сожалению, часто при назначении ЗГТ отягощенный акушерский анамнез игнорируется, не говоря уже о скрининговых исследованиях на предмет генетических тромбофилий и маркеров АФС. Влияние генетических факторов на риск развития тромботических осложнений при ЗГТ. Причиной осложнений при ЗГТ может служить наличие генетической предрасположенности, которая не проявляется клинически, но обусловливает повышенную чувствительность к провоспалительным воздействиям. При этом прием гормонов может стать критически фактором развития тромбозов. Одной из важнейших причин развития венозного тромбоза является резистентность к активированному протеину С (АРС). Чаще всего она связана с мутацией FV Leiden, кроме того, выявляется при беременности, при применении эстрогенов, при АФС, повышенном уровне фактора VIII. Кроме того, на содержание фактора VIII и на чувствительность к АРС может оказывать влияние полиморфизм генов провоспалительных цитокинов (IL-1b, IL-6) и хемокинов (МСР-1). Возможности профилактики тромботических осложнений ЗГТ. 1. ЗГТ эффективна для лечения климактерического синдрома, предотвращает прогрессирование остеопороза и уменьшает атрофические изменения во влагалище. Ведущим показанием к ЗГТ является коррекция климактерического синдрома. Препараты должны применяться в минимально эффективных дозах и в течение как можно более короткого периода времени. При наличии урогенитальных симптомов методом выбора является применение внутриматочных и вагинальных форм ГЗТ. 2. ЗГТ неэффективна как в отношении первичной, так и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и сопровождается повышением риска инсультов (на 40%). Только при условии «здорового эндотелия» у относительно молодых женщин в период перименопаузы возможно благоприятное влияние гормональной терапии на сердечнососудистую систему. В условиях атеросклеротического повреждения ЗГТ способствует прогрессированию процессов воспаления и развитию тромботических осложнений. 3. ЗГТ повышает риск развития венозного тромбоза в 3-4 раза. Следует отдавать предпочтение трансдермальным препаратам, т.к. они не увеличивают риск развития венозных тромбозов у здоровых женщин. Однако вопрос об их влиянии на развитие венозных тромбозов у женщин с генетическими тромбофилиями и факторами риска сердечно-сосудистых
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
33
заболеваний остается открытым. 4. Влияние ЗГТ на систему гемостаза аналогично таковому комбинированных оральных контрацептивов. Однако, учи тывая возраст женщин, у которых применяется ЗГТ, и нали чие коморбидных состояний, риск развития тромбозов у них в основном выше, чем у молодых пациенток при приеме оральных контрацептивов. Избежать негативных эффектов ЗГТ возможно лишь при всесторонней оценке факторов риска. Тщательно должен исследоваться как семейный, так и личный тромботический анамнез, а также акушерский анамнез, поскольку до 70% осложненной беременности (синдром потери плода, тяжелые гестозы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты) связаны с нарушением системы гемостаза (АФС и наследственными тромбофилиями). Важно учитывать соматический анамнез (наличие мигрени, артериальной гипертензии, неврологических проявлений, болезней почек), т.к. клинические симптомы АФС чрезвычайно разнообразны. Сопутствующая патология (ожирение, сахарный диабет), а также определенная генетическая предрасположенность (наследственные тромбофилии, полиморфизм генов рецепторов эстрогенов) могут являться фоном для развития атеросклероза, инфарктов, инсультов, венозных тромбозов. Если у женщин перед назначением оральных контрацептивов достаточно трудно судить о воз можном наличии генетических дефектов гемостаза, а гене тические исследования экономически оправданы только в случае семейного тромботического анамнеза, то у женщин менопаузального возраста патологию свертывающей системы крови можно заподозрить на основании отягощенного акушер ского и соматического анамнеза. С нашей точки зрения, несмотря на дороговизну диагнос тических мероприятий, скрининг на предмет приобретенной и генетической тромбофилии перед назначением гормональной терапии является оправданным. При наличии генетических форм тромбофилии и/или АФС ЗГТ абсолютно противо показана. При отрицательных результатах скрининг-тестов на тромбофилию возможно проведение ЗГТ с последующим контролем маркеров тромбофилии (ТАТ, D-димер, функция тромбоцитов) каждые 3 мес. При положительных результатах дальнейшая ЗГТ не показана. Будущие исследования должны быть направлены на разъяснение молекулярных аспектов этих феноменов и улучшение знаний, касающихся множества биологических эффектов ненасыщенных жирных кислот — модуляторов биологического ответа на действие цитокинов. Поскольку эндотелиопатия, оксидативный стресс, синдром системного воспалительного ответа, нарушение липидного обмена, острый атероз сосудов с образованием «пенистых» клеток, а также гиперактивация системы гемостаза являются патогенетическими составляющими в процессе развития злокачественной опухоли, включение омега-3 ПНЖК в качестве добавки к пище может принести значительную пользу с ранних сроков выявления опухоли, а в идеале – уже на этапе диагностики злокачественного новообразования, когда диагноз может быть еще и не ясен. В первую очередь это, безусловно, касается пациентов с тромбозами в анамнезе. В последние годы были созданы лекарственные препараты и биологически активные пищевые добавки, содержащие большие дозы высокоочищенных ПНЖК омега-3. Они содержат меньшее количество общего жира, по сравнению с рыбьим жиром, в их состав не входят насыщенные жирные кислоты. Из витаминов они содержат только витамин Е, исполь зуемый как антиоксидант в низких дозах. Результаты первых
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
34
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
клинических исследований этих препаратов показали их высокую эффективность и безопасность. В этом отношении большой интерес представляет натуральный лекарственный препарат «Витрум Кардио Омега-3» производства компании «Юнифарм Инк», США. Он содержит ПНЖК омега-3 в дозе 500 мг в оптимальном соотношении (300 мг ЭПК + 200 мг ДГК) и 2 мг витамина Е, как антиоксиданта. Это позволяет эффективно использовать препарат «Витрум Кардио Омега-3» и в акушерской практике. Крайне перспективно, с нашей точки зрения, применение омега-3 ПНЖК с усилен ным противовоспалительным эффектом, учитывая роль воспаления в патогенезе многих патологических синдромов, связанных с опухолевым ростом. Таковым является «Зинаксин с Омега-3» («Ферросан», Дания), который помимо омега-3 ПНЖК (150 мг) содержит экстракты имбиря лекарственного и калгана китайского, известных своими противовоспалительными свойствами. Важной особенностью препарата является используемая при его производстве технология «направленного действия» LIPOCAP, оптимизирующая доставку действующих веществ в очаг воспаления. Витамин A, витамин E, аскорбиновая кислота, пантотеновая кислота, тиамин, рибофлавин, пиридоксин, препараты магния усиливают действие. Витамин Е предупреждает окисление двойной связи жирных кислот (антиоксидантное действие). Назначение Омега-жирных кислот вместе с варфарином не приводит к каким-либо геморрагическим осложнениям, однако при комбинированном приеме необходим контроль протромбинового времени и МНО. Применение высоких доз (более 2 г) омега-3 вместе с антиагрегантами и/или антикоагулянтами может потен цировать эффекты последних. Поэтому важно с осто рожностью назначать антиагреганты (аспирин, курантил) в сочетании с антиоксидантами. В нашем исследовании было показано, что на фоне длительного приема заместительной гормональной терапии в сочетании с полиненасыщенными жирными кислотами происходит нормализация параметров гемостазиограммы, в особенности маркеров тромбофилии (TAT, F1+2, Д-димера).
‘9 (65) декабрь 2012 г. 5.
6. 7.
8.
9. 10.
11.
12.
13. 14.
15.
16. ЛИТЕРАТУРА Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапии в акушерской практике. — М.:Триада-Х, 2003. 2. Braunstein J.B., Kershner D.W., Bray P., Gerstenblith G. et al. Interaction of Hemostatic Genetics With Hormone Therapy: New Insights To Explain Arterial Thrombosis in Postmenopausal Women // Chest. — 2002. — Vol. 121, № 3. — P. 906-920. 3. Herrington D.M., Vittinghoff E., Howard T.D. et al. Factor V Leiden, Hormone Replacement Therapy, and Risk of Venous Thromboembolic Events in Women With Coronary Disease //Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2002. — Vol. 22, № 6. — P. 1012-1017. 4. Hoibraaten E., Qvigstad E., Arnesen H. et al. Increased risk of recurrent venous thromboembolism during hormone replacement therapy--results of the randomized, double-blind, placebo-controlled estrogen in venous thromboembolism trial (EVTET) // Thromb. Haemost. — 2000. — Vol. 84, № 6. — P. 961-967. 1.
17. 18. 19. 20.
21.
Rosendaal F.R., Vessey M., Rumley A. et al. Hormonal replacement therapy, prothrombotic mutations and the risk of venous thrombosis //Br. J. Haematol. — 2002. — Vol. 166, № 4. — P. 851-854. Rosendaal F.R., Van Hylckama Vlieg A., Tanis B., Helmerhorst C. Estrogens, Progesterons and thorombosis // J. Thromb. Haemost. — 2003. — Vol. 1, № 7. — P. 1371-1380. Bush T.L., Barrett-Connor E., Cowan L.D. et al. Cardiovascular mortality and noncontraceptive use of estrogen in women: results from the Lipid Research Clinics Program Follow-up Study // Circulation. — 1987. — Vol. 75, № 6. — P. 11021109. Grodstein F., Stampfer M.J., Manson J.E. et al. Postmenopausal Estrogen and Progestin Use and the Risk of Cardiovascular Disease // N. Engl. J. Med. — 1996. — Vol. 335, № 7. — P. 453-461. Hulley S., Grady D., Bush T. et al. for the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study Research Group (HERS) // JAMA. — 1998. — Vol. 280, № 7. — P. 605-613. Psaty B.M., Smith N.L., Lemaitre R.N. et al. Hormone Replacement Therapy, Prothrombotic Mutations, and the Risk of Incident Nonfatal Myocardial Infarction in Postmenopausal Women // JAMA. — 2001. — Vol. 285, № 7. — P. 906-913. Sudhir K., Chou T.M., Chatterjee K. et al. Premature Coronary Artery Disease Associated With a Disruptive Mutation in the Estrogen Receptor Gene in a Man // Circulation. — 1997. — Vol. 96, № 10 — P. 3774-3777. Sullivan J.M., Vander Zwaag R., Hughes J.P. et al. Estrogen replacement and coronary artery disease. Effect on survival in postmenopausal women // Arch. of Intern. Med. — 1990. — Vol. 150, № 12. — P. 2557-2562. Beral V., Banks E., Reeves G. Evidence from randomised trials on the long-term effects of hormone replacement therapy //Lancet. — 2002. — Vol. 360, № 9337. — P. 942-944. Koh K.K., Mincemoyer R., Bui M.N. et al. Effects of HormoneReplacement Therapy on Fibrinolysis in Postmenopausal Women // N. Engl. J. Med. — 1997. — Vol. 336, № 10. — P. 683-691. Schuit S.C.E., Oei H.H., Witteman J.C.M. et al. Estrogen Receptor-Gene Polymorphisms and Risk of Myocardial Infarction. —2004. — JAMA. — Vol. 291, № 24. — P. 29692977. Cushman M., Legault C., Barrett-Connor E. et al. Effect of Postmenopausal Hormones on Inflammation-Sensitive Proteins. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions Study (PEPI) // Circulation. — 1999. — Vol. 100, № 7. — P. 717-722. Lauritzen Ch., Studd.J. Current Management of the Menopause. — London, 2005. Lowe. G.D. Circulating inflammatory markers of cardiovascular and non-cardiovascular disease // J. of Thromb. and Haemost. — 2005. — Vol. 3, № 8. — P. 1618-1627. Nelson H.D. Assessing Benefits and Harms of Hormone Replacement Therapy: Clinical Applications //JAMA. — 2002. — Vol. 288, № 7. — P. 882-884. Pradhan A.D., Manson J.E., Rossouw J.E. et al. Inflammatory biomarkers, hormone replacement therapy and incidence of coronary heart disease // JAMA. — 2002. — Vol. 288, № 8. — P. 980-987. Seelig M.S., Altura B.M., Altura B.T. Benefits and Risks of Sex Hormone Replacement in Postmenopausal Women // J. of the Am. Coll. of Nutr. — 2004. — Vol. 23, № 5. — P. 482496. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г.
А.О. ПОЗДНЯК Казанская государственная медицинская академия
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
35
УДК 618.1:615.357
Возможности использования заместительной гормональной терапии с позиции современных международных исследований
|
Поздняк Александр Олегович доктор медицинских наук, заведующий кафедрой терапии и семейной медицины, профессор кафедры эндокринологии 420139, г. Казань, ул. Дубравная, д. 23, кв. 212, тел. 8-917-274-92-06, е-mail: pozd-alexandr@rambler.ru
В статье обсуждаются дискуссионные аспекты использования препаратов заместительной гормональной терапии. Приводятся результаты международных исследований по безопасности ЗГТ. Даны показания и противопоказания к ее использованию, выделены категории женщин, которым ЗГТ особенно показана. Ключевые слова: заместительная гормональная терапия, менопауза, эстрогены, гестагены.
A.O. POZDNYAK Kazan state medical academy
The possibilities of hormone replacement therapy from the position of modern international investigations The discussional aspects of hormone replacement therapy (HRT) are presented in this article. The results of international investigations concerning side effects of HRT are discussed. Indications and contraindications for using of HRT, the cathegories of women which need HRT are described here. Keywords: hormone replacement therapy, menopause, estrogens, gestagens.
Проблема «качества жизни» женщин в период пери- и постменопаузы становится все более острой и с годами не утрачивает своей актуальности. Это связано, прежде всего, с увеличением продолжительности жизни, так называемым старением населения планеты и продлением возраста трудоспособности, что приобретает не только медицинское, но и социально-экономическое значение как в нашей стране, так и в других развитых странах. Несмотря на активную пропаганду здорового образа жизни от юности до старости и существование целого ряда профилактических и геропротекторных программ, направленных на сохранение здоровья женщин, именно заместительная гормональная терапия (ЗГТ) остается «золотым стандартом» и главным патогенетически обоснованным медикаментозным методом лечения климактерических нарушений. Однако использование ЗГТ сегодня в России оценивается неоднозначно врачами различных специальностей. Несмотря на очевидные преимущества подобной терапии (профилактика остеопороза, ишемической болезни сердца, болезни Альцгеймера, стабилизация массы тела и др.) существует значительное число «гормонофобов», в первую очередь, среди онкологов. Что же происходит с гормональной функцией яичников уже в пременопаузальный период, когда менструальная
функция еще сохранена? В первую очередь, это постепенное уменьшение количества овуляторных менструальных циклов, сопровождающееся естественным снижением уровня прогестерона при достаточном эстрогенном фоне (40-45 лет) [1]. Относительная гиперэстрогенемия может приводить к активным пролиферативным процессам в эндометрии, молочных железах, росту миомы матки, возникновению тяжелого предменструального синдрома, мастодинии. В последующем, после 45 лет, появляется одновременный дефицит прогестерона и эстрогенов, следствием которого становится хорошо известная клиническая картина эстрогендефицита, свойственного климактерию (вегетативные симптомы, урогенитальная атрофия, прогрессирование остеопороза). Важно отметить, что интерстициальная ткань яичника продолжает вырабатывать андрогены в достаточном количестве, что может приводить к признакам андрогенизации (гирсутизм, аллопеция, абдоминальное ожирение). Доказательством этого является различная степень повышения уровня ФСГ и ЛГ у женщин в пременопаузе: уровень ФСГ возрастает в 10-13 раз, а ЛГ – только в 3-4 раза. Естественно, повышение ФСГ происходит вследствие отчетливого снижения уровня эстрогенов, а ЛГ увеличивается умеренно вследствие постоянного блокирующего эффекта
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
36
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
яичниковых андрогенов при дефиците прогестерона. Далее в периоде постменопаузы происходит прогрессирование вазомоторных, метаболических и атрофических процессов, остеопороза, появление когнитивных нарушений. При анализе причин смертности среди женщин старше 65 лет необходимо отметить, что основное место занимают сосудистые заболевания, связанные с атеросклерозом – 44% (сердечно-сосудистая патология – 34%, цереброваскулярные – 10%), далее следуют онкозаболевания – 15%, хронические заболевания дыхательных путей – 6%, рак молочной железы – 4%, сахарный диабет – 3%, другие заболевания составляют 28% [2]. Известен протективный эффект эстрогенов в отношении развития факторов атерогенеза, и правильное использование препаратов ЗГТ приводит к существенному снижению риска развития ишемической болезни сердца (ИБС). В исследовании The Nurses Health Study, включавшем 121700 медсестер в возрасте 30-55, лет в течение тридцатилетнего периода наблюдения было выявлено, что женщины, получавшие ЗГТ, имели риск развития ИБС на 30% ниже по сравнению с теми, кто не применял подобную терапию [3]. Несмотря на хорошо известные данные о положительном эффекте препаратов ЗГТ в отношении уменьшения общей смертности женщин, увеличения продолжительности и качества жизни, ситуация с их использованием в России далека от оптимальной. По данным на 2008 г., среди российских женщин в возрасте 45-65 лет только 0,6% получали ЗГТ, в то время как в США – 10%, Германии – 11%, Англии – 10%, в небольшой Швейцарии – 15% женщин (IMS, 2008). При этом следует отметить, что в Европе неуклонно растет число самих женщин-врачей, в первую очередь, гинекологов, использующих ЗГТ (например, в Англии еще в конце 90-х годов они составляли 55% в популяции женщин-врачей). «Гормонофобия» в России определяется опасением увеличения риска онкозаболеваний при длительном использовании ЗГТ. Действительно, при назначении ЗГТ требуется оценка рисков и тщательное обследование пациенток. Необходимо помнить основные противопоказания для ЗГТ: 1) нелеченный рак молочной железы и эндометрия, опухоли яичников; 2) почечная и печеночная недостаточность; 3) острый тромбоз, тромбоэмболия; 4) менингиома; 5) маточное кровотечение неясного генеза; 6) тяжелые формы сахарного диабета. Обследование перед назначением ЗГТ включает в себя: • изучение анамнеза с учетом противопоказаний; • гинекологическое обследование с онкоцитологией; • УЗИ эндометрия с оценкой его толщины; • маммография, пальпация молочных желез; • липидограмма, оценка АД, гемостазиограмма; • желательна остеоденситометрия; • по показаниям исследование тиреоидных гормонов (при наличии патологии щитовидной железы). Первое контрольное обследование женщин, получающих ЗГТ, проводится через 3 месяца, в последующем каждые 6 месяцев. В 2011 г. была принята обновленная версия рекомендаций Международного общества менопаузы (IMS), в которых изложены некоторые основные положения о назначении ЗГТ: • Решение о назначении ЗГТ должно быть частью стратегии, включающей рекомендации в отношении таких аспектов образа жизни, как питание, физические упражнения, отказ от курения, безопасный уровень потребления алкоголя и др. • ЗГТ следует назначать индивидуально и подбирать с учетом симптомов и необходимости профилактики, а
‘9 (65) декабрь 2012 г. также индивидуального и семейного анамнеза, результатов соответствующих исследований, предпочтений и ожиданий женщины. Риски и польза ЗГТ отличаются у женщин в период перехода к менопаузе и у лиц более старшего возраста. • Женщины, у которых спонтанная или ятрогенная менопауза наступает в возрасте до 45 и особенно до 40 лет, имеют повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и остеопороза, а также более высокий риск развития аффективных расстройств и деменции. ЗГТ может смягчать симптомы и сохранить плотность костной ткани, и ее применение рекомендуется • продолжать по меньшей мере до достижения среднего возраста возникновения менопаузы. • Не следует проводить ЗГТ без четких показаний к применению, т.е. при отсутствии значительных симптомов или физических проявлений недостаточности эстрогенов. • Женщинам, принимающим ЗГТ, следует минимум один раз в год проходить обследование у гинеколога, включая обсуждение образа жизни и разработки стратегии по предотвращению или смягчению течения хронических заболеваний и консультаций у смежных специалистов при необходимости. Показаний к более частому маммографическому обследованию или скрининговому анализу мазка из шейки матки в настоящее время нет. • Причин для обязательных ограничений продолжительности ЗГТ не имеется. Решение о продолжении или прекращении терапии должны принимать хорошо информированная пациентка и ее врач в зависимости от целей лечения и объективной оценки пользы и рисков на текущий момент. • Дозу препарата следует титровать до наименьшей эффективной дозы. Более низкие дозы ЗГТ, чем те, которые использовались в практике ранее, могут в достаточной мере уменьшать симптомы и поддерживать качество жизни у многих женщин. • Прогестерон следует добавлять к системному эстрогену при лечении всех пациенток с сохраненной маткой для предупреждения развития гиперплазии и рака эндометрия. В целом, говоря о положительном действии ЗГТ, следует подчеркнуть ее доказанное положительное влияние при эстрогендефицитных постменопаузальных нарушениях, а именно: • ЗГТ остается наиболее эффективным средством при вазомоторных симптомах и атрофии органов мочеполовой системы. На фоне ЗГТ также возможно улучшение других обусловленных менопаузой нарушений, таких как боли в суставах и мышцах, перепады настроения, нарушения сна, половая дисфункция (в том числе снижение либидо). Также отмечено положительное влияние на качество жизни. Проведенные в последние годы крупномасштабные когортные исследования выявили неоднозначные выводы в отношении риска развития онкологических заболеваний при использовании ЗГТ. Так, в исследовании Million Women Study было выявлено относительное снижение риска развития рака эндометрия при использовании монофазной ЗГТ в постменопаузе – 0,71 [4]. При использовании чистых эстрогенов и андрогенсодержащих препаратов риск несколько возрастал. Таким образом, в рекомендациях IMS (2007) отмечено, что гестагены должны добавляться всем женщинам с интактной маткой для предотвращения гиперплазии и рака эндометрия. Интересные выводы были сделаны в исследовании French E3N, которое длилось 12 лет и включало 80377 женщин, среди которых было выявлено 2354 случая инвазивного рака молочной железы. Показано,
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г. что риск развития данного рака зависел от вида гестагена в составе ЗГТ: предпочтительнее оказался дидрогестерон (снижение относительного риска до 0,77) [5]. Другие гестагены с андрогенным эффектом (норэтистерон ацетат, медроксипрогестерон ацетат) и антиандрогенным эффектом (ципротерон ацетат) показали относительное увеличение риска рака молочной железы в пределах 1,48-2,57. Использование чистых эстрогенов также увеличивало относительный риск рака молочной железы до 1,32. Таким образом, эпоха использования чистых пероральных эстрогенов в качестве ЗГТ остается уже в прошлом, так как даже при удаленной матке остается еще одна эстрогензависимая мишень – молочная железа. Определенное место остается у эстрогенов местного действия (свечи, трансдермальный гель), которые эффективно купируют явления урогенитальной атрофии при значительно меньшем системном действии. Выбор препарата для ЗГТ должен определяться метаболической нейтральностью, отсутствием андрогенного эффекта, четким антипролиферативным гестагенным действием, максимальным сходством с эндогенными стероидными производными. Назначая препараты ЗГТ, мы проводим достаточно быструю коррекцию нейровегетативных, косметических психологических симптомов, одновременно решая долгосрочную задачу – профилактику остеопороза, ИБС, депрессии, болезни Альцгеймера, метаболического менопаузального синдрома. Важным моментом является рациональное использование ЗГТ при хирургической менопаузе. Частота оперативных вмешательств на органах репродуктивной системы высока (например, в Норвегии – 36%, Англии – 25%, России – 38%) [6], подобные операции, как правило, проводятся у женщин репродуктивного возраста (40-43 года), 90% гистерэктомий выполняются по поводу доброкачественных заболеваний. Вполне понятно, что при овариэктомии как в сочетании с гистерэктомией, так и без нее, происходит острое одномоментное выключение гормональной функции яичников с последующим быстрым развитием постовариэктомического синдрома [6]. Но даже при частичном или полном сохранении ткани яичников у 20-50% женщин овариальная функция постепенно снижается в течение нескольких месяцев задолго до возраста естественной менопаузы, также приводя к появлению тяжелого климактерического синдрома (вследствие нарушения кровоснабжения яичников в результате оперативного вмешательства). Поэтому не должна вызывать сомнения необходимость назначения ЗГТ непосредственно после оперативного вмешательства в монофазном непрерывном режиме. Ведь аксиомой является назначение тиреоидных гормонов после тотальной или субтотальной тиреоидэктомии, но в данном случае врач зачастую начинает сомневаться в необходимости подобной терапии, и пациентка выписывается из стационара без рекомендации ЗГТ, а в последующем в женской консультации она также остается без лечения. Через 5-6 лет перед нами предстает женщина с избыточным весом, выраженным остеопорозом, урогенитальной дистрофией, нарушениями липидного обмена. Схожие явления происходят и у женщин с преждевременной менопаузой (в том числе при синдроме истощенных яичников), они без сомнения нуждаются в ЗГТ. Профилактика остеопороза при использовании ЗГТ имеет, наверное, уже социальное значение. Последствия остеопороза при раннем выключении функции яичников приводят к значительному увеличению риска остеопоротических переломов (компрессионные переломы позвонков, перелом лучевой кости в «типичном» месте, перелом шейки бедра) [7]. Последний приводит к тяжелой инвалидизации и смертности
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
37
до 20-30% в первый месяц после перелома. В настоящее время предложено значительное количество препаратов для лечения остеопороза, но необходимо помнить, что именно эстрогены оказывают мощное протективное действие на костную ткань и обеспечивают: 1) увеличение всасывания кальция в кишечнике; 2) активацию синтеза кальцитонина; 3) активацию остеобластов; 4) нормализацию обмена витамина Д; 5) снижение активности «остеопоротических» гормонов: тироксина, кортизола, паратиреоидного гормона [8]. Пока остается высокая рецепция к эстрогенам в костной ткани, идеальным вариантом лечения остеопороза можно считать ЗГТ с последующим назначением препаратов кальция в сочетании с витамином Д, другими препаратами патогенетической терапии. [9]. Конечно, это не касается женщин с сенильным остеопорозом, которые впервые обратились к врачу в возрасте 70-75 лет, в этом случае чувствительность эстрогенных рецепторов в костной ткани уже потеряна на фоне глубокой постменопаузы, и необходимость в ЗГТ исчезает (применяются другие подходы лечения остеопороза). Какие препараты для ЗГТ имеются в нашем арсенале сегодня? Среди эстрогенов выбор невелик: натуральные эстрогены (17β-эстрадиол, эстрадиол валерат), однако, гестагены представлены большим разнообразием: 1) производные норэтистерона (левоногестрел, норгестрел, норэтистерон ацетат), обладающие андрогенными эффектами; 2) гонаны, не содержащие этильную группу (диеногест); 3) производные спиронолактона (дроспиренон); 4) производные прогестерона (дидрогестерон, ципротерон ацетат, медроксипрогестерон ацетат). Использование препаратов ЗГТ с андрогенным эффектом должно быть крайне ограничено. Во-первых, как уже было отмечено, большинство женщин в климактерии имеют относительную гиперандрогению, не следует усугублять проявления андрогенизации, во-вторых, эти препараты всегда увеличивают массу тела, учитывая выраженное анаболическое действие, в-третьих, возможны нарушения липидного обмена (снижение уровня липопротеидов высокой плотности), в-четвертых, имеется определенная настороженность в отношении риска развития рака молочной железы и эндометрия (исследования Million Women Study, FrenchE3N). Использование чистых андрогенов у женщин (андрогель, андриол) является недопустимым, так как по инструкции к применению они не используются у женщин, и нельзя нарушать действующее законодательство, как бы того ни хотелось. Существенные перспективы имеет использование ЗГТ с дроспиреноном, который относится к группе инновационных гестагенов. Показаниями к использованию данного варианта ЗГТ является повышение АД, задержка жидкости, отечный синдром, проявления андрогенизации, повышение массы тела в климактерическом периоде. Дроспиренон используется в составе монофазной ЗГТ в постменопаузальном периоде (препарат «Анжелик») и является на сегодняшний день одним из наиболее безопасных ее вариантов. Недавно завершенное неинтервенционное европейское исследование EURAS-HRT (более 30000 участниц, средний возраст включения в исследование 53 года) еще раз подчеркнуло акценты безопасности использования препарата «Анжелик». При его использовании в сравнении с другими препаратами непрерывной комбинированной ЗГТ были получены следующие результаты: 1) реже требовалось назначение гипотензивной терапии; 2) реже встречались серьезные сердечно-сосудистые события; 3) отмечалась тенденция к снижению встречаемости рака молочной железы. В
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
38
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
качестве современного гестагена в составе монофазной ЗГТ может использоваться и диеногест, особенно при явлениях гиперандрогении (препарат «Климодиен»). Также необходимо остановиться на производном натурального прогестерона – дидрогестероне (препарат «Фемостон»). Положительными свойствами дидрогестерона являются метаболическая нейтральность, отсутствие андрогенного действия, оптимальный профиль безопасности в отношении онкологических заболеваний, универсальность (возможность применения практически у всех женщин в пре- и постменопаузе). Действительно, «Фемостон 1/10» (низкодозированный циклический режим) применяется как стартовая терапия в перименопаузе, а также при климактерическом синдроме легкой или средней тяжести; «Фемостон 2/10» (традиционный циклический режим) используется при тяжелом климактерическом синдроме, ранней или преждевременной менопаузе; «Фемостон 1/5 конти» (низкодозированый монофазный режим) рекомендуется в постменопаузе при выраженных симптомах урогенитальной атрофии, для профилактики остеопороза, при климактерическом синдроме средней и тяжелой степени, оптимален при хирургической менопаузе. Широко используемые сегодня фитоэстрогены, естественно, не могут являться альтернативой ЗГТ. Обладая некоторым положительным эффектом в отношении психовегетативных симптомов климактерия, они не способны оказывать профилактического действия в отношении остеопороза, ИБС, нарушений липидного обмена, проявлений урогенитальной атрофии, увеличения массы тела. Применение их ограничено месяцами, в то время как ЗГТ рассчитана на годы и только в этом случае окажет эффект в отношении улучшения качества жизни женщины в целом. Дискуссионным остается вопрос о длительности проведения ЗГТ. Логичными являются рекомендации IMS о проведении ЗГТ у женщин при хирургической или преждевременной менопаузе по крайней мере до среднего возраста ее естественного наступления (51-52 года) с дальнейшей оценкой необходимости ее продолжения. Клиническая симптоматика выраженного климактерического синдрома может потребовать проведения ЗГТ и в старшем возрасте – 60-65 лет до купирования соответствующих симптомов. Настораживают рекомендации пожизненного использования ЗГТ. Они вызывают сомнения по некоторым позициям: 1) с возрастом происходит постепенное снижение чувствительности эстрогенных рецепторов органов и тканей при сохраненном потенциале опухолевого роста; 2)
‘9 (65) декабрь 2012 г. основные выводы о безопасности тех или иных вариантов ЗГТ были сделаны на когорте женщин до 70 лет. Является ли физиологичным активное насыщение организма женщины эстрогенами в 70-75 лет? Думается, нет, и, на мой взгляд, время проведения ЗГТ должно ограничиваться возрастом 6065 лет. Итак, какие же категории женщин в первую очередь нуждаются в ЗГТ? Задача врачей-гинекологов и эндокринологов состоит в активном применении ЗГТ у женщин с хирургической менопаузой, женщин с ранней или преждевременной менопаузой, при четкой клинической симптоматике климактерического синдрома независимо от возраста. При охвате ЗГТ хотя бы этих трех категорий женщин мы уже сможем значительно увеличить те «плачевные» проценты использования заместительной гормональной терапии в России на первом этапе. Дальнейшая перспектива – использование ЗГТ относительно здоровыми женщинами для профилактики патологии сердечно-сосудистой системы, остеопороза, улучшения качества жизни в климактерическом периоде. При высокой эффективности многих препаратов ЗГТ приоритетом остается оптимальный профиль безопасности в условиях длительного применения эстроген-гестагенных лекарственных средств. ЛИТЕРАТУРА 1. Краснопольский В.И. Оперативная гинекология. — 1998. — 320 c. 2. Кулаков В.И. и соавт. Руководство по оперативной гинекологии. — 2006. — 640 c. 3. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз (патогенез, диагностика, лечение). — М.: КРОН-ПРЕСС, 1996. — 208 с. 4. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. — М., 1997. — 632 c. 5. Anderson RN. Natl Vital Stat Rep. — 2001. — Vol.. 49. — P. 1-13. 6. Fournier A. et al. // Int. J. Cancer. — 2005. — Vol. 114, № 3. — Р. 448-54. 7. Million Women Study Collaborators // Lancet. — 2005. — Vol.. 365. — P. 1543–51. 8. Nurses Health Study //Journal of Women’s Health. — 2006. — Vol. 15, № 1. — P. 120-123. 9. Verhaar H.J.J., Damen C.A., Duursma S.A., Scheven B.A.A // Bone. — 1994. — Vol. 15. — P. 307-311.
WWW.PMARCHIVE.ru САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА»
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
39
УДК 618.3-06:618.831-005.1 А.Д. МАКАЦАРИЯ, С.В. АКИНЬШИНА, В.О. БИЦАДЗЕ, Д.Х. ХИЗРОЕВА, Л.А. КАЗАКОВА, З.К. ГАДАЕВА Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Беременность у женщин с криптогенным ишемическим инсультом в анамнезе
|
Макацария Александр Давидович член-корреспондент РАМН, профессор, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии медикопрофилактического факультета 119333, г. Москва, ул. Д. Ульянова, д. 4, корп. 2, кв. 432, тел. 8-903-728-08-97, email: gemostasis@mail.ru
В обзоре обсуждается одна из малоизученных проблем беременности высокого риска — криптогенный ишемический инсульт. Несмотря на сравнительную редкость данного осложнения, проблема имеет огромное значение ввиду тяжести и последствий клинических проявлений. В статье описаны основные факторы риска инсульта в условиях беременности и без неё. Особо выделены причины криптогенного ишемического инсульта, возникающего в репродуктивном молодом возрасте, взаимосвязь между генетической тромбофилией, антифосфолипидным синдромом, гипергомоцистеинемией и риском повторных ишемических инсультов. Детально описаны основные принципы профилактики рецидива инсультов во время беременности. Ключевые слова: ишемический инсульт, генетическая тромбофилия, антифосфолипидные антитела, гипергомоцистеинемия.
A.D. MAKATSARIYA, S.V. AKINSHINA, V.O. BITSADZE, D.H. HIZROEVA, L.A. KAZAKOVA, Z.K. GADAEVA First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov
Pregnancy in women with cryptogenic ischemic stroke in anamnesis One of the insufficiently known problems of high risk pregnancy — cryptogenic ischemic stroke is discussed in the review. Despite the relative rarity of this complication the problem has a great importance considering the severity and consequences of clinical manifestations. Especially were marked out the questions of causes of cryptogenic shock in the young age, association of genetic thrombophilia and antiphospholipid syndrome, hyperhomocysteinemia and risk of repeated ischemic shock. Keywords: ischemic stroke, genetic thrombophilia, antiphospholipid antibodies, hyperhomocysteinemia.
В настоящее время в связи со снижением частоты прямых акушерских причин материнской смертности все больший интерес ученых вызывают артериальные тромботические осложнения. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что у лиц в возрасте до 35 лет риск инсульта выше у женщин, чем у мужчин, при этом для женщин характерны и более тяжелые последствия этого осложнения, включая риск фатального исхода и инвалидизации [17, 47]. Инсульт во время беременности является достаточно редким явлением и развивается, по разным данным, с частотой от 4,2 до 210 на 100 000 родов, однако считается тяжелейшим осложнений, при котором летальность может достигать 8-26% [11, 52]. Приблизительно от 12 до 35% случаев инсультов у лиц в возрасте от 15 до 45 лет связано с беременностью. Беременность даже называют «спонтанным скрининговым тестом на риск раннего инсульта» [8]. При беременности отмечается повышение риска инсульта в 3-13 раз [24], однако,
в связи с ограниченным числом исследований, посвященых данному вопросу, и включением в них небольшого количества пациенток, проведение точного статистического анализа крайне затруднено. Ряд авторов указывают на примерно равное повышение риска геморрагических и ишемических инсультов, связанных с беременностью [52], тогда как Jaigobin и Silver (2000) выявили значительно более высокую частоту ишемических инсультов. В большинстве случаев (до 90%) инсульт развивается в III триместре беременности и в послеродовом периоде [47]. По данным исследования Kittner S.J. (1996), риск ишемического инсульта в послеродовом периоде повышается в 5 раз (ДИ 2,9-10,0), а риск геморрагического инсульта – в 18 раз (ОР 18,2, 95% ДИ 8,7-38,1). Следует отметить, что риск инсульта остается повышенным в течение достаточно продолжительного периода времени после родов [46, 52]. Tang C.H. и соавт. (2009), проанализировав 139 геморрагических и 107 ишемических
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
40
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
инсультов, связанных с беременностью, установили, что относительный риск этих осложнений у пациенток с преэклампсией составляет соответственно 10,7 и 40,9 в течение III триместра беременности, 6,5 и 34,7 в течение 3 дней после родов, 5,6 и 11,2 с 3 дня до 6 недель после родов, 11,8 и 11,6 с 6 недель до 6 месяцев после родов и 19,9 и 4,3 с 6 до 12 месяцев после родов. Возможно, причиной повышенного риска инсульта в послеродовом периоде служат изменения в системе гемостаза в сторону гиперкоагуляции, направленные на защиту от кровопотери в родах, а также резкое уменьшение объема циркулирующей крови, колебания гормональных уровней и изменения структуры стенки сосудов. Эти данные указывают на необходимость длительного наблюдения, контроля состояния системы гемостаза и разработок методов реабилитации у данной группы пациенток. Факторы риска развития инсульта при беременности включают те же самые причины, что и у небеременных: артериальную гипертензию, атеросклероз, курение, заболевания клапанов сердца, протезированные клапаны сердца, фибрилляцию предсердий, мигрень, системную красную волчанку, системные васкулиты. Причиной ишемического инсульта могут стать тромбозы, эмболии, спазм сосудов головного мозга, гипоперфузия. Однако если у лиц пожилого возраста основной причиной инсульта служит атеротромбоз, который нередко возникает на фоне целого ряда длительно существующих хронических состояний, включая артериальную гипертензию, дислипидемию, сахарный диабет, ишемическую болезнь сердца, только у 15-25% беременных с фатальным инсультом были выявлены атеросклеротические поражения сосудов (Wiebers et al., 1985). Более того, у женщин детородного возраста инсульт нередко развивается на фоне полного здоровья без предшествующих явных факторов риска [51]. В то же время ряд осложнений беременности (тяжелые формы гестоза, эмболия околоплодными водами, акушерские кровотечения, послеродовые септические осложнения) являются совершенно отдельными, специфическими провоцирующими факторами инсульта. Эти данные свидетельствуют о необходимости подробного изучения факторов риска инсульта у женщин детородного возраста и о том, что многие из них нам до сих пор остаются неизвестными. Особую группу риска по развитию артериальных тромбоэмболий во время беременности составляют пациентки с заболеваниями клапанов сердца: выраженным, гемодинамически значимым пролапсом митрального клапана с высокой степенью регургитации, ревматическими пороками сердца, протезированными клапанами сердца. Например, при бактериальном эндокардите частота церебрального тромбоэмболизма достигает 20% [51]. Риск тромбоэмболий значительно повышается при нарушениях ритма сердца, наиболее частым из которых является фибрилляция предсердий. Так, риск развития артериальных тромбоэмболий при фибрилляции предсердий составляет 1023%, а тромбоэмболий головного мозга — 5-10%. Наличие открытого овального окна (ООО), которое с развитием методик ультразвуковой диагностики стало выявляться в общей популяции до 30% случаев, представляет собой хорошо установленный фактор риска криптогенного инсульта у лиц молодого возраста и обнаруживается у таких пациентов примерно в 50% случаев. В условиях нарушений сердечного ритма риск кардиоэмболического инсульта при ООО возрастает еще в большей степени [5]. С учетом характерной для нормального гестационного процесса гиперкоагуляции и возможных изменений гемодинамики в родах, которые могут приводить к инверсии градиента
‘9 (65) декабрь 2012 г. давления и облегчению шунтирования по направлению справа налево, риск кардиоэмболии у беременных с ООО может быть еще выше, особенно при наличии томбофилии. В редких случаях парадоксальная эмболия может быть обусловлена эмболией околоплодными водами. Отмечено увеличение риска развития инсульта у многорожавших женщин, при кесаревом сечении по сравнению с самостоятельными родами, кроме того, риск инсульта значительно повышается с возрастом беременной (от 30 случаев на 100 тыс. при возрасте менее 20 лет до 90,5 на 100 тыс. при возрасте старше 40 лет). Кесарево сечение, по данным разных авторов, ассоциируется с увеличением риска инсульта в 3-12 раз [16, 24], что нельзя не учитывать в связи с продолжающейся тенденцией к расширению показаний к кесареву сечению и появлением такого понятия, как «кесарево сечение по желанию». Риск как ишемического, так и геморрагического инсульта повышается у пациенток с тяжелыми формами гестоза. У 2545% пациенток с инсультом, связанным с беременностью, имела место преэклапсия или эклампсия [47]. Более того, у женщин, у которых беременность протекала на фоне гестоза, на 60% выше риск развития ишемического инсульта, не связанного с беременностью, а семейный анамнез сердечнососудистых заболеваний и, в частности, инсульта является фактором риска развития гестоза [33]. Интересно, что метаболический синдром является фоновым процессом для развития и сердечно-сосудитых осложнений, и типичного осложнения беременности – гестоза. Более того, у женщин с метаболическим синдромом, преэклампсией и плацентарной недостаточностью в анамнезе, включая синдром задержки роста плода, в последующей жизни наблюдается повышение риска сердечно-сосудистых осложнений и более раннее их развитие [36]. Все это свидетельствует об исходно существующем генетическом или приобретенном факторе, предрасполагающем как к развитию акушерских, так и сердечно-сосудистых осложнений, в качестве которого может выступать тромбофилия. Патогенез развития инсульта в условиях гестоза до сих пор остается неизвестным. Предполагается ряд механизмов, включая формирование эндотелиальной дисфункции, что роднит гестозы с атеросклерозом, нарушение ауторегуляции сосудов головного мозга и повышение перфузионного давления, что приводит к баротравме и повреждению сосудов, гемоконцентрацию, активацию коагуляционного каскада и воспалительного ответа с развитием ДВС-синдрома и формированием микротромбоза и полиорганной недостаточности [38]. Следует отметить, что тромбоцитопения, которая указывается исследователями как фактор риска инсульта при беременности, может быть проявлением АФС, HELLP-синдрома, ДВС-синдрома, при этом наблюдается активация тромбоцитов, развитие состояния гиперагрегации, потребления тромбоцитов и формирование протромботического потенциала [24]. В последнее время отмечается все больший интерес к вопросу взаимосвязи между гормональной терапией и риском инсульта, в частности при применении гормональной контрацепции, заместительной гормональной терапии (ЗГТ), вспомогательных репродуктивных технологий. Риск инсульта при применении ОК повышается в среднем в 3 раза [30]. Ряд авторов сообщают о взаимосвязи между мутацией протромбина G20210A и мутацией FV Leiden и ишемическим инсультом у лиц молодого возраста. Pezzini A. и соавт. (2007) в исследовании с участием 108 женщин с ишемическим инсультом на фоне применения ОК показали, что риск инсульта при применении ОК при отсутствии тромбофилии
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г. повышается в 2,65 раз (95% ДИ 1,46-4,81), а при наличии минимум одного из изученных тромбофилических факторов (FV Leiden, мутация протромбина G20210A, MTHFR С677Т) – почти в 23, что гораздо выше, чем результат, предполагаемый при суммировании отдельных значений рисков инсульта, связанных с приемом ОК или тромбофилией, при этом, учитывая верхнюю границу 95% доверительного интервала, относительный риск у таких женщин может возрастать до 116! Интересные данные были получены при анализе исходов более одного миллиона родов в Швеции. Факторами риска венозных тромбоэмболий и инсульта в этой популяции были преэклампсия, конец третьего триместра беременности, роды и послеродовый период, кесарево сечение, большое количество родов в анамнезе. При этом риск сосудистых осложнений возрастал в 3-12 раз [39]. Однако статистический анализ показал, что эти хорошо известные факторы риска не могут полностью объяснить повышение риска сосудистых осложнений во время беременности, что требует поиска других скрытых причин гестационных венозных и артериальных тромбозов. Cо времени открытия Рудольфом Вирховым в 1884 г. трех главных факторов развития тромбов (замедление скорости кровотока, повреждение стенки сосуда, изменение свойств крови) был выявлен и изучен целый ряд механизмов, предрасполагающих к тромбозу, однако, даже при тщательном анализе всех факторов риска, причина тромбозов в 50% случаев остается неизвестной (так называемые «идиопатические» тромбозы) [34]. Беременность сама по себе является состоянием, при котором риск развития венозных тромбозов увеличивается в 5-6 раз [43]. Фактически, для физиологической беременности характерны все признаки триады Вирхова. В течение беременности наблюдается прогрессивное увеличение содержания прокоагулянтных факторов, снижение активности антикоагулянтной системы за счет развития резистентности к активированному протеину С (АРС), торможение фибринолиза. В последние годы все больше внимания уделяется изучению роли тромбофилитических состояний, как для развития акушерских осложнений, так и тромбоэмболических осложнений. В общей популяции генетические формы тромбофилии (мутация FV Leiden, протромбина, дефицит протеинов С и S, антитромбина III) и антифосфолипидный
41
синдром (АФС) (приобретенная тромбофилия) в среднем встречаются у 15-20% населения, а при венозных тромбозах, по данным литературы, частота тромбофилий достигает 50% [15]. При ряде тромбофилических состояний риск ВТЭ повышается более чем в 100 раз, особенно при наличии гомозиготных, мультигенных форм тромбофилии или комбинированных форм (генетические тромбофилии + АФС) [43]. Резистентность к активированному протеину С встречается в среднем у 3%-7% среди европейской популяции и у 20%-30% пациентов с тромбозами [41]. Классическим примером резистентности к АРС является мутация FV Leiden, при которой фактор V и VIII становятся нечувствительными к инактивирующему влиянию протеина С, что приводит к избыточному формированию тромбина и торможению фибринолиза. Резистентность к АPC также может иметь место и при других мутациях фактора V (FV Hong-Kong, FV Cambridge, HRII-гаплотип), а также при целом ряде приобретенных факторов, включая циркуляцию АФА, прием оральных контрацептивов (ОК), инфекции, акушерские осложнения, протекающие на фоне хронического ДВСсиндрома, прежде всего в условиях гестоза. Мутация протромбина G20210A ассоциируется с повышением уровня протромбина (активность фактора II достигает 130% и выше) и выявляется у 2-5% здорового населения. При этой мутации риск ВТЭ повышается в среднем в 3 раза [25]. Мутация протромбина G20210A была выявлена у 17% беременных с ВТЭ. Исследования последних лет свидетельствуют о четкой связи генетических тромбофилий и АФС с такими осложнениями беременности, как синдром потери плода, фетоплацентарная недостаточность (ФПН), синдром задержки роста плода (СЗРП), внутриутробная гибель плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП), тяжелые формы гестоза [1, 3, 31]. Если ранее роль тромбофилии в патогенезе осложнений беременности рассматривалась только с точки зрения процессов микротромбирования сосудов плацентарного ложа, то в настоящее время взгляды на патогенетическое влияние тромбофилии значительно расширились. Это связано с изучением роли системы гемостаза и нетромботических эффектов тромбофилии еще на этапах имплантации плодного яйца и инвазии трофобласта.
Таблица 1. Современные критерии антифосфолипидного синдрома
* Для установления диагноза АФС достаточно одного лабораторного и одного клинического критерия.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
42
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
АФС является одним из наиболее важных факторов риска тромбоэмболических осложнений во время беременности. На сегодняшний день под АФС понимают симптомокомплекс, сочетающий клинические признаки и лабораторные данные — наличие антифосфолипидных антител в сочетании с артериальными и/или венозными тромбозами и/или акушерскими осложнениями [1, 3, 25, 31] (табл. 1). Во время беременности тромбозы манифестируют у 30% пациенток с АФС. Риск рецидива ВТЭ при АФС значительно выше, чем в общей популяции и достигает 70%. Патогенетическими механизмами развития тромбозов при АФС являются: взаимодействие с фосфолипидами эндотелиальных клеток и тромбоцитов, нарушение секреции простациклина, нарушение контактной активации фибринолиза, ингибиция тканевого активатора плазминогена (t-PA), тромбомодулина/протеина С/протеина S, индукция резистентности к APC. Гипергомоцистеинемию связывают с ранним развитием атеросклероза и повышением риска тромбозов. Наиболее часто причиной гипергомоцистеинемии является мутация метилентетрагидрафолатредуктазы MTHFR С677T, частота которой в общей популяции составляет 10-20% [23]. Однако данные литературы относительно роли мутации MTHFR C677T как фактора повышенного риска ВТЭ и акушерских осложнений противоречивы [3, 19]. Гипергомоцистеинемия является единственной наследственной аномалией гемостаза, которая сравнительно легко компенсируется при применении фолиевой кислоты и витаминов группы В. Для нашей страны характерно отсутствие концепции «здорового образа жизни» и дефицит в пищевом рационе необходимых витаминов и антиоксидантов. Поэтому дальнейшее изучение роли гипергомоцистеинемии для развития артериальных тромбозов во время беременности представляется весьма важным. В ряде исследований была изучена взаимосвязь между мутацией FV Leiden, мутацией протромбина G20210A, дефектов антикоагулянтной системы, в частности дефицита антитромбина III, протеина C и протеина S, и артериальными тромбозами. Результаты этих исследований довольно противоречивы и в целом свидетельствуют об отсутствии взаимосвязи между данными формами тромбофилии и инфарктом миокарда или ишемическим инсультом в общей популяции [6, 37]. Тем не менее, предположения о том, что тромбофилические состояния, в том числе мутация FV Leiden и мутация протромбина G202010А, более часто встречаются у пациентов с идиопатическим инсультом и инфарктом миокарда в молодом возрасте, не страдающих атеросклерозом, нашли подтверждение в мировой литературе [21]. Доказано, что гипергомоцистеинемия и мутация MTHFR C677T являются независимыми факторами риска артериальных тромбозов, в том числе и ишемического инсульта, и мощным прогностическим фактором летального исхода [21]. Выявлена ассоциация между повышением уровня гомоцистеина в крови и риском инфаркта миокарда у молодых женщин. Voetsch B. и соавт. (2000) выявили взаимосвязь между мутацией MTHFR C677T и ишемическим инсультом в отдельных этнических группах, поэтому большое значение при оценке взаимосвязи между генетической предрасположенностью к гипергомоцистеинемии и риском артериальных тромбозов имеет учет национальных особенностей питания и распространенности генетических дефектов компонентов фолатного цикла в разных популяциях. Связь с артериальными тромбозами также была выявлена и для некоторых дефектов фибринолиза, хотя информация по этому вопросу крайне ограничена, а данная тема остается
‘9 (65) декабрь 2012 г. предметом продолжающихся исследований и дискуссий. Важное значение у пациентов с тромбофилиями может иметь воздействие дополнительных факторов риска. Так, у курящих пациентов при наличии мутации FV Leiden риск инфаркта миокарда и ишемического инсульта увеличивался с пограничных значений до 8-32 раз [28]. Martinelli I. и соавт. (2006) установили повышение риска ишемического инсульта в 2 раза в течение первых 6-18 месяцев использования ОК и в 3,5 раза при наличии гипергомоцистеинемии, а при одновременном использовании ОК и наличии мутации FV Leiden или гипергомоцистеинемии риск инсульта возрастал соответственно в 13 и в 9 раз. Тестирования на тромбофилии необходимы у пациентов из младшей возрастной группы с ишемическим инсультом, что может повлиять на тактику дальнейшего ведения и разработку профилактики повторных артериальных и венозных тромботических осложнений [21]. Кроме того, имеются предположения о том, что тромбофилия может влиять на тяжесть ишемических поражений, приводя к более обширному тромбозу в острую фазу, и обуславливать повышенный риск рецидивов [21]. Более того, некоторые авторы указывают на то, что от типа тромбофилии может зависеть характер проявлений инсульта. Szolnoki Z. (2001) обнаружили, что полиморфизм гена АПФ I/D ассоциируется с мелкососудистыми инфарктами, тогда как мутация FV Leiden может предрасполагать к крупноочаговым поражениям головного мозга. Рядом ученых изучалась взаимосвязь между тромбофилией и инсультами, связанными с беременностью. Witlin A.G. и соавт. (2000), обобщив 20-летний опыт работы, описали 20 случаев связанных с беременностью инсультов, причем одним из факторов риска у этих пациентов выступала генетическая тромбофилия, преимущественно связанная с дефектами антикоагулянтной системы: дефицитом протеина С, протеин S или антитромбина III. Kupferminc M.J. и соавт. (2000) среди 12 пациенток с первым эпизодом ишемии головного мозга во время беременности обнаружили тромбофилию у 83% по сравнению с 17% в контрольной группе. В спектр изученных тромбофилий входили: мутация FV Leiden, мутация протромбина MTHRF С677Е, дефицит антитромбина III, протеина С, протеина S. Авторы сделали вывод о необходимости исследования на генетические формы тромбофилии у пациенток с нарушениями мозгового кровообращения по ишемическому типу во время беременности. Гораздо более однозначные данные накоплены в отношении взаимосвязи между риском артериальных тромбозов, в том числе рецидивирующих, и АФС [7], в частности, между АФС и ишемическим инсультом у молодых женщин. По аналогии с генетическими формами тромбофилии АФА чаще обнаруживаются у пациентов более молодого возраста, при рецидивирующих тромбозах, у пациентов, у которых не выявляются широко известные факторы риска, например, атеросклероз. Инсульт в среднем развивается на 10 лет раньше у пациентов с циркуляцией АФА по сравнению с общей популяцией. АФА были обнаружены у 65% пациентов с инсультом в возрасте до 60 лет и у 28% с ТИА [7]. Циркуляция АФА была выявлена у 20% пациентов с инфарктом миокарда младше 45 лет, причем у 60% из них в последствие развились повторные тромбозы. Среди многообразия подкслассов АФА особенно неблагоприятное влияние, по всей видимости, оказывают анти-β2-гликопротеин и феномен ВА, в то время как аКЛ и антитела к протромбину могут не играть роли для развития ишемических инсультов (48). Так, в недавно опубликованном исследовании Urbanus R.T. и соавт. (2010),
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г. в которое было включено 175 женщин с ишемическим инсультом и 203 пациентки с инфарктом миокарда в анамнезе, отношения шансов для развития инфаркта миокарда при феномене ВА составили 5,3 (95% ДИ 1,4-20,8) и значительно повышались при применении ОК до 21,6 (1,9-242,0) и у курящих лиц (33,7 (6,0-189,0)), Для ишемического инсульта аналогичные показатели у пациентов с ВА составили 43,1 (12,2-152,0), 201,0 (22,1-1828,0) и 87,0 (14,5-523,0). У женщин с анти-бета2-гликопротеином риск ишемического инсульта был повышен в 2,3 раза (1,4-3,7), однако для инфаркта миокарда статистически значимые результаты получены не были. Тем не менее, Cojocaru I.M. и соавт. (2007) установили взаимосвязь между повышенным титром антител IgG к кардиолипинам и ишемическим инсультом у молодых женщин. Поэтому для исключения АФС у пациентов с ишемическим инсультом может быть рекомендовано обязательное тестирование на все кофакторы антифосфолипидных антител [7]. Таким образом, роль тромбофилий в патогенезе гестационных тромбозов и значение выявленных аномалий системы гемостаза для выработки плана ведения пациенток и профилактики рецидива тромбозов требует дальнейшего изучения. Что касается артериальных тромбозов, ишемический инсульт редко служит причиной материнской смертности, которая в основном бывает обусловлена вторичным кровоизлиянием и злокачественной гипертензией [46]. В целом, летальность, связанная с ОНМК во время беременности (4,1%), ниже, чем в общей популяции в целом (24%) и у лиц, у которых инсульт развивается в молодом возрасте (4,5-24%) [24]. У молодых пациенток, перенесших инсульт во время беременности, больше резервных возможностей для восстановления неврологических функций. Нередко такие женщины планируют новую беременность, что ставит перед специалистами вопрос о дальнейшем ведении таких больных и о профилактике повторного инсульта во время беременности. Однако исследований, изучающих риск рецидивов инсультов во время беременности, исходы беременности у женщин с ОНМК в анамнезе, тактику профилактической терапии и ориентированных на разработку рекомендаций для таких пациенток, на удивление очень мало [14, 29]. По одним данным вероятность рецидива инсульта при повторной беременности очень маленькая и составляет лишь около 1% [14, 29]. С. Lamy и соавт. (2000) при наблюдении 187 беременностей у 125 пациенток, перенесших ишемический инсульт, зарегистрировали 13 рецидивов, из которых только 2 были связаны с беременностью. Исходы беременностей были сходными с ожидаемыми для общей популяции. В связи с низкой частотой повторных случаев ОНМК авторы делают вывод о том, что инсульт не является противопоказанием для беременности в будущем. Риск рецидива инсульта составил соответственно 0,5% у пациенток, у которых в последующем не было беременностей, 1,8% у женщин, которые вынашивали беременности, и различался в среднем на 1,3%, Однако для этого показателя был выявлен широкий 95% доверительный интервал, в связи с чем истинное повышение риска может достигать 7,5%. В этом исследовании также сообщается об отсутствии рецидивов инсультов у 5 пациенток с тромбофилией в течение суммарно 8 беременностей, во время которых женщины получали антикоагулянтную терапию (нефракционированный гепарин [НФГ] или эноксапарин). Совсем другие данные были получены Soriano D. и соавт. (2002), которые отследили исходы 15 беременностей у 12 пациенток с ОНМК в анамнезе и тромбофилией (АФС, дефицитом протеина С,
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
43
протеина S, антитромбина III, мутацией MTHFR С677Т). Не смотря на терапию низкомолекулярным гепарином (НМГ) и аспирином во время беременности, было отмечено 4 случая рецидива тромбозов (27%) и высокая частота акушерских и перинатальных осложнений. Важно отметить, что риск рецидива инсульта в послеродовом периоде по сравнению с самой беременностью повышается в 2-3 раза [11, 29]. Прежде чем обсуждать возможность применения различных антитромботических препаратов во время беременности, необходимо рассмотреть вопрос об их безопасности для матери и для плода. Сразу следует оговориться, что применение антагонистов витамина К во время беременности допустимо только у женщин с крайне высоким риском тромбозов, а именно при наличии искусственных клапанов сердца. Во всех остальных случаях требуется обязательный перевод на НМГ или НФГ. Это требование обусловлено тем, что антагонисты витамина К проникают через плаценту и потенциально могут вызывать задержку роста плода, кровотечения у плода и тератогенные эффекты [10]. Возможность применения аспирина изучали для профилактики различных осложнений беременности, включая профилактику гестозов у пациенток из группы риска, у женщин с синдромом потери плода и АФС, для улучшения результатов экстракорпорального оплодотворения. Безопасность применения аспирина в I триместре беременности до конца не ясна, однако четкие доказательства неблагоприятного влияния на плод отсутствуют. Несмотря на то, что в ранних ретроспективных исследованиях были выявлены тератогенные эффекты при применении аспирина в I триместре беременности, в последующих проспективных исследованиях эти результаты не нашли подтверждений. В метаанализе 14 рандомизированных исследований с участием 12416 женщин, которые получали низкие дозы аспирина (50-150 мг/сут.) в течение II и III триместра беременности для профилактики преэклампсии, терапия показала себя безопасной как для матери, так и для плода [13]. Потенциальный риск назначения аспирина в III триместре беременности включает увеличение риска геморрагических осложнений у матери и плода, преждевременное закрытие артериального протока и (теоретически) увеличение продолжительности родов, и тенденцию к перенашиванию беременности. Однако следует отметить, что назначения только одного аспирина для профилактики тромбоэмболических осложнений недостаточно, в том числе и у пациенток с АФС [24]. НФГ и НМГ не проникают через плаценту и в связи с этим не обладают тератогенными эффектами, и не связаны с риском геморрагических осложнений у плодов. Небольшие количества НМГ, выявляемые в грудном молоке, по всей видимости, не имеют клинического значения в связи с крайне низкой доступностью при пероральном применении. Осложнения, которые могут возникнуть у беременной на фоне применения антитромботической терапии, аналогичны тем, которые регистрируются в общей популяции и включают кровотечения (риск, связанный с применением любых антитромботических препаратов), а также гепарининдуцированную тромбоцитопению (ГИТ), остеопороз и локальные реакции в местах инъекций для НФГ и НМГ. Риск всех описанных осложнений при применении НМГ значительно ниже, чем при использовании НФГ. Частота тяжелых кровотечений при применении НФГ во время беременности составляет около 2%. Приблизительно у 3% небеременных, получающих НФГ, развивается ГИТ, которая может привести к прогрессированию имеющегося тромбоза и к возникновению новых артериальных и венозных
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
44
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
тромбоэмболий [50]. По результатам применения НМГ у 486 беременных, частота легких кровотечений составила 2,7%, а тяжелых кровотечений зарегистрировано не было [40]. По данным систематического обзора, который включал 64 исследования с участием 2777 беременных, частота тяжелых кровотечений при применении НМГ составила 0,43% (95% ДИ 0,22-0,75%) в течение беременности и 0,95% (0,61-1,37%) в послеродовом периоде, частота раневых гематом – 0,61 (0,360,98), а общая частота кровотечений – 1,98 (1,5-2,57) [20]. Применение НМГ во время беременности связано с меньшим риском развития ГИТ по сравнению с назначением НФГ и даже, возможно, ниже, чем в общей популяции [40, 20]. Более того, несколько исследований свидетельствуют о том, что профилактическое назначение НМГ во время беременности сопровождается такой же потерей костной массы, которая характерна и для физиологической беременности [9]. Учитывая безопасность как для матери, так и для плода, лучшую биодоступность, более длительное время полужизни в плазме крови, более предсказуемый ответ на лечение и большую безопасность в отношении развития остеопороза и ГИТ, а также большее удобство применения предпочтение для лечения и профилактики ВТЭ во время беременности следует отдавать НМГ. Учитывая данные о взаимосвязи между тромбофилией и неблагоприятными исходами беременности, все больший интерес появляется к применению антитромботической терапии для профилактики не только тромбозов и тромбоэмболий, но и осложнений беременности. По данным крупных систематических обзоров, назначение низких доз аспирина сопровождается умеренным снижением риска преэклампсии (примерно на 15-20%) и других неблагоприятных исходов беременности, включая фетальную и неонатальную смертность, причем у женщин из группы высокого риска положительный эффект антитромботической терапии более заметен [13]. В последующем было выдвинуто предположение о том, что у женщин с высоким риском тяжелых гестозов может быть эффективно профилактическое применение препаратов гепарина. Эта гипотеза является патогенетически обоснованной, учитывая наличие у НМГ не только противотромботических эффектов, но и противовоспалительной активности и его способность влиять на формирование плаценты. Так, для НМГ были выявлены антиапопототические эффекты в отношении трофобласта [22]. В рандомизированном исследовании с участием 80 пациенток с преэклампсией в анамнезе и полиморфизмом гена АПФ I/D профилактическое назначение НМГ (далтепарин 5000 Ед/ сут.) сопровождалось снижением риска преэклампсии, СЗРП, улучшением показателей маточно-плацентарного кровотока [32]. Комбинированная терапия гепарином и аспирином в низких дозах неоднократно доказала свою эффективность в различных подгруппах пациенток с высоким риском тромботических и акушерских осложнений, включая женщин с венозными тромбоэмболиями в анамнезе, пациенток с АФС и синдромом потери плода [4]. По данным последнего систематического обзора, в который было включено 12 исследований с участием суммарно 849 пациенток с АФС и синдромом потери плода в анамнезе, среди всех возможных вмешательств только НФГ в сочетании с низкими дозами аспирина достоверно снижал риск повторных потерь плода [18]. При этом повышение дозы НФГ и аспирина не сопровождалось улучшением эффекта, а монотерапия аспирином и вовсе не показала свою эффективность. Недавние исследования также показали, что НМГ в комбинации с аспирином эквивалентен по своей эффективности комбинации НФГ плюс аспирин.
‘9 (65) декабрь 2012 г. Вопрос о ведении беременности у женщин с инсультом в анамнезе и о возможностях профилактики повторных тромботических осложнений также остается открытым. Единый протокол для таких пациенток по данным мировой литературы выработан не был. По мнению ряда авторов, у пациенток, перенесших ишемический инсульт, рекомендовано применение низких доз аспирина во время беременности в послеродовом периоде [16, 44, 11]. Soriano D. и соавт. (2002) предлагают применять у женщин с ОНМК в анамнезе низкие дозы аспирина в комбинации с профилактическими дозами нефракционированного гепарина или НМГ и проводить у них тщательный контроль в связи с высоким риском как акушерских осложнений, так и осложнений со стороны плода. Таким образом, ведущую роль в патогенезе криптогенного ишемического инсульта у женщин детородного возраста, по всей видимости, играют фоновые нарушения гемостаза, как наследственные, так и приобретенные. При планировании беременности у пациенток с ишемическим инсультом в анамнезе необходимо детальное обследование, включающее оценку состояния сердечно-сосудистой системы, исключение структурных аномалий сердца, нарушений сердечного ритма, а также комплексное исследование системы гемостаза с целью выявления генетических и/или приобретенных тромбофиий (АФС, гипергомоцистеинемия). Результаты такого обследования позволят оценить риск повторных инсультов, венозных тромбозов и акушерских осложнений и спланировать патогенетически обоснованную тактику ведения беременности. ЛИТЕРАТУРА 1. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. — М.: Триада Х, 2003. — 904 с. 2. Макацария А.Д., Белобородова Е.В., Баймурадова С.М., Бицадзе В.О. Гипергомоцистеинемия и осложнения беременности. — М.: Триада-Х, 2005. — 216 с. 3. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Долгушина Н.В., Юдаева Л.С., Хизроева Д.Х., Акиньшина С.В. Антифосфолипидный синдром – иммунная тромбофилии в акушерстве и гинекологии. — М.: Триада-Х, 2007. — 456 с. 4. Bates S.M., Greer I.A., Pabinger I. et al.; American College of Chest Physicians. Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) // Chest. — 2008. — Vol. 133, № 6. — P. 844-886. 5. Berthet K, Lavergne T, Cohen A et al. Significant association of atrial vulnerability with atrial septal abnormalities in young patients with ischemic stroke of unknown cause // Stroke. — 2000. — Vol. 31, № 2. — P. 398-403. 6. Boekholdt SM, Kramer MH. Arterial thrombosis and the role of thrombophilia // Semin Thromb Hemost. 2007 Sep;33(6):588-96. 7. Brey R.L. Antiphospholipid antibodies in young adults with stroke // J. Thromb. Thrombolysis. — 2005. — Vol. 20, № 2. — P. 105-12. 8. Carbillon L. Pregnancy is an essential spontaneous screening stress test for the risk of early stroke in women // Stroke. — 2008. — Vol. 39, № 8. — P. 138. 9. Carlin A.J., Farquharson R.G., Quenby S.M. et al. Prospective observational study of bone mineral density during pregnancy: low molecular weight heparin versus control // Hum Reprod. — 2004. — Vol. 19, № 5. — P. 1211-4. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
А.И. АБДРАХМАНОВА, С.Д. МАЯНСКАЯ, И.Л. СЕРДЮК Казанская государственная медицинская академия Республиканская клиническая больница № 2, Казань
45
УДК 616.12-008.3-055.26/.27./28
Нарушение сердечного ритма у беременных
|
Абдрахманова Алсу Ильдусовна кандидат медицинских наук, доцент кафедры кардиологии, рентгенэндоваскулярной и сердечно-сосудистой хирургии 420043, г. Казань, ул. Чехова, д. 1А, тел. 8-917-922-66-29, е-mail: alsuchaa@mail.ru
Беременность сопровождается увеличением распространенности нарушений сердечного ритма. Аритмии выявляют, по данным литературы, у 15,7% беременных и рожениц, причем 43% из них — это функциональные аритмии. Но даже при отсутствии органического заболевания сердца осложнения беременности встречаются у женщин с нарушениями сердечного ритма значительно чаще. В связи с этим необходимо решить проблему лечения у этой категории пациентов. В статье представлен обзор работ, посвященных проблеме лечения нарушения сердечного ритма у беременных. Ключевые слова: нарушения сердечного ритма, беременность, антиаритмическая терапия.
A.I. ABDRAKHMANOVA, S.D. MAYANSKAYA, I.L. SERDYUK Kazan State Medical Academy Republican Clinical Hospital № 3, Kazan
Heart rhythm disorders in pregnant Pregnancy is accompanied by an increase in the prevalence of cardiac arrhythmias. Сardiac arrhythmias detected according to the literature in 15.7% of pregnant women and parturient women, with 43% of them is the functional arrhythmia. But, even in the absence of organic heart disease, complications of pregnancy occur in women with heart rhythm disturbances were significantly more likely. In this connection it is necessary to solve the problem of treatment in these patients. The article presents a review of works devoted to the problem of treatment of cardiac arrhythmia in pregnant women. Keywords: cardiac arrhythmia, and pregnancy, antiarrhythmic therapy .
Нарушение сердечного ритма (НСР) — это изменение основных электрофизиологических свойств сердца (автоматизма, возбудимости, проводимости), ведущее к нарушению координированного сокращения всего сердца или его отделов и проявляющееся изменением частоты, регулярности ритма сердца и проведения возбуждения по проводящей системе сердца [1]. Беременность сопровождается увеличением распространенности НСР, аритмии выявляют у 15,7% беременных и рожениц, причем 43% из них — это функциональные аритмии. Но даже при отсутствии органического заболевания сердца, осложнения беременности — злокачественные гестозы, невынашивания плода, гипотрофия плода встречаются у женщин с НСР значительно чаще [2, 3]. Наиболее часто НСР при гестации представлены наджелудочковой экстрасистолией (НЖЭС) (2867%) и/или желудочковой экстрасистолией (ЖЭС) (16-59%). При обследовании беременных без признаков структурных заболеваний сердца при наличии ощущений перебоев в деятельности сердца и сердцебиений НЖЭС выявлены у 56% обследованных и ЖЭС — у 59 %; частые НЖЭС (больше 100
в час), частые ЖЭС (больше 50 в час) и полиморфные ЖЭС наблюдали соответственно у 7, 22 и 12%, что достоверно превосходило частоту аналогичных НСР в группе небеременных женщин [4]. Значительно реже во время беременности возникают пароксизмальные и устойчивые наджелудочковые и пароксизмальные желудочковые тахиаритмии. Выявлено, что перечисленные НСР развиваются преимущественно у женщин с заболеваниями сердца, предшествовавшими беременности, нарушениями функции щитовидной железы, электролитными нарушениями. В части случаев НСР, возникшие при гестации, могут явиться первыми проявлениями этих патологических состояний [4, 5]. Механизмы НСР при беременности изучены недостаточно и трактуются неоднозначно. Развитие беременности не сопровождается возникновением специфических электрофизиологических изменений в структурах миокарда и проводящей системы сердца, которые способствовали бы формированию или модификации субстрата основных механизмов аритмогенеза (патологического повышенного автоматизма, повторного
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
46
входа волны возбуждения — “re-entry”, триггерной активности) и повышали бы риск НСР. Но сопровождающие беременность физиологические гемодинамические изменения (увеличение объема циркулирующей крови, ударного объема, сердечного выброса, возрастание частоты сокращений сердца), вегетативные (увеличение плазменных концентраций катехоламинов, повышение чувствительности адренергических рецепторов) и гормональные сдвиги (увеличение синтеза эстрогенов, прогестерона, простагландинов, ренина, ангиотензиногена) могут способствовать изменениям возбудимости, автоматизма и рефрактерности миокарда, приводить к развитию и/или увеличению его электрофизиологической негомогенности и, таким образом, провоцировать возникновение НСР. Кроме того, перечисленные физиологические процессы могут усугублять гемодинамические нарушения у женщин с заболеваниями сердца, возникшими до беременности, что, в свою очередь, будет способствовать возрастанию риска развития НСР [4, 6]. Большинство известных антиаритмических препаратов токсичны для плода, особенно в первом триместре беременности (тератогенное действие), хотя развитие других побочных эффектов при приеме антиаритмиков сохраняется и в более поздние сроки беременности [1, 7]. Все антиаритмические средства проникают через плаценту, беременность изменяет их фармакокинетику, поэтому необходимо регулярно и постоянно, хотя бы косвенно, определять концентрацию препаратов в крови [8]. Существует ряд факторов, которые осложняют
‘9 (65) декабрь 2012 г.
поддержание терапевтического уровня препарата в крови во время беременности. К ним относятся: - увеличение объема циркулирующей крови (ОЦК), что повышает нагрузочные дозы, необходимые для достижения достаточной концентрации в сыворотке крови; - уменьшение в крови уровня протеинов, которое снижает количество белковых связей с препаратом, и тем самым ведет к снижению концентрации; - увеличение почечного кровотока, что, в свою очередь, связано с увеличением сердечного выброса и, следовательно, усиливает выведение препарата; - усиление метаболизма в печени под влиянием прогестерона. Надо также обратить внимание на то, что увеличение объема крови во время беременности может привести к увеличению чувствительности миокарда. Эстрогены способствуют увеличению возбудимости мышечных волокон матки и предполагается, что такой же эффект наблюдается и по отношению к сердцу. Хотя уровень катехоламинов обычно не изменяется во время беременности, эстрогены увеличивают чувствительность к ним за счет увеличения количества β -адренорецепторов в миокарде. В 1994 году в США United States Food and Drug Administration (FDA) разработана классификация антиаритмических средств по степени риска их применения у беременных [1, 8, 9], ниже представлена более поздняя ее модификация (табл. 1).
Таблица 1. Классификации лекарственных препаратов по безопасности для плода (FDA, США, 2002) Категории
Определение
Антиаритмические препараты
Категория А
Контролируемые исследования у беременных не выявили риска для плода
Категория В
Риск не доказан. По результатам рандомизированных контролируемых исследований у беременных фетотоксичность препарата не выявлена, но в эксперименте токсическое действие описано, или по результатам эксперимента фетотоксичность не наблюдалась, но исследований у беременных не проводилось. Риск фетотоксичности есть, но он незначителен.
Лидокаин, соталол, ацебутолол
Категория С
Риск не может быть адекватно оценен. Фетотоксичность препарата не была исследована в рандомизированных, контролируемых исследованиях или в экспериментах показано токсическое действие препарата. Потенциальный эффект препарата превышает риск фетотоксичности.
Хинидин, дизопирамид, прокаинамид, флекаинид, пропафенон, пропранолол, метопролол, ибутилид, верапамил, дилтиазем, дигоксин, аденозин.
Категория D
В экспериментальных клинических исследованиях доказан риск для плода. Препарат расценивается как опасный, но может назначаться беременным по жизненным показаниям, а также в случаях неэффективности или невозможности использования препаратов, относящихся к классам А, В, С.
Фенитоин, амиодарон, атенолол
Категория Х
Опасное для плода средство: негативное воздействие этого лекарственного препарата на плод превышает потенциальную пользу для будущей матери.
Ниже представлены сведения о безопасности применения антиаритмических препаратов во время беременности и лактации [1] (табл. 2).
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
47
Таблица 2. Безопасность применения антиаритмических препаратов во время беременности и лактации
FDA
Класс IA
• • •
Класс IB
•
Хинидин Прокаинамид Дизопирамид
• • •
С С С
Лидокаин
•
B
• •
С С
• •
С С
Класс IC • Флекаинид • Пропафенон
Класс II
• •
Беременность
Пропраналол Метопролол
• • •
+ + короткий курс ?
+
• •
? ?
Лактация
• • •
+ + ?
Класс IV
• • • •
Соталол Амиодарон
• •
B D
Удлинение интервала QT Torsade de pointes • Первый выбор ААП IA класса • Волчаночный синдром при длительном применении • Недостаточно данных
+
• •
? ?
• •
• •
+ ±
• •
± -
Удлинение интервала QT Torsade de pointes • Высокое содержание в грудном молоке • Серьезные побочные эффекты. Может быть использован в случаях отсутствия эффекта от других ААП
• Верапамил Дилтиазем Дигоксин Аденозин
• • • •
С С С С
Недостаточно данных Недостаточно данных
Задержка внутриутробного психического развития (редко)
Класс III
• •
Примечание
• • • •
+ + +
• • • •
+ ? + +
• • •
Первый выбор ААП IV класса В/в введение (болюс) -гипотензия у матери и патологическое состояние плода. Ограниченные данные Может быть причиной смерти плода при интоксикации. Ограниченные данные
+ - рекомендовано; ± - допустимо, с осторожностью; - не рекомендуется; ? - неизвестно. Лечение различных типов нарушения сердечного ритма у беременных. При наличии НСР у беременных, прежде всего, оценивают гемодинамическую стабильность пациентки. Если НСР сопровождается развитием опасных для жизни гемодинамических нарушений у матери и/или выраженного нарушения маточноплацентарного кровотока с возникновением острой внутриутробной гипоксии плода, то требуется немедленное проведение медикаментозной терапии ААП или выполнения электрической кардиоверсии (или дефибрилляции). При стабильной гемодинамике проводится активный поиск заболеваний, которые вызвали НСР. Это могут быть заболевания сердечно-сосудистой и бронхолегочной систем, дисфункция щитовидной железы, электролитные нарушения и другие патологические состояния, способствующие развитию НРС, которые требуют коррекции. Так же необходимо устранение факторов, способствующих развитию НРС, к ним относятся: употребление алкоголя, никотина, кофеина, лекарственных препаратов, потенциально провоцирующих НРС (например,
симпатомиметиков для интраназального использования), наркотических средств. Необходима так же коррекция психоэмоционального настроя беременной: уменьшение ощущений беспокойства, тревожности, страха [10]. Во многих случаях выполнения перечисленных мер оказывается достаточно для купирования НРС или существенного снижения степени выраженности связанных с ними клинических проявлений. Если вышеизложенные методы не приносят положительного эффекта, то необходимо назначение медикаментозной терапии, учитывая, что все ААП проникают через плаценту и секретируются в грудное молоко, что определяет потенциальный риск развития неблагоприятных эффектов на плод и новорожденного [4]. Важнейшими требованиями к выбору ААП при беременности являются: выбор препаратов с наименьшим количеством неблагоприятных эффектов на организм матери, плода и новорожденного; использование ААП, обладающих коротким периодом полувыведения; применение наименьших эффективных доз препаратов; при возможности избегание комбинаций ААП;
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
48
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
при необходимости пролонгированной поддерживающей терапии — регулярная повторная оценка показаний к ее продолжению и коррекция применяемых дозировок препаратов. 1. Экстрасистолия. НЖЭС и ЖЭС при беременности часто протекают бессимптомно. Они выявляются при плановой регистрации электрокардиограммы (ЭКГ) или при холтеровском мониторировании ЭКГ (ХМТ ЭКГ). НЖЭС и ЖЭС могут проявляться перебоями в работе сердца, чувством дискомфорта в грудной клетке, беспокойства, тревожности. В подавляющем большинстве случаев НЖЭС и ЖЭС не является противопоказанием к естественным родам и не требует медикаментозного лечения. Выявление и лечение патологических состояний, приводящих к НСР, исключение факторов, способствующих их развитию, и коррекция психоэмоционального состояния часто приносят положительный эффект. Назначение антиаритмических препаратов, в первую очередь кардиоселективных БАБ или верапамила, показано при лечении частой НЖЭС, сопровождающейся гемодинамическими расстройствами, снижением качества жизни и/или предшествующей приступам наджелудочковой тахикардии [6, 11]. При ЖЭС показаниями для назначения антиаритмической терапии являются: частые политопные, групповые или ранние экстрасистолы, угрожающие переходом в более тяжелые аритмии; ухудшение гемодинамики, появление признаков сердечной недостаточности; выраженное ухудшение самочувствия и снижение качества жизни. Для лечения применяются препараты II и III класса, реже I С класса [4, 12]. 2. Наджелудочковые тахикардии. Наиболее часто встречающимися формами наджелудочковых тахикардий (НЖТ) у женщин во время беременности являются: пароксизмальная АВ узловая реципрокная тахикардия (ПАВУРТ), АВ реципрокные тахикардии при наличии дополнительных путей АВ проведения — ПАВРТ (синдром WPW, скрытые дополнительные пути), предсердная тахикардия. Беременность может спровоцировать развитие НЖТ и привести к учащению уже имевшихся пароксизмов (в ~ 20% случаев) [1]. Купирование НЖТ. У беременных с отсутствием поражения сердца и минимальными симптомами антиаритмические препараты могут быть использованы в случаях плохой переносимости тахикардии, или если она сопровождается гемодинамическими изменениями. По стандартной ЭКГ трудно дифференцировать различные виды НЖТ (тахикардия с узкими комплексами QRS < 0,12 сек), поэтому предлагается следующий алгоритм их купирования: • НЖТ с нестабильной гемодинамикой (сердечная астма, отек легких, выраженная симптомная артериальная гипотензия) — электроимпульсная терапия (ЭИТ): энергия первого разряда монофазного тока 50- 100Дж. • Когда пароксизм протекает без осложнений, лечение начинают с вагусных приемов (проба Вальсавы, проба Мюллера, массаж каротидного синуса). • Если вагусные приемы неэффективны, переходят к в/в введению антиаритмических препаратов: 1. АТФ-10 мг или аденозина — 6 мг в/в быстро. При отсутствии эффекта можно повторно ввести через 2 мин АТФ-20 мг или аденозин 12 мг. Введение этих препаратов может сопровождаться кратковременными ощущениями жара и покраснением лица, головной болью. На ЭКГ может
‘9 (65) декабрь 2012 г.
быть зафиксирована транзиторная преходящая синусовая брадикардия и АВ блокада. Нецелесообразно введение этих препаратов у беременных с синдромом WPW (возможно развитие ФП с высокой частотой желудочковых сокращений, которая может потребовать применение ЭИТ). 2. Верапамил — в/в в дозе 5-10 мг в течение ≥ 2 мин под контролем АД. Верапамилу надо отдать предпочтение перед АТФ (аденозином) у больных с бронхиальной астмой, т.к. АТФ или аденозин могут вызвать бронхоспазм. Внутривенное введение верапамила может увеличивать риск развития системной гипотензии у беременной и в последующем гипоперфузию плода, также у плода может развиться брадикардия. В случаях необходимости показано проведение ЭИТ независимо от сроков беременности. 3. При неэффективности аденозина рекомендуется внутривенное введение БАБ (пропранолола или метопролола). Катетерная аблация должна быть рекомендована женщинам еще до зачатия. Процедура катетерной аблации во время беременности может быть выполнена в случаях рефрактерности аритмии к ААТ, плохой переносимости аритмии. В случае необходимости ее проведения, операцию целесообразно осуществлять в сроки 26-28 недель беременности (максимальная гемодинамическая стабильность) [11, 13]. Профилактика НЖТ. В качестве профилактических антиаритмических средств препаратами первого выбора являются дигоксин либо селективные БАБ. • Наиболее обширный опыт применения в качестве профилактического антиаритмического средства имеется у дигоксина, и он рассматривается как наиболее безопасный во время беременности, хотя его эффективность не показана. • Селективные БАБ также рассматриваются как безопасные средства, хотя их назначения следует избегать в первый триместр беременности. При применении БАБ редко наблюдаются побочные эффекты на плод, включающие брадикардию, гипогликемию, а также возможны преждевременные роды. • В случае отсутствия эффекта от этих препаратов, возможно назначение соталола, хотя опыт его применения ограничен. • Опыт применения пропафенона еще более ограничен, препарат относительно безопасен при применении его в третьем триместре беременности. • При использовании хинидина описываются побочные эффекты у плода в виде развития тромбоцитопении, токсического поражения XIII нерва. • Прокаинамид относится к хорошо переносимым и относительно безопасным препаратам при применении в коротком курсе лечения. • Использование амиодарона, относящегося к категории D, во время беременности должно быть ограничено, и применение его возможно лишь в случаях рефрактерности к другим антиаритмическим препаратам или в случаях лечения жизнеугрожающих желудочковых аритмий. Следует отметить недопустимость использования у пациенток с дополнительными путями проведения препаратов верапамила, дигоксина, которые способствуют укорочению рефрактерного периода дополнительных путей и миокарда предсердий, увеличению частоты сокращений желудочков и, таким образом, могут приводить или усиливать гемодинамические нарушения [1].
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
49
Таблица 3. Рекомендации по лечению НЖТ во время беременности Лечение
Купирование
Профилактическая терапия
Рекомендации
Класс рекомендаций
Уровень доказательства
Вагусные пробы
I
С
Аденозин
I
С
Кардиоверсия
I
С
Метопролол, пропранолол
II a
С
Верапамил
II b
С
Дигоксин§
I
С
Метопролол*
I
В
Пропранолол*
II a
В
Соталол*, флекаинид
II a
С
НовокаинамидS
II b
В
Хинидин, пропафенон, Верапамил
II b
С
РЧА
II b
С
Атенолол+
III
В
Амиодарон
III
С
Примечание: § — не должен применяться у больных с синдромом WPW. * — β-АБ, если возможно не назначать в I триместре беременности. ◊ — надо комбинировать с препаратами, ухудшающими проводимость в АВ узле при определенных аритмиях (ФП, ТП). S — длительный пероральный прием приводит к развитию волчаночноподобного синдрома. + — в некоторых странах Европы атенолол относят к категории С (классификация лекарственных препаратов, используемая для беременных). Фибрилляция предсердий. Фибрилляция предсердий (ФП) у беременных может быть представлена как первичной (идиопатической, “lone”) формой (при отсутствии органических поражений сердца и других органов и систем), так и вторичными, развивающимися на фоне органических поражений сердца (ревматических пороков клапанов, кардиомиопатий, врожденных пороков сердца, дополнительных путей проведения) и других органов (тиреотоксикоза, хронических обструктивных заболеваний легких, тромбоэмболии легочной артерии). Высокая ЧСС во время пароксизма ФП может стать причиной серьезных гемодинамических нарушений, как у матери, так и у плода. 1. Лечение фибрилляции предсердий. Основные направления в лечении ФП следующие: 1. Установление причины ФП и воздействие на модифицируемые факторы: лечение гипертиреоза, прекращение приема алкоголя, устранение передозировки сердечными гликозидами, симпатомимитиками, нормализация электролитного баланса и др. 2. Контроль ЧСС, купирование и предупреждение рецидива аритмии. 3. Профилактика тромбоэмболических осложнений (ТЭО). Короткие, асимптомные (малосимптомные) пароксизмы ФП не требуют антиаритмической терапии. Купирующая и профилактическая антиаритмическая терапии может потребоваться при устойчивых, рецидивирующих, симптомных приступах аритмии. Если принято решение о медикаментозном лечении ФП, надо выбрать ее стратегию: «ритм-контроль» — фармакологическая кардиоверсия или ЭИТ с последующей профилактической
антиаритмической терапией, или «частота-контроль» — только назначение препаратов, влияющих на проводимость в АВ узле, но без купирования приступов аритмии (исключение — осложненное течение ФП), т.к. в исследованиях, посвященных данной проблеме, не получено доказательств преимущества одной из стратегий; одинаковая общая смертность, частота ТЭО и др. Однако отсутствуют исследования по сравнению двух вышеуказанных тактик ведения беременных с ФП, что позволяет, ориентируясь на конкретную клиническую ситуацию — тяжесть течения аритмии, эффективность, переносимость и, главное, безопасность антиаримических препаратов и др., индивидуально определять тактику лечения ФП. В обоих случаях обязательным является проведение антитромботической терапии для предупреждения ТЭО [1, 14, 15]. 1. Рекомендации по лечению фибрилляции предсердий во время беременности (Адаптировано из ACC/ AHA/ESC 2011 Guidelines for the management of patient with atrial fibrillation). Класс 1. • Контроль ЧСС при помощи дигоксина, β-АБ или недигидропиридиновыми АК (уровень доказательства С). • Электрическая кардиоверсия у пациенток с нестабильностью гемодинамики вследствие аритмии (уровень доказательства С). • Назначение антитромботической терапии (антикоагулянт или ацетилсалициловая кислота) в течение всего срока беременности всем пациенткам с ФП, за исключением идиопатической ФП (уровень доказательства С). Класс II b.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
50
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
• Попытаться выполнить фармакологическое восстановление синусового ритма назначением хинидина, новокаинамида гемодинамически стабильным пациенткам с ФП во время беременности (уровень доказательства С). • Назначение гепарина пациенткам с ФР развития ТЭ во время I триместра и последнего мес. беременности. НГ можно назначать как путем непрерывного в/в введения в дозе, достаточной для удлинения АЧТВ в 1,5-2 раза по сравнению с контрольным значением или путем п/к инъекций в дозе 10-20 тыс. ед. каждые 12 ч. с коррекцией для достижения увеличения АЧТВ через 6 ч. после инъекции в 1,5 раза, по сравнению с контрольным значением (уровень доказательства В). В I триместре и в последующие месяцы беременности возможно п/к введение НМГ. • Назначение per os антикоагулянта (варфарина) во II триместре беременным с высоким риском развития ТЭ (уровень доказательства С). Согласно рекомендациям ACC/AHA/ESC 2006 для урежения ЧСС у беременных с ФП используются дигоксин, БАБ или недигидропиридиновые АК. Применение сердечных гликозидов, верапамила и дилтиазема противопоказано при синдроме WPW, кроме того, два последних препарата не должны назначаться больным с систолической дисфункцией ЛЖ (СН и/или при фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) < 40%). В неотложных ситуациях урежение ЧСС при систолической СН или ФВ ЛЖ < 40% проводят в/в введением только сердечных гликозидов. При отсутствии эффекта от монотерапии для урежения частоты сокращения желудочков можно назначить комбинацию per os дигоксина с БАБ или недигидропиридиновыми антагонистами кальция (верапамил, дилтиазем). Выбор препарата для удержания синусового ритма зависит от ряда факторов, которые включают в себя влияние антиаритмика на плод, его эффективность, риск развития кардиальных и некардиальных реакций, наличие сердечно-сосудистой патологии и сопутствующих заболеваний у беременной. Для профилактики рецидивов ФП у беременных без выраженной органической патологии сердца используют антиаритмические препараты IA (хинидин, дизопирамид), IC (пропафенон, флекаинид), III (соталол, дофетилид) классов. Больным с систолической дисфункцией ЛЖ (сердечная недостаточность и/или ФВ < 40%) терапия антиаритмиками IA, IC классов противопоказана в связи с ухудшением прогноза жизни. У этих больных возможен выбор тактики лечения «частота-контроль». Профилактика ТЭО у беременных с ФП проводится по общим принципам (с учетом риска развития), подробно описанным в рекомендациях ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the management of patient with atrial fibrillation, с учетом существенных ограничений для использования варфарина (возможно развитие «варфариновой эмбриопатии»). Когда пароксизм ФП приводит к критическому ухудшению состояния беременной показано немедленно проведение ЭИТ с мощностью первого разряда монофазного тока 200 Дж. При отсутствии экстренных показаний решение о купировании ФП (электрической или медикаментозной) должно быть принято в течение 48 ч, т.к. при длительном приступе (> 2 сут.) необходимо назначение антикоагулянтов. Фармакологическую кардиоверсию можно проводить антиаритмиками, указанными в рекомендациях ACC/AHA/ ESC 2006 Guidelines for the management of patient with atrial fibrillation. Основным препаратом для этой цели при отсутствии СН является новокаинамид: в/в инфузия 1,0-1,5 г (до 15 мг/кг со скоростью 30-50 мг/мин. Более быстрое введение (струйно)
‘9 (65) декабрь 2012 г. приводит к выраженной гипотензии. При тахиформе ФП перед купированием новокаинамидом целесообразно урежение ЧСС. При тяжелых, рефрактерных к медикаментозному лечению пароксизмов ФП возможно применение РЧА; наиболее эффективна РЧА при типичном ТП. Трепетание предсердий. С целью контроля частоты ритма желудочков при пароксизме ТП у беременных можно применять дигоксин, верапамил, дилтиазем или БАБ. Для восстановления синусового ритма применяют прокаинамид, хинидин и соталол. Дофетилид и ибутилид — ААП III класса, получившие в последние годы в зарубежной терапевтической практике признание в лечении ТП — не следует рекомендовать для использования при гестации до получения аргументированного обоснования их безопасности [7]. Представлены свидетельства эффективного и безопасного использования при ТП у беременных быстрой чреспищеводной стимуляции, которая позволяет нормализовать ритм или перевести ТП в более управляемую медикаментозными средствами ФП [4]. В случае развития в ходе пароксизма нарушений гемодинамики у матери или нарушения маточно-плацентарного кровотока показано проведение электрической кардиоверсии. 3. Желудочковые тахикардии и фибрилляция желудочков. Желудочковые тахикардии (ЖТ) являются редкими НСР при гестации и могут быть представлены как неустойчивыми (длительностью до 30 с при отсутствии признаков гемодинамической нестабильности), так и устойчивыми (при большей продолжительности эпизода, а также при гемодинамической нестабильности) вариантами, а по форме комплексов QRS — мономорфным или полиморфным типами. Развитие ЖТ и/или фибрилляции желудочков (ФЖ), главным образом, наблюдается у беременных с органическими заболеваниями сердца, включая кардиомиопатиии, пороки сердца, аритмогенную дисплазию правого желудочка. ЖТ могут быть связаны, как с врожденным удлинением, так и с укорочением интервала QT, синдромом Бругада. Вместе с тем, ЖТ могут наблюдаться у беременных и при отсутствии органического поражения сердца, что связывают с повышенным выбросом катехоламинов. Купирование гемодинамически нестабильной ЖТ, а также ФЖ не отличается от таковой у небеременных и должна включать весь комплекс мероприятий по проведению электрической кардиоверсии, дефибрилляции и кардиопульмональной реанимации, предусмотренных соответствующими рекомендациями [14]. У пациенток с эпизодами ЖТ, не сопровождающейся гемодинамической нестабильностью, с целью купирования приступа можно использовать лидокаин, новокаинамид. При наличии “идиопатической ЖТ” имеются свидетельства о благоприятных эффектах БАБ [1, 4, 7, 16]. В случае неэффективности вышеперечисленных препаратов, по данным единичных сообщений, при ЖТ у беременных применяют мексилетин, флекаинид и пропафенон [17]. Лишь при рефрактерности или рецидивировании аритмии несмотря на применение указанных лечебных подходов, по жизненным показаниям, при гестации может быть использован амиодарон, что мотивировано весомым риском развития неблагоприятных фатальных эффектов при его применении [4]. Рассматривая вопрос о стратификации риска внезапной сердечной смерти (ВСС) у беременных с ЖТ необходимо разделять пациентов на 2 категории: лица с потенциально злокачественными и злокачественными желудочковыми
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г. аритмиями. К потенциально злокачественным относятся желудочковая экстрасистолия (≥ 10 в час), эпизоды неустойчивой ЖТ при наличии дисфункции ЛЖ (систолическая СН и/или ФВ ЛЖ < 40%). У таких пациенток еще не было эпизодов устойчивой ЖТ или ФЖ, но вероятность их развития высока. У такой категории пациентов необходимо лечение, направленное на снижение риска смерти — первичная профилактика. Профилактическая терапия с целью снижения риска ВСС включает в себя назначение БАБ, а в ряде случаев (при их неэффективности и непереносимости) амиодарона. Амиодарон может оказывать отрицательное воздействие на плод, включая гипотиреоидизм, умственное недоразвитие плода, преждевременные роды, а поэтому его назначение показано только при отсутствии альтернативного лечения. Категорию злокачественных желудочковых аритмий формируют лица с органическим поражением сердца и пароксизмами устойчивой ЖТ, и/или успешно реанимированные по поводу ФЖ. Прогноз жизни у этих больных крайне неблагоприятен, а лечение должно быть направлено не только на устранение тяжелых аритмий, но и на продление жизни, т.е. вторичную профилактику ВС. Для профилактики ЖТ и ФЖ возможно использование соталола, амиодарона, а также комбинации БАБ и амиодарона (с учетом вышеизложенного отрицательного влияния его на состояние плода). ИКВД может быть осуществлена как до беременности, так и при необходимости в любом сроке беременности с использованием средств максимальной защиты плода. Наличие ИКВД не является противопоказанием для будущей беременности. Рекомендации по лечению желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков (Адаптировано: ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for Management Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death). Класс 1. • Развитие гемодинамически нестабильной ЖТ или ФЖ у беременных требует выполнения электрической кардиоверсии или дефибрилляции (уровень доказанности В). • У беременных с удлиненным интервалом QT и наличием симптомов показана длительная терапия селективными β-АБ как во время беременности, так и после родов, если нет противопоказаний (уровень доказанности С) [9]. ЛИТЕРАТУРА 1. Тактика ведения беременных с нарушениями сердечного ритма и проводимости. Проект рекомендаций ВНОК по диагностике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний при беременности. http://www.cardiosite.ru/articles/2009. 2. Стрюк Р.И., Брыткова Я.В., Немировский В.Н., Шоикиемова Д.У. Аритмии при беременности: этиология и перинатальные исходы // Кардиология. — 2007. — № 8. — С.
51
29-31. 3. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with supraventricular arrhythmias – executive summary // Eur. Heart J. — 2003. — Vol. 24. — P. 857-897. 4. Дядык А.И., Багрий А.Э., Хоменко М.В. и др. Современные подходы к лечению нарушений ритма сердца при беременности. Часть I // Украинский кардиологический журнал. — 2001.— www.rql.com.ua/cardio_j/2003/5/dyadyk.htm. 5. Baumgartner H. Reproductive issues in adults with congenital heart disease: arrhythmias during pregnancy: importance, diagnosis and therapy // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 2001. — Vol. 49, № 2. — P. 94-97. 6. Мравян С.Р., Петрухин В.А., Федорова С. И. Нарушения ритма сердца и проводимости у беременных. — М.:МИКЛОШ, 2011. — 128 с. 7. Joglar J.A., Page R.L. Antiarrhythmic drugs in pregnancy // J. Curr. Opin. Cardiology. — 2001. — Vol. 16, № 1. — P. 40-45. 8. Цогоева Л.М. Клиническая фармакотерапия беременных (избранные вопросы) // Новости медицины и фармации. — 2008. — № 6. — С. 19. 9. Фролов А.И., Сычев О.С., Пелех Н.В. Применение бета-блокаторов для лечения нарушений ритма сердца у беременных при длительном наблюдении. — http://www.rql. kiev.ua/cardio_j/2004/6/frolov.htm. 10. Стрюк Р.И., Шоикиемова Д.У., Брыткова Я.В. Вегететивная дисфункция как причина аритмий при беременности и методы ее коррекции // Материалы VI съезда кардиологов Южного федерального округа. — Ростов-наДону, 2007. — C. 212-213. 11. Питиримова О.А. Принципы ведения беременности и родов у женщин со сложными формами нарушения сердечного ритма: автореф. дис… канд. мед. наук. — М., 2009. — 87 с. 12. Стрюк Р.И. Нарушение сердечного ритма при беременности.— М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — 128с. 13. Дядык А.И., Багрий А.Э., Хоменко М.В. и др. Современные подходы к лечению нарушений ритма сердца при беременности. Часть ІІ // Украинский кардиологический журнал. — 2001. — www.rql.com.ua/cardio_j/2003/6/dyadyk.htm. 14. Guidelines 2000 for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care. An Int. Consensus on science of Amer. Heart Assoc. in collaboration with the Int. Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR) // Circulation. — 2000. — Vol. 102. — P. 1-252. 15. Стрюк Р.И., Бухонкина Ю.М., Брыткова Я.В., Шоикиемова Д.У. Бисопролол в лечении сложных нарушений сердечного ритма при беременности // Эффективная фармакотерапия в кардиологии и ангиологии. — 2008. — № 1. — С. 42-45. 16. Hirsh J. Guidelines for antithrombotic therapy. — Hamilton, London: ВС Decker Inc., 2001. — 68 p. 17. Trappe H.J., Pfitzner P. Cardiac arrhythmias in pregnancy // Z. Kardiol. — 2001. — Vol. 90, № 4. — P. 36-44.
WWW.MFVT.ru акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
52
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
Л.И. МАЛЬЦЕВА, А.В. АХМЕТЗЯНОВА, Л.Н. ФАРРАХОВА, Н.А. НИГМАТУЛЛИНА Казанская государственная медицинская академия
УДК 618.146-006.6-07-08
Цервикальная интраэпителиальная неоплазия: возможности диагностики и лечения
|
Мальцева Лариса Ивановна доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии № 1 420029, г. Казань, ул. Б. Красная, д. 51, тел. (843) 236-46-41, e-mail: laramalc@mail.ru
Цервикальные интраэпителиальные неоплазии являются предраковыми поражениями шейки матки. Ключевым фактором развития рака шейки матки является персистенция и интеграция вируса папилломы человека высокого онкогенного риска. В обзоре представлены современные методы диагностики цервикальных интраэпителиальных неоплазий, цитологическая и кольпоскопическая классификации, методы лечения. Ключевые слова: цервикальная интраэпителиальная неоплазия, цитологическое исследование, кольпоскопия, вирус папилломы человека.
L.I. MALTSEVA, A.V. AHMETZYANOVA, L.N. FARRAKHOVA, N.A. NIGMATULLINA Kazan State Medical Academy
Сervical intraepithelial neoplasia: possibilities of diagnosis and treatment Сervical intraepithelial neoplasia is a precancerous lesions of the cervix. A key factor in the development of cervical cancer is the persistence and integration of human papillomavirus high oncogenic risk. In the review the methods of diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia, cytological and colposcopic classification, treatments are submitted . Keywords: cervical intraepithelial neoplasia, cytology, colposcopy, human papillomavirus
Рак шейки матки занимает второе место по частоте среди злокачественных новообразований органов репродуктивной системы у женщин и первое место среди онкогинекологических заболеваний у женщин в возрасте до 30 лет [1]. Раку шейки матки предшествуют цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN). В оригинальной терминологии подобные поражения были подразделены на три стадии: CIN I, включающую недифференцированные клетки на протяжении одной трети расстояния от базальной мембраны до поверхности эпителия, соответствует легкой дисплазии, CIN II – на протяжении двух третей этого расстояния соответствует умеренной дисплазии и CIN III – на протяжении более чем двух третей толщи эпителиального пласта соответствует тяжелой дисплазии и Cainsitu. Объединение тяжелой дисплазии и Cainsitu в одну категорию было оправдано ввиду сложности их дифференцировки [2]. Диагноз интраэпителиальной неоплазии базируется на семи морфологических критериях: увеличение размеров ядра, изменение формы ядра, увеличение плотности ядерной окраски, ядерном полиморфизме, увеличение митозов, атипичных митозах, нарушении или отсутствии созревания [3].
Заподозрить CIN позволяет цитологическое исследование, обеспечивающее возможность ранней диагностики предраковых состояний рака шейки матки и позволяющее оценить в динамике эффективность проводимой терапии. Точность цитологического теста вариабельна и зависит от многих факторов, таких как методика приготовления мазков, техника приготовления мазков, квалификация лаборанта. Считается, что до 30% случаев рака шейки матки развивается у женщин, которые регулярно проходили цитологический скрининг, при этом забор материала или интерпретация результатов были ошибочными, т.е. давали ложноотрицательные результаты [4]. Цитологическое исследование в настоящее время один из экономически выгодных методов, однако, следует принимать во внимание, что чувствительность его составляет 58%, а специфичность 69% [5]. Очень важным является обнаружение в мазке как плоских, так и эндоцервикальных и метапластических клеток, это подтверждает, что была захвачена зона трансформации, являющаяся зоной максимального риска развития РШМ. В последние годы во многих странах используются цитологические классификации, включающие широкий
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г. спектр патологических изменений шейки. Наиболее распространенной из них является классификация, разработанная в городе Бетесда (США) в 1988 году – The Bethesda System (TBS) (табл. 1). В классификации Бетесда выделяют плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой и высокой степени (squamous intraepithelial lesions low and highgrade – LSIL и HSIL) и инвазивный рак. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени включают изменения, связанные с папилломавирусной инфекцией и слабой дисплазией (CIN I), высокой степени умеренную дисплазию (CIN II), тяжелую дисплазию (CIN III) и внутриэпителиальный рак. Для обозначения клеточных изменений, трактовка которых затруднена, введен термин ASCUS – atypical squamous cell so fun determined significance (клетки плоского эпителия с атипией неясного значения) ASCUS у женщин репродуктивного возраста характеризуется определенными критериями. Наиболее принципиальным является размер ядра в сравнении со средним размером ядра плоской клетки или плоской метаплазированной клетки. Размеры ядра клетки ASCUS в 2,5-3 раза больше среднего размера плоской клетки или в 1,5 раза больше ядра зрелой метаплазированной клетки. Если в мазке найдены клетки типа ASCUS, риск обнаружить при гистологическом исследовании CIN II– III составляет 10-20%, инвазивного рака - 0,1% [6]. Таблица 1. Терминологическая система Бетесда (2001) Адекватность образца: - Удовлетворительный (наличие или отсутствие компонента эндоцервикса/зоны трансформации; - Неудовлетворительный (указать причину). Интерпретация/результат исследования: 1. Негативный в отношении интраэпителиального поражения или злокачественности: - Микроорганизмы: Trichomonasvaginalis; Candida; изменения флоры, соответствующие бактериальному вагинозу; бактерии, морфологически соответствующие Actinomycessp.; клеточные изменения, соответствующие герпесвирусной инфекции; - Другие доброкачественные признаки: реактивные клеточные изменения, связанные с воспалением, радиацией, ВМС; железистые клетки; атрофия. 2. Атипии плоских клеток: - Атипические клетки плоского эпителия неясного значения (ASC-US) или атипичные клетки плоского эпителия, не позволяющие исключить HSIL (ASC-H); Низкая степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения (LSIL): ВПЧ-эффект, легкая дисплазия, CINI; Высокая степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения (HSIL): умеренная дисплазия, тяжелая дисплазия, CINII, CINIII, Cainsitu; - Плоскоклеточная карцинома. 3. Атипии железистых клеток: Атипичные железистые клетки (AGC): эндоцервикальные, эндометриальные или не определенные (NOS); - Атипичные железистые клетки, похожие на неопластичные: эндоцервикальные, эндометриальные или не определенные (NOS); - Эндоцервикальная аденокарцинома insitu(AIS); - Аденокарцинома. Все большее применение в клинической практике находит жидкостная цитология — новая технология приготовления
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
53
цервикальных образцов. Преимуществом данного метода является уменьшение количества артефактов, связанных с высушиванием образцов, возможность избежать загрязнения проб эритроцитами, воспалительным экссудатом, что обеспечивает высокое качество препаратов. Жидкостная цитология улучшает качество образцов и является более чувствительным методом при более или менее идентичной специфичности по сравнению с традиционным цитологическим исследованием [7, 8]. Кольпоскопия является одним из ведущих методов обследования больных с патологией шейки матки. В настоящее время для интерпретации кольпоскопических картин используется Международная классификация кольпоскопических терминов, одобренная на 14 Всемирном конгрессе Международной федерации по кольпоскопии и цервикальной патологии (IFCPC), состоявшемся в июле 2011 года в Рио-де-Жанейро. Одним из важнейших критериев информативности кольпоскопического исследования является возможность визуализации зоны стыка эпителия. В новой номенклатуре зона трансформации (ЗТ) делится на 3 типа: ЗТ I типа визуализируется полностью; ЗТ II типа визуализируется не полностью, имеет эндоцервикальный компонент; ЗТ III типа полностью не визуализируется. В новой классификации различают тонкий и плотный ацетобелый эпителий. Тонкий ацетобелый эпителий может быть признаком как плоскоклеточных интраэпителиальных поражений низкой степени, так и незрелой метаплазии, реактивных изменений эпителия. Плотный ацетобелый эпителий характерен для плоскоклеточных интраэпителиальных поражений высокой степени тяжести. Пунктуация и мозаичность представляют собой проявления атипической васкуляризации эпителия и могут проявлением различных состояний: воспаления, быстро растущего метапластического эпителия, CIN, рака шейки матки. Нежная мозаика и пунктуация очень тонкие, неинтенсивные, часто сопровождают процессы метаплазии. Грубая мозаика и пунктуация по виду напоминают булыжную мостовую и характеризуют интраэпителиальные неоплазии высокой степени тяжести. К неспецифическим признакам аномальной кольпоскопической картины относятся лейкоплакия, эрозия и характер окрашивания эпителия раствором Люголя. Атипия сосудов является основным признаком при подозрении на инвазию и проявляется в виде хаотически расположенных не анастомозирующих сосудов причудливой формы [9]. Кольпоскопическое исследование обладает невысокой прогностической ценностью – 64,6% при чувствительности 88,4%, специфичности 43,2%. Наиболее специфичными признаками являются ацетобелый эпителий (прогностическая ценность – 91,7%), йодпозитивная мозаика и пунктуация (77,8%), атипическая зона трансформации (77,4%) [10]. Биопсия шейки матки при кольпоскопии необходима во всех случаях, поскольку гистологическому исследованию экзоцервикса в диагностике предраковых процессов принадлежит решающее значение. Для получения достоверных результатов рекомендуется проводить прицельную биопсию под контролем кольпоскопа из пораженных участков шейки матки. Считается, что кольпоскопически ориентированная биопсия повышает точность диагностики ЦИН на 25%. Некоторые авторы рекомендуют брать несколько образцов ткани шейки матки, особенно при наличии множественных кольпоскопически неоднородных очагов. Эндоцервикальный соскоб исследуется наряду с биопсией шейки матки при ряде патологических состояний, когда требуется дополнительная информация о состоянии цервикального канала
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
54
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
(неудовлетворительная кольпоскопия, во всех случаях HSIL) [10]. Существует биопсия двух видов: точечная (прицельная, punch-biopsy) и эксцизионная (расширенная, excisionalbiopsy). При этом показано, что чувствительность прицельной биопсии ниже на 50% по сравнению с петлевой электроэксцизией. В то же время, прицельная биопсия вызывает меньше осложнений последующей беременности, чем петлевая электроэксцизия [11]. Подтверждение этиологической роли ВПЧ в развитии РШМ привело к тому, что диагностика папилломавирусной инфекции стала рассматриваться как важнейший элемент скрининга и профилактики этого заболевания [12]. В скрининговых программах можно использовать только стандартизованные тесты, удовлетворяющие определенным требованиям чувствительности, специфичности, воспроизводимости. ВПЧ-тест должен выявлять по меньшей мере 13 типов ВПЧ высокого онкогенного риска. Разработаны и внедряются ВПЧ-тесты на основе новых технологий: ПЦР в реальном времени – метод, позволяющий определять концентрацию вируса в цервикальном эпителии; технология амплификации нуклеиновых кислот – выявляет мРНК генов Е6 и Е7 ВПЧ. Одним из первых отечественных ВПЧ-тестов является тест «Апмли-Сенс ВПЧ ВКР скрин-титр-FL», который был разработан специально для скрининга и основан на ПЦР с детекцией в режиме реального времени. Тест позволяет выявлять и определять концентрацию ДНК 12 типов ВПЧ [9]. На основании данных, полученных во многих крупных международных исследованиях, были сформулированы следующие рекомендации по применению теста на ВПЧ в скрининге рака шейки матки: - в первичном скрининге у женщин старше 30 лет в сочетании с цитологическим исследованием или в качестве самостоятельного теста; - при ведении пациенток с ASCUS; - для мониторинга терапии цервикальных поражений высокой степени- CIN II, CIN III, Cainsitu, инвазивный рак [9]. Обзор исследований, проведенных с целью оценки диагностических характеристик цитологического исследования и тестирования на ВПЧ, показал, что: чувствительность ВПЧ-тестирования (88-100%) значительно превышает чувствительность цитологического метода (68-86%); - специфичность ВПЧ-тестирования (68-97% немного уступает специфичности цитологического исследования (7899%); - чувствительность и прогностическая значимость отрицательного теста на ВПЧ в сочетании с отрицательным результатом цитологического теста приближаются к 100% [9]. Попытки усовершенствовать раннюю диагностику рака шейки матки в настоящее время сосредоточены на поиске генов зараженной вирусом клетки – хозяина, экспрессия которых в дисплазиях и карциномах необратимо меняется под действием онкобелков вируса. Одним из таких генов является ген INK4a (синонимы СDKN2А, МТS1, INK4a/ARF). Он кодирует белок р16ink4α, являющийся ингибитором циклин-зависимых киназ Сdk 4\6. На клеточных структурах было установлено следующее. Онкобелок Е7 вируса папилломы высокого онкогенного риска связывается с Rb. При этом распадается комплекс Rb с транскрипционными факторами Е2F. Освобождение Е2F – сигнал к переходу клетки из стадии G1 в стадию репликации ДНК. Существует негативная обратная связь между наличием и функциональной полноценностью Rb и транскрипционной
‘9 (65) декабрь 2012 г. активностью гена, кодирующего р16INK4а: активный Rb подавляет транскрипцию INK4a. Нарушение функции Rb и гиперэкспрессия р16INK4а коррелируют на уровне белка, наличие полноценного Rb приводит к исчезновению р16INK4а, а отсутствие Rb вызывает гиперпродукцию р16INK4а. Эти результаты получили подтверждение и на первичных дисплазиях и на карциномах шейки матки. Содержание Е7 в CINIII и инвазивных РШМ увеличено, а содержание Rb резко снижено; в подавляющем большинстве клеток РШМ Rb отсутствует [14]. Установлено, что окрашивание р16INK4а-специфическими антителами в дополнение к традиционному гистологическому анализу значительно превышает вероятность совпадения мнений гистологов при решении вопроса о стадии дисплазии. Использование р16INK4а как иммуногистохимического маркера может способствовать уменьшению ложноотрицательной и ложноположительной интерпритации биопсии, и таким образом, значительно повысить эффективность гистологического метода исследования в отношении раннего выявления РШМ [14]. Важный метод профилактики рака шейки матки — проведение тотального цитологического скрининга женского населения. Основываясь на опыте различных стран по организации скрининга рака шейки матки, предлагаются следующие рекомендации для проведения профилактических программ в России: возраст начала скрининга — 25 лет; возраст, в котором нецелесообразно продолжать скрининг — 65 лет; интервалы проведения скрининга – каждые 3 года у женщин моложе 50 лет и каждые 5 лет у женщин в возрасте 50-65 лет [9]. Тактика лечения CIN зависит от результатов клинических, кольпоскопических, морфологических методов исследования. Если при CIN I существует возможность как диспансерного наблюдения, так и деструктивного лечения, то при CIN II, CIN III проводится хирургическое лечение ввиду высокого риска прогрессирования заболевания. Из хирургических методов лечения бесспорное преимущество имеют методы эксцизии, поскольку позволяют удалить ткань шейки матки на контролируемую глубину, а главное позволяют провести гистологическое исследование всего удаленного образца, т.е. выполнить расширенную биопсию и исключить инвазивный рак. У молодых нерожавших женщин объем удаляемой ткани должен быть минимальным. Деструктивные процедуры (лазерная вапоризация, криоабляция) могут быть проведены у женщин, планирующих беременность, у которых поражение имеет небольшие размеры, расположено на эктоцервиксе и полностью визуализируется при кольпоскопии [15]. В последние годы для лечения патологии шейки матки используется метод фотодинамической терапии, который обладает рядом преимуществ: селективная деструкция патологических участков, которая достигается как за счет преимущественного накопления фотосенсибилизатора в опухолевых и патологических тканях, так и за счет направленности светового воздействия; минимальное повреждение здоровой ткани; отсутствие резистентности и токсичности к повторным циклам; возможность многокурсового лечения и отличное заживление тканей с хорошими косметическими результатами. О.И. Трушина и соавт. (2008) проанализировали результаты фотодинамической терапии: противовирусный эффект был получен в 90,4% случаев [16]. Применение иммуномодулирующих препаратов в сочетании с деструкцией приводит к значительному улучшению состояния системы интерферона в крови. Лечение противовирусными и иммуномодулирующими препаратами
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г. может проводиться вторым этапом после деструкции, так как переход от инфицирования к дисплазии происходит при нарушенном иммунитете, что приводит к длительной персистенции инфекции и является ключевым фактором для возникновения последующего рецидива заболевания [15]. ЛИТЕРАТУРА 1. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В.Злокачественные новообразования в России, заболеваемость и смертность. — М., 2010. 2. Richart R.M. Cervical Intraepithelial neoplasia // Pathol. Ann. — 1973. — Vol. 8. — P. 301-328. 3. Reagan J.W., Seidermand I.L., Saracusa Y. The cellular morphology of carcinoma In situ and dysplasia or typical hyperplasia of the uterine cervix // Cancer. — 1983. — Vol. 6. — P. 224-235. 4. Nuovo J., Melnikow J., Howell L.P. New tests for cervical cancer screening / J. Nuovo // Am. Fam. Physician. — 2001. — Vol. 64, № 5. — P.780-786. 5. World Health Organization (WHO). Comprehensive Cervical Cancer Control. A guide to essential practice. — Geneva: WHO, 2006. — http:// www.who.int/ reproductive-health/publications/cervical_cancer_gep/text.pdf. 6. Solomon D., Davey D., Kurman R. et al. The 2001 Bethesda System. Terminaligy for reporting results of cervical cytology // JAMA. — 2002. — Vol. 16. — P. 2114-2118. 7. Arbyn M., Bergeron C., Klinkhamer P. et al. Liquid compared with conventional cervical cytology: a systematic review and meta-analysis // Obstet. Gynecol. — 2008. — Vol. 111, № 1. — P. 167-177.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
55
8. Ronco G., Segnan N., Giorgi-Rossi P. et al. Human papillomavirus testing and liquid-based cytology: results at recruitment from the new technologies for cervical cancer randomized controlled trial // J. Natl. Cancer. Inst. — 2006. — Vol. 98, № 11. — P. 765-774. 9. Профилактика рака шейки матки: Руководство для врачей. — М.: МЕДпресс-информ, 2012. — 192 с. 10. Роговская С.И. Практическая кольпоскопия. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 240 с. 11. Фролова И.И., Бабиченко И.И. Клинико-морфологические исследования дискератозов и предрака шейки матки // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2003. — Т. 2, № 3. — С. 19-24. 12. Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. — М., 2004. — 179 с. 13. Narisawa-Saito M., Kiyono T. Basic mechanisms of highrisk human papillomavirus-induced carcinogenesis: roles of E6 and E7 proteins // Cancer Sci. — 2007. — Vol. 98, № 10. — P. 1505-1511. 14. Omori M., Hashi A., Nakazawa K. et al. Estimation of prognoses for cervical intraepithelial neoplasia 2 by p16INK4a immunoexpression and high-risk HPV in situ hybridization signal types // Am. J. Clin. Pathol. — 2007. — Vol. 128, № 2. — P.208-217. 15. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. В помощь практикующему врачу. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 192 с. 16. Аполихина И.Н. и др. Фотодинамическая терапия у женщин с папилломавирусной инфекцией // Рос. вестн. акушер-гинеколога. — 2007. — № 1. — С. 28-34.
новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Загрязнители окружающей среды затрудняют беременность «Супружеские пары, которые подвержены воздействию высоких уровней веществ, известных как полихлорированные бифенилы (ПХБ) и другие аналогичные загрязнители окружающей среды, чаще сталкиваются с трудностями, желая забеременеть и родить здорового ребенка», — отмечается в новом исследовании американских ученых. ПХБ представляют собой химические вещества, которые используются в качестве охлаждающих жидкостей и смазочных материалов в электрооборудовании. Они накапливаются в окружающей среде, и в районе городов их концентрация является повышенной. Во многих случаях соединения присутствуют в почве, воде, а также в пищевой цепи. Тестовая группа из 501 пар с четырех округов в штате Мичиган и 12 округов в штате Техас пытались забеременеть в период с 2005 по 2009 год. Химический анализ в лаборатории продемонстрировал, что высокие уровни свинца и кадмия в крови потенциально способны вызывать трудности при желании забеременеть. У пар в ходе исследования регулярно брались образцы крови для анализа хлорорганических соединений (ПХБ) и перфторирования (ПФУ). В результате исследования было установлено, что в 167 парах, где женщины подвергались воздействию загрязняющих веществ, вероятность забеременеть была равна 0,79, а в 138 парах, где аналогичному воздействию подвергались мужчины, эта цифра составляла 0,71. Наиболее опасным для репродуктивной системы был признан перфтороктановый сульфонамид. При долгосрочном воздействии загрязняющих веществ в среднем пары на 26% чаще будут испытывать проблемы при желании забеременеть, и на 13% чаще будут более подвержены бесплодию, если они живут в городах. Если они проживают в районе загрязняющих объектов (заводов, фабрик, станций и т.д.), то они примерно на 62% чаще будут испытывать проблемы при желании забеременеть и на 22% чаще будут более подвержены бесплодию. Источник: Medlinks.ru
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
56
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
М.В. ЭРМАН, Т.М. ПЕРВУНИНА Санкт-Петербургский государственный университет Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова
УДК 618.2-07:616.61
Фетальное программирование почечных функций
|
Эрман Михаил Владимирович доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета 197198, г. Санкт-Петербург, ул. Блохина, д. 22, кв. 14, тел. 8-921-975-00-98, е-mail: erman_mv@hotbox.ru
Концепция происхождения взрослых болезней в периоде детства привлекает все большее внимание исследователей. В обзоре анализируются внутриутробные повреждающие факторы по времени и механизму воздействия на формирующиеся почки. Приводятся модели экспериментальных исследований по влиянию на формирующиеся почки животных и последующие осложнения. Обсуждаются течение беременности и факторы, приводящие к нарушению нефрогенеза, механизмы фетального программирования. Ключевые слова: почки, фетальное программирование, экспериментальные модели, нефрогенез, олигонефрония, гломеруломегалия, низкая масса при рождении, хроническая болезнь почек.
M.V. ERMAN, T.M. PERVUNINA St. Petersburg State University Federal Center of heart, blood and endocrinology named after V.A. Almazov
Fetal programming of renal function A concept of adult diseases originated in childhood gets growing attention of researchers. The review analyzes intrauterine pathogenic factors and experimental models as regards to time and mechanism of action on developing kidneys, as well as subsequent complications. The course of pregnancy and factors, causing the disorder of nephrogenesis are reviewed along with the fetal programming mechanisms. Keywords: kidney, fetal programming, experimental models, nephrogenesis, oligonephronia, glomerulomegaly, low birth weight, chronic kidney disease
К концу двадцатого столетия накопилось достаточно много эпидемиологических, клинических и экспериментальных данных в пользу гипотезы Баркера – не только генетические, но и факторы окружающей среды могут влиять на развивающийся плод внутриутробно, вызывая морфологические и физиологические изменения в тканях и органах, что в последующем способствует развитию заболеваний не только в периоде детства, но и у взрослых [1]. В последнее десятилетие в ведущих международных изданиях по проблеме фетального программирования стремительно растет число публикаций (2001 – 44, 2006 – 177, 2011 – 402) и цитирований (2001 – 187, 2006 – 1234, 2011 – 4182) [2]. Установлено большое количество факторов влияния на формирующиеся почки плода, которые могут реализоваться в периоде детства, в подростковом периоде и у взрослых в виде гломерулярной болезни, гипертензии, почечной
недостаточности и проявляться как феномен фетального программирования [3]. Раньше ведущую роль в этиологии почечных поражений отводили генетическим факторам и «стилю жизни» (курение, сахарный диабет у матери, злоупотребление солью и др.) [4]. В то же время наряду с активной компанией против курения вообще и во время беременности в США и Европейских странах продолжаются исследования потенциальных механизмов влияния никотина на фетальное программирование и рождение ребенка с малой массой тела. Можно выделить ведущие факторы воздействия никотина, приводящие к рождению маловесного ребенка: – Эффект никотина на материнский аппетит и потребление энергии. При снижении аппетита уменьшаются энергетические поступления, что отражается в нарушении нутрициологического статуса беременной и нарушении развития плода [5].
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г. – Эффект никотина на структуру и функцию плаценты. Изменение трофобластов плаценты у курящей беременной приводит к уменьшению площади диффузии между материнской кровью и кровью плода. Никотин приводит к утолщению ворсинчатых мембран и затруднению диффузии кислорода и нутриентов; активирует в плаценте ацетилхолиновые рецепторы, что вызывает вазоконстрикцию артериолы и уменьшение поступления кислорода и нутриентов от матери к плоду [6, 7]. – Эффект никотина и других компонентов табака на метаболизм плода. Никотин проходит через плаценту и оказывает прямой эффект на ткани плода. Уровень лептина, гормона роста и инсулинового фактора роста в тканях плода курящей женщины снижаются [8]. Безусловно, что комбинированное действие всех факторов только усиливает их неблагоприятное воздействие на плод и реализуется в задержке внутриутробного развития. В настоящее время установлена убедительная связь между неадекватным пренатальным развитием плода и последующим здоровьем [9]. Гипотеза фетального программирования привела к значительному количеству исследований по ряду направлений: эпидемиологические, клинические, экспериментальные. Наибольшее число исследований освещают нутрициологический статус беременной и кормящей матери (количество белка, хлорида натрия), низкая масса тела при рождении (масса тела при рождении < 2500 г, [10]), размеры клубочков и число нефронов, возможные патофизиологические механизмы. Одной из отправных точек исследования было изучение влияния низкой массы тела при рождении на состояние здоровья в последующей жизни. О том, что эта проблема играет существенную роль и сегодня, свидетельствуют данные UNICEF: ежегодно только в развивающихся странах рождается более 20 миллионов детей с низкой массой тела при рождении [11]. По времени и механизму воздействия на формирующиеся почки факторы подразделяются на следующие периоды. – Периконцепционный период (недостаточное/ неправильное питание – низкобелковая диета, гиповитаминозы); клеточный дефицит бластоцитов. – Плацентарный период (плацентарная недостаточность); задержка внутриутробного развития. При задержке внутриутробного развития нарастает резистентность сосудов плаценты и увеличивается нагрузка на сердце плода, что делает возможным прямую связь между плацентарными структурами и фетальным программированием кардиоваскулярных заболеваний. Снижение активности плацентарной 11бета–HSD–2 (изоформа 11 бета–гидростероид дегидрогеназа тип 2) может повысить чувствительность плода к материнскому кортизолу, что программирует в последующем гипертензию и метаболические нарушения [12]. Полученная информация о чрезвычайно важной роли плаценты в регуляции нутрициологического статуса плода ставит вопрос о возможности применения материнского IGF–1 в случаях задержки внутриутробного развития плода. В эксперименте установлено увеличение трансфера нутриентов через плаценту при его назначении [13]. При дефиците железа и снижении гемоглобина происходит увеличение массы плаценты, увеличение отношения массы плаценты к массе тела новорожденного [14]. При избытке углеводов в рационе на ранних сроках беременности отмечается увеличение плаценты и снижение массы плода [15]. Плацентарная недостаточность и низкая масса тела при рождении коррелируют с риском в будущем ренальных
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
57
и кардиоваскулярных заболеваний. Stanner S.A. et al. [16] сообщают, что дети, родившиеся с задержкой внутриутробного развития, имеют риск развития артериальной гипертензии в 3 раза выше, чем дети, имевшие нормальное внутриутробное развитие и нормальные размеры плаценты. Ряд факторов во внутриутробном периоде (нарушение питания по белку и калорийности, гипергликемия, глюкокортикоиды, изменения в ренин–ангиотензивной системе, свободные жирные кислоты) могут привести к аномалиям почек и сердца, нарушению нефрогенеза и уменьшению числа нефронов, изменению структуры сосудов, гипертензии. – Перинатальный период (недостаточное или избыточное питание, токсические субстанции, гипоксия, оксидативный стресс, дефицит микроэлементов); наблюдаются эпигенетические изменения. В будущем ожидается регистрация ренальных и кардиоваскулярных болезней. В исследованиях на животных продемонстрировано, как воздействие внешних факторов во время внутриутробного развития может повлиять на структуру и физиологические особенности почек, включая болезни в последующей жизни [17]. В лабораторных исследованиях используют модели манипулирования материнскими условиями у беременных животных: – Модели манипуляции с диетой. Использовались диеты с ограничением белка и калорийности, избыточности белка, уменьшением и увеличением хлорида натрия. Результаты исследований показали влияние диеты во время беременности на нефрогенез (уменьшение числа нефронов), изменения сосудистых функций, нарастание кровяного давления [18, 19]. – Модели уменьшения маточно–плацентарной перфузии. Создавались условия подобные тем, которые у человека вызывали асимметричную задержку роста плода. Плацентарная недостаточность в этой модели являлась результатом дефицита нутриентов и снабжения кислородом плода. При наличии плацентарной недостаточности фиксировалось уменьшение числа нефронов, изменяющаяся реакция сосудов, кардиоваскулярное ремоделирование, нарастание кровяного давления [20, 21]. – Модели гипоксии. Острая и хроническая гипоксия используются для имитации условий замедления роста плода. При этом наблюдается кардиоваскулярное ремоделирование, подавление генов, ответственных за рост и индукция генов, усиливающих воспалительные процессы при задержке внутриутробного развития [22, 23]. – Модели фармакологической манипуляции. Энзим, инактивирующий кортизол 11 бета–HSD2, используется при беременности, осложненной задержкой внутриутробного развития для подавления влияния материнских глюкокортикоидов. Применение глюкокортикоидов, 11 бета– HSD2 и его ингибитра карбеноксолона позволили получить ценную информацию об уменьшении массы при рождении, уменьшении числа нефронов, гипертензии [24, 25]. A.J. Drake et al. [26] удалось установить, что эти эффекты проявлялись в последующих генерациях крыс, подтверждая вовлечение эпигенетических механизмов. Эксперименты с различными животными позволили сделать более понятными механизмы уменьшения количества нефронов. – Диета беременного животного с ограничением белка. Предполагаемые механизмы: усиление апоптоза в метанефросе и постнатальной почке; альтерация экспрессии
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
58
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
гена в развивающейся почке; альтерация экспрессии гена метилирования; снижение плацентарной экспрессии 11 бета– HSD2 [27, 28, 29]. – Ограничение витамина А в диете беременного животного. Предполагаемые механизмы: нарушение развития зародыша почки; нарушение пространственной ориентации развития сосудов [30]. – Ограничение железа в диете беременного животного. Предполагаемые механизмы: нарушение доставки кислорода к развивающимся тканям; снижение ответа на глюкокортикоиды; изменение усвояемости микронутриентов [31]. – Влияние глюкокортикоидов во время беременности. Предполагаемые механизмы: повышение влияния глюкортикоидов на плод; ускорение созревания тканей; повышенная экспрессия глюкокортикоидных рецепторов; повышение экспрессии 1альфа и бета–ATPфаз; снижение экспрессии в почках и надпочечниках 11 бета–HSD2 [32, 33, 34]. – Лигирование или эмболизация маточной артерии беременного животного. Предполагаемые механизмы: повышение экспрессии проапоптических генов; снижение экспрессии антиапоптических генов; альтерация гена метилирования; альтерация экспрессии гена ренин– ангиотензин [35, 36]. Кроме того, активно используется моделирование на плодах животных: – Модель унинефрэктомии в течение периода нефрогенеза. Метод позволяет установить повышение давления крови и больший риск поражения почек в последующей жизни [37, 38]. – Модель фармакологической блокады. Ренин– ангиотензивная система имеет высокую экспрессию в почках плода и играет определяющую роль в процессах, свойственных нефрогенезу. Блокада ретикуло–ангиотензивной системы в течение нефрогенеза у животных приводит к изменению структуры и функции почек и ассоциируется с повышением давления крови [39]. – Модель генетического манипулирования. Метод делеции генов у мышей используется для создания у плодов чувствительности к внешним воздействиям и задержке внутриутробного развития. На генетически модифицированных мышах изучаются механизмы задержки роста и перестройка метаболизма, связанного с нарушением синтеза окиси азота (NO) [40]. Особо остановимся на снижении числа нефронов, так как это отражается не только на развитии гипертензии, но и является стартовой площадкой многих заболеваний мочевой системы. Нефрогенез стартует с 30 дня гестации. Влияют на процесс нефрогенеза адекватное поступление нутриентов, ренин-ангиотензиновая система, различные факторы роста. На 36 неделе гестации процесс нефрогенеза завершается, и новые нефроны уже не образуются [41]. В то же время у рожденных с экстремально низкой массой тела активный гломерулогенез с базофильными S–тельцами продолжается и после рождения, правда в срок не позднее 40–дневной выживаемости [42]. M. Schreuder et al. [41] подчеркивают, что количество нефронов у индивидуумов в человеческой популяции чрезвычайно вариабельно: 600 000 – 800 000 в каждой почке с интервалом до 250 000 – 2 000 000. F. John et al. [43] при исследовании почек 15 детей, умерших в возрасте до трех месяцев, определили, что число нефронов колеблется от 250 000 до 1 100 000. M. Hughson et al. [44] сообщают о наличии прямой связи между массой тела при рождении и
‘9 (65) декабрь 2012 г. количеством гломерул. На каждый килограмм массы ниже нормальной в каждой почке меньше на 250 000 гломерул. Подчеркиваются гендерные различия в количестве клубочков – у женщин их на 12% меньше, чем у мужчин [45]. У человека после 18 лет число гломерул в почках уменьшается на 3 676 ежегодно [46]. Z. Zhang et al. [47] установили по секционным данным детей до трехмесячного возраста, что при уменьшении массы почки на 1 грамм число гломерул в каждой почке снижается на 23 459. R. Manalich et al. [48] провели секционное исследование почек 35 новорожденных, умерших в сроки до 2 недель после рождения, из них 18 имели массу тела при рождении менее 2 500 г, а 17 имели нормальную массу тела. У детей с низкой массой тела при рождении достоверно уменьшено число гломерул в единице площади коркового слоя (92, при нормальной массе тела – 105), увеличен объем гломерул (529 μ3 × 10-3, при нормальной массе тела – 158 μ3 × 10-3). Гломерулы занимали 8% исследуемой площади у детей с низкой массой тела и 14% с нормальной массой тела. У человека можно считать установленными следующие причины уменьшения количества нефронов: – Генетический полиморфизм: Важную роль в нефрогенезе играют GDNF/RET, FGF, PAX2, HH [49]. Уменьшение экспрессии PAX2 mRNA установлено у 10% пациентов с уменьшенным почечным объемом [50]. Необходимый для ветвистого развития нефронов RET и его полиморфный вариант RET1476A определены почти у 10% детей с уменьшенным объемом почки при рождении [51]. Мутации ряда других генов, таких как Imx–1, Eya–1, Six1, Sall1 и tcf2, приводят к уменьшению числа нефронов, уменьшению размеров почки и дезорганизации почечной ткани [52]. – Течение беременности: диета беременных с низким содержанием белка, преэклампсия, гипертензия, дефицит витамина А, дефицит железа, дефицит цинка, алкоголь, курение (активное и пассивное), обеднение маточно– плацентарного кровотока, материнская гипергликемия, медикаменты (гентамицин, бета–лактамы, дексаметазон). У человека выделены клинические признаки, по которым можно предположить уменьшение количества нефронов и склонность к гипертензии и болезням мочевой системы во взрослом периоде жизни: – низкая масса тела при рождении, задержка внутриутробного развития [48]; – преждевременные роды, особенно с экстремально низкой массой тела [42]; – низкорослость [45, 53]; – уменьшение массы почек [51]; – уменьшение объема почек [55]; – гломеруломегалии [54]; – полиморфизм генов PAX2, RET [56, 57]; – гипергликемия матери во время беременности, высокий вес ребенка при рождении [58]. Ренальные проявления уменьшения количества нефронов: – Протеинурия. В различных популяциях показано нарастание экскреции белка у лиц, рожденных с низкой массой тела, но не всегда этот признак является постоянным, что не позволяет отнести его к факторам риска [59]. В то же время среди Австралийских аборигенов альбуминурия имеет выраженную корреляцию с низкой массой тела при рождении, причем высокая протеинурия является предиктором снижения СКФ, почечной недостаточности и летального исхода [60]. Описана аномалия подоцитов у животных, рожденных с малой массой тела, которая, возможно, играет роль в развитии протеинурии [61]. Многие аспекты протеинурии еще нуждаются в изучении.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г. – Гипертензия. Возможными механизмами развития программирования артериальной гипертензии у людей и по результатам экспериментов на животных являются следующие (62; с изменениями): – Уменьшение числа нефронов. Уменьшается фильтрационная поверхность, наблюдаются ренальные дисфункции [63, 64]. – Усиление реагирования почечных сосудов. В эксперименте на крысах с задержкой роста получено усиление ответа почечных артерий на бета–адренергическую стимуляцию и возрастание чувствительности к аденилциклазе [65]. – Изменение сосудистой реактивности. Уменьшена способность к снятию спазмов сосудов у детей, рожденных с низкой массой тела. Эти же данные были получены и в ходе эксперимента. Кроме того, повышено содержание мочевой кислоты. Наблюдается эндотелиальная дисфункция, повреждение сосудистых структур, уплотнение стенок капилляров [66, 67, 68]. – Изменения ренин–ангиотензивной системы (РАС). Назначение ингибиторов РАС ликвидирует развитие в последующем гипертензии. Назначение в эксперименте ангиотензина II приводит к ответной реакции – нарастанию гипертензии. Доказательством экспрессии AT1R и AT2R (рецепторы ангитензина I и II) являются различия в стадиях и моделях программирования. Но подавление интраренальной РАС в течение нефрогенеза и постнатального урегулирования AT1R является более выраженным [69, 70, 71, 72]. – Изменение обмена натрия. В эксперименте на животных выделены несколько компонентов нарушений обмена натрия: уменьшение экскретируемой фракции натрия; повышение экспрессии BSC1 и TSC (буметанид–сенситивный и тиазид–сентситивный ко–транспортеры); повышение экспрессии глюкокортикоидных рецепторов; повышение чувствительности к глюкокортикоидам альфа–1 и бета–2 фрагментов Na/K–ATPase; повышение экспрессии NHE3 (sodium hydrogen exchanger); повышение экспрессии бета и гамма фрагментов ENaC (эпителиальный натриевый канал) [73, 74, 75, 76]. – Нарастание активности симпатической нервной системы. Dagan A. et al. [77] отметили у экспериментальных животных ренальную денервацию, вызванную повышенным систолическим артериальным давлением и подавлением транспорта натрия. – Гиперфильтрация, уменьшение функционального почечного резерва и снижение скорости клубочковой фильтрации; в последующем – развитие гломерулосклероза. Задержка внутриутробного развития приводит к достоверному снижению числа нефронов [78]. Maria M. Rodríguez et al. [42] использует термин «олигонефропатия» в дословном переводе «слишком мало нефронов». Олигонефрония или олигонефропатия (уменьшение числа нефронов) способствует гиперфузии каждого из них с последующим гломерулосклерозом и гибелью нефрона [79]. Уже в раннем детстве запускается порочный круг «олигонефрония» – мезангиальная пролиферация – гиперперфузия нефрона – гломерулосклероз – гибель нефрона – олигонефропатия», который по мере взросления сопровождается уменьшением числа действующих нефронов и нарастанием клинических признаков поражения почек и сердечно–сосудистой системы [62]. J.B. Hodgin et al. [80] при оценке почечных биопсий у 6 взрослых, рожденных недоношенными с низкой массой тела, описали фокальный и сегментарный гломерулосклероз, ассоциированный с гломеруломегалией, и отметили,
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
59
что выявленные изменения объясняются врожденным уменьшением числа нефронов. Ранее нефрологи отмечали такие варианты течения фокально–сегментарного гломерулонефрита как первично хроническое течение гломерулонефрита, естественно, не оценивая этот факт с позиций фетального программирования [81]. В результате экспериментальных исследований и клинических наблюдений можно выделить следующие механизмы фетального программирования. Фетальное программирование количества нефронов. Нарушение нефрогенеза приводит к уменьшению образования числа нефронов. Эти результаты получены в многочисленных экспериментальных исследованиях с различными животными и подтверждены у людей, у которых эти изменения ассоциировались с задержкой внутриутробного развития [4]. Нарастание в почках апоптоза и экспрессия генов апоптоза приводят к уменьшению числа действующих нефронов и вносят значимый вклад в фетальное программирование последующих нарушений, в том числе и контроля артериального давления. Фетальное программирование ренин–ангиотензивной системы. Супрессия интраренальной ренин–ангиотензивной системы (RAS) у лабораторных животных приводила в последующем к активации RAS, включающей нарастание экспрессии почечных рецепторов АТ1 и АСЕ, что подтвердило концепцию о значимости функции RAS в фетальный период в происхождении гипертензии [82, 83, 84]. Фетальное программирование симпатической нервной системы. При внутриутробной гипоксии у животных в эксперименте для сохранения критических органов мозга и сердца уменьшается приток крови к другим органам, включая почки. В результате гипоксия становится «гипоксия индуцирующим фактором» (HIF), стимулируя симпатическую нервную систему посредством стимуляции тирозин-гидроксилазы [85]. Нарастание активности симпатических нервов почек приводит к гипертензии. У человека аналогичные изменения отмечены у рожденных с низкой массой тела [86]. Очевидно, эпигенетические модификации могут объяснить сохранение произошедших изменений в перинатальном программировании. При эпигенетической модификации в нуклеиновых кислотах не меняется последовательность базовых соединений, а происходят химические реакции, заключающиеся в 5´–метилировании цитокинов в CpG динуклеотидов, фосфорилировании гистонов и других ковалентных модификаций [87, 88, 89]. При мета–анализе 32 исследований в 16 имеется информация о связи между низкой массой тела при рождении и риском хронической болезни почек в последующем [90]. Подчеркивается наличие зависимости течения гломерулярных болезней с массой тела при рождении. Гломерулонефрит с минимальными изменениями в значительном количестве случаев имеет хороший ответ на стероидную терапию с ликвидацией протеинурии. Плохое течение нефротического синдрома связано с наличием стероидной резистентности и стероидной зависимости. Ретроспективное клиническое исследование подтвердило, что пациенты с идиопатическим нефротическим синдромом, рожденные с низкой массой тела, имели более высокую частоту рецидивирования и стероидной резистентности [91, 92, 93, 94]. N. Zidar et al. [94], изучив течение IgA нефропатии у 62 детей, сообщили, что в группе пациентов, имеющих склерозированные гломерулы, было в 3 раза больше рожденных с низкой массой, чем с нормальной массой тела. Но в последних публикациях уже не отмечается, что низкая масса тела при рождении может оказывать влияние
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
60
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
на манифестацию пурпуры Шенлейн–Геноха [95]. Когда можно ожидать появления клинических признаков фетального программирования? У детей, рожденных с низкой массой тела, гипертензия появляется не в неонатальном периоде или ясельном возрасте, а в возрасте 4 лет и нарастает с возрастом [96]. В экспериментальных моделях с нарушением программирования гипертензия у животных регистрировалась значительно раньше, чем в контрольных группах [97].
ЛИТЕРАТУРА 1. Lucas A. Programming by early nutrition in man // Bock G.R., Whelan J. (eds) The childhood environment and adult disease. — Chichester: Wiley, 1991. — P. 38-55. 2. James Holland Jones Wiley–Liss Plenary Symposium Fetal programming: Adaptive Life – history. —2012. 3. Dötsch J., Plank C., Amam K. Fetal programming and renal function // Pediatr. Nephrol. — 2012. — Vol. 27, № 4. — P. 513-20. 4. Ojeda N.B., Grigore D., Alexander B.T. Intrauterine Growth Restriction: Fetal programming of hypertension and kidney disease // Adv. Chronic Kidney Dis. — 2008. — Vol. 15, № 2. — P. 101-106. 5. Bergen H. Exposure to Smoke During Development: Fetal Programming of Adult Disease // Tobacco Induced Disease. — 2006. — Vol. 2. — P. 5-16. 6. Larsen L.G., Clausen H.V., Jonsson L. Stereologic examination of placentas from mothers who smoke during pregnancy // Am. J. Obstet. Gynaecol. — 2002. — Vol. 186. — P. 531-537. 7. Burton G.L., Palmer M.E., Dalton K.G. Morphometric differences between the placental vasculature of non–smokers, smokers and ex–smokers // Br. J. Gynecol. Obstet. — 1989. — Vol. 96. — P. 907-15. 8. Coutant R., Boux de Casson, Douay O., Mathieu E. et al. Relationships between Placental GH Concentration and Maternal Smoking, Newborn Gender and Maternal Leptin: Possible Implications for Birth Weight // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. — Vol. 4. — P. 4854-4859. 9. Гржибовский А.М., Бигрен Л.О., Теддер Ю.Р. Внутриутробное программирование хронических заболеваний взрослых // Экология человека. — 2003. — № 5. — С. 14-22. 10. WHO Technical Consultation Towards the Development of a Strategy for Promoting Optimal Fetal Development: Report of technical consultation. — Geneva, Switzerland, 2003. — WHO, 2006. 11. Low birthweight country, regional and global estimates // UNICEF, New York, 2004. 12. Jansson T., Powell T.L. Role of the placenta in fetal programming: underlying mechanisms and potential interventional approaches // Clinical Science. — 2007. — Vol. 113. — P. 1-13. 13. Sferruzzi–Perri A.N., Owens J.A., Standen P. et al. Early treatment of the pregnant guinea pig with IGF and nutrition partitioning near term // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metabol. — 2006. — Vol. 292. — P. 668-676. 14. Godfrey K.M., Redman C.W., Barker D.J. et al. The effect of maternal anaemia and iron deficiency on the ratio of fetal weight to placental weight // Br. J. Obstet. Gynaecol. — 1991. — Vol. 9. — P. 886-891.
‘9 (65) декабрь 2012 г. 15. Godfrey K.M., Barker D.J. Maternal nutrition in relation to fetal and placental growth // Eur. J. Obstet. Gynaecol. Reprod. Biol. — 1995. — Vol. 1. — P. 15-22. 16. Stanner S.A., Bulmer K., Andres C. et al. Does malnutrition in utero determine diabetes and coronary heart disease in adulthood? Results from the Leningrad siege study, a cross–sectional study // Br. Med. J. — 1997. — Vol. 315. — P. 1342-1349. 17. Nathanielsz P.W. Animal models that elucidate basic principles of the developmental origins of adult diseases // Ilar. J. — 2006. — Vol. 47. — P. 73-82. 18. Woods L.L., Weeks D.A., Rasch R. Programming of adult blood pressure by maternal protein restriction: role of nephrogenesis // Kidney Int. — 2004. — Vol. 65. — P. 1339-1348. 19. Langley-Evans S.C., Welham S.J., Jackson A.A. Fetal exposure to a maternal low protein diet impairs nephrogenesis and promotes hypertension in the rat // Life Sci. — 1999. — Vol. 64. — P. 965-974. 20. Alexander B.T. Placental insufficiency leads to development of hypertension in growth–restricted Offspring // Hypertension. — 2003. —Vol. 41. — P. 457-462. 21. Bernstein I., Reed K.L. Intrauterine growth restriction. Obstetrics, Normal and Problem Pregnancies // Gabbe, JNSG.; Simpson, JL., editors. Churchill Livingstone; Philadelphia, PA. — 2002. — P. 869-891. 22. Longo L.D., Pearce W.J. et al. Fetal cerebrovascular acclimatization responses to high–altitude, long–term hypoxia: a model for prenatal programming of adult disease? // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. — 2005. — Vol. 288. — P. 16-24. 23. Tapanainen P.J., Bang P., Wilson K. et al. Maternal hypoxia as a model for intrauterine growth retardation: effects on insulin–like growth factors and their binding proteins // Pediatr. Res. — 1994. — Vol. 36. — P. 152-158. 24. Lindsay R.S., Lindsay R.M., Edwards C.R. et al. Inhibition of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase in pregnant rats and the programming of blood pressure in the offspring // Hypertension. — 1996. — Vol. 27. — P. 1200-1204. 25. Dickinson H., Walker D.W., Wintour E.M. et al. Maternal dexamethasone treatment at midgestation reduces nephron number and alters renal gene expression in the fetal spiny mouse // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. — 2006. — Vol. 292. — P. 453-461. 26. Drake A.J., Walker B.R., Seckl J.R. Intergenerational consequences of fetal programming by in utero exposure to glucocorticoids in rats // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. — 2005. — Vol. 288. — P. 34-38. 27. Harrison M., Langley–Evans S.C. Intergenerational programming of impaired nephrogenesis and hypertension in rats following maternal protein restriction during pregnancy // Br. J. Nutr. — 2009. — Vol. 101. — P. 1020-1030. 28. Langley–Evans S.C. Nutritional programming of disease: Unravelling the mechanism // J. Anat. — 2009. — Vol. 215. — P. 36-51. 29. Welham S.J., Riley P.R., Wade A., Hubank M. et al. Maternal diet programs embryonic kidney gene expression // Physiol. Genomics. — 2005. — Vol. 22. — P. 48-56. 30. Merlet–Benichou C., Vilar J., Lelievre–Pegorier M., Gilbert T. Role of retinoids in renal development: Pathophysiological implication // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. — 1999. — Vol. 8. — P. 39-43. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
61
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ УДК 618.396:615.256.52
Д.М. НИКОГОСЯН, Л.И. МАЛЬЦЕВА, Е.Ю. ЮПАТОВ Казанская государственная медицинская академия
Применение микронизированного прогестерона для снижения риска преждевременных родов
|
Никогосян Диана Меликовна аспирант кафедры акушерства и гинекологии № 1 420012, г. Казань, ул. Муштари, д. 11, тел. (843) 236-46-41, e-mail: diananiko@mail.ru
Изучены ведущие механизмы формирования риска преждевременных родов у 105 беременных женщин с отягощенным акушерским анамнезом. Описана динамика аутоиммунных реакций, гормонального и цитокинового профиля, изменений в системе гемостаза при применении микронизированного прогестерона в комплексной терапии беременных. Показана обоснованность использования микронизированного прогестерона и его эффективность для снижения риска угрозы преждевременных родов. Ключевые слова: преждевременные роды, микронизированный прогестерон, терапия.
D.M. NIKOGOSYAN, L.I. MALTSEVA, E.Y. YUPATOV Kazan State Medical Academy
The use of micronized progesterone to reduce the risk of preterm birth The leading mechanisms forming of risk of preterm labor in 105 pregnant women with a history of obstetric history were investigated. Describe the dynamics of autoimmune reactions, hormonal and cytokine profile, changes in the hemostatic system in the application of micronized progesterone in the treatment of pregnant women. The validity of the use of micronized progesterone and its effectiveness in reducing the risk of preterm birth is showed. Keywords: premature birth, micronized progesterone, therapy.
Преждевременные роды - одно из самых частых осложнений беременности в мире. В России частота преждевременных родов составляет от 4 до12% [1]. В качестве основных групп препаратов для лечения преждевременных родов используют β-адреномиметики, сульфат магния, нестероидные противовоспалительные препараты [2]. Наиболее эффективными являются блокаторы кальциевых каналов, которые снижают частоту преждевременных родов, неонатальную заболеваемость, хорошо переносятся [3, 4, 5].Сульфат магния не пролонгирует беременность, его введение зачастую прекращается из-за побочных эффектов [6, 7], β-адреномиметики и нестероидные противовоспалительные препараты целесообразны для острого токолиза. Доказательной базы эффективности антибактериальных препаратов при преждевременных родах не найдено [8].
