Практическая медицина Кардиология

‘5 (60) август 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

227

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

«ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ» ¹ 5 (60) / 2012 ÍÀÓ×ÍÎ-ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÈÉ ÐÅÖÅÍÇÈÐÓÅÌÛÉ ÌÅÄÈÖÈÍÑÊÈÉ ÆÓÐÍÀË Учредители:

• ÃÎÓ ÄÏÎ «Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ» Ðîñçäðàâà • ÎÎÎ «Ïðàêòèêà» Издатель: ООО «Практика»

Главный редактор: Ìàëüöåâ Ñòàíèñëàâ Âèêòîðîâè÷ — ä.ì.í., ïðîôåññîð maltc@mail.ru Ответственный секретарь: Ã.Ø. Ìàíñóðîâà, ê.ì.í. Научный консультант по разделу «Кардиология»: À.Ñ. Ãàëÿâè÷, ä.ì.í., ïðîô.

Редакционный совет:

Ê.Ø. Çûÿòäèíîâ (Êàçàíü) – ïðåäñåäàòåëü, ä.ì.í., ïðîôåññîð

Äèðåêòîð: Ä.À. ßøàíèí / dir@mfvt.ru Âûïóñêàþùèé ðåäàêòîð: Þ.Â. Äîáðÿêîâà

Адрес редакции и издателя: 420012, ÐÒ, ã. Êàçàíü, óë. Ùàïîâà, 26, îôèñ 200 «Ä», à/ÿ 142 Òåë.: (843) 267-60-96 (ìíîãîêàíàëüíûé) å-mail: mfvt@mfvt.ru www.mfvt.ru / www.pmarchive.ru Ëþáîå èñïîëüçîâàíèå ìàòåðèàëîâ áåç ðàçðåøåíèÿ ðåäàêöèè çàïðåùåíî. Çà ñîäåðæàíèå ðåêëàìû ðåäàêöèÿ îòâåòñòâåííîñòè íå íåñåò. Ñâèäåòåëüñòâî î ðåãèñòðàöèè ÑÌÈ ÏÈ ¹ ÔÑ77-37467 îò 11.09.2009 ã. âûäàíî Ôåäåðàëüíîé ñëóæáîé ïî íàäçîðó â ñôåðå ñâÿçè, èíôîðìàöèîííûõ òåõíîëîãèé è ìàññîâûõ êîììóíèêàöèé.

ISSN 2072-1757

Æóðíàë ðàñïðîñòðàíÿåòñÿ ñðåäè øèðîêîãî êðóãà ïðàêòèêóþùèõ âðà÷åé íà ñïåöèàëèçèðîâàííûõ âûñòàâêàõ, òåìàòè÷åñêèõ ìåðîïðèÿòèÿõ, â ïðîôèëüíûõ ëå÷åáíî-ïðîôèëàêòè÷åñêèõ ó÷ðåæäåíèÿõ ïóòåì àäðåñíîé äîñòàâêè è ïîäïèñêè. Âñå ðåêëàìèðóåìûå â äàííîì èçäàíèè ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû, èçäåëèÿ ìåäèöèíñêîãî íàçíà÷åíèÿ è ìåäèöèíñêîå îáîðóäîâàíèå èìåþò ñîîòâåòñòâóþùèå ðåãèñòðàöèîííûå óäîñòîâåðåíèÿ è ñåðòèôèêàòû ñîîòâåòñòâèÿ.

ÏÎÄÏÈÑÍÛÅ ÈÍÄÅÊÑÛ:  êàòàëîãå «Ðîñïå÷àòü» 37140.  ðåñïóáëèêàíñêîì êàòàëîãå ÔÏÑ «Òàòàðñòàí Ïî÷òàñû» 16848

18+

Îòïå÷àòîíà â òèïîãðàôèè «Çîëîòàÿ êíèãà», ã. Êàçàíü, óë. Òýöåâñêàÿ, ä. 8à, 62. Çàêàç ¹ Äàòà ïîäïèñàíèÿ â ïå÷àòü: 05.09.2012 Äàòà âûõîäà: 14.09.2012

Òèðàæ 3 000 ýêç. Ðåøåíèåì Ïðåçèäèóìà ÂÀÊ æóðíàë äëÿ ïðàêòèêóþùèõ âðà÷åé «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà» âêëþ÷åí â Ïåðå÷åíü ðîññèéñêèõ ðåöåíçèðóåìûõ íàó÷íûõ æóðíàëîâ, â êîòîðûõ äîëæíû áûòü îïóáëèêîâàíû îñíîâíûå íàó÷íûå ðåçóëüòàòû äèññåðòàöèé íà ñîèñêàíèå ó÷åíûõ ñòåïåíåé äîêòîðà è êàíäèäàòà íàóê (ðåäàêöèÿ 22.10.2010)

n o p q

Ð.À. Àáäóëõàêîâ (Êàçàíü), ä.ì.í. Ý.Í. Àõìàäååâà (Óôà), ä.ì.í., ïðîôåññîð È.Ô. Àõòÿìîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ë. À. Áàëûêîâà (Ñàðàíñê), ä.ì.í., ïðîôåññîð È.Ï. Áàðàíîâà (Ïåíçà), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ñ.Â. Áàòûðøèíà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.Ë. Áîíäàðåíêî (Êèðîâ), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ã.Ð. Âàãàïîâà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ð.Ø. Âàëååâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.À. Âèçåëü (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ð.X. Ãàëååâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.Ñ. Ãàëÿâè÷ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ë.È. Ãåðàñèìîâà (×åáîêñàðû), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ï.Â. Ãëûáî÷êî (Ìîñêâà), ä.ì.í., ïðîôåññîð, ÷ëåí-êîðð. ÐÀÌÍ Þ.Â. Ãîðáóíîâ (Èæåâñê), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ñ.À. Äâîðÿíñêèé (Êèðîâ), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Ì. Äåëÿãèí (Ìîñêâà), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ë.Å. Çèãàíøèíà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.Ì. Êàðïîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ä.Ì. Êðàñèëüíèêîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Í. Êðàñíîæåí (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Í.Í. Êðþêîâ (Ñàìàðà), ä.ì.í., ïðîôåññîð Î.È. Ëèíåâà (Ñàìàðà), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ë.È. Ìàëüöåâà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Ä. Ìåíäåëåâè÷ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ì.Ê. Ìèõàéëîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ì.Â. Ïàíüêîâà (Éîøêàð-Îëà), ê.ì.í. Ë.Ò. Ïèìåíîâ (Èæåâñê), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.Î. Ïîçäíÿê (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ë.Þ. Ïîïîâà (Îðåíáóðã), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Ô. Ïðóñàêîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., äîöåíò À.È. Ñàôèíà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Í. Ï. Ñåòêî (Îðåíáóðã), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Ì. Òèìåðáóëàòîâ (Óôà), ä.ì.í., ïðîôåññîð, ÷ëåí-êîðð. ÐÀÌÍ Â.Õ. Ôàçûëîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ð.Ñ. Ôàññàõîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Â. Ôðèçèí (Éîøêàð-Îëà), ê.ì.í. Ð.Ø. Õàñàíîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.Ï. Öèáóëüêèí (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ð.Ø. Øàéìàðäàíîâ (Êàçàíü), ê.ì.í., äîöåíò

ÂÍÈÌÀÍÈÞ ×ÈÒÀÒÅËÅÉ! ÒÅÌÛ ÍÎÌÅÐΠ 2012 ÃÎÄÓ Èíôåêöèîííûå áîëåçíè r Íîâûå òåõíîëîãèè â ìåäèöèíå. t Ïåäèàòðèÿ è àíòèìèêðîáíàÿ òåðàïèÿ Êàðäèîëîãèÿ. u Àêòóàëüíûå ïðîáëåìû Íåâðîëîãèÿ. Ïñèõèàòðèÿ s Îòîðèíîëàðèíãîëîãèÿ. â ìåäèöèíå Ãàñòðîýíòåðîëîãèÿ Àëëåðãîëîãèÿ. Èììóíîëîãèÿ v Àêóøåðñòâî. Ãèíåêîëîãèÿ. Îôòàëüìîëîãèÿ Ïóëüìîíîëîãèÿ Ýíäîêðèíîëîãèÿ

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

1

2

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

Íîâûå òåõíîëîãèè â ìåäèöèíå. Êàðäèîëîãèÿ ÑÎÄÅÐÆÀÍÈÅ НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. ЛЕКЦИИ ДЛЯ ПРАКТИКУЮЩИХ ВРАЧЕЙ А.Д. МАКАЦАРИЯ, В.О. БИЦАДЗЕ, Д.Х. ХИЗРОЕВА, Н.А. МАКАЦАРИЯ, Е.В. ЯШЕНИНА Патогенетическое значение антифосфолипидных антител .................................................................................................................................... 9 В.О. БИЦАДЗЕ, А.Д. МАКАЦАРИЯ, Д.Х. ХИЗРОЕВА, Н.А. МАКАЦАРИЯ, Е.В. ЯШЕНИНА Тромбофилия как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности ........................................................................................................ 22 М.Г. ТУХБАТУЛЛИН, И.М. АЛИЕВА Современные ультразвуковые технологии в клинической практике....................................................................................................................... 30 Л.М. МИРОЛЮБОВ, М.Л. ХАВАНДЕЕВ, Б.М. МИРОЛЮБОВ Развитие технологий биопротезирования в кардиохирургии .................................................................................................................................. 36 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ И.Г. ГАТАУЛЛИН, И.Р. АГЛУЛЛИН, Р.К. ШАКИРОВ Современные технологии в диагностике и лечении больных раком прямой кишки .............................................................................................. 40 Л.И. МАЛЬЦЕВА, Е.Ю. ЮПАТОВ Офисная гистероскопия — новая технология в амбулаторной практике акушера-гинеколога ............................................................................ 44 Л.А. ТИМОФЕЕВА Значение методов лучевой визуализации в предоперационной диагностике узловой патологии щитовидной железы ................................... 49 Н.Р. ХАСАНОВ, Д.Р. ХАСАНОВА, В.Н. ОСЛОПОВ Оценка роли глутаматовой системы в регуляции артериального давления у больных гипертонической болезнью методом молекулярно-генетического анализа ......................................................................................................................................................................... 53 М.Г. ТУХБАТУЛЛИН, М.М. НАСРУЛЛАЕВ, М.Н. НАСРУЛЛАЕВ, А.Р. АБАШЕВ Значение магнитно-резонансной томографии в диагностике и оценке распространенности при раке предстательной железы ..................... 56 Д.В. МОРОЗОВ, В.Ф. ПРУСАКОВ, Е.А. МОРОЗОВА Роль современных методов исследования в диагностике пароксизмальных состояний у младенцев ............................................................... 58 Т.Н. УРСУ, В.В. ЧЕМОДАНОВ, Е.В. ШНИТКОВА, Э.С. АКАЙЗИН Особенности моторно-эвакуаторной функции пищеварительного тракта у новорожденных детей .................................................................... 62 Р.Ф. ГАЙФУЛЛИН, Р.Х. ЯГУДИН, Р.П. ГУСЛЯКОВА, Л.Ш. ХУСНУТДИНОВА, Л.И. РЫБКИН Совершенствование управления многопрофильной медицинской организацией в современных условиях...................................................... 65 А.Р. АБАШЕВ, И.В. СИДОРОВА Опыт организации работы клинико-лабораторной службы в условиях многопрофильной клиники .................................................................... 69 А.М. КАРПОВ, Д.Г. СЕМЕНИХИН, В.В. ГЕРАСИМОВА Конфликт между жизненными потребностями в здоровье и образовании............................................................................................................. 71 Г.М. МИНГАЗОВА Научная библиотека КГМА: через традиции — к инновациям................................................................................................................................. 73 КАРДИОЛОГИЯ. ЛЕКЦИИ ДЛЯ ПРАКТИКУЮЩИХ ВРАЧЕЙ Р.И. ШАКИРОВА, М.А. ПАНТЕЛЕЕВ, А.Н. ДОЙНИКОВА, Р.И. ЖДАНОВ, Ф.И. АТАУЛЛАХАНОВ Пространственная динамика свертывания крови на модели механического повреждения сосуда: фундаментальные механизмы регуляции и методы диагностики и терапии в кардиологии ................................................................................................................ 75 О.В. БУЛАШОВА, М.И. МАЛКОВА Значение Д-димера в диагностике и прогнозе тромбоэмболических осложнений у кардиологических больных............................................... 81

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

‘5 (60) август 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Д.Ф. ГАРЕЕВА, Б.И. ЗАГИДУЛЛИН, И.А. НАГАЕВ, Р.Х. ЗУЛЬКАРНЕЕВ, Н.Ш. ЗАГИДУЛЛИН, Ш.З. ЗАГИДУЛЛИН Турбулентность ритма сердца как предиктор сердечно-сосудистой смерти ......................................................................................................... 85 Р.Р. ХАФИЗОВ, Б.И. ЗАГИДУЛЛИН, Н.Ш. ЗАГИДУЛЛИН, Е.О. ТРАВНИКОВА, Ш.З. ЗАГИДУЛЛИН Перспективы применения новых биомаркеров в диагностике острого коронарного синдрома ........................................................................... 89 А.С. ГАЛЯВИЧ Современные подходы к профилактике инсультов при фибрилляции предсердий.............................................................................................. 93 Н.А. ЦИБУЛЬКИН Синдром удлиненного интервала QT — основные клинико-патофизиологические аспекты................................................................................ 98 И.Ф. ЯКУПОВ Влияние состояния печени на течение сердечно-сосудистых заболеваний.......................................................................................................... 104 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ Г.М. КАМАЛОВ, А.С. ГАЛЯВИЧ Предикторы сердечно-сосудистой смертности в Республике Татарстан в период 2001-2007 годы (результаты проспективного когортного исследования) .......................................................................................................................................... 107 А.Ю. РАФИКОВ, А.С. ГАЛЯВИЧ Сравнительный анализ данных эхокардиографии (ЭХО-КГ) и мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) в оценке функциональных параметров левого желудочка у пациентов с гипертонической болезнью (ГБ) .............................................................................................................................................................................. 111 Е.В. ХАЗОВА, О.В. БУЛАШОВА, В.Н. ОСЛОПОВ, Н.Р. ХАСАНОВ, О.А. КРАВЦОВА Генетические аспекты ремоделирования миокарда у больных с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности ........................ 114 А.Р. ШАМКИНА, А.Р. САДЫКОВА, Р.И. ГИЗЯТУЛЛОВА Стратификация риска осложнений у женщин репродуктивного возраста с артериальной гипертензией в зависимости от наличия непропорционально высокой массы миокарда левого желудочка и степени ее выраженности ............................. 118 Д.Д. ВАЛЕЕВА, Р.А. ГАЛЯВИ, Р.Ш. МИННЕТДИНОВ, А.С. ГАЛЯВИЧ Полиморфизм гена АВСВ1 у больных инфарктом миокарда, принимающих клопидогрел .................................................................................. 122 З.Р. ВАХИТОВА, В.В. ДЕМЧУК, Г.А. МУХЕТДИНОВА Оценка факторов риска в развитии сердечно-сосудистой патологии у лиц трудоспособного возраста в условиях Крайнего Севера ...................................................................................................................................................................................... 125 Н.С. СТАНИЧЕНКО, Б.И. ЗАГИДУЛЛИН, Р.А. ЯКУБОВ Современные возможности диагностики и лечения тромбоэмболии легочной артерии ...................................................................................... 128 А.Ю. РОДИОНОВА, В.В. СЕРГЕЕВА Структура метаболического синдрома у пациентов с артериальной гипертензией, имеющих ограничения жизнедеятельности .............................................................................................................................................................. 133 И.И. КАМАЛОВ, А.В. МАКСИМОВ, М.А. МИНГАЗЕТДИНОВ Дигитальная субтракционная ангиографическая характеристика окклюзионных поражений аорто-бедренного сегмента с компенсаторным развитием коллатералей ............................................................................................................................................................ 136 ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИОННЫХ РАБОТ Т.П. ЗАГОСКИНА, Е.Н. ЗОТИНА, М.Г. КРЮКОВА, М.М. КУЛИКОВА, В.И. ШАРДАКОВ Содержание тимидинкиназы в сыворотке крови у больных хроническим лимфолейкозом ................................................................................. 138 А.Я. ДЕВЯТКИН, А.Н. ЧУГУНОВ, Э.Н. ГУРЬЕВ Возможности ультразвукового исследования с трехмерной объемной реконструкцией изображения в оценке состояния нижнего пищеводного сфинктера ............................................................................................................................................. 143 А.В. САФРОНЕНКО, Ю.С. МАКЛЯКОВ Электрофизиологические методики как инструмент тактики выбора терапии и ее контроля у больных рефрактерной артериальной гипертензией ............................................................................................................................................ 147

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

3

4

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

Т.Н. АББАСЗАДЕ, А.Ю. АНИСИМОВ Профилактика ранних послеоперационных раневых осложнений у больных с большими вентральными грыжами ........................................ 151 В.Б. ТЕТОВА, Н.М. БЕЛЯЕВА, М.Ю. КЕСАЕВА Ведение вирусного гепатита В у гематологических пациентов ............................................................................................................................... 155 А.М. ОЖЕГОВ, И.Н. ПЕТРОВА, Т.Ю. ТАРАСОВА, Л.А. ЩЕПЛЯГИНА, И.В. КРУГЛОВА, А.Л. ПУХАЛЬСКИЙ, Н.С. МАТВИЕВСКАЯ Новые возможности иммунотропной терапии врожденных инфекций у детей...................................................................................................... 160 И.Е. МАЛИНИН, Л.И. БАГАУТДИНОВА, М.В. ДУДАРЕВ, Д.С. САРКСЯН Некоторые кардиологические аспекты клещевого боррелиоза, вызванного Borrelia myamotoi и Borrelia burgdorfery sensu lato ...................... 166 Л.С. АБЕРХАЕВА, А.А. ГИЛЬМАНОВ Совершенствование организации родовспоможения в сельской местности ......................................................................................................... 170 КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ В.Л. ПАЙКОВ, Р.П. ИШМЕТОВ Особенности обращаемости населения за скорой медицинской помощью по поводу «высокого артериального давления» .......................... 173 СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ Н.А. ЦИБУЛЬКИН, О.Ю. МИХОПАРОВА Стенокардия Принцметла — краткая характеристика и клинический случай ........................................................................................................ 175 НОВОСТИ КАРДИОЛОГИИ Новости кардиологии .................................................................................................................................................................................................. 178 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ОБОРУДОВАНИЕ А.А. АНТОНОВ, Н.Е. БУРОВ Системный аппаратный мониторинг .......................................................................................................................................................................... 181 С.Г. КАНОРСКИЙ Современная медикаментозная терапия фибрилляции предсердий: выбор стратегии, антиаритмических препаратов и схем лечения ........................................................................................................................................................ 185 И.Н. ЗАХАРОВА, Н.Г. СУГЯН, М.Д. АРДАТСКАЯ Метаболическая активность кишечной микрофлоры у детей с функциональными нарушениями органов пищеварения ................................ 190 С.В. КЛЮЧАРЕВА, О.С. НЕЧАЕВА, Е.И. СЛИВА Применение препаратов, содержащих АСД, в терапии акне .................................................................................................................................. 193 В.Н. САРНАДСКИЙ, А.И. УБЕРТ Компьютерная оптическая топография. Новые возможности мониторинга и контроля лечения......................................................................... 196 А.И. ТАРЗИМАНОВА, В.И. ПОДЗОЛКОВ Пропафенон в лечении аритмий ................................................................................................................................................................................ 201 З.Р. ХИСМАТУЛЛИНА, О.Р. МУХАМАДЕЕВА Функциональная активность нейтрофилов у детей больных зооантропонозной трихофитией при комплексном лечении с использованием препарата Имунофан................................................................................................................................................................... 205 Ю.Б. БЕЛОУСОВ Применение никорандила при сердечно-сосудистых заболеваниях и оптимизация схем его назначения ........................................................ 209 Л.К. ГОРЯЙНОВА Болезни возраста и возможности реализации программы долголетия с применением комплексных гомеопатических лекарственных средств «ЭДАС» ................................................................................................................................................................................ 213 А. А. АЛЕКСАНДРОВ Статины и сахарный диабет: ситуация парадокса ................................................................................................................................................... 218 ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПОДПИСЧИКОВ...................................................................................................................................................................... 222 ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ АВТОРОВ ................................................................................................................................................................................ 223

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

5

PRACTICAL MEDICINE ¹ 5 (60) / 2012 SCIENTIFICAL AND PRACTICAL REVIEWED MEDICAL JOURNAL Founder:

• Kazan State Medical Academy • ÎAS «Praktika»

Editorial counsil:

K.S. Zyyatdinov — Chairman of editorial board, PhD, professor

Publisher: ОAS Praktika

Director: D.A. Yashanin / e-mail: dir@mfvt.ru Publishing editor: J.V. Dobryakova

Editorial office:

420012, RT, Kazan, Schapova str., 26, office 200 "D", p/o box 142 tel.: +7(843) 267-60-96 e-mail: mfvt@mfvt.ru, www.mfvt.ru www.pmarchive.ru Thex magazine extends among the broad audience of practising doctors at specialized exhibitions, thematic actions, in profile treatment-and-prophylactic establishments by address delivery and a subscription.

All medical products advertised in the given edition, products of medical destination and the medical equipment have registration certificates and certificates of conformity.

ISSN 2072-1757 Any use of materials without the permission of edition is forbidden. Editorial office does not responsibility for the contents of advertising material.

The certificate on registration of mass-media ÏÈ ¹ ÔÑ77-37467 11.09.2009 y. Issued by the Federal Service for Supervision in sphere of Communications, Information Technology and Mass Communications.

18+

Editor-in-chief: S.V. Maltsev, PhD, professor / maltc@mail.ru Editorial secretary: G.S.Mansurova, MD Scientific consultant of the section «Cardiology»: A.S. Galyavich, PhD, professor

SUBSCRIPTION INDEX: 37148 IN RUSSIA 16848 IN TATARSTAN CIRCULATION: 3000 COPIES

The decision of the Presidium of the HAC journal for practitioners «The practice of medicine» is included in the list of Russian refereed scientific journals, which should be published basic research results of dissertations for academic degrees of doctor and candidate of sciences (edited 10/22/2010)

R.A. Abdulkhakov (Kazan), PhD E.N. Akhmadeeva (Ufa), PhD, professor I.F. Akhtyamov (Kazan), PhD, professor L.A. Balycova (Saransk), PhD, professor I.P. Baranova (Penza), PhD, professor S.V. Batyrshina (Kazan), PhD, professor A.L. Bondarenko (Kirov), PhD, professor S.A. Dvoryansky (Kirov), PhD, professor V.M. Delyagin (Moscow), PhD, professor V.Ch. Fazilov (Kazan), PhD, professor R.S. Fassakhov (Kazan), PhD, professor V.V. Frizin (Ioshkar-Ola), MD R.H. Galeev (Kazan), PhD, professor A.S. Galyavich (Kazan), PhD, professor L.I. Gerasimova (Cheboksary), PhD, professor P.V. Glybochko (Moscow), PhD, professor, RAMS corresponding member Y.V. Gorbunov (Izhevsk), PhD, professor A.M. Karpov (Kazan), PhD, professor R.S. Khasanov (Kazan), PhD, professor D.M. Krasilnikov (Kazan), PhD, professor V.N. Krasnozhen (Kazan), PhD, professor N.N. Kryukov (Samara), PhD, professor O.I. Lineva (Samara), PhD, professor L.I. Maltseva (Kazan), PhD, professor V.D. Mendelevich (Kazan), PhD, professor M. K. Mikhailov (Kazan), PhD, professor M.V. Pankova (Ioshkar-Ola), MD L.T. Pimenov (Izhevsk), PhD, professor L.Y. Popova (Orenburg), PhD, professor A.O. Pozdnyak (Kazan), PhD, professor V.F. Prusakov (Kazan), PhD A.I. Safina (Kazan), PhD, professor R.S. Shajmardanov (Kazan), MD N.P. Setko (Orenburg), PhD, professor V.M. Timerbulatov (Ufa), PhD, professor, RAMS corresponding member A.P. Tsibulkin (Kazan), PhD, professor G.R. Vagapova (Kazan), PhD, professor R.S. Valeev (Kazan), PhD, professor A.A. Vizel (Kazan), PhD, professor L.E. Ziganshina (Kazan), PhD, professor

THEMES OF NUMBERS OF MAGAZINE IN 2012: n Infectious diseases and antimicrobial therapy o Neurology. Psychiatry p Gastroenterology q Ophthalmology

r New Technologies in Medicine.

