ginekcolor by ivanish shuiko

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

215

ÀÊÓØÅÐÑÒÂÎ ÃÈÍÅÊÎËÎÃÈß ÝÍÄÎÊÐÈÍÎËÎÃÈß

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

«ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ» ¹ 6 (54) / 2011 ÍÀÓ×ÍÎ-ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÈÉ ÐÅÖÅÍÇÈÐÓÅÌÛÉ ÌÅÄÈÖÈÍÑÊÈÉ ÆÓÐÍÀË

Учредители:

• ÃÎÓ ÄÏÎ «Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ» Ðîñçäðàâà • ÎÎÎ «Ïðàêòèêà»

Главный редактор: Ìàëüöåâ Ñòàíèñëàâ Âèêòîðîâè÷ — ä.ì.í., ïðîôåññîð maltc@mail.ru Научные консультанты номера: ä.ì.í., ïðîô. Ë.È. Ìàëüöåâà, ä.ì.í., ïðîô. À.Î. Ïîçäíÿê Редакционный совет:

Издатель: ООО «Практика»

Ê.Ø. Çûÿòäèíîâ (Êàçàíü) – ïðåäñåäàòåëü, ä.ì.í., ïðîôåññîð Äèðåêòîð: Ä.À. ßøàíèí / dir@mfvt.ru Ðóêîâîäèòåëü îòäåëà ðåêëàìû: Ä.Í. Øàìñóòäèíîâ / reklama@mfvt.ru

Адрес редакции: 420012, ÐÒ, ã. Êàçàíü, óë. Ùàïîâà, 26, îôèñ 200 «Ä», à/ÿ 142 Òåë.: (843) 267-60-96 (ìíîãîêàíàëüíûé) å-mail: mfvt@mfvt.ru / www.mfvt.ru Ëþáîå èñïîëüçîâàíèå ìàòåðèàëîâ áåç ðàçðåøåíèÿ ðåäàêöèè çàïðåùåíî. Çà ñîäåðæàíèå ðåêëàìû ðåäàêöèÿ îòâåòñòâåííîñòè íå íåñåò. Ñâèäåòåëüñòâî î ðåãèñòðàöèè ÑÌÈ ÏÈ ¹ ÔÑ77-37467 îò 11.09.2009 ã. âûäàíî Ôåäåðàëüíîé ñëóæáîé ïî íàäçîðó â ñôåðå ñâÿçè, èíôîðìàöèîííûõ òåõíîëîãèé è ìàññîâûõ êîììóíèêàöèé.

ISSN 2072-1757 Æóðíàë ðàñïðîñòðàíÿåòñÿ ñðåäè øèðîêîãî êðóãà ïðàêòèêóþùèõ âðà÷åé íà ñïåöèàëèçèðîâàííûõ âûñòàâêàõ, òåìàòè÷åñêèõ ìåðîïðèÿòèÿõ, â ïðîôèëüíûõ ëå÷åáíî-ïðîôèëàêòè÷åñêèõ ó÷ðåæäåíèÿõ ïóòåì àäðåñíîé äîñòàâêè è ïîäïèñêè. Âñå ðåêëàìèðóåìûå â äàííîì èçäàíèè ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû, èçäåëèÿ ìåäèöèíñêîãî íàçíà÷åíèÿ è ìåäèöèíñêîå îáîðóäîâàíèå èìåþò ñîîòâåòñòâóþùèå ðåãèñòðàöèîííûå óäîñòîâåðåíèÿ è ñåðòèôèêàòû ñîîòâåòñòâèÿ.

ÏÎÄÏÈÑÍÛÅ ÈÍÄÅÊÑÛ: Â êàòàëîãå «Ðîñïå÷àòü» 37140. Â ðåñïóáëèêàíñêîì êàòàëîãå ÔÏÑ «Òàòàðñòàí Ïî÷òàñû» 16848 Òèïîãðàôèÿ: «Öåíòð Îïåðàòèâíîé Ïå÷àòè», ã. Êàçàíü, óë. Õ. Òàêòàøà, 105. Çàêàç ¹ 129925

Âðåìÿ ïîäïèñàíèÿ â ïå÷àòü:

ïî ãðàôèêó — 18.00, ôàêòè÷åñêè — 18.00.

Òèðàæ 3 000 ýêç. Ðåøåíèåì Ïðåçèäèóìà ÂÀÊ æóðíàë äëÿ ïðàêòèêóþùèõ âðà÷åé «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà» âêëþ÷åí â Ïåðå÷åíü ðîññèéñêèõ ðåöåíçèðóåìûõ íàó÷íûõ æóðíàëîâ, â êîòîðûõ äîëæíû áûòü îïóáëèêîâàíû îñíîâíûå íàó÷íûå ðåçóëüòàòû äèññåðòàöèé íà ñîèñêàíèå ó÷åíûõ ñòåïåíåé äîêòîðà è êàíäèäàòà íàóê (ðåäàêöèÿ 22.10.2010)

Ð.À. Àáäóëõàêîâ (Êàçàíü), ä.ì.í. Ý.Í. Àõìàäååâà (Óôà), ä.ì.í., ïðîôåññîð È.Ô. Àõòÿìîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ë. À. Áàëûêîâà (Ñàðàíñê), ä.ì.í., ïðîôåññîð È.Ï. Áàðàíîâà (Ïåíçà), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ñ.Â. Áàòûðøèíà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.Ë. Áîíäàðåíêî (Êèðîâ), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ã.Ð. Âàãàïîâà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ð.Ø. Âàëååâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.À. Âèçåëü (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ð.X. Ãàëååâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.Ñ. Ãàëÿâè÷ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ë.È. Ãåðàñèìîâà (×åáîêñàðû), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ï.Â. Ãëûáî÷êî (Ìîñêâà), ä.ì.í., ïðîôåññîð, ÷ëåí-êîðð. ÐÀÌÍ Þ.Â. Ãîðáóíîâ (Èæåâñê), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ñ.À. Äâîðÿíñêèé (Êèðîâ), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Ì. Äåëÿãèí (Ìîñêâà), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ë.Å. Çèãàíøèíà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.Ì. Êàðïîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ä.Ì. Êðàñèëüíèêîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Í. Êðàñíîæåí (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Í.Í. Êðþêîâ (Ñàìàðà), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ì.Â. Êóçíåöîâà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Î.È. Ëèíåâà (Ñàìàðà), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ë.È. Ìàëüöåâà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Ä. Ìåíäåëåâè÷ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ì.Ê. Ìèõàéëîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ì.Â. Ïàíüêîâà (Éîøêàð-Îëà), ê.ì.í. Ë.Ò. Ïèìåíîâ (Èæåâñê), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.Î. Ïîçäíÿê (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ë.Þ. Ïîïîâà (Îðåíáóðã), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Ô. Ïðóñàêîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., äîöåíò À.È. Ñàôèíà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Í. Ï. Ñåòêî (Îðåíáóðã), ä.ì.í., ïðîôåññîð Í.Â. Ñóñëîíîâà (Ñî÷è), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Ì. Òèìåðáóëàòîâ (Óôà), ä.ì.í., ïðîôåññîð, ÷ëåí-êîðð. ÐÀÌÍ Â.Õ. Ôàçûëîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ð.Ñ. Ôàññàõîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Â. Ôðèçèí (Éîøêàð-Îëà), ê.ì.í. Ð.Ø. Õàñàíîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Þ. Õèòðîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.Ï. Öèáóëüêèí (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ð.Ø. Øàéìàðäàíîâ (Êàçàíü), ê.ì.í., äîöåíò

ÂÍÈÌÀÍÈÞ ×ÈÒÀÒÅËÅÉ! ÒÅÌÛ ÍÎÌÅÐÎÂ Â 2011 ÃÎÄÓ n Îáùàÿ âðà÷åáíàÿ ïðàêòèêà. Ãàñòðîýíòåðîëîãèÿ o Äåðìàòîâåíåðîëîãèÿ. Êîñìåòîëîãèÿ p Îòîðèíîëàðèíãîëîãèÿ Àëëåðãîëîãèÿ. Ïóëüìîíîëîãèÿ

q Êàðäèîëîãèÿ. Ðåâìàòîëîãèÿ Ôóíêöèîíàëüíàÿ äèàãíîñòèêà r Ïåäèàòðèÿ s Àêóøåðñòâî. Ãèíåêîëîãèÿ Ýíäîêðèíîëîãèÿ

t Íåâðîëîãèÿ. Ïñèõèàòðèÿ u Èíôåêöèè è àíòèìèêðîáíàÿ òåðàïèÿ Áëàíê ïîäïèñêè íà ñòð. 213

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Àêóøåðñòâî. Ãèíåêîëîãèÿ. Ýíäîêðèíîëîãèÿ ÑÎÄÅÐÆÀÍÈÅ ЛЕКЦИИ ДЛЯ ВРАЧЕЙ Л.И. МАЛЬЦЕВА, Т.В. ПАВЛОВА Генетические аспекты гестоза .................................................................................................................................................................................... Е.Ю. ЕРЕМИНА Аутоиммунные заболевания печени и беременность .............................................................................................................................................. Е.А. ГАФАРОВА Роль шишковидной железы и ее гормона мелатонина в репродуктивной функции женщины ............................................................................. Т.А. ПРОКОПЬЕВА, Е.Е. ГОРБУНОВА Заместительная гормональная терапия и рак молочной железы ........................................................................................................................... А.О. ПОЗДНЯК Сахарный диабет и беременность: лечебная тактика ............................................................................................................................................. А.В. КРАСИЛЬНИКОВ, А.Л. АЗИН Метаболический синдром: патогенез и гериатрические аспекты проблемы ......................................................................................................... В.Н. ЦИБУЛЬКИНА, Н.А. ЦИБУЛЬКИН Бронхиальная астма и ожирение: совпадение или закономерность? ....................................................................................................................

7 12 19 23 28 31 36

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ Л.И. ГЕРАСИМОВА, Э.Н. ВАСИЛЬЕВА, Т.Г. ДЕНИСОВА, Г.Л. ДРАНДРОВ Комплексная терапия в профилактике первичной плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода ................................... О.А. ГУСЯКОВА, Н.В. СПИРИДОНОВА, М.В. БУДАНОВА, О.И. МЕЛЕШКИНА Метаболические аспекты невынашивания беременности, взаимосвязь с групповой принадлежностью крови по системе АВО .................... Р.С. ЗАМАЛЕЕВА, Н.А. ЧЕРЕПАНОВА, С.В. БУКАТИНА, В.К. ЛАЗАРЕВА Особенности сывороточного содержания регуляторных аутоантител у беременных группы риска по развитию массивных акушерских кровотечений .................................................................................................................................................. Р.Ш. ШАЙМАРДАНОВ, Р.Ф. ГУМАРОВ Острый аппендицит у беременных ............................................................................................................................................................................ Т.П. ЗЕФИРОВА, М.Е. ЖЕЛЕЗОВА, Н.Е. ЯГОВКИНА Быстрые роды: точка зрения клинициста .................................................................................................................................................................. Н.Р. АХМАДЕЕВ, И.Ф. ФАТКУЛЛИН, Ф.И. ФАТКУЛЛИН Оптимизация абдоминального родоразрешения при многоплодной беременности ............................................................................................. Э.Н. АХМАДЕЕВА, Ю.Д. ЕНИКЕЕВА Характеристика качества жизни женщин в послеродовом периоде ....................................................................................................................... И.В. ВИНОГРАДОВА, М.В. КРАСНОВ, М.Б. ИВАНОВА Оценка влияния времени введения сурфактанта на исходы у недоношенных пациентов .................................................................................. И.В. ВИНОГРАДОВА, М.В. КРАСНОВ, Н.Н. ИВАНОВА Опыт ведения глубоко недоношенных детей с персистирующим фетальным кровообращением ...................................................................... Т.С. ТУМАЕВА, Л.А. БАЛЫКОВА, А.В. ГЕРАСИМЕНКО, Л.В. ЛЕДЯЙКИНА, О.А. ПИКСАЙКИНА Клинико-инструментальная характеристика состояния центральной нервной системы у детей, рожденных путем кесарева сечения, в раннем неонатальном периоде .................................................................................................. Н.Н. ЗАХАРОВА, С.А. ДВОРЯНСКИЙ Результаты применения комбинированных оральных контрацептивов с дроспиреноном и финастерида у женщин с синдромом поликистозных яичников без метаболических нарушений .................................................................... Н.В. ЗИЛЬБЕРБЕРГ, О.А. ВОРОНОВА, Н.П. ЕВСТИГНЕЕВА Сравнительная характеристика современных методов диагностики неспецифических инфекций нижних отделов половых путей у женщин ............................................................................................................................................... В.П. НЕФЕДОВ, О.В. НЕФЕДОВ, А.Р. АБАШЕВ, И.М. БОГОЛЮБОВА О роли цитологической и гистологической диагностики в мониторинге здоровья женского населения.............................................................. Ю.В. СТЕПАНОВА Влияние гравитационной терапии на клинические проявления и некоторые иммунологические параметры у больных хроническим сальпингоофоритом............................................................................................................................................................ Н.М. БАКИРОВА, Т.Е. ЧЕРНЫШЕВА, А.О. ПОЗДНЯК Уровень тиреотропного гормона и структурные изменения щитовидной железы у пожилых больных с артериальной гипертонией ............. С.В. ДОБРОКВАШИН, Р.Р. ЯКУПОВ, А.З. ВАЛЕЕВ Лечение больных с гнойно-некротическими осложнениями синдрома диабетической стопы ............................................................................. М.А. КУНИЦЫНА, Е.И. КАШКИНА Особенности болевого синдрома у больных хроническим панкреатитом при наличии и отсутствии сахарного диабета ................................. М.Н. НАСРУЛЛАЕВ, Г.Р. ВАГАПОВА, Л.И. БАЯЗИТОВА Оптимизация ранней диагностики поражения почек при сахарном диабете 2-го типа ......................................................................................... Л.Г. НИКОЛАЕВА, А.О. ПОЗДНЯК, И.В. МАДЯНОВ, В.А. КИЧИГИН Оценка тиреоидного статуса у пациентов, получающих программный гемодиализ .............................................................................................

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

42 45 50 53 57 60 63 66 69 72 76 80 85 89 93 97 100 103 106

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

С.Г. ОНУЧИН, А.О. ПОЗДНЯК Долгосрочный прогноз коррекции диастолической дисфункции и структурно-функциональных показателей миокарда при сахарном диабете 2-го типа ............................................................................................................................................................... 109 ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИОННЫХ РАБОТ М.Ю. ХАНИН, М.М. ВАЛЕЕВ, С.А. ЧИСТИЧЕНКО, Т.Б. МИНАСОВ, Р.Р. ЯКУПОВ Хирургическое лечение больных c посттравматическими дефектами мягких тканей голени при множественных и сочетанных повреждениях ............................................................................................................... М.Ю. ХАНИН, Б.Ш. МИНАСОВ, Т.Б. МИНАСОВ, Р.Р. ЯКУПОВ, Б.Г. ЗАГИТОВ Ортопедический damage-control при повреждениях таза у пациентов с политравмой ......................................................................................... Е.Л. КУКОЛЬНИКОВА, Б.Н. ЖУКОВ Оценка экономической эффективности лечения больных флебологического профиля ...................................................................................... Д.И. АБДУЛГАНИЕВА, Д.К. ХУСАИНОВА Связь клинических проявлений язвенной болезни с функцией эндотелия ............................................................................................................ Н.П. СЕРАЯ, А.Р. ГАЙНУТДИНОВ Клинико-функциональные особенности нейромоторной системы у больных фибромиальгией .......................................................................... С.Ю. СТАЦКАЯ Комплексная оценка эффективности цветоимпульсной терапии у пациентов с гипертонической болезнью в санаторных условиях ..............................................................................................................................................

115 122 126 130 133 135

В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ — ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ОБОРУДОВАНИЕ А.О. ПОЗДНЯК Медикаментозная терапия предменструального синдрома ................................................................................................................................... И.М. КИРИЧЕНКО Антисептический препарат «Мирамистин®» для профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний ............................... Л.И. МАЛЬЦЕВА, Т.В. ПАВЛОВА Анализ ассоциации полиморфизма генов сосудистой системы, эндотелиальной дисфункции и системы свертывания крови с развитием гестоза у первородящих женщин ....................................................................................................................... О.Р. БАЕВ, В.П. РУМЯНЦЕВА Мифепристон в преиндукции и индукции родов ...................................................................................................................................................... Е.Г. ХИЛЬКЕВИЧ Возможности фитотерапии при инфекции мочевых путей в акушерской практике.............................................................................................. И.А. АБОЯН, В.Г. БОРОДИН, Л.Л. МАЛИКОВ, С.В. ПАВЛОВ, А.П. ПАВЛОВА, О.Ю. ДРОБИН Терапевтические возможности агонистов гонадотропин-рилизинг-гормонов при гиперплазии эндометрия в репродуктивном возрасте ..... О.В. ЛЫСЕНКО, Н.В. БАРАШКОВА, Т.Н. КОРОБКОВА, Е.С. МОЖАРОВА, А.А. ПИНЕГИН Влияние Имунофана на некоторые показатели синдрома эндогенной интоксикации и иммунитета у больных раком молочной железы на фоне специального лечения.................................................................................................................... С.М. СЕМАКИНА, И.В. МАДЯНОВ, Т.Н. МАРКОВА, В.А. КИЧИГИН, Л.В. БОРИСОВА Влияние метформина на содержание в крови дегидроэпиандростерона сульфата у пациентов с метаболическим синдромом .................. Г.Б. ДИККЕ Можно ли прерывать замершую беременность медикаментозным способом? ................................................................................................... В.Н. СЕРОВ, М.В. ЦАРЕГОРОДЦЕВА, А.В. КОРОЛЕВА Роль иммунокорригирующего влияния Галавита в лечении больных с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза хламидийного генеза ................................................................................................................................... Н.И. ТАПИЛЬСКАЯ, И.Н. ВОРОБЦОВА, С.Н. ГАЙДУКОВ Применение виферона в третьем триместре беременности с целью профилактики инфицирования новорожденных вирусом папилломы человека....................................................................................................................................................... И.В. САХАУТДИНОВА Радиоволновая энергия при органосохраняющих операциях в гинекологической практике .............................................................................. И.Б. МАНУХИН, А.А. КОЛЕСОВ, Л.К. БЕКМУРЗАЕВА, Е.А. ПЕТРОВИЧ Профилактика спаечного процесса после хирургических вмешательств на яичниках и маточных трубах ....................................................... О.К. ФЕДОРОВИЧ, Н.Б. КОВТУН Комплексная терапия хронических бактериальных цервицитов у женщин с предменструальным синдромом ................................................ И.Г. ЖУКОВСКАЯ, Е.А. САНДАКОВА, А.Я. ПЕРЕВАЛОВ Применение Промеда в комплексной терапии пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями половой сферы .................... Т.П. ЦВЕТКОВА Рациональная терапия кандидозного вульвовагинита у беременных женщин .................................................................................................... Н.Х. ТХАКУШИНОВА, Н.Г. СОБОЛЕВА Подходы к терапии ротавирусной инфекции у детей в Краснодарском крае ....................................................................................................... В.Г. СТУРОВ Опыт применения эноксапарина натрия в терапии привычного невынашивания беременности....................................................................... А.Ф. СУБХАНКУЛОВА Запоры и беременность: грани проблемы, перспективы профилактики и лечения ............................................................................................. Ю.И. СТЕРНИН, С.Н. ЛЫСЕНКО Оптимизация антибактериальной терапии в гинекологии ...................................................................................................................................... Информация для авторов..........................................................................................................................................................................................

139 142 145 150 154 159 162 165 169 173 177 179 181 184 188 192 196 200 206 209 213

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

PRACTICAL MEDICINE ¹ 6 (54) / 2011 SCIENTIFICALLY-PRACTICAL REVIEWED MEDICAL JOURNAL Editor-in-chief: S.V. Maltsev, PhD, professor / maltc@mail.ru Scientific consultants numbers: PhD, prof. L.I. Maltseva. PhD, prof. A.O. Pozdnyak

Founder:

• Kazan State Medical Academy • ÎAS «Praktika»

Editorial counsil:

K.S. Zyyatdinov — Chairman of editorial board, PhD, professor

Publisher: ОAS Praktika

Director: D.A. Yashanin / e-mail: dir@mfvt.ru Head of a department of advertising: D.N. Shamsutdinov / e-mail: reklama@mfvt.ru

Editorial office:

420012, RT, Kazan, Schapova str., 26, office 200 "D", p/o box 142 tel.: +7 (843) 267-60-96 e-mail: mfvt@mfvt.ru, www.mfvt.ru The magazine extends among the broad audience of practising doctors at specialized exhibitions, thematic actions, in profile treatment-and-prophylactic establishments by address delivery and a subscription. All medical products advertised in the given edition, products of medical destination and the medical equipment have registration certificates and certificates of conformity.

ISSN 2072-1757 Any use of materials without the permission of edition is forbidden. Editorial office does not responsibility for the contents of advertising material. The certificate on registration of mass-media ÏÈ ¹ ÔÑ77-37467 11.09.2009 y. Issued by the Federal Service for Supervision in sphere of Communications, Information Technology and Mass Communications. SUBSCRIPTION INDEX: 37148 IN RUSSIA 16848 IN TATARSTAN CIRCULATION: 3000 COPIES

The decision of the Presidium of the HAC journal for practitioners “The practice of medicine» is included in the list of Russian refereed scientific journals, which should be published basic research results of dissertations for academic degrees of doctor and candidate of sciences (edited 10/22/2010)

R.A. Abdulkhakov (Kazan), PhD E.N. Akhmadeeva (Ufa), PhD, professor I.F. Akhtyamov (Kazan), PhD, professor L.A. Balycova (Saransk), PhD, professor I.P. Baranova (Penza), PhD, professor S.V. Batyrshina (Kazan), PhD, professor A.L. Bondarenko (Kirov), PhD, professor S.A. Dvoryansky (Kirov), PhD, professor V.M. Delyagin (Moscow), PhD, professor V.Ch. Fazilov (Kazan), PhD, professor R.S. Fassakhov (Kazan), PhD, professor V.V. Frizin (Ioshkar-Ola), MD R.H. Galeev (Kazan), PhD, professor A.S. Galyavich (Kazan), PhD, professor L.I. Gerasimova (Cheboksary), PhD, professor P.V. Glybochko (Moscow), PhD, professor, RAMS corresponding member Y.V. Gorbunov (Izhevsk), PhD, professor A.M. Karpov (Kazan), PhD, professor R.S. Khasanov (Kazan), PhD, professor V.Y. Khitrov (Kazan), PhD, professor D.M. Krasilnikov (Kazan), PhD, professor V.N. Krasnozhen (Kazan), PhD, professor N.N. Kryukov (Samara), PhD, professor M.V. Kuznetsova (Kazan), PhD, professor O.I. Lineva (Samara), PhD, professor L.I. Maltseva (Kazan), PhD, professor V.D. Mendelevich (Kazan), PhD, professor M. K. Mikhailov (Kazan), PhD, professor M.V. Pankova (Ioshkar-Ola), MD L.T. Pimenov (Izhevsk), PhD, professor L.Y. Popova (Orenburg), PhD, professor A.O. Pozdnyak (Kazan), PhD, professor V.F. Prusakov (Kazan), PhD A.I. Safina (Kazan), PhD, professor R.S. Shajmardanov (Kazan), MD N.P. Setko (Orenburg), PhD, professor N.V. Suslonova (Sochi), PhD professor V.M. Timerbulatov (Ufa), PhD, professor, RAMS corresponding member A.P. Tsibulkin (Kazan), PhD, professor G.R. Vagapova (Kazan), PhD, professor R.S. Valeev (Kazan), PhD, professor A.A. Vizel (Kazan), PhD, professor L.E. Ziganshina (Kazan), PhD, professor

THEMES OF NUMBERS OF MAGAZINE IN 2011: n General practice. Gastroenterology o Dermatovenereology. Cosmetology p Otolaringology. Allergy. Pulmonology

q Cardiology. Rheumatology. Functional Diagnostics r Pediatrics s Obstetrics. Gynecology. Endocrinology

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

t Neurology. Psychiatry u Infections and antimicrobial therapy Information for subscribers page 213

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Obstetrics. Gynecology. Endocrinology CONTENT LECTURES FOR DOCTORS L.I. MALTSEVA, T.V. PAVLOVA The genetic aspects of preeclampsia ............................................................................................................................................................................ 7 E.Y. EREMINA Autoimmune liver disease and pregnancy..................................................................................................................................................................... 12 E.A. GAFAROVA The role of the pineal gland and its hormone melatonin in the reproductive function of women ................................................................................... 19 T.A. PROKOPYEVA, E.E. GORBUNOVA Hormone replacement therapy and breast cancer ........................................................................................................................................................ 23 A.O. POZDNYAK Diabetes and pregnancy: treatment strategy................................................................................................................................................................. 28 A.V. KRASILNIKOV, A.L. AZIN Metabolic syndrome: pathogenesis and geriatric aspects of the problem ..................................................................................................................... 31 V.N. TSIBULKINA, N.A. TSIBULKIN Asthma and obesity: coincidence or pattern?................................................................................................................................................................ 36 REGULATORY DOCUMENTS L.I. GERASIMOVA , E.N. VASILYEVA, T.G. DENISOVA, G.L. DRANDROV Hormone therapy in the prevention of primary placental insufficiency and fetal growth retardation syndrome............................................................. 42 O.A. GUSYAKOVA, N.V. SPIRIDONOVA, M.V. BUDANOVA, O.I. MELESHKINA Metabolic aspects of miscarriage, the relationship with the group affiliation of the ABO system of blood .................................................................... 45 R.S. ZAMALEEVA, N.A. CHEREPANOVA, S.V. BUCATINA, V.K. LAZAREVA Serum regulatory autoantibodies content in pregnant risk for the development of massive obstetric haemorrhage .................................................... 50 R.S. SHAIMARDANOV. R.F. GUMAROV Acute appendicitis in pregnant ...................................................................................................................................................................................... 53 T.P. ZEFIROVA, M.E. ZHELEZOVA, N.E. YAGOVKINA Rapid labor: viewpoint clinician ..................................................................................................................................................................................... 57 N.R. AKHMADEEV, I.F. FATKULLIN, F.I. FATKULLIN Optimization of abdominal delivery in many betal pregnancies..................................................................................................................................... 60 E.N. AKHMADEEVA, Y.D. ENIKEEVA Description of the quality of life postnatal women ......................................................................................................................................................... 63 I.V. VINOGRADOVA, M.V. KRASNOV, M.B. IVANOVA Assessment of time surfactant administration on outcomes at premature patients ...................................................................................................... 66 I.V. VINOGRADOVA, M.V. KRASNOV, N.N. IVANOVA Reference of experience deeply premature infants with persistent fetal the circulation ................................................................................................ 69 T.S. TUMAEVA, L.A. BALY KOVA, A.V. GERASIMENKO, L.V. LEDYAYKINA, O.A. PIKSAIKINA Clinical and instrumental characteristics of the central nervous system in babies born by caesarean section, in the early neonatal period ............... 72 N.N. ZAHAROVA, S.A. DVORJANSKY Results of application of the combined oral contraceptives with drospirenon and finasterid in women with a polycystic ovary syndrome without metabolic infringements .............................................................................................................. 76 N.V. ZILBERBERG, O.A. VORONOVА, NP EVSTIGNEEVA Comparative characteristics of modern methods of diagnosis nonspecific infections of the lower genital tract in women ........................................... 80 V.P. NEFEDOV, O.V. NEFEDOV, A.R. ABASHEV, I.M. BOGOLIUBOVA The role of cytological and histological diagnosis in monitoring the health of the female population ............................................................................ 85 Y.V. STEPANOVA, E.P. SHATUNOVA, A.V. ZHESTKOV The influence of gravitational therapy on clinical manifestations and some immunological parameters in patients with chronic salpingoophoritis ................................................................................................................................................... 89 N.M. BAKIROVA, T.E. CHERNYSHEVA, A.O. POZDNYAK The level of thyroid-stimulating hormone and structural changes in the thyroid gland in elderly patients with hypertension ........................................ 93 S.V. DOBROKVASHIN, R.R. YAKUPOV, A.Z. VALEEV Treatment of patients with purulent-necrotic complications syndrome of diabetic foot.................................................................................................. 97 M.A. KUNITSINA, E.I. KASHKINA Features of painful syndrome in patients with chronic pancreatitis in presence and absence of diabetes mellitus ...................................................... 100 M.N. NASRULLAYEV, G.R. VAGAPOVA, L.I. BAYAZITOVA Optimization of early diagnosis of renal lesion in diabetes type 2 ................................................................................................................................. 103

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

L.G. NIKOLAEVA, A.O. POZDNYAK, I.V. MADYANOV, V.A. KICHIGIN Evaluation of thyroid status in patients receiving program hemodialysis ...................................................................................................................... 106 S.G. ONUCHIN, A.О. POZDNYAK Long-term prognosis correction of diastolic dysfunction and of structural and functional parameters of myocardium in diabetes mellitus type 2..................................................................................................................................................................... 109 THE ORIGINAL ARTICLE (BASED ON DISSERTATIONS) M.U. KHANIN, M.M. VALEEV, S.A. CHISTICHENKO, T.B. MINASOV, R.R. YAKUPOV Surgical treatment of patients with posttraumatic defects soft tissue tibia at multiple and associated injuries ............................................................. 115 M.Y. KHANIN, B.S. MINASOV, T.B. MINASOV, R.R. YAKUPOV, B.G. ZAGITOV Orthopedic damage-control in pelvis injures at patients with polytrauma...................................................................................................................... 122 E.L. KUKOLNIKOVA, B.N. ZHUKOV Assessment economic efficiency treatment of patients phlebological profile ................................................................................................................ 126 D.I. ABDULGANIEVA, D.K. HUSAINOVA Relationship of clinical manifestations of peptic ulcer disease with endothelial function............................................................................................... 130 N.P. SERAYA, A.R. GAYNUTDINOV Clinico-functional features of neuromotor system in patients with fibromyalgia ............................................................................................................ 133 S.J. STATSKAYA Complex assessment of colorimpulse therapy in patients with essential hypertension in sanatorium conditions......................................................... 135 TO HELP THE PRACTITIONER — DRUGS AND EQUIPMENT A.O. POZDNYAK Drug therapy for premenstrual syndrome .................................................................................................................................................................... I.M. KIRICHENKO Antiseptic preparation «Miramistin®» for the prevention and treatment of infectious and inflammatory diseases ....................................................... L.I. MALTSEVA, T.V. PAVLOVA The analysis of the association between genetic polymorphism of vascular system, dysfunction of the endothelium and the blood coagulation system with the development of gestosis in primiparous women ...................................................................................... O.R. BAEV, V.P. RUMYANTSEVА Mifepristone in preinduction and induction of labor ...................................................................................................................................................... E.G. KHILKEVICH Possibilities of phytotherapy for urinary tract infection in obstetric practice ................................................................................................................. I.A. ABOYAN, V.G. BORODIN, L.L. MALIKOV, S.V. PAVLOV, A.P. PAVLOVA, O.Y. DROBIN Therapeutic possibilities agonists gonadotropinreleasing hormones in endometrial hyperplasia in reproductive AGE ............................................... O.V. LYSENKO, N.V. BARASHKOVA, T.N. KOROBKOVA, E.S. MOZHAROVA, A.A. PINEGIN Effect Imunofan on some indicators of endogenous intoxication syndrome and immunity in patients with breast cancer against the background of special treatment ................................................................................................................................. S.M. SEMAKINA, I.V. MADYANOV, T.N. MARKOVA, V.A. KICHIGIN, L.V. BORISOVA Effect of metformin on blood levels of dehydroepiandrosterone sulfate in patients with metabolic syndrome ............................................................ G.B. DICKE Is it possible to interrupt the silent miscarriage medicated way? ................................................................................................................................. V.N. SEROV, M.V. TSAREGORODTSEVA, A.V. KOROLEVA in the treatment of patients with chronic small pelvic inflammatory diseases of chlamydial genesis ........................................................................... N.I. TAPILSKAYA, I.N. VOROBTSOVA, S.N. GAIDUKOV Application viferon in the third trimester of pregnancy to prevent neonatal infection by human papilloma virus ......................................................... I.V. SAKHAUTDINOVA Radiowave energy in organpreserving surgery in gynecological practice ................................................................................................................... I.B. MANUKHIN, A.A. KOLESOV, L.K. BEKMURZAEVA, E.A. PETROVICH Prevention of comissural processes after surgery on ovaries and uterine tubes ......................................................................................................... O.K. FEDOROVICH, N.B. KOVTUN Complex treatment of chronic bacterial cervicitis in women with premenstrual syndrome .......................................................................................... I.G. ZHUKOVSKAYA, E.A. SANDAKOVA, A.Y. PEREVALOV Use of Promed in complex therapy of women with chronic inflammatory genital diseases ......................................................................................... T.P. TSVETKOVA Rational treatment of vulvovaginal candidiasis in pregnant women............................................................................................................................. N.H. TKHAKUSHINOVА, N.G. SOBOLEVA Approaches to the treatment of rotavirus infection in children in the Krasnodar region ............................................................................................... V.G. STUROV Clinical experience enoxaparinum natrium in therapy recurrent pregnancy loss ......................................................................................................... A.F. SUBHANKULOVA Constipation and Pregnancy: The edges of the problems and prospects of prevention and treatment....................................................................... Y.I. STERNIN, S.N. LYSENKO Optimization of antibacterial therapy in gynecology ..................................................................................................................................................... Information for subscribers...........................................................................................................................................................................................

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

139 142 145 150 154 159 162 165 169 173 177 179 181 184 188 192 196 200 206 209 213

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

ЛЕКЦИИ ДЛЯ ВРАЧЕЙ Ë.È. ÌÀËÜÖÅÂÀ, Ò.Â. ÏÀÂËÎÂÀ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

618.3-008.6

Ãåíåòè÷åñêèå àñïåêòû ãåñòîçà

Ìàëüöåâà Ëàðèñà Èâàíîâíà äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâ. êàôåäðîé àêóøåðñòâà è ãèíåêîëîãèè ¹1. 420012, ã. Êàçàíü, óë. Ìóøòàðè, ä. 11, òåë.: 236-46-41, e-mail: laramalc@mail.ru

Гестоз является мультифакториальным осложнением беременности. По данным последних лет, генетическая компонента, влияющая на развитие гестоза, может составлять до 50% всех факторов риска. Особенность многих вариантов генов в том, что они могут долгое время никак себя не проявлять. Патологические симптомы возникают только при неблагоприятных условиях или при беременности. Достижения генетики, молекулярной биологии позволяют сегодня с принципиально новых позиций оценивать причины осложнений беременности. Ключевые слова: гестоз, преэклампсия, генетический полиморфизм, дисфункция эндотелия, дефицит фолата, гипергомоцистеинемия.

L.I. MALTSEVA, T.V. PAVLOVA Kazan State Medical Academy

The genetic aspects of preeclampsia Preeclampsia is a multifactorial complication of pregnancy. According to recent data, the genetic component that affects the development of preeclampsia, may be up to 50% of all risk factors. Feature of many gene variants that may be a long time they did not manifest itself. Pathological symptoms occur only under adverse conditions, or during pregnancy. The achievements of genetics, molecular biology allows today with brand new items to assess the causes of pregnancy complications. Keywords: preeclampsia, preeclampsia, genetic polymorphism, endothelial dysfunction, folate deficiency, hyperhomocysteinemia.

Впервые наследственную теорию развития гестоза опубликовал Chesley в 1968 году. Его исследования показали, что у сестер и дочерей женщин, беременность которых осложнялась гестозом, частота развития этого осложнения была в 2,5 раза выше по сравнению с частотой в популяции. Есть данные, что для женщин, страдавших гестозом во время первой беременности, риск его повторения повышен примерно в 12 раз и при последующей беременности вероятность развития гестоза в 2-4 раза выше у женщин, имевших во время первой беременности повышенное АД [1, 2]. По данным последних лет, генетическая компонента, влияющая на развитие гестоза, может составлять до 50% всех факторов риска, причем патология может наследоваться как по мужской, так и по женской линии [3]. Отмечено, что вероятность гестоза в семье достоверно выше, если оба супруга родились в результате осложненной данной патологией беременности. Прослежена зависимость частоты гестоза от расы: белые — 3,71%, негры — 3,97%, американские индейцы — 4,81%, китайцы — 1,44%, японцы — 1,84%, жители Филиппин — 2,88% [5]. Достижения генетики, молекулярной биологии позволяют сегодня с принципиально новых позиций оценивать причины осложнений беременности. Гестоз является мультифакториальным осложнением беременности, генная сеть которого включает различные гены метаболизма, ответственные за иммунный статус, кодирующие факторы коагуляции и тромбоцитарные рецепторы, участвующие в обмене гомоцистеина,

определяющие физиологию сосудистой стенки, межклеточных взаимодействий и другие [3, 4]. Особенность многих вариантов генов в том, что они могут долгое время никак себя не проявлять. Патологические симптомы возникают только при неблагоприятных условиях или при беременности [9]. Генетические факторы, связанные с развитием гестоза, достаточно разнообразны [3, 4, 5], и их можно сгруппировать следующим образом: • Гены метаболизма GSTM1; GSTT1;GSTP1; ЕРНХ; CYP1A1 • Гены главного комплекса гистосовместимости HLA-G; DQA1; DQB1; DRB1 • Гены системы свертывания крови FV; FII; MTHFR; FGB; ITGB3; F7 • Гены эндокринной системы ESRI; ESRII; INHA • Гены липидного обмена LPL; АРОЕ; PPARG; ADRB3 • Гены цитокинов и ростовых факторов TNFA; IGFII; IL10; ILIA; IL1B; IL1RN; CTLA4 • Гены эндотелия NOS3; EDNI; GNB3; VEGF • Гены сосудистой системы АСЕ; AGT; REN; AGTR1; AGTR2; РАI 1 Гены метаболизма Повреждающее действие свободных радикалов на клетки и ткани эндотелия (оксидативный стресс) является одним из факторов, влияющих на патогенез гестоза [5, 6]. Развитие

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

оксидативного стресса обусловлено дисбалансом в работе двух фермент-зависимых фаз метаболизма ксенобиотиков и эндогенных токсинов — фазы I активации и фазы II детоксикации. Гены, кодирующие ферменты обеих фаз, характеризуются значительным полиморфизмом, который приводит к появлению энзимов с различной активностью. К ферментам I фазы относится микросомальная эпоксидгидролаза (ЕРНХ), катализирующая гидролиз эпоксидных соединений, которая кодируется геном ЕРНХ. Один из наиболее значимых аллельных вариантов гена Tyr 113His коррелирует со снижением энзиматической активности ЕРНХ на 40%. Второй аллельный вариант Hisl39Arg связан с повышением активности фермента на 25% [6]. Голландские исследователи в своих работах отмечают достоверное увеличение частоты Туг113/Туг113, по гену ЕРНХ у женщин с гестозом (29%) по сравнению с контрольной группой (16%). В финской популяции частота генотипа Tyr 113-His l39 была также достоверно выше у пациенток с гестозом. К ферментам II фазы относят суперсемейства глутатионS-трансферазы, которые предотвращают нарушение структуры ДНК. Высокая концентрация ферментов отмечена в печени, плаценте, легких, мозге, почках, кишечнике. Их cинтез контролируется генами, расположенными на различных хромосомах, для каждого из них описан ряд аллельных вариантов, которые влияют на функциональную активность ферментов. По некоторым данным, описано несколько классов цитозольных глутатион-S-трансфераз, из них наиболее изучены: мю (GST М), пи (GST Р) и тэта (GST Т). Для аллельного варианта гена GSTP1 Vall05/Vall05 была показана ассоциация с гестозом в голландской популяции (OR=5,5) [6]. Гены главного комплекса гистосовместимости Ткань трофобласта, являясь фетальной по своей сути, представляет собой слабый антиген, а мембраны трофобласта не содержат главного антигена гистосовместимости — HLA (Human Leucocyte Antigens). Известно, что трофобласт несет на себе HLA антигены отцовского и материнского происхождения. Экспрессия генов HLA-локуса определяет степень его инвазии в слизистую оболочку матки. Из всех HLA антигенов наиболее четкая ассоциация с гестозом отмечена для HLA-DR4 антигена II типа [7]. Особое внимание привлекают неклассические НLА-антигены— НLА-Е и HLA-G, поскольку именно они в основном экспрессируются клетками трофобласта. Наибольшее значение в работах, посвященных гестозу и другим осложнениям беременности, придается HLA-G антигену, так как он защищает клетки трофобласта от лизиса, способствует становлению толерантности между матерью и плодом [8]. Одним из аллельных вариантов гена HLA-G является обнаруженная в 1993 году инсерция/делеция 14 п.н. (+14 п.н./-14 п.н.) в З'-нетранслируемой области гена, которая на сегодняшний день является перспективным иммуногенетическим маркером гестоза. Лучшим подходом к изучению роли генов HLA при патологиии беременности, является генотипирование материнских генов, аллельных вариантов отцовской и фетальной ДНК. Описаны работы, в которых исследовались пары мать-ребенок или триады, включающие обоих родителей и ребенка. В работе датских ученых показано, что частота детей, гомозиготных по аллели +14, была достоверно выше среди родившихся от осложненной гестозом беременности (30%), чем в контрольной группе (7,1%) [7, 8, 9]. Гены цитокинов и ростовых факторов Взаимодействие цитокинов, регуляторов транскрипции и ростовых факторов обуславливает имплантацию и плацентацию. Известно, что из ткани плаценты было выделено несколько ростовых факторов и цитокинов — EGF (эндотелиальный

‘6 (54) ноябрь 2011 г. фактор роста), TNF-α (фактор некроза опухоли альфа) и TGF-β (трансформирующий фактор роста фибробластов) [9, 11, 12]. Они регулируют пролиферацию и дифференциацию клеток трофобласта на различных сроках беременности. В различных исследованиях описаны 22 гена для интерлейкинов и их рецепторов, 15 генов суперсемейства TNF и 55 генов других цитокинов и их рецепторов, достоверное повышение экспрессии которых обнаружено в плацентах от осложненной гестозом беременности [10, 11, 12]. Гены системы свертывания крови Нарушения системы свертывания крови при тяжелых формах гестоза являются распространенными осложнениями. Выявление аллельных вариантов генов гемостаза является важной диагностической и прогностической процедурой для акушерской практики. Лейденовская мутация гена V фактора (FV Leiden) свертывания крови характеризуется заменой остатка гуанина в положении 1691 гена на остаток аденина (G1691A) [13] и локализована хромосоме на lq23. Мутация FV Leiden наследуется по аутосомно-доминантному принципу. Впервые генная природа нарушений свертывания крови, возникающих при данной мутации, была расшифрована в 1993 году Лейденской группой исследования тромбофилии [14]. Как известно, носители точковой мутации G1691A (R506Q) в факторе V (Лейденовская мутация) обладают повышенным риском развития тромбоза [15]. Чаще всего у женщин с Лейденской мутацией обнаруживаются тромбозы в плаценте, что и является причиной повышенного риска гестоза, невынашивания беременности, фетоплацентарной недостаточности, внутриутробной гибели плода, задержки роста плода, отслойки плаценты [14]. Гетерозиготными носителями Лейденской мутации является в среднем 5-8% европейского населения, что ассоциируется с повышенным риском возникновения акушерской патологии в 4-8 раз. Гомозиготы встречаются редко (примерно 1:1600) и такое носительство увеличивает риск поздних осложнений беременности в 80 раз. Лейденская мутация практически не встречается в популяциях Африки и Азии. M. Wilson с соавторами отмечают, что большинство исследований, проведенных в различных популяциях мира, свидетельствуют об ассоциации FV Leiden с гестозом [15]. Вместе с тем, по другим данным, у женщин из разных этнических групп не всегда выявляются ассоциации Лейденовской мутации с данным осложнением беременности. В 1996 году Лейденской группой при изучении пациентов с семейной историей тромбофилии неясного генеза была открыта замена остатка гуанина на остаток аденина в положении 20210 (G20210A) в З'-нетранслируемом участке гена протромбина (FII). Эта мутация приводит к повышенному синтезу протромбина и увеличению риска тромбоза. В среднем частота данной мутации в голландской популяции составляет около 1%. У гетерозиготных носителей этого полиморфизма было отмечено повышение уровня протромбина на 50%. Гомозиготный вариант мутации G20210A FII встречается очень редко. Гетерозиготными носителями мутации G20210A FII являются 2-3% представителей европейской расы. Среди африканцев и представителей монголоидной расы данная мутация встречается редко. Мутация G20210A FII часто встречается в сочетании с Лейденской мутацией, что увеличивает риск осложнений беременности в 2-4 раза [14]. В исследованиях итальянских ученых была показана ассоциация мутации А20210 гена протромбина с развитием гестоза. Таким образом, мутация, предрасполагающая к развитию артериального тромбоза, может являться фактором риска развития гестоза.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. Гены факторов свертывания крови VII (FVII), XI (FXI) и XIII (FXIII) в основном изучаются в группах больных с сердечнососудистой патологией. В единичных исследованиях они рассматриваются при изучении гестоза [15]. В последние годы получены данные о важной роли гипергомоцистеинемии (ГГЦ) в патогенезе микроциркуляторных и тромботических осложнений как при различных заболеваниях (инфаркте миокарда, тромбоваскулярной болезни, развитии тромбоза глубоких и поверхностных вен, тромбоза сонных артерий, болезни Крона, некоторых психических заболеваний), так и при различной акушерской патологии (привычном невынашивании, гестозах, преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты, дефектах нервной трубки у плода, плацентарной недостаточности, задержке роста плода) [16]. У беременных концентрация гомоцистеина в крови значительно ниже (на 30-60%), чем у небеременных, при этом самые низкие его концентрации отмечаются во II триместре. ГГЦ могут вызвать витаминодефицитные состояния (недостаток фолиевой кислоты и витаминов Bl, В6 и В12), различные заболевания ЖКТ, почек, щитовидной железы, сахарный диабет, сердечнососудистые заболевания, лекарственные препараты, приводящие к снижению фолатов в плазме крови, генетические аномалии (мутации в генах ферментов цистатион-В-синтетазыCBS, метилентетрагидрофолатредуктазы — MTHFR). Высокие концентрации активной формы фолиевой кислоты необходимы для превращения избытка гомоцистеина в метионин. Основной фермент, участвующий в фолатном цикле, — метилентетрагидрофолатредуктаза. Снижение его активности — одна из причин накопления гомоцистеина в организме, который повреждающе действует на эндотелий сосудов, стимулирует тромбооброзование, развитие острого атероза [16]. Тромбофилия при гипергомоцистеинемии развивается в результате повреждения сосудистой стенки со снижением активности NO, активации и гиперагрегации тромбоцитов в результате повышения уровня TxA2, а также гиперкоагуляции. Согласно данным А.Д. Макацария, мутация MTHFR и сопровождающая ее гипергомоцистеинемия (ГГЦ) были обнаружены у 45% обследованных женщин с привычной потерей беременности. ГГЦ также связана с развитием генерализованной микроангиопатии во второй половине беременности, проявляющейся в виде гестоза. При гестозе происходит достоверное повышение содержания гомоцистеина в крови по сравнению с неослжненной беременностю и имеется прямая корреляция со степенью тяжести гестоза. На сегодняшний день описано около двух десятков мутаций гена MTHFR, локализованного на первой хромосоме — 1р36.3. Наиболее частой и самой изученной ферментопатией, приводящей к умеренному повышению уровня гомоцистеина в плазме крови, является миссенс — мутация MTHFR С677Т [17], в которой нуклеотид (С) в позиции 677 заменен на тимидин (Т). Это приводит к замене аминокислотного остатка аланина на остаток валина в сайте связывания фолата. У лиц, гомозиготных по данной мутации, отмечается термолабильность MTHFR и снижение активности фермента примерно до 35% от среднего значения. Такая мутация сопровождается повышением уровня гомоцистеина крови, что является риском развития гестоза у беременных. В различных популяциях частота аллеля MTHFR 677Т колеблется в среднем от 5% у чернокожих африканцев и аборигенов Австралии и Шри-Ланки, до 20% у азиатов [18] и 32-40% у европейцев [19], что свидетельствует о значительных межрасовых и межэтнических различиях. Частота гомозиготности составляет 10-12%, а гетерозиготности — около 40% у европейской расы. Другой полиморфизм MTHFR А1298С в экзоне 7 — приводит к замене остатка глутамина на остаток аланина, что сопровождается небольшим снижением актив-

ности фермента. Гомозиготными носителями аллеля MTHFR 1298С являются в среднем около 10% представителей всех популяций мира [17, 19]. В отличие от полиморфизма MTHFR С677Т гетерозиготность и гомозиготность по мутации MTHFR А1298С не сопровождается повышением концентрации общего гомоцистеина. Исследования показали, что комбинация аллелей MTHFR-677T и MTHFR-1298С может сопровождаться снижением активности фермента, повышением концентрации гомоцистеина в плазме и снижением уровня фолата, как это бывает при гомозиготном носительстве MTHFR-677T [18]. Мутация MTHFR и ГГЦ, безусловно, играют важную роль в структуре акушерских осложнений. Гипергомоцистеинемия и определение концентрации фолатов является ранним прогностическим маркером. Следовательно, необходим скрининг в группах риска, что позволит установить причину и патогенетически правильно проводить профилактику осложнений для снижения материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. Гены сосудистой системы Одним из важных признаков гестоза является повышение артериального давления, вызванное беременностью. Существуют гены ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, продукты которых участвуют в регуляции артериального давления. Ренин (продукт гена REN), воздействуя на ангиотензиноген (ген AGT), превращает его в ангиотензин I. Этот пептид в свою очередь служит субстратом для ангиотензин-превращающего фермента (продукт гена АСЕ), конвертирующего ангиотензин I в ангиотензин II. Ангиотензин II является биологически активным веществом ренин-ангиотензиновой системы. Этот белок оказывает свое воздействие через ангиотензиновые рецепторы ATI — ген AGTR1 и АТ2 — ген AGTR2 и вызывает реакцию сосудов и сердца. При значительных нарушениях функции и структуры эндотелия происходит резкая активизация ренин-ангиотензиновой системы, что делает ее повреждающим агентом [20, 21]. Гены ренин-ангиотензин-альдостероновой системы Ген ангиотензиногена (AGT) локализован на длинном плече 1-й хромосомы в локусе Iq42-q43. Ангиотензиноген экспрессируется в основном в мозге, крупных артериях, почках, жировой ткани, печени под контролем эстрогенов, глюкокортикоидов, тиреоидных гормонов и ангиотензина 2 [21]. Плазматический уровень ангиотензиногена отражает его уровень экспрессии. Существует более 30 аллельных вариантов в гене ангиотензиногена. Наиболее изученными являются M235T и Т174М варианты, для которых в работах многих авторов выявлена ассоциация с гипертензией. В многочисленных работах подчеркивается, что носители, Т-аллели имеют повышенный уровень ангиотензина I в крови на 15-20%, что, безусловно, является одним из факторов риска сердечно-сосудистой патологии. Существует большое количество работ, где описано влияние М235М-полиморфизма гена AGT на развитие гипертензии в различных популяциях. Большинство исследователей обнаруживают связь ТТ-генотипа с развитием гипертонической болезни, высоким уровнем артериального давления [20, 21] и высокой концентрацией АПФ в плазме крови. Вместе с тем существуют и противоположные данные. К тому же частота Т235-аллеля повышена у больных с врожденной гипертензией и при изучении беременных женщин был отмечен сопряженный риск с гестозом. Кроме того, Т235-молекулярный вариант гена AGT ассоциирован и с гипертензией, индуцированной беременностью в разных этнических популяциях в том числе с полным отсутствием таких факторов риска как алкоголь и курение. Но

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

такая ассоциация подтверждается не всеми исследователями, существуют и противоречивые мнения [21]. Многие исследователи отмечают, что Т235-вариант гена встречается гораздо чаще в японской популяции, чем в европейской, а среди чернокожего населения Америки частота Т235-аллеля вдвое превосходит таковую среди представителей белой расы. Еще один полиморфизм в гене AGT, ассоциированный с риском гипертензии — полиморфизм T174M — когда вместо треонина в пептидной цепи в позиции 174 стоит метионин. Фактором риска гипертензии считается фенотип MM. Рецептор 2-го типа для ангиотензина II — мутация G1675A — ген AGT2R, и рецептор 1-го типа для ангиотензина II — ген AT1R, находятся на длинном плече 3-й хромосомы. Вариант А гена AGT2R и вариант С гена AGT1R сочетаются с повышением риска ишемической болезни сердца и осложнений беременности. Отмечен синергический эффект генотипа AT1R-CC с генотипом ACE DD (2% населения). При анализе существующей литературы обнаружены работы, в которых показана ассоциация аллельных вариантов гена ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) с гестозом. Ангиотензин-превращающий фермент (АПФ, пептидилдипептидаза А) — фермент, регулирующий кровяное давление. Его центральная роль в регуляции АД подтверждается, успешным применением ингибиторов АПФ для лечения гипертензивных состояний различного происхождения [22, 23, 24]. В лаборатории В.Н. Ореховича было показано, что две реакции — образование прессорного пептида ангиотензина II и разрушение депрессорного пептида брадикинина — осуществляются одним ферментом-АПФ. Это открытие позволило сформулировать новое представление о ключевой роли АПФ в функционировании ренин-ангиотензиновой и калликреинкининовой систем противоположно направленного действия. Регуляция АД — это основная, но не единственная функция АПФ. Он вовлечен в реализацию таких функций, как обмен нейропептидов, репродуктивные процессы, а также защитные и иммунные реакции организма [22, 24, 25]. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента (ACE) и ангиотензиногена (AGT) слабо связан с частотой и течением хронической артериальной гипертензии (ХАГ) вне беременности, но может быть фактором риска развития гипертензии у беременных. Показано, что в норме содержание фермента в плазме крови беременных постоянно нарастает к III триместру. У беременных с развившимся впоследствии гестозом содержание АПФ в плазме крови во II триместре оказалось значительно ниже нормы. В то же время у беременных с хронической артериальной гипертензией содержание АПФ было значительно выше нормы во все сроки беременности [23, 24]. В последние годы открыто существование вариантов гена ангиотензин-превращающего фермента (ACE). При клонировании гена АСЕ было выявлено, что в интроне 16 либо присутствует (Insertion, I) либо отсутствует (Deletion, D) Alu-повтор, состоящий из 287 пар оснований. У пациентов, гомозиготных по D аллели, уровень АПФ в сыворотке почти в два раза превышает уровень фермента у гомозиготных по I аллели и имеет среднее значение у гетерозиготных — I/D генотип [25]. Во многих работах отмечено, что D аллель гена АСЕ считают фактором риска развития инфаркта миокарда, спазма коронарных сосудов, гипертрофии левого желудочка, ишемической болезни сердца, а также связывают с высоким риском возникновения атеросклероза. У больных, гомозиготных пo D аллели, отмечается повышенный тонус гладкой мускулатуры сосудов. При анализе литературы найдено лишь несколько работ, авторы которых установили связь полиморфизма гена АСЕ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. с развитием гестоза. В популяции северо-западного региона России было отмечено повышение частоты гомозигот по аллели D у больных с умеренным гестозом (55,8%) в сравнении с контролем (38,3%), однако различия не были статистически значимыми [25]. Регулирование системы фибринолиза зависит от состояния эндотелия и, в свою очередь, определяется балансом между тканевым активатором плазминогена (ген PLAT) и его ингибитором 1-го типа (ген PAI1) [26]. Как известно, активатор плазминогена ограничивает рост уже сформировавшегося тромба и способствует его лизису. Существуют данные, что у беременных с гестозом, гомозиготных по аллелю I гена PLAT (генотип I/I), отмечается более раннее появление отеков и артериальной гипертензии, наибольшая прибавка веса, повышение коагуляционного потенциала и агрегационной активности тромбоцитов. Во многих работах отмечены увеличение уровня активатора плазминогена при повышении частоты аллеля PLATI —и положительная ассоциация между аллелем PLATI и гестозом. В исследованиях последних лет есть данные, что PAI1 является важным ферментом в маточно-плацентарной циркуляции. Дисбаланс маточно-плацентарного фибринолитического контроля при гестозе в результате повышенной продукции PAI-1 ответственен за повышение депозиции фибрина в маточных сосудах, снижение маточно-плацентарного кровотока, играет важную роль в снижении степени инвазии трофобласта на ранних сроках беременности, что также создает предпосылки для развития в дальнейшем гестоза. Описаны три полиморфизма Гена РАI1— З Hind III, С А повторы в 3 интроне и полиморфизм 4G/5G, непосредственно влияющего на уровень PAI-1 в крови. У лиц с генотипом PAI-1 4G/4G активность PAI-1 и уровень антигена PAI-1 выше, чем у индивидуумов с генотипом PAI-1 5G/5G, гетерозиготы PAI-1 4G/5G имеют промежуточные значения этих показателей. Существуют ассоциации аллеля PAI-1 4G с риском возникновения гестоза и других осложнений беременности [26]. В литературе встречаются данные по изучению полиморфизма гена РАI1 при гестозе. Японские ученые выявили ассоциацию генотипа 4G/4G и аллели 4G гена РАI1 с развитием тяжелого гестоза, немецкие авторы отмечают, что наличие протективного 5G/5G генотипа способствует более раннему развитию гестоза по сравнению с носителями предрасполагающей к этому осложнению аллели 4G (в среднем на 26-й и 30-й неделе беременности соответственно). Как отмечено в работе Демина, частоты аллелей и генотипов по данному полиморфизму значительно варьируют в различных этнических группах. При исследовании больных с гестозом из Южной Африки частота аллели 4G составила всего 15%, а генотипа 4G/4G — менее 2%, тогда как в европейских и американских популяциях эти частоты были значительно выше (40-60% для аллели 4G и 15-20% для генотипа 4G/4G). Гены эндотелиальной дисфункции Основным эндотелиальным фактором релаксации является оксид азота (NО). Он участвует в поддержании тонуса сосудистой стенки, тромбогенезе, стабилизации реологических свойств крови, ликвидации последствий метаболического ацидоза, нейротрансмиссии, реакции иммунной системы, и др. [27, 28, 29]. В настоящее время идентифицированы три изоформы NOS: NОS1 — нейрональная (nNOS) или мозговая (bNOS); NOS2 — индуцибельная (iNOS) или макрофагальная (mNOS); NOS3 — эндотелиальная (eNOS) [28, 29]. Общеизвестно, что nNOS в большом количестве присутствует в нейронах, эндотелиальных клетках, в том числе

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. эндотелии эфферентной артериолы почек и спиральных артериях миометрия, в тромбоцитах, а также в мозговом слое надпочечников, миоцитах матки, скелетных мышцах и др. [30]. В эндотелии, тромбоцитах, артериолах, мезангиальных клетках и др. eNOS локализуется в больших количествах [31]. Аллельные варианты этого гена приводят к снижению уровня экспрессии NO-синтетазы и, как следствие, снижению устойчивости организма к гипертензивным состояниям со стороны внешней и внутренней среды. Индуцибельная NOS появляется в клетках только после индукции их бактериальными эндотоксинами и некоторыми медиаторами воспаления. Этот процесс провоцируется бактериальными липополисахаридами, эндотоксинами и цитокинами, такими как интерлейкин-1, интерлейкин-2, фактор некроза опухоли и др. [29, 31]. Установлено, что эндотелиальные клетки посредством секреции NO повышают внутриклеточный уровень цГМФ в тромбоцитах, что способствует ингибированию их адгезии и агрегации [30]. Причем этот процесс осуществляется по принципу отрицательной обратной связи, поскольку тромбоциты также обладают способностью к синтезу NO и могут активировать агрегацию. Ген нейрональной NO-синтетазы (NOS1) и его полиморфный вариант NOSlb ассоциируют с муковисцидозом, бронхиальной астмой. Полиморфизм гена индуцибельной NO-синтетазы (NO) связан с различным уровнем индукции транскрипции в ответ на действие медиаторов воспаления, таких как IL-lβ. При анализе литературы нами не было обнаружено работ, в которых проводилось изучение полиморфизма гена NOS2 в связи с генетической предрасположенностью к гестозу. Наиболее активно изучаются 3 аллельных варианта гена эндотелиальной NO-синтетазы (NOS3): 4а/4Ь в 5 интроне, структурная замена 894G>T в 7 экзоне и недавно описанный полиморфизм промоторной области гена — 786Т>С. Полиморфизм по интрону 5 представлен 2 аллелями: 4b, в которой имеются 5 повторяющихся фрагментов 27 п.н., и 4а, в которой только 4 таких повтора. Аллельные варианты этого гена приводят к снижению уровня экспрессии NO-синтазы и, как следствие, снижению устойчивости организма к гипертензивным влияниям со стороны внешней и внутренней среды. Полиморфизм генов NO-синтазы связан с различной акушерской патологией, в основе которой лежат изменения сосудистого тонуса (гестоз, плацентарная недостаточность, СЗРП) [29, 31]. По некоторым данным, 4а/4а генотипу соответствует максимальный уровень базального N0, у людей с 4b/4b генотипом уровень NO приблизительно в 2 раза ниже, гетерозиготы занимают промежуточное положение [28, 30]. При анализе популяции европеоидной расы в Австралии обнаружена связь этих аллельных вариантов с ишемической болезнью сердца (ИБС) у курильщиков. Существуют данные о повышенной частоте аллели 4а у больных инфарктом миокарда по сравнению со здоровыми людьми в японской популяции [27]. В Австралии выявили ассоциацию данного полиморфизма с привычным невынашиванием беременности, частота аллели 4а была достоверно выше при привычном невынашивани (20%), чем в контроле (12%). При исследовании группы больных с тяжелым гестозом из северо-западного региона России, генотипы 4а/4а и 4а/4b не были выявлены, частота генотипа 4b/4b составила 100% и была достоверно выше, чем в контроле [28, 29, 30]. Другой хорошо изученный полиморфизм гена NOS3 — Т894 достоверно связывают с тяжелым гестозом [28], однако таких

работ немного, а среди первородящих женщин в литературе не найден. К тому же большинство работ, в которых была обнаружена определенная корреляция между какими-то аллельными вариантами и развитием той или иной формы гестоза, проведена японскими или корейскими авторами [цит. 29]. Известно, что частоты аллелей существенно отличаются среди индивидуумов разного этнического происхождения, поэтому анализ распределения аллелей и генотипов в популяции региона России позволит получить новые данные. ЛИТЕРАТУРА 1. Зильбер А.П., Шифман Е.М., Павлов А.Г. Преэклампсия и эклампсия: клинико-физиологические основы и алгоритмы диагностики. — Петрозаводск, 1997. — 52 с. 2. Chesley L.C., Cooper D.W. Genetics of hypertension in pregnancy: possible single gene control of pre-eclampsia and eclampsia in the descendants of eclamptic women // Br J Obstet Gynaecol., 1986. — Vol. 93, N. 9. — P. 898-908. 3. Макацария А.Д. Антитела к фосфолипидам, генетические формы тромбофилии и гестозы / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, С.М. Баймурадова и др. // Тез. докл. 36 международного конгресса по изучению патофизиологии беременности организации гестоза. — М., 2004. — С. 130-131. 4. Демин Г.С. Генетические аспекты предрасположенности к гестозу / Г.С. Демин // Журнал акушерства и женских болезней, 2007. — № 4. — С. 74-86. 5. Arngrimsson R., Bjornsson S., Geirsson R.T. et al. Genetic and familial predisposition to eclampsia and preeclampsia in a defined population // Br J Obstet Gynaecol., 1990. — Vol. 97, N. 9. — P. 762-769. 6. Калашникова Е.А. Ассоциация наследственных факторов тромбофилии с невынашиванием беременности у женщин в русской популяции / Е.А. Калашникова, С.Н. Кокаровцева // Медицинская генетика, 2005. — Т. 4, № 8. — С. 386-390. 7. Hylenius S., Andersen A.M., Melbye M. et al. Association between HLA-G genotype and risk of pre-eclampsia: a case-control study using family triads // Mol Hum Reprod. — 2004. — Vol. 10, N. 4. — P. 237246. 8. Wilton A.N., Cooper D.W. Pre-eclampsia and HLA-DR4 // Lancet. — 1990. — Vol. 336, N. 8710. — P. 323. 9. Тромбофилические состояния в акушерской и гинекологической практике / А.Д. Макацария, Е.А. Киселева-Романова, Ж.Б. Кролл, Я.Ш. Бухаева // Новые технологии в акушерстве и гинекологии: материалы научного форума. — М., 1999. 10. Dekker G. Etiology and pathogenesis of preeclampsia: Current concepts / G. Dekker, B. Sibai // Am. J. Obstet. Gynecol., 1998. — Vol. 179. — P. 1359-1375. 11. Dekker G. Risk factors for preeclampsia / G. Dekker // Clin. Obstet. Gynecol., 1999. — Vol. 42. — P. 422-435. 12. Bazzoni F., Beutler B. The tumor necrosis factor ligand and receptor families // N Engl J Med., 1996. — Vol. 334, N. 26. — P. 1717-1725. 13. Wilson A.G., di Giovine F.S., Blakemore A.I., Duff G.W. Single base polymorphism in the human tumour necrosis factor alpha (TNF alpha) gene detectable by Ncol restriction of PCR product // Hum Mol Genet., 1992. — Vol. 1, N. 5. — P. 353. 14. Faisel F., Romppanen E.L., Hiltunen M. et al. Susceptibility to preeclampsia in Finnish women is associated with R485K polymorphism in the factor V gene, not with Leiden mutation // Eur J Hum Genet. — 2004. — Vol. 12, N. 3. — P. 187-191. 15. Benedetto C., Marozio L., Salton L. et al. Factor V Leiden and factor II G20210A in preeclampsia and HELLP syndrome // Acta Obstet Gynecol Scand., 2002. — Vol. 81, N. 12. — P. 1095-1113.

Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Å.Þ. ÅÐÅÌÈÍÀ Ìîðäîâñêèé ãîñóäàðñòâåííûé óíèâåðñèòåò èì. Í.Ï. Îãàðåâà, ã. Ñàðàíñê

616.4:618.3

Àóòîèììóííûå çàáîëåâàíèÿ ïå÷åíè è áåðåìåííîñòü

Åðåìèíà Åëåíà Þðüåâíà äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùàÿ êàôåäðîé ïðîïåäåâòèêè âíóòðåííèõ áîëåçíåé 430011, ã. Ñàðàíñê, óë. Ñòåïàíà Ðàçèíà, ä. 23, êâ. 34, òåë. (8342) 47-68-85, e-mail: eeu61@mail.ru

Представлены современные данные о наиболее часто встречающихся аутоиммунных заболеваниях печени, методах их диагностики и лечения. Особое внимание уделено аутоиммунным заболеваниям печени у беременных. Ключевые слова: аутоиммунные заболевания печени, диагностика, лечение, беременность.

E.Y. EREMINA Mordovia State University n.a. NP Ogarev, Saransk

Autoimmune liver disease and pregnancy Modern data on the most common autoimmune liver diseases, methods of their diagnosis and treatment are presented. Particular attention is given to an autoimmune liver disease in pregnant women. Keywords: autoimmune liver disease, diagnosis, treatment, and pregnancy.

К аутоиммунным заболеваниям печени (АИЗП) относятся аутоиммунный гепатит (АИГ), первичный билиарный цирроз (ПБЦ), первичный склерозирующий холангит (ПСХ), неклассифицируемые (атипичные) АИЗП: аутоиммунный холангит (АИХ), криптогенный (идиопатический, серонегативный) гепатит и цирроз, перекрестные синдромы: АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ, АИГ/ АИХ, АИГ/вирусный гепатит (С, В, В+С), ПБЦ/вирусный гепатит (С, В, В+С) и др. [1]. Показатели распространенности и заболеваемости АИЗП неуклонно растут [2], в т.ч. в связи с повышением качества диагностики, а регистрируются они в основном у женщин репродуктивного возраста. По данным D.C. Wolf, U.V. Raghuraman [3], заболеваемость АИЗП на 100 000 населения в Европе составляет для ПБЦ — 25-40 случаев в год, АИГ — 2,2-17 случаев в год, ПСХ — 1-6 случаев в год. АИГ встречается у 11-23% пациентов с хроническими заболеваниями печени, и на него приходится около 6% трансплантаций печени в США и 3% трансплантаций печени в Европе. В Японии АИГ является причиной 1,9% всех случаев цирроза печени [4]. Клиническая симптоматика АИЗП чрезвычайно разнообразна, неспецифична и определяется вариантом течения, который может быть латентным (отсутствие клиники при наличии лабораторных изменений), малосимптомным (единичные симптомы, не влияющие значительно на состояние больных), характеризоваться симптомокомплексом острого гепатита или манифестировать осложнениями в терминальной стадии заболевания [5]. Во всех случаях требуется дифференциальная диагностика с вирусными гепатитами, метаболической пато-

логией печени (алкогольным или неалкогольным стеатозом, стеатогепатитом), поражениями печени при глистных инвазиях (описторхоз), болезнью Вильсона — Коновалова и гемохроматозом, раком печени и холангиокарциномой, а также с лекарственными поражениями печени [6]. Этим объясняется значительный объем диагностических исследований, назначаемый подобным пациентам. Он включает в себя общий анализ крови, определение в сыворотке крови общего билирубина и его фракций, холестерина, общего белка и белковых фракций, АСТ, АЛТ, ЩФ, ГГТП, IgA, M, G, ЦИК, СРБ, коагулограммы, ревматоидного фактора, LE-клеток, серомаркеров вирусных гепатитов В, С, Д, G, TT, ЦМВ-инфекции, вируса Эпштейна — Барр, простого герпеса 1-го и 2-го типов, мочевой кислоты, сывороточного железа, ОЖСС, ферритина, трансферрина, церулоплазмина, меди в крови и в суточной моче, сывороточных онкомаркеров (α-фетопротеин, СА 19-9, КЭА) и серологических маркеров АИЗП. К последним относятся аутоантитела к клеточным и субклеточным структурам: антинуклеарные антитела (ANA), антимитохондриальные антитела (АМА), антитела к пируватдекарбоксилазному комплексу (AMA-М2), антитела к гладким мышечным клеткам (SMA), антитела к микросомам печени или почек 1-го типа (LKM1), антитела к растворимому печеночному антигену (SLA), антитела к печеночно-панкреатическому антигену (LP), антитела к цитоплазме нейтрофилов (ANCA) и др. [7]. Скрининг на АИЗП должен проводиться в следующих случаях: при наличии признаков поражения печени независимо от

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. ранее установленного диагноза, в т.ч. хронического вирусного гепатита, особенно если они сочетаются с анемией и др. цитопениями, резким повышением γ-глобулинов (IgG), аутоиммунными заболеваниями, наследственностью по аутоиммунной патологии; при немотивированном повышении АЛТ, АСТ, ЩФ, билирубина независимо от выраженности изменений; при сочетании гепатомегалии, спленомегалии с лабильностью размеров печени и селезенки; при наличии артралгий, расширения вен пищевода (особенно при отсутствии асцита), отсутствии энцефалопатии на поздних стадиях цирроза печени, наличии ксантом и ксантеллазм, кожного зуда, гиперпигментации кожи и др. ассоциированных с АИЗП состояний. Инициировать иммунопатологические процессы в печени способны многие факторы, чаще всего вирусы гепатитов А, В, С, корь, факторы окружающей среды, избыточная инсоляция (в т.ч. солярии), лекарственные средства (гормональные контрацептивы, диклофенак, кетоконазол, некоторые гепатопротекторы, интерфероны и др.) [3, 8, 9]. Обсуждается вероятность генетической восприимчивости к АИЗП, связанная, в частности, с аллелями C4AQO и с HLA гаплотипов B8, B14, DR3, DR4, DW3. Ген C4A связан с развитием АИГ у более молодых пациентов, HLA DR3-положительные пациенты более подвержены раннему и агрессивному течению заболевания с меньшей чувствительностью к медикаментозной терапии, HLA DR4-положительные пациенты более склонны к внепеченочным проявлениям болезни [3, 10]. В целом ряде случаев АИЗП у женщин впервые диагностируется в связи с беременностью. Приказом Минздравсоцразвития РФ от 2007 г. [11] утвержден перечень медицинских показаний для искусственного прерывания беременности, в числе которых АИЗП (за исключением тяжелых осложнений цирроза печени) не относятся, а значит, врачу придется решать индивидуально многие сложные вопросы, связанные с беременностью, родами и послеродовым периодом у таких пациенток. Следует признать, что информация о развитии и течении беременности при АИЗП, а также об их взаимном влиянии крайне скудная. Обычно приводятся данные о том, что АИЗП сопровождаются явлениями гипогонадизма, следствием чего является отсутствие овуляции, аменорея и редкое возникновение беременности. Тем не менее на практике нарушение репродуктивной функции у таких пациенток встречается крайне редко, поэтому на ранних стадиях АИЗП беременность возможна и она возникает чаще, чем на поздних стадиях. Возможность возникновения и сохранения беременности у женщин с АИЗП свидетельствует о существовании естественных иммуносупрессивных механизмов, обеспечивающих в большинстве случаев благополучное завершение беременности [12, 13]. Развитие и сохранение беременности возможно еще и благодаря адекватно проводимой терапии, возможной при правильно поставленном диагнозе и позволяющей женщине планировать беременность на период ремиссии. Аутоиммунный гепатит (АИГ) в настоящее время определяется как неразрешающийся, преимущественно перипортальный гепатит, протекающий с гипергаммаглобулинемией, тканевыми аутоантителами и поддающийся иммуносупрессивной терапии. Выделяют 2 (иногда 3) типа АИГ [14]. Тип 1 ассоциируется с высокими титрами ANA и SMA. Термин «АИГ 1-го типа» заменил прежние определения «люпоидный гепатит» и «аутоиммунный хронический активный гепатит». АИГ 2-го типа характеризуется наличием антител LKM-l, направленных против цитохрома Р-450 11DG; начинается чаще в детском возрасте, остро, протекает с множеством внепеченочных проявлений; прогрессирует в цирроз быстрее, чем гепатит 1-го типа (в течение 3 лет, соответственно, у 82 и 43% больных).

Варианты АИГ [3]. 1. Малосимптомный или бессимптомный, когда случайно выявляется повышение АЛТ и АСТ. 2. Острое начало болезни с тяжелым течением вплоть до развития фульминантного гепатита с развитием печеночной недостаточности (прогноз хуже у пациентов с острым началом болезни по типу острого вирусного гепатита, с наличием признаков холестаза, асцитом, повторными эпизодами острой печеночной энцефалопатии). 3. АИГ с доминирующими внепеченочными проявлениями (артралгии, полимиозит, лимфаденопатия, пневмонит, плеврит, перикардит, миокардит, фиброзирующий альвеолит, тиреоидит, гломерулонефрит, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, узловая эритема и др.) Варианты с доминирующими внепеченочными проявлениями: 1. Лихорадочный, проявляющийся интермиттирующей лихорадкой (субфебрильной или фебрильной) в сочетании с внепеченочными проявлениями и повышением СОЭ. Артралгический (артралгии, миалгии, острый рецидивирующий мигрирующий полиартрит с вовлечением крупных суставов без их деформаций, суставов позвоночника) с поздним развитием желтухи. 3. Желтушный, который приходится дифференцировать от гепатитов А, В, Е и особенно С, при котором антитела в сыворотке крови могут появляться через достаточно продолжительное время после начала болезни. 4. В виде «масок» системной красной волчанки, ревматоидного артрита, системных васкулитов, аутоиммунного тиреоидита и др. [15]. Примеры внепеченочных дебютов АИГ: 1. Больная Б., 22 года. Заболевание дебютировало в возрасте 20 лет с интенсивных болей в коленных суставах. Через год появились геморрагические высыпания на голенях, трактуемые как геморрагический васкулит. Еще через год появились иктеричность склер, гепатоспленомегалия, серомаркеры АИГ. Диагноз АИГ подтвержден гистологически при биопсии печени. 2. Больная П., 27 лет, наблюдается 6 месяцев с диагнозом АИГ. До этого в течение 3 лет отмечался субфебрилитет, тахикардия, увеличение СОЭ до 50 мм/ч, послужившие поводом для ошибочного диагноза («маска» аутоиммунного тиреоидита). 3. Больная М., врач, 48 лет. Первые признаки заболевания — в возрасте 39 лет — длительная лихорадка, достигающая фебрильных цифр, артралгии (преимущественно крупные суставы, позвоночник), эффект от глюкокортикостероидов (ГКС). «Печеночные» симптомы и серомаркеры АИГ — спустя 3 года. В настоящее время получает преднизолон в поддерживающей дозе 10 мг/сут. Чаще всего АИГ дебютирует неспецифическими симптомами — слабостью, утомляемостью, анорексией, снижением работоспособности, миалгиями и артралгиями, повышением температуры до субфебрильных цифр, дискомфортом в верхней части живота, умеренной желтушностью кожи и склер, кожным зудом. В отличие от вирусного гепатита заболевание прогрессирует, и в течение 1-6 месяцев появляются отчетливые признаки АИГ. Клиника развернутой стадии АИГ характеризуется различной степенью выраженности астеническим синдромом, лихорадкой, прогрессирующей желтухой, гепатоспленомегалией, артралгиями, миалгиями, тяжестью в правом подреберье, геморрагической сыпью, не исчезающей при надавливании и оставляющей после себя коричневато-бурую пигментацию, волчаночной и узловатой эритемой, очаговой склеродермией, «сосудистыми звездочками», пальмарной эритемой и др. Диагностическими критерями АИГ [16-18] являются повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТП в сыворотке крови, гипер-γ-глобулинемия и повышение содержания IgG >1,5 раз, увеличение СОЭ, данные пункционной биопсии печени, вы-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

сокий титр серологических маркеров АИГ (ANA, SMA и LКM-1 (в титрах не менее 1:80 у взрослых и 1:20 у детей, но титр антител может колебаться, а иногда они вообще исчезают, особенно во время лечения ГКС). Беременность у пациенток с АИГ, особенно при невысокой активности процесса, встречается нередко, т.к. этим заболеванием страдают преимущественно женщины молодого возраста (70-80% больных АИГ составляют женщины [3]). Аменореей и бесплодием обычно сопровождается высокая активность печеночного процесса. Однако и она не исключает развитие у женщины беременности, поскольку лечение ГКС изолированно или в сочетании с азатиоприном приводит к ремиссии заболевания, поддерживаемой низкими, редко — средними дозами препаратов, на фоне которой репродуктивная функция у женщин восстанавливается. Эффективная терапия приводит к значительному увеличению выживаемости больных АИГ даже на стадии цирроза печени, поэтому пациентки способны иметь беременность и роды (нередко повторные) на протяжении заболевания, в т.ч. после перенесенной трансплантации печени [7, 19, 20]. Течение беременности у больных АИГ и влияние беременности на течение заболевания пока изучены недостаточно. Большинство исследователей [5, 13] считают, что беременность у пациенток с АИГ на фоне ремиссии, поддерживаемой ГКС, в т.ч. на стадии компенсированного цирроза печени без признаков портальной гипертензии, не представляет большого риска для женщины и плода. Обострений заболевания во время беременности, как правило, не наблюдается. Лабораторные показатели в период беременности нередко улучшаются, возвращаясь после родов к уровню, отмечавшемуся до беременности [13]. Вместе с тем описаны случаи значительного ухудшения состояния беременной, требующие увеличения дозы ГКС. Однако контролированные исследования не проводились, и неясно, с чем было связано ухудшение состояния. При высокой активности АИГ, некорригируемой ГКС, состояние беременной ухудшается, нарушаются основные функции печени, возможно развитие печеночной недостаточности, гестоза, фетоплацентарной недостаточности, отслойки нормально расположенной плаценты, кровотечений в последовом и послеродовом периоде. Патология плода может выражаться в признаках внутриутробной гипоксии, гипотрофии и недоношенности вследствие плацентарной недостаточности. Перинатальная смертность достигает в этом случае 64,5% [3, 13]. По данным L. Candia et al. [20], основанным на наблюдениях за 97 беременными с АИГ, у 47 из них отмечалось обострение в период беременности, у 5 — клиническое улучшение, и у 45 — стабилизация заболевания. Материнская смертность зарегистрирована в 2 случаях, а перинатальная смертность составила 4%. Вероятность обострения АИГ существует обычно в первой половине беременности или же в послеродовом периоде (как правило, в первые 1-2 мес.). Обострение АИГ в послеродовом пери-оде отмечается у 52% пациенток [21, 22]. Обострение во время беременности обычно связано с нераспознанным до ее развития активным печеночным процессом, однако и в этом случае во второй половине беременности активность АИГ, как правило, снижается, что позволяет снизить дозу ГКС до минимально эффективной. Больная С., 25 лет. Диагноз: АИГ 1-го типа, малосимптомное течение, акт. 1-2 степ. Наблюдается в течение 3 лет. Первые симптомы (слабость, тяжесть в правом подреберье) появились в начале 2007 г. на фоне применения гормональных контрацептивов. При обследовании выявлено повышение СОЭ, АЛТ до 3 норм, АСТ до 2 норм, диспротеинемия, гипоальбуминемия, гипер-γ-глобулинемия. Был диагностирован

‘6 (54) ноябрь 2011 г. «лекарственный гепатит». На фоне лечения (дезинтоксикация, гепатопротекторы, витамины, панкреатин) состояние несколько улучшилось, однако активность трансаминаз не снижалась. В динамике было выявлено прогрессирующее повышение ANA. В связи с подозрением на АИГ гепатопротекторы были отменены, назначен преднизолон 20 мг/сут, на фоне которого состояние больной заметно улучшилось и активность трансаминаз нормализовалась на 14-й день лечения. После этого преднизолон был постепенно отменен в течение 3 мес. В связи с малосимптомностью клиники больной была проведена биопсии печени, но результат был сомнительный (АИГ?), было рекомендовано повторить биопсию при активизации процесса, что было сделано с помощью 3-недельной терапии гепатопротектором. Повторная биопсия печени, проведенная на фоне 3-кратного повышения уровня трансаминаз и роста ANA, подтвердила диагноз АИГ. При последующем наблюдении отмечалось повышение активности сывороточных трансаминаз до 3 норм, в связи с чем доза преднизолона повышалась до 40 мг/сут. с постепенным ее снижением вплоть до полной отмены в течение 6 месяцев. В связи с настойчивым желанием пациентки иметь ребенка и отмечаемой клинико-биохимической ремиссией процесса в течение 4 месяцев после прекращения приема ГКС было принято решение о пролонгировании развившейся беременности. На 12-й неделе беременности пациентку прооперировали в связи с острым флегмонозным аппендицитом, в послеоперационном периоде назначался цефалоспорин 3-го поколения. На сроке 18 недель произошел выкидыш, после чего состояние больной вновь ухудшилось, увеличились размеры печени, активность трансаминаз возросла в 3,5 раза. Был назначен преднизолон в дозе 30 мг/сутки на 3 недели с последующим снижением дозы до поддерживающей (10 мг), однако в процессе динамического наблюдения дважды приходилось возвращаться к предшествующим более высоким дозам. В итоге отменить преднизолон удалось лишь спустя 4 месяца. Повторная беременность наступила на фоне клинико-биохимической ремиссии АИГ, протекала без осложнений и закончилась своевременными родами методом кесарева сечения (по акушерским показаниям) здорового мальчика. Спустя 3 недели после родов отмечалось повышение уровня трансаминаз до 2,5 норм и ANA. Назначен преднизолон 25 мг/сут., который после нормализации уровня трансаминаз был постепенно отменен спустя 2 мес. От кормления грудью с начала лечения было решено отказаться. В настоящее время наблюдение за пациенткой продолжается. Состояние ее удовлетворительное. Нормальное завершение беременности наблюдается у большинства женщин с АИГ. Неблагоприятные исходы беременности наблюдаются в 26% случаев, в т.ч. в 9% — серьезные осложнения, которые, по данным С. Schramm et al. [22], ассоциированы с наличием антител к SLA/LP. Частота неосложненных родов по мере прогрессирования заболевания печени снижается. Наоборот, частота самопроизвольного прерывания беременности и внутриутробной смерти плода увеличивается. В этой связи пациенткам на стадии цирроза печени должно быть предложено прерывание беременности на ранних ее сроках (до 12 нед.), хотя она может быть сохранена при настойчивом желании женщины, если цирроз печени не сопровождается признаками декомпенсации и выраженной пoртальной гипертензией, сопровождающейся высоким риском жизнеугрожающего кровотечения (чаще развивается во II или начале III триместра беременности). Материнская смертность в этих ситуациях достигает 50-90% [14]. Частота развития кровотечений из вен пищевода у беременных, страдающих циррозом печени, составляет 19-27%, но абсолютно противопоказана для беременности только III сте-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. пень варикозного расширения вен пищевода, в т.ч. с эрозивноязвенным эзофагитом. При I и II степени без явлений эзофагита возможно сохранение беременности, но пациентки нуждаются в эндоскопическом контроле на протяжении всей беременности. Поскольку такой контроль нереален в большинстве родовспомогательных учреждений, риск от пролонгирования беременности при наличии варикозного расширения вен пищевода чрезвычайно велик. Следует учитывать, что во II триместре даже у здоровых женщин может развиться преходящее варикозное расширение вен пищевода и желудка как следствие увеличения объема крови. Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) — это хроническое холестатическое гранулематозное деструктивное воспалительное заболевание мельчайших желчных протоков, обусловленное аутоиммунными реакциями, приводящее к длительному холестазу и способное прогрессировать до цирроза [13]. ПБЦ часто сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями — тиреоидитом, CREST-синдромом, синдромом Шегрена, ревматоидным артритом, склеродермией, СКВ, лимфаденопатией, миастенией, эндокринными нарушениями (полигландулярная недостаточность), а также с печеночной недостаточностью, портальной гипертензией, язвенными кровотечениями, карциномой печени, остеопорозом и др. Заболевание в большинстве случаев развивается у женщин после 40 лет, однако возможно и в более раннем возрасте. У молодых женщин заболевание манифестирует кожным зудом, как правило, во II-III триместрах беременности, однако расценивается чаще всего как внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ). Диагностика ПБЦ становится возможной значительно позднее, при прогрессировании симптоматики, что нередко происходит при повторных беременностях или приеме пероральных гормональных контрацептивных препаратов. В развитии ПБЦ различают 4 стадии [13]. 1-я стадия — начальная (стадия воспаления), характеризуется лимфоплазмоклеточной инфильтрацией портальных трактов, разрушением эпителия желчных протоков и базальной мембраны. При 2-й стадии (прогрессирующего воспаления) портальные тракты расширяются, развивается перипортальный фиброз, обнаруживаются перипортальные очаги воспаления, происходит пролиферация мелких желчных протоков. В 3-ю стадию (септального фиброза) обнаруживаются признаки активного воспалительного процесса, некрозов паренхимы, портальные тракты запустевают и замещаются рубцовой тканью. 4-я стадия характеризуется формированием цирроза печени и его осложнений — появляются узлы регенерации, выявляются очаги воспаления разной степени выраженности. Типичная симптоматика ПБЦ включает в себя слабость, кожный зуд, холестатическую желтуху, гепатоспленомегалию, боли в костях, мышцах и гиперпигментацию кожи, ксантелазмы. На поздних стадиях присоединяются асцит и варикозное расширение вен пищевода. Для ПБЦ характерно повышение активности ЩФ в сыворотке крови в 2-6 и более раз, уровня ГГТП, холестерина, желчных кислот, IgM (в 75% случаев), титра (более 1:40, 1:160) АМА, АМА-М2 (в 95% случаев), которые часто коррелируют с активностью ПБЦ, могут обнаруживаться на доклинической стадии и не исчезают на протяжении всего периода болезни. Отмечается умеренное повышенное содержания билирубина, снижение протромбинового индекса, гипокальциемия (из-за нарушения всасывания витамина D). Описаны случаи АМА-негативного ПБЦ под названием аутоиммунная холангиопатия [23]. Больная Л., 1965 г.р. Диагноз: ПБЦ, прогрессирующее течение, умеренной активности, печеночная недостаточность 2-й ст. Портальная гипертензия. Асцит. Спленомегалия. Варикозное расширение вен пищевода 1-2 ст. Хронический холецистит

с ДРЖВП, ст. нерезко выраженного обострения, хронический панкреатит. Диагноз ПБЦ подтвержден гистологически. Наблюдается с 2007 г., когда впервые обратилась с жалобами на периодически возникающий кожный зуд, особенно в ночное время, слабость, потливость, периодически — ноющие боли в правом подреберье, умеренную желтушность склер. Считает себя больной с 1997 г., дважды проходила обследование и лечение в связи с отмечаемой желтушностью склер, выставлялся диагноз «хронический персистирующий невирусный гепатит». В анамнезе рецидивирующий коньюнктивит. Страдает бесплодием (причина не установлена), бабушка пациентки умерла в 40-летнем возрасте от рака печени. Ухудшение с января 2007 г. — после операции в связи с разрывом кисты правого яичника на 3-й день появилась боль в эпигастральной области и правом подреберье, усиливающаяся при ходьбе. Отмечалось увеличение размеров печени, субфебрилитет, желтушность склер. Позднее появился зуд кожи. Был выставлен диагноз «лекарственный гепатит, холестатический вариант (в связи с цефтриаксоном)». За период лечения отмечались рецидивы зуда кожи, желтушность кожи и склер, пустулезно-везикулезные высыпания на коже, которые были расценены как проявление аллергии на гепатопротекторы (эссенциале). В результате проведенного лечения (дезинтоксикация, урсосан, преднизолон 15 мг/сут. коротким курсом, энтеросорбенты (эубикор), панкреатин, спазмолитики, пробиотики и др.) состояние больной улучшилось. Проведена биопсия печени, подтвердившая диагноз ПБЦ. Была выписана в удовлетворительном состоянии с рекомендацией приема урсосана (4 капс./сут.). При последующем наблюдении кожный зуд периодически усиливался, несмотря на лечение, отмечалось увеличение размеров печени, рост маркеров холестаза (ЩФ, ГГТП), повышение АМА-М2, появилась гиперпигментация естественных кожных складок по типу меланодермии, затем признаки портальной гипертензии. В настоящее время больная находится в листе ожидания для проведения трансплантации печени. Больная Я., 1963 г.р. Диагноз: ПБЦ, прогрессирующее течение, умеренной активности, печеночная недостаточность 2-й ст., портальная гипертензия 2-3 ст. Спленомегалия с умеренно выраженными признаками гиперспленизма. Хронический панкреатит. В 1981 г. Перенесла гепатит А. Первые признаки АИГ (ретроспективно) с 2007 г. В марте 2008 г. стац. лечение (кожный зуд, слабость, желтушность склер, повышение ЩФ до 1500-3000 ед/л, ГГТП до 10 N, АЛТ до 210300 ед/л, прямого билирубина до 50 мкмоль/л) при отрицательных маркерах вирусов гепатитов В и С. По данным УЗИ — гепатоспленомегалия. Диагностирован холестатический гепатит. Проводилось лечение урсосаном, адеметионином в/в с незначительным положительным эффектом (билирубин снизился до 30 мкмоль/л, но без динамики ЩФ (1500-1700) и ГГТП (10 N). Амбулаторно продолжала принимать урсосан 750 мг/сут. В феврале 2009 г. выставлен диагноз: ПБЦ, АМА–М2-позитивный, прогрессирующее течение, умеренной активности. МРТ брюшной полости — умеренная спленомегалия и портальная гипертензия. При госпитализации в апреле 2009 г. жалобы на слабость, кожный зуд вечером и по ночам. Состояние удовлетворительное. Кожные покровы с участками гиперпигментации. Печень и селезенка не увеличены. УЗИ: печень не увеличена, неравномерно повышенной эхогенности, ослабление сосудистых структур. ЖП и ОЖП в норме. Эхогенность поджелудочной железы повышена, структура неоднородная. Селезенка — площадь 83 см. Диаметр селезеночной вены 11 мм, воротная вена 13-14 мм. Заключение: признаки диффузного заболевания печени, портальной гипертензии, хронического панкреатита. ОАК:

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Нв — 132 г/л, эр — 4,8х1012/л, эоз — 2%, п — 1%, с — 61%, лф — 31%, моно — 5%, тромб — 200х10/9л, СОЭ — 30 мм/ч, билирубин общ. — 26 мкмоль/л, холестерин — 4,7 ммоль/л, ЩФ — 402 (N до 258), ГГТП — 180 (N до 11-50), АСТ — 99 (N до 35 Е/Л), АЛТ — 161 (N до 41 Е/Л), общ. белок — 74 г/л, альбумины — 38%, АМА М2 — 30 ед/л (N до 20), АNА — 0,2 (N до 1,0), антитела к микросомальной фракции — меньше 20 (N 0-20). Биопсия печени: в портальных трактах умеренно выраженный фиброз и лимфоцитарная инфильтрация с небольшой примесью эозинофилов и нейтрофилов. Эпителий желчных протоков в состоянии дистрофии, обильно инфильтрирован лимфоцитами. Пролиферация дуктул и их эпителия. Целостность пограничной пластинки нарушена, воспалительная инфильтрация дуктулы проникают в глубину. Отмечаются ступенчатые некрозы, внутридольковые смешанно-клеточные инфильтраты. Липофусциноз отдельных гепатоцитов. Анизокариоз ядер гепатоцитов. Некоторые синусоиды расширены, в их просвете лимфоциты, эозинофилы, плазмоциты. Слабовыраженная гиперплазия клеток РЭС. Участки перицеллюлярного фиброза. Заключение: морфологическая картина соответствует ПБЦ. Получала лечение: урсосан, инфузионная терапия, вит. С, В1, В6, глюконат кальция, супрастин. Рекомендовано при выписке: диета, урсосан 15 мг/кг/сут, исследования в динамике. Очередная госпитализация 22.03.10 г.: жалобы на кожный зуд, слабость, потливость, плохой аппетит, боль в эпигастрии и повздошных областях, запоры, раздражительность, сухость во рту. УЗИ: печень и поджелудочная железа диффузно неоднородные повышенной эхогенности. В воротах печени увеличенные лимфоузлы до 28 мм в диаметре. Селезенка увеличена 182х60 мм, площадь 116 см2, однородная, селезеночная вена 9 мм, печеночные вены 8-9 мм. ОЖП 5 мм. Заключение: диффузные изменения паренхимы печени, признаки портальной гипертензии, спленомегалия. Лимфоузлы в воротах печени. Хронический холецистит АМА М2 — 14,1 МЕ/мл (N до 10), АNА — 24 Е/мл (N до 20), Ле — 5,3х109/л, эр — 4,62х1012/л, Нв — 118 г/л, лф — 43%, эоз — 3%, моно — 2%, сегм — 52%, п — 1%, рет — 5 ‰, СОЭ — 33 мм/ч, общ. Белок — 73 г/л, альб — 54%, а1-4%, а2-7%, β-14%, γ-20%. Мочевина — 4,8 ммоль/л, билирубин (непр) — 24 ммоль/л, АСТ — 69 Е/Л, АЛТ — 73 Е/Л), ЩФ — 1883-1306 Е/Л, ГГТП — 267 Е/Л, тимоловая проба — 1,4, глюкоза —5,3 ммоль/л, АЧТВ — 34 сек. Проводилось стац. лечение: урсосан 15 мг/кг/сут., нормазе, панкреатин, омепразол 20 мг, р-р Рингера, вит. С, В1, В6, реамберин 1,5% 400 мл в/в кап № 3, верошпирон, метронидазол. Коротким курсом назначался преднизолон в дозе 15 мг/сут. Выписана с незначительным улучшением. Наблюдение за больной продолжается, от трансплантации печени отказалась. Дифференциальная диагностика ПБЦ проводится c обструкцией внепеченочных желчных ходов, холестазом, вызванным лекарственными препаратами (в этих случаях АМА отсутствуют, а отмена лекарств чаще всего приводит к обратному развитию процесса), холангиокарциномой, ПСХ и АИГ, саркоидозом, билиарным циррозом при муковисцидозе. Развитие ПБЦ у женщин стимулируют эстрогены, которые вырабатываются в половых железах, надпочечниках, молочных железах, а во время беременности — дополнительно в фетоплацентарной единице. Именно поэтому ПБЦ часто манифестируют кожным зудом именно во время беременности. Данные о влиянии ПБЦ на течение беременности немногочисленны и противоречивы. В большинстве работ нарастание холестаза, обусловленного ПБЦ, во время беременности ассоциируется с риском невынашивания плода и мертворождения; функциональное состояние печени во время беременности ухудшается. Приводятся данные о том, что своевременное

‘6 (54) ноябрь 2011 г. родоразрешение у таких пациенток наблюдается только в 30% случаев [13]; 16% пациенткам с ПБЦ требуется прерывание беременности по медицинским показаниям. С накоплением клинических данных о влиянии ПБЦ на беременность, а также по мере улучшения диагностики заболевания на ранних стадиях, когда функциональное состояние печени еще существенно не нарушено, а осложнения отсутствуют, появляются данные о том, что беременность развивается и благополучно завершается у 80% женщин с ПБЦ, а самопроизвольные выкидыши встречаются лишь у 5% беременных. Влияние беременности на течение ПБЦ изучалось также в небольшом числе работ [13]. В прежние годы превалировала точка зрения о неблагоприятном влиянии беременности на течение ПБЦ. Данные некоторых авторов [13] и наши собственные наблюдения за 3 беременными с ПБЦ свидетельствуют о том, что у пациенток на ранних стадиях ПБЦ в начале беременности отмечается кратковременное повышение сывороточных маркеров холестаза и мезенхимально-воспалительного синдрома. В дальнейшем все показатели нормализуются даже без какоголибо лечения, сохраняясь такими на протяжении всей беременности. Согласно другим данным [24], течение болезни ухудшается на поздних стадиях беременности. Появились сведения и о положительном эффекте беременности на течение ПБЦ [25]. Возможность последнего объясняют тем, что беременность, при которой отторжение плода физиологически предупреждается естественной иммуносупрессией, может оказывать иммуномодулирующее действие при аутоиммунном заболевании, каким является ПБЦ. Непосредственно после родов лабораторные показатели функциональных нарушений печени у пациенток с ПБЦ могут возрастать, но на протяжении нескольких недель постепенно снижаются, возвращаясь к исходному уровню, отмечавшемуся до беременности. Послеродовое повышение лабораторных показателей не связано обычно с какой-либо симптоматикой [7, 24]. Родоразрешение у пациенток с ПБЦ, так же как АИГ, может осуществляться естественным путем. Лишь при существенном ухудшении функционального состояния печени во время беременности родоразрешение проводится с помощью кесарева сечения. Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) обычно развивается в молодом возрасте, в т.ч. в 30-40% случаев — у женщин. Он характеризуется прогрессирующим фиброзирующим воспалением вне- и внутрипеченочных желчных протоков неизвестной этиологии, приводящим к билиарному циррозу [13]. Заболевание в 70% случаев сочетается с язвенным колитом, реже — с болезнью Крона. Основными признаками ПСХ являются зуд, желтуха, явления холангита, выраженная слабость и быстрая утомляемость. Диагностические критерии — ЭРХПГ, контрастная КТ, МРТ, биопсия печени, но все они противопоказаны во время беременности. В большинстве случаев заболевание диагностируется в возрасте до 40 лет, поэтому многие женщины находятся в детородном возрасте. Беременность у больных ПСХ возможна на ранних стадиях развития заболевания и может приводить даже к улучшению функционального состояния печени. В литературе [13] опубликованы результаты 14 наблюдений беременности у больных ПСХ. Лишь у одной пациентки беременность неблагоприятно сказалась на течении ПСХ, однако у этой женщины до беременности наблюдался активный ПСХ с гепатомегалией, лихорадкой, повышением уровня билирубина, ЩФ, ГГТП и трансаминаз. После преждевременного отхождения околоплодных вод эта беременность закончилась родоразрешением с помощью наложения щипцов. Ребенок родился недоношенным, околоплодные воды содержали меконий, а концентрация желчных кислот в крови пуповины ока-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. залась очень высокой. У остальных пациенток беременность протекала нормально. Лабораторные показатели оставались стабильными или даже наблюдалось снижение уровня АЛТ и ЩФ. Исходя из имеющихся данных [12], у пациенток с ПСХ, так же как и с другими АИЗП, прогноз для беременности более благоприятен при ее развитии на ранних стадиях заболевания, чем на поздних. Базисными препаратами, применяемыми для лечения аутоиммунных заболеваний печени (АИЗП) являются иммуносупрессивные препараты, чаще ГКС, и УДХК. Другие средства применяются по строгим показаниям. Специфическая медикаментозная терапия АИЗП во время беременности не разработана, поэтому она проводится по общепринятым схемам. Из немедикаментозных методов: необходимо избегать воздействия гепатотоксических веществ, прежде всего лекарственных; физических нагрузок; переутомления; переохлаждения; психотравмирующих ситуаций; физиотерапевтических процедур, особенно на область печени; следует придерживаться 4–5разового питания, исключить алкогольные напитки, жирные сорта мяса, рыбы, птицы, грибы, консервы, копчености, шоколад. Благоприятные условия для функции печени в результате увеличения печеночного кровотока создает постельный режим. Основным препаратом для лечения ПБЦ, в т.ч. у беременных, является урсодеоксихолевая кислота (УДХК) в дозе 10-15 мг/кг массы тела в сутки в 2-3 приема, которая применяется также для лечения синдрома холестаза у пациенток с ПСХ, АИГ и синдромом «перекреста» [25]. УДХК оказывает достоверное положительное влияние на важнейшие прогностические факторы ПБЦ — уровень ЩФ, ГГТП, трансаминаз, сывороточного билирубина, прогрессирование гистологических изменений, асцит и отеки, а также на выраженность зуда и общей слабости [26]; замедляет прогрессирование ПБЦ и положительно влияет на продолжительность жизни больных [27, 28]. Применение УДХК при лечении АИЗП у беременных, согласно инструкции производителя, допускается лишь в последние два триместра. Однако препарат может применяться в течение всей беременности, если попытка его отмены сопровождается резким ухудшением течения заболевания. Нежелательных побочных эффектов у новорожденных, чьи матери принимали УДХК в течение беременности в связи с АИЗП, не описано [21, 22]. С другой стороны, необходимо помнить, что находящийся в большой степени под вопросом тератогенный эффект препаратов УДХК должен быть сопоставлен с потенциально негативным действием на плод гидрофобных желчных кислот и билирубина, уровень которых повышается при холестазе в отсутствии терапии УДХК. Именно на ранних стадиях беременности нервная система плода очень подвержена воздействию токсических веществ [24]. В лечении беременных пациенток с ПБЦ и ПСХ наряду с УДХК используются энтеросорбенты, препараты кальция с Д3 и дезинтоксикационная терапия. Для лечения инфекционных осложнений у беременных с АИЗП, особенно для лечения ПСХ, применяются антибиотики из группы пенициллина и цефалоспоринов. Поскольку беременность протекает с повышенным потреблением энергии, при лечении АИЗП необходимо большое внимание уделять питанию женщины — как энтеральному, так и парентеральному. Голодание беременным с заболеваниями печени категорически противопоказано. В лечении АИГ, в т.ч. у беременных, основное место принадлежит ГКС [29]. Американской ассоциацией по изучению заболеваний печени (AASLD) предложены абсолютные (АСТ≥10 N; АСТ≥5 N + γ-глобулин ≥ 2 N; мостовидные или мультиацинарные некрозы по данным гистологического исследования) и относительные показания к их назначению при АИГ (симптомы гепа-тита (усталость, боль в суставах, желтуха) при уровне

АСТ и γ-глобулина < абсолютных критериев). Лечение ГКС на стадии неактивного и декомпенсированного цирроза печени, развившегося вследствие АИЗП признано нецелесообразным. В качестве критериев эффективности лечения АИГ используются показатели сывороточных трансаминаз и γ-глобулинов. Вместе с тем следует учитывать, что “биохимическая ремиссия” может предшествовать истинной (гистологической) ремиссии на 3-6 месяцев. Поэтому и после нормализации указанных показателей рекомендуется продолжать лечение в течение 6, а по некоторым данным [3], — 12 мес. У пациентов, достигших ремиссии, доза преднизолона постепенно сокращается в течение 6 недель. Накопленный опыт свидетельствует о безопасности применения низких и средних доз ГКС (в пределах 30 мг преднизолона в сутки) у беременных [13]. Большинство женщин, получающих ГКС, переносят беременность хорошо. Лишь у некоторых возможно транзиторное увеличение билирубина и ЩФ в сыворотке крови, которое возвращается к исходным значениям после родов. Прогноз для плода при использовании беременной ГКС считается более серьезным, чем для матери. Описано увеличение частоты спонтанных абортов и внутриутробной смерти плода, хотя трудно связать эти осложнения беременности с приемом ГКС [13]. Существует невысокий риск гипотрофии плода, замедления его роста, а также рождения детей с незаращением твердого неба, особенно при применении высоких доз ГКС в I триместре. Однако опубликованы результаты длительного наблюдения за детьми, рожденными от матерей, принимающих во время беременности ГКС, которое не показало каких-либо отклонений в росте и развитии данных детей [13, 22]. Несмотря на то, что ГКС всасываются в кровь, их использование в период лактации также считается относительно безопасным [15, 21]. Все больше появляется работ об эффективности будесонида при лечении больных АИГ [30], но его применение у беременных не описано. Что касается азатиоприна, то при беременности его назначают крайне осторожно, даже при наличии показаний в виде высокой активности аутоиммунного процесса, не контролируемой ГКС [31]. Экспериментальные данные не исключают полностью тератогенные эффекты препарата и развитие иммуносупрессии у новорожденных. Поэтому, если женщина принимала азатиоприн до наступления беременности в связи с АИГ, то во время беременности он по возможности должен быть отменен и может применяться лишь в тех редких случаях, когда заболевание не контролируется адекватными дозами ГКС, имеются противопоказания к ГКС, а от прерывания беременности женщина категорически отказывается. Если же отмена азатиоприна связана с высоким риском ухудшения течения заболевания, то его прием следует продолжить. В таких случаях проводится комбинированная терапия с ГКС в объеме, необходимом для поддержания ремиссии заболевания [32]. При этом исходят из положения, что риск нарушений внутриутробного развития плода меньше, чем риск рецидива заболевания у беременной [22]. В лечении «перекреста» АИГ/ПБЦ (ПСХ) используется комбинация преднизолона (от 20 мг/сут.) с УДХК (13 — 15 мг/сут.) на срок 3 — 6 мес. (иногда УДХК назначается пожизненно) [33]. В качестве иллюстрации особенностей лечения больных с синдромом «перекреста» приводим клиническое наблюдение за больной Л., 1963 г.р., которая наблюдается в течение 3 лет с диагнозом: синдром «перекреста» (ПБЦ, прогрессирующее течение, 3-я стадия + АИГ с умеренной активностью процесса). Печеночная энцефалопатия 1 ст. Портальная гипертензия 2-й ст. Асцит. Лимфаденопатия (л/у в воротах печени). Аутоиммунный тиреоидит. При первичном обращении предъявляла жалобы на слабость, перио-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

дические ноющие неинтенсивные боли в правом подреберье, связанные с погрешностями питания, физической нагрузкой, вздутие живота. В последнее время присоединились симптомы нарушения концентрации внимания, снижение памяти, сонливость в дневное время, заторможенность. Первые ретроспективные симптомы заболевания (зуд кожи, слабость) появились во время 1-й беременности, 20 лет назад. В последующем периодически отмечала немотивированную слабость, артралгии, субфебрилитет. Ухудшение состояния — последние 2 года, когда появился кожный зуд в вечернее время, прогрессировала слабость, приведшая к потере трудоспособности, изменился цвет кожи (меланодермия). Выявлялось умеренное повышение АЛТ, АСТ, билирубина. Проводилось лечение «хронического невирусного гепатита», использовались гепатопротекторы без заметного эффекта, наоборот, состояние больной прогрессивно ухудшалось. При обследовании в 2009 г. выявлено повышение сывороточной ЩФ в 5 раз, ГГТП — в 7 раз, АЛТ и АСТ — в 3 раза, билирубина — в 3,5 раза, γ-глобулинов — в 2 раза. ИФА на вирусы гепатитов В и С, простейшие и гельминты отр., повышение АМА-М2 — в 2 раза, ANA — в 1,5 раза. Выставлен диагноз «перекреста» ПБЦ/АИГ. По данным УЗИ печени — признаки цирроза печени при умеренной гепатомегалии. Назначено лечение урсосаном 4 капс/сут., эубикором 6 пак/сут. Проведена селективная деконтаминация кишечника (рифаксимин, нормазе). На фоне лечения состояние пациентки улучшилось и оставалось стабильным 8 месяцев, во время которых продолжался прием урсосана и симптоматическая терапия. Ухудшение с апреля 2010 г. после физической нагрузки — вновь усилилась слабость, появились умеренной интенсивности периодические боли в правом подреберье, субиктеричность склер, признаки энцефалопатии 2 ст., гипокальцемии, отеки на ногах, изжога, увеличились размеры печени (+4 см, плотно эластичной консистенции, закругленный неровный край), селезенки, меланодермия. По УЗИ — появились признаки портальной гипертензии, увеличение лимфоузлов в воротах печени. Возросла активность АЛТ и АСТ, незначительно — ГГТП, ЩФ и билирубина. Тесты на онкомаркеры, вирусы гепатитов В, С, простейшие и гельминты отрицат. К лечению (урсосан 4 капс/сут.) добавлен преднизолон 20 мг/ сут. с последующим снижением дозы. Использовались орнитина аспартат 40 мл в/в кап., затем внутрь (3 пак/сут), диуретики (верошпирон 100 мг/сут, гипотиазид 25 мг 2 раза в нед.), нормазе 30 мл/сут., панкреофлат, кальций с Д3, антациды. В связи с прогрессирующим течением заболевания рекомендована консультация трансплантолога для решения вопроса об ортотопической трансплантации печени от родственного донора, однако при обследовании единственного подходящего донора — дочери 23 лет (считающей себя здоровой) выявлено прогрессирующее витилиго, выраженная слабость, полимиалгии и артралгии по ночам, длительный вечерний субфебрилитет, синдром Рейно. Данные симптомы появились у дочери пациентки около года назад после посещений солярия и на фоне приема пероральных контрацептивов. Проведено углубленное обследование, по результатам которого был диагностирован АИГ. В настоящее время пациентка находится в листе ожидания на трансплантацию трупной печени. Дочь пациентки взята под наблюдение. В заключение следует отметить, что множественность и сочетанность патогенетических вариантов поражения печени, малая специфичность симптомов, принципиальные различия в тактике лечения больных делают чрезвычайно актуальной проблему своевременной диагностики АИЗП. Результат несвоевременной диагностики АИЗП — позднее начало патогенетической терапии, использование противопоказанных

‘6 (54) ноябрь 2011 г. лекарственных средств и, как следствие, низкая продолжительность жизни пациентов. Ранняя терапия АИЗП позволяет обеспечить ремиссию и предотвратить развитие цирроза при АИГ, а при ПБЦ и ПСХ — улучшить качество, увеличить продолжительность жизни, избежать осложнений, в т.ч. в период беременности.

ЛИТЕРАТУРА 1. Клинические рекомендации. Гастроэнтерология / под ред. В.Т. Ивашкина. — М., 2006. — 208 с. 2. Cooper G.S., Bynum M.L., Somers E.C. Recent insights in the epidemiology of autoimmune diseases: Improved prevalence estimates and understanding of clustering of diseases. J Autoimmun 2009, 33: 197-207. 3. Wolf D.C., Raghuraman U.V. Autoimmune Hepatitis. New York Medical College, St John Medical Center. 2011. [Medline] 4. Michitaka K., Nishiguchi S., Aoyagi Y. et al. Etiology of liver cirrhosis in Japan: a nationwide survey. J Gastroenterol. 2009. 9; 30. 5. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. — М., 1999. 6. Liu Z.X., Kaplowitz N. Immune-mediated drug-induced liver disease. Clin Liver Dis. Aug 2002; 6 (3): 755-74. 7. Еремина Е.Ю., Машарова А.А. Заболевания органов пищеварительной системы у беременных. — Саранск, 2009. 200. 8. Boberg K.M. Prevalence and epidemiology of autoimmune hepatitis. Clin Liver Dis. 2002; 6 (3): 635-47. 9. Vento S., Cainelli F. Is there a role for viruses in triggering autoimmune hepatitis? Autoimmun Rev. Jan 2004; 3 (1): 61-9. 10. Invernizzi P., Gershwin M.E. The genetics of human autoimmune disease. J Autoimmun 2009, 33: 290-299. 11. Приказ Минздравсоцразвития России № 736 от 03.12.2007 г. «Об утверждении перечня медицинских показаний для искусственного прерывания беременности». 12. McFarlane I.G., Heneghan M.A. Autoimmunity and the female liver. Hepatol Res. Apr 2004; 28 (4): 171-176. 13. Лейшнер У. Аутоиммунные заболевания печени и перекрестный синдром / пер. с нем. А. Шептулин. — М., 2005. — 176 с. 14. Longhi M.S., Ma Y., Mieli-Vergani G., Vergani D. Aetiopathogenesis of autoimmune hepatitis. J Autoimmun. 2009;17 (9): 186-9. 15. Czaja A.J. Special clinical challenges in autoimmune hepatitis: the elderly, males, pregnancy, mild disease, fulminant onset, and nonwhite patients. Semin Liver Dis. Aug 2009; 29 (3): 315-30. 16. Alvarez F., Berg P.A., Bianchi F.B. et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol. 1999; 31 (5): 929-38. 17. Wiegard C., Schramm C., Lohse A.W. Scoring systems for the diagnosis of autoimmune hepatitis: past, present, and future. Semin Liver Dis. 2009; 29 (3): 254-61. 18. Manns M.P., Czaja A.J., Gorham J.D. et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2010; 51 (6): 2193213. 19. Tripathi D., Neuberger J. Autoimmune hepatitis and liver transplantation: indications, results, and management of recurrent disease. Semin Liver Dis. 2009; 29 (3): 286-96. 20. Surti B., Tan J., Saab S.: Pregnancy and liver transplantation. Liver Int. 2008 Nov; 28 (9): 1200-6. 21. Candia L., Marquez J., Espinoza L.R. Autoimmune hepatitis and pregnancy: a rheumatologist’s dilemma. Semin Arthritis Rheum. 2005; 35 (1): 49-56. 22. Schramm C., Herkel J., Beuers U. et al. Pregnancy in autoimmune hepatitis: outcome and risk factors. Am J Gastroenterol. 2006; 101 (3): 556-60.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Å.À. ÃÀÔÀÐÎÂÀ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

616.831.45: 631.811.982-055.26

Ðîëü øèøêîâèäíîé æåëåçû è åå ãîðìîíà ìåëàòîíèíà â ðåïðîäóêòèâíîé ôóíêöèè æåíùèíû

Ãàôàðîâà Åëåíà Àëåêîâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, àññèñòåíò êàôåäðû àêóøåðñòâà è ãèíåêîëîãèè ¹ 1 420115, ã. Êàçàíü, óë. Á. Êðàñíàÿ, ä. 51, òåë. (843) 236-46-41, e-mail: lenochkae@list.ru

В обзоре показана роль шишковидной железы и ее основного гормона мелатонина в регуляции функции репродуктивной системы и роль в акушерской практике. Ключевые слова: репродуктивная функция женщины, шишковидная железа, мелатонин, сократительная деятельность матки.

E.A. GAFAROVA Kazan State Medical Academy

The role of the pineal gland and its hormone melatonin in the reproductive function of women The survey shows the role of the pineal gland and its main hormone melatonin in the regulation of the reproductive system and its role in obstetric practice. Keywords: female reproductive function, pineal gland, melatonin, uterine activity.

В последние десятилетия приобретает большой интерес изучение роли гормона шишковидной железы мелатонина в регуляции репродуктивной функции человека вообще и его участия в регуляции времени наступления родов, родовой деятельности и развитии акушерской патологии, такой как фетоплацентарная недостаточность, адаптация плодов и новорожденных. Функции мелатонина изучаются с момента открытия его американским дерматологом А. Лернером в пятидесятых годах прошлого века. Мелатонин синтезируется из аминокислоты триптофана, поступающей в организм с пищей. В эпифизе триптофан превращается в серотонин с участием ферментов триптофангидроксилазы и 5-окситриптофан-декарбоксилазы, затем, с помощью ферментов N-ацетилтрансферазы (NAT) и оксииндол-О-метилтрансферазы (HIOMT), в мелатонин. Он не накапливается в эпифизе, а немедленно выбрасывается в кровь и спинномозговую жидкость. Содержание мелатонина в плазме крови у человека ночью варьирует от 60 до 110 нг/мл, днем — ниже 20 нг/мл. У большинства здоровых людей зарегистрирована стабильность индивидуальной ритмической секреции мелатонина с индивидуальными ее колебаниями, у остальных секреция

его может быть аритмична. Можно выделить центральное и периферическое звенья мелатонин-продуцирующих клеток. Центральное звено включает мелатонин-продуцирующие клетки пинеальной железы и зрительной системы [1]. К периферическому звену следует отнести все остальные апудоциты в других органах: желудочно-кишечном тракте, печени, почках, надпочечниках, поджелудочной железе, щитовидной железе, яичниках, эндометрии [2]. Такое широкое распространение мелатонина отражает его ключевую роль как межклеточного нейроэндокринного регулятора и координатора многих сложных и взаимосвязанных биологических процессов. Экстрапинеальный мелатонин также может действовать как типичный гормон, достигая далеко расположенных клеток-мишеней с помощью кровотока [3]. Эпифиз является основным осциллятором биологического ритма человеческого организма. Ведущим гормоном эпифиза, влияющим на хронозависимое функционирование различных органов и систем, является мелатонин. Появившиеся данные о ведущей координирующей роли эпифиза и мелатонина в поддержании гормонального гомеостаза позволяют поновому рассмотреть биологическую и эндокринную роль ме-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

латонина в патологии женского организма. Мелатонин участвует в регуляции многих важных физиологических процессов, таких как созревание и развитие половых органов, регуляция менструального цикла, старение репродуктивной системы. Он стимулирует поглощение глюкозы и депонирование гликогена в тканях, увеличивает концентрацию АТФ и креатинфосфата, стимулирует метаболизм свободных радикалов, иммунный ответ, пролиферацию и дифференцировку клеток, противоопухолевое действие. Молекулярные механизмы действия эпифизарного мелатонина остаются до сих пор неизученными. Предполагается, что через гипофизарные рецепторы мелатонин действует на секрецию в кровь гормонов гипофиза и посредством них — на репродуктивную систему. Эпифизарный контроль за деятельностью желез внутренней секреции осуществляется двумя путями: прямо — через специализированные рецепторы в тканях желез и опосредованно — за счет вмешательства в деятельность центральных механизмов регуляции всей эндокринной сферы. Не исключено, что у людей эффекты мелатонина могут осуществляться посредством и других механизмов. У млекопитающих эпифизарный мелатонин активизирует мелатониновые рецепторы 1-го и 2-го типа [4]. Оба этих рецептора принадлежат к суперсемейству рецепторов трансмембранных доменов, которые передают сигнал внутриклеточно через G-протеины. Мелатонин стимулирует мембраносвязывающий G-белок рецепторов мелатонина 1-го и 2-го типа, но может также связываться с семейством ядерных рецепторов. Физиологические концентрации ночного мелатонина (100-400 пмоль) уже достаточны для потенцирования мелатониновых рецепторов, которые активируются за счет пикомолярных концентраций. Дневные концентрации обычно снижаются ниже 30 пмоль, но даже они все еще могут индуцировать активацию и десенситизацию мелатониновых рецепторов при длительном воздействии гормона (около 8 часов) [5, 6]. В исследовании Sharkey J.T. et al., 2009, было показано, что человеческий миометрий является органом-мишенью для мелатонина и экспрессирует оба вида мелатониновых рецепторов (МТ1 и МТ2) [7]. Установлена неодинаковая чувствительность рецепторов на протяжении суток с максимумом в ночные часы. Показана четкая корреляция между колебаниями числа мест связывания мелатонина в гипоталамусе животных и величиной ответа на мелатонин. Предполагается существование не только ритма выделения мелатонина пинеальной железой, но и ритма чувствительности периферических рецепторов к воздействию мелатонина [8]. Биохимические эффекты экзогенного мелатонина определяются запуском секреции эндогенного гормона либо других эпифизарных факторов через мелатониновые рецепторы, которые в достаточном количестве присутствуют на мембране пинеалоцитов. Циркулирующий мелатонин влияет на собственный уровень по принципу отрицательной обратной связи. Значительная плотность рецепторов, как мелатонина, так и нейромедиаторов, обнаружена в клетках самого эпифиза [9]. Кроме того, в эпифизе идентифицированы различные гормональные рецепторы [4], что указывает на наличие взаимовлияний между ним и другими эндокринными органами. Примером первичного вмешательства мелатонина в секреторные процессы периферических желез служит отношение эпифиза с яичниками [9, 10, 11]. Эстрадиол, добавленный в среду, которая содержит эпифизарную ткань в концентрации близкой к физиологической, усиливает О-метилирование N-ацетилсеротонина в мелатонин. Нарушение суточного ритма смены светового режима приводит к десинхронизации выработки мелатонина как у лабораторных животных, так и у человека. Искусственное увеличение продолжительности светового

‘6 (54) ноябрь 2011 г. периода в течение дня у крыс приводит к увеличению продолжительности эстрального цикла и в некоторых случаях к его нарушению. Увеличение воздействия света до круглосуточного у большинства грызунов в короткие сроки приводит к развитию персистирующего эструса, а затем переходит в анэструс, который является эквивалентом климактерического синдрома у женщин. Воздействие света ночью укорачивает продолжительность менструального цикла у женщин с длиной цикла более 33 дней. Изменение продолжительности менструального цикла сопровождается развитием дисменореи и другой гинекологической патологии [12]. Кроме того, исследования, проведенные отечественными и зарубежными учеными, показали, что длительная работа в ночную смену приводит к увеличению частоты развития рака молочной железы у женщин [13, 14]. Накоплены данные об изменении у женщин продукции мелатонина в зависимости от фазы менструального цикла. Они носят неоднозначный характер. R.J. Reiter (1980) не выявил различий в секреции мелатонина на разных стадиях менструального цикла. Другие ученые обнаружили, что у молодых женщин с нормальным менструальным циклом минимальные уровни мелатонина регистрируются в овуляторную фазу. Снижение экскреции мелатонина в этот период, по мнению С.В. Герман (1993), способствует уменьшению ингибирующего влияния на гонады и, очевидно, связано с наступлением овуляции и с последующим расцветом желтого тела на фоне еще не резко увеличивающейся инкреторной функции эпифиза. Отмеченные изменения связывают с влиянием мелатонина на продукцию гонадотропинов, вазопрессина и окситоцина. При изучении менструального цикла прослеживалась некоторая антагонистичность между уровнями содержания в моче мелатонина и тропных гормонов гипофиза — ЛГ и ФСГ, в меньшей степени — половых гормонов эстрогенов и прегнандиола. Предполагая такую зависимость и воздействуя на работу шишковидной железы путем применения внешних факторов можно регулировать продукцию мелатонина. Danilenko K.V. в 2007 г. показал, что экспозиция яркого света по утрам в фолликулярную фазу у женщин с несколько удлиненным менструальным циклом и бесплодием приводит к укорочению цикла и нормализации уровней гипофизарных гормонов, росту фолликула и увеличению числа овуляций. Значительный интерес представляют исследования влияния мелатонина на уровень пролактина, так как хорошо известно, что пролактин вовлечен в регуляцию продукции эстрогенов. Однако, данные литературы по этому вопросу неоднородны. Одни авторы обнаружили стимулирующий эффект мелатонина на секрецию пролактина, в то время как другие — угнетающий, не оговаривая при этом, как правило, времени проведения эксперимента. Была показана повышенная суточная экскреция мелатонина с мочой у больных с гиперпролактинемией. Лечение больных парлоделом приводило не только к нормализации уровня пролактина, но и к снижению экскреции мелатонина [15]. С другой стороны, Э.Б. Арушанян (1991) выявил, что продолжительное (в течение нескольких недель) введение мелатонина людям снижает уровень пролактина в плазме крови [9]. Gao L. et al., в 2001 г. в эксперименте показал дозозависимое ингибирующее действие мелатонина на рост пролактиномы, вызванной 17-βэстрадиолом. Подавляющий эффект мелатонина на секрецию пролактина происходит путем ингибирования экспрессии гена пролактина и синтеза ДНК. Мелатонин может регулировать ночную секрецию пролактина независимо от сна. Кроме того, умеренная гиперпролактинемия может быть необычайно чувствительна к введению мелатонина. Повышенная амплитуда и продолжительность секреции мелатонина определяются при гипоталамической аменорее. При недостаточности секреции мелатонина эпифизом происходит повышение продукции ФСГ,

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. персистенция фолликула или поликистоз яичников, что в конечном итоге приводит к гиперэстрогении. У больных с надпочечниковой гиперандрогенией R. Luboshytzky et al. в 2002 г. выявили более высокие уровни экскреции мелатонина сульфата с мочой, чем у пациенток с идиопатическим гирсутизмом и у здоровых женщин. То же было выявлено и у больных со СПКЯ. На фоне лечения Диане-35 экскреция мелатонина сульфата снижалась до нормальных значений. Назначение половых стероидных гормонов модулирует работу шишковидной железы и снижает синтез мелатонина через активацию специфических андрогеновых и эстрогеновых рецепторов [16]. Перспективным направлением изучения функции шишковидной железы и интересной областью применения экзогенного мелатонина представляется акушерство. Мелатонин признан важным эндокринным сигналом циркадианной временной системы для координации многих ритмических событий. Одним из ярких примеров цикличности является беременность и наступление родов. В ряде отечественных и зарубежных исследований показано, что биологический цикл беременности тесно связан с циркадианными и цирканнуанными ритмами различных функций организма. Хотя механизмы, определяющие начало родов неясны, имеется несколько сообщений о вовлеченности фотопериода в этот процесс у человека и животных. Любопытные данные получили отечественные исследователи, которые свидетельствуют о том, что у человека 84,42% всех физиологических родов начинаются во 2-ю фазу предполагаемого менструального цикла, что объясняется снижением секреции эпифизом мелатонина в эту фазу цикла [17]. Это косвенно свидетельствует об участии мелатонина в регуляции времени наступления родов у женщин. Исследования Steven M. Yellon, проведенные на беременных овцах в последний триместр беременности, показали, что шишковидная железа ответственна за 24-х часовую цикличность выработки мелатонина не только у взрослой овцы, но и у ее плода. Наступление родов у человека происходит, прежде всего, в ночные/утренние часы. Важной особенностью матки является хорошо определяющийся 24-часовой ритм контрактильной, электрической и эндокринной активности у грызунов, приматов и человека. Классическим примером подобной циркадианной активности является 24-часовой ритм спонтанного наступления родов у человека с максимальной частотой в ночное время, совпадающее с максимальным уровнем секреции мелатонина шишковидной железой. С учетом ритмических параметров у приматов были описаны циркадианные ритмы прогестерона, кортизола и эстрадиола у беременных макак резус с пиками уровней ночью, хотя остается спорным вопрос, способствуют ли именно эти гормоны циркадианному ритму наступления родов [18]. У крыс роды начинаются преимущественно в дневные часы, даже если время свет/темнота искусственно изменено, но искусственно созданная постоянная темнота отменяет суточную периодичность наступления родов, тогда как световые импульсы могут задерживать или ускорять время наступления родов и именно шишковидная железа и мелатонин, вероятно, являются медиатором фотопериодичности, регулирующим время родов у крыс и овец [19, 20]. С другой стороны, Viswanathan и Davis сообщают, что введение мелатонина в дневное или ночное время в стандартных лабораторных условиях беременным самкам хомячков с поврежденным супрахиазматическим ядром не затрагивает время наступление родов. Авторы делают вывод, что именно супрахиазматическое ядро, а не ритм мелатонина, определяет время начала родов [21]. Длительность родов также зависит от уровня мелатонина в сыворотке крови. В период максимального выделения мелатонина эпифизом с 2 до 4 часов ночи длитель-

ность родов достоверно больше, чем в дневной промежуток времени с 14 до 16 часов, когда синтез мелатонина меньше. Таким образом, фотопериод, вероятно, является необходимым фактором контроля начала родов, но роль мелатонина и шишковидной железы в этом все еще неясна. Неоднозначны взаимодействия мелатонина с половыми стероидами во время беременности. Если вне беременности показаны антагонистические взаимодействия мелатонина и эстрогенов, то во время беременности, несмотря на неуклонное повышение уровня мелатонина в течение беременности, также растет и уровень эстрадиола, концентрация которого перед родами в 50-100 раз превышает показатели начала беременности. При дородовом излитии околоплодных вод, ритмы секреции мелатонина и эстрадиола прямо противоположны друг другу [17]. Нарушения секреторной активности шишковидной железы и периферических звеньев синтеза мелатонина, а, возможно, и нарушение чувствительности рецепторов мелатонина в периферических тканях, могут являться причиной патологии течения беременности и нарушений развития и адаптации плода и новорожденного. В 1979 году были выявлены более высокие уровни мелатонина в пуповинной крови в конце беременности у женщин при доношенном сроке, чем при преждевременных родах. Некоторые исследования указывают на то, что мелатонин затрагивает секрецию гормонов во время беременности и выживание плодов. Guuerra M.O. et al. сообщили, что удаление шишковидной железы индуцирует выкидыш у беременных крыс [22]. Начиная с ранних стадий развития эмбриона, в тканях плода и плаценты присутствует множество рецепторов к мелатонину. Мелатонин-связывающий рецептор Мel-1a локализован в плаценте крысы на 19 день беременности в губчатом трофобласте и гигантских клетках трофобласта [23]. Имеются предположения о локализации мелатонин-продуцирующих клеток в плаценте. Уровень мелатонина влияет на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов. При недостатке мелатонина в организме происходит активация тромбоцитов и нарушение периферического кровообращения с понижением сосудистого сопротивления и повышением проницаемости сосудистой стенки, что ведет к нарушению микроциркуляции. В исследовании Аржанова О.Н. и соавт. (2006) выявлена экспрессия рецепторов мелатонина во всех структурных элементах ворсинчатого хориона. Авторы показали снижение площади экспрессии мелатонина в 2,1 раза у беременных с ФПН и гестозом, что, учитывая ангиотропные и общерегуляторные эффекты действия мелатонина, связано с нарушением микроциркуляции, трофики и пролиферации клеточных элементов плаценты, которые являются морфологическим выражением патофизиологических механизмов развития плацентарной недостаточности [24]. Известно, что материнский мелатонин проникает через плаценту и уровни мелатонина в плазме подвержены двухфазной динамике во время беременности, повышаясь в течение первых 20 нед. гестации, затем падая в течение 20-36 недели перед очередным подъемом в 36-42 нед. [18, 25]. Исследование, проведенное на крысах, позволило установить, что мелатонин, циркулирующий в материнской крови, образуется в материнской шишковидной железе и увеличивается во время беременности благодаря стимулирующему влиянию плаценты [26]. Пинеалэктомия же у овец приводила к прерыванию беременности [27]. В исследовании Thakor A.S. et al. (2010) у 12 беременных овец в естественных условиях был определен эффект воздействия мелатонина и проводилось непрерывное измерение пуповинного кровотока с помощью постоянного катетера в пуповинной вене до и после блокады NO специальным NOзажимом. Было показано, что лечение мелатонином во время

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

беременности увеличивает кровоток в вене пуповины через NO-зависимые механизмы независимо от артериального давления плода. Это может быть полезным клиническим инструментом при осложненной беременности [28]. Данные другого исследования показали, что во время беременности, сопровождающейся недостаточным питанием, введение мелатонина может улучшить эффективность плацентарного кровотока и восстановить вес плода при рождении за счет регуляции плацентарных антиоксидантных ферментов [29]. Терапевтическое введение мелатонина беременным самкам крыс защищает от индуцированного окислительного стресса и повреждения нервной ткани головного мозга плодов и может предотвращать пороки развития мозга плода, вызванного гипергомоцистеинемией у матери [30]. Евсюкова И.И. и соавт. (2003), изучали продукцию мелатонина у новорожденных с ЗВУР. Оказалось, что она не только значительно снижена, но и отсутствует характерный для здоровых новорожденных детей суточный ритм. Содержание 6-сульфатоксимелатонина в моче у детей с ЗВУР составлял в дневное время 3,94±1,34 нг/мл, в ночное — 3,45±1,34 нг/ мл, тогда как в норме соответственно 14,6±2,5 нг/мл и 6,6±1,5 нг/мл. [31]. Другое исследование показало циркадные изменения содержания мелатонина в грудном молоке у женщин через три месяца после родов, причем уровень мелатонина в венозной плазме женщины напрямую коррелировал с уровнем мелатонина в грудном молоке. Содержание мелатонина в ночное время в плазме составила 280±34 пмоль/л, а в грудном молоке — 99±26 пмоль/л, тогда как в дневное время мелатонин не определялся ни в венозной плазме, ни в грудном молоке [32]. Таким образом, приведенные данные показывают, что мелатонин обладает уникальными адаптивными, регулирующими возможностями, нарушение продукции мелатонина в любом возрасте может привести к серьезным расстройствам функционирования репродуктивной системы. Ритморегулирующая функция мелатонина хорошо показана во время нормальной беременности, Остается непонятной роль мелатонина при развитии различной акушерской патологии, а приведенные данные имеют разноречивый характер. К сожалению, на сегодняшний день в литературе нет информации о применении препаратов мелатонина в акушерской практике. Учитывая приведенные данные о механизмах влияния эндогенного мелатонина на органы репродуктивной системы вне беременности, вопрос дальнейшего изучения влияния эндогенного и экзогенного мелатонина в акушерстве является перспективным направлением как в акушерстве, так и в гинекологии. ЛИТЕРАТУРА 1. Андреева Н.И. Мелатонин: фармакологические свойства и клиническое применение / Н.И.Андреева, В.В. Аснина, С.С. Либерман // Химико-фармацевтический журнал, 1999. — № 8. — С. 49-52. — Библиогр.: 61 назв. 2. Арушанян Э.Б. Психотропные свойства эстрогенов яичников / Э.Б. Арушанян, Г.К. Боровкова // Проблемы эндокринологии, 1988. — № 4. — С. 81-88. — Библиогр.: 109 назв. 3. Кветная Т. В. Мелатонин: роль и значение в возрастной патологии / Т.В. Кветная, И.В. Князькин / под ред. В.Х. Хавинсона. — Рос. акад. мед. наук, Северо-запад. отд-ние, С.-Петерб. ин-т биорегуляции и геронтологии. — 2-е изд., доп. и расшир. — СПб.: ВМедА, 2004. — 109 с. 4. Arendt J. Annual changes in 6-sulphatoxymelatonin excretion in man / J. Arendt // Acta endocr., 1988. — Vol. 117. — P. 407-476. 5. Gerdin M.J., Melatonin-mediated regulation of human MT(1) melatonin receptors expressed in mammalian cells / Gerdin M.J., Masana M.I., and Dubocovich M.L. // Biochem Pharmaco, 2004. — № 67. — Р. 2023-2030.

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

6. Gerdin M.J. Short-term exposure to melatonin differentially affects the functional sensitivity and trafficking of the hMT1 and hMT2 melatonin receptors / Gerdin M.J., Masana M.I., Ren D., Miller R.J. and Dubocovich M.L. // J Pharmacol Exp Ther, 2003. — № 304. — Р. 931-939. 7. Sharkey J.T. Melatonin Synergizes with Oxytocin to Enhance Contractility of Human Myometrial Smooth Muscle Cells / J.T. Sharkey, R. Puttaramu, R.A. Word, J. Olcese // J Clin Endocrinol Metab., 2009. — Vol. 94. — № 2. — Р. 421-427. — Библ.: 26 назв. 8. Бондаренко Л.А. Мелатонин и пролактин: Суточные и сезонные ритмы / Л.А. Бондаренко, П.М. Песоцкая // Физиологический журнал, 1991. — Т. 33. — № 4. — С. 98-100. — Библиогр.: 7 назв. 9. Арушанян Э.Б. Модуляторные свойства эпифизарного мелатонина / Э.Б. Арушанян, Л.Г. Арушанян // Проблемы эндокринологии, 1991. — Т. 37. — № 3. — С. 65-68. — Библиогр.: 48 назв. 10. Артымук Н.В. Гипоталамический синдром и постменопауза / Н.В. Артымук, А.В. Ушаков // Российский вестник акушерагинеколога, 2003. — № 2. — С. 52-54. — Библиогр.: 15 назв. 11. B. del Rio Melatonin, an еndogenous-specific inhibitor of estrogen receptor via calmodulin / B. del Rio, J.M. Garcia Pedrero, C. Martinez-Campa // The journal of biological chemistry. — 2004. — Vol. 279. — № 37. — Р. 38294-38302. 12. Анисимов В.Н. Мелатонин. Роль в организме, применение в клинике. Изд.: «Система», СПб, 2007. — 40 с. — Библиогр.: 30 назв. 13. Анисимов В.Н. Роль пептидов эпифиза в регуляции гомеостаза: 20-летний опыт исследования / В.Н. Анисимов, В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов // Успехи современной биологии, 1993. — Т. 113. — Вып. 6. — С. 752-762. — Библиогр.: 72 назв. 14. Megdal S.P. Night work and breast cancer risk: A systematic review and meta-analysis / S.P. Megdal, C.H. Kroenke, Laden F. et al. // Eur J Cancer., 2005. — Vol. 41. — № 13. — Р. 2023-2032. 15. Фаттахова Ф.А. Значение шишковидной железы в нейроэндокринном гомеостазе женщины / Ф.А. Фаттахова // Казанский медицинский журнал, 1987. — Т. 68. — № 2. — С. 121-124. — Библ.: 30 назв. 16. Luboshitzky R. Melatonin production in hyperandrogenic women / R. Luboshitzky // Neuroendocrinology letters, 2002. — Vol. 23. — № 4. — P. 309-313. 17. Федорович О.К. Влияние уровня секреции мелатонина и эстрадиола на развитие аномалий родовой деятельности / О.К. Федорович // Мать и дитя: материалы XI Всероссийского научного форума, Москва, 2010. — С. 251-252. 18. KiIvela A. Serum melatonin during human pregnancy / A. KiIvela // Acta Endocrinol (Copenh). — 1991. — № 124. — Р. 233-237. 19. Apostolakis E.M. Time of day of birth and absence of endocrine and uterine contractile activity rhythms in sheep / E.M. Apostolakis, K.E.Rice, L.D. Longo // Am.J.Physiol., 1993. — Vol. 264. — P. 534540. 20. Bosk M.J. Time of parturition in rats after melatonin administration or change of photoperiod / M.J. Bosk // J.Reprod.Fertil., 1987. — № 80. — Р. 563-568. 21. Viswanathan N. The fetal circadian pacemaker is not involvedin the timing of birth in hamsters / N. Viswanathan, F.C. Davis // Biol. Reprod., 1993. — № 48. — С. 530-537. 22. Guuerra M.O. Pinealectomy and blindness during pregnancy in rat / M.O. Guerra, N.O.Silva, C.S. Guimaraes // Am.J.Obstet.Gynecol., 1973. — № 115. — С. 582-583. 23. Lee C.K. Circadian expression of Mel1a and PL-II genes in placenta: effects of melatonin on the PL-II gene expression in the rat placenta / Moon D.H., Shin C.S., Kim H., Yoon Y.D., Kang H.S., Lee B.J., Kang S.G. // Mol Cell Endocrinol., 2003. — № 28. — Р. 57-66.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Ò.À. ÏÐÎÊÎÏÜÅÂÀ, Å.Å. ÃÎÐÁÓÍÎÂÀ Èæåâñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

615.03:618.19:616-006

Çàìåñòèòåëüíàÿ ãîðìîíàëüíàÿ òåðàïèÿ è ðàê ìîëî÷íîé æåëåçû

Ïðîêîïüåâà Òàòüÿíà Àëåêñàíäðîâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû îíêîëîãèè 426000, ã. Èæåâñê, óë. Òðóäà, ä. 3, òåë. 8-912-452-17-42, e-mail: gor-a@udmnet.ru

Представлены современные данные об эффектах эстрогенов и прогестерона на ткань молочной железы, уточнена роль этих гормонов в патогенезе рака молочной железы. Освещены факторы риска рака молочной железы и, в том числе, показана роль заместительной гормональной терапии. Обсуждена проблема эстроген-заместительной терапии у женщин, перенесших это заболевание. Даны комментарии с целью минимизации потенциальных неблагоприятных эффектов гормональной терапии. Ключевые слова: эстрогены, менопауза, заместительная гормональная терапия, рак молочной железы.