Дискутабельным остается вопрос о применении прогестерона для снижения риска преждевременных родов, тем более что наличие разнообразных препаратов и форм введения зачастую ставят врачей перед трудностью выбора. Вместе с тем все больше доказательств эффективности его применения при риске недонашивания беременности. Это определяло цель нашего исследования: патогенетическое обоснование применения микронизированного прогестерона для снижения риска преждевременных родов. Материалы и методы исследования Обследованы 105 беременных в возрасте от 17 до 41 года с угрозой преждевременных родов на сроках 28-35 недель гестации. Для обследования женщин применялись общеклинические, биохимические, микробиологические методы, УЗИ, кардиотокография плода. Изучение системы гемостаза проводили по стандартным методикам с
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
62
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
обязательным определением антитромбина III (АТ-III), продуктов деградации фибрина (ПДФ), спонтанной и индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов. Методом ИФА исследовали уровень цитокинов (IL-1b, IL-10, IL-6, y-интерферона), прогестерона и эстриола в сыворотке крови, а также сывороточное содержание аутоантител (АТ) класса IgG, связывающихся с хорионическим гонадотропином (АТ к ХГЧ), двуспиральной ДНК, суммарной фракцией фосфолипидов (СФЛ), ANCA (маркер эндотелиальной дисфункции) и гликопротеином (ГП). При статистическом анализе использовали t критерий Стьюдента и Спирмена для оценки корреляций. В структуре причин угрозы преждевременных родов существенное место занимала хроническая урогенитальная инфекция (60,9%), причем хламидийная выявлена у 7 беременных (10,9%), ВПГ II типа - у 3 (4,6%), уреаплазменная в высоком титре - у 2 (3,1%). Аутоиммунные причины невынашивания диагностированы у 25,3% женщин. Многоплодная беременность, как причина угрозы преждевременных родов, была у 5,7% беременных, рубец на матке после консервативной миомэктомии - у 5,7%, аномалии строения матки - у 1,9%. Признаки хронического ДВС синдрома выявлены у 34 (32,3%) женщин. Среди обследованных преобладали первобеременные - 75(71,4%), анамнез повторнобеременных пациенток был отягощен медицинскими абортами у 15 (50%), преждевременными родами у 7 (23%), самопроизвольными абортами на ранних сроках беременности у 8 (26,6%). Наиболее частой экстрагенитальной патологией являлись заболевания желудочно-кишечного тракта и почек. Основную группу составили 60 беременных с риском преждевременных родов, комплексная терапия которых проводилась с применением микронизированного прогестерона. Степень риска определялась по длине шейки матки. Высокий риск имели 12 женщин с длиной шейки матки 15 мм, 26 - имели длину шейки 18-25 мм, что снижало степень риска, остальные - 32-36 мм. Большинство женщин получало микронизированный прогестерон с 18 недель беременности в дозе 200 мг, но на высоте клиники угрозы преждевременных родов дозу повышали до 600-800 мг препарата интравагинально в 3 приема в течение дня в сочетании с гексопреналином в дозе 3-5 мкг, что составляет треть или половину суточной дозировки. У подавляющего большинства женщин боли снимались в течение суток, и по мере снижения тонуса матки это позволяло снизить дозу прогестерона до 400 мг, а затем до 200 мг (длительность применения до 34 недель). Внутривенное введение гексопреналина отменялось через 2-3 дня. В группу сравнения были включены 45 пациенток (табл. 1), получавших традиционное лечение угрозы преждевременных родов (токолитическая, седативная, метаболическая терапия, антибактериальные препараты). Таблица 1. Распределение пациенток по группам в соответствии с проведенной терапией Группы беременных
Количество пациенток
Основная группа
60
Группа сравнения
45
Всего
105
‘9 (65) декабрь 2012 г. Критериями исключения являлись преждевременное отхождение околоплодных вод, открытие шейки матки более 2 см. Результаты и их обсуждение Проведенные исследования показали, что клинически значимые результаты наблюдались у большинства беременных, но при использовании микронизированного прогестерона эффект можно было оценить, как положительный через 16-24 часа у 32 женщин из 60. Сравнение содержания прогестерона в сыворотке крови при лечении препаратами прогестерона показало (табл. 2), что исходный уровень гормона до начала лечения не отличался от показателей здоровых женщин. Через 2 недели терапии утрожестаном уровень прогестерона в сыворотке крови не изменился, но наблюдалось достоверное повышение значений эстриола (на 53%) по сравнению с исходными (р<0,001). Таким образом, натуральный прогестерон не изменяет содержание эндогенного прогестерона в сыворотке крови, но увеличивает уровень эстриола, что может быть свидетельством улучшения плацентарного кровообращения и состояния плода. Интересная динамика наблюдалась и в уровне аутоантител. Нормальная продукция АТ определяется в диапазоне от -20 до +20 единиц; от -40 до +40 – слабые отклонения от нормы; ниже -40 и выше +40 – выраженные отклонения от нормы. Снижение уровня аутоантител в отрицательную сторону свидетельствует о степени иммуносуппрессии, тогда как аномальное повышение их сывороточного содержания является признаком системной аутоиммунной патологии. У 19 (25,3%) женщин основной группы было отмечено значительное повышение продукции АТ к ДНК, ХГЧ, СФЛ и ГП (аутоантитела к ГП в сочетании с отягощенным анамнезом позволяли предположить антифосфолипидный синдром). Выраженная гиперпродукция ANCA (маркер эднотелиальной дисфункции) наблюдалась у 12 (16%) женщин. Резкое снижение АТ к ДНК и к ХГЧ было у 6 (8%) беременных, АТ к ГП у 8 (10,6%), ANCA – у 5 (6,6%), АТ к СФЛ – у 4 (5,3%), что отражало степень иммуносупрессии беременных. При анализе изменения сывороточного содержания аутоантител в результате терапии было выявлено, что применение микронизированного прогестерона сопровождалось достоверным снижением повышенной продукции АТ к ХГЧ, двуспиральной ДНК, СФЛ, ANCA и к ГП, тогда как при традиционной терапии понизилась только продукция АТ к СФЛ (табл. 3). Таким образом, включение в состав комплексной терапии натурального прогестерона достоверно снижает выраженные аутоиммунные реакции и оказывает позитивное влияние на эндотелий, маркером повреждения которого является ANCA. Подтверждением этому выводу явилась и различная динамика уровня цитокинов IL-1b,g-интерферона, IL10, IL-6 в процессе лечения препаратами прогестерона. Совершенно очевидно, что использование натурального прогестерона (табл. 4) приводит к снижению активности провоспалительных цитокинов (IL-1b,g-интерферон) и повышению противовоспалительных (IL-10, IL-6). Именно такое соотношение отражает нормальное развитие и прогрессирование беременности. Так же как и в аутоиммунных параметрах, применение традиционной терапии определяет лишь тенденцию изменению показателей (табл. 4) Клинические проявления угрозы преждевременных родов сопровождались нарушениями в системе гемостаза у 97 (93,4%) женщин: у 34 (32,3%) выявлен хронический ДВС синдром, у 63 (60%) изменения отмечены только в отдельных звеньях гемостаза. Гиперагрегация тромбоцитов (спонтанная
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
63
Таблица 2. Содержание прогестерона и эстриола до и после лечения Содержание гормонов
Прогестерон (нмоль/л)
Эстриол (нг/мл)
До лечения
После лечения
До лечения
После лечения
Группа сравнения n=45
568,3±58,9
596,3±68,9
4,17±0,7
4,96±1,3*
Основная группа n=60
564,5±44,3
572,4±70,1
4,32±0,7
6,63±0,9*
Примечание.*- различие показателей в группах достоверно (р<0,05). Таблица 3. Содержание аутоантител в сыворотке крови до и после лечения
82,6±19,7
После
91± 9,5*
83±16,2 96,8±14,3*
До 83,7±24,6
87,1±29,6
После
193,7±61,7
До
65±8,7*
После
АТ кк ГП ГП АТ
84,1±16,1*
91,1±7,6
До
205±14,5
После
ANCA ANCA
161,5±20,8
АТккСФЛ СФЛ АТ
88,8±30,2
85,3±27,7 169,4±28,8
До
85,5±8,5
88±9,4
Основная группа n=60
После
112,5±28,1*
Группа сравнения n=45
153,7±24,4
До
АТккХГЧ ХГЧ АТ
81,3±31,4*
АТ кк днк днк АТ
Примечание.*- различие показателей в группах достоверно (р0,05). Таблица 4. Содержание цитокинов в сыворотке крови беременных до и после лечения. Сывороточное содержание цитокинов
Группа сравнения n=45
IL 1β (пкг/мл)
IL-10 (пкг/мл)
γ-интерферон (пкг/мл)
IL -6 (пкг/мл)
До лечения
После лечения
До лечения
После лечения
До лечения
После лечения
До лечения
После лечения
379,3±20,4
305,1±19,2
2,3±1,2
3,3±0,4
307,9±22,5
226,7±12,7
347,5±25,6
267,2±28,4
156,2±10,9*
386,5±20,9
206,9±11,9*
Основная группа 304,9±18,3 193,5±10,7* 2,4±1,1 8,7±0,8* 303,4±20,8 n=60 Примечание.*- различие показателей в группах достоверно (р<0,05).
Таблица 5. Характеристика основных показателей гемостаза до и после лечения препаратами прогестерона Параметры гемостаза
Группа сравнения n=45
Основная группа n=60
Прокоагулянтное звено
до
после
до
после
Фибриноген АЧТВ МНО ПТИ ТВ ПДФ
5,02±0,6 29,6±4,3 1,4±0,4 101,1±5,1 15,5±1,5 9,3±4,4
4,4±0,7 28,6±4,4 1,1±0,2 100,4±5,2 15,3±1,2 7,5±3,6
4,97±0,6 30,1±2,6 1,3±0,06 100,8±5,2 15,6±1,5 13,4±2,5
4,0±0,6* 27,1±1,6* 0,9±0,11* 100,7±4,6 15,4±1,1 5,4±1,6*
Сосудисто-тромбоцитарное звено Максимальная амплитуда агрегации тромбоцитов (%), (индуктор АДФ)
66,7±9,4
65,2±9,2
66,8±10,4
64,8±10,4
Максимальная скорость агрегации тромбоцитов (%/мин), (индуктор АДФ)
38,09±9,8
33,5±9,1
40,2±7,7
29,1±5,6*
Спонтанная скорость агрегации (отн.ед/мин)
0,36±0,03
0,39±0,02
0,35±0,03
0,26±0,03
Показатель агрегации (отн.ед)
1,5±0,5
1,4±0,2
1,6±0,5
1,3±0,2
95,8±12,1
96,7±11
94±14,2
Противосвертывающая система АТ-III 97,5±10,4 Примечание.*- различие показателей в группах достоверно.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
64
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
и индуцированная) наблюдалась у 36 (34,2%) беременных. Анализ конечных этапов гемокоагуляции показал, что уровень фибриногена повышался в 49 (46,6%) наблюдениях и в ходе лечения достоверно снижался только в основной группе (4,97±0,6 до лечения, 4,0±0,6 после р<0,05), тромбиновое время удлинялось у 4 беременных (3,8%) от общего числа исследуемых (табл. 5). Оценивая влияние традиционной терапии с включением микронизированного прогестерона и только традиционной терапии на состояние гемостаза, мы пришли к выводу, что оно носит однонаправленный характер, однако добавление микронизированного прогестерона достоверно влияет на основные звенья гемостаза – нормализуя индуцированную агрегацию тромбоцитов и уровень ПДФ. Сопоставляя эти результаты с позитивной динамикой цитокинов, маркером эндотелиальной дисфункции ANCA, можно предположить, что натуральный прогестерон способен снизить активность хронического ДВС-синдрома и, возможно, системного воспалительного ответа в целом. Результаты проведенных исследований показали, что натуральному прогестерону присущи гораздо большие возможности, и, соответственно, перспективы применения. Эффективность воздействия препарата на ведущие звенья патогенеза и установленные взаимосвязи параметров гемостаза, аутоантител, провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при угрозе преждевременных родов безусловно расширяют терапевтические возможности натурального прогестерона. Сохранение беременности у большинства женщин является весомым доводом в пользу этого вывода. Анализ исходов показал, что срочными родами беременность закончилась у 80% (48) женщин основной группы и у 53,3% (23) - группы сравнения. Оперативное родоразрешение проведено у 24 пациенток (из них у 4,7% до 37 недель). Показаниями для кесарева сечения явились несостоятельный рубец на матке 7 (29,2%), преждевременная отслойка плаценты – 5 (20,8%), преждевременное отхождение околоплодных вод при тазовом предлежании плода 2 (8,3%), аномалии строения матки 2 (8,3%), множественная миома тела матки, препятствующая рождению ребенка 3 (12,5%), в 5 случаях кесарево сечение проведено по сумме показаний.
‘9 (65) декабрь 2012 г. С признаками внутриутробной инфекции в основной группе родились 14,6% детей, в группе сравнения – 23% новорожденных. Во всех случаях имели место воспалительные изменения последа. Таким образом, в результате проведенного исследования установлены характерные изменения системы гемостаза, цитокинового, гормонального профиля, характер аутоиммунных реакций при угрозе преждевременных родов, изучена эффективность микронизированного прогестерона в составе комплексной терапии. Включение в протокол лечения микронизированного прогестерона позволило пролонгировать беременность у 90,6% женщин, тогда как традиционное лечение - у 53,3%. Результативность натурального прогестерона для коррекции аутоиммунных, гемостазиологических нарушений и антицитокиновая активность являются основанием для использования его при других акушерских осложнениях, прежде всего – гестозе и плацентарной недостаточности. ЛИТЕРАТУРА 1. Кулаков В.И., Мурашко Л.Е. Преждевременные роды. — М: Медицина, 2002. — C. 128-145. 2. Макацария А.Д., Передеряева Е.Б., Пшеничникова Т.Б. Метаболический синдром и низкомолекулярные гепарины // Consilium Medicum. — 2006. — Т. 8. — № 6. 3. Adrienne Z. Ables, Pharm D., Suneet P. Chauhan. Preterm labor: Diagnostic and therapeutic options are not all alike // The journal of family practice. — 2005. — Vol. 54, № 3. — P. 245-252. 4. Crowley P. Prophylactic corticosteroids for preterm birth (Cochrane Review) // The Cochrane Library. — 2003. — № 4. 5. Crowther C.A., Hiller J.E., Doyle L.W. Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labour (Cochrane Review) // The Cochrane Library. —2003. — № 3. 6. Fonseca E.B. Progesterone and the Risk of Preterm Birth among Women with a Short Cervix // N. Engl. J. Med. — 2007. — Vol. 357. — P. 462-469. 7. Jeyabalan A. and Caritis S.N. Pharmacologic inhibition of preterm labor // Clin. Obstset. Gynecol. — 2002. — Vol. 45. — P. 99-113. 8. King J., Flenady V.. Prophylactic antibiotics for inhibiting preterm labour with intact membranes (Cochrane Review) // The Cochrane Library. — 2003. № 3.
новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Плохое питание во время беременности предрасполагает ребенка к диабету Женщины в период вынашивания ребенка должны стараться питаться в соответствии с максимально сбалансированной диетой, поскольку, так они существенно снизят риск повышения уровня инсулина и глюкозы в организме их ребенка в течение всей его последующей жизни. В рамках предыдущих исследований было обнаружено, что высокий уровень содержания животных жиров в диете матери во время беременности может также повысить риск развития диабета у ребенка в течение его последующей жизни, даже при условии, что сама мать не имеет генетических маркеров диабета и не страдает от ожирения. В рамках нового исследования было установлено, что ребенок имеет примерно на 35% больше шансов родиться с диабетогенным профилем в том случае, если мать не питается в соответствии со здоровой и сбалансированной диетой в течение всех девяти месяцев вынашивания ребенка. Недостаточное питание может повлиять на развитие поджелудочной железы и концентрации инсулина и глюкозы при рождении. При этом нездоровое питание во время беременности сегодня даже в развитых странах является более масштабным явлением, нежели это можно себе представить. Источник: Medlinks.ru
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Ю.В. СТЕПАНОВА, Е.П. ШАТУНОВА Самарский государственный медицинский университет Городская клиническая больница № 1 им. Н.И. Пирогова, г. Самара
65
УДК 618.12-002-036.1
Клинико-иммунологическая характеристика воспалительных заболеваний придатков матки
|
Степанова Юлия Владимировна врач акушер-гинеколог 443096, г. Самара, ул. Больничная, д. 39, кв. 48, тел. 8-902-291-27-36, e-mail: j.v.stepanova@rambler.ru
В статье рассматриваются особенности иммунного статуса у больных хроническим сальпингоофоритом при различном клиническом течении обострения настоящего заболевания. Обследованы 92 больных с обострением хронического сальпингоофорита и 20 здоровых женщин. Выявлено, что хронические воспалительные заболевания придатков матки неоднородны как по клиническому течению, так и по иммунологическому статусу. Ключевые слова: хронические воспалительные заболевания придатков матки, хронический сальпингоофорит, цитокины, спонтанные и индуцированные цитокины.
Y.V. STEPANOVA, E.P. SHATUNOVA Samara State Medical University City Clinical Hospital № 1 named after N.I. Pirogov, Samara
Clinical and immunological characteristics of inflammatory diseases the adnexa of uterus In the article the immunological characteristic of different clinical variants chronic salpingo-oophoritis are observed. 92 patients with chronic salpingo-oophoritis and 20 healthy women were investigated. The investigation discovered heterogeneity of clinical and immunological parameters of рelvic inflammatory disease. Keywords: рelvic inflammatory disease, chronic salpingo-oophoritis, cytokine, spontaneous and induced cytokines.
Воспалительные процессы в придатках матки на протяжении многих лет остаются одной из актуальных проблем современной гинекологии [1, 2]. Согласно результатам многочисленных исследований, хроническое воспаление всегда свидетельствует о несостоятельности иммунного ответа как на локальном, так и на системном уровнях [2, 3, 4, 5, 6]. Обострения хронических инфекционно-воспалительных заболеваний характеризуются развитием воспалительных и деструктивных процессов на фоне постоянной активации иммунной системы, не приводящей к санации организма [2, 7, 8]. Явления вторичного иммунодефицита наиболее выражены у больных с длительным течением процесса и частым рецидивированием [3, 4]. Поэтому изучение особенностей иммунитета при воспалении органов малого таза имеет существенное значение для усовершенствования диагностики, лечения и профилактики воспалительных заболеваний матки и ее придатков. Цель исследования: изучение иммунологических нарушений при хронических воспалительных заболеваниях придатков матки.
Материалы и методы: Проведено обследование 92 больных с обострением хронического сальпингоофорита и 20 здоровых женщин. В зависимости от характера клинических проявлений заболевания все больные были разделены на 2 группы: 1 группа (n=50) — больные с вялотекущим обострением; 2 группа (n=42) — больные с высокой степенью активности воспалительного процесса в придатках матки; 3-ю группу (контрольную, n=20) составили здоровые женщины, не имевшие в анамнезе гинекологических и других хронических заболеваний, влияющих на состояние иммунного статуса. Критерии включения больных в исследование: наличие серозного воспаления в придатках матки, отсутствие активного воспалительного процесса в других органах на момент исследования, прочих причин синдрома хронической тазовой боли, отсутствие других заболеваний, влияющих на иммунный статус пациента. Все женщины получали антимикробную терапию цефтриаксоном (разовая доза 1,0 г, суточная доза 1,0 г) в течение 7 дней, нестероидные противовоспалитеные препараты, местное противовоспалительное лечение.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
66
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
Рисунок 1. Данные клинико-лабораторного обследования больных хроническим сальпингоофоритом при различных вариантах течения обострения
Примечание: различия между показателями в 1-й и 2-й группах статистически значимы (р<0,05). Анализ микробного спектра содержимого цервикального канала у больных хроническим сальпингоофоритом показал, что лидирующую позицию занимали Enterococcus spp. (в 1-й группе - 39,5±7,9%, во 2-й группе - 32,5±7,4%) и Staphylococcus spp. (в 1-й группе - 28,9±7,4%, во 2-й группе - 32,5±7,4), что соответствует данным литературы о преобладании в этиологической структуре хронических воспалительных заболеваний придатков матки факультативных анаэробов (до 74%), наиболее часто представленных грамположительными кокками При оценке цитокинового профиля сыворотки крови у больных с вялотекущим обострением и при высокой степени активности воспалительного процесса концентрации провоспалительного IL-1β и противовоспалительного IL-4 достоверно не отличались от показателей у здоровых женщин (р˃0,05). Содержание провоспалительных цитокинов FNOα и IL-6 в сыворотке крови у больных с высокой степенью активности воспалительного процесса в 2 раза превышало соответствующие показатели у здоровых женщин (р˂0,001) и у женщин с вялотекущим обострением (р˂0,001). Это подтверждает данные литературы (Ковальчук Л.В. с соавт., 2000) о накоплении в крови провоспалительных цитокинов при интенсивных и длительных воспалительных процессах. В группе женщин с вялотекущим обострением содержание FNOα и IL-6 в сыворотке крови значимо не отличалось от
Оценку цитокинового статуса проводили на основании определения сывороточной концентрации, а также спонтанных и индуцированных липополисахаридом уровней цитокинов IL-1β, IL-6, IL-4, FNOα, синтезированных in vitro, методом иммуноферментного анализа. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием прикладных программ математикостатистического анализа Microsoft Office-Excel 7.0, Statistica 6,0. Полученные результаты после проверки соответствия данных нормальному распределению обрабатывали с использованием параметрических и непараметрических методов вариационной статистики с заданным уровнем значимости α=0,05 и достоверностью р=95%. Результаты исследования и их обсуждение Данные о клинико-лабораторных проявлениях воспалительного процесса в придатках матки у больных с вялотекущим обострением и высокой степенью активности воспалительного процесса представлены на рисунке 1.
показателей в группе контроля (р˃0,05), что отражает слабую интенсивность воспалительного ответа (табл. 1). При хроническом воспалительном процессе определение концентрации цитокинов в сыворотке крови не позволяет полностью оценить состояние клеточного иммунитета, что связано с коротким периодом полужизни цитокинов. Поэтому мы определяли спонтанные и стимулированные липополисахаридом уровни цитокинов in vitro, отражающие функциональную активность и резервные возможности клетокпродуцентов цитокинов. При анализе уровня спонтанного синтеза FNOα, IL-1β, IL-6, IL-4 выявлено, что у пациенток с вялотекущим воспалением их уровни достоверно превышают соответствующие показатели у женщин из группы контроля. Так, спонтанный уровень FNOα в 1-й группе превышал показатель в группе контроля в 4,7 раза (р˂0,001), IL1β - в 2,4 раза (р˂0,05), IL-6 - в 1,5 раза (р˂0,001), IL-4 - 1,2 раза (р˂0,05). Вероятно, повышение спонтанного синтеза цитокинов in vitro у женщин с вялотекущим воспалением свидетельствует об активированном состоянии иммунокомпетентных клеток. При этом отсутствие значимого повышения цитокинов в сыворотке крови объясняется длительной, но слабой по интенсивности стимуляцией иммунной системы и повышенным потреблением цитокинов клетками. Во 2-й группе показатели исследуемых цитокинов носили разнонаправленный характер: спонтанный уровень IL-4 был в 2
Таблица 1. Уровень FNOα, IL-1β, IL-6, IL-4 в сыворотке крови у больных с обострением хронического сальпингоофорита (пг/мл) Цитокины FNOα
1 группа (n=30) 1,60±0,45^^
2 группа (n=15) 4,23±0,72*
Группа контроля (n=20) 2,06±0,39
IL-1β
2,91±0,76^
1,00±0,38
1,07±0,54
IL-6 IL-4
2,00±0,42^^ 2,15±0,91
4,40±0,52** 1,49±0,32
2,15±0,37 1,47±0,18
Примечание: * - статистически значимое отличие от показателей группы контроля при р˂0,05; ** - при р˂0,001; ^ - статистически значимое отличие между показателями 1-й и 2-й групп при р˂0,05; ^^ - при р˂0,001
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
67
Таблица 2.
Спонтанный уровень FNOα, IL-1β, IL-6, IL-4 in vitro у больных с обострением хронического сальпингоофорита (пг/мл) Цитокины
1 группа (n=30)
2 группа (n=15)
группа контроля (n=20)
FNOα IL-1β IL-6
269,21±54,27**^ 22,13±4,64*^ 100,74±9,16**^^
123,66±16,23* 9,79±3,00 52,10±3,98
56,76±2,37 10,56±4,41 65,14±6,32
IL-4
14,42±1,38*^
5,68±1,71*
11,83±0,37
Примечание: * - статистически значимое отличие от показателей группы контроля при р˂0,05; ** - при р˂0,001; ^ - статистически значимое отличие между показателями 1-й и 2-й групп при р˂0,05; ^^ - при р˂0,001
Таблица 3. Индуцированный in vitro уровень FNOα, IL-1β, IL-6, IL-4 у больных с обострением хронического сальпингоофорита (пг/мл) Цитокины
1 группа (n=30)
2 группа (n=15)
группа контроля (n=20)
FNOα
2571,46±29,73
2541,00±33,97
2319,90±7,93
IL-1β
207,50±11,96*
188,14±22,21**
330,67±31,17
IL-6
398,93±27,64^
280,24±33,14*
416,64±8,66
IL-4
28,04±6,66
20,42±5,59
27,11±1,26
Примечание: * - статистически значимое отличие от показателей группы контроля при р˂0,05; ** - при р˂0,001; ^ - статистически значимое отличие между показателями 1-й и 2-й групп при р˂0,05
раза ниже, чем в группе контроля (р˂0,05); спонтанный уровень FNOα, напротив, в 2 раза превышал показатель в группе здоровых женщин (р˂0,05), что свидетельствует о преобладании провоспалительных цитокинов над противовоспалительными. Концентрации IL-1β и IL-6 были снижены по сравнению с группой контроля, но различия не были достоверными (р˃0,05). По сравнению с показателями больных с вялотекущим воспалением, спонтанные уровни всех исследуемых цитокинов при высокой степени активности воспалительного процесса были снижены: концентрация FNOα и IL-6 – в 2 раза, IL-1β и IL-4 – в 2,5 раза (р˂0,05). Вероятно, это свидетельствует о снижении функциональных возможностей иммунокомпетентных клеток у данного контингента женщин (табл. 2). Мы считаем, что в данную фазу воспалительного ответа клетки в результате активного функционирования уже исчерпали свой физиологический потенциал. Поэтому представляет интерес изучение их способности отвечать на стимуляцию, т.е. наличие у них резервного потенциала. Сопоставив клинические проявления заболевания с результатами иммунологических исследований, было выявлено, что обострение во 2-й группе обследованных пациенток проявлялось выраженной воспалительной реакцией, при этом отмечались снижение индуцированных уровней IL-1β в 2 раза, IL-6 - в 1,5 раза (р˂0,05) и тенденция к снижению концентрации IL-4 (р˃0,05). Это можно объяснить истощением резервных возможностей клеток иммунной защиты в результате массивного выброса медиаторов воспаления и ускоренного потребления факторов иммунной защиты на фоне длительной стимуляции иммунной системы хроническим воспалительным процессом. В сравнении с показателями в группе женщин с вялотекущим обострением из 1-й группы, выявлено снижение содержания индуцированного уровня IL-1β в 1,5 раза (р˂0,05) при неизмененной концентрации IL-6, IL-4 и FNOα относительно группы контроля, что свидетельствует о частичном сохранении резервных возможностей клеток-продуцентов и отражает слабую интенсивность воспалительного ответа (табл. 3). При расчете индекса стимуляции клеток-продуцентов провоспалительных цитокинов FNOα, IL-1β, IL-6 у больных
из обеих исследуемых групп выявлено его снижение по сравнению с группой контроля. Индекс стимуляции FNOα составил в группе контроля - 0,98±0,004 у.е., в 1-й группе 0,91±0,02 у.е. (р˂0,001), во 2-й группе – 0,95±0,02 у.е. (р˃0,05). Индекс стимуляции IL-1β в 1-й группе был равен 0,91±0,01 у.е. (р˂0,05), во 2-й группе – 0,94±0,02 у.е. (р˃0,05), в группе контроля – 0,96±0,02 у.е. Значение индекса стимуляции IL-6 были: в 1-й группе - 0,73±0,05 у.е. (р˂0,001), во 2-й группе – 0,82±0,04 у.е. (р˂0,05), в группе контроля – 0,93±0,03 у.е. Таким образом, во всех исследуемых группах индекс стимуляции был достоверно ниже, чем в контрольной группе, однако в 1-й группе наблюдалось менее значимое его снижение. Мы полагаем, что это отражает усиление реактивности иммунной системы, являющейся с одной стороны благоприятным фактором в борьбе с инфекционным агентом, а с другой стороны, указывает на длительное течение инфекционного процесса и возможность удлинения сроков лечения. Обращало внимание различие в значениях индекса стимуляции противовоспалительного цитокина IL-4: в 1-й группе оно было ниже контрольного в 2,2 раза и составило 0,31±0,09 у.е. (р˂0,001) против значения в группе контроля – 0,57±0,03 у.е. Во 2-й группе, напротив, индекс стимуляции был достоверно выше (р˂0,001), чем в группе контроля и составлял 0,79±0,09 у.е., (р˂0,05). Следовательно, в условиях высокой степени активности воспалительного процесса в придатках матки происходит снижение способности к синтезу противовоспалительных цитокинов, тогда как при вялотекущем обострении отмечается сохранение способности иммунокомпетентных клеток к синтезу противовоспалительного IL-4. Выводы 1. Хронические воспалительные заболевания придатков матки неоднородны по клиническому течению и структуре генитальной и экстрагенитальной патологии, что целесообразно учитывать при подборе терапии. 2. В структуре генитальной и экстрагенитальной патологии при вялотекущем обострении на 10% чаще встречалась умеренная анемия, в мазках содержимого влагалища
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
68
3. 4.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА на 15% чаще обнаруживался мицелий грибов рода Candida. Среди женщин с высокой степенью активности воспалительного процесса в придатках матки на 20% чаще выявлялись детские инфекции в анамнезе, на 15% чаще — хронический пиелонефрит и неспецифический вульвовагинит. Хронический сальпингоофорит при различных вариантах клинического течения характеризуется неоднородностью иммунологической реактивности. Исследование иммунологических биомаркеров воспаления (IL-1β, IL-6, IL-4, FNOα) в периферической крови и в культуре цельной крови может рекомендоваться для эффективного контроля течения заболевания и определения индивидуального прогноза пациентки, а также может служить дополнительным критерием диагностики хронических воспалительных заболеваний органов малого таза.
‘9 (65) декабрь 2012 г. ЛИТЕРАТУРА Краснопольский В.И., Буянова С.Н., Щукина Н.А. Гнойная гинекология. — М.: МЕДпресс-информ, 2006. — 304 с. 2. Курбанова Д.Ф. Воспалительные заболевания придатков матки. — М.: Медицина, 2007. — 160 с. 3. Земсков А.М., Земсков В.М., Коротких И.Н. и др. Иммунные расстройства и их коррекция при гнойно-воспалительных процессах. — М.: Триада- X, 2007. — 160 с. 4. Москалев А.В., Сбойчаков В.Б. Инфекционная иммунология. — СПб.: ФОЛИАНТ, 2006. — 171 с. 5. Никулин Б.А. Оценка и коррекция иммунного статуса. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 376 с. 6. Trotta P. Cytokines: an overview // Am. J. Reprod. Immunol. — 1991. — Vol. 25. — P. 137-141. 7. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Ярилин А.А. Руководство по клинической иммунологии (диагностика заболеваний иммунной системы). — М.: Медицина, 2009. — 467 с. 8. Janeway C.A., Travers P., Wolport M., Shlomchik M.J. The immune system in health and disease. — N.Y.; L., 2005. — 823 p. 1.
УВАЖАЕМЫЕ АВТОРЫ! Перед тем как отправить статью в редакцию журнала «Практическая медицина», проверьте: n Направляете ли Вы отсканированное рекомендательное письмо учреждения, заверенное ответственным лицом (проректор, зав. кафедрой, научный руководитель). n Текст статьи должен быть в формате .doc, но не .docx. n Резюме 8-10 строк на русском и английском языках должно отражать полученные результаты, но не актуальность проблемы. n Рисунки должны быть черно-белыми, цифры и текст на рисунках не менее 12-го кегля, в таблицах не должны дублироваться данные, приводимые в тексте статьи. n Цитирование литературных источников в статье и оформление списка литературы должно соответствовать требованиям редакции: список литературы составляется в порядке цитирования источников, но не по алфавиту.
Журнал «Практическая медицина» включен Президиумом ВАК в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Р.С. ЗАМАЛЕЕВА, В.К. ЛАЗАРЕВА, Н.А. ЧЕРЕПАНОВА, И.В. ЖУКОВ Казанская государственная медицинская академия
69
УДК 618.33:612.017
Особенности содержания регуляторных аутоантител при задержке внутриутробного развития плода
|
Замалеева Роза Семеновна доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии № 1 420012, г. Казань, ул. Муштари, д. 11, тел. (843) 236-46-41, e-mail: zamaleewa@rambler.ru
Исследовано клиническое значение некоторых регуляторных аутоантител у беременных женщин с задержкой внутри утробного развития плода (ЗВРП). На сроке 20-24 недели у беременных женщин с ЗВРП определялось сывороточное содержание регуляторных аутоантител. Выявленные изменения уровней аутоантител могут использоваться для прогнозирования ЗВРП у беременных. Ключевые слова: регуляторные аутоантитела, задержка внутриутробного развития плода, нарушения иммунорегуляции.
R.S. ZAMALEEVA, V.K. LAZAREVA, N.A. CHEREPANOVA, I.V. ZHUKOV Kazan State Medical Academy
The features of the content regulatory of autoantibodies at intrauterine growth retardation Investigated the clinical significance of certain regulatory autoantibodies in pregnant women with intrauterine growth restriction (IUGR). On the age 20-24 weeks pregnant women with IUGR determined serum levels of regulatory autoantibodies. The detected changes in the levels of autoantibodies can be used for predicting IUGR in pregnant women. Keywords: regulatory autoantibodies, intrauterine growth restriction (IUGR), immunoregulation disturbance.
В последние годы активно проводятся исследования, посвященные проблемам иммунопатологии беременности с использованием различных панелей естественных регуляторных аутоантител [1, 2]. Принимая во внимание публикации, подтверждающие прогностическую значимость изменений в содержании регуляторных аутоантител при различной акушерской [3, 4, 5, 6, 7, 8] и соматической патологии [9, 10, 11], нами предпринята попытка анализа содержания некоторых регуляторных аутоантител у беременных с задержкой внутриутробного развития плода. Целью исследования явилось выявление характерных изменений в уровнях регуляторных аутоантител у пациенток с задержкой внутриутробного развития плода (ЗВРП). Проведено обследование 75 беременных: 50 пациенток с ЗВРП (основная группа) и 25 здоровых беременных с физиологическим течением беременности и родов (контрольная группа). Диагноз ЗВРП во время беременности устанавливался на основании данных регулярного клинического наблюдения и УЗИ.
Пациентки с ЗВРП были подразделены на три подгруппы. Первую подгруппу составили 15 беременных с ЗВРП I степени (отставание от гестационного возраста на 2 недели), 21 беременная с ЗВРП II степени (отставание на 3 недели) вошли во II подгруппу, 14 женщин с ЗВРП III степени (отставание на 4 недели) — в III подгруппу. Наряду со стандартными методами обследования во II триместре беременности на сроках 20-24 недели с помощью твердофазного иммуноферментного метода ЭЛИ-ТЕСТ определяли содержание аутоантител класса Ig G, связывающихся: с двуспиральной ДНК, β2гликопротеином I(β2 ГП), суммарными фосфолипидами (СФЛ), хорионическим гонадотропином человека — ХГЧ, маркером васкулопатий (ANCA), коллагеном, РАРР-А, инсулином. Значения аутоантител от – 20 до + 10 условных единиц являются нормальными, от -20 до -30 у.е. и от +10 до+20 у.е. – слабые отклонения, значения ниже –40 и выше +40 у.е. – выраженные отклонения от нормы.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
70
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Анализ течения настоящей беременности не выявил значимой разницы между группами по таким осложнениям беременности, как ранний токсикоз, анемия, кольпит (р>0,1). Частота патологической прибавки массы тела, угрозы прерывания беременности, асфиксии новорожденного была достоверно выше у пациенток основной группы, по сравнению с контролем (р<0,05). Такие осложнения беременности, как антенатальная гибель плода, преэклампсия, преждевременная отслойка плаценты, внутриутробная гипоксия плода (рис. 1) отмечены только у пациенток с ЗВРП, частота их также была достоверно выше, чем в контрольной группе (р<0,05). При сравнении осложнений настоящей беременности среди пациенток основной группы (рис.1) оказалось, что преэклампсия и внутриутробная гипоксия плода чаще встречалась при ЗВРП II и III степени по сравнению с беременными с ЗВРП I степени и контрольной группой (р<0,05). Антенатальная гибель плода достоверно чаще по сравнению с контролем (р =0,037) зафиксирована в III подгруппе. Средняя масса новорожденных детей во II и III подгруппе (табл. 1) была достоверно ниже, чем в контроле (р<0,05). Асфиксия новорожденных средней степени достоверно чаще встречалась при II (р =0,042) и III степени (р=0,048) ЗВРП по сравнению с контролем. Асфиксия тяжелой степени отмечена при ЗВПР III степени чаще, чем в контроле (р=0,016) и при ЗВРП (р=0,049) I степени (табл. 2). Анализ клинико-иммунологических корреляций у обследуемых беременных выявил, что патологические изменения в сывороточном содержании аутоантител встречаются у 88% (44) женщин с ЗВРП. У беременных контрольной группы, в отличие от пациенток с ЗВРП, в 94% отмечались нормальные значения и лишь в 6% - слабые отклонения от нормы. Из 400 определений аутоантител у беременных с ЗВРП пониженное содержание аутоантител встречалось реже (25%), чем повышенное (28%), нормальные значения выявлены в 47% определений. Более тяжелые формы ЗВРП характеризовались повышением количества патологических и уменьшением
‘9 (65) декабрь 2012 г. Рисунок 1. Осложнения беременности у обследованных женщин
нормальных значений аутоантител. Так, в I подгруппе нормальные значения аутоантител отмечены в 61%, во II – в 50%, в III – лишь в 26% определений. Повышенное содержание аутоантител в I группе наблюдалось в 28%, во II – в 31%, в III – в 35% определений. Количество пониженных значений также увеличивалось с нарастанием тяжести ЗВРП – в 11%, 19% и 39% соответственно. При ЗВРП III степени число пониженных значений преобладало над нормальными и повышенными значениями. Более чем для половины пациенток (30 беременных — 60%) с развившейся впоследствии ЗВРП был характерен дисбаланс в сывороточном содержании разных аутоантител (рис. 2). При этом уровень преобладающей части аутоантител находился выше, а меньшей части – ниже нормы, что указывает на несбалансированную патологическую активацию одних клонов лимфоцитов, сочетающуюся с супрессией других [1].
Таблица 1. Средняя масса новорожденных у женщин с ЗВРП и в контрольной группе Степень тяжести ЗВРП
ЗВРП I
ЗВРП II
ЗВРП III
Контрольная группа
Вес новорожденных
2824±196
2501±293*
1880± 285 *
3351±321
* - р<0,05 по сравнению с контрольной группой. Таблица 2. Оценка состояния новорожденных по шкале Apgar Оценка по шкале Apgar на 1 минуте, баллы
Группа ЗВРП I
ЗВРП II
ЗВРП III
Контрольная группа
1-3(Асфиксия тяжелой степени)
0
3(14%)
3 (21%)**
0
4-5(Асфиксия средней степени)
2 (13%)
6 (28%)*
4(21%)*
0
6-7(Асфиксия легкой степени тяжести)
3 (20%)
8(39%)
3 (43%)
4(16%)
* - р<0,05 по сравнению с контрольной группой. ** - р<0,05 по сравнению с контрольной группой I подгруппой.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
71
Рисунок 2. Соотношение количества беременных с нормальным, повышенным, пониженным, дисбалансом уровней аутоантител
У 26% (14 женщин) отмечались повышенные значения всех патологически измененных аутоантител. Пациенток только с пониженным содержанием всех аутоантител среди пациенток с ЗВРП не встречалось. У 14% (7 пациенток) ЗРВП развилась на фоне нормальных значений всех исследованных аутоантител (рис. 2). При анализе 7 пациенток с ЗВРП на фоне нормального содержания исследованных аутоантител обращает внимание то, что у 4 беременных диагностирована III степень ЗВРП, завершившаяся внутриутробной гибелью плода на сроках 2124 недели. Возможно, что развитие ЗВРП в этих случаях было вызвано неуточненной генетической патологией плода, не имеющей отражения в репертуарах материнских аутоантител. Еще 3 случая нормального содержания аутоантител у беременных при ЗВРП I степени, вероятно, пришлись на идиопатическую форму ЗВРП, являющуюся нормой для данных женщин. С нарастанием тяжести ЗВРП отмечено увеличение процента женщин с разнонаправленными патологическими отклонениями в содержании аутоантител. Так, у беременных с ЗВРП I степени дисбаланс аутоантител наблюдался в 40%, с ЗВРП II степени – в 60%, III степени – в 78% случаев (рис. 3). Рисунок 3. Соотношение направлений изменения аутоантител у беременных с ЗВРП различной степени тяжести
Рисунок 4. Соотношение повышенных и пониженных уровней аутоантител у пациенток с ЗВРП на фоне дисбаланса значений
Изучение спектра изменений аутоантител выявило, что наиболее характерным для пациенток с ЗВРП было повышение содержания аутоантител к Coll в 58%, PAPP-Aв 52% и СФЛв 68% в диапазоне от +28 до +89 у.е, в сочетании с понижением уровней аутоантител к ДНК, b2-в 44% и Ins в 47% (от -24 до -96 у.е.) (рис. 5). Для аутоантител к ХГЧ и АНКА преобладали нормальные значения аутоантител (в 68 и 62% соответственно). Рисунок 5. Соотношение повышенных, пониженных и нормальных значений каждого из аутоантител у беременных с ЗВРП
Причем, если у пациенток I подгруппы с дисбалансом аутоантител преобладали повышенные (70%) значения, у беременных II подгруппы количество повышенных (51%) и пониженных (49%) значений аутоантител было сопоставимым, то в III подгруппе большинство (68%) измененных аутоантител имели отрицательные значения (рис. 4).
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
72
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Рисунок 6. Пример графического изображения аутоантител при ЗВРП II степени
содержания
Тяжелые формы ЗВРП отличались наиболее выраженными сдвигами в содержании аутоантител с вовлечением в патологический процесс большего их количества. Так, при ЗВРП I степени имелись отклонения в содержании от одного до пяти (в среднем — трех) аутоантител, при ЗВРП II степени от трех до шести (в среднем — четырех) аутоантител, ЗВРП III степени – от четырех до восьми (в среднем — пяти) аутоантител. Таким образом, у беременных с ЗВРП выявлено преобладание (в 60%) выраженного дисбаланса регуляторных аутоантител со снижением уровней аутоантител к ДНК и b2-в 44% и Ins в 47% и повышением содержания аутоантител к Coll у 58%, PAPP-A у 52% и СФЛ у 68% беременных (рис. 6) Для ЗВРП I и II степени свойственны повышенные значения патологически измененных аутоантител, тогда как тяжелые формы ЗВРП характеризуются разнонаправленными изменениями исследованных регуляторных аутоантител с преобладанием пониженных значений. Известно, что повышенные значения регуляторных аутоантител свойственны для начальных этапов развития патологии, часто не имеющей еще клинических проявлений, а понижение уровней говорит о давности существования патологического процесса [2, 10, 13]. Учитывая характеристики измененных аутоантител [1, 14], результаты нашего исследования, вероятно, свидетельствуют о том, что у беременных с ЗРВП имеются давние нарушения иммунорегуляции с патологией процессов апоптоза, в сочетании с индуцированными беременностью, нарушениями структуры и функции соединительнотканного матрикса и патологией коагуляции.
‘9 (65) декабрь 2012 г. ЛИТЕРАТУРА 1. Полетаев А.Б., Алиева Ф., Мальцева Л.И. Иммунопатология беременности и здоровье ребенка // Мать и дитя. Акушерство и гинекология. — 2010. — Т. 18. — № 4. — С. 162-167. 2. Shoenfeld Y. Etiology and pathogenetic mechanisms of the antiphosphlipid syndrome unraveled // Trends in Immunology. — 2003. — Vol. 24, № 1. — P. 5-7. 3. Мерзлякова А.А., Добротина А.Ф., Егорова Н.А. Показатели аутоиммунных антител и состояние системы гемостаза у беременных с рано развившимся гестозом // Нижегородский мед. журнал. — 2002. — № 4. — С. 9-16. 4. Ключников С.О., Полетаев А.Б., Будыкина Т.С., Генералова Г.А. Новые иммунобиотехнологии в перинатологии и педиатрии. Лекции по педиатрии. Патология новорожденных и детей раннего возраста / Pед. С.Ф. Демин, С.О. Ключников. — М.: РГМУ, 2001.— T. 1. — С. 243-267. 5. Серова О.Ф. Невынашивание беременности. Опыт комплексного исследования проблем (иммунологические, инфекционные и эндокринные аспекты): автореф. дис. … д.м.н. — М., 2000. — С. 42. 6. Макаров О.В., Богатырев Ю.А., Осипова Н.А. Значение аутоантителв патогенезе преэклампсии // Акушерство и гинекология. — 2012. — № 4-1. — С. 16-21. 7. Tong Z.B., Gold L., De Pol A., Vanevski K., Dorward H., Sena P., Palumbo C., Bondy C.A., Nelson L.M. Developmental expression and subcellular localization of mouse MATER, an oocyte–specific protein essential for early development // Endocrinology. — 2004. — Vol. 145. — P. 1427-1434. 8. Alan M. Seif, Yong Hwang, Silvia S. Pierangeli. Management of the Antiphospholipid Syndrome: New Approaches Posted // Int. J. Clin. Rheumatol. — 2009. — Vol. 4, № 5. — P. 533-549. 9. Мальцев С.В., Полетаев А.Б., Мансурова Г.Ш. Диагностическое и прогностическое определение естественных аутоантител к почечным антигенам в развитии пиелонефрита у детей // Педиатрический журнал. — 2007. — № 6. — С. 60-64. 10. Notkins A.L. New predictors of disease // Sci. Amer. — 2007. — Vol. 3. — Р. 72-79. 11. deLaat B, de Groot P.G. Autoantibodies directed against domain I of β2-glycoprotein I // Curr. Rheumatol. Rep. — 2011. — Vol. 13. — P. 70-76.
исследуемых
Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru
ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «Практическая медицина»
В каталоге «Роспечать» 37140 В республиканском каталоге ФПС «Татарстан Почтасы» 16848 акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Л.И. МАЛЬЦЕВА, Л.Н. ФАРРАХОВА, А.В. АХМЕТЗЯНОВА, Н.А. НИГМАТУЛЛИНА Казанская государственная медицинская академия
73
УДК 618.146-002-036.1
Оценка ВПЧ-ассоциированного хронического цервицита, как фактора риска развития рака шейки матки
|
Мальцева Лариса Ивановна доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии № 1 420012, г. Казань, ул. Муштари, д. 11, тел. (843) 236-46-41
Целью исследования явилась оценка риска раковой трансформации эпителия шейки матки у женщин с ВПЧассоциированным цервицитом для определения путей совершенствования терапии. Изучалась зависимость соотношения метаболитов 2-гидроксиэстрона и 16-α-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1) от уровня экспрессии онкобелка р16ink4α и характера выявленной инфекции у 771 женщин с хроническим цервицитом. Выявлена корреляция между низкими показателями соотношения метаболитов эстрогена, позитивной реакцией р16ink4α и наличием длительно персистирующей ВПЧ-инфекцией. Полученные факты показали, что выбор терапии ВПЧ-ассоциированного цервицита возможен с помощью оценки белка р16ink4α и степени нарушения метаболитов эстрогена 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1. Ключевые слова: ВПЧ, хронический цервицит, жидкостная цитология, p16ink4α, метаболиты эстрогена 2-ОНЕ1/16αОНЕ1.
L.I. MALTSEVA, L.N. FARRAKHOVA, A.V. AKHMETZYANOVA, N.A. NIGMATULLINA Kazan State Medical Academy
Evaluation of HPV-associated chronic cervicitis as a risk factor for cervical cancer Aim of this study was to evaluate the risk of cancerous transformation of cervical epithelium in women with HPV-associated cervicitis to identify ways of improving therapy. The dependence of the ratio of metabolites 2-hydroxyestrone and 16-α-hydroxyestrone (2ONE1/16ONE1) the level of expression of oncoprotein p16ink4α and nature of infection in 771 women with chronic cervicitis has been studied. The correlation between low levels of estrogen metabolites, a positive reaction of p16ink4α and the presence of longterm persistent HPV infection were observed. The facts showed that the choice of therapy of HPV-associated cervicitis is possible through the assessment of protein p16ink4 and degree of violation of estrogen metabolites 2-ONE1/16α-ONE1. Keywords: HPV, chronic cervicitis, liquid cytology, p16ink4α, estrogen metabolites 2-ONE1/16α-ONE1.
Воспалительные заболевания органов малого таза занимают лидирующее положение в структуре гинекологических заболеваний и являются наиболее частой причиной нарушения репродуктивного здоровья женщин. Значительную долю среди них составляют воспалительные процессы шейки матки - эндо- и экзоцервициты. Рост распространенности цервицитов связан с увеличением числа случаев атипического течения инфекционного процесса, а также с мало- и бессимптомностью даже в острой стадии. Это нередко обусловливает несвоевременную терапию и переход заболевания в хронический рецидивирующий процесс, который трудно поддается медикаментозному лечению. Хронический цервицит наряду с воспалительными осложнениями может обусловливать развитие бесплодия, невынашивания беременности, преждевременных родов, внутриутробного инфицирования плода, послеродовых
гнойно-септических осложнений, играет важную роль в формировании дисплазии и рака шейки матки. В последние годы обозначились тенденции роста заболеваемости раком шейки матки у женщин в возрастной группе до 29 лет [2]. В генезе хронических цервицитов важную роль играет неспецифическая условнопатогенная флора. Частота цервицитов, обусловленных бактериальным инфицированием, составляет 40-50%, кандидозом –20-25%, у 15-20% наблюдается смешанная инфекция. Цервицит при хламидийной инфекции обнаруживается в 40-49% случаев, при трихомониазе– у 5-25% женщин, гонорее — у 2%. Около 86% женщин с хроническим цервицитом инфицированы папилломавирусной инфекцией [1, 3]. Риск рака шейки матки, связанный с высокоонкогенными типами ВПЧ и отсутствие эффективных этиотропных средств для лечения этой инфекции требуют поиска наиболее оптимального выбора
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
74
‘9 (65) декабрь 2012 г.
Таблица 1. Микрофлора цервикального канала у женщин с хроническим экзо- и эндоцервицитом с наличием и отсутствием ВПЧ-инфекции
Chlamydia trachomatis
При наличии ВПЧ (n=547) 8,6%
Ureaplasma urealyticum >104КОЕ/мл
14,3%
7,1%
Mycoplasma hominis >104 КОЕ/мл
11,3%
5,8%
Mycoplasma genitalium
6,9%
6,7%
Характер микрофлоры цервикального канала
При отсутствии ВПЧ (n=224) 4%
Trichomonas vaginalis
5,3%
2,2%
Neisseria gonorrhoeae
2,4%
1,8%
ЦМВ
2,5%
2,2%
ВПГ
9,7%
4,9%
Candida spp. >104КОЕ/мл
17,2%
16,5%
Gardnerella vaginalis >104КОЕ/мл
16,3%
15,6%
Staphylococcus epidermidis
42,4%
39,7%
Staphylococcus aureus
14%
8,5%
Streptococcus pyogenes
2,2%
1,8%
Enterococcus spp.
5,1%
4,9%
E.coli
21%
18,3%
Klebsiella pneumonia
17,9%
20,5%
Proteus spp.
11,3%
6,2%
препарата или их комбинаций при проведении терапии. В этом ракурсе очень важно определение онкогенного потенциала вируса, так как именно это определяет необходимость консервативной или оперативной тактики лечения. При взаимодействии вируса папилломы человека 16 и 18 серотипов с эпителиальной клеткой происходит слияние их геномов, что приводит к выработке вирусных белков Е6 и Е7. Существует киназа Е2Р, которая обеспечивает прохождение клетки из G 1 в S фазу клеточного цикла. В норме она неактивна, находясь в связанном состоянии с белком супрессором ретинобластомы (Rb). Белок Е7 вируса папилломы человека при своем взаимодействии с продуктом гена ретинобластомы приводит к разобщению комплекса E2F-Rb. Контроль разобщения комплекса E2F-Rb осуществляет белок р16ink4α, не допуская безудержной пролиферации клетки, что приводит к постоянному его синтезу [5, 6]. Известно, что белок р16ink4α появляется в процессе метилирования генов-супрессоров и отражает генетическую нестабильность, что предшествует раковой трансформации. Сверхэкспрессия р16ink4α и его накопление в цитоплазме позволяет выявить предраковые состояния и самые ранние формы рака шейки матки, которые установить другим способом зачастую невозможно [4]. В настоящее время общепризнано участие метаболитов эстрогенов в развитии неопластических процессов в тканях шейки матки и в повреждении ДНК. Установлено, что при персистенции ВПЧ-инфекции образование агрессивного метаболита эстрогена 16α-ОНЕ1 происходит в 200 раз чаще, чем 2-ОНЕ1. В результате образуются прочные ковалентные связи с эстрогеновыми рецепторами и, как следствие, усиливается клеточная пролиферация. Многочисленные экспериментально-клинические исследования доказали необходимость в поддержании баланса между этими метаболитами, при этом концентрация 2-ОНЕ1 должна превышать концентрацию 16α-ОНЕ1 как минимум в 2 раза. Отсюда соотношение 2-ОНЕ1 к 16α-ОНЕ1 является универсальным биомаркером и надежным диагностическим критерием для определения риска и прогноза развития эстрогензависимых опухолей.
Целью исследования явилась оценка риска раковой трансформации эпителия шейки матки у женщин с хроническим цервицитом путем определения белка р16ink4α, степени нарушения метаболитов 2-ОНЕ1 и 16α-ОНЕ1 и определения путей совершенствования лечения ВПЧассоциированного цервицита. Материалы и методы исследования Было проведено обследование 771 женщины в возрасте 18-52 лет с признаками хронического экзо- и эндоцервицита: основную группу составили 547 пациенток с наличием ВПЧ-инфекции, группу сравнения – 224 с отсутствием ВПЧ. Всем больным было проведено комплексное обследование, включающее общеклинические методы: изучение анамнестических и эпидемиологических данных, общий и гинекологический осмотр и специальные методы: расширенная кольпоскопия, определение инфекций, передаваемых половым путем методом ПЦР - хламидий, микоплазм, уреаплазм, ВПГ, ЦМВ, высокоонкогенных типов ВПЧ (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) и низкоонкогенных - (6, 11, 42, 44, 54), традиционная и жидкостная цитология мазков из экто- и эндоцервикса, бактериоскопическое и бактериологическое исследования отделяемого из цервикального канала и заднего свода влагалища, морфологическое исследование прицельно взятого биоптата, иммуноцитохимическое исследование белка р16ink4α в мазках из экто- и эндоцервикса на основе жидкостной цитологии и определение соотношения метаболитов 2-ОНЕ1/16-αОНЕ1 в моче с использованием тест-системы ESTRAMET 2/16 ELISA (конкурентный метод твердофазного иммуноферментного анализа). Результаты исследования В результате обследования пациенток обеих групп оказалось, что у 61% из них выявлены инфекции, передаваемые половым путем: у каждой третьей отмечена ассоциация с условно-патогенной микрофлорой, а у каждой второй - сочетание от 2 до 4 инфекционных агентов.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
Таблица 2. Сопоставление результатов традиционной цитологии после исследования (n=771)
жидкостной и морфологического
Изучаемый статус
Отсутствие дисплазии
CIN I
CIN II
CIN III
Жидкостная цитология
583
74
64
50
Традиционная цитология
554
87
76
54
Морфология
583
68
52
68 из них микроинв. рак у 3
Следует отметить, что у женщин с дисплазией, как правило, наблюдалась атипическая кольпоскопическая картина в виде ацетобелого эпителия, лейкоплакии, пунктации, мозаики и их сочетаний. У 583 больных с хроническим цервицитом без признаков дисплазии кольпоскопическая картина проявлялась в виде диффузной гиперемии и отечности экзоцервикса, с выраженными и легко кровоточащими сосудами, у 318 из них в сочетании с йоднегативными участками, нежной пунктацией и/или мозаикой. Таким образом, у большего числа пациенток с хроническим цервицитом кольпоскопическая картина характеризуется атипическими изменениями на шейке матки,
что нередко приводит к необоснованному использованию деструктивных методов лечения. Иммуноцитохимическое определение белка р16ink4α показало положительные результаты у 65 (8,4%) женщин и только у больных с наличием CIN (у 12 - с CIN I, у 15 - CIN II, у 38 - CIN III) (табл. 3). Остальные 123 пациентки с дисплазией имели негативную реакцию на р16ink4α. Таблица 3. Результаты анализа экспрессии белка p16ink4a у больных с хроническим экзо - и эндоцервицитом (n=771)
Позитивные на p16ink4α n=65
Без дисплазии n=583
CIN I n=74
CIN II n=64
CIN III n=50
0% (0)
16,2% (12)
23,4% (15)
76,9% (38)
Всем больным с позитивной реакцией на р16ink4α независимо от степени дисплазии была проведена электроэксцизия шейки матки с целью расширенной биопсии и лечения. Последующее гистологическое исследование биоптатов шейки матки 12 женщин с CIN I выявило у 6 из них CIN III (табл. 4). Морфологические результаты 15 пациенток с CIN II показали у 12 наличие CIN III. У всех женщин с CIN III подтвердился диагноз. Таблица 4. Сопоставление цитологических и морфологических результатов у р16-позитивных женщин (n=65) Цитологические изменения
До лечения
По результатам ПЦР-диагностики инфицированность высокоонкогенными типами ВПЧ женщин основной группы без признаков дисплазии шейки матки составила 67,8%, низкоонкогенными – 49,6%. При наличии CIN частота выделения ВПЧ высокоонкогенных серотипов значительно превалирует над низкоонкогенными и составляет 84,2% и 27,4% соответственно, что подтверждает роль ВПЧ в формировании пролиферативной патологии шейки матки. Смешанная инфекция различными типами ВПЧ была зафиксирована в 46% случаев. У 22% женщин было зафиксировано 2 типа ВПЧ, у 15% - 3 типа, у 9% - 4 и более. Наиболее часто был обнаружен 16 тип - в 26,3% случаях, 58 тип – 10,6%, 18 тип – 8,4%, 31 – в 7,8%, 33 – 6,1%. Анализ сопутствующей флоры цервикального канала показал, что чаще папилломавирусную инфекцию сопровождали хламидии уреаплазмы, микоплазмы, грибы рода Candida, гарднереллы, грамположительные кокки и грамотрицательные палочки на фоне отсутствия или резкого снижения содержания лактобактерий (табл. 1). Следует отметить, что у пациенток с наличием ВПЧ-инфекции инфицирование цервикального канала такими возбудителями как хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, трихомонады, ВПГ значительно чаще, чем при отсутствии ВПЧ. По итогам жидкостного цитологического исследования у 188 женщин с хроническим цервицитом выявлена дисплазия эпителия шейки матки (у 74 - CIN I, 64- CIN II, 50 – CIN III): из них 169 пациенток с наличием ВПЧ и 19 – с отсутствием. Сравнительный анализ данных традиционной и жидкостной цитологии выявил, что результаты чрезвычайно варьируют между собой (табл. 2). Для подтверждения диагнозов использовали гистологическую экспертизу. Ложноположительные заключения традиционных цервикальных мазков выявлены в 5% случаев, то есть была диагностирована дисплазия там, где ее нет на самом деле. По результатам жидкостного цитологического исследования наличие дисплазии шейки матки обнаружено в 100%, что подтверждает ценность этой методики.
75
CIN I
12
CIN II
15
CIN III
38
Морфологическое исследование биоптатов
После электроэксцизии шейки матки
CIN III CIN III CIN III Микроинваз. Са
6 12 35 3
Наряду с гиперэкспрессией онкобелка р16ink4α, показательным фактом неблагоприятного влияния персистирующей ВПЧ-инфекции на экзо- и эндоцервикс оказался нарушенный обмен метаболитов эстрогена 2-ОНЕ1 и 16α-ОНЕ1. Анализ соотношения метаболитов эстрогена, проведенный у 120 женщин с персистирующей ВПЧ (высокоонкогенные типы у 104, низкоонкогенные – у 56), показал, что у 41,8% показатель соответствует уровню здоровых женщин - 2,35±0,10. У 58,2% больной баланс метаболитов эстрогена оказался измененным, при этом уровень16α-ОНЕ1 превышал 2-ОНЕ1 в 2 и более раз, что выражалось в снижении значений до 0,2. У женщин с персистирующей ВПЧ-инфекцией и при сочетании ВПЧ с хламидийной инфекцией соотношение составило 1,51±0,34 (отличия от здоровых статистически значимы - p<0,05), у пациенток с положительным результатом на p16ink4α 0,56±0,23, что достоверно отличалось от значений в других группах больных (p<0,01 и p<0,05 соответственно). Обсуждение результатов Проведенное обследование и клиническое наблюдение женщин обеих групп показали неоднозначные результаты.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
76
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Совершенно очевидно, что хронический цервицит на фоне ВПЧ-инфекции носит полимикробный характер, тогда как при отсутствии вируса обсемененность цервикального канала различной микробной и вирусной флорой значительно меньше. В связи с этим всем пациенткам с ВПЧ-ассоциированным хроническим цервицитом необходимо тщательное обследование для обнаружения сопутствующей инфекции с последующим проведением комплексного и поэтапного лечения. Важными оказались результаты сравнительного анализа традиционной и жидкостной цитологии мазков с экзои эндоцервикса. С учетом того, что информативность цитологического метода определяется уровнем подготовки специалистов и качеством забора материала, очевидны преимущества жидкостного цитологического исследования над традиционным: последнее ассоциировалось с высоким уровнем как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов. В связи с этим жидкостной метод является более надежным лабораторным тестом, что позволяет рекомендовать его для обследования женщин с патологией шейки матки. Но настораживает, что даже при использовании этой усовершенствованной цитологической технологии у р16позитивных женщин не были диагностированы 18 (27,7%) тяжелых интраэпителиальных поражений шейки матки (табл. 4), что определяет необходимость проведения иммуноцитохимического исследования экспрессии белка р16ink4α, являющегося биологическим маркером инициации канцерогенеза в эпителии. Белок р16ink4α является надежным тестом для ранней диагностики рака шейки матки, позволяющим достоверно оценивать потенциал дисплазии в отношении развития рака шейки матки и выбирать консервативную или оперативную тактику лечения. Появление белка определяет более радикальный подход к терапии. Даже легкая дисплазия в сочетании с р16-позитивной реакцией требует электроэксцизии шейки матки, и проведенные исследования подтвердили это: у 6 из 12 женщин с CIN I оказалась CIN III. Известно, что длительное нарушение баланса метаболитов эстрогена 2-ОНЕ1 и 16α-ОНЕ1 у женщин с ВПЧ-ассоциированным хроническим цервицитом в сторону повышения синтеза «агрессивного» метаболита 16α-ОНЕ1 увеличивает риск развития дисплазии и рака шейки матки. Метаболит 2-ОНЕ1 обладает слабым эстрогеновым действием (примерно 48% активности эстрадиола основного эстрогена) и не оказывает пролиферативного действия, а, напротив, нормализует процессы апоптоза. 16α-ОНЕ1 - метаболит с пролиферативным потенциалом, обладает в 4 раза большей биологической активностью, чем свободные фракции эстрогенов, блокирует апоптоз и индуцирует пролиферацию клеток. Из этого следует, что в комплекс лечения больных с персистенцией ВПЧ и наличием хронического цервицита целесообразно включать препараты, нормализующие нарушенный обмен метаболитов эстрадиола (индол–3-карбинол). Исследование соотношения метаболитов эстрогена чрезвычайно важно проводить при иммуноцитохимически р16-негативном ответе, когда планируется консервативная терапия. Предварительные исследования показали, что использование препарата, содержащего индол–3-карбинол в комплексе с противовирусной терапией дает хорошие результаты, как в плане элиминации вируса, так и в регрессе атипических кольпоскопических изменений при CIN I – II.
‘9 (65) декабрь 2012 г. Выводы Таким образом, самыми распространенными типами ВПЧ, вызывающими развитие хронического цервицита, являются 16, 58, 18. ВПЧ-ассоциированный хронический цервицит часто сопровождается атипическими кольпоскопическими изменениями и для оценки истинного риска канцерогенеза следует использовать онкобелок р16ink4α. Позитивная реакция на р16ink4α требует радикального подхода в лечении с использованием электроэксцизии шейки матки, а при наличии показаний - конизации шейки матки. Планирование консервативной терапии определяет необходимость исследования метаболитов эстрогена 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 для составления протокола лечения с учетом выявленных нарушений. С помощью оценки биологического маркера онкотрансформации белка р16ink4a и степени нарушения метаболитов эстрогена 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 возможен дифференцированный и патогенетически обоснованный подход к терапии ВПЧ-ассоциированного хронического цервицита.
ЛИТЕРАТУРА 1. Ваганова И.Г. Апоптоз и пролиферация эпителиоцитов эктоцервикса у больных папилломовирусным и хламидийным цервицитом // Вопросы онкологии. — 2000. — Т. 46, №5. — С. 578–582. 2. Киселев В.И., Ашрафян Л.А., Бударина С.О. и др. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки, генетические и патогенетические механизмы, возможности терапии и профилактики // Гинекология. — 2004. — Т. 6, № 4. — С. 174-180. 3. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. Клинические лекции / Под ред. проф. В.Н. Прилепской. — М.: МЕДпресс, 1999. — 427 с. 4. Ivanova Т.А., Golovina D.A., Zavalishina L.E. et al. Upregulation of expression and lack of 5’ CpG island hypermethylation of p16 INK4a in HPV-positive cervical carcinomas // BMC Cancer. — 2007. — P. 47. 5. Meyer J.L., Hanlon D.W., Andersen В.Т. et al. Evaluation of p16INK4a expression in ThinPrep cervical specimens with the CINtec p16INK4a assay: сorrеlаtiоn with biopsy follow-uр results // Cancer. — 2007. — Р. 83-92. 6. Rocco J.W., Sidransky D. p16 (MTS-l/СDКN2/INК4а) in cancer progression // Ехр. Cell. Res. — 2001. — Р. 42-55.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
77
УДК 618.1-089.888:616.151.1 А.В. ЧЕРКАССКИЙ, Н.В. БАШМАКОВА, Т.Б. ТРЕТЬЯКОВА Областная клиническая больница № 1, г. Екатеринбург Научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества, г. Екатеринбург
Взаимосвязь коагуляционного потенциала крови, мутации гена, кодирующего A-субъединицу XIII фактора свертывания (F13A1), и тяжести послеоперационного спаечного процесса органов малого таза
|
Черкасский Андрей Владимирович врач гинекологического отделения 620102, г. Екатеринбург, ул. Волгоградская, д. 185, тел. (343) 351-15-27, e-mail: cherkasskiyomm@yandex.ru
Обследованы 43 пациентки в возрасте от 25 до 42 лет, которые оперировались повторно на органах малого таза по поводу трубно-перитонеального бесплодия, доброкачественных овариальных новообразований, миомы матки. Все пациентки были обследованы на генетический полиморфизм ХIII фактора свертывания крови (F13:G>T). Также была исследована перитонеальная жидкость на содержание в ней фибриногена, Д-димера и активность плазминогена. Результаты исследований показали, что гомозиготный вариант мутантного аллеля гена фибринстабилизирующего фактора уменьшает тяжесть послеоперационного спаечного процесса у его носителей. Склонность к гиперкоагуляции, по данным тромбоэластографии, определяет и склонность к более выраженному послеоперационному спаечному процессу придатков матки. Ключевые слова: полиморфизм генов гемостаза, послеоперационный спаечный процесс, факторы свертывания крови, перитонеальная жидкость.
A.V. CHERKASSKIY, N.V. BASHMAKOVA, T.B .TRETYAKOVA Regional Clinical Hospital № 1, Ekaterinburg Research Institute of Maternity and Infancy, Ekaterinburg
Relationship building of blood coagulation, mutation of the gene encodes the A-subunit of coagulation factor XIII (F13A1) and severity of postoperative pelvic adhesions The study included 43 patients aged 25 to 42 years, who underwent surgery to re pelvic about tubal-peritoneal infertility, benign ovarian tumors, uterine fibroids. All patients were screened for genetic polymorphisms of coagulation factor XIII (F13: G> T). The peritoneal fluid on its content of fibrinogen, D-dimer, and plasminogen activity also investigated. The results showed that homozygous mutant variant allele factor XIII in their delivery, reduces the severity of postoperative adhesions. Tendency to hypercoagulability according thromboelastography determines a tendency to a more pronounced postoperative adhesion process. Keywords: genetic polymorphism of hemostasis, postoperative adhesions, blood clotting factors, peritoneal fluid.
Принимая во внимание постоянное увеличение числа гинекологических операций на органах малого таза, представляется актуальным вопрос формирования послеоперационных спаек, тяжести послеоперационного спаечного процесса и прогнозирования его развития. До сих пор механизмы, лежащие в основе предрасположенности к образованию более выраженных спаек у определенных
индивидуумов, чем у других, при однотипных операциях остаются не до конца изученными. Требуют дальнейшего изучения некоторые аспекты, как патогенеза, так и профилактики и лечения послеоперационных перитонеальных спаек. Образование спаек является универсальной защитноприспособительной реакцией организма на раздражение
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
78
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
брюшины, её травму, биологический смысл которой отграничить место повреждения, препятствуя распространению патологического процесса по брюшной полости. Однако, при определенных условиях, локализации, распространенности и выраженности спаек формируется спаечная болезнь брюшины, проявлением которой в гинекологической практике являются трубноперитонеальное бесплодие, синдром тазовых болей, серозоцеле, нарушение анатомо-топографического расположения органов малого таза с нарушением их функциональной активности [1]. Абдоминальная хирургия является наиболее распространенной причиной формирования спаек, частота колеблется от 63% до 97% [2, 3, 4]. Послеоперационные спайки являются причиной, по меньшей мере, 40%-50% случаев бесплодия [1]. Кроме того, спайки могут быть причиной хронической тазовой боли, которая прекращается в 60-90% случаев после адгезиолизиса [5]. Еще спайки могут изменять нормальное расположение органов брюшной полости, в связи с чем увеличивается количество случаев интраоперационных осложнений при повторных вмешательствах, обусловленных ранением полых органов. Главный элемент в формировании спайки – фибрин. Сначала фибриноген (растворимый белок) реагирует с тромбином, создается фибрин-мономер, который затем полимеризуется. Полимер-фибрин первоначально растворим, но затем входит в контакт с фибринстабилизирующим фактором (ХIII фактор свертывания крови) в присутствии ионизированного кальция и становится нерастворимым [6]. Далее уже нерастворимый фибрин-полимер связывается с крупными белками (включая фибронектин) и различными аминокислотами, и в результате получается гелеобразный матрикс из фибрина, который является каркасом для формирования спайки. Как и в других частях тела, в норме фибриновый матрикс удаляется при помощи фибринолиза. При условии нормальной активности фибринолиза в области повреждения, пролиферация фибробластов приводит к восстановлению мезотелия. Однако, при повышении адгезивных свойств, которые обеспечиваются такими факторами как кровотечение и наличие сгустков крови, выпотевание серозно-геморрагического экссудата, повышение коагуляционного и антифибринолитического потенциала перитонеальной жидкости, происходит образование и сохранение перитонеальных спаек. Перитонеальная жидкость, в основном, образуется за счет транссудата плазмы и экссудата яичников. Она содержит в себе факторы свертывания крови и противосвертывающей системы, стероидные гормоны, цитокины, факторы роста, малое количество эритроцитов и тромбоцитов. Количество, как и состав, перитонеальной жидкости варьирует от фазы менструального цикла. Известно, что количество перитонеальной жидкости увеличивается в фолликулярную фазу, в то время как фибринолитическая и антифибринолитическая активность значительно возрастали в послеовуляторный период, о которых P. Bouckaert [7] судил по измерениям плазминогена, альфа 2-антиплазмина, продуктам деградации фибрина, фибриногену и антитромбину III. Считается, что мутация во втором экзоне гена, кодирующего A-субъединицу XIII фактора свертывания (F13A1), приводящая к аминокислотной замене Val34Leu, ведет к изменению кинетики сшивания фибрина. С помощью турбодиметрических измерений, а также применения электронной микроскопии было показано, что при мутации
‘9 (65) декабрь 2012 г. 34Leu фибриновые волокна более тонкие, и уменьшена их пористость. Это позволило нам предположить, что генетический полиморфизм F13A1 может быть ассоциирован со степенью тяжести послеоперационного спаечного процесса брюшины. Полиморфный маркер Val34Leu гена F13A1 был идентифицирован и описан Y. Mikkola и соавт. в 1994 г. Мононуклеотидному полиморфизму G/T гена F13A1, расположенному в экзоне 2, соответствует аминокислотный полиморфизм Val34Leu. (8). Распространенность мутантного аллеля Т в европейской популяции 20%. В ряде исследований ученые показали протективный эффект изучаемого полиморфизма в отношении ишемической болезни сердца и острого инфаркта миокарда [9, 10]. Целью данного исследования стало изучение взаимосвязи коагуляционного потенциала крови, полиморфизма гена ХIII фактора свертывания крови (F13:G>T) с выраженностью послеоперационного спаечного процесса органов малого таза у гинекологических больных. Материал и методы Обследованы женщины русской национальности, не имеющие родства между собой, коренные жительницы г. Екатеринбурга и Свердловской области в возрасте от 25 до 42 лет, которые оперировались повторно на органах малого таза по поводу трубно-перитонеального бесплодия, доброкачественных овариальных новообразований, миомы матки. Критериями исключения были: оперативные вмешательства в анамнезе на органах брюшной полости и малого таза по поводу гнойно-воспалительных заболеваний, пациентки с эндометриозом более 5 баллов по классификации R-AFS. Объем выборки составил 43 человека, выборка была разделена на 2 группы. В I группу вошли 23 пациентки со среднетяжелой и тяжелой степенью спаечного процесса придатков матки, согласно классификации Американского общества фертильности, а во II группу включены 20 пациенток с легкой и умеренной степенью. Все пациентки были обследованы на генетический полиморфизм ХIII фактора свертывания крови (F13:G>T), а также другие полиморфизмы генов, кодирующих факторы свертывания крови, участвующие в процессе образования спаек: фибриногена (FGB:-455 G>A), II фактора (F2: 20210 G>A), V фактора(F5: 1691 G>A), ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1: - 675 5G>4G), VII фактора (F7: 10976 G>A). Материалом для молекулярно-генетического исследования послужила венозная кровь в объеме 5-6 мл, забираемая из кубитальной вены в пробирки с консервантом, содержащим раствор ЭДТА (рН=8.0). Был использован набор реагентов, протокол для выделения ДНК, ПЦР-амплификации в режиме «реального времени» и детекционное оборудования (ДТ-96) фирмы НПО «ДНКТехнология» (Россия). Для оценки общего коагуляционного потенциала использовалась тромбоэластография, проводимая на приборе ROTEM фирмы Pentapharm (Германия) методом спонтанной коагуляции. Была исследована также перитонеальная жидкость на содержание в ней фибриногена, Д-димера и активность плазминогена на автоматическом коагулометре STA compact фирмы Roshe. Перитонеальная жидкость забиралась во время лапароскопии в объеме 3 мл в пробирки с цитратом натрия. Результаты и обсуждение Обе группы статистически достоверно не различались по возрасту, средний возраст в I группе составил 31,4±4,6 лет и 30,8±4,8 во II группе. По типу доступа при проведении
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г. предшествующей операции также нет достоверных различий (p>0.05): в I группе лапаротомически были прооперированы 65,2%, во II — 55%, а лапароскопические гинекологические операции были у 34,8% и 45% соответственно. В ходе проведенного исследования были выявлены статистически достоверные различия в таких показателях тромбоэластограммы как: CFT — общее время формирования сгустка и угол альфа — скорость формирования сгустка. Для I группы их средние значения составили 194,3±58,7 секунды и 55,7±7,7 градусов, а для II группы 239,6±64,9 секунды и 50±7,1 градус соответственно (p<0.05), но все эти показатели укладываются в норму для данного вида исследования. В результате исследования пациенток I группы частота встречаемости гомозигот F13:GG составила 55,5%, гетерозигот GT – 44.5%, во II группе частота встречаемости гомозигот GG – 41,2%, гетерозигот GT – 41.2 %, а гомозигот TT в первой группе – 0%, во второй – 17,6 %, что достоверно (p<0.05) их отличает. По другим полиморфизмам генов достоверных различий в исследуемых группах не получено. Группы достоверно различались по такому признаку, как объем перенесенной ранее операции. Сальпингоовариолизису в сочетании с сальпингонеостомией по поводу гидросальпинксов в I группе подверглись – 21,7%, во II — 0% (p <0.05), и лапаротомной сальпингэктомии — 8,7% в I группе, 35% во II группе (p <0.05). По другим объемам операций (кистэктомии, миомэктомии, резекции яичников) достоверных различий между группами нет (p > 0.05). По содержанию фибриногена, Д-димера и активности плазминогена в перитонеальной жидкости не получено достоверных различий для первой и второй групп, данные представлены в таблице 1. Таблица 1. Показатели фибриногена, Д-димера и активности плазминогена перитонеальной жидкости в исследуемых группах Группы
Фибриноген (г/л)
Д-димер (мкг/мл)
Активность плазминогена %
1-я группа
0,69±0,24
8,8±7,7
40,6±9,6
2-я группа
0,63±0,16
11,8±8,5
p
> 0.05
> 0.05
43,9±7,6 > 0.05
Примечание: p – достоверность различий. Результаты проведенного исследования подтвердили данные других авторов (11, 12, 13), что лапароскопический доступ сам по себе не уменьшает тяжесть послеоперационного спаечного процесса по сравнению с лапаротомическим в современных условиях. Коагуляционный потенциал крови и генетический полиморфизм гена XIII фактора свертывания коррелирует со степенью тяжести послеоперационного процесса органов малого таза. Таким образом, результаты исследований показали, что гомозиготный вариант мутантного аллеля гена фибринстабилизирующего фактора уменьшает у его носителей тяжесть послеоперационного спаечного процесса. Склонность к гиперкоагуляции, по данным тромбоэластографии, определяет и склонность к более выраженному послеоперационному спаечному процессу придатков матки. В связи с этим встает вопрос о
79
необходимости разработки новых эффективных методов профилактики послеоперационных спаек и разработки методов прогнозирования спаечного процесса на основе изучения роли факторов гемостаза и генов ассоциированных с ними.
ЛИТЕРАТУРА 1. Кулаков В.И., Серов В.Н., Гаспаров А.С. В: Гинекология. — М.: Медицинское информационное агентство, 2006. — С. 132-133. 2. Ellis H. The clinical significance of adhesions: focus on intestinal obstruction // Eur. J. Surg. Suppl. — 1997. — Р. 5-9. 3. Weibel M.A., Majno G. Peritoneal adhesions and their relation to abdominal surgery. A postmortem study // Am. J. Surg. — 1973. — Vol. 126. — P. 345-353. 4. Menzies D., Ellis H. Intestinal obstruction from adhesions — how big is the problem? // Ann. R. Coll. Surg. Engl. — 1990. — Vol. 72. — P. 60-63. 5. Duffy D.M., diZerega G.S. Adhesion controversies: pelvic pain as a cause of adhesions, crystalloids inpreventing them // J. Reprod. Med. — 1996. — Vol. 41. — P. 1926. 6. diZerega G.S. Peritoneum, peritoneal healing and adhesion formation. In: diZerega GS, ed. // Peritonealsurgery. — New York: Springer, 2000. — P. 3-38. 7. Bouckaert P.X., van Wersch J.W., Schellekens L.A. et al. Haemostatic and fibrinolytic properties of peritoneal fluid in the menstrual cycle // Br. J. Obstet. Gynaecol. — 1984. — Vol. 91, № 3. — P. 256-9. 8. Mikkola H., Syrjala M., Rasi V. et al. Deficiency in the A-subunit of coagulation factor XIII: two novel point mutations demonstrate different effects on transcript levels // Blood. — 1994. — Vol. 84. — P. 517-525. 9. Reiner A.P., Heckbert S.R., Vos H.L. et al. Genetic variants of coagulation factor XIII, postmenopausal estrogen therapy, and risk of nonfatal myocardial infarction // Blood. — 2003. — Vol. 102. — P. 25-30. 10. Kohler H.P., Stickland M.H., Ossei-Gerning N. et al. Association of a common polymorphism in the factor XIII gene with myocardial infarction // Thromb. Haemost. — 1998. — Vol. 79. — P. 8-13. 11. Filmar S., Gomel V., McComb P.F. Operative laparoscopy versus open abdominal surgery: a comparativestudy on postoperative adhesion formation in the rat model // Fertil. Steril. — 1987. — Vol. 48. — P. 486-489. 12. Jorgensen J.O., Lalak N.J., Hunt D.R. Is laparoscopy associated with a lower rate of postoperativeadhesions than laparotomy? A comparative study in the rabbit // Aust. N. Z. J. Surg. — 1995. — Vol. 65. — P. 342-344. 13. Marana R., Luciano A.A., Muzii L., Marendino V.E., Mancuso S. Laparoscopy versus laparotomy forovarian conservative surgery: a randomized trial in the rabbit model // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1994. — Vol. 171. — P. 861864.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
80
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
А.С. ВАНЯРКИНА, Н.Н. МАРТЫНОВИЧ, Н.И. МИХЕЕВА, С.В. МОЛЕВА, О.Г. ИВАНОВА, О.С. ФЕДОРОВА, А.Д. АПОСТОЛОВА Иркутский государственный медицинский университет Городской перинатальный центр, г. Иркутск
УДК 616-009.62-053.34
Стратегия ведения болевого синдрома у новорожденных детей в условиях отделения реанимации и интенсивной теапии
|
Ваняркина Анастасия Сергеевна ассистент кафедры педиатрии № 1, врач анестезиолог-реаниматолог 664003, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, д. 1, тел. 8-902-766-12-16, е-mail: nasty-191@yandex.ru
Многочисленные инвазивные манипуляции в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) проводятся пациентам, которые в силу нейроанатомической незрелости ноцицептивной системы максимально чувствительны к боли. Данные протоколы ведения болевого синдрома у новорожденных детей, основанные на современных научных исследованиях, помогают клиницистам использовать наиболее эффективные методы диагностики и контроля боли. Адекватные способы предупреждения и лечения боли должны стать рутинной практикой врачей и среднего персонала ОРИТН. Ключевые слова: боль, новорожденный, протоколы, ОРИТН.
А.S. VANYARKINA, N.N. МАRTUNOVITCH, N.I. MIKHEEVA, S.V. МOLEVA, О.G. IVANOVA, O.S. FEDOROVA, A.D. APOSTOLOVA Irkutsk State Medical University City Perinatal Center, Irkutsk
Strategie of pain management in newborn at the neonatal intensive care unit Numerous invasive procedures in the neonatal intensive care unit (NICU) are conducted in patients who by virtue of the immaturity of neuroanatomical nociceptive system sensitive to pain. The present guidelines should help clinicians to choose the most effective and safe pain control measures based on current knowledge. Adequate pain prevention and management should be an essential part of standard health care at the NICU, and recognizing and assessing sources of pain should be routine in the day-to-day practice of physicians and nurses taking care of the newborn. Keywords: pain, newborn, guidelines, NICU.
Отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) является отделением, где оказание неотложной помощи и спасение жизни неизбежно сопровождается появлением боли и стресса для ребенка, особенно недоношенного [1, 2]. Пациентами ОРИТН становятся новорожденные дети, которые в силу нейроанатомической незрелости ноцицептивной системы максимально чувствительны к боли [3, 4, 5]. Кроме того, новорожденный ребенок, вследствие отсутствия вербальной функции, не может сообщить о болевых ощущениях, поэтому ответственность за своевременную оценку боли и анальгезию несет персонал, который работает с маленьким пациентом. Создание на базе МАУЗ «Городской перинатальный центр» г. Иркутска отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) сопровождалось
активным внедрением технологий выхаживания детей разного гестационного возраста. Все более актуальной для персонала становилась задача оптимизации помощи детям в критическом состоянии, которая включала не только техническое выполнение манипуляций, но и создание мер, предотвращающих боль, стресс и дискомфорт. Для решения данной задачи в 2006 году сотрудниками отделения бы ли созданы первые протоколы ведения болевого синдрома. Протоколы базировались на данных клинических исследо ваний, опубликованных в PubMed, Medline, Cochrane Library. Данные протоколы включали следующие разделы: • Описание способов оценки болевого синдрома по различным шкалам (EDIN – острая продолжительная боль, CRIES – послеоперационная боль, DAN – острая боль у доношенных и NIPS – острая боль у недоношенных детей);
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г. • Рекомендации по предупреждению дискомфорта и стресса, включающие в себя планирование и группирование манипуляций во времени, ограничение световых, звуковых раздражителей, применение метода «кожа-к-коже»; • Рекомендации по применению нефармакологических методов анальгезии (30% раствор глюкозы per os); • Рекомендации по некоторым методам местной анальгезии (например, крем ЭМЛА во время проведения люмбальной пункции, раствор лидокаина для инфильтрационной анальгезии при дренировании плевральной полости). • Рекомендации по системной анальгезии, которые включали способы применения и режим дозирования анальгетиков для терапии болевого синдрома умеренной интенсивности (ацетаминофен) и интенсивного болевого синдрома (опиаты). Причем болюсное применение опиатов находило ограниченное применение; преимущественно использовались длительные инфузии препаратов, например, для лечения болевого синдрома в послеоперационном периоде, у детей с хирургической патологией (некротизирующий энтероколит). Среди опиатов предпочтение отдавалось фентанилу. Несомненным достоинством протоколов ведения болевого синдрома стало лучшее понимание персоналом проблемы боли у новорожденных. Однако нами были выявлены и недостатки данных рекомендаций. Например, отсутствовали требования к постоянной оценке боли у всех пациентов, поэтому оценка болевого синдрома проводилась не систематически, а только у детей в послеоперационном периоде, после травматичных родов, при наличии хирургических заболеваний. Как известно, длительное пребывание в ОРИТН (это касается, прежде всего, недоношенных детей) связано с формированием острой продолжительной боли, поэтому определение данного вида болевого синдрома должно проводиться наряду с оценкой витальных функций [6]. Также были отмечены сложности соблюдения требований по планированию манипуляций в ОРИТН, а также по применению медикаментозной анальгезии. Например, назначение опиатов вызывало сомнения у персонала в связи с развитием возможных неблагоприятных эффектов (влияние на гемодинамику, формирование зависимости и др.). Кроме того, в доступных литературных источниках отсутствовали четкие рекомендации по послеоперационному обезболиванию и болюсному применению фентанила во время проведения таких болезненных манипуляций, как лапароцентез, санация трахеобронхиального дерева и др. За период с 2006 по 2011 гг в ОРИТН произошел ряд изменений, связанный с увеличением спектра диагностических и лечебных процедур. Это включало оказание хирургической помощи новорожденным «на месте» бригадой неонатальных хирургов. С 2007 года стал проводиться систематический офтальмологический контроль, с 2008 года – внедрение метода неинвазивной вентиляции, с 2009 года – внедрение метода гипотермии для лечения тяжелой асфиксии и т.п. Таким образом, изменения в ОРИТН привели к расширению показаний для анальгезии, что потребовало пересмотра существующих протоколов 2006 года. Перед созданием новых протоколов ведения болевого синдрома нами было проведено анкетирование персонала ОРИТН. Анкетирование проведено в феврале 2011 года. В опросе приняли участие 20 человек (30% врачей и 70% средний медперсонал). Анкета состояла из 14 вопросов, включающих профессиональные сведения и отношение к вопросам боли и анальгезии.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
81
Результаты анкетирования показали, что способность новорожденных чувствовать боль не вызывает сомнений у 100% респондентов, однако оценивают боль лишь 90% сотрудников ОРИТН. Причем врачи в 100% случаев оценивают боль по шкалам и данным физиологических показателей (ЧСС, АД и др.), а средний медперсонал отдает предпочтения поведенческим реакциям болевого синдрома (гримасы, двигательная активность и др.). Следующая группа вопросов была посвящена степени болезненности наиболее частых манипуляций, встречающихся в ОРИТН. Врачи и средний медперсонал с одинаковой частотой (по 100% соответственно) называли среди самых болезненных манипуляций укол пятки, дренирование плевральной полости, венопункция, санация трахеобронхиального дерева. Метод респираторной поддержки CPAP считали болезненным 71% среднего персонала и только 33% врачей. Обязательная анальгезия, по мнению всех участников опроса (100%), необходима для укола пятки, люмбальной пункции, при выполнении малых хирургических вмешательств (лапароцентез, дренирование плевральной полости), а также в послеоперационном периоде. Один из вопросов анкеты касался тактики анальгезии при проведении одной из самых частых диагностических манипуляций в ОРИТН – взятие крови из пятки. Нами обнаружено, что подход к обезболиванию данной процедуры был неоднозначен: медсестры чаще, чем врачи предлагали применение только сладкого 30% раствора глюкозы per os (57% vs 33%) и сочетанное применение 30% раствора глюкозы с топическим анестетиком EMLA (71% vs 33%). Врачи чаще предлагали сочетать раствор 30% глюкозы с фармакологическим методом анальгезии – ацетаминофеном (14% vs 33%). Таким образом, на основании проведенного анкетирования стало понятно, что необходим пересмотр протоколов 2006 года с выбором наиболее оптимальной шкалы оценки боли, с дополнением разделов по вопросам послеоперационной анальгезии, боли при проведении респираторной терапии, а также обезболивания с использованием опиатов, в том числе их болюсного введения. Новые протоколы 2011 года включали: 1. Рекомендации по систематическому контролю боли для всех пациентов ОРИТН по единой шкале EDIN. Результаты оценки боли фиксируются в карте болевого синдрома (структурный компонент «малой истории болезни», заполняемой средним медперсоналом). Для оценки острой продолжительной боли при повторяющихся болевых манипуляциях во время длительной госпитализации в ОРИТН была предложена шкала EDIN, которая включает в себя определение пяти поведенческих характеристик (каждый – от 0 до 3 баллов). Интерпретация полученных результатов: 0-3 балла – отсутствие болевого синдрома, 4-10 баллов – умеренная боль, 11-15 баллов – выраженный болевой синдром [6]. 2. Рекомендации по применению атравматичных материалов при проведении инвазивных манипуляций (например, использование автоматических ланцетов для взятия крови из пятки и др.). 3. Расширенный алгоритм анальгезии для всех болезненных манипуляций в ОРИТН, включающий меры по снижению дискомфорта, методы нефармакологической коррекции и возможное применение фармакологических методов обезболивания. Методы анальгезии были выбраны с учетом результатов научных исследований с высокой степенью доказательности [7, 8, 9].
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
82
Пример 1: Взятие крови из пятки. • Материал: 30% раствор глюкозы, автоматический ланцет Способ выполнения. • 30% глюкоза за 2 мин + ненутритивное сосание (соска); • согреть конечность перед уколом (снижение вазоконстрикции); • 30% глюкоза непосредственно перед уколом (табл. 1); • укол пятки латерально (снижен риск инфицирования и повреждения нервных окончаний);
• 30% глюкоза после укола; • не использовать круговой компресс; • после взятия крови – неадгезивный компресс. Таблица 1. Доза 30% раствора глюкозы per os для новорожденных детей Масса тела, г
Количество раствора, мл
< 1500
0,2
1500–2000
0,3
2000–3000
1
> 3000
2
Продолжительность действия: 5-10 минут. Частота использования: доношенные новорожденные – 6-8 раз в сутки, недоношенные новорожденные – 4 раза в сутки. 4. Пересмотр подходов к применению ацетаминофена (протоколы 2011 г.). • Прекращено использование ацетаминофена per rectum в связи с низкой биодоступностью препарата (Класс доказательности А). • Ацетаминофен per os предпочтительнее внутривенного пути введения (Класс доказательности А) [10]. • Время максимального действия препарата удлинено, поэтому препарат назначается систематически каждые 6 часов, а не по требованию (Класс доказательности С). Небходимо отметить, что ацетаминофен разрешен к применению у новорожденных в странах западной Европы и США [10]. В России данный препарат не получил разрешения фармкомитета и входит в группу «off-label». В условиях нашего отделения препарат назначается только после решения консилиума. 5. Пересмотр подходов к применению опиатов (фентанила). Показания к назначению опиатов: выраженный болевой синдром (EDIN 11-15 баллов) при неэффективности анальгезии ацетаминофеном, либо как стартовая терапия, а также при лечении послеоперационного болевого синдром [11, 12]. Увеличился спектр показаний для болюсного применения фентанила при некоторых манипуляциях. Пример 2. Анальгезия при санации трахеобронхиального дерева: • в острую фазу заболевания — болюс фентанила 1-2 мкг/ кг в течение 15 минут перед каждой манипуляцией; • при снижении кратности санаций — нефармакологические методы анальгезии.
‘9 (65) декабрь 2012 г. Пример 3. Анальгезия при офтальмоскопии. Способ выполнения: • Охранительный режим. • 30% глюкоза за 2 мин + (не)нутритивное сосание. • Локальная анестезия (1% тетракаин, капли в глазки). • Болюс фентанила (1-3 мкг/кг, если ребенок на ИВЛ). Системная анальгезия фентанилом отражена в рекомендациях по анальгезии в послеоперационном периоде и при проведении гипотермии. Пример 4. Анальгезия при проведении гипотермии. Показания: тяжелая асфиксия в родах, гестационный возраст более 37 недель. • Охранительный режим. • Фентанил (3-4мкг/кг/мин инфузия постоянная) в течение 72 часов. Выводы 1. Способность новорожденных чувствовать боль очевидна для всего персонала ОРИТН. 2. Клиническая эффективность шкалы оценки боли EDIN подтверждена опытом ее применения персоналом ОРИТН. 3. Анальгезия — необходимое условие для терапии основного заболевания и предотвращения отдаленных негативных последствий боли для пациентов ОРИТН. 4. Протоколы — способ практической реализации и внедрения результатов клинических исследований. ЛИТЕРАТУРА 1. Pineles B.L. Sensitization of cardiac responses to pain preterm infants // Neonatology. — 2007. — Vol. 91. — P. 190195. 2. Abdulkader H., Freer Y., Garry E. et al. Prematurity and neonatal noxious events exert lasting effects on infant pain behaviour // Early Hum. Dev. — 2008. — Vol. 84, № 6. — Р. 351-355. 3. Bartocci M., Bergqvist L., Lagercrantz H. et al. Pain activates cortical areas in the preterm newborn brain // Pain. — 2006. — Vol. 122, № 1-2. — P. 109-117. 4. Davidson S., Truong H., Giesler G. Quantitative analysis of spinothalamic tract neurons in adult and developing mouse // Comp. Neurol. — 2010. — Vol. 518, № 16. — P. 3193-3204. 5. Fitzgerald M., Walker S. Infant pain management: a developmental neurobiological approach // Nat. Clin. Pract. Neurol. — 2009. — Vol. 5, № 1. — P. 35-50. 6. Debillon T., Zupan V., Ravault F. et al. Development and initial validation of the EDIN scale, a new tool for assessing prolonged pain in preterm infants // Arch. Did. Child Neonatal. — 2001. — Vol. 85. — P. 36-41. 7. Tsao J., Evans S., Meldrum M. et al. A Review of CAM for Procedural Pain in Infancy: Part I. Sucrose and Non-nutritive Sucking // Evid. Based Complement Alternat. Med. — 2008. — Vol. 5. — P. 371-381. 8. Chermont A.G., Falcao L.F., de Souza Silva E.H. et al. Skinto-skin contact and/or oral 25 % dextrose for procedural pain relief for term newborn infant // Pediatrics. — 2009. — Vol. 124, № 6. — P. 1101-1107. 9. Okan F., Ozdil A., Bulbul A. et al. Analgesic effects of skin-to-skin contact and breastfeeding in procedural pain in healthy term neonates // Ann. Trop. Paediatr. — 2010. — Vol. 30, № 2. — P. 119-128. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
83
УДК 618.29-07:618.36-008.64 Е.В. СИВОВ, В.В. КОВАЛЕВ, П.Б. ЦЫВЬЯН Научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества, г. Екатеринбург Уральская государственная медицинская академия, г. Екатеринбург
Оценка диагностических возможностей дистанционного мониторинга состояния плода пациенток с плацентарной недостаточностью
|
Сивов Евгений Васильевич аспирант 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 1, тел. 8-922-206-03-33, е-mail: doctoromm@rambler.ru
В ходе проведенного исследования в основной (амбулаторной) группе, включающей 52 пациенток, было проведено 186 сеансов регистрации КТГ на дому. В контрольной группе, состоящей из 45 пациенток, было проведено 123 сеанса регистрации КТГ в условиях стационара. Осуществлено сравнение результатов мониторирования, перинатальных исходов, а также психо-эмоционального состояния пациенток. При сравнительной оценке результатов КТГ мониторирования пациенток исследуемых групп значимых отличий выявлено не было. Пациентки основной группы явились более эмоционально стабильными. Методики дистанционного и стационарного КТГ мониторинга имеют одинаковую диагностическую ценность, однако амбулаторное КТГ имеет ряд социально-психологических, экономических и организационных преимуществ. Ключевые слова: кардиотокография, плацентарная недостаточность.
E.V. SIVOV, V.V. KOVALEV, P.B. TSYVIAN Research Institute of Maternity and Child, Ekaterinburg Ural State Medical Academy, Ekaterinburg
Evaluation of diagnostic possibilities of a long distance fetal monitoring in pregnant women with placental isufficiency In the course of the study in the main (outpatient) group included 52 patients, there have been 186 CTG recording sessions at home. In the control group, consisting of 45 patients, there have been 123 CTG recording session in a hospital. Comparison of the results of monitoring carried out, perinatal outcomes, as well as psycho-emotional state of patients. The comparative evaluation CTG monitoring of the groups of patients no significant differences were found. Patients of the main group were more emotionally stable. Of distance and fixed CTG monitoring have the same diagnostic value, but has a number of CTG outpatient psycho-social, economic and organizational benefits. Keywords: сardiotocography, placental insufficiency.
Электронный мониторинг состояния плода, основанный на ультразвуковой кардиотокографии (КТГ), получил широкое распространение в акушерской практике начиная с конца 70 годов прошлого века [1, 2, 3, 4]. Разработка компьютеризированных кардиотокографов и программного обеспечения к ним позволили объективизировать КТГ исследования и повысить их диагностическую значимость [2, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14]. Одновременно с этим возрастающая стоимость стационарного лечения и развитие телекоммуникационных систем стали стимулом для выделения из современной телемедицины достаточно
специфического направления – так называемой домашней телепомощи (Home Telecare) [15]. Особенно бурное развитие этот раздел получил в гериатрии. Разработаны и успешно эксплуатируются системы удаленного мониторного контроля за ЭКГ, уровнем сахара в крови и рядом других параметров пациента [15]. Только относительно недавно принципы удаленного мониторинга стали применяться в акушерстве для оценки состояния плода беременной, находящейся дома [16]. Результаты такого исследования в группе беременных женщин с плацентарной недостаточностью представлены в настоящей статье.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
84
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Целью данного исследования было изучение диагностических возможностей дистанционного мониторинга сердечной деятельности плода и сравнение с диагностическими возможностями кардиотокографии в условиях стационара, а также анализ перинатальных исходов пациенток исследуемых групп. Материалы и методы исследования В исследование были включены 97 пациенток с одноплодной беременностью на сроке от 32 до 41 недели с первичной и вторичной плацентарной недостаточностью, 90 новорожденных. Способ отбора пациенток в исследование – сравнительное когортное проспективное исследование. В зависимости от способа контроля состояния внутриутробного плода все пациентки были разделены на две группы: • Основная группа – 52 пациентки, которым проводился контроль состояния внутриутробного плода при помощи дистанционной регистрации КТГ в амбулаторных условиях на сроке гестации 32-41 неделя. • Контрольная группа – 45 пациенток, состояние внутриутробного плода которых контролировалось традиционным способом, при помощи записи кардиотокограмм в условиях стационара на сроке беременности 32-41 неделя. Средний возраст пациенток в основной группе и группе сравнения составил 28±0,3 лет. В зависимости от методики регистрации КТГ новорожденные были разделены на 2 группы: • Новорожденные основной группы (n=45) – дети матерей, которым во время беременности проводился дистанционный мониторинг состояния внутриутробного плода в амбулаторных условиях. • Новорожденные контрольной группы (n=45) – дети матерей, мониторинг состояния внутриутробного плода которых проводился в условиях стационара. Деление пациенток на группы проводилось по принципу слепой рандомизации. После статистической обработки анамнестических данных пациенток исследуемых групп (гинекологический анамнез, акушерский анамнез, соматический анамнез, течение настоящей беременности) был сделан вывод, что статистически-достоверных различий между пациентками основной группы и группы сравнения не выявлено. В основной и в контрольной группе КТГ регистрировалось в динамике третьего триместра беременности однократно, в два сеанса (до и после приема пищи) в утреннее время (до 11.30) в положении пациентки лежа на боку. Третий сеанс регистрации КТГ (в дневное время в 13.00, до приема пищи) проводился в случае получения «подозрительного» типа утренней кардиотокограммы. При получении «патологического» типа кардиотокограммы в ходе одного из сеансов регистрации, врач-оператор станции рекомендовал уточнить состояние плода при помощи других методов диагностики (УЗИ), после чего определялась дальнейшая тактика. В основной группе КТГ регистрировалось амбулаторно (в домашних условиях) на переносном аппарате «Dopplex Assist Range» («Huntleigh Healthcare Ltd.», Великобритания). Каждой женщине в этой группе выдавался переносной терминал такой системы, представляющий собой компактный КТГ монитор, работающий на батареях. Женщина обучалась методике наложения датчика, регистрации КТГ и передачи результатов на центральный сервер. Кардиотокограмма сохранялось в памяти монитора, после чего, при помощи 3G модема «GSM modem Maestro 100» (Maestro Wireless Solutions Ltd., China), КТГ отправлялась на центральный сервер «Dopplex Centrale» («Huntleigh Healthcare Ltd.»,
‘9 (65) декабрь 2012 г. Великобритания), установленный в НИИ ОММ в отделении биофизических методов исследования. После получения кардиотокограммы врач-оператор центрального сервера при помощи компьютерной программы проводил ее анализ (расшифровка КТГ кривой), архивировал ее для оценки трендов, после чего давал рекомендации относительно дальнейшей тактики ведения пациентки. В контрольной группе КТГ регистрировалась в условиях стационара на стационарном мониторе Sonic Aid team Care («Huntleigh Healthcare Ltd.», Великобритания) и по внутрибольничной компьютерной сети передавалась на тот же центральный сервер «Dopplex Centrale» («Huntleigh Healthcare Ltd.», Великобритания). После расшифровки кардиотокограммы компьютерной программой, врач-оператор оценивал кривую как «удовлетворительная», «сомнительная» или «патологическая» и давал рекомендации относительно дальнейшей тактики ведения пациентки. Оценка кардиотокограммы проводилась в соответствии критериями Дэвиса–Редмена, используемыми в компьтеризированной системе Oxford, составляющей основе программного обеспечения сервера «Dopplex Centrale». Критерии «нормальности» были следующими: 1. Базальный ритм должен находиться в пределах 116160 уд/мин; 2. Запись должна содержать хотя бы один эпизод долговременной вариабельности; 3. Кратковременная вариабельность (STV) превышает 4.5 мс; 4. Не должно быть эпизодов синусоидального ритма; 5. За 1 час записи должно быть не менее одного эпизода двигательной активности и 3 акцелерации амплитудой не менее 15 уд/мин. Минимальная длительность сеанса регистрации КТГ для женщин обеих групп составляла 20 мин. Результаты исследования В ходе проведенного исследования в основной группе, включающей 52 пациенток, было проведено 186 сеансов регистрации КТГ. В контрольной группе, состоящей из 45 пациенток, было проведено 123 сеанса регистрации КТГ. В ходе первого и второго утреннего сеанса регистрации КТГ в основной группе были записаны и расшифрованы 66 кривых, в контрольной группе 45. Во время третьего дополнительного (дневного) сеанса регистрации КТГ, назначавшегося по показаниям, было записано и расшифровано в основной группе 54 кривых, в контрольной группе 33 кривых. В таблице 1 приведены общие (сводные) результаты анализа кардиотокограмм, полученных в ходе проведенного исследования (три сеанса регистрации КТГ) в основной и контрольной группе. Значимых различий по количеству децелераций у женщин, частоте сердечных сокращений плодов исследованных групп не получено. Средний процент потери ультразвукового сигнала в ходе сеансов регистрации КТГ в основной группе составил 2,86±0,42%, в контрольной группе 2,43±0,41%. (P>0,05), что свидетельствует о достаточно высоком качестве регистрации КТГ при помощи переносного аппарата. Величина так называемой кратковременной вариабельности - short term variability (STV) - сердечного ритма плодов основной группы составила 8,9±0,8 мс. В контрольной группе средняя вариабельность сердечного ритма плодов 10,9±1,4 мс. (P>0,05). В основной группе в 47% случаев было зафиксировано активное шевеление плода, в группе контроля активное шевеление плода регистрировалось в 56% случаев (P>0,05) Признаком активного шевеления плода считается регистрация 3 и более шевелений плода в час.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
85
Таблица 1. Общие результаты регистрации КТГ у пациенток исследуемых групп Основная группа (n=186)
Показатели КТГ
Контрольная группа (n=123)
Р
Абс.
Q±q(%)
Абс.
Q±q (%)
Наличие Акелераций
167
90±2
108
88±3
>0,05
Наличие Децелераций
9
5±2
3
2±1
>0,05
Базальный ритм (Ударов в минуту)
135,61±1,22
136,07±1,33
-
>0,05
Потеря сигнала (%)
2,86±0,42
2,43±0,41
-
>0,05
Вариабельность Stv (мс)
8,96±0,80
-
10,90±1,39
-
>0,05
Наличие шевелений
87
47±6
69
56±4
>0,05
-
*Статистически-достоверных различий по результатам КТГ мониторирования между пациентками основной и контрольной группы не выявлено (Р>0,05). Таблица 2. Основные антропометрические параметры детей, рожденных от пациенток исследуемых групп, в сроке гестации 32-36 недель Основная группа (n=12)
Контрольная группа (n=14)
6,33±0,22
6,14±0,21
7,50±0,15
7,43±0,14
Рост (см)
43,8±0,5
44,5±0,7
P>0,05
Вес (г)
1994±80
2039±135
P>0,05
pH метрия пуповинной крови
7,28±0,02
7,29±0,04
P>0,05
Выписка на какие сутки
17,25±0,83
22,64±2,53
P>0,05
Параметр
Оценка по шкале Апгар на 1-й минуте
Оценка по шкале Апгар на 5-й минуте
Р P>0,05
P>0,05
* Статистически-достоверных различий по фетометрическим параметрам детей, рожденных от пациенток основной и контрольной группы в сроке гестации 32-36 недель, не выявлено (Р>0,05). Таблица 3. Основные антропометрические параметры детей, рожденных от пациенток исследуемых групп, в сроке гестации 37-41 неделя Основная группа (n=33)
Контрольная группа (n=31)
P
7,00±0,15
7,10±0,10
P>0,05
7,81±0,08
8,00±0,10
Рост (см)
48,91±0,35
49,07±0,47
P>0,05
Вес (г)
2869,91±66,08
2841,90±65,05
P>0,05
Ph метрия Выписка на какие сутки
7,27±0,01 6,94±0,77
7,31±0,02 7,28±0,78
P>0,05 P>0,05
Параметр
Оценка по шкале Апгар на 1-й минуте Оценка по шкале Апгар на 5-й минуте
P>0,05
*Статистически-достоверных различий по фетометрическим параметрам детей, рожденных от пациенток основной и контрольной группы в сроке гестации 37-41 неделя, не выявлено (Р>0,05).
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
86
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Таким образом, при математической обработке общих результатов регистрации КТГ, полученных в ходе трех проводимых сеансов в основной и контрольной группе, статистически значимых отличий выявлено не было (P>0,05). Исходы беременностей пациенток исследуемых групп были проанализированы после разделения их на группы, с учетом срока и способа родоразрешения. В таблице 2 представлены результаты анализа основных антропометрических показателей новорожденных у пациенток исследуемых групп, родоразрешившихся на сроке гестации 32-36 недель. Из основной группы (n=52) на сроке гестации 32-36 недель родоразрешилось 12 пациенток (24%). Из группы контроля (n=45) на данном сроке гестации было родоразрешено 14 пациенток (31%). В основной и в контрольной группе превалирует абдоминальный способ родоразрешения, cамостоятельные роды в основной группе прошли у 4 пациенток (8%), в контрольной группе у 2 пациенток (4%). При сравнении антропометрических показателей новорожденных от пациенток основной группы и контрольной группы статистически-значимых отличий выявлено не было (P>0,05). В таблице 3 представлены результаты анализа основных антропометрических показателей новорожденных детей, рожденных от женщин исследуемых групп, родоразрешенных на сроке гестации 37-41 неделя. Из основной группы (n=52) в сроке гестации 37-41 неделя родоразрешилось 33 пациентки (76%). Из группы контроля (N=45) в данном сроке гестации родоразрешилась 31 пациентка (69%). При сравнении антропометрических показателей новорожденных пациенток основной группы и группы контроля, родоразрешенных в сроке 37-41 неделя, статистически-значимых отличий выявлено не было (P>0,05). Проведенное исследование показало, что методика дистанционного фетомониторинга имеет идентичную диагностическую ценность, что и методика регистрации КТГ в условиях стационара. Более того, динамический мониторинг пациенток группы высокого риска в амбулаторных условиях имеет ряд социальных, психологических и экономических преимуществ.
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ЛИТЕРАТУРА 1. Dawes G., Hougton C.R.S., Redman C.W.G. Baseline in human fetal heart-rate records // Brit. J. Obstet. Gynecol. — 1982. — Vol. 89. — P. 270-275. 2. Dawes G., Moulden M., Redman C.W.G. Impovements in computerized fetal heart rate analysis anterpartum // J. Perinatal. Med. — 1996. — Vol. 24. — P. 25-36. 3. Bracero L.A., Roshanfekr D., Byrne D.W. // J. Matern. Fetal. Med. — 2000. — Vol. 9, № 3. — P. 181-185 4. Rossavik I.K. The predictive value of cardiotocography // Ann.Chir. Gynec. — 1980. — Vol. 69, № 2. — P.75-78. 5. Arduini D., Rizzo G., Ginnini F. et al // J. Matern. Fetal Invest. — 1993. — Vol. 3, № 3. — P. 165-168. 6. Bernardes J., Ayres-de-Campos D., Costa Pereira A. et al. // Int. J. Gynaecol. Obstetr. — 1998. — Vol. 62, № 2. — P. 141-147. 7. Bracero L.A., Roshanfekr D., Byrne D.W. // J. Matern. Fetal. Med. — 2000. — Vol. 9, № 3. — P. 181-185 8. Dawes G.S., Lobb M., Moulden M. et al // Brit. J.Obstet. Gynecol. — 1992. — Vol. 99. — P. 791-797. 9. Dawes G.S., Meir Y.J., Mandruzzato G.P. // J. Perinat. Med. — 1994. — Vol. 22, № 6. — P. 491-499. 10. Pello L.C., Rossevar S.K., Dawes G.S. et al // Obstetr. Et. Gynecol. — 1991. — Vol. 78., № 4. — P. 11. Seufert R., Woemie F., Casper F. // Zbl. Gynekol. — 2000. — Vol. 122, № 6. — P. 328-333. 12. Soncini E., Gringaffini A., Vadora E. // Acta biomed. Ateneo parmens. — 2000. — Vol. 71, № 1. — P.337-343. 13. Todros T., Preve C.U., Plazzota C. et al. // Eur. J. Obstetr. Gynecol. Reprod. Biol. — 1996 — Vol. 68, № 1-2. — P. 83-86. 14. Van Gejn H.P. // Baillieres Clin. Obstetr. Gynaecol. — 1996. — Vol. 10, № 2. — P. 185-209. 15. Weilgos M., Rokicki T., Bablok L. et al. // Gynekol. Pol. — 1998. — Vol. 69, № 9. — P. 673-681. 16. Di Lieto A., Giani U., Campanile M. Ein vorschlag zur beurteilung des antepartualen kardiotokograms // European jouranal of obstetrics and gynecology and reproductive biology. — 2003. — Vol. 103. — P.114-118.
новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Гипертония во время беременности увеличивает риск заболевания почек «Гипертонические расстройства во время беременности увеличивают риск возникновения хронических заболеваний почек, а также терминальной стадии почечной болезни у женщин», — сообщается в опубликованном последнем номере Канадского журнала медицинской ассоциации (CMAJ). «Установлено, что у женщин с гипертоническими расстройствами во время беременности присутствует более высокий риск терминальной стадии почечной болезни», — мнение доктора Куан Ван (Kuan Wang), руководителя отделения нефрологии университета Тайчжун в Тайване. Гипертонические расстройства, такие как гестационная гипертензия и преэклампсия во время беременности могут оказать серьезное влияние на здоровье матери и ребенка, равно как и явиться факторами риска смерти. Приблизительно 5-10% беременностей, в которых женщина страдала от гипертензивных нарушений, может впоследствии стать причиной недостаточности почечных функций. Исследователи проанализировали данные по 26 651 женщинам в Тайване с гипертоническими расстройствами своей первой беременности, чтобы определить, существует ли повышенный риск развития терминальной стадии почечной недостаточности по сравнению с группой из 213 397 женщин без наличия аналогичных осложнений во время беременности. В результате наблюдений было установлено, что заболеваемость хронической почечной недостаточностью была почти в 11 раз выше в группе гипертонических расстройств во время беременности в сравнении с показателями женщин без аналогичных нарушений. Терминальная стадия почечной недостаточности была в 14 раз выше в тестовой группе в сравнении с контрольными показателями. При этом риск для женщин с преэклампсией был еще выше, чем для тех, кто имел только гестационную гипертонию. По материалам Newswise Источник: Medlinks.ru
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г.
О.В. ЧЕЧУЛИНА, О.В. ДАНИЛОВА, Ю.А. ОРЛОВА Казанская государственная медицинская академия
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
87
УДК 611.018.2-007.17-055.23:618.3
Соматическое и репродуктивное здоровье девочек-подростков при синдроме соединительнотканной дисплазии
|
Чечулина Ольга Васильевна доктор медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии №2 420137, г. Казань, ул. Адоратского, д. 44, кв. 156, тел. 8-905-319-33-91, e-mail: goldnikol@rambler.ru
В статье представлены данные литературы и точка зрения авторов по важной медико-социальной проблеме – дисплазии соединительной ткани, которая лежит в основе формирования значительного числа соматической и репродуктивной патологии, нередко выходит на первый план и определяет прогноз основного заболевания. Ключевые слова: девочки-подростки, системные заболевания соединительной ткани, ювенильные кровотечения.
O.V. CHECHULINA, O.V. DANILOVA, Y.A. ORLOVA Kazan State Medical Academy
Somatic and reproductive health of adolescent girls with the syndrome CTD The paper presents the literature and view of the authors on an important medical and social problem - dysplasia of connective tissue, which is the basis of the formation of a large number of somatic and reproductive pathology, often comes to the fore and determines the prognosis of the underlying disease. Keywords: adolescent girls, systemic connective tissue disease, juvenile bleeding.
Подростковый период чрезвычайно важен в физиологическом, психологическом, нравственном и социальном становлении человека. Именно в этот период завершается формирование всех морфологических и функциональных структур организма, под влиянием половых гормонов происходит нейроэндокринная перестройка организма, интенсивно протекают процессы роста и развития. Дисплазия соединительной ткани (ДСТ) вызывает повышенный интерес прежде всего в связи с увеличением частоты пациентов с данной патологией [1]. Широкое распространение, прогредиентный характер течения, полиорганность поражения и нередко неблагоприятный исход данной патологии делают ее особенно актуальной. Диспластические изменения могут быть обусловлены воздействием экзогенных факторов: неблагоприятной экологической обстановкой, неадекватным питанием и стрессами [2, 3]. Одной из основных причин ДСТ считают мультифакториальное воздействие на плод. Сюда относят отягощенный перинатальный период: плохое здоровье матери, тератогенные воздействия на плод [2].
В связи с этим, удобным оказалось разделение этой патологии на две группы: дифференцированные ДСТ с четко очерченной клинической картиной, установленным типом наследования, хорошо изученными генными и биохимическими дефектами и недефференцированные ДСТ, которые диагностируются тогда, когда набор фенотипических признаков не укладывается ни в одно из известных наследственных заболеваний. Распространенность малых недифференцированных форм дисплазии соединительной ткани достигает 68,8%, из них 53% составляют женщины [4, 5, 6]. В разных группах детского населения частота выявления синдрома ДСТ колеблется в пределах 26-80% [2, 8]. Так, по данным Г.И. Нечаевой и соавт. [9] от 74% до 85% детей школьного возраста имеют различные признаки ДСТ. ДСТ, как правило, носит прогрессирующий характер и лежит в основе формирования значительного числа соматической патологии, которая нередко выходит на первый план и определяет прогноз основного заболевания. В связи с этим, важнейшее практическое значение приобретают
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
88
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
вопросы диагностики этой патологии, а также выявления ее роли в возникновении и развитии различных соматических заболеваний. Сложность диагностики синдрома ДСТ обусловлена отсутствием единых диагностических критериев и терминологии. Не определено место ДСТ в МКБ-10. Синдромы ДСТ (дифференцированные и недифференцированныеНДСТ) находятся в различных классах и рубриках МКБ-10. Предлагается несколько классификаций ДСТ. Согласно одной из них, наследственные заболевания соединительной ткани подразделяют на две группы: 1. заболевания, обусловленные нарушением синтеза или катаболизма волокнистых компонентов соединительной ткани; 2. заболевания, обусловленные нарушением синтеза или катаболизма основного вещества соединительной ткани [10]. Данные группы могут быть монофакторными (хромосомного или иного характера) и мультифакторными [11]. Исследователи отмечают, что на сегодня существуют определенные сложности диагностики данной патологии в связи с отсутствием специальных методов исследования, и потому основная роль в постановке диагноза ДСТ отводится клиническим критериям. Фенотипические проявления синдрома соединительнотканной дисплазии можно разделить на внешние, выявляемые при физикальном обследовании, и висцеральные маркеры [3, 11], преобладание которых зависит от того, поражение какой соединительной ткани имеет место — плотной или рыхлой [3]. Внешние маркеры ДСТ: кожа — характеризуются наличием ее гиперэластичности, депигментации, стрий [12], множественность пигментных пятен, гемангиом, ангиоэктазий, келоидных рубцов, большого количества невусов [13, 14]; скелет — деформация грудной клетки, сколиоз, кифоз, ювенильный остеохондроз, сутулость, арахнодактилия, наличие плоскостопия [13, 14]; орган зрения — миопия, птоз, прогрессирующая патология зрения, катаракта, дегенеративные изменения на глазном дне, голубые склеры, косоглазие [11, 13]; конституция — астеническая конституция, увеличение продольных размеров тела, нарушение осанки, гипотрофия [11, 14, 16, 17]. Слабость связочного аппарата приводит к развитию синдрома генерализованной гипермобильности суставов [15]. У всех детей с НДСТ обнаруживаются те или иные «малые аномалии развития»: сросшиеся брови, широкая переносица, высокое небо, неправильный рост зубов, деформированная ушная раковина, приросшая мочка, изогнутые мизинцы, рыжий цвет волос [11]. Таким образом, самые яркие маркеры, имеющие наибольший диагностический вес, касаются особенностей конституции и изменений скелета и кожи. По мнению Кадуриной Т.И. (2000), существует достаточно тесная взаимосвязь между числом внешних фенотипических признаков СТД и частотой выявления СТД со стороны внутренних органов, что объясняется системностью патологии соединительной ткани [13]. Чем больше фенотипических маркеров выявляется при осмотре, тем больше оснований ожидать наличие СТД со стороны внутренних органов. Пороговый уровень внешних микроаномалий для выявления висцеральных изменений варьирует, по различным данным, от 3 до 6 [11]. Внутренние проявления СТД могут охватывать практически все органы и системы. К наиболее характерным внутренним признакам СТД относятся:
‘9 (65) декабрь 2012 г. 1. ЦНС – энурез, дефекты речи, связь с шизофренией, вегето-сосудистая дистония [18], хроническая мигрень [19]. Лиц с ДСТ определяют как пациентов с высокой ситуационной тревожностью, низкой эмоциональной устойчивостью [20]. 2. Сердечно-сосудистая система – пролабирование клапанов сердца, ложные ходы, дистопии папиллярных мышц, расширение корня аорты, ангиодислпазии артериальные, венозные и смешанные, недостаточность клапанного аппарата вен нижних конечностей, варикозное расширение вен малого таза [21, 22]. У пациентов с ДСТ наблюдается десинхронизация функционального резерва системы регуляции АД и сердечного ритма[22]. 3. Система внешнего дыхания – поликистоз, спонтанные пневмотораксы неясной этиологии, трахеобронхиальные дискинезии, гипервентиляционный синдром, бронхоэктазы, гипоплазия легких [9]. 4. Мочевыделительная система – нефроптоз, атопия чашечно-лоханочной системы, удвоение почек и/или мочеточников, ортостатическая протеинурия, выделение повышенного количества оксипролина с мочой, недержание мочи у женщин, поликистоз пролапсы внутренних органов [3, 23]. 5. Желудочно-кишечный тракт – висцероптоз, холецистит, склонность к воспалительным заболеваниям слизистых оболочек желудка и кишечника [1, 24]. 6. Система крови – повышенная кровоточивость, гемоглобинопатии, тромбоцитопатии [26, 27]. 7. Репродуктивная система – аномалии развития и расположения половых органов, генитальный пролапс, метроррагии и менорагии у девушек, гиперандрогения и самопроизвольные аборты у женщин, более частое развитие осложнений в родах и послеродовом периоде (стремительные роды, гипотоническое кровотечение) [13, 19, 28, 29, 30]. Крипторхизм, варикоцеле и евнухоидизм у мужчин [19]. При обследовании пациента фенотипические признаки синдрома СТД оценивают по-разному, в зависимости от числа, степени выраженности, характера и клинической значимости диспластических изменений. Целью нашего исследования явилось изучение соматического и репродуктивного здоровья девушекподростков с фенотипическими признаками ДСТ. Особое внимание уделялось состоянию репродуктивной системы девушки-подростка: возрасту начала менархе, характеру менструальных кровотечений, так как в структуре гинекологической заболеваемости ювенильные маточные кровотечения занимают одно из ведущих мест. По данным разных авторов, их доля составляет от 3 до 32,8%. В последние годы прослеживается четкая тенденция к увеличению числа больных с нарушениями менструальной функции, в том числе с ювенильными кровотечениями, что, очевидно, связано с ухудшением экологической обстановки, социально-бытовых и материальных условий жизни, а также ухудшением здоровья детей в целом, то есть увеличением числа больных, имеющих различные хронические соматические заболевания. Ювенильные маточные кровотечения не проходят бесследно. Примерно у 5-15% девушек, страдающих ювенильными кровотечениями, в дальнейшем, в периоде половой зрелости, наблюдается расстройство менструальной и генеративной функции (дисфункциональные маточные кровотечения, аменорея, бесплодие, невынашивание беременности, предраковые состояния эндометрия). Основными этиологическими факторами, способствующими возникновению ювенильных кровотечений, являются: неблагоприятное течение перинатального
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г. периода, острые и хронические инфекционные заболевания, хронические соматические заболевания, нарушение функции эндокринных желез, психогении, гиповитаминозы, алиментарные и вредные экологические факторы. Первичным звеном нарушений гормонального гомеостаза в репродуктивной системе у больных с ювенильными маточными кровотечениями могут быть как нарушения функции гипоталамических структур с последующим нарушением функции яичников, так и нарушение стероидогенеза в яичниках, приводящие по механизмам обратных связей к нарушениям секреции гонадотропинов. В конечном итоге, независимо от первопричины развиваются нарушения нормального ритма секреции гипоталамических, гипофизарных и яичниковых гормонов, которые и лежат в основе патогенеза ювенильных кровотечений. Большинство авторов считают ювенильные маточные кровотечения результатом «центральной» дисфункции, однако нельзя недооценивать роль периферических эндокринных желез и органов-мишеней в развитии этого заболевания.
Проведено клинико-лабораторное обследование 400 девочек-подростков 16-18 лет и выявление степени выраженности фенотипических признаков ДСТ, а также проведена оценка влияния соединительнотканной дисплазии на состояние репродуктивной системы. При анализе данных анамнеза отмечено значимое увеличение частоты таких осложнений как угроза прерывания беременности, кровотечение, аномалия родовой деятельности, преждевременные роды, кесарево сечение у матерей девочек-подростков с выраженными признаками ДСТ по сравнению с контрольной выборкой. Наибольшее количество лиц с заболеваниями в детстве было отмечено в группе с тяжелой степенью ДСТ: нарушения опорнодвигательного аппарата и общего физического развития. К примеру, задержка физического развития с отставанием массы тела у девочек-подростков с тяжелой степенью ДСТ встречалась с частотой 16,4%, тогда как в контрольной выборке этот показатель не превысил 2%.
Таблица 1. Критерии степени выраженности ДСТ
Малые признаки (1 балл)
Большие признаки (2 балла)
Клинические проявления ДСТ (3 балла)
89
Оттопыренные уши Тонкие, ломкие, рыжего цвета волосы Легкое образование синяков Недостаточная масса тела Задержка физического развития в детстве Ревматизм Увеличение щитовидной железы Искривление носовой перегородки Наличие промежутка между зубами Миопия Голубые склеры Косоглазие Заболевания десен Диспепсические явления Вегетососудистая дистония Аллергические заболевания Боли в центре стопы Пороки сердца у родственников первой линии Пролапсы гениталий у родственников первой линии Дисплазия тазобедренного сустава (в анамнезе) Сколиоз Плоскостопие Склонность к переломам и вывихам Келоидные рубцы Растяжимость кожи более 2 см Варикозная болезнь, геморрой Дискенезия желчевыводящих путей Гипотоничное кровотечение, гематомы влагалища у мамы Преждевременные роды у мамы Ушные раковины легко сворачиваются в трубочку Положительная проба щипка Выполнение упражнений «мостик», «шпагат», «лотос» (два из трех). Грыжи Порок сердца Долихостеномиелия Арахнодактилия Гипермобильность суставов
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
90
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Наличие ряда хронических заболеваний: сердечно сосудистые (19,4%), органов мочеполовой системы (7,45%) у девочек-подростков в группе с тяжелой формой ДСТ оказалась существенно выше. Преобладание хронических заболеваний в группе с тяжелой формой развития ДСТ прослеживалось и в отношении заболеваний органов пищеварения (17,9%), нервной системы (4,5%), опорно-двигательного аппарата (6%). Частота хронических заболеваний у ближайших родственников (мать и бабушка по материнской линии) в группе ДСТ также оказалась статистически выше по сравнению с контрольной группой: порок сердца более чем в три раза чаще встречался у родственников девочек-подростков с тяжелой степенью ДСТ, практически двукратное увеличение случаев варикозного расширения вен по сравнению с группой родственников из контрольной выборки. Самое большое различие между группами контроля и группой с тяжелой степенью ДСТ наблюдалось по частоте такого нарушения, как опущение/выпадение внутренних органов (19,4% у девочекподростков с ДСТ против 0,58% у группы контроля). Существенные статистические различия наблюдались и при сравнении девочек-подростков из группы контроля и группы с тяжелой степенью ДСТ по постановке на диспансерный учет в связи с наличием какого-либо хронического заболевания. Наибольшая частота обращаемости к врачу была отмечена в группе с тяжелой степенью: заболевание органов зрения (31,3%), сердечно-сосудистые заболевания (16,4%), болезни органов пищеварения (9%), заболевания опорнодвигательного аппарата, эндокринной системы, маточные кровотечения (5,97%), заболевания нервной системы (5,6%). Подростки с тяжелой степенью ДСТ достоверно отличались от контрольной группы и по частоте таких признаков как искривления позвоночника, варикозное расширение вен, наличие рубцов после инъекций, келоидных рубцов после операций, склонности к кровоточивости десен. Наличие вывихов у девочек-подростков с выраженными признаками ДСТ встречались чаще (34,3%, а в группе контроля – 15,7%). Количество повторных случаев вывиха было в пять раз больше у девочек-подростков с выраженными признаками ДСТ по сравнению с контрольной выборкой (10,45% и 2,33% соответственно). Оценка гармоничности антропометрических показателей проводится по максимальной разнице между номерами центильных интервалов, которым соответствуют данные показатели. Для более детальной оценки физического развития нами использованы индекс Варги и индекс Вервека. С помощью индекса Варги определяли дефицит массы тела, индекс Вервека отражает изменения длины тела у пациента. Гипермобильность суставов оценивалась по критериям R. Wynne-Davis [32]. Наличие продольного плоскостопия оценивалось с использованием подометрического индекса. Совокупность и тяжесть клинических проявлений на полиорганном уровне мы оценивали по методике, адаптированной к нашему исследованию, которая была разработана Т.Ю. Смольновой и соавт. [33]. В связи с этой методикой были выделены 3 группы: с выраженными проявлениями ДСТ, с умеренными и маловыраженными проявлениями (контрольная группа). Критерии степени выраженности ДСТ представлены в таблице 1 У 103 девочек-подростков в моче были изучены фракции гидроксипролина: пептидно-связанного гидроксипролина (ПСОГП), свободного гидроксипролина (СГОП), общего гидроксипролина (Общ. ГОП) [34, 35, 36, 37]. Нами было установлено, что у девочек-подростков с тяжелой степенью дисплазии соединительной ткани отмечалась статистически
‘9 (65) декабрь 2012 г. достоверная более высокая концентрация связанного, общего гидроксипролина в сравнении с контрольной группой (p<<0.01). У девочек-подростков с ДМК - статистически значимые более высокие уровни концентрации свободного, связанного, общего гидроксипролина (p<0.01), что указывает на нарушение синтеза и повышенный распад коллагена. Позднее наступление менструации в возрасте 15 и более лет, продолжительность ее 2 и менее дня отмечено у девочек-подростков группы с тяжелыми признаками ДСТ (10,5%, 5,97%) в сравнении с контрольной группой (5,23%, 1,74%). Начало половой жизни в возрасте 16 лет и ранее отметили 23,9% девочек-подростков из группы с тяжелыми проявлениями ДСТ и 13,95% из контрольной группы соответственно. Гинекологические заболевания встречались во всех группах исследования, включая и контрольную группу. Наиболее высокая частота этой патологии наблюдалась также при тяжелой степени ДСТ, составив (56,72% 9,3% соответственно). Аномальные маточные кровотечения периода пубертата встречались в контрольной группе у 5,81%, а в группе с тяжелыми признаками ДСТ в 9 раз чаще — у 44,78% девочек-подростков. Маточные кровотечения (МК) в пубертате отражают физиологическую незрелость механизмов регуляции репродуктивной системы в период ее созревания. В 95% случаев маточные кровотечения являются результатом функционального недоразвития гипоталамо-гипофизарнояичниковой оси и нарушения регуляторных процессов в системе гипоталамус-гипофиз, что приводит к нарушению фолликуло- и стероидогенеза в яичниках [38]. При исследовании гормонального гомеостаза у пациенток, страдающих МК с выраженной формой ДСТ, отмечен высокий коэффициент соотношения ФСГ/ЛГ. Гемостатический профиль оценивали по следующим параметрам: количество тромбоцитов, время свертывания по Ли-Уайту, концентрация фибриногена по Рутберг, фибриноген Б, агрегация тромбоцитов с индукторами агрегации (раствор аденозиндифосфата (АДФ), суспензия коллагена, раствор ристомицина), протромбиновый тест по Квику (ПТИ), международное нормализованное отношение (МНО), растворимые комплексы фибрин-мономеров (РКМФ), активность фактора Виллебранда, ретракция кровяного сгустка, тромбиновое время, активированное частичное тромбипластиновое время (АЧТВ), время рекальцификации. Результаты скринингового исследования системы гемостаза не выявили каких-либо отклонений у девочек контрольной группы. Однако у пациенток со средней степенью тяжести ДСТ отмечались отклонения от нормальных показателей коагулограммы — у 4,26%. При более детальном анализе было выявлено у 16,3% пациенток ускорение АЧТВ (19,7±4,5 сек.) и/или повышение уровня РКФМ (7,00±1,3 мг%), и гипофибриногенемия (1,73±0,58 г/л), и/или снижение протромбинового индекса (76,50±15,7%) у 18,3%. При анализе коагулограммы у девочек с тяжелой степенью ДСТ были выявлены признаки гиперкоагулемии: повышения уровня РКФМ (5,7*10²±1,62*10²), ПТИ (106,3±1,7), фибриногена (4,2±0,73), ускорение АЧТВ (22,67±1,85), снижение коллагениндуцированной агрегации тромбоцитов (70,2±2,1%) и активности фактора Виллебранда (90,1±10,3%). Для пациентов с ДСТ характерны дисфибриногенемия, развитие вторичного синдрома Виллебранда, а также различные варианты тромбоцитопатий от снижения коллагениндуцированной агрегации тромбоцитов до функционального дисбаланса эндотелий зависимых факторов, характеризующие наличие у больных эндотелиальнотромбоцитарной дисфункции. Кроме того, у больных также
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г. установлены резистентность фактора Vа к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, наличие циркулирующего волчаночного антикоагулянта, обусловливающие высокий риск развития тромбоэмболических осложнений [40, 41, 42, 43]. Таким образом, ДСТ представляет собой уникальную аномалию развития организма человека, которая характеризуется неоднозначной клинической симптоматикой и как следствие, отсутствием четких диагностических критериев, наличием противоречивых представлений о механизмах ее формирования, что свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения и оценки ее клинической значимости.
ЛИТЕРАТУРА 1. Нестеренко З.В. Роль врожденной дисплазии соединительной ткани в клинике бронхиальной астмы у детей // Укр. пульмонологический журнал. — 2000. 2. Вельтищев Ю.Е., Казанцева Л.З., Балева Л.С., Новиков П.В. Клинико-генетическое состояние здоровья детей, подвергшихся воздействию малых доз радиации // Вестник Рос. Ассоциации акушеров-гинекологов. — 1996. — № 3. — С. 115-120. 3. Кадурина Т.И. Поражение сердечно-сосудистой системы у детей с различными вариантами наследственных болезней соединительной ткани // Вестник аритмологии. — 2000. — № 18. — С. 87-92. 4. Викторова И.А. Клинико-биохимическая диагностика дисплазий соединительной ткани: дис. … канд. мед. наук. — Омск,1993. 5. Гофман О.М. Дифференциально-диагностическое значение малых аномалий развития в оценке состояния здоровья детей: дис. … канд. мед. наук. — М., 1987. 6. Пильх А.Д. Состояние сердца и органов брюшной полости у детей с дисплазией соединительной ткани (клиникоэхографические исследования): дис. … канд. мед. наук. — М., 1989. 7. Васильева Т.Г. Функционально-метаболические особенности ремодулирования костной ткани при ювенильных артритах. — Иркутск, 2006. 8. Вайгель A.M. Сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза при тромбоцитопатиях у детей: автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 1985. — 23 с. 9. Начаева Г.И., Викторова И.А., Друк И.В., Вершинина М.В.Дисплазия соединительной ткани: пульмонологические аспекты // Пульмонология. — 2004. — № 2. — С.116-119. 10. Мартынов А.И., Степура О.В., Остроумова О.Д. Врожденные дисплазии соединительной ткани // Вестник РАМН. — 1998. — № 2. — С. 47-54. 11. Земцовский Э.В. Соединительнотканные дисплазии сердца. — СПб.: ТОО «Политекст-Норд-Вест», 2000. — 115 с. 12. Glesby M.J., Pyeritz R.E. Association of mitral valve prolapse and systemic abnormalities of connective tissue. A phenotypic continuum // JAMA. — 1989. — Vol. 262. — P. 523528. 13. Кадурина Т.И. Наследственные коллагенопатии. Клиника, диагностика, лечение, диспансеризация // Санкт-Петербург. — СПб.: Невский диалект. — 2000. — С. 11. 14. Стародубцева М.С. Состояние кардиодинамики у детей с малыми аномалиями развития сердца // Вестник РГМУ. — 2005. — № 3 (42). — С. 137. 15. Beighton R., Grahame R., Bird Y. Hypermobility of Joints. — London; Berlin; New York; 1990. — 182 р.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
91
16. Журба Т.С. Мастюкова Е.М. Нарушение психомоторного развития детей первого года жизни. — М.: Медицина, 1981. — 272 с. 17. Смольнова Т.Ю. Патогенетические предпосылки пролапса гениталий у женщин репродуктивного возраста. Дисплазия соединительной ткани как основная причина пролапса у молодых больных. 18. Мельникова B.C., Луцик Л.А. Агрегационная способность тромбоцитов во время гормонального лечения дисфункциональных маточных кровотечений // Лабораторное дело. — 1985. — № 2. — С. 97-99. 19. Куликов А.М., Медведев В.П. Роль семейного врача в охране здоровья подростка: VI. Дисплазии соединительной ткани у подростков и их распознование // Рос. Семейный врач. — 2000. — № 4. 20. Дубилей Г.С., Борисенко И.А., Гусев Д.А., Мазурова Л.Э. Комплексный подход к вопросу восстановительного лечения пациентов с дисплазией соединительной ткани // Материалы симпоз. — Омск, 2002. — С. 160-162. 21. Особенности клиники варикозного расширения вен малого таза у женщин раннего репродуктивного возраста с дисплазией соединительной ткани // Сборн. матер. межрегион. научно-практ. конф. «Современные медицинские технологии в здравоохранении как эффективный путь повышения качества медицинской помощи. Решения и проблемы». — Кемерово: КВК «Экспо-Сибирь», 2004. — С. 106-107. 22. Ягода А.В., Гладких Н.Н. Оценка комплекса внешних фенотипических признаков для выявления малых аномалий сердца // Клин. мед. — 2004. — № 7. — С. 30-33. 23. Смольнова Т.Ю., Буянова С.Н., Савельев С.В., Петрова В.Д. Дисплазия соединительной ткани как одна из возможных причин недержания мочи у женщин с пролапсом гениталий // Урология. — 2001. — № 2. — С. 25-30. 24. Мозес К.Б., Осипова И.А., Солодовник А.Г. Роль дисплазии соединительной ткани в формировании патологии верхних отделов пищеварительного тракта // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Прилож. № 17: материалы 8-ой Рос. гастроэнтерол. недели. — М., 2002. — Т. ХII, № 5. — С. 164. 25. Осадчук М.А., Исламова Е.А., Липатова Т.Е. Метаболизм соединительной ткани в патогенезе неспецифического язвенного колита // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Прилож. № 21: материалы 9-ой Рос. гастроэнтерол. недели. — М., 2003. — Т. III, № 5. — С. 63. 26. Глотов А.В., Миниевич О.Л. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз при дисплазии соединительной ткани и заболеваниях ассоциированных с ней // Омский научный вестник. — 2005. — № 1 (30). — С. 107-110. 27. Калинкина О.М. Признаки дисплазии соединительной ткани в предполагаемой ишемической болезни сердца // Кардиология. — 1988. — № 8 (9). — Р. 52-57. 28. Баркаган З.С., Суханова Г.А., Белых В.И. и др. Нарушения системы гомеостаза у больных с пролабированием митрального клапана // Клиническая медицина. — 1994. — № 6. — С. 26-29. 29. Глебова Н.Н. Методы хирургического лечения опущения и выпадения матки и стенок влагалища // Республ. научн. практ. конф. акушеров-гинекологов. Тез. докл. — Уфа, 1989. — С. 58-62. 30. Клеменов А.В., Алексеева О.П. и соавторы. Течение и исходы беременности у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани. — Военно-медицинский институт ФПС РФ, Москва. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
92
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
Е.Л. ОНУЧИНА, О.В. СОЛОВЬЕВ, С.Г. ОНУЧИН, О.В. МОЧАЛОВА, А.О. ПОЗДНЯК Кировская государственная медицинская академия Казанская государственная медицинская академия УДК 616.125-008.313.2/.3-036.1-055:616.379-008.64
Гендерные особенности развития фибрилляции предсердий у пациентов с сахарным диабетом 2 типа
|
Онучина Екатерина Леонтьевна кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии Кировской государственной медицинской академии 610020, г. Киров, ул. Карла Маркса, д. 112, тел. 8-922-661-06-28, е-mail: onuchina_07@mail.ru
Обследованы 117 пациентов в возрасте от 40 до 80 лет с СД2: рецидивы ФП зафиксированы у 19 мужчин и 53 женщин. Выявлено, что мужчины моложе женщин, имеют большую окружность талии, более выраженную гипертриглицеридемию, более высокий НОМАIRindex и более низкую чувствительность к инсулину (НОМА2%S); у мужчин — большая дилатация левого предсердия при эхокардиографии. Инсулинорезистентность является значимым фактором риска возникновения ФП при СД2 и у мужчин (ОR 20; 95%CI 3,2-133; р=0,001), и у женщин (ОR 5,8; 95%CI 2,2-15,5; р=0,001). Очевидно, за счёт более высокой инсулинорезистентности мужчины с СД2 имеют больше шансов для развития ФП в более молодом возрасте, чем женщины. Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, фибрилляция предсердий, гендерные особенности.
E.L. ONUCHINA, O.V. SOLOVYEV, S.G. ONUCHIN, O.V. MOCHALOVA, A.O. POZDNYAK Kirov State Medical Academy Kazan State Medical Academy
Gender characteristics of atrial fibrillation in patients with type 2 diabetes The study included 117 patients aged 40 to 80 years with type 2 diabetes: AF recurrences were recorded in 19 men and 53 women. Noted that men younger women, have a higher waist circumference, hypertriglyceridemia, higher HOMA IRindex and lower insulin sensitivity (HOMA2%S); men have a great dilatation of the left atrium. Insulin resistance is a significant risk factor for AF in patients with DM2 in men (OR 20, 95% CI 3,2-133; p = 0.001) and women (OR 5.8, 95% CI 2,2-15,5; p = 0.001). Obviously, due to the higher insulin resistance men with DM2 are more likely to develop AF at a younger age than women. Keywords: Type 2 diabetes mellitus, atrial fibrillation, gender characteristics.
C начала 21 века всё чаще публикуются данные, убедительно демонстрирующие гендерные различия в распространённости и исходах кардиоваскулярной патологии. Так, в течение последних 20 лет отмечено, что уровень сердечно-сосудистой заболеваемости у мужчин снижается, при этом устойчиво повышается среди женщин. Установлено, что сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются «убийцей» №1 для женщин и что в Европе женщины гораздо чаще умирают от кардиальной патологии в сравнении с мужчинами (55% женщин против 43% мужчин). По данным Kaiser Permanente Study, улучшение выживаемости при сердечно-сосудистой патологии в большей степени выражено у мужчин (Heart and Stroke Statistics, 2009) [1].
Прогрессирующее распространение ССЗ объясняется и тем фактом, что нередко у одного больного выявляется не одна, а несколько кардиальных и метаболических проблем, взаимно подпитывающих и отягощающих друг друга. Известно, что абдоминальный тип отложения жировой клетчатки ассоциируется с увеличением распространённости артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета 2 типа (СД2), ИБС с последующим развитием гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ), расширением левого предсердия и развитием сердечной недостаточности. В свою очередь, согласно результатам Фрамингемского эпидемиологического исследования, сердечная недостаточность, ИБС и, кроме того, клапанная патология
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г. сердца являются частыми кардиальными предикторами развития такого распространённого нарушения ритма сердца, как фибрилляции предсердий (ФП). В этом же исследовании доказано что АГ и СД были значимо и независимо связаны с частотой развития ФП даже после стандартизации данных с учётом возраста и других предрасполагающих факторов, увеличивая риск развития этой аритмии в 1,5 раза [2, 3]. Согласно данным ВОЗ, избыточный вес и ожирение имеют более 30% жителей планеты, и их количество прогрессивно увеличивается. Метаболический синдром рассматривается как совокупность метаболических нарушений, в основе которых лежат абдоминальное ожирение и инсулинорезистентность периферических тканей, завершающиеся развитием СД2 типа и/или сердечно-сосудистых заболеваний [4, 5]. Сочетание метаболических нарушений вокруг инсулинорезистентности приводит к ускоренному развитию атеросклероза. При оценке прогностических эффектов СД2 в исследованиях, где они оценивались с учетом пола, коронарная и сердечнососудистая заболеваемость/смертность была выше у женщин [6]. ФП представляет собой часто встречающуюся в клинической практике разновидность аритмии, на долю которой приходится 1/3 госпитализаций по поводу нарушений сердечного ритма. Распространённость этого нарушения ритма увеличивается с возрастом. Начиная с 2001-2004 годов, эту патологию начинают описывать как новую сердечно-сосудистую эпидемию: указывается, что частота распространённости ФП за последние 50 лет возросла в 2,5 раза [7]. При наличии ФП ухудшается качество жизни больных, в 7-17 раз увеличивается риск развития ишемических инсультов (тромбоэмболические осложнения ФП), прогрессирует сердечная недостаточность, и в 2 раза увеличиваются показатели смертности в сравнении с больными с синусным ритмом [2]. Во Фремингемском исследовании отмечено, что распространённость ФП в популяции и частота возникновения новых случаев этой аритмии выше у мужчин и при этом не соответствует ни старению популяции, ни изменениям, связанным с возникновением клапанной патологии сердца
93
или ИБС [2, 3]. Распространённость СД2 в европейской популяции выше у женщин старшей возрастной категории. При этом в последнее время появились сообщения о том, что СД2 является как благоприятным фоном для реализации факторов риска ФП, так и самостоятельным фактором, предрасполагающим к развитию ФП. Сведения о гендерных взаимоотношениях СД2 и ФП противоречивы. Принимая во внимание тенденцию к увеличению продолжительности жизни и старению населения, сведения о стремительном распространении абдоминального варианта ожирения и ассоциированных с ним нарушений углеводного обмена, увеличении распространённости ФП с возрастом, необходимо уточнить, имеются ли гендерные различия при развитии этой аритмии у пациентов СД2. Цель исследования Провести сравнительную оценку клиникоинструментальных показателей у больных СД2 и хронической персистирующей ФП и при отсутствии аритмии в зависимости от пола больного; определить факторы риска развития ФП при СД2 у мужчин и у женщин. Материал и методы Обследованы 117 пациентов в возрасте от 40 до 80 лет с СД2: рецидивы ФП зафиксированы у 19 и отсутствовали у 13 мужчин (средний возраст 57,9±8,4 и 58,7±12,2 лет соответственно); рецидивы ФП зафиксированы у 53 и отсутствовали у 32 женщин (возраст 69,4±8,3 и 65,4±10,7 лет соответственно). СД 2 типа установлен в соответствии с критериями ВОЗ (1999). ФП устанавливали по характерным ЭКГ признакам: замещение предсердных зубцов Р волнами фибрилляции (f) различных размеров и формы, сопровождающихся неритмичными сокращениями желудочков [2]. Критерии исключения: перманентная (постоянная) форма ФП, гемодинамически значимые пороки сердца, инфаркт миокарда с Q в анамнезе, аневризма сердца. При измерении клинического АД и по данным самоконтроля оценивали систолическое (САД) и диастолическое АД (ДАД). АГ зафиксирована практически у всех пациентов. Оценили длительность анамнеза ожирения, АГ, ФП, СД2 (табл. 1).
Таблица 1. Сравнительная характеристика клинико-метаболических показателей у мужчин с СД2 и ФП, либо при отсутствии аритмии 1 группа (СД2 и ФП) 2 группа ( СД2 без ФП) Показатель Р n=19 n=13 Возраст, лет (М±σ) 57,9±8,5 58,7±12,2 0,823 33,9±7,8
32,1±3,9
Окружность талии, см (М±σ)
ИМТ, кг/м2 (М±σ)
110,9±14,5
103,1±6,3
0,039
Длительность СД2, лет (Ме (Q1; Q3)) САД, ммртст (М±σ)
4 [1; 4,2] 153,4±18,4
4 [0,8; 6,2] 156,2±23,6
0,59 ♦ 0,716
93±10,6
84,6±9,7
0,031
ДАД, ммртст (М±σ)
0,439
ОХС, ммоль/л (М±σ)
5,4±1,1
5,40±1,5
0,480
ТГ, ммоль/л (М±σ)
2,17±0,9
1,84±0,71
0,154
ХС ЛПВП, ммоль/л (М±σ)
1,05±0,16
1,18±0,11
0,016
Инсулин, мкЕд/мл (М±σ)
18,4±10,9
11,97±4,6
0,025
НОМА1 IRindex (М±σ)
6,31±4,4
3,3±1,4
0,009
НОМА2 IRindex (М±σ)
2,5 [1,6; 3,3]
1,2 [1,1; 1,8]
0,006
НОМА2 %В (Ме (Q1; Q3))
88 [38; 161]
75 [60; 88]
0,04 ♦
НОМА2 %S (Ме (Q1; Q3))
40 [30; 62]
68 [58; 77]
0,028 ♦
НbА1с, % (M±σ)
7,45±1,8
8,02±2,1
0,295
МАУ, мг/сут (Ме (Q1; Q3))
70 [41; 262]
20,4 [15; 40]
0,044♦
СКФ, мл/мин ( Ме (Q1; Q3))
98 [79; 111]
99 [76; 121]
0,304♦
Примечание: ♦ - результат получен при использовании критерия Манна-Уитни
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
94
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Определены индекс массы тела (ИМТ, кг/м²), окружность талии (ОТ, см). Концентрацию глюкозы в капиллярной крови определяли глюкозооксидазным методом, гликозилированный гемоглобин (HbA1c,%) иммунотурбидиметрическим методом. Определение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) проводили по формуле Кокрофта-Гаулта (мл/мин). Рассчитывали индекс инсулинорезистентности (НОМАIRindex) по уровню инсулина (мкМе/мл), определённого иммунохемилюминесцентным методом, и глюкозы; НОМАIRindex более 2,77 оценивали, как инсулинорезистентность [8, 9]. С помощью компьютерной модели оценивали НОМА2-IRindex (норма 1,0), функциональную способность бета-клетки поджелудочной железы (HOMA2-%В, норма 100%) и чувствительность к инсулину (НОМА2-%S, норма 100%) [9]. Общий холестерин (ОХ, ммоль/л), триглицериды (ТГ, ммоль/л), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП, ммоль/л) определяли стандартным ферментативным методом. Экскрецию альбумина (МАУ) с мочой за сутки (мг/сут) исследовали иммунотурбидиметрическим методом. Для оценки структурно-геометрических и функциональных показателей миокарда проводили эхокардиографию (Эхо КГ) на аппарате Vivid3Pro (США). Оценили Эхо КГ показатели: конечно-диастолический (переднезадний) размер левого предсердия (КДР ЛП, мм), конечно-диастолический размер левого желудочка (КДР ЛЖ, мм), толщину задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ, мм) и межжелудочковой перегородки в диастолу (МЖП, мм), индекс относительной толщины стенок левого желудочка (ОТС ЛЖ, мм) как отношение суммы толщины ЗСЛЖ и МЖП к КДР ЛЖ; конечно-систолический (КСО ЛЖ, мл) и конечно-диастолический объёмы левого желудочка (КДО ЛЖ, мл); давление в лёгочной артерии в систолу с использованием градиента на трёхстворчатом клапане (СДЛА, ммртст); фракцию выброса левого желудочка по методу Симпсона (ФВ ЛЖ, %) [10]. Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ, гр) определяли по формуле Devereux R., Reichek N. (1977) в соответствии Penn-convention; индекс ММЛЖ (ИММЛЖ, гр/м2) как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела (Devereux R., 1984). Критерием ГМЛЖ считали значения ИММЛЖ ≥125 г/м2 для мужчин и ≥110 г/м2 для женщин (ЕОК, ЕОГ 2004, 2007). Выделяли типы геометрии левого желудочка: концентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка (КГМ ЛЖ) - ИММЛЖ более указанных критериев
‘9 (65) декабрь 2012 г. ГМЛЖ, ОТС ЛЖ ≥0,45; эксцентрическая гипертрофия левого желудочка (ЭГМ ЛЖ) – имеются критерии ГМЛЖ, ОТС ЛЖ менее 0,45; концентрическое ремоделирование – ИММЛЖ ниже указанных критериев ГМЛЖ, ОТС ЛЖ более 0,45 [11, 12]. Для оценки диастолической функции левого желудочка исследовали трансмитральный диастолический поток [13]. Статистическая обработка: результаты описания количественных признаков, имеющих нормальное или близкое к нормальному распределение, представлены в виде (М±σ), где М - выборочная средняя величина, σ – выборочное стандартное отклонение; при отличии выборочного распределения от нормального - в виде медианы и интерквартильного интервала (Me [Q1; Q3], где Ме - медиана; Q1-1(25%) квартиль; Q3-3(75%) квартиль). При оценке значимости различий между двумя группами количественных показателей использовали 2 тип критерия Стьюдента для равных дисперсий и 3 тип для теста с неравными дисперсиями; для непараметрических параметров – критерий Манна-Уитни. Оценку вероятности равенства дисперсий производили с помощью F-теста. Для выявления различий между группами по качественным признакам использовали критерий χ2. Риск развития ФП у пациентов с СД2 оценивали с помощью показателя отношение шансов (ОR), который рассчитывали на основе таблиц сопряжённости. Рассчитывали доверительный интервал для OR по методу Woolf (95% CI), достоверность ОR оценивали через c2 с поправкой Йетса. Критический уровень значимости < 0,05 [14, 15]. Результаты и их обсуждение Несмотря на то, что не установлено различий в длительности СД2, больные с ФП в сравнении с больными без аритмии, имели не только худшие антропометрические и Эхо КГ параметры, но и худшие метаболические показатели. Так, и у мужчин, и у женщин с СД 2 и ФП в сравнении с пациентами без аритмии отмечены большая окружность талии (р=0,046 для мужчин, р=0,039 для женщин по данному показателю); выявлен неблагоприятный липидный спектр: снижение ЛПВП у обоих полов, а у женщин и более значительная гипертриглицеридемия (р=0,016); установлена большая инсулинорезистентность (р=0,009 для мужчин и р=0,031 для женщин), более высокий уровень инсулина (р=0,025 для мужчин и р=0,035 для женщин), более значительное снижение чувствительности к инсулину (оценено по показателю НОМА2 %S) – у мужчин с ФП (р=0,028) (табл. 1, 2).