Cardiology s Otorhinolaryngology. Allergology.

Immunology. Pulmonology t Pediatrics

u Actual problems in medicine v Obstetrics. Gynecology.

Endocrinology

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

319

6

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

New Technologies in Medicine.

Cardiology CONTENT NEW TECHNOLOGIES IN MEDICINE. LECTURES FOR DOCTORS A.D. MAKATSARIYA, V.O. BITSADZE, D.H. HIZROEVA, N.A. MAKATSARIYA, E.V. YASHENINA Pathogenetic significance of antiphospholipid antibodies ............................................................................................................................................. 9 V.O. BITSADZE, A.D. MAKATSARIYA, D.H. HIZROEVA, N.A. MAKATSARIYA, E.V. YASHENINA Thrombophilia as a most important link in the pathogenesis of pregnancy complications ............................................................................................ 22 M.G. TUKHBATULLIN, I.M. ALIEVA New ultrasonic technology in clinical practice ............................................................................................................................................................... 30 L.M. MIROLUBOV, M.L. HAVANDEEV, B.M. MIROLUBOV Development technology of bioprosthetic in cardiac surgery ........................................................................................................................................ 36 ORIGINAL ARTICLES I.G. GATAULLIN, I.R. AGLULLIN, R.К. SHAKIROV Modern technology in the diagnosis and treatment of patients with colorectal cancer.................................................................................................. 40 L.I. MALTSEVA, E.Y. YUPATOV Office hysteroscopy — a new technology in the outpatient practice of an obstetrician-gynecologist............................................................................ 44 LA. TIMOFEEVA The value of methods of radiation imaging in the preoperative diagnosis of nodular thyroid disease .......................................................................... 49 N.R. KHASANOV, D.R. KHASANOVA, V.N. OSLOPOV Assessing the role of glutamate system in the regulation of blood pressure in hypertensive patients by molecular-genetic analysis.......................... 53 M.G. TUKHBATULLIN, M.M. NASRULLAYEV, M.N. NASRULLAYEV, A.R. ABASHEV The value of magnetic resonance tomography in the diagnosis and assessment of the prevalence of prostate cancer .............................................. 56 D.V. MOROZOV, V.F. PRUSAKOV, E.A. MOROZOVA The role of modern evaluation methods in paroxysmal states diagnostic in infants...................................................................................................... 58 T.N. URSU, V.V. CHEMODANOV, E.V. SHNITKOVA, E.S. AKAIZIN The peculiarities of motor and evacuator function of digestive tract in neonates .......................................................................................................... 62 R.F. GAIFULLIN, R.C. YAGUDIN, R.P. GUSLYAKOVA, L.S. KHUSNUTDINOVA, L.I. RYBKIN Improving the management of a multidisciplinary medical organization under current conditions ................................................................................ 65 A.R. ABASHEV, I.V. SIDOROVA Experience in the organization of clinical and laboratory services in a multidisciplinary clinic ...................................................................................... 69 A.M. KARPOV, D.G. SEMENIKHIN, V.V. GERASIMOVA The conflict between the vital necessities in health and education ............................................................................................................................... 71 G.M. MINGAZOVA Research library of KSMA: through traditions — to innovations.................................................................................................................................... 73 CARDIOLOGY. LECTURES FOR DOCTORS R.I. SHAKIROVA, M.A. PANTELEYEV, A.N. DOYNIKOVA, R.I. ZHDANOV, F.I. ATAULLAKHANOV Spatial dynamics of blood coagulation on a model of mechanical damage the vessel: basic regulatory mechanisms and methods of diagnosis and treatment in cardiology ....................................................................................................................................................................... 75 O.V. BULASHOVA, M.I. MALKOVA Significance of D-dimer in the diagnosis and prognosis of thromboembolic complications in cardiac patients ............................................................ 81

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

‘5 (60) август 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

D.F. GAREEVA, B.I. ZAGIDULLIN, I.А. NAGAEV, R.C. ZULKARNEEV, N.S. ZAGIDULLIN, S.Z. ZAGIDULLIN Heart rate turbulence as a risk-predictor of cardiovascular death ................................................................................................................................. 85 R.R. KHAFIZOV, B.I. ZAGIDULLIN, N.S. ZAGIDULLIN, E.O. TRAVNIKOVA, S.Z. ZAGIDULLIN Perspectives application of new biomarkers in the diagnosis of acute coronary syndrome .......................................................................................... 89 A.S. GALYAVICH Current approaches to the prevention of stroke in atrial fibrillation ............................................................................................................................... 93 N.A. TSYBULKIN Long QT syndrome — the main clinical and pathophysiological aspects...................................................................................................................... 98 I.F. YAKUPOV Influence state of the liver in the course of cardiovascular disease .............................................................................................................................. 104 ORIGINAL ARTICLES G.M. KAMALOV, A.S. GALYAVICH Predictors of cardiovascular mortality in the Republic of Tatarstan in the period 2001-2007 (results of a prospective cohort study) .......................... 107 A.J. RAFIKOV, A.S. GALYAVICH Comparative analysis of echocardiography (ECHO-CT) and multislice computed tomography (CT) in in the evaluation of left ventricular functional parameters in patients with essential hypertension (EH)................................................................................................... 111 E.V. HAZOVA, O.V. BULASHOVA., V.N. OSLOPOV, N.R. HASANOV, O.A. KRAVTSOVA Genetic aspects remodeling of the myocardium at patients with decompensated chronic heart failure ....................................................................... 114 A.R. SHAMKINA, A.R. SADYKOVA, R.I. GIZYATULLOVA Stratification of risk of complications in women of reproductive age with arterial hypertension, depending on the presence of disproportionally to the high left ventricular mass and its degree of severity ............................................................................................................ 118 D.D. VALEEVA, R.A. GALYAVI, R.S. MINNETDINOV, A.S. GALYAVICH AVSV1 gene polymorphism in myocardial infarction patients receiving clopidogrel...................................................................................................... 122 Z.R. VAKHITOVA, V.V. DEMCHUK, G.A. MUKHETDINOVA Assessment of risk factors in the development of cardiovascular disease in people of working age in the Far North.................................................. 125 N.S. STANICHENKO, B.I. ZAGIDULLIN, R.A. YAKUBOV Modern possibilities of diagnosis and treatment pulmonary embolism ......................................................................................................................... 128 A.Y. RODIONOVA, V.V. SERGEEVA The structure of the metabolic syndrome in patients with hypertension and disability .................................................................................................. 133 I.I. KAMALOV, A.V. MAKSIMOV, M.A. MINGAZETDINOV Digital subtractional angiographic characterization of occlusive lesions of the aorto-femoral segment with compensatory development of collateral vessels ....................................................................................................................................................................................................... 136 THE ORIGINAL ARTICLE (BASED ON DISSERTATIONS) T.P. ZAGOSKINA, E.N. ZOTINA, M.G. KRYUKOVA, M.M. KULIKOVA, V.I. SHARDAKOV Serum thymidine kinase content in patients with chronic lymphocytic leukemia ........................................................................................................... 138 A.Y. DEVYATKIN, A.N. CHUGUNOV, E.N. GOURIEV Features a three-dimensional ultrasound volume reconstruction images in the assessment state of the lower esophageal sphincter .................................................................................................................................................................................................... 143 A.V. SAFRONENKO, Y.S. MAKLYAKOV Electrophysiological techniques as a tool for tactics of choice of therapy and its control in patients with resistant arterial hypertension..................... 147 T.N. ABBASZADE, A.Y. ANISIMOV Prevention of early postoperative wound complications in patients with large ventral hernias ..................................................................................... 151

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

7

8

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

V.B. TETOVA, N.M. BELYAEVA, M.Y. KESAEVA Maintenance of viral hepatitis B in hematological patients ............................................................................................................................................ 155 A.M. OZHEGOV, I.N. PETROVA, T.J. TARASOV, L.A. SCHEPLYAGINA, I.V. KRUGLOVA, A.L. PUHALSKY, N.S. MATVIYEVSKAYA New features immunotropic treatment of congenital infections in children.................................................................................................................... 160 И.Е. МАЛИНИН, Л.И. БАГАУТДИНОВА, М.В. ДУДАРЕВ, Д.С. САРКСЯН Некоторые кардиологические аспекты клещевого боррелиоза, вызванного Borrelia myamotoi и Borrelia burgdorfery sensu lato ...................... 166 L.S. ABERHAEVA, A.A. GILMANOV Improving the organization of obstetric care in rural areas............................................................................................................................................ 170 BRIEF REPORTS V.L. PAIKOV, R.P. ISHMETOV Features of requests for emergency medical care about the «high blood pressure».................................................................................................... 173 CASES FROM PRACTICE N.A. TSIBULKIN, O.Y. MIHOPAROVA Prinzmetal angina — short review and case report ....................................................................................................................................................... 175 NEWS OF CARDIOLOGY News of cardiology ........................................................................................................................................................................................................ 178 DRUGS AND EQUIPMENT A.A. ANTONOV, N.E. BUROV Systemic apparatus monitoring ..................................................................................................................................................................................... 181 S.G. KANORSKY Modern drug therapy of atrial fibrillation: choice of strategy, antiarrhythmic drugs and treatment regimens ................................................................. 185 I.N. ZAKHAROVA, N.G. SUGYAN, M.D. ARDATSKAYA Metabolic activity of intestinal microflora in children with functional impairment of the digestive system...................................................................... 190 S.V. KLYUCHAREVA, O.S. NECHAEVA, E.I. SLIVA Use of drugs with ASD in treatment of acne .................................................................................................................................................................. 193 V.N. SARNADSKY, A.I. UBERT Computer optical topography. New possibility for monitoring and control of treatmen .................................................................................................. 196 A.I. TARZIMANOVA, V.I. PODZOLKOV Propafenone in the treatment of arrhythmias ................................................................................................................................................................ 201 Z.R. KHISMATULLINА, O.R. MUHAMADEEVA Functional activity of neutrophils in children with zooanthroponotic trichophytia in complex treatment with the use of Imunofan ................................ 205 Y.B. BELOUSOV Application nicorandil in cardiovascular diseases and optimization schemes of its purpose ........................................................................................ 209 L.K. GORYAYNOVA Diseases of the age and capabilities realization of the program longevity with the use of complex homeopathic of drugs «EDAS» ........................... 213 A.А. ALEXANDROV Statins and diabetes: situation of the paradox............................................................................................................................................................... 218 INFORMATION FOR SUBSCRIBERS.......................................................................................................................................................................... 222 INFORMATION FOR AUTHOR..................................................................................................................................................................................... 223

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

‘5 (60) август 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

9

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ ЛЕКЦИИ ДЛЯ ПРАКТИКУЮЩИХ ВРАЧЕЙ À.Ä. ÌÀÊÀÖÀÐÈß, Â.Î. ÁÈÖÀÄÇÅ, Ä.Õ. ÕÈÇÐÎÅÂÀ, Í.À. ÌÀÊÀÖÀÐÈß, Å.Â. ßØÅÍÈÍÀ Ïåðâûé Ìîñêîâñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò èì. È.Ì. Ñå÷åíîâà

УДК 616.151

Ïàòîãåíåòè÷åñêîå çíà÷åíèå àíòèôîñôîëèïèäíûõ àíòèòåë

|

Ìàêàöàðèÿ Àëåêñàíäð Äàâèäîâè÷ ÷ëåí-êîððåñïîíäåíò ÐÀÌÍ, äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùèé êàôåäðîé àêóøåðñòâà è ãèíåêîëîãèè ìåäèêî-ïðîôèëàêòè÷åñêîãî ôàêóëüòåòà 119333, ã. Ìîñêâà, óë. Äìèòðèÿ Óëüÿíîâà, ä. 4, êîðïóñ 2, êâ. 432, òåë. 8-903-728-08-97, e-mail: gemostasis@mail.ru

Антифосфолипидные антитела оказывают многогранное влияние на систему гемостаза, повреждая все его защитные звенья: эндотелиальный барьер, функцию естественных антикоагулянтов, эндогенный фибринолиз, и активируя тромбоцитарное звено гемостаза и прокоагулянтные факторы. Сочетание протромботических и нетромботических эффектов, включая активацию локального воспалительного ответа, влияние на трофобласт и характеристики эмбриона, приводит к развитию характерной клинической картины — целому спектру тромботических осложнений в артериальных, венозных сосудах, в системе микроциркуляции по типу ангиопатии, а также к репродуктивным потерям и тяжелым поздним акушерским осложнениям, таким как гестоз и преэклампсия, фетоплацентарная недостаточность, задержка роста плода. Изучение антифосфолипидного синдрома невозможно без междисциплинарного подхода. В настоящее время к изучению АФС привлечены клиницисты всех специальностей. Настало время применить эти знания при трактовке разнообразной клиники АФС, изучении критических состояний, рецидивирующих тромбозов и акушерских осложнений. Ключевые слова: гемостаз, антифосфолипидные антитела, эндотелиальный барьер, локальный воспалительный ответ, тромботические осложнения, акушерские осложнения.

A.D. MAKATSARIYA, V.O. BITSADZE, D.H. HIZROEVA, N.A. MAKATSARIYA, E.V. YASHENINA First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov

Pathogenetic significance of antiphospholipid antibodies Antiphospholipid antibodies show a many-sided influence on the hemostasis system, damaging all its protective links: endothelial barrier, function of natural anticoagulants, endogenic fibrinolysis and activating platelets and procoagulant factors. Combination of prothrombotic and non-thrombotic effects, including activation of local inflammatory response, influence on throphoblast and characteristics of embryo lead to the development of typical clinical picture — a whole spectrum of thrombotic complications in the arterial and venous vessels, in the microcirculatory bed similar to an angiopathy and reproductive failures and late fetal obstetric complications as preeclampsia, feto-placental insufficiency, intrauterine growth restriction.

Examination of antiphospholipid syndrome is impossible without an interdisciplinary approach. Currently, the clinicians of different specialities have been involved in the investigations of APS. It’s time to apply practically these knowledges in the interpretation of clinical manifestations of APS. Keywords: hemostasis, antiphospholipid antibodies, endothelial barrier, the local inflammatory response, thrombotic complications, obstetric complications.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

10

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Список сокращений AT III — антитромбин III аКЛ — антикардиолипин АФА — антифосфолипидные антитела АФС — антифосфолипидный синдром ВА — волчаночный антикоагулянт ГИТ — гепарин-индуцированной тромбоцитопении ДВС-синдром — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания КАФС — катастрофический антифосфолипидный синдром оЛНП — окисленные липопротеины низкой плотности ОРДС — острый респираторный дистресс-синдром ПОНРП — преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты СКВ — системная красная волчанка ССВО — синдром системного воспалительного ответа ФЛ — фосфолипид ФС — фосфатидилсерин АРС — активированный протеин С ЕРCR — эндотелиальный рецептор протеина С PAI-1 — ингибитор активатора плазминогена-1 PC — протеин С PS — протеин S TF — тканевый фактор TFPI — ингибитор пути тканевого фактора t-PA — активатор плазминогена тканевого типа ТМ — тромбомодулин vWF — фактор фон Виллебранда β2-GPI — β2-гликопротеин 1

На современном уровне знаний под антифосфолипидным синдромом (АФС) понимают симптомокомплекс, сочетающий определенные клинические признаки и лабораторные данные — наличие антифосфолипидных антител (АФА) в сочетании с артериальными и венозными тромбозами, синдромом потери плода, иммунной тромбоцитопенией и/или неврологическими расстройствами. Диагностические критерии АФС В 1999 г. в Саппоро были предложены диагностические критерии АФС. Однако в дальнейшем появилось много работ, посвященных клиническим и лабораторным проявлениям синдрома, в связи с чем на XI Международном конгрессе по АФА (2005) сложившиеся в Саппоро критерии диагностики АФС были пересмотрены [Miyakis S. et al., 2006] (табл. 1). Классификации АФС Большинство исследователей выделяют первичный и вторичный АФС. О первичном АФС говорят при наличии клинических признаков заболевания и отсутствии симптомов различных заболеваний соединительной ткани, включая СКВ, ревматоидный артрит, аутоиммунную тромбоцитопеническую пурпуру. АФС на фоне заболеваний соединительной ткани, различных аутоиммунных заболеваний, злокачественных опухолей, инфекционно- и лекарственно-обусловленный считается вторичным АФС. Клинические проявления АФС Антифосфолипидный синдром по праву называют синдромом-хамелеоном. При участии различных молекулярных механизмов и взаимодействий развивается целый спектр клинических проявлений.

‘5 (60) август 2012 г. Антифосфолипидный синдром является системным заболеванием и может проявляться одним или одновременно несколькими клиническими признаками со стороны различных систем органов — вплоть до развития так называемой катастрофической формы АФС, характеризующейся острой полиорганной недостаточностью, напоминающей таковую при ДВС-синдроме с развитием острого респираторного дистресссиндрома, поражением ЦНС (инсульт, ступор, дезориентация), инфарктами миокарда и гастроинтестинальных органов, надпочечниковой недостаточностью и пр. Учитывая, что АФС занимает первое место среди причин тромбозов, эпизоды тромбозов на фоне приема оральных контрацептивов, в послеоперационном периоде, при иммобилизации и других предрасполагающих факторах, а также рецидивирующие тромбозы и тромбоэмболии или множественность мест поражения должны насторожить врача-клинициста в отношении возможного наличия АФС. Не менее ярким проявлением АФС являются неудачи, связанные с терапией непрямыми антикоагулянтами после тромбоза, которые проявляются ретромбозами. Основные клинические проявления АФС перечислены в таблице 2. Наиболее характерным проявлением АФС служит акушерская патология: привычное невынашивание, неудачи экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), гестозы, включая преэклампсию и эклампсию, плацентарная недостаточность, внутриутробная задержка роста плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП). В последние годы в мировой литературе и медицинской практике для обозначения репродуктивных потерь активно используется термин «синдром потери плода», который является более широким понятием и включает: — один или более самопроизвольных выкидышей на сроке 10 недель и более (включая неразвивающуюся беременность); — мертворождение; — неонатальная смерть как осложнение преждевременных родов, тяжелого гестоза или плацентарной недостаточности; — три или более самопроизвольных выкидышей на преэмбрионической или ранней эмбрионической стадии, когда исключены анатомические, генетические и гормональные причины невынашивания. Частота синдрома потери плода при АФС достигает 50-75% [Khamashta, 2006]. Прерывание беременности может иметь место в любые сроки беременности выкидыш и зачастую остается единственным симптомом у пациентов с первичным АФС. Для АФС характерен любой тип синдрома потери плода, включая предымплантационные потери. Катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС) является наиболее тяжелой формой АФС. Этот синдром носит имя синдрома Ашерсона, который в 1992 г. впервые ввел в клиническую практику термин КАФС. Хотя КАФС развивается менее чем у 1% из всех пациентов с АФС, он является угрожающим жизни состоянием и требует неотложной терапии. Летальность при КАФС достигает 50%. С современных позиций в понятие КАФС включают [Vora et al., 2006]: развитие множественных тромбозов за короткий период времени (менее одной недели), развитие полиорганной недостаточности, тромбозы в мелких сосудах, развитие ССВО, высокий риск атипичных тромбозов (костного мозга, органов репродуктивной системы), лабораторные признаки АФС. Сегодня КАФС рассматривается с позиций синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) и характеризуется развитием системной эндотелиальной дисфункции, системным выбросом провос-

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. палительных цитокинов, активацией процессов коагуляции и формированием ДВС-синдрома. Под влиянием АФА происходит формирование прокоагулянтного и провоспалительного потенциала, на фоне которого под действием дополнительных провоцирующих факторов (инфекция, травма, хирургическое вмешательство, прием оральных контрацептивов) развивает КАФС, т.е. реализуется декомпенсация системы гемостаза, запускается системный воспалительный ответ и формируется полиорганная недостаточность. Тромботический шторм и антифосфолипидный синдром. После открытия КАФС началась эра активного изучения этой наиболее тяжелой формы АФС. Рассматривая КАФС с позиций синдрома системного ответа на воспаление, становится понятным колоссальное сходство клинических проявлений КАФС и сепсиса. Развивающийся синдром системного ответа на воспаление приводит к формированию распространенной тромботической васкулопатии, что в свою очередь объясняет широкий спектр клинических проявлений КАФС, обусловленных повреждением тканей и развитием полиорганной недостаточности, включая нарушение функции почек, ОРДС, развитие церебральных нарушений («острый церебральный дистресссиндром»), снижение сократительной активности миокарда и развитие катехоламин-рефрактерной гипотензии. ССВО, таким образом, не оставляет организму шансов, поражая все защитные механизмы, обусловливая блокаду микроциркуляторного русла и развитие мультиорганной недостаточности. В последнее время все больше внимания уделяется изучению роли КАФС в патогенезе акушерских осложнений. Такие типично акушерские осложнения, как эклампсия, HELLPсиндром, ПОНРП могут быть проявлениями КАФС. Возможно, сочетание наследственных тромбофилий и АФС создает благоприятный фон, при котором при определенных условиях возможна декомпенсация системы гемостаза и развитие КАФС. Во время беременности появляется новый, чрезвычайно важный как для матери, так и для плода, орган — плацента. Морфологически множественные микротромбозы и инфаркты плаценты выявляются при многих акушерских осложнениях, включая гестозы, HELLP-синдром, ДВС-синдром, обусловленный различными причинами, в том числе и акушерскими кровотечениями и септическими осложнениями. Одной из самых больших загадок КАФС является развитие микротромбозов, тогда как для классического АФС характерны в основном макротромбозы. Согласно Kitchens C.S. (1998), массивное тромбообразование влечет за собой прогрессирование тромбоза, которое автор назвал «тромботическим штормом». В основе этого явления лежит прогрессирующее активация образования тромбина, угнетение фибринолиза за счет PAI-1, потребление антикоагулянтных факторов: PC, PS, AT III, развитие массивного тканевого повреждения, выброса цитокинов, развитие ДВСсиндрома, системного ответа на воспаление и полиорганной недостаточности (рис. 1). Совсем недавно был описан феномен тромботического шторма, который по аналогии с КАФС характеризуется множественными тромбозами, развивающимися в течение короткого периода времени. Однако при этом известные в настоящее время формы тромбофилии выявляются не всегда (Ortel T., 2010). Критерии диагностики такого варианта тромботического шторма включают: ● два или более эпизодов венозных/артериальных тромбоза/микроангиопатии; ● атипичную локализацию тромбозов; ● рефрактерность тромбозов к стандартной терапии.

11

При этом наиболее частым триггером тромботического шторма является беременность. Согласно нашей концепции причиной возникновения этого состояния служат тяжелые формы мультигенной тромбофилии (2 и более гомозиготные формы высокотромбогенных мутаций) одновременно с повышенными уровнями кофакторов. Для своевременной диагностики необходимо исследовать уровень АФА у всех пациентов с ДВС-синдромом, особенно у пациентов, у которых тромбозы развиваются при отсутствии явного провоцирующего фактора, при рецидивирующих тромбозах, при тромботических осложнениях во время беременности, включая тяжелую акушерскую патологию, в том числе при преэклампсии, антенатальной гибели плода, подозрении на эмболию околоплодными водами. Патогенез АФС. Патогенез тромбозов при АФС еще недостаточно изучен, поскольку АФА сами по себе столь гетерогенны, что и механизмы их участия в патогенезе тромбофилического состояния могут быть различными. АФА нарушают баланс системы гемостаза, влияя на различные его ступени: активируя коагуляцию и тромбоцитарное звено, блокируя фибринолиз и антикоагулянтную систему, вызывая эндотелиальную дисфункцию и активируя процессы воспаления. Антифосфолипидные антитела представляют собой семейство гетерогенных ауто- и аллоиммунных иммуноглобулинов: IgG, IgM и IgA.