T.A. PROKOPYEVA, E.E. GORBUNOVA Izhevsk State Medical Academy

Hormone replacement therapy and breast cancer The lecture presents modern findings on the effects of estrogens and progesterone on mammary tissue. The role of these hormones in the pathogenesis of breast cancer is defined more precisely. Risk factors for breast cancer are described and the role of hormone replacement therapy is demonstrated. The problem of estrogen replacement therapy in women who suffered breast cancer is discussed. Comments are given for minimizing potential unfavourable effects of hormone replacement therapy. Keywords: estrogens, menopause, hormone replacement therapy, breast cancer.

Исследования последних лет продемонстрировали, что вероятность развития таких нарушений, как остеопороз или атеросклероз, генетически детерминированы, поэтому многие пациентки после наступления менопаузы уже имеют латентные признаки заболеваний [1, 2]. Менопауза является четко определяемым биологическим понятием, характеризующимся последней менструацией и стойкой гипоэстрогенемией, которая является предвестником ряда потенциальных проблем. Многие современные женщины, желая сохранить качество жизни, осознают необходимость своевременного изменения образа жизни и использования профилактических мер, в том числе и медикаментозных, для предупреждения ряда заболеваний старшего возраста. Важнейшим патогенетическим методом лечения расстройств, связанных с наступлением естественной или искусственной менопаузы, является заместительная гормональная терапия (ЗГТ) эстроген- или эстроген-гестагенсодержащими препаратами. Актуальность многостороннего изучения и совершенствования методов ЗГТ обусловлена неуклонным увеличением в мире и в России популяции женщин постменопаузального возраста [2, 3]. В последние 30 лет в клинической практике препараты ЗГТ стали использовать на долговременной основе с лечебной и профилактической целью. Доказан положительный эффект

ЗГТ при климактерических нейро-вегетативных, психоэмоциональных расстройствах, урогенитальной атрофии [4]. Результаты обсервационных исследований свидетельствуют о наличии защитного эффекта ЗГТ в отношении кардиоваскулярной системы при начале ее применения в перименопаузальном периоде [3-6]. ЗГТ достоверно подавляет резорбтивную активность костной ткани в постменопаузальном периоде и предотвращает потери костной массы как у здоровых женщин, сохраняя минеральную плотность кости, так и при остеопении, повышая плотность костной ткани [3, 4, 7]. При длительном применении ЗГТ обладает эффектом сохранения когнитивных функций [2-4]. Эстрогены улучшают эмоциональное состояние у женщин после менопаузы и уменьшают синтез бета-амилоидного пептида в нейронах при болезни Альцгеймера [3]. Есть данные, подтверждающие, что применение этой терапии может также снижать риск колоректального рака [2, 4]. Постепенно накапливается мировой и отечественный опыт, свидетельствующий о несомненной пользе эстрогензаместительной терапии в отношении снижения частоты общей заболеваемости и смертности [2]. Однако существуют не только доказательства исключительной важности ЗГТ для коррекции расстройств менопаузы, но и потенциальной опасности последствий этой терапии [8, 9]. Вопрос оценки степени пользы и риска при долгосрочной ЗГТ

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

из-за реакции гормонозависимых органов-мишеней на проводимое лечение до конца не решен [3, 4]. Среди органов-мишеней молочная железа, отражающая состояние гормонального гомеостаза, является наиболее проблемной [10, 11]. Молочные железы относятся к органам репродуктивной системы женщины и являются мишенью для действия различных гормонов (яичниковых, гипофизарных, надпочечниковых, тиреоидных, гормонов поджелудочной железы и жировой ткани), а также биологически активных веществ (простагландинов, биогенных аминов, факторов роста, цитокинов и др.) [4]. Нарушения гормонального статуса часто сопровождаются изменениями морфологической структуры молочных желез. Молочная железа является органом, строение которого меняется соответственно возрасту и репродуктивному анамнезу. Эти изменения реализуются не только на уровне фенотипа, но также и на генетическом уровне. К числу этих изменений относится и феномен регрессии молочных желез, которому после наступления менопаузы подвергаются молочные железы и у рожавших, и у нерожавших женщин. Эта регрессия характеризуется относительным повышением количества долек 1-го типа (наименее дифференцированы) и соответствующим снижением долек 2-го и 3-го типов (более дифференцированных). К 50 годам при преобладании долек 1-го типа особенности репродуктивного анамнеза накладывают отпечаток на происходящие в молочных железах изменения и их онкогенный потенциал. У женщин, рожающих в молодом возрасте, ткань молочных желез подвергается выраженной дифференцировке, тогда как у нерожавших женщин развитие долек молочных желез в течение жизни крайне редко соответствует 3-му и 4-му типу. Клетки долек 1-го и частично 2-го типов характеризуются наивысшей пролиферативной активностью, определяемой по способности реагировать с антигенами Ki 67 (ядерного маркера пролиферации). Дольки 1-го и 2-го типов содержат также большее количество эстрогеновых рецепторов (ЭР+) и прогестероновых рецепторов (ПР+) железистых элементов. Степень дифференцировки молочных желез оказывает большое влияние на экспрессию рецепторов половых стероидных гормонов и пролиферативную активность эпителия. Следовательно, молочные железы этих двух групп женщин представляют собой различные в биологическом отношении и по восприимчивости к канцерогенезу структуры [4, 12]. Рациональное отношение к использованию ЗГТ требует знания факторов риска рака молочной железы (РМЖ). Причины, определяющие повышение риска развития РМЖ (Dumitrescu R.G., Cotaria I., 2005): [12] • Проживание в определенных географических областях (Западная Европа, США) • Увеличение возраста женщины • Наличие в анамнезе «семейного» РМЖ • Мутации генов BRCA1 и/или BRCA2 • Мутации генов с высокой пенетрантностью (р53, АТМ, NBS1, LKB1) • Действие ионизирующего излучения, особенно в детском возрасте • Наличие предраковых заболеваний молочной железы с высоким риском малигнизации • Раннее менархе (до 12 лет) • Поздняя менопауза (после 54 лет) • Отсутствие беременностей и родов в анамнезе • Возраст при рождении первого ребенка 30 и более лет • Высокая плотность ткани молочной железы, выявленная при маммографическом исследовании • Заместительная гормональная терапия

‘6 (54) ноябрь 2011 г. • • • • • • • •

Использование пероральных контрацептивов Высокий уровень инсулина и/или ИФР-1 в крови Высокий уровень пролактина в крови Злоупотребление алкоголем Ожирение в постменопаузальном периоде Пища с высоким содержанием мяса и насыщенных жирных кислот Полиморфизм генов с низкой пенетрантностью Высокий социально-экономический статус

При сравнении значимости факторов риска РМЖ установлено, что риск его соответствует таким «невинным» факторам, как раннее менархе и поздняя менопауза. За исключением семейного анамнеза РМЖ почти все установленные факторы риска рака имеют гормональный компонент, включая репродуктивные факторы, антропометрические данные, употребление алкоголя [4, 12]. Следует отметить, что в структуре РМЖ гормональнозависимый рак доминирует над гормонально-независимым и наследственно обусловленным [12]. В настоящее время достоверно установлено, что избыточная продукция эстрогенов в яичниках или локально в молочных железах, а также длительная и чрезмерная стимуляция эстрогенами клеток молочных желез являются независимыми факторами риска развития рака молочной железы [13]. Эстрогены и РМЖ Доказательство того, что РМЖ — гормонально-зависимая опухоль и важнейшая роль в механизмах канцерогенеза принадлежит половым стероидам, было получено в конце XIX века, когда английский хирург George Beatson описал регрессию злокачественной опухоли молочной железы у пациентки после выполненной двусторонней овариэктомии [12]. Риск развития РМЖ у женщин, первая менструация у которых наступила в возрасте 12 лет и раньше, возрастает в 1,5 раза по сравнению с женщинами, менархе у которых появилось в 14-летнем возрасте и старше. При раннем менархе увеличивается продолжительность воздействия эстрогенов и прогестерона на недостаточно дифференцированные клетки долек I и II типов молочных желез. В группе женщин с первой беременностью, закончившейся деторождением в возрасте 30 лет и старше, риск возникновения РМЖ возрастает в 1,9-3,5 раза по сравнению с женщинами, родившими ребенка в возрасте до 20 лет. Высокий риск обусловлен длительной эстрогенной стимуляцией клеток протоков молочных желез [4, 12, 13]. В процессе беременности под влиянием высоких концентраций эстрогенов и прогестерона в молочных железах появляется особая популяция эпителиальных клеток протоков — PI-MEC (от англ. Parity Induced Mammary Epithelial Cells — эпителиальные клетки молочных желез, появление которых индуцировано беременностью и родами). PI-MEC относительно устойчивы к действию канцерогенов и не подвергаются опухолевой трансформации. Одним из механизмов высокой устойчивости PI-MEC к действию канцерогенов является усиление экспрессии в этих клетках гена р53. При появлении повреждений ДНК в PI-MEC белок р53 активируется и очень эффективно выполняет свои функции: либо прекращает деление клетки и запускает механизмы репарации ДНК, либо запускает апоптоз [14]. Риск развития РМЖ снижается также при длительной лактации (на 4,3% за каждые 12 месяцев грудного вскармливания). Такой защитный эффект грудного вскармливания частично обусловлен уменьшением количества овуляторных менструальных циклов и менее значительной стимуляцией пролиферативной активности клеток молочной железы эстрогенами и прогестероном. Однако следует отметить, что РМЖ, выявленный либо во время беременности, либо вскоре после ее завершения, харак-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. теризуется бурным ростом. Это объясняется сильным стимулирующим влиянием эстрогенов и прогестерона, образование которых во время беременности существенно возрастает, на трансформированные клетки молочной железы [12]. У женщин с менопаузой, наступившей в 55-летнем возрасте и старше, риск возникновения РМЖ увеличивается в 2 раза по сравнению с женщинами, менопауза у которых наступила в 45 лет или ранее. Высокий риск развития РМЖ при поздней менопаузе обусловлен длительной стимуляцией клеток молочных желез циркулирующими в крови эстрогенами и усилением локального образования эстрогенов в молочных железах. В то же время с увеличением возраста, особенно после 65 лет, несмотря на «выключение» функции яичников, риск развития РМЖ прогрессивно возрастает без применения экзогенных гормонов, что подтверждает существование локальных механизмов, не зависящих от уровня циркулирующих гормонов [4, 12, 13]. Локальное образование эстрогенов в опухолевых клетках молочной железы Высокий локальный уровень содержания эстрогенов в ткани опухоли связывают с потреблением эстрогенов из общей циркуляции, с локальным синтезом эстрогенов в ткани опухоли или вокруг нее и с локальным метаболизмом эстрогенов [12, 13]. На долю ЭР+ приходится 1/3 всех опухолей молочной железы. Особая форма заболевания с ускоренным неконтролируемым ростом клеток молочной железы связана с гиперпродукцией рецептора человеческого эпидермального фактора роста второго типа (РЭФР-2), который присутствует на поверхности клеток. Экспериментальные данные, свидетельствующие о наличии в ткани молочной железы энзимов, участвующих в биосинтезе эстрогенов, подтвердили наличие локальных механизмов, поддерживающих высокую концентрацию эстрогенов в ткани молочной железы [4, 12]. Активность ключевых ферментов стероидогенеза в опухолевых клетках молочной железы существенно отличается от таковой в нормальных клетках: повышена активность ароматазы, 17 β-гидроксистероиддегидрогеназы 1-го типа, что способствует увеличению локального образования эстрадиола. В опухолевых клетках молочной железы снижена активность эстроген-сульфатазы, в результате чего возрастает образование эстрона, который далее конвертируется в эстрадиол. Изменение активности этих ферментов обусловлено мутациями соответствующих генов, а также изменением их экспрессии под влиянием цитокинов, простагландинов, активных форм кислорода (АФК) и других веществ, продуцируемых опухолевыми клетками [12]. Механизмы стимуляции эстрогенами канцерогенеза в молочной железе Гиперэстрогенемия, а также усиление локальной продукции эстрогенов в опухолевых клетках приводит к активации механизмов канцерогенеза на всех его стадиях: [4, 12, 13, 15]. 1. Эстрогены способствуют опухолевой трансформации клеток молочной железы, так как они, а также их метаболиты в некоторых условиях могут проявлять свойства «канцерогенов». В ходе первой, окислительной фазы биохимического превращения эстрогенов образуются их гидроксилированные метаболиты 16 α-гидроксиэстрон, 2-гидроксиэстрон, 2-гидроксиэстрадиол, 4-гидроксиэстрон и 4-гидроксиэстрадиол. Эти метаболиты в зависимости от характера их дальнейших химических превращений могут образовывать стабильные или нестабильные аддукты с ДНК. Восстановление 4-гидроксиэстрона и 4-гидроксиэстрадиола до гидроксихинонов и катехолов протекает с образованием больших количеств АФК, оказывающих мутагенное действие. Нарушения во второй фазе метаболизма

эстрогенов (взаимодействие их окисленных метаболитов с восстановленным глютатионом, серной кислотой или метильными группами) также могут способствовать возникновению мутаций в клетках молочных желез. Итогом этих мутаций может быть повреждение генов-супрессоров, протоонкогенов, генов, контролирующих апоптоз, а также генов, ответственных за репарацию ДНК (Rb, р53). 2. Под влиянием эстрогенов усиливается пролиферативная активность клеток протоков молочных желез, что создает условия для появления «ошибок», возникающих при репликации ДНК. Такое действие эстрогенов обусловлено повышением экспрессии клеточных протоонкогенов (с-MYC). Высокие концентрации эстрогенов также способствуют нарушению функций белков-регуляторов клеточного цикла — циклинов и циклинзависимых киназ, повышающих пролиферативную активность опухолевых клеток. 3. Высокие концентрации эстрогенов и/или их метаболитов способствуют амплификации (усилению) гормональных сигналов. Увеличение экспрессии эстрогеновых рецепторов (преимущественно α-типа) в клетках опухоли молочной железы создает условия для лигандзависимой активации эстрогеновых рецепторов. 4. Эстрогены способствуют усилению экспрессии генов, кодирующих образование факторов роста (эпидермального фактора роста, трансформирующего фактора роста-1, инсулиноподобного фактора роста-1 и др.), а также рецепторов к факторам роста в опухолевых клетках. Кроме того, факторы роста способны активировать эстрогеновые рецепторы даже в отсутствие эстрогенов (т.н. лиганднезависимая активация эстрогеновых рецепторов). 5. Эстрогены также способствуют ангиогенезу в опухоли и ее метастазированию. 6. Эстрогены, прогестерон способны повышать активность теломеразы в опухолевых клетках. При каждом клеточном делении в нормальных клетках уменьшается длина теломер (повторяющихся нуклеотидных последовательностей ДНК) изза неспособности фермента ДНК-полимеразы осуществлять полную репликацию ДНК с ее 3‫׳‬-конца. При критическом укорочении теломер клетка теряет способность к делению. Однако в опухолевых клетках экспрессирован фермент теломераза, который достраивает теряющиеся теломеры. В результате опухолевые клетки приобретают способность к «неограниченному» количеству делений. Вместе с тем эстрогены, хотя и принимают участие в патогенезе РМЖ, играют вспомогательную роль в начальной фазе развития опухоли, не являясь сами по себе канцерогенами. Получены также данные о влиянии эстрогенов в качестве активаторов на экспрессию онкогенов путем прямой или непрямой стимуляции уже возникшего злокачественного превращения клеточных элементов [16]. Прогестерон и РМЖ Прогестерон и его метаболиты, образующиеся в молочной железе, также являются активными участниками канцерогенеза. В физиологических условиях в клетках молочной железы образуется около 10 видов метаболитов прогестерона, условно подразделяющихся: 4-прегнены, 5 α-прегнаны. В опухолевых клетках молочной железы метаболизм прогестерона протекает с преимущественным образованием 5 α-прегнанов, которые активируют канцерогенез: стимулируют митотическую активность опухолевых клеток, подавляют их апоптоз, а также способствуют опухолевой инвазии и метастазированию. Кроме того, под влиянием 5 α-прегнанов увеличивается экспрессия эстрогеновых рецепторов α-типа и индуцируется амплификация гормональных сигналов эстрогенов. В свою очередь эстро-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

гены стимулируют образование прогестероновых рецепторов и рецепторов к 5 α-прегнанам в опухолевых клетках, причем эти рецепторы не способны связываться с 4-прегненами [12, 16]. Влияние ЗГТ на риск развития РМЖ Существует множество неверных представлений о том, что ЗГТ является опасным и нежелательным методом терапии. Предубеждение врачей и пациентов в отношении молочной железы следующее: все типы ЗГТ повышают риск РМЖ, даже в течение короткого периода использования; ЗГТ повышает смертность от РМЖ; снижение уровня РМЖ в США после публикации данных WHI (Women‫׳‬s health Initiative) доказывает то, что ЗГТ вызывает рак; ЗГТ способствует увеличению маммографической плотности, что связано с повышением риска РМЖ [11]. Поэтому существует очевидная необходимость оценки влияния ЗГТ на молочную железу. Побочные эффекты ЗГТ Результаты американского исследования WHI, опубликованные в 2002 году, вызвали серьезную обеспокоенность среди врачей [4, 8, 9]. В исследовании WHI относительный риск (ОР) РМЖ на фоне комбинации эквин-эстрогенов 0,625 мг/сут. и медроксипрогестерона ацетата 2,5 мг/сут. составил 1,24. Абсолютный риск: 8 дополнительных случаев на 10000 женщин/ лет или 4 дополнительных случая на 1000 женщин в течение 5 лет лечения. Однако при исключении 25% состава исследованных, ранее получавших ЗГТ, ОР рака снижается до 1,09 при 5-летнем приеме препаратов; при этом риск при предшествующем приеме гормонов менее 5 лет составил 1,70, а при предшествующем приеме более 5 лет — 2,27, данные статистически недостоверны. Кроме того, у женщин, принимавших комбинированную ЗГТ до постановки диагноза РМЖ, смертность от рака была ниже, чем у женщин, не принимавших ЗГТ. В отличие от комбинированных препаратов монотерапия эстрогенами в течение 7 лет в этом исследовании не вызывала повышения риска РМЖ, более того, риск рака снизился на 23%. Снижение абсолютного риска составило 7 случаев на 10000 женщин/лет. Риск инвазивных форм РМЖ был значимо ниже у женщин, впервые начавших терапию эстрогенами. Следует отметить, что у большинства участниц исследования WHI выявлена повышенная масса тела и/или ожирение [4]. В исследовании HERS ОР РМЖ на фоне приема комбинированной ЗГТ через 4 года составил 1,30, а через 6,8 лет — 1,08, данные статистически недостоверны [2]. В длительном открытом проспективном рандомизированном исследовании Heikkinen риск РМЖ на фоне 10-летнего приема различных режимов ЗГТ не повышался и даже был ниже популяционного [5]. Данные WHI и «Исследования Здоровья Медсестер» (Nurses′ Health Study) свидетельствуют о том, что долгосрочное использование монотерапии эстрогенами в течение 7 и 15 лет, соответственно, не увеличивает риск РМЖ у женщин США. Европейские наблюдательные исследования продемонстрировали, что риск может увеличиться после 5 лет терапии [17]. В широкомасштабном когортном исследовании Etude Epidemiologoque de Femmes de la Mutuelle Generale de l,Education Nationale E3N EPIC (54548 женщин в постменопаузе) за период наблюдения (средняя продолжительность 5,8 года) было выявлено 948 случаев первичного инвазивного РМЖ. В когорте женщин-пользователей ЗГТ, где средняя продолжительность применения ЗГТ составляла 2,8 года, отмечалось возрастание риска РМЖ по сравнению с женщинами, не принимавшими ЗГТ: ОР составил 1,2 для монотерапии эстрогенами и 1,3 при комбинации с оральными гестагенами. По мнению авторов, особое значение имеет тип гестагена в составе комбинирован-

‘6 (54) ноябрь 2011 г. ной терапии: так, на фоне синтетических гестагенов риск РМЖ составил 1,4, а на фоне микронизированного прогестерона — 0,9. При дальнейшем наблюдении (8,1 года) за этой когортой выявлено, что монотерапия эстрогенами, а также комбинация эстрогенов с прогестероном или дидрогестероном, не вызвала статистически значимого изменения риска РМЖ, однако при назначении комбинации эстрогенов с синтетическими гестагенами риск достоверно повышался до 1,69. Имеющиеся к настоящему времени данные, позволяющие оценить возможные отличия во влиянии на риск РМЖ различных типов и путей введения эстрогенов, натурального прогестерона и различных прогестагенов, недостаточны [13, 18]. Таким образом, существует значительная вариабельность частоты РМЖ и факторов риска этого заболевания в различных регионах мира. У многих женщин с диагностированным РМЖ не выявляется ни один из других известных факторов риска, кроме увеличения возраста, и у большинства женщин с известными факторами риска не развивается это заболевание. Увеличение риска РМЖ на фоне ЗГТ сходно с таковым при наличии таких факторов риска, как раннее менархе (до 11 лет), поздняя первая беременность (после 35 лет), бесплодие и чрезмерное потребление алкоголя (>20 г/день). Кроме того, риск РМЖ возрастает с увеличением возраста. Показано, что увеличение риска РМЖ при длительном использовании ЗГТ отмечалось в основном у женщин с нормальным (<24 кг/м²), а не увеличенным индексом массы тела. В ряде исследований показано, что эстрогены, используемые локально в низких дозах, не увеличивают риска РМЖ. На фоне использования различных режимов ЗГТ (моно-, циклического, непрерывного комбинированного) выявлена различная частота увеличения маммографической плотности (приблизительно у 5, 15 и 30% пациенток соответственно). Нет данных, демонстрирующих взаимосвязь между увеличенной маммографической плотностью на фоне ЗГТ и повышением риска РМЖ. Использование комбинированного режима терапии эстрогенами и прогестагенами может способствовать повышению маммографической плотности в 50% случаев в постменопаузе в зависимости от дозировки и типа прогестагена. Влияние монотерапии эстрогенами на этот показатель менее выражено. Ультранизкодозированные режимы не приводят к заметному изменению маммографической плотности, ее среднее увеличение на фоне стандартных доз ЗГТ составляет только 5-10%. Исходное увеличение маммографической плотности является фактором риска РМЖ. Нет никаких данных в поддержку прямой взаимосвязи изменения этого показателя на фоне ЗГТ с повышением риска РМЖ. По данным большинства наблюдательных исследований РМЖ, диагностированный на фоне ЗГТ, имеет лучший прогноз, чем опухоли, возникшие у женщин, не использующих эту терапию [3, 11, 17]. Хотя, согласно данным WHI, у женщин, использовавших гормональное лечение, размеры опухоли были намного больше, а метастазы в лимфатические узлы отмечались чаще, чем среди пациенток, не получавших такой терапии [4, 9]. Риск РМЖ быстро снижается после прекращения гормонотерапии (к пятому году после отмены терапии), этот риск не выше, чем у женщин, никогда не получавших гормональную терапию [10, 11, 13, 17]. Состояние ткани молочной железы и ее онкогенный потенциал не могут быть клинически выявлены и оценены. Последние достижения в изучении вопросов патогенеза РМЖ на молекулярном и генетическом уровне, возможно, помогут клиницистам в будущем, исходя из уровня гормонов и их метаболитов, разделять женщин в постменопаузе на категории и группы высокого и низкого риска РМЖ. Тест на определение отношения 2-ОНУ 1/16 α-ОНУ1 в моче позволит провести ран-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. нее выявление риска развития рака и подтвердить правильность и специфичность решения о возможности назначения ЗГТ, а также индивидуализировать подбор препаратов. Потенциальными кандидатами для прохождения теста станут женщины группы высокого риска с семейным анамнезом онкологических заболеваний или выявленной генетической предрасположенностью, подверженные избыточному воздействию эстрогенов, а также женщины с историей РМЖ в анамнезе для предотвращения рецидива [19]. ЗГТ после РМЖ Дискуссионным является вопрос о назначении ЗГТ больным РМЖ после специального лечения. При лечении РМЖ существует повышенный риск преждевременного наступления менопаузы с соответствующим повышением риска развития остеопороза, ИБС. Повышение риска может явиться прямым следствием адъювантной терапии (удаления яичников, применение антиэстрогена тамоксифена или агонистов ГнРГ). В последние 20 лет в результате 10 проведенных популяционных и рандомизированных исследований получен негативный опыт применения ЗГТ у пациенток после лечения РМЖ, продемонстрировавший увеличение рецидивов, хотя статистических различий в смертности выявлено не было [10]. По оценкам экспертов, для определения влияния ЗГТ на риск рецидивов РМЖ необходимо исследование, включающее 6000 случаев РМЖ в начальной стадии или 1200 случаев РМЖ в поздней стадии [20]. Отсутствие больших проспективных исследований не позволяет с уверенностью говорить о безопасности ЗГТ после РМЖ. Поэтому многие онкологи отрицательно относятся к возможности назначения эстрогензаместительной терапии даже при объективных показаниях. Еще 5-7 лет назад леченый РМЖ расценивался как абсолютное противопоказание для ЗГТ, то в последнее время пересматривается тактика ведения этих больных. Вопрос о целесообразности применения ЗГТ должен решаться совместно онкологом и гинекологом с участием пациентки при информированном ее согласии. При наличии симптомов эстрогендефицита у пациентки после специального лечения РМЖ врач обязан предоставить ей полную информацию о возможных вариантах лечения, о пользе и рисках ЗГТ. Обсуждаемый вопрос чрезвычайно сложен и неоднозначен. Но, поскольку для некоторых женщин ЗГТ может оказаться единственным методом эффективного лечения, ряд исследователей придерживаются мнения, что возможность ее назначения следует рассматривать при тяжелом климактерическом синдроме и благоприятном прогнозе в отношении РМЖ (небольшом размере опухоли, отсутствии метастазов в лимфоузлах, длительном безрецидивном периоде, рецептор-негативных опухолях) [3, 21-24]. Ключевые практические выводы на основе доказательных данных [11, 17] z Существует множество факторов риска РМЖ, включая некоторые характеристики образа жизни, особенно чрезмерное потребление алкоголя, избыточный вес, недостаточная физическая активность. В ходе консультирования пациентки необходимо объяснить ей, какое место занимает ЗГТ в ряду других факторов риска [B]. z Риск РМЖ на фоне комбинированной ЗГТ не повышается в течение 5 лет приема, достоверный риск увеличивается после 15 лет ее применения [А, В]. z У женщин после гистерэктомии, принимающих монотерапию эстрогенами, не повышается риск РМЖ (вплоть до 7 лет использования), а у некоторых из них отмечается даже снижение этого показателя. В наблюдательных исследованиях

небольшое увеличение риска при использовании эстрогенной терапии отмечается только в случае длительной терапии [В]. z Длительный прием ЗГТ, начатой в пери- и раннем постменопаузальном периодах жизни, не влияет на смертность от РМЖ [А]. z У женщин, использовавших комбинированный режим ЗГТ перед диагностированием РМЖ, отмечено снижение смертности [В]. z В клинической практике настоятельно рекомендуется определение индивидуального риска РМЖ. При оценке индивидуальной выгоды/риска важно определить тяжесть менопаузальных симптомов, наличие латентно протекающих заболеваний (ИБС, доброкачественные заболевания молочных желез, остеопороз), принять во внимание возраст и образ жизни женщины. С учетом этих данных определить препарат, дозу, путь введения, продолжительность ЗГТ. При этом должен быть регулярный контроль и пересмотр с учетом действующих на настоящий момент клинических рекомендаций. Женщины в ранней постменопаузе, начинающие впервые прием комбинированных препаратов ЗГТ, должны быть информированы о том, что риск РМЖ не повышается в первые 5 лет терапии. При обсуждении вопроса о продолжительности ЗГТ у молодых женщин с менопаузальными проявлениями следует рассматривать баланс пользы, включающей купирование симптомов, улучшение качества жизни, потенциальное снижение риска переломов, ИБС и деменции, против возможных рисков длительной терапии, в том числе РМЖ [3]. z Степень взаимосвязи между РМЖ и ЗГТ в постменопаузе остается спорной. Пациенткам следует указать на то, что возможный риск РМЖ, связанный с использованием ЗГТ, относится к категории «редкое событие». Но никто не будет оспаривать того обстоятельства, что ЗГТ — ответственный шаг. Соприкасаясь с проблемой онкологической настороженности и пониманием основных закономерностей гормонального канцерогенеза, вопрос о показаниях к применению ЗГТ и ее последствиях нуждается во внимании и дальнейшем тщательном изучении. ЛИТЕРАТУРА 1. Estrogen receptor alpha gene polymorphism are associated with changes in bone remodeling markers and treatment response to estrogen / Rapuri P. B. [at al.] // Maturitas. — 2006. — Vol. 53. N 4. — P. 371-379. 2. Зазерская И.Е., Кузнецова Л.В. Обоснованность и относительная безопасность применения заместительной гормональной терапии для профилактики поздних постменопаузальных осложнений // Журнал акушерства и женских болезней, 2010. — № 2. — С. 46-57. 3. Практическое руководство «Программа здоровья для женщин старше 35 лет». Международное общество по менопаузе / под редакцией М.Н. Birkäuser, D.H. Barlow, M. Notelovitz, M.C. Rees. — Ярославль: Литера, 2007. — 255 с. 4. Медицина климактерия / под редакцией В.П. Сметник. — Ярославль: Литера, 2006. — 848 с. 5. Heikkinen J., Vaheri R., Timonen U. A 10-year follow-up of postmenopausal women on long-term continuous combined hormone replacement therapy: Update of safety and quality-of-life findings // J. Br. Menopause Soc. — 2006. — Vol. 12. N3. — P. 115-125. 6. Estrogen therapy and coronary-artery calcification / Manson J.E. [et al.] // N. Endl. J. Med. — 2007. — Vol. 356. — P. 2591-2602. 7. European quidance for diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women / Kanis J. A. [et al] // Osteoporosis Int. — 2008. — Vol. 19. — P. 399-428.

Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

À.Î. ÏÎÇÄÍßÊ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

616.37:618.3

Ñàõàðíûé äèàáåò è áåðåìåííîñòü: ëå÷åáíàÿ òàêòèêà

Àëåêñàíäð Îëåãîâè÷ Ïîçäíÿê äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð êàôåäðû ýíäîêðèíîëîãèè 420139, ã. Êàçàíü, óë. Äóáðàâíàÿ, ä. 23, êâ. 212, òåë. (843) 268-23-22, e-mail: pozd-alexandr@rambler.ru

В статье обсуждаются основные особенности течения сахарного диабета при беременности, подходы к лечению заболевания, причины декомпенсации сахарного диабета на различных сроках беременности. Подчеркивается роль контринсулярных факторов в реализации механизмов декомпенсации углеводного обмена при сахарном диабете у беременных. Ключевые слова: сахарный диабет, беременность, лечение.

A.O. POZDNYAK Kazan State Medical Academy

Diabetes and pregnancy: treatment strategy The article discusses the main features of diabetes mellitus in pregnancy, approaches to treatment of disease, the causes of decompensation of diabetes mellitus at various stages of pregnancy. It is emphasizes the role of contrainsular factors in the implementation of mechanisms for decompensation of carbohydrate metabolism in diabetes mellitus in pregnancy. Keywords: diabetes mellitus, pregnancy, treatment.

В современных условиях беременность и роды у больных сахарным диабетом ставят перед эндокринологами и акушерами ряд серьезных проблем. С одной стороны, беременность осложняет течение заболевания, затрудняя нормальное внутриутробное развитие плода, что требует постоянного наблюдения за состоянием беременной. С другой, сахарный диабет является причиной разнообразной акушерской патологии. Согласно рекомендациям ВОЗ, различают следующие типы сахарного диабета у беременных: 1) сахарный диабет 1-го типа, выявленный до беременности; 2) сахарный диабет 2-го типа, выявленный до беременности; 3) гестационный сахарный диабет (под этим названием объединяют любые нарушения толерантности к глюкозе, впервые возникшие во время беременности). Частота всех вариантов сахарного диабета среди беременных составляет 3-3,5%. Встречаемость сахарного диабета 1-го и 2-го типа составляет 0,5-0,7%, диабета беременных — 1-3%. Перинатальная смертность при сочетании сахарного диабета и беременности составляет 3-5%, а при отсутствии такой комбинации — 1-2%. Даже у здоровых женщин беременность сопровождается существенными изменениями углеводного и жирового обмена. Течение сахарного диабета при беременности имеет ряд особенностей. Так, уровень глюкозы в плазме крови беременной прогрессивно снижается по мере увеличения срока бере-

менности. Причинами этого являются: 1) усиление поглощения глюкозы плацентой; 2) торможение глюконеогенеза ввиду снижения уровня аминокислот в крови. На более поздних стадиях беременности происходит усиление липолиза, что приводит к повышению уровня триглицеридов и свободных жирных кислот в крови. Следствием этого является усиление процессов кетогенеза. Активация кетогенеза происходит также из-за действия гормонов плаценты на гепатоциты матери. Кетоновые тела беспрепятственно проникают через плаценту и утилизируются печенью и мозгом плода в качестве источника энергии. В первой половине беременности происходит повышение чувствительности материнских тканей к действию инсулина вследствие снижения уровня глюкозы натощак. Во второй половине резко возрастает секреция плацентарных гормонов, обладающих контринсулярным действием, которые значительно снижают утилизацию глюкозы тканями матери. Это приводит к существенному повышению уровня глюкозы в крови после приема пищи у беременных в сравнении с небеременными. Постоянная умеренная гипергликемия вызывает развитие физиологической гиперинсулинемии. Гиперинсулинемия также усугубляется развитием инсулинорезистентности вследствие высокой активности плацентарных гормонов. Известно, что материнский инсулин не проникает через плаценту. К 10–12-й

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. неделе беременности в поджелудочной железе плода впервые появляются β-клетки, обеспечивающие секрецию инсулина. Имеющаяся при этом умеренная гипергликемия у матери вызывает повышение уровня глюкозы в крови плода, что способствует развитию у него функционального гиперинсулинизма с риском развития макросомии и гипогликемии. При наличии сахарного диабета у беременной течение заболевания имеет ряд особенностей, требующих коррекции сахароснижающей терапии в зависимости от срока беременности. Так, первая половина беременности сопровождается улучшением течения сахарного диабета вследствие перехода глюкозы из кровотока матери к плоду, что выражается в уменьшении потребности в препаратах инсулина. Наоборот, вторая половина беременности характеризуется нарастанием гипергликемии и глюкозурии, возникновением риска развития диабетического кетоацидоза, повышением потребности в инсулине. Это объясняется активацией функционирования плаценты, секретирующей контринсулярные гормоны (плацентарный лактоген, эстрогены, прогестерон). Их действие приводит к снижению чувствительности организма, как к эндогенному, так и к экзогенному инсулину. После 34–36-й недели беременности потребность в инсулине, как правило, вновь снижается. Очевидно, причиной этого является высокая активность β-клеток поджелудочной железы плода, что вызывает весьма значительное потребление сахара из крови матери. При родовом стрессе гликемия у беременной может возрасти, а отсутствие коррекции дозы инсулина привести к кетозу. Однако сразу же после родов снятие стресса и выпадение секреции контринсулярных гормонов приводят к значительному снижению сахара крови. При этом потребность в инсулине на короткое время (3-4 дня) становится меньше, чем до беременности. После этого течение диабета возвращается в обычное русло и характеризуется переходом к прежней дозе инсулина (как до беременности). Наличие сахарного диабета у беременной представляет серьезную опасность для здоровья и жизни женщины. Необходимо отметить, что беременность способствует раннему появлению и прогрессированию осложнений сахарного диабета — ретинопатии, нефропатии и полинейропатии. Помимо этого, имеется высокий риск развития диабетического кетоацидоза, так как даже при отсутствии выраженной гипергликемии уровень кетоновых тел в плазме крови значительно возрастает. Лабильное течение сахарного диабета у беременной может привести к развитию тяжелых гипогликемических состояний, которые иногда усугубляются проведением интенсивной инсулинотерапии. Особенно следует остановиться на изменениях свертывающей системы крови при сочетании сахарного диабета и беременности. Известно, что и беременность, и сахарный диабет в отдельности предрасполагают к развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Естественно, что при их сочетании риск возникновения этого синдрома значительно возрастает. Центральным звеном в развитии ДВС является сосудисто-тромбоцитарный компонент гемостаза — развивается дисбаланс тромбоксанпростациклиновой системы с преобладанием вазоконстрикторного и агрегационного действия тромбоксана. Возможно два варианта развития ДВС. При одном из них происходит преимущественная активация тромбоцитарного звена без значительного отклонения других звеньев гемостаза. При другом наблюдается повышение агрегационных свойств тромбоцитов в сочетании с активацией прокоагулянтов, снижение антитромбиновой активности, повышение конечных продуктов фибринолиза. Выраженные гемореологические нарушения у больных сахарным диабетом отмечаются уже на ранних стадиях заболе-

вания и характеризуются повышением вязкости крови, плазмы, агрегационной способности эритроцитов и фибринолитической активности плазмы. При повреждении эртроцитарной мембраны в сосудистое русло поступает большое количество внеэритроцитарного гемоглобина, ионы железа и продукт АТФазной реакции — АДФ, которые являются мощными активаторами агрегации тромбоцитов и перекисного окисления липидов. Наблюдается повышение функциональной активности тромбоцитов, их адгезивно-агрегационной способности путем повышения синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах и снижения синтеза простациклина в стенке сосуда. У больных сахарным диабетом также отмечается повышение коагуляционных факторов в плазме крови. При этом в кровь выделяются из тромбоцитов АДФ, тромбоксан А2, бета-тромбоглобулин, серотонин, гистамин и другие биологически активные вещества, что способствует еще большей агрегации тромбоцитов, спазму сосудов и повреждению эндотелия капилляров. Таким образом, деэндотелизация сосудов с деструкцией базальной мембраны и накопление продуктов распада клеток, фибрина, эритроцитарных сладжей и других факторов, повышающих внутрисосудистую агрегацию тромбоцитов, ведут к развитию ДВС-синдрома. При беременности же происходит повышение общего коагуляционного потенциала, функциональной активности тромбоцитов при умеренном снижении их количества, уменьшение фибринолитической активности крови и основного ингибитора свертывания крови — антитромбина III. Эти изменения носят адаптационный характер и направлены на адекватное формирование фетоплацентарного комплекса и ограничения кровопотери в родах. Механизм отмеченных изменений заключается в инвазии клеток трофобласта в стенку спиральных артерий матки, замещении фибриноидом внутренней эластической мембраны и медии, нарушении целостности эндотелия с обнажением коллагеновых структур, формировании межворсинчатого пространства. Эти физиологические сдвиги активируют систему гемостаза и приводят к изменениям гемодинамики у беременной женщины. Наиболее тяжелое осложнение беременности при сахарном диабете — внутриутробная смерть плода, частота которой составляет в среднем 12-12,5% и зависит от степени компенсации заболевания. Основные причины смерти плода: гипогликемия или кетоацидоз у матери, диабетическое поражение плацентарных сосудов с развитием гормональной недостаточности. Даже при хорошей компенсации сахарного диабета внутриутробная гибель плода выявляется в 3-4% случаев. Новорожденные от матерей, страдающих сахарным диабетом, наряду с признаками макросомии имеют проявления так называемой диабетической фетопатии: отечность, цианоз кожи, «кушингоидный» внешний вид, гипертрихоз, кожные петехии, окружность головы существенно меньше окружности пояса верхних конечностей. Основная причина смерти новорожденных от матерей, болеющих сахарным диабетом, связана с синдромом респираторных нарушений, связанных с замедленным развитием легких во внутриутробном периоде. Гиперинсулинизм плода ингибирует синтез в легких лецитина, являющегося компонентом легочного сурфактанта, покрывающего поверхность легочных альвеол и препятствующего их ателектазу. Особенно велика опасность развития болезни гиалиновых мембран при преждевременных родах, а также при вынужденном родоразрешении на сроке беременности меньше 35 недель. Беременность при сахарном диабете может осложняться многоводием, поздним токсикозом с отеками, артериальной гипертензией, протеинурией и эклампсией. При отсутствии компенсации обменных нарушений у значительной части па-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

циенток происходит невынашивание беременности. У 70-80% беременных развивается урогенитальная инфекция. Роды при сахарном диабете осложняются несвоевременным отхождением вод, первичной и вторичной родовой слабостью с прогрессирующей гипоксией плода, функционально узким тазом, затрудняющим рождение пояса верхних конечностей. Прямыми противопоказаниями к сохранению беременности считаются: прогрессирующая ретинопатия (особенно пролиферативная), нефропатия с артериальной гипертензией, тем более с признаками начинающейся почечной недостаточности, инсулинрезистентный и лабильный сахарный диабет, диабет у мужа пациентки, сочетание сахарного диабета с резуссенсибилизацией, сочетание диабета и активного туберкулеза, повторные мертворождения или рождение детей с аномалиями развития в анамнезе. При решении сохранить беременность необходимо регулярное наблюдение акушера-гинеколога и эндокринолога: в первую половину беременности — 1 раз в 2 недели; во вторую — 1 раз в неделю. Для оценки состояния углеводного обмена проводится ежедневный контроль гликемии не менее 7 раз в сутки (перед и после приемов пищи, перед сном, при необходимости — в 3 и 6 часов). Целевые показатели гликемии: глюкоза плазмы натощак/перед едой — до 6,1 ммоль/л, через 2 часа после еды — до 7,8 ммоль/л, НвА1с <6,0%, последний показатель следует контролировать 1 раз в триместр. Осмотр офтальмолога проводится 1 раз в триместр, при развитии пролиферативной ретинопатии или выраженном ухудшении препролиферативной ретинопатии — безотлагательная лазеркоагуляция сетчатки. В течение беременности больная госпитализируется по меньшей мере трижды. Первая госпитализация преследует цель оценить состояние здоровья беременной и подобрать для нее оптимальный комплекс сахароснижающей терапии. Необходимо помнить, что пероральные сахароснижающие препараты противопоказаны при беременности и основной принцип лечения — диетотерапия в сочетании с рациональной инсулинотерапией (используются препараты инсулина человека короткой и средней продолжительности действия, аналоги инсулина ультракороткого действия — лизпро, аспарт). Второй раз беременная госпитализируется на сроке 20-28 недель с целью коррекции инсулинотерапии, поскольку в этот период отмечается утяжеление течения сахарного диабета. Одновременно у значительной части больных в эти сроки появляются признаки позднего токсикоза беременности.

‘6 (54) ноябрь 2011 г. Третья госпитализация осуществляется на сроке 33-36 недель для определения вопроса об оптимальном родоразрешении. У больных сахарным диабетом всегда предпочтительнее естественное родоразрешение на 38–39-й неделе беременности. Однако в некоторых случаях показано родоразрешение путем кесарева сечения. Показаниями к нему являются: прогрессирующие во время беременности тяжелые сосудистые осложнения сахарного диабета (нефропатия и ретинопатия), лабильное течение диабета, прогрессирующая гипоксия плода, тяжелый токсикоз беременности, тазовое предлежание, гигантские размеры плода, выявленные при ультразвуковом исследовании. Искусственное родоразрешение проводят при сроке беременности не менее 36-37 недель. Родоразрешение на меньших сроках приводит к существенному возрастанию риска развития респираторных расстройств у плода ввиду функциональной незрелости легочной ткани. Таким образом, наличие сахарного диабета у беременной ставит большое число сложных вопросов перед акушером-гинекологом и эндокринологом и требует значительных усилий как для сохранения беременности, так и для обеспечения оптимального родоразрешения и жизнеспособности новорожденного.

ЛИТЕРАТУРА 1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. — М., 2009. — 103 с. 2. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. — М.: Универсум Паблишинг, 2003. — 455 с. 3. Эндокринология / под ред. Н. Лавина. — М.: Практика, 1999. 4. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes, 2009. Diabetes Care, 2009; 32 (1): S. 13-61. 5. Combs C.A. et al. Relation of fetal macrosomia to maternal postprandial glucose control during pregnancy // Diabetes care, 1992. — V. 15. — P. 1251. 6. Kitzmiller J.L. et al. Pre-conception care of diabetes. Glycemic control prevents congenital anomalies // JAMA, 1991. — V. 265. — P. 731. 7. Landon M.B., Gabbe S.G. Fetal surveillance in the pregnancy complicated by diabetes mellitus // Clin. Obstet. Gynecol., 1991. — V. 34. — P. 535. 8. WHO Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care, 1999; 23 (1): S. 4-19.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÎÁßÇÀÒÅËÜÍÎ ËÈ ÏÐÎÂÎÄÈÒÜ ÃÈÑÒÅÐÎÑÊÎÏÈÞ ÏÅÐÅÄ ÝÊÎ? Âîïðîñ î íåîáõîäèìîñòè ãèñòåðîñêîïèè ïðè ïðîâåäåíèè ïðîòîêîëà ÝÊÎ èçó÷àåòñÿ áðàçèëüñêèìè âðà÷àìè-ðåïðîäóêòîëîãàìè. Ñïåöèàëèñòû â õîäå èññëåäîâàíèÿ ïðîâåëè ãèñòåðîñêîïèþ ãðóïïå æåíùèí, ó êîòîðûõ áûëè íåóäà÷íûå ïîïûòêè ÝÊÎ, íî ïî ðåçóëüòàòàì ñòàíäàðòíîé äèàãíîñòèêè ïàòîëîãèé íå áûëî âûÿâëåíî. Ó 45% ïàöèåíòîê áûëà îáíàðóæåíà ðàçíîîáðàçíàÿ ïàòîëîãèÿ â ïîëîñòè ìàòêè è áûëî ïðîâåäåíî óñïåøíîå ëå÷åíèå. Ïîñëå ýòîãî íàñòóïëåíèå áåðåìåííîñòè ïðîèçîøëî ó 19% ïàöèåíòîê, ó êîòîðûõ áûëà ïðîâåäåíà ãèñòåðîñêîïèÿ, è ó îêîëî 5% èç òåõ, ó êîãî ïàòîëîãèÿ âûÿâëåíà íå áûëà. Òàêèì îáðàçîì, ïðè íàëè÷èè ïàöèåíòêè íåóäà÷íîé ïîïûòêè ÝÊÎ âðà÷è íàñòîÿòåëüíî ðåêîìåíäóþò ïðîâîäèòü ãèñòåðîñêîïèþ. Ñòàòèñòè÷åñêèå äàííûå áðàçèëüñêèõ ó÷åíûõ ñîãëàñóþòñÿ ñ ñèòóàöèåé íà Óêðàèíå è â äðóãèõ åâðîïåéñêèõ ñòðàíàõ, ãäå óæå íàêîïëåí îãðîìíûé îïûò ïðîâåäåíèÿ äèàãíîñòè÷åñêîé ãèñòåðîñêîïèè ïðè íåóäà÷íûõ ïîïûòêàõ ÝÊÎ. Â ñàìîì äåëå, äîâîëüíî ÷àñòî ãèñòåðîñêîïèÿ ïîçâîëÿåò îáíàðóæèòü ïàòîëîãèþ ìàòêè, ðàíåå íå âûÿâëÿåìóþ äàííûìè ÓÇÈ è ÃÑÃ. Ýòî êàñàåòñÿ â áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ íàðóøåíèé ãèñòîëîãè÷åñêîé ñòðóêòóðû ýíäîìåòðèÿ — ãèïåðïëàçèÿ, ïîëèïîç — è õðîíè÷åñêîãî ýíäîìåòðèòà, êîòîðûå ïðåïÿòñòâóþò ïðîöåññó èìïëàíòàöèè ýìáðèîíîâ. ×àñòî ýòè ïðîáëåìû óäàåòñÿ óñòðàíèòü è ïîìî÷ü íàñòóïëåíèþ áåðåìåííîñòè â ñëåäóþùåé ïðîãðàììå ÝÊÎ. http://www.medlinks.ru

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

À.Â. ÊÐÀÑÈËÜÍÈÊÎÂ, À.Ë. ÀÇÈÍ Ðåñïóáëèêàíñêèé êëèíè÷åñêèé ãîñïèòàëü âåòåðàíîâ âîéí, ã. Éîøêàð-Îëà

577.121: 616-053.9

Ìåòàáîëè÷åñêèé ñèíäðîì: ïàòîãåíåç è ãåðèàòðè÷åñêèå àñïåêòû ïðîáëåìû

Êðàñèëüíèêîâ Àëåêñåé Âëàäèìèðîâè÷ âðà÷ òåðàïåâòè÷åñêîãî îòäåëåíèÿ 424037, ã. Éîøêàð-Îëà, óë. Îñèïåíêî, ä. 24, òåë. 8-917-710-18-26, e-mail: krasdoc@yandex.ru

Метаболический синдром (МС) представляет собой симптомокомплекс, объединяющий нарушения липидного и углеводного обмена и их патологические проявления. Последние являются причиной атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2-го типа. Данные эпидемиологических исследований показали, что частота МС увеличивается с возрастом, резко возрастая у лиц старше 50 лет. Определена ведущая роль висцеральной жировой ткани в развитии инсулинорезистентности. Однако в настоящее время феномен инсулинорезистентности изучен недостаточно, не выявлены этиологические факторы развития патологического процесса. Становится очевидным, что метаболические нарушения, лежащие в основе атеросклероза и сахарного диабета 2-го типа, необходимо рассматривать как предмет геронтологии. Ключевые слова: инсулинорезистентность, метаболический синдром, симпатоадреналовая система, возраст.

A.V. KRASILNIKOV, A.L. AZIN Republican Clinical Hospital of Wars Veterans, Yoshkar-Ola

Metabolic syndrome: pathogenesis and geriatric aspects of the problem Metabolic syndrome is a number of certain criteria reflecting abnormalities in lipid and glucose metabolism and its pathological manifestations. These abnormalities are considered to be a reason for atherosclerosis, cardiovascular diseases and diabetes mellitus type 2. Data from epidemiological studies have shown that the incidence of metabolic syndrome increases with age, increasing sharply in patients older than 50 years. It was defined the leading role of visceral adipose tissue in the development of insulin resistance. The phenomenon of insulin resistance is studied not enough, not identified etiological factors in development of pathological process. Metabolic abnormalities that underlie atherosclerosis and diabetes type 2 should be regarded as a subject of gerontology. Keywords: insulin resistance, metabolic syndrome, sympathoadrenal system, age.

Учение о метаболическом синдроме (МС) прошло сложный исторический путь. С античных времен было известно, что переедание и злоупотребление вином часто сочетались с ожирением и подагрой, что приводило к развитию инсульта. Наиболее часто это явление встречалось у представителей высшего общества. В 1923 г. шведский врач Kylin описал синдром, получивший название «гипертензия-гипергликемиягиперурикемия». В это же время советский ученый Г.Ф. Ланг указал на наличие тесной связи артериальной гипертонии (АГ) с ожирением, нарушением углеводного обмена и подагрой. Engelhardt и Wagner (1950) назвали ожирение интегральной частью триады, остальными составляющими которой являются подагра и диабет. В 1981 г. на основании эпидемиологических и патофизиологических исследований восточно-германские ученые M. Hanefeld и W. Leonardt выдвинули классическую

теорию о МС (Das metabolische Syndrom), в состав которой включались ожирение, гипертония, гиперлипидемия, подагра, сахарный диабет 2-го типа. Гиперинсулинемия (ГИ) была обозначена как важное звено в развитии атеросклероза. Однако предложения ученых из стран Восточной Европы не нашли применения в ведущих медицинских кругах мира. В 1988 г. американский ученый G. Reaven в знаменитой Бантингской лекции заявил, что инсулинорезистентность является основным патогенетическим звеном МС, который назвал синдромом Х. В 1989 г. N. Kaplan ввел термин «смертельный квартет», подчеркнув повышенный риск смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) у данной категории больных [1]. Согласно данным литературы, МС имеет 7 синонимов и более 20 ученых претендуют на первенство в развитии этой теории. Анализ основополагающих работ по проблеме МС по-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

казал, что вклад этих авторов в формирование современных представлений о данной патологии является неоспоримо важным. Однако практически во всех публикациях, посвященных МС, G. Reaven признан как основоположник теории о МС, а его статья «Роль инсулинорезистентности в человеческих болезнях» является самой цитируемой работой [1]. Современная демографическая ситуация характеризуется стремительным ростом популяции пожилых людей в мире, в том числе и в России. В настоящее время примерно 12-15% населения планеты составляют люди старше 65 лет, причем к 2020 году их численность возрастет по меньшей мере в 2 раза. Около 30% (1.7 миллиарда человек) жителей планеты страдают избыточным весом. Известно, что наличие ожирения центрального типа, одной из основных составляющих МС, значительно увеличивает риск развития следующих сердечнососудистых осложнений: ишемической болезни сердца — в 2-4 раза, инфаркта миокарда — в 6-10, мозгового инсульта — в 4-7 раз. Смертность при этом возрастает в 2,3 раза [2]. В связи с этим именно МС является чрезвычайно актуальной проблемой современной медицины. Под метаболическим синдромом понимают комплекс патологически взаимосвязанных метаболических нарушений углеводного и липидного обмена, инсулинорезистентности, висцерального ожирения и артериальной гипертензии. Эксперты ВОЗ охарактеризовали МС как «пандемию ХХI века» [3]. Данные эпидемиологических исследований показали, что частота МС увеличивается постепенно по мере старения организма, резко возрастая у лиц старше 50 лет. Частота МС составляет 20-40%, увеличивается с возрастом как у мужчин, так и у женщин, достигая максимального значения в возрастной группе 60-69 лет. Тенденция к непрерывному возрастанию числа лиц с МС, наблюдаемая в пожилом и старческом возрасте, как бы «замирает» на отметке «74 года» [4]. В настоящее время МС включен в список заболеваний, ассоциированных с возрастом. Ожирение является независимым фактором риска сердечнососудистых осложнений, а также возможным пусковым механизмом развития других сердечно-сосудистых заболеваний, таких как АГ. Артериальная гипертония при длительном течении приводит к развитию инсулинорезистентности (ИР) и сахарному диабету (СД), а присоединение СД приводит к прогрессированию АГ и еще значительнее повышает риск развития сердечнососудистых осложнений. Ожирение является и фактором риска для развития сахарного диабета 2-го типа. Данная нозологическая форма как самостоятельное заболевание обмена веществ характеризуется хроническим течением и требует пожизненного лечения, без которого неуклонно прогрессирует. Сочетание центрального типа ожирения, эссенциальной АГ, ИР, нарушения углеводного и липидного обмена и имеющаяся между ними патогенетическая связь послужили основанием для выделения их в самостоятельный синдром. До настоящего времени нет единого мнения о первопричине метаболических нарушений в патогенезе МС. Абдоминальное ожирение может быть первопричинным фактором, вызывающим появление компонентов метаболического синдрома и объединяющим их в единый комплекс [5, 6, 7]. Доказано, что абдоминальный жир легко подвергается липолизу, например, при стрессе. При этом в кровоток выбрасывается значительное количество неэстерифицированных (свободных) жирных кислот (НЭЖК). По портальной вене избыток НЭЖК поступает в печень, где происходит их утилизация. Один путь утилизации НЭЖК, массивно поступающих в печень при липолизе абдоминального жира, их превращение в глюкозу через процессы глюконеогенеза. Как результат — секреция печенью в кровоток избыточного количества глюкозы. Это вызывает гипергликемию, в ответ на которую снижается

‘6 (54) ноябрь 2011 г. удаление инсулина печенью из кровотока, что способствует гиперинсулинемии. Параллельно с этим избыток глюкозы в крови способствует развитию инсулинорезистентности тканей. Второй путь утилизации поступающих в печень НЭЖК — синтез триглицеридов (ТГ). Происходит усиление синтеза основного белка липопротеидов низкой плотности — аполипопротеина (апо) В. Одновременно с этим усиливается сборка и секреция в кровь липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП) [8]. В результате развивается гиперлипидемия с повышенной концентрацией в плазме крови ТГ за счет ЛОНП, которая зачастую сопровождается и умеренно повышенным уровнем холестерина (ХС) в основном за счет увеличения концентрации липопротеидов низкой плотности (ЛНП). Связано это с тем, что секретированные ЛОНП в кровотоке подвергаются действию двух ключевых липолитических ферментов: липопротеидлипазы и печеночной липазы. После воздействия первой крупные частицы ЛОНП становятся мельче и превращаются в частицы липопротеидов промежуточной плотности (ЛПП), которые при контакте с печеночной липазой превращаются в частицы ЛНП, представленные преимущественно субфракцией мелких плотных частиц. Именно они являются характерной особенностью липидного спектра при метаболическом синдроме, имеют высокоатерогенный потенциал. За счет малого сродства к ЛНП-рецепторам и длительной циркуляции в системном кровотоке мелкие и плотные ЛНП окисляются, образуя химически модифицированные ЛНП, которые легко и неконтролируемо захватываются макрофагами. В судьбе атеросклеротической бляшки последние играют важную роль, способствуя формированию злокачественной бляшки с обширным мягким липидным ядром и тонкой соединительнотканной шапочкой, которая легко разрывается и влечет за собой тромбоз. Именно атеротромбоз является причиной развития острых клинических эпизодов коронарной болезни сердца (КБС) и заболеваний, связанных с церебральной или периферической локализацией атеросклеротического процесса. Развитию атеросклеротического поражения сосудов способствует эндотелиальная дисфункция. Одним из повреждающих эндотелий факторов является дислипопротеидемия (ДЛП) с повышением содержания в плазме крови липопротеидов низкой плотности, транспортирующих ХС в клетки, и снижение содержания липопротеидов высокой плотности (ЛВП), осуществляющих отток ХС в печень, где он катаболизируется до желчных кислот. Такая ДЛП характерна для метаболического синдрома. Активность липолиза липопротеидов и рецепторного захвата ЛНП определяют тип гиперлипидемии. Как правило, это комбинированная гиперлипидемия, т.е. с повышением уровня ТГ и ХС, которая сопровождается сниженным уровнем ХС ЛВП. Причин низкого уровня ХС ЛВП может быть несколько, в том числе: а) сниженный синтез их основных белков апо АΙ и АΙΙ; б) недостаточный переход в ЛВП поверхностных фрагментов ЛОНП, содержащих неэстерифицированный ХС и фосфолипиды, при дефиците липопротеидлиполиза ЛОНП и гипертриглицеридемии; в) активный перенос эфиров ХС от ЛВП к ЛОНП в обмен на их ТГ; г) активное действие печеночной липазы на обогащенные триглицеридами частицы ЛВП, в результате чего в них расщепляются ТГ и фосфолипиды, а мелкие остатки частиц ЛВП (подфракция ЛВП-3) возвращаются в кровоток без эффективного удаления ХС в печень. Независимо от причины дисфункция ЛВП по обеспечению оттока ХС в печень, способствует развитию атеросклеротического процесса [9]. В настоящее время все более значительная роль в развитии МС отводится инсулинорезистентности (ИР). В развитии ИР имеют значения как фактор генетической предрасположенности, так и определенные особенности образа жизни: избыточное потребление жира и снижение физической активности,

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. употребление различных медикаментозных средств, способных вызвать нарушение углеводного обмена, увеличение количества стрессовых ситуаций в жизни пациентов. В основе генетических факторов развития ИР лежит нарушение рецепторных и пострецепторных механизмов передачи инсулинового сигнала. Клеточные механизмы инсулинорезистентности могут быть различны в разных тканях. К примеру, снижение числа инсулиновых рецепторов обнаруживается на адипоцитах и в меньшей степени в мышечных клетках. Нарушение транслокации внутриклеточных транспортеров глюкозы, GLUT-4, на плазматическую мембрану наиболее выражены в адипоцитах. В развитии нарушений чувствительности к инсулину могут иметь значение мутации генов субстрата инсулинового рецептора (СИР-1), b3-адренорецепторов, фактора некроза опухолей-a, снижение мембранной концентрации и активности внутриклеточных транспортеров глюкозы, GLUT-4, в мышечной ткани [10]. Несмотря на значительные успехи в раскрытии механизмов действия инсулина, однозначного понимания причин развития ИР на молекулярном уровне до сих пор нет. Установлено, что ИР и компенсаторная ГИ затрагивают ряд механизмов регуляции артериального давления (АД). Гиперинсулинемия оказывает прогипертензивное действие через увеличение реабсорбции натрия и воды почками, стимуляцию центров симпатической нервной системы и активацию Na+/H+ — обмена в гладко-мышечных клетках сосудов, что способствует накоплению в них ионов Na+ и Ca+ и повышению чувствительности к прессорным влияниям катехоламинов и ангиотензина II. Стимуляция инсулином локальной ренинангиотензиновой системы сосудов вызывает рост и пролиферацию гладкомышечных клеток и способствует развитию процессов ремоделирования (гипертрофия мышечной оболочки сосудов, уменьшение внутреннего диаметра), что является фактором стабилизации повышенного уровня АД [11]. Активация ренин-ангиотензиновой системы, развитие процессов ремоделирования сосудов, перестройка функции почек и барорецепторного аппарата способствует «закреплению» повышенного уровня АД. Однако ИР может вносить свой вклад в течение АГ и на более поздних этапах ее развития. Активация симпато-адреналовой системы под действием ГИ и повышенного уровня СЖК приводит к нарушению суточного ритма АД с недостаточным его снижением в ночные часы, т.е. к развитию ночной гипертензии. Но есть и обратная зависимость: развитие МС вследствие длительного течения эссенциальной АГ, которая приводит к снижению периферического кровотока и развитию ИР. Не менее важна эндокринная роль эндотелия сосудов в генезе и становлении АГ, поскольку эндотелий является основным органом-мишенью в условиях ИР. В эксперименте на животных показано, что введение инсулина приводит к усилению выработки вазодилататоров и снижению АД, однако в условиях ИР происходит обратное: усиливается продукция эндотелием вазоконстрикторов — эндотелина, тромбоксана АII, простагландина FII, снижается секреция вазодилататоров — простациклина и мощнейшего из них — оксида азота. Кроме того, в последнее время обсуждается новая теория патогенеза АГ при ожирении, связанная с гиперлептинемией у этих больных. Лептин — гормон, синтезируемый адипоцитами висцеральной жировой ткани. Концентрация лептина зависит от общей массы тела и процентного содержания жира в организме. Было доказано, что резистентность к лептину у больных ожирением в ряде случаев связана с генетическим дефектом в его рецепторах [12]. Лептинемия коррелирует с большинством антропометрических показателей. Так, у женщин имеется более тесная связь уровня лептина и индекса массы тела (ИМТ), в том числе в постменопаузе [13]. У мужчин лептинемия коррелирует

с окружностью талии, окружностью бедер, индексом талия/ бедро (ОТ/ОБ), а для женщин этот вопрос остается спорным. Многими исследованиями показано, что в печени лептин может тормозить действие инсулина на глюконеогенез путем влияния на активность фермента, ограничивающего скорость глюконеогенеза. В некоторых исследованиях было обнаружено, что лептин может оказывать тормозящее влияние на фосфорилирование тирозина субстрата инсулинового рецептора (ИРС-1) в мышечной ткани [14]. Инсулин является важным регулятором секреции лептина. Адипоциты вырабатывают лептин в ответ на повышение уровня инсулина после еды. Концентрация лептина определяется инсулинемией не только после приема пищи, но и натощак [15]. И инсулин, и лептин регулируют чувство насыщения. Лептин регулирует чувство насыщения на уровне дугообразного ядра гипоталамуса, от которого к паравентрикулярному ядру тянется богатая сеть аксонов. Стимуляция паравентрикулярного ядра приводит к активации ряда симпатических нервов (почечных, надпочечниковых и висцеральных) и повышению концентрации катехоламинов в плазме. Уровень лептина тесно связан с уровнем АД, ангиотензина и норадреналина. Изучение причинной связи гиперлептинемии и АГ, проведенное в Японии (анализ данных почти 2000 мужчин), показало, что у лиц, страдавших ожирением, уровень АД, концентрация лептина, инсулина и норадреналина выше, чем у больных гипертонией с нормальной массой тела. При этом повышение АД на фоне роста массы тела более тесно коррелировало с повышением концентрации норадреналина, чем инсулина, т.е. повышение активности симпатической нервной системы (СНС) предшествовало развитию ГИ. У лиц с ожирением выявлена также зависимость уровня АД от концентрации лептина, отсутствовавшая в группе больных гипертонией с нормальной массой тела. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о существовании причинной связи между гиперлептинемией, повышенной активностью СНС и АГ у пациентов, страдающих ожирением [16]. Связь уровня лептина в крови с чувствительностью к инсулину (чем выше лептинемия, тем меньше чувствительность к инсулину) указывает на то, что гиперлептинемия является неотъемлемой частью метаболического синдрома. Если патогенез, клинические проявления и, соответственно, лечебная тактика в отношении гликемического профиля у лиц с МС в молодом и среднем возрасте относительно предсказуемы, то геронтологические аспекты этой проблемы имеют свои особенности. После 50 лет за каждые последующие 10 лет гликемия натощак увеличивается на 0,055 ммоль/л, а постпрандиальный уровень гликемии увеличивается на 0,5 ммоль/л. Снижение чувствительности тканей к инсулину (инсулинорезистентность) является основным механизмом, приводящим к нарушениям углеводного обмена у людей с избыточной массой тела. У лиц пожилого и старческого возраста с помощью гипергликемического клэмпа выявлено снижение чувствительности периферических тканей к инсулину и, соответственно, снижение захвата глюкозы периферическими тканями. Этот дефект в основном выявляется у лиц старше 60 лет с избыточной массой тела. Пожилой возраст привносит с собой множество дополнительных факторов, усугубляющих имеющуюся инсулинорезистентность. Это и низкая физическая активность как результат наличия ряда хронических соматических состояний, и уменьшение мышечной массы (основной периферической ткани, утилизирующей глюкозу), и абдоминальное ожирение (нарастает к возрасту 70 лет, затем, как правило, снижается). Снижение секреции инсулина является основным дефектом, лежащим в основе развития СД 2 у лиц без ожирения. Как известно, секреция инсулина в ответ на внутривенное введение глюкозы

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

происходит в два этапа (две фазы): первая фаза — быстрая интенсивная секреция инсулина, длящаяся первые 10 мин.; вторая фаза — более долгая (до 60-120 мин.) и менее выраженная. Первая фаза секреции инсулина необходима для эффективного контроля постпрандиальной гликемии. Абсолютное большинство исследователей выявили существенное снижение первой фазы секреции инсулина у лиц пожилого возраста без избыточной массы тела. Вероятно, именно с этим связано столь выраженное повышение постпрандиальной гликемии (на 0,5 ммоль/л) каждое десятилетие после 50-летнего возраста. В многочисленных исследованиях, проведенных в 1980–1990-х гг., показано, что продукция глюкозы печенью существенно не меняется с возрастом. Также не снижается и блокирующее влияние инсулина на продукцию глюкозы печенью. Следовательно, изменения метаболизма глюкозы в печени не могут лежать в основе выраженных возрастных изменений толерантности к глюкозе. Косвенным свидетельством, указывающим на нормальную продукцию глюкозы печенью у лиц пожилого и старческого возраста, является тот факт, что гликемия натощак (во многом зависящая от выброса глюкозы печенью в ночные часы) с возрастом изменяется крайне мало [17]. Таким образом, в пожилом и старческом возрасте метаболизм глюкозы определяется двумя основными факторами: чувствительностью тканей к инсулину и секрецией инсулина. Первый фактор — инсулинорезистентность — преобладает у лиц старше 60 лет с ожирением. Второй фактор — сниженная секреция инсулина — доминирует у лиц пожилого и старческого возраста без избыточной массы тела. Знание основных механизмов развития СД 2 позволяет дифференцированно подходить к назначению терапии в гериатрической практике. В последнее десятилетие повышенный интерес к себе привлекло «новое» патофизиологическое звено МС — обмен уратов. Уровень мочевой кислоты (МК) сыворотки увеличивается наряду с увеличением компонентов МС, даже если сделать корректировку на несколько отягощающих факторов, таких как возраст, пол, изменения клиренса креатинина, алкоголь и применение мочегонных препаратов. По результатам популяционного исследования, средний уровень МК сыворотки увеличивался с 4.6 мг/дл среди пациентов без компонентов МС до 5.9 мг/дл среди пациентов с наличием трех компонентов. Самая жесткая корреляция урикемии была определена с окружностью талии [18, 19, 20]. Повышение уровня МК у пациентов с ИР и гиперинсулинемией обусловлено способностью инсулина замедлять клиренс МК в проксимальных канальцах почек. Этот механизм рассматривается как одно из возможных объяснений развития гиперурикемии (ГУ) и подагры в присутствии компонентов МС [21, 22, 23]. С другой стороны, первичное повреждающее действие ГУ на почки приводит к развитию уратной нефропатии и, как следствие, нарушению экскреции МК, развитию подагрического артрита и усугублению висцеральных поражений. Как вариант обоснования повышенного синтеза МК при МС предполагается наличие повышения потребления фруктозы. Процесс фосфорилирования фруктозы в печени приводит к снижению продукции АТФ, что в конечном счете находит отражение в виде увеличения синтеза МК. Предполагается, что широко распространенная продажа кукурузного сиропа, содержащего много фруктозы (который является более устойчивым и более дешевым, чем сахар), заметно способствовала встречаемости признаков МС, отмеченных среди населения США в последние годы [19, 20, 22]. Еще в 1967 г. Myers A. на популяции из 6000 человек показал, что существует прямая корреляция лишнего веса с частотой выявления гиперурикемии и развитием коронарных болезней. В исследовании, основанном на данных многофакторного ис-

‘6 (54) ноябрь 2011 г. следования факторов риска (MRFIT), сообщается о том, что подагра была связана с увеличением риска возникновения острого инфаркта миокарда на 26%. Таким образом, увеличение уровня МК сыворотки среди пациентов с ожирением, гипертонией или нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) с высоким сердечно-сосудистым риском (особенно у лиц, имеющих ИБС) может рассматриваться как маркер обострения течения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), коронарной недостаточности и окислительного стресса в сердечно-сосудистой системе. В настоящее время опубликованы исследования, подтверждающие, что МС является фактором, предрасполагающим к развитию нарушений ритма сердца. У лиц с МС в сравнении с контрольной группой наблюдается снижение вариабельности ритма сердца (ВРС), ритмограмма характеризуется уменьшением R-R-интервалов и их монотонностью, выявляется увеличение количества участков с малой вариабельностью и уменьшение интегральной оценки нормальной вариабельности. Подобная динамика показателей характеризует развитие вегетативной дисфункции (гиперсимпатикотонии) и кардиальной автономной нейропатии при МС, что приводит к электрической нестабильности миокарда, безболевой ишемии и аритмии. Как известно, именно автономная нервная система играет важную роль в инициации злокачественных желудочковых аритмий. Вероятность их возникновения принято связывать с повышением тонуса симпатической и снижением тонуса парасимпатической нервной системы. В работе Park S.K. с соавт. (2006) были обследованы 423 пожилых мужчин (Normative Aging Study), из которых у 32% был выявлен МС. В числе других методов исследования оценивались такие спектральные компоненты ВРС, как HF, LF и соотношение LF/HF. Оказалось, что у больных с МС снижен высокочастотный компонент HF, характеризующий тонус парасимпатической нервной системы, повышен низкочастотный компонент LF, характеризующий тонус симпатической нервной системы, и соответствующим образом изменено соотношение LF/HF, характеризующее баланс симпатической и парасимпатической нервной системы [24]. При старении рефлекторные влияния на сердечнососудистую систему ослабляются, наблюдается дезинтеграция различных уровней вегетативной регуляции сердечной деятельности. При этом в более быстром темпе происходит ослабление парасимпатических влияний на сердце. В результате у лиц старшего возраста на фоне общего снижения вегетативного тонуса формируется относительное преобладание симпатической регуляции [25]. Максимальная стимуляция симпатической нервной системы наблюдается у лиц с ИР, гиперинсулинемией и ожирением. Таким образом, сочетание компонентов МС обусловлено метаболическими и физиологическими взаимосвязями между ними, что потенцирует их патогенность не только в отношении инсулиннезависимого сахарного диабета, но и в отношении коронарной болезни сердца и других заболеваний, обусловленных атеросклерозом. Выделение МС имеет большое клиническое значение: поскольку, с одной стороны, это состояние является обратимым, т.е. при соответствующем лечении можно добиться исчезновения или, по крайней мере, уменьшения выраженности основных его симптомов; с другой стороны, лежит в основе патогенеза и СД типа 2, и атеросклероза и АГ — заболеваний, которые в настоящее время являются основными причинами повышенной смертности. Рост распространенности МС с возрастом с учетом прогрессирующего старения населения диктует необходимость изыскания новых методов и мишеней терапии данного потенциально жизнеугрожающего состояния. В связи с увеличением

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. удельного веса полипрагмазии и вынужденной политерапии в гериатрической практике целесообразно сконцентрировать усилия на поиске преимущественно немедикаментозных методов коррекции базисных патофизиологических механизмов МС. ЛИТЕРАТУРА 1. Мамедов М.Н. Метаболический синдром — больше, чем сочетание факторов риска: принципы диагностики и лечения. — М.: Верваг фарма, 2006. — С. 7-42. 2. Mamedov M., Suslonova N., Lisenkova I. et al. Metabolik syndrome prevalence in Russia: Prelimonary results of a cross-sectional population study. Diabetic and Vascular Disease research 2007; 4 (1); 46-47. 3. Zimmet P., Shaw J., Alberti G. Preventing type 2 diabetes and the dysmetabolic syndrome in the real world: a realistic view. Diabetic Medicine 2003; 20 (9): 693-702. 4. Терешина Е.В. Метаболические нарушения — основа зависимых от возраста заболеваний или старение организма? Состояние проблемы // Успехи геронтологии, 2009. — Т. 22. — № 1. — С. 129-138. 5. Avogaro P., Crepaldi G., Enzi G., Tiengo A. Association of hyperlipidemia, diabetes mellitus amd mild obesity. Acta Diabetol Lat 1967; 4: 572-90. 6. Tiengo A., Avogaro P., Del Prato S. Pathogenesis and therapy of plurimetabolic syndrome. Nutr Metab Cardiovasc Dis 1996; 6: 187-192. 7. Haffner S. Insulin and blood pressure in the San Antonio heart study: a review. Cardiovasc Risk Factors 1993; 1: 18-27. 8. Tobey T.A., Greenfield M., Kraemer F., Reaven G.M. Relationship between insulin resistance, insulin secretion, VLDL kinetics and plasma triglycerides levels in normotriglyceridemic men. Metabolism 1981; 30: 165-71. 9. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Патогенетические основы метаболического синдрома как состояния высокого риска атеросклеротических заболеваний. — Международный медицинский журнал, 2001; 7 (3): 6-10. 10. Tiengo A., Avogaro P., Del Prato S. Patogenesis and therapy of plurimetabolic syndrome // Nutr. Metab. Cardiovascular Disease, 1996. — Vol. 6. — P. 187-192. 11. Моисеев В.С., Ивлева А.Я., Кобалава Ж.Д. Гипертония, сахарный диабет, атеросклероз — клинические проявления метаболического синдрома Х // Вестник Росс. академии мед. наук, 1995. — № 5. — С. 15-18.

12. Considine R.V., Considine E.L., Williams C.J. et al. The hypothalamic leptin receptor in humans // Diabetes, 1996. — Vol. 45, N 7. — P. 992-994. 13. Larsson H., Elmstahl S., Ahren B. Plasma leptin levels correlate to islet function independently of body fat in postmenopausal women // Diabetes. — 1996. — Vol. 45, N 11. — P. 1580-1584. 14. Henriksen E.J., Jacob S., Kinnick T.R. et al. ACE inhibition and glucose transport in insulin-resistant muscle: roles of bradykinin and nitric oxide //Am J Physiol1. — 1999. — Vol. 277. — R332-R336. 15. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes, 1988. — Vol. 37. — P. 1595-1607. 16. Мычка В.Б., Горностаев В.В., Шикина Н.Ю., Чазова И.Е. Артериальная гипертония и ожирение // Consilium medikum, 2001. — Т. 3. — N 13. 17. Шестакова М.В. Cахарный диабет в пожилом возрасте: особенности клиники, диагностики и лечения // Consilium medikum, 2002. — Т. 4. — N 10. 18. Angelo L. Gaffo N. Lawrence Edwards and Kenneth G. Saag. Gout. Hyperuricemia and cardiovascular disease: how strong is the evidence for a causal link? Arthritis Research & Therapy 2009, Vol. 11, Issue 4, P. 240-9. 19. Hyon K., Choi Earl, S. Ford et al. Prevalence of the Metabolic Syndrome in Patients With Gout: The Third National Health and Nutrition Examination Survey Arthritis & Rheumatism 2007. Vol. 57, No. 1, Р. 109-115. 20. Teh-Ling Liou, Ming-Wei Lin, Li-Chuan Hsiao et al. Is Hyperuricemia Another Facet of the Metabolic Syndrome? J Chin Med Assoc 2006. Vol. 69, N 3, Р. 104-109. 21. Барскова В.Г., Насонова В.А. Подагра и синдром инсулинорезистентности. Русский медицинский журнал, 2003. — № 23, С. 12-20. 22. Rho Y.H., Choi S.J., Lee Y.H. et al. The prevalence of metabolic syndrome in patients with gout: a multicenter study. J Korean Med Sci, 2005. — Vol. 20, Issue 6. Р. 1029-33. 23. Juan García Puig, María Angeles Martínez. Hyperurecemia, Gout and the Metabolic Syndrome. Curr Opin Rheumatol, 2008. — Vol. 20, N 2, Р. 187-191. 24. Садулаева И.А. Нарушения ритма при метаболическом синдроме. — Медицинский вестник, 2009. — № 36 (505). 25. Коркушко О.В. Сердечно-сосудистая система и возраст: клинико-физиологические аспекты. — М.: Медицина, 1983. — 176 с.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÑÒÐÅÑÑ ÏÎÂÛØÀÅÒ ØÀÍÑÛ ÍÀ ÓÑÏÅÕ ÝÊÑÒÐÀÊÎÐÏÎÐÀËÜÍÎÃÎ ÎÏËÎÄÎÒÂÎÐÅÍÈß Â èññëåäîâàíèè, ïðîâåäåííîì â Óíèâåðñèòåòñêîé áîëüíèöå Ñòàòåí-Àéëåíäà, ïðèíÿëè ó÷àñòèå 217 æåíùèí, âïåðâûå ïðîõîäèâøèõ ÝÊÎ. Íà ïåðâîì ïðèåìå ó ðåïðîäóêòîëîãà èõ ïîïðîñèëè îöåíèòü óðîâåíü ñòðåññà, ñâÿçàííîãî ñ âîïðîñàìè çà÷àòèÿ è äåòîðîæäåíèÿ, ïî 10-áàëëüíîé øêàëå (÷åì âûøå îöåíêà, òåì ñèëüíåå ñòðåññîâûå ïåðåæèâàíèÿ). Ïîñëå ââåäåíèÿ ïîïðàâîê íà òàêèå ôàêòîðû, êàê äåïðåññèÿ, êóðåíèå, ïîòðåáëåíèå àëêîãîëÿ è âîçðàñò, âûÿñíèëîñü, ÷òî â ãðóïïå, îöåíèâøåé ñâîé ñòðåññ îò îäíîãî äî òðåõ áàëëîâ, çàáåðåìåíåëè 30 ïðîöåíòîâ æåíùèí. Ñðåäè òåõ, ÷üè îöåíêè ñîñòàâèëè îò ñåìè äî äåñÿòè áàëëîâ, óðîâåíü óñïåõà ïðè ÝÊÎ áûë ïî÷òè âäâîå âûøå — îêîëî 60 ïðîöåíòîâ. Êàê îòìåòèë èññëåäîâàòåëü Ðîáåðò Õàíòåð (Robert Hunter), ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû ñòàëè íåîæèäàííîñòüþ äëÿ ó÷åíûõ è ïîäòâåðäèëè ñëîæíîñòü ñòðåññîðíûõ ðåàêöèé è èõ âçàèìîäåéñòâèÿ ñ ðåïðîäóêòèâíîé ñèñòåìîé æåíùèíû. Ðåçóëüòàòû èññëåäîâàíèÿ áûëè ïðåäñòàâëåíû íà êîíôåðåíöèè Àìåðèêàíñêîãî îáùåñòâà ðåïðîäóêòèâíîé ìåäèöèíû â Äåíâåðå. http://www.medlinks.ru

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Â.Í. ÖÈÁÓËÜÊÈÍÀ, Í.À. ÖÈÁÓËÜÊÈÍ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

616.248: 613.25

Áðîíõèàëüíàÿ àñòìà è îæèðåíèå: ñîâïàäåíèå èëè çàêîíîìåðíîñòü?

Öèáóëüêèíà Âåðà Íèêîëàåâíà äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùàÿ êàôåäðîé êëèíè÷åñêîé èììóíîëîãèè è àëëåðãîëîãèè ÊÃÌÓ 420012, ã. Êàçàíü, óë. Áóòëåðîâà, ä. 49, òåë. (843) 261-74-11

Сочетание бронхиальной астмы и ожирения является актуальной проблемой практического здравоохранения. Современные научные данные подтверждают наличие у ожирения системного провоспалительного эффекта. В статье рассматриваются основные особенности течения астмы у пациентов с ожирением, а также возможные патофизиологические механизмы влияния избыточного количества жировой ткани в организме на характер течения бронхиальной астмы. Ключевые слова: астма, ожирение, воспаление.

V.N. TSIBULKINA, N.A. TSIBULKIN Kazan State Medical University Kazan State Medical Academy

Asthma and obesity: coincidence or pattern? Combination of asthma and obesity is actual problem of practical health care. Current scientific evidence supports the existence of a systemic pro-inflammatory effects of obesity. The article reviews the main features of asthma in obese patients, as well as the possible pathophysiological mechanisms of the influence of excess body fat on the nature of bronchial asthma. Keywords: asthma, obesity, inflammation.

В настоящее время бронхиальная астма как одно из наиболее часто встречающихся заболеваний представляет собой серьезную и все более нарастающую угрозу общественному здоровью. На лечение пациентов с астмой и ассоциированными с ней состояниями, по некоторым данным, расходуется до 10% ресурсов общественного здравоохранения (1). По приблизительным оценкам, ее распространенность в разных странах составляет на сегодняшний день от 3 до 15% населения, причем в экономически развитых государствах за последние три десятилетия число больных с этим диагнозом возросло более чем втрое (2). Вместе с тем исследования показывают, что в тех же регионах мира, где происходит увеличение заболеваемости астмой, среди населения наблюдается и прогрессирующий рост числа лиц с избыточным весом разной степени выраженности. В развитых странах, где данная тенденция выражена наиболее ярко, ожирение и связанные с ним заболевания претендуют на значительную часть бюджета здравоохранения (3). Систематическое сочетание этих двух заболеваний не могло не привлечь внимания ученых. На сегодняшний день накоплен достаточно большой объем научных данных, которые подтверждают наличие определенной взаимосвязи между бронхиальной астмой и ожирением. Показано, в частности, что наличие ожирения сочетается с более высокой частотой воз-

никновения астмы, а также с более высокой степенью тяжести ее течения (4). Несмотря на немалое количество исследований, посвященных этой проблеме, среди специалистов до сих пор нет единого мнения о том, является ли это сочетание простым совпадением или эти состояния каким-то образом связаны друг с другом по патогенезу. С одной стороны, прогрессивное увеличение числа пациентов с одновременным наличием ожирения и астмы заставляет предполагать между этими состояниями глубинную этологическую взаимосвязь, с другой стороны, оба этих заболевания могут быть следствием определенных демографических или социальных особенностей, характерных для тех стран, где наблюдается такое явление, и не иметь общих патогенетических механизмов. Клинические исследования, посвященные анализу течения астмы при сопутствующем ожирении, продемонстрировали ряд типичных черт, присущих данной группе пациентов. В частности, было выявлено, что это, как правило, лица более старшего возраста, с наличием различной сопутствующей патологии. Имеются также указания на то, что ассоциированность астмы и ожирения более характерна для женщин. Предполагается, что это может быть связано как с зависимостью течения астмы от изменений гормонального фона, так и с особенностями механизма взаимосвязи этих заболеваний с учетом исходной

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. специфики метаболизма жировой ткани у женщин (5). Однако в соответствии с данными большинства исследователей, существенной разницы по основным демографическим показателям между больными астмой с ожирением и без такового выявлено не было (6). Это еще раз подчеркивает, что влияние избыточного веса на течение астмы не зависит в сколько-нибудь значительной мере от образа жизни и социального положения пациента, а имеет, скорее всего, объективный патогенетический характер. Вместе с тем данная проблема присутствует и в педиатрической практике, особенно в связи с тем, что сочетанная эпидемия астмы и ожирения в развитых странах проявляется наиболее наглядно именно в детском возрасте (7). Менее однозначными выглядят статистические данные о курении среди различных категорий пациентов с астмой. По данным зарубежных медицинских страховых компаний, около 7% больных астмой с нормальной массой тела и более 10% больных с ожирением продолжают регулярное употребление табачных изделий, несмотря на наличие у них хронического легочного заболевания. Данная разница, хотя и не выглядит существенной, тем не менее может вносить определенный вклад в различия клинического течения астмы в этих группах больных и влиять на суммарную эффективность проводимого лечения. В то же время, примерно половина куривших ранее пациентов отказалась от употребления табака после того, как у них была диагностирована астма, причем доля таких лиц среди больных с ожирением была даже несколько выше, чем в группе пациентов с нормальной массой тела. Таким образом, влияние внешних факторов на взаимосвязь бронхиальной астмы и ожирения, если и присутствует, то является достаточно незначительным и не может объяснить всех отклонений в картине астмы, связанных с комбинацией этих заболеваний. Однако самой существенной и наиболее клинически значимой особенностью течения астмы у больных с ожирением считается наблюдаемая у них меньшая эффективность базисной терапии с использованием ингаляционных глюкокортикостероидов (И-ГКС), что нередко требует повышения суточной дозы применяемых препаратов и препятствует ожидаемому снижению тяжести заболевания в процессе лечения (8). Более того, наличие ожирения, в зависимости от степени его выраженности, повышало от двух до четырех раз частоту госпитализации пациента по поводу обострения астмы в течение года по сравнению с нормальной массой тела при равной степени тяжести заболевания. Сходным образом доля пациентов, вынужденных хотя бы раз в течение месяца прибегать к системной кортикостероидной терапии, оказалась при ожирении почти вдвое выше. При этом отмечался не только сниженный ответ на базисную терапию ингаляционными кортикостероидами, но и определенная толерантность к действию бронходилатирующих препаратов, интенсивно используемых в период обострения (9). В соответствии с требованиями современных стандартов лечения астмы, препараты из группы И-ГКС регулярно используют более 90% пациентов с астмой персистирующего течения, причем в равной мере вне зависимости от наличия или отсутствия ожирения (10). Совершенно иначе обстоит дело с оральными кортикостероидами. Хотя и нечастые, но регулярные с точки зрения длительной терапии эпизоды использования системных кортикостероидов у пациентов с ожирением, встречаются почти вдвое чаще по сравнению с лицами с нормальной массой тела (11). Эти данные определенно свидетельствуют о наличии постоянных трудностей, возникающих при лечении таких больных. Очевидно, что в данном случае речь идет о существенно меньшей степени контроля астмы препаратами базисной терапии, в том числе и из группы И-ГКС. Это может быть связано как с недостаточностью применяемой дозы, так

и с возможным развитием толерантности к данной группе препаратов на молекулярно-клеточном уровне. Более высокая частота обострений течения астмы у больных с ожирением также неизбежно приводит к увеличению применения бронхолитических препаратов из групп бета-агонистов, холинолитиков или их комбинации в качестве средств неотложной помощи (12). Регулярное использование данных препаратов с частотой более двух раз в сутки также свидетельствует о недостаточном контроле астмы и, кроме того, сопряжено с развитием ряда неблагоприятных побочных эффектов (13). Для пациентов старших возрастных групп, к которым преимущественно и относятся больные астмой с ожирением, побочные эффекты бронхолитиков на сердечно-сосудистую систему могут оказаться достаточно серьезным препятствием к их повседневному применению или даже стать источником дополнительных сопутствующих заболеваний. Кроме того, сам факт зависимости пациента от препаратов неотложной помощи существенно снижает качество его жизни даже вне зависимости от возможных побочных эффектов такой терапии. В этой связи следует отметить, что рядом исследователей было выявлено, что наличие ожирения также влияет и на субъективную переносимость пациентами с астмой своего заболевания. В частности, оно существенно понижало показатели качества жизни (14). Пациенты с ожирением имели достоверно худшие результаты, чем лица с нормальным весом, а доля лиц с качеством жизни ниже среднего была среди тучных больных более чем вдвое выше. Более того, данный критерий, как правило, рассматривался в контексте четырех основных направлений — выраженность симптомов, эмоциональное состояние, физическая активность и состояние окружающей среды. По всем указанным направлениям доля пациентов с показателями ниже среднего была более чем вдвое выше именно среди больных с ожирением, причем в наибольшей степени страдала физическая активность и переносимость симптомов. Вместе с тем интересно отметить, что, несмотря на повышенную выраженность симптомов и существенное ограничение двигательной активности, эмоциональное состояние у пациентов с астмой и ожирением страдало в меньшей степени. Это может свидетельствовать об относительной независимости субъективного самочувствия пациента от общей негативной оценки собственного состояния у больных с астмой и ожирением. Оценка самими больными результативности проводимого лечения продемонстрировала сходные результаты. Средний показатель уровня сложности в контроле астмы был почти вдвое выше среди больных с ожирением по сравнению с пациентами, имевшими нормальный вес. Аналогичная закономерность была выявлена и в отношении доли лиц с не полностью контролируемым течением заболевания. Приведенные данные лишний раз доказывают, что отягощающее влияние ожирения на исходы лечения больных с астмой имеет в большинстве случаев объективный характер и требует дальнейшего изучения. Специалисты полагают, что данная закономерность может иметь в своей основе несколько различных причин. Наиболее простым объяснением является предположение о том, что ограничение дыхательных движений грудной клетки, свойственное тучным людям, становится основным механизмом усугубляющего воздействия ожирения на течение астмы. В этой связи, возникновение одышки во время двигательной активности у тучных пациентов может быть истолковано как проявление астмы. И действительно, такое влияние имеет место. Основные показатели функционального состояния легких у тучных больных с астмой оказываются обычно хуже, чем у пациентов с аналогичной степенью тяжести заболевания, но без избыточного веса (8).

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Рисунок 1. Вероятные механизмы влияния ожирения на течение бронхиальной астмы.

СЖК — свободные жирные кислоты; Мо — моноциты; ФНО-а — фактор некроза опухоли альфа; ИЛ-1в — интерлейкин-1-бета; ИЛ-6 — интерлейкин-6

Не исключается также, что определенную роль в наблюдаемом отличии клинического течения астмы у лиц с ожирением может играть гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). Как известно, она является не только одним из наиболее частых сопутствующих заболеваний при астме, но и считается одним из значимых факторов ее развития (13). У больных астмой с ожирением ГЭРБ, встречается, по разным данным, почти в половине всех случаев по сравнению с одной третью случаев среди пациентов с нормальным весом. Следует отметить, что это заболевание, в целом, характерно как для ожирения, так и для астмы в отдельности, причем в последнем случае оно играет, по-видимому, еще и патогенетическую роль. Таким образом, существует вполне определенная возможность отягощающего влияния ожирения на течение астмы именно за счет частого наличия ГЭРБ среди таких пациентов. Все перечисленное выше послужило поводом для более углубленного исследования проблемы сочетания астмы и ожирения, которая, таким образом, оказалась на стыке двух направлений научного поиска — с одной стороны, это изучение метаболической патологии, ярким проявлением которой является ожирение, а с другой, дальнейшая разработка концепции бронхиальной астмы как хронического заболевания, сопровождающегося персистирующим воспалением. Представление о жировой ткани, как о пассивном хранилище энергетических резервов организма, осталось в прошлом. На сегодняшний день не вызывает сомнений, что жировая ткань является метаболически высоко активной и участвует не только в депонировании жиров и их своевременной мобилизации, но и в регуляции целого ряда обменных процессов в масштабах всего организма. Наиболее известным примером в этом отношении является участие жировой ткани в углеводном обмене, а именно, в формировании резистентности к инсулину у пациентов с избыточным весом и сахарным диабетом 2-го типа (15).

‘6 (54) ноябрь 2011 г. Однако исследования биохимических процессов в адипоцитах показали, что их активность не ограничивается влиянием на метаболические процессы. В частности, G. Hotamisligil с соавторами еще в начале 90-х годов прошлого века выявили в клетках жировой ткани высокий уровень экспрессии ряда регуляторных факторов (цитокинов), принимающих участие в формировании и поддержании воспалительных процессов в организме (16). Эти данные привели к коренному пересмотру представлений об ожирении, как о состоянии, связанном только с избыточным накоплением жировой ткани и приводящему лишь к увеличению веса пациента. Гипертрофия адипоцитов, имеющая место при ожирении, существенно изменяет как нормальную функцию жировой ткани, так и ее клеточный состав. Имеющиеся данные позволяют рассматривать ожирение как заболевание, одним из составных элементов которого является состояние хронического воспаления, охватывающего весь организм в целом. Исследования в этом направлении, проведенные в течение последнего десятилетия, привели к формированию доказанной и на сегодняшний день уже общепринятой концепции ожирения как системного явления, сопровождающегося рядом признаков устойчивого, хотя и невысокого по интенсивности, воспалительного процесса (17). Было, например, продемонстрировано, что патологические компоненты, объединенные понятием метаболического синдрома, имеют в своем патогенезе много общих черт, связанных с явлениями активации воспалительных явлений в ряде органов и тканей, включая жировую и мышечную ткань (18). Одним из следствий такого подхода является широко известная и во многом подтвержденная воспалительная модель возникновения атеросклеротических изменений сосудистого русла с развитием цереброваскулярной болезни и ишемической болезни сердца. В связи с широким распространением избыточного веса и ожирения, которые в свою очередь предрасполагают к возникновению ряда связанных с ними патологических состояний, включая заболевания эндокринной и сердечно-сосудистой системы, данные факторы уже оказывают значительное влияние на общественное здоровье. Однако, как было показано, избыточное накопление жировой ткани в организме может иметь не только метаболические последствия. Очевидно, что наличие хронических персистирующих воспалительных явлений не может не повлиять на течение других патологических состояний, содержащих в своем патогенезе воспалительный компонент большей или меньшей степени выраженности (19). К таковым, безусловно, может быть отнесена и бронхиальная астма. Преимущественная связь именно этого заболевания с ожирением становится более очевидной, если подробнее рассмотреть механизмы воспалительных явлений, возникающих при чрезмерном накоплении в организме жировой ткани. В многочисленных исследованиях было продемонстрировано, что специфическими для воспалительного процесса при наличии ожирения являются следующие признаки: — включение внутриклеточных сигнальных путей, отвечающих за воспалительную активацию клеток; — экспрессия поверхностных мембранных структур и рецепторов, участвующих в межклеточных взаимодействиях при формировании воспаления; — выработка цитокинов, стимулирующих дальнейшее развитие и поддержание воспалительного ответа; — формирование маркеров острой фазы, характеризующих распространенность и клиническое значение воспалительного процесса (19).

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. Вышеперечисленные свойства проявляются в клетках различных типов, но в основном это касается клеток жировой ткани и иммунной системы (20, 21). В частности, было показано, что при ожирении происходит существенная пролиферация клеток макрофагального типа в жировой ткани. При этом в ней повышаются уровни продукции таких провоспалительных цитокинов, как фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а) и один из факторов хемотаксиса моноцитов. Предполагается, что в условиях ожирения структурные элементы жировой ткани находятся в состоянии нарастающей гипертрофии и постоянного оксидативного стресса, вызванного, в частности, токсическим воздействием промежуточных продуктов метаболизма жирных кислот (22). Это приводит к активации внутриклеточных сигнальных систем в адипоцитах и экспрессии указанных выше факторов, осуществляющих хемотаксис макрофагов и способствующих их миграции в жировую ткань. Последние, в свою очередь, активируют и далее усиливают воспалительные процессы во всей жировой ткани организма (23). В дальнейшем происходит генерализация воспаления с повышением синтеза таких провоспалительных цитокинов, как интерлейкин-1-бета (ИЛ-1В) и интерлейкин-6 (ИЛ-6), а также С-реактивного белка (СРБ) (24). Таким образом, большие объемы жировой ткани становятся постоянным источником значительных количеств провоспалительных цитокинов, синтезируемых как самими адипоцитами, так и мигрировавшими в жировую ткань макрофагами, что приводит к формированию и поддержанию в организме хронического вялотекущего воспалительного процесса. Особенность данного воспаления заключается в том, что оно не вполне соответствует общепринятому патофизиологическому представлению об этом процессе. Для его описания были даже предложены специальные термины, такие как мета-воспаление или пара-воспаление. Его характерной чертой можно считать невысокую интенсивность, не дающую прямых клинических симптомов, но, в то же время, выраженную системность, т.е. воздействие на широкий спектр органов и тканей, приводящее к изменению их метаболизма, нарушению их функции и параллельной активации в них реакций иммунной системы. Примерами такого системного воздействия могут служить сосудистый атерогенез, инсулинорезистентность и сахарный диабет 2-го типа (25). Все перечисленные цитокины, являясь продуктами синтеза активированных макрофагов, обладают, в свою очередь, способностью стимулировать активность других клеточных элементов иммунной системы, что ведет к последующему дальнейшему усилению воспалительного ответа. В этой связи одной из наиболее важных мишеней провоспалительных цитокинов, синтезируемых макрофагами и адипоцитами, являются Т-хелперы, регуляторные субпопуляции Т-лимфоцитов, осуществляющие контроль за характером, направленностью и интенсивностью иммунного ответа. В настоящее время выделяют два типа Т-хелперов, различающихся по спектру свойственных им регуляторных функций, это Th-1 тип, контролирующий клеточные формы иммунного ответа, и Th-2 тип, регулирующий гуморальный компонент иммунного ответа (26). Воспаление, генерируемое активированными макрофагами при ожирении, не связано с проникновением в организм чужеродного агента и, следовательно, не имеет специфической антигенной направленности и не связано с синтезом специфических антител. Однако, один из цитокинов, продуцируемых активированными макрофагами в жировой ткани, а именно ИЛ-6, обладает способностью стимулировать реакции, контролируемые Т-хелперами типа Th-2 (27). Это дает основания предполагать, что иммунные реакции, опосредованные Th-2

хелперами, могут усиливаться или как минимум существенным образом изменяться под воздействием постоянного избыточного синтеза ИЛ-6 у пациентов с ожирением. Значение этого взаимодействия становится более понятным, если принять во внимание тот факт, что бронхиальная астма является как раз тем заболеванием, чей патогенез включает в себя как хроническое персистирующее воспаление, локализующееся в стенках дыхательных путей, так и смещенность регуляторного профиля Т-хелперов в направление реакций типа Th-2, т.е. гуморального иммунного ответа. Именно непропорционально высокий уровень синтеза иммуноглобулинов класса E (IgE) считается в настоящее время одним из факторов развития атопической бронхиальной астмы. ФНО-а, уровень которого существенно повышен при ожирении, также играет роль в отдельных звеньях патогенеза бронхиальной астмы, усиливая воспалительные явления в стенке бронхов. Таким образом, молекулярно-клеточные механизмы, участвующие в патогенезе как ожирения, так и астмы, во многом совпадают и, следовательно, существует большая вероятность того, что они могут иметь друг на друга определенное взаимное влияние (28). И хотя считается, что провоспалительные цитокины при астме действуют в основном локально, формируя воспалительный процесс непосредственно в стенке дыхательных путей, не исключено, тем не менее, что при этом заболевании также могут присутствовать элементы системного воспаления. Напротив, уровень интерлейкина-10, подавляющего продукцию провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ФНО-а, при ожирении оказывается сниженным, что также может рассматриваться как один из факторов, увеличивающих степень воспалительной реакции в организме и предрасполагающих к более тяжелому течению астмы у тучных лиц (29). При ожирении, помимо перечисленных выше цитокинов, непосредственно участвующих в инициации и регуляции воспалительных реакций, одну из ключевых ролей играет лептин. Этот белок с гормональными функциями синтезируется в жировой ткани и обеспечивает передачу в гипоталамус сигнала о достижении необходимого уровня насыщения во время приема пищи и, тем самым, способствует подавлению чувства голода (30). Лептин был открыт в середине 90-х годов прошлого века, но его функция на сегодняшний день остается все еще не вполне понятной. Сывороточный уровень лептина зависит в основном от количества жировой ткани и, следовательно, у лиц с ожирением оказывается закономерно повышенным. Однако функции лептина также включают в себя влияние на регуляторные внутриклеточные механизмы. В частности, было показано, что он обладает свойствами повышать уровень фактора роста сосудистого эндотелия и изменять функцию регуляторных клеток иммунной системы (31). Связь лептина с воспалением также подтверждается обнаружением его повышенных сывороточных концентраций при хронических воспалительных процессах, включая бронхиальную астму. Специфическая роль лептина именно в отношении астмы была продемонстрирована в опытах на мышах, где был показан его эффект в виде усиления бронхоспазма при введении антигена на фоне предшествовавшей сенсибилизации, что, в целом, сходно с механизмом развития атопической астмы у человека (32). Кроме того, увеличение сывороточных концентраций лептина при наличии сенсибилизации сопровождается нарастанием уровня продукции цитокинов, обеспечивающих развитие иммунного ответа по Th-2 типу. По-видимому, лептин имеет возможность влиять на течение астмы через различные звенья ее патогенеза: это и регуляторное звено, связанное с активацией определенных субпопуляций лимфоцитов, и эф-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

фекторное звено, определяющее развитие клинических явлений бронхиальной обструкции. Таким образом, функция лептина при ожирении оказывается несколько противоречивой. Теоретически, его высокие уровни должны, снижая аппетит, препятствовать прогрессированию алиментарного ожирения, но, фактически, этого не происходит. Напротив, стимуляция пролиферации эндотелия, по видимому, приводит к улучшению кровоснабжения жировой ткани и ее прогрессивному росту. Провоспалительные же функции лептина приводят к тому, что постоянно нарастающий объем жировой ткани становится не просто метаболически активным элементом организма, но и постоянным источником факторов, поддерживающих системное воспаление, которое, в свою очередь, может утяжелить клиническое течение астмы. Менее специфическим, но не менее весомым признаком системной воспалительной реакции, может считаться повышение уровня С-реактивного белка (СРБ), наблюдаемое как при астме, так и при ожирении (33). Этот провоспалительный фактор оказался, по существу, единственным, чье повышение и, следовательно, патогенетическая роль в этом комбинированном воспалительном процессе считается доказанной и общепризнанной. Сывороточные концентрации СРБ оказываются повышенными при изолированном наличии астмы более чем трехкратно против нормы, однако, при сочетании астмы с ожирением этот показатель повышался в еще большей степени, достигая более чем шестикратного увеличения. Это позволяет предполагать, что воспалительные процессы, существующие в обоих случаях, оказывают друг на друга взаимно усиливающее влияние. Таким образом, как показывают результаты исследований, и астма, и ожирение представляют собой заболевания, формирующие в организме устойчивый воспалительный процесс. В первом случае более локальный, сосредоточенный преимущественно в стенках дыхательных путей, во втором случае — гораздо более распространенный, влияющий на многие органы и системы. Условиями поддержания такого воспаления и его дальнейшего усиления могут являться: 1) вовлечение в этот процесс больших объемов биологических тканей, в первую очередь жировой; и 2) участие в нем крупных сегментов иммунной системы, таких как врожденный и гуморальный иммунитет. Сочетание и взаимное усиление этих факторов приводит к утяжелению клинического течения астмы и затруднению контроля заболевания. Основные механизмы влияния ожирения на течение астмы представлены на рис. 1. В этой связи особое значение приобретает упомянутая выше резистентность пациентов с ожирением к базисной терапии при астме. Исследования на разных группах больных подтвердили наличие у тучных пациентов с астмой более низкого уровня ответа на ингаляционные ГКС, как основу длительной терапии для контроля заболевания (8). Существенно, что такая же закономерность наблюдалась и для комбинированных препаратов, содержавших в своем составе помимо И-ГКС также и бета-агонисты (34). В качестве показателя такой неэффективности могут выступать, помимо более высокой применяемой дозы, частота экстренного использования бета-агонистов для купирования симптомов, наличие приступов в ночное время, а также частота и тяжесть обострений. Терапевтический эффект И-ГКС определяется их способностью подавлять экспрессию генов, кодирующих провоспалительные цитокины в клетках иммунной системы, что снижает степень выраженности воспалительной реакции не только на уровне ее клинического проявления, но и уровне механизмов ее формирования. Подавление экспрессии провоспалительных генов происходит в основном за счет торможения внутриклеточных путей передачи сигнала активации клетки вследствие

‘6 (54) ноябрь 2011 г. фосфорилирования задействованного в этом процессе фермента протеинкиназы (35). Повышенная экспрессия ФНО-а или повышенная чувствительность клетки к его эффектам может предотвратить желаемое торможение путей внутриклеточной активации, нейтрализуя, таким образом, противовоспалительный эффект И-ГКС в самой его основе. И действительно, исследования показали, что повышенные уровни ФНО-а у больных бронхиальной астмой с ожирением являются тем механизмом, который в большой степени подавляет противовоспалительные влияния И-ГКС на клеточном уровне и, тем самым, существенно снижает их клиническую эффективность (36). При этом такое провоспалительное действие ФНО-а реализуется не только локально, в стенках дыхательных путей, но и системно, в масштабах организма. Таким образом, очевидно, что состояние системного воспаления, генерируемое гипертрофированной жировой тканью при ожирении, оказывает прямое влияние как на характер течения и симптоматику астмы, так и на эффективность терапевтических методов контроля данного заболевания. С практической точки зрения, имеющиеся на сегодняшний день данные о взаимосвязи бронхиальной астмы и ожирения позволяют предложить несколько основных направлений в оптимизации лечения таких пациентов. В первую очередь это повышение дозы уже используемых препаратов И-ГКС. Данный подход имеет существенную перспективу, т.к. в большинстве случаев речь идет о персистирующей астме легкого или среднетяжелого течения и имеется достаточный резерв для повышения дозы И-ГКС в пределах минимальных побочных явлений. Альтернативой этому может быть более широкое применение небулайзеров как дополнительных средств доставки, повышающих дозу препарата, доставляемого непосредственно в средние и нижние дыхательные пути. Большие надежды связываются также с возможным участием тучных пациентов с астмой в специализированных программах по снижению веса. Особенность таких программ в данном случае состоит в ограниченной возможности использования расширенного режима физической активности больных, т.к. у многих из них это может усугубить клиническое течение основного заболевания. Еще одним фактором, затрудняющим подбор адекватного пищевого рациона у таких пациентов, является часто присутствующая при атопической форме астмы непереносимость широкого ряда продуктов питания, в том числе, и используемых в диетологии. Следующее направление является на сегодняшний день наименее разработанным, но и наиболее перспективным. К нему относится возможное применение для базисной терапии, самостоятельно или в комбинации с более низкими дозами И-ГКС, противовоспалительных препаратов из других фармакологических групп (37). Основным ограничением этого направления, помимо собственно разработки таких препаратов, является недостаточное число рандомизированных клинических испытаний, которые могли бы подтвердить эффективность таких вариантов лечения для уже существующих препаратов. Кроме того, действующие протоколы лечения астмы предполагают использование И-ГКС, фактически, при всех вариантах ее персистирующего течения. Наряду с этим более высокая частота обострений атопической астмы среди таких пациентов, вероятно, потребует использования немедикаметозных методов лечения, а также изменения образа жизни с учетом триггерных факторов окружающей среды. Наиболее перспективными в этой связи могут оказаться стратегии, направленные на профилактику или как минимум существенное сокращение контакта пациента с аллергеном, к которому имеется сенсибилизация.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. Комплексное применение различных терапевтических подходов в лечении больных астмой при наличии ожирения, скорее всего, позволит нивелировать те неблагоприятные особенности ее течения, которые свойственны комбинации этих двух широко распространенных заболеваний. В заключение следует отметить, что, несмотря на определенные успехи в изучении влияния ожирения на состояние пациентов с бронхиальной астмой, многое в этой области остается неясным. Требуется проведение дальнейших высокотехнологичных исследований по выяснению механизмов такого влияния на клеточном и молекулярном уровне. Необходима более детальная оценка клинических последствий взаимодействия этих заболеваний, а также анализ эффективности различных вариантов медикаментозной терапии.

ЛИТЕРАТУРА 1. Gershon A., Wang C., Guan J. et al. Burden of comorbidity in individuals with asthma. Thorax 2010; 65: 612-618. 2. Mannino D.M. et al. Surveillance for asthma — United States, 1988-1999. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2002; 51: 1-13. 3. Lenzer J. Obesity related illness consumes a sixth of US healthcare budget. BMJ 2010; 341:c6014. 4. Beyther D.A. et al. Overweight, obesity and incident asthma: a meta-analysis of prospective epidemiologic studies. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2007; 175: 661-667. 5. Sood A. et al. Lean mass predicts asthma better than fat mass among females. European Respiratory Journal. 2011; 1 (37): 65-71. 6. Dixon A. et al. An Official American Thoracic Society Workshop Report: Obesity and Asthma. The Proceedings of the American Thoracic Society. 2010; 7: 325-335. 7. Kier C. et al. Childhood Overweight and Obesity and Their Association With Asthma. Journal of Asthma & Allergy Educators. 2010; October, 27. 8. Saint-Pierre P., Bourding A. et al. Are overweight asthmaics more difficult to control. Allergy 2006; 61: 79-84. 9. Yeh K. et al. Impact of Obesity on the Severity and Therapeutic Responsiveness of Acute Episodes of Asthma. J Asthma. 2011; May, 23. 10.Стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с неспецифическими заболеваниями легких (взрослое население). Приказ Минздрава Российской Федерации № 300 от 09.10.1998. — М., 1998. — 38 с. 11. Peters-Golden M., Swern A., et al. Influence of the body mass index on the response to controller agents. Eur. Respir. J. 2006; 27: 495-503. 12.Berkenbosch J. The Effect of Obesity on ICU Course in Pediatric Patients With Status Asthmaticus. Chest. 2010; 138: 315A. 13.Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. — М.: Русский врач, 2001. — 280 с. 14.Vollmer W., Markson L. et al. Association of asthma control with health care utilization and quality of life. Am. J. Respr. Crit. Care Med. 1999; 160: 1647-1652.

15.Wellen K., Hotamisligil G. Inflammation, stress and diabetes. J Clin Invest 2005; 115 (5): 1111-1119. 16.Hotamisligil G.S., Shargill N.S., Spiegelman B.M. Adipose tissue expression of tumor necrosis factor-α: direct role in obesity-linked insulin resistance. Science. 1993. 259: 87-90. 17.Wellen K.E., Hotamisligil G.S. J Clin Invest. 2003; 112 (12): 1785-1788. 18.De Luca C., Olefsky J.M. Inflammation and insulin resistance. FEBS Lett. 2008; 582 (1): 97-105. 19.Hotamisligil G.S. Inflammation and Metabolic Disorders. Nature 2006, 444 (7121): 860-7. 20.Hirosumi J. et al. A central role for JNK in obesity and insulin resistance. Nature. 2002. 420: 333-336. 21.Rosen B.S. et al. Adipsin and complement factor D activity: an immune-related defect in obesity. Science. 1989. 244: 1483-1487. 22.Nguyen M., Satoh H., Favelyukis S. et al. JNK and tumor necrosis factor-α mediate free fatty acid-induced insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes. Journal of Biological Chemistry. 2005; 280 (42): 35361-35371. 23.Uysal K.T., Wiesbrock S.M., Marino M.W., Hotamisligil G.S. Protection from obesity-induced insulin resistance in mice lacking TNFalpha function. Nature. 1997. 389: 610-614. 24.Florez H., Castillo-Florez S., Mendez A. et al. C-reactive protein is elevated in obese patients with the metabolic syndrome. Diabetes Research and Clinical Practice. 2006; 71 (1): 92-100. 25.Caricilli A. et al. Inhibition of toll-like receptor 2 expression improves insulin sensitivity and signaling in muscle and white adipose tissue of mice fed a high-fat diet. J Endocrinol. 2008; 199 (3): 399-406. 26.Хаитов Р. Физиология иммунной системы. — М.: ВИНИТИ РАН, 2001. — 224 с. 27.Heijink I.H. et al Interleukin-6 promotes the production of interleukin-4 and interleukin-5 by interleukin-2-dependent and -independent mechanisms in freshly isolated human T cells. Immunology. 2002; 107: 316-324. 28.Scott H. et al. Airway Inflammation is Augmented by Obesity and Fatty Acids in Asthma. European Respiratory Journal. 2011; February, 10. 29.Pretolani M., Goldman M. Cytokines involved in the down-regulation of allergic airway inflammation. Res. Immunol. 1997; 148: 33-38. 30.Chin-Chance C., Polonsky K., Schoeller D. Twenty-four-hour leptin levels respond to cumulative short-term energy imbalance and predict subsequent intake. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85 (8): 2685-91. 31.Taleb S., Herbin O. et al. Defective leptin/leptin receptor signaling improves regulatory T cell immune response and protects mice from atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007; 27 (12): 2691-8. 32.Shore S. Obesity and asthma: lessons from animal models. J. Appl. Physiol. 2007; 102: 516-528. 33.Festa A. et al. The relation of body fat mass and distribution to markers of chronic inflammation. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2001; 25: 1407-1415. 34.Boulet L. et al. Influence of obesity on response to to fluticasone with or without salmeterol in moderate asthma. Respir. Med. 2007; 101: 2240-2247. 35.Li L. et al. Superantigen-induced corticosteroid resistance of human T cells occurs through activation of the mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase (MEK-ERK) pathway. J. Allergy Clin. Immunol. 2004; 114: 1059-1069. 36.Saghizadeh M. et al. The expression of of TNFa by human muscle: relationship to insulin resistance. J. Clin. Invest. 1996; 97: 1111-1116. 37.Vural P., Canbaz M. et al. Effects of menopause and postmenopausal tibolone treatment on plasma TNFalpha, IL-4, IL-10, IL-12 cytokine pattern and some bone turnover markers. Pharmacol. Res. 2006; 53: 367-371.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ Ë.È. ÃÅÐÀÑÈÌÎÂÀ, Ý.Í. ÂÀÑÈËÜÅÂÀ, Ò.Ã. ÄÅÍÈÑÎÂÀ, Ã.Ë. ÄÐÀÍÄÐÎÂ Èíñòèòóò óñîâåðøåíñòâîâàíèÿ âðà÷åé Ìèíçäðàâñîöðàçâèòèÿ ×óâàøèè, ã. ×åáîêñàðû

618.333: 616-085

Êîìïëåêñíàÿ òåðàïèÿ â ïðîôèëàêòèêå ïåðâè÷íîé ïëàöåíòàðíîé íåäîñòàòî÷íîñòè è ñèíäðîìà çàäåðæêè ðîñòà ïëîäà

Äåíèñîâà Òàìàðà Ãåííàäüåâíà äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû àêóøåðñòâà è ãèíåêîëîãèè 428000, ã. ×åáîêñàðû, óë. 139 Ñòðåëêîâîé Äèâèçèè, ä. 20, êâ. 89, òåë. 8-905-197-37-07, e-mail: tomadenisova@rambler.ru

Обоснована возможность профилактики развития синдрома задержки роста плода на основе скрининговой оценки факторов риска по разработанной программе для ЭВМ и применения профилактического и лечебного комплекса в определенные сроки беременности. Ключевые слова: беременность, задержка роста плода, факторы риска, профилактика, лечение.

L.I. GERASIMOVA, E.N. VASILYEVA, T.G. DENISOVA, G.L. DRANDROV Institute of Postgraduate education of physicians Department of Health and Social Development of Chuvash Republic

Hormone therapy in the prevention of primary placental insufficiency and fetal growth retardation syndrome The possibility of preventing the development of fetal growth retardation syndrome on the basis of screening evaluation of risk factors by the developed computer program was justified and the application of preventive and medical complex at certain stages of pregnancy. Keywords: pregnancy, fetal growth retardation, risk factors, prevention, treatment.

На фоне снижения качества здоровья беременных женщин ухудшаются показатели воспроизводства населения, в популяции беременных накапливаются неблагоприятные факторы риска, обусловленные негативными тенденциями состояния здоровья женщин детородного возраста [1, 4, 6]. Здоровье человека закладывается в период антенатального развития и обусловливается рядом факторов. Задержка внутриутробного развития является фактором риска заболеваний центральной нервной, сердечно-сосудистой систем и болезней обмена веществ. Факторы, приводящие к дефициту массы тела при рождении, способны стойко изменять структуру тела, нарушать метаболическую стабильность, снижать уровень адаптационных возможностей организма, реализующихся через деятельность эндокринной, иммунной, нервной и сердечно-сосудистой систем [2, 3, 7, 11].

Своевременная диагностика и адекватная терапия различных осложнений течения беременности, нарушений внутриутробного развития плода, поиск рациональных методов ведения беременных и тактики родоразрешения становятся одной из ведущих тенденций современного акушерства, важным аспектом медико-социальной проблемы и привлекают внимание ученых всего мира [5, 8, 9, 10]. Целью работы явилась разработка метода прогнозирования и профилактики рождения детей с синдромом задержки роста плода. Материалы и методы Течение беременности, родов и перинатальные исходы изучались у 200 женщин с доношенной беременностью. Необходи-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. мость профилактики развития синдрома задержки роста плода оценивалась на основе скрининговой оценки факторов риска по разработанной авторами программе для ЭВМ «Мониторинг факторов риска рождения детей с задержкой внутриутробного развития» (свидетельство РФ № 2010615035, 2010). Основную группу составили 100 пациенток, выделенных при первой явке в группу риска формирования синдрома задержки роста плода, беременность у них велась по разработанной нами методике для профилактики задержки внутриутробного развития. В группу сравнения вошли 100 беременных, выделенных в группу риска, отказавшихся от предложенной им методики. Для более точной оценки эффективности методики подбирались пары беременных в основной группе и группе сравнения по возрасту, паритету, наличию экстрагенитальной патологии. Беременные обследовались по единой программе, предполагающей изучение общесоматического статуса, акушерскогинекологического анамнеза, особенностей течения беременности. Женщины основной группы и группы сравнения были сопоставимы по всем показателям с несущественными отличиями. Критериями включения в исследование явились: — гинекологические заболевания: хронический эндометрит, воспалительные заболевания органов малого таза, аденомиоз и бесплодие в анамнезе; — отягощенный акушерский анамнез: повышенная репродуктивная активность, привычное невынашивание, антенатальная гибель плода, рождение маловесных детей в анамнезе, гестоз, угроза прерывания, многоплодная беременность, предлежание плаценты, плацентарная недостаточность в предыдущие беременности; — социально-бытовая неустроенность: низкий уровень образования, неполная семья, психоэмоциональный стресс, возраст старше 30 лет, производственная вредность, недостаточное потребление белков в пище, тяжелый физический труд, вредные привычки (курение, алкоголь); — экстрагенитальная патология: гипертоническая болезнь, сахарный диабет, заболевания легких, ЖКТ, сердечнососудистые заболевания; — носители условно-патогенных возбудителей (часто болевшие в детстве, страдающие хроническим тонзиллитом, гайморитом, пиелонефритом, дисбактериозом). Для женщин группы риска нами была разработана методика медикаментозной пренатальной профилактики задержки внутриутробного развития плода, которая заключалась в дополнительном приеме препаратов в течение 10-14 дней в сроки 14-16, 20-24, 30-34 недели беременности. Согласно этой методике при первой явке основной группе был назначен: прогестерон натуральный микронизированный по 200 мг интравагинально 2 раза в день до 18 недель (гестагенное средство, оказывает селективное воздействие на эндометрий, способствует образованию нормального секреторного эндометрия у женщин; уменьшает возбудимость и сократимость мускулатуры матки и труб, показан во всех случаях эндогенной недостаточности прогестерона). Назначался также поливитаминный комплекс комбинированный с микро- и макроэлементами. После консультации эндокринолога был рекомендован йодид калия по 200 мг в сутки для восполнения дефицита йода в организме для нормализации функции щитовидной железы, что особенно важно при беременности. Женщины получали также комплекс незаменимых полиненасыщенных жирных кислот семейства омега-3 и сухой водный экстракт свежих листьев артишока (гепатопротектор растительного происхождения с желчегонным и диуретическим эффектом).

Для улучшения белкового и жирового обмена был назначен левокарнитин по 8 капель 3 раза в день — природное вещество, родственное витаминам группы В. Препарат повышает устойчивость к физическим нагрузкам, угнетает образование кетокислот и анаэробный гликолиз, уменьшает степень лактатацидоза, способствует экономному расходованию гликогена и увеличивает его запасы в печени и мышцах. Оказывает анаболическое и липолитическое действие. Для активизации лимбико-гипоталамо-ретикулярного комплекса и улучшения кровообращения в функциональной системе мать-плацентаплод применялся комбинированный препарат, обладающий нейропротективным действием, основанном на взаимном потенцировании эффектов составляющих его компонентов: этофиллина, этамивана и гексобендина (сочетающий ноотропный, сосудистый и нейротонический компоненты). В 14-16 недель был назначен профилактический курс лечения в дневном стационаре: декстроза 5% — 400,0 + депротеинизированный гемодериват из телячьей крови с низкомолекулярными пептидами и дериватами нуклеиновых кислот 5,0 в/в; сухой водный экстракт свежих листьев артишока по 2 таблетки 3 раза в день (при патологии печени и желчевыводящих путей); комплекс незаменимых полиненасыщенных жирных кислот семейства омега-3 по 1 таблетке 2 раза в день; левокарнитин по 8-10 капель 3 раза в день; надропарин кальция 0,3 п\к (после результатов гемостазиограммы). С учетом того, что до 28 недель завершается до 90% роста плода, всем беременным основной группы был проведен этот же профилактический курс лечения в стационаре в 22-24 недели и в 32-34 недели. В группе сравнения при первой явке была рекомендована витаминотерапия, после консультации эндокринолога — калия йодид по 200 мг в сутки. От предложенного профилактического лечения ЗВРП и плацентарной недостаточности беременные отказались. Результаты исследования При анализе течения беременности выявлено, что осложнения беременности наблюдались в 1-й группе у 32 (32%), во 2-й группе у 82 (82%). По данным лабораторных исследований, у 52 женщин (52%) 1-й группы отмечены признаки урогенитальной инфекции, во 2-й группе — у 46 (46%). В обеих группах на сроке беременности 14-16 недель было проведено антибактериальное лечение полусинтетическим антибиотиком из подкласса азалида в дозе по 0,5 г 1 раз в день в течение 6 дней совместно с интерфероном альфа-2b + таурин ректально. Беременность была отягощена ранним токсикозом у 17 (17%) в 1-й группе и 54 (54%) во 2-Й группе; угрозой прерывания у 12 (12%) в 1-й группе и 51 (51%) во 2-й группе; плацентарной недостаточностью у 10 (10%) в 1-й группе, 45 (45%) — во 2-й группе; гестозом у 17 (17%) в 1-й группе, 55 (55%) — во 2-й группе, причем необходимо отметить, что проявления гестоза в 1-й группе были выражены незначительно, во 2-й группе наблюдались эпизоды повышения артериального давления до 160 мм рт. ст. На УЗИ на малых сроках обращали внимание на низкую имплантацию плодного яйца, нечеткую визуализацию эмбриона, наличие участков отслойки хориона, аномальный желточный мешок, который может быть неправильной формы, смещен к периферии или кальцифицирован, несоответствие диаметра плодного яйца гестационному сроку, сохранение пульсирующего характера кровотока по данным доплерометрии. УЗИ в 12-14 недель в основной группе не выявило отклонений в состоянии маточно-плацентарного комплекса, а в группе сравнения были обнаружены ретрохориальные гематомы в 47%, гипоплазия плаценты — в 25% случаев.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

В основной группе в 86% случаев УЗИ на сроке 22-24 недели не выявило отклонений в состоянии маточно-плацентарного комплекса, в 9% были обнаружены признаки плацентита (проведена антибактериальная терапия: полусинтетическим антибиотиком из подкласса азалида в дозе по 0,5 г 1 раз в день в течение 6 дней). По результатам УЗИ, в группе сравнения беременность в 22-24 недели у 42% женщин протекала на фоне хронической функциональной плацентарной недостаточности, с признаками плацентита у 17%, у 35% было отмечено повышение уровня хорионического гонадотропина. Беременные были госпитализированы в акушерское отделение, получали лечение: депротеинизированный гемодериват из телячьей крови 5,0 в\в, дипиридамол по 25 мг 3 раза в день перорально, тиамин пирофосфат 100 мг в\в, антибактериальную терапию. В обеих группах оценивался биофизический профиль плода. При УЗИ обращали внимание на наличие СЗРП, дыхательные движения, двигательную активность плода, мышечный тонус плода, количество околоплодных вод (многоводие, маловодие), степень зрелости плаценты, диаметр и гиперизвитость пуповины. Допплерометрия позволяла выявить нарушения маточно-плацентарного и плодно-плацентарного кровотока (повышение индексов сосудистого сопротивления в маточноплодном кровотоке, отсутствие диастолического компонента кровотока или его ретроградное направление). В обеих группах 1 раз в 5 дней проводилась оценка результатов допплерометрии и антенатальной КТГ, начиная с 32 недель, а перед родами КТГ с функциональными пробами (нестрессовый тест, функциональные тесты: тест с задержкой дыхания матери, холодовой тест, степ-тест, кислородный тест, тест на звуковую стимуляцию). При УЗИ на сроке 32-34 недели беременности у 88% женщин основной группы была определена 1-я степень зрелости плаценты, предполагаемая масса плода составила 2470 г ±120 г. ЗВРП, асимметричная форма, 1-й степени была выявлена у 8 беременных (8%). Нарушений кровотока и изменений КТГ не было обнаружено. У 53% беременных группы сравнения на сроке 32-34 недели беременности степень зрелости плаценты соответствовала 2–3-й степени, предполагаемая масса плода равнялась 2120 г ±142. Диагноз «СЗРП 1-й ст. ассиметричная форма» был выставлен 19 беременным (19%), «СЗРП 2-й ст. ассиметричная форма» — 6 беременным (6%) группы сравнения. В группе сравнения нарушение маточно-плацентарного кровотока при сохраненном плодно-плацентарном кровотоке (1А ст.) было обнаружено у 15 беременных с ЗВРП 1-й ст. и у 2 беременных с симметричной формой ЗВРП, нарушения ППК при сохраненном МПК (1Б ст.) у 1 беременной с ЗВРП 2-й степени (им была проведена допплерометрия, без фетометрии, через день и ежедневная КТГ); нарушение МПК и ППК, не достигающее критических значений (2-й ст.), у 1 беременной с ЗВРП симметричной формы (ей было назначено обследование: допплерометрия, КТГ ежедневно). При КТГ плода обращали внимание прежде всего на наличие монотонного типа в кардиотахограмме, снижение вариабельности базального ритма, числа акцелераций, их амплитуды и продолжительности, появление децелераций. Беременные госпитализировались в стационар для лечения: депротеинизированный гемодериват из телячьей крови с низкомолекулярными пептидами и дериватами нуклеиновых кислот 5,0 в/в, дипиридамол по 25 мг 3 раза в день перорально, тиамин пирофосфат 100 мг в/в, надропарин кальция 0,3 п/к. Выбор оптимального срока и метода родоразрешения зависел от адаптационных резервных возможностей плода и основывался на оценке выраженности фетоплацентарной

‘6 (54) ноябрь 2011 г. недостаточности, гипоксии плода и формы синдрома задержки развития плода. Показаниями к плановому кесареву сечению со стороны плода явились: снижение вариабельности базального ритма, числа акцелераций, их амплитуды и продолжительности; гемодинамические нарушения плодово-плацентарного кровотока II степени при наличии двусторонних изменений; СЗРП в сочетании с гестозом, перенашиванием беременности (было диагносцировано у 12 беременных группы сравнения — беременность закончилась операцией кесарева сечения в плановом порядке). В основной группе операцией кесарева сечения в плановом порядке закончились 2 беременности по сочетанным показаниям: 1 случай — «пожилая» первородящая, тазовое предлежание плода мужского пола; второй случай — гестоз, ЗВРП 1-й ст., длительное бесплодие в анамнезе. Беременным, которым было решено провести программированные роды (25 женщин), для подготовки шейки матки к родам использовался конкурентный ингибитор прогестерона 200 мг и динопростон 0,5 мг. Масса тела при рождении у детей женщин основной группы в 90% случаев превысила 3100 г, все дети родились без признаков внутриутробной задержки развития. В группе сравнения 31% детей родилось с массой тела менее 3000 г и признаками задержки внутриутробного развития. Сравнительный анализ состояния новорожденных выявил, что у новорожденных основной группы гипоксии плода тяжелой степени не было, тогда как в группе сравнения данный показатель составил 13%. В основной группе 90 детей (90%) родились в удовлетворительном состоянии (оценка по Апгар — 8-10 баллов); в состоянии гипоксии легкой степени — 8 (8%); средней степени тяжести — 2 (2%); тяжелой степени — 0. В группе сравнения число детей, родившихся в состоянии гипоксии, было значительно больше: легкой степени — 10 (10%); средней степени тяжести — 9 (9%); тяжелой степени — 12 (12%). У 20 новорожденных (20%) в основной группе отмечен: синдром гипервозбудимости, у 3 (3%) кефалогематома, у 7 (7%) гипербилирубинемия. В группе сравнения у новорожденных: синдром гипервозбудимости был выявлен в 2,5 раза (50%), кефалогематома в 3 раза чаще (9%); у 10 новорожденных (10%) отмечено ВЖК, у 4 (4%) — перелом ключицы, у 12 (12%) — полицитемический синдром, у 20 (20%) — гипербилирубинемия, у 5 (5%) мекониальная аспирация, у 6 (6%) — геморрагический синдром. Таким образом, выявление беременных группы риска рождения доношенных детей с синдромом задержки внутриутробного развития и применение разработанных профилактических мероприятий — инструмент для повышения здоровья рождающихся детей. ЛИТЕРАТУРА 1. Акушерство и гинекология. Клинические рекомендации. Выпуск 2 / под ред. В.И. Кулакова. — М., 2008. — 560 с. 2. Акушерство и гинекология. Клинические рекомендации. Выпуск 3 / под ред. Г.М. Савельевой. — М., 2008. — 506 с. 3. Акушерство и гинекология. Консультант врача. Электронная информационно-образовательная система на CD. — М., 2007. 4. Акушерство: национальное руководство / под. ред. Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — 1200 с. (Серия «Национальные руководства»). 5. Крымшокалова З.С. К вопросу о курабельности синдрома задержки роста плода / З.С. Крымшокалова [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога, 2008. — Том 8. — № 3. — С. 59-61.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Î.À. ÃÓÑßÊÎÂÀ, Í.Â. ÑÏÈÐÈÄÎÍÎÂÀ, Ì.Â. ÁÓÄÀÍÎÂÀ, Î.È. ÌÅËÅØÊÈÍÀ Ñàìàðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

45 618.39:616.15

Ìåòàáîëè÷åñêèå àñïåêòû íåâûíàøèâàíèÿ áåðåìåííîñòè, âçàèìîñâÿçü ñ ãðóïïîâîé ïðèíàäëåæíîñòüþ êðîâè ïî ñèñòåìå ÀÂÎ

Ãóñÿêîâà Îêñàíà Àíàòîëüåâíà äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû ôóíäàìåíòàëüíîé è êëèíè÷åñêîé áèîõèìèè ñ ëàáîðàòîðíîé äèàãíîñòèêîé ã. Ñàìàðà, óë. Ë. Øìèäòà, ä. 1, êîðï. 2, êâ. 46, e-mail: apkrf2@rambler.ru

Приведены данные, раскрывающие связь группоспецифических особенностей метаболизма и структурно-функциональных свойств крови с проблемой невынашивания беременности. Выявлено доминирование А(II) группы крови среди женщин с привычным невынашиванием беременности. У пациенток с О(I) группой крови отмечается минимальная частота синдрома потери плода. Полученные данные могут способствовать индивидуализации оценки показателей метаболизма, пополнят базу данных персонализированной медицины. Ключевые слова: невынашивание беременности, группа крови, метаболизм.

O.A. GUSYAKOVA, N.V. SPIRIDONOVA, M.V. BUDANOVA, O.I. MELESHKINA Samara State Medical University

Metabolic aspects of miscarriage, the relationship with the group affiliation of the ABO system of blood Data revealing group-specific characteristics of metabolism and of structural and functional properties of blood with the problem of miscarriages was presented. It was revealed the dominance of A(II) blood groups among women with recurrent miscarriage. At patients with O(I) blood group notes the minimum frequency of fetal loss syndrome. The data obtained may contribute to individualization of assessment rates of metabolism, replenish the database of personalized medicine. Keywords: miscarriage, blood, metabolism.