Таблица 2. Сравнительная характеристика клинико-метаболических показателей у женщин с СД2 и ФП, либо при отсутствии аритмии Показатель Возраст, лет (М±σ) ИМТ, кг/м2 (М±σ) Окружность талии, см (М±σ) Длительность СД2, лет (Ме (Q1; Q3)) САД, ммртст (М±σ) ДАД, ммртст (М±σ) ОХС, ммоль/л (М±σ) ТГ, ммоль/л (М±σ) ХС ЛПВП, ммоль/л (М±σ) Инсулин, мкЕд/мл (М±σ) НОМА1 IRindex (М±σ) НОМА2 IRindex (М±σ) НОМА2 %В (Ме (Q1; Q3)) НОМА2 %S (Ме (Q1; Q3)) НbА1с, % (M±σ) МАУ, мг/сут (Ме (Q1; Q3)) СКФ, мл/мин ( Ме (Q1; Q3))
1 группа (СД2 и ФП) n=51 69,3±8,4 33,4±4,2 104,8±9,0 4,7 [1,75; 6] 150,3±19,7 88,3±11,7 5,6±0,8 1,82±0,49 1,08±0,15 15,4±8,2 4,49±2,5 2,14±1,1 2,5 [1,6; 3,3] 105 [64; 140] 44 [35; 67] 6,8±1,4 55 [42; 310] 70 [58; 91]
2 группа ( СД2 без ФП) n=32 65,4±10,7 35,5±4,7 102,2±5,2 5 [1; 8,5]ц 154,1±20,4 90,5±10,5 5,8±1,04 1,5±0,5 1,15±0,21 12,4±3,4 3,4±1,2 1,66±0,4 1,2 [1,1; 1,8] 98 [81; 117] 76 [59; 90] 7,6±1,4 24 [18; 46] 92 [80; 122]
Р 0,07 0,04 0,046 0,83 ♦ 0,052 0,399 0,281 0,016 0,039 0,035 0,031 0,008 0,196 ♦ 0,056 ♦ 0,120 0,017♦ 0,016♦
Примечание: ♦ - результат получен при использовании критерия Манна-Уитни
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
95
Таблица 3. Сравнительная характеристика структурно-геометрических и функциональных показателей миокарда у мужчин с СД2 и ФП, либо при отсутствии аритмии
КДР ЛП, мм (М±σ)
1 группа (СД2 и ФП) n=19 49,8±5,7
2 группа ( СД2 без ФП) n=13 46,2±3.1
0,027
КДР ЛЖ, мм (М±σ)
55,9±6,96
50,7±4,8
0,035
ОТС ЛЖ, мм (М±σ)
0,47±0,06
0,48±0,06
0,545
ИММЛЖ (мужч) >125 г/м2 , абс. (%)
12 (63%)
7 (54%)
χ2=0,03; 0,873
КДО ЛЖ, мл (М±σ)
142,6±36,2
125,8±29
0,218
КСО ЛЖ, мл (М±σ)
62,7±23,9
46±10,7
0,039
Показатель
р
ФВ ЛЖ (общ), % (М±σ)
53,1±9,2
59,5±4,7
0,065
Диастолическая дисфункция, абс. (%)
13 (93%)
11 (85%)
χ2=0,369; р=0,533
0
2 (15%)
χ2=1,045; р=0,307
Нормальная геометрия ЛЖ, абс. (%) КРМ ЛЖ, абс. (%)
5 (33%)
1 (8%)
χ2=0,387; р=0,747
КГМ ЛЖ, абс. (%) ЭГМ ЛЖ, абс. (%)
9 (60%) 5 (33%)
8 (62%) 1 (15%)
χ2=0,183; р=0,668 χ2=0,747; р=0,367
Таблица 4. Сравнительная характеристика структурно-геометрических и функциональных показателей миокарда у женщин с СД2 и ФП, либо при отсутствии аритмии
КДР ЛП, мм (М±σ)
1 группа (СД2 и ФП) n=51 45,2±3,8
2 группа ( СД2 без ФП) n=32 42,9±5.1
0,020
КДР ЛЖ, мм (М±σ)
48,1±4,8
46,8±6,2
0,326
ОТС ЛЖ, мм (М±σ)
0,52±0,07
0,51±0,07
0,831
ИММЛЖ (женщ) >110 г/м2 , абс. (%)
42 (82%)
19 (59%)
χ2=4,215; 0,04
КДО ЛЖ, мл (М±σ)
111±29,9
109±32,9
0,798 0,018
Показатель
р
КСО ЛЖ, мл (М±σ)
42,1±18,4
32,4±12,3
ФВ ЛЖ (общ), % (М±σ)
58,8±8,2
65,5±7,6
0,010
Диастолическая дисфункция, абс. (%)
37 (70%)
24 (75%)
χ2=0,016; р=0,993
Нормальная геометрия ЛЖ, абс. (%)
1 (2%)
2 (6%)
χ2=0,172; р=0,678
КРМ ЛЖ, абс. (%)
3 (6%)
8 (25%)
χ2=4,699; р=0,03
КГМ ЛЖ, абс. (%)
41 (80%)
17 (53%)
χ2=5,711; р=0,017
ЭГМ ЛЖ, абс. (%)
6 (12%)
5 (16%)
χ2=0,03; р=0,863
У больных СД2 с ФП выявлен более высокий уровень суточной альбуминурии (р=0,044 для мужчин и р=0,017 для женщин), у женщин — значимое снижение СКФ (р=0,016) (табл. 1, 2). При инсулинорезистентности и нарушениях углеводного обмена различной степени предполагается воздействие на структуру миокарда свободных жирных кислот, инсулиноподобного фактора роста, конечных продуктов неферментативного гликозилирования, которые усугубляют ремоделирование миокарда [16]. Более выраженные метаболические изменения у пациентов с ФП, выявленные в нашем исследовании, сопровождались и структурными изменениями миокарда: так у представителей обоих полов выявлена дилатация левого предсердия (р=0,027 для мужчин и р=0,02 для женщин), увеличение КСО ЛЖ (р=0,039 для мужчин и р=0,018 для женщин) (табл. 3, 4). У женщин с ФП выявили большее увеличение ИММЛЖ (р=0,04) и преобладание пациенток с КГМ ЛЖ (р=0,017) (табл. 4). В Фремингемском исследовании установлено, что увеличение размеров левого предсердия и левого желудочка, а также ГМЛЖ являются предикторами развития ФП. В свою очередь, изменения Эхо КГ показателей у пациентов с СД2 и аритмией, выявленные в нашем исследовании, могут быть связаны и с эпизодами ФП в анамнезе, и с ремоделированием миокарда на фоне АГ, но не исключено
влияние на эти показатели антропометрических и метаболических факторов. Результаты ряда исследований [17] свидетельствуют о том, что ремоделирование миокарда левого желудочка в популяции не может быть объяснено только вариабельностью гемодинамической нагрузки и адаптацией организма к повышению АД, так стимулами для развития ГМЛЖ могут являться пол и антропометрические характеристики человека [17, 18]. Суточная потеря альбумина с мочой (МАУ) может быть и следствием повышения АД, и изменений показателей метаболизма, сопутствующих АГ и СД 2: уровень МАУ, как отражение эндотелиальной дисфункции, у пациентов с АГ и ожирением связан и с уровнем АД, и с изменённой резистентностью к инсулину, и с повышением уровня триглицеридов плазмы и снижением ХС ЛПВП [19]. У обследованных пациентов с ФП установлен более высокий уровень МАУ и более выраженные изменения миокарда, что может свидетельствовать об усугубляющем влиянии МАУ на ремоделирование миокарда, и, возможно, на развитие самой ФП. В нашем исследовании выявляется явное преобладание женщин старшей возрастной категории, что соответствует данным статистики о половой распространённости СД2 в европейской популяции. При сравнении показателей у представителей обоих полов, имеющих СД2 и ФП, отмечено, что мужчины моложе женщин (p<0,001), имеют большую окружность талии (р=0,036), более выраженную
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
96
‘9 (65) декабрь 2012 г.
Таблица 5. Сравнительная характеристика клинико-метаболических и структурно-функциональных показателей миокарда у пациентов с СД2 и ФП в зависимости от половой принадлежности Мужчины с СД2 и ФП n=19 57,9±8,5
Женщины с СД2 и ФП n=51 69,3±8,4
4 [1; 4,2]
4,7 [1,75; 6]
33,9±7,8 110,9±14,5
33,4±4,2 104,8±9,0
САД, ммртст (М±σ)
153,4±18,4
154,1±20,4
0,896
ДАД, ммртст (М±σ)
93±10,6
90,5±10,5
0,380
Показатель Возраст, лет (М±σ) Длительность СД2, лет (Ме (Q1; Q3)) ИМТ, кг/м (М±σ) 2
Окружность талии, см (М±σ)
р <0,001 0,105♦ 0,731 0,036
ОХС, ммоль/л (М±σ)
5,4±1,1
5,6±0,8
0,406
ТГ, ммоль/л (М±σ)
2,17±0,9
1,82±0,49
0,041
ХС ЛПВП, ммоль/л (М±σ)
1,05±0,16
1,08±0,15
0,467
Инсулин, мкЕд/мл (М±σ)
18,4±10,9
15,4±8,2
0,219
НОМА IRindex (М±σ)
6,31±4,4
4,49±2,5
0,033
НОМА2 %B (Ме (Q1; Q3))
88 [38; 161]
105 [64; 149]
0,891 ♦
НОМА2 %S (Ме (Q1; Q3))
40 [30; 62]
44 [35; 67]
0,027 ♦
7,45±1,8
6,8±1,4
0,169
МАУ, мг/сут (Ме (Q1; Q3))
70 [41; 262]
55 [42; 310]
0,939♦
СКФ, мл/мин( Ме (Q1; Q3))
НbА1с, % (М±σ)
98 [79; 111]
70 [58; 91]
0,012
КДР ЛП, мм (М±σ)
49,8±5,7
45,2±3,8
<0,001 0,251
Диастолическая дисфункция, абс. (%)
13 (93%)
37 (70%)
КРМ ЛЖ, абс. (%)
5 (33%)
3 (6%)
0,419
КГМ ЛЖ, абс. (%)
9 (60%)
41 (80%)
0,871
ЭГМ ЛЖ, абс. (%)
5 (33%)
6 (12%)
0,390
Примечание: ♦ - результат получен при использовании критерия Манна-Уитни
гипертриглицеридемию (р=0,041), более высокий НОМА IRindex (р=0,033) и более низкую чувствительность к инсулину (НОМА2%S) (р=0,027) не различаясь по НОМА2%В (р=0,891) (табл. 5). Существенной разницы в Эхо КГ показателях между мужчинами и женщинами не выявлено, но у мужчин большая дилатация ЛП (возможно, за счёт антропометрических особенностей). Очевидно, именно большая выраженность метаболических изменений приводит к развитию ФП в более раннем возрасте у мужчин с СД2. После выявленных различий между больными с аритмией и при её отсутствии, провели расчёт факторов риска возникновения ФП при СД2. Инсулинорезистентность является значимым фактором риска возникновения ФП при СД2 и у мужчин (ОR 20; 95%CI 3,2-133; р=0,001), и у женщин (ОR 5,8; 95%CI 2,2-15,5; р=0,001). Заключение Развитие ФП у представителей обоих полов с СД2 происходит в условиях значительных нарушений углеводного и липидного обменов, поражения почек. Очевидно, за счёт высокой инсулинорезистентности мужчины с СД2 имеют больше шансов для развития ФП в более молодом возрасте, чем женщины. Доминирование женщин среди пациентов с СД2 и общий фактор риска развития ФП, а именно инсулинорезистентность, сглаживают половые различия. ЛИТЕРАТУРА 1. Kaiser Permanente Study улучшение выживаемости при сердечно-сосудистой патологии в большей степени выражено у мужчин // Heart and Stroke Statistics. — 2009. 2. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation — executive summary // Eur. Heart. J. — 2006. — Vol. 27. — P. 1979-2030.
3. Kanel W.B., Benjamin E.J. Status of epidemiology of atrial fibrillation // Med. Clin. North. Am. — 2008. — Vol. 92, № 1. — P. 17-40. 4. Шестакова М.В., Брескина О.Ю. Инсулинорезистентность: патофизиология, клинические проявления, подходы к лечению // Consulium. medicum. — 2002. — T. 10, № 4. — C. 523-527. 5. Шестакова М. В., Бутрова С.А., Сухарева О.Ю. Метаболический синдром как предвестник развития сахарного диабета 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний // Терапевтический архив. — 2007. — № 10. — C. 5-8. 6. Murphy N.F. Long-term cardiovascular consequences of obesity: 20-year follow-up of more than 15 000 middle-aged men and women (the Renfrew–Paisley study) // European Heart Journal. — 2006. — Vol. 27. — P. 96-106. 7. Александров А.А. Мерцательная аритмия: новый лик сахарного диабета в 21 веке // Сахарный диабет. — 2011. — № 1. — С. 53-60. 8. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. — М.: Media Medica. — 2004. — C. 47-49. 9. Wallace T., Levy J., Matthews D. Use and Abuse of HOMA modeling // Diabetes Care . — 2004. — Vol. 27. — P. 14871495. 10. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. — М.: Мир, 2005. 11. Ganau A., Devereux R., Roman M.J. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension // Am. Coll. Cardiology. — 1992. — Vol. 19. — P. 15501558. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
97
УДК 616.69-008.1:616.43:616.6
А.Г. ФАТХУЛЛИН, А.О. ПОЗДНЯК Казанская государственная медицинская академия
Взаимосвязь метаболизма андрогенов у мужчин с нарушением половой функции при различных эндокринных и урологических заболеваниях
|
Фатхуллин Азат Газинурович врач эндокринолог РКОД МЗ РТ 420133, г. Казань, ул. Гаврилова, д. 22а, кв. 24, тел. 8-927-240-70-80
Изучен гормональный профиль у 80 пациентов в возрасте от 18 до 50 лет с хроническим простатитом, аденомой простаты, ожирением, сахарным диабетом. Установлена связь изменения уровня гормонов с развитием эректильной дисфункции. Ключевые слова: эректильная дисфункция, патогенез, гормональный профиль.
A.G. FATKHULLIN, A.O. POZDNYAK Kazan State Medical Academy
Relationship androgen metabolism in men with sexual dysfunction in various endocrine and urological disorders Studied hormonal profile in 80 patients aged 18 to 50 years with chronic prostatitis, prostate adenoma, obesity and diabetes mellitus. The connection between the changes in hormone levels with the development of erectile dysfunction. Keywords: erectile dysfunction, pathogenesis, hormonal profile.
Рассуждая о нарушениях половой функции, следует отметить, что в терминологии сегодня большинство специалистов, занимающихся сексуальными проблемами, используют термин эректильная дисфункция, при этом термин “импотенция” уже не столь актуален. Не совсем точное описание состояния и широкое распространение слова в быту привели к его “дискредитации” как медицинского термина. Нарушение эректильной функции у мужчин репродуктивного возраста встречается нередко, но данная проблема изучена недостаточно. На это есть несколько причин: во-первых, нежелание мужчин озвучивать эту проблему, во-вторых, однобокость рассмотрения данной проблемы врачами, в действительности требуется комплексный подход к диагностике и лечению эректильной дисфункции. Лечение данного нарушения в настоящее время
в основном направлено на следствие, а не на причину. В России нет андрологичесой службы как таковой, проблемой мужского здоровья практически не занимаются. Сегодня не вызывает сомнений, что возникновение эректильной дисфункции связано с целым рядом причин, каждая из которых по отдельности и/или в сочетании с другими может приводить к неприятным последствиям. Важно отметить, что в большинстве случаев эректильная дисфункция является следствием воздействия нескольких причин. Некоторые исследователи считают, что 80% всех случаев эректильной дисфункции обусловлены воздействием сахарного диабета, гипертонической болезни и курения. Нередко на эти причины наслаиваются психологические проблемы. Именно поэтому выяснение конкретной причины эректильной дисфункции должно проводиться квалифицированным и опытным специалистом,
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
98
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
Таблица 1. Уровни гонадотропных гормонов, пролактина, половых гормонов при некоторых эндокринных и урологических заболеваниях
не замыкающемся на проблемах исключительно собственной специальности. В своем исследовании мы попытались охватить широкий спектр эндокринных и урологических заболеваний и проследить их связь с нарушением эректильной функции у обследованных пациентов. Целью исследования было выявление нарушений метаболизма тестостерона и других гормонов, которые могли бы привести к половой дисфункции у исследуемых больных. При этом в исследование включались изначально здоровые мужчины, нарушения эректильной функции у которых развивались в течение жизни. Были обследованы 80 пациентов в возрасте от 18 до 50 лет с хроническим простатитом, аденомой простаты, ожирением, сахарным диабетом. Исследовались уровни лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, пролактина, общего тестостерона, эстрадиола, дигидротестостерона. Полученные данные представлены в таблице 1 В результате проведенных исследований мы получили следующие данные: при аденоме предстательной железы у обследуемых мужчин продукция гонадотропных гормонов гипофиза и пролактина не нарушена. Уровень общего тестостерона у большинства больных находился в пределах нормальных значений, а у 30% — ниже нормальных показателей. При этом содержание дигидротестостерона не снижалось, напротив, у части пациентов (15%) показатели дигидротестостерона были ближе к верхней границе нормы. Уровень эстрадиола в 5% случаев был выше нормы, а у 35% — ближе к верхней границе нормы. Следовательно, при аденоме предстательной железы отмечается повышенная активность метаболических превращений тестостерона как в дигидротестостерон (что ведет к росту объема предстательной железы), так и в эстрадиол. При хроническом простатите у обследуемых мужчин продукция гонадотропных гормонов гипофиза не была нарушена. Содержание пролактина также находилось в пределах нормы, но у части обследуемых мужчин (20%) пролактин был ближе к верхней границе нормы. Уровень общего тестостерона у 35% исследуемых был ниже нормальных значений. Концентрация дигидротестостерона наблюдалась ближе к нижней границе нормы у 70% пациентов. Содержание эстрадиола в 20% случаев было ближе к верхней границе нормы. Таким образом, выявляется роль относительной гиперпролактинемии с соответствующим снижением образования дигидротестостерона из
тестостерона и преобладанием эстрадиола у больных с хроническим простатитом. При ожирении у части обследуемых мужчин (10%) отмечалось снижение уровня лютеинизирующего гормона, еще у 20% — тенденция к его снижению. Показатели общего тестостерона у 20% пациентов с ожирением находились ближе к нижней границе нормы. Уровень эстрадиола у 20% обследуемых данной группы приближался к верхней границе нормы. Полученные данные свидетельствуют об относительной гиперэстрогенемии при ожирении ввиду активного образования эстрадиола из тестостерона в жировой ткани. При сахарном диабете 2 типа у части обследуемых мужчин (40%) уровень лютеинизирующего гормона находился в пределах нормальных показателей, у 30% — на верхней границе нормы, а у 30% отмечено его снижение. Уровень фолликулостимулирующего гормона у всех обследуемых был в пределах нормальных значений. У 35% мужчин с сахарным диабетом 2 типа отмечалось снижение уровня общего тестостерона ниже нормальных показателей, еще у 55% показатели общего тестостерона находились на нижней границе нормы, и только у 10% обследуемых его концентрация была нормальной. У 30% пациентов этой группы уровень эстрадиола был выше нормальных значений. Содержание дигидротестостерона у всех мужчин было в пределах нормы, но отмечалась тенденция к его снижению до нижней границы нормы у 60% пациентов данной группы. Можно предположить, что при сахарном диабете 2 типа метаболизм тестостерона направлен в сторону реакции ароматизации с образованием эстрадиола, а активность 5альфа-редуктазы снижена, что ведет к относительному дефициту дигидротестостерона. Таким образом, к решению проблем нарушения половой функции у мужчин следует подходить комплексно, необходимо направить лечение не только на следствие, а прежде всего на устранение причины, приведшей к развитию эректильной дисфункции. ЛИТЕРАТУРА 1. Долгов В.В., Луговская С.А., Фанченко Н.Д., Миронова И.И. и др. Лабораторная диагностика мужского бесплодия. — М.; Тверь: Триада, 2006. — 145 с. 2. Кульчавеня Е.В., Неймарк А.И. Простатит. Диагностика и лечение: руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 256 с. 3. Авдошин В.П., Асламазов Э.А., Горюнов В.Г. и др. Руководство по урологии: в 3-х т. / Под ред. акад. РАМН Н.А.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г. Лопаткина. — М.: Медицина, 1998. — Т. 1. — 304 с. 4. Филип М. Ханно, Брюс Малкович С., Алан Дж. Вейн. Руководство по клинической урологии. — М.: Медицинское информационное агентство, 2006. — 544 с. 5. Урология. Национальное руководство. — СПб.: ГЭОТАРМедиа, 2009. — 1024 с. 6. Урология. — СПб.: Академия, 2005. — 448 с. 7. Мирошников В.М. Урология. — М.: Феникс, 2006. — 272 с. 8. Андрология / Под ред. Э. Нишлага, Г.М. Бере. — М.: МИА, 2005. — 551 с. 9. Калинченко С.Ю.Практическая андрология. — 2009. 10. Гончаров Н.П., Кация Г.В., Калинченко С.Ю. и др. Проблемы эндокринологии. — 2001. — Т. 47, № 4. — C. 23-26. 11. Капто А.А., Виноградов И.В., Дендеберов Е.С., Амирханян Г.М. Руководство по клинической андрологии. — Медпрактика-М, 2008. — 272 с.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
99
12. Сагалов А.В. Амбулаторно-поликлиническая андрология. — 2002. 13. Хеффнер Л. Половая система в норме и патологии. — М.; ГЕОТАР-Медиа, 2003. 14. Эндокринология / Нац. рук. под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко; АСМОК, Рос. ассоц. эндокринологов. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 1072 с. 15. Каменский А.А., Маслова М.В., Граф А.В. Гормоны правят миром. Популярная эндокринология. — СПб.: АСТПресс Книга, 2010. — 192 с. 16. Молекулярная эндокринология. Фундаментальные исследования и их отражение в клинике / Под редакцией Брюса Д. Вайнтрауба. — СПб.: Медицина, 2003. — 512 с. 17. Генри М. Кроненберг, Шломо Мелмед, Кеннет С. Полонски, П. Рид Ла. Репродуктивная эндокринология. — М.: Рид Элсивер, 2011. — 116 с. 18. Мельниченко Г.А. Гиперпролактинемия у женщин и мужчин. — 2007. 19. Улумбеков Э.Г. Эндокринология и метаболизм. — 2005.
УВАЖАЕМЫЕ АВТОРЫ! Перед тем как отправить статью в редакцию журнала «Практическая медицина», проверьте: n Направляете ли Вы отсканированное рекомендательное письмо учреждения, заверенное ответственным лицом (проректор, зав. кафедрой, научный руководитель). n Текст статьи должен быть в формате .doc, но не .docx. n Резюме 8-10 строк на русском и английском языках должно отражать полученные результаты, но не актуальность проблемы. n Рисунки должны быть черно-белыми, цифры и текст на рисунках не менее 12-го кегля, в таблицах не должны дублироваться данные, приводимые в тексте статьи. n Цитирование литературных источников в статье и оформление списка литературы должно соответствовать требованиям редакции: список литературы составляется в порядке цитирования источников, но не по алфавиту.
Журнал «Практическая медицина» включен Президиумом ВАК в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
100
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
Б.Ю. ПАШАЕВ, Г.Р. ВАГАПОВА, Д.В. БОЧКАРЕВ, В.И. ДАНИЛОВ, А.Г. АЛЕКСЕЕВ, А.Г. ГУБАЕВА, Ф.А. НАСЫБУЛЛИНА Межрегиональный клинико-диагностический центр, г. Казань Казанский государственный медицинский университет Казанская государственная медицинская академия
УДК 616.432-006.55-089(470.41)
Трансназальная хирургия аденом гипофиза в Республике Татарстан
|
Пашаев Бахтияр Юсуфович врач-нейрохирург отделения нейрохирургии 420141, г. Казань, ул. Алтан, д. 72, кв. 11, тел. 8-917-280-55-27, e-mail: bpashaev@gmail.com
В статье представлены этапы внедрения трансназальной хирургии аденом гипофиза в Республике Татарстан. Описан опыт хирургического лечения 202 пациентов с применением методик трансназальных вмешательств. Проанализированы результаты лечения с указанием объема резекции опухолей и послеоперационных осложнений. Сделан вывод о большей эффективности эндоназальной эндоскопической методики с использованием безрамной нейронавигации. Ключевые слова: трансназальная хирургия, эндоназальное эндоскопическое удаление аденом гипофиза, назоликворея.
B.J. PASHAEV, G.R. VAGAPOVA, D.V. BOCHKAREV, V.I. DANILOV, A.G. ALEKSEEV, A.G. GUBAEVA, F.A. NASYBULLINA Interregional Clinical Diagnostic Center, Kazan Kazan State Medical University Kazan State Medical Academy
Transnasal surgery of pituitary adenomas in the Republic of Tatarstan An author describes introduction’s stages of endonasal pituitary surgery in Tatarstan Republic based on series of 202 cases. Two methods of transnasal surgery – microsurgical and endoscopic were adopted. The results of surgical treatment based on resection volume and postoperative complications are presented. Authors came to conclusion that endonasal endoscopic method with frameless neuronavigation is more effective and preferable. Keywords: pituitary, endoscopic endonasal method, frameless neuronavigation.
На протяжении десятилетий в Республике Татарстан хирургические пособия пациентам с аденомами гипофиза выполнялись транскраниальным доступом. Как правило, это были пациенты с большими опухолями, имевшие к моменту вмешательства значимый эндокринный и неврологический дефицит. Пациенты с микроаденомами и небольшими аденомами либо направлялись на лечение в Федеральный центр, либо оставались недиагностированными. В 2007 году в нейрохирургической клинике Межрегионального клинико-диагностического центра министерства здравоохранения Республики Татарстан внедрена методика трансназального транссфеноидального микрохирургического удаления аденом гипофиза (хирурги Б.Ю. Пашаев, Д.В. Бочкарев). Внедряя методику, авторы понимали, что к этому времени в мире получила широкое распространение
эндоназальная эндоскопическая хирургия хиазмальноселлярной области. Вместе с тем необходимость освоить именно трансназальный микрохирургический доступ при удалении аденом гипофиза была продиктована насущной необходимостью и актуальностью метода. Несмотря на недостатки микрохирургического метода, и, в первую очередь, ограниченность обзора в операционной ране, он дает возможность выполнять манипуляции между критически важными анатомическими образованиями при отсутствии травмы нейро-васкулярных структур. Наличие подготовленных специалистов эндокринологов, офтальмологов, анестезиологов-реаниматологов, морфологов и хирургов определило возможность оказания помощи этим пациентам на системной основе. После прохождения тематической стажировки в Германии в 2009 году внедрена методика эндоназального
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г. эндоскопического удаления аденом гипофиза (хирурги Б.Ю. Пашаев, Д.В. Бочкарев). По аналогии с микрохирургическим трансназальным удалением, пособие выполнялось в условиях рентген-навигации под контролем электронно-оптического преобразователя (ЭОП). Использование эндоскопической техники позволило оценить все ее преимущества по сравнению с трансназальной микрохирургией. И, в первую очередь, это расширенный обзор операционного поля, визуальный контроль манипуляций в ране. С 2010 года после стажировок в медицинской школе Питтсбурга (США) произведена замена интраоперационной рентген-навигации под контролем ЭОП на безрамную компьютерную нейронавигацию. Параллельно с этим освоены расширенные доступы к основанию черепа при аденомах гипофиза с распространением на площадку клиновидной кости. Кроме того, результатом стажировок в Питтсбурге явилось внедрение метода реконструкции дефектов основания черепа с использованием васкуляризованных лоскутов слизистой оболочки носовой перегородки и перикраниального лоскута. Эндоскопические вмешательства выполняются с использованием телескопов с углом обзора 0º, 30º и 70º. Для контроля кровотечения на всех этапах вмешательства используется монополярная и биполярная коагуляция в сочетании с современными гемостатическими материалами и клеевыми компизициями. Система безрамной нейронавигации повышает безопасность при первичных вмешательствах, особенно при невыраженных анатомических ориентирах в полости основной пазухи. При повторных вмешательствах, а также при манипуляциях в проекции кавернозного синуса использование безрамной нейронавигации, по нашему мнению, абсолютно необходимо. В настоящее время в клинике трансназальные микрохирургические вмешательства стали единичными. Материал и методы В нейрохирургической клинике Межрегионального клиникодиагностического центра МЗ Республики Татарстан с февраля 2007 года по июль 2012 года различными трансназальными методами оперированы 202 пациента по поводу аденом гипофиза в возрасте от 18 до 71 года. Трансназальных микрохирургических вмешательств было выполнено - 98, эндоназальных эндоскопических вмешательств - 104. По размеру аденомы распределялись следующим образом: микроаденома (до 15 мм) – 40 (19,8%), небольшая аденома (16-25 мм) – 71 (35,14%), средняя аденома (26-35 мм) – 58 (28,7%), большая аденома (36-59 мм) – 33 (16,3%). Эндоселлярный рост опухоли наблюдался у 36 (17,8%) пациентов, преимущественно супраселлярный рост – у 125 (61,8%), инфраселлярное распространение имели 19 (9,4%) человек, латероселлярное распространение отмечено в 22 (10,9%) наблюдениях. По гормональной активности аденомы гипофиза делились на: гормонально неактивные – 112(55,4%), СТГ-секретирующие - 62 (30,7%), ПРЛ – секретирующие – 19 (9,4%), кортикотропиномы – 9 (4,45%). Результаты и их обсуждение Проведена оценка динамики хиазмального синдрома, глазодвигательных нарушений, эндокринной дисфункции и радикальности удаления опухолей. До оперативного лечения хиазмальный синдром присутствовал у 97 пациентов. В послеоперационном периоде улучшение отмечено у 77 (79,4%) человек, без перемен 15 (15,5%) наблюдений, ухудшение зафиксировано у 5 (5,15%) пациентов. Расстройства глазодвижений в дооперационном периоде имели 6 пациентов. После хирургического лечения нарастание расстройств глазодвижений отмечено в 2 (33,3%)
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
101
наблюдениях, а регресс – в 4 (66,6%). Эндокринные нарушения в виде гиперсекреции тропных гормонов аденогипофиза в дооперационном периоде выявлены у 88 пациентов. В послеоперационном периоде нормализация секреции отмечена в 58 (66%) наблюдениях, отсутствие ремиссии или неполная ремиссия после операции зафиксирована у 30 (34%) пациентов. Пациентов с гиперсекрецией СТГ – 20 человек (33% от всех пациентов, прооперированных по поводу акромегалии); с гиперсекрецией ПРЛ – 8 (42,1% от всех оперированных пролактином), с гиперсекрецией АКТГ – 2 (22% от всех оперированных кортикотропином). Необходимо отметить, что низкий процент ремиссии соматотропином и пролактином обусловлен невозможностью их радикального удаления в связи с исходным большим размером аденом и их инвазией в кавернозные пазухи, что было следствием поздней диагностики на стадии появления неврологических нарушений и гипопитуитаризма. В зависимости от степени радикальности удаления опухоли больные распределились на три группы: радикальное удаление констатировано в 112 (55,4%) случаях, субтотальное удаление – в 52 (25,7%), частичное удаление – 38 (18,9%). Послеоперационные осложнения разделены на хирургические и эндокринологические. Среди эндокринологических осложнений отмечены: несахарный диабет – 22 (10,9%) наблюдения, вторичный гипотиреоз – 32 (15,8%), вторичная надпочечниковая недостаточность – 18 (8,9%), гипогонадотропный гипогонадизм – 26 (13%), пангипопитуитаризм – 15 (7%), мозговой соль-теряющий синдром – 1 (0,5%). Необходимо отметить, что приведенные цифры включают в себя эндокринологические нарушения, диагностированные в дооперационном периоде. Перед операцией эндокринологические нарушения, связанные со снижением секреции тропных гормонов гипофиза, были констатированы у 39 (19,3%) больных. Структура хирургических осложнений была следущая: послеоперационная назоликворея у 6 (2,9%) пациентов, менингит – у 2 (0,99%), повреждение ВСА – у 1 (0,5%), ухудшение зрительных функций – у 5 (2,47%), появление/ нарастание глазодвигательных расстройств – у 2 (0,99%), эпистаксис – у 4 (1,98%), кровоизлияния в гипоталамическую область – у 6 (2,9%). В двух наблюдениях был летальный исход. Послеоперационная летальность составила – 0,99%. В одном наблюдении произошло нетравматическое массивное субарахноидальное кровоизлияние вследствие разрыва недиагностированной аневризмы сосудов головного мозга. Во втором наблюдении летальный исход был обусловлен некоррегируемым грубым диэнцефальным синдромом. В обоих случаях у пациентов были большие аденомы гипофиза. Внедрение трансназальной хирургии аденом гипофиза позволяет оказывать медицинскую помощь пациентам Республики Татарстан на современном уровне. Поэтапное внедрение различных методик позволило максимально использовать преимущества каждой из них, накопить собственный опыт, сопоставимый с таковым в ведущих Российских и зарубежных клиниках. При микрохирургическом удалении аденом гипофиза хирург осуществляет манипуляции в ране в условиях трехмерного изображения. Бесспорные недостатки метода — ограниченный угол обзора, а так же ограниченность манипуляций хирурга за счет использования носового ранорасширителя. Эндоскопическая методика лишена этих недостатков. Кроме того, использование оптики от 0º до 70º делает обзор раны максимальным, что практически исключает манипуляции «вслепую». При эндоскопических вмешательствах появляется возможность работать в ране
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
102
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
и хирургу и ассистенту – хирургия в четыре руки. Однако подобное взаимодействие требует определенных навыков совместной работы. В условиях улучшенного обзора в операционной ране при эндоскопических пособиях становится возможным более радикальное удаление опухолей, точная идентификация источника ликвореи и выполнение пластики ликворных фистул. Использование васкуляризированных лоскутов слизистой оболочки носовой перегородки (HB-flap) позволяет снизить частоту развития послеоперационной назоликвореи. Использование безрамной нейронавигации повышает надежность и безопасность вмешательств. Заключение Трансназальная транссфеноидальная хирургия — современный и эффективный метод лечения больных с аденомами гипофиза. Эндоскопические вмешательства являются в большинстве случаев методом выбора в хирургии аденом гипофиза. Однако, эндоскоп — это лишь инструмент, улучшающий обзор и освещенность раны. Овладение методикой эндоскопических вмешательств требует специальной подготовки, знаний топографии вентральной поверхности основания черепа, отработки навыков в лабораторных условиях, слаженной работы хирурга и ассистента.
ЛИТЕРАТУРА 1. Аденомы гипофиза: клиника, диагностика, лечение / Под ред. проф. Б.А. Кадашева. — М., 2007. 2. Henry W.S. Schroeder, Matthias Nehlsen. Value of highdefinition imaging in neuroendoscopy // Neurosurgery Rev. — 2009. — Vol. 32. — P. 303-308. 3. Hadad G., Bassagasteguy L., Carrau R.L., Mataza J.C., Kassam A., Snyderman C.H., Mintz A. A novel reconstructive technique after endoscopic expanded endonasal approaches: vascular pedicle nasoseptal flap // Laryngoscope. — 2006. — Vol. 116, № 10. — P. 1882-6.
‘9 (65) декабрь 2012 г. 4. Carrau R.L., Kassam A.B., Snyderman C.H., Duvvuri U., Mintz A.H., Gardner P. Endoscopic transnasal anterior skull base resection for the treatment of sinonasal malignancies. Operative Techniques in Otolaryngology. — 2006. — Vol. 17. — P. 102-10. 5. Snyderman C.H., Kassam A.B., Carrau R., Mintz A. Endoscopic approaches to the petrous apex. Operative Techniques in Otolaryngology. — 2006. — Vol. 17. — P. 168-73. 6. Zimmer L.A., Carrau R.L., Snyderman C.H., Kassam A.B. Endoscopic management of neoplasms of the nose and paranasal sinuses // Bailey B.J., Johnson J.T. (eds). Head & Neck Surgery-Otolaryngology, 4th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2006. — P. 447-457. 7. Prevedello D.M., Thomas A., Gardner P., Snyderman C.H., Carrau R.L., Mintz A., Kassam A.B. Endoscopic endonasal resection of a synchronous pituitary adenoma and tuberculum sellae meningioma: technical case report // Neurosurgery. — 2007. — Vol. 60, № 2. 8. Snyderman C., Kassam A., Carrau R., Mintz A.H., Gardner P., Prevedello D.M. Acquisition of surgical skills for endonasal skull base surgery: a training program // Laryngoscope. — 2007. — Vol. 117, № 4. — P. 699-705. 9. Prevedello D.M., Kassam A.B., Snyderman C., Gardner P., Mintz A., Carrau R. Endoscopic endonasal surgery of the skull base: the expanded approaches // Otorinolaringol. — 2007. — Vol. 57, № 4. — P. 189-200. 9. Kassam A.B., Mintz A.H., Snyderman C.H., Gardner P.A., Carrau R.L., Maroon J.C. Expanded endonasal approach to the sella and anterior skull base // Badie B (ed): Neurosurgical Operative Atlas, 2nd Edition. — Thieme, New York, 2007.— P. 2130. 10. Carrau R.L., Snyderman C.H., Kassam A. Complications of endoscopic endonasal skull base surgery // Anand VK and Schwartz TH (eds): Practical Endoscopic Skull Base Surgery. — Plural Publishing, San Diego, 2007. 11. Gardner P.A., Kassam A.B., Rothfus W.E., Snyderman C.H., Carrau R.L. Preoperative and intraoperative imaging for endoscopic endonasal approaches to the skull base // Otolaryngol. Clin. N. Am. — 2008. — Vol. 41, № 1. — P. 215-30.
новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Грипп и ОРВИ во время беременности увеличивают риск аутизма ребенка «Во время беременности женщине следует особенно тщательно следить за состоянием своего здоровья, поскольку даже самые обычные грипп и простуда, подхваченные ею в этот период, могут оказать самое пагубное воздействие на здоровье ребенка», – отмечается в новом исследовании датских ученых. В рамках шестилетнего анализа было установлено, что простудная инфекция у беременных женщин существенно повышает вероятность рождения ими ребенка с аутизмом. Исследование включало 97000 детей в возрасте от 8 до 14 лет, родившихся в период между 1997 и 2003 гг. на территории Дании. Из их числа только один процент (976 детей) имели аутизм. Согласно проведенному анализу потенциальных факторов риска исследователи заключили, что раздражение дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей и половые инфекции, а также применение антибиотиков у матери во время беременности в тестовой группе не приводило к росту риска развития аутизма. Вместе с тем дети, матери которых во время беременности переболели вирусом гриппа, в среднем имели в два раза больший риск развития аутизма. Примерно аналогичная ситуация наблюдается и по простуде. При этом установлено, что тяжесть последствий зависит от того, в какой именно момент беременности женщина подхватывает грипп. Так, в частности, если женщина переносит грипп или простуду в период между седьмым днем беременности вплоть до 32 недели, то риск возникновения у ребенка при рождении аутического расстройства возрастает более чем в три раза. После 32 недели беременности этот риск несколько снижается, и грипп в целом становится менее опасным для здоровья еще не рожденного малыша. Широко известно, что беременные женщины имеют ослабленную иммунную систему в течение девяти месяцев беременности, в связи с чем им необходимо в большей степени беречься. Источник: Medlinks.ru
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
103
УДК 616.447-008.61-089.193.4 Д.С. АЛАЕВ, А.П. КАЛИНИН, И.В. КОТОВА, И.А. КАЗАНЦЕВА, А.Н. ГАДЗЫРА, Г.С. МОЛЧАНОВА, П.В. АСТАХОВ Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского
Повторные операции при первичном гиперпаратиреозе
|
Алаев Дмитрий Сергеевич аспирант кафедры хирургии 141730, Московская область, г. Лобня, ул. Калинина, д. 6, кв. 13, тел. 8-926-577-07-78, e-mail: alaev.d@mail.ru
Проведен анализ причин повторных операций при первичном гиперпаратиреозе (ПГПТ). Из 185 оперированных, у которых изучены отдаленные результаты, персистирующий первичный гиперпаратиреоз развился у 7, у 10 больных патологически измененные околощитовидные железы, являющиеся причиной ПГПТ, не были удалены. Повторные операции проведены у 9 больных. Причиной персистирующего гиперпаратиреоза являлся недостаточный объем операций при гиперплазии околощитовидных желез, причиной ПГПТ, который не был верифицирован при первой операции – ошибочное принятие за измененные околощитовидные железы жировой клетчатки или лимфоузлов. Ключевые слова: первичный гиперпаратиреоз, персистирующий, резидуальный гиперпаратиреоз.
D.S. ALAEV, A.P. KALININ, I.V. KOTOVA, I.A. KAZANTSEVА, A.G. GADZYRA, G.S. MOLCHANOVА, P.V. ASTAKHOV Moscow Regional Research Clinical Institute named after M.F. Vladimirsky
Reoperation at primary hyperparathyroidism The causes of reoperation for primary hyperparathyroidism (PHPT) were analised. Of the 185 operated persons, whose long-term results were studied, persistent primary hyperparathyroidism developed in 7, 10 - diseased parathyroid glands, which are the cause of PHPT were not deleted. Repeated operations were performed in 9 patients. The cause of persistent primary hyperparathyroidism was a lack of transaction volume at hyperplasia of parathyroid glands, the cause of PHPT that has not been verified by the first operation mistaken for modified parathyroid glands fat or lymph nodes. Keywords: primary hyperparathyroidism, persistent, residual, hyperparathyroidism
Отечественными и зарубежными хирургами накоплен большой клинический опыт хирургического лечения первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ). По данным J. Barbier et al. [1], хирургическое лечение было успешным в 92,7%, по мнению J. Salazar et al. — в 93%, [2]. Вместе с тем многие хирурги отмечают, что результаты хирургического лечения ПГПТ все же нельзя признать в полной мере удовлетворительными [3, 4]. Так, Д.Н. Нурманбетов [5] сообщил, что после операций по поводу ПГПТ положительный результат в отдаленные сроки был получен в 74%. Голохвастов Н.Н. [6], говоря о результатах хирургического лечения ПГПТ, выделяет две категории пациентов: к первой он отнес пациентов выздоровевших, с полной социальной и трудовой реабилитацией и тех, у кого только отмечено значительное улучшение состояния (исчезновение или уменьшение клинических проявлений ПГПТ), нормализация показателей фосфорно-кальциевого обмена,
положительная динамика изменений в костях, прекращение камнеобразования в почках (при сохраняющихся последствиях выраженного системного поражения). Ко второй категории отнесены больные, у которых развился персистирующий или рецидивный ПГПТ. Особо выделены летальные исходы. Функция патологически неизмененных оставшихся околощитовидных желез (ОЩЖ), как правило, восстанавливается в течение первого года [7]. Уровень Са в крови снижается до нормы в течение первых 1-3 дней после операции, в дальнейшем возможно его снижение до нижней границы нормы. Такое снижение может сохраняться в течение нескольких месяцев или в течение всей жизни. На протяжении первых месяцев после операции (иногда до 8-12 месяцев) в 40-60% может наблюдаться транзиторное повышение уровня ПТГ. Как правило, его уровень не превышает 80-100 пг/мл. Сказанное связано с повышенным
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
104
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
порогом чувствительности кальциевых рецепторов, «воспринимающих» уровень Са как сниженный. Другой причиной, вероятнее всего, может быть синдром «голодных костей», который способствует сохранению истиной гипокальциемии благодаря ускоренным процессам минерализации и интенсивному поглощению кальция из крови костным матриксом [7]. При оценке результатов хирургического лечения ПГПТ анализируют показатели уровней Са, ПТГ в сыворотке крови после операции в сравнении с имевшимися показателями до операции. Одним из основных критериев успеха является нормализация уровня кальция, как общего (Са общ.), так и ионизированного (Са++). Современные технологии позволяют оценить динамику уровня кальция в сыворотке крови еще во время операции, что позволяет объективно судить о ее радикальности [8]. В течение первых 30 минут после операции снижение уровня ПТГ более чем на 50% отмечается у подавляющего числа пациентов [9, 10]. R. Venkat et al. [11] изучили отдаленные результаты хирургического лечения ПГПТ у 200 пациентов и отметили стойкий положительный эффект в 97%. Хорошие результаты хирургического лечения они связывают с точностью дооперационной визуализации при помощи Tc-99m sestamibi и определением уровня ПТГ во время операции. По данным уровня кальция сыворотки крови, различают: нормокальциемию, транзиторную (симптоматическую или бессимптомную) гипокальциемию, перманентную гипокальциемию (корректируется приемом препаратов кальция или витамина Д), персистирующую, рецидивную [5, 6]. Неудовлетворительный результат характеризуется сохранением гиперкальциемии после операции. Сохраняющуюся гиперкальциемию в послеоперационном периоде или появившуюся в первые шесть месяцев после операции следует расценивать как персистирование ПГПТ, а гиперкальциемию, появившуюся через шесть месяцев или позднее, как рецидив ПГПТ [12, 13]. Цель исследования: анализ причин повторных операций при ПГПТ. Материал и методы Проанализированы результаты хирургического лечения ПГПТ у 185 оперированных (операции производились в 2000-2010 гг.). У 110 при гистологическом исследовании верифицированы паратиреоаденомы, у 57 – гиперплазия ОЩЖ, у 8 – рак ОЩЖ. У 10 ПГПТ гистологически не верифицирован. Возраст оперированных — от 14 до 72 лет, возраст большинства оперированных превышал 50 лет. Проводились определение уровней общего и Са++, ПТГ крови, ультразвуковое исследование (УЗИ), сцинтиграфия ОЩЖ с 99mTc-sestamibi (технитрил) или однофотонно-эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), рентгено-компьютерная томография (РКТ) шеи и средостения. Результаты Из 185 оперированных хороший результат хирургического лечения, характеризующийся стойким нормальным уровнем Са общ. (норма — 2,0-2,4 ммоль/л) и ПТГ (норма — 4-62 пг/ мл), верифицирован у 168 (91%). Неудовлетворительный результат имел место у 17 (9%); 7 из 17 оперированы повторно, 10 находятся на амбулаторном наблюдении в связи с персистирующим ПГПТ или сохранившимся («резидуальным») ПГПТ, обусловленным неудаленными во время операции патологически измененными ОЩЖ. Персистирующий ПГПТ верифицирован у 7, у всех он был обусловлен недостаточным объемом операции при
‘9 (65) декабрь 2012 г. гиперплазии (или аденоматозной гиперплазии) ОЩЖ. В 10 наблюдениях при первой операции патологически измененные ОЩЖ не были удалены, что подтверждено при гистологическом исследовании. Из них две пациентки оперированы повторно. При повторной операции удалены 3 гиперплазированные ОЩЖ, что подтверждено гистологическим исследованием. Это свидетельствует о том, что при гиперплазии ОЩЖ РФП распределяется неравномерно и практически преимущественно не накапливается ни в одной из гиперплазированных ОЩЖ. При УЗИ как перед первой, так и перед второй операцией гиперплазированные ОЩЖ не визуализировались (ложноотрицательный результат). Провести «частичную» топическую диагностику позволила РКТ, при которой визуализирована одна гиперплазированная типично расположенная ОЩЖ. По поводу наблюдений ПГПТ, при которых при первой операции за измененную ОЩЖ были ошибочно приняты жировая клетчатка, лимфоузлы или не измененные ОЩЖ, на амбулаторном наблюдении находятся еще 5 пациенток. Они были оперированы по поводу предполагаемого малосимптомного ПГПТ. Заключение Причиной персистирования ПГПТ является неадекватный объем операции при гиперплазии ОЩЖ. Наиболее частая причина ПГПТ, при котором аденому или гиперплазию ОЩЖ не удалось верифицировать во время первой операции, ошибочно принятые за гиперплазированные ОЩЖ или паратиреоаденому лимфоузлы, жировая клетчатка. Основной принцип выполнения операции заключается в обязательной ревизии всех ОЩЖ, независимо от данных дооперационных визуализирующих исследований. Если в местах типичного расположения ОЩЖ не обнаружены или найдены только одна или две визуально неизмененные железы, должна предприниматься попытка ревизии переднего средостения без рассечения грудины. Стернотомию при первой операции следует производить лишь тогда, когда по данным радиоизотопной сцинтиграфии, РКТ или МРТ в средостении выявлены образования, подозрительные на паратиреоаденому. Если они не выявлялись, от стернотомии следует воздержаться. В таких наблюдениях при необходимости она проводится «вторым этапом», после того как будет подтверждено персистирование ПГПТ или верифицирован резидуальный ПГПТ, после того как будет проведен комплекс дополнительных исследований, которые помогут уточнить локализацию патологически измененных ОЩЖ. При стернотомии, во избежание последующего персистирования, необходимо производить тимэктомию, так как в тимус может быть эктопирована не одна ОЩЖ, а несколько. Особая сложность интраоперационной дифферен циальной диагностики морфологических форм ПГПТ заключается в том, что при паратиреоаденоме другие ОЩЖ гипоплазируются не в равной степени, а при первичной паратиреоидной гиперплазии они гиперплазируются не синхронно (некоторые из них могут быть нормальных размеров). Накопленный в разных странах опыт в хирургии гиперпаратиреоза убедительно указывает на необходимость биопсии кажущейся не увеличенной ОЩЖ на той же стороне, где выявлено образование макроскопически очень похожее на паратиреоаденому, или на противоположной стороне. Наблюдения парных паратиреоаденом являются либо ошибочными, либо они казуистически редки.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г. ЛИТЕРАТУРА 1. Barbier J., Kraimps J.L., Denizoi A. Hyperparathyroidisme primaire: resultates d'une etude multicentrique francaise // Bull. Acad. Natl. Med. — 1992. — Vol. 176, № 7. — P. 1033-1047. 2. Salazar J., Dembrow V., Egozi I.A review of 265 cases of parathyroid explorations //Amer. Surgeon. — 1986. — Vol. 52, № 3. — P. 174-176. 3. Adami S., Marcocci C., Gatti D. Epidemiology of primary hyperparathyroidism in Europe // Journal of Bone and Mineral Research. — 2002. — Vol. 17, № 2. — Р. 18-23. 4. Brennan M.F., Brown E.M., Spiegel A.M. et al. Autotransplantation of cryopreserved parathyroid tissue in man // Ann. Surg. — 1979. — Vol. 189. — P. 139. 5. Нурманбетов Д.Н. Клинические проявления первичного гиперпаратиреоза // Здравоохр. Киргизии. — 1986. — № 5. — С. 55-58. 6. Голохвастов Н.Н. Первичный гиперпаратиреоз. Патогенез, диагностика и хирургическое лечение: автореф. Валдина Е.А. Заболевания щитовидной железы. — СПб., 2001. — 397 с. 7. Черенько С.М. Первичный гиперпаратиреоз: основы патогенеза, диагностики и хирургического лечения. — Киев, 2011. — 135 с.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
105
8. Grossman R.F., Jossart G.H. Hypercalcemic crisis // Textbook of endocrine surgery / Ed. O.H. Clark, Q.-Y Duh. — Phyladelphia: W.B. Saunders Company, 1997. — Vol. 44. — P. 432-438. 9. Obara T. Diagnosis and treatment of primary hyperparathyroidism // Nippon. Naibunpi. Gakkai. Zasshi. — 1992. — Vol. 68, № 11. — P. 1167-1176. 10. Hyperparathyroidie induced by lithium. Un nouveau cais /N.Pieri-Balandraud, P.Hugueny, J.F.Henry et al. // Rev. Med. Imterne. — 2001. — Vol. 22, № 5. — P. 460-464. 11. Venkat R., Kouniavsky G. et. al. Long-Term Outcome in Patients with Primery hyperparathyroidism whoundewent minimally invasive parathyroidectomy // World O Surg. — 2012. — Vol. 36, № 1. — P. 55-60. 12. Lilenfeld Toal H., Bach D., Hesse A., Franck H. Parathyroid hormone is normal in renal stone patients with idiopathic hypercalciuria and high fasting urinary calcium // Urol. Res. — 1988. — Vol. 10, № 4. — P. 205-207. 13. Miller D.L., Doppman J.L., Krudy A.G. et al. Localisation of adenomas in patients who have undergone surgery // Radiology. — 1987. — Vol. 162. — P. 133-141.
новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Аборты оказались более опасными, чем предполагалось «Чем больше абортов делает женщина до рождения своего первого ребенка, тем больше возрастает вероятность того, что она родит его преждевременно», — отмечается в новом исследовании финских ученых. Медики собрали группу из 300 858 пациенток, родивших своего первого ребенка в период между 1996 и 2008 годами. Исследование продемонстрировало, что женщины имеют в три раза больший риск родить недоношенного ребенка, до 28 недель, в том случае, если прежде они подверглись трем и более абортам. Традиционно считается, что при преждевременных родах ребенок обладает более низким иммунитетом, меньшим весом, более подвержен инфекциям, переохлаждению, неврологическим расстройствам и имеет больше шансов умереть до наступления возраста одного года. Исследователи подсчитали, что в группе матерей, никогда не делавших аборты, рождается три младенца возрастом до 28 недель на каждую 1000 женщин. При одном аборте этот показатель возрастает до четырех младенцев раннего возраста на 1000 матерей. При двух абортах речь идет уже о шести младенцах, а при трех и более их число возрастает до 11. Статистика по многим развитым странам демонстрирует, что количество абортов в последние годы растет, и вместе с ними растет и количество детей, рождающихся с осложнениями. «Аборты, даже при сегодняшнем уровне развития медицины, остаются серьезным риском для здоровья, как самой матери, так и ее детей. Женщина должна понимать, что решившись на аборт один раз, она может навсегда потерять возможность родить здорового ребенка. И это не будет зависеть ни от каких факторов: мастерства врача или генетических особенностей. Это как «русская рулетка»: у кого-то не будет никаких последствий, в то время как другим повезет меньше», — заключают авторы исследования. Источник: Medlinks.ru
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
106
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
С.Н. ПАМПУТИС, Ю.К. АЛЕКСАНДРОВ, Ю.Н. ПАТРУНОВ Ярославская государственная медицинская академия Дорожная клиническая больница, ст. Ярославль
УДК 616.447-008.61-07-089.87
Использование интерстициальной лазерной фотокоагуляции в лечении первичного гиперпаратиреоза
|
Пампутис Сергей Николаевич кандидат медицинских наук, доцент кафедры хирургических болезней педиатрического факультета 150035, г. Ярославль, ул. Ньютона, д. 40, кв. 9, тел. 8-902-334-55-59, e-mail: pamputis@yandex.ru
Наиболее частой причиной первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ) является аденома одной из околощитовидных желез (ОЩЖ). Совершенствование методов топической диагностики обусловило возможность использования малоинвазивных ультразвук-контролируемых методов его лечения. Приведены первые результаты лечения ПГПТ с использованием интерстициальной лазерной фотокоагуляции у 12 больных. Показано, что интерстициальная лазерная фотокоагуляция может являться альтернативным методом лечения ПГПТ. Ключевые слова: первичный гиперпаратиреоз, интерстициальная лазерная фотокоагуляция, малоинвазивные методы лечения.
S.N. PAMPUTIS, Y.K. ALEKSANDROV, Y.N. PATRUNOV Yaroslavl State Medical Academy Road clinical hospital, Yaroslavl
Use of interstitsial laser photocoagulation in treatment primary hyperparathyreosis The most frequent reason of primary hyperparathyreosis (PHPT) is adenoma of one of parathyroid glands (PTG). Improvement of methods of topical diagnostics caused possibility to use low-invasive ultrasound - controllable methods of its treatment. The first results of treatment of PHPT with use of interstitial laser photocoagulation at 12 patients are given. It is shown that interstitial laser photocoagulation can be an alternative method of treatment of PHPT. Keywords: рrimary hyperparathyreosis, interstitial laser photocoagulation, low-invasive treatment.
Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) считается одним из наиболее распространенных эндокринных заболеваний, при этом отмечается увеличение его частоты [1]. ПГПТ, по данным большинства авторов, встречается примерно с частотой 1х1000 человек. Причиной ПГПТ в 90% наблюдений является солитарная аденома околощитовидной железы (ОЩЖ) [2]. Традиционным методом лечения ПГПТ является удаление паратиреоаденомы, тотальная или субтотальная паратиреоидэктомия. В настоящее время, с развитием методов топической диагностики и точным дооперационным установлением локализации измененной ОЩЖ, появилась возможность использования малоинвазивных ультразвукконтролируемых методов его лечения. Но это касается, прежде всего, вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ): инъекции кальцийтриола (КТ) в гиперплазированные ОЩЖ, чрескожная инъекционная терапия этанолом (ЧИЭ). Недостатком инъекций КТ в гиперплазированные ОЩЖ является необходимость частых инъекций (до 9) и большой объем инъецируемого раствора до 200-300% объема железы [3]. Недостатками ЧИЭ
являются необходимость проведения большого количества инъекций [4, 5] и осложнения (кровотечение, паралич возвратного гортанного нерва вследствие распространения этанола, рубцевание окружающих тканей), частота которых увеличивается пропорционально числу инъекций [5, 6]. Одним из перспективных малоинвазивных методов лечения ПГПТ является интерстициальная лазерная фотокоагуляция (ИЛФ), измененных ОЩЖ (патент № 2392898). Цель исследования: оценка эффективности применения ИЛФ измененных ОЩЖ при ПГПТ, как альтернативы паратиреоидэктомии. Материалы и методы исследования Практическому применению ИЛФ предшествовало проведение морфологического исследования, направленного на изучение происходящих изменений в ткани измененной ОЩЖ после лазерного воздействия. Больной Т-ой, 70 лет, с диагнозом ПГПТ, аденома левой верхней ОЩЖ
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
107
Рисунок 1. Аденома левой верхней ОЩЖ: а) ультразвуковое изображение до ИЛФ; б) макропрепарат с видимой зоной вапоризации и карбонизации; в) микропрепарат: аденома ОЩЖ из главных светлых клеток; окраска гематоксилином и эозином, х100
а
(с ее добровольного согласия), была предпринята ИЛФ аденомы ОЩЖ размером 21 х 10 х 6 мм, выявленной при ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов шеи и подтвержденной тонкоигольной пункционной биопсией с определением уровня ПТГ в аспирационном материале (ТАПБ/ПТГ). На следующий день после сеанса ИЛФ больной была выполнена паратиреоидэктомия слева. Проведенное гистологическое заключение установило в удаленном образовании аденому ОЩЖ построенную из главных светлых клеток, в которой после лазерной деструкции произошли значительные морфологические изменения, имеющие четкую зональность повреждений (рис. 1). Кроме зоны разрушения ткани вследствие непосредственного воздействия лазерной энергии, отмечается и зона опосредованного повреждения, в которой выявлены изменения (нарушенные структурные и функциональные клеточные связи), приводящие к снижению, а в дальнейшем и прекращению функционирования измененной ОЩЖ (рис. 2). ИЛФ измененной ОЩЖ выполнена 12 пациентам с клинически и лабораторно доказанным ПГПТ (с их добровольного согласия), с помощью диодного медицинского лазера «Ламеда» со следующими параметрами: мощность излучения - 3,5 Вт, длительность импульса - 200 мс, интервал между импульсами - 10 мс и количеством импульсов – от 1575 до 2576. В качестве топической диагностики использованы УЗИ органов шеи и ТАПБ/ПТГ.
б
в
Результаты и обсуждение Все пациенты женского пола, в возрасте от 23 до 73 лет. Уровень паратиреоидного гормона (иПТГ) в крови составлял от 91 до 373 пг/мл (182,5±56 пг/мл), уровень ионизированного кальция (Са++) составлял от 1,09 до 1,43 ммоль/л (1,30±0,06 ммль/л). При УЗИ были визуализированы образования подозрительные на измененные ОЩЖ: в проекции верхнего полюса правой доли щитовидной железы (1), в проекции нижнего полюса правой доли (4), в проекции верхнего полюса левой доли (5) и в проекции нижнего полюса левой доли (2). Размер образований, подозрительных на измененные ОЩЖ по данным УЗИ составлял от 3×9×7 мм до 6×10×22 мм (6,25±1,03×8,41±0,4×13,5±2,2 мм). Для удобства сравнения высчитывался объем измененной ОЩЖ, который до ИЛФ составлял от 0,09 см3 до 0,66 см3 (0,32±0,12 см3). Все визуализируемые при УЗИ образования, подозрительные на измененные ОЩЖ, подвергнуты ТАПБ/ПТГ: уровень ПТГ составлял от 588,3 до 4929 пг/мл (2376±1,254 пг/мл). Эти цифры подтверждают, что все визуализированные образования являлись патологически измененными ОЩЖ. После подтверждения наличия измененной ОЩЖ пациентам амбулаторно выполнено 2 - 4 сеанса ИЛФ под ультразвуковой навигацией без обезболивания. Сеансы ИЛФ выполнялись с помощью диодного медицинского лазера «Ламеда». Из всех параметров настройки аппарата (мощность излучения (МИ), длительность
Рисунок 2. Зональность повреждения ткани аденомы ОЩЖ, подвергшейся локальному воздействию ИЛФ Зона неизмененной ткани аденомы ОЩЖ
Зона коагуляционного некроза (зона с частично сохранившимися участками ткани аденомы, но имеющие значительные повреждения)
Зона карбонизации (зона обугливания ткани)
Зона вапоризации (полость – полное отсутствие какой-либо ткани)
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
108
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
Рисунок 3. Динамика уровней иПТГ и Са++ в крови до и после лечения
импульса (ДИ), интервал между импульсами (ИИ), количество импульсов (КИ)) индивидуальным было только КИ (от 1575 до 2576), что зависело от размера (объема) измененной ОЩЖ: чем крупнее – тем больше количество импульсов, но чем больше КИ, тем более выражен болевой синдром. Повторные сеансы, как правило, были более болезненными, так как ткань измененной ОЩЖ обрабатывалась лазером вблизи капсулы. Длительность сеанса оценивали по КИ (1575-2576), по времени это оставляло 10-15 минут. После первого сеанса ИЛФ увеличивается объем измененной ОЩЖ (в результате отека), временно повышается уровень иПТГ. Поэтому для исключения подобной ситуации повторные сеансы выполнялись с минимальным промежутком: через 2-3 дня. Данный интервал обусловлен умеренно выраженным болевым синдромом в течение последующих после сеанса ИЛФ суток. Некоторые пациенты пользовались таблетированными анальгетиками, что было обусловлено разным порогом болевой чувствительности. Перед выполнением повторных сеансов ИЛФ оценивались с помощью УЗИ размеры (объем) измененной ОЩЖ и их кровоснабжение. Сеансы прекращали после уменьшения в размерах ОЩЖ и при отсутствии кровоснабжения. Количество сеансов зависело, прежде всего, от исходного объема измененной ОЩЖ: чем больше объем, тем больше сеансов. По два сеанса ИЛФ выполнено 5 пациентам. Объем ОЩЖ был в пределах 0,108 см3 – 0,38 см3 (ср. 0,29±0,05). Еще 5 выполнено по 3 сеанса, объем измененной ОЩЖ составлял 0,37 – 0,66 см3 (0,44±0,09). Количество сеансов зависело от расположения измененной ОЩЖ и визуализации питающего сосуда: если перед первым сеансом ИЛФ питающий сосуд не был визуализирован, то не было гарантий в полном выключении кровоснабжения ОЩЖ во время его проведения, что и требовало проведения повторных сеансов. Двум больным выполнено по 4 сеанса: объем измененной ОЩЖ у них составлял 0,09 см3 и 0,14 см3 соответственно. У них при незначительных размерах ОЩЖ было выполнено по 4 сеанса в связи с наличием возникшего болевого синдрома во время их проведения, с чем было связано уменьшение КИ за один сеанс ИЛФ. Поэтому необходимое общее КИ было достигнуто именно благодаря увеличению количества сеансов. Через месяц после последнего сеанса ИЛФ выполняли УЗИ, определяли уровни иПТГ, Са++. Измененные ОЩЖ не визуализировались у 2. У других 10 пациентов измененные
ОЩЖ уменьшились в объеме в среднем с 0,32±0,12 см3 до 0,07±0,01 см3 - в 4,5 раза. При УЗИ в проекции ОЩЖ после ИЛФ у всех визуализированы аваскулярные неоднородные гипоэхогеные участки. Уровень иПТГ в крови снизился в 3,4 раза: с 182,5±56 пг/мл до 53,3±5,2 пг/мл (n: 16 – 65 пг/ мл). Уровень Са++ снизился с 1,30±0,06 ммль/л до 1,11±0,06 ммоль/л (n: 1,05 – 1,23 ммоль/л). Чем выше уровень Са++ в крови до ИЛФ, тем вероятнее его нормальное значение после лечения. Гипокальциемия развивалась вследствие незначительно повышенного уровня Са++ до ИЛФ (рис. 3). Заключение Приведенные данные показывают, что ИЛФ может применяться для лечения ПГПТ при измененных ОЩЖ небольших размеров. КИ за один сеанс ИЛФ должно быть индивидуальным и зависеть от нескольких факторов: от размеров измененной ОЩЖ, от ее расположения, от визуализации питающего сосуда, от порога болевой чувствительности пациента. Количество сеансов индивидуально и зависит от КИ, проведенных в каждом сеансе. Между выполнением сеансов ИЛФ необходимо проводить контрольное УЗИ зоны выполнения ИЛФ во избежание выполнения неоправданных повторных сеансов ИЛФ. Эффективность данного малоинвазивного метода необходимо контролировать лабораторными показателями (иПТГ, Са++). ЛИТЕРАТУРА 1. Пинский С.Б., Белобородов В.А., Цмайло В.М. Первичный гиперпаратиреоз – междисциплинарная проблема // Современные аспекты хирургической эндокринологии (с участием терапевтов-эндокринологов): материалы II Украинско-Российского симпозиума. 29 сентября – 1 октября 2011 года. — Харьков, Украина, 2011. — С. 333-338. 2. Знаменский А.А., Шпажникова Т.И., Осминская Е.Д. и др. Миниинвазивные технологии в хирургическом лечении первичного гиперпаратиреоза // Современные аспекты хирургической эндокринологии: материалы ХХ Российского симпозиума (с международным участием). 6-8 сентября 2012 года. — Казань: Фэн, 2012. — С. 117-121. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
С.А. ЛУКЬЯНОВ, С.В. СЕРГИЙКО, В.А. ПРИВАЛОВ Челябинская государственная медицинская академия
109
УДК 612.13:616-006.488-052
Влияние операционного доступа на интраоперационную гемодинамику у больных с феохромоцитомой
|
Лукьянов Сергей Анатольевич аспирант кафедры общей хирургии 454025, г. Челябинск, ул. 50 лет ВЛКСМ, д. 22б, кв. 36, тел. 8-950-744-45-95, e-mail: 111lll@mail.ru
Проведена сравнительная оценка показателей интраоперационной гемодинамики у 98 больных с различными вариантами клинического течения феохромоцитомы. Оценено влияние операционного доступа на интраоперационную гемодинамику. Выявлены характерные для каждой клинической группы гемодинамические нарушения на различных этапах операции и влияние на них операционного доступа. У всех больных в предоперационной подготовке использовались α-адреноблокаторы. Ключевые слова: феохромоцитома, интраоперационная гемодинамика, α-адреноблокаторы, операционный доступ.
S.A. LUKYANOV, S.V. SERGYIKO, V.A. PRIVALOV Chelyabinsk State Medical Academy
The impact of operational access to intraoperation hemodynamics in patients suffering from feohromotsytoma Comparative evaluation of intraoperative hemodynamics in 98 patients with different state variants of pheohromocytoma were performed. The effect of operational access to intraoperation hemodynamics has been evaluated. Specific hemodynamic disorders of each clinical groups in different stages of operation were identified. Adrenoblockers were used in all cases. Keywords: pheohromocytoma, intraoperative hemodynamics, α- adrenoblockers.
Риск оперативного лечения пациентов с феохромоцитомой связан с угрозой развития гемодинамических осложнений на различных этапах операции. Сложная укладка пациента на операционном столе, травматичный хирургический доступ и мобилизация опухоли сопровождаются массивным выбросом катехоламинов в общий кровоток и выраженной артериальной гипертензией [1, 2]. В тоже время отключение феохромоцитомы от системного кровотока после перевязки центральной вены надпочечника может привести к тяжелой артериальной гипотонии [3, 4]. Такие гемодинамические колебания значительно повышают риск операционных осложнений и требуют превентивной медикаментозной коррекции [5, 6]. Кроме того, феохромоцитома имеет различное клиническое течение, что диктует необходимость дифференцированного индивидуального подхода к предоперационной подготовке таких пациентов [7, 8]. В последнее время при операциях на надпочечниках все шире используют малоинвазивные хирургические технологии, включающие различные варианты
эндовидеоскопических вмешательств и операции из минидоступа [9]. Однако влияние операционного доступа на интраоперационную гемодинамику остается малоизученным. Цель работы Оценить особенности интраоперационных гемодинамических изменений у больных с феохромоцитомой в зависимости от вида операционного доступа и клинического течения заболевания. Материал и методы В областном центре хирургической эндокринологии на базе Челябинской городской клинической больницы № 1 в период с 1986 по 2011 годы проведено хирургическое лечение 364 больных с различными новообразованиями надпочечников. Диагноз феохромоцитомы установлен 103 (28,3%) пациентам в возрасте от 16 до 67 лет (44,8±3,9 года). Среди них 37 мужчин и 66 женщин (индекс Ленц-Бауэра 1:1,8).
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
110
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
Таблица 1. Распределение пациентов с феохромоцитомой в зависимости от клинического течения артериальной гипертензии (АГ) Клинические подгруппы
Критерии распределения
Постоянная форма АГ
Постоянное повышение АД ≥ более 140 мм рт. ст.
Пароксизмальная форма АГ Смешанная форма АГ «Немая» феохромацитома
При нормальном АД (САД ≤1 40 мм рт. ст.) эпизоды повышения до ≥ 180 мм рт. ст. Постоянно повышенное АД ≥ 140 мм рт. ст. с эпизодами повышения ≥ 180 мм рт. ст. Без клинических проявлений
Количество пациентов абс. (%) 25 (24,3%) 38 (36,9%) 30 (29,1%) 10 (9,7%)
Таблица 2. Показатели интраоперационной гемодинамики у пациентов с постоянной формой артериальной гипертензии при феохромоцитоме
*различия достоверны при р≤0,05. Опухоль локализовалась в правом надпочечнике у 66 (64%), в левом - у 30 (29%) больных, двустороннее поражение имело место у 3 (3%), вненадпочечниковая локализация (орган Цукеркандля) – 2 (2%), в 2 (2%) случаях установлен синдром МЭН II. До операции больным проводилось комплексное гемодинамическое обследование, включающее аутометрию артериального давления, ЭКГ, суточный мониторинг артериального давления (СМАД), эхокардиографию (ЭхоКГ) и биоимпедансную реовазографию по технологии «Кентавр» [10]. В интраоперационном периоде контроль гемодинамики осуществляли путем мониторирования АД и ЧСС, анализировали продолжительность эпизодов артериальной гипер- и гипотензии на основных этапах операции. В данном исследовании изучены результаты хирургического лечения 98 больных. Все пациенты были разделены на две группы. В первой 67 больных – 68,4%, в качестве операционного доступа использована закрытая торокофренолапаротомия без пневмоторакса [11]. Во второй группе 31 пациент – 31,6% адреналэктомия выполнена через трансабдоминальный минидоступ [12]. Обе группы были сопоставимы по полу, возрасту, сопутствующим заболеваниям, течению артериальной гипертензии и различались только оперативным доступом. В каждой из двух групп на основании клинических данных и мониторинга артериального давления были выделены 4 клинические подгруппы (табл. 1). Оценку параметров кровообращения в зависимости от хирургического доступа во время операции производили на следующих этапах: 1. Укладки пациента на операционный стол; 2. Во время осуществления операционного доступа к надпочечнику; 3. Во время выделения феохромоцитомы; 4. После лигирования центральной вены надпочечника; 5. На этапе ушивания операционной раны.
Результаты и их обсуждение Всем пациентам (кроме группы «немых» феохромоцитом) проводилась предоперационная подготовка с использованием селективных α-адреноблокаторов. Продолжительность приема α-адреноблокаторов и их дозировка подбирались индивидуально до нормализации показателей АД и ЧСС. После стабилизации гемодинамики дополнительно исследовали показатели ЭКГ, ЭхоКГ, реовазографии, СМАД. Критериями готовности больных к операции считали стабилизацию АД и ЧСС по результатам аутометрии и суточного мониторинга АД, нормализации показателей ЭКГ, индекса общего переферического сопротивлении сосудов (ИОПСС), амплитуды фотоплетизмографии (АФПГ), фракции выброса (ФВ) и сердечного индекса (СИ) [8]. Продолжительность приема α-адреноблокаторов у пациентов с постоянной формой АГ составила 12±3,2 суток в дозировке – 4,8±0,6 мг/сут. При пароксизмальной форме АГ 6,2±1,2 суток в дозировке – 3,4±0,2 мг/сут. Самая продолжительная предоперационная подготовка в высоких дозировках α-адреноблокаторов потребовалась пациентам со смешанной формой АГ, и она составила 21±4,2 суток в дозировке 8,8±1,6 мг/сут. При анализе показателей гемодинамики у пациентов с постоянной формой АГ как при торакофренолапаротомии (ТФЛ), так и при минидоступе (МД) на этапе укладки больного на операционный стол значимых изменений АД и ЧСС не наблюдалось (табл. 2). На этапе осуществления доступа к надпочечнику в обеих группах независимо от характера доступа отмечалась умеренная систолическая и диастолическая артериальная гипертензия с тахикардией. Во время выделения феохромоцитомы, повышение как систолического, так
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
111
Таблица 3. Показатели интраоперационной гемодинамики у пациентов с пароксизмальной формой артериальной гипертензии при феохромоцитоме
*различия достоверны при р≤0,05. Таблица 4. Показатели интраоперационной гемодинамики у пациентов со смешанной формой артериальной гипертензии при феохромоцитоме
*различия достоверны при р≤0,05.
и диастолического АД было наиболее существенным в обеих группах. Однако продолжительность артериальной гипертензии была выше у пациентов 1 клинической группы, и она составила 14,2±1,4 минут. После перевязки центральной вены надпочечника у больных обеих групп развивалась умеренная артериальная гипотония длительностью до 10,1±1,1 минут и 8,6±1,8 минут соответственно. На этапе ушивания операционной раны артериальное давление у всех пациентов оставалось в пределах нормальных значений с умеренной тахикардией. У пациентов с пароксизмальной формой АГ при выполнении как минидоступа, так и торакофренолапаротомии на этапе укладки на операционный стол было отмечено повышение как систолического, так и диастолического АД (табл. 3). Во время осуществления торакофренолапаротомного доступа (1 группа) артериальная гипертензия продолжала возрастать, в то время как во 2 группе АД стабилизировалось на нормальных значениях. На этапе выделения надпочечника в обеих группах больных отмечалось значительное повышение АД (184±11,5/108±5,5 мм рт. ст. при ТФЛ и 190±12,8/124±7,5 мм рт. ст. при МД соответственно). Однако продолжительность артериальной гипертензии существенно различалась. Так, в 1 группе она составила 13,4±4,1 минут, а во второй была значительно короче - 8±1,3 минут. Перевязка центральной вены надпочечника, независимо от доступа, не приводила к
критической гипотонии в обеих клинических группах. У пациентов со смешанной формой АГ сложная укладка на операционном столе сопровождалась повышением АД в обеих группах (табл. 4). Во время осуществления торакофренолапаротомного операционного доступа у больных 1 группы артериальная гипертензия продолжала нарастать, в отличие от минидоступа, где АД нормализовалось. На этапе выделения феохромоцитомы в обеих группах больных отмечено наиболее значительное повышение АД, но продолжительность артериальной гипертензии при торакофренолапаротомии была существенно выше (28±7,2 минут), чем при МД (12,5±1,5 минут). Перевязка центральной вены надпочечника у пациентов 1 клинической группы приводила к развитию умеренной артериальной гипотензии продолжительностью до 19±2,2 минут, в отличие от больных, оперированных из минидоступа, где отключение феохромоцитомы от кровотока не приводило к снижению АД. Достоверных различий ЧСС на этапах операции при выполнении адреналэктомии из МД и ТФЛ у больных со смешанной формой АГ при феохромоцитоме не отмечалось. У пациентов с «немыми» феохромоцитомами, оперированных торакофренолапаротомным доступом, на этапах укладки больного на операционный стол, во время осуществления операционного доступа и в момент выделения опухоли отмечалась незначительная артериальная
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
112
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
Таблица 5. Показатели интраоперационной гемодинамики у пациентов с «немыми» феохромоцитомами
*различия достоверны при р≤0,05.
гипертензия (табл. 5). Перевязка центральной вены надпочечника в обеих клинических группах сопровождалась умеренной гипотонией. Но в целом существенных нарушений гемодинамики у больных с «немыми» феохромоцитомами не было. Заключение Использование современных селективных α-адреноблокаторов в предоперационной подготовке больных феохромоцитомой позволяет эффективно стабилизировать частоту сердечных сокращений и проявления артериальной гипертензии, что значительно снижает нарушения интраоперационной гемодинамики. При этом подбор дозировок препарата и длительность их приема зависит от клинической формы артериальной гипертензии. Наиболее тяжелые гемодинамические нарушения выявлены у больных феохромоцитомой со смешанной формой АГ. Адреналэктомия из минидоступа, в отличие от традиционной торакофренолапаротомии, является малоинвазивным вмешательством и позволяет избежать значительных колебаний гемодинамики в интраоперационном периоде, вне зависимости от клинического течения феохромоцитомы. ЛИТЕРАТУРА
1. Арабидзе Г.И., Потапова Г.Н. Феохромоцитома //
Кардиология. — 1992. — Т. 32, № 2. — С. 92-97. 2. Калинин А.П., Богатырев О.П., Полякова Г.А., Белошицкий М.Е. Надпочечниковые и вненадпочениковые катехоламинсекретирующие опухоли // Анналы хирургии. — 2007. — № 6. — С. 30-35. 3. Сергийко С.В. Операции из «малых» доступов и оптимизация тактики хирургического лечения новообразований надпочечников: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — Челябинск, 2010. — 43 с. 4. Колеватов А.П., Заривчацкий М.Ф., Шевчук Е.В.,
Денисов С.А. Анестезиологические аспекты безопасности хирургического лечения феохромоцитом: проблемы вчера, сегодня, завтра // Материалы XVIII Всероссийского симпозиума по хирургической эндокринологии с международным участием. — Ижевск, 2009. — С. 111-114. 5. Калинин А.П., Полякова Г.А. Морфологические критерии и имуногистохимические маркеры в прогнозировании злокачественности феохромоцитом надпочечников // Материалы XIX Российского симпозиума по хирургической эндокринологии с международным участием. — Челябинск, 2010. — С. 136-138. 6. Ромащенко П.Н. Современные подходы к хирургическому лечению хромаффинных опухолей: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — СПб., 2007. — 41 с. 7. Бельцевич Д.Г. Феохромоцитома: клиника, диагностика, лечение. отдаленные результаты: автореф. дис. … д-ра мед. наук. — М., 2003. — 43 с. 8. Дедов И.И., Бельцевич Д.Г., Кузнецов Н.С. Феохромоцитома. — М., 2005. — 215 с. 9. Сергийко С.В., Привалов В.А., Лукьянов С.А. Хирургическая тактика при случайно выявленных опухолях надпочечников // Анналы хирургии. — № 1. — 2009. — С. 4953. 10. Астахов-мл. А.А., Мозгунов Е.В., Нагорная А.С. Регуляция периферической гемодинамики у хирургических больны // Материалы XIX Российского симпозиума по хирургической эндокринологии с международным участием. — Челябинск, 2010. — С. 31-34. 11. Крижановский В.А., Привалов В.А., Буянов А.И. Закрытая лапароторакотомия // Клинич. хирургия. — 1979. — № 12. — C. 46. 12. Сергийко С.В., Привалов В.А., Лукьянов С.А. Возможности биоимпедансной реовазографии в оценке гемодинамики при новообразованиях надпочечников // Вестн. Южно-Уральского гос. ун-та. — 2010. — № 24 (200). — С. 67-71.
WWW.PMARCHIVE.ru САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
М.Е. БЕЛОШИЦКИЙ, А.П. КАЛИНИН, О.П. БОГАТЫРЕВ, Г.А. ПОЛЯКОВА, В.И. ШУМСКИЙ Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского
113
УДК 616.45-006-089.168
Отдаленные результаты хирургического лечения инциденталом надпочечников
|
Белошицкий Михаил Евгеньевич кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения хирургической эндокринологии 121351, г. Москва, ул. Молодогвардейская, д. 36, корп. 6, кв. 48, тел. 8-916650-60-00, e-mail: mbelosh1@mail.ru
Изучены отдаленные результаты хирургического лечения у 193 больных, оперированных в 1995-2006 гг. в МОНИКИ по поводу инциденталом надпочечников (ИН). У 58 больных опухоли являлись гормонально-активными, у 135 – гормональнонеактивными; у 154 – доброкачественными, у 39 – злокачественными (у 30 – первичные, у 6 – метастатические). Независимо от гистоструктуры доброкачественных ИН, ни в одном случае рецидива опухоли не отмечено, а выраженность имевшихся тех или иных гормональных расстройств и обусловленных ими клинических проявлений после операции в 90% заметно снижалась или полностью устранялась. Результаты хирургического лечения адренокортикального рака (АКР) зависели от стадии опухолевого процесса, размеров новообразования и радикальности выполненной операции. У больных с метастатическими опухолями надпочечников (МОН) после «потенциально радикальной» адреналэктомии положительные результаты получены в случаях их изолированного метахронного характера. Ключевые слова: инциденталома надпочечников, адреналэктомия, адренокортикальный рак.
M.E. BELOSHITKY, A.P. KALININ, O. P. BOGATIREV, G.A. POLYAKOVА, V.I. SHUMSKY Moscow Regional Clinical Research Institute named after M.F. Vladimirsky
Long-term results of surgical treatment of adrenal insidentalomas Long-term results of surgical treatment of adrenal insidentalomas (AI) were studied in 193 patients operated on in 1995 to 2006 in the MONIKI. 58 tumors were hormonally active, 135 - hormonally inactive, 154 - sound, 39 - malignant (primary in 30, 6 - metastatic). It is established that, irrespective of morphological variants of AI no cases of recurrence of the tumor were observed, and the severity of some available hormonal disorders and the resulting clinical symptoms after surgery in 90% significantly reduced or completely eliminated. Results of surgical treatment of adrenocortical cancer were depended on tumor stage, tumor size, and radical operation performed. In patients with metastatic tumors of the adrenal glands after «potentially radical» adrenalectomy positive results were obtained in cases of isolated metachronous nature. Keywords: adrenal incidentalomas, adrenalectomy, adrenocortical carcinoma.
Широкое внедрение в клиническую практику современных лучевых методов диагностики, техническое и методологическое их совершенствование послужили причиной появления новой проблемы в эндокринной хирургии – случайно выявленных опухолей надпочечников, так называемых инциденталом. Частота их обнаружения в последние годы настолько возросла, что некоторые исследователи стали говорить о новой «эндокринной эпидемии» [1, 2, 3, 4]. Инциденталома надпочечников (ИН) является собирательным клиническим термином, включающим в себя случайно обнаруженные новообразования, исходящие не только из всех зон коркового и мозгового слоев надпочечников,
но также из элементов мезенхимы и нейроэктодермы, метастатические опухоли, псевдонадпочечниковые поражения [1, 5, 6]. По данным большинства авторов, около трети инциденталом надпочечников обладает в той или иной степени гормональной активностью, а каждая десятая является злокачественной, среди которых ведущее место занимает адренокортикальный рак [7, 8, 9]. Лечение ИН, как правило, хирургическое с использованием как «открытых» так эндовидеоскопических доступов [10, 11, 12], однако его отдаленные результаты в зависимости от морфофункционального варианта опухоли изучены недостаточно [2, 13, 14]. Целью данного исследования являлось на основании изучения отдаленных результатов оценить
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
114
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
эффективность хирургического лечения инциденталом надпочечников и определить основные прогностические критерии в зависимости от их гистоструктуры и гормональной активности. Материалы и методы Отдаленные результаты хирургического лечения изучены у 193 больных (муж. – 55, жен. – 138), 16-77 лет (53,3±12,9), в сроках наблюдения от 2 до 192 мес. (52±14,8 мес.), оперированных в 1995-2006 гг. в отделении хирургической эндокринологии МОНИКИ по поводу ИН. Односторонняя адреналэктомия с опухолью произведена у 186 больных, из них у 65 с помощью эндовидеохирургической техники. У 7 со злокачественными новообразованиями в связи с выраженной инвазией в прилежащие структуры и органы произведена нерадикальная резекция опухоли. По результатам дооперационного клинико-лабораторного обследования у 43 диагностирован синдром Конна, у 7 – латентный синдром Кушинга, у – 8 «малоактивная» феохромоцитома (ФХЦ), у 135 опухоль расценивалась как гормонально-неактивная. Гистологически и иммуногистиохимически у 79 верифицирована адренокортикальная аденома, у — 10 адренокортикальная опухоль с неопределенным потенциалом злокачественности (АОНПЗ), у 27 — адренокортикальный рак (АКР), у 14 — ФХЦ, у 33 — киста, у 8 — ганглионеврома, у 6 – миелолипома, у 4 — редкие доброкачественные опухоли (у 1 – лейомиома, 1 – невринома, у 2 – липома), у 3 — редкие первичные злокачественные опухоли надпочечников (нейробластома,
двусторонняя лимфома, меланома), у 9 – МОН. Основными критериями оценки результатов хирургического лечения служили: динамика жалоб и клинических проявлений, изменения показателей гормонального гомеостаза, отсутствие местного рецидива опухоли (по данным УЗИ, РКТ, МРТ). Эффективность хирургического лечения злокачественных новообразований оценивалась на основании результатов анализа показателей общей и безрецидивной выживаемости, при этом рассчитывалась медиана срока наблюдения от момента проведения хирургического лечения до смерти. Результаты и обсуждение Ни в одном случае с доброкачественными новообразованиями надпочечников (n= 154), а также с АОНПЗ (n=10) рецидива опухоли не отмечено. В целом у 57,8% больных с имевшейся ранее артериальной гипертензией зафиксирована нормализация или стабилизация артериального давления на более низких цифрах. Данная динамика в характере течения артериальной гипертензии наблюдалась не только у больных с синдромами Конна (у 81,4%) и Кушинга (у 85,7%), но и у 41,2% больных, у которых опухоль расценивалась как гормонально-неактивная (ГНО), что заставило усомниться в правильности клинического диагноза (табл. 1). У больных (43) с синдромом Конна отмечена положительная динамика и в отношении других клинических проявлений первичного гиперальдостеронизма (ПГА). Так частота симптомов мышечной слабости, полиурии и никтурии,
Таблица 1. Динамика течения артериальной гипертензии у больных, оперированных по поводу доброкачественных новообразований надпочечников Динамика течения артериальной гипертензии Клинический диагноз
Нормализация АД n
С-м Кона С-м Кушинга Феохромоцитома ГНО
15 4 12 16
Стабилизация АГ на более низких цифрах
% 34,9 57,1 85,7 16,5
Без динамики
Гипотония
n
%
n
%
n
%
20 2 24
46,5 28,6 24,7
7 57
16,3 58,8
1 1 2 -
2,3 14,3 14,3 -
Таблица 2. Показатели уровня калия, альдостерона в крови и активности ренина плазмы у больных с синдромом Конна до и после хирургического лечения (М ± m) До операции Показатель
пределы колебаний
Калий (4,0 – 5,2 ммоль/л)
2,8 – 4,9
Альдостерон (0,1 – 0,8 нмоль/л)
0,24 - 3,7
Активность ренина (1,5 – 5,7нг/мл/час)
0,27 - 1,8
После
среднее значение
пределы колебаний
3,8±0,08
3,9 - 5,3
4,6±0,09 р>0,05
0,82±0,16
0,02 - 1,6
0,31±0,19 р<0,001
1,1±0,63
0,33 - 3,6
среднее значение
1,5±0,94 р>0,05
М-среднеарифметическое значение, m-стандартное отклонение, р-критерий достоверности.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
115
Таблица 3. Показатели общей и безрецидивной выживаемости больных АКР после радикального хирургического лечения Выживаемость, %
Показатели выживаемости
n
Общая
23
Безрецидивная
23
Медиана (мес.)
1 год
3 года
5 лет
-
78,0±9,1
60,6±10,3
55,4±10,9
27,7
62,5±9,8
45,4±10,2
45,4±10,2
Таблица 4. Показатели общей выживаемости больных адренокортикальным раком в зависимости от стадии заболевания
Стадия
n
I
3
Медиана (мес.) -
Выживаемость, % 1-летняя
3-летняя
5-летняя
100±0,0
100±0,0
100±0,0
II
4
-
100±0,0
100±0,0
100±0,0
III
15
33,2
61,0±9,2
48,1±10,1
39,4±12,0
IV
1
0
0
0
выявляемых до операции, уменьшилась с 45,7% и 40% до 17,1% и 12,2% соответственно. Анализ динамики изменений гормонального гомеостаза до и после оперативного лечения у этих больных показал (табл. 2), что у 95% нормализовались показатели уровня калия и альдостерона в крови, тогда как показатель активности ренина плазмы у 46% остался пониженным, и его средние значения достоверно не различались (р>0,05). Причиной этого, по-видимому, явились необратимые микроструктурные изменения в почках (очаговый гломерулосклероз, атрофия канальцев, склероз артериол), которые были выявлены у ряда больных с ПГА по результатам интраоперационной биопсии. У всех 7 больных, оперированных по поводу латентного синдрома Кушинга, все показатели глюкокортикоидной функции надпочечников полностью нормализовались. У 2 непродолжительное время (до 3 месяцев) отмечались клинические и лабораторные проявления надпочечниковой недостаточности, потребовавшие проведения заместительной терапии глюкокортикоидами. Что касается длительного наблюдения за пациентами, у которых были аденомы обоих надпочечников и которым была выполнена односторонняя адреналэктомия (n=9), то лишь у 4 (44%) из них отмечена тенденция к увеличению контралатеральной опухоли в размере не более 1см за 3 года. У других размеры и структура неудаленных опухолей сохранялись без динамики. Учитывая низкую опасность их злокачественного перерождения и отсутствие выраженной гормональной активности, ни в одном из этих наблюдений операции на другом надпочечнике не выполнялись. При динамическом обследовании оперированных больных по поводу ФХЦ (n=14) ни у одного артериальной гипертензии не зафиксировано. Более того, у 2 отмечена стойкая умеренная гипотония (90-100/60-70), которая, учитывая нормальные показатели уровня кортизола в крови и экскреции его с мочой, не рассматривалась нами как проявление надпочечниковой недостаточности. Четверо больных с АКР, у которых радикальной операции выполнить не удалось в связи с обширным прорастанием
опухоли в окружающие анатомические структуры, умерли в течение 4-10 месяцев от прогрессирования заболевания. Показатели общей и безрецидивной выживаемости проанализированы у 23 радикально оперированных больных АКР (максимальный срок наблюдения составил 78 месяцев), из них 12 живы (10 из них без признаков рецидива), 10 – умерли от прогрессирования заболевания в сроки от 7 до 34 месяцев после лечения. Общая пятилетняя выживаемость составила 55,4 ± 10,9%, безрецидивная 45,5 ± 10,2%. Медиана общей выживаемости за пятилетний период наблюдения достигнута не была, а медиана безрецидивной выживаемости составила 27,7 месяцев (табл. 3). У 12 (54,5%) больных АКР в сроки от 2 до 28 месяцев (у 7 из них в течение первого года) после радикального хирургического лечения развился рецидив заболевания в виде местного распространения опухолевого процесса и/или метастазирования (регионарного и отдаленного). Клинически у 5 больных он характеризовался болевым синдромом, у 3 – резким похуданием, вплоть до кахексии, у 2 – гектической лихорадкой, у 2 – нестабильной гемодинамикой с тенденцией к гипотонии. По данным визуализирующих исследований (УЗИ, РКТ, ПЭТ, сканированию костей), у 9 выявлялось местное распространение опухолевого процесса с поражением забрюшинных лимфатических узлов, у 10 – отдаленное метастазирование (в легкие – у 5, печень – у 4, опухолевые тромбы в венах – у 2, контралатеральный надпочечник – у 1). Продолжительность жизни больных раком коры надпочечника была достоверно связана со стадией заболевания. Так, наиболее благоприятные результаты (показатель 5-летней выживаемости = 100±0,0%) зарегистрированы у больных адренокортикальным раком I-II стадий. При III стадии показатель 5-летней выживаемости (39,4±12,0%) был достоверно (p<0,001) ниже, при этом половина больных умерли в течение первых 33,2 месяцев после операции. Единственный больной, у которых была выявлена IV стадия заболевания, умер от рецидива через 7 месяцев (табл. 4). При анализе показателей общей выживаемости больных АКР в зависимости от размера опухоли отмечено, что около
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
116
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
90% больных, имевших карциномы 10,0 см и более, погибли в течение первых 3 лет после хирургического лечения, тогда как при опухолях меньшего диаметра показатели выживаемости свидетельствуют о более благоприятном прогнозе заболевания (p<0,05). Вопрос о тактике лечения больных с рецидивом АКР остается открытым. Повторное оперативное лечение предпринималось нами лишь в одном наблюдении с местным рецидивом опухоли и отсутствием на тот момент отдаленных метастазов. В дальнейшем местного роста опухоли у этой больной не выявлено, однако через год был диагностирован отдаленный метастаз в печень. В качестве химиотерапии в одном наблюдении с метастазами в легкие и забрюшинные лимфоузлы, в другом – в печень мы использовали хлодитан (ортопара-дихлордифенилдихлорэтан) в суммарной дозе 100 и 126 грамм. Положительного результата отмечено не было. Лучевая терапия по поводу рецидива АКР с множественным метастатическим поражением лимфатических узлов забрюшинного пространства проведена в одном наблюдении. Основным показанием к ее проведению явился выраженный болевой синдром, плохо купируемый введением наркотических анальгетиков. Суммарная очаговая доза составила 30 Грей. В течение 2 недель наблюдалось субъективное улучшение в виде уменьшения болей, интенсивность которых в дальнейшем стала нарастать. Через 2 месяца больная умерла от прогрессирования заболевания. Отдаленные результаты хирургического лечения изучены у 3 больных с редкими первичными злокачественными опухолями надпочечников. Все они умерли в течение первого года от прогрессирования заболевания. Больной с нейробластомой, резецированной нерадикально в связи с инвазивным ростом в НПВ и аорту, умер через 3 месяца. Больная с первичной двухсторонней лимфомой, после проведенной адреналэктомии справа, отказалась от химиотерапевтического лечения и умерла через 6 месяцев после операции. Больной с первичной меланомой, которому была выполнена адреналэктомия с опухолью справа, при этом на тот момент уже имелся метастаз в левой доле печени, умер через 7 месяцев. Из 9 оперированных больных с МОН, у 2 радикальной операции выполнить не удалось (метахронный метастаз меланомы, синхронный аденогенного рака из неустановленного очага). Химиотерапия этим больным не проводилась. Оба они умерли от прогрессирования заболевания в течение 6 месяцев. Показатели общей выживаемости проанализированы у 7 больных с МОН, которым была выполнена условно радикальная операция. Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость больных с МОН составила 71,4±9,7% и 66,7%±19,2 соответственно. Медиана общей продолжительности жизни достигнута не была, безрецидивной составила 73,2 месяца. Положительные результаты хирургического лечения (отсутствие местного роста опухоли и отдаленного метастазирования) отмечены у 3 (50%) пациентов с изолированными метахронными МОН, у 2 из них морфологически верифицирован метастаз почечноклеточного рака, у 1 – аденокарциномы толстой кишки. Рецидив заболевания развился у 3 (50%) в сроках от 5 до 113 мес. У всех с рецидивом ранее был верифицирован рак почки с синхронным метастазом в надпочечник. Во всех наблюдениях рецидив проявлялся отдаленным метастазированием с поражением контралатеральной почки (у 2), костей скелета (у 2), легких (у 1), поджелудочной железы (у 1). Заключение Независимо от морфологического варианта доброкачественных ИН ни в одном случае рецидива опухоли
‘9 (65) декабрь 2012 г. не отмечено, а выраженность имевшихся тех или иных гормональных расстройств и обусловленных ими клинических проявлений после операции в 90% заметно снижалась или полностью устранялась. Результаты хирургического лечения АКР зависели от стадии опухолевого процесса и радикальности выполненной операции. Учитывая, что в настоящее время единственно эффективным методом его лечения является хирургический, основной задачей, стоящей перед хирургами, является выявление и удаление опухолей на более ранних стадиях заболевания. У больных с МОН после «потенциально радикальной» адреналэктомии положительные результаты получены в случаях их изолированного метахронного характера.
ЛИТЕРАТУРА 1. Ветшев П.С., Ипполитов Л.И., Лотов А.Н. и соавт. Инциденталомы надпочечников // Проблемы эндокринол. — 1998. — Т. 44, № 5. — С. 20-26. 2. Калинин А.П., Куликов Л.К., Привалов Ю.К. и соавт. Современные аспекты проблемы инциденталом надпочечников // Анналы хирургии. — 2006. — № 4. — С. 5-9. 3. Gross M.D., Korobkin M., Bou-Assaly W., Rubello D. Incidentally-discovered adrenal masses // Discov. Med. — 2010. — Vol. 9. — P. 24-33. 4. Young W.F. Jr. The incidentally discovered adrenal mass // N. Engl. J. Med. — 2007. — Vol. 356. — P. 601-610. 5. Бельцевич Д.Г., Кузнецов Н.С., Солдатова Т.В. и соавт. Инциденталома надпочечников // Эндокринная хирургия. — 2009. — № 1 (4). — С. 19-23. 6. Gross M.D., Shapiro B. Clinically silent adrenal masses // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1993. — Vol. 77, № 4. — P. 885888. 7. Кузнецов Н.С., Бельцевич Д.Г., Ванушко В.Э., Солдатова Т.В. и др. Дифференциальная диагностика инциденталом надпочечников // Эндокринная хирургия. — 2011. — № 1. — С. 5-16. 8. Androulakis I.I., Kaltsas G., Piaditis G., Grossman A.B. The clinical significance of adrenal incidentalomas // European Journal of Clinical Investigation. — 2011. — Vol. 41. — P. 552-560. 9. Vassilatou E., Vryonidou A., Michalopoulou S., Manolis J. et al. Hormonal activity of adrenal incidentalomas: results from a long-term follow-up study // Clinical endocrinology. — 2009. — Vol. 70. — P. 674-679. 10. Майстренко Н.А., Ромащенко П.Н., Довганюк В.С., Лысанюк М.В. Современный алгоритм диагностики и лечения новообразований надпочечников // Современные аспекты хирургической эндокринологии. Материалы II УкраинскоРоссийского симпозиума. — Харьков, 2011. — С. 254-261. 11. Chapuis Y., Dousset B., Bonnichon P. et al. Which adrenal incidentalomas are to be operated? // Ann.Chir. — 2001. — Vol. 126, № 10. — P. 985-991. 12. Guerrieri M., De Sanctis A., Crosta F., Arnaldi G. et al. Adrenal incidentaloma: surgical update // J. Endocrinol. Invest. — 2007. — Vol. 30. — P. 200-4. 13. Anagnostis P., Efstathiadou Z., Polyzos S.A., Tsolakidou K. et al. Long term follow-up of patients with adrenal incidentalomas - a single center experience and review of the literature // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. — 2010. — Vol. 118. — P. 610-6. 14. Vilar L., Freitas M., Canadas V., Albuquerque J.L. et al. Adrenal incidentalomas: diagnostic evaluation and long-term follow-up // Endocrine practice. — 2008. — Vol. 14. — P. 269-278.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
117
УДК 616.37-006-08 Л.Е. ГУРЕВИЧ, Е.И. ПАНТЕЛЕЕВА, Н.А. КОРСАКОВА, И.А. КАЗАНЦЕВА, А.В. ЕГОРОВ, Т.А. БРИТВИН, И.А. ВАСИЛЬЕВ, Е.И. УСТИНОВА Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Экспрессия рецепторов к соматостатину 1, 2, 3 и 5 типов в нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы
|
Бритвин Тимур Альбертович доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения хирургической эндокринологии 129110, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2, тел. 8-916-500-56-22, e-mail: t.britvin@gmail.com
Представлены данные по экспрессии рецепторов к соматостатину 1, 2, 3 и 5 типов в 48 функционирующих (инсулинома – 45, гастринома – 3) и 18 нефункционирующих нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы (НЭО ПЖ). Показано, что в функционирующих НЭО преобладала экспрессия рецепторов 3 типа, в нефункционирующих – 2 типа. Отмечены изменения «профиля» экспрессии соматостатиновых рецепторов 1, 2 и 3 типов с увеличением степени злокачественности НЭО ПЖ. Ключевые слова: поджелудочная железа, нейроэндокринные опухоли, рецепторы к соматостатину.
L.E. GUREVICH, E.I. PANTELEYEVА, N.A. KORSAKOVА, I.A. KAZANTSEVА, A.V. EGOROV, T.A. BRITVIN, I.A. VASILEV, E.I. USTINOVА Моscow Regional Clinical Research Institute named after M.F. Vladimirsky First Moscow Medical State University named after I.M. Sechenov
Somatostatin receptors expression 1, 2, 3, and 5 types in pancreatic neuroendocrine tumors It was examined the expression of somatostatin receptors 1, 2, 3 and 5 types in 56 pancreatic neuroendocrine tumors: 48 function (45 insulinomas and 3 gastrinomas) and 18 non-function tumors. Twenty of 56 tumors were malignant (6 insulinomas, 9 non-function tumors, 3 gastrinomas). In function tumors dominated expression of receptor of 3 type (48%), and in non-function tumors - type 2 (63.2%). In tumors with metastases the number of cells expressing the receptor type 2 and 3 increased, and receptor type 1 - decreased. Keywords: pancreas, neuroendocrine tumors, somatostatin receptors.
Нейроэндокринные опухоли (НЭО) поджелудочной железы считаются относительно редкими новообразованиями. Вместе с тем, за последние годы отмечается тенденция к увеличению частоты их обнаружения как в связи с внедрением в клиническую практику различных методов лучевой диагностики, так и с совершенствованием морфологической верификации. Единственным методом радикального лечения локализованных НЭО поджелудочной железы является хирургический [1, 2]. Нерезектабельные и диссеминированные НЭО требуют индивидуального подхода к лечению, при этом рекомендации по выбору оптимального метода (химиолибо биотерапия) основываются на морфологических особенностях опухоли [3]. В настоящее время в первой линии лекарственной терапии НЭО (особенно функционирующих) поджелудочной
железы наиболее часто применяют синтетические аналоги соматостатина [4, 5, 6, 7]. Противоопухолевая активность этих препаратов обусловлена подавлением пролиферации опухолевых клеток, стимуляцией их апоптоза, подавлением продукции ими факторов роста и основана на связывании специфических мишеней на опухолевых клетках – рецепторов к соматостатину (РС) [8]. В этой связи определение профиля экспрессии РС в опухолевых клетках является важнейшим фактором прогноза эффективноcти данного метода лечения. К настоящему времени известны 5 типов РС. Впервые экспрессия клетками НЭО поджелудочной железы (ПЖ) всех пяти типов этих рецепторов была продемонстрирована в исследованиях J.C. Reubi и соавт. [9], однако, данные литературы последних лет, касающиеся иммуно-гистохимического (ИГХ)
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
118
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
определения РС разных типов в НЭО поджелудочной железы, противоречивы, что и послужило основанием для проведения данного исследования. Цель исследования: изучить особенности экспрессии соматостатиновых рецепторов 1, 2, 3 и 5 типов в НЭО поджелудочной железы различной степени злокачественности. Материалы и методы Проведено гистологическое и ИГХ исследование биоптатов опухоли (в ряде случаев биоптатов их метастазов) 56 больных с НЭО ПЖ. Во всех случаях диагноз верифицирован в патологоанатомическом отделении МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. Больные обследованы и/ или оперированы в отделении хирургической эндокринологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского и в клинике факультетской хирургии им. Н.Н. Бурденко I МГМУ им. И.М. Сеченова. При ИГХ использовали широкий спектр маркеров-антител (АТ): к хромогранину А, синаптофизину, CD56, ядрам пролиферирующих клеток - Ki67; гормонам - инсулину, гастрину, глюкагону, соматостатину, панкреатическому полипептиду; рецепторам к соматостатину 1 типа (поликлональные, Abbiotic, США), 2 типа (кроличьи моноклональные IDEPR3340, Эпитомикс, США), 3 типа (поликлональные, Thermoscientific, США) и 5 типа (кроличьи моноклональные ID-UMB4, Эпитомикс, США). Анализ экспрессии РС проводили в соответствии с методикой, разработанной Volante М. et al. [10]. Положительной («++» и «+++») реакцией считали преимущественно мембранную или мембранноцитоплазматическую экспрессию РС в 50-100% опухолевых клеток. Слабо положительная («+») или очаговая реакция расценивалась как негативная. Степень злокачественности НЭО поджелудочной железы определяли по классификации ВОЗ (2010 г.), в соответствии с критериями которой их подразделяли на высокодифференцированные НЭО 1 и 2 степени злокачественности. Низкодифференцированных нейроэндокринных карцином 3 степени злокачественности среди исследованных опухолей не было. Результаты и их обсуждение Экспрессия РС 1, 2, 3 и 5 типов обнаружена во всех исследованных НЭО поджелудочной железы. При сравнительном анализе экспрессии РС 1, 2, 3 и 5 типов установлено, что в гормонально-активных и в нефункционирующих НЭО поджелудочной железы экспрессия РС-1 наблюдалась в 17,9% и 21,4%, РС-2 – в 41,9% и 63,2%, РС-3 – в 48% и 25%, РС-5 – в 15,4% и 11% соответственно (табл. 1). Также отмечено, что с увеличением злокачественного
потенциала опухолей меняется профиль экспрессии РС (табл. 2): в функционирующих и в нефункционирующих НЭО без метастазов (1 степень злокачественности) экспрессия РС-1 выявлялась в 16,7% и 25% по сравнению с опухолями с метастазами (2 степень злокачественности) – 10% и 19,4% соответственно. Число опухолей, экспрессирующих РС-2 и РС-3, напротив, увеличивалось. Так, экспрессия РС-2 в гормонально-активных НЭО поджелудочной железы без метастазов и с метастазами выявлялась соответственно в 37,1% и 70%, экспрессия РС-3 – в 47,6% и 66,7%. Среди нефункционирующих НЭО без метастазов число опухолей, экспрессирующих РС-2 и РС-3, составило 60% и 20%, среди нефункционирующих опухолей с метастазами – 66,7% и 33%. Значимых различий в экспрессии РС-5 выявлено не было: в гормонально-активных НЭО поджелудочной железы с метастазами и без метастазов РС-5 позитивные клетки выявлялись в 11% и 10% соответственно, в нефункционирующих опухолях (как с метастазами, так и без метастазов) – в 11%. Большинство функционирующих НЭО поджелудочной железы составили инсулиномы, в которых экспрессия РС 1, 2, 3 и 5 типов отмечена в 17,9%, 41,9%, 48% и 15,4% соответственно (рис. 1). Инсулиномы с метастазами экспрессировали эти рецепторы в 12,5%, 62,5%, 50% и 12,5%. Число инсулином без метастазов, экспрессирующих РС, составило 19,4%, 38,2%, 47,6% и 16,1% соответственно (рис. 2). Данные литературы об ИГХ определении экспрессии РС разных типов в НЭО поджелудочной железы противоречивы. Это объясняется целым рядом факторов: отсутствием до недавнего времени достаточно специфичных и чувствительных антител к этим рецепторам, большой гетерогенностью и небольшим числом исследованных опухолей, отсутствием стандартной методики определения и оценки РС. В настоящее время такие стандарты разработаны [10, 11]. Более того показано, что только мембранный, а не цитоплазматический тип экспрессии РС коррелирует с позитивным ответом на лечение аналогами соматостатина [12]. Именно этот тип экспрессии отмечался в проведенном исследовании с использованием новых, высокоспецифичных моноклональных кроличьих АТ [13, 14]. Использование аналогов соматостатина для лечения нерезектабельных либо диссеминированных НЭО поджелудочной железы увеличивает продолжительность и качество жизни больных. Важнейшим фактором прогноза эффективноcти этой терапии является определение профиля
Таблица 1. Экспрессия РС в НЭО поджелудочной железы в зависимости от их функциональной активности Типы РС
Гормонально-активные НЭО, %
Нефункционирующие НЭО, %
РС-1
17,9
21,4
РС-2
41,9
63,2
РС-3
48,0
25,0
РС-5
15,4
11,0
Таблица 2. Экспрессия РС в НЭО поджелудочной железы в зависимости от их злокачественного потенциала Типы РС
РС-1 РС-2 РС-3 РС-5
Гормонально-активные НЭО
Нефункционирующие НЭО
С метастазами, %
Без метастазов, %
С метастазами, %
Без метастазов, %
10,0 70,0 66,7 11,0
16,7 37,1 47,6 10,0
19,4 66,7 33,0 33,0
25,0 60,0 20,0 20,0
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г. Рисунок 1. Экспрессия РС в инсулиномах
Рисунок 2. Экспрессия РС в инсулиномах разной степени злокачественности
экспрессии РС в опухолевых клетках, и, в первую очередь, определение экспрессии РС-2. Наряду с этим, экспрессия РС-2 может ассоциироваться и с потенциалом злокачественности НЭО поджелудочной железы, что подтверждают результаты проведенного исследования. Так, с увеличением степени злокачественности инсулином, экспрессия РС-2 увеличивалась почти в 2 раза в опухолях с метастазами по сравнению с опухолями без метастазов. С другой стороны, отсутствие экспрессии РС-2 и наличие РС других типов могут объяснить резистентность инсулином высокой степени злокачественности к лечению аналогами соматостатина. Полученные нами результаты подтверждают этот факт: почти 50% исследованных инсулином экспрессировали РС-3, а 18% - РС-1. В настоящее время разработаны препараты (в частности, SOM-230), способные связывать более широкий спектр РС, в том числе и РС-1 и РС-3, что дает более широкие возможности лечения НЭО ПЖ [15]. Заключение НЭО поджелудочной железы экспрессируют РС 1, 2, 3 и 5 типов, при этом в функционирующих опухолях наиболее высокий уровень экспрессии характерен для РС-3, а в нефункционирующих – для РС-2. Увеличение потенциала злокачественности инсулин-продуцирующих НЭО поджелудочной железы коррелирует с повышением уровня экспрессии в опухолевых клетках РС-2. Определение профиля экспрессии РС в НЭО поджелудочной железы позволяет индивидуализировать их прогноз и оптимизировать тактику лечения путем обоснованного назначения больным аналогов соматостатина. ЛИТЕРАТУРА 1. Егоров А.В., Мусаев Г.Х., Кондрашин С.А. и др. Факторы, определяющие непосредственные результаты хирургического лечения инсулинпродцирующих опухолей поджелудочной железы // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. — 2011. — № 6. — С. 1-6.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
119
2. Бритвин Т.А., Гуревич Л.Е., Древаль А.В. и др. Диагностика и лечение нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы. Пособие для врачей. — М.: Линко Групп, 2012. — 23 с. 3. Гуревич Л.Е. Нейроэндокринные опухоли желудочнокишечного тракта и поджелудочной железы // Кн. «Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека», 4-е издание, дополненное и переработанное. — 2012. — Гл. 34. — С. 469-489. 4. Горбунова В.А., Орел Н.Ф., Кузьминов А.Е. Современные направления лечения нейроэндокринных опухолей //Современная онкология. — 2010. — № 1. — С. 7-12. 5. Guillermet-Guibert J., Lahlou H., Pyronnet S. et al. Somatostatin receptors as tools for diagnosis and therapy: molecular aspects // Best Practice and Research Clinical Gastroenterology. — 2012. — Vol. 1, № 4. — P. 535-551. 6. Oberg K.E., Reubi J.C., Kwekkeboom D.J., Krenning E.P. Role of somatostatins in gastroentrohancreatic neuroendocrine tumor development and therapy // Gastroenterology. — 2010. — Vol. 139, № 3. — P. 742-75. 7. Jais P., Terris B., Ruszniewski P. et al. Somatostatin receptor subtype gene expression in human endocrine gastroentero-pancreatic tumours // Eur. J. Clin. Invest. — 1997. — Vol. 27, № 8. — P. 639-64. 8. Strosberg J., Kvols L. Antiproliferative effect of somatostatin analogs in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors // World J. Gastroenterol. — 2010. — Vol. 16, № 24. — P. 2963-2970. 9. Reubi J.C. Somatostatin receptors in the gastrointestinal tract in health and disease // Yale Journal of biology and medicine. — 1992. — Vol. 65, № 5. — P. 493-536. 10. Volante M., Brizzi M., Faggiano A. et al. Somatostatin receptor type 2a immunohistochemistry in neuroendocrine tumors: a proposal of scoring system correlated with somatostatin receptor scintigraphy // Mod. Pathol. — 2007. — Vol. 20. — P. 1172-1182. 11. Papotti M., Bongiovanni M., Volante M. et al. Expression of somatostatin receptor types 1-5 in 81 cases of gastrointestinal and pancreatic endocrine tumors. A correlative immunohistochemical and reverse-transcriptase polymerase chain reaction analysis // Virchows Arch. — 2002. — Vol. 440, № 5. — P. 461-475. 12. Bertherat J., Tenenbaum F., Perlemoine K. et al. Somatostatin receptors 2 and 5 are the major somatostatin receptors in insulinomas: an in vivo and in vitro study // J.Clin. Endocrinol.Metab. — 2003. — Vol. 88. — P. 5353-5360. 13. Korner M., Waser B., Schonbrunn A. et al. Somatostatin receptor subtype 2a immunohistochemistry using a new monoclonal antibody selects tumors suitable for in vivo somatostatin receptor targeting // Am. J. Surg. Pathol. — 2012. — Vol. 36. — P. 242-252. 14. Schmida H.A., Lambertinib C., van Vugta H.H. et al. Monoclonal antibodies against the human somatostatin receptor subtypes 1-5: development and immunohistochemical application in neuroendocrine tumors // Neuroendocrinol. — 2012. — Vol. 95. — P. 232-247. 15. Appetecchia M., Baldelli R. Somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours, current aspects and new perspectives // J. Exp. Clin. Canc. Res. — 2010. — Vol. 29, № 1. — P. 19-31
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
120
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
Ф.А. НАСЫБУЛЛИНА, Г.Р. ВАГАПОВА, Б.Ю. ПАШАЕВ, Д.В. БОЧКАРЕВ Казанская государственная медицинская академия Казанский государственный медицинский университет Межрегиональный клинико-диагностический центр, г. Казань
УДК 616.432-006.55-036.1
Возрастные и гендерные особенности клинического течения пролактинсекретирующих аденом гипофиза
|
Насыбуллина Фарида Алимбековна врач-эндокринолог, аспирант кафедры эндокринологии КГМА 420087, г. Казань, ул. Р. Зорге, д. 16, кв. 68, тел. 8-917-256-17-59, e-mail: nasybullinaf@mail.ru
Проанализировано клиническое течение пролактин-секретирующих аденом гипофиза у 151 пациента (87% женщин и 13% мужчин) в зависимости от пола, возраста и состояния репродуктивной системы в период развития гиперпролактинемии. Ключевые слова: пролактинома, клинические проявления, пол, возраст.
F.A. NASYBULLINA, G.R. VAGAPOVA, B.U. PASHАEV, D.V. BOCHKAREV Kazan State Medical Academy Kazan State Medical University Interregional clinical diagnostic center, Kazan
Age and gender features clinical course of prolactin-secreting pituitary adenomas A total of 150 patients (87% female and 13% male) with prolactinomas were examined, depending to gender, age and reproductive system status at the period of hyperprolactinemia development. Keywords: prolactinoma, clinical characteristics, gender, age.
Среди первичных интракраниальных опухолей аденомы гипофиза составляют от 7,3% до 18% и занимают третье место по частоте после глиом и менингиом [1]. Из всех новообразований гипофиза на аденомы с гиперпродукцией пролактина (ПРЛ) — пролактиномы приходится около 40% [2]. Их распространенность варьирует от 100 до 755 случаев на 1 миллион взрослого населения. Заболеваемость пролактиномами, в среднем, колеблется от 6 до 10 новых случаев на 1 миллион взрослого населения в год [3]. Соотношение мужчин и женщин в возрасте от 20 до 50 лет составляет 1:10, после 50 лет указанная зависимость от пола исчезает [4]. До настоящего времени отсутствуют четкие представления о генетике, причинах возникновения, факторах, влияющих на особенности клинического течения, заболеваемость и распространенность пролактинсекретирующих аденом гипофиза, что требует проведения дополнительных исследований. Цель исследования: изучить особенности клинического течения пролактин-секретирующих аденом гипофиза в зависимости от возраста и пола.
Материалы и методы исследования В исследование включены больные с пролактинсекретирующими аденомами гипофиза (151 человек), наблюдавшиеся в нейрохирургическом отделении ГАУЗ «Межрегиональный клинико-диагностический центр» с 01.01.2007 по 01.09.2012. Из них 131 (86,84%) женщина и 20 (13,16%) мужчин в возрасте от 17 до 75 лет. Для верификации диагноза использовались стандартные методы прямой нейровизуализации - МРТ и (или) РКТ головного мозга с контрастным усилением (магнитно-резонансный томограф Signa Horison 1,5 T HDx (GE Medical Sistems, LLС, США); рентгеновский компьютерный томограф Aquilion 64 (Toshiba Medical Sistems Corporation, Япония)). Размеры аденом гипофиза оценивались по классификации Б.А. Кадашева (2007), согласно которой диагноз микроаденомы устанавливался при диаметре опухоли до 15 мм; небольшой аденомы - от 16 до 25 мм; средней - от 26 до 35 мм; большой - от 36 до 59 мм; гигантской – от 60 мм и более. Оценка гормональной активности образований аденогипофиза проводилась с использованием стандартных
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г. коммерческих наборов для иммунохемилюминисцентного анализа «Immulite» на автоматическом анализаторе «Immulite» («Diagnoctic Products Corporation», Лос-Анжелес, США). Нейроофтальмологическое обследование включало оценку остроты зрения, состояния глазного дна, функции глазодвигательных нервов, проведение периметрии на цвета. Результаты исследования и их обсуждение Ведущими клиническими проявлениями гиперпролактинемии у женщин являются нарушения менструального цикла и галакторея, которые наблюдаются у 15-20% и 30-80% пациенток соответственно [5]. До 30% случаев женского бесплодия обусловлено гиперпролактинемией, из них в 70% наблюдений имеется сочетание бесплодия и галактореи. Благодаря наличию четких клинических признаков, пролактиномы у женщин репродуктивного возраста часто диагностируется на стадии микроаденомы. У мужчин репродуктивные нарушения, обусловленные гиперпролактинемией, включают: снижение или отсутствие либидо и потенции (50-85%), бесплодие вследствие олигоспермии (3-15%), гинекомастию (6-23%), галакторею (0,5-8%), внешние проявления гипогонадизма в виде недостаточного развития вторичных половых признаков (2-21%) [6]. Однако многие перечисленные выше симптомы не являются строго специфичными для гиперпролактинемии, которая на протяжении многих лет может оставаться нераспознанной, что приводит к более позднему установлению диагноза на стадии макроаденомы с развитием неврологических нарушений и гипопитуитаризма. В связи с этим возраст, в котором пролактиномы впервые диагностируются у мужчин, в среднем на 10 лет старше, чем у женщин [5]. В нашем исследовании у женщин микропролактиномы наблюдались в 103 (79%) случаях, небольшие аденомы - в 19 (14 %), средние аденомы - в 5 (4%), большие аденомы - в 3 (2%), гигантская пролактинома была диагностирована у 1 пациентки (1%). При включении в исследование концентрация ПРЛ в сыворотке крови варьировала от 989 мМЕд/л до 255 000 мМЕд/л. Средний уровень ПРЛ составил 16 379±42 мМЕд/л, при референсных значениях нормы в фолликулиновую фазу менструального цикла от 60 до 600 мМЕд/л. Средний возраст выявления пролактином составил 35 ±11,7 лет. На момент постановки диагноза основными клиническими проявлениями были нарушения менструального цикла у 96 (73%) больных, галакторея – у 77 (59%) и бесплодие – у 67 (51%). Нарушения менструального цикла в виде вторичной аменореи наблюдались у 52 (54%) женщин, олигоменореи – у 25 (26%), олигоопсоменореи – у 16 (17%), полименореи – у 2 (2%), первичной аменореи – у 1 пациентки (1%), дисменореи – 2 пациенток (2%). Гакторея 1 степени была отмечена у 58 пациенток (75% всех случаев галактореи), 2 степени - у 17 (21%), 3 степени – у 2 (4%) больных. Первичное бесплодие констатировано в 26 (39%) случаях, вторичное – в 41 (61%). Сочетание нарушений менструального цикла с галактореей разной степени выраженности и бесплодием наблюдалось у 60 (46%) пациенток. Изолированные нарушения менструальной функции либо галакторея, либо бесплодие определялись в 17%, 6% и 2% случаев соответственно. Жалобы на снижение либидо предъявляли 2 (2%) пациентки. Хиазмальный синдром выявлен у 18 (14%) женщин, из них начальная стадия зрительных нарушений определялась у 10 (55%), грубый хиазмальный синдром – у 8 (43%) больных. У мужчин микропролактиномы наблюдались в 7 (35%) случаях, небольшие аденомы – в 3 (15%), средние аденомы в 4 (20%), большие аденомы - в 4 (20%), гигантская аденома диагностирована у 2 (10%) больных. Уровень ПРЛ при
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
121
первичном обращении колебался от 980 до 893 259 мМЕд/л. Средняя концентрация гормона в сыворотке крови составила 24 782±38 мМЕд/л, при референсных значениях нормы 62-630 мМЕд/л. Средний возраст выявления пролактином у мужчин составил 36±12 лет. Хиазмальный синдром определялся у 9 (45%) больных, из них начальная стадия зрительных нарушений наблюдалась у 3 (33%) пациентов, грубый хиазмальный синдром - у 4 (67%). Истинная гинекомастия с галактореей 1 степени констатирована у 4 (20%) пациентов. Клинические проявления гипогонадизма наблюдались у 13 (65%) мужчин, выражались в виде снижения либидо (100%), эректильной дисфункции (80%), бесплодия (6%), депрессии (98%). В подавляющем большинстве случаев у мужчин и женщин клинические проявления гиперпролактинемии коррелировали с уровнем ПРЛ в сыворотке крови и размерами аденомы. У 26 больных (6 мужчин и 20 женщин) было проведено исследование макропролактина (макроПРЛ). МакроПРЛ обладает низкой биологической активностью, в норме его концентрация не превышает 15-20% от общего содержания ПРЛ в сыворотке крови. При повышении доли полимерной формы ПРЛ более 60% констатировался феномен макропролактинемии. Показанием для определения уровня макроПРЛ служило выявление высоких значений гормона при отсутствии клинических симптомов, характерных для гиперпролактинемии. В нашем исследовании повышение концентрации макроПРЛ было выявлено у 5 женщин и 1 мужчины с микропролактиномами (20% и 4% соответственно от всех случаев определения макроПРЛ). Среднее содержание макроПРЛ составило 64,6 ± 4%. Hook-эффект - лабораторный феномен, заключающийся в ложном снижении значений ПРЛ при чрезмерно высоких концентрациях гормона в сыворотке крови. Hook-эффект исключался у нелеченных больных с макроаденомой гипофиза, имевших выраженные клинические проявления гиперпролактинемии на фоне нормального или умеренно повышенного уровня ПРЛ. Пренебрежение вероятностью феномена Hook-эффекта у пациентов с макроаденомами и умеренной гиперпролактинемией может привести к неверному заключению о наличии гормонально-неактивной аденомы с синдромом пересеченной ножки гипофиза и выбору ошибочной тактики лечения [6]. Феномен Hook-эффекта в нашем исследовании наблюдался у 3 больных с большой аденомой: 2 (10%) мужчин и 1 (0,76%) женщина. Выражался в повышении уровня ПРЛ при разведении сыворотки 1:100 с 1500 до 22 390 мЕд/л; 3180 до 130 785 мЕд/л и с 4200 до 240 168 мЕд/л соответственно. Таким образом, клинико-лабораторный феномен гипермакропролактинемии чаще встречается у женщин с микропролактиномами, тогда как Hook-эффект чаще наблюдается у мужчин с пролактиномами больших размеров. Согласно Клиническим рекомендациям Европейского общества эндокринологов по диагностике и лечению синдрома гиперпролактинемиии [7], методом выбора при лечении пролактином является применение агонистов дофамина. У всех наблюдавшихся нами больных терапией первой линии было медикаментозное лечение. На момент включения в исследование часть пациентов (24 человека) уже получала неселективный агонист дофамина - бромокриптин: из них 21 (16% от всех пациенток на медикаментозном лечении) женщина и 3 (15% от всех пациентов на медикаментозном лечении) мужчин. Остальным больным был назначен селективный агонист дофамина – каберголин: 110 (84%) женщин и 17 (85%) мужчин. В процессе наблюдения медикаментозная терапия либо бромокриптином, либо
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
122
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
каберголином была продолжена у 113 (86%) женщин и 14 (70%) мужчин. Остальным больным впоследствии была проведена трансназальная аденомэктомия. Средняя суточная доза бромокриптина у женщин составляла 4,5± 1,6 мг, у мужчин – 5 мг; средняя недельная доза каберголина у женщин была 1,25 ±0,5 мг, у мужчин - 1 ±0,5 мг. Пролактиномы больших и гигантских размеров, не подлежащие хирургическому удалению, наблюдались у 15 (12%) женщин и у 5 (25%) мужчин, находившиеся на медикаментозном лечении. Остальные 116 женщин (88%) и 15 мужчин (75%), получавших медикаментозную терапию, имели микроаденомы либо пролактиномы небольших и средних размеров. Большинство пациентов - 103 (91%) женщины и 14 (70%) мужчин, находившихся на средних терапевтических дозах агонистов дофамина, достигли целевых значений ПРЛ, уменьшения размеров аденомы и компенсации гиперпролактинемического гипогонадизма. Известно, что различные типы резистентности к бромокриптину отмечаются в 24% случаев, к каберголину - в 11%. В 80-85% наблюдений пролактиномы, резистентные к бромокриптину, сохраняют чувствительность к каберголину, однако, для достижения клинического эффекта они требуют назначения более высоких доз препарата (свыше 1,5 мг в неделю) [7]. В нашем исследовании полная резистентность к агонистам дофамина констатировалась при отсутствии нормализации уровня ПРЛ и уменьшения размеров опухоли на 50% от исходного на фоне приема средних терапевтических доз препаратов (5 мг в сутки для бромокриптина и 1 мг в неделю для каберголина). Диагноз частичной резистентности к агонистам дофамина устанавливался при отсутствии уменьшения размеров пролактиномы, или при невозможности восстановления фертильности, на фоне нормализации уровня ПРЛ. Различные типы резистентности к терапии бромокриптином наблюдались у 4 (16,7%) из 24 больных, получавших данный препарат. Что составило 9,5% (2 из 21) среди женщин и 66,7% (2 из 3) среди мужчин, находившихся на терапии бромокриптином. Полная резистентность к бромокриптину констатирована в 2 случаях микропролактином (1 женщина и 1 мужчина). При этом замена бромокриптина на каберголин в средней недельной дозе 0,375±0,125 мг через 4,5±1,5 месяца привела к нормализации концентрации ПРЛ в крови и восстановлению фертильности. Частичная резистентность к бромокриптину (в суточной дозе 5 мг) констатирована также у 2 больных (1 женщина и 1 мужчина). В первом случае у пациентки с небольшой пролактиномой отмечалось отсутствие уменьшения размеров аденомы с прогрессированием хиазмального синдрома, несмотря на нормализацию уровня ПРЛ и восстановление менструального цикла, что потребовало хирургического удаления опухоли. Во втором наблюдении у больного также отсутствовала положительная динамика размеров аденомы, несмотря на достижение целевых значений ПРЛ. Перевод на терапию каберголином 0,5 мг в неделю привел к сокращению размеров опухоли на 50% спустя 3 месяца от начала приема препарата. Резистентность к каберголину была отмечена у 9 (7%) из 127 больных (110 женщин и 17 мужчин), принимавших данный препарат. Что составило 8,2% (9 из 110) среди женщин, находившихся на терапии каберголином. Резистентность к каберголину у мужчин не наблюдалась. Полная резистентность к каберголину в виде отсутствия положительной динамики уровня ПРЛ и размеров аденомы на
‘9 (65) декабрь 2012 г. фоне приема 1 мг препарата в неделю отмечена у 9 женщин (4 случая небольших и 5 случаев микроаденом). При этом у 3 пациенток с микропролактиномами увеличение дозы препарата до 4,8 ±2,16 мг в неделю привело к нормализации уровня ПРЛ через 6-12 месяцев. Еще у 2 женщин с микропролактиномами, резистентными к каберголину, наблюдалось снижение уровня ПРЛ, не достигшее целевых значений через 6-12 месяцев, потребовавшее дальнейшего увеличения дозы препарата. В 3 случаях небольших пролактином увеличение дозы каберголина до 3,5 мг в неделю было достаточным для достижения положительной динамики уровня ПРЛ и размера опухоли. В одном наблюдении небольшой пролактиномы с отсутствием клинического эффекта от приема 3,5 мг в неделю в течение 3 лет, было проведено трансназальное удаление опухоли, приведшее к нормализации уровня ПРЛ и восстановлению менструального цикла. В нашем исследовании хирургическое лечение пролактином потребовалось в 19 случаях (12,5% от общего числа больных), из них 6 мужчин (30% от всех пациентов) и 13 женщин (10% от всех пациенток). Трансназальнаятранссфеноидальная аденомэктомия под микроскопическим контролем была проведена 11 (58%) больным, под эндоскопическим мониторингом - 6 (31,5%), в 2 случаях (10,5%) потребовалась транскраниальная аденомэктомия. Показанием к хирургическому лечению в 17 (89%) случаях был быстро прогрессирующий хиазмальный синдром с грубыми зрительными нарушениями; в 1 (5%) - абсолютная непереносимость дофаминомиметиков (бромокриптина и каберголина), в 2 (10%) - полная или частичная резистентность к агонистам дофамина (1 - к каберголину; 1 - к бромокриптину). В 12 (64%) наблюдениях, из них 11 женщин и 1 мужчина, оперативное лечение привело к нормализации уровня ПРЛ. В 7 (36%) случаях, из них 5 мужчин и 2 женщины, отмечено снижение уровня ПРЛ без достижения его целевых значений, потребовавшее в послеоперационном периоде назначения агонистов дофамина в средних терапевтических дозах. Таким образом, клиническое течение пролактином у женщин характеризуется преобладанием микроаденом, высокой эффективностью медикаментозной терапии, низкой частотой развития резистентности к агонистам дофамина. У мужчин пролактиномы имеют более высокую потенцию к росту, чаще диагностируются на стадии больших аденом, сопровождающихся неврологическими нарушениями, требующими хирургического лечения в 30% случаев против 10% у женщин. Для изучения возможного влияния возраста на клиническое течение пролактином, пациенты в соответствии со средним возрастом вступления в климактерический период были разделены на 2 группы [7, 8]. Первую группу составили больные до 50 лет, вторую - старше 50 лет. В возрасте до 50 лет диагноз пролактиномы установлен 133 (88%) пациентам, из них 113 (91%) женщин и 20 (9%) мужчин. На момент постановки диагноза ведущими клиническими проявлениями у женщин репродуктивного возраста были симптомы гиперпролактинемического гипогонадизма. Нарушения менструального цикла наблюдались у 79 (70%) больных, галакторея - у 61 (54%), бесплодие - у 60 (53%). Макроаденомы выявлены у 15 (13 %) женщин, из них наличие хиазмального синдрома установлено у 13 (9%) пациенток, гипопитуитаризма в виде сочетания гипогонадотропного гипогонадизма и вторичного гипотиреоза - у 1 (6%). У мужчин этой возрастной группы главными жалобами были снижение либидо и потенции, которые наблюдались у 13 (65%) пациентов, у 4 (20%) - констатирована истинная гинекомастия. Макроаденомы диагностированы у 12 (58%)
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г. человек, из них хиазмальный синдром установлен в 2 (17%) наблюдениях, гипопитуитаризм в виде сочетания гипогонадотропного гипогонадизма и вторичного гипотиреоза выявлен в 3 (25%) случаях. Таким образом, у лиц репродуктивного возраста, независимо от пола, развивается типичная клиническая картина гиперпролактинемического гипогонадизма, которая у женщин распознается, а у мужчин чаще игнорируется. Последнее является одной из причин поздней диагностики заболевания на стадии макроаденомы с более частым, чем у женщин развитием различных неврологических нарушений и гипопитуитаризма. В возрастной группе пациентов старше 50 лет пролактиномы диагностированы у 18 (12%) человек, из них 11 (61%) женщин и 7 (39%) мужчин. На момент постановки диагноза основными клиническими проявлениями заболевания, как у женщин, так и у мужчин, были неврологические симптомы, обусловленные масс-эффектом опухоли: головные боли - у 9 (86%) женщин и у 5 (79%) мужчин; нарушения зрения у 6 (56%) женщин и у 5 (78%) мужчин. Макроаденомы выявлены у 7 (68%) женщин и 6 (89%) мужчин, из них гиперпролактинемический гипогонадизм в сочетании со вторичным гипотиреозом диагностирован у 1 (14%) женщины и у 2 (33%) мужчин. Пангипопитуитаризм (сочетание гипогонадотропного гипогонадизма, вторичного гипотиреоза, вторичной надпочечниковой недостаточности и несахарного диабета) констатирован у 2 (33%) мужчин. Таким образом, у лиц обоих полов в возрасте старше 50 лет увеличивается частота макропролактином с хиазмальным синдромом, что частично связано с отсутствием четких клинических признаков гиперпролактинемии в периоде климактерия. Появление симптомов гипогонадизма у мужчин данного возраста часто ассоциируется с возрастным андрогенным дефицитом, что также приводит к более позднему установлению диагноза на стадии неврологических нарушений и гипопитуитаризма. Заключение У больных репродуктивного возраста наиболее ранними клиническими признаками пролактином являются симптомы гиперпролактинемического гипогонадизма, игнорирование которых при формировании макроаденом приводит к диагностике заболевания на стадии неврологических и зрительных нарушений. У мужчин репродуктивного возраста
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
123
пролактиномы характеризуются более агрессивным течением с высокой частотой развития макроаденом и меньшей эффективностью консервативного лечения. У пациентов старше 50 лет пролактиномы чаще диагностируются в связи с появлением симптомов масс-эффекта опухоли, поскольку в период климактерия симптомы гиперпролакинемического гипогонадизма либо игнорируются, либо расцениваются как возрастные изменения репродуктивной системы.
ЛИТЕРАТУРА 1. Шанько Ю.Г., Журавлев В.А. Современные подходы к диагностике и лечению аденом гипофиза и других образований хиазмально-селлярной области - ARS MEDICA. — 2009. — № 3 (13). — С. 171-181. 2. Antonio Ciccarelli, Adrian F. Daly and Albert Beckers. The Epidemiology of Prolactinomas // Pituitary. — 2010. — Vol. 8, № 1. — Р. 3-6. 3. Gillam M.P. Molitch M.E., Lombardi G. et al. Advances in the Treatment of Prolactinomas // Endocrine Reviews. — 2006. — Vol. 27, № 5. — P. 485-534. 4. Вакс В.В. Гиперпролактинемия: причины, клиника, диагностика и лечение // Consilium. Medicum. — 2001. — № 11, Т. 3. 5. Дзеранова Л.К. Синдром гиперпролактинемии у женщин и мужчин: клиника, диагностика, лечение. (14.00.03-эндокринология): автореф. дис. … д-ра мед. наук. — М., 2007. 6. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: An endocrine society clinical practice guideline. — 2011. 7. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. — М.: МИА, 2001. 8. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. — М.: Медицинское информационное агенство, 2003. — 247 с.
ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «Практическая медицина»
В каталоге «Роспечать» 37140 В республиканском каталоге ФПС «Татарстан Почтасы» 16848 акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
124
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
Ю.И. КАРАЧЕНЦЕВ, О.О. ХИЖНЯК, М.Р. МИКИТЮК Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского НАМН Украины, г. Харьков Харьковская медицинская академия последипломного образования МОЗ Украины
|
УДК 616.432:616-006:616.71-007.152:616-007.61:612.433.664
Караченцев Юрий Иванович доктор медицинских наук, профессор, директор института проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского АМН Украины, заведующий кафедрой эндокринологии и детской эндокринологии 61002, Украина, г. Харьков, ул. Артема, д. 10, тел. +380 57-700-45-38, e-mail: zenrost@mail.ru
Частота, структура и механизмы формирования нарушений глюкозного гомеостаза у больных акромегалией
Проведена оценка состояния глюкозного гомеостаза у 97 пациентов с активной формой акромегалии, в том числе 21 – с акромегалией de novo. С помощью анализа ассоциаций соматотропного гормона гипофиза, инсулиноподобного ростового фактора-1 и пролактина с показателями, характеризующими состояние глюкозного гомеостаза, определено влияние этих гормонов на углеводный обмен у больных акромегалией. Обсуждается роль перманентной гиперсоматотропинемии в патогенезе инсулинорезистентности и развитии адаптивной (компенсаторной) гиперинсулинемии у больных акромегалией. Ключевые слова: акромегалия, соматотропный гормон гипофиза, инсулиноподобный ростовой фактор-1, пролактин, сахарный диабет, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия.
Y.I. KARACHENTSEV, O.O. KHYZHNYAK , М.R. MYKYTYUK Institute of Problems of Endocrine Pathology named after V.J. Danilevsky NAMS of Ukraine, Kharkiv Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education MOH of Ukraine
Frequency, structure and mechanisms of carbohydrate metabolism desorders in patients with acromegalia Iinvestigation of the carbohydrate methabolism was held in 97 patients with active acromegalia including 21 de novo acromegalia patients. Effects of growth hormon, insulin-like growth factor 1 and prolactin on sensitivity to insulin and β-sell function were deternined due to analysis of associations of those hormones with insulin and HOMA indices. The role of permanent hypersomatopropinemia in the pathogenesis of resistance to insuline and compensatory hyperinsulinemia in patients with acromegalis was discussed. Keywords: acromegaly, growth hormone, insulin-like growth factor 1, prolactin, diabetes mellitus, insuline resistans, hyperinsulinism.
По данным Национальных реестров стран Евросоюза, сахарный диабет (СД) встречается у 36-70% пациентов с акромегалией [1, 2]. В структуре причин преждевременной смертности больных акромегалией СД занимает второе место после сердечно-сосудистой патологии (до 41% случаев) [3]. Изучение распространенности других нарушений глюкозного гоместаза, к которым относятся гипергликемия натощак (ГН) и нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ), представляет определенные трудности, вследствие малого количества
наблюдений и разной этнической принадлежности больных. Проведенные исследования выявили значительные колебания распространенности НТГ у больных акромегалией: 31% в исследовании Н. Biering и соавт. [4], 46% в исследовании S. Kasayama и соавт. [5] и 16% в анализе А. Kreze и соавт. [6]. Для получения достоверной информации о частоте ГН у больных акромегалией, необходимо привлечение большого количества больных, поскольку и в общей популяции это патологическое состояние достаточно редкое явление [7].
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г. В странах Евросоюза, США и Канаде на протяжении многих лет успешно функционируют реестры больных акромегалией, которые позволяют получать объективную информацию о частоте встречаемости того или иного осложнения, а также о применяемых методах лечения [8]. Отсутствие подобной систематизированной базы данных пациентов в Украине не позволяет составить представление о распространенности и структуре хронических осложнений этого заболевания, к которым относятся, в том числе, и нарушения углеводного обмена. В этой связи особую актуальность имеют исследования, направленные на поиск предикторов нарушений глюкозного гомеостаза. В исследовании, проведенном J. Nabarro в 80-х годах XX столетия было показано, что основными факторами риска развития НТГ являются высокий уровень СТГ, возраст больного и длительность самого заболевания [9]. Результаты более поздних исследований показали, что предикторами НТГ, наряду с возрастом пациента [4], являются также наличие сопутствующей артериальной гипертензии и отягощенный по СД семейный анамнез [10]. В тоже время, роль повышенного уровня инсулиноподобного ростового фактора-1 (ИРФ1) и гиперпролактинемии (в случае саматотропиномы) в формировании нарушений глюкозного гомеостаза у больных акромегалией остаются недостаточно изученными. Нарушения глюкозного гомеостаза у больных акромегалией формируются под влиянием перманентной гиперсоматотропинемии на углеводный и липидный обмены [11]. У больных акромегалией развитие СД обусловлено контринсулиновыми эффектами СТГ на углеводный и липидный обмен и его моделирующими свойствами на чувствительность тканей к инсулину и липолитическим агентам [12, 13]. Особенностью СД при этой патологии является высокая инсулинорезистентность, которая является одним из основных предикторов высокой летальности больных акромегалий от сердечно-сосудистой патологии [14]. Целью настоящего исследования было изучить частоту распространенности и структуру нарушений глюкозного гомеостаза в когорте украинских больных акромегалией, а также влияние некоторых демографических факторов (возраст и пол пациента), длительности заболевания и уровня СТГ, ИРФ-1 и пролактина (ПРЛ) в крови на формирование этих нарушений у больных акромегалией. Материалы и методы Обследованы 97 пациентов (60 женщин и 37 мужчин) с акромегалией, в том числе с акромегалией de novo (n = 21). Верификацию диагноза в случае акромегалии de novo и оценку состояния клинико-гормональной ремиссии ранее диагностированного заболевания проводили с учетом рекомендаций международного консенсуса 2000 года [12]. По результатам гормонального исследования, у всех обследованных пациентов установлена активная форма заболевания (СТГ 21,07±3,5 нг/мл, ИРФ-1 479,5± 42,2 нг/ мл, ПРЛ 719±143 мМЕ/мл) и при проведении магнитнорезонансной томографии диагностирована аденома гипофиза. Возраст пациентов был от 16 до 75 лет, средний возраст – 48,71±12,18 лет. Уровень гликемии натощак определяли глюкозооксидазным методом на анализаторе “Biosen C”. Для проведения орального теста толерантности к глюкозе проводили отбор капиллярной крови натощак, а также через 60, 90 и 120 минут после стандартной нагрузки глюкозой (75 г). Уровень определяли гликозилированного гемоглобина (HbAc1) фотоколориметрическим методом наборами АО “Реагент” на аппарате «Флюорат-02-АБЛФ-Т». Забор крови из локтевой вены для гормонального
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
125
исследования проводили натощак после 8-часового голодания. Определение уровней СТГ, ПРЛ и концентрации ИРФ-1 осуществляли имуноферментным методом стандартными наборами реагентов фирмы «ELISA» (DRG Diagnostics, USA) на автоматическом анализаторе Stat Fax 2100. Уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) – с помощью набора DRG Instruments GmbH (Германия). Оценку чувствительности рецепторов к инсулинопосредованному усвоению глюкозы у больных акромегалией проводили по индексу HOMA2_S%, функциональной активности b-клеток поджелудочной железы по индексу HOMA2_B% и инсулинорезистентности по – HOMA2-IR, которые вычисляли с помощью HOMA Calculator v2.2. [13]. Статистический анализ полученных данных осуществляли с помощью пакета прикладных программ “Statgraphics Plus for Windows 3.0» (Manugistic Inc. USA). Для сравнения нескольких групп использовали однофакторный дисперсионный анализ. Результаты представлены в виде M±SE, где М – среднее, SE – стандартная ошибка. Взаимосвязь между зависимыми и независимыми переменными изучали с помощью регрессионного анализа. Показателями зависимости или ассоциации были коэффициент корреляции (r) и коэффициент детерминации (R2). Результаты и их обсуждение Нарушения глюкозного гомеостаза различной степени выраженности были диагностированы у 39 больных (40,2%), в том числе у 29% – СД. Для сравнения в исследовании, проведенном A. Colao и соавт., из 200 обследованых пациентов с акромегалией нарушения глюкозного гомеостаза были выявлены у 54% больных [3]. Структура выявленных нарушений у обследованных больных выглядит следующим образом: ГН (n = 4) 10,2%, НТГ (n=7) 17,9%, СД (n= 28) (71,8%). Высокую частоту СД в анализируемой выборке (29%), по сравнению с другими исследованиями (15,5% [6], 20,3% [15], 22,3% [16]), мы связываем с длительно сохраняющимся недостаточным клинико-гормональным контролем вследствие отсутствия адекватного лечения и поздней диагностикой заболевания (длительность донозологического периода составила от 1 мес до 23 лет, в среднем 5,2 ± 4,0 лет). Как показали результаты польского исследования, проведенного на большой выборке больных (n>200), разной степени выраженности нарушения глюкозного гомеостаза уже имеют место у 46% пациентов с акромегалией de novo, в том числе у 20% – СД [6]. Исследование основных показателей, характеризующих состояние углеводного обмена, показало, что в группе больных акромегалией без нарушений глюкозного гомеостаза уровень гликемии натощак составил (5,11 ± 0,29) ммоль/л, HbAc1 – (4,95± 0,18)% и ИРИ – (20,01±2,35) мкЕд/мл. Следует отметить, что у 23,3% больных в этой группе имела место гиперинсулинемия. При анализе структуры выявленных нарушений гендерных отличий не установлено. У женщин степень выраженности нарушений глюкозного гомеостаза зависела от длительности заболевания, чего не наблюдалось у мужчин. Отсутствие статистически значимой зависимости между длительностью заболевания и степенью нарушений глюкозного гомеостаза у мужчин обусловлено, по-видимому, малой выборкой больных (n = 25). Для оценки влияния длительности заболевания, пола и возраста больного на состояние глюкозного гомеостаза проводили анализ наличия асоциаций между этими переменными. В общей выборке функциональная активность b-клеток поджелудочной железы, оцениваемая по индексу HOMA2_B%,
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
126
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
была обратно пропорциональна возрасту больных (r = - 0,31; R2 = 9,4 %; Р = 0,01) (рис. 1). Рисунок 1. Зависимость HOMA2_B% от возраста у больных акромегалией
‘9 (65) декабрь 2012 г. Это позволило сделать предположение, что на состояние глюкозного гомесотаза может оказывать влияние не столько сама длительность заболевания, сколько перманентно высокий на протяжении какого-то периода уровень СТГ. Для подтверждения этого предположения был проведен множественный регрессионный анализ влияния этих переменных на показатели, характеризующие состояние углеводного обмена. Рисунок 3. Зависимость индекса HOMA2_B% длительности заболевания у больных акромегалией
Регрессионные модели, построенные отдельно по выборкам больных с учетом пола, не выявили этой зависимости. По результатам регрессионного анализа, у женщин установлена зависимость уровня ИРИ от длительности заболевания (r = - 0,43; R2 =18,7 %; Р = 0,03) (рис. 2). Как видно на рисунке 2, по мере увеличения продолжительности заболевания, у женщин происходит статистически значимое снижение уровня ИРИ. Рисунок 2. Зависимость уровня ИРИ от длительности заболевания у женщин с акромегалией
Оценка влияния длительности заболевания на инсулинопосредованное усвоение глюкозы не выявила значимых отличий между мужчинами и женщинами. Несмотря на это, в обоих группах отмечалось снижение чувствительности рецепторов к инсулину до индивидуального для каждого пациента уровня. У женщин, в отличие от мужчин, функциональная активность b-клеток поджелудочной железы ассоциировалась с длительностью заболевания (r = - 0,35; R2 = 12,8 %; Р = 0,04) (рис. 3). И у мужчин, и у женщин не было выявлено значимого влияния длительности заболевания на индекс HOMA2-IR. Индивидуальный анализ каждого конкретного случая показал, что у одних больных, несмотря на длительный анамнез, уровень СТГ не превышал 20 нг/мл, в то время как у других – сохранялся постоянно высоким (более 50 нг/мл).