Виды АФА: 1. Волчаночный антикоагулянт.

2. Антикардиолипины.

3. Антитела к анионным фосфолипидам: антифосфатидилсерин, антитела к фосфатидной кислоте, антифосфатидилинозитол, антифосфатидилглицерол.

4. Антитела к нейтральным фосфолипидам, Антифосфатидилэтаноламин. Использование высокочувствительных тестов демонстрирует наличие антител к вышеупомянутым фосфолипидам у значительной части здоровых людей. Можно предположить, что наличие АФА является универсальным ответом организма на различные клинические состояния, которые обусловлены инфекцией, аутоиммунными, злокачественными заболеваниями, медикаментозными воздействиями, а также воздействием экологических факторов (аллергенные, радиационные и пр.). Отмечено, что у многих людей наличие АФА носит транзиторный характер и не проявляется клинически. Разнообразие АФА очень велико (рис. 2); кроме того, в последнее время были открыты антитела к новым кофакторам, клиническое значение которых еще предстоит установить. В 90-х годах было показано, что причиной тромбозов при АФС является не прямое взаимодействие АФА с отрицательно заряженными или нейтральными фосфолипидами, как считалось ранее, а белок опосредованное. В качестве таких белков-кофакторов чаще всего выступает белки плазмы крови: β2-гликопротеин I (β2-GPI), который, связываясь с фосфолипидами, образует истинный антиген для АФА, а также протромбин. Помимо β2-GPI и протромбина имеется еще множество белков-кофакторов, являющихся мишенью для АФА (табл. 3). Феномен волчаночного антикоагулянта В 1972 году Feinstein и Rapaport ввели термин «волчаночный антикоагулянт» для обозначения неспецифического циркулирующего в плазме ингибитора коагуляции, не связанного

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

12

‘5 (60) август 2012 г.

Таблица 1. Пересмотренные диагностические критерии АФС (диагноз антифосфолипидного синдрома устанавливается при наличии как минимум одного клинического и одного из лабораторных критериев)1. Клинические критерии 1. Сосудистый тромбоз2

2. Патология беременности

Лабораторные критерии6 1. Волчаночный антикоагулянт (ВА) 2. Антикардиолипиновые антитела (АКА) 3. Антитела к β2гликопротеину

Один и более клинических эпизодов3 артериального, венозного тромбозов или тромбоза мелких сосудов4 в любом органе или ткани. Тромбоз должен быть подтвержден объективными исследованиями. Для гистологического подтверждения тромбоза не должно быть выраженных воспалительных изменений в стенке сосуда. а) одна и более необъяснимые смерти морфологически нормального плода (по данным УЗИ или патологоанатомического исследования) в сроках 10 и более недель беременности; б) одни и более преждевременные роды до 34 недель беременности, протекающей с тяжелым гестозом или тяжелой фетоплацентарной недостаточностью5, с рождением морфологически нормального плода; в) три и более необъяснимых последовательных прерываний беременности в сроках до 10 недель с исключением анатомических и гормональных причин, а также хромосомных аномалий со стороны отца и матери.

Обнаруживается в плазме в 2 и более случаях с 12-недельным промежутком. ВА определяется в соответствии с рекомендациями субкомитета по ВА Международного общества по тромбозу и гемостазу фосфолипид-зависимых антител. Наличие изотипов IgG и/или IgM в средних или высоких титрах (т.е. более 40 GPL7 или MPL, или более 99-го перцентили) в сыворотке или плазме в 2 и более случаях, с интервалом не менее 12 недель. Определение АКА должно осуществляться с помощью метода твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). Наличие антител к β2-гликопротеину изотипов IgG и/или IgM (в титрах, превышающих 99-й перцентиль) в сыворотке или плазме в 2 и более случаях, с интервалом не менее 12 недель. Определение антител должно осуществляться с помощью метода твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA).

1 Диагноз АФС можно снять, если положительные лабораторные тесты и клинические проявления наблюдаются раздельно в течение менее 12 недель или более 5 лет.

Сочетание наследственных или приобретенных факторов риска тромбоза не повод для исключения пациентов из исследований по АФС. Тем не менее такие пациенты должны быть разделены на две подгруппы в зависимости от: а) наличия и б) отсутствия дополнительных факторов риска тромбоза. К факторам риска тромбозов относятся: возраст (старше 55 лет для мужчин и старше 65 лет для женщин), наличие любых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (гипертензия, сахарный диабет, повышение уровня липопротеинов низкой плотности, снижении липопротеинов высокой плотности, курение, отягощенный семейный анамнез в отношении сердечно-сосудистых заболеваний, индекс массы тела >30 кг м-2, микроальбуминурия, скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин), генетическая тромбофилия, прием оральных контрацептивов, нефротический синдром, злокачественные заболевания, длительная иммобилизация, хирургические вмешательства.

2

Тромботический эпизод в анамнезе может считаться клиническим критерием, при условии, что тромбоз подтвержден соответствующими диагностическими методами и при отсутствии других причин тромбоза.

3

4

Поверхностные венозные тромбозы не включены в клинические критерии.

5 Общепринятые признаки плацентарной недостаточности включают: 1) ареактивный нестрессовый тест при кардиомониторировании плода, свидетельствующий о гипоксии плода; 2) нарушения кровотока, выявляемые при допплерографии — отсутствие конечного диастолического кровотока в пупочной артерии — также свидетельствует о гипоксии плода; 3) маловодие, т.е. индекс амниотической жидкости <5 см; 4) масса плода при рождении, составляющая менее 10-й перцентили для данного гестационного возраста.

6 Исследователи настоятельно рекомендуют классифицировать пациентов с АФС согласно следующим категориям: I — наличие более одного лабораторного критерия (любая комбинация), IIа — наличие только ВА, IIb — наличие только АКА, IIс — наличие только антител к β2-гликопротеину.

7 Один mpl эквивалентен 1 мг IgG. Общепринято результаты анализа оценивать как «высокопозитивные» (более 60 mpl ЕД/мл или более 80 GPL), «среднепозитивные» (20-80 GPL или 20-60 mpl ЕД/мл) или «низкопозитивные» (менее 20 GPL или mpl ЕД/мл). Результаты менее 10 GPL или mpl ЕД/мл рассматриваются как отрицательные.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. Таблица 2. Основные клинические проявления АФС ЦНС Хорея. Мигрень. Психоз. Эпилепсия. Транзиторные ишемические атаки /инсульты. Гипоперфузия. Нейросенсорная потеря слуха. Поперечная миелопатия. Когнитивные расстройства. Псевдоопухоль мозга. Тромбозы церебральных вен/артерий. Тромбозы сосудов сетчатки. Синдром, подобный рассеянному склерозу.

13

Гематологические Тромбоцитопения. Аутоиммунная гемолитическая анемия. Лейкопения.

Акушерские Привычное невынашивание. Гестозы. Внутриутробная задержка развития плода.

HELLP-синдром. Неудачные попытки ЭКО и искусственного осеменения. Послеродовый плевропульмональный синдром.

Катастрофический АФС Мультиорганная недостаточность. Гастроинтестинальные Печеночный некроз. Некалькулезный холецистит. Синдром Бадда — Киари (тромбоз печеночных вен). Интестинальная ишемия.

Сосудистые Атеросклероз. Болезни клапанов сердца. Острый инфаркт миокарда. Неудачные результаты ангиопластики. Диастолические нарушения. Внутрисердечный тромбоз. Кардиомиопатия. Болезнь Бюргера (облитерирующий тромбоангиит).

Таблица 3. Антигенные мишени для антифосфолипидных антител: фосфолипид-связывающие протеины Основные антигены • β2-GPI • Протромбин

Кожные Сетчатое ливедо (Livedo reticularis). Кожные изъязвления. Подногтевые геморрагии. Поверхностные тромбофлебиты. Дистальная кожная ишемия (акроцианоз). Гангреноподобные повреждения кожи. Некроз кожи.

Другие антигены • Протеин С • Протеин S • Тканевой активатор плазминогена (t-PA) • Аннексины • Тромбомодулин • Окисленные липопротеины низкой плотности • Фактор XII • Фактор Х • Фактор XI • Фактор VII/VIIa • Прекалликреин • Высоко- и низкомолекулярный кининоген • H и C4b компоненты комплемента • Эндотелиальный рецептор протеина С (ЕРCR)

Костные Аваскулярный остеонекроз. Некроз костного мозга. Рисунок 1. Гипотеза «тромботического шторма» [Kitchens, 1998] Почечные Гломерулярный тромбоз. Стеноз почечной артерии. Почечная недостаточность. Тромбоз почечной вены / артерии.

Ɍɪɚɜɦɚ, ɢɧɮɟɤɰɢɹ, ɛɟɪɟɦɟɧɧɨɫɬɶ, ɝɟɧɟɬɢɱɟɫɤɢɟ ɢ ɩɪɢɨɛɪɟɬɟɧɧɵɟ (ȺɎɋ) ɬɪɨɦɛɨɮɢɥɢɢ

ɉɨɜɪɟɠɞɟɧɢɟ ɬɤɚɧɟɣ

Легочные Легочный эмболизм. Легочная гипертензия. Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Эндокринные Надпочечниковая недостаточность. Гипопитуитаризм.

ȼɵɛɪɨɫ ɩɪɨɜɨɫɩɚɥɢɬɟɥɶɧɵɯ ɰɢɬɨɤɢɧɨɜ (Il-1, Il-6, TNF-D)

ɋɨɫɬɨɹɧɢɟ ɝɢɩɟɪɤɨɚɝɭɥɹɰɢɢ T F

PAI-1

ɉɪɨɬɟɢɧ ɋ ɉɪɨɬɟɢɧ S AT III

ɌȺɌ D-ɞɢɦɟɪ F 1+2

ɬɪɨɦɛɨɨɛɪɚɡɨɜɚɧɢɟ ɋɋȼɈ

ɋɢɧɞɪɨɦ Ⱦȼɋ

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

14

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

с тенденцией к кровотечению и впервые обнаруженного у пациентов с СКВ. С современных позиций в основе феномена ВА лежит циркуляция антител к β2-GPI классов IgG или IgM и антипротромбиновых антител (рис. 3). Антитела, связываясь с антифосфолипидными поверхностями, препятствуют взаимодействию фосфолипидов с факторами коагуляции, что приводит к нарушению формирования протромбиназного комплекса и образования тромбина. В результате in vitro наблюдается удлинение свертывания крови (удлинение АЧТВ, теста с ядом гадюки Рассела [dRVVT]). Тем не менее in vivo наблюдаете не склонность к кровотечениям, а наоборот, развивается протромботическое состояние. Особенно следует отметить, что определение АЧТВ малопригодно для определения феномена ВА. На сегодняшний день согласно последним рекомендациям по диагностике АФС, лучшим методом для выявления ВА является тест с ядом гадюки Рассела (dRVVT) [Miyakis S. et al., 2006]. β2GP1 и антитела к β2GP1 β2GP1 впервые был описан в 1961 году Schultze. При изучении его физиологической роли была обнаружена способность гликопротеида связываться с отрицательно заряженными участками макромолекул: липопротеинов, тромбоцитов, митохондрий, гепарина (или гепаран-сульфата). Как известно, отрицательно заряженные макромолекулы способны запускать внутренний путь свёртывания крови, в связи с чем было высказано предположение о роли β2GP1 как физиологического нейтрализатора коагуляции. Кроме того, β2GP1 ингибирует АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов. Позже было обнаружено, что β2GP1 является составной частью хиломикронов, липопротеинов очень низкой и высокой плотности, обнаружена его роль в метаболизме липидов (активация липопротеинлипазы). В 1990 стало известно, что антитела с антикардиолипиновой активностью связываются с фосфатидилсерином или кардиолипином, а также с липосомами, содержащими эти фосфолипиды, только в присутствии плазменного кофактора, который и был идентифицирован как β2GP1. Хотя в физиологических условиях β2GP1 связывается с анионными фосфолипидными мембранами довольно слабо, при наличии анти-β2GP1 антител образуется комплекс перекрестно связанных β2GP1 и антител, который может обладать высокой способностью связываться с фосфолипидной мембраной (рис.

4). Эта высокая способность к связыванию может проистекать из факта, что в комплексе перекрестно связанных β2GP1 и соответствующих антител содержится 2 и более β2GP1 молекул, би- и мультивалентно связанных с фосфолипидной мембраной. При образовании таких комплексов аффинность β2GP1 к фософлипидам увеличивается более чем в 100 раз. Тогда как мономерный β2GP1 в физиологических концентрациях не способен эффективно конкурировать с факторами коагуляции или другими фосфолипид-связывающими протеинами (типа аннексина V) за анионные мембранные поверхности, комплекс β2GP1-антитело может конкурировать весьма успешно. Эти комплексы уменьшают количество анионных фосфолипидных поверхностей, необходимых для образования протромбиназного комплекса in vitro и тем самым демонстрируют эффект ингибирования фосфолипид-зависимых коагуляционных реакций in vitro. Активное изучается клиническое значение анти-β2GP1. Анти-β2GP1 являются более специфичными, чем антикардиолипины в отношении развития тромбозов. В клинических исследованиях установлена важная роль анти-β2GP1 в патогенезе артериальных тромбозов (инфаркта миокарда, инсульта) и атеротромбоза. Предполагается, что анти-β2GP1

‘5 (60) август 2012 г. обладают способностью связываться с окисленными ЛПНП (оЛПНП). Подобное взаимодействие может иметь физиологическое значение: β2GP1, связывая высокоатерогенные, нестабильные ЛПНП, обладающие высоким провоспалительным потенциалом, способствуя ускорения клиренса частиц окисленных липопротеинов. Однако в условиях постоянной активации оксидативного стресса, которая наблюдается при СКВ и АФС, этот механизм может потерять физиологическое значение и стать проатерогенным. У пациентов с подозрением на АФС при отсутствии ВА, антикардиолипинов, анти-β2GP1 классов IgG и IgM целесообразно определение анти-β2GP1 класса IgА (рис. 5). Антипротромбиновые антитела Антипротромбиновые антитела являются другой большой группой антифосфолипидных антител и обнаруживается у 50-90% АФА-негативных пациентов. Антипротромбиновые антитела составляют большую часть антител, объединяемых общим названием ВА у больных с АФС. Механизм ВА-активности вероятно подобен механизму для β2GPIантител. Антитела, перекрестно связанные с протромбином, обладают большой связывающей способностью по отношению к анионным фосфолипидным мембранам, вытесняя остальные коагуляционные факторы и фосфолипид-связывающие протеины (аннексин V, аннексин II и пр.). Феномен ВА связан именно с наличием антител к комплексу протромбин/антифосфолипиды; кроме того, антипротромбиновые антитела тормозят активацию фактора X, которая осуществляется при взаимодействии последнего с факторами Va и VIIIа и которая необходима для превращения протромбина в тромбин. Механизм развития тромбозов и осложнений беременности у пациентов с антипротромбиновыми антителами остается до конца не ясным. Показано, что антипротромбиновые антитела увеличивают продукцию тромбина на поверхности эндотелия. В последних исследованиях было показано, что количество антител к β2GP1 и протромбину не всегда коррелирует с вероятностью тромботических осложнений. Более того, антитела к протромбину были обнаружены у совершенно здоровых людей. В связи с этим было предположено, что существует фракция так называемых «активных» антител, которые и определяют риск тромбозов. Для подтверждения этой гипотезы были исследованы образцы плазмы 198 пациентов с аутоиммунными заболеваниями. Исследование показало, что только антитела к β2GP1 с ВА активностью приводят к высокому риску тромботических осложнений. Связи антител к β2GP1 без ВА активности с тромботическими осложнениями отмечено не было. Также не была выявлена подобная связь по отношению к протромбиновым антителам. На основании этих данных для определения риска тромбозов наиболее целесообразным является определение как ВА, так и антител к β2GP1 методом ELISA. Антитела к аннексину V Одна из ведущих ролей в патогенезе АФС отводится аннексину V. Аннексин V обладает мощными антикоагулянтными способностями in vitro, основанными на высокой аффинности к анионным фосфолипидам Аннексин V формирует гроздья на «незащищенных» фосфолипидах, т.е. образует протективный щит на фосфолипидной поверхности, который блокирует способность фосфолипидов к реакциям коагуляции. Тромбофилия при АФС является следствием уменьшения аннексина-V на апикальной поверхности плацентарного трофобласта и сосудистых эндотелиальных клеток, когда эти клетки вступают в контакт с текущей кровью. Аннексин-V вытесняется АФА, высокая аффинность которых является следствием формиро-

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. вания бивалентных комплексов с β2GP1 на поверхности фосфолипидной мембраны. Антитела влияют на формирование щита и обнажают на окружающей поверхности повышенное количество фосфолипидов, готовых начать коагуляционные реакции. Разрушение аннексинового щита в условиях АФС является причиной тромбозов и репродуктивных потерь. При активации и повреждении эндотелия и тромбоцитов активируется экспрессия анионных фосфолипидов. С участком повреждения связывается аннексин V, предотвращая коагуляцию. Мономерный бета2-GPI обладает меньшей афинностью по сравнению с аннексином V. В условиях АФС сначала происходит обратимое связывание мономеров бета2-GPI с фосфолипидами. В результате экспрессируется эпитоп G40-R43 бета2-GPI, что в свою очередь влечет за собой конформационные изменения в молекуле бета2-GPI. Теперь одна молекула бета2-GPI приобретает способность связываться с двумя антигенами. Это приводит к повышению афинности бета2-GPI к фосфолипидам, вытеснению аннексина V и активации коагуляции [Rand J.H. et al., 2010] (рис. 7). Механизмы патогенетических эффектов АФА Все еще нерешенным остается вопрос, почему у одних пациентов выявляется циркуляция АФА без каких-либо клинических проявлений, в то время как у других развивается яркая клиническая картина с рецидивирующими тромбозами и акушерскими осложнениями, почему у одних больных развиваются венозные тромбозы, а у других — тромбозы и эмболии в артериальном русле. Существуют предположения, что клиническая картина при АФС определяется классами циркулирующих антител и их сочетаниями (рис. 8). Рассматривая патогенез тромбозов в условиях АФС, становится понятным, что АФА влияют на все механизмы регуляции свертывания крови, полностью смещая баланс в пользу прокоагулянтного потенциала (рис. 9). Их влияние распространяется на все звенья системы гемостаза, включая функцию естественных антикоагулянтов, регуляцию фибринола, первичный и вторичный гемостаз, защитные свойства эндотелия. При этом эффекты АФА характеризуются плейотропностью, реализуюсь за счет влияния на различные компоненты системы свертывания крови. Роль эндотелия в патогенезе тромбофилии при АФС Эндотелий играет важную роль в регуляции системы гемостаза (табл. 4). В связи с этим возникла гипотеза о том, что он может являться мишенью для АФА. В экспериментах было отмечено, что ВА-положительная плазма способна подавлять продукцию простациклина эндотелиальными клетками (ЭК), а также вызывать дисбаланс между эндотелиальным простагландином I2 (PgI2) и тромбоцитарным тромбоксаном А2 (ТхА2). Более того, большая часть исследований показала, что АФА связывается с ЭК. Антитело-ЭК опосредованное повреждение и активация ЭК идентифицированы как значительный потенциирующий фактор, который может участвовать в патогенезе тромбозов у пациентов с АФА. Превращение нормального антитромботического статуса эндотелия в протромботический статус может явиться первичным патофизиологическим моментом в приобретенном гиперкоагуляционном состоянии при АФС. Некоторые данные свидетельствуют о том, что активация ЭК АФА происходит путем повышения экспрессии эндотелиальноклеточных молекул адгезии. В то же время молекулярная адгезия способна сама по себе активировать лейкоциты, активированные моноциты также способны проявлять прокоагулянтную активность. Del Papa N. (1995) первыми продемонстрировали, что АФА или анти β2GP1 антитела повышают

15

экспрессию молекул адгезии, и этот эффект прямо зависит от связывания с АФА и ИЛ-1a, с индукцией ИЛ-6 вместе с продуцированием ИЛ-1b, который, с другой стороны, повышает экспрессию молекул адгезии. Основными механизмами патогенеза тромбофилии при АФС, связанными с повреждением функции эндотелия являются следующие: 1. Подавление синтеза эндотелиальными клетками простациклина — наиболее мощного естественного ингибитора агрегации тромбоцитов и вазодилататора.

2. Снижение активности антитромбина III. 3. Повреждение мембран эндотелиальных клеток с экспозицией анионных фосфолипидов и индукция синтеза тканевого фактора (TF), что приводит к запуску внутреннего пути свертывания крови. Активированные эндотелиоциты экспонируют в больших количествах фактор фон Виллебранда и фибронектин, что также увеличивает свертывающий потенциал крови.

4. Образование антиэндотелиальных антител.

5. Формирование провоспалительного фенотипа эндотелия. Взаимодействие АФА с эндотелием приводит к активации эндотелиальных клеток, что проявляется в увеличении экспрессии молекул адгезии (Е-селектина, ICAM-1, VCAM-1), продукции пpoвocпaлитeльныx цитoкинoв (TNF-α, IL-lb, IL-6).

6. Тромбиновый парадокс (рис.10) На первый взгляд непросто понять, каким образом ингибиция формирования тромбина может приводить к тромбозам. Так называемый «тромбиновый парадокс» связан с тем, что тромбин обладает и антии протромботическими свойствами в системе гемостаза. При низких концентрациях тромбина проявляется преимущественно активация естественного антикоагулянта — протеина С. В этот момент тромбин — антитромботический агент. Когда формируется больше тромбина, фибриноген превращается в фибрин, а FVа и FVIIIa активируются: тромбин проявляет протромботические свойства. АФА ингибируют низкие уровни формирования тромбина, которые наблюдаются в норме, и снижает уровни циркулирующего активированного протеина С (АРС). После повреждения сосудистой стенки уровня циркулирующего АРС становится недостаточно для предупреждения неконтролируемого образования тромба, и гемостатический баланс смещается в протромботическую сторону. Подавление антикоагулянтной системы протеина С и приобретенная резистентность к активированному протеину С в условиях АФС АФА обладают способностью ингибировать систему протеина С несколькими путями (рис. 11): 1) Ингибируют формирование тромбина, активатора протеина С (тромбиновый парадокс).

2) Ингибируют активацию протеина С через влияние на тромбомодулин (антитела к тромбомодулину).

3) Ингибируют АРС активность (приобретенная резистентность АРС), что может достигаться: через ингибицию сборки протеинов комплекса протеина С на анионных поверхностях фосфолипидных матриц; через прямую ингибицию АРС активности; через ингибицию кофакторов Va и VIIIa. 4) Антитела влияют на уровни протеина С и/или протеина S (приобретенный дефицит). Влияние АФА на тромбоцитарное звено системы гемостаза. Тромбоцитопения, сопровождающаяся агрегацией тромбоцитов, является одним из основополагающих механизмов АФС. Механизм развития иммунной тромбоцитопении при АФС можно представить следующим образом:

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

16

‘5 (60) август 2012 г.

Таблица 4. Механизмы, обеспечивающие про- и антикоагуляционную активность эндотелия Прокоагуляционный эффект

Механизмы

Антикоагуляционный эффект

Воздействие на плазматические факторы

Гликозаминогликан /АТIII TFPI Тромбомодулин

Образование связей для факторов IX/IXa, X/Xa, XII, калликреина Клеточный фактор, Рецепторы для тромбина, протеина С/АРС

Активация тромбоцитов

Простациклин NO АДФ-аза

Фактор фон-Виллебранда PAF Фибриноген Факторы V, XI

Фибринолиз

tPA uPA uRAR, плазминоген, аннексин

PAI-1, PAI-2 Ингибитор протеина С TAFI

Регуляция сосудистого тонуса

NO Простациклин

Тромбоксан Эндотелин-1

Рисунок 2. Многообразие антифосфолипидных антител и их клиническое значение ʤˇʤ

ʶ̸̡̨̛̛̣̦̖̭̖ ̸̛̦̖̦̖̌̚

ʤ̡̨̛̛̛̛̦̯̬̣̪̦̼̌̔ IgM, IgG, IgA

˃̨̨̬̥̼̍̚, ̡̡̛̱̹̖̬̭̖̌ ̨̨̛̭̣̙̦̖̦́, ̸̛̦̖̦̖̌̚ ̨̨̭̪̬̦?