Вопросы невынашивания беременности продолжают сохранять свою актуальность и статус наиболее приоритетных направлений современного акушерства в связи со стабильно высокой частотой в мировой популяции и значительной распространенностью неблагоприятных исходов беременности для матери и новорожденного [7, 8, 16]. В настоящее время в России ежегодно происходит до 170 000 самопроизвольных абортов, при этом не учитывается большое количество очень ранних и субклинически протекающих прерываний беременности [10, 12]. Эта проблема становится социально и политически значимой в связи с низкими демографическими показателями в нашей стране и принятием правительством РФ национальных проектов, направленных на укрепление здоровья нации и повышение рождаемости. Несмотря на достигнутые в последние годы успехи в профилактике и лечении данной патологии, частота невынашивания беременности остается стабильной и достаточно высокой. Так,

по данным разных авторов, она составляет от 2 до 55%, достигая в первом триместре 80% [8, 11, 17]. Отсутствие снижения частоты привычного невынашивания беременности (ПНБ) указывает на трудности, возникающие при ведении этой группы пациенток. Как правило, они обусловлены многофакторностью этиологии и патогенетических механизмов заболевания [8, 9, 11]. Невынашивание беременности можно рассматривать как мультифакториальное заболевание, результат аддитивного действия многих генных локусов и большого числа внешних и внутренних факторов. В настоящее время известны более 300 «генов предрасположенности», мутации которых не являются нейтральными [3, 6, 13, 19]. Функционально «ослабленные» аллели данных генов могут предрасполагать к различным заболеваниям. В настоящее время достаточно хорошо изучены генные аномалии системы гемостаза, ферментов системы детоксикации, гормонов и рецепторов

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Таблица 1. Распределение обследованных женщин по группам крови (в % и абсолютных числах) Группа крови

Группы Беременные женщины (n=4000)

0(I)

A(II)

B(III)

AB(IV)

34,3% (1204)

33,5% (1440)

23,15 (984)

9,1% (372)

22,3%* (67)

50,0%* (150)

19,0% (57)

8,70% (26)

Женщины с привычным невынашиванием беременности (n=300) * — разница достоверна, р<0,05

Таблица 2. Показатели периферической крови и метаболизма у женщин с привычным невынашиванием с различными группами крови Показатели

Гемоглобин (г/л)

Лейкоциты (×109/л)

Ретикулоциты, ‰

Палочкоядерные нейтрофилы %

Сегментоядерные нейтрофилы, %

Тромбоциты (×109/л)

Моноциты, %

Лимфоциты, %

Группа крови

Здоровые женщины

Женщины с привычным невынашиванием беременности

0(I) А(II) В(III) АВ(IV) Генеральная совокупность 0(I) А(II) В(III) АВ(IV) Генеральная совокупность 0(I) А(II) В(III) АВ(IV) Генеральная совокупность 0(I) А(II) В(III) АВ(IV) Генеральная совокупность 0(I) А(II) В(III) АВ(IV) Генеральная совокупность 0(I) А(II) В(III) АВ(IV) Генеральная совокупность 0(I) А(II) В(III) АВ(IV) Генеральная совокупность 0(I) А(II) В(III) АВ(IV) Генеральная совокупность

130,73±1,49 130,50±1,17 134,29±3,05 133,00±1,53 131,28±0,89 5,97±0,17 6,21±0,27 6,80±0,46 5,90±0,20 6,17±0,14 3,98±0,09 4,15±0,11 3,94±0,12 3,57±0,11 4,01±0,06 2,32±0,23 2,78±0,29 2,71±0,42 2,67±1,20 2,56±0,17 66,45±1,34 64,33±1,26 64,57±1,97 63,00±2,31 65,22±0,80 231,50±7,38 223,22±8,19 223,29±10,1 217,67±28,29 226,54±4,77 4,18±0,38 3,78±0,42 5,43±0,65 1,67±0,67 4,06±0,27 20,59±0,49 22,83±0,63 23,71±0,87 23,00±1,53 21,98±0,38

119,24±1,19** 121,45±0,80** 122,25±1,23** 126,00±2,29* 121,50±0,57** 4,13±0,04* 6,59±0,13 6,50±0,19 6,30±0,26 6,59±0,09* 4,13±0,04 4,22±0,04 4,29±0,44* 4,30±0,10* 4,22±0,03** 3,61±0,31 2,85±0,14 3,15±0,32 2,80±0,35 3,07±0,12 60,34±1,18 60,84±0,69 62,09±1,24 61,00±1,40 60,99±0,50** 235,39±4,85 242,55±2,98 238,40±4,95 248,04±6,71 240,64±2,15* 6,26±0,37** 6,47±0,24** 5,24±0,34 6,24±0,39** 6,17±0,16** 28,38±1,11** 28,24±0,65** 26,54±1,11 30,12±1,53 28,11±0,48**

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Фибриноген (г/л)

АЛАТ (Е/л)

АСАТ (Е/л)

Общий белок (г/л)

Мочевина (мкмоль/л)

α-амилаза (Е/л)

Щелочная фосфотаза (Е\л)

Билирубин (мкмоль/л)

Глюкоза (ммоль/л)

Холестерин (ммоль/л)

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ 3,14±0,11

3,47±0,09

3,36±0,13

3,43±0,06

3,21±0,17

3,58±0,13

3,17±0,38

3,60±0,13

3,23±0,08

3,48±0,05*

18,95±1,13

19,97±0,62

18,83±1,19

21,44±0,58

19,43±1,27

21,89±1,09

21,33±3,71

21,31±1,51

19,12±0,70

21,19±0,40*

18,05±1,04

20,50±0,67

20,00±1,20

20,55±0,49

20,14±1,82

20,25±0,70

19,00±4,16

20,00±9,27

19,10±0,71

20,48±0,34

74,27±1,04

68,30±0,75**

74,61±1,17

69,01±0,48**

74,86±2,12

70,23±0,67*

72,67±0,88

66,51±0,18*

74,38±0,68

68,87±0,33**

4,95±0,32

3,45±0,14**

4,79±0,23

3,63±0,09**

5,37±0,55

3,69±0,15**

4,27±1,08

3,45±0,20

4,91±0,19

3,59±0,06**

41,23±4,49

33,00±8,29

33,35±4,26

26,33±6,79

54,57±10,19

22,49±3,27

46,67±13,22

18,60±0,60*

40,73±3,06

25,90±3,16**

185,23±12,83

154,50±14,27

194,78±11,35

104,77±16,55**

199,00±24,77

136,43±9,43*

191,67±29,35

120,00±9,27

190,82±7,73

130,26±8,42**

12,20±0,64

11,40±0,39

13,11±0,67

10,42±0,20*

13,79±1,55

10,58±0,41*

11,17±0,94

10,68±0,51

12,69±0,43

10,69±0,16**

4,08±0,14

4,35±0,07

4,16±0,13

4,25±0,04

4,16±0,24

4,30±0,07

4,40±0,56

4,37±0,09

4,14±0,09

4,29±0,03

4,41±0,15

4,49±0,22

4,07±0,17

4,71±0,15 *

4,33±0,38

4,81±0,23

3,70±0,32

4,92±0,72

4,23±0,11

4,68±0,11*

*— р<0,05 — различия между группами здоровые — привычное невынашивание ** — р<0,005 — различия между группами здоровые — привычное невынашивание

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

к ним, антигенов комплекса гистосовместимости (HLA) и др. [1, 2, 3, 8]. В литературе практически отсутствуют данные о связи такого генетического фактора, как групповая принадлежность крови, и наследуемых группоспецифических метаболических особенностей с различными вариантами нозологий, в том числе и с привычным невынашиванием беременности. Материалы и методы С целью выявления возможной взаимосвязи привычного невынашивания и групповой принадлежности крови (по системе АВО) нами обследованы 300 пациенток с привычным невынашиванием беременности и 4000 беременных без признаков невынашивания, проживающих в г. Самаре. С целью изучения параметров метаболизма обследованы 300 пациенток с привычным невынашиванием беременности, включенных в данную группу по следующим критериям: возраст не старше 40 лет, наличие 2 и более ранних потерь беременности в анамнезе, из исследования исключены пациентки с тяжелой экстрагенитальной патологией, являющейся противопоказанием для наступления и пролонгирования беременности. Группу контроля составили 50 соматически здоровых небеременных женщин в возрасте от 20 до 40 лет, имеющих в анамнезе физиологическую беременность и физиологические роды, проживающих в г. Самаре и имеющих следующее распределение по группам крови О(I) — 14 (28%), А(II) — 13 (26%), B(III) — 13 (26%), АВ(IV) — 10 (20%). Для оценки метаболизма исследовали сыворотку крови по 12 параметрам с использованием автоматического биохимического анализатора «Интегра-400» фирмы Rochе (Япония) с коммерческим набором реактивов фирмы Rochе (Швейцария); для оценки клеточного состава использована цельная кровь — автоматический гематологический анализатор Sysmex КХ-21 фирмы Rochе (Япония). Определение группы крови по системе АВО проводили перекрестным способом и с помощью поликлональных антител методом агглютинации и гельфильтрации (Scangel), производства Bio-Rad (США). Анализ результатов проводили с помощью статистического пакета SPSS 11.5 и Microsoft Exсel. Изучаемые количественные показатели имели близкое к нормальному закону распределение (проверка проводилась визуально по гистограммам, а также с помощью критерия Шапиро — Уилки), что обусловило использование критерия Стъюдента t для сравнения лабораторных данных у здоровых женщин и у женщин с невынашиванием и однофакторного дисперсионного анализа для сравнения четырех групп крови. Для выяснения, какие именно группы крови значимо различаются, проводили апостериорные тесты по методу наименьшей значимости разности. Для анализа равномерности распределения групп крови среди здоровых женщин и с невынашиванием рассчитывали статистику хиквадрат Пирсона. Результаты и обсуждение Анализ клинико-анамнестических данных у 300 женщин с привычным выкидышем показал, что в 84% случаев ранние выкидыши имели первичный характер. В этиологической структуре привычных выкидышей эндокринная патология диагностирована у 35,0% пациенток, инфекционно-воспалительный фактор — в 76% (в том числе патология эндометрия явилась причиной невынашивания беременности в 13,5% случаев), мужской фактор (частота патоспермии — 27,1%). У супружеских пар с ПНБ выявлена ассоциация с «функционально неблагоприятными» аллелями по системе HLA в 6,7%. У пациенток с ПНБ цервикальном канале определялось достоверно более частое выявление U. urealyticum в количестве >104 КОЕ/

‘6 (54) ноябрь 2011 г. мл — 14% пациенток (р<0,05), M. hominis >104 КОЕ/мл — у 15% (р<0,05). Бактериальный вагиноз встречался у 24,2% женщин с привычным невынашиванием беременности (р<0,03). Персистирующая вирусная и бактериальная инфекция (по результатам обследования на наличие антител IgG, IgА, IgМ) выявлена в группе женщин с привычным невынашиванием беременности: в 85% — к вирусу простого герпеса, в 79% — к цитомегаловирусной инфекции (р<0,05), в 42% — к токсоплазменной инфекции (р<0,05), в 8% — антитела к хламидиям, при этом определялось увеличение титра антител класса IgG к цитомегаловирусной инфекции (27%, р<0,05), ВПГ (31%, р<0,05), к токсоплазменной инфекции (42%, р<0,05). У женщин с ПНБ распределение по группам крови имеет существенные отличия (табл. 1): χ2=24,2, р=0,000022. Выявлено явное преобладание пациенток со второй группой крови: 50,0% в группе невынашивания против 33,5% среди здоровых женщин. Относительный риск привычного невынашивания беременности при принадлежности к A(II) группе крови (по сравнению со всеми остальными) составляет 1,70, при 95% доверительном интервале: 1,37-2,12. Достоверно реже привычное невынашивание беременности встречалось у беременных с О(I) группой крови — 22,3% (р<0,001). Состояние метаболизма у женщин с ПНБ, безусловно, имеет множество особенностей (табл. 2), но особенно наглядны отклонения в белковом обмене — ниже уровень мочевины — 4,91±0,19 и 3,59±0,06 мкмоль/л (р<0,001), количество общего белка — 74,38±0,68 и 68,87±0,33 г/л и активность α-амилазы — 40,73±3,06 и 25,90±3,16 Е/л (р<0,005). Белоксинтетические процессы (их достаточная активность подтверждается нормальными, с тенденцией к повышению в границах нормы, результатами исследования АлАТ и АсАТ — с 19,12±0,70 до 21,19±0,40 Е/л и с 19,10±0,71 до 20,48±0,34 Е/л, р<0,046). Предположительно, аминокислотный пул может более интенсивно использоваться увеличенным числом иммунокомпетентных клеток для синтеза антител разных классов. Отмечено снижение уровня билирубина с 12,69±0,4 до 10,69±0,16 ммоль/л у женщин с синдромом потери плода на фоне развивающегося анемического синдрома. Возможно, это носит приспособительно-защитный характер с одновременным повышением уровня холестерина (в границах нормальных значений с 4,23±0,11 до 4,68±0,11 ммоль/л), обеспечивая большую стабильность клеточных мембран, в том числе и эритроцитов, и, следовательно, большую продолжительность их жизни. Имеющаяся тенденция к увеличению количества ретикулоцитов с 4,01±0,06 до 4,22±0,03‰ отражает нормальные компенсаторные реакции костного мозга у всех пациенток, безотносительно к группе крови. Обращает внимание, что анемический синдром у пациенток с невынашиванием беременности развивается без типичных лабораторных проявлений иммуносупрессии — не только не отмечается в клеточном составе крови снижения иммунокомпетентных клеток — лимфоцитов и моноцитов, но даже наоборот, их количество достоверно возрастает, с 21,98±0,38 до 28,11±0,48% и с 4,06±0,27 до 6,17±0,16%. При анализе выявленных метаболических особенностей в целом обращает на себя внимание однотипное реагирование у пациентов с различной групповой принадлежностью. Не выявлены какие либо лабораторные показатели, изменения которых имели знак, противоположный изменениям в генеральной совокупности. Однако степень выраженности выявленных отклонений у пациенток с ПНБ имела явные группоспецифические аспекты: показатели достоверно отличались при сопоставлении результатов лиц с принадлежностью к разным группам крови по системе АВ0 (табл. 2, 3). Детерминированные группоспецифические особенности метаболизма реализуются вполне закономерно, например,

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Таблица 3. Достоверность отличий группоспецифических особенностей метаболизма и клеточного состава крови Показатель

Отношение Фишера

0(I) — А(II)

0(I) — В(III)

0(I) — АВ(IV)

Гемоглобин

3,10

0,027

–

0,091

Моноциты

2,64

0,050

–

0,047

Палочкоядерные

2,17

0,092

0,015

Общий белок

2,81

0,040

–

при наиболее выраженном анемическом синдроме у женщин, имеющих 0(I) группу крови. Это может быть связано и с характерным для этой группы крови у здоровых наименьшим содержанием сывороточного железа и гипокоагуляторной готовностью крови [4]. Несмотря на то, что анемический синдром явно быстрее развивается у лиц с 0(I) группой крови, можно сделать вывод, что возникающая анемия не ведет к самопроизвольным выкидышам у женщин с привычным невынашиванием, так как среди этих пациенток преобладают лица с А(II) группой крови. Дополнительными метаболическими факторами стабильности у пациенток с 0(I) группой крови могут быть достаточное количество общего белка, более низкое содержание мочевины относительно других групп, повышенная (в границах нормы) активность пищеварительного фермента, самая высокая из всех групп крови активность ферментов фосфорилирования/ дефосфорилирования, низкий уровень гликемии. Кроме того, описанное у женщин с 0(I) группой крови стойкое повышение уровня лейкоцитов (p<0,015), моноцитов (p<0,002), палочкоядерных нейтрофилов (p<0,02) достоверное снижение уровня лимфоцитов (p<0,001), сегментоядерных нейтрофилов (p<0,001) по сравнению с практически здоровыми женщинами этой же группы крови, по всей видимости, отражает сбалансированную иммунную реактивность. У пациенток с невынашиванием плода и А(II) группой крови отмечены максимальные отклонения в количестве моноцитов, снижение синтеза «острофазного» фибриногена и белковферментов, в том числе щелочной фосфатазы, снижение синтеза мочевины, количества общего белка, минимальное количество билирубина при максимальном количестве эритроцитов с тенденцией к гипохромии, а также возможное направление аминокислотного пула на увеличение числа иммунокомпетентных клеток и синтеза антител разных классов. Очевидно, носители А-антигена могут рассматриваться как группа потенциального риска различной инфекционной патологии, что согласуется и с литературными данными о самой большой распространенности инфекционной патологии, как вирусной, так и бактериальной этиологии, именно среди носителей А(II) группы крови [1, 4, 6, 14, 15, 18]. По данным литературы, наличие А-антигена на поверхности мембран тромбоцитов делает их гиперчувствительными к активации агрегантами и комплементом [5], что может создавать у пациентов наклонность к тромбофилическому состоянию, что в свою очередь может быть одним из патогенетических механизмов синдрома невынашивания плода [9, 10]. Кроме того, при оценке показателей периферической крови у женщин с привычным невынашиванием с А(II) группой крови наблюдается повышение тромбоцитов, что также может вносить свой вклад в гиперкоагуляционную готовность крови [5, 9]. Таким образом, установлена ассоциация частоты привычного невынашивания беременности с генетически детерминированным фактором — группой крови. Выявлено доминирование А(II) группы крови среди женщин с привычным невынашивани-

А(II) — В(III)

А(II) — АВ(IV)

В(III) — АВ(IV)

0,003

–

0,030

0,108

–

0,006

–

0,093

–

0,062

–

0,040

0,006

ем беременности. У пациенток с О(I) группой крови отмечается минимальная частота синдрома потери плода. Патогенетически значимыми для развития ПНБ могут быть следующие метаболические изменения: гипопротеинемия, несбалансированность липидного спектра крови, десинхронизация молекулярных регуляторных процессов с участием фосфатаз. Соотносительная роль генетических и средовых факторов неоднозначна не только для развития каждой болезни, но и каждого человека, обладающего уникальным полиморфизмом эритроцитарных, лейкоцитарных и других систем антигенов. В связи с этим изучение различий в адаптивных возможностях лиц с разными группами крови системы АВО раскрывает перспективы развития предиктивной, персонифицированной медицины, донозологической диагностики и мониторинга эффективности лечения.

ЛИТЕРАТУРА 1. Барсегянц Л.О. О корреляции между антигенами системы АВО и некоторыми заболеваниями // Судебно-медицинская экспертиза, 1997. — Т. 40. — № 2. — С. 24-25. 2. Герасимова Н.Д. Распределение эритроцитарных антигенов и антител у онкологических больных: автореф. дисс. … канд. мед. наук // М., 2003. — 16 с. 3. Гармонов С.Ю., Евгеньев М.И., Зыкова И.Е. Аналитические методы исследования генетического полиморфизма организма человека // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии, 2004. — № 1. — С. 3. 4. Гильмиярова Ф.Н., Радомская В.М. и др. Группы крови: биологическая вариабельность клеточного состава и метаболизма в норме и патологии. — М.: Известия, 2007. — 490 с. 5. Зайчик А.Ш. Механизмы развития болезней и синдромов / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. — СПб: Элби-СПб, 2000. — С. 688. 6. Кузнецов А.В. Особенности распределения фенотипов и генов системы АВО и RH эритроцитов крови человека среди больных некоторыми видами сосудистой патологии / А.В. Кузнецов и др. // Вестник Коми научного центра УрО РАН. — 2000. — № 16. — С. 44-48. 7. Макаров О.В., Козлов П. В., Николаев Н.Н., Луценко Н.Н., Руденко А.В. Пути улучшения показателей перинатальной заболеваемости и смертности при недоношенной беременности // Российский медицинский журнал, 2007. — № 2. — С. 3-6. 8. Никитина Л.А., Демидова Е.М., Садекова О.Ю., Азарова О.Ю., Бочков В.Н., Самоходская Л.М. Роль некоротких генетических полиморфизмов в невынашивании беременности // Проблемы репродукции, 2007. — № 6. — С. 83-89. 9. Рапильбекова Г.К. Факторы риска синдрома потери плода при тромбофилии // Вестиник НГУ, 2007. — № 3. — С. 80-83. 10. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. — М., 2006.

Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Ð.Ñ. ÇÀÌÀËÅÅÂÀ, Í.À. ×ÅÐÅÏÀÍÎÂÀ, Ñ.Â. ÁÓÊÀÒÈÍÀ, Â.Ê. ËÀÇÀÐÅÂÀ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

616-005.1:618.2

Îñîáåííîñòè ñûâîðîòî÷íîãî ñîäåðæàíèÿ ðåãóëÿòîðíûõ àóòîàíòèòåë ó áåðåìåííûõ ãðóïïû ðèñêà ïî ðàçâèòèþ ìàññèâíûõ àêóøåðñêèõ êðîâîòå÷åíèé

Çàìàëååâà Ðîçà Ñåìåíîâíà äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð êàôåäðû àêóøåðñòâà è ãèíåêîëîãèè ¹ 1 420015, ã. Êàçàíü, óë. Áîëüøàÿ Êðàñíàÿ, ä. 51, òåë. (843) 236-46-41

Исследование посвящено разработке новых подходов к прогнозированию риска развития массивного кровотечения у беременных группы риска, основанных на комплексных иммунохимических оценках сывороточного содержания ряда регуляторных маркерных аутоантител, определявшихся на сроке 30-36 недель. Разработаны критерии доклинической оценки риска развития массивной кровопотери в родах. Ключевые слова: беременность, кровотечение, регуляторные аутоантитела.

R.S. ZAMALEEVA, N.A. CHEREPANOVA, S.V. BUCATINA, V.K. LAZAREVA Kazan State Medical Academy

Serum regulatory autoantibodies content in pregnant risk for the development of massive obstetric haemorrhage Research is devoted to developing new approaches to forecasting the risk of major bleeding in pregnant women at risk, based on a comprehensive immunochemical assessment of the serum autoantibodies number of regulatory markers, is determined on the term of 30-36 weeks. Criteria for the preclinical evaluation of the risk of massive blood loss during delivery are developed. Keywords: pregnancy, bleeding, regulatory autoantibodies.

Известно, что массивные акушерские кровотечения являются одной из ведущих причин материнской смертности, постгеморрагических осложнений и инвалидизации женщин [1, 2]. Внедрение новых методов борьбы с массивными кровотечениями не всегда приемлемо в акушерских стационарах разного уровня и не приводит к уменьшению их частоты [3]. Существует множество методов прогнозирования массивных кровотечений, в то же время достоверность и эффективность их использования недостаточна [4], что диктует необходимость продолжения научных исследований в этом направлении. В последние годы появились публикации, посвященные маркерным изменениям в системе естественных регуляторных аутоантител на этапе доклинических проявлений при различной экстрагенитальной и акушерской патологии [5, 6, 7, 8, 9].

Целью исследования явилось определение характерных изменений в уровнях регуляторных аутоантител у беременных женщин группы риска по развитию массивных акушерских кровотечений, а также с развившимся массивным кровотечением в родах и послеродовом периоде. Материал и методы Проведено обследование 25 здоровых беременных и 321 беременной группы риска по развитию массивных акушерских кровотечений, из них 197 пациенток с выявленными нарушениями гемостаза при данной беременности, АФЛ синдромом, гестозом, антенатальной гибелью плода, отягощенным акушерским анамнезом, а также 124 женщины с нарушением сократительной способности матки в родах и послеродовом периоде.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. Из всех обследованных пациенток после стандартизации групп для анализа были отобраны 85 беременных. Основную группу составили 30 беременных, у которых развилось массивное кровотечение в родах и послеродовом периоде. Кровопотеря у этих женщин была более 1,5% от массы тела, варьировала от 1300 до 3000 мл и в среднем составила 1631,0±96,2 мл. Группу сравнения составили 30 беременных с риском развития кровотечений, у которых кровопотеря в родах была физиологической и варьировала от 150 до 800 мл (в случае кесарева сечения), в среднем составила 360,0±42,6 мл. Эта группа пациенток была отобрана по принципу копияпара с основной группой, исходя из основной предполагаемой причины кровотечения. У 25 беременных контрольной группы беременность и роды протекали без осложнений, средняя кровопотеря составила 256,0±34,5 мл (от 150 до 600 в случае кесарева сечения). Пациентки с кровотечениями, развившимися вследствие травм родовых путей во время родов, нарушений сократительной деятельности матки в результате инфекции (хорионамнионита), анатомических особенностей матки (пороков развития матки, миомы матки), вследствие травм родовых путей во время родов, дефекта последа, а также родильницы с кровопотерей менее 1,5% от массы тела из исследования были исключены. У всех пациенток изучен акушерский анамнез по общепринятым критериям, проведено расширенное исследование коагулограммы и тромбоцитарного гемостаза в динамике. Кроме того, на сроках 32-36 недель беременности и в родах у всех женщин с помощью твердофазного иммуноферментного анализа определяли сывороточное содержание аутоантител класса IgG связывающихся: с белком-маркером воспаления эндотелия сосудов ANCA (маркер васкулопатий), белками тромбоцитов — маркерами тромбоцитопатий (TrM-001-15, TrM-008-10, TrM-015-12), двуспиральной ДНК, главным фосфолипидсвязывающим белком сыворотки крови β2-гликопротеином I (β2ГП), суммарными фосфолипидами (СФЛ), Fc-фрагментами IgG (ревматоидный фактор). Определение проводилось с помощью стандартных наборов иммунореагентов ЭЛИ-Тест (производитель МИЦ «Иммункулус», г. Москва) на 96-луночных полистироловых планшетах, согласно Инструкции к наборам ЭЛИ-тест, утвержденной Минздравом РФ (2004). У здоровых беременных женщин уровень аутоантител находился в диапазоне от -20 +10 у.е. Результаты исследования и их обсуждение Достоверной разницы по отягощенности соматического анамнеза такими заболеваниями, как воспалительная патология нижних отделов мочеполовой системы, обменные, эндокринные нарушения у пациенток основной группы, группы сравнения и контроля не было (p>0,1). В то же время частота таких экстрагенитальных заболеваний, как хронический пиелонефрит, ВСД по гипертоническому типу, хронический тонзиллит, хронический гастрит, достоверно реже наблюдалась в контрольной группе, чем в группах сравнения и основной (p<0,05). Наиболее часто в основной группе отмечена анемия у 15 (50%) беременных, угроза выкидыша у 6 (20%), латентное течение пиелонефрита у 5 (17%), рецидивирующий кольпит у 13 (43%) женщин. В группе сравнения настоящая беременность осложнилась анемией у 13 (43%) беременных, угрозой выкидыша у 10 (33%), латентным течением пиелонефрита у 3 (10%), рецидивирующим кольпитом у 6 (20%) женщин. Такое осложнение беременности как преэклампсия встречалась в основной группе у 17 (56%) женщин, в группе сравнения у 20 (67%). Из них тяжелая преэклампсия наблюдалась у 10 (33%)

и у 8 (27%) пациенток соответственно. Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП) наблюдалась в 11 случаях только в основной группе. Антенатальная гибель плода произошла в 5 (17%) случаях как в основной группе, так и в группе сравнения. В контрольной группе настоящая беременность осложнилась анемией у 4 (16%) беременных, патологической прибавкой массы у 3 (12%), угрозой выкидыша у 2 (8%), кольпитом у 3 (12%) женщин. Таким образом, такие осложнения беременности, как анемия, угроза прерывания, преэклампсия, антенатальная гибель плода, встречались в основной группе и группе сравнения с одинаковой частотой (p>0,1), но достоверно чаще, чем в контрольной группе (p<0,05). У 10 (33%) пациенток основной группы и у 12 (40%) женщин группы сравнения роды были преждевременными. В контрольной группе все беременности завершились срочными родами. Через естественные родовые пути были родоразрешены 35 (41%) женщин. Из них в основной группе — 5 (17%), в группе сравнения — 7 (23%), в контрольной группе — 23 (92%) пациентки. У женщин контрольной группы, отличавшихся нормальным течением гестационного процесса, в подавляющем большинстве случаев (94%) содержание всех исследовавшихся аутоантител было в пределах значений физиологической нормы, и лишь в 6% случаев отмечались малые отклонения в содержании некоторых аутоантител. У всех беременных с массивными кровотечениями выявлены изменения в содержании аутоантител. Наиболее характерным был дисбаланс уровней аутоантител, который наблюдался у 29 (97%) женщин основной группы, понижение уровней всех аутоантител отмечено у 1 (3%) пациенток. Общее количество пониженных уровней аутоантител составило 36% от всех определений при массивных кровотечениях, повышенных — 34%, нормальных — 26%. На фоне дисбаланса аутоантител патологическое повышение сывороточного содержания прежде всего касалось аутоантител к СФЛ, характерное для 26 (87% от числа беременных I подгруппы) пациенток, у 8 (27%) беременных сочетающееся с повышением аутоантителами к β2-ГП и ДНК, совместное и/или изолированное повышение которых является иммунологическим признаком классического антифосфолипидного синдрома [10]. Характерно, что у всех таких женщин отмечались изменения со стороны показателей гемостаза, свидетельствующие о наличии хронического ДВС синдрома: увеличение содержания РФМК, гиперфибриногенемия, повышение индуцированной агрегации тромбоцитов. Клинически эта часть беременных характеризовалась развитием таких осложнений, как преэклампсия, антенатальная гибель и задержка внутриутробного развития плода, повторяющаяся угроза прерывания беременности, преждевременная отслойка плаценты. Таким образом, часть массивных кровотечений развивается на фоне АФЛ синдрома. Патологические, чаще пониженные уровни аутоантитела к АNCA и к Fc-фрагментам Ig были отмечены у 14 (47%) и 16 (53%) беременных основной группы. Средние значения составили 27,0±3,4 и 16±4,5 у.е. (рисунок 1). Содержание аутоантител к TrM было ниже выраженных отклонений от нормы у 90% беременных, еще у 10 имелось слабое понижение данных аутоантител. Средние значения составили 59 у.е. У беременных с риском развития массивной кровопотери, но с физиологической кровопотерей в родах, изменения в содержании аутоантител отмечены у 94%. У всех этих женщин отмечался дисбаланс уровней аутоантител. Беременные с патологически пониженными или только повышенными уровнями

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

всех исследуемых аутоантител в этой группе не встречались. У 4 (6%) пациенток наблюдались нормальные значения уровней аутоантител. Из 180 проведенных исследований у беременных группы риска по развитию массивного кровотечения, в 26% аутоантител имели пониженные, в 45% — повышенные, в 29% — нормальные значения.

Рисунок 2. Результат исследования уровня маркерных аутоантител у женщин группы риска с неразвившимся кровотечением

Рисунок 1. Результат исследования уровня маркерных аутоантител у женщин с массивным кровотечением Норма

Пограничн. От кл.

с массивным кровотечением, можно предположить ведущую роль длительной патологической активации системы гемостаза, избыточной агрегации и усиления тромбообразования с истощением факторов свертывания и лизису тромбоцитов к моменту ожидаемой кровопотери в родах.

Дост ов ерн. От кл.

Норма

TrM

Пограничн. Откл.

Достов ерн. Откл.

TrM

СФЛ

СФЛ β2-ГП

β2-ГП ДНК

ДНК ANCA

ANCA

Fc -90

-80

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

Повышение содержания аутоантител к ДНК, β2-ГП и СФЛ встречалось достаточно часто — у 24 (80%), 22 (73%) и 21 (69%) беременной группы сравнения. Понижение данных аутоантител диагностировано — в 21, 13 и 10% соответственно. Средние абсолютные значения находились в пределах выраженных отклонений от нормы. Патологические, чаще пониженные уровни аутоантитела к АNCA были отмечены у 18 (55%) беременных группы сравнения. Средние значения составили 39,0±3,8 у.е. У пациенток группы сравнения нормальные уровни аутоантител к Fc-фрагментам Ig выявлены в 60% случаев (средние значения находились в пределах слабых отклонений от нормы). Патологические значения уровней аутоантител к TrМ отмечались у 13 (42%) женщин группы сравнения. Изменение уровней здесь преимущественно выражалось в слабом повышении их содержания в пределах от 12 до 39 у.е. Нормальные уровни регуляторных аутоантител к Trm выявлены у 36 (58%) пациенток данной группы. Средние значения составили 21,0±4.5 у.е. (см. рисунок 2). Таким образом, в обеих группах изменения содержания аутоантител носили разнонаправленный характер, что объяснятся разнообразием сопутствующей патологии у этих пациенток. По частоте патологических уровней аутоантител к АNCA, ДНК, СФЛ, β2-ГП, Fc-фрагментам Ig и по их средним значениям не выявлено разницы между группами (р>0,1). Отличительной особенностью характера иммунных отклонений является то, что в группе сравнения для аутоантител к TrM были наиболее характерны нормальные значения, а их изменение в большей степени выражалось в повышении содержания, причем в пределах слабых отклонений от нормы. Средние значения составили 21,0±4,5 у.е. У пациенток с массивными кровотечениями отмечено выраженное снижение содержания аутоантител к TrM, свидетельствующее о давности и напряженности процессов нарушения свертывания крови, которые в конечном итоге препятствовали реализации нормального гемостаза в ходе родов. Учитывая выраженное снижение содержания аутоантител к TrM в сочетании с повышением аутоантител к СФЛ у большинства пациенток

Fc -90

-80

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

Выводы 1. Изменения содержания естественных аутоантител у женщин с массивной кровопотерей характеризуются выраженным снижением уровней аутоантител к белкам тромбоцитов от -47 до -83 у.е. в сочетании со значительным повышением аутоантител к суммарным фосфолипидам от 36 до 88 у.е. у 87% женщин. 2. У женщин группы риска с неразвившимся кровотечением в родах особенностью состояния аутоантител является преобладание (у 58%) нормальных или слабо повышенных (у 34%) значений аутоантител к белкам тромбоцитов в пределах от 12 до 39 у.е. на фоне дисбаланса одного или нескольких аутоантител: к ДНК у 85%, суммарным фосфолипидам у 66%, β2-гликопротеину у 60%, Fc-фрагментам иммуноглобулинов G у 60% и к белкам-маркерам воспаления эндотелия сосудов ANCA у 52%. ЛИТЕРАТУРА 1. Ducloy-Bouthors A.S. Transfusion and postpartum haemorrhage / A.S. Ducloy-Bouthors, E. Blondé-Zoonekynd, E. Jaillette [et al.] // Transfus Clin Biol. — 2010. — V. 17 (5-6). — Р. 273-278. 2. Айламазян Э.К. Акушерские кровотечения (профилактика и лечение) / Э.К. Айламазян, М.А. Репина, Т.У. Кузьминых // Акушерство и гинекология, 2009. — № 3. — С. 15-20. 3. Айламазян Э.К. Дискуссионные вопросы лечения массивной акушерской кровопотери / Э.К. Айламазян, Ю.С. Полушин, И.В. Голубь // Журнал акушерства и женских болезней, 2011. — Т. LX, вып. 3. — С. 3-12. 4. Baumann P. Mathematic modeling to predict abruptio placentae / P. Baumann, S.C. Blackwell, C. Schild [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2000. — V. 183 (4). — P. 815-822. 5. Серова О.Ф. Предгравидарная подготовка женщин с невынашиванием беременности (патогенетическое обоснование, критерии эффективности): автореф. дисс. ... докт. мед. наук / О.Ф. Серова. — М., 2000. — 46 с.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Ð.Ø. ØÀÉÌÀÐÄÀÍÎÂ, Ð.Ô. ÃÓÌÀÐÎÂ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ Àëüìåòüåâñêàÿ öåíòðàëüíàÿ ðàéîííàÿ áîëüíèöà ÌÇ ÐÒ

53 616.34-089:618.2

Îñòðûé àïïåíäèöèò ó áåðåìåííûõ

Øàéìàðäàíîâ Ðàâèë Øàìèëîâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû õèðóðãèè ã. Êàçàíü, óë. Ì. ×óéêîâà, ä. 54, òåë. 8-917-273-41-76

Проведен анализ историй болезни 70 больных с острым аппендицитом на фоне беременности, которым выполнена аппендэктомия на различных сроках беременности. Дана оценка информативности ультразвукового исследования и диагностической лапароскопии при остром аппендиците у беременных. Описаны ультразвуковые и лапароскопические признаки острого аппендицита. Разработана схема лечебно-диагностического алгоритма при остром аппендиците у беременных. Ключевые слова: беременность, острый аппендицит, УЗИ, лапароскопия.

R.S. SHAIMARDANOV. R.F. GUMAROV Kazan State Medical Academy

Acute appendicitis in pregnant The analysis of case histories of 70 patients with acute appendicitis on the background of pregnancy, which is made appendectomy at different stages of pregnancy, was conducted. The estimation of the informativeness of ultrasound and diagnostic laparoscopy in acute appendicitis in pregnant women was given. It was described the ultrasound and laparoscopic signs of acute appendicitis, developed the scheme of diagnostic and treatment algorithm for acute appendicitis in pregnant. Keywords: pregnancy, acute appendicitis, ultrasound, laparoscopy.

Острый аппендицит — наиболее распространенное хирургическое заболевание у беременных, угрожающее жизни матери и плода, встречается в 0,03-5,2% случаев [2, 3, 9, 12, 13]. Наиболее часто острый аппендицит возникает в I (19-32%) и II триместрах (44-66%) беременности, реже в III триместре (15-16%) и послеродовом периоде (6-8%) [8-10, 33-35]. Летальность при остром аппендиците у беременных в 10 и более раз выше, чем вне беременности, и составляет 2,5-3,0%, а при осложненном аппендиците доходит до 16,7% [1, 9, 10, 16, 18]. Даже своевременно произведенная аппендэктомия не всегда позволяет избежать акушерских и хирургических осложнений, которые встречаются в 17% случаев [5, 12-15]. Частота диагностических ошибок при остром аппендиците у беременных колеблется в пределах 11,9-44,0%, причем в равной мере допускается гипо- и гипердиагностика, соотношение частоты которых составляет, соответственно, 25 и 31% [1, 4, 23, 24, 29]. По имеющимся данным, 20-25% беременных с острым аппендицитом поступают в хирургические стационары спустя 48 часов от начала заболевания, что в 2-2,5 раза выше соответствующих показателей. Поэтому у беременных, особенно в поздние сроки, деструктивные формы аппендицита встречаются в 5-6 раз чаще, чем у небеременных [7, 8, 10, 13, 15]. В послеоперационном периоде отмечается значительное

число случаев преждевременного прерывания беременности, которое доходит до 14-28% [9, 12, 13, 19]. Развитие аппендицита у беременных значительно ухудшает прогноз для матери и плода. [5, 25, 27]. При неосложненном аппендиците перинатальные потери составляют от 2-17% и возрастают до 19,4-50% при осложненном аппендиците [2, 7, 8, 11, 20]. В исследовании Г.А. Мондор (1986) обнаружено, что существует повышенный риск преждевременного прерывания беременности в течение первой недели после аппендэктомии, поэтому все оперированные пациентки составляют группу риска по невынашиванию беременности. После аппендэктомии на фоне беременности акушерскими осложнениями являются: отслойка нормально расположенной плаценты, внутриутробное инфицирование плода, хориоамнионит [6, 8, 9, 19, 20]. Поэтому роль ранней диагностики острого аппендицита у беременных до наступления перинатальных осложнений особенно велика, от чего в конечном итоге зависит прогноз для матери и плода [6, 7, 17, 19, 20, 30, 31]. Клиническая картина острого аппендицита в первые три месяца не имеет каких-либо особенностей по сравнению с таковой у небеременных женщин и трудности диагностики возрастают только во второй половине беременности [10, 11, 16, 18]. Наиболее трудна диагностика острого аппендицита

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

в последние недели беременности, когда дно увеличенной матки достигает уровня подреберий и закрывает для обследования и осмотра большую часть живота. Брюшная стенка в этот период своеобразно ригидна из-за натяжения ее увеличенной беременной маткой. Увеличенная в размерах матка делает червеобразный отросток малодоступным для пальпации и уменьшает интенсивность боли, затрудняет выявление симптомов болезненности (аппендикулярных симптомов), которые основаны на пальпации и смещении воспаленного червеобразного отростка. [2, 3, 8-10]. Диагностика острого аппендицита на фоне беременности, как и вне беременности, основывается в оценке клинических, параклинических симптомов и лабораторных показателей. Характерным симптомом является внезапность заболевания, боль, возникшая в эпигастрии (симптом Кохера), которая постепенно перемещается в правую подвздошную область. При оценке болевого синдрома, большое значение имеют время появления боли, ее локализация, интенсивность, продолжительность и иррадиация [2, 9, 10, 15]. При клинической диагностике острого аппендицита большое значение придается выявлению симптомов болезненности — так называемых аппендикулярных симптомов. Известны более 20 симптомов болезненности при остром аппендиците, но ни один из всех не является патогномоничным для острого аппендицита [2, 3, 6, 7, 9, 10, 16, 18]. Все они основаны на появлении болезненности при непосредственной пальпации через брюшную стенку или смещением воспаленного червеобразного отростка. При беременности выявление этих симптомов достигается сдавлением или смещением воспаленного отростка беременной маткой: усиление боли в правой подвздошной области в положении на правом боку — симптом Бартомье — Михельсона, появлением болезненности в правой подвздошной области при подталкивании по левому ребру матки — симптом Грегори, выраженная болезненность при пальпации в положении на левом боку — симптом Ситковского, усиление боли при приведении к животу правой нижней конечности — симптом Лароша, кашлевой симптом Черемского — появление боли в правой подвздошной области при кашле [3, 4, 6, 8, 10, 11]. По мере увеличения беременной матки пальпаторный доступ к воспаленному отростку ограничивается и симптомы болезненности к концу беременности выявляются реже — от 49 до 53% случаев [16, 17, 27, 28, 33]. Одним из важных клинических симптомов в диагностике острого аппендицита вне беременности является защитное напряжение мышц передней брюшной стенки. При деструктивных формах острого аппендицита этот симптом выявляется от 80 до 91,1% случаев [8, 9, 15-17, 25]. На фоне беременности, особенно в II и III триместрах, этот симптом выявляется реже и бывает выражен слабее. Это связано с растяжением мышц передней брюшной стенки увеличенной беременной маткой. Во II половине беременности пальпаторная выявляемость указанного симптома не превышает 47,8 % [1, 2, 7, 8, 10, 32]. Развитие классической картины острого аппендицита обычно является следствием вовлечения в процесс париетальной брюшины, появлением выпота. Поэтому ждать появления у беременных классических симптомов острого аппендицита нельзя, поскольку они свидетельствуют, скорее, о наступлении осложнений [3, 12-15]. При оценке лабораторных показателей необходимо помнить, что повышенный лейкоцитоз у беременных — явление физиологическое. Придавать значение этому показателю следует, когда число лейкоцитов превышает более 10000 мл3. Имеет значение не столько сам лейкоцитоз, сколько его изменение в динамике. Лейкоцитоз, нейтрофильный сдвиг влево в лейкоцитарной формуле, лимфоцитопения свидетельствуют

‘6 (54) ноябрь 2011 г. в пользу аппендицита [7, 9, 17]. По степени выраженности лейкоцитоза можно судить о глубине морфологических изменений в червеобразном отростке [9, 10, 17, 26, 28]. Острый аппендицит у беременных чаще приходится дифференцировать от пиелита беременных, угрозы прерывания беременности, а в поздние сроки — от острого холецистита. При подозрении на угрозу прерывания беременности больная должна быть консультирована акушером-гинекологом, и дальнейшая тактика должна определяться совместно. Дифференциальная диагностика, кроме клинических и лабораторных данных, основывается на инструментальных методах исследования. Более информативными являются УЗИ и лапароскопия [3, 7-9, 15, 24-26]. На основании клинических, параклинических и лабораторных данных диагностировать острый аппендицит на фоне беременности удается от 57 до 83,5% случаев [8-10]. За период с 1999 по 2010 год в нашей клинике оперированы 70 больных по поводу острого аппендицита на фоне беременности. Их них 32 (33,6%) беременных были в I, 26 (27,3%) — во II и 12 (12,6%) — в III триместре беременности. По нашим данным, защитное мышечное напряжение мышц передней брюшной стенки в I триместре наблюдалось только у 66,6% больных, во II — у 41,6% и в III — у 25%. В I триместре беременности боли начинались в эпигастрии в 78,1%, во II — в 65,3% и в III — в 25% наблюдений. Различные симптомы болезненности в III триместре были выявлены лишь у 25-41,6% случаев. Параклинические симптомы, такие как учащение пульса, тошнота, рвота, повышение температуры тела, по данным различных авторов, встречаются от 66,6 до 85% случаев [7-9, 11, 13, 15, 20]. В наших наблюдениях параклинические симптомы у беременных при остром аппендиците выявлены в I триместре — у 80,1%, во II — у 76,9% и в III — у 83,3% пациенток. При оценке параклинических симптомов необходимо учесть, что тошнота, рвота являются спутниками нормальной беременности, особенно в I половине. Из инструментальных методов исследования при подозрении на острый аппендицит наиболее простым и безопасным методом является УЗИ. Каждой беременной с подозрением на острый аппендицит необходимо проводить УЗИ брюшной полости и малого таза. При этом обязательно оценивается состояние матки, ее тонус, подвижность плода, предлежание плаценты, наличие свободной жидкости в брюшной полости и малом тазу, ее количество, состояние петель кишечника, толщину стенки, состояние яичников, маточных труб и других эхоструктурных образований [4, 20, 23, 35]. К ультразвуковому исследованию нет противопоказаний. Необходимым условием для исследования является наполненный мочевой пузырь, который, вытесняя из малого таза петли тонкого кишечника, создает своеобразное «акустическое окно», позволяющее четко визуализировать внутренние половые органы. Кроме того, мочевой пузырь используется в качестве эталона кистозного образования в брюшной полости и малом тазу [2, 4, 8, 15, 17]. На сопоставлении акустических структур мочевого пузыря и исследуемого образования (червеобразного отростка) построена эхографическая дифференциальная диагностика острого аппендицита у беременных, особенно в первом и втором триместре [16, 17, 28, 29]. Обследование начинается с обзорной эхографии брюшной полости по стандартной методике, выполняемой в положении больной лежа на спине, что позволяет оценить состояние органов брюшной полости и забрюшинного пространства. Затем детально изучается область наибольшей болезненности, так называемая зона интереса. При интерпретации информации оцениваются основные ориентиры, коими являются подвздошная кость и подвздошные сосуды. Последние визуализируются

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. как анэхогенные параллельные тубулярные структуры, располагающиеся медиальнее подвздошно-поясничной мышцы. Для повышенной информативности исследования может быть использована умеренная компрессия датчиком. При этом достигается сближение последнего с исследуемым объектом, смещение сальника и петель тонкой кишки, либо сдавление их просвета, что позволяет вытеснить газ, содержащийся в кишечнике из зоны обследования [4, 8]. Нормальный червеобразный отросток при УЗИ идентифицировать практически не удается, морфологические изменения не находят своего отражения в ультразвуковой картине, вследствие малой толщины, наличие узкого просвета, эластичности легко сжимаемых стенок и выраженной подвижности органа. При деструктивных формах острого аппендицита за счет воспалительной инфильтрации и утолщения стенок червеобразного отростка, ретенции жидкости в просвете появляется возможность его визуализации при УЗИ [2, 4, 8, 14, 18]. Многие авторы при этом руководствуются достоверными и косвенными признаками острого аппендицита. К достоверным УЗ-признакам относятся: толщина стенки червеобразного отростка >2 мм и диаметр червеобразного отростка более >6 мм, но при этом необходимо учесть, что размеры червеобразного отростка имеют индивидуальный характер. К косвенным УЗпризнакам относятся: утолщение стенок тонкого кишечника, атонию кишечника, наличие уровня жидкости в просвете кишки. Применение УЗИ при наличии патологических изменений в червеобразном отростке позволяет визуализировать и установить правильный диагноз в 85,5% случаев [1, 2, 12, 17, 18]. По нашим данным, визуализировать червеобразный отросток удалось у 26 пациенток (37,1%) из 70. Применение УЗИ в сочетании с клиническими, параклиническими и лабораторными методами позволило повысить эффективность диагностики на 11%. Так, в I триместре эффективность диагностики увеличилась с 58,7 до 68,7%, во II — с 62,6 до 73% и в III — с 66,6 до 77%. Самым информативным из инструментальных методов исследования в диагностике острого аппендицита у беременных является лапароскопия [2, 3, 6, 7, 13-15, 19-22, 32-34]. Показаниями для диагностической лапароскопии являются случаи, когда исключить острый аппендицит клиническими, лабораторными и УЗ-методами не представляется возможным в течение 2-4 часов [3, 8, 11, 22, 32]. Многолетний опыт хирургов и акушеров-гинекологов позволяет утверждать, что лапароскопический метод должен быть решающим в диагностике острого аппендицита у беременных. Традиционно беременность считали абсолютным противопоказанием для лапароскопии, но в последние десятилетие она превалирует в лечении гинекологической и негинекологической патологии на фоне беременности. Наиболее частая лапароскопическая операция при беременности — холецистэктомия (45-48% процедур), вмешательства на придатках матки (28-34%) и аппендэктомия (15-16%). Каждая из них дает хороший результат в опытных руках [25]. Ранее существовавшее мнение об опасности лапароскопии в сравнении с лапаротомией для жизни плода не подтвердилось многочисленным опытом последних лет. В большом шведском ретроспективном исследовании 2181 лапароскопии и 1522 лапаротомий, выполненных по ходу беременности за два десятилетия, не было различий в весе, продолжительности беременности, врожденных пороках, мертворождении и неонатальных смертях [26]. Два ретроспективных исследования, проведенных в Израиле, подтвердили то же самое [24, 30]. Лапароскопическая диагностика позволяет визуализировать червеобразный отросток практически в любом клиническом местоположении в I и во II триместрах беременности, а сама

беременность противопоказанием к лапароскопии не является. [3, 6, 10, 11, 13, 14, 32]. Лапароскопическим способом можно не только осмотреть брюшную полость, но и установить распространенность воспалительного процесса, а так же, при необходимости, установить дренажные трубки в любые отделы брюшной полости и малого таза. Кроме того, лапароскопия позволяет, особенно при осложненном аппендиците, выбрать адекватный операционный доступ и при наличии условий выполнить лапароскопическую аппендэктомию [5-8, 14, 15, 2931]. Техника лапароскопической аппендэктомии на фоне беременности не отличается от методики этой операции вне беременности, однако имеются особенности и условия ее выполнения. Одним из основных условий для проведения диагностической лапароскопии у беременных при подозрении на острый аппендицит является выбор лапароскопических операционных доступов. При беременности сроком с 5-й по 14-ю недели первый троакар вводят в классической точке Олима на 2 см ниже пупка по средней линии. Накладывается средний пневмоперитонеум — 8-10 мм рт. ст. При беременности сроком с 14-й по 22-ю недели первый троакар вводится по средней линии на 3-4 см выше высоты стояния дна беременной матки и через разрез под визуальным контролем, а не методом прокола. Можно использовать левый верхний квадрант брюшной стенки. Пневмоперитонеум необходимо накладывать минимальный — 4-6 мм рт. ст. [21, 22, 33]. Обязательным этапом при ревизии брюшной полости, кроме визуализации червеобразного отростка, должен быть осмотр беременной матки: цвет, консистенция, тонус, состояние придатков, яичников, маточных труб [3, 7, 8, 15, 19-22]. Подтвердив диагноз острого аппендицита, прежде чем приступить к лапароскопической аппендэктомии, необходимо трезво оценить возможность выполнения лапароскопической операции, исходя из характера изменений червеобразного отростка и наличия его осложнений, а также уровня подготовки и технических возможностей хирурга. Зачастую именно последний фактор определяет разрешающую способность метода [8, 18, 32]. Приняв решение о выполнении операции лапароскопическим способом, в брюшную полость вводят еще 3 троакара: в правом подреберье — 10 мм троакар для работы зажимом Бебкокка; в левой подвздошной области — 5 мм троакар для биполярного зажима, ножниц; в правой подвздошной области — 5 мм троакар для вспомогательной работы зажимами, реже — ножницами или коагулятором. При выполнении лапароскопической аппендэктомии по методике K. Semm [31] необходимо придерживаться ряда условий и правил, которые позволяют осуществить правильное техническое исполнение аппендэктомии. Они заключаются в следующем: — наложение зажима не должно приводить к прорезыванию тканей; — работа монополярным коагулятором на брыжейке отростка крайне нежелательна, так как не только не обеспечивает надежный гемостаз, но и значительно опаснее в плане термического поражения органов; — в области основания червеобразного отростка пристеночно со слепой кишкой на отжатое зажимом место накладывается первая клипса или эндопетля по Редеру (при лигатурном способе), выше на 1-2 мм вторая клипса или эндопетля. При использовании клипс, если первая не полностью перекрыла просвет отростка, то вторую накладывают навстречу первой, за счет ротации отростка. Третья клипса или эндопетля накладывается на расстоянии 3-5 мм от второй и отросток пересекается между ними, а его культя (дистальная и проксимальная) осторожно электрокоагулируется и обрабатывается раствором йода;

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Лечебно-диагностический алгоритм при подозрении на острый аппендицит у беременных.

I этап

Клинико-лабораторная диагностика ( Оценка клинических, параклинических и лабораторных данных)

Подтверждение диагноза

Невозможность подтвердить или исключить острый аппендицит

Операция II этап

УЗИ брюшной полости и малого таза

Подтверждение диагноза

Невозможность УЗ-визуализации червеобразного отростка

Операция III этап Исключение диагноза

Диагностическая лапароскопия Подтверждение диагноза

Консервативное лечение

Операция

Невозможность лапароскопической визуализации или технического выполнения лапароскопической аппендэктомии

Открытая или лапароскопическая аппендэктомия — независимо от способа обработки культи, отсеченный аппендикс удерживается зажимом в свободной брюшной полости в подвешенном состоянии, а извлекается в специальном или приспособленном контейнере, чтобы исключить его контакт с тканями раневого канала по месту стояния порта; — при завершении вмешательства осмотр области операции для проверки надежности гемостаза и качества обработки культи отростка. При выполнении лапароскопии на фоне беременности существуют опасности, к которым прежде всего относится возможность повреждения беременной матки первым троакаром или иглой Вереша. Вероятность этого осложнения зависит от размеров матки. Описаны случаи пневмоамниона с потерей плода во втором триместре гестации [17]. Нами лапароскопическое исследование применено у 17 пациенток (24,2%) при подозрении на острый аппендицит: 10 пациенток были в I триместре и 7 — во II триместре беременности. Сроки беременности составили от 5 до 21 недели. Из них, у 4-х пациенток диагноз острого аппендицита был исключен. В 5 наблюдениях после подтверждения диагноза выполнена лапароскопическая аппендэктомия, а у 6 — классическая открытая аппендэктомия. В 2 наблюдениях при лапароскопии выявлен распространенный перитонит и установлены показания для нижне-срединной лапаротомии. Применение современных инструментальных методов исследования (УЗИ, лапароскопия) при диагностике острого аппендицита у беременных позволили нам разработать лечебнодиагностический алгоритм. Лечение острого аппендицита в любые сроки беременности только оперативное. В I триместре беременности операционный доступ при неосложненном аппендиците выполняется по Волковичу — Дьяконову под местной анестезией. Во II и III

Операция

триместрах операционный доступ при неосложненных формах острого аппендицита выполняется в точке наибольшей болезненности (она обычно бывает выше) или классическим разрезом Волковича — Дьяконова под общей анестезией [6-8, 27-29]. Показаниями для срединного разреза является острый деструктивный аппендицит, осложненный распространенным перитонитом, а также акушерская патология, требующая немедленного родоразрешения [14-17, 23, 24].

ЛИТЕРАТУРА 1. Богданов Р.Р., Тимербулатов В.М., Караваева Б.И. Малоинвазивные оперативные вмешательства в абдоминальной хирургии (проблемы хирургии, анестезиологии и реабилитации) / Эндоскопическая хирургия, 2009. — № 4. — С. 53-57. 2. Гринберг А.А. Неотложная абдоминальная хирургия. — М.: Триада-Х, 2000. 3. Доброквашин С.В., Измайлов А.Г., Волков Д.Е, Бердникова Е.А. Особенности диагностики острого аппендицита у беременных. — Практическая медицина, 2010. — № 8. 4. Дроздов Г.Э. Ультразвуковая диагностика острого аппендицита и его осложнений: автореф. дисс. … канд. мед. наук. — М.; 1996. 5. Ермолов А.С., Гуляев А.А., Ярцев П.А., Пахомова Г.В., Гришин А.В. Лапароскопия в неотложной хирургии. — Хирургия, 2007. — № 7. — С. 5-10. 6. Ищенко А.И., Александров Л.С., Ветшев П.С. Лапароскопическая аппендэктомия в акушерстве и гинекологии. — Эндоскопическая хирургия, 2001. — № 2. — С. 29-30.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Ò.Ï. ÇÅÔÈÐÎÂÀ, Ì.Å. ÆÅËÅÇÎÂÀ, Í.Å. ßÃÎÂÊÈÍÀ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

57 618.4

Áûñòðûå ðîäû: òî÷êà çðåíèÿ êëèíèöèñòà

Çåôèðîâà Òàòüÿíà Ïåòðîâíà äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð êàôåäðû àêóøåðñòâà è ãèíåêîëîãèè ¹ 1 420015, ã. Êàçàíü, óë. Áîëüøàÿ Êðàñíàÿ, ä. 51, òåë. (843) 236-46-41

В статье освещены современные представления, касающиеся этиологии чрезмерно сильной родовой деятельности и быстрых родов, а также представлены результаты собственных исследований. На основании наблюдения за 228 беременными выявлены факторы риска и условия развития быстрых родов у беременных с хронической урогенитальной инфекцией. Установлено, что при хламидийной инфекции частота быстрых родов составляет 30,9%. Определены предикторные факторы данной патологии (потеря первой беременности, рецидивирующая угроза прерывания и наличие неоднократных эпизодов активации инфекционно-воспалительных процессов мочевых и половых путей при данной беременности). Показано, что своевременная антибактериальная терапия инфекционного процесса во время беременности является мерой профилактики быстрых родов у женщин с хламидийной инфекцией. Ключевые слова: быстрые роды, сильная родовая деятельность, хламидийная инфекция.

T.P. ZEFIROVA, M.E. ZHELEZOVA, N.E. YAGOVKINA Kazan State Medical Academy

Rapid labor: viewpoint clinician The article highlights the modern concepts concerning the etiology of excessively strong labor activity and quick delivery, as well as the results of their own research. Based on observation of 228 pregnant women identified risk factors and conditions for the development of fast delivery in pregnant women with chronic urogenital infection. It is established that at the chlamydial infection rate of fast delivery was at 30.9% women. It was defined by the predictor factors of this disease (loss of first pregnancy, recurrent threat of termination and the presence of repeated episodes of infectious and inflammatory activation processes urinary and genital tract during the pregnancy). It is shown that early antibiotic treatment of infection during pregnancy is a preventive measure fast delivery in women with chlamydial infection. Keywords: quick delivery, hyperactivity labor, chlamydia infection.

Наиболее типичным осложнением родового акта в современном акушерстве по-прежнему остаются аномалии родовой деятельности. Их частота составляет в среднем 12-16% по отношению ко всем родам [1]. Важность проблемы определяется не только высокой распространенностью этой патологии, но и многообразием ее неблагоприятного влияния на организм матери, плода и новорожденного ребенка. И хотя в последнее десятилетие имеется некоторая тенденция к снижению частоты аномалий сократительной деятельности матки (СДМ), настораживает заметное изменение их структуры. На фоне уменьшения частоты слабости родовой деятельности неуклонно растет процент быстрых и стремительных родов, он составляет сейчас 3-10% [5, 8]. Как правило, при статистическом учете быстрые и стремительные роды относят к категории аномальной родовой деятельности, и показатель быстрых родов фигурирует в структуре аномалий СДМ. Действительно, во многих случаях такие роды являются результатом гиперактивности матки и, следовательно, носят осложненный характер. Однако нельзя ставить знак

равенства между понятиями «быстрые роды» и «аномалии СДМ», хотя такая подмена на практике обычно присутствует. Не все быстрые роды следует считать патологическими. Нередко они не связаны с гиперергическим вариантом сокращения миометрия, а обусловлены оптимальным состоянием шейки матки (модель «программируемых родов») или истмикоцервикальной недостаточностью [6]. Физиологическими можно считать те случаи быстрых родов, когда: — не были отмечены клинические признаки гиперактивности матки; — отсутствуют травмы мягких тканей матери, патологическая кровопотеря; — не имеется травматических и гипоксических повреждений плода, а также осложнений раннего неонатального периода. О патологии говорят только в тех случаях, когда резистентность шейки преодолевается за счет чрезмерно сильной родовой деятельности, роды носят штурмовой характер, что неизбежно сопровождается осложнениями со стороны матери

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

и плода, причем не только ранними, но и отдаленными. Так, по данным И.Е. Евтушенко и др. (2008), быстрые роды имелись в анамнезе у 22,9% детей с легкой умственной отсталостью и у 41,2% детей с эпилепсией. Чрезмерно сильная родовая деятельность (ЧРД) — проявление гипертонической дисфункции миометрия, когда имеет место тахисистолия (более 5 схваток за 10 минут), сократительная активность матки превышает 300 единиц Монтевидео, а скорость открытия шейки матки превосходит физиологические пределы. Такая родовая деятельность может приводить к быстрым и стремительным родам, продолжительность которых составляет менее 4-6 часов. Однозначного мнения об этиологии чрезмерно сильной родовой деятельности нет. Высказываются только предположения о ее причинах и называются некоторые факторы риска развития данной патологии. В частности, указывают на роль неврастении при острых и хронических неврозах. Чрезмерная родовая деятельность нередко наблюдается у женщин с хроническими психическими заболеваниями, в частности при хронической шизофрении, а также при психологическом опровержении беременности. И.С. Сидорова (1998) считает, что причиной гиперактивности матки является сильное перевозбуждение симпатико-адреналовой и холинергической (парасимпатической) нервной системы, а также преобладающее влияние гормонов материнского происхождения, оказывающих утеротоническое действие (PGF-2альфа, окситоцин, серотонин, гистамин). Считается, что частота быстрых родов увеличивается с возрастом, наименьший этот показатель у юных женщин. В этой связи требует изучения состояние рецепторного аппарата матки у женщин с гиперактивной родовой деятельностью. В своих исследованиях О.Р. Баев и др. (2005) находят, что концентрация рецепторов прогестерона у первородящих старше 30 лет в 1,7 раза ниже, чем у более молодых первородящих женщин. При этом частота быстрых первых родов значительно выше именно у пациенток старшего возраста. К числу факторов, способствующих бурной родовой деятельности, относят некоторые виды акушерской и соматической патологии (гестоз, заболевания сердечно-сосудистой системы), а также преждевременные роды. В 2003 году А. Ayar et al. впервые сообщили о свойстве гомоцистеина усиливать спонтанную сократительную активность миометрия. Возможно, именно этим объясняется высокая частота быстрых родов при гестозе. Чрезмерно активная родовая деятельность — характерная особенность родов при функционально узком тазе. Фактором риска гиперактивности матки служит и многоплодная беременность (при этом роды носят быстрый или стремительный характер у 44% женщин). Характерно, что при монозиготных двойнях данный показатель в 3,5 раза выше, чем при дизиготных [3, 10]. Обсуждается влияние тиреотоксикоза на родовую деятельность. Считается, что в этих случаях нарушается кортиковисцеральная регуляция: растормаживается подкорка, усиливается работа гипофиза, надпочечников, увеличивается концентрация контрактильных веществ — питуитрина, адреналина, ацетилхолина. Необходимо учитывать роль ятрогенных факторов, в частности большое значение имеет гиперстимуляция утеротоническими препаратами, в том числе неоправданно высокая скорость их введения. По данным Н.В. Стрижовой и др. (2003), при родостимуляции окситоцином гиперактивность матки формируется в 13,5% случаев. Вызывает интерес вопрос о влиянии на сократительную деятельность матки инфекционной патологии. Влияние воспалительных событий в организме женщины на характер родовой деятельности вполне закономерно — физиологические

‘6 (54) ноябрь 2011 г. механизмы подготовки и реализации родов во многом напоминают модель воспаления. Так, процесс подготовки шейки матки опосредуется разнообразными и сложными механизмами, в которые вовлечены цитокины воспаления. Физиология маточного сокращения в родах также предусматривает роль цитокинов воспаления, транскрипцию нейтрофилов и моноцитов [12, 15, 16]. Участие воспалительного механизма в обеспечении родовой деятельности доказывается преобладанием в миометрии экспрессии соответствующих генов. Так, среди 10 известных генов, которые экспрессировались в родах, 6 имеют иммунные и воспалительные роли, в том числе посредников и модуляторов воспаления [13]. Клинические и экспериментальные данные подтверждают, что латентная внутриматочная инфекция вызывает иммунные ответы, а цитокины активируют синтез простагландинов в матке, плаценте и плодных оболочках. Исследуя концентрацию IL-6, В. Jacobsson и др. (2005) установили, что она была повышена в 10 раз в тех случаях, когда в хориальной пластинке и амниотической оболочке обнаруживались микробные антигены. Экспрессия цитокинов характерна и для физиологических родов, но при инфекционных поражениях эти процессы намного интенсивнее. Ориентируясь на клинические аспекты влияния инфекционной патологии на контрактильную активность матки, мы поставили целью изучить факторы риска и условия развития быстрых родов у беременных с хронической урогенитальной инфекцией. Для этого был осуществлен ретроспективный анализ частоты и структуры аномалий родовой деятельности у 228 женщин с хроническими хламидийными, смешанными и неспецифическими бактериальными воспалительными заболеваниями мочевых и половых путей. Для сравнения проанализирована медицинская документация 120 условно здоровых женщин, не имевших инфекционной патологии до и во время беременности. Обследуемые группы были идентичными по признакам возраста и паритета (test Levene р>0,05, ANOVA р>0,05). Результаты показали, что быстрые (или стремительные) роды имели место у 42 женщин (18,4%) с инфекционной патологией, что было в 5.2 раза выше, чем в группе сравнения (где соответственно 3.5%, z=9.66, p=0.001). Показатель частоты быстрых родов оказался наивысшим при хламидийной и смешанной хламидийно-микоплазменной инфекции (соответственно 30,9% и 15.2%). При урогенитальной неспецифической бактериальной инфекции он составил 6.6%. Логистический анализ продемонстрировал, что фактор хламидий (как в виде моноинфекции, так и ассоциации) увеличивал шансы быстрых родов в 11.7 раза по сравнению с неинфицированными беременными (b=2.5, Wald’s χ2=5.6, р=0.01). Поэтому для дальнейшего анализа из общей когорты женщин, принимавших участие в пилотном исследовании, были отобраны пациентки с хламидийной (67 наблюдений), а также комбинированной хламидийно-микоплазменной инфекцией (59 наблюдений), суммарно 126 человек. У 39 из них реализовались быстрые (или стремительные) роды, они составили I группу. Другие 87 женщин вошли во II группу. Группу сравнения (III) сформировали 28 пациенток, не имевших инфекционных отягощений до и во время беременности, а также не показавших нарушений СДМ. Особенностью соматического статуса, характерной для пациенток I группы, оказались высокая частота патологии щитовидной железы (20.5%). Отличительной чертой акушерского анамнеза было наличие самопроизвольных выкидышей. В I группе данное осложнение, которое могло демонстрировать активность инфекционного процесса, наблюдалось в 6.5 раз чаще, чем во II группе (43,5 и 6.7% соответственно, χ2 = 24.1, р=0.0001).

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. Во время настоящей беременности у женщин, реализовавших впоследствии быстрые роды, отмечался целый ряд осложнений. В частности, в 1,4 раза чаще имелась активация инфекционных процессов мочевых путей. Рецидивирующая форма кольпита и цервицита наблюдалась в 44.7% (против 14.8% во II группе, χ2 = 11.84, р=0.006). Показатель частоты угрозы прерывания беременности в I группе был в 1.3 раза выше, чем во II (84.6% и 66.2% соответственно, χ2 = 4.77, р=0.028). Кроме того, у пациенток, имевших в последующем быстрые роды, угроза прерывания беременности в 55.1% случаев носила рецидивирующий характер, и это было значительно чаще по сравнению со II группой (там — в 33.3%, χ2 = 2.88, р=0.048). Чрезвычайно важным оказался тот факт, что среди пациенток II группы было значительно больше таких, кто получал во время беременности антибактериальную терапию, направленную на лечение инфекционной патологии. Установлено, что антибактериальная терапия во время беременности у женщин с хламидийной инфекцией снижает вероятность развития чрезмерной родовой деятельности в 7.4 раза (b=2.0, Wald’s χ2 = 7.6, р=0.001). Интересным представлялся вопрос о характере маточной активности накануне родов у обследуемых женщин. По данным четырехканальной гистерографии, выполненной с помощью цифрового четырехканального гистерогрофа фирмы «Волготех» (г. Саратов) на базе процессора Pentium IY 2,40 GHz с записью сигналов в реальном режиме времени и последующей компьютерной обработкой данных, удалось установить, что у беременных I группы накануне родов частота спонтанных высокоамплитудных сокращений Брекстона Гикса существенно выше, чем во II группе и у здоровых беременных (6.2±0.4 за 60 минут против 3,9±0,2, р=0.01). Таким образом, у женщин с быстрыми родами еще до их начала проявлялись признаки высокой функциональной активности миометрия. Обсуждая проблемы материнского травматизма, следует отметить, что травматические повреждения мягких тканей у женщин с быстрыми родами имели место в 21 случае (53.8%), что превышало показатель II группы в 2.5 раза. Примечательно, что наиболее типичным вариантом травмы был не разрыв шейки матки, как это можно было бы ожидать при быстрых родах, а разрыв промежности, причем фигурирующий в изолированном виде. Оценка состояния новорожденных показала, что при идентичной массе родившихся детей существенно более низкий показатель по Апгар определялся именно после быстрых родов — он равнялся 4.55±0.35 балла и значительно отличался от такового у новорожденных, перенесших роды, не осложненные аномалиями СДМ (соответственно 8.11±0.2 балла, р=0.01). Причиной тому, возможно, была интранатальная гипоксия, которая отмечена у 20 плодов (51,3%) в I группе. При дальнейшем наблюдении у 72.8% детей имели место осложнения неонатального периода, которые могли находиться во взаимосвязи с быстрыми родами — кефалогематомы, желтуха новорожденных, геморрагический синдром, перинатальные повреждения ЦНС. Проведенное нами исследование продемонстрировало, что хроническая хламидийная инфекция у беременных представляется важным фактором риска развития быстрых родов, которые являются результатом гиперактивности матки, носят патологический характер и ассоциированы с осложнениями для матери и плода. Гиперактивность матки, вероятно, представляет собой патогенетически обусловленное событие, связанное с собственными свойствами возбудителя и его влиянием на ткани матки. Основными предикторными факторами быстрых родов у беременных с хламидийной инфекцией можно считать следующие: в анамнезе — потерю первой беременности, при

данной гестации — рецидивирующую угрозу прерывания и наличие неоднократных эпизодов активации инфекционновоспалительных процессов мочевых и половых путей. Своевременная антибактериальная терапия инфекционного процесса, проведенная по показаниям во время беременности, считается надежной мерой профилактики быстрых родов у женщин с хламидийной инфекцией. В заключение следует отметить, что в настоящее время надежных способов лечения гиперактивности матки в родах не существует. Ни один из предлагаемых методов, включая применение препаратов из группы бета-миметиков и регионарные методы обезболивания, не имеет доказанной эффективности. Возможно, перспективными являются исследования, касающиеся применения для коррекции данного вида аномалий родовой деятельности донаторов оксида азота. ЛИТЕРАТУРА 1. Абрамченко В.В. К обоснованию сочетанного применения актовегина, b-адреноблокаторов (пропранолола) и мизопростола для профилактики и лечения аномалий родовой деятельности / В.В. Абрамченко, Т.У. Кузьминых, Н.В. Полянская, А.Г. Савицкий // Материалы всероссийской междисциплинарной научно-практ. конференции «Критические состояния в акушерстве». — Петрозаводск: ИнтелТек, 2003. — С. 75-77. 2. Баев О.Р. Аномалии родовой деятельности у первородящих старше 30 лет / О.Р. Баев, В.С. Белоусова // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатол., 2005. — Т. 4. — № 1. — С. 5-10. 3. Горемыкина Е.В. Частота и исходы родов у женщин с функционально узким тазом в условиях крупного промышленного центра: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Казань, 2006. — 22 с. 4. Евтушенко И.Д. Течение беременности и родов женщин, у детей которых впоследствии были выявлены психические нарушения / И.Д. Евтушенко, А.А. Родионченко, Т.П. Красносельских // Дальневосточный медицинский журнал, 2008. — № 3. — С. 67-72. 5. Кравченко Е.Н. Родовая травма. Акушерские и перинатальные аспекты. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 6. Савицкий А.Г. Структура аномалий родовой деятельности в современном акушерстве: клинико-статистические аспекты // Журн. акушерства и женских болезней, 2005. — № 2. — С. 17-22. 7. Сидорова И.С. Гипертоническая дисфункция матки (стремительные роды, контракционное кольцо, тетанус матки) / И.С. Сидорова // Росс. вестник акушера-гинеколога, 1998. — № 1. — С. 99-106. 8. Сидоpова И.С. Адаптация плода пpи аномалиях pодовой деятельности / И.С. Сидоpова, И.О. Макаpов, А.Н. Быковщенко, А.А. Блудов // Акушерство и гинекология, 2001. — № 2. — С. 17-23. 9. Стрижова Н.В. Применение сопряженной электронейромиостимуляции при слабости родовой деятельности / Н.В. Стрижова, О.Ю. Ткаченко // Акушерство и гинекология, 2003. — № 3. — С. 26-29. 10.Althaus J.E. Cephalopelvic disproportion is associated with an altered uterine contraction shape in the active phase of labor/ J.E. Althaus S. Petersen, R. Driggers, A. Cootauco // Am J Obstet Gynecol., 2006. — V. 195. — № 3. — P. 739-742. 11. Ayar A. Homocysteine-induced enhancement of spontaneous contractions of myometrium isolated from pregnant women / A. Ayar, H. Celik, O. Ozcelik, H. Kelestimur // Acta Obstet. Gyn. Scand. — 2003. — V. 182 (9). — P. 789-793. 12.Bogavac M. Chlamydia trachomatis-a possible cause of premature labor / M. Bogavaс, S. Aleksic, A. Radulovic // Med. Pregl., 2002. — V. 55 (3-4). — P. 146-148.

Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Í.Ð. ÀÕÌÀÄÅÅÂ, È.Ô. ÔÀÒÊÓËËÈÍ, Ô.È. ÔÀÒÊÓËËÈÍ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò Ãîðîäñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ¹ 7, ã. Êàçàíü

618.495

Îïòèìèçàöèÿ àáäîìèíàëüíîãî ðîäîðàçðåøåíèÿ ïðè ìíîãîïëîäíîé áåðåìåííîñòè

Ôàòêóëëèí Èëüäàð Ôàðèäîâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùèé êàôåäðîé àêóøåðñòâà è ãèíåêîëîãèè ¹ 2 420130, ã. Êàçàíü, óë. ×óéêîâà, ä. 56, òåë. (843) 521-46-94

Проведен анализ исходов 27 операций кесарева сечения при многоплодии с извлечением плодов в целом плодном пузыре и состояния 34 новорожденных, извлеченных по данной методике. Предварительные результаты исследования свидетельствуют о том, что данный метод позволяет улучшить перинатальные исходы, снизить интенсивность реанимационных мероприятий для незрелых и недоношенных новорожденных, а также частоту и выраженность неврологических осложнений Ключевые слова: многоплодная беременность, кесарево сечение, извлечение в целом плодном пузыре, перинатальные исходы.

N.R. AKHMADEEV, I.F. FATKULLIN, F.I. FATKULLIN Kazan State Medical University Municipal Clinical Hospital ¹ 7, Kazan

Optimization of abdominal delivery in many betal pregnancies The analysis of the outcomes of 27 caesarean sections at multifetal with the extraction of fetus in the whole state of membranes and 34 neonates, extracted by this method. Preliminary findings indicate that this method allow improving perinatal outcomes, reducing the intensity of resuscitation for immature and premature infants, as well as the frequency and severity of neurological complications. Keywords: multifetal pregnancy, cesarean section, extraction of the whole membranes, perinatal outcomes.

Многоплодная беременность — раздел патологического акушерства, приобретающий все большую актуальность. Частота многоплодной беременности колеблется от 0,7 до 1,5% [1, 11] и за последние десятилетия увеличилась более чем на 60%, в основном за счет широкого внедрения и использования вспомогательных репродуктивных технологий [10]. Например, после индукции овуляции кломифеном многоплодие развивается почти в 10% случаев, при использовании гонадотропинов — 30% [14]. Экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) также приводит к многоплодной беременности, но современные методики, применяемые в ряде зарубежных центров, позволили снизить ee частоту до 2% [13]. Перинатальная смертность достигает 50 на 1000 родившихся и составляет около 12,6% всей перинатальной смертности [8]. Антенатальная гибель плодов происходит в 4 раза чаще, чем при одноплодной беременности, особенно на доношенном сроке беременности.

Наиболее часто встречаемым типом многоплодия является двухплодная беременность — двойня. Главными характеристиками многоплодной беременности являются количество плодов, количество плацент (хориальность) и количество плодных пузырей. Основными осложнениями многоплодия являются преждевременные роды, синдром задержки роста плодов и низкая масса тела плодов при рождении. Применение вспомогательных репродуктивных технологий приводит к относительно меньшей массе плодов и более высокому риску преждевременных родов [1, 7, 14]. Проблема родоразрешения беременных с многоплодием состоит в разнообразии возможных вариантов многоплодия в зависимости от количества плодов (двойни, тройни и т.д.), плацент (монохориальные, бихориальные и т.д.), плодных пузырей (моноамниотические, биамниотические и т. д.), положения и предлежания плодов, их массы и наличия осложнений

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

деятельности — 7 (7,53%), рубец на матке после кесарева сечения — 10 (10,75%), анамнез, отягощенный бесплодием и применением вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО) — 12 (12,9%), преждевременное отхождение околоплодных вод при неподготовленных родовых путях — 9 (9,68%), патологический прелиминарный период — 1 (1,08%), частичная отслойка нормально расположенной плаценты — 2 (2,15%). Как правило, имелось сочетание показаний к операции. Произведен анализ результатов 27 (29,03%) операций кесарева сечения с извлечением плодов в целом плодном пузыре. На сроке 27 недель произведена 1 операция (3,57%), 28-30 недель — 1 (3,57%), 31-33 недели — 12 (42,86%), 34-37 недель — 13 (46,44%). Бихориальных биамниотических двоен было16 (59,26%), монохориальных биамниотических — 10 (10,75%), монохориальных моноамниотических — 1 (3,7%). В целом плодном пузыре успешно извлечено 34 плода, из них парами 14 детей. Извлечение производилось как при головном предлежании, так и при тазовом. При поперечном положении II плода предварительно проводился разворот в тазовое предлежание в полости плодного пузыря. У 2 беременных произошла антенатальная гибель одного из плодов при бихориальной биамниотической двойне. Беременности были завершены путем операции кесарева сечения, во время которых извлечение мертвых плодов проводилось в целом плодном пузыре целиком вместе с плацентой, что позволило избежать контакта детрита с тканями матери и второго плода. Оценка состояния новорожденных проводилась по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах жизни (рис. 1). Она была выше в группе детей, извлеченных в целом плодном пузыре (p<0,05).

Рисунок 1. Оценка по шкале Апгар 9 7,9

7,3 6,8

Оценка в баллах

6,7

7,8

7,1

6,2

6 5 4

Классическое кесарево сечение Кесарево сечение с извлечением плода в целом плодном пузыре

3 2 1 0 28-30 недель 34-37 недель менее 28 недель. 31-33 недель 38 недель и более

Срок беременности

Состояние 29 (85,3%) младенцев, извлеченных в целом плодном пузыре, после рождения оценивалось как тяжелое или средне-тяжелое, что обусловлено недоношенностью или незрелостью. Состояние 5 (14,7%) доношенных новорожденных было удовлетворительным. Рисунок 2. Длительность ИВЛ 9

Длительность ИВЛ в сутках

беременности. Исходя из разнообразия вариантов многоплодия, на сегодняшний день спорными являются вопросы о сроке, способе и методике родоразрешения [1, 5]. Наибольшее количество дискуссий вызывает сложность выбора наиболее благоприятного срока родоразрешения при многоплодии. При пролонгировании беременности частота плацентарной недостаточности составляет более четверти всех двуплодных беременностей [4]. По данным исследований с позиций доказательной медицины, включившим 75 648 многоплодных беременностей, наиболее благоприятным сроком родоразрешения при двойне является срок 36-38 недель гестации. Но этих данных недостаточно для решения вопроса о выборе тактики — спонтанные роды или элективное родоразрешение на сроке 37 недель (обзор The Cochrane Collaboration) [9]. Учитывая имеющиеся на сегодня данные, рекомендуемым оптимальным сроком родоразрешения при неосложненной биамниотической двойне является 37-38 недель беременности, моноамниотической — 35-37 недель беременности [1, 9, 12]. Инвалидность детей, родившихся преждевременно и/или с низкой массой тела, связана с неблагоприятными воздействиями во время процесса родов. Абдоминальное родоразрешение при ряде клинических ситуаций имеет преимущества перед вагинальными родами, однако не решает проблемы предупреждения родового травматизма. Следовательно, особую значимость приобретает поиск адекватных методов родоразрешения при многоплодной беременности с целью улучшения исхода для плодов. Одним из вариантов уменьшения натальной травмы плода является родоразрешение путем операции кесарева сечения с извлечением плодов в целом плодном пузыре. Впервые метод предложен H.G. Hillemanns в 1988 году с целью уменьшения интраоперационной кровопотери. M. Pesaresi в 2006 году предлагал использовать метод у беременных с ВИЧ-инфекцией для уменьшения контакта плода с кровью матери. В дальнейшем родоразрешение с извлечением плода в целом плодном пузыре предложено для интранатальной защиты плода при недоношенной беременности. Принцип операции заключается в сохранения целостности плодного пузыря при выполнении разреза на матке и создании гидравлической защиты плодов при их извлечении. Матку рекомендуется вскрывать разрезом по Дерфлеру, а при несформированном нижнем сегменте — истмикокорпоральным разрезом. Отслоение плодного пузыря от стенок матки с учетом расположения плацент проводится для сохранения его целостности. Головка первого плода подводится к разрезу и выводится из полости матки. Далее ассистент аккуратно производит надавливание на переднюю брюшную стенку с целью повышения внутрибрюшного давления и имитации потуги. Новорожденного извлекают в плодном пузыре целиком или до плечевого пояса, затем оболочки вскрывают, ребенка перекладывают на лоток и отделяют от пуповины. Извлечение второго плода производится аналогично извлечению первого [6]. За период с января 2007 по август 2011 года в родильном отделении МУЗ «ГКБ № 7 г. Казани» произошло 190 многоплодных родов двойнями (0,9% от всех родов). Путем операции кесарева сечения родоразрешены 93 беременных (48,95%) с многоплодием, из них на сроке 27 недель — 1 (1,07%), 28-30 недель — 2 (2,15%), 31-33 недели — 26 (27,96%), 34-37 недель — 45 (48,39%), 38 недель и более — 19 (20,43%). Показания были следующими: моноамниотическая двойня — 5 (5,38%), тазовое предлежание первого плода — 32 (34,41%), поперечное положение второго плода — 7 (7,53%), гестоз средней и тяжелой степени — 13 (13,98%), хроническая внутриутробная гипоксия одного из плодов — 14 (15,05%), роды, осложнившиеся упорной первичной слабостью родовой

7 6 5 4 3 2

4,2

3,8

3,6 2,8 2,1

Классическое кесарево сечение Кесарево сечение с извлечением плода в целом плодном пузыре

1,4

1 0 28-30 недель 34-37 недель менее 28 недель. 31-33 недель 38 недель и более

Срок беременности

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Респираторная поддержка проводилась 23 недоношенным новорожденным и 1 доношенному, что было обусловлено синдромом дыхательных расстройств плодов. Длительность ИВЛ (рис. 2) составила для новорожденных, извлеченных в целом плодном на сроке 28-30 недель — 3,8±2,1, 31-33 недели — 2,8±1,9, 34-37 недель — 1,4±1,9 суток. Для детей, извлеченных по традиционной методике — 4,2±2,0, 3,6±1,6, 2,1±1,8 и 2 суток соответственно (p<0,05). Церебральная ишемия I-II степени выявлена у 22 плодов, все из которых были рождены преждевременно. По данным неврологического обследования, у всех недоношенных детей имелись проявления перинатального поражения центральной нервной системы, однако степень их была различной в зависимости от способа родоразрешения. У новорожденных, извлеченных в целом плодном пузыре, синдром спастического и смешанного тетрапареза встречался в 2 раза реже (p<0,03), не было таких грубых клинических нарушений, как двусторонняя пирамидальная недостаточность, рубральный тремор. Продолжается изучение отдаленных результатов. Исходя из промежуточных результатов исследования, предполагается, что методика извлечения плодов при двойне в целом плодном пузыре позволяет улучшить перинатальные исходы, снизить интенсивность реанимационных мероприятий для незрелых и недоношенных новорожденных, а также частоту и выраженность неврологических осложнений. ЛИТЕРАТУРА 1. Айламазян Э.К., Кулаков В.И., Радзинский В.Е. и др. Акушерство: национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009; 329-331. 2. Висаитова М.Б. Течение беременности и родов, перинатальные исходы при двойне: автореф. дис. … канд. мед. наук. — М.: 2003; 24. 3. Володин Н.Н. Неонатология: национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007; 134-136.

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

4. Жарова А.А, Новикова С.В. и др. Состояние фетоплацентарного комплекса и перинатальные исходы при многоплодной беременности. — Журнал акушерства и женских болезней. — Том LX. Спецвыпуск, 2011. — С. 38-39. 5. Рыбалка А.Н., Заболотнов В.А., Новицкая А.Ф. и др. Особенности течения беременности, родов, развитие плодов и состояние новорожденных в зависимости от типа хориальности при многоплодии. — Таврический медико-биологический вестник, 2010; 51: 161-163. 6. Фаткуллин Ф.И. Выбор метода оперативного родоразрешения при преждевременных родах. — Казанский медицинский журнал, 2008. — № 5. — С. 610-613. 7. Chowdhury S., Hussain M.A. Maternal complications in twin pregnancies. Mymensingh Med J 2011; 20: 83-87. 8. Cunningham F.G., Gant N.F., Leveno K.J. et al., eds. Multifetal pregnancy. In: Williams obstetrics, 21st edn. New York: McGraw-Hill; 2001: 765-810. 9. Dodd J., Crowther C., Haslam R. et al. Timing of birth for women with a twin pregnancy at term: a randomised controlled trial. BMC Pregnancy And Childbirth [serial online]. 2010; 10: 68. 10. Markovitz J., Hershlag A. Multiple births resulting from assisted reproductive technologies in the United States, 1997–2001. In Blickstein I, Keith L, eds. Multiple pregnancy: epidemiology, gestation, and perinatal outcome. Abingdon: Taylor and Francis; 2005: 58-67. 11. Martin J.A., Hamilton B.E., Suttton P.D. et al. Births: final data for 2002. Natl Vital Stat Rep 2003; 52: 1-102. 12. Rao A., Sairam S., Shehata H. Obstetric complications of twin pregnancies. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2004; 18: 557-576. 13. Sazonova A., Källen K., Thurin-Kjellberg A. et al. Obstetric outcome after in vitro fertilization with single or double embryo transfer. Hum Reprod 2011; 26: 442-450. 14. Wilcox L.S, Kiley J.L, Melvin C.L. et al. Assisted reproductive technologies: estimates of their contribution to multiple births and newborn hospital days in the United States. Fertil Steril 1996; 65: 361366.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÒÓÐÅÖÊÈÅ ÕÈÐÓÐÃÈ ÏÅÐÅÑÀÄÈËÈ ÌÀÒÊÓ 21-ËÅÒÍÅÉ ÏÀÖÈÅÍÒÊÅ, Ó ÊÎÒÎÐÎÉ ÝÒÎÒ ÎÐÃÀÍ ÎÒÑÓÒÑÒÂÎÂÀË Ñ ÐÎÆÄÅÍÈß Òóðåöêèå õèðóðãè ïåðåñàäèëè ìàòêó 21-ëåòíåé ïàöèåíòêå, ó êîòîðîé ýòîò îðãàí îòñóòñòâîâàë ñ ðîæäåíèÿ, ñîîáùàåò Press TV. Îïåðàöèÿ áûëà âûïîëíåíà 9 àâãóñòà òåêóùåãî ãîäà õèðóðãàìè Ãîñïèòàëÿ óíèâåðñèòåòà Àêäåíèç â Àíòàëèè. Äëÿ òðàíñïëàíòàöèè èñïîëüçîâàëñÿ îðãàí óìåðøåãî äîíîðà. Ñïóñòÿ ïî÷òè äâà ìåñÿöà ïîñëå âìåøàòåëüñòâà âðà÷è ãîâîðÿò î òîì, ÷òî èì óäàëîñü èçáåæàòü ðåàêöèè îòòîðæåíèÿ, êðîìå òîãî, ó ïàöèåíòêè áûëè çàôèêñèðîâàíû ïåðâûå ìåñÿ÷íûå. Ïàöèåíòêà òóðåöêèõ õèðóðãîâ, 21-ëåòíÿÿ Äåðèÿ Ñåðò (Derya Sert), ñîãëàñèëàñü íà âìåøàòåëüñòâî, ÷òîáû ïîëó÷èòü âîçìîæíîñòü ðîäèòü ñîáñòâåííîãî ðåáåíêà. ×åðåç íåñêîëüêî ìåñÿöåâ ïîñëå îïåðàöèè âðà÷è ïëàíèðóþò èìïëàíòèðîâàòü æåíùèíå ýìáðèîíû, ïîëó÷åííûå ïóòåì ýêñòðàêîðïîðàëüíîãî îïëîäîòâîðåíèÿ åùå äî ïðîâåäåíèÿ òðàíñïëàíòàöèè. Òàêîé ïîðÿäîê ëå÷åíèÿ ñâÿçàí ñ òåì, ÷òî ïîñëå îïåðàöèè ïàöèåíòêå äëÿ ïðîôèëàêòèêè îòòîðæåíèÿ äîíîðñêèõ òêàíåé íåîáõîäèìî ïðèíèìàòü èììóíîñóïðåññàíòû, ÷òî ìîæåò îòðèöàòåëüíî ñêàçàòüñÿ íà êà÷åñòâå ÿéöåêëåòîê. Âî âðåìÿ áåðåìåííîñòè äîçû èììóíîñóïðåññàíòîâ òàêæå ïðèäåòñÿ ïîíèçèòü, ÷òîáû óìåíüøèòü ðèñê ïîðîêîâ ðàçâèòèÿ ïëîäà. Ïîñëå ðîæäåíèÿ ðåáåíêà äîíîðñêóþ ìàòêó ïàöèåíòêå ïëàíèðóåòñÿ óäàëèòü, ÷òîáû èñêëþ÷èòü íåîáõîäèìîñòü ïîæèçíåííîãî ïðèåìà ëåêàðñòâ. Äëÿ ÝÊÎ áûëè èñïîëüçîâàíû ñïåðìàòîçîèäû ìóæà Äåðèè è åå ñîáñòâåííûå ÿéöåêëåòêè, ïîñêîëüêó ïðè âðîæäåííîì ïîðîêå ðàçâèòèÿ ìàòêè, êîòîðûì ñòðàäàåò æåíùèíà, ÿè÷íèêè ðàçâèâàþòñÿ íîðìàëüíî. "Îïåðàöèÿ áûëà óñïåøíîé, íî î íàñòîÿùåì óñïåõå ìîæíî áóäåò ãîâîðèòü, êîãäà ïàöèåíòêà ðîäèò ðåáåíêà", — çàÿâèë îäèí èç ó÷àñòâîâàâøèõ â òðàíñïëàíòàöèè õèðóðãîâ Îìåð Îçêàí (Omer Ozkan). Ïåðâàÿ ïîïûòêà ïåðåñàäêè ìàòêè ïîñëå ïîÿâëåíèÿ ïðåïàðàòîâ, ýôôåêòèâíî ïðåäîòâðàùàþùèõ îòòîðæåíèå, áûëà ïðåäïðèíÿòà â 2002 ãîäó â Ñàóäîâñêîé Àðàâèè. ×åðåç òðè ìåñÿöà ïîñëå îïåðàöèè ìàòêó ïðèøëîñü óäàëèòü èç-çà îáðàçîâàíèÿ òðîìáîâ â ñîñóäàõ îðãàíà. Â íàñòîÿùåå âðåìÿ ïîäãîòîâêà ê îïåðàöèÿì ïî ïåðåñàäêå ìàòêè âåäåòñÿ â ìåäèöèíñêèõ öåíòðàõ ÑØÀ, Âåëèêîáðèòàíèè è Øâåöèè. http://www.medlinks.ru

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Ý.Í. ÀÕÌÀÄÅÅÂÀ, Þ.Ä. ÅÍÈÊÅÅÂÀ Áàøêèðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò, ã. Óôà

63 614.2:618.6-055.2

Õàðàêòåðèñòèêà êà÷åñòâà æèçíè æåíùèí â ïîñëåðîäîâîì ïåðèîäå

Àõìàäååâà Ýëüçà Íàáèàõìåòîâíà äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùàÿ êàôåäðîé ãîñïèòàëüíîé ïåäèàòðèè ñ êóðñîì ïîëèêëèíè÷åñêîé ïåäèàòðèè 450077, ã. Óôà, óë. ×åðíûøåâñêîãî, ä. 104, êâ. 140, òåë. (347) 255-73-26, e-mail: pediatr@ufanet.ru

Проведено изучение компонентов качества жизни родильниц после кесарева сечения и женщин после родов через естественные родовые пути с помощью опросника SF-36. У женщин, перенесших оперативное родоразрешение, оценка физического и психического показателей качества жизни была низкой в сравнении с родильницами после спонтанных родов через естественные родовые пути. Ключевые слова: женщины, кесарево сечение, послеродовый период, качество жизни.

E.N. AKHMADEEVA, Y.D. ENIKEEVA Bashkir State Medical University, Ufa

Description of the quality of life postnatal women The study of the components of quality of life for women in childbirth after caesarean section and women after giving birth vaginally with the help of the SF-36 was conducted. In women undergoing operative delivery, assessment of physical and mental quality of life was low compared with spontaneous labor after childbirth vaginally. Keywords: women, cesarean section, postpartum period, the quality of life.

Актуальность Человечество в своем развитии достигло того уровня, когда качество жизни (КЖ) становится определяющим фактором. Интерес к понятию «качество жизни» в мировой практике отмечается уже давно, однако реальные результаты исследований по изучению КЖ стали доступными лишь в последнее десятилетие ХХ века (1). Впервые термин «качество жизни» появился в 1966 году в статье, посвященной проблемам трансплантационной медицины (2). Несмотря на широкое использование в медицинской литературе, общепринятого определения КЖ до сих пор нет. ВОЗ определяет КЖ как восприятие человеком своей жизни, в том числе физического, психического и социального благополучия. В современной зарубежной медицине широко распространен термин «качество жизни, связанное со здоровьем», указывая, что существует и другой аспект, который со здоровьем не связан: воздействие окружающей среды, экономических, политических, духовных факторов (3). Изучение КЖ позволяет с принципиально новых позиций дать представление об основных сферах жизнедеятельности человека: физической, психологической, духовной, социальной, финансовой (4). Согласно рекомендациям ВОЗ, оценка КЖ зависит от физического и психоэмоционального состояния индивидуума, а также от уровня его независимости, общественного положения, личных представлений и состояния окружающей среды. Общие

и специфические опросники являются инструментами определения КЖ. Общепринятым в мировой клинической практике является использование общего опросника SF-36 (5). Опросник SF-36 (автор — J.Е. Ware, 1992) был создан для того, чтобы удовлетворить минимальные психометрические стандарты, необходимые для групповых сравнений. При этом опросник должен был измерять общее здоровье, то есть те составляющие здоровья, которые не являются специфичными для возрастных групп, определенных заболеваний или программ лечения. Его методика предназначена для изучения всех компонентов качества жизни. Для создания этого опросника исследователями были отобраны только 8 параметров. Анализ этих 8 позиций показал, что они представляют собой составные характеристики здоровья, включающие функцию и дисфункцию, стресс и благополучие, объективные и субъективные оценки, положительные и отрицательные самооценки общего состояния здоровья. Опросник SF-36 является общим опросником здоровья и может быть использован для оценки КЖ здоровых и больных различными заболеваниями (6). В литературе имеется мало данных о качестве жизни женщин после родов через естественные родовые пути и путем кесарева сечения (КС). В то же время качество жизни родильницы наряду с состоянием ее здоровья определяет качество материнского ухода и психологический контакт с младенцем. Важным для становления адаптационных механизмов мла-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

денца представляется совместное пребывание его с матерью, материнский уход, ее здоровье, ее отношение к ребенку, то есть КЖ матери. Роды, являясь стрессовой ситуацией для организма женщины, сопровождаются значительным напряжением функционального состояния различных физиологических систем, что может приводить к нарушению адаптации организма в целом. Беременность, роды и возникающий в этот период эмоциональный стресс могут приводить к соматическим страданиям и развитию психовегетативных расстройств. Ожидание планового КС расценивается как дополнительный стрессорный фактор (7). Целью настоящего исследования явилась оценка компонентов качества жизни родильниц в послеродовом периоде. Материалы и методы исследования Оценка КЖ проведена у 145 родильниц во время пребывания в родильном доме (6 суток после родов). Из них первую группу наблюдения составили 54 родильницы, которым операция проводилась под перидуральной анестезией в плановом порядке. Во вторую группу вошли 10 родильниц, которым операция проводилась экстренно под перидуральной анестезией. Третью группу наблюдения составила 21 родильница, которым операция КС была проведена экстренно под общим обезболиванием (под наркозом). В группу контроля вошли 60 родильниц после родов через естественные родовые пути. Во всех наблюдениях роды происходили в условиях одного родильного дома при доношенной беременности. Выборка была случайной. Исследование КЖ проводилось в первые 6 суток после естественных и оперативных родов. Анкета заполнялась пациентками при информированном согласии и собственноручно. Для исследования КЖ родильниц использовался стандартный опросник SF-36, разработанный John E. Ware в Институте здоровья США (Theа Health Institute, New England Medical Center, Boston, Massachusetts) (8). Перевод на русский язык и апробация методики были проведены Санкт-Петербургским институтом клинико-фармакологических исследований (9). Опросник SF-36 имеет 36 вопросов, сгруппированных в 8 шкал: физическое функционирование, ролевая деятельность, интенсивность боли, общее здоровье, жизнеспособность, социальное функционирование, эмоциональное состояние и психическое здоровье. Каждая шкала включает от 2 до 10 вопросов. Ответы на вопросы выражаются в баллах от 0 до 100. Большее количество баллов шкалы соответствует более высокому уровню КЖ. Первые три шкалы имеют высокую корреляцию и измеряют физический компонент здоровья (Physical Component Summary = PCS). Следующие три шкалы имеют высокую корреляцию и измеряют психологический компонент здоровья (Mental Component Summary = MCS). Остальные шкалы имеют корреляции с обоими компонентами. Статистическая обработка данных проводилась при помощи пакета прикладных программ Statistika. Полученные результаты Наиболее частыми показаниями к КС были: — при плановом КС — рубец на матке (38,9 %), миопия высокой степени осложненная (11,1%), тазовое предлежание плода (12,9%); — при экстренном КС — слабость родовой деятельности, не поддающаяся медикаментозной коррекции (48,4%), начавшаяся асфиксия плода (9,7%). Исследование физического компонента КЖ родильниц с помощью анкеты SF-36 выявило снижение показателей по всем

‘6 (54) ноябрь 2011 г. исследуемым шкалам опросника во всех исследуемых группах (рис. 1). Наиболее низкие показатели наблюдались по шкале «ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием» (Role Physical Functioning-RP). При этом в группе после экстренного КС под общим наркозом данный показатель был в 2 раза ниже (15,48 балла), чем в группе контроля (32,92 балла, р=0,022). Данный показатель отражает влияние физического состояния на повседневную ролевую деятельность. Низкие показатели свидетельствуют об ограничении повседневной деятельности физическим состоянием пациента. Показатель «физического функционирования» (Physical Functioning-PF), был достоверно ниже у женщин после оперативных родов в сравнении с женщинами после родов через естественные родовые пути и составил 45.93 баллов у женщин 1-й группы (р=0,00001), 40,0 балла у женщин 2-й группы (р=0,00039) и 49,52 балла у женщин 3-й группы (р=0,001). Данный показатель отражает уровень физического состояния организма и способность к выполнению физических нагрузок в течение обычного дня. Низкие показатели говорят об ограничении физической активности пациента состоянием его здоровья. Показатель «интенсивность боли» (Bodily pain-BP) был одинаково низким во всех исследуемых группах, достоверной разницы с группой контроля не отмечалось. Показатель «общее состояние здоровья» (General HealthGH) выражает оценку пациентом своего состояния здоровья. Данный показатель был достоверно ниже в первой (р=0,027) и второй (р=0,01) группах в сравнении с группой контроля.

Рисунок 1. Шкалы оценки качества жизни по анкете SF-36 у родильниц в послеродовом периоде 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

1 группа

2 группа

3 группа

группа контроля

Исследование психического компонента КЖ родильниц с помощью анкеты SF-36 выявило также снижение показателей по всем исследуемым шкалам опросника во всех исследуемых группах. При этом самые низкие значения наблюдались по шкале «ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием» (Role Emotional-RE). В группе женщин после КС под общим обезболиванием данный показатель был в два раза ниже (31,72 балла), чем в группе контроля (61,09 балла) (р=0,003). Низкие показатели по данной шкале говорят об ограничении в выполнении повседневной работы, обусловленном ухудшением эмоционального состояния. Показатель «жизненная активность» (Vitality-VT) был достоверно ниже у женщин после КС в сравнении с женщинами после естественных родов и составил 55,93 балла у женщин 1-й группы (р=0,002), 49,0 балла у женщин 2-й группы (р=0,015) и 56,67 балла у женщин 3-й группы (р=0,03). Низкие баллы

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Таблица 1. Показатели качества жизни (КЖ) женщин в послеродовом периоде на первые и шестые сутки после родов Показатели качества жизни

Основная группа — КС, перидуральн. анестезия

Основная группа — КС, общее обезболивание

Контрольная группа, роды спонтанные

1-е сутки (n=20)

6-е сутки (n=26)

1-е сутки (n=5 )

6-е сутки (n=12)

1-е сутки (n=21)

6-е сутки (n=20)

43.75

48.46

22,00

50.00

65.00

81.50

23.75

25.96

10,00

20.83

40.48

38.75

49.50

52.38

45,00

52.83

63.71

53.45

68.80

73.23

70,80

69.58

74.71

80.40

52.00

58.27

49,00

59.58

65.71

66.75

60.00

70.19

57,50

67.71

73.21

78.75

41.65

51.26

19,98

41.63

53.96

66.65

66.60

71.85

70,40

68.00

76.00

73.40

свидетельствуют об утомлении пациента, снижении жизненной активности. Показатель «психическое здоровье» (Mental Health-MH) был достоверно ниже в первой (р=0,05) и второй (р=0,05) группах, в сравнения с группой контроля. Данная шкала является общим показателем положительных эмоций, характеризует настроение, наличие депрессии. Низкие показатели говорят о наличии депрессивных тревожных переживаний. Было проведено также сравнение результатов КЖ у женщин, заполнявших анкеты в первые сутки после операции или естественных родов, и женщин, заполнявших анкеты при выписке из родильного дома (6-е сутки). По данным таблицы 1, самые низкие показатели КЖ наблюдаются у женщин после КС под общим обезболиванием в первые сутки, а самые высокие — у женщин группы контроля как на первые, так и на шестые сутки после родов. В первые сутки у женщин после КС под перидуральной анестезией наблюдалось достоверное снижение показателей по шкалам «физическое функционирование» (р=0,016), «жизненная активность» (р=0,015), «психическое здоровье» (0,035) в сравнении с группой контроля. У женщин после КС под общим наркозом в первые сутки показатель «физическое функционирование» был также достоверно ниже (р=0,013). При выписке из родильного дома (на 5–6-е сутки) у женщин после КС под перидуральной анестезией наблюдалось достоверное снижение показателей по шкале «физическое функционирование» (р=0,0001) в сравнении с группой контроля. У женщин после КС под общим наркозом при выписке были достоверно снижены показатели «физическое функционирование» (р=0,0003) и «ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием» (р=0,05). Заключение У родильниц, перенесших операцию кесарева сечения, страдают как физический, так и психический компоненты качества жизни. Наиболее низкие показатели ролевого функционирования отмечаются у женщин после экстренного КС под общей анестезией, что свидетельствует об ограничении повседневной деятельности, обусловленном ухудшением физического и эмоционального состояния женщины. Показатель психического здоровья достоверно ниже у родильниц после КС под перидуральной анестезией, что свидетельствует о наличии

у них депрессивных тревожных переживаний. Возможно, это связано с более длительным ожиданием операции, чем у родильниц, которым операция была проведена по экстренным показаниям под общей анестезией. Полученные нами данные будут полезны руководителям, врачам и среднему медицинскому персоналу акушерских стационаров. Знание особенностей физического функционирования и психологического компонента здоровья рожениц при оперативном родоразрешении позволит сотрудникам родильных домов и перинатальных центров, психологам и социальным работникам обеспечить им индивидуальный подход в медицинском обеспечении и психологической коррекции.

ЛИТЕРАТУРА 1. Оценка качества жизни при хронической бронхолегочной патологии / Хамитов Р.Ф., Пальмова Л.Ю., Новоженов В.Г. // Российские медицинские вести. — 2004. — № 3. — С. 13-19. 2. Оценка качества жизни с помощью опросника SF-36 у больных с нарушениями ритма сердца / Сердечная Е.В., Кульминская Л.А., Истомина Т.А. // Экология человека, 2007. — № 2. — С. 36-39. 3. Исследование качества жизни больных после хирургического лечения / Шапошников Ю.Ю., Шапошников Н.Ю. // Астраханский медицинский журнал, 2010. — Т. 5. — № 1. — С. 115-122. 4. Влияние социальных факторов на показатели качества жизни населения Костромской области / Криуленко И.П. // Вестник КГУ им. Н.А. Некрасова, 2009. — Т. 15. — № 2. — С. 12-16. 5. Качество жизни у больных остеоартрозом / Алексенко Е.Ю., Говорин А.В., Цвингер С.М. // Бюллетень, 2009. — № 6 (140). — С. 15-18. 6. Ранняя диагностика хронического панкреатита с позиций использования ультразвуковой томографии и индекса качества жизни / Смоленск, 2003. — С. 25-29. 7. Влияние родоразрешения на эмоционально-аффективные расстройства / Чернуха Е.А., Соловьева А.Д., Кочиева С.К., Короткова Н.А. // Гинекология, 2002. — Т. 4. — № 1. 8. Показатели качества жизни населения Санкт-Петербурга / А.А. Новик [и др.] // Проблемы стандартизации в здравоохранении, 2001. — С. 22-31. 9. www.sf-36.org/nbscalc/index.shtm

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

È.Â. ÂÈÍÎÃÐÀÄÎÂÀ, Ì.Â. ÊÐÀÑÍÎÂ, Ì.Á. ÈÂÀÍÎÂÀ Ïðåçèäåíòñêèé ïåðèíàòàëüíûé öåíòð, ã. ×åáîêñàðû ×óâàøñêèé ãîñóäàðñòâåííûé óíèâåðñèòåò èì. È.Í. Óëüÿíîâà, ã. ×åáîêñàðû

615.015:616-053.32

Îöåíêà âëèÿíèÿ âðåìåíè ââåäåíèÿ ñóðôàêòàíòà íà èñõîäû ó íåäîíîøåííûõ ïàöèåíòîâ

Âèíîãðàäîâà Èðèíà Âàëåðüåâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, çàâåäóþùàÿ îòäåëåíèåì ðåàíèìàöèè è èíòåíñèâíîé òåðàïèè íîâîðîæäåííûõ ×óâàøñêàÿ Ðåñïóáëèêà, ã. ×åáîêñàðû, ïð. Òðàêòîðîñòðîèòåëåé, ä. 33, êâ. 57, òåë. (8352) 58-12-41, å-mail: vinir1@rambler.ru

В статье проводится сравнение двух стратегий респираторной терапии при респираторном дистресс-синдроме у недоношенных новорожденных: профилактическое введение сурфактанта «до первого вдоха» с последующим переводом на неинвазивную вентиляцию легких и раннее введение сурфактанта (в течение первого часа жизни). Показано, что раннее профилактическое назначение сурфактанта приводит к снижению осложнений, летальности и длительности пребывания в стационаре. Ключевые слова: недоношенные дети, сурфактант, респираторный дистресс-синдром.

I.V. VINOGRADOVA, M.V. KRASNOV, M.B. IVANOVA President’s Prenatal Center, Cheboksary Chuvash State University named after I.N. Ulyanova, Cheboksary

Assessment of time surfactant administration on outcomes at premature patients The article compares the two strategies of respiratory therapy for respiratory distress syndrome in preterm infants: prophylactic surfactant introduction «before the first breath» with the subsequent transfer to noninvasive ventilation and early introduction of surfactant (in the first hour of life). It is shown that early prophylactic administration of surfactant leads to a reduction of complications, mortality and length of hospital stay. Keywords: premature infants, surfactant, respiratory distress syndrome.

Респираторный дистресс-синдром (РДС) у новорожденных является наиболее частой причиной дыхательных расстройств у новорожденных, ведущих нередко к летальному исходу [1]. Как известно, в развитии этого синдрома важную роль играет дефицит сурфактанта, синтезируемого альвеолоцитами II типа легких. Показатели неонатальной смертности от РДС колеблются от 20 до 95%. Сурфактант — это комплексное образование, состоящее из фосфолипидов и специфических сурфактант-ассоциированных белков. Оно обладает многими функциями: стимулирует фагоцитоз альвеолярных макрофагов, стабилизирует альвеолоциты, агрегирует бактерии и вирусы, снижает темпы развития системной воспалительной реакции (СВР). Однако наиважнейшей функцией сурфактанта является предотвращение полного коллапса альвеол в период выдоха, что обусловлено его спо-

собностью создавать поверхностное натяжение. Сурфактант начинает синтезироваться внутриутробно с 26 недель гестации. Отсюда одной из причин дефицита сурфактанта оказывается недоношенность и незрелость систем, обеспечивающих его синтез. Частота его тем выше, чем меньше гестационный возраст и масса тела при рождении ребенка. До недавнего времени основным методом борьбы с дыхательной недостаточностью при РДС являлась искусственная вентиляция легких (ИВЛ), относящаяся к инвазивным методам лечения [2]. С середины 80-х годов для лечения РДС за рубежом начали применять синтетические и природные препараты легочного сурфактанта. В России препараты сурфактанта появились в середине 90-х гг. На сегодняшний день имеется несколько стратегий применения препаратов сурфактанта, из них ведущее значение отдается профилактической терапии.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. Существуют рекомендации сверхраннего введение препаратов (до первого искусственного вдоха — до первых 5 минут жизни), раннее введение в течение первых 10-15 минут жизни, отсроченное введение и терапевтическое введение при развитии клинических проявлений РДС. Целью исследования явился сравнительный анализ двух стратегий профилактического введения сурфактанта у детей недоношенных новорожденных с очень низкой массой тела при рождении (до 1500 г), оценка влияния времени введения препарата на исходы у недоношенных пациентов. Материалы и методы исследования. Работа выполнялась на базе ГУЗ «Президентский перинатальный центр» МЗ и СР ЧР. Проведено обследование 124 новорожденных с очень низкой массой тела при рождении (до 1500 г) в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных в 2006-2007 гг. Основную группу составили 18 пациентов, получивших с профилактической целью сурфактант в родзале до первого аппаратного вдоха, в возрасте от 30 до 120 сек. жизни. Группу сравнения составили 50 детей с отсроченным введением сурфактанта в период от 20 до 120 мин. жизни, после перевода в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных и начала аппаратного ИВЛ. Были исключены из исследования 56 новорожденных. Критерии исключения представлены в табл. 1.

Таблица 1. Критерии исключения из исследования Количество (n=56)

Наименование Длительный безводный промежуток (более 7 суток) Низкая оценка по шкале Апгар (менее 3 баллов на 5-й мин. жизни) Возраст при переводе из роддома в ОРИТ более 24 часов

5 34 17

Использовали препарат «Куросурф» (МНН — Poractant Alfa, Никомед, Австрия). Группы по сравниваемым характеристикам были сопоставимы (табл. 2). Так, срок гестации в исследуемой группе пациентов составил 27,73±1,64 недель, в группе сравнения 28,0±1,8. В обеих группах девочек больше, чем мальчиков (табл. 3).

Таблица 2. Характеристика основной и группы сравнения (М±m) Показатели

Группа 1

Группа 2

Гестационный возраст, нед.

27,73±1,64

28,0±1,8

Масса тела при рождении, г

1105,1±209,36

1057±183,6

Апгар на 1 мин., баллы

4,65±1,1

4,8±1,3

Апгар на 5-й мин., баллы

5,75±0,9

5,8±1,0

Критериями экстубации пациентов были среднее давление в дыхательных путях менее 6 см вод. ст., концентрация получаемого кислорода менее 30-40%, частота дыхания 15-20 в минуту, наличие собственного адекватного дыхания.

Таблица 3. Распределение новорожденных по сроку гестации и полу Группа Сроки гестации, нед. 25 26 27 28 29 30 31

Основная (n=18)

Контрольная (n=50)

абс.

1 5 2 3 4 2 1

5,5 27,8 11,0 16,5 22,0 11,0 5,5

1 3 7 9 8 10 12

2,0 6,0 14,0 18,0 16,0 20,0 24,0

Результаты и обсуждение По данным В.А. Гребенникова (1998) и Н.Н. Володина (2004), использование в терапии детей с РДС сурфактанта позволяет добиться снижения летальности, сокращения продолжительности ИВЛ, уменьшения числа осложнений. При анализе проводимой респираторной терапии у детей основной и контрольной групп выявили, что продолжительность ИВЛ в основной группе в 2,5 раза меньше, чем у группы 2, что приводило к ранней экстубации и переводе на неинвазивные методы респираторной терапии. Длительность неинвазивного спонтанного дыхания под постоянным положительным давлением на выдохе (СРАР) у группы 1 составила 65,76±122,4, тогда как у группы 2 — 76,5±48,6 час. При сравнении продолжительности пребывания новорожденных детей в отделении реанимации и интенсивной терапии в обеих группах и длительности пребывания в стационаре (табл. 4) установлено, что пребывание новорожденных в отделении и нахождение в стационаре значительно сократилось в группе детей со сверхранним введением сурфактанта.

Таблица 4. Респираторная поддержка и стационарное лечение (М±m) Показатели

Группа 1

Группа 2

Длительность ИВЛ, час

118,56±139,68

306,34±240,8*

Длительность СРАР, час

65,76±122,4

76,5±48,6

Продолжительность пребывания в ОРИТ, сутки

10,75±9,04

21,16±13,4

Продолжительность госпитализации, сутки

30,63±27,84

53,2±30,9*

Примечание: * p<0,01

В результате проведенного исследования выявлены достоверные различия по основным параметрам динамики состояния новорожденных между двумя тактиками терапии. Так, наиболее распространенными среди церебральных поражений у новорожденных являются пери- и интравентрикулярные кровоизлияния (ВЖК) [5, 6, 7]. ВЖК чаще развиваются у недоношенных новорожденных, как следствие незрелости сосудов герминативного матрикса, и представляют серьезную опасность для недоношенных, так как являются одной из главных причин летальных исходов и тяжелых психоневрологических

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

нарушений в дальнейшем. Анализируя частоту и степень ВЖК, выявили (табл. 5), что в группах 1 и 2 встречаемость небольших кровоизлияний с благоприятным неврологическим исходом была одинаковой, тогда как массивное поражение головного мозга было чаще в группе 2 (36%).

Таблица 5. Неврологические исходы лечения новорожденных сравниваемых групп Группа 1 (n=18)

ВЖК I-II степени

Группа 2 (n=50)

абс.

44,4

III-IV степени

15,8

36*

Без ВЖК

36,8*

Благоприятный неврологический исход

83,3*

некротизирующий энтероколит (НЭК). Из таблицы 6 видно, что частота развития БЛД у детей 2-й группы чаще (34%), чем у пациентов 1-й группы (22,2%), тогда как функционирующий ОАП встречается чаще у детей 1-й группы (72,2%). Если у детей основной группы такое осложнение, как НЭК, не зарегистрировано, то в группе контроля установлено у 14% детей. Летальность недоношенных со сверхранним введением сурфактанта летальность составила 27,7%, а в группе сравнения — 30%. Таким образом, раннее профилактическое назначение сурфактанта в родзале в сравнении с отсроченным в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных приводит к снижению неврологических осложнений, случаев бронхолегочной дисплазии, некротизирующего энтероколита, а также летальности у недоношенных новорожденных с очень низкой массой тела. При этом снижается длительность проведения ИВЛ, СРАР, уменьшается продолжительность пребывания детей отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных и длительность пребывания в стационаре.

Примечание: * p<0,01

Таблица 6. Осложнения и исходы Осложнения

Группа 1 (n=18) 13 4 5

ОАП БЛД НЭК Летальный исход

ЛИТЕРАТУРА %

Группа 2 (n=50)

72,2 22,2 27,7

10 17 7 15

20* 34 14* 30

Примечание: * p<0,01

Таким образом, частота тяжелых поражений головного мозга с неблагоприятными неврологическими исходами чаще встречается при отсроченном введении сурфактанта. Помимо анализа неврологических исходов мы проанализировали частоту осложнений и летальность в исследуемых группах. Наиболее часто встречаемыми осложнениями у недоношенных пациентов, находящихся на респираторной терапии, являются развитие бронхолегочной дисплазии (БЛД) из-за нарушения роста и развития альвеол, сосудов малого круга кровообращения, функционирующий боталлов проток (ОАП),

1. Greenough A., Milner A.D., Dimitriou G. Synchronized mechanical ventilation for respiratory support in newborn infants (Cochrane Review). The Cochrane Library 2002; 1: Update Software, Oxford. 2. Антонов А.Г., Байбарина Е.Н., Гребенников В.А. и др. Принципы ведения новорожденных с РДС / под ред. Володина Н.Н. — Москва: ГОУ ВУН НЦ, 2002. — 80 с. 3. Гребенников В.А. Интенсивная терапия дыхательных расстройств у новорожденных в критических состояниях: автореф. дис. … докт. мед. наук. — Санкт-Петербург, 1998. — 35 с. 4. Володин Н.Н. Актуальные проблемы неонатологии. — Москва: ГЭОТАР-МЕД, 2004. — 448 с. 5. Мостовой А.В. Профилактическое применение сурфактантов у новорожденных с экстремально низкой массой тела // Интенсивная терапия в неонатологии. — Екатеринбург, 2006. — № 1. — С. 15-26. 6. Принципы ведения новорожденных с респираторным дистресс-синдромом. — Методические рекомендации под редакцией Н.Н. Володина. — Москва, РАСПМ, 2009. — 34 с. 7. Роналд Р. Вауэр. Профилактика и лечение респираторного дистресс-синдрома новорожденных. — М.: Мед. лит., 2011. — 96 с.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÌÅÕÀÍÈÇÌÛ ÏÐÈËÈÂÎÂ Ïîÿâëåíèå ïðèëèâîâ ñîïðÿæåíî ñî ñíèæåííûì óðîâíåì ýñòðîãåíîâ. Îäíàêî ïîñëåäíåå íå ìîæåò â ïîëíîé ìåðå îáúÿñíÿòü äàííûé ôåíîìåí â ñâÿçè ñ òåì, ÷òî ïðè îäèíàêîâîì óðîâíå ýñòðîãåíîâ ó æåíùèí ñèìïòîìû ìîãóò ïðîÿâëÿòüñÿ ëèáî îòñóòñòâîâàòü. Èìïóëüñíîå âûäåëåíèå ëþòåèíèçèðóþùåãî ãîðìîíà íå âëèÿåò íà ïîÿâëåíèå ïðèëèâîâ. Íåäàâíèå èññëåäîâàíèÿ ïîêàçàëè, ÷òî ïðèëèâû ìîãóò áûòü ñâÿçàíû ñ ïîâûøåííîé öåíòðàëüíîé íîðàäðåíåðãè÷åñêîé àêòèâàöèåé. Äàííóþ ãèïîòåçó ïîäòâåðæäàþò íàáëþäåíèÿ î òîì, ÷òî êëîíèäèí ñíèæàåò ïðèëèâû. Ìåðîïðèÿòèÿ ïî ñíèæåíèþ îêðóæàþùåé òåìïåðàòóðû â îïðåäåëåííîé ñòåïåíè òàêæå ìîãóò îêàçàòüñÿ ýôôåêòèâíûìè. Ýñòðîãåíû óëó÷øàþò ñîñòîÿíèå, ïîâûøàÿ òåìïåðàòóðíûé ïîðîã ïîòîîòäåëåíèÿ, îäíàêî ëåæàùèå â îñíîâå ýòîãî ìåõàíèçìû äî ñèõ ïîð íåèçâåñòíû. Íåäàâíèå èññëåäîâàíèÿ ïðèëèâîâ ïîäâåðãàþò ñîìíåíèþ èõ ðîëü â íàðóøåíèè ñíà. Íîâûå äàííûå î âàðèàáåëüíîñòè ñåðäå÷íîãî ðèòìà âî âðåìÿ ïðèëèâîâ ïîäòâåðæäàþò òåîðèþ îá óâåëè÷åíèè ñèìïàòè÷åñêîé àêòèâàöèè â êà÷åñòâå èõ ïóñêîâîãî ìåõàíèçìà. http://www.medlinks.ru

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

616-053.32: 612.215.8 È.Â. ÂÈÍÎÃÐÀÄÎÂÀ, Ì.Â. ÊÐÀÑÍÎÂ, Í.Í. ÈÂÀÍÎÂÀ ×óâàøñêèé ãîñóäàðñòâåííûé óíèâåðñèòåò èì. È.Í. Óëüÿíîâà, ã. ×åáîêñàðû Ïðåçèäåíòñêèé ïåðèíàòàëüíûé öåíòð Ìèíçäðàâñîöðàçâèòèÿ ×óâàøñêîé Ðåñïóáëèêè

Îïûò âåäåíèÿ ãëóáîêî íåäîíîøåííûõ äåòåé ñ ïåðñèñòèðóþùèì ôåòàëüíûì êðîâîîáðàùåíèåì

В статье приводятся результаты анализа терапии 134 новорожденных, рожденных с массой тела менее 1500 г. Установлено, что частота функционирования артериального протока у детей с массой менее 1000 г больше, чем у недоношенных с большей массой, и составила, соответственно, 75,3 и 63,1%. У недоношенных новорожденных имеет место сниженная толерантность к массивной инфузионной терапии и внутривенному введению коллоидных препаратов. Ключевые слова: недоношенные, персистирующее фетальное кровообращение, новорожденные.

I.V. VINOGRADOVA, M.V. KRASNOV, N.N. IVANOVA President's Prenatal Center, Cheboksary Chuvash State University named after I.N. Ulyanov, Cheboksary

Reference of experience deeply premature infants with persistent fetal the circulation The paper presents results an analysis of therapy 134 infants born weighing less than 1500 g. It was established that the frequency of the operating ductus arteriosus in children weighing less than 1000 g more than in preterm with more weight, and was, respectively, 75.3% and 63.1%. In preterm infants there is a decreased tolerance to massive fluid resuscitation and intravenous colloid preparations. Keywords: prematurity, persistent fetal circulation, the newborn.

По мере развития неонатологии совершенствуются перинатальные технологии выхаживания детей, что привело к существенному увеличению выживаемости недоношенных детей. Сегодня перед специалистами стоят новые задачи — выхаживание детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела [1]. Известно, что дети, родившиеся недоношенными, подвергаются высокому риску развития различных осложнений, нарушающих качество их жизни в неонатальном и последующих периодах, большую часть которых можно предотвратить или купировать, среди них синдромы персистирующего фетального кровообращения и транзиторной легочной гипертензии. Согласно литературным данным, в нашей стране в последние годы увеличивается число детей с гемодинамически значимым функционирующим артериальным протоком (ГЗ ФАП), а число случаев клинически выраженного функционирующего артериального протока увеличивается пропорционально уменьшению гестационного возраста [2]. Длительное сохранение ГЗ ФАП отмечается преимущественно у детей с массой тела при

рождении менее 1000 г и гестационным возрастом менее 28 нед. ГЗ ФАП негативно воздействует на легочную ткань, приводит к «обкрадыванию» мезентериального кровотока и гипоперфузии желудочно-кишечного тракта, что является фактором риска формирования некротизирующего энтероколита, приводит к флюктуации мозгового кровотока и снижению конечной диастолической и средней скорости кровотока, результатом таких нарушений могут быть внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) и гипоксические поражения головного мозга. Разработка тактики терапии недоношенных новорожденных с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) и очень низкой массой тела (ОНМТ) в первые дни и сутки жизни для адаптации гемодинамики — актуальная проблема при выхаживании недоношенных новорожденных. Целью исследования является анализ эффективности коррекции гемодинамики у недоношенных новорожденных с ЭНМТ и ОНМТ в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных в первые дни жизни.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Материалы и методы исследования Под нашим наблюдением было 134 новорожденных ребенка, родившихся недоношенными с массой тела менее 1500 г, из них детей с ЭНМТ тела было 50 пациентов (37,3%). Дети находились на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных ГУЗ «Президентский перинатальный центр» МЗ СР ЧР по поводу выраженной дыхательной недостаточности. Детям проводился комплекс клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования. Эхокардиографическое исследование проводились на 1-е, 2–4-е, 5–7-е сутки жизни аппаратом «ALOKA 1400, 1700», «LOGIQ book XP» c микроконвексными датчиками частотой сканирования 5 мГц в соответствии с рекомендациями фирмы-производителя. По доминирующему поражению сердечно-сосудистой системы пациенты были разделены на две группы. В первую группу (42 человека) вошли пациенты с ГЗ ФАП. Критериями гемодинамической значимости протока являлись следующие Эхо-КГ признаки [2, 7]: диаметр артериального протока более 1,5 мм у новорожденных с ЭНМТ и ОНМТ, наличие лево-правого шунтирования крови по протоку, наличие ретоградного кровотока в постдуктальной аорте, составляющего более 50% антеградного кровотока, соотношение «левое предсердие/аорта» (ЛП/Ао) более 1,1, наличие феномена «диастолического обкрадывания» (сниженный диастолический кровоток в аорте, сосудах головного мозга, органов брюшной полости, его отсутствие или наличие диастолического реверса крови), гиперволемия малого круга кровообращения. Во вторую — контрольную — группу вошли 92 новорожденных ребенка без признаков наличия гемодинамически значимого функционирующего артериального протока (ГЗ ФАП) (табл. 1). При анализе показателей гемодинамики первую группу пациентов разделили на две подгруппы. В подгруппу А (29 детей) вошли пациенты с ГЗ ФАП, в подгруппу В (13 детей) пациенты с транзиторной легочной гипертензией. Критериями легочной гипертензии являлось давление в полости правого желудочка, которое всегда повышено и составляет 35-65 мм рт. ст. (транстрикуспидальный градиент) (норма до 30 мм рт. ст.) [8]. Косвенными признаками были отклонение межпредсердной перегородки в сторону левого предсердия, наличие трикуспидальной регургитации, право-левым шунтированием через артериальный проток и/или овальное окно, расширение правых отделов сердца. По данным ЭКГ, во II отведении выявляли признаки P-pulm. Все дети получали инфузионную, посиндромную и антибактериальную терапию с первых часов жизни. Респираторная поддержка у 97 детей (72,4%) осуществлялась методом искусственной вентиляции легких (ИВЛ), 37 новорожденным (27,6%) проводился назальный СРАР. В связи с большей тяжестью СДР у детей основной группы дополнительными факторами, предрасполагавшими к ГЗ ФАП, явилось использование экзогенного сурфактанта. Применение порактанта альфа потребовалось 28 детям (66,7%) основной группы. В группе сравнения назначение препарата экзогенного сурфактанта потребовалось достоверно реже 27 новорожденным (29,3%). Статистическая обработка полученных данных выполнялась общепринятыми методами вариационной статистики на персональном компьютере с использованием программы Microsoft Excel 2007 и пакета программ Statisticа 6.0. Достоверность результатов оценивали по критерию Стьюдента (t). Различия считали достоверными при p<0,05. Результаты и их обсуждение По результатам нашего исследования было выявлено, что частота ГЗ ФАП у новорожденных с ЭНМТ больше, чем у недоношенных с очень низкой массой тела. Частота функ-

‘6 (54) ноябрь 2011 г. ционирования артериального протока у детей с массой менее 1000 г составила 75,3% и у недоношенных с большим весом — 63,1% (p<0,05). У 2 новорожденных (2,9%) выявлено наличие врожденных пороков сердца (ВПС) в виде дефекта межжелудочковой перегородки (ДМЖП). У 2 новорожденных (2,9%) отмечена аневризма межпредсердной перегородки с ООО и гиперволемией малого круга кровообращения. По данным Д.Н. Дегтярева, Д.С. Крючко и др. (2009) установлено, что чем ниже гестационный возраст, тем чаще регистрируется ГЗ ФАП. У детей, родившихся ранее 32-й недели беременности, данное состояние наблюдается в 10-20% случаев, у детей до 28 недель — в 25-70%. Таблица 1. Характеристика основных групп обследованных недоношенных по сроку гестации, полу и массе тела Число наблюдений Признаки

I группа n=42

II группа n=92

Мужской пол, чел. (%)

20 (47,6%)

45 (48,9%)

> 0,05

Женский пол, чел. (%)

22 (52,4%)

47 (51,1%)

> 0,05

Срок гестации новорожденных, нед.

30,4±0,56

32,1±0,46

< 0,05

Количество новорожденных с ЭНМТ, чел. (%)

31 (73,8%)

19 (20,7%)

< 0,05

Срок гестации недоношенных с ЭНМТ, нед.

27,7±0,41

28,1±0,35

< 0,001

Средний вес недоношенных, г

1084 ± 97

1235 ± 82

< 0,001

Проведение ИВЛ, абс. (%)

38 (90,5%)

54 (58,7%)

< 0,001

Продолжительность ИВЛ, сутки

9,4 ± 1,2

3,13 ± 0,59

< 0,001

Продолжительность лечения в реанимационном отделении, сут.

18,7 ± 1,2

8,46 ± 0,8

< 0,001

Использование экзогенного сурфактанта (порактант альфа)

28 (66,7%)

27 (29,3%)

< 0,05

В литературе описывается взаимосвязь между ГЗ ФАП, объемом и характером инфузионной терапии. В связи с этим нами были изучены особенности инфузионной терапии в сравниваемых группах. Объем инфузии у детей с ГЗФАП к 2-м суткам жизни составил в среднем 70, а в группе сравнения — 90 мл/кг/сут. В последующие дни он увеличивался в среднем на 10 мл/кг/сут до конца первой недели жизни в каждой из групп; 13 новорожденным (30,9%) из первой группы потребовалось переливание компонентов крови. У 7 детей с ГЗ ФАП (16,7%) на фоне переливания свежезамороженной плазмы было отмечено появление клинических признаков отека легких и нарастание симптомов сердечной недостаточности. Состояние этих детей удалось стабилизировать только после увеличения параметров ИВЛ, увеличения дозы кардиотонических препаратов и последующей диуретической терапии. С кардиотонической целью нами применялся дофамин в стартовой дозе 4 мкг/кг/ мин с последующим увеличением дозы до 10-12 мкг/кг/мин, у 3 новорожденных потребовалось сочетание дофамина 8 мкг/кг/ мин и добутрекса 4-8 мкг/кг/мин. У недоношенных контрольной группы осложнений от переливания коллоидных растворов не

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. отмечено. Среди 42 детей основной группы было выявлено 8 пациентов (19,0%), у которых нарастание гемодинамической значимости протока отмечалось после 120 ч. жизни. Таким образом, детям обеих групп исходно ограничивался объем вводимой жидкости, проведенное сопоставление не позволяет сделать однозначный вывод о причинно-следственных связях между ГЗ ФАП и характером инфузионной терапии. Вместе с тем, наши наблюдения подтверждают сниженную толерантность детей с ГЗ ФАП к внутривенному введению коллоидных препаратов. Учитывая данные литературы о взаимосвязи между ГЗ ФАП и объемом инфузионной терапии, коррекцию артериальной гипотензии в первые дни жизни у недоношенных начинали с введения дофамина в дозе 2-4 мкг/кг/мин. Помимо этого недоношенные пациенты способны значительно увеличивать сердечный выброс с целью компенсации шунтирования крови через артериальный проток, избыточная α-адренергическая стимуляция способна привести к усугублению лево-правого шунтирования крови [2]. У пациентов контрольной группы инотропная поддержка начиналась с 4 мкг/кг/мин. Лечение длительно сохраняющегося гемодинамически значимого функционирующего артериального протока проводится с помощью нестероидных противовоспалительных препаратов — ингибиторов циклооксигеназы. В настоящее время в Российской Федерации зарегистрирован и разрешен к применению в периоде новорожденности раствор ибупрофена для внутривенного введения — Педеа. При раннем применении (в первые 3-4 дня жизни) эффективность достигает 75-80% [2]. Курс терапии состоит из трех внутривенных введений препарата с интервалом в 24 ч. Первая инъекция — 10 мг/кг, вторая и третья — 5 мг/кг. В случае неэффективности такой терапии в течение 48 ч. после последней инъекции возможно проведение повторного курса терапии ибупрофеном, при его неэффективности решается вопрос о хирургической коррекции ОАП. С этой целью 8 детям из основной группы вводился раствор ибупрофена, у 5 пациентов введение препарата начиналось на 3-и сутки жизни, у 3 новорожденных — на 4-е сутки. Одному пациенту потребовался повторный курс терапии. Эффективность снижения гемодинамической значимости артериального протока достигала 65% в виде уменьшения диаметра артериального протока, уменьшения перегрузки малого круга кровообращения, улучшении показателей системного кровотока. Из осложнений терапии отмечался синдром задержки жидкости, который купировался введением фуросемида, ограничением вводимой жидкости. У 1 пациента из 8 развился геморрагический синдром, который купировался назначением дицинона. В периоде постнатальной адаптации у недоношенных новорожденных на фоне ГЗ ФАП может наблюдаться транзиторная легочная гипертензия. Длительное время считалось, что недоношенные дети имеют недостаточно развитый мышечный слой в артериолах, для того чтобы поддерживать высокое легочное сосудистое сопротивление после рождения, но, по современным представлениям, около 15%-35% детей с ПЛГ составляют недоношенные дети [9]. Это состояние развивается как за счет спазма артериальных сосудов легких в результате длительной оксигенотерапии, так и в результате гиперплазии мышечной оболочки мелких артерий легких. В результате легочное сосудистое сопротивление начинает превышать системное сопротивление, что приводит к шунтированию венозной крови через открытый артериальный проток (ОАП) и открытое овальное окно (ООО) справа налево, а также значительному повышению легочного сосудистого сопротивления. При сравнении частоты развития транзиторной легочной гипертензии в подгруппе В и группе контроля не выявлено достоверной разницы, т.е. не

обнаружено увеличения частоты развития данной патологии у детей с ЭНМТ. Основной задачей терапии глубоко недоношенных пациентов является применение оптимальных параметров искусственной вентиляции, минимизация риска осложнений ИВЛ и максимально быстрый перевод пациента на спонтанное дыхание. Применение экзогенных сурфактантов, проведение ИВЛ с параметрами, наиболее близкими к физиологическим, являются наиболее эффективными в комплексной терапии новорожденных. У пациентов подгруппы В (13 человек — 30,9%), находящихся на ИВЛ, в терапии выбирали выжидательную тактику, при десинхронизации с аппаратом использовали титрование высоких доз сернокислой магнезии 25% в дозе насыщения 200 мг/кг в течение 20-30 мин., затем в поддерживающей дозе 20-50 мг/кг/ч в течение 2-3 суток. Начальные параметры традиционной ИВЛ зависели от степени дыхательной недостаточности и были в режиме жестких параметров вентиляции: давление на вдохе (PIP) — 20-23 см, давление в конце выдоха (PEEP) — 4-6 см, время вдоха (Tin) — 0,28-0,31 сек., соотношение времени вдоха к времени выдоха (Tin/Tex) — 1:1/1:1,5, среднее давление в дыхательных путях (MAP) — 8-10 см, FiO2 — 80-100%. Мы не спешили «быстро уходить» с высоких концентраций кислорода, поддерживая уровень сатурации (SaO2) на уровне 83-85%. В течение двух суток после начала терапии поддерживалось РЕЕР и при увеличении SaO2 в первые 24-48 часов снижали FiO2 и PIP, а не РЕЕР. У 7 детей (77,8%) было выявлено нарушение систолической функции левого желудочка — проводилась инотропная поддержка дофамином 4 мкг/кг/мин, а титрование сернокислой магнезии 25% начинали с поддерживающей дозы 20-50 мг/кг/ч в течение 2-3 суток. На основании проведенных клинических наблюдений нами разработана тактика ведения глубоко недоношенных новорожденных, которая включает кардио- и респираторную поддержку, осторожное введение инфузионных растворов, учитывая сниженную толерантность к объемной нагрузке, свежезамороженной плазмы из-за высокой частоты развития отека легких и нарастания симптомов сердечной недостаточности. Для лечения длительно сохраняющегося гемодинамически значимого функционирующего артериального протока используются нестероидные противовоспалительные препараты в виде раствора ибупрофена для внутривенного введения — Педеа. Титрование сернокислой магнезии позволяет снять спазм артериальных сосудов легких, что улучшает оксигенацию крови, позволяет снизить риск баротравмы легких. ЛИТЕРАТУРА 1. Володин Н.Н. Актуальные проблемы неонатологии // Москва: ГЭОТАР-МЕД, 2004. — 448 с. 2. Дегтярев Д.Н., Крючко Д.С., Антонов А.Г., Гребенников В.А., Мостовой А.В. Протокол ведения недоношенных детей с гемодинамически значимым функционирующим артериальным протоком // Методические рекомендации / под редакцией академика РАМН Н.Н. Володина, Е.Н. Байбариной. — Москва, 2009. — 34 с. 3. Орел Е.Н. Открытый артериальный проток у новорожденных детей // Актуальные вопросы педиатрии. — Нальчик, 1997. — С. 80-84. 4. Шарыкин А.С. Простагландины и лечение врожденных пороков сердца // Педиатрия, 1981. — № 3. — С. 66-68. 5. Василенко Ю.В. Видеоэндоскопическая экстравазальная окклюзия открытого артериального протока: автореф. дисс. … докт. мед. наук, 2003. — 48 с.

Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Ò.Ñ. ÒÓÌÀÅÂÀ, Ë.À. ÁÀËÛÊÎÂÀ, À.Â. ÃÅÐÀÑÈÌÅÍÊÎ, Ë.Â. ËÅÄßÉÊÈÍÀ, Î.À. ÏÈÊÑÀÉÊÈÍÀ Äåòñêàÿ ðåñïóáëèêàíñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ¹ 1, ã. Ñàðàíñê Ìîðäîâñêèé ãîñóäàðñòâåííûé óíèâåðñèòåò èì. Í.Ï. Îãàðåâà, ã. Ñàðàíñê

Êëèíèêî-èíñòðóìåíòàëüíàÿ õàðàêòåðèñòèêà ñîñòîÿíèÿ öåíòðàëüíîé íåðâíîé ñèñòåìû ó äåòåé, ðîæäåííûõ ïóòåì êåñàðåâà ñå÷åíèÿ, â ðàííåì íåîíàòàëüíîì ïåðèîäå

Òóìàåâà Òàòüÿíà Ñòàíèñëàâîâíà çàâåäóþùàÿ îòäåëåíèåì ôóíêöèîíàëüíîé è óëüòðàçâóêîâîé äèàãíîñòèêè ÄÐÊÁ ¹ 1 430016, ã. Ñàðàíñê, óë. Ïîëåæàåâà, ä. 113, òåë. (8342) 24-60-23, e-mail: tstumaeva@mail.ru

Проведено комплексное клинико-инструментальное обследование центральной нервной системы у 100 детей, рожденных путем операции кесарева сечения, в сравнении с детьми, рожденными естественным путем. Выявлены более выраженные, особенно у недоношенных, нарушения морфо-функционального состояния ЦНС уже на ранних этапах развития новорожденных. Ключевые слова: кесарево сечение, новорожденные, синдром дезадаптации центральной нервной системы.

T.S. TUMAEVA, L.A. BALYKOVA, A.V. GERASIMENKO, L.V. LEDYAYKINA, O.A. PIKSAIKINA Children’s Republican Clinical Hospital ¹ 1, Saransk Mordovia State University named after N.P. Ogarev, Saransk

Clinical and instrumental characteristics of the central nervous system in babies born by caesarean section, in the early neonatal period It was conducted comprehensive clinical and instrumental examination of the central nervous system in 100 children born by caesarean section compared with children born naturally. More pronounced, especially in preterm, violations of the morpho-functional state of the CNS in the early stages of development of infants was revealed. Keywords: cesarean section, babies, syndrome desadaptation of the central nervous system. 611.81-053.2: 616-089.888.61

Демографический кризис в России на рубеже тысячелетий, явившийся результатом социальных, экономических и политических потрясений, характеризуется устойчивой депопуляцией, старением населения и сверхвысокой заболеваемостью всех возрастных групп [1]. В этой связи сохранение здоровья новорожденных детей является приоритетной задачей как социальной политики, так и фактором национальной безопасности [1, 3]. В последние годы во всем мире прослеживается отчетливая тенденция к увеличению частоты кесарева сечения (КС) [8]. В России этот показатель составляет 17-18%, а в Мордовии

оперативным путем в 2010 г. рожден каждый четвертый ребенок. Высокий процент кесарева сечения обусловлен ростом акушерской и экстрагенитальной патологии и расширением показаний к оперативному родоразрешению [2]. Согласно современным представлениям, любое неблагополучие течения беременности у матери для плода трансформируется прежде всего в гипоксию [9]. Последствия перенесенной внутриутробной гипоксии и асфиксии в родах продолжают оставаться одной из ведущих причин неонатальной смертности и определяют неблагоприятный отдаленный прогноз [4]. Одно из ведущих мест среди показаний к операции кесарева се-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. чения занимает гипоксия и острая асфиксия плода, которая может являться основным, единственным показанием к абдоминальному родоразрешению или быть одним из сочетанных показаний [2]. Оперативное родоразрешение относится к интранатальным факторам риска для плода и новорожденного, что связано с воздействием на плод ряда факторов, несвойственных для физиологических родов [8]. Состояние новорожденного после кесарева сечения определяется как самим оперативным вмешательством и анестезиологическим пособием, так и той патологией беременности и родов, которая явилась показанием для абдоминального родоразрешения, а также степенью доношенности и зрелости плода [4, 8]. Ранний период адаптации этих детей характеризуется напряженным функционированием всех систем организма, особенно у недоношенных, которые в целом имеют более высокий процент развития тяжелых дисфункциональных состояний, связанных с общей незрелостью организма [4]. Именно для этой группы пациентов характерен респираторный дистресссиндром, синдром персистирующих фетальных коммуникаций и персистирующей легочной гипертензии [4]. Отмечается высокая повреждаемость головного мозга, что связано с особенностями его васкуляризации на разных сроках гестации и повышенной проницаемостью капилляров с высокой чувствительностью церебрального кровотока к нарушениям общей гемодинамики [7, 12]. Поскольку наиболее чувствительной к воздействию гипоксии/ишемии является центральная нервная система [9], от оптимальной деятельности которой зависит эффективная работа всех органов и систем, целью нашего исследования было комплексное изучение состояния ЦНС у детей, рожденных путем КС, в периоде новорожденности для определения особенностей ранней адаптации и необходимости их своевременной фармакологической коррекции. Объем и методы исследования На базе отделения функциональной и ультразвуковой диагностики ДРКБ № 1 (г. Саранск) обследовано 100 новорожденных детей (52 мальчика и 48 девочек), рожденных путем операции КС, имевших в анамнезе указания на перенесенную перинатальную гипоксию. Группу сравнения составили 102 ребенка (57 мальчиков и 45 девочек), рожденных естественным путем, сопоставимые с детьми основной группы по полу, массе, сопутствующей патологии. Критерием включения в группу сравнения являлось наличие перенесенной хронической внутриутробной гипоксии и/или острой асфиксии в родах. Пациенты группы сравнения были сопоставимы с детьми основной группы по гестационному возрасту (36,3±0,38 и 35,6±0,39 недель соответственно), массе тела (2777,5±423,9 г и 2603,± 332,3 г соответственно) и тяжести перенесенной гипоксии. Из исследования исключались дети с органической патологией ЦНС, а также с клинически значимой сопутствующей патологией. Контрольную группу составили 50 условно здоровых детей, рожденных на сроке 38-40 недель при нормально протекавшей беременности и физиологических родов с оценкой по шкале Апгар 9-10 баллов. Состояние нервной системы оценивали на основании клинических данных, инструментального обследования с целью характеристики морфо-функциональных особенностей головного мозга в раннем неонатальном периоде. Нейросонографию (НСГ) и допплерографическое исследование интракраниальных церебральных сосудов проводили на приборах Aloka-SSD-4000 (Япония) и TITAN (Япония) с помощью мультичастотных конвексных датчиков 3,5-7МГц в триплексном режиме. Сканирование проводили во фронтальной, сагиттальной

и в аксиальной плоскостях по общепринятым методикам [6]. Расчет допплерографических индексов, линейных скоростей кровотока проводился автоматически. С целью оценки функционального состояния ЦНС проводилась электроэнцефалография (ЭЭГ) на компьютерном аппаратно-диагностическом комплексе «Нейрокартограф 4,52» (МБН, Москва). Использовали модифицированную международную схему с уменьшенным количеством электродов (Gibbs F., Gidds E., 1950). Регистрацию осуществляли в монополярном отведении с объединенными референтными ушными электродами в состоянии естественного безмедикаментозного сна. Для экспертной визуальной оценки ЭЭГ-паттерна недоношенных детей в возрасте 24-40 недель от зачатия применялся алгоритм Эллингсона (1974) с учетом онтогенетических маркеров созревания БЭА; для доношенных детей использовались алгоритмы анализа Типологической классификации ЭЭГпаттернов сна [10]. Для объективизации количественного анализа данных ЭЭГ применялся спектральный анализ с помощью программного пакета «Нейрокартограф 4.52» (А.В. Пироженко). Статистическую обработку и исследование достоверности различия полученных результатов исследований проводили с помощью метода «χ-квадрат», t— критерия и парного t-критерия Стьюдента при 5% уровне значимости с помощью пакета прикладных программ Statistica. Корреляционный анализ проводился с использованием критерия линейной корреляции Пирсона, в случае если обе выборки имели нормальное распределение и линейную зависимость. В противном случае использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Результаты и их обсуждение Средний возраст матерей основной группы и группы сравнения, частота экстрагенитальной патологии (58 и 48%) значительно не различались, но в основной группе чаще (в 26%, p≤0,001) регистрировалась сочетанная патология. Акушерскогинекологический анамнез был отягощен в среднем у каждой третьей женщины, спектр патологии был сопоставим, но у матерей основной группы достоверно преобладала хроническая маточно-плацентарная недостаточность (ХМПН) (p≤0,005). Показанием к КС в 49% была хроническая внутриутробная гипоксия (на фоне ХМПН, тяжелых гестозов и т.д.) и в 20% — начавшаяся острая асфиксия плода. Тяжесть состояния детей обеих групп на этапе родильного дома и первых суток пребывания в стационаре была в первую очередь связана с перенесенной гипоксией/асфиксией, дыхательной недостаточностью различного генеза, а также гемои ликвородинамическими нарушениями. В ходе комплексного обследования у основной массы (44%) детей обеих групп диагностирована ЦИ 2 степени, у 31-34% выявлена ЦИ 1-й степени и у 24-25% — ЦИ 3-й степени. Тяжесть соматического состояния, наличие респираторного дистресс-синдрома, ателектазов легких и/или пневмонии, недостаточности кровообращения и т.д., приводя к постнатальной гипоксии и метаболическим нарушениям, могли служить дополнительными усугубляющими факторами повреждения ЦНС. В целом выраженность неврологической симптоматики в обеих группах существенно не различалась, но у детей, рожденных оперативным путем, значимо преобладал синдром угнетения над синдромом гипервозбудимости, как критерий более тяжелого поражения ЦНС — 59% против 33 (р=0,01), тогда как в группе сравнения их частота была сопоставима — 50 и 46%. Частота синдрома угнетения у детей основной группы высоко коррелировала с тяжестью перенесенной ЦИ (rs=0,964, р=0,000).