от
Выявлена прямая пропорциональная зависимость уровня ИРИ от содержания СТГ и длительности заболевания как в общей выборке (р = 0,0001), так и у больных с нарушениями углеводного обмена (р = 0,0001). У последних сочетанное влияние обеих переменных определяет 71,2% вариабельности уровня ИРИ (R2 = 71,2%). Снижение уровня ИРИ на фоне сохраняющейся гиперсоматотропинемии по мере увеличения длительности заболевания, по-видимому, можно объяснить истощением функциональных резервов b-инсулярного аппарата поджелудочной железы, что нашло свое подтверждение в полученных результатах (R2 = 67,0%; р = 0,0001). Выявлено, что перманентная гиперсоматотропинемия приводит к снижению чувствительности рецепторов к инсулину (R2 = 24,4%; r = 0,49; Р = 0,01). Сочетанное влияние уровня СТГ и длительности заболевания у больных акромегалией приводит к значимому снижению чувствительности рецепторов к инсулин-опосредованному усвоению глюкозы (R2 = 79,3 %; р = 0,0001). У больных даже без нарушений углеводного обмена уже имеет место снижение индекса HOMA2_S% (73,2 ± 7,45)%. Затем, по мере усугубления нарушений глюкозного гомеостаза, отмечается прогрессирующее снижение чувствительности рецепторов к инсулин-опосредованному усвоению глюкозы (р = 0,0001). Установлено, что уровень СТГ и длительность заболевания определяют 70,9% вариабельности индекса НОМА2_IR (R2 = 70,9%). С увеличением продолжительности заболевания усугубляются проявления инсулинорезистентности, достигая крайней степени выраженности у больных акромегалией с СД. Для индивидуальной оценки вклада СТГ, ИРФ-1 и ПРЛ в формирование нарушений глюкозного гомеостаза у больных акромегалией был проведен анализ ассоциаций этих гормонов с ИРИ. Выявлено, что уровень ИРИ у больных акромегалией зависит от уровня СТГ (R2 = 13,8 %; r = 0,37, Р = 0,01) (рис. 4). Как видно из рисунка 4, проявления гиперинсулинемии усугубляются по мере повышения уровня СТГ. Эта
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г. закономерность имеет нелинейный характер и апроксимируется уравнением: ИРИ = (3,5+0,02*СТГ)^2 (1) Регрессионный анализ выявил также тесную ассоциацию уровня ИРИ с концентрацией ИРФ-1. Так, ИРФ-1 детерминирует 22,9% вариабельности уровня ИРИ (r = 0,47; Р = 0,002). Отсутствие значимой ассоциации уровня ПРЛ с ИРИ позволяет предположить, что гиперсоматотропинемия является определяющим фактором развития гиперинсулинемии у больных акромегалией.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА Рисунок 6. Кривая взаимосвязи НОМА2_В% у больных акромегалией
127 НОМА2_S%
от
Рисунок 4. Зависимость уровня ИРИ от СТГ у больных акромегалией
Исследования показали, что ИР предшествует β-клеточной недостаточности в течение ряда лет, что обусловлено компенсаторной гиперинсулинемией [17]. Выявлена статистически значимая зависимость β-секреторной функции от уровня СТГ (R2 = 17,4%; r = 0,41, Р = 0,01) (рис. 5) и концентрации ИРФ-1, которая имеет нелинейный характер (R2 = 15,2%; r = 0,39; Р = 0,01). Рисунок 5. Зависимость НОМА2_В% от СТГ у больных с акромегалией
Так как оценку секреторной функции β-клеток нельзя проводить вне связи с оценкой чувствительности рецепторов к инсулину [18], нами была проведена проверка взаимосвязи этих показателей у больных акромегалией. Характер кривой отражает механизм компенсации пониженной чувствительности рецепторов к инсулину за счет напряжения
β-секреторной функции [17] (рис. 6). Изучение рецепторных и пострецепторных механизмов феномена ИР показало, что гипосенситизация клетокмишеней к инсулину может быть обусловлена длительным повышением концентрации инсулина в крови и в интерстиции [19]. Эти теоретические предпосылки позволяют высказать предположение, что гиперинсулинемия, как адаптивная реакция организма, направленная на поддержание гомеостаза глюкозы, еще больше усугубляет нарушения реализации эффектов инсулина на уровне тканей мишеней. В этой связи повышение функциональной активности b-инсулярного аппарата поджелудочной железы у больных акромегалией можно рассматривать как один из компенсаторных механизмов, направленных на устранение дефектов сигналов инсулина. Исследования показали, что ИР предшествует b-клеточной недостаточности в течение ряда лет, что обусловлено компенсаторной гиперинсулинемией [21]. Это подтверждают и полученные нами ассоциации между уровнями СТГ, концентрацией ИРФ-1 и индексом НОМА2_IR. Регрессионный анализ показал, что значение НОМА2_IR увеличивается линейно-пропорционально уровню СТГ (R2 = 28,5%; r = 0,53, Р = 0,001) и нелинейно – концентрации ИРФ-1 (R2 = 36,6%; r = 0,6, Р = 0,001). С учетом полученных результатов, этапы формирования нарушений глюкозного гомеостаза у больных акромегалией можно представить следующим образом: длительно сохраняющаяся гиперпродукция СТГ вызывает прогрессирующее снижение чувствительности рецепторов периферических тканей к инсулин-опосредованному усвоению глюкозы. По мере прогрессирования заболевания, адаптация островкового аппарата поджелудочной железы к сниженной чувствительности к инсулину на периферии проявляется в повышении продукции инсулина и развитию гиперинсулинемии; фаза гиперинсулинемии на фоне длительно сохраняющейся гиперпродукции СТГ приводит к истощению резервных возможностей b-клеток островков поджелудочной железы и манифестации СД. Выявленные при проведении анализа закономерности и данные литературы о том, что СТГ снижает активность инсулиназы в печени [21], позволили выделить следующие возможные механизмы гиперинсулинемии у больных акромегалией: стимулирующее влияние СТГ и ИРФ-1 на b-секреторный аппарат поджелудочной железы, снижение чувствительности рецепторов к инсулин-опосредованному усвоению глюкозы и снижение клиренса инсулина. Выводы.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
128
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
1. Разной степени выраженности нарушения глюкозного гомеостаза выявлены у 40,2% больных акромегалией. В структуре выявленных нарушений лидирующее положение занимает СД (72%). 2. Женский пол, возраст и длительность заболевания являются предикторами прогрессирования нарушений глюкозного гомеостаза у больных акромегалией. 3. У больных акромегалией уровень гиперсоматотропинемии и длительность ее патологического воздействия определяют стадийность формирования нарушений глюкозного гомеостаза от гипергликемии натощак и нарушения толерантности к глюкозе до развития сахарного диабета. 4. Гиперинсулинемию у больных акромегалией следует рассматривать как адаптивную (компенсаторную) реакцию организма, направленную на поддержание гомеостаза глюкозы в условиях выраженной инсулинорезистентности. 5. Как один из возможных механизмов развития гиперинсулинемии у больных акромегалией, наряду со снижением чувствительности рецепторов к инсулинопосредованному усвоению глюкозы, являются стимулирующее влияние СТГ и ИРФ-1 на инсулярный аппарат поджелудочной железы и снижение клиренса инсулина за счет ингибирующего влияния гиперсоматотропинемии на активность инсулиназы печени. (Endnotes) ЛИТЕРАТУРА 1. Bex M., Abs R., T’Sjoen G. et al. AcroBel – the Belgian registry on acromegaly: a survey of the ‘real-life’ outcome in 418 acromegalic subjects // Eurор. J. Endocrinol. — 2007. — Vol. 157. — P. 399-409. 2. Mestron A., Webb S., Astorga R. et al. Epidemiology, clinical characteristics, outcome, morbidity and mortality in acromegaly based on the Spanish Acromegaly Registry (Registro Espanol de Acromegalia, REA) // Europ. J. Endocrinol. — 2004. — Vol. 151, № 4. — P. 439-446. 3. Colao A., Ferone D., Marzullo P., Lombardi G. Systemic Complications of Acromegaly: Epidemiology, Pathogenesis, and Management // Endocrine Rev. — 2004. — Vol. 25, № 1. — Р. 102-152. 4. Biering H., Knappe G., Gerl H., Lochs H. Prevalence of diabetes in acromegaly and Cushing syndrome // Acta Med. Aust. — 2000. — Vol. 27. — P. 27-31. 5. Kasayama S., Otsuki M., Takagi et al. Impaired beta-cell function in the presence of reduced insulin sensitivity determines glucose tolerance status in acromegalic patients // Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 2000. — Vol. 52. — P. 549-555. 6. Kreze A., Kreze-Spirova E., Mikulecky M. Risk factors for glucose intolerance in active acromegaly // Braz. J. Med. Biol. Res. — 2001. — Vol. 34. — P. 1429-1433. 7. Yeboah J., Bertoni A.G., Herrington D.M., Post W.S., Burke G.L. Impaired fasting glucose and the risk of incident
‘9 (65) декабрь 2012 г. diabetes mellitus and cardiovascular events in an adult population: MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) // J. Am. Coll. Cardiol. — 2011. — Vol. 58, № 2. — Р. 140-146. 8. Хижняк О.О., Микитюк М.Р. Аналіз національних реєстрів хворих на акромегалію закордонних країн і власні спостереження // Ендокринологія. — 2010. — Т. 15, № 1. — С. 107-114. 9. Nabarro J.D.N. Acromegaly // Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 1987. — Vol. 26. — P. 481-512. 10 . Jaffrain-Rea M.L., Moroni C., Baldelli R. et al.Relationship between blood pressure and glucose tolerance in acromegaly // Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 2001. — Vol. 54, № 2. — Р. 189-195. 11. Кэттайл В.М., Арки Р.А. Патофизиология эндокринной системы. — М.: БИНОМ, 2001. — С. 28-62. 12. Rizza R.A., Mandarino L.J., Gerich J.E. Effects of growth hormone on insulin action in man. Mechanisms of insulin resistance, impaired suppression of glucose production, and impaired stimulation of glucose utilization // Diabetes. — 1982. — Vol. 31. — P. 663-669. 13. Møller N., Jørgensen J.O.L. Effects of Growth Hormone on Glucose, Lipid, and Protein Metabolism in Human Subjects // Endocrine Reviews. — 2009. — Vol. 30, № 2. — P. 152-177. 14. Stelmachowska-Banaś M., Zdunowski P., Zgliczyński W. Abnormalities in glucose homeostasis in acromegaly. Does the prevalence of glucose intolerance depend on the level of activity of the disease and the duration of the symptoms? // Endokrynol. Pol. — 2009. — Vol. 60, № 1. — С. 20-24. 15. Golkowski F., Krzentowska-Korek A., Baldys-Waligorska A., Hubalewska-Dydejczyk A. Goiter, cardiovascular and metabolic disorders in patients with acromegaly. // Endocr. Regul. — 2011. — Vol. 45, № 4. — Р. 191-197. 16. Fieffe S., Morange I., Petrossians P. et al.; French Acromegaly Registry.Diabetes in acromegaly, prevalence, risk factors, and evolution: data from the French Acromegaly Registry // Eur. J. Endocrinol. — 2011. — Vol. 164, № 6. — Р. 877-884. 17. Samuel V.T., Shulman G.I. Mechanisms for insulin resistance: common threads and missing links // Cell. — 2012. — Vol. 148, № 5. — P. 852-871. 18. Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R. Use and abuse of HOMA modeling // Diabetes Care. — 2004. — Vol. 27. — № 6. — P. 1487-1495. 19. Iida K., del Rincon J.P., Gaylinn B.D., McCurdy C.E. et al. Growth hormone regulation of p85alpha expression and phosphoinositide 3-kinase activity in adipose tissue: mechanism for growth hormone-mediated insulin resistance // Diabetes. — 2007. — Vol. 56, № 6. — P. 1638-1646. 20. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты / Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. — М.: Медицинское информационное агентство, 2004. — С. 84-88. 21. Курляндская Р.М., Романцова Т.И. Роль гормона роста в регуляции жирового и углеводного обмена // Лечащий врач. — 2002. — № 5. — С. 36-38.
WWW.MFVT.ru акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Г.А. ЛЕЖЕНКО, Е.В. ГЛАДУН Запорожский государственный медицинский университет
129
УДК 616.12-008.331.1-036.1:612.018:613.25-053.7
Гормональные маркеры формирования артериальной гипертензии у подростков с ожирением
|
Леженко Геннадий Александрович доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной педиатрии и детских инфекционных болезней 69035, Украина, г. Запорожье, пр. Ленина, д. 182, кв. 2, тел. +38 050 540-64-95, e-mail: lezhenko@yandex.ru
В работе проведено исследование особенностей течения артериальной гипертензии у детей на фоне ожирения, исследовано содержание васпина, остеопонтина и резистина в сыворотке крови детей, находившихся под наблюдением, и их взаимосвязь с показателями суточного мониторирования артериального давления. Ключевые слова: подростки, ожирение, артериальная гипертензия, васпин, резистин, остеопонтин.
G.A. LEZHENKO, E.V. GLADUN Zaporozhe State Medical University
The hormonal markers of formation of arterial hypertension in obese adolescents The features of arterial hypertension in children with obesity, content of vaspin, osteopontin and resistin in serum of obese adolescence and their relationship with the results of ambulatory blood pressure monitoring were studied. Keywords: adolescents, obesity, hypertension, vaspin, resistin, osteopontin.
Детское ожирение представляет серьезную социальнопсихологическую проблему, приводя к увеличению риска развития сердечно-сосудистых катастроф и смертности от кардиоваскулярных заболеваний в будущем [1, 2, 3]. По данным ВОЗ, доля смертей от сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний в структуре общей смертности составляет 52%, превышая смертность от онкологических (24%) и инфекционных заболеваний (19%). Исходя из статистических прогнозов, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в 2020 году достигнет 25 млн. случаев [4, 5]. Существует четкая взаимосвязь между ожирением и развитием сердечно-сосудистых нарушений, прежде всего ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии. Прирост индекса массы тела (ИМТ) на каждые 10% сопровождается увеличением артериального давления (АД) на 6,5 мм рт. ст. [6, 7]. Исследование INTERSALT продемонстрировало, что при увеличении массы тела на 4,5 кг, систолическое артериальное давление увеличивается на 4,5 мм рт. ст. [6]. В последние годы актуальной становится проблема определения факторов, способствующих развитию и прогрессированию артериальной гипертензии у детей с ожирением. Существует сложная взаимосвязь
артериальной гипертензии с развитием гиперинсулинемии и инсулинорезистентности [8]. У подростков с ожирением и инсулинорезистентностью компенсаторная гиперинсулинемия является детерминантой сохранения гомеостаза глюкозы [9, 10, 11]. В результате исследований последних десятилетий жировую ткань рассматривают не только как орган эндокринной регуляции энергетического баланса, но и как связующее звено между формированием метаболических нарушений и сердечно-сосудистой патологией [12, 13, 14]. Изучение биологического действия резистина, секретируемого адипоцитами и эндокринными клетками желудочно-кишечного тракта, показало, что он выступает антагонистом инсулина [15, 16, 17]. Участие резистина в стимуляции механизмов воспаления, активации эндотелия и пролиферации клеток гладкой мускулатуры сосудов дает возможность рассматривать его как маркер или даже этиологический фактор развития сосудистых заболеваний. Большой интерес исследователей вызывает васпин - серпин, который синтезируется адипоцитами висцеральной жировой ткани, повышая толерантность к глюкозе и чувствительность тканей к инсулину, а также нормализуя экспрессию генов, активация
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
130
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
которых способствует развитию инсулинорезистентности [18, 19]. Остеопонтин — секреторный сиалопротеин, роль которого в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний активно обсуждается учеными всего мира. Уже доказано его участие не только в процессах реконструкции костной ткани, но и в воспалительных процессах с усилением жесткости сосудистой стенки, в процессе кальцификации атеромы [20], в изменениях интерстиция в постинфарктный период [21]. Исследования in vivo демонстрируют повышение экспрессии остеопонтина гладкомышечными клетками под влиянием их стимуляции ангиотензином II и долговременной инфузии катехоламинов при моделировании лабильного повышения артериального давления у опытных животных [22]. По результатам допплерографического исследования, была доказана взаимосвязь между повышенным содержанием остеопонтина сыворотки крови человека и формированием диастолической дисфункции, ассоциированной с артериальной гипертензией [23]. Таким образом, остеопонтин рассматривают как маркер патологического сердечно-сосудистого ремоделирования [24]. Несмотря на значительный прогресс в изучении ожирения в детском возрасте, много вопросов в развитии его осложнений остаются нерешенными, что требует продолжения работы в данном направлении. Цель работы: определение роли васпина, остеопонтина и резистина в формировании артериальной гипертензии у детей подросткового возраста с ожирением. Материалы и методы Для реализации поставленной цели нами было обследовано 79 детей с ожирением и нормальным весом, средний возраст которых составил 13,96±0,35 лет. Наличие и степень ожирения оценивали по величине ИМТ (кг/м2). Полученный результат оценивали по критериям оценки массы тела, рекомендованными ВОЗ (1997). В начале исследования всем обследованным проводилось измерение артериального давления в амбулаторных условиях. Повышение именно «офисного давления» в детском возрасте является прогностически неблагоприятным маркером развития артериальной гипертензии в будущем [25]. В дальнейшем всем детям было проведено суточное мониторирование артериального давления (СМАД) с помощью прибора АВРМ04 (фирма «Meditech Ltd.», Венгрия), в котором использован осциллометрический метод измерения АД. Аппарат соответствует требованиям Британского гипертонического общества (BHS) и Американской ассоциации по продвижению медицинских инструментов (AAMI) и может использоваться в научных исследованиях. Суточное мониторирование артериального давления давало возможность измерять средние и максимальные показатели систолического (систАД), диастолического (диастАД), среднего гемодинамического (САД) и пульсового (ПАД) артериального давления в течение суток, в активный и пассивный периоды. Кроме того, проводилось изучение суточного индекса (СИ) и индекса времени (Hldx) систолического и диастолического АД. Первичная обработка данных проводилась с помощью MediBase 1.42R (фирма “Meditech Ltd.”). Суточное мониторирование артериального давления давало возможность измерять АД в течение суток, в активный и пассивный периоды. Как нормативное для оценки данных СМАД у детей применялись средние значения АД, определенные M. Soergel, M. Kirschstein, C. Busch et al. в 1997 [26]. По результатам проведенного в амбулаторных условиях измерения артериального давления (АД) рутинным методом с определением уровня «офисного» АД, дети были разделены на две группы наблюдения. В первую
‘9 (65) декабрь 2012 г. группу вошли 20 подростков с ожирением и повышением «офисного» артериального давления выше 95 перцентиля согласно возрасту, росту и полу. Вторую группу составили 34 больных ожирением с нормативными для данного возраста, роста и пола показателями артериального давления. Контрольную группу составили 25 практически здоровых детей, которые имели оптимальный вес (ИМТ = 20,41 ± 0,9 кг/м2). Для определения уровня васпина (нг/мл) в сыворотке крови использовали количественный метод конкурентного иммуноферментного анализа in vitro EIA-VAP-1 производства RayBioTech (Бельгия). С помощью количественного метода конкурентного иммуноферментного анализа in vitro Human Resistin ELISA RD191016100, производства BioVendor (Чешская Республика), в сыворотке крови обследуемых детей определяли уровень резистина (нг/мл). Содержание остеопонтина (нг/мл) в сыворотке крови обследуемых детей определяли с помощью количественного метода конкурентного иммуноферментного анализа in vitro ENZO LIFE SCIENCE AG (Швейцария). Исследование концентрации васпина, остеопонтина и резистина проводили в утренние часы натощак. Статистическую обработку полученных результатов проводили стандартными методами вариационной статистики с использованием пакета статистических программ Excel, STATISTICA 6.0. Результаты и их обсуждение Результаты проведенного исследования представлены в таблице 1. Как видно из таблицы, у детей с ожирением и повышенным уровнем «офисного» АД было обнаружено статистически значимое повышение показателей среднего систолического, диастолического и пульсового АД за сутки, день, ночь соответственно полу, возрасту и росту по сравнению с детьми, имеющими нормальный вес (p <0,05), что указывает на прессорное действие на органы-мишени и является индикатором формирования ригидности сосудов крупного калибра. На этом фоне наблюдались изменения суточного колебания систАТ у 15 (75%) обследованных из первой группы в сторону недостаточного его снижения в пассивный период («non-dippers»). В то же время, среди детей, у которых не было зарегистрировано повышение уровня «офисного» АД по результатам СМАД, недостаточное ночное снижение систАТ установлено у 24 (70,5%) подростков. Такие изменения выступали свидетельством нестабильного течения АГ и высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Важным показателем, который характеризовал течение артериальной гипертензии у детей с ожирением, выступал индекс времени систолического АД (Hldx систАД), который отражал долю времени, в течение которого АД было повышено. Установлено, что у больных с ожирением, которое сопровождалось повышением «офисного» АД, он превышал показатели контрольной группы более, чем в 7 раз. Около 12% детей с ожирением и нормотонией на этапе измерения «офисного» давления при СМАД также имели повышение показателей суточной нагрузки давлением. В процессе дальнейшей работы нами было исследовано содержание васпина, остеопонтина и резистина в сыворотке крови детей с ожирением. Результаты проведенного исследования приведены в таблице 2. Как видно из таблицы, для детей с ожирением, у которых было зарегистрировано повышение АД, характерной чертой выступало достоверное повышение содержания в сыворотке крови таких адипоцитокинов, как васпин и резистин (р<0,01). В то же время, среди пациентов с нормативным артериальным давленим содержание указанных цитокинов
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
131
Таблица 1. Стандартные показатели артериального давления по результатам суточного мониторирования, M±m Показатель
1 группа, n=20
2 группа, n=34
Контрольная группа, n=25
Ср.систАД, мм рт.ст.
129,82±2,3*˚
118,48±1,5*
111,78±2,2
Ср.диастАД, мм рт.ст.
69,45±1,6*˚
64,0±0,89
63,22±1,3
Ср. ПАД, мм рт.ст.
60,41±2,1*˚
54,48±1,5*
48,33±1,8
Ср. САД, мм рт.ст.
87,0±1,5*
85,6±3,2
80,08±1,5
Макс. систАД, мм рт.ст.
148,25±5,3
145,8±2,1*
135,88±3,8
Макс. диастАД, мм рт.ст.
102,5±6,6
89,6±4,4
89,0±5,0
Макс. САД, мм рт.ст.
115,0±5,4
106,8±3,3
103,25±4,4
Макс. ПАД, мм рт.ст.
76,75±6,0
72,4±3,1
67,0±3,8
СистАД день, мм рт.ст.
132,3±2,3*˚
121,62±1,7
121,44±4,3
ДиастАД день, мм рт.ст.
72,04±1,7
68,1±1,06
69,33±2,75
СистАД ночь, мм рт.ст.
123,22±1,9˚
113,38±2,04
111,89±5,4
ДиастАД ночь, мм рт.ст.
61,87±1,6
59,95±1,3
58,22±3,4
СИ систАД, %
6,86±1,2*
6,7±1,2*
10,71±0,9
СИ диастАД, %
13,36±2,2
12,52±1,6
16,44±2,3
Hldx систАД, %
35,41±5,2*˚
14,43±2,8*
4,67±2,6
Hldx диастАД, %
8,36±2,07*
1,29±0,5
1,89±0,6
* - р <0,05 в сравнении с контрольной группой, - р <0,05 в сравнении со 2 группой. Таблица 2. Содержание васпина, остеопонтина и резистина в сыворотке крови обследованных детей, M±m Показатель
1 группа (n=20)
2 группа (n=34)
Васпин, (нг/мл). Остеопонтин, нг/мл
1352,8±38,1* 24,43±1,6*˚
1152,31±109,6 9,48±1,0
Контрольная группа (n=25) 1026,9±140,2 8,49±2,3
Резистин, (нг/мл)
4,42±0,5*
3,55±0,6*
2,54±0,4
*- р<0,05 в сравнении с контрольной группой, - p<0,05 в сравнении со 2 группой.
находилось в пределах возрастной нормы (р>0,05). С целью выявления корреляционных связей между изучаемыми показателями был проведен анализ корреляционных матриц. Установлено наличие положительной взаимосвязи между концентрацией васпина в сыворотке крови детей с избыточным весом и показателями, которые характеризовали АД в группах наблюдения, а именно: средним систолическим артериальным давлением (r=0,4; p<0,05), средним пульсовым АД (r=0,75; p<0,05), максимальным средним АД (r=0,51; p<0,05), максимальным диастолическим давлением (r=0,51; p<0,05 ) и максимальным пульсовым АД (r=0,71; p<0,05). Полученные результаты можно объяснить возможной активацией у этих подростков процессов формирования инсулинорезистентности, что подтверждается статистически достоверной положительной зависимостью концентрации васпина от уровня глюкозы после проведения глюкозотолерантного теста (r=0,35; p<0,05) [18]. Прямая корреляционная положительная связь содержания васпина была установлена также с максимальным пульсовым АД (maxПАД) обследованных (r=0,34, p<0,05), повышение которого, как известно, является негативным прогностическим критерием в отношении сердечно-сосудистых происшествий для больных АГ и связан с увеличением, прежде всего, систолической составляющей [8, 25]. В контрольной группе зависимости между показателями СМАД и уровнем васпина установлено не было. При анализе корреляционных связей содержания резистина в сыворотке крови детей групп наблюдения и показателями СМАД, нами была зарегистрирована
положительная взаимосвязь между его уровнем и максимальным САД (r=0,32; p<0,05) и максимальным ПАД (r=0,51; p<0,05), а также уровнем глюкозы натощак (r=0,57; p<0,05), что свидетельствовало о наличии зависимости процессов формирования артериальной гипертензии от повышения секреции резистина жировой тканью [12, 15]. Таким образом, повышение содержания в сыворотке крови васпина и резистина, на наш взгляд, отражает процесс формирования артериальной гипертензии в первую очередь за счет развития стойких метаболических нарушений. Анализ проведенных исследований сыворотки крови показал, что у подростков с ожирением и артериальной гипертензией происходит статистически достоверное (р <0,05) увеличение уровня остеопонтина в сравнении с показателями контрольной группы (табл. 2). Так, уровень остеопонтина у подростков 1 группы был увеличен более чем в 3 раза по сравнению с показателями группы контроля (р <0,05) и более чем в 2,5 раза по сравнению со 2 группой (р <0,05). То есть при ожирении, осложненном артериальной гипертензией, содержание остеопонтина в сыворотке крови повышается уже в дебюте развития артериальной гипертензии, до начала формирования таких жизненно опасных состояний, как сердечная недостаточность, дилатационная кардиомиопатия и т.д., что позволяет рассматривать его как предиктор формирования гипертензии уже на этом этапе. В пользу высказанного умозаключения свидетельствовало корреляционное поле зависимости содержания остеопонтина сыворотки крови больных ожирением с показателями АД, которое демонстрировало их положительную взаимосвязь (p<0,05) (рис.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
132
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Рисунок 1. Корреляционное поле зависимости содержания остеопонтина сыворотки крови от среднесуточного АД у подростков в 1 группе
В то же время в группе больных с ожирением, у которых цифры АД не превышали нормативных значений (рис. 2) также наблюдалась положительная зависимость показателей друг от друга (р=0,05). Рисунок 2. Корреляционное поле зависимости содержания остеопонтина сыворотки крови от среднесуточного АД у подростков с ожирением во 2 группе
Таким образом, полученные данные выступали подтверждением высказанной теории о роли остеопонтина как предиктора формирования артериальной гипертензии у детей с ожирением. Выводы 1. Повышение содержания в сыворотке крови детей, больных ожирением, таких адипоцитокинов, как васпин и резистин, отражает процесс формирования артериальной гипертензии в наблюдаемой когорте детей в первую очередь за счет развития стойких метаболических нарушений. 2. Детям, которые страдали ожирением, ассоциированным с артериальной гипертензией, было присуще повышение содержания остеопонтина в сыворотке крови. Результаты, полученные в работе, позволяют рассматривать остеопонтин как предиктор развития артериальной гипертензии у детей с ожирением. 3. Использование методик определения уровней васпина, остеопонтина и резистина в комплексе с суточным мониторированием артериального давления позволит улучшить диагностику и прогнозирование формирования возможных осложнений ожирения, к которым относится вторичная артериальная гипертензия.
‘9 (65) декабрь 2012 г.
Литература 1. Вознесенская Т.Г. Причины неэффективности лечения ожирения и способы ее преодоления // Проблемы эндокринологии. — 2006. — Т. 52, № 6. — С. 51-54. 2. Демидова Т. Ожирение: проблемы и пути их решения // Диабет. Образ жизни. — 2000. — № 1. — С. 36-37. 3. Ковалева О.Н., Амбросова Т.Н., Ащеулова Т.В., Гетман Е.А. Адипокины: биологические, патофизиологические и метаболические эффекты // Внутрішня медицина. — 2009. — № 3. — С. 18-26. 4. Крылов А.А. К проблеме сочетаемости заболеваний // Клин. мед. — 2000. — № 1. — C. 56-58. 5. Волков В.И. Фармакотерапия атеросклероза: решенные и нерешенные вопросы // УКЖ. — 2003. — № 4. — C. 125-134. 6. Stamler J., Rose G., Stamler R. et al. INTERSALT study findings. Public health and medical care implications // Hypertension. — 1989. — Vol. 14, № 5. — P. 570-577. 7. Wilson P.W. et al.Overweight and obesity as determinants of cardiovascular risk: the Framingham experiens // Arch. Intern. Med. — 2002. — Vol. 162. — Р. 1867-1872. 8. Lurbe E., Torro I., Aguilar F. Added Impact of Obesity and Insulin Resistance in Nocturnal Blood Pressure Elevation in Children and Adolescents //Hypertension. — 2008. — Vol. 51. — P. 635-641. 9. Агапитов Л.И., Леонтьева И.В., Белозеров Ю.М. Новые технологии в диагностике и лечении артериальной гипертензии в педиатрии // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: материалы I Всероссийского конгресса. — М., 2002. — С. 84. 10. Александров А.А., Розанов В.Б. Эпидемиология и профилактика артериального давления у детей и подростков // Рос. педиатрич. журнал. — 1998. — № 2. — С. 16-19. 11. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Смагина Л.В. Перспективы влияния гипотензивной терапии на патогенетические механизмы синдрома инсулинорезистентности // Проблемы эндокринологии. — 2005. — № 1. — С. 34-40. 12. Ярмыш Н.В., Кравченко Н.А., Войтенко Е.И. Адипоцитокины в развитии инсулинорезистентности при ожирении // Проблеми ендокринної патологiї. — 2010. — № 3. — С. 110-121. 13. Ernst N.D., Obarzanek E., Clark M.B. i wsp. Cardiovascular health risk related to overweight // J. Am. Diet. Assoc. — 1997. — Vol. 97. — P. 47. 14. Pischon T. Use of obesity biomarkers in cardiovascular epidemiology // Dis. Markers. — 2009. — Vol. 26, № 5-6. — P. 247-263. 15. Burnett M.S., Devaney J.M., Adenika R.J. CrossSectional Associations of Resistin, Coronary Heart Disease, and Insulin Resistance // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2006. — Vol. 91, № 1. — P. 64-68. 16. Menzaghi C., Coco A., Salvemini L. et al. Heritability of Serum Resistin and Its Genetic Correlation with Insulin ResistanceRelated Features in Nondiabetic Caucasians // J. Clin. Endocrinol. Metabol. — Vol. 91. — № 7. — P. 2792-2795. 17. Norata G.D., Ongari M., Garlaschelli K. et al. Plasma resistin levels correlate with determinants of the metabolic syndrome // Europ. J. Endocrinol. — 2006. — Vol. 156. — Р. 279284. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
133
РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИОННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ УДК 616.348-002-036.1
М.А. МАКЕЙКИНА, М.А. ЛИВЗАН Омская государственная медицинская академия
Генетические прогностические факторы течения неспецифического язвенного колита
|
Макейкина Мария Анатольевна аспирант курса гастроэнтерологии последипломного образования 644112, г. Омск, ул. Взлетная, д. 1, кв. 45, тел. 8-908-800-06-60, e-mail: makeikina_maria@mail.ru,
В открытом исследовании «случай-контроль» с включением 61 больного с неспецифическим язвенным колитом изучено влияние полиморфизма гена TNFα G-308A на прогноз течения язвенного колита, эффективность терапии стероидами и формирование потребности в цитостатической терапии. Ключевые слова: неспецифический язвенный колит, полиморфизм гена, фактор некроза опухоли альфа, стероиды.
M.A. MAKEYKINA, M.A. LIVZAN Omsk State Medical Academy
Genetic prognostic factors of course of nonspecific ulcerative colitis In open research “case-control” with including 61 patients with an ulcerative colitis influence of polymorphism of gene TNF α G-308A on the prognosis of a course of an ulcerative colitis, efficiency of therapy by steroids and formation of need for cytostatic therapy is studied. Keywords: ulcerative colitis, polymorphism gene, tumor factor necrosis alpha, steroid therapy.
Неспецифический язвенный колит (НЯК) по тяжести течения, частоте осложнений и инвалидизации трудоспособного населения занимает одно из ведущих мест в структуре болезней пищеварительного тракта [3]. Определение прогноза НЯК является важной задачей на этапе диагностики заболевания, выбора тактики ведения и алгоритма лечения. Зачастую безуспешное патогенетическое лечение ведет к прогрессированию заболевания, развитию грозных для жизни осложнений, таких как кишечное кровотечение, токсическая дилатация и перфорация толстой кишки, колоректальный рак, и риску оперативного лечения с инвалидизацией лиц молодого возраста [8]. В прогностическом аспекте важна оценка течения НЯК в первые 5 лет с момента дебюта, когда определяется характер и тяжесть заболевания, формирование резистентности к базисному лечению, развитие грозных для жизни осложнений [5]. В связи с чем во всем мире активно обсуждается вопрос о внедрении в практику «нисходящей» лечебной тактики – “top-down” стратегии, где антицитокиновые препараты используются в первую очередь, а не являются альтернативой при неэффективности салицилатов, стероидов, иммуносупрессоров при классической стратегии “step-up”, имеющей восходящий характер [6, 8, 9, 10].
В последние годы отмечается повышение интереса к исследованию генетических детерминант развития и прогрессирования заболевания и ответа на лекарственную терапию. К числу наиболее широко изучаемых генетических факторов относятся однонуклеотидные полиморфизмы (Single Nucleotide Polymorphism, SNP), которые связаны с точечными заменами или микроделециями и инсерциями в геноме [2, 4]. Считается, что наличие однонуклеотидных замен является одним из факторов, определяющих индивидуальные особенности течения болезни, и их выявление может быть использовано для определения прогноза заболевания. В настоящее время большой интерес представляет изучение «функционального (ответственного за измененную продукцию) полиморфизма генов» цитокинов и их рецепторов, поскольку именно эти медиаторы вносят наибольший вклад в регуляцию иммунитета [7]. Экспрессия генов цитокинов начинается в ответ на антигенное раздражение или повреждение тканей. При НЯК отмечается повышенная продукция цитокинов - интерлейкин 1β (IL 1β), IL 5, IL 6, IL 8, IL 13, IL 17, IL 22, фактор некроза опухоли α (TNFα), TL1A. Данные о влиянии полиморфизма генов, кодирующих синтез цитокинов и их рецепторов, постоянно пополняются, остановимся лишь на одном из них.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
134
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
TNFα – провоспалительный и иммунорегуляторный цитокин, синтезируемый моноцитами, макрофагами и Т-клетками. Ген TNFα, секвенированный и клонированный в 1985 г., локализован на коротком плече 6-й хромосомы, состоит из четырех экзонов. Продукт гена – белок из 157 аминокислот, многофункциональный провоспалительный цитокин. Одним из самых мощных индукторов TNFα считают бактериальные липополисахариды, которые в избытке находятся в просвете кишки как при НЯК, так и при болезни Крона (БК), поэтому нарушение микрофлоры, сопутствующее воспалительным заболеваниям кишечника (ВЗК), может быть причиной его избыточной экспрессии. Полиморфизм промоторной части гена Т/А определяет интенсивность экспрессии TNFα. Активно исследуется полиморфизм гена TNFα в отношении прогноза эффективности терапии. Однако сегодня не обнаружено каких-либо достоверных ассоциаций полиморфизма гена TNFα и ответом на антицитокиновую терапию инфликсимабом. Вероятно, при ВЗК, как и при многих других многофакторных заболеваниях, имеют место т.н. «сцепленные» генетические ассоциации, когда влияние на фенотип патологии реализуется при наличии двух и более полиморфизмов функционально сопряженных генов. И хотя результаты исследований в этой области спорны и противоречивы, что связано с огромным количеством комбинаций полиморфизмов геновкандидатов, этнической принадлежностью, влиянием внешних факторов, полученные в этой области результаты позволят прогнозировать течение заболевания и ответ на терапию. Цель исследования Для оптимизации лечения пациентов с неспецифическим язвенным колитом в открытом исследовании «случайконтроль» изучить генетические прогностические факторы течения заболевания, ассоциированные с потребностью цитостатической терапии. Материалы и методы исследования Исследовательскую когорту составил 61 больной в возрасте от 18 до 60 лет с установленным диагнозом НЯК в течение 5 лет и более до включения в исследование, подписавшие информированное согласие на участие в исследовании. Набор пациентов проводился на базах гастроэнтерологических отделений ФГУЗ МСЧ УВД по Омской области, ФГУ «ЗСМЦ МЗ РФ», МУЗ ГБ № 17. Из исследования исключались лица с сопутствующей патологией, влияющей на течение основного заболевания, с осложненным течением заболевания (токсическая дилатация, колоректальный рак, осложения, приведшие к резекции толстой кишки), имеющие низкую комплаентность к лечению (прием менее 90% средств, назначенных врачом). У всех больных проводилось стандартное клиникоинструментальное обследование. Диагноз устанавливался на основании Монреальской классификации (по распространенности патологического процесса, тяжести заболевания, характеру течения). Генотипирование гена, кодирующего синтез TNFα G-308A, проводилось в Центральной Научно-исследовательской лаборатории Омской государственной медицинской академии (заведущая – д.м.н., профессор Т.И. Долгих). Всем пациентам проводилось молекулярно-генетическое исследование венозной крови, полученной путем пункции локтевой вены и стабилизированной 2,5% раствором ЭДТА в соотношении 10:1 в стерильных пробирках типа «вакутейнер». С использованием комплекса реагентов «SNP-экспресс» (производство компании «Литех», Москва)
‘9 (65) декабрь 2012 г. из лейкоцитарной фракции выделялись образцы геномной ДНК. Амплификацию участков геномной ДНК, содержащих исследуемые полиморфизмы, проводили на основе технологии полимеразной цепной реакции (ПЦР). Идентификацию аллельных вариантов обусловленными точечными нуклеотидными заменами осуществляли с помощью аллель-специфической ПЦР с использованием наборов компании «Литех» (Москва). После амплификации на термоциклере «Терцик» продукты амплификации анализировали с помощью электрофореза в 3% агарозном геле. Фрагменты ДНК визуализировали в проходящем ультрафиолетовом свете после окрашивания геля бромистым этидием в концентрации 1 мкг/мл. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета прикладных программ «Statistica 6.0 for Windows», «Microsoft Excel» с учетом нормальности распределения признака. Сравнение частот бинарного признака в двух независимых группах проводилось с помощью использования таблиц 2*2, рассчитывалось отношение шансов (Odds ratio-OR) и доверительный интервал (CI) для него. Если доверительный интервал не включал 1, различия между группами по изучаемому признаку являлись статистически значимыми. Проверка гипотез осуществлялась с помощью точного критерия Фишера. Достоверными считались различия при р < 0,05; 0,05 ≤ р ≤ 0,15 рассматривали как тенденцию к различию. Распределение генотипов и аллелей находилось в соответствии с распределением Харди-Вайнберга, что свидетельствует о репрезентативности выборки и корректности определения полиморфизма. Результаты исследования и их обсуждение В большинстве эпидемиологических исследований по НЯК разницы в частоте заболевания между мужчинами и женщинами получено не было, либо наблюдалось небольшое преобладание мужчин [3, 11], данная особенность отмечена и в наших наблюдениях. Из числа обследованных 28/61 мужчин (45,9%) и 33/61 женщины (54,1%). Средний возраст больных составил 28,96 лет (18-60 лет). Возраст дебюта заболевания у 36/61 (59%) пациентов приходился на 21-35 лет, что соответствует общемировой тенденции [3, 11]. 11/61 (18%) пациентов находятся на инвалидности по основному заболеванию. В нашем исследовании от появления первых симптомов до установления диагноза прошло 3,2 года. В Новосибирске данный показатель для НЯК составил 2,7 года [1]. По протяженности воспалительного процесса среди 61 обследованных пациентов с НЯК с тотальным поражением толстой кишки диагностирован у 19/61 пациентов, в том числе, у одного пациента тотальное поражение с ретроградным илеитом (31,2 %), субтотальным — у 29/61 (47,5 %), дистальный колит у 13/61 больных (21,3 %). Хроническое непрерывное течение при длительности заболевания 5 лет и более на момент включения в исследование отмечено у 38/61 обследованных больных (62,3%), рецидивирующее у 23/61 пациентов (37,7%). Внекишечные проявления выявлены у 29/61 пациентов (47,5%): афтозный стоматит — у 2/61 (3,3%), узловатая эритема — 1/61 (1,6%), гангренозная пиодермия — 1/61 (1,6%). Данные системные проявления, по литературным данным, относятся к редким, доля выявленных проявлений соответствует общемировым тенденциям. Артропатия отмечена у 13/61 пациентов (21%), поражение печени (аутоиммунный гепатит, транзиторное повышение трансаминаз, гепатомегалия) — 5/61 (8%), желчекаменная — у 9/61 (14,8%), мочекаменная болезнь — у 4/61 (6,6%), которые являются, по литературным данным,
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г. более частыми внекишечными проявлениями [3] Анализ результатов наших наблюдений показал, что потребность в стероидах в первые 5 лет сформировалась у 30/61 (49.2%) человек, отсутствие таковой у 31/61 (50,8%) человек. По данным американских ученых, потребность в стероидах в первые годы течения заболевания отмечается в 34% случаев [12]. При этом положительный эффект от стероидов в первые 5 лет отмечался у 18/61 (29,5%), тогда как формирование стероидозависимости, стероидорезистентности в первые 5 лет от дебюта среди пациентов с потребнсотью в стероидах в первые 5 лет отмечалось у 12/61 (19,7%). По литературным данным, пролонгированный положительный эффект у пациентов, впервые пролеченных стероидами, наблюдался в 49% случаев, у 22% отмечалось формирование стероидозависимости, у 29% — стероидорезистентности [12].
135
Для оценки влияния полиморфизма гена TNFα G-308A на возраст дебюта заболевания все пациенты были разделены на 3 группы: до 20 лет, от 20 до 35 лет включительно и старше 36 лет. Распределение генотипов TNFα в положении - 308: у 9 пациентов в возрасте дебюта до 20 лет выявлены гомозигота G/G – у 8/9 пациентов (88,9%), гетерозигота G/A - у 1/9 больных (11,1% ), гомозигота А/А - 0. В группе с дебютом заболевания в возрасте от 20 до 35 лет отмечено 36 пациентов, генотипы которых G/G – у 19/36 (52,8%), G/A у 14/36 больных (38,9%), А/А – 3/36 (8,3%). Дебют заболевания в возрасте 36 лет и старше отмечался у 16 пациентов, у 13/16 из которых гомозигота G/G (81,25%), гетерозигота G/A – у 3/16 (18,75%), гомозигота А/А – не встречалась (0).
Таблица 1. Влияние полиморфизма гена TNFα G-308A на возраст дебюта заболевания Генотипы
Возраст дебюта заболевания 20-35 лет, n=36
Дебют заболевания в других возрастных рамках, n=25
абс. зн.
%
абс. зн.
%
G/G
19
52,8
21
84
G/А
14
38,9
4
16
А/А
3
8,3
0
0
Аллель G
52
72,2
46
92
Аллель А
20
27,8
4
8
χ² с поправкой по Йетсу, р-уровень значимости
OR, 95% Cl
5,06; р=0,024
0,21; 0,06-0,75
7,30; р=0,007
0,23; 0,07-0,71 4,42; 1,41-13,89
Таблица 2. Влияние полиморфизма гена TNFα G-308A на тяжесть течения заболевания Генотипы
Средняя тяжесть, n=29
Легкое, тяжелое течение , n=32
χ² с поправкой по Йетсу, р-уровень значимости
OR, 95% Cl
3.85; p=0.04975
0.093; 0.004-2.074
абс. зн.
%
абс. зн.
%
G/G
18
62
22
68,8
G/А
11
38
7
21,8
А/А
0
0
3
9,4
Аллель G
47
81
51
75
0.03; p=0.85173
1.089; 0.445-2.667
Аллель А
11
19
17
28
0.03; p=0.85173
0.918; 0.375-2.248
Таблица 3. Влияние полиморфизма гена TNFα G-308A на риск формирования псевдополипов χ² с поправкой по Формирование псевдополипов Отсутствие признака, Йетсу, р-уровень Генотипы в первые 5 лет от дебюта n=42 значимости заболевания, n=19 абс. зн.
%
абс. зн.
%
G/G
16
84,2
24
57,1
G/А
2
15,8
15
35,7
А/А
0
0
3
7,2
Аллель G
34
94,4
63
65,6
Аллель А
2
5,6
33
34,4
6.15; p=0.01314
6.15; p=0.01314
OR, 95% Cl
0.200; 0.040-0.996 0.176; 0.039-0.798 5.667; 1.253-25.630
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
136
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
При статистической обработке было определено, что у лиц с дебютом заболевания в возрасте 20 до 35 лет отмечается повышение частоты аллеля A (OR 4,42; 95%CI 1,41-13,89). При этом χ² с поправкой по Йетсу 7,30; р=0,007, напротив аллель G является протективной в отношении дебюта заболевания в молодом возрасте (OR 0,23; 95%CI 0,07-0,71), χ² с поправкой по Йетсу 7,30; р=0,007; Генотип G/G гена TNFα -308 ассоциирован со снижением риска дебюта заболевания в возрасте 20-35 лет (OR 0,21; 95% Cl 0,06-0,75), χ² с поправкой по Йетсу 5,06; р=0,024 (табл. 1). При генотипировании данного участка полиморфизма гена TNFα c учетом влияния на тяжесть течения заболевания больных с НЯК со сформировавшейся потребностью в стероидах в первые 5 лет течения заболевания генотипы распределились следующим образом: легкое течение отмечено у 20/61 пациентов (32,8%), среди которых гомозигота G/G выявлена у 13/20 (65%), гетерозигота G/А – у 4/20 (20%), гомозигота А/А - у 3/20 (15%); средней тяжести – 29/61 (47,5%), среди которых гомозигота G/G выявлена у 18/29 (62%), гетерозигота G/А – у 11/29 (38 %), гомозигота А/А - не выявлена; тяжелое течение – 12/61 (19,7%), среди которых гомозигота G/G выявлена у 9/12 (75%), гетерозигота G/А – у 3/12 (25%), гомозигота А/А - не выявлена. Статистический анализ показал отсутствие ассоциации аллелей A, G с тяжестью течения заболевания. В то же время аллель A в гомозиготном состоянии (А/А) по сравнению с гетерозиготным G/A увеличивает риск развития средней тяжести (OR 0.093; 95%Cl 0.004-2.074), χ² с поправкой по Йетсу 3,85; р=0.0497 (табл. 2). При изучении распределения генотипов TNFα в положении - 308 в условиях формирования псевдополипов в первые 5 лет от дебюта заболевания выявлено: у 42/61 пациентов (68,9%) с отсутствием признака гомозигота G/G - у 24/42 (57,1%), гетерозигота G/А – у 15/42 (35,7%), гомозигота А/А - у 3/42 (7,2%); у 19/61 пациента (31,1%) отмечалось формирование псевдополипов в первые 5 лет от дебюта заболевания, при этом гомозигота G/G - у 16/19 (84,2%), гетерозигота G/А – у 2/19 (15,8%), гомозигота А/А - не выявлено. Носительство аллели A ассоциировано с увеличенным риском формирования псевдополипов в первые 5 лет от дебюта заболевания (OR 5.667; 95% Cl 1.253-25.630), тогда как аллель G является протективной в отношении риска формирования псевдополипов (OR 0.176; 95% Cl 0.0390.798), χ² с поправкой по Йетсу 6,15; р=0.013 Гомозигота G/G ассоциирована со сниженным риском формирования псевдополипов в первые 5 лет от дебюта заболевания по сравнению с гетерозиготой (OR 0.200; 95%Cl 0.040-0.996), χ² с поправкой по Йетсу 4,40; р=0.036, а так же по сравнению с гетерозиготой и гомозиготой A/A в совокупности (OR 0.167; 95%Cl 0.034-0.819), χ² с поправкой по Йетсу 5,71; р=0.017 (табл. 3). Ассоциации полиморфизма гена TNFα G-308A с формированием потребности в стероидах, развития стероидозависимости, стероидорезистентности в первые 5 лет от дебюта заболевания не выявлено. В одном из отечественных исследовании, выполненных на популяции Новосибирска, при анализе полиморфизма -G308А гена TNFα оказалось, что у больных воспалительными заболеваниями кишечника формирование стероидозависимости в 3,7 раза чаще встречается генотип А/А (р = 0,04) и в 1,7 раза реже – генотип G/G (р = 0,03) [1]. Данные различия могут быть обусловлены региональными особенностями популяции в Омске и Омской области. Однако сегодня не обнаружено каких-либо достоверных ассоциаций полиморфизма гена TNFα и ответом на
‘9 (65) декабрь 2012 г. антицитокиновую терапию инфликсимабом. Вероятно, при ВЗК, как и при многих других многофакторных заболеваниях, имеют место т.н. «сцепленные» генетические ассоциации, когда влияние на фенотип патологии реализуется при наличии двух и более полиморфизмов функционально сопряженных генов. Выводы 1. У обследованных пациентов полиморфизм гена TNFα G-308A ассоциирован дебютом заболевания в молодом возрасте (20-35 лет). 2. Отмечено влияние полиморфизма гена TNFα G-308A в гомозиготном состоянии по аллелю А на тяжесть течения. 3. Выявлена ассоциация полиморфизма гена TNFα G308A с увеличенным риском формирования псевдополипов в первые 5 лет от дебюта заболевания. 4. Вероятность влияния полиморфизма гена TNFα G-308A на формирование стероидозависимости, стероидорезистентности в первые 5 лет от дебюта заболевания при средней и тяжелой степени НЯК не выявлена. 5. Учитывая полигенность НЯК, требуется изучение влияния полиморфизмов генов цитокинов для оценки прогноза заболевания, эффективности терапии и разработки алгоритма ведения пациентов с учетом результатов генотипирования.
ЛИТЕРАТУРА 1. Валуйских Е.Ю. и др. Клинико-генетические аспекты воспалительных заболеваний кишечника // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2008. — Т. 18, № 6. — С. 68-74. 2. Коненков В.И., Смольникова М.В. Структурные основы и функциональная значимость аллельного полиморфизма генов цитокинов человека и их рецепторов // Медицинская иммунология. — 2003. — Т. 5, № 1-2. — С. 11-28. 3. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника / Под ред. Г. И. Воробьева, И. Л. Халифа. — М.: Миклош, 2008. — 399 с. 4. Самоходская Л.М., Игнатова Т.М., Абдуллаев С.М., Краснова Т.Н., Некрасова Т.П., Мухин Н.А., Ткачук В.А. Прогностическое значение комбинации аллельных вариантов генов цитокинов и гемохроматоза у больных хроническим гепатитом С // РЖГГК. — 2007. — Т. 2. — С. 50-56. 5. E.F. Stange et al. European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis: Definitions and diagnosis // Journal of Crohn’s and Colitis (for the European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO)). — 2008. — Vol. 2, № 1. — P. 1-23. 6. Faubion W.A. Step-Up Versus Top-Down: Application of New Biological Agents in Pediatric Inflammatory Bowel Disease // Clinical Gastroenterology and Hepatology. — 2006. — Vol. 4, № 9. — Р. 1094-1096. 7. Balding J. et al. Inflammatory bowel disease: the role of inflammatory cytokine gene polymorphisms // Mediators of Inflammation. — 2004. — Vol. 13, № 3. — P. 181-187. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
137
УДК 616.72-002-003.8-007.17-071-092:577.123.383 О.Ю. ГАЛАЕВА, В.Ф. МАРТЕМЬЯНОВ, С.А. БЕДИНА, М.Ю. СТАЖАРОВ, Е.Э. МОЗГОВАЯ, А.Б. ЗБОРОВСКИЙ Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной ревматологии РАМН, г. Волгоград
Энзимы пуринового метаболизма в клетках крови больных остеоартрозом в процессе эволюции болезни
|
Стажаров Михаил Юрьевич кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник клинико-биохимической лаборатории 400138, г. Волгоград, ул. им. Землячки, д. 76, тел. (8442) 78-90-98, e-mail: mstazharov@yandex.ru
В лизатах лимфоцитов и эритроцитов больных остеоартрозом в разные периоды болезни определяли активность аденозиндезаминазы (АДА), АМФ-дезаминазы (АМФДА), адениндезаминазы (АД) и 5´-нуклеотидазы (5´-НТ). С увеличением длительности заболевания определяется четкая тенденция к снижению активности всех энзимов в лимфоцитах и эритроцитах, за исключением небольшого повышения активности 5´-НТ и АДА в эритроцитах. Ключевые слова: аденозиндезаминаза, АМФ-дезаминаза, адениндезаминаза, 5´-нуклеотидаза, остеоартроз.
O.Y. GALAEVA, V.F. MARTEMYANOV, S.A. BEDINA, M.Y. STAZHAROV, E.E. MOZGOVAYA, A.B. ZBOROVSKIY Research Institute of Clinical and Experimental Rheumatology, Volgograd
Enzymes of purine metabolism in blood cells of patients with osteoarthritis in the evolution of the disease The activity of adenosindesaminase (ADA), AMP-desaminase (AMPDA), adenindesaminase (AD) and 5´-nucleotidase (5´-NT) was studied in the lymphocytes and erythrocytes lysates in osteoarthroses (OA) patients in different periods of the disease. The activity of all the enzymes in lymphocytes and erythrocytes tends to reduce depending on the duration of the disease, the activity of 5´-NT, ADA in erytocytes is increased. Keywords: adenosindesaminase, AMP-desaminase, adenindesaminase, 5´-nucleotidase, osteoarthroses.
В клинической практике исследования активности ферментов в целях диагностики заболеваний, оценки тяжести заболевания, эффективности проводимой терапии выяснения патогенетических механизмов имеют многолетнюю историю. Достаточно хорошо известно, что при хронизации заболевания могут возникать различные процессы, направленные либо на адаптацию к новым сложившимся условиям в результате перманентного течения болезни с коррекцией нарушенных метаболических звеньев, либо усугубляющие патологическое состояние больного с дискоординацией иммунобиохимических процессов. Логично предположить, что в процессе эволюции такого хронического заболевания как остеоартроз активность ферментов, как наиболее чувствительных индикаторов и участников воспалительных и дистрофических процессов, также может меняться. В связи с этим, актуальным является изучение активности ферментов пуринового метаболизма: аденозиндезаминазы (АДА), АМФ-дезаминазы (АМФДА), адениндезаминазы (АД) и 5´-нуклеотидазы (5´-НТ) в лизатах эритроцитов и лимфоцитов больных ОА в процессе эволюции болезни на протяжении от 1 года до 14 лет.
Материал и методы Под наблюдением находились 115 больных первичным остеоартрозом (ОА). Верификация диагноза проводилась на основании диагностических критериев Американской коллегии ревматологов и предложенной ими классификации [1]. В исследование не включались больные ОА с сопутствующими заболеваниями внутренних органов с тяжелыми нарушениями их функций, беременные, злоупотребляющие алкоголем, старше 80 лет. Исходя из длительности заболевания, больные были распределены на 4 группы. 1 группу составили 57 больных с длительностью болезни до 2 лет (от 3 до 23 месяцев), из которых 41 (71,9%) женщина и 16 (28,1%) мужчин. Средний возраст больных (М±m) – 46,3±0,5 лет. Явления синовита выявлены у 35 (61,4%) больных, полиостеоартроз – у 35 (61,4%), I стадия поражения суставов – у 45 (78,9%), II стадия – у 12 (21,1%) больных. Во 2 группу с длительностью болезни 2-5 лет(3,95±0,2 лет) вошел 21 больной, из которых 7 (33,3%) мужчин и 14 (66,7%) женщин. Средний возраст больных – 54,5±0,4 года. Явления
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
138
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
синовита выявлены у 11 (52,4%) больных, полиостеоартроз – у 14 (66,7%), I стадия – у 15 (71,4%), II стадия – у 6 (28,6%) больных. В 3 группу с длительностью болезни 6-10 лет (8,1±0,3) вошли 23 больных, из которых 7 (30,4%) мужчин и 16 (69,6%) женщин. Средний возраст больных – 56,8±0,5 лет. Явления синовита – у 12 (52,2%) больных, полиостеоартроз – у 17 (73,9%), II стадия – у 20 (87%), III стадия – у 3 (13%) больных. 4 группу с длительностью болезни свыше 10 лет (от 11 до 14 лет, 12,0±0,3 года) составили 14 больных, из которых 5 (35,7%) мужчин и 9 (64,3%) женщин. Средний возраст больных – 58,2±0,6 лет. Явления синовита выявлены у 7 (50%) больных, полиостеоартроз – у 12 (85,7%), II стадия – у 6 (42,9%), III стадия – у 8 (57,1%) больных. Контрольную группу составили 30 практически здоровых людей. Выделение лимфоцитов и эритроцитов из венозной крови проводилось по методике Boyum (1980) [2]. Определение активности АДА, АМФДА, АД проводилось спектрофотометрически по количеству аммиака (азота), высвобождающегося в ходе катализируемых реакций, а активность 5´-НТ – по количеству образования в ходе реакции неорганического фосфора [3]. Активность энзимов в лизатах лимфоцитов выражали в нмоль/мин/мл, исходя из содержания в 1 мл 1×107 клеток (до лизиса), а для эритроцитов – в 1 мл 1×109 клеток. Статистический анализ проводился с использованием пакета программ «STATISTICA 6.0». При сравнении независимых групп использовались параметрические (критерий Стьюдента) и непараметрические (критерий Манна-Уитни) методы, зависимых групп – критерии Стьюдента и Вилкоксона. Различия считались достоверными при р˂0,05. Результаты исследований и их обсуждение Исследования энзимной активности у здоровых людей не выявили существенной зависимости активности ферментов от пола и возраста ни в лимфоцитах, ни в эритроцитах, что позволило в дальнейших исследованиях у больных эти факторы не учитывать. Изменения активности энзимов в процессе эволюции болезни представлены на рисунке 1, где отражена динамика активности каждого фермента в процентах повышения или снижения активности по отношению к уровню здоровых. Как видно из приведенных данных, через 11-14 лет болезни активность всех энзимов снизилась в лимфоцитах, в эритроцитах снизилась активность АМФДА и 5´-НТ, но активность АДА и 5´-НТ были несколько выше, чем на первоначальном этапе. Казалось бы, что по мере увеличения длительности заболевания активность ферментов должна еще более изменяться, отклоняясь от уровня здоровых, так как в патологический процесс вовлекается все больше суставов, увеличиваются стадии их поражения. Однако проведённые исследования показали, что в первые 2-5 лет болезни повышалась активность лишь некоторых ферментов (АДА и 5´-НТ в эритроцитах, АМФДА и АДв лимфоцитах), в последующие же годы активность большинства ферментов имела тенденцию к снижению. Возможные причины этого феномена лежат в клинических особенностях заболевания – влиянии синовита, количества и стадии пораженных суставов. Исследования показали, что у больных с синовитом, по сравнению с больными без синовита, в лимфоцитах выше активность АМФДА и АД (все р˂0,001), в эритроцитах выше активность всех ферментов (р˂0,001). Но в сравниваемых нами группах количество больных с синовитом было примерно сопоставимым и вряд ли
‘9 (65) декабрь 2012 г. причину снижения активности ферментов в процессе эволюции болезни можно обосновать фактором синовита. Определенное влияние на активность энзимов могла оказать стадия поражения суставов, и в сравниваемых группах более тяжелые стадии преобладали в 3-4-х группах. Наши исследования показали, что у больных с заболеванием I стадии, по сравнению с больными II стадии, в лимфоцитах выше только активность АДА (р˂0,001), а в эритроцитах нет статистически значимых различий; по сравнению с больными с III стадией, в лимфоцитах выше активность АДА (р˂0,001), в эритроцитах выше активность 5´-НТ (р=0,002) и АМФДА (р=0,005). Это могло повлиять на снижение активности именно этих ферментов в процессе эволюции болезни, но не на другие ферменты. Значительно большее влияние на энзимную активность оказывает количество пораженных суставов, что обусловлено при полиартрозе большей площадью поражений суставных поверхностей. И, действительно, у таких больных, по сравнению с больными с моно-олигоартрозом, в лимфоцитах ниже активность АДА (р=0,002), выше активность АМФДА, АДА (все р˂0,001) и 5´НТ (р=0,046), в эритроцитах выше активность АДА (р˂0,001), АД (р=0,004) и 5´-НТ (р=0,003). Учитывая преобладание полиостеоартроза в 3-4 группах, можно предположить, что у этих больных в лимфоцитах и эритроцитах более высокие активности АМФДА, АДА и 5´-НТ, чем у больных 1-2-й групп. Однако результаты наших исследований показали, что в 3-4 группах активность этих энзимов ниже, чем в 1-2-й группах больных и, следовательно, причины снижения активности энзимов в процессе эволюции болезни лежат вне факторов синовита, стадии и числа пораженных суставов (или в этом аспекте играют незначительную роль). Таким образом, причины снижения активности ферментов через 11-14 лет болезни не совсем понятны. ОА является хроническим заболеванием, и можно предположить, что даже при своевременной эффективной терапии, патологический процесс в хрящевых и околосуставных структурах полностью не купируется, а продолжает прогрессировать и в стадии клинической ремиссии, но с меньшей интенсивностью, нежели в стадии обострения. Это требует определенной напряженности ферментных систем, отдельные звенья которых не всегда справляются с длительной интенсивной работой, что истощает энзимный потенциал клеток с замедлением индукции и продукции отдельных энзимов. Кроме того, последствиями нарушений пуринового метаболизма в клетках могут быть различные веществаметаболиты в повышенных концентрациях, способные ингибировать те или иные энзимные реакции. В результате воспалительных или дистрофических процессов в клеточной среде может снижаться ее рН, что также может снизить активность ферментов. Необходимо учитывать активацию при воспалении свободно-радикальных процессов, ингибирующих некоторые ферменты. Не исключено и появление антител к ферментам пуринового метаболизма [4]. Таким образом, возможных причин снижения активности ферментов достаточно много, и выделить ведущую из них сложно; для этого необходимы специальные целенаправленные исследования, включая мониторинг показателей активности ферментов у определенной группы пациентов на протяжении 10-15 лет болезни. В клинической практике подобная эволюция активности ферментов в зависимости от длительности болезни имеет определенное диагностическое значение. Так, если в начале заболевания (до 2-х лет) при оценке тяжести болезни или остроты заболевания в комплексе с клиническими данными рекомендуется ориентироваться на повышение активности
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г. АД в лимфоцитах и АДА, АД и АМФДА в эритроцитах, то уже через 2-5 и 6-10 лет – на повышение активности АД и снижение АДА в лимфоцитах и повышение АДА и 5´-НТ вэритроцитах. Через 11 лет болезни об обострении ОА может свидетельствовать только снижение активности АДА в лимфоцитах и АД в эритроцитах, а активность других ферментов не выходит за пределы нормы. ЛИТЕРАТУРА 1. Altman R., Alarson G., Appelrouth D. et al. The American College of Rheumatology criteria for the classification and reporting of osteoarthritis // Arthritis Rheum. — 1991. — Vol. 34. — P. 505-514.
139
2. Медицинские лабораторные технологии. Справочник / Под ред. А.И. Карпищенко. — СПб.: Интермедика, 2002. — С. 204-208. 3. Девятаева Н.М. Клинико-диагностическое значение исследования активности 5´-нуклеотидазы, АМФдезаминазы, адениндезаминазы, аденозиндезаминазы в лизатах лимфоцитов, эритроцитов и плазме крови больных системной красной волчанкой: дис… канд. мед. наук. — Волгоград, 2005. — 226 с. 4. Александров А.В. Клинико-патогенетическое значение исследования аутоантител к ферментам антиоксидантной системы и пуринового метаболизма у больных ревматоидным артритом: автореф. дис. … д-ра мед. наук. — Волгоград, 2009. — 60 с.
Таблица 1. Активность энзимов в лимфоцитах у больных ОА в зависимости от длительности болезни Контингент
Здоровые
1 гр. Больные ОА с длительностью болезни до 2 лет
2 гр. Больные ОА с длительностью 2-5 лет
3 гр. Больные ОА с длительностью 6-10 лет
4 гр. Больные ОА с длительностью свыше 10 лет
1гр.-2гр. 1гр.-3гр. 1гр.-4гр. 2гр.-3гр. 2гр.-4гр. 3гр.-4гр.
Кол-во больных
Стат. показатели
АДА
АМФДА
АД
5´-НТ
90
M σ m медиана квартили
46,4 4,68 0,85 46,4 42,7-51,5
3,24 0,49 0,09 3,30 2,8-3,6
1,95 0,26 0,05 2,00 1,8-2,1
36,6 1,63 0,30 36,6 35,3-38,2
57
M σ m медиана квартили
47,5 1,53 0,20 47,1 46,8-48,6
3,26 0,18 0,02 3,30 3,1-3,4
2,27xxx 0,26 0,03 2,34 2,12-2,49
37,3 1,70 0,23 37,0 36,6-38,0
21
M σ m медиана квартили
43,8x 0,70 0,15 43,8 43,4-44,1
3,30 0,12 0,03 3,35 3,22-3,38
2,31xxx 0,18 0,04 2,30 2.13-2,48
37,3 1,41 0,31 37,0 36,0-38,0
23
M σ m медиана квартили
41,8xxx 0,76 0,16 41,8 41,3-42,4
3,30 0,22 0,04 3,41 3,11-3,47
2,18xx 0,21 0,04 2,32 1,96-2,36
36,2 1,19 0,25 36,4 35,2-37,0
14
M σ m медиана квартили
40,5xxx 0,66 0,18 40,6 39,9-41,0
3,11 0,23 0,06 3,08 2,92-3,30
2,69 0,18 0,05 2,08 1,92-2,25
36,1 0,69 0,18 36,0 35,8-36,7
р˂0,001 р˂0,001 р˂0,001 р˂0,001 р˂0,001 р˂0,001
р>0,05 р>0,05 р˂0,01 р>0,05 р˂0,01 р˂0,01
р>0,05 р>0,05 р˂0,01 р˂0,05 р˂0,01 р>0,05
р>0,05 р˂0,01 р˂0,05р˂0,01 р˂0,01 р>0,05
Примечание. Степень различий между здоровыми и 1-4 группами обозначены символами, где: х - р˂0,05, xx - р˂0,01, xxx- р˂0,001.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
140
‘9 (65) декабрь 2012 г.
Таблица 2. Активность энзимов в эритроцитах у больных ОА в зависимости от длительности болезни Кол-во Стат. Контингент АДА АМФДА АД больных показатели
Здоровые
1 гр. Больные ОА с длительностью болезни до 2 лет
2 гр. Больные ОА с длительностью 2-5 лет
3 гр. Больные ОА с длительностью 6-10 лет
4 гр. Больные ОА с длительностью свыше 10 лет 1гр.-2гр. 1гр.-3гр. 1гр.-4гр. 2гр.-3гр. 2гр.-4гр. 3гр.-4гр.
5´-НТ
30
M σ m медиана квартили
35,9 2,75 0,50 36,0 33,3-38,2
22,5 2,92 0,53 22,4 19,8-25,1
12,9 1,20 0,22 13,2 11,8-13,8
39,6 3,94 0,72 38,5 36,4-43,2
57
M σ m медиана квартили
37,3 1,53 0,20 37,1 36,2-37,9
23,6 1,14 0,15 23,5 22,9-24,4
13,6 1,03 0,14 13,7 13,0-14,0
40,5 1,96 0,26 40,0 39,0-42,0
21
M σ m медиана квартили
38,5 1,23 0,27 38,7 37,5-39,5
22,5 1,21 0,26 22,4 21,5-23,6
13,6 1,45 0,32 13,7 12,5-14,8
44,4 2,09 0,46 45,0 43,0-46,0
23
M σ m медиана квартили
39,6 2,89 0,60 40,3 36,9-41,8
21,6 1,63 0,34 21,3 19,8-23,0
13,0 1,14 0,24 12,8 12,2-13,5
42,9 1,12 0,23 43,0 42,0-44,0
14
M σ m медиана квартили
36,8 1,56 0,42 37,8 36,3-39,3
21,0 1,69 0,45 21,1 19,4-22,6
12,7 0,87 0,23 12,4 11,9-13,6
41,4 1,02 0,27 41,5 41,0-42,0
р˂0,01 р˂0,001 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р˂0,05
р˂0,001 р˂0,001 р˂0,001 р˂0,05 р˂0,01 р˂0,05
р>0,05 р˂0,05 р˂0,01 р>0,05 р<0,05 р>0,05
р˂0,001 р˂0,001 р>0,05 р˂0,01 р˂0,001 р˂0,001
Примечание. Степень различий между здоровыми и 1-4 группами обозначены символами, где: х - р˂0,05, xx - р˂0,01, xxx- р˂0,001. Рисунок 1. Активность энзимов в лимфоцитах больных ОА в процессе эволюции болезни (в % от уровня здоровых)
Рисунок 2. Активность энзимов в эритроцитах больных ОА в процессе эволюции болезни (в % от уровня здоровых)
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Т.В. ДАНИЛОВА Казанский государственный медицинский университет Межрегиональный клинико-диагностический центр, г. Казань
141
УДК 616.853:616.381-005:615
Эпилепсия при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения и её лекарственное лечение
|
Данилова Татьяна Валерьевна кандидат медицинских наук, ассистент кафедры неврологии и нейрохирургии ФПК и ППС, врач-невролог отделения неврологии 420101, г. Казань, ул. Карбышева, д. 12а, тел. (843)291-11-45, e-mail: tatvdan@yandex.ru
В статье представлены результаты обследования 418 пациентов, страдающих острой и хронической ишемией головного мозга с развитием эпилептических припадков. Дана характеристика клиническим, функциональным и нейровизуализационным особенностям этих больных. Рассмотрены вопросы лечения пациентов с «сосудистой» эпилепсией. Ключевые слова: эпилепсия, острые и хронические нарушения мозгового кровообращения, лечение.
T.V. DANILOVA Kazan State Medical University Interregional clinical diagnostic center, Kazan
Epilepsy in acute and chronic cerebral circulatory disorders and its drug treatment The results of the survey of 418 patients suffering from acute and chronic cerebral ischemia with the development of seizures are presented in the article. The characteristic of clinical, functional and neuroimaging peculiarities of these patients are given. The issues of treatment of patients with “vascular” epilepsy are considered. Keywords: epilepsy, acute and chronic disorders of cerebral circulation, treatment.
Эпилепсия — одно из наиболее распространенных заболеваний нервной системы. Считается, что в настоящее время она является третьей по частоте после деменции и инсультов неврологической проблемой у лиц старшего возраста [1, 2]. Впервые выявленная эпилепсия у взрослых часто является симптоматической, что требует уточнения факторов риска её развития [3, 4, 5]. Результаты исследований последних лет показали, что одним из основных факторов риска развития эпилепсии у пациентов старшей возрастной группы являются нарушения мозгового кровообращения [1, 6, 7, 8]. Считается, что около 30% впервые диагностированных эпилептических приступов у пациентов старше 60 лет возникают вследствие перенесенного инсульта [9, 10]. Частота развития эпилептических припадков у больных, перенесших инсульт, по данным разных авторов, колеблется в широком диапазоне – от 3% до более 60% [8, 11, 12, 13, 14, 15]. Такие значительные колебания показателя можно объяснить различным дизайном проведенных исследований, отсутствием четкости дефиниций, неоднородностью изучаемых когорт пациентов, а также разной длительностью наблюдения за больными после инсульта. Нами с целью уточнения факторов риска эпилепсии, развившейся у взрослых, было проведено комплексное
обследование 203 пациентов в возрасте от 18 лет до 81 года (96 мужчин и 107 женщин) с впервые развившимися различного типа эпилептическими припадками во взрослом состоянии [16]. В результате этого исследования было выявлено, что самую большую группу составили пациенты с цереброваскулярной патологией (28,1%). Среди больных этой группы 20,2% человек страдали хронической ишемией головного мозга без манифестации острых нарушений мозгового кровообращения; 5,9% больных перенесли ишемический инсульт, среди них 25% наблюдались с диагнозом «ранний восстановительный период ишемического инсульта»; 33,3% пациента были в позднем восстановительном периоде ишемического инсульта. Остаточные явления перенесенного ишемического инсульта были у 41,7% больных. При этом 91,6% пациентов (от числа больных с инсультом) перенесли ишемический инсульт в каротидном бассейне, 8,3% – в вертебро-базилярном бассейне. У 2,6% больных был поздний восстановительный период геморрагического инсульта в бассейне правой средней мозговой артерии и у 5,6% больных – остаточные явления субарахноидального кровоизлияния. У 4,5% пациентов установлен неспецифический васкулит. Таким образом, сосудистый фактор играет важную роль в развитии эпилепсии в старших возрастных группах.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
142
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Несмотря на значительное количество исследований, посвященных проблемам «сосудистой» эпилепсии (в первую очередь, постинсультной эпилепсии), остаются до конца неизученными многие аспекты этой проблемы. Следует отметить, что эпилептические припадки на фоне острых нарушений мозгового кровообращения нередко игнорируются и не принимаются во внимание при терапии. Современные инструментальные методы диагностики создали основу для получения точной информации о структурных изменениях центральной нервной системы, функциональном состоянии головного мозга, гемодинамике головного мозга у больных с эпилептическими припадками. Нами комплексно обследованы также 418 пациентов (242 мужчин и 176 женщин) в возрасте от 48 до 89 лет, страдающих ишемическим поражением головного мозга с различными типами эпилептических припадков. Среди них 57,9% составляли пациенты, перенесшие ишемический инсульт, 42,1% — больные, страдающие хронической ишемией головного мозга без манифестации инсульта. Контрольные группы включали 203 больных с ишемическим инсультом и 130 пациентов с хронической ишемией головного мозга, но без развития эпилептических припадков. Они были сопоставимы с основными группами по возрасту, клиническим характеристикам и представленности патогенетических подтипов инсульта. Обследование проводилось в условиях стационара Межрегионального клинико-диагностического центра (г. Казань). Инструментальные исследования выполнялись в межприступном периоде. Неврологический осмотр проводился по общепринятой методике с оценкой по шкале NIHSS (шкала тяжести инсульта Национальных институтов здоровья США). Визуализация структур головного мозга осуществлялась с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) на аппарате с напряженностью 1,5 Тесла в режимах Т1, Т2, FLAIR, DWI с оценкой измеряемого коэффициента диффузии (ADC – apparent diffusion coefficient), с применением МРангиографии. Церебральная перфузия исследовалась с помощью рентгеновской компьютерной томографии (РКТ) в режиме перфузии. Функциональное состояние больших полушарий оценивалось по электроэнцефалограммам (ЭЭГ). При транскраниальной допплерографии исследовались артерии каротидного и вертебро-базилярного бассейна (ВББ) с определением средней линейной скорости кровотока (ЛСК), реактивности при дилататорном (Кр+) и констрикторном (Кр-) ответах. Кроме того, выполнялось дуплексное эстракраниальное и транскраниальное исследование сосудов головного мозга с оценкой уровня и степени стеноза и цереброваскулярной реактивности (ЦВР) с фотостимуляционной и гиперкапнической пробами. Цифровой материал подвергался математической обработке с использованием программ Microsoft Excel, Statistica (v 6.0). Попарное сравнение частот в контрольной и основной группах проводилось с помощью критерия χ2. Для оценки значимости различий количественных признаков, распределение которых отлично от нормального, применялся критерий Краскела-Уоллиса. Проверку нормальности распределения количественных показателей выполняли с использованием критерия Колмогорова-Смирнова. Достоверность различий оценивали на 5% уровне значимости. По типу припадков преобладали фокальные приступы (91,9%, р<0,001), и лишь у 8,1% пациентов были диагностированы первично-генерализованные эпилептические припадки. У 1,3% пациентов с ишемическим инсультом в его дебюте или в первые 7 дней развивался эпилептический статус. При этом у пациентов с ишемическим
‘9 (65) декабрь 2012 г. инсультом выявлено, что среди ранних постинсультных приступов чаще диагностировались простые парциальные припадки (45,6%, р<0,01). Похожие результаты получены и другими исследователями. В работах C.F. Bladin и соавторов, C. Lamy и соавторов, C.J. Kilpatrick и соавторов, M. Giroud и соавторов [13, 17, 18, 19] 50-90% ранних постинсультных эпилептических припадков составляли простые парциальные приступы. А.Б. Гехт, А.В. Лебедева и соавторы [20] отметили преобладание парциальных с вторичной генерализацией приступов среди пациентов с ранними припадками. В то же время A. Arboix и соавторы, Siddiqi S.A. и соавторы [21, 22] наблюдали более высокую частоту (50% и 74% соответственно) развития первично генерализованных тонико-клонических припадков в раннем периоде инсульта. Различные типы эпилептических припадков были представлены у больных разными патогенетическими подтипами ишемического инсульта в равной степени. Парциальные приступы развивались одинаково часто при инсультах в разных сосудистых бассейнах. Генерализованные (57,1%) и вторично-генерализованные (55,8%) припадки достоверно чаще отмечались при страдании левого каротидного бассейна (p<0,05). У всех пациентов с эпилептическим статусом инсульт был в левом каротидном бассейне. Эпилептические припадки могут развиваться в разных периодах инсульта и в зависимости от времени их развития, по отношению к инсульту выделяют припадки предвестники, ранние припадки и поздние припадки. В настоящее время нет единого общепринятого мнения о сроках возникновения этих приступов, и в разных исследованиях они различны. При проведении собственных исследований мы, как и многие неврологи, занимающиеся проблемой постинсультной эпилепсии, придерживаемся предложенной в 1962 году классификации G. Barolin и соавт. [23], согласно которой: 1) припадки предвестники предшествуют развитию инсульта (среди исследованных нами пациентов, перенесших ишемический инсульт, страдающих эпилептическими припадками, припадки предвестники отмечались в 12% наблюдений); 2) ранние припадки развиваются в первые 7 суток после острого нарушения мозгового кровообращения — ОНМК (по результатам нашего исследования ранние приступы были у 45% пациентов); 3) поздние припадки появляются после 7 суток ОНМК (по нашим данным поздние приступы наблюдались у 43% больных). По нашим наблюдениям, ранние приступы чаще отмечались у пациентов с ишемическим инсультом в левом каротидном бассейне (49,5%, р<0,05) по сравнению с больными с инсультом в правом каротидном бассейне (36,9%) и вертебро-базилярном бассейне (13,6%), в то время как пациенты с поздними припадками были представлены практически равно среди больных с инсультом в левом (43,9%) и правом (46,7%) каротидных бассейнах. Поздние припадки при инсультах в вертебро-базилярном бассейне развивались в 9,4% наблюдений. Обнаружена тенденция к учащению припадков в группе больных с полиморфными парциальными приступами как среди пациентов, перенесших инсульт (44,1%), так и среди больных с хронической ишемией головного мозга без острых сосудистых событий (55,9%) (p<0,05). Кроме того, отмечена склонность к учащению развития генерализованных припадков у больных старше 70 лет как в группе пациентов, перенесших инсульт (42,9%), так и страдающих хронической ишемией головного мозга без развития инсульта (57,9%).
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г. Патогенетические подтипы инсульта были представлены в исследуемой группе следующим образом: у 55,8% пациентов был диагностирован атеротромботический подтип инсульта, у 26,4% — кардиоэмболический, у 12,8% больных был лакунарный инсульт и в 5% наблюдений подтип инсульта было сложно верифицировать. Отмечено, что припадки предвестники достоверно чаще развивались у пациентов с лакунарным подтипом инсульта (29%) по сравнению с другими подтипами (p<0,01) (рис. 1). Ранние припадки чаще появлялись при кардиоэмболическом подтипе инсульта (53,2%, p<0,05), при этом особенно часто при кардиэмболическом инсульте развивались приступы в дебюте (39,1%) (рис. 1, 2).
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
143
Рисунок 3. Сравнение величины изменения неврологического дефицита за период госпитализации у пациентов с ишемическим инсультом с развитием эпилептических припадков и без приступов
Рисунок 1. Соотношение эпилептических припадков в зависимости от времени их развития при разных подтипах ишемического инсульта
Рисунок 2. Соотношение эпилептических припадков, развившихся в дебюте при разных патогенетических подтипах инсульта
У больных, страдающих эпилептическими припад ками, очаговая патологическая активность на электро энцефалограммах зарегистрирована в 39,5% наблюдений с преобладанием в височной области (87,3%, р<0,001) по сравнению со всеми другими зарегистрированными локализациями. Превалировала левосторонняя локализация очаговой активности (59,6% по сравнению с 40,4% в правом полушарии), как у пациентов с ишемическим инсультом (57,7%), так и у больных с хронической ишемией головного мозга без клинической манифестации инсульта (63,6%). Следует подчеркнуть значимость проведения электроэнцефалографического исследования у больных с ишемией головного мозга с развитием клиники парок сизмальных состояний, а также у больных с инсультом с нарушенным сознанием, даже без клиники судорожного синдрома, с целью ранней диагностики бессудорожного эпилептического статуса и своевременной коррекции терапии. При анализе магнитно-резонансных томограмм пациентов основной и контрольной групп выявлено, что у больных, страдающих эпилептическими припадками, чаще визуализирована корковая локализация ишемии (72%) по сравнению с больными контрольной группы (33,1%, р<0,001) (рис. 4, 5). Рисунок 4. Очаг инфаркта в бассейне левой в левом полушарии СМА
Поздние припадки встречались равно часто при всех подтипах инсульта. При анализе клинической картины было замечено, что у пациентов с развитием ранних эпилептических припадков в первые дни инсульта выявляется более грубый неврологический дефицит по шкале NIHSS по сравнению с больными без приступов (вероятно, связанный с нейромедиаторными блоками в условиях появления эпилептической активности). Однако и регресс неврологического дефицита к моменту выписки из стационара более выражен у больных с приступами (рис. 3).
Рисунок 5. Постишемическая киста головного мозга
Эта закономерность отмечена как у пациентов с ишемическим инсультом с развитием приступов (81,3%
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
144
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
по сравнению с 43% в группе контроля), так и у больных с хронической ишемией мозга без инсульта (59,1% по сравнению с 19,4% в контрольной группе). Ассоциация корковой локализации очага инфаркта с развитием эпилептических приступов описана во многих исследованиях [8, 17, 23]. Кроме того, замечено, что распространение ишемии на кору больших полушарий может служить предиктором как ранних, так и поздних эпилептических приступов. Вместе с тем, есть исследования, в которых данная связь не прослеживается, однако, в них нейровизуализация проводилась лишь небольшому числу пациентов [24, 25]. Заслуживают внимания результаты оценки измеряемого коэффициента диффузии (ADC – apparent diffusion coefficient), вычисляемого на диффузионных картах в интересующей области пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения и являющегося индикатором «глубины» изменений ткани мозга при ишемии. У больных с ранними эпилептическими припадками медиана ADC в очаге поражения составила 0,00058мм2/сек (межквартильный размах 0,0005-0,0006 мм2/сек), в то время как у больных контрольной группы этот показатель оказался ниже — 0,00048мм2/сек (межквартильный размах 0,00045-0,00054 мм2/сек) (р=0,029) (рис. 6а, 6б, 6в). Рисунок 6а. ADC-карта пациента с эпилептическим припадком
Рисунок 6б. ADC-карта пациента припадков
без
Рисунок 6в. ADC в очаге ишемии у пациентов с ишемическим инсультом с развитием ранних эпилептических приступов и без припадков
Схожие результаты выявлены и по данным перфузионных карт, полученных при выполнении РКТ головного мозга в перфузионном режиме. У пациентов с ишемическим инсультом с развитием ранних эпилептических припадков зарегистрированы менее грубые гипоперфузионные характеристики по сравнению с пациентами контрольной группы без развития приступов. Можно предположить,
что эта неоднородность ишемического повреждения в зоне гипоперфузии может служить основой для развития эпилептогенных очагов. В основной группе в 76,8% наблюдений выявлен стеноокклюзирующий процесс магистральных артерий головного мозга (у больных с ишемическим инсультом стенозы выявлены в 82,2% наблюдений, среди пациентов с хронической ишемией мозга без инсульта – в 69,3%). При этом исследование сосудов головного мозга не выявило достоверно значимой разницы частоты встречаемости стенозирующего процесса в основной и контрольной (67,3%) группах. Выявлено, что у пациентов с ишемией головного мозга, страдающих эпилептическими припадками, при наличии окклюзии магистральных сосудов головного мозга достоверно чаще развивалась вторичная генерализация приступов (30,4%, p<0,01). Эпилептический статус развивался у пациентов со стенозами магистральных сосудов более 50%. Следовательно, у больных с ишемией головного мозга чаще развиваются фокальные приступы, а в первые 7 дней инсульта преобладают простые парциальные припадки. Ранние эпилептические приступы чаще наблюдаются при кардиоэмболическом подтипе инсульта и при поражении левого каротидного бассейна. Выявлено превалирование корковой локализации очагов ишемии, а у пациентов с ранними эпилептическими припадками на фоне ишемического инсульта отмечена полиморфная неоднородность структуры очага ишемии. Обнаружена тенденция к генерализации эпилептических припадков в старших возрастных группах, при развитии инсульта в левом каротидном бассейне, а также в условиях критических стенозов и окклюзий магистральных сосудов головного мозга. Важным аспектом являются особенности терапии эпилепсии, развившейся на фоне ишемии головного мозга. Антиконвульсантную терапию следует назначать не только с учетом формы эпилепсии, типа припадков, но и принимая во внимание возможные лекарственные взаимодействия, так как пациенты с ишемией головного мозга, как правило, являются представителями старших возрастных групп, имеющими несколько сопутствующих заболеваний, по поводу которых принимают несколько лекарственных средств. В настоящее время средствами выбора чаще являются карбамазепины и препараты вальпроевой кислоты. Однако, учитывая сходство патогенетических механизмов развития ишемии и эпилепсии, интерес при выборе антиконвульсантов для лечения эпилепсии, развившейся на фоне ишемического поражения головного мозга, вызывают противоэпилептические препараты, обладающие нейропротективными свойствами (такие как ламотриджин, топирамат, леветирацетам). Несмотря на неоднозначные результаты разных исследований, на сегодняшний день преобладает мнение, что ранние приступы не требуют немедленного назначения противоэпилептической терапии [15, 25]. Необходимо динамическое наблюдение за пациентом. Назначение антиконвульсантов следует начинать при развитии у больного повторных непровоцируемых припадков. Дискутабельным является вопрос о профилактическом назначении противоэпилептических средств пациентам, перенесшим инсульт. Согласно рекомендациям Американской Инсультной Ассоциации, их профилактическое назначение показано в остром периоде пациентам с лобарным кровоизлиянием и субарахноидальным кровоизлиянием [26, 27]. В тоже время
акушерство. ГИНекоЛоГИЯ. ЭНДокрИНоЛоГИЯ. ДерматовеНероЛоГИЯ
‘9 (65) декабрь 2012 г. профилактическое назначение противоэпилептических препаратов пациентам, перенесшим ишемический инсульт, не рекомендуется [28, 29]. Таким образом, изучение «сосудистой» эпилепсии является очень актуальным для понимания патогенетических основ формирования эпилептической активности, выявления факторов риска с целью выработки диагностического алгоритма для прогнозирования развития эпилептических припадков, а также усовершенствования вопросов лечения и профилактики эпилепсии у больных с цереброваскулярной патологией. ЛИТЕРАТУРА 1. Власов П.Н., Шахабасова З.С., Филатова Н.В. Эпилепсия, впервые возникшая у пожилого пациента: диагностика, дифференциальная диагностика, терапия // Фарматека. — 2010. — № 7. — С. 40-47. 2. Cloyd J., Hauser W., Towne A. Epidemiological and medical aspects of epilepsy in the elderly // Epilepsy Res. — 2006. — № 68. — Р. 39-48. 3. Гехт А.Б. Современные стандарты ведения больных эпилепсией и основные принципы лечения // Consilium medicum. — 2000. — Т. 2, № 2. — С. 2-11. 4. Карлов В.А. Эпилепсия. — М.: Медицина, 1992. 5. Hauser W.A. Epidemiology of Epilepsy // Acta Neurologica Scandinavica. — 1995. — № 162. — P. 17-21. 6. Гехт А.Б. Эпилепсия у пожилых // Журнал неврологии и психиатрии. — 2005. — № 11. — С. 66-67. 7. Гехт А.Б., Мильчакова Л.Е., Чурилин Ю.Ю., Бойко А.Н., Голованова И.В., Шпрах В.В., Кабаков Р.М., Балханова Р., Котов С.В., Котов А.С., Спирин Н.Н., Пизова Н.В., Волкова Л.И., Перунова Н.Н., Гусев Е.И. Эпидемиология эпилепсии в России // Журнал неврологии и психиатрии. — 2006. — № 1. — С. 3. 8. Camilo O., Darry D., Goldstein B. Seizures and Epilepsy after Ischemic Stroke // Stroke. — 2004. — № 7 — Р. 1769-1775. 9. Forsgren L., Bucht G., Eriksson S., Bergmark L. Incidence and clinical characterization of unprovoked seizures in adults: a prospective population based study // Epilepsia. — 1996. —Vol. 37. — P. 224-229. 10. Hauser W.A., Kurland L.T. The epidemiology of epilepsy in Rochester, Minnesota, 1935 through 1967 // Epilepsia. — 1975. — Vol. 16. — P. 61-66. 11. Прохорова Э.С. Эпилептические припадки при нарушениях мозгового кровообращения у больных гипертонической болезнью и атеросклерозом: fвтореф. дис. … д-ра мед. наук. — М., 1982. — 23 с. 12. Гехт А.Б., Тлапшокова Л.Б., Лебедева А.В. Постинсультная эпилепсия // Журнал неврологии и психиатрии. — 2000. — № 9. — С. 67-70. 13. Bladin C.F., Alexandrov A.V., Bellavance A., Bornstein N., Chambers B., Cote R., Lebrun L., Pirisi A., Norris J.W. Seizures after stroke: a prospective multicenter study // Arch. Neurol. —
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
145
2000. — Vol. 57. — P. 1617-1622. 14. De Reuck J, Van Maele G. Status epilepticus in stroke patients // European Neurology. — 2009. — Vol. 62. — P. 171-175. 15. Illsley A., Sivan M., Cooper J., Bhakta B. Use of Anti-epileptic Drugs in Post-stroke Seizures: a cross-sectional survey among british stroke physicians // ACNR. — 2011. — Vol. 10, № 6. — P. 27-29. 16. Данилова Т.В. Современные возможности диагностики факторов риска эпилепсии, развившейся у взрослых: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Казань, 2004. — 23 с. 17. Lami C., Domigo V., Semah F., Arquizan C., Trystram, Coste J., Mas JL. Early and late sizures after cryptogenic ischemic stroke in young adults // Neurology. — 2003. — Vol. 60. — P. 400404. 18. Kilpatrick C.J., Davis S.M., Tress B.M., Rossiter S.C., Hopper J.L., Vandendriesen M.L. Epileptic seizures in acute stroke // Arch. Neurol. — 1990. — Vol. 47. — P. 157-160. 19. Giroud M., Gras P., Fayolle H., Andre N., Soichot P., Dumas R. Early seizures after acute stroke: a study of 1640 cases // Epilepsia. — 1994. — Vol. 35. — P. 959-964. 20. Гехт А.Б., Лебедева А.В., Рулева З.С., Локшина О.Б., Тлапшокова Л.Б., Митрохина ТВ. Эпилепсия у больных инсультом // Российский медицинский журнал. — 2000. — № 2. — С. 14-17. 21. Arboix A., Comes E., Massons J. et al. Prognostic value of very early seizure for in-hospitality mortality in atherotrombotic infarction // Eur. Neurol. — 2003. — Vol. 50. — P. 350-355. 22. Siddiqi S.A., Hashmi M., Khan F., Siddiqui K.A. Clinical spectrum of post-stroke seizures // J. Coll. Physicians Sung. Pak. — 2011. — Vol. 21, № 4. — P. 214-218. 23. Barolin G.S., Sherzer E. Epileptische Anfalle bei Apoplektikern // Wein Nervenh. — 1962. — № 20. — P. 35-4714. 24. Alberti A., Paciaroni M., Caso V., Venti M., Palmerini F., Agnelli G. Early seizures in patients with acute stroke: Frequency, predictive factors, and effect on clinical outcome // Vascular Health and Risk Management. — 2008. — Vol. 4, № 3. — P. 715-720. 25. Reuck J., Van Maele G. Acute ischemic stroke treatment and the occurrence of seizures // Clinical neurology and neurosurgery. — 2010. — Vol. 112, № 4. — P. 328-331. 26. Bederson J.B., Connolly E.S., Batjer H.H. et al. Guidelines for the management of aneurysmal subarachnoid hemorrhage // Stroke. — 2009. — Vol. 40. — P. 994-1025. 27. Broderick J., Adams H.J., Barsan W. et al. Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage: a statement for the healthcare professionals from a special writing group of the Stroke Councile, American Heart Association // Stroke. —1999. — Vol. 30. — P. 905-915. 28. Adams H.P., Adams R.J., Brott T. et al. Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke: a scientific statement from the Stroke Councile of the American Stroke Association // Stroke. — 2003. — Vol. 34. — P. 1056-1083. 29. Adams H.P., Gregory del Zoppo, Alberts M.J. et al. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke // Stroke. — 2007. — P. 1655-1711.
ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «Практическая медицина»
В каталоге «Роспечать» 37140 В республиканском каталоге ФПС «Татарстан Почтасы» 16848 акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
146
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
А.Я. ДЕВЯТКИН, А.Н. ЧУГУНОВ, Э.Н. ГУРЬЕВ Казанская государственная медицинская академия
‘9 (65) декабрь 2012 г. УДК 616.329+616.26-007.43-07
Применение ультразвукового исследования с трехмерной объемной реконструкцией изображения в диагностике грыж пищеводного отверстия диафрагмы
|
Девяткин Алексей Яковлевич
врач-хирург РК № 2 МЗ РТ, аспирант кафедры эндоскопии, общей и эндоскопической хирургии 420045, г. Казань, ул. Н. Ершова, д. 14/2, кв. 52, тел. 8-927-240-90-41, e-mail: Chugunov-an@mail.ru
Были обследованы 52 пациента, из них 17 добровольцев без жалоб на изжогу и 35 — с жалобами на изжогу и симптомами, вызывающими подозрение грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД). У 23 (65,7%) из 35 пациентов с жалобами на изжогу и подозрением ГПОД при ультразвуковом исследовании (УЗИ) с трехмерной объемной реконструкцией изображения и водной нагрузкой (3D УЗИ ВН) были обнаружены сонографические признаки ГПОД. У 21 (91,3%) из них рентгенологическое исследование подтвердило полученные данные. У 12 (34,3%) из 35 пациентов при 3D УЗИ ВН признаков ГПОД обнаружено не было. Последующее рентгенологическое исследование у 4 (25%) из них показало признаки ГПОД. У 15 (88,2%) из 17 добровольцев без жалоб на изжогу при проведении 3D УЗИ ВН эхографических признаков ГПОД обнаружено не было, хотя у 1 (6,7%) из 15 рентгенологически были обнаружены признаки аксиальной ГПОД. Помимо этого, последующее рентгенологическое исследование у 2 (13,3%) из этих 15 пациентов обнаружило признаки ГПОД. У 2 (11,8%) из 17 добровольцев были обнаружены эхографические признаки ГПОД, подтвержденные рентгенологически. Чувствительность, специфичность и точность 3D УЗИ ВН в диагностике ГПОД составили 90%, 72% и 80% соответственно. Ключевые слова: грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, изжога, ультразвуковое исследование, трехмерная объемная реконструкция.
A.Y. DEVYATKIN, A.N. CHUGUNOV, E.N. GOURIEV Kazan State Medical Academy
Application of ultrasonic studies dimensional volume image reconstruction in the diagnosis of a hiatal hernia 52 patients, from them 17 volunteers without complaints to heartburn and 35 (67,3%) with complaints to heartburn and the symptoms causing suspicion of hiatal hernia were surveyed. At 23 (65,7%) from 35 patients with complaints to heartburn and suspicion of hiatal hernia at ultrasound with three-dimensional volume reconstruction of the image and a water load (3D US VL) were found sonographical signs of hiatal hernia. At 21 (91,3%) from them the X-ray inspection confirmed the obtained data. At 12 (34,3 %) from 35 patients at 3D US VL of signs of hiatal hernia were not revealed. The subsequent X-ray inspection at 4 (25%) from them showed hiatal hernia signs. At 15 (88,2%) from 17 volunteers without complaints to heartburn at carrying out 3D US VL of sonographical signs of hiatal hernia were revealed not though at 1 (6,7%) from 15 radiological were found signs of axial hernia. In addition, the subsequent X-ray inspection at 2 (13,3%) from these 15 patients found hiatal hernia signs. At 2 (11,8%) from 17 volunteers were found the sonographical signs of hiatal hernia confirmed radiological. Sensitivity, specificity and accuracy 3D US VL in diagnostics of hiatal hernia made 90%, 72% and 80% respectively. Keywords: hiatal hernia, heartburn, ultrasonic research, three-dimensional volume reconstruction.
Актуальность изучения проблемы грыж пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД) не вызывает сомнений, поскольку в последние годы ГПОД и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) стали наиболее часто выявляемыми, взаимосвязанными состояниями в гастроэнтерологии [1]. ГПОД — это хроническое
рецидивирующее заболевание, связанное со смещением через пищеводное отверстие диафрагмы в грудную полость абдоминального отдела пищевода, кардии, верхнего отдела желудка, а иногда и петель кишечника. Первое описание диафрагмальной грыжи принадлежит Амбруазу Паре (1579 г.), а первое сообщение о ГПОД,
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г. найденной на аутопсии, было опубликовано G. Morgagni в 1768 г. До 60-х годов прошлого века, когда проблема ГПОД получила заслуженное внимание и появилось множество публикаций по этой тематике, ГПОД считалась редким заболеванием, тогда как ГПОД является одной из наиболее распространенных хирургических заболеваний, которое занимает одно из ведущих мест в современной гастроэнтерологии [2]. Частота выявления ГПОД колеблется от 3% до 33%, а в пожилом возрасте достигает 50%. ГПОД составляют 98% всех грыж диафрагмы, причем у 50% пациентов она не вызывает никаких клинических проявлений и, следовательно, не диагностируется [3]. ГПОД встречается у 30% людей старше 50 лет и около 90% пациентов с выраженным эзофагитом. Большинство пациентов с ГПОД не имеют рефлюкса [4]. ГПОД занимают 2-е место в структуре заболеваемости желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [5]. Пищевод Барретта (ПБ), являющийся грозным осложнением ГЭРБ, возникает в подавляющем большинстве случаев на фоне ГПОД [6]. Интерес клиницистов к целому ряду заболеваний, ранее мало известных, возрос в связи с развитием и совершенствованием диагностических методов. Из раздела гастроэнтерологии к этой группе следует отнести ГПОД и ГЭРБ [7]. Значительна роль ГПОД, ГЭРБ и ПБ в развитии кардиоэзофагеального рака [8]. Истинная распространенность ГПОД мало изучена, что связано с большой вариабельностью клинических проявлений. Не менее чем у 26-50% больных рефлюкс эзофагит обусловлен ГПОД, поэтому проблема ее диагностики и лечения представляется актуальной в связи с большим распространением этого заболевания среди трудоспособного населения [9]. Необходимость дальнейшего изучения различных сторон этой проблемы не вызывает сомнений. Выделяют врожденные грыжи, образование которых связано с неравномерным развитием мышц и отверстий диафрагмы, неполным опущением желудка в брюшную полость, облитерацией воздушно-кишечных карманов, слабостью соединительной ткани в пищеводном и аортальном отверстии диафрагмы. Большинство ГПОД у взрослых являются приобретенными и образуются в результате сочетанного воздействия различных факторов, из которых основная роль отводится слабости соединительно-тканных структур и атрофии мышечных волокон, образующих пищеводное отверстие диафрагмы, повышенному внутрибрюшному давлению и тракции пищевода кверху при дискинезиях пищеварительного тракта и заболеваниях пищевода [3]. Согласно классификации, основанной на анатомических особенностях ГПОД, различают скользящую (аксиальную) грыжу, характеризующуюся тем, что абдоминальная часть пищевода, кардия и фундальная часть желудка могут свободно проникать в грудную полость через расширенное пищеводное отверстие диафрагмы и параэзофагеальную, при которой терминальная часть пищевода и кардии остаются под диафрагмой, а часть фундального отдела желудка проникает в грудную полость и располагается рядом с грудным отделом пищевода. При смешанном варианте ГПОД наблюдается сочетание аксиальной и параэзофагеальной грыж [3]. Одним из основных симптомов ГПОД является изжога, которую испытывает половина всего взрослого населения планеты. ГПОД относится к числу наиболее частых причин, приводящих к снижению функции антирефлюксного барьера, и более чем 94% больных с рефлюкс-эзофагитом имеют хиатальную грыжу [3]. В России изжогу испытывают с различной периодичностью 59,9% россиян, 22,7% — 2-3 раза в неделю, 16% — каждый день [10]. Эта проблема требует разработки новых алгоритмов диагностики и лечения [11],
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
147
поскольку до сих пор не определена роль ГПОД в развитии ГЭРБ, т.к. до 20% пациентов с ГПОД не имеют каких-либо клинических и эндоскопических проявлений ГЭРБ [12]. ГПОД является причиной ГЭРБ всего лишь в 25% случаев заболевания [13]. J. Fletcher и соавт. еще в 2001 г. [14] показали, что у здоровых людей в постпрандиальном периоде в области желудочно-пищеводного перехода локализуется резервуар — кислотный карман. У больных ГЭРБ, имеющих ГПОД, во время спонтанных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера (НПС) кислотный карман мигрирует в грыжевой мешок и, таким образом, становится источником повторных рефлюксов из резервуара, расположенного выше диафрагмы, что в свою очередь существенно увеличивает величину кислотной экспозиции в просвете пищевода [15]. В книге, посвященной специальным вопросам клинической анатомии, R. Savalgi и R. David Rosin (2000) [16] приводят классификацию ГПОД и их анатомические особенности, знание которых позволяет более четко уяснить механизм их возникновения. При ГПОД I типа, скользящих, которые встречается в клинической практике наиболее часто, целостность диафрагмально-пищеводной мембраны бывает не нарушена, а подтянута в краниальном направлении, истинный грыжевой мешок отсутствует. Небольшая часть кардиального отдела желудка как бы проскальзывает через пищеводное отверстие диафрагмы. ГПОД II типа, как правило, возникают еще во время эмбрионального развития, когда в заднем средостении остается отросток брюшины, который впоследствии превращается в грыжевой мешок, и в него входит часть желудка. При обследовании пациентов с подозрением ГПОД проводится суточный мониторинг рН пищевода и желудка, рентгенологическое обследование пищевода и желудка с контрастированием и нагрузочными пробами, ФГДС. Для исследований моторной функции пищевода и его сфинктеров используется пищеводная манометрия, применяются трансабдоминальная эхография и импедансометрия пищевода [17]. Эти методы дают возможность оценить функциональное состояние НПС, но не всегда позволяют определить морфологические его изменения и наличие ГПОД. Поэтому обычно диагностика ГПОД основывается на рентгенологическом и эндоскопическом исследовании. Последние десятилетия ознаменовались активным внедрением эндоскопических методов исследования в клиническую практику. Фиброгастродуоденоскопия (ФГДС) позволяет визуально оценивать состояние слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ. Быстрое развитие эндоскопической техники, появление большого разнообразия дополнительного инструментария значительно расширили возможности ФГДС, позволили сделать процедуру более безопасной и доступной для практической медицины [18]. ФГДС является высокоинформативным методом диагностики и лечения многих заболеваний органов пищеварения, а благодаря совершенствованию эндоскопической техники сократился список противопоказаний к ее проведению. Тем не менее, поскольку эндоскопические методы исследования являются инвазивными, необходимо помнить о возможных осложнениях [18]. Рентгенологическое исследование пищевода с использованием контрастирования позволяет оценить перистальтику пищевода, обнаружить ГПОД [19]. ФГДС уступает рентгенологическому исследованию в оценке двигательной функции пищевода и кардии. При возникновении подозрения на ГПОД необходимо проводить дополнительное рентгенологическое исследование [19].
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
148
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
В.И. Оскретков и соавт. (2007) [20], рассматривая актуальные вопросы диагностики и лечения ГЭРБ и проанализировав в своей работе данные обследования и хирургического лечения 426 пациентов, при эзофагоскопии обнаружили, что пролапс слизистой оболочки желудка в пищевод определяется при отсутствии ГПОД в 11,8% случаев. Возможно, по их мнению, это происходило вследствие более выраженного и подвижного подслизистого слоя в пищеводно-желудочном переходе (ПЖП) в момент транзиторного расслабления кардии, инсуффляции воздуха и введения эндоскопа. В связи с этим, указанный эндоскопический признак авторы считают необязательным и не патогномоничным для ГПОД. Помимо этого, сомкнутость или зияние кардии в момент эндоскопического исследования, на их взгляд, не может свидетельствовать о выраженности недостаточности запирательной функции кардии. Наряду с ФГДС, рентгенологическим исследованием и УЗИ используется эндоскопическая сонография пищевода высокочастотными преобразователями, которая позволяет объективизировать степень и глубину поражения стенки пищевода, объективно оценивать динамику изменений под влиянием консервативного и оперативного лечения, но ее данные являются дополнительными [21], к тому же эта методика пока малодоступна и малоинформативна в диагностике ГПОД. Описанные методы обладают как достоинствами, так и недостатками. Некоторые из них трудновыполнимы не только у детей и подростков, но и у взрослых пациентов, а при рентгеноконтрастном исследовании имеется лучевая нагрузка. Таким образом, проблема ГПОД остается актуальной и современной, требующей дальнейшего изучения патогенеза, совершенствования диагностики и лечения. Цель работы: изучить возможности УЗИ с использованием водной нагрузочной пробы и трехмерной объемной реконструкции ультразвукового изображения в диагностике ГПОД. Материалы и методы Были обследованы 52 пациента в возрасте от 18 до 63 лет с жалобами, вызывающими подозрение ГПОД (изжога, болевые ощущения за грудиной, отрыжка и др.), средний возраст их составил 54±1,3 года. Женщин было 16 (30,8%), мужчин 36 (69,2%). Всем пациентам были проведены ФГДС, УЗИ с использованием трехмерной объемной реконструкции ультразвукового изображения и водной нагрузочной пробы (3D УЗИ ВН), рентгенологическое исследование гастроэзофагеальной зоны с контрастированием для диагностики ГПОД. Ультразвуковое исследование проводилось мультичастотным (3-7 МГц) мультиплановым конвексным абдоминальным преобразователем на сканнере Voluson 730 Expert (GEMS). При проведении УЗИ с использованием водной нагрузки и трехмерной объемной реконструкции изображения (3D УЗИ ВН) исходили из предположения, что при наличии скользящей или параэзофагеальной ГПОД и водной нагрузке (употребление пациентом перед исследованием около 500 мл воды), изменение положения пациента из горизонтального в наклонное под углом около 35-40º на головной конец приведет к тому, что под давлением жидкости произойдет заполнение области ПЖП и полости ГПОД. При последующей обработке полученного трехмерного массива данных в режиме «post processing», благодаря возможности достичь изображения зоны ПЖП в аксиальной и других произвольно выбранных плоскостях, удалось визуализировать эту область и ГПОД на разных уровнях, а в некоторых случаях и отдифференцировать уровень диафрагмы.
‘9 (65) декабрь 2012 г. УЗИ в двумерном В-режиме позволяет провести оценку зоны ПЖП лишь в какой-то одной достижимой плоскости (аксиальной, сагиттальной или их комбинации), как и рентгенологическое исследование (рис. 1). Рисунок 1. Двумерное УЗИ (слева) и рентгенологическое изображение (справа), нижняя треть пищевода и верхняя треть желудка после глотательного движения
3D УЗИ ВН позволяет при сканировании объекта получить трехмерный объемный массив акустических данных за короткий промежуток времени, позволяя сэкономить время, дает возможность работы с трехмерным массивом полученных данных в отсутствие пациента (рис. 2). Рисунок 2. Трехмерная объемная поверхностная реконструкция ультразвукового изображения нижней трети пищевода. Вид через анэхогенную среду изнутри желудка
3D УЗИ ВН благодаря анэхогенному содержимому желудка позволяет достичь изображения близкого к эндоскопическому, но без деформации пищевода эндоскопом, дает возможность четко визуализировать стенки нижней трети пищевода, верхней трети желудка и ГПОД, провести послойную реконструкцию изображения как при МРТ в любой необходимой плоскости, что облегчает восприятие данных. Возможность произвольно в любой плоскости получать изображение, «перемещаться» в аксиальной и других произвольных плоскостях в области ПЖП позволяет диагностировать аксиальную и параэзофагеальную ГПОД (рис. 3-6). При 3D УЗИ ВН это оказалось возможным, поскольку исследование дает возможность достичь любой плоскости изображения в отсканированном трехмерном массиве полученных данных и получить изображение, недостижимое при 2D УЗИ (патент на изобретение № 2391048 от 10.06.2010 г., выдан ФИПС РФ. — М., 2010). Дополнительное использование аппаратной программной функции «Inversion», когда анэхогенному объекту (жидкость в желудке) присваивается на изображении «гиперэхогенное значение» в виде прокрашивания в противоположный «гиперэхогенный» цвет на экране монитора, позволяет получить «гиперэхогенный слепок» изображения анэхогенной среды (жидкости) в зоне ПЖП с внутренней поверхности, со стороны анэхогенной среды в желудке, достичь изображения
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г. близкого к рентгенологическому. При этом имеется возможность рассмотреть «гиперэхогенный слепок» объекта с разных сторон, оценить его конфигурацию, определить наличие аксиальной (рис. 4) или параэзофагеальной ГПОД. Рисунок 3. Трехмерная объемная поверхностная реконструкция ультразвукового изображения в аксиальной плоскости на разных уровнях. Эхографические признаки аксиальной ГПОД
Рисунок 4. Трехмерная объемная поверхностная реконструкция ультразвукового изображения в режиме «Inversion». Эхографические признаки аксиальной ГПОД, «гиперэхогенный слепок»
Рисунок 5. Трехмерная объемная поверхностная реконструкция ультразвукового изображения в аксиальной плоскости. Эхографические признаки параэзофагеальной ГПОД
Рисунок 6. Трехмерная объемная поверхностная реконструкция ультразвукового изображения в аксиальной плоскости. Эхографические признаки параэзофагеальной ГПОД
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
149
3D УЗИ ВН было проведено 35 пациентам с жалобами на изжогу и подозрением ГПОД, а на следующих этапах обследования полученные данные проходили референтную оценку с результатами ФГДС и рентгенологического исследования. Аналогичным образом дополнительно были обследованы 17 добровольцев без жалоб на изжогу, всем 17 была проведена ФГДС, 9 из них было проведено рентгенологическое исследование. По составу все пациенты были сопоставимы как по возрасту, так и по полу. Референтную оценку возможностей УЗИ 3D ВН с рентгенологическим исследованием удалось провести в 44 случаях, в 8 случаях референтная оценка сонографических данных проводилась только с результатами ФГДС. Результаты 35 пациентам с жалобами на изжогу и подозрением ГПОД было проведено 3D УЗИ ВН. У 23 (65,7%) из них были обнаружены сонографические признаки ГПОД. У 18 (78,3%) из 23 были обнаружены сонографические признаки аксиальной ГПОД, а у 5 (21,7%) — параэзофагеальной. Проведенная на следующем этапе обследования ФГДС у 21 (91,3%) из них подтвердила полученные данные, проведенное рентгенологическое исследование подтвердило полученные при 3D УЗИ ВН результаты у 20 (87%) пациентов. У 12 (34,3%) из 35 пациентов при 3D УЗИ ВН признаков ГПОД обнаружено не было, последующая ФГДС подтвердила эти данные у 8 (67%) пациентов, тогда как у 3 (25%) из них была обнаружена аксиальная и у 1 (8,3%) параэзофагеальная ГПОД. Последующее рентгенологическое исследование у 4 (25%) из них показало признаки аксиальной и у 1 (8,3%) пациента признаки параэзофагеальной ГПОД. Чувствительность, специфичность и точность 3D УЗИ ВН в диагностике ГПОД у пациентов с жалобами на изжогу и подозрениями ГПОД составили 88%, 80% и 82% соответственно. У 15 (88,2%) из 17 добровольцев без жалоб на изжогу при проведении 3D УЗИ ВН эхографических признаков ГПОД обнаружено не было, что у 14 (82,4%) было подтверждено результатами ФГДС, а у 1 (6,7%) из 15 были обнаружены признаки аксиальной ГПОД, подтвержденные рентгенологически. Помимо этого, рентгенологическое исследование позволило у 2 (13,3%) из этих 15 пациентов обнаружить признаки аксиальной ГПОД. У 2 (11,8%) из 17 добровольцев были обнаружены эхографические признаки аксиальной ГПОД, что у 1 (5,9%) из них при ФГДС, а затем и рентгенологически было подтверждено. Чувствительность, специфичность и точность 3D УЗИ ВН в диагностике ГПОД в группе добровольцев (N=17) без жалоб на изжогу составили 92%, 25% и 76% соответственно. При референтной оценке возможностей 3D УЗИ ВН в диагностике ГПОД у всех обследованных пациентов чувствительность, специфичность и точность составили 90%, 72% и 80% соответственно. К сожалению, многие пациенты с ГПОД имеют избыточный вес. Поэтому из-за акустических затруднений у таких пациентов имеет смысл для окончательной постановки диагноза использовать не только 3D УЗИ ВН, но и рентгенологическое исследование. Выводы УЗИ с использованием трехмерной объемной реконструкции изображения и водной нагрузочной пробы является высокоинформативным методом диагностики ГПОД, позволяющим с достаточно высокой чувствительностью (90%) и точностью (80%) обнаруживать признаки ГПОД. Относительно низкая специфичность (72%) говорит о
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
150
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
необходимости дальнейшего набора фактического материала и совершенствования метода, который не обладает лучевой нагрузкой, неинвазивен и не обременителен для пациента, позволяет получить результат исследования во время его проведения, позволяет обработать полученный массив трехмерной объемной информации в отсутствие пациента, легко выполним в амбулаторных условиях. Эти преимущества, вне всякого сомнения, позволят использовать его более широко. Метод позволяет в ряде случаев заменить ФГДС и рентгенологические исследования, которые у некоторых пациентов могут оказаться трудновыполнимыми или противопоказанным
ЛИТЕРАТУРА 1. Прудков А.И., Мейлах Б.Л., Нудельман С.В. Лапароскопические технологии в лечении ГЭРБ // VIII Всероссийский съезд по эндоскоп. хирургии // Эндоскопическая хирургия. — 2005. — № 1. — С. 109. 2. Абдуллаев Б.А. Хирургическая тактика лечения грыж пищеводного отверстия диафрагмы, осложненных кровотечением: автореф. дис. … к.м.н. — М., 2008. — 26 с. 3. Маев И.В., Вьючнова Е.С., Лебедева Е.Г. и др. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (учебнометодическое пособие). — М.: ВУНЦМЗ РФ, 2000. — 27 с. 4. Белялов Ф.И. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: автореф. дис. … к.м.н. — Иркутск, 2009. — 24 с. 5. Липатова Т.Е. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и пищевод Барретта: факторы риска развития и диагностические критерии: автореф. дис. … д.м.н. — Волгоград, 2006. — 40 с. 6. Морошек А.А. Современные принципы диагностики и лечения пищевода Барретта: автореф. дис. … к.м.н. — Казань, 2008. — 25 с. 7. Пучков К.В., Филимонов В.Б., Иванова Т.Б. и соавт. Результаты хирургического лечения больных ГЭРБ и некоторые аспекты выбора метода фундопликации и профилактики послеоперационной дисфагии // Эндоскопическая хирургия. — 2004. — Т. 10, № 4. — С. 3-11. 8. Прудков А.И., Мейлах Б.Л., Нудельман С.В. Лапароскопические технологии в лечении ГЭРБ // VIII Всероссийский съезд по эндоскоп. хирургии // Эндоскопическая хирургия. — 2005. — № 1. — С. 109. 9. Исмагилова Р.Р. Значение рентгенологических методов в определении показаний кооперации и оценке результатов хирургического лечения грыж пищеводного отверстия диафрагмы: автореф. дис. …
‘9 (65) декабрь 2012 г. к.м.н. — М., 2005. — 26 с. 10. Исаков В.А. НЭРБ и ЭРБ: две стороны одной медали? // Клиническая Гастроэнтерология и Гепатология. Русское издание. — 2008. — Т. 1, № 3. — С. 166-168. 11. Белоусова Л.Н., Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П. Гармонизация моторики пищевода у пациентов с ГЭРБ как основа повышения эффективности терапии // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. — 2009. — № 1. — С. 20-24. 12. Борисов А.Е. Эндовидеоскопические и рентгенохирургические вмешательства на органах живота, груди и забрюшинного пространства. — СПб.: Скифия-принт, 2006. — Т. 1. — 400 с. 13. Лоранская И.Д., Ракитская Л.Г., Мамедова Л.Д., Вишневская В.В., Малахова Е.В. Применение препарата «Пепсан-Р» в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — М., 2008. — № 4. — С. 78-82. 14. Fletcher J., Wirz A., Young J. et al. Unbuffered highly acidic gastric juice exists at the gastroesophageal junction after a meal // Gasfroenterology. — 2001. — Vol. 121. — P. 775-783. 15. Boeckxstaens G.E. Alterations confined to the gastrooesophageal junction: therelationship between low LOSP, TLOSRs, hiatus hernia and acid pocket // Best Practice & Research Clinical Gasfroenterology. — 2010. — Vol. 24. — P. 821-829. 16. Клиническая анатомия для хирургов, выполняющих лапароскопические и торакоскопические операции: Пер. с англ. / Под ред. Р. Савальджи, Г. Эллиса. — М.: Медицина, 2000. — 360 с. 17. Фадеенко Г.Д. Особенности эрозивной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология. — 2008. — № 239. 18. Вдовина Е.В., Морозова О.В. Обоснованность применения фиброгастродуоденоскопии в амбулаторной практике // Consilium. medicum. — 2011. — № 2. — http://www.consilium-medicum.com/magazines/magazines/cm/gastro/article/21347. 19. Приворотский В.Ф., Луппова Н.Е. Кислотозависимые заболевания у детей (клиническая картина, диагностика, лечение): Учеб. пособие. — СПб.: Изд. дом СПб МАПО. — 2005. — 327 с. 20. Оскретков В.И., Ганков В.А., Климов А.Г., Гурьянов А.А. Диагностика и хирургическое лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Проблемы клинической медицины. — 2007. — № 4 (12). — С. 26-32. 21. Жерлов Г.К., Гюнтер В.Э., Кошель А.П., Козлов С.В., Рудая Н.С., Соколов С.А., Слугин Д.Г. Хирургическое лечение рефлюкс-эзофагита // Хирургия. — № 7. — 2004. — С. 123-135.
WWW.PMARCHIVE.ru САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Н.П. ПАШТАЕВ, В.В. ТРУБИН, Д.В. РЫЖЕВСКИЙ Чебоксарский филиал «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Городская детская больница №3, г. Чебоксары
151
УДК 616-006.311.03-053.2
Комбинированное лечение гемангиом у детей
|
Рыжевский Дмитрий Владимирович врач-офтальмолог 428000, г. Чебоксары, пр-т Тракторостроителей, д. 10, тел. 8-902-287-09-07, e-mail: drpl@mail.ru
Представлен обзор литературы и результаты собственных практических наработок по лечению гемангиом у детей. Отмечены хорошие результаты комбинированного применения склеротерапии и лазерного лечения гемангиом, удобство применения данной методики в амбулаторных условиях и однодневного стационара. Ключевые слова: гемангиома, новорожденные.
N.P. PASHTAEV, V.V. TRUBIN, D.V. RIZHEVSKI Cheboksary Branch «ISTC «Eye Microsurgery» named. acad. S.N. Fedorov » City Children's Hospital № 3, Cheboksary
The combined treatment of hemangiomas in children The review of literature and results of own practical operating time on treatment hemangioma at children is presented. Good results of the combined application of sclerotherapy and laser treatment hemangioma, convenience of application of this technique in out-patient conditions and an one-day hospital are noted. Keywords: hemangioma, newborns.
Гемангиома новорожденных является наиболее частой опухолью этого периода. По сведениям части авторов, она встречается в 1,1-2,6% случаев [1], по другим данным — в 4-10% [2]. Отмечается преимущественно у девочек, недоношенных и маловесных детей. Гемангиомы относятся к сосудистым новообразованиям, имеют врожденный характер, как правило, не опасны для жизни, но причиняют немало страданий родителям и самому ребенку. Некоторые авторы указывают на способность гемангиом к самопроизвольному излечению и предлагают ограничить показания к лечению, ссылаясь на возможность гемангиом к спонтанной регрессии. Мы считаем, что необходимо начать лечение как можно раньше, так как предсказать возможность спонтанной регрессии очень трудно, а раннее начало лечения дает хороший шанс для выздоровления больного. Несмотря на свою доброкачественность, гемангиомы отличаются быстрым прогрессирующим ростом. Разрастаясь, они разрушают окружающие ткани и наносят ребенку значительный косметический ущерб [3]. В первую очередь это относится к гемангиомам лица и головы. При локализации гемангиом на веках, ушной раковине, носу, а также на слизистой ротовой полости, помимо косметических проблем, могут возникать чисто физиологические в виде нарушений функций некоторых важных органов (зрение, слух, дыхание). Поэтому можно сказать, что гемангиомам присущи некоторые черты клинически злокачественного течения. Особенностью течения гемангиом является непредска зуемость их “поведения”: порой небольшая, точечная геман
гиома щеки в течение 2-3 недель может превратиться в обширную и глубокую ангиому сложной анатомической локализацции (например, гемангиома околоушной области, без тенденции к остановке роста). Расчет на спонтанную регрессию в этих случаях оказывается неоправданным, а потеря времени идет явно не на пользу больному. Одной из очень серьезных проблем является лечение изъязвившихся гемангиом, сопровождающихся инфицированием и кровотечением. Иногда под воздействием незначительных травм, гемангиомы повреждаются, инфицируются и, изъязвившись, трудно поддаются традиционным методам лечения. Процесс лечения занимает всегда много времени, принося большие неприятности детям и, кроме того, требуя больших материальных затрат. Это тоже одна из актуальных проблем, требующая правильного решения. Основными методами лечения являются: хирургический, склерозирующий, электрокоагуляционный, радиационный, гормональный, лазерный, криогенный. Наличие большого количества методов лечения свидетельствуют о том, что ни один из перечисленных не является универсальным, а их многообразие затрудняет выбор способа лечения конкретного больного [4]. Каждый из методов обладает определенными преимуществами, и вопрос стоит лишь в том, какой из них является наиболее рациональным, с точки зрения простоты, доступности, удобства для больного, эффективности по
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
152
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
косметическому и функциональному результату. Рассмотрим основные методы лечения. Лечение гемагиом оперативным путем. Хирургический метод – один из первых методов, который использовался при лечении гемангиом и в настоящее время не потерял своего значения [5]. Удаление небольших по величине и глубине гемангиом обычно проводится радикально в пределах здоровых тканей. Это возможно на таких участках, где имеется хорошая подвижность кожи, и в косметическом плане менее значим послеоперационный рубец. Значительно сложнее иссечь обширную и глубоко расположенную сосудистую опухоль, так как трудности, возникающие при этом, обусловливаются возможным кровотечением, а значительный объем поражения не всегда возможно закрыть местными тканями. Кроме того, проведение оперативных вмешательств на лице часто связано с риском повреждения нервных стволов, а образование рубцов после удаления гемангиом в области суставов может привести к ограничению функций. Техника требует бережного отношения к окружающим здоровым тканям. Большая часть пациентов — дети первых месяцев жизни, поэтому проведение радикальной операции требует проведения общего обезболивания, что является несомненным риском. Электрокоагуляция и криотерапия. Данные методики просты в проведении и не требуют наличия дорогостоящей аппаратуры, нет необходимости в проведении глубокого общего обезболивания. Вместе с тем попытки убрать крупные гемангиомы могут привести к развитию как первичных, так и вторичных кровотечений, повреждению крупных нервных стволов, например лицевого нерва. Массивный некроз тканей после данных процедур приводит к длительному заживлению, зачастую с инфицированием раневой поверхности. Даже при хорошем послеоперационном течении заживление заканчивается весьма посредственно в эстетическом плане [6]. Таким образом, метод прост и эффективен, но только при мелких гемангиомах (до 0,5 см2). При более крупных гемангиомах этот метод не неэффективен, кроме того, на месте деструкции образуются грубые рубцы. Гормональная терапия. Существуют различные варианты медикаментозного лечения гемангиом, наиболее часто используется кортикостероидная терапия (преднизолон). Впервые кортикостероиды были применены Meeks, Jay, Heaton (1955) с целью повышения свертываемости крови у детей с тромбоцитопенией, сочетавшейся с обширными гемангиомами. Применение преднизолона обнаружило параллельный эффект – уменьшение гемангиом. Это послужило толчком для использования гормональных препаратов при лечении гемангиом. Механизм действия при пероральном введении преднизолона сводится к изменениям межсосудистой соединительной ткани и стенок сосудов, где и происходит усиленное коллагенообразование. Новообразованная соединительная ткань сдавливает сосуды, которые подвергаются атрофии и запустевают, что ведет к исчезновению гемангиом. А.В. Буторина, основываясь на опыте гормонального лечения самых обширных и самых сложных гемангиом у 630 детей, делает вывод, что в первом полугодии жизни гормональная терапия наиболее эффективна. Одним из важных результатов применения гормонов явилась задержка роста гемангиомы с постепенной их регрессией, но полного излечения данным методом удалось добиться только у 2% больных [2]. Таким образом, гормонотерапия рассматривается не как самостоятельный, а как вспомогательный метод лечения
‘9 (65) декабрь 2012 г. гемангиом. Этот метод лечения дает возможность замедлить, а иногда прекратить рост гемангиом для последующего активного лечения. Рентгенотерапия. Короткофокусная рентгенотерапия, по мнению многих авторов, является высокоэффективным методом лечения гемангиом наружных покровов у детей. И.Е. Бринд в процессе своей работы пришел к выводу, что лучи рентгена в дозах не выше 600 рад вызывают в стенках сосудов функциональные изменения, и лишь при дозе свыше 600 рад в стенках периферических сосудов возникают морфологические изменения. Общая доза облучения в 2000 рад является вполне достаточной для достижения желаемого лечебного эффекта. По данным Г.А. Федореева, при общей дозе в 2000 рад, хорошие косметические результаты были получены в 67,5 % случаев. Однако лучи рентгена при энергичном или длительном применении оказывают неблагоприятное воздействие на организм, особенно растущий. Они оказывают вредное влияние на ростковую зону метаэпифизов трубчатых костей, тормозя их рост и вызывая трофические изменения в костной ткани. Кроме того, часто бывают неудовлетворительные косметические результаты – облысение на волосистой части головы, атрофия кожных покровов с лишением их естественной пигментации и развитие незаживающих трофических язв. Склерозирующая терапия. Лечение химическими веществами основывается на действии некоторых химических веществ на опухоль, вызывающих в ней асептическое воспаление или тромбирование. Это приводит к запустеванию гемангиомы и замещению соединительной тканью. Впервые этот метод применил Schwalbe в 1872 г., используя 50о спирт. В настоящее время наиболее часто используется 70о спирт или тромбовар, фибро-вейн, этоксисклерол. Вводятся химические вещества инъекционным методом или же посредством электрофореза. Признаками успешного лечения гемангиом является прекращение ее роста и постепенное запустевание последней за счет разрастания соединительной ткани с хорошими косметическими результатами. При больших гемангиомах вводится большое количество склерозирующего вещества, приводящего к значительному разрушению опухоли с образованием изъязвления, а после длительного заживления образуются грубые рубцы. Недостатком склерозирующей терапии является болезненность и длительность лечения [7]. Таким образом, склерозирующий метод лечения гемангиом простой и радикальный, но болезненный, требует длительного лечения, оставляет после себя грубые гипертрофические рубцы и в некоторых случаях тяжелые функциональные осложнения. Лазерное и фотолечение гемагиом. Лазерное лечение сосудистых нарушений основано на тепловом воздействии. Эффект заключается в тепловом разрушении сосуда без изменения структуры прилегающих тканей [8]. Для обеспечения такой избирательности действия лазера необходимо: 1. Использовать лазерное либо мощное световое излучение, слабо поглощаемое эпидермисом и хорошо поглощаемое кровью — область 490-590 нм, где хромофором является преимущественно оксигемоглобин, область 490-700 нм с деоксигемоглобином в качестве хромофора-мишени, и длина волны 1064 нм, хорошо поглощаемая стенками сосудов. 2. Учитывать время релаксации сосуда (TR), поскольку от него зависит выбор параметров лазерного излучения. Время тепловой релаксации соответствует периоду, необходимому для
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г. перехода энергии за пределы сосуда и снижения температуры в центре сосуда до 50% от максимально достигнутого значения. Выбор режима лазерного воздействия определяется длительностью импульса. В настоящее время различают два метода: 1. Селективный фототермолиз. Режим, при котором происходит очень быстрое нагревание сосуда до температуры выше 100°С при минимальном нагреве дермы. Применяются очень интенсивные лазерные импульсы (I=20 кВт/см²) длительностью меньше, чем период релаксации сосуда. Для этого используют лазер, излучающий импульсы порядка миллисекунд (0,5-5 мс). В крови энергия поглощенного излучения преобразуется в тепло, которое не успевает рассеиваться, вследствие чего накапливается в сосуде. Из-за этого внутри сосуда значительно повышаются температура и давление, что приводит к разрыву его стенки и к кровоизлиянию. Клинически это проявляется в виде пурпуры или микрогеморрагий. 2. Селективная коагуляция. Режим ограниченного теплового воздействия — температура порядка 75°С вызывает коагуляцию стенки сосуда. Излучение также поглощается кровью, но в этом случае задача заключается в избирательном повышении температуры стенки сосуда. Этого можно добиться только путем передачи тепла, что требует достаточно времени. Поэтому время импульса должно быть больше, чем время релаксации сосуда, но ограниченным, иначе могут произойти значительные изменения в обширной зоне окружающей дермы. Обычно продолжительность импульса в 3-5 раз больше времени релаксации. Таким образом, для сосуда диаметром 150 мкм продолжительность импульса должна быть порядка 70 мс, что в 100 раз превышает значение, используемое при селективном фототермолизе. При приблизительно равном количестве потребляемой энергии в данном случае требуется более слабая интенсивность излучения (I=0,2 кВт/см²). Технически такие параметры получить гораздо проще, для этого подходит большое количество лазеров и даже импульсные лампы IPL с фильтрами. Существенным недостатком данного метода является ограниченная глубина проникновения лазерного и светового потока в ткани, не более 4 мм, при попытке повысить мощность излучения происходит «выжигание» поверхностных тканей с последующим образованием эрозий и грубым рубцеванием [8]. Собственные клинические наблюдения. На базе отделения третьей лазерной хирургии Чебоксарского филиала МНТК «Микрохирургия глаза» за период с 2009 по 2011 годы проведено лечение 399 пациентов с ангиомами на аппарате Lumenis Vasculight (Nd:Yag-лазера длина волны 1064нм). Перед началом лечения проводилась визуальная оценка размеров гемангиомы, причем площадь гемангиомы не имела решающего значения при выборе тактики лечения, большее значение имела высота, либо глубина прорастания гемангиомы. Условно, пациенты были разделены на две группы. В первую группу вошли пациенты, у которых высота, либо глубина прорастания гемангиомы, не превышала 5 мм (201 пациент). Во вторую группу вошли пациенты с высотой гемангиомы более 5 мм (198 пациентов). В первой группе пациентам проводилось только лазерное лечение. Попытки изолированного лазерного лечения гемангиом большей глубины, как правило, безуспешны и не приносят желаемого эффекта. Во второй группе первым этапом проводилась склеротерапия по Бернадскому, после уменьшения размеров гемангиомы – лазерное лечение. Склерозирование проводилось под премедикацией, в условиях стационара одного дня. У 12 пациентов первой группы между сеансами лазерного лечения наблюдался рост гемангиомы, в связи с чем было
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
153
проведено склерозирование гемангиомы по Бернадскому, а затем вновь несколько сеансов лазерного лечения. Лазерное лечение гемангиом проводилось амбулаторно, в несколько сеансов с интервалом от 2-х до 4-х недель, в зависимости от скорости заживления раневой поверхности. Параметры лечения стандартные, рекомендованные произодителем аппаратуры. Интенсивность воздействия от 105 Дж\смІ, длительность 4,5 мс, потемнение гемангиомы является признаком успешно проведенного сеанса лечения, в случае отсутствия эффекта интенсивность воздействия поэтапно увеличивается на 5%. Количество импульсов за сеанс варьируется от 1 до 10 до появления цианоза, либо потемнения поверхности гемангиомы. Результаты лечения оценивались по внешнему виду пролеченного участка кожи. Хорошим результатом считается отсутствие видимых следов на коже после излечения, удовлетворительным – наличие нормотрофического рубца, не нуждающегося в дополнительной хирургической коррекции. Неудовлетворительным результатом считается неполный регресс гемангиомы и (или) образование гипертрофического рубца. Результаты лечения в обеих группах были идентичны. В 26% случаев были достигнуты хорошие результаты. В 67% случаев результаты оказались удовлетворительными, в 7% случаев — неудовлетворительными. В процессе лечения в обеих группах не было зарегистрировано таких осложнений, как воспаление и кровотечение. Сочетание методик позволяет добиться хороших результатов как в плане остановки роста и регресса опухоли, так и в эстетическом плане. Таким образом, своевременная диагностика, вовремя начатое лазерное лечение гемангиом, а также грамотное сочетание этой методики с классической склеротерапией, является эффективным, малоинвазивным и современным методом лечения, легко применимым в амбулаторных условиях и на базе однодневных стационаров.
ЛИТЕРАТУРА 1. Кожевников Е.В., Маркина Н.В., Кожевников В.А. Диагностика и лечение обширных комбинированных гемангиом и гемангиом сложной анатомической локализации у детей // Детская хирургия. — 2009. — № 6. — С. 31-34. 2. Holcomb G.W. Ashkraft’s Pediatric Surgery. — Philadelphia: saunderselsevier. — 2010. — 1101 p. 3. Aresman Robert M. Pediatric surgery // Landesbioscience. — 2000. — Georgetown, Texas U.S.A. — 464 p. 4. Шафранов В.В., Тен Ю.В., Куров Н.В. Комбинированное лечение кавернозных гемангиом у детей // Детская хирургия. — 1987. — № 8. — С. 8-11. 5. Шафранов В.В, Буторина А.В. Лечение гемангиом у детей // Врач. — 1996. — № 9. — С. 17-18. 6. Шафранов В.В., Кожевников В.А. Комбинированное лечение гемангиом и доброкачественных образований кожи у детей: метод. рек. для врачей — дет. хирургов, дерматологов, онкологов, косметологов. — 1994. — 13 с. 7. Ашкрафт К.У. Детская хирургия. — СПб.: Раритет. — 1999. — 400 с. 8. Солдатский Ю.Л., Шехтер А.Б., Понкратенко А.Д. и др. Изучение криовоздействия и лазерной деструкции на экспериментальную модель сосудистой опухоли человека // Вестник отоларингологии. — 1995. — № 2. — С. 10.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
154
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
Ю.В. СКИБО, Н.Ш. КУРМАЕВА, В.Н. ЦИБУЛЬКИНА, З.И. АБРАМОВА Казанский (Приволжский) федеральный университет Казанский государственный медицинский университет
УДК 616.248-036.1
Структура основных популяций лимфоцитов у больных атопической бронхиальной астмой разной степени тяжести
|
Скибо Юлия Валерьевна аспирант кафедры биохимии КФУ 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, д. 18, каб. 104В, тел. (843) 233-78-42, e-mail: yuliya_ksu@mail.ru
В статье представлены клинико-функциональная характеристика, а также особенности клеточного и гуморального звеньев иммунитета у больных с легкой и тяжелой формами атопической бронхиальной астмы. Легкая форма заболевания характеризуется относительно нормальным содержанием цитотоксических клеток (CD8 Т-лимфоцитов и NK клеток), Т-хелперов и В-лимфоцитов. Содержание IgЕ, А, М и G в группе практически не отличались от здоровых. При тяжелой форме АБА установлено снижение количества цитотоксических Т-лимфоцитов и NK клеток, а также показано увеличение количества CD4 Т-лимфоцитов и уровней всех классов антител. Ключевые слова: бронхиальная астма, лимфоциты, общий IgE, клеточный и гуморальный иммунитет.
Y.V. SKIBO, N.S. KURMAEVA, V.N. TSIBULKINA, Z.I. ABRAMOVA Kazan (Volga) Federal University Kazan State Medical University
The structure of the main populations of lymphocytes in patients atopic asthma of varying severity The article presents the clinical and functional characteristics and features of cellular and humoral immunity in patients with mild and severe forms of atopic asthma. Mild form of disease characterized by a relatively normal maintenance of cytotoxic cells (CD8 T cells and NK cells), T-helper cells and B-lymphocytes. The concentration of IgE, A, M and G in the group did not differ from the norm. Reduction of cytotoxic T-lymphocytes and NK cells and increase of CD4 T lymphocytes and antibodies of all classes was found for a severe asthma. Keywords: asthma, T lymphocytes, total IgE, cellular and humoral immunity.
Бронхиальная астма (БА) занимает одно из ведущих мест в структуре хронической патологии органов дыхания и является важнейшей проблемой мирового здравоохранения, что в первую очередь, обусловлено ростом распространенности болезни во всех возрастных группах, увеличением числа тяжелых и резистентных к терапии форм болезни [1]. В настоящее время БА рассматривается, как хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, сопровождающееся гиперреактивностью бронхов, респираторными симптомами и вариабельной бронхиальной обструкцией [2, 3]. Развитие БА в большинстве случаев связано с IgE-опосредованными (атопическими) механизмами [4]. Механизм воспаления при БА чрезвычайно сложен, что обусловлено участием большого разнообразия клеток,
гуморальных факторов, медиаторов. При этом ключевую роль играют иммунные механизмы повреждения бронхолегочной системы, которые определяют, как патогенетическую основу воспалительного процесса, так и атопического синдрома в целом. Взаимодействие иммунокомпетентных клеток во многом может определять как характер, так и течение воспалительного процесса [5, 6]. Исходя из вышеизложенного, актуальным является изучение клинико-функциональных характеристик, а также особенностей клеточного и гуморального звеньев иммунитета у больных с легкой и тяжелой формами атопической бронхиальной астмы (АБА). Поэтому цель исследования: комплексное изучение некоторых звеньев клеточного и гуморального иммунитета
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
155
Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование Легкая АБА
Тяжелая АБА
(n=10)
(n=10)
Возраст, годы
20,71±1,6
33,0±12,5
Стаж болезни, годы
11,6±3,6
23,3±8,06
Показатель
Частота симптомов*
0,2± 0,09
6,5 ±2,6
ЖЕЛ, % от должного
94,14±10,36
61,0±13,57**
ФЖЕЛ, % от должного
92,28±9,16
60,0±10,0**
ОФВ1, % от должного
89,42±9,55
37,33±11,0**
ОФВ1/ЖЕЛ, % от должного
96,28±4,02
62,33±20,0**
ПОС, % от должного 80,0±17,51 *среднее количество симптомов в сутки по данным за последнюю неделю; ** р <0,05 по сравнению с показателями при легкой АБА.
23,66±7,37**
у больных с легкой и тяжелой формами атопической бронхиальной астмы. Материалы и методы Под наблюдением находилось 20 человек с АБА в возрасте от 19 до 45 лет, госпитализированных в пульмонологическое отделение Республиканской клинической больницы г. Казани. У 10 пациентов установлен диагноз АБА легкого персистирующего течения (1 группа), у 10 пациентов - АБА тяжелого персистирующего течения (2 группа). Диагноз и степень тяжести БА верифицировали согласно критериям «Глобальной стратегии диагностики, профилактики и лечения астмы» (GINA, 2008). Группу контроля составили 10 практически здоровых добровольцев в возрасте от 20 до 34 лет (средний возраст 27 ± 7 лет), которые не имели отягощенного аллергологического анамнеза, с отрицательными результатами кожных аллергопроб, уровнем IgE менее 100 МЕ/мл, стандартными показателями функции внешнего дыхания. Критерии включения в исследование: - отсутствие базисной терапии АБА в течение последних 2 недель; - информированное согласие на обследование. Критерии исключения: - наличие сопутствующей патологии со стороны других органов и систем; - курение. Всем больным проводилось общеклиническое обследование, включавшее общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, общий анализ мокроты, рентгенографию органов грудной клетки, электрокардиографию, исследование функции внешнего дыхания (ФВД) методом спирометрии (аппарат АД О3-М, г. Казань) с определением объемных (ЖЕЛ, ФЖЕЛ) и скоростных параметров (ОФВ1, ПОС, МОС25, МОС50, МОС75, СОС2575). Программа аллергологического обследования включала: анализ аллергологического анамнеза, кожное тестирование с набором стандартных диагностических аллергенов (производство ОАО «Биомед» им. И.И. Мечникова г. Москва, ГП «Аллерген» г. Ставрополь), определение уровня общего и специфических IgЕ в сыворотке крови методом твердофазного ИФА. Содержание иммуноглобулинов IgА, IgM, IgG в сыворотке крови оценивали методом радиальной иммунодиффузии по G. Mancini (Mancini G., Carbonara A.O., Heremans J.F., 1965 г.), IgE — иммуноферментным методом
(ЗАО «ДИАплюс», Москва). Популяции лимфоцитов были проанализированы на проточном цитометре FACSCalibur (Becton Dickinson, США) с применением программного обеспечения CellQuest (Becton Dickinson). Определение фенотипов проводилось с использованием комбинаций двух-, четырехцветных моноклональных антител поставляемых в наборе MultiTEST IMK (Becton Dickinson): CD3+; CD8+; CD45+; CD4+ и CD3+; CD16 +; CD56+; CD45+; CD19+. Статистическая обработка проводилась с помощью пакета программ STATISTICA 6.0. При анализе данных были использованы общепринятые методы параметрической и непараметрической статистики. Различия считались достоверным при значении р<0,05. Результаты Клинико-функциональная характеристика пациентов представлена в таблице 1. Клиническая характеристика пациентов 1 и 2 групп была аналогичной. Ведущим синдромом у всех больных был приступ экспираторного удушья и кашель сухой или с трудноотделяемой мокротой. В период обследования частота симптомов астмы была достоверно выше в группе пациентов с тяжелой БА (р<0,05). В ходе сбора аллергологического анамнеза все без исключения больные в 1 и 2 группах предъявляли жалобы на повышенную чувствительность к определенным аллергенам и провоцирующим факторам (эмоциональные, физические, химические факторы, метеофакторы). По данным аллергологического обследования (СКП, специфические IgE), у всех пациентов была установлена специфическая гиперчувствительность к бытовым аллергенам (домашняя пыль, D.pteronyssinus), при этом в форме моносенсибилизации - у 10 пациентов (50%), сочетанная сенсибилизация к бытовым и пыльцевым аллергенам - у 6 пациентов (30%), к бытовым, эпидермальным, пыльцевым - у 4 (20%). Более чем у 60% больных 1 и 2 групп выявлена наследственная предрасположенность к развитию IgEопосредованных заболеваний, чаще по материнской линии (62,5% и 66,6% соответственно). Дебют БА в обеих группах приходился на младший школьный возраст (6-12 лет). Длительность течения астмы в среднем составила 11,6±3,6 лет в 1 группе, и 23,3±8,06 лет во 2 группе (р >0,05). У 85,2% пациентов 1 группы и 89,3% пациентов 2 группы БА сочеталась с аллергическим ринитом, при этом у лиц с тяжелым течением АБА имелась тенденция к более выраженным симптомам ринита. Функциональные показатели проходимости бронхов –
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
156
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1, ПОС были значительно ниже у пациентов с тяжелой АБА. Периферическая кровь здоровых доноров, а также больных бронхиальной астмой с легкой и тяжелой формой была проанализирована цитометрически на содержание лимфоцитов, экспрессирующие поверхностные маркеры: CD3, CD4, CD8, CD16, CD56. Суммарное количество CD3 позитивных Т-лимфоцитов во всех исследуемых группах статистически не различалось (р˃0,1) (рис. 1). Исследование показателей Т-клеточного звена иммунитета (CD3+CD8+, CD3-CD16+56+) выявило различия в сравниваемых группах (рис. 2). Показано достоверное снижение количества цитотоксических Т-лимфоцитов у больных с тяжелой астмой по сравнению с легкой формой и группой контроля. Значимого изменения в содержании CD8+ Т-лимфоцитов в группе с легким течением астмы по сравнению со здоровыми донорами не было выявлено. Установлено достоверное повышение (р˂0,05) количества NK-клеток при легком течении по сравнению с тяжелым течением заболевания. Обнаружена тенденция к повышению содержания NKT клеток (CD3 + CD56 +) в периферической крови больных тяжелой астмой по сравнению с легкой формой и группой контроля. Рисунок 1. Содержание Т-лимфоцитов (CD3+) в периферической крови у больных с легкой и тяжелой формами атопической бронхиальной астмы и здоровых доноров. Достоверных отличий между исследуемыми группами не было выявлено
‘9 (65) декабрь 2012 г. АБА по сравнению со здоровыми донорами. В группе с легкой формой заболевания имелась тенденция к понижению количества Т-хелперов и повышению В-лимфоцитов, однако, не достигшая уровня значимости (рис. 3). Рисунок 3. Содержание Т-хелперов (CD4+) и В-лимфоцитов (CD19+) периферической крови у больных с легкой и тяжелой формами атопической бронхиальной астмы и здоровых доноров
* достоверные отличия между группой больных тяжелой АБА и нормой (р˂0,05) Соотношение CD4/CD8 (иммунорегуляторный индекс, ИРИ) является весьма информативным интегральным показателем для определения клинической картины заболеваний [7]. Возрастание соотношения CD4/CD8 нередко отмечается в острой фазе различных воспалительных заболеваний за счет повышения уровня Т-хелперов и снижения цитотоксических Т-лимфоцитов [8]. Повышение соотношения CD4/CD8 до 2,5 может свидетельствовать о высоком риске возникновения или развития аутоиммунного процесса. Анализ данного показателя выявил его достоверное (р˂0,01) повышение в группе с тяжелой формой астмы по сравнению с двумя другими группами. ИРИ у больных легкой формой астмы соответствовал уровню здоровых доноров, но разброс индивидуальных показателей выше. Рисунок 4. Соотношение CD4/CD8 Т-лимфоцитов периферической крови у больных с легкой и тяжелой атопической астмой и у здоровых доноров
Рисунок 2. Содержание CD3+CD8+ и CD16+56+ лимфоцитов периферической крови у больных с легкой и тяжелой атопической астмой и у здоровых доноров
** достоверные отличия между группой больных тяжелой АБА по сравнению с двумя другими группами (р˂0,01) ** достоверные отличия между группой больных тяжелой АБА по сравнению с двумя другими группами (р˂0,05); * достоверные отличия между группой больных тяжелой АБА и нормой (р˂0,05); *** достоверные отличия между группами с легкой и тяжелой АБА (р˂0,05). Анализ содержания Т-хелперов и В-лимфоцитов в периферической крови исследуемых групп выявил наличие изменений внутри групп (рис. 3). Отмечено достоверное повышение обоих показателей у больных тяжелой формой
Известно, что в основе развития атопической бронхиальной астмы лежит аллергическая реакция немедленного типа [9]. В свою очередь реакция немедленного типа связана с особенностями реагирования гуморального иммунитета. В приведенном исследовании активность гуморального иммунитета оценивалась по содержанию иммуноглобулинов в сыворотке крови доноров. По уровню сывороточной концентрации IgА, М, G у больных с легкой и тяжелой формой астмы практически не отличались от нормы (рис. 5). В группе с тяжелой АБА содержание этих иммуноглобулинов было незначительно выше группы контроля. Уровень IgА, IgG, и
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Рисунок 5. Содержание сывороточных иммуноглобулинов классов A, M, G, E у больных легкой и тяжелой формами АБА и здоровых доноров
IgМ у больных с легкой формой соответствовал нормальным показателям. Основную роль в заболеваниях, обусловленных аллергическими реакциями немедленного типа отводят IgE. Определение уровня IgE имеет важное диагностическое значение при установлении атопических заболеваний [10]. Повышение его концентрации выше 100 МЕ/мл с высокой вероятностью может указывать на наличие аллергического процесса. По нашим данным, концентрация IgE в сыворотке крови была выше в группе с тяжелой АБА и находилась на уровне контроля в группе с легкой АБА. Обсуждение Астма является хроническим воспалительным заболеванием дыхательных путей, в развитии которого принимают участие лимфоциты, тучные клетки, эозинофилы, альвеолярные макрофаги [3]. В свою очередь, Т-лимфоциты играют важную роль в иммунном ответе при бронхиальной астме [11, 12] и у относительно здоровых людей, так как они в большей степени способны привлекать и активировать другие воспалительные клетки с помощью цитокинов. Любая защитная реакция, в том числе и иммунный ответ, включает клеточные и гуморальные механизмы, направленные против определенных агентов. Антигенпредставляющие клетки обеспечивают процессинг, презентацию антигена и продукцию цитокинов, необходимых для активации регуляторных Т-клеток. В процессе иммунного ответа образуются эффекторные клетки, элиминирующие антиген. В случае клеточно-опосредованного иммунного ответа главная роль принадлежит CD8+ Т-лимфоцитам и натуральным киллерам (NK) [13]. Изменения в содержании этих клеток в группе с легкой формой АБА были незначительными и находились на уровне контроля. Однако стоит отметить довольно большой разброс в содержании натуральных киллеров. При легкой форме АБА патологические изменения, лежащие в основе заболевания, выражены незначительно, реакция иммунной системы на антиген не носит постоянного характера, воспалительные явления минимальны. Именно этим может быть объяснен широкий разброс показателей и разнонаправленные изменения. У больных с тяжелой формой АБА установлено достоверное снижение количества цитотоксических Т-лимфоцитов и NK
157
клеток по сравнению с группами контроля и легкой АБА, что свидетельствует об участии клеточного звена иммунитета в патогенезе АБА. Уменьшение количества натуральных киллеров даже до 4-5% менее чем в половине случаев сопровождается угнетением функциональной (цитотоксической) активности этих клеток. Снижение количества обоих типов цитотоксических клеток — как CD8+Т-лимфоцитов, так и CD16/56+ NK-клеток при тяжелом течении атопической бронхиальной астмы связаны с заболеванием и носят устойчивый характер, поскольку обнаруживаются и при легкой, и при тяжелой АБА. В последнее время повышается интерес к изучению роли NKT-клеток при различных патологиях. Являясь продуцентами важнейших провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, эти клетки способны оказывать влияние на течение иммунной реакции. В приведенном исследовании, содержание CD3 + CD56 + клеток было намного выше в крови больных тяжелой формой АБА, чем у пациентов с легкой астмой и здоровых доноров. Полученные результаты могут свидетельствовать о том, что NKT-клеткам принадлежит одна из ключевых ролей в патогенезе тяжелой астмы. Таким образом, больные легкой формой АБА имеют картину иммунологической реактивности, отличающуюся от реактивности больных тяжелой АБА. Она менее всего отличается от группы контроля, но сопровождается картиной более широкого разброса исследуемых показателей. Развитие хронических воспалительных заболеваний, включая бронхиальную астму, характеризуется адаптационной перестройкой систем реагирования [14, 15]. В системе иммунитета такие изменения, как правило, заключаются в снижении содержания Т-лимфоцитов в венозной крови, их субпопуляций, принимающих активное участие в воспалительной реакции. Кроме того, отмечается увеличение концентраций иммуноглобулинов основных трех классов (М, G, А) в сыворотке крови больных. Эти сдвиги обусловлены специфическим ответом иммунокомпетентных клеток на различные экзогенные факторы. Основная роль в антителопродукции принадлежит В-лимфоцитам, которые при действии антигена активируются, пролиферируют, дифференцируются в плазмоциты и начинают активно синтезировать антитела различных классов (иммуноглобулины). Основными регуляторами В-клеточного ответа являются Тh2-лимфоциты, а ведущими цитокинами являются ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13. В нашем исследовании отмечается изменение в количестве СD4+ лимфоцитов в зависимости от степени тяжести астмы. Подсчет относительного числа Т-хелперов (СD4+) показал отсутствие изменений численности данной субпопуляции Т-лимфоцитов в группе с легкой формой астмы. Количество СD4+ лимфоцитов коррелировало с уровнем В-лимфоцитов, которое соответствовало норме, а содержание IgЕ, А, М и G в группе практически не отличалось от контроля. Несмотря на то, что активация гуморального иммунитета в группе с легкой формой заболевания выражена незначительно, имеется тенденция к повышению количества сывороточных иммуноглобулинов, на что указывает однонаправленный разброс значений, наблюдаемый в группе больных тяжелой формой АБА (рис. 5).