ʤ̛̦̯-̖̯̍̌ 2 ̡̨̨̛̛̣̪̬̯̖̦̐ I IgM, IgG

˃̨̨̬̥̼̍̚, ̡̡̛̱̹̖̬̭̖̌ ̨̨̛̭̣̙̦̖̦́

ʤ̛̦̯-̦̌​̡̛̦̖̭̦ V

ˁ̨̛̦̬̥̔ ̨̛̪̯̖̬ ̨̪̣̔̌

ʤ˃ ̡ ̨̨̛̪̬̯̬̥̦̱̍

˃̨̨̬̥̼̍̚

Рисунок 3. Антитела к протромбину и β2-гликопротеину I нарушают формирование протромбиназного комплекса. Этот механизм лежит в основе феномена волчаночного антикоагулянта. Антифосфолипидные антитела обуславливают формирование резистентности к активированному протеину С (АРС) за счет нескольких механизмов: нарушение образования тромбина — активатора протеина С (тромбиновый парадокс),E инактивация протеинов С и S, нарушение функции тромбомодулина (антитела к тромбомодулину), нарушение сборки АРС на анионной фосфолипидной поверхности.

Ʉɥɢɧɢɱɟɫɤɨɟ ɡɧɚɱɟɧɢɟ ɩɪɨɞɨɥɠɚɟɬ ɢɡɭɱɚɬɶɫɹ ɞɥɹ ɚɧɬɢɬɟɥ ɤ: Ɏɨɫɮɚɬɢɞɢɥɫɟɪɢɧɭ ɮɨɫɮɚɬɢɞɢɥɷɬɚɧɨɥɚɦɢɧɭ ɉɪɨɬɟɢɧɭ ɋ, ɩɪɨɬɟɢɧɭ S, ɬɪɨɦɛɨɦɨɞɭɥɢɧɭ, t-PA, Ɍɪɨɦɛɢɧɭ ɉɥɚɡɦɢɧɭ, ɤɨɦɩɥɟɤɫɭ ɬɪɨɦɛɢɧ-ɚɧɬɢɬɪɨɦɛɢɧ Ɏɚɤɬɨɪɭ XI, XII Ʉɨɦɩɨɧɟɧɬɭ ɤɨɦɩɥɟɦɟɧɬɚ ɋ4, ɮɚɤɬɨɪɭ ɇ Ʌɉȼɉ

VIII FXa FVa

FIXa

PT

FVIIIa Ⱥɧɬɢ-ɩɪɨɬɪɨɦɛɢɧ

E

Ⱥɧɬɢ-E2-ɝɥɢɤɨɩɪɨɬɟɢɧ I

Ɍɪɨɦɛɢɧ IIa TM ɉɪɨɬɟɢɧ C

FVi FV

FVa

APC PS

TF — ɬɤɚɧɟɜɵɣ ɮɚɤɬɨɪ PS — ɩɪɨɬɟɢɧ S APC — ɚɤɬɢɜɢɪɨɜɚɧɧɵɣ ɩɪɨɬɟɢɧ ɋ ɌɆ — ɬɪɨɦɛɨɦɨɞɭɥɢɧ PT — ɩɪɨɬɪɨɦɛɢɧ

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

E Рисунок 4. Механизм связывания анти-β2-гликопротеин I E с фосфолипидным слоем

+

17

Рисунок 7. Механизм разрушения аннексинового щита в условиях АФС

Ⱥɧɬɢ-E2-ɝɥɢɤɨɩɪɨɬɟɢɧ I E2-ɝɥɢɤɨɩɪɨɬɟɢɧ I

+

Ɏɨɫɮɨɥɢɩɢɞɧɵɣ ɫɥɨɣ

Рисунок 5. Патогенетическое значение бета2-гликопротеина I

ɪ

ɋɩɨɫɨɛɧɨɫɬɶ ɛɟɬɚ2-GPI ɤ ɜɡɚɢɦɨɞɟɣɫɬɜɢɹɦ: Ɏɨɫɮɨɥɢɩɢɞɵ, ɷɧɞɨɬɟɥɢɣ, ɬɪɨɦɛɨɰɢɬɵ, ɚɩɨɩɬɨɡɧɵɟ ɬɟɥɶɰɚ, ɨɤɢɫɥɟɧɧɵɟ Ʌɉɇɉ (ɨɅɉɇɉ) ɉɪɨɬɪɨɦɛɨɬɢɱɟɫɤɚɹ ɪɨɥɶ ɤɨɦɩɥɟɤɫɚ ȺɎȺɛɟɬɚ2-GPI:: ɚɤɬɢɜɚɰɢɹ ɩɪɨɬɟɢɧɚ ɋ ɷɤɫɩɪɟɫɫɢɹ TF ɚɞɝɟɡɢɹ ɬɪɨɦɛɨɰɢɬɨɜ (ɷɤɫɩɪɟɫɫɢɢ ɪɟɰɟɩɬɨɪɨɜ ɤ Ⱥɩɨȿ ɬɢɩɚ 2 ɧɚ ɬɪɨɦɛɨɰɢɬɚɯ ɢ ɩɨɜɵɲɟɧɢɟ ɚɮɮɢɧɧɨɫɬɢ ɬɪɨɦɛɨɰɢɬɨɜ ɤ ɤɨɥɥɚɝɟɧɭ ɡɚ ɫɢɧɬɟɡɚ ɌɏȺ2)

Ⱥɧɬɢɬɟɥɚ ɤ ɛɟɬɚ2-GPI:

Ⱥɧɬɢɤɨɚɝɭɥɹɧɬɧɚɹ ɪɨɥɶ: ɛɟɬɚ2-GPI: ɋɜɹɡɵɜɚɧɢɟ ɨɬɪɢɰ. ɡɚɪɹɠɟɧɧɵɯ ɦɟɦɛɪɚɧɧɵɯ ɎɅ, ɚɤɬɢɜɢɪɭɸɳɢɯ ɤɨɚɝɭɥɹɰɢɸ Ɍɟɧɚɡɧɚɹ ɢ ɩɪɨɬɪɨɦɛɢɧɚɡɧɚ ɚɤɬɢɜɧɨɫɬɶ ɚɤɬɢɜɚɰɢɹ FXII ɢ ɚɤɬɢɜɧɨɫɬɶ FXI ȺȾɎ-ɡɚɜɢɫɢɦɚɹ ɚɝɪɟɝɚɰɢɹ ɬɪɨɦɛɨɰɢɬɨɜ ɇɟɣɬɪɚɥɢɡɚɰɢɹ ɨɅɉɇɉ

Рисунок 8. Взаимосвязь разных видов АФА с тромботическими осложнениями (р<0,05) (ɪ ) ʦ̸̸̨̨̣̦̦̼̜̌ ̡̨̛̦̯̱̣̦̯̌̌̐́

ʤ̡̨̛̛̛̛̦̯̬̣̪̦̼̌̔

˃̨̨̬̥̼̍̚ ̵̨̡̛̣̱̐̍ ̖̦̏, ˃ˑʸʤ ʦ̨̖̦̦̼̖̚ ̨̨̯̬̥̼̍̚ ̨̬̱̜̔̐ ̶̨̡̛̛̣̣̌̌̚​̛ ʤ̛̦̯-̖̯̍̌2ʿ̵̨̨̖̬̦̭̯̦̼̜̏ ̴̨̨̡̨̨̛̛̛̯̬̥̣̖̯̣̪̬̯̖̦̍̍̐ I ʰ̦̭̱̣̯̽, ̨̛̯̬̦̯̬̦̌̌́̚ ˃̨̨̬̥̼̍̚ ̸̡̛̛̹̖̥̖̭̌́ ̡̯̌̌̌ ̵̨̡̛̣̱̐̍ ̖̦̏ ʰ̴̡̦̬̯̌ ̨̡̛̥̬̌̔̌ ʰ̦̭̱̣̯̽ ʪ̛̬̱̖̐ ̛̬̯̖̬̣̦̼̖̌̌̽ ̨̨̯̬̥̼̍̚ ʤ̛̬̯̖̬̣̦̼̖̌̽ ̛ ̨̖̦̦̼̖̏̚ ̨̨̯̬̥̼̍̚ ̱ ̨̨̨̦̔̐ ̶̛̪̖̦̯̌̌

ɍɜɟɥɢɱɟɧɢɟ ɚɮɮɢɧɧɨɫɬɢ ɛɟɬɚ2-GPI ɤ ɨɬɪɢɰɚɬɟɥɶɧɨ ɡɚɪɹɠɟɧɧɵɦ ɦɟɦɛɪɚɧɧɵɯ Ɏɋ > 100 ɪɚɡ. ɂɡɦɟɧɟɧɢɟ ɫɜɨɣɫɬɜ ɛɟɬɚ2-GPI

˃̨̨̬̥̼̍̚ ̵̨̡̛̣̱̐̍ ̖̦̏, ˃ˑʸʤ ʰ̦̭̱̣̯̽, ̨̛̯̬̦̯̬̦̌̌́̚ ̸̡̛̛̹̖̥̖̭̌́ ̡̯̌̌̌ ʪ̛̬̱̖̐ ̛̬̯̖̬̣̦̼̖̌̌̽ ̨̨̯̬̥̼̍̚ ʤ̛̬̯̖̬̣̦̼̖̌̽ ̛ ̨̖̦̦̼̖̏̚ ̨̨̯̬̥̼̍̚ ̱ ̨̨̨̦̔̐ ̶̛̪̖̦̯̌̌

M. Petri. Lupus 2010

В условиях АФС в присутствии антител к бета2-гликопротеину I происходит увеличение его афинности к отрицательно заряженным фосфолипидам более чем в 100 раз. В результате его баланс антикоагулянтной активности β2-GPI смешается в пользу протромботической функции комплексов АФА с β2-GPI, что приводит к ингибированию пути протеина С, активации коагуляции вследствие увеличения экспрессии тканевого фактора и усиления адгезивной способности тромбоцитов.

Рисунок 9. АФА способны полностью разрушать механизмы регуляции жидкого состояния крови

̬ ̱ ɪ̶

̬

ʿ̸̛̖̬̦̼̜̏ ̨̖̥̭̯̐̌̚:

ʦ̸̨̛̯̬̦̼̜ ̨̖̥̭̯̐̌̚:

ˁ̨̛̱̦̯̖̣̜̍̾̔ ˇ̡̨̯̬̌ ʦ̛̣​̣̖̬̦̍̌̔̌ ADAMTS 13 ˃̶̨̨̛̬̥̯̼̍ PAF

FVII ˃̖̦̦̼̜̌̚ ̡̨̡̥̪̣̖̭ ʿ̨̨̛̬̯̬̥̦̦̼̜̍̌̚ ̡̨̡̥̪̣̖̭ ˃̨̛̬̥̦̍

ʫ̭̯̖̭̯̖̦̏​̦̼̖ ̡̨̛̦̯̱̣̦̯̼̌̌̐́: Рисунок 6. Антитела к протромбину образовывают с протромбином тримолекулярный комплекс на фосфолипидной мембранной поверхности

̔

TFPI ˃̨̨̨̛̬̥̥̱̣̦̍̔ ʤ̨̛̛̦̯̯̬̥̦ III ʤ̡̨̛̛̯̬̦̏̏̌​̦̼̜ ̨̛̪̬̯̖̦ ˁ ʿ̨̛̬̯̖̦ ˁ ʿ̨̛̬̯̖̦ S ʿ̨̛̬̯̖̦ Z ? ʤ̦​̡̛̦̖̭̦ V ʥ̖̯̌2-̡̨̨̛̛̣̪̬̯̖̦̐ I

ʤ̶̡̛̛̯̏̌́

ʤˇʤ ʿ̨̛̣̖̦̖̔̌̏

ˇ̨̡̛̛̛̛̛̬̦̣̯̍: ʿ̨̛̣̥̦̖̦̌̐̚ ʿ̛̣̥̦̌̚ t-PA u-PA

Ɍɪɢɦɨɥɟɤɭɥɹɪɧɵɣ ɤɨɦɩɥɟɤɫ -ɩɪɨɬɪɨɦɛɢɧ Ⱥɧɬɢ-ɩɪɨɬɪɨɦɛɢɧ

+ +

ɉɪɨɬɪɨɦɛɢɧ Ɏɨɫɮɨɥɢɩɢɞɧɵɣ ɫɥɨɣ

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

18

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

1. После слабой активации тромбоцитов (в результате уже имевшего место тромбоза в анамнезе, при вирусной и бактериальной инфекции и прочее) отрицательно заряженные фосфолипиды экспонируются на поверхности тромбоцитов.

2. Фосфолипид-связывающие протеины, такие как, например, β2-GPI, слабо связываются с отрицательно заряженными фосфолипидами, представленными на тромбоцитарной поверхности, образуя антигенную мишень.

3. Антифосфолипидные антитела стабилизируют эту связь путем образования комплекса с антигенной мишенью и дополнительно путем образования связи между FcγRII-рецептором и своей Fc-частью.

4. Большая занятость FcγRII-рецептора приводит к трансдукции сигнала и активации тромбоцитов в результате сигналобусловленной мобилизации кальция из тубулярной системы в цитоплазму и активации фосфолипазы А2, что ведет к запуску арахидонового каскада с образованием значительных количеств тромбоксана А2. ТХА2 обуславливает развитие интенсивной необратимой внутрисосудистой агрегации тромбоцитов, вазоконстрикции и, следовательно, к нарушениям в микроциркуляции. Наиболее интересная гипотеза относительно активности β2GP1, связывания АФА с тромбоцитами и активации тромбоцитов была предложена J. Arnout и J. Vermilen. Согласно этой гипотезе, небольшая предварительная активация тромбоцитов, продуцируемая физиологическими или патологическими состояниями, приводит к экспрессии ФЛ на поверхности тромбоцитов. Это инициальное необходимое условие для дальнейшей активации тромбоцитов. Тромбоцитопения при АФС является по своей сути тромботической и иммунной по механизму развития. Механизмы иммунных тромбоцитопений при различных патологических состояниях во многом схожи и, возможно, универсальны: это относится в первую очередь к гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ II). Основной момент патогенеза — возможность взаимодействия FcγRII-рецептора тромбоцита с Fcчастью антитела, что ведет к трансдукции сигнала и активации тромбоцитов с реакцией освобождения и гиперагрегацией. Однако прямое взаимодействие FcγRII-рецептора с Fc-частью антитела невозможно: необходим «посредник», выступающий в качестве антигенной мишени для антитела и локализованный на поверхности тромбоцита. Только после связи антитела с антигенной мишенью на поверхности тромбоцита становится возможным взаимодействие между FcγRII-рецептором тромбоцита и Fc-частью антитела. При различных патологических состояниях, сопровождаемых иммунной тромбоцитопенией (гепарин-индуцированная тромбоцитопения, АФС и пр.), антигенные мишени, равно как и антитела, различны. Так, при ГИТ в качестве антигенной мишени выступает комплекс гепаринPF4, при АФС же комплекс между сывороточным белкомкофактором (β2GP1, протромбин, возможно, другие белки) и отрицательно заряженными фосфолипидами. Дефицит ADAMTS 13: новые молекулярные механизмы тромбозов в условиях АФС Особый интерес представляет изучение роли дефицита протеазы ADAMTS-13 в генезе тромботических и воспалительных осложнений. Исходно роль дефицита ADAMTS-13 была изучена при тромботической тромбоцитопенической пурпуре — угрожающем жизни состоянии, которое впервые было описано Мошковицем в 1924 году и характеризуется тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией, неврологическими симптомами, лихорадкой и нарушением функции почек. При отсутствии лечения летальность при ТТП может достигать 85-100%. Патогенез ТТП был

‘5 (60) август 2012 г. установлен в 1996 году благодаря открытию Furlan и Tsai протеазы, расщепляющей фактор фон Виллебранда и лишь в 2001 году благодаря генетическим исследованиям удалось окончательно идентифицировать ее структуру [Levi G.G. et al., 2001]. В результате протеаза vWF получила название ADAMTS-13 — дизентегрин-подобной металлопротеазы с последовательностью 13 по типу тромбоспондина 1. Функция ADAMTS-13 состоит в расщеплении гигантских мультимеров vWF, которые обладают высокой способностью к связыванию с тромбоцитами и стимуляции внутрисосудистой агрегации и формированию тромбов в микроциркуляторном русле. Учитывая огромную поверхность эндотелия, эндотелиоциты могут быть основным источником ADAMTS-13 в плазме крови. В настоящее время известно более 70 мутаций гена ADAMTS-13, приводящих к развитию наследственной ТТП, а также целый ряд приобретенных факторов риска развития ADAMTS-13, в частности к таким факторам относится циркуляция нейтрализующих антифосфолипидных антител. Причем различные мутации ADAMTS-13 могут как обуславливать ее повышенную протеолитическую активность, что клинически проявляется картиной болезни Виллебранда, так и вызывать дефицит активности этого фермента, обуславливая склонность к тромбозам, что также наблюдается и в условиях ингибирования ADAMTS-13 под действием АФА (рис. 12). Дефицит ADAMTS-13 был описан при беременности, онкологических заболеваниях, сепсисе, в послеоперационном периоде, аутоиммунных заболеваниях, гепарин-индуцированной тромбоцитопении, тромботической тромбоцитопенической пурпуре, циррозе печени, на фоне применение тиклопидина, клопидогрела, хинина и при ряде других состояниях, связанных с полиорганными поражениями и острофазовыми реакциями [Franchini M. et al., 2007; Bianchi V. et al., 2002]. Особый интерес представляют данные о роли дефицита ADAMTS-13 при HELLP-синдроме. Клиническое течение этого осложнения III триместра беременности очень сходно с ТТП. Hulstein J.J. и соавт. (2006) показали, что у пациенток с HELLP активность ADAMTS-13 была значительно ниже, чем в группе сравнения, включавшей женщин с физиологической беременностью и гестозами. В настоящее время ведущие мировые эксперты считают, что при различных критических состояниях основное значение имеет именно приобретенный дефицит ADAMTS-13 на фоне массивной циркуляции АФА, что приводит к развитию угрожающих жизни тромбозов и полиорганной недостаточности. Так, микротромботические осложнения и хорошо знакомая клиницистам клиническая картина тяжелы осложнений беременности, включая ПОНРП, преэклампсию, могут быть обусловлены дефицитом ADAMTS-13, который в большинстве случаев носит вторичный, приобретенный характер. Таким образом, АФА влияют на все звенья системы гемостаза, что получило название «тройной удар». Одновременное подавляя фибринолиз за ингибирования TFPI — важнейший ингибитор тканевого фактора, тканевого активатора плазминогена и функции плазмина, нарушаю функцию всех естественных антикоагулянтов, включая систему протеина С, протеин S, антитромбин III, активируя коагуляцию и тромбоцитарное звено системы гемостаза, АФА являются мощным протромбитическим стимулом (рис. 13). Патогенетическое значение антифосфолипидных антител в формировании акушерских осложнений. Патогенез практически всех клинических проявлений АФС, включая акушерские осложнения, универсален и осуществляется через нарушение микроциркуляции, гемостаза и патологию сосудистой стенки. Однако именно при беременности возникает уникальная, комплексно функционирующая система трех эн-

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. дотелиальных поверхностей — фетоплацентарного эндотелия, эндотелия сосудов матки и эндотелия трофобласта. И проявляться эти нарушения могут на всех сроках беременности, начиная с момента зачатия. АФА напрямую или опосредовано влияют на процесс имплантации и ранние эмбрионические стадии. К 21-му дню после овуляции ворсины трофобласта уже достаточно васкуализированы и можно констатировать факт установления маточно-плацентарного кровотока. Именно с этого момента начинается активный контакт с плазмой матери, а значит, и циркулирующими АФА. В процессе подготовки к имплантации под влиянием прогестерона в эндометрии происходит повышение содержания ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1), тканевого фактора (ТF) и снижение активаторов плазминогена тканевого и урокиназного типов, снижение металлопротеиназ матрикса и вазоконстриктора эндотелина 1. Эти механизмы регуляции гемостаза, фибринолиза, экстрацеллюлярного матрикса и сосудистого тонуса предотвращают образование геморрагий при инвазии трофобласта. Со своей стороны эмбрион синтезирует активаторы плазминогена тканевого и урокиназного типов и протеазы, которые необходимы для разрушения экстрацеллюлярного матрикса в процессе имплантации. Влияя на синтез PAI-1 и TF (повышая их экспрессию), АФА усиливают протромботические механизмы и десинхронизируют процессы фибринолиза и фибринообразования, что может вести к дефектам имплантации и снижению глубины децидуальной инвазии трофобласта. Данные последних экспериментальных исследований свидетельствуют о важной роли системы комплемента в генезе репродуктивных потерь, развитии внутриутробной задержки развития плода, формировании тканевых повреждений. У мышей мембран-ассоциированный белок Crry является ингибитором комплемента и выполняет функцию, сходную с человеческими протеинами DAF и МСР — инактивирует компоненты С3 и С4. Значение адекватного ингибирования системы комплемента для нормального течения беременности была показана в опыте с мышами, имеющими неактивный ген Crry [Kim et al., 1995]. Эмбрионы с генотипом Cryy-/- погибали внутриутробно в 100% случаев. В условиях циркуляции АФА наблюдается постоянная активация системы комплемента, механизмы защиты оказываются несостоятельными, что приводит к формированию воспалительных процессов и тканевого повреждения у плода. В опытах на мышах было показано, что пассивный перенос человеческих АФА IgG вызывает активацию комплемента, тогда как при ингибировании системы комплемента удается предотвратить потери плода и внутриутробную задержку роста плода. Более того, введение мышам ингибиторов компонента C3 препятствовало отложению комплемента в децидуальной оболочке и позволяло предотвратить акушерские осложнения. Роль системы комплемента в генезе репродуктивных потерь подтверждается также в эксперименте с мышами, имеющими мутантный ген С3: несмотря на введение им АФА потерь плода или задержки роста плода у таких животных не наблюдалось [Holers et al., 2002]. Ведущую роль в развитии тканевых повреждений у плода может играть активация воспалительного ответа, который индуцируется в условиях активации лейкоцитов при взаимодействии компонента С5а со своими рецепторами С5аR на клеточной поверхности. Так, после введения АФА у погибших плодов выявляется массивная лейкоцитарная инфильтрация. Блокада рецепторов С5аR позволяет предотвратить осложнения беременности у мышей при введении АФА. Возможный патогенез репродуктивных потерь у пациенток с АФС можно представить следующим образом, в плацентар-