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

По данным НСГ (рис. 1), у детей основной группы и группы сравнения, в отличие от здоровых, отмечалась высокая частота изолированных ишемических поражений (80 и 75,5% соответственно), в несколько меньшей степени сочетанных ишемически-геморрагических нарушений (26 и 30% соответственно) и признаки морфологической незрелости структур головного мозга (у 61 и 62% соответственно), которые преобладали у недоношенных детей. Выявлена прямая корреляция между развитием сочетанных ишемически-геморрагических нарушений и степенью перенесенной ЦИ (r=0,810, р=0,008) и обратная корреляция с гестационным возрастом ребенка (r= - 0,924, р=0,000).

Рисунок 1. Выявляемость патологии, по данным НСГ, в исследуемых группах 100% 80%

* *

60% 40%

‘6 (54) ноябрь 2011 г. ным путем — 44 и 33,3% против 0% у здоровых детей (p=0,001), что свидетельствовало о выраженности ишемических нарушений. При этом особое значение придается снижению диастолической скорости кровотока, определяющей периферическое сосудистое сопротивление и, в конечном итоге, церебральную перфузию [7]. Низкий уровень диастолической скорости кровотока чаще выявлялся у детей, рожденных путем кесарева сечения, по отношению к группе сравнения — 32% против 12,7 соответственно (р=0,004), что было особо заметно среди недоношенных — 34% против 11,5 соответственно (р=0,001) и свидетельствовало о более глубоких постишемических нарушениях церебральной гемодинамики. Средние значения диастолической скорости церебрального кровотока у детей, рожденных оперативным путем, были достоверно ниже, чем в группе сравнения — 8,95±0,55 см/сек против 11,3±0,76 см/ сек соответственно (p≤0,05). Выявлена высокая отрицательная корреляция между низким периферическим сосудистым сопротивлением, а также низким индексом резистентности сосудов (RI) и частотой внутрижелудочковых кровоизлияний у детей, рожденных оперативным путем (r= - 0,712, р=0,021 и r= - 0,753, р=0,005).

* #

20% 0%

основная группа

3 группа сравнения

Рисунок 2. Частота патологии, по данным допплерографии сосудов головного мозга, в исследуемых группах

контрольная группа венозная дисциркуляция

1. изолированные ишемические поражения; 2. смешанные ишемически-геморрагические поражения; 3. изолированные геморрагические поражения; 4. незрелость структур головного мозга; 5. вентрикуломегалия

отек головного мозга

Развитие вентрикуломегалии как исход тяжелых геморрагических осложнений [11] уже в раннем неонатальном периоде зарегистрировано у 9% пациентов, рожденных путем кесарева сечения, тогда как среди рожденных естественным путем и перенесших перинатальную гипоксию, а также здоровых детей, подобные структурные нарушения головного мозга зарегистрированы в 5 и 0% соответственно. При проведении допплерографии сосудов головного мозга было выявлено существенное нарушение церебральной гемодинамики у детей, перенесших церебральную ишемию, в частности, рожденных оперативным путем, относительно здоровых (рис. 2). По данным литературы в условиях перенесенной гипоксии/ ишемии происходит срыв механизмов ауторегуляции мозгового кровотока, в результате чего он способствует развитию церебральной гипоперфузии и вазогенного, а затем и цитотоксического отека головного мозга [7]. В результате стойкой гипоперфузии паренхимы развивается церебральная ишемия с возможным последующим развитием внутричерепных кровоизлияний [12]. В нашем исследовании в группах сравнения доминировало постгипоксическое снижение тонуса сосудов с некоторым преобладанием данной патологии у детей, рожденных оператив-

низкий тонус церебральных сосудов

спазм церебральных сосудов

Примечания: *— отличия показателей детей групп сравнения от здоровых детей достоверны при р<0,05; # — отличия показателей детей основной группы от здоровых детей достоверны при р<0,05

основная группа

20%

40%

группа сравнения

60%

80%

контрольная группа

Примечания: *— отличия показателей детей групп сравнения от здоровых детей достоверны при р<0,05

Прогрессирование церебральной ишемии на фоне истощения механизмов ауторегуляции мозгового кровотока способствовало развитию отека головного мозга у 12-18% детей основной группы и группы сравнения, тогда как среди здоровых подобных нарушений зарегистрировано не было. Частота отека головного мозга коррелировала со степенью ЦИ (r=0,909, р=0,012). Выраженность венозной дисциркуляции, предрасполагающей к различным вариантам геморрагических осложнений, была сопоставима у детей, перенесших перинатальную гипоксию, независимо от способа родоразрешения (45-47% против 0% у здоровых детей, р=0,001). При этом частота венозной дисциркуляции более высоко коррелировала с низким RI и низким периферическим сосудистым сопротивлением (rs=0,929, р=0,000), чем с высоким RI и повышенным тонусом сосудов (rs=0,743, р>0,05). Интегральным показателем общего функционального состояния ЦНС является биоэлектрическая активность головного мозга, регистрируемая с помощью ЭЭГ [5, 10]. Становление паттерна ЭЭГ у новорожденных связывают с созреванием подкорковых структур и последовательной миелинизацией

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. корково-подкорковых проекций. Установлено, что уже в раннем неонатальном периоде задержка формирования должной биоэлектрической активности была выявлена у трети детей, перенесших перинатальную гипоксию независимо от способа родоразрешения, но не регистрировалась у здоровых. Различные патологические феномены ЭЭГ преобладали в основной группе (20% против 12 группы сравнения, р>0,05), и не определялись у здоровых детей (рис. 3). Маркером тяжести поражения ЦНС является наличие судорожного синдрома [13], который у детей, рожденных путем кесарева сечения, выявлялся в 10 случаях (что составило 50% от всей выявленной патологии), в то время как в группе сравнения только у 2 пациентов (18% от всей патологии, р=0,22), а у здоровых детей не регистрировался. Судорожная готовность головного мозга у детей, рожденных оперативным путем, высоко коррелирует с тяжестью ЦИ ( r=0,841, р=0,036).

шерской патологии, способствующих развитию хронической внутриутробной гипоксии плода. 2. Ранний период адаптации новорожденных, извлеченных оперативным путем, протекает более напряженно, чем у детей, родившихся естественным путем. Пролонгированное действие перенесенной гипоксии создает предпосылки для формирования патологии со стороны ЦНС, как одной из наиболее чувствительных к влиянию гипоксии. Проведение комплексного обследования новорожденным после КС поможет своевременно выявить патологические проявления уже в раннем неонатальном периоде, провести медикаментозную коррекцию и тем самым предотвратить развитие заболеваний и повысить качество жизни в последующие возрастные периоды.

Рисунок 3. Ребенок А., ГВ 37-38 недель, 7 суток, от 1-й беременности, протекавшей на фоне гестоза тяжелой степени, ХМПН, ЦМВ. Операция КС проведена по экстренным показаниям в связи с начавшимся кровотечением. На ЭЭГ регистрируется паттерн «вспышка-супрессия»

Таким образом, гипоксия — ишемия, как острая, так и хроническая, являясь универсальным повреждающим фактором, вне зависимости от способа родоразрешения находит свое отражение в нарушении морфо-функционального состояния ЦНС уже на ранних этапах развития ребенка. Оперативное родоразрешение не предупреждает последствий негативного действия перинатальной гипоксии и формирования ишемическигипоксических повреждений ЦНС. Можно предположить, что у детей, рожденных путем кесарева сечения, достоверно чаще, чем у рожденных естественным путем, развивается срыв механизмов ауторегуляции церебральной гемодинамики с церебральной гипоперфузией (на фоне более низкого ОЦК), что делает эту группу (особенно недоношенных) угрожаемыми по развитию перивентрикулярной лейкомаляции и развитию геморрагических осложнений. Cостояние детей, рожденных оперативным путем, характеризуется выраженной незрелостью нейрофизиологических механизмов, более высокой выявляемостью нарушений функционирования ЦНС, в частности снижения порога судорожной готовности головного мозга. Выводы 1. Состояние детей, рожденных путем операции кесарева сечения, имеет ряд особенностей раннего неонатального периода, связанных как с самим КС, так и с множеством факторов, предшествующих оперативному родоразрешению. Наиболее неблагоприятными являются недоношенность и незрелость плода, а также тяжесть материнской экстрагенитальной и аку-

ЛИТЕРАТУРА 1. Баранов А.А. Состояние здоровья детей как фактор национальной безопасности / А.А. Баранов, Л.А. Щеплягина, А.Г. Ильин, В.Р. Кучма // Росс. педиатр. журнал, 2005. — № 2. — С. 4-8. 2. Белокриницкая Т.Е. Акушерство и гинекология / Т.Е. Белокриницкая. — Ростов н/Д: Феникс, 2007. — 416 с. 3. Володин Н.Н. Перинатология. Исторические вехи. Перспективы развития / Н.Н. Володин // Актовая речь РГМУ. — М.: ГЭОТАРМедиа, 2006. — 48 с. 4. Володин Н.Н. Недоношенные дети / Н.Н. Володин, Е.Н. Байбарина, Г.Н. Буслаева, Д.Н. Дегтярев // Неонатология: Национальное руководство. — Москва, 2007. — С. 117-123. 5. Дегтярева М.Г. Нейрофизиологические аспекты оценки степени тяжести и прогнозирования исходов перинатальных постгипоксических поражений головного мозга у детей различного гестационного возраста при лонгитудинальном наблюдении / М.Г. Дегтярева. Автореф. дис. ... докт. мед. наук. — Москва, 2009. — 48 с. 6. Зубарева Е.А. Нейросонография у детей раннего возраста / Е.А. Зубарева, Е.А. Улезко. — Минск: Парадокс, 2004. — 192 с. 7. Зубарева Е.А. Комплексная ультразвуковая оценка перинатальных цереброваскулярных нарушений у детей первого года жизни / Е.А. Зубарева. Автореф. дисс. … докт. мед. наук. — Москва, 2006. — 55 с. 8. Ипполитова Л.И. Кесарево сечение: ранняя адаптация и мониторинг развития детей / Л.И. Ипполитова, И.И. Логвинова, Е.Я. Каледина. — Воронеж, 2010. — 208 с. 9. Пальчик А.Б. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных / А.Б. Пальчик, Н.П. Шабалов. — СПб: Питер. — 2004. — 224с. 10. Строганова Т.А. Электроэнцефалография в неонатологии / Т.А. Строганова, М.Г. Дегтярева, Н.Н. Володин. — М.: ГЭОТАРМедиа, 2005. — 278 с. 11. Barkovic A.J. Pediatric Neuroimaging / A.J. Barkovic. — Lippincott W&W, Philadelphia, NY, 2000. — P. 157-250. 12. Boylan G.B. Dynamic Cerebral Autoregulation in Sick Newborn infants / G.B. Boylan, K. Young, R.B. Panerai et al. // Pediatr. Res., 2000. — V. 48. — № 1. — Р. 12-17. 13. Tharp B.R. Neonatal seizures and syndromes / B.R. Tharp. — Epilepcia, 2002. — V. 43. — № 3. — P. 2-10.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Í.Í. ÇÀÕÀÐÎÂÀ, Ñ.À. ÄÂÎÐßÍÑÊÈÉ Êèðîâñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

613.888.151.7-055.2: 618.11-006.2

Ðåçóëüòàòû ïðèìåíåíèÿ êîìáèíèðîâàííûõ îðàëüíûõ êîíòðàöåïòèâîâ ñ äðîñïèðåíîíîì è ôèíàñòåðèäà ó æåíùèí ñ ñèíäðîìîì ïîëèêèñòîçíûõ ÿè÷íèêîâ áåç ìåòàáîëè÷åñêèõ íàðóøåíèé

Äâîðÿíñêèé Ñåðãåé Àôàíàñüåâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùèé êàôåäðîé àêóøåðñòâà è ãèíåêîëîãèè, ïðîðåêòîð ïî íàó÷íîé ðàáîòå 610027, ã. Êèðîâ, óë. Êàðëà Ìàðêñà, ä. 112. òåë. (8332) 32-24-49

Авторами обследованы 113 женщин с синдромом поликистозных яичников без метаболических нарушений: 58 из них получали препарат «Финастерид» (5 мг), 55 — комбинированные оральные контрацептивы с дроспиреноном (3 мг). Длительность терапии в обеих группах составила 6 месяцев. В результате наблюдения было установлено, что финастерид и комбинированные оральные контрацептивы с дроспиреноном оказывают выраженное лечебное действие. При оценке репродуктивной функции после терапии финастеридом наступило 7 беременностей, на ребаунд-эффекте после применения КОК с дроспиреноном — 8 беременностей. Ключевые слова: синдром поликистозных яичников, репродуктивная функция, метаболические нарушения, комбинированные оральные контрацептивы с дроспиреноном, финастерид.

N.N. ZAHAROVA, S.A. DVORJANSKY Kirov State Medical Academy

Results of application of the combined oral contraceptives with drospirenon and finasterid in women with a polycystic ovary syndrome without metabolic infringements The authors surveyed 113 women with polycystic ovary syndrome without metabolic abnormalities: 58 of them received the drug finasteride (5 mg), 55 — combined oral contraceptives with drospirenone (3 mg). The duration of therapy in both groups was 6 months. As a result of observation it was found that finasteride and combination oral contraceptives with drospirenone have a pronounced therapeutic effect. In assessing the reproductive function after treatment with finasteride 7 pregnancies occurred, the rebound effect, after the application of COCs with drospirenone — 8 pregnancies. Keywords: polycystic ovarian syndrome, reproductive function, metabolic disorders, combined oral contraceptives with drospirenone, finasteride.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — симптомокомплекс, характеризующийся нарушением менструального цикла на фоне отсутствия овуляции, бесплодием, оволосением по мужскому типу, увеличением и склерокистозными изменениями яичников [1, 2, 3]. На СПКЯ приходится более половины всех случаев эндокринного бесплодия (56,2%) и приблизительно 20-22% в структуре причин бесплодного брака [4]. СПКЯ выявляют у 3-6% женщин детородного возраста [5, 6].

Цели исследования Провести сравнительный анализ клинической, лабораторной эффективности применения комбинированных оральных контрацептивов с антиандрогенным прогестагеном дроспиренон (3 мг) и препарата «Финастерид» (5 мг) у пациенток с синдромом поликистозных яичников без метаболических нарушений; оценить состояние репродуктивной функции обследованных после завершения терапии комбинированными

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. оральными контрацептивами с дроспиреноном и финастеридом. Материалы и методы исследования В исследование были включены 113 молодых женщин с СПКЯ без метаболических нарушений. Верификацию диагноза проводили согласно клинико-инструментальным критериям заключительного документа Роттердамского консенсуса [7]. Использовали специализированный статистический пакет SPSS 13.0. Применяли следующие методы: для качественных показателей — критерий x²-квадрат, точный критерий Фишера; для количественных — критерий Стьюдента и критерий Манна — Уитни, если распределение количественных переменных отличалось от нормального (по критерию Колмогорова — Смирнова). Женщинам в данных группах до лечения было проведено обследование: сбор анамнеза, гинекологический осмотр с оценкой менструальной и репродуктивной функций, оценка индекса массы тела (ИМТ), соотношения объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ), наличие акне, гирсутизма, себореи, алопеции, гормональное исследование крови на 2–5-й день спонтанного или индуцированного менструального цикла или в любой день на фоне аменореи иммуноферментным методом с использованием ИФА-наборов DRG (Германия) и Алкор Био (Италия) (17-гидрокси-прогестерон, тиреотропный гормон, кортизол, пролактин, тестостерон, глобулины, связывающие половые гормоны (ГСПГ), лютеинизирующий (ЛГ), фолликулостимулирующий гормоны (ФСГ) и их соотношение (ЛГ/ФСГ), индекс свободных андрогенов (ИСА), глюкоза, инсулин, индекс инсулинорезистентности (ИИР). При соответствии всем критериям включения и отсутствии критериев исключения когортным проспективным методом 58 пациенткам (I группа) в качестве лечения был назначен финастерид в таблетках по 5 мг один раз в сутки непрерывно в течение 6 месяцев, а другим 55 пациенткам (II группа) — комбинированные оральные контрацептивы (КОК) с антиандрогенным прогестагеном дроспиренон (3 мг) по 1 таблетке с 1-го или 5-го по 21–25-й день менструального цикла в течение 6 месяцев. Во время терапии оценивалась переносимость препаратов и наличие побочных эффектов. Через 6 месяцев терапии вновь проводился лабораторный контроль уровня тестостерона, ГСПГ, ЛГ и ФСГ и их соотношения, ИСА. Через 2 месяца после проведенного лечения оценивалась репродуктивная функция женщин. Результаты и их обсуждение Возраст женщин в I группе составил 24,45±0,35, во II — 25,33±0,38 лет (р>0,05). Все женщины являлись жителями города Кирова. В I группе брак был зарегистрирован у 24 пациенток (41,4%), во II — у 32 (58,2%) (р>0,05), высшее образование имели в I группе 17 (29,3%), во II группе — 25 (45,5%) (р>0,05), среднее образование — 20 (34,5%) и 15 (27,3%) соответственно (р>0,05), учащиеся — 22 (37,9%) и 14 (25,5%) женщин (р>0,05), работающие — 36 (62,1%) и 42 (76,4%) соответственно (р>0,05). Хронические заболевания рото- и носоглотки в анамнезе были зарегистрированы в анамнезе в I группе у 24 (41,4%) женщин и 21 (38,2%) — во II (р>0,05), которые могут являться одним из факторов развития СПКЯ [8, 9]. Хронические воспалительные заболевания женских половых органов в анамнезе были отмечены в I группе у 5 (8,6%) женщин и 11 (20%) — во II (р>0,05), которые также могут служить причиной развития заболевания [8, 10]. Имели в анамнезе травмы 4 (6,9%) женщин в I группе и 2 (3,6%) во II (р>0,05), что также может быть пусковым фактором в развитии синдрома [8, 11]. Отмечали наличие патологии беременности и/или родов у матерей пациенток в 5 (8,6%)

случаях в I группе и 5 (9,1%) во II. Показатели достоверно не отличаются друг от друга. Показано, что патология течения беременности и/ или родов у матери пациентки играет немаловажную роль в этиологии СПКЯ [2, 5, 8]. Наследственность была отягощена по нарушениям менструального цикла, гирсутизму, СПКЯ и проблемам репродуктивного характера у 15 (25,9%) пациенток в I группе и 16 (29,1%) во II (р>0,05). Период менархе приходился на 13,75±0,17 лет в I группе и на 13,87±0,19 лет — во II (р>0,05). Были зарегистрированы нарушения менструального цикла в I группе в виде: олигоменореи у 49 женщин (84,5%), во II группе у 47 (85,5%) (р>0,05), первичной или вторичной аменореи — 9 (15,5%) и 7 (12,7%) соответственно (р>0,05). Контрацепцию используют всегда — 18 (31,0%) женщин в I группе и 16 (29,1%) — во II (р>0,05), не всегда — 21 (36,2%) и 16 (29,1%) женщин в группах соответственно (р>0,05). У 6 (10,3%) женщин I группы в анамнезе были роды, во II группе — 7 (12,7%) (р>0,05), медицинские аборты у 6 (10,3%) и 3 (5,5%) соответственно (р>0,05), самопроизвольные аборты у 3 (5,2%) и 2 (3,6%) соответственно (р>0,05), беременность у этих женщин наступила через 17,3±4,9 месяцев и 13,5±4,7 (р>0,05), соответственно, регулярной половой жизни без контрацепции. Из этого следует, что у каждой 4–5-й женщины в анамнезе были беременности. В I группе желанными беременностями оказались 66,67% наступивших беременностей, во II — 63,64%. Первичное бесплодие наблюдалось в I группе у 11 (19,0%) случаях, во II — 19 (34,5%) (р>0,05), вторичное бесплодие 5 (8,6%) и 3 (5,5%) соответственно (р>0,05), от 1 до 2 лет — 6 (10,3%) и 12 (21,8%) соответственно (р>0,05), 3-4 года — 5 (8,6%) и 4 (7,3%) соответственно (р>0,05), более 5 лет — 4(6,9%) и 6 (10,9%) женщин (р>0,05).

Таблица 1. Влияние финастерида (5 мг) и комбинированных оральных контрацептивов с дроспиреноном (3 мг) на гирсутизм и антропометрические показатели у пациенток с синдромом поликистозных яичников без метаболических нарушений Показатель Вес до лечения, кг Вес через 3 месяца лечения, кг Вес через 6 месяцев лечения, кг ИМТ до лечения ИМТ через 3 месяца лечения ИМТ через 6 месяцев лечения ОТ/ОБ до лечения ОТ/ОБ через 3 месяца лечения ОТ/ОБ через 6 месяцев лечения Гирсутизм до лечения, баллы Гирсутизм через 3 месяца лечения, баллы Гирсутизм через 6 месяцев лечения, баллы

I группа 59,9±1,1

II группа 58,8±0,8

59,5±1,1

59,2±0,8

59,4±1,1

59,3±0,7

22,2±0,2 22,1±0,2

21,8±0,2 21,9±0,2

22,0±0,2

0,78±0,01

0,73±0,01**

0,77±0,01

0,73±0,01**

0,77±0,01

0,73±0,01**

16,0±0,4

15,7±0,4

12,6±0,26

11,5±0,19*

11,0±0,24

10,5±0,12

* (р<0.05) — коэффициент достоверности различий между группами; ** (р<0.001) — коэффициент достоверности различий между группами

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Таблица 2. Гормональные параметры, дифференцирующие синдром поликистозных яичников без метаболических нарушений у пациенток обеих изучаемых групп Показатель 17-гидрокси-прогестерон, нг/мл Тиреотропный гормон, мкМЕ/л Пролактин, мМЕ/л Кортизол, нмоль/л Глюкоза натощак, ммоль/л Инсулин Индекс инулинорезистентности

I группа 1,3±0,7 1,7±0,7 377,1±19,8 400,1±16,2 4,6±0,6 10,4±0,3 2,1±0,7

II группа 1,3±0,7 1,8±0,9 329,4±19,8 359,3±16,4 4,4±0,7 11,3±0,4 2,6±0,4

Таблица 3. Влияние финастерида (5 мг) и комбинированных оральных контрацептивов с дроспиреноном (3 мг) на гормональные показатели у пациенток с синдромом поликистозных яичников без метаболических нарушений Показатель

I группа

II группа

Тестостерон до лечения, нмоль/л

2,0±0,1

3,1±0,2**

Тестостерон после лечения, нмоль/л

1,3±0,1

1,5±0,1

ГСПГ до лечения, нмоль/л

63,9±5,1

49,2±3,2

ГСПГ после лечения, нмоль/л

51,5±3,4

82,9±6,4**

ИСА до лечения

4,1±0,4

7,7±0,6**

ИСА после лечения

2,9±0,3

2,3±0,2

ЛГ до лечения, МЕ/мл

9,6±0,8

10,6±0,7

ЛГ после лечения, МЕ/мл

6,2±0,5

7,3±0,4

ФСГ до лечения, МЕ/мл

5,9±0,3

5,5±0,3

ФСГ после лечения, МЕ/мл

7,4±0,4

6,1±0,3*

ЛГ/ФСГ до лечения

1,8±0,2

2,1±0,1*

ЛГ/ФСГ после лечения

1,1±0,1

1,3±0,1*

‘6 (54) ноябрь 2011 г. До лечения в I группе акне было обнаружено у 39 (67,2%) женщин, во II группе — 46 (83,6%) (р<0,05), через 3 месяца лечения — 10 (17,2%) и 4 (7,3%) соответственно (р>0,05), через 6 месяцев лечения — 6 (10,3%) и 3 (5,5%) женщин соответственно (р>0,05). Наличие себореи до лечения в I группе было выявлено у 4 (6,9%) пациенток, во II группе — 1 (1,8%) (р>0,05), через 3-6 месяцев лечения — себорея не обнаружена ни одной женщины. В I группе менструальный цикл составил минимум 40,6±1,7 дней, во II группе — 41,0±1,4 дней (р>0,05), максимум — 84,3±8,4 и 96,3±12,1 дней соответственно (р>0,05). В I группе менструальный цикл составил минимум 40,6±1,7 , после лечения — 33,0±3,0 дней ( р<0,05), максимум до лечения — 84,3±8,4, после лечения — 56,8±6,4 дней (р<0,01). Во II группе цикл во время лечения у всех пациенток был регулярным, что свойственно комбинированным оральным контрацептивам, а после лечения 30 (54,5%) женщин отметили положительный эффект — нормализацию менструального цикла, у 24 (43,6%) пациенток менструальный цикл вернулся к прежнему состоянию. При оценке репродуктивной функции в I группе во время лечения наступило 7 (12,1%) беременностей, во II группе на ребаунд-эффекте наступило 8 (14,5%) беременностей. В I группе было отмечены у 19 % пациенток незначительные побочные эффекты, не требующие отмены препарата в виде: 27,3% — кандидозный кольпит, 18,2% — функциональные кисты в яичниках в начале лечения, проходящие с нормализацией менструального цикла к концу лечения, 18,2% — крапивница, проходящая самостоятельно и не требующая отмену препарата, 9,1% — усиление белей, 9,1% — скудные месячные, 9,1% — меноррагия, 9,1% — уменьшение белей и сухость во влагалище. Во II группе было зафиксировано у 55,6% женщин незначительные побочные эффекты, не требующие отмены препарата в виде: в 23,3% случаев кандидозный кольпит, 13,3% — незначительное повышение массы тела, 13,3% — масталгия, 13,3% — мажущие выделения, 13,3% — мастопатия, 10,0% — головокружение, тошнота и слабость, 3,3% — тянущие боли внизу живота, 3,3% — уменьшение белей и сухость во влагалище, 3,3% — скудные месячные, 3,3% — крапивница. Таким образом, финастерид (5 мг) и комбинированные оральные контрацептивы с дроспиреноном (3 мг) оказывают

Таблица 4. Эффективность лечения женщин с синдромом поликистозных яичников без метаболических нарушений финастеридом (5 мг) и комбинированными оральными контрацептивами с дроспиреноном (3 мг) по следующим критериям: Показатель Вес, кг ИМТ ОТ/ОБ Гирсутизм Акне Себорея Тестостерон, нмоль/л ГСПГ, нмоль/л ЛГ, МЕ/мл ФСГ, МЕ/мл ЛГ/ФСГ ИСА

I группа до лечения 59,9±1,1 22,2±0,2 0,78±0,01 16,0±0,4 39 (67,2%) 4 (6,9%) 2,0±0,1 63,9±5,1 9,6±0,8 5,9±0,3 1,8±0,2 4,1±0,4

II группа после лечения 59,4±1,1* 22,0±0,2* 0,77±0,01** 11,0±0,24** 6 (10,3%)** 0* 1,3±0,1** 51,5±3,4* 6,2±0,5** 7,4±0,4** 1,1±0,1** 2,9±0,3**

до лечения 58,8±0,8 21,8±0,2 0,73±0,01 15,7±0,4 46 (83,6%) 1 (1,8%) 3,1±0,2 49,2±3,2 10,6±0,7 5,5±0,3 2,1±0,1 7,7±0,6

* (р<0.05) — коэффициент достоверности различий в группах до — после лечения; ** (р<0.001) — коэффициент достоверности различий в группах до — после лечения

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

после лечения 59,3±0,7** 22,0±0,2* 0,73±0,01* 10,5±0,12** 3 (5,5%)** 0 1,5±0,1** 82,9±6,4** 7,3±0,4** 6,1±0,3* 1,3±0,1** 2,3±0,2**

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. выраженное лечебное действие на пациенток с синдромом поликистозных яичников без метаболических нарушений. Выводы 1. Терапия финастеридом (5 мг) приводит к достоверному снижению веса пациенток, индекса массы тела и соотношения объема талии к объему бедер, также при лечении финастеридом (5 мг) было зафиксировано меньше побочных эффектов. 2. Комбинированные оральные контрацептивы с дроспиреноном (3 мг) достоверно снижают акне, индекс свободных андрогенов. 3. Финастерид (5 мг) и комбинированные оральные контрацептивы с дроспиреноном (3 мг) достоверно снижают соотношение ЛГ/ФСГ, гирсутизм. Оба препарата равноценно влияют на репродуктивную функцию пациенток с синдромом поликистозных яичников без метаболических нарушений.

ЛИТЕРАТУРА 1. Гуриев Т.Д. Синдром поликистозных яичников / Акушерство, гинекология и репродукция, 2010. — № 2. — С. 10-15. 2. Дедов И.И., Андреева Е.Н., Карпова Е.А. Синдром поликистозных яичников / Практические рекомендации для врачей. — М., 2009. — 51 с.

3. Laboureau-Soares Barbosa, S., Rodien Р., Rohmer V. Polycystic ovary syndrome: treatment with insulin-sensitizing agents / Ann Endocrinol., 2002. — Vol. 63. — Р. 31-35. 4. Грищенко В.И., Грищенко Н.Г., Загребельная И.В. и др. Синдром поликистозных яичников как причина эндокринного бесплодия / Медицинские аспекты здоровья женщины, 2010. — № 1. — С. 5-13. 5. Гусейнова Н.Ф., Курбанова Д.Ф., Маммедгасанов Р.М. Алгоритм ведения пациенток с синдромом поликистозных яичников в сочетании с различными заболеваниями щитовидной железы / Акушерство и гинекология, 2009. — № 3. — С. 71-72. 6. Шилин Д.Е. Синдром поликистозных яичников / ConsiliumMedicum., 2007. — Т. 9. — № 9. — С. 683-688. 7. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome / Fertil and Steril., 2004. — Vol. 81, № I. — P. 19-25. 8. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии. — М.: Мед. информ. агентство, 2002. — 768 с. 9. Azziz R. High Level of androgens in a main feature of polycystic ovary syndrome / Fertil Steril. — 2003. — Vol. 80. — Р. 323. 10. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Синдром поликистозных яичников (руководство). — Медицина, 2008. — 361 с. 11. Манухин И. Б. Синдром поликистозных яичников / Акушерство и гинекология, 2007. — № 5. — С. 62-66.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÝÍÄÎÒÅËÈÀËÜÍÛÅ ÊËÅÒÊÈ-ÏÐÅÄØÅÑÒÂÅÍÍÈÊÈ ÂÎÑÑÒÀÍÀÂËÈÂÀÞÒ ÏÎÂÐÅÆÄÅÍÍÛÉ ÝÍÄÎÌÅÒÐÈÉ Ýíäîìåòðèîç — îäíî èç ñàìûõ ðàñïðîñòðàíåííûõ ãèíåêîëîãè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé. Îíî â çíà÷èòåëüíîé ìåðå îïðåäåëÿåòñÿ íåîâàñêóëÿðèçàöèåé â ìåñòàõ ïîâðåæäåíèÿ ýíäîìåòðèÿ. Íåìåöêèå ó÷åíûå èç University of Saarland â ñâîåì èññëåäîâàíèè óñòàíîâèëè ðîëü öèðêóëèðóþùèõ â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòîê-ïðåäøåñòâåííèêîâ (ÝÊÏ) â çàæèâëåíèè ïîâðåæäåííîãî ýíäîìåòðèÿ. Áûëî ïîêàçàíî, ÷òî ýòè êëåòêè ïðèâëåêàþòñÿ ê ìåñòó ïîâðåæäåíèÿ è âñòðàèâàþòñÿ â òêàíü, ó÷àñòâóÿ â îáðàçîâàíèè íîâûõ êðîâåíîñíûõ ìèêðîñîñóäîâ. Ýêñïåðèìåíò áûë ïîñòàâëåí íà îáëó÷åííûõ FVB/N ìûøàõ, ó êîòîðûõ õèðóðãè÷åñêè âûçûâàëè ïîâðåæäåíèÿ ýíäîìåòðèÿ è çàòåì ââîäèëè ñòâîëîâûå êëåòêè êîñòíîãî ìîçãà îò ìûøåé, ãåíåòè÷åñêè ìå÷åíûõ çåëåíûì ôëóîðåñöåíòíûì áåëêîì (GFP). Äëÿ êîíòðîëÿ èñïîëüçîâàëè äâå ãðóïïû ìûøåé — 1. ñ ýíäîìåòðèîçîì áåç ââåäåíèÿ ñòâîëîâûõ êëåòîê è 2. áåç ïîâðåæäåíèé ýíäîìåòðèÿ, êîòîðûì ââîäèëè ìå÷åíûå ñòâîëîâûå êëåòêè. Ïðèâëå÷åíèå ê ìåñòó ïîâðåæäåíèÿ èç êðîâè öèðêóëèðóþùèõ â íåé GFP-ïîçèòèâíûõ ÝÊÏ è èõ ó÷àñòèå â ðîñòå íîâûõ ñîñóäîâ ýíäîìåòðèÿ àíàëèçèðîâàëè ìåòîäîì ïðèæèçíåííîé ôëóîðåñöåíòíîé ìèêðîñêîïèè è èììóíîãèñòîõèìèè ÷åðåç 4 íåäåëè. Ìåòîäîì ïðîòî÷íîé öèòîìåòðèè îöåíèâàëè êîëè÷åñòâî ÝÊÏ, ïîçèòèâíûõ ïî àíòèãåíó-1 ñòâîëîâûõ êëåòîê (Sca-1) è ïî ðåöåïòîðó-2 ê ôàêòîðó ðîñòà ñîñóäèñòîãî ýíäîòåëèÿ (VEGF), â êðîâè è îðãàíàõ ãåìîïîýçà ó ìûøåé âñåõ òðåõ ãðóïï. Áûëî îáíàðóæåíî, ÷òî ïðèáëèçèòåëüíî 15% ýíäîòåëèÿ ìèêðîñîñóäîâ, ñôîðìèðîâàâøèõñÿ â ìåñòàõ ïîâðåæäåíèÿ ýíäîìåòðèÿ, îáðàçîâàíî GFP-ïîçèòèâíûìè ÝÊÏ. Ïðèâëå÷åíèå èç êðîâè äîíîðñêèõ ÝÊÏ ïðîèñõîäèëî îäíîâðåìåííî ñ ïðèâëå÷åíèåì ñîáñòâåííûõ ÝÊÏ è ñîïðîâîæäàëîñü ýêñïðåññèåé ôàêòîðà-1 ñòðîìàëüíûõ ñòâîëîâûõ êëåòîê. Ââåäåíèå àíòàãîíèñòà ðåöåïòîðîâ ê ýòîìó ôàêòîðó ïðèâîäèëî ê ðåçêîìó óìåíüøåíèþ ïðèâëå÷åíèÿ ÝÊÏ èç êðîâè è ïàäåíèþ âàñêóëÿðèçàöèè â ìåñòå ïîâðåæäåíèÿ ýíäîìåòðèÿ. Îäíàêî ýíäîìåòðèîç ñàì ïî ñåáå íå âûçûâàë ðîñòà ÷èñëåííîñòè ÝÊÏ â êðîâè, êîñòíîì ìîçãå èëè ñåëåçåíêå. Òàêèì îáðàçîì, â äàííîì èññëåäîâàíèè âïåðâûå ïîêàçàíî, ÷òî âàñêóëîãåíåç, ò.å. îáðàçîâàíèå íîâûõ ñîñóäîâ èç ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòîê-ïðåäøåñòâåííèêîâ, ìîæåò áûòü îäíèì èç ìåõàíèçìîâ ïàòîãåíåçà ýíäîìåòðèîçà. Ïî ìíåíèþ äîêòîðà Ï.È. Êàòóíÿíà, ãëàâíîãî âðà÷à ìîñêîâñêîãî Öåíòðà ìåäèêî-áèîëîãè÷åñêèõ òåõíîëîãèé, ýòè ðåçóëüòàòû ìîãóò áûòü èñïîëüçîâàíû äëÿ ëó÷øåãî ïîíèìàíèÿ îñîáåííîñòåé ðàçâèòèÿ ýòîãî çàáîëåâàíèÿ è ðàçðàáîòêè áîëåå ýôôåêòèâíûõ ìåòîäîâ åãî ëå÷åíèÿ. http://www.medlinks.ru

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Í.Â. ÇÈËÜÁÅÐÁÅÐÃ, Î.À. ÂÎÐÎÍÎÂÀ, Í.Ï. ÅÂÑÒÈÃÍÅÅÂÀ Óðàëüñêèé ÍÈÈ äåðìàòîâåíåðîëîãèè è èììóíîïàòîëîãèè, ã. Åêàòåðèíáóðã

616.31-07:618-1-055.2

Ñðàâíèòåëüíàÿ õàðàêòåðèñòèêà ñîâðåìåííûõ ìåòîäîâ äèàãíîñòèêè íåñïåöèôè÷åñêèõ èíôåêöèé íèæíèõ îòäåëîâ ïîëîâûõ ïóòåé ó æåíùèí

Çèëüáåðáåðã Íàòàëüÿ Âëàäèìèðîâíà äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, çàìåñòèòåëü äèðåêòîðà ïî íàó÷íî-èññëåäîâàòåëüñêîé ðàáîòå 620079, ã. Åêàòåðèíáóðã, óë. Ùåðáàêîâà, ä. 8, òåë. (343) 218-95-70

В статье представлены данные сравнительной характеристики широко применяемых в диагностике инфекций влагалища критериев Amsel (1984), методов классической бактериологии и современных методов молекулярной биологии (PCR real-time) для идентификации условно-патогенных микроорганизмов. Описан принципиально новый подход к исследованию условно-патогенной флоры, основанный на комплексной оценке основных групп микроорганизмов, формирующих вагинальный биоценоз, методом PCR в режиме реального времени. В основу диагностического этапа положено изобретение, отражающее клинико-лабораторные характеристики инфекций, поражающих половой тракт женщины (патент № 2241990 от 10.12.2004, заявка на патент, приоритет от 27.07.2010). Ключевые слова: бактериальный вагиноз, условно-патогенная микрофлора, полимеразная цепная реакция, чувствительность и специфичность диагностического теста.

N.V. ZILBERBERG, O.A. VORONOVÀ, NP EVSTIGNEEVA Ural Institute of Dermatology, Venereology and immunopathîlogy, Ekaterinburg

Comparative characteristics of modern methods of diagnosis nonspecific infections of the lower genital tract in women The paper presents comparative characteristics are widely used in the diagnostic for vaginal infections criteria Amsel (1984), the methods of classical bacteriology and modern molecular biology techniques (PCR real-time) for the identification of opportunistic pathogens. It was described a new approach to the study of pathogenic flora, based on a comprehensive assessment of major groups of microorganisms that form the vaginal biocenosis by PCR in real time. The basis of the diagnostic phase supposed invention reflecting clinical and laboratory characteristics of the infections that affect the genital tract of women (patent number 2241990 from 10.12.2004, the patent application, priority of 07.27.2010). Keywords: bacterial vaginosis, conditionally pathogenic microflora, polymerase chain reaction, sensitivity and specificity of diagnostic tests.

Изучение проблемы воспалительных заболеваний женских половых органов является стратегически важной, поскольку 60-65% всех больных с ИППП и ВЗОМТ — пациентки с воспалениями гениталий [1]. Понятие воспалительных заболеваний женских половых органов является собирательным. В него входят различные нозологические формы, в этиологии которых ведущую роль часто играют возбудители инфекций,

передаваемых половым путем [2-3]. Однако накопленные данные мировой литературы свидетельствуют о том, что помимо вышеуказанных возбудителей в этиологии воспалительных заболеваний гениталий у женщин играют роль и микроорганизмы, относящиеся к условно-патогенной флоре [4-5]. В последние годы, по данным литературы, известно, что микроорганизмы условно-патогенного ряда часто являются этиологическим на-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. чалом неспецифической инфекции во влагалище у женщин различных периодов жизни [6-10], в то же время многие виды бактерий являются трудно культивируемыми бактериологическим способом [11-15]. Поэтому вопрос выделения из половых путей облигатных и строгих анаэробных видов микроорганизмов является актуальным в настоящее время, а вопросы диагностики вагинальных инфекций являются приоритетными. Целью исследования было определение чувствительности и специфичности методов выделения микроорганизмов (бактериологический и молекулярно-биологический), формирующих вагинальный биоценоз, при диагностике инфекций влагалища. Материалы и методы исследования Сплошным случайным методом обследовано 249 женщин в возрасте от 18 до 45 лет (средний возраст 28,0±10,1), которые обратились к дерматовенерологу с жалобами на выделения из половых путей. Всем женщинам проводили клинический осмотр, измерение рН вагинального секрета, постановку аминотеста, микроскопию мазка отделяемого из половых путей. Для исключения ИППП и скрытых инфекций проведено ПЦР обследование на хламидии, уреаплазмы, микоплазмы, гонококки, трихомонады и вирусы (ВПГ, ВПЧ, ЦМВ). Клиническое обследование женщин включало оценку характера субъективных симптомов, данных анамнеза заболевания, в том числе акушерско-гинекологического, результаты инструментальных исследований. Интерпретацию результатов микроскопической картины мазков вагинального отделяемого осуществляли согласно критериям Е.Ф. Кира (2001), клинический диагноз бактериального вагиноза (БВ) выставляли на основании критериев Амсела (1983). Для исключения ИППП и вирусов использовали общепринятые методы диагностики, не противоречащие стандартам оказания специализированной медицинской помощи. Таким образом, в исследуемой когорте женщин, обратившихся к дерматовенерологу с жалобами на выделения из половых путей, у 142 женщин (57,0%) были обнаружены ИППП различной этиологии, которым было назначено лечение в соответствии с клиническими рекомендациями (эти пациентки были исключены из исследования). У остальных 107 женщинам (43,0%) ИППП были исключены, но этиология вагинита не установлена. Всем женщинам без ИППП было проведено дополнительное обследование клинического материала

отделяемого половых путей для верификации возбудителей условно-патогенных и патогенных видов микроорганизмов. Для установления или исключения диагноза инфекции и идентификации вида вагинального биоценоза у данной группы женщин было проведено параллельное исследование классическим бактериологическим методом и методом ПЦР в режиме реального времени (PCR real-time) для выявления трудно культивируемых микроорганизмов (использован набор реагентов для исследования биоценоза урогенитального тракта у женщин по ТУ 9398-020-46482062-2008 в комплектации: Фемофлор-16, производства Россия). Оборудование и наборы реагентов разрешены к применению в медицинской практике РФ и внесены

Таблица 1. Результаты видовой идентификации микроорганизмов вагинального биотопа, абс./% (поливариантный признак) Удельный вес выделенных микроорганизмов Род, вид микроорганизма

Lactobacillus spp

PCR real-time n=107

Бактериологическое исследование n=107

Абс.

%±s

Абс.

%±s

Абс.

102

95,3±0,3

56,1±1,0

+42

Streptococcus spp

50,0±0,7

3,7±0,4

+14

Staphylococcus spp

47,2±0,7

29,0±0,9

-14

Staphylococcus aureus

7,5±0,5

-8

Enterococcus spp

4,7±0,4

-5

33,3±0,6

15,9±0,7

-3

Klebsiella spp

0,9±0,2

-1

Proteus spp

2,8±0,3

-3

Gardnerella vaginalis

72,1±0,9

32,7±0,9

Prevotella bivia

72,1±0,9

+34

Escherichia coli

Porphyromonas spp

65,6±0,9

+40

Atopobium vaginae

77,2±0,8

+71

Eubacterium spp

83,6±0,9

+51

Sneathia spp

52,5±0,9

+32

Leptotrihia spp

52,5±0,9

+32

Fusobacterium spp

55,7±0,9

+34

Megasphera spp

65,6±0,9

+40

Veilonella spp

65,6±0,9

+40

Dialister spp

65,6±0,9

+40

Lachnobacterium spp

55,7±0,9

+34

Clostridium spp

55,7±0,9

+34

Mobiluncus spp

52,5±0,9

+32

Corynebacterium spp

52,5±0,9

26,2±0,8

Peptostreptococcus spp

63,9±0,9

+39

Candida spp

50,0±0,7

17,8±0,7

Mycoplasma hominis

72,1±0,9

15,9±0,7

+29

Ureaplasma urealyticum

83,6±0,9

26,2±0,8

+23

Примечание: s — стандартная ошибка доли; Δ — коэффициент различий

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

в Государственный реестр изделий медицинского назначения и медицинской техники. В основу способа диагностики вагинальных инфекций методом PCR real-time положена одномоментная комплексная количественная оценка биоты некультивационным методом с проведением сравнительного анализа представителей нормои условно-патогенной биоты с общим количеством микроорганизмов (25 идентифицируемых видов) с высокой значимостью определения облигатных анаэробов и микроаэрофильных бактерий в высоком количественном титре, при условии контроля качества получения клинического образца для исследования и определения общей бактериальной массы. Принцип метода PCR real-time основан на использовании процесса амплификации ДНК, заключающимся в повторяющихся циклах: температурной денатурации ДНК, отжига праймеров с комплементарными последовательностями и последующей достройкой полинуклеотидных цепей с этих праймеров Taq-полимеразой. Набор реагентов включает: смесь для ПЦР-амплификации, специфичную для всех бактерий (общая бакмасса), смесь, специфичную для нормофлоры (Lactobacillus spp) и смеси, специфичные для условно-патогенных микроорганизмов. В наборе реагентов, в одну из пробирок со смесью для амплификации, добавлен внутренний контрольный образец (ВК), предназначенный для оценки эффективности протекания полимеразной цепной реакции. После прохождения амплификации, по показателю индикаторного цикла, программно рассчитывается количество общей бакмассы, лактобактерий и каждого из условно-патогенных микроорганизмов. По их соотношению можно судить о состоянии биоценоза. Для исключения ложноотрицательных результатов учитывается показатель амплификации геномной ДНК человека (контроль взятия биологического материала). Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием параметрических и непараметрических методов анализа с использованием пакета прикладных программы BIOSTAT на основе использования методов доказательной медицины. Результаты исследования и обсуждение Для сравнительной оценки внедряемого нового диагностического метода (PCR real-time) исследования вагинальной микрофлоры мы сопоставили полученные результаты с результатами бактериологического исследования (забор клинического материала у каждой женщины для двух видов исследований — ПЦР и бактериологический метод — проводились одновременно). Результаты приведены в табл. 1. Представленные данные верификации микробиоты влагалища PCR real-time (Фемофлор-16) показали более высокую прогностическую значимость определения условно-патогенных микроорганизмов, облигатных анаэробов и микроаэрофиллов в высоком количественном титре по сравнению с бактериологическим методом исследования. Результат выявления методом PCR real-time Mycoplasma hominis (72,1% против 15,9%) и Ureaplasma urealyticum (83,6% против 26,2%) также был отличен от результата бактериологического исследования. Данные по выявлению Candida spp не показали статистически значимых различий (р>0,05). Сравнительная оценка случаев подтверждения клинического диагноза методом PCR real-time с тестами бактериологического исследования представлена в табл. 2. Проведенное комплексное клинико-лабораторное обследование пациенток с вульвовагинальной патологией с применением молекулярно-генетического и бактериологического исследования позволило, основываясь на полученных данных сравнения установленных диагнозов вагинальной инфекции

‘6 (54) ноябрь 2011 г. новым методом PCR real-time (Фемофлор-16) и результативности бактериологического исследования, диагностировать бактериальный вагиноз у 67 и 35 больных, аэробный вагинит у 18 и 72 больных, кандидоз вульвы и влагалища у 5 и 18 больных соответственно.

Таблица 2. Заключительный диагноз у пациенток с инфекциями влагалища, установленный с помощью методов PCR realtime и бактериологического исследования* Сравниваемые методы диагностики Заключительный диагноз

PCR real-time n=107

бактериологическое исследование n=107

Абс

Δ Абс

Бактериальный вагиноз

+32

Аэробный вагинит

-54

Кандидоз вульвы и влагалища

-13

Микоплазменная инфекция

+29

Уреаплазменная инфекция

+23

Примечание: * — диагноз установлен с учетом значимости количественного присутствия микроорганизма, ассоциаций микроорганизмов в абс. числах, признаки расцениваются как поливариантные; Δ — коэффициент различий

С целью оценки надежности выбора диагностического теста (PCR real-time-Фемофлор-16 или бактериологический метод) для установления заключительного диагноза вагинальной инфекции было проведено сопоставление полученных данных обследования используемыми методиками в сравнении с заключительным диагнозом по критериям Амсела (1983), которые являются «золотым стандартом» в постановке диагноза «бактериальный вагиноз». Таким образом, среди отобранных сплошным случайным методом 107 пациенток, используя критерии Амсела, диагноз бактериального вагиноза был установлен у 69 женщин, у остальных (38 женщин) диагноз бактериального вагиноза подтвержден не был. Поскольку используемые критерии Амсела определяют диагноз только отдельного состояния (БВ), интерпретация которых является субъективной и не всегда истинной, а диагностические методы (PCR real-time-Фемофлор16 и бактериологический) определяют зависимость диагноза (состояния) от наличия или отсутствия конкретного маркера (микроорганизма), по наличию которого четко устанавливается заболевание, для устранения этого противоречия выстраиваем таблицу 2x2 частот соответствия установленного диагноза бактериальный вагиноз (БВ) с использованием бактериологической методики верификации и метода PCR real-time. Известно, что у обследованных 107 пациенток по критериям Амсела («золотой стандарт»), у 69 женщин установлен диагноз бактериальный вагиноз, а 38 женщинам он не подтвержден. На основании этого заносим данные в таблицу и сопоставляем их

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. с данными, полученными после проведения бактериологического теста (табл. 3).

Таблица 3. Таблица частот бактериологического исследования Тест бактериологического исследования Результат тестирования

БВ есть n=69

БВ нет n=38

Итого:

положительный

a=35

b=2

a+b=37

отрицательный Итого:

c=34

d=36

c+d=70

a+c=69

b+d=38

n=a+b+c+d=107

Из 69 (a+c) пациенток, которые имеют бактериальный вагиноз по критериям Амсела, из них только 35 (а) имеют положительные результаты тестирования бактериологическим методом, а 34 (с) имеют отрицательные результаты тестирования (ложноотрицательные). Из 38 (b+d) пациенток, которые не имеют диагноза бактериальный вагиноз по критериям Амсела, 36 (d) имеют отрицательные результаты тестирования (истинно отрицательные) бактериологическим методом, а у 2-х (b) положительные результаты тестирования (ложноположительные). Используя данные таблицы 3, рассчитываем распространенность (Р) диагноза бактериальный вагиноз в исследуемой выборке, по формуле Р=(a+c)/nx100%. Р=(35+34)/107 x100%=64%. Таким образом, распространенность БВ, установленного на основании бактериологической верификации в этой выборке составила 64%. Для оценки надежности лабораторного подтверждения БВ бактериологической методикой проведен расчет чувствительности (Se) и специфичности (Sp) используемого теста. Чувствительность теста составила, Se=a/(a+c)x100%=35/(35+34) x 100%=51%. Специфичность теста составила, Sp=d/(b+d) x 100%=36/(2+36)x100%=95%. Установлено, что использование бактериологического метода с целью диагностики БВ показало слабую чувствительность (51%) и высокую специфичность (95%) диагностического теста. Так как бактериологический метод, используемый для верификации возбудителей БВ, имеет слабую чувствительность, т.е. пропускает болезнь из-за ложноотрицательных результатов, следовательно, больные женщины необоснованно получают информацию об отсутствии заболевания. Это является отрицательным фактом в использования данного метода для дифференциальной диагностики инфекций влагалища. Аналогично, у этих же самых пациенток изучена чувствительность и специфичность метода PCR real-time (Фемофлор16) для точности установления диагноза бактериального вагиноза (табл. 4).

Таблица 4. Таблица частот метода PCR real-time (Фемофлор-16) Тест PCR real-time (Фемофлор-16) Результат тестирования

БВ есть n=69

БВ нет n=38

Итого:

положительный

a=67

b=1

a+b=68

отрицательный

c=2

d=37

c+d=39

a+c=69

b+d=38

n=a+b+c+d=107

Итого:

Из 69 (a+c) пациенток, которым установлен диагноз БВ согласно критериям Амсела, у 67 (а) выявлены положительные результаты тестирования методом PCR real-time и у 2 (с) пациенток отрицательные результаты (ложноотрицательные). Из 38 (b+d) пациенток, у которых нет бактериального вагиноза (по критериям Амсела), у 37 (d) женщин имеются отрицательные результаты (истинно отрицательные) тестирования методом PCR real-time и в 1 (b) случае положительный результат (ложноположительный). Используя данные таблицы 4, рассчитываем чувствительность (Se) и специфичность (Sp) метода PCR real-time (Фемофлор-16) используемого в качестве нового метода верификации возбудителей и постановки диагноза БВ у женщин с жалобами, клиническими признаками вагинальной инфекции при исключенных ИППП. В данном случае чувствительность метода PCR real-time (Фемофлор-16) составила Se=a/(a+c) x 100%=67/(67+2)x100%=97%. Специфичность метода PCR real-time (Фемофлор-16) составила Sp=d/(b+d)x100%=37/(1+37) x 100%=97%. Таким образом, нами подтверждено, что использование метода PCR real-time (Фемофлор-16) с целью диагностики БВ, имеет высокую чувствительность (97%) и высокую специфичность (97%) в отличие от бактериологического метода. Заключение Метод молекулярной биологии, в частности PCR real-time (Фемофлор-16), имея высокую чувствительность (97%) и специфичность (97%), позволяет исключить наличие заболевания у пациенток с отрицательным тестовым результатом и подтвердить его у пациенток с положительным тестовым результатом. Являясь высокочувствительным и высокоспецифичным диагностическим инструментом, молекулярно-биологический метод PCR real-time (Фемофлор-16) позволяет своевременно выявлять заболевание даже у женщин, не имеющих выраженных клинических симптомов инфекций вульвы и влагалища, и может быть рекомендован для использования в специализированных лечебных учреждениях. В проведенном исследовании показано, что молекулярно-генетический метод ПЦР в режиме «реального времени» (Фемофлор-16) одномоментно идентифицирует до 25 трудно культивируемых микроорганизмов до вида и определяет их количественное содержание, поэтому может быть использован как альтернативный бактериологическому методу в исследовании условно-патогенных микроорганизмов для ранней диагностики инфекционного процесса во влагалище. На основании проведенного исследования ФГУ «УрНИИДВиИ» Минздравсоцразвития России получил регистрационное удостоверение ФС № 2010/275 от 21.07.2010 года и разрешение на использование медицинской технологии «Диагностика инфекционной вульвовагинальной патологии у женщин при исключенных инфекциях передаваемых половым путем». Показания к применению медицинской технологии: острый вагинит (N76.0); подострый и хронический вагинит (N76.1); вагинит, вульвит и вульвовагинит при инфекционных болезнях (N77.1), обусловленный кандидозом вульвы и влагалища (В 37.3), другие не воспалительные болезни влагалища (N89.8) при исключенных инфекциях, передаваемых половым путем (ИППП). Противопоказания к применению медицинской технологии: воспалительные заболевания урогенитального тракта, органов малого таза, обусловленные возбудителями инфекций, передаваемых половым путем (ИППП). Использование технологии позволяет повысить эффективность ранней дифференциальной диагностики дисбаланса микрофлоры влагалища и прогнозировать развитие инфекционного процесса. Это обеспечивает своевременное установле-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ние точного диагноза и определяет выбор тактики лечения, что снижает риск развития осложнений, минимизирует материальные затраты на дорогостоящие лабораторные исследования и лекарственные препараты. Применение технологии осуществимо в условиях амбулаторно-поликлинического приема в лечебных учреждениях многопрофильных больниц и кожно-венерологических диспансеров.

ЛИТЕРАТУРА 1. Решетько О.В., Луцевич К.А. Современные подходы и направления антимикробной терапии бактериального вагиноза / О.В. Решетько, К.А Луцевич // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер., 2009. — Том 11. — № 3. — С. 196-210. 2. Marrazo J.M., Antonio M., Agnew K., Hillier S.L. Distribution of genital Lactobacillus strains shared by female sex partners / J.M. Marrazo, M. Antonio, K. Agnew, S.L. Hillier // J Infect Dis 2009 Mar 1; 199 (5): 680-3. 3. Coudeyras S., Jugie G., Vermerie M., Forestier C. Adhesion of human probiotic Lactobacillus rhamnosus to cervical and vaginal cells and interaction with vaginosis-associated pathogens / S. Coudeyras, G. Jugie, M. Vermerie C. Forestier // Infect Dis Obstet Gynecol. 2008; 2008:549640. Epub 2009 Jan 27. 4. Воронова О.А. Клинико-анамнестические, микробиологические и иммунологические особенности аэробного вагинита. Способ диагностики, лечения и профилактики рецидивов / О.А. Воронова // Автореф. дис. … канд. мед. наук. — Екатеринбург, 2004. — 24 с. 5. Воронова О.А., Герасимова Н.М., Кунгуров Н.В. Клиникоанамнестические, микроскопические и микробиологические особенности течения заболеваний, обусловленных нарушениями вагинальной экологии / О.А. Воронова, Н.М. Герасимова, Н.В. Кунгуров // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии, 2006.— № 1.— С. 36-44.

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

6. Donders G.G. et al. Can vaginal pH be measured from the wet mount slide? / G.G. Donders et al // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol., 2009. Sep; 146 (1): 100-3. Epub 2009 Jul 29. 7. Yamamoto T., Zhou X., Willims C.J., Hochwalt A., Forney L.J. Bacterial populations in the vaginas of healthy adolescent women / T. Yamamoto, X. Zhou, C.J. Willims, A. Hochwalt, L.J. Forney // J Pediatr Adolesc Gynecol. 2009, Feb; 22 (1): 11:8. 8. Polishko T.N., Sirokvasha EA., Klokov V.V., Vinnikov A.I. Comparative studying of anaerobic bacteria located in woman's reproductive ways in normal condition and dysbiosi / T.N. Polishko, E.A. Sirokvasha, V.V. Klokov, A.I. Vinnikov // Lik Sprava 2008 Apr-Jun; (3-4): 57-63 Jun; (3-4): 57-63. 9. Amsel R. Nonspecific vaginitis:diagnostic criteria and microbial and epidemiological associations / R. Amsel, P.A. Totten et al // Am J Med 1983; 14: 74. 10. Nugent R.P. Krohn M.A., Hiller S.L. Reliability of diagnosing bacterial vaginosis is improved by a standaaardized method of Gram stain interpretation. J Clin Microbiol. 1991; 29: 297-301. 11. Ekmekci H., Aslim B., Ozturk S. Characterization of vaginal lactobacilli coaggregation ability with Escherichia coli / H. Ekmekci, B. Aslim, S. Ozturk // Microbiol Immunol. 2009 Feb; 53 (2): 59-65. 12. Плахова К.И. и др. Идентификация микробного состава выделений из влагалища методами генодиагностики / К.И. Плахова // ВДВ 2007; 6: 9-13. 13. Китаева Н.В. и др. Биомикрочипы и возможность их применения в дерматовенерологии / Н.В. Китаева и др. // ВДВ 2009; 6: 33-45. 14. Гомберг М.А., Плахова К.И., Анискова И.Н. Стандартная и нестандартная диагностика и терапия при выделениях из влагалища / М.А. Гомберг, К.И. Плахова, И.Н. Анискова // Фарматека 2006; (2): 45-50. 15. Биоценоз влагалища с точки зрения количественной полимеразной цепной реакции: что есть норма? / Е.С. Ворошилина, Л.В. Тумбинская и др. // Акушерство и гинекология, 2011. — № 1. — С. 57-65.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÍÅÍÀÐÊÎÒÈ×ÅÑÊÈÅ ÀÍÀËÜÃÅÒÈÊÈ ÎÊÀÇÀËÈÑÜ ÔÀÊÒÎÐÎÌ ÐÈÑÊÀ ÂÛÊÈÄÛØÀ Êàíàäñêèå è ôðàíöóçñêèå ó÷åíûå ïðèøëè ê âûâîäó, ÷òî ïðèåì íåíàðêîòè÷åñêèõ àíàëüãåòèêîâ (êðîìå àñïèðèíà) âî âðåìÿ áåðåìåííîñòè çíà÷èòåëüíî ïîâûøàåò ðèñê íåâûíàøèâàíèÿ, ñîîáùàåò EurekAlert!. Â íàñòîÿùåå âðåìÿ íåñòåðîèäíûå ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûå ïðåïàðàòû (ÍÏÂÏ), ê êîòîðûì îòíîñÿòñÿ èáóïðîôåí, äèêëîôåíàê, íàïðîêñåí, ìåëîêñèêàì, öåëåêîêñèá è ìíîãèå äðóãèå, ÿâëÿþòñÿ îäíèìè èç íàèáîëåå ïðèíèìàåìûõ ïðè áåðåìåííîñòè ëåêàðñòâ. Â òî æå âðåìÿ èõ âëèÿíèå íà òå÷åíèå áåðåìåííîñòè íå áûëî èññëåäîâàíî â äîñòàòî÷íîé ñòåïåíè. Ãðóïïà ó÷åíûõ èç Ìîíðåàëüñêîãî óíèâåðñèòåòà è Íàöèîíàëüíîé âûñøåé øêîëû ñòàòèñòèêè è îáðàáîòêè èíôîðìàöèè â Ðåííå ïðîàíàëèçèðîâàëè äàííûå 4705 ñëó÷àåâ íåâûíàøèâàíèÿ íà ñðîêå äî 20 íåäåëü áåðåìåííîñòè. Â êîíòðîëüíóþ ãðóïïó âîøëî ðîâíî â äåñÿòü ðàç áîëüøå áåðåìåííûõ. Âûÿñíèëîñü, ÷òî 352, èëè 7,5 ïðîöåíòà èç ïåðåíåñøèõ âûêèäûø âî âðåìÿ áåðåìåííîñòè, ïðèíèìàëè ÍÏÂÏ. Â êîíòðîëüíîé ãðóïïå ïðèíèìàâøèõ ýòè ëåêàðñòâà îêàçàëîñü 1213, èëè 2,6 ïðîöåíòà. Òàêèì îáðàçîì, íåíàðêîòè÷åñêèå àíàëüãåòèêè ïîâûøàëè ðèñê íåâûíàøèâàíèÿ â 2,4 ðàçà, ïðè÷åì ýòîò ýôôåêò íå çàâèñåë îò äîçû ïðåïàðàòà. Íà îñíîâàíèè ïîëó÷åííûõ äàííûõ èññëåäîâàòåëè ðåêîìåíäîâàëè ïðèìåíÿòü ÍÏÂÏ ïðè áåðåìåííîñòè ñ ìàêñèìàëüíîé îñòîðîæíîñòüþ. Îò÷åò îá èõ ðàáîòå îïóáëèêîâàí â Canadian Medical Association Journal. http://medportal.ru

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Â.Ï. ÍÅÔÅÄÎÂ, Î.Â. ÍÅÔÅÄÎÂ, À.Ð. ÀÁÀØÅÂ, È.Ì. ÁÎÃÎËÞÁÎÂÀ Ðåñïóáëèêàíñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ¹ 3, ã. Êàçàíü Ðåñïóáëèêàíñêèé êëèíè÷åñêèé îíêîëîãè÷åñêèé äèñïàíñåð, ã. Êàçàíü

611.018.1: 616-018-31.07

Î ðîëè öèòîëîãè÷åñêîé è ãèñòîëîãè÷åñêîé äèàãíîñòèêè â ìîíèòîðèíãå çäîðîâüÿ æåíñêîãî íàñåëåíèÿ

Íåôåäîâ Âàëåðèé Ïåòðîâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò, çàâåäóþùèé ïàòîëîãîàíàòîìè÷åñêèì îòäåëåíèåì ÐÊÁ ¹ 3 420012, ã. Êàçàíü, óë. Âîëêîâà, ä. 18, òåë. (843) 236-95-96

В статье представлены данные о частоте воспалительных, гиперпластических и опухолевых процессов в шейке и полости матки, выявляемых цитологическими и гистологическими методами исследования. Морфологическая верификация этих процессов играет решающую роль в установлении причины возрастных, гормональных и других нарушений в организме женщин. Ключевые слова: морфологическая диагностика, патология матки.

V.P. NEFEDOV, O.V. NEFEDOV, A.R. ABASHEV, I.M. BOGOLIUBOVA Republican Clinical Hospital ¹ 3, Kazan Republican Clinical Oncology dispensary, Kazan

The role of cytological and histological diagnosis in monitoring the health of the female population The article presents data on the incidence of inflammatory, hyperplastic and neoplastic processes in the cervix and uterus, revealed cytological and histological methods of investigation. Morphological verification of these processes plays a crucial role in establishing the causes of age, hormonal and other disorders in women. Keywords: morphological diagnosis and pathology of the uterus.

Проблема изучения патологических состояний репродуктивной системы, их диагностика и лечение сохраняют свою актуальность в охране здоровья женщин. Прижизненная диагностика наиболее распространенных заболеваний шейки и тела матки в значительной степени предопределяется морфологическими методами исследования — цитологическими и гистологическими. От заключения цитолога и патологоанатома зависят правильный выбор лечения и возможность реабилитации нарушенной детородной функции женщины [10]. В связи с этим, цитологическая и гистологическая диагностика при заболеваниях шейки и тела матки имеют приоритетное значение в гинекологии. Наибольший успех в морфологической диагностике приходит, когда оба метода исследования (цитологический и гистологический) используются одним специалистом. Прав О.К. Хмельницкий [10], указывая, что плох тот патологоанатом, который не владеет цитологическим методом исследования. Клиническая цитология за последние десятиле-

тия получила права «гражданства» среди других параклинических методов исследования и достигла значительных успехов в ранней диагностике патологических процессов шейки и тела матки [11]. Цель нашей работы — показать эффективность и возможность цитологического метода исследования в выявлении онкопатологии и воспалительных процессов в экто- и эндоцервиксе, а также обозначить роль диагностических биопсий эндометрия в оценке ациклических маточных кровотечений (АМК), которые являются ведущей причиной обращаемости женщин к врачу-гинекологу. Нами проведено исследование цитологического материала у женщин-сотрудниц республиканских медицинских учреждений (1-я группа), пришедших на профосмотр (1090 человек) и у женщин (2-я группа), обратившихся в гинекологические кабинеты женских консультаций или находившихся на стацио-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

нарном лечении (962 человека). Все женщины были обследованы с взятием материала из влагалищной части шейки матки (эктоцервикс) и цервикального канала (эндоцервикс). Полученный клеточный материал наносили тонким слоем на предметные стекла. Мазки-препараты фиксировали и красили по Романовскому азур-эозином. Всего изучено более 4000 мазков. При описании воспалительного процесса в каждом конкретном случае учитывалась степень экссудативных, дегенеративных и регенераторных процессов, а также оценивался бактериальный состав мазков. Обследование женщин 1-й группы (профилактической) показало, что абсолютная норма в половых путях женщин выявлена в 39,9% случаев. Заболевания шейки матки воспалительного характера (истинные эрозии и эндоцервициты) обнаружены у 42,2% женщин; кольпиты и бактериальный вагиноз выявлены, соответственно, в 9,5 и 5,9% случаев. Гиперплазии (эндоцервикоз и лейкоплакия) и дисплазии встречались гораздо реже — соответственно, в 1,2 и 1,3% случаев (табл. 1).

Таблица 1. Частота патологических процессов в области шейки матки и во влагалище у обследованного контингента женщин (абс. к-во %) Варианты патологии

Группы обследованных 1-я (n=1090)

2-я (n=962)

460/42,2

417/43,3

Гиперплазии

13/1,2

177/18,4

Дисплазии

14/1,3

38/4,0

8/0,8

Кольпиты

104/9,5

64/6,7

Бактериальный вагиноз

64/5,9

75/7,8

435/39,9

183/19,0

Патология шейки матки: воспалительные изменения

Рак

Норма

Наиболее частым проявлением воспаления в шейке матки различной этиологии являются эндоцервициты, причем преобладали острые формы (серозные и гнойные) эндоцервицитов (402 случая) в сравнении с хроническими (15 случаев). У каждой пятой женщины с острым эндоцервицитом заболевание протекало в гнойной форме, у каждой четвертой эндоцервицит сочетался с кольпитом или бактериальным вагинозом. В этой группе изолированные кольпиты и бактериальные вагинозы (без патологии шейки матки) наблюдались, соответственно, в 9,5 и 5,9% случаев. Во 2-й группе женщин цитограмма «в норме» была зафиксирована в 19% случаев. В этой группе пациенток преобладали воспалительные изменения в шейке матки различной этиологии (у 43,4%). Часто встречались острые формы эндоцервицитов, реже наблюдались истинные эрозии шейки матки и хронические эндоцервициты, среди острых эндоцервицитов в 20,9% случаев диагностирован гнойный вариант воспаления. У каждой третьей больной эндоцервициты сочетались с кольпитом или бактериальным вагинозом. Изолированные кольпиты и бактериальные вагинозы (без патологии шейки матки) обнаружены в 6,7 и 7,8% соответственно. Морфологическая картина воспаления слизистой шейки матки и влагалища зависит от возраста женщины, стадии воспалительного процесса и этиологического фактора. Среди этиологических факторов заболеваний шейки матки воспалительного характера, вагинитов и бактериального вагиноза следует прежде всего назвать смешанную и коккобациллярную микрофлору. Вторыми по частоте были гиперпластические процессы (18,4%), среди них выявлено 157 случаев эндоцервикоза и 20 — лейкоплакий. Доля дисплазий (4%) и плоскоклеточного рака (0,8%) сравнительно невелика. В подгруппу дисплазий вошли случаи с морфологической картиной умеренной и тяжелой дисплазии. Таким образом, наше исследование показало, что в структуре заболеваний шейки матки и влагалища воспалительные процессы различной этиологии занимают ведущее место. Необходимо обратить внимание врачей-гинекологов на необходимость взятия материала для цитологического исследования не только с влагалищной порции шейки матки, но и из цервикального канала. Полное цитологическое исследование мате-

Таблица 2. Частота патологических состояний эндометрия в возрастном аспекте Возраст женщин, лет Варианты патологии эндометрия

Всего

20-29

30-39

40-49

50-59

60 лет и более

Абс.

Эндометрий пролиферативной фазы

115

140

395

8,6

Эндометрий секреторной фазы

128

285

6,2

271

234

580

12,6

Эндометриты

276

6,0

Гипопластические состояния

161

3,5

Гиперпластические состояния

107

167

315

110

713

15,5

Полипы эндометрия

189

460

619

408

270

1946

42,3

Атипическая гиперплазия

0,6

Рак эндометрия

112

216

4,7

779

1167

1446

786

422

4600

100,0

Прерванная маточная беременность

Итого

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. риала из цервикального канала и влагалищной части шейки матки позволяет изучить наряду с характером воспалительных изменений и бактериальный состав [4]. Это позволяет своевременно выявить патологические процессы воспалительной природы в половых путях женщин и назначить адекватное лечение. Ациклические маточные кровотечения (АМК) являются ведущей причиной обращаемости женщин к врачу-гинекологу. Несмотря на широкое внедрение в клиническую практику гистероскопии и ультразвукового исследования, решающую роль в диагностике внутриматочной патологии играет биопсия эндометрия с последующим гистологическим его изучением [1, 7, 9]. Клинико-морфологический подход в диагностике патологии эндометрия имеет ведущее значение в оценке причин АМК. Такой клинико-морфологический подход продемонстрировали авторы монографии «Биопсии эндометрия» [8]. Однако за редким исключением [2, 5] в отечественной научной литературе мы не нашли публикаций, касающихся оценки валового текущего материала (соскобов эндометрия), поступающего из гинекологических стационаров в патологоанатомические отделения. В связи с чем нами проведен ретроспективный анализ гистологических препаратов диагностических соскобов из полости матки, полученных из гинекологических отделений РКБ № 3 и городского онкодиспансера за последние годы. Исследовано 4937 соскобов эндометрия, из которых в 324 случаях (6,5%) патоморфологический диагноз не был выставлен ввиду недостаточного количества материала в соскобе (или в соскобе была только кровь). В 13 случаях диагностирована сравнительно редкая патология матки (пузырный занос — 8, пленчатая дисменорея — 2, хорионэпителиома — 1, эндометриальная саркома — 2). Остальные 4600 случаев проанализированы и распределены по вариантам патологии эндометрия в возрастном аспекте. Анализ представленного в таблице 2 материала показывает, что наиболее частой патологией эндометрия, ведущей к АМК в любой возрастной группе, являются полипы эндометрия, которые составили 42,3% от общего количества исследованных соскобов, причем наибольшее количество полипов эндометрия выявлено в возрастной группе 40-49 лет (619 случаев). Морфологическая структура полипов эндометрия меняется в зависимости от возраста женщин. У женщин моложе 40 лет преобладают полипы функционального типа. При этой форме ткань полипа отвечает на нормальную и патологическую гормональную стимуляцию со стороны яичников и показывает изменения, соответствующие пролиферативной или секреторной фазам цикла. У женщин в возрасте 40-49 лет превалируют пролиферирующие железистые полипы, представляющие собой железистые образования с явными признаками очаговой или диффузной пролиферации эпителия, появлением в железах псевдососочковых эпителиальных пролифератов. Железы в таких полипах увеличены в количестве, разнообразной формы, иногда с кистозной трансформацией. Строма этих полипов компактная, состоит из однотипных веретенообразных клеток с темными ядрами, но в отдельных участках богата коллагеновыми волокнами. В строме можно обнаружить цепочку крупных толстостенных сосудов (они выявляются в ножке любого полипа), окруженных узким слоем вытянутых параллельно «сосудистой дорожке» соединительнотканных элементов, что может служить ценным дифференциально-диагностическим признаком, отличающим полип от железистой гиперплазии эндометрия. А у пациенток старше 50 лет наиболее часто развиваются железисто-фиброзные полипы на фоне атрофичного эндометрия. Такие полипы характеризуются растянутыми железами с уплощенным эпителием, а строма их богата коллагеновыми волокнами.

Основной и наиболее частый клинический симптом полипа эндометрия, независимо от его гистологического варианта, это маточные кровотечения. Согласно данным литературы, кровотечения выявляются у 81-87% больных женщин, они имеют характер меноррагий (преимущественно при железистых полипах функционального типа), но чаще проявляются ациклическими кровотечениями или метроррагиями в менопаузальном периоде. Второе место по частоте (15,5%) в изученном материале заняли железистые гиперплазии эндометрия (ЖГЭ). Гиперпластические процессы преимущественно развиваются в эндометрии перед вступлением женщин в менопаузу, поэтому неслучайно на группу женщин в возрасте 40-49 лет пришлось наибольшее количество случаев (315). Эндометрий при дисгормональной гиперплазии обычно утолщен до 1 см и более. Отсутствует разделение слизистой оболочки на компактный и спонгиозный слои, нарушается правильность распределения желез в строме, характерно появление кистозно-расширенных желез. Целесообразно подразделять ЖГЭ в зависимости от выраженности пролиферативных процессов в железах и строме на активную и покоящуюся формы, которые соответствуют состояниям острой и хронической эстрогении. Для активной формы ЖГЭ характерны следующие признаки: многорядное расположение ядер эпителия в железах, большое число митозов, высокая клеточность в строме эндометрия. Покоящаяся форма ЖГЭ возникает в условиях длительного воздействия на эндометрий низкого уровня эстрогенных гормонов. При этом ткань эндометрия приобретает черты сходства с нефункционирующим эндометрием: ядра эпителия расположены в один ряд, они интенсивно окрашены, цитоплазма базофильна, митозы практически не встречаются. Покоящаяся форма ЖГЭ наиболее часто наблюдалась в климактерическом периоде при угасании овариальной функции. У женщин детородного возраста ановуляторные циклы — явление патологическое, поскольку приводит к бесплодию. Менструация при ановуляторном цикле обусловлена функциональной активностью лишь фолликула. Последний достигает зрелости или же развивается несколько дольше, а затем вместо овуляции подвергается дегенерации с прекращением или резким снижением выработки эстрогенов, что заканчивается спазмом сосудов, ишемией эндометрия и кровотечением. Диагностика ановуляторного цикла не вызывает особых трудностей, но следует помнить, что соскоб для гистологического исследования должен производиться во второй половине менструального цикла, лучше перед менструацией. Морфологическая картина соскоба в таких случаях соответствует эндометрию пролиферативной фазы или железистой гиперплазии пролиферативного типа. Группа женщин с эндометрием секреторной фазы (6,2% случаев) была весьма разнородной по своим клиническим проявлениям, так как дисгормональные нарушения могут проявляться у них в виде меноррагии, дисменореи, патологической аменореи. Главным морфологическим признаком для больных этой группы является обратное развитие эндометрия фазы секреции. Обратное развитие ткани функционального слоя эндометрия или большей его части во время менструальной фазы наблюдается, по мнению О.И. Топчиевой [7], при следующих нарушениях овариально-менструального цикла: 1) при той форме гипоменореи, когда происходит отторжение лишь самых поверхностных участков ткани функционального слоя; 2) при аменорее, обусловленной так называемыми скрытыми циклами; 3) при регулярно, циклически наступающих менструациях, но продолжающихся длительное время — меноррагиях; 4) при ациклических дисфункциолнальных маточных кровотечениях, которым нередко предшествует аменорея. Обратное развитие

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

эндометрия фазы секреции следует отличать от обратного развития эндометрия при нарушенной беременности в ранние сроки (в последнем случае характерно наличие светлых желез Овербека, феномена Ариас-Стеллы, сильно развитых клубков спиральных артерий). Сравнительно в большом проценте случаев (12,6%) АМК связаны с прерванной маточной беременностью у женщин репродуктивного возраста. Диагноз неполного аборта выставляется при наличии в гистологических препаратах хориальных ворсин. В группе женщин с воспалительными изменениями в эндометрии (6,0%) хронический неспецифический эндометрит выявлялся в три раза чаще, чем острая форма эндометрита. Для хронического неспецифического эндометрита характерно наличие лимфоплазмоцитарных инфильтратов, лимфоидных фолликулов преимущественно в базальном слое, очагового фиброза в строме эндометрия. Атипическая гиперплазия эндометрия обнаружена в 0,6% случаев, а рак эндометрия был в 4,7% случаев, причем рак эндометрия в 90% наблюдений выявляется у женщин в возрасте старше 50 лет. Таким образом, наше исследование подтвердило высокую значимость диагностических биопсий эндометрия для определения причин АМК и оценки гормонального статуса женщин. Показано, что ведущей патологией эндометрия в любом возрасте являются полипы, а наибольшее количество диагностических соскобов слизистой матки приходится на возрастную группу от 40 до 49 лет. Мы согласны с точкой зрения ряда авторов [3, 6, 10], что комплексная клинико-морфологическая оценка патологии эндометрия позволяет уточнить причины АМК и судить о характере гормональных нарушений в организме женщин. Следовательно, морфологическая диагностика является определяющей базой для проведения постоянного мониторинга заболеваний женской половой системы.

‘6 (54) ноябрь 2011 г. ЛИТЕРАТУРА 1. Железнов Б.И. Принципы гистологической диагностики патологии эндометрия // Акуш. и гинекология, 1978. — № 1. — с. 68-73. 2. Железнов Б.И. Некоторые итоги изучения проблемы предрака эндометрия // Акуш. и гинекология, 1978. — № 3. — С. 10-17. 3. Кондриков Н.И. Биопсия эндометрия в гинекологической практике // Акуш. и гинекология, 1989. — № 4. — С. 68-74. 4. Нефедов В.П., Боголюбова И.М., Ефимова Н.Г., Нефедов О.В. Значение цитологических исследований в диагностике заболеваний шейки матки // Казанский мед. журнал, 2007. — № 6 — С. 638-639. 5. Нефедов В.П., Нефедов О.В., Боголюбова И.М. Роль диагностических биопсий эндометрия в гинекологической практике // Казанский мед. журнал, 2008. — № 4. — С. 494-497. 6. Самотыя Е.Е. Клинико-морфологические особенности гиперпластических процессов эндометрия.: автореф дисс. … канд. мед. наук. — Л., 1980. 7. Топчиева О.И. Гистологическая диагностика по соскобам эндометрия. — Медицина, Ленинградское отделение, 1967. 8. Топчиева О.И., Прянишников В.А., Жемкова З.П. Биопсия эндометрия. — М. Медицина, 1978. 9. Хмельницкий О.К. Дифференциальная диагностика заболеваний эндометрия по соскобам на основе алгоритмизации гистологического исследования // Архив патологии, 1980. — № 2. — С. 55-59. 10.Хмельницкий О.К. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки. — С.-Петербург: Сотис, 2000. 11. Шабанова И.П., Полянская Н.Ю. Основы клинической цитологической диагностики. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÌÈÊÐÎÔËÎÐÓ ÂËÀÃÀËÈÙÀ ÏÐÈÑÏÎÑÎÁÈËÈ Ê ÁÎÐÜÁÅ Ñ ÂÈ×-ÈÍÔÅÊÖÈÅÉ Àìåðèêàíñêèå ó÷åíûå ìåòîäîì ãåííîé èíæåíåðèè ñîçäàëè æèâóþ áàêòåðèàëüíóþ çàùèòó îò ÂÈ×-èíôåêöèè. Êàê ïèøåò New Scientist, â ýêñïåðèìåíòå íà îáåçüÿíàõ áèîïðåïàðàò ñóùåñòâåííî ñíèçèë ÷àñòîòó çàðàæåíèÿ âèðóñîì èììóíîäåôèöèòà. Èññëåäîâàòåëè èç Íàöèîíàëüíûõ èíñòèòóòîâ çäîðîâüÿ ÑØÀ (NIH) è ðÿäà áèîëîãè÷åñêèõ ëàáîðàòîðèé ðåøèëè èñïîëüçîâàòü äëÿ çàùèòû îò ÂÈ× ëàêòîáàêòåðèþ, êîòîðàÿ ÿâëÿåòñÿ îäíèì èç îñíîâíûõ êîìïîíåíòîâ íîðìàëüíîé ìèêðîôëîðû âëàãàëèùà. Äëÿ ýòîãî îíè âñòðîèëè â ãåíîì Lactobacillus jensenii ãåí, ïðîäóöèðóþùèé áåëîê öèàíîâèðèí-N, êîòîðûé îáâîëàêèâàåò âèðóñ è ïðåïÿòñòâóåò åãî ïðîíèêíîâåíèþ â ýïèòåëèé âëàãàëèùà. Â õîäå ýêñïåðèìåíòà ãåëü, ñîäåðæàùèé ãåííîèíæåíåðíûå áàêòåðèè, ïîìåùàëè âî âëàãàëèùå ñàìîê ìàêàê-ðåçóñîâ. Çàòåì æèâîòíûõ òåì æå ïóòåì çàðàæàëè ãèáðèäîì âèðóñîâ èììóíîäåôèöèòà ÷åëîâåêà è îáåçüÿíû. Îêàçàëîñü, ÷òî ðàçìíîæèâøèåñÿ áàêòåðèè âûðàáàòûâàëè äîñòàòî÷íî öèàíîâèðèíà, ÷òîáû ïðåäîòâðàòèòü çàðàæåíèå 63 ïðîöåíòîâ ïîäîïûòíûõ æèâîòíûõ. Ïðè ýòîì ïîâûøåííîé âûðàáîòêè ìàðêåðîâ âîñïàëåíèÿ è èíûõ ïîáî÷íûõ ðåàêöèé íà ââåäåíèå ýòèõ ìèêðîîðãàíèçìîâ íå íàáëþäàëîñü. Êàê îòìå÷àþò àâòîðû îò÷åòà îá èññëåäîâàíèè â æóðíàëå Mucosal Immunity, ñîäåðæàíèå ëàêòîáàöèëë â æåíñêîì âëàãàëèùå â 10 ðàç âûøå, ÷åì âî âëàãàëèùå ìàêàê, ïîýòîìó ó ëþäåé ìîæíî îæèäàòü åùå áîëåå âûðàæåííûé ïðîôèëàêòè÷åñêèé ýôôåêò. Èññëåäîâàòåëè ðàññ÷èòûâàþò ïðèñòóïèòü ê êëèíè÷åñêèì èñïûòàíèÿì áèîïðåïàðàòà ÷åðåç íåñêîëüêî ëåò, êîãäà çàâåðøèòñÿ âñåñòîðîííåå èçó÷åíèå åãî áåçîïàñíîñòè. http://www.gynecologia.ru

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Þ.Â. ÑÒÅÏÀÍÎÂÀ Ñàìàðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

616-085:616.9:612.017

Âëèÿíèå ãðàâèòàöèîííîé òåðàïèè íà êëèíè÷åñêèå ïðîÿâëåíèÿ è íåêîòîðûå èììóíîëîãè÷åñêèå ïàðàìåòðû ó áîëüíûõ õðîíè÷åñêèì ñàëüïèíãîîôîðèòîì

Ñòåïàíîâà Þëèÿ Âëàäèìèðîâíà àñïèðàíò êàôåäðû àêóøåðñòâà è ãèíåêîëîãèè 443096, ã. Ñàìàðà, óë. Áîëüíè÷íàÿ, ä. 39, êâ. 48, òåë. 8-902-291-27-36, e-mail: j.v.stepanova@rambler.ru

В статье рассматривается проблема оптимизации лечебной тактики при хроническом сальпингоофорите. Проведена оценка эффективности схемы лечения с использованием метода гравитационной терапии на основе анализа клинических и иммунологических параметров. Показано, что применение гравитационной терапии в сочетании с адекватным антимикробным лечением при условии раннего начала терапии позволяет повысить результаты лечения больных хроническим сальпингоофоритом. Ключевые слова: хронический сальпингоофорит, гравитационная терапия, мембранные антигены лейкоцитов.

Y.V. STEPANOVA Samara State Medical University

The influence of gravitational therapy on clinical manifestations and some immunological parameters in patients with chronic salpingoophoritis The paper considers the problem of optimization of therapeutic tactics in chronic salpingoophoritis. An assessment of the effectiveness of treatment regimens using the gravitational therapy based on the analysis of clinical and immunological parameters was conducted. It is shown that the use of gravitational therapy in combination with appropriate antimicrobial therapy provided early treatment can improve the results of treatment of patients with chronic salpingoophoritis. Keywords: chronic oophoritis, gravitational therapy, membrane antigens of leukocytes.

Актуальность. В настоящее время проблема лечения хронического сальпингоофорита определяется как высокой частотой этой патологии, так и преобладанием затяжных форм заболевания со скудной клинической симптоматикой, что приводит к несвоевременной и неадекватной терапии и возникновению осложнений. Несмотря на большое количество методов профилактики и лечения хронического сальпингоофорита, совершенствование лечебной тактики и определение дополнительных критериев для оценки степени тяжести воспалительного процесса и эффективности проводимой терапии продолжают оставаться одним из приоритетных направлений в гинекологии [1].

В современных условиях все большее значение приобретает использование немедикаментозных методов лечения. Одним из ведущих факторов в генезе нарушений, возникающих при любом воспалительном процессе, в том числе и при хроническом сальпингоофорите, является сосудистый фактор. Поэтому в последние годы широко применяются методы патогенетической терапии хронических воспалительных заболеваний матки и придатков с использованием преформированных физических факторов, действие которых основано на вазотропном эффекте. Одним из методов физиотерапевтического воздействия является инновационный метод гравитационной терапии, в основе которого лежит воздействие физического фактора повышенной гравитации.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Имеющиеся к настоящему времени исследования по применению гравитационных перегрузок при различных заболеваниях экспериментально доказали клиническую эффективность метода, достигаемую за счет улучшения периферического кровотока и улучшения обменных процессов в поврежденных тканях [2, 3, 4]. Первоначально разработанный и внедренный в клиническую практику как способ лечения пациентов травматологического, ортопедического и хирургического профилей, впоследствии он нашел свое применение и при других заболеваниях, в том числе при хроническом сальпингоофорите. В основе лечебного воздействия лежит создание принудительного тока крови к нижним конечностям и органам малого таза. Метод гравитационной терапии реализует свое действие через нормализацию гемодинамических нарушений, улучшение микроциркуляции путем увеличения количества функционирующих капилляров, развития коллатерального кровообращения [4]. В патогенезе хронического сальпингоофорита, помимо гемодинамических нарушений существенное значение имеет состояние иммунологической реактивности организма, нарушение которой является одной из главных причин тяжести течения и хронизации воспалительного процесса [5, 6]. Поэтому изучение особенностей иммунологических сдвигов при воспалении органов малого таза имеет существенное значение для усовершенствования диагностики, лечения и профилактики воспалительных заболеваний матки и ее придатков. Одной из важных характеристик, позволяющих судить о типе и функциональном состоянии клеток, является наличие того или иного набора клеточных маркеров. Набор антигенов поверхности клеток иммунной системы зависит не только от типа и стадии дифференцировки клеток, но и от их функционального состояния. Мембранные антигены участвуют в регуляции иммунологических механизмов на разных этапах реализации иммунного ответа. Нарушение их равновесного содержания приводит к модуляции межклеточных мембранных взаимодействий и, соответственно, иммунного ответа. Это позволяет понять природу некоторых заболеваний, оценить состояние пациента, прогнозировать его дальнейшее развитие и течение болезни [7]. В настоящее время в литературе имеются единичные сведения экспериментального и клинического характера по целенаправленному изучению влияния гравитационной терапии на течение воспалительного процесса в придатках матки, а исследований по влиянию гравитационных перегрузок на иммунологические параметры не проводилось. Поскольку хроническое воспаление всегда свидетельствует о несостоятельности иммунного ответа, целесообразно проследить динамику изменения иммунологических показателей в ходе проведения гравитационной терапии у больных с хроническим сальпингоофоритом. Цель: изучить динамику изменения экспрессии рецепторов CD14+, CD45+, HLA-DR на лимфоцитах, гранулоцитах, моноцитах в ходе проведения гравитационной терапии у больных с обострением хронического сальпингоофорита. Материалы и методы В ходе исследования проведено клинико-лабораторное обследование 30 женщин с обострением хронического сальпингоофорита, включающее общеклинические методы (общий и биохимический анализ крови), гинекологическое обследование, ультразвуковое сканирование, микробиологические и иммунологические исследования (экспрессия рецепторов CD14+, CD45+, HLA-DR на поверхности лимфоцитов, гранулоцитов, моноцитов). Фенотипический состав лейкоцитов в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа

‘6 (54) ноябрь 2011 г. с помощью моноклональных антител к мембранным кластерам дифференцировки CD14+, CD45+, HLA-DR. Больные были разделены на две группы: 1-ю (основную) группу составили 15 женщин, которым наряду с базисным лечением проводилась гравитационная терапия; 2-ю (группу сравнения) составили 15 пациенток, которые получали только базисную терапию. Базисное лечение включало: антимикробные химиопрепараты (цефтриаксон в разовой дозе 1,0, суточной дозе 1,0, курс лечения 7 дней), нестероидные противовоспалительные средства (свечи, содержащие кетопрофен по 1 свече per rectum 2 раза в сутки 6 дней), комбинированные противовоспалительные препараты для местного применения (вагинальные таблетки, содержащие тернидазол, неомицина сульфат, нистатин, преднизолон по 1 таблетке 1 раз в сутки 10 дней). Для создания гипергравитации использовалась установка, представляющая собой центрифугу короткого радиуса действия. При вращении центрифуги возникали гравитационные перегрузки направления голова — таз, в результате чего происходило перераспределение циркулирующей в организме крови, с преимущественным ее депонированием в ногах и органах малого таза. Для улучшения венозного оттока во время вращения пациентка совершала дозированную мышечную работу ногами с помощью тренажера, находящегося в конце ложемента центрифуги. При этом включалась мышечно-венозная помпа нижних конечностей, способствующая оттоку крови к сердцу. Курс гравитационной терапии в основной группе составил 10 сеансов, частота вращений — 36 оборотов в минуту продолжительностью 10 минут. Статистическая обработка проводилась с использованием методов математической статистики: расчет средних величин, среднего квадратического отклонения. Достоверность различий средних значений между двумя выборками определяли по t-критерию Стьюдента. Критический уровень статистической значимости (р) принимали равным 0,05. Результаты и их обсуждение Средний возраст женщин основной группы составил 28,50±3,53 лет, группы сравнения — 26,00±8,26 лет. По структуре экстрагенитальной патологии существенных различий среди пациенток обеих групп выявлено не было. Наиболее часто встречающимися заболеваниями были: ОРВИ (40,0 и 53,3% соответственно), аппендицит (20,0 и 13,3%), грипп (40,0 и 33,3%), хронический пиелонефрит (33,3 и 26,7%), анемия (33,3 и 20,0%), хронический бронхит и пневмония (6,8 и 13,3%). Из гинекологического анамнеза выявлено, что 86,7% женщин из основной группы и 93,3% женщин из группы сравнения имели своевременное становление и правильный характер менструального цикла. У остальных пациенток отмечалось нарушение менструальной функции в виде менометрорагии. Среди других гинекологических заболеваний неспецифический кольпит отмечался, соответственно, в 40,0 и 53,3% случаев, эрозия шейки матки — 13,3 и 6,8% случаев. Обращало на себя внимание, что 26,7% женщин из основной группы и 20,0% пациенток из группы сравнения перенесли операции на внутренних половых органах по поводу кист яичника, апоплексии, внематочной беременности. Все женщины в анамнезе имели хронический сальпингоофорит. Среди особенностей течения обострения хронического сальпингоофорита основным был болевой синдром продолжительностью от 2 до 30 дней, составивший в среднем в основной группе 7,00±2,82 дней, в группе сравнения — 8,50±2,37; второй по частоте жалобой было повышение температуры тела от 37,00С, до 38,50С, в среднем до 37,5-37,70С в обеих группах.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

3 (20,00%)

Enterococcus spp

7 (46,67%)

5 (33,33%)

Candida spp

3 (20,00%)

4 (26,67%)

Moraxella spp

1 (6,67%)

Micrococcus spp

1 (6,67%)

Streptococcus spp

1 (6,67%)

2 (13,33%)

E.coli

2 (13,33%)

Raoutella ornithinolytica

1 (6,67%)

Citrobacter spp

1 (6,67%)

5 (33,33%)

3 (20,00%)

Ассоциации

В результате клинического исследования отмечено, что наиболее значимым эффектом гравитационной терапии было уменьшение болевого синдрома, который является основным проявлением хронического воспалительного процесса в придатках матки и служит одним из факторов, обусловливающих нарушение психоэмоционального состояния пациенток. В ходе исследования было отмечено, что полное купирование болевого синдрома в основной группе наблюдалось в 2 раза быстрее, чем в группе сравнения. Кроме того, положительная динамика отмечена и в отношении других проявлений хронических воспалительных заболеваний придатков матки, в частности в основной группе наблюдалось сокращение сроков нормализации температуры в 1,5 раза. При анализе ультразвуковых проявлений обострения у каждой третьей больной сальпингоофоритом были найдены отек, утолщение оболочек яичников, снижение эхогенности их паренхимы. После курса лечения с применением гравитационной терапии, при контрольном УЗИ, выполненном на 10-е сутки лечения, данные признаки отсутствовали, в то время как у 13,3% пациенток контрольной группы они сохранялись, полная нормализация ультразвуковой картины отмечалась на 20-е сутки. При оценке иммунологического статуса после лечения отмечалось снижение уровней экспрессии CD45+ на поверхности лейкоцитов как в основной группе (табл. 2), так и в группе контроля (табл. 3). Обращало внимание более выраженное снижение экспрессии CD45+ на лимфоцитах в основной группе: в 2,1 раза против 1,8 раз в группе сравнения.

Клетки крови Лимфоциты Моноциты

5 (33,33%)

Гранулоциты

Staphylococcus spp

Название микроорганизма

Иммунофенотипы

До лечения

После лечения

CD 45+ (high)

4244,95±26,69

1976,94±29,53**

CD 45+ (low)

164,71±53,75

114,30±42,11

HLA-DR+

35,24±6,71

48,88±7,01*

CD 45+ (high)

4342,36±40,32

2326,86±35,34

CD 45+ (low)

327,68±41,34

294,67±53,34

CD 14+ (high)

247,35±28,06

163,49±25,54*

HLA-DR+

47,37±21,12

75,54±18,67*

CD 45+ (high)

2430,95±38,18

1403,35±23,37

HLA-DR+

19,24±6,12

25,17±8,49

Примечание: **р˂0,001, *р˂0,05 по сравнению с соответствующими показателями в группе сравнения

Таблица 3. Иммунофенотипы клеток периферической крови у больных группы сравнения до и после лечения (абс. значения) Клетки крови

Основная группа (n=15)

Группа сравнения (n=15)

Лимфоциты

Таблица 1. Микробный спектр содержимого цервикального канала у больных хроническим сальпингоофоритом (абс. знач., %)

Таблица 2. Иммунофенотипы клеток периферической крови у больных основной группы до и после лечения (абс. значения)

Моноциты

Лейкоцитоз в периферической крови составил в основной группе 9,14±1,24×109/л, в группе сравнения — 7,55±2,53×109/л. При анализе микробного спектра содержимого цервикального канала больных хроническим сальпингоофоритом отмечено, что первое место по частоте принадлежало Enterococcus spp. (в основной группе — 46,67%, в группе сравнения — 33,33%) и Staphylococcus spp. (в основной группе — 33,33%, в группе сравнения — 20,00%). Грибы рода Candida spp. были выделены, соответственно, в 20,00% и 26,67% случаев (таблица 1).

Гранулоциты

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Иммунофенотипы

До лечения

После лечения

CD 45+ (high)

4698,75±25,91

2596,79±29,23**

CD 45+ (low)

176,51±49,31

101,91±31,76

HLA-DR+

79,23±19,18

39,64±5,48*

CD 45+ (high)

4767,03±49,26

2302,25±42,19

CD 45+ (low)

306,23±53,49

309,99±51,83

CD 14+ (high)

268,87±32,6

213,42±29,94*

HLA-DR+

52,67±12,33

39,30±15,12*

CD 45+ (high)

1871,82±26,17

846,12±50,82

HLA-DR+

21,02±10,70

16,30±7,52

Примечание: **р˂0,001, *р˂0,05 по сравнению с соответствующими показателями в основной группе

CD45+ как общий лейкоцитарный антиген присутствует на поверхности всех представителей кроветворных рядов, кроме

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

зрелых эритроцитов. Он относится к семейству трансмембранных гликопротеинов, выполняет важную функцию в передаче сигнала внутрь клетки с Т-клеточного рецептора и представлен на поверхности Т-клеток разными изоформами. Различные изоформы CD45+ экспрессируются на субпопуляциях Ти В-лимфоцитов, регулируют сопряжение рецепторного комплекса с внутриклеточными сигнальными путями. Внутриклеточная часть антигена CD45+ представляет собой фермент тирозинфосфатазу, которая катализирует реакцию фосфорилирования тирозинкиназ р56 и р59, приводя тем самым антигенраспознающий комплекс лимфоцита в активированное состояние. Основными стратегическими задачами, которые CD45+ выполняет в клетке, являются обеспечение процессов проведения антигенного сигнала на геном лимфоцита и выбора толерантности к данному антигену или запуск каскада иммунологических реакций по его элиминации [8]. В данном случае более значительное снижение экспрессии CD45+ после лечения у пациенток основной группы возможно связано с более выраженной функциональной активностью лимфоцитов в момент обострения воспалительного процесса и более значимым их потреблением после лечения. Анализ уровней экспрессии CD14+ на поверхности моноцитов показал более значимое снижение после лечения в основной группе — в 1,5 раза (у пациенток из группы сравнения — в 1,2 раза). СD14+, предназначенный для связывания с липополисахаридами (ЛПС) грамнегативных бактерий, является маркером зрелых моноцитов и макрофагов. Экспрессия рецепторов на клетках регулируется внешними сигналами и является одним из показателей функциональной активности макрофагов. После связывания бактерий с рецепторами макрофагов происходит инициирование синтеза цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12 и TNF) макрофагами и фагоцитирование поглощенных бактерий [9]. Более выраженное снижение экспрессии CD14+ на поверхности моноцитов в основной группе, возможно, отражает усиленную стимуляцию моноцитов липополисахаридами бактериальных клеток в процессе лечения и потребление CD14+ к завершению лечения. Наиболее выраженные изменения у пациенток из основной группы и группы сравнения наблюдались в уровнях экспрессии на поверхности клеток HLA-DR. Если в группе сравнения отмечалось снижение экспрессии HLA-DR на лимфоцитах — в 2 раза, на моноцитах и гранулоцитах — в 1,3 раза, то в основной группе после лечения, напротив, уровни экспрессии HLA-DR возросли: на поверхности лимфоцитов — в 1,4 раза, моноцитов — в 1,6 раз, гранулоцитов — в 1,3 раза. HLA-DR+ является маркером активированных клеток иммунной системы. Так, активированные Т-лимфоциты HLA-DR+, стимулирующие антителообразование и цитотоксичность, характеризуют функциональное состояние Т-лимфоцитов. Торпидное течение хронических заболеваний различной этиологии сопровождается падением количества активных Т-лимфоцитов, что свидетельствует об изменении активности иммунной системы [10, 11]. Снижение экспрессии HLA-DR на моноцитах коррелирует с инфекционными осложнениями и развитием сепсиса [7]. Таким образом, пониженные уровни клеточных и растворимых форм HLA-DR+ антигенов являются ранними индикаторами отклонений, ассоциированных с развитием сепсиса [10].

‘6 (54) ноябрь 2011 г. Следовательно, возрастание экспрессии HLA-DR+ на поверхности клеток в основной группе после лечения свидетельствует о более активном функционировании иммунологических механизмов, что особенно важно при длительно текущем, рецидивирующем воспалительном процессе. Заключение Комплексное лечение, включающее гравитационную терапию, способствует более быстрому купированию воспалительного процесса, что выражается в уменьшении продолжительности болевого синдрома, нормализации клинико-лабораторных показателей. Выявленное стимулирующее влияние лечения на ряд иммунологических параметров является благоприятным эффектом, способствующим активизации каскада иммунологических реакций и развитию адекватного иммунного ответа, направленного на завершение воспалительного процесса. Отсутствие негативных побочных реакций, хорошая переносимость лечения, свидетельствует о безопасности и эффективности метода гравитационной терапии и позволяет рекомендовать его к применению как в условиях стационара так и в амбулаторных условиях. ЛИТЕРАТУРА 1. Инфекции в акушерстве и гинекологии / под ред. О.В. Макарова, В.А. Алешина, Т.Н. Савченко. — М.: МЕДпресс-информ, 2007. — 464 с. 2. Галкин Р.А. Гравитационная терапия в лечении больных облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей / Р.А. Галкин, И.В. Макаров. — Самара, 2006. — 198 с. 3. Макаров И.В. Клинико-экспериментальное обоснование применения гравитационной терапии в комплексном лечении больных с облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей: дис. … докт. мед. наук. — Самара, 2004. — 399 с. 4. Макарова Н.В. Клинико-экспериментальное обоснование применения гравитационных перегрузок в комплексном лечении воспалительных заболеваний придатков матки: дис. … канд. мед. наук. — Самара, 2008. — 144 с. 5. Крестинин В.О. Комплексная оценка эффективности топической иммунотерапии у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями придатков матки: дис. … канд. мед. наук. — Курск, 2003. — 156 с. 6. Курбанова Д.Ф. Воспалительные заболевания придатков матки / Д.Ф. Курбанова. — М.: Медицина, 2007. — 160 с. 7. Новиков В.В. Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы / В.В. Новиков, А.В. Караулов, А.Ю. Барышников. — М.: Медицинское информационное агентство, 2008. — 256 с. 8. Руководство по иммунофармакологии: пер. с англ. / под ред. М.М. Дейла, Дж. К. Формена. — М.: Медицина, 1998, — 332 с. 9. Voss S., Welte S., Fotin-Mleczek M et al. CD14 domian with lipopolysaccharide-binding and neutralizing activity // Chembiochem., 2006. — Vol. 7. — 2. — P. 275-286. 10. Ditschkovsky M., Kreuzfelder E., Rebmann V. et al. HLA-DR expression and soluble HLA-DR levels in septic patients after trauma // Ann. Surg., 1999. — Vol. 229. — 2. — P. 246-254. 11. Hausmann S., Claus R., Buchwald S. et al. Quantitation of soluble HLA-DR antigens in human serum and other body fluids // Beitr. Infusionsther Transfusionsmed, 1994. — Vol. 32. — P. 281-287.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Í.Ì. ÁÀÊÈÐÎÂÀ, Ò.Å. ×ÅÐÍÛØÅÂÀ, À.Î. ÏÎÇÄÍßÊ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ Èæåâñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

577.175.44: 616.12-008.331.1

Óðîâåíü òèðåîòðîïíîãî ãîðìîíà è ñòðóêòóðíûå èçìåíåíèÿ ùèòîâèäíîé æåëåçû ó ïîæèëûõ áîëüíûõ ñ àðòåðèàëüíîé ãèïåðòîíèåé

Áàêèðîâà Íàèëÿ Ìóëàçÿíîâíà âðà÷-ýíäîêðèíîëîã Âîòêèíñêîé ÖÐÁ 427430, Ðåñïóáëèêà Óäìóðòèÿ, ã. Âîòêèíñê, ÖÐÁ, òåë. 8-912-858-855, e-mail: brm408@mail.ru

На основании обследования пожилых больных с артериальной гипертонией выявлены структурные изменения тиреоидной ткани у подавляющего большинства пациентов. Наиболее часто встречаемой патологией были узловые образования в щитовидной железе. Распространенность узловых образований увеличивалась при снижении уровня тиреотропного гормона и достигала максимальных значений при субклиническом тиреотоксикозе. Ключевые слова: артериальная гипертония, узловой зоб, субклинический тиреотоксикоз.

N.M. BAKIROVA, T.E. CHERNYSHEVA, A.O. POZDNYAK Kazan state medical academy Izhevsk state medical academy

The level of thyroid-stimulating hormone and structural changes in the thyroid gland in elderly patients with hypertension. Based on a survey of elderly patients with hypertension was identified structural changes in thyroid tissue in the vast majority of patients. The most frequent pathologies were nodules in the thyroid gland. The prevalence of nodules increased with a decrease in the level of thyroid-stimulating hormone and reached a maximum in subclinical hyperthyroidism. Keywords: hypertension, nodular goiter, subclinical thyrotoxicosis.

Возрастной фактор является одним из самых значимых в риске развития заболеваний щитовидной железы. С возрастом щитовидная железа претерпевает определенные структурные и функциональные изменения. В процессе старения происходит инволюция железы, проявляющаяся значительными изменениями структуры: уменьшением числа и диаметра фолликулов [5, 11, 13, 14], высоты фолликулярного эпителия [10, 12, 14], снижением содержания и уплотнением коллоида [7, 11], интенсивности кровообращения [1, 11], увеличением стромы [2, 7, 11] и очагов лимфоцитарной инфильтрации [4].

Наблюдаемые изменения, с одной стороны, свидетельствуют о развитии атрофических и дистрофических изменений части клеток, с другой, указывают на то, что вследствие компенсаторных сдвигов другие клетки могут оказаться в состоянии функционального напряжения с характерными пролиферативными изменениями [6]. Возникающий дисбаланс в функционировании железы чаще приводит к гипотиреозу, однако повышенная стимуляция может, наоборот, привести к гипертиреозу. Дисфункция щитовидной железы развивается постепенно, начинаясь в виде субклинических форм соответствующих заболеваний

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

[9, 15]. По данным других авторов, у пожилых не наблюдается реального изменения уровня тиреоидных гормонов [16, 17]. Развивающиеся возрастные изменения щитовидной железы во многом зависят от уровня потребления йода и целого ряда экзогенных и эндогенных факторов, приводящих к вторичной йодной недостаточности [3, 8]. Учитывая особенности структурных и функциональных изменений щитовидной железы у пожилых больных, нередко имеющих сопутствующие заболевания, в первую очередь кардиальные, повышается роль лабораторной и ультразвуковой диагностики. В настоящее время ультразвуковой метод остается приоритетным в оценке волюметрических показателей щитовидной железы. В связи с вышеизложенным проведено изучение структурных изменений щитовидной железы у пожилых больных с артериальной гипертонией (АГ) и субклиническими нарушениями функции щитовидной железы, низко- и высоконормальным уровнем тиреотропного гормона. Материал и методы Обследованы 97 больных АГ в возрасте от 60 до 79 лет. Женщины составили 83,5% (81 человек), мужчины — 16,5% (16 человек). Длительность повышения АД, по данным анамнеза и медицинской документации, составила от 2 до 18 лет. Функциональное состояние щитовидной железы определяли по уровню тиреотропного гормона (ТТГ), свободной фракции тироксина (св.Т4) иммуноферментным методом. Исследовали уровень антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО) с помощью твердофазного иммуноферментного анализа. В зависимости от уровня ТТГ обследованные были разделены на 4 клинические группы. В 1-ю группу вошло 22 больных (средний возраст 65,03 ± 4,7 лет) с субклиническим тиреотоксикозом (ТТГ< 0,4 мМЕ/мл); во 2-ю — 33 больных (средний возраст 65 ± 5,5 лет) с низконормальным уровнем ТТГ (0,4 — 2,5 мМЕ/мл); в 3-ю — 22 больных (средний возраст 65,2 ± 4,7 лет) с высоконормальным уровнем ТТГ (2,54,0 мМЕ/мл); в 4-ю — 20 больных (средний возраст 65,3 ± 4,2 лет) с субклиническим гипотиреозом. У всех обследованных уровень св.Т4 был в пределах нормальных значений (10,223,2 пмоль/л). Клиническая характеристика обследуемых больных представлена в табл. 1. Всем больным проводилось ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы на портативном аппарате Sonoline G20 с датчиком 10 мГц в стандартном двухмерном режиме.

В процессе выполнения УЗИ щитовидной железы проведена оценка наиболее часто встречающихся заключений: 1. неизмененная щитовидная железа; 2. очаговые образования: 2.1. фокальные (микроузловые) — наличие 1 очагового образования и/или более с диаметром менее 1 см; 2.2. узловые — наличие солитарного очагового образования диаметром более 1 см (УЗ), 2 и более узловых образований (МУЗ); 3. диффузные изменения ткани щитовидной железы, неоднородность структуры и снижение эхогенности различной степени выраженности рассматривались как эхографические признаки ее аутоиммунной патологии; 4. увеличение объема — превышение верхнего значения нормального объема щитовидной железы (18 мл у женщин, 25 мл у мужчин); 5. малый объем — объем щитовидной железы менее 9 мл у мужчин и женщин; 6. состояние после операции на щитовидной железе. Результаты и обсуждение У 74,4% (72/97) обследованных выявлены эхографические признаки тех или иных изменений щитовидной железы. Наиболее часто встречающейся патологией являлись узловые образования диаметром более 1 см, частота которых составила 25,8%. Среди них многоузловые формы зоба выявлялись чаще по сравнению с солитарными узлами (16,5 и 9,3% соответственно). Частота узловых образований диаметром менее 1 см составила 14,4%. Характерные для аутоиммунной патологии изменения структуры щитовидной железы составили 23,7%; у 10,3% больных в анамнезе были операции на щитовидной железе, у 25,8% обследованных патологии при УЗИ не выявлено. Структура заболеваний щитовидной железы существенно различалась в зависимости от уровня ТТГ обследованных (таблица 2). У 100% больных с субклиническим тиреотоксикозом были отмечены те или иные структурные изменения щитовидной железы. Преобладали узловые образования, превышающие в диаметре 1 см (54,5%), из них на долю одиночного узла пришлось 18,2%, а многоузлового зоба — 36,3%. У 1 женщины с узловым образованием размерами 4,4х4,4х3,7 см, которое, по данным цитологического исследования, оказалось коллоидным пролиферирующим зобом с признаками функциональной активности, на фоне диффузно неоднородной эхоструктуры выявлено повышение уровня АТ-ТПО до 753 Ед/мл. Еще у 4

Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных больных Показатель

1-я группа

2-я группа

3-я группа

4-я группа

Кол-во больных

Пол: женщины, n (%) мужчины, n (%)

19 (86,4) 3 (13,6)

24 (72,7) 9 (27,3)

19 (86,4) 3 (13,6)

19 (95) 1 (5)

Возраст, лет

66,5±4,73

65,03 ±5,46

65,2±4,67

65,3±4,22

ТТГ, мМЕ/мл

0,08±0,005

1,2±0,37

3,04±0,47

7,04±0,06

3,4 753

1,1 726,8

3,5 767,6

1,69 985

АТ-ТПО, Ед/мл min max АТ-ТПО -35-100 Ед/мл, n(%) АТ-ТПО >100 Ед/мл, n(%)

8 (36,4)

4 (18,2) 4 (18,2)

2 (6,06)

9 (40,9)

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

1 (4,5) 8 (36,4)

16 (80)

5 (25) 11 (55)

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. женщин с узловыми образованиями определялось небольшое повышение уровня АТ-ТПО (до 75 Ед/мл). Очаговые образования диаметром менее 1 см составили 22,7%. Характерные для болезни Грейвса изменения ткани щитовидной железы выявлены у 13,6% больных. При этом увеличения объема щитовидной железы не выявлялось. Объем щитовидной железы в этой группе варьировал от 1,3 до 75 мл. Увеличение объема выявлено у 7 женщин (>18 мл) и 1 мужчины (>25 мл) за счет узловых образований. Диффузного увеличения щитовидной железы отмечено не было. Две пациентки имели в анамнезе операции на щитовидной железе более 20 лет назад и принимали с заместительной целью L-тироксин без контроля уровня тиреоидных гормонов. У одной из них объем щитовидной железы был 9,5 мл, у другой объем оказался 1,3 мл. У 51,5% обследованных с низконормальным уровнем ТТГ выявлены эхографические признаки патологии щитовидной железы. В этой группе также преобладали узловые образования, превышающие в диаметре 1 см, частота которых составила 30,3%. В данной группе, как и в 1-й, многоузловые формы зоба встречались чаще по сравнению с солитарными узлами (18,2 и 12,1% соответственно). Частота узловых образований менее

1 см в диаметре составила 18,2%. В этой группе эхографических признаков аутоиммунного поражения щитовидной железы не выявлено. Одна пациентка в анамнезе имела оперативное вмешательство на щитовидной железе, объем ее составил 12,2 мл. Нормальная структура щитовидной железы отмечена у 48,5% больных. Однако у 2 из них обнаружено повышение уровня АТ-ТПО>100 Ед/мл. Колебания объема щитовидной железы во 2-й группе составили от 3,5 до 45,8 мл. У 7 женщин и 1 мужчины щитовидная железа была увеличена за счет узловых образований. Диффузного увеличения не наблюдалось. Частота так называемого малого объема щитовидной железы (менее 9 мл) составила 12,12%. У больных с высоконормальным уровнем ТТГ нормальная структура щитовидной железы выявлена в 41% случаев. В этой группе частота узловых образований более 1 см достоверно уменьшилась (до 9,1%) по сравнению с 1-й группой больных (р=0,009) (таблица 3). У всех были явления МУЗ. Микроузловые образования составили 13,6%. Следует отметить, что в данной группе у 22,7% обследованных обнаружены признаки аутоиммунной патологии щитовидной железы (неоднородность и гипоэхогенность эхоструктуры) и повышение уровня

Таблица 2. Эхографические признаки изменений щитовидной железы обследованных больных 1-я группа n=22

2-я группа n=33

3-я группа n=22

4-я группа n=20

12 (54,5)

10 (30,3)

2 (9,1)

1 (5)

4 (18,2) 8 (36,3)

4 (12,1) 6 (18,2)

2 (9,1)

1 (5) -

Фокальные (микроузловые) образования <1 см

5 (22,7)

6 (18,2)

3 (13,6)

Аутоиммунная патология

3 (13,6)

5 (22,7)

15 (75)

Объем щитовидной железы, мл min max

1,3 75

3,5 45,8

3,6 21,8

2,4 25,7

Увеличение объема

8 (36,36)

8 (24,24)

2 (9,1)

2 (10)

Малый объем (<9 мл)

1 (4,54)

4 (12,12)

11 (50)

11 (55)

Оперированная щитовидная железа

2 (9,1)

1 (3,03)

3 (13,6)

4 (20)

Итого:

22 (100)

17 (51,5)

13 (59)

20 (100)

Эхопризнаки Узловые образования >1 см, в т.ч. -УЗ -МУЗ

Таблица 3. Результаты корреляционного анализа межгрупповых различий эхографических признаков изменений щитовидной железы у обследованных больных Эхопризнаки

Р 1-2

Р1-3

Р1-4

Р2-3

Р 2— 4

Р 3-4

Узловые образования

0,1306

0,0098

0,0061

0,1859

0,1255

0,8207

Фокальные (микроузловые) образования

0,7768

0,6056

0,7768

Аутоиммунная патология

0,6055

0,0000

0,0038

Увеличение объема

0,4497

0,1213

0,1441

0,3447

0,3885

0,9598

Малый объем (<9 мл)

0,6366

0,0098

0,0052

0,0182

0,0094

0,7818

Оперированная щитовидная железа

0,3366

0,6386

0,3187

0,5083

0,3042

0,7244

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

АТ-ТПО>100 Ед/мл. У 4 больных с уровнем АТ-ТПО>30 Ед/мл зарегистрирована нормальная эхогенность. Минимальное значение объема щитовидной железы в 3-й группе было 3,6 мл, максимальное — 21,8 мл. Увеличение объема выявлялось только в 9,1% случаев, причем у одного больного щитовидная железа была увеличена диффузно, у другого — увеличена за счет узловых образований. Частота малого объема достоверно увеличилась по сравнению с 1 (р=0,009) и 2 (р=0,018) группами больных и составила 50%. С большей частотой в данной группе встречалась оперированная щитовидная железа (13,6%). У всех больных с субклиническим гипотиреозом имелись структурные изменения щитовидной железы. Снижение эхогенности и неоднородность эхоструктуры тиреоидной ткани обнаружено у 75% больных, достоверно чаще по сравнению с 1 (р=0,001) и 3 (р=0,003) группами. Узлообразование в данной группе составило 5% и сочеталось с аутоиммунным поражением щитовидной железы, что достоверно ниже, чем в 1-й группе (р=0,006). Объем щитовидной железы в 4-й группе колебался от 2,4 до 25,7 мл. У 10% больных определялось увеличение объема железы. У 55% имел место малый объем щитовидной железы, что достоверно выше, чем в 1-й (р=0,005) и 2-й (р=0,009) группах. Частота оперированной щитовидной железы в данной группе увеличилась до 20%. Таким образом, эхографические признаки патологии щитовидной железы были выявлены в 100% случаев у больных с субклиническим тиреотоксикозом (1-я группа), в 51,5 и 59% с низко- и высоконормальной функцией (2-я и 3-я группы) и в 100% случаев у больных с субклиническим гипотиреозом (4-я группа). Структурные изменения щитовидной железы, определяемые с помощью ультразвукового исследования, и частота их коррелировали с уровнем ТТГ. Так, узловые образования встречались во всех группах, но максимально — в группе больных с субклиническим тиреотоксикозом. Увеличение объема и малый объем находились в обратно пропорциональной зависимости: с увеличением уровня ТТГ частота встречаемости увеличенного объема снижалась, а малого объема увеличивалась. Максимальная частота оперированной щитовидной железы была у больных с субклиническим гипотиреозом, где также преобладали признаки ее аутоиммунной патологии. Однако статистически значимыми оказались показатели, связанные с частотой узлового зоба (узлы >1 см), который значительно чаще встречался у больных с субклиническим тиреотоксикозом. Признаки аутоиммунного поражения щитовидной железы, напротив, значимо чаще встречались у больных с субклиническим гипотиреозом. Выводы 1. У большинства обследованных пожилых больных (74,2%) выявлены эхографические признаки структурных изменений щитовидной железы. Только у 25,8% имелась нормальная структура и размеры щитовидной железы. 2. Наиболее частой патологией являлись узловые образования (>1 см — 25,8%, <1 см — 14,4%). Характерные для аутоиммунной патологии изменения структуры железы составили 23,7%, 10,3% обследованных имели в анамнезе операции на щитовидной железе. 3. Структура заболеваний щитовидной железы коррелировала с уровнем ТТГ. Так, частота узловых образований более 1 см в диаметре увеличивалась с понижением уровня ТТГ и статистически значимо чаще встречалась у больных субклиническим тиреотоксикозом. Частота узловых образований менее 1 см в диаметре также увеличивалась с понижением уровня ТТГ и преобладала у больных с субклиническим тиреотокси-

‘6 (54) ноябрь 2011 г. козом, но при этом не достигала статистической значимости. С увеличением уровня ТТГ распространенность аутоиммунной патологии значимо увеличивалась у больных субклиническим гипотиреозом. Увеличение частоты оперированной щитовидной железы не достигло статистической значимости в исследуемых группах.

ЛИТЕРАТУРА 1. Быков В.Л. Возрастные особенности кровоснабжения щитовидной железы (гистохимическое и стереологическое исследование) // Проблемы эндокринологии, 1979. — Т. 25. — № 2. — С. 76-79. 2. Гачечиладзе Ц.В., Рухадзе Р.Г. Количественная оценка возрастных изменений щитовидной железы человека // Медицинские новости Грузии, 1999. — № 22. — С. 9-11. 3. Данилова Л.И. Эндемический зоб: клинические аспекты проблемы // Медицинские новости, 1997. — № 6. — С. 4-5. 4. Зайратьянц О.В. Эпидемиология и этиологическая структура узлового зоба по данным аутопсий // Актуальные проблемы заболеваний щитовидной железы: Материалы 2-го Всероссийского тиреоиделогического конгресса. — Москва, 2002. — С. 50-60. 5. Каразян А.Г. Сравнительная картина некоторых параметров фолликулов щитовидной железы у коренных жителей г. Еревана в постнатальном онтогенезе. — Журнал экспериментальной и клинической медицины, 1981. — Т. 21. — № 1. — С. 66-67. 6. Куликова В.В. Дисфункция щитовидной железы у пожилых. — Нижний Новгород: Изд-во НГМА, 2007. 7. Луговая Е.А. Агеенко К.И. Возрастная динамика микроструктуры щитовидной железы у жителей г. Магадана // Системные механизмы адаптации человека на Севере: сборник трудов молодых ученых. — Магадан, 2000. — С. 72-87. 8. Поздняк А.О. Роль экологических и производственных факторов в формировании патологии щитовидной железы в условиях йоддефицитной местности: автореф. дис. … на соиск. уч. ст. док. мед. наук: 14.00.50. — Москва, 2002. 9. Союстова Е.Л., Клименко Л.Л., Деев А.И. Дисфункция щитовидной железы у лиц старших возрастных групп // Клиническая геронтология, 2009. — № 1. — С. 72-75. 10. Степанов С.А., Богомолова Н.В. Функциональная морфология и алгоритмы исследования желез внутренней секреции. — Саратов, 1990. — С. 42. 11. Суханов С.Г., Вазило В.Е. Возрастная патоморфология щитовидной железы у жителей Европейского Севера // Архив патологии, 1990. — Т. 52. — Вып. 2. — С. 52-55. 12. Хмельницкий О.К., Ступина А.А. Функциональная морфология эндокринной системы при атеросклерозе и старении // Л. — 1989. — С. 247. 13. Levitt T. Thyrod. A. physical, pathological, clinical and surgical study // Edinburg — London. — 1954. — Vol. 24. — P. 346-351. 14. Mustacchi P.O. Senile changes in the histologic structure of the thypoid gland / P.O. Mustacchi E. Lowenhantaupt // Geriatrics. — 1950. — Vol. 5. — P. 268-273. 15. Peeters R.P. Thyroid hormones and aging // Hormones (Athens). 2008 . — Jan-Mar. — Vol. 7. — № 1. — P. 28-35. 16. Poehlman E.T., McAuliffe T.L., Van Honten D.R. Danforth E Jr. Influence of age and endurance training on metabolic rate and hormones in healthy men // Am J. Physiol. — 1990. — Vol. 259. — P. 66-72. 17. Sawin C.T. Chopra D., Azizi F. et al. The aging thyroid. Increased prevalence of elevated serum thyrotropin levels in the elderly // JAMA. — 1979. — Vol. 242. — P. 247-250.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Ñ.Â. ÄÎÁÐÎÊÂÀØÈÍ, Ð.Ð. ßÊÓÏÎÂ, À.Ç. ÂÀËÅÅÂ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò Ãîðîäñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ¹ 5, ã. Êàçàíü

97 615.03:616.43

Ëå÷åíèå áîëüíûõ ñ ãíîéíî-íåêðîòè÷åñêèìè îñëîæíåíèÿìè ñèíäðîìà äèàáåòè÷åñêîé ñòîïû

ßêóïîâ Ðàôèëü Ðàâèëåâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, àññèñòåíò êàôåäðû îáùåé õèðóðãèè 420100, ã. Êàçàíü, óë. Ìàãèñòðàëüíàÿ, ä. 14à, êâ. 130, òåë. 8-917-905-03-08, å-mail: yakrafil@yahoo.com

Авторами предложен новый метод лечения больных с гнойно-некротическими осложнениями синдрома диабетической стопы с использованием гидрохирургической системы VERSAJET™. Проведен сравнительный анализ результатов лечения двух групп пациентов с осложненными формами синдрома диабетической стопы. Для лечения пациентов основной группы использовали гидрохирургический метод. У больных контрольной группы хирургическая тактика определялась общепринятыми методами. Применение гидрохирургической системы привело к сокращению сроков заживления ран, уменьшению послеоперационных осложнений с 37,5 до 7,1%. Ключевые слова: синдром диабетической стопы, некрэктомия, гидрохирургическая система VERSAJET™.

S.V. DOBROKVASHIN, R.R. YAKUPOV, A.Z. VALEEV Kazan State Medical University Municipal Clinical Hospital ¹ 5, Kazan

Treatment of patients with purulent-necrotic complications syndrome of diabetic foot The authors proposed a new method of treatment of patients with purulent-necrotic complications of diabetic foot using a hydrosurgery system VERSAJET ™. A comparative analysis of treatment outcomes of two groups of patients with complicated forms of diabetic foot was conducted. For the treatment of patients of the main group was used hydrosurgery method. At patients of the control group surgical approach was determined by conventional methods. Application hydrosurgery system led to a reduction in terms of wound healing, reduce postoperative complications from 37.5% to 7.1%. Keywords: diabetic foot syndrome, necrectomy, gidrohirurgicheskaya system VERSAJET™.

Осложненный синдром диабетической стопы проявляется ангиопатией, полинейропатией, остеоартропатией, присоединением вторичной инфекции, торможением репаративной регенерации и в результате образуются гнойно-некротические осложнения в области стопы, а в последующем и всей нижней конечности [1, 2]. Частота этого осложнения составляет 4-10% среди всех пациентов с сахарным диабетом; 85% случаев синдрома диабетической стопы — трофические язвы, а кроме того, их осложнения (абсцесс, флегмона, гангрена), последствия ампутаций и диабетическая остеоартропатия [3, 4]. Половина всех ампутаций нижних конечностей по поводу нетравматических поражений производится у больных с сахарным диабетом. В США это ежегодно 54 000 ампутаций в год. Клиническими исследованиями установлено, что в 85% случаев у данной

группы пациентов наблюдались диабетические язвы стопы [5, 6]. Гнойно-некротические процессы при синдроме диабетической стопы по уровню поражения классифицируются [1]: I. Поражение собственно кожи (поверхностная язва, кожный, подногтевой панариций). II. Поражения подкожной клетчатки (инфицированная глубокая язва, подкожный панариций, мозольный абсцесс, подкожный абсцесс). III. Поражение поверхностной фасции (гнойный тендовагинит тыльный и подошвенный, абсцесс, некротизирующий фасцит, фасцит неклостридиальный, эпифасциальная флегмона).

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

IV. Поражение мышц и глубоких фасциальных структур. Флегмона субапоневротическая подошвенная и тыльная, латерального, медиального и срединного пространств, панфлегмона. V. Поражение костей и суставов (диабетическая остеоартропатия — сустав Шарко; остеомиелит — костный, суставной, костно-суставной). VI. Гангрена: сухая, влажная (некроз пальца, гангрена стопы и голени). В настоящее время проводится комплексное лечение трофических язв и других гнойно-деструктивных процессов при синдроме диабетической стопы: местная обработка раны, подавление раневой инфекции, компенсация углеводного обмена, устранение отека конечности, при необходимости дезинтоксикационная терапия. Основным методом является хирургическое лечение осложненных форм синдрома диабетической стопы. Хирургические вмешательства во многом определяют исходы предстоящего лечения, способствуя купированию общих симптомов инфекционного процесса (вскрытие гнойных затеков, флегмон, абсцессов), скорейшему очищению раны (некрэктомии), а также закрытию раневого дефекта. В лечении гнойно-некротических осложнений синдрома диабетической стопы некрэктомия является определяющей. Однако существуют некоторые сложности при хирургическом лечении (а именно некрэктомии) гнойно-некротических процессов при синдроме диабетической стопы. Это излишнее иссечение здоровых тканей с целью полного удаления некроза, что приводит к дополнительной травматизации и является причиной дальнейшего развития инфекционно-гнойного процесса, недостаточное удаление некротических тканей и фибрина, сложность проведения некрэктомии при глубоких поражениях, когда затруднена визуализация очагов некроза. В этом плане для хирургического лечения больных с осложненными формами диабетической стопы представляет интерес использование гидрохирургической системы VERSAJET™, которая лишена всех вышеперечисленных недостатков. Гидрохирургическая система VERSAJET™ предназначена для резания, разрушения и удаления патологических тканей из ран, а также хирургической обработки ран и мягких тканей пульсирующей струей жидкости. Она представляет собой хирургический инструмент на основе высокоскоростного потока жидкости, использующий преимущества острого очищения раны и одновременной обработки пульсирующей струей (рис. 1). Поток жидкости под высоким давлением направляется из сопла непосредственно в отверстие трубки, предназначенной для эвакуации содержимого. Уникальная конструкция этой системы создает локальный вакуум, который при манипуляциях инструментом эффективно удаляет из раны детрит, фрагменты тканей, жидкое содержимое. Отмечается четкое разделение и отделение некроза без травматизации здоровых тканей. В то же время струя жидкости сама по себе создает достаточное давление для резания таких тканей, как кожа, мышцы и даже хрящи. Таким образом, можно сочетать эффекты иссечения нежизнеспособных тканей с их одновременным удалением из раны. Гидрохирургическая система VERSAJET™ позволяет выбрать оперативную технику, максимально отвечающую задачам обработки конкретной раны, включая очищение, удаление инородных тел, иссечение тканей, формирование краев раны и др. Аппарат состоит из трех основных компонентов: гидрохирургического комплекта, рабочей консоли и ножного переключателя. Одноразовый гидрохирургический комплект включает хирургический наконечник, патрон насоса и систему трубок

‘6 (54) ноябрь 2011 г. (шлангов). Патрон насоса подключается к передней панели рабочей консоли, которая является для него источником электропитания. Ножной переключатель обеспечивает дистанционную активизацию рабочей консоли. Система предназначена для работы только с одноразовыми комплектами. Гидрохирургический комплект обеспечивает весь рабочий цикл системы, начиная от подачи стерильного физраствора из первичного контейнера в насос, откуда жидкостная струя под высоким давлением подается к хирургическому наконечнику; и заканчивая удалением раневого детрита через отводящую трубку в собирающий контейнер.

Рисунок 1. Внешний вид гидрохирургической системы VERSAJET™

Целью настоящей работы явилось сравнительное изучение эффективности применения гидрохирургической системы VERSAJET™ в хирургическом лечении больных с осложненными формами диабетической стопы. Исследование проводилось на базе отделения гнойносептической хирургии и отделения гнойной травматологии ГКБ № 5 г. Казани. Наблюдались пациенты с синдромом диабетической стопы, осложненным различными гнойно-некротическими поражениями стопы. В контрольной группе были 32 пациента, в основную группу включены 28 больных. По локализации и характеру поражения больные обеих групп были примерно идентичны (таблица 1).

Таблица 1. Уровень поражения у больных контрольной и основной групп Показатели

Глубо- Пандаккая язва тилит

Флегмона

Мозольный абсцесс

Контрольная группа

Основная группа

Всем пациентам мы проводили различные операции: вскрытие и дренирование флегмон, некрэктомия, ампутация пальцев и стопы на разных уровнях. У больных контрольной группы хирургическая тактика определялась общепринятыми методами. У пациентов основной группы в хирургическом лечении дополнительно использовали гидрохирургический метод. Применение гидрохирургической системы у пациентов основной группы привело к более быстрому переходу вос-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. палительной фазы раневого процесса в репаративную, что характеризовалось визуальным появлением в ранах признаков грануляций уже на 5–10-е сутки, уменьшением площади раны, появлением эпителизации к 10–14-му дню. В то время у больных контрольной группы мы добились грануляции в среднем только к 18–24-му дню. У пациентов контрольной группы в 37,5% случаях (12 больных) в послеоперационном периоде наблюдались различные виды осложнений, в том числе и нагноение культи, что требовало выполнения реампутации и некрэктомии на уровне стопы. Использование гидрохирургической системы VERSAJET™ позволило уменьшить число повторных операций и сохранить опорную функцию стопы. У больных основной группы повторная реампутация проводилась только у 2 пациентов (7,1%). Мы считаем, что гидрохирургический метод можно использовать при поверхностном некрозе, который часто образуется на месте уже сформировавшейся грануляционной ткани. Применение скальпеля в таких случаях приводит к повреждению грануляции, в то время как гидроскальпель эффективно освобождает рану от фибрина и поверхностного некроза. Использование гидрохирургической системы в лечении гнойнонекротических осложнений синдрома диабетической стопы в сравнении с классическими принципами лечения гнойных ран позволяет ускорить процесс выздоровления и снизить ко-

личество повторных операций, а также достигает полноценного очищения ран и подготовки их к пластическому хирургическому вмешательству. ЛИТЕРАТУРА 1. Бенсман В.М. Дискуссионные вопросы классификации синдрома диабетической стопы / В.М. Бенсман, К.Г. Триандафилов // Хирургия, 2009. — № 4. — С. 37-41. 2. Светухин А.М. Особенности нарушений системы гемокоагуляции и их коррекция у больных с гнойно-некротическими формами синдрома диабетической стопы / А.М. Светухин, Ю.А. Амирасланов, А.Б. Земляной и др. // Хирургия, 2006. — № 10. — С. 30-34. 3. Электронный ресурс. URL: http://www.dia-enc.ru/diabet/doctor/ diabetes_treatment / (дата обращения: 29.04.2011). 4. Bloomgarden Z.T.: Nephropathy and neuropathy. American Diabetes Association Annual Meeting, 1999. Diabetes Care 2000; 23: 549-556. 5. Dargis V. et al. «Benefits of a Multidisciplinary Approach in the Management of Recurrent Diabetic Foot Ulceration in Lithuania. Aprospective study» Diabetes Care 22: 14281431, 1999. 6. Humeau A. Signal processing methodology to study the cutaneous vasodilator response to a local external pressure application detected by laser Doppler flowmetry / Humeau A., Fizanne L., Garry A. et al. // IEEE Trans. Biomed. Eng. 2004; 51:1; 190-192.