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
158
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Увеличение количества CD4+ лимфоцитов в группе с тяжелой формой АБА свидетельствует о значительной напряженности гуморального иммунитета. В сравнительном анализе иммуноглобулинов сыворотки крови больных тяжелой формой АБА установлено увеличение всех классов иммуноглобулинов, особенно IgE. Возможно, высокий уровень CD4+ клеток за счет Th2 - субпопуляции имеет отношение к избыточной стимуляции синтеза специфических IgE-антител. Большое значение в оценке состояния иммунной системы имеет соотношение CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов – величина иммунорегуляторного индекса [8]. В норме эффекторных факторов - цитотоксических клеток и антител - должно вырабатываться столько, сколько их необходимо для элиминации того или иного антигена. Недостаточная активность цитотоксических Т-лимфоцитов ведёт к преобладанию Т-хелперов, что способствует более сильному иммунному ответу (выраженной антителопродукции и/или длительной активации Т-эффекторов). Избыточная активность цитотоксических Т-лимфоцитов, напротив, может привести к быстрому подавлению иммунного ответа и даже индукции иммунологической толерантности (иммунологический ответ на антиген не развивается), неблагоприятно отразиться на состоянии других клеточных популяций, например, эпителиальных клеток. Создается возможность развития патологических аутоиммунных процессов. В литературе имеется много данных относительно изменения ИРИ при астме. Однако они очень противоречивы. В работе Abdulamir и соавт. [16] приводятся результаты исследования баланса Т-лимфоцитов у больных с различной степенью тяжести. Удивительно, но не было установлено никаких существенных изменений в уровне CD4+ и CD8+ лимфоцитов, а также в соотношении CD4/CD8 между группами с астмой и здоровыми донорами. C другой стороны, Lee и соавт. приводят данные о значительном повышении ИРИ соотношения у больных астмой в отличие от контрольной группы [17]. В нашем исследовании показатель ИРИ значительнее менялся у больных с тяжелой АБА. Величина индекса у больных с легкой формой, как и предыдущие показатели, находилась на уровне контроля. Однако необходимо отметить больший разброс значений, чем в контроле, что, видимо, свидетельствует об отсутствии однозначного ответа иммунной системы на антигенную стимуляцию. Следовательно, формирование атопического фенотипа связано с недостаточностью активности CD8+ лимфоцитов и преобладанием активации CD4+ клеток. При этом, в группе с тяжелой формой АБА это соотношение увеличивается в большей степени (2,5±0,9; р˂0,01), что свидетельствует о наличии аллергического воспаления. Результаты проведенных иммунологических исследований свидетельствует об изменении функционального статуса Т-клеток у больных с тяжелой формой астмы. Особенность иммунологической реактивности при тяжелой форме АБА, в отличие от группы контроля и легкой формы, связана со снижением активности клеточно-опосредованного иммунного ответа с участием цитотоксических Т-лимфоцитов и натуральных киллеров. Снижение уровня CD8+ лимфоцитов сопровождается повышением другой субпопуляции Т-лимфоцитов – хелперов (CD4+). Увеличение содержания CD4+ лимфоцитов коррелирует с повышением уровня В-лимфоцитов и иммуноглобулинов класса E. По-видимому, все описанные изменения связаны с избыточной активацией Т-хелперов 2-го типа. Таким образом, установленные особенности иммунного ответа при тяжелой форме атопической бронхиальной астмы позволяют определить новые мишени для терапевтического вмешательства.
‘9 (65) декабрь 2012 г. Литература 1. Намазова-Баранова Л.С., Огородова Л.М., А.Ю. Томилова и др. Распространенность астмаподобных симптомов и диагностированной астмы в популяции подростков // Педиатрическая фармакология. — 2009. — Т. 6, № 3. — С. 59-65. 2. Buc M., Dzurilla M., Bucova M. Immunophathogenesis of bronchial asthma //Arch Immunol Ther. Exp. — 2009. — Vol. 57. — P. 331-44. 3. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пер. с англ. // Под редакцией А.Г. Чучалина. — М.: Атмосфера, 2008. — 108 с. 4. Зенкина Л.В., Смирнова С.В., Кадричева С.Г. Бронхиальная астма: концентрация IL2, IL4, IL6, IFN и TFNa в сыворотке периферической крови и изменения в иммунном статусе при атопии и псевдоатопии // Вестник Клинической больницы № 51. — 2008. — Т. 3, № 2. — С. 42-47. 5. Калинина Е.П., Журавская Н.С., Виткина Т.И., Геронина С.А. Иммунные механизмы формирования бронхолегочной патологии в семье // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. — 2001. — № 9. — С. 10-14. 6. Рябова Л.В. Клинико-иммунологические особенности течения бронхиальной астмы // Вестник новых медицинских технологий. — 2009. — Т. 16, № 1. — С. 177-180. 7. Pumputiene I., Emuzyte R., Dubakiene R. et al. T cell and eosinophil activation in mild and moderate atopic and nonatopic children's asthma in remission // Clin. Allergy. — 2006. — Vol. 61, № 1. — P. 43-48. 8. Симонова А.В., Фенотип лимфоцитов крови при воспалительных заболеваниях человека. — М.: ИНТО, 2001. 9. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Мешкова Р.Я. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. 10. Hannah J. Gould, Brian J. et al. The biology of IgE and the basis of allergic disease // Annual. Review of Immunology. — 2003. — Vol. 21. — P. 579-628. 11. Conrad D.H., Gibb D.R., Sturgill J. Regulation of the IgE response //Biol. Reports. — 2010. — Vol. 2. — P. 14. 12. Solarewicz-Madejek K., Basinski TM., Crameri R., Akdis M. T cells and eosinophils in bronchial smooth muscle cell death in asthma //Clinical and Experimental Allergy. — 2009. — Vol. 39. — P. 845–855. 13. Бростофор Дж., Мейл Д, Ройтт А., Рот Д.Б. Иммунология. — М.: Логосфера, 2007. 14. Tournoy K.G., Provoost S., Van Hove C., Joos G. The role of immune tolerance in asthma pathogenesis // Current Allergy and Asthma Reports. — 2006. — Vol. 6, № 5. — P. 437-443. 15. Seneviratne S.L., Jones L., King A.S. et al. Allergenspecific CD8+ T cells and atopic disease //J. Clin. Invest. — 2002. — Vol. 110. — P. 1283-1291. 16. Abdulamir, Hafidh, Abubakar and Abbas. Changing survival, memory cell compartment, and T-helper balance of lymphocytes between severe and mild asthma // BMC Immunology. — 2008. — Vol. 9, Vol. 73. — P. 1-10. 17. Lee S.Y., Kim S.J., Kwon S.S. et al. Distribution and cytokine production of CD4 and CD8 T-lymphocyte subsets in patients with acute asthma attacks // Annals of Allergy, Asthma and Immunology. — 2001. — Vol. 86, № 6. — P. 659-664.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
159
ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИЯ Р.М. АБДРАХМАНОВ, Б.В. ХАЛИЛОВ, Л.А. ЮСУПОВА, Д. ТОДД Казанский государственный медицинский университет Казанская государственная медицинская академия Госпиталь Святого Джеймса, г. Милтон (Великобритания)
УДК 616.97:616.65-002.2:616.69-008.1
Особенности сексуальной дисфункции у мужчин больных хроническим простатитом, ассоциированным с инфекциями, передаваемыми половым путем
|
Абдрахманов Расим Миндрахманович доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой дерматовенерологии КГМУ 420012, г. Казань, ул. Толстого, д. 4, тел. 8-917-269-71-74, e-mail: kazanderma@yandex.ru
Изучена структура инфекций, передаваемых половым путем, ассоциированных с хроническим бактериальным простатитом, определен их ранговый вес. Показана эффективность инструментальных методов исследования в определении характера и локализации воспалительных изменений предстательной железы. Определены особенности сексуальных расстройств у мужчин с хроническим простатитом, ассоциированным с ИППП. Ключевые слова: ИППП, ультразвуковое исследование, хронический простатит, сексуальные расстройства.
R.M. ABDRAKHMANOV, B.V. KHALILOV, L.A. YUSUPOV, D. TODD Kazan State Medical University Kazan State Medical Academy St. James's Hospital, Milton (UK)
Peculiarities of sexual dysfunction in male patients with chronic prostatitis associated with sexually transmitted infections Studied the structure of sexually transmitted infections associated with chronic bacterial prostatitis, is determined their rank weight. The efficiency of instrumental methods of research in identifying the nature and localization of inflammatory changes of the prostate gland is shown. Define the particulars of sexual disorders in male with chronic prostatitis associated with STIs. Keywords: STI, ultrasound examination, chronic prostatitis, sexual disorders.
Известно, что примерно в 80% случаев хронический простатит протекает субъективно бессимптомно, что обязывает при диагностике использовать сочетание различных методов исследований, в том числе клинических и инструментальных. Основным лабораторным признаком хронического простатита в рутинной врачебной практике является содержание в секрете предстательной железы свыше 10 лейкоцитов в поле зрения микроскопа при увеличении в 280 раз. При хроническом простатите также уменьшается количество лецитиновых зерен, что свидетельствует о
функциональной недостаточности предстательной железы, pH становится щелочной, повышается вязкость секрета, снижается фибринолитическая активность, активность кислой фосфатазы, концентрация лимонной кислоты и т.д. Эти изменения можно использовать в диагностике хронического простатита [1]. Из лабораторных методов диагностики «золотым стандартом» остается классический тест M. Meares и T. Stanley: сбор первой и второй порции мочи, получение секрета предстательной железы путем массажа простаты
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
160
‘9 (65) декабрь 2012 г.
и затем сбор третьей порции мочи. Микроскопические и бактериологические показатели устанавливают наличие воспалительного процесса. Достоверный признак хронического простатита бактериальной природы – микробное число (КОЕ), превышающее 10³ в 1 мл. исследуемого материала (для эпидермального стафилококка - 104 в 1 мл.) [2]. Оказание действенной помощи больным хроническим простатитом затруднено рядом обстоятельств, наиболее важным из которых является трудная преодолимость барьера для поступления лекарственных форм в этот орган [3]. В последние годы появилась тенденция упрощенно представлять простатит, в основном как следствие инфицирования простаты, что, в свою очередь, порождает неоправданные надежды его излечения адекватно подобранными лекарственными препаратами. При этом не учитываются индивидуальные структурные изменения в железе, являющиеся предпосылкой для инфицирования и, естественно, сохраняющиеся и по завершении курса антибактериального лечения. От характера и степени выраженности этих изменений зависит эффективность терапии. Поэтому качественная диагностика заболеваний предстательной железы является важнейшей задачей, дающей возможность рационализировать лечение [4]. Цель работы Определение особенностей поражения предстательной железы в зависимости от вида инфекции, передаваемой половым путем, и их влияние на сексуальную функцию у мужчин Объем и методы исследования Обследованы 130 больных хроническим уретрогенным простатитом, когда в секрете предстательной железы
выявляли возбудителей ИППП - инфекций, передаваемых половым путем (основная группа) и 30 больных хроническим неуретрогенным простатитом (контрольная группа), когда при комплексном исследовании состояния передней уретры какой-либо патологии не было выявлено (уретроскопическая картина была без патологии, а микробный пейзаж соответствовал норме). Для идентификации возбудителей ИППП применялись бактериоскопические, бактериологические (в т.ч. с определением титра КОЕ в 1 мл. материала больного), молекулярно-биологические методы (полимеразная цепная реакция – ПЦР). Состояние передней уретры определяли методом оптиковолоконной видеоуретроскопии с передачей и сохранением изображения в цифровом формате. Состояние предстательной железы определяли пальпаторно, а также с помощью инструментальных (трансректальное ультразвуковое исследование) и лабораторных методов (определение качества секрета). Забор секрета предстательной железы производили непосредственно из простатического отдела уретры путем введения в него уретрального катетера с последующим созданием отрицательного давления (метод ЛОД). Трансректальное исследование предстательной железы (ТРУЗИ) проводили специальным эндоректальным датчиком с рабочей частотой 5 МГц после очищения ампулы прямой кишки. Сначала получали поперечные, затем продольные своды предстательной железы. Использовали косые поперечные и продольные своды для осмотра контуров, структуры паренхимы и целостности капсулы железы, ровность и четкость их контуров, эхогенность. Наличие очаговых образований определили в трех взаимоперпендикулярных плоскостях с последующим расчетом объема по стандартной методике.
Таблица 1. Характеристика воспитательных изменений предстательной железы в зависимости от инфекционного агента (по данным ТРУЗИ)
Инфекционный агент
Гиперэхогенные Гипоэхогенные зоны зоны
Увеличение размеров
Увеличение объемов
Киста
Кальцинаты
Расширение венул. простатич. сплетения Абс. %
Абс.
%
Абс.
%
Абс.
%
Абс.
%
Абс.
%
Абс.
%
Хламидии (n=41)
22
52,8
-
-
6
14,4
4
9,6
1
2,4
3
9,6
4
9,6
Трихомонады (n=18)
8
44,0
1
5,5
4
22,0
2
11,0
1
5,5
2
11,0
-
-
Гонококки (n=16)
1
6,3
3
18,9
2
12,6
3
18,9
3
18,9
2
12,6
2
12,6
Уреаплазмы (n=7)
2
28,4
1
14,2
1
-
1
-
-
-
1
-
-
-
Микоплазмы (n=9)
2
22,2
2
22,2
1
-
1
-
-
-
2
22,2
-
-
Гарднереллы (п=10)
4
40,0
1
14,2
2
20,0
1
-
-
-
2
20,0
-
-
6
49,8
4
33,2
1
-
-
-
-
-
-
-
1
-
2
66,6
1
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
1
-
2
66,6
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
1
-
-
-
1
-
-
-
-
-
-
-
-
-
2
50,0
1
-
-
-
-
-
-
-
-
-
1
-
2
-
1
20,0
2
40
-
-
-
-
-
-
1
-
Трихомонады + хламидии (n=12) Уреаплазмы + кандиды (п=3) Хламидии + гонококки (n=3) Трихомонады + микоплазмы (n=2) Трихомонады + гонококки (n=4) Трихомонады + гонококки + микоплазмы (n=5) ВСЕГО (n=130)
53
17
20
12
5
14
9
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
161
Таблица 2. Сравнительная характеристика поражений предстательной железы в зависимости от инфекционного агента Поражения предстательной железы Инфекционный агент
n
Моно
Хламидии Трихомонады Гонококки Уреаплазмы Микоплазмы Гарднереллы Трихомонады+хламидии Хламидии+гонококки Трихомонады+микоплазмы
41 18 16 9 7 10 12 3 3
Абс. 24 17 7 7 3 6 10 1
Сочетанные % 58,5 38,9 43,9 77,8 42,9 60 83,3 33,3
Абс. 17 11 9 2 4 4 2 3 2
% 41,5 61,1 56,2 28,2 57,1 40 16,7 100 66,7
Трихомонады+гонококки
5
2
40
3
60
Трихомонады+гарднереллы+ микопплазмы
6
5
83,3
1
16,7
ВСЕГО
130
82
58
Таблица 3. Характеристика сочетанного поражения предстательной железы в зависимости от инфекционного агента Гиперэхо Гиперэх Гиперэхо Гипоэхо Гипоэхо Гипоэхо Гипоэхо Гиперэхо Инфекционный п генная генная огенная генная генная генная генная генная зона зона+увелзона зона зона агент зона+гипоэхозона+киста зона+киста +увеличение +кальцинаты ичение +кальцинаты +расширение венул генная зона размера размера простатич. сплетения Абс.
%
Абс.
%
Абс.
%
Абс.
%
Абс.
%
Абс.
%
Абс.
%
Абс.
%
хламидии
17
-
-
4
23,2
2
11,6
2
11,6
-
-
3
17,4
2
11,7
2
23,2
Трихомонады
11
3
27
1
9
3
27
-
-
1
9
1
9
-
-
2
18
Гонококки
9
4
44
1
11,1
-
-
1
11,1
3
33,3
-
-
-
-
-
-
Уреаплазмы
2
2
100
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Микоплазмы
4
3
75
1
25
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
гарднереллы
4
2
50
1
25
-
-
-
-
-
-
1
25
-
-
-
-
Трихомонады +
2
1
50
-
-
-
-
-
-
1
50
-
-
-
-
-
-
3
3
100
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
1
-
-
-
-
-
-
-
-
1
100
-
-
-
-
-
-
2
1
50
-
-
1
50
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
1
1
100
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
хламидии Хламидии + гонококки Трихомонады + микоплазмы Трихомонады + гонококки Трихомонады + гарднереллы + микоплазмы
Каждый пациент, включенный в исследование, заполнял сексологическую анкету для пояснения характера проблемы, уточнения сексуальных нарушений и выявления других соматических жалоб. Пациенты опрашивались на предмет выяснения времени начала эректильной дисфункции (ЭД), прогрессирования дисфункции, качества взаимоотношений с партнером (или партнерами), социальных условий и других важных характеристик, касающихся сексуальной жизни. Для определения половой активности использовали «Международный индекс эректильной функции (МИЭФ)».
Ответы пациентов на каждый вопрос ранжировали по стандартной шестибалльной шкале, в которой 0 – отсутствие активности, 1 – минимальная активность/удовлетворенность и 6 – максимальная активность/удовлетворенность. Во время первичного сексологического приема пациент, включенный в клиническое исследование, письменно заполнял опросник. Полученные результаты и их обсуждение Как видно из таблицы 1, гиперэхогенные зоны сканируются преимущественно при хламидийных (52,8), трихомонадных (44%), гарднереллезных (40%)
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
162
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
Таблица 4. Воспалительные изменения предстательной железы при хронических неуретрогенных простатитах Характер воспалительных изменений предстательной железы
Количество пациентов Абс.
%
Расширение венул простатического сплетения
15
50,0 46,7
Увеличение размеров объема
14
Кальцинаты
1
3,3
ВСЕГО:
30
100
процессах. Но наиболее часто такие зоны определяются при смешанных инфекциях «уреаплазма+кандида» (66,6%), «хламидия+трихомонада» (49,8%), «трихомонада+гонококк» (50,0%); гипоэхогенные зоны – при микоплазмозных (22,2%), гонококковых (18,9%) и уреаплазмозных (14,2%) инфекциях. Такие зоны также определяются при таких смешанных инфекциях как «хламидия+гонококк» (60,6%), «трихомонада+хламидия» (33,2%), «уреаплазма+кандида» (33,3%). Увеличение размеров и объема предстательной железы часто регистрируется при гонококковых инфекциях, соответственно, 12,6% и 18,9%, трихомонадных 22% и 11%, гарднереллезных 20% и 10% случаев. Киста простаты наиболее часто регистрируется при гонококковых инфекциях, определяя 18,8%. Кальцинаты чаще всего визуализируются при микоплазмозных, гарднереллезных и уреаплазмозных инфекциях (соответственно 22,2%, 20% и 14,2%). Расширение венул простатического сплетения характерно для гонококковой (12,6%) и смешанной трихомонадно - гонококковой инфекции (25%). Сравнительная характеристика поражения предста тельной железы в зависимости от инфекционного агента представлена в таблице 2. Из представленных данных следует, что моногенные изменения наиболее часто встречаются при трихомонадной (61,1%), микоплазменной (57,1%), гонококковой (57,1%) инфекциях. Характер сочетанного поражения предстательной железы в зависимости от инфекционного агента показан в таблице 3. При анализе сочетанных поражений предста-тельной железы выявлено следующее: сочетание «гиперэхогенные+гипоэхогенные зоны» наиболее часто встречается при таких моноинфекциях как уреаплазмоз и микоплазмоз, (соответственно Рисунок 1. Локализация очагов поражения предстательной железы
парауретральная зона; периферическая зона;
диффузная зона; центральная зона.
100% и 75%), а также при смешанных инфекциях «хламидии+гонококки», «трихомонады+гарднереллы+мик оплазмы» (по 100%). «Гиперэхогенные зоны+увеличение размеров предстательной железы» часто встречается при гарднереллезных, микоплазмозных (по 25%), хламидийных инфекциях (23,2%). «Гиперэхогенные зоны + киста» - наиболее часто определяются при трихомонадной инфекции, составляя 27%. «Гипоэхогенные зоны + увеличение размера предстательной железы» визуализируются при таких инфекциях, как гонорея (33,3%) и трихомониаз (9%). «Гипоэхогенные зоны + кальцинаты» чаще формируются при хламидийной инфекции – 11,7%. «Гипоэхогенные зоны + расширение венул простатического сплетения» встречаются только при хламидийных и трихомонадных инфекциях (соответственно 23,2% и 19%). Анализ данных воспалительных изменений предстательной железы у больных хроническим простатитом показал, что наиболее часто имеет место поражение периферической зоны (40,6%), реже – диффузное поражение (23,8%), центральной зоны (22,1%), парауретральной зоны – (13,5%) (рис. 1). Корреляции между видом инфекционного агента и локализацией структурных изменений тканей предстательной железы не выявлено. Трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) хронического неуретрогеного простатита показало (табл. 4), что наиболее часто визуализируется расширение венул простатического сплетения (50,0%), затем увеличение объема и размеров предстательной железы (46,7%) и кальцинат (1 случай), что свидетельствует о застойных явлениях. Трансабдоминальное ультразвуковое исследование предстательной железы с диагностической целью было Рисунок 2. Общая оценка эректильной функции
Категория 1 (основная группа): способность к эякуляции; способность поддерживать эрекции;
Категория 2 (группа сравнения): способность к эякуляции: способность поддерживать эрекцию:
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г. Рисунок 3. Оценка различных показателей эрекции
основная группа
163
Удовлетворенность эректильной функцией
группа сравнения
эрекция в период сексуальных действий; качество эрекции; поддержание эрекции; уверенность в сохранении эрекции;
исключено, т.к. его применение, по данным некоторых авторов, целесообразно только для определения объема остаточной мочи в мочевом пузыре при аденоме простаты, для оценки формы и размеров предстательной железы, а также для определения ее соотношения с другими органами малого таза, но такое УЗИ не позволяет детально исследовать структуру предстательной железы. Трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) имеет в этом отношении большую информативность, т.к. позволяет оценить не только форму и размеры предстательной железы, но и выявить нарушения ее эхоструктуры, а также очаговые изменения [3]. Патологические изменения в предстательной железе на сканограммах оценивали по степени эхогенности. Гипоэхогенные изменения свидетельствовали о воспалительной инфильтрации или зонах активного воспаления, анэхогенные включения на их фоне указывали на наличие псевдомикроабсцессов. По гиперэхогенным включениям различной интенсивности регистрировали рубцово-дистрофические изменения и кальцинаты. Локализация очагов поражения предстательной железы представлена на рисунке 1. На рисунке 2 представлена общая оценка эректильной функции. В основной группе «способность к эякуляции» составила 1,8±0,1 балла, в группе сравнения – 3,1±0,3 балла, «способность к поддержанию эрекции» в основной группе – 2,2±0,08, в группе сравнения – 3,0±0,2 (р< 0,05). Оценки различных показателей эрекции показали следующие результаты (рис. 3). В основной группе «эрекция в период сексуальных действий» - 3,2±0,9 балла, в группе сравнения – 3,9±0,2; «качество эрекции» в основной группе - 3,1±0,4, в группе сравнения – 3,8±0,1; «поддержание эрекции» в основной группе – 3,9±0,2, в в группе сравнения – 3,6±0,3; «уверенность в сохранении эрекции» в основной группе – 3,0±0,1, в группе сравнения – 4,0±0,3 (р<0,05). «Удовлетворенность эректильной функцией» в основной группе составила 3,1±0,4 балла, в группе сравнения 4,2±0,9 балла (р<0,05). «Оценка качества оргазма (рис. 4) в основной группе составила 3,6±0,4, в группе сравнения – 4,2±0,6 балла (р<0,05) Таким образом, по всем основным показателям эректильной функции больные хроническим простатитом, ассоциированным с ИППП, уступают пациентам группы сравнения.
основная группа
группа сравнения
Рисунок 4. Оценка качества оргазма
(основная группа)
(группа сравнения)
Выводы Проведенные исследования позволяют предположить, что определенный вид возбудителя ИППП может влиять на характер воспалительных изменений предстательной железы, что требует соответствующей терапевтической коррекции. Комплексное лечение хронического простатита, ассоциированного с ИППП, улучшает эректильную функцию. На фоне лечения отмечается повышение частоты, качества и стабильности эрекции. ЛИТЕРАТУРА 1. Ильин И.И. Негонококковые уретриты у мужчин. — М., 1991. — С. 288. 2. Meares M., Stanley T., Prostatites Epidimitis and Orchitis (Infections Liseases) Eds. — 2006. — Р. 798-805. 3. Тихонов И.В., Сидоров Т.И. Лечение больных хроническим простатитом с использованием аппаратов Интрамаг и ЛАСТ – 02 // Вестник дерматологии и венерологии. — 2006. — № 3. — С. 49-51. 4. Цыб А.Ф., Гришин Г.Н., Нестанко Г.В. Ультразвуковая томография и прицельная биопсия в диагностике опухолей малого таза. — М., 2004. — С. 46.
акушерство. ГИНекоЛоГИЯ. ЭНДокрИНоЛоГИЯ. ДерматовеНероЛоГИЯ
164
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
Р.М. АБДРАХМАНОВ, Б.В. ХАЛИЛОВ, Д.В. РЮМИН Казанский государственный медицинский университет Медико-санитарная часть ОАО «Российские железные дороги», г. Москва
УДК 616.97:616.6-074
Эффективность цифровых оптиковолоконных эндоскопических технологий в диагностике хронического рецидивирующего трихомониаза мужской репродуктивной системы
|
Абдрахманов Расим Миндрахманович доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой дерматовенерологии 420012, г. Казань, ул. Толстого, д. 4, тел. (843) 236-99-92, e-mail: kazanderma@yandex.ru
Проведено обследование 258 больных хроническим рецидивирующим трихомониазом мужской репродуктивной системы с применением эндоскопических технологий. Приводится частота эндоскопических диагностических находок, среди которых наиболее часто встречались мягкие инфильтраты передней (23,6%) и задней (25,2%) уретры. Установлены топические особенности современного течения урогенитального трихомониаза. Ключевые слова: урогенитальный трихомониаз, цифровые оптиковолоконные эндоскопические технологии, топическая диагностика.
R.M. ABDRAKHMANOV, B.V. KHALILOV, D.V. RYUMIN Kazan State Medical University Medical-Care Unit of JSC “Russian Railways”, Moscow
The effectiveness of the digital endoscopic optical fiber technologies in diagnostics of chronic recurrent trichomoniasis the male reproductive system Survey of 258 patients with chronic recurrent trichomoniasis the male reproductive system with the use of endoscopic technologies was held. Given the frequency of endoscopic diagnostic findings, among which the most frequently met soft infiltration front (23.6%) and rear (25.2%) of the urethra. Set топические features of contemporary currents of urogenital trichomoniasis. Keywords: Urogenitalny trichomoniasis, digital optic endoscopic technology, topical diagnosis.
Трихомониаз остается распространенным заболеванием среди других инфекций, передаваемых половым путем. Однако в последние два десятилетия в России внимание к нему ослабло, и для этого было несколько причин [1]: 1. В России показатель заболеваемости не подвергся резким колебаниям (320-350 случаев на 100 000 населения); 2. Потеря интереса к экспериментальным исследованиям при созданной иллюзии, что «все изучено»; 3. Отсутствие «конкуренции» в хорошем понимании между врачами различных специальностей – дерматовенерологами,
урологами, акушер-гинекологами: «лечит тот, к кому обратился пациент»; 4. Отсутствие удовлетворения от проведенного лечения. Отмечается резистентность Trichomonas vaginalis к препаратам имидазолового ряда, а их назначение в ряде случае без постановки топического диагноза еще в большей степени усугубляет проблему. Причина потери интереса к мочеполовому трихомониазу в зарубежных странах была иной – низкая распространенность инфекции среди более высоких социальных слоев общества.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г. В настоящее время интерес к мочеполовому трихомониазу возродился в связи с взаимоотношением Trichomonas vaginalis с другими инфекциями, передаваемыми половым путем, и, в частности, с ВИЧ-инфекцией. Урогенитальный трихомониаз – инфекционновоспалительное заболевание мочеполовой системы, вызванное простейшим одноклеточным паразитом Trichomonas vaginalis, который по систематике относится к царству высших процистов – Protozoa, классу жгутиковых – Flagella, семейству – Trichomonadidae, роду – Trichomonas. Инфекция передается преимущественно половым путем и может протекать как в виде бессимптомного носительства, так и в клинически выраженных формах. Инкубационный период обычно составляет от 4 до 28 дней примерно у 50% больных, но может и сокращаться до 1-3 дней. Болезнь не имеет сезонного характера, заболеваемость различных слоев населения во всех странах примерно одинакова [2]. Трихомонадные поражения мочеполовой системы по своей значимости остаются одной из самых актуальных проблем в современной венерологии. Трудности диагностики трихомонадной инфекции у мужчин обусловлены многими причинами, в частности, большим количеством морфологически измененных форм влагалищных трихомонад, не позволяющих однозначно идентифицировать их методами микроскопии, а также некоторыми особенностями анатомического строения мужской уретры. Так, наличие барьерной функции мембранозного сфинктера не всегда позволяет обнаружить возбудителя в передней уретре при трихомонадном поражении ее задней части и придаточных половых желез. Наши практические наблюдения показывают, что процент ложноотрицательных результатов при выявлении трихомонад рутинными методами остается достаточно большим и даже превалирует над ложноположительными результатами, что связано, вероятно, с техническими погрешностями при заборе материала для исследования, трудностью идентификации морфологически измененных трихомонад. Как один из возможных выходов в данной ситуации может быть использование визуальной топической диагностики (например, при уретроскопии) с одновременным забором биологической пробы из очагов поражения и верификацией возбудителя микроскопическим и культуральным методами. Проведенные нами уретроскопические исследования у 258 больных, страдающих рецидивирующим трихомониазом, в Казани и Москве показали практически полное сходство уретроскопической картины у таких пациентов, поэтому мы сочли возможным объединить результаты этих исследований в один блок информации.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
165
Данные таблицы 1 наглядно демонстрируют большой процент наличия при трихомонадной рецидивирующей инфекции мягких инфильтратов в передней и задней уретре –колликулиты (соответственно 23,6% и 30,2%). Хотя некоторые исследователи, в частности И.М. Порудоминский (1968 г.), И.И. Ильин (2005 г.) считают, что патоморфологические изменения слизистой оболочки уретры, вызванные трихомонадной инвазией, не отличаются от изменений, наблюдаемых при других инфекциях, передаваемых половым путем (ИППП) [3, 4], мы отметили некоторые топические особенности, на наш взгляд, характерные для современного течения этого заболевания. В частности, воспалительный процесс при трихомонадном уретрите в настоящее время у подавляющего большинства протекает более поверхностно, чем это описывалось в специальной научной литературе середины – конца ХХ века. Другой особенностью является то, что воспаление слизистой оболочки при трихомониазе сопровождается, как правило, образованием мягких инфильтратов. Очень редко мы наблюдали переходный и твердый инфильтраты. Причем, обращает на себя внимание то, что мягкие инфильтраты при трихомонадных уретритах располагаются не диффузно, а в виде очагов, поэтому они сравнительно легко распознаются при уретроскопии и являются дополнительным, хотя и косвенным критерием диагностики этого заболевания. При мягких инфильтратах у больных трихомониазом слизистая оболочка уретры гиперемирована и отечна. Количество складок уменьшено. Сосудистый рисунок не просматривается. Эпителиальный покров матовый и легко кровоточит при касании тубусом уретроскопа. Количество и размеры мягких инфильтратов вариабельны, и они могут располагаться в любом отделе уретры, что обычно коррелирует с давностью заболевания. Известно, что T. vaginalis посредством протеиназ и, в частности, гликопептида, названного клеточным разъединяющим фактором (КРФ), разрыхляет межклеточные связи и обусловливает развитие очага воспаления в подслизистом слое. Именно этим можно объяснить наличие трихомонадных инфильтратов в уретре у мужчин, длительно (более 3-х месяцев) страдающих трихомониазом. В качестве иллюстрации к изложенному выше материалу приводим несколько клинических примеров из собственного врачебного опыта. Пример 1. У больного Г., 1967 г.р., проживающего в Казани, в 2007 г. – на момент осмотра имелась картина обострения хронического эпидидимоорхита справа, резистентного к обычной антибиотикотерапии препаратами широкого спектра
Таблица 1. Структура уретроскопических находок у больных хроническим, торпидно-протекающим, рецидивирующим трихомониазом Уретроскопические находки Мягкий инфильтрат передней уретры Переходный инфильтрат передней уретры Литтреиты Морганииты Стриктуры уретры Полипы уретры Грануляции уретры Остроконечные кондиломы уретры Колликулиты Всего
Больные Абсолютное число
%
61 7 30 25 19 4 16 18 78 258
23,6 2,7 11,6 9,7 7,4 1,6 6,2 7,0 30,2 100
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
166
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
действия. При микроскопическом исследовании мазка из уретры, а также при проведении молекулярно-биологической диагностики (метод полимеразной цепной реакции - ПЦР) соскоба из уретры влагалищные трихомонады обнаружены не были. Ирригационная ретроградная цифровая оптиковолоконная видеоуретроскопия выявила наличие инфильтратов семенного бугорка в виде «головы лягушки» предположительно трихомонадной этиологии. Взятие смывов из задней уретры с последующим посевом их на питательную среду СКДС подтвердило наличие трихомонад в биологическом материале. Проведенное в дальнейшем лечение препаратами из группы 5-нитроимидазола в сочетании с местными манипуляциями позволило полностью санировать очаги воспаления и купировать имеющуюся симптоматику. Рецидивов заболевания в течение последующих 2-х лет динамического наблюдения не отмечалось. Пример 2. Больной Д., 1966 г.р., житель Москвы, в течение 2002-2005 гг. безуспешно лечился по поводу торпидно-протекающего урогенитального трихомониаза с неоднократными рецидивами инфекции в различных государственных (КВД, поликлиниках) и частных профильных медицинских центрах. Заболевание в течение указанного периода клинически проявлялось частыми обострениями уретропростатита и двустороннего эпидидимита. При обращении в лечебно-консультативное отделение кафедры дерматовенерологии и клинической микологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава РФ установлено: кожа и видимые слизистые оболочки свободны от специфических высыпаний, отмечаются признаки умеренно выраженного баланопостита, губки наружного отверстия уретры слегка гиперемированы, несколько отечны. Жалобы на чувство дискомфорта в мочеиспускательном канале и периодически возникающий зуд в уретре вне связи со временем года, суток или мочеиспусканием, усиливающийся после приема любых алкогольных напитков. Половые связи, как в браке, так и внебрачные, отрицает в течении 2-х последних лет. Жена больного находится под постоянным наблюдением у гинеколога в женской консультации по месту жительства в связи с миомой матки, периодически страдает и лечится от урогенитального кандидоза. В соответствии с протоколом обследования больных на ИППП, у пациента были взяты соскобы из уретры для микроскопического и бактериологического исследований, а также проведены исследования биологических проб методом ПЦР для ДНКдетекции Сhlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealуticum, Herpez symplex virus, Cytomegalovirus, Gardnerella vaginalis, Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis. В результате проведенного обследования ИППП у пациента не обнаружены, в связи с чем было рекомендовано уретроскопическое исследование. При сухой уретроскопии тубус свободно прошел до наружного сфинктера мочевого пузыря. Слизистая уретры розоватокрасного цвета, местами с сероватым налетом на поверхности. Складки слизистой равномерны. Центральная фигура замкнута и соответствовала анатомическому отделу уретры. В средней трети уретры имеется гиперемия устья Литтриевых желез, умеренно выраженный мягкий инфильтрат. В области задней уретры отмечаются выраженные, кровоточащие при касании тубусом уретроскопа грануляции слизистой оболочки, с поверхности которых был взят соскоб для микроскопического исследования, после чего произведено тщательное туширование этих грануляций 20% раствором AgNOз. Заключение протокола уретроскопического исследования: хронический уретрит, литтерит, грануляции задней уретры. При последующей микроскопии данного
‘9 (65) декабрь 2012 г. препарата с окраской по Романовскому-Гимза обнаружены многочисленные полиморфные трихомонады с признаками активности, многочисленные дрожжеподобные грибы рода Candida. Больному был назначен курс орнидазола (внутрь по 0,5 г два раза в день, 10 дней) в сочетании с массажем уретры на буже и тотальными инстилляциями раствора метрогила в уретру (по 6 мл препарата два раза в день с экспозицией 15 минут, 10 дней). Через 2 недели от момента окончания комплексного лечения наступила клинико-этиологическая санация трихомонадной инфекции, подтвержденная результатами повторного лабораторного и уретроскопического исследований. В течение 3-х лет динамичного наблюдения рецидивов инфекции у пациента не отмечалось. Пример 3. Больной Д., 1954 г.р., житель Московской области, в течение 2000-2005 гг. многократно лечился по поводу торпидно-протекающего урогенитального трихомониаза с неоднократными рецидивами инфекции в различных государственных и частных профильных медицинских центрах. Заболевание в течение указанного периода времени клинически проявлялось частыми обострениями уретропростатита и правостороннего эпидидимита. При обращении в лечебно-консультативное отделение кафедры дерматовенерологии и клинической микологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава РФ установлено: кожа и видимые слизистые оболочки свободны от специфических высыпаний, отмечаются признаки слабо выраженного баланопостита, губки наружного отверстия уретры слегка гиперемированы. Жалобы на периодически возникающий зуд в уретре вне связи с временем года, суток или мочеиспусканием, усиливающийся после приема любых алкогольных напитков или половых связей. Женат, имеет 2-х взрослых детей. Практикует только защищенные половые контакты. Половые связи вне брака отрицает. Жена регулярно обследуется у гинеколога здорова. В соответствии с протоколом обследования больных на ИППП, пациенту были взяты соскобы из уретры для микроскопического и бактериологического исследований, а также исследования биологических проб методом ПЦР для ДНК-детекции Сhlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealуticum, Herpez symplех virus, Cytomegalovirus, Gardnerella vaginalis, Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis. В результате проведенного обследования ИППП у пациента не обнаружены, было рекомендовано уретроскопическое исследование. При сухой уретроскопии тубус уретроскопа свободно введен в заднюю уретру, на задней стенке которой имеются кровоточащие «бахромчатые» разрастания. Слизистая передней уретры розового цвета. Центральная фигура замкнута и соответствует анатомическому отделу уретры, складки слизистой оболочки уретры равномерные. В области ладьевидной ямки - слабая гиперемия. Заключение протокола уретроскопического исследования: явления хронического переднего уретрита, грануляции задней уретры. Взят соскоб с грануляций для микроскопического исследования. Произведено туширование грануляций задней уретры 20% раствором AgNOз. Проведенная микроскопия препарата с окраской по Романовскому-Гимза обнаружила многочисленные клетки морфологически сходные с Trichomonas vaginalis, многочисленные споры и мицелий дрожжеподобных грибов рода Candida. Больному назначен курс орнидазола внутрь (по 0,5 два раза в день, 10 дней) в сочетании с тотальными инстилляциями в уретру раствора метрогила (по 6 мл препарата два раза в день с экспозицией 15 минут, 10 дней). Через 3 недели от момента окончания комплексного лечения наступила клинико-этиологическая санация трихомониаза, подтвержденная результатами повторного лабораторного
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г. и уретроскопического исследований. В течение 3-х лет динамичного наблюдения рецидивов инфекции у пациента не отмечалось. В заключение следует еще раз отметить примерную однотипность изменений в уретральном канале у мужчин, больных хроническим, торпидно-протекающим, рецидивирующим трихомониазом, определяемых при сухой и ирригационной уретроскопии независимо от их места жительства, в нашем случае гг. Казань и Москва, что лишний раз подчеркивает актуальность и злободневность данной проблемы. Добавим также, что, по нашему мнению, при рецидивирующих формах трихомонадной инфекции таким больным (при отсутствии противопоказаний), безусловно показана топическая диагностика путем проведения уретроскопических исследований. В случаях воспалительных и воспалительно-инфильтративных поражений уретры этиотропная и патогенетическая терапия должна сочетаться с местным лечением: осторожные массажи уретры на
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
167
буже, массажи простаты, тотальные инстилляции уретры растворами антисептиков и/или раствором метронидазола, а также с прижиганием (тушированием) грануляций в задней уретре 20% раствором AgNOз, что в комплексе лечебных мероприятий позволяет санировать торпидно-протекающую трихомонадную инфекцию у больных, являющуюся сегодня одной из актуальных проблем венерологии. ЛИТЕРАТУРА 1. Чеботарев В.В., Земцов М.А., Гоннова Л.Н. Урогенитальный трихомониаз у женщин и бактериальный вагиноз. — Ставрополь, 2003. 2. Якубович А.И., Чуприн А.Е. Хронический урогенитальный трихомониаз. — Иркутск, 2005. — С. 128. 3. Ильин И.И. Негонококковые уретриты у мужчин. — М.: Медицинская книга, 2005. — С. 288. 4. Порудоминский И.М. Половые расстройства у мужчин. — М.: Медицина, 1968.
УВАЖАЕМЫЕ АВТОРЫ! Перед тем как отправить статью в редакцию журнала «Практическая медицина», проверьте: n Направляете ли Вы отсканированное рекомендательное письмо учреждения, заверенное ответственным лицом (проректор, зав. кафедрой, научный руководитель). n Текст статьи должен быть в формате .doc, но не .docx. n Резюме 8-10 строк на русском и английском языках должно отражать полученные результаты, но не актуальность проблемы. n Рисунки должны быть черно-белыми, цифры и текст на рисунках не менее 12-го кегля, в таблицах не должны дублироваться данные, приводимые в тексте статьи. n Цитирование литературных источников в статье и оформление списка литературы должно соответствовать требованиям редакции: список литературы составляется в порядке цитирования источников, но не по алфавиту.
Журнал «Практическая медицина» включен Президиумом ВАК в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
168
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
Д.Р. АКБЕРОВА, С.В. БАТЫРШИНА Казанский государственный медицинский университет
УДК 616.97:618.16-006.52-022.7-07-08
Папилломавирусная инфекция: современная диагностика и терапия
|
Батыршина Светлана Васильевна доктор медицинских наук, профессор кафедры дерматовенерологии 420012, г. Казань, ул. Толстого, д. 4, тел. (843) 236-99-92, e-mail: sbkdv@ mail.ru
Приведены современные данные о патогенезе и клинических вариантах папилломавирусной инфекции. Указаны лекарственные препараты и методы терапии локального и системного действия. Представлены предполагаемые причины рецидивов и возможности их преодоления. Ключевые слова: папилломавирусная инфекция, патогенез, диагностика, терапия.
D.R AKBEROVA, S.V. BATYRSHINA Kazan State Medical University
Human papillomavirus infection: the modern diagnosis and therapy Modern data on pathogenesis and clinical variants of HPV infection are presented. Indicate medications and therapies local and systemic effects. Submitted the alleged cause of relapse and the possibility of overcoming them. Keywords: human papillomavirus infection, pathogenesis, diagnosis, therapy.
Вирусные инфекции в настоящее время представляют серьезную проблему, учитывая высокий уровень заболеваемости, длительное течение, отсутствие высокоэффективного специфического лечения, нередкое формирование осложнений. Развитию вирусной инфекции способствует множество причин, среди которых указывают на неблагополучный социально-экономический статус, молодой возраст, иммуно-гормональные дисфункции, иммунодефицитные состояния [1, 2, 3, 4]. Набольший интерес у специалистов вызывает вирус папилломы человека (ВПЧ). По данным ВОЗ, ежегодно в мире диагностируется около 2,53 миллионов случаев папилломавирусной инфекции [1, 2, 4, 8, 9, 10]. ВПЧ – это мелкие ДНК-овые вирусы, характерная особенность которых заключается в способности вызывать пролиферацию эпителия кожи и/или слизистых оболочек. Относятся они к семейству паповавирусов (Papova). Термин Papova Viridae образован из первых слогов названий вирусов: па (pа-) – вирус папилломы (papilloma), по (- ро) – вирус полиомы (polyema) и ва (- va ) – обезьяний вакуолизирующий вирус. Они не размножаются в культуре клеток, в связи с чем достаточно трудны для изучения. К настоящему времени известно более 200 различных типов ВПЧ, из которых аногенитальные (mucosal) определяются в количестве 30 [3, 5, 6, 7, 10].
Преобладает вариант течения латентной инфекции, при котором вирус присутствует, однако нет клинических проявлений. Он может продолжаться достаточно длительный срок. Если его существование длится более 1 года (в особенности при онкогенном типе вирусов), то реализация патогенных свойств возбудителя с возможностью развития опухолевых процессов становится более реальной. Жизненной стратегией ВПЧ является встраивание в геном инфицированной клетки хозяина с возможностью периодической активации, инфицирования новых клеток хозяина и с перспективой персистенции вируса. Контроль папилломавирусной инфекции в организме осуществляют гуморальный, клеточный и местный иммунитет. Установлено, что у больных манифестными формами, представленными различными по количеству и локализации патологическими элементами, возникает различной степени угнетение интерфероногенеза, о чем, прежде всего, свидетельствует снижение уровня содержания интерферона в сыворотке крови, а также в секрете слюны и урогенитального тракта. Снижение уровня интерферонов при этом расценивается как показатель недостаточности местного иммунитета и, в связи с этим, как возможная причина персистенции ВПЧ и манифестации инфекции. Участие иммунной системы подтверждается достоверным снижением уровней сывороточных INF-γ, CD16+, CD3+, соотношения CD4+|CD8+ и секреторного
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г. sIgA, а также повышением супрессорного цитокина IL10, что свидетельствует о блокировании адаптивного противовирусного и антиинфекционного иммунитета [4]. В настоящее время существует множество методов терапии больных. Вместе с тем, ни один из них не гарантирует полного выздоровления. Все известные методики недостаточно эффективны, многие агрессивны, сопровождаются местными реакциями, требуют неоднократных визитов к врачу. Современные технологии терапии и реабилитации больных располагают значительным арсеналом, как разнообразных способов деструкции папилломатозных разрастаний, так и комбинированных методов терапии, включающих наряду с непосредственным удалением образований назначение противовирусных препаратов, а также индукторов интерферонов, позволяющих более качественно элиминировать вирус из организма человека и снизить риск развития предраковых и онкологических заболеваний. Из деструктивные методик продолжают быть актуальными физические (плазменная коагуляция; электрохирургические способы: электрокоагуляция, электрокаустика, электроэкцизия; лазеротерапия: неодимовый, СО2лазер, диодный инфракрасный, лазер на парах меди; радиоволновая и криотерапия) и химические (азотная и трихлоруксусная кислоты 80-90%; солкодерм; салицилово-резорциновый колодий; колломак; ферезол; колхамин 0,5% мазь; подофиллин 10-20% раствор в этаноле или настойке бензоина; подофиллотоксин 0,25%; 0,3%; 0,5% растворы и 0,15%; 0,3%; 0,5% крем; 5-форурацил 5% крем) технологии. Угнетение интерфероногенеза, обнаруживаемое у большинства больных, послужило основанием для включения в комплекс терапии иммунологических методов: α-, β-, γ-интерферонов, его индукторов, а также иммуномодуляторов. Эффективными методами терапии являются, как правило, комбинированные, которые до, после или на фоне проведения деструктивных включают использование одного из следующих препаратов: имиквимод (5% гель), виферон (гель, свечи); панавир, назначаемый в варианте комбинаций 0,04 мг/мл раствора для инъекций, геля и суппозиторий 200 мкг; изопринозин (по 50 мг/кг в сутки в течение 7-10 дней); ферровир (по 5,0 мл – 1,5% раствора, на курс 10 инъекций); беталейкин, растворенный в димексиде. Вместе с тем, имеются свидетельства, что даже после успешно проведенной терапии у 20-50% больных рецидивы заболевания возникают в разные сроки после завершения лечения, что обусловливает необходимость поиска новых эффективных методов терапии больных, имеющих ВПЧинфекцию. Рецидивированию способствует и сопутствующая микрофлора, часто определяемая параллельно с вирусной. Сочетание ВПЧ и дрожжеподобных грибов рода Candida диагностировано нами у 37 пациенток. Средний возраст пациенток составил 22-25 лет. Диагноз подтверждался на основании данных анамнеза, субъективных и объективных клинических признаков, результатов лабораторных исследований (ПЦР-контроль). Иммунный статус оценивался на основании исследования уровней ИФ- α и γ, ИЛ-10 в периферической крови. У пациенток отмечалось повышение ИФ-α (в 1,3 раза), обладающего не только антивирусной активностью, но и являющегося стимулятором иммунной цитотоксичности. Повышение ИФ-γ было незначительным и недостоверным. У пациенток, которые имели рецидив болезни, отмечено снижение уровня ИЛ-10, что свидетельствовало о состоянии у них иммуносупрессии. У тех больных, у которых до лечения обнаруживалась тенденция к повышению ИФ-α и ИФγ, биологические функции которых направлены на подавление вирусной инфекции. Именно у них в дальнейшем не отмечалось рецидивов болезни.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
169
Терапия, проведенная первым этапом, включающая антимикотики, затем продолжалась назначением средств, способствующих элиминации вирусов. Деструктивные методики сочетались с примененим виферона, который назначался в виде суппозиториев (ежедневно ректально/ вагинально 2 раза в сутки, в течение 10 дней). Регуляция уровней иммунного ответа является современным терапевтическим приемом, в связи с тем, что именно он позволяет наиболее активно и адекватно влиять как на общий гомеостаз, так и на внутренние регуляторные процессы в самой иммунной, а также и нейро и эндокринной системах. В основе использования нами виферона, в терапии пациенток лежало не только стремление подавить кворум сенсинг (QS) патогенных возбудителей, но и желание реализовать QS регуляторные механизмы для увеличения антагонистической и метаболической активности представителей нормальной микрофлоры, обеспечивающей универсальную защиту макроорганизма с восстановлением утерянных нормальных свойств лактобацилл и вторжения патогенных бактерий. Используемый нами вариант терапии способствовал направленному фармакологическому снижению агрессивности собственной флоры. В настоящее время появился термин «антипатогенные» лекарственные средства, которые действуют на ключевые регуляторные пути метаболизма, подавляя экспрессию генов вирулентности или отодвигая их на более позднюю стадию развития популяции возбудителя, обеспечивая для макроорганизма время на адаптацию и мобилизацию защитных сил, прежде всего, за счет регуляции иммунного ответа. Клиническая эффективность достигнута у 34 (91,89%) пациенток при включении в терапевтический комплекс виферона. Клинико-лабораторные контроли в течение года за пациентками свидетельствовали о стабильности ситуации. Через 2-4 недели-12 месяцев после лечения у 3 (8,11%) пациенток возникли рецидивы заболевания. Противовирусный показатель, установленный на основании исчезновения характерных признаков у пациентов, при выраженной комплаентности терапии, свидетельствует о высокой его клинической эффективности. Обеспечению качественной терапии и реабилитации пациенток, страдающих ВПЧ, будет способствовать внедрение современных технологий, использующих комбинированные иммуноориентированные препараты, позволяющие успешно контролировать патологический процесс, на местном и системном уровне и достигать выраженный и стойкий клинический эффект. ЛИТЕРАТУРА 1. Zur Hausen, H. Papillomaviruses in human cancers / H. Zur Hausen // Proc. Assoc. Am. Physicians. — 1999. — Vol. 111. — P. 581-587. 2. Куевда Д.А. Распространенность папилломавирусной инфекции высокого канцерогенного риска и ассоциированной с вирусом папилломы человека онкогинекологической патологии среди пациенток дерматовенерологического профиля / Д.А. Куевда, О.Б. Трофимова, Н.В. Большенко и др. // Инфекционные болезни. — 2009. — № 4. — С. 28-32. 3. Дмитриев Г.А. Папилломавирусная инфекция / Г.А. Дмитриев, О.А. Биткина. — М.: Медицинская книга, 2006. — 80 с. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
170
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
Е.В. Файзуллина, Д.В. Фризин, Л.К. Бунакова Казанский государственный медицинский университет Волжская центральная районная больница, Республика Марий-Эл
УДК 616.97:616-006.52
Клинико-организационные аспекты медицинской помощи пациентам с аногенитальными бородавками как важнейший фактор сохранения репродуктивного здоровья населения
|
Файзуллина Елена Владимировна доктор медицинских наук, профессор кафедры дерматовенерологии 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел. (843) 236-08-75, e-mail: elenafs@mail.ru
В статье рассмотрены основные вопросы, связанные с организацией медицинской помощи пациентам с папилломавирусной инфекцией как важнейший фактор сохранения репродуктивного здоровья населения. Ключевые слова: аногенитальные бородавки, лечение.
E.V. FAIZULLINA, D.V. FRIZIN, L.K. BUNAKOVA Kazan State Medical University Volzhsk Central Regional Hospital, Republic of Mari-El
Clinical and organizational aspects of care for patients with anogenital warts as the most important factor in maintaining reproductive health The article describes the main issues related to the organization of care for patients with HPV infection as the most important factor in maintaining reproductive health. Keywords: anogenital warts, treatment.
Аногенитальные бородавки (остроконечные кондиломы) – опухолевидные образования, которые часто располагаются на влажных местах, особенно при переходе слизистой оболочки в кожу (гениталии, слизистая уретры и прямой кишки, перианальная область). Генитальные бородавки в 90% случаев вызываются вирусом папилломы человека 6 и 11 типов и составляют от 1 до 13% клинических проявлений папилломавирусной инфекции [1, 2].
Рост заболеваемости аногенитальными бородавками наблюдается во многих странах мира. Характерной особенностью данной патологии является поражение больных в молодом возрасте, наиболее часто аногенитальные бородавки выявляются в возрасте от 16 до 30 лет. Особую проблему составляет заболеваемость аногенитальными бородавками у детей. До недавнего времени считалось абсурдным наличие аногенитальной ВПЧ-инфекции у детей,
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г. не живущих половой жизнью, в связи с чем ни у врачей, ни у родителей не было настороженности в отношении возможности заражения детей этой инфекцией [3, 4]. У детей в возрасте до 3-х лет с клиническими проявлениями заболевания самым частым способом передачи инфекции является вертикальный путь [5, 6]. Папилломавирусная инфекция (ПВИ) урогенитального тракта встречается одинаково часто у людей разных рас и независимо от их социальной принадлежности. Вирус папилломы человека может передаваться половым и контактно-бытовым путями, при медицинских манипуляциях, а также от матери к ребенку. Инфицирование происходит при прямом половом и орально-генитальном контактах, а также при мануальной стимуляции половых органов. ВПЧ передается ребенку при прохождении через родовые пути матери, а также от матери к ребенку не только при родах, но и во время беременности, чаще на ранних сроках. Частота передачи ВПЧ от матери плоду составляет от 4 до 87% [7]. При этом у детей развивается ювенильный респираторный папилломатоз – опухоль верхних дыхательных путей, занимающая первое место среди причин возникновения хронической обструкции гортани, которая в некоторых случаях может привести к летальному исходу. Заболевание имеет склонность к частому рецидивированию, с чем связана необходимость проведения множественных повторных хирургических операций по удалению папиллом [7, 8]. Генитальная ВПЧ-инфекция имеет высокую контагиозность, и вероятность заражения при половом контакте составляет 46-67%, заражение же при однократном половом контакте происходит примерно в 60% случаев [9, 10]. Косвенно о высокой контагиозности ВПЧ-инфекции свидетельствуют данные о выявлении в 65-70% случаев генитальных бородавок при обследовании обоих половых партнеров. Использование презерватива при половом контакте не всегда исключает возможность инфицирования, при этом входными воротами инфекции могут служить участки эпителия, которые не защищены презервативом, например, мошонка, вульва или перианальная область. Инкубационный период заболевания составляет от 1 до 12 месяцев, в среднем 3-6 месяцев. ПВИ подразделяют на клиническую, субклиническую и латентную формы. Клиническая форма ПВИ является причиной соответствующих симптомов у пациентов и видима «невооруженным глазом». Проявлением клинической формы являются генитальные бородавки (остроконечные, плоские или эндофитные кондиломы). Субклиническая форма не сопровождается симптомами, но может быть диагностирована при кольпоскопии или микроскопическом исследовании ткани. Морфологические изменения шейки матки, вызываемые ВПЧ, представляют собой спектр предраковых поражений, которые обозначаются как цервикальная интраэпителиальная неоплазия (cervical intraepithelial neoplasia ‑ CIN) или дисплазия, способная прогрессировать в плоскоклеточную карциному Латентная форма не может быть диагностирована кольпоскопически, цитологически и гистологически. Клинические проявления ПВИ гениталий высоковариабельны, включая спонтанную регрессию и рецидивы при различных визуальных и кольпоскопических картинах. Выделяют условно 2 формы заболевания ПВИ – эндофитную и экзофитную, которые могут диагностироваться как порознь, так и в различных сочетаниях [9,10]. В классификации, предложенной J. Handley и W. Dinsmoke, выделяют [11]: 1) клинические формы – бородавки (кондиломы, плоские кондиломы, вульгарные бородавки), симптоматические
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
171
интраэпителиальные неоплазии на ранних стадиях койлоцитоз, дискератоз, при отсутствии дисплазии (плоские кондиломы); 2) субклинические формы – бессимптомные интраэпи телиальные неоплазии на ранних стадиях койлоцитоз, дискератоз, при отсутствии дисплазии (плоские кондиломы); 3) латентные формы. В свою очередь, аногенитальные бородавки разделяют клинико-морфологически на остроконечные, папиллярные (с выраженным экзофитным ростом), а также плоские и инвертированные (внутриэпителиальные) с эндофитным ростом. Диагностировать инфекцию, вызванную ВПЧ, у большинства больных можно на основании данных анамнеза и типичной клинической картины заболевания, поскольку кондиломы видны невооруженным глазом. Проблемы в диагностике могут возникнуть на ранних стадиях заболевания, когда кондиломы очень малы и похожи на шероховатость поверхности. Дополнительные методы диагностики могут потребоваться при локализации аногенитальных бородавок в уретре, анусе, во влагалище и на шейке матки. У 85% пациенток с типичными аногенитальными бородавками вульвы и промежности имеются дополнительные очаги ВПЧинфекции во влагалище или шейке матки [12,13]. Наружное отверстие уретры поражается в 20-24% случаях и может приводить к нарушениям мочеиспускания. При поражении влагалища и шейки матки ценным диагностическим методом является кольпоскопия. Получить доказательства наличия ВПЧ-инфекции позволяют исследования по Папаниколау мазков соскобов (Пап-тест), взятых со слизистой шейки матки. Биопсия показана при гиперпигментированных и атипичных высыпаниях, подозрении на рак и предраковые заболевания. При наружном осмотре может быть использована проба с уксусной кислотой, когда при нанесении 5% уксусной кислоты участки поражения ПВИ окрашиваются в серо-белый цвет. Данный метод можно использовать при гиперпластических процессах, однако он недостаточно эффективен при субклиническом течении заболевания. Современные методы диагностики подразделяются на неамплификационные (Southern-blot, Dot-blot, гибридизация in situ) и амплификационные (Hybrid Capute, ПЦР). У большинства больных с папилломавирусной инфекцией выявляются также другие ИППП, что обуславливает у них состояние выраженного иммунодефицита урогенитального тракта и способствует персистенции ПВИ. По данным Перламутрова Ю.Н. (2004) [14], сочетанная с аногенитальными бородавками инфекция урогенитального тракта была обнаружена в 61% случаев и состояла из хламидий, трихомонад и мико-уреаплазм в различных по составу микробных ассоциациях. Аногенитальные бородавки возникают у женщин на фоне патологии гениталий, имеющей преимущественно воспалительный генез и длительное хроническое течение: кольпиты – 100%, хронические аднекситы – 30,7%, фоновые заболевания шейки – 44,4%. ПВИ часто выявляют у пациентов с дисфункцией клеточного иммунитета, чаще у ВИЧ-инфицированных и тех, кому проводили иммуносупрессивную терапию [15]. В настоящее время применяются следующие методы лечения: 1. Деструктивные методы: а) Физические (хирургическое иссечение, электрохирургические методы, криотерапия, лазеротерапия); б) химические (азотная кислота, трихлоруксусная кислота, солкодерм).
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
172
2. Цитотоксические препараты (для лечения аногенитальных поражений): а) подофиллин; б) подофиллотоксин; в) 5-фторурацил; 3. Иммунологические методы: а) альфа-, бета- и гамма-интерферон. 4. Комбинированные методы. Профилактика аногенитальных бородавок подразумевает исключение случайных половых контактов, использование презервативов и средств индивидуальной профилактики, соблюдение личной и половой гигиены. Обследованию подлежат все половые партнеры больных с наружными проявлениями ПВИ.
‘9 (65) декабрь 2012 г. Таким образом, в современных условиях возрастают требования к мониторингу пациентов с папилломавирусной инфекцией урогенитального тракта для сохранения репродуктивного здоровья населения. При выявлении данного заболевания необходимо заполнить учетную форму N 089/у-кв «Извещение о больном с вновь установленным диагнозом сифилиса, гонореи, трихомоноза, хламидиоза, герпеса урогенитального, аногенитальными бородавками, микроспории, фавуса, трихофитии, микоза стоп, чесотки» [16]. Согласно контрольно-действующих приказов [17,18,19,20], порядок оказания дерматовенерологической помощи пациентам с аногенитальными бородавками состоит в регламентации требований к амбулаторно-поликлинической диагностике и лечению. Данные представлены в таблицах 1 – 6.
Таблица 1. Требования к амбулаторно-поликлинической диагностике Для мужчин Код 01.01.001 01.01.002
а) обязательная Наименование Сбор анамнеза и жалоб в дерматологии Визуальное исследование в дерматологии
Частота предоставления 1 1
Среднее количество 1 1
Частота предоставления 0,9
Среднее количество 1
0,9
1
0,9
1
0,9
1
Частота предоставления
Среднее количество
б) дополнительная Код 11.28.006
Наименование
11.05.001
Получение уретрального отделяемого Микроскопическое исследование уретрального отделяемого и сока простаты Взятие крови из пальца
26.06.082
Определение антител к Treponema pallidum
09.21.002
Для женщин Код
а) обязательная Наименование
01.01.001 01.01.002
Сбор анамнеза и жалоб в дерматологии Визуальное исследование в дерматологии
1 1
1 1
02.20.001
Осмотр шейки матки в зеркалах
1
1
Частота предоставления 0,9 0,9
Среднее количество 1 1
б) дополнительная Код 11.20.006 11.20.003
Наименование Получение влагалищного мазка Получение цервикального мазка
11.28.006
Получение уретрального отделяемого
0,9
1
09.20.001 11.05.001 26.06.082
Микроскопическое исследование влагалищных мазков Взятие крови из пальца Определение антител к Treponema pallidum
0,9 0,9 0,9
1 1 1
Частота предоставления
Среднее количество
Таблица 2. Требования к лечению амбулаторно-поликлиническому (из расчета 14 дней) Код
Наименование
01.008.02
Прием (осмотр, консультация) врача-дерматовенеролога повторный
1
3
13.30.003
Психологическая адаптация
1
1
25.01.001
Назначение лекарственной терапии при заболеваниях кожи, подкожно-жировой клетчатки, придатков кожи
0,5
1
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
173
Таблица 3. Требования к немедикаментозной помощи Код
Частота предоставления 0,2 0,1 0,2
Наименование
16.01.034 22.01.03 24.01.004
Удаление доброкачественных новообразований кожи Лазерная деструкция ткани кожи Криодеструкция кожи
Среднее количество 2 2 2
Таблица 4. Требования к лекарственной помощи Анатомотерапевтическохимическая классификация
Торговое наименование
МНН
Форма выпуска
Режим дозирования
№ в реестре зарегистрированных лекарственных средств
П N013828/01-2002
П N015196/01
Противовирусное средство D06BB04
Подофиллотоксин
Кондилин
0,5% раствор для наружного применения
Раствор наносят на кондиломы 2 раза в сутки в течение 3 дней, далее перерыв 4 дня; возможен повторный 3-дневный курс лечения – не более 5 недель
Препарат для лечения мозолей и бородавок D11AF
Азотная кислота+ уксусная кислота+ щавелевая кислота+ молочная кислота +меди нитрата (II) тригидрат
Солкодерм
Раствор для наружного применения
Раствор наносят на кондиломы 1 раз в 7 дней
Особенности лечения аногенитальных бородавок у беременных и кормящих женщин. При лечении беременных и кормящих женщин предпочтение следует отдавать физическим методам деструкции в условиях медицинского учреждения. Имеются единичные клинические данные об эффективности и приемлемости применения солкодерма у беременных. На период лечения необходимо исключить половые контакты. Таблица 5. Требования к уходу за пациентом и вспомогательным процедурам Код 13.31.001
Наименование Обучение самоуходу
Частота
Среднее
предоставления 0,5
количество 1
Обучение самоуходу включает изучение правил нанесения лекарственного препарата на пораженные участки кожи. Таблица 6. Возможные исходы и их характеристика Наименование исхода Восстановление здоровья Возникновение нового заболевания
Частота развития,
Ориентировочное время достижения исхода
Преемственность и этапность оказания медицинской помощи
75
Полное отсутствие высыпаний
7-14 дней
-
25
Повторное заражение, рецидив
На любом этапе заболевания
Согласно требованиям алгоритма в приложении №1
%
Критерии и признаки
Рекомендации по ведению пациентов с аногенитальными бородавками позволяют предложить блок-схему, которая позволяет повысить эффективность существующего мониторинга (приложение 1). Представлен стандартный маршрут пациента и особые случаи: большая площадь поражения, большой объем высыпаний в аногенитальных областях, иммуно-супрессия, беременность, детский возраст. При цитологической норме целесообразно выделение групп женщин риска ВПЧ-инфекции: женщины, которым ранее проводилось лечение влагалищной части шейки матки без предварительного углубленного обследования; женщины с ранним сексуальным дебютом (до 17 лет); женщины, ведущие
половую жизнь с частой сменой половых партнеров; женщины, в анамнезе у которых перенесенные ИППП и женщины с заболеваниями, сопровождающимися нарушениями иммунитета. Эффективные программы, нацеленные на соответствующие группы населения, позволят значительно снизить заболеваемость, улучшить репродуктивный потенциал. Эффективные программы, нацеленные на соответствующие группы населения и использование специфических скрининговых тестов (ВПЧ тест, кольпоскопия), способны обеспечить адекватное наблюдение за женщинами с сомнительными или позитивными результатами.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
174
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
ЛИТЕРАТУРА 1. Кузнецова Ю.Н. с соавт. Папилломавирусная инфекция урогенитального тракта. Этиология, патогенез, клинические проявления, диагностика, лечение. — Екатеринбург: Чароид, 2002. — 24 с. 2. Хансфилд Х. Заболевания, передающиеся половым путем. Цветной атлас-справочник (пер. англ.). — БИНОМ, 2004. — 296 с. 3. Гомберг М.А., Соловьев А.М. Опыт применения солкодерма в дерматовенерологической практике // Вестник дерматологии и венерологии. — 1999. — № 1. — С. 60-62. 4. Kilciler M., Bedir S., Erdemir F. et al. Condylomata acuminata of external urethral meatus causing infravesical obstruction // Int. Urol. Nephrol. — 2007. — Vol. 39, № 1. — Р. 107-9. 5. Короткий Н.Г. Клинико-иммунологические особенности течения аногенитальной инфекции у детей, вызванной вирусом папилломы человека // Российский журнал кожных и венерических болезней. — 2003. — № 4. — С. 8-10. 6. Lu U.C., Jun-Hong. A randomized controlled clinical trial on solcoderm versus podophyllintoxin 0.5% tincture in the treatment of condylomata acuminate // Chinese Journal of new drugs. — 2003. — Vol. 12, № 2. 7. Sinal S.H, Woods C.R Human papillomavirus infections of the genital and respiratory tracts in young children // Semin. Pediatr. Infect. Dis. — 2005. — Vol. 16, № 4. — Р. 306-16. 8. Васильев М.М., Богатырева М.М., Котова Л.К., Белавин А.С. Современные аспекты папилломавирусной инфекции урогенитального тракта (клиника, диагностика, лечение) ИППП. — 1999. — № 5. — С. 20-26.
‘9 (65) декабрь 2012 г.
9. Gajewska M., Wielgos M., Kaminski P. et al. The occurrence of genital types of human papillomavirus in normal pregnancy and in pregnant renal transplant recipients // Neuro Endocrinol. Lett. — 2006. — Vol. 27, № 4. — Р. 529-34. 10. Баткаев Э.А. Папилломавирусная инфекция человека // Вестник последипломного медицинского образования. — 2003. — № 3-4. — С. 10-16. 11. Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем. Перевод с англ. под ред. В.П. Адаскевича. — М., 2004. 12. Башмакова М.А., Савичева А.М. Папилломавирусная инфекция. Пособие для врачей. Мед. книга НГМА. — 2002. — 32 с. 13. Борисенко К.К. Диагностика, лечение и профилактика заболеваний, передаваемых половым путем. Методические материалы. САНАМ. — М., 1996. — 20 с. 14. Перламутров Ю.Н., Чернова Н.И. Комплексная терапия у пациентов с папилломавирусной инфекцией. Пособие для врачей. — М., 2004. — 13 с. 15.Ключарева С.В., Ядыкин. Применение хирургических лазеров в лечении остроконечных кондилом. Методические рекомендации. — СПб., 2009. 16. Юцковская Я.А., Маркелова Е.В., Кизей И.Н. Лечение вирусных новообразований кожи в специализированной косметологической клинике // Российский журнал кожных и венерических болезней. — 2007. — № 4. — С. 80-85. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru.
акушерство. ГИНекоЛоГИЯ. ЭНДокрИНоЛоГИЯ. ДерматовеНероЛоГИЯ
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
175
С.В. БАТЫРШИНА, Э.Э. ГАЛИХАНОВА, Д.Р. АКБЕРОВА Казанский государственный медицинский университет
Кандидозная и папилломавирусная инфекции у женщин с воспалительными и дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища
|
Батыршина Светлана Васильевна доктор медицинских наук, профессор кафедры дерматовенерологии 420012, г. Казань, ул. Толстого, д. 4., тел. (843) 236-99-92, e-mail: sbkdv@ mail.ru
Приведены современные данные об этиологии, диагностике и клинических вариантах кандидозной и папилломавирусной инфекций. Представлены методы терапии локального и системного действия. Указаны предполагаемые причины рецидивов и возможности их устранения. Ключевые слова: кандидозная и папилломавирусная инфекции, диагностика, терапия.
S.V. BATYRSHINA, E.E. GALICHANOVA, D.R. AKBEROVA Kazan State Medical University
Candidal and papillomavirus infection in women with inflammatory and dystrophic diseases of the vulva and vagina Presents modern data on the etiology, diagnosis and clinical variants of Candidal and papillomavirus infections. Methods of therapy of local and systemic effects and causes of relapse and possibilities of their elimination are presented. Suggested. Keywords: candidal and human papillomavirus infection, diagnosis, therapy.
В последние десятилетия отмечается значительный рост инфекционного поражения слизистых оболочек урогенитального тракта дрожжеподобными грибами рода Candida, достаточно активно участвующих в формировании микробных пленок и усиливающих их кворум сенсинг и пролонгирующих воспалительные процессы в органах системы репродукции. Из наиболее частых причин роста заболеваемости кандидозом указывают, прежде всего, на нарушение резистентности организма, изменение его иммунологического и метаболического статусов, наблюдаемых в результате эндокринопатий, генодерматозов, болезней крови, аутоиммунных состояний, онкологических и соматических заболеваний. Его развитие также наблюдается в результате приёма лекарственных препаратов, чаще всего антибиотиков, глюкокортикостероидов, иммуносупрессоров, цитостатиков. По-видимому, играет свою роль и отсутствие своевременных, а порой и современных методов диагностики и терапии. Клинический опыт исследователей, занимающихся проблемой кандидоза (в прошлом, определяемого как:
кандидамикоз, молиниаз, левуроз, эндомикоз, оидимикоз), существенно обогатился за последние десятилетия. Описаны новые клинические формы, предложены их диагностические критерии, созданы классификации, разработаны рациональные подходы к лечению. Вместе с тем, продолжают оставаться без достаточного внимания некоторые клинические ситуации, при которых возможно присутствие возбудителей данного заболевания и их активное участие, но оно до настоящего времени не уточнено. Так, до сих пор считается спорным вопрос об этиологии, патогенезе, доброкачественности или злокачественности течения, а также вариантах терапии больных дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища, представленными в таких клинических вариантах как склеротический лишай и плоскоклеточная гиперплазия [1-11]. В 1993 году Международным обществом по изучению патологии вульвы и Международным обществом по гинекологической патологии была принята новая классификация заболеваний вульвы, которая основывается на патоморфологических изменениях наружных половых
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
176
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
органов и в настоящее время широко используется во всем мире. Согласно ей в настоящее время выделяют доброкачественные поражения вульвы, к которым относят: склеротический лишай, плоскоклеточную гиперплазию, другие дерматозы, а также состояния в варианте вульварной интраэпителиальной неоплазии – легкой, умеренной и тяжелой степени. Патология в виде дистрофических заболеваний вульвы и влагалища продолжает оставаться одной из актуальных проблем, требующих решения в дерматовенерологии, акушерстве и гинекологии. Важность данной медицинской и социальной проблемы определяется, прежде всего, тем, что в структуре гинекологической патологии она представлена частотой в 0,6-9% [3, 5], а на фоне данной патологии в 20-60% случаев развиваются гиперпролиферативные процессы, в том числе нередко рак вульвы и/или другие злокачественные опухоли [12-17]. Кроме того, следует отметить, что если ранее данная патология встречалась, главным образом, у женщин старшей возрастной группы, чаще постменопаузального периода, то в последнее время дистрофические заболевания вульвы и влагалища нередко диагностируются у женщин репродуктивного возраста и даже у девочек [8, 3, 5, 12, 18, 19, 20, 21, 22]. Считается, что поражения урогенитального тракта при данной патологии могут быть обусловлены разнообразными причинами, чаще всего, комплексного характера. Наибольшее признание получили инфекционная, гормональная, генетическая, аутоиммунная теории возникновения дистрофий [23, 24, 25, 26]. Вместе с тем, некоторые исследователи особо выделяют именно инфекционный фактор. Как ранее, так и в настоящее время они указывают, что нередко ведущим воспалительным агентом при дистрофических заболеваниях вульвы является урогенитальная инфекция, обусловленная дрожжеподобными грибами рода Candida [5, 27]. С целью изучения распространенности вульвовагинального кандидоза среди женщин, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища, нами было обследовано 106 пациенток (в возрасте от 20 до 65 лет), у которых патология была представлена тремя вариантами: склеротический лишай, плоскоклеточная гиперплазия и смешанная форма дистрофии, имеющая сочетание плоскоклеточной гиперплазии со склеротическим лишаем. Из числа обследованных, вульвовагинальный кандидоз установлен у 80 (75,47%) пациенток (I группа), которые в соответствии с вышеуказанными вариантами патологии в свою очередь распределились на: 9 (11,25%3,40), 30 (37,50%5,30) и 41 (51,25% 5,40) пациенту, составляя Ia, Ib и Ic группы наблюдения соответственно. У остальных 26 пациенток (II группа), имеющих дистрофические заболевания вульвы, урогенитальный кандидоз не был диагностирован. Они в свою очередь составили аналогичные вышеуказанным три подгруппы: IIa – 5 (19,23%7,0), IIb – 13 (50%9,80) и IIc – 8 (30,77%9,20) соответственно. Средний возраст пациенток I группы был в пределах 50,01,20 лет, II группы – 53,401,90 года. Большинство больных находилось в возрасте от 50 до 59 (49 женщин – 46,23%) лет. Вместе с тем, следует отметить, что в возрастном периоде от 30 до 39 лет находилось 9 (8,49%) и от 20 до 29 лет было зарегистрировано 6 (5,66%) пациенток. Учитывая серьезный прогноз данного заболевания, сам факт регистрации данной патологии в достаточно молодом возрасте, не может оставаться без внимания. Следует отметить, что в последние годы наиболее масштабным и глубоким исследованиям подверглась природа возбудителя. C. albicans является наиболее изученным
‘9 (65) декабрь 2012 г. патогенным грибом в настоящее время. Значительные успехи, достигнутые в области молекулярной генетики, позволили частично картировать геном C. albicans, выявить механизмы изменчивости, пересмотреть таксономию рода Candida. Установлено, что, несмотря на сохранение ведущей роли C.albicans, отмечается неуклонный рост доли других видов грибов рода Candida, определяемых как Candida non-albicans (НАК). Из них отмечают нередкую регистрацию C. glabrata, C. lusitaniae, Saccharomyces cerevisiae, C.tropicalis, C. krusei, C. parapsilosis, C. kefyr, C. guilliermondii. При этом установлено, что при наличии указанного представительства отмечаются изменения субъективной и объективной клинической симптоматики, свойственной кандидозу. Также имеются трудности своевременной диагностики и терапии пациенток. Доказано, что при наличии дрожжеподобных грибов рода C. glabrata у пациенток более выражен зудовый компонент, а в присутствии дрожжеподобных грибов рода C. glabrata, C. tropicalis, C. kruseiи Saccharomyces cerevisiae значимо чаще формируется феномен устойчивости к антимикотикам и развивается рецидивирующий кандидоз. В результате изучения видового состава дрожжеподобных грибов у женщин из числа больных дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища, обследуемых нами, установлено, что дрожжеподобные грибы рода Candida albicans верифицировались у 77 (96,25%) пациенток и определялись у 66 (82,50%) больных в виде моноинфекции. Кроме того, из дрожжеподобных грибов рода Candida только вариант C. glabrata был выделен у 3 (3,75%) пациенток. У оставшихся 11 (13,75%) женщин C. albicans определялись в сочетаниях с C. krusei, C. kefyr и S. cerevisiae и C.tropicalis у 5 (6,25%), 3 (3,75%), 2 (2,5%)и 1 (1,25%) пациенток соответственно. Таким образом, установлено, что лидерство дрожжеподобных грибов рода Candida albicans, несомненно, продолжается. Тем не менее, спектр представительства дрожжеподобных грибов рода Candida значимо расширен. Следует констатировать, что в 13,75% случаев у пациенток, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища, течение кандидозной инфекции может расцениваться как осложненное вследствие наличия у них сочетания возбудителей кандидоза и НАК. Процесс выявления дрожжеподобных грибов рода Candida нельзя назвать легким и быстрым. Спектр скрининговых и диагностических технологий, используемых с этой целью, был достаточно широким. Комплексное обследование пациенток, включающее микологическое с проведением простой и люминесцентной микроскопии, методов экспресс и ПЦР диагностики, культурального, серологического, иммунологического и гисто-морфологического методов позволило верифицировать дрожжеподобные грибы рода Candida, определить превалирующие виды, что в сочетании с индикативными клиническими маркерами способствовало выявлению фоновой микотической патологии для каждой из вышеуказанных групп больных. Результативность их проведения представлена в таблице 1. Гистоморфологическое исследование биоптата ткани вульвы позволило заподозрить, а затем бактериологически подтвердить, присутствие дрожжеподобных грибов у четверти пациенток. Оно проводилось с использованием световой и люминесцентной микроскопии и основывалось на разнице полученной цветовой гаммы. Гистологические срезы окрашивались гематоксилин-эозином. Для фотолюминесцентного анализа препаратов использовалась система анализа изображений, включающая микроскоп (Nikon Eclipse E200), цифровой фотоаппарат Sony модель DSC –
акушерство. ГИНекоЛоГИЯ. ЭНДокрИНоЛоГИЯ. ДерматовеНероЛоГИЯ
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
177
Таблица 1. Сравнительная эффективность различных методов диагностики кандидозной инфекции у больных дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища Больные, страдающие дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища (n=80) Склеротический лишай (n=9) Способы диагностики
Число больных
Плоскоклеточная гиперплазия (n=30)
Положительные результаты Абс.
%
Число больных
Положи-тельные результаты
Абс.
%
Итого
Смешанная форма (n=41)
Число больных
Положительные результаты Абс.
%
Число больных
Положительные результаты Абс.
%
Микроскопический
9
-
-
30
6
20
41
14
34,14
80
20
25
Бактериология вагинального отделяяемого
9
9
100
30
30
100
41
41
100
80
80
100
Бактериология биоптата ткани вульвы
2
-
-
6
2
6,67
4
2,43
12
3
25
Гистология биоптата
3
1
11,12
7
1
3,33
9
3
7,31
20
5
25
ИФА
9
7
77,78
30
25
83,33
41
35
85,36
80
67
83,75
W90, компьютер (PentiumIntelRCPU 2.66GHz, ОЗУ 248 Мб), операционную систему (Windows XP), графический редактор (AdobePhotoShop 7.0), а также, программное обеспечение (Taucom). Полученные препараты анализировали на микроскопе «Люмам И-2». При увеличении 2.3 Мрix были сделаны снимки отдельных срезов соединительной ткани вульвы, а затем - при возбуждении аутолюминесценции, вызванной при облучении образца УФ-светом в течение 0,5-2 минут. Из фотографий 3264х2448 рix (86,36х64,77 см) выбиралась центровая область размером 2100х1600 рix (55,56х42,33 см) и в программе AdobePhotoshopCS измерялась интенсивность свечения в относительных единицах по отношению количества пикселей. Результаты исследования биоптатов ткани вульвы с помощью фотолюминесценции позволили констатировать, что её окраска имела различные оттенки от белесовато-зеленых до ярко-желтых, а уровень интенсивности свечения составил менее 125 единиц (p0,05) у 11 пациенток, что возможно и обусловлено воспалительным процессом. Участки здоровой ткани при этом имели характерное свечение (интенсивное темно-зеленое или ярко-зеленое цвета), а уровень интенсивности свечения определялся от 125 единиц и выше. В биоптате участков с интенсивным желтым свечением тканей бактериологически верифицировались дрожжеподобные грибы. Важным и интересным было обнаружение циркулирующего кандидозного антигена (ЦКА) в сыворотке крови, что указывало на переход от кандидозной колонизации слизистой к развитию инвазивного процесса. Так, у 67 (83,75%) пациенток, больных урогенитальным кандидозом, он определялся в сыворотке крови методом ИФА. При этом
1
высокий уровень ЦКА (10-5-10-4 мг/мл) выявлялся в 18,7% случаев, умеренный (10-7-10-6 мг/мл) – 29,1%, низкий (10-910-8 мг/мл) – 21,8%. Установлена корреляция между сроками заболевания и уровнем кандидозного антигена в сыворотке крови (r =0,5, p0,05). При этом установлено, что чем меньше была длительность заболевания, тем выше являлся уровень антигенемии. Циркулирующий кандидозный антиген, уровень которого в сыворотке крови определялся в пределах от 10-9 до 10-4 мг/мл, четко коррелировал с клинической презентацией заболевания. В целом, используемый нами комплекс диагностических методик позволил верифицировать дрожжеподобные грибы рода Candida у пациенток Ia, Ib и Ic групп наблюдения в 25,0, 75,4 и 50,0% случаев соответственно. Полученные данные свидетельствуют о трудности диагностики кандидоза у пациенток, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища, о достаточно глубоком проникновении и расположении дрожжеподобных грибов рода Candida в тканях урогенитального тракта, что предполагает более тщательный, длительный и трудоёмкий путь в достижении результатов верификации возбудителей. В то же время они свидетельствуют о перспективности дальнейшего проведения исследований в этом направлении. Расширение спектра клинико-лабораторных методов исследования, позволяет оптимизировать диагностику хронических клинических форм вульвовагинальной локализации этой инфекции у пациенток, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища. Сложности верификации дрожжеподобных грибов, а также терапии пациенток, страдающих урогенитальным кандидозом,
акушерство. ГИНекоЛоГИЯ. ЭНДокрИНоЛоГИЯ. ДерматовеНероЛоГИЯ
178
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
протекающим на фоне дистрофических заболеваний вульвы и влагалища, на сегодня могут быть определены следующими известными причинами. Прежде всего, следует указать на постоянное присутствие факторов, поддерживающих дистрофический процесс. Кроме того, наличие тенденции к формированию сообществ с неоднородностью состава возбудителей кандидоза. Важна локализация возбудителей, которая возможна не только на поверхности слизистой, но и за счет способности дрожжеподобных грибов к агрессивной адгезии и проникновению в ткани урогенитального тракта с образованием «биопленок», более глубокому их расположению, что затрудняет как процесс забора материала для исследования, так и доступа лекарственных средств в очаги воспаления. Кроме того, постоянное присутствие дрожжеподобных грибов рода Candida приводит к подавлению нормальной микрофлоры слизистых оболочек хозяина, что также может явиться причиной пролонгации основного процесса. Все это свидетельствует о важной роли дрожжеподобных грибов в формировании и поддержании патологических процессов вульвы и влагалища. Важно отметить, что кандидозная инфекция, достаточно часто сопутствующая дистрофическим заболеваниям вульвы и влагалища, в свою очередь значимо усугубляет и без того тяжелое течение данного процесса, усиливая при этом основной симптом заболевания – зуд, который определяется как упорный, мучительный, постоянный. Больные дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища ассоциированными с кандидозной инфекцией, отмечали также жжение в области наружных половых органов. У 31 больного (38,755,3%) (p0,05) наблюдались скудные выделения из половых путей, прозрачные в виде слизи – у 28 (35,05,2%) (p0,05), выделения густые, бело-желтого цвета с творожистым компонентом – у 23 (28,755,0%) (p0,05), дизурические расстройства – у 12 (15,03,9%) (p>0,05). Болевая сопутствующая симптоматика отмечена у 21 (26,254,9%) (p>0,05) больной, гиперемия вульвы и влагалища, отек слизистой оболочки вульвы и влагалища обнаруживались у 29 (36,255,3%) (p0,001) и у 24 (30,05,0%) (p0,001) соответственно. Установлено, что вульвовагинит, ассоциированный с дрожжеподобными грибами рода Candida у женщин, больных дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища, чаще имел хроническое течение (61 (76,24%) пациентка). Меньше чем у четверти больных (15 – 18,75%) течение заболевания было подострым. В варианте обострения с впервые установленным диагнозом оно определялось только у 4 (5,0%) пациенток. Хронически протекающий кандидоз отличался менее интенсивной гиперемией и отечностью, немногочисленными пленками налета в виде вкраплений и островков, сухими, без четких границ эрозиями. Кандидоз, диагностированный на фоне дистрофического процесса, был зафиксирован в вариантах: катарально-мембранозного – у 11 (13,75%), лейкоплакиевидного – у 9 (11,25%), пруригинозного вульвита – у 31 (38,75%), кандидозно-бактериального вульвовагинита – у 8 (10,0%), асимптомного кольпита с эндоцервицитом – у 21 (26,25%). Терапия основного дистрофического процесса была представлена медикаментозным и немедикаментозным фрагментами. Она включала средства общего воздействия: гормональная - овестин (внутрь, по 500 мкг в сутки в течение 2 недель ежедневно, затем по 500 мкг в сутки 2 раза в неделю в течение трех месяцев); один из антигистаминных препаратов - лоратодин (Кларитин) или цетиризин (Цетрин), седативная (Ново-пассит), чередование комплексов витаминов А, Е, В
‘9 (65) декабрь 2012 г. и местного воздействия (глюкокортикостероидные мази 0,5% преднизолоновая мазь, 1% гидрокортизоновая мазь; низкоинтенсивная лазерная терапия с излучением красного диапазона или фонофорез стероидных мазей). Пациенткам была рекомендована также молочно-растительная диета, соблюдение рационального режима труда и отдыха (утренняя гимнастика, регулярный отдых после работы, прогулки на свежем воздухе, достаточная продолжительность ночного сна), избегание чрезмерной физической нагрузки, переутомления, резких движений. Комплекс лечебных мероприятий, в дополнение к основному включал антимикотическую терапию, назначаемую различными режимами использования системных и/или местных антимикотиков в комбинации с препаратами, регулирующими реактивность организма и снижающими адгезию кандид к эпителиоцитам. Системный антимикотик в варианте итраконазола (орунгал, итразол, орунгамин) назначался с целью проведения основного курса терапии по 200 мг в сутки в течение 7 дней, а также в качестве поддерживающей терапии: по 200 мг в сутки 1 раз в неделю в течение 6 месяцев для предотвращения рецидивов заболевания. Интравагинально использовался ирунин по 1 вагинальной таблетке на ночь, в течение 7 дней. В зависимости от базисной терапии больные с наличием дистрофических заболеваний вульвы и влагалища, имеющие кандидозную инфекцию, были разделены на 2 подгруппы: 1-ая подгруппа, составившая 59 (73,75%) пациенток, получала комбинированную системную и местную терапию антимикотиками, дополненную корректором – натрием дезоксирибонуклеатом (Деринат). Деринат, оказывающий иммуномодулирующее, противоспалительное, репаративное, регенерирующее действие, вводился в виде 1,5% раствора 5 мл внутримышечно, через день в течение 10 дней и использовался топически в виде 0,25% стерильного раствора по 5 мл на одну процедуру, назначаемого на 2-4 часа 2 раза в сутки в виде влагалищных тампонов в течение 10 дней. У 2-ой подгруппы, представленной 21 (26,25%) пациенткой, использовались топические антимикотики в сочетании с тизоль-гелем, препаратом оказывающим протекторное, противоспалительное, противозудное и местно анальгезирующее действие, который наносили на сухую кожу равномерным тонким слоем – 0,2-0,5 г на 1 дм2. Роль и значимость комплексного воздействия базовой и противокандидозной терапии прослеживалась по результатам этиологической излеченности. В группе получивших системные и топические противокандидозные препараты она составила 94,91% (56 из 59 больных), а использующих только топические антимикотики была значимо ниже и составила 52,38% (11 из 21 больных). Попытка дополнения базовой терапии только топическими антимикотиками, даже с включением проводника лекарственных препаратов тизоля, не привела к желаемому результату, что указывает на целесообразность проведения комплексной многокомпонентной противомикотической терапии для пациенток, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища, протекающего на фоне урогенитального кандидоза. При микроскопическом и культуральном исследовании у 74 (92,50%) из 80 пациенток грибы рода Candida не были выявлены, у 5 (6,25%) – выявлены в количестве < 104 КОЕ/ мл, а у 1 (1,25%) – в количестве 105 КОЕ/мл. Дисбиотические нарушения во влагалище сохранялись у 9 (11,25%) женщин после комбинированной антимикотической терапии и у 4 (5,0%) пациенток после местного лечения.
акушерство. ГИНекоЛоГИЯ. ЭНДокрИНоЛоГИЯ. ДерматовеНероЛоГИЯ
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г. Таблица 2. Эффективность терапии пациенток, вульвовагинальным кандидозом (M m)
страдающих
дистрофическими
заболеваниями
в
179
сочетании
Вульвовагинальный кандидоз у пациенток, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища (n=80)
Симптомы заболевания
До лечения
После лечения
Достоверность различий
Зуд вульвы сильной интенсивности
68,755,1
-
-
Зуд вульвы умеренной интенсивности
27,502,1
7,52,9
p0,001
Зуд вульвы слабой интенсивности
3,752,1
2,51,6
p0,05
Жжение и боль
38,755,3
5,02,3
p0,001
Дизурические расстройства
15,03,9
2,51,6
p0,01
Выделения из половых путей скудные, прозрачные
35,05,2
8,753,1
p0,001
Выделения из половых путей белые, творожистые
28,755,0
3,752,1
p0,05
Гиперемия вульвы и влагалища
36,255,3
3,752,1
p0,001
30,05,0
-
-
81,254,3
2,51,6
p0,05
Отек слизистой влагалища Экскориации
оболочки
вульвы
с
и
Низкие значения циркулирующего кандидозного антигена после лечения системными антимикотиками был зафиксированы у 1 (1,69%) из 59 пациенток, что подтверждает элиминацию возбудителя из глубоких слоев эпителия в основном за счет системного воздействия антимикотических препаратов. У пациенток, получавших топическую терапию, высокий уровень кандидозного антигена в сыворотке крови сохранялся у 2 (9,52%) их 21 больной, средний – у 1 (4,76%) и низкий – у 2 (9,52%). Результаты фотолюминесцентного исследования с определением аутолюминесценции исследуемой ткани выявил свечение темно-зеленого и ярко-зеленого цветов, характерное для лишенной кандидозной инфекции ткани вульвы. Клинико-этиологическая эффективность комплексной терапии, направленной на купирование воспалительного процесса, обусловленного урогенитальным кандидозом, была достигнута в 92,50% случаев и зарегистрирована у 8 (88,89%) (p0,001) из 9 больных со склеротическим лишаем, у 28 (93,33%) (p0,001) из 30 пациенток с плоскоклеточной гиперплазией, и у 38 (92,68%) (p0,001) из 41 больной со смешанной формой дистрофии, что позволило добиться ремиссии процесса в течение года наблюдения, снизить его клиническую презентацию за счет уменьшения интенсивности зуда со 100% до 5,0%, жжение и боли с 38,75% до 5,0%, отека, гиперемии вульвы и влагалища с 66,25% до 1,25% (табл. 2). Отмечена положительная динамика изменений изучаемых нами параметров иммунной системы после окончания терапии, свидетельствующая об активации и модуляции клеточного звена иммунитета и создании условий синтеза
интерферона. Зарегистировано значимое и достоверное снижение с 71,82,89 пг/мл (до лечения) до 5,601,4 пг/ мл (в контроле 4,32,1 пг/мл) уровня ИЛ-1 бета, который, как известно, начинает синтезироваться при развитии патологических процессов, а уровень его в биологических жидкостях коррелирует со степенью тяжести повреждения тканей. Повышенные уровни ИЛ-1 бета регистрируются в период рецидивов его нарастание отмечено до 71,802,89 пг/мл значений. Параллельно с достоверным увеличением уровня ИЛ-1 бета в период обострения течения урогенитального кандидоза нами отмечено нарастание и уровня ИЛ-4 (до 30,347,2 пг/мл) в сыворотке крови больных, которое коррелировало с наличием циркулирующего антигена Candida albicans в 83,75% случаев. Уровень ИЛ-4 после лечения снизился до значений, не отличающихся от контрольных, составляя 23,141,08 пг/мл (в контроле 21,108,1 пг/мл). Изменения уровней ИЛ-2 до и после лечения были незначительны и составили 26,241,23 пг/мл (в контроле 25,632,10 пг/мл, до лечения 26,180,64). Отмечено повышение уровня CD 8 лимфоцитов в сыворотке крови у пациенток (27,63 0,69 отн. и 0,61 0,10 абс. при норме 23,0 0,70 и 0,46 0,10 соответственно) и сопутствующее ему снижение уровня ИНФ-гамма (до лечения 2,80 0,80 пг/мл при норме 4,80 2,80 пг/мл). Увеличение уровней ИФН-гамма с 5,20 пг/мл до 11,63 пг/мл, свидетельствующее об активации его продукции клетками иммунной системы у пациенток, указывало на активность воспаления. Известно, что ИНФ гамма является провоспалительным цитокином, усиливающим фунгицидную активность фагоцитов и параллельно с ИЛ4 имеет значение для
акушерство. ГИНекоЛоГИЯ. ЭНДокрИНоЛоГИЯ. ДерматовеНероЛоГИЯ
180
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
формирования иммунного ответа. Выявление ИНФ-гамма только у 24,39% больных говорит о том, что Т-хелперы 1-го типа не играют определяющей роли в формировании местного противогрибкового иммунитета. Следует отметить, что уровень ИНФ-гамма у больных, страдающих дистрофическими заболеваниями в сочетании с урогенитальным кандидозом (I группа), значимо и достоверно (p0,001) ниже (2,800,80 пг/мл), чем во второй группе (6,201,42 пг/мл). Именно в данной группе пациенток отмечается выраженное угнетение активности интерферона, что позволяет говорить о наличии так называемого «интерферонового блока», являющегося одной из основных причин рецидивов и формирования осложнений, что также важно для прогноза. Как правило, именно система ИНФ оказывается не способной адекватно реагировать на стимуляцию и осуществлять защитные функции. В настоящее время доказано, что только высокие уровни ИНФ-гамма могут контролировать инфекционный процесс и защищать ткани урогенитального тракта от существенного повреждения. Уровень содержания ИНФ-гамма в сыворотке крови после лечения у наших пациенток нарастал и составил 8,891,02 пг/мл. Повышение уровней провоспалительных цитокинов опровергает понятие о простом носительстве дрожжеподобных грибов рода Candida и подтверждает ее более существенное значение в формировании процесса хронизации воспаления, что, несомненно, обусловливает трудности терапии данной патологии у пациенток, имеющих дистрофические заболевания вульвы и влагалища. Таким образом, комплексный подход к диагностике и терапии пациенток, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища, позволяет в большем числе случаев добиться выявления наличия специфических симптомов с лабораторным подтверждением кандидозной инфекции, обусловленной дрожжеподобными грибами рода Candida albicans и Candida non-albicans, которая может успешно контролироваться системными и топическими антимикотиками. Оппортунистическая природа кандидоза побудила многих исследователей обратить внимание также и на проблему нередкой регистрации и взаимодействия дрожжеподобных грибов с другими микроорганизмами и вирусами, а также влияние этих ассоциаций на макроорганизм. Достаточно интересным является вопрос изучения взаимных отношений и поддержки активности вируса папилломы человека (ВПЧ) дрожжеподобными грибами рода Candida. Он давно стоит на повестке дня, однако до настоящего времени причины этого содружества не совсем ясны. Сочетанный инфекционный процесс вульвовагинальной локализации, рецидивирующий неоднократно, обусловленный дрожжеподобными грибами рода Candida и вирусом папилломы человека (ВПЧ), выявлен нами у 53 пациенток. Эффективной санация в отношении ВПЧ стала только после вступительной терапии, включающей антимикотики. Целесообразность назначения первым этапом антимикотиков, используемых по принципу, указанному выше для группы пациенток, имеющих дистрофические процессы, подтверждается исчезновением папиллом без включения дополнительных лечебных технологий у части пациенток. Отсутствие папилломатозных проявлений, определяемых клинико-визуально, отмечено у 16 (30,19%) их них, которое наступило сразу по завершении терапевтического антимикотического курса. Реабилитация урогенитального здоровья остальных была продолжена назначением противовирусной терапии. Таким образом, лишь комплексный подход к диагностике и терапии пациенток, страдающих дистрофическими заболеваниями и воспалительными процессами вульвы и
‘9 (65) декабрь 2012 г. влагалища, позволяет достичь эффективного, успешного диагностического и терапевтического контроля инфекционного процесса, обусловленного дрожжеподобными грибами рода Candida albicans и Candida non-albicans и ВПЧ. ЛИТЕРАТУРА 1. Чулкова О.В., Новикова Е.Г., Соколов В.В., Чулкова Е.А. Диагностика и лечение фоновых и предраковых заболеваний вульвы // Практическая онкология. — 2006. — Т. 7, № 46. — С. 197-204. 2. Русакевич П.С. Заболевания вульвы: практическое руководство. — М: МИА, 2007. — 141 с. 3. Манухин И.Б., Крапошина Т.П., Стамболиева А.В. Роль локальных кортикостероидых препаратов в терапии склеротического лишая вульвы в свете современных представлений о патогенезе этого заболевания // Клиническая медицина. — 2008. — № 5. — С. 51-55. 4. Кауфман Р., Фаро С., Браун Д. Доброкачественные заболевания вульвы и влагалищ. — М: Бином, 2009. — 354 с. 5. Реуцкая М.А., Кулинич С.И. Роль инфекций в генезе заболеваний вульвы // Сибирский медицинский журнал. — 2010. — № 6. — С. 239-242. 6. Powell J., Wojnarowska F. Powell J. Childhood vulvar lichen sclerosus: an increasingly common problem // J. Am. Acad. Dermatol. — 2001. — Vol. 44. — P. 803-806. 7. Neill S.M., Ridley С.М., Neill S.M. Management of anogenital lichen sclerosus // Clin. Exp. Dermatol. — 2001. — Vol. 26, № 8. — P. 637-643. 8. Kreuter A., Gambicher T., Avermaete A. et al. Low - dose ultraviolet Al phototherapy for extragenital lihens clerosus: result of a preliminary study // J. Am. Acad. Dermatol. — 2002. — Vol. 4. — P. 251-255. 9. Regauer S., LieglB., Reich O. Early vulvar lichen sclerosus: a histopathological challenge // Histopathology. — 2005. — Vol. 47, № 4. — P. 340-347. 10. Ginarte М., Toribio J., Ginarte M. Vulvar lichen sclerosus successfully treated with topical tacrolimus // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2005. — Vol. 123, № 1. — P. 123-124. 11. Liegl В., Regauer S., В. Liegl p53 immunostaining in lichen sclerosus is related to ischaemic stress and is not a marker of differentiated vulvar intraepithelial neoplasia (d-VIN) // Histopathology. — 2006. — Vol. 48, № 3. — P. 268-274. 12. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. — СПб: Фолиант, 2002. — 542 с. 13. Вельшер Л.З., Стаханов М.Л., Крылова Е.Н. Лечение больных предопухолевыми заболеваниями кожи и слизистой оболочки наружных гениталий и промежности с помощью низкоинтенсивного и высокоэнергетического лазерного излучения // Лазерная медицина. — 2008. — Т. 12, № 1. — С. 21-25. 14. Шарапова Л.Е. К вопросу об этиологии и патогенезе хронических дистрофических заболеваний вульвы // Российский вестник акушерства и гинекологии. — 2010. — № 1. — С. 29-34. 15. Powell J., Wojnarowska F., Lichen sclerosus // Lancet. — 1999. — Vol. 12. — P. 353-833. 16. Helmerhorst T.J. Lichen sclerosus // J. Am. Acad. Dermatol. — 2007. — Vol. 56, № 4. — P. 683-684. 17. Fischer G., Bradford J., Fischer G.O .Topical immunosupressants genital lichen sclerosus and the risk of sqamous cell carcinoma a case report // J. Reprod. Med. — 2007. — Vol. 57, № 4. — P. 329-331. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru.
акушерство. ГИНекоЛоГИЯ. ЭНДокрИНоЛоГИЯ. ДерматовеНероЛоГИЯ
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
181
клинические наблюдения В.Н. ОСЛОПОВ, А.Р. САДЫКОВА, А.А. ГИЛЬМАНОВ, М.Г. ТРЕГУБОВА Казанский государственный медицинский университет
УДК 616.131-005.6/.7+618.14-006.36-036.1
случай полного выздоровления пациентки с тромбоэмболией обеих ветвей легочной артерии, обусловленной гигантской миомой матки
|
Садыкова Аида Рифгатовна кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел. 8-960-032-55-49, e-mail: aida.sadykova@kazansmu.com
В статье описана динамика состояния пациентки с диагностированной и леченой тромбоэмболией легочной артерии на фоне гигантской миомы матки. Ключевые слова: тромбоэмболия легочной артерии, миома матки, эмболизация маточных артерий.
V.N. OSLOPOV, A.R. SADYKOVA, A.A. GILMANOV, M.G. TREGUBOVA Kazan State Medical University
Case full recovery patients with thromboembolism both pulmonary artery branches, caused by gigantic uterine myoma The paper describes the dynamics of the patient's condition with diagnosed and treated pulmonary embolism on the background of gigantic myoma of uterus. Keywords: pulmonary embolism, myoma of uterus, uterine arteries embolization.
На страницах журнала «Практическая медицина» (2010, №5) нами был описан случай тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у пациентки с гигантской миомой матки [1]. В апреле 2010 г. больная Ш., 42 лет, была доставлена в клинику в тяжелом состоянии после повторного синкопального приступа. Из анамнеза известно, что в течение длительного времени пациентка, будучи сама медработником, наблюдалась по поводу миомы матки, однако не лечилась. В клинике произошел еще один приступ потери сознания. После проведенной мультиспиральной компьютерной томографической ангиографии легочной артерии был подтвержден поставленный клинически диагноз ТЭЛА: был выявлен протяженный тромб толщиной до 15 мм в области бифуркации правой ветви легочной артерии, распространяющийся на долевые артерии и сегментарные артерии нижней и средней доли. В области бифуркации легочной артерии был выявлен тромб размерами
до 28 мм, также определялись тромботические массы в области бифуркации левой ветви легочной артерии. Причиной ТЭЛА послужила гигантская миома тела матки, достигавшая размеров, соответствовавших 20 неделям беременности. Миома определялась как визуально, так и пальпаторно на уровне пупка. Она вызвала стаз крови и тромбообразование в левой общей и внутренней подвздошных венах. Со дня поступления пациентка получала гепарин внутривенно, затем подкожно. Для дальнейшего лечения, через неделю после поступления в клинику, больная была переведена в ангиохирургическое отделение БСМП № 2, где больной был установлен кава-фильтр в инфраренальном отделе нижней полой вены и начато лечение варфарином. Тяжесть состояния больной не позволила прибегнуть к полостной операции и в гинекологическом отделении той же клиники больной была проведена эмболизация маточных артерий.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
182
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Эмболизация маточных артерий выполняется ангиохирургом в рентгенооперационной путем пункции правой или левой бедренной артерии на ангиографе, суперселективной катетеризации маточной артерии с использованием гидрофильного проводника и ангиографического катетера. Контраст вводится с одновременной покадровой съемкой. На полученных ангиограммах оцениваются диаметр маточных артерий, контрастируемые размеры миоматозных узлов и характер архитектоники артерий в узлах, а также сообщение с артериальной системой яичника. Для эмболизации используются микроэмболы [2]. Ангиографическими критериями эффективности процедуры являются признаки прекращения кровотока в маточной артерии и накопление контраста в матке. После эмболизации маточных артерий пациенты находятся на стационарном лечении в гинекологическом отделении для динамического наблюдения и лечения постэмболического синдрома. Результаты оцениваются нормализацией менструальной функции и исчезновением симптомов заболевания. Уменьшение миоматозных узлов и общих размеров матки активно происходит в первые 6-8 месяцев после использования этого метода. После проведенной эмболизации маточных сосудов у пациентки в течение нескольких недель наблюдалось «рождение» нескольких некротизированных, по словам больной, зловонных, миоматозных узлов различных размеров, после отхождения которых у пациентки постепенно нормализовалась температура и общее состояние. В настоящее время восстановилась менструальная функция яичников, хотя длительность кровотечения нестабильна, колеблется на 2-4 дня ежемесячно; первые 2 дня кровотечение обильное, затем 3-4 дня меньшей интенсивности и в течение 2 дней наблюдаются мажущие выделения. Кровопотеря умеренная, хотя наблюдается выделение желеобразных сгустков крови, иногда напоминающих некротизированные миоматозные узлы. Перед менструацией отмечает набухание молочных желез, ноющие боли внизу живота, появление «приливов». Больная Ш., 43 лет, была повторно осмотрена нами через 6 месяцев и 1 год после описанной острой ситуации. В течение этого времени она отмечала постепенное уменьшение слабости, одышки при физической нагрузке. В октябре 2010 г. пациентка приступила к работе. При последнем осмотре пациентку беспокоили перебои в работе сердца. Однократно ночью беспокоили боли в поясничной области по типу
‘9 (65) декабрь 2012 г. почечной колики. ЭКГ: регулярный синусовый ритм с ЧСС=90 уд./мин., горизонтальное положение электрической оси сердца (угол α +9̊), замедление внутрипредсердной проводимости (длительность зубца Р = 0,12 сек). Обращает на себя внимание уменьшение глубины зубцов S в правых грудных отведениях и их отсутствие в левых грудных отведениях, которые наблюдались в разгар болезни в апреле 2010 г. и были ЭКГ-признаками перегрузки правых отделов сердца. При эхокардиоскопии выявлены нормальные размеры правых камер сердца, отсутствие тромботических масс в стволе легочной артерии, наличие умеренной трикуспидальной регургитации и умеренной легочной гипертензии. В настоящее время пациентка полностью восстановила свою трудоспособность. Постоянно принимает варфарин и небольшие дозы β-адреноблокаторов (в связи с небольшим сердцебиением), наблюдается участковым гинекологом и терапевтом. Данный случай интересен тем, что у больной произошла массивная эмболия в обе ветви легочной артерии, сегментарные ее ветви с развитием инфаркт-пневмонии и клинической манифестацией в виде повторных синкопальных состояний. Причиной этого угрожающего жизни состояния была гигантская миома тела матки, по поводу которой пациентка в течение длительного времени наблюдалась в лечебном учреждении, но никаких шагов по устранению этой ситуации предпринято не было. Правильно установленный диагноз и профессиональные лечебные мероприятия привели к разрешению этой драматической ситуации, в которой больная балансировала на грани жизни и смерти. Пациентка приступила к работе, ведет образ жизни обычного человека, имея установленный кава-фильтр в нижней полой вене и принимая постоянно антикоагулянты.
Литература 1. Ослопов В.Н., Садыкова А.Р., Ахметзянова Е.Ф. и др. Трудности диагностики тромбоэмболии легочной артерии у пациентки с гигантской миомой тела матки // Практическая медицина. — 2010. — № 5 (44). — С. 136-138. 2. Эмболизация маточных артерий (ЭМА). — http:// www.mioma.ru/3.html.
новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Недосыпание может вызвать диабет Результатом недосыпания могут стать не только дневная усталость и раздражительность, но и в долгосрочной перспективе ожирение и диабет второго типа. Это серьезные предостережения ученых, которые провели ряд исследований в данном направлении. Их результаты показали, что продолжительность нашего сна может влиять на уровень сахара и гормонов, контролирующих аппетит. Так, одно из последних исследований подтвердило гипотезу, что недостаток сна снижает способность жировых клеток организма реагировать на инсулин – гормон, регулирующий процесс обмена веществ, нарушение выработки которого приводит к диабету. После четырех дней недосыпания общая чувствительность к инсулину снижается в среднем на 16%, а чувствительность непосредственно у жировых клеток к инсулину — на 30% , т.е. до уровня, который обычно наблюдается у страдающих от ожирения или диабета людей. "Такие показатели — эквиваленты метаболическому старению за 10 лет", — сообщил Мэтью Брэи — профессор медицины в Университете Чикаго. Источник: MIGnews.com
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
С.Н. СТЯЖКИНА, А.В. ЛЕДНЕВА, В.И. КОРОБЕЙНИКОВ, М.А. СУЛТАНОВА Ижевская государственная медицинская академия
183
УДК 616.37-002.4:616.441-006.55-089.168.1
Клинический случай жирового панкреонекроза в раннем послеоперационном периоде у пациентки с эндокринной патологией
|
Стяжкина Светлана Николаевна доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской хирургии, заслуженный работник высшей школы РФ 426035, г. Ижевск, ул. Репина, д. 2, кв. 6, тел. 8-950-820-51-10, e-mail: annavled@yandex.ru
Самая частая причина развития первичного гиперпаратиреоза – в 90% случаев аденома паращитовидных желез. Единственный способ лечения – оперативное удаление опухоли. Гиперкальциемия при гиперпаратиреозе может стать причиной серьезных нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, в частности поджелудочной железы, таких как панкреонекроз. Представлено описание клинического случая панкреонекроза в раннем послеоперационном периоде после удаления аденомы паращитовидных желез. Ключевые слова: первичный гиперпаратиреоз, гиперкальциемия, панкреонекроз.
S.N. STYAZHKINA, A.V. LEDNEVA, V.I. KOROBEJNIKOV, M.A. SULTANOVA The Izhevsk State Medical Academy
Clinical case of the pancreatonecrosis in the early postoperative period at the patient with the endocrine pathology The most frequent reason of development hyperparathyroidism is in 90% of cases the adenoma of parathyroid glands. The only way of treatment is the operative removal of the tumor of parathyroid glands. Hypercalcemia during the hyperparathyroidism can become the reason of severe disturbances from the gastrointestinal tract, such as pancreatonecrosis. The description of a clinical case of pancreatic necrosis in the early postoperative period after removal of parathyroid adenoma is presented. Keywords: hyperparathyroidism, hypercalcemia, pancreatonecrosis.
Первичный гиперпаратиреоз — заболевание паращитовидных желез, проявляющееся избыточной продукцией паратгормона с развитием синдрома гиперкальциемии. Причины первичного гиперпаратиреоза — одна или более аденом паращитовидных желез (90% случаев первичного гиперпаратиреоза), гиперплазия всех четырех желез (около 10%), карцинома паращитовидной железы (менее 1%). Долгое время первичный гиперпаратиреоз было принято считать достаточно редким заболеванием, так как отечественные авторы обладают сравнительно небольшим числом клинических наблюдений. В тоже время в зарубежной литературе имеются данные о значительном количестве больных с данной патологией. Это связано с лучшей диагностикой заболевания за рубежом, введением скрининговых методик, позволяющих выявить заболевание на его ранних стадиях при скрытом течении. Первичный
гиперпаратиреоз в среднем в популяции составляет 1:500 – 1:10000. У женщин заболевание выявляется в 2-4 раза чаще, чем у мужчин. Гиперпаратиреоз вызывает системные нарушения в организме и может стать причиной развития ряда серьезных заболеваний. Первичный гиперпаратиреоз сопровождается гиперкальциемией и повышением внутриклеточного кальция. Последнее может привести к деструкции ацинарных клеток с развитием так называемого «метаболического» панкреатита. Распознать вовремя такое осложнение бывает крайне трудно. Приведем клинический пример. Пациентка О., 57 лет, находилась на стационарном лечении в Первой Республиканской клинической больнице г. Ижевска с диагнозом: «Аденома паращитовидной железы, первичный гиперпаратиреоз. Осложнения: обострение хронического рецидивирующего холецистопанкреатита,
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
184
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
жировой асептический субтотальный панкреонекроз в послеоперационном периоде; вторичный остеопороз». Больная поступила в клинику с жалобами на боли в позвоночнике, суставах, поясничной области, испытывала значительные затруднения при ходьбе. В 2010 году ей была выполнена операция протезирования правого тазобедренного сустава. В последние годы отмечала ухудшение общего состояния. До стационарного лечения в хирургическом отделении, больная прошла курс лечения в неврологическом отделении, после чего улучшения общего состояния не последовало. Пациентка была обследована эндокринологом с подозрением на гиперпаратиреоз. Гормональный профиль: ТТГ – 1,42 мкМЕ/мл; ПТГ – 2179 пг/мл; свободный Т4 – 12,2 пмоль/л; кальций крови – 2,70 ммоль/л. Из заключения УЗИ известно, что в области правой доли щитовидной железы, частично загрудинно, располагается очаговое гипоэхогенное образование диаметром 2,5 см, с ровными четкими контурами. После консультации хирурга рекомендовано оперативное лечение. Во время ревизии щитовидной и паращитовидных желез на операции обнаружено, что самая крупная паращитовидная железа с аденоматозными изменениями 3,5×2,5 см расположена в нижнем полюсе правой доли щитовидной железы. Сама правая доля увеличена в размерах, плотная, представляет собой крупный узел размерами 3,5×3,5 см. Левая доля щитовидной железы, паращитовидные железы слева не изменены. Выполненная операция: удаление аденомы паращитовидной железы. Правосторонняя гемитиреоидэктомия. Гистологическое заключение: узловой коллоидный зоб, светлоклеточная аденома паращитовидной железы. На вторые сутки после оперативного лечения у пациентки появились жалобы на боли в области эпигастрия и правого подреберья. При физикальном обследовании выявлена резкая болезненность в области правого подреберья и эпигастрия, инфильтрат в области правого подреберья. Температура тела до 38°С. По данным УЗИ наблюдались признаки острого
‘9 (65) декабрь 2012 г. калькулезного холецистита: гиперэхогенные структуры до 10 мм в просвете умеренно увеличенного желчного пузыря, неравномерное утолщение его стенок до 5 мм. Поджелудочная железа диффузно неоднородна, нормальных размеров, Вирсунгов проток не расширен, в брюшной полости свободной жидкости не визуализируется. В общем анализе крови лейкоцитоза нет, амилаза крови — в пределах нормальных значений. Больной проведена комплексная консервативная терапия по поводу острого калькулезного холецистита, которая улучшения состояния не принесла, и через 48 часов больная взята в операционную. На операции: в брюшной полости содержалось до 200 мл светлой серозной жидкости, желчный пузырь немного увеличен в размерах, его стенки незначительно отечны, в просвете 2 конкремента до 1 см в диаметре. В области поджелудочной железы пальпировался плотный инфильтрат (от гепатодуоденальной связки до хвоста поджелудочной железы). При вскрытии сальниковой сумки обнаружено незначительное количество жидкости, отек поджелудочной железы, в области головки железы определялись стеариновые бляшки. Выполнена холецистолитотомия, наложена холецистостома, санация, дренирование малой сальниковой сумки и брюшной полости. В послеоперационном периоде проводилась комплексная консервативная терапия стерильного панкреонекроза, которая включала инфузионную, антисекреторную, детоксикационную терапию, антиферментную терапию ингибиторами протоновой помпы, октреотидом. Антибактериальная терапия проводилась с профилактической целью цефалоспоринами III поколения (цефтриаксон). Иммунотерапия включала цитокинотерапию препаратом ронколейкин. На фоне проводимого лечения больная отмечала значительное улучшение общего состояния, уменьшение и исчезновение болевого синдрома. После заживления послеоперационных ран пациентка выписана в удовлетворительном состоянии на амбулаторное долечивание, реабилитацию и диспансерное наблюдение у эндокринолога.
новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ ЭКО в молодом возрасте повышает риск развития рака груди «Австралийские ученые выяснили, что прохождение процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) в молодом возрасте повышает риск развития рака груди у женщин», — сообщает FOX News. К такому выводу пришла группа исследователей под руководством Луиз Стюарт (Louise Stewart) из Университета Западной Австралии. Отчет об их работе опубликован в журнале Fertility and Sterility. Стюарт и ее коллеги изучили данные более 21 тысячи женщин, которые лечились от бесплодия в медицинских учреждениях штата Западная Австралия в период с 1983 по 2002 год. Возраст всех участниц исследования был от 20 до 44 лет. Медикаментозную терапию бесплодия получали около 13,6 тысячи женщин. Остальным участницам помимо назначения лекарственных препаратов была также проведена процедура ЭКО. Исследователи выяснили, что рак молочной железы развился у 1,7% жительниц Австралии, лечившихся только с помощью препаратов. Во второй группе этот показатель составил около 2%. При этом у женщин, прошедших ЭКО в возрасте моложе 25 лет, риск развития рака оказался на 56% выше, чем среди их ровесниц, лечившихся медикаментозно. Однако среди сорокалетних пациенток различий в показателях риска зафиксировано не было. Стюарт предположила, что повышенный риск развития злокачественных новообразований молочной железы связан с возросшим в результате ЭКО уровнем содержания эстрогенов в крови женщин. Отличие показателей в разных возрастных группах она связала с различными причинами бесплодия у девушек и женщин среднего возраста.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Н.Х. ГАБИТОВА, Ф.М. КАЗАКОВА, Р.Н. ХАКИМОВА Казанский государственный медицинский университет Детская Республиканская клиническая больница МЗ РТ
|
185
УДК 616-056.7-053.34/.35
Случай редкого заболевания у новорожденного ребенка Габитова Наиля Хусаиновна кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной педиатрии 420138, г. Казань, ул. Оренбургский тракт, д. 140, тел. (843) 269-67-69, e-mail: borismk1@rambler.ru
Диагностика редко встречающихся у детей наследственных заболеваний, обусловленных мутациями в структурных генах, до настоящего времени представляется достаточно сложной и основана на характерных клинических и фенотипических признаках. В статье представлен клинический случай диагностики редкого наследственного заболевания у новорожденного ребенка — синдрома Костелло. Ключевые слова: новорожденный, наследственные заболевания, синдром Костелло.
N.H. GABITOVA, F.M. KAZAKOVA, R.N. KHAKIMOVA Kazan State Medical University Children’s Republican Clinical Hospital MH of RT
The case of rare diseases at the newborn child Diagnosis of rare genetic disorders in children, caused by mutations in the structural genes, up to date is rather complex and based on characteristic clinical and phenotypic characteristics. The article presents a case of diagnosis of a rare hereditary disease of the newborn child — Costello syndrome.
Keywords: newborn, hereditary disease, syndrome Costello.
В последнее десятилетие в практику врача активно внедряются высокотехнологические методы диагностики, однако большинство наследственных синдромов диагностируются преимущественно на основании характерной клинической картины. Одним из таких заболеваний является синдром Костелло. Это редкое генетическое заболевание впервые описано в 1977 г. доктором Джеком Костелло из Новой Зеландии. Встречаемость его 1 на 24 миллиона человек. В настоящее время зарегистрировано около 300 пациентов с данным синдромом. Возникновение заболевания связывают с мутацией гена HRAS на коротком плече 15 хромосомы (11p15.5), локализация которого в 12 или 13 кодонах. Данный ген кодирует синтез сверхактивного белка HRAS, который вызывает непрерывное сверхактивное клеточное деление и рост клеток. Заболевание наследуется аутосомнодоминантным путем. Значительная доля пробандов имеют спонтанные мутации, встречаются спорадические случаи заболевания. Мужчины и женщины страдают в равной степени [1, 6, 8, 10]. Пациенты с синдромом Костелло, как правило, бесплодны. Поскольку признаки фетального фенотипа неспецифичны, а синдром встречается редко, вопрос о пренатальном диагнозе не возникает. Однако при ультразвуковом исследовании в 90% случаев выявляется многоводие, у плода можно увидеть
брахицефалию и укорочение плечевой и бедренной костей [11]. Синдром Костелло диагностируется клинически. Формальные диагностические критерии синдрома Костелло пока не разработаны, но главные уникальные симптомы заболевания делают больных узнаваемыми в любом возрасте. Для периода новорожденности характерна относительная макроцефалия, характерное лицо с большим ртом, широкой переносицей, большим лбом, чрезмерная складчатость кожи [7, 9, 10]. Основным клиническим симптомом в данном возрасте является дисфагия (95% детей) при сохраненном аппетите и сосательном рефлексе. Проблемы с кормлением требуют применения назогастрального зонда, а в некоторых случаях постановки гастростомы. Среди часто встречающихся признаков отмечается глубокая складчатость кожи на ладонях и стопах, гиперпигментация в естественных складках, по средней линии живота, ореол вокруг сосков. Изменения сердечно-сосудистой системы встречаются у 87% детей с синдромом Костелло и характеризуются различными формами предсердных тахикардий, типичны гипертрофическая кардиомиопатия. Врожденные пороки сердца встречаются в 44%. Наиболее частой формой порока является непрогрессирующий стеноз клапана легочной артерии. Нарушения сердечной деятельности чаще
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
186
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
присутствуют в младенчестве или раннем детстве, но могут быть диагностированы в любом возрасте [12]. В 50% случаев могут выявляться различные грыжи, образование папиллом вокруг рта и носа. Папилломы, отсутствующие в младенчестве, могут появиться у детей младшего возраста; 15% больных имеют риск злокачественных новообразований. У детей в возрасте 8-10 лет чаще регистрируются нейробластомы и рабдомиосаркомы, у подростков – переходно-клеточный рак мочевого пузыря. [5]. Дети в возрасте 4- 12 лет имеют ортопедические проблемы (кифосколиоз, гиперподвижность в суставах, кривошею, «тугое пяточное сухожилие») [2, 3, 4]. Обращают на себя внимание выраженная гипотония, постнатальная задержка роста, раздражительность. Умственная отсталость присутствует у всех больных. Дети с синдромом Костелло отличаются коммуникабельностью и дружелюбием [2]. У подростков наблюдается задержка или расстройство полового созревания. Из-за нарастающего кифосколиоза, стареющей кожи и редких волос больные выглядят старше своего возраста. Лечение заболевания неспецифично. В периоде новорожденности связано с обеспечением адекватного питания, когнитивные функции улучшаются под влиянием энерготропной терапии и рано начатых индивидуальных воспитательных поведенческих программ. Дети с кардиологическими проблемами наблюдаются и лечатся у кардиолога по имеющимся стандартам. Приводим собственный случай клинической диагностики ребенка с синдромом Костелло. Девочка С., поступила в отделение патологии новорожденных Детской Республиканской клинической больницы г. Казани из родильного отделения в возрасте 9 дней в связи с затруднением кормления и наличием множественных стигм дисэмбриогенеза для установления диагноза. Родилась от 2-й беременности, протекавшей без осложнений. Родители ребенка считают себя здоровыми. Матери 26 лет, отцу 32 года, профессиональных вредностей не имеют. Роды 2-е на сроке 40 недель, общей продолжительностью 4 часа 20 минут. В родах отмечалось многоводие, околоплодные воды были светлые. Оценка по шкале Апгар при рождении составила 8-8 баллов, масса – 3000 грамм, длина 50 см, окружность головы 34 см. При поступлении состояние ребенка было оценено тяжелым, потеря массы в родильном доме составила 14% и равнялась к моменту госпитализации 2585 грамм. С рождения у ребенка отмечена выраженная гиперскладчатость кожи верхних и нижних конечностей, гипертрихоз плеч и бедер, спины, ягодиц, гипертелоризм глазных щелей, большой лоб, большой рот с поперечной расщелиной, пигментация в естественных складках кожи, гипертрофия клитора. Со стороны нервно рефлекторной деятельности выявлялась негрубая диффузная мышечная гипотония, рефлексы вызывались с истощением, спонтанная двигательная активность умеренная. Размеры большого родничка — 3х3 см. Сосание было затруднено из-за макростомии. Дыхание пуэрильное, тоны сердца достаточной звучности, определялся негрубый систолический шум по левому краю грудины, частота сердечных сокращений была 136-140 в минуту. Живот мягкий, печень пальпировалась на 1 см от правого края реберной дуги, селезенка не пальпировалась. Стул был регулярным. Девочка была проконсультирована эндокринологом с определением уровней гликемии, 17-ОН прогестерона, соотношения Na/K, уровня кортизола, ТТГ, тироксина. Все исследуемые биохимические константы были в пределах физиологически допустимых значений, эндокринной патологии не выявлено. Проведенное
‘9 (65) декабрь 2012 г. кариотипирование определило нормальный кариотип девочки 46, ХХ. Дополнительное ультразвуковое обследование установило признаки гипоксически-ишемического поражения головного мозга с расширением левого бокового желудочка до 4,5 мм, перивентрикулярного кровоизлияния 1 степени слева, щелевую пиелоэктазию правой почки, печень, селезенка не изменены, определялся перегиб в области шейки желчного пузыря. ЭХО-КС с доплерографией определило открытое овальное окно 3,6 мм, трикуспидальную регургитацию 2-3 степени с легочной гипертензией, стеноз легочной артерии легкой степени. На основании проведенного исследования был установлен клинический диагноз: церебральная ишемия 2 степени, ПВК 1 степени слева, синдром вегетовисцеральных дисфункций. Транзиторная кардиопатия, НК0. Стеноз легочной артерии легкой степени, ООО, ОАП в стадии закрытия. Ребенку было проведено лечение: кормление через зонд смесью «Нестожен» каждые 2,5 часа, питание усваивала, срыгиваний не отмечалось, парентерально получала витамин В6, пирацетам, цитофлавин, инфузионную терапию – раствор глюкозы с электролитами, проводилась дотация белка аминокислотами. Ребенок консультирован генетиком, на основании клинических данных характерного фенотипа, был заподозрен синдром мальформации, синдром Костелло? Наличие основных диагностических признаков – дисфагия, гиперскладчатость кожи, характерные черты лица, поражение сердечно-сосудистой системы со стенозом легочной артерии, формирующийся гидроцефальный синдром – позволило утвердиться в предположительном диагнозе. Девочка была выписана через 12 дней с улучшением, в возрасте 21 дня жизни с массой тела 2925 (+340 гр.) на зондовом питании молочной смесью, под наблюдение участкового педиатра, невропатолога, генетика, кардиолога. При динамическом наблюдении в возрасте 6 месяцев у ребенка сохраняется нарушение глотания молочной смеси, беспокойство при кормлении соской. Кормится через зонд по 140 мл адаптированной молочной смесью, масса тела составляет 6630 грамм, длина 63 см, окружность головы 42,5 см. Сохраняется гирсутизм, гиперпигментация на лице, гипоплазия половых органов, избыточная складчатость кожи на конечностях, систолический шум по левому краю грудины. Отмечается задержка психомоторного развития. Ребенок не переворачивается, не сидит (рис. 1, 2). Рисунок 1. Лицо ребенка с синдромом Кастелло
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г. Контрольное ультразвуковое обследование отмечало расширение 3-го желудочка до 6,5 мм, дилатацию левого бокового желудочка до 11,8 мм, снижение дифференциации коркового и мозгового слоя обеих почек, сохраняющуюся щелевую пиелоэктазию правой почки. На ЭХО – КС сохраняется стеноз легочной артерии, трикуспидальная регургитация 2-3 степени с легочной гипертензией. Адекватное кормление ребенка в первом полугодии позволило сохранить нормативные прибавки в массе тела, однако в последующем возможно отставание в физическом развитии из-за сохраняющейся дисфагии. В отечественной литературе имеется лишь одно сообщение о пациенте с синдромом Костелло [13]. Данный случай клинической диагностики может представлять научнопрактический интерес для неонатологов, педиатров. ЛИТЕРАТУРА 1. Abe Y., Aoki Y., Kuriyama S., Kawame H., Okamoto N., Kurasawa K., Ohashi H., Mizuno S., Ogata T., Kure S., Niihori T., Matsubara Y. Epidemiological features of Costello syndrome and Cardio-facio-cutaneous syndrome: findings from the first nationwide survey. Chicago, IL // International Meeting on Genetic Syndromes of the Ras/MAPK Pathway. — 2011. 2. Axelrad M.E., Glidden R., Nicholson L., Gripp K.W. Adaptive skills, cognitive, and behavioral characteristics of Costello syndrome // Am. J. Med. Genet. A. — 2004. — Vol. 128A. — P. 396-400. 3. Axelrad M.E., Nicholson L., Stabley D.L., Sol-Church K., Gripp K.W. Longitudinal assessment of cognitive characteristics in Costello syndrome // Am. J. Med. Genet. A. — 2007. — Vol. 143A. — P. 3185-93. 4. Axelrad M.E., Schwartz D.D., Katzenstein J.M., Hopkins E., Gripp K.W. Neurocognitive, adaptive, and behavioral functioning of individuals with Costello syndrome: a review // Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. — 2011. — Vol. 157. — P. 115-22. 5. Gripp K.W. Tumor predisposition in Costello syndrome // Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. — 2005. — Vol. 137C. — P. 72-7. 6. Gripp K.W., Lin A.E., Stabley D.L. et al. HRAS mutation analysis in Costello syndrome: genotype and phenotype correlation // Am. J. Med. Genet. — 2006. — Vol. 140A. — P. 1-7. 7. Gripp K.W., Lin A.E., Nicholson L. et al. Further delineation of the phenotype resulting from BRAF or MEKI germlinemutation helps differentiate cardio-facio-cutaneos syndrome from Costello syndrome // Am. Y. Med. Genet. — 2007. — Vol. 143A. — P. 1472-1480. 8. Gripp K.W., Hopkins E., Sol-Church K., Stabley D.L., Axelrad M.E., Doyle D., Dobyns W.B., Hudson C., Johnson J.,
187
Рисунок 2. Гирсутизм и складчатость кожи у ребенка с синдромом Кастелло
Tenconi R., Graham G.E., Sousa A.B., Heller R., Piccione M., Corsello G., Herman G.E., Tartaglia M., Lin A.E. Phenotypic analysis of individuals with Costello syndrome due to HRAS p.G13C. // Am. J. Med. Genet. Part. A. — 2011. — Vol. 155A. — P. 706-716. 9. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медикогенетическое консультирование. — М.: Практика, 1996. — C. 122-123. 10. Kerr B., Delrue M.-A., Sigaudy S. et al. Genotype-phenotype correlation in Costello syndrome: HRAS mutation analysis in 43 cases // J. Med. Genet. — 2006. — Vol. 43. — P. 401-405. 11. Lin A.E., O’Brien B., Demmer L.A., Almeda K.K., Blanco C.L., Glasow P.F., Berul C.I., Hamilton R., Micheil Innes A., Lauzon J.L., Sol-Church K., Gripp K.W. Prenatal features of Costello syndrome: ultrasonographic findings and atrial tachycardia // Prenat. Diagn. — 2009. — Vol. 29. — P. 682-90. 12. Lin A.E., Alexander M.E., Colan S.D., Kerr B., Rauen K.A., Noonan J., Baffa J., Hopkins E., Sol-Church K., Limongelli G., Digilio M.C., Marino B., Ines A.M., Aoki Y., Silberbach M., DelRue M.A., While S.M., Hamilton R.M., O’Connor W., Grossfeld P.D., Smoot L.B., Padera R.F., Gripp K.W. Clinical, pathological and molecular analyses of cardiovascular abnormalities in Costello syndrome: A Ras/MAPK Pathway syndrome // Am. J. Med. Genet. Part A. — 2011. — Vol. 155A. — P. 486-507. 13. Васина Т.Н., Зубцова Т.И. и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2010. — № 5.
ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «Практическая медицина» В каталоге «Роспечать» 37140 В республиканском каталоге ФПС «Татарстан Почтасы» 16848 акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
188
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
краткие сообщения Р.И. ГАБИДУЛЛИНА, Т.В. БАИМОВА Казанский государственный медицинский университет «Перинатальный центр», г. Тюмень
УДК 618.12-002.2:615.849.1
Эффективность индивидуально дозированной низкоинтенсивной лазеротерапии у больных с хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки
|
Габидуллина Рушанья Исмагиловна доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии 420066, г. Казань, ул. Меридианная, д. 13, кв. 67, тел. 8-917-289-93-10, e-mail: ru.gabidullina@yandex.ru
Представлены результаты клинического исследования эффективности индивидуально дозированной низкоинтенсивной лазерной терапии в лечении хронических воспалительных заболеваний придатков матки у женщин. Под влиянием низкоинтенсивной лазеротерапии наблюдается купирование болевого синдрома и уменьшение признаков воспалительного процесса в области придатков, что подтверждается положительной динамикой данных УЗИ. Ключевые слова: хронические воспалительные заболевания придатков матки, индивидуально дозированная низкоинтенсивная лазеротерапия.
R.I. GABIDULLINA, T.V. BAIMOVA Kazan State Medical University «Perinatal Center», Tyumen
The effectiveness of individual dosed lowlevel laser therapy in patients with chronic inflammatory diseases of appendages of a uterus The results of clinical research of the effectiveness of individually dosed low-energy laser therapy in the treatment of chronic inflammatory diseases of appendages of a uterus in women are presented. Under the influence of low-level laser therapy observed reduction of pain syndrome and decrease the signs of an inflammatory process in the field of appendages, which is confirmed by the positive dynamics of ultrasound examination. Keywords: chronic inflammatory disease of the pelvic organs, individually dosed low-energy laser therapy.
Воспалительные заболевания женских половых органов (ВЗЖПО) занимают первое место в структуре гинекологической патологии, а частота их развития не имеет тенденции к снижению. В последние годы повышенное внимание уделяется поискам возможности использования оптимизации новых физиотерапевтических направлений, одним из которых является применение низкоинтенсивного лазерного излучения. Целью настоящего исследования явилось определение влияния индивидуально дозированной низкоинтенсивной лазеротерапии на клинические, ультразвуковые симптомы
хронических воспалительных заболеваний придатков матки у женщин. Материалы и методы исследования Обследованы 100 женщин репродуктивного возраста в возрасте от 19 до 43 лет (средний возраст 29,1+1,3). Основную группу составили 50 женщин, которым применялась индивидуально дозированная сканирующая эндовагинальная лазерная терапия аппаратом «АГИН-01». В контрольную группу включены 50 женщин с традиционным лечением лазерами красного и инфракрасного диапазона по
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г. стандартным методикам. Лечение в обеих группах начинали с 5-7 дня менструального цикла без сочетания с лекарственной терапией или иным физическим фактором. В результате лечения в основной группе интенсивность болевого синдрома уменьшилась в 1,9 раза (с 49,6±8,74 до 25,8±3,47 мм, p<0,05). В контрольной группе интенсивность боли снизилась незначительно – с 50,8±9,3 до 38,8±6,43 мм (p>0,05). К концу лечения боли были полностью купированы у 48 (96,0%) пациенток основной группы, интенсивность болевого синдрома в среднем составила 9,5±2,1 мм. В группе сравнения в аналогичные сроки болевой синдром был купирован у 34 пациенток (68%), а средняя интенсивность боли снизилась до 26,3±2,5 мм, что достоверно ниже, чем до начала лечения (p<0,05), однако достоверно превышает показатель основной группы (p < 0,05). Высокая терапевтическая эффективность индивидуально дозированной ЛТ аппаратом «АГИН-01» по сравнению с традиционными схемами лазеротерапии проявилась восстановлением проходимости маточных труб по данным соноконтрастной гистеросальпингоскопии в 2 раза чаще (у 4 и 2 пациенток соответственно), а опорожнением стабильных гидросальпинксов – в 3,5 раза эффективнее (у 7 и 2 пациенток соответственно). Гиперэхогенные включения в области придатков зарегистрированы в 3 случаях (6,0%), болезненность при трансвагинальном исследовании в – 2 случаях (4,0%), гидросальпинкс – у 5 пациенток (2,0%).
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
189
Признаки спаечного процесса оставались у 9 человек (18,0%). В контрольной группе после лечения изменения ультразвуковой картины внутренних половых органов были следующими: гидросальпингс сохранился у 9 (18%) пациенток, гиперэхогенные включения – у 6 (12%), УЗ признаки оофорита - у 16 (32%), спаечный процесс – у 16 (32%). Проходимость маточных труб восстановилась лишь у 2 пациенток (4%). Ближайшие и отдаленные результаты лечения показали, что индивидуально дозированная лазерная терапия не вызывает осложнений и хорошо переносится больными. Наблюдения в течение 2 лет подтвердили отсутствие какихлибо побочных реакций, прекращение обострений у 84% больных и удлинение ремиссии от 8 месяцев до 1 года у 14%. Достоверно удлинился период ремиссии в 1,8 раза. Нормальная менструальная функция наблюдалось у 44 (88%) женщин основной группы и у 33 (66%) в контрольной, а также наступление беременности почти в 2 раза чаще, чем у пациенток контрольной группы (соответственно у 13 и 6 женщин). Таким образом, показана высокая эффективность индивидульно дозированной лазерной терапии хронических воспалительных заболеваний придатков матки у женщин. Благодаря индивидуальной дозировке лазерная терапия аппаратом «АГИН-01» хорошо переносилась больными, не вызывала утомления или других побочных эффектов.
новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Дети, зачатые в результате ЭКО, имеют значительно больший риск появиться на свет с врожденными дефектами по сравнению с зачатыми естественным путем Дети, зачатые в результате экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), имеют значительно больший риск появиться на свет с врожденными дефектами по сравнению с зачатыми естественным путем. В особенности это касается органов зрения, сердечно-сосудистой и мочеполовой систем. Такие данные, сообщает ScienceDaily, приведены в работе специалистов из университета штата Калифорния (ЛосАнджелес), представленной на проходящей в Новом Орлеане национальной конференции Американской академии педиатрии (AAP). Свои выводы авторы сделали на основании данных о 50 820 детях, появившихся на свет в Калифорнии, где особенно распространено применение ЭКО: 46 025 из них были зачаты естественным путем, а 4795 — с помощью ЭКО. В итоге было установлено, что с различными врожденными дефектами появились на свет 3 463 ребенка: среди зачатых с помощью ЭКО пороки развития встречаются значительно чаще, чем у зачатых обычным способом — 9% против 6,6%. В особенности этот перевес касается органов зрения: 0,3% против 0,2%, сердца: 5: против 3: и мочеполовой системы: 1,5: против 1:. В общей сложности вероятность врожденных пороков развития у «детей из пробирки» оказалась в 1,25 раза выше, чем у «натуралов». Как отмечается в докладе, столь явная взаимосвязь между врожденными дефектами и применением репродуктивных технологий выявлена лишь для ЭКО, для других способствующих фертильности методик сколько-нибудь заметных результатов получено не было. Причины такого феномена пока не изучены. Источник: Medportal.ru
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
190
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ИСТОРИЯ МЕДИЦиНЫ Л.А. КОЗЛОВ, Н.В. ЯКОВЛЕВ Казанский государственный медицинский университет
УДК 618.5-089.881.61(470.41-25)
Истоки кесарева сечения в Казани
|
Козлов Лев Александрович доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии № 1 420012, г. Казань, ул. Парковая, д. 15, кв. 87, тел. (843) 234-59-55, e-mail: nkt.yakovlev@gmail.com
В статье описывается серьезный этап развития оперативного акушерства в Казани на рубеже XIX и XX столетий. Сегодня проведение кесарева сечения не несет в себе тех значительных трудностей, с которыми пришлось столкнуться Казанским акушерам-гинекологам при внедрении абдоминального родоразрешения в практическую работу. Первый опыт проведения кесарева сечения в Казани принадлежит приват-доценту Казанского Императорского Университета, доктору медицины Ивану Моисеевичу Львову. Его пути по освоению и внедрению акушерского чревосечения в Казани, а также опыту других Казанских врачей, и посвящен данный труд. Ключевые слова: кесарево сечение, Казанская школа акушеров-гинекологов.
L.A. KOZLOV, N.V. YAKOVLEV Kazan State Medical University
Beginning of cesarean section in Kazan Authors describe serious stage of operative obstetrics development in Kazan on the board of XIX and XX centuries. Nowadays cesarean delivery is not such a controversial and complicated procedure as it used to be for Kazanian obstetrician and gynecologists during introduction of cesarean section in routine clinical practice. First experience of cesarean section performing in Kazan belongs to Associate Professor of Kazan Imperial University, Doctor of Medicine, Ivan Moiseevich Lvov. This article dedicates to his and other Kazanian doctor`s personal experience in implementation of cesarean section in clinical practice. Keywords: cesarean section, Kazan school of Obstetricians and Gynecologists.
На кафедре акушерства и гинекологии №1 КГМУ в библиотеке проф. В.С. Груздева хранится «Медицинский отчет акушерской клиники проф. Н.Н. Феноменова с октября 1876 г. по май 1887 года» (В.А. Столыпинский, Казань, 1888). Просматривая этот отчет, мы обнаружили информацию о том, что за указанные годы в клинике на 966 родов была всего одна (0,1%) операция кесарева сечения по Porro. Единственная операция за 10 лет! В данной клинике первая и, надо полагать, первая в Казани. Эти сведения опубликовали в Казанском мед. ж., 1992, № 3, стр. 232-234. Все последующие годы мы искали ответ на эти предположения. В итоге было найдено несколько свидетельств, подтверждающих этот факт. Свидетельство первое. Профессор А.Я. Крассовский в «Оперативном акушерстве» (СПб., 1889, 4-е изд., стр. 610) писал: «В России истинная операция Porro произведена, насколько мне известно, 13 раз… Первая… доктором Фицким в Варшаве. Вторая… в Казани, в клинике профессора В.М. Флоринского д-ром Боголюбовым 14 января 1881 г. … и описана д-ром И. Львовым (Врач, 1881, № 35, стр. 579)».
Краткая справка. Иван Моисеевич Львов окончил медицинский факультет Казанского Императорского Университета в 1879 году и был по рекомендации проф. В.М. Флоринского зачислен ординатором в акушерскую клинику медфака. В освоении специальности он руководствовался девизом: «Только опытом познается истина». За три года (1879-1882 гг.) он опубликовал 12 работ по различным клиническим наблюдениям со своими комментариями, в том числе и указанную проф. А.Я. Крассовским статью «К казуистике Порровских операций». Свидетельство второе. Журнал «Врач» за 1881 год в библиотеке КГМУ не сохранился. Однако «ищущий обрящет». С помощью старшего библиотекаря Р.Л. Керженевич в библиотеке КГМУ был обнаружен отдельный оттиск этой работы из указанного журнала. Более 130 лет он ждал, когда дойдет до него очередь. И вот держим в руках этот экземпляр «Б-769» с круглой печатью «Казанского Общества Врачей» (рис. 1). В нем на 11 страницах подробнейшее изложение наблюдения с двумя рисунками. Приведем краткое изложение его.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г. 14 января 1881 года в 4 часа дня в акушерское отделение поступила 30-летняя роженица. В браке уже 10 лет. Из анамнеза: в детстве росла и развивалась нормально. В первые три года замужества была здорова и занималась домашними работами. Первые двое родов протекали нормально в течение суток и закончились рождением живых и здоровых детей. Третьи роды длились трое суток и закончились мертворождением. Четвёртые роды были также трудные, и лишь на пятые сутки родила «гнилого ребенка». Рисунок 1. Журнал «Врач» за 1881 г.
Пятые роды были еще труднее. Рождение ребенка произошло «...через неделю после начала родов и через 4 дня после стока вод» и сопровождалось гнилостным запахом «…так что не возможно было быть в комнате», а «ребенок родился гнилой». Шестые роды длились около 2-х недель, «ребёнок родился сгнившим и вытянутым в длину». Последние три месяца этой беременности совершенно не могла ходить, «…должна была лежать в постели и могла менять положение только при помощи посторонних лиц». И.М. Львов подчеркивает: «После родов поправлялась довольно скоро, хотя никаких гигиенических мер ни разу не предпринималось, так что невольно приходится удивляться выносливости человеческого организма». И что бы вы подумали, уважаемый Читатель? Наступила 7-я беременность. Поистине «коня на ходу остановит, в горящую избу войдёт». Однако и у природы есть предел. В течение этой, седьмой, беременности женщина «…чувствовала себя хуже, чем когда либо: последние 3 месяца она не могла ни лежать, ни ходить и всё время сидела обложена пуховиками… была сильная боль в костях, особенно тазовых. С каждым днём больная всё сильнее и сильнее худела, так что ко времени
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
191
родов представляла страшное истощение, — это был скелет, обтянутый кожей; аппетита почти не было. К врачебной помощи не обращалась». 11 января дома начались роды, длились три дня и прекратились. «14 января в три часа дня я был приглашен к больной для подачи помощи», — пишет И.М. Львов. Он нашёл её в очень тяжёлом состоянии. Тщательно осмотрел. Результаты осмотра в статье изложены очень подробно. Выражаясь современным языком, был поставлен диагноз: беременность 40 нед., срочные роды 7, остеомалятический абсолютно узкий (спавшийся) таз, эндометрит в родах («выделения имеют вид мясных помоев с гнилостным запахом»), сепсис, мёртвый плод. И.М. Львов пишет далее: «…принимая во внимание сильное сужение таза, я посоветовал больной поступить в клинику, так как самородного окончания родов ждать было нельзя». В клинике её осмотрел проф. В.М. Флоринский и подтвердил диагноз. Решено было «приступить к операции Porro, т.е. к лапаротомии с удалением матки, дабы удалить самый очаг заражения». После соответствующей (антисептической, по методу Листера) подготовки помещения и роженицы (живот вымыт карболовой водой и 70% спиртом) доктором Н.И. Боголюбовым в 19:30 в присутствии «более 50 студентов» сделана лапаротомия под хлороформенным наркозом. Обнаружен «peritonitis seroso-fibrinosa incipiens». Попытка извлечь матку из полости живота наружу (по Г.Е. Рейну) «… не увенчалась успехом, так как через сделанный, хотя и довольно большой, разрез, матка не могла пройти». Разрезом матки удалены мёртвая девочка весом 2700 гр. и послед. Тело матки ампутировано, культя вшита в брюшную рану. На культю наложен «мешок с гипсом, пропитанным дёгтем», сверх него «толстый слой карболизированной ваты» и «живот забинтован марлевым бинтом». Родильница операцию не перенесла и через полутора суток скончалась. Автор статьи приводит подробный протокол патологоанатомического исследования. Всё сказанное выше подтвердилось, особенно остеомаляция: «форма таза весьма сильно обезображена, причём ему можно придать и другую форму, так как кости его мягки и могут быть в значительной степени сгибаемы и выведены из своего положения, к которому, впрочем, они снова возвращаются… вход таза имеет форму червонного туза» (рис. 2). Рисунок 2. Остеомалятический спавшийся таз (из публикации И.М. Львова)
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
192
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
И.М. Львов справедливо считал, что «…смерть последовала от гнилокровия… можно, кажется, признать, что смерть в нашем случае непременно наступила бы от гнилокровия и без операции, и что последняя едва ли влияла на исход». Далее он поясняет, что благополучный исход при операции Порро можно ожидать в том случае «…если она будет производиться еще в то время, когда нет еще никаких данных в организме для происхождения гнилокровия». Из заключительных слов автора мы видим, что он интересовался современной ему литературой по этому вопросу: «Наш случай вполне подтверждает взгляд д-ра Lewy на операцию Porro (Кесарское сечение по способу Porro. Венская клиника, 1881 №№ 3 и 4). Что же касается до способа Г.Е. Рейна, то едва ли он найдет большое применение, так как для извлечения из полости живота матки вместе с плодом требуется очень большой разрез, а между тем известно, что, при равных прочих условиях, величина разреза тоже имеет значение для исхода операции». Сегодня известно, что операция Порро не получила в дальнейшем распространения и этому, как мы увидим дальше, способствовал в Казани сам автор статьи – И.М. Львов. Свидетельство третье. Многократно просматривая страницы с описанием наблюдения, мы ни разу не обнаружили упоминания автора о том, что это была первая в Казани операция кесарева сечения. Что это, проявление скромности? Может быть, это была первая в акушерской клинике, но не первая в Казани? Акушеры до проф. Н.Н. Феноменова (с 1885 года) не делали чревосечения. Вся хирургическая помощь была в руках хирургов. Да и в описанном наблюдении операцию делал не акушер В.М. Флоринский, а хирург Н.И. Боголюбов. Но в его «Кратком отчете по хирургической факультетской клинике» (Учен. записки Каз. ун-та, 1884 г.) нет ни слова о кесаревом сечении. Да и проф. А.Я. Крассовский четко указал, что операция Порро, описанная И.М. Львовым, была «вторая в России». Свидетельство четвертое. В упомянутом выше «Медицинском отчете…» В.А. Столыпинского это кесарево сечение было единственным за истекшие 10 лет и очень подробный пересказ создает впечатление его необычности. Исходя из изложенного, мы имеем право говорить о том, что 14 января 1881 года в Казани было выполнено первое кесарево сечение по Порро, к сожалению, с запозданием и печальным исходом. А как дело обстояло дальше. Проф. В.С. Груздев в своем руководстве «Курс акушерства и женских болезней» (Берлин, 1922, ч. 2, т. 2, стр. 374) писал: «Акушеры долго продолжали крайне неохотно применять эту операцию на живых, так как несовершенства техники, а главное – несоблюдение правил асептики делали ее почти абсолютно смертельною для матери». Поэтому до ХХ века кесарево сечение выполнялось редко и только по крайней необходимости. В 1885 году на смену проф. В.М. Флоринскому пришел проф. Н.Н. Феноменов и тут же начал активную хирургическую деятельность. Через три года он подытожил первые шаги своего опыта и опубликовал результаты в статье «34 чревосечения» (Врач, 1888, т. 7). В ней находим упоминание о двух кесаревых сечениях под № 18 (26 августа 1886 г.) и № 23 (20 февраля 1887 г.). Обе операции сделаны на частных квартирах и закончились смертью женщин. Кроме этого в «Медицинском отчете… за 1887-1893 гг.» А.П. Вознесенский указал, что за отчетные годы в акушерской клинике на 1005 родов было сделано 2 (0,2%) кесарских сечения. Одно – при остеомалятическом узком тазе, подробности не приводятся,
‘9 (65) декабрь 2012 г. другое – на мертвой, через 5 минут после смерти от эклампсии. Извлечен мертвый мацерированный плод. Вероятно, эти операции ввели проф. Н.Н. Феноменова в глубокое раздумье и до 1900 года он не брался за кесарево сечение. Результатом этого раздумья явилась обширная глава (50 страниц) о кесаревом сечении в его «Оперативном акушерстве» (Казань, 1892, первое и все последующие издания). Подробно с размышлением проф. Н.Н. Феноменова о кесаревом сечении Читатель может познакомиться в нашей книге «Лихачевский родильный дом» (Казань, 2011, стр. 6266). Здесь же мы приведем его слова о том, что врач, решаясь на кесарево сечение «…по моему мнению, берет слишком большую ответственность на себя; он исходит из принципа, что кесарское сечение — операция, безопасная для матери. Это значит, забегать вперед. Нужно надеяться, что это так и будет, и, быть может, в сравнительно недалеком будущем, но до сих пор этого еще сказать нельзя». Уважаемый Читатель! Не торопись делать выводы. Не умоляя достоинства и величия профессоров и преподавателей медицинского университета (они ведь первопроходцы!), обратимся к практическому родовспоможению конца ХIХ века в Казани. Известно, что 9 марта 1875 года в Казани впервые было открыто родильное отделение при Казанской Губернской Земской Больнице (в народе – Лихачевский роддом). С января 1883 года заведующим в больнице стал бывший ординатор акушерской клиники Университета – И.М. Львов. Да, да! Тот самый И.М. Львов, который в годы ординатуры описал первое в Казани кесарево сечение по Порро (Врач, 1881). В 1889 году ему удалось открыть при роддоме гинекологическое отделение с операционной. Это позволило ему приступить к чревосечениям, в том числе и к кесаревым сечениям. По заведенному им правилу он тут же публикует результаты. Начал он с порровской операции. В «Медицинском вестнике» за 1893 год им опубликовано «Кесарево сечение по Порро с благоприятным исходом для матери и плода». Этот источник нами не найден. Из названия статьи можно понять, что мать и плод остались живы, но какое-то обстоятельство побудило ампутировать матку. Вскоре наступил переломный момент не только в деятельности И.М. Львова, но и, по нашему мнению, во всей дальнейшей судьбе кесарева сечения в г. Казани. 8 августа 1896 года им было сделано, по сути дела, первое в Казани классическое кесарево сечение с благоприятным исходом для матери и плода. Показанием служил абсолютно узкий (c.v. равнялась 5,5 см) рахитический таз («Кесарское сечение при безусловном сужении таза с благоприятным исходом для матери и плода», Врач ,1897). Эта операция была выполнена через 15 лет после первого, но неудачного кесарева сечения по Порро в 1881 году. Лиха беда — начало! Вскоре вышла следующая публикация «Два случая кесарского сечения с благоприятным исходом для матери и плода» (Врач, 1899). Затем «Еще случай кесарского сечения при абсолютном сужении таза. Выздоровление» (Дневник Общества Казанских Врачей, 1900, стр. 15, протокол заседания от 14 ноября 1899 г). После некоторого перерыва он в феврале и в мае 1903 года, за год до своей смерти в 1904 году, сделал еще два кесарских сечения с благоприятным исходом (Русский врач. 1906, № 15, стр. 441-444). Таким образом, с 8 августа 1896 года по май 1903 года И.М. Львовым было сделано 6 классических кесарских сечений и все с благоприятным исходом для матери и плода. Все подробности по этому вопросу Читатель найдет в нашей книге «Лихачевский родильный дом» (Казань, 2011, стр. 67-
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г. 74). Здесь же приведем его мнение: «Вообще, на мой взгляд, кесарское сечение не представляет большой опасности (как и чревосечение при внематочной беременности) для жизни, а потому оно должно применяться и при относительном показании для спасения плода, когда другим путем этого сделать нельзя». (Врач 1899, № 4, стр. 95). А что было дальше? Свидетельство пятое. В 1895 году вышла 450-страничная диссертация В. Михайлова «Средние русские акушерские итоги за 50 лет» (1840-1890). В ней автор отводит кесареву сечению всего 6 страниц. Это и понятно. Оно только начинает выполняться в России. Всего за 50 лет было сделано 42 операции. Автор определяет частоту кесарева сечения в доантисептический период, равной 0,017% (8 случаев, в том числе и казанский случай 1881 года), а в Казани – 0,1%. В следующий, антисептический период, частота кесарева сечения в России равнялась уже 0,05%, а в Казани – 0,2%. Материнская смертность при кесаревом сечении по Порро составила 30,8%, а при классическом (по Sänger`у) – 35,3%. В. Михайлов считал: «Подводить итоги этой операции еще не настало время: слишком малое количество случаев ее не дает право нам предположить какие-либо определенные выводы». А что было в Казани? Вслед за И.М. Львовым и другие врачи стали делать кесарево сечение. Так на заседании Общества Казанских Врачей 12 мая 1899 года врач А.В. Першин сообщил о сделанном им кесаревом сечении с благополучным исходом у беременной при миоме матки, мешавшей рождению плода. Председатель проф. Н.Н. Феноменов подчеркнул «инициативу и решимость на такую операцию, как кесаркое сечение, предпринятую и описанную докладчиком, живущим вдали от научных центров». И ещё. 29 ноября 1900 года на очередном заседании Общества Казанских Врачей В.В. Владимиров доложил «Кесарское сечение при абсолютном показании с благоприятным исходом для матери и плода», которое он сделал «…летом текущего года в Забулачной больнице по поводу остеомалятического таза по сохраняющему способу с удалением обоих яичников с целью терапевтического воздействия на костный процесс». Выступивший в дискуссии И.М. Львов отметил интерес сообщения «как возбуждающего много акушерских вопросов» и утвердительно сказал: «Операция кесарского сечения с развитием асептики потеряла свое грозное значение в смысле угрожающей статистики; наоборот, она именно теперь приобретает особый смысл ввиду все более и более пробивающегося в акушерстве против убивающих операций при живом плоде… Несомненно, следует расширять показания к производству операции в виде относительного показания». Вот так, Уважаемый Читатель, сказано было нашими Казанскими акушерами на рубеже XIX и XX веков. Здесь мы позволили себе вновь сослаться на профессора В.С. Груздева: «Совершенно естественно, что до новейшего времени данная операция на живых применялась лишь по т. наз. абсолютным показаниям… Лишь с введением в операционную практику сначала антисептики, потом асептики быстро исчез прежний страх акушеров перед кесарским сечением, и последнее стало широко применяться не только по абсолютным, но и по относительным показаниям» (там же, стр. 375). Что же послужило такому изменению взгляда у В.С. Груздева? А то, что к 1922 году «Из всех кесарских сечений, произведённых мною в акушерском отделении Казанской клиники, ни одно не имело смертельного исхода
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
193
для матери. Ещё более благоприятною является при современных условиях прогностика кесарского сечения для плода. Отсюда становится совершенно понятным, почему круг применения данной операции в современном акушерстве становится всё шире и шире» (там же, стр. 385). Проф. В.С. Груздев не указал количество сделанных им кесарских сечений к моменту публикации своего «Курса» в 1922 году. Но кое-что мы смогли разыскать. В 1913 году проф. Н.И. Побединский опубликовал «Актовую речь» (см. дальше «Post Scriptum»), в которой на стр. 19 есть такая фраза. Говоря о количестве кесарских сечений, сделанных в России к 1912 году, он пишет: «В это число вошли нигде не напечатанные 5 случаев В.С. Груздева из Казанской клиники с благоприятным исходом для матерей и детей». А.Я. Красовский в «Оперативном акушерстве» (1889), анализируя исходы кесарских сечений, приводит собранную им мировую статистику, по которой на том этапе из 2987 кесарских сечений летальный исход был в 1700 (56,98%) случаях. Из 19 кесарских сечений, сделанных в Казани на грани XIX и ХХ веков, 5 первоначальных по Порро были со смертельным исходом и лишь одно в 1892 г. с благополучным. А начиная с 8 августа 1896 и по 1912 год – 13 классических кесарских сечений (по Sänger’у) все были успешными. Post Scriptum
Зарыты в нашу память на века И даты, и события, и лица. А память, как колодец глубока. Попробуй заглянуть – наверняка Лицо – и то неясно отразится. В.С. Высоцкий
Ознакомившись с материалами о кесарских сечениях в Казани на грани XIX и XX веков, у Читателя может возникнуть вполне естественный вопрос: а как обстояло дело с кесарскими сечениями в этот период в России? Нам с вами повезло. Выручила (в который раз!) педантическая аккуратность проф. В.С. Груздева. Находим в его библиотеке под инвентарным номером 315 небольшую, в 52 страницы, брошюру: «Успехи кесарского сечения в России за последние 25 лет» (Москва, 1913 г.), с дарственной надписью автора проф. Н.И. Побединского: «Глубокоуважаемому Викторину Сергеевичу Груздеву от благодарного автора. 1913. IV.25» (рис. 3).