19

ном кровотоке происходит активация системы комплемента под действием АФА. Компонент С5а способствует привлечению моноцитов, нейтрофилов, тучных клеток, из которых высвобождается большое количество медиаторов воспаления, включая хемокины, цитокины, протеолитические ферменты, свободные радикалы кислорода. Протеазы, секретируемые клетками воспаления, непосредственно расщепляют С5 и способствуют дальнейшей активации комплемента. В результате этих процессов происходит активация процессов воспаления, коагуляции, и развитие тканевых повреждений плаценты и у плода (рис. 14). Весьма весомым фактором представляется снижение уровня интерлейкина-3 (IL-3) у беременных с АФС. IL-3 является активным фактором роста трофобласта, способствует имплантации и развитию плаценты, а также оказывает регуляторное действие на фибринолитические процессы в эндометрии (за счет активации урокиназы, превращающей плазминоген в плазмин). Аспирин является сильным индуктором продукции цитокинов и, в особенности IL-3, что частично объясняет его эффективность в малых дозах для лечения АФС. Возникает вопрос, почему тромбообразование не происходит на протяжении всей физиологической беременности. Ответ на этот вопрос дает гипотеза «аннексинового щита». АФА нарушают эти связи и удаляют аннексин У с гораздо большей поверхности, чем способны покрыть сами, оставляя места для связывания с протромбином. Помимо тромботических механизмов, патогенез акушерских осложнений при АФС обусловлен и нетромботическими эффектами АФА (рис. 15): • изменяются адгезивные характеристики предымплантационого эмбриона; • нарушается слияние синцития; • снижается глубина инвазии трофобласта; • подавляется продукция хорионического гонадотропина, стимулирующего выработку в плаценте ответственного за поддержание беременности плацентарного прогестерона. Эти механизмы также позволяют объяснить неудачные попытки искусственного оплодотворения и пересадки эмбриона у женщин с АФА. Таким образом, антифосфолипидные антитела оказывают многогранное влияние на систему гемостаза, повреждая все его защитные звенья: эндотелиальный барьер, функцию естественных антикоагулянтов, эндогенный фибринолиз, и активируя тромбоцитарное звено гемостаза и прокоагулянтные факторы. Сочетание протромботических и нетромботических эффектов, включая активацию локального воспалительного ответа, влияние на трофобласт и характеристики эмбриона, приводит к развитию характерной клинической картины — целому спектру тромботических осложнений в артериальных, венозных сосудах, в системе микроциркуляции по типу ангиопатии, а также к репродуктивным потерям и тяжелым поздним акушерским осложнениям, таким как гестоз и преэкламсия, фетоплацентарная недостаточность, задержка роста плода. Изучение антифосфолипидного синдрома невозможно без междисциплинарного подхода. В настоящее время к изучению АФС привлечены клиницисты всех специальностей. Настало время применить эти знания при трактовке разнообразной клиники АФС, изучении критических состояний, рецидивирующих тромбозов и акушерских осложнений. Только такой подход может обеспечить большой шаг вперед в понимании патогенеза и разработке верных стратегий диагностики и терапии самых тяжелых осложнений в клинической практике.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

20

Рисунок 10. Тромбиновый парадокс. Антитела к протромбину нарушают нормальный феномен тромбинового парадокса ɪ

̬

̴

̬

‘5 (60) август 2012 г. Рисунок 13. АФА: «тройной удар» по системе гемостаза: ингибирование антикоагуляционной системы, фибринолиза и активации коагуляции

̴

̬ XIIa

Ⱥɤɬɢɜɚɰɢɹ TAPI Ⱥɤɬɢɜɚɰɢɹ FXIII ɂɧɝɢɛɢɪɨɜɧɚɢɟ ɭɪɨɤɢɧɚɡɵ

Ⱥɧɬɢɮɢɛɪɢɧɨɥɢɬɢɱɟɫɤɚɹ ɚɤɬɢɜɧɨɫɬɶ

̬

̶

ȼɧɟɲɧɢɣ ɩɭɬɶ TF

ȼɧɭɬɪɟɧɧɢɣ XIa ɩɭɬɶ

̱ ̶

TFPI

ɚɤɬɢɜɚɰɢɹ ɢɧɝɢɛɢɪɨɜɚɧɢɟ

VIIa IXa

ȺɎȺ ɂɧɚɤɬɢɜɚɰɢɹ ɩɪɨɬɟɢɧɚ S Ⱥɤɬɢɜɚɰɢɹ FIX Ɉɛɪɚɡɨɜɚɧɢɟ ɮɢɛɪɢɧɚ Ⱥɤɬɢɜɚɰɢɹ ɬɪɨɦɛɨɰɢɬɨɜ Ⱥɤɬɢɜɚɰɢɹ FV ɢ FVIII

ɉɪɨɬɪɨɦɛɨɬɢɱɟɫɤɚɹ ɚɤɬɢɜɧɨɫɬɶ

Ʉɨɧɰɟɧɬɪɚɰɢɹ ɬɪɨɦɛɢɧɚ

Xa

ȺɎȺ

ɉɪɨɬɪɨɦɛɢɧ F

ǨPǹ

TǴ

Ⱥɧɬɢɬɪɨɦɛɨɬɢɱɟɫɤɚɹ ɚɤɬɢɜɧɨɫɬɶ

H

ATIII

S C

IIa

Ⱥɤɬɢɜɚɰɢɹ ɷɧɞɨɬɟɥɢɚɥɶɧɵɯ ɤɥɟɬɨɤ Ⱥɤɬɢɜɚɰɢɹ ȺɊɋ

Ɍɪɨɦɛɢɧ

PC

Ɏɢɛɪɢɧ

ERPC

ɉɥɚɡɦɢɧɨɝɟɧ ɉɥɚɡɦɢɧ

Рисунок 11. Подавление антикоагулянтной системы протеина С и приобретенная резистентность к активированному протеину С в условиях АФС

t-PA

Рисунок 14. Участие системы комплемента в патогенезе осложнений АФС ɇɟɣɬɪɨɮɢɥɵ, ɦɨɧɨɰɢɬɵ, ɬɪɨɦɛɨɰɢɬɵ

̬ Ⱥɧɬɢɷɧɞɨɬɟɥɢɚɥɶɧɵɟ ȺɌ ȺɌ ɤ ɬɪɨɦɛɨɦɨɞɭɥɢɧɭ

ȺɎȺ

ɋ1, ɋ4, ɋ2

ɋ5aR

ɋ5ɚ

ɋ3ɚ ɋ3

ȺɌ ɤ ɩɪɨɬɟɢɧɭ ɋ ɢ S Ⱦɟɮɢɰɢɬ ɩɪɨɬɟɢɧɚ ɋ ɢ S ɉɟɪɟɤɪɟɫɬɧɚɹ ɪɟɚɤɬɢɜɧɨɫɬɶ ɛɟɬɚ2-GPI ɢ ȺɊɋ

ɋ5aR

Ⱥɤɬɢɜɚɰɢɹ ɜɨɫɩɚɥɟɧɢɹ ɤɨɚɝɭɥɹɰɢɢ Ɍɤɚɧɟɜɵɟ ɩɨɜɪɟɠɞɟɧɢɹ ȺɌ ɤ ɩɪɨɬɪɨɦɛɢɧɭ ȺɌ ɤ ɩɪɨɬɟɢɧɭ S

Ɍɪɨɦɛɨɷɦɛɨɥɢɱɟɫɤɢɟ ɨɫɥɨɠɧɟɧɢɹ ɋɢɧɞɪɨɦ ɩɨɬɟɪɢ ɩɥɨɞɚ, ȼɍɁɊɉ ɆȺɄ — ɦɟɦɛɪɚɧ-ɚɬɚɤɭɸɳɢɣ ɤɨɦɩɥɟɤɫ

Рисунок 12.

ADAMTS 13 — молекулярные механизмы тромбоза

ɪ

Рисунок 15. Нетромботические эффекты АФА. Патогенез синдрома потери плода при АФС

ʻ̸̨̨̡̛̛̖̯̬̥̯̖̭̖̍ ̴̾​̴̡̖̯̼ ̛ ̴̡̖̖̯̼̔ ̶̶̛̪̣̖̦̯̌̌​̛

ȼɚɪɢɚɧɬɵ ADAMTS 13, ɨɛɭɫɥɚɜɥɢɜɚɸɳɢɟ ɩɨɜɵɲɟɧɧɭɸ ɩɪɨɬɟɨɥɢɬɢɱɟɫɤɭɸ ɚɤɬɢɜɧɨɫɬɶ

Ʉɚɪɬɢɧɚ ɛɨɥɟɡɧɢ ȼɢɥɥɟɛɪɚɧɞɚ

ɉɪɨɬɟɨɥɢɡ Ɍɢɪ1605-ɦɟɬ 1606 ɜ WVF Ɇɭɥɶɬɢɦɟɪɵ WVF ɋɜɹɡɵɜɚɧɢɟ VWF ɫ GɊ Ib ɬɪɨɦɛɨɰɢɬɨɜ

Ƚɢɩɟɪɚɝɪɟɝɚɰɢɹ ɬɪɨɦɛɨɰɢɬɨɜ

Ⱦɟɮɢɰɢɬ ɚɤɬɢɜɧɨɫɬɢ ADAMTS 13 ɢɥɢ ɨɛɪɚɡɨɜɚɧɢɟ ɢɧɝɢɛɢɬɨɪɨɜ Ɍɪɨɦɛɨɬɢɱɟɫɤɚɹ ɬɪɨɦɛɨɰɢɬɨɩɟɧɢɱɟɫɤɚɹ ɩɭɪɩɭɪɚ

•ʶ̸̨̣̖̯̦̼̖ ̨̛̪̬̖̙̖̦̏̔́ •ʰ̶̡̛̦̱̔́ ̨̨̨̪̪̯̌̌̚ •ʰ̨̛̛̛̦̬̦̖̐̍̏̌ ̴̶̨̛̛̪̬̣̖̬̌​̛ (̨̛̪̣̖̦̖̔̌̏ •̡̭̪̬̖̭̾​̛̭​̛ ̛̖̪̬̦̐̌-̨̭̼̺̖̏́̏̌̀̐̚ EGF ̦̌ ̴̨̨̯̬̣̭̯̖̍̌) •ʿ̨̛̣̖̦̖̔̌̏ ̵̸̨̨̡̨̨̛̛̬̦̖̭̐ ̨̨̨̛̦̯̬̪̦̐̌̔̌ •ʻ̛̬̱̹̖̦̖̌ ̛̛̦̏̌̚​̛ ̴̨̨̯̬̣̭̯̍̌̌ (̛̛̣̦̖̏́ ̦̌ ̛̛̦̯̖̬̦̼̐ ̛ ̡̛̖̬̦̼̌̔̐) •ʻ̛̬̱̹̖̦̖̌ ̴̛̔​̴̶̨̡̛̛̖̬̖̦̬̏ ̨̛̦̥̖̯̬̾̔́

˃̸̨̨̡̛̛̬̥̯̖̭̖̍ ̵̛̥̖̦̥̼̌̚ •ˀ̨̭̪̬̭̯̬̦̖̦̌̌​̦̼̖ ̨̨̯̬̥̼̍̚ •ʰ̴̡̦̬̯̼̌ ̶̪̣̖̦̯̼̌ •ˀ̛̬̱̹̖̦̖̌̚ ̦̌​̡̨̨̨̛̦̖̭̦̏̐ ̬̖̬̍̌̽̌ •ʤ˃ ̡ ̖̯̍̌2-GPI, ʤ˃ ̡ ̦̌​̡̛̦̖̭̦̱ V •ˀ̨̛̖̭̯̖̦̯̦̭̯̽̚ ̡ ʤˀˁ

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ʤˇʤ

ʸ̨̡̨̣̦̖̌̽ ̨̛̭̪̣̖̦̖̏̌ •ʻ̛̬̱̹̖̦̖̌ ̣̦̭̍̌̌̌ Th1/Th2 •ʽ̨̛̯̣̙̖̦̖ ̡̨̥̪̣̖̥̖̦̯̌ (ˁ5̌ ̡̛̛̯̬̱̖̯̌̏ TF ̛ ̸̛̛̪̬̣̖̖̦̖̏ ̴̨̨̛̦̖̜̯̬̣̏; ̦̬̱̹̖̯̭̌̌́ ̡̭̪̬̖̭̾​̛̭́ ̡̖̣̍̌ DAF/CD55, ̨̛̬̖̱̣̬̱̺̖̐̀̐ ̛̭̭̯̖̥̱ ̡̨̥̪̣̖̥̖̦̯̌)

•ʤ̶̡̛̛̯̏̌́ ̴̨̨̛̦̖̜̯̬̣̏, ̶̨̨̨̛̥̦̯̏ •ʧ̶̨̡̛̛̪̖̬̪̬̱̔́ TNF-̴̣̌̽̌, ̵̨̡̨̛̖̥̦̏ •ʻ̛̬̱̹̖̦̖̌ ̶̛̖̬̔̐̌̔̌​̛ ̵̨̡̨̛̖̥̦̏ (̴̶̛̛̖̯̔ ̶̨̬̖̖̪̯̬̌ D4)

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. ЛИТЕРАТУРА 1. APASS Investigators. Antiphospholipid Antibodies and Subsequent Thrombo-occlusive Events in Patients With Ischemic Stroke.

JAMA. 2004;291:576-584.

2. Asherson R.A., Cervers R., Piette J.C., Shoenfeld Y. The antiphospholipid syndrome II. Autoimmune thrombosis. Elsivier Science B. V., Netherlands, 2002, 457 p.

3. Bianchi V., Robles R., Alberio L., Furlan M., Lämmle B. Von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS13) in thrombocytopenic disorders: a severely deficient activity is specific for thrombotic thrombocytopenic purpura.Blood. 2002;Jul 15;100(2):710-3.

4. Cojocaru I., Cojocaru M., Musuroi C., Botezat M. Study of anticardiolipin and anti-beta2-glycoprotein I antibodies in patients with ischemic stroke.Rom J Intern Med. 2003;41(2):189-204.

5. Franchini M., Montagnana M., Targher G., Lippi G. Reduced von Willebrand factor-cleaving protease levels in secondary thrombotic microangiopathies and other diseases. Semin Thromb Hemost.

2007;Nov;33(8):787-97.

6. Galli M, Barbui T. Antiphospholipid antibodies and thrombosis: strength of association. Hematol J. 2003;4(3):180-6.

7. Holers V.M., Girardi G., Mo L. et al. Complement C3 activation is required for antiphospholipid antibody-induced fetal loss. J Exp Med. 2002 Jan 21;195(2):211-20.

8. Khamashta M.A., Cuadrado M.J., Mujic F., Taub N.A., Hunt B.J., Hughes G.R. The management of thrombosis in the antiphospholipidantibody syndrome. N Engl J Med. 1995 Apr 13;332(15):993-7.

9. Khamashta. Hughes Syndrome Antiphospholipid syndrome.

London: Springer-Verlag, 2006;15:181.

10. Kim Y.U., Kinoshita T., Molina H., Hourcade D., Seya T., Wagner L.M., Holers V.M. Mouse complement regulatory protein Crry/p65 uses the specific mechanisms of both human decay-accelerating factor and membrane cofactor protein. J Exp Med. 1995 Jan 1;181(1):151-9.

21

11. Kitchens С.S. Thrombotic storm: when thrombosis begets thrombosis // Amer. J. Med. 1998;104(4):381-5.

12. Levy G. G., Nichols W.C., Lian E.C., Foroud T., McClintick J.N., McGee B.M., Yang A.Y., Siemieniak D.R., Stark K.R., Gruppo R., Sarode R., Shurin S.B., Chandrasekaran V., Stabler S.P., Sabio H., Bouhassira E.E., Upshaw J.D. Jr, Ginsburg D., Tsai H.M. Mutations in a member of the ADAMTS gene family cause thrombotic thrombocytopenic purpura. Nature. 2001 Oct 4;413(6855):488-94.

13. Miyakis S., Lockshin M.D., Atsumi T., Branch D.W., Brey R.L., Cervera R., Derksen R.H., de Groot P.G., Koike T., Meroni P.L., Reber G., Shoenfeld Y., Tincani A., Vlachoyiannopoulos P.G., Krilis S.A. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006 Feb;4(2):295-306.

14. Ortel T., Kitchens C., Pericak-Vance M., Erkan D., James A., Kulkarni R., Brandao L., Hahn S., Vance J. Thrombotic storm: a severe, rapidly progressive thrombotic disorder. Lupus 2010;19(4):524.

15. Petri M. Update on anti-phospholipid antibodies in SLE: the Hopkins’ Lupus Cohort. Lupus. 2010;19(4):419-23.

16. Rand J.H., Wu X.X., Quinn A.S., Taatjes D.J. The annexin A5mediated pathogenic mechanism in the antiphospholipid syndrome: role in pregnancy losses and thrombosis. Lupus. 2010;19(4):460-9.

17. Schulman S., Svenungsson E., Granqvist S. Anticardiolipin antibodies predict early recurrence of thromboembolism and death among patients with venous thromboembolism following anticoagulant therapy. Duration of Anticoagulation Study Group. Am J Med. 1998 Apr;104(4):332-8.

18. Tincani A., Andreoli L., Casu C., Cattaneo R., Meroni P. Antiphospholipid antibody profile: implications for the evaluation and management of patients. Lupus. 2010;19(4):432-5.

19. Vora S.K., Asherson R.A., Erkan D. Catastrophic antiphospholipid syndrome. J Intensive Care Med. 2006;21:144-159.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÓËÜÒÐÀÇÂÓÊÎÂÀß ÒÀÁËÅÒÊÀ ÈÇÁÀÂÈÒ ÄÈÀÁÅÒÈÊΠÎÒ ÐÅÃÓËßÐÍÛÕ ÈÍÚÅÊÖÈÉ ÈÍÑÓËÈÍÀ Àìåðèêàíöû ñîçäàëè óëüòðàçâóêîâóþ òàáëåòêó, êîòîðàÿ ñïîñîáñòâóåò óñêîðåííîìó âñàñûâàíèþ ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà â ïèùåâàðèòåëüíîì òðàêòå. Óñòðîéñòâî uPill áûëî ðàçðàáîòàíî êîìïàíèåé ZetrOZ ïðè ó÷àñòèè ñïåöèàëèñòîâ Ìàññà÷óñåòñêîãî òåõíîëîãè÷åñêîãî èíñòèòóòà. Ôàðìàêîëîãè÷åñêè àêòèâíûå âåùåñòâà áóäóò íàíîñèòüñÿ ñíàðóæè íà çàêëþ÷åííóþ â êàïñóëó ýëåêòðîííóþ íà÷èíêó òàáëåòêè. Ïîñëå ïðèåìà òàáëåòêè âî âðåìÿ åå ïðîõîæäåíèÿ ïî æåëóäî÷íî-êèøå÷íîìó òðàêòó óñòðîéñòâî íà÷èíàåò ãåíåðèðîâàòü óëüòðàçâóêîâûå âîëíû. Êàê ðàññêàçàë ñîòðóäíèê Ìàññà÷óñåòñêîãî òåõíîëîãè÷åñêîãî èíñòèòóòà Äýíèýë Ýíäåðñîí (Daniel Anderson), ïîä âîçäåéñòâèåì óëüòðàçâóêà òêàíè ðàçîãðåâàþòñÿ, ïðîíèöàåìîñòü êëåòî÷íûõ ìåìáðàí âîçðàñòàåò, è â ðåçóëüòàòå ñêîðîñòü âñàñûâàíèÿ ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà ìîæåò óâåëè÷èòüñÿ äî 10 ðàç ïî îòíîøåíèþ ê èñõîäíîìó óðîâíþ. Ðàçðàáîò÷èêè ïðåäëàãàþò èñïîëüçîâàòü uPill â êîìáèíàöèè ñ ëåêàðñòâàìè, èçãîòîâëåííûìè íà îñíîâå áåëêîâûõ ìîëåêóë.  ýòó ãðóïïó âõîäÿò ïðåïàðàòû èíñóëèíà, ìíîãèå âàêöèíû, à òàêæå ñðåäñòâà äëÿ ëå÷åíèÿ îíêîëîãè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé. Ñîçäàòåëè òàáëåòêè ðàññ÷èòûâàþò, ÷òî ïðèìåíåíèå óñòðîéñòâà ïîçâîëèò äèàáåòèêàì îòêàçàòüñÿ îò ðåãóëÿðíûõ èíúåêöèé èíñóëèíà è ïðèíèìàòü åãî âíóòðü. Îäèí èç îñíîâàòåëåé ZetrOZ Äæîðäæ Ëüþèñ (George Lewis) â ñâîþ î÷åðåäü îòìåòèë, ÷òî ðàíåå êîìïàíèÿ ñîçäàëà óëüòðàçâóêîâîé ïëàñòûðü, êîòîðûé îáåñïå÷èâàåò ÷ðåñêîæíîå ïîñòóïëåíèå ëåêàðñòâ â îðãàíèçì. Ïî åãî ñëîâàì, êëþ÷åâîé çàäà÷åé ïðè ðàçðàáîòêå uPill áûëî äàëüíåéøåå óìåíüøåíèå ðàçìåðîâ óñòðîéñòâà, ÷òîáû ñäåëàòü åãî ïðèãîäíûì ê ïðèåìó âíóòðü.  íàñòîÿùåå âðåìÿ ðàçðàáîò÷èêè ïðîâîäÿò êëèíè÷åñêèå èñïûòàíèÿ óëüòðàçâóêîâîé òàáëåòêè íà æèâîòíûõ. Ýíäåðñîí âûðàçèë íàäåæäó, ÷òî uPill áóäåò âûïóùåíà íà ðûíîê â òå÷åíèå íåñêîëüêèõ ëåò. Ïî åãî ñëîâàì, ðûíî÷íàÿ ñòîèìîñòü óñòðîéñòâà ñîñòàâèò îò 20 äî 30 äîëëàðîâ. Èñòî÷íèê http://www.medlinks.ru / 2012

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

22

‘5 (60) август 2012 г.

Â.Î. ÁÈÖÀÄÇÅ, À.Ä. ÌÀÊÀÖÀÐÈß, Ä.Õ. ÕÈÇÐÎÅÂÀ, Í.À. ÌÀÊÀÖÀÐÈß, Å.Â. ßØÅÍÈÍÀ Ïåðâûé Ìîñêîâñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò èì. È.Ì. Ñå÷åíîâà

УДК 616.151.5:616.3

Òðîìáîôèëèÿ êàê âàæíåéøåå çâåíî ïàòîãåíåçà îñëîæíåíèé áåðåìåííîñòè

|

Áèöàäçå Âèêòîðèÿ Îìàðîâíà äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð êàôåäðû àêóøåðñòâà è ãèíåêîëîãèè ìåäèêî-ïðîôèëàêòè÷åñêîãî ôàêóëüòåòà 109004, ã. Ìîñêâà, óë. Çåìëÿíîé Âàë, ä. 62, ñòð. 1, òåë. 8-926-231-38-29, e-mail: gemostasis@mail.ru

В обзоре рассматривается общая патологическая роль разнообразных форм генетической тромбофилии в патогенезе множества осложнений беременности: бесплодия, преэмбриональных потерь, неудач ЭКО, ранних выкидышей, синдрома задержки внутриутробного роста плода, преэклампсии, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, тромбозов, антенатальной гибели плода, преждевременных родов, мертворождения. Обсуждаются вопросы не только тромботических, но и нетромботических механизмов влияния тромбофилии на репродуктивные потери. Описывается синергичная роль синдрома системного воспалительного ответа в генезе осложнений беременности. Особое внимание уделено взаимосвязи между тромбофилией и эндотелиальной дисфункцией, являющейся патогенетическим фоном в прогрессировании осложнений беременности, а также роли тромбофилии в дефектах инвазии трофобласта. Дано научное обоснование применения низкомолекулярных гепаринов в профилактике акушерских осложнений. Ключевые слова: беременность, осложнения, тромбофилия, репродуктивные потери, системный воспалительный ответ, эндотелиальная дисфункция, низкомолекулярные гепарины.

V.O. BITSADZE, A.D. MAKATSARIYA, D.H. HIZROEVA, N.A. MAKATSARIYA, E.V. YASHENINA First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov

Thrombophilia as a most important link in the pathogenesis of pregnancy complications The authors of an article considered the general pathological role of different forms of thrombophilia in the pathogenesis of a great number of complications of pregnancy: infertility, preembryonic losses, IVF failures, early miscarriages, intrauterine growth restriction, preeclampsia, premature rupture of normally located placenta, antenatal fetal death, preterm labour and stillbirth. There not only thrombotic but also questions of non-thrombotic mechanisms of influence of thrombophilia on reproductive failures have been discussed. The synergistic role of systemic inflammatory response syndrome in the genesis of complications is also described. The special role is devoted to the association of thrombophilia and endothelial dysfunction, which serve as a pathogenetic background for the progression of pregnancy complications and to the major role of thrombophilia in the defective of throphoblast invasion. It was given a scientific explanation of LWMH use in the prevention of obstetric complications.

Keywords: pregnancy, complications, thrombophilia, reproductive losses, systemic inflammatory response, endothelial dysfunction, low molecular weight heparins.