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» В КАТАЛОГЕ «РОСПЕЧАТЬ» 37140 В РЕСПУБЛИКАНСКОМ КАТАЛОГЕ ФПС «ТАТАРСТАН ПОЧТАСЫ» 16848 ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÂÐÀ×È ÈÇ ÒÓÐÖÈÈ ÏÐÅÄËÀÃÀÞÒ ËÅ×ÈÒÜ ÌÀÒÎ×ÍÛÅ ÊÐÎÂÎÒÅ×ÅÍÈß ÑÎ×ÅÒÀÍÈÅÌ ÊÎÌÁÈÍÈÐÎÂÀÍÍÛÕ ÎÐÀËÜÍÛÕ ÊÎÍÒÐÀÖÅÏÒÈÂÎÂ Ñ ÀÍÀËÎÃÎÌ ÃÎÍÀÄÎÒÐÎÏÈÍ-ÐÈËÈÇÈÍÃ ÃÎÐÌÎÍÀ Äîêòîðà óòâåðæäàþò, ÷òî äàííàÿ ñõåìà ïîçâîëÿåò ëó÷øå êîíòðîëèðîâàòü öèêë è ïîçâîëÿåò óìåíüøèòü êðîâîïîòåðþ â ïåðâûé æå öèêë ïðèåìà. 58 ïàöèåíòîê ñ âûðàæåííûìè åæåìåñÿ÷íûìè êðîâîïîòåðÿìè áûëè ðàíäîìèçèðîâàíû íà 2 ãðóïïû. 1-ÿ ãðóïïà ïðèíèìàëà íèçêîäîçíûå îðàëüíûå ãîðìîíàëüíûå êîíòðàöåïòèâû, 2-ÿ ãðóïïà ïðèíèìàëà ñî÷åòàíèå àíàëîãà ãîíàäîòðîïèí-ðèëèçèíã ãîðìîíà è íèçêîäîçíîãî îðàëüíîãî êîíòðàöåïòèâà íà ïðîòÿæåíèè 6 ìåñÿöåâ. Â íà÷àëå è êîíöå èññëåäîâàíèÿ îïðåäåëÿëè óðîâíè ãåìîãëîáèíà, ãåìàòîêðèòà, ïîêàçàòåëè êîíöåíòðàöèè ïîëîâûõ ãîðìîíîâ êðîâè. Ïîêàçàòåëè ãåìîãëîáèíà è ãåìàòîêðèòà çíà÷èòåëüíî óëó÷øèëèñü ïîñëå ïðîâåäåíèÿ òåðàïèè â îáåèõ ãðóïïàõ. Äàæå íà ïåðâîì ìåñÿöå ïðîâåäåíèÿ òåðàïèè â îáåèõ ãðóïïàõ çíà÷èòåëüíî ñîêðàòèëîñü êîëè÷åñòâî âûäåëåíèé, êîëè÷åñòâî èñïîëüçóåìûõ ïðîêëàäîê. Äëèòåëüíîñòü ìåíñòðóàöèè òàêæå ñîêðàòèëàñü â îáåèõ ãðóïïàõ, íî âî âòîðîé ãðóïïå èññëåäîâàíèÿ äëèòåëüíîñòü ìåíñòðóàöèè ñîêðàòèëàñü áîëåå âûðàæåííî. Íà îñíîâàíèè ýòèõ äàííûõ èññëåäîâàòåëè ïðèõîäÿò ê âûâîäó, ÷òî äîïîëíèòåëüíîå ïðèìåíåíèå àíàëîãà ÃíÐÃ ê íèçêîäîçíîìó îðàëüíîìó êîíòðàöåïòèâó ïðè ëå÷åíèè ïàòîëîãè÷åñêè îáèëüíûõ ìåíñòðóàöèé ïðèâîäèò ê ëó÷øåìó êîíòðîëþ êðîâîòå÷åíèÿ, äàæå íà ïåðâîì ìåñÿöå òåðàïèè. http://www.gynecologia.ru

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

100

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Ì.À. ÊÓÍÈÖÛÍÀ, Å.È. ÊÀØÊÈÍÀ Ñàðàòîâñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò èìåíè Â.È. Ðàçóìîâñêîãî

616.37-002

Îñîáåííîñòè áîëåâîãî ñèíäðîìà ó áîëüíûõ õðîíè÷åñêèì ïàíêðåàòèòîì ïðè íàëè÷èè è îòñóòñòâèè ñàõàðíîãî äèàáåòà

Êóíèöûíà Ìàðèíà Àëåêñååâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû ãîñïèòàëüíîé òåðàïèè ëå÷åáíîãî ôàêóëüòåòà 410028, ã. Ñàðàòîâ, óë. Ìè÷óðèíà, ä. 98/102, êâ. 91, òåë. 8-903-328-94-16, e-mail: kounitsyna@mail.ru

Исследование посвящено изучению выраженности болевого синдрома у больных хроническим панкреатитом при наличии и отсутствии сахарного диабета. Установлено, что при сопоставимом количестве структурных изменений в ткани поджелудочной железы болевые ощущения менее выражены при хроническом панкреатите в сочетании с сахарным диабетом, а их интенсивность находится в обратной корреляции с уровнем HbA1c. Ключевые слова: хронический панкреатит, сахарный диабет, болевой синдром.

M.A. KUNITSINA, E.I. KASHKINA V.I. Razumovsky Saratov State Medical University

Features of painful syndrome in patients with chronic pancreatitis in presence and absence of diabetes mellitus Study is devoted to investigation of painful syndrome in patients with chronic pancreatitis in presence and absence of diabetes mellitus. It was found that in spite of comparable quantity of structural changes in pancreatic tissue the sense of pain is less prominent in chronic pancreatitis with diabetes mellitus, and it’s intensity inverse correlates with HbA1c level. Keywords: chronic pancreatitis, diabetes mellitus, painful syndrome.

Хронический панкреатит (ХП) является достаточно распространенным заболеванием органов пищеварения. Ведущее место в клинической симптоматике ХП занимает болевой синдром, который вынуждает пациентов принимать сильные обезболивающие средства, включая наркотические. Интенсивность болевых ощущений у больных ХП может быть самой разнообразной [1, 2]. Причины указанных различий остаются не совсем понятными и требуют детального анализа. По данным литературы, с увеличением длительности ХП выраженность болевых ощущений снижается, тогда как экзокринная недостаточность поджелудочной железы (ПЖ) прогрессирует [3, 4]. С увеличением длительности болезни в среднем на 1,5-2% в год увеличивается и количество случаев панкреатогенного сахарного диабета (СД), который после 10 лет от начала болезни встречается у 50-70% пациентов [2, 4]. Однако анализ соотношений между выраженностью болевого синдрома у больных ХП с наличием и отсутствием СД с учетом структурных изменений ПЖ до настоящего времени не проводился.

Цель исследования Сопоставить выраженность болевого синдрома у больных ХП при наличии и отсутствии СД с учетом структурных изменений ткани ПЖ. Материалы и методы Обследование и лечение больных ХП проводилось на базе гастроэнтерологического и эндокринологического отделений Саратовской областной клинической больницы. Под наблюдением находились 46 больных ХП с отсутствием и 54 больных с впервые выявленным СД. Средняя продолжительность патологии ПЖ составила 6,3±3,6 года. Диагностика его рецидива основывалась на наличии характерных клинических признаков заболевания, а также на данных традиционного комплекса лабораторно-инструментальных методов обследования. Все пациенты, находившиеся под наблюдением, проходили обследование на наличие СД и нарушения толерантности к глюкозе согласно рекомендациям ВОЗ (1999). Оценка сте-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. пени компенсации углеводного обмена с определением гликемического профиля, гликозилированного гемоглобина HbA1c осуществлялась на анализаторе IMX фирмы «Abbot» (США) стандартизированными наборами. Для определения интенсивности болевого синдрома была использована шкала оценки боли по Э.Е. Меламуд и В.Г. Нинель (1991), в основе которой лежит анализ наиболее значимых характеристик хронической боли. В результате математических расчетов для каждого признака выводятся оценочные коэффициенты, позволяющие определять степень выраженности боли по визуальной шкале в процентах [5]. Математическая обработка результатов исследования проведена с помощью пакета статистических программ STATISTICA 6.0. Анализ полученных данных осуществлялся по общепринятой методике. Достоверность различий средних значений оценивалась по критерию Стьюдента. Результаты Согласно существующей концепции к основным причинам боли при ХП относят повышение давления в протоках ПЖ вследствие нарушения оттока секрета, а также воспалительные и склеротические изменения в паренхиме данного органа и прилегающих тканях, приводящие к раздражению нервных окончаний. Существует также мнение, что выраженность болевых ощущений связана с наличием псевдокист, стриктур и конкрементов панкреатических протоков и т.д. [2, 4, 6]. В связи с указанным, взаимосвязь СД и выраженность болевого синдрома у больных ХП определялась при сопоставимом числе структурных изменений в ткани ПЖ. Анализ представленных в таблице 1 данных показывает, что изменение размеров ПЖ у больных с наличием и отсутствием СД регистрировалось приблизительно в равном количестве случаев. При наличии СД увеличение ПЖ отмечалось в 20,7% случаев, уменьшение — у 29,5% обследованных. При отсутствии СД частота анализируемых показателей составила 16,4 и 30,0% соответственно (р>0,05).

Таблица 1. Соотношение частоты структурных изменений в ткани поджелудочной железы при наличии и отсутствии сахарного диабета у больных хроническим панкреатитом Структурные изменения

Частота встречаемости в анализируемых группах (%) Сахарный Сахарного диабет есть диабета нет

Размеры: — не изменены 49,8 — увеличены 20,7 — уменьшены 29,5 Плотность ткани: — не изменена 47,8 — понижена 14,6 — повышена 37,6* Контуры ПЖ: — четкие 82,3 — нечеткие 17,7 Псевдокисты 28,7* Кальцинаты 21,4* Главный панкреатический проток: — расширен 82,4* — деформирован 63,1*

53,6 16,4 30,0 57,4 20,2 22,4 76,8 23,2 14,3 13,6 54,7 48,3

* — достоверность различий между анализируемыми группами

101

Важным показателем при оценке структурных изменений в ткани ПЖ являются показатели ее плотности. Большинство авторов указывают, что снижение ее плотности связано с отеком органа, в то время как повышение плотности — преобладанием фиброзных изменений [2, 6]. Согласно данным, представленным в таблице 1, у больных ХП с наличием СД значительно чаще встречались изменения плотности ткани ПЖ в виде ее повышения. Если во второй группе (больные ХП с отсутствием СД) увеличение плотности ткани ПЖ зарегистрировано в 22,4% случаев, то у больных первой группы (наличие СД) — у 37,6% обследованных (р<0,05). Различий в частоте измененных контуров ПЖ у больных ХП с наличием и отсутствием СД не обнаруживалось. При наличии СД четкие контуры ПЖ зарегистрированы у 76,8% обследованных, нечеткие — в 23,2% случаев, при отсутствии СД — в 82,3% и 17,7% случаев соответственно (р>0,05). Структурные изменения ПЖ в виде кист, кальцинатов, расширения и деформации главного панкреатического протока наблюдались значительно чаще в тех случаях, когда у больных ХП имелся СД. При его отсутствии кисты выявлены у 14,3% больных, кальцинаты — в 13,6% случаев, расширение главного панкреатического протока (ГПП) — у 54,7% больных, а его деформация — в 48,3% случаев. При наличии СД частота перечисленных структурных изменений возрастала до 28,7%, 21,4%, 82,4% и 63,1% соответственно (р<0,05). Таким образом, при сочетании ХП с СД у больных значительно чаще встречается повышение плотности ткани ПЖ, кисты, кальцинаты, а также деформация ГПП. В таблице 2 представлена выраженность болевого синдрома у больных ХП с наличием и отсутствием СД при сопоставимом уровне структурных изменений в ткани ПЖ.

Таблица 2. Выраженность болевых ощущений у больных хроническим панкреатитом с наличием и отсутствием сахарного диабета с учетом количества структурных изменений в ткани поджелудочной железы Количество структурных изменений в ткани ПЖ

Выраженность болевых ощущений по Меламуд Э.Е. и Нинель В.Г. (1991) (усл. ед.) Больные ХП

Больные ХП в сочетании с СД

1-2

46,1±3,2

38,6±1,4

3-4

60,7±2,7

49,8±3,2

5-6

78,9±3,0

52,4±2,6*

94,7±2,8

70,2±3,4*

Среднее значение

70,2±1,6

51,7±1,2*

* — достоверность различий между группами (р<0,05) Как следует из таблицы 2, в целом выраженность болевых ощущений у больных ХП при наличии СД значительно ниже, чем при его отсутствии. Так, в среднем, выраженность болевого синдрома при сочетании ХП с СД составила 51,7±1,2 ед., при отсутствии СД — 70,2±1,6 ед. (p<0,05). Интересно отметить тот факт, что наиболее сильно уменьшались болевые ощущения при развитии СД у пациентов с пятью и более структурными изменениями ткани ПЖ. При наличии 1-2 структурных изменений при сочетании ХП с СД выраженность болевого синдрома была ниже на 7,5%, чем у больных с ХП без СД, а при 6 — на 24,5%. У больных ХП при сочетании с СД выраженность болевого синдрома с увеличением длительности заболевания снижалась быстрее, чем у пациентов с отсутствием СД (таблица 3).

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

102

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Таблица 3. Изменение выраженности болевого синдрома с учетом длительности хронического панкреатита при наличии и отсутствии сахарного диабета Длительность заболевания

Выраженность болевого синдрома (усл. ед.) Хронический панкреатит

ХП в сочетании с СД

1-2

76,3±4,1

72,7±3,1

2-4

70,2±2,4

62,4±4,6

4-6

66,7±3,8

53,8±3,2*

6-8

56,2±1,9*

46,3±2,8*

8-10

50,1±2,6*

40,4±3,3*

10-12

48,3±2,2*

38,6±4,1*

>12

43,4±1,6*

29,7±2,8*

* — достоверность различий с длительностью заболевания 1-2 года (р<0,05)

Так, при длительности заболевания 4-6 лет у больных ХП болевой синдром снизился, по сравнению с продолжительностью болезни 1-2 года, с 76,3±4,1 ед. до 66,7±3,8 усл. ед., что составило 8,6%, в то время как при сочетании ХП с СД — с 72,7±3,1 усл. ед. до 53,8±3,2 усл. ед., т.е. на 25,3%. В целом, в первой группе (больные ХП) за 12 лет болезни болевой синдром снизился на 32,9%, во второй (больные ХП с СД) — на 43% (р<0,05). Снижение выраженности болевого синдрома у больных ХП с СД можно объяснить наличием длительных нарушений компенсации углеводного обмена, приводящих к поражению периферических нервов, уменьшению афферентной импульсации и, как следствие, снижению висцерального компонента болевых ощущений [2, 7, 8]. Данное положение в полной мере находит свое подтверждение в результатах корреляционного анализа между выраженностью болевого синдрома у больных ХП и уровнем HbA1c. Между указанными показателями обнаружена обратная достоверная взаимосвязь (r=-0,61, р<0,05). Важно отметить тот факт, что на фоне снижения болевых ощущений у больных ХП при развитии СД наблюдалось более тяжелое течение основного заболевания. При отсутствии СД среднее количество обострений ХП составило 2,4 раз/год, при наличии СД данный показатель возрастал до 3,2 раз/год (р<0,05). При развитии СД у больных ХП возрастала не только частота рецидивов, но и их длительность с временной утратой трудоспособности. Сочетание СД с ХП увеличивало число дней нетрудоспособности с 15,7±2,8 до 21,6±3,4 (р<0,05). Обсуждение Полученные результаты, свидетельствующие о снижении болевых ощущений у больных ХП после развития СД, могут найти свое объяснение в патогенезе их появления. Выделяют следующие причины возникновения боли у больных ХП. При деструктивных изменениях паренхимы, капсулы ПЖ возникновение боли связано как с инфильтрацией ее ткани, так и с вовлечением в патологический процесс панкреатических нервов. Псевдокисты ПЖ могут также быть самостоятельной причиной панкреатической боли, сохраняющейся даже после стихания обострения. Конечным звеном в возникновении болевых ощущений у больных ХП является раздражение нервных окончаний болевых рецепторов. В этом случае важно отметить,

‘6 (54) ноябрь 2011 г. что длительная субкомпенсация или декомпенсация углеводного обмена при ХП может оказывать существенное влияние на состояние вегетативной нервной системы, отвечающей за передачу болевых ощущений в ЦНС, что приводит к снижению болевых ощущений у пациентов в период очередного обострения заболевания [3, 4, 6]. Механизм поражения нервной системы у больных СД достаточно сложен и включает большое количество теорий. Однако во всех случаях ведущее значение придается хронической гипергликемии, активации полиолового пути обмена глюкозы, усилению окислительного стресса с образованием аутоиммунных комплексов с развитием недостаточности фактора роста нервов [4, 7]. Существует и так называемая единая теория поражения нервной системы. Основным этиологическим фактором диабетической полинейропатии, согласно этой теории, является абсолютный или относительный дефицит инсулина, приводящий к первичным или вторичным обменным нарушениям, включая нарушение углеводного, липидного, белкового, водноэлектролитного, витаминного и нейромедиаторного обмена. Поражение интраневральных сосудов способствует снижению гемодинамики в этих нервах и нарушению проницаемости капилляров интраневральных сосудов, что усугубляет обменные нарушения и усиливает дефицит энергии, который в свою очередь вызывает многообразные нарушения в периферической нервной системе [8, 9]. В целом с учетом полученных данных можно говорить о неблагоприятном влиянии панкреатогенного СД на течение ХП. Выводы 1. Наличие сахарного диабета у больных хроническим панкреатитом в значительной мере ассоциировано с наличием псевдокист и микрокальцинатов в ткани ПЖ, а также с деформацией главного панкреатического протока. 2. Выраженность болевого синдрома при наличии сахарного диабета у больных хроническим панкреатитом значительно ниже, чем при его отсутствии. 3. При наличии у больных хроническим панкреатитом сахарного диабета интенсивность болевого синдрома находится в обратной корреляционной зависимости с уровнем HbA1c. 4. Развитие сахарного диабета при хроническом панкреатите приводит к увеличению количества его обострений в течение года в 1,3 раза, а числа дней нетрудоспособности — на 37%.

ЛИТЕРАТУРА 1. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Абдоминальные боли: этиология, патогенез, диагностика, врачебная тактика. — Практикующий врач, 2002. — № 1. — С. 39-41. 2. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Болезни поджелудочной железы: практическое руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 736 с. 3. Гастроэнтерология и гепатология. Диагностика и лечение / под. ред. А.В. Калинина, А.И. Хазанова. — М.: Миклош, 2007. — 315 с. 4. Губергриц Н.Б., Лукашевич Г.М., Голубова О.А., Беляева Н.В., Загоренко Ю.А. Панкреатогeнный сахарный диабет // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол., 2007. — Т. 17. — № 6. — С. 12-16. 5. Меламуд Э.Е., Нинель В.Г. Методика объективной оценки степени интенсивности хронической боли: Метод. рекомендации. — Саратов, 1991. — 12 с. 6. Zildzić M. Diseases of the pancreas // Med. Arh. — 2003. — Vol. 57, Suppl 2. — P. 91-92.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Ì.Í. ÍÀÑÐÓËËÀÅÂ, Ã.Ð. ÂÀÃÀÏÎÂÀ, Ë.È. ÁÀßÇÈÒÎÂÀ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ Ðåñïóáëèêàíñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ÌÇ ÐÒ, ã. Êàçàíü

103 616.31-07/616.43

Îïòèìèçàöèÿ ðàííåé äèàãíîñòèêè ïîðàæåíèÿ ïî÷åê ïðè ñàõàðíîì äèàáåòå 2-ãî òèïà

Íàñðóëëàåâ Ìàãîìåä Íóõêàäèåâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû êëèíè÷åñêîé àíàòîìèè è àìáóëàòîðíî-ïîëèêëèíè÷åñêîé õèðóðãèè 420061, ã. Êàçàíü, óë. Ïàòðèñà Ëóìóìáû, ä. 45, òåë. (843) 297-02-62, e-mail: mnnasrullaev@mail.ru

Проведена оценка информативности комплексной эхографии в диагностике поражений почек при сахарном диабете 2-го типа с нормоальбуминурией. Выявлено значимое повышение среднего объема почек у пациентов, установлено повышение гемодинамических показателей внутрипочечного кровотока и высокое внутрипочечное сосудистое сопротивление. Выявлена прямая связь количественных характеристик внутрипочечного кровотока у больных с антропометрическими показателями и углеводным обменом. Ключевые слова: сахарный диабет, внутрипочечный кровоток, гемодинамические показатели, цветовое допплеровское картирование кровотока.

M.N. NASRULLAYEV, G.R. VAGAPOVA, L.I. BAYAZITOVA Kazan State Medical Academy Republican Clinical Hospital Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, Kazan

Optimization of early diagnosis of renal lesion in diabetes type 2 An assessment of informativeness of complex echography in the diagnosis of lesions of the kidneys in type 2 diabetes with normoalbuminuriey was conducted. It was detected a significant increase in the average volume of kidney patients, found an increase intrarenal hemodynamic flow and high intrarenal vascular resistance. A direct relationship of quantitative characteristics of intrarenal blood flow in patients with anthropometric parameters and carbohydrate metabolism was found. Keywords: diabetes, intrarenal blood flow, hemodynamic parameters, color Doppler mapping of blood flow.

Сахарный диабет относится к группе социально-значимых заболеваний, для которых характерна высокая распространенность, постоянная тенденция к росту заболеваемости, хроническое течение, высокая частота развития осложнений и инвалидизации. В России, как и других странах мира, ежегодно увеличивается число больных сахарным диабетом. ВОЗ сообщает, что в России в настоящее время насчитывают 9,6 млн больных сахарным диабетом, занимая 4-е место в мире после КНР, Индии и США [1]. Характер глобальной эпидемии диабету придает сахарный диабет 2-го типа, которым, по данным ВОЗ на 2010 г., в мире страдают 285 млн человек, а к 2030 г. ожидается увеличение до 438 млн [1, 2]. В общей структуре диабета на долю сахарного диабета 2-го типа приходится около 94-95%, а сахарный диабет 1-го типа — лишь 5-6%. Основную массу пациентов составляют люди трудоспособного возраста. Сахарный диабет налага-

ет большое экономическое бремя на национальные системы здравоохранения: 80% стран от 5 до 13% бюджета здравоохранения тратят на лечение сахарного диабета и его осложнений [3]. Учитывая непрерывный рост заболеваемости сахарным диабетом, а также увеличение продолжительности жизни этих больных, прогнозируется существенный рост распространенности поражений почек при данной патологии [4, 5]. Согласно принятой классификации, выделяют 3 стадии диабетической нефропатии: стадия микроальбуминурии, стадия протеинурии с сохранной азотовыделительной функцией почек, стадия хронической почечной недостаточности [6]. В соответствии с классификацией альбуминурии различают нормоальбуминурию (экскреция альбумина с мочой за сутки менее 30 мг), микроальбуминурию (30-300 мг) и макроальбуминурию (больше 300 мг) [6]. По данным многих авторов, степень риска поражения почек у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа зависит от про-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

104

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

должительности заболевания. У больных сахарным диабетом с длительностью заболевания до 5 лет начальную нефропатию выявляют в 17-30% случаев, после 10 лет болезни — в 23-27% и после 25 лет — в 30-50% [7, 8, 9]. В связи с этим изучение патологии почек, связанной с сахарным диабетом 2-го типа, остается актуальной проблемой клинической медицины. Цель исследования — изучение возможностей комплексного ультразвукового исследования в ранней диагностике поражения почек при сахарном диабете 2-го типа с нормоальбуминурией. Материалы и методы исследования Обследованы 58 больных сахарным диабетом 2-го типа с нормоальбуминурией. Из 58 пациентов 19 (32,8%) мужчин и 39 (67,2%) женщин в возрасте от 38 до 70 лет (средний возраст 53,9 ± 1,3 года). Длительность течения диабета от вновь выявленного до 22 лет, средняя длительность заболевания — 9,1 ± 0,6 года. Контрольную группу составили 55 здоровых лиц, из них мужчин 26 (47,3%) и 29 (52,7%) женщин в возрасте от 30 до 60 лет, в анамнезе которых не было выявлено заболевания почек, артериальной гипертензии и нарушения углеводного обмена. Всем больным, включая контрольную группу, выполнено ультразвуковое исследование почек с определением длины, ширины, толщины и объема почек. Ультразвуковое исследование почек выполняли на аппарате HDI 3000 Sono CT и HDI 5000 Sono CT (США). Использовался конвексный датчик С 4-2 МГц и С 7-4 МГц, в В-режиме и с режимом дуплексного допплеровского сканирования с цветовым картированием и допплерографией сосудов почек по общепринятой методике. При количественной характеристике гемодинамических показателей оценивались следующие показатели: максимальная скорость (Vmax), минимальная скорость (Vmin), средняя скорость (Vmed), индекс пульсационности (Pi), индекс резистивности (Ri). Исследовались интраренальные почечные артерии (сегментарные), а также магистральные почечные артерии для исключения их патологии. Всем пациентам, включая контрольную группу, проведено общеклиническое и лабораторное исследование. Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета программ Microsoft Excel. Достоверность разницы между относительными величинами оценивали согласно критерию Стьюдента — различие считалось достоверным при р<0,05. Результаты и обсуждение С целью определения эхографических критериев почек в норме нами проведено комплексное ультразвуковое исследование почек у 55 добровольцев, составивших контрольную группу. При определении линейных размеров почек в данной группе получены следующие параметры: среднее значение длины правой почки составило 10,7±0,1 см, ширины 4,8±0,1 см, толщины 4,5±0,1 см, паренхима 1,6±0,2 см (р<0,05). Средние значения линейных размеров левой почки несколько превышали значения правой и соответствовали 10,9±0,1 см, 4,9±0,1 см, 4,6±0,1 см, паренхимы 1,6±0,2 см. Среднее значение объема правой почки было равно 122,9±2,7 см3, левой почки 128,5±2,5 см3. Суммарный объем почек, отнесенный к стандартной площади поверхности тела (1,73 м2), составил 234±2,9 см3. При исследовании внутрипочечного кровотока на уровне сегментарных артерий у лиц контрольной группы было установлено, что средние значения максимальной скорости кровотока, минимальной скорости и средней скорости кровотока в правой

‘6 (54) ноябрь 2011 г. и левой почках практически равны и составили 40,1±1,9 см/с, 13,0±1,4 см/с, 21,3±1,2 см/с (p<0,05). Среднее значение индекса резистивности и индекс пульсационности в правой и левой почках также практически не отличались и были равны 0,63±0,01, 1,21±0,05 и 0,64±0,01, 1,23±0,04 (р<0,05) соответственно. При оценке показателей функционального состояния почек в контрольной группе установлено, что средний суточный диурез у лиц контрольной группы составил 1581±32 мл, дневной диурез — 803+23 мл, превысил ночной 717±25 мл (р<0,05). При исследовании мочи на наличие глюкозы и белка получены отрицательные результаты. Средний уровень экскреции альбумина с мочой в данной группе составил 4,4±0,3 мг/л. Показатель креатинина в сыворотке крови у здоровых лиц был равен 79,13±14,7 мкмоль/л, а содержание креатинина в моче — 1,4±0,4 ммоль/л. Среднее значение скорости клубочковой фильтрации в исследуемой группе составило 151,3±4,5 мл/мин (р<0,05). При проведении ультразвукового исследования почек в группе больных с сахарным диабетом 2-го типа с нормоальбуминурией было выявлено: среднее значение длины правой почки составило 11,1±0,1 см, ширины 5,0±0,1 см, толщины 4,6±0,1 см, паренхимы 1,7±0,1 см (р<0,05). Отмечено незначительное превышение средних линейных размеров левой почки по отношению к правой, которые были равны, соответственно, 11,2±0,1 см, 5,1±0,1 см, 4,7±0,1 см, 1,7±0,1 см (р<0,05). Среднее значение объема правой почки составило 142,3±4,3 см3, а средний объем левой почки — 147,5±4,6 (р<0,05). Значение суммарного объема почек, отнесенный к стандартной площади поверхности тела, было равно 249±4,7 см2. При оценке гемодинамических показателей внутрипочечного кровотока на уровне сегментарных артерий у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа выявлено, что средние значения максимальной скорости кровотока, минимальной скорости и средней скорости кровотока в правой и левой почках практически не отличались и были равны 48,3±2,1 см/с, 14,7±1,3 см/с, 24,9±1,3 см/с (р<0,05) и 49,1±2,1 см/с, 14,3±1,2 см/с, 24,7±1,2 см/с соответственно (р<0,05 по сравнению с контрольной группой). Средние значения индекса резистивности и индекса пульсационности в правой и левой почках также практически не различались и составили 0,71±0,01, 1,39±0,04 и 0,70±0,02 и 1,40±0,03 (р<0,05) соответственно. При анализе полученных данных в группе больных сахарным диабетом 2-го типа с нормоальбуминурией установлены следующие средние значения показателей, характеризующих функциональное состояние почек. Суточный диурез больных данной группы составил 1595±41 мл, дневной диурез 899±43 мл, ночной — 748±37 мл (р<0,05). В общем анализе мочи протеинурия и бактериурия не определялись. Глюкозурия выявлена у 39,9% больных. Средний уровень экскреции альбумина с мочой у пациентов данной группы был равен 6,5±0,6 мл/л (р<0,05). Среднее значение креатинина в сыворотке крови в обследуемой группе составила 86,5±15,3 мкмоль/л, а в моче 7,9±0,5 ммоль/л (р<0,05). Среднее значение показателей скорости клубочковой фильтрации в группе больных сахарным диабетом 2-го типа с нормоальбуминурией составило167,1±9,3 мл/мин (р<0,05). Как видно из полученных данных, линейные размеры левой почки у больных сахарным диабетом 2-го типа с нормоальбуминурией незначительно превышали параметры правой почки, а среднее значение объема левой почки значимо больше объема правой почки. Гемодинамические показатели внутрипочечного кровотока в обеих почках у пациентов данной группы существенно не отличались.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. Нами проведено сопоставление полученных показателей функционального состояния почек и клинико-биохимических данных: выявлена прямая связь показателя суммарного объема почек у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с нормоальбуминурией с массой тела (r=0,33, р=0,003), площадью поверхности тела (r=0,31, р=0,005), уровнем глюкозы крови натощак (r=0,29, р=0,02) и ХЛВП в крови (r=0,45, р=0,02). При анализе показателей гемодинамики внутрипочечного кровотока установлена взаимосвязь максимальной скорости кровотока с площадью поверхности тела (r=0,30, р=0,02), а минимальной скорости кровотока — с возрастом (r=0,39, р=0,03), уровнем систолического артериального давления (r=0,31, р=0,04). Средняя скорость кровотока связана с уровнем глюкозы натощак (r=0,38, р=0,05), с возрастом (r=0,38, р=0,007) и площадью поверхности тела (r= - 0,30, р=0,04). Выявлена прямая связь индекса резистивности с возрастом пациентов (r=0,46, р=0,005) и уровнем систолического давления (r=0,38, р=0,004), а индекса пульсационности — с возрастом (r=0,35, р=0,01). Таким образом, в группе больных сахарным диабетом 2-о типа с нормоальбуминурией суммарный объем почек главным образом зависел от антропометрических показателей, углеводного и липидного обмена. Значение гемодинамических показателей зависели от антропометрических показателей и углеводного обмена. При проведении сравнительного анализа показателей у больных сахарным диабетом 2-го типа с нормоальбуминурией и контрольной группы установлены значимые отличия параметров, отражающих функциональное состояние почек. Суточный диурез в группе больных сахарным диабетом 2-го типа выше, чем в контрольной. Показатель уровня альбумина и креатинина в моче достоверно выше, чем в контрольной группе. Среднее значение скорости клубочковой фильтрации также значимо выше у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, чем в контрольной. Сравнительный анализ линейных размеров почек пациентов и в контрольной группе выявил незначительное увеличение показателей в группе больных сахарным диабетом 2-го типа. Средний объем почек у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с нормоальбуминурией значимо больше, чем в контрольной группе. Анализ показателей, полученных при исследовании внутрипочечной гемодинамики показал, что показатели кровотока в почках пациентов с са-

105

харным диабетом 2-го типа с нормоальбуминурией был более значителен, чем в контрольной группе. Индекс резистивности и пульсационости в группе больных сахарным диабетом 2-го типа с нормоальбуминурией был также выше. Применение УЗИ с использованием доплеровских методик в комплексе с клинико-лабораторными методами обследования больных сахарным диабетом 2-го типа оптимизирует раннее выявление поражения почек, что имеет важное значение для определения адекватного плана лечения.

ЛИТЕРАТУРА 1. Мкртумян А.М. Саксаглиптин открывает новые возможности эффективного и безопасного контроля гликемии у больных сахарным диабетом 2-го типа // Фарматека, 2010. — № 16 [210]. — С. 32-36. 2. Майоров А.Ю., Суркова Е.В., Дедов И.И. Оценка эффективности обучения участковых терапевтов по программе управления сахарным диабетом 2-го типа // Фарматека, 2010. — № 16 [210]. — С. 87-92. 3. Петунина Н.А. Когда начинать комбинированную терапию сахарного диабета типа 2 // Фарматека, 2010. — № 16 [210]. — С. 53-59. 4. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. — М: Универсум Паблишинг, 2000. — 240 с. 5. Ritz E., Orth S.R. Nephropathy in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus // The New England Journal of Medicin. — 1999. — Vol. 341, № 15. — P. 1127-1133. 6. Дедов И.И., Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. и др. Сахарный диабет: патогенез, классификация, диагностика и лечение: Пособие для врачей. — М., 2003. — 170 с. 7. Bretzel R.G. Prevention and slowing down the progression of the diabetec nephropathy through antihypertensive therapy // J. Diabetes Complications. — 1997. — Vol. 11, № 2. — P. 112-122. 8. Esmatjes E., Castell C., Gonzalez T. et al. Epidemiology of renal involvement in type 2 diabetics (NIDDM) in Catalonia. The Catalan Diabetic Nephropathy Study Grop // Diabetes Res. Clin. Pract. — 1996. — Vol. 32, № 3. — P. 157-163. 9. Gaede P., Vedel P. et al. Multifactorial Intervrntion and Cardiovascular Disease in Patients with Type 2 Diabetes // The new England Journal of Med. — 2003. — Vol. 348, № 5. — P. 383-393.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÍÅÂÐÎËÎÃÈ×ÅÑÊÈÅ È ÏÑÈÕÈ×ÅÑÊÈÅ ÏÎÑËÅÄÑÒÂÈß ÐÀÍÍÅÉ ÄÂÓÑÒÎÐÎÍÍÅÉ ÎÂÀÐÈÝÊÒÎÌÈÈ Â êîãîðòíîì èññëåäîâàíèè Êëèíèêè Mayo «Îâàðèýêòîìèÿ è ñòàðåíèå» ó÷àñòâîâàëè æåíùèíû, ïåðåíåñøèå óäàëåíèå îáîèõ ÿè÷íèêîâ äî íàñòóïëåíèÿ åñòåñòâåííîé ìåíîïàóçû. Ýòè æåíùèíû áûëè ïðîäîëæèòåëüíî ïîäâåðæåíû ïîâûøåííîìó ðèñêó êîãíèòèâíûõ íàðóøåíèé èëè äåìåíöèè, ïàðêèíñîíèçìó, äåïðåññèâíûì è òðåâîæíûì ðàññòðîéñòâàì. Äëÿ âñåõ óêàçàííûõ íàðóøåíèé ðèñê áûë òåì âûøå, ÷åì ìîëîæå áûëà æåíùèíà íà ìîìåíò îâàðèýêòîìèè. Ñðåäè íèõ ðèñê êîãíèòèâíûõ íàðóøåíèé èëè äåìåíöèè, â îòëè÷èå îò äðóãèõ ðàññòðîéñòâ, áûë ñêîìïåíñèðîâàí çàìåñòèòåëüíîé ýñòðîãåíîòåðàïèåé, íà÷àòîé ïîñëå îïåðàòèâíîãî âìåøàòåëüñòâà. Â ñâÿçè ñ ýòèì áûëè ïðåäëîæåíû òðè âîçìîæíûõ ìåõàíèçìà äàííîé âçàèìîñâÿçè: 1) ðåçêîå ñíèæåíèå óðîâíÿ öèðêóëèðóþùèõ ýñòðîãåíîâ; 2) ðåçêîå ñíèæåíèå óðîâíÿ öèðêóëèðóþùèõ ïðîãåñòåðîíà èëè òåñòîñòåðîíà; 3) ïîâûøåííàÿ âûðàáîòêà ãîíàäîòðîïèíîâ ãèïîôèçîì â îòâåò íà äåôèöèò öèðêóëèðóþùèõ ÿè÷íèêîâûõ ãîðìîíîâ. Âîçìîæíî, ïðèâåäåííûå ìåõàíèçìû íå ÿâëÿþòñÿ âçàèìîèñêëþ÷àþùèìè è èãðàþò ðàçíóþ ðîëü ó ðàçëè÷íûõ æåíùèí. http://www.medlinks.ru

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

106

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Ë.Ã. ÍÈÊÎËÀÅÂÀ, À.Î. ÏÎÇÄÍßÊ, È.Â. ÌÀÄßÍÎÂ, Â.À. ÊÈ×ÈÃÈÍ ×óâàøñêèé ãîñóäàðñòâåííûé óíèâåðñèòåò, ã. ×åáîêñàðû Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ Èíñòèòóò óñîâåðøåíñòâîâàíèÿ âðà÷åé, ã. ×åáîêñàðû

616.43:616.61-78

Îöåíêà òèðåîèäíîãî ñòàòóñà ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ïðîãðàììíûé ãåìîäèàëèç

Íèêîëàåâà Ëþäìèëà Ãåîðãèåâíà àññèñòåíò êàôåäðû âíóòðåííèõ áîëåçíåé ×óâàøñêîãî ãîñóäàðñòâåííîãî óíèâåðñèòåòà 428015, ã. ×åáîêñàðû, óë. Ñ. Ìèõàéëîâà, ä. 1, êâ. 160, òåë. 8-905-345-14-05, e-mail: milanikole@rambler.ru

В работе показано, что пациенты, находящиеся на программном гемодиализе, в 31,9% случаев имели снижение уровня общего и свободного Т3, в 6,9% случаев — снижение содержания общих и свободных Т3 и Т4, в 13,9% случаев — снижение уровня ТТГ крови, что может определяться как синдром эутиреоидной патологии. Изменения уровня тиреоидных гормонов были связаны с интенсивностью гемодиализа. Изменения тиреоидного статуса были вторичны и уменьшались после проведения гемодиализа. Ключевые слова: гемодиализ, тиреоидный статус.

L.G. NIKOLAEVA, A.O. POZDNYAK, I.V. MADYANOV, V.A. KICHIGIN Chuvash State University, Cheboksary Kazan State Medical Academy Institute of Postgraduate education of physicians, Cheboksary

Evaluation of thyroid status in patients receiving program hemodialysis It was shown that patients on hemodialysis program in 31.9% of cases had reduced levels of total and free T3, in 6.9% of cases — reduction of total and free T3 and T4, in 13.9% of cases — reducing TTH blood, which can be defined as a syndrome of euthyroid disease. Changes in thyroid hormone levels were associated with the intensity of hemodialysis. Changes in thyroid status were secondary, and decreased after dialysis. Keywords: hemodialysis, thyroid status.

Хроническая почечная недостаточность (ХПН) является закономерным исходом тяжелого хронического поражения почек. В последнее время прослеживается отчетливая тенденция к увеличению в популяции пациентов с ХПН. Прогноз на ближайшие 10-15 лет указывает на возможное увеличение числа пациентов, нуждающихся в заместительной почечной терапии, их количество может возрасти примерно вдвое и составит в мире более 2 млн человек. В Российской Федерации наблюдаются подобные тенденции [4]. Среди двух основных видов заместительной почечной терапии: перитонеального диализа и программного гемодиализа (ПГД) — удельный вес последнего составляет 92,1% [1]. Повышению эффективности оказания медицинской помощи способствует определение особенностей гомеостаза, формирующегося у пациентов на ПГД. Есть основания считать, что

в общую гамму метаболических нарушений, свойственных ХПН, вносят вклад и отклонения в эндокринной системе. Гормональный гомеостаз может отражать тяжесть метаболических сдвигов в организме и эффективность заместительной почечной терапии. Цель исследования — оценить тиреоидный статус и его связь с показателями уремии, интенсивностью проводимого ПГД и трехлетней выживаемостью пациентов. Изучены гормональные, биохимические, электролитные показатели у 72 пациентов с терминальной ХПН, получающих ПГД в отделении гемодиализа и трансплантации почки Республиканской клинической больницы МЗ и СР Чувашской республики. Средний возраст пациентов — 45,5 года, длительность ПГД — 2,1 года, продолжительность диализа — 9,2 часа

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. в неделю. Судьба пациентов прослежена в течение 3 лет. Группа сравнения состояла из 45 здоровых жителей Чувашии. Мониторинг биохимических показателей включал определение общих и свободных фракций гормонов трийодтиронина и тироксина (соответственно, Т3, свТ3, Т4, свТ4), тиреотропного гормона (ТТГ), мочевины, креатинина, фосфора, калия, паратгормона. Учитывался режим ПГД: объем ультрафильтрации, частота, длительность сеанса, клиренс диализатора по мочевине. Вычисляли интенсивность диализа по формуле: К×t / V [4], где К — фактический клиренс диализатора по мочевине (мл/мин); t — время гемодиализа (мин); V — объем распределения мочевины (мл), равный 60% от сухого веса. Статистический анализ проводили на персональном компьютере с помощью программы Statistica for Windows 6.0. Результаты приводились в виде среднего арифметического и стандартной ошибки (M±m). Различия между 2 группами оценивали по t-критерию Стьюдента, силу связи — по коэффициенту корреляции. Статистическая значимость считалась приемлемой при вероятности ошибки (р) менее 0,05.

Таблица 1. Показатели тиреоидного статуса у пациентов на ПГД и группы сравнения Показатель, единицы измерения

Основная группа

Группа сравнения

р<

ТТГ, мМЕд/л

1,03±0,08

1,56 ± 0,30

–

Т3, нмоль/л

1,26±0,02

1,73±0,14

0,01

Т4, нмоль/л

82,14±1,87

115,1 ± 4,2

0,001

св Т3, пмоль/л

4,57±0,09

6,67±0,23

0,01

cв Т4, пмоль/л

14,64±0,25

18,48±0,58

0,01

Таблица 2. Связь Kt/V с функциональными тиреоидными индексами

До диализа

После диализа

Сравниваемый показатель

Коэффициент корреляции

р<

ТИ

+0,40

0,05

ИИ

+0,40

0,05

АИ

+0,40

0,05

Т4

+0,37

0,05

ТИ

+0,38

0,05

СИ

+0,38

0,05

ИИ

+0,39

0,05

АИ

+0,39

креатинин

–0,91

107

кие уровни Т4 и/или свТ4, у 13,9% — низкие концентрации ТТГ при неизмененных уровнях тиреоидных гормонов. Сдвиги тиреоидного статуса в отсутствие заболеваний ЩЖ могут наблюдаться при различных неблагоприятных состояниях в организме: воспалении, инфекции, травме, неопластических и прочих соматических расстройствах. Эти однотипные реакции гипоталамо-гипофизарной тиреоидной оси в литературе получили название «синдром эутиреоидной патологии» (СЭП) [2, 7]. При ХПН частота СЭП достигает 50 % и более [3, 6, 7].

Таблица 3. Динамика лабораторных показателей в ходе сеанса ПГД Показатель, единицы измерения

До сеанса

После сеанса

р<

Креатинин, ммоль/л

700±38

289±22

0,001

Мочевина, ммоль/л

26,4±2,4

8,6±0,7

0,001

К+, ммоль/л

4,91±0,1

4,41±0,13

0,001

Na+, ммоль/л

136,6±1,0

134,7±1,3

0,05

Паратгормон, мМЕД/л

430,3±92,8

153, 5±29,7

0,01

Кальций, ммоль/л

2,17±0,07

2,57±0,07

0,01

Фосфор, ммоль/л

3,23±0,22

1,69±0,15

0,001

Кортизол, нмоль/л

550,2±47,7

418,7±43,4

0,05

Таблица 4. Динамика тиреоидных гормонов в ходе сеанса гемодиализа Показатель, единицы измерения

До сеанса

После сеанса

р<

ТТГ, мМЕд/л

1,03±0,08

1,03±0,12

–

Т3, нмоль/л

1,26±0,02

1,50±0,05

0,01

Т4, нмоль/л

82,14±1,87

83,45±2

–

св Т3, пмоль/л

4,57±0,09

4,97±0,14

0,05

cв Т4, пмоль/л

14,64±0,25

14,66±0,42

–

Таблица 5. Показатели, различающие у пациентов в зависимости от 3-летней выживаемости Умершие

Живые

р<

Частота прироста свТ4 при сеансе ПГД, %

0,01

0,05

Частота снижения ТТГ при сеанса ПГД, %

0,05

0,001

Индекс Kt/V

1,11

1,26

–

Результаты исследования Уровни тиреоидных гормонов у пациентов, получающих программный гемодиализ, оказались значительно ниже, чем в группе сравнения (табл. 1). В пробах, взятых перед сеансом программного гемодиализа, нормальные показатели тиреоидного статуса фиксировались только в 47% случаев. У 31,9% пациентов выявили низкие уровни Т3 и/или свТ3, у 6,9% — низ-

Высказывается мнение, что развитие СЭП при ХПН является защитной реакцией, так как при низком уровне Т3 снижается белковый катаболизм. Наличие низких уровней ТТГ, напротив, считается неблагоприятным прогностическим признаком, который увеличивает риск смерти при различных заболеваниях [2]. Выявлена связь индекса Kt/V с предиализными и постдиализными функциональными тиреоидными индексами, уровнем

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

108

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

постдиализного Т4 и, естественно, уровнем постдиализного креатинина крови (табл. 2). Сразу после сеанса ПГД у больных отмечено достоверное снижение в крови креатинина (с 700±38 ммоль/л до 289±22 ммоль/л, р<0,001), мочевины (с 26,4±2,4 до 8,6±0, 7 ммоль/л, р<0,001), калия (с 4,91±0,1 ммоль/л до 4,41±0,13 ммоль/л, р<0,001). Это положительное влияние гемодиализа на гомеостаз сопровождалось снижением в крови паратгормона и кортизола (табл. 3). Если принять во внимание, что паратгормон претендует на роль одного из наиболее значимых уремических токсинов, то снижение уровня кортизола в этих условиях можно интерпретировать как уменьшение стрессового влияния на организм уремического эндотоксикоза после сеанса гемодиализа. Сеанс гемодиализа оказывал ощутимое влияние и на тиреоидный статус. Это выразилось в статистически значимом увеличении концентраций Т3 и свТ3. Частота синдрома «низкого Т3» при этом снизилась более чем вдвое — с 34,3 до 15,7% (p<0,01), частота синдрома «низкого ТТГ» выросла с 13,9 до 30% (р<0,05) (табл. 4). Характер и выраженность сдвигов в тиреоидном статусе при СЭП определяется тяжестью и длительностью ведущего патологического процесса [2]. В связи с этим есть основания использовать концентрации тиреоидных гормонов в качестве прогностических показателей [2, 7]. Безусловно, выживаемость определяется, прежде всего, интенсивностью режима ПГД. Трехлетняя выживаемость при индексе Kt/V >1,0 составляла 86,7% против 64,3 в группе с индексом Kt/V <1,0 (p<0,05). У умерших в течение 3 лет наблюдения пациентов в ходе сеанса ПГД гораздо чаще прирастал свТ4 и снижался ТТГ (табл. 5). Проведен расчет отношения рисков и отношения шансов на выживаемость пациентов в зависимости от динамики гормонов во время сеанса гемодиализа. Риск смерти особенно увеличивается при приросте свТ4 — в 5,8 раз, отношение шансов — 8,3. Для падения ТТГ аналогичные показатели были менее выраженными: отношение рисков — 3,1, отношение шансов — 4,0.

‘6 (54) ноябрь 2011 г. Выводы 1. Больные с хронической почечной недостаточностью, находящиеся на программном гемодиализе, имеют отчетливые изменения тиреоидного статуса, проявляющиеся синдромом эутиреоидной слабости (52%). Доминирующее место в структуре синдрома эутиреоидной слабости занимает синдром низкого Т3 . 2. При проведении гемодиализа число пациентов с синдромом низкого Т3 уменьшается, но возрастает удельный вес больных с синдромом низкого ТТГ. 3. В процессе проведения гемодиализа наблюдается параллелизм между динамикой маркеров уремии и эндотоксемии и положительными сдвигами в тиреоидном статусе, что позволяет использовать динамику тиреоидных показателей для оценки эффективности проводимой терапии. 4. Прогностическим благоприятным критерием выживаемости пациентов на программном гемодиализе является высокая интенсивность режима гемодиализа, прогностическими неблагоприятными — повышение свТ4 и снижение ТТГ в процессе сеанса гемодиализа.

1. ЛИТЕРАТУРА 2. Бикбов Б.Т., Томилина Н.А. // Нефрология и диализ, 2004. — Т. 6. — № 1. — С. 4-42. 3. Браверман Л.И. (Braverman L.E.) Болезни щитовидной железы: пер. с англ. — M.: Медицина, 2000. 4. Почечная эндокринология / под ред. М. Дж. Дана (Dunn M.J.): пер. с англ. В.И. Кандрора. — М.: Медицина, 1987. 5. Стецюк Е.А., Лебедев С.В. Классический гемодиализ. — М.: 1997. 6. Сычева Н.А. Возможности универсальных системных индексов в лабораторной диагностике функционального состояния тиреоидной системы // Available from: http: // www. mks. ru/ library/ text/ biomedpribor/ 98/ s3t21.htm 7. Трошина Е.А., Абдулхабирова Ф.М. // Проблемы эндокринологии, 2001. — Т. 47. — № 6. — С. 61-64. 8. Kaptein E.M. // Endocr. Rev., 1996. — V. 17. — P. 45-63.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÐÀÇÐÀÁÎÒÀÍ ÒÎ×ÍÛÉ ÌÅÒÎÄ ÏÐÅÄÑÊÀÇÀÍÈß ÂÛÊÈÄÛØÀ Áðèòàíñêèå èññëåäîâàòåëè ðàçðàáîòàëè òî÷íûé ìåòîä ïðåäñêàçàíèÿ — êàêèå áåðåìåííîñòè íàèáîëåå âåðîÿòíî çàêîí÷àòñÿ âûêèäûøàìè, è ñ÷èòàþò, ÷òî ýòî ïîìîæåò â âûáîðå òàêòèêè ëå÷åíèÿ æåíùèí, êîòîðûå äåéñòâèòåëüíî íóæäàþòñÿ â íåì. Â èññëåäîâàíèè, ïðåäñòàâëåííîì íà European Society for Human Reproduction and Embryology â Ñòîêãîëüìå, ó÷åíûå èäåíòèôèöèðîâàëè øåñòü ôàêòîðîâ ñ ñàìûì áîëüøèì âëèÿíèåì íà ðèñê âûêèäûøà — èñòîðèÿ ñóáôåðòèëüíîñòè, óðîâíè ïðîãåñòåðîíà è ÷åëîâå÷åñêîãî õîðèîíè÷åñêîãî ãîíàäîòðîïèíà (hCG), äëèíà çàðîäûøà, ñòåïåíü êðîâîòå÷åíèÿ è ãåñòàöèîííûé âîçðàñò ðåáåíêà. Ïî îòäåëüíîñòè ýòè ôàêòîðû áûëè íåñïîñîáíû ïðåäñêàçàòü òî÷íî ðèñê âûêèäûøà, íî êîãäà èññëåäîâàòåëè îáúåäèíèëè äâà èç íèõ (êðîâîòå÷åíèå è óðîâíè ÕÃÒ (hCG)), ÷òîáû ñîçäàòü Pregnancy Viability Index — PVI, îêàçàëîñü, ÷òî îí íàäåæíî ïðåäñêàçûâàåò âûêèäûø. Íåâîçìîæíîñòü ïðåäñêàçàòü, êàêèå áåðåìåííîñòè çàêîí÷àòñÿ âûêèäûøåì, «âåäåò ê äîðîãîñòîÿùèì è ïîòåíöèàëüíî âðåäíûì âìåøàòåëüñòâàì, âêëþ÷àÿ íåíóæíûå àíàëèçû êðîâè, óëüòðàçâóêîâûå èññëåäîâàíèÿ, ãîñïèòàëèçàöèè äëÿ ïîñòåëüíîãî ðåæèìà, ñåêñóàëüíîãî âîçäåðæàíèÿ, ïðèåìó íèçêèõ äîç àñïèðèíà è ïðîãåñòåðîíà». «PVI îêàçàëñÿ â ñîñòîÿíèè òî÷íî ïðåäñêàçàòü èñõîä áåðåìåííîñòè ó 94% æåíùèí, êîòîðûå èìåëè ïðîäîëæàþùèåñÿ áåðåìåííîñòè, è òàêæå ïðåäñêàçàë èñõîä ó 77% æåíùèí, áåðåìåííîñòü êîòîðûõ çàêîí÷èëàñü âûêèäûøåì», — ñêàçàëà äîêòîð Ýäàì. Ó÷åíûå ñ÷èòàþò, ÷òî PVI ìîæåò ïîçâîëèòü äîêòîðàì èçáåæàòü íåíóæíîãî ëå÷åíèÿ ïðèáëèçèòåëüíî ó 80% æåíùèí ñ óãðîæàþùèì âûêèäûøåì. http://www.medlinks.ru

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Ñ.Ã. ÎÍÓ×ÈÍ, À.Î. ÏÎÇÄÍßÊ Êèðîâñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

109 616.4/ 616.127

Äîëãîñðî÷íûé ïðîãíîç êîððåêöèè äèàñòîëè÷åñêîé äèñôóíêöèè è ñòðóêòóðíîôóíêöèîíàëüíûõ ïîêàçàòåëåé ìèîêàðäà ïðè ñàõàðíîì äèàáåòå 2-ãî òèïà

Îíó÷èí Ñåðãåé Ãåííàäüåâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû ôàêóëüòåòñêîé òåðàïèè Êèðîâñêîé ãîñóäàðñòâåííîé ìåäèöèíñêîé àêàäåìèè 610020, ã. Êèðîâ, óë. Êàðëà Ìàðêñà, ä. 112, òåë. 8-8332-562-132; e-mail: sgonuchin@rambler.ru

У 182 пациенток старше 55 лет с сахарным диабетом 2-го типа длительностью более 3 лет сравнили влияние длительного применения метформина в монотерапии или в комбинации (с гликлазидом МВ либо с инсулином) и монотерапии инсулином на структурно-функциональные показатели миокарда. Уменьшение диастолической дисфункции и жесткости миокарда левого желудочка отмечено при применении метформина как в монотерапии, так и в комбинациях; уменьшение гипертрофии миокарда левого желудочка — при использовании метформина с гликлазидом MВ. Отдаленный прогноз (снижение прогрессирования сердечно-сосудистой патологии и смертности) лучше при использовании метформина в комбинации с гликлазидом МВ. Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, миокард левого желудочка, диастолическая дисфункция.

S.G. ONUCHIN, A.Î. POZDNYAK Kirov State Medical Academy Kazan State Medical Academy

Long-term prognosis correction of diastolic dysfunction and of structural and functional parameters of myocardium in diabetes mellitus type 2 In 182 patients older than 55 years with type 2 diabetes duration of more than 3 years compared the effects of prolonged use of metformin as monotherapy or in combination (with gliclazide MR or with insulin) and insulin alone on the structural and functional parameters of myocardium. Reduction of diastolic dysfunction and left ventricular stiffness noted in the application of metformin as a monotherapy, and combinations, a reduction of left ventricular hypertrophy — when used with metformin, gliclazide MR. Long-term prognosis (reducing the progression of cardiovascular disease and mortality) was better with metformin in combination with gliclazide CF. Keywords: diabetes mellitus type 2, left ventricular myocardium, diastolic dysfunction.

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) представляет собой тяжелое, постоянно прогрессирующее заболевание, в основном проявляющееся хронической гипергликемией, которая приводит к повреждению и дисфункции различных органов (глаза, почки, нервы, сердце и кровеносные сосуды), т.е. развитию микро- и макрососудистых осложнений и, соответственно,

к повышенному риску развития сердечно-сосудистой патологии в сравнении с общей популяцией [1]. Хроническая гипергликемия активирует ряд биохимических процессов, в ходе которых образуются необратимые продукты гликирования, вызывающие повреждение сосудистой стенки; образующиеся свободные радикалы, являясь высоко реактивными соединениями, связы-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

110

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ваются с молекулами липидов и приводят к раннему развитию атеросклероза [2]. Неблагоприятные последствия у больных СД2 усиливаются при комбинации гипергликемии, инсулинорезистентности (ИР), ожирения, нарушенного липидного спектра крови, артериальной гипертензии (АГ), нарушений фибринолиза. Метаболические нарушения приводят к развитию феноменов «глюкозотоксичности» и «липотоксичности», которые становятся основными причинами развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у пациентов с декомпенсированным СД2. ССО, включая ИБС, инсульт, заболевания периферических сосудов, являются причиной смерти у 80% больных СД. АГ, сопутствующая СД2 в 80-90% случаев усугубляет имеющуюся неблагоприятную ситуацию. В настоящее время в странах, достигших значительных успехов в лечении ИБС, больные СД являются единственной группой населения, в которой смертность от этой болезни значительно снижается у мужчин и увеличивается среди женщин [1]. При этом установлено, что в европейских популяциях имеется более высокая распространенность СД2 среди женщин старшего возраста, чем среди мужчин того же возраста (DECODE) [1]. Еще в 1979 году по результатам Фрамингемского исследования доказано, что риск развития ИБС гораздо выше у женщин с СД, нежели у женщин без СД. Кроме того, СД нивелирует половые различия частоты развития ИБС — у женщин с СД ИБС развивается в более ранний возрастной период, чем в целом в популяции. Соответственно и общий риск сердечно-сосудистой смертности у женщин с СД больше в 3-6 раз по сравнению с женщинами без СД [3, 4]. Очевидно, что взаимоотношения между СД и сердечно-сосудистой патологией являются мультифакторной проблемой, тем не менее, усилия по улучшению качества жизни и снижению смертности в этой популяции закономерно направлены в первую очередь на снижение уровня гипергликемии и доминируют в сознании и практике врачей. Сведения о влиянии сахароснижающей терапии, в частности инсулиновых секретагогов в виде различных производных сульфонилмочевины и инсулиновых сенситайзеров (бигуаниды), на сердечно-сосудистую патологию, и особенно на долгосрочный сердечно-сосудистый прогноз при СД2, противоречивы. Притом что инсулинотерапия считается стандартом для контроля гликемии в условиях высокой ИР, использование инсулина не всегда благоприятно для пациентов с сердечно-сосудистой патологией из-за возможного развития гипогликемических состояний [1, 12, 15]. Женщины старшего возраста, страдающие СД2, уязвимы по прогрессированию и прогнозу сердечно-сосудистой патологии, следовательно, поиск оптимальной сахароснижающей терапии для этой категории пациентов является актуальным. Целью работы являлась оценка долгосрочных возможностей коррекции диастолической дисфункции и структурнофункциональных показателей миокарда левого желудочка у пациентов с СД2 при использовании в составе комплексной многофакторной терапии различных сахароснижающих препаратов. Материал и методы После получения информированного согласия провели открытое проспективное исследование, в которое включены 222 женщины старше 55 лет с избыточным весом либо ожирением по абдоминальному типу (АО): 182 пациентки с СД2 и АГ (основная группа) и 40 женщин с АО без СД2 и АГ (группа контроля). Диагноз и степень тяжести СД2 установлены в соответствии с диагностическими критериями ВОЗ (1999) [1]. У большинства пациенток длительность СД2 была более 3-5 лет (7[4;14] (Me[Q1;Q3]) лет), средняя степень тяжести заболева-

‘6 (54) ноябрь 2011 г. ния выявлена у 48% (n=88), тяжелая — у 52% (n=94) больных. В начале исследования исключили пациентов с выраженными нарушениями функции щитовидной железы, острым инфарктом миокарда на момент исследования, тяжелым течение ХОБЛ, циррозом печени. При анализе амбулаторных карт выявлено, что у всех пациенток основной группы декомпенсация СД2 определялась более 1 года. Методом случайных чисел пациентки с СД2 рандомизированы на 4 группы с различными вариантами сахароснижающей терапии (ССТ): 1-я группа (n=46) — назначен метформин (Сиофор, 1,5-2,5 гр/сутки; «Berlin-Chemie AG/Menarini Group», Германия) (М); 2-я группа (n=47) — использовали комбинацию метформина (Сиофор, 1,5-2,5 гр/сутки) и гликлазида МВ (диабетон МВ, 30-90 мг/сут; «Les Laboratories Servier», Франция) (М+Г); 3-я группа (n=44) — назначена комбинированная терапия метформином (Сиофор, 1,5-2,5 гр/ сутки) и инсулином пролонгированного действия (инсулин протафан НМ, 0,2-0,4 ЕД/кг веса/сутки; Novo Nordisk, Дания) (М+И); 4-я группа (n=45) — назначен инсулин (инсулин пролонгированного действия (протафан НМ 0,2-0,4 Ед/кг/сутки) дважды в день (2/3 суточной дозы перед завтраком и 1/3 — перед сном) и инъекции инсулина короткого действия (актрапид НМ, Novo Nordisk) перед основными приемами пищи с учетом потребляемых хлебных единиц) (И). Пациентки были сопоставимы по возрасту, длительности и степени тяжести СД2 (таблица 1); стандартизированы по антигипертензивной, гиполипидемической терапии и терапии ИБС. Назначали антигипертензивную терапию с обязательным использованием ингибиторов АПФ (ИАПФ) (нолипрел-форте; Les Laboratories Servier); гиполипидемическую терапию — аторвастатин (аторис, 20 мг/сут; KRKA, Словения). Определяли антропометрические показатели: индекс массы тела (ИМТ, кг/м²), окружность талии (ОТ, см). При измерении клинического АД и по данным самоконтроля оценивали систолическое (САД) и диастолическое АД (ДАД) [5]. Концентрацию глюкозы в капиллярной крови оценивали глюкозооксидазным методом (ммоль/л); гликозилированный гемоглобин (HbA1c, %) иммунотурбидимитрическим методом; уровень инсулина (мкМе/мл) определяли натощак иммунохемилюминесцентным методом. Рассчитывали индекс инсулинорезистентности (НОМА IRindex) по уровню инсулина (мкМе/ мл) и глюкозы (ммоль/л); НОМА IRindex более 2,77 оценивали как инсулинорезистентность (ИР) [6, 7]. Общий холестерин (ОХ, ммоль/л), триглицериды (ТГ, ммоль/л), холестерин липопротеидов высокой плотности определяли стандартным ферментативным методом [1]. Экскрецию альбумина с мочой за сутки выявляли иммунотурбидиметрическим методом. При эхокардиографии определяли: конечно-диастолический размер левого предсердия (ЛП) и конечно-диастолический размер левого желудочка, толщину задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ, мм) и межжелудочковой перегородки в диастолу (МЖП, мм), конечно-диастолический объем ЛЖ (КДО ЛЖ, мл), фракцию выброса ЛЖ (ФВ ЛЖ, %) [8]. Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ, гр) определяли по формуле Devereux R., Reichek N. (1977); индекс ММЛЖ (ИММЛЖ, гр/м2): отношение ММЛЖ к площади поверхности тела (Devereux R., 1984); индекс относительной толщины стенок ЛЖ (ОТС ЛЖ, мм): отношение суммы толщины ЗСЛЖ и МЖП к КДР ЛЖ. Оценивали измененную геометрическую модель ЛЖ: концентрическая гипертрофия ЛЖ (КГМ ЛЖ) — ИММЛЖ для женщин более 110 г/м2 (ЕОК, ЕОГ 2004), ОТС ЛЖ более 0,45; эксцентрическая гипертрофия ЛЖ — увеличение ИММЛЖ, ОТС ЛЖ менее 0,45; концентрическое ремоделирование — ИММЛЖ менее 110 г/м2, ОТС ЛЖ более 0,45 [9]. Для оценки диастолической функции ЛЖ исследовали трансмитральный диастолический поток: соотношение пика быстрого диастолического наполнения ЛЖ (VЕ, м/сек) к пику активного предсердного наполнения (VА, м/сек) — VЕ/VA или Е/А,

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

111

Таблица 1 Сравнительная характеристика исходных показателей у пациенток с СД2 1-я группа (М) (n=46)

2-я группа (М+Г) (n=47)

3-я группа (М+И) (n=44)

4-я группа (И) (n=45)

Возраст, лет (M±σ)

59,4±9,2

62,3±8,5

61,4±8,0

61,1±8,5

0,43 #

Длительность СД2, лет (Me[Q1;Q3])

7 [3;14]

7 [3,5;12,5]

8 [6;13]

9 [4;15]

0,31 ♦

ИМТ, кг/м2 (M±σ)

32,8±6,4

32,1±4,6

32,3±5,7

31,1±7,6

0,64 #

106,6±13,6

106,1±10,3

105,5±11,6

101,6±16,6

0,19 #

НbА1с, % (M±σ)

10,4±1,6

10,6±1,8

10,8±1,6

11,03±1,9

0,28 #

САД, мм рт.ст. (M±σ)

155±19,8

164±24,4

161±22,1

161±23,2

0,34 #

ДАД, мм рт.ст. (M±σ)

93,8±8,2

93,7±9,8

93,2±8,5

94,9±8,3

0,84 #

20 [16;120]

56 [15;123]

55 [16;180]

78 [18;386]

0,24 ♦

Холестерин, ммоль/л (M±σ)

6,3±1,4

6,65±1,4

6,3±1,4

6,5±1,6

0,49 #

НОМА IR (M±σ)

6,3±1,81

5,8±1,82

6,4±1,67

6,2±1,84

0,39 #

Показатель

ОТ, см (M±σ)

Альбуминурия, мг/сут. (Me[Q1;Q3])

Примечание: # — показатель получен при дисперсионном анализе (метод используется для сравнения параметрических показателей более чем двух групп для выявления межгрупповых различий) ♦ — показатель получен при помощи критерия Крускал — Уоллиса (метод используется для сравнения непараметрических показателей более чем двух групп для выявления межгрупповых различий)

время замедления пика быстрого наполнения (deceleration time) (ДТЕ, мс), время изоволюмического расслабления ЛЖ (ВИРЛЖ, мс). Для дифференциации нормального и псевдонормального трансмитрального кровотока исследовали кровоток в легочных венах. Оценивали конечное диастолическое давление в ЛЖ (КДД ЛЖ, мм рт.ст.) по формуле: 1,06+15,15х(VTiA/VTiE) (Stork Th.K. et all, 1989). Определяли показатель жесткости ЛЖ как отношение КДО ЛЖ к КДД ЛЖ (КДО ЛЖ/КДД ЛЖ). Признаками нарушения релаксации ЛЖ считали отношение Е/А менее 1, ВИРЛЖ более 100 мс, ДТЕ более 220 мс, согласно критериям ВНОК и Европейского общества кардиологов (HFA-Echo-ESC) [10, 11, 12]. Для сравнительной оценки исходных эхокардиографических показателей отобраны 40 женщин без СД2 и АГ (средний возраст 60,2±9,53 лет, р=0,89 в сравнении с пациентками с СД2; ИМТ 30,7±5,1 кг/м², р=0,76; ОТ 106,6±5,8 см, р=0,28; САД 120,9±8,8 мм рт. ст., р<0,001; ДАД 73,9±5,9 мм рт. ст., р<0,001, ОХ 5,15±0,78, р<0,001). Эффективность терапии оценивали в течение 12 месяцев. Исследование проводили в 2004-2007 годы. В 2011 году (через 5 лет) изучили частоту возникновения кардиоваскулярных событий и смертности за 5 летний период у пациенток с СД2, получавших в течение 1 года перечисленную антигипертензивную, гиполипидемическую и сахароснижающую терапию. Статистическая обработка Результаты описания количественных признаков, имеющих нормальное или близкое к нормальному распределение, представлены в виде (М±σ), где М — выборочная средняя величина, σ — выборочное стандартное отклонение; при отличии распределения от нормального — в виде медианы и интерквартильного интервала (Me [Q1; Q3], где Ме — медиана; Q1-1 (25%) квартиль; Q3-3 (75%) квартиль). Для сравнения показателей через 12 месяцев лечения по отношению к исходным использовали парный t-критерий Стьюдента (или его непараметрический аналог критерий Уилкоксона). Для множественного сравнения между группами применяли дисперсионный анализ (или его

аналог критерий Крускал-Уоллиса) — метод позволяет определить наличие различий в более чем 2 группах; в том случае когда различия установлены (р<0,05) применяли в последующем критерий Стъюдента с поправкой Бонфферрони или Ньюмана — Кейлса для того чтобы установить какие именно группы различаются между собой. Для выявления различий между группами по качественным признакам использовали хи-квадрат (χ2); для оценки силы взаимосвязи параметров для порядковых величин — корреляционный анализ Спирмена (rs). Статистически значимыми считали различия при р<0,05 [13, 14]. Результаты Перед началом различных вариантов терапии провели сравнительный анализ основных исходных показателей в группах (таблица 1), кроме того сравнили ЭХОКГ показатели пациенток с СД2 с группой контроля (таблица 2). Исходные показатели в группах перед началом терапии не различались (р>0,05): отмечены неудовлетворительная компенсация СД2, повышение ИР, нарушения липидного спектра на фоне отсутствия контроля АГ (таблица 1). В сравнении с группой контроля у пациенток с СД2 выявлены дилатация ЛП, увеличение ММЛЖ и ИММЛЖ, увеличение ОТС ЛЖ на фоне сохраненной систолической функции ЛЖ и нарушении диастолической функции (более 90% в группах с СД2) (таблица 2). У пациенток с СД2 установлено преобладание КГМ ЛЖ (р<0,05 в сравнении с группой контроля). При проведении корреляционного анализа у пациенток с СД2 установлена связь ММЛЖ с МАУ (r=0,61, р<0,001), с ОТ (r=0,62, р<0,001), с ИР (r=0,52, р<0,001), с САД (r=0,42, р<0,001), длительностью СД2 (r=0,42, р<0,05), с НbA1c (r=0,34, р<0,001). Выявлено, что основной показатель диастолической дисфункции ЛЖ — соотношение Е/А — имеет отрицательную корреляционную связь с длительностью АГ (r= - 0,58, р<0,001) и СД2 (r= - 0,38, р<0,05), с МАУ (r= - 0,42, р<0,001), с выраженностью ИР (r= - 0,39, р<0,05). Через 12 месяцев использования в составе комплексного (антигипертензивного, гиполипидемического) лечения различ-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

112

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Таблица 2. Сравнительная характеристика структурно-функциональных показателей миокарда у пациенток с СД2 и в группе контроля (M±σ) Группа контроля (n=40)

1-я группа (М) (n=46)

2-я группа (М+Г) (n=47)

3-я группа (М+И) (n=44)

4-я группа (И) (n=45)

129,7±22,32

234,6±77,1*

231,8±62,9*

244,3±75,3*

228,7±47,8*

<0,0001#

ИММЛЖ, г/м2

79,6±13,4

128,9±41,8*

126,5±31,9*

133,8±36,1*

130,1±26,5*

<0,0001#

ОТС ЛЖ

0,42±0,05

0,51±0,09*

0,51±0,07*

0,51±0,11*

<0,0001#

ФВ, %

69,4±4,32

65,2±5,72

64,9±6,81

62,5±7,65

63,7±5,74

0,19#

Е/А

1,22±0,08

0,72±0,14

0,81±0,23

0,73±0,19

0,78±0,21

<0,0001#

DТЕ, мс

198±20,3

209,9±35,7

212,8±55,9

201,0±67,7

225,1±59,3

0,111#

ВИРЛЖ, мс

72,8±12,3

88,3±20,56

84,9±25,8

92,7±25,2

90,5±21,3

<0,0001#

Жесткость ЛЖ (КДО/КДД)

6,95±0,9

8,3±2,4

2 (5%)

44 (96%)II

43 (93%)II

42 (96%)II

42 (93%)II

χ²=155,1; p<0,0001

38 (95%)

5 (11%)II

4 (8,5%)II

3 (7%)II

4 (9%)II

χ²=132,6; p<0,0001

КГМ ЛЖ, абс. (%)

23 (50%)II

24 (51%)II

22 (50%)II

23 (51%)II

χ²=34,5; p<0,0001

КРМ ЛЖ, абс. (%)

2 (5%)

10 (22%)II

13 (28%)II

11 (25%)II

10 (22%)II

χ²=7,97; p=0,092

ЭГМ ЛЖ, абс. (%)

8 (18%)II

6 (13%)II

8 (18%)II

χ²=8,38; p=0,07

Показатель ММЛЖ, г

Диастолическая дисфункция, абс. (%) Нормальная геометрия ЛЖ, абс. (%)

8,3±2,3

9±2,6

9,1±1,6

<0,0001#

Примечание: # — показатель получен путем дисперсионного анализа (сравнение показателей более чем двух групп); * — р<0,05 в сравнении с группой контроля при использовании критерия Стьюдента с поправкой для множественных сравнений; II — р<0,05 в сравнении с группой контроля при использовании критерия хи-квадрат

ных вариантов ССТ целевых уровней по всем показателям «гликемической триады» (тощаковая, постпрандиальная гликемия, HbA1c) достигли: 17% пациенток 1-й группы (М), 34% 2-й группы (М+Д) (р=0,002 в сравнении с 4-й группой), 20% 3-й группы (М+И) и 7% 4-й группы (И). В начале исследования значения индекса НОМА IR превышали нормальные показатели более чем в 2 раза во всех группах (таблица 1). Нормализация показателя НОМА IR (<2,77) через 12 месяцев лечения отмечена у большинства пациенток 1-й (М) и 2-й (М+Г) групп и лишь снижение этого показателя в 3-й (М+И) и 4-й (И) группах. В 4-й (И) группе за 12 месяцев лечения увеличились ИМТ и ОТ. У пациенток 1-й, 2-й и 3-й групп, получающих терапию метформином, выявлена большая эффективность достижения целевых показателей липидного спектра в сравнении с 4-й группой (И) (87, 85, 86 и 60% в соответствующих группах, χ²=14,3; 0,003). Целевой уровень АД (менее 130/80 мм рт. ст.) через 12 месяцев лечения достигнут у 70% пациенток 1-й группы, у 64% 2-й группы, у 66% 3-й группы, у 49% 4-й группы (χ2=4,75, р=0,25 между группами). Улучшение метаболических показателей, редукция ИР, снижение АД, сопровождались уменьшением альбуминурии во всех группах. При сравнительном исследовании динамики структурнофункциональных показателей миокарда за 12 месяцев лечения (Δ%) во 2-й группе (М+Г) отмечено максимальное уменьшение ММЛЖ (на 16±3,2%, р<0,05 в сравнении с 1-й, 3-й и 4-й группами) и ИММЛЖ (на 13,2±3,5%, р<0,05 в сравнении с 4-й группой). Уменьшение ОТС ЛЖ в динамике наиболее выражено в 1-й

(М) (на 9,4±2,11%, р<0,05 в сравнении с 3-й и 4-й группами) и во 2-й группах (М+Г) (на 8,3±1,87%, р<0,05 в сравнении с 3-й и 4-й группами) (таблица 3). Уменьшение распространенности диастолической дисфункции отмечено в группах с использованием метформина: в 1-й группе на 35% (р<0,05 в сравнении с 4-й группой), во 2-й — на 38% (р<0,05 в сравнении с 1-й и 4-й группами), в 3-й — на 39% (р<0,05 в сравнении с 1-й и 4-й группами), в 4-й — лишь на 9% (р<0,05 в сравнении с 1-й, 2-й и 3-й группами). Наиболее позитивное изменение структурнофункциональных показателей ЛЖ в динамике отмечено при использовании комбинации метформина с гликлазидом МВ (2-я группа) в сравнении с другими группами: уменьшилась масса миокарда ЛЖ, уменьшились размеры левых отделов сердца, что в целом свидетельствует о процессе обратного ремоделирования миокарда ЛЖ. Меньшая динамика (Δ%) структурно-функциональных показателей ЛЖ отмечена в 4-й группе (И) (таблица 3). У пациенток с СД2 оценили частоту возникновения кардиоваскулярных событий и смертности за 5-ти летний период после проведения исследования (период свободной терапии). Макрососудистые события (ОНМК, ОИМ, гемодинамически значимые стенозы артерий нижних конечностей) зарегистрированы у 22% пациенток 1-й группы, 28% — 2-й, 39% — 3-й и 49% — 4-й групп (χ2=8,76; р=0,042; р<0,05 между 1-4, 2-4). Прогрессирование ретинопатии — 2,2% пациентов 1-й группы, 4,3% — 2-й, 9,1% — 3-й и 11,1% — 4-й группы (χ2=3,63; р=0,38). В 1-й группе (М) не умерло ни одного пациента, во 2-й (М+Г) — 1 (2%) пациент вследствие ОНМК,

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

113

Таблица 3. Динамика структурно-функциональных показателей миокарда у пациенток с СД2 через 12 месяцев использования различных вариантов сахароснижающей терапии (Δ%, M±σ) Показатель

1-я группа (М) (n=46)

2-я группа (М+Г) (n=47)

3-я группа (М+И) (n=44)

4-я группа (И) (n=45)

КДРЛП, мм

- 5,4±1,45

- 7,9±2,11

- 5,1±1,98

- 4,2±1,97

<0,001# Между 2 -1; 2- 3; 2- 4; 1 - 4

КДР ЛЖ, мм

- 5,73±1,78

- 8,04±2,21

- 4,21±1,76

- 4,13±1,45

<0,001# Между 2 - 1; 2 - 3; 2 - 4; 1- 2; 1- 3; 1-4

ММЛЖ, гр

- 13,4±2,87

- 16,0±3,2

- 11,8±2,45

- 11,8±2,31

<0,001# Между 2 -1; 2- 3; 2- 4;

ИММЛЖ, г/м2

- 11,8±3,12

- 13,2±3,45

- 11,9±2,87

- 11,4±2,56

0,026# Между 2 - 4

Жесткость ЛЖ (КДО/КДД)

- 17,9±4,32

- 20,3±4,54

- 21±4,65

- 13,3±4,7

<0,001# Между 1-4; 2-4; 3-4

Примечание: # — показатель получен путем дисперсионного анализа (сравнение показателей более чем двух групп) с последующим использованием критерия Стьюдента с поправкой Бонфферрони или Ньюмана — Кейлса для множественных сравнений и выявления различий групп между собой

в 3-й (М+И) — 4 (9%) пациента (в том числе вследствие кардиоваскулярных событий — 3, онкопатологии — 1), в 4-й группе (И) умерло 10 (22%) пациентов (кардиоваскулярные события — 7, онкопатология — 1, сепсис — 2) (χ2=17,32; р<0,001; р<0,05 между 1-4, 2-4). Обсуждение Таким образом, у обследованных пациенток с СД2 в сравнении с больными без СД2 выявлены традиционные маркеры риска и прогрессирования ССЗ — гипергликемия, дислипидемия, не контролируемая АГ, преобладание КГМ ЛЖ и диастолической дисфункции. Гипергликемия у больных СД2 провоцирует эндотелиальную дисфункцию и галопирующее развитие атеросклероза и, соответственно, является важным фактором и в развитии, и в прогрессировании сосудистых осложнений. Жесткий контроль этого фактора рассматривается как закономерная мера профилактики развития и прогрессирования сосудистых осложнений [1, 2]. У пациенток с СД2 выявлено, что чем больше длительность АГ и СД2, больше суточная МАУ, соответствующая эндотелиальной дисфункции, больше ИР, тем меньше Е/А и, соответственно, больше диастолическая дисфункция. В последнее десятилетие установлено, что диастолическая дисфункция является ранним (и нередко бессимптомным) признаком диабетической кардиомиопатии. В настоящее время участие метаболических нарушений, свойственных СД (гипергликемия, дислипидемия), в развитии диастолической дисфункции ЛЖ не подвергается сомнению. Диастолическая дисфункция ЛЖ среди больных СД2 без ИБС, АГ или других болезней сердца встречается, по данным разных авторов, у двух третей пациентов [11, 12, 16, 17]. В повседневной клинической практике врачи редко сталкиваются с СД2 без сопутствующей АГ, которая является фактором развития ремоделирования миокарда. Различные варианты ГМЛЖ установлены у 89-93% исследованных нами пациенток с СД2. Обращает на себя внимание тот факт, что выраженность и основных параметров ГМЛЖ, и диастолической дисфункции зависят от показателей, отражающих эндотелиальную дисфункцию, — МАУ; основного звена патогенеза СД2 — ИР; увеличения длительности СД2

и АГ. В Фремингемском исследовании показано, что у женщин с различной степенью нарушений углеводного обмена ИР является фактором, ассоциированным с увеличением ММЛЖ [17], данный факт подтвержден и в нашем исследовании. Доказано, что относительная гиперинсулинемия при высокой ИР, эндотелиальная дисфункция и оксидативный стресс способствуют прогрессированию гипертрофии миокарда ЛЖ за счет того, что инсулин в условиях ИР стимулирует пролиферативные факторы и фиброз кардиомиоцитов [17]. В недавно завершенном скандинавском исследовании DADD (Diabetes mellitus and diastolic dysfunction) у больных СД2 при строгом контроле гликемии, обеспечиваемом введением инсулина, несмотря на снижение HbA1c, снижения диастолической дисфункции не выявлено. Причина в отсутствии коррекции ИР с последующим развитием относительной гиперинсулинемии, а также недооценке других факторов (нарушения липидного обмена, АГ, дисфункция эндотелия), влияющих на развитие и закрепление изменений миокарда [12]. Консенсус ведущих диабетологов США (ADA) и Европы (EASD) фокусирует внимание специалистов на необходимости усиления мероприятий по коррекции ИР, при этом препаратом первого выбора представляется метформин [15, 18, 19]. Метформин, являясь сенситайзером, ускоряет утилизацию глюкозы инсулинзависимыми тканями и уменьшает продукцию глюкозы печенью, следовательно, снижает ИР. При этом метформин не стимулирует секрецию инсулина, а именно этого эффекта, очевидно, оказалось недостаточно для наблюдаемых пациенток со средней длительностью СД2 7-9 лет и декомпенсацией диабета более года. Очевидно, по этому при добавлении гликлазида МВ к терапии метформином достигнуты благоприятные метаболические показатели и позитивное влияние на структурнофункциональные показатели миокарда. Уменьшение ГМЛЖ под влиянием антигипертензивной терапии не вызывают сомнения, при этом большее влияние на ремоделирование миокарда отмечено при дополнительном использовании инсулинового сенситайзера (метформин) и инсулинового секретогога с выраженным антиоксидантным эффектом (гликлазид MВ) (2-я группа). Уменьшение ГМЛЖ на фоне применения гликлазида

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

114

MВ продемонстрировано в небольшом исследовании Pan N. (2006 г), что объясняется снижением маркеров окислительного стресса при приеме данного препарата [20]. Следовательно, снижение ИР при использовании метформина в 1-й, 2-й и 3-й группах, на фоне нормализации углеводного и липидного обменов, снижения АД, уменьшения эндотелиальной дисфункции (снижение МАУ), позволяет разорвать порочный круг, возникающий при длительной декомпенсации СД2, купировать феномены «глюкозотоксичности» и «липотоксичности». Эффективное влияние на гипергликемию при использовании комбинации гликлазида МВ и метформина (2-я группа) в составе комплексной многофакторной терапии в течение 1 года позволило не только значительно улучшить метаболические показатели, снизить АД, но и способствовать обратному ремоделированию миокарда в динамике с улучшением диастолической функции сердца. Так, уменьшение распространенности КГМ ЛЖ отмечено только во 2-й группе (М+Г). Следует отметить, что учитывая гетерогенность СД2, наиболее позитивный лечебный эффект при этом заболевании все же достигается при использовании комплексной многофакторной терапии с учетом возможной коррекции и инсулиновой недостаточности, и ИР. Так, при оценке отсроченных последствий терапии наилучшие результаты отмечены в группе метформина и при его комбинации с гликлазидом МВ. Заключение Уменьшение диастолической дисфункции и жесткости миокарда ЛЖ на фоне улучшения метаболических показателей и снижения АД достигается при длительном применении монотерапии метформина либо в составе комбинированной терапии у женщин с декомпенсированным СД2, АГ и абдоминальным ожирением. Дополнительные преимущества имеет длительное использование метформина в комбинации с гликлазидом MВ, способствуя уменьшению гипертрофии миокарда ЛЖ на фоне более эффективного контроля гликемии. При использовании метформина в монотерапии и при его комбинации с гликлазидом МВ происходит снижение прогрессирования сердечнососудистой патологии в отдаленном периоде наблюдения.

ЛИТЕРАТУРА 1. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. — Руководство для врачей. — М: Универсум Паблишинг; 2003; 455 с. 2. Аметов А.С. Избранные лекции по эндокринологии. — М.: Медицинское информационное агентство; 2009; 496 с. 3. Panzram G. Mortality and survival in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 1987; 30: 123-131.

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

4. Gouni-Bertold I., Bertold H.K., Mantzoros C. et al. Sex disparities in the treatment and control of cardiovascular risk factors in type 2 diabetes. Diabetes Care 2008; 31: 1389-1391. 5. Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом (издание второе). — М.: Медиа сфера, 2006. 6. Чазова И. Е., Мычка В. Б. Метаболический синдром. — М.: Media Medica 2004: 47-49. 7. Wallace T., Levy J., Matthews D. Use and Abuse of HOMA modeling. Diabetes Care 2004; 27: 1487-1495. 8. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. — М.: Мир, 1993. 9. Ganau A., Devereux R., Roman MJ. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension. Am. Coll. Cardiology 1992; 19: 1550-1558. 10. Paulus W.J., Tschöpe C., Sanderson J.E. et al. How to diagnose diastolic heart failure? A consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2007; 28: 2539-2550. 11. Galderisi М. Diastolic dysfunction and diabetic Cardiomyopathy. J. Am. Cardiol. 2006; 48: 1548-1551. 12. Heerebek L. van, Paulus W.J. The dialogue between diabetes and diastole. European J. of Heart Failure 2009; 11 (1): 3-5. 13. Власов В.В. Эпидемиология. М: ГЭОТАР-мед; 2004; 222 с. 14. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Перевод с англ. — М.: Практика, 1999; 47-75, 294-312 с. 15. Александров А.А., Кухаренко С.С., Ядрихинская М.Н. Сердечно-сосудистые последствия современного алгоритма сахароснижающей терапии: «Флорентийская гипотеза». — Сахарный диабет, 2010; 4: 30-37. 16. Аметов А.С., Сокарева Е.В., Гиляревский С.Р. и др. Диастолическая дисфункция левого желудочка у больных сахарным диабетом 2-го типа. — Сахарный диабет, 2008; 1: 40-44. 17. Fang Z., Prins J., Marwick T. Diabetic Cardiomyopathy: evidence, mechanisms, and therapeutic implications. Endocrine Reviews (by The Endocrine Society) 2004; 25 (4): 543-567. 18. Campbell IW. Metformin — life begins at 50: a symposium of the 43rd annual meeting of the European Association for the study of diabetes. British Journal of diabetes & Vascular disease 2007; 7: 247-252. 19. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Diabetes Care 2006; 29 (8): 1963-1972. 20. Pan N.H., Lee T.M., Lin M.S. et al. Association of gliclazide and left ventricular mass in type 2 diabetic patients. Diabetes Res. Clin. Pract 2006; 74: 121-128.

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» В КАТАЛОГЕ «РОСПЕЧАТЬ» 37140 В РЕСПУБЛИКАНСКОМ КАТАЛОГЕ ФПС «ТАТАРСТАН ПОЧТАСЫ» 16848 АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

115

ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИОННЫХ РАБОТ 617-089: 616.748.3

Ì.Þ. ÕÀÍÈÍ, Ì.Ì. ÂÀËÅÅÂ, Ñ.À. ×ÈÑÒÈ×ÅÍÊÎ, Ò.Á. ÌÈÍÀÑÎÂ, Ð.Ð. ßÊÓÏÎÂ Ãëàâíûé êëèíè÷åñêèé âîåííûé ãîñïèòàëü, ã. Ìîñêâà Áàøêèðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò, ã. Óôà

Õèðóðãè÷åñêîå ëå÷åíèå áîëüíûõ c ïîñòòðàâìàòè÷åñêèìè äåôåêòàìè ìÿãêèõ òêàíåé ãîëåíè ïðè ìíîæåñòâåííûõ è ñî÷åòàííûõ ïîâðåæäåíèÿõ

Õàíèí Ìèõàèë Þðüåâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, ãëàâíûé òðàâìàòîëîã Ãëàâíîãî êëèíè÷åñêîãî âîåííîãî ãîñïèòàëÿ Ìîñêîâñêàÿ îáëàñòü, Îäèíöîâñêèé ð-í, ã. Ãîëèöûíî, Ïåòðîâñêîå øîññå, ä. 48

Проведен анализ результатов хирургического лечения 117 пациентов с открытыми переломами костей голени, осложненными дефектами мягких тканей при множественной и сочетанной травме. Основную группу составили 58 больных, оперированных методом стабильно-функционального остеосинтеза, дефекты мягких тканей у которых закрывались функциональными (кровоснабжаемыми) лоскутами. Установлена высокая эффективность метода — сращение переломов, восстановление мягких тканей в 96,55% случаев и ранняя социальная, бытовая и профессиональная реинтеграция этой тяжелой группы больных. Ключевые слова: открытые переломы голени, политравма, дефекты мягких тканей, метод стабильно-функционального остеосинтеза.

M.U. KHANIN, M.M. VALEEV, S.A. CHISTICHENKO, T.B. MINASOV, R.R. YAKUPOV Main clinical military hospital, Moscow Bashkirian State medical University, Ufa

Surgical treatment of patients with posttraumatic defects soft tissue tibia at multiple and associated injuries The analysis of the results of surgical treatment of 117 patients with open fractures of the tibia complicated by mild defects in multiple and associated injury was conducted. Study group comprised 58 patients operated on using of stable functional osteosynthesis, the defects of soft tissues in which the closed functional (supplied with blood) rags. The high efficiency of the method was established — fusion fractures, soft tissue reconstruction in 96.55% of cases and the early social, consumer and professional reintegration of the severe group of patients. Keywords: open fractures tibia, polytrauma, soft tissue defects, method of stable functional osteosynthesis.

Современный травматизм характеризуется высокоэнергетическим воздействием травмирующего агента. В полиморфной структуре сочетанных и множественных повреждений преобладают открытые переломы голени, которые составляют, по данным разных авторов, от 54,7 до 78% случаев среди всех

открытых повреждений длинных костей [3, 4, 6, 8, 9]. Особенностью травматической болезни при такого рода травмах признано развитие гнойно-некротических поражений ран до 57,4% больных. Закономерным осложнением становится пороки сращения не только в силу дефектов костной ткани, но и не-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

116

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

полноценности кровоснабжения мягких тканей, что в конечном итоге приводит к инвалидизации этой категории больных [2, 5, 8]. При этом одной из причин следует признать неадекватную оценку повреждения мягких тканей при открытых переломах голени, а также несвоевременную и неадекватную попытку их восстановления, что резко угнетает возможности не только профессиональной и социальной, но и бытовой реинтеграции данных пострадавших [1, 7, 10]. Материал и методы Проанализированы результаты хирургического лечения 117 пациентов с открытыми переломами костей голени, осложненными дефектами мягких тканей (II-III ABC тип по классификации Gustilo – Anderson) при множественной и сочетанной травме. Мужчины составили 75 человек. Средний возраст пациентов составил 39,4 года (от 16 до 86 лет). По локализации наиболее часто встречались дефекты мягких тканей, расположенные на передневнутренней поверхности голени, что связано с особенностями анатомии сегмента и, в частности, с поверхностным расположением большеберцовой кости. Контрольную группу (59 человек) составили пациенты с открытыми переломами костей голени, у которых использовались консервативные и традиционные оперативные методы лечения. Клинический пример: ♀, 36 лет; диагноз: тяжелая сочетанная травма; сотрясение головного мозга; открытый оскольчатый перелом обеих костей левой голени со смещением отломков (В3) и размозжением мягких тканей; закрытый перелом 2-3 плюсневых костей правой стопы, закрытый чрезшиловидный перилунарный вывих правой кисти; повреждение лонного сочленения 1-й ст., скальпированная рана области левого коленного сустава; рваные раны голеней, левого предплечья, ушибленные раны лобной и затылочной областей; травматический шок 3-й ст. Осложнения: посттравматический остеомиелит левой большеберцовой кости, свищевая форма; посттравматический дефект мягких тканей левой голени (рис. 1-5). Рисунок 1. Рентгенограммы при поступлении

‘6 (54) ноябрь 2011 г. Рисунок 2. Вправление перилунарного вывиха с применением аппарата Илизарова, трансартикулярная фиксация спицами

Рисунок 3. а — КДО по Илизарову при поступлении; б — интрамедуллярный блокирующий остеосинтез в сочетании с дермотензией, пластикой дефекта мягких тканей левой голени; в — динамизация

Рисунок 4. а — КДО по Илизарову в сочетании с интрамедуллярным остеосинтезом цементным спейсером с антибиотиком; б — аппарат Илизарова удален;

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. в— ангиография левой голени

Рисунок 5. Функциональные возможности пациентки через 4 года с момента травмы

117

В процессе длительного лечения (около 5 лет) у данной пациентки применялись различные методы остеосинтеза: компрессионно-дистракционный, интрамедуллярный блокирующий (в том числе интрамедуллярный спейсер с антибиотиком), комбинированный. Однако консолидация перелома не была достигнута. При исследовании сосудистого русла определяется отсутствие кровотока по передней большеберцовой артерии, в значительной мере ухудшающее кровоснабжение дистального отдела большеберцовой кости, что закономерно обусловило образование ложного сустава и развитие инфекционных осложнений. Основную группу составили 58 больных, оперированных методом стабильно-функционального остеосинтеза, дефекты мягких тканей у которых закрывались функциональными (кровоснабжаемыми) лоскутами. Выбор хирургической технологии проводился на основе оценки степени повреждения по Gustilo – Anderson. Исходя из вышеуказанной классификации, при II типе (дефект кожи более 1 см) использовали метод дермотензии (14 случаев) и свободную пересадку кожно-фасциального лоскута на микрососудистых анастомозах (4 случая), при IIIA типе (дефект кожи более 10 см) — дермотензию — 2 случая, пластику свободным кожно-фасциальным лоскутом — 7 случаев, свободным кожномышечным лоскутом — 4 случая, при IIIB типе (массивное повреждение и периостальная отслойка мягких тканей) использовали только пластику свободными сложносоставными лоскутами на микрососудистых анастомозах (кожно-фасциальный — 2, кожно-мышечный — 19), при IIIC типе (массивное повреждение сосудов и мягких тканей) — 6 свободных кожно-мышечных лоскутов на микрососудистых анастомозах (табл. 1). При IIIB и IIIС типах также проводилась ангиография, ультразвуковая допплерография для исследования кровообращения дистальных отделов поврежденного сегмента.

Тип II (дефект кожи более 1 см)

Тип IIIA (дефект кожи более 10 см)

Тип IIIB (массивное повреждение и периостальная отслойка мягких тканей)

Тип IIIC (массивное повреждение сосудов и мягких тканей)

Всего

Таблица 1. Способы пластики дефектов мягких тканей при открытых переломах костей голени по классификации Gustilo – Anderson (1976)

Дермотензия

Пластика кожнофасциальными лоскутами

Пластика кожномышечными лоскутами

Итого

Способы пластики

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

118

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Для оценки эффективности лечения в отдаленном периоде использовалась шкала определения анатомо-функциональных исходов при переломах голени по Любошицу – Маттису – Шварцбергу и оценка состояния мягких тканей голени по следующим параметрам: приживление аутотрансплантата, устранение деформации и (или) контрактуры, наличие патологического рубцевания и степень восстановления регионарного кровообращения (при IIIC типе).

Рисунок 6. Больной У., 42 года. Диагноз: сочетанная травма; сотрясение головного мозга; открытый многооскольчатый перелом костей левой голени с размозжением мягких тканей (степень IIIA по Gustillo); а, б — рентгенограммы и внешний вид голени до операции; г, д — отдаленный результат лечения

д Рисунок 7. Больной Г., 46 лет. Диагноз: сочетанная травма; сотрясение головного мозга; открытый оскольчатый перелом большеберцовой кости левой голени; б — внешний вид голени до операции; а — первичная рентгенография; в, г — этап дермотензии и этап операции; д — отдаленный результат лечения; е — рентгенологический контроль после операции

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

119

формации, новые структурно-функциональные стереотипы, хроническая микротравма, запуск репаративных процессов требуют более тяжелой хирургической агрессии. Более того, этот контингент больных формируется из тех, чье состояние явно декомпенсировано, кто измучен наличием косметического дефекта, нарушением функции пораженного сегмента, периодическим болевым синдромом. Свободные сложносоставные лоскуты благодаря процессам реинтеграции дают возможность обеспечения кровоснабжения тканей в непосредственной близости от очага воспаления и перелома и позволяют закрыть дефект любой локализации, практически любого размера и формы. Знание микрососудистой архитектоники тканей тела позволяет переносить комплексы тканей, включающих в себя кожу, подкожную жировую клетчатку, мышцы, нервы и сухожилия, кости и даже целые анатомические образования практически в любую часть тела, что значительно сокращает сроки лечения пациентов, исключая многоэтапность традиционных методы и способов реабилитации подобных больных (рис. 8). Все это значительно повысило шансы на излечение у пациентов, ранее считавшихся инкурабельными.

В связи с широким распространением внутреннего остеосинтеза отломков большеберцовой кости значительная часть возникающих послеоперационных осложнений связана с нарушением кровоснабжения краев раны. Причинами этого могут быть: широкая отслойка кожи, расположенной по передневнутренней поверхности большеберцовой кости и уже травмированной концами костных отломков; грубое обращение с краями раны при использовании костодержателей в ходе остеосинтеза; неправильно выбранный доступ (рис. 7).

При пластике дефектов, расположенных на передневнутренней поверхности большеберцовой кости, хирурги имеют большой выбор донорских источников, знание которых позволяет найти оптимальное решение в каждом конкретном случае. Для изучения результатов реконструкции мягких тканей различными способами требовалось принятие определенного стандарта или «эталона». Таким критерием, по нашему мнению, можно считать исходы реконструктивных вмешательств, при которых устраняются контрактуры суставов, наступает восстановление иннервации тканей, устранение трофических расстройств и восстановление стереотипа движений. Наиболее эффективна реконструкция поврежденного сегмента в ранние сроки после травмы (1-3 недели): репаративные процессы после травматической и хирургической альтерации сливаются, не успевают развиться дегенеративнодистрофические процессы, сохраняются структурные и функциональные стереотипы, остается реальная возможность восстановления исходной анатомии опорных элементов. Реконструктивные вмешательства в поздние сроки (через 1-3 года после травмы) менее продуктивны: контрактуры, де-

Рисунок 8. Больной М., 36 лет. Диагноз: сочетанная травма; сотрясение головного мозга; множественные переломы ребер справа; открытый оскольчатый перелом костей правой голени; а, б — первичная рентгенограмма и внешний вид голени до операции; в — этап операции; г — рентгенограмма после операции; д — внешний вид голени через 6 лет

д Результаты и обсуждение При оценке результатов оперативного лечения больных с дефектами мягких тканей обращается внимание на субъек-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

120

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

тивную оценку пациентов и объективные данные: приживление аутотрансплантата, его пластические свойства, устранение рубцовых деформаций и контрактур суставов, степень восстановления регионарного кровообращения, оценка качества рубца, спаенность кожи с мягкими тканями, сроки и объем реинтеграции функциональных стереотипов на основе шкалы Любошица – Маттиса – Шварцберга. Исходя из перечисленного, положительные результаты лечения отмечены у 56 (96,55%) больных. Осложнения в виде полного и частичного некроза аутотрансплантатов имелись у 8 больных. Из этого числа в 6 случаях имелся краевой некроз аутотрансплантатов, а в 2 случаях — некроз всего лоскута (табл. 1, 2).

Таблица 2. Исходы лечения больных с открытыми переломами костей голени при политравме по шкале Любошица – Маттиса – Шварцберга (1980, 1985) Числовое выражение показателя (в баллах)

Группа

3,5-4,0

2,5-3,5

<2,5

Основная, n=58

81,03%±5,15*

15,52%±4,75

3,45%±2,39

Контрольная, n=59

50,85%±6,51

30,51%±5,99

18,64%±5,07

* — p<0,05

Таблица 3. Оценка состояния мягких тканей голени больных с открытыми переломами костей голени при политравме в отдаленном периоде Основная группа

Контрольная группа

Приживаемость трансплантата

++++

Патологическое рубцевание

Эластичность мягких тканей

+++

Наличие рубцовых деформаций и контрактур суставов

++++

Спаенность кожи с мягкими тканями

++++

+ — встречаемость до 25%; ++ — 25-50%, +++ — более 50%, ++++ — более 75%

Таким образом, анализируя клинические показатели исходов хирургического лечения пациентов с дефектами мягких тканей голени при открытых переломах при множественной и сочетанной травме по малоинвазивной технологии стабильнофункционального остеосинтеза, мы выявили, что оперативное вмешательство представленными методиками в острый период высокоэнергетического воздействия позволяет в короткие сроки стабилизировать состояние пациента и быстро активизировать в послеоперационном периоде. Закрытие дефектов мягких тканей голени васкуляризованными лоскутами в сочетании со стабильно–функциональным остеосинтезом по малоинва-

‘6 (54) ноябрь 2011 г. зивной технологии у данной группы пациентов, особенно при открытых переломах, решает проблему срочного оперативного вмешательства через малые хирургические доступы, даже при наличии аппаратов временной фиксации и сопутствующем тяжелом состоянии пациента. Представленная методика значительно уменьшает риск ранних и поздних осложнений открытых переломов. Фатальных осложнений при использовании стабильно-функционального остеосинтеза в сочетании с пластикой мягких тканей кровоснабжаемыми (функциональными) лоскутами не выявлено. В нескольких клинических случаях мы наблюдали некроз и отторжение лоскутов (3,45%) на фоне сосудистых изменений в конечности. В ходе изучения отдаленных результатов этой группы пациентов с использованием представленной методики получен удовлетворительный функциональный результат. Выводы Высокая частота гнойно-некротических осложнений при множественной и сочетанной травме, наряду с травматической болезнью, детерминирована нарушением кровоснабжения зоны альтерации, преимущественно дистальных отделов мягких тканей и костей голени. С этим связана труднопреодолимая раневая инфекция, образование длительно незаживающих дефектов и рубцово-трофических язв с различными пороками сращения (18,97% случаев). Оценка кровообращения костных фрагментов и мягких тканей должна проводиться на основе ангиографии и ультразвуковой допплерографии. В ряде случаев исследование кровоснабжения поврежденного сегмента объективно продемонстрировало бесперспективность традиционных методов остеосинтеза и необходимость ранней реконструкции мягких тканей с применением кровоснабжаемых аутотрансплантатов. Остеосинтез при открытых переломах костей голени (II-III ABC тип по классификации Gustilo – Anderson) должен проводиться последовательно на основе двухэтапного алгоритма. В остром периоде необходимо использование технологии внеочагового остеосинтеза по Илизарову или стержневыми аппаратами. Второй этап должен включать малоинвазивный интрамедуллярный остеосинтез с блокированием или применением гидравлически расширяемых систем. Эти методы обеспечивают пермаментность функции и реваскуляризацию ишемизированных тканей. Хирургическая обработка ран при открытых переломах костей голени должна включать сохранение или реконструкцию питающих стволов на основе использования функциональных, мягкотканых лоскутов. При обширных и глубоких дефектах мягких тканей, наличии инфекционного поражения костей голени и бесперспективности реваскуляризации ишемизированных структур необходимо применять кожно-фасциальные или кожно-мышечные сложносоставные лоскуты с осевым типом кровоснабжения, как в свободном, так и несвободном виде. Предложенная тактика лечения больных с дефектами мягких тканей при открытых переломах костей голени в условиях специализированного отделения позволяет значительно сократить сроки пребывания больного в стационаре, длительность иммобилизации и ранней нагрузки (со второго дня в зависимости от соматического состояния пациента) на поврежденный сегмент, а также создает условия для снижения процента инвалидизации, возможности более ранней бытовой реинтеграции пациентов, а в отдельных случаях подавляет развитие психоневрологических нарушений, ведущих к угнетению социальной адаптации пациента. Изучение отдаленных результатов лечения больных с посттравматическими дефектами мягких тканей голени и открытых переломов по методологии ранней функциональной рекон-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. струкции всех видов тканей позволило установить высокую эффективность изученной лечебной доктрины, которая позволила добиться сращения переломов, восстановления мягких тканей в 96,55% случаев, и обеспечила раннюю социальную, бытовую и профессиональную реинтеграцию этой тяжелой группы больных. ЛИТЕРАТУРА 1. Каримов К.К., Ханин М.Ю., Загитов Б.Г. Диагностика и лечение нестабильных полифокальных повреждений таза при политравме. — Медицинский вестник Башкортостана, 2010. — № 2. — С. 76-81. 2. Гордиенко Д.И., Скороглядов А.В., Литвина, Митиш В.А.. Лечение открытых переломов. — Вест. травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова, 2003. — № 3. — С. 75-78. 3. Миронов, С.П. Современные технологии в травматологии и ортопедии / С.П. Миронов // Материалы VII съезда травматологов и ортопедов России. — Новосибирск, 2002. — С. 42. 4. Оценка безопасности и эффективности последовательного проведения чрескостного и закрытого интрамедуллярного остеосинтеза / А.Н. Челноков, А.Е. Виноградский, И.Л. Шлыков [и др.] // Материалы республиканской научно-практической конференции. — Екатеринбург-Ревда, 2003. — С. 269.

121

5. Сергеев С.В., Бездольный Ю.Н., Загородний Н.В., Абдулхабиров М.А.: Результаты лечения больных с диафизарными переломами костей голени. Возможности и перспективы в условиях больницы скорой помощи // Вест. Рос. ун-та дружбы народов. — Сер. Эксперим. профилакт. и троп. — Медицина, 2000. — № 3. — C. 115-120. 6. Литвина Е.А. Современное хирургическое лечение множественных и сочетанных переломов костей конечностей и таза: автореф. дис. … док. мед. наук. — М., 2010. — 24 с. 7. Минасов Б.Ш., Валеев М.М., Жуков А.Ю., Нигамедзянов И.Э. / Социальная, бытовая и профессиональная реинтеграция больных с дефектами мягких тканей на основе функциональной и эстетической реабилитации. — Уфа, 2005. — 320 с. 8. Соколов В.А. Множественные и сочетанные травмы / В.А. Соколов. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — 512 с. 9. Pape H.-C. et al. (eds.) / The Poly-Traumatized Patient with Fractures // DOI: 10.1007/978-3-642-17986-0, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011, 357 p. 10. Reconstruction of soft tissue defects in leg open fractures / Bagheri F., Peyvandi M.T., Birjandinezhad A., Zolfaghari A. 103 // Journal of Gorgan University of Medical Sciences Winter 2011; Volume 12, Number 4.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

122

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Ì.Þ. ÕÀÍÈÍ, Á.Ø. ÌÈÍÀÑÎÂ, Ò.Á. ÌÈÍÀÑÎÂ, Ð.Ð. ßÊÓÏÎÂ, Á.Ã. ÇÀÃÈÒÎÂ Ãëàâíûé êëèíè÷åñêèé âîåííûé ãîñïèòàëü, Ðîññèÿ, ã. Ìîñêâà Áàøêèðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò, ã. Óôà

617.3.581

Îðòîïåäè÷åñêèé damage-control ïðè ïîâðåæäåíèÿõ òàçà ó ïàöèåíòîâ ñ ïîëèòðàâìîé

Проведен анализ результатов хирургического лечения 169 пациентов с множественными и сочетанными повреждениями таза типа В и С (по классификации АО) за период с 2000 по 2010 год. Основную группу составили 80 пациентов, которым проводили хирургическое лечение по оригинальной технологии с использованием объемного моделирования на основе прецизионной стереолитографии. Анализ ближайших и отдаленных результатов хирургического лечения нестабильных повреждений таза по специализированной шкале Madjeed S.A. показал, что отличных результатов в основной группе было достоверно больше, чем в контрольной. Исследование стабилометрических показателей показало достоверное различие между основной и контрольной группами через 1 год после оперативного лечения повреждений таза. Ключевые слова: повреждения таза, политравма, объемное моделирование.

M.Y. KHANIN, B.S. MINASOV, T.B. MINASOV, R.R. YAKUPOV, B.G. ZAGITOV Main clinical military hospital, Russia, Moscow Bashkir State Medical University, Russia, Ufa

Orthopedic damage-control in pelvis injures at patients with polytrauma The analysis of the results of surgical treatment of 169 patients with multiple and combined injuries of the pelvis of type B and C (AO classification) for the period from 2000 to 2010 was conducted. Study group comprised 80 patients who underwent surgical treatment of the original technology using the volumetric modeling based on precision stereolithography. Analysis of short-and long-term results of surgical treatment of unstable pelvic injuries by specialized scale Madjeed SA showed that excellent results in the study group was significantly higher than in the control group. The study stabilometrical indicators showed significant difference between the main and the control group at 1 year after surgical treatment of injuries of the pelvis. Keywords: damage to the pelvis, polytrauma, three-dimensional modeling.

Доля высокоэнергетических травм, приводящих к множественным и сочетанным поражениям, постоянно возрастает в связи с повышением интенсивности техногенных факторов травматизма. Одними из ведущих повреждений при политравме являются переломы таза, которые встречаются в 10-40% случаев [2, 3, 5, 6, 8]. При этом отмечается частое развитие осложнений (шок, тромбоэмболические осложнения, пневмонии, нейротрофические осложнения), обусловливающих высокий процент летальных исходов, — до 70% случаев [2, 3, 5, 6, 8]. Внедрение современных технологий в современную ортопедию и орто-

педического damage control позволило улучшить результаты лечения пациентов с повреждениями таза [5, 8]. Однако частота неудовлетворительных результатов хирургического лечения больных с нестабильными повреждениями таза типа В и С по классификации АО при политравме составляет от 20 до 30,5% [1, 3]. Как правило, к подобным исходам ведут отсутствие адекватного предоперационного планирования, недооценка патомеханики повреждения и невозможность интроперационного контроля пространственных смещений поврежденных структур тазового сегмента [1].

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. Развитие объемного моделирования геометрически сложных моделей в инженерных системах позволило перенести возможности данных методов в медицинскую практику. Применение этих технологий при повреждениях таза особенно актуально в связи со сложной геометрией сегмента и трудностью определения пространственных смещений поврежденных структур. Внедрение данных методов представляет большой интерес для проведения научных исследований. Материал и методы Проанализированы результаты хирургического лечения 169 пациентов с множественными и сочетанными повреждениями таза за период с 2000 по 2010 год. Для исследования были отобраны больные с нестабильными повреждениями таза (тип В и С по классификации АО), которые распределены в две группы, схожие по возрасту, полу, типу перелома и степени тяжести травмы. Контрольную группу составили 89 пациентов, которым проводили хирургическое лечение традиционным способом. В основную группу вошли 80 больных, которым оперативные вмешательства проводились с использованием оригинального алгоритма с применением объемного моделирования на основе быстрого прототипирования с применением технологии презиционной стереолитографии. Методы исследования включали лучевую диагностику ( рентгенография, КТ с 3D реконструкцией). Изготовление объемных моделей проводилось на установке лазерной стереолитографии SLA-Viper si2тм (США) по технологии быстрого прототипирования. Для оценки ближайших и отдаленных результатов лечения пациентов с повреждениями таза проводился анализ по специализированной шкале Madjeed S.A. (1989). Исследования состояния вертикальной устойчивости проводилось на компьютерном стабилометрическом комплексе МБН-Биомеханика. Статистическая обработка материала проводилась c ис® пользованием программного обеспечения Microsoft Excel 2003 ® в пакете Microsoft Office 2003 (Microsoft ). Достоверность полученных результатов оценивали для p<0,05. Средние величины представлены в виде M±m, различия между средними значениями считались достоверными при значении p<0,05. Результаты и обсуждение Во всех случаях причиной повреждения таза являлась высокоэнергетическая травма, выявлено преобладание дорожнотранспортных происшествий (64,7%). Отмечалась высокая частота повреждений таза у мужчин трудоспособного возраста (68,4%). Анализ сочетанных травм таза выявил, что наиболее часто повреждения таза сочетались с черепно-мозговой травмой (39,2%), переломами и вывихами нижних конечностей (23,7%), грудной клетки (9,5%), переломами и вывихами верхних конечностей (11,3%), повреждениями органов брюшной полости (10,1%), повреждениями позвоночника (6,5%). Оценка ранних и поздних осложнений нестабильных повреждений таза показала, что их развитию способствовали различные пороки лечебных доктрин: неправильная последовательность остеосинтеза крупных сегментов (28,57%), отказ от остеосинтеза (20,0%), поздний остеосинтез крупных сегментов тазового пояса (17,14%), неоправданная травматичность остеосинтеза (14,29%), отсутствие коррекции травматической анемии гиперпротеинемии и гиперкоагуляции (11,43%) и поздняя функциональная реабилитация (8,57%). Реализация лечебной доктрины раннего стабильнофункционального остеосинтеза в первую очередь была направлена на профилактику развития жизнеопасных осложнений. С этой целью использовалась активная хирургическая тактика

123

на основе ортопедического damage-control (Pape H.Ch., 2002), предполагающая ранний остеосинтез шокогенных сегментов с последующей редукцией тазового кольца, что минимизировало вероятность витальных нарушений. Поэтому при всех нестабильных сочетанных повреждениях таза применялся внеочаговый остеосинтез с использованием аппарата внешней фиксации, который удерживал тазовое кольцо и являлся одним из обязательных условий противошоковой терапии. В дальнейшем в зависимости от механогенеза повреждения при переломах типа В1 (открытая книга) сохранялась стабилизация стержневым аппаратом, при повреждениях типа В3 и С1, 2, при прочих равных условиях, остеосинтез начинался с репозиции и фиксации наиболее сохранного полукольца таза, как правило, переднего. Если состояние пациента позволяло, фиксация заднего полукольца проводилась вторым этапом по малоинвазивной технологии, как правило, компрессирующими винтами; при чрескрестцовых переломах (Денис 2, 3) низведение проводилось с помощью транспедикулярного аппарата. С целью улучшения эффективности хирургических технологий было использовано объемное моделирование поврежденного таза на основе быстрого протопирования. Готовые пластиковые индивидуальные копии перелома тазового сегмента объективизировали информацию о характере смещения, позволяли до операции определить способ репозиции отломков, что в итоге оптимизировало редукцию и выбор баланса силовых векторов при стабильно функциональном остеосинтезе. Рисунок 1. а — таз биоманекена для неинвазивного объемного моделирования с выставленными реперными точками; б — стереолитографические макеты таза биоманекена

При оценке ближайших результатов хирургического лечения нестабильных повреждений таза по сумме критериев шкалы Madjeed S.A. (1989) выявлено (таблица 1), что отличные результаты в основной группе составили 48,75±5,59% и были достоверно выше (р<0,05), чем в контрольной группе — 33,71±5,01%. В то же время неудовлетворительные результаты чаще наблюдались в контрольной группе — 16,85±3,97% по сравнению с основной группой — 6,25±2,71% (р<0,05). Анализ отдаленных результатов (таблица 2) продемонстрировал незначительное улучшение показателей, однако достоверная разница между основной и контрольной группами сохранилась по показателям отличных и неудовлетворительных результатов.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

124

Рисунок 2. Расчет степени смещения и выбора оптимальной ориентации силовых векторов, пациент Д., 32 года, тип повреждения В3.1. (а — нормальный таз; б — поврежденный таз; в — сопоставление поврежденного и нормального таза; г — оценка степени смещения таза)

‘6 (54) ноябрь 2011 г. год после оперативного лечения повреждений таза. Скорость и площадь статокинезиограммы также были увеличены в контрольной группе, однако эти показатели не соответствовали высокой степени достоверности. Данные статической и динамической подографии также подтвердили различие между группами в виде высокой частоты асимметрии нагрузки в контрольной группе.

Таблица 3. Стабилометрические показатели основной и контрольной групп через 1 год после оперативного лечения

Показатели (норма)

Основная группа

Контрольная группа

F, мм (-5 — 5)

15,42±2,72*

31,18±5,6

S, мм (45-55)

32,17±5,6*

11,34±3,91

f, мм (5-10)

6,12±0,99

6,79±1,14

s, мм (5-10)

8,15±1,35

9,12±1,57

L, мм (284,3-586,4)

416,14±73,48*

752,82±137,35

S, мм (78,54-314,16)

154,78±27,27

197,58±35,98

V, мм/сек (3,4-17,7)

8,69±1,45

12,55±2,2

Асимметрия, % (0)

8,35±1,38*

23,33±4,17

Таблица 1. Ближайшие результаты лечения по шкале Madjeed S.A.

Угол отн. F, град. (0)

1,14±0,07*

2,35±0,33

Угол отн. S, град. (0)

1,89±0,23*

3,08±0,46

Угол, град. (0)

2,01±0.25*

4,79±0,78

* — р<0,05

Результаты

Основная группа, %

Контрольная группа, %

Отлично

48,75±5,59*

33,71±5,01

Хорошо

26,25±4,92

28,09±4,76

Удовлетворительно

18,75±4,36

21,35±4,34

Неудовлетворительно

6,25±2,71*

16,85±3,97

Рисунок 3. а — рентгенограммы, компьютерные томограммы при поступлении и после операции; б — интраоперационная картина; в — функциональный исход через 1 год\

*— p <0,05

Таблица 2. Отдаленные результаты лечения по шкале Madjeed S.A.

Результаты

Основная группа

Контрольная группа

Отлично

51,25±5,59*

35,96±5,09

Хорошо

28,75±5,06

26,97±4,7

Удовлетворительно

17,5±4,25

21,35±4,34

Неудовлетворительно

2,5±1,75*

15,73±3,86

*— p <0,05

в Оценка стабилометрических показателей (таблица 3) выявила значимое различие между основной и контрольной группами по среднему положению центра давления, углов относительно фронтальной и сагиттальной плоскостей, асимметрии распределения давления и длине статокинезиограммы через 1

Клинический пример: ♀ — 20 лет, 61-С3.3, 32-А1.3 (сочетанная травма; сотрясение головного мозга; чрезкрестцовый вывих левой половины таза

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

125

р Заключение Таким образом, применение различных оперативных технологий стабильнофункционального остеосинтеза при нестабильных переломах тазового сегмента в сочетании с объемным моделированием поврежденного таза и интраоперационным определением основных векторов силовых напряжений на основе быстрого прототипирования повышает эффективность хирургического лечения, уменьшает инвазивность оперативного вмешательства, частоту осложнений, стабилизирует состояние пострадавшего. Все это обеспечивает раннюю вертикализацию, двигательную реабилитацию, а также бытовую, социальную и профессиональную реинтеграцию.

ЛИТЕРАТУРА

а с разрывом корешков на уровне S-2; закрытый спиральный перелом правого бедра; множественные переломы ребер с обеих сторон; двусторонний гемопневмоторакс; закрытый оскольчатый перелом пяточных костей; закрытый перелом плюсневых костей слева); осложнения: шок 3-й ст., жировая эмболия. Индекс по шкале TS — 8 баллов. Отдаленный исход по шкале Madjeed S.A. 78 баллов — хороший результат.

Таблица 4. Отдаленный результат по шкале Madjeed S.A. Боль: При средней нагрузке, уменьшающаяся в покое

Способность выполнять работу: смена работы

Способность сидеть: неудобства при сидении

Половая функция: неудобства

A. Способность ходить: с помощью одной палки

B. Способность ходить без посторонней помощи: незначительная хромота

С. Расстояние: Один час без палочек слабая боль или шарканье

Сумма

1. Борозда И.В. Лечение сочетанных повреждений таза / И.В. Борозда, Н.И. Воронин, А.В. Бушманов. — Владивосток: Дальнаука, 2009. — 195 с. 2. Гильфанов С.И. [и др.] Фиксация заднего полукольца при нестабильных повреждениях таза / С.И. Гильфанов, В.В. Даниляк, Ю.М. Веденеев, М.А. Емелин, В.В. Вржесинский // Травматология и ортопедия России, 2009. — № 2 (52). — С. 53-58. 3. Каримов К.К., Ханин М.Ю., Загитов Б.Г. / Диагностика и лечение нестабильных полифокальных повреждений таза при политравме // Медицинский вестник Башкортостана, 2010. — № 2 — С. 76-81. 4. Литвина Е.А. Современное хирургическое лечение множественных и сочетанных переломов костей конечностей и таза: автореф. дис. … док. мед. наук. — М., 2010. — 24 с. 5. Полипроекционная рентгенография и томографические методы исследования при повреждениях таза и вертлужной впадины: пособие для врачей / сост.: А.В. Рунков, С.Г. Салаватов. — Екатеринбург, 2005. — 33 с. 6. Соколов В.А. Множественные и сочетанные травмы / В.А. Соколов. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — 512 с. 7. Стельмах К.К. Лечение нестабильных повреждений таза / К.К. Стельмах // Травматология и ортопедия России, 2005. — № 4 (38). — С. 31-38. 8. Шлыков И.Л. Оперативное лечение пациентов с повреждениями тазового кольца / И.Л. Шлыков, Н.Л. Кузнецова, М.В. Агалаков // Травматология и ортопедия России, 2009. — № 3 (53). — С. 64-69. 9. Pape H.C., van Griensven M., Rice J. et al. Major secondary surgery in blunt trauma patients and perioperativ cytokine liberation: determination of the clinical relevance of biochemical markers. J Trauma 2001; 50: 989-1000.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

126

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Å.Ë. ÊÓÊÎËÜÍÈÊÎÂÀ, Á.Í. ÆÓÊÎÂ Ñàìàðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

616.14-089

Îöåíêà ýêîíîìè÷åñêîé ýôôåêòèâíîñòè ëå÷åíèÿ áîëüíûõ ôëåáîëîãè÷åñêîãî ïðîôèëÿ

Êóêîëüíèêîâà Åëåíà Ëüâîâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîêòîðàíò êàôåäðû ãîñïèòàëüíîé õèðóðãèè 443100, ã. Ñàìàðà, óë. Íîâî-Ñàäîâàÿ, ä. 2, êâ. 16, òåë. 8-927-018-40-04, e-mail: kukolnikovaelena@yandex.ru

В статье представлены экономические методы оценки различных подходов в лечении больных флебологического профиля. Их применение позволит выбрать метод вмешательства, определить место тех или иных лекарственных препаратов в существующем многообразии рекомендаций, формуляров и стандартов лечения. Ключевые слова: экономическая эффективность лечения, клинический исход, флебологические больные.

E.L. KUKOLNIKOVA, B.N. ZHUKOV Samara State Medical University

Assessment economic efficiency treatment of patients phlebological profile The article presents the economic methods evaluation of different approaches to the treatment of patients phlebological profile. Application of these methods will select the method of intervention, to determine the location of certain drugs in the existing variety of recommendations, forms and standards of treatment. Keywords: cost-effectiveness of treatment, clinical outcome, phlebological patients.

Проблема экономической оценки эффективности лечения больных становится одной из важных проблем клинической медицины [1, 2, 4]. Необходимость экономического анализа эффективности лечения определяется несколькими причинами [2, 5, 6]: — быстрым темпом роста стоимости лечения и общим удорожанием медицинских услуг; — появлением альтернативных методов лечения одного и того же заболевания, при выборе которых приходится учитывать не только их клиническую эффективность, но и стоимость; — внедрением высокотехнологичных и дорогостоящих методов лечения. Кроме того, стоимость лечения больных флебологического профиля становится серьезной общественной и экономической проблемой, а существование альтернативных подходов к лечению ставит проблему выбора наиболее остро [1, 2, 3, 4]. Литературные данные, посвященные экономической оценке эффективности различных методов лечения, часто свидетельствуют о заинтересованности фармацевтических компаний в определенном результате исследования [4]. Поэтому каждый практический врач должен уметь проводить экономический анализ эффективности того или иного метода лечения, чтобы

иметь возможность использования его результатов в процессе принятия клинического решения. Экономическая оценка эффективности выбора метода лечения у больных флебологического профиля в целом представляет собой сопоставление эффективности вмешательств и связанных с ними затрат. Учет затрат подразумевает оценку прямых и непрямых затрат, выраженных в денежных единицах и невидимых затрат, выражающихся в физическом страдании больного (рис. 1). Прямые затраты включают стоимость нахождения в стационаре, лекарственное обеспечение, исследование, расходы на заработную плату медицинского персонала. Непрямые затраты: потеря времени, связанная с ограничением трудовой и социальной деятельности вследствие заболевания, а также снижением его личных доходов. Экономическая оценка эффективности медицинских вмешательств — более сложная задача экономического анализа. В отличие от оценки затрат, которые всегда приводят к денежному эквиваленту, эффективность оперативного вмешательств может быть выражена как в денежном эквиваленте, так и утилитарных единицах: регресс основных клинических симптомов заболевания, продолжительности жизни, повышение уровня социальной и психологической адоптации больного. В соответствии с выбором критерия оценки возникает потребность в различных формах анализа экономической эффективности

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. вмешательств. Существует четыре основных метода анализа экономической эффективности медицинских вмешательств: • анализ минимизации стоимости или экономия средств; • анализ эффективности затрат или стоимостный анализ эффективности; • анализ полезности затрат или анализ эффективности затрат в утилитарных единицах; • стоимостный анализ прибыли или анализ выгодности затрат.

Рисунок 1. Затраты на лечение больных варикозной болезнью нижних конечностей

Прямые — нахождение в стационаре, лекарственное обеспечение, исследования, заработная плата медицинского персонала.

ЗАТРАТЫ

Непрямые — потеря времени, ограничения трудовой и социальной деятельности

Невидимые — боль, страдания.

Остановимся на кратной характеристике каждого из этих методов и показаниях к их применению. Анализ минимизации стоимости проводится в тех случаях, когда сравниваемые вмешательства имеют одинаковую клиническую эффективность. В данном случае экономически эффективным вмешательством будет признано то, которое требует использования меньших денежных средств. Термин «минимизация стоимости» часто обозначает результат поиска вмешательств, что экономит денежные средства за счет определенных дополнительных эффектов (например, снижения процента госпитализации). При проведении экономического анализа минимизации стоимости лечения больных флебологического профиля важно определить не только стоимость, но и длительность наблюдения за пациентами, вошедшими в группы сравнения. Ниже приведены схема существующих вариантов и ориентировочный перечень организаций и лиц, способных осуществлять наблюдения (табл. 1).

127

При определении периода наблюдения за больным следует придерживаться одной цели — обеспечить получение максимально достоверных результатов экономического исследования и избежать недопонимания и недоверия к ним у лиц, использующих их и принимающих решения. На практике же чаще всего возникает ситуация, при которой необходимо сравнить экономическую эффективность методов лечения, которые имеют разную клиническую эффективность. Одно из вмешательств обычно позволяет добиться более выраженного лечебного эффекта за счет дополнительных затрат. В таком случае требуется более сложный метод экономической оценки эффективности медицинских вмешательств — анализ эффективности затрат или стоимостный анализ эффективности. Этот метод анализа оценивает величину дополнительных затрат, требуемых для получения положительных результатов за счет использования выбранного метода лечения. При этом более экономически эффективным считается то вмешательство, которое: — требует меньшей затраты денежных средств, но при этом является таким же эффективным; — является более дорогостоящим, но по клинической характеристике оправдывает дополнительные затраты; — является менее эффективным, менее дорогостоящими, при этом не оправдывающим применение дополнительных затрат. При проведении анализа эффективности затрат сравниваемые варианты, в отличие от анализа минимизации затрат, характеризуются большей или меньшей, но не эквивалентной эффективностью. В связи с этим важно оценить степень целесообразности проведения анализа в зависимости от уровня достоверности клинических данных, т.е. пути получения информации о результатах сравнения клинической эффективности (табл. 2). Естественно, что степень А более предпочтительна и является единственно возможной для суждения об эффективности сравниваемых подходов и соответственно решении вопроса о необходимом виде экономического анализа. В результате анализа эффективности затрат, или стоимостного анализа эффективности, получают соотношение «стоимость/эффективность», указывающее, какую дополнительную денежную сумму необходимо потратить для получения достигаемого клинического эффекта. Данное соотношение вычисляется по формуле: С / Э = (С2 — С1) / (Э2 — Э1), где С / Э — «стоимость/эффективность», С1 и С2 — общая стоимость первого и второго вмешательства соответственно, а Э1 и Э2 — эффективность первого и второго вмешательства соответственно, выраженная в отношении шансов желательных и нежелательных клинических исходов (рис. 2).

Таблица 1.

Стационар

Стационар+поликлиники, амбулатории врачей общей практики, санаторно-курортное лечение

Стационар+поликлиники, амбулатории врачей общей практики, санаторно-курортное лечение + семья, друзья

Короткий курс наблюдения до 6 месяцев

Средний курс наблюдения (до двух лет)

Длительное наблюдение (на протяжении всей жизни)

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

128

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Таблица 2. Пути получения информации о результатах сравнения клинической эффективности Уровень доказательств

III IV V

В качестве примера приведем расчет оценки исхода лечения у больных с вторичным лимфостазом нижних конечностей (n = 110), представленный в таблице 4.

Источник получения Степень результатов клинической целесоэффективности образности Большие рандомизированные испытания с четкими А результатами (низкая вероятность ошибки) Малые рандомизированные испытания с небезусловныВ ми результатами (средний или высокий риск ошибки) Нерандомизированные проС спективные испытания Нерандомизированные реD троспективные испытания Анализ историй болезни E

Рисунок 2. Клинические исходы лечения больных флебологического профиля Желательный (выздоровление, улучшение)

Клинический исход

Нежелательный (отсутствие клинического эффекта, побочное действие лекарств)

Расчеты оценки исходов лечения производятся согласно таблице 3.

Таблица 3. Оценка исходов лечения Характеристика групп Контрольная группа Группа вмешательства

Исход нежелательный

абс.

а+в

c+d

Характеристика групп

Исход

Всего

желательный

нежелательный

абс.

Традиционное лечение + фотодинамическая терапия

81,8

Традиционное лечение

18,2

РСК (риск исходов в группе традиционное лечение + фотодинамическая терапия) = 87% РСО (риск исходов в группе традиционного лечения) = 65% Относительный риск = 1,3 САР (снижение абсолютного риска) = 22% СОР (снижение относительного риска) = 25% ОШ (отношение шансов) = 4 Следовательно, наблюдается снижение абсолютного и относительного риска у больных вторичным лимфостазом нижних конечностей в группе пациентов с желательным клиническим исходом, у каждого четвертого больного вторичным лимфостазом нижних конечностей после различных методов коррекции наблюдается нежелательный исход. Таким образом, анализ эффективности затрат на лечение больных вторичным лимфостазом нижних конечностей показал, что стоимость данного лечения с желательным клиническим исходом составит: С / Э = (С2 – С1) / (Э2 – Э1) = (20000-7000)/ (81,8-18,2)=13000/64×100=20312,50 рубля.

Всего

желательный

Таблица 4. Оценка исходов лечения (желательный и нежелательный исход)

РСК (риск исходов в контрольной группе лечения) = а/(а+в) (в%) РСО (риск исходов в группе вмешательства) = с/(с+d) (в%) Относительный риск = РСК/РСО При преобладании нежелательного исхода необходимо говорить о повышении абсолютного и относительного риска. САР (снижение абсолютного риска) = РСК-РСО (в%) СОР (снижение относительного риска) = РСК-РСО/РСК (в%) больше 50% — соответствует значимому клиническому эффекту; 25-50% — часто соответствует значимому клиническому эффекту. ОШ (отношение шансов) = (a/b)/(c/d) = ab/cd

Анализ эффективности затрат, или стоимостный анализ эффективности, хотя и является наиболее распространенным методом экономической оценки эффективности лечения, в том числе и у больных, страдающих хронической лимфовенозной недостаточности, но не лишен некоторых недостатков, главным из которых является отсутствие информации о качестве жизни (КЖ) больных, подвергавшихся изучаемым вмешательствам. Оценка экономической эффективности вмешательств у больных флебологического профиля, характеризующихся большим процентом инвалидизации, снижением уровня социальной и трудовой адаптации, должна проводиться с учетом влияния лечения на показатель качества жизни данной категории больных. Экономическая оценка эффективности лечения, основанная на показателе качества жизни носит название анализ полезности затрат или анализ эффективности затрат в утилитарных единицах. Название метода — анализ эффективности затрат в утилитарных единицах — определяется тем, что в его основе лежит выбор больным предпочтительных, или «утилитарных» крите-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. риев состояний своего здоровья и продолжительности жизни. В результате высчитывается «показатель продолжительности жизни, соответственный с ее качеством» (QALY), отражающий изменения продолжительности жизни и ее качества. Выбор пациентом оптимального, с его точки зрения, утилитарного показателя представляет собой динамическую модель принятия решения больным о наиболее приемлемом для него соотношении качества и продолжительности жизни, достигаемом за счет применяемого метода лечения при данном исходном состоянии здоровья. Существует три основных метода определения пациентом утилитарного показателя: «шкала рейтинга», метод «временных уступок» и метод «стандартного риска». При использовании «шкалы рейтинга» больному предлагается на отрезке прямой размером 10 см, крайние точки которой соответствует «абсолютному нездоровью» (значение, равное 0) и «абсолютному здоровью» (значение, равное 1 или 100) выбрать точку, соответствующую КЖ определяемому его состоянием здоровья на день обследования. С помощью этой же шкалы проводится поиск предпочтительных для пациента состояний здоровья, которых можно добиться за счет предполагаемого метода лечения. При использовании метода «временных уступок» у больного выясняют, какое состояние здоровья он отмечал в течение определенного периода за последнее время. Далее больному сообщается о том, что новый метод лечения может вернуть ему полное здоровье, но за счет уменьшения общей продолжительности жизни. Затем пациенту предлагается изменять временные интервалы с «полным здоровьем» и с «болезненным состоянием» с тем, чтобы установить приемлемое для него соотношение продолжительности жизни и ее качества. Считается, что с помощью этого метода можно получить более правдоподобную информацию об утилитарном показателе КЖ по сравнению с другими методами. Сущностью метода «стандартною риска» является предоставление больному информации о возможности быстрого восстановления полного здоровья за счет некоторого метода лечения, который сопровождается определенным риском летального исхода. Далее больного просят изменять риск предполагаемого вмешательства до той степени, которая для него приемлема. Значение QALY, равное 1,0, присваивается продолжительности жизни в 1 год при КЖ, соответствующему абсолютному здоровью. Соответственно, 1 году жизни с КЖ, менее хорошим, чем таковое при абсолютном здоровье, присваивается значение QALY меньше 1,0. Приводим следующий пример расчета QALY. Допустим, после постановки диагноза определенного заболевания продолжительность жизни пациента без лечения составит 1 год, но его КЖ в течение этого года будет оставаться хорошим (утилитарный показатель КЖ будет равен 1,0). Лечение данного заболевания позволит продлить больному жизнь до 4 лет, но при этом за счет побочного действия терапии КЖ снизится до 0,6 в течение всего оставшегося периода жизни. Исходя из этих данных, расчет QALY можно представить следующим образом: 1) Четыре года жизни после терапии с утилитарным значением КЖ 0,6 дают 0,6 * 4 = 2,4; 2) Потеря в КЖ в течение 1 года с 1,0 (при отсутствии лечения) до 0,6 дает 1,0 – 0,6 = 0,4; 3) Показатель QALY, достигаемый в результате лечения, равен 2,4 – 0,4 = 2,0. Получив показатель QALY для данного метода лечения, на следующем этапе анализа совмещают утилитарный метод оценки КЖ с экономической оценкой эффективности лечения

129

с помощью анализа эффективности затрат в утилитарных единицах. Сумму денег, необходимую для оплаты данного метода лечения, делят на показатель QALY, рассчитанный у данного пациента. Таким образом, получают стоимость 1 QALY, т.е. стоимость 1 года жизни с КЖ, соответствующим абсолютному здоровью. В настоящее время приняты следующие градации экономической эффективности лечения, рассчитанной на основании показателя QALY: стоимость лечения менее $20000/ QALY является экономически эффективной, стоимость от $20000/QALY до $40000/QALY — приемлемой (большинство методов лечения имеют именно такую стоимость), от $40000/ QALY до $60000/QALY — пограничной, от $60000/QALY до $100000/QALY — дорогой. Одним из важных достоинств данной методики считают возможность сравнения с помощью универсального показателя «стоимость 1 QALY» экономическую эффективность совершенно различных методов лечения одного и того же заболевания, а также экономическую эффективность лечения больных с разнообразной патологией, однако для широкого практического применения этой методики в нашей стране необходимо усовершенствование и упрощение процедуры ее проведения. Стоимостный анализ прибыли или анализ выгодности затрат — является методом экономической оценки эффективности лечения, при котором его стоимость и эффективность оцениваются только в денежном эквиваленте, то есть стоимость затрат сопоставляется с прибылью. Очевидным является трудность выражения клинического эффекта в денежном эквиваленте. Например, как выразить в денежном эквиваленте один год жизни или профилактика тромбообразования? Эти ограничения стоимостного анализа прибыли обусловливают редкость его использования для экономической оценки эффективности медицинских вмешательств. Таким образом, применение экономических методов оценки различных подходов в лечении больных флебологического профиля представляет собой технологию, позволяющую выбрать тот или иной метод вмешательства, определить место тех или иных лекарственных препаратов в существующем многообразии рекомендаций, формуляров и стандартов лечения. Безусловное преимущество этого подхода заключается в том, что выводы, полученные в таких исследованиях, основаны не только на клинической эффективности, но и на экономической целесообразности. Получение таких данных, несомненно, имеет важное практическое значение, так как позволяет формировать реально доступные формуляры лекарственных препаратов.

ЛИТЕРАТУРА 1. Савельев В.С. Флебология, руководство для врачей / В.С. Савельев. — М.: Медицина, 2001. — 660 с. 2. Филипс С., Томпсон Г. Что такое затратная эффективность? // Клиническая фармакология и терапия, 1999. — № 1. — С. 51-53. 3. Крысаков И.С. Введение в фармакоэкономическое моделирование // Фармакоэкономика, 2008. — № 1. — С. 8-10. 4. Щепин О.П., Габуева Л.А. Организация и экономика предпринимательской деятельности в здравоохранении / МЦФЭР, 2006. — 128 с. 5. Хемди А. Таха Введение в исследование операций — 7 изд. — М.: Вильямс, 2007. — 890 с. 6. Rutherford R.B. Reporting standards for long — term results in vascular surdery // Long — term results in vascular surdery. — East Norwalk: Appletom @ Lange, 1993. — P. 1-8.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

130

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Ä.È. ÀÁÄÓËÃÀÍÈÅÂÀ, Ä.Ê. ÕÓÑÀÈÍÎÂÀ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò Ðåñïóáëèêàíñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà, ã. Êàçàíü

616-002.44

Ñâÿçü êëèíè÷åñêèõ ïðîÿâëåíèé ÿçâåííîé áîëåçíè ñ ôóíêöèåé ýíäîòåëèÿ

Àáäóëãàíèåâà Äèàíà Èëüäàðîâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû ãîñïèòàëüíîé òåðàïèè 420012, ã. Êàçàíü, óë. Áóòëåðîâà, ä. 49, òåë. 8-987-296-27-68, e-mail: Diana_s@mail.ru

В статье представлены результаты изучения реактивности плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией у пациентов с язвенной болезнью (ЯБ). Установлен разнонаправленный ответ на пробу. Выявлены изменения параметров реактивности плечевой артерии при проведении пробы на 15-й и 60-й секундах, что отражает нарушение функции эндотелия. Патологическая реактивность чаще встречалась в подгруппе больных с тяжелым течением. Установлена корреляция нарушений функции эндотелия с болевым синдромом и длительностью заболевания. Ключевые слова: язвенная болезнь, эндотелий.

D.I. ABDULGANIEVA, D.K. HUSAINOVA Kazan State Medical University Republican Clinical Hospital, Kazan

Relationship of clinical manifestations of peptic ulcer disease with endothelial function The paper presents the results of a study of brachial artery reactivity during reactive hyperemia tests in patients with peptic ulcer disease. Set multidirectional response to the test. Changes of parameters of the brachial artery reactivity during tests at 15 and 60 seconds, reflecting endothelial dysfunction were detected. Abnormal reactivity was met of the more common in the subgroup of patients with severe disease. The correlation was established between endothelial dysfunction with pain and disease duration. Keywords: peptic ulcer disease, the endothelium.