Рисунок 3. Побединского
Титульный
лист
актовой
речи
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
Н.И.
194
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Брошюра представляет собой публикацию «Речи», произнесённой 30 сентября 1912 года на торжественном заседании акушерско-гинекологического общества при Московском университете по поводу 25-летия его деятельности. В самом начале «Речи» Н.И. Побединский упомянул, что 25 лет тому назад, будучи молодым врачом, он получил представление о кесарском сечении, как «о безусловно смертельной операции». Но прошли годы и «в настоящее время накопился достаточный, правда, очень разбросанный материал по данному вопросу, который необходимо пересмотреть». Далее он подчеркнул актуальность вопроса: «Я выбрал сегодня темой кесарское сечение не только потому, что считаю результаты его в нашем отечестве гораздо менее известными, сравнительно с другими акушерскими операциями, но ещё и потому, что оно начинает привлекать к себе такое же внимание у нас, как и в других государствах Европы. Благодаря кесарскому сечению уже в настоящее время при узких тазах стали прибегать значительно реже к прободению головки живого ребёнка и искусственному выкидышу, которым не должно быть место в акушерстве, и надо надеяться, что по мере распространения кесарского сечения убивающие плод операции будут исключены, как несоответствующие задачам акушерства. Тогда мы наконец достигнем того идеала, к которому должны стремиться — сохранять не только жизнь матери, но и жизнь плода. Мой настоящий доклад основан на изучении статей и сообщений, рассеянных в различных журналах, а также и на моих личных наблюдениях». Поистине, оказались пророческими слова: «надо надеяться, что по мере распространения кесарского сечения убивающие плод операции будут исключены, как несоответствующие задачам акушерства»! Сегодня, 100 лет спустя, поколение молодых врачей это легко оценит. Перейдя к конкретному изложению материала, он констатирует, что «Конец 1886 г. и 1887-й год надо считать началом возрождения этой операции в России». И далее: «3 октября 1886 года впервые кесарское сечение при относительном показании произвёл профессор А.И. Лебедев с благоприятным исходом для матери и ребёнка у первородящей с общесуженным плоским тазом при
‘9 (65) декабрь 2012 г. наименьшем размере в 8 см. (c.v.)». В течение последующих 25-ти лет было сделано в России 445 кесаревых сечений. Автор счёл необходимым выделить 3 периода. Первый – конец 80-х годов (1886-1890), сделано 42 кесарских сечений: 28 – классических (мат. лет. = 39%) и 14 – по Порро (мат. лет. = 43%). Второй – 90-ые годы XIX столетия. За 10 лет сделано было 84 кесарских сечений: 65 – классических (мат. лет. = 6%) и 19 – по Порро (мат. лет. = 6%). Третий – начало XX века. За 11 лет сделано было 319 кесарских сечений: 287 – классических (мат. лет. = 6,6%). Автор констатирует, что в начавшемся XX веке в основном стали выполнять классическое кесарское сечение и чаще по относительным показаниям. Это первое. А второе – то, что «успехи кесарского сечения у нас в России не ниже заграничных… Операция приобрела доверие женщин, не имевших возможности иным способом получить живого ребёнка». Картина достаточно ясная и хронологически вполне сравнимая. Посмотрим по периодам в соответствии с Н.И. Побединским. В Казани первое кесарское сечение сделано в 1881 году и всего за 80-е годы сделано 6 кесарских сечений. К сожалению, 5 со смертельным исходом и лишь одно в 1892 г. с благополучным. В середине 90-х годов (2-ой период) начаты успешные классические кесарские сечения. Сделано их 6 (И.М. Львовым – 4, А.В. Першиным – 1, В.В. Владимировым – 1), все с благополучным исходом для матери и плода. В третьем периоде (начало XX века) было сделано 7 классических кесарских сечений (И.М. Львовым – 2, В.С. Груздевым – 5) и все с благополучным исходом. Таким образом, на рубеже XIX и XX веков с 1890 по 1911 гг. в России было сделано 384 классических кесарских сечений с материнской летальностью приблизительно 6% (Н.И. Побединский, 1913). В Казани за это же время выполнено 13 классических кесарских сечений с 0% материнской летальности. Полагаем, комментарии излишни. Этим мы завершаем наш исторический очерк о развитии операции кесарского сечения в Казани на рубеже XIX и XX веков с низким поклоном первопроходцам, казанским врачам, внесшим свою, скромную лепту, в общее благородное дело. Ad augusto, per angusto! — К благородному через препятствия! Правы были древние мыслители, говоря: «Non mediсamentis, sed medici mente qurator aeqrotus» «Не лекарствами, а умом врача лечится больной».
новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Укладочные средства и лаки для ногтей повышают вероятность развития диабета Женщины, активно пользующиеся автозагаром и лаком для волос, попали в группу риска развития диабета, сообщает The Daily Mail со ссылкой на исследование Женского госпиталя Бригама. После анализа данных 2350 американок 20-80 лет ученые выявили явную связь наличия в продукте фталатов с метаболическим расстройством. Высокий уровень фталатов в организме увеличивал риск диабета в два раза. Также отмечалась инсулиновая резистентность. Если же концентрация была умеренной, то риск повышался примерно на 70%. Фталаты можно встретить практически везде (в лаке для ногтей, шампуне, мыле, пластиковых упаковках). По свойствам они похожи на гормоны, вырабатываемые в теле человека. Скорее всего, соединения вмешиваются в метаболизм жировой ткани. Кстати, в ходе независимого исследования сотрудники Детского экологического центра здоровья при Медицинском центре Горы Синай установили: ожирение у детей может быть спровоцировано влиянием фталатов. Эксперты призвали отказаться от данных соединений. Источник: Meddaily.ru
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
195
ЛЕкарственные препараты и оборудование А.Ю. ЗУБКОВ, М.Э. СИТДЫКОВА, Э.А. ЗУБКОВ Казанский государственный медицинский университет
УДК 615.254:616.62-089
Клиническая эффективность препарата «Сонизин» у больных с заболеваниями нижних мочевых путей, подвергнутых различным эндоурологическим вмешательствам
|
Зубков Алексей Юрьевич кандидат медицинских наук, доцент кафедры урологии 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 47, Клиника имени А.В. Вишневского, тел. (843) 236-88-73, e-mail: alexei_zubkov@bk.ru
Представлены результаты применения α-1 адреноблокатора тамсулозин (Сонизин - Гедеон Рихтер) у пациентов после эндоурологических оперативных вмешательств на нижних мочевых путях. Исследование показало, что «Сонизин» демонстрирует высокую эффективность в профилактике послеоперационной дизурии, снижает явления госпитализма, ускоряет сроки адаптации и восстановительного лечения, уменьшая развитие осложнений и затрат на лечение больных. Ключевые слова: дизурия, эндоурологические вмешательства, тамсулозин.
A.Y. ZUBKOV, M.E. SITDIKOVA, E.A. ZUBKOV Kazan State Medical University
Clinical effectiveness «Sonizin» in patients with diseases of lower urinary tract subjected to various endourological interventions The results applications of alpha one blocker tamsulozin (Sonizin-Gedeon Richter) in patients after endourological surgery on the lower urinary tract are submitted. The study found that «Sonizin» demonstrates high efficacy in the prevention of postoperative dysuria, reduces the effects hospitalism, accelerates the timing of adaptation and rehabilitation reducing complications and costs of treating patients. Keywords: dysuria, endourological surgery, tamsulozin.
Эндоурологические операции при заболеваниях нижних мочевых путей (НМП) занимают значительное место в арсенале средств лечебного воздействия, используемых в настоящее время в урологической практике. Накопление значительного опыта и дальнейшее совершенствование оперативной техники дало возможность ещё более расширить показания к трансуретральной эндохирургии [1, 2]. С накоплением клинического опыта в применении эндоскопических вмешательств в урологии прогрессивно снижаются осложнения подобных операций
на фоне постоянного технического усовершенствования, применяемых методик и разработки новых способов лечения. Однако, осложнения, возникающие во время или после эндоурологических вмешательств, достаточно специфичны и требуют незамедлительной коррекции ввиду возможности развития тяжелых последствий для организма пациента [3, 4]. Несмотря на высокую эффективность эндоурологических вмешательств на НМП нельзя не учитывать возникающие в ряде случаев негативные последствия в виде дизурии и длительной ирритативной симптоматики [5]. До 25%
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
196
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
пациентов остаются неудовлетворенными результатами операции, при этом основной проблемой для них являются длительные ирритативные расстройства мочеиспускания [6]. Патогенез этих расстройств многообразен, однако исходными причинами принято считать детрузорно-сфинктерную дисснергию на фоне хронической мочевой инфекции, сопутствующего хронического простатита, развитием гиперактивного мочевого пузыря, инволюционными изменениями в нижних мочевых путях в пожилом возрасте и др. [7]. Проведенная операция приводит к активации симпатоадреналовой системы, стимуляции α - 1 адренорецепторов нижних мочевых путей с каскадом физиологических реакций (спазм сосудов детрузора, нарушение кровообращения, повышение активных форм кислорода, снижение антиоксидантной активности тканей, некоординированное сокращение гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря, задней уретры и детрузора), результатом которых становятся нарушения мочеиспускания в послеоперационном периоде [8]. Таким образом, расстройства мочеиспускания в послеоперационном периоде после различных эндоурологических вмешательств представляют собой достаточно сложную проблему, требующую обоснованного подхода к её решению. Цель работы Оценить эффективность применения α -1 адреноблокатора тамсулозин (Сонизин - Гедеон Рихтер) в коррекции послеоперационных нарушений уродинамики у больных с заболеваниями НМП, подвергнутых различным видам эндоурологических вмешательств для повышения эффективности эндохирургических вмешательств в лечении заболеваний НМП. Материалы и методы Проанализированы результаты до- и послеоперационной терапии тамсулозином у 142 пациентов: 32 больным была проведена цистолитотрипсия (ЦЛТ), 48 - ТУР поверхностного рака мочевого пузыря (ПРМП), 27 – ТУР аденомы предстательной железы (АПЖ), 16 – ТУР предстательной железы (ПЖ) по поводу камней и склероза ПЖ, 8 – ТУР ПЖ по поводу рака (РПЖ) и у 11 больных - после эндоскопической уретротомии. Все пациенты были мужского пола в возрасте от 41 до 79 лет. Контрольную (сравнительную группу) составили 153
пациента с аналогичными операциями, однородные по составу, которым сопутствующая терапия α -1 адреноблокаторами не проводилась. Всем пациентам, помимо общеклинических методов исследования в до- и послеоперационном периоде, проводилась урофлоуметрия (УФМ), трансабдоминальное и трансректальное УЗИ, определение остаточной мочи (VОМ) и оценка мочеиспускания по шкале IPSS и QoL. Нами была выделена группа риска пациентов, в которую входили больные с установленными ранее заболеваниями ПЖ, инфекционными заболеваниями МПС (вне обострения) и пациенты после ранее перенесённых эндохирургических и открытых вмешательств на органах МПС 63 (45%), которым Сонизин назначался за 5 дней до вмешательства в дозе 0,4 мг в день. Остальные пациенты получали препарат за 3 дня до предполагаемой операции по 0,4 мг в день. В дальнейшем все пациенты продолжали приём Сонизина в течение 30 дней после операции. Дизайн исследования включал в себя 3 этапных комплекса обследования: первый – на этапе обследования и включения пациента в исследование, второй – перед выпиской из стационара после проведенной эндоурологической операции, третий – через 30 дней после начала приёма препарата «Сонизин». Недопустимой сопутствующей терапией являлись препараты следующих фармакологических классов: антидепрессанты, блокаторы 5А-редуктазы, антагонисты Н2-рецепторов, прогестины, эстрогены, антагонисты гонадотропин-релизинг гормона (кроме пациентов РПЖ), дигоксин и липидоснижаюшие препараты группы фибратов и другие α -1 адреноблокаторы. Если пациенты получали их до начала исследования, то они были отменены минимум за один месяц до начала исследования. Результаты и обсуждения При выборе препарата был принят во внимание тот факт, что Сонизин (Тамсулозин), являясь селективным α -1 адреноблокатором, не требует титрования и может быть назначен сразу в активной лечебной дозировке без риска возникновения гипотензивных эффектов. Превентивные мероприятия, направленные на устранение нарушений уродинамики НМП в послеоперационном периоде в виде фармакотерапии тамсулозином (Сонизин), продемонстрировали значимые отличия в основной и контрольной группах. Так, после ТУР АПЖ Qmax (ср) в
Таблица 1. Динамика изменения параметров у пациентов после ТУР АПЖ
Параметры оценки
Основная (n=27)
Контрольная (n=34)
IPSS (ср)
10,2 балла + 0,6
16,2 балла + 1,1
Qmax (ср)
14,2 мл/сек + 1,1
11,1 мл/сек + 1,3
Vом (ср)
30 мл + 2,0
71 мл + 2,7
Послеоперационный койко-день (ср)
9,2 к/д + 0,9
15,3 к/д + 0,8
Сроки дренирования мочевого пузыря (ср)
3 суток + 0,8
5 суток + 1,2
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г. Таблица 2. Динамика изменения параметров у пациентов после ТУР ПРМП
Параметры оценки
Основная (n=48)
Контрольная (n=45)
IPSS (ср)
9 баллов + 1,1
14 баллов + 1,2
Vом (ср)
20,1 мл + 2,1
52,3 мл + 2,0
Qmax (ср)
20,3 мл/сек + 1,6
18,7 мл/сек + 1,7
Сроки дренирования мочевого пузыря (ср)
1 сутки + 0,5
3 суток + 0,7
Послеоперационный койко-день (ср)
5 к/д + 0,8
7 к/д + 0,9
Таблица 3. Динамика изменения параметров у пациентов после ЦЛТ
Параметры оценки
Основная (n=32)
Контрольная (n=36)
IPSS (ср)
9,2 балла + 1,2
17,4 балла + 1,3
Qmax (ср)
18,2 мл/сек + 1,5
16,8 мл/сек + 1,8
Vом (ср)
4,1 мл + 0,6
18,6 мл + 1,9
Сроки дренирования мочевого пузыря (ср)
1 сутки + 0,4
3 суток + 0,5
Послеоперационный койко-день (ср)
3 к/д + 0,5
5 к/д + 0,7
Таблица 4. Динамика изменения параметров у пациентов после ТУР ПЖ
Параметры оценки
Основная (n=16)
Контрольная (n=19)
IPSS (ср)
10,3 балла + 0,9
14,7 баллов + 1,1
Qmax (ср)
16,3 мл/сек + 1,1
10,2 мл/сек + 1,3
Vом (ср)
3,2 мл + 0,9
26,9 мл + 1,2
Сроки дренирования мочевого пузыря (ср)
1 сутки + 0,5
3 суток + 0,7
Послеоперационный койко-день (ср)
4 к/д + 0,8
7 к/д + 1,2
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
197
198
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
основной группе была 14,2 мл/сек (в контрольной – 11,1 мл/ сек), IPSS (ср) в основной 10,2 балла (в контрольной 16,2 балла), VОМ (ср) в основной – 24 мл (в контрольной – 41 мл), средний послеоперационный койко-день был на 6,1 к/д меньше в основной (табл. 1). Ранее при анализе конечных результатов хирургического лечения онкоурологических заболеваний в первую очередь традиционно оценивалась эффективность того или иного оперативного пособия. В настоящее время все большее внимание уделяется влиянию лечения на различные аспекты качества жизни больных, связанные с их здоровьем. Такого рода оценка особенно актуальна у пациентов с ПРМП, которые сегодня благодаря успехам, достигнутым в лечении этого заболевания, живут в течение многих лет после адекватно проведенного оперативного вмешательства. У таких больных даже незначительные изменения качества жизни могут приводить к выраженному изменению психо-эмоционольного статуса и самооценки. В связи с этим, при выборе метода и объёма лечения ПРМП, следует принимать в расчёт не только продолжительность, но и качество жизни. Вполне возможно сочетание хорошей выживаемости с низким уровнем качества жизни, и для определенной доли пациентов такой дисбаланс при выборе метода лечения может иметь решающее значение. Нередки случаи, когда больные приносят уровень выживаемости в жертву качеству жизни. На сегодняшний день влияние качества жизни на принятие решения в выборе метода лечения настолько велико, что многие исследователи считают клинические исследования в онкоурологии неполными без оценки уровня качества жизни [9]. После ТУР ПРМП сроки дренирования после операции составили 1 сутки (в контрольной группе — 3 суток), IPSS (ср) составил в основной группе — 9 баллов (в контрольной — 14 баллов), VОМ (ср) у больных основной группы — 20,1 мл (в контрольной — 52,3 мл). Параметры изменения качества жизни Qol (ср) на фоне приема Сонизина имели значимые отличия в основной и контрольной группе — 1,8 и 3,2 балла соответственно. Вероятность возникновения ишурии повышается с увеличением возраста пациентов и встречается в 3,4 чаще у мужчин в возрасте старше 49 лет. Однократная катетеризация мочевого пузыря приводит к восстановлению естественного мочеиспускания только у 44% пациентов. Многократное проведение катетера по уретре, а также дренирование мочевого пузыря постоянным уретральным катетером приводит
к развитию инфекционных осложнений у 70% пациентов, из них у 6,7% — к эпидидимоорхиту, у 3,3% — к септицемии. В поздние сроки у 17% пациентов развивается стриктура уретры. Вследствие перечисленных осложнений возникновение ишурии существенно влияет на течение послеоперационного периода и ухудшает результаты оперативного лечения. В современных условиях это приводит как к социальной дезадаптации пациентов, так и к увеличению стоимости лечения. Применение Сонизина у пациентов после ЦЛТ демонстрирует высокую эффективность по всем параметрам нормализации уродинамики нижних мочевых путей, особенно демонстративное по срокам дренирования мочевого пузыря в основной группе по отношению к контрольной. Длительность дизурии у пациентов после ЦЛТ была объективно ниже в основной группе, получавшей тамсулозин по сравнению с контрольной – 2 недели (4 недели) (табл. 3). Длительность уретрального дренирования мочевого пузыря прямо пропорциональна вероятности восстановления самостоятельного мочеиспускания и увеличивается в 1,4 раза при пролонгации этого периода от одних до семи суток, однако негативной стороной длительной катетеризации является высокий риск возникновения катетер-ассоциированных инфекций и, как следствие, развитие уретрита и воспалительных заболеваний органов МПС. Desgrandchamps F. (EAU, 2005) приводит данные, доказывающие вероятность возникновения таких осложнений как гематурия, асимптоматическая бактериурия, уросепсис, обтурация катетера и удлинение сроков госпитализации более чем в 2-3 раза при продолжительности уретрального дренирования более 3-х дней [10]. Положительные сдвиги, происходящие на фоне проводимой терапии препаратом «Сонизин» у пациентов после ТУР ПЖ, по сравнению с контрольной группой, по данным инструментальных методов исследования, а также отличие в сроках дренирования мочевого пузыря и после операционного койко-дня представлены в таблице 4. Основным осложнением у пациентов с местно распространенным РПЖ является инфравезикальная обструкция в виде острой или хронической задержки мочи, значительно ухудшающей качество жизни. Проанализированы результаты применения фармпрепарата «Сонизин» после трансуретральной резекции (ТУР) и трансуретральной электровапоризации (ТУЭВ), а также их комбинации у 8 больных РПЖ в стадии T3NXMo, T3N1Mo. У 5 больных были
Таблица 5. Динамика изменения параметров у пациентов после ТУР РПЖ
Параметры оценки
Основная (n=8)
Контрольная (n=12)
IPSS (ср)
*
*
Qmax (ср)
11,6 мл/сек + 1,1
8,2 мл/сек + 1,9
Vом (ср)
20,6 мл + 2,3
52,8 мл + 2,8
Послеоперационный койко-день (ср)
12 к/д + 1,4
18 к/д + 2,1
Сроки закрытия мочепузырного свища (ср)
9 суток + 1,6
15 суток + 1,8
* - Параметр не определялся ввиду наличия эпицистостомы.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
199
Таблица 6. Динамика изменения параметров у пациентов после уретротомии
Параметры оценки
Основная (n=11)
Контрольная (n=7)
IPSS (ср)
9,2 баллов + 0,8
13,1 баллов + 0,9
Vом (ср)
2,4 мл + 1,4
20,4 мл + 1,9
Qmax (ср)
19 мл/сек + 1,2
14,2 мл/сек + 1,7
Сроки дренирования мочевого пузыря (ср)
7 сутки + 0,4
10 суток + 0,5
Послеоперационный койко-день (ср)
7 к/д + 0,5
14 к/д + 0,5
признаки выраженной инфравезикальной обструкции с наличием остаточной мочи от 100 мл до 300 мл, а у 6 в сроки от 2 до 6 месяцев была установлена троакарная эпицистостома. У 6 больных диагноз был установлен ранее на основании биопсии предстательной железы, а у 2 пациентов РПЖ диагностирован на основании морфологического исследования после открытой аденомэктомии. Все больные получали предоперационную гормональную и антиандрогенную лекарственную терапию, у 2 пациентов ранее была проведена лучевая терапия. С целью улучшения качества жизни и восстановления акта естественного мочеиспускания у 2 больных выполнена вапоризация предстательной железы, а 6 больным — методом «сендвич» (сочетание ТУР и ТУЭВ) с субтотальным удалением опухоли простаты. Субтотальная ТУР проводилась от шейки мочевого пузыря до апикальной зоны, а количество удаленной ткани составило от 10 до 40 г. Самостоятельное мочеиспускание в основной группе восстановилось через 7-10 суток после удаления уретрального катетера у 3 больных, а у 5 больных с эпицистостомой — через 9-14 суток после заживания надлобкового свища. В послеоперационном периоде всем больным продолжалась адьювантная гормональная терапия и медикаментозная андрогенная депривация. Таким образом, эндохирургическое лечение местно распространенного РПЖ в сочетании с медикаментозной терапией является эффективным методом восстановления мочеиспускания и повышения качества жизни у данной категории больных (табл.5). Изучение применения α -1 адреноблокатора Сонизин у пациентов после эндоскопической уретротомии по поводу стриктуры уретры показало, что использование данного препарата позволяет не только снизить выраженность дизурических явлений, но и значительно сократить сроки уретрального дренирования мочевого пузыря и послеоперационный койко-день в основной группе по сравнению с контрольной (табл. 6). Ни в одном случае, ни врач, ни пациент не оценили результаты терапии как неудовлетворительные. Как видно из представленных данных на 2-ом и 3-ем визите отмечена положительная оценка эффективности действия препарата «Сонизин», при этом происходит смещение пациентов из группы с удовлетворительным эффектом в оценочную категорию с хорошим эффектом по данным врача и пациента. После прекращения лечения достаточно стабильным остается положительный эффект, учитывая при этом лечение в виде монотерапии и достаточную субъективность оценки пациентом.
Сонизин слабее всего влияет на АД, являясь селективным антагонистом α -1 адренорецепторов, действуя на рецептурную субпопуляцию 1А, поэтому ни у одного больного не отмечено побочных эффектов виде ортостатической гипотонии, головокружения, сонливости, сердцебиения и тахикардии. За время проведения исследования нежелательных эффектов, связанных с приёмом препарата, не было. Аллергические и другие побочные реакции у пациентов, получавших препарат «Сонизин», не зафиксированы. Важно отметить, что приём Сонизина не влиял на проведение анестезиологического пособия (спинномозговая, перидуральная анестезия, в/в нейролептанальгезия, эндотрахеальный наркоз), а также на течение ближайшего послеоперационнго периода Таким образом, применение α -1 адреноблокатора тамсулозина (Сонизин) у пациентов после эндоурологических вмешательств на НМП демонстрирует высокую эффективность в профилактике послеоперационной дизурии, повышает качество жизни, снижает госпитализм и ускоряет сроки адаптации и восстановительного лечения. Изучение применения уроселективного α -1 адреноблокатора Сонизин для предотвращения дизурических явлений после оперативных вмешательств показало, что использование данного препарата позволяет не только снизить частоту развития данных осложнений, но и уменьшить затраты на лечение больных. Рациональным является продолжение приёма тамсулозина (Сонизин) в течение 30 дней после проведения эндоурологического операционного вмешательства для повышения эффективности медико-социальной реабилитации пациентов. В ходе проведенного исследования у пациентов, принимавших Сонизин, не отмечено ни одного нежелательного явления, связанного с приёмом препарата. Отсутствие изменений параметров диагностического комплекса во время проведения исследования, а также изменений со стороны других органов и систем свидетельствует о хорошей переносимости и безопасности препарата. Данные проведенного исследования и всесторонний анализ результатов позволяют рекомендовать лекарственный препарат «Сонизин» у пациентов после эндоурологических вмешательствах на нижних мочевых путях различных возрастных групп независимо от соматического статуса в связи с отсутствием побочных эффектов, простотой применения и хорошим клиническим эффектом.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
200
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
Рисунок 1. Оценка эффективности лечения пациентом
Рисунок 2. Оценка эффективности лечения врачом
V2 – второй визит, V3- третий визит.
V2 – второй визит, V3- третий визит.
ЛИТЕРАТУРА 1. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы / Под ред. акад. Н.А. Лопаткина. — М., 1999. — 216 с. 2. Переверзев А.С., Сергиенко Н.Ф., Илюхин Ю.А. Заболевания предстательной железы. — Харьков: « С.А.М.», 2005. — 206 с. 3. Guess H.A. Population based studies of beniqu prostatic hyperplasia // Textbook of BPH. — Oxford: ISIS Medical Media, 1996. — P. 117-125. 4. Girman C.J., Jakobsen S.J., Guess H.A., Oesterling J. E., Chute C.G., Panser L.A., Lieber M.M. Natural histori of prostatism: Relationship among symptoms, prostate volume and peak urinaru flow // J. Urol. — 1995. — Vol. 153, № 5. — P. 15101515. 5. Хирургия предстательной железы / Под ред. проф. С.Б. Петрова. — СПб.: Издательство Сергея Ходова, 2004. — 270 с. 6. Jakobsen S.J., Guess H.A., Girman C.J., Oesterling J.E., Chute C.G., Panser L.A., Lieber M.M. A population – based
study of heath care – seeking behauior for treatment of urinary symptoms. The Olmsted conyty study of urinary symptoms and heath status among men // Arch. Fam. Med. — 1993. — Vol. 2, № 7. — P. 729-735. 7. Пушкарь Д.Ю., Раснер П.И. Опыт консервативного лечения острой задержки мочи у больных ДГПЖ одновременным назначением двух уроселективных альфа – адреноблокаторов – альфузозина и тамсулозина // Фарматека. — № 15 (130). — 2006. — С. 45-48. 8. Лоран О.Б., Вишневский Е.Л., Вишневский А.Е. Лечение расстройств мочеиспускания у больных доброкачественной гиперплазией простаты альфа – адреноблокаторами. — М., 1998. — С. 124. 9. Fayers P.M., Jones D.R. Measuring and analising quality of life in cancer clinical trials: a rewiew // Stat. Med. — 1983. — № 2 (4). — С. 429-446. 10. Desgrandchamps F. Guidelines on urological infections // European Association of Urology. — 2005.
НОВОЕ В МЕДИцИНЕ. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ оБНаруЖеН НовыЙ Фактор рИска По ДИаБету второГо тИПа цитомегаловирус (цМВ) — особый род вирусов семейства герпесвирусов, как это было продемонстрировано в новом исследовании, является полноценным фактором риска по диабету 2 типа, в особенности у пожилых людей. цитамегаловирус теперь поставлен в один ряд с ожирением, недостатком физической активности и общим старением организма, которые влияют на уровень резистентности нашего тела к инсулину. Однако вот что интересно: только треть людей с резистентностью к инсулину реально сталкиваются с развитием диабета 2 типа. И долгое время ученые не могли понять, почему у одних людей при прочих равных условиях поджелудочная железа отказывает, а у других продолжает работать вполне нормально. Определенную роль здесь играют генетические и экологические факторы, однако все же первостепенное значение здесь отдается наличию или отсутствию воспаления. Так, было замечено, что люди с сахарным диабетом 2 типа обычно имеют повышенные уровни биологических маркеров воспаления, таких как повышенный уровень СРБ и большее число активных лейкоцитов. Хронические инфекции, в том числе цМВ может оказаться серьезным стрессом для иммунной системы. Когда ученые из Лейденского университета и Медицинского центра при Университете Тюбингена сравнили уровень антител к цМВ в зависимости от различного уровня глюкозы в крови у более чем 500 пациентов, было обнаружило, что наличие цМВ было напрямую связано с повышенным риском воспаления и соответственно развития сахарного диабета 2 типа. Исследователи предполагают, что цМВ может либо напрямую воздействовать на клетки поджелудочной железы либо делать это косвенно, заставляя иммунную систему атаковать поджелудочную железу. Источник: Meddaily.ru
акушерство. ГИНекоЛоГИЯ. ЭНДокрИНоЛоГИЯ. ДерматовеНероЛоГИЯ
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
201
Д.М. ГАСЫМОВА, М.А. МЕЛЬНИКОВА, Н.Н. РУХЛЯДА, Е.И. БИРЮКОВА Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе УДК 618.14-002-089.888-08
Эффективность адъювантного циклического назначения бусерелина-депо после хирургического лечения сочетанных форм эндометриоза с целью нормализации объема менструальной кровопотери и сохранения овариального резерва Целью исследования была оценка эффективности циклического назначения бусерелина-депо в качестве адъювантной терапии после хирургического лечения сочетанного эндометриоза. В исследование включены женщины репродуктивного возраста, оперированные по поводу эндометриоидных кист и аденомиоза, получавшие в послеоперационном периоде инъекции бусерелина-депо курсами по 3 мес. в течение 3 лет и женщины, проходившие однократный курс терапии. Показано, что послеоперационное циклическое назначение бусерелина-депо эффективно снижает частоту рецидивов эндометриоза, нормализует объем менструальной кровопотери, уменьшает риск повторных операций на яичниках. Ключевые слова: эндометриоз, бусерелин-депо, меноррагия, овариальный резерв.
D.M. GASIMOVА, M.A. MELNIKOVА, N.N. RUHLYADA, E.I. BIRYUKOVA St. Petersburg Research Institute of Emergency Care named after I.I. Dzhanelidze
Efficiency adjuvant cycling destination buserelindepot after surgery treatment combined forms of endometriosis in order to normalize of volume menstrual blood loss and conservation of ovarian reserve The aim of the study was to evaluate the effectiveness of the cycling destination buserelin depot as adjuvant therapy after surgery of combined endometriosis. The study included women of reproductive age, operated for endometrial cysts and adenomyosis treated with postoperative injection of buserelin depot courses for 3 months for 3 years, and women who received a single course of therapy. It is shown that post-operative appointment cyclic buserelin depot effectively reduces the recurrence rate of endometriosis, normalize the volume of menstrual blood loss and reduces the risk of re-operation on the ovaries. Keywords: endometriosis, buserelin depot, menorrhagia, ovarian reserve.
Эндометриоз яичников и аденомиоз являются одним из наиболее частых вариантов сочетанных форм эндометриоза у женщин репродуктивного возраста [1, 5], а сочетание хирургического этапа и послеоперационной адъювантной гормональной терапии является золотым стандартом на сегодняшний день [6]. Однако рецидив синдрома гиперполименореи после операции встречается часто, приводя к исходному повышению объема менструальной кровопотери [9, 11, 14]. Также нерешенным остается и вопрос профилактики рецидива развития эндометриоидных кист,
поскольку именно этот фактор является одним из ключевых в сохранении овариального резерва при эндометриозе яичников. Поскольку повторные операции по поводу рецидивных эндометриом приводят к снижению функции яичников, необратимой потере овариального резерва и возможным хирургическим осложнениям, это значительно ухудшает качество жизни пациенток [3, 10], а значит, целью адъювантной терапии являются нормализация объема менструальной кровопотери и снижение риска развития эндометриом.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
202
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Бусерелин-депо часто применяют одним курсом в лечении женщин с распространенным эндометриозом как препарат, вызывающий индуцированную аменорею и блокирующий временно овуляторную функцию, — эффекты, связанные с гипоэстрогенией. Однако эффективность такого подхода с точки зрения рецидива заболевания остается спорным [13, 15]. Хотя некоторые авторы [2, 8] предполагают, что однократный курс ГнРГ может отсрочить рецидив, существенные побочные эффекты и затратность терапии при курсах более 6 мес. ограничивают такое применение. В сравнении с гормональными препаратами других групп ни один вид послеоперационной медикаментозной терапии не показал преимуществ в снижении рецидивов эндометриоза. В то же время малоизученным является курсовое циклическое применение бусерелина-депо с целью профилактики рецидивов. Патогенетическим обоснованием для послеоперационной терапии является то, что она может подавлять рост микроскопических депозитов эндометриоидных клеток, которые не могут быть полностью удалены при хирургическом этапе. Кроме того, такая послеоперационная терапия, направленная на создание циклической аменореи, временно подавляет овуляцию, которая в настоящее время, как считается, играет важную роль в развитии эндометриоза яичников [15], а также вызывает периодическую атрофию эндометрия, что вносит свой вклад в профилактику рецидива полименореи при аденомиозе. Таким образом, поддержание индуцированной аменореи послеоперационным назначением ГнРГ потенциально может предотвратить рецидив, но циклическое применение препаратов не было широко исследовано. Хотя недавние исследования [15] показали, что циклическое послеоперационное применение может эффективно снижать рецидив эндометриоза, объем выборки был небольшим, и не было контрольной группы. Цель настоящего исследования — оценка эффективности циклических 3-месячных курсов бусерелина-депо в качестве поддерживающей терапии после хирургического лечения аденомиоза в сочетании с эндометриозом яичников. Материал и методы В настоящем исследовании участвовали женщины репродуктивного возраста, которым выполнялось хирургическое лечение по поводу эндометриодных кист в сочетании с аденомиозом с января 2004 г. по декабрь 2008 г. в НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе (Санкт-Петербург). Критерии включения в исследование: • женщины репродуктивного возраста с гистологически верифицированными эндометриодными кистами и аденомиозом (доказан выполнением пункционной биопсии миометрия); • женщины, которые получали послеоперационные инъекции бусерелина-депо каждые 28 дней в течение 3 мес. с интервалом между курсами 7 мес.; • пациентки наблюдались нами не менее 3 лет после операции. Критериями включения в контрольную группу: • женщины репродуктивного возраста с гистологически верифицированными эндометриодными кистами и аденомиозом (доказан выполнением пункционной биопсии миометрия); • женщины, которые получали послеоперационные инъекции бусерелина-депо каждые 28 дней в течение от 3 до 6 мес. в виде одного курса;
‘9 (65) декабрь 2012 г. • женщины, не получавшие в течение 2,5 лет после однократного курса бусерелина-депо никакой другой гормонотерапии; • пациентки наблюдались нами не менее 3 лет после операции. Из настоящего ретроспективного исследования исключались пациентки, если они: 1) подвергались гистерэктомии или хотя бы односторонней овариэктомии во время операции; 2) получали инъекции ГнРГ более 6 раз; 3) получали другие виды послеоперационного гормонального лечения (в том числе и гормонсодержащие внутриматочные контрацептивы); 4) имели историю гормональной терапии до операции; 5) имели противопоказания к применению агонистов ГнРГ; 6) в течение 12 мес. до операции получали гормональные препараты. Протокол исследования был утвержден этическим комитетом НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе. В общей сложности в настоящее ретроспективное исследование были включены 120 пациенток: 58 женщин, получавших циклическую терапию бусерелином-депо в течение 3 лет послеоперационного наблюдения (основная группа) и 62 женщины, получившие однократный курс бусерелина-депо длительностью от 3 до 6 инъекций (контрольная группа). Структура и объем хирургического этапа были приблизительно одинаковы в группах. Так, из 58 операций в основной группе одно- или двусторонняя цистэктомия выполнена у 37 (63,8%) пациенток, марсупиализация эндометриом с частичной резекцией яичника у 21 (36,2%). По поводу гиперполименореи гистероскопическая резекция эндометрия или аденомиолиз выполнены у 48 (82,8%) женщин, операция по Osada — у 10 (17,2%). Сопутствующая миомэктомия выполнена в 18 (31%) случаях. В контрольной группе данные значения составили 42 (67,7%); 20 (32,3%); 55 (88,7%); 7 (11,3%). Миомэктомия выполнена у 28 (45,2%) женщин. В группах исследования структура показателей распространенности эндометриоидного поражения, а также глубины железистой инвазии аденомиоза была также сопоставима и не имела принципиальных отличий. У всех пациенток наряду с выявлением эндометриодных кист до операции был повышенный объем менструальной кровопотери — у 88 (73,3%) из 120, приведший к развитию анемии до 90 г/л. Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения PASW Statistics I7 (SPSS) и статистического программного обеспечения системного анализа (версия 9.1, Enterprise Guide 3.0). Количественные переменные сравнивались с помощью Т-критерия, качественные переменные были проанализированы с помощью χ2. Метод Каплана—Мейера был использован для расчета кумулятивной вероятности рецидива эндометриоза, а кривые были сопоставлены с логарифмическим тестом. Модели пропорциональных рисков Кокса были использованы для оценки влияния нескольких регрессоров. Основываясь на 10% ожидаемых рецидивов, значение p<0,05 считается статистически значимым. Результаты Из 120 пациенток, которые были включены в настоящее исследование, 58 применяли бусерелин-депо в течение 3 лет курсами по 3 мес., в то время как 62 проходили однократный курс терапии. Средний период наблюдения длился 37 мес. (36-39 мес). За 3-летний период наблюдения суммарная частота рецидива развития эндометриом составила 21 (17,5%) случай
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
‘9 (65) декабрь 2012 г. (12 односторонних и 9 двусторонних случаев поражения). При этом частота рецидива была достоверно выше в группе контроля — 16 (25,8%) из 62 в сравнении с циклическим назначением бусерелина-депо — 5 (8,6%) из 58 женщин (р<0,001). Это в свою очередь привело к тому, что повторные операции по поводу эндометриом были выполнены только в контрольной группе — 8 (12,9%) случаев в течение 3 лет наблюдения. При этом показаниями для повторных операций считали не только наличие сонографических признаков рецидива эндометриомы, но и обязательный размер кисты более 25 мм в диаметре и/или появление клинической симптоматики. У женщин, получавших регулярные курсы агонистов, во всех случаях размер объемных образований яичников, по данным УЗИ, не превышал 20 мм в диаметре при отсутствии болевого синдрома, в связи с чем тактика была выбрана ожидательная. Похожая статистическая картина наблюдалась и при анализе характеристик менструального цикла в послеоперационном периоде. Частота рецидива метроррагии к концу второго года наблюдения имела достоверные различия: 6 (10,3%) случаев в основной группе и 15 (24,2%) в контрольной группе (p<0,001) — в пользу циклических курcов агонистов ГнРГ. Надо отметить, что к концу третьего года наблюдения в основной группе анемия выявлена только у 1 пациентки, тогда как в контрольной группе — у 9 (p<0,001). Более того, рецидив повышения объема менструальной кровопотери явился показанием для выполнения гистерэктомии у 3 женщин через 36 мес. после первого вмешательства в группе контроля. Суммарный анализ показал значительные различия в пользу циклических курсов агонистов ГнРГ. В течение 36 мес. кумулятивная частота любых проявлений рецидивов эндометриоза составила 6,1% в основной группе, в контрольной — 43,3% (логарифмический тест, p<0,001). Модель пропорциональных рисков Кокса показала, что отсутствие возможности проведения регулярных курсов бусерелина-депо и наличие миомы или аденомиоза были связаны с повышенным риском рецидива заболевания при однофакторном анализе. При многофакторном анализе циклический прием агониста был единственным фактором, влияющим на рецидив (p<0,001), а скорректированный коэффициент риска составил 0,13 (95%, 0,05-0,35) в сравнении с однократным послеоперационным курсом бусерелина-депо. Мы проанализировали, когда при статистически значимых различиях в частоте рецидивов между этими двумя группами был впервые обнаружен рецидив. Значительная разница была обнаружена в пределах 20 мес. после операции (5,1 и 17,1%; р=0,018) и сохранялись в течение всего периода наблюдения с тенденцией к росту в контрольной группе. Мы также проанализировали, способно ли число выполняемых инъекций при однократном послеоперационном курсе агониста ГнРГ повлиять на частоту рецидивов. У пациенток контрольной группы совокупная доля рецидивных эндометриом не зависела от количества инъекций бусерелина-депо (p=0,956 по логарифмическому тесту). Это означает одинаковую противорецидивную эффективность однократных послеоперационных курсов бусерелина-депо при их длительности не менее 3 мес. Определение уровня антимюллерова гормона (АМГ) и ингибина В после оперативного лечения на яичниках в сроки 24-36 мес. после операции показало, что у пациенток, перенесших операцию и получавших бусерелин-депо циклически, медиана показателей АМГ была достоверно выше, чем после однократного курса агонистов — 2,3±0,3 и 1,4±0,3 нг/мл (р<0,05). Связано это было с большим
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
203
числом рецидивов эндометриом, требовавших повторной операции, в контрольной группе. Число пациенток со значительно сниженным уровнем АМГ (менее 1 нг/мл) было достоверно выше в контрольной группе 8 и 2 соответственно. Исследование уровня ингибина В также подтвердило предположение об «овариопротективной» роли циклического применения агонистов при эндометриомах после операции — 55,2±9,5 и 40,8±3,4 пг/мл соответственно (р<0,001). Обсуждение Проведенное исследование показало, что послеоперационное лечение повторяющимися курсами агонистов ГнРГ, в частности, бусерелином-депо, эффективно снижает частоту рецидива эндометриоза у женщин при сочетании овариального поражения и аденомиоза, проявляющегося метроррагией. Важной составляющей результата является и абсолютное уменьшение риска повторных цистэктомий, а значит, и суммарное снижение потерь овариального резерва при эндометриомах. Настоящий дизайн был создан как ретроспективное исследование, чтобы распределение пациенток происходило не случайным образом. Несмотря на углубленное изучение вопроса эффективности циклического назначения агонистов необходимо дальнейшее сравнение таких вариантов «поддерживающей терапии» с другими группами препаратов: комбинированными оральными контрацептивами, гестагенами. Нерешенным остается и формулировка критериев рецидива заболевания, особенно после хирургического лечения эндометриом. Суммарная выявляемость поражения яичника в течение первых 36 мес. наблюдения (по результатам сонографии), согласно данным литературы, достигает 30-35%. В то же время диаметр кист не превышает 20-25 мм в течение длительного периода наблюдения, а следовательно, и не может являться абсолютным показанием для повторной операции при отсутствии клинических проявлений. На основе опыта долгосрочной безопасности и переносимости препарата, послеоперационное назначение бусерелина-депо при эндометриоидных кистах описано в литературе [3, 13, 15], данные о снижении риска рецидива эндометриом опубликованы в нескольких работах [1, 6], что согласуется с нашими выводами. Тем не менее, три RCT/ РКИ — рандомизированные контролируемые исследования, которые опубликованы на сегодняшний день [5, 10, 12], сообщили о противоречивых результатах. Первое РКИ сообщает о снижении риска рецидива только в течение 1-го года наблюдения [5], в то время как другое РКИ не доказало эффективность, сообразность послеоперационного назначения агонистов по сравнению с плацебо за 18 мес. наблюдения [10, 12]. Тем не менее, разногласия между результатами этих исследований и нашим могут быть связаны с краткосрочным (2 курса) повторным применением агонистов. Действительно, в последнем РКИ частота рецидивов была значительно ниже, после циклического и непрерывного применения ГнРГ в течение 24 мес. по сравнению с пациентками, не получавшими агонисты циклически [2]. Аналогичные результаты также были получены в ретроспективных исследованиях, в которых был использован бусерелин-депо в течение более длительного срока [7, 12, 14]. Эти результаты показывают, что снижение риска рецидива эндометриоза яичников лишь ограничено по сроку использования агонистов ГнРГ. С учетом общепринятой теории патогенеза эндометриоза, ретроградной менструальной теории циклическое применение агонистов ГнРГ, возможно, будет более эффективным, чем однократный, даже длительный курс, в предотвращении
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
204
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
рецидива. Нельзя не упомянуть, что недавние РКИ не смогли доказать различий в частоте рецидива эндометриоза между циклическим и постоянным длительным использованием агонистов ГнРГ [3, 10]. Отсюда следует, что подавление рецидива эндометриоза обьясняется не только снижением вероятности ретроградной менструации, но и различными другими механизмами, такими как снижение пролиферации клеток, усиление апоптоза и торможение овуляции [2, 11, 15]. Поскольку длительное использование агонистов связано с большим количеством побочных эффектов, циклическое их применение может являться более практичным вариантом. Насколько нам известно, первое сравнительное исследование с целью оценки эффективности послеоперационного лечения повторными кратковременными курсами агонистов ГнРГ в отношении рецидива сочетанного эндометриоидного поражения тела матки и яичников. Большее число испытуемых (n=120) с более длительным сроком наблюдения (до 39 мес.) на фоне использования агонистов ГнРГ дают преимущества нашему исследованию [10] по сравнению с другими работами. Таким образом, мы смогли получить достоверную оценку кумулятивных рецидивов на 39 мес. в зависимости от метода послеоперационной гормональной супрессии. Итак, послеоперационное циклическое назначение агонистов может эффективно снизить частоту рецидивов как развития эндометриом, так и метроррагии у женщин репродуктивного возраста с сочетанным эндометриозом и аденомиозом, которые не планируют беременность в ближайшие сроки после операции. Следовательно, правомочно говорить об овариопротективном действии циклических курсов агонистов, проводимых с целью профилактики рецидивов эндометриом при сочетанных формах эндометриоидного поражения. ЛИТЕРАТУРА 1. Марченко Л.А., Ильина Л.М. Эндометриоз (современный взгляд на этиопатогенез и перспективы медикаментозной терапии) // РМЖ. — 2010. — № 14. — С. 171-176. 2. Резниченко Г.И., Резниченко Н.Ю., Белай И.М. и др. Применение бусерелина при пролиферативных процессах эндометрия — безопасный путь сохранения репродуктивного здоровья // Здоровье женщины. — 2006. — № 4. — С. 158-160. 3. Сидорова И.С., Леваков С.А., Унанян А.Л., Гурнев Т.Д. Особенности терапии эндометриоидных кист яичников // Акуш., гин. и репрод. — 2011. — № 1. — С. 29-32. 4. Сидорова И.С., Леваков С.А., Уланян А.Л., Гурнев Т.Д. Особенности клиники и послеоперационной терапии
‘9 (65) декабрь 2012 г.
5. 6. 7.
8.
9. 10.
11.
12.
13.
14. 15.
больных с эндометриоидными кистами яичников // Consilium Medicum. — 2005. — № 15. — С. 15-17. Busacca M., Vignali M. Endometrioma excision and ovarian reserve: adangerous relation // J. Minim. Inv. Gynecol. — 2009. — № 16. — С. 142-148. Chapron C., Vercellini C., Barakat H. et al. Management of ovarian endometriomas // Hum. Reprod. Update. — 2002. — № 8. — С. 591-597. Demers C., Derzko C., David M., Douglas J. Gynaecological and obstetric management of women with inherited bleeding disorders // J. Obstet. Gynaecol. Can. — 2006. — № 27. — С. 75-87. Jee B.C., Lee J.Y., Suh C.S., Kim S.H. et al. Impact of GnRH agonist treatment on recurrence of ovarian endometriomas after conservative laparascopic surgery // Fertil. Steril. — 2009. — 91. — С. 40-45. Kuper W., Felberbaum R.E., Krapp M. et al. Use of GnRH antagonists in the treatment of endometriosis // Reprod. Biomed. Online. — 2002. — Vol. 5. — С. 12-16. Loverro G., Carriero C., Rossi A.C., Putignano G. et al. A randomized study comparing triptorelin or expectant management following conservative laparoscopic surgery for symptomatic stage III—IV endometriosis // J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2008. — Vol. 136. — С. 194-198. Schweppe K.W., Hummelshoj L. Recommendations on the use of GnRH in the management of endometriosis // Human Reproduction. — United Kingdom, 2005. — Vol. 2. — Р. 53-56. Sesti F., Capozzolo T., Pietropolli A., Marziali M. et al. Recurrence rate of endometrioma after laparoscopic cystectomy: a comparative randomized trial between post-operative hormonal suppression treatment or dietary therapy vs. placebo // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2009. — Vol. 147. — Р. 72-77. Sesti F., Pietropolli A., Capazzolo T., Broccoli P. et al. Hormonal supperession treatment or dietary therapy versus placebo in the control of painful symptoms after conservative surgery for endometriosis stage III—IV. A randomized comparative trial // Fertil. Steril. — 2007. — Vol. 88. — P. 1541-1547. Protheroe J. Modern management of menorrhagia // J. Fam. Plann. Reprod. Health. Care. — 2004. — Vol. 30. — P. 118-122. Vercellini P., Somigliana E., Vigano P., De Matteis et al. Postoperative endometriosis recurrence: a plea prevention based on pathogenetic, epidemiological and clinical evidence // Reprod. Biomed. Online. — 2010. — Vol. 21. — P. 259-265.
новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Найден гормон, ответственный за выработку инсулина Ученые из США обнаружили гормон, который, возможно, обладает антидиабетическими функциями. Исследователи из медицинского центра при университете Дюка сумели выделить гормон TLQP-21, основная функция которого заключается в стимулировании секреции инсулина для контроля уровня сахара в крови. Он не только способствует выработке инсулоцитов, но и защищает их от гибели при воздействии токсичных факторов. В перспективе использование данного гормона позволит не только проводить эффективную профилактику диабета у людей, имеющих к нему генетическую предрасположенность, но и также осуществлять лечение пациентов уже имеющих как диабет 1-ого типа, так и сахарный диабет 2-ого типа. Ученые отмечают, что в рамках тестирования на животных гормон TLQP-21 продемонстрировал важную способность реанимировать бета-клетки, которые вновь начинали вырабатывать инсулин. По своим функциям новый гормон в известной степени похож на глюкагон-подобный пептид-1 — он также используется для лечения диабета, однако его основной недостаток заключается в наличии ряда неприятных побочных эффектов. Источник: Medlinks.ru
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Г.Б. ДИККЕ, Л.В. ЕРОФЕЕВА ЗАО «Пенткрофт Фарма», г. Москва Российская ассоциация «Народонаселение и Развитие», г. Москва
205 УДК 614.256
Незнание законов не освобождает от ответственности В статье проведен анализ информированности врачей и населения (женщины) о юридических документах, регламентирующих порядок предоставления услуг при непланируемой беременности и аборте, который проведен на основании анкетирования 1151 респондентов. Показано, что уровень информированности по некоторым вопросам недостаточно высок, а в отдельных случаях отмечается прямое нарушение существующих законов, что, соответственно, ведет к судебным разбирательствам. Ключевые слова: непланируемая беременность, аборт, закон, ответственность врача.
G.B. DIKKE, L.V. EROFEEVA JSC «Pentkroft Farma», Moscow Russian association «Population and Development», Moscow
Ignorance of laws does not relieve from responsibility The analysis of knowledge of doctors and the population (woman) about the legal documents regulating an order of service at not planned pregnancy and abortion which is led on the basis of questioning of 1151 respondents is carried out in this article. It is shown that knowledge level on some questions is insufficiently high, and direct violation of existing laws is in some cases noted that, respectively, conducts to judicial proceedings. Keywords: not planned pregnancy, abortion, the law, responsibility of the doctor.
В конце 2011 года вступил в силу Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» [1], устанавливающий основные принципы охраны здоровья, к которым, в том числе, отнесены: приоритет охраны здоровья женщин и детей, ответственность органов государственной власти и органов местного самоуправления, должностных лиц за обеспечение прав граждан в сфере охраны здоровья, доступность и качество медицинской помощи. Определены виды и условия оказания медицинской помощи. Документ регулирует вопросы, связанные с деторождением, применением репродуктивных технологий, проведением аборта и др. Кроме того, в сентябре 2012 г. на сайте Минздравсоцразвития был опубликован проект Порядка оказания медицинской помощи женщинам при аборте (далее – проект Порядка) [2], определяющий организационные и практические вопросы ведения женщин с непланируемой беременностью. Цель исследования: определить информированность практических врачей о новых правовых нормах, определенных в Федеральном Законе РФ № 323 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21 ноября 2011 г., ее достоверности и источниках информации, а также изучить мнение специалистов и населения (женщин) в отношении отдельных положений проекта Порядка. Объект исследования: в исследовании приняли участие
124 практических врача, из них 62 — проживающие и работающие преимущественно в Южном Федеральном округе, которые участвовали в Общероссийском семинаре «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» (8-11 сентября 2012, г. Сочи), и 62 практических врача, участвовавшие в Форуме «Мать и дитя» (25-28 сентября 2012, г. Москва). Каждодневная практика связана с выполнением аборта у 73% опрошенных. В учреждениях государственной формы собственности работает 77% участников, частной – 36%, при этом в 22% – работают одновременно в обеих медицинских организациях. Из числа, принявших участие в опросе, 26% были руководителями. В исследовании приняли участие 1027 женщин в возрасте 18-45 лет с различным уровнем образования, родом занятий и достатка, с различным семейным и социальным статусами, имеющие и не имеющие детей. Методы исследования: данные были получены путем самостоятельного заполнения врачами опросника, содержащего 6 вопросов с детальной расшифровкой по 12 пунктам (суммарно) в 2-х из них (вопросы касались статей 56 (п. 2) и 70 (п. 3) указанного Закона) и опросника, содержащего 10 вопросов, относительно проекта Порядка. Исследование мнения женского населения проводилось независимой консалтинговой компанией «RI-VITA Research
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
206
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
& Consulting» по заказу РАНиР в 2011 г. в 7 Федеральных округах РФ среди жительниц 34 населенных пунктов страны, включая 10 административных структур с населением до 100 тысяч жителей, 8 городов 100-499 тысяч жителей, 7 городов 500-999 тысяч жителей и 9 городов, где проживают 1 млн. и более населения.
‘9 (65) декабрь 2012 г. ответе на вопрос «Существует ли механизм контроля, обеспечивающий соблюдение периода ожидания перед абортом врачами?» (рис. 3).
Результаты исследования. С изменениями законодательства от ноября 2011, которые предусматривают период обязательного ожидания (от 48 часов до 7 дней) до того, как процедура аборта может быть выполнена, знакомы 92% врачей, а с изменениями, которые регулируют право врачей на сознательный отказ от предоставления услуги прерывания нежелательной беременности (аборта), только 56% опрошенных (рис. 1).
Рисунок 3. Ответы на вопрос «Существует ли механизм контроля, обеспечивающий соблюдение периода ожидания перед абортом врачами?» (в %)
Рисунок 1. Ответы на вопрос «Знакомы ли вы с изменениями законодательства от ноября 2011, которые регулируют право врачей на сознательный отказ от предоставления услуги прерывания нежелательной беременности (аборта)?» (в %) При этом 60% отметили, что информацию об изменениях в законодательстве они получили от Министерства Здравоохранения или от другого регионального органа по месту жительства и работы. Детализировали свой ответ 68 (55%) респондента (рис. 2).
Рисунок 2. Детализация получения информации о ФЗ № 323, % Остальные респонденты получили информацию из других источников. Из указанного числа ответивших на этот вопрос считают, что налагаются санкции в случае невыполнения правил периода ожидания – 8%, считают, что не налагаются – 6%, остальные затруднились с ответом. Выразили предположение, что делаются исключения для особо уязвимых групп женщин или с учетом особых обстоятельств – 10%, без исключений – 5%, остальные 85% – не ответили, что, очевидно, следует расценивать как отсутствие знания/мнения по этому вопросу. Мнения респондентов радикально разделились при
32% врачей встречали женщин, которых удалось удержать от абортов из-за нового правила периода ожидания, остальные 68% – ответили на этот вопрос отрицательно. При этом уверены в том, что в «период ожидания» с момента обращения женщины за абортом, она изменит свое решение – 20% практикующих врачей и 38% руководителей, остальные считают, что это не повлияет на решение женщины. Сами женщины высказались против 2 и 7 дней ожидания в 39 и 46% соответственно, 18 и 16% – затруднились с ответом. 60% врачей считают, что перед абортом женщине необходима психологическая поддержка и/или помощь психолога, однако 32% из них отметили, что рекомендуемое МЗ и СР РФ «психологическое консультирование», включающее визуализацию плодного яйца при выполнении УЗИ, нарушает права женщин. Только 16% женщин согласились с введением обязательного прослушивания сердцебиения плода и просмотра снимков УЗИ. С психологом перед абортом проконсультировались бы 4% женщин, при этом у дипломированного психолога, независимо от его религиозной принадлежности – 73%, и у «православного» психолога – только 16%. Введение информирования об особенностях медицинского вмешательства и предоставления достоверных сведений о его последствиях, а также письменного согласия на аборт считают необходимым 91% опрошенных женщин. Относительно документа, регламентирующего новые правила по поводу права врача на сознательный отказ от предоставления услуги абортов, 47% респондентов уверены, что такого документа нет, 34% – не знают, есть или нет, 16% – затруднились с ответом или не ответили. Все респонденты-врачи проявили полное отсутствие информации о том, что в случае отказа врача от предоставления медицинской услуги по прерыванию нежелательной беременности, он должен направить пациентку к другому врачу, а руководитель медицинской организации обязан организовать оказание услуги другим врачом и о том, что обязанностью врача, не смотря на сознательный отказ, является необходимость предоставления услуги в случае наличия риска для жизни или здоровья женщины, а также риска здоровью окружающих. Респонденты также оказались неосведомлены, является ли обязанностью руководителя медицинского учреждения регистрация отказывающихся выполнять аборт врачей и информирование об этом факте
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
‘9 (65) декабрь 2012 г. соответствующий вышестоящий орган здравоохранения. С проектом Порядка оказались знакомы только 45% практикующих врачей и немногим более руководителей – 50%. Не согласны с тем, что для выполнения медикаментозного аборта необходимо выполнение тестирования на ВИЧ/СПИД, RW и гепатиты – 40% респондентов. Интересным оказался факт, что знание о том, что выполнение тестирования на ВИЧ/СПИД не является обязательным и может выполняться только с согласия женщины и после подписания ею информированного согласия, продемонстрировали 70% практикующих врачей и лишь 50% руководителей. Современную схему по медикаментозному прерыванию беременности (с использованием 200 мг мифепристона), в соответствие с рекомендациями ВОЗ (2003 г.) [3], используют в настоящее время 60% опрошенных (из числа ответивших на этот вопрос), 40% – продолжают применять 600 мг. Из тех, что продолжают работать по «старой» схеме уточнили, что делают это потому, что работают так много лет, и их устраивает эта схема; сомневаются, что 1 таблетка будет также эффективна, как и три; не знают, как будут объяснять женщинам, так как все знают, что надо принимать 3 таблетки; руководствуются приказами Минздравсоцразвития, а «такого приказа нет»; а также на то, «какой препарат закупает лечебное учреждение, тем и работаю», причем последний пункт получил в 2 раза больше отметок, чем другие пункты. 97% врачей ответили, что бороться с абортами необходимо путем усиления работы по планированию семьи и контрацепции, а также 19% – предположили, что, сделав аборты платными, также можно снизить их число, причем среди руководителей, ответивших положительно на этот пункт опросника, было в 2 раза больше, чем среди практических врачей. Столько же женщин высказались за введение платы за аборт, а 16% – высказали согласие на запрет аборта по желанию. Обсуждение результатов Человек, его права и свободы являются высшей ценностью. Признание, соблюдение и защита прав и свобод человека и гражданина – обязанность государства [4]. Новый ФЗ № 323 призван защищать права и пациентов и врачей (медицинских работников). С другой стороны, тема ответственности медицинских работников при осуществлении ими профессиональной деятельности становится все более актуальной, растёт число претензий к медучреждениям и медработникам, увеличивается количество уголовных дел в связи с неоказанием, ненадлежащим оказанием медицинской помощи. Это связано не с ухудшением качества медицинской помощи, а с низкой правовой культурой медицинского сообщества, в том числе и руководителей медучреждений [5]. Настоящее исследование продемонстрировало достаточно высокую информированность врачей по одному из пунктов Закона (статья 56) – 92%, в то же время по другому пункту (статья 70) информированность оказалась довольно низкой – всего 52%. При этом, согласно полученным сведениям, информацию от Министерства Здравоохранения или другого регионального органа получили только половина опрошенных, причем детальная и достаточно подробная информация была предоставлена 52% из них. Очевидно, остальные получали информацию из других источников самостоятельно. Крайне низкая осведомленность оказалась по вопросу о контроле и соответствующих санкциях за нарушение статьи 56 (п. 2), вероятно, вследствие отсутствия такой информации в самом Законе и в других доступных источниках. Эффективными «дни и неделю тишины» считают 20% респондентов, которые предполагают, что женщины
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
207
изменят свое решение в отношении аборта в пользу сохранения беременности и рождения ребенка, а 32% – встречали таких женщин. Согласно опубликованным данным [6], эффективность работы по «психологическому консультированию», проводимой в г. Красноярске, в соответствии с Письмом МЗ и СР РФ [7] и методическими рекомендациями [8], составляет 12%. Пункт 3 статьи 70 о праве врача отказаться от выполнения процедуры прерывания беременности также выявил «пробелы» в процедуре законного оформления такого отказа и защите прав пациента в этой ситуации. В связи с этим имеются факты полного отказа от выполнения этой услуги отдельными лечебными учреждениями (например, Преображенская клиника в г. Екатеринбурге, главный врач – Андрей Сысолятин) [9], что не только нарушает права женщин, но и является противозаконным. Юристы обращают внимание докторов на следующие моменты, которые обязательно должны быть отражены в уведомлении [10]: поскольку в рассматриваемой статье Федерального закона говорится о том, что отказ непосредственно не должен угрожать жизни пациента, т.е. слово «пациент» указано в единственном числе, – законодателем подразумевается составление уведомления об отказе от проведения аборта в отношении конкретной женщины; в уведомлении следует отразить состояние беременной женщины на день составления уведомления (аналогичная запись о состоянии здоровья, датированная этим же числом, должна содержаться и в медицинских документах женщины), и при этом обязательно указать, что отказ от проведения аборта этой женщине непосредственно не угрожает её жизни и здоровью окружающих; вполне возможно возникновение такой ситуации, когда единственный в районе акушер-гинеколог отказывается от проведения аборта, однако при этом, согласно положениям этой же части статьи – должностное лицо (руководитель) медицинской организации должно организовать замену лечащего врача, и весьма высока вероятность возникновения конфликтной ситуации между единственным в районе гинекологом и главным врачом (в этой ситуации необходимо заранее при приеме на работу поставить главного врача в известность в письменной форме). Регламентация проектом Порядка обязательности выполнения тестирования на ВИЧ/СПИД противоречит существующему ФЗ РФ № 38-ФЗ от 30.03.95 г. [11] и методическим рекомендациям [12]. Ограничение информированности врачей является также причиной недостаточно оперативного внедрения новой схемы медикаментозного аборта, прежде всего, «ожиданием» неких разрешительных документов на ее использование. Между тем, применение такой схемы медикаментозного аборта юридически обосновано на основании инструкции, зарегистрированной МЗ и СР РФ, внесенной в Государственный реестр лекарственных средств Росздравнадзора [13], Федерального Закона от 21.11.2011 г. № 323-ФЗ и Письма МЗ и СР РФ от 23 марта 2012 г. № 121/10/2-2744 [14]. Опасения врачей относительно эффективности такой схемы необоснованы, так как согласно доказательным данным базы Кокрейна, мифепристон 200 мг по сравнению с 600 мг (в комбинации с мизопростолом) имеет одинаковую эффективность в достижении полного аборта (1, 07, 95% ДИ 0,87-1,32) [15-16]. С другой стороны, существующий на практике волюнтаризм со стороны отдельных работников, выявленный на основании эмпирических наблюдений, свидетельствует об игнорировании
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
208
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
указаний инструкций к препаратам зарегистрированных ранее брендов мифепристона, и использование редуцированной дозы из упаковок тех из них, в которых указана для применения дозировка 600 мг. На сегодняшний день в России зарегистрировано 5 брендов мифепристона, и только один из них – «Мифепристон, 200 мг №1» производства Бейджинг Зижу Фармасьютикал (Китай) – рекомендован для применения в дозе 200 мг. Завод-производитель имеет сертификаты GMP и FDA и зарегистрирован в базе данных COS (Community of Science), что свидетельствует о высоком качестве выпускаемой им продукции. Благодаря уменьшению дозировки Мифепристона до 200 мг снижается фармакологическая нагрузка на печень и организм пациентки в целом, и уменьшается стоимость медикаментозной составляющей процедуры. Таким образом, необходимо, чтобы врач оценивал свою профессиональную деятельность не только законами медицины, но и просто Законами. Необходимо донести до каждого врача основные юридические понятия, касающиеся его профессии, а в случаях судебного разбирательства привлекать юристов, имеющих второе, медицинское образование. Для полноценной юридической защиты врача необходимо внедрение в каждой медицинской организации следующих постоянных направлений работы: курация медицинских организаций юристами, специализирующимися в области медицинского права; регулярное последипломное образование врачей по медико-юридическим вопросам; страхование профессиональных рисков. ЛИТЕРАТУРА 1. Федеральный закон Российской Федерации от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации». 2. Порядок оказания медицинской помощи женщинам при искусственном прерывании беременности (проект). — http://www.minzdravsoc.ru. 3. World Health Organization. Safe abortion: Technical and policy guidance for health systems. — Geneva: The World Health Organization, 2003. 4. Конституция Российской Федерации.
‘9 (65) декабрь 2012 г. 5.
6.
7. 8. 9. 10. 11.
12.
13. 14. 15.
16.
Борисов И. Э. Ответственность медицинских работников при осуществлении ими профессиональной деятельности. ЦМПП НРМА. — http://nrma.ru/MUCenter/ otv_med.shtml. Шевченко В.В., Ямщиков А.С., Чепурная Е.А. Оценка социально-экономической эффективности доабортного консультирования (на примере реализации в городе Красноярске проекта «Ты не одна», демографической программы «Святость материнства») // Менеджер здравоохранения. — 2011. — № 2. — С. 34-46. Письмо МЗ и СР РФ от 13 октября 2010 г. № 15-0/10/29162. Психологическое доабортное консультирование. Методические рекомендации. — М.: Центр общественных инициатив, 2009. — 70 с. «Русский Образ» поддерживает клинику, отказавшуюся делать аборты. — http://www.rus-obraz.net/regions/nizhnytagil/14. Цыбуленко Н.А. 09.03.12. — http://www.eparhia.ru/altai_ news/?id=122394. Федеральный закон РФ № 38-ФЗ от 30.03.95 г. О предупреждении распространения в Российской Федерации заболевания, вызываемого вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекции), (п. 3 ст. 7; п. 7 ст. 7; п. 2 ст. 8). Проведение до- и послетестового консультирования лиц, обследуемых на ВИЧ-инфекцию. Методические рекомендации (утв. Минздравсоцразвития РФ 06.08.2007 г. № 5952-РХ). Государственный реестр лекарственных средств. Росздравнадзор. — http://www.grls.rosminzdrav.ru/grls. aspx. Письмо МЗ и СР РФ от 23 марта 2012 г. № 12-1/10/2-2744. Grossman D. Медикаментозные методы проведения аборта в первом триместре: Комментарий БРЗ // Библиотека репродуктивного здоровья ВОЗ. — Женева: ВОЗ, 2003. — The Cochrane Collaboration. — http://www.cochrane.org. R. Kulier et al. Medical methods for first trimester abortion. 2011 // The Cochrane Collaboration. — http://www.cochrane. org.
новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Аборты оказались более опасными, чем предполагалось «Чем больше абортов делает женщина до рождения своего первого ребенка, тем больше возрастает вероятность того, что она родит его преждевременно», — отмечается в новом исследовании финских ученых. Медики собрали группу из 300 858 пациенток, родивших своего первого ребенка в период между 1996 и 2008 годами. Исследование продемонстрировало, что женщины имеют в три раза больший риск родить недоношенного ребенка, до 28 недель, в том случае, если прежде они подверглись трем и более абортам. Традиционно считается, что при преждевременных родах ребенок обладает более низким иммунитетом, меньшим весом, более подвержен инфекциям, переохлаждению, неврологическим расстройствам и имеет больше шансов умереть до наступления возраста одного года. Исследователи подсчитали, что в группе матерей, никогда не делавших аборты, рождается три младенца возрастом до 28 недель на каждую 1000 женщин. При одном аборте этот показатель возрастает до четырех младенцев раннего возраста на 1000 матерей. При двух абортах речь идет уже о шести младенцах, а при трех и более их число возрастает до 11. Статистика по многим развитым странам демонстрирует, что количество абортов в последние годы растет, и вместе с ними растет и количество детей, рождающихся с осложнениями. «Аборты, даже при сегодняшнем уровне развития медицины, остаются серьезным риском для здоровья, как самой матери, так и ее детей. Женщина должна понимать, что решившись на аборт один раз, она может навсегда потерять возможность родить здорового ребенка. И это не будет зависеть ни от каких факторов: мастерства врача или генетических особенностей. Это как «русская рулетка»: у кого-то не будет никаких последствий, в то время как другим повезет меньше», — заключают авторы исследования. Источник: Medlinks.ru
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
Е.И. КАСИХИНА, Н.Т. ГАИБОВА Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения г. Москвы
209
УДК 618.146-006-089.163
Сравнительная эффективность различных схем предоперационной подготовки у больных с доброкачественными заболеваниями шейки матки
|
Касихина Елена Игоревна кандидат медицинских наук, доцент кафедры дерматовенерологии, микологии и косметологии
E.I. KASIHINA, N.T. GAYIBOVА Moscow Research and Practice Center of Dermatology and Cosmetology of Board of Health
The comparative effectiveness of different schemes preoperative preparation of patients with benign diseases of the cervix Оптимизация методов диагностики и лечения доброкачественных заболеваний шейки матки является одной из важных проблем гинекологии, конечная цель которой — профилактика рака шейки матки. Доброкачественные заболевания шейки матки в структуре патологии шейки матки составляют до 80% [1, 2]. Несомненным лидером этой группы считается эктопия шейки матки, частота которой варьирует, по данным разных авторов, от 38,8% до 49,2% [2, 3]. Из значимых факторов риска возникновения фоновой патологии выделяют гормональные нарушения, травмы шейки матки (в том числе роды, аборты и деструктивные методы лечения), инфекции, передаваемые половым путем (ИППП). Важную роль в развитии патологии шейки матки играет воспаление. Являясь источником патологических импульсов и причиной трофических и пролиферативных изменений многослойного плоского эпителия, воспаление создает фон для развития диспластического процесса [4]. Определенное значение в возникновении заболеваний шейки матки имеет состояние микробиоценоза влагалища и эпителия слизистой оболочки шейки матки. Снижение содержания лактобактерий, обеспечивающих низкий уровень рН во влагалище, провоцирует активный рост условнопатогенной биоты. Показано, что заболевания шейки матки наиболее часто развиваются на фоне персистирующих генитальных инфекций, наибольшую роль из которых отводят вирусу папилломы человека [5, 6]. Суммируя данные различных авторов [1, 7, 8, 9], у большинства пациенток с доброкачественными заболеваниями
шейки матки имеется хронический воспалительный процесс, поэтому с целью адекватной подготовки к хирургическому лечению и профилактики рецидива заболевания следует проводить обследование на урогенитальные инфекции и предварительную санацию генитального тракта. Лечение больных доброкачественными заболеваниями шейки матки с сопутствующей урогенитальной инфекцией в рамках данного клинического исследования состояло в адекватной коррекции общего и мукозального иммунитета и в создании оптимальной бактерицидной концентрации в очаге воспаления. Такой подход основывался на имеющихся данных о роли нарушений механизмов иммунной защиты в генезе малигнизации эпителия шейки матки [4, 8, 10, 11]. Выбор и перспективность применения комбинированного препарата Сафоцид объяснялись снижением медикаментозной нагрузки (однократный прием) [12] и возможным влиянием на клеточнофагоцитарную систему за счет иммуномодулирующей активности макролидов и имидазольных производных. Концентрация азитромицина в очагах инфекции достоверно выше, чем в здоровых тканях (в среднем на 24-34%) и коррелирует со степенью воспалительного отека. Доказано, что фагоциты доставляют азитромицин в места локализации инфекции, где он высвобождается в процессе фагоцитоза. Несмотря на высокую концентрацию в фагоцитах, азитромицин не оказывает существенного влияния на их функцию. Азитромицин сохраняется в бактерицидных концентрациях в очаге воспаления в течение 5-7 дней после однократного приема [12, 13]. Секнидазол — производное
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
210
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
нитроимидазола, активен в отношении облигатных анаэробных бактерий и некоторых протозойных инфекций. Флуконазол — представитель триазольных противогрибковых средств, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов стенки грибов. Деструктивное лечение доброкачественных заболеваний шейки матки на фоне вторичного иммунодефицитного состояния, обусловленного вирусами, приводит к усугублению иммунологических нарушений. Очевидно, что проведение последующей традиционной терапии диктует целесообразность совершенствования методов ранней коррекции иммунного и интерферонового статуса [9]. С этой целью в нашем исследовании был использован неспецифический противовирусный и иммуномодулирующий препарат лавомакс (международное название тилорон), относящийся к синтетическим соединениям класса флуоренонов. Флуореноны — ароматические углеводороды синтетического происхождения, которые отличаются сравнительной простотой строения и отсутствием антигенной активности, что важно при использовании в терапии пациенток с эндокринной патологией. Лавомакс индуцирует синтез смеси α, β и γ-интерферонов, нормализует показатели адаптивного иммунитета и фагоцитоза. Универсальной широтой действия характеризуется и противовирусная активность флуоренонов [14]. Установлено, что лавомакс (тилорон) обладает способностью прочно связываться с ДНК- и РНК- рибонуклеопротеидами, подавляя процессы синтеза вирусных нуклеиновых кислот и ингибируя процессы репликации вирусов и, тем самым, проявляет прямую противовирусную активность в отношении широкого спектра вирусов (гриппа, гепатита, группы герпесвирусов, папилломавирусов, аденовирусов и др.). Распоряжением правительства РФ № 2135 от 30.12.2009 г. тилорон был включен в перечень жизненноважных лекарственных средств в связи с его изученностью и безопасностью. Лавомакс (тилорон) хорошо сочетается с другими средствами традиционного лечения вирусных заболеваний, химиотерапевтическими средствами и антибиотиками, что, несомненно, потенцирует обоюдный терапевтический эффект. Следовательно, фармакологическое противовирусное действие тилорона позволяет ожидать лучших результатов комплексного лечения доброкачественных заболеваний шейки матки, что и послужило поводом для нашего исследования. Целью исследования явились оптимизация коррекции микробиоценоза влагалища и шейки матки перед проведением деструкции патологически измененной шейки матки и оценка эффективности различных вариантов применения антибактериальных препаратов Материал и методы исследования Для проведения исследования при формировании групп применялся выборочный метод наблюдения, отбор проводился с помощью случайной выборки. Нами обследовано 60 женщин репродуктивного возраста (от 18 до 40 лет) с доброкачественными заболеваниями шейки матки на базе гинекологического отделения коммерческого медицинского центра «Вита-Контакт», СВАО г. Москвы в 2008-2010 гг. Средний возраст обследуемых составил 27,2±5,6 лет. Перед назначением лечения всем пациенткам было проведено клинико-лабораторное исследование, включающее общий осмотр и гинекологическое исследование, исследование мазков с экто- и эндоцервикса, расширенная кольпоскопия, гистологическое исследование биоптатов шейки матки, обследование на инфекции, передаваемые половым путем, определение ДНК 12 типов ВПЧ высокого онкогенного риска методом полимеразной цепной реакции в реальном времени
‘9 (65) декабрь 2012 г. (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 типы ВПЧ), анализ крови на антитела к кардиолипиновому антигену (РМП), HBsAg, Anti HCV, ВИЧ. Иммунологическое обследование включало в себя определение субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови на проточном цитофлуориметре, количественного уровня иммуноглобулинов классов IgA, IgM и IgG. Исследования проводились в лабораториях УРАМН им Н.Ф. Гамалеи и центра молекулярной диагностики ФГУН Центрального НИИ эпидемиологии г. Москвы. Для определения тактики предоперационного ведения нами были выделены 2 группы, идентичные по возрасту (p<0,05). Пациенткам 1-й группы (n=28) назначался джозамицин 500 мг внутрь 3 раза в сутки и интерферон-α 500 000 ЕД по 1 ректальной свече 2 раза в сутки в течение 10 дней. Во 2-ю группу (n=32) вошли женщины, которым до проведения деструкции был рекомендован Сафоцид по 4 таблетки одномоментно за 1 час до еды или через 2 часа после еды 1 раз в 5 дней, всего 3 курса. Лавомакс назначался внутрь после еды по 0,125г в первые двое суток, затем через 48 часов по 0,125г (20 таблеток). После медикаментозной терапии пациенткам обеих групп проводилось радиохирургическое лечение на аппарате «СургитронТМ» на 5-7 день менструального цикла. Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы обработки электронных таблиц Microsoft Excel с использованием общепринятых статистических методов вычисления относительных и средних величин (М) с определением их ошибок (m). Оценка достоверности результатов исследования в группах, а также наличие связи между признаками определялись по критерию соответствия К. Пирсона χ². При числе случаев меньше 5 для расчета критерия χ² использовалась модифицированная формула П.В. Рокицкого, а также вносилась поправка Йейтса. Результаты исследования и обсуждение При первичном обращении предъявляли жалобы на бели 34 (56,7%) пациентки, на зуд и жжение во влагалище и области наружных половых органов – 10 (16,7%), на боли внизу живота 12 (20,0%), боли в пояснице – 6 (10,0%). Жалобы на болезненный коитус были у 27 (45,0%) обследованных. При гинекологическом осмотре у 37(61,7%) женщин до начала терапии отмечали умеренную гиперемию и отек слизистой оболочки влагалища, шейки матки и вульвы. Результаты микроскопического исследования показали II степень чистоты влагалища у 15 (25,0%) женщин, III степень – у 28 (46,7%). Картина микроценоза влагалища, характерная для вагинита (IV тип) была у 17 (53,1%) пациенток 2-й группы. В процессе обследования мы попытались оценить возможные причины, влияющие на развитие патологии шейки матки. Становление менструальной функции, репродуктивной функции в исследуемых группах проходили идентично. Ранний сексуальный дебют был выявлен у 7 (25,0%) и у 10 (31,2%) пациенток в 1 и 2 группе соответственно. На наличие одного полового партнера указали 12 (20,0%) женщин, двух – 27 (45,0%), троих – 15 (25,0%), на четыре и более – 6 (10,0%) женщин. Раннее начало половой жизни, частая смена половых партнеров явились значимым провоцирующим фактором в развитии патологии шейки матки. Вероятность соответствия полученных данных сделанному предположению составила p<0,05 при χ²=3,865. Репродуктивная функция характеризовалась наличием абортов у 21 (35,0%), срочных родов – у 24 (40,0%), внематочной беременности – у 1 (1,6%) пациентки. Внутриматочной контрацепцией пользовались 3 (5,0%) женщины, оральной контрацепцией – 4 (6,7%). В структуре гинекологических заболеваний у пациенток с доброкачественными заболеваниями шейки матки
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
211
Таблица 1. Структура урогенитальных инфекций в сравниваемых группах до и после лечения
* - р< 0,05 по отношению к исходным значениям до лечения. Таблица 2. Динамика показателей клеточного иммунитета в группах до и после лечения (абс.)
* - р< 0,05 по отношению к исходным значениям до лечения. Таблица 3. Динамика уровней иммуноглобулинов сыворотки крови до и после лечения (мг %)
* - р< 0,05 по отношению к исходным значениям до лечения. были отмечены вульвовагинит – у 30 (50,0%), инфекции, передаваемые половым путем – у 44 (73,3%), хронический сальпингоофорит – у 10(16,7%), эпизод острого воспаления придатков – у 4 (6,7%), миома матки – у 7 (11,7%). На дисфункциональное маточное кровотечение репродуктивного периода указали 3 (5,0%) женщины. Воспалительные заболевания женской половой сферы, перенесенные инфекции и гормональные сдвиги явились важными провоцирующими факторами риска в развитии патологии шейки матки (χ²=7,835, n’= 3, p < 0,05). На основании расширенной кольпоскопии, цитологического и гистологического исследования у пациенток были выявлены следующие заболевания: хронический цервицит – у 14 (23,4%), эктопия – у 30 (50,0%), лейкоплакия – у 5(8,3%), эрозированный эктропион в сочетании с рубцовой деформацией шейки матки – у 8 (13,3%), полип цервикального канала – у 3 (5,0%). Следует отметить, что длительность эктопии шейки матки в среднем составляла 5 лет. У 5 (8,3%) пациенток выявлен рецидив эктопии шейки матки после оперативных методов лечения (диатермокоагуляции). Очевидно, что рецидивы эктопии были связаны с инфекционными и воспалительными процессами в шейке матки. Вероятность соответствия полученных данных сделанному предположению составила p<0,01 при χ²=6,135. Так, урогенитальная инфекция была выявлена у всех пациенток с лейкоплакией, эрозированным
эктропионом и хроническим цервицитом, развившихся на фоне эктопически расположенного цилиндрического эпителия. Смешанная урогенитальная инфекция была выявлена у 14,4% пациенток 1-й и у 43,8% – 2-й группы. Структура выявленных возбудителей отражена в таблице 1, из которой видно, что в обеих группах значительную долю занимают инфекции, ассоциированные с микоплазмами (р>0,1). Наиболее эффективными антибиотиками, подавляющими рост микоплазм in vitro и in vivo, являются макролиды [15], на основании чего и был сделан выбор препаратов в нашем исследовании. Контрольное обследование пациенток обеих групп проводилось через месяц после проведенного комплексного лечения. Из таблицы 1 видно, что активность джозамицина в отношении элиминации М.hominis значительно ниже активности азитромицина. Что касается динамики M.genitalium и U.urealyticum, возможно, что рекомендованный 10-дневный режим терапии джозамицином уже не обеспечивает полной эрадикации данных микроорганизмов при длительно текущем хроническом процессе [16]. В то же время элиминационная активность антибиотиков в отношении Chlamydia trachomatis была одинаковой. Переносимость антибактериального лечения в обеих группах была хорошей. Известно, что латентно протекающие вирусные инфекции приводят к ослаблению местного влагалищного иммунитета,
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
212
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
что является важным патогенетическим фактором, способствующим развитию хронического воспалительного процесса и повышению вирулентности условно-патогенной флоры. При ПЦР-диагностике у 3 (9,4%) женщин 2-й группы была выявлена цитомегаловирусная инфекция. ВПГ-1 был выявлен у 2 (7,1%) женщин 1-й группы и ВПГ-2 - у 6 (18,8%) пациенток 2-й группы. В процессе клинико-лабораторного обследования аногенитальные штаммы ВПЧ были выявлены у 10 (16,7%) женщин: у 3 (30,0%) – 6 тип, у 5 (50,0%) – 16 тип, у 1 (10,0%) – 18 тип, у 1 (10,0%) –сочетание 16 и 33 типов вируса. Через 3 месяца контрольное исследование соскобов эпителия цервикального канала методом ПЦР показало статистически достоверную положительную динамику во 2-й группе, получавшей в комплексном лечении Лавомакс (табл. 1). Побочных эффектов при приеме препарата не отмечалось. Клинический эффект пациентками оценивался по исчезновению таких субъективных ощущений, как зуд, жжение, парастезии, дискомфорт и диспареуния, усиливающихся перед менструацией. Высокая противовирусная активность Лавомакса в отношении вирусов герпесгруппы также была показана в других исследованиях [17]. Наиболее значимый противовирусный эффект Лавомакса был отмечен в отношении 6 и 16 типов ВПЧ. Через 6 месяцев у 8 (80,0%) пациенток из 10 ВПЧ не обнаруживался, что потребовало дальнейшего мониторинга вирусного процесса. Радиохирургическое лечение пациентам с ВПЧ проводилось после окончания курса Лавомакса. В дальнейшем назначалось поддерживающее лечение по 1 таблетке в неделю в течение 10 недель. Динамика показателей клеточного иммунитета (оценивалась до лечения и через 3 месяца после окончания комплексной терапии) представлена в таблице 2. В первой группе существенных изменений параметров общего иммунитета зарегистрировано не было: сохранялось сниженное абсолютное содержание Т-хелперов (СD4+) и В-лимфоцитов (СD19+), состояние показателей гуморального иммунитета также значимо не изменялось (табл. 3). У пациенток 2-й группы применение Лавомакса сопровождалось достоверным увеличением абсолютного числа лимфоцитов с 1,30±0,18 до 1,80±0,16 (р<0,05), уменьшением относительного содержания СD8-позитивных клеток и естественных киллеров (СD16+) по отношению к показателям до лечения (р<0,05). Изучение уровня гуморального иммунитета показало, что на фоне терапии с применением Лавомакса во 2-й группе уровень IgG достоверно снижался (1297±27,3мг%, р<0,05), сывороточные уровни IgМ и IgА значимо не изменялись (табл. 3). При применении радиохирургического метода в 1-й группе у 2 пациенток наблюдалось кровотечение на 14 день при отторжении струпа в участках регенерирующего эпителия. Полная эпителизация в 1-й группе наступала через 27±3,5 дня. У пациенток 2-й группы не отмечено осложнений в ранние сроки после лечения (кровотечение, обострение хронических воспалительных процессов в малом тазу). К 14-15 дню отмечались видимые участки регенерирующего эпителия, а полная эпителизация наступала через 22±2,9 дня. Таким образом, в результате проведенного исследования выявлено, что пациентки с доброкачественными заболеваниями шейки матки должны особенно тщательно обследоваться в отношении заболеваний, ассоциированных с микоплазмами, которые создают фон для инфицирования и персистенции вирусных инфекций. Выявлена более высокая клинико-лабораторная эффективность комбинированной
‘9 (65) декабрь 2012 г. схемы лечения Сафоцид и Лавомакс по сравнению с комбинацией джозамицин и интерферон-α.
ЛИТЕРАТУРА 1. Прилепская В.Н. Патология шейки матки и генитальные инфекции. — М.: МЕДпресс-информ, 2008. — 384 с. 2. Женская консультация: руководство / Под ред. В.Е. Радзинского. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 472 с. 3. Прилепская В.Н., Рудакова Е.Б., Кононов А.В. Эктопии и эрозии шейки матки. — М.: МЕДпресс-информ, 2002. — 176 с. 4. Сидорова И.С., Леваков С.А. Фоновые и предраковые процессы шейки маки. — М.: Медицинское информационное агенство. — 2006. — 96 с. 5. Pfister H. Biology, epidemiology of genital HPV-infection and their role in genital cancer // Ins. J. STD and AIDS. — 2001. — Vol. 12, №2. — Р. 18. 6. Евстигнеева Н.П., Кузнецова Ю.Н. Современные аспекты эпидемиологии и диагностики латентной папилломавирусной инфекции урогенитального тракта // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. — 2009. — Vol. 3, № 6. — Р. 81-88. 7. Макаров О.В. Инфекции в акушерстве и гинекологии. — М.: МЕДпресс-информ, 2009. — 464 с. 8. Манухин И.Б., Высоцкий М.М., Харлова О.Г. Избранные лекции по гинекологии: учебное пособие. — М.: Династия, 2007. — 112 с. 9. Дамиров М.М. Радиоволновые, криогенные и лазерные технологии в диагностике и лечении в гинекологии. — М.: БИНОМ, 2011. — 320 с. 10. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки. — М.: Аэрограф-медиа. — 2001. — 112 с. 11. Патология влагалища и шейки матки / Под ред. В.И. Краснопольского. — М., 1997. — 272 с. 12. Simunic V., Vrcic H., Culig J. et al. Single dose of azithromycin in the treatment of sexually transmitted disease in fertile and pregnant women // The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. — Lisbon, 1996. 13. McGregor J.A., Hager W.D., Gibbs R.S. et al. Assessment of office-based care of sexually transmitted diseases and vaginitis and antibiotic decision-making by obstetricianginecologists // Infect. Dis. Obstet. Gynecol. — 1998. — Vol. 6. — Р. 247-51. 14. Федотов В.П., Рыбалкин С.Б. Романцов М.Г. Очерки по иммунокоррекции в дерматовенерологии. Пособие для врачей. — СПб., 2005. — 80с. 15. Bebear C., de Barbeyrac B., Dewilde A. et al. Multicenter study of the in vitro sensitivity of genital mycoplasmas to antibiotics // Pathol. Biol. (Paris). — 1993. — Vol. 41, № 4. — Р. 289-293. 16. Huang C., Liu Z., Lin N. et al. Susceptibility of mixed infection of Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis to seven antimicrobial agents and comparison with that of Ureaplasma urealyticum infection // J. Huazhong Univ. Sci. Technolog. Med. Sci. — 2003. — Vol. 23, №2. — Р. 203-205. 17. Кузнецова Ю.Н. Герасимова Н.М. Сравнительная эффективность противорецидивной терапии препаратами Лавомакс и Ацикловир у женщин, страдающих генитальным герпесом // Тезисы научных работ ІІІ Всероссийского когресса дерматовенерологов. — Казань, 2009. — Р. 83-83.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
213
Е.Ф. КИРА, В.Н. ПРИЛЕПСКАЯ, М.Н. КОСТАВА, Е.В. ГАМИРОВА, Э.Р. ДОВЛЕТХАНОВА, Е.А. ДУШКИНА, Г.Р. БАЙРАМОВА, Д.Ю. ТРОФИМОВ, А.Е. ДОННИКОВ Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова, г. Москва Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова, г. Москва УДК 618.15-008.8-08
Современные подходы к выбору препарата локального действия в терапии бактериального вагиноза
|
Кира Евгений Федорович доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой женских болезней и репродуктивного здоровья ИУВ НМХЦ им. Н.И. Пирогова 105203, г. Москва, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, тел. (499) 404-44-54
E.F. KIRA, V.N. PRILEPSKAYA, M.N. KOSTAVA, E.V. GAMIROVA, E.R. DOVLETHANOVA, E.A. DUSHKINА, G.R. BAYRAMOVА, D.J. TROFIMOV, A.E. DONNIKOV National Medical and Surgical Center named after N.I. Pirogov, Moscow Scientific Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after V.I. Kulakov, Moscow
Current approaches to the selection of the drug of the local action in the treatment of bacterial vaginosis В последние годы роль вагинальной микроэкосистемы все больше привлекает внимание многочисленных исследователей в связи с её значительной ролью в обеспечении местной защиты против большинства патогенных бактерий и вирусов, колонизационной резистентности, а также для репродукции. Вагинальная микрофлора играет важную роль в поддержании гомеостаза женских половых органов. Основными представителями экосистемы влагалища являются лактобактерии 4 видов: L. acidophilus, L. casei, L. fermentum и L. Celiobiosus. Для поддержания активной жизнедеятельности лактобактерий необходима кислая среда, анаэробные условия и достаточное содержание в эпителии влагалища гликогена – основного питательного субстрата для их жизнедеятельности. Именно распад гликогена в десквамированном эпителии в процессе метаболизма молочнокислых бактерий, конечным продуктом которого является молочная кислота и перекись водорода, и способствует поддержанию соответствующей рН среды влагалища и препятствует размножению патогенных микроорганизмов. У здоровых женщин репродуктивного возраста доминируют лактобактерии, продуцирующие перекись водорода (ЛБ-Н2О2), доля которых достигает 95–98% от общей микробной массы влагалища. Молочная, уксусная и летучие жирные кислоты с короткой углеродной цепочкой являются важными составляющими содержимого влагалища. В норме рН соответствует кислому диапазону и находится
в пределах 3,7-4,5. Защитные свойства лактобактерий реализуются путем прямого антибактериального действия перекиси водорода на условно-патогенные микроорганизмы, а также посредством поддержания достаточной концентрации молочной кислоты, что является критическим для жизнедеятельности кислотонеустойчивых микроорганизмов влагалища. В условиях кислой среды лактобактерии активно конкурируют с другими микробами за возможность адгезии с клетками эпителия влагалища, а также стимулируют иммунную систему, выработку секреторного SIgA, лизоцима, комплемента и других факторов локального иммунитета [1, 2]. На биологические и биохимические параметры влагалищной жидкости влияют многочисленные экзогенные и эндогенные факторы, такие как температура и оксигенация. Вагинальный рН может подвергаться физиологическим изменениям от рождения к менопаузе под действием стероидов яичников, а также в течение менструального цикла у одной и той же женщины. Кроме того, рН влагалища может меняться под действием других факторов: инфекции (трихомоноз, бактериальный вагиноз); сексуальная активность; оральные контрацептивы; системные заболевания; системная или местная антибактериальная терапия. В структуре инфекций влагалища бактериальный вагиноз (БВ), прочно занимает лидирующее положение. Так, по данным различных авторов, БВ встречается в различных
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
214
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
популяциях женщин от 16 до 65%, у 15-37% беременных женщин, а при патологических белях – до 87%. Считается, что в современном мире каждая женщина хотя бы один раз в жизни имела БВ [1]. Одним из основных принципов терапии БВ является восстановление нормальных биофизических и биохимических параметров микроэкосистемы влагалища, а именно – восстановление рН влагалищной среды. В этой связи большое значение приобретают кислотосодержащие препараты. Ацидификация влагалища может быть надежно осуществлена с помощью местного применения молочной кислоты. Ранее нами установлено, что инстилляции влагалища молочной кислотой являются наиболее приемлемым и физиологически оправданным способом. Благодаря их назначению уменьшается рН содержимого влагалища (восстанавливается кислая среда), создавая тем самым неблагоприятные условия для размножения строгих анаэробов. Кроме того, слабые растворы молочной кислоты обладают выраженным антисептическим действием, а также обеспечивают оптимальные условия для восстановления лактофлоры. Помимо инстилляций в настоящее время наиболее часто используются различные кислотосодержащие средства, преимущественно гели. Так, В. Andersch с соавт. (1986, 1990) для лечения БВ предложили местное применение Лактат-геля (рН=3,5) по 5 мл в течение 7 дней. Этот метод обладает почти такой же эффективностью, как и прием метронидазола по 500 мг 2 раза в день в течение недели. В последующем Holst E., Brandberg A. (1990) стали использовать интравагинальное введение лактат-геля с рН=3,8 и питательными компонентами для лактобацилл по 5 мл перед сном в течение 7 дней у 10 беременных женщин. Авторами был сделан важный вывод, что локальное лечение, которое восстанавливает нормальную кислотность во влагалище, но не имеет системного эффекта, может быть предпочтительным по сравнению с оральной антимикробной терапией, особенно при беременности. E. Petersen и P. Magnani (2004) опубликовали результаты рандомизированного, двойного слепого, плацебоконтролируемого изучения эффективности и безопасности вагинальных таблеток с витамином С в лечении БВ. После проведенного лечения в группе плацебо у большего числа пациенток все еще определялся БВ (35,7%) по сравнению с пациентками группы витамина C (14,0%). Частота побочных эффектов была сравнима в обеих группах у 8,8% женщин из группы плацебо и у 10,6% женщин из группы, применявших вагинорм-С. Основным эффектом аскорбиновой кислоты,
‘9 (65) декабрь 2012 г. по мнению исследователей, является непосредственное снижение рН среды влагалища. Резюмируя все перечисленное, актуальность и перспективность исследований по изучению эффективности новых современных кислотосодержащих препаратов, их доз и схем лечения БВ не вызывают сомнения. Исходя из сказанного целью настоящего исследования явилось изучение эффективности и безопасности молочной кислоты (Фемилекс) и сочетанного применения молочной кислоты (Фемилекс) с хлоргексидином (Гексикон) по сравнению с аскорбиновой кислотой (Вагинорм С) и клиндамицином (Далацин). В ходе выполнения этого исследования решались следующие задачи: 1. Оценить эффективность разных схем терапии бактериального вагиноза на основании динамики клинических и лабораторных показателей; 2. Оценить безопасность и переносимость разных схем терапии на основании регистрации нежелательных явлений Материалы и методы В период с 15 мая 2010 г. по 1 июля 2011 г. в ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития РФ (г. Москва) и ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития РФ (г. Москва) на этапе скрининга было обследовано 224 женщины репродуктивного возраста (18-45 лет, в среднем 30,2±7,7 лет) с жалобами на патологические бели. На финальной стадии скрининга в соответствии с критериями включения/исключения были отобраны только 120 женщин с диагнозом бактериальный вагиноз. Все пациентки с помощью рандомизационной таблицы, полученной с использованием генератора случайных чисел, были разделены на 4 группы в зависимости от применяемого препарата. 6 женщин были исключены из исследования на этапе рандомизации в связи с наличием критериев исключения. Этап распределения в группы прошло 114 пациенток. 1-я группа: 33 пациентки, которые для лечения БВ получали монотерапию препаратом Фемилекс, суппозиториии вагинальные по 1 суппозиторию в сутки в течение 10 дней; 2-я группа: 26 женщин, лечение у которых проводилось монотерапией Вагинормом С, таблетки вагинальные, по 1 таблетке в сутки в течение 6 дней; 3-я группа: 28 пациенток, лечение которых проводилось Гексиконом, суппозитории вагинальные по 1 суппозиторию в сутки в сочетании с Фемилекс, суппозитории вагинальные по
Таблица 1. Общая характеристика изучаемых групп*
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
‘9 (65) декабрь 2012 г. 1 суппозиторию в сутки в течение 10 дней; 4-я группа: 27 пациенток, получавших Далацин, суппозитории вагинальные по 1 суппозиторию в сутки в течение 7 дней. Во всех группах пациентки распределились по возрасту, гинекологическому анамнезу равномерно, что характеризует исследуемые группы пациенток как однородные, равнозначные. Все 4 группы были стратифицированы между собой на начальном этапе по всем признакам, характеризующим показатели заболевания: выделения, их запах, зуд, боль, жжение, гиперемия, микроскопические показатели, посевы и др., что позволяет сравнивать группы между собой (табл. 1). Изучение интенсивности симптомов и некоторых признаков по исследуемым группам показало, что между группами до начала лечения статистически значимых различий не выявлено, следовательно, группы были репрезентативны по изучаемым показателям. У всех женщин выполнен комплекс клинико-лабораторных исследований, включающий сбор жалоб, объективное гинекологическое обследование, оценку состояния биоценоза влагалища, ПЦР-диагностику ИППП. Проведено более 1500 бактериоскопических исследований вагинальных мазков, более 360 ПЦР-исследований влагалищной жидкости в реальном времени. Период наблюдения составлял от 41 до 44 дней. Клинические включали стандартное гинекологическое обследование, определение кислотности (рН) влагалищной жидкости (ВЖ), постановку аминотеста — определение летучих аминов (реакция с гидроокисью калия), проводимые во время врачебного приема. В различных лабораториях выполнялись специальные исследования, определенные задачами работы. Сбор анамнеза, изучение жалоб, осмотр и инструментальное обследование пациенток во многом обеспечивали успех клинической диагностики, которая в свою очередь определяла целесообразность проведения тех или иных клинико-лабораторных исследований. Лабораторные методы включали: микроскопию, ПЦР в реальном времени для видовой идентификации и количественного анализа анаэробной и аэробной микрофлоры влагалища. Кроме того, обязательным являлись исследования сексуально-трансмиссионных инфекций (СТИ): хламидиоза, трихомоноза, гонореи, вирусных инфекций и др. Критериями эффективности терапии являлась оценка клинической и лабораторной эффективности. Клиническая эффективность оценивалась на основании динамики клинических признаков основного заболевания. Случаи с прогрессированием клинических симптомов и ухудшением клинической и лабораторной картины заболевания по окончании терапии расценивались как клиническая неэффективность. Под лабораторной эффективностью понимается увеличение количественного содержания лактобактерий во ВЖ и снижение количественного содержания условно-патогенных микроорганизмов, определяемое методом количественной ПЦР; повышение содержания лактобактерий и снижение количества кокковой микрофлоры во ВЖ, определяемое методом микроскопического исследования. Безопасность и переносимость препаратов оценивались на основе регистрации нежелательных явлений, сопутствующих заболеваний и лабораторных показателей. На этапе статистической обработки данных для контроля качества исходной информации применен однофакторный дисперсионный анализ, который позволил выделить показатели, статистически достоверно отличающиеся от контроля (р<0,05) по F-критерию Фишера. Кроме того, данный
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
215
метод помог определить величину влияния изучаемого фактора на каждый из изучаемых показателей. Полученные цифровые материалы обрабатывались статистически с помощью адаптированного под поставленные задачи пакетов программы Statistica 6,0 и прикладных статистических программ BMDP (Biological Medical Program), Statgraphics, ориентированных на анализ биомедицинских данных. Применялись непараметрические методы. Рассчитывались средние, относительные величины. Для сравнения величин использовались тесты Χ2, двухсторонний точный Фишера, Манна-Уитни, Вилкоксона. Все группы не были связаны между собой. Множественных сравнений не проводилось. Критическим значением было р=0,05. Все используемые в работе методы были стандартизированы в рамках GСP и выполнялись строго в соответствии с протоколом исследования. Результаты исследования Все пациентки при первичном обращении предъявляли жалобы на выделения, почти всегда с неприятным запахом. По этому признаку статистических различий между группами пациенток не было. Во всех 4 группах наблюдалось равномерное уменьшение количества выделений из влагалища после лечения с более выраженной тенденцией к уменьшению в группах Фемилекс+Гексикон и Фемилекс. При рН-метрии ВЖ у всех женщин до начала лечения средние величины этого показателя находились в пределах 5,8-6,1. Во всех группах проходило равномерное снижение рН после начала лечения (рис. 1). Не выявлено преимуществ какого-либо препарата по градиенту снижения рН в ходе лечения. Разница между группами в определенные временные интервалы была статистически не значима. Рисунок 1. Изменение рН в процессе лечения
При микроскопии количество лейкоцитов в вагинальных мазках до начала лечения в среднем колебалось от 7 до 13 в поле зрения (минимум 3, максимум 30) без статистически значимых различий между группами. В процессе лечения в группах (1-я и 3-я) с Фемилексом отмечена тенденция к снижению лейкоцитов, тогда как в группах Вагинорм С и Далацин отмечалась незначительная тенденция к их увеличению на втором визите (различия статистически недостоверны). На 3-м визите во всех группах число лейкоцитов было сниженным по сравнению с исходным. Анализируя результаты микробного состава влагалища, следует отметить, что по признаку «общая бактериальная масса» как до начала лечения, так и в динамике между
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
216
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
группами статистически значимых достоверных различий не выявлено. Однако, при использовании далацина, отмечено достоверное снижение содержания общей бактериальной массы (lg - титр по ПЦР), что вполне объяснимо, так как активное его вещество клиндамицин является антибиотиком с ориентированным спектром действия на строгих анаэробов. В 1-й группе (рис. 2) отмечено достоверное увеличение количества лактобактерий сразу после лечения и спустя 30 дней (р=0,05), что свидетельствует о благоприятном воздействии молочной кислоты на биохимические условия для размножения лактобактерий. Во 2-й группе количество лактобактерий достоверно не повышалось (р=0,42). В 3-й группе также отсутствовало достоверное увеличение лактобактерий при сохранённой тенденции к их увеличению (р=0,15). Рисунок 2. Динамика количества лечения
лактобактерий
в
‘9 (65) декабрь 2012 г. Рисунок 3. Динамика количества гарднерелл/превотелл
процессе
В 4-й группе сразу после лечения отмечено резкое снижение уровня лактобактерий с последующим их восстановлением через 30 дней после лечения до исходных значений (до начала лечения). Эта динамика статистически достоверна (р=0,0047). Последний факт сопоставим со снижением общей бактериальной массы на 2-м визите при лечении далацином, что объясняется широким спектром антибактериальной активности этого антибиотика, в том числе и на лактобактерии. При лечении далацином восстановление уровня лактобактерий до нормальных значений не происходит. Изучение динамики БВ-ассоциированных микроорганизмов гарднерелл и превотелл (рис. 3) показал, что наилучший результат отмечен в 3-й группе — полная их эрадикация сразу после окончания лечения и стойкое отсутствие 30 дней спустя (р=0,0001). В группе Фемилекс также отмечается достоверно значимое снижение этих микроорганизмов до клинически низких уровней сразу после лечения и полного отсутствия на 3-м визите (р=0,03). Аналогичная ситуация была отмечена и в группе Далацин, в которой констатировано достоверно значимое снижение этих микроорганизмов до уровней, соответствующих нормоценозу (р=0,0015). В тоже время в группе Вагинорм С отмечена тенденция к снижению микробного показателя гарднереллы/превотеллы, однако она статистически недостоверна (р=0,08). Медиана превышала >103 КОЕ/мл.
В отношении других БВ-ассоциированных микроорганизмов были получены следующие результаты. По отношению к эубактериям статистически достоверная динамика наблюдалась в группах Далацин (р=0,001) и Фемилекс+Гексикон (р=0,02). В группах Фемилекс (р=0,2) и Вагинорм С (р=0,4) динамика снижения наблюдается, однако статистической значимости она не имеет. Достоверно значимые результаты динамики по показателю Megasphaera spp./Veilonella spp. получены только в группе Фемилекс+Гексикон (р=0,02). В остальных группах эти результаты не имеют статистической значимости. В группе Фемилекс медиана равна 0. Статистически значимые показатели в динамике уровней Mobiluncus spp. получены в группах Далацин (р=0,0025) и Фемилекс+Гексикон (р=0,03). В группе Фемилекс медиана этого показателя равна 0. В группе Вагинорм С этот показатель статистически недостоверен (р=0,5). Статистически достоверные результаты уменьшения пептострептококков при лечении БВ получены только в группе Фемилекс+Гексикон (р=0,0006). В остальных группах медиана этого показателя равна 0. В отношении динамики Atopobium vaginalis. достоверно значимые результаты получены в группах Фемилекс+Гексикон (р=0,0056) и Далацин (р=0,018). В отношении динамики Sheathia spp., Leptotrichia spp., Lachnobacterium spp., Clostridium spp. статистически достоверных данных об их связи с БВ не получено. Их этиологическая значимость для БВ минимальна. Динамика содержания в содержимом влагалища условнопатогенных энтеробактерий, стрептококков не показала статистически значимых различий между группами. Содержание этих бактерий было стабильно низким на протяжении всего исследования и не представляло собой клинически значимых концентраций. Ни одна из схем лечения не оказывала существенного влияния на их концентрацию. Динамика уровней стафилококков в процессе лечения в группах Фемилекс, Фемилекс+Гексикон и Далацин не имела статистически значимых различий. В группе Вагинорм С через 30 дней после окончания лечения число стафилококков значимо (р=0,02) возросло до >103 КОЕ/мл. Суммарная частота выздоровления и улучшения, оцениваемые как положительный результат лечения, по
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
‘9 (65) декабрь 2012 г. мнению пациенток, на втором визите составила: в группе Фемилекс 93,9%, в группе Вагинорм С – 61,5%, в группе Фемилекс+Гексикон – 96,4%, в группе Далацин – 62,9% (точный критерий Фишера, p<0,01). На третьем визите эти показатели были соответственно равны: 93,9%, 73%, 96,5% и 59,2% (точный критерий Фишера, p<0,01). Следует отметить, что во всех группах, кроме 4-й, этот показатель на третьем визите достоверно увеличивался за счёт критерия «выздоровление». Эффективность в группах, по мнению врачей-исследователей, была равна на 2-м визите: 94%, 69,5%, 96,4% и 66,7%. На 3-м визите, соответственно, 90,9%, 69,2%, 96,4% и 55,5%. Частота выздоровления к 3 визиту в группах с применением Фемилекса была достоверно выше, чем в группе, использующей Далацин и Вагинорм С (точный критерий Фишера, p<0,01). Во всех изученных группах при оценке безопасности и переносимости препаратов не отмечено серьёзных побочных эффектов их действия, которые были бы связаны с ухудшением здоровья. Однако в некоторых группах были зарегистрированы нежелательные явления. Наибольшее число нежелательных явлений было зарегистрировано в группе Вагинорм С в 6 из 26 наблюдений (23,1%) в виде появившегося на фоне применения препарата зуда, жжения во влагалище, раздражения вульвы. Во 2-й группе вульво-вагинальный кандидоз развился у 2 больных (7,7%), что потребовало отмены препарата и назначения противогрибковой терапии. Одна пациентка из этой группы была исключена из исследования на 2-м визите в связи с выраженным дискомфортом в виде жжения и отсутствием эффекта. В 1-й группе жжение и зуд во влагалище зарегистрированы лишь в одном из 33 наблюдений (3,0%). Применение Далацина для лечения БВ вызвало нежелательные явления в 4 из 27 наблюдений, что составило 14,8%. Из них в одном случае развился кандидозный вагинит (3,7%); также по одному случаю в этой группе зарегистрированы ухудшение основного заболевания, крапивница и зуд во влагалище. Заключение Коррекция кислотности влагалища может происходить либо при применении непосредственно препаратов, содержащих слабые органические кислоты (молочная, борная), либо воздействуя на микроорганизмы, ассоциированные с БВ, например, метронидазолом, хлоргексидином или клиндамицином. В последнем случае добиться восстановления кислотности удаётся, но этот процесс происходит значительно медленнее использования непосредственно кислотных препаратов и не всегда в полной степени. Milani М. и соавт. (2003) в рандомизированном слепом контролируемом исследовании показали большую эффективность при лечении БВ применения однократной оральной дозы тинидазола 2 г с последующей поддерживающей терапией интравагинального введения буферного кислотного геля, чем стандартной 7-ми дневной схемы интравагинального использования клиндамицина. M. Mucci и C. Benvenuti (2006) из Швейцарии и Италии разработали и предложили использовать молочную кислоту с мальтодекстрином (maltodextrins) в виде геля (Intilac plus, Rottapharm) для лечения БВ в течение 1 недели. Было продемонстрировано, что полное выздоровление или улучшение наблюдалось у 88% женщин с острым БВ или дисмикробизмом на фоне терапевтической безопасности, клинической и микробиологической эффективности препарата. В 2006 г. M. Brandt с соавт. сообщили о своём оригинальном препарате под названием «Вагизан» (Vagisan,
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
217
Wolff, Германия), представляющем собой суппозитории с молочной кислотой. Правда, в отличие от нашей методологии применения молочной кислоты на начальном этапе лечения, цитируемые авторы применяли вагизан интравагинально после курса терапии метронидазолом сначала ежедневно в течение 7 дней, а далее дважды в неделю ещё в течение 13 недель. Были показаны неплохие результаты относительно рецидивов: 7,4% в группе с молочной кислотой против 12,7% в группе контроля. Однако эти различия были статистически недостоверными, так как группы были неоднородными: 8 и 77 человек. По всей видимости, профилактическое использование молочной кислоты после лечения БВ требует дополнительных исследований. Теоретическое обоснование применения молочной кислоты как наиболее физиологического компонента в качестве самостоятельного средства или в комплексном лечении БВ нашло своё отражение в проведённом нами исследовании. Представленные результаты терапии бактериального вагиноза препаратами Фемилекс и Фемилекс+Гексикон показали высокую эффективность и безопасность обеих схем терапии, сравнимую и даже превосходящую по эффективности стандартное лечение клиндамицином. Аскорбиновая кислота (Вагинорм С) оказалась малоэффективной в качестве самостоятельного способа лечения БВ по сравнению с Фемилексом, Фемилексом и Гексиконом и Далацином. Таким образом, данные проведенного исследования свидетельствуют об эффективном и безопасном действии препарата Фемилекс на влагалищную микрофлору при БВ и биоценоз в целом. При использовании Фемилекса наблюдалась выраженная активация роста числа лактобактерий при значительном и быстром снижении уровня Gardnerella/Prevotella bivia. Ни в одном случае не наблюдалось развитие кандидозного вагинита на фоне приема Фемилекса, что отмечено при приеме Вагинорма С и Далацина. Полученные результаты позволяют рекомендовать Фемилекс как для монотерапии, так и в комбинации с Гексиконом для лечения бактериального вагиноза, а также сопутствующих им инфекционно-воспалительных заболеваний влагалища. ЛИТЕРАТУРА 1. Кира Е.Ф. Бактериальный вагиноз. — СПб.: НеваЛюкс, 2001. — 364 с. 2. Молчанов О.Л., ТимошенковаЮ.Л., АбашинВ.Г. О роли модуляции кислотности влагалищной жидкости в терапии бактериального вагиноза // Гинекология. — 2010. — Т. 12, № 1. — С. 33-36. 3. Andersch B., Forssman L., Lincoln K., Torstensson P. Treatment of bacte- rial vaginosis with an acid cream: a comparison between the effect of lactate-gel and metronidazole // Gynecol. Obstet. Invest. — 1986. —Vol. 21, № 1. — P. 19-25. 4. Andersch B., Brandberg A., Holst E. Treatment of bacterial vaginosis – an acid gel as an alternative to antibiotic treatment // Lakartidningen. — 1990. — Vol. 87, № 7. — P. 465468. 5. Brandt M., Hoyme U.B., May T.W., Lohmann K. Metronidazole administrered intravaginally vs orally in treatment of bacterial vaginosis followed by prophylaxis of recurrence with lactic acid. A prospective randomized double blind placebocontrolled multicenter study. — Abstracs Books, Monterey, 2006. 6. Holst E., Brandberg A. Treatment of bacterial vaginosis in pregnancy with a lactate gel // Scand. J. Infect. Dis. — 1990. — Vol. 22, № 5. — P. 625-626. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
218
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
О.И. ЛЕТЯЕВА, О.А. ГИЗИНГЕР, И.И. ДОЛГУШИН Челябинская государственная медицинская академия
‘9 (65) декабрь 2012 г. УДК 616-097-085.37
Вопросы терапии воспалительных заболеваний репродуктивного тракта женщин с точки зрения клинициста
|
Летяева Ольга Ивановна кандидат медицинских наук, ассистент кафедры дерматовенерологии 454092, г. Челябинск, ул.Воровского, д. 64, тел. (351) 900-40-10, e-mail: olga-letyaeva@yandex.ru
Цель: оценить клинико-иммунологическую, микробиологическую эффективность, обоснованность и безопасность применения препарата Ливарол® в комплексной терапии воспалительных заболеваний урогенитального тракта женщин. Методы исследования: ПЦР в режиме реального времени, микроскопическое исследование отделяемого цервикального канала, исследование показателей местного иммунитета (показатели клеточного иммунитета, концентрацию sIgА, IgА, IgМ, IgG), изучение микробиоценоза. Использовали антимикотик Ливарол, назначали в соответствии с инструкцией. Результаты исследования: выявлены выраженные нарушения в системе клеточного и гуморального иммунитета генитального тракта, нарушения в биоценозе влагалища у пациенток с воспалительными заболеваниями урогенитального тракта. В зависимости от метода лечения пациентки были разделены на две группы: 1-я группа «Базис» — получала лечение этиотропным препаратом, 2-я группа «Базис+ливарол» получали помимо основной терапии антимикотик Ливарол. Группу сравнения составили 50 практически здоровых женщин. Наиболее выраженная нормализация показателей клеточного звена иммунитета, уровня sIgA, микробиоценоза вагинального биотопа, наблюдалась у пациенток, в лечении которых использовался Ливарол. Заключение: включение антимикотика Ливарол® в лечение воспалительных заболеваний урогенитального тракта способствует нормализации факторов местной противоинфекционной защиты и восстановлению колонизационной резистентности, предотвращению колонизации влагалища дрожжеподобными грибами, дает существенный фармакоэкономический эффект. Ключевые слова: воспалительные заболевания урогенитального тракта, колонизационная резистентность, антимикотическая терапия, Ливарол (кетоконазол).
O.I. LETYAEVA, O.A. GIZINGER, I.I. DOLGUSHIN Chelyabinsk State Medical Academy
Problems of therapy of inflammatory diseases of the reproductive tract of women from the point of view of the clinician Aim: To evaluate the clinical - immunological, microbiological efficacy, feasibility and safety of the drug Livarol ® in the treatment of inflammatory diseases of the urogenital tract of women. Methods: PCR in real-time, microscopic examination of cervical discharge, the study of local immunity indicators (indicators of cell-mediated immunity, the concentration of sIgA, IgA, IgM, IgG), the study of microbiota. Used antimycotic Livarol, administered in accordance with the instructions. Results: the revealed marked disturbances in the system of cellular and humoral immunity of the genital tract, vaginal biocenosis disorders in patients with inflammatory diseases of the urogenital tract. Depending on the method of treatment patients were divided into two groups: group 1, “Basis” - received treatment etiotropic drug group 2 “Basis + livarol” received in addition to basic therapy antimycotic Livarol. Group consisted of 50 healthy women. The most pronounced normalization of cellular immunity, the level of sIgA, vaginal microbiota habitat was observed in patients in which treatment was used Livarol. Conclusion: The inclusion of antimycotics Livarol ® in the treatment of inflammatory diseases of the urogenital tract contributes to the normalization factor of the local immune defense and restoration of colonization resistance, prevention of vaginal colonization of yeast fungi, makes a significant pharmacoeconomic impact. Keywords: inflammatory diseases of the urogenital tract, colonization resistance, antifungal therapy, Livarol (ketoconazole).
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
‘9 (65) декабрь 2012 г. В гинекологии и дерматовенерологии воспалительные заболевания урогенитального тракта имеют статус актуальной научной и клинической проблемы [1, 4, 5, 17]. Этиологическими агентами чаще являются возбудители инфекций, передающихся половым путем. Неуклонно растет частота хламидийной, микоплазменной, герпетической инфекции [4, 5, 14, 17]. Наличие микробных ассоциаций усиливает патогенные свойства каждого из сочленов ассоциации, приводит к большей сопротивляемости микроорганизмов внешним воздействиям, в том числе и антибактериальной терапии [2, 4, 7, 10, 11, 15]. Одним из факторов, способствующих поддержанию воспалительного процесса, являются нарушения в биотопах репродуктивного тракта, способствующие истощению физиологических механизмов защиты. Подтверждением этого мнения являются работы, свидетельствующие о том, что патогенность G. vaginalis, Mobiluncus spp., M. hominis, U. urealyticum и анаэробных бактерий связана именно с массивностью размножения микробного агента в очаге инфекции [2, 3, 6, 8]. Формирование микробных ассоциаций, снижение иммунологической реактивности макроорганизма, дисбаланс в системе локального иммунитета, нарушение колонизационной резистентности — вот те условия, которые приводят к активации условно-патогенной флоры [2, 6, 8, 9, 11, 13, 16, 18]. Вызванный микроорганизмами хронический воспалительный процесс дестабилизирует иммунную систему, что проявляется в снижении уровня интерферонов, функциональной активности нейтрофилов, угнетении функций естественных киллеров [11, 13, 15, 16, 18, 19, 20]. Недостаточная эффективность антибактериальной терапии, длительные и неоднократные курсы лечения приводят к ещё большему угнетению факторов местного иммунитета [3, 4, 13, 16]. Возникающим воспалительным процессам свойственна различная локализация и степень тяжести, а назначение антибактериальной терапии является неизбежным следствием такой ситуации. На сегодняшний день антибактериальная терапия признается ведущим фактором развития вульвовагинального кандидоза (ВВК), частота которого за последние годы возросла в 2 раза: по данным разных авторов, он занимает от 26% до 40-45% в структуре инфекционной патологии нижнего отдела репродуктивного тракта [2, 9, 12, 14, 16, 18]. В последнее десятилетие появился ряд высокоэффективных антимикотических средств [4, 8, 9, 12, 14, 15, 16]. Одним из относительно безопасных препаратов является флуконазол — препарат, относящийся к классу триазольных соединений. Эффективность лечения у пациенток с нормальными показателями иммунитета при одно-двукратном приеме 150 мг флуконазола составляет 60-90%. Однако, к флуконазолу изначально резистентны C. tropicalis, C. glabrata, C. krusei, около 3-5% штаммов C. albicans резистентны к флуконазолу или имеют промежуточную чувствительность. Поэтому оптимальным может быть применение препарата активного и в отношении nonalbicans видов. Логичным будет и использование локального воздействия, так как основные события развиваются на слизистой оболочке влагалища. Кроме того, отсутствие системного эффекта позволяет избежать нежелательных лекарственных реакций. Кетоконазол — антимикотик группы имидазолдиоксолана. Обладает фунгистатическим и фунгицидным эффектом благодаря подавлению биосинтеза эргостерола, что вызывает изменение липидного состава мембран грибов. Проявляет активность как в отношении дрожжеподобных грибов (Pityrosporum spp., Candida spp.), так и дерматофитов (Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Trichophyton spp.). Также действует против Streptococcus spp. и Staphylococcus spp. Вероятность взаимодействия практически
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
219
отсутствует в связи с низкой резорбционной способностью кетоконазола при введении во влагалище. Вагинальные суппозитории Ливарол®, производства компании ОАО «Нижфарм», в своем составе содержат в качестве активного вещества кетоконазол 400 мг. Водорастворимую основу свечей представляют полиэтиленоксиды различной степени полимеризации, матричная структура которых способствует активной адсорбции экссудата и быстрому проникновению действующего вещества суппозиториев в ткани. Цель работы: оценить клинико-иммунологическую, микробиологическую эффективность, обоснованность и безопасность применения препарата Ливарол® в комплексной терапии воспалительных заболеваний урогенитального тракта женщин. Материалы и методы В период с 2009 по 2011 год на клинико-лабораторном контроле в КДЦ ЧелГМА находились 175 пациенток в возрасте от 18 до 43 лет, средний возраст 28,7±0,3 г. Исследование было открытым краткосрочным, проспективным, рандомизированным. План исследования соответствовал положениям Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) последнего пересмотра, с учётом разъясняющего примечания п.29, одобренного Генеральной ассамблеей ВМА (Вашингтон, 2002) и был одобрен этическим комитетом ГБОУ ВПО «ЧелГМА» МЗ РФ. Критерии включения: наличие негонококковых воспалительных заболеваний репродуктивного тракта, согласие пациенток на участие в исследовании. Критерии исключения: наличие тяжёлой соматической патологии, острых и обострение хронических заболеваний, гормональные нарушения, беременность, лактация, ВИЧ инфекции, несогласие пациенток. Комплексное исследование включало: осмотр врача, микроскопию отделяемого цервикального канала, бактериологическое исследование, исследование показателей местного иммунитета. Всем женщинам проводилось микробиологическое исследование на наличие гонореи и трихомонад, согласно методическим рекомендациям МЗ РФ «Стандартизация медицинской помощи больным гонококковой инфекцией» (Приказ № 176 от 28.02.05 г.). Обнаружение ДНК C. trachomatis, U.urealyticum, M. hominis, М. genitalium выполнялась с использованием метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием диагностических тест-систем ООО «Литех», г. Москва. Для установления диагноза бактериального вагиноза были использованы критерии Amsel. Женщины с воспалительными заболеваниями нижнего отдела репродуктивного тракта были разделены согласно принципу адаптивной рандомизации следующим образом: одну группу больных составили 65 женщины, которым в комплекс терапевтических мероприятий был включён препарат Ливарол®. Пациентки получали стандартную базисную антибактериальную терапию и препарат Ливарол® 400мг по 1 суппозиторию на ночь в течение 10 дней. Женщинам другой группы – 60 пациенток, проводилась только антибактериальная терапия. Базисная схема лечения основана на «Методических материалах по диагностике и лечению наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путём; протоколы ведения больных» ГУ ЦНИКВИ МЗ РФ; Москва; 2008 и включает антибактериальную терапию в соответствии с выявленным этиологическим агентом. Группу сравнения составили 50 практически здоровых женщин, отобранных при профилактических осмотрах в возрасте от 17 до 35 лет (средний возраст 25,5±0,02 г.). Клиническое обследование женщин включало сбор жалоб, анамнеза. Для оценки иммунологических
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
220
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
показателей использовалась цервикальная слизь. При оценке функциональной активности нейтрофилов слизи изучали их фагоцитарную и лизосомальную активность, кислородзависимый метаболизм и функциональный резерв в НСТ-тесте. Определение содержания цитокинов, концентрацию IgА, IgМ, IgG в цервикальном секрете проводилось с использованием соответствующих тестсистем (ТОО «Цитокин», г. Санкт-Петербург; «Hycult biotechnology», Нидерланды). Идентификацию выделенных культур микроорганизмов проводили по морфологическим, культуральным и биохимическим признакам. Полученные результаты исследования были подвергнуты статистической обработке с использованием пакетов статистических программ «Statistica For Windows», с вычислением средней арифметической и ее стандартной ошибки (М±m). Различия между сравниваемыми группами считали достоверными при р≤0,005. Результаты и обсуждение До лечения 64,2% пациенток предъявляли жалобы на выделения, зуд, рези при мочеиспускании, патологические выделения, дискомфорт во влагалище и уретре. Клинические проявления были отмечены у 105 (84%) пациенток: 80 (76,1%) – цервицит, 12 (11,4%) – эктопия шейки матки, у 101 (96,1%) отмечались слизистые, либо слизисто-гнойные выделения. Слизистая оболочка влагалища, как правило, была умеренно гиперемирована, в заднем своде определялось небольшое количество мутноватых выделений беловатого цвета. Уретрит отмечен у 64%. У больных выявлена умеренная
‘9 (65) декабрь 2012 г. пастозность стенки уретры, при массаже отмечалось небольшое количество мутноватого отделяемого. В 25,6% случаев имело место сочетание C. trachomatis + М. genitalium, в 33,6% C. trachomatis + U.urealyticum, 15,2% C. trachomatis + U.urealyticum + M. hominis. У 25,6% пациенток отмечались явления БВ. До начала терапии у женщин с воспалительными заболеваниями репродуктивного тракта выявлена дисфункция клеточных факторов местной противоинфек ционной защиты, выраженная в увеличении количества лейкоцитов в цервикальном секрете, повышении % жизнеспособных нейтрофилов, усилении лизосомальной активности, кислородозависимого метаболизма, снижении функционального резерва нейтрофилов, активности и интенсивности фагоцитоза нейтрофильных гранулоцитов. Изменения были отмечены и в микробном пейзаже: S. еpidermidis, E. coli, Klebsiella, S. saprofiticus выявлялись в количестве 105-106 КОЕ/мл, C. аlbicans 105 КОЕ/мл. Значительно угнетена и резидентная флора: лакто- и бифидобактерии либо отсутствовали, либо их титр не превышал 10-3 КОЕ/мл. Эффективность лечения мы оценивали по динамике основных клинических проявлений, результатам культурального исследования и микроскопии мазка. Общий терапевтический эффект мы оценивали через 7 дней (первый контрольный визит) и 1 месяц (второй контрольный визит) после проведенной терапии. По окончании терапии у пациенток первой группы сразу
Таблица 1. Состояние клеточных факторов цервикального секрета у женщин с воспалительными заболеваниями урогенитального тракта при различных способах терапии
Примечание. Сравнения между группами проведены по критерию Манна-Уитни; *р<0,002 по отношению к показателям в группе здоровых; **р<0,002 по отношению к показателям до лечения, ***р<0,002 - достоверность по отношению к показателям после лечения в группе «Базис» по отношению к группе «Базис+ливарол». Гуморальные факторы местного иммунитета были оценены по содержанию в секрете FNO-α, IL-4, IFN-γ, а также концентрации IgА, sIgА, IgG.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
221
Таблица 2. Средний титр микроорганизмов во влагалище у женщин с воспалительными заболеваниями репродуктивного тракта при различных способах терапии
Примечание. В таблице приведены достоверные различия между сравниваемыми группами * р - достоверность по отношению к группе здоровых женщин. ** р -достоверность по отношению к группе Базис, *** р -достоверность по отношению к группе Базис+ливарол. после лечения у 84,6% было отмечено разрешение симптомов воспаления. В группе женщин, лечившихся по базисной схеме, у 33,3% пациенток сохранялась умеренная гиперемия слизистой оболочки шейки матки, патологические выделения. Во время второго контрольного визита мы оценивали устранение этиологического агента, вызвавшего воспалительный процесс, клиническую картину и выявление грибов рода Сandida, являющихся одним из маркеров побочного действия антибитикотерапии. В группе «Базис» этиологической излеченности составила 91,6%. Разрешение всех симптомов воспаления отмечено у 66,6% пациенток, грибы рода Сandida выявлены у 21,7%. В группе, получавшей Ливарол®, этиологическое излечение было достигнуто у 93,8% пациенток, клинические признаки воспаления и грибы Сandida выявлены лишь у двух пациенток (3,07%). Различие между группами по терапевтическому эффекту ко второму контрольному визиту стало статистически значимым (p<0,05). У женщин, использовавших Ливарол®, было отмечено более выраженное снижение числа лейкоцитов в цервикальной слизи с 11,6±0,6х109 до 5,3±0,3х109, количество жизнеспособных нейтрофилов с 7,6±0,5% до 3,9±0,2%. Установлено снижение лизосомальной активности нейтрофилов в цервикальном секрете по отношению к показателям до начала терапии с 66,1±2,4% до 27,5±1,3%. В группе «Базис» уровень спонтанной НСТ-редуцирующей активности составил 34,7±1,33%, что на 17% выше показателя здоровых женщин - 28,7±1,4%. У пациенток группы «базис + Ливарол®» отмечалась нормализация спонтанного НСТтеста 29,7±1,4% на момент окончания лечения, активность фагоцитоза составила 50,2±1,7% и достоверно не отличалась от показателей в группе здоровых женщин -53,4±1,7% (табл. 1)
Терапия с привлечением Ливарола® способствовала нормализации исследуемых показателей по сравнению с базисным методом лечения. Повышенное содержание IgА в секрете репродуктивного тракта при воспалительном процессе может являться как следствием нарушения проницаемости слизистой оболочки шейки матки, так и активной продукцией антител в ответ на антигеннную стимуляцию лимфоидных структур под влиянием инфекционного агента. При использовании Ливарола® выявлена более выраженная тенденция к нормализации этого показателя по сравнению с группой, получавшей лишь антибактериальную терапию. Такая же динамика наметилась и в концентрации Ig G. Результаты бактериологического исследования показали после окончания лечения снижение роста условнопатогенной микрофлоры и уменьшение количества возбудителей, участвующих в ассоциации. В отношении лактобактерий и бифидобактерий наметилась тенденция к повышению среднего титра, а титр грибов рода Candida составил 103 КОЕ /мл у 3 (4,6%) женщин. У пациенток, принимавших лишь антибактериальную терапию, количество условнопатогенной флоры не менялось, оставаясь достоверно повышенным, титр лакто- и бифиобактерий был не более 103 КОЕ/мл, рост грибов рода Candida в титре 106 КОЕ/мл выявлен у 14 (23,3%) пациенток, при этом у двух женщин (3,3%) выявлен C.glabrata в титре 104 КОЕ /мл. При контрольном обследовании, проведённом через 1 месяц после завершения лечения в группе пациенток, получавших антимикотическую терапию, состав УПМ не отличалось от показателей здоровых женщин (табл. 2). Воспалительные заболевания репродуктивного тракта не только частая, но «дорогостоящая» проблема. Расходы национальных систем здравоохранения на лечение последствий, вызываемых урогенитальной инфекцией,
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
222
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
являются весьма существенными. Исследования экономической эффективности мероприятий по лечению больных воспалительными заболеваниями урогенитального тракта в развитых странах показали, что наилучшей стратегией является ранняя диагностика и лечение неосложненной инфекции. Видимо, в эти задачи может входить и профилактика осложнений антибактериальной терапии. Установлено, что рациональное применение антимикотической терапии в комплексе с антибиотиками по сравнению с моноантибиотикотерапией способствует не только этиотропному излечению воспалительных заболеваний, но и более полной реабилитации больных, снижению риска осложнений и дисбиоза, что дает высокий экономический и социальный эффекты. Наш опыт ведения больных воспалительными заболеваниями репродуктивного тракта позволяет рекомендовать Ливарол® по 1 свече интравагинально в течение 10 дней для включения в комплекс лечебных мероприятий. Выводы 1. Включение антимикотика широкого спектра действия в лечение воспалительных заболеваний урогенитального тракта способствует нормализации факторов местной противоинфекционной защиты и восстановлению колонизационной резистентности. 2. Ливарол®, подавляя рост грибов C. albicans и nonalbicans, способствует предотвращению колонизации влагалища дрожжеподобными грибами, создавая условия для восстановления нормофлоры. 3. Применение Ливарола® дает существенный фар макоэкономический эффект, что позволяет избежать дополнительных материальных затрат.
ЛИТЕРАТУРА 1. Башмакова M.А., Савичева A.M. Генитальные микоплазмы и микоплазменные инфекции // Трудный пациент. — 2006. — Т. 4, № 2. — С. 1-7. 2. Буданов П.В., Баев О.Р., Пашков В.М. Нарушения микроценоза влагалища // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2005. — Т. 4. — № 2. — С. 78-88. 3. Воропаева Е.А., Афанасьев С.С., Алешкин В.А. и др. Микробиологические и иммунологические критерии оценки эффективности лечения уреаплазмоза у женщин // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 2007. — № 2. — С. 65-70. 4. Герасимова Н.М., Евстигнеева Н.П., Кузнецова Ю.Н. Урогенитальные инфекции как междисциплинарная проблема. Современные подходы к диагностике и лечению // Вестн. последиплом. мед. образования. — 2009. — № 1. — С. 16-19. 5. Гомберг М.А. Ведение больных с микоплазменной
‘9 (65) декабрь 2012 г. инфекцией // Гинекология. — 2009. —Т. 11, № 4. — С. 48-51. 6. Ефимов Б.А., Тютюнник В.Л. Бактериальный вагиноз: современный взгляд на проблему // Рос. Мед. Журн. — 2008. — Т. 16, № 1. — С. 131-133. 7. Керимов С.Г., Джавад-заде М.М., Алиев Ф.А. Комплексное лечение больных урогенитальным уреаплазмозом в зависимости от степени иммунного дисбаланса // Клин. дерматол. и венерол. — 2010. — № 6. — С. 12-15. 8. Кира Е.Ф. Комбинированная терапия инфекционных заболеваний женских половых органов // Гинекология. — 2010. — № 1. — С.12-15. 9. Кисина В.И. Оптимизация подходов к лечению кандидоза вульвы и влагалища // Клинич. дерматология и венерология. — 2010. — №2. — С. 96-103. 10. Кубанова А.А., Рахматулина М.Р. Урогенитальные инфекционные заболевания, вызванные генитальными микоплазмами: клинич. рекомендации // Вестн. дерматологии и венерологии. — 2009. — № 3. — С. 65-72. 11. Летяева О.И., Гизингер О.А., Зиганшина Т.А. и др.Возможность иммунокоррекции воспалительных заболеваний урогенитального тракта, ассоциированных с микоплазмами у женщин репродуктивного возраста // Вестник дерматологии и венерологии. — 2011. — № 2. — С. 86-91. 12. Мазуркевич М.В., Шугушева Л.Х. Системная терапия кандидозного вульвовагинита // Клиническая дерматология и венерология. — 2010. — № 3. — С. 37-41. 13. Маянский А.Н., Маянский Н.А., Заславская М.И. Нуклеарный фактор и воспаление // Цитокины и воспаление. — 2007. — Т. 6, № 2. — С. 3-9. 14. Мирзабалаева А.К., Долго-Сабурова Ю.В. Хронический рецидивирующий кандидоз гениталий у женщин, обусловленный не – albicans Candida spp. // Акуш. и гинек. — 2007. — № 5. — С. 23-30. 15. Прилепская В.Н., Байрамова Г.Р., Анкирская А.С. Вагинальная микоэкосистема влагалища в норме и при патологии // Гинекология. — 2009. — № 3. — С. 11-15. 16. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Факторы резистентности и иммунитет при грибковых инфекциях кожи и слизистых оболочек // Иммунология, аллергология, инфектология. — 2004. — № 1. — С. 6-14. 17. Тихомиров А.Л. Урогенитальный хламидиоз. Смешанные инфекции урогенитального тракта // Брошюра практического врача. — М., 2008. — 30 с. 18. Fidel P.I. Jr. Immunity in vaginal candidiasis. // Curr. Opin. Infect. Dis. — 2005. — Vol.18, № 2. — Р. 107-111. 19. Gallowitsch-Puerta M., Pavlov V.A. Neuro-immune interactions via the cholinergic anti-inflammatory pathway // Life Sci. — 2007. — Vol. 80. — P. 2325-2329. 20. Matytsina L., Greydanus D., Gurkin Y. Vaginal microbiocoenosis and cytology of prepubertal and abolescent girls : their role in health and disease // World J. Pediatr. — 2010. — Vol. 6, № 1. — P. 32-37.
WWW.PMARCHIVE.ru САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА»
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
223 УДК 618.19
О.В. ЧЕЧУЛИНА Казанская государственная медицинская академия
Заболевания молочных желез, как фактор нарушения репродуктивной функции женщин
|
Чечулина Ольга Васильевна доктор медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии № 2 420137, г. Казань, ул. Адоратского, д. 44, кв. 156, тел. 8-905-319-33-91
В статье представлены данные литературы и точка зрения авторов по важной медико-социальной проблеме — болезни молочных желез, занимающей ведущее место в структуре заболеваемости женщин. Эти болезни многообразны, они не только нарушают трудоспособность женщин, но нередко отражаются на ее репродуктивной функции. В статье раскрыты варианты эффективной патогенетической терапии мастопатий, даны рекомендации по применению единого гинекологическогомаммологического скрининга, как основы профилактики, диагностики и лечения заболеваний молочных желёз. Ключевые слова: молочная железа, мастопатии, терапия, скрининг.
O.V. CHECHULINA Kazan State Medical Academy
Diseases of mammary glands, as a factor of violations of reproductive function of women The article presents the literature data and the point of view of the author on an important medical and social problem - the diseases of mammary glands, taking a leading place in the structure of morbidity of women. These diseases are diverse, they are not only in breach of disabled women, but often reflect on the reproductive function. The article explores options for effective pathogenetic therapy of mastopathy, recommendations are given for application of a single gynecological- mammological screening, as a basis for prevention, diagnosis and treatment of diseases of mammary glands. Keywords: mammary gland, mastopathy, therapy, screening.
Болезни женских половых органов и молочных желез занимают ведущее место в заболеваемости женщин. Эти болезни крайне многообразны, они не только нарушают трудоспособность женщин, но нередко отражаются на ее репродуктивной функции. Крайне высока частота злокачественных опухолей женских половых органов и молочной железы. Интерес медиков к молочным железам обусловлен несколькими причинами. Первое место среди них занимает неуклонный рост онкологических и нераковых заболеваний молочных желёз (НЗМЖ) во всём мире. Весьма актуальны также вопросы лактации и грудного вскармливания. Кроме того, заболевания других систем организма могут отражаться на состоянии молочных желёз. Ежегодно в мире диагностируют около миллиона новых случаев рака молочной железы. При этом эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) прогнозируют рост частоты возникновения данного заболевания: в мире ежегодно
будут диагностировать от 800 000 до 1 000 000 новых случаев. По данным американской статистики, в США ежегодно заболевают раком молочной железы 180 000 женщин, при этом 46 000 (25,5%) из них умирают. По данным Е.М. Акселя и соавт. (1997), вероятность заболеть раком молочной железы у новорожденной девочки в течение жизни составляет приблизительно 3,5%. Увеличение доли рака молочной железы в структуре онкологической заболеваемости наблюдается и в РФ, и в других странах СНГ. С 1996 г. раку молочной железы принадлежит первое место в структуре заболеваемости злокачественными опухолями среди женщин в СНГ; это наиболее заметно влияет на сокращение средней продолжительности жизни. В России стандартизованный показатель заболеваемости раком молочной железы оценивают в 33,5 случаев на 100 000 женщин, причём прирост заболеваемости каждые 5 лет составляет 1516% [13, 9].