На протяжении существования научного акушерства нарушения в системе гемостаза, ДВС-синдром традиционно рассматривали как вторичное явление по отношению к типичным патологическим синдромам, возникающим во время беременности: преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты (ПОНРП), преэклампсии, септическому шоку, синдрому «мертвого плода». Массивные акушерские кровотечения

и тромботическая полиорганная недостаточность в рамках ДВС-синдрома известны уже с 60-х гг. прошлого века. С другой стороны, с нарушениями систем гемостаза связывали венозный и артериальный тромбоэмболизм, нередко фатальный, который определяет материнскую заболеваемость и смертность. С началом бурного развития клинической гемостазиологии и иммунологии в 80-90 гг. ХХ века один за другим были откры-

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. ты ряд генетических форм тромбофилии, включая мутацию FV Leiden, мутацию протромбина G20210А, полиморфизмы генов, контролирующих систему фибринолиза-PAI-1, 4G/5G, полиморфизмы тканевого активатора плазминогена t-РА I/D, фибриногена 455 A/G, фактора XII и т.д., и антифосфолипидный синдром (АФС). Стала изучаться роль гипергомоцистеинемии в развитии атеротромбоза и венозных тромбоэмболий. Одновременно стала исследоваться роль генетической и приобретенной тромбофилии в этиопатогенезе не только тромботических, но и типично акушерских осложнений — преэклампсии, невынашивания беременности, синдрома задержки роста плода (СЗРП), антенатальной гибели плода (АГП), ПОНРП (рис. 1), определяющих перинатальную заболеваемость и смертность [2-4].

Рисунок 1. Физиологическая гиперкоагуляция во время беременности Естественная гиперкоагуляция во время беременности • Увеличение уровня прокоагулянтных факторов: Фибриногена, факторов II, V, VII, VIII, IX, X • Снижение фибринолитической активности: Повышение PAI-1, PAI-2 (синтезируется в плаценте), снижение t-PA • Снижение антикоагулянтной активности: Повышение резистентности к АРС, уменьшение протеина S, повышение ТФ • Циркуляция эндотелиальных и тромбоцитарных микрочастиц • Повышение Фактора адгезии фон Виллебранда Ȼɟɫɩɥɨɞɢɟ Ɋɚɧɧɢɟ ɩɪɟɷɦɛɪɢɨɧɢɱɟɫɤɢɟ ɩɨɬɟɪɢ Ɋɚɧɧɢɟ ɜɵɤɢɞɵɲɢ ɇɟɭɞɚɱɢ ɗɄɈ

Ɍɪɨɦɛɨɮɢɥɢɹ

ɋɁɊɉ Ƚɟɫɬɨɡɵ ɉɈɇɊɉ Ɍɪɨɦɛɨɡɵ, ɬɪɨɦɛɨɷɦɛɨɥɢɢ

ɉɨɡɞɧɢɟ ɜɵɤɢɞɵɲɢ Ⱥɧɬɟɧɚɬɚɥɶɧɚɹ ɝɢɛɟɥɶ ɩɥɨɞɚ ɉɪɟɠɞɟɜɪɟɦɟɧɧɵɟ ɪɨɞɵ Ɇɟɪɬɜɨɪɨɠɞɟɧɢɹ

С современной точки зрения тромбофилия рассматривается как этиопатогенетический фактор для широкого спектра заболеваний и синдромов — синдрома потери плода, преэклампсии, тромбоэмболических осложнений гормональной контрацепции и гормональной заместительной терапии и т.д. [1, 3, 16, 17, 20]. Тромбофилия является неотъемлемым этиопатогенетическим фактором риска развития большинства акушерских осложнений, нередко сочетается с другими системными синдромами, в том числе SIRS, метаболическим синдромом, ДВСсиндромом, оксидативным стрессом, эндотелиопатией [18, 26, 28]. Если ранее участие тромбофилии в патогенезе акушерских осложнений рассматривалось только с точки зрения процессов микротромбирования сосудистого ложа и, соответственно, нарушений маточно-плацентарного кровотока, в последние годы стали рассматриваться и изучаться нетромботические эффекты тромбофилии в патогенезе акушерских осложнений еще на этапе имплантации плодного яйца и в раннюю эмбрионическую фазу [5, 8-10, 14, 16]. Имплантация, инвазия трофобласта и дальнейшее функционирование плаценты представляются многоступенчатыми процессами эндотелиальногемостазиологических взаимодействий со сложной аутокриннопаракринной регуляцией, которые объективно нарушаются при тромботической тенденции и в случае генетических дефектов свертывания.

23

Беременность является уникальным тестом или экзаменом наличия скрытой тромбофилии и способствует ее фенотипическому проявлению. Изменения в свертывающей системе при физиологически протекающей беременности представлены слабой локальной активацией свертывания в маточном сосудистом русле, с повышенным синтезом фибриногена и других факторов свертывания в сочетании со слабым снижением уровня естественных ингибиторов свертывания крови [16, 24]. Как интра-, так и экстраваскулярная депозиция фибрина являются частью физиологического процесса при имплантации плодного яйца и инвазии трофобласта в области плацентарного ложа. Однако недавние исследования показали, что клетки трофобласта ответственны не только за контроль физиологической депозиции фибрина в области плацентарного ложа, но и за повышенную депозицию фибрина, которая наблюдается при осложненном течении беременности [13, 14]. Процесс регуляции фибринолиза зависит в первую очередь от активности активаторов плазминогена (t-PA, u-PA) и от уровня синтеза и секреции ингибитора активатора плазминогена и их взаимодействия. В процессе подготовки к имплантации под влиянием прогестерона в эндометрии происходит повышение содержания ингибитора активации плазминогена типа 1 (PAI-1), тканевого фактора (TF) и снижение уровня активаторов плазминогена тканевого и урокиназного типов, металлопротеаз матрикса и вазоконстриктора — эндотелина 1. Эти физиологические механизмы регуляции гемостаза, фибринолиза, экстрацеллюлярногоматрикса и сосудистого тонуса направлены на предотвращение образования геморрагии при дальнейшей инвазии трофобласта [13, 16, 24, 30]. Со своей стороны, бластоциста синтезирует активаторы плазминогена тканевого и урокиназного типа и протеазы, которые необходимы для разрушения экстрацеллюлярного матрикса в процессе имплантации. Их излишний синтез регулируется хорионическим гонадотропином. В процессе «дозированного» разрушения матрикса под действием ферментов, выделяемых бластоцистой, клетки эндометрия, которые содержат определенное количество экстраваскулярного фибрина, не фагоцитируются, а как бы «отвергаются» посредством «контактного ингибирования». В условиях гипофибринолиза (как в результате полиморфизма PAI-1, так и других причин) происходит десинхронизация локальных процессов фибринолиза / и фибринообразования при имплантации. В такой ситуации протеаз, синтезируемых бластоцистой, становится относительно недостаточно, чтобы разрушить экстрацеллюлярный матрикс в эндометрии и внедриться на достаточную глубину. Циркуляция антифосфолипидных антител (АФА) усугубляет ситуацию, поскольку: а) АФА не только усиливают протромботические механизмы и потому десинхронизируют процессы фибринолиза, но и б) АФА могут изменять поверхностные предымплантационные характеристики плодного яйца: как заряд, так и конфигурацию; в) АФА блокируют продукцию ХГЧ трофобластом и проявляют эндокринные эффекты [18, 19, 44]. Гистологические исследования плаценты пациенток с АФС демонстрируют несомненную роль тромбообразования в патогенезе потерь плода: тромбоз спиральных сосудов, избыточное отложение фибрина на поверхности трофобласта и в межворсинчатом пространстве, тромбоз основных сосудов плода и хориона. Тромботическая составляющая АФС является следствием тяжелого поражения естественных антикоагулянтных механизмов системы гемостаза, когда имеет место «тройной удар» на важнейшие антикоагулянтные системы — АТIII, про-

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

24

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

теин С, системы фибринолиза и ингибитора внешнего пути свертывания крови (TFPI) и активации коагуляции [18, 19] (рис. 2).

Рисунок 2. Патогенез синдрома потери плода при АФС

ɇɟɬɪɨɦɛɨɬɢɱɟɫɤɢɟ ɷɮɮɟɤɬɵ ɢ ɞɟɮɟɤɬɵ ɩɥɚɰɟɧɬɚɰɢɢ •Ʉɥɟɬɨɱɧɵɟ ɩɨɜɪɟɠɞɟɧɢɹ •ɂɧɞɭɤɰɢɹ ɚɩɨɩɨɬɨɡɚ •ɂɧɝɢɛɢɪɨɜɚɧɢɟ ɩɪɨɥɢɮɟɪɚɰɢɢ (ɩɨɞɚɜɥɟɧɢɟ •ɷɤɫɩɪɟɫɫɢɢ ɝɟɩɚɪɢɧ-ɫɜɹɡɵɜɚɸɳɟɝɨ EGF ɧɚ ɬɪɨɮɨɛɥɚɫɬɟ) •ɉɨɞɚɜɥɟɧɢɟ ɯɨɪɢɨɧɢɱɟɫɤɨɝɨ ɝɨɧɚɞɨɬɪɨɩɢɧɚ •ɇɚɪɭɲɟɧɢɟ ɢɧɜɚɡɢɢ ɬɪɨɮɨɛɥɚɫɬɚ (ɜɥɢɹɧɢɟ ɧɚ ɢɧɬɟɝɪɢɧɵ ɢ ɤɚɞɝɟɪɢɧɵ) •ɇɚɪɭɲɟɧɢɟ ɞɢɮɮɟɪɟɧɰɢɪɨɜɤɢ ɷɧɞɨɦɟɬɪɢɹ

Ɍɪɨɦɛɨɬɢɱɟɫɤɢɟ ɦɟɯɚɧɢɡɦɵ •Ɋɚɫɩɪɨɫɬɪɚɧɟɧɧɵɟ ɬɪɨɦɛɨɡɵ •ɂɧɮɚɪɤɬɵ ɩɥɚɰɟɧɬɵ •Ɋɚɡɪɭɲɟɧɢɟ ɚɧɧɟɤɫɢɧɨɜɨɝɨ ɛɚɪɶɟɪɚ •ȺɌ ɤ ɛɟɬɚ2-GPI, ȺɌ ɤ ɚɧɧɟɤɫɢɧɭ V •Ɋɟɡɢɫɬɟɧɬɧɨɫɬɶ ɤ ȺɊɋ

ȺɎȺ

Ʌɨɤɚɥɶɧɨɟ ɜɨɫɩɚɥɟɧɢɟ •ɇɚɪɭɲɟɧɢɟ ɛɚɥɚɧɫɚ Th1/Th2 •Ɉɬɥɨɠɟɧɢɟ ɤɨɦɩɥɟɦɟɧɬɚ (ɋ5ɚ ɚɤɬɢɜɢɪɭɟɬ TF ɢ ɩɪɢɜɥɟɱɟɧɢɟ ɧɟɣɬɪɨɮɢɥɨɜ; ɧɚɪɭɲɚɟɬɫɹ ɷɤɫɩɪɟɫɫɢɹ ɛɟɥɤɚ DAF/CD55, ɪɟɝɭɥɢɪɭɸɳɟɝɨ ɫɢɫɬɟɦɭ ɤɨɦɩɥɟɦɟɧɬɚ)

•Ⱥɤɬɢɜɚɰɢɹ ɧɟɣɬɪɨɮɢɥɨɜ, ɦɨɧɨɰɢɬɨɜ •Ƚɢɩɟɪɩɪɨɞɭɤɰɢɹ TNF-ɚɥɶɮɚ, ɯɟɦɨɤɢɧɨɜ •ɇɚɪɭɲɟɧɢɟ ɞɟɝɪɚɞɚɰɢɢ ɯɟɦɨɤɢɧɨɜ (ɞɟɮɢɰɢɬ ɪɟɰɟɩɬɨɪɚ D4)

В настоящее время активно изучаются не только тромботические, но и «нетромботические» механизмы антифосфолипидных антител в структуре репродуктивных потерь и других осложнений беременности. Во многом этому способствуют экспериментальные работы на животных. К нетромботическим эффектам АФА относится повреждение клеток, индукция апоптоза, ингибирование пролиферации, супрессия хорионического гонадотропина, препятствие инвазии трофобласта, дефекты дифференциации эндометрия. Тромботические эффекты — широко распространенный тромбоз, плацентарный инфаркт, нарушение аннексинового барьера, анти-b2GPI, резистентность к активированному протеину С. Кроме этого, АФА способствуют развитию локального воспаления. Даже в условиях физиологической беременности имплантация плодного яйца, инвазия трофобласта и плацентация — чрезвычайно «инвазивные» процессы I и начала II триместра беременности, которые можно сравнить с открытой раневой поверхностью и воспалительным ответом. В этот период эмбрион, имплантируясь, «прорывается» через эпителиальный слой эндометрия матки, повреждая при этом эндотелий, гладкомышечный слой сосудов матери, изменяя кровоток. На месте такого поистине «поля боя» образуются продукты отмерших и поврежденных клеток. Логично, что в такой ситуации абсолютно необходима слаженная работа — адекватная эффективная реакция эпителия матки для устранения «клеточного мусора». Организм матери при этом испытывает стресс и вырабатывает адекватные механизмы для наилучшей адаптации к присутствию плода (иммунные факторы, гормональные и пр.). Таким образом, беременность ассоциирована с компенсированным синдромом системного воспалительного ответа, равно как и с физиологической (компенсированной) гиперкоагуляцией [24, 26, 28-38]. Любое нарушение этого равновесия может вести к неблагоприятным исходам беременности — потере плода, преэклампсии, ПОНРП, тромбоэмболизму, массивным кровотечениям. АФА-индуцированная репродуктивная потеря, по сути, есть комплемент-ассоциированное воспалительное состояние [42, 43]. Активация рецептора комплемента С5а на нейтрофилах индуцирует экспрессию принципиально важного инициатора внешнего пути свертывания крови — тканевого фактора; в свою очередь блокада активации комплемента предотвращает АФА-опосредованную потерю плода/эмбрио-

‘5 (60) август 2012 г. на. При этом TF работает не только, а возможно, не столько через активацию свертывания крови, сколько через активацию протеаза-активируемого рецептора PAR-2 и провоспалительный сигнал, посылаемый в клетку. В плацентах беременных с АФС обнаружится массивная аккумуляция комплемента С3; дефицит С3 или его ингибирование предотвращают потери плода в эксперименте [26,42,43]. Взаимодействие C5a-C5aR вызывает, по меньшей мере, 2 важных эффекта: а) высвобождение TNF-альфа, обладающего прямым цитотоксическим эффектом, и активацию иммунных клеток плаценты; б) индукцию TF материнскими нейтрофилами. Провоспалительные медиаторы повреждают барьерную функцию эндотелия и индуцируют экспрессию TF на эндотелиальных клетках и различных иммунных клеточных популяциях. Следовательно, имеет место активация коагуляции в «зонах» воспаления, кроме того, TF/FVIIa/FXa не только индуцирует коагуляцию, но и «посылает» сигнал в клетку через PAR-2 рецепторы. Ингибиция TF-клеточного сигнала «сохраняет» беременность [42, 43]. Антикоагулянтная терапия гепариноидами (фондапаринукс) или селективными ингибиторами тромбина (гирудин) не предотвращает повторные потери плода. НМГ-эффекты связаны в основном с ингибицией активации комплемента и анти-TFэффектом. Ингибиция С3, С4 и С5а предотвращает развитие АФА-опосредованных тромбозов. Пассивно преодолевая плацентарный барьер, АФА активируют систему комплемента. Интересно, что даже субантикоагулянтные дозы низкомолекулярного гепарина в ранние сроки беременности эффективны при АФС благодаря неантикоагулянтным (противовоспалительным, анти-TF, антикомплементарным, антифибринолитичексим) эффектам [42, 44]. АФА активируют комплемент децидуальной ткани, нарушая адекватные ингибиторные механизмы, и индуцируют воспаление и фетальные повреждения. НМГ ингибируют АФА-индуцируемую С3- и С3b-депозицию в децидуальной ткани и блокирует кливаж С3 invitro [42, 43]. Таким образом, гепарин предотвращает повторные выкидыши путем ограничения активации комплемента и снижения воспалительного ответа в плодово-маточном пространстве скорее, чем через ингибицию тромбообразования в ранние сроки беременности. Косвенно в пользу этой гипотезы свидетельствует тот факт, что в отличие от НМГ ни фондапаринукс, ни рекомбинантный гирудин таким защитным эффектом не обладают [42, 43]. В то же время во II и III триместрах беременности крайне важны антикоагулянтные эффекты НМГ в целях предотвращения тромбоза сосудов в маточно-плацентарном пространстве, поскольку в условиях циркуляции АФА и прогрессирования физиологической гиперкоагуляции риск тромбозов как микроциркуляции, так и макротромбозов значительно повышается. Поэтому нетромботические и тромботические патологические эффекты АФА предопределяют и патогенетически обосновывают применение низкомолекулярного гепарина с его неантикоагулянтными и антикоагулянтными эффектами с ранних сроков беременности [6, 7, 12]. Неантикоагулянтные эффекты НМГ: • Ингибируют продукцию TNF-α; • Повышают сывороточный TNF-α-связывающий протеин I и тем самым подавляют системные эффекты (ССВО); • Обладают противовоспалительным эффектом в сосудистой стенке в условиях тромбоза; • Возможно, восстанавливают способность трофобласта секретировать ХГЧ, которая подавлена в условиях циркуляции АФА.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. Если в патогенезе ранних репродуктивных потерь при АФС превалирует в основном воспаление и активация системы комплемента, то поздние репродуктивные потери, ПОНРП, антенатальная гибель плода, СЗРП в большей степени характерны для генетической тромбофилии и опосредованы тромбозами микроциркуляторного русла плаценты и нередко тромбозами сосудов пуповины. Недостаточная глубина инвазии трофобласта, будь то в условиях АФС или десинхронизации процессов фибринообразования и фибринолиза, в дальнейшем предопределяет «эндотелиальный феномен преэкламспии» — распространенную эндотелиопатию и связанные с ней патологические проявления преэклампсии [14, 27-29]. Хотя проблеме гестоза во всем мире уделяется пристальное внимание, глобальных изменений в интенсивной терапии этого осложнения беременности за последние 70 лет не произошло. Современные методы его лечения преимущественно носят симптоматический характер и не устраняют причину заболевания. По современным представлениям, ключевую роль в патогенезе гестоза играет эндотелиальная дисфункция, которая клинически проявляется классической триадой симптомов: артериальная гипертензия, протеинурия и отеки. В последние годы широкое распространение получили взгляды на гестоз как на проявление системного воспалительного ответа. Фундаментальные исследования показали, что системное воспаление играет ключевую роль в развитии гораздо большего числа патологических процессов, чем предполагалось раньше [26, 28, 29]. С давних времен известно, что «источником» гестоза является плацента. Наличие плаценты является необходимым и достаточным фактором для развития гестоза. Присутствие плода не является обязательным, так как гестоз развивается, например, при таких состояниях, как пузырный занос. Риск повторного развития гестоза составляет примерно 30-40% и повышается при более ранней манифестации гестоза во время предыдущей беременности. Все больше данных свидетельствует о наследственной предрасположенности к этому заболеванию. У женщин, имеющих семейный анамнез гестоза, риск данного осложнения возрастает в 2-5 раз. Анализ характера наследования тяжелых форм гестоза позволил сделать вывод о рецессивном типе наследования генов, отвечающих за развитие этой патологии [29]. Роль этнической принадлежности была впервые описана в 1984 г. Chelsey. Исследования Rath и соавт. выявили более высокую частоту гестозов у чернокожих женщин. Тем не менее не существует одного-единственного гена, ответственного за развитие этого осложнения беременности: гестоз является мультигенным и мультифакториальным заболеванием. Большую роль в развитии гестоза отводят плацентарным факторам. Стимулом к развитию данной концепции явилось наблюдение, известное с древнейших времен: после родов симптомы гестоза безвозвратно исчезают. Возможно, при увеличении размеров плаценты усиливается продукция различных плацентарных факторов, участвующих в патогенезе гестоза. Так, клинические проявления гестоза нарастают в III триместре беременности, когда плацента достигает максимальных размеров. Риск гестоза увеличивается при гиперплацентозе. Впервые понятие «гиперплацентоз» было введено в клиническую практику Jeffcoate в 1959 г. Эта патология может наблюдаться при пузырном заносе, гестационном диабете, многоводии, многоплодной беременности. Так, у беременных с гестационным диабетом риск гестоза в 4 раза выше, чем при физиологическом течении беременности. У беременных двойней риск гестоза увеличивается в 3 раза. До сих пор однозначного научного

25

объяснения этому феномену не найдено. Возможно, данное явление обусловлено гиперплацентозом, развитием ишемии плаценты вследствие увеличения потребности в кислороде и формированием относительной плацентарной недостаточности; более высокое содержание отцовских антигенов свидетельствует в пользу иммунологической теории [29]. Особенностью преэклампсии как патологического состояния является развитие порочного круга изменений, которые, раз появившись, способствуют возникновению ряда новых патологических изменений, в свою очередь способствующих поддержанию существования и аггравации старых предшествующих изменений. С этой точки зрения, если принять тромбофилию как постоянно персистирующий фактор у женщин с генетической тромбофилией или АФС, первые ее эффекты представляются нам как дефекты имплантации плодного яйца, недостаточная глубина инвазии трофобласта; неполноценная плацентация и, как следствие, эндотелиопатия. Все эти процессы в свою очередь являются дальнейшей причиной снижения перфузии плаценты. Дополнительным фактором, поддерживающим и усугубляющим сниженную перфузию плаценты, является тромбирование маточно-плацентарных сосудов вплоть до полного блока микроциркуляции, когда возможны и ПОНРП, и АГП, а на более ранних этапах блокада микроциркуляции при гестозе может приносить по истине катастрофический характер и сопровождаться такими клиническими явлениями, как HELLP-синдром, эклампсия, острая почечная недостаточность, вплоть до развития полиорганной недостаточности. Идея о том, что в основе патогенеза гестоза лежит активация эндотелия, принадлежит Roberts и соавт. (1989). Они обнаружили гломерулоэндотелиоз у беременных с гестозом — морфологическое изменение, не встречающееся ни при какой другой форме гипертензии и представляющее собой увеличение гломерулы вследствие гипертрофии эндотелия. Об исключительной важности эндотелиальной дисфункции в патогенезе гестоза свидетельствует увеличение риска этой патологии у женщин с системными васкулитами, сахарным диабетом. Нарушение функции эндотелия приводит к формированию вазоспазма, увеличению проницаемости стенок сосудов, активации свертывающей системы крови. Эти процессы лежат в основе развития общеизвестных симптомов гестоза: артериальной гипертензии, протеинурии, отеков. Активация эндотелия и лейкоцитов является неразрывно связанным процессом. В условиях хронического патологического процесса, каковым является и гестоз, эндотелиальнолейкоцитарные взаимодействия могут замыкать порочный круг, в результате которого развивается системный воспалительный ответ, тотальное повреждение эндотелия и нарушение функций всех органов и тканей организма [18, 19, 29]. Дефекты плацентации, выявляемые при гестозе, приводят к нарушению маточно-плацентарного кровотока и к развитию ишемии плаценты. С. Becker (1948) показал, что нарушение гемодинамического равновесия плацентарного кровотока вызывает повышение сопротивления децидуальных артериальных сосудов. Теория недостаточности плацентарного кровотока как причины гестоза получила подтверждение и в экспериментах на животных. Так, О. Cavangh в 1977 г. обнаружил повышение системного артериального давления у животных с компрессией a. uterina и плацентарной ишемией, a Eder и McDonald (1987), искусственно создавая недостаточность маточно-плацентарного кровотока путем пережатия маточной артерии у крыс на 3-й неделе гестации, наблюдали значительное повышение АД, протеинурию, а также гистоморфологические изменения в области клубочков, аналогичные обнаруживаемым у женщин с гестозом [27, 29].