Язвенная болезнь (ЯБ) относится к числу наиболее часто встречающейся патологии желудочно-кишечного тракта [1, 2]. Несмотря на большое количество исследований, посвященных проблеме возникновения ЯБ, причины заболевания являются предметом дискуссий [3]. Изучение роли микроорганизма Helicobacter pylori (HP) позволило в значительной мере уточнить представления о многофакторном патогенезе заболевания [4, 5]. Тот факт, что лишь у меньшего числа инфицированных (12-15%) развивается ЯБ, спровоцировал повышенный интерес к особенностям состояния макроорганизма при развитии заболевания, что, вероятнее, играет ключевую роль в формировании язвенного дефекта [6]. Остается неясным вопрос, что определяет разнообразные клинические варианты ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки и характер [7]. Эндотелий играет роль динамического органа внутренней секреции, который вовлечен в широкий круг процессов гомеостаза [8]. Появление в последние годы простых неинвазивных

методик для оценки функции эндотелия, к которым относится определение эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией [9, 10], позволило доказать наличие дисфункции эндотелия при различных патологических состояниях [11, 12]. Однако, отступая на второй план по сравнению с выраженностью кислотно-пептической агрессии, при ЯБ состояние функции эндотелия остается мало изученным [8]. Целью исследования являлось изучение реактивности плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией у пациентов с ЯБ гастродуоденальной зоны. Материалы и методы Обследованы 74 пациента с ЯБ гастродуоденальной зоны, (средний возраст 36,9±1,43 лет). Основным критерием включения было наличие ЯБ гастродуоденальной зоны. Диагноз

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. ЯБ верифицировался в соответствии с клиническими рекомендациями Российской гастроэнтерологической ассоциации [2] и осуществлялся с учетом клинико-эндоскопических, рентгенологических и морфологических данных. ЯБ желудка установлена у 21 пациента (29%), двенадцатиперстной кишки — у 53 (71%). Средняя продолжительность заболевания составила 5,7±0,9 лет; заболевание впервые выявлено у 29 пациентов (39%), тяжелое течение — у 18 пациентов (24,3%). Наличие инфекции HP определяли при помощи быстрого уреазного теста и цитологически. HP-позитивными было большинство включенных в исследование — 67 пациентов (90,5%) Подбор группы сравнения проводился по принципу «случайконтроль» в соответствии с полом и возрастом и составил 33 здоровых добровольца (средний возраст 32±2 года). Для оценки показателей артериального давления, центральной гемодинамики использовали аппарат АПКО-8-РИЦ (осциллометрический метод измерения). Функция эндотелия исследовалась у 62 пациентов при помощи ультразвукового метода D.S. Celermajer, K.E. Sorenson (1992) в нашей модификации [13,14] (cовм. с Д.К. Хусаиновой). Все измерения проводили с 8 до 10 ч. утра. Изучение состояния плечевой артерии проводили во время ультразвуковой локации плечевой артерии, при допплерографии измеряли пиковую систолическую скорость (Vp), среднюю скорость (Vm) Измерения проводили до пробы и 4 раза после снятия окклюзии: 1-е измерение — через 15 c.; 2-е — через 1 мин.; 3-е — через 2 мин.; 4-е — через 5 мин. При статистической обработке данных использовались методы описательной статистики; характер распределения данных оценивали с помощью графического метода с использованием критерия Колмагорова — Смирнова. Нулевую гипотезу об отсутствии существенного различия между сравниваемыми группами отвергали при уровне значимости 0,05. Учитывая нормальное распределения признака, для обработки данных использовались параметрические методы: для сравнения двух независимых групп пациентов — t-тест для независимых группировок; для сравнения результатов первоначального и повторного обследований пациентов — парный t-тест; корреляционный анализ. Описание признаков представлено в виде M±m, где M — среднее арифметическое, m — ошибка среднего. Результаты исследования обработаны с применением статистического пакета Statistica 6,0 (StatSoft Inc, США).

Таблица 1. Сравнительная характеристика просвета плечевой артерии и показателей кровотока у больных ЯБ и лиц контрольной группы Показатель

ЯБ

Контроль

ПСd, см

0,422±0,006*

0,31±0,009

ПСs, см

0,438±0,006*

0,33±0,01

ОСП

0,038±0,002*

0,063±0,004

КИМ

0,047±0,004*

0,036±0,001

Vp, см/с

92,74±2,57

99,2±3,84

Vm, см/с

30,34±1,50

%ПСd 15

2,11±0,44*

131

(табл. 1), просвет плечевой артерии как в диастолу (ПСd), так и в систолу (ПСs) был достоверно шире, чем в контрольной группе (p<0,05); относительный систолический прирост (ОСП) достоверно снижен (p<0,05). При проведении пробы с реактивной гиперемией у пациентов с ЯБ вазодилятация плечевой артерии была меньше, чем в группе контроля, как на 15-й, так и на 60-й сек. (p<0,05); %ПСd 15 и %ПСd 60 составил 2,11±0,44 и 4,12±0,49%, в то время как у здоровых лиц — 11,6±1,2 и 12,8±1,14% соответственно. При оценке направленности реагирования плечевой артерии в ответ на пробу с реактивной гиперемией у больных ЯБ были получены неодинаковые ответы, что позволило разделить пациентов на две подгруппы. К I подгруппе были отнесены 34 больных (54,8%) с развитием вазодилатации сразу после устранения окклюзии. Данную реактивность следует считать нормальной. Ко II подгруппе были отнесены 28 пациента (45,2%) с вазоспастической реакцией после снятия манжетки и лица с отсутствием вазодилатации на 15-й секунде при устранении пережатия. Этот тип реагирования нами трактовался как «патологический» (рис. 1).

Рисунок 1. Характеристика просвета плечевой артерии у больных во время проведения пробы с реактивной гиперемией

Таблица 2. Характеристика просвета плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией в зависимости от типа реагирования Параметры

Контроль

ПСd, см

ЯБ I (n=34)

II (n=28)

0,31±0,009

0,416±0,008*

0,430±0,011**

ПСs, см

0,33±0,01

0,432±0,007*

0,446±0,011**

ОСП

0,063±0,004

0,040±0,004*

0,035±0,002**

28,7±1,23

КИМ

0,036±0,001

0,046±0,001*

0,048±0,001**

11,6±1,2

Vp, см/с

99±3,84

96,73±3,34

87,89±3,87

Vm, см/с

28,7±1,23

31,00±1,72

29,57±2,60

%ПСd 15

11,6±1,2

4,29±0,55*#

-0,51±0,24**

%ПСd 60

12,8±1,14

5,48±0,78*

2,48±0,35**

%ПСd 60 4,12±0,49* 12,8±1,14 Примечание: * p<0,05 при сравнении больных ЯБ и группы контроля

Результаты и обсуждение У пациентов с ЯБ отмечалось увеличение толщины комплекса интима-медиа (КИМ) по сравнению с контрольной группой

Примечание: * p<0,05 при сравнении больных ЯБ I подгруппы и группы контроля, ** p<0,05 при сравнении больных ЯБ II подгруппы и группы контроля, # p<0,05 при сравнении больных ЯБ I и II подгруппы

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

132

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Показатели пробы с реактивной гиперемией отличались от группы контроля и между собой в двух подгруппах — в I и во II (p<0,05) как на 15-й, так и на 60-й сек. (табл. 2). Во II подгруппе у 4-х пациентов ЯБ отмечалась вазоконстрикция плечевой артерии, у остальных — отсутствие вазодилятации (%ПСd 15 составил -0,51±0,24%). На 60 сек. появились признаки вазодилятации, процент просвета сосуда в диастолу был ниже, чем в I подгруппе и в группе контроля (p<0,05). У пациентов с ЯБ был обнаружен разнонаправленный ответ реактивности плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией, что отражает нарушение функции эндотелия. Это совпадает с описанными ранее при ЯБ гастродуоденальной зоны изменениями сывороточных вазоактивных веществ — эндотелина-1 и оксида азота, являющихся маркерами эндотелиальной функции [15, 16]. При анализе связи клинических симптомов ЯБ с реактивностью плечевой артерии была выявлена корреляция болевого синдрома с патологическим типом реагирования плечевой артерии (p<0,05, r=0,5). При анализе характера течения заболевания было показано, что у пациентов с тяжелым течением ЯБ чаще встречалась дисфункция эндотелия (p<0,05, χ2=5,95; ОШ = 4; 95% ДИ 1,2612,62). Также было отмечено, что при более длительном течении заболевания имелась корреляционная связь с нарушением функции эндотелия (p<0,05, r=0,5), в то же время зависимости патологического типа реагирования от возраста пациентов отмечено не было. Полученные данные свидетельствуют о роли дисфункции эндотелия в развитии клинической гетерогенности ЯБ гастродуоденальной области. Таким образом, проведенное исследование показало, что пациенты с ЯБ имеют разнонаправленный ответ на пробу с реактивной гиперемией. Патологическая реактивность чаще встречалось в подгруппе пациентов с ЯБ гастродуоденальной зоны с тяжелым течением, была выявлена корреляционная связь нарушения функции эндотелия с болевым синдромом и длительностью заболевания.

ЛИТЕРАТУРА 1. Маев И.В., Самсонов А.А. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки: различные подходы к современной консервативной терапии // Consilium Medicum. — Том 06. — № 2. — 2004. — C. 23-27.

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

2. Клинические рекомендации. Гастроэнтерология // под редакцией В.Т. Ивашкина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 280 с. 3. Соколова Г.Н., Потапова В.Б. Клинико-патогенетические аспекты язвенной болезни желудка // М.: Анархис, 2009. — 320 с. 4. Лапина Т.Л. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки // Consilium Medicum, 2004. — Том 04. — № 1. — C. 9-11. 5. Yamaoka Y. Mechanisms of disease: Helicobacter pylori virulence factors // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. — 2010. — Vol. 7. — № 11. — P. 629-641. 6. Wallace J.L. Prostaglandins, NSAIDs, and gastric mucosal protection: why doesn’t the stomach digest itself / Wallace J.L. // Physiol Rev. — 2008. — Vol. 88. — P. 1547-1565. 7. Hagymasi K., Tulassay Z. Peptic ulcer: facts and questions-2010 // Orv Hetil. — 2010. — Vol. 151. — № 26. — P. 1054-1061. 8. Исламова Е.А. Особенности клиники, диагностики, лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов различного возраста // Автореф. дис. … доктора мед. наук. — Волгоград, 2010. 9. Celermajer D.S., Sorensen К.Е., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet, 1992. — Vol. 340. — Р. 1111-1115. 10. Celermajer D.S., Sorensen К.Е. Endothelium-dependent dilatation in systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and their interaction // J. Amer. Coll. Cardiol., 1994. — Vol. 24. — № 6. — Р. 1468-1474. 11. Храмцова Н.А., Земляничкина Н.В., Трухина Е.В. Функциональное состояние сосудов при ревматоидном артрите // Сибирский медицинский журнал, 2009. — № 3. — С. 59-61. 12. Roifman I., Sun Y.C., Fedwick J.P. Evidence of endothelial dysfunction in patients with inflammatory bowel disease // Clin Gastroenterology Hepatology, 2009. — № 7. — Vol. 2. — P. 175-182. 13. Терегулов Ю.Э., Хусаинова Д.К., Салихов И.Г. К методологии проведения пробы и оценки эндотелий-зависимой дилатации плечевой артерии // Эхография, 2004. — № 5. — С. 217-221. 14. Хусаинова Д.К. Эндотелиальная дисфункция у больных ревматоидным артритом // Казанский медицинский журнал, 2005. — № 1. — С. 42-47. 15. Full-Young Chang, Chih-Yen Chen, Ching-Liang Lu et al. Response of blood endothelin-1 and nitric oxide activity in duodenal ulcer patients undergoing Helicobacter pylori eradication // World J Gastroenterol., 2005. — № 11. — Vol. 7. — Р. 1048-1051. 16. Опарин А.Г., Опарин А.А. Эндотелиальная дисфункция в патогенезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Клиническая медицина, 2002. — № 2. — С. 53-54.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÓÑÏÅØÍÛÉ ÈÑÕÎÄ ÁÅÐÅÌÅÍÍÎÑÒÈ ÏÎÑËÅ ÏÐÎÂÅÄÅÍÍÎÉ ÎÏÅÐÀÖÈÈ ÐÎÑÑÀ Â ÑØÀ ñîîáùàþò î ñëó÷àå óñïåøíîãî âûíàøèâàíèÿ áåðåìåííîñòè è ðîæäåíèÿ çäîðîâîãî ðåáåíêà ó æåíùèíû, ïåðåíåñøåé îïåðàöèþ Ðîññà. Ýòà îïåðàöèÿ ïîêàçàíà äåòÿì èëè ìîëîäûì ïàöèåíòàì, áîëüíûì ñ íàðóøåíèåì ñâåðòûâàåìîñòè êðîâè èëè îïàñíîñòüþ êðîâîòå÷åíèÿ èëè æåíùèíàì, êîòîðûå ïëàíèðóþò áåðåìåííîñòü. Â ñâÿçè ñ íàðóøåíèåì îòòîêà êðîâè èç ëåâîãî æåëóäî÷êà ñåðäöà ïàöèåíòêå òðåáîâàëàñü çàìåíà àîðòàëüíîãî êëàïàíà. Â 16 ëåò åé áûëà ïðîâåäåíà îïåðàöèÿ Ðîññà. Ñóòü ýòîé îïåðàöèè çàêëþ÷àåòñÿ â èñïîëüçîâàíèè ñîáñòâåííîãî ïóëüìîíàëüíîãî êëàïàíà â àîðòàëüíîé ïîçèöèè ñ îäíîâðåìåííûì âøèâàíèåì ãîìîãðàôòà íà ìåñòî óäàëåííîãî ïóëüìîíàëüíîãî êëàïàíà. ×åðåç 11 ëåò ïîñëå ïðîâåäåíèÿ îïåðàöèè äàííàÿ ïàöèåíòêà çàáåðåìåíåëà. Âî âðåìÿ áåðåìåííîñòè íå íàáëþäàëîñü ñîñòîÿíèé íàðóøåíèÿ ñâåðòûâàåìîñòè êðîâè. Æåíùèíà ðîäèëà çäîðîâîãî ðåáåíêà. Ýòîò ñëó÷àé ïîêàçûâàåò, ÷òî îïåðàöèÿ Ðîññà ìîæåò áûòü àëüòåðíàòèâíûì âàðèàíòîì ëå÷åíèÿ ïðè àîðòàëüíîé ïëàñòèêå ó æåíùèí ðåïðîäóêòèâíîãî ïåðèîäà. http://www.gynecologia.ru

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Í.Ï. ÑÅÐÀß, À.Ð. ÃÀÉÍÓÒÄÈÍÎÂ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

133 616.74-009.7

Êëèíèêî-ôóíêöèîíàëüíûå îñîáåííîñòè íåéðîìîòîðíîé ñèñòåìû ó áîëüíûõ ôèáðîìèàëüãèåé

Ãàéíóòäèíîâ Àëüôðåä Ðèçâàíîâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð êàôåäðû íåâðîëîãèè è ðåôëåêñîòåðàïèè 420012, ã. Êàçàíü, óë. Ìóøòàðè, ä. 11, òåë. 8-987-296-32-02, e-mail: alfred-g@mail.ru

На основании клинико-нейрофизиологического обследования 108 больных фибромиальгией уточнены локализация, частота и выраженность миофасциального болевого синдрома. Изучена рефлекторная возбудимость спинальных и супраспинальных отделов в зависимости от выраженности миофасциального болевого синдрома. Ключевые слова: фибромиальгия, миофасциальный болевой синдром, рефлекторная возбудимость.

N.P. SERAYA, A.R. GAYNUTDINOV Kazan State Medical Academy

Clinico-functional features of neuromotor system in patients with fibromyalgia Based on clinical and neurophysiological study 108 patients with fibromyalgia specified location, frequency and severity of myofascial pain syndrome. It was studied reflex irritability spinal and supraspinal divisions depending on the severity of myofascial pain syndrome. Keywords: fibromyalgia, myofascial pain syndrome, reflex irritability.

Фибромиальгия (ФМ) в последние годы заняла прочное место в ряду наиболее актуальных и сложных проблем медицины. Не вызывает сомнения практическое значение ее изучения, так как ФМ является самой распространенной формой хронических миалгических синдромов. Между тем в проблеме ФМ существует много нерешенных вопросов; ее называют мифом, ставя под сомнение реальность ее как самостоятельного заболевания [1, 2]. Несмотря на определенные успехи в этой области, благодаря широкому кругу клинико-функциональных и экспериментальных исследований, не определены характерные клиникопатофизиологические паттерны. В частности, нет четких данных о локализации, частоте и выраженности миофасциального болевого синдрома при фибромиальгии. Действительно, оба термина часто встречаются в специальной литературе, однако критерии, позволяющие классифицировать их как самостоятельные заболевания, или аргументы в пользу рассмотрения их в качестве единого патологического процесса остаются дискуссионными. Одни авторы считают, что ФМ — это синдром мышечной боли без триггерных зон, по мнению других, это генерализованный миофасциальный болевой синдром (МФБС) [2, 3]. Ведущим для понимания сущности ФМ остается вопрос о природе болевого синдрома. При этом обнаруживаются механизмы как ноцицептивной боли с наличием рецепторной

недостаточности, так и невропатической боли, как отражение нарушений физиологического процесса модуляции боли, следствием которого является снижение толерантности к боли и гиперальгезия [4]. В этой связи представляется актуальным изучение функционального состояния спинальных и супраспинальных звеньев нейромоторной системы у больных ФМ. Эти данные, возможно, позволят приблизить понимание патогенеза боли и двигательных расстройств у больных фибромиальгией. Задачи исследования: 1. Уточнить локализацию, частоту и выраженность миофасциального болевого синдрома у больных фибромиальгией. 2. Изучить рефлекторную возбудимость сегментарного аппарата спинного мозга у больных фибромиальгией. 3. Изучить функциональное состояние супрасегментарных отделов мозга у больных фибромиальгией. Материал и методы Проведено клиническое и электрофизиологическое обследование 108 больных ФМ (9 мужчин и 99 женщин) в возрасте от 21 до 50 лет. Диагноз ФМ устанавливался на основании общепринятых критериев и методических рекомендаций [7]. Наряду с общеневрологическим и вертеброневрологическим обследованием всем пациентам проводилось мануальное тестирование мышечно-суставных и фасциально-связочных структур

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

134

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

локомоторной системы [5, 6]. Рефлекторную активность мозга изучали с помощью электромиографического комплекса НейроМВП («Нейрософт», г. Иваново) путем регистрации Н-рефлекса и анализа мигательного рефлекса (МР). Результаты Нейроортопедический анализ обследуемых нами больных ФМ показал, что источником боли может быть значительное число мышечно-связочных структур аксиального скелета и конечностей. Были выявлены следующие зоны и частота болевых ощущений: область краниовертебрального перехода — 100%, область шеи — 82%, плече–лопаточная область — 87%, межлопаточная область — 93%, передняя область грудной стенки — 69%, поясничный отдел позвоночника — 95%, ягодичная область и зона тазобедренных суставов — 87%, переднебоковая поверхность бедра — 65%, область задней поверхности голени — 72%. Локализация диффузная, симметричная или с доминированием конкретных альгических зон. Далее нами был проведен клинический анализ мышц участвующих в оформлении клинической картины МФБС. Анализ результатов данного раздела исследования позволил выявить наиболее типичные варианты и частоту болевых мышечных синдромов: супраскапулярный синдром — 26 больных (24%), межлопаточный болевой синдром — 23 больных (21,4%), склеротомная кефальгия — 12 больных (11,1%), синдром передней грудной стенки — наблюдался у 9 больных (8,3%), синдром передней лестничной мышцы — 8 больных (7,4%), синдром мышцы, поднимающей лопатку — 3 больных (2,8%), межлестнично-плечевая плексопатия наблюдалась лишь у 1 больного (0,9%), синдром грушевидной мышцы — 16 больных (14,8%), синдром подвздошно-поясничной мышцы — 7 больных (6,5%), синдром мышцы, натягивающей широкую фасцию бедра, — 3 больных (2,8%). Средние значения индекса мышечного синдрома составляли у больных ФМ — 8,6 баллов, у больных ФМ с актуальным МФБС — 12 баллов. Средние значения феномена вибрационной отдачи составляли у больных ФМ — 6,2 балла, у больных ФМ с сочетанным МФБС — 8 баллов. Патологический двигательный стереотип выявлен у 31,5% наблюдавшихся нами больных ФМ: верхний перекрестный синдром (17 больных — 15,7%); нижний перекрестный синдром (10 пациентов — 9,3%); этажный (слоистый) синдром (7 человек — 6,5%). Анализ основных параметров Н-рефлекса показал, что значение порога вызывания рефлекторного ответа у 88,2% обследованных нами больных с ФМ оказалось достоверно ниже в сравнении с контрольной группой — соответственно (14,3±0,6 ) мкВ и (18,6±0,93) мкВ (P<0,05). Диапазон нарастания амплитуды рефлекса от пороговой до максимальной величины был также снижен. Максимальная амплитуда Н-рефлекса составляла в среднем (11,2 + 0,9) мкВ (P<0,01), а максимальная амплитуда М-ответа (15,7+0,7) мкВ (P<0,01). Это в свою очередь вызвало повышение Н/М отношения (0,68±0,04) (P<0,01). Необходимо отметить, что у данных больных наблюдалось уменьшение степени депрессии Н-рефлекса при интенсивности раздражения на 50% выше максимальной для данного рефлекса. Степень депрессии составляла лишь (28,8+1,4)% (P<0,01). Результаты данного фрагмента исследования показали, что для ФМ характерно повышение возбудимости элементов мотонейронного пула. На это, в частности, указывает снижение порога рефлекторного ответа, а также сокращение диапазона нарастания амплитуды рефлекса от пороговой до максимальной величины. Анализ амплитудно-временных характеристик МР у обследованных нами больных с ФМ показал, что у 18% больных с ФМ не имелось достоверных различий с аналогичными параметрами МР контрольной группы. Латентные периоды

‘6 (54) ноябрь 2011 г. R1 и R2 составили в среднем соответственно 11,4 мс и 42 мс. Длительность рефлекторного ответа для R1 не превышала 9-11 мс, при этом его амплитуда составляла (282±10,5) мс (P<0,01). В свою очередь длительность R2 находилась в пределах (40±2,9) мс, а значения его амплитуды (410±13,7) мс (P<0,01). Однако проба с гипервентиляцией вызывала у всех больных данной группы растормаживание R2. При этом длительность R2 составляла в среднем (92±7,8) мс (P<0,01), а значения амплитуды — (528±21) мс (P<0,01). Имелась также тенденция к уменьшению латентного времени R2 (32±1,4) мс (P<0,05). Для больных ФМ и актуальным МФБС на фоне уменьшения амплитуды R1 (190±10,2) мкВ (P<0,01) наблюдалось отчетливое растормаживание R2. Так, амплитуда его составляла в среднем (540±15) мкВ (P<0,01), длительность —(117±2,2) мс (P<0,01), а в 6 случаях достигая 200 мс (р<0,01). Необходимо также отметить достоверное уменьшение латентного периода позднего R2-компонента МР — в среднем до 25±1,9 мс (р<0,05). Результаты проведенного исследования амплитудновременных параметров МР больных ФМ показали, что для ФМ с МФБС наиболее характерным является повышение рефлекторной возбудимости нейронов, участвующих в реализации позднего компонента мигательного рефлекса. Известно, что рефлекторная дуга МР включает афференты первой ветви тройничного нерва, эфференты лицевого нерва, ядра этих черепных нервов, а также нейроны ретикулярной формации мозгового ствола [6, 7]. Очевидно, обнаруженные нами изменения параметров МР у больных ФМ свидетельствуют о нарушении рефлекторной возбудимости проприобульбарных нейронов ствола мозга и слабости тормозных влияний со стороны надсегментарных структур на мотонейронный пул сегментарного аппарата мозга. Выводы 1. У больных фибромиальгией наряду с чувствительными точками выявляются латентные (100%) и активные (65%) миофасциальные триггерные пункты, которые участвуют в оформлении клинической картины миофасциальной боли. 2. У 92,6% больных фибромиальгией наблюдается модуляция рефлекторной возбудимости спинного мозга. Наиболее характерным ее вариантом является гиперрефлексия (88,2%) спинальных мотонейронов. 3. Для больных фибромиальгией (78%) характерно повышение рефлекторной возбудимости проприобульбарных нейронов, участвующих в реализации R2 компонента мигательного рефлекса. 4. Сочетанная методика регистрации Н-рефлекса и мигательного рефлекса позволяет эффективно оценивать рефлекторную возбудимость спинальных и супраспинальных отделов нервной системы у больных фибромиальгией. ЛИТЕРАТУРА 1. Иваничев Г.А. Миофасциальная боль. — Москва: МедПРЕСС, 2007. — 382 с. 2. Иваничев Г.А. Фибромиальгический синдром. — Казань, 2004. — 194 с. 3. Табеева Г.Р. Фибромиалгия / Г.Р. Табеева, С.Б. Короткова, А.М. Вейн // Журн. невропатол. и психиатрии, 2000. — № 4. — С. 68-77. 4. Yunus M.B. Role of central sensitization in symptoms beyond muscle pain, and the evaluation of a patient with widespread pain // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol., 2007. — Vol. 3. — P. 481-497. 5. Веселовский В.П. Практическая вертеброневрология и мануальная терапия. — Рига, 1991. — 341 с.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Ñ.Þ. ÑÒÀÖÊÀß Ñàìàðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

135 616.12-008.331.1

Êîìïëåêñíàÿ îöåíêà ýôôåêòèâíîñòè öâåòîèìïóëüñíîé òåðàïèè ó ïàöèåíòîâ ñ ãèïåðòîíè÷åñêîé áîëåçíüþ â ñàíàòîðíûõ óñëîâèÿõ

Ñòàöêàÿ Ñâåòëàíà Þðüåâíà àñïèðàíò êàôåäðû âîññòàíîâèòåëüíîé ìåäèöèíû, êóðîðòîëîãèè è ôèçèîòåðàïèè 445051, Ñàìàðñêàÿ îáëàñòü, ã. Òîëüÿòòè, óë. Ôðóíçå, ä. 7, êâ. 28, òåë. 8-903-331-22-62, e-mail: osstat@rambler.ru

Обследованы пациенты с гипертонической болезнью I стадии с уровнем артериальной гипертензии 1–2-й степени. В основной группе (75 пациентов) дополнительно к комплексному лечению проводился курс ритмической цветоимпульсной терапии. В группе сравнения (76 человека) все пациенты получали только комплексное курортное лечение. Результаты наблюдений показали, что применение комплекса восстановительного лечения, включающего цветоимпульсную терапию, у пациентов с гипертонической болезнью позволило снизить показатели АД до значений, близких к физиологическим нормам, достичь оптимальной вегетативной регуляции, удовлетворительного состояния механизмов адаптации, нормализовать тип кровообращения, улучшить гемодинамику мозга и таким образом, повысить качество жизни пациентов. У пациентов группы сравнения динамика свидетельствовала о менее выраженной стабилизации психологического, вегетативного статуса. Ключевые слова: гипертоническая болезнь, цветотерапия.

S.J. STATSKAYA Samara State Medical University

Complex assessment of colorimpulse therapy in patients with essential hypertension in sanatorium conditions It was examined patients hypertension I stages with level hypertension 1 — 2 degree. In the study group (75 patients) in addition to comprehensive treatment was performed rhythmic colorimpulse therapy. In the comparison group (76 persons) all patients received only comprehensive spa treatment. The results showed that the use of complex restorative treatment, including colorimpulse therapy in patients with hypertension has reduced the rates of blood pressure to values close to physiological norms, to achieve optimal vegetative regulation, satisfactory adaptation mechanisms, normalize the type of blood circulation, improve the hemodynamics of the brain and thus improve the quality of life for patients. Patients comparison group dynamics indicative of less severe psychological stabilization, vegetative status. Keywords: hypertension, color therapy.

Распространенность гипертонической болезни (ГБ) весьма высока в любой развитой стране мира. Россия, к сожалению, в этом отношении не является исключением [1]. По данным Центра профилактической медицины, распространенность артериальной гипертонии (АГ) в России составляет среди мужчин 39,2%, среди женщин — 41,1% [2]. Более того, АГ занимает первое место по вкладу в смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. В современных рекомендациях ВНОК (2008 г.)

всем пациентам, независимо от тяжести АГ и медикаментозного лечения, рекомендуется немедикаментозная программа снижения артериального давления (АД). Для лечения больных АГ довольно широко используются различные физиотерапевтические факторы. Отличительная особенность их состоит в том, что они не имеют, как правило, побочных действий, не вызывают аллергических реакций и действуют на многие патогенетические звенья заболевания [3]. В связи с этим разра-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

136

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Таблица 1. Динамика клинических проявлений заболевания у пациентов с ГБ под влиянием лечения Клинические проявления Раздражительность Быстрая утомляемость Частые головные боли Головокружения

Основная группа (n=75) До лечения После лечения 68 (90,7%) 5 (6,7%) 54 (72%) 8 (10,7%) 65 (86,7%) 11 (14,7%) 45 (60%) 6 (8%)

Группа сравнения (n=76) До лечения После лечения 59 (77,6%) 11 (14,5%) 48 (63,2%) 12 (15,8%) 67 (88,2%) 14 (18,4%) 40 (52,6%) 8 (10,5%)

Таблица 2. Динамика показателей вариабельности сердечного ритма у пациентов с симпатикотоническим типом вегетативной регуляции — Ме (25%; 75%) Показатели вариабельности сердечного ритма LF/HF LF, % HF, % TP, мс2

Основная группа (n=46) До лечения После лечения 1,60 (1,44; 3,00) 1,2 (0,9;2,1)*** о 28,0 (19,0; 39,8) 24,6 (20,3; 32,0)* оо 14,4 (7,0; 28,0) 18,5 (10,0; 41,8)** 1508 (644; 2000) 2450 (815; 3346)***

Группа сравнения (n=47) До лечения После лечения 1,50 (1,27; 1,81) 1,67 (1,24; 2,90) 28,5 (24,4; 35,5) 33,5 (23,9; 38,0)*** 13,9 (11,8; 23,0) 15,5 (13,0; 21,6) 1564 (1008; 2551) 2221 (1052; 3786)

Примечание: * — различие достоверно (* — р<0,05; ** — р<0,01; *** — р<0,001) по сравнению со значениями до лечения; о — различие достоверно (о — р<0,05; оо — р<0,001) по сравнению со значениями после лечения у больных группы сравнения

Таблица 3. Динамика показателей вариабельности сердечного ритма у пациентов с парасимпатическим типом вегетативной регуляции — Ме (25%; 75%) Показатели вариабельности сердечного ритма LF/HF LF, % HF, % TP, мс2

Основная группа (n=20) До После лечения лечения 0,546 (0,440; 0,760)

0,857 (0,542; 0,979)** о

Группа сравнения (n=21) До После лечения лечения 0,536 (0,456; 0,686)

1,540 (1,000; 2,260)***

26,10 (18,50; 31,05)

25,40 (19,25; 35,50)

23,00 (18,10; 28,50)

31,00(22,10; 33,50)****

45,90 (36,25; 52,60) 2346,5 (1694,0; 3264,5)

42,05 (21,25; 45,75)* 2847,0 (1093,0; 4582,9)

43,60 (42,30; 56,80) 2458 (2011; 2628)

24,30 (19,80; 30,00)*** 2066 (1694; 3290)

Примечание: * — различие достоверно (* — р<0,05; ** — р<0,01; *** — р<0,001; **** — р<0,0001) по сравнению со значениями до лечения; о — различие достоверно (о — р<0,01) по сравнению со значениями после лечения у больных группы сравнения ботка оптимальных лечебных комплексов при артериальной гипертонии на основе использования физических факторов, направленных на активизацию механизмов саморегуляции артериального давления и оценка их эффективности, продолжает оставаться актуальной проблемой. В последние годы особое внимание исследователей привлекает позитивное действие цветотерапии на различные системы организма, в том числе на сердечно-сосудистую [4, 5]. Целью нашего исследования было оценить эффективность лечения пациентов, страдающих гипертонической болезнью, при включении в лечебный комплекс цветоимпульсной терапии на санаторном этапе. Материал и методы исследования Под нашим наблюдением находился 151 пациент с клинически установленным диагнозом гипертоническая болезнь I стадии, АГ 1–2-й степени, которые получали санаторнокурортное лечение в течение 10 дней на базе санатория «Надежда» ОАО «Тольяттиазот» г. Тольятти. Возраст пациентов, вошедших в группу исследования, колебался от 35 до 55 лет (средний возраст — 48,33±6,53 года), женщин — 117 человек (77,5%), мужчин — 34 (22,5%) человека. Критерии включения в исследование: возраст 35-55 лет, клинически установленный

диагноз «гипертоническая болезнь I стадии», АГ 1–2-й степени, по классификации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов. Критерии исключения: общие противопоказания для физиотерапевтического лечения, вторичные формы АГ, черепно-мозговая травма в анамнезе, острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, необходимость регулярного использования транквилизаторов и снотворных препаратов, пароксизмальные формы нарушений ритма сердца. Пациенты были разделены на две группы, сопоставимые по возрасту, полу, длительности заболевания. В группе сравнения (76 человек) все пациенты получали комплексное курортное лечение, включавшее санаторный режим, диету № 10, ЛФК, массаж воротникового отдела позвоночника и ароматерапию. В основной группе (75 пациентов) дополнительно к комплексному лечению проводили курс ритмической цветоимпульсной терапии от аппарата «АЦТ-02» (рег. номер 29/10061098/192901), 8 ежедневных сеансов по 30 минут [6]. Процедура выполнялась в положении больного лежа, через специальные очкифотостимуляторы на сетчатку глаза последовательно подавались световые сигналы. Лечение проводили в три этапа: на первом этапе сетчатка глаза освещалась синим цветом с длиной волны 450 нм, частота подачи импульсов света 1 Гц в течение 10 минут, на втором этапе сетчатка глаза освеща-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

137

Таблица 4. Динамика показателей реоэнцефалограммы у больных ГБ под влиянием лечения — Ме (25%; 75%) Показатели реоэнцефалограммы Fm V макс s, Ом/с Fm V макс d, Ом/с Om V макс s, Ом/с Om V макс d, Ом/с Fm V ср s, Ом/с Fm V ср d, Ом/с Om V ср s, Ом/с Om V ср d, Ом/с

Основная группа (n=75) До лечения После лечения 1,36 (1,18; 1,46) 1,56 (1,47; 1,61) ** оо 1,33 (1,25; 1,44) 1,55 (1,47; 1,61) ** о 0,78 (0,68; 0,92) 0,98 (0,92; 1,02) ** ооо 0,77 (0,68; 1,01) 0,98 (0,91; 1,03) ** о 0,52 (0,45; 0,71) 0,68 (0,55; 0,72) *** о 0,51 (0,45; 0,63) 0,67 (0,59; 0,71) *** о 0,24 (0,18; 0,32) 0,32 (0,25; 0,35) ** о 0,25 (0,21; 0,32) 0,31 (0,24; 0,34) *

Группа сравнения (n=76) До лечения После лечения 1,37 (1,18; 1,49) 1,47 (1,27; 1,59) ** 1,36 (1,15; 1,58) 1,44 (1,29; 1,65) *** 0,75 (0,62; 0,90) 0,89 (0,74; 0,97) ** 0,79 (0,69; 0,95) 0,92 (0,80; 1,01) *** 0,55 (0,38; 0,66) 0,62 (0,52; 0,71) ** 0,56 (0,45; 0,62) 0,61 (0,49; 0,68) ** 0,26 (0,18; 0,29) 0,28 (0,22; 0,31) * 0,25 (0,20; 0,31) 0,29 (0,24; 0,34) *

Примечание: * — различие достоверно (* — р<0,05; ** — р< 0,001; *** — р< 0,0001 ) по сравнению со значениями до лечения; о — различие достоверно (о — р<0,05; оо — р<0,01; ооо — р<0,001) по сравнению со значениями после лечения у больных

лась зеленым цветом с длиной волны 550 нм, частота подачи импульсов света 1 Гц в течение 10 минут, на третьем этапе проводилась методика цветомассажа — последовательное прохождение всех длин волн в течение 10 минут. Все больные основной группы и группы сравнения получали базовую поддерживающую медикаментозную терапию, включающую ингибиторы АПФ (эналаприл 5 мг в сутки). Новые препараты перед обследованием и лечением, а также в течение всего восстановительного курса не назначали. Основные клинические параметры в обеих группах были сопоставимы. Эффективность лечения оценивалась на основании жалоб пациента, динамики артериального давления. Изучались также показатели вариабельности сердечного ритма до и после курса санаторно-курортного лечения в обеих группах. Исследования проводились на аппарате «Рео-спектр — 01», оснащенном программой «Поли-Спектр-Ритм». Анализировалась волновая структура ритма сердца: ТР (мс2) — общая мощность спектра, LF/HF — коэффициент вагосимпатического баланса, LF% — относительное значение мощности волн низкой частоты, HF% — относительное значение мощности волн высокой частоты. Для оценки гемодинамического статуса пациентам проводилась реокардиография до и после курса санаторно-курортного лечения в обеих группах. Исследования осуществлялись на реографическом комплексе «Рео-спектр — 01». Анализировали показатели, характеризующие центральную (МОК (л/мин) — минутный объем крови, СИ (л/мин/м2) — сердечный индекс) и периферическую гемодинамику (ОПСС (у.е.) — общее периферическое сосудистое сопротивление). Для изучения церебрального кровотока пациентам проводилась реоэнцефалография до и после курса санаторнокурортного лечения в обеих группах. Исследования также осуществлялись на реографическом комплексе «Рео-спектр — 01». Оценивали состояние церебральной гемодинамики двух основных бассейнов с каждой стороны: бассейна внутренней сонной артерии (фронтомастоидальное отведение — FM-отведение) и вертебро-базиллярного бассейна (окципитомастоидальное отведение — ОМ-отведение). Определяли следующие показатели: V макс. (Ом/с) — максимальная скорость быстрого наполнения, V ср. (Ом/с) — средняя скорость медленного наполнения. Полученные результаты анализировали с использованием методов вариационной статистики с учетом числа параметров [7] и их распределения на основе компьютерной программы STATISTICA 6.0. Различия между величинами считали достоверными при значении (р<0,05).

Результаты исследования и их обсуждение Все больные переносили санаторно-курортное лечение хорошо, отмечали улучшение общего состояния, повышение настроения, уменьшение раздражительности и тревоги. Данные положительной динамики симптомов заболевания представлены в таблице 1. При поступлении у больных группы сравнения средние значения параметров систолического АД составили 150,4+11,9 мм рт. ст., диастолического АД — 94,9+6,2 мм рт. ст. В основной группе средние значения параметров систолического АД составили 150,6+11,1 мм рт. ст., диастолического АД — 94,6+6,6 мм рт. ст.. После проведенного санаторно-курортного лечения артериальное давление стабилизировалось в обеих группах — среднее систолическое АД 131,7+8,7 * мм рт. ст. и диастолическое АД 85,9+6,1 * мм рт. ст. в группе сравнения и среднее систолическое АД 128,9+7,9 * о мм рт. ст. и диастолическое АД 83,5+5,5 мм рт. ст. в основной группе (р<0,01), но позитивные проявления в группе сравнения были менее выражены. После исследования анализа волновой структуры ритма сердца пациенты основной группы и группы сравнения были разделены на три подгруппы в зависимости от состояния вегетативной нервной системы (ВНС). Исходно у пациентов основной группы (n=75) симпатикотонический тип ВНС регистрировался у 46 человек (61,3%), сбалансированный — у 9 (12%), парасимпатический — у 20 (26,7%). У пациентов группы сравнения (n=76) симпатикотонический тип ВНС регистрировался у 47 человек (61,8%), сбалансированный — у 8 (10,6%), парасимпатический — у 21 (27,6%). После проведенного курса лечения у больных с симпатикотоническим типом вегетативной регуляции основной группы исследование спектрального анализа выявило увеличение общей мощности спектра на 62,5% (р<0,001), в первую очередь за счет высокочастотного компонента на 28,5% (р<0,01) и снижение его мощности в низкочастотном диапазоне на 12% (р<0,05), что характерно для уменьшения напряжения функциональных надсегментарных центров регуляции. Уменьшение коэффициента вагосимпатического баланса на 25% (р<0,001) свидетельствовало о нормализации вегетативного баланса. Как видно из таблицы 2, у больных группы сравнения изменение показателей вариабельности сердечного ритма после лечения было гораздо менее выражено. У пациентов со сбалансированным типом вариабельности сердечного ритма как в группе сравнения (n=8), так и в основной группе (n=9) основные показатели ВРС после проведенного лечения, изменялись в пределах нормы. После проведенного курса лечения у больных с парасимпатическим типом вегетативной регуляции основной группы

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

138

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

исследование спектрального анализа выявило снижение мощности волн высокой частоты на 8,4% (р<0,05), повышение общей мощности спектра на 21,3% и коэффициента вагосимпатического баланса на 56,9% (р<0,01), что свидетельствует об уменьшении ваготонии и улучшении адаптационных возможностей сердечно-сосудистой системы. Изменение вариабельности сердечного ритма у больных с парасимпатическим типом ВРС группы сравнения после лечения не было однозначным. Как видно из табл. 3, у обследуемых отмечалось выраженное снижение спектральной мощности высокочастотных колебаний на 44,3% (р<0,001), повышение мощности низкокочастотных колебаний на 34,8% (р<0,0001) и коэффициента вагосимпатического баланса в 3 раза (р<0,001). Такие изменения могут быть расценены как значительное снижение тонуса парасимпатического отдела в большинстве случаев с выраженной активацией симпатического отдела ВНС. К концу лечения у больных ГБ произошло перераспределение вегетативного тонуса следующим образом. У пациентов основной группы (n=75) сбалансированный тип ВНС регистрировался у 42 человек (56%), симпатикотонический — у 19 (25,3%), парасимпатический — у 14 (18,7%). У пациентов группы сравнения (n=76) сбалансированный тип ВНС регистрировался у 27 человек (35,5%), симпатикотонический — у 40 (52,6%), парасимпатический — у 9 (11,9%). После проведения реокардиографии пациенты основной группы и группы сравнения были разделены на три подгруппы в зависимости от состояния центральной гемодинамики. У пациентов наиболее часто встречались гиперкинетический (у 55 человек (73,33%) основной группы и у 56 человек (73,68%) группы сравнения) и нормокинетический (у 15 человек (20%) основной группы и у 16 человек (21,05%) группы сравнения) типы гемодинамики, что соответствует данным литературы [8]. После проведенного курса лечения у пациентов с гиперкинетическим типом гемодинамики основной группы (n=55) наблюдалось снижение МОК с 5,50 (4,60; 6,30) л/мин до 4,50 (3,60; 5,60) л/мин (р<0,001) и СИ с 3,65 (2,91; 3,90) л/мин*м2 до 3,28 (2,50; 3,59) л/мин*м2 (р<0,001), что свидетельствовало об уменьшении сердечного гиперкинеза и о переходе на более экономичный путь работы миокарда. ОПСС повысилось с 1187 (1100; 1454) у.е. до 1313 (1200; 1613) у.е. (р<0,001). У больных группы сравнения (n=56) изменение показателей центральной гемодинамики после лечения было гораздо менее выражено. У обследуемых отмечалось достоверное снижение только СИ с 3,62 (3,23; 3,81) л/мин*м2 до 3,42 (2,65; 3,60) л/мин*м2 (р<0,01) и повышение ОПСС с 1128 (1066; 1164) у.е. до 1185 (1020; 1518) у.е. (р<0,05). После проведенного курса лечения у больных основной группы с нормокинетическим типом гемодинамики (n=15), получавших ритмическую цветоимпульсную терапию, наблюдалось достоверное снижение МОК с 5,04 (4,11; 5,53) л/мин до 4,09 (3,90; 5,39) л/мин (р<0,05), СИ с 2,88 (2,27; 3,16) л/мин*м2 до 2,36 (2,20; 3,26) л/мин*м2 (р<0,05), что свидетельствовало об оптимизации работы миокарда. В отношении остальных показателей наблюдалась отчетливая тенденция, характеризующая повышение адаптационных возможностей кровообращения, однако не достигающая статистически значимого уровня. Изменение показателей центральной гемодинамики у больных группы сравнения (n=16) после лечения не было однозначным. В ответ на снижение ОПСС с 1642 (1395; 2102) у.е. до 1493 (1299; 1713) у.е. (р<0,05) наблюдалось повышение СИ с 2,59 (2,40; 2,74) л/мин*м2 до 2,96 (2,59; 3,50) л/мин*м2 (р<0,05), хотя и не выходило за рамки нормативных значений. После проведенного курса лечения по данным реоэнцефалографии более выраженные положительные изменения показателей были отмечены у больных в основной группе

‘6 (54) ноябрь 2011 г. (табл. 4), включающей применение ритмической цветоимпульсной терапии, где наблюдалось увеличение максимальной скорости быстрого наполнения — Fm s на 14,70% (р<0,001), Fm d на 16,54% (р<0,001), Om s на 25,64% (р<0,001), Om d на 27,27% (р<0,001) и повышение средней скорости медленного наполнения — Fm s на 30,77% (р<0,0001), Fm d на 31,37% (р<0,0001), Om s на 33,33% (р<0,001), Om d на 24,00% (р<0,05). Такие изменения показателей свидетельствуют об уменьшении тонуса сосудов различного калибра и периферического сосудистого сопротивления. У больных группы сравнения изменение показателей реоэнцефалограммы после лечения было гораздо менее выражено. У обследуемых отмечалось увеличение максимальной скорости быстрого наполнения — Fm s на 7,29% (р<0,01), Fm d на 5,82% (р<0,001), Om s на 18,67% (р<0,01), Om d на 16,46% (р<0,001) и повышение средней скорости медленного наполнения — Fm s на 12,72% (р<0,01), Fm d на 8,93% (р<0,01), Om s на 7,69% (р<0,05), Om d на 16,00% (р<0,05). Анализируя полученные результаты, можно отметить, что включение в лечебный комплекс цветоимпульсной терапии повышает эффективность лечения пациентов, страдающих гипертонической болезнью I стадии, АГ 1–2-й степени, на санаторном этапе. Использование цветотерапии в курсе восстановительного лечения позволяет достоверно снижать показатели артериального давления до значений, близких к физиологическим нормам; положительно влиять на центральную гемодинамику за счет уменьшения симпатических влияний и усиления парасимпатического контроля сердечной деятельности; улучшать показатели церебрального кровотока, за счет снижения тонуса артерий различного калибра как в вертебро-базиллярном бассейне, так и в бассейне внутренней сонной артерии и достигать оптимальной вегетативной регуляции, что патогенезе АГ занимает центральное значение. Это выражается в уменьшении напряжения в функционировании центральных механизмов регуляции сердечно-сосудистой системы, восстановлении нормальной волновой структуры спектра сердечного ритма и оптимизации вегетативного баланса.

ЛИТЕРАТУРА 1. Егоров В.А., Семенова Ю.Э., Лукина Ю.В. Комплексная терапия артериальной гипертензии // Лечащий врач, 2006. — № 3. — С. 33-34. 2. Ольбинская Л.И., Морозова Т.Е. Артериальная гипертензия у больных с высоким сердечно-сосудистым риском: приоритеты в выборе фармакотерапии // Лечащий врач, 2007. — № 3. — С. 12. 3. Боголюбов В.М. Общая физиотерапия / В.М. Боголюбов, Г.Н. Пономаренко. — М.: Медицина, 2003. — 432 с. 4. Голубева А.С., Тетерина Т.П. Цветотерапия депрессивных синдромов при сомато-вегетативных нарушениях // Материалы международного конгресса «Здравница-2007». — Москва, 2007. — С. 78. 5. Тетерина Т.П., Брязгунов И.П. Результаты цветотерапии у детей, страдающих системной психосоматической патологией // Курортные ведомости, 2006. — № 2 (35). — С. 46-47. 6. Способ лечения артериальной гипертонии 1-2 степени. — Патент РФ на изобретение № 2383364 от 10 марта 2010 года. 7. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. — М.: МедиаСфера, 2002. — 312 с. 8. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь и ассоциированные болезни системы кровообращения: основы патогенеза, диагностика и выбор лечения. — М.: Ньюдиамед, 2006. — 254 с.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

139

В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ — ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ОБОРУДОВАНИЕ 615.03:618

À.Î. ÏÎÇÄÍßÊ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

Ìåäèêàìåíòîçíàÿ òåðàïèÿ ïðåäìåíñòðóàëüíîãî ñèíäðîìà

Ïîçäíÿê Àëåêñàíäð Îëåãîâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, çàâåäóþùèé êàôåäðîé òåðàïèè è ñåìåéíîé ìåäèöèíû 420012, ã. Êàçàíü, óë. Ìóøòàðè, ä. 11, òåë. 8-917-274-92-06, å-mail: pozd-alexandr@rambler.ru

В работе представлены основные гипотезы патогенеза предменструального синдрома. Отмечены основные патологические состояния, которые необходимо дифференцировать с предменструальным синдромом. Даны основные медикаментозные подходы к коррекции данного синдрома. Показана роль комбинированной оральной контрацепции, в особенности дроспиренонсодержащих ОК в лечении предменструального синдрома. Ключевые слова: предменструальный синдром, комбинированные оральные контрацептивы, дроспиренон.

A.O. POZDNYAK Kazan State Medical Academy

Drug therapy for premenstrual syndrome This paper presents the main hypotheses of the pathogenesis of premenstrual syndrome. Major pathological conditions which must be differentiated from premenstrual syndrome were marked. Given the basic medication approaches to correction of the syndrome. The role of combined oral contraceptives, especially drospirenon comprising OK in the treatment of premenstrual syndrome was shown. Keywords: premenstrual syndrome, combined oral contraceptives, drospirenone.

Современное определение предменструального синдрома (ПМС) включает в себя комплекс циклически повторяющихся соматических и психовегетативных симптомов во второй половине менструального цикла. В той или иной степени подобные симптомы свойственны большинству женщин, однако тяжесть выявляемых симптомов позволяет отнести их к патологическим состояниям. Частота ПМС колеблется в пределах 20-80%, у 5-6% женщин выявляются тяжелые варианты ПМС. Классическая картина ПМС с четко выраженной симптоматикой, требующей лечения, отмечена у 15-20% женщин. Несмотря на хорошо известную симптоматику предменструального синдрома и высокую частоту встречаемости этого состояния, окончательной четкости в понимании патогенеза ПМС не получено. Наиболее привлекательной является гипотеза об относительном преобладании эстрогенов над прогестероном в течение менструального цикла [2]. С одной стороны, избыток эстрогенов стимулирует синтез ангиотензиногена в печени, который непосредственно трансформируется в ангиотензин II. Последний в свою очередь оказывает стимулирующее дей-

ствие на секрецию альдостерона в клубочковой зоне коры надпочечников. Альдостерон вызывает эффект задержки натрия и жидкости как внутри сосудов, так и в интерстициальном пространстве, принимая участие в развитии таких симптомов ПМС, как отеки, увеличение массы тела, головные боли, повышение артериального давления. С другой стороны, эстрогены оказывают непосредственное стимулирующее влияние на секрецию альдостерона в клубочковой зоне коры надпочечников. Относительный избыток эстрогенов ведет также к появлению масталгии, которая зачастую имеет выраженный характер. Интересна роль гормона гипофиза пролактина в развитии ПМС. Пролактин имеет отчетливый эффект задержки жидкости в организме, связанный со стимуляцией альдостерона и вазопрессина (отечность, увеличение веса), способствует масталгии, принимает участие в формировании нервно-психической симптоматики (депрессия, раздражительность, мигренеподобные состояния), приводит к удлинению менструального цикла и увеличению дней ПМС. Причина развития гиперпролактинемии, возможно, связана с преобладанием стимулирующего

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

140

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

действия эстрогенов, наличием субклинического недиагностированного гипотиреоза, стрессовыми состояниями у женщины (пролактин относится к классическим стрессозависимым гормонам). Иногда возникает парадоксальная ситуация, когда женщина принимает антидепрессанты (амитриптилин) или нейролептики (эглонил, сульпирид) для снятия нейропсихических симптомов ПМС. Однако эти препараты вызывают отчетливое повышение уровня пролактина, еще более усугубляя клиническую картину ПМС. Дефицит прогестерона также играет существенную роль в формировании ПМС [4]. Прогестерон обладает натрийдиуретическим эффектом за счет угнетения канальцевой реабсорбции и увеличения клеточной фильтрации, при его недостатке происходит задержка жидкости и усугубление клинических признаков ПМС. Также прогестерон обладает седативным и анксиолитическим действием, уменьшает агрессию и чувство гнева, улучшая, таким образом, и нейропсихическую симптоматику ПМС. Однако необходимо отметить, что четким антиминералокортикоидным эффектом обладают именно натуральный прогестерон и спиронолактон, классические гестагены, входящие в состав комбинированной оральной контрацепции (КОК) — левоноргестрел, норэтистерон, норгестимат, дезогестрел подобного действия не имеют. Определенная роль в развитии ПМС отводится повышенной активности простагландинов, которые также могут приводить к задержке жидкости, повышению болевой чувствительности, масталгии, гипертермии. Психоэмоциональные симптомы ПМС могут быть связаны с уменьшением серотонинергической передачи нервных импульсов в центральной нервной системе. Интересно, что относительная гиперэстрогения способна вызвать нарушение биосинтеза серотонина и увеличивать скорость его расщепления. В настоящее время предложены различные варианты классификации ПМС. М.Н. Кузнецова предлагает разделить симптомы ПМС на 3 группы: z симптомы, являющиеся результатом нервно-психических нарушений (раздражительность, депрессия, плаксивость, агрессивность); z симптомы, отражающие вегетососудистые нарушения (головная боль, головокружение, тошнота, рвота, боли в области сердца, тахикардия, изменения АД); z симптомы, характерные для обменно-эндокринных нарушений (нагрубание молочных желез, отеки, метеоризм, зуд, озноб, снижение памяти, жажда, одышка, повышение температуры). По классификации В.П. Сметник выделяются 4 клинические формы ПМС: z Нервно-психическая форма (раздражительность, тревога, агрессивность, депрессия). z Отечная форма (отеки, масталгия, нагрубание молочных желез, метеоризм, увеличение массы тела, потливость, гиперосмия). z Цефалгическая форма (мигренеподобные головные боли, тошнота, рвота, головокружение, повышенная чувствительность к звукам и запахам). z Кризовая форма (симпатоадреналовые кризы с повышением АД, сердцебиением, похолоданием конечностей, страхом смерти, обильным мочеиспусканием после криза). Постановка диагноза ПМС требует исключения состояний, вызывающих подобные клинические симптомы (отеки, задержка жидкости, масталгия и др.). В первую очередь необходима дифференциальная диагностика со следующими заболеваниями:

‘6 (54) ноябрь 2011 г. z Первичный гипотиреоз (в основном следствие аутоиммунного тиреоидита или оперативных вмешательств на щитовидной железе). Необходимо исследование уровня тиреотропного гормона гипофиза, тироксина, антител к тиропероксидазе, УЗИ щитовидной железы. z Синдром гиперпролактинемии (особое значение приобретает исключение пролактинсекретирующей аденомы гипофиза, лекарственных вариантов гиперпролактинемии, стрессового повышения уровня пролактина). Необходима количественная оценка степени повышения уровня пролактина, его исследование в состоянии физического и психологического покоя, МРТ головного мозга, тщательный сбор фармакологического анамнеза. z Первичный альдостеронизм (наличие опухоли клубочковой зоны — альдостеромы или двухсторонней гиперплазии клубочковой зоны). Необходимо проведение КТ или МРТ надпочечников, одновременное исследование ренина и альдостерона крови, проведение фармакологических проб (с ингибиторами АПФ). Для первичного альдостеронизма характерно повышение уровня альдостерона и снижение ренина в плазме крови, для ПМС — одновременное повышение этих показателей (вторичный альдостеронизм). z Феохромоцитома (при кризовой форме ПМС). Необходимо проведение КТ или МРТ надпочечников, исследование катехоламинов и их метаболитов в моче (лучше в период непосредственно после криза). Лечение ПМС включает различные подходы с использованием немедикаментозных методов и лекарственных препаратов [3]. Выделяют следующие варианты терапии: 1. Немедикаментозная терапия (соблюдение режима труда и отдыха, умеренные физические нагрузки, борьба с избыточным весом, рациональное физиотерапевтическое лечение). 2. селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин, сертралин, циталопрам). 3. диуретики (наиболее эффективен спиронолактон (верошпирон). Данный препарат обладает антиминералокортикоидным действием, является антагонистом альдостерона и андрогенов, купирует отечный синдром, повышение АД, головные боли. Будучи антиандрогенным препаратом, способен уменьшать такие проявления ПМС, как агрессивность, раздражительность, аффективность. 4. ингибиторы простагландинов (ибупрофен, кетопрофен). 5. агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (гозерелин, бусерелин). Обладают высокой эффективностью в лечении ПМС, однако, в связи со значительными побочными эффектами (остеопороз, выключение овариальной функции), их применение ограничено только случаями резистентности к другим вариантам терапии. 6. комбинированные оральные контрацептивы. Применение КОК сегодня является одним из наиболее распространенных методов лечения ПМС. Действительно, насыщение организма женщины гестагенами должно приводить к изменению соотношения эстрогены/гестагены и уменьшать клинические проявления ПМС. Однако, как было отмечено ранее, большинство из классических гестагенов не имеют антиминералокортикоидной активности и значимо не устраняют основных клинических симптомов ПМС. Более того, многие из них (левоноргестрел, норгестимат, норэтистерон) обладают определенной андрогенной активностью, что еще больше усугубляет такие симптомы ПМС, как увеличение массы тела, агрессивность, раздражительность [5]. Новые возможности использования КОК при ПМС открылись при внедрении в клиническую практику инновационного

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. гестагена — дроспиренона, обладающего отчетливой антиминералокортикоидной активностью. Дроспиренон входит в состав нового монофазного ОК — Мидиана (компания «Гедеон Рихтер») в сочетании с этинилэстрадиолом. Дроспиренон является непосредственным производным спиронолактона, что обеспечивает ему выраженную антиминералокортикоидную и антиандрогенную активность. Использование препарата Мидиана позволяет существенно снизить эстрогензависимые признаки ПМС (отеки, повышение АД, головные боли, увеличение массы тела). Следовательно, использование ОК Мидиана не только не вызывает дальнейшее увеличение массы тела (как многие КОК), но даже способствует его прогрессивному снижению. Кроме того, некоторые клинические симптомы ПМС (угревая сыпь, себорея) являются андрогензависимыми и встречаются у женщин, имеющих повышенную продукцию яичниковых андрогенов. Увеличение продукции андрогенов способствует формированию абдоминального ожирения, нарушениям липидного обмена (снижение ЛПВП) и создает предпосылки развития метаболического синдрома [1]. Дроспиренон обладает выраженной антиандрогенной активностью за счет блокады рецепторов андрогенов в органах-мишенях, сопоставимой с действием классического антиандрогенного гестагена — ципротерон-ацетата, но имеет преимущество метаболически нейтрального вещества. Дополнительная антиандрогенная особенность действия дроспиренона заключается в отсутствии снижения уровня глобулина, связывающего половые стероиды (многие КОК снижают его уровень, приводя к увеличению фракции свободных андрогенов). Все это способно значительно уменьшать андрогензависимые симптомы ПМС [6].

141

Таким образом, использование нового дроспиренонсодержащего ОК Мидиана открывает новые возможности лечения ПМС, существенно повышая терапевтический потенциал комбинированной оральной контрацепции. Антиминералокортикоидный и антиандрогенный эффекты препарата, отсутствие прибавки массы тела и существенной стероидной активности, возможность профилактики метаболического синдрома у женщин репродуктивного возраста делают ОК Мидиана средством первой линии лечения ПМС и наиболее эффективным из препаратов комбинированной оральной контрацепции в терапии этого состояния.

ЛИТЕРАТУРА 1. Геворкян М.А., Манухин И.Б., Тихомиров А.Л., Кузнецова Е.М. Опыт применения дроспиренонсодержащего гормонального контрацептива. — РМЖ, 2011. — № 1. — С. 22-23. 2. Зайдиева З.С., Прозоров В.В., Якунина Н.А. Предменструальный синдром: современные методы профилактики и лечения. — РМЖ, 2007. — № 3. — С. 166-170. 3. Лекарева Т.М. Методы коррекции предменструального синдрома. — Лечащий врач, 2007. — № 10. — С. 27-30. 4. Межевитинова Е.А., Прилепская В.Н. Предменструальный синдром. — Гинекология, 2002. — Экстра-выпуск. — С. 3-8. 5. Руководство по контрацепции / под редакцией В.Н. Прилепской. — М., 2006. 6. Verchaeghe J. Hormonal contraception in women with metabolic syndrome. — Contraception Reproductive Health Care, 2010. — № 5. — P. 305-314.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

142

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. 615.015.4: 616-084

È.Ì. ÊÈÐÈ×ÅÍÊÎ ÎÎÎ «Èíôàìåä», ã. Ìîñêâà

Àíòèñåïòè÷åñêèé ïðåïàðàò «Ìèðàìèñòèí®» äëÿ ïðîôèëàêòèêè è ëå÷åíèÿ èíôåêöèîííîâîñïàëèòåëüíûõ çàáîëåâàíèé I.M. KIRICHENKO LLC «Infamed», Moscow

Antiseptic preparation «Miramistin®» for the prevention and treatment of infectious and inflammatory diseases Оригинальный лекарственный препарат «Мирамистин» разработан в рамках программ по «Космической биотехнологии». Одной из задач программы был поиск и разработка нового препарата, который должен эффективно уничтожать большинство патогенных микроорганизмов и действовать таким образом, чтобы устойчивости к нему не возникало. Несомненно, он должен быть максимально безопасным для человека на Земле и в условиях космоса. В результате многочисленных экспериментов удалось создать препарат, который, разрушая микроорганизмы, практически не дает побочных эффектов для человека, более того, он обладает рядом полезных свойств: повышает местный иммунитет, снимает воспаление, ускоряет заживление и др. Разработанный препарат нового поколения «Мирамистин» отвечает самым высоким требованиям эффективности и безопасности в лечении и профилактике. Многогранные исследования свойств Мирамистина были проведены в ведущих лабораториях России, Швеции и Германии. Препарат успешно прошел клинические исследования в ведущих научных центрах и клиниках и др., среди которых НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского (Москва), Институт хирургии им. А.В. Вишневского РАМН (Москва), ММА им. Сеченова (Москва), НКЦ оториноларингологии МЗРФ (Москва), Медицинская академия последипломного образования (Санкт-Петербург), НМИ им. А.А. Богомольца (Киев), Дагестанская государственная медицинская академия (Махачкала), Институт общей и неотложной хирургии (Харьков), Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского (Симферополь), НИИ вирусологии и эпидемиологии (Одесса), Институт вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН (Москва), Институт сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева (Москва) и другие. Изучение Мирамистина явилось основой для более чем 300 научных материалов, диссертаций, патентов, статей, методических рекомендаций и т.д. Мирамистин относится к группе катионных поверхностно активных веществ, а именно к четвертичным аммониевым

соединениям. Многочисленными научными и клиническими исследованиями доказана высокая активность Мирамистина в отношении бактерий, грибов, вирусов и простейших, включая госпитальные полирезистентные штаммы и микробные ассоциации, также доказана способность Мирамистина повышать местный иммунитет, усиливать процессы регенерации, при этом подтверждено отсутствие повреждающего действия на ткани человека. Такое сочетание свойств Мирамистина позволяет успешно применять его для лечения и профилактики воспалительных заболеваний различной этиологии и локализации. Препарат обладает широким спектром антимикробного действия, включая госпитальные штаммы, резистентные к антибиотикам. Оказывает выраженное бактерицидное действие в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, аэробных и анаэробных бактерий, спорообразующих и аспорогенных бактерии, в виде монокультур и микробных ассоциаций, включая госпитальные штаммы с полирезистентностью к антибиотикам. Мирамистин оказывает противогрибковое действие на аскомицеты рода Aspergillus и рода Penicillium, дрожжевые грибы (Rhodotorula rubra, Torulopsis gabrata и т.д.) и дрожжеподобные (Candida albicans, Candida tropicalis, Candida krusei и т.д.), дерматофиты (Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton verrucosum, Trichophyton schoenleini, Trichophyton violacent, Epidermophyton Kaufman-Wolf, Epidermophyton floccosum, Microsporum gypseum, Microsporum canis т.д.), а также на др. патогенные грибы, например, Pityrosporum orbiculare (Malassezia furfur), в виде монокультур и микробных ассоциаций, включая грибковую микрофлору с резистентностью к химиотерапевтическим препаратам. Обладает противовирусным действием, особенно активен в отношении сложноустроенных вирусов (вирусы гриппа, герпеса, вирусы кори, паротита, ветряной оспы, лихорадки Денге, аденовирусы и др.) Также обладает действием против простейших (хламидии, трихомонады и др.). Необходимо отметить,

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. что Мирамистин повышает чувствительность бактерий, грибов и простейших к действию антибиотиков. Синергизм действия Мирамистина с антибиотиками и другими препаратами позволяет сократить длительность лечения и значительно повысить эффективность терапии. Препарат обладает избирательностью действия, т.е. эффективно действует на патогенные микроорганизмы, не оказывая при этом отрицательного действия на ткани организма человека. Кроме того, препарат обладает рядом других эффектов, а именно: z повышает местный иммунитет, стимулируя защитные реакции в месте применения, за счет активации поглотительной и переваривающей функции фагоцитов; z потенцирует активность моноцитарно-макрофагальной системы, нормализует транспортную функцию мерцательного эпителия (мукоцилиарный клиренс); z оптимизирует процессы перекисного окисления липидов при эндобронхиальном введении больным с бронхо-легочной патологией; z усиливает процессы регенерации, стимулируя эпителизацию и репаративные процессы в ране, что ускоряет заживление; z обладает противовоспалительным действием за счет активизации процесса фибринолиза в очаге воспаления. При этом препарат не всасывается и не оказывает повреждающего действия на слизистые оболочки и кожные покровы, не обладает местно-раздражающим и аллергизирующим действием. В отдельных случаях возможно кратковременное чувство жжения, которое безопасно, проходит самостоятельно и не требует отмены препарата. Показания к применению Хирургия, травматология: z Первичная хирургическая обработка раны z Гнойно-воспалительные процессы мягких тканей и опорно-двигательного аппарата (фурункулы, абсцессы, флегмоны, панариции, остеомиелиты и др.) z Трофические язвы z Пролежни z Пред-, интра- и послеоперационная профилактика гнойновоспалительных осложнений Комбустиология: z Лечение ожогов I-IV степени (термических, химических, лучевых) z Профилактика инфицирования ожогов и лечение инфицированных послеожоговых ран z Лечение ожогов дыхательных путей z Пред- и послеоперационная обработка при дерматопластике Челюстно-лицевая хирургия, стоматология z Первичная хирургическая обработка ран z Гнойно-воспалительные заболевания челюстно-лицевой области z Воспалительные заболевания полости рта (стоматит, пародонтит, гингивит и др.) z Пред- и послеоперационная профилактика воспалительных осложнений при оперативном вмешательстве и протезировании Оториноларингология: z Гнойно-воспалительные заболевания среднего уха, наружного слухового прохода, придаточных пазух носа, гортано-

143

глотки, трахеи (в составе комбинированной терапии и самостоятельно) z Тонзиллиты z Паратонзиллярные абсцессы z Механические, термические и химические повреждения слизистой оболочки ЛОР-органов Терапия, педиатрия, пульмонология, фтизиатрия: z Профилактика и лечение вирусных заболеваний, в частности вызванных сложными вирусами (ОРЗ, грипп, герпес и др.) z Лечение осложнений воспалительных заболеваний, устранение остаточных явлений z В комплексной терапии антибиотиками, противовоспалительными, противотуберкулезными препаратами Акушерство, гинекология: z Гнойно-воспалительные процессы вследствие родовых травм, ран промежности и влагалища, инфицировании родовых путей, кесарева сечения z Профилактика гнойных осложнений при проведении «малых» гинекологических операций (коагуляция эрозий, полипов, прерывание беременности, введение/извлечение ВМС) z Воспалительные заболевания бактериальной, грибковой и вирусной этиологии (вагинит, вульвовагинит, эндометрит, цервицит и др.) z Лечение и профилактика заболеваний, передающихся половым путем Урология: z Комплексное лечение острых и хронических урологических заболеваний специфической и неспецифической этиологии (уретрит, цистит, простатит, уретропростатит, баланопостит и др.) z Профилактика инфицирования при диагностических манипуляциях, а также инфекций, вызванных нозокомиальными возбудителями z Профилактика воспалительных осложнений при проведении урологических операций Проктология: z Проктит, парапроктит острый и хронический z Свищи прямой кишки z Аноскопия, ректороманоскомия (профилактика воспалений, при повреждениях, полученных в ходе исследования) z Анальные трещины z Копчиковый эпителиальный ход Дерматовенерология: z Индивидуальная профилактика заболеваний передающихся половым путем (сифилис, гонорея, трихомониаз, хламидиоз, генитальный герпес, генитальный кандидоз и др.). Мирамистин является лидером среди препаратов для профилактики инфекций, передающихся половым путем z Комплексное лечение венерических заболеваний z Лечение бактериальных, грибковых и вирусных заболеваний кожи и слизистых оболочек z Лечение акне (угревая сыпь) в комплексной терапии и как самостоятельное средство Способы применения и дозы Хирургия, травматология, комбустиология С профилактической и лечебной целью Мирамистином орошают поверхность ран и ожогов, рыхло тампонируют раны

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

144

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

и свищевые ходы, фиксируют марлевые тампоны, смоченные антисептиком. Лечебную процедуру повторяют 2-3 раза в сутки (при необходимости чаще, повязки следует менять по мере высыхания) в течение 3-5 дней. При гнойно-воспалительных процессах в суставах применяют системное «проточное» промывание раны с вакуум-экстракцией в течение 10-14 дней. Стоматология При лечении среднего и глубокого кариеса Мирамистином обрабатывают сформированные кариозные полости. При лечении воспалений пародонта препарат вводят на турундах в пародонтальные карманы, в последующем наносят аппликации на десны. При лечении пульпита производят ирригации корневых каналов зубов. При стоматитах, гингивитах, пародонтитах применяют полоскание ротовой полости Мирамистином 3-4 раза в сутки. Оториноларингология Раствор Мирамистина готов к применению и не требует разведения. При гнойных гайморитах во время пункции верхнечелюстную пазуху промывают достаточным количеством препарата. При острых ринитах закапывают 2-3 капли препарата 3-4 раза в день, промывают носовые пазухи Мирамистином 2 раза в день. При отитах закапывают Мирамистин в наружный слуховой проход по 1-2 капли 1-2 раза в день, на ночь вводят в слуховой проход тампон, пропитанный препаратом. Тонзиллиты и ларингиты лечат многократным полосканием горла раствором препарата. Терапия Для профилактики вирусных и простудных заболеваний 1 раз в день орошают слизистую оболочку полости рта и носа, область носогубного треугольника Мирамистином, что помогает укрепить иммунитет и противостоять вирусам. При лечении воспалительных заболеваний дыхательных путей применяют ингаляции с Мирамистином — 2-3 ингаляции в день, в течение 5-7 дней, также Мирамистин применяют в комбинации с антибактериальными препаратами. Акушерство-гинекология С целью профилактики послеродовой инфекции Мирамистин применяют в виде влагалищных орошений до родов (5-7 дней), в родах после каждого влагалищного исследования и в послеродовом периоде в виде тампонов с экспозицией 2 ч. в течение 5 дней. При родоразрешении женщин путем кесарева сечения непосредственно перед операцией обрабатывают влагалище, во время операции — полость матки и разрез на ней, а в послеоперационном периоде вводят тампоны,

‘6 (54) ноябрь 2011 г. смоченные Мирамистином, во влагалище с экспозицией 2 ч. в течение 7 дней. Лечение воспалительных заболеваний женских половых органов проводят курсом в течение 2 недель путем внутривлагалищного введения тампонов с антисептиком, а также органным электрофорезом препарата. Урология В комплексном лечении уретритов и уретропростатитов проводят впрыскивание Мирамистина в уретру 1-2 раза в день в течение 10 дней, процедуры проводят через день. При лечении хламидийного уретрита в комплексной терапии применяют инстилляции раствора Мирамистина, экспозицией на 10 мин. 2 раза в день в течение 7 дней. Перед диагностическим исследованием Мирамистин вводят в уретру, обработку повторяют по окончании манипуляции. При проведении урологических операций Мирамистином обрабатывают операционное поле, послеоперационные швы, при необходимости возможно интраоперационное применение препарата. Проктология С профилактической и лечебной целью, при лечении заболеваний прямой кишки Мирамистином орошают поверхность раны, рыхло тампонируют раны и свищевые ходы, фиксируют марлевые тампоны, смоченные препаратом. Процедуру повторяют 2-3 раза в сутки в течение 3-5 дней. При использовании инструментальных, эндоскопических методов исследования прямой кишки 3-4 мл Мирамистина вводят в анальный канал, перед проведением манипуляции. Дерматология При лечении грибковых, бактериальных, вирусных заболеваний кожи обрабатывают пораженные участки Мирамистином 2-3 раза в день. В комплексной терапии применяют препарат перед нанесением основного средства. Для лечения угревой сыпи Мирамистином обрабатывают очищенную кожу, затем наносят средство лечения (в комплексной терапии) или ухода. Для профилактики грибкового поражения в общественных местах и на природе кожу обрабатывают Мирамистином в течение 2 часов после контакта с потенциальным источником заражения. Благодаря широкому спектру антимикробного действия и отсутствию повреждающего действия на ткани человека, слизистые оболочки и кожные покровы Мирамистин нашел широкое применение в различных областях медицины и позволяет значительно повысить эффективность лечения.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Ë.È. ÌÀËÜÖÅÂÀ, Ò.Â. ÏÀÂËÎÂÀ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

145

575.174.015.3:618.1-055.2

Àíàëèç àññîöèàöèè ïîëèìîðôèçìà ãåíîâ ñîñóäèñòîé ñèñòåìû, ýíäîòåëèàëüíîé äèñôóíêöèè è ñèñòåìû ñâåðòûâàíèÿ êðîâè ñ ðàçâèòèåì ãåñòîçà ó ïåðâîðîäÿùèõ æåíùèí В статье представлены результаты исследования по определению генетического риска развития гестоза у первородящих женщин. Обследованы 165 первородящих женщин: из них 75 беременных с разной степенью тяжести гестоза, 40 — из группы высокого риска, 50 — практически здоровых первородящих женщин. Исследование показало, что определение генетических дефектов, содержания уровня фолиевой кислоты, ангиотензинпревращающего фермента, ренина, ангиотензина, маркеров внутрисосудистого свертывания является прогностически значимым в диагностике развития тяжелой формы гестоза, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, плацентарной недостаточности, СЗРП и ВПР плода у первородящих женщин. Ключевые слова: гестоз, генетический полиморфизм, дисфункция эндотелия, дефицит фолата, гипергомоцистеинемия.

L.I. MALTSEVA, T.V. PAVLOVA Kazan State Medical Academy

The analysis of the association between genetic polymorphism of vascular system, dysfunction of the endothelium and the blood coagulation system with the development of gestosis in primiparous women The paper represented the results of the investigation for the detection of genetic risk for the gestosis development in primiparous women. 165 primipara women, 75 of them were pregnant women with the gestosis different levels of severity, 40 women were high-risk groups, 50 women were completely healthy primipara. Authors concluded, that the detection of genetic factors such as the content of folic acid, angiothensin-converting enzyme, renin, angiothensin and markers of disseminated intravascular clotting has a significant predictive value in the diagnosis of the development of severe types of gestosis, premature detachment of normally localized placenta, placental insufficiency, the syndrome of fetal growth inhibition and congenital malformations. Keywords: gestosis, the genetic polymorphism, endothelial dysfunction, folate deficiency, hyperhomocysteinemia.

Гестоз (преэклампсия) является одной из актуальных проблем современного акушерства и остается наиболее тяжелым осложнением беременности. Частота гестоза не имеет тенденции к снижению и колеблется в России от 7 до 29% [4, 5], во многом определяя показатели материнской смертности и младенческой заболеваемости [1, 6]. По данным исследований последних лет, генетическая предрасположенность к развитию гестоза может составлять до 50% всех факторов риска [3, 7, 10]. К генетическим факторам, с которыми может ассоциироваться гестоз, относят: гены метаболизма (GSTM1, GSTT1,

GSTP1, ЕРНХ, CYP1A1); главного комплекса гистосовместимости (HLA-G, DQA1, DQB1, DRB1); системы свертывания крови (FV, FII, MTHFR, FGB, ITGB3, F7); эндокринной системы (ESRI, ESRII, INHA); липидного обмена (LPL, АРОЕ, PPARG, ADRB3); цитокинов и ростовых факторов (TNFA, IGFI, IL1Q, ILIA, IL1B, IL1RN, CTLA4); эндотелия (NOS3, EDNI, GNB3, VEGF); сосудистой системы (АСЕ, AGT,REN, AGTR1, AGTR2, РАI 1). Продукты генов ренин-ангиотензиновой системы являются одними из самых важных регуляторов кровяного давления и гомеостатической функции почки, обеспечивая поддержание жизненно необходимых процессов в организме. В последние

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

146

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

годы открыто существование вариантов гена ангиотензинпревращающего фермента (ACE). Ген АСЕ картирован на хромосоме 17q23. При клонировании гена АСЕ было выявлено, что в интроне 16 либо присутствует (Insertion, I) либо отсутствует (Deletion, D) Alu-повтор, состоящий из 287 пар оснований [2, 9]. У пациентов, гомозиготных по D аллели, уровень АПФ в сыворотке почти в два раза превышает уровень фермента у гомозиготных по I аллели и имеет среднее значение у гетерозиготных — I/D генотип [9, 10]. Ген ангиотензиногена (AGT) локализован на длинном плече 1-й хромосомы в локусе Iq42-q43. Плазматический уровень ангиотензиногена отражает его уровень экспрессии. Наиболее изученными являются M235T и Т174М варианты гена AGT. Для М235Т варианта (замена метионина на треонин) показана ассоциация Т-аллели и Т/Т генотипа с повышенным уровнем артериального давления [9, 13]. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента (ACE) и ангиотензиногена (AGT) слабо связан с частотой и течением хронической артериальной гипертензии (ХАГ) вне беременности, но может быть фактором риска развития гипертензии у беременных. Основным эндотелиальным фактором релаксации является оксид азота (NО). Он участвует в поддержании тонуса сосудистой стенки, тромбогенезе, нейротрансмиссии, реакции иммунной системы, и др. [8, 10]. В настоящее время идентифицированы три изоформы NOS: NОS1 — нейрональная (nNOS) или мозговая (bNOS); NOS2 — индуцибельная (iNOS) или макрофагальная (mNOS); NOS3 — эндотелиальная (eNOS) [11]. Каждая из них имеет особенности в механизмах действия, локализации в биологическом значении для организма. В эндотелии, тромбоцитах, артериолах, мезангиальных клетках и др. eNOS локализуется в больших количествах [8]. Аллельные варианты этого гена приводят к снижению уровня экспрессии NO-синтетазы и, как следствие, снижению устойчивости организма к гипертензивным состояниям со стороны внешней и внутренней среды. Из генов системы свертывания крови наиболее изучен полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR. Описано две разновидности гена, более значимая из них — мутация С677Т. У лиц, гомозиготных по данной мутации, отмечается термолабильность MTHFR и снижение активности фермента примерно до 35% от среднего значения. Такая мутация сопровождается повышением уровня гомоцистеина крови, что является риском развития гестоза у беременных. Повышение частоты аллеля 677Т было отмечено не только при гестозе, но и при других осложнениях беременности (отслойке плаценты, задержке роста плода, антенатальной смерти плода, дефектах развития нервной трубки плода). Другой важный аспект мутации MTHFR-С677Т — фолат-дефицитная анемия, которая дополнительно усугубляет гипоксию, течение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и тем самым способствует прогрессированию микроциркуляторных расстройств и утяжелению гестоза [12, 14]. Очевидно, что гестоз имеет целый ряд генов предрасположенности, поэтому выявление генов — кандидатов для развития гестоза — может помочь в определении группы риска и проведении эффективной профилактики этой тяжелой патологии. Особенно непредсказуем гестоз у первородящих женщин и его связь с генетическими факторами чрезвычайно интересна. В связи с этим нами проведено исследование, целью которого явилось определение полиморфизма ряда генов сосудистой системы, эндотелиальной дисфункции и системы свертывания крови и их роли в развитии гестоза у первородящих женщин.

‘6 (54) ноябрь 2011 г. Материалы и методы Обследованы 165 первородящих женщин на сроках беременности 27-38 недель в возрасте 25,4±5,43 лет: 75 беременных с разной степенью тяжести гестоза (50 — с умеренной степенью, 25 — тяжелой), 40 женщин без клиники гестоза, но из группы высокого риска (с ожирением — 10, гипертоническим синдромом до беременности — 10, заболеванием почек — 20) и 50 практически здоровых беременных. У всех пациенток, кроме общеклинического обследования с оценкой гемостазиограммы (агрегация тромбоцитов: спонтанная и индуцированная; уровень фибриногена, АЧТВ, МНО, XIIа зависимого фибринолиза, АТ III, РКМФ, ПДФ, плазминоген, определение протеина С и S), исследовали кровь методом ПЦР в реальном времени по детекции полиморфизма генов AGTM235T (ангиотензиногена), ACE I/D (ангиотензинпревращающего фермента), MTHFR-C677T (метилентетрагидрофолатредуктазы), полиморфизма Е298D с помощью рестрикционного анализа и полиморфизма 4a/4b в гене NOS3. Ген NOS3-Е298D, 4а/4b, ответственный за синтез фермента — эндотелиальной NO-синтазы (еNOS), которая участвует в синтезе оксида азота эндотелием и, следовательно, в регуляции сосудистого тонуса, кровотока и АД. Исследуемые гены оценивали со всеми вариантами их мутаций (AGT-Т235T, ACE D/D, MTHFR-Т677T, NOS3-D298D, 4а/4а). Методом иммунохемилюминесцентного анализа (ИХА) определяли уровень фолиевой кислоты (ФК), ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и ренинангиотензина (РА). Для статистического анализа использован стандартный метод χ². В случае малой численности или отсутствия каких-либо генотипов (аллелей) для проверки достоверности полученных различий применяли рекомендованный для подобных ситуаций точный двусторонний критерий Фишера. Относительный риск (odds ratio — OR) развития заболевания при определенном генотипе рассчитывали по стандартной формуле OR=ad/bc, где a и b — количество больных, имеющих и не имеющих мутантный генотип соответственно, и c d — количество женщин в контрольной группе, также имеющих и не имеющих мутантный генотип. OR указан с 95%-ным доверительным интервалом. Для вычисления сравнения средних величин цифровых данных, а также для верификации достоверности полученных результатов, пользовались методами оценки разности между долями, анализа средних тенденций (t-критерий Стьюдента), корреляционным анализом. За достоверность различий принимался уровень p<0,05. Результаты исследования Как показали проведенные исследования, среди здоровых первородящих женщин нормальные варианты исследуемых генов определяются в 98% случаев (табл. 1). У 2% беременных были установлены единичные мутантные варианты генов AGT-Т235T, ACE D/D, NOS3-D298D, 4а/4а, которые не реализовались в акушерскую патологию. Показатели РА, АПФ в этой группе были в пределах нормы (1,7±0,3, 3,3±1,2 и 38,89±25,34 соответственно). Уровень ФК оказался сниженным на 15% у 16 беременных и в среднем составил 8,45±4,51 нг/мл (табл. 2). В группе риска — практически у всех беременных с ожирением (у 8 из 10) установлен мутантный вариант MTHFR-Т677T с незначительным снижением ФК и повышением АПФ. У одной из них при этом был обнаружен малый порок развития плода (незаращение неба — «волчья пасть»). Мутантный вариант MTHFR-Т677T также выявлен у 7 из 10 женщин с гипертоническим синдромом, у одной из них — в сочетании с мутантным вариантом гена ACE D/D и незначительным повышением уровня РА. У 10 женщин с пиелонефритом обнаружен мутантный вариант гена ACE D/D и полиморфизм гена NOS3-Е298D, 4a/4b,

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

147

Таблица 1. Частоты аллелей исследуемых полиморфных вариантов Исследуемый полиморфизм Исследуемые группы

MTHFR-C677T

ACE-I/D

AGT-M235T

Здоровые беременные (n=50)

0,6*

0,33*

0,35*

0,54

0,11*

0,73* 0,27*

Беременные группы риска развития гестоза (n=40) из них:

0,2*

0,18* 0,54*

0,6*

0,23* 0,17* 0,62* 0,38*

С ожирением (n=10)

0,1*

0,8*

0,7

0,3*

0,6*

С гипертензивным синдромом (n=10)

0,2*

0,1*

0,7*

0,8*

0,2*

0,9

С заболеванием почек (n=20)

0,5*

0,45*

0,3*

0,2

Группа с умеренным гестозом (n=50)

0,2*

0,34* 0,38*

0,3*

Группа с тяжелым гестозом (n=25)

0,08* 0,12*

0,8*

eNOS-E298D

eNOS-4a/4b

0,86* 0,24*

0,7

0,3*

0,46

0,54*

0,6*

0,4*

0,4

0,5*

0,5

0,7*

0,3*

0,1*

0,4*

0,6*

0,4

0,5*

0,35* 0,65*

0,5

0,5*

0,5

0,5*

0,24*

0,46

0,34*

0,48

0,66*

0,5

0,2*

0,3*

0,32* 0,24*

0,56

0,4*

0,32*

0,28

0,28*

0,4*

0,32* 0,12* 0,24* 0,64*

0,44* 0,54* 0,02*

Примечание: n — количество индивидуумов в группе. *— достоверность различий частот аллелей при сравнении исследуемых групп с контрольной группой (p<0,05)

Таблица 2. Уровень фолиевой кислоты, ангиотензинпревращающего фермента, ренин-ангиотензина в исследуемых группах Исследуемые группы

ФК, нг/мл

АПФ, U/I

Ренин, нг/мл/час

Ангиотензин, нг/мл

Здоровые беременные (n=50)

8,45±4,51*

38,89±25,34*

1,7±0,3*

3,3±1,2*

Беременные группы риска развития гестоза (n=40)

6,15±2,51*

55,46±18,14

2,54±1,27*

5,01±2,75*

Беременные с умеренным гестозом (n=50)

3,08±1,64*

71,01±21,04*

4,54±2,27*

8,03±2,79*

Беременные с тяжелым гестозом (n=25)

2,37±1,12**

89,99±24,01*

6,21±2,8*

10,64±3,66*

Примечание: n — количество индивидуумов в группе, *— достоверность различий частот аллелей при сравнении исследуемых групп с контрольной группой (p<0,05)

где аллели D и 4а увеличивают риск гестоза, плацентарной недостаточности, СЗРП, при наличии потенцирующих факторов. Такими факторами могло явиться двукратное повышение уровня ренина и ангиотензина с одновременным снижением ФК в 1,8 раза, что было установлено у этих женщин. В среднем у беременных из группы риска развития гестоза выявлено достоверное снижение содержания фолиевой кислоты с повышением ренина, ангиотензина и АПФ по сравнению со здоровыми беременными (табл. 2). При этом обращало внимание отсутствие изменений в параметрах коагулограммы. При обследовании беременных с умеренным гестозом были выявлены мутантные гены MTHFR-Т677T в 38% случаев (19 женщин) и ACE D/D в 46% (23), у двух пациенток — сочетание

этих мутантных вариантов. Гетерозиготный вариант MTHFRС677T определили у трети первородящих женщин этой группы, что клинически реализовалось у 7 беременных в плацентарную недостаточность и СЗРП плода I-II ст. У 9 женщин с мутантным вариантом MTHFR-Т677T также наблюдали СЗРП плода II ст., хроническую внутриутробную гипоксию, маловодие, при этом у одной из них произошла частичная отслойка нормально расположенной плаценты на сроке 37-й нед. беременности. Нормальный вариант гена MTHFR-С677С отмечен у 32% (16 беременных). Мутантный ген по аллелю D — NOS3-D298D, 4b/4b обнаружен у 30% (15 больных), клинически все они имели СЗРП плода, маловодие. В гемостазиограмме женщин с умеренным гестозом, имеющих мутантные гены, было выявлено

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

148

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

повышение уровня Д-димера, фибриногена, плазминогена, снижение АТ-III, т.е. признаки ДВС-синдрома. Большая часть беременных с тяжелым гестозом — 73,2% (18) — имели сочетание мутантных вариантов генов: ACE D/D и MTHFR-Т677T — у 56% (14). У 9 из них был определен также и мутантный вариант гена AGT-Т235T (табл. 1). У одной женщины мутация MTHFR-Т677T реализовалась клинически в преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты на сроке беременности 27 нед. В этой группе также отмечено значительное повышение уровня АПФ (89,99±24,01), трехкратное увеличение значений Д-димера, гиперфибриногенемия, выраженная гиперагрегация тромбоцитов, снижение АТ-III, что соответствовало активному ДВС-синдрому. Женщины с тяжелым гестозом в 65% (16) имели мутантный вариант гена по аллеле 4а — NOS3-4а/4a. Это сопровождалось ранним появлением отеков, протеинурии, а также активным течением ДВС-синдрома. У 36% (9) была установлена гомозиготная форма D298D полиморфизма гена NOS3 (табл. 1). В этом случае клинически определяли СЗРП плода II-III степени с прогрессивным нарастанием тяжести гестоза. Статистический анализ подтвердил, что генотипы NOS3 — D298D и NOS3 4a/4a достоверно чаще встречаются у женщин с гестозом по сравнению с группой риска (χ²=5,81; p<0,05 и χ²=6,03; p<0,05 соответственно). Результаты наших исследований показали, что присутствие мутантного варианта гена по аллеле 4а — NOS3— 4а/4а всегда сопровождается более ранним появлением отеков, протеинурии и, как правило, формированием СЗРП плода II-III степени. Генотипу 4b/4b соответствует максимально высокий уровень базального NO, тогда как у женщин с генотипом 4а/4a уровень NO был в 2 раза ниже. Гетерозиготные формы мутации занимают промежуточное положение по уровню NO. Ассоциация 4а/4а генотипа гена NOS3 с развитием гестоза позволила оценить относительный риск этого осложнения у беременных как значимый — 1,74 (CI-95%: 1,06-2,97). Сравнительный анализ полиморфизма гена ACE I/D показал, что генотип DD у женщин с гестозом встречается в 6,1 раза чаще (48,8%), чем у здоровых (8%). При тяжелом течении генотип DD установлен у 36% беременных (χ²=4,82; p<0,05). В полиморфизме ACE I/D присутствие аллеля D ассоциирован с развитием гестоза (OR 2,15 и CI 95%: 0,77-5,27) и его следует рассматривать как фактор риска развития гесоза, тогда как при анализе частот генотипов и аллелей AGT-M235T во всех группах значимых различий не выявлено. По показателю генного разнообразия — PIC (информационное содержание полиморфизма), дающего представление, насколько информативен выбранный маркер, все изученные генетические параметры (I/D, M235T, Е298D, 4а/4b, С677Т) оказались умеренно информативными (0,319; 0,331; 0,366; 0,316 соответственно), что доказывает их роль в развитии гестоза у первородящих женщин. Обсуждение результатов Причины развития гестоза у женщин во время беременности остаются неясными и большое внимание разработке генетических механизмов этого осложнения беременности вполне объяснимо. Совершенно очевидно, что гестоз — это полигенная патология. Накоплено немало данных об экспрессии различных генов, кодирующих АПФ, ангиотензин, эндотелин, синтицин 1 и 2, участвующих в стимуляции миграции клеток цитотрофобласта и развития плаценты, эндотелиального фактора роста сосудов, метилентетрагидрофолатредуктазы и др. Есть сведения об изменениях в аллелях антигенов HLA как причины развития гестоза [3, 10]. Особый интерес представляют первородящие женщины, не имеющие отягощенного акушер-

‘6 (54) ноябрь 2011 г. ского анамнеза и уже потому относящиеся к малопредсказуемой категории больных, а также женщины из группы риска — с ожирением, гипертензией, заболеваниями почек. Результаты наших исследований показали, что первородящих женщин с гестозом и группу высокого риска по его развитию объединяют общие генетические изменения. Мутантный вариант гена MTHFR-T677T обнаружен у беременных с ожирением и гипертензивным синдромом (80%). У больных с пиелонефритом доминировал мутантный вариант ACE D/D, дающий наиболее тяжелое течение гестоза. Остальные имели гетерозиготные варианты AGT-M235T, NOS3-Е298D, 4а/4b и единичные варианты их мутаций. Гестоз умеренной степени тяжести сопровождался мутантным геном MTHFR-T677T в 38% случаев и ACE D/D в 46%, гетерозиготный вариант определялся у каждой третьей беременной, причем в сочетании с плацентарной недостаточностью и СЗРП плода. К аналогичным осложнениям приводит и мутантный вариант гена по аллелю D — NOS3 D298D. Большинство женщин с тяжелым гесозом имеют сочетание мутантных генов ACE D/D, MTHFR-T677T, и у 50% определяется мутантный вариант гена AGT-T235T. Кроме того, при тяжелой форме, как правило, выявляется мутантный вариант гена по аллелю 4а — NOS3 4а/4а с раним началом и прогрессирующим нарастанием тяжести. Следует отметить, что изменения в генетическом портрете женщин с гестозом, вероятно, определяли и другие, не менее тяжелые акушерские осложнения — СЗРП у 46%, хроническую фетоплацентарную недостаточность с гипоксией плода у 33%. Мутация в гене MTHFR в двух случаях клинически сопровождалась частичной отслойкой нормально расположенной плаценты на сроках 27 и 37 нед. беременности. Важно подчеркнуть, что мутация изучаемых генов у беременных с гестозом всегда сочеталась с резким снижением уровня ФК (на 60-80% от нормы) и значительным повышением РА (табл. 2). Как оказалось, снижение значений ФК при нормальном варианте гена MTHFR-С677С во время беременности не приводит к развитию гипертензивного синдрома, но реализуется большей частотой плацентарной недостаточности и СЗРП плода. Низкий уровень ФК с повышением РА на фоне экспрессии мутантных генов сопровождается нарушением в системе гемостаза и гипертензивным синдромом разной степени тяжести. Начальные признаки ДВС-синдрома были отмечены при умеренной степени тяжести гестоза, прогрессирующий ДВСсиндром — при тяжелом течении. Вместе с тем особого внимания требует оценка изменений показателей фолиевой кислоты, АПФ, ренина и ангиотензина. Выявлена достоверная корреляция между уровнем ФК, АПФ, ренина, ангиотензина и тяжестью гестоза (r=-65; r=0,57; r=72; r=0,68 соответственно; p<0,05). Полученные данные показали, что снижение ФК с увеличением АПФ, ренина, ангиотензина наблюдается у женщин группы риска и по мере нарастания тяжести гестоза показатели ФК прогрессивно снижаются на 60-80% от нормы, тогда как значения АПФ, ренина, ангиотензина увеличивается в 1,6, 2,5 и 2 раза, соответственно, по сравнению с женщинами группы риска (табл. 2). Вероятно, мутантные гены MTHFR выявленные у женщин группы риска и гестозом приводят к нарушению метаболизма фолатов и даже назначение синтетической фолиевой кислоты неспособно изменить ситуацию с дефицитом фолатов и формированием эндотелиопатии. Мутантные гены ренина, ангиотензина, нитрооксида азота усиливают эндотелиальную дисфункцию с развитием сосудистых осложнений и «больших» акушерских синдромов.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. Таким образом, определение генетических дефектов, содержания уровня фолиевой кислоты, АПФ, ренина, ангиотензина, а также маркеров внутрисосудистого свертывания может быть прогностически значимым в диагностике развития тяжелой формы гестоза, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, плацентарной недостаточности, СЗРП и ВПР плода у первородящих женщин, не имеющих отягощенного акушерского анамнеза. Выводы 1. Развитие гестоза у первородящих женщин генетически детерминировано. 2. Полиморфизм генов нитрооксида азота — NOS3-Е298D, 4а/4b, мутация гена ангиотензинпревращающего фермента — ACE D/D при пиелонефрите, мутация гена метилентетрагидрофолатредуктазы — MTHFR-T677T при хронических гипертензивных состояниях и ожирении формирует группу риска женщин с высоким потенциалом реализации в гестоз. 3. Развитие гестоза умеренной степени тяжести обусловлено мутацией одного из генов: MTHFR-T677T, ACE D/D, или NOS3— D298D, 4а/4а в сочетании со снижением уровня фолатов на 60% от нормы и двукратным повышением АПФ в крови беременных. 4. Тяжелая форма гестоза возникает при сочетанной мутации MTHFR-T677T и ACE D/D или присутствии гена NOS3— D298D, 4а/4а с одновременным снижением содержания фолатов на 80% по сравнению со здоровыми первородящими и повышением АПФ более чем в 2 раза. ЛИТЕРАТУРА 1. Айламазян Э.К., Мозговая Е.В. Гестоз: теория и практика. — М.: Медпресс-информ, 2008. — 271 с. 2. Гинтер Е.К. Медицинская генетика: Учебник. — М.: Медицина, 2006. — С. 131-141. 3. Мозговая Е.В. Исследование генетической предрасположенности к гестозу: полиморфизм генов, участвующих в регуляции функции эндотелия. — Журнал акушерства и женских болезней, 2003. — Т. III. — № 2. — С. 25-34.

149

4. Радзинский В.Е. Иммунологические и генетические предикторы гестоза и СЗРП. — Материалы 36-го ежегодного конгресса международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза, 2004. — С.187-188. 5. Радзинский В.Е., Кузнецова О.А., Алеев И.А. и др. Спорные вопросы в акушерстве (обзор материалов по акушерству. «The 7th world congress on controversies in obstetrics, gynecology and infertility». Афины. Греция, 2005) // Акуш. и гинек., 2006. — № 2. — С. 59-62. 6. Радзинский В.Е., Оразмурадов А.А., Князев С.А. и др. Снижение акушерской агрессии при беременности низкого перинатального риска // Вестник Российского университета дружбы народов, серия «Медицина», 2006. — № 4. — С. 5-12. 7. Стрижаков А.Н., Баев О.Р., Игнатко И.В. Прогнозирование развития гестоза и фетоплацентарной недостаточности. — Российский вестник акушера-гинеколога, 2006. — № 1. — С. 39-42. 8. Arngrimsson R., Hayward C., Nadaud S. Evidence for a familial pregnancy-induced hypertension locus in the eNOS-gene region. Am. J. Hum. Genet. — 1997. — Vol. 61. — P. 354-362. 9. Cooper D.W. Genetikcs of Hypertension in pregnancy: possible single gene control of preeclampsia and eclampsia. Am. J. Obstet. Ginekol. — 2007. — Vol. 53. — P. 851-863. 10. Ness R.B., Roberts J.M. Heterogeneous causes constituting the single syndromt of preeclampsia: A hypothesis and its implications. Am. J. Obstet. Ginekol. — 2006. — Vol. 175. — 1365-1370. 11. Ookif Takakuwa K., Akashi M. Et al. Am. J. Reprod. Immunal. 2008; 60:1: 75-84. 12. Frost P., Blom H., Milos R. et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate redyctase. Nat. Genet. — 2005. — Vol. 10. — P. 111-113. 13. Zhou N., Chen J. et al. Detection of insertion/deletion polymorphism of angiotensin converting enzymegene in preeclampsia. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. — 2004. — Vol. 16, N 1. — P. 29-31. 14. Williams M.A., Sanchez S.E. et al. Methylenetetrahydrofolate redyctase 677 C-T polymorphism and plasma folate in relation to preeclampsia risk among Peruvian women. Matern. Fetal Neonatal Med. — 2004. — Vol. 15. — P. 337-344.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

150

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Î.Ð. ÁÀÅÂ, Â.Ï. ÐÓÌßÍÖÅÂÀ Íàó÷íûé öåíòð àêóøåðñòâà, ãèíåêîëîãèè è ïåðèíàòîëîãèè èì. Â.È. Êóëàêîâà, ã. Ìîñêâà

615.03:618.4

Ìèôåïðèñòîí â ïðåèíäóêöèè è èíäóêöèè ðîäîâ

Áàåâ Îëåã Ðàäîìèðîâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, ðóêîâîäèòåëü ðîäèëüíîãî îòäåëåíèÿ 117997, ã. Ìîñêâà, óë. Àêàäåìèêà Îïàðèíà, ä. 4, òåë. (495) 438-11-88, e-mail: metod_obsgyn@hotmail.com

В современном акушерстве подготовка шейки матки к родам и родовозбуждение получили широкое распространение. В нашей стране одним из основных средств медикаментозной преиндукции и индукции родов является мифепристон. Представлены результаты исследования, целью которого являлась оценка эффективности данного препарата в подготовке шейки матки к родам и родовозбуждении с изучением особенностей течения родового акта, частоты операции кесарева сечения и перинатальных исходов. Эффективность мифепристона в созревании шейки матки составила 83%, при этом большинство женщин вступили в роды самостоятельно. Течение родового акта характеризовалось снижением частоты аномалий родовой деятельности и уменьшением продолжительности родов у повторнородящих женщин. Кроме того, было показано, что успешное применением мифепристона возможно в амбулаторных условиях. Ключевые слова: подготовка шейки матки к родам, родовозбуждение, мифепристон, роды, индуцированные роды.

O.R. BAEV, V.P. RUMYANTSEVÀ V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Moscow.

Mifepristone in preinduction and induction of labor In modern obstetrics, preparations of the cervix for childbirth and labor induction are widespread. In our country, mifepristone is one of the main drugs for labor preinduction and induction. The article presents the results of study aimed to evaluation of mifepristone effectiveness for preparation of uterine cervix for childbirth and labor induction, with assessment of characteristics of act of delivery, the frequency of cesarean section and perinatal outcomes. The effectiveness of mifepristone in cervical ripening was 83%, and the majority of women had vaginal delivery. Childbirth was characterized by reduction of labor abnormalities and shorter duration of labor in multiparous women. In addition, it was shown that mifepristone may be successfully used in outpatient settings. Keywords: preparation of uterine cervix for childbirth, labor induction, mifepristone, childbirth, induced labor.

Введение В современном акушерстве подготовка шейки матки (ШМ) к родам и родовозбуждение получили широкое распространение. Однако их применение является обоснованным при условии, что оно улучшает материнские и перинатальные исходы и не приводит к увеличению числа осложнений. Необходимым условием успешности преиндукции и индукции родов является наличие стратегии их проведения, включающей четкую оценку показаний и противопоказаний, выбор времени индукции и главное — определение метода или последовательности применения методов, обоснованных в конкретной клинической ситуации. В настоящее время существует спектр механических и медикаментозных методов подготовки ШМ к родам и родовозбуждения. К механическим методам относится введение в ШМ катетера Фолея, ламинарий или гигроскопических дилататоров.

Медикаментозные методы включают применение аналогов простагландина (ПГ) Е1 (мизопростол), ПГЕ2 (динопростон) и антипрогестина (мифепристона). Однако в нашей стране аналог ПГЕ1 не разрешен к применению, следовательно основной существующей возможностью проведения медикаментозной преиндукции и индукции родов остаются динопростон и антигестаген — мифепристон. Мифепристон — это препарат, имеющий структуру 19 норстероида, обладающий высокой аффинностью к рецепторам прогестерона (выше, чем у самого прогестерона). Интересным является то обстоятельство, что не только сам препарат, но и его ключевые метаболиты обладают высоким сродством к прогестероновым рецепторам, следовательно, комбинированный пул мифепристона и его метаболитов обеспечивает биологическое действие препарата, блокируя синтез прогестерона на клеточном уровне [1].

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. Несмотря на то, что мифепристон преимущественно рассматривается как антигестаген, он обладает набором различных метаболических эффектов, сопровождаемых комбинированным воздействием на маточно-плацентарный комплекс. Мифепристон приводит к увеличению синтеза ПГ, в частности ПГF2α, в децидуальной ткани, при этом не увеличивая синтез ПГЕ2 в амнионе. Кроме того, препарат восстанавливает чувствительность утеромиоцитов к окситоцину и повышает чувствительность миометрия к интерлейкину-1β. Отмечено также его влияние на релаксацию ШМ, которая достигается путем увеличения уровня цАМФ и снижения концентрации цГМФ. Таким образом, действие данного препарата реализуется через различные механизмы: гормональные изменения, систему ПГ и цитокинов, что соответствует современным взглядам на инициацию и развитие родовой деятельности. Для подготовки ШМ и родовозбуждения мифепристон принимается перорально в дозе 200 мг и с учетом особенностей его фармакокинетики (быструю абсорбцию и период полувыведения от 25 до 30 часов) назначается повторно с интервалом 24 часа. Важным положительным свойством мифепристона является неинвазивность его применения, что обеспечивает отсутствие дискомфорта и болезненности. B.A. Prairie и соавт. [2] обнаружили, что болезненность, связанная не только с введением, но и с созреванием ШМ при использовании мифепристона по сравнению с ламинариями была значительно меньше и по 11-балльной шкале оценки боли составила 1 против 6. Некоторые авторы считают, что в настоящее время имеется недостаточно данных для поддержания мифепристона в качестве метода индукции родов [3]. В то же время J. McGill и соавт. [4] обнаружили, что в течение 48 часов от момента приема мифепристона у 66% пациенток ШМ стала зрелой или роды начались спонтанно. D. Gallot и соавт. [5] продемонстрировали, что более чем среди 50% пациенток при сроке беременности 41 неделя и более препарат был успешен в индукции родов. По данным систематического обзора [6], эффективность мифепристона по сравнению с плацебо в созревании ШМ в течение 48 часов была в 3,38 раза выше. Мифепристон способствует активации сократительной активности матки. При ее изучении с помощью наружной токографии после назначения мифепристона или плацебо пациенткам при сроке беременности более 41 недели обнаружено, что применение мифепристона приводит к повышению сократительной активности матки в течение 7 часов после приема без дополнительного назначения утеротонических средств (р=0,001) [7, 8]. Важно отметить, что мифепристон позволяет не только развивать маточные сокращения, но и поддерживать их силу, а также эффективность в процессе родов. Это отражается в низкой частоте использования утеротоников (относительный риск [ОР] — 1,25; 95% доверительный интервал [ДИ] — 0,66-0,97) [6]. Вызывают интерес данные о влиянии мифепристона на течение 3-го периода родов. В экспериментальном исследовании на животных была выявлена высокая частота нарушения отделения плаценты. Подобных данных о родах после их преиндукции/индукции мифепристоном нет. Однако M.H. Miao и соавт. [9] провели исследование, в которое включили первородящих женщин, имеющих в анамнезе одно прерывание беременности с помощью мифепристона. Авторы изучали продолжительность и течение 3-го периода родов и обнаружили, что предшествовавший медикаментозный аборт не повышал риска его удлинения. Среди пациенток, которым проводилась подготовка ШМ мифепристоном, отмечена более низкая частота родоразрешения путем операции кесарева сечения по сравнению с теми, у кого

151

родовая деятельность развилась спонтанно [4, 6]. Следует отметить, что снижалась не только общая частота кесарева сечения, но и непосредственно частота операций, связанных с отсутствием эффекта от родовозбуждения (ОР — 0,40; 95% ДИ — 0,2-0,8). Однако G. Hapangama и соавт. [6] отметили увеличение частоты влагалищных родоразрешающих операций (ОР — 1,43; 95% ДИI — 1,04-1,96). Важным условием применения лекарственных препаратов беременными является отсутствие неблагоприятного воздействия на плод. Влияние мифепристона на состояние плода оценивалось с помощью кардиотокографии (КТГ) и допплерометрии. Среди пациенток, получавших мифепристон, чаще, чем при применении плацебо, наблюдались изменения на КТГ-кривых (ОР — 1,6; 95% ДИ — 1,12-2,29) [6]. Но, несмотря на их наличие, разницы в неонатальных исходах обнаружено не было [4, 6]. Кроме того, сравнение данных КТГ при родовозбуждении окситоцином и мифепристоном показало, что выраженная брадикардия и повторные поздние децелерации при применении мифепристона встречались реже [10]. При допплерометрическом исследовании установлено, что мифепристон, используемый для индукции родов, не влияет на кровоток в артерии пуповины плода [11]. Следовательно, мифепристон можно рассматривать как препарат, который хорошо переносится матерью и плодом [12]. Основываясь на данных литературы, мы определили задачи собственного исследования: 1. Оценить эффективность мифепристона в подготовке ШМ к родам и развитии родовой деятельности. 2. Охарактеризовать особенности течения родового акта, продолжительность родов после преиндукции мифепристоном. 3. Определить частоту и показания к операции кесарева сечения при спонтанном развитии родовой деятельности и при применении мифепристона. 4. Изучить неонатальные исходы. Материал и методы В ходе исследования нами были обследованы 135 женщин. Критерии включения в исследование: z срок беременности — 40 недель и более; z самопроизвольное наступление беременности; z одноплодная беременность; z головное предлежание плода; z паритет не более 2; z наличие интактных плодных оболочек; z отсутствие противопоказаний к применению мифепристона. Критерии исключения: z наличие противопоказаний к родам через естественные родовые пути; z рубец на матке; z пороки развития плода. Перед проведением подготовки шейки матки к родам проводилась оценка состояния матери и плода, включившая проведение КТГ перед преиндукцией, а также выполнение КТГ-контроля в динамике. Степень зрелости ШМ перед преиндукцией оценивали с помощью шкалы Burnhill (в модификации Е.А. Чернуха). Оценка от 0 до 3 баллов соответствовала незрелой ШМ, 4-6 баллов — недостаточно зрелой, 7 баллов и более — зрелой ШМ. Первую группу (опытную) составили 72 пациентки, которым провели подготовку ШМ к родам путем применения мифепристона (Миропристон) в дозе 200 мг дважды с интервалом 24

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

152

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

часа. Вторая (контрольная) группа включила 63 женщины с самопроизвольными родами со спонтанным началом. В процессе исследования первая группа была разделена на 2 подгруппы: 1-ю составили женщины (n=50), у которых после преиндукции мифепристоном развилась регулярная родовая деятельность; 2-ю — пациентки (n=22), которым после применения мифепристона потребовалось использование дополнительных методов преиндукции/индукции родов. Эффективность Миропристона оценивали по следующим критериям: созревание ШМ, потребность в дополнительных методах индукции, самостоятельное развитие регулярной родовой деятельности, достижение активной фазы родов, развитие аномалий родовой деятельности, частота родов через естественные родовые пути и путем операции кесарева сечения, неонатальные исходы. Статистическая оценка полученных данных проведена с помощью расчета ОР, теста Вилкоксона. Результаты Средняя оценка состояния шейки матки по шкале Burnhill до приема Миропристона (мифепристон) составила 3,8±1,5 балла. После применения Миропристона изменения в состоянии шейки матки отмечены у 66 из 72 (83%) обследованных женщин. При этом исходная оценка возросла до 6,1±1,1 балла, и ШМ была расценена как зрелая более чем в 80% наблюдений. Следует отметить, что у 65% пациенток после применения мифепристона развилась регулярная родовая деятельность (из них в 46% наблюдений после приема одной дозы препарата). Развитие родовой деятельности 35% женщин произошло в течение 12 часов после приема препарата, 16% — в интервале от 12 до 24 часов, и 49% пациенток — позднее 24 часов. ШМ женщин, которые после преиндукции не вступили в роды, в 47% наблюдений была зрелой, в 53% — недостаточно зрелой. При наличии зрелой ШМ в дальнейшем была произведена амниотомия с целью родовозбуждения. Остальным (53%) женщинам с учетом недостаточной зрелости родовых путей провели следующий этап подготовки ШМ к родам путем интрацервикального введения ПГ-содержащего геля (0,5 мг динопростона). Важным критерием эффективности препаратов, используемых для преиндукции и индукции родов, является не только развитие регулярной родовой деятельности после их применения, но и достижение пациентками активной фазы родов без дополнительного назначения утеротонических средств. В нашем исследовании активная фаза родов была достигнута среди 83,5% женщин. Сравнительный анализ течения родового акта после подготовки ШМ мифепристоном и при спонтанном развитии родовой деятельности выявил различия как в особенностях сократительной активности матки, так и в общей продолжительности родов. В отличие от родов со спонтанным началом риск развития слабости родовой деятельности после преиндукции мифепристоном был в 2,5 раза ниже (ОР — 2,5; 95% ДИ — 1,1-5,6; p = 0,03). Продолжительность родов у первородящих после преиндукции мифепристоном и при спонтанных родах статистически значимо не различалась (606±151 и 559±162 минуты соответственно). В то же время у повторнородящих продолжительность родов была меньше после подготовки ШМ мифепристоном (354±110 и 476±125 минут соответственно; р=0,07). Следующим критерием, характеризующим эффективность подготовки ШМ к родам и родовозбуждение, является частота родов через естественные родовые пути. Данный параметр различался в группе пациенток, вступивших в роды после приема мифепристона, и у женщин, которым потребовалась

‘6 (54) ноябрь 2011 г. дополнительная преиндукция/индукция другими методами. В 1-м случае роды через естественные родовые пути произошли в 78,7% случаев, во 2-м — в 45,5%. Следовательно, пациентки, у которых подготовка ШМ мифепристоном являлась недостаточно эффективной, чаще были родоразрешены путем операции кесарева сечения. Для определения взаимосвязи между применением мифепристона и частотой родоразрешения путем операции кесарева сечения мы провели сравнительный анализ индуцированных и самопроизвольных родов. Было выявлено, что преиндукция/индукция данным препаратом не повышает статистически значимо риск кесарева сечения в сравнении с родами со спонтанным началом (р=0,15). Следует отметить, что в отсутствие развития регулярной родовой деятельности после применения мифепристона, а также продолжения индукции другими методами риск кесарева сечения возрастал в 1,9 раза (ОР — 1,9; p=0,059). Основным показанием к операции кесарева сечения послужили клинически узкий таз, острая гипоксия плода, аномалии родовой деятельности. Важно отметить, что в нашем исследовании среди 20% пациенток имелись крупные размеры плода, что, по всей видимости, являлось ключевым фактором формирования клинически узкого таза, риск кесарева сечения при котором был в 4,4 раза выше, чем при наличии плода средних размеров (ОР — 4,4; 95% ДИ — 1,5-12,7; р=0,005). В группе преиндукции мифепристоном средняя оценка состояния новорожденных по шкале Апгар на 1-й минуте составила 7,7±0,9 балла, на 5-й — 8,7±0,7; в группе самопроизвольных родов — 7,8±0,4 и 8,8±0,4 балла соответственно. Характеризуя состояние детей, родившихся от матерей, получавших мифепристон, следует отметить, что оценка по шкале Апгар от 1 до 4 баллов на 1-й минуте отмечена у одного из 72 (1,3%) новорожденных (3 балла), причем у ребенка имелось тугое обвитие пуповины вокруг шеи и роды произошли в заднем виде затылочного предлежания. Оценка 5-6 баллов дана 4,1% детей, состояние остальных (94,6%) новорожденных на 1-й минуте соответствовало 7-9 баллам. При использовании мифепристона несколько чаще встречалась оценка по шкале Апгар в 6-7 баллов, однако статистической значимости в сравнении с контрольной группой не отмечено (ОР — 2,2; 95% ДИ — 0,6–8,9; р=0,25). В нашем исследовании 11% женщин получали Миропристон амбулаторно с ежедневным контролем состояния матери и плода (КТГ). Все они поступили в стационар с началом родовой деятельности. У пациенток, которым подготовка шейки матки проводилась амбулаторно, не было отличий в материнских и перинатальных исходах по сравнению с теми женщинами, которые получали мифепристон в условиях стационара. Заключение Таким образом, после преиндукции мифепристоном (Миропристон) созревание ШМ произошло в 83% наблюдений. При этом важным аспектом является то обстоятельство, что большинство женщин вступили в роды самостоятельно и в 83,5% случаев достигли активной фазы родов без дополнительного назначения утеротонических средств. Влияние подготовки ШМ мифепристоном на течение родового акта характеризовалось снижением частоты аномалий родовой деятельности, что выражалось в статистически значимом уменьшении риска слабости родовой деятельности по сравнению со спонтанными самопроизвольными родами. Кроме того, преиндукция мифепристоном влияла на продолжительность родов у повторнородящих женщин, что выражалось в наличии тенденции к ее укорочению.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. Частота родоразрешения путем операции кесарева сечения у женщин, которые вступили в роды после приема мифепристона (1-я подгруппа), составила 21,3%. Следует отметить, что у пациенток, которые после подготовки ШМ мифепристоном не вступили в роды самостоятельно, риск операции кесарева сечения возрос в 1,9 раза. Следовательно, наиболее благоприятное течение процесса родов после применения мифепристона, характеризующееся низкой частотой аномалий родовой деятельности и кесарева сечения, отмечено при развитии регулярной родовой деятельности на фоне преиндукции. Проведенное нами исследование продемонстрировало, что успешное применение мифепристона (Миропристон) для подготовки ШМ и родовозбуждения возможно и в амбулаторных условиях под динамическим наблюдением за состоянием матери и плода. Это является перспективным направлением в разработке современных подходов к подготовке ШМ и родовозбуждению. На основании вышеизложенного можно сделать вывод, что Миропристон является высокоэффективным препаратом подготовки ШМ к родам и родовозбуждению. В стратегии проведения преиндукции и индукции родов он может занимать лидирующее положение с учетом высокой частоты развития родовой деятельности после его применения, а также возможности его использования в качестве начального этапа в последовательной схеме проведения преиндукции родов.

ЛИТЕРАТУРА 1. Heikinheimo O. Clinical pharmacokinetics of mifepristone. Clin Pharmacokinet 1997; 33 (1): 7-17.

153

2. Prairie B.A., Lauria M.R., Kapp N. et al. Mifepristone versus laminaria: a randomized controlled trial of cervical ripening in midtrimester termination. Contraception 2007; 76 (5): 383-88. 3. Calder A., Alfirevic Z., Baxter J. et al. Induction of labour. Clinical guideline 2008: 104. 4. McGill J., Shetty A. Mifepristone and misoprostol in the induction of labor at term. Int J Gynaecol Obstet 2007; 96 (2): 80-4. 5. Gallot D., de Lapasse C., Houlle C. et al. Obstetrical prognosis of labour induction with mifepristone after 41 weeks of gestation. Gynecol Obstet Fertil 2004; 32 (9): 708-12. 6. Hapangama D., Neilson J.P. Mifepristone for induction of labour. Cochrane Database Syst Rev 2009; 3: CD002865. 7. Fassett M.J., Wing D.A. Uterine activity after oral mifepristone administration in human pregnancies beyond 41 weeks’ gestation. Gynecol Obstet Invest 2008; 65 (2): 112-15. 8. Wing D.A., Fassett M.J., Mishell D.R. Mifepristone for preinduction cervical ripening beyond 41 weeks’ gestation: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2000; 96 (4): 543-48. 9. Miao M.H., Gao E.S., Chen A.M. et al. Mifepristone-induced abortion and duration of third stage labour in a subsequent pregnancy. Paediatr Perinat Epidemiol 2010; 24 (2): 125-30. 10. Giacalone P.L., Daures J.P., Faure J.M. et al. The effects of mifepristone on uterine sensitivity to oxytocin and on fetal heart rate patterns. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001; 97 (1): 30-4. 11. Jiang X., Wang H., Zhang Z. Determination of fetal umbilical artery flow velocity during induction of term labor by mifepristone. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 1997; 32 (12): 732-34. 12. Berkane N., Verstraete L., Uzan S. et al. Use of mifepristone to ripen the cervix and induce labor in term pregnancies. Am J Obstet Gynecol 2005; 192 (1): 114-20. Опубликовано в журнале «Фарматека», № 13, 2011 г.

ÓÂÀÆÀÅÌÛÅ ÀÂÒÎÐÛ! Ïåðåä òåì êàê îòïðàâèòü ñòàòüþ â ðåäàêöèþ æóðíàëà «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà», ïðîâåðüòå: Íàïðàâëÿåòå ëè Âû îòñêàíèðîâàííîå ðåêîìåíäàòåëüíîå ïèñüìî ó÷ðåæäåíèÿ, çàâåðåííîå îòâåòñòâåííûì ëèöîì (ïðîðåêòîð, çàâ. êàôåäðîé, íàó÷íûé ðóêîâîäèòåëü). Òåêñò ñòàòüè äîëæåí áûòü â ôîðìàòå .doc, íî íå .docx. Ðåçþìå äî 1/4 ñòð. íà ðóññêîì è àíãëèéñêîì ÿçûêå äîëæíî îòðàæàòü ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû, íî íå àêòóàëüíîñòü ïðîáëåìû. Ðèñóíêè äîëæíû áûòü ÷åðíî-áåëûìè; öèôðû è òåêñò íà ðèñóíêàõ (íå ìåíåå 12-ãî êåãëÿ) è â òàáëèöàõ íå äîëæíû äóáëèðîâàòü äàííûå, ïðèâîäèìûå â òåêñòå ñòàòüè. Öèòèðîâàíèå èñòî÷íèêîâ â ñòàòüå è îôîðìëåíèå ñïèñêà ëèòåðàòóðû äîëæíî ñîîòâåòñòâîâàòü òðåáîâàíèÿì ðåäàêöèè (c. 213). Æóðíàë «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà» âêëþ÷åí Ïðåçèäèóìîì ÂÀÊ â Ïåðå÷åíü âåäóùèõ ðåöåíçèðóåìûõ íàó÷íûõ æóðíàëîâ è èçäàíèé, â êîòîðûõ äîëæíû áûòü îïóáëèêîâàíû îñíîâíûå íàó÷íûå ðåçóëüòàòû äèññåðòàöèé íà ñîèñêàíèå ó÷åíîé ñòåïåíè äîêòîðà è êàíäèäàòà íàóê.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

154

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Å.Ã. ÕÈËÜÊÅÂÈ× Íàó÷íûé öåíòð àêóøåðñòâà, ãèíåêîëîãèè è ïåðèíàòîëîãèè èì. àêàäåìèêà Â.È. Êóëàêîâà, ã. Ìîñêâà Ïåðâûé ìîñêîâñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò èì. È.Ì. Ñå÷åíîâà

Âîçìîæíîñòè ôèòîòåðàïèè ïðè èíôåêöèè ìî÷åâûõ ïóòåé â àêóøåðñêîé ïðàêòèêå

Õèëüêåâè÷ Åëåíà Ãðèãîðüåâíà ä.ì.í., âåäóùèé íàó÷íûé ñîòðóäíèê îòäåëà íàó÷íîãî ïëàíèðîâàíèÿ è àóäèòà Ñëóæáû íàó÷íîãî îáåñïå÷åíèÿ Íàó÷íîãî öåíòðà àêóøåðñòâà, ãèíåêîëîãèè è ïåðèíàòîëîãèè, ïðîôåññîð êàôåäðû àêóøåðñòâà, ãèíåêîëîãèè, ïåðèíàòîëîãèè è ðåïðîäóêòîëîãèè Ïåðâîãî ÌÃÌÓ èì. È.Ì. Ñå÷åíîâà 117997, ã. Ìîñêâà, óë. Àêàä. Îïàðèíà, ä. 4, òåë. (495) 438-69-46, e-mail: elenachilkevich@mail.ru

В статье представлены результаты 6 исследований по применению Канефрона Н при инфекции мочевых путей во время беременности. Показана эффективность применения препарата как в монотерапии при бессимптомной бактериурии, хроническом пиелонефрите, цистите, так и в комбинированном лечении при острых и обострении хронических воспалительных заболеваний почек и мочевого пузыря. Эффективность лечения подтверждена клиническими и лабораторными данными. Ключевые слова: инфекция мочевых путей, Канефрон Н, беременность, лечение.

E.G. KHILKEVICH V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Moscow I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Possibilities of phytotherapy for urinary tract infection in obstetric practice The paper gives the results of 6 trials of canephron N used to treat urinary tract infections during pregnancy. The drug used as both monotherapy for asymptomatic bacteriuria, chronic pyelonephritis, or cystitis and combination therapy for acute and exacerbated chronic inflammatory diseases of the kidneys and urinary bladder is shown to be effective. Its efficacy has been confirmed by clinical and laboratory evidence. Keywords: urinary tract infection, Canephron N, pregnancy, treatment. 616-003.261:618.2

Инфекции мочевых путей (ИМП) относятся к числу наиболее распространенных урологических заболеваний и широко встречаются как в амбулаторной, так и в госпитальной практике. В структуре внутрибольничных инфекций частота ИМП может достигать 40%. Почти на протяжении всей жизни ИМП у женщин встречаются значительно чаще, чем у мужчин. По данным Европейской урологической ассоциации, каждая вторая женщина в мире по меньшей мере 1 раз в жизни переносит эпизод ИМП, из них у 25-40% женщин в течение ближайших 6-12 мес. отмечается рецидив заболевания [1, 7, 9]. Наиболее часто возбудителями ИМП становятся бактерии кишечной группы: Escherichia coli, Proteus spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Enterococcus faecalis и т.д. Однако необходимо отметить, что в настоящее время редко определяется один вид микроорганизмов, вызывающих ИМП. Кроме того, возросла роль протопластов и L-форм микроорга-

низмов, которые более устойчивы к антибактериальной терапии и не растут на обычных питательных средах, поэтому их очень трудно идентифицировать [1]. Отдельного упоминания заслуживают ИМП беременных, в частности бессимптомная бактериурия. Согласно международным рекомендациям, всем беременным на раннем сроке проводится бактериологическое исследование мочи с целью выявления бактериурии. При двукратном положительном результате (≥105 КОЕ/мл) должна проводиться терапия. Установлено, что у 20-40% женщин с бессимптомной бактериурией во время беременности развивается пиелонефрит, а лечение бактериурии снижает этот риск. Имеются данные и в пользу экономической целесообразности такого подхода. По мнению большинства исследователей, ИМП беременных при водят к развитию серьезных осложнений как у будущей матери, так и у плода и новорожденного [2, 3]. При наличии ИМП возрастает

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. риск преждевременных родов, плацентарной недостаточности, преэклампсии, преждевременного излития околоплодных вод, хориоамнионита, рождения недоношенных или функционально незрелых детей, а также новорожденных с задержкой внутриутробного развития, признаками внутриутробной инфекции и детским церебральным параличом [2]. Гестационный пиелонефрит встречается в 6-18% наблюдений. Заболевание может наблюдаться во время беременности, родов или в послеродовом периоде. Образуется порочный круг — на фоне беременности нарушается эвакуация мочи, что способствует развитию инфекции, а ИМП усугубляет стаз и тяжесть патологического процесса [2, 3]. Не вызывает сомнений необходимость раннего выявления заболеваний мочевыделительной системы, их предупреждения и лечения. Значительную роль в этом играют растительные препараты, которые имеют преимущество перед синтетическими лекарственными средствами и могут длительно применяться при беременности без ущерба для матери и плода [2-5, 7, 8]. Эффективность растительного препарата «Канефрон Н» была доказана в лечении гестационного пиелонефрита, начиная с ранних сроков беременности, а также при назначении с целью профилактики обострения хронического пиелонефрита и осложнений беременности, связанных с нарушением функционального состояния почек [2, 4, 6, 8]. Препарат назначают для поддерживающей терапии в периоды отмены антибиотика при лечении резистентных инфекций мочевого тракта и для долговременного применения после начального лечения антибиотиками. Препарат «Канефрон Н» содержит три компонента: листья розмарина (Rosmarini folium), траву золототысячника (Centaurii herba), корень любистока (Levistici radix). Входящие в состав препарата вещества оказывают антисептическое, спазмолитическое, противовоспалительное действие на органы мочевой системы, уменьшают проницаемость капилляров почек, дают диуретический эффект, улучшают функцию почек, потенцируют эффект антибактериальной терапии [1]. В соответствии с инструкцией по применению препарат «Канефрон Н» можно использовать при беременности и кормлении грудью только по назначению врача. Данная формулировка не исключает применения препарата на фоне беременности и типична для лекарственных препаратов в отношении их использования у беременных. Такая формулировка согласуется с монографиями по листьям розмарина и траве золототысячника, подготовленными независимым Европейским научным рабочим комитетом по фитотерапии (ESCOP — Europen Scienfitic Cooperative on Phytotherapy). Так, второе издание (2003 г.) содержит указание: «Данных (в том числе о негативных эффектах. — Ред.) нет. В соответствии с общей медицинской практикой препараты растения не следует использовать при беременности или лактации без консультации врача». Монографии ESCOP являются эталоном знаний (state of the art) в области фитомедицины. Они составляются международными командами экспертов в рамках научного комитета ESCOP при поддержке группы наблюдающих редакторов, а также множества приглашенных авторитетных экспертов. Монографии ESCOP официально передают в Комитет по растительным лекарственным препаратам (НМРС — Herbal Medicinal Product Committee) при Европейском медицинском агентстве в качестве основополагающего документа для его монографий по лекарственным растениям. В свою очередь монографии служат базой для европейских растительных лекарственных препаратов. К настоящему времени нет монографии ESCOP по корню любистока. Однако в монографии по корню любистока, изданной германской экспертной «Комиссией Е» 1 июня

155

1990 г., не содержится противопоказаний к применению во время беременности и лактации. Монографии Комиссии Е по листьям розмарина и траве золототысячника также не содержат специальных ограничений.1 Различные виды действия Канефрона Н обусловлены входящими в его состав эфирными маслами, фенолкарболовыми кислотами, фталидами, горечами. Диуретическое действие препарата обусловлено сочетанием различных точек приложения его компонентов. Эфирные масла расширяют сосуды почек, что способствует улучшению кровоснабжения почечного эпителия, а также оказывают влияние на процессы обратного всасывания клетками почечных канальцев. Это проявляется главным образом в уменьшении реабсорбции ионов натрия и соответствующего количества воды. Диуретическое действие фенолкарбоновых кислот объясняется осмотическим эффектом: при попадании в просвет почечных канальцев они создают высокое осмотическое давление (обратному всасыванию эти вещества не подвергаются); при этом значительно снижается реабсорбция воды и ионов натрия. Таким образом, увеличение выведения воды происходит без нарушения ионного баланса (калийсберегающий эффект). Спазмолитический эффект обусловлен флавоноидной составляющей препарата. Аналогичное действие проявляют фталиды (любисток) и розмариновое масло. Слабыми спазмолитическими свойствами обладают фенолкарбононые кислоты [1]. Противовоспалительный эффект в основном обусловлен наличием розмариновой кислоты, которая блокирует неспецифическую активацию комплемента и липооксигеназы с последующим угнетением синтеза лейкотриенов. Как и другие фенольные соединения, розмариновая кислота проявляет антиоксидантное действие и прерывает свободнорадикальные цепные реакции. Все лекарственные растения, входящие в состав Канефрона Н, содержат вещества, обладающие широким антимикробным спектром действия. Фенолкарболовые кислоты влияют на бактериальный белок; эфирные масла разрушают цитоплазматическую мембрану бактерий и уменьшают активность аэробного дыхания, что приводит к уменьшению выделения энергии, необходимой для синтеза различных органических соединений; флавоны, флавоноиды и флавонолы способны связываться с белками клеточной стенки и разрушать клеточные мембраны бактерий. Это обеспечивает активность препарата даже при устойчивой к синтетическим средствам микрофлоре. Достоинством Канефрона Н является также сочетание противомикробного и противовоспалительного действия, что особенно ценно при хронических процессах мочевыводящих путей. Кроме того, выделение органических фенолкарбоновых кислот и их глюкуронидированных и сульфатированных метаболитов с мочой приводит к изменению ее кислотности, что противодействует росту бактерий. Элиминации бактерий из мочевых путей способствуют биофлавоноиды, которые тормозят бактериальную гиалуронидазу и, таким образом, ограничивают распространение бактерий в тканях. Диуретический эффект препятствует адгезии микроорганизмов. Установлено, что Канефрон Н усиливает выведение солей мочевой кислоты. Эта сторона действия лишь отчасти связана с мочегонным эффектом и довольно специфична. Усиление выделения мочевой кислоты препятствует выпадению в мочевыводящих путях кристаллов, росту имеющихся камней и формированию новых. Также было отмечено, что данный препарат подщелачивает мочу, если она резко кислая, и поддерживает

Монографии Комиссии Е можно найти в открытом доступе в сети Интернет. 1

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

156

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

значение рН в пределах 6,2-6,8, что также препятствует образованию уратных камней [1]. С момента регистрации Канефрона Н в России (1994 г.) ведущими специалистами накоплен большой клинический опыт применения препарата в урологии и нефрологии, акушерстве и гинекологии, проведены клинические наблюдения в передовых клиниках и центрах. В данной статье приведены данные 6 исследований по использованию Канефрона Н в акушерстве (см. таблицу 1). I исследование выполнено в Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России. Проведен анализ 300 историй родов пациенток с инфекционно-воспалительными заболеваниями мочевых путей, находившихся под наблюдением с 2004 по 2008 г., в комплексном лечении которых применяли Канефрон Н [6]. Положительный эффект терапии Канефроном Н доказан снижением массы тела на 2-3 кг за счет уменьшения или исчезновения отеков у всех больных в течение 10-14 дней. У беременных на фоне профилактического приема Канефрона Н было отмечено достоверное снижение уровня креатинина и мочевины (p<0,01) по сравнению с аналогичными показателями у беременных, не принимавших Канефрон Н, а также исчезновение бактериурии. Отсутствие эффекта отмечено у 5,3% пациенток, которым в связи с выраженными нарушениями уродинамики потребовалось стентирование мочевыводящих

‘6 (54) ноябрь 2011 г. путей. Авторы сделали вывод, что применение Канефрона Н в комплексной терапии ИМП у беременных повышает эффективность их лечения, а также профилактики послеродовых осложнений. II исследование проведено также в Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России [5]. Всего наблюдалось 109 беременных с ИМП, в том числе 43 женщины с бессимптомной бактериурией. На фоне использования Канефрона Н все женщины отмечали улучшение общего самочувствия, уменьшение отеков и массы тела (590±60 г за неделю) и увеличение суточного диуреза (с 1590±210 до 1780±200 мл). Количество лейкоцитов в 1 мл средней порции мочи у пациенток составило 1500±250 — 1000±300 по сравнению с исходными значениями 2700±400 — 4000±250 соответственно (р<0,05). Последующий микробиологический контроль мочи выявил рост микроорганизмов только у 1 пациентки с аномалией развития мочевыделительной системы, послуживший основанием для повторного курса использования антибиотиков. При использовании Канефрона Н отмечено снижение уровня протеинурии с 0,179±0,04 до 0,057±0,03 г/л (р<0,05), уменьшение выраженности пиелоэктазии у пациенток в среднем с 2,0±0,9 до 1,8±0,8 см (р>0,05). На основе наблюдений авторы сделали заключение, что Канефрон Н можно рекомендовать беременным с ИМП.

Нозологии

Доза, кратность и длительность приема Канефрона Н

Сопутствующая антибактериальная терапия

Порядковый номер исследования

Таблица 1. Исследования по применению Канефрона Н при ИПМ у беременных

Гестационный пиелонефрит/обострение хронического пиелонефрита/хронического цистита (n=172)

2 драже 3 раза в день в течение 3 нед.

Бессимптомная бактериурия/хронический пиелонефрит/хронический цистит (n=128)

2 драже 3 раза в день в течение 3 нед.

Гестационный пиелонефрит/обострение хронического пиелонефрита/хронического цистита (n=66)

2 драже 3 раза в день в течение 3 нед.

Бессимптомная бактериурия/хронический пиелонефрит/хронический цистит (n=43)

2 драже 3 раза в день в течение 3 нед.

Гестационный пиелонефрит/обострение хронического пиелонефрита/хронического цистита (n=52)

2 драже 3 раза в день в течение 6-12 нед.

Бессимптомная бактериурия/хронический пиелонефрит/хронический цистит (n=80)

2 драже 3 раза в день в течение 6-12 нед.

IV (n=115)

Гестационный пиелонефрит/обострение хронического пиелонефрита/хронического цистита (n=115)

2 драже 3 раза или 50 капель 3 раза в день в течение 4-12 нед.

V (n=33)

Гестационный пиелонвфрит/обострение хронического пиелонефрита/хронического цистита (n=33)

2 драже 3 раза в день в течение 8 нед.

VI (n=38)

Гестационный пиелонефрит/обострение хронического пиелонефрита/хронического цистита (n=24)

50 капель 3 раза в день в течение 4-12 нед.

Бессимптомная бактериурия/хронический пиелонефрит/хронический цистит (n=14)

50 капель 3 раза в день в течение 4-12 нед.