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
224
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Первый пик заболеваемости приходится на репродуктивный период от 30 до 40 лет. По данным статистики, число заболевших за этот период составляет 80-100 на 100 000 женщин. В последующие годы жизни отмечается увеличение частоты рака молочных желез, в частности, если в 50 лет регистрируется 180 случаев, то после 65 лет — 250 случаев на 100 000 женщин [12]. По данным ВОЗ, к концу столетия раком молочных желез ежегодно будет болеть около 750 тыс. женщин, что может явиться главной причиной смертности женщин в возрасте от 40 до 55 лет [13]. Такая же тенденция прослеживается в большинстве европейских государств. По данным Юнеско, ведущей причиной смерти среди молодых женщин в 28 индустриальных странах за последние 10 лет, является рак молочной железы. В настоящее время общепризнанно, что рак молочной железы встречается в 3-5 раз чаще на фоне доброкачественных заболеваний молочных желез и в 30-40 раз чаще при узловых формах мастопатии с явлениями пролиферации эпителия молочных желез. В связи с этим очевидно, что в последние годы интерес к доброкачественным заболеваниям значительно возрос, а снижение заболеваемости мастопатией — реальный путь к снижению частоты рака молочной железы. Мастопатия — это обобщенное название доброкачественных изменений молочных желез, значительно отличающихся между собой по анатомическим признакам, клиническим проявлениям и опасности малигнизации [11]. По определению ВОЗ (1984), мастопатия — это фиброзно-кистозная болезнь, характеризующаяся нарушением соотношений эпителиального и соединительнотканного компонентов, широким спектром пролиферативных и регрессивных изменений тканей молочной железы. Наряду с термином «мастопатия» для обозначения этого патологического состояния употребляются термины «диффузная фиброзно-кистозная мастопатия», «диффузная кистозная мастопатия», «дисплазия молочной железы» [15]. В отечественной литературе чаще используются термины «мастопатия», «фиброзно-кистозная мастопатия», «фиброаденоматоз», «дисгормональная гиперплазия молочной железы» и «дисгормональные заболевания молочных желез» [6]. Также широко употребляются термины: диффузная фиброзно-кистозная мастопатия (согласно МКБ-10: диффузная кистозная мастопатия — diffusecystic mastopathy), дисплазия молочной железы [15]. Фиброзно-кистозная болезнь (ФКБ), по данным различных исследователей, выявляется примерно у 50-60% женщин, как правило, в возрасте от 30 до 50 лет, и гораздо реже у женщин в постменопаузе [2, 4, 5]. Основным клиническим проявлением мастопатии является боль или болевые ощущения в молочной железе, которые усиливаются за несколько дней до менструации и прекращаются или уменьшаются после ее окончания. Боли могут иметь различную интенсивность и характер. По мере прогрессирования заболевания боли становятся более длительными, сохраняются после окончания менструации, а иногда в течение всего менструального цикла. Иногда нарушается сон, обостряются хронические соматические заболевания, развиваются нервно-психические нарушения. Одним из проявлений диффузной мастопатии является синдром предменструального напряжения, который выражается в нагрубании желез, появлении ощущения распирания, нарастании отечности стромы, увеличении кровенаполнения, появлении уплотнений в лютеиновую фазу менструального цикла. Это результат пролиферативных изменений протоков и эпителия молочной железы под влиянием прогестерона. Иногда появляются кровянистые, серозные, молочные или гноевидные выделения из сосков. У некоторых женщин болезнь протекает
‘9 (65) декабрь 2012 г. бессимптомно, и к врачу женщины обращаются в случае обнаружения в железах уплотнений [6, 8]. Для диагностики патологических состояний и заболеваний молочных желез рекомендуется проводить мануальное обследование в комплексе с инструментальными методами, включающими клиническое исследование, маммографию, ультразвуковое исследование и другие методы (радиотермометрия), направленные на исключение в молочных железах опухолевых процессов. Терапия функциональных, дисгормональных и органических заболеваний молочных желез должна обязательно включать в себя устранение причин, приводящих к развитию патологических процессов в молочных железах. Лечение диспластических заболеваний молочных желез должно проводиться с учетом: 1) возраста; 2) формы заболевания; 3) характера нарушения менструального цикла; 4) заинтересованности в сохранении репродуктивной функции или, наоборот, в контрацепции; 5) наличия сопутствующих эндокринных, гинекологических заболеваний или экстрагенитальной патологии. Своевременное и эффективное лечение является не только залогом сохранения здоровья женщин, но и позволяет сохранить женскую индивидуальность, психологическое равновесие [6]. В настоящее время нет единых стандартов обоснованной патогенетической терапии функциональных состояний и доброкачественных заболеваний молочных желез. Для их лечения используется широкий спектр лекарственных препаратов, имеющих различную направленность. Это гомеопатические, растительные, витаминные, общеукрепляющие средства, препараты, нормализующие психоэмоциональное состояние, гормональные препараты. Негормональные методы лечения можно условно разделить на несколько групп: • гомеопатическая терапия; • фитотерапия; • витаминотерапия; • препараты йода; • психотропные препараты; • нестероидные противовоспалительные средства; • витамины; • ферментные препараты; • иммуномодулирующие препараты; • физиотерапевтические процедуры; • другие препараты [14]. В течение длительного времени для лечения дисгормональной патологии молочных желез использовались препараты йода, сборы трав и витаминные комплексы. Однако препараты йода назначались без учета состояния щитовидной железы. Травяные сборы, как правило, оказывая мочегонный эффект, не могли назначаться на длительное время, кроме того, при траволечении могли наблюдаться аллергические реакции на компоненты сборов и различные растения. Применение гормональных препаратов также связано с определенными сложностями. При приеме эстроген-гестагенных препаратов повышается, хотя и в незначительной степени, риск развития сосудистых и тромботических осложнений. Гормональные препараты не рекомендуются курящим женщинам старше 35 лет, имеющим тромботические осложнения в анамнезе, страдающим тяжелой формой сахарного диабета, тяжелыми заболеваниями печени и при некоторых других заболеваниях. В этих ситуациях перспективным направлением консервативной терапии патологии молочных желез в настоящее время является применение гомеопатических средств.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
‘9 (65) декабрь 2012 г. Гомеопатия — это метод или система лечения острых и хронических заболеваний при помощи специально приготовленных лекарств, содержащих очень малые дозы активных компонентов, которые в больших дозах вызывают подобные болезненные проявления. Главным отличием гомеопатии от научной медицины является то, что если в академической медицине применение препаратов является этио- и патогенетически обоснованным, то в гомеопатии действие препаратов направлено на поддержание и активацию защитных сил организма, помогая организму самостоятельно справиться с недугом [3]. Для приготовления гомеопатических лекарств используется натуральное сырье растительного, животного и неорганического происхождения, поэтому гомеопатические средства практически не оказывают побочных эффектов и показаны для лечения широкого спектра патологических состояний. Вызывает огромный интерес гомеопатический препарат Мастопол, который активно используется в повседневной практике врачей маммологов, гинекологов-эндокринологов, онкологов [7]. Действие гомеопатического препарата Мастопол, как и других гомеопатических препаратов, связано с тем, что в его состав в достаточно высоких гомеопатических разведениях включены следующие активные компоненты: • Conium maculatum (Conium) — кониум макулатум С6– 0,075 г; • Thuja occidentalis (Thuja) — туя окциденталис С6–0,075 г; • Hydrastis canadensis (Hydrastis) — гидрастис канаденсис С3–0,075 г; • Calcium fluoratum — кальциум флюоратум С6–0,075 г. Conium maculatum, или болиголов пятнистый, содержит алкалоиды, главными из которых является кониин, а также метилкониин, конидрин, псевдоконидрин, коницеин. В народной медицине болиголов применяется как успокаивающее, противосудорожное, противовоспалительное и болеутоляющее средство. Болиголов используется при болезненных состояниях, сопровождающихся судорогами или спазмами (хорее, эпилепсии, коклюше, мигрени), а также при желудочных и кишечных коликах, анурии, анемии, дисменорее. Традиционно спиртовую настойку из свежего растения применяли как одно из самых лучших средств от рака, при увеличении лимфатических узлов, при золотухе, малокровии и ряде других состояний [1]. Thuja occidentalis (туя, или жизненное дерево) содержит активные компоненты монотерпены: туйон, изотуйон, фенхон, сабины, альфа-пинен и др., а также борнеол, туевую и муравьиную кислоты [20]. Различные части растения туи широко используются в народной медицине для лечения доброкачественных опухолей кожи, кондилом и папиллом, бородавок, полипов. Имеются сообщения о применении настоев и отваров листьев и коры туи в качестве потогонного, мочегонного средства, применяемого для лечения простуды, кашля, лихорадки, головной и зубной боли, ревматизма [19]. Экспериментальные исследования, проведенные Sunila E.S., Kuttan G. (2006), Biswas R. et al. (2011) показали, что экстракт туи обладает антиканцерогенной, апоптозиндуцирующей активностью [22, 17]. Туя в гомеопатию была введена Ганеманом в 1818 году и в настоящее время очень широко используется для приготовления гомеопатических препаратов [21]. Hydrastis canadensis — желтокорень канадский. Лекарственное сырье из желтокорня канадского содержит изохинолиновые алкалоиды — берберин, гидрастин и
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
225
канадин. Препараты из этого растения обладают выраженным тонизирующим действием, стимулируют иммунную систему, способствуют выделению желудочного сока, улучшению аппетита. Применяют желтокорень канадский в форме жидкого экстракта при внутренних кровотечениях, а также как тонизирующее, противовоспалительное и гипотензивное средство [18]. Желтокорень считается одним из наиболее активных естественных антибиотиков [18]. Мастопол назначается по 1 таблетке 3 раза в день за 30 минут до или через 1 час после еды в течение 8 недель. Мастопол показывает высокую эффективность для лечения мастопатии у женщин репродуктивного возраста. Препарат быстро устраняет симптомы масталгии. Лечебный эффект проявляется после четырех недель приема препарата. По результатам проводимого нами исследования у 80% женщин, получающих Мастопол (30 женщин, средний возраст от 25 лет до 38 лет), наблюдалось ослабление признаков фиброзно-кистозной болезни к концу второго месяца лечения, которое проявлялось уменьшением плотности и напряжения ткани молочных желез. При приеме препарата у всех женщин наблюдалось снижение тревожности и беспокойства. По данным УЗИ после двух месяцев (у 60%) и четырех месяцев (у 80%) лечения женщин было получено объективное подтверждение положительной динамики, выражающееся в уменьшении размеров кистозных образований. Таким образом, высокая клиническая эффективность и исключительная безопасность, хорошая переносимость и комфортность использования препарата Мастопол, отмеченная у пациентов, позволяют рекомендовать препарат к широкому применению в амбулаторной практике. Рациональным подходом к профилактике, диагностике и лечению заболеваний молочных желёз может стать единый гинекологическо-маммологический скрининг. Обследование, лечение и наблюдение гинекологом показано всем женщинам с доброкачественными заболеваниями молочных желёз. Обязательное обследование молочных желёз необходимо всем женщинам с гинекологическими заболеваниями. Следует организовать скрининговое обследование и наблюдение за состоянием молочных желёз акушерами-гинекологами с целью профилактики нераковых заболеваний молочных желёз (НЗМЖ). Также важна диспансеризация женщин с НЗМЖ для профилактики РМЖ. Одна из актуальных задач профилактики заболеваний молочных желёз — внедрение стратегии риска с учётом состояния всей репродуктивной системы женщины [10, 16]. Наиболее важные критерии определения степени риска развития НЗМЖ: - наличие гинекологических заболеваний, особенно гиперпластических процессов (миома матки, аденомиоз, гиперплазия эндометрия); - перименопаузальный возраст; - наследственность (не только заболевания молочных желёз в семейном анамнезе, но и гиперпластические процессы матки у пробандов); - заболевания щитовидной железы; - раннее менархе; - синдром предменструального напряжения; - низкий паритет и/или большое количество досрочных прерываний беременности; - отсутствие лактации или короткий лактационный период; - использование ВМК.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
226
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
ЛИТЕРАТУРА 1. Беффа М.Т. Лекарственные растения (справочник). — М.: АСТ Астрель, 2005. — 255 с. 2. Бурдина Л.М. Особенности состояния молочных желез и гормонального статуса у больных с доброкачественными гиперпластическими заболеваниями внутренних половых органов // Маммология. — 1993. — № 1. — C. 4-11. 3. Клер Г. Гомеопатия. — М., 2000. — 608 с. 4. Ледина А.В., Прилепская В.Н. Масталгия: клиника, диагностика, лечение // Гинекология. — 2011. — Т. 13, № 5. — С. 66-69. 5. Ледина А.В., Прилепская В.Н. Масталгия. Лечение Vitex agnus castus // Доктор.ру. — 2012. — № 1. — С. 13-19. 6. Мустафин Ч.К. Комплексная диагностика и лечение диффузной мастопатии // Лечащий Врач. — 2011. — № 11. — С. 32-35. 7. Отчет о результатах клинического исследования комплексного гомеопатического препарата «Мастопол» у больных с фиброзно-кистозной болезнью молочных желез. — М., 2005. — 10 с. 8. Прилепская В.Н. и соавт. Масталгия у женщин репродуктивного возраста: клиника, диагностика, лечение // Гинекология. — 2003. — Т. 5, № 4. — С. 20-24. 9. Родзинский В.Е. Молочная железа и гинекологические болезни // Status Praesens. — М., 2010. — 203 с. 10. Рожкова Н.И. Медицина и общественные организации на страже женского здоровья. Современные аспекты лечения заболеваний молочных желез. Материалы научно-практической конференции. — М., 2004. — 3 с. 11. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология. — М.: МЕДпресс-информ, 2004. 12. Серов В.Н., Тагиева Т.Т., Прилепская В.Н. Диагностика заболеваний молочных желез // Гинекология. —
‘9 (65) декабрь 2012 г. 1999. — Т. 1, № 2. 13. Сидоренко Л.Н. Молочная железа. Как уберечь себя от рака. — 1998. 14. Тагиева Г.Т. Мастопатия: негормональные методы лечения // Гинекология. — 2004. — Т. 6, № 5. 15. Хайленко В.А., Легков А.А., Бурдина Л.М., Кижаев Е.В. с соавт. Дисплазия молочной железы (фибрознокистозная болезнь). — М., 1999. — 32 с. 16. Харченко В.П., Рожкова Н.И. Лучевая диагностика заболеваний молочной железы, лечение и реабилитация. Выпуск 1. Лучевая и инструментальная диагностика заболеваний молочной железы. Российский научный центр рентгенорадиологии МЗ России. — М., 2000. 17. Biswas R. et al. Thujone-Rich Fraction of Thuja occidentalis Demonstrates Major Anti-Cancer Potentials: Evidences from In Vitro Studies on A375 Cells // Evid. Based. Complement Alternat. Med. — 2011. — 568148. 18. Cech N.B. et al. Quorum Quenching and Antimicrobial Activity of Goldenseal (Hydrastis canadensis) against Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus (MRSA) // Planta Med. — 2012. — Vol. 78, № 14. — P. 1556-1561. 19. Chang L.C. et al. Bioactive constituents of Thuja occidentalis // J. Nat. Prod. — 2000. — Vol. 63, № 9. — P. 12351238. 20. Naser B. et al. Thuja occidentalis (Arbor vitae): A Review of its Pharmaceutical, Pharmacological and Clinical Properties // Evid. Based Complement Alternat. Med. — 2005. — Vol. 2, № 1. — P. 69-78. 21. Rajatrashmi, Sarkar M., Vikramaditya. Pharmacognostic Studies of Thuja Occidentalis Linn. A Good remedy for warts & tumours, used in Homeopathy // Anc. Sci. Life. — 1999. — Vol. 19, № 1-2. — P. 52-58. 22. Sunila E.S., Kuttan G.A preliminary study on antimetastatic activity of Thuja occidentalis L. in mice model Immunopharmacol // Immunotoxicol. — 2006. — Vol. 28, № 2. — P. 269-280.
новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Дефицит витамина C во время беременности плохо влияет на развитие головного мозга ребенка Новое исследование, организованное и проведенное группой американских ученых, продемонстрировало, что недостаток витамина С в организме беременных женщин может оказывать крайне негативный эффект на развитие головного мозга малыша, снижая уровень его когнитивных способностей, а также увеличивая риск врожденных отклонений. При этом в рамках исследования также было установлено, что если из-за дефицита витамина С во время беременности у ребенка возникли повреждения головного мозга, то терапия с использованием больших доз витамина C уже после рождения не сможет исправить возникшие проблемы. «Даже маргинальный или незначительный дефицит витамина С в организме матери тормозит развитие у плода отдела головного мозга, известного как гиппокамп, который является важным центром памяти. Минимальный дефицит приводит к задержке развития данного отдела на 10-15% в сравнении со стандартными показателями, что оказывает негативный эффект на развитие всего головного мозга и, соответственно, формирование интеллекта и познавательных способностей ребенка», — отмечает в интервью профессор Йен Ликкесфелдт (Ian Lykkesfeldt), возглавлявший исследовательскую группу. Исследователи отмечают, что сегодня около 20% беременных женщин испытывают дефицит витамина С. Подавляющее их большинство — это беременные женщины из малообеспеченных семей, которые вынуждены питаться однообразно и не имеют возможности или времени потреблять поливитаминные комплексы. Источник: Medlinks.ru
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
227
УДК 616.155.194.8-08:618.2-055.2 Е.Н. КРАВЧЕНКО, О.Ю. ЦЫГАНКОВА, К.П. КРОПМАЕР ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Минздрава России, г. Омск
Клиническая эффективность препарата СИДЕРАЛ при лечении железодефицитной анемии у беременных
|
Кравченко Елена Николаевна доктор медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии последипломного образования 644007, г. Омск-7, ул. Герцена, д. 69, e-mail: кravchenko.en@mail.ru
E.N. KRAVCHENKO, O.Y. TSYGANKOVA, K.P. KROPMAER SBEI HPE «Omsk State Medical Academy» MH of RF, Omsk
Clinical effectiveness preparation SIDERAL at the treatment of iron deficiency anemia in pregnancy Железодефицитная анемия (ЖДА) – клиникогематологический синдром, в основе которого лежит снижение содержания эссенциального микроэлемента – железа – в сыворотке крови, костном мозге и депо. При этом патологическом состоянии нарушается как эритропоэз (на этапе синтеза гема), так и синтез жизненно важных ферросодержащих белков: миоглобина, дыхательных тканевых ферментов, ферритина, трансферрина и т.д. ЖДА беременных считают наиболее распространённой нозологической единицей, сочетающейся с гестационным процессом. Согласно данным ВОЗ, частота ЖДА беременных составляет 80% (если за критерий ЖДА принимать уровень гемоглобина) или 99% (если о наличии анемии судить по уровню сывороточного железа) [4]. Известно, что в основе развития ЖДА лежат следующие патогенетические факторы: недостаточное поступление железа с пищей или нарушенное его всасывание в ЖКТ; хронические потери железа (кровотечения); повышение потребности в железе в различные возрастные или физиологические периоды жизни (младенчество, подростковый период, беременность, лактация). Во время гестации развитие ЖДА обусловлено не только повышением потребности в этом микроэлементе для нужд собственного эритропоэза женщины, но и необходимостью обеспечения железом развивающегося фетоплацентарного комплекса. Значительно увеличивается риск развития этого клинико-гематологического синдрома у беременных при наличии, например, таких факторов риска: заболеваний ЖКТ, препятствующих алиментарному поступлению железа; хронической кровопотери (аномалии расположения плаценты), приводящей к истощению депо железа;
токсической рвоте беременных (ТРБ), при которой снижается не только поступление железа с пищей (за счёт ограничения питания), но и нарушается его всасывание дуоденальными энтероцитами; многоплодной беременности, когда прогрессирующий дефицит железа связан с повышенной утилизацией железа на нужды фетоплацентарного комплекса; осложнениях беременности, сопровождающихся нарушением перекисного окисления липидов или диспротеинемией. В связи с этим ВОЗ относит к группе высокого риска развития ЖДА всех беременных после 20 недель гестации и родильниц на протяжении первых 6 месяцев лактации и рекомендует для них профилактический приём ферропрепаратов. В ряде случаев, несмотря на превентивное назначение препаратов железа, на фоне имеющегося эндогенного дефицита железа или суммирования нескольких факторов риска, у беременных развивается симптоматика тканевого дефицита железа или клиническая картина ЖДА. Анемия влияет не только на качество жизни беременной, но и неблагоприятно сказывается на функциональной активности миометрия и состоянии фетоплацентарного комплекса. В миометрии нарушаются процессы образования тканевых дыхательных ферментов, снижается содержание миоглобина и скорость окислительно-восстановительных реакций, что способствует нарушениям контрактильной активности матки в процессе родового акта и в раннем послеродовом периоде. Гипоксические и обменные нарушения в организме беременной приводят к развитию плацентарной недостаточности (ПН), клинически манифестирующей задержкой роста плода, появлением признаков его хронической внутриутробной гипоксии. ЖДА беременных неблагоприятно сказывается и на
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
228
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
постнатальном развитии новорождённых. Литературные данные свидетельствуют о том, что у детей, рождённых от матерей с ЖДА, недостаточное депонирование железа в антенатальном периоде является одной из причин развития дефицита железа и анемии в течение первого года жизни. Состояние плаценты также имеет огромное значение, поскольку положительный баланс железа у плода обусловлен совершенными транспортными механизмами плаценты. Таким образом, профилактика ЖДА новорожденных и детей раннего возраста заключается в улучшении качества здоровья женщин в период гестации [1]. Основные направления в лечении и профилактике ЖДА беременных можно сформулировать следующим образом: рациональное питание и назначение ферропрепаратов. Тем не менее, профилактическое и лечебное назначение препаратов железа беременным имеет свои особенности. Во-первых, до настоящего времени не сложилось единого мнения об оптимальном препарате железа, а также сроках и длительности проведения профилактической ферротерапии. Имеющиеся результаты изучения гемограмм и ферритинового статуса пуповинной крови развивающихся плодов 22-36 недельного возраста (кордоцентез) позволяют сделать вывод о том, что наиболее интенсивное возрастание уровня Hb, числа эритроцитов и, соответственно, потребление Fe происходит в период с 30 по 36 неделю гестации. Следовательно, оптимальным сроком профилактической ферротерапии должен быть период беременности, предшествующий 30 неделям. Во-вторых, большинство ферропрепаратов характе ризуется значительным числом побочных и нежелательных эффектов, в тоже время приём их для достижения нужного эффекта должен быть достаточно длительным. Поэтому основные требования, предъявляемые к препаратам железа — это достаточное содержание в них микроэлемента и отсутствие побочных эффектов и осложнений [4]. В настоящее время имеется большой арсенал лекарственных ферропрепаратов, характеризующихся различным составом и свойствами, количеством содержащегося в них Fe, наличием дополнительных компонентов, влияющих на фармакокинетику, лекарственной формой [5]. Усвояемость железа из лекарственного препарата зависит от содержания в нём элементарного (активного) железа. Многие железосодержащие препараты обладают общими недостатками, создающими ряд проблем при их использовании: неприятными органолептическими свойствами, низким процентом усвояемости, а также способностью раздражать слизистую оболочку ЖКТ, что часто обусловливает диспепсические явления [3]. При лечении ферропрепаратами могут наблюдаться следующие побочные явления: металлический привкус во рту, потемнение эмали зубов, аллергические высыпания на коже, диспепсические нарушения в результате раздражающего действия на слизистую пищеварительного тракта, прежде всего кишечника (жидкий стул, тошнота, рвота) [6]. Поэтому рекомендованные стартовые дозы должны составлять 1/2 - 1/3 терапевтической с последующим увеличением их до полной дозы в течение нескольких дней во избежание возникновения выраженных побочных действий [1]. Требования к идеальному с точки зрения профилактики и лечения ЖДА ферропрепарату можно сформулировать следующим образом: он должен обладать минимальным количеством побочных эффектов, иметь простую схему применения, наилучшее соотношение эффективность/цена, оптимальную форму и содержание железа.
‘9 (65) декабрь 2012 г. Целью настоящего исследования явилось изучение клинической эффективности и переносимости железосодержащего препарата СИДЕРАЛ при лечении ЖДА беременных. Методы исследования Проведено обследование и лечение 30 женщин в возрасте от 20 до 39 лет (средний возраст 30,8 лет) в III триместре беременности. Всем пациентам проводилось клинико-анамнестическое, комплексное лабораторное и ультразвуковое исследование. Лабораторное подтверждение диагноза ЖДА (до лечения) основывалось на определении содержания следующих гематологических показателей: уровень гемоглобина (Hb), гематокрит (Ht), количество эритроцитов (Э), уровень сывороточного железа (СЖ), содержание ферритина (Ф) в сыворотке, эритроцитарные индексы (среднее содержание гемоглобина в эритроците – МСН, концентрация гемоглобина в эритроците – МСНС, средний объём эритроцита - MCV). Полученные в ходе исследования лабораторные показатели сравнивались с нормативными [5]. Заключение о степени выраженности ЖДА проводили на основании классификации, представленной в национальном руководстве «Акушерство» [1]. Комплексная оценка состояния фетоплацентарного комплекса осуществлялась на аппарате Aloka SSD - 500. Помимо стандартной фетометрии, плацентографии, оценки качества и количества околоплодных вод, исследование включало в себя доплерометрическую оценку кровотока в маточных артериях (МА), артериях пуповины (АП), средней мозговой артерии (СМА), аорте плода (Аор). При выявлении нарушений гемодинамики в системе мать-плацента-плод проводилось кардиотокографическое исследование (КТГ). В качестве ферротерапии использовался СИДЕРАЛ. СИДЕРАЛ – это препарат, разработанный на основе липофера (железо в липосомах для полноценного усвоения этого элемента, который всасывается напрямую из кишечника, не повреждая желудок), а также витаминов С и В 12, способствующих усвоению железа. Липофер представляет собой инновационный легкоусвояемый источник железа в виде комплекса липосом пирофосфата железа (1 капсула содержит 14 мг железа). Эта запатентованная новая технология позволяет избежать столь распространённых побочных эффектов: изжоги, раздражения кишечника, окрашивания слизистой оболочки и эмали зубов. Поэтому СИДЕРАЛ может быть рекомендован при беременности и кормлении грудью в качестве дополнительного источника железа. Препарат назначался согласно рекомендации производителя: по 1 капсуле в день. Результаты исследования и обсуждение При изучении соматического анамнеза обследованных беременных было выявлено следующее: на частые (до двух раз в год) эпизоды инфекции верхних дыхательных путей жаловались 12 (40%) пациенток. Хронические заболевания ЖКТ имели 18 беременных: 14 (46,6%) – хронический гастрит, 3 (10%) - хронический калькулёзный холецистит, две (6,6%) пациентки указали на эпизод желудочнокишечного кровотечения, по поводу которого было проведено эндоскопическое лечение (диагноз: язвенная болезнь 12-перстной кишки). При анализе данных акушерско-гинекологического анамнеза у обследованных отмечено, что возраст менархе и особенности становления менструальной функции не отличались от популяционных. В то же время 7 (23,3%) пациенток определили менструальные кровотечения как обильные, с продолжительностью более 7 дней. Эти беременные относились к старшему репродуктивному
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
229
Таблица 1. Структура осложнений беременности у пациенток с различной степенью тяжести ЖДА
Осложнения беременности
Степени тяжести ЖДА Лёгкая, n=15
Средняя, n=15
Токсическая рвота (по оценке женщины)
7 (46,6%)
3 (20%)
Угрожающий ранний и поздний выкидыш (по оценке женщины и данным обменной карты)
13 (86,6%)
8 (53 %)
9 (60%)
7 (46,6%)
2 (13%)
8 (53 %)
_
6 (40%)
Угрожающие преждевременные роды (по данным направительных диагнозов) Гестоз (по клинико-лабораторным ланным) ФПН (по инструментальным методам исследования, проведенным амбулаторно)
возрасту (более 35 лет), 3 из них указывали на наличие миомы матки небольших размеров с интерстициальным расположением миоматозных узлов. Среди обследованных первобеременными были 6 (20%), повторнобеременными – 24 (80%) женщины. Оценка детородной функции повторнобеременных показала, что все обследованные имели от одной до пяти беременностей. Вторые роды предстояли 13 (43,3%), а третьи - 5 (16,6%) женщинам, 11 (36,6%) повторнобеременных пациенток имели в анамнезе медицинские аборты (от 1 до 3) до 12 недель гестации. Временной промежуток между окончанием предшествующей и наступлением данной беременности у всех пациенток составил менее 1 года. При анализе особенностей течения беременности обращала на себя внимание достаточно высокая частота угрожающего и начавшегося раннего и позднего самопроизвольного выкидыша – 18 (60%) женщин, у 4 (13,3%) пациенток течение беременности в I и II триместрах осложнилось кровотечением, обусловленным низкой локализацией хориона/плаценты и процессами её миграции. На рвоту беременных лёгкой и среднетяжёлой формы указывали 10 (33,3%) женщин. Конец II и III триместра беременности у 9 (30%) женщин осложнились гестозом лёгкой степени (отечно-протеинурическая форма); 17 (56%) пациенток были госпитализированы в стационар с диагнозом: угрожающие преждевременные роды, у 6 (20%) обследованных выставлялся диагноз фетоплацентарной недостаточности. В таблице 1 приведена структура осложнений беременности в зависимости от степени тяжести анемии (по критерию снижения гемоглобина). Как видно из приведенных данных, прослеживается тенденция зависимости частоты осложнений беременности от степени тяжести анемии: значительно реже осложнения беременности наблюдались у пациенток с анемией лёгкой степени. На частоту возникновения клинической картины угрожающих самопроизвольных выкидышей и преждевременных родов влиял паритет беременности и родов. Ни в одном из наблюдений у беременных с анемией лёгкой степени не было случаев гипоксии плода. Положение о корреляции частоты осложнений гестационного процесса (в первую очередь внутриутробного страдания плода) со степенью тяжести/длительности существования анемии беременных подтверждается данными дополнительных (инструментальных) методов исследования. Так, у 7 (23,3%) пациенток при доплерографическом исследовании выявлены нарушения гемодинамики в системе мать-плацента-плод, при этом у
4 (13,3%) женщин зафиксировано повышение индексов сосудистой резистентности (СДО) в артериях пуповины по сравнению с нормативными для данного гестационного срока (СДО 4,07; р-0,005), у 3 пациенток (10%) – изменения плодовой гемодинамики (увеличение СДО в Аор плода до 7,12; у 1 (3,3%) беременной при сроке гестации 37 недель. Документировано развитие синдрома защиты головного мозга – снижение СДО в СМА плода до 2,3). При проведении КТГ – исследования у женщин с диагностированными нарушениями гемодинамики фетоплацентарного комплекса у беременных с подтверждённым в условиях стационара диагнозом ЗРП в 23 (76,6%) наблюдениях подтверждены признаки хронической внутриутробной гипоксии плода. Клинические проявления анемии до курса ферротерапии выявлялись лишь при тщательном сборе жалоб пациенток. При дополнительном клиническом обследовании беременных до лечения удалось также выявить объективные признаки анемического и сидеропенического синдромов. Проведение комплексного гематологического обследования позволило диагностировать наличие ЖДА у всех пациенток. При этом анемия лёгкой степени выявлена у 15 пациенток (50%), анемия средней степени тяжести - у 15 (50%) женщин. Через 2 недели приёма СИДЕРАЛа отмечалось субъективное улучшение самочувствия больных, улучшилась работоспособность, снизилась утомляемость, улучшился аппетит, снизилась частота жалоб на дисфагию, плохой сон, исчезло ощущение нехватки воздуха и слабость. При осмотре выявлены явления эпителиопатии в виде сухости и выпадения волос, ломкости ногтей и анемического синдрома – у ряда женщин сохранялась бледность кожи и слизистых оболочек. Спустя 3 недели после начала терапии пациентки отметили значительное улучшение состояния ногтей, волос, полностью исчезли явления ангулярного стоматита, только одна пациентка предъявляла жалобы на нерезко выраженную слабость, у троих сохранялось нарушение сна. Уровень артериального давления имел тенденцию к нормализации, однако сохранялась нерезко выраженная гипотензия и тахикардия. Через 21 день после начала терапии произошла нормализация таких показателей, как систолическое и диастолического давление, а также ЧСС. Сравнительный анализ гематологических показателей, проведённый при заборе крови до начала лечения, на 14 и 21 день ферротерапии, свидетельствовал, что
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
230
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
Таблица 2. Гематологические показатели, выявленные до лечения, через 2 и 3 недели терапии СИДЕРАЛом у беременных с ЖДА Гематологические показатели
До лечения
Гемоглобин (г/л)
94,4 ± 1,3
Через 2 недели после начала терапии 99,4 ± 1,2
Через 3 недели после начала терапии 106,2 ± 1,1
Эритроциты (× 1012)
3,0 ± 0,6
3,2 ± 0,4
3,6 ± 0,7
Гематокрит (%)
29,3 ± 1,9
30,2 ± 1,8
31,9 ± 1,7
МСНС (%)
26,2 ± 2,0
30,1 ± 1,4
31,8 ± 1,9
MCV (мкм3)
73,6 ± 1,9
75,8 ± 2,7
77,3 ± 2,1
МCH(пг) Концентрация железа в сыворотке (мкмоль/л)
24,9 ± 1,6
26,4 ± 1,3
28,4 ± 1,2
9,4 ± 1,2
10,5 ± 1,3
11,8 ± 0,7
Ферритин плазмы (нг/мл)
5,9 ± 1,2
6,3 ± 1,1
7,8 ± 2,0
имелось повышение уровня гемоглобина (на 10,4 и 16,3% соответственно), гематокрита и увеличение содержания сывороточного железа уже на 14 день терапии, однако уровень ферритина плазмы не нормализовался полностью после 21 дня лечения. В процессе лечения нами оценивались также показатели перифирической крови (табл. 2), которые не отличались от нормативных до начала терапии и на 21 день лечения Следует отметить, что препарат хорошо переносился беременными, побочных эффектов на фоне его применения не было. Только одна пациентка отмечала незначительное чувство тошноты и два эпизода однократной утренней рвоты на начальном этапе приёма СИДЕРАЛа. Ни одна из женщин, включённых в исследование, не отметила неблагоприятного воздействия препарата на моторику ЖКТ, что выгодно отличает СИДЕРАЛ от других ионных соединений железа. Ни в одном из случаев нами не отмечено отсутствие эффекта от вышеописанной схемы ферротерапии. Клинико-лабораторные исследования свидетельствуют о достаточно хорошем антианемическом эффекте 21-дневного курса, однако сохраняющаяся гипоферритинемия требует продолжения лечения СИДЕРАЛом. Под воздействием комплексной терапии, включающей СИДЕРАЛ, у беременных с ПН наблюдались значительное улучшение показателей гемодинамики, удовлетворительный прирост фетометрических параметров плода и увеличение балльной оценки данных КТГ. Сравнительный анализ кровотока в сосудах фетоплацентарного комплекса показал, что после курса комплексной терапии (с включением в её состав антианемического препарата СИДЕРАЛ) индексы сосудистой резистентности (СДО) в МА, АП и аорте плода снижаются в среднем на 14,7, 20,4 и 23% соответственно. Несмотря на многообразие железосодержащих препаратов, до настоящего времени продолжается дискуссия о преимуществах и недостатках двухвалентного и трёхвалентного железа, оцениваются переносимость
пациентами и возможные их побочные действия [1, 2, 4, 6]. Результаты проведённого нами исследования позволяют сделать следующие выводы: • применение СИДЕРАЛа для лечения ЖДА беременных эффективно; • включение этого ферропрепарата в терапию ПН у пациенток с ЖДА даёт возможность значительно улучшить состояние плода; • коррекция ЖДА проводится путём назначения 1 капсулы в день; • препарат хорошо переносится. Следовательно, представленные данные свидетельствуют о достаточной клинической эффективности и хорошей переносимости препарата СИДЕРАЛ при лечении железодефицитной анемии беременных. ЛИТЕРАТУРА 1. Акушерство. Национальное руководство / под ред. Э. К. Айламазяна, В. И. Кулакова, В. Е. Радзинского, Г. М. Савельевой. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. — С. 588–596. 2. Дворецкий, Л. И. Железодефицитные анемии / Л. И. Дворецкий. — М. : Ньюдиамед, 1998. — 37 с. 3. Мишуков, В. И. и др. Новые лекарственные препараты / В. И. Мишуков. — Выпуск 2. — М., 2002. — С. 3-6. 4. Подзолкова, Н. М., Скворцова, М. Ю. Клиническая эффективность препарата Ферретаб при лечении железодефицитной анемии у беременных в третьем триместре // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. —2005. —№ 2 (4). — С. 25-30. 5. Серов, В. Н., Прилепская, В. Н., Жаров, Е. В. и др. Железодефицитные состояния в различные периоды жизни женщин : информационное пособие для акушеров и гинекологов. — М., 2002. — 15 с. 6. Шехтман, М. М., Никонов, А. П. Железодефицитная анемия у беременных и лечение // Лечащий врач. — 2001. — № 2 (5).
WWW.MFVT.ru акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
231 УДК 615.28:618.1
И.М. КИРИЧЕНКО ООО «Инфамед», г. Москва
Использование препарата «Мирамистин®»при инфекционной патологии в гинекологии (обзор литературы) Современный антисептический препарат «Мирамистин®» обладает выраженным антибактериальным, фунгицидным, противовирусным и противопаразитарным действием. Сочетание противовоспалительного, иммуномодулирующего и антимикробного эффектов обосновывают целесообразность и эффективность использования препарата в составе этиопатогенетического лечения и профилактики инфекционной патологии. Ключевые слова: мирамистин, гинекология, инфекции, профилактика.
I.M. KIRICHENKO LLC “INFAMED”, Moscow
Use of drug «Myramistin®» in infectious pathology in gynecology (review) Modern antiseptic drug «Myramistin ®» has strong antibacterial, antifungal, antiviral and antiparasitic properties. The combination of anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-microbial effects justify the feasibility and effectiveness of the drug in the ethiopathogenetic treatment and prevention of infectious diseases. Keywords: myramistin, gynecology, infections, prevention.
В последние годы внимание ученых все больше привлекают поверхностно активные вещества, обладающие широким антимикробным спектром, не вызывающие раздражающего действия на слизистые оболочки и кожу и не теряющие своей активности в течение длительного времени [1, 2]. К их числу относится отечественный препарат «Мирамистин ®» — бензилдиметил [3-(миристоиламино)пропил] аммоний хлорид, моногидрат, выпускаемый в виде раствора для местного применения [3]. Оригинальный лекарственный препарат «Мирамистин» разработан в рамках программ по «Космической биотехнологии». Одной из задач программы был поиск и разработка нового препарата, который должен эффективно уничтожать большинство патогенных микроорганизмов и действовать таким образом, чтобы к нему не возникало устойчивости. Несомненно, он должен быть максимально безопасным для человека на Земле и в условиях Космоса. В результате многочисленных экспериментов удалось создать препарат, который обладает выраженными антимикробными свойствами в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, патогенных грибов, некоторых вирусов и простейших [4-6]. Необходимо отметить, что мирамистин повышает чувствительность бактерий, грибов и простейших к действию антибиотиков. Синергизм
действия мирамистина с антибиотиками и другими препаратами позволяет сократить длительность лечения и значительно повысить эффективность терапии. Препарат обладает избирательностью действия, т.е. эффективно действует на патогенные микроорганизмы, в бактерицидных концентрациях не всасывается и не оказывает повреждающего действия на слизистые оболочки и кожные покровы, не обладает местнораздражающим, мутагенным, канцерогенным и аллергизирующим действием [7, 8]. В отдельных случаях возможно кратковременное чувство жжения в месте применения, которое безопасно, проходит самостоятельно и не требует отмены препарата. При этом доказана способность препарата оказывать другие эффекты: 1) повышение местного иммунитета через стимуляцию защитных реакций в месте применения, за счет активации поглотительной и переваривающей функции фагоцитов; 2) потенцирование активности моноцитарномакрофагальной системы посредством нормализации транспортной функции мерцательного эпителия (мукоцилиарный клиренс); 3) оптимизация процессов перекисного окисления липидов при эндобронхиальном введении больным с бронхо-легочной патологией;
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
232
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
4) усиление процессов регенерации посредством стимуляции эпителизации и репаративных процессов в ране, что ускоряет заживление; 5) противовоспалительное действие за счет активизации процесса фибринолиза в очаге воспаления. Разработанный препарат нового поколения – мирамистин, отвечает самым высоким требованиям эффективности и безопасности в лечении и профилактике. Такое сочетание свойств мирамистина позволяет успешно применять его для лечения и профилактики воспалительных заболеваний различной этиологии и локализации. Многогранные исследования свойств мирамистина были проведены в ведущих лабораториях России, Швеции и Германии. Мирамистин относится к группе катионных поверхностно активных веществ, а именно к четвертичным аммониевым соединениям. Химическое название мирамистина — бензилдиметил [3-(миристоиламино) пропил] аммоний хлорид моногидрат. Лекарственная форма в виде 0,01% раствора для местного применения. Это бесцветная, прозрачная жидкость, пенящаяся при встряхивании. Флаконы полиэтиленовые с аппликатором урологическим 50 мл. Флаконы полиэтиленовые 150 мл в комплекте с насадкой-распылителем. Препарат обладает широким спектром антимикробного действия, включая госпитальные штаммы, резистентные к антибиотикам. Оказывает выраженное бактерицидное действие в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, аэробных и анаэробных бактерий, спорообразующих и аспорогенных бактерий, в виде монокультур и микробных ассоциаций, включая госпитальные штаммы с полирезистентностью к антибиотикам. В связи с этим, мирамистин применяется для местного лечения инфекционных кожных заболеваний, в частности поверхностных пиодермий (в т.ч. вульгарное импетиго и пустулезная форма угревой болезни и др.), вызванных Staphylococcus aureus, Streptococcus spp., Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp., Escherichia coli. [9]. Экспериментальными и клиническими исследованиями доказано, что мирамистин оказывает не только бактерицидное, но и выраженное фунгицидное действие. Чувствительны к нему аскомицеты рода Aspergillus и рода Penicillium, дрожжевые грибы (Rhodotorula rubra, Torulopsis gabrata и т.д.) и дрожжеподобные (Candida albicans, Candida tropicalis, Candida krusei и т.д.), дерматофиты (Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton verrucosum, Trichophyton schoenleini, Trichophyton violacent, Epidermophyton KaufmanWolf, Epidermophyton floccosum, Microsporum gypseum, Microsporum canis т.д.), а также другие патогенные грибы, например, Pityrosporum orbiculare (Malassezia furfur), в виде монокультур и микробных ассоциаций, включая грибковую микрофлору с резистентностью к химиотерапевтическим препаратам. Мирамистин обладает противовирусным действием, особенно активен в отношении сложноустроенных вирусов, таких как вирусы гриппа, герпеса, ретровирусы (ВИЧ), парамиксовирусы (корь, паротит), ветряной оспы, лихорадки Денге, аденовирусы и др. [10, 11]. Среди вирусных заболеваний герпетическая инфекция, обусловленная вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типов (ВПГ), занимает одно из ведущих мест. У большинства здоровых людей ВПГ вызывают широкий
‘9 (65) декабрь 2012 г. спектр заболеваний, причем как острую первичную инфекцию, так и рецидивирующие заболевания кожи и слизистых оболочек. У новорожденных и лиц с иммунодефицитами, инфекция может протекать особенно тяжело и заканчиваться летальным исходом. Для профилактики и терапии ВПГ-инфекции предложено много средств, однако препаратами выбора остаются нуклеозидные аналоги (например, ацикловир), которые обладают селективной антигерпесвирусной активностью, обусловленной подавлением репликации вируса и инактивации вирусной ДНК-полимеразы. С 1982 года стали регистрироваться штаммы ВПГ, устойчивые к действию ацикловира (АЦВ), а за последние 10 лет, когда АЦВ стал основным противогерпетическим средством, частота выделения таких штаммов резко возросла, особенно от иммунокомпрометированных лиц [12]. По данным разных авторов, АЦВ-резистентные штаммы ВПГ встречаются в 4-14% случаев у онкологических больных, ВИЧ-инфицированных и лиц, перенесших трансплантацию органов и тканей или получающих длительную иммуносупрессивную терапию. Мирамистин обладает выраженной противовирусной активностью в отношении АЦВ-резистентных штаммов вируса простого герпеса. Препарат проявляет прямое вирулицидное действие и обладает способностью тормозить репликацию вирусов в инфицированных культурах клеток, что приводит к существенному снижению титров инфекционной активности ВПГ. При использовании разных профилактических схем применения, препарат проявляет выраженную лечебную и профилактическую активность. В клинике и эксперименте доказано, что мирамистин проявляет активность на ранних этапах инфекционного процесса, в основе его действия лежит предотвращение адсорбции и пенетрации вируса в клетки хозяина. Учитывая, что механизм противовирусного действия мирамистина отличается от действия АЦВ, использование мирамистина в комплексной терапии герпетической инфекции позволяет не только повысить эффективность лечения, но и снизить распространенность вируса среди лиц групп риска, а также частоту появления штаммов ВПГ, резистентных к действию ацикловира и его аналогов. Полученные результаты согласуются с ранее выявленной противовирусной активностью мирамистина в отношении других разновидностей вирусов [10] и подтверждают роль суперкапсида как главной мишени противовирусной активности этого препарата. Особо актуальной является профилактика ВИЧинфекции. По данным официальной статистики, в 2011 в мире зарегистрировано около 50 млн. ВИЧинфицированных, в России эта цифра составляет 635 тыс., из них более 5,5 тыс. детей. Многогранные исследования анти-ВИЧ активности мирамистина, проведенные в ведущих лабораториях России, Украины, Швеции, Германии, позволили доказать, что в рабочих концентрациях мирамистин эффективен для уничтожения внеклеточного ВИЧ [13, 14]. Он оказался более активным средством для уничтожения ВИЧ по сравнению с другими дезинфектантами (см. табл.1). На основании этих данных Фармакологический государственный комитет Минздрава РФ принял решение о включении в инструкцию по использованию мирамистина сведений о том, что препарат обладает анти-ВИЧ-активностью.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
233
Таблица 1. Минимальные концентрации, в которых различные дезинфицирующие средства инактивируют ВИЧ [15, 16, 17, 13, 14] Антимикробное средство
Минимальная концентрация, инактивирующая вирус, %
Этиловый спирт Гипохлорит натрия Параформальдегид Перекись водорода Нонидет Р40 Твин-20 Хлоргексидин
50,00 0,10 0,50 0,30 1,00 Более 2,50 0,02-0,05
Ноноксинол-9 Мирамистин®
0,05 0,01
Разработаны специальные упаковки, позволяющие использовать Мирамистин для профилактики ВИЧ/ ИППП как у мужчин, так и у женщин (водный раствор в специальном флаконе с урологической насадкой) [18, 19]. Клинические исследования, а также многолетний опыт использования Мирамистина для профилактики ИППП доказывают надежность защитного действия при условии соблюдения инструкции по применению. Как правило, при использовании Мирамистина нежелательные реакции не наблюдаются, лишь в отдельных случаях при инстилляции в уретру может возникать ощущение легкого жжения, которое проходит самостоятельно через 15-20 сек. и не требует анальгезии или отмены препарата [9]. Отмечены единичные случаи индивидуальной непереносимости мирамистина, связанные с общей повышенной чувствительностью организма к поверхностно активным веществам. Проблемой современной венерологии является недостаточная эффективность лечения хронической и вялотекущей гонореи, негонорейных уретритов, хронической хламидийной инфекции и смешанных урогенитальных инфекций. Учитывая широкий спектр антимикробного действия мирамистина, отсутствие резистентности к нему большинства клинических штаммов гонококков и трихомонад [20] и обнаружение у препарата иммунокорригирующих свойств [21], целесообразно использование препарата для лечения данных форм
заболеваний [9]. С целью изучения профилактического действия мирамистина при венерических заболеваниях использовали модель экспериментального сифилиса на кроликах и экспериментальную гонококковую септицемию белых мышей. Полученные результаты позволили сделать вывод, что обработка кожи животных мирамистином срок до 3 ч. после заражения Treponema pallidum (штамм Никольса) предупреждает развитие заболевания сифилитической инфекции у экспериментальных животных. Мирамистин также обладает выраженным гонококкоцидным действием, превосходящими по антигонококковой активности бензалконий хлорид. [24, 25, 26]. Клиническая эффективность мирамистина изучена у 110 мужчин в возрасте от 16 до 44 лет, 85% которых относились к контингенту повышенного риска (водители, проводники вагонов, строители и др.). Обработка заключалась в однократной инстилляции в уретру 5-6 мл мирамистина и обильном орошении этим же раствором наружных половых органов и прилегающих кожных покровов в срок до 2 часов после полового контакта. С помощью анонимного анкетирования (открытки) и осмотров признаков венерических заболеваний не обнаружено. Полученные данные позволяют судить об эффективности наружной профилактической обработки мирамистином и признать ее удовлетворительной.
Таблица 2. Результаты определения трепонемо-, трихомонадо- и гонококкоцидного действия водных растворов мирамистина и бензалкония хлорида Тесткультура (к-во штаммов)
T. pallidum (2 штамма)
T. vaginalis (7 культур)
N. gonorrhoeae (30 штаммов)
Срок до появления признаков микробицидного действия препарата (мин.) в зависимости от его концентрации (%).
Препарат
0,01
0,008
0,007
0,006
0,005
0,004
1-3
3-7
10
-
-
-
Бензалкония хлорид
3-5
7-10
15
-
-
-
Мирамистин ®
1-3
5-10
15
-
-
-
Бензалкония хлорид
5-7
10-15
-
-
-
-
Мирамистин ®
3
3
5
15
-
-
Бензалкония хлорид
5
5
15
-
-
-
Мирамистин
®
Примечание: «-» - отсутствие «бактерицидного» действия.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
234
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Вышеуказанные свойства мирамистина позволили обосновать его применение для профилактики и лечения инфекций передаваемых половым путем, в первую очередь, сифилиса, гонореи и ряда негонорейных заболеваний мочеполового тракта [22, 23]. Микробицидный эффект мирамистина в сравнении с бензалконием хлоридом на возбудителей ИППП в эксперименте представлен в таблице 2. Из полученных данных следует, что в условиях прямого контакта in vitro раствор мирамистина в концентрациях от 0,01% до 0,007% в течение от 1 до 10 мин. оказывает микробицидное действие в отношении возбудителей сифилиса, трихомониаза и гонореи. По сравнению с бензалкония хлоридом мирамистин оказывал более выраженное трепонемо-, трихомонадо- и гонококкоцидное действие (на 2-5 мин. быстрее). Экспериментально-клинические исследования показали, что после курса лечения с применением Мирамистина достоверно возрастает функциональная активность полиморфноядерных лейкоцитов, в то время как в группе сравнения она отсутствовала. Поглотительная способность лейкоцитов уретрального экссудата (по величине фагоцитарного показателя и фагоцитарного числа) у больных основной группы также была достоверно выше, чем у больных в группе сравнения. Это подтверждает стимулирующее влияние инстилляций мирамистина в очаге воспаления на показатели местного клеточного иммунитета, сниженного у больных хроническими и вялотекущими урогенитальными заболеваниями [9]. Выраженный положительный эффект был получен у 54 больных урогенитальным хламидиозом на фоне этиопатогенетического лечения и с применением в качестве местной терапии препарата Мирамистин. Препарат использовался в виде влагалищных ванночек, тампонов, инстилляций в уретру, мочевой пузырь, матку, смазывания цервикального канала. Применение мирамистина давало возможность сократить курс антибиотикотерапии с 3 недель до 10-14 дней, что, по-видимому, связано со свойством мирамистина повышать проницаемость клеточных мембран и способствовать лучшему проникновению антибактериальных средств в клетки очага воспаления. Клиническая и этиологическая эффективность в этой группе больных составила 89%, а у страдающих эндоцервицитами – 92%, отмечено уменьшение количества рецидивов. Мирамистин был также использован для местного лечения 49 беременных, больных урогенитальным хламидиозом. В 3-м триместре беременности женщинам проводили санацию влагалища раствором мирамистина с последующим введением порошка эритромицина. При этом клиническая и этиологическая эффективность была выше, чем в группе сравнения, и достигала 80%. В группе мужчин с уретритами, простатитами и простатовезикулитами лечение хламидийной инфекции было также более эффективным в случае применения мирамистина совместно с этиопатогенетической терапией. Мирамистин применяли в виде инстилляций в уретру 2 раза в сутки в течение 10 минут на протяжении 2 недель; причём одну из инстилляций проводили непосредственно перед массажем предстательной железы. Местное применение мирамистина в комплексной терапии у больных с различными формами хламидийной инфекции способствует повышению клинической эффективности лечения, сокращению сроков антибиотикотерапии, а также уменьшению количества рецидивов. Позитивный эффект мирамистина объясняется не только противовоспалительным, иммуномодулирующим и широким антимикробным действием, но и доказанным in vitro ингибирующим
‘9 (65) декабрь 2012 г. влиянием препарата на цикл репродукции хламидий. Всё это обосновывает целесообразность и перспективность использования препарата мирамистина для местного применения в комплексе системного этиопатогенетического лечения больных различными формами хламидиоза [27]. Представленный метод лечения позволил сократить число рецидивов заболевания на 60-70% [28]. Таким образом, показаниями для применения мирамистина являются следующие: В акушерстве и гинекологии: • Гнойно-воспалительные процессы вследствие родовых травм, ран промежности и влагалища, инфицирования родовых путей, кесарева сечения. • Профилактика гнойных осложнений при проведении «малых» гинекологических операций (коагуляция эрозий, полипов, прерывание беременности, введение (извлечение) ВМС). • Воспалительные заболевания бактериальной, грибковой и вирусной этиологии (вагинит, вульвовагинит, эндометрит, цервицит и др.). • Лечение и профилактика заболеваний, передающихся половым путем. В урологии: • Комплексное лечение острых и хронических урологических заболеваний специфической и неспецифической этиологии (уретрит, цистит, простатит, уретропростатит, баланопостит и др.). • Профилактика инфицирования при диагностических манипуляциях, а так же инфекций, вызванных нозокомиальными возбудителями. • Профилактика воспалительных осложнений при проведении урологических операций. В дерматовенерологии: • Индивидуальная профилактика заболеваний, передающихся половым путем (сифилис, гонорея, трихомониаз, хламидиоз, генитальный герпес, генитальный кандидоз и др.); мирамистин является лидером среди препаратов для профилактики инфекций передающихся половым путем. • Комплексное лечение венерических заболеваний. • Лечение бактериальных, грибковых и вирусных заболеваний кожи и слизистых оболочек. • Лечение акне (угревая сыпь) в комплексной терапии и как самостоятельное средство. Способы применения и дозы. В акушерстве и гинекологии: с целью профилактики послеродовой инфекции мирамистин применяют в виде влагалищных орошений до родов (5-7 дней), в родах после каждого влагалищного исследования и в послеродовом периоде в виде тампонов с экспозицией 2 ч. в течение 5 дней; при родоразрешении женщин путем кесарева сечения непосредственно перед операцией обрабатывают влагалище, во время операции — полость матки и разрез на ней, а в послеоперационном периоде вводят тампоны, смоченные мирамистином, во влагалище с экспозицией 2 ч. в течение 7 дней; лечение воспалительных заболеваний женских половых органов проводят курсом в течение 2-х недель путем внутривлагалищного введения тампонов с антисептиком, а также методами электрофореза препарата. В урологии: в комплексном лечении уретритов и уретропростатитов проводят впрыскивание 2-3 мл мирамистина в уретру 1-2 раза в день в течение 10 дней, процедуры проводят через день; при лечении хламидийного уретрита в комплексной терапии применяют инстилляции раствора мирамистина экспозицией на 10 мин. 2 раза в день
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
‘9 (65) декабрь 2012 г. в течение 7 дней; перед диагностическим исследованием мирамистин вводят в уретру, обработку повторяют по окончании манипуляции; при проведении урологических операций мирамистином обрабатывают операционное поле, послеоперационные швы, при необходимости возможно интраоперационное применение препарата. В дерматовенерологии: при лечении грибковых, бактериальных, вирусных заболеваний кожи обрабатывают пораженные участки мирамистином 2-3 раза в день, в комплексной терапии применяют препарат перед нанесением основного средства; для лечения угревой сыпи мирамистином обрабатывают очищенную кожу, затем наносят средство лечения (в комплексной терапии) или ухода; для профилактики грибкового поражения в общественных местах и на природе кожу обрабатывают мирамистином в течение 2 часов после контакта с потенциальным источником заражения. Для профилактики венерических заболеваний препарат эффективен, если он применяется не позже 2-х ч. после полового акта; содержимое флакона с помощью аппликатора урологического ввести в мочеиспускательный канал на 2-3 мин.: мужчинам (2-3 мл), женщинам (1-2 мл) и во влагалище (5-10 мл); обработать кожу внутренних поверхностей бедер, лобка, половых органов; после процедуры рекомендуется не мочиться в течение 2-х часов. Взаимодействие с другими лекарственными средствами: при одновременном применении с антибиотиками отмечено усиление их противобактериальных и противогрибковых свойств. Благодаря широкому спектру антимикробного действия и отсутствию повреждающего действия на ткани человека, слизистые оболочки и кожные покровы, мирамистин нашел широкое применение в различных областях медицины и позволяет значительно повысить эффективность основного лечения.
ЛИТЕРАТУРА 1. Афиногенов Г.Е., Елинов Н.П. Антисептики в хирургии. — Л.: Медицина, 1987. — 144 с. 2. Соколова Н.Ф., Федорова Л.С., Цвирова И.М. Актуальные проблемы клинической микробиологии // Cб. науч. трудов НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалея АМН СССР. — М., 1989. — С. 18-20. 3. Антисептическое средство. Приказ МЗ СССР № 146 от 31.05.91. Регистрационное удостоверение № 91/146/1. 4. Кривошеин Ю.С. Противомикробные свойства новых ПАВ и обоснование их медицинского применения: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — Киев, 1985. — 35 с. 5. Кривошеин Ю.С., Скуратович А.А., Тышкевич Л.В. и др. Изучение действия поверхностноактивных веществ на возбудителей венерических болезней // Вестн. дерматол. и венерол. — 1983. — № 8. — С. 30-33. 6. Krivorutchenko Yu., Marennicova S., Krivoshein Yu. et al. A study of antiHIV activity of the detergent myramistin // Int. Conf. on Med. Biotech. Immunization and AIDS. — Leningrad, 1991. — Vol. 1. — P. 11. 7. Кривошеин Ю.С., Нестерова И.Е., Рудько А.П. Морфологическое изучение влияния поверхностноактивных веществ на кожу и слизистые. Морфогенез и регенерация. — Киев, 1977. — Т. 72. — С. 98-100. 8. Кривошеин Ю.С., Скуратович А.А., Тышкевич Л.В. и др. Изучение мутагенного и канцерогенного действия антимикробных поверхностноактивных веществ //
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
235
Антибиотики. — 1984. — Т. 29, № 7. — С. 519-527. 9. Милявский А.И., Кривошеин Ю.С., Логадырь Т.А., Винцерская Г.А. Эффективность мирамистина в дерматовенерологии // Вестник дерматологии и венерологии. — 1996. — № 2. — С. 67-69. 10. Агафонов А.П., Скарнович М.О., Петрищенко В.А. и др. Изучение in vitro антивирусных свойств мирамистина в отношении вирусов кори и паротита // Антибиотики и химиотерапия. — 2005. — Вып. 50, № 5-6. — С. 17-19. 11. Криворутченко Ю.Л. Дозозависимая инактивация мирамистином внеклеточного вируса иммунодефицита человека // Вопр. вирусол. — 1998. — № 3. — С. 122-124. 12. Bacon Т.Н., Levin M.J., Leary J.J., Sarisky R.T. and Sutton D. Herpes simplex virus resistance to acyclovir and penciclovir after two decades of antiviral therapy //Clinical Microbiology Reviews. — 2003. — Vol. 16, № l. — P. 114-128. 13. Криворутченко Ю.Л., Кривошеин Ю.С., Маренникова С.С. и др. Изучение анти-ВИЧ-активности мирамистина // Вопр. вирусол. — 1994. — № 6. — С. 267-269. 14. Криворутченко Ю.Л. Инактивация мирамистином вируса иммунодефицита человека // Журн. дерматол. и венерол. — Харьков, 1998. — № 1 (5). — С. 22-24. 15. Malamud D. et al. // 12th World AIDS Conference. — Geneva, 1998. — № 33149. — P. 621. 16. Mayer J. et al. // 12th World AIDS Conference. — Geneva, 1998. —№ 33158. —P. 623. 17. Polsky B., Baron P.A., Gold J.W.M. et al. In Vitro Inactivation of HIV-1 by Contraceptive Sponge Containing Nonoxinol-9 // The Lancet. — 1988. — Vol. 1. — P. 1456. 18. Кривошеин Ю.С., Рудько А.П. Лекарственный препарат // Пат. РФ № 2161961. 19. Кривошеин Ю.С., Рудько А.П. Вагинальный контрацептив // Пат. РФ № 2173142. 20. Саиед Фахер. Применение антисептика мирамистина для индивидуальной профилактики и лечения некоторых венерических болезней: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Симферополь, 1991. — 18 с. 21. Возианов А.Ф., Кривошеин Ю.С., Пасечников С.П. Влияние мирамистина на фагоцитарную активность уретральных гранулоцитов у больных хроническим уретропростатитом // Врач. дело. — 1990. — № 10. — С. 113 -115. 22. Антисептическое средство ВФС 42204891. — 19.03.91. 23. Антисептическое средство ВФС 42204891. — Изменение № 1 от 30.09.93. 24. Кривошеин Ю.С., Скуратович А.А., Рудько А.П. Использование поверхностноактивных веществ для профилактики экспериментального сифилиса // Вестн. дерматол. — 1983. — № 11. — С. 29-32. 25. Милявский А.М., Кривошеин Ю.С., Милявский Ю.А. Экспериментальное обоснование наружной профилактики сифилиса // 4й съезд дерматовенерологов УССР: тезисы докладов. — Киев, 1980. — С. 69-70. 26. Скуратович А.А., Кривошеин Ю.С., Рудько А.П. Использование поверхностноактивных веществ для профилактики экспериментального сифилиса // Вестн. дерматол. и венерол. — 1983. — № 11. — С. 29-32. 27. Нехороших З.Н., Маликова М.В., Кривошеий Ю.С. и др. Комплексное лечение различных форм хламидиозов с применением мирамистина // Таврический медикобиологический вестник. — 1999. —№ 1-2.— С. 13-16 28. Ухаль М.И., Петровский Ю.Б., Маликова М.В. и др. Лечение хламидийных уретритов и простатовезикулитов с использованием мирамистина // Информационное письмо № 67-98. — С. 2.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
236
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
УДК 618.1-006.52-07-08 С.И. РОГОВСКАЯ, Е.С. АКОПОВА, Е.А. КОГАН Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Российская медицинская академия последипломного образования, г. Москва Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова, г. Москва
Совершенствование лечебно-диагностических подходов к ВПЧ-инфекции гениталий
|
Роговская Светлана Ивановна доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии РМАПО 121552, г. Москва, ул. Оршанская, д. 16, тел. (499) 140-55-67
S.I. ROGOVSKAYA, E.S. AKOPOVA, E.A. COGAN First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow Scientific Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after V.I. Kulakov, Moscow
Improving the diagnostic and treatment approaches to genital HPV infection Актуальность проблемы Среди заболеваний, передающихся половым путем, особое значение имеет папилломавирусная инфекция (ПВИ) гениталий, возбудителем которой является вирус папилломы человека (ВПЧ). Вероятность трансформации поражений, индуцированных высокоонкогенными типами ВПЧ в СIN (цервикальную интраэпителиальную неоплазию) и рак шейки матки (РШМ), а также отсутствие в практике врача надежных прогностических маркеров обусловливают необходимость дальнейших исследований роли и качества диагностических тестов в скрининговых программах и клинической практике (zur Hausen, 2009). Имеется ряд проблем с внедрением новых классификаций, что отражается на преемственности ведения пациенток с ПВИ, не определена оптимальная прогностическая эффективность молекулярных маркеров, среди которых перспективны СОХ 2 и p16INK4a, имеются противоречия в тактике ведения женщин с плоскоклеточными поражениями шейки матки низкой степени (LSIL). Известно, что при наличии в тканях высокоонкогенных типов ВПЧ онкогены Е6 и Е7 вируса инактивируют в клетках эпителия противоопухолевые протеины р53 и рRb (Fujii T., Tsukazaki K., 2006). Протеин p16INK4a ‒ один из ингибиторов циклинзависимых киназ, предотвращающий фосфорилирование рRb (Serrano M., Hannon Gj., 2006), активно изучается в последние годы. Выявлена взаимосвязь уровня маркера СОХ 2 с воспалительным процессом в шейке матки, что предположительно отражает степень инфицирования ВПЧ высокого риска (ВПЧ-ВР) (Greenberg M.D., 1999). Предлагается использовать СОХ 2 в качестве биомаркера на ранней стадии развития неопластических процессов шейки матки и при выявлении его повышенного уровня своевременно проводить
необходимую терапию (Powell M.A., 2003). Сформировавшиеся в последние годы тенденции в лечении ПВИ недостаточно эффективны, поиски новых средств продолжаются. Терапия иммунопрепаратами в ряде случаев не достаточно высокоэффективна, что связывают с уровнем онкобелка Е7, который нейтрализует их противовирусную и противоопухолевую активность за счёт способности избирательно блокировать большинство генов, индуцируемых интерфероном (Nees M, et al, 2008). В экспериментах показано, что специфическое соединение индол-3-карбинол (И3К) способно предупреждать или останавливать процессы канцерогенеза за счет индукции апоптоза. Поскольку экспериментально доказана способность И3К избирательно ингибировать синтез вирусом протеина Е7 в эпителиальных клетках (Rahman K.M. et al. 2008, Киселёв В.И. и соавт., 2003), включение его в комплекс терапии может повысить ее эффективность. Имеется ряд работ о положительных результатах комплексного применения в схемах лечения отечественного иммуномодулятора Полиоксидония, в основе механизма которого лежит прямое воздействие на фагоцитирующие клетки и естественные киллеры, а также стимуляция антителообразования, стимуляция выработки ФНО-α, противовоспалительных цитокинов, стимуляция синтеза эндогенных интерферонов –α и γ (Перламутров Ю.Н., 2010; Пинегин Б.В., 2008), что делает обоснованным исследование эффективности применения Полиоксидония в сочетании с И3К. Все вышеизложенное свидетельствует об актуальности разработки более эффективных методов диагностики и комплексной терапии, направленных на ускорение процессов регенерации эпителия шейки матки и профилактики РШМ.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
‘9 (65) декабрь 2012 г. Цель исследования Совершенствование тактики ведения женщин с ВПЧассоциированными поражениями гениталий низкой степени тяжести за счёт оценки прогностической значимости маркеров пролиферации СОХ 2 и p16INK4a, а также изучения терапевтической эффективности иммуномодулятора Полиоксидоний® и фармакологического средства индол-3карбинол. Материал и методы Согласно цели и задачам исследования было обследовано 563 женщины в возрасте от 18 до 67 лет, обратившихся в научно-поликлиническое отделение НЦАГ и П им. академика В.И. Кулакова с 2008 по 2010 г., у которых в анамнезе за последний год была выявлена патология шейки матки или методом ПЦР обнаружены различные типы ВПЧ. Всем пациенткам было проведено комплексное обследование, включающее кольпоскопический и цитологический методы исследования, а также определение степени вирусной нагрузки высокоонкогенными типами ВПЧ при помощи HCS II. По показаниям проводилась биопсия шейки матки с дальнейшим гистологическим исследованием и определение уровня экспрессии маркеров p16INK4a и СОХ 2. Из обследованных женщин у 225 (40%) была выявлена высокая вирусная нагрузка высокоонкогенными типами ВПЧ, из них у 122 (65,6%) выявлены клинические признаки LSIL по данным цитологического либогистологического исследования. Последние составили группу наблюдения для изучения эффективности различных методов диагностики и лечения, в том числе: • группа 1 ‒ 28 ВПЧ-ВР позитивных женщин с LSIL, которым был проведен курс лечения иммуномодулятором Полиоксидоний® по 1 суппозиторию (12 мг) ежедневно интравагинально в течение 3 дней, а затем по 1 суппозиторию через день; курс лечения ‒ 10 суппозиториев; • группа 2 ‒ 37 ВПЧ-ВР позитивных женщин с LSIL, которым был проведен курс лечения фармакологическим средством индол-3-карбинол по 200 мг 2 раза в сутки в течение 2 месяцев; • группа 3 – 32 ВПЧ-ВР позитивные женщины с LSIL, которым был проведен комбинированный курс 2 лечения обоими препаратами; • группа 4 (контрольная) ‒ 25 ВПЧ-ВР позитивных женщин с LSIL, не получающих терапию в течение 12 месяцев. Для распределения больных на группы проводили простую рандомизацию, основанную на прямом методе с применением таблицы случайных чисел, где они сгруппированы таким образом, что вероятность для каждого из однозначных чисел оказаться в любом месте таблицы была одинакова (равномерное распределение). Помимо общепринятых клинических методов обследования, применялись специальные методы. Расширенную кольпоскопию проводили по общепринятой методике. Для цитологического исследования материал забирали из цервикального канала, переходной зоны и экзоцервикса с помощью одноразовой цервикальной щеточки и шпателя. Оценку результатов цитологического исследования производили согласно классификационной системе Папаниколау в соотношении с классификацией Бетесда. Гистологическое исследование проводилось по общепринятой методике. Иммуногистохимические реакции проводились на депарафинированных срезах толщиной 4 мкм, расположенных на стеклах, покрытых APES-слоем. Результаты иммуногистохимической реакции для COX 2 и p16INK4a оценивались полуколичественным методом по количеству позитивно окрашенных клеток по
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
237
следующей системе: ± до 20% окрашенных клеток; + от 20 до 40% окрашенных клеток; ++ от 40 до 60%, +++ более 60% окрашенных клеток. Выявление ДНК ВПЧ осуществлялось методом двойной генной ловушки – Digene Hybrid Capture System II (HCS II). Методы статистической обработки Статистическая обработка полученных данных осуществлялась по общепринятым методикам с помощью пакетов прикладных программ SPSS V.15, Microsoft Exel 7.0. При описании полученных результатов определяли среднее арифметическое (М), ошибку среднего (m), среднее квадратичное отклонение (σ), частоты (%). Числовые показатели, имеющие нормальное распределение, изменяющиеся в динамике, оценивались с помощью критерия Стьюдента. По таблице Стьюдента в соответствии с числом наблюдений (N) и значением коэффициента t определяли вероятность ошибки (Р). В случае отсутствия нормального распределения применялся непараметрический критерий Вилкоксона. Достоверность различий между группами оценивали непараметрическими критериями Круаскала ‒ Уоллиса (для нескольких групп), затем осуществляли попарное сравнение с помощью критерия Манна ‒ Уитни. Для определения различий между порядковыми показателями (%) использовали критерии Хи-квадрат и точный критерий Фишера для малых выборок. Различие между сравниваемыми величинами признавалось статистически значимым при р < 0,05. Результаты исследования Проведенный анализ анамнестических данных обследованных пациенток показал, что возраст женщин в обследуемых группах колебался от 18 до 49 лет. Большинство женщин (67,2%) находились в возрастной группе до 30 лет, что подтверждает многочисленные данные международных и отечественных исследований о том, что у женщин молодого возраста ВПЧ-ассоциированная патология встречается чаще, однако и в зрелом возрасте является проблемой. Гинекологические заболевания в анамнезе были выявлены у 96 женщин из 122, включенных в исследование, что составило 78,7%. Наиболее часто встречались патология шейки матки (71,3%) и воспалительные процессы органов малого таза (27,7%), по поводу которых пациентки ранее получали соответствующую терапию. При оценке сексуальной активности пациенток исследуемых групп данные о количестве половых партнеров были получены у всех 122 женщин. Число половых партнеров варьировалось от 1 до 20. Среднее количество половых партнеров у ВПЧ-ВР позитивных женщин с LSIL составило 3 партнера. Полученные данные согласуются с известным мнением о роли факторов риска, что подтверждает целесообразность относить данных женщин в группу особого контроля по развитию предраковых поражений шейки матки. Наиболее часто встречающимися признаками являлись: йоднегативный участок (ЙНУ) ‒ в 73% случаях, ацетобелый эпителий (АБЭ) в пределах ЗТ – в 63% и вне ее – в 20%. Сосудистая атипия в виде мозаики и пунктации встречалась в 47% случаев. Остроконечные кондиломы шейки матки и влагалища обнаружены у 11 (9,1%) пациенток. В дальнейшем всем вышеописанным пациенткам, с помощью цитологического и (или) гистологического метода был поставлен диагноз «плоская кондилома» либо «дисплазия легкой степени», что в соответствии с системой Бетесда относится к LSIL. Цитологическое исследование проводилось всем ВПЧВР позитивным пациенткам (n = 225). Наиболее часто в мазках на фоне поверхностных и промежуточных клеток
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
238
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
плоского эпителия обнаруживали койлоциты – в 64% случаев. Койлоцитоз является частым, но не обязательным признаком ВПЧ ассоциированной патологии. Другой тип клеток, который считают патогномоничным для ПВИ – дискератоциты ‒ был обнаружен у 125 (58,4%) пациенток. Дискариоз выявлен у 130 (60,7%) женщин из 225 ВПЧ-ВР позитивных. По итогам цитологического исследования результат только 48 (22,4%) пациенток соответствовал норме, 36 (16,8%) пациенток был отнесен к ASCUS – состоянию, которое соответствует II классу мазка по системе Папаниколау и отражает в большинстве случаев воспалительные и дистрофические изменения в эпителии шейки матки. У 8 (3,7%) пациенток результаты цитологического исследования были отнесены к HSIL (III ‒ IV класс цитологического мазка по системе Папаниколау). У 133 (59%) ВПЧ-ВР позитивных пациенток выявлен мазок типа LSIL, характеризующийся наличием клеток МПЭ с легким дискариозом. Из этих женщин в начале исследования 56 (26,2%) пациенткам в соответствии с показаниями (высокоатипическая ЗТ, грубые мозаика или пунктация по данным кольпоскопического исследования) производилась прицельная биопсия шейки матки, по результатам которой в 21 случае была выявлена субклиническая форма ПВИ – плоская кондилома; в 24 ‒ дисплазия легкой степени (CIN I), из них у 9 женщин ‒ в сочетании с плоской кондиломой. Интраэпителиальные поражения высокой степени тяжести (HSIL), по данным гистологического исследования, в соответствии с классификацией Бетесда было обнаружено у 11 пациенток, из них у 6 пациенток обнаружено CIN II, у 5 – CIN III. Эти пациентки из дальнейшего исследования были исключены. В дальнейшее проспективное исследование были включены 122 ВПЧ-ВР позитивные женщины с LSIL, которые были рандомизированы на четыре группы в соответствии с получаемой терапией. Анализ результатов ВПЧ-теста (HCS II) после проведенного лечения показал, что наиболее значимые изменения (нормализация показателя) наблюдались в группах 1 и 3, у 39,3 и 50% пациенток соответственно. В группе контроля снижение уровня вирусной нагрузки до нормы было выявлено у 20% женщин, а во 2 труппе снижение уровня вирусной нагрузки до нормы происходило у 32,4% пациенток. Без динамики или тенденция к отрицательной динамике наблюдалась у 17,8% – в группе 1, у 24,3% ‒ во 2-й, у 15,6% – в 3-й и у 48% пациенток контрольной группы (рис. 1). Таким образом, нормализация или начительное улучшение показателей ВПЧ-теста (HCS II). т.е. уровня вирусной нагрузки отмечено в группах 1 и 3 - у 82,2% и 84,4% пациенток соответственно. Рисунок 1. Динамика изменений HCS II на фоне лечения ВПЧ-ВР позитивных женщин с LSIL (n=122)
‘9 (65) декабрь 2012 г. Рисунок 2. Динамика изменений цитологических мазков на фоне лечения ВПЧ-ВР позитивных женщин с LSIL (n=122)
По результатам цитологического исследования, регрессия LSIL наблюдалась во всех группах, однако наилучший клинический эффект наблюдался в группе 3 – у 56,2% женщин, что статистически значимо выше по сравнению с контрольной группой (28%) (P<0/05). Отмечена тенденция к значимому клиническому эффекту в группе 2 по сравнению с группой контроля. Отрицательная динамика, т.е. прогрессирование в HSIL, отмечалась во всех группах, однако наибольшее значение данный показатель имел в группе контроля и составил 16% (рис. 2). Анализ результатов кольпоскопического исследования, проведенный через 12 месяцев, показал, что наиболее значимые изменения наблюдались в группах 2 и 3: кольпоскопическая картина отвечает норме у 40,6 и 53,1% пациенток соответственно. В группе 1 результат исследования соответствует норме у 32,2% женщин, в группе контроля данный показатель составил 24%. Ухудшение кольпоскопической картины в виде увеличения или уплотнения ацетобелого участка, присоединения мозаики либо пунктации наблюдалось у 32% пациенток группы контроля, у 21,5% женщин в группах 1 и 2 и всего у 12,5% пациенток в группе комбинированного лечения. ИЦХ и (или) ИГХ исследование для определения уровня экспрессии р16INK4a и СОХ 2 было проведено 41-й ВПЧВР позитивной пациентке с LSIL в начале исследования и через 12 месяцев наблюдения. Путем применения таблицы случайных чисел, что сделало группы сопоставимыми, все женщины также были рандомизированы на четыре группы, в соответствии с получаемым лечением. Уровень экспрессии маркера p16INK4a в начале наблюдения был повышен в среднем у 36% пациенток обследуемых групп. После лечения уровень р16INK4a снизился в группе 1 в 1,7 раза и составил 27,3%, во 2-й ‒ в 2 раза (22,2%), в 3-й ‒ в 3,8 раза (9,1%). В контрольной группе отмечалась незначительная положительная динамика (рис. 3). В начале наблюдения у обследованных женщин повышенный уровень экспрессии СОХ 2 был также отмечен во всех группах: у 5 женщин (54,6%) ‒ в группе 1, у 6 (66,7%) ‒ во 2-й, у 8 (72,8%) - в 3-ей и 6 (60%) ‒ в группе контроля. При этом через 12 месяцев в группе 1 отмечена положительная динамика у 4 женщин (36,4%), во 2-й – у 3 пациенток (33%), в группе 3 наблюдалось снижение уровня экспрессии СОХ 2 у 3 женщин (27,3%). В группе контроля отмечалась незначительная положительная динамика (рис.4). Обсуждение Рак шейки матки является одним из наиболее распространенных злокачественных заболеваний среди женщин. Этиологическая роль в развитии злокачественного
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г. Рисунок 3. Уровень р16INK4a до и после лечения в исследуемых группах (n= 41)
Примечание: в каждой группе верхняя строка результаты до лечения, нижняя – после лечения.
–
поражения шейки матки принадлежит ВПЧ, что связано с легкой передачей ПВИ при половом контакте и возможностью длительной персистенции вируса при отсутствии соответствующей симптоматики. Следовательно, проблема диагностики, лечения и прогноза папилломавирусной инфекции очень актуальна. Согласно международным стандартам ведения женщин с LSIL, мы предприняли попытку проспективного наблюдения за пациентками с различными формам ПВИ без лечения и с применением различных консервативных методов терапии. Продолжается поиск препаратов, которые могли бы повысить эффективность лечения ПВИ и снизить вероятность дальнейшей малигнизации. Применение иммуномодулирующей патогенетической терапии у данной категории больных в нашей стране оправдано в связи с необходимостью своевременной профилактики начальных форм дисплазии шейки матки, ведущей причиной которых является активация папилломавирусной инфекции. Отечественный препарат Полиоксидоний® первый в мире химически чистый высокомолекулярный иммуномодулятор комплексного действия, повышающий пониженную и снижающий повышенную иммунологическую активность; воздействует на фагоциты и натуральные киллеры; стимулирует выработку ФНО-α и α- и γ-ИФН, процессы фагоцитоза, увеличивает резистентность организма в отношении локальных и генерализованных форм инфекций; является детоксикантом, антиоксидантом [4]. Регулятор пролиферативных процессов – индол-3-карбинол – фармакологическое средство на основе растительного сырья, содержащегося в овощах семейства крестоцветных [3]. Совместное использование визуальных тестов, цитологии, молекулярных методов диагностики является достаточно эффективным для диагностики LSIL и позволяет в короткие сроки и более качественно провести профилактику рака шейки матки путем выявления начальных форм дисплазии без применения инвазивных методов. Мы оценивали данные HCS II, кольпоскопического и цитологического методов исследований и молекулярные маркеры в динамике и сравнивали их по двум направлениям: между группами и между начальными и конечными показаниями. На фоне лечения нормализация результатов HCS II отмечается у 39,3%,32,4%,
239
Рисунок 4. Уровень экспрессии онкомаркера СОХ 2 до и после лечения в исследуемых группах (n = 41)
Примечание: в каждой группе верхняя строка результаты до лечения, нижняя – после лечения.
–
50% женщин в 1, 2, 3 группах, соответственно и только у 20% ‒ в контрольной группе. Снижение уровня вирусной нагрузки отмечается у 42,9; 43,3; 34,4 и у 32% женщин соответственно, что подтверждает использование HCS II в качестве надежного диагностического теста. При обследовании ВПЧ-ВР позитивных женщин с LSIL целесообразно комплексное применение всех неинвазивных методов диагностики и терапии, щадящих репродуктивную функцию женщины. При их сочетанном использовании повышается достоверность интерпретации результатов исследования, а использование комбинированной схемы лечения Полиоксидоний® + индол-3-карбинол повышает вероятность регрессии LSIL у 56,2% женщин по данным цитологического метода исследования. Таким образом, в соответствии с целью исследования в результате проведенной работы был решен ряд задач по изучению диагностической ценности различных методов диагностики и лечения. Заключение ВПЧ-ВР позитивные женщины (по данным HCS II) репродуктивного возраста относятся к группе риска по наличию плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки. Среди них (по результатам HCS II) преобладают пациентки с интраэпителиальными поражениями шейки матки низкой степени (LSIL) – в 59% случаев. Им показано комплексное обследование, включающее кольпоскопический, молекулярно-биологический, цитологический и (при наличии показаний) гистологический и иммунологический методы исследования. ВПЧ-тест следует считать скрининговым методом для выявления групп риска Определение уровня экспрессии маркера р16INK4a является целесообразным, так как его повышенный уровень свидетельствует о неблагоприятном прогнозе течения ПВИ. Учитывая сходные клинико-морфологические характе ристики, плоскую кондилому и CIN I по совокупности кольпоскопических и цитологических признаков целесообразно объединить в LSIL соответственно классификации Бетесда. Полученные результаты позволяют считать маркер р16INK4a прогностическим, что может использоваться в качестве триажа. У 64% обследованных женщин в очагах LSIL отмечено повышение уровня экспрессии маркера
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
240
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
СОХ 2, свидетельствующего о наличии воспалительного процесса, что подтверждается результатами цитологического исследования. Регрессия LSIL, по данным цитологического метода исследования до нормы имела максимальную частоту в группе комбинированного лечения. При этом в группе комбинированного лечения, по данным иммуноцитохимического и (или) иммуногистохимического методов исследования выявлено значимое снижение экспрессии маркеров р16INK4a и СОХ 2 в патологических очагах ЗТ на ШМ в 27,3% и 81,8% случаев соответственно, что статистически значимо выше по сравнению с другими группами (р <0,05) и коррелируют с клиническими данными. При сравнении уровней маркеров между пациентками всех групп после лечения существенных различий по всем показателям не выявлено (р > 0,05). При сравнении с группой контроля отмечено статистически значимое снижение показателей р16INK4a в группе 1 (р = 0,02) и в группе, получающей комбинированное лечение (р =0,046), а также тенденция к снижению в целом для СОХ 2 (р = 0,082) во всех группах. Таким образом, ВПЧ-ВР позитивным пациенткам с LSIL целесообразно рекомендовать временное наблюдение без деструктивного лечения с динамическим контролем каждые 6 месяцев, при этом иммуномодулятор Полиоксидоний® повышает вероятность регрессии поражения, особенно в сочетании с индол-3-карбинолом, которое позволяет добиться регрессии LSIL в 71,8% случаев (р < 0,05) по результатам цитологического исследования. В группе, принимавшей только Полиоксидоний®, у 82,2% произошла нормализация или значительное улучшение показателей ВПЧ-теста. Регрессия LSIL наблюдалась у 39,3% женщин, т. е. в 1,4 раза больше нежели в группе контроля, кольпоскопическая картина соответствует норме у 32,3% пациенток. Снижение экспрессии маркера p16INK4a в группе пациенток, применявших только Полиоксидоний®, снизился практически в 2 раза (в контрольной группе отмечена незначительная динамика).
‘9 (65) декабрь 2012 г. ЛИТЕРАТУРА 1. Барышников А.Н., Новиков В.В. Программированная клеточная смерть (апоптоз). Клиническая онкогематология: руководство для врачей. – М., 2007. – С. 99–106. 2. Бауэр Г. Цветной атлас по кольпоскопии. – М., 2007. – С. 288. 3. Киселев В.И., Киселев О.И., Северин Е.С. Исследование специфической активности индол-3-карбинола в отношении клеток, инфицированных вирусом папилломы человека // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. – 2003. – Т. 4. – С. 28–32. 4. Пинегин Б.В., Ильина Н.И. и др. Клинические аспекты применения иммуномодулятора Полиоксидоний®. – М., 2002. – С. 23. 5. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция нижних отделов гениталий: клиника, диагностика, лечение: дис… докт. мед. наук. – 2003. 6. Сизякина Л.П., Руденко И.Е., Кузина Т.Н. Клиникоиммунологические особенности течения неспецифических кольпитов и цервицитов и эффективность иммунокоррегирующей терапии. Полиоксидоний® в лечении гинекологических заболеваний. – СПб., 2004. – С. 17–20. 7. Cкачков М.В. Безопасность и эффективность Полиоксидония для профилактики ОРЗ у длительно и часто болеющих пациентов // Медицинский вестник. – 2006. – № 333. – С. 13. 8. Тузанкина И.А., Кузнецова Ю.Н., Герасимова Н.М. Папилломавирусная инфекция, обусловленная онкогенными типами вируса папилломы человека. Применение иммуномодулятора Полиоксидония в онкологии. – М., 2005. – С. 26–35. 9. Удовова А.В., Сараф А.С. и др. Использование Полиоксидония в комплексном лечении инфекционновоспалительных заболеваний в гинекологии. Механизм действия и клиническое применение отечественного иммуномодулятора Полиоксидония. – М., 2001. – С. 68–69. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru.
новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Кесарево сечение негативно влияет на развитие головного мозга Естественные роды, в отличие от кесарева сечения, запускают в головном мозге новорожденных выработку специфического белка, который стимулирует развитие мозговых структур в процессе роста организма и регулирует различные функции мозга у взрослых. К такому выводу пришла группа ученых из Йельской школы медицины, чье исследование было опубликовано в августовском выпуске журнала PLoS ONE. Речь идет о белке UCP2 (митохондриальный разобщающий белок 2), который регулирует надлежащее развитие нейронных связей в гиппокампе — области мозга, отвечающей за краткосрочную и долгосрочную память, пространственную ориентацию, а также участвующей в механизмах формирования эмоций. Авторы работы выяснили, что одной из ключевых функций UCP2 является участие в процессе утилизации содержащихся в грудном молоке длинноцепочных жирных кислот, важнейших источников энергии для нейронов, что особенно важно в перинатальном периоде. UCP2 вовлечен также в регуляцию таких процессов в головном мозге взрослых особей, как энергообмен, клеточная пролиферация, нейропротекция и стимуляция синаптических связей. Полученные результаты указывают на то, что UCP2 играет ключевую роль в процессах развития и функционирования мозга и связанного с ними поведения. Наблюдаемый в последнее время рост числа не обоснованных кесаревых сечений может иметь такие долговременные последствия для человечества, о которых мы прежде не догадывались. Источник: Medportal.ru
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
241
УДК 618.146-002-055.2:615.84 М.М. САФРОНОВА, Ю.М. ГРЕНКОВА Северо-Западный медицинский университет им. И.И. Мечникова, г. Санкт-Петербург
Современные подходы к радиохирургическому лечению заболеваний шейки матки у женщин различных возрастных периодов жизни
|
Сафронова Маргарита Михайловна доктор медицинских наук, заведующая кафедрой репродуктивного здоровья женщин 192014, г. Санкт-Петербург, ул. Маяковского, д. 5, тел. (812) 918-20-56
Проводилось комплексное обследование 326 женщин различных возрастных групп, из которых у 260 пациенток были диагностированы воспалительные заболевания шейки матки, являющиеся фоновыми для развития рака шейки матки. У 135 пациенток при наличии воспалительных заболеваний шейки матки были диагностированы доброкачественные заболевания шейки матки, что потребовало хирургического лечения. Наши данные свидетельствуют о необходимости дифференцированного подхода к выбору метода лечения патологических состояний шейки матки, используя как терапевтическое, так и хирургическое лечение, паллиативный или радикальный характер которого зависит от этиопатогенеза заболевания, возраста женщины, возможности осуществления репродуктивной функции. Ключевые слова: заболевания шейки матки, диагностика, радиохирургическое лечение.
M.M. SAFRONOVA, J.M. GRENKOVA Northwest Medical University named after I.I. Mechnikov, St. Petersburg
Modern approaches to radiosurgery diseases of the cervix in women of different age periods of life Conducted a comprehensive survey of 326 women of different age groups, of which 260 patients were diagnosed with inflammatory diseases of the cervix, is the background for the development of cervical cancer. In 135 patients with the presence of inflammatory diseases of the cervix were diagnosed benign lesions of the cervix, which required surgery. Our data indicate the need for a differentiated approach to the choice of treatment of pathological conditions of the cervix, using both therapeutic and surgical treatment, palliative and radical nature of which depends on the pathogenesis of the disease, age of the woman, the possibility of implementation of reproductive function. Keywords: diseases of the cervix, diagnosis, radiosurgical treatment.
В последние годы в России наблюдается неуклонный рост инфекционно-воспалительных заболеваний влагалища и шейки матки, из них 73,2 % составляют эндоцервициты, в 30% случаев явления цервицита наблюдаются на фоне эктопии [6,1]. На фоне воспалительного процесса нарушаются процессы созревания и десквамации эпителия, что сопровождается нарушением его функций и предрасполагает к развитию диспластического процесса [5,12]. У каждой седьмой женщины, по данным И.С. Сидоровой и С.А. Левакова (2006 г.), рак шейки матки возникает на фоне хронического воспаления, травмы, резкой деформации шейки матки [10]. В настоящее время доказано, что первопричинным
фактором развития РШМ является ВПЧ. После каждой смены партнера риск инфицирования генитальными типами ВПЧ составляет 10-15% [7]. С ВПЧ 16, 18, 31 и 45 типов – вирусами высокого риска – связано более 80% всех случаев инвазивного рака шейки матки, возникающего на фоне предшествующего диспластического процесса [13, 4]. Известно, что инфицированность ВПЧ превалирует среди «юных» женщин 15-25 и с возрастом уменьшается. Наряду с этим элиминация ВПЧ и регресс ВПЧ-ассоциированной патологии у молодых женщин происходит быстрее, нежели у женщин старшей возрастной группы [6, 13, 4]. Однако наблюдается рост заболеваемости раком шейки матки среди
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
242
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
молодых женщин. По данным В.И. Чиссова и С.Л. Дарьяловой (2006 г.), заболеваемость раком шейки матки у женщин в возрасте до 29 лет составила 7% в год [3]. В постменопаузе, несмотря на снижение половой активности, не наблюдается тенденции к уменьшению воспалительных заболеваний шейки матки. Увеличение частоты цервицитов на фоне прогрессирования возрастных атрофических изменений слизистой оболочки влагалища можно объяснить наличием воспалительных заболеваний в репродуктивном возрасте, хронизацией процесса, погрешностями в диагностике и лечении [9, 12, 11]. Резкое увеличение частоты заболеваемости раком шейки матки среди молодого контингента, наблюдаемая тенденция к диагностике заболевания в поздних стадиях, практическая недоступность верхних 2/3 цервикального канала для обследования нацеливают на необходимость своевременной диагностики и поиск новых диагностических методов и способов лечения фоновой патологии. Цель работы Уточнение подходов к хирургическому лечению заболеваний шейки матки у женщин различного возраста с доброкачественными заболеваниями шейки матки с применением радиохирургического прибора «Сургитронтм». Материалы и методы исследования Было проведено комплексное клинико-диагностическое обследование 326 пациенток в возрасте от 18 до 79 лет, обратившихся с различными жалобами к гинекологу. Всем пациенткам производилось комплексное обследование, включающее: бактериоскопическое исследование мазков на флору, онкоцитологическое исследование мазков с экто- и из эндоцервикса, расширеную вульвокольпоцервикоскопию (ВКЦС) с помощью кольпоскопа фирмы Leisegang модель VA 301 (которые производились на базе СПб. ГУЗ «Городская поликлиника № 83»). Бактериологическое и молекулярнобиологические исследования (полимеразная цепная реакция (ПЦР) отделяемого цервикального канала и влагалища с целью обнаружения абсолютных патогенных микроорганизмов, вирусных инфекций, роста условнопатогенных микроорганизмов производились в лаборатории микробиологии НИИАГ имени Д.О. Отта. Лучевая диагностика выполнялась в кабинете ультразвуковой диагностики отделения лучевой диагностики СПб. ГУЗ «Городская поликлиника № 83». Ультразвуковое исследование органов малого таза (УЗИ) (n=326) проводили на ультразвуковом аппарате ALOKA-5500 (Япония). Для оценки васкуляризации шейки матки УЗИ дополняли цветовым допплеровским картированием. По показаниям производили гистологическое исследование материала шейки матки (n=135), полученного при биопсии, полипэктомии и конизации шейки матки с помощью радиохирургического прибора «Сургитронтм». Патоморфологическое исследование производили в СевероЗападном окружном медицинском центре (СЗОМЦ). Полученные в процессе исследования клинические данные обрабатывались c помощью компьютерной системы STATISTICA for Windows (версия 5.5). В результате проведенного клинико-диагностического обследования у 260 из 326 пациенток были выявлены воспалительные заболевания шейки матки. Данные пациентки были разделены на 3 исследуемые группы в зависимости от возрастного периода жизни: 1 группа – 191 женщина (58,28%) в репродуктивном возрасте в возрасте от 18 до 44 лет; 2 группа – 24 женщины (7,67%) в возрасте менопаузального перехода (пременопаузе) в возрасте от 45 до 56 лет; 3 группа
‘9 (65) декабрь 2012 г. – 45 женщин (13,8%) в постменопаузе в возрасте от 45 до 79 лет. Контрольную группу составили 66 женщин, обратившихся к гинекологу для очередного профилактического осмотра, в ходе которого не было обнаружено воспалительных изменений шейки матки. Однородность выборки также обеспечивалась исключением из групп пациенток с диагностированными раком шейки матки, беременностью, нарушениями менструального цикла, сахарным диабетом. Результаты исследования и их обсуждение Типичными клиническими проявлениями воспалительного процесса нижнего отдела гениталий являлись жалобы на выделения из половых путей, зуд, жжение, боли внизу живота, диспареуния. При проведении клинико-лабораторных исследований было выявлено, что при наличии у пациенток воспалительных заболеваний шейки матки наблюдается четкая взаимосвязь наличия воспалительных заболеваний шейки матки и обнаружения абсолютных патогенных микроорганизмов. Частота цервицитов у женщин репродуктивного возраста составила 58,59%, у женщин в возрасте менопаузального перехода – 7,36%, в постменопаузе – 13,80%. В группе пациенток репродуктивного возраста частота ИППП составила 41,36%, в группе пациенток в возрасте менопаузального перехода – в 37,5%, в постменопаузе – в 37,78 % случаев. Наиболее часто при воспалении из абсолютных патогенных микроорганизмов у женщин репродуктивного возраста выявлялся трихомониаз (32,97%) и хламидийная инфекция (23,55%); у женщин в возрасте менопаузального перехода среди ИППП превалировала трихомонадная инфекция – в 20,84 %, хламидийная инфекция диагностировалась в 12,5% случаев; в постменопаузе трихомониаз диагностировался в 22,22% случаев, а хламидийная инфекция встречалась в 13,33 % (p<0,01). Сопутствующий цервициту бактериальный вагинит наблюдался в репродуктивном возрасте в 46,6%, в возрасте менопаузального перехода в 54,17%, в постменопаузе в 75,55% случаев. При бактериологическом исследовании у женщин репродуктивного и пременопаузального возраста выявлялся обильный рост кокковой флоры соответственно в 30,89% и 29,17% случаев; у женщин в постменопаузе выявлялся обильный рост E. Coli (33, 33%). Ультразвуковое исследование шейки матки выявило изменения в эндоцервиксе, сопряженные с клиниколабораторными исследованиями, подтверждающими наличие эндоцервицита (увеличение толщины М-эхо шейки матки больше нормативных показателей, расширение цервикального канала на всем протяжении со скоплением в нем жидкости, утолщение стенок цервикального канала). При обследовании пациенток (n=247) с воспалительными заболеваниями шейки матки онкогенные типы вируса папилломы человека (ВПЧ) выявлялись в группе пациенток репродуктивного возраста в 37,09% случаев, в группе пациенток в возрасте менопаузального перехода в 12,51%, в постменопаузе – в 8,88% случаев. Наиболее часто выявлялись 16, 18, 45 типы ВПЧ. При повторном исследовании через 6 месяцев элиминация онкогенных типов ВПЧ в группе пациенток репродуктивного возраста наблюдалась у 26,62%, что согласуется с данными отечественных и зарубежных исследований [4, 13]. При анализе клинико-лабораторных данных выявлена взаимосвязь увеличения количества половых партнеров более 3 при обнаружении абсолютных патогенных микроорганизмов у пациенток (p‹0,01), а также связь между наличием воспалительных заболеваний шейки матки и раннего начала
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
‘9 (65) декабрь 2012 г. половой жизни (до 18 лет) у пациенток, инфицированных ВПЧ (p‹0,001). При онкоцитологическом исследовании мазков с эктои из эндоцервикса признаки плоскоклеточных изменений низкой степени градации (LSIL) наблюдались в группе пациенток репродуктивного возраста в 17,8% случаев, в группе пациенток в возрасте менопаузального перехода в 12,5%, в постменопаузе в 20%. Признаки плоскоклеточных изменений высокой степени градации (HSIL) наблюдались в группе пациенток репродуктивного возраста в 4,19% случаев, в группе пациенток в возрасте менопаузального перехода в 8,33%, в постменопаузе в 2,22%. У пациенток в постменопаузе при воспалительных заболеваниях шейки матки в 6,66% случаев при онкоцитологическом исследовании мазков с экто- и из эндоцервикса имелись признаки атипических изменений неясного значения (ASCUS), что послужило основанием для проведения «пролиферативного» теста с применением эстриолсодержащих препаратов. При повторном обследовании онкоцитологических признаков патологии шейки матки получено не было, что позволило связать признаки ASCUS с возрастными атрофическими и дистрофическими изменениями многослойного плоского эпителия на фоне хронического воспалительного процесса. При произведении ВКЦС подтвердилось наличие воспалительного процесса шейки матки в виде «диффузного» и/или «очагового кольпита»: у женщин репродуктивного возраста в 76,96%, в периоде менопаузального перехода в 66,66%, в постменопаузе в 66,67% (р<0,001). При ВКЦС наличие эктопии шейки матки было выявлено в группе пациенток репродуктивного возраста в 38,74%, в группах пациенток в возрасте менопаузального перехода и постменопаузе — в 8,33% и 4,44% соответственно; рубцовые деформации наружного зева наблюдались у женщин репродуктивного возраста в 11,52%, в возрасте менопаузального перехода — в 20,84%, в постменопаузе в 6,66% случаев; эрозированный эктропион был диагностирован в 7,84% случаев у пациенток репродуктивного возраста; заэпитализированная эктопия с множественными элементами зоны трансформации наблюдалась в группе пациенток репродуктивного возраста в 9,42%, в возрасте менопаузального перехода — в 12,5%, в постменопаузе — в 8,9%. Полипы цервикального канала были диагностированы в группе пациенток репродуктивного возраста в 4,71% (n=9), в группе женщин в возрасте менопаузального перехода — в 25% (n=6), у пациенток в постменопаузе — в 6,67% (n=3). Эндометриоз шейки матки выявлялся в группе пациенток репродуктивного возраста в 7,32%, в возрасте менопаузального перехода в 20,84%, в постменопаузе – в 8,85%. Кератоз (лейкоплакия шейки матки) наблюдался у пациенток репродуктивного возраста в 12,57%, в возрасте менопаузального перехода в 8,33%, в постменопаузе в 11,11% случаев. Другие дискератозы (мозаика, пунктация, иод-негативные участки и их сочетания) шейки матки при ВКЦС у пациенток репродуктивного возраста были диагностированы в 25,13%, в возрасте менопаузального перехода в 29,16%, в постменопаузе – в 37,77%. Пациенткам как репродуктивного, так и постменопаузального возраста, при расхождении данных между онкоцитологическим исследованием и расширенной ВКЦС, при наличии атипических или неудовлетворительных кольпоскопических картин при ВКЦС осуществлялось взятие материала с помощью радиохирургического прибора «Сургитронтм» (петлевая биопсия, конибиопсия) с целью уточнения диагноза и получения гистологического исследования. Радиоволновая хирургия в связи с отсутствием термического повреждения тканей позволяет
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
243
полностью удалить патологически диагностируемую зону с последующим морфологическим исследованием идеального для этих целей биоптата. Радиоволновое воздействие не приводит к образованию грубого струпа, также оказываемый стерилизующий эффект излучаемых радиоволн являются благоприятными факторами для заживления и регенерации тканей. Анамнестически у пациенток с имеющимися эндометриоидными гетеротопиями шейки матки 57,67% ранее производилось электрохирургическое лечение шейки матки, также среди них у 33,13% женщин имелись неоднократные выскабливания цервикального канала и стенок полости матки, полипэктомии, что согласуется с данными В.П. Баскакова (2002 г.) (p‹0,001) [2]. В ходе исследования все хирургические вмешательства n=135 выполнялись на 5-7 день менструального цикла (при его наличии), контрольное обследование производилось через месяц. В послеоперационном периоде наличие обильных кровяных выделений было отмечено в 7,88% случаев. Регенерация протекала без образования грубого струпа во всех случаях радиохирургического лечения. Срок полной эпителизации в среднем составил 4-5 недель. При контрольном обследовании после радиохирургического лечения шейки матки в 6,83% были выявлены признаки нарушения микробиоценоза влагалища или воспаления. Осложнения в послеоперационном периоде наблюдались у пациенток с хроническими воспалительными процессами шейки матки, что подтверждалось данными гистологического исследования (100%). Эктоцервикальный эндометриоз шейки матки был диагностирован после радиохирургического лечения лишь в 5,19%. Ни в одном случае не наблюдалось после радиохирургического лечения образования рубцовых деформаций шейки матки, стриктур цервикального канала. При анализе данных гистологического и онкоцитологического исследований были выявлены: в 17,65% при наличии признаков плоскоклеточных изменений низкой степени градации (LSIL), по данным онкоцитологического исследования мазков шейки матки, в результате гистологического исследования были выявлены изменения высокой степени градации; в 42,86% при наличии признаков плоскоклеточных изменений высокой степени градации (HSIL), по данным онкоцитологического исследования мазков шейки матки, в результате гистологического исследования были выявлены изменения низкой степени градации. Учитывая частые расхождения гистологического и цитологического исследований, крайне важным является включить в комплексное обследование пациенток расширенную ВКЦС, позволяющую своевременно выявить фоновую патологию шейки матки и уточнить необходимость углубленного обследования. При наличии признаков атипических изменений неясного значения, по данным онкоцитологического исследования мазков шейки матки, необходимо динамическое наблюдение и уточнение причин изменений. Обязательным условием необходимости произведения биопсии шейки матки у пациенток любого возраста являются следующие кольпоскопические картины: крупноклеточная мозаика, крупноточечная пунктация, атипичная васкуляризация, кератоз («бугристая» лейкоплакия), множество открытых протоков желез («сотовая» шейка). Заболевания шейки матки, сопровождающиеся большими зонами трансформации или ЦИН, требуют радиохирургического лечения с онкоцитологическим и гистологическим контролем. При наличии воспалительного процесса не всегда
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
244
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
представляется возможным адекватно оценить тяжесть патологического состояния шейки матки, что может привести к неверному диагнозу с последующим неоправданно агрессивным хирургическим лечением. В таких случаях требуется противовоспалительное лечение и динамическое наблюдение. При наличии выраженных атрофических изменений слизистых оболочек нижнего отдела гениталий у пациенток в постменопаузе необходимо также применение местных эстриолсодержащих препаратов с последующим повторным обследованием. Таким образом, при оценке необходимости и выборе варианта метода лечения шейки матки необходимы комплексный подход к диагностике патологического состояния шейки матки, своевременное выявление и адекватное лечение воспалительных заболеваний нижнего отдела гениталий у пациенток как репродуктивного, так и постменопаузального возраста. Заключение Тактика лечения при наличии патологических состояний шейки матки должна основываться на этиопатогенетических особенностях их развития, наличии сопутствующей патологии, с учетом возрастного периода жизни и возможности осуществления женщиной в дальнейшем репродуктивной функции, используя, согласно показаниям, как терапевтическое, так и хирургическое паллиативное или радикальное лечение. Использование радиохирургического метода лечения патологии шейки матки у пациенток различных возрастных периодов жизни способствует повышению эффективности хирургических вмешательств в амбулаторной гинекологии. Литература 1. Балан В.Е. Принципы заместительной гормонотерапии урогенитальных расстройств // Гинекология. — 2000. — № 2 (5). — С. 140-2. 2. Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф. Эндометриоидная болезнь. — СПб.: НЛ, 2002. — 452 с. 3. Онкология: учебник с компакт-диском / Под ред. В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. —
‘9 (65) декабрь 2012 г. 560 с. 4. Прилепская В.Н., Роговская С.И., Кондриков Н.И., Сухих Г.Т. Папилломавирусная инфекция: диагностика, лечение и профилактика: пособие для врачей. — М.: МЕДпресс-информ, 2007. — 31 с. 5. Патология шейки матки и тела матки: руководство для врачей / Под ред. проф. Е.В. Коханевич. — Нежин: Гидромакс, 2009. — 352 с. 6. Прилепская В.Н. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. — М.: МЕДпресс, 1999. — С. 201-213. 7. Роузвиа С.К. Гинекология: справ. практикующ. врача. / Под общ. ред. Э.К. Айламазяна. — М.: МЕДпресс-информ, 2004. — С. 513-519. 8. Савичева А.М., Соколовский Е.В., Домейка М.; НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта и др. Порядок проведения микроскопического исследования мазков из урогенитального тракта: метод. рекомендации для лечащих врачей. — СПб.: НЛ, 2007. — 60 с. 9. Сафронова М.М., Шарова Л.Е. Роль цитокольпоскопической и ультразвуковой диагностики в лечении патологии шейки матки // Лучевая диагностика на рубеже столетий: сб. статей, посвященный 80-летию кафедры рентгенологии СПбМАПО. — 1999. — С. 160-162. 10. Сидорова И.С., Леваков С.А. Фоновые и предраковые процессы шейки матки. — М.: Мед. информ. аганство, 2006. — 96 с. 11. Сметник В.П., Кулаков В.И. Руководство по климактерию. — М.:МИА, 2001. — С. 40-52. 12. Хмельницкий О.К. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки матки и тела матки. — СПб.: Сотис, 2000. — 332 с. 13. Apgar B.S., Spitzer M., Gregory L. Brotzman Colposcopy-Atlases. Colposcopy, principles and practice. — 2008. — 560 p. 14. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines / Prepared by Kimberly A. Workowski, Stuart M. Berman // Morbidity and Mortality Weekly Report [Электронный ресурс] / Center for Disease Control and Prevention. — Электрон. текстовые дан. — 2006. — Режим доступа: http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5511a1.htm.
новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Витамин D облегчает боль при месячных «Женщины с дисменореей, принимавшие единственную высокую дозу витамина D, в меньшей степени страдали от менструальной боли и не нуждались в обезболивающих препаратах в течение 2 месяцев, показали результаты нового исследования. Это первое исследование, изучившее эффект единственной высокой дозы витамина D при первичной дисменорее», — пишут доктор Антонио Ласко (Antonino Lasco) (Department of Internal Medicine, University of Messina, Italy) и коллеги. «Наши данные поддерживают применение холекальциферола у этих пациенток, особенно при низких плазматических уровнях 25-гидроксивитамина D», — отмечают ученые. Дисменорея встречается у почти половины менструирующих женщин. Боль в животе, как полагают, вызвана чрезмерной продукцией простагландинов, синтезируемых из омега-6 жирных кислот перед менструациями, контролирующих вазоконстрикцию и сокращение матки. Согласно данным авторов, витамин D может действовать как противовоспалительный агент и регулировать экспрессию ключевых генов, вовлеченных в простагландиновые тропы, снижая биологическую активность простагландинов. Источник: Abbottgrowth.ru
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
245
УДК 618.173:615.256.51+615.322
МЕНОРИЛ и МЕНОРИЛ ПЛЮС — современное негормональное купирование климактерических расстройств и профилактика остеопороза По материалам компании ОАО «Акрихин»
MENORIL and MENORIL PLUS — a modern nonhormonal relief of climacteric symptoms and prevention of osteoporosis According to the materials of the company JSC «Akrikhin»
Климактерический период — физиологический период жизни женщины, когда на фоне возрастных изменений доминируют инволюционные процессы в репродуктивной системе. Возраст наступления менопаузы у 50% женщин — 45-50 лет, у 25% — до 45 лет, у 25% — после 50 лет. У части женщин во время климактерического периода развивается климактерический синдром (КС) — патологическое состояние, характеризующееся нервнопсихическими, вегетативно-сосудистыми и обменнотрофическими расстройствами. Они возникают в ответ на снижение уровня эстрогенов во всех органах, имеющих рецепторы к указанным гормонам как в репродуктивных, так и в нерепродуктивных (мозг, костно-мышечная система, печень, сосуды и сердце). К ранневременным климактерическим расстройствам, развивающимся в первые 1-2 года перименопаузы, относятся вазомоторные (приливы жара, ознобы, потливость, головные боли, сердцебиения) и эмоционально-вегетативные, в том числе раздражительность, нарушения сна, слабость, депрессия, снижение либидо и др. К средневременным симптомам климактерического синдрома, наступающим через 2-5 лет после менопаузы, принадлежат урогенитальные расстройства, а также поражения кожи и её придатков (морщины, сухость кожи, ломкость ногтей и выпадение волос). Поздневременным проявлением КС, которое обнаруживается через 5 и более лет после менопаузы, считается резко увеличивающийся риск атеросклероза, ИБС, остеопороза и болезни Альцгеймера.
Существующий в настоящий момент стандарт терапии ранневременных климактерических расстройств — это средства заместительной гормональной терапии. При наличии противопоказаний для применения препаратов этой группы, а также при появлении побочных эффектов при их применении, могут быть назначены альтернативные средства, в числе которых фитопрепараты (фитоэстрогены и фитогормоны), седативные средства, антиоксиданты. Фитоэстрогены (ФЭ) — это вещества растительного происхождения. Структурно и функционально они близки эстрадиолу, что позволяет им связываться с рецепторами эстрогенов, но в 100-1000 раз слабее. Однако эффект этих средств, аналогичный женским половым гормонам, хотя и менее выраженный, оказывается вполне достаточным для того, чтобы «смягчить» различные нежелательные проявления климактерия и обеспечить протекцию костной ткани. Предпосылками для начала изучения и применения фитоэстрогенов для лечения КС стали наблюдения над женщинами в перименопаузе в различных регионах мира. Традиционная пища азиатских женщин такова, что в день они потребляют до 200 мг ФЭ в составе в основном соевых продуктов. Именно с этим связывают существенно меньшую частоту климактерических расстройств у азиатских женщин (не более 20%) по сравнению с европейскими и американскими пациентками (около 80%). Основные классы фитоэстрогенов — это изофлавоны (генистеин, дайдзеин и др.), содержащиеся
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
246
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
в соевых бобах и клевере; лигнаны, которые получают из зерна и овощей; а также куместаны, содержащиеся в клевере и люцерне. Однако именно изофлавоны, и особенно в их числе генистеин, наиболее близки по структуре и оказываемому действию эстрогенам. По данным различных исследований, при применении генистеина купируются климактерические расстройства, в частности, снижается частота «приливов», проходят связанные с ними головные боли, уменьшается слабость, утомляемость, повышаются настроение и сексуальная активность, реализуется позитивное влияние на кожу и остеопротективное действие. Что особенно важно, эстрогенный эффект генистеина осуществляется без негативного влияния на слизистую матки. Синтетический генистеин (нерастительного происхождения), представляющий собой структурный аналог фитоэстрогена, является основным действующим веществом биологически активной добавки МЕНОРИЛ, выпускающейся в капсулах, с содержанием 30 мг активного компонента в каждой. Отличительными особенностями синтетического генистеина являются: • оптимальная, точно выверенная концентрация активного вещества в каждой капсуле; • полное отсутствие ГМО, пестицидов, гербицидов; • минимальная вероятность аллергических проявлений. Показаниями к применению МЕНОРИЛа являются: профилактика и лечение симптомов, связанных с климаксом и менопаузой. Режим дозирования: по одной капсуле 1-2 раза в день. Еще одно новое средство, содержащее изофлавон — МЕНОРИЛ ПЛЮС, действующими веществами которого, кроме генистеина (15 мг в капсуле), являются ресвератрол (15 мг в капсуле) и витамины
‘9 (65) декабрь 2012 г. D и К по 0,01 мг. Ресвератрол — мощный природный антиоксидант, оказывающий позитивное воздействие на кожу. Витамин D3 необходим для функционирования паращитовидных желез, кишечника, почек, костей, он участвует в транспорте минеральных солей и процессе кальцификации костей, регулирует выведение кальция и фосфатов почками. Витамин К играет важную роль в формировании и восстановлении костей, обеспечивая синтез остеокальцина – белка костной ткани, на котором кристаллизуется кальций. Итак, дополнительными эффектами БАД МЕНОРИЛ ПЛЮС по сравнению с МЕНОРИЛом являются усиленный ресвератролом эстрогеноподобный эффект, мощное антиоксидантное действие, обусловленное ресвератролом и обеспечивающее позитивное воздействие на кожу и сосуды, дополнительная протекция костной ткани за счет содержания витаминов D и К. При приеме МЕНОРИЛ ПЛЮС не требуется дополнительного потребления витаминов D и К, так как в 2-х капсулах, рекомендованных для приема в день, уже содержится их необходимое количество. Важно отметить, что в производстве МЕНОРИЛ и МЕНОРИЛ ПЛЮС используется высококачественное сырье компании DSM Nutritional Products (Швейцария), одобренное к применению и широко использующееся на протяжении нескольких лет во многих странах Европы и США. К сожалению, на настоящий момент в мире ещё нет средств, способных повернуть время вспять и вернуть женщине молодость, но МЕНОРИЛ и МЕНОРИЛ ПЛЮС помогут прекрасной половине человечества жить в гармонии со своим возрастом даже в непростой период перименопаузы.
новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Искусственное оплодотворение связано с повышенным риском образования тромбов «Беременность посредством экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) в некоторых случаях повышает риск развития легочной эмболии (закупорки основной артерии легких), а также венозной тромбоэмболии (образования сгустков крови — тромбов) в течение первого триместра беременности», – отмечается в новом исследовании группы ученых из Каролинского института в Швеции. Эксперты отмечают, что сказанное ни в коем случае не должно трактоваться как повод для отказа от ЭКО, которое для многих пар сегодня является единственным возможным решением проблемы бесплодия. Однако в течение первых трех месяцев беременности, достигнутой посредством использования данной методики, женщина должна ограничивать воздействие факторов риска болезней сердца. Выводы шведских ученых были опубликованы в масштабной статье, опубликованной в последнем номере British Medical Journal. Согласно приведенной исследователями статистике, сегодня около 10% супружеских пар в развитых странах страдает от бесплодия, однако, начиная с 1978 года, в их распоряжении есть универсальное решение — ЭКО. Каждый год посредством использования этой методики рождается 5 млн. младенцев. В рамках своего исследования ученые из Швеции установили, что при беременности посредством ЭКО риск развития указанных состояний возрастает в 4 раза во время первого триместра беременности. Источник: Medlinks.ru
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
247 УДК 618.7-005.1
Лечение послеродовых кровотечений — фокус на сохранение жизни женщины Treatment of postpartum hemorrhage — a focus on the saving of a woman's life
Во всем мире ведущей причиной материнской заболеваемости и смертности является послеродовое кровотечение (ПРК). К тому же, от 1 до 10% всех беременностей осложняются ПРК. По мнению специалистов, для ликвидации последствий ПРК необходимо раннее выявление факторов риска, в том числе профилактика послеродовой гипотонии матки. Важно адекватное ведение третьего периода родов, которое служит ключевым моментом в профилактике ПРК. Раннее ПРК встречается значительно чаще, чем позднее ПРК, и связано с бóльшими объемами кровопотери и показателями смертности. Позднее ПРК обусловлено возникновением инфекции, недостаточной инволюцией плацентарного ложа и нахождением остатков плаценты в матке. Осложнения ПРК разнообразны, а степень их тяжести существенно варьирует. Дополнительные осложнения, возникающие при ПРК, связаны с использованием препаратов крови, необходимостью хирургического вмешательства, а также необходимостью проведения радикальных операций для остановки кровотечения. Существует четыре основные причины ПРК. Наиболее частой из них является гипотония матки, которая вызывает до 80% случаев ПРК. Травма тела матки, шейки матки или влагалища, задержка остатков плацентарной ткани в матке и врожденная или приобретенная коагулопатия также являются причинами возникновения ПРК. К числу факторов риска специалисты относят наличие ПРК в анамнезе, преэклампсию, коагулопатию, многоплодную беременность, ожирение, предродовое кровотечение, вызванное предлежанием плаценты. Предлежание плаценты и отслойка плаценты являются причиной чуть более половины всех случаев предродового кровотечения и двумя ведущими причинами перинатальных осложнений и смертности в третьем триместре беременности. ПРК чаще возникает как осложнение при кесаревом сечении, чем при родах через естественные родовые пути. Необходимо отметить, что кесарево сечение само по себе сопровождается кровопотерей, которая зачастую в два раза превышает таковую при нормальном вагинальном родоразрешении. Введение утеротоников и проведение ряда процедур (например, массаж матки)
являются необходимыми для остановки послеродового кровотечения до или непосредственно после извлечения плаценты. Важно, что ПРК не сопровождается внезапным кровотечением, оно является постоянным. Именно поэтому большинство летальных исходов по причине ПРК наступают не вследствие внезапной обильной кровопотери, а вследствие неэффективного лечения неинтенсивного, но непрерывного кровотечения. Еще одной характерной чертой ПРК является отсутствие выраженных изменений пульса и артериального давления до тех пор, пока объем кровопотери не станет крайне большим. Гиповолемия при отсутствии ее лечения может приводить к артериальной гипотонии, шоку, острому некрозу почечных канальцев, дилюционной коагулопатии, остановке сердца и смерти. Большинство ПРК возникают в результате проблем, связанных с третьим периодом родов, критическим является надлежащий контроль времени между рождением ребенка и рождением последа. Ведение третьего периода родов для ускорения рождения последа и профилактики ПРК может быть как активным, так и выжидательным. Активная тактика обычно включает: 1. введение утеротоников в течение одной минуты после рождения ребенка; 2. пережатие и отрезание пуповины сразу после рождения ребенка; 3. применение контролируемого натяжения пуповины с одновременным противодавлением на матку через переднюю брюшную стенку. Выжидательная же тактика предполагает ожидание признаков того, что плацента отделяется от стенок матки и позволяет последу родиться самостоятельно или под действием силы тяжести, или на фоне стимуляции сосков во время акта сосания. Введение утеротоников сразу после рождения ребенка является одним из наиболее важных вмешательств для профилактики ПРК. Наиболее часто используемым утеротоником является окситоцин. Этот препарат хорошо переносится пациентками и имеет мало побочных эффектов. Однако его короткий период полужизни (4-10 минут) обычно обусловливает необходимость непрерывной внутривенной инфузии данного лекарственного средства.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
248
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
По сравнению с окситоцином алкалоиды спорыньи, такие как эрготамин и его дериваты, имеют большее количество побочных эффектов, включая головную боль, тошноту, рвоту, артериальную гипертензию и задержку плаценты в матке. В связи с этим около 10% женщин, у которых во время беременности наблюдались артериальная гипертензия, преэклампсия или эклампсия, не могут получать лечение эрготамином. Простагландины вызывают обоснованные опасения у специалистов и применяются только в отсутствии безопасного использования и хранения в соответствующих условиях окситоцина и алкалоидов спорыньи. Вследствие короткого периода полужизни окситоцина появляется реальная необходимость в длительно действующем аналоге, который можно было бы вводить в форме однократной внутривенной струйной инъекции. Таким аналогом является новый препарат — Пабал®. Он разработан специально для профилактики гипотонии и контроля тонуса матки после рождения ребенка с помощью кесарева сечения и использования эпидуральной или спинальной анестезии, и для предупреждения атонии матки для женщин, у которых наблюдается риск кровотечения после родов через естественные родовые пути. Его эффект наступает быстро (через 2 минуты), длится долго (1-2 часа) и сочетается с отличным профилем безопасности, что делает возможным безопасную и эффективную профилактику с помощью однократной инъекции. Препарат представляет собой первый препарат длительного действия, повышающий тонус матки и предназначенный для профилактики ПРК при кесаревом сечении. По аналогии с окситоцином Пабал ® селективно связывается с рецепторами окситоцина на гладкомышечных клетках матки, стимулирует ее ритмические сокращения, повышает частоту уже начатых сокращений и усиливает тонус мускулатуры матки. Важно, что препарат не оказывает влияния на небеременную матку, но характеризуется выраженным эффектом на нее во время беременности и сразу после родов. Однократная внутривенная доза препарата Пабал ® 100 мкг, вводимая сразу после рождения ребенка, является достаточной для поддержания адекватных маточных сокращений, которые предотвращают гипотонию матки и чрезмерное кровотечение. В рандомизированных двойных слепых многоцентровых клинических исследованиях с параллельными группами была изучена эффективность препарата Пабал ® по сравнению с плацебо в отношении необходимости дополнительных мероприятий для повышения тонуса мускулатуры матки. Препарат Пабал ® и окситоцин были изучены в двойном слепом рандомизированном исследовании с участием женщин, которым выполнялось плановое кесарево сечение. Сравнивались объем интраоперационной кровопотери и эффекты препаратов на тонус маточной мускулатуры. Никаких достоверных различий в отношении средней кровопотери между двумя группами лечения не отмечалось. Однако в группе Пабала ® достоверно меньшее количество пациенток имели интраоперационную кровопотерю > 200 мл по сравнению с группой лечения окситоцином. После введения препарата не отмечалось достоверных различий в тонусе маточной мускулатуры между двумя группами лечения, при этом у большинства пациенток удовлетворительный тонус мускулатуры матки сохранялся
‘9 (65) декабрь 2012 г. в течение 24-часового периода проведения исследования. Однако достоверное различие было выявлено в отношении расположения дна матки в конце периода пребывания в палате послеоперационного наблюдения. Во все моменты времени доля пациенток, у которых дно матки находилось ниже уровня пупка, была выше в группе Пабала ®, чем в группе окситоцина. Так как положение дна матки по отношению к уровню пупка является индикатором инволюции матки, эти результаты подтверждают тот факт, что более быстрая и более выраженная инволюция матки отмечается после введения препарата Пабал ®, чем после введения окситоцина. Препарат Пабал ® может быть использован для профилактики ПРК после родов через естественные родовые пути. В рандомизированном двойном слепом контролируемом с помощью двух плацебо проспективном сравнивался с исследовании препарат Пабал ® окситоцином в данной популяции пациенток [Boucher и др., 2004]. В данном исследовании проводилось изучение ПРК после нормального вагинального родоразрешения у 160 женщин с риском развития ПРК. Препарат Пабал ® (100 мкг) вводился в форме однократной внутримышечной инъекции, а окситоцин (5 МЕ/ч) – в форме непрерывной внутривенной инфузии в течение 2 часов после рождения последа. Соответствующие плацебо вводились при каждом виде активного лечения. Исследование показало, что у пациенток, получавших однократную внутримышечную инъекцию 100 мкг Пабала ®, требовалось проведение достоверно меньшего числа утеротонических мероприятий по сравнению с пациентками, получавшими окситоцин. Однократную внутривенную дозу препарата Пабал ® 100 мкг (содержимое ампулы объемом 1 мл) следует вводить в форме медленной струйной инъекции (в течение 1 минуты) только после рождения ребенка при помощи кесарева сечения с использованием эпидуральной или спинальной анестезии. После рождения через естественные родовые пути одна доза Пабала (100 мкг/ мл) вводится внутримышечно в верхнюю часть бедра как можно быстрее после отделения плаценты Противопоказаниями к использованию препарата являются: · Повышенная чувствительность к карбетоцину, окситоцину или к одному из компонентов препарата. · Период беременности и родов до рождения ребенка. · Заболевания печени или почек. · Серьезные нарушения сердечно-сосудистой системы. · Эпилепсия. · Пабал не применяется для индуцирования родов. Использование препарата Пабал ® в клинической практике позволяет эффективно и удобно проводить профилактику ПРК. Он эффективно повышает тонус матки и приводит к достоверному снижению потребности в проведении дополнительных утеротонических процедур, способствует более быстрому восстановлению женщины после родов. Кроме того, фиксированная схема введения однократной инъекции является удобной как для врачей, так и для пациенток и исключает вероятность ошибки, связанной с инфузией препарата. Препарат имеет хороший профиль безопасности и переносимости пациентками, что представляет собой дополнительные преимущества его использования как для врачей, так и для пациенток.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
249
иНСТРУкциЯ
по применению лекарственного препарата для медицинского применения Пабал Международное непатентованное название: карбетоцин Лекарственная форма: раствор для внутривенного и внутримышечного введения Состав на одну ампулу: активное вещество - карбетоцин 100 мкг (окситоциновая активность около 50 ME окситоцина/мл); вспомогательные вещества - натрия хлорид 9 мг, уксусная кислота ледяная до рН 3,8, вода для инъекций до 1 мл. Описание: прозрачная бесцветная жидкость. Фармакологическая группа: родовой деятельности стимулятор - препарат окситоцина. код АТХ: НО 1 ВВОЗ Показания для применения • Предупреждение атонии матки после извлечения ребенка при оперативном родоразрешении путем операции кесарева сечения. • Предупреждение атонии матки у рожениц с повышенным риском послеродового кровотечения после родов через естественные родовые пути. Противопоказания • Повышенная чувствительность к карбетоцину, окситоцину или к одному из компонентов препарата. • Период беременности и родов до рождения ребенка. • Нарушения функции печени или почек. • Серьезные нарушения сердечно-сосудистой системы (нарушения ритма и проводимости). • Эпилепсия. • Пабал противопоказан для индукции родов. С осторожностью Карбетоцин обладает определенным антидиуретическим действием. Поэтому следует учитывать возможность развития гипонатриемии при применении препарата Пабал, особенно у пациенток, получающих большие объемы внутривенных вливаний. Необходимо обращать внимание на первые признаки гипонатриемии (сонливость, апатия, головная боль) для предотвращения судорог и комы. Пабал должен применяться с осторожностью при мигрени, бронхиальной астме и сердечно-сосудистых заболеваниях, а также при любых состояниях, при которых быстрое увеличение объема внеклеточной жидкости может спровоцировать осложнения, связанные с гипергидратацией. Решение о применении препарата Пабал врач должен принимать с учетом соотношения «риск-польза» в каждом конкретном случае. Постоянный контроль артериального давления необходим у пациенток с гестозами II половины беременности тяжелой степени, эклампсии и преэклампсии. Беременность и грудное вскармливание Применение препарата Пабал противопоказано во время беременности и родов до момента рождения ребенка. Небольшое количество карбетоцина может проникать в грудное молоко матери и затем разрушаться ферментами новорожденного. Способ применения и дозы Пабал вводится один раз внутривенно или внутримышечно только после рождения ребенка. Не следует применять препарат повторно. Не следует смешивать Пабал с другими препаратами в одном шприце. Не следует применять препарат, если в растворе наблюдаются нерастворимые частицы или раствор изменил цвет. Неиспользованный препарат подлежит уничтожению. Во время операции кесарева сечения одна доза препарата Пабал (100 мкг/мл) вводится сразу после извлечения ребенка, желательно до отделения плаценты. При родоразрешении через естественные родовые пути одна доза препарата Пабал (100 мкг/мл) вводится в верхнюю часть бедра, сразу же после выделения последа. Побочные действия Характер и частота развития побочных эффектов при применении карбетоцина сопоставимы с побочными эффектами окситоцина: Тип системы организма
Очень часто > 1/10
Часто > 1/100 и <1/10
Нарушения со стороны нервной системы
Головная боль, тремор
Головокружение
Нарушения со стороны сердечнососудистой системы
Повышение артериального давления, гиперемия лица
Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы
Анемия
Нарушения со стороны органов дыхания
Боль в груди, одышка
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота, боль в животе
Нарушения со стороны кожных покровов
Зуд
Нарушения со стороны костно-мышечной системы Общие реакции
Металлический привкус во рту, рвота Боль в спине
Ощущение жара
Озноб, боль в месте инъекции
Особые указания Пабал вводят внутримышечно или внутривенно только в специализированных акушерских отделениях, соответственно оборудованных и имеющих в штате квалифицированный и опытный медперсонал. Применение препарата Пабал на любой стадии родов до рождения ребенка запрещено, поскольку стимулирующее действие карбетоцина на матку после однократного введения 100 мкг/мл длится несколько часов, в отличие от быстрого снижения эффекта окситоцина. В случае непрекращающегося маточного кровотечения после применения препарата Пабал, следует исключить такие причины, как неотделившиеся фрагменты плаценты и нарушения свертываемости крови. Пабал вводится только один раз. В случае гипотонии или атонии матки, сопровождающихся обильным кровотечением следует рассмотреть возможность применения окситоцина и/или эргометрина. Поскольку Пабал обладает определенным антидиуретическим действием, следует выявлять первые признаки развития 5 гипонатриемии (сонливость, апатия и головная боль) для предотвращения судорог и комы. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами, требующими повышенной концентрации внимания Не применимо, учитывая показания к применению. Форма выпуска Раствор для внутривенного и внутримышечного введения 100 мкг/мл. По 1 мл раствора в ампуле объемом 1 мл из бесцветного стекла типа I, с возможным цветным кодированием в виде цветной точки и/или одного или нескольких колец. По 5 ампул в ячейковой упаковке в картонной пачке с инструкцией по медицинскому применению. Условия хранения При температуре 2-8 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности 2 года.
акушерство. ГИНекоЛоГИЯ. ЭНДокрИНоЛоГИЯ. ДерматовеНероЛоГИЯ. На ПраваХ рекЛамы
250
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г. УДК 618.396
Преждевременные роды: пути решения Preterm delivery: the ways of solutions
Преждевременные роды представляют собой серьезную проблему: в мире ежегодно происходит около 13 млн. преждевременных родов, которые в 75% случаев являются причиной смерти новорожденных. Синдром острой дыхательной недостаточности, хроническое заболевание легких и проблемы в развитии нервной системы являются наиболее частыми осложнениями у новорожденных при преждевременных родах. Уровень смертности, частота возникновения синдрома острой дыхательной недостаточности и другие осложнения увеличиваются с уменьшением внутриутробного возраста. Следовательно, пролонгирование беременности связано со значительными клиническими преимуществами для новорожденного. Средняя продолжительность пребывания новорожденного в стационаре при внутриутробном возрасте 25 недель составляет 92 дня. Проблема преждевременных родов заключается и в экономических затратах как во время госпитализации новорожденных, так и на протяжении всей жизни. Внутриутробный возраст является основным прогностическим фактором в отношении затрат на медицинское обслуживание в течение первых 10 лет жизни. В большинстве случаев основной причиной, приводящей к преждевременным родам, является самопроизвольная преждевременная сократительная деятельность матки. В настоящее время физиологические причины преждевременной сократительной деятельности матки до конца не изучены, как следствие, зачастую невозможно точно прогнозировать, когда могут начаться роды. Возникновения преждевременных родов возможно прогнозировать исходя из наличия преждевременных родов в анамнезе, многоплодная беременность и беременность, наступившая с использованием вспомогательных репродуктивных технологий. Кроме того, примерно 15-20% недоношенных детей также родились по причине осложнений у матери и/или у плода во время беременности вследствие нарушений, сопровождающихся гипертензией. Чаще всего для отсрочки родов, которые могут начаться до 34 недели беременности, используются токолитики. Современные токолитические средства включают антагонисты рецепторов вазопрессина/окситоцина, β2агонистов, блокаторы кальциевых каналов, НСПВП, доноры оксида азота и сульфат магния. Антагонисты рецепторов вазопрессина/окситоцина (Атозибан) позволяют уменьшить внутриклеточное содержание кальция, который обычно стимулирует сокращения. β2-адренергические агонисты оказывают действие посредством стимуляции β2-адренорецепторов, вызывая растяжение клеток гладкой мускулатуры в разных областях, включая миометрий.
Блокаторы кальциевых каналов, такие как нифедипин, блокируют потенциалозависимые кальциевые каналы в мембранах клеток миометрия, что приводит к подавлению мышечных сокращений. Нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП), такие как индометацин, уменьшают сокращения миометрия путем ингибирования определенных простагландинов (PGE2 и PGF2α), которые, как известно, играют ключевую роль в инициировании и поддержании сократительной деятельности матки. Пластыри с нитроглицерином были предложены в качестве токолитиков, потому что их действие, приводящее к расслаблению мышц, обусловлено их ролью доноров NO. Сульфат магния, механизм фармакологического действия которого полностью не установлен, приводит к ослаблению сокращений миометрия. По сравнению с другими лекарственными препаратами, токолитики имеют ряд преимуществ. Во-первых, их применение приводит к отсрочке родов, поэтому в предродовой период можно вводить глюкокортикоиды, которые способствуют развитию легких и могут ускорять выработку сурфактанта, что уменьшает риск возникновения острой дыхательной недостаточности, внутрижелудочкового кровотечения и других осложнений. Во-вторых, токолиз может обеспечить достаточное время для организации перемещения in utero в ОРИТН со специальным оборудованием для обеспечения оптимального ухода за новорожденным ребенком. Выхаживание в ОРИТН приводит к уменьшению смертности и заболеваемости новорожденных, т.к. доказан повышенный риск смерти у глубоко недоношенных детей, родившихся в больницах общего профиля. В-третьих, токолитики позволяют продлить беременность до полного завершения развития и роста плода. Согласно исследованиям, которые были проведены в Швеции, токолиз является важной составляющей при проведении мероприятий по спасению жизни ребенка. Так, общая выживаемость на протяжении года составила 70% среди глубоко недоношенных детей, родившихся живыми на 22-26 неделе беременности. Также сообщалось, что в раннем внутриутробном возрасте (от 23 до 27 недель) шансы ребенка выжить увеличиваются линейно на 3% с каждым дополнительным днем, проведенным in utero. В странах Европы руководства по использованию токолитических средств выпускают национальные общества акушеров и гинекологов. В Бельгии ассоциация акушеров и гинекологов рекомендует применение атозибана в качестве терапии первой линии при преждевременной сократительной деятельности матки (GGOLFB, 2006 г.). Сходным образом, заключение Фламандской ассоциации акушеров и гинекологов
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
‘9 (65) декабрь 2012 г. состоит в том, что атозибан является предпочтительным токолитическим средством, так как это единственное разрешенное к применению токолитическое средство с наиболее хорошим профилем безопасности по сравнению с другими разрешенными и неразрешенными препаратами (VVOG, 2007 г.). Во Франции для токолиза в качестве терапии первого выбора рекомендуют препараты трех основных терапевтических классов: β2-агонисты, блокаторы кальциевых каналов и антагонисты рецепторов окситоцина. Во французских руководствах говорится, что, несмотря на то, что опыт клинического применения блокаторов кальциевых каналов и антагонистов рецепторов окситоцина все еще намного меньше, чем опыт применения β2-агонистов, эти два класса препаратов оказались более эффективными и, следовательно, их использовать предпочтительнее (CNGOF, 2002 г.). Итальянское общество акушеров и гинекологов (SLOG) рекомендует в качестве терапии первой линии при преждевременной сократительной деятельности матки блокаторы кальциевых каналов, атозибан и β2-агонисты. Однако в случае многоплодной беременности, заболеваний сердца, гипертиреоза, диабета, лечения инсулином и в случае непереносимости других лекарственных препаратов рекомендуется использовать атозибан, потому что он не менее эффективен, чем другие варианты терапии, и в значительно меньшей степени вызывает нежелательные реакции у матери (SLOG, 2004 г.). Испанское общество акушеров и гинекологов рекомендует атозибан в качестве лекарственного препарата первой линии для терапии при самопроизвольной сократительной деятельности матки наряду с β2-агонистами (SEGO, 2004 г.). В руководствах по клинической практике Королевского колледжа акушеров и гинекологов Великобритании (RCOG) рекомендуется предпочтительное использование атозибана или нифедипина, а не β2-агонистов: «Альтернативные препараты, такие как атозибан или нифедипин, оказались сопоставимыми по эффективности в отношении отсрочки родов до 7 дней, и они вызывают меньше нежелательных реакций у матери» (RCOG, 2002 г.). В Дании и Норвегии в качестве терапии первой линии при преждевременной сократительной деятельности матки рекомендуется только атозибан. С другой стороны, в других европейских странах, таких как Германия, блокаторы кальциевых каналов, атозибан и β2-агонисты рассматривают как эквивалентную терапию первой линии при преждевременной сократительной деятельности матки, несмотря на то, что атозибан вызывает меньше нежелательных реакций. На рубеже веков было проведено два плацебоконтролируемых исследования фазы III по препарату Трактоцил (торговое название Атозибан): PTL-096 (Ромеро, 2000 г.) и PTL-098 (Валенсуэла, 2000 г.). Применение препарата Трактоцил сравнивали непосредственно с терапией β2-агонистами в рамках программы рандомизированных контролируемых исследований фазы III CAP-001, которая включала три исследования по сравнению трактоцила с тремя разными β2-агонистами: тербуталином, сальбутамолом и ритодрином. В этих крупнейших клинических исследованиях участвовало 742 женщины, распределенных случайным образом. Три исследования были проведены в 75 центрах в 8 странах, при этом использовали наиболее распространенный в участвующей стране β2-агонист – ритодрин в Канаде и Израиле, тербуталин в Чешской Республике, Дании, Швеции
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
251
и Соединенном Королевстве, и сальбутамол в Австралии и Франции. По правилам исследования, применение резервного токолитика допускалось при прогрессирующей сократительной деятельности матки или прекращении применения исследуемого препарата вследствие нежелательных явлений, выбор препарата отдавался на усмотрение исследователя (но не трактоцил). Основными результатами исследований стали: достаточное количество женщин, которые не родили через 48 часов и семь дней после начала терапии. Вторичным результатом была средняя масса тела новорожденного при родах и средний внутриутробный возраст при родах. Таким образом, трактоцил был не менее эффективным, чем β2-агонисты в отношении отсрочки родов на 48 часов или семь дней. Действенность токолитика также была близкой при выражении через средний внутриутробный возраст и среднюю массу тела при родах. Важным показателем эффективности препарата Трактоцил стала большая доля сохранивших беременность женщин, которым не потребовался альтернативный токолитик через 7 дней. В 2005 г. в систематическом обзоре Кохрейна по оценке эффективности препарата Трактоцил по сравнению с плацебо и каким-либо другим токолитическим средством был сделан вывод, что не наблюдалось уменьшение числа прежде временных родов при применении препарата Трактоцил относительно плацебо или β2-агонистов. В составленном той же группой в 2009 г. обзоре по оценке эффективности препарата Трактоцил для проведения токолиза после одного приступа преждевременной сократительной деятельности матки также сделан схожий вывод, что не наблюдается какоголибо уменьшения частоты преждевременных родов при использовании препарата Трактоцил по сравнению с плацебо (Папацонис, 2009 г.). Трактоцил применяется при угрозе преждевременных родов у беременных, если отмечаются регулярные сокращения матки продолжительностью не менее 30 секунд и частотой более 4 в течение 30 минут; раскрытие шейки матки составляет от 1 до 3 см (0-3 см для нерожавших женщин); возраст старше 18 лет; срок беременности от 24 до 33 полных недель; нормальная частота сердечных сокращений у плода. Противопоказаниями для применения Трактоцила является срок беременности менее 24 или более 33 полных недель; преждевременный разрыв оболочек при беременности сроком более 30 недель; внутриутробная задержка развития плода; аномальная частота сердечных сокращений у плода; маточное кровотечение, требующее немедленных родов; эклампсия и тяжелая преэклампсия, требующая немедленных родов; внутриутробная смерть плода; подозрение на внутриматочную инфекцию; предлежание плаценты; отслойка плаценты; любые состояния матери и плода, при которых сохранение беременности представляет опасность; грудное вскармливание; повышенная чувствительность к атосибану или к одному из компонентов препарата. Трактоцил вводится внутривенно сразу же после постановки диагноза «преждевременные роды», общая продолжительность лечения не должна превышать 48 часов. Максимальная доза препарата Трактоцил на весь курс не должна превышать 330 мг. Таким образом, Трактоцил можно рассматривать как современное высокоэффективное средство для отсрочки неизбежных преждевременных родов у беременных женщин с регулярными сокращениями матки продолжительностью не менее 30 секунд, с раскрытием шейки матки от 1 до 3 см (0-3 для нерожавших) и утоньшением ≥50%, в возрасте ≥18 лет, при внутриутробном возрасте плода от 24 до 33 полных недель, при нормальном сердечном ритме у плода.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
252
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
иНСТРУкциЯ
по применению лекарственного препарата для медицинского применения Трактоцил Международное непатентованное название: атозибан Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий Состав на 1 мл: действующее вещество: атозибана ацетата в пересчете на атозибан 7,5 мг; вспомогательные вещества: маннитол 50 мг, хлористоводородная кислота до рН 4,5, вода для инъекций до 1 мл. Описание: прозрачный бесцветный раствор. Фармакологическая группа: родовой деятельности подавляющее средство - блокатор окситоциновых рецепторов. Код ATX: G02CX01 Показания для применения Трактоцил применяется при угрозе преждевременных родов у беременных в следующих случаях: регулярные сокращения матки продолжительностью не менее 30 секунд и частотой более 4 в течение 30 минут; раскрытие шейки матки от 1 до 3 см (0-3 см для нерожавших женщин); возраст старше 18 лет; срок беременности от 24 до 33 полных недель; нормальная частота сердечных сокращений у плода. Противопоказания: срок беременности менее 24 или более 33 полных недель; преждевременный разрыв оболочек при беременности сроком более 30 недель; внутриутробная задержка развития плода; аномальная частота сердечных сокращений у плода; маточное кровотечение, требующее немедленных родов; эклампсия и тяжелая преэклампсия, требующая немедленных родов; внутриутробная смерть плода; подозрение на внутри маточную инфекцию; предлежание плаценты; отслойка плаценты; любые состояния матери и плода, при которых сохранение беременности представляет опасность; грудное вскармливание; повышенная чувствительность к атозибану или к одному из компонентов препарата. С осторожностью В случае подозрения на преждевременный разрыв оболочек применение препарата Трактоцил для пролонгирования родов следует сопоставить с потенциальным риском развития хориоамнионита. С осторожность применять Трактоцил при многоплодной беременности, а также при сроке беременности 24 - 27 недель (из-за отсутствия достаточного клинического опыта). Применение при беременности и в период лактации Трактоцил следует применять только в случае диагностированных преждевременных родов сроком от 24 до 33 полных недель беременности. Трактоцил противопоказан при грудном вскармливании. Способ применения и дозы Трактоцил вводится внутривенно сразу же после постановки диагноза «преждевременные роды» в три этапа: вначале в течение 1 минуты вводится 1 флакон по 0,9 мл препарата без разведения (начальная доза 6,75 мг), сразу после этого в течение 3-х часов проводится инфузия препарата в дозе 300 мкг/мин (скорость введения 24 мл/час, доза атозибана 18 мг/час); после этого проводится продолжительная (до 45 часов) инфузия препарата Трактоцил в дозе 100 мкг/мин (скорость введения 8 мл/час, доза атозибана 6 мг/час). Общая продолжительность лечения не должна превышать 48 часов. Максимальная доза препарата Трактоцил на весь курс не должна превышать 330 мг. Если возникает необходимость в повторном применении препарата Трактоцил, также следует начинать с 1 этапа, за которым будет следовать инфузионное введение препарата (этапы 2 и 3). Повторное применение можно начинать в любое время после первого применения препарата, повторять его можно до 3 циклов. Если после Зх циклов терапии препаратом Трактоцил сократительная активность матки не снижается, следует рассмотреть вопрос о применении другого препарата. инструкция по приготовлению раствора для инфузии (этап 2 и 3): концентрат разводят в одном из следующих растворов: 0,9 % раствора натрия; хлорида; раствор Рингера ацетата; 5 % раствор глюкозы. Из флакона, содержащего 100 мл одного из вышеперечисленных растворов для разведения, сливают 10 мл. Затем во флакон вводят 10 мл (2 флакона) препарата Трактоцил для получения концентрации 75 мг/100 мл. Срок годности приготовленного раствора для инфузии 24 часа. Не применять, если в растворе видны нерастворившиеся частицы или раствор изменил цвет. Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Схема введения препарата Трактоцил Успешный токолиз = 4 сокращений в час в течение 12 часов 1 этап - Болюс 1 мин
3 этап - Продолжительная инфузия
2 этап - Насыщение 3ч
16 ч в течение 3ч
0,9 на болюсная инъекция
2 флакона концентрата 100 мл 24 мл/ч 3ч 72 мл Остаток 28 мл
12,5 ч
2 флакона концентрата 100 мл 8 мл/ч 16 ч 72 мл 100 мл +28 мл 128 мл
12,5 ч в течение 31,5 ч
в течение 16 ч
2 флакона концентрата 100 мл 8 мл/ч 12,5 ч 100 мл
до 14 ч
2 флакона концентрата 100 мл 8 мл/ч 12,5 ч 100 мл
Побочные действия Очень часто (>1/10)
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, реже рвота
Часто (>1/100, <1/100)
Нарушения обмена веществ: гипергликемия. Нарушения со стороны центральной нервной системы: головная боль, головокружение. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, артериальная гипотензия, "приливы"
Редко (>1/1000,<1/100)
Нарушения со стороны центральной нервной системы: бессонница. Со стороны кожи: зуд, кожная сыпь Местные реакции: гипертермия в месте введения
Очень редко (>1/10000, <1/1000)
Маточное кровотечение / атония матки
Особые указания В случае отсутствия снижения сократительной активности матки во время введения препарата Трактоцил следует проводить мониторинг сокращений матки, а также следить за частотой сердечных сокращений плода. Также следует рассмотреть возможность использования других препаратов. Опыт применения атозибана у пациенток с нарушением функции печени и почек отсутствует. Атозибан не применяется в случаях аномального прикрепления плаценты. Как антагонист окситоцина, атозибан теоретически может способствовать релаксации матки и спровоцировать послеродовое маточное кровотечение, поэтому следует постоянно проводить оценку степени кровопотери после родов. Влияние на способность управлять автомобилем и механизмами, требующими повышенного внимания Неприменимо, учитывая показания к применению. Форма выпуска: концентрат для приготовления раствора для инфузий 7,5 мг/мл. По 0,9 мл препарата в бесцветном флаконе вместимостью 2 мл из стекла типа I, укупоренный бромобутиловой пробкой серого цвета и герметично закрытый крышкой типа «флип-офф». По 5 мл препарата в бесцветном флаконе вместимостью 5 мл из стекла типа I, укупоренный бромобутиловой пробкой серого цвета и герметично закрытый крышкой типа «флип-офф». По 1 флакону в пластиковую упаковку в картонную пачку вместе с инструкцией по применению. Условия хранения: при температуре 2-8 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности 3 года.