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

26

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Таким образом, основные звенья патогенеза гестоза включают: • дефекты глубины инвазии трофобласта и формирования плаценты; • ишемию плаценты, развивающуюся вследствие нарушения процессов плацентации; • тотальную эндотелиальную дисфункцию как результат формирования системного воспалительного ответа организма беременной; • плацентарные факторы, обеспечивающие взаимосвязь между локальной гипоксией плаценты с развитием системного воспалительного ответа при гестозе. Несмотря на многочисленные исследования, это связующее звено, так называемый фактор «X», пока остается загадкой. Возможно, в роли связующего звена выступают микрочастицы (плацентарные, тромбоцитарные), повышенный уровень sFlt (растворимый рецептор VEGF), свободные радикалы и провоспалительные цитокины. Хорошо известно, что гипоксия (как в рамках тромбофилии, так и при ряде патологических состояний — хронической анемии, астме и др.) индуцирует экспрессию множества факторов, ведущих к эндотелиальной дисфункции (оксидативный стресслейкоциты, тромбоциты, нейтрофилы — свободные радикалы — повышенная экспрессия провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-α) — дисфункция эндотелия — системный воспалительный ответ). Гипоксия — индуцированный фактор (HIF-1) — модулирует экспрессию фактора Flt-1, VEGF-R1 (рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста А (VEGF-A).

VEGF-R1 существует в двух формах: мембран-связанной и растворимой (sFlt-1). sFlt-1 имеет высокое сродство с VEGF-A. Flt-1 в основном экспрессируют эндотелиальные клетки, моноциты/ макрофаги.Flt-1 также локализован в синцитиотрофобластном слое и эндотелиальных клетках плацентарных ворсин [27, 28, 33]. Дисбаланс между про- и антиангиогенными факторами является важнейшей причиной нарушения васкуляризации плаценты и развития в дальнейшем ПЭ и СЗРП. При ПЭ выявляются повышенные уровни таких анти-ангиогенных факторов, как sFlt-1 и sEng (растворимые Flt-1 и эндоглин) [33]. Более того, степень повышенной экспрессии этих антиангиогенных факторов коррелирует с тяжестью ПЭ. И sFlt-1, и sEng — варианты поверхностных рецепторов ангиогенных факторов, в частности sFlt-1 — сплайсинг вариант VEGFR1. Его повышенный уровень начинает определяться в среднем за 5 недель до клинической манифестации ПЭ, что может иметь предиктивное значение в клинической практике. Рядом исследований доказна центральную роль нарушения VRGF-сигналов и повышенного уровня sFlt-1 в развитии симптомов ПЭ [31, 32]. Открытие роли факторов ангио- и антиангиогенеза в патогенезе ПЭ играет огромное значение, поскольку почти за 5 недель до клинических проявлений ПЭ можно прогнозировать ее развитие и, соответственно, принять определенные меры, в частности это касается терапии глюкокортикоидами с целью подготовки легких плода к профилактике острого респираторного дистресс-синдрома в условиях преждевременного родоразрешения [33]. Как уже выше указывалось, причин, которые могут вести к нарушению про-антиангиогенного баланса, может быть множество: помимо гипоксии и оксидативного стресса, которые и непосредственно могут вызывать дисфункцию эндотелия, большое значение имеют коагуляционные факторы, которые как через тромбообразование и, следовательно, через гипоксию, так и через не связанные с внутрисосудистым тромбообразованием механизмы могут влиять на про- и антиангиоген-

‘5 (60) август 2012 г. ный баланс, провоспалительный статус и дисфункцию эндотелия. В частности, помимо TF, тромбин опосредует ряд биологических эффектов экстраваскулярно через PAR (протеазаактивируемые рецепторы), которые представлены на поверхности различных типов клеток. Действуя через эти рецепторы тромбин, осуществляет воспалительные и антиангиогенные эффекты. К тромбину чувствительны PAR-1, PAR-3 и PAR-4 рецепторы, PAR-2 рецептор чувствителен к FXa и комплексу TF-FVIIa. PAR-1 выступает как более универсальный рецептор, чувствительный и к тромбину, и к комплексу TF-FVIIa, и FXa [25, 31]. Активированный протеин С (АРС) являясь ключевой протеазой естественного антикоагулянтного пути протеина С, также обладает экстраваскулярными эффектами. АРС, связываясь со своим рецептором EPCR (эндотелиальным рецептором протеина С), способен активировать PAR-1, равно как и тромбин, но вызывает качественно другой ответ, в отличие от тромбина — противовоспалительный и цитопротективный [8]. Поскольку процессы воспаления, активации системы комплемента, гиперкоагуляции и тромбообразования тесно взаимосвязаны, то с нашей точки зрения успешная профилактика указанных выше осложнений возможна при условии: а) раннего начала профилактики еще в фертильном цикле или, по крайней мере, с этапов, когда идут процессы имплантации бластоцисты и инвазии трофобласта — до завершения плацентации и окончательного становления плацентарного сосудистого русла; б) применения в качестве базового препарата низкомолекулярного гепарина, который, в отличие от других даже более современных противотромботических препаратов, обладает противовоспалительными, антикомплементарными и антиTF. Работы C.J. Lockwood et. al свидетельствуют, что в I триместре тромбин значительно повышает уровень s-Flt, секретируемого безлейкоцитарным монослоем децидуальных клеток [31, 33]. Другой интересной особенностью синтеза s-Flt является тот факт, что только в I триместре тромбин повышает секрецию s-Flt [33]. Тромбин-ассоциированный синтез s-Flt блокируется при ингибировании тромбина (например, гирудином), что еще раз демонстрирует необходимость активного тромбина для индукции синтеза s-Flt. Этот факт во многом объясняет, почему необходимо уже в I триместре беременности снижать уровень тромбинемии в условиях тромбофилии и положительные результаты от ранней антикоагулянтной профилактики. Таким образом, если суммировать децидуальные эффекты в инициировании развития ПЭ в дальнейшем, то можно выделить два больших кластера эффектов: эффекты тромбина и эффекты провоспалительных цитокинов, которые, нередко взаимодействуя в содружестве, вызывают нарушение про-антиангиогенного баланса, как следствие — нарушение ремоделирования сосудов и плацентарную гипоксию. В свою очередь гипоксия плаценты замыкает порочный круг нарушений за счет широкого спектра гипоксия-ассоциированных патологических процессов: системный выброс s-Flt в материнский кровоток, снижение уровня факторов роста VEGF и PIGF с дальнейшими клиническими проявлениями со стороны матери и плода (рисунок 3). Гипоксия (в том числе тромбоз-ассоциированная) является одним из важных этиопатогенетических факторов выделения большого количества микрочастиц, роль которых в настоящее время активно изучается как в патогенезе ПЭ, так и других патологических состояний [27]. Микрочастицы (МЧ) представляют собой «пузырьки», или везикулы, высвобождаемые клеточной

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. поверхностью при «вспузыривании» плазматической мембраны. Размер их колеблется от 0,1 до 1 мкм и изначально эти частицы называли «тромбоцитарной пылью», когда в 1967 году было открыто, что бестромбоцитарная плазма содержит прокоагулянтный субклеточный фактор. В последние десятилетия выяснилось, что большое количество разнообразных клеток может стать источником таких микрочастиц в условиях их активации и/или апоптоза: это эндотелиальные клетки, тромбоциты, лейкоциты, эритроциты и гладкомышечные клетки сосудов, а также клетки плацентарной ткани. Подобно родительским клеткам микрочастицы (МЧ) имеют фосфолипидный бислой, однако перераспределение различных типов фосфолипидов на мембране МЧ отличается от такового на поверхности клеток, т.к. в процессе формирования микрочастиц фосфолипиды, включая фосфатидилсерин, перемещаются на внешний листок плазматической мембраны микрочастиц. Кроме того, МЧ могут экспонировать на своей поверхности антигены и молекулы адгезии сходные с «родительскими» клетками, хотя относительная концентрация их может быть различной [37, 39].

Рисунок 3. Нетромботические эффекты тромбина и провоспалительных цитокинов в «децидуальной» регуляции системных эффектов у матери и плода Ⱦɟɰɢɞɭɚ Ɍɪɨɦɛɢɧ + Il-1ȕ +TNF-Į

Ɍɪɨɦɛɢɧ ͘ sFlt, ĻVEGF, ĻPIGF

ĻȺɧɝɢɨɝɟɧɟɡ

͘ ͘MCPs ͘

ĻɊɟɦɨɞɟɥɢɪɨɜɚɧɢɟ ɫɨɫɭɞɨɜ Ƚɢɩɨɤɫɢɹ ɜ ɩɥɚɰɟɧɬɚɪɧɨɦ ɪɭɫɥɟ

ɋɢɫɬɟɦɧɵɟ ɷɮɮɟɤɬɵ ͘ sFlt, ĻVEGF, ĻPIGF, Ļɚɧɝɢɨɝɟɧɟɡ Ɇɢɤɪɨɱɚɫɬɢɰɵ

Ɇɚɬɟɪɢɧɫɤɢɟ ɷɮɮɟɤɬɵ

ɉɪɟɷɤɥɚɦɩɫɢɹ

͘Ĺ Ɇɚɤɪɨɮɚɝɢ ͘ Ļɂɧɜɚɡɢɹ ɬɪɨɮɨɛɥɚɫɬɚ

ɉɥɨɞɨɜɵɟ ɷɮɮɟɤɬɵ ɉɨɬɟɪɢ ɩɥɨɞɚ, ɋɁɊɉ, ɝɢɛɟɥɶ ɩɥɨɞɚ, ɨɬɫɥɨɣɤɚ ɩɥɚɰɟɧɬɵ

Il — интерлейкин, МСР — моноцитарный хемоаттрактантный протеин, s-Flt — растворимая fms — подобная тирозинкиназа (антиангиогенный фактор), PIGF — плацентарный фактор роста, сосудистый эндотелиальный фактор роста, TNF-ά-туморнекротический фактор альфа

Плацента является источником микрочастиц, а поскольку ПЭ — «плацентарная болезнь», то и МЧ рассматриваются как один из возможных других плацентарных факторов развития ПЭ. С другой стороны, МЧ из циркулирующих клеток крови и эндотелия участвуют в патогенезе ключевых нарушений при ПЭ, включая воспаление, активацию коагуляции и эндотелиальную дисфункцию [35, 38, 39] (рис. 4). Существует точка зрения, что микрочастицы постоянно секретируются в кровоток. Однако, по-видимому, это не совсем так. К примеру, плацентарные микрочастицы эпизодически выделяются в системный кровоток, в частности, после эпизодов ишемии плаценты [37, 39, 40].

27

Рисунок 4. Эффекты микрочастиц •Ɉɛɥɟɝɱɚɸɬ Ɇɢɤɪɨɱɚɫɬɢɰɵ ɦɟɠɤɥɟɬɨɱɧɵɟ ɬɪɨɮɨɛɥɚɫɬɚ, ɜɡɚɢɦɨɞɟɣɫɬɜɢɹ ɬɪɨɦɛɨɰɢɬɨɜ, •ɉɟɪɟɧɨɫɹɬ ɛɟɥɤɢ ɢ ɷɧɞɨɬɟɥɢɹ ɦɊɇɄ ɦɟɠɞɭ ɤɥɟɬɤɚɦɢ •ɂɧɞɭɰɢɪɭɸɬ ɤɥɟɬɨɱɧɵɟ ɫɢɝɧɚɥɵ ɢ ɜɥɢɹɸɬ ɧɚ ɷɤɫɩɪɟɫɫɢɸ ɍɱɚɫɬɢɟ ɜ ɮɨɪɦɢɪɨɜɚɧɢɢ ɛɟɥɤɨɜ ɜ ɤɥɟɬɤɚɯɬɪɨɦɛɨɡɨɜ, ɜɨɫɩɚɥɟɧɢɹ, ɦɢɲɟɧɹɯ

ɗɤɫɩɪɟɫɫɢɹ TF, Ɋ-ɫɟɥɟɤɬɢɧɚ, ɨɬɪɢɰɚɬɟɥɶɧɨ ɡɚɪɹɠɟɧɧɵɯ ɮɨɫɮɨɥɢɩɢɞɨɜ, ɚɤɬɢɜɚɰɢɹ ɜɧɟɲɧɟɝɨ ɩɭɬɢ ɫɜɟɪɬɵɜɚɧɢɹ

ɷɧɞɨɬɟɥɢɚɥɶɧɨɣ ɞɢɫɮɭɧɤɰɢɢ ɢ ɚɧɝɢɨɝɟɧɟɡɚ

Ƚɟɫɬɨɡɵ, ɩɪɟɷɤɥɚɦɩɫɢɹ, HELLP-ɫɢɧɞɪɨɦ Ɉɬɫɥɨɣɤɢ ɩɥɚɰɟɧɬɵ ɋɢɧɞɪɨɦ ɩɨɬɟɪɢ ɩɥɨɞɚ ɋɢɧɞɪɨɦ ɡɚɞɟɪɠɤɢ ɪɨɫɬɚ ɩɥɨɞɚ

Концентрация микрочастиц плацентарного происхождения, которые составляют малую фракцию среди всех МЧ в материнском кровотоке, значительно повышается в кровотоке в условиях ПЭ по сравнению с физиологическим течением беременности. Интересно, что при развитии преэклампсии в поздние сроки беременности или при ВЗРП уровень плацентарных микрочастиц не повышается [37, 38]. Возможно, плацентарная гипоксия и последующий апоптоз являются причиной повышения концентрации МЧ плацентарного происхождения при ПЭ. Таким образом, МЧ могут модулировать эндотелиальную дисфункцию, воспаление, гемостаз и ангиогенез. Несмотря на прогресс в понимании патогенеза ПЭ, привычного невынашивания беременности, биологии и фармакологии (появлении новых антикоагулянтов, антиагрегантов, исследование их антикоагулянтных свойств), в профилактике и терапии этих «заболеваний беременности» мало что изменилось. Это связано с комплексом факторов, среди которых: а) недостаточное количество больших рандомизированных исследований по роли тромбофилии в патогенезе этих патологических синдромов; б) недостаточное количество больших рандомизированных исследований об эффективности НМГ в профилактике этих осложнений; в) отсутствие критериев тромбофилии, как правило, эти критерии в большинстве исследований ограничены одним или двумя факторами генетической тромбофилии и/или АФС. В то же время в клинической практике нередки именно сочетанные формы тромбофилии. Отдельные исследования типа «случай-контроль», посвященные роли тромбофилии, носят весьма противоречивый характер [2-4, 21, 25]. Тем не менее роль АФС в патогенезе синдрома потери плода не вызывает на сегодняшний день сомнений. Безусловно, избыточная генерация тромбина, тромботические повреждения плаценты при этом играют значительную роль. В таблице 1 представлены данные мета-анализа исследований по взаимосвязи между тромбофилией и синдромом потери плода, и преэклампсией. В клинической практике информация о наличии или отсутствии тромбофилии крайне важно с практической точки зрения. Присутствие тромбофилии ухудшает перинатальные исходы и острые осложнения беременности (табл. 1). В условиях АФС и ПЭ риск развития катастрофической формы АФС с полиорганной недостаточностью и нередко летальным исходом для матери и ребенка выше, чем в отсутствие антифосфолипидных антител [18]. В последние годы интенсивно изучается не только роль тромбофилии в акушерстве, но и возможности патогенетической профилактики типичных осложнений (синдрома потери

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

28

‘5 (60) август 2012 г.

Таблица 1. Острые осложнения в акушерстве и перинатальные исходы при тяжелой ПЭ с и без тромбофuлии Тяжелая ПЗ с тромбофилией, % (n=206)

Тяжелая ПЗ без тромбофилии, %

OddsRatio (95% CI)

Р

ПЭ в сроке <28 нед. беременности

57,3

13,0

5,7 (3,6-9,2)

0,000001

HELLP-синдром

20,9

24,5

0,8 (0,5-9,2)

0,45

ПОНРП

12,1

5,0

2,6 (1,2-6,0)

0,017

ДВС

11,2

4,5

2,7 (1,1-6,4)

0,021

Острая почечная недостаточность

5,2

1,5

1,8 (1,5-2,2)

0,00064

Отеки легких

3,9

2,0

1,3 (0,8-2,0)

0,38

Эклампсия

3,4

3,0

1,1 (0,3-3,9)

0,95 ~

Роды до 28 недель беременности

56,8

17,5

6,2 (3,8-10,1)

0,000001

СЗВРП

60,6

30,5

3,5 (2,3-5,4)

0,000001

Перинатальная смертность

9,2

1,5

1,7 (1,5-2,2)

0,00064

Осложнения/исходы

Mello G., Parretti E. et al; Thrombophilia is significantly associated with severe preeclampsia: results of a large-scale, case-controlled study. Hypertension 2005; 46: 1270-1274

плода, ПЭ и пр.) тромботических препаратов. В качестве таких препаратов используются низкомолекулярные гепарины и/или аспирин. Систематизированное ревю публикаций последнего десятилетия и наш собственный опыт свидетельствуют о высокой эффективности профилактического использования НМГ во время беременности у пациенток с тромбофилией. Отмечается значительное снижение частоты повторных репродуктивных потерь, ПЭ, СЗВРП и венозных тромбозов [6, 7, 11]. Крайне интересны исследования Rey Е., Gamen Р. Etаl., которые демонстрируют снижение частоты плацентаассоциированных осложнений беременности (ПЭ, ПОНРП, СЗВРП) при применении НМГ далтепарина (начало терапии со сроков до 16 недель беременности) у беременных без тромбофилии [11]. Было отмечено снижение этих осложнений с 23,6 до 5,5%. Работы Riyazi et al. [12] демонстрируют снижение частоты повторных ПЭ или СЗВРП у женщин с тромбофилией на фоне терапии надропарином и аспирином 80 мг/сутки. Подобное исследование Kupfermink et аl. с использованием эноксапарина и 100 мг аспирина демонстрирует более высокий процент живорождения и большую массу тела у новорожденных по сравнению с предыдущими беременностями без антикоагулянтной терапии [7].

Grisetal [6] исследовал низкие дозы аспирина и НМГ у пациенток с синдромом потери плода и тромбофилией (FVLeiden, Prothrombin и G2021ОА или дефицит протеина S). Было рандомизировано 160 женщин с репродуктивными потерями после 10 недель беременности: одна группа во время следующей беременности получала НМГ эноксапарин 40 мг/сутки с 8 недель гестационного срока. Исследование демонстрирует успешный исход беременности у 86% женщин в группе НМГ, и у 29% — в группе получавших монотерапию аспирином. С другой стороны, ряд исследователей не подтверждают наличие связи между тромбофилией и плацента-

ассоциированными осложнениями беременности и эффективности антикоагулянтной терапии в профилактики этих осложнений [23]. Наши исследования и клинический опыт более 10 лет свидетельствуют о наличии этиопатогенетической связи между тромбофилией и акушерскими осложнениями и высокой эффективности антикоагулянтной профилактики при условии ее раннего начала — с преконцепционного периода. Мы обследовали 500 пациенток с синдромом потери плода, 80 — с венозной тромбоэмболией (ВТЭ) в анамнезе, 100 — с отслойкой плаценты, в том числе 10 — с многоплодной беременностью после ЭКО, 100 — с антенатальной гибелью плода, 160 — с тяжелой преэклампсией и 500 здоровых женщин в группе контроля. Все женщины были проверены на генетические формы тромбофилии, циркулирующие АФА. Антитромботическая профилактика была начата с фертильного цикла и во время беременности во всех группах, кроме пациентов с преэклампсией, диагностированной во время беременности. Терапия у этих женщин была начата после развития клинических симптомов преэклампсии. Образцы крови были протестированы на уровень гомоцистеина, АФА антитела; FVLeiden, протромбин G20210A, MTНFR С677Т мутации, тромбофилический полиморфизм генов РАI-1, тромбоцитарных рецепторов GpIa, GpIII, ангиотензин-превращающего фактора, фибриногена, t-PA, фактора Хагемана. К критериям тромбофилии были отнесены: • Наличие АФС, мутации FV Leiden, протромбина, гипергомоцистеинемия, их комбинации или комбинации с полиморфизмов генов; • 3 или более гомозиготные формы полиморфизма генов; • 5 или более гетерозиготных форм полиморфизма генов. Материнская тромбофилия была выявлена у 75% пациенток с синдромом потери плода, 80% с отслойкой плаценты, 100% с венозной тромбоэмболией, 75% с антенатальной гибелью

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. плода, 96,4% женщин с повторными ПЭ в анамнезе, 70% женщин с ПЭ во время беременности. В контрольной группе тромбофилия была выявлена в 14,5% случаев. Пациентки с тромбофилией получали профилактическое лечение с фертильного цикла. Эта терапия включала Эноксапарин 40 мг/сутки (если молекулярные маркеры тромбофилии были высокими), антиоксидант Омега-3, фолиевую кислоту (в случаях гипергомоцистеинемии — 4-6 мг/сутки), витамины группы В, аспирин в дозе 75 мг/сут. — пациентки с АФС и тромбоцитарной гиперактивностью. Пациентки с АФА и антигонадотропными эффектами также получали натуральный прогестерон. Базовым лечением во время беременности были НМГ. Доза НМГ была откорректирована до 80-100 мг/сутки во II и III триместрах беременности из-за значительного повышения гиперкоагуляции, характерного для этих сроков беременности. У абсолютного большинства женщин с синдромом потери плода в анамнезе (96%) были рождены живые здоровые дети. У 20% из них родоразрешение проводилось путем операции кесарева сечения. Без лечения у 100% этих пациенток были повторные потери плода. После профилактической терапии у пациенток с отслойкой плаценты в повторных случаях отслойки плаценты не было и живые младенцы родились у 100% пациенток. В группе женщин с повторной преэклампсией в анамнезе, получавших профилактическое лечение с фертильного цикла, не было случаев развития тяжелой или умеренной преэклампсии. У 16% женщин развилась легкая форма преэклампсии в конце IIIтриместра беременности. Все пациентки с преэклампсии в анамнезе родили живых детей в срок (50% — при кесаревом сечении). Учитывая имеющиеся на сегодняшний день разноречивые данные в клинической практике акушеров, встает ряд вопросов: 1. Следует ли рутинно обследовать всех беременных на тромбофилию?

2) Следует ли рутинно применять НМГ при синдроме потери плода, ПЭ и СЗВРП в анамнезе? С учетом имеющихся на сегодняшний день результатов исследований и собственного опыта считается возможным выдвинуть следующие суждения: 1. Рутинное обследование на тромбофилию всех беременных не рекомендуется 2. Обследованию на предмет тромбофилии подлежат: а) пациентки с синдромом потери плода, когда исключены хорошо известные причины невынашивания (хромосомные, гормональные, инфекционные и т.д.); б) пациентки с повторными ПЭ, СЗВРП и ПОНРП; в) пациентки с осложненным личным и семейным тромботическим анамнезом.

3. Пациентки с повторными осложнениями беременности должны быть обследованы на генетические формы тромбофилии, антифосфолипидные антитела, повышенный уровень гомоцистеина. Для пациенток с тромбофилией требуется раннее начало патогенетической терапии при последующих беременностях. Профилактика НМГ в сочетании с естественным прогестероном высокоэффективна для предупреждения развития повторной потери плода и повторной преэклампсии (умеренной и тяжелой формы) у пациенток с тромбофилией.

4. НМГ и аспирин рекомендованы пациенткам с тромбофилией, получающим ART (вспомогательную репродуктивную терапию), в том числе ЭКО (IVF) с целью как возможного влияния на имплантацию, так и профилактики ВЭТ (венозного тромбоэмболизма).

29

5. У пациенток с тромбофилией антикоагулянтная терапия должна начинаться как можно с более ранних сроков беременности (идеально с преконцепционного периода) с целью снижения гипертромбинемии, если таковая определяется до беременности, и продолжается в течение всего срока гестации.

6. Поскольку тромбофилия ассоциирована с высоким риском в послеродовом периоде, то профилактика НМГ продолжена в этом периоде.

7. Сегодня тромбофилия рассматривается как проблема современной перинатологии. Десять лет назад David Barker впервые показал, что люди, которые имели низкий вес при рождении, подвергаются большему риску развития наиболее важных социально-значимых заболеваний, таких как атеросклероз, метаболический синдром, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца. С нашей точки зрения различные формы тромбофилии являются промежуточным механизмом патогенеза внутриутробного страдания плода. С другой стороны, наличие тромбофилии у родителей ставит вопрос о необходимости обследования новорожденного для прогнозирования и профилактики заболеваний во взрослой жизни.

ЛИТЕРАТУРА 1. Zoller B., Garcia D.F., Dahlback B. Thrombophilia as a multigenic disease. Haematologica 1999; 84: 59-70.