I (n=300)

II (n=109)

III (n=132)

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. III исследование, выполненное на базе кафедры репродуктивного здоровья женщин Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования Минздравсоцразвития России, проведено у 132 беременных женщин, которые были детально обследованы и внесены в специальный протокол в процессе лечения [8]. Клиническая эффективность Канефрона Н выражалась в постепенном, очень мягком увеличении диуреза, уменьшении отеков, устранении патологических прибавок массы тела. Улучшалось общее состояние пациенток. По данным авторов [8], через 3-4 нед. от начала лечения достоверно исчезали признаки инфекции: прекращалась лейкоцитурия, бактериурия, нормализовалась микроскопическая картина мочевого осадка в целом. Приближалась к норме или становилась нормальной проба Нечипоренко: исходное число лейкоцитов составляло 1,25-7,5·х 106/л, эритроцитов 0,25-2,5· х 106/л, через 3-4 нед. — соответственно 0,25-2,5 х 106/л и 0-0,25·х 106/л. При динамическом наблюдении не наблюдалось обострения хронического пиелонефрита или острого пиелонефрита в течение беременности. Одновременно отмечено, что длительный прием Канефрона Н благоприятно влиял на клиническое течение сопутствующего вульвовагинита: повышалась степень чистоты, снижалось число лейкоцитов во влагалищных мазках. Назначение Канефрона Н беременным с преэклампсией и заболеваниями почек, осложненными хронической почечной недостаточностью (ХПН), способствовало снижению концентрации креатинина до 47-90 мкмоль/л во всех наблюдениях. Это снижение регистрировали к концу 3–4-й недели приема препарата. Достаточно быстро снижалась суточная потеря белка (протеинурия, соответственно, 30-1630 и 30-660 мг/сут. до и через 2-3 нед. лечения). Авторы [8] отметили заметное снижение агрегационной активности тромбоцитов, тенденцию к снижению концентрации фибриногена, повышению фибринолитической активности, что косвенно указывало на улучшение условий микрокровотока к 3–4-й неделе приема Канефрона Н. Назначение Канефрона Н в целях защиты функции почек у беременных с преэклампсией и фоновой патологией почек, сопровождающейся ХПН, при санации инфекций мочевыделительной системы и профилактики обострений инфекционновоспалительного процесса способствовало благоприятным исходам беременности и родов. IV исследование включало изучение состояния здоровья детей, родившихся у 115 женщин, применявших во время беременности Канефрон Н, в течение 3,5 года [9]. У 112 женщин произошли роды в срок, у 3 — преждевременно на 32–33-й и 35–36-й неделях беременности. Не отмечены осложнения в раннем неонатальном и послеродовом периодах. Показатели роста и массы тела новорожденных соответствовали таковым на момент окончания беременности. Оценка по шкале Апгар на 1-й и 5-й минуте после рождения составила 7-10 баллов (лишь в 1 наблюдении — 6 баллов). Оценка состояния детей в возрасте от 5 мес. до 3,5 года не выявила отклонения в антропометрических показателях и психоэмоциональном развитии. Заболеваемость детей находилась в пределах популяционных данных. Авторы сделали вывод, что применение Канефрона Н не оказывает отрицательного воздействия на последующее физическое и психическое развитие детей. V исследование, выполненное на кафедре урологии и андрологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования Минздравсоцразвития России, проведено у 33 женщин с гестационным пиелонефритом, у которых было решено отказаться от применения синтетических антибиотиков и ограничиться монотерапией Канефроном

157

Н по 2 драже 3 раза в день [4]. Спустя 60 дней у этих пациенток состояние было полностью нормализовано, при этом не отмечено никаких осложнений. Был сделан вывод, что длительное применение Канефрона Н даже в качестве монотерапии при гестационном пиелонефрите способствует эффективному купированию воспалительного процесса и предотвращает развитие осложнений. VI исследование выполнено на кафедре акушерства и гинекологии Петрозаводского государственного университета и включало 38 женщин, которые во время беременности в связи с различными проявлениями ИМП получали Канефрон Н в стандартной дозировке 50 капель 3 раза в день [2]. У 22 (57,9%) пациенток периодически отмечалась незначительная протеинурия (среднее количество белка в моче 0,58±0,21 г/л). Бактериурия в количестве 105 КОЕ/мл и выше была у 25 (65,8%), лейкоцитурия — у 18 (47,4%) женщин. У 6 (15,8%) женщин с хроническим пиелонефритом обострения инфекционного процесса во время беременности не отмечено. 14 (36,8%) женщин получали монотерапию Канефроном Н в стандартной дозировке, в том числе 6 из них успели пройти 2 курса лечения. Остальные пациентки (с острым пиелонефритом, обострением хронического цистита или пиелонефрита, нейрогенным мочевым пузырем) получали комбинированное лечение, включавшее Канефрон Н и антибиотики. Начальный курс лечения назначали в сроки беременности от 11 до 30 нед. Независимо от монотерапи и или комбинированного лечения у всех беременных к моменту родов удалось достигнуть санации мочевых путей. Во всех случаях бактериурия была ликвидирована. Средний уровень протеинурии снизился (0,23±0,10 г/л), было отмечено уменьшение отеков и увеличение суточного диуреза. Случаев индивидуальной непереносимости препарата или появления аллергических реакций у обследованных женщин не было. Беременность завершилась родами у 38 женщин. Хориоамнионит, гнойносептические осложнения, бактериурия в послеродовом периоде не выявлены. Авторы [2] пришли к заключению, что Канефрон Н эффективен как в монотерапии с целью профилактики и лечения неосложненных форм ИМП, так и в комбинированном лечении при острых или обострении хронических ИМП. Среди пациенток, получавших Канефрон Н, не отмечены тяжелая преэклампсия и инфекционные осложнения в послеродовом периоде. Таким образом, Канефрон Н можно использовать у беременных женщин в различные сроки беременности при наличии факторов риска или признаков развития/обострения ИМП. Анализ проведенных исследований по применению растительного лекарственного препарата «Канефрон Н» в лечении заболеваний мочевых путей во время беременности свидетельствует о хорошей переносимости препарата и отсутствии данных о риске для матери и ли плода. Естественно, что применение любого препарата во время беременности должно осуществляться под наблюдением врача, который определяет необходимость использования этого средства. Специфика растительных препаратов заключается в том, что применительно к ним особое значение имеет исходное сырье и производственная технология, так как при отклонении от разработанной технологии изготовления возможна потеря важных биологически активных веществ растений. Качество растительных лекарственных препаратов гарантируется его производителем. В остальном задача врачей, наблюдающих беременных, заключается в том, чтобы в случае необходимости использовать в лечении проверенные и безопасные препараты, избегая неоправданного назначения лекарственных препаратов и тем более биологически активных добавок у пациенток во время беременности.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

158 ЛИТЕРАТУРА

1. Аляев Ю.Г., Амосов А.В., Григорян В.А. и др. Применение растительного препарата Канефрон® Н у больных с хроническим циститом и мочекаменной болезнью // Урология, 2005. — № 4. — С. 29-33. 2. Гуменюк Е.Г. Современные подходы к профилактике и лечению инфекций мочевыводящих путей во время беременности // Журн. акуш. и жен. бол., 2005. — Т. 54. — № 4. — С. 81-87. 3. Иванов Д.Д., Назаренко В.И., Кушниренко С.В. и др. Фитотерапия метаболического синдрома и сахарного диабета 2-го типа: возможности фитониринга // Здоров’я Украïни, 2005. — № 17. — С. 46-47. 4. Калинина С.Н., Тиктинский О.Л., Семенов В.А. и др. Роль Канефрона® Н при лечении хронического пиелонефрита и профилактике его осложнений // Урология, 2006. — № 1. — С. 22-25. 5. Кравченко Н.Ф., Мурашко Л.Е. Использование препарата Канефрон® Н для профилактики и лечения гестоза при патологии мочевыделительной системы // Пробл. беременности, 2007. — № 13. — С. 26-31.

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

6. Орджоникидзе Н.В., Петрова С.Б., Емельянова А.И. и др. Профилактика и лечение осложнений у беременных и родильниц с заболеваниями мочевыводящих путей // Акуш. и гин., 2009. — № 6. — С. 41-45. 7. Перепанова Т.С. Трудности лечения рецидивирующей инфекции мочевых путей. Возможности фитопрепаратов // Рус. мед. журн., 2009. — № 12. — С. 1-6. 8. Репина М.А., Крапивина Е.Г., Колчина В.А. и др. Современные подходы к коррекции нарушений функции почек у беременных женщин // Журн. акуш. и жен. бол., 2004. — Т. 53. — № 2. — С. 48-53. 9. Репина М.А., Колчина В.А., Кузьмина-Крутецкая С.Р. и др. Фитопрепараты в лечении заболеваний почек у беременных женщин и отдаленные результаты состояния здоровья детей // Журн. акуш. и жен. бол., 2006. — Т. 55. — № 1. — С. 50-56.

Опубликовано в журнале «Акушерство и гинекология», № 5, 2011 г.

ГОУ ДПО «КАЗАНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ РОСЗДРАВА» ГОУ ДПО «КГМА Росздрава» приглашает медицинских и фармацевтических работников пройти обучение по программам дополнительного профессионального образования с получением документов государственного образца согласно лицензии Федеральной службы по надзору в сфере образования и науки: Для профессиональной переподготовки по 46 направлениям и повышения квалификации (общее усовершенствование) по 47 специальностям. КГМА проводит послевузовское медицинское обучение в аспирантуре по 30 специальностям, в ординатуре — по 47 специальностям (новое направление по специальности «сердечно-сосудистая хирургия»), в интернатуре — по 15 специальностям. В процессе обучения используются современные методы и методики, основанные на достижениях мировой медицинской науки. В вашем распоряжении просторные классы, лекционные аудитории, научная библиотека, возможности применения IТ-технологий.

НАШИ ДВЕРИ ВСЕГДА ОТКРЫТЫ ДЛЯ ВАС! 420012, г. Казань, ул. Муштари, д. 11 Тел.: (843) 238-54-13, 233-34-75

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

159

È.À. ÀÁÎßÍ, Â.Ã. ÁÎÐÎÄÈÍ, Ë.Ë. ÌÀËÈÊÎÂ, Ñ.Â. ÏÀÂËÎÂ, À.Ï. ÏÀÂËÎÂÀ, Î.Þ. ÄÐÎÁÈÍ Êëèíèêî-äèàãíîñòè÷åñêèé öåíòð «Çäîðîâüå», ã. Ñìîëåíñê

Òåðàïåâòè÷åñêèå âîçìîæíîñòè àãîíèñòîâ ãîíàäîòðîïèí-ðèëèçèíã-ãîðìîíîâ ïðè ãèïåðïëàçèè ýíäîìåòðèÿ â ðåïðîäóêòèâíîì âîçðàñòå I.A. ABOYAN, V.G. BORODIN, L.L. MALIKOV, S.V. PAVLOV, A.P. PAVLOVA, O.Y. DROBIN Clinical-Diagnostic Centre «Zdorovje», Smolensk

Therapeutic possibilities agonists gonadotropinreleasing hormones in endometrial hyperplasia in reproductive AGE 615.357:616.71-007.61

Нарастание частоты гормонально-обусловленных опухолей в настоящее время, в том числе рака эндометрия, диктует необходимость совершенствования терапии гиперпластических процессов эндометрия. Клинические аспекты проблемы состоят в оптимальном выборе лечения с учетом общепринятых направлений в тактике ведения указанных больных. В качестве длительной монотерапии при гиперплазии эндометрия (ГЭ) в течение последнего десятилетия используются агонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов (ГнРГ), которые на основании обратимой блокады секреции гипофизарных гонадотропинов («селективная медикаментозная гипофизэктомия») приводят к полному блокированию функции яичников (Бугрова Т.И. с сотр., 2004), что минимизирует эстрогенное воздействие на эндометрий (Саидова Р.А., 2000; 2002). Существует предположение, что альтернативой хирургическому методу лечения ГЭ у молодых женщин, не осуществивших репродуктивную функцию, является именно применение агонистов ГнРГ. Нерешенность этого вопроса определяет актуальность дальнейшего изучения этой важной медико-социальной проблемы. Целью работы явилось изучить клиническую эффективность лечения ГЭ бусерелином в репродуктивном возрасте больных по контролю ведущих симптомов заболевания, а также оценить безопасность выбранного лечения. В основу работы положены результаты комплексного клинического, инструментально-гистологического исследования 93 женщин детородного возраста 18-42 лет с ГЭ. Всем пациенткам диагноз ГЭ был подтвержден гистологически после диагностического выскабливания, осуществленного по поводу метроррагии, после ультразвукового исследования. Пациентки получали депо-форму бусерелина («ФармСинтез», Россия): 3,75 мг однократно внутримышечно каждые 4 недели в течение 6 мес. По окончании терапии в течение 12 месяцев всем пациентам проводили повторно клиническое, ультразвуковое и гистологическое обследование.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью программы компьютерной математики Statistica 6.0 (StatSoft). Результаты исследования и их обсуждение Основу оценки клинической эффективности гормональной терапии составили критерии устранения основных симптомов заболевания. Динамика жалоб больных ГЭ в процессе лечения бусерелином отражена в табл. 1. У больных ГЭ была выявлена благоприятная динамика основных жалоб через полгода после окончания лечения, проявляющаяся резким снижением частоты клинических проявлений ГЭ. У пациенток также исчезли болезненность при бимануальном исследовании, диспареуния. При ультразвуковом исследовании, проведенном больным во время и после лечения, особое внимание уделяли состоянию срединного маточного эха (М-эхо), так как, по мнению большинства авторов, наиболее достоверным эхографическим критерием патологии эндометрия является расширение полости матки (Демидов В. Н. с соавт., 1997). Кроме того, оценивали динамику объема яичников и толщину эндометрия. Сравнительный анализ динамики ультразвуковых параметров показал, что через 3 мес. от начала лечения и после окончания терапии размеры М-эхо были нормальными (табл. 2). Снижение размеров матки, объема яичников и толщины эндометрия у пациенток относительно исходных значений происходило прогрессивно. Следовательно, применение бусерелина сопровождалось большой выраженностью сокращения объема яичников, регресса разросшегося эндометрия. У большинства пациенток переносимость гормональных препаратов была хорошей. Кроме регресса основной симптоматики, повысилась работоспособность, улучшилось настроение и состояние кожи. Среди побочных эффектов гормональной терапии у одной пациентки отмечали кровотечение прорыва длительностью 3 дня. Объем кровотечения был скудным, что не привело к отмене терапии. Увеличение массы тела по окон-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

160

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

чании лечения не было выявлено ни у одной больной. В первый год после окончания терапии рецидив гиперпластических процессов в эндометрии с появлением прежних клинических симптомов был отмечен у 5 больных (16,1%).

Таблица 1. Частота основных жалоб больных ГЭ до и после лечения бусерелином До лечения (n=93)

Жалобы

Через 6 мес. после лечения (n=93)

Абс.

Обильные менструации

96,8

16,1

Болезненные менструации

93,5

38,7

Длительные менструации

96,8

6,5

Кровяные выделения до и после менструации

16,1

3,2

Межменструальные кровянистые выделения

12,9

0,0

Олигоменорея в сочетании с менометроррагиями

77,4

3,2

Ациклические кровотечения

71,0

6,5

Боли в нижних отделах живота и пояснице

48,4

25,8

Таблица 2. Показатели ультразвукового исследования больных ГЭ до и после лечения бусерелином Через 3 мес. после окончания лечения

Показатели

Исходно

Через 3 мес. от начала лечения

М-эхо, мм

17,9±0,5

4,6±0,1*

5,7±0,3*

Объем яичников, см3

13,5±0,6

6,9±0,1*

7,6±0,2*

Толщина эндометрия, мм

22,7±1,2

1,4±0,08*

3,1±0,1*

* — достоверные отличия показателей по сравнению с исходными данными при p<0,05

‘6 (54) ноябрь 2011 г. Через 3 мес. после окончания лечения менструальная функция восстанавливалась у 69 женщин (74,2%). При этом в этот же период наблюдения наличие овуляторного цикла было отмечено у 36 пациенток (38,7%). Таким образом, менструальная функция и овуляторный цикл после окончания лечения восстанавливались у большего числа женщин. Процент встречаемости рецидивов патологического процесса был относительно небольшим. Гистологическое исследование материала, полученного при гистероскопии, показало, что у 51 пациентки (54,8%) развилась полная атрофия эндометрия. У остальных пациенток (n=42, 45,2%) был выявлен функциональный эндометрий в стадии пролиферации, секреции или нарушенной пролиферации. Через 6 мес. лечения процент пациенток с атрофией эндометрия резко возрос (72 пациентки, 77,4%) с одновременным снижением процента пациенток с функциональным состоянием эндометрия (22,6%). Через 3 мес. после прекращения лечения ожидаемое восстановление функционального состояния эндометрия отмечалось в большинстве случаев. Только у 18 больных (19,4%) эндометрий был атрофическим, а у 75 пациенток (80,6%), соответственно, гистологическое исследование выявило функциональный эндометрий. У 6 больных (6,4%) была картина очаговой гиперплазии. Через 12 мес. после лечения у 6 больных (6,4%) эндометрий был атрофическим, во всех остальных случаях — функциональным. Явления железисто-кистозной гиперплазии и развитие в эндометрии секреторной трансформации было установлено для 18 больных (19,4%). При изучении влияния 6-месячной гормональной терапии с помощью непараметрического статистического критерия Mаc Nemar было выявлено, что соотношение долей атрофического и функционального эндометрия изменяется достоверно в сторону атрофии в течение 6 мес. лечения (р <0,01), в то время как в течение 6 мес. контрольного периода после лечения соотношение было обратным (р<0,01). Между 6 и 12 мес. после лечения дальнейших статистически достоверных изменений соотношения атрофического и функционального эндометрия не происходило. Клинические и морфологические критерии эффективности проведенного лечения отражены в табл. 3. Клиническим критерием эффективности терапии служило устранение гиперполименореи. При морфологическом исследовании эндометрия оценивали степень регресса железисто-кистозной гиперплазии и развитие в нем секреторной трансформации. Через 3 мес. после окончания лечения частота сочетанного морфологического (устранение железистой гиперплазии эндометрия) и клинического (нормализация менструального цикла) эффектов отмечена у 93,5% пациенток. Через 6 мес. после лечения у 83,9% больных отмечалась нормализация менструального цикла с «железистой регрессией». В 12,9% наблюдений сохранилась очаговая гиперплазия слизистой тела

Таблица 3. Клиническая эффективность бусерелина у больных ГЭ Гистологическое рецидивирование

Клиникоморфологическое рецидивирование

Период после окончания лечения

Полный терапевтический эффект

Клиническое рецидивирование

Через 3 мес.

87 (93,5%)

6 (6,5%)

Через 6 мес.

78 (83,9%)

15 (16,1%)

12 (12,9%)

Через 12 мес.

75 (80,6%)

15 (16,1%)

18 (19,4%)

15 (16,1%)

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. матки. У 16,1% больных применение гормональной терапии не обеспечило нормализации менструального цикла. Через 12 мес. после лечения в целом полный терапевтический эффект был достигнут в 80,6%. Сочетанное клиническое и гистологическое рецидивирование наблюдалось в 16,1%. Высокая клиническая эффективность бусерелина связана с его механизмом действия. Агонисты ГнРГ могут воздействовать на пролиферацию клеток эндометрия как непрямым путем (блокируя гормональное влияние и вызывая гипоэстрогению), так и прямым — влияя in situ на рецепторы к ГнРГ. Недавние исследования выявили существование высокоаффинных рецепторов к ГнРГ в клетках нормального и карциноматозного эндометрия, а также продемонстрировали присутствие мРНК ГнРГ в клеточных линиях карциномы эндометрия, что говорит о том, что эти клетки продуцируют ГнРГ de novo (Agorastos Т., 1997). Кроме того, ГнРГ могут играть роль аутокринного регулятора пролиферации клеточных линий карциномы, а агонисты ГнРГ способствуют десенситизации или подавлению синтеза рецепторов к ГнРГ, оказывая прямой антипролиферативный эффект на эндометрий (Marsden.D., 2001). Таким образом, врачебная стратегия в отношении выбора бусерелина как успешного средства лечения ГЭ у больных репродуктивного возраста патогенетически оправдана. Таким образом, у больных ГЭ в репродуктивном возрасте применение бусерелина является эффективным и безопасным, сопровождается регрессом основной клинической симптома-

161

тики, снижением размеров матки, объема яичников и толщины эндометрия, морфологическим излечением, нормализацией менструального цикла по окончании лечения.

ЛИТЕРАТУРА 1. Бугрова Т.И., Акинфиева Н.В., Черевишник Ж.В. Использование бусерелина в лечении сочетанных гиперпластических процессов репродуктивной системы женщины // Журнал Российского общества акушеров-гинекологов, 2004. — № 1. — С. 24-28. 2. Демидов В.Н., Гус А.И. Ультразвуковая диагностика гиперпластических и опухолевых процессов эндометрия. В книге: Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / под ред. В.В. Митькова, М.В. Медведева. — М.: Видар, 1997. — Т. 3. — С. 175-201. 3. Саидова Р.А. Гормональная коррекция нарушений менструальной функции // РМЖ, 2002. — Т. 10. — № 7. — С. 1-9. 4. Саидова Р.А. Современные контрацептивы // РМЖ, 2000. — № 11. — С. 452-460. 5. Agorastos Т., Bontis J., Vakiani A. Molecular pathology of endometrial hyperplasia and carcinoma // Gynecologic Oncology, 1997. — Vol. 65. — P. 102-114. 6. Marsden D.E., Hacker N.F. Endometrial hyperplasia/adenocarcinoma a conventional approach // Clin Obst and Gyn. — 2001. — Vol. 15. — N 3. — P. 393.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

162

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Î.Â. ËÛÑÅÍÊÎ, Í.Â. ÁÀÐÀØÊÎÂÀ, Ò.Í. ÊÎÐÎÁÊÎÂÀ, Å.Ñ. ÌÎÆÀÐÎÂÀ, À.À. ÏÈÍÅÃÈÍ ÃÎÓ ÂÏÎ «Àìóðñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ» ÎÃÓÇ «Àìóðñêèé îáëàñòíîé îíêîëîãè÷åñêèé äèñïàíñåð»

Âëèÿíèå Èìóíîôàíà íà íåêîòîðûå ïîêàçàòåëè ñèíäðîìà ýíäîãåííîé èíòîêñèêàöèè è èììóíèòåòà ó áîëüíûõ ðàêîì ìîëî÷íîé æåëåçû íà ôîíå ñïåöèàëüíîãî ëå÷åíèÿ O.V. LYSENKO, N.V. BARASHKOVA, T.N. KOROBKOVA, E.S. MOZHAROVA, A.A. PINEGIN Amur State Medical Academy, Blagoveshchensk Amur Regional Oncology Center, Blagoveshchensk

Effect Imunofan on some indicators of endogenous intoxication syndrome and immunity in patients with breast cancer against the background of special treatment 612.017.1: 618.19:616-006

Синдром эндогенной интоксикации (СЭИ) встречается практически у каждого больного со злокачественной опухолью и усугубляется на этапах химио-лучевого лечения. Выраженные клинические проявления синдрома (астеновегетативные, диспепсические нарушения) не только отрицательно влияют на самочувствие пациентов, снижая показатели качества их жизни, но и ограничивают сроки проведения этапов специального лечения. Установлено также, что длительная интенсивная интоксикация приводит к регистрируемым изменениям иммунного статуса пациентов, а иммуномодуляция улучшает эти показатели. К одному из перспективных методов иммунокоррекции относится использование Имунофана. Результаты применения пептидного препарата «Имунофан» в комплексной терапии онкологических больных демонстрируют достижение двух эффектов: коррекцию окислительно-антиокислительного статуса и стимуляцию иммунной системы организма. Обнаруженные свойства оригинального пептидного препарата позволяют отнести его к новому классу биологически активных соединений — пептидным иммуноксидредуктантам. Этот препарат модернизирует побочные действия химиолучевого воздействия и улучшить самочувствие онкологических больных. Цель исследования: оценить влияние Имунофана на некоторые показатели эндогенной интоксикации и иммунитета у больных раком молочной железы на этапах специального лечения. Материал и методы исследования Обследовано 56 больных раком молочной железы в воз-

расте от 40 до 76 лет (средний возраст — 57,9+-2,6 лет). У всех пациентов диагноз был подтвержден морфологически. Среди обследуемых оперативное лечение ранее получали 57,0% (n=49) человек. К моменту начала исследования состояние больных расценивалось как удовлетворительное у 52 пациентов, среднетяжелое — у 4. Анализ выраженности ведущих симптомов по результатам субъективной оценки пациентами определялся по оригинальной 5-бальной шкале (от 0 до 4 баллов), где 0 — симптом отсутствует, 1 — выражен слабо, 2 — умеренно, 3 — сильно и 4 — очень сильно. Полученные цифры у каждого больного суммировались и вычислялся средний показатель на группу. Расчет лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) проводился по формуле Я. Кальф-Калифа (1941). Лабораторное иммунологическое обследование проводилось методом проточной лазерной иммуноцитофлюориметрии. Анализ клеточных популяций проводился при помощи стандартного набора моноклональных антител для иммунофенотипирования клеток крови (CD3, CD4, CD8, CD16, CD22). Иммунограмма также включала концентрацию сывороточных иммуноглобулинов (IgА, IgМ, IgG), циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и нейтрофильный фагоцитоз (фагоцитоз поглощения, резервный литический потенциал по результатам НСТ-теста). В качестве контрольных значений использовались нормативные показатели, полученные в лаборатории иммунологии Амурской областной клинической больницы при обследовании групп практически здорового населения и рекомендованные в качестве региональной нормы. Оценка иммунного профиля больных проводилась в первый и 30-й дни наблюдения.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

163

Таблица 1. Динамика субъективной выраженности отдельных симптомов и ЛИИ у больных сравниваемых групп (n=56) Средние значения (М±т) Симптом

до лечения,

Основная группа (п=34)

Контрольная группа (п=22)

все больные (п=56)

На 10-й день

На 30-й день

На 10-й день

На 30-й день

Слабость общая

3,1±0,26

*1,2+0,09

2,6±0,21

2,9±0,44

3,1±0,41

Боль

2,1±0,11

0,4±0,32

0,5±0,08

0,7±0,09

0,6±0,10

Слабость мышечная

2,1±0,07

*1,1±0,07

2,0±0,31

2,1±0,26

2,1±0,31

Кашель

1,6±0,07

0,3±0,01

0,3±0,05

0,2±0,03

0,2±0,04

Затрудненное дыхание

1,4±0,06

1,1±0,08

1,2±0,20

1,0±0,20

1,2±0,31

Одышка

1,3±0,03

0,7±0,05

0,7±0,07

0,8±0,11

0,7±0,12

Повышение температуры

0,9±0,06

*0,2±0,01

0,9±0,05

0,9±0,11

1,2±0,12

Снижение аппетита

0,9+0,07

*0,2+0,01

0,8±0,06

0,6±0,09

1,4+0,22

ЛИИ

2,07±0,43

*1,07±0,23

1,7±0,32

1,93±0,37

2,19±0,46

С целью оценки эффективности различных подходов к лечению все больные (n=56) были распределены на две группы, состав которых был обусловлен критериями сопоставимости. Основную группу составили 34 больных, у которых на фоне лечения применялся Имунофан — однократно, ежедневно, курс лечения 8-10 инъекций перед химиолучевой терапией и операцией с последующим продолжением курса в течение всего периода лечения. Имунофан уменьшает интенсивность патологического процесса в печени и стимулирует антиокислительную систему, что приводит к снижению уровня пероксидации липидов и к стабилизации клеточных мембран. Применение Имунофана у онкологических больных позволяет устранить нарастание вегетососудистых реакций, предотвратить драматическое угнетение гемопоэза и иммунитета, обеспечить успешное и полное проведение специфической химиотерапии, получить оптимальный фармакоэкономический эффект и значительно сократить длительность реабилитационного периода между курсами полихимиотерапии (ПХТ). Контрольная группа была представлена 22 больными, которые также получали базисное лечение, но без применения иммуноксидредуктанта. Оценка эффективности лечения проводилась по динамике результатов оценки субъективной выраженности симптомов и значений ЛИИ (на 10-й, 30-й дни), динамике показателей иммунного статуса (на 30-й день). Статистическая обработка результатов исследования проводилась методом вариационной статистики с применением критерия Стьюдента, с использованием стандартного пакета программ STATGRAF. Результаты и их обсуждение В соответствии с требованиями специального лечения онкобольных определение приоритета терапевтического воздействия исходит из показателей «качества жизни». На первом этапе исследования нами была изучена выраженность ведущих симптомов по результатам субъективной оценки пациентами (табл. 1). Исследования показали, что субъективно самочувствие больных определяется такими симптомами как общая слабость (3,1+-0,2 балла), боль (2,1+-0,1 балла), мышечная слабость (2,1+-0,07 балла), кашель (1,6+-0,07 балла), затрудненное дыхание (1,4+-0,06 балла), одышка (1,3+-0,03 балла), повышение температуры тела (0,9+-0,06 балла), снижение аппетита (0,9+0,07 балла) и др. Синдромальное распределение симптомов выявило, что ведущее место в структуре проявлений рака молочной железы

занимают синдромы: эндогенной интоксикации (100%; n=56), диспепсического расстройства (76,7%; n=42) и полинейропатии (n=32). Результаты вычисления среднего значения ЛИИ также свидетельствовали в пользу явлений интоксикации — 2,07+-0,43. Оценка иммунного статуса этих больных показала присутствие выраженных нарушений во всех звеньях иммунитета (табл. 2). Нарушения со стороны Т-клеточного звена проявлялись в виде достоверного снижения абсолютного (Р<0,01) и относительного (Р<0,05) чисел Т-хелперов / индукторов (CD4+) иммунорегуляторного индекса. Отмечалось некоторое снижение абсолютного и относительного чисел натуральных киллеров (N К) (CD16+). Относительное и абсолютное значения В-лимфоцитов (CD22+), напротив, имели тенденцию к увеличению, что коррелировало с напряжением гуморального звена, проявляющимся в гиперпродукции IgA и IgG, а также достоверным увеличением всех классов ЦИК. Анализ полученных данных позволил сделать вывод, что у больных раком молочной железы имеются выраженные нарушения клеточного (специфического и неспецифического) и гуморального иммунитета, патогенез которых (наиболее вероятно) обусловлен эндогенными механизмами (опухолевая и токсигенная иммуносупрессия). Использование Имунофана показало, что уже со второготретьего введения больные основной группы на фоне химиолучевого лечения отмечали улучшение самочувствия, прогрессивно уменьшалась выраженность таких симптомов, как общая и мышечная слабость, быстрая утомляемость, тошнота, улучшался аппетит. На 10-й день лечения положительная динамика этих симптомов была максимальной, что достоверно (Р<0,01) отличалось от показателей контрольной группы (табл. 1). Однако эффект от десятидневного курса лечения не сохранялся длительно. В среднем через 3 недели после окончания лечения явления интоксикации вновь появлялись, но в меньшей степени выраженности. Изменения значений ЛИИ в эти периоды отражали общую клиническую динамику. Иммунологическое исследование, выполненное на 30-й день наблюдения (табл. 3), несмотря на появление симптомов интоксикации, выявило некоторую стабилизацию показателей и, в отличие от контрольной группы, отсутствие признаков дальнейшего угнетения Т-клеточного и фагоцитарного звеньев иммунитета. Данная динамика позволила сделать вывод о наличии у Имунофана иммуностимулирующего и эффекта модификатора побочных действий химио-лучевого воздействия, который выразился в стабилизации иммунологических показателей.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

164

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Имунофан уменьшает интенсивность токсического воздействия цитостатиков на ткань печени и стимулирует антиокислительную систему, что приводит к снижению уровня пероксидации липидов и стабилизации клеточных мембран. Применение Имунофана у онкологических больных позволяет устранить нарастание вегетососудистых реакций, предотвратить драматическое угнетение гемопоэза и иммунитета, обеспечить успешное и полное проведение специфической химиотерапии, получить оптимальный фармакоэкономический эффект и значительно сократить длительность реабилитационного периода между курсами полихимиотерапии (ПХТ). Таблица 2. Показатели иммунного статуса больных раком молочной железы Показатели иммунного статуса Лейкоциты (кл/мкл) Лимфоциты, % Абс. число (кл/мкл) СDЗ+ — Т-лимфоциты, % Абс. число (кл/мкл) СD4+ — Т-лимфоц. (хелп /индук.): % Абс. число (кл/мкл СD8+ — Т-лимфоциты, % (цитотоксические/ супрессоры): Абс. число (кл/мкл) СD4+/СD8+ (ИР) CD22+ — B-лимфоциты, % Абс. число (кл/мкл) СD 16+ — NК-клетки, % Абс. число (кл/мкл) Иммуноглобулины: А (мг, %) М (мг, %) G (мг, %) ЦИК (опт. ед.) Мелкомолекулярные Среднемолекулярные Крупномолекулярные Фагоцитоз поглощения Нф (%) НСТ-тест спонтанный (%) стимулир. (%)

Средние значения (М+m) Основная Контрольная группа (n=34) (норма) 6580±840 6000±800 29,1±2,0 33,0±1,6 1741,5±210 2000,0±124 66,1±3,4 60,0±3,2 1288,6±131 1300±106 *31,5±3,0 ***662,1±71

40,0±2,8 1000,0±98

28,1±2,3 536,9±82

25,0±2,4 500,0±64

1,17±0,04 11,4±1,9 202,3±43 14,7±2,1 294,6±31

2,0±0,5 8,0±1,1 150,0±32 1б,0±1,8 350,0±36

271,9±39 158,4±32 1344,2±126

190,0±46 150,0±32 1100±102

**209,8±42 ***39,8±2,1 *12,7±1,9

100,0±22 20,0±1,2 7,0±0,6

****69,1±3,9

90,0±4,6

12,9±1,8 ***18,1±2,2

10,0±1,4 30,0±2,8

*Р<0,05; **Р<0,02; ***Р<0,01; ****Р<0,001 — достоверные различия с нормой Таким образом, результаты сравнения показателей субъективной оценки пациентами выраженности ведущих симптомов эндотоксикоза (общая и мышечная слабость и др.) выявили более значительную достоверную динамику обратного развития симптомов у всех больных основной группы, получавших Имунофан. Данные лабораторных исследований (ЛИИ, СОЭ) соответствовали клиническим наблюдениям. Выводы 1. В структуре клинических проявлений РМЖ ведущее место занимает синдром эндогенной интоксикации, отдельные симптомы которого определяют основные субъективные показатели «качества жизни» больных.

‘6 (54) ноябрь 2011 г. Таблица 3. Иммунный статус больных на 30-й день наблюдения Средние значения (М+m) Показатели иммунного статуса

Основная группа (n=34)

Контрольная (n=22)

Лейкоциты (кл/мкл)

5930±840,2

5470±935,8

Лимфоциты, % Абс. число (кл/мкл)

29,6±2,3 1640,8±234

27,0±2,9 1492±276

СDЗ+ — Т-лимфоциты, % Абс. число (кл/мкл)

62,5±2,3 1148,6±112

58,9±3,2 986±128

СD4+ — Т-лимфоц. (хелп /индук.), % Абс. число (кл/мкл)

32.1±2,1 548,8±85,2

29,4±2,4 492±98,6

СD8+ — Т-лимфоциты, % (цитотоксические/ супрессоры): Абс. число (кл/мкл)

26,5±1,8 438,6±88

24.8±2,0 386,7±96,8

СD4+/СD8+ (ИР)

1,23±0,04

1,18±0,07

CD22+ — B-лимфоциты, % Абс. число (кл/мкл)

9,0±1,3 154,3±41,2

7,8±1,2 122,8±34,2

14.7±2,3 238,3±42

13,1±2,4 192,8±56,4

218,0±19,9 137,4±14,4 1248,0±140

230±32.6 151,6±18 1218±146,8

ЦИК (опт. ед.) Мелкомолекулярные Среднемолекулярные Крупномолекулярные

168.9±24 25,9±5,8 9,8±2,1

189,4±26 36,4±4,9 10,5±3,8

Фагоцитоз поглощения Нф (%)

71.8±3,9

64,9±4,3

НСТ-тест спонтанный (%) стимулир. (%)

8,7±1,8 18,9±2,4

9,1±2,3 14,2±2,6

Индекс резервного литического потенциала (HCТ ст/ HCТ СП)

2,2±0,3

1,6±0,2

СD 16+ — NК-клетки, % Абс. число (кл/мкл) Иммуноглобулины: А (мг, %) М (мг, %) G (мг, %)

2. У больных РМЖ на стадии специального лечения формируется комбинированное иммунодефицитное состояние, проявляющееся в преимущественном подавлении Т-клеточного и фагоцитарного звеньев иммунной системы. 3. Применение Имунофана в комбинации со специальным лечением способствует стабилизации иммунологических показателей. Однако эти изменения требуют постоянного контроля и курсовых применений препарата. ЛИТЕРАТУРА 1. Симбирцев С.А., Беляков Н.А. Патофизиологические аспекты эндогенных интоксикаций / Эндогенные интоксикации: Тез. междунар. симпоз. — СПб., 1994. — С. 4-8. 2. Гаврилова И.Е., Короткова О.В., Махонова Л.А., Лебедев В.В., Курмашов В.И. Имунофан в лечении гепатитов при злокачественных заболеваниях кроветворной и лимфотической ткани и детей. 3. Лебедев В.В., Данилина А.В., Сгибова И.В., Пухальский А.Л., Калашникова Е.А. Фармакологическая иммунореабилитация в системе специфической иммунопрофилактики и вакцинотерапии: современные подходы и перспективы развития.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

165

Ñ.Ì. ÑÅÌÀÊÈÍÀ, È.Â. ÌÀÄßÍÎÂ, Ò.Í. ÌÀÐÊÎÂÀ, Â.À. ÊÈ×ÈÃÈÍ, Ë.Â. ÁÎÐÈÑÎÂÀ Ãîðîäñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ¹ 1, ã. ×åáîêñàðû Èíñòèòóò óñîâåðøåíñòâîâàíèÿ âðà÷åé Ìèíçäðàâñîöðàçâèòèÿ ×óâàøñêîé Ðåñïóáëèêè ×óâàøñêèé ãîñóäàðñòâåííûé óíèâåðñèòåò èìåíè È.Í. Óëüÿíîâà Ðåñïóáëèêàíñêèé ýíäîêðèíîëîãè÷åñêèé äèñïàíñåð, ã. ×åáîêñàðû

Âëèÿíèå ìåòôîðìèíà íà ñîäåðæàíèå â êðîâè äåãèäðîýïèàíäðîñòåðîíà ñóëüôàòà ó ïàöèåíòîâ ñ ìåòàáîëè÷åñêèì ñèíäðîìîì S.M. SEMAKINA, I.V. MADYANOV, T.N. MARKOVA, V.A. KICHIGIN, L.V. BORISOVA City Clinical Hospital ¹ 1, Cheboksary Institute of Postgraduate education of physicians Department of Health and Social Development of Chuvash Republic Chuvash State University n.a. I.N.Ulyanov Republican endocrinology clinic, Cheboksary

Effect of metformin on blood levels of dehydroepiandrosterone sulfate in patients with metabolic syndrome 591.111.05: 612.396.32

Введение Несмотря на широкое обсуждение метаболического синдрома (МС) и наличие множества исследований, интерес к этой патологии не ослабевает. Это обусловлено многогранностью синдрома, его распространенностью, большим риском развития осложнений со стороны сердечно–сосудистой, эндокринной и других систем организма [1, 2, 3, 4]. В патогенезе МС задействованы эндокринные и обменные нарушения, генетические и средовые факторы [2, 3]. Обсуждается связь содержания в крови надпочечникового андрогена дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС) с развитием МС. Имеются данные о снижении в крови концентрации ДГАЭС при различных заболеваниях, патогенетически связанных с МС, в частности при атерогенезе и ИБС [5, 6], нарушениях углеводного обмена [7, 8], процессах старения [9]. Ведущим звеном патогенеза МС является инсулинорезистентность (ИР). Для снижения ИР с доказанной эффективностью и безопасностью используются бигуаниды [1, 10]. В настоящее время на фармацевтическом рынке существует единственный препарат из этого класса — метформин. В проведенных исследованиях доказана способность метформина снижать ИР [11], увеличивать утилизацию глюкозы [12], подавлять глюконеогенез в печени [13, 14, 15], замедлять всасывание глюкозы в тонком кишечнике и усиливать процессы анаэробного гликолиза, не оказывая влияния на секрецию инсулина [16], уменьшать активность стероидогенеза в яичниках при синдроме поликистозных яичников [17, 18, 19]. Именно эти сведения позволили включить препарат в рекомендации

экспертов ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома [1]. Эффекты метформина на стероидогенез в надпочечниках при МС не изучены. В связи с вышеизложенным представляется актуальным изучение содержания ДГЭАС в крови при МС и динамики концентрации в крови данного гормона при терапии метформином. Материалы и методы Обследован 251 житель Чувашии, из них 186 женщин и 65 мужчин. Метаболический синдром устанавливали по критериям IDF (2005) [4]. Измеряли артериальное давление (АД), рост, вес, окружность талии (ОТ), рассчитывали индекс массы тела (ИМТ). В венозной крови исследовали содержание триглицеридов (ТГ), общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), ХС липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП). ТГ и ХС определяли энзиматическим колориметрическим методом, основанном на превращении ТГ под действием ферментов в хинонимин в первом случае, на гидролизе эфиров ХС ферментами во втором случае. Содержание ХС ЛПВП изучали методом селективной преципитации с добавлением к образцу фосфорно-вольфрамовой кислоты и солей марганца. Уровень ХС ЛПОНП и ХС ЛПНП определяли расчетным методом. В крови определяли концентрации кортизола, ДГЭАС, С-пептида при помощи иммуноферментных наборов фирмы «Алкор Био» (Россия), инсулина — наборов фирмы DRG (Германия). Рассчитывали индекс HOMA по следующей формуле:

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

166

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Таблица 1. Значение изучаемых показателей в основной группе и группе сравнения Показатель, единицы измерения Возраст, годы Вес, кг

Группа с МС (М±m)

Группа без МС (М±m)

Уровень статистической значимости, р

47,6±1,5

39,7±0,9

<0,001

85,72±1,81

68,25±1,02

<0,001

ИМТ, кг/м2

31,87±0,64

25,29±0,32

<0,001

Систолическое АД, мм рт. ст.

140,87±2,37

120,97±1,29

<0,001

Диастолическое АД, мм рт. ст.

89,87±1,18

79,07±0,76

<0,001

ОТ, см

100,84±1,29

84,89±0,86

<0,001

ХС, ммоль/л

5,65±0,16

4,83±0,09

<0,001

ЛПВП, ммоль/л

1,11±0,04

1,4±0,04

<0,001

ЛПОНП, ммоль/л

0,77±0,05

0,39±0,02

<0,001

ЛПНП, ммоль/л

3,78±0,14

3,04±0,08

<0,001

ТГ, ммоль/л

1,67±0,11

0,85±0,04

<0,001

Глюкоза крови, ммоль/л

5,56±0,29

4,9±0,09

0,012

С-пептид, пг/мл

0,781±0,073

0,787±0,075

–

Кортизол, нмоль/л

412,2±17,0

444,9±14,0

–

ДГЭАС, мкг/мл

1,90±0,18

2,37±0,12

0,033

как фактор, ассоциированный с неблагоприятными метаболическими сдвигами в организме. Точные механизмы, приводящие к уменьшению содержания ДГЭАС в крови при МС, неизвестны, возможно, что происходит снижение синтеза ДГЭАС [22], либо его повышенное потребление в тканях, так как 7α-ОН-ДГЭА обладает антиглюкокортикоидным действием и может нейтрализовать повреждающее действие кортизола на ткани, что имеет место при многих соматических заболеваниях и стрессовых состояниях [23]. Для определения связи ДГЭАС с составляющими МС проведен корреляционный анализ. Выявлены статистически значимые корреляционные связи ДГЭАС с возрастом, С-пептидом, показателями липидограммы крови (ХС, ХС ЛВП, ТГ), АД, и не установлена связь с ИМТ, ОТ и натощаковой гликемией (табл. 2).

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Количество наблюдений (n)

Уровень статистической значимости, р

Возраст Рост САД ДАД ИМТ ХС ХС ЛВП ХС ЛПНП ТГ С-пептид ОТ Гликемия натощак

Коэффициент линейной корреляции (r)

Таблица 2. Корреляционные связи уровня ДГЭАС с изучаемыми показателями Коррелируемый показатель

Индекс инсулинорезистентности = гликемия натощак (ммоль/л)/ × базальный уровень инсулина (мкЕд/мл)/22,5. Изучали натощаковую гликемию методом глюкозодиоксидоредуктазной медиаторной реакции на приборе Accu-Chek Active Roche c использованием тест-полосок. Метформин был назначен 15 пациентам с установленным диагнозом МС в дозе 2000 мг в сутки. Группа сравнения составлена из 16 пациентов с МС. Контрольное исследование изучаемых параметров проводили через 2 недели. При обработке материалов использовали традиционные показатели статистики: число наблюдений (n), среднее арифметическое (M), среднюю ошибку средней арифметической (m), относительную величину (Р, %). Для суждения о значимости различий между двумя выборками использовали критерий t-Стьюдента, одномоментное сравнение 3 групп проводили с помощью непараметрического аналога дисперсионного анализа — критерия Крускала — Уоллеса (pk-w). Анализ различий между относительными величинами проводили с использованием критерия «хи-квадрат» (χ2) [20]. Для установления направленности и силы связи между количественными показателями вычисляли коэффициент линейной корреляции (r), качественными показателями — коэффициент ассоциации (КА) [21]. Критический уровень значимости (р) в данном исследовании принимался равным 0,05. Статистическую обработку материала проводили в программе «Statistica for Windows 6.0». Результаты исследования и их обсуждение. Средний возраст обследуемых составил 42,0±0,8 года (здесь и далее в скобках M±m). Распространенность МС в популяции составила 29,9%, в том числе среди мужчин — 27,7% (18 из 65) и среди женщин — 30,6% (57 из 186). Проведено сравнение изучаемых показателей у лиц с метаболическим синдромом (основная группа — 75 чел.) и без такового (группа сравнения — 176 чел.). Сравнительный анализ выявил закономерно более высокие показатели возраста, АД, липидного и углеводного обменов, антропометрических данных (ОТ, ИМТ) в группе с МС. Одновременно в данной группе отмечены более низкие уровни ДГЭАС. Частота низкого уровня ДГЭС в группе с МС составила 33,3%, в группе сравнения — 18,2% (pχ2=0,009). Следовательно, снижение концентрации в крови ДГЭАС может рассматриваться

- 0,49 +0,25 - 0,23 - 0,20 - 0,02 - 0,22 - 0,22 - 0,14 - 0,14 - 0,44 0

251 251 251 251 251 251 251 215 251 220 251

<0,001 <0,001 <0,001 0,002 – 0,001 0,001 0,034 0,034 <0,001 –

- 0,14

251

–

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

167

Таблица 3. Частота выявления низкого уровня ДГЭАС при наличии и отсутствии критериев МС

нет

есть

Относительный риск обнаружения низкого уровня ДГЭАС

Абдоминальное ожирение

13,1%

27,5%

2,05

+0,43

0,010

Повышенный уровень ТГ

19,5%

40%

2,10

+0,47

0,005

Низкий уровень ХС ЛВП

26,9%

17,1%

0,75

- 0,18

–

Критерий

Коэффициент ассоциации (КА)

Уровень статистической значимости, pχ2

АД>130/85 мм рт. ст.

17,1%

33,3%

1,95

+0,42

0,003

Глюкоза >5,6 ммоль/л

21,9%

33,3%

1,52

+0,28

0,081

МС в целом

18,2%

33,3%

1,83

+0,39

0,009

Таблица 4. Частота отдельных критериев МС при различных уровнях ДГЭАС Критерий МС, % АО, % Гипертриглицеридемия, %

Уровень ДГЭАС Низкий (n=57)

Нормальный (n=175)

Высокий (n=19)

Уровень статистической значимости, pχ2

80,7±5,3

62,9±3,7

57,9±11,6

0,033

28,1±6

13,2±2,6

5,3±5,3

0,012

Низкий уровень ХС ЛВП, %

31,6±6,2

43,7±3,8

57,9±11,6

–

АД >130/85, %

50,9±6,7

29,1±3,4

36,8±11,4

0,011

Гликемия >5,6 ммоль/л, %

35,7±6,5

25,3±3,5

7,1±7,1

0,077

МС в целом, %

43,9±6,6

26,3±3,3

21,1±9,6

0,029

Известно, что с возрастом содержание ДГЭАС в крови снижается, а частота МС увеличивается. Учитывая существенную связь ДГЭАС с возрастом (r=-0,49, р<0,001), проведен корреляционный анализ в различных возрастных группах: до 30 лет, 31-50 лет, старше 50 лет. Клинически значимая корреляция ДГЭАС определялась только с С-пептидом: в группе до 30 лет коэффициент корреляции составил r=-0,39, р<0,001; в группе 31-50 лет — r=-0,37, р<0,001; в группе старше 50 лет — r=-0,22, р>0,05. Можно полагать, что связь ДГЭАС с показателями МС с одной стороны обусловлена влиянием возраста на содержание ДГЭАС в крови и состояние обменных процессов, с другой стороны, вероятно, реализуется через гиперинсулинемиюинсулинорезистентность, ассоциированную с падением ДГЭАС. Проведена оценка качественной зависимости между содержанием в крови ДГЭАС и отдельными критериями МС (табл. 3). Как следует из представленных данных, МС в целом и отдельные его компоненты (кроме низкого уровня ХС ЛВП) обнаруживали положительные связи с низким уровнем ДГЭАС. Таким образом, можно утверждать, что низкий ДГЭАС ассоциирован с формированием МС. Полученные данные не противоречат сведениям о положительном действии ДГЭАС на различные системы организма (центральную нервную систему, сердечно-сосудистую систему, иммунную систему и др.). Физиологическая роль ДГЭАС в организме определена не полностью, возможно, что дефицит гормона способствует развитию инсулинорезистентности-гиперинсулинемии — основного патогенетического звена формирования МС [24]. Не противоречат вышесказанному и результаты нашего исследования, в котором между концентрациями в крови ДГЭАС и маркера гиперинсулинемии — С-пептида выявлена обратная связь умеренной силы (r=-0,44, р<0,001) (табл. 2).

Проанализирована частота отдельных критериев МС и МС в целом в группах пациентов с низким, нормальным и повышенным уровнями ДГЭАС. Наиболее неблагоприятные в метаболическом плане сдвиги зафиксированы у пациентов с низким содержанием гормона, промежуточные — с нормальным содержанием, лучшие — с повышенным уровнем ДГЭАС (табл. 4). Изучено влияние метформина на параметры МС и содержание ДГЭАС в крови. Пациенты группы с метформином и группы сравнения соблюдали диету, соблюдали режим двигательной активности, по необходимости получали антигипертензивную терапию и статины. Значительного влияния на липидный спектр не выявлено, что могло быть обусловлено коротким периодом наблюдения. В группе с применением метформина снизились вес, ОТ, инсулиносекреция, инсулинорезистентность и зафиксирован рост ДГЭАС. В группе сравнения значимых изменений не произошло (табл. 5). Таким образом, развитие МС ассоциировано с низким содержанием ДГАЭС в сыворотке крови, что согласуется с данными литературы, где сахарный диабет 2-го типа, ожирение, стресс относятся к факторам, снижающим содержание ДГАЭС в организме. Учитывая, что МС является «метаболическим стрессом», падение ДГАЭС при данном состоянии является закономерным [25]. Вероятно, что снижение концентрации ДГАЭС происходит за счет формирования в организме гиперинсулинемии-инсулинорезистентности — ключевого звена патогенеза МС. Это предположение подтверждается снижением индекса HOMA и ростом концентрации ДГЭАС у пациентов c МС, получающих метформин. Выводы: 1. Формирование МС ассоциируется со снижением в крови концентрации ДГЭАС. Распространенность низких концентра-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

168

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ций гормона у пациентов с МС наблюдается в 33,3% случаев, у пациентов без МС в 18,2% случаев. Таблица 5. Динамика показателей МС при терапии метформином

ОТ 1, см ОТ 2, см Вес 1, кг Вес 2, кг ИМТ 1, кг/м2 ИМТ 2, кг/м2 Хс 1, ммоль/л Хс 2, ммоль/л ЛПВП 1, ммоль/л ЛПВП 2, ммоль/л ЛПНП 1, ммоль/л ЛПНП 2, ммоль/л ЛНОНП 1, ммоль/л ЛПОНП 2, ммоль/л ТГ 1, ммоль/л ТГ 2, ммоль/л КА 1, отн. ед. КА 2, отн. ед. Инсулин 1, мкЕд/мл Инсулин 2, мкЕд/мл ДГЭАС 1, мкг/мл ДГЭАС 2, мкг/мл Кортизол 1, нмоль/л Кортизол 2, нмоль/л индекс НОМА 1, отн. ед. индекс НОМА 2, отн. ед.

Группа с метформином (n=15) 111,0±2,6 109,3±2,5*** 98,1±3,7 95,8±3,3 36,3±1,2 35,5±1,1*** 6,45±0,36 5,99±0,40 1,52±0,09 1,34±0,07* 3,71±0,27 3,24±0,22 1,27±0,34 1,53±0,46 2,80±0,75 3,39±1,03 3,42±0,43 3,39±0,43 13,08±1,60 10,86±1,29* 1,79±0,35 2,10±0,42* 490,3±39,7 447,8±39,7 2,77±0,39 2,17±0,27*

Группа сравнения (n=16) 103,9±2,1 103,0±2,1 94,0±3,4 93,7±3,4 33,5±1,4 33,4±1,4 5,52±0,29 4,79±0,27 1,32±0,08 1,34±0,07 3,08±0,19 2,60±0,20 1,07±0,19 1,19±0,42 2,65±0,45 2,65±0,93 3,47±0,41 2,59±0,17 11,19±1,25 12,08±1,70 2,27±0,46 2,40±0,43 501,5±42,9 460,1±34,2 2,63±0,28 2,63±0,20

Прим.: цифрой 1 обозначали исходные показатели, цифрой 2 — показатели через 2 недели наблюдения; * — статистическая значимость изменений в динамике с р<0,05, ** — р<0,01, *** — р<0,001

2. Снижение уровня ДГЭАС в крови у лиц свободной выборки популяции сопряжено с увеличением инсулиносекреции, в меньшей степени с увеличением АД и атерогенными сдвигами в липидограмме. Связь ДГЭАС с показателями МС обусловлена влиянием возраста и гиперинсулинемией, ассоциированной с низким уровнем ДГЭАС в крови. 3. Назначение метформина лицам с МС приводит к снижению инсулиносекреции, уменьшению инсулинорезистентности и росту концентрации ДГЭАС в крови, что свидетельствует о вторичности изменений ДГЭАС по отношению к МС. ЛИТЕРАТУРА 1. Рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома (второй пересмотр). — Москва, 2009. — С. 32. 2. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. — М.: Медицинское информационное агентство, 2004. — 456 с. 3. Чазова Е.И., Мычка В.Б. Метаболический синдром. — М.: Медиа Медика, 2008. — С. 7-8. 4. Barclay L. / Medscape Medical News. New definition of the metabolic syndrome: a newsmaker interview with Sir George Alberti, MA, DPbil, BMBCb. Available at: http: www.medscape.com/viewarticle/504382 Accessed July 8, 2005.

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

5. Hak A.E., Witteman J.C., de Jong F.H. et al. Low levels of endogenous androgens increase the risk of atherosclerosis in elderly men: the Rotterdam study // J Clin Endocrinol Metab., 2002, 87 (8): 3632-3639. 6. Herrington D. Dehydroepiandrosterone and coronary atherosclerosis // Ann N Y Acad Sci., 1995, 774: 271-280. 7. Coleman D., Leiter E., Applezweig N. Therapeutic effects of DHA metabolites in diabetic mutant mice // Endocrinologi, 1984; 115: 229-246. 8. Muller S., Cleary M. Glucose metabolism in isolated adipocytes from lean and obese Zucker rats following treatment with DHA // Metab Clin Exp., 1985, 34: 278-284. 9. Гончаров Н.П., Кация Г.В., Нижник А.Н. Формула жизни. Дегидроэпиандростерон: свойства, метаболизм, биологическое значение. М.: Адамантъ, 2004. — 159 с. 10. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. — М.: Медицина, 2000. — 632 с. 11. Holl A. Mangels W., Dreyer M. Biguanide treatment increase the number of insulin receptor sites on human erythrocytes // N. Engl. J. Med. 1981; 305: 563-566. 12. Trisshita V., Gullo D., Pezzino V. et al. Metformin normalizes insulin binding to monocytes from obese nondiabetic subject and obese type 2 diabetic patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1983; 57: 713-718. 13. Благосклонная Я.В., Красильникова Е.И., Бабенко А.Ю. Ожирение и его потенциальная роль в развитии метаболического синдрома // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости, 1999. — № 1 (7). — С. 34-36. 14. Bailey C. Metformin revisited: its actions and indications for use // Diabet Med. — 1988. — Vol. 5. — P. 315-320. 15. Matthaei S., Hammann A., Klein H. et al. Assotiation of metformins effect to increase insulin-stimulated glucose transport with potentiation of insulin-induced translocation of glucose transporters from intracellular pool to plasma membrane in rat adipocytes // Diabetes. 1991; 40 (7): 850-857. 16. Scheen A.J., Letiexhe M.R. Effects of metformin in obese patients with impared glucose tolerance // Diabet. Metab. Rev. 1995; 11: 69-80. 17. Kolodzieczyk B., Duleba A.J., Spaczynski R.Z., Pawelczyk L. Metformin therapy decreases hyperandrogenism and hyperinsulinemia in women with polycystic ovary syndrome // Fertil Steril. 2000 Jun; 73 (6): 1149-1154. 18. Morin-Papunen L.C., Vauhkonen I., Koivunen R.M. et al. Endocrine and metabolic effects of metformin versus ethinyl estradiol — cyproterone acetate in obese women with polycystic ovary syndrome: a randomized stady // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2000. — Vol. 85, № 9. — Р. 3161-3168. 19. Unluhizarci K., Kelestimur F., Bayram F. et al. The effects of metformin on insulin resistance and ovarian steroidogenesis in women with polycystic ovary syndrome // ClinEndocrinol. (Oxf.) 1999 Aug; 51 (2): 231-236. 20. Гублер Е.В. Информатика в патологии, клинической медицине и педиатрии. — Л.: Медицина, 1990. — 176 с. 21. Каминский Л.С. Статистическая обработка лабораторных и клинических данных. — Л.: Медицина, 1964. — 251 с. 22. Гончаров Н.П., Кация Г.В., Нижник А.Н. Дегидроэпиандростерон и функции мозга // Вестник Российской АМН, 2006; 6: 45-50. 23. Hampl R., Morfin R., Starka L. Minirewiew. 7-hydroxylated derivatives of dehydroepiandrosterone : what are they godd for? // Endocrin. Regul. 1997; 31 (4): 211-218. 24.Morales A.J., Nolan J.J., Nelson J.S., Yen S.S. Effects of replac ement dose of dehydroepiandrosterone in men and women of advancing age // J. Clin. Endocrinol. 1994; 78 (6): 1360-1367. 25. Гончаров Н.П., Кация Г.В., Нижник А.Н. Монография: Формула жизни. Дегидроэпиандростерон: свойства, метаболизм, биологическое значение. — М.: Адамантъ, 2004. — 155 с.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Ã.Á. ÄÈÊÊÅ — ä.ì.í., êàôåäðà ðåïðîäóêòèâíîé ìåäèöèíû è õèðóðãèè Ìîñêîâñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèêî-ñòîìàòîëîãè÷åñêèé óíèâåðñèòåò

169 613.888.151.2

Ìîæíî ëè ïðåðûâàòü çàìåðøóþ áåðåìåííîñòü ìåäèêàìåíòîçíûì ñïîñîáîì? Проблема неразвивающейся беременности (НБ) продолжает оставаться актуальной и социально значимой в практике акушера-гинеколога. В структуре репродуктивных потерь частота этой патологии составляет 10-20%, а в структуре невынашивания беременности частота случаев НБ достигает 45-88,6% от числа самопроизвольных выкидышей на ранних сроках. Автор обсуждает дискуссионный до настоящего времени вопрос выбора метода опорожнения полости матки в ситуации НБ. Ключевые слова: неразвивающаяся беременность, лечение, опорожнение матки.

G.B. DICKE Moscow State Medical and Dental University

Is it possible to interrupt the silent miscarriage medicated way? The problem of non-developing pregnancies (NDP) continues to be topical and socially relevant in practice obstetrician-gynecologist. In the structure of reproductive loss rate of this disease is 10-20%, and in the structure of miscarriage incidence of NDP reaches 4588,6% of spontaneous abortions in early pregnancy. Author dispute debating so far a matter of choosing the method of evacuation the uterus in a situation of NDP. Keywords: non-developing pregnancу, treatment, evacuation of uterus.

Для начала приведем клинический случай, описанный самой пациенткой: «13 января сделали выскабливание, срок беременности 10 недель, близнецы, один умер недели за полторы до выскабливания, второй буквально за несколько дней. А через пару дней после первого выскабливания пришлось делать второе, так как нерожавшая, спазм зева матки, кровь не выходила. Сдавала все анализы в начале беременности, и инфекции, и гормоны, и гемостазиограмму, — все в норме. При выписке дали направления сдать те же самые анализы. Через полгода во время гистероскопии была выявлена плотная спайка между передней и задней стенками тела матки. По результатам биопсии определили хронический эндометрит». Данное описание как в зеркале отражает проблемы, с которыми сталкивается практический врач при ведении пациенток с НБ. Из них наиболее значимыми, определяющими лечебную тактику, являются следующие: чаще всего замершая беременность встречается в первом триместре до 10 недель беременности (рис. 1); при НБ отмечаются высокий риск коагулопатического кровотечения и наличие хронического эндометрита (в обоих случаях либо как исходное состояние, послужившее причиной НБ (рис. 2) [3], либо как результат воздействия патологически измененных тканей гестации при длительном их нахождении в полости матки и последующего кюретажа). В дискуссии на эту тему, состоявшейся на конференции «Репродуктивный потенциал России» (Казань, 2010) под пред-

седательством д.м.н. профессора В.И. Радзинского, были высказаны различные мнения. Большинство ведущих ученых склонялись в пользу хирургического метода прерывания НБ. «Причиной замершей беременности в большинстве случаев является инфекция, поэтому необходимо убрать инфицированную ткань и выполнить гистологическое исследование», — считает д.м.н. профессор И.Б. Манухин. «Из-за высокого риска кровотечения прерывать неразвивающуюся беременность следует хирургическим методом», — утверждает д.м.н. профессор В.А. Кулавский. Однако профессор В.И. Радзинский описал случай успешного прерывания НБ на позднем сроке медикаментозным методом. Остановимся детальнее на публикациях отечественных и зарубежных исследователей по этому вопросу. Морфологическое изучение плацентарного ложа, проведенное И.Ю. Майсковой и В.И. Димитровой [4], выявило у 63,3% пациенток явления эндометрита. Гистологическое исследование соскобов из полости матки в 83% случаев показало наличие воспалительной инфильтрации в ворсинах хориона/плаценте. С целью изучения иммунореактивности авторами был применен метод «ЭЛИП-тест», основанный на стандартном иммуноферментном анализе. Определяли содержание аутоантител к следующим антигенам: основному белку миелина 4 (ОБМ), белкам S 100, ACBP 14/18 и МР 65. Результаты оценивали в процентах относительно реакции эталонной сыворотки, выра-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

женной в единицах оптической плотности. Для анализа результатов использовались следующие эмпирически выработанные для клинической практики оценочные критерии: нормореактивность — интенсивность реакции исследуемой сыворотки с любым из изучаемых белков-антигенов находилась в пределах от -15% до +40% по отношению к реакции сывороткиэталона; гипореактивность — интенсивность реакции исследуемой сыворотки с любым белком ниже значений нормы реакции; гиперреактивность — интенсивность реакции исследуемой сыворотки с любым из белков, составлявшей +41% и более от интенсивности реакции сыворотки эталона. Было выявлено преобладание гипореактивности у 48,4% обследованных, нормореактивность встречалась у 33,7% пациенток, у 17,9% женщин — гиперреактивность. По данным В.И. Радзинского [5], после кюретажа матки хронический продуктивный эндометрит развивается не менее чем в 40% случаев, поэтому практически в каждом случае после неразвивающейся беременности следует проводить противовоспалительную восстановительную терапию. Из источников известно, что наследственные тромбофилии (генетически детерминированные формы тромбофилии и гипергомоцистеинемии) составляют лишь 10-13% среди причин привычной потери беременности [6]. Однако у женщин с НБ без наследственных тромбофилий общая свертываемость крови и агрегатообразующая способность тромбоцитов выше, чем при физиологической беременности [7]. Важно, что при сдвигах в гемостазе, характерных для реакции напряжения, дополнительное возмущающее воздействие, в частности выскабливание полости матки, может вызвать переход физиологического процесса непрерывного внутрисосудистого свертывания крови (НВСК) [8] на уровень диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС) [11]. Ткани матки, особенно при беременности, — богатый источник про- и антикоагулянтов. Их поступление в кровоток усиливают механические и физические воздействию на ткань матки, вызывая сдвиги в гемостазе [12-14]. Гемокоагуляционным нарушениям при медицинском аборте способствует и эмоциональный фактор и не вполне устраненная болезненность. По этим причинам начавшийся на ранних сроках беременности рост свертываемости крови и фибринолиза усиливается в первые часы после ее прерывания [13, 14]. Не исключено, что выскабливание полости матки при НБ может вести к еще большим сдвигам в гемостазе, требующим коррекции. Известна связь между изменениями скорости процессов липидпероксидации (ЛПО) и гемостазом [15, 16]. В исследовании М.А. Недоризанюк [7] было показано, что после медицинского (хирургического) аборта усугубляется активация тромбоцитарного и коагуляционного компонентов гемостаза, и это в большей степени выражено при НБ, чем после медицинского аборта, выполненного при физиологической беременности. На основании вышеизложенного можно сделать вывод, что бережное опорожнение полости матки от тканей гестации является чрезвычайно важным фактором в профилактике осложнений НБ (рис. 3). Подтверждение данному выводу мы нашли в публикации И.С. Сидоровой [17], которая считает наиболее приемлемыми для прерывания замершей беременности в I триместре беременности следующие методы: z расширение шейки матки и вакуумная аспирация; z подготовка шейки матки с помощью антипрогестагенов, простагландинов или гидрофильных расширителей и вакуумная аспирация; z использование антипрогестагенов в сочетании с простагландинами.

‘6 (54) ноябрь 2011 г. Применение средств подготовки шейки матки перед хирургическим абортом значительно упрощает процедуру, сокращает время, затрачиваемое на ее выполнение, снижает частоту общеизвестных осложнений. Показаниями для нее являются: срок беременности более 9 полных недель, цервикальные аномалии или наличие в анамнезе хирургического вмешательства на шейке матки, молодые нерожавшие женщины и девочкиподростки. Для подготовки используются осмотические расширители (палочки ламинарии) или фармакологические средства (Пенкрофтон 200 мг перорально или вагинально за 36 часов до выполнения аборта, или Мизопростол 400 мкг за 3-4 часа до операции). При медикаментозном аборте положительный эффект достигается в среднем в 97% случаев, а частота осложнений не превышает 5%, при этом ревизия полости матки требуется примерно в 3% случаев.

Рисунок 1. Остановка развития эмбриона в среднем происходит на сроке гестации 5-9 недель 40

Неразвивающаяся беременность

35 Количество случаев, %

170

30 25 20 15 10 5 0

8 9 Недели

Рисунок 2. Структура причин неразвивающейся беременности, определенная патоморфологическим исследованием*

60 50 40 30 20 10 0 ГГЭ

ВБИЭ

ГИЭЭ

ХПТ

ИАТ

* ГГЭ — гормональная гипоплазия эндометрия; ВБИЭ — восходящее бактериальное инфицирование эндометрия; ГИЭ — гематогенное инфицирование; ХПТ — хромосомная патология; ИАТ — иммуноаллергическая этиология Согласно рекомендациям ВОЗ (2004), современные схемы медикаментозного прерывания беременности в первом триместре предусматривают использование мифепристона

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. (например, Пенкрофтона) до 9 нед. беременности (63 дня от первого дня последней менструации) однократно в дозе 200 мг внутрь (1 таблетка) в присутствии врача. После приема препарата женщина должна находиться под наблюдением врача в течение 1-2 часов. Через 24-48 часов назначают один из препаратов простагландинов (например, Мизопростол) в дозе 400 мкг сублингвально однократно либо 800 мкг вагинально (с последующим повторным введением дозы до 400 мкг по показаниям). Через 10-14 дней после приема мифепристона показан повторный (контрольный) осмотр. Данные схемы были отобраны и рекомендованы группой экспертов ВОЗ на основании многочисленных данных, полученных при научных и клинических исследованиях в разных странах мира, и эффективность их имеет степень доказательности А. В упомянутых исследованиях наряду с другими аналогами мифепристона, выпускаемыми за рубежом, использовался российский препарат «Пенкрофтон», также доказавший свою эффективность в исследованиях, проведенных по инициативе ВОЗ. Российский клинический опыт свидетельствует о высокой эффективности Пенкрофтона — 96-98%, в том числе и в схемах с использованием 1 таблетки [18]. При любой предполагаемой тактике ведения в кратчайшие сроки подлежат госпитализации все пациентки с установленной НБ. Для снижения риска коагулопатического кровотечения необходимо провести подготовку к опорожнению полости матки: исследование состояния системы гемостаза (развернутая коагулограмма); при выявленных нарушениях (гиперагрегация, гиперкоагуляция, ДВС-синдром) — корригирующая терапия (свежезамороженная плазма, ХАЕС-стерил и другие компоненты). В послеоперационном периоде показана антиагрегантная и антикоагулянтная терапия (Трентал, Курантил, Фраксипарин) и восстановление энергетического потенциала матки (глюкоза, витамины, хлорид кальция в сочетании со спазмолитическими препаратами). Обильное и длительное кровотечение, приводящее к клинически значимому изменению уровня гемоглобина и/или АД, при медикаментозном аборте наблюдается редко. Так, снижение гемоглобина более чем на 3 г/л встречается в 2,1% случаев. Снижение САД на 30 мм рт. ст. и более — 2%. Снижение ДАД на 15 мм рт. ст. и более — 7% [18, 20]. Частота кровотечения, потребовавшего гемостатической терапии (при сроках беременности до 63 дней) составляет 0,33-2,6%, а при сроках беременности до 49 дней — 1,4%. Примерно в 1% случаев для остановки кровотечения может понадобиться хирургическая ревизия полости матки [21]. Потребность в переливании крови возникает еще реже — 0,1-0,25%. В периодической медицинской литературе нет сообщений о гистерэктомии в целях остановки кровотечения после медикаментозного аборта [22]. Опыт использования методик медикаментозного прерывания при неразвивающейся беременности обсуждался на очередном III Международном конгрессе «Ранние сроки беременности» (Москва, 26-28 мая 2011 г.). На секционном заседании, специально посвященном этому вопросу, прозвучали доклады профессора В.И. Димитровой «Проблемы неразвивающейся беременности» и к.м.н. Л.И. Трубниковой и соавт. «Факторы риска и особенности течения неразвивающейся беременности». Оба докладчика говорили о безопасности и эффективности медикаментозного опорожнения полости матки при НБ, в том числе с использованием препарата «Пенкрофтон», причем в докладе Л. И. Трубниковой было отмечено: коагулопатического кровотечения не наблюдалось ни в одном случае. Считаем необходимым напомнить, что при проведении реабилитационной терапии в послеоперационном периоде беременность наступает приблизительно в 85% случаев, роды — в 70% случаев; без восстановительной терапии — в 83 и 18%

171

соответственно. Именно поэтому проведение восстановительного лечения после неразвивающейся беременности является обязательным.

Рисунок 3. Схема механизма действия мануальной вакуумной аспирации (1) и кюретажа (2) при опорожнении полости матки (из материалов Ipas)

1 децидуальная оболочка

базальный слой миометрий

2 миометрий децидуальная оболочка

Комплекс реабилитационных мероприятий должен быть направлен на повышение иммунобиологической резистентности организма (с учетом иммунореактивности, определенной методом «ЭЛИП-тест»), устранение воспалительного процесса, улучшение кровотока и метаболизма клеток, усиление фагоцитоза и ферментативной активности, улучшение процессов репарации. У женщин репродуктивного возраста, заинтересованных в сохранении детородной функции, гормональная контрацепция является обязательным компонентом восстановительной терапии как после хирургического, так и после медикаментозного лечения. Применение комбинированных оральных контра-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

172

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

цептивов (КОК) с момента удаления погибшего плодного яйца оказывает не только лечебное воздействие, но и позволяет решить проблему предупреждения нежелательной беременности, связанную с перенесенным стрессом. Длительность приема КОК должна составлять не менее 6 месяцев.

ЛИТЕРАТУРА 1. Серова О.Ф., Милованов А.П. Основные патоморфологические причины неразвивающейся беременности и обоснование прегравидарной терапии женщин // Акушерство и гинекология. 2001. — № 3. — С. — 19-23. 2. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М.: Триада-Х, 2002. 304 с. 3. Новиков Е.И., Глуховец Б.И., Осипов А В., Стожарова С.И. Вирусная инфекция в генезе неразвивающейся беременности в I триместре беременности // Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы родовспоможения и репродуктивное здоровье женщин». — СПб., 2008. — С. 77-84. 4. Майскова И.Ю., Димитрова В.И. Восстановительная терапия после перенесенной неразвивающейся беременности // РМЖ. — 2008. — Т. 16. № 29. — С. 1940-1942. 5. Ранние сроки беременности (2-е изд., испр. и доп.) / под ред. В.И. Радзинского, А.А. Оразмурадова. — М.: Status Praesens, 2009. 480 с. 6. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. — М., 2002. 7. Недоризанюк М.А. Гемостатические сдвиги при неразвивающейся беременности, их коррекция комплексным антиоксидантом: — Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. — Тюмень, 2009. — 27 с. 8. Бокарев И.Н. Проблема постоянного и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Как их понимать? // Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. — № 2. — С. 9-11. 9. Бышевский А.Ш., Недоризанюк М.А. и др. Изменение гемостаза при неразвивающейся беременности, их коррекция селмевитом // Мед. наука и образование Урала. 2007. — № 4. — С. 9-12. 10. Бышевский А.Ш., Полякова В.А., Галушко М.Г., Забара Е.В., Зверева И.В., Недоризанюк А.Ю., Рудзевич М.А., Шаповалов П.Я., Шаповалова Е.М. Гемостаз при неразвивающейся беременности, влияние антиоксиданта селмевита // Успехи современного естествознания, 2008. — № 5. — С. 83-83.

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

11. Баркаган З.С. Клиническое значение и проблемы лечения больных с индуцированной гепарином тромбоцитопенией // Терапевтический архив, 1999. — Т. 71. — № 7. — С. 72-76. 12. Полякова В.А., Карпова И.А. и др. Неспецифическая коррекция изменений гемостаза при заболеваниях, сопровождающихся активацией перекисного окисления липидов // Мед. наука и образование Урала. 2005. — № 5. — С. 56-58. 13. Карпова И.А., Винокурова Е.А., Недоризанюк М.А. Изменение гемостаза при малых акушерско-гинекологических операциях // Мед. наука и образование Урала, 2007. — № 4. — С. 30-33. 14. Полякова В.А. и др. Гемостаз и антиоксидантная активность плазмы крови при неразвивающейся беременности на фоне приема приема витаминов-антиоксидантов // Материалы IX всероссийского научного форума «Мать и дитя». — М., 2007. — С. 201-202. 15. Бышевский А.Ш., Галян С.Л., Полякова В.А., Шаповалов П.Я., Забара Е.В., Зверева И.В., Карпова И.А., Недоризанюк М.А., Рудзевич А.Ю., Шаповалова Е.М. Неспецифическая коррекция изменений гемостаза при заболеваниях, протекающих с гиперкоагуляцией // Фундаментальные исследования, 2008. — № 2. — С. 29-30. 16. Шаповалов П.Я., Сулкарнаева Г.А., Зороастрова Н.Н. и др. Связь между влиянием витаминов на гемостаз и их антиоксидантной активностью // Мед. наука и образование Урала, 2005. — № 5. — С. 90-91. 17. Сидорова И.С., Шешукова Н.А. Неразвивающаяся беременность // Гинекология, 2006. — Т. 8. — № 3. — С. 4-7. 18. World Health Organization (WHO). Safe Abortion: Technical and Policy Guidance for Health Systems. Geneva: WHO, 2003. 19. El-Refaey H., Templeton A. Early abortion induction by a combination of mifepristone and oral misoprostol: a comparison between two dose regimens of misoprostol and their effect on blood pressure // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1994. Vol. 101. № 9. P. 792-796. 20. Kahn J.G., Becker B.J., MacIsaa L., Amory J.K., Neuhaus J., Olkin I., Creinin M.D. The efficacy of medical abortion: a meta-analysis // Contraception. 2000. Vol. 61. № 1. P. 29-40. 21. Ch. Fiala. Improving medical abortion. Using mifepristone in combination with a prostaglandin analog. Stockholm, 2005. 22. Frank P.I., Kay C.R., Scott L.M., Hannaford P.C., Haran D. Pregnancy following induced abortion: maternal morbidity, congenital abnormalities and neonatal death. Royal College of General Practitioners/ Royal College of Obstetricians and Gynaecologists Joint Study // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1987. Vol. 94. № 9. P. 836-842.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

173

615.37: 616.718.192:616.97

Â.Í. ÑÅÐÎÂ, Ì.Â. ÖÀÐÅÃÎÐÎÄÖÅÂÀ, À.Â. ÊÎÐÎËÅÂÀ Íàó÷íûé öåíòð àêóøåðñòâà, ãèíåêîëîãèè è ïåðèíàòîëîãèè èì. àêàä. Â.È. Êóëàêîâà, ã. Ìîñêâà

Ðîëü èììóíîêîððèãèðóþùåãî âëèÿíèÿ Ãàëàâèòà â ëå÷åíèè áîëüíûõ ñ õðîíè÷åñêèìè âîñïàëèòåëüíûìè çàáîëåâàíèÿìè îðãàíîâ ìàëîãî òàçà õëàìèäèéíîãî ãåíåçà Ключевые слова: хронические воспалительные заболевания органов малого таза хламидийного генеза, женщины репродуктивного возраста, провоспалительные цитокины, клеточный иммунитет, Галавит.

V.N. SEROV, M.V. TSAREGORODTSEVA, A.V. KOROLEVA

Role of the immunomodulatory effect of galavit in the treatment of patients with chronic small pelvic inflammatory diseases of chlamydial genesis Keywords: chronic small pelvic inflammatory diseases of chlamydial genesis, reproductive-age women, proinflammatory cytokines, cellular immunity, Galavit.

Более 90 млн новых случаев инфицирования хламидийной инфекцией ежегодно в мире, по данным ВОЗ, определяют медицинскую и социальную значимость данной инфекции в репродуктивном здоровье женщин [5]. Проблема хламидийной инфекции в современной гинекологии связана с необходимостью комплексной лабораторной диагностики (клинический вариант, стадия, длительность заболевания), поскольку неадекватность этиопатогенетической терапии нередко формирует деформацию состояния иммунной системы макроорганизма при инфицировании Chlamydia trachomatis [2, 3, 10]. По данным литературы [1, 14], иммунный ответ при хламидийной инфекции носит преимущественно Т1-хелперный характер. Продуктами активации данного звена являются: интерлейкин-1(IL-1), вырабатываемый активированными макрофагами, истинный Т-клеточный индуктор и фактор некроза опухолей-альфа (TNF-α). IL1 и TNF-α стимулируют рост диплоидных фибробластов, приводя к повышению продукции глюкозоаминогликанов, коллагена и способствуя фиброзу. Как известно из данных литературы [4-6], наряду с активацией Т1-хелперного звена идет выработка большого количества провоспалительных цитокинов в макрофагах (IFN-γ, IL-1 и TNF-α), но выбрасываемые при этом свободные радикалы не повреждают устойчивую стенку хламидийной клетки. Вместо бактерицидного действия активные формы кислорода приводят к активации перекисного окисления липидов и повреждению двойного фосфолипидного слоя мембран клеток активиро-

ванными макрофагами, усилению экспрессии антигенов клеточных мембран. Стимуляция выработки провоспалительных интерлейкинов, индукция свободных радикалов формируют порочные круги хламидийного инфицирования и развитие морфологически аберрантных форм при осложненном течении заболевания [1, 3, 15]. У персистирующих микроорганизмов изменена не только морфология, но также и экспрессия ключевых хламидийных антигенов. У аберрантных форм отмечается уменьшение синтеза белка клеточной стенки массой 60 кДа и липополисахарида (ЛПС). На этом фоне идет беспрерывный синтез белка теплового шока — hsp 60 (heat shock protein 60 kDa). Данный белок запускает вторичный иммунный ответ, что является важным аспектом в иммунопатогенезе персистирующей хламидийной инфекции и поддержании постоянной воспалительной реакции. Белок теплового шока ведет к антигенной перегрузке организма, запуску вторичного гуморального ответа, также к активации реакции гиперчувствительности замедленного типа. Влияние порочных кругов выработки провоспалительных цитокинов усиливает стимуляцию аутоиммунных процессов [8, 9, 16]. Учитывая описанные иммунопатологические процессы при хламидийном инфицировании и лидирующее положение хламидиоза среди инфекций репродуктивной системы, в настоящее время [6, 16, 17] актуальны дальнейшие исследования иммунокорригирующих аспектов терапии данного заболевания.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

174

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Цель данного исследования — оценка иммунокорригирующей эффективности Галавита в терапии урогенительного хламидиоза у женщин репродуктивного возраста с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза (ХВЗОМТ). Материал и методы Для ее реализации обследованы 237 женщин репродуктивного возраста с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза хламидийной этиологии. Большинство пациенток были в возрасте до 30 лет (88,1%). Диагностика проводилась методами идентификации ИППП: с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) (Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Neisseria gonorrhoeae), иммуноферментного анализа (ИФА) сыворотки крови на содержание специфических антихламидийных, антитрихомонадных антител (ELISA Bio-Rad, USA). Оценка видового и количественного состава условнопатогенных ассоциантов вагинального содержимого: облигатных и факультативных анаэробов, микроаэрофилов, грибов и трихомонад осуществлялась культуральным методом. Исследование общей популяции Т-лимфоцитов и их субпопуляций, В-лимфоцитов с моноклональными антителами CD3, CD4, CD5, CD8, CD14, CD16, СD19 проводилось методом проточной цитофлюорометрии. Определение coдержания IgA, IgM, IgG, IgE, интерферона (IFN-α, -γ); интерлейкинов (IL-1, -4, -6, -10); фактора некроза опухолей-альфа (TNF-α) в сыворотке крови проводилось методом ИФА (ЗАО «Протеиновый контур», Санкт-Петербург). У обследуемых женщин проводились гормональные исследования сывороточного содержания ФСГ, ЛГ, пролактина, эстрадиола, ингибина В, прогестерона, тестостерона, кортизола. Статистическую обработку данных проводили с применением критерия Стьюдента — Фишера. Результаты исследования Проведено обследование 237 пациенток репродуктивного возраста с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза длительностью более одного года. Для верификации диагноза использованы диагностические критерии: минимальные, дополнительные, достоверные, предложенные Национальным центром по контролю и предупреждению заболеваний CDC (США, 2006). Анализ клинических жалоб показал превалирование у 97 (40,9%) пациенток синдрома тазовых и суставных болей, у 54 (22,8%) дизурических расстройств и у 78 (32,9%) нарушений менструальной функции. Доминировали такие формы НМФ, как опсоменорея (37), спаниоменорея (19) гипоменструальный синдром (22). Путем исследования ПЦР-методом влагалищного содержимого хламидиоз диагностирован лишь у 56 (28,3%) пациенток; у 181 (72,7%) выявлен диагностически значимый позитивный серостатус — антитела к Chlamydia trachomatis. Клинический интерес представляли данные, полученные при обследовании 119 (59,2%) больных с микстинфицированием Ch. trachomatis и Tr. vaginalis. При выявлении трихомониаза информативность ПЦР-метода значительно снижалась — до 20%, при хламидийной серодиагностике — до 49%. Однако при медикаментозной эрадикации Tr. vaginalis нами отмечено повышение специфических IgG и IgM к Ch. trachomatis более чем на 35% от исходного уровня. В настоящее время первым этапом терапии пациенток с урогенитальным хламидиозом является прежде всего адекватная антибактериальная терапия, направленная на эрадикацию инфекта. В обследуемых клинических группах женщинам проводили этиотропную антибактериальную терапию, исходя

‘6 (54) ноябрь 2011 г. из результатов идентификации ассоциаций микроорганизмоввозбудителей, орнидазолом, солкотриховаком, фторхинолонами, азалидами. В стандартные комплексные схемы были включены нестероидные противовоспалительные препараты (Месулид, Нимесулид), ферментные препараты (Вобэнзим и др.), эубиотики, физиотерапевтические методы. В качестве этиотропного антибактериального препарата использовался Таваник (левофлоксацин, Aventis) в течение 20 дней по 500 мг в сутки. Длительность лечения определялась осложненным течением урогенитального хламидиоза у обследуемых пациенток и необходимостью внутриклеточного накопления препарата в течение 5-6 циклов развития инфекционного агента. Установление эрадикации инфекта проводилось через 6 нед. после проводимой терапии диагностически значимым методом. Клиническое улучшение коррелировало со снижением уровня антихламидийных антител. Контроль излеченности у серопозитивных пациенток проводился по снижению уровня специфических антихламидийных антител на 25% и более в течение 5-6 нед. Эффективность антибактериальной терапии левофлоксацином составила 89,3%. При оценке исходного иммунного статуса у 169 (80,29%) пациенток (1-я группа) выявлено достоверное снижение содержания IFN-α, повышение уровня TNF-α, IFN-γ, IL-1 в сыворотке крови обследуемых (р<0,05). Эти изменения обусловили применение в терапии наряду с антибактериальной терапией Галавита (аминодигидрофталазиндион натрия) в течение 5 дней по 100 мг внутримышечно 1 раз в день, затем по 100 мг через каждые 72 ч. Курс лечения — 20 инъекций. 2-ю группу (группу сравнения) составили 68 пациенток с урогенитальным хламидиозом, которым проводилась только антибактериальная терапия. До лечения и через 1,5 мес. после окончания курса лечения на фоне клинического улучшения и контроля эрадикации возбудителя проведен мониторинг сывороточного содержания исследуемых провоспалительных цитокинов в обследуемых группах (табл. 1). У пациенток 1-й группы установлено достоверное снижение содержания цитокинов IL-1, TNF-α, IFN-γ, IL-6. Во 2-й группе пациенток уровни IL-1 и TNF-α достоверно не изменились, имели только тенденцию к снижению. Содержание IFN-γ увеличилось (р<0,05). Исследование изменений показателей клеточного иммунитета после проведенной комплексной противовоспалительной терапии установило повышение общего числа Т-лимфоцитов (CD3) у пациенток 1-й группы (р<0,05). Во 2-й группе этот показатель не изменился. Процентное содержание Т-хелперовиндукторов (CD4) имело тенденцию к повышению в обследованных группах по сравнению с данным показателем до проведенной терапии. В то же время количество Т-супрессоров (CD8) достоверно снизилось в 1-й группе (p<0,05) и не изменилось во 2-й группе. Незначительно снизился в процессе лечения уровень натуральных киллеров (CD16) в 1-й группе. Результаты проведенного исследования показали, что после проведения комплексной антибактериальной терапии с применением Галавита у 119 (70,4%) пациенток 1-й группы установлено снижение уровня провоспалительных цитокинов IL-1, IL-6, TNF-α, IFN-γ (р<0,05). Изучение показателей овариальной функции — сывороточного содержания фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), предовуляторного подъема эстрадиола (Е2), уровня ингибина В (ИВ) у пациенток обследованных групп (с выраженными аутоиммунными процессами) до лечения выявило сопоставимость их значений в 1-й и во 2-й группах (табл. 2). Через 4-6 нед. после проведения комплексной противовоспалительной терапии с применением Галавита у пациенток было отмечено повышенное содержание Е2, ИВ как в 1-й, так и во 2-й группах.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

175

Таблица 1. Динамика некоторых иммунологических показателей у пациенток обследованных групп до терапии

1-я группа после терапии

до терапии

2-я группа после терапии

Лейкоциты, х109/л

6,1±0,61

7,2±1,8

5,7±1,5

7,1±0,3

IgA, г/л

3,35±0,2

2,9±0,43

3,53±0,29

3,22±0,25

IgM, г/л

1,9±0,26

1,5±0,37

1,4±0,29

1,6±0,426

IgG, г/л

19,4±0,5

5,1±0,7*

13,2±0,34

17,9±0,5*

IL-1, пг/мл

800,4±3,1

270,8±4,1**

768,82±3,1

711,8±4,1

TNF-α, пг/мл

496,9±4,7

150±4,9*

596,88±4,9

525,0±4,3

IFN-α, пг/мл

464±175

420±195

511±218

494±7,5

IFN-γ, пг/мл

122,37±4,9

105,2±3,1*

60,49±4,8

91±3,1*

Показатель

IL-4, пг/мл

233±48

209±28

133±79

183±33

IL-6, пг/мл

667,5±21,2

190,0±15,7**

390,0±25,7

240,0±18,9*

61,2±1,1

64,8±1,1*

69,8±2,4

70,9±1,9

CD3, % CD4, %

36,9±1,9

39,1±2,1

30,6±1,4

32,1±2,1

CD8, %

31,59±3,7

21,13±2,3*

29,13±2,3

27,13±2,3

CD16, %

12,24±2,2

10,94±0,9

11,19±1,2

12,94±1,2

CD19, %

10,3±1,62

10,24±2,2

9,24±2,07

9,98±1,9

Примечание. Различие показателей в группах до проведения терапии и после него достоверно: * — p<0,05; ** — p<0,005

Таблица 2. Основные показатели овариальной функции у пациенток обследованных групп Группа

ФСГ, мкМЕ/мл

Е2, пг/л

ИВ, пг/мл

Объем яичника, см3

IL-1+TNF-α/Е2, усл. ед.

7,9±1,1

19,2±3,3

7,3±0,3

9,5±0,1*

1-я до лечения

11,4±0,4

85,7±2,4

96,8±2,3

после лечения

10,3±0,4

190,7±2,4*

128,11±1,79* 2-я

до лечения

9,84±0,9

90,7±3,7

102,1±1,7

8,8±0,7

7,8±0,1

после лечения

11,1±0,3

114,1±1,7*

220,1±2,3*

8,1±0,2

6,1±0,3*

Примечание. Различие показателей в группах до проведения терапии и после него достоверно: * — p<0,05

Поскольку наиболее стабильными показателями интенсивности аутоиммунного процесса были значения провоспалительных цитокинов ТNF-α, IL-1, мы решили предложить оценивать степень риска развития воспалительного поражения яичников по соотношению IL-1+ +TNF-α/Е2 (см. табл. 2). Путем эмпирических наблюдений, проведенных у женщин с разной длительностью заболевания, было выявлено, что степень риска заболевания яичников коррелирует с возрастанием указанного соотношения (коэффициента). Для женщин с низким риском развития воспалительного поражения яичников его величина не превышала 10. У женщин со средней степенью риска коэффициент IL-1+TNF-α/Е2 составлял более 15-20. Обсуждение Таким образом, до настоящего времени проблема иммунокорригирующей терапии урогенитального хламидиоза у паци-

енток репродуктивного возраста является сложной и неоднозначной для клиницистов. Поскольку исследования показали гиперпродукцию эндогенных провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, TNF-α, IFN-γ) при урогенитальном хламидиозе, перспективной является цитокинмодулирующая терапия, направленная на снижение концентрации цитокинов и ликвидацию чрезмерных проявлений воспалительной реакции и острофазового ответа [10, 12, 16]. Комплексная противовоспалительная терапия с применением антибактериальных препаратов, нестероидных и малых доз стероидных противовоспалительных препаратов [8], комплексное воздействие физических факторов позволяют уже в течение многих лет повысить эффективность лечения ХВЗОМТ. Однако современная клиническая практика предусматривает прежде всего контроль за эрадикацией возбудителей и излечение клинических проявлений ХВЗОМТ. Кроме того, сложно

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

176

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

в клинической практике избирательно воздействовать на патогенетически значимые иммуномаркеры при поражении функциональной ткани яичников при хронических рецидивирующих оофоритах [7, 11, 13]. В настоящих исследованиях в группе пациенток с урогенитальным хламидиозом в комплексную противовоспалительную терапию был включен иммуномодулятор Галавит (аминодигидрофталазиндион, регистрационный номер Р № 000088/02). Данный препарат вводился внутримышечно по 100 мг в течение 5 дней ежедневно, затем 100 мг каждые 72 ч (всего 20 инъекций). Контрольные обследования проводились через 1,5 мес. после окончания терапии. У 119 (70,4%) пациенток 1-й группы установлено снижение провоспалительных цитокинов IL-1,TNF-α, IL-6, IFN-γ (р<0,05). В 1-й группе изменения клеточного иммунитета были достоверны в субпопуляциях CD3, CD8 (p<0,05). Установлена тенденция к увеличению иммунокомпетентных клеток CD4 у пациенток обеих групп. Также у пациенток той и другой группы отмечено повышение уровня эстрадиола, ингибина В при тенденции к снижению содержания ФСГ. Вероятно, данные эффекты применения Галавита связаны с его способностью воздействовать на функциональнометаболическую активность макрофагов, ингибируя избыточный синтез TNF-α, IL-1 и других провоспалительных цитокинов, определяющих степень воспалительных реакций, их цикличность, а также выраженность интоксикации. Нормализация функционального состояния макрофагов приводит к снижению уровня аутоагрессии. Стабилизация данных иммунологических показателей определяла клинический эффект у 119 (74,9%) пациенток: снижение интенсивности тазовых болей, дизурических расстройств, восстановление овулярного менструального цикла. Установлено, что повышение величины предложенного коэффициента IL-1+TNF-α/Е2 может свидетельствовать о возрастании риска развития воспалительного процесса в яичниках. Повышенные, резистентные к комплексной противовоспалительной терапии уровни цитокинов обследованных пациенток являются патогенетическим обоснованием для применения цитокинмодулирующей терапии иммуномодулирующим и противовоспалительным препаратом «Галавит» у женщин с ХВЗОМТ хламидийной этиологии. Выводы 1. У пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза хламидийного генеза после проведения комплексной терапии с применением Галавита установлено достоверное снижение провоспалительных цитокинов. 2. Применение Галавита в комплексной терапии у больных с хроническим урогенитальным хламидиозом приводило к положительным сдвигам показателей клеточного иммунитета: повышению общего числа Т-лимфоцитов, тенденции к повышению количества Т-хелперов, снижению количества Т-супрессоров. 3. Положительная динамика цитокинового статуса и показателей клеточного иммунитета является патогенетическим обоснованием для применения иммуномодулятора Галавита в комплексной терапии у женщин с ХВЗОМТ хламидийной этиологии. 4. После включения в схему противовоспалительной терапии иммуномодулятора и противовоспалительного препарата

‘6 (54) ноябрь 2011 г. «Галавит» наблюдался клинический эффект у 199 (74,9%) пациенток, который проявился в снижении интенсивности тазовых болей, исчезновении дизурических расстройств и в восстановлении менструального цикла.

ЛИТЕРАТУРА 1. Глазкова Л.К., Акилов О.Е. Практические аспекты персистирующей хламидийной инфекции. ИППП 1999;4: 29-34. 2. Завирохин В.А. К вопросу о классификации и диагностических критериях болезни Рейтера. — Вестн. дерматол. и венерол., 1997;1: 48-54. 3. Коэн К.Р., Бранем Р.К. Патогенез воспалительных заболеваний органов малого таза хламидийной этиологии. ИППП 1999; 6: 4-7. 4. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий. — М.: Триада-X, 2003; 439. 5. Кротов С.А., Кротова В.А. Хламидиозы: эпидемиология, характеристика возбудителя, методы лабораторной диагностики, лечение генитального хламидиоза: реферативное сообщение. — Кольцово, 1997; 63. 6. Кулаков В.И., Серов В.Н., Адамян Л.В. Руководство по охране репродуктивного здоровья. — М.: Триада, 2004; 568. 7. Назаренко Т.А., Волков Н.И. Оценка овариального резерва у женщин репродуктивного возраста и его значение в прогнозировании успеха лечения бесплодия. — Журн. Рос. общ. акуш.-гин., 2005; 1: 36-39. 8. Серов В.Н. Акушерская патология и синдром системного воспалительного ответа. В сб.: Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин. — Ростов, 2005; 35-38. 9. Симбирцев А.С. Справочник по иммунотерапии, 2002; 88-100. 10. Сидоренко С.В. Антибактериальная терапия инфекций, вызванных Chlamydia trachomatis. — Антибиотики и химиотерапия, 2001; 2: 3-9. 11. Baum M., Butler P., Davies H. et al. Autoimmune disease and molecular mimicry: a hypothesis. Trends Biochem Sci 1993; 18: 4: 140-144. 12. Beal A., Gerra F. Multiple organ failure syndrome: Systemic inflammatory response and organ dysfunction. JAMA 1999; 272: 226260. 13. Belvisi L., Bombelli F., Sironi L., Mpi N. Organ-specific autoimmunity in patients with premature ovarian failure. J Endocrinol Invest 1993; 14: 11: 889-892. 14. Domeika M., Domeika K., Paavonen J. et al. Humoral immune response to conserved epitopes of Chlamydia trachomatis and human 60 kDa heat-shock protein in women with pelvic inflammatory disease. J Infect Dis 1998; 3: 714-719. 15. Taylor-Robinson D. Evaluation and comparison of test to diagnose Chlamydia trachomatis genital infection. Hum Reprod 1997; 2: 113-120. 16. Garza K.M., Tung K.S. Frequency of molecular mimicry among T-cell peptides as the basis for autoimmune disease and autoantibody induction. J Immunol 1995; 155: 11: 5444-5448. 17. Heal C., Jones В., Veitch C. et al. Screening for chlamydia in general practice. Aust Am Phys 2002; 31: 8: 779-782. Опубликовано в журнале «Российский вестник акушера-гинеколога», № 2, 2011 г.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Í.È. ÒÀÏÈËÜÑÊÀß, È.Í. ÂÎÐÎÁÖÎÂÀ, Ñ.Í. ÃÀÉÄÓÊÎÂ Ñàíêò-Ïåòåðáóðãñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ïåäèàòðè÷åñêàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

177 615.03:618.2

Ïðèìåíåíèå Âèôåðîíà® â òðåòüåì òðèìåñòðå áåðåìåííîñòè ñ öåëüþ ïðîôèëàêòèêè èíôèöèðîâàíèÿ íîâîðîæäåííûõ âèðóñîì ïàïèëëîìû ÷åëîâåêà

Òàïèëüñêàÿ Íàòàëüÿ Èãîðåâíà äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð êàôåäðû àêóøåðñòâà è ãèíåêîëîãèè ÑÏáÃÏÌÀ

N.I. TAPILSKAYA, I.N. VOROBTSOVA, S.N. GAIDUKOV St. Petersburg State Pediatric Medical Academy

Application Viferon® in the third trimester of pregnancy to prevent neonatal infection by human papilloma virus Проблема диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с вирусом папилломы человека (ВПЧ), в последние годы привлекает особое внимание в связи с резким ростом заболеваемости, значительной контагиозностью и высоким онкогенным потенциалом данного возбудителя [1]. Папилломавирусная инфекция гениталий встречается у 44,3% пациенток, обращающихся к гинекологу по различным причинам. Вероятность самопроизвольной элиминации вируса при носительстве ВПЧ и возможность спонтанной регрессии как субклинических так и клинических форм ПВИ склоняет ряд исследователей и клиницистов к наблюдательной тактике за пациенткой. Однако вирус папилломы человека на сегодняшний день не считается нормальным представителем влагалищного биотопа и относится к патогенам [1, 2]. Опубликованные 2005 году данные мета-анализа 9 крупных исследований включивших более 2 тысяч беременных женщин и новорожденных продемонстрировали возможность вертикальной трансмиссии вируса в процессе родового акта, активно изучается вероятность трансплацентарного пути передачи вируса от матери к плоду [4, 6]. Респираторный папилломатоз, вызываемый ВПЧ 6 и 11 типов имеет тяжелое течение у маленьких детей с наклонностью к рецидивированию. В 75-87% случаев манифестация ювенильного респираторного папилломатоза (ЮРП) регистрируется в первые 5 лет жизни, что, вероятно, связано с функциональной незрелостью иммунной системы. Около 5-6% детей, страдающих ЮРП, составляют дети от 6 месяцев до 1 года, а 45% — до 3 лет [6]. Нами было обследовано 124 женщины в III триместре беременности с различными субклиническими и клиническими формами папилломавирусной инфекции, находившихся на учете в женской консультации № 38 г. Санкт-Петербурга. Диагноз папилломавирусной инфекции ставился на основании визуального гинекологического осмотра, кольпоскопии, цитологических мазков с влагалищной части шейки матки,

а также при положительном результате ПЦР, полученном при соскобе с шейки матки. Верификация ДНК ВПЧ проводилась с помощью метода ПЦР и с целью точной количественной оценки ДНК вируса применялся метод мультиплексной ПЦР в реальном времени (ПЦР — Real-time). Технология ПЦР — Real-time благодаря оптимальной клинической чувствительности и специфичности имеет несомненные преимущества для практики, так как позволяет определить клинически значимую концентрацию вируса в ткани, что определяет тактику врача в каждой конкретной ситуации. При использовании метода ПЦР нами было обнаружено, что 87 (67,7%) беременных в III триместре беременности были инфицированы вирусом папилломы человека. Однако, уточняющая диагностика методом ПЦР — Real-time позволила оценить результаты как клинически значимые только у 41 из 87 (32,3%) беременных. Нами принимался во внимание тот факт, что цитологические картина, характеризующая изменения клеток по типу дисплазии, может быть обусловлена воспалительными процессами на шейке матки. У обследованных пациенток были выявлены следующие типы вируса: 16, 18, 31, 33, 39, 45, 58, 56, 66, 6,11. Результаты типирования ВПЧ в зависимости от «степени риска» с точки зрения клинической классификации приведены на диаграмме. В процессе наблюдения нами были обследованы новорожденные, рожденные от инфицированных матерей. Обследование на ВПЧ проводилось сразу после рождения ребенка и на 5-й день жизни у всех детей. Материал забирался стерильным ватным концом зонда из ротовой полости, вульвы, наружной генитальной области. В результате в основной группе выявилось, что 6 из 41 (14,6%) новорожденных инфицированы ВПЧ. К контрольной группе были отнесены дети, рожденные от матерей, признанных в результате обследования здоровыми. В контрольной группе инфицированных детей не обнаружено. Соответствие между типами ВПЧ мать — новорожденный пред-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

178

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ставлено в таблице. Интерпретация результатов соответствия типов ВПЧ у матери и новорожденного, по-видимому, ограничена возможностями метода полимеразной цепной реакции, что подчеркивает необходимость стандартизации методов диагностики данного вида инфекции. Диаграмма Распределение вируса папилломы человека, выявленного у беременных в третьем триместре в зависимости от «степени риска»

высокая степень риска средняя степени риска низкая степень риска

Таблица 1. Соответствие типов вируса папилломы человека, выявляемых у инфицированной матери и новорожденного методом ПЦР Обследованный новорожденный, номер по порядку 1 2 3 4 5 6

Типы ВПЧ, мать 16 33,45, 58 11 11 59, 31 6

Типы ВПЧ, новорожденный 16 45 11 11 59 6

Показано, что у большинства женщин с клиническими и субклиническими формами ПВИ диагностируются те или иные нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунной системы. Нами была оценена цитотоксическая активность NKклеток. Методом проточной цитофлюорометрии мы определяли содержание NK-клеток в периферической крови беременных в сроке 32-34 недели беременности. Достоверное снижение функциональной активности NK клеток имело место у беременных с клинической формой папилломавирусной инфекции. Лечение папилломавирусной инфекции у беременных проводилось препаратом Виферон® 500 000 МЕ по одному суппозиторию 2 раза в день в течение 10 дней, затем по одному суппозиторию 2 раза в день 2 раза в неделю до момента родоразрешения. Виферон® 500 000 МЕ (суппозитории) представляет собой рекомбинантный интерферон α/2β (500 тыс. МЕ интерферона в комплексе с мембраностабилизирующими препаратами — антиоксидантными добавками 2,5 мг токоферола ацетата и аскорбиновой кислоты 22 мг). Данная комбинация позволяет значительно повысить эффективность препарата и исключить возможные побочные проявления, что обеспечивает возможность его применения у беременных. Виферон® является единственным зарегистрированным в России препаратом из класса рекомбинантных интерферонов, разрешенным Государственным фармакологическим комитетом МЗ РФ для лечения беременных женщин [3]. Непосредственным эффектом интерферонов является их противовирусная активность. В результате активации внутриклеточных ферментных систем происходит блокирование синтеза вирусных нуклеиновых кислот и белков, что приводит к прекращению размножения вирусов. Кроме того, интерфе-

‘6 (54) ноябрь 2011 г. роны регулируют активность неспецифического звена иммунитета. Под действием интерферонов происходит активация системы естественных киллеров и фагоцитоза. Препараты интерферона в форме суппозиториев особенно важны для лечения папилломавирусной инфекции. Это объясняется прежде всего часто встречающейся сопутствующей генитальной инфекцией. Терапевтическое действие виферона обеспечивается не только эффектами входящего в его состав интерферона, а всем комплексом компонентов взаимно дополняющих функции друг друга. Эффект антиоксидантов заключается в пролонгации циркуляции интерферона в русле крови и в усилении его активности. Более того, Виферон® осуществляет не только заместительную интерферонотерапию но и обладает свойством активизировать функционирование эндогенной системы интерферона. Входящие в состав препарата рекомбинантный интерферон и антиоксиданты проникают через слизистые оболочки и через кровоток попадают в ткани-мишени. Следует отметить, что применение интерферона в третьем триместре у женщин дает более быстрый противовирусный эффект чем в контроле. Вероятно, сочетание противовирусного препарата и виферона приводит к синергичному эффекту. Лечение Виферон® 500 000 МЕ по предложенной схеме было проведено нами 49 беременным женщинам с папилломавирусной инфекцией. Беременные были разделены на 2 группы. В основной группе было 49 беременных, лечение которых проводилось свечами Виферон® 500 000 МЕ в течение четырех недель одновременно с интравагинальным применением противовирусного препарата «Эпиген». В контрольной группе лечение вифероном не проводилось. В результате обследования новорожденных основной группы было обнаружено, что эти дети не инфицированы вирусом. В контрольной группе у 4 из 27 (14,8%) новорожденных был обнаружен вирус папилломы 33, 11, 59, 6 типов. Более того, лечение Вифероном® 500 000 МЕ в течение 4 недель восстанавливало функциональную активность NK клеток у беременных с клиническими формами проявления папилломавирусной инфекции. Таким образом, с практической точки зрения представляется важным обследование и лечение беременных женщин с субклиническими и клиническими проявлениями папилломавирусной инфекции. Применение препарата Виферон® 500 000 МЕ в виде суппозиториев в лечении данного контингента беременных помимо выраженного терапевтического эффекта от лечения предотвращает инфицирование новорожденных, что означает неоспоримую возможность профилактики заболеваний вызываемых вирусом папилломы человека. ЛИТЕРАТУРА 1. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. — М.: ГЭОТАР-Медиа. — 2005. — 144. 2. Прилепская В.Н. Генитальные инфекции и патология шейки матки. — Омск. — 2004. — 124 с. 3. Алферов В.П., Ариненко Р.Ю., Аникин В.Б. В.В. Малиновская. Система интерферона и интерферонотерапия: новые возможности и перспективы // Российский семейный врач, 1998. — № 1. — С. 35-41. 4. Medeiros L.R., Ethur A.B. M., Zanini R.R. Vertical transmission of the human papillomavirus: a systematic quantitative review // Cad. Saude Publica, Rio de Janeiro. — 2005. — V. 21 (4). — P. 1006-1015. 5. Smith E.M., Ritchie J.M., Yankowitz J. Human papillomavirus and types in newborns and parents // Sexually transmitted diseases. — 2004. — V. 31. — N. 1. — P. 57-62. 6. Wolda Ch., Huber A., Hudelist G. Prevalence of cervical and intrauterine human papillomavirus infection in the third trimester in asymptomatic women // J. Soc. Gynec. Investig. — 2005. — V. 12. — P. 444-4.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

È.Â. ÑÀÕÀÓÒÄÈÍÎÂÀ Áàøêèðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

179 618.1-089

Ðàäèîâîëíîâàÿ ýíåðãèÿ ïðè îðãàíîñîõðàíÿþùèõ îïåðàöèÿõ â ãèíåêîëîãè÷åñêîé ïðàêòèêå

Ñàõàóòäèíîâà È.Â. äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, çàâåäóþùàÿ êàôåäðîé àêóøåðñòâà è ãèíåêîëîãèè ¹ 3

I.V. SAKHAUTDINOVA Bashkir State Medical University, Ufa

Radiowave energy in organpreserving surgery in gynecological practice Развитие и активное внедрение лапароскопии с применением различных видов физической энергии существенно улучшило результаты и количество реконструктивно-пластических операций. У каждой из применяемых на сегодняшний день энергий есть свои преимущества и недостатки. По мнению многих авторов, до сих пор не найдена «идеальная» энергия, которая отвечала бы всем требованиям эндохирургии. В данной работе мы рассмотрели возможности и перспективы применения радиоволновой энергии в гинекологической эндоскопии. Актуальность проблемы z Необходимость дальнейшего внедрения современных хирургических энергий в эндоскопическую гинекологию. z Тенденция к органосохраняющим подходам в оперативной гинекологии. z Улучшение результатов органосохраняющих операций, в том числе за счет достижения формирования «нежного» полноценного рубца после вмешательства. z Восстановление в полном объеме генеративной функции пациентки. Аппарат «Сургитрон™» нашел широкое применение в различных областях хирургии, не требует дополнительных навыков, прост в применении, полностью исключает возможность возникновения ожогов у пациентки. В гинекологии радиоволна применяется в основном при лечении патологии шейки матки, и есть большой потенциал дальнейшего развития ее применения в оперативной гинекологии. К преимуществам радиоволновой хирургии можно отнести: — атравматичный разрез;

— минимальное термическое воздействие на ткани (по сравнению с электрокоагуляцией); — отсутствие выраженного кровотечения и надежный гемостаз; — сокращение продолжительности операции; — формирование «нежного» полноценного рубца. Целью нашего исследования явилось экспериментальное и клиническое обоснование применения радиоволнового скальпеля «Сургитрон™» в гинекологии. Обоснование экспериментального исследования заключалось в необходимости изучения степени и характера воздействия радиоволны на маточные рога крысы в эксперименте, подборе оптимальных режимов, изучении динамики морфологических изменений и оценке проходимости маточных рогов после применения данного вида хирургической энергии. Результаты эксперимента на крысах показали, что диссекция тканей радиоволновым методом обеспечивает достаточно надежный гемостаз и сопровождается минимальной зоной бокового коагуляционного некроза, что является оптимальным условием для заживления ран. Нами изучено более 500 препаратов на 1-е, 2-е, 3-и, 5-е, 10-е, 15-е и 17-е сутки. Регенеративные процессы в зоне воздействия радионожа характеризуются незначительной лейкоцитарной инфильтрацией и преобладанием пролиферативной фазы (рис. 1, 2). В клинике радиоволновая хирургическая методика была использована нами при лечении 157 больных в возрасте от 21 до 37 лет. Миомэктомия была выполнена у 35 пациенток, цистэктомия по поводу доброкачественных опухолей яичников — у 72 больных, туботомия по поводу эктопической беременности — у 50 больных. Лапароскопию проводили по общепринятой методике с использованием радиоволнового ножа «Сургитрон™» фирмы Ellman international, inc. Перед началом операции оценивали

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

180

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

состояние органа с целью уточнения возможности проведения органосохраняющей операции.

Рисунок 1. Зона деструкции у края разреза маточной трубы аппаратом «Сургитрон™». Через 24 часа

Рисунок 2. Слизистая, мышечная и серозная оболочки маточной трубы через 3 месяца после опыта

Необходимыми условиями для проведения туботомии мы считаем отсутствие макроскопических признаков хронического сальпингита и выраженного спаечного процесса в малом тазу. Разрез трубы проводился активным электродом в режиме «разрез и коагуляция» в продольном направлении длиной 2-3 см по антимезентериальному краю трубы над точкой максимального растяжения. Плодное яйцо удалялось путем аспирации, остатки тканей плодовместилища — при помощи аквадиссекации. Трубу оставляли неушитой. Для разреза тканей яичника наиболее удачными являются радиоволны полностью выпрямленной формы, которые позволяют произвести ровный послойный разрез с одновременной

‘6 (54) ноябрь 2011 г. поверхностной коагуляцией окружающих тканей. После удаления капсулы ткань яичника дополнительно обрабатывалась шариковым электродом в режимах «коагуляция» и «фульгурация» при мощности «4-5». Для миомэктомии на этапе рассечения стенки матки использовалась мощность генератора радиоволны в положение переключателя «4»-«5». Она оказалась оптимальной, к тому же не вызывала прилипания к тканям и искрения. После вылущивания миоматозного узла ложе его с целью дополнительного гемостаза, абластики и асептики обрабатывали шариковым электродом. При остановке кровотечения, в зависимости от его интенсивности применялись режимы генерации частично выпрямленной волны, либо режим фульгурации. Длительность операции составила от 20 до 140 минут. Сокращение времени оперативного вмешательства стало возможным за счет легкости и быстроты рассечения тканей, быстрого и надежного гемостаза, отсутствия задымленности в операционном поле. Послеоперационный период во всех случаях протекал без осложнений. Результаты оперативного лечения: — снижение длительности операций в среднем на 15%; — сокращение длительности пребывания в стационаре; — увеличение проходимости маточных труб (по сравнению с электрохирургией) с 25,0 до 40,9%; — снижение частоты послеоперационных инфекционновоспалительных осложнений за счет стерилизующего действия радиоволн с 24,5 до 8,2%; — уменьшение частоты спайкообразования в зоне оперативного вмешательства с 55,2 до 14,7%; — частота возникновения беременностей после сальпинготомии увеличилась с 12,5 до 22,9%; — после резекции яичников беременность наступила у 32,9%; — после миомэктомии беременность наступила у 57,2% прооперированных женщин. При выполнении гинекологических операций является целесообразным использование нескольких видов энергий. Каждая из них имеет свои отличительные свойства, и их правильная комбинация позволяет добиться лучшего результата оперативного лечения. Таким образом, основываясь на результатах клиникоэкспериментальных исследований, радиохирургия — это современный атравматичный метод физического воздействия на ткани. Он имеет большие перспективы развития областей применения в эндоскопической гинекологии, особенно при выполнении реконструктивно-пластических операций у женщин.

WWW.MFVT.RU МЕДИЦИНА, ПРОВЕРЕННАЯ НА ПРАКТИКЕ АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

È.Á. ÌÀÍÓÕÈÍ, À.À. ÊÎËÅÑÎÂ, Ë.Ê. ÁÅÊÌÓÐÇÀÅÂÀ, Å.À. ÏÅÒÐÎÂÈ× Ìîñêîâñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèêî-ñòîìàòîëîãè÷åñêèé óíèâåðñèòåò

181

618.12-007.274-089

Ïðîôèëàêòèêà ñïàå÷íîãî ïðîöåññà ïîñëå õèðóðãè÷åñêèõ âìåøàòåëüñòâ íà ÿè÷íèêàõ è ìàòî÷íûõ òðóáàõ Проведено комплексное обследование 108 пациенток после оперативных вмешательств на придатках и маточных трубах с различным объемом реабилитационных мероприятий. Выявлено, что включение в комплекс мероприятий профилактики послеоперационного спаечного процесса препаратов, обладающих пролонгированной гиалуронидазной активностью, позволяет снизить частоту возникновения и тяжесть спаечного процесса, а также количество реконструктивных операций по поводу бесплодия у данной категории больных. Ключевые слова: спаечный процесс, профилактика, Лонгидаза®.

I.B. MANUKHIN, A.A. KOLESOV, L.K. BEKMURZAEVA, E.A. PETROVICH Moscow State University of Medicine and Dentistry

Prevention of comissural processes after surgery on ovaries and uterine tubes The authors performed a complex examination of 108 patients after surgery on adnexae and uterine tubes with rehabilitation measures of varying levels. It was found that inclusion of immunomodulating drugs with a prolonged hyaluronidase activity into a complex of measures for prevention of post-operative comissural processes led to compensation for the negative effect of associated operative trauma on the immune system. A clinical confirmation of the efficacy of immunoenzyme therapy was a reduction of both the incidence and severity of comissural processes, which permitted to reduce the volume of reconstructive surgery for infertility in this cohort of patients. Keywords: comissural process, prevention, Longidase®.

Формирование спаечного процесса в послеоперационном периоде является одной из актуальных проблем как с медицинской, так и социальной точки зрения. Послеоперационная интраперитонеальная адгезия занимает ведущие позиции среди причин трубно-перитонеального бесплодия. Высокая частота спаечных осложнений отмечается у 55-97% пациенток после абдоминальных операций и обусловлена расширением объема и тяжести хирургического вмешательства, повышением резистентности микрофлоры к антибиотикам, изменением иммунологической реактивности организма. Основным пусковым механизмом спайкообразования является воспалительная реакция брюшины с последующими деструктивными изменениями вследствие различных интраоперационных воздействий (механических, термических, химических и др.) на брюшину и органы брюшной полости. В формировании ответной реакции брюшины и тканей на травму определяющую роль играет и иммунная система. Развитие спаечного процесса после абдоминальных вмешательств в первую очередь сопряжено с риском развития кишечной непроходимости, а также разнообразных симптомокомплексов, включая болевой синдром, нарушение функции органов, покрытых брюшиной, и прочих. При проведении

повторных оперативных вмешательств, особенно лапароскопическим доступом, спаечный процесс в брюшной полости и малом тазу, сформировавшийся после операций, является потенциальным фактором риска из-за возможного повреждения внутренних органов. Послеоперационная интраперитонеальная адгезия малого таза является одной из наиболее распространенных причин трубо-перитонеального бесплодия, синдрома хронических тазовых болей, эктопической беременности. Особенно часто спайкообразование отмечается после аппендэктомии по поводу деструктивных форм аппендицита, резекции яичников, сальпингоэктомии в связи с трубной беременностью. Наряду с грубыми деструктивными изменениями, даже при отсутствии спаечного процесса после абдоминальных вмешательств, возможно развитие функциональных расстройств органов брюшной полости, проявляющихся в дисбалансе цилиарной, секреторной и мышечной деятельности. Так, в маточных трубах нарушается продвижение сперматозоидов, захват яйцеклетки и ее транспорт после оплодотворения в матку, что может служить причиной недостаточной эффективности хирургических методов коррекции трубной окклюзии, о чем свидетельствует относительно невысокая частота наступления

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

182

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

беременности (21-28%) после проведения лапароскопических реконструктивно-пластических операций. Учитывая роль воспаления в реализации адгезивного процесса, для профилактики образования спаек в послеоперационном периоде наряду с антибактериальным лечением широко применяются различные методы физиотерапии, десенсибилизирующие средства, ферментные препараты, био- и иммуностимуляторы различного происхождения. В связи с вышеизложенным определенный интерес представляет изучение возможности использования ферментных препаратов пролонгированного действия с целью повышения эффективности профилактики спаечного процесса у гинекологических больных после лапароскопических операций. Цель исследования — изучение эффективности применения Лонгидазы (гиалуронидаза+азоксимера бромид) для профилактики спаечного процесса после оперативных вмешательств на яичниках и маточных трубах. Пациенты и методы Нами обследованы 108 больных, перенесших оперативные вмешательства на придатках матки. В зависимости от оперативного доступа было выделено 2 группы больных: 1-я группа — 49 пациенток, которым выполнена лапаротомия, 2-я группа — 59 пациенток, которым произведена лапароскопия. С учетом объема послеоперационных реабилитационных мероприятий в каждой группе больных были выделены подгруппа сравнения и основная подгруппа. Подгруппу сравнения составили пациентки, которым были выполнены оперативные вмешательства различного объема по поводу бесплодия, после которых профилактические мероприятия проводились в традиционном объеме. Пациенткам основной подгруппы в послеоперационном периоде наряду с традиционным объемом профилактических мероприятий проводилась терапия Лонгидазой. Лонгидаза® («Петровакс Фарм»). Регистрационный номер: ЛС-000764. Торговое название: Лонгидаза®.Химическое название: конъюгат гиалуронидазы с активным производным N-оксида поли-1,4 этиленпиперазина. Препарат вводился с первых суток после операции внутримышечно в дозе 3000 МЕ, каждые 5 дней, на курс 10 инъекций. Все больные прошли обследование в соответствии со стандартизованным протоколом ВОЗ. Всем пациенткам до начала лечения проводились клинический анализ крови, биохимический анализ крови иммунологическое исследование. Гематологические параметры оценивались на сновании клинического анализа крови методом визуальной микроскопии с окраской мазка по Романовскому — Гимзе. Биохимический анализ крови проводился с использованием стандартных биохимических диагностических наборов. Иммунологическое исследование включало в себя определение количества Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров, NK-клеток, B-лимфоцитов на реактивах фирмы DAKO методом меченого стрептавидин-биотина (LSAB) с помощью моноклональных антител CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD20+. Функциональную активность нейтрофилов периферической крови оценивали по адгезивной активности нейтрофилов к пластику, продукции супероксид-аниона в тесте восстановления нитросинего тетразолия спектрофотометрическим методом (спонтанный и стимулированный НСТ-тест). Определение иммуноглобулинов сыворотки крови производилось методом радиальной иммунодиффузии по Манчини. При оценке выраженности спаечного процесса использовалась классификация J. Hulka et al. (1998) и Американского общества фертильности(AFS):

‘6 (54) ноябрь 2011 г. • 1-я степень: спайки минимальные, трубы проходимы, видна большая часть яичника; • 2-я степень: более 50% поверхности яичника свободно, ампулярная окклюзия с сохранением складок; • 3-я степень: свободно менее 50% поверхности яичника, ампулярная окклюзия с разрушением складок; • 4-я степень: поверхности яичника не видно, двусторонний гидросальпинкс. Динамическая лапароскопия больным основной подгруппы проводилась при отсутствии беременности через 6 месяцев после окончания лечения. Результаты исследования и их обсуждение На основании данных клинической характеристики можно сделать заключение, что у больных, оперированных по поводу патологии яичников и маточных труб, имеется целый комплекс факторов, предрасполагающих к развитию перитонеальной адгезии. Так, среди обследованных преобладали пациентки (74,1%), оперированные в экстренном порядке, что сопряжено с повышенным риском послеоперационных гнойно-септических осложнений. Значительную долю составляют хирургические вмешательства по поводу опухолей яичников (35,1%) и внематочной беременности (21,3%), относящиеся к разряду операций, наиболее часто сопровождающихся развитием спаечного процесса. Следует отметить, что достаточно часто (19,6%) хирургические вмешательства проводились на фоне гемоперитонеума, что является одним из этиологических факторов формирования послеоперационного спаечного процесса. Обращает на себя внимание достаточно высокая частота перенесенных ранее воспалительных заболеваний гениталий у обследованных больных (в 40,7% наблюдений — сальпингоофорит, в 23,5% — вульвовагинит, в 18,6% — эндометрит). Наличие часто рецидивирующих воспалительных заболеваний гениталий следует рассматривать не только как фактор риска развития спайкообразования, но и как фон для возникновения иммунодефицитных состояний у обследованных больных. Совокупность указанных факторов, на наш взгляд, явилась причиной значительной частоты бесплодия у обследованных больных (51,8%). Нарушение репродуктивной функции тесно связано с развитием послеоперационного спаечного процесса, о чем свидетельствует частота вторичного бесплодия у обследованных больных после оперативных вмешательств (41,7%). Сопоставимость подгрупп по основным анамнестическим характеристикам позволила провести сравнительную оценку влияния терапии Лонгидазой на формирование послеоперационного спайкообразования при лапаротомических и лапароскопических операциях на яичниках и маточных трубах. Ведущим критерием эффективности проводимой терапии являлись результаты лапароскопического исследования. Обращает внимание, что в 30,0% наблюдений после лапаротомии у больных подгруппы сравнения имели место тяжелые формы адгезии малого таза, указывающие на деструктивные изменения маточных труб. У 2 (10,0%) пациенток отмечено формирование гидросальпинксов (табл. 1). Из 19 больных основной подгруппы при лапароскопии, произведенной в случае отсутствия беременности через 6 месяцев после окончания курса терапии Лонгидазой, спаечный процесс в малом тазу был выявлен у 10 (52,6%). При проведении базисных мероприятий профилактики спайкообразования после эндохирургического лечения в ходе повторной лапароскопии спаечный процесс в малом тазу был выявлен у 7 (35,0%) пациенток, при использовании ферментной терапии — у 6 (27,3%).

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. Следует отметить, что у больных основной подгруппы спаечный процесс не сопровождался развитием деструктивных изменений маточных труб и не превышал 2-й степени, в подгруппе сравнения у одной больной (14,3%) имелся спаечный процесс тяжелой степени. В основной подгруппе динамическая лапароскопия производилась при отсутствии беременности в течение 6 месяцев после проведения курса Лонгидазы 22 (54,1%) больным (табл. 2). У больных, перенесших лапаротомию, нарушение проходимости маточных труб при хромосальпингоскопии отмечено у 12 (60,0%) при использовании традиционного объема реабилитационных мероприятий, при этом в 45,0% наблюдений имела место двусторонняя окклюзия или окклюзия единственной трубы. В основной подгруппе нарушение проходимости маточных труб имело место у 5 (26,3%) больных, а двусторонняя окклюзия — только у одной женщины (5,2%). Нарушение проходимости маточных труб после лапароскопических операций было выявлено у 3 (15,0%) больных подгруппы сравнения и у 2 (9,1%) больных основной подгруппы. Включение в комплекс мероприятий по предупреждению послеоперационного спайкообразования Лонгидазы после лапаротомии позволило достоверно (p<0,01) уменьшить частоту (28,6%) реконструктивных вмешательств по поводу бесплодия у больных основной подгруппы по сравнению с подгруппой сравнения (95,0%). Полученные результаты, свидетельствующие о клинической эффективности Лонгидазы, нашли подтверждение при анализе репродуктивной функции у обследованных больных. За период наблюдения (12-18 мес.) у больных, которым проводился расширенный комплекс реабилитационных мероприятий, после лапаротомии беременность наступила в 65,6% наблюдений (19 пациенток), после лапароскопии — в 77,0% (30 пациенток). В то время как в подгруппах сравнения забеременели, соответственно, 6 (30,0%) и 12 (60%) пациенток. Учитывая вышеизложенные данные о роли функционального состояния иммунной системы в реализации патологической интраперитонеальной адгезии, нами было проведена сравнительная оценка показателей гуморального и клеточного иммунитета в послеоперационном периоде у больных при проведении базисной терапии (группа сравнения) и при включении в комплексную терапию Лонгидазы (основная группа).

183

В раннем послеоперационном периоде у больных обеих групп был выявлен дефицит CD3+, CD4 + -лимфоцитов, повышение концентрации CD20+ лимфоцитов. У 78% обследованных больных имело место снижение фагоцитарной активности нейтрофилов. Показатели гуморального компонента иммунной системы не носили достоверных отличий от нормативных значений (p<0,05). При динамическом исследовании показателей клеточного иммунитета в основной группе снижение показателей CD3+ и CD4+ -лимфоцитов имело место у 57,7% больных, в то время как в группе сравнения оно сохранялось у 93% пациенток. Таким образом, нормализация данных показателей выявлена более чем у половины больных основной группы. Следует отметить, что среднегрупповые значения CD3+ лимфоцитов у больных, которым проводилась терапия Лонгидазой, не достигали нормативных величин, но носили статистически достоверные отличия (p<0,05) от показателей в группе сравнения (53,5±1,1% и при 46,3±1,3% соответственно). Включение Лонгидазы в программу послеоперационного ведения больных позволило восстановить фагоцитарную активность нейтрофилов у большинства пациентов основной группы (только у 3 больных этот показатель был ниже нормы), при отсутствии изменений данного показателя в группе сравнения. Представленные выше данные позволяют сделать заключение, что хирургическая агрессия, особенно на фоне хронического воспалительного процесса, тесно связана с дестабилизацией иммунной системы, характеризующейся дефицитом CD3+, CD4+ -лимфоцитов, снижением фагоцитарной активности нейтрофилов. Включение в программу послеоперационного ведения гинекологических больных Лонгидазы обеспечивает адекватность ответа иммунной системы на хирургическую травму, о чем свидетельствуют достоверные отличия (p < 0,05) в показателях CD3+ лимфоцитов, фагоцитарной активности нейтрофилов. Таким образом, включение в послеоперационном периоде у больных, перенесших вмешательства на яичниках и маточных трубах, Лонгидазы следует рассматривать как обязательную составляющую комплексной терапии, позволяющую предотвратить развитие спаечного процесса.

УВАЖАЕМЫЕ КОЛЛЕГИ!

ПРОСИМ ВАС ОБРАТИТЬ ВНИМАНИЕ НА ПОРЯДОК И ФОРМУ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ РУКОПИСЕЙ В ЖУРНАЛ «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» Рукописи предоставляются по электронной почте на е-mail: maltc@mail.ru. Рукопись должна сопровождаться ясной информацией об отправителе и ответственном авторе материала: фамилия, имя, отчество, уч. степень, уч. звание, должность, почтовый адрес (с индексом), телефон, e-mail. Вместе со статьей отдельным файлом направляется отсканированное рекомендательное письмо учреждения, заверенное ответственным лицом (проректор, зав. кафедрой, научный руководитель работы), на имя главного редактора. Журнал ориентирован на практикующих врачей, поэтому приветствуются статьи в виде клинических лекций и обзоры литературы на актуальные темы, отражающие современное состояние проблемы диагностики, профилактики и лечения отдельных заболеваний и синдромов. Объем статей: для оригинальной работы — не более 10 страниц; для лекции или обзора литературы — не более 15 страниц; для описания клинического наблюдения — не более 5 страниц.* С уважением, редакция журнала «Практическая медицина» * Полный текст правил оформления рукописей представлен на стр. 243.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

184

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Î.Ê. ÔÅÄÎÐÎÂÈ×, Í.Á. ÊÎÂÒÓÍ Êóáàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò, ã. Êðàñíîäàð

616-085:618.2

Êîìïëåêñíàÿ òåðàïèÿ õðîíè÷åñêèõ áàêòåðèàëüíûõ öåðâèöèòîâ ó æåíùèí ñ ïðåäìåíñòðóàëüíûì ñèíäðîìîì

Ôåäîðîâè÷ Îëåã Êàçèìèðîâè÷ ä.ì.í., ïðîôåññîð êàôåäðû àêóøåðñòâà, ãèíåêîëîãèè è ïåðèíàòîëîãèè ÔÏÊ è ÏÏÑ 350063, ã. Êðàñíîäàð, óë. Ñåäèíà, ä. 4, òåë. (861) 268-55-24, e-mail: olegfedo@mail.ru

Проведена динамическая оценка состояния пациенток с хроническими неспецифическими цервицитами на фоне предменструального синдрома до лечения и после комплексной терапии. Представлены данные об особенностях течения основного заболевания, а также эффективности терапии хронического воспалительного процесса гениталий. Ключевые слова: воспалительные заболевания гениталий, предменструальный синдром, иммуномодулятор, деринат.

O.K. FEDOROVICH, N.B. KOVTUN Kuban State Medical University 4 Sedin st., Krasnodar, 350063, Russia

Complex treatment of chronic bacterial cervicitis in women with premenstrual syndrome The dynamic assessment of the state of patients with chronic nonspecific cervicitis combined with premenstrual syndrome before the treatment and after complex therapy is carried out. The data about the special features of the flow of basic disease, and also effectiveness of the therapy of chronic inflammatory process genitalia are represented. Keywords: inflammatory genital diseases, premenstrual syndrome, immunomodulator, derinat.

Предменструальный синдром (ПМС) — это одно из наиболее часто встречающихся и наименее изученных заболеваний. По литературным данным, частота ПМС колеблется в пределах 25-90% и характеризуется большим разнообразием клинических проявлений, так как в патологический процесс вовлекаются нервная, эндокринная и другие системы организма [1]. Несмотря на долгие годы изучения заболевания, множество теорий его происхождения, причины возникновения патологии и патогенез так и остаются загадкой для врачей различных специальностей. Однако научное сообщество сходится во мнении что, важное значение, в развитии патологического симптомокомплекса и степени его проявления играет преморбидный фон и наличие сопутствующих хронических заболеваний в анамнезе [2,3]. Одним из таких факторов, индуцирующих развитие ПМС, является наличие хронического воспалительного процесса гениталий. В современных условиях хроническое воспаление имеет свои особенности и характеризуется длительным, затяжным течением, приводящим к развитию стойкого болевого синдрома, нарушениям репродуктивной системы, а также

вторичным вовлечением в патологический процесс нервной, эндокринной и других систем организма [4]. Значительную долю воспалительных заболеваний женских половых органов составляют воспалительные процессы шейки матки — эндо- и экзоцервициты. Причем В.Н. Серов с соавт. (2010) подчеркивает, что терапия их должна быть комплексной, а применяемые препараты — обладать широким спектром действия и сочетаться с иммуномодуляторами. Лечение без коррекции иммунных нарушений является малоэффективным или недостаточно эффективным, особенно при хроническом процессе [4]. Необходимость применения иммуномодуляторов в комплексной терапии хронических цервицитов продиктована сопутствующими хроническому воспалению сдвигами как локального, так и системного иммунитета [5]. По данным Н.М. Сидорова (2009), системная иммунотерапия не всегда приводит к восстановлению протективных свойств слизистых оболочек гениталий женщин ввиду недостаточного поступления иммуномодулятора в очаг локального иммунодефицита в условиях фиброза стромы и склероза сосудистых

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. стенок. В то же время в очаге местной иммунодепрессии могут изолироваться и персистировать микроорганизмы, поддерживая длительный воспалительный процесс. При местной иммунокоррекции достигается наиболее интенсивное влияние иммунотропного препарата на локальные факторы иммунитета, а также на регионарную лимфоидную ткань. Поскольку иммуномодуляторы целесообразно применять одновременно с химиотерапевтическими препаратами, обладающими антимикробными, противогрибковыми, противовирусными свойствами, так как последние, подавляя функциональную активность возбудителя, делают его более чувствительными к воздействию иммунных механизмов защиты (фагоцитов, NK-клеток, Т-лимфоцитов), мы использовали комплексную терапию хронических цервицитов у женщин с ПМС. Принимая во внимание данные литературы, Л.Е. Смирнова (2010) о том, что в основе любого хронического воспалительного процесса лежат те или иные изменения иммунной системы, а изучение параметров последней не всегда выявляют эти изменения, мы не проводили мониторинг иммунного статуса женщин. Для местной иммунокоррекции назначался естественный регулятор иммунной системы, отечественный препарат «Деринат» 0,25% раствор для наружного и местного применения, обладающий антиоксидантными, цитопротекторными и репаративными свойствами на слизистых. Цель исследования Изучить влияние комплексной терапии хронических неспецифических бактериальных цервицитов на динамику проявлений ПМС у пациенток репродуктивного возраста. Материалы и методы Нами проведено комплексное обследование и лечение 60 женщин в возрасте от 22 до 38 лет с достоверно установленным обострением хронического бактериального цервицита на фоне ПМС. Все пациентки методом случайной выборки были разделены на две группы. Первую группу составили 30 пациенток (средний возраст 30±4,2 года), страдающих хроническим неспецифическим цервицитом на фоне ПМС, при лечении которых в комплексной терапии использовался естественный регулятор иммунной системы отечественный препарат «Деринат». Вторую группу, контрольную, составили 30 пациенток (средний возраст 29,5±4,1 года) с ПМС, у которых использовалась традиционная терапия неспецифического хронического цервицита, без коррекции иммунитета. Обследование женщин проводилось до начала лечения и по окончании терапии хронического цервицита, а оценка проявлений ПМС до лечения и через три месяца от начала терапии. Для динамической оценки состояния женщин использовались следующие методы: клинический (анамнестические данные, гинекологический осмотр), анкетирование пациенток с использованием карты динамического наблюдения. Лабораторные исследования (общий анализ крови, урогенитальный мазок, цитологическое исследование мазков шейки матки, бактериологическое исследование, ПЦР диагностика инфекций передающихся половым путем (ИППП)) до лечения и через 10 дней после проведенной терапии. Ультразвуковое исследование матки и придатков в каждом из 3 менструальных циклов. Регистрировались объективные и субъективные показатели самочувствия. При анализе клинических проявлений ПМС оценивались нейропсихические, вегетососудистые и обменно-эндокринные нарушения, а также наличие болевого синдрома. Для оценки выраженности клинических симптомов мы использовали 4-балльную шкалу, где 1 балл соответствовал слабо выра-

185

женному проявлению симптома, 2 балла — умеренно выраженному, 3 балла — хорошо выраженному и 4 балла соответствовали максимально возможным проявлениям симптома. При оценке интенсивности болевого синдрома использовалась 10-балльная визуальная аналоговая шкала (ВАШ). Результаты исследования Основными клиническими проявлениями цервицита до начала терапии были патологические выделения из половых путей различного характера (100%), дискомфорт (76,6%), диспареуния (43,3%), альгоменорея (83,3%). Длительность заболевания у всех пациенток составляла от 2 до 8 лет. Особенностями анамнеза являлись: высокая частота инфекционных заболеваний, наличие хронических очагов инфекции, наличие более 2 половых партнеров в течение последнего года, а также городское место жительство и высшее образование. При гинекологическом осмотре подтверждались явления вагинита, цервицита. Лабораторно в мазках определялся лейкоцитоз, цитологически — воспалительные изменения стенок цервикального канала и шейки матки вплоть до выраженного. У всех пациенток была выявлена смешанная инфекция, представленная возбудителями заболеваний, передающихся половым путем и условно-патогенной микрофлорой. При УЗИ органов малого таза, которое проводилось сразу после менструации, у 25% пациенток выявлены как единичные (13,4%), так и множественные (11,6%) кистозные образования шейки матки, эхографические признаки хронического воспалительного процесса.

Рисунок 1. Частота выявления симптомов ПМС в группах исследования до лечения

Рисунок 2. Частота выявления болевого синдрома в группах исследования до лечения.

Показатели выраженности клинических проявлений ПМС до лечения распределились следующим образом. На каждую

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

186

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Таблица 1. Динамика результатов бактериологического исследования и ПЦР-диагностики до и после лечения (%) Возбудитель

I группа (n=30) до лечения после лечения По результатам бактериологического исследования Streptococcus pyogenes 6,7 0 Streptococcus spp. 40 6,7 Staphylococcus spp. 43,3 10 Staphylococcus aureus 36,6 6,7 Staphylococcus haemolyticus 23,3 3,3 Escherihia colli 43,3 3,3 Klebsiella pneum. 6,7 0 Enterococcus faecalis 20 3,3 По результатам ПЦР-диагностики Chlamydia trachomatis 6,7 0 Mycoplasma genitalium 70 3,3 Ureaplasma urealyticum 60 3,3

3,3 33,3 36,6 33,3 20 40 10 23,3

0 10 13,3 3,3 6,7 13,3 3,3 10

10 60 50

0 0 6,7

только стандартная терапия. Подобные результаты получены и Л.Е. Смирновой в своем исследовании [9]. Наряду с этим достигнуты успехи и в течении ПМС. Данные по динамике клинических проявлений приведены на рис. 3. Рисунок 3. Динамика симптомов ПМС в группах исследования

I группа

II группа

обменно-бменн эндок эндокр.

вегето-сосуд.

нейропсихич.

обменноэндокр.

до лечения после лечения п вегето-сосуд.

100 00 80 60 40 20 0

нейропсихич.