акушерство. ГИНекоЛоГИЯ. ЭНДокрИНоЛоГИЯ. ДерматовеНероЛоГИЯ. На ПраваХ рекЛамы
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
253
УДК 618.146-002-07-08 Ю.М. ГРЕНКОВА, М.М. САФРОНОВА Северо-Западный медицинский университет им. И.И. Мечникова, г. Санкт-Петербург
Комплексное обследование и лечение пациенток с доброкачественными заболеваниями шейки матки воспалительного генеза Y.M. GRENKOVA, M.M. SAFRONOVA Northwest Medical University named after I.I. Mechnikov, St. Petersburg
Comprehensive examination and treatment of patients with benign cervical disease inflammatory genesis Патологические состояния шейки матки занимают одно из ведущих мест в структуре гинекологической заболеваемости. В МКБ-X к ним относят: воспалительную болезнь шейки матки (эндоцервицит, экзоцервицит с эрозией или эктропионом или без них), полип шейки матки, эктропион, эрозию, старые разрывы шейки матки, эндометриоз, лейкоплакию, а также дисплазии (CIN I, CIN II, CIN III), злокачественное новообразование шейки матки (экто- или эндоцервикса). В структуре доброкачественных заболеваний шейки матки ведущее место занимают воспалительные процессы — 92,2%, из них эндоцервициты составляют 73,2%; в 30% случаев явления цервицита наблюдаются на фоне эктопии [1, 5]. В России наблюдается неуклонный рост инфекционновоспалительных заболеваний нижнего отдела гениталий, особенно в последние 20 лет. Любой вульвовагинит всегда проявляется различными формами экзо- и эндоцервицита. На фоне воспалительного процесса нарушаются процессы созревания и десквамации эпителия, что сопровождается нарушением его функций и предрасполагает к развитию диспластического процесса. Эрозии шейки матки, составляющие, по данным различных авторов, от 5 до 10% в структуре заболеваний шейки матки, особенно часто возникают в результате воспалительных процессов. По данным И.С. Сидоровой и С.А. Левакова (2006 г.), у каждой седьмой женщины рак шейки матки (РШМ) возникает на фоне хронического воспаления, травмы, резкой деформации шейки матки. Распространенность РШМ занимает второе место среди онкологических заболеваний в мире и первое место среди причин женской смертности в развивающихся странах (Сильвия К. Роузвия, 2004). По данным ВОЗ, в мире ежегодно регистрируется около 500 тыс. новых случаев РШМ, из которых каждый второй заканчивается смертью пациентки в течение первого года после постановки диагноза. В РФ в последние годы заболеваемость РШМ составляет 10,8 на 100 тыс. женского населения, а летальность – 5 на 100 тыс. женщин (Прилепская В.Н., 2007). Наблюдается рост заболеваемости
раком шейки матки среди молодых женщин в возрасте до 40 лет. Особенно заметно повышение заболеваемости до 29 лет, составляющее 7% в год (Чиссов В.И., Дарьялова С.Л., 2006). В Санкт-Петербурге уровень заболеваемости населения злокачественными опухолями является одним из самых высоких в России (Чиссов В.И., Старинский В.В., 2007). По данным Мерабишвили В.М., за период 1980-2003 гг. в СанктПетербурге в возрастной группе 36-40 лет заболеваемость РШМ выросла в 2,5 раза (с 10,6%0 до 25,1%0), а в группе 21-25 лет – в 6 раз (с 1,4%0 до 6,3%0) (Мерабишвили В.М., 2004 г.). Резкое увеличение частоты заболеваемости РШМ среди молодого контингента нацеливает на поиск новых диагностических методов и способов лечения фоновой патологии. Одним из основных факторов, повышающих риск развития РШМ, является инфицирование вирусом папилломы человека (ВПЧ) (Syrjanen K. 1986; Koutsky L. 1997). Установлено, что при каждой смене партнера риск заражения генитальными типами ВПЧ составляет 10-15% (Сильвия К. Роузвия, 2004). Более 80% всех случаев инвазивного РШМ связано с ВПЧ высокого онкогенного риска (16, 18, 31 и 45 типов) (Carter J.J., Koutsky L.A., Wipf C.C. et al. 1996; Ylitalo N., Sorensen P., Josefsson A.N. et al. 2004; Manos M.M., Kinney W.K., Hurley L.B. et al 1999). Патоморфологически рак шейки матки чаще всего представлен плоскоклеточной карциномой (более 80%), хотя частота выявления аденокарцином в последнее время имеет тенденцию к повышению (15-27%) (Zainо R.J.,2000, Berek J.S.,1985, Hopkins M.P., Morley G.W., 1997). В большинстве случаев оба типа рака возникают на фоне предшествующего диспластического процесса (Lee K.R. and Flynn C.E., 2000; Crum C.P., Nuovo G.J. and Lee K.R., 1999). В настоящее время известно, что инфицированность ВПЧ превалирует среди «юных» женщин 15-25 лет и с возрастом уменьшается. Наряду с этим элиминация ВПЧ и регресс ВПЧассоциированной патологии у молодых женщин происходит быстрее, нежели у женщин старшей возрастной группы. По
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
254
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
данным CDC 1999 г., элиминация ВПЧ у подростков составляет 8 месяцев. При наблюдении за женщинами 18-25 лет в течение 1,5-2 лет более чем у половины пациенток, по данным Прилепской В.Н., наступила элиминация папилломавируса. В ходе исследования было доказано, что процесс элиминации и регресса ВПЧ-ассоциированной патологии во многом зависит от наличия сопутствующих воспалительных процессов и успешности их лечения. У 70% женщин, обращающихся в поликлинические отделения, выявляют экзо- и эндоцервициты (В.И. Кулаков, 2007). В динамике воспаления возникают взаимосвязанные нарушения местного иммунитета, кровоснабжения подлежащей стромы и клеточного обновления эпителиального пласта, что способствует хронизации процесса, его рецидивирующему течению [6]. В развитии хронических воспалительных процессов шейки матки инициирующую роль могут играть различные специфические и неспецифические микробные агенты, роль вирусов зачастую остается завуалированной [6]. Диагностика хронических воспалительных заболеваний шейки матки, особенно цервикального канала, сложна. Длительно существующий эндоцервицит обусловливается проникновением микроорганизмов в межклеточное пространство крипт слизистой оболочки цервикального канала и в части случаев сопровождается процессами метаплазии, что делает инфекционный фактор менее доступным для диагностики и санации [4, 9]. По данным Хмельницкого О.К., на фоне воспаления соединительнотканного сосочкового слоя, вызванного обильными выделениями при эндоцервицитах или вагинитах, возможно образование остроконечных кондилом [9, 10]. Важное значение среди механизмов, обеспечивающих колонизационную резистентность влагалищной микробиоты, имеют уникальные свойства лактобактерий, точнее, их адгезивные свойства, способность к продукции перекиси водорода и кислотообразованию, выработке бактериоцинов и бактериоциноподобных веществ, а также к неспецифической стимуляции местного иммунитета, выражающейся в виде активации макрофагов, накопления фагоцитов и местного повышения уровня иммуноглобулинов, воздействующих на патогенные микроорганизмы. Нарушения в функционировании механизмов специфического и неспецифического иммунитета облегчают проникновение бактерий в верхние отделы половых путей и способствуют развитию инфекции (Доброхотова Ю.Э., Затикян Н.Г., 2007 г.). Местный иммунитет слизистой оболочки шейки матки представлен гуморальным и клеточным компонентами. Важную роль в реализации гуморального ответа играет секреторный иммуноглобулин А (sIgA) цервикальной слизи, способный, по данным Kagnoff M.F. (1996 г.), нейтрализовать внутриклеточные микроорганизмы, а также вирусы. По данным Хаитова Р.М., Пинегина Б.В. (1997 г.), основным фактором индукции иммунного ответа являются CD 4+ лимфоциты, вырабатывающие различные цитокины (например, интерлейкин-5, интерлейкин-6). В ответ на проникновение в организм патогенов, антигенное раздражение или повреждение тканей начинается экспрессия генов цитокинов. По типу воздействия на воспалительный процесс цитокины подразделяют на две группы: провоспалительные (IL-1, IL-6, IL-8, TNFα, IFNγ) и противовоспалительные (IL-4, IL-10, TGFβ) [11]. Клеточное звено местного иммунитета шейки матки представлено различными популяциями Т-лимфоцитов, обладающих цитотоксическими свойствами. По данным Сухих Г.Т., Ванько Л.В., 2003, специфический Т-клеточный ответ развивается по типу Т-хелперного ответа первого
‘9 (65) декабрь 2012 г. (Th1) или второго типа (Th2), что зависит от активированной ветви иммунной системы и цитокинового микроокружения. Считается, что в норме женский генитальный тракт имеет преимущественно Th2-иммунный ответ, в котором доминирует IL-10. На фоне специфического или вирусного воспаления стимулируется продукция IL-12 и индуцируется Th1-ответ. Th1 и Th2 клетки, наряду с синтезируемыми ими цитокинами, действуют антагонистично. Нарушение равновесия Th1 и Th2 препятствует нормальному функционированию иммунокомпетентных клеток, приводя к развитию иммунопатологических состояний. Среди лекарственных средств, обладающих иммуномодулирующими свойствами, выделяют интерфероны и индукторы интерферонов. По данным Хаитова Р.М., Пинегина Б.В. (2000 г.), интерфероны, как составная часть общей цитокиновой сети организма, являются иммунорегуляторными молекулами, оказывающими действие на все клетки иммунной системы. Так, например, интерферон-α и TNFα (ФНОα), которые синтезируются на первых этапах иммунного ответа, являются мощными активаторами NK-клеток – главного источника продукции интерферона-γ задолго до начала его синтеза Т-лимфоцитами. В настоящее время среди иммуномодулирующих лекарственных средств особое место занимает комбинированный препарат Генферон®, оказывающий местное и системное действие за счет компонентов, входящих в его состав. Компонентами препарата являются: рекомбинантный человеческий интерферон α-2b, оказывающий противовирусное, противомикробное и иммуномодулирующее действие, таурин, обладающий регенерирующим, репаративным, мембрано- и гепатопротективными, антиоксидантными, противовоспалительными свойствами, а также местный анестетик бензокаин. Под воздействием интерферона α-2b в организме усиливается активность естественных киллеров, Т-хелперов, фагоцитов, а также интенсивность дифференцировки В-лимфоцитов. Активизация лейкоцитов, содержащихся во всех слоях слизистой оболочки, обеспечивает их активное участие в ликвидации первичных патологических очагов и восстановлении продукции секреторного иммуноглобулина А. Интерферон α-2b также непосредственно ингибирует репликацию и транскрипцию вирусов, хламидий. Использование препарата Генферон® в комплексном лечении воспалительных процессов шейки матки, сочетающихся с кондиломатозным поражением, представляет особый интерес. Основными методами оценки состояния шейки матки являются визуальный осмотр при помощи гинекологического зеркала и кольпоскопа, а также микробиологическое и онкоцитологическое исследование материала, полученного из экто- и эндоцервикса. Важным является оценка зон стыка различных видов эпителия, выявление различной фоновой патологии, включая воспалительные процессы, дискератозы, а также диагностика цервикальной интраэпителиальной дисплазии и рака шейки матки, скринингом для которых является онкоцитологическое исследование. Для верификации возбудителя при воспалении применяются бактериоскопический, бактериологический и молекулярнобиологические методы. Цервикальный канал относится к так называемой «немой» зоне диагностики, за счет практической недоступности для обследования его верхних 2/3. Учитывая частоту патологии цервикального канала и его малодоступность для обследования, необходимым является дополнить цитологическое и микробиологическое исследования
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
‘9 (65) декабрь 2012 г. эндоцервикса ультразвуковой диагностикой. Целью нашей работы стало уточнение диагностических возможностей эхографии в оценке состояния шейки матки у пациенток с цервицитами, а также изучение клинической эффективности комбинированного препарата Генферон® при комплексном лечении доброкачественных заболеваний шейки матки воспалительного генеза. Задачи исследования: 1. Уточнить нормальную УЗ анатомию шейки матки у пациенток; 2. Изучить УЗ семиотику эндоцервицитов; 3. Оценить эффективность препарата Генферон® в комбинированном лечении цервицитов при сопутствующем кондиломатозном поражении нижнего отдела гениталий. Материалы и методы Обследовано 83 женщины в возрасте от 17 до 46 лет, средний возраст составил 31,5 года. Пациентки обращались с жалобами на обильные выделения из влагалища, нередко сопровождающиеся неприятным запахом, дискомфорт в области наружных половых органов: зуд, жжение, боль во влагалище, неприятные ощущения при мочеиспускании, мажущие кровянистые выделения из половых путей, диспареунию. В исследование включались пациентки с диагно стированным цервицитом в сочетании с кондиломатозным поражением нижнего отдела гениталий (НОГ) при отсутствии нарушений менструального цикла на момент исследования и в анамнезе. Критериями исключения являлись отсутствие признаков кондиломатоза НОГ; диагностированные ранее или имеющиеся на момент исследования нарушения менструального цикла; наличие признаков дисплазии и РШМ. К группе риска по верификации эндоцервицита мы отнесли пациенток, у которых при осмотре с помощью гинекологического зеркала и кольпоскопа выявлялись: гиперемия вокруг наружного зева шейки матки, контактная кровоточивость шейки матки, слизисто-гнойные выделения из цервикального канала, картина «диффузного» и/или «очагового» кольпита при кольпоскопии. При бактериоскопическом исследовании учитывали количество полиморфноядерных лейкоцитов более 10 при увеличении ×1000 и просмотре не менее 5 полей зрения, обнаружение трихомонад, гонококков. При бактериологическом исследовании учитывалось выделение патогенных микроорганизмов; условно-патогенных микроорганизмов в титре >10×4КОЕ/мл. При молекулярнобиологических методах — обнаружение «абсолютных» патогенных микроорганизмов (M. genitalium, C. trachomatis, T. vaginalis, N. gonorrhoeae) [7, 8]. При цитологическом исследовании мазков с шейки матки при эндоцервиците может наблюдаться «смешанный» тип мазка на фоне большого количества лейкоцитов. При наличии кондилом в мазках визуализируются оксифильно и базофильно окрашенные клетки поверхностного и промежуточного слоев эпителия, цитоплазма которых имеет ассиметрично расположенную оксифильную зону (гало) вокруг ядра (койлоциты первого типа). Признаком инфицирования вирусом папилломы человека является койлоцитарная атипия (укрупнение ядра неправильной формы с нечетко определяемой структурой хроматина и прозрачной зоной перинуклеарного гало, а также появление двуядерных клеток и многоядерных симпластов) [4, 9, 10]. В ходе обследования у 51 из 83 пациенток (61,45%), были выявлены клинико-лабораторные проявления эндоцервицита в сочетании с кондиломатозом НОГ.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
255
В соответствии с задачами исследования пациентки были сгруппированы следующим образом: • группа А — 32 здоровые женщины; • группа 2а — 26 женщин с диагностированным цервицитом и кондиломатозным поражением НОГ. Пациентки данной группы получали только противовоспалительное лечение; • группа 2в — 25 женщин с диагностированным цервицитом и кондиломатозным поражением н.о.г. Пациентки данной группы получали комбинированное лечение: противовоспалительное как первый этап лечения, в качестве второго этапа назначался препарат Генферон® интравагинально в дозировке 1 000 000 МЕ два раза в сутки в течение 10 дней. Всем пациенткам производилось комплексное обследование, включавшее в себя: осмотр, расширенную вульвокольпоцервикоскопию с помощью кольпоскопа (Leisegang мод. VA 301), онкоцитологический, бактериоскопический, бактериологический и ультразвуковой методы исследования шейки матки по общепринятым методикам (на базе ГУЗ «Городская поликлиника № 83»), молекулярно-биологические и бактериологические методы (на базе НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН). Эхография проводилась на ультразвуковом аппарате экспертного класса ALOKA-5500 (Япония). Использовалось трансвагинальное УЗИ шейки матки по стандартной методике, дополненное ЭДК на 5, 6 и 14, 15 дни менструального цикла. Оценивали состояние эндоцервикса, окружающие ткани, васкуляризацию шейки матки. Полученные в процессе исследования медикобиологические данные обрабатывались c помощью компьютерной системы STATISTICA for Windows (версия 5.5). Результаты и обсуждение Характерными особенностями слизистой оболочки нижнего отдела гениталий у женщин в репродуктивном возрасте являются частая визуализация стыка многослойного плоского эпителия и цилиндрического эпителия (эктопия шейки матки), розовая и гладкая поверхность МПЭ эктоцервикса с постепенным увеличением складчатости МПЭ влагалища, ритмичность процессов десквамации и гликогенизации, секреции слизи, являющиеся гормонозависимыми процессами. На фоне воспалительного процесса количество отделяемого влагалища и шейки матки возрастает, что часто сопровождается выраженной гиперемией, отеком и даже контактной кровоточивостью, степень выраженности которых зависит от длительности воспалительного процесса, особенностей инфекционного агента, механизмов колонизационной резистентности и иммунологических свойств организма. Среди обследуемых женщин в 35,3% случаев (n=18) был диагностирован хламидиоз, в 15,6% случаев (n=8) было обнаружено инфицирование M.genitalium, в 7,8% (n=4) установлен диагноз урогенитального трихомониаза, mixt-инфекции (хламидийно-трихомонадной, хламидийномикоплазменной этиологии) выявили в 37,4% случаев(n=19), в 3,9% (n=2) наблюдался неспецифический воспалительный процесс, связанный с обильным ростом условно-патогенной флоры. Диагноз ИППП устанавливали на основании результатов полимеразной цепной реакции, а также бактериологического исследования. Остроконечные кондиломы (92,16%) чаще локализовались в области вульвы и нижней трети влагалища, на шейке матки. Визуально кондиломы определялись как единичные образования или были сливными, в виде гребней, на тонкой ножке или широком основании. После пробы с уксусной
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
256
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
кислотой в зависимости от размеров и степени ороговения патологические очаги приобретали характерный жемчужный блеск. Плоские кондиломы (7,84%) чаще локализовались на шейке матки и верхней трети влагалища, имели неспецифическую кольпоскопическую картину и в зависимости от степени содержания гликогена были йодпозитивными при пробе Шиллера. Кольпоскопическая картина сопровождалась наличием у всех пациенток умеренно-обильных серозно–гнойных выделений, в 29,41% (n=15) случаев наблюдалась контактная кровоточивость вследствие легкой травмируемости эпителия на фоне инфекции. В 100% определялись признаки выраженного диффузного и/или очагового кольпита на фоне различной степени воспалительных изменений эпителия. При исследовании микробиоценоза в 74,5% отмечалось значительное увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов на фоне отсутствия лактобацилл и большого количества кокко-бациллярной флоры. При бактериологическом исследовании флоры в 31,37% определялся обильный рост стафилококков в количестве в титре 10×4КОЕ/мл. При цитологическом исследовании в мазках преобладали клетки промежуточных и поверхностных рядов без атипии, в 66,66% случаев имел место «воспалительный» тип мазка, нередко сопровождавшийся реактивными изменениями клеток, что требовало дифференциальной диагностики с диспластическим процессом путем динамического обследования после противовоспалительного лечения. При гистологическом исследовании биопсийного материала наблюдались признаки полиповидных образований (кондилом) на фоне воспалительной инфильтрации, ороговения, дистрофии, отека и выраженной васкуляризации. Противовоспалительное лечение назначалось согласно выявленному инфекционному агенту на основании рекомендаций по лечению заболеваний, передаваемых половым путем CDC. При выявлении ИППП заполнялось информационное извещение согласно Распоряжению Комитета Здравоохранения № 500-Р СПб. (от 31.12.2002 г.). Ни одна пациентка не была исключена из исследования в связи с непереносимостью лекарственных препаратов или неявкой для контрольного осмотра и обследования. В результате проведенного исследования определилась высокая информативность ТВ УЗИ для выявления изменений эндоцервикса. Использование полостных датчиков позволило детально изучить состояние эндоцервикса, его толщину, эхоструктуру, окружающую строму цервикального канала, а также визуализировать контуры влагалищной части шейки матки на всем ее протяжении. Шейка матки без патологических изменений при проведении УЗИ у пациенток имела форму цилиндра, ровные наружные контуры, одинаковую толщину передней и задней стенок, однородную структуру, по эхогенности сопоставимую с эхогенностью миометрия тела матки. М-эхо шейки матки располагалось центрально и представляло собой изображение цервикального канала и окружающих его подэпителиальных отделов шейки матки, изоэхогенных окружающей строме. При ЭДК в тканях, прилежащих к эндоцервиксу, могли выявляться единичные локусы кровотока. При эндоцервиците при эхографии определялось увеличение ширины М-эхо более 7 мм за счет расширения цервикального канала на всем протяжении более 2 мм со скоплением в нем жидкостного содержимого, а также воспалительной инфильтрации эпителия цервикального канала и подлежащих к нему структур (р<0,01). После
‘9 (65) декабрь 2012 г. проведения противовоспалительной терапии эхографические признаки воспаления цервикального канала не наблюдались. Расширение нижней трети цервикального канала наблюдалось лишь в периовуляторный период за счет скопления слизи в цервикальном канале. Положительный эффект от противовоспалительного лечения был получен у 50 женщин, что составило 98,03%. Отсутствие эффекта от лечения у одной пациентки было связано с реинфекцией, возникшей в связи с недообследованием и отсутствием лечения полового партнера. После проведенной противовоспалительной терапии положительная динамика, по данным визуального осмотра и вульвокольпоцервикоскопии, отмечалась у всех пациенток. Отмечено исчезновение выраженной гиперемии, отека, контактной кровоточивости эпителия. Регресс кондилом наступил через месяц после лечения у 15,38 % пациенток (n=4) группы 2а и у 28% (n=7) в группе 2в, через 3 месяца регресс наблюдался у 46,15% пациенток (n=12) из группы 2а и у 72% - из группы 2в (n=18). При микробиологическом исследовании мазков на флору отмечались нормализация лейкоцитоза до нормальных значений, восстановление микробиоценоза влагалища. У 3-х пациенток из группы 2а (11,54%) сохранялись жалобы на выделения из половых путей, рН влагалища превышало 5,5, при микроскопии мазков лейкоцитоз отсутствовал, обнаруживалось большое количество кокко-бациллярной флоры на фоне скудного количества палочковой флоры. В группе 2в нормализация влагалищной микробиоты наблюдалась у всех пациенток, а также при вульвокольпоцервикоскопии имелись признаки ускорения эпителизации эктопии шейки матки и увеличения зоны трансформации в отличии от группы 2а. Полученные в ходе исследования данные убедительно свидетельствуют об отсутствии побочных эффектов, а также о высокой клинической эффективности комплексной терапии доброкачественных заболеваний шейки матки воспалительного генеза с применением комбинированного препарата Генферон®. Отмечено значительное регрессирование кондилом и ускорение процессов регенерации при проведении терапии, включающей применение Генферона®. Эффективность лечения во многом зависит от нормального функционирования механизмов местного иммунитета, которые нарушены на фоне воспаления. Восстановление продукции секреторного IgA — важного звена в защите слизистой оболочки НОГ против проникновения чужеродных агентов и развития воспаления — обеспечивается интерфероном α-2b, входящим в состав препарата Генферон®. Таким образом, на основании полученных результатов, мы считаем целесообразным рекомендовать назначение препарата Генферон® при лечении доброкачественных заболеваний шейки матки воспалительного генеза. С целью предотвращения рецидивов заболевания возможно повторение курсов лечения препаратом Генферон в течение года. ЛИТЕРАТУРА 1. Балан В.Е. Принципы заместительной гормонотерапии урогенитальных расстройств // Гинекология. — 2000. — № 2 (5). — С. 140-2. 2. Прилепская В.Н., Роговская С.И., Кондриков Н.И., Сухих Г.Т. Папилломавирусная инфекция: диагностика, лечение и профилактика: пособие для врачей. — М.: МЕДпресс-информ, 2007. — 31 с.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
‘9 (65) декабрь 2012 г. 3. Краснопольский В.И., Радзинский В.Е., Буянова С.Н. и др. Патология влагалища и шейки матки / Под ред. чл.-кор. РАМН, проф. В.И. Краснопольского. — М.: Медицина, 1999. — 271 с. 4. Патология шейки матки и тела матки: руководство для врачей / Под ред. проф. Е.В. Коханевич. — Нежин: Гидромакс, 2009. — 352 с. 5. Прилепская В.Н. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. — М.: МЕДпресс, 1999. — С. 201-213 6. Прилепская В.Н., Роговская С.И. Возможности Изопринозина в лечении хронических цервицитов и вагинитов // Рус. мед. журн. — 2008. — Т. 16, № 17. — С. 5-9. 7. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. Руководство для врачей. — СПб.: СОТИС, 1995. — С. 98-109
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
257
8. Федорова Т.А. и др. Современные технологии в лечении больных с хроническими цервицитами // Российский Конгресс «Генитальные инфекции и патология шейки матки»: тезисы. — М., 2004. — 83 с. 9. Хмельницкий О.К. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний: руководство. — СПб.: СОТИС, 1994. — 479 с. 10. Хмельницкий О.К. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки матки и тела матки. — СПб.: Сотис, 2000. — 332 с. 11. Царькова М.А. Лечение бактериального вагиноза с применением иммунобиологических препаратов // Гинекология. — 2005. — Т. 7, № 2. — C. 118-121. 12. Cauci S., Guaschino S., Driussi S. et al. // J. Infect Dis. — 2002. — Vol. 185. — P. 1614-1620.
УВАЖАЕМЫЕ АВТОРЫ! Перед тем как отправить статью в редакцию журнала «Практическая медицина», проверьте: n Направляете ли Вы отсканированное рекомендательное письмо учреждения, заверенное ответственным лицом (проректор, зав. кафедрой, научный руководитель). n Текст статьи должен быть в формате .doc, но не .docx. n Резюме 8-10 строк на русском и английском языках должно отражать полученные результаты, но не актуальность проблемы. n Рисунки должны быть черно-белыми, цифры и текст на рисунках не менее 12-го кегля, в таблицах не должны дублироваться данные, приводимые в тексте статьи. n Цитирование литературных источников в статье и оформление списка литературы должно соответствовать требованиям редакции: список литературы составляется в порядке цитирования источников, но не по алфавиту.
Журнал «Практическая медицина» включен Президиумом ВАК в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
258
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
О.И. ЛИНЕВА, Л.Д. СОЛОВОВА, Ю.А. АРТЮХ, А.В. КАЗАКОВА, И.А. БЕРДНИКОВА Самарский государственный медицинский университет Городская клиническая больница № 1 им. Н.И. Пирогова, г. Самара
УДК 618.3-08
Патогенетический механизм клинической эффективности комплексной терапии ретрохориальных гематом
|
Линева Ольга Игоревна доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии 443099, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89, тел. (846) 958-24-18, е-mail: oilineva@yandex.ru
В статье представлены гормональные и иммунологические аспекты патогенеза развития ретрохориальных гематом у женщин с угрозой невынашивания беременности, клиника, диагностика данного осложнения. Проведен анализ эффективности комплексной терапии у 80 беременных с применением дидрогестерона и вобэнзима в сравнении со стандартными методами. Ключевые слова: ретрохориальная гематома, дефицит прогестерона, уровень цитокинов, вобэнзим, дидрогестерон.
O.I. LINEVA, L.D. SOLOVOVA, J.A. ARTYCH, A.V. KAZAKOVA, I.A. BERDNIKOVA Samara State Medical University City Clinical Hospital № 1 named after N.I. Pirogov, Samara
Pathogenetic mechanism of the clinical efficiency of complex therapy retrochorial hematomas In the article the hormonal and immunological aspects of pathogenesis retroсhorial hematomas in women with the threat of miscarriage, clinic and diagnosis of this complication are represented. Analysis of efficiency complex therapy with using of Dydrogesterone and Wobenzym were carried out among 80 pregnant women in comparison with standard method of therapy. Keywords: retroсhorial hematoma, progesterone,s deficiency, cytokine levels, wobenzym, dydrogesterone.
Одной из актуальных проблем современного акушерства остается профилактика репродуктивных потерь [1, 2, 3]. Наиболее частое осложнение беременности — спонтанный выкидыш, им заканчивается в среднем 10-15% беременностей. Привычное невынашивание — полиэтиологичное осложнение беременности, в генезе которого ведущее место занимают эндокринные и иммунологические факторы, доля их в сумме составляет около 64% [1, 4, 5]. Ретрохориальная или субхорионическая гематома — специфическое патологическое состояние, возникающее на ранней стадии беременности (обычно в I триместре), которое развивается в результате частичной отслойки хориальной пластинники от подлежащей децидуальной оболочки при генетически нормальном плодном яйце и проявляется в виде кровоизлияния и скопления крови (гематомы) в субхориальном пространстве. Важно отметить, что субхориальная гематома составляет около 18% всех случаев кровотечения в I триместре беременности. Ретрохориальная гематома может быть диагностирована только на основании сопоставления данных клинического обследования (т.е. признаков кровотечения) с результатами УЗИ [1, 3, 5, 6, 7].
Дальнейшая эволюция ретрохориальной гематомы может происходить двумя путями: либо она постепенно полностью рассасывается и беременность развивается нормально, либо её объем увеличивается и постепенно отделяет плодное яйцо от децидуальной оболочки, что приводит к гибели эмбриона. Считается, что причиной гематомы является иммунологический конфликт матери и плода, связанный с активацией иммуномоделирующих механизмов, которые опосредуются прогестероном. Данная гипотеза подтверждается тем фактом, что ретрохориальная гематома значительно чаще встречается при беременностях, которые развиваются с использованием медицинских процедур, таких как стимуляция овуляции и экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), и обычно сопровождаются лютеиновой недостаточностью различной степени [6]. Таким образом, имеется достаточно данных, подтверждающих патогенетическую обоснованность и целесообразность, а также клиническую эффективность назначения гестагенов, в частности дидрогестерона, для купирования угрозы невынашивания у женщин с ретрохориальными гематомами [1, 3, 4, 5, 6, 7]. Однако было установлено, что у подавляющего большинства
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
259
Таблица 1. Динамика изменения провоспалительных цитокинов До лечения
После лечения
Показатели
I группа n=20
II группа n=20
I группа n=20
II группа n=20
IL – 6 (нг/мл)
2,59 ±0,4
2,63±0,8
1,6±0,2 *
2,3±0,6
IL – 2 (пг/мл) стимул-тест (индуцированный)
253,9 ±18,6
246,7±21,3
145,9±12,4***
183,4 ±36,3
ТNF α (пг/мл) Стимул-тест (спонтанный)
21,6±2,4
23,4 ±1,8
7,5 ±1,6***
18,9 ±2,1
Примечание:*- различие с контролем статистически достоверно, р< 0,05. ***- различие с контролем статистически достоверно, р< 0,001.
женщин с репродуктивными потерями в анамнезе ведущим фактором невынашивания беременности является инфекция. В связи с этим, целый ряд авторов успешно апробировали системную энзимотерапию (Вобэнзим) для лечения угрозы невынашивания беременности у женщин с персистентной вирусно-бактериальной инфекцией [8, 9, 10]. Несмотря на достигнутые в последние годы успехи в профилактике и лечении невынашивания беременности, этиология и патогенез развития ретрохориальных гематом, подходы к профилактике и лечению требуют дальнейших углубленных исследований. Целью настоящего исследования явилась оптимизация терапии беременных с угрозой невынашивания при наличии ретрохориальных гематом с применением дидрогестерона и Вобэнзима. Материалы и методы исследования Для реализации поставленной цели нами проведено проспективное сравнительное обследование 80 беременных, поступивших на стационарное лечение с клиникой угрозы прерывания на сроке 6-12 недель беременности. Критерии включения в группу исследования: срок беременности от 6 до 12 недель; угрожающий выкидыш на момент включения в исследование, проявляющийся болями внизу живота и в пояснице, наличием ретрохориальной гематомы по данным УЗИ; жизнеспособный эмбрион; позитивный настрой на пролонгирование беременности. Критерии исключения: аномалии развития эмбриона (плода), тяжелые эктрагенитальные заболевания матери, являющиеся противопоказаниями для пролонгирования беременности, инфекционные заболевания. Всем беременным было проведено клинико-лабораторное обследование согласно отраслевым стандартам. Дополнительно определялся уровень цитокинов ИЛ-2, ИЛ6, ФНО- α методом твердофазового иммуноферментного анализа на планшетном фотометре Ultra Mikroplate reader Bio-Tek ELx 80 instruments, ins. USA, согласно прилагаемым к наборам методикам. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программы «Primer Biostatic 4.03. for Windows». Для всех показателей определяли среднее значение (M), а также ошибку средней (m). Для оценки степени достоверности различий между значениями использовали критерий Стьюдента (t). Различия между показателями считали достоверными при p<=0,05. Средний возраст женщин составил 27,2±2,3 года с индивидуальными колебаниями от 18-36 лет. Мы разделили женщин на 2 однородные группы по 40 человек. Все беременные получали стандартную комплексную терапию с обязательным назначением ампициллина,
витамина Е, препаратов магния, свечей с папаверином, дицинона, дидрогестерона по 20-40 мг до 16 недель беременности и транексамовой кислоты по 250 мг 2-3 раза в сутки 5-7 дней. Пациенткам первой группы был дополнительно назначен вобэнзим по 5 драже 3 раза в день после остановки кровотечения в течение 2-3 недель. Результаты и обсуждение При сравнительном детальном изучении анамнестических данных выяснилось, что предрасполагающими факторами риска у данной категории женщин явились: недостаточность лютеиновой фазы цикла (51%), высокий процент медицинских абортов в анамнезе (40%); инфекции, передающиеся половым путем (75%); а также отсутствие предгравидарной подготовки — в 70% случаев и наличие Ig G к вирусу герпеса и ЦМВ в средних и высоких титрах (75%). По литературным данным, активность большинства из вышеперечисленных патологических состояний обусловлена дисбалансом между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами, которые играют основную роль в реализации и поддержании воспаления. Провоспалительные цитокины запускают и приводят к хронизации аутоиммунного воспаления, индуцируя продукцию медиаторов воспаления, участвующих в патогенезе хронического эндометрита [1, 4, 5]. Изменение иммунного гомеостаза является ведущим фактором в структуре гестационных осложнений. При физиологической беременности происходит включение фетопротективных механизмов, активирующих иммунную систему в направлении синтеза цитокинов Th2-типа и оказывающих модулирующее влияние на Th1-зависимый иммунный ответ. Сдвиг в сторону Th1-ответа является неблагоприятным для беременности и ведет к развитию различных гестационных осложнений. В связи с этим мы изучили динамику изменения провоспалительных цитокинов в исследуемых группах (табл. 1). Исходя из данных таблицы 1 следует, что уровень провоспалительных цитокинов на момент поступления женщин в стационар был достоверно повышен во всех группах относительно нормы, что не исключает роли хронического персистирующего эндометрита в генезе данной патологии. После лечения данный показатель стал достоверно ниже в 1 группе женщин и имел тенденцию к снижению во 2 группе обследуемых пациенток, что может являться хорошим прогностическим признаком для пролонгирования беременности. В ряде исследований была продемонстрирована зависимость на децидуальном уровне между повышением коагуляции в децидуальных сосудах и отторжением эмбриона с нормальными хромосомами. Этот патогенетический
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
260
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
механизм гематомы регулируется цитокинами T-хелперов 1-го типа (Th-1). Эндотелиальные клетки, в результате активации интерлейкином 1 (ИЛ1), α -фактором некроза опухоли (ФНО- α) и интерфероном γ (ИФН- γ ), высвобождают протромбокиназу, которая превращает неактивный протромбин в активный фермент тромбин. Далее тромбин стимулирует синтез ИЛ8 в эндотелиальных клетках, что способствует привлечению в эту область полиморфноядерных лимфоцитов (ПЯЛ). Лимфоциты разрушают эндотелиальные клетки, активированные ИЛ1, ФНО- α и ИФ- γ , это приводит к запуску коагуляции в сосудах децидуальной оболочки. В норме эта коагуляция предотвращается действием ИЛ4 и ИЛ10, которые подавляют активность эндотелиальной протромибиназы, стимулированной цитокинами [9, 10]. Следовательно, проводимое нами лечение нормализует цитокиновый дисбаланс и препятствует прогрессии ретрохориальной гематомы. Изучение эхографических особенностей развития эмбриона и экстраэмбриональных структур позволило выявить наличие ретрохориальной гематомы с колебаниями размеров от 2,7х1,7 см2 до 8,9 х2,8 см2, расположенной как нормально, так и супрацервикально, а также в отдельных наблюдениях маловодие, задержку роста эмбриона и малые размеры плодного яйца, что может отразиться на дальнейшем течении беременности и формировании плацентарной недостаточности. Нами не было получено статистически значимой разницы между двумя группами по уровню гормонов (прогестерон, тестостерон, ДЭАС, β-ХГЧ) в динамике до и после проведенного лечения. У всех пациенток первой клинической группы, получавших дидрогестерон, транексамовую кислоту и вобэнзим, клиника угрозы невынашивания купировалась через 6±0,5 дней, ретрохориальная гематома исчезла через 18±1,3 дня, в настоящее время беременность прогрессирует, и плод развивается нормально. В результате проведенного лечения (табл. 2) у 37 пациенток второй клинической группы (92,5%) клиника угрозы невынашивания купировалась через 9±1,2 дня, исчезновение ретрохориальной гематомы произошло через 26±3,4 дня; в трёх наблюдениях в связи с прогрессированием процесса произведено выскабливание полости матки с гистологическим подтверждением хронического эндометрита (воспалительные инфильтраты, состоящие преимущественно из лимфоидных элементов, наличие лимфоидных фолликулов, очаговый фиброз и склероз стромы). Таблица 2. Клиническая эффективность проведенных методов лечения Показатель
I группа n=40
II группа n=40
Пролонгирование беременности
40 (100%)
37 (92,5%)
Выскабливание полости матки
-
3 (7,5%) *
Купирование клиники угрозы невынашивания (дни)
6 ± 0,5
9± 1,2*
Исчезновение субхориальной гематомы (дни)
18 ± 1,3
26 ± 3,4*
Примечание:*- различие с контролем статистически достоверно, р< 0,05.
‘9 (65) декабрь 2012 г. Интересно отметить, что у беременных I группы исследования на фоне приёма Вобэнзима мы отметили лёгкий фибринолитический эффект (снижение фибриногена с 4,3±0,8 до 3,9±0,2 г/л; протромбинового индекса с 129,3±26,4% до 111,2±18,3%; тромбоцитов с 240,9±41,6х109 до 217,7±30,7х109). Наши данные совпадают с исследованиями М.А. Репиной (2002,2012) и З.С. Ходжаевой с соавт. (2003). Полученные результаты диктуют необходимость назначения препарата после остановки кровотечения и организации гематомы. На фоне применения транексамовой кислоты назначение Вобэнзима будет предупреждать возможные тромбофилические эффекты данного препарата. Следовательно, полученные нами данные подтверждают интересные фармакологические эффекты системной энзимотерапии, связанные с терапией усиления (бустертерапия) основных методов стандартного лечения ретрохориальной гематомы (ампициллин, дидрогестерон, транексамовая кислота) и терапией сопровождения (сервистерапия), снижающей нежелательные эффекты этиотропных препаратов. Заключение 1. Повышение уровня провоспалительных цитокинов у больных с ретрохориальными гематомами до лечения может косвенно свидетельствовать об активности Th-1, что способствует развитию иммунного васкулита и ампутации децидуальных сосудов с образованием ретрохориальной гематомы. 2. Доказана эффективность дидрогестерона в лечении ретрохориальной гематомы из-за его иммуномодулирующего действия. 3. На основании иммунологических параметров и гистологического обследования подтверждена роль хронического персистирующего эндометрита в генезе данной патологии. 4. Отмечено потенциирование противовоспалительных эффектов дидрогестерона, вобэнзима и транексамовой кислоты в лечении ретрохориальной гематомы с дополнительным гемостатическим действием, что пролонгирует беременность. ЛИТЕРАТУРА 1. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. — М.: Триада-Х, 2002. — 304 с. 2. Соловова Л.Д., Линева О.И. Профилактика невынашивания беременности у женщин с ретрохориальными гематомами в анамнезе // Сборник тезисов Всероссийского конгресса с международным участием «Амбулаторнополиклиническая практика: проблемы и перспективы». — М.:, 2011. — С. 61-62. 3. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Мартиросян Н.Т. Принципы комплексной терапии угрожающего прерывания беременности у женщин с привычным невынашиванием // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2008. — Т. 7. — № 2. — С.2-7. 4. Ванько Л.В., Сафронова В.Г., Матвеева Н.К., Сухих Г.Т. Оксидативный стресс в генезе акушерских осложнений. — М.: ГЭОТАР-Медицина, 2010. — 264с. 5. Ранние сроки беременности (2-е издание, испр. и доп.) / Под редакцией В.Е. Радзинского, А.А. Оразмурадова. — М.: Status Preasens, 2009. — 480 с. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
261
А.М. АМЕРХАНОВА, О.Г. ЖИЛЕНКОВА, О.Л. ВОРОНИНА, М.Е. СУББОТИНА, С.А. ЛИСУНОВА, Л.В. ФЕКЛИСОВА, Е.Р. МЕСКИНА Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Г.Н. Габричевского, г. Москва Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, г. Москва УДК 579.8:616-053.02
Особенности видового состава бифидобактерий, выделенных от здоровых детей
|
Амерханова Аделаида Михайловна доктор биологических наук, заведующая лабораторией биологии бифидобактерий МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского 125368, г. Москва, Ангелов переулок, д. 1, кв. 84, тел. 8-916-336-10-83, e-mail: adelaida-mail@mail.ru
В статье приведены результаты изучения видового состава бифидофлоры детей, относящихся к разным возрастным группам. Ключевые слова: микробиота, биотоп, ЖКТ, бифидобактерии, препарат Бифидум-Мульти-1, фенотипические и молекулярно-генетические методы исследования.
A.M. AMERKHANOVA, O.G. ZHILENKOVA, O.L. VORONINA, M.E. SUBBOTINA, S.A. LISUNOVA, L.V. FEKLISOVA, E.R. MESKINA Moscow Research Institute of Epidemiology and Microbiology named after G.N. Gabrichevsky Moscow Regional Research Clinical Institute named after M.F. Vladimirsky
Features the species composition of bifidobacteria isolated from healthy children The paper presents the species composition bifidoflora children belonging to different age groups. Keywords: microbiota, biotope, gastrointestinal tract, bifidobacteria, drug Bifidum-Multi-1, phenotypic and molecular genetic methods.
Известно, что каждому человеку присущ свой микробиологический фенотип микробиоты — эволюционно сложившегося сообщества разнообразных микроорганизмов, населяющих открытые полости организма человека, обеспечивающей биохимическое, метаболическое и иммунологическое равновесие макроорганизма. Считается, что человек стерилен только в чреве матери. При рождении и в течение последующих нескольких лет формируется микробный пейзаж определенных биотопов организма, находящихся между собой в состоянии динамического равновесия [1, 6, 8, 10, 18]. Самым значимым в поддержании жизнедеятельности и гомеостаза организма человека является биотоп желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Наибольшее значение для макроорганизма
имеют бактерии, образующие биопленку — четкую морфологическую структуру, фиксированную к эпителиоцитам, состоящую, помимо микроорганизмов, из экзополисахаридов различного состава, а также муцина. В период становления биоценоза ЖКТ очень важным является создание условий для включения в состав биопленки и доминирования в ней наиболее физиологичной для ребенка микрофлоры [11, 17]. Сформировавшиеся первично «дефектные» биопленки чрезвычайно сложно трансформировать в физиологичные. Патологические биопленки не только не выполняют свою физиологическую функцию, но сами являются очагом эндогенной инфекции и способствуют развитию иммунодефицитов и формированию аутоиммунных состояний.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
262
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Период первичного становления микробиоценоза ЖКТ протекает на фоне последовательного вытеснения одних видов бактерий другими вследствие их биоэкологических преимуществ в определенных условиях — аутогенной сукцессии [1, 3, 17]. В микрофлоре желудочно-кишечного тракта детей данная закономерность наиболее ярко прослеживается в смене и доминировании разных видов бифидобактерий в определенные возрастные периоды, что обусловлено рядом естественных физиологических факторов. Бифидобактерии являются наиболее значимыми представителями микроорганизмов желудочно-кишечного тракта человека. У детей их содержание достигает 9098% пристеночной и просветной микрофлоры толстой кишки [4, 16]. В работах 60-70-х годов прошлого века показано, что видовой состав бифидобактерий ЖКТ детей зависит от многих факторов, в первую очередь, от здоровья матери, характера вскармливания, состояния окружающей среды и др. [8, 15]. По мере взросления ребенка он также меняется. Преобладающими видами бифидобактерий у здоровых грудных детей считались B. bifidum, B. infantis, B. breve, B. longum. Интересно отметить, что у детей, находившихся на искусственном вскармливании, преобладающим становился вид B. adolescentis, характерный для взрослых и детей старшего возраста. Однако наблюдения последних лет показывают, что у современных детей происходит изменение видового состава бифидофлоры ЖКТ [19, 24, 27]. Так, в работах начала ХХI века, как преобладающий в бифидофлоре младенцев, уже фигурирует вид B. longum. Самая высокая частота встречаемости упомянутого вида отмечена в исследованиях Шкопорова А.Н. и соавторов (75,9%). Из видов, которые стали чаще выявлять в кишечной микрофлоре грудных детей, следует отметить B. catenulatum и B. pseudocatenulatum, B. dentium, B. angulatum и B. animalis [7, 21]. Наблюдающиеся в настоящее время изменения в качественном и количественном состоянии бифидофлоры современных детей — результат влияния ухудшающейся экологической обстановки, длительного неконтролируемого воздействия антибиотиков на микрофлору родителей и новорожденных и прочих неблагоприятных факторов. Кроме того, далеко не у всех детей, находящихся на грудном вскармливании, отмечается наличие бифидобактерий: лишь у 75,3% детей бифидобактерии высевались из оптимальных 10 9-10 10 разведений фекалий и составляли 85-90% всей микрофлоры толстой кишки [16]. Активное внедрение молекулярно-генетических технологий в практику микробиологических исследований позволило получить новую информацию о составе и свойствах интестинальной микрофлоры у людей разного возраста [2, 12, 13, 24, 30]. В связи с изменениями в микроэкологии ЖКТ ребенка большую важность приобретает необходимость всестороннего изучения фенотипических особенностей и видового спектра бифидофлоры с привлечением методов молекулярно-генетической идентификации видов бифидобактерий, которые являются физиологичными для клинически здоровых детей. Это и определило цель настоящего исследования — изучение видового состава бифидофлоры современных здоровых детей двух возрастных групп: от рождения до 18 месяцев и
‘9 (65) декабрь 2012 г. 3-5 лет. Не менее важным нам представлялось изучить возможность коррекции ослабленной (угнетенной) индигенной бифидофлоры детей младшей возрастной категории с помощью синбиотика «Бифидум-Мульти-1», содержащего виды В.infantis, В.breve, В.bifidum, физиологичные для данной возрастной группы. Изучение ферментативной активности и первичное определение выделенных культур до рода проводили при помощи микротест-системы, рекомендованной Роспотребнадзором и наиболее подходящей для идентификации бифидобактерий —ANAEROtest-23 в комплекте с реактивом для теста НИТРАТЫ, реактивом для теста ИНДОЛ, суспензионной средой ANAEROtest-23 (PLIVA-Lachema Diagnostica s.r.o., Чешская Республика). Генотипирование выделенных культур бифидобактерий и референсных штаммов было проведено молекулярногенетическим методом [12] на основе амплификации и секвенирования фрагментов генов 16S rDNA и tal. Консенсусные последовательности сравнивали с помощью пакета BLAST с данными GenBank. Видовую принадлежность устанавливали при сходстве 99-100%. Данные регистрировали в GenBank. В результате проведенных исследований было выделено 287 культур, которые идентифицировали до вида. Было показано, что видовой состав культур бифидобактерий, выделенных у детей старшей возрастной группы, представлен тремя видами, что отражено на диаграмме (рис. 1). Рисунок 1. Видовая принадлежность культур бифидобактерий, выделенных от детей 3-5 лет
Как видно, преобладающим видом является B. longum; в равных долях встречаются виды B. сatenulatum и B. animalis. Иная картина наблюдалась при изучении культур бифидобактерий, полученных от детей младшей группы: все выделенные культуры были идентифицированы и отнесены к 8 видам (рис. 2).
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
‘9 (65) декабрь 2012 г. Рисунок 2. Видовая принадлежность культур бифидобактерий, выделенных от детей раннего возраста
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
263
Рисунок 3. Виды бифидобактерий, выделенных у детей раннего возраста с нормальным количеством индигенной микрофлоры (1 подгруппа)
Рисунок 4. Виды бифидобактерий, выделенных от детей раннего возраста после приема «Бифидум-Мульти-1» (2 подгруппа) Как видно на рисунке 2, культуры бифидобактерий данной выборки принадлежали преимущественно к видам: B. ruminantium - 23%, B. bifidum - 20%, B. pseudocatenulatum -17%. Доля остальных идентифицированных до вида культур – B.adoleslentis (14%), B. B. longum/pseudocatenulatum (10%), B. breve (10%), B.angulatum (3%), B.longum (3%) была существенно меньше. По итогам клинического анализа состояния нормоценоза ЖКТ детей младшей возрастной группы необходимо подразделить на две подгруппы: 1) дети, у которых индигенная бифидофлора выделялась в количестве, соответствующей норме - 109-10 КОЕ/мл; 2) подгруппа детей, у которых бифидофлора либо не выделялась вообще, либо её количество было значительно ниже нормативных показателей, а это значит, нуждалась в коррекции. В соответствии с этим данной подгруппе была проведена коррекция нормобиоценоза поликомпонентным синбиотиком «Бифидум-Мульти-1», содержащим виды бифидобактерий B. bifidum, B.infantis, B.breve. После курса приема данного препарата по 1 дозе 2 раза день в течение трех недель содержание бифидобактерий у таких детей было восстановлено до нормы. Видовой состав каждой группы представлен на рисунках 3 и 4. Как видно из данных, представленных на рисунках 3 и 4, у детей с нормальным фоном бифидофлоры основным видом является B. bifidum. Он выделяется от всех детей от 1 до 18 месяцев. Выделены также бифидобактерии видов B. pseudocatenulatum, B. angulatum, B. longum, B.adolescentis. Полученные данные согласуются с результатами, полученными другими исследователями [14, 19], свидетельствующими о значимости видов B. breve, B. bifidum, B.longum для ЖКТ детей. Для детей второй подгруппы после коррекции препаратом Бифидум-Мульти-1 наиболее часто выделялся вид B. ruminantium, являющийся близкородственным виду B. adolescentis. Он отмечен у детей 3,5-5-ти месяцев. У одного
ребенка 6,5 месяцев был выделен вид B. adolescentis. Наличие культур, принадлежащих к этим видам бифиддобактерий, обладающих высокой биохомической активностью, у детей раннего возраста многие исследователи связывают с проявлениями атопического дерматита, пищевой аллергии и экземы [23, 29]. У этой же группы детей выделены штаммы B. breve – вида, наиболее физиологичного именно для детей первых месяцев жизни. Природный рекомбинант B. longum/ pseudocatenulatum также отмечен только в этой группе. Как видно из представленных данных, у детей 2-й подгруппы, принимавших синбиотик, отмечен более широкий спектр видов бифидобактерий в значимых количествах, что говорит о возможности восстановления собственной бифидофлоры у детей раннего возраста за счет стимуляции «спящих» некультивированных бифидобактерий пробиотическими штаммами. В данный период жизни ребенка, который характеризуется незрелостью ферментативной системы, биоразнообразие бифидофлоры особенно важно, поэтому можно предположить, что проведение курсов приема пробиотиков или синбиотиков в этот период у детей со сниженным содержанием бифидобактерий имеет значение для становления наиболее физиологичного микробиоценоза ЖКТ ребенка. Таким образом, видовой состав бифидобактерий у детей двух возрастных групп 3-5 лет и 1-18 месяцев существенно
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
264
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
различается. Для детей младшей возрастной категории характерно большее количество видов (восемь), обладающих меньшей ферментативной активностью. У детей старшей возрастной категории выделены бифидобактерии только трех видов, которые обладают способностью сбраживать широкий спектр сахаров. Данные литературы и наши исследования демонстрируют изменение в видовом составе бифидофлоры у здоровых современных детей, так не удается выделить ранее считавшийся «детским» вид B. infantis, появляются новые, ранее не отмеченные виды бифидобактерий: B. angulatum, B. pseudocatenulatum, B. ruminantium, а также вид B. animalis, характерный только для животных. Различие в составе видов бифидофлоры двух возрастных категорий демонстрирует становление и сукцессию видов бифидобактерий в процессе онтогенеза ребенка, а также отбор и закрепление наиболее приспособленных видов бактерий, в том числе, вида B. animalis, не свойственного микробиоте человека. Коррекция синбиотиком Бифидум-Мульти-1 группы детей с низким уровнем индигенной бифидофлоры способствовала ее восстановлению до значимых величин. ЛИТЕРАТУРА 1. Амерханова А.М. Научно-произвосдтсвенная разработка новых препаратов-синбиотиков и клинико-лабораторная оценка их эффективности: автореф. дис. … д-ра биол. наук. — М., 2009. — 48 с. 2. Бигон М., Харпер Дж. Экология. Особи, популяции и сообщества: в 2-х томах. —М.: Мир, 1989. 3. Бифидобактерии и их использование в клинике, медицинской промышленности и сельском хозяйстве // Сб. научных трудов под редакцией Д.П. Никитина. — М., 1986. — 208 с. 4. Бондаренко В.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабораторный синдром: современное состояние проблемы // М.: ГЭОТАР, 2007. — 389 с. 5. Булатова Е.М., Габрусская Т.В., Нетребко О.К. Питание и формирование здоровой кишечной микрофлоры у детей первых месяцев жизни // Педиатрия. — 2007. — Т. 86, № 3. — С. 85-89. 6. Воробьев А.А., Бондаренко В.М., Лыкова Е.А. и др. Микроэкологические нарушения при клинической патологии и их коррекция бифидосодержащими пробиотиками // Вестник Российской АМН. — 2004. — № 2. — С. 13-17. 7. Воробьев А.А., Несвижский Ю.В., Богданова Е.А. и др. Анализ штаммовой общности пристеночных биотопов желудочно-кишечного тракта // Вестник Российской АМН. — 2004. — № 6. — С. 15-18. 8. Гончарова Г.И., Лянная А.М., Козлова Э.П., Семенова Л.П. Роль бифидофлоры в повышении устойчивости организма к инфекции // В сб. материалов международной конференции «Гнотобиология в теоретич. и практической медицине». — М., 1987. — С. 62. 9. Гончарова Г.И., Селянова Л.П. и др. Количественный уровень бифидофлоры в кишечнике и его коррелятивная связь с состоянием здоровья человека // Антибиотики и микроэкология человека и животных. — М., 1988. — С. 118124. 10. Дещекина М.Ф., Коршунов В.М., Демин В.Ф. и др. Изучение формирования микрофлоры кишечника у новорожденных детей при совместном и раздельном пребывании с матерью // Педиатрия. — 1990. — № 1. — С. 13-17. 11. Ильина Т.С., Романова А.Л., Гинцбург А.Л. Биопленки как способ существования бактерий в окружающей среде и организме хозяина: феномен, генетический контроль и
‘9 (65) декабрь 2012 г. системы регуляции их развития // Генетика. — 2004. — № 40 (11). — С. 1-12. 12. Карзанова М.В., Воронина О.Л., Лунин В.Г., Жиленкова О.Г., Амерханова А.М. Определение видовой принадлежности штаммов бифидобактерий на основе секвенирования фрагментов генов 16S pРНК и трансальдолазы // Сборник докладов Россельхозакадемии. — М., 2006. — № 5. — С. 9-12. 13. Кафарская Л.И, Володин Н.Н., Афанасьев С.С., Шкопоров А.Н., Ефимов Б.А. Особенности микробной колонизации кишечника новорожденных и недоношенных детей в отделении реанимации и интенсивной терапии // Вестник Российской АМН. — 2006. — № 1. — C. 10-15. 14. Кафарская Л.И., Постникова Е.А., Донских Е.Д., Ефимов Б.А. Особенности становления микрофлоры у детей раннего возраста // Детские инфекции. — 2006. — Т. 5. — № 1. — С. 6-11. 15.Козлова Э.П. Микрофлора кишечника новорожденных в норме и патологии и восстановление ее бифидумбактерином: автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 1978. — 25 c. 16. Отраслевой стандарт 91.500.11.0004-2003. «Протокол ведения больных. Дисбактериозом кишечника». — 2003. — 70 c. 17. Рыбальченко О.В., Бондаренко В.П., Добрица В.П. Атлас ультраструктуры микробиоты кишечника человека // СПб.: ИИЦ ВМА, 2008. — 103 с. 18. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питании: в 3-х т. — М.: Грантъ, 1998-2001. — Т. 1-3. — C. 286-412. 19. Шкоропов А.Н., Кафарская Л.И., Афанасьев С.С. и др Молекулярно-генетический анализ видового и штаммового разнообразия бифидобактерий у детей раннего возраста // Вестн. РАМН. — 2005. — № 1. — С. 45-51. 20. Шкопоров А.Н., Ефимов Б.А., Хохлова Е.В., Кулагина Е.В., Кафарская Л.И. Использование комбинации молекулярногенетических методов для изучения доминантных штаммов бифидобактерий, колонизирующих кишечник здоровых детей // Клиническое питание. — 2007. — № 1-2. — С. 76-77. 21. Benno J., Mitsuoka T. Bifidobacteria and microflora // Development of intestinal microflora in human and animals. — 1986. — Vol. 5, № 1. — P. 13-25. 22. Gibson G.R., Probert H.M., Van Loo J.A. E., Roberfroid M.B. Dietary odulation of the human colonic microbiota: Updating the concept of prebiotics // Nutr. Res. Rev. — 2004. — Vol. 17. — P. 257-259. 23. Gronlund M.M., Gueimonde M., Laitinen K., Kociubinski G., Gronroos T., Salminen S., Isolauri E. Maternal breast-milk and intestinal bifidobacteria guide the compositional development of the bifidobacterium microbiota in infants at risk of allergic disease // Clinical and Experimental Allergy. — 2007. — Vol. 37. — Р. 17641772. 24. Matsuki T., Watanabe K., Tanaka R. et al.Distribution of Bifidobacterial species in human intenstinal microflora examined with 16SrRNA-genetargeted species-specific primers // Appl. Environ. Microbiol. — 1999. — № 65 (10). — Р. 4506-4512. 25. Mitsuoka T., Hayakawa K., Kimura N. The fecal flora of man. Il. Communication: the composition of bifidobacterium flora of different age groups // Zentralbl. Bakteriol. Mikrobiol. Hyg. 1 Abt. Orig. A. — 1974. — Vol. 226. — P. 469-478. 26. Regurna T., Burton J., Matsuki T. et al. Identification,and enumeration of human Bifidobacterium species by PCR targeting the transaldolase gene // App. Environ. Microbiol. — 2002. — Vol. 5. — P. 2420-2427. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
265 УДК 613.287.8
З.К. БОРИСОВА ООО «Женский центр», г. Нижний Новгород
Специализированный продукт «Млечный путь» — хорошая поддержка грудного вскармливания
I
Борисова Зинаида Константиновна кандидат медицинских наук, врач акушер-гинеколог
Z.K. BORISOVА LLC “Women’s Center”, Nizhny Novgorod
Specialized product «Milky Way» is a good breastfeeding support Женское молоко является идеальной пищей для младенцев, оно обеспечивает детей всеми необходимыми пищевыми веществами в легкоусвояемой форме, а также защитными факторами и биологически активными веществами. Грудное вскармливание оказывает также исключительно благоприятное воздействие на психоэмоциональное развитие ребенка. Поддержка грудного вскармливания — один из важнейших факторов обеспечения здорового развития детей раннего возраста, с учетом низкой распространенности грудного вскармливания, составляющего в среднем по России до 3-6 месяцев – 40%, до 6-12 месяцев – 36%, является чрезвычайно актуальной проблемой для нашей страны. Кормление грудью сопряжено с секрецией грудных желез женщины. Для восполнения «потерь» питательных веществ пищевой рацион кормящих женщин должен дополнительно включать 30-40 г белка, 15 г жира, 40 г углеводов, что соответствует 450-500 ккал. Одним из важных подходов к обеспечению нормальной лактации и продолжительного грудного вскармливания является рациональное питание кормящих матерей. Оно должно обеспечить удовлетворение физиологических потребностей кормящих женщин во всех заменимых и незаменимых пищевых веществах и энергии с учетом необходимости восполнения «потерь» пищевых веществ, связанных с продукцией значительного количества молока в ходе лактации. В связи с этим следует подчеркнуть, что важным способом обеспечения кормящих матерей всеми необходимыми им пищевыми веществами служит включение в рацион их питания специализированных продуктов питания, основой которых служит коровье или козье молоко, соевый белок, к которым добавляют
растительные масла, важнейшие витамины, макро- и микроэлементы и лактогенные добавки. К таким продуктам относится специализированный продукт «Млечный путь» для кормящих матерей, разработанный НИИ питания РАМН совместно с ООО «ВИТАПРОМ». Продукт защищен патентом РФ № 2118494. «Млечный путь» представляет собой сухую инстантную смесь на соево-молочной основе, обогащенную экстрактом травы галеги и предназначенную для питания кормящих матерей. Оценка клинической эффективности специализированного продукта «Млечный путь» проводилась на базе родильного дома № 6 имени А.А. Абрикосовой и в Детской городской поликлинике № 102 г. Москвы. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о хорошей пищевой переносимости продукта «Млечный путь» и его способности существенно увеличивать у женщин объем лактации (в 1,5-2 раза в сравнении с женщинами, не получавшими продукт). При приеме специализированного продукта «Млечный путь» увеличение количества молока отметили 90% женщин, причем 20% отчетливое увеличение лактации ощутили уже на 1-й день начала приема и лишь 2% — к 3-му дню. В дальнейшем на фоне ежедневного приема специализированного продукта «Млечный путь» у 36,6% женщин увеличение количества молока наблюдалось сразу после приема смеси, а у 53,3% – несколько отсрочено (к следующему после приема смеси кормлению). Высокий эффект в становлении лактации при приеме продукта «Млечный Путь» наблюдался у родильниц после операции кесарево сечение и у женщин, беременность которых протекала на фоне хронической
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
266
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
фетоплацентарной недостаточности (ФПН). Таким образом, можно сделать вывод, что использование в питании кормящих женщин продукта «Млечный Путь» приводит к устойчивому повышению лактации. Если мама хочет сохранить естественное вскармливание, не стоит докармливать малыша из бутылочек. Лучше докормить малыша сцеженным грудным молоком с ложечки. Если вы понимаете, что ребенок не наедается, стимулируйте собственную лактацию. Помните, что выработка молока уменьшается в период
‘9 (65) декабрь 2012 г. лактационных кризов: в конце первого, второго и третьего месяца лактации. Для старта и стимуляции лактации необходимо использовать специализированные продукты, обогащенные лактогенными добавками. Задача специалистов заключается в том, чтобы малыш был здоров, весел, энергичен, умен. Помните, что грудное вскармливание — это еще и общение матери и ребенка. Сохранение и поддержка грудного вскармливания — это защита ребенка от многих проблем в дальнейшем, это сохранение здоровья и будущего России.
новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Новый способ прогнозирования преэклампсии во время беременности Традиционно причины преэклампсии остаются неясными, однако, врачи придумали эффективный способ прогнозирования данного состояния. Был разработан специальный тест, который определяет наличие определенных клеток в моче женщин, которые в скором времени могут столкнуться с данным состоянием. В ходе предварительных испытаний из 15 женщин, получивших положительные показатели по данному тесту, преэклампсия впоследствии развилась у всех. Следует отметить, что идея создания подобного теста у ученых родилась довольно давно. Было замечено, что одним из симптомов преэклампсии является повышение в моче уровня особых белков – подоцитов. Причем, вот что интересно: возрастает этот показатель не только в ходе развития опасного состояния, но и за определенное время до него. Хотя тест пока был опробован лишь на 60 беременных женщинах, ученые уверяют — его точность близка к 100%, и на сегодняшний день он является единственным действительно эффективным способом прогнозирования преэклампсии. Сейчас новому тесту предстоит пройти серию клинических испытаний. Источник: Medlinks.ru
Тестостерон сокращает продолжительность жизни? Исследование показало: корейские евнухи жили на 14-19 лет дольше людей из своего окружения. По мнению ученых, причина в том, что мужской половой гормон сокращает продолжительность жизни. Теорию ученых подкрепляет и тот факт, что женщины, чей уровень тестостерона ниже по сравнению с мужчинами, живут дольше. В ходе работы специалисты изучили жизнь 81 евнуха (была известна дата рождения и смерти). Оказалось, евнухи жили около 70 лет, а некастрированные мужчины примерно такого же социально-экономического статуса жили лишь 50-55 лет. Правда, ученые не смогли исследовать рацион и прочие внешние факторы, которые влияли на жизнь евнухов. Одно можно сказать точно: среди них было много долгожителей (показатели выше уровня развитых стран). Источник: Meddaily.ru
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
267
УДК 615.256.2:618.1
Е. ПИХА Клинический госпиталь, г. Мистельбах, Австрия
Применение медицинского геля-любриканта «МОНТАВИТ-гель» в гинекологической практике Е. Пиха доктор медицинских наук, акушерско-гинекологическое отделение клинического госпиталя г. Мистельбах, Австрия
E. PIHA Clinical hospital in Mistelbach, Austria
Application of medical lubricant gel “MONTAVIT gel” in gynecology Ещё в середине 50-х годов рядом авторов (Фревис и Пиха, 1955; Пиха, 1957) было отмечено нарушение половой жизни у женщин после гинекологических операций или радиотерапии. В 1964 г. Пиха описал возможные причины, влияющие на нарушение половой жизни у женщин, перенесших оперативные гинекологические вмешательства. В то время практически не было публикаций, касающихся нарушений половой жизни. В наше время публикуется множество статей по этой теме. Целью настоящего сообщения является описание исследований по лечению некоторых сексуальных нарушений, которые могут встречаться у женщин после гинекологических операций и радиотерапии. Если исключить различные, чисто анатомические и психогенные факторы, приводящие к нарушению или вообще к невозможности половой жизни, то более или менее выраженная сухость слизистой оболочки влагалища является одной из основных проблем после подобных гинекологических вмешательств. В норме лубрикационная функция влагалища обусловлена секрецией более крупных желез (бартолиневые железы) и меньших по размеру цервикальных желез и ее транссудатом. После удаления матки прекращается секреторная активность цервикальных желез и заметно снижается или сразу же полностью отсутствует способность слизистой влагалища к продукции транссудата. Также может возникнуть атрофия больших и малых вестибулярных желез, если после удаления матки проводят радио- или рентгенотерапию. Появившаяся сухость слизистой влагалища приводит к снижению лубрикации, что неизбежно вызывает более или менее выраженные проблемы при половом акте. Могут возникать боли, иногда трещины. Сексуальная тревога выражается защитным сжатием влагалища, что, в итоге, делает затрудненным проникновение пениса. Назначение вазелина, мазей или кремов действительно
вызвали временное улучшение, но в целом не приводили к идеальному состоянию (Пиха, 1964). Методы и результаты С 1996 г. проводились клинические испытания медицинского геля-лубриканта «Монтавит-гель» («Монтавит ГезмбХ», Абзам/Тироль) при лечении вышеописанных нарушений половой жизни в отделении акушерства и гинекологии госпиталя Миштельбаха. В клинических испытаниях проверялся препарат, первоначально произведенный на основе альгинат-геля, а впоследствии изготовляемый на основе эмульсии из растительного и минерального масла. Через шесть недель после оперативного вмешательства и обычного гинекологического обследования пациентке рекомендовалось как можно скорее возобновить половую жизнь для предотвращения послеоперационных спаек, деформаций или уменьшения области входа во влагалище. Если встречались сексуальные проблемы, вызванные нарушением образования смазки во влагалище, женщину инструктировали, как использовать «Монтавит-гель» на преддверие влагалища. В исследование была включена 131 женщина с жалобами на вышеуказанные нарушения половой жизни после гинекологических операций (19 из 150 женщин, составляющие начальный список пациентов, были впоследствии исключены: 19 женщин не сообщали сведения, необходимые по условиям контролируемого испытания, а у двух других была очень низкой частота половых контактов). В таблице 1 представлены данные о распределении пациентов по группам согласно возрасту, а предыдущие гинекологические вмешательства для каждой возрастной группы – в таблице 2. Были включены только женщины, которые имели половые сношения в среднем один раз в неделю или, по крайней мере, один раз за ночь. Для оценки лечебного эффекта особое внимание обращалось на способность продуцировать смазку,
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
268
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
переносимость и возможные побочные эффекты. Все опрошенные женщины отмечали эффект смазки как особенно благоприятный момент, они подчеркивали, что в результате этого раннее испытуемая боль при половом сношении либо вообще исчезала, либо очень сильно снижалась. Таблица 1. Распределение пациентов по группам согласно возрасту
‘9 (65) декабрь 2012 г. включения эстрогенов в препарат для того, чтобы сделать его доступным максимально возможному числу пациентов. Женщины с сохраненными яичниками не требуют дополнительных доз эстрогенов. Абсорбция эстрогенов через слизистую влагалища очень незначительна, поэтому при необходимости пероральное или парентеральное назначение эстрогенов дает значительно лучший результат. На основании наших наблюдений можно
Группа
I
II
III
IV
Возраст
35-45
46-55
56-65
>65
Количество пациентов
15
78
35
3
В результате применения «Монтавит-геля» уже через короткое время восстанавливались нормальные уровни увлажненности и способности к выработке смазки слизистой влагалища, что делало возможным прекратить применение препарата. Нормализация протекала быстрее у молодых женщин, находясь в прямой зависимости от частоты половых сношений. В среднем положительный эффект появлялся в течение 5-6 недель после возобновления половой жизни. К этому моменту восстанавливалась нормальная секреторная активность больших и малых желез и способность слизистой влагалища продуцировать транссудат. Однако у 5 женщин в течение 8 недель лечения не изменилась симптоматика, и они продолжили использовать «Монтавит-гель». У двух женщин вообще не наблюдали улучшения состояния при использовании «Монтавит-геля». Необходимо отметить, что сохранение яичников при хирургическом вмешательстве значительно способствовало нормализации количества влагалищного секрета за счет сохранения выработки гомонов. Производители «Монтавит-геля» воздержались от общего
считать доказанными превосходные смазывающие качества «Монтавит-геля», который не содержит гормональных соединений и подвергается тщательному бактериологическому контролю. Хорошая переносимость и отсутствие раздражения, аллергических реакций являются его отличительными свойствами. Таким образом, препарат «Монтавит-гель» может быть рекомендован для лечения нарушений половой жизни, вызванных сухостью влагалища после перенесенных гинекологических операций. Увлажняющий препарат «Монтавит-гель» был испытан на 150 женщинах, продолжающих половую жизнь после гинекологических операций. Применение геля способствует уменьшению болевых ощущений и сопротивления влагалища при коитусе. Препарат не содержит гормональных соединений и хорошо переносится. Не отмечены признаки раздражения или аллергические реакции на половых органах женщин и мужчин. Применение геля рекомендуется как симптоматическая терапия для подобной группы пациентов в местном отделении гинекологии. Также необходимо подчеркнуть удобную форму упаковки, удовлетворяющую всем гигиеническим требованиям и позволяющую легко нанести препарат на преддверие влагалища.
Таблица 2. Виды гинекологического вмешательства у пациентов Тип вмешательства
Количество пациентов I
II
III
IV
Удаление матки с удалением /без удаления придатков через влагалище с/без (with/without colporrh.)
13
53
21
1
Удаление матки с удалением /без удаления придатков с помощью лапаротомии
2
21
9
1
Операция по Вертхайму курс радиотерапии (да/нет)
-
4
5
1
15
78
35
3
Общее количество
Журнал «Сексопатология и медицина» № 8, 1999, стр. 233-235.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
269
УДК 618.1-006.52-08:615.256.56 А.Н. БАРИНОВА, С.Л. ПЛАВИНСКИЙ Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, г. Санкт-Петербург
Моделирование влияния терапии индукторами интерферона (на примере циклоферона) на вероятность развития ассоциированного с папилломавирусной инфекцией рака шейки матки Папилломавирусная инфекция является одной из самых распространенных и высокозаразных инфекций, передающихся половым путем. Наиболее тяжелые осложнения инфекции связаны с персистенцией вируса в организме. Использование когортно-марковской модели продемонстрировало, что использование индукторов интерферона, таких как циклоферон, повышающих скорость элиминации вируса, приводит к значительному сокращению связанных с инфекцией случаев рака шейки матки (с 16,5 до 9,85 случаев (95%ДИ=8,94-13,44) на 1000 инфицированных женщин). Высокая заразность вируса означает высокий риск реинфекции от партнера и моделирование показывает, что для сокращения частоты реинфицирования необходимо комбинировать воздержание, использование презервативов после возобновления сексуальных связей и лечения партнера средствами, ускоряющими элиминацию вируса. Ключевые слова: папилломавирусная инфекция, рак шейки матки, инфекции, передающиеся половым путем, математическое моделирование.
A.N. BARINOVA, S.L. PLAVINSKI North-West State Medical University named after I.I. Mechnikov, St. Petersburg
Modeling influence of interferon inductor (on example of cyclopheron) on probability of developing associated with human papillomavirus infection cervical cancer Human papillomavirus infection is one of the most ubiquitous and highly infectious sexually transmitted disease. The most grave consequences of the infection stems from virus persistence in the organism. Using the cohor - Markov model of the disease progression showed that use of interferon inducing drugs (such as cyclopheron), which increase clearance rate for the virus lead to significant decrease in the number of carcinoma of cervix (from 16.5 to 9.85 cases (95%CI=8.94-13.44) per 1000 infected women). High transmissibility of the virus means high probability of re-infection from sexual partner and modeling show that to decrease reinfection rate it is necessary to combine sexual abstinence, condom use after resuming union and treating partner with drugs increasing clearance rate. Keywords: human papillomavirus infection, cervical cancer, sexually transmitted diseases, mathematical modeling.
Папилломавирусная инфекция (ПВИ) вызывается более чем 100 различными субтипами вируса папилломы человека [1] и относится к одним из наиболее часто встречающихся инфекций, передающихся половым путем (ИППП). Данные систематического обзора исследований, выполненных в США, показывают, что в разных группах женщин степень пораженности вирусом папилломы человека (ВПЧ) составляет от 14 до 90% с наибольшей встречаемостью среди студенток и пациенток венерологических клиник
[2]. При этом через пять лет после начала половой жизни инфекцию ВПЧ переносят более 50% молодых женщин [3]. Данные исследования, выполненного в Новосибирске, показывают, что сходные значения распространенности встречаются и в Российской Федерации, распространенность ВПЧ субтипов 16 (ВПЧ-16) и 18 (ВПЧ-18) среди живущих половой жизнью студенток составила более 45% [4]. В Нижнем Новгороде распространенность ПВИ среди обратившихся в связи с гинекологическими заболеваниями и
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
270
‘9 (65) декабрь 2012 г.
Таблица 1. Вероятности прогрессирования и регрессирования ПВИ (в год, по [17]).
1 2
ПВИ
Элиминация
CIN1
CIN2/3
Инвазивный рак
ПВИ
0,5895
0,3438
0,0600
0,0067
0,0000
Элиминация вируса
0,0000
1,0000
0,0000
0,0000
0,0000
CIN1
0,0800
0,1867
0,7133
0,02001
0,0000
CIN2/3
0,0175
0,0408
0,0000
0,9397
0,00022
Меняется, в зависимости от возраста, в диапазоне 0.0167-0.60. Меняется, в зависимости от возраста в диапазоне 0.0020-0.0301.
генитальными инфекциями женщин составила 84% (ВПЧ 16 и 18 - 1 14,7% [5]). При этом следует помнить, что ПВИ может наблюдаться в экзофитной, эндофитной и латентной формах [6], причем в последнем случае никаких внешних проявлений инфицирования не будет. Согласно уже упоминавшимся данным [4], распространенность латентной инфекции, например для ВПЧ-16 и ВПЧ-18, составляет около 9%. Эти данные показывают, что принципиальным отличием инфекции ВПЧ от других ИППП является отсутствие ее сконцентрированности в «ядерных» группах и широкое поражение общей популяции. Эпидемиологически высокая распространенность возбудителя в группе с умеренным уровнем сексуальной активности может являться следствием длительной персистенции возбудителя и/или высокой заразности [7]. Скорость приобретения ВПЧ в когортных исследованиях [3] указывает на наличие высокой заразности данного возбудителя, а исследования его персистенции указывают на достаточно быструю элиминацию из организма [8]. Для обеспечения своей персистенции в организме вирус, фактически, подменяет клеточные механизмы контроля размножения (белки p53 и RB [9]) на свои собственные (белки E6/E7 и E2 [10, 11]). Однако эта система контроля более склонна к дисфункции и, помимо всего, так или иначе, стимулирует клетки к более частому делению. По этой причине, чем длительнее персистирует ВПЧ инфекция, тем выше вероятность выхода механизмов размножения клетки изпод контроля и развитие злокачественного новообразования (например, рака шейки матки или сквамозной карциномы региона головы и шеи [12]). По этой причине предотвращение заражения ВПЧ и сокращение времени персистенции является крайне важным фактором в борьбе с последствиями инфицирования. Изучение механизмов персистирования вируса в организме показывает, что вирус выработал несколько необычных механизмов защиты: во-первых, он не лизирует клетку в ходе репликации, а индуцирует ее контролируемое деление, а во-вторых, препятствует появлению на поверхности клетки антигенов вируса, не давая организму использовать цитотоксические Т-лимфоциты для элиминации зараженных клеток [13]. При этом иммунная система не теряет полностью возможность элиминации вируса, что хорошо видно на примере ВИЧ-инфекции, где степень подавления иммунной системы коррелирует с увеличением времени элиминации вируса [14]. Одним из важнейших механизмов избегания вирусом действия иммунной системы является подавление синтеза интерферонов [15]. По этой причине стимуляция выработки эндогенных интерферонов может способствовать более быстрой элиминации вируса из организма. Поэтому целью данного исследования явилось изучение с помощью моделирования влияния стимулирующих выработку эндогенных интерефренов препаратов (циклоферон) на
последствия персистирования ВПЧ в организме - инвазивный рак шейки матки. Материал и методы Для построения модели была использована смешанная когортно-марковская модель прогрессирования инфекции ВПЧ. В рамках этой модели на основании данных о смертности женщин различных возрастных групп [16] строится гипотетическая когорта 20-летних женщин, которые были в этом возрасте инфицированы ВПЧ-16. Прогрессирование инфекции ВПЧ-16 описывается с помощью Марковской модели, включающей пять состояний: инфицирование, элиминация вируса, цервикальная дисплазия 1 степени (CIN1), цервикальная дисплазия 2/3 степени (CIN2/3) и инвазивный рак шейки матки. Для упрощения анализа предполагается, что реинфицирования не происходит. Вероятности перехода из одного состояния в другое были взяты из работы Kim и Glodie [17] и приведены в таблице 1 Предполагается, что вероятность прогрессирования из CIN1 в CIN 2/3 увеличивается с возрастом, так же, как и вероятность прогрессирования цервикальной дисплазии в инвазивный рак. Шагом моделирования был один год. Матрица вероятностей умножалась t раз так, чтобы получить вероятности развития инвазивного рака на протяжении t лет после инфицирования. Полученные вероятности затем применялись к численности гипотетической когорты для получения количества случаев рака шейки матки. Для оценки влияния иммунотерапии на частоту последующего развития рака шейки матки вероятности элиминации вируса в матрице вероятностей были изменены. Поскольку проведенные исследования [18-20] показывают, что применение циклоферона в 1,5-2 раза снижает частоту рецидивов экзофитного проявления ПВИ, было предположено, что скорость элиминации вируса под действием этого индуктора интерферона увеличивается в аналогичной пропорции. Для оценки влияния случайной ошибки на получаемые результаты были объединены данные трех групп исследования Н.В. Шперлинг [20], и был рассчитан суммарный доверительный интервал и отношение риска для снижения частоты рецидивирования. Соответствующее значение, рассчитанное по методу Катца (описание методологии расчета см. [21]) оказалось равно 2,23 (95%ДИ=1,33-3,74). Границы доверительного интервала использовались для расчета границ доверительного интервала влияния усиления элиминации вируса на дальнейшее развитие рака шейки матки. Для оценки возможности дальнейшего реинфицирования был проведен анализ скорости реинфицирования партнера, у которого произошла элиминация вируса от партнера, который является его носителем. Для этого анализа была построена таблица вероятностей элиминации вируса в течение заданного промежутка времени (один год). Вероятность заражения
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
‘9 (65) декабрь 2012 г. ВПЧ за один половой акт составляет 40% [7]. Поскольку после элиминации вируса остается частичный иммунитет (данные по уровню иммунитета взяты из работы [17]), то вероятность была соответствующим образом уменьшена. Далее был выполнен анализ скорости реинфицирования в ситуации с разной частотой половых актов. Кроме того, было проанализировано влияние изменения скорости элиминации вируса на частоту реинфицирования. Построение когортно-марковской модели было выполнено в системе SAS (версия 9.3, SAS Institute Inc., Cary, NC, USA), модель реинфицирования была создана в Microsoft Office Excel 2003 (Microsoft Corporation, Redmond, WA, USA). Результаты анализа с использованием когортномарковской модели показывают, что в группе из 1000 инфицированных женщин следует ожидать развития 16,5 случаев инвазивного рака шейки матки (т.е. 165 случаев на 10000 женщин). При применении индукторов интерферона (на примере циклоферона) количество случаев рака значимо снижается до 9,85 случаев (95%ДИ=8,94-13,44). Иными словами, в когорте из 10000 инфицированных женщин применение этих препаратов приводит к уменьшению числа случаев инвазивного рака шейки матки на 31-76 случаев. Очевидно, что одновременно происходит уменьшение числа случаев дисплазии шейки матки средней и тяжелой степени (CIN2/3). Если в базовом сценарии среди инфицированных женщин будет 38 случаев CIN 2/3, то при применении индукторов интерферона их число сократится до 23 (95%ДИ=20,6-31,9). Таким образом, полученная модель показывает, что индукторы интерферона (на примере циклоферона) могут оказаться полезными для противодействия развитию рака шейки матки, однако для более точного обоснования подобного эффекта необходимы клинические испытания, которые бы исключили возможность развития у инфицированных клеток резистентности к индуцированному интерфероном сигналу [22]. Модель реинфицирования показывает, что, несмотря на наличие частичного иммунитета, крайне высокая заразность ВПЧ должна приводить к быстрому реинфицированию от зараженного партнера. Не случайно, что исследования указывают на то, что у женщин, инфицированных онкогенными субтипами ВПЧ, часто имеется партнер, инфицированный теми же субтипами [23]. Наша модель показывает, что если партнеры занимаются сексом каждый день, реинфицирование 90% будет наблюдаться спустя 24 дня, а если половые акты происходят через день, то через 47 дней. При частоте половых актов раз в неделю вероятность заражения 90% достигается только через 204 дня (почти семь месяцев). В том же случае, если партнеры вступают в половые связи раз в две недели, вероятность реинифцирования в 90% достигается только спустя почти три года. В том случае, если второй партнер применяет индукторы интерферона для ускорения элиминации вируса, то ситуация также весьма сильно зависит от частоты половых актов. Если половые акты происходят каждый день, то применение индукторов интерферона не влияет на реинфцирование (вероятность инфицирования 90% и более), поскольку оно происходит на 25 день (95%ДИ=24-26 дней). Если партнеры вступают в половую связь через день, то время до момента инфицирования немного удлиняется (53 дня, 95%ДИ=49-61 дней). При частоте половых актов раз в неделю, время до момента заражения увеличивается до 190 дней (95%ДИ=169-225 дней). При частоте актов раз в две недели вероятность инфицирования уже не достигает 90% (при этом 50% вероятность инфицирования достигается на 50 день; 95%ДИ=50-64 дня).
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
271
Эти результаты указывают на два важных фактора. Вопервых, частота реинфицирования состоящих в постоянных отношениях партнеров крайне высока, несмотря на снижение вероятности реинфицирования ввиду развития частичного иммунитета на 75%. Во-вторых, пациентам с диагнозом ВПЧ следует рекомендовать воздержаться от частых половых связей. Наиболее оптимальным будет полное воздержание в течение трех месяцев в сочетании с лечением, направленным на ускорение элиминации вируса у партнера (вероятность реинфекции 10,6%, 95%ДИ=5,1-19,1%). При воздержании в течение полугода вероятность реинфицирования снижается до 3,9% (95%ДИ=1,4-8,4%). Кроме того, следует помнить, что ПВИ может передаваться при оральном сексе и петтинге, а также то, что использование презервативов снижает вероятность инфицирования с 89 на 100 человеко-лет наблюдения (ЧЛН) до 38 на 100 ЧЛН [24]. Соответственно, полное воздержание в течение трех месяцев, после которого партнеры возобновляют контакты только в презервативе, будет приводить к вероятности реинфицирования в 9,9%, а если при этом проводится лечение полового партнера индукторами интерферона, то вероятность составит 2,9% (95%ДИ=0,9-6,7%). Поскольку вероятность инфицирования крайне высока, то необходимо подходить к партнерам лиц, имеющих инфекцию ВПЧ как к инфицированным лицам, несмотря на возможное отсутствие у них клинических проявлений ПВИ. Таким образом, назначение средств, ускоряющих элиминацию вируса, таких как индукторы интерферона, например, циклоферон, приводит к снижению количества случаев рака шейки матки, а назначение мужчинам приводит к снижению вероятности реинфицирования их половых партнерш. ЛИТЕРАТУРА 1. Tchernev G. Sexually transmitted papillomavirus infections: epidemiology pathogenesis, clinic, morphology, important differential diagnostic aspects, current diagnostic and treatment options // An. Bras. Dermatol. — 2009. — Vol.84, № 4. — P. 377-389. 2. Revzina N.V., Diclemente R.J. Prevalence and incidence of human papillomavirus infection in women in the USA: a systematic review // Int. J. STD AIDS. — 2005. — Vol. 16, № 8. — P.528537. 3. Winer R.L., Lee S.K., Hughes J.P. et al. Genital human papillomavirus infection: incidence and risk factors in a cohort of female university students // Am. J. Epidemiol. — 2003. — Vol. 157, № 3. — P. 218-226. 4. Соколова Т.М., Фоляк Е.В., Макаров К.Ю., Моисеенко Т.М. Папилломавирусная инфекция шейки матки у девушекподростков: Ранняя диагностика, профилактика онкогенеза // Медицина и образование в Сибири. — 2011. — № 4. — С. 14. 5. Андосова Л.Д., Качалина О.В., Куделькина С.Ю., Гонова Е.С. Генодиагностика папилломавирусной инфекции у женщин с различной патологией репродуктивной сферы // Медицинский альманах. — 2012. — № 2. — С. 71-73. 6. Кисина В.П., Кубанов А.А. Патологические процессы слизистой оболочки шейки матки, ассоциированные с вирусом папилломы человека // Вестник дерматологии и венерологии. — 2005. — № 4. — С. 29-32. 7. Burchell A.N., Richardson H., Mahmud S.M. et al. Modeling the sexual transmissibility of human papillomavirus infection using stochastic computer simulation and empirical data from a cohort study of young women in Montreal, Canada // Am. J. Epidemiol. — 2006. — Vol. 163, № 6. — P. 534-543. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
272
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Юлия тарасова
‘9 (65) декабрь 2012 г. УДк 616.379-008.64
Управляя Здоровьем Julia Tarasova
Health is under control Жизнь человека c сахарным диабетом сегодня отличается от жизни других людей только наличием регулярных процедур по контролю уровня глюкозы крови. Но даже их теперь можно проводить самостоятельно с помощью современных медицинских приборов. Диабет под контролем Всемирный день диабета ежегодно отмечается 14 ноября. Дата выбрана не случайно — в этот день родился Фредерик Грант Бантинг — самый молодой лауреат Нобелевской премии, получивший ее за открытие инсулина. Открытие инсулина позволило спасти людей с диабетом, и сейчас пациенты с таким заболеванием могут долгое время жить без каких-либо осложнений. Однако нельзя забывать, что основой полноценной жизни пациентов с диабетом является не только инсулинотерапия, но и изменение образа жизни в целом. Считается, что наилучшие результаты лечения наблюдаются у тех, кто уверенно владеет методами самоконтроля уровня глюкозы крови и в соответствии с этим в состоянии организовать режим питания и физических нагрузок. Впервые обучение самоконтролю пациентов с сахарным диабетом было предложено в 1922 году Э. П. Джослином, заявившим, что «нехватка обучения так же опасна, как нехватка инсулина» [1]. Для самостоятельного измерения уровня глюкозы широко используются глюкометры. В наши дни эти приборы представляют собой «лаборатории» размером с мобильный телефон, обладающие при этом высокой точностью. Так как глюкометр применяется пациентами разных возрастов, очень важна простота и удобство его использования, а также современный дизайн прибора. Для анализа нужна капля капиллярной крови. Ее можно получить из пальца, мочки уха, иногда для этой цели используется плечо, предплечье, бедро или голень. Очень важно, чтобы забор крови происходил максимально безболезненно, так как ежедневно причиняемый дискомфорт может снизить мотивацию человека к регулярному обследованию. Чаще всего применяются специальные устройства, позволяющие регулировать глубину прокола. Современно, точно, комфортно Одним из современных глюкометров, созданных с применением новейших технологий, является Акку-Чек® Перформа Нано. Это миниатюрный прибор размером 43х69х20 мм, внешне напоминающий стильный мобильный телефон. Жидкокристаллический дисплей оснащен яркой подсветкой, символы отображаются крупно, что позволяет без труда использовать глюкометр людям всех возрастов. Но важен не только привлекательный внешний вид прибора. Главное, что с его помощью можно полностью организовать ежедневное обследование, ведь Акку-Чек® Перформа Нано имеет для этого все необходимые функции: • Память на 500 измерений с указанием времени и даты. • Напоминание о необходимости провести измерение после еды. • Маркировка результатов до и после еды. • Расчет средних значений за 7, 14, 30 и 90 дней. • Для проведения измерения в определенное время — функция будильника. Немаловажно, что все полученные данные можно передать на компьютер с помощью инфракрасного порта и устройства Акку-Чек® Смарт Пикс. Особое внимание необходимо уделить уникальной технологии многоступенчатого контроля точности измерений при колебании температур. С этой целью в каждую тест-полоску Акку-Чек® Перформа встроены 6 золотых электродов. В комплект системы Акку-Чек® Перформа Нано входит устройство для прокалывания кожи Акку-Чек® Софткликс. С помощью этого устройства можно практически безболезненно получить каплю крови из пальца руки, а также кожи плеча, бедра, предплечья или голени. Проведенные клинические исследования показали, что большинство пациентов характеризует прокол кожи с помощью устройства Акку-Чек® Софткликс как «менее болезненный» по сравнению с другими устройствами [2]. Безболезненность прокола с помощью устройства Акку-Чек® Софткликс была достигнута с помощью специальной запатентованной технологии Clixmotion, которая позволяет контролировать движения ланцета в двух направлениях, устраняя боковые колебания, вызывающие дискомфорт и излишнее повреждение тканей. Также устранить болезненность помогает 11-позиционная регулировка глубины прокола и силиконовое покрытие ланцета, с помощью которого достигается абсолютная гладкость его краев. Таким образом, перед нами очередной пример искренней заботы о здоровье и благополучии пациента! ЛИТЕРАТУРА 1. Berger M. Практика инсулинотерапии / Старостина Е. Г., Дедов И. И. — Первое русское издание. — Berlin: Springer-Verlag, 1990.—С. 5—6. 2. Serge Kocher, J. K. Tshiang Tshiananga, Richard Koubek. «Сравнение устройств для прокалывания при самоконтроле уровня глюкозы крови в отношении уровня болевых ощущений». Jornal of Diabetes Science and Technology, том 3, выпуск 5, сентябрь 2009 г. BGM-PHAR-108/Version 1
акушерство. ГИНекоЛоГИЯ. ЭНДокрИНоЛоГИЯ. ДерматовеНероЛоГИЯ. На ПраваХ рекЛамы
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
273
УДК 616.995.428 Т.В. СОКОЛОВА, А.П. МАЛЯРЧУК Медицинский институт усовершенствования врачей Московского государственного университета пищевых производств
Дифференцированный подход к применению скабицидов при чесотке
|
Соколова Татьяна Вениаминовна доктор медицинских наук, профессор кафедры кожных и венерических болезней с курсом косметологии 125310, г. Москва, Волоколамское шоссе, д. 11, тел. 8-916-348-68-48, e-mail: stv_morf2005@mail.ru
Данные анонимного анкетирования 268 дерматологов из 44 городов РФ позволили выявить нарушения в правилах использования скабицидов при лечении детей до трех лет и беременных. Приведены схемы лечения на основе инструкций к скабицидам. Предложены модели лечения осложненной чесотки и дана оценка их эффективности на практике. Ключевые слова: чесотка, приоритеты, скабициды, лечение.
T.V. SOKOLOVA, A.P. MALYARCHUK Medical Institute of Postgraduate education Medical Moscow State University of Food Production
A differentiated approach to the use scabicides for scabies Data anonymous survey of 268 dermatologists from 44 cities of Russia revealed violations in the rules of use skabitsids in the treatment of children under three years old and pregnant women. The schemes of treatment on instructions for skabitsids are presented. It is proposed models treatment of uncomplicated scabies and the estimation of their effectiveness in practice is given. Keywords: scabies, priorities, skabitsids, treatment.
Ассортимент скабицидов для лечения чесотки в нашей стране невелик. До 90-х годов прошлого столетия использовались препараты, действующим началом которых были сера (серная мазь, гипосульфит натрия с соляной кислотой или метод проф. Демьяновича, полисульфидный линимент) и бензиловый эфир бензойной кислоты (эмульсия бензилбензоата) [1]. Позднее была создана эмульсионная мазь бензилбензоата на основе редкосшитого акрилового полимера, который сам по себе обладает противоаллергическим действием [2, 3]. Прошедшие 15 лет отмечены появлением на фармацевтическом рынке двух новых скабицидов на основе перметрина – медифокса и спрегаля. Перметрин широко используется, как у нас в стране, так и за рубежом [4-17]. Лекарственные формы в виде эмульсии (медифокс), мази (перметрин) и аэрозоля (спрегаль) стали препаратами выбора для лечения осложненной чесотки [18, 19]. В США перметрин считается самым эффективным и безопасным из скабицидов [20, 21]. В Германии детские дерматологи отдают предпочтение комбинированным препаратам – пиретроидам в сочетании с пиперонилбутоксидом (аллетрин, спрегаль) [22]. За рубежом используются также линдан, перметрин, кротамитон, ивермектин [23-29].
В России согласно Отраслевому стандарту ОСТ 91500.11.0003-2003 «Протокол ведения больных. Чесотка» (приказ МЗ РФ № 162 от 24.04.2003) для лечения заболевания разрешены препараты на основе бензилбензоата (10% и 20% эмульсия и мазь отечественного производства); средства, содержащие в качестве действующего вещества пиретроиды — концентрат эмульсии «Медифокс» (перметрин 0,4%, Россия); средство в аэрозольной упаковке «Спрегаль» (эсдепаллетрин 0,63%, синергист пиперонилбутоксид 5,04%, Франция); простая серная мазь (сера 33%, Россия) [30]. Сравнительная оценка специфической активности всех четырех скабицидов при неосложненной чесотке показала их высокую эффективность [31]. В соответствии с указанным приказом препаратами выбора для лечения чесотки у беременных являются спрегаль и бензилбензоат (мазь и эмульсия). Лечение чесотки у детей (без подразделения на возрастные группы) ограничено использованием мазей (без указания их названия). Учитывая, что приказом разрешены только две мази 33% серная и 10% бензилбензоата, то практические врачи должны именно их применять для лечения чесотки у детей. Однако для лечения чесотки у грудных и детей до 3 лет ранее использовались только 3-5% мазь или взвесь с осадочной серой [32], но,
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
274
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
ни в коем случае, не 33%. В последние годы в инструкциях по применению бензилбензоата (регистрационный номер Р N003210/01) указано, что противопоказаниями для назначения препаратов на основе бензилбензоата являются дети до 3 лет, беременные и женщины в период лактации. Из инструкции к медифоксу (регистрационный номер Р N000169/01) следует, что он разрешен для применения детям, начиная с годовалого возраста и с осторожностью у беременных. В соответствии с вышесказанным требуется внесение изменений в действующий Приказ МЗ РФ № 162 о тактике лечения наиболее уязвимого контингента населения, каковым являются дети до 3 лет и беременные женщины. Другая проблема связана с лечением осложненной чесотки. Использование препаратов на основе серы при чесотке, осложненной аллергическим дерматитом, нередко приводило к более тяжелому течению заболевания, а при вторичной пиодермии – к диссеминации пустул. В связи с этим использовались препараты более низкой концентрации, и исключалось их интенсивное втирание в кожу. Препаратом выбора для лечения осложненной чесотки была эмульсия бензилбензоата. В то же время в Приказе № 162 имеются только две модели лечения чесотки – неосложненной и постскабиозного зуда. Практика последипломного профессионального образования свидетельствует, что врачи достаточно часто задают вопросы о тактике ведения больных с осложненной чесоткой. Все вышеизложенное определило цель настоящего исследования. Цель исследования – дать анализ приоритетов дерматовенерологов в использовании скабицидов, ошибок в выборе тактики лечения наиболее уязвимого контингента населения (детей и беременных) по результатам анонимного анкетирования специалистов. Обосновать дифференцированный поход к лечению чесотки у данного контингента населения с учетом утвержденных инструкций по применению скабицидов и разработать модели лечения осложненной чесотки. Материалы и методы исследования Проведено анонимное анкетирование 268 дерматовенерологов, проживающих в 44 городах РФ. Для этой цели разработан авторский вариант опросника. Детально изучены действующие инструкции к разрешенным для использования в РФ скабицидам. Результаты собственных исследований На первом этапе исследования, по данным анонимного опроса 268 дерматологов РФ, оценены их приоритеты по использованию скабицидов для лечения чесотки
‘9 (65) декабрь 2012 г. (рис. 1). Установлено, что дерматологи наиболее часто применяют спрегаль (49%), мазь (44,4%) и эмульсию (31,6%) бензилбензоата, реже серную мазь (19,4%) и медифокс (6,5%). Интересно отметить, что 14,6% специалистов указали на отсутствие приоритетов в использовании скабицидов Особый интерес представляют данные по приоритетам использования скабицидов в пяти ФО (рис. 2). Спрегалю отдают предпочтение дерматологи пяти ФО – от 38,9% (Уральский ФО) до 51,3% (Дальневосточный ФО). Мазь бензилбензоата предпочитают 27,8% (Уральский ФО) – 60,3% (Дальневосточный ФО) специалистов, а эмульсию бензилбензоата – 20,5% (Дальневосточный ФО) – 50% (Уральский ФО). Медифоксу стабильно отдают предпочтение более ¼ специалистов Приволжского, Центрального и Дальневосточного ФО. К удивлению, серная мазь достаточно часто используется дерматологами Уральского ФО (38,9%). Рисунок 2. Приоритеты дерматологов в выборе скабицидов по данным анонимного анкетирования по ФО РФ (n=268) (%) (ББМ – мазь бензилбензоата, ББЭ – эмульсия бензилбензоата)
Выбор скабицида (90,1%) практически всегда базируются на личном опыте врача (рис. 3). В то же время более ¼ (27%) специалистов обращают внимание на стоимость препарата, а более 1/5 (21,4%) – на наличие препарата в стационаре или аптечной сети. Существенно, что реклама препарата не определяет его выбор (3,2%). Рисунок 3. Предпосылки в выборе скабицидов дерматологами РФ (%)
Рисунок 1. Приоритеты дерматологов РФ в выборе скабицидов по данным анонимного анкетирования (n=268) (%)
Мониторирование приказа № 162 в разделе лечения чесотки у грудных детей показало (рис. 4), что более половины респондентов (53,9%) используют для лечения указанного
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
‘9 (65) декабрь 2012 г. контингента спрегаль, около 1/3 (30,3%) – эмульсию бензилбензоата, более 1/5 (20,9%) – мазь бензилбензоата, 16,9% – серную мазь и лишь 3,5% – медифокс. Несколько специалистов (14 или 5,2%) ответили, что детей грудного возраста, больных чесоткой, они ни разу не лечили. Полученные данные свидетельствуют о недостаточном знании врачами изменений, внесенных в последние годы в инструкции по использованию скабицидов. Для грудных детей предназначен только спрегаль. Рисунок 4. Какие препараты вы используете для лечения чесотки у грудных детей? (n=268) (ББМ – мазь бензилбензоата, ББЭ – эмульсия бензилбензоата)
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
275
вполне обоснованно с осторожностью может быть использован для лечения беременных. В связи с этим мы приводим таблицу, позволяющую врачу выбрать правильную тактику лечения детей до 3-х лет и беременных (рис. 7). Рисунок 6. Какие препараты вы используете для лечения беременных, больных чесоткой? (n=268) (ББМ – мазь бензилбензоата, ББЭ – эмульсия бензилбензоата)
Рисунок 7. Препараты, разрешенные для лечения чесотки у детей и беременных в РФ
Для лечения чесотки у детей от года до 3 лет (рис. 5) врачи отдали предпочтение спрегалю (57,8%) и медифоксу (21,6%). Употребление этих препаратов обосновано у детей младшего возраста и разрешено инструкциями по их использованию. В то же время назначение мази (16,3%) и эмульсии (4,3%) бензилбензоата противопоказано для лечения данного контингента. Рисунок 5. Какие препараты вы используете для лечения чесотки у детей младшего возраста (от года до 3 лет)? (n=268)
Серьезные нарушения выявлены при использовании скабицидов для лечения чесотки у беременных (рис. 6). Выявлено, что 2/3 (64,6%) дерматологов для этой цели используют спрегаль, что вполне обосновано. Остальные препараты – эмульсия (31,9%), мазь бензилбензоата (23,1%), серная мазь (10%) – включены в перечень противопоказаний для лечения данного контингента. В то же время медифокс
Следующий этап исследования был посвящен тактике ведения больных чесоткой, осложненной вторичной пиодермией и аллергическим дерматитом. Анализ 268 анкет свидетельствует, что чесотка, осложненная вторичной пиодермией, регистрировалась практически всеми дерматологами (97,4%). Более половины (51,3%) респондентов наблюдали данное осложнение периодически, более четверти (28,8%) – редко и 1/5 (19,9%) – часто. Аллергический дерматит, как осложнение чесотки, наблюдался в практической деятельности большинства дерматологов (90,3%). Соотношение периодической, редкой и частой регистрации идентично таковому при пиодермии – 59,1%, 28,1% и 12,8% соответственно. Большинство врачей (82,8%) отметили необходимость разработки моделей лечения осложненной чесотки. В связи с этим нами предложены модели лечения осложненной чесотки и дана оценка их эффективности на контингенте из 65 больных. Возраст пациентов находился в пределах от 18 до 24 лет (в среднем 19,7±1,7). Мужчины преобладали над женщинами (90,7% против 9,3%). Вторичную пиодермию имели 26 (40%), микробную экзему – 5 (7,7%),
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
276
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
аллергический дерматит – 23 (35,4 %) человека, сочетанную патологию 11 (16,9%). Модель лечения чесотки, осложненной вторичной пиодермией (рис. 8). Учитывая, что при зуде нарушается целостность кожных покровов, являющаяся важной предпосылкой возникновения пиодермии, больной первоначально должен обработаться скабицидом. Мытье перед началом курса терапии нецелесообразно. При вторичной пиодермии приоритет принадлежит скабицидам, не требующим интенсивного втирания и не вызывающим диссеминации вторичной инфекции (медифоксу и спрегалю). Рисунок 8. Модель лечения пиодермией
чесотки,
осложненной
вторичной
‘9 (65) декабрь 2012 г. спрегаль). Важно соблюдать последовательность применения специфических и неспецифических наружных средств. Для лечения скабицидом используется схема втирания препарата в 1 и 4 дни курса, при этом во 2-ой и 3-ий дни проводится лечение аллергического дерматита. Выбор тактики лечения последнего зависит от распространенности процесса. При ограниченном процессе проводится только местная терапия. Для этой цели используются комбинированные антибактериальные препараты, содержащие топические стероиды (травокорт, кандид Б, пимафукорт и др.), с целью подавления пиококковой инфекции и зуда, т.к. расчесы являются входными воротами для вторичной инфекции, еще более усиливающей аллергический процесс. При распространенном аллергическом дерматите обязательно назначаются антигистаминные препараты внутрь. Местную терапию проводят водной взбалтываемой смесью, циндолом, кольд-кремом и др. индифферентными средствами, включая средства для ухода за сухой раздраженной кожей, такими как дардиа липо бальзам, атодерм РО цинк, физиогель, эмолиум и т.п. Рисунок 9. Модель лечения чесотки, осложненной аллергическим дерматитом
Для лечения скабицидом целесообразно применять схему втирания препарата в 1 и 4 дни курса. При этом 2-ой и 3-й дни с успехом используются для лечения пиодермии. Выбор тактики ее лечения зависит от нозологической формы заболевания. При поверхностной пиодермии (импетиго с единичными высыпаниями, остиофолликулиты, турниоль и др.) ограничиваются наружной терапией. Пустулы тушируют растворами анилиновых красителей, 5% раствором перманганата калия, раствором бетадина и др. антисептиками. При наличии крупных импетиго их желательно вскрыть стерильной инъекционной иглой. После подсыхания пустул назначают мази с антибиотиками (банеоцин, левомеколь, бактробан и др.), средства на основе универсальных антисептиков: мазь бетадин, гексикон гель и др. При глубоких формах пиодермии (вульгарная эктима, глубокие фолликулиты, фурункулы) лечение дополняется системными антибиотиками, а наружная терапия проводится как при поверхностной форме. Модель лечения чесотки, осложненной аллергическим дерматитом (рис. 9). Больной первоначально обрабатывается скабицидом для устранения зуда. Последний обусловлен деятельностью чесоточного клеща, продуцирующего аллергены (фекалии, оральный секрет, липкий секрет желез яйцевода). Однократная обработка любым скабицидом вызывает гибель плодущих (откладывающих яйца) самок, личинок, нимф и яиц с эмбрионами. Жизнеспособными остаются сформированные личинки в яйцевых оболочках. Это экспериментально доказано для эмульсии и мази бензилбезоата, медифокса и неоднократно наблюдалось нами при лечении серной мазью, а в отдельных случаях – спрегалем. Препаратами выбора при лечении чесотки, осложненной аллергическим дерматитом, являются скабициды, не требующие интенсивного втирания в кожу (медифокс и
Рисунок 10. Оценка эффективности лечения осложненной чесотке (на 5 и 14 день (%)
пиодермии
при
Оценка эффективности лечения осложненной чесотки. Предложенные модели использованы для лечения 65 больных в условия стационара. Практически все больные
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
‘9 (65) декабрь 2012 г. пиодермией имели остиофолликулиты (35 из 37 или 94,6%). Стафилококковое импетиго зарегистрировано у ¾ (27 или 73%) больных, стрептококковые эктимы и глубокие фолликулиты – у трети (12 или 32,4%) и (13 или 35,1%), соответственно и фурункулы – у четверти (9 или 24,3%). В среднем на одного больного приходилось 2,6±1,1 нозологические формы пиодермии, в том числе поверхностной 1,7±0,6, глубокой 0,9±0,3. Существенно, что треть (12 или 32,5%) пациентов имела только поверхностную пиодермию, 5 (13,5%) – только глубокую и почти у половины (17 или 46%) – они сочетались. В структуре аллергического дерматита ограниченный процесс в 1,6 раза преобладал над распространенным – 21 (61,8%) больной против 13 (38,2%). Высокая частота осложнений обусловлена контингентом больных. В стационар госпиталя направлялись преимущественно военнослужащие по призыву с осложненными формами чесотки. Оценка эффективности лечения пиодермии при осложненной чесотке проводилась после завершения курса лечения скабицидом (на 5 день), спустя 2 недели (сроки диспансерного наблюдения при неосложненной чесотке) и через 3 недели (рис. 10). После завершения курса лечения выздоровление достигнуто у 7 (18,9%) больных, исключительно с поверхностной пиодермией при единичных высыпаниях. Значительное улучшение отмечено у 10 (27%) больных преимущественно с распространенной поверхностной пиодермией и глубокой пиодермией с единичными фолликулитами. Улучшение наблюдалось у остальных больных (20 или 54,1%) при наличии эктим, фурункулов, множественных глубоких фолликулитов. Спустя 2 недели выздоровление зарегистрировано у 32 (86,5%) и значительное улучшение у 5 (13,5%), преимущественно с множественными фурункулами и эктимами. В целом, терапевтический эффект, оцененный по выздоровлению и значительному улучшению составлял 100%. Спустя 3 недели вторичная пиодермия разрешилась у всех больных. Эффективность лечения аллергического дерматита оценивалась на 5, 7 и 14 дни (рис. 11). После завершения курса терапии (на 5 день) аллергический дерматит разрешился у 11 (32,4%) больных с ограниченным процессом. Значительное улучшение наступило у 20 (58,8%), улучшение – у 3 (8,8%). Через неделю выздоровление отмечено у 22 (64,7%) пациентов, значительное улучшение – у 12 (35,3%). Существенно, что общий терапевтический эффект так же равнялся 100%. Спустя 2 недели аллергический дерматит разрешился у всех больных. Рисунок 11. Оценка эффективности лечения аллергического дерматита при осложненной чесотке на 5 и 7 день (%)
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
277
Подводя итоги данному разделу можно заключить, что использование медифокса и спрегаля для лечения чесотки, осложненной вторичной пиодермией и аллергическим дерматитом, патогенетически оправдано и доказана высокая эффективность предложенных схем лечения. Лечение чесотки имеет определенные сезонные особенности. Данные рисунка 12 свидетельствуют о предпочтении в использовании в жаркое время года жидких форм скабицидов, что предохраняет больного от перегревания. Специалисты логично отдали предпочтение трем препаратам – спрегалю (75,4%), эмульсии бензилбензоата (27,6%) и медифоксу (23,5%). Однако данные по реализации скабицидов в РФ свидетельствуют о минимальном уровне продаж эмульсии бензилбензоата. Следовательно, при лечении чесотки в жаркое время года препаратами выбора должны являться медифокс и спрегаль. Рисунок 12. Каким препаратам вы отдаете предпочтение при лечении больных чесоткой в жаркое время года? (n=268) (ББМ – мазь бензилбензоата, ББЭ – эмульсия бензилбензоата)
Обсуждение полученных результатов Данные анонимного анкетирования 268 дерматологов из 44 городов РФ позволили выявить нарушения в правилах использования скабицидов при лечении детей младшей возрастной группы и беременных, а также оценить необходимость разработки моделей лечения осложненной чесотки. Основными препаратами для лечения детей грудного возраста является спрегаль, детей от года до 3 лет – спрегаль и медифокс. В остальных возрастных группах можно применять все препараты, разрешенные для использования в РФ. Чесотка, осложненная вторичной пиодермией и аллергическим дерматитом, встречается в практике почти всех специалистов. Большинство врачей (82,8%) указали на необходимость разработки моделей лечения осложненной чесотки и включения их в Отраслевой стандарт. Многолетний опыт работы с больными чесоткой позволил авторам предложить модели лечения указанных осложнений с использованием скабицидов и неспецифических средств. Оптимальной схемой лечения осложненной чесотки является применение скабицидов, не требующих интенсивного втирания (медифокс и спрегаль), в 1 и 4 дни курса. Это связано с особенностями гибели стадий возбудителя после однократной обработки и возможностью использования 2 и 3 дней курса для лечения пиодермии и аллергического дерматита. Высокая эффективность медифокса при осложненной чесотке показана нами ранее при лечении больных в психиатрических стационарах [33]. Опыт работы
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
278
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
с медифоксом в воинских подразделениях (воинские части, учебные центры, военные ВУЗы и т.д.) позволяет считать данный отечественный препарат отвечающим требованиям «цена и качество». ЛИТЕРАТУРА 1. Соколова Т.В., Лопатина Ю.В. Паразитарные дерматозы: чесотка и крысиный клещевой дерматит. — М.: Бином, 2003. — 120 с. 2. Соколова Т.В. Чесотка и крысиный клещевой дерматит (новое в этиологии, эпидемиологии, клинике, лечении и профилактики). — М., 1992. — 34 с. 3. Соколова Т.В., Алчаншян Л.В., Алексеев К.В. и соавт. Токсикологическая характеристика новой мази бензилбензоата на основе САКАП // Вестник дерматологии и венерологии. — 1989. — № 9. — С. 21-26. 4. Бондарев И.М., Харахордин О.Е. Медифокс акарицидный многоцелевой отечественный препарат нового поколения // Воен.-мед. журн. — 2002. — Т. 323, № 8. — C. 54-57 5. Зуева И.В. Медифокс — оптимальное средство для лечения эктопаразитарных инфестаций // Вестн. дерматол. и венерол. — 2000. — № 5. — C. 75-76. 6. Махнев А. В. Медифокс — дешево, эффективно, универсально // Глав. мед. сестра. — 2000. — № 6. — C. 169-170. 7. Олифер В.В., Соколова Т.В. Изучение акарицидной активности средства «Медифокс» в отношении чесоточных клещей человека Sarcoptes scabiei // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. — 2005. — № 3. — С. 49-57. 8. Олифер В.В. Новые подходы к разработке скабицидных средств и совершенствование дезинфекционных мероприятий в очагах чесотки // Дисс. канд. биолог. наук. — М., 2006. — 24 с. 9. Рязанцев И.В., Олифер В.В., Соколова Т.В. Специфическая активность отечественного препарата медифокс при лечении чесотки // Тез. IV науч.-практ. конф. «Терапия социально значимых заболеваний в дерматовенерологии». — М., 2004. — С. 162-163. 10. Hicks M.I., Elston D.M. Scabies // Dermatol. Ther. — 2009. — Vol. 22, № 4. — P. 279-292. 11. Lee Chambliss M. Treating asymptomatic bodily contacts of patients with scabies // Arch. Fam. Med. — 2000. — Vol. 9. — Р. 473-474. 12. Баткаев Э.А, Шеварова В.Н., Рюмин Д.В. Спрегаль в лечении чесотки // Вестн. последип. мед. образ. — 2003. — № 3-4. — С. 57-58. 13. Ветрова Т.Б. Опыт применения спрегаля и антискаба для лечения больных чесоткой // Актуальные вопросы дерматологии и венерологии. — 1998. — C. 46-48. 14. Савельева Л.Н. Сравнительная оценка эффективности применения спрегаля для лечения чесотки // Актуальные вопросы дерматовенерологии. — 1999. — Вып. 2. — C. 81. 15. Соколова Т.В., Малярчук А.П. Все ли вы знаете о чесотке? // Лечащий врач. — 2009. — № 6. — С. 56-60. 16. Феденко Е.С. Эффективность спрегаля при чесотке
‘9 (65) декабрь 2012 г. // Заболевания, передаваемые половым путем. — 1997. — № 5. — C. 63. 17. Drewniok C., Schön M., Krause M. et al. Scabies triggering Darier's disease // J. Dtsch. Dermatol. Ges. — 2003. — Vol. 1, № 9. — P. 722-724. 18. Рязанцев И.В. Совершенствование комплекса лечебно-профилактических мероприятий при чесотке в ВС РФ // Дисс. канд. мед наук. — М., 2004. — 24 с. 19. Малярчук А.П. Оптимизация диагностики, лечения и профилактики чесотки: автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2010. — 16 с. 20. Грабер М.А., Лантернер М.А. Руководство по семейной медицине. Пер. с англ. — М.: Бином, 2002. — С. 378-9. 21. Denenholzt D.A., Crissey J. Th. Diseases due to parasites. Jn: Textbook of Pediatric Dermatology. — Ed. RuizMaldonado R. Fhiladelphia. — 1989. — P. 562-564. 22. Agathos M., Traupe H., Hamm H. Scabies // Pediatrishe Dermatologie. Berlin-Heidelberg: Springer-Verlag. — 1999. — P. 372-379. 23. Burkhart C.G., Burkhart C.N., Burkhart K.M. An epidemiologic and therapeutic reassessment of scabies // Cutis. — 2000. — Vol. 65, №4. — P. 233-240. 24. Elgart M.L. Cost-benefit analysis of ivermectin, permethrin and benzyl benzoate in the management of infantile and childhood scabies // Expert. Opin. Pharmacother. — 2003. — Vol. 4, № 9. — P. 1521-1524. 25. Madan V., Jaskiran K., Gupta U., Gupta D.K. Oral ivermectin in scabies patients: a comparison with 1% topical lindane lotion // J. Dermatol. — 2001. — Vol. 28, № 9. — P. 481-484. 26. Meinking et al. The treatment of scabies with ivermectin // N. Engl. J. Med. — 1995. — Vol. 333. — P. 26-30. 27. Taplin D., Meinking T.L., Chen J.A. et al. Comparison of crotamiton 10% cream (Eurax) and permethrin 5% cream (Elimite) for the threatment of scabies in children // Pediatr. Dermatol. — 1990. — Vol. 7, № 1. — P. 67-73. 28. Taplin D., Meinking T.L., Porcelain S.L. et al. Permetrin 5% cream: a new treatment for scabies // J. Am. Acad. Dermatol. — 1986. — Vol. 15, № 5, pt. 1. — P. 995-1001. 29. Youssef M.Y., Sadaka H.A., Eissa M.M. et al. Topical application of ivermectin for human ectoparasites // Am. J. Trop. Med. Hyg. — 1995. — Vol. 53, P. 652-653. 30. Кубанова А.А., Мартынов А.А. Комментарий к приказу Минздрава России от 24.04.03 № 162 “Об утверждении отраслевого стандарта “Протокол ведения больных. Чесотка” // Здравоохранение. — 2003. — № 9. — С. 122125. 31. Соколова Т.В., Малярчук А.П. Лечение чесотки // Клин. дерматол. и венерол. — 2009. — № 6. — С. 64-67. 32. Суворова К.Н., Опарин Р.Б., Сысоева Т.А. и др. Чесотка у детей // Вопросы практ. педиатрии. — 2006. — № 4. — С. 117-123. 33. Соколова Т.В., Малярчук А.П., Нефедова Е.Д., Лопатина Ю.В., Киселева А.В. Значение профилактических мероприятий в социально значимых очагах чесотки // Тезисы докладов 1 Московского Форума «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики». — М., 2011. — С. 99-100.
WWW.PMARCHIVE.ru САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
279
УДК 616.5-001/.-002-022.7-08-053.3 А.В. КУДРЯВЦЕВА, О.А. МОРОЗОВА Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Колонизация стафилококком кожных покровов детей с атопическим дерматитом как критерий эффективности наружного лечения В статье представлены данные по изучению колонизации стафилококком пораженных кожных покровов детей с различными проявлениями атопического дерматита в период обострения, после проведенного наружного лечения ГКС и на фоне использования косметического средства Лостерин®. Показано, что период обострения заболевания сопровождается колонизацией кожи золотистым стафилококком, подострый период – снижением частоты инфицирования кожи на фоне лечения наружными ГКС-препаратами. Отмечено, что применение в период ремиссии атопического дерматита косметического крема Лостерин® позволяет бороться с сухостью кожи, предотвращать возникновение обострения заболевания и повторную колонизацию кожи золотистым стафилококком. Ключевые слова: атопический дерматит, лечение, лостерин.
A.V. KUDRYAVTSEVA, O.A. MOROZOVA First Moscow State Medical University n.a. I.M. Sechenov
The colonization by staphylococcus of skin children with atopic dermatitis as a criterion of the effectiveness of external treatment The article presents data for the study of colonization by staphylococci affected skin of children with the various manifestations of atopic dermatitis in the period of exacerbation, after the external treatments CSG and on the background of the use of cosmetic means Лостерин®. It is shown that the period of exacerbation of the disease is accompanied by the colonization of the skin of the S. aureus, the subacute period and a decrease in the frequency of infection of the skin on the background of the treatment of external CSG-drugs. It was noted that the application of the in the period of remission of atopic dermatitis cosmetic cream Лостерин® allows you to combat dryness of skin, prevent the occurrence of acute illness and re-colonization of the skin Golden Staphylococcus. Keywords: atopic dermatitis, treatment, losterin.
Атопический дерматит (АтД) – хроническое аллергическое заболевание кожи, дебют которого чаще всего приходится на ранний детский возраст. Рост заболеваемости, формирование хронических, непрерывно рецидивирующих форм атопического дерматита заставляют специалистов искать причины, способствующие тяжелому течению болезни. АтД – мультифакториальное заболевание, дебют которого, характер течения и степень тяжести зависят от взаимодействия предрасполагающих причин и пусковых факторов окружающей среды. Патогенетической основой
заболевания является наличие дефекта кожного барьера. Проникающие в кожу аллергены приводят к запуску процесса сенсибилизации, развитию аллергического воспаления с участием таких иммунокомпетентных клеток, как дендритные клетки, Т-лимфоциты, кератиноциты, тучные клетки и эозинофилы [1, 2]. В настоящее время найдены причины нарушения барьерной функции кожи, играющие важную роль в патогенезе АтД. Наряду с повышенной сухостью кожных покровов, возникающей вследствие трансэпидермальной потери воды и нарушения потоотделения, имеется
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
280
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
высокая чувствительность рецепторов кожи к метахолину, отсутствует натуральная защитная гидролипидная пленка, препятствующая прямому контакту антигенов окружающей среды с роговым слоем. Важную роль сегодня отводят ключевому белку – филаггрину, участвующему в дифференцировке клеток эпидермиса с формированием барьера кожи [3]. Соединяя кератин и стимулируя апоптоз кератиноцитов в корнеальной зоне, филаггрин препятствует трансэпидермальной потере жидкости [4, 5]. Обнаружение мутации гена, кодирующего филаггрин (FLG), позволило, по существу, расшифровать один из генетических маркеров предрасположенности к развитию АтД [6]. Число внешних факторов, способных поддерживать обострение АтД, велико [7]. Наряду с пищевой аллергией, ирритантами, аэроаллергенами и стрессом не последнюю роль в поддержании аллергического воспаления играют инфекционные агенты: бактерии, вирусы и грибы. Они не только усугубляют воспалительный процесс, но и способствуют сенсибилизации организма. По данным разных авторов, более чем у 25-35% больных течение АтД осложняют стафило- и стрептостафилодермии, нередко выявляют вирусные поражения кожи (до 25%), кандидоз слизистых оболочек и складок кожи (7-15%) [8, 9, 10]. Исследованию инфицирования стафилококком кожных покровов больных с АтД посвящено большое число научных работ как в нашей стране, так и за рубежом. Показано, что более чем в 80% случаев пораженную кожу больного колонизирует золотистый стафилококк (ЗС), у штаммов которого обнаружены энтеротоксинпродуцирующие свойства, более выраженные у больных с тяжелым течением АтД [11]. Лечение АтД направлено на разрешение аллергического воспаления кожи. Современная стратегия наружного лечения подразумевает использование стероидных и нестероидных топических противовоспалительных препаратов в период обострения АтД и косметических средств, позволяющих поддерживать кожные покровы в хорошем состоянии, смягчая, увлажняя и влияя на различные биохимические, физико-химические и морфологические процессы в коже. Использование косметических средств при АтД патогенетически целесообразно. Борьба с сухостью кожи, снижением трансэпидермальной потери воды приводит к восстановлению ее барьерной функции и способности противостоять инфицированию золотистым стафилококком. Одна из задач лечения АтД состоит в поддержании ремиссии заболевания, имеющего хроническое, непрерывно рецидивирующее течение. Исходя из этого можно предполагать, что предотвращение повторной колонизации кожи золотистым стафилококком и восстановление целостности кожного покрова могут являться маркером эффективности проводимой терапии. Крем Лостерин® – негормональный косметический препарат, предназначенный для ежедневного ухода за кожей. Рекомендован людям, страдающим различными формами дерматитов/дерматозов с выраженной сухостью кожи: псориазом, экземой, атопическим дерматитом, простым контактным дерматитом, себореей, себорейным дерматитом, ихтиозом, ксерозом. Крем Лостерин® обладает выраженным противовоспалительным, противозудным, отшелушивающим и антимикробным действием, способствует восстановлению пораженных кожных покровов, повышает регенеративные и барьерные функции кожи, предотвращает ощущение сухости и раздражения. Лостерин® может использоваться в качестве монотерапии, а также в комбинации с наружными гормональными препаратами (снижает потребность в использовании топических стероидов, помогает быстрее
‘9 (65) декабрь 2012 г. купировать обострение, способствует удлинению периодов ремиссии). Лостерин® имеет высокий профиль безопасности, не имеет противопоказаний к многократному и длительному применению, не вызывает привыкания и синдрома отмены. В состав крема входят нафталан обессмоленный (3%), мочевина (10%), д-пантенол, салициловая кислота, экстракт софоры японской и миндальное масло. Нафталанская нефть давно используется для лечения кожных заболеваний. Ее целебные свойства обусловлены содержанием нафтеновых углеводородов (производных циклопентанопергидрофенантрена (ЦППФ)), которые стимулируют естественный биосинтез гормонов стероидного ряда, тормозят синтез и инактивируют действие медиаторов воспаления, повышают порог чувствительности кожи, стимулируют локальные процессы микроциркуляции, улучшают гемолимфодренаж, активизируют метаболизм веществ, способствуют восстановлению гомеостаза в тканях. Нафталан обессмоленный обладает выраженным противовоспалительным, обезболивающим, десенсибилизирующим и антибактериальным действием, стимулирует трофические функции кожи. Мочевина – классический гидратант, помогает клеткам эпидермиса абсорбировать водяные пары из воздуха, удерживает влагу, обладает способностью проникать вглубь кожи, служит проводником других активных веществ, содержащихся в препарате. В концентрации 10% растворяет кератин эпидермиса, обеспечивает удаление избыточных роговых масс с пораженных участков кожи, тормозит повторное чрезмерное увеличение роговых клеток. Салициловая кислота стимулирует продукцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) и 17-оксикортикостероидов, тормозит действие гиалуронидазы (фермента, вызывающего распад гиалуроновой кислоты), снижает проницаемость тканевых барьеров, обладает выраженным противовоспалительным действием. Д-пантенол (провитамин В5) способствует восстановлению кожи, заживлению эрозий и трещин. Экстракт софоры содержит флавоноиды, в том числе рутин, которые укрепляют стенки сосудов, местно улучшают микроциркуляцию крови. Целью работы было изучить особенности колонизации штаммами золотистого стафилококка пораженной кожи детей с различными проявлениями атопического дерматита в период обострения заболевания, до и после проведения наружного лечения глюкокортикостероидными (ГКС) препаратами и на фоне применения косметического крема Лостерин®. Материалы и методы Эффективность противорецидивного наружного лечения кремом Лостерин® была оценена у 26 больных с АтД. АтД диагностировали по критериям, предложенным J. Hanifin и G. Rajka (1980) [12]. Для оценки степени тяжести АтД использовали следующие критерии: длительность обострения и ремиссии, распространенность поражения [13]. У всех пациентов учитывали распространенность, локализацию патологического процесса, наличие экссудации и зуда, реакцию регионарных лимфатических узлов. Выраженность кожных проявлений оценивали по полуколичественной шкале SCORAD (Scoring of Atopic Dermatitis). Средний возраст больных составил 4,3 ± 0,7 года (от 3 месяцев до 13,5 года). Средняя продолжительность АтД приблизительно совпадала со средним возрастом больных в связи с ранним дебютом болезни и составила 3,9 ± 0,6 года. Распределение больных в зависимости от тяжести течения заболевания было следующим: 8 (30,8%) больных с легким течением заболевания, 11 (42,3%) – со среднетяжелым, 7 (26,9%) – с тяжелым течением заболевания. Из них 16 детей
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г. обследованы в период обострения и ремиссии АтД, 10 – в период ремиссии заболевания. При изучении характера распределения больных в зависимости от формы заболевания отмечено, что у 7 (26,9%) больных диагностирована эритематосквамозная форма с лихенизацией, у 14 (53,8%) больных – эритематосквамозная форма, 4 (15,4%) – лихеноидная и у 1 (3,8%) – экссудативная [13]. Средний показатель индекса СКОРАД в период обострения АтД был равен 64,4 ± 6,5, в период ремиссии – 26,4 ± 2,5. Наружное лечение в период обострения проводилось ГКСпрепаратами среднего класса биологической активности [14]. Спустя 2 недели назначался крем Лостерин® 3 раза в день в течение 2 недель. Мазок с пораженной кожи для выявления золотистого стафилококка брали до начала терапии ГКС, через 2 недели после проведенного курса лечения и через 2 недели на фоне применения крема Лостерин®. Микробиологическое исследование осуществляли по общепринятой методике: посев отделяемого с кожи проводили на набор стандартных агаровых питательных сред, позволяющих максимально выявить штаммы стафилококков. Степень обсемененности кожи St. aureus оценивали полуколичественным методом – тампон/петля (количество колониеобразующих единиц на тампон – КОЕ/тампон). Видовую идентификацию выделенных штаммов стафилококков проводили с помощью автоматического микробиологического анализатора WalkAway-96SI (Siemens Healthcare Diagnostics), а также общепринятыми методами, используя номенклатуру Берги. Чувствительность к антибактериальным препаратам определялась диско-диффузионным методом (ДДМ) с использованием дисков компании Becton Dickinson (BD) и на анализаторе WalkAway-96SI.
281
Полученные данные обрабатывали с применением программы статистического анализа Biostat в среде Windows XP и стандартного приложения Excel для Microsoft Office 2005. Использовали метод Пирсона с поправкой Иетса, корреляционный анализ (оценивали коэффициент Пирсона); уровень значимости разницы считали достоверным при р < 0,05. Результаты исследования Проведенное исследование показало, что обострение АтД сопровождалось колонизацией пораженных кожных покровов золотистым стафилококком в 75% случаев (табл. 1), коагулазоотрицательными штаммами стафилококков (КОС) в 18,2% случаев. Изучая резистентность выделенного ЗС и КОС к антибиотикам (табл. 2), отмечено, что чаще всего бактерии были устойчивы к пенициллиновой группе и проявляли 100% чувствительность к ванкомицину и гентамицину. Эпидермальный стафилококк был чаще, чем ЗС, устойчив к хлорамфениколу, а ЗС – к тетрациклину (χ2 = 1,6, что меньше χ2 (0,05, 1) = 3,84). Было отмечено, что после лечения наружными ГКСпрепаратами после достижения клинической ремиссии заболевания частота выявленной колонизации кожи золотистым стафилококком снижалась до 30,8%. На фоне применения крема Лостерин® наряду с сохранением нормального состояния кожи отмечалось еще большее снижение частоты инфицирования кожи золотистым стафилококком – 11,5% (χ2 = 4,2, что меньше χ2 (0,05, 2) = 5,99). Динамика индекса СКОРАД имела тенденцию к снижению с 64,4 ± 6,5 в период обострения АтД до 46,2 ± 5,4 в период неполной ремиссии после проведенного лечения наружными ГКС-препаратами, индекс имел минимальные значения в
Таблица 1. Выделение золотистого стафилококка с пораженных кожных покровов у детей с АтД на фоне наружного лечения До лечения ГКС (в период обострения АтД) n = 16
После лечения ГКС n = 26
На фоне лечения кремом Лостерин® n = 26
Золотистый стафилококк
n = 12 (75%)
n = 8 (30,8%)
n = 3 (11,5%)
Коагулазоотрицательный стафилококк
n = 6 (37,5%)
n = 6 (23,1%)
n = 9 (34,6%)
ЗС + КНС
n = 3 (18,8%)
n = 4 (15,4%)
n = 1 (3,8%)
Нет роста
n = 2 (12,5%)
n = 15 (57,7%)
n = 17 (65,4%)
Таблица 2. Чувствительность выделенных штаммов золотистого (n = 19) и коагулазоотрицательных стафилококков (n = 10) к антибиотикам
Антибиотик Бензилпенициллин Азитромицин Амоксициллин/ клавуланат Ампициллин Оксациллин Тетрациклин Цефазолин Эритромицин Гентамицин Хлорамфеникол Ванкомицин Клиндамицин
Золотистый стафилококк Число выделенных Чувствительность (%) штаммов 0 0 18 94,7
Коагулазоотрицательные стафилококки Число выделенных штаммов
Чувствительность (%)
0 8
0 80
17
89,5
8
80
0 17 11 15 17 19 8 19 15
0 89,5 57,9 89,5 89,5 100 42,1 100 78,9
0 8 9 8 7 9 2 10 8
0 80 90 80 70 90 20 100 80
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
282
‘9 (65) декабрь 2012 г.
Таблица 3. Динамика клинических проявлений на фоне наружной терапии больных с АтД (максимально 3 балла) До лечения ГКС (в период обострения АтД) n = 16
После лечения ГКС n = 26
Сухость
2,57 ± 0,4
2,32 ± 0,212
1,21 ± 0,1
Эритема
2,22 ± 0,2
1
1,76 ± 0,32
1,00 ± 0,15
Корки
1,63 ± 0,22
1,3 ± 0,142
0,6 ± 0,13
Зуд кожи
6,39 ± 0,5
4,37 ± 0,7
1,25 ± 0,4
1
2
На фоне лечения кремом Лостерин® n=26
Примечания: 1 – различия между полученными данными до и после лечения наружными ГКС достоверны (р < 0,001); 2 – различия между полученными данными после наружного лечения ГКС и на фоне лечения кремом Лостерин® достоверны (р < 0,001).
период ремиссии болезни – 26,4 ± 2,5 (р < 0,05) через 2 недели использования крема Лостерин®. После наружного лечения ГКС отмечена достоверная положительная динамика в виде снижения зуда и уменьшения выраженности эритемы (табл. 3), в дальнейшем на фоне применения крема Лостерин® наблюдались уменьшение сухости кожи и практически полное купирование зуда (р < 0,001). Во время применения крема Лостерин® не было выявлено ни одного случая развития побочных эффектов или раздражающих реакций. У большинства пациентов на фоне противорецидивного лечения не отмечено ухудшения состояния. Только у 3 больных с тяжелым течением АтД на фоне применения крема в период 10 ± 1,4 дня возникло обострение заболевания, сопровождающееся не только ухудшением состояния кожных покровов и усилением зуда, но и повторной колонизацией кожи золотистым стафилококком. Таким образом, проведенное исследование показало, что крем Лостерин® обладает хорошим профилактическим эффектом, хорошо переносится. С помощью крема Лостерин® возможно не только снизить вероятность рецидивов, но и предотвратить инфицирование кожи золотистым стафилококком. Ежедневное использование крема в период ремиссии АтД позволяет контролировать течение заболевания и повышать качество жизни детей и их родителей. У больных с тяжелым течением АтД в целях проведения противорецидивной терапии косметические средства должны использоваться с интермиттирующими курсами наружных ГКС-препаратов. Правильное использование средств лечебной косметики при уходе за кожей ребенка, больного АтД позволяет защитить ее от неблагоприятных факторов внешней среды, существенно увеличить период ремиссии болезни и оптимизировать лечение заболевания. ЛИТЕРАТУРА 1. Геппе Н.А. К вопросу о становлении атопического фенотипа / Н.А. Геппе, О.А. Пахомова, Н.С. Глюшкина // Пульмонология детского возраста: сборник. — Вып. 2. — Москва – Иваново, 2002. — С. 96-98. 2. Batchelor J.M. What's new in atopic eczema? An analysis of systematic reviews published in 2008 and 2009 / J.M. Batchelor, D.J. Grindlay, H.C. Williams // Clin. Exp. Dermatol. — 2010. — Vol. 35, № 8. — P. 823-827.
3. Brown S.J. Intragenic Copy Number Variation within Filaggrin Contributes to the Risk of Atopic Dermatitis with a DoseDependent Effect / S.J. Brown, K. Kroboth, A. Sandilands et al. // J. Invest. Dermatol. — 2011. — Vol. 10. — P. 2011-2022. 4. Cork M.J. New perspectives on epidermal barrier dysfunction in atopic dermatitis: Gene-environment interactions / M.J. Cork, D.A. Robinson // J. Allergy Clin. Immunol. — 2006. — Vol. 118. — P. 3-21. 5. Greene R.M. Sweeting patterns in atopic dermatitis patients / R.M. Greene, R.K. Winkermann, T.L. Opfer-Gehrking // Arch. Dermatol. Res. — 1989. — Vol. 281. — P. 373-376. 6. Meyer M.W. Filaggrin gene mutations are frequent and increase the risk of skin disease / M.W. Meyer, J.P. Thyssen // Ugeskr Laeger. — 2011. — Vol. 173, № 43. — P. 2705-2708. 7. Galli E. Atopic dermatitis: molecular mechanisms, clinical aspects and new therapeutical approaches / E. Galli, R. Cicconi, P. Rossi et al. // Curr. Mol. Med. — 2003. — Vol. 3. — P. 127-138. 8. Катосова Л.К. Роль золотистого стафилококка при атопическом дерматите у детей / Л.К. Катосова, И.И. Балаболкин, В.Г. Асеева // Педиатрия. — 2003. — № 6. — С. 32-36. 9. Смирнова Г.И. Герпетиформная экзема Капоши при тяжелом течении атопического дерматита у детей / Г.И. Смирнова // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. — 2003. — С. 181-182. 10. Gately M. Bacterial superantigens induce T cell expression of the skin-selective homing receptor, the cutaneous lymphocyteassociated antigen, via stimulation of interleukin 12 production / M. Gately, D.Y. Leung, A. Trumble et al. // J. Exp. Med. — 1995. — Vol. 181. — P. 747-753. 11. Зависимость тяжести течения атопического дерматита у детей от токсинпродуцирующих свойств штаммов золотистого стафилококка / А.В. Кудрявцева, Ф.С. Флуер, И.И. Балаболкин, Катосова Л.К. и др. // Российский педиатрический журнал. — 2009. — № 3. — С. 31-37. 12. Hanifin J.M. Diagnostic features of atopic dermatitis / J.M. Hanifin, G. Rajka // Acta Derm. Venerol. — 1980. — Vol. 92. — P. 44-47. 13. Балаболкин И.И. Атопический дерматит у детей / И.И. Балаболкин, Н.В. Гребенюк. — М.: Медицина, 1999. — 240 с. 14. Miller J.A. TCS: clinical pharmacology and therapeutic use / J.A. Miller, D.D. Munro // Drugs. — 1980. — Vol. 19. — P. 119134.
WWW.MFVT.ru акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
И.В. ПОЛЕСКО, В.В. МАЛИНОВСКАЯ Российский государственный медицинский университет НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи, г. Москва
283
УДК 615.37:616.5+616.97
Интерфероны в дерматовенерологии
|
Полеско Ирина Васильевна доктор медицинских наук, профессор кафедры кожных болезней и косметологии ФУВ 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1, тел. 8-916-653-30-51, e-mail: polesko@list.ru
I.V. POLESKO, V.V. MALINOVSKAIYA Russian State Medical University Institute of Epidemiology and Microbiology named after N.F. Gamalei, Moscow
Interferons in dermatovenerology Арсенал иммуноактивных средств в настоящее время насчитывает несколько десятков препаратов, оказывающих иммуностимулирующее, иммунодепрессивное действие и нормализующих активность иммуногенеза. К числу иммунокорректоров нового поколения, отвечающих за регуляцию центральных звеньев иммунитета и стимуляцию факторов неспецифической защиты, относят интерфероны. В результате исследований, проводимых в лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерферона НИИЭИМ им. Н.Ф. Гамалеи (1, 2) был выявлен ряд закономерностей интерфероногенеза, имеющих важное значение в развитии инфекционной патологии. Установлено, что при вирусной инфекции снижается антиокислительная активность плазмы крови, что влечет за собой усиление перекисного окисления липидов, а также снижение противовирусной активности интерферона на фоне нарушения рецепции поврежденными мембранами молекул интерферона и передачи сигнала внутрь клетки. В результате инфицирования и нарушения липидного обмена клеток происходит повреждение мембран лизосом, усиливающее активный выброс протеолитических ферментов в плазму, что приводит к ускорению инактивации молекул интерферона. С учетом полученных закономерностей и для нормализации антиоксидантного состояния и протеазной активности плазмы крови в комбинацию с рекомбинантным интерфероном альфа были добавлены мембраностабилизирующие антиоксиданты в терапевтически эффективных дозах альфа токоферола ацетат (витамин Е) и аскорбиновая кислота (витамин С) — коммерческое название ВИФЕРОН®. Данное сочетание позволило не только снять ограничения функциональной активности интерферона, но также оптимизировать и расширить спектр фармакологических эффектов препарата. ВИФЕРОН® выпускается в трех лекарственных формах: суппозитории ректальные, мазь, гель.
В последние годы проблеме понимания роли иммунной системы в коже уделялось огромное внимание. Сложные механизмы патогенеза различных заболеваний стали рассматриваться с учетом регулирующей роли иммунологических комплексов. Вследствие физиологических причин воздействия тригеррных факторов, микробной интоксикации происходит снижение иммунореактивности, ведущее к неспособности иммунной системы противостоять патогену или антигенному раздражителю, что в конечном итоге приводит к разбалансировке в базовых системах регуляции, нарушениям в нейроиммуноэндокринной системе, дисбалансу всей регуляторной системы гомеостаза и возникновению заболевания. Таким образом, роль кожи в развитии и модуляции иммунного ответа бесспорна. Однако, сложное строение и обилие функций, выполняемых разными слоями эпидермиса и дермы, определяют многообразие клинических проявлений и, соответственно, трудность в выборе терапии. В связи этим становится очевидным, что для достижения оптимального клинического результата необходимо сочетанное применение лекарственных средств, действие которых направлено одновременно на санацию очагов поражения и восстановление функций иммунной системы. Так в исследованиях, проводимых по изучению клинико-патогенетических механизмов развития десквамативных поражений кожи у 320 больных себорейным дерматитом и себорейным псориазом (3), были получены данные, свидетельствующие о нарушениях в системе иммунологического реагирования. Динамика иммунологических показателей находилась в корреляционной зависимости от степени выраженности клинических симптомов и продолжительности клинического процесса. На начальных стадиях заболевания (до 5 лет) происходила активация иммунопатологических механизмов за счет вовлечение в реакции иммунологического
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
284
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
реагирования различных звеньев иммунной системы. При продолжительности заболевания более 10 лет возникали признаки недостаточности Т-клеточного звена иммунитета (Т-киллеров), свидетельствующие о декомпенсации и показывающие необходимость назначения в комбинированную терапию иммунокоррегирующих средств. В состав комбинированной терапии был включен ВИФЕРОН®, суппозитории ректальные 500 000 МЕ 2 раза день 3 раза в неделю и гель ВИФЕРОН®, содержащий (36 000 МЕ в 1 мг. геля) и антиоксиданты (токоферол ацетат, бензойная и лимонная кислота), способствующие стабилизации клеточных мембран и обладающие способностью повышать эффективность иммунной защиты от инфекций, вызванных бактериями, вирусами и грибами. Гель ВИФЕРОН® наносили 3 раза в неделю тонким слоем на очаги поражения на ночь под окклюзионную повязку. Курс лечения составил 21 день. В результате проведенной терапии у больных десквамативными поражениями кожи произошла активация Th1- лимфоцитов CD 4 хелперов и снижение CD8+ лимфоцитов, нормализация иммунорегуляторного индекса, снижение уровня апоптоза клеток (CD95), повышение уровня лимфоцитов с фетотипом цитотоксичности NK (CD16+кл.) и В-лимфоцитов (CD 19+). Также с коррекцией иммунологических нарушений был получен достаточно быстрый регресс клинических признаков воспаления. Положительный эффект начинал проявляться с 3-5-го дня после начала терапии. Клиническое выздоровление наступало в более поздние сроки. Ремиссия в среднем увеличилась на 6-8 месяцев. В других работах, посвященных саркоме Капоши (СК) и коррекции иммунологических показателей при сопутствующей воспалительной патологии урогенитального тракта (4) обнаружена недостаточность противоинфекционной (вирусной) и противоопухолевой защиты. У пациентов 1 группы с хронической формой идиопатического типа СК отмечалось достоверное снижение количества (как относительного так и абсолютного) NK и CD16-56+ субпопуляции NK, CD20+ зрелых В-лимфоцитов и повышенный уровень абсолютного числа Т-лимфоцитов и цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+). У пациентов 2 группы с хронической формой идиопатического типа СК с сопутствующими воспалительными заболеваниями органов мочеполовой сферы также отмечалось снижение числа лимфоцитов за счет снижения В-лимфоцитов, NK и CD1656+ клеток. При изучении уровня продукции ИФН–альфа и ИФН-гамма в обеих группах получены данные о снижении продукции интерферонов, что свидетельствует об истощении интерфероногенеза и патогенетически обосновывает включение в комплексную терапию препаратов интерферона. В связи с этим пациентам 1-й и 2-й группы наряду с традиционными методами лечения назначали ВИФЕРОН®, суппозитории ректальные по 3 000 000 МЕ 2 раза в сутки, на курс 60 000 000 МЕ. После проведенного лечения у больных СК в обеих группах отмечалась тенденция к нормализации иммунного и интерферонового статусов: CD3+, CD4+, CD8+, CD20+, NK, CD16-56+, сывороточного интерферона. Клиническая эффективность у пациентов 1-й и 2-й групп выражалась в снижении интенсивности окраски кожных очагов, разрешении высыпаний, уменьшении явлений лимфостаза. Накоплен значительный опыт применения ВИФЕРОН® в терапии простого герпеса (ПГ). В работе Ж.А. Каграмановой и др. (5) препарат назначался женщинам с рецидивирующей герпес-вирусной инфекцией (ГВИ) различной локализации: генитальной, лабиальной, назальной и смешанной.
‘9 (65) декабрь 2012 г. Длительность заболевания составляла от 1 года до 32 лет, а степень тяжести варьировала от легкой до средне-тяжелой. ВИФЕРОН® применялся в виде ректальных суппозиториев по 1 000 000 МЕ 2 раза в сутки, ежедневно в течение 10 дней. Анализ проведенного лечения свидетельствовал о клинической эффективности препарата у 90% больных ГВИ: пролонгации периода ремиссии и сокращении продолжительности рецидива. Аналогичная схема применения препарата ВИФЕРОН® в виде ректальных суппозиториев по 1 000 000 МЕ 2 раза в сутки ежедневно, в комбинации с синтетическими нуклеозидами (валтрекс по 500 мг 2 раза в сутки или фамвир по 250 мг 2 раза в сутки) 10 дневными курсами использована у 30 больных с герпесассоциированной экссудативной эритемой (МЭЭ) (6). Герпесассоциированная МЭЭ возникает на фоне частых рецидивов ПГ, напряженности иммунного ответа и предрасположенности к атопическому состоянию. Практически у всех пациентов до проведения лечения выявлены иммунологические дефекты, проявляющиеся в снижении интерфероногенеза ( р<0,005) и уровня IgA с одновременным увеличением продукции IgE, а также с преобладанием увеличенной спонтанной продукции над угнетенной индуцированной ИЛ-4 и ИЛ-6. В результате проводимой терапии у 21 пациента не отмечалось тенденции к нарастанию частоты обострений, а продолжительность рецидивов сократилась на 3 дня. 9 больным с постоянно рецидивирующим ПГ проводился непрерывный курс синтетическими нуклеозидами в течение 5-6 месяцев с 10-дневным курсом препарата ВИФЕРОН® в начале каждого месяца. Данная терапия у всех пациентов позволила достичь клинической ремиссии в течение 1 года, нормализовать продукцию интерлейкинов ИЛ-4, ИЛ-6 и интерфероногенез. При изучении механизмов персистирования и репликации герпетической инфекции было установлено цитопатическое действие герпес-вируса непосредственно на дендритные клетки, что способствует выраженным изменениям в иммуногенезе за счет ингибирования продукции ИФН (7). В связи с этим необходимость назначения местных противовирусных препаратов является патогенетически обоснованным. В исследованиях А.Н. Васильева и соавторов (8) для оценки эффективности местной терапии у 30 женщин с хронической герпетической инфекцией был применен препарат ВИФЕРОН® в виде геля. У 63% больных диагностирована локализованная форма генитального герпеса, у 37% — смешанная (генитальная и лабиальная). Лечение проводили в виде аппликаций тонким слоем на очаги поражения 4-5 раз в сутки в течение 5-6 дней. У 9 пациенток гель ВИФЕРОН® назначали в период предвестников заболевания, у 18 – в первый день начала обострения, 3 женщины получали препарат в активную стадию герпетического процесса. При лечении повторных рецидивов гель применяли в период продромы или в первый день появления герпетических высыпаний. В результате оценки клинической эффективности у 67% женщин, получавших гель ВИФЕРОН®, в период продромы происходило купирование рецидива, у 33% — снижение степени интенсивности высыпаний. Пациентки второй группы, применявшие гель с момента клинических высыпаний, в 94% случаев отмечали стихание субъективных ощущений и отсутствие новых очагов поражения. У двух женщин было диагностировано купирование рецидива. Все больные (n=3), лечение которых проводили в стадию выраженных клинических симптомов, на 2-е сутки от начала терапии регистрировали уменьшение болевого синдрома,
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
‘9 (65) декабрь 2012 г. зуда и жжения. Регресс очагов поражения продолжался 5±2,3 дня. В результате клинического наблюдения в течение последующих 6 месяцев после проведенной терапии у 17% женщин отсутствовали повторные рецидивы, у 24% — ремиссия увеличилась с 60±7 дней до 125±12 дней (до и после лечения соответственно). При применении препарата гель ВИФЕРОН® в период продромы в 71% случаев наблюдали купирование рецидива, в 29% — сокращение длительности рецидива и выраженности герпес-вирусных проявлений. Частота активных форм ПГ-инфекции растет за счет увеличения числа больных с иммунодефицитом и в частности среди ВИЧ-инфицированных. Согласно данным ВОЗ и комиссии ООН, в конце 2007 года на земле 33,2 миллиона людей, зараженных ВИЧ/ СПИДОМ. В настоящее время появились эффективные антиретровирусные препараты, позволившие значительно продлить жизнь больных. В то же время отмечается рост количества пациентов с резистентными штаммами к существующим лекарственным средствам. В зарубежных работах [9], посвященных применению интерферона в лечении ВИЧ-больных, отмечено увеличение количества популяции CD4-клеток, что является признаком снижения антигенной нагрузки. Целью работы Т.А. Набиева и М.И. Давидяна (10) явилось исследование препарата интерферона альфа 2 (ВИФЕРОН®) в комплексной терапии ВИЧ-инфицированных больных с различными типами вируса-герпеса: орофациального, генитального, герпес-зостера, генерализованной формой простого пузырькового лишая, волосатой лейкоплакии языка и эпидемической формой диссеминированной саркомы Капоши (СК). Иммунологические показатели у всех пациентов до проведения терапии характеризовались выраженными нарушениями в системе иммунологического реагирования: снижении содержания CD3+ ,CD4+-лимфоцитов (42,3±6,12 и 21±4,12% соответственно), иммунорегуляторного индекса (0,9±0,29), в 3-х кратном повышении циркулирующих иммунных комплексов (42,4±4,76 ед/мл). Для восстановления иммунного гомеостаза наряду с традиционными методами лечения всем больным был назначен ВИФЕРОН®, суппозитории ректальные 3 000 000 МЕ в сутки в течение 10 дней, на курс 30 000 000 МЕ. При СК курсовая доза была увеличена до 120 000 000 МЕ. В результате проведенной терапии отмечалась тенденция в повышении содержания CD4+ (29,4±2,51%), иммунорегуляторного индекса (1,42±0,19), снижении уровня циркулирующих иммунных комплексов (32,4±2,89 ед/мл), нормализации показателей гуморального звена иммунитета. Клиническая эффективность характеризовалась сокращением сроков эпителизации высыпаний при всех формах герпетической инфекции в среднем с 17,6±9,26 до 10,6±4,01 суток. У 78% больных в течение сроков наблюдения от 4 месяцев до 1 года рецидивов инфекции не регистрировалось. У больных с герпес-зостером сроки болевого синдрома сократились с 25-30 суток до 13,4±4,03. В настоящее время продолжается активное изучение применения препарата ВИФЕРОН® в терапии заболеваний, вызванных папилломой человека. С.И. Роговская, А.В. Жданов и соавт. [11] в исследовании интерфероновой системы у женщин с хронической папилломавирусной инфекцией (ПВИ) установили, что иммуномодулирующая терапия с применением препарата ВИФЕРОН® на протяжении одного месяца нормализует концентрацию ИФН в крови (у 39,4%) и продукцию ИФН-гамма лимфоцитами в ответ на индукторы (87,9%), в то время как после
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
285
монотерапии с применением лазера эти параметры улучшаются лишь в 13,2 и 7,6% случаев соответственно. Авторы делают вывод, что стойкое комплексное воздействие на собственную систему ИФН происходит при иммуномодулирующей терапии ПВИ. С целью изучения влияния иммунокорригирующих препаратов на состояние интерфероногенеза [12] обследованы 20 женщин с множественными остроконечными кондиломами влагалища и вульвы, обусловленными ВПЧ-инфекцией (вирус папилломы человека), из них 12 пациенток получали ВИФЕРОН®, суппозитории 500 000 МЕ по 1 свече интравагинально и ларифан по 2 мл внутримышечно в течение 10 дней, 8 больным лечение иммунными препаратами не проводилось. У пациенток 1-й группы в течение месяца после окончания терапии остроконечные кондиломы небольших размеров элиминировались в 4 случаях и значительно уменьшились в 2 (50%), в то время как во 2-й группе экзофитные образования исчезли спонтанно лишь у 1 (12%) женщины. При этом показатели интерферонового статуса у пациенток 1-й группы нормализовались или имели тенденцию к нормализации. Таким образом, анализ представленных литературных источников свидетельствует о многочисленных клинических исследованиях и испытаниях различных лекарственных форм препарата ВИФЕРОН® (рекомбинантный альфа 2 интерферон), свидетельствующие о целесообразности и необходимости использования препарата в комплексной терапии заболеваний человека. Безусловно, назначение иммунокоррегирующей терапии позволяет улучшить клинические показатели, сократить частоту рецидивирования, снизить болевой синдром, купировать субъективные ощущения, пролонгировать ремиссию, а также оказывать профилактическое действие для предотвращения осложнений и возникновения самой болезни. Отсутствие побочных эффектов, хорошая переносимость, доказанная клиническая эффективность, а также разнообразие лекарственных форм продукции расширяет сферу применения препарата ВИФЕРОН® в различных областях современной медицины. Литература 1. Малиновская В.В. Возрастные особенности системы интерферона: дис. … докт. биолог. наук. — М., 1985. 2. Малиновская В.В. Ректальные свечи и устройство для их введения: патент 2024253, приоритет от 27.03.1991. 3. Полеско И.В. Клинико-патогенетические аспекты десквамативных поражений кожи: автореферат дис. … докт. мед. наук. — М., 2010. 4. Карташов М.Г., Малиновская В.В., Молочков А.В., Молочков В.А. Саркома Капоши. Коррекция иммунологических показателей при сопутствующей воспалительной патологии урогенитального тракта // Российский журнал кожных и венерических заболеваний. — 2004. — № 6. — С. 10-16. 5. Каграманова Ж.А., Малиновская В.В., Парфенов В.В. Терапия рецидивирующей герпес-вирусной инфекции у женщин препаратом «Виферон-3» // Приложение к «Российскому журналу кожных и венерических заболеваний», ГЕРПЕС. — 2008. — № 1. — С. 44-46. 6. Халдина М.В., Иванов О.Л., Халдин А.А., Малиновская В.В., Мешкова Е.Н. Опыт применения виферона в профилактике герпесассоциированной многоформной экссудативной эритемы // Российский журнал кожных и венерических заболеваний. — 2005. — № 5. — С. 51-53. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология. на правах рекламы
286
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
Правила оформления материалов в журнал «Практическая медицина» Журнал «Практическая медицина» включен в перечень ВАК (22.10.2010) • электронная версия на сайте научной библиотеки (www.e-library), • архивная версия журнала – www.pmarchive.ru, • сайт редакции – www.mfvt.ru. 1. Рукописи представляются по электронной почте на е-mail Главного редактора д.м.н. проф. Мальцева Станислава Викторовича – maltc@mail.ru Журнал ориентирован на практикующих врачей, поэтому приветствуются статьи в виде лекций для врачей на актуальную тему и обзоры литературы, отражающие современное состояние проблемы диагностики, профилактики и лечения отдельных заболеваний и синдромов. Объем статей: • для оригинальной работы - не более 10 страниц; • для лекции или обзора литературы – не более 15 страниц; • для описания клинического наблюдения — не более 5 страниц 2. Не допускается направление в редакцию работ, которые опубликованы в других изданиях или посланы для публикации в другие журналы 3. Вместе со статьей отдельным файлом направляется отсканированное направительное письмо учреждения, заверенное ответственным лицом (проректор, зав. кафедрой, научный руководитель работы), на имя главного редактора проф. Мальцева Станислава Викторовича. 4. При оформлении лекции, обзора необходимо соблюдать следующий порядок изложения: • фамилии автора(ов); • учреждение (я), в котором (ых) работают авторы • название; • далее - текст статьи (лекции, обзора) При изложении материала оригинальных статей, отражающих результаты собственных научных исследований: • актуальность с обоснованием постановки задачи исследования; • материал и методы; • результаты; • обсуждение; • заключение (выводы); • список использованной литературы Текст печатается в текстовом редакторе Word шрифтом Times, кеглем 12, через 1,5 интервала на листе А4. Внизу справа ставится нумерация страниц. Текст статьи не должен дублировать данные таблиц. Иллюстративный материал с подписями располагается в файле после текста статьи и списка литературы и, за исключением таблиц, обозначается словом «рисунок». Таблицы, графики и диаграммы строятся в редакторе Word, на осях должны быть указаны единицы измерения. Электронные версии рисунков, фотографий, рентгенограмм представляются в черно-белом варианте, в формате .jpeg c разрешением не менее 300 ppi и шириной объекта не менее 100 мм.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
‘9 (65) декабрь 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
287
При описании лекарственных препаратов должно быть указано международное непатентованное наименование (МНН). К каждой статье необходимо написать резюме на русском и английском языках, размером по 6-8 строк. В конце резюме, с красной строки, нужно указать 3-5 ключевых слов или выражений. 5. Список использованной в статье литературы прилагается в порядке цитирования источников (а не по алфавиту). Порядковый номер ссылки должен соответствовать порядку его цитирования в тексте. В тексте указывается только порядковый номер цитируемого источника в квадратных скобках в строгом соответствии со списком использованной литературы (не более 30 -35 источников). В списке литературы указываются: • при цитировании книги: фамилии и инициалы авторов, полное название книги, место, издательство и год издания, количество страниц в книге или ссылка на конкретные страницы; • при цитировании статьи в журнале: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, то указывают три, добавляя «и др.» или «et al.»), полное название статьи, полное или сокращенное название журнала, год издания, том, номер, цитируемые страницы; • В статье допускаются ссылки на авторефераты диссертационных работ, но не на сами диссертации, так как они являются рукописями. Все присланные работы подвергаются рецензированию. Редакция оставляет за собой право сокращения публикуемых материалов и адаптации их к рубрикам журнала. Статьи, не оформленные в соответствии с данными правилами, к рассмотрению не принимаются и авторам не возвращаются. За публикации статей с аспирантов плата не взимается. В случае публикации статьи аспиранта, он указывается первым автором статьи. В остальных случаях Редакция предлагает автору оплатить расходы, связанные с проведением предпечатной подготовкой статьи (корректурой, версткой, согласованием, почтовыми расходами на общение с авторами и рецензентами, пересылкой экземпляра журнала со статьей автора). Стоимость расходов определяется из расчетов 500 рублей за каждую машинописную страницу текста, оформленную согласно настоящим Правилам. Сумму оплаты можно перечислить на наш счет в любом отделении Сбербанка России. Сообщаем наши реквизиты: Наименование получателя платежа: ООО «Практика» ИНН 1660067701 КПП 166001001 Номер счета получателя платежа: 40702810962210101135 в Отделение «Банк Татарстан» № 8610 СБ РФ Приволжское отделение № 6670 г. Казань БИК 049205603 К/с 30101810600000000603 Наименование платежа: издательские услуги. Плательщик: ФИО автора статьи, за которую производится оплата После произведения оплаты просим предоставить квитанцию об оплате издательских услуг по факсу (843) 267-60-96 или по электронной почте mfvt@mfvt.ru c обязательным указанием ПЕРВОГО автора и НАЗВАНИЯ статьи.
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
288
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘9 (65) декабрь 2012 г.
Пример оформления статьи: Т.В. ИВАНОВА Казанский государственный медицинский университет Межрегиональный клинико-диагностический центр, г.Казань Острые и хронические нарушения мозгового кровообращения Иванова Татьяна Васильевна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры неврологии и нейрохирургии 420101, г. Казань, ул. Петрова, д. 12а, кв.14, тел. (843) 299-11-45, e-mail: tativan@yandex.ru В статье представлены результаты обследования 418 пациентов, страдающих острой и хронической ишемией головного мозга. Дана характеристика клиническим, функциональным и нейровизуализационным особенностям этих больных. Рассмотрены вопросы лечения пациентов с «сосудистой» эпилепсией. Получены новые данные …… Ключевые слова: эпилепсия, острые и хронические нарушения мозгового кровообращения, лечение.
T.V. IVANOVA Kazan State Medical University Interregional Clinical Diagnostic Center, Kazan Epilepsy in acute and chronic cerebral circulatory disorders The results of the survey of 418 patients suffering from acute and chronic cerebral ischemia are presented in the article. The characteristic of clinical, functional and neuroimaging peculiarities of these patients are given. The issues of treatment of patients with “vascular” epilepsy are considered. The new data obtained……. Key words: epilepsy, acute and chronic disorders of cerebral circulation, treatment. Далее идет текст статьи….. Литература: 1. Власов П.Н., Шахабасова З.С., Филатова Н.В. Эпилепсия, впервые возникшая у пожилого пациента: диагностика, дифференциальная диагностика, терапия // Фарматека.—2010.—№ 7.— С.40—47. 2. Cloyd J., Hauser W., Towne A. Epidemiological and medical aspects of epilepsy in the elderly// Epilepsy Res.—2006.—№ 68.—Р.39—48. 3. Гехт А.Б. Современные стандарты ведения больных эпилепсией и основные принципы лечения // Consilium medicum.– 2000. -- т.2, №2 -- С. 2-11. 4. Карлов В.А. // Эпилепсия М: Медицина -1992. 5. Hauser W.A. Epidemiology of Epilepsy // Acta Neurologica Scandinavica. – 1995. -- №162. -- P. 17-21.13. 6. Гехт А.Б. Эпилепсия у пожилых // Журнал неврологии и психиатрии. – 2005. – №11. -- С. 66-67. Мы будем рады сотрудничать с Вами ! С уважением редакция журнала «Практическая медицина».
акушерство. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ. дерматовенерология
реклама