пациентку I группы пришлось по 19,2 балла нейропсихических проявлений, 3,7 балла вегетососудистых проявлений и 9,6 балла обменно-эндокринных проявлений ПМС, а на каждую пациентку II группы пришлось 18,9 балла нейропсихических проявлений, 3,5 балла вегетососудистых проявлений и 11,2 балла обменно-эндокринных проявлений ПМС. Исходные данные по проявлению симптоматики ПМС приведены на рис. 1 и 2. После проведенной комплексной терапии хронического бактериального цервицита получена положительная динамика не только в течение воспалительного процесса, но и в проявлении ПМС. Так, в I группе исследования местные клинические симптомы воспалительного процесса купировались полностью и на 5-7 дней раньше, чем во II группе, где у четверти пациенток сохранились признаки эндоцервицита при гинекологическом осмотре и чувство дискомфорта. Клиническое выздоровление диагностировано у 83,3% женщин I группы и 60% женщин II группы. Причем выявлено достоверное снижение (р<0,05) клинических проявлений хронического цервицита среди пациенток, использовавших иммунные средства, и недостоверное (р>0,05) — среди не использовавших последние. По данным лабораторных исследований, получены следующие результаты: у всех пациенток обеих групп отмечено снижение лейкоцитоза в урогенитальном мазке, у 83,3% женщин 1-й группы и 70% женщин 2-й группы — нормализация показателя. В I группе эти результаты полностью подтверждались цитологическим исследованием, а во II группе лишь у 9 чел. (30%). При контрольном УЗИ органов малого таза в 1-ю фазу менструального цикла выявлены положительные изменения ультразвуковой картины у 70% пациенток I группы и 40% пациенток II группы исследования. Отмечен регресс эхографических признаков воспаления шейки матки, снижение частоты кист, отсутствие свободной жидкости в позадиматочном пространстве, причем у 40% пациенток основной группы эти изменения регистрировались на месяц раньше, чем у всех женщин контрольной группы. Результаты бактериологического исследования и ПЦР диагностики на ИППП представлены в таб. 1. У 90% пациенток I группы и 40% пациенток II группы произошла элиминация предполагаемого инфекционного агента из шеечной слизи после проведенного противовоспалительного лечения. При сравнении статистических показателей видно, что в случае сочетания стандартной и иммунной терапии выявление инфекционного агента в 1,7 раза меньше, чем при в группе, где применялась

II группа (n=30) до лечения после лечения

Симптомы ПМС

Установлено уменьшение проявлений нейропсихических, обменно-эндокринных, и вегетативных нарушений у пациенток обеих групп, причем в случае использования иммунной терапии положительная динамика отмечалась в более ранние сроки и оказалась значительней, чем в контрольной группе. Через 3 мес. терапии купировались нейропсихические проявления заболевания, у 6 пациенток (20%) с легким течением ПМС в стадиях компенсации в I группе исследования. Во II группе таких пациенток было в 2 раза меньше. При исходном тяжелом течении ПМС в стадии декомпенсации симптоматика сохранялась, но в динамике с меньшей выраженностью клинических проявлений, чем до лечения. При анкетировании женщин после лечения выявлено, что каждую пациентку I группы пришлось по 5,8 балла нейропсихических проявлений (на 30% меньше, чем до лечения), 3 балла вегетососудистых проявлений (на 20% меньше, чем до лечения) и 7,7 балла (на 20% меньше, чем до лечения) обменно-эндокринных проявлений ПМС. На каждую пациентку II группы пришлось 15,1 балла (на 20% меньше, чем до лечения) нейропсихических проявлений, 3 балла (на 15% меньше, чем до лечения) вегетососудистых проявлений и 9,5 балла (на 15% меньше, чем до лечения) обменно-эндокринных проявлений ПМС. Несмотря на положительную динамику, различия в интенсивности проявлений ПМС до лечения и после него не были достоверными (р>0,05) в обеих группах.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. Также после проведенного лечения отмечено уменьшение болевого синдрома, данные представлены на рис. 4. Рисунок 4. Динамика болевого синдрома в группах исследования I группа

II группа

цефалгия

альгоменорея

цефалгия

до лечения после лечения

альгоменорея

100 80 60 40 20 0

Симптомы ПМС

Более выраженная динамика и в более ранние сроки также отмечена на фоне использования иммунотерапии по сравнению со стандартной терапией. Так, показатели ВАШ по проявлениям альгоменореи после проведенного лечения в I группе стали ниже на 66,7%, что в 5 раз меньше исходных, а во II группе — на 56,7% меньше, что лишь в 3 раза ниже исходных. В динамике регресс клинических симптомов происходил в следующей очередности: купирование проявлений альгоменореи → подавление нейропсихических проявлений ПМС → снижение вегетососудистых проявлений ПМС → уменьшение цефалгии и обменно-эндокринных проявлений ПМС. Обсуждение Динамическое наблюдение за пациентками показало повышение эффективности противовоспалительного лечения хронических бактериальных цервицитов в случае его сочетания с иммунокоррегирующей терапией. Положительная динамика в I группе исследования отмечалась на несколько недель раньше II группы и была более выражена. Так, уже через 10 дней терапии 30% пациенток I группы отметили улучшение общего самочувствия, уменьшение таких клинических проявлений, как дискомфорт, диспареуния. Во II группе эти изменения имели место лишь на следующий менструальный цикл и всего у 10% женщин. Через 3 мес. местные и общие клинические симптомы после проведенной комплексной терапии у пациенток I группы купировались полностью, в то время как во II группе у четверти пациенток сохранились жалобы на выделения из половых путей в повышенном количестве, дискомфорт. Подобные результаты получены и в исследовании К.Ю. Макарова, Ж.Н. Карболина (2009) и Л.Е. Смирновой (2010). Важно отметить, что в I группе исследования, не выявлено побочных эффектов базисной (антибактериальной) терапии в виде клинических проявлений дрожжевого вагинита или нарушений микрофлоры влагалища и кишечника. В то время как во II группе данные жалобы имели место в 30% случаев, что диктовало необходимость дополнительного терапевтического воздействия и финансовых затрат, что отражалось на удовлетворенности пациенток лечением. Благоприятные результаты использования иммунной терапии, вероятно, связаны со свойствами Дерината не только корректировать местный иммунитет, оксидантный статус, но и активировать репаративные процессы, тем самым способствуя быстрому естественному восстановлению микробиоценоза. Э.А. Казачкова, Е.Л. Казачков, И.М. Каточкова (2004) в своем исследовании также отмечали дополнительное влияние препарата на восстановление протективных свойств шеечной слизи и устранение дистрофических и дисрегенераторных процессов при использовании

187

комплексной противовоспалительной терапии с Деринатом у гинекологических больных. Проведенная комплексная терапия позволила добиться не только купирования признаков воспалительного процесса, но и благоприятного влияния на течение ПМС. Отмечалось уменьшение интенсивности основных клинических проявлений ПМС в той или иной степени, в зависимости от тяжести течения и стадии компенсации процесса. При легком течении заболевания и компенсации регистрировалась выраженная положительная динамика с купированием преимущественно нейропсихических проявлений ПМС, в несколько меньшей степени — вегетососудистых и обменно-эндокринных нарушений. В случае тяжелого субкомпенсированного течения ПМС положительные изменения касались только нейропсихических симптомов и в меньшей степени. Тем не менее достоверных различий в динамике состояния пациенток I и II групп не выявлено (р>0,05). Имел место хороший лечебный эффект на проявления болевого синдрома, а также благоприятное влияние на регуляцию менструального цикла. Однако положительное действие терапии проявлялось в различные сроки. Так, среди женщин, использующих иммунные средства, улучшения регистрировались на 3-4 нед. ранее, чем у остальных. Выводы Учитывая результаты исследования, считаем необходимым при терапии хронических неспецифических бактериальных цервицитов у пациенток с ПМС использовать в комплексном лечении иммунокоррегирующие средства. Проведенное исследование показывает клиническую эффективность применения препарата «Деринат», 0,25% у пациенток с хроническим бактериальным цевицитом, вагинитом, а также его благоприятное влияние на уменьшение патологических проявлений ПМС, улучшение психоэмоционального состояния и повышение качества жизни данной когорты женщин. ЛИТЕРАТУРА 1. Межевитинова Е.А., Прилепская В.Н.. Предменструальный синдром. — Журнал «Гинекология», экстравыпуск. — Москва, 2002; 3-8. 2. Балан В.Е., Ильина Л.М.. Предменструальный синдром. — Журнал Сonsilium medicum, — Москва, 2002; 04, 8, 10. 3. Межевитинова Е.А., Прилепская В.Н., Назарова Н.М.. Роль магния в развитии предменструального синдрома. — Журнал «Гинекология», 2003; 2. 66-72. 4. Серов В.Н., Тютюнник В.Л., Твердикова М.А., Павлович С.В. Иммунная и репаративная терапия в комплексном лечении воспалительных заболеваний гениталий у женщин. — Журнал «Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии». — Москва, 2010; 9: 2: 57-63. 5. Аминодова И.П. Комплексная терапия хронических цервицитов. — Медицинский альманах, 2010; 4 (13), 75-76. 6. Смирнова Л.Е.. Применение иммуномодулирующей терапии в комплексном лечении хронических воспалительных заболеваний внутренних половых органов. — Журнал Consilium medicum, 2010; 12 (6), 21-25. 7. Макаров К.Ю., Карболина Ж.Н. Патогенетическое обоснование применения препарата «Деринат» у пациенток с хроническим неспецифическим цервицитом. — Сборн. тезис. и докл. XVI Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство». Российские лекарственные препараты на основе ДНК — медицина завтрашнего дня. — М. — Тверь: Триада, 2009; 44. 8. Казачкова Э.А., Казачков Е.Л., Каточкова И.М.. Хронический цервицит: этиология, патогенетические аспекты, диагностика и лечение в современных условиях. — Методические рекомендации. 2004; 20.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

188

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

È.Ã. ÆÓÊÎÂÑÊÀß, Å.À. ÑÀÍÄÀÊÎÂÀ, À.ß. ÏÅÐÅÂÀËÎÂ Èæåâñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ Ïåðìñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ èì. Å.À. Âàãíåðà

615.03:618.2

Ïðèìåíåíèå Ïðîìåäà â êîìïëåêñíîé òåðàïèè ïàöèåíòîê ñ õðîíè÷åñêèìè âîñïàëèòåëüíûìè çàáîëåâàíèÿìè ïîëîâîé ñôåðû

Æóêîâñêàÿ Èííà Ãåííàäèåâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, àññèñòåíò êàôåäðû àêóøåðñòâà è ãèíåêîëîãèè ÔÏÊ è ÏÏ ÈÃÌÀ 426076, ã. Èæåâñê, óë. Ïóøêèíñêàÿ, ä. 164, êâ. 4, òåë. 8-922-505-61-41, e-mail: zhoukovskaya@ mail.ru

Целью исследования явилось научное обоснование и оценка эффективности использования медовой композиции «Промед» в лечении хронических воспалительных заболеваний гениталий у женщин. Применение Промеда оказывает стойкий выраженный противовоспалительный эффект, способствует восстановлению микробиоценоза влагалища без применения эубиотиков и демонстрирует иммуномодулирующие свойства, о чем свидетельствуют нормализация соотношения лимфоидных клеток в периферической крови и повышение показателей местного иммунитета. Ключевые слова: хронические воспалительные заболевания половой сферы, медовая композиция «Промед».

I.G. ZHUKOVSKAYA, E.A. SANDAKOVA, A.Y. PEREVALOV Izhevsk State Medical Academy E.A. Wagner Perm State Medical Academy

Use of Promed in complex therapy of women with chronic inflammatory genital diseases The aim of the study was scientific justification and evaluation of Honey “Promed” in the treatment of chronic inflammatory diseases of the genitals in women. Applying the “Promed “ has expressed staunch anti-inflammatory effect, helps to restore vaginal microbiocenosis without eubiotics and shows immunomodulatory properties, as evidenced by normalization of the relation of lymphoid cells in peripheral blood, increased rates of local immunity. Keywords: chronic inflammatory disease of the sexual sphere, honey «Promed».

Введение Проблема хронических воспалительных заболеваний женских половых органов является одной из наиболее актуальных в клинической гинекологии [1]. Высокая частота данной патологии, сопутствующие осложнения и неблагоприятные последствия определяют актуальность повышения качества терапии данного контингента пациентов [2]. Характер течения и завершения воспалительных реакций напрямую зависит от состояния локального иммунитета, поэтому традиционная антибактериальная терапия оказывается недостаточной, клинический эффект носит временный характер, частота рецидивов воспалительного процесса составляет 20-40%, что указывает на необходимость применения новых схем терапии [3, 4]. Следовательно, поиск оптимальных путей решения проблем, связанных с лечением хронических воспалительных заболеваний гениталий, является одним из приоритетных направлений.

Представляется возможным использование в лечении натуральных продуктов, обладающих антисептическим и иммуномодулирующим действием. Таким свойствами обладает «Бальзам Промед». Это медовая композиция по ТУ 9197-00112043303-06 разработана ЗАО «Уральский региональный центр питания», г. Пермь (директор — профессор, академик РАЕН Перевалов А.Я.) совместно с индивидуальным предпринимателем Турышевым О.З. (Пермская край, Нытвенский район, ст. Чайковская). В рецептуре продукта представлен специально подобранный, обоснованный с медицинских позиций состав ингредиентов: мед и воск пчелиный, прополис, масло кедровое, масло лопуха-репейника и зверобоя, плоды облепихи крушиновидной и облепиховое масло [5]. Цель исследования: научное обоснование и оценка эффективности применения медовой композиции «Промед»

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. в лечении хронических воспалительных заболеваний гениталий у женщин. Материалы и методы исследования Для достижения поставленной цели проведено комплексное клинико-лабораторное исследование. Группа наблюдения I была представлена 38 пациентками с хроническими воспалительными заболеваниями гениталий: хроническими вагинитами, цервицитами, сальпигоофоритами и эндометритами, получавшими Промед 5,0 г интравагинально в виде инстилляций 1 раз в день и внутрь по 1 ч.л. 3 раза в день во время прима пищи в течение 10 дней. В группу II вошли 32 женщины с такой же патологией, лечившиеся по традиционной методике — суппозитории вагинальные 14 дней — 1 свеча массой 3 г содержит 0,2 г комплексного соединения йода с поливинилпирролидоном («бетадин»). Пациентки обеих групп по показаниям получали антибактериальную терапию (доксициклин 0,1 г 2 раза в день в течение 10 дней) с учетом чувствительности микробных агентов и метронидазол 0,5 г 2 раза в сутки 5 дней. Средний возраст обследованных в группе наблюдения составил 26,7±0,7 лет, в группе сравнения — 24,9±1,1 лет. Длительность заболевания в группе наблюдения I была 6,0±0,9 лет, в группе II — 5,5±1,0 лет. Группы были, кроме того, сопоставимы по уровню образования, социальному статусу, паритету беременностей и родов. Исследование проводилось в соответствии с этическими стандартами биоэтического комитета ГОУ ВПО «ИГМА», разработанными с учетом Хельсинской декларации Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г. и «Правил клинической практики в Российской Федерации», утвержденных Приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 г. № 266. Все пациентки, участвующие в исследовании, дали информированное согласие на участие в исследовании. Методы исследования: проводилось бактериоскопическое исследование цервикального секрета до лечения и через 7, 30 дней после окончания терапии. Состояние микробиоценоза влагалища оценивалось в результате комплексного бактериологического исследования вагинального содержимого и цервикального секрета. Критерием этиологической значимости представителей условно-патогенной флоры, выявляемых в цервикальном канале, служил диагностический титр ≥104 (Кира Е.Ф., 2001; Дмитриев Г.А., 2003). Диагностика хламидий, M. genitalium, ВПГ I и II типов, ЦМВИ, ВПЧ проводилась методом полимеразной цепной реакции. Лабораторное исследование также включало клинический анализ крови. Лейкоинтоксикационный индекс вычислялся по формуле:

189

Где Ми — миелоциты, Ю — юные, Пл — плазматические клетки, П — палочки, С — сегменты, Э — эозинофилы, Б — базофилы, Л — лимфоциты, М — моноциты. Все показатели даются в процентах. Величина индекса в интервале от 1 до 2 свидетельствовала о легкой степени интоксикации, от 2,1 до 7 — о средней, от 7,1 до 12 — о тяжелой. При определении состояния показателей местного иммунитета учитывались фагоцитарный индекс (ФИ), фагоцитарное число (ФЧ), определяемые методом микроскопии мазка, окрашенного по Романовскому — Гимзе, бактерицидная активность фагоцитов в тесте с нитро-синим тетразолием (НСТ в базовых и стимулированных условиях), индекс активации нейтрофилов (ИАН в базовых и стимулированных условиях), концентрация секреторного иммуноглобулина А (sIgA), исследованная с помощью метода радиальной диффузии (O. Mancini, A. Carbonara, (1965) в модификации Е.В. Чернохвостиковой, С.И. Гольдеман (1975). Оценка иммунологических показателей проводилась до лечения и через 1 месяц после проведенной терапии. Помимо специальных методов исследования всем пациенткам было поведено углубленное общеклиническое исследование, гинекологический осмотр, кольпоскопия, цитологический скрининг, морфологическое исследование соскобов из цервикального канала и биоптатов шейки матки, а также ультразвуковое исследование органов малого таза (на аппарате Lodgiq-7, с помощью датчика, работающего на частоте 7,5 МГц). Статистическую обработку клинического материала проводили с помощью параметрических (критерий Стьюдента), непараметрических критериев (χ-квадрат) и использованием статистических программ Microsoft Excel 2002 (Microsoft Corp., США) и Statistica 6.0 for Windows (Stat Soft Inc., США). Результаты исследования и их обсуждение Заболевание у всех пациенток характеризовалось полисимптомным течением: у каждой второй пациентки имели место синдром вагинальных белей и болевой синдром (табл. 1). Как видно из таблицы 1, после проведенного лечения промедом у пациенток группы наблюдения значительно уменьшилась частота вагинальных белей, болевого синдрома, зуда и дискомфорта во влагалище. В группе сравнения также отмечалась положительная динамика клинических симптомов, однако она не была такой выраженной: особенно следует отметить сохранение болевого синдрома у каждой третьей женщины. Важным показателем, который служит критерием эффективности проведенного лечения, является оценка степени выраженности лейкоцитоза в цервикальном секрете и слизистой влагалища при бактериоскопическом исследовании. Показатель воспалительной реакции — количество лейкоцитов до лечения было значительным — (более 50 лейкоцитов в поле зрения) у большинства пациенток обеих групп: 84,2 и 87,5%; у остальных — умеренным (от 25 до 50 лейкоцитов в поле

Таблица 1. Частота жалоб женщин с хроническими цервицитами (%) Группа наблюдения, n=38 (P±m) Группа сравнения, n=32 (P±m) до лечения после лечения до лечения после лечения Гиперсекреция 57,9±8,0 7,9±4,3*** 56,3±8,8 18,8±6,9*** Боли внизу живота 47,4±8,1 10,5±4,9***# 40,6±8,7 31,3±8,2 Жжение (зуд) во влагалище 28,9±7,4 5,3±3,6** 21,9±7,3 15,6±6,4 Дискомфорт во влагалище 23,7±6,9 5,3±3,6* 25,0±7,7 15,6±6,4 Диспареуния 15,8±5,9 5,3±3,6 18,8±6,9 12,5±5,8 Примечание: степень достоверности разности сравниваемых показателей до и после лечения: * — p<0,05; ** — p<0,01; *** — p<0,001; степень достоверности разности сравниваемых показателей между группами после лечения # — p<0,05 Жалобы

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

190

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

зрения (p>0,05)). Значительный лейкоцитоз на 8-й день после лечения Промедом у большинства женщин сохранялся, умеренная лейкоцитарная реакция отмечалась у каждой 10-й пациентки в этой подгруппе; в группе сравнения наблюдалось снижение лейкоцитоза (таблица 2).

Таблица 2. Динамика лейкоцитоза в цервикальном секрете через 7 дней после лечения (%) Степень выраженности лейкоцитоза Значительный

Группа наблюдения n=38 (P±m)

Группа сравнения n=32 (P±m)

76,3±6,9

40,6±8,7

p<0,01

Умеренный

10,5±4,9

31,2±8,2

p<0,05

В пределах нормы

13,2±5,5

28,2±8,0

p>0,05

Как видно из таблицы 3, наиболее значимые изменения показателей лейкоцитоза произошли в группе пациенток, получавших Промед, через 30 дней после лечения.

Таблица 3. Динамика лейкоцитоза в цервикальном секрете через 30 дней после лечения (%)

‘6 (54) ноябрь 2011 г. статуса использовался лейкоинтоксикационный индекс (ЛИИ). Средняя величина ЛИИ в группах I и II была значительно выше, чем в группе III и свидетельствовала о наличии легкой степени интоксикации у пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями половой сферы (1,48±0,013; 1,69±0,018 и 0,83±0,002; p<0,001).

Таблица 4. Состояние микробиоценоза влагалища у пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями гениталий (%) Группа Идентифицированные наблюдения микроорганизмы n=38

Группа сравнения n=32

Ureaplasma urealiticum ≤104

34,2±7,7

31,2±7,5

>0,05

Enteroccoccus fecalis ≤104

28,9±7,4

21,9±6,7

>0,05

E. coli ≤104

28,9±7,4

18,8±6,9

>0,05

23,6±6,9

25,0±7,7

>0,05

Ureaplasma urealiticum ≥104

34,2

31,2

>0,05

Gardnerella vaginalis ≤104

18,4±6,3

15,6±6,4

>0,05

Proteus vulgaris ≤ 104

18,4±6,3

18,8±6,9

>0,05

Streptococcus agalacticus ≤ 104

10,5±4,9

−

Candida ≥10

Группа наблюдения n=38 (P±m)

Группа сравнения n=32 (P±m)

Значительный

10,5±4,9

65,6±8,4

p<0,01

Роста нет

13,2±5,5

12,5±5,8

>0,05

Умеренный

18,4±6,3

21,9±7,3

p>0,05

92,1±4,4

87,5±5,8

>0,05

В пределах нормы

Lactobacillus spp. 104 КОЕ/мл

71,1±7,4

12,5±5,8

p<0,001

Степень выраженности лейкоцитоза

Полученные данные (таблица 3) в отдаленном периоде наблюдения указывают на снижение лейкоцитарной реакции, что свидетельствует о купировании воспалительного процесса и свидетельствуют о более высокой эффективности терапии промедом по сравнению с традиционной методикой. Микробиоценоз влагалища у женщин обеих групп до лечения характеризовался наличием ассоциаций неинфекционных микробных агентов, не превышавшим титр 104 КОЕ/мл, и сниженным количеством лактобацилл (таблица 4). Среди инфекционных агентов у пациенток обеих групп была выявлена папилломавирусная инфекция, частота которой до лечения составила 18,4 и 12,5% соответственно (p>0,05). Различия в числе случаев роста микрофлоры в цервикальном секрете при бактериологических исследованиях, проведенных после лечения у пациенток, получавших Промед и традиционную терапию, были статистически достоверны (χ2=5,81; p<0,05). Восстановление микробиоценоза влагалища после лечения промедом характеризовалось нормализацией содержания палочек Додерлейна и составила 106 КОЕ/мл; в группе сравнения — 103 КОЕ/мл Использование промеда привело к значимому увеличению количества лактобацилл (χ2=18,91; p<0,001). Известно, что хронические воспалительные заболевания гениталий сопровождаются развитием вторичного иммунодефицита, поэтому важной являлась оценка соотношений субпопуляций лимфоидных клеток и ее динамика в процессе лечения. В качестве интегрального показателя иммунного

Средняя величина ЛИИ до лечения у женщин обеих групп составляла в среднем 1,61±0,0126 и свидетельствовала о наличии легкой степени интоксикации у пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями половой сферы. Использование Промеда привело к значимому снижению и нормализации ЛИИ: 0,88±0,0026 (p<0,001). В группе сравнения в процессе лечения показатель ЛИИ также снижался, но составил 1,39±0,0037 (p>0,05) и свидетельствовал о сохранении интоксикации легкой степени. Сравнительный анализ иммунологических показателей цервикального секрета до лечения у пациенток обеих групп выявил изменения, которые имели однонаправленный характер: снижение ФИ, ФЧ, НСТ-базовый и стимулированный, ИАНбазовый; в результате уменьшения функционального резерва нейтрофилов. Уровень гуморального фактора антимикробной защиты — sIgA — был повышенным в обеих группах, что обусловлено активацией данного показателя на наличие бактериальной микстинфекции (таблицы 5). Как видно из таблицы 5, после проведенного лечения Промедом у пациенток отмечалось статистически достоверное увеличение НСТ-стим. и концентрации sIgA на фоне уменьшения ФИ, ФЧ, ИАН-баз., что сопровождалось положительным клиническим эффектом, снижением количества лейкоцитов в цервикальном секрете и восстановлением микробиоценоза влагалища. В группе сравнения только наметилась тенденция к улучшению показателей местного иммунитета, но они не достигали нормативных значений. Концентрация sIgA не претерпевала значимых изменений, при этом сохранялись кли-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

191

Таблица 5. Динамика показателей местного иммунитета до и через 30 дней после лечения Показатели местного иммунитета

Группа I до лечения

Группа II

после лечения

до лечения

после лечения

ФИ, %

29,10±3,80

17,50±4,00*##

27,80±2,40

32,80±4,10

ФЧ

1,86±0,04

1,48±0,01***###

1,70±0,10

2,30±0,10***

НСТ-баз., %

19,90±2,50

13,80±5,40

13,40±1,70

17,00±1,50

НСТ-стим., %

26,75±3,00

40,1±1,50***##

26,00±3,30

35,00±1,20**

ИАН баз

0,26±0,03

0,14±0,05*

0,11±0,02

0,21±0,02***

ИАН стим.

0,48±0,04

0,29±0,13

0,52±0,08

0,36±0,02*

sIgA, мг/мл

1,59±0,14

2,54±0,04*###

1,40±0,20

1,20±0,10

Примечание: степень достоверности сравниваемых показателей до и после лечения в группах:* — p<0,05; ** — p<0,01; *** — p<0,001; степень достоверности разности сравниваемых показателей между группами I и II после лечения: ## — p<0,01; ### — p<0,001

нические симптомы воспалительного процесса, значительное количество лейкоцитов в цервикальном секрете и дисбиотические изменения влагалищного биотопа. По показаниям (аномальные кольпоскопические картины) пациенткам обеих групп была проведена биопсия шейки матки. Результаты морфологического исследования представлены в табл. 6.

Таблица 6. Результаты морфологического исследования ткани шейки матки после лечения (%) Данные морфологического исследования

Группа I после леч. Промедом n=20

Группа II после традиц. лечения n=15

Выраженный цервицит

15,0±4,7**

53,3±13,3

Умеренный цервицит

85,0±8,2*

46,8±13,3

CIN I

52,6±11,4

46,8±13,3

Дискератоз

25,0±9,9*

60,0±13,1

Примечание: cтепень достоверности разности показателей между группами: * — p<0,05; ** — p<0,01 Результаты морфологического исследования подтверждают полученные выше данные, свидетельствующие о более высокой эффективности противовоспалительной терапии Промедом по сравнению с традиционным лечением. Заключение Использование медовой композиции «Промед» по сравнению с традиционным лечением способствует значимому

снижению частоты клинических симптомов хронических воспалительных заболеваний половой сферы, особенно болевого синдрома. Применение Промеда оказывает стойкий выраженный противовоспалительный эффект, способствует восстановлению микробиоценоза влагалища без применения эубиотиков и демонстрирует иммуномодулирующие свойства, о чем свидетельствуют нормализация соотношения лимфоидных клеток в периферической крови, повышение показателей местного иммунитета и особенно увеличение концентрации sIgA как основного фактора защиты слизистых оболочек. Таким образом, результаты проведенного комплексного клиниколабораторного исследования позволяют научно обосновать использование Промеда в лечении женщин с хроническими воспалительными заболеваниями гениталий.

ЛИТЕРАТУРА 1. Некоторые современные аспекты этиологии, клинической картины и лечения острых воспалительных заболеваний придатков матки / С.П. Синчихин [и др.] // Гинекология, 2010. — Т. 12. — № 5. — С. 20-24. 2. Зузова А.П. Место современных фторхинолонов в терапии интраабдоминальных инфекций и инфекций малого таза / А. П. Зузова // Гинекология, 2009. — Т. 11. — № 6. — С. 7-9. 3. Сидорова И.С. Принципы лечения воспалительных заболеваний внутренних половых органов / И.С. Сидорова, Н.А. Шешукова // Акушерство и гинекология, 2007. — № 4. — С. 65-68. 4. Роговская С.И. Оптимизация лечения хронических цервицитов с помощью изопринозина / С.И. Роговская, В.Н. Прилепская // Акушерство и гинекология, 2006. — Т. 8. — № 1. — С. 4-7. 5. Синяков А.Ф. Большой медовый справочник / А.Ф. Синяков. — М., 2009. — 640 с.

WWW.PMARCHIVE.RU САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

192

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. 616-085: 618.16-002-055.26

Ò.Ï. ÖÂÅÒÊÎÂÀ

Ðàöèîíàëüíàÿ òåðàïèÿ êàíäèäîçíîãî âóëüâîâàãèíèòà ó áåðåìåííûõ æåíùèí

Öâåòêîâà Òàòüÿíà Ïåòðîâíà ê.ì.í., âðà÷ — àêóøåð-ãèíåêîëîã æåíñêîé êîíñóëüòàöèè ã. Õàáàðîâñê, óë. Êàëèíèíà, ä.10, êâ. 283, òåë. 8-962-223-96-15, å-mail: tatyna_khv@mail.ru

T.P. TSVETKOVA City Polyclinic ¹ 11, Khabarovsk

Rational treatment of vulvovaginal candidiasis in pregnant women Вульвовагинальный кандидоз — инфекционное поражение нижнего отдела гениталий, вызываемое дрожжеподобными грибами рода Candida. Постоянно увеличивающееся число больных вульвовагинальным кандидозом диктует необходимость более тщательного изучения данной проблемы, своевременной и правильной постановки диагноза и проведения рациональной этиотропной терапии. Особую значимость урогенитальные инфекции (УГИ) приобретают во время беременности вследствие значительной распространенности (инфицировано до 50% беременных женщин). УГИ являются причиной осложненного течения беременности (невынашивание плода, пиелонефрит беременных, многоводие, плацентарная недостаточность), родов (преждевременные роды, преждевременная отслойка плаценты, аномалии родовой деятельности), гнойно-воспалительных осложнений в родах и в послеродовом периоде. Причиной преждевременных родов в 45-50% случаев также являются различные варианты УГИ. Особую тревогу вызывает риск антеи интранатального инфицирования плода [1, 2, 3, 4]. Кандидоз гениталий (КГ) во время беременности является особой, требующей отдельного рассмотрения формой микотического процесса. Частота КГ (вагинит, вульвит, вульвовагинит) у беременных женщин в связи с иммунологическими и эндокринными особенностями достигает 30-35%, в отдельных группах (эндокринологические больные, ВИЧ-инфицированные) увеличивается до 60%. Колонизация Candida spp. и клинические проявления заболевания чаще возникают во II-III триместрах беременности [3]. Основным возбудителем КГ беременности является Candida albicans (95-97% всех случаев). При беременности КГ повышает риск анте- и интранатального инфицирования, особенно у новорожденных с низкой массой тела и сроком гестации <32 недель. Кандидаинфекция у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении может проявляться как врожденным кандидозом (результат трансплацентарного или восходящего инфицирования плода), так и приобретенным: кандидозом кожи и слизистых, а также кандидемией с диссеминацией грибов Candida spp. в органы и ткани. Достоверными факторами риска развития диссеминированных форм кандидоза у новорожденных являются низкая

масса тела при рождении (1500 г) и гестационный возраст менее 32 недель [4]. Фактором риска развития врожденного кандидоза считают вульвовагинит у матери при беременности. Эпидемиологический анализ источников инфицирования новорожденных показал, что инфицирование младенцев происходило преимущественно материнскими штаммами Candida spp. Вагинальная микробиота беременных женщин имеет особое эпидемиологическое значение, так как миконосительство у этого контингента пациенток является источником первичного кандиданосительства или кандидаинфекции у новорожденных, повышает вероятность инфицирования плода: антенатальное инфицирование (кандидозные хориоамниониты, плацентиты составляют <5% в общей структуре антенатального инфицирования); интранатальное инфицирование, особенно в группе преждевременно рожденных с очень низкой массой тела, при выраженных повреждениях целостности кожи и слизистых оболочек новорожденного. Доказано, что половые стероиды являются иммунорегуляторами, влияние повышенных уровней половых стероидов на состояние вагинального эпителия при беременности значительно. Высокая частота возникновения вульвовагинального кандидоза у беременных обусловлена рядом факторов: изменениями гормонального баланса во время беременности, в частности гиперэстрогенизацией организма. Эстрогены усиливают образование гликогена и адгезию грибов Candida spp. в клетках вагинального эпителия, изменяют pH вагинальной среды. Высокий уровень эстрогенов способствует увеличению содержания гликогена в эпителиальных клетках слизистой оболочки влагалища, тем самым повышают показатели адгезии грибных клеток. Имеет существенное значение действие возрастающих концентраций прогестерона, который обладает не только общим, но и местным (на уровне вагинального эпителия) иммуносупрессорным влиянием. Не вызывает сомнения связь эндокринной и иммунной системы, которая проявляется на всем протяжении беременности. Во время физиологически протекающей беременности возникают особые иммунологические условия, обеспечивающие состояние временного частичного иммунодефицита [4].

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. Нормально развивающаяся беременность не сопровождается дефицитом Т-клеток, но соотношение клеточных субпопуляций Th-1 типа / Th-2 типа изменяется в пользу Th-2 типа — цитотоксических клеток. При этом возникает состояние временного частичного иммунодефицита, что и обеспечивает, с иммунологических позиций, вынашивание плода. Выявлены также изменения гуморального звена иммунитета: снижение уровня иммуноглобулинов (Ig) класса G в сыворотке крови беременной женщины (вследствие переноса Ig G через плаценту), умеренное компенсаторное увеличение уровней Ig A и Ig M. Беременность сопровождается угнетением фагоцитарной активности нейтрофилов и макрофагов (хемотаксис, бактерицидность), что усиливает восприимчивость к инфекции. Имеет значение действие белков зоны беременности, в частности: хорионический гонадотропин появляется через 12 дней после оплодотворения, присутствует в большом количестве в циркулирующей крови и является сильным ингибитором пролиферативной реакции материнских лимфоцитов. Существенное значение также имеет иммуносупрессорное влияние собственных лимфоцитов плода. Изменения в клеточном и гуморальном звеньях иммунной системы, действие белков зоны беременности и влияние фетальных лимфоцитов — основные звенья физиологической иммунной супрессии при нормально протекающей беременности. Под влиянием антигенов зародыша возникает активация лимфоцитов, в них формируются рецепторы прогестерона, продуцируется медиаторный белок 34-KDa или прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (ПИБФ). ПИБФ вырабатывается CD56 клетками, которые находятся на фетоплацентарной поверхности мембраны. Иммунологическое влияние ПИБФ касается клеточных и гуморальных иммунных механизмов. ПИБФ на клеточном уровне оказывает влияние на синтез цитокинов Th-1 типа. Увеличение продукции цитокинов влечет за собой повышение выработки иммуноглобулинов и оказывает влияние на гуморальный иммунитет. ПИБФ проявляется в крови беременной женщины с ранних сроков беременности. Его концентрация достигает максимума к 40-й неделе беременности, после родов содержание ПИБФ резко падает. Вне беременности и при невынашивании беременности определяются низкие уровни ПИБФ. Стимуляция рецепторов прогестерона эндогенным прогестероном или его производными, индуцирует выработку ПИБФ и обеспечивает иммунологическую защиту эмбриона [1, 2, 3, 4]. Эти факторы: высокие уровни эстрогенов, прогестерона, усиление адгезии грибов, подавление функциональной активности нейтрофилов, иммунная супрессия — способствуют увеличению частоты КГ во время беременности. Из демографических источников — за последние 25 лет частота кандидоза среди доношенных новорожденных возросла с 1,9 до 15%, а кандидозные вульвовагиниты во время беременности в 35 раз чаще приводят к колонизации микроорганизмами ротовой полости детей, чем при их отсутствии. Особенностью данной инфекции является возможность распространения на другие органы и системы с развитием генерализованных форм кандидоза [3]. Учитывая, что значение грибов, как возбудителей инфекционных заболеваний, постоянно возрастает, постоянно происходит поиск новых методов лечения и новых эффективных фармакологических препаратов. При остром кандидозном вагините большинство акушеровгинекологов отдает предпочтение препаратам локального действия. Интравагинальный путь терапии более предпочтителен в связи с тем, что в этом случае препарат попадает непосредственно во влагалище, колонизированное грибами. Используя

193

местную терапию, достигается высокая эффективность малых доз препарата и исключается системное воздействие на весь организм, снижая риск побочных реакций [2, 3]. Тенденция к увеличению числа заболеваемости кандидозной инфекцией среди беременных женщин и связанные с этим негативные последствия служат поводом для поиска новых методов лечения и новых эффективных фармакологических препаратов. Ливарол является одним из препаратов местного действия. Действующей основой этого препарата является кетоконазол 400 мг, который обладает двумя основными механизмами противогрибкового действия. Кетоконазол оказывает прямое повреждающее действие на мембрану грибов, что обусловливает фунгицидную активностью препарата. Кроме того, кетоконазол угнетает синтез эргостерола, наиболее важного компонента мембраны грибов, что приводит к деструкции скелетона клетки и ее гибели. Ливарол выпускается в виде вагинальных суппозиториев. Цель исследования: оценить эффективность и переносимость Ливарола для лечения острого кандидозного вагинита у беременных женщин. В связи с целью работы решались следующие задачи: оценить эффективность и безопасность препарата Ливарол для лечения острого кандидозного вульвовагинита у беременных женщин; провести сравнительную оценку с ранее известными препаратами, использовавшимися для лечения данной нозологии; оценить преимущества Ливарола. Исследование проводилось на базе женской консультации городской поликлиники № 11 города Хабаровска с апреля по сентябрь 2010 года. Материалы и методы В исследование включены 62 пациентки во II-III триместрах беременности в возрасте от 20 до 35 лет. Средний возраст исследуемых женщин составил 27±1,5 лет. Соматическая хроническая патология выявлена у 82% женщин, ОРВИ во время беременности перенесли 27 (43, 5%). Критерием исключения из исследования были хронический рецидивирующий КВ или ИППП. Пациентки были разделены на две группы: в первую (основную) группу вошли 32 женщины с КВ, получавшие лечение Ливаролом. Во вторую группу (сравнения) были включены 30 пациенток, которым проводилось лечение острого КВ Пимафуцином (действующая основа — натамицин). Все пациентки основной группы для лечения кандидозного вульвовагинита получали местную терапию препаратом Ливарол по 1 свече (400 мг) глубоко в задний свод влагалища на ночь. Пациентки группы сравнения получали терапию препаратом «Пимафуцин» по 1 свече 1 раз в день — девять дней. Обследование пациенток обеих групп проводилось до начала лечения, а также через 1 неделю и 2 месяца после окончания лечения, а также через 6 недель после родов. Исследование микрофлоры влагалища проводилось микроскопическим и культуральным методом. До включения в исследование все пациентки были обследованы на ИППП (методом ПЦР) с целью соблюдения критериев включения/исключения. Эффективность терапии оценивали на основании клинических данных и лабораторных показателей. Клиническую эффективность препарата оценивали по результатам исследований на втором визите, третий визит был необходим для оценки количества и частоты рецидивов. Положительное отдаленное влияние терапии Ливаролом оценивалось по возможности использования после родов, с целью контрацепции, внутриматоч-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Вульвовагинальная гиперемия

32 (100%)

3 (9,4%)

Зуд

28 (87,5%)

1 (3,1%)

Вагинальный дискомфорт

30 (93,8%)

3 (9,4%)

1 (3,1%)

32 (100%)

4 (12,5%)

1 (3,1%)

Бактериоскопия мазков р<0,005

При повторном визите через одну неделю после окончания лечения все пациентки основной группы отмечали положительную динамику (это видно из таблицы 1). Основная масса женщин (30 пациенток) расценивали выделения из половых путей как нормальные, 2 (6,2%) пациентки считали, что выделений оставалось несколько больше обычного, но при этом они также отмечали значительный эффект терапии. При влагалищном осмотре у 3 (9,4%) женщин гиперемия слизистой оболочки влагалища и шейки матки была слабо выраженной, без признаков отечности. Через неделю после проведенной терапии у 28 (87,5%) пациенток влагалищный мазок нормализовался и соответствовал первой степени чистоты: грибы рода Candida не определялись, количество лейкоцитов было единичным в поле зрения. У 4 (12,5%) женщин при микроскопии мазков был обнаружен мицелий гриба в незначительном количестве. Эти женщины получили повторный пятидневный курс Ливарола. После окончания повторного курса при микроскопическом исследовании во всех случаях был получен отрицательный результат. При детальном расспросе было выяснено, что все четыре пациентки в процессе лечения допускали погрешности в процессе первого курса терапии: пропускали введение свечей, ограничивались трехкратным введением. Через два месяца после проведенной терапии 96,9% женщин основной группы жалоб не предъявляли (р<0,005). При проведении микроскопического и культурального исследования содержимого влагалища грибы и условно-патогенные микроорганизмы не высевались, микроценоз расценивался как нормальный. Одна пациентка (3,1%), которая прошла курс лечения и на первом контрольном визите не предъявляла никаких жалоб, отметила вновь проявление творожистых выделений из половых путей. При микроскопии влагалищного содержимого и в посеве были выявлены грибы рода C.albicans. Данное состояние было расценено, как рецидив заболевания и были назначены системные антимикотики.

Через восемь недель после окончания лечения

2 (6,2%)

Таблица 2. Результаты лечения пациенток группы сравнения Через одну неделю после окончания лечения

Через восемь недель после окончания лечения

32 (100%)

Жалобы при первом обращении

Творожистые выделения

Критерии эффективности лечения

Через одну неделю после окончания лечения

Таблица 1. Результаты лечения пациенток первой группы

Побочных реакций при приеме Ливарола не отмечалось. У всех беременных женщин основной группы отслеживался исход родов. Во всех 32 (100%) случаях наблюдения исход беременности завершился нормальными, срочными родами, с оценкой новорожденного по шкале Апгар на 8-9 баллов. В процессе наблюдения все новорожденные были осмотрены неонатологом, и патологии, как в момент рождения, так и при выписке из родильного дома (через пять дней после родов), выявлено не было. В группе сравнения лечение проводилось путем интравагинального введения свечей Пимафуцин в течение 9 дней. Результаты лечения пациенток группы сравнения представлены в таблице 2. В результате лечения получены достоверные результаты.

Жалобы при первом обращении

ной спирали. Через 6 недель после родов оценивалась степень чистоты влагалища и при наличии условий, по желанию женщины, предлагалось с целью контрацепции использовать ВМС. Методы статистической обработки: Q-критерий Розенбаума и Т-критерий Вилкоксона. Результаты лечения пациенток основной группы представлены в таблице 1.

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Критерии Эффективности лечения

194

Творожистые выделения

30 (100%)

2 (6,2%)

4 (13,3%)

Вульвовагинальная гиперемия

30 (100%)

3 (10%)

4 (16,7%)

Зуд

28 (93,3%)

4 (13,3%)

6 (20%)

Вагинальный дискомфорт

30 (100%)

3 (10%)

10 (33,3%)

30 (100%)

4 (13,3%)

10(33,3%)

Бактериоскопия мазков р<0,005

Через неделю после окончания лечения 26 (86,7%) пациенток жалоб не предъявляли. У данных женщин при микроскопии и посеве влагалищного содержимого грибы рода Candida не определялись, количество лейкоцитов было до 10 в поле зрения. Клинические проявления КВ сохранялись у 4 (13,3%) женщин, наличие его было подтверждено и результатами лабораторных исследований: у всех этих пациенток при микроскопии вагинального мазка определялись грибы рода Candida. Этим 4 (13,3%) пациенткам был проведен второй девятидневный курс лечения Пимафуцином. При микроскопическом исследовании после второго проведенного курса у всех женщин результаты обследования были отрицательные (р<0,005). Через 2 месяца после окончания лечения 20 (66,7%) женщин жалоб не предъявляли. При проведении микроскопического и культурального исследований грибы рода рода Candida у них не определялись. У 10 (33,3%) пациенток, не предъявлявших жалоб на первом контрольном визите, вновь появились творожистые выделения и зуд во влагалище. При микроскопии влагалищного содержимого были обнаружены грибы рода Candida. Это было расценено как рецидивирование (33,3%) что потребовало назначения системных антимикотиков. Побочных реакций при лечении Пимафуцином отмечено не было. Исходы беременности у женщин группы сравнения распределились следующим образом: у 28 (93,3%) участниц исследования произошли нормальные, срочные роды, с оценкой ново-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. рожденных по шкале Апгар — 8-9 баллов. Все новорожденные выписаны на пятые сутки в удовлетворительном состоянии. В 2 (6,2%) случаях произошли патологические роды в срок, путем операции кесарева сечения, с оценкой новорожденных по шкале Апгар — 5-6 баллов. Причиной данной патологии была развившаяся асфиксия плода в родах, причиной которой могла послужить «дрожжевая» инфекция. Выписка в этих двух случаях была задержана до 10 дней по состоянию новорожденных, произошла на одиннадцатые сутки. В течение последующих 6 месяцев проводилось динамическое наблюдение за состоянием новорожденных совместно с педиатром. Данные наблюдения распределились следующим образом: в 28 (93,3%) случаях — развитие проходило физиологически, без патологических отклонений. В одном случае, от патологических родов — 1 (3,1%) новорожденный перенес острую форму пневмонии и был госпитализирован в стационар, где получал системную антибактериальную и антимикотическую терапию. Все участницы исследования через два месяца после родов, в процессе динамического наблюдения, обратились в женскую консультацию для подбора метода контрацепции. При бактериоскопии мазков на флору у женщин, входящих в основную группу, патологии обнаружено не было — выявлена первая степень чистоты влагалища у 32 (100%) родильниц. Практически по желанию женщин в основной группе — в 8 (25%) случаях были использованы инвазивные методы контрацепции, введены внутриматочные спирали. Через десять дней после введения ВМС осложнений выявлено не было. Оставшиеся 24 (75%) участницы исследования не пожелали использовать ВМС, хотя противопоказаний для этого не имели, им были назначены другие методы контрацепции. В группе сравнения на момент обращения после родов у 16 (53,3%) исследуемых при бактериоскопии мазков были обнаружены грибы рода Саndida, повышенное количество лейкоцитов. Всем 16 (53,3%) пациенткам с целью санации влагалища, учитывая лактацию, были назначены свечи Ливарол во влагалище в течение десяти дней, предложено исключить коитус на период местной терапии. В данной ситуации пациенткам при желании ввести ВМС было отказано, так как наличие острого воспалительного процесса является противопоказанием для введения ВМК и требует проведения лечения. Во всех 16 случаях с целью контрацепции предложены барьерные методы. Оставшиеся 14 (46,6%) пациенток группы сравнения имели первую степень чистоты влагалища, 4 (13,3%) женщинам введены внутриматочные спирали. Таким образом, проведенное исследование показало высокую эффективность и хорошую переносимость препарата Ливарол при лечении КВ у беременных женщин. У 96,9% пациенток основной группы через два месяца после терапии Ливаролом полностью исчезли клинические симптомы кандидозного вульвовагинита и нормализовался микробный пейзаж влагалища, в то время как в группе сравнения положительный результат был достигнут только у 66,7% пациенток (р<0,005). Рецидивы КВ у пациенток, получавших Ливарол, наблюдались реже, по сравнению с женщинами, пролеченными Пимафуцином, при одинаковой эффективности сразу после лечения. Бессистемное лечение потенцирует устойчивость к антимикотикам и приводит к хроническому течению инфекции. Лечение КВ у беременных после перенесенных ОРВИ, пациенток с хроническими заболеваниями с высоким инфекционным индексом, то есть у женщин с ослабленной иммунной системой нужно проводить десятидневным курсом Ливарола. Своевременное использование Ливарола позволяет избежать

195

раннего развития заболеваний верхних дыхательных путей новорожденных. Отсутствие рецидивов вагинального кандидоза позволяет достаточно рано, через 2 месяца после родов, использовать инвазивные методы контрацепции. Выводы 1. Препарат «Ливарол» является эффективным средством для лечения вульвовагинального кандидоза у беременных женщин, как в случаях острого, так и хронического течения процесса. В исследовании получены достоверные результаты у 96,9% пациенток основной группы. Стойкий эффект от лечения сохранялся длительное время, что подтверждалось проведенными через 2 месяца исследованиями (р<0,005). 2. Вагинальные суппозитории, содержащие 400 мг кетоконазола, являются безопасным способом терапии ВК у беременных женщин, так как побочных эффектов во время терапии зарегистрировано не было. 3. Данное лекарственное средство наиболее эффективно в сравнении с ранее известными препаратами местного действия для лечения кандидозного вульвовагинита, так как в группе сравнения (натамицин) положительный результат был достигнут только у 66,7% пациенток, что на 30,2% ниже результатов, полученных в основной группе (р<0,005). 4. Своевременное назначение препарата «Ливарол» позволяет избежать рецидивов кандидозного вульвовагинита, что рассматривается как возможность раннего назначения инвазивных методов контрацепции (введение ВМС через 6-8 недель после родов). Практические рекомендации При остром кандидозе рекомендуемая схема лечения Ливаролом: по 1 свече на ночь, в задний свод влагалища в течение 5 дней. При хроническом кандидозе рекомендуемая схема лечения Ливаролом: по 1 свече на ночь, в задний свод влагалища в течение 10 дней. Список сокращений: КВ — кандидозный вульвовагинит, ИППП-инфекции, передающиеся половым путем, ОРВИ — вирусная инфекция, УГИ — урогенитальные инфекции, КГ — кандидоз гениталий, ВМС — внутриматочная спираль, КОК — комбинированные оральные контрацептивы, ОГ — основная группа, КГ — контрольная группа.

ЛИТЕРАТУРА 1. Андреева Е.Н. Эффективность и переносимость препаратов для терапии кандидозного вульвовагинита // Гинекология, 2005. — 2. — С. 109-110. 2. Бреусенко В.Г., Голова Ю.А., Каппушева Л.М., Шилина Е.А. Кандидозы // Акушерство и гинекология, 2003. — 2. — С. 36-40. 3. Гинекологическая эндокринология / В.Н. Серов, В.Н. Прилепская, Т.В. Овсянникова. — М.: Медпресс-Информ, 2006. — С. 184-187. 4. Минкина Г.Н. Лечение острого кандидозного вульвовагинита// Гинекология, 2001. — 3. — С. 208-210. 5. Практическая гинекология / под редакцией акад. РАМН В.И. Кулакова, проф. В.Н. Прилепской. — М.: Медпресс-Информ, 2006. — С. 75-88, 89-114. 6. Прилепская В.Н., Байрамова Г.П. Вагинальный кандидоз: этиология, клиника, диагностика, принципы терапии // Контрацепция и здоровье, 2002. — 1. — С. 3-8. 7. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии: руководство для врачей / В.И. Кулаков, В.Н. Серов, П.Р. Абакарова, А.Г. Антонов и др. — М.: Литтерра, 2005. — 1152 с.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

196

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Í.Õ. ÒÕÀÊÓØÈÍÎÂÀ, Í.Ã. ÑÎÁÎËÅÂÀ Ñïåöèàëèçèðîâàííàÿ êðàåâàÿ äåòñêàÿ èíôåêöèîííàÿ áîëüíèöà, ã. Êðàñíîäàð

616-053.2:616.9(470.620)

Ïîäõîäû ê òåðàïèè ðîòàâèðóñíîé èíôåêöèè ó äåòåé â Êðàñíîäàðñêîì êðàå N.H. TKHAKUSHINOVÀ, N.G. SOBOLEVA Regional Specialized Children's Hospital of Infectious Diseases, Krasnodar

Approaches to the treatment of rotavirus infection in children in the Krasnodar region

Высокая заболеваемость острыми кишечными инфекциями во всех возрастных категориях, их повсеместное распространение, разнообразный спектр возбудителей, а также недостаточный уровень их диагностики на современном этапе определяют необходимость постоянного внедрения новых методов исследования в учреждениях практического здравоохранения. Причина большой части острых гастроэнтеритов даже в экономически развитых странах остается неустановленной. В России, по данным последних лет, этиология 57-67% случаев острых гастроэнтеритов неизвестна. В последние годы все чаще регистрируются «новые» кишечные инфекции, вызываемые преимущественно вирусами (Покровский В.И., Онищенко Г.Г., 2007; Ющук Н.Д., 1994; Учайкин В.Ф., 2004; Тихомирова О.В., 2005; Васильев Б.Я. и соавт., 2000; Mounts A.W. et al., 1999). В развивающихся странах на каждого ребенка приходится в среднем более трех эпизодов диареи в год. Около 2,5 — 3,2 млн. случаев гастроэнтеритов оканчиваются летально (Prashar U., Bresee J., Glass R/> 2003). В развитых странах летальность при гастроэнтеритах низкая, в то же время заболеваемость и стоимость лечения значительны (Mead P.S. et al., 1999). Кроме всего прочего, вирусы нередко являются причиной нозокомиальных инфекций как у детей, так и у взрослых. Однако в России на практике выявляются лишь кишечные инфекции, вызванные ротавирусами. Внедрение методов молекулярной биологии с начала 90-х годов позволило установить, что вирусы являются наиболее частой причиной острых гастроэнтеритов (ОГ) как у детей, так и у взрослых, наблюдается тенденция смены возбудителей и преобладание вирусных агентов в этиологической структуре острых кишечных инфекций. Спектр клинических проявлений диарейных заболеваний вирусной этиологии у детей варьирует от маломанифестной форм до тяжелейшего заболевания с нередкими летальными исходами, которые наиболее часто встречаются у детей в возрасте до 3 лет. Общеизвестно, что ротавирусы являются наиболее частой причиной диарейных заболеваний небактериальной природы у детей в возрасте преимущественно до двух лет (Подколзин А.Т., 2004; Феклисова Л.В., 2005; Васильев Б.Я. и соавт., 2000; Ardern-Holmes S.L. et al., 1999; Pang X.L. et al., 1999, 2000

и др.). Согласно последним данным зарубежных исследователей (Parashar U.D. et al., 2003), с 1986 по 2000 г. ротавирус вызывал ежегодно около 111 млн случаев гастроэнтеритов, не требующих госпитализации, 25 млн случаев обращений за медицинской помощью, 2 млн больных РИ ежегодно госпитализировались. Летальность при РИ у детей в возрасте до 5 лет составила в среднем 440 тысяч случаев ежегодно. В последние годы стало очевидным, что проблема ротавирусной инфекции актуальна и для инфекционной патологии взрослых: по данным отдельных авторов, ее удельный вес в группе острых кишечных инфекций у взрослых колеблется от 3 до 40% (Доронина Э.М. и др., 1997; Ueda Y. еt al., 1996; Nakajima H. et al., 1997, 2001; Rubilar-Abreu E. еt al., 2005). В то же время диагностика ротавирусной инфекции у взрослых, особенно в семейных очагах, в РФ остается в целом на низком уровне: по данным Федерального центра государственного санитарно-эпидемиологического надзора, в 2004 г. удельный вес этого заболевания в группе острых кишечных инфекций составил всего 1,3%. Остаются неуточненными ряд вопросов этиологии, клиники моно- и микст-инфекций, недостаточно изучены отдельные аспекты локальных механизмов врожденного и приобретенного иммунитета у больных ротавирусной инфекцией. Не исследованы особенности внутрибольничной ротавирусной инфекции. Основной механизм передачи РВИ — фекально-оральный, что преимущественно реализуется водным и пищевым путями. При внутригоспитальном распространении инфекции превалирует контактно-бытовой путь. В некоторых публикациях обсуждается возможность воздушно-капельного механизма инфицирования РВ [1, 6]. РВИ имеет выраженную сезонность. Заболеваемость повышается в осенние месяцы и сохраняется на высоком уровне в зимние [2, 5, 6, 8, 10]. Основными звеньями патогенеза РВИ являются: вторичная дисахаридазная недостаточность, главным образом лактазная, которая приводит к накоплению в просвете кишечника нерасщепленных углеводов и повышению осмотического давления. В результате происходит нарушение реабсорбции воды и электролитов с развитием диарейного синдрома. Кроме этих механизмов, в развитии РВИ имеет значение снижение

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. количества секреторного иммуноглобулина А и ингибитора трипсина, которые обеспечивают защиту кишечника от РВИ, других патогенных и условно-патогенных возбудителей. Также имеет место уменьшение количества щелочной фосфатазы, которая обеспечивает пристеночное пищеварение и улучшает обменные процессы в стенке кишечника [2, 6, 9]. Особенности клинической манифестации РВИ в достаточной мере освещены в литературных источниках [1-2, 6-8, 11]. Верификация диагноза осуществляется с помощью современных вирусологических, серологических и экспрессметодов диагностики. На сегодняшний день наиболее распространенными являются исследования фекалий с помощью иммуноферментного анализа (ИФА), реакции косвенной гемагглютинации (РНГА), реакции латекс-агглютинации (РЛА), полимеразной цепной реакции (ПЦР) и иммунохроматографического анализа (ИХА) [2-4, 6, 11]. Но, несмотря на хорошо изученные особенности клиники, патогенеза РВИ и современные методы диагностики, вопрос лечения на сегодня остается серьезным и актуальным в связи с увеличением числа трудных форм и летальных случаев РВИ. Так, в США среди детей в возрасте от 1 до 4 лет регистрируется свыше 1 млн тяжелых ротавирусных диарей, из которых 125-150 случаев в год заканчиваются летально. В Европе по поводу РВИ за помощью обращается около 25 млн пациентов младше 5 лет. Из них 2 млн госпитализируются. Это существенно снижает качество жизни инфицированных детей и их родителей, а также приводит к значительным экономическим расходам [10-12]. Несмотря на значительный арсенал лекарственных средств, которые используются для лечения РВИ (применение в качестве этиотропной терапии КИПа, сандоглобулина, антиротавирусного иммуноглобулина, рекомбинантных интерферонов и в качестве патогенетической терапии — сорбентов, эубиотиков и препаратов для оральной регидратации), остается насущной необходимость поиска лекарственных средств, способных улучшить состояние больного и ускорить процесс его выздоровления [1, 2, 8]. Учитывая патогенетические механизмы развития ротавирусного гастроэнтерита, мы заинтересовались препаратом Энтерол® производства «Биокодекс» (Франция). Этот препарат относится к группе самоэлиминирующихся пробиотиков естественного происхождения и содержит лиофилизированный дрожжевой грибок Saccharomyces boulardii, выделенные с поверхности плодов растения личи (Индокитай). Для препарата характерен прямой микробный антагонизм по отношению к патогенным, условно-патогенным микроорганизмам и грибам, которые нарушают микробиоценоз кишечника. Кроме антимикробного действия, Энтерол обладает другими чрезвычайно важными свойствами, которые позволяют использовать его для лечения именно ротавирусных инфекций. Это повышение ферментативной активности за счет возрастания активности дисахаридаз тонкого кишечника (лактазы, сахаразы, мальтазы), усиление иммунной защиты в результате увеличения продукции секреторного иммуноглобулина А и секреторных компонентов других иммуноглобулинов. Вместе с тем Энтерол ® обладает антитоксическим действием, которое обусловлено продукцией протеаз, расщепляющих токсины; он улучшает трофику слизистой оболочки тонкого кишечника в результате высвобождения спермина и спермидина, а также оказывает антисекреторный эффект путем снижения образования цАМФ в энтероцитах [9, 15].

197

Цель исследования: оценить эффективность применения препарата Энтерол® в комплексном лечении детей, больных ротавирусным гастроэнтеритом. Материалы и методы исследования В специализированной краевой детской инфекционной больнице города Краснодара проведена работа по изучению эффективности применения препарата Энтерол® в комплексном лечении больных ротавирусным гастроэнтеритом. На стационарном лечении за период с января 2009-го по май 2010 года находилось 62 ребенка (34 мальчика и 28 девочек) с ротавирусной моноинфекцией. Из них у 5 детей (8,1%) отмечалось тяжелое течение болезни, у 57 (91,9%) — среднетяжелое. Возрастная структура обследованных была следующей: до 1 года — 17 детей (27,4%), из них до 6 мес. — 5 (8,1%) и старше 6 мес. — 12 (19,3%); от 1 до 2 лет — 20 детей (32,3%); от 2 до 3 лет — 18 (29,0%); старше 3 лет — 7 детей (11,3%) (рис. 1).

Рисунок 1. Распределение больных ротавирусным гастроэнтеритом (%) в зависимости от возраста 8,1 32,3

19,3

11,3 29

до 6 мес

6-12 мес

1-2 года

2-3 года

старше 3 лет

Как видно на рис. 1, большая часть обследованных, а именно 55 детей (88,7 %), это пациенты первых трех лет жизни. Среди больных грудного возраста было больше детей второго полугодия жизни. У большей части больных (72,6 %) заболевание протекало на отягощенном преморбидном фоне. Наиболее часто встречалась железодефицитная анемия (24 больных, 38,7 %), у 18 детей (29,0 %) был отмечен аллергологический анамнез, у 4 детей (6,5 %) имели место проявления рахита, 5 больных (8,1 %) состояли на диспансерном учете как часто болеющие дети. У значительного количества пациентов (90,3 %) заболевание начиналось остро. Симптоматика развивалась в полном объеме в первые двое суток заболевания. Все обследованные были госпитализированы в ранние сроки (в первые часы от начала заболевания или в течение первых двух суток). Шестеро детей (9,3 %) в связи с постепенным развитием РВИ были госпитализированы на 3–4-е сутки заболевания. При поступлении в стационар всем детям проводились общеклинические обследования, копроцитограмма, традиционные бактериологические исследования кала на Shigella, Salmonella, E.coli и на условно-патогенную флору кишечника. Также проводилось исследование фекалий на наличие РВ. РВИ выявляли с помощью ПЦР диагностики кала. Забор материала проводился в первые двое суток после госпитализации больных, но не позднее пятых суток заболевания.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Результаты и обсуждение Во время научного исследования наблюдаемые больные были распределены на две группы. В первую (контрольную) группу вошли 30 детей, которые при поступлении в стационар получали базисную терапию. Данная терапия включала в себя диетическое низколактозное питание, применение сорбентов (неосмектин, смекта, энтеросгель), ферментов (креон, мезимфорте, панкреатин), препаратов для оральной регидратации (регидрон, ОRS-200). Во вторую (основную) группу вошли 32 ребенка, которые получали помимо базисной терапии Энтерол®. Препарат применяли с первого дня госпитализации в соответствии с возрастом: дети до 1 года получали 1/2 капсулы 2 раза в день, дети старше 1 года — по 1 капсуле 2 раза в день за 1 час до приема пищи. Продолжительность колебалась от 3 до 5 суток. Препарат отменяли через 2 суток после нормализации стула. Исследуемые группы сравнения были репрезентативны по возрасту и тяжести состояния. Критерии эффективности назначенных схем лечения оценивались по регрессу основных клинических симптомов РВИ (лихорадки, рвоты, признаков токсикоза и эксикоза), нормализации аппетита, динамике нормализации стула, а также по данным копроцитограммы и продолжительности применения интенсивной терапии (табл. 1).

Таблица 1. Сравнительная характеристика клинических симптомов при РВИ у детей в зависимости от назначенной терапии (М±m) Критерии эффективности

Основная Контрольная группа, n=32 группа, n=30

У большинства детей (75%) основной группы уже на третьи сутки лечения наблюдались нормализация аппетита и восстановление адекватной оральной регидратации, в то время как у детей контрольной группы только у 13 больных (43,3%) наблюдалась подобная динамика. Средняя продолжительность эксикоза у больных основной группы составила 2,1± 0,46 против 3,6±0,69 суток у пациентов контрольной группы, что на 1,5 суток меньше. Признаки интоксикации у больных основной группы исчезали на двое суток быстрее по сравнению с пациентами контрольной группы (2,4±0,54 суток против 4,1±0,63 суток; р<0,05). Обращает на себя внимание то, что средняя продолжительность диарейного синдрома на фоне приема Энтерола® с высокой достоверностью (р<0,01) сократилась почти в 2 раза у пациентов основной группы по сравнению с больными контрольной группы. Она составила 3,1±0,68 суток у больных основной группы против 6,2±0,84 суток у пациентов контрольной группы. У больных основной группы на протяжении первых трех суток лечения Энтеролом® частота стула значительно уменьшалась и составляла 4 раза в сутки по сравнению с контрольной группой, в которой количество испражнений уменьшалось постепенно и составляло 7-8 раз в сутки. На шестые сутки пребывания в стационаре у детей основной группы частота стула нормализовалась и составляла 2 раза в сутки, тогда как у больных контрольной группы нарушения частоты испражнений наблюдались еще и на седьмые сутки лечения (рис. 2).

Рисунок 2. Динамика частоты стула у больных ротавирусным гастроэнтеритом в процессе лечения р

Интоксикация

2,4±0,51

4,1±0,63

<0,05

Лихорадка

2,6±0,87

4,2±1,11

>0,05

Рвота

1,9±0,67

2,9±0,77

>0,05

Нормализация аппетита

3,6±1,12

5,5±1,34

>0,05

Эксикоз

2,1±0,46

3,6±0,69

>0,05

Продолжительность диареи

3,1±0,68

6,2±0,84

<0,05

Продолжительность интенсивной терапии

1,45±0,51

3,2±0,71

<0,05

Продолжительность госпитализации

5,1±0,73

7,4±0,82

<0,05

Средняя частота стула в сутки

198

Основная группа Контрольная группа

12 10 8 6 4 2 0 1

День пребывания в стационаре

Сравнительный анализ клинической эффективности предложенных схем лечения показал, что у детей основной группы быстрее, чем у детей контрольной группы, исчезали симптомы интоксикации и признаки диспептического и диарейного синдромов. Так, у детей основной группы повышение температуры тела имело место на протяжении 2,6±0,87 суток, тогда как у детей контрольной группы температурная реакция сохранялась в течение 4,2±1,11 суток. У больных, которые получали Энтерол®, рвота исчезала на сутки раньше, чем у детей контрольной группы (1,9±0,67 против 2,9±0,77). Кроме того, кратность рвоты значительно уменьшалась уже в первые сутки приема препарата у 78,1% больных, в то время как в контрольной группе такие изменения наблюдались только у 36,7% пациентов.

Параллельно с улучшением клинических проявлений наблюдалась динамика лабораторных показателей. Так, при оценке копроцитограммы в первые сутки госпитализации у больных с ротавирусным гастроэнтеритом отсутствовали признаки воспалительного процесса, но имели место признаки ферментативной недостаточности, такие как повышенное содержание крахмала, непереваренной клетчатки и нейтрального жира. У 22 пациентов (68,8%), которые получали Энтерол®, нормализация показателей копроцитограммы была отмечена к четвертым суткам лечения, в то время как показатели ферментативной недостаточности в контрольной группе детей нормализовались лишь у 12 пациентов (40%). Сравнительный анализ эффективности предложенных схем лечения показал, что лишь у 11 больных (34,3%) основной группы применялась инфузионная терапия, продолжительность которой составила 1,45±0,51 суток, в то время как у детей контрольной группы инфузионную терапию получали 50,0% пациентов, при этом продолжительность ее составила 3,2±0,71 суток (р<0,05). Применение Энтерола® в комплексном лечении больных ротавирусным гастроэнтеритом позволило уменьшить срок пребывания больных в стационаре с 7,4±2,4 суток в контрольной группе до 5,2±1,6 суток в основной (табл. 1). Препарат хорошо переносится больными, удо-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. бен в дозировании, побочных эффектов при его использовании у обследованных нами больных не выявлено. Выводы 1. Одной из важных проблем современной инфектологии являются острые кишечные инфекции. Среди них преобладают секреторные диареи, при которых ротавирусная инфекция является ведущим этиологическим фактором. 2. Установлено, что совместное применение препарат Энтерол® в комплексном лечении больных ротавирусным гастроэнтеритом приводит к более быстрому улучшению общего состояния больных, нормализации аппетита, сокращению продолжительности лихорадки, рвоты, интоксикации и диарейного синдрома, а также к уменьшению продолжительности инфузионной терапии в 2 раза по сравнению с контролем. Это позволяет сократить сроки пребывания в стационаре на 2,3 суток по сравнению с группой детей, получавших базисную терапию. 3. Препарат хорошо переносится больными, удобен в дозировании и применении, отказов от приема или различных нежелательных эффектов при его использовании не наблюдалось. 4. Проведенные исследования по использованию препарата Энтерол® в комплексном лечении ротавирусных гастроэнтеритов у детей свидетельствуют об эффективности и необходимости его применения при данной патологии.

ЛИТЕРАТУРА 1. Васильев Б.Я., Васильева Р.И., Лобзин Ю.В. Острые кишечные заболевания: ротавирусы и ротавирусная инфекция. — СПб: Лань, 2000. — 272 с.

199

2. Горелов А.В., Милютина Л.Н., Усенко Д.В. Лечение острых кишечных инфекций у детей: Пособие для врачей. — М., 2003. — 48 с. 3. Калмыкова А.И. Пробиотики: терапия и профилактика заболеваний. Укрепление здоровья НПФ «Био-Веста»; СибНИПТИП СО РАСХН. — Новосибирск, 2001. — 208 с. 4. Мазанкова Л.Н., Боровик Т.Э., Рославцева Е.А. Осмотическая диарея у детей и принципы патогенетического лечения. — Вопросы современной педиатрии, 2003. — Т. 2. — № 4. — С. 47-53. 5. Мазанкова Л.Н., Лыкова Е.А. Пробиотики: характеристика препаратов и выбор в педиатрической практике. — Детские инфекции, 2004. — № 1 — С. 18-23. 6.Учайкин В.Ф. Острые кишечные инфекции у детей (диагностика, классификация, лечение): Пособие для врачей. — М., 2003. — 34 с. 7. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей. — М.: ГЭОТАР Медицина, 2001. — 808 с. 8. Morris Andrew P. et al. Microbes and microbial toxins: paradigms for microbial-mucosal interactions // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. — 2001. — Vol. 281. — P. 303-310. 9. Parashar Umesh D. et al. Rotavirus // Emerging infectious diseases, 2003. — Vol. 4. — P. 561-570. 10. Saavedra J.M., Tscherina A. Human studies with probiotics and prebiotics: clinical implication Br. J. Nutr. 2002. — Vol. 87, № 2. S 241-246. 169. Saavedra J.M. Probiotics and infectious diarrhea Am. J. Gastroenterol., 2000, Jan. — Vol. 95, 1 Suppl. S 16-18. 11. Salminen S., Isolauri E., Salminen E. Clinical uses of probiotics for stabilizing the gut mucus barrier: successful strain and future challenges Antonie van Leewenhoek. 1996. — Vol. 70. — P. 347-358.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

200

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

Â.Ã. ÑÒÓÐÎÂ Íîâîñèáèðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

615.03:618.3

Îïûò ïðèìåíåíèÿ ýíîêñàïàðèíà íàòðèÿ â òåðàïèè ïðèâû÷íîãî íåâûíàøèâàíèÿ áåðåìåííîñòè

Ñòóðîâ Âèêòîð Ãåííàäüåâè÷ ä.ì.í., ïðîôåññîð, âðà÷-ãåìàòîëîã, ãåìîñòàçèîëîã Ìåäèöèíñêîãî êîíñóëüòàòèâíîãî öåíòðà 630091, ã. Íîâîñèáèðñê, Êðàñíûé ïð-ò, ä. 52,. òåë.: (383) 222-48-17, 8-913-949-22-85, e-mail: sturov@mail.ru

Целью исследования являлось изучение клинической эффективности препарата «Гемапаксан» (эноксапарин натрия) в антитромботической терапии акушерско-гинекологической патологии. Было проведено лечение 20 женщин с гематогенными тромбофилиями (мутация фактора V-Лейден G1691A, мутация протромбина G 20210А, синдром гипофибринолиза, ассоциированный с мутацией в гене PAI-1 и PLAT и синдром наследственной гипергомоцистеинемии — полиморфизмы в генах фолатного цикла — MTHFER, MTRR, MTHFD). Средние дозы Гемапаксана составляли 0,4-0,6 мл — 40-60 мг/сутки, что соответствовало 90-100 МЕ/кг массы тела больного в сутки. Средний курс инъекций препарата составлял от 10 до 15 дней. При применении Гемапаксана отмечено достоверное снижение концентрации маркеров внутрисосудистого свертывания (РФМК и Д-димеров) в 1,79 и 2,3 раза соответственно. Не было отмечено снижения уровня антитромбина-III (ниже 75%), а также случаев развития гепарининдуцированной тромбоцитопении. Заключение: Применение препарата «Гемапаксан» (эноксапарин натрия) у пациентов с наследственными и приобретенными тромбофилическими состояниями, в частности при акушерско-гинекологической патологии, способствует быстрому и надежному снижению плазменного уровня маркеров внутрисосудистого свертывания, купированию признаков тромбинемии, что определяет высокую клиническую эффективность антитромботической терапии и профилактики препаратов группы НМГ. Применение препарата оправдано фармако-экономическими параметрами. Антикоагулянтная терапия препаратами группы НМГ позволяет пролонгировать беременность и надежно профилактировать развитие тромбоэмболических осложнений. Ключевые слова: низкомолекулярные гепарины, тромбофилия, беременность, эноксапарин натрия, синдром потери плода.

V.G. STUROV Novosibirsk State Medical University

Clinical experience enoxaparinum natrium in therapy recurrent pregnancy loss The aim of study was to evaluate the clinical efficacy Gemapaksan (enoxaparin sodium) in antithrombotic therapy, obstetrics and gynecology. It were treated 20 women with thrombophilia hematogenous (mutation factor V-Leiden G1691A, prothrombin mutation 20210A G, hypofibrinolysis syndrome associated with a mutation in the gene for PAI-1 and PLAT and the syndrome of hereditary hyperhomocysteinemia — polymorphisms in genes of folate cycle — MTHFER, MTRR, MTHFD .) The average dose is 0.4-0.6 ml Gemapaksan — 40-60 mg / day, which corresponded to 90-100 IU / kg of patient weight per day. The average rate of injection of the drug ranged from 10 to 15 days. In applying Gemapaksan significantly reduced concentrations of markers of intravascular coagulation (SFMC and D-dimer) in the 1.79 and 2.3 times respectively. There was no decrease in antithrombin-III (below 75%), as well as cases of heparininduced thrombocytopenia. Conclusion: The use of the drug Gemapaksan (enoxaparin sodium) in patients with hereditary and acquired thrombophilic states, particularly in obstetrics and gynecology, facilitates rapid and safe reduction in plasma levels of markers of intravascular coagulation, treatment of symptoms trombinemia that determines the high clinical efficacy of antithrombotic therapy and prophylaxis preparations of LMWH. Use of the drug is justified by the pharmacoeconomic parameters. Anticoagulant therapy with LMWH groups can prolong pregnancy and reliably prevent thromboembolic complications. Keywords: low molecular weight heparins, thrombophilia, pregnancy, enoxaparin sodium, fetal loss syndrome.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. Одним из важнейших открытий последних десятилетий явилось признание роли тромбофилии в развитии осложнений беременности (привычное невынашивание, гестозы, антенатальная гибель плода, синдром задержки внутриутробного роста плода (СЗВРП), преждевременная отслойка плаценты), а также гинекологической патологии и некоторых форм бесплодия. Если ранее традиционно в качестве причин привычного невынашивания рассматривались в основном хромосомные, анатомические, эндокринные, инфекционные и иммунные факторы, то в последние годы в отдельную группу причин репродуктивных потерь выделены нарушения в системе свертывания крови — наследственные и приобретенные дефекты гемостаза [1, 2, 3, 4, 10] (рис. 1). В последние годы отмечается значительный рост числа тромботических заболеваний, требующих применения антикоагулянтных препаратов группы низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Гепарин относится к группе препаратов, обладающих антитромбиновой активностью, действие которых опосредуется эндогенными кофакторами, в основном антитромбином III (так называемые, непрямые антитромбины). НМГ получают в результате химической или ферментативной деполимеризации нефракционированного гепарина (НФГ) и они обладают рядом преимуществ перед НФГ. Так, НМГ гораздо лучше всасываются при подкожном введении, меньше связываются с белками плазмы крови, эндотелиальными клетками и макрофагами, в меньшей степени инактивируются тромбоцитарным фактором 4. Все это делает эффект НМГ более длительным и предсказуемым, позволяя вводить их подкожно 1-2 раза в сутки. В настоящее время полагают, что при выборе дозы НМГ в большинстве случаев следует ориентироваться только на вес больного. Кроме того, доказано, что дополнительное положительное влияние на эффективность лечения, а также широкого внедрения в клиническую практику определения дозы НМГ по уровню активности против фактора свертывания Ха представляется в настоящее время малозначимым. Кроме того, в сравнении с НФГ НМГ обладают комплексной антикоагулянтной активностью (блокада каскада коагуляции на более ранних этапах, угнетение высвобождения фактора фон Виллебранда, увеличение высвобождения ингибитора пути тканевого фактора), что позволяет надеяться на их более высокую эффективность [6, 9, 15].

201

Основу терапии антикоагулянтами в широкой акушерской клинике составляют НФГ и НМГ, причем в настоящее время все чаще клиницистами используются именно фракционированные гепарины [1, 4, 8, 15]. Во-первых, следует отметить основные отличия в точках приложения НМГ и НФГ в ингибировании коагуляционного каскада. Так, высокомолекулярные гепарины (ММ более 20 000 D) активны в отношении угнетения активности фактора II — протромбина (анти-IIа-активность), связываются с белками плазмы, активны только при образовании комплекса «гепаринАТIII» и имеют целый ряд побочных эффектов, основными из которых являются: геморрагические осложнения, риск развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении, истощения уровня ATIII, проникновение через ГПБ, риск развития остеопороза. Низкомолекулярные же фракции гепаринов (НМГ) имеют длину полисахаридной цепи ММ от 4500 до 40000D, причем уменьшение ММ увеличивает антитромботические и уменьшает антикоагулянтные свойства препаратов, т.е. риск кровотечений. НМГ активны в отношении угнетения активности фактора Xa (антиХа-активность), практически лишены побочных эффектов, в терапевтических дозах не ведут к развитию геморрагических осложнений, тромбоцитопении, рикошетного тромбоза, так как не истощяют резерв ATIII и других антикоагулянтов, практически не проникают через ГПБ, поэтому могут использоваться в течение всего периода беременности. Также важно подчеркнуть, что применение стандартных или профилактических доз НМГ может проводиться в амбулаторных (домашних) условиях, благодаря форме выпуска препаратов (шприц с определенной дозой гепарина) и, что также весьма важно, не требуют лабораторного контроля [14]. Во-вторых, касаемо доз препаратов НМГ И НФГ следует отметить, что при профилактическом применении НМГ целевой уровень анти-Ха-активности составляет 0,1-0,5 МЕ/мл; при применении более высоких лечебных доз — 0,6-1,0 МЕ/мл (при применении 1 раз в день, T1/2—6-8 ч.) или 1,0-2,0 МЕ/мл (при применении 2 раза в сутки). Анти-Ха-активность плазмы определяется через 4 ч. после инъекции НМГ. Минимальная доза НФГ составляет 5000 ЕД подкожно не менее 3-4 раз в сутки (Т1/2—3-6 ч.), средняя доза — 5000 ЕД 3 раза в сутки. При этом уровень АПТВ должен составлять 1,5-2,5 и соответствовать уровню анти-Ха-активности 0,35-0,7 Ед/мл.

Таблица 1. Дозы НМГ, рекомендуемые для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений во время беременности Препарат НМГ МФН / КФН* Эноксапарин натрия/ Гемапаксан, Клексан, Ловенокс Далтепарин натрия / Фрагмин

Профилактика ВТЭ

Лечение ВТЭ

Средний риск

Высокий риск

40 мг 1 раз в день

40 мг 2 раза в день

1 мг/кг 2 раза в день или 1,5мг/кг 1 раз в сутки

5000 ЕД 1 раз в день

5000 ЕД 2 раза в день

200 ЕД/кг 1 раз в сутки или 100 ЕД/кг 2 раза в сутки ( максимум 180 мг/сутки)

Надропарин кальция/ Фраксипарин

0,3 мл 1 раз в сутки

40-60 ЕД/кг/сутки

200 ЕД/кг/сутки. При весе менее 50 кг — 4100 ЕД/0,3 мл; 50-70 кг — 6150 ЕД/0,4 мл, более 70 кг — 9200 ЕД/0,6 мл — 2 раза в сутки (максимум 17 000 ЕД/сутки)

Тинзапарин / Инногеп

3500 ЕД/сутки

50-75 ЕД/кг/сутки

175 ЕД/кг 1 раз в день (максимум 18000 ЕД/сутки)

Ревипарин / Кливарин

1750 ЕД/сутки

4200 ЕД 2 раза в сутки

При весе 45-69 кг — 4200 ЕД; более 70 кг — 6300 ЕД 2 раза в сутки.

*Препараты, зарегистрированные в РФ, разрешены к применению у беременных; МФН — международное фармацевтическое название действующего вещества; КФН — коммерческое фармацевтическое название препарата

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

202

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

На сегодняшний день НМГ являются препаратами выбора у пациентов с тромбофилиями, особенно беременных, позволяют предупредить развитие грозных гравидарных осложнений: угрозы невынашивания, гестозов, ПОНРП, ВУЗРП, антенатальной гибели плода, ФПН, поскольку имеют целый ряд вышеуказанных преимуществ и хорошие фармакокинетические характеристики [11, 13].

Рисунок 1. Современные представления об антикоагулянтных и противовоспалительных эффектах НМГ. Светлыми стрелками указано активирующее действие компонентов, Темными — ингибирующее

В-третьих, механизмы действия НМГ не ограничиваются лишь влияниями на систему гемостаза, они также обладают целым рядом позитивных терапевтических эффектов, отображенных на рис. 1, среди которых: 1. Антикоагулянтный эффект достигается за счет: z анти-Ха-активности и антитромбиновой активности; z высвобождения TFPI. 2. Механизмы противовоспалительной активности: z ингибирование лейкоцитарно-эндотелиальных взаимодействий; z антицитокиновые эффекты (подавление экспрессии TNF-α); z подавление экспрессии TF на мембране эндотелиоцита. 3. Активация фибринолиза: z увеличение синтеза t-PA и TFPI; z подавление активации тромбоцитов за счет блокады высвобождения vWF. Среди нескольких антикоагулянтных агентов группы НМГ, зарегистрированных на территории РФ, в клинической практике наиболее часто применяются следующие: эноксапарин натрия (Гемапаксан, Клексан), надропарин кальция (Фраксипарин), дальтепарин натрия (Фрагмин). Сравнивать по клинической эффективности различные группы НМГ является не совсем оправданным с позиций доказательной медицины, поскольку из-за различий в способах получения, фармакологических свойствах и особенностях биологической активности препараты НМГ рассматривают в настоящее время, как отдельные, не взаимозаменяемые лекарственные вещества. Поэтому целью нашей работы не являлось сравнение разных препаратов НМГ, а апробация нового препарата «Гемапаксан», представленного фармацевтической фирмой «Италфармако» (Италия), при лечении наследственных и приобретенных тромбофилических состояний у женщин с акушерско-гинекологической патологией. Препарат «Гемапаксан» является чистым эноксапарином натрия и по клиническому эффекту полностью сопоставим с широко применяемым в клинике Клексаном, но имеет более низкую стоимость, что является его несомненным фармакоэкономическим преимуществом в современной отечественной медицине. Эноксапарин натрия представляет собой гепарин с низкой молекулярной массой с высокой анти-Ха активностью (100 МЕ/мг) и низкой анти-IIa или активностью антитромбина

‘6 (54) ноябрь 2011 г. (28 МЕ/мг). При дозах, требуемых для различных показаний, эноксапарин натрия не увеличивает время кровотечения. При профилактических дозах, эноксапарин натрия не вызывает заметного изменения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Он не влияет ни на агрегацию тромбоцитов, ни на связывание фибриногена с тромбоцитами [7]. До настоящего времени отсутствуют утвержденные рекомендации по антикоагулянтной терапии во время беременности в виду отсутствия сравнительных исследований по эффективности различных доз НФГ и НМГ. Приводим одни из предложенных рекомендаций, являющиеся патогенетически обоснованными с целью превенции тромбоэмболических осложнений во время беременности [3, 4, 8, 12]: 1. При наличии одного эпизода ВТЭ в анамнезе, связанного с временными факторами риска, при отсутствии тромбоэмболий рекомендуется применение антикоагулянтов только в послеродовом периоде. При наличии дополнительных факторов риска тромбоэмболических осложнений (например, ожирения, сахарного диабета, атеросклероза и т.п.) или если эпизод ВТЭ произошел на фоне приема оральных контрацептивов, рекомендуется применение антикоагулянтов как во время беременности, так и в послеродовом периоде. 2. У пациенток с единичным идиопатическим эпизодом ВТЭ в анамнезе, не получающих пролонгированную антикоагулянтную профилактику, рекомендуется применение НМГ или НФГ (низкие и средние дозы) (см. табл. 1) во время беременности и в послеродовом периоде или наблюдение во время беременности и антикоагулянтная профилактика только в послеродовом периоде. 3. У пациенток с единственным эпизодом ВТЭ при наличии тромбофилии или тромбоэмболических осложнений в семейном анамнезе (свидетельствующее о возможно еще не открытой генетической предрасположенности к тромбозам), не получающих длительную антикоагулянтную профилактику, рекомендуется применение НМГ (низкие и средние дозы) во время беременности и в послеродовом периоде. 4. У пациенток с эпизодом ВТЭ при наличии генетических форм тромбофилии (в частности, дефицита антитромбина III¸ гомо- или гетерозиготных форм мутаций протромбина G20210A, FV Leiden, гомозиготных полигенных мутаций/полиморфизмов в генах фолатного цикла MTHFR, MTRR, MTHFD, с синдромом гипергомоцистеинемии) рекомендуется антикоагулянтная профилактика с применением средних доз НМГ. 5. При наличии двух или более эпизодов ВТЭ в анамнезе у пациенток, получающих постоянную антикоагулянтную терапию, рекомендуется применение высоких доз НМГ или НФГ в течение беременности и в послеродовом периоде с последующим продолжением пролонгированной антикоагулянтной терапии. 6. У всех женщин с ВТЭ в анамнезе в дородовом периоде и во время родов рекомендуется применение эластической компрессии (эластические чулки, колготки, бинты). 7. У женщин с ВТЭ в семейном и личном анамнезе рекомендуется проводить исследование на наличие генетических форм тромбофилии и АФС. У пациенток с АФС патогенетически оправдано назначение низких доз аспирина (75-150 мг/сутки). 8. При мутации MTHFR C677T (особенно при наличии ее гомозиготной формы) на этапе планирования и в период беременности (особенно до 15 недели гестации) рекомендуются большие дозы фолиевой кислоты (до 4 мг/сутки), витамины гр. В и антиоксиданты. 9. Антикоагулянтную профилактику в послеродовом периоде должны получать все женщины с тромбофилиями, ВТЭ в личном или семейном анамнезе, а также при наличии других факторов риска.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. 10. Низкомолекулярный гепарин следует отменять за сутки до операции кесарева сечения или с момента начала родовой деятельности. 11. Прием НГ или НМГ следует возобновить через 6-8 ч. после родов. 12. При наличии ВТЭ в анамнезе или у женщин с тромбофилией прием антикоагулянтов нужно продолжать не менее 6 недель после родов. 13. Прием варфарина можно начать через 24-48 ч. после родоразрешения в сочетании с прямыми антикоагулянтами. Прием гепарина можно прекратить при достижении МНО >2 в течение 48 ч. У других пациенток прием НМГ следует продолжать не менее 5 дней после родов (оптимально 7-10 дней). Дозы НМГ, используемые для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений у беременных, представлены в табл. 1 [4, 14, 15]. Чтобы выбрать наиболее эффективный и безопасный метод антитромботической профилактики или терапии, следует учитывать разные группы риска: Группа высокого риска: z Генетическая тромбофилия: — дефицит антитромбина III; — дефицит протеина С; — дефицит протеина 5; — резистентность к АРС / FV Leiden. z Антифосфолипидный синдром: — волчаночный антикоагулянт и/или высокие титры антифосфолипидных антител; — высокие титры антител к ко-факторам (анти-β2-GР1, протромбин, аннексии 5β и др.). z Рецидивирующие тромбозы в анамнезе z Тромбоэмболические осложнения в течение настоящей беременности Пациентки этой группы будут вступать в роды, получая антенатальную профилактику в том или ином виде: она должна продолжаться в родах и/или при оперативном родоразрешении в следующих дозах; — НФГ 10 тыс. ЕД/сут п/к (2 раза в день) — НМГ: а) эноксапарин (Гемапаксан) 40 мг ежедневно; б) надропарин (Фраксипарин) 150 ЕД/кг (0,3 мл) — 1 раз в день подкожно; в) дальтепарин (Фрагмин) 5000 ЕД ежедневно. z Антиагреганты: всем пациентам с АФС показана комбинация антикоагулянтов с низкими дозами аспирина (50-80 мг/ сутки). У этой группы пациенток требуется продолжать терапию гепарином или переходить на варфарин на первой неделе после родов и проводить антикоагулянтную терапию в течение 6 недель после родов. Терапия в родах не является абсолютным противопоказанием для региональной анестезии. Введение эпидурального катетера или спинального анестетика должно проводиться не менее чем через 4-6 ч после очередной подкожной инъекции. Лабораторные тесты: АЧТВ, ПИ, ТВ — все показатели времени коагуляции должны быть в пределах нормы. Анализ на анти-Ха-активность гепарина должен быть менее 0,2 МЕ/мл в течение 2 нед., предшествующих родам/операции кесарева сечения, если нет возможности провести этот тест ургентно. Группа среднего риска. Один эпизод тромбоэмболизма в анамнезе при условии: а) дополнительные факторы риска отсутствуют; б) нет семейного анамнеза. Эти пациентки могут получать 75 мг аспирина в день в антенатальном периоде во II триместре вплоть до середины III

203

триместра. В родах или перед кесаревым сечением могут быть назначены: z эноксапарин (Гемапаксан) 40 мг в день; z надропарин (Фраксипарин) 150 ЕД/кг 1 раз в день п/к; z дальтепарин (Фрагмин) 5000 ЕД в день; z гепарин 7500 ЕД. Эпидуральную или спинальную анестезию начинают за 2 часа до начала введения гепарина или как можно позже после первой подкожной инъекции, при этом: z нет необходимости анализа анти-Ха-активности; z коагуляционные скрининговые тесты желательны; z время кровотечения (менее 10 мин) должно определяться анестезиологом для того, чтобы убедиться в нормальном взаимодействии тромбоцит/сосуд, однако обычно не требуется и не проводится. Антикоагулянтная терапия продолжается в течение 6 недель послеродового периода. Перевод на варфарин осуществляется в течение первой недели. Группа низкого риска. Эту группу составляют женщины, у которых нет семейного или личного анамнеза ВТЭ, но присутствуют следующие факторы риска: z кесарево сечение; z возраст более 35 лет; z продолжительная иммобилизация по разным причинам (токолиз и др.); z тяжелый гестоз. Этим женщинам назначается: эноксапарин (Гемапаксан) 2040 мг в день, или НФГ 7500 ЕД, или надропарин (Фраксипарин) 0,3 мл, или дальтепарин (Фрагмин) 5000 ЕД в день, когда они вступают в роды или перед элективным родоразрешением. При оперативном родоразрешении в некоторых случаях возможна повышенная кровоточивость. Вероятно, это связано с тем, что: z во-первых, не учитывается потенцирующий эффект других препаратов, назначаемых накануне и во время операции (седативные препараты, низкомолекулярные декстраны, вводимые внутривенно капельно во время операции, и др.); z во-вторых, не учитывается возможный эффект НМГ (особенно, надропарина) на функцию тромбоцитов, которая на фоне длительной профилактики снижается, вероятно, как в результате снижения уровня образуемого тромбина, который является агонистом тромбоцитов, так и в результате усиления эффектов простациклина; z в-третьих, не выявляются подострые формы ДВС-синдрома накануне и в процессе родов/кесарева сечения. В настоящее время общепризнанным является тот факт, что НМГ обладают рядом преимуществ перед нефракционированным гепарином, а именно: 1) более продолжительной биологической активностью, что позволяет уменьшить кратность их введения до 1-2 раз в сутки; 2) более высокой биодоступностью при подкожной инъекции; 3) низким сродством к гепариннейтрализующим белкам плазмы; 4) низкой частотой развития тромбоцитопений [Kutteh W.H., 1996, 2006]. Основные антикоагулянтные эффекты НМГ, так же как и нефракционированного гепарина, опосредуются антитромбином III и кофактором II гепарина, которые в свою очередь относятся к физиологическим ингибиторам сериновых протеаз

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

204

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

свертывающей системы. Основные различия в механизмах действия этих препаратов заключается в том, что нефракционированный гепарин является ингибитором преимущественно IIа, IХа и ХIа факторов свертывания, а НМГ — факторов Ха, ХIIа и калликреина [3, 8]. Учитывая широкое применение выше указанных препаратов в клинической практике, требуется постоянный контроль над дозой и действием этих препаратов. В настоящее время разработаны достаточно надежные методы такого контроля с использованием общих коагуляционных параметров: активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), тромбиновое время (ТВ), определение анти-Х-активности, а также учет динамики маркеров тромбинемии по определению содержания в плазме растворимых фибрин-мономерных комплексов [5]. Таким образом, препараты группы НМГ являются препаратами выбора в терапии и профилактике тромбоэмболических состояний у женщин с синдром привычного невынашивания беременности. Целью исследования являлось изучить клиническую эффективность препарата «Гемапаксан» (эноксапарин натрия) в антитромботической терапии акушерской патологии. Материалы и методы исследования В условиях медицинского консультативного центра НГМУ, приема гематолога-гемостазиолога и адекватного лабораторного обеспечения для оценки состояния системы гемостаза в лаборатории гемостаза МКЦ НГМУ проведено лечение 20 женщин с использованием препарата Гемапаксан. Больные распределены по нозологическим единицам следующим образом: 15 человек с синдромом привычного невынашивания беременности: из них 10 с наследственной формой тромбофилией (подтвержденной коагулологическими и генетическими исследованиями), 5 пациенток — с иммунной формой приобретенной тромбофилии — антифосфолипидным синдромом средней и низкой степени активности; 3 женщин с идиопатической формой бесплодия, имевшие носительства тромбогенных аллельных генетических полиморфизмов (2 — мутацию фактора V-Лейден и 1 — носительство мутации в гене PAI-1); 2 пациентки имели в анамнезе тромбоз глубоких вен (подтвержденной УЗИ-сканированием и допплерометрией) на фоне длительного применения оральных контрацептивов. При этом генез тромбогенных осложнений на фоне приема половых гормонов укладывался в понятие гормониндуцировнаной тромбофилии. Характер наследственных тромбофилических синдромов (n=18), распределился следующим образом: мутация фактора

‘6 (54) ноябрь 2011 г. V — Лейден — 22% (4), мутация протромбина G 20210 — 11% (2), синдром гипофибринолиза, ассоциированный с мутацией в гене PAI-1 и PLAT — 17% (3) и нарушения в цикле фолатного метаболизма в виде синдрома наследственной гипергомоцистеинемии — 39% (7). Еще у 2 пациенток (11%) имела место комбинированная форма тромбофилии. В контрольной группе у 15 женщин с аналогичной патологией антитромботическая терапия проводилась без применения НМГ, а лишь с использованием дезагрегантов, ангиопротекторов, препаратов фолиевой кислоты и антиоксидантов. Все пациенты, находившееся под наблюдением гематологагемостазиолога в условиях медицинского консультативного центра НГМУ в возрасте от 25 до 39 лет (средний возраст 29,6±4,13 года). Для контроля эффективности и качества проводимого лечения основными критериями служили: 1) динамика лабораторных коагулологических сдвигов, в виде снижения концентрации маркеров тромбинеми (РФМК, ТАТ и Д-димеров), достижение нормокоагуляции (в тестах АЧТВ, ПО, ТВ), восстановление нормальной плазменной концентрации фибриногена; 2) клиническая эффективность по обеспечению наступления беременности у пациенток с бесплодием; 3) положительная доплерометрическая динамика по реканализации сосудов нижних конечностей после тромбоза глубоких вен, спровоцированного приемом оральных контрацептивов. Поскольку до настоящего времени нет подтверждения того, что эноксапарин натрия проникает через плацентарный барьер, нами применялся Гемапаксан и у беременных (начиная с 10 недели срока гестации). Многоцентровые исследования доказывают также безопасность применения эноксапарина натрия (Гемапаксана) у беременных с эклампсией на фоне гематогенной тромбофилии. Однако при его применении требуется контроль числа тромбоцитов и оценки риска геморрагических осложнений. Эноксапарин натрия не рекомендуется для применения у беременных женщин с искусственными клапанами сердца, но в данном отчете мы не представляем данных о клинической эффективности применения Гемапаксана у беременных. Средние дозы Гемапаксана составляли 0,4-0,6 мл — 40-60 мг эноксапарина натрия в виде подкожного введения 1 раз в сутки, что соответствовало 90-100 МЕ/кг массы тела больного в сутки, что согласуется с международными рекомендациями. Средний курс инъекций препарата составлял от 10 до 15 дней. В табл. 2 представлены динамика лабораторных показателей (маркеров тромбинемии) на фоне применения Гемапаксана у основной и контрольной группы.

Таблица 2. Динамика коагулологических показателей у пациенток на фоне применения Гемапаксана Основная группа (N=20) Показатель

Контрольная группа (без курса НМГ) (N=15)

Контрольный референс-норматив

53±12,4*

79,2±7,2 *

46,5±6,4

315±31,7*

612±48,7 *

395±35,8

До назначения Гемапаксана

После курса Гемапаксана

РФМК, мкг/мл

95 ±25,3

Д-димеры, нг/мл

728±59,4

АЧТВ, с

32,8±3,8

36,9±2,6*

33,6 ± 2,0

34,6±2,9

Фибриноген, г/л

4,09±0,68

3,41±0,5*

4,06 ± 0,51

3,41±0,67

Антитромбин-III, %

106,8±12,3

96,7±8,5

100,6 ± 11,7

98,6±5,5

Жирным шрифтом выделены показатели, достоверно отличающиеся от нормативных значений (p<0,05). * — достоверные внутригрупповые различия до и после терапии

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

205

Согласно нашим данным, лучшие исходы имеют место у пациенток, которые получали терапию НМГ с ранних сроков беременности и в фертильном цикле. НМГ является препаратом выбора для профилактики и лечения тромботических осложнений у онкологических больных. Возможность столь широкого применения НМГ связана с его влиянием на систему свертывания крови, противовоспалительными, антицитокиновыми свойствами, со способностью подавлять активность системы комплемента, а также с наличием противоопухолевой активности.

Рисунок 1. Роль тромбофилий в патогенезе акушерско-гинекологической патологии [по Макацария А.Д. 2007] [3]

ЛИТЕРАТУРА Таким образом, в сравнении с пациентами контрольной группы при применении Гемапаксана отмечено достоверное снижение концентрации маркеров внутрисосудистого свертывания (РФМК и Д-димеров) в 1,79 и 2,3 раза соответственно, что является адекватным лабораторным критерием эффективности антитромботической терапии препаратами группы эноксапарина. Не было отмечено снижение уровня антитромбина-III (ниже 75%), а также случаев развития гепарининдуцированной тромбоцитопении (уровень PLT колебался в пределах 198-276 тыс/мкл). При применении Гемапаксана ни у одного пациента не было отмечено ни геморрагических, ни аллергических осложнений. Также не было отмечено каких-либо местных реакций на применение данного препарата, тогда как при использовании иных фракционированных гепаринов нередко пациенты отмечают образование инфильтратов и микрогематом в месте инъекций. Пациентами отмечено удобство однократного применения препарата, а также, что немаловажно для российского потребителя, финансовая экономичность применения Гемапаксана в сравнении с иными формами НМГ. Заключение Применение препарата «Гемапаксан» (эноксапарин натрия) у пациентов с наследственными и приобретенными тромбофилическими состояниями, в частности при акушерскогинекологической патологии, способствует быстрому и надежному снижению плазменного уровня маркеров внутрисосудистого свертывания, купированию признаков тромбинемии, что определяет высокую клиническую эффективность антитромботической терапии и профилактики препаратов группы НМГ. Применение Гемапаксана оправдано фармако-экономическими показателями: наряду с высокой антикоагулянтной эффективностью стоимость его терапевтического курса на 25-30% доступнее по цене в сравнении с иными препаратами группы фракционированных гепаринов. Благодаря успехам молекулярной медицины, углублению знаний о патогенетических механизмах тромботических осложнений в акушерской практике, а также механизму действия НМГ на сегодняшний день появляется все больше данных о том, что применение НМГ является патогенетически оправданным для профилактики и лечения целого ряда патологических процессов в акушерстве. На сегодняшний день НМГ является препаратом выбора у беременных с тромбофилией и позволяет предупредить развитие как венозных тромбозов и тромбоэмболий, так и целого ряда акушерских осложнений: невынашивания беременности, гестозов, ПОНРП, внутриутробной задержки развития плода, антенатальной гибели плода, фетоплацентарной недостаточности.

1. Макацария А.Д. Низкомолекулярный гепарин и тромбофилитические состояния в акушерстве. — М.: АдамантЪ, 2002. 2. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапии в акушерской практике. — М.: Триада-Х, 2003. 3. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина С.В. Тромбозы и тромбоэмболии в акушерско-гинекологической практике: Молекулярно-генетические механизмы и стратегия профилактики тромбоэмболических осложнений: Рук. Для врачей. — М.: Медицинское информационное агентство, 2007. — 1064 с. 4. Макацария А.Д. Тромбогеморрагические осложнения в акушерско-гинекологической практике: Руководство для врачей. — Изд. МИА, 2011. — 1056 c. 5. Момот А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики. — СПб.: ФормаТ, 2006. — 208 с. 6. Abu-Asab N.S., Ayesh S.K., Ateeq R.O., et al. Association of inherited thrombophilia with recurrent pregnancy loss in palestinian women // Obstet. Gynecol. Int., 2011. — Vol. 2011. — Article ID 689684. — P. 12-17. 7. ACOG Committee Opinion No. 276: Safety of Lovenox in Pregnancy // Obstetrics & Gynecology: October 2002. — Volume 100. — Issue 4. — P. 845–846. 8. Bates S.M., Greer I.A., Hirsh J., Ginsberg J.S. Use of antithrombotic agents during pregnancy: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy // Chest. 2004 Sep; 126 (3 Suppl): 627S-644S. 9. Bick R.L., Frenkel E.P., Backer W.F., Sarode R. Hematological complications in obstetrics, pregnancy, and gynecology. — UK: Cambridge University press, 2006. — 604 p. Articles. 10. Brenner B. Inheridited thrombophilia and pregnancy loss. Thrombos Haemostas 1999; 82 (2): 634-41. 11. Kuperman A., Di Micco P., Brenner B. Fertility, infertility and thrombophilia // Womens Health (Lond Engl). — 2011. — Vol. 7 (5). — P. 545-553. 12.Kutteh W.H. Antiphospholipid antibody-associated recurrent pregnancy loss: treatment with heparin and low-dose aspirin is superior to low-dose aspirin alone // Amer. J. Obstet. Gynecol., 1996. — Vol. 174 (5). — P. 1584-1589. 13.Kutteh W.H., Triplett D.A. Thrombophilias and recurrent pregnancy loss // Semin Reprod Med. — 2006. — Vol. 24 (1). — P. 54-66. 14.Stock S.J., Walker M.C., Edelshain B.T., et al. Fixed dosing regimes of enoxaparin for thromboprophylaxis do not reliably achieve target anti-Xa levels in women of normal weight during pregnancy // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2011. — Vol. 158. — N 1. — P. 112-113. 15.Vignoli А., Marchetti М., Balducci D., Barbui T., Falanga A. Differential effect of the low-molecular-weight heparin, dalteparin, and unfractionated heparin on microvascular endothelial cell hemostatic properties Haematologica, 2006, Vol. 91, Issue 2, 207-214.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

206

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

À.Ô. ÑÓÁÕÀÍÊÓËÎÂÀ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

616.34-009.11:616.2

Çàïîðû è áåðåìåííîñòü: ãðàíè ïðîáëåìû, ïåðñïåêòèâû ïðîôèëàêòèêè è ëå÷åíèÿ

Ñóáõàíêóëîâà Àñèÿ Ôàðèäîâíà ê.ì.í., àññèñòåíò êàôåäðû àêóøåðñòâà è ãèíåêîëîãèè ¹ 2 Êàçàíñêîãî ãîñóäàðñòâåííîãî ìåäèöèíñêîãî óíèâåðñèòåòà 420103, ã. Êàçàíü, óë. ×óéêîâà, ä. 56, òåë. (843) 521-46-94, e-mail: asia-sf@rambler.ru

В статье излагается патогенез запоров у беременных, обсуждаются наиболее частые осложнения запоров при беременности. Приводится краткая характеристика слабительных различных групп. Показана эффективность применения препарата «Фитомуцил» для лечения запоров во время гестации. Ключевые слова: беременные, запор, фитомуцил.

A.F. SUBHANKULOVA Kazan State Medical University

Constipation and Pregnancy: The edges of the problems and prospects of prevention and treatment The article describes the pathogenesis of constipation in pregnancy, discuss the most frequent complications of constipation during pregnancy. It was given a brief description of the various groups of laxatives. The efficiency of the drug for the treatment of constipation Phytomucil during gestation was shown. Keywords: pregnancy, constipation, Phytomucil.

Запоры являются самой частой патологией кишечника во время беременности и в послеродовом периоде. Гипомоторная дискинезия толстой кишки выявляется, по данным разных авторов, у 50-75% беременных. Столь значительное распространение этой патологии у беременных обусловлено физиологическими сдвигами в системе пищеварения и изменением ее регуляции в гестационном периоде [1]. Запор (констипация) (от латинского слова «скопление») — это уреженное, затрудненное или систематически неполное опорожнение кишечника. Запором принято считать опорожнение кишечника реже 3 раз в неделю, клиническую картину дополняют затрудненная дефекация, чувство неполного опорожнения кишечника и дискомфорт в животе, отмечающиеся более чем в четверти актов дефекаций (Римские критерии III, 2006 г.). В основе запоров у беременных лежат прежде всего эндокринные причины, вызывающие замедленное продвижение содержимого по кишечнику. Главную роль здесь играет повышение уровня прогестерона и его метаболитов. Прогестерон оказывает расслабляющее действие не только на мускулатуру матки, но и на гладкомышечную мускулатуру желчевыводящих путей, кишечника, мочевого пузыря. Кроме того, прогестерон

активирует ингибирующий гастроинтестинальный гормон, а также снижает выработку гормонов, стимулирующих перистальтику кишечника и двигательную активность желчного пузыря (гастрин, холецистокинин, энкефалины, субстанцию Р) [1, 2]. На поздних сроках к усилению запоров приводит сдавливание кишечника увеличенной в размерах маткой. Кроме того, причиной запоров у беременных может явиться применение различных препаратов. Более половины беременных вынуждены принимать препараты железа из-за развития анемии, антациды — из-за возникновения изжоги и токолитики при угрозе прерывания беременности. Все эти препараты также способствуют развитию запора. Немаловажной причиной запора могут стать изменение характера питания (при раннем токсикозе) и снижение физической активности (если женщине рекомендован постельный режим) [3]. Анализируя течение беременности, родов и послеродового периода, многие исследователи делают вывод о неблагоприятном влиянии запоров на состояние женщин. Так, показано, что ранний токсикоз, угроза выкидыша на ранних сроках, геморрой и анальные трещины у беременных, страдающих запорами, встречаются чаще, чем у здоровых беременных [4, 5].

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г. Проблема хронических запоров и их отрицательных последствий тесно связана с состоянием микробной флоры желудочно-кишечного тракта. На основании клинических наблюдений было установлено, что в 97% случаев хроническим запорам сопутствует дисбактериоз. Дисбиотические изменения в кишечнике выражаются в снижении количества лакто- и бифидобактерий, а также повышении количества кишечной палочки и энтерококков. Исследованиями российских ученых было доказано, что дисбиотические изменения в кишечнике, связанные с запором, приводят к нарушению микробиоценоза генитального тракта, который проявляется бактериальным вагинозом. В процессе родов у данных пациенток чаще происходят травматические повреждения родовых путей, а послеродовый период осложняется эндометритом [6, 7]. Исходя из вышесказанного, становится ясно, что запор может стать реальным фактором риска для развития осложнений беременности, родов и послеродового периода. Поэтому запоры беременных — та патология, которую нельзя оставлять без внимания, ее необходимо обязательно лечить. Наиболее рациональным следует считать, что в каждом конкретном случае лечение нужно начинать не с назначения медикаментов, а со смены привычного режима. Смена режима подразумевает увеличение физической активности (ходьба, плавание в бассейне — при отсутствии противопоказаний), выработку гастрокишечного рефлекса (приучать пациенток пользоваться туалетом сразу после завтрака) и особый диетический режим, направленный на существенное увеличение объема каловых масс [8]. Важнейшим требованием к диете является высокое содержание в ней пищевых волокон (за счет овощей и фруктов), кисломолочных продуктов, ограничение рафинированных продуктов и легкоусвояемых углеводов. Не рекомендуются продукты, вызывающие повышенное газообразование (капуста, бобовые, щавель, и т.д.), а также крепкий чай, кофе, какао. Однако перечисленные мероприятия не всегда дают необходимый эффект и тогда приходится прибегать к медикаментозной терапии. В настоящее время наиболее распространенными безрецептурными средствами для лечения запоров являются слабительные препараты. Рассмотрим некоторые наиболее применяемые препараты: Осмотически действующие слабительные. К данной группе относятся солевые слабительные (глауберова соль, сульфат магния), спирты (маннитол, сорбитол, глицерин), олигосахара (лактулоза) и гидрофильные коллоиды. Солевые слабительные и спирты действуют быстро, в течение 2-4 часов, однако их повторный прием приводит к обезвоживанию и нарушениям водно-солевого обмена, что делает неприемлемым их применение у беременных. В последние годы для терапии запоров у беременных все шире начали применять лактулозу, которая метаболизируется микрофлорой толстого кишечника до короткоцепочечных жирных кислот, что приводит к повышению осмотического давления и увеличению биомассы сахаролитических бактерий. Как следствие, усиливается перистальтика и происходит нормализация стула. Однако у ряда пациенток применение препарата сопровождается развитием метеоризма, чувства распирания и вздутия живота, что вынуждает их отказаться от приема лактулозы. Гидрофильные коллоиды (полиэтиленгликоль, макроголь) являются гидрофильным полимером, не проникающим через биологические мембраны кишечной стенки, способны образовывать устойчивые связи с молекулами воды и удерживать ее в просвете кишки. Препараты полиэтиленгликоля требуют

207

принятия большого количества жидкости, что неприемлемо для беременных со склонностью к отекам. Слабительные, стимулирующие функцию кишечника. К ним относятся средства, в состав которых входят антрахиноновые гликозиды (препараты сены, крушины, алоэ, ревеня), дифенолы (бисакодил), пикосульфат натрия, касторовое масло. Препараты этой группы являются контактными слабительными. Их активные субстанции освобождаются в толстом кишечнике под влиянием бактериальных ферментов, за исключением дифенолов, которые всасываются в тонком кишечнике, а затем выделяются в толстом. Многочисленные эксперименты, посвященные фармакологической и токсикологической оценке антраноидов, свидетельствуют об индуцировании ими в эксперименте на животных опухолей за счет генотоксического эффекта. Поэтому во многих европейских странах антрагликозиды ограничены для применения у беременных, женщин в период лактации и детей до 10 лет. Дифенолы и пикосульфат натрия вызывают абдоминальный болевой синдром и могут способствовать рефлекторным сокращениям матки, в связи с чем беременным назначать их не рекомендуется. Слабительные, обладающие смазывающим действием (минеральные масла) и размягчающие фекалии (детергенты). К этим средствам относятся вазелиновое и оливковое масло, свечи с глицерином. При длительном приеме депонируются в стенке кишечника, что приводит к развитию воспаления, кишечным коликам и нарушению всасывания жирорастворимых витаминов. Объемные слабительные. На сегодняшний день рынок фармацевтических препаратов предлагает достаточно средств на основе клетчатки для борьбы с запорами. Но только одно из них фигурирует в клинических рекомендациях, основанных на доказательной медицине. Речь идет о псиллуме (psyllium). Его получают из оболочки подорожника блошного. В 2005 году рабочей группой Американской коллегии гастроэнтерологов были опубликованы рекомендации по ведению пациентов с запором. Все препараты, традиционно используемые для решения этой проблемы, были оценены с точки зрения доказательной медицины, а именно — по результатам метаанализов рандомизированных контролированных высококачественных клинических испытаний. Согласно анализу, из группы так называемых объемных слабительных, в число которых входят препараты разного состава (содержат псиллум, метилцеллюлозу, отруби, кальция поликарбонил), лишь у продуктов из оболочки семян подорожника (англ. Psyllium husk) есть достаточная доказательная база для использования при запорах (уровень доказательности А). Растительные пищевые волокна, входящие в состав объемных слабительных, являются естественными пребиотиками и увеличивают объем каловых масс, стимулируя перистальтику кишечника. Вот почему объемные слабительные все чаще применяются врачами для решения проблемы запоров. Растительные пищевые волокна, входящие в состав объемных слабительных, являются естественными пребиотиками и увеличивают объем каловых масс, стимулируя перистальтику кишечника. Вот почему объемные слабительные все чаще применяются врачами для решения проблемы запоров. В последние годы в практике специалистов появился Фитомуцил — препарат натурального растительного происхождения производства США. Фитомуцил представляет собой двухкомпонентный растительный комплекс, в состав которого входят оболочка семян

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

208

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

подорожника блошиного (Plantago Psyllium) — 5,0г и слива домашняя (Prunus domestica) — 1,0 г без сахара, глютена, антраноидов, вкусовых добавок и красителей. Фитомуцил устраняет запоры, вздутие, болезненные спазмы, размягчает каловые массы. Кроме этого Фитомуцил способствует росту собственной полезной микрофлоры. Прием Фитомуцила всегда предсказуем, не бывает неожиданных позывов, происходит нежное освобождение кишечника без боли и потуг. Клетчатка Plantago Psyllium – это растворимые пищевые волокна, содержащиеся в оболочке семян подорожника. При употреблении Plantago Psyllium не всасывается в тонком кишечнике и проходит транзитом в толстый. Фитомуцил обладает комплексным механизмом действия. В просвете толстого кишечника гидрофильные волокна PlantagoPsyllium частично ферментируются нормальной бактериальной флорой, адсорбируют жидкость, увеличиваясь в объеме до 10 раз с образованием слизистого (муцилазного) геля, который и приводит к размягчению консистенции и увеличению объема каловых масс. Количество растворимых пищевых волокон в Plantago Psyllium в 4,5 раза превышает их содержание в ржаных и пшеничных отрубях. Нерастворимые пищевые волокна обеспечивают механическую стимуляцию рецепторов стенки кишечника. Фитомуцил стимулирует рост полезной микрофлоры толстого кишечника, связывает желчные кислоты в кишечнике и уменьшает их всасывание в тонкой кишке [9]. В состав комплекса «Фитомуцил» входят плоды сливы домашней, которая обладает мягким слабительным и мочегонным действием благодаря содержанию естественных фитонцидов и ферментов, оказывает антисептическое действие в просвете кишечника и улучшает пищеварение, стимулирует кишечную перистальтику. Важным преимуществом использования растительной клетчатки является то, что со временем эффективность лечения не снижается, а повышается. Показанием к применению Фитомуцила являются запоры в период беременности (разрешен к применению с I триместра беременности) и послеродовый период, синдром раздраженного кишечника с преобладанием запора, дивертикулез кишечника, геморрой, трещины прямой кишки, дисбактериоз кишечника. Способ применения и дозы: по 1-4 пакетика (6-24 г) в день во время еды, предварительно размешав содержимое пакетика в стакане воды либо другой жидкости (сок, йогурт, кефир и т.п.) Рекомендуется запить стаканом чистой негазированной воды.

‘6 (54) ноябрь 2011 г. Продолжительность лечения не регламентируется, длительное употребление не вызывает привыкания. Наш опыт применения Фитомуцила также свидетельствует о его высокой эффективности: из 35 беременных, страдавших запорами, после проведенного лечения, включавшего увеличение двигательной активности, диеты, а также приема Фитомуцила в дозе 2-3 пакетика в день, удалось добиться улучшения самочувствия и ликвидации запоров у 31 женщины (88,5%). В последние годы изменилась тактика ведения пациентов с запорами. Использование стимулирующих и солевых слабительных уступило место мягкой терапии с помощью препаратов на основе растительной клетчатки. Это особенно актуально при лечении беременных, так как большинство традиционных слабительных имеют побочные эффекты и противопоказаны для приема во время гестации. Фитомуцил может стать препаратом выбора, так как оптимально сочетает в себе клиническую эффективность и высокий профиль безопасности.

ЛИТЕРАТУРА 1. Айламазян Э.К. Акушерство // Национальное руководство (под редакцией Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой). — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — С. 668-674. 2. Бурков С.Г. Запоры беременных: взгляд на проблему / С.Г. Бурков // РМЖ (прил. «Болезни органов пищеварения»), 2006. — Т. 8. — № 1. — С. 28-31. 3. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных / М.М. Шехтман. — Триада-Х, 2008. — 815 с. 4. Abramowitz L. Anal fissure and thrombosed external hemorrhoids before and after delivery / L. Abramowitz, I. Sobhani, J. Benifla [et al.] // Dis. Colon. Rectum. — 2002. — V. 45 (5). — P. 650-655. 5. Мун Н.В. Профилактика и лечение геморроя у беременных и родильниц / Н.В. Мун // Хирургия, 1985. — № 2. — С. 67-72. 6. Гвасалия А.Г. Клиническое значение запоров при беременности: автореф. дисс. … канд. мед. наук / А.Г. Гвасалия. — М., 2004. — 24 с. 7. Халиф И.Л., Подзолкова Н.М., Конович Е.А., Назарова Е.А., Гвасалия А.Г. Влияние запора у беременных на состояние кишечной и генитальной микрофлоры и проницаемость кишечника. — Российские медицинские вести, 1, том IX, 2004. — С. 42-47. 8. Денисов Н.Л., Ржаницына А.В., Шульпекова Ю.О., Ивашкин В.Т. Оценка эффективности и безопасности Фитомуцила у пациентов с синдромом раздраженной толстой кишки с преобладанием запоров / РЖГГК, 2007. — Т. 17. — № 4. — С. 60-67. 9. Серов В.Н., Жаров Е.В. Устранение запоров у беременных и родильниц / Акушерство и гинекология, 2009. — № 3. — С. 10-13.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

209 615.281:618.1

Þ.È. ÑÒÅÐÍÈÍ, Ñ.Í. ËÛÑÅÍÊÎ Ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ ïîñëåäèïëîìíîãî îáðàçîâàíèÿ, ã. Ñàíêò-Ïåòåðáóðã Ìîñêîâñêèé îáëàñòíîé íàó÷íî-èññëåäîâàòåëüñêèé èíñòèòóò àêóøåðñòâà è ãèíåêîëîãèè

Îïòèìèçàöèÿ àíòèáàêòåðèàëüíîé òåðàïèè â ãèíåêîëîãèè

Þ.È. Ñòåðíèí äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð êàôåäðû âîññòàíîâèòåëüíîé è ñïîðòèâíîé ìåäèöèíû Ìåäèöèíñêîé àêàäåìèè ïîñëåäèïëîìíîãî îáðàçîâàíèÿ Ñàíêò-Ïåòåðáóðã, óë. Êèðî÷íàÿ, ä. 41, òåë. 8-812-969-95-53, e-mail: mucos@mucos.ru

Y.I. STERNIN, S.N. LYSENKO Medical Academy of Postgraduate Education, St. Petersburg Moscow Regional Scientific Research Institute of Obstetrics and Gynecology

Optimization of antibacterial therapy in gynecology

Реализация приоритетных задач улучшения качества медицинского обслуживания и сохранения репродуктивного здоровья населения невозможна без внедрения высокоэффективных и безопасных как для женщины, так и для плода методов лечения. Появление в арсенале врача новых эффективных противоинфекционных лекарственных препаратов, вне всякого сомнения, способствует достижению лучших результатов лечения. Но широкое назначение многокомпонентных агрессивных схем лечения может приводить к снижению резистентности организма пациента, вызывать множество нежелательных реакций и осложнений, что в свою очередь требует проведения дополнительных курсов лечения и реабилитации. Широкое применение антибиотиков приводит к формированию антибиотикорезистентной микрофлоры, а использование в комплексной терапии разнообразных этиотропных средств, иммуноориентированной и иных видов патогенетической терапии приводит к проблеме полипрагмазии. В целях оптимизации традиционных методов лечения активно ведется поиск качественно новых подходов, обеспечивающих их участие в основных патогенетических звеньях заболевания, обладающих высокой эффективностью и безопасностью, способных предупреждать или устранять нежелательные явления базисной терапии, снижать медикаментозную нагрузку на организм. Одним из них является метод системной энзимотерапии, основанный на многостороннем и комплексном воздействии на организм гидролитических энзимов растительного и животного

происхождения. Основными препаратами СЭТ являются Вобэнзим и Флогэнзим (табл. 1).

Таблица 1. Состав Вобэнзима и Флогэнзима Вещество

Вобэнзим

Флогэнзим

Бромелаин

225 F.I.P-Ед*

450 F.I.P-Ед*

Папаин

90 F.I.P-Ед

Трипсин

360 F.I.P-Ед

Химотрипсин

300 F.I.P-Ед

Панкреатин

345 прот. Евр. Фарм.-Ед.**

Амилаза

50 F.I.P-Ед

Липаза

34 F.I.P-Ед

Рутин

50 мг

1440 F.I.P-Ед*

100 мг

* — F.I.P-Ед — единицы Federation International Pharmaceutical ** — прот. Евр. Фарм.-Ед. — протеолитические единицы Европейской Фармакопеи

Многолетние фундаментальные и клинические исследования показали фармакологическую эффективность систем-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

210

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ного воздействия протеолитических энзимов при отсутствии серьезных побочных эффектов. В литературе подробно освещены особенности резорбции перорально назначаемых энзимов, изучено проникновение интактных энзимов в кровь и сохранение их специфической и неспецифической активности, взаимодействие с ингибиторами плазмы крови, фибринолитическое и иммунотропное воздействие экзогенных протеиназ. Сочетание системных и местных воздействий протеолитических энзимов лежат в основе ключевых комплексных клинико-фармакологических феноменов и могут служить практическим обоснованием использования полиферментных препаратов в комплексной терапии инфекционных болезней [2-4, 6, 18]. Главными механизмами интегрального клинического потенцирования действия этиотропных препаратов являются [9]: бустер-эффекты в отношении макроорганизма: улучшение условий доставки этиотропных препаратов за счет улучшения всасывания, улучшения микроциркуляции крови, особенно в очаге воспаления; усиление некролиза, расщепления детрита в очаге воспаления, т.е. усиления эффекта санации воспалительного локуса и снижения кислотности среды в очаге воспаления, что существенно улучшает условия для работы антибиотиков; в отношении микроорганизмов: изменение свойств микробных биопленок в присутствии протеолитических ферментов (формирование поверхностной мембраны, межклеточные взаимодействия, транспорт и метаболизм питательных веществ, передача генетического материала, в т.ч., факторов резистентности), комплексно обеспечивающее лучшее проникновение антибиотиков внутрь сообществ с повышением эффективности действия [15, 16]; сервис-эффекты: снижение выраженности побочных эффектов этиотропных препаратов за счет уменьшения токсичности, гепатопротективного эффекта и уменьшения выраженности вторичного (ятрогенного) дисбактериоза кишечника [4]. В ряде работ [7, 8, 13, 14, 20] последних лет показано потенцирование препаратами «Вобэнзим» и «Флогэнзим» эффективности терапии инфекционных заболеваний и урогенитальных инфекций и связанных с ними состояний; хирургических инфекций, а также неспецифических воспалительных заболеваний (пневмония, пиелонефрит, мастит, аднексит, простатит и т.д.). Совокупность эффектов системной энзимотерапии позволяет существенно оптимизировать лечение, обеспечивая потенцированное воздействие антибиотиков на микроорганизмы [1, 15]. В работе Репиной М.А. и соавт. (2002) при анализе эффективности терапии при лечении гнойных сальпингоофоритов у женщин отмечалось сокращение сроков купирования основных симптомов (интоксикации, лихорадки и боли), что позволило сократить на 2,5-3 дня длительность применения основных лекарств (аналгетиков, детоксицирующих, инфузионных препаратов и антибиотиков). Выявлено, что включение Вобэнзима в комплекс терапии позволяет в 1,5 раза сократить частоту проведения оперативных вмешательств по поводу гнойновоспалительных заболеваний матки и придатков (с 59,9 до 40%), а также улучшить течение послеоперационного периода: расхождение швов — 12,5% в контрольной группе против 9,0% в группе СЭТ, а также сократить длительность койко-дня — с 15 до 11 дней [10]. Все описанные позитивные эффекты объясняют и отчетливый фармакоэкономический эффект применения препаратов СЭТ. Кроме этого, при назначении препаратов СЭТ в комплексном лечении больных с ГВЗ отмечается эффект потенцирования действия антибактериальных препаратов основных фармакологических групп: пенициллинов (в т.ч. полусинтетических), це-

‘6 (54) ноябрь 2011 г. фалоспоринов, аминогликозидов, линкозамидов, макролидов, тетрациклинов, фторхинолонов, производных имидазола и др. [7, 9, 14 и др.]. При этом влияние протеолитических энзимов, входящих в состав препаратов системной энзимотерапии на клиническую эффективность различных антибактериальных препаратов связано не только с транспортом антибиотиков, улучшением состояния микроциркуляторного русла в очаге воспаления, но и повышением проникновения антибиотиков внутрь микробных сообществ. Буданов П.В. и соавт. (2007), используя Вобэнзим для оптимизации лечения больных с воспалительными заболеваниями придатков матки, помимо потенцирования антибактериальной терапии делает акцент на снижении частоты риска развития дисбактериоза по завершении курса антибиотиков (в 6,5 раз); на значительном снижении частоты рецидивирования (в 5,5 раза в течение года наблюдения); росте частоты желанной беременности в 2,2 раза по сравнению с контрольной группой [2]. Подобные результаты описывают и другие авторы (Стрижова Н.В., с соавт., 2001) [14]. В исследовании Мирзабалаевой А.К. (1999) было установлено сокращение в 1,9 раза длительности противогрибковой терапии у женщин с актиномикозом органов малого таза при добавлении Вобэнзима в схему лечения (с 254,2 до 131,9 суток (р<0,05)). Важно отметить, что указанное сокращение курсовой дозы препаратов существенно уменьшило частоту и выраженность побочных эффектов, но не снижало общей эффективности лечения. У пациенток, получавших комплексную терапию с СЭТ, не отмечалось рецидивов и повторных операций, тогда как в группе контроля были выполнены повторные оперативные вмешательства по поводу рецидива актиномикоза у 31,8% женщин [7]. Кроме этого, авторы подчеркивают способность Вобэнзима снижать выраженность спаечного процесса в брюшной полости, что позволило сохранить репродуктивную функцию женщин. Потенцирование терапевтического эффекта этиотропных средств с повышением общего результата лечения в силу сочетания нескольких действий Вобэнзима продемонстрировано в работе Пестриковой Т.Ю. и Молодцовой Л.Ю. (2006) [8]. При использовании Вобэнзима в сочетании с тержинаном в лечении бактериального вагиноза (БВ) и вагинального кандидоза (ВК) показано существенное повышение эффективности лечения: ускорение санации влагалища, восстановление рН, нормализация нормальной флоры на фоне увеличения выработки IgA по сравнению с монотерапией тержинаном или полижинаксом. При лечении бактериального вагиноза и вагинального кандидоза у беременных женщин отмечен целый ряд положительных эффектов, отраженных в табл. 2. Использование Вобэнзима для лечения беременных с вышеназванными дисбиотическими нарушениями влагалищной экосистемы в комбинации с этиотропными средствами актуально, ввиду того, что позволило добиться снижения многих осложнений гестационного периода за счет полимодального воздействия энзимов. Сосудистые эффекты энзимов позволили снизить частоту гестоза, хронической внутриутробной гипоксии плода, асфиксии новорожденного и иных подобных осложнений; санация очага хронической инфекции в организме беременной обеспечило предотвращение обострений пиелонефрита и случаев ОРЗ, а также различных гнойно-септических осложнений послеродового периода. Важно, что и для новорожденного исходы родов оказались достоверно лучше (табл. 2). Проведенный фармакоэкономический анализ выявил и финансовые преимущества схем терапии с включением Вобэнзима [5 http://www.everymac.com/systems/apple/macbook/ stats/macbook-core-2-duo-1.83-13-specs.html]. Анализ стоимости лечения в расчете на 1 пациентку показал, что прямые затраты

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

211

Таблица 2. Исходы беременности для матери и плода на фоне терапии бактериального вагиноза и вагинального кандидоза Группа женщин Течение беременности

Вобэнзим +Тержинан

Тержинан

Полижинакс

6.45±4,41

19,35± 7,1*

25,81 ±7,86*

16,13± 6,61*

19,35± 7,1*

Нефропатия I, II Обострение пиелонефрита Угроза прерывания беременности до 22 недель

22,58 ±7,51**

29,03± 8,15***

3,23 ±3,18

12,9 ±6,02

19,35 ±7,1*

Преждевременные роды

6,45 ±4,41

9,68 ±5,31

Угроза прерывания после 22 недель Хроническая внутриутробная гипоксия плода

6,45 ±4,41

9,68 ±5,31

Асфиксия новорожденного

3,23 ±3,18

9,68± 5,31

Разрыв шейки матки, I-II ст.

6,45 ±4,41

19,35± 7,1

25,81 ±7,86*

Кровотечение в послеродовом периоде

3,23± 3,18

6,45 ±4,41

Эндометрит

6,45 ±4,41

12,90± 6,02

Омфалит

6,45 ±4,41*

12,90± 6,02*

Пиодермия

3,23±3,18

16,13± 6,61**

* — p<0,05; ** — р<0,01; *** — р<0,001 на лечение комбинацией тержинана и Вобэнзима были в 2,7 раза выше по сравнению с таковыми у получавших только тержинан или полижинакс. Увеличение стоимости лечения связано с более высокой ценой комбинации тержинана и Вобэнзима. Однако расчет суммарных прямых затрат (лечение БВ и ВК у беременных, лечение их рецидива, лечение угрозы прерывания беременности) привел к другому выводу. Оказалось, что в группе, получавшей комбинацию тержинана и Вобэнзима, суммарная стоимость лечения была соответственно в 1,9 и 2,1 раза ниже, чем таковая в группах пациенток, получивших лечение только тержинаном или полижинаксом. Такая значительная разница объясняется тем, что назначение тержинана или полижинакса сохраняет высокий риск развития рецидива дисбиоза, что требует повторных затрат на обследование и лечение. Представленный анализ позволяет считать, что лечение БВ и ВК у беременных комбинацией с включением Вобэнзима является не только более эффективной, но и в результате менее затратной стратегией по сравнению с монотерапией тержинаном или полижинаксом. При назначении препаратов СЭТ в комплексном применении с противоинфекционными средствами убедительно показаны: 1) эффект потенцирования действия антибактериальных препаратов основных фармакологических групп: пенициллинов (в т.ч., полусинтетических), цефалоспоринов, аминогликозидов, линкозамидов, макролидов, тетрациклинов, фторхинолонов, производных имидазола и др., за счет повышения сывороточных и тканевых концентраций различных антибактериальных препаратов, 2) влияние на рост и формирование микробных сообществ, повышение проникновения антибиотиков внутрь микробных колоний, блокирование передачи факторов резистентности внутри микробных сообществ; 3) иммуномодулирующее действие препаратов системной энзимотерапии, в первую очередь, за счет увеличения количества и активации Т-лимфоцитов и NK-клеток, стимуляции процессов микробицидности, восстановления интерферонпродуцирующей функции лейкоцитов;

4) уменьшение степени выраженности побочных эффектов антибактериальной терапии при комбинировании их с препаратами системной энзимотерапии, в том числе и дисбиотических изменений; 5) повышение суммарной клинической эффективности комплексной терапии со снижением медикаментозной нагрузки, снижением частоты рецидивирования и фармакоэкономической выгодой использования препаратов СЭТ. На основании проведенных исследований можно считать обоснованным включение препаратов системной энзимотерапии в комплекс лечебных схем с применением антибактериальных средств при гнойно-воспалительных заболеваниях в гинекологии. Системная энзимотерапия эффективно дополняет современные методы лечения, потенцирует действие других препаратов и уменьшает их нежелательные эффекты, тем самым повышая эффективность терапии и уменьшая экономические затраты. ЛИТЕРАТУРA 1. Антибиотики и системная энзимотерапия: новые возможности повышения эффективности лечения. — Сб. реф. науч. статей. — СПб: Изд. Дом СПб МАПО, 2006. — 104 с. 2. Буданов П.В. Оптимизация лечения больных с воспалительными заболеваниями придатков матки // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии, 2007. — № 5. — С. 14-19. 3. Гостищев В.К. Энзимотерапия неспецифической хирургической инфекции: автореф. дисс. ... д.м.н. — Москва, 1972. — С. 36. 4. Кладова О.В., Стернин Ю.И., Безруков К.Ю. и др. Современные методы диагностики и лечения острых респираторных инфекций вирусно-бактериальной этиологии у часто болеющих детей // Детские инфекции, 2009. — № 4. — С. 41-45. 5. Колбин А.С., Климко Н.Н., Королева О.А., Молодцова Л.Ю. Клинико-экономический анализ эффективности использования Вобэнзима в комбинации с противоинфекционными средствами при инфекционно-воспалительных заболеваниях в гинекологической практике c позиции эффективности и переносимости терапии // Терра Медика, 2009. — № 3. — С. 8-13. 6. Лысикова М., Вальд М., Масиновски З. Механизмы воспалительной реакции и воздействие на них с помощью протео-

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

212

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

литических энзимов // Цитокины и воспаление, 2004. — Т. 3. — № 3. — С. 48-53 7. Мирзабалаева А.К., Климко Н.Н., Яробкова Н.Д. Вобэнзим в комплексном лечении актиномикозов органов брюшной полости и малого таза у женщин // Проблемы медицинской микологии, 1999. — Т. 1. — № 1. — С. 45-50. 8. Пестрикова Т.Ю., Молодцова Л.Ю. Принципы терапии бактериального вагиноза и вагинального кандидоза у беременных // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2006. — Т. 5. — № 6. — С. 81-84. 9. Ремезов А.П., Кнорринг Г.Ю. Системная энзимотерапия как способ потенцирования эффекта антибактериальных средств // Антибиотики и химиотерапия, 2003. — Т. 48. — № 3. — С. 30-33. 10.Репина М.А., Крылова Н.Ю., Митченко Г.В., Корнилова Я.А. Значение системной энзимотерапии в комплексном лечении гнойно-воспалительных образований придатков матки // Журнал акушерства и женских болезней, 2002. — Т. LI. — Вып. 1. — С. 46-52. 11. Репина М.А., Стернин Ю.И. Секреты системной энзимотерапии в вопросах и ответах: Пособие для врачей. — СПб, 2009. — 64 с. 12.Системная энзимотерапия в акушерстве и гинекологии. Пособие для врачей / под ред. акад. Э.К. Айламазяна. — СПб.: ИнформМед, 2011. — 44 с.

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

13.Спесивцев Ю.А., Любимов М.В., Бечвая Л.Д. Системная энзимотерапия в комплексном лечении осложненных форм кистозной болезни молочной железы // Амбулаторная хирургия. Стационарзамещающие технологии, 2007. — № 3 (27). — С.70-72. 14.Стрижова Н.В., Щегловитова О.Н., Растегаева И.Н. и др. Патогенетическое обоснование использования препарата системной энзимотерапии Вобэнзим в лечении хронических сальпингоофоритов // Росс. вестн. акушера-гинеколога, 2001. — Т. 1. — № 1. — С. 19-21. 15.Тец В.В., Кнорринг Г.Ю., Артеменко Н.К. и др. Влияние экзогенных протеолитических ферментов на бактерии // Антибиотики и химиотерапия, 2004. — Т. 49. — № 12. — С. 9-13. 16.Тец Г.В., Артеменко Н.К., Заславская Н.В. и др. Влияние протеолитических ферментов на передачу плазмидных генов в смешанных бактериальных биопленках // Антибиотики и химиотерапия, 2009. — Т. 54. — № 9-10. — С. 3-6. 17.Вarsom S., Sasse-Rollenhagen K., Bettermann A. Zur Behandlung von Zystitiden und Zystopyelitiden mit hydrolytischen Enzymen // Acta. Med. Emp. — 1983. — Vol. 32. — Р. 125. 18.Dittmar F.W.: Enzymtherapie in der Gynĺkologie // Allgemeinmedizin, 1990. — Vol. 19. — P. 158-162. 19.Menzel E.J., Runge S. Enzyme als Immunomodulatoren //Allgemeinmedizin. — 1990. — Bd 19, № 1. — P. 140-143. 20.Vogler W., Streichhan P. Oral enzymes in the treatment of urinary tract infections, prostatitis and cystitis // Int. J. of Feto-Maternal Medicine. — 1993. Vol. 6 (3). — P. 37-41.

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.

213

ÏÐÀÂÈËÀ ÎÔÎÐÌËÅÍÈß ÌÀÒÅÐÈÀËÎÂ Â ÆÓÐÍÀË «ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ»

Óâàæàåìûå àâòîðû! Просим вас обратить внимание на следующие порядок и форму представления рукописей в журнал «Практическая медицина». Рукописи предоставляются по электронной почте на е-mail: maltc@mail.ru. В рукописи должна быть ясная информация об отправителе и ответственном авторе материала: фамилия, имя, отчество, уч. степень, уч. звание, должность, почтовый адрес (с индексом), телефон, e-mail. Вместе со статьей отдельным файлом направляется отсканированное рекомендательное письмо учреждения, заверенное ответственным лицом (проректор, зав. кафедрой, научный руководитель работы), на имя главного редактора. Не допускается направление в редакцию работ, которые были напечатаны в других изданиях или посланы для публикации в другие журналы. Журнал ориентирован на практикующих врачей, поэтому приветствуются статьи в виде клинических лекций для специалистов на актуальные темы и обзоры литературы, отражающие современное состояние проблемы диагностики, профилактики и лечения отдельных заболеваний и синдромов. Статья диссертанта (соискателя) должна содержать конкретные результаты выполненной диссертационной работы, идти под авторством ее непосредственного исполнителя с указанием координат кафедры, на которой он проходил обучение. Объем статей: для оригинальной работы — не более 10 страниц; для лекции или обзора литературы — не более 15 страниц; для описания клинического наблюдения — не более 5 страниц. Авторы оригинальных статей, отражающих результаты собственных научных исследований, должны соблюдать следующий порядок расположения текста статьи: - название; - фамилии авторов; - учреждение(я), в котором(ых) работают авторы; - введение с обоснованием постановки задачи исследования; - материал и методы; - результаты; - обсуждение; - заключение (выводы); - список использованной литературы (не более 30 пунктов, источников). К каждой статье необходимо приложить резюме на русском и английском языках, каждое на отдельной странице, размером до 1/4 страницы, в начале которого повторить ФИО авторов и название материала. В конце резюме с красной строки нужно указать 3-5 ключевых слов или выражений. Все цифровые данные должны иметь соответствующие единицы измерения в системе СИ, для лабораторных показателей в скобках указываются нормативные значения. Употребление в статье необщепринятых сокращений не допускается. Малоупотребительные и узкоспециальные термины должны быть расшифрованы. В случае если статья содержит редко употребляемые или узкоспециальные термины, необходим терминологический словарь. Сокращения слов и названий, кроме общепринятых сокращений мер, физических и математических величин и терминов, допускается только с первоначальным указанием

полного названия и написания соответствующей аббревиатуры сразу за ним в круглых скобках. При описании лекарственных препаратов должно быть указано международное непатентованное наименование (МНН). Торговое название, фирма-изготовитель и страна производства могут быть указаны в случае участия компании-производителя в рекламном разделе издания. Все названия и дозировки должны быть тщательно выверены. При оформлении статей необходимо придерживаться следующих правил: Текст печатается в текстовом редакторе Word шрифтом Times, кеглем 12, через 1,5 интервала на листе А4. Внизу справа ставится нумерация страниц. Материал предоставляется в виде файла в формате .doc. Иллюстративный материал с подписями располагается в файле после текста статьи и списка литературы и, за исключением таблиц, обозначается словом «рисунок». Таблицы, графики и диаграммы в черно-белом варианте строятся в редакторе Word, на осях дожны быть указаны единицы измерения. Электронные версии рисунков, фотографий, рентгенограмм представляются в формате .jpeg c разрешением не менее 300 dpi и ширину объекта не менее 100 мм Список использованной в статье литературы прилагается в порядке цитирования источников, но не по алфавиту. Библиографические ссылки даются в квадратных скобках в строгом соответствии со списком использованной литературы (не более 30 источников). Авторы несут полную ответственность за точность данных, приведенных в списке использованной литературы. В библиографии не должно быть ссылок на чужие неопубликованные работы, частные письма и мнения. Порядковый номер ссылки должен соответствовать порядку его цитирования в тексте. В тексте указывается только порядковый номер цитируемого источника. В списке литературы указываются: • при цитировании книги: фамилии и инициалы авторов, полное название книги, место, издательство и год издания, количество страниц в книге или ссылка на конкретные страницы; • при цитировании статьи в журнале: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, то указывают три, добавляя «и др.» или «et al.»), полное название статьи, полное или сокращенное название журнала, год издания, том, номер, цитируемые страницы; • в статье допускаются ссылки на авторефераты диссертационных работ, но не на сами диссертации, так как они являются рукописями. За публикации статей аспирантов плата не взимается. Редакция не несет ответственности за мнение авторов, достоверность и результаты, изложенные в публикациях, а также за содержание рекламы. Любая перепечатка или копирование авторских и рекламных материалов возможны только с разрешения редакции журнала «Практическая медицина». Все присланные работы подвергаются научному рецензированию. Редакция оставляет за собой право научного редактирования, сокращения публикуемых материалов и адаптации их к рубрикам журнала. Статьи, не оформленные в соответствии с данными правилами, к рассмотрению не принимаются и авторам не возвращаются. С уважением, редакция журнала «Практическая медицина»

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

214

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

‘6 (54) ноябрь 2011 г.