2. Alfirevic Z., Roberts D. et al. How strong is the association between maternal thrombophilia and adverse pregnancy outcomes. A systematic review. Eur.J. Obstet.Gyn.Reprod.Biol. 2002; 101 (1): 6-14.

3. Kupferminc M.J. Thrombophilia and pregnancy. Reprod.Biol.

Endocrinol. 2003; 1: 111.

4. Kovac M., Mitic G. et al. Thrombophilia in women with pregnancy-associated complications: fetal loss and pregnancy-related venous thromboembolism \\ Gynecol.Obstet. Invest. 2010; 69 (4): 233-8.

5. Glueck C.J., Kupferninc N.J. et al. Genetic hypofibrinolisis in complicated pregnancies. Obstet. Gynecol. 2001 Jan; 97 (1): 44-8.

6. Gris J.C., Mercier E. et al. Low-molecular-weight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder. Blood 2004; 103 (10): 3695-3699.

7. Kupferminc M.J., Fait G. et al. Low-molecular-weight heparin for the prevention of obstetric complications in women with thrombophilias.

Hypertens Pregnancy 2001; 20 (1): 35-44.

8. Mosnier L.O., Zlokovic B.V., Griffin J.H. The cytoprotective protein C pathway. Blood 2007; 109: 3161-3172.

9. Adams M.N., Ramachandran R. et al. Structure, function and pathophysiology of protease activated receptors. Pharmacol. Ther.

2011; 130: 248-282.

10. Shahzad K., Isermann B. The envolving plasticity of coagulation protease-dependent cytoprotective signaling. Haemostaseologie 3\2001:179-183.

11. Rey E., Garnean P. et al. Dalteparin for the prevention of recurrence of placenta-medicated complications of pregnancy in women without thrombophilia: a pilot randomized coutrolled trial. J. Thromb.

Haemost. 2009; 7 (1): 58-64.

12. Riyazi N., Leeda M. et al. Low-molecular-weight heparin combined with aspirin in pregnant women with thrombophilia and a history of preeclampsia or fetal growth restriction: a preliminary study. Eur. J. Obste.Gynecol.Reprod. Biol. 1998; 80 (1): 49-54 13. Lanir N, Aharon A, Brenner B. Haemostaticmachanisms in human placenta. Best Pract. Res. Clin.Haematol. 2003; 16 (2): 183195.

Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

30

‘5 (60) август 2012 г.

Ì.Ã. ÒÓÕÁÀÒÓËËÈÍ, È.Ì. ÀËÈÅÂÀ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ Ðåñïóáëèêàíñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ¹ 2 ÌÇ ÐÒ

УДК 615.873.3

Ñîâðåìåííûå óëüòðàçâóêîâûå òåõíîëîãèè â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå

|

Òóõáàòóëëèí Ìóíèð Ãàáäóëôàòîâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùèé êàôåäðîé óëüòðàçâóêîâîé äèàãíîñòèêè 420043, ã. Êàçàíü, óë. ×åõîâà, ä. 1à, òåë. (843) 233-30-03, å-mail: Munir.Tuhbatullin@tatar.ru

В статье приведены данные о современных ультразвуковых технологиях, применяемых в медицине. Описаны возможности и показания к их применению. По точности, специфичности и чувствительности исследования УЗИ не уступают компьютерной томографии (КТ и МРТ). Ключевые слова: ультразвуковые исследования, ультразвуковые технологии.

M.G. TUKHBATULLIN, I.M. ALIEVA Kazan State Medical Academy

New ultrasonic technology in clinical practice This article lists information about modern ultrasound technology applied in medicine. Describe the features and indications for their use. For accuracy, specificity and sensitivity of ultrasound studies are not inferior to computed tomography (CT or MRI).

Keywords: ultrasound, ultrasound technology.

Ультразвуковые исследования (УЗИ) в клинике стали обычным явлением. Легче перечислить те разделы медицины, где УЗИ не применяется. Широкому внедрению ультразвукового сканирования органов и систем человека способствовали доступность, относительная простота исследования [1]. По точности, специфичности и чувствительности исследования УЗИ не уступают компьютерной томографии (КТ и МРТ). Понятия УЗИ и ультразвуковая томография (SonoCT) стали идентичными. По темпам развития и внедрения современных компьютерных технологий методы ультразвуковой диагностики намного опережают другие методы лучевой диагностики. Каждый год примерно 5-6 новых ультразвуковых технологий внедряются в практическое применение. Отсутствие ионизирующего излучения при наличии превосходящих возможностей привело к тому, что количество ультразвуковых исследований в клинике стали намного превышать количество рентгеновских исследований. Основные режимы работы УЗ-сканеров и современные ультразвуковые технологии Изображение, получаемое при исследовании, может быть разным в зависимости от режимов работы сканера. Выделяют следующие режимы:

B-режим. Методика дает информацию в виде двухмерных серошкальных томографических изображений анатомических структур в масштабе реального времени, что позволяет оценивать их морфологическое состояние.

M-режим. Методика дает информацию в виде одномерного изображения, вторая координата заменена временной. По вертикальной оси откладывается расстояние от датчика до лоцируемой структуры, а по горизонтальной — время. Используется режим в основном для исследования сердца. Дает информацию о виде кривых, отражающих амплитуду и скорость движения кардиальных структур.

D-режим (допплерография). Методика основана на использовании эффекта Допплера. Сущность эффекта состоит в том, что от движущихся объектов ультразвуковые волны отражаются с измененной частотой. Этот сдвиг частоты пропорционален скорости движения лоцируемых структур — если движение направлено в сторону датчика, то частота увеличивается, если от датчика — уменьшается [2]. Ультразвуковая допплерография (УЗДГ) в зависимости от вида излучения ультразвукового сигнала подразделяется на 2 вида. Непрерывная постоянноволновая допплерография (CW). Методика основана на постоянном излучении и постоянном

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. приеме отраженных ультразвуковых волн. При этом величина сдвига частоты отраженного сигнала определяется движением всех структур на пути ультразвукового луча в пределах глубины его проникновения. Недостаток: невозможность изолированного анализа потоков в строго определенном месте. Получается усредненная скорость кровотока от всех сосудов, попавших в зону сканирования. Достоинства: допускает измерение больших скоростей потоков крови. Импульсноволновая допплерография. Методика базируется на периодическом излучении серий импульсов ультразвуковых волн, которые, отразившись от эритроцитов, последовательно воспринимаются тем же датчиком. В этом режиме фиксируются сигналы, отраженные только с определенного расстояния от датчика, которые устанавливаются по усмотрению врача. Достоинства: возможность оценки кровотока в любой заданной точке. В зависимости от направления кровоток кодируется в разные цвета, что получило название «Цветовое допплеровское картирование кровотока» — ЦДК кровотока (CDV). Такое явление основано на кодирование в цвете значения допплеровского сдвига излучаемой частоты. Методика обеспечивает прямую визуализацию потоков крови в сердце и относительно крупных сосудах (рис. 1). Если в цветной шкале на мониторе выше изолинии располагаются красные цвета, а ниже изолинии — синие цвета, то красный цвет соответствует потоку, идущему в сторону датчика, синий — от датчика. Темные оттенки этих цветов соответствуют низким скоростям, светлые оттенки — высоким [3]. Недостаток: невозможность получения изображения мелких кровеносных сосудов с маленькой скоростью кровотока. Некорректное значение данных получаются при угле падения ультразвукового сигнала к поверхности сосуда близкой к 90°. Достоинства: позволяет оценивать как морфологическое состояние сосудов, так и состояние кровотока по ним.

Рисунок 1. Сонограмма общей сонной артерии в режиме ЦДК

Разновидностью ЦДК кровотока является энергетическая допплерография — ЭД (CDE). Методика основана на анализе амплитуд всех эхосигналов допплеровского спектра, отражающих плотность эритроцитов в заданном объеме. Оттенки цвета (от темно-оранжевого к желтому) несут сведения об интенсивности эхосигнала. Диагностическое значение энергетической допплерографии заключается в возможности оценки васкуляризации органов и патологических участков (рис. 2). Недостаток: невозможно судить о направлении и характере кровотока.

31

Достоинства: отображение получают все сосуды, независимо от их хода относительно ультразвукового луча (уголнезависимое отражение), в том числе кровеносные сосуды очень небольшого диаметра и с незначительной скоростью кровотока.

Рисунок 2. Сонограмма очагов метастаза печени в режиме энергетической допплерографии. Сосуды перифокального типа

При сочетании нескольких режимов сканирования выделяют следующие варианты.

• Одиночный режим (B; M) • Дуплексный режим (В+М; B+ЦДК (ЭД) • Триплексный режим (В+ЦДК+СПЕКТРАЛЬНЫЙ ДОППЛЕР) • Конвергентный режим (ЦДК+ЭД)

Рисунок 3. Формирование трехмерного изображения кисты печени

Трeхмерное УЗИ (3D) Методики, дающие возможность наблюдать объемную картину пространственного расположения объектов (3D) (рис. 3) и кровеносных сосудов (трехмерное ЦДК или ЭД) в режиме «замораживания» (3D static) и реального времени (4D) в любом ракурсе (рис. 4), позволяют с высокой точностью оценивать

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

32

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

их соотношение с различными анатомическими структурами и патологическими процессами, в том числе со злокачественными опухолями [4]. В этом режиме используется возможность запоминания нескольких кадров изображения. После включения режима исследователь перемещает датчик или изменяет его угловое положение, не нарушая контакта датчика с телом пациента. При этом в приборе запоминаются последовательные кадры изображения, полученные в разных ракурсах. На основе полученных кадров в устройстве обработки системы реконструируется трехмерное изображение. Это трехмерное изображение объектов и сосудов можно поворачивать и наблюдать с различных сторон (рис. 5, 6, 7). Значительно облегчаются интервенционные вмешательства под трехмерным ультразвуковым контролем (рис. 8).

‘5 (60) август 2012 г. сигнал, полученный при вычитании базовой составляющей из отраженного сигнала. Применение 2-й гармоники целесообразно при ультразвуковом сканировании сквозь ткани, интенсивно поглощающие 1-ю (базовую) гармонику. Данная технология предполагает использование широкополосных датчиков и приемного тракта повышенной чувствительности. Улучшается качество изображения, линейное и контрастное разрешение у пациентов с повышенным весом.

Рисунок 5. Трехмерная сонограмма (3D static) опухоли мочевого пузыря

Рисунок 4. Ультразвуковая ангиограмма (сонограмма) сосудистого «дерева» почки в режиме трехмерной субтракции (визуализируются только сосуды)

Рисунок 6. Сонограмма питающих сосудов метастатического очага печени в режиме 3D static

Эхоконтрастирование Методика основана на внутривенном введении эхоконтрастных веществ, содержащих свободные микропузырьки газа (диаметром менее 5 мкм при их циркуляции не менее 5 минут). При этом существенно улучшается визуализация кровотока, особенно в мелких и глубоко расположенных сосудах с низкой скоростью кровотока; значительно повышается чувствительность ЦДК и ЭД; обеспечивается возможность наблюдения всех фаз контрастирования сосудов в режиме реального времени; возрастает точность оценки стенотических поражений кровеносных сосудов (рис. 9). Выделяют тканевое эхоконтрастирование, при котором обеспечивается избирательность включения эхоконтрастных веществ в структуру определенных органов. Степень, скорость и накопление эхоконтраста в неизмененных и патологических тканях различны. Появляется возможность оценки перфузии органов, улучшается контрастное разрешение между нормальной и пораженной тканью, что способствует повышению точности диагностики и различных заболеваний, особенно злокачественных опухолей [5-7]. Тканевая, или 2-я гармоника Tissue Harmonic Imaging (THI™, тканевая, или 2-я гармоника) — технология выделения гармонической составляющей колебаний внутренних органов, вызванных прохождением сквозь тело базового ультразвукового импульса. Полезным считается

Соноэластография ElastoScan™ (эластография) — технология улучшения визуализации неоднородностей мягких тканей по их сдвиговым упругим характеристикам. В процессе эластографии на исследуемую ткань накладывают дополнительное воздействие — давление. Вследствие неодинаковой эластичности неоднородные элементы ткани сокращаются по-разному. Это позволяет точнее определить форму злокачественной опухоли, «маскирующейся» под здоровую ткань, диагностировать рак на ранних стадиях развития. Клиническое применение эластографии: • онкология (диагностика и классификация рака молочной железы, печени, простаты; мониторинг изменений при лечении злокачественных образований); • кардиология;

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

• трансплантология (мониторинг отторжения трансплантированной почки); • пластическая хирургия.

Рисунок 8. Этап пункции кисты под трехмерным ультразвуковым контролем. Сонограммы в трех взаимноперпендикулярных плоскостях. Хорошо визуализируется пункционная игла

Рисунок 7. Сонограмма кавернозной гемангиомы печени в режиме полупрозрачной 3D static

Рисунок 9. Сонограмма узловой гиперплазии печени в режиме эхоконтрастирования. От центральной артерии отходят ветви в радиарном направлении (симптом «ободка») Ультразвуковая томография MSV™ (Multi-Slice View™ или мультислайсинг) — технология, позволяющая просматривать одновременно несколько двухмерных срезов, полученных при трехмерном сканировании (аналог технологий КТ, МРТ). Некоторые специалисты давно называют эхографию ультразвуковой томографией. Теперь УЗИ с применением технологии MSV™ более точно соответствует названию — ультразвуковая томография. Принцип этой технологии основан на сборе объемной информации полученной при трехмерном УЗИ и дальнейшего разложения ее на срезы с заданным шагом в трех взаимных плоскостях (аксиальная, сагиттальная и коронарная проекции). Программное обеспечение осуществляет постобработку (фильтры автоматического контрастирования, гамма-коррекции изображения, усиления четкости, улучшения контурности, удаления артефактов, инверсии и др.) и представляет изображения в градациях серой школы с качеством, сравнимым с МРТ. Главное отличие MSV™ от КТ — отсутствие рентгеновских лучей, которые являются противопоказанием при обследовании беременных и детей.

Рисунок 10. Эхограмма фибромы желудка. Четко визуализируется питающий сосуд (стрелка)

Инновационная 4D-технология получения объемного изображения сердца плода STIC™ (spatio-temporal image correlation) — 4D-технология получения объемного изображения сердца плода, учитывающая пространственно-временную корреляцию изображений. Это новый подход к клиническому исследованию сердца плода, который позволяет «извлекать» и сохранять данные о сердце плода с последующим просмотром как в виде динамической последовательности как двухмерных, так и трехмерных изображений (4D-кино-петля). Color STIC™ — STIC™ с цветным доплеровским картированием, обеспечивает наглядность внутрисердечной гемодинамики и помогает в оценке разнообразных пороков развития сердца плода. «Извлечение объема» данных о сердце плода происходит в два этапа: сначала двухмерные ультразвуковые изображения «собирают» с помощью

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

33

34

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Рисунок 11.

3D-эхограмма рака желудка. Поперечное сечение желудка

специального 3D-датчика за один автоматический проход, затем система анализирует данные согласно их пространственновременному домену и вычисляет динамическую трехмерную последовательность изображений сердца плода в течение одного цикла сокращений. Полученные данные могут отображаться на мониторе ультразвукового сканера или рабочей станции в виде динамических — «живых» изображений в трех плоскостях и/или в виде трехмерной реконструкции сердца (в поверхностном, минимальном, инверсном и других режимах). Этим «объемом» можно легко манипулировать, создавая новые срезы во всех стандартных и нестандартных плоскостях, которые необходимы для исчерпывающей пренатальной диагностики патологии сердца. Преимущества технологии STIC™ при исследовании сердца плода • Временное разрешение динамического изображения (кино-петли) сопоставимо с таковым для В-режима.

• Количество изображений (срезов) сердца плода не ограничено.

• Возможно визуальное сопоставление между изображениями в плоскостях, которые перпендикулярны референтной плоскости сканирования.

• Уменьшается время, затрачиваемое на исследование в случае подозрения на сложные пороки сердца.

• Можно создавать трехмерные изображения сердца, в которых есть глубина, объем и, следовательно, дополнительная информация, недоступная на тонких срезах.

• Вся полученная информация может быть сохранена и заново пересмотрена или направлена для консультации экспертом, а также использована для обучения специалистов пренатальной диагностики. Технология вычисления объемов структур сложных объектов в трехмерном режиме (VOCAL) VOCAL™ (Virtual Organ Computer-aided AnaLysis, или VOlume CALculations — англ. компьютеризированный анализ виртуального органа или объемные расчеты) — это специализированная программа, предназначенная для количественной оценки трехмерных данных, полученных в режиме статического трехмерного (3D) сканирования, которая интегрирована с 3D View — базовой программой просмотра и редактирования трехмерных эхограмм. Суть манипуляций с трехмерными данными в VOCAL заключается в том, что зону интереса (орган или патологический очаг любой формы) позиционируют на мониторе в одной из контрольных плоскостей (A, B или C) таким об-

‘5 (60) август 2012 г. разом, чтобы ось вращения проходила через ее центр. Затем в меню задается шаг вращения объекта в 12, 18 или 30° и способ, которым будет выполняться оконтуривание (сегментация) изображения: ручной или автоматический. После завершения оконтуривания программа автоматически рассчитывает объем зоны интереса. С помощью функции Shell Histogramm можно рассчитать медиану эхогенности зоны интереса, а также если трехмерное сканирование было выполнено в режиме энергетического допплера (ЭД), индексы васкуляризации, потока и перфузии. Индекс васкуляризации (VI) является отношением числа цветных вокселей к общему числу вокселей, из которых состоит трехмерная эхограмма, т.е. он отражает «насыщенность» объекта сосудами. Индекс потока (FI) представляет собой медиану яркости цветных вокселей: чем выше скорость кровотока, тем ярче энергетические допплеровские сигналы и тем соответственно больше значения индекса потока. Индекс перфузии (VFI) является соотношением средневзвешенного числа цветных вокселей к общему числу вокселей в трехмерной эхограмме. Все эти расчеты можно проводить многократно в режиме off-line, т.е. работая с «виртуальным пациентом». Технология MicroPure Перспективное свечение на синем фоне на 10% лучше воспринимается глазом, чем на сером. Именно поэтому при исследовании в данном режиме микрокальцификаты отображаются ярко светящимися объектами или фокусами на синем фоне. Впервые ультразвуковой прибор позволяет оператору уверенно различать микрокальцинаты. Режим MicroPure улучшает визуализацию микрокальцинатов и может быть успешно использован в клинике. Важным преимуществом ультразвуковой визуализации микрокальцинатов является возможность выполнения прицельных биопсий под УЗ-контролем. При стереотаксической биопсии видны только скопления микрокальцинатов, а при УЗИ в режиме MicroPure одновременно отображаются скопления микрокальцинатов и клеточные поля сниженной эхогенности, в этом режиме отмечается значительное понижение количества артефактов и уменьшается зависимость от угла сканирования. Это преимущество обеспечивает и облегчает последующее планирование интервенционной терапии. MicroPure — принципиально новая клиническая опция, которая позволяет выявить микрокальцинаты — потенциальные маркеры малигнизации опухолей молочной железы, повышает точность и эффективность прицельной биопсии. Современные технологии исследования желудка Среди органической патологии желудка наибольший интерес в плане диагностики представляют опухоли. Опухоли желудка по происхождению делятся на эпителиальные и неэпителиальные. К эпителиальным опухолям желудка прежде всего относят рак желудка, полипы и полипозы, к неэпителиальным относят подслизистую липому, фиброму, саркому, лимфому, лейомиому и т.д. При диагностике опухолей эпителиального происхождения предпочтение отдается эндоскопии с биопсией, при подслизистых опухолях придерживаются сочетанных методов исследования — рентгенологического и эндоскопического. В последние годы при патологии желудка начали использовать и другие методы лучевой диагностики, такие как УЗИ, РКТ, что позволило существенно повысить диагностический уровень. Появление эндосоноскопических приборов сделало определенный скачок в диагностике подслизистых новообразований желудка. Современные сканеры с высокоплотными датчиками высокого разрешения позволяют четко дифференцировать слои желудка, что играет немаловажное значение при диагностике опухолей, определении их степени инвазии в слои, а также в окружающие ткани. Важным преимуществом УЗИ желудка

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. является и то, что при динамическом наблюдении удается четко разграничить язвенный инфильтрат от ракового инфильтрата. Язвенный инфильтрат на фоне проводимой терапии как правило уменьшается, а опухолевый инфильтрат продолжает увеличиваться в размерах. Современные ультразвуковые технологии, такие как: трехмерная эхография, ультразвуковая допплерография позволяют повысить информативность, точность и чувствительность УЗИ желудка (рис. 10, 11). Заключение Ультразвук в медицинской диагностике имеет краткую историю, но ее корни уходят к началу девятнадцатого столетия. От своего скромного начала в военных учреждениях, где ультразвук использовался для исследования патологических экземпляров, рутинной оценке зародыша, ультразвук обеспечил себе положение как ключевой диагностической методики, как в настоящее время, так и в будущем. Способность УЗИ диагностировать болезнь сердечного клапана и врожденный порок сердца уменьшила потребность в инвазивной коронарографии с сопутствующими ей рисками [8, 9]. Кроме того, ультразвук расширил медицинский диагностический инструментарий и дал возможность «смотреть внутрь» своих пациентов. Ультразвуковые исследования с применением новых технологий позволили обследовать пациентов с новообразованиями всех слоев желудочно-кишечного тракта. Несмотря на все эти успехи, научное исследование ультразвука все еще поощряется, и сегодняшние идеи завтра будут технологией.

35

ЛИТЕРАТУРА 1. Олти Дж., Хоуи Э., Вульстенхульм С. и др. Ультразвуковое исследование / пер. с англ. под ред. В.А. Сандрикова. — М.: ГЭОТАРМедиа, 2010. — 256 с.

2. Миллер Э., Хилл К.Р., Бэмбер Д. и др. Применение ультразвука в медицине. — М.: Мир, 1989. — 568 с.

3. Лелюк В.Г., Лелюк С.Э. Ультразвуковая ангиология. — М.: Реал Тайм, 2007. — 416 с.

4. Тухбатуллин М.Г., Галеева З.М., Гайзатуллин Р.Р. The 3D ultrasound diagnostics cancer of stomach. — Abstract book of 18th European Congress of Ultrasound in conjunction with XV111 Congresso Nazionale SIUMB. — Bologna, 2006. — P. 20.

5. Зубарев А.В. Диагностический ультразвук. — М.: Реальное время, 1999. — 176 с.

6. Михайлов М.К., Тухбатуллин М.Г. Эхография в диагностике цирроза печени. — М.: Медпресс-информ, 2003. — 96 с.

7. Тухбатуллин М.Г., Савельева Н.А., Ахметзянов Ф.Ш. Возможности эхографии и допплерографии в оценке распространенности рака толстой кишки. — Эхография. — 2002. — Т. 3, № 4. — С. 377-381.

8. Rubin J.M., Bude R.O., Carson P.L. Power Doppler ULTRASOUND: A potentially useful alternative. Radiology, 1994. 190:853856.

9. Sahn D.J., Henry W.L., Allen H.D. et al. The comparative utilities of real-time cross-sectional echocardiographic imaging systems for the diagnosis of complex congenital heart disease. Am. J. Med., 1977. 63:50-60.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÒÊÀÍÅÂÛÅ ÈÍÆÅÍÅÐÛ ÎÑÂÎÈËÈ 3D-ÏÅ×ÀÒÜ ÑÅÒÈ ÊÐÎÂÅÍÎÑÍÛÕ ÑÎÑÓÄΠÍÀ ÑÀÕÀÐÍÎÉ ÌÀÒÐÈÖÅ Â æóðíàëå Nature Materials îïóáëèêîâàíû ðåçóëüòàòû ñîâìåñòíîé ðàáîòû ó÷åíûõ èç Óíèâåðñèòåòà Ïåíñèëüâàíèè è Ìàññà÷óñåòñêîãî òåõíîëîãè÷åñêîãî èíñòèòóòà, êîòîðàÿ ïðèáëèçèëà áèîèíæåíåðîâ ê ñîçäàíèþ íîâîé ïå÷åíè èç ñîáñòâåííûõ êëåòîê ïàöèåíòà. Èññëåäîâàòåëè ñîçäàëè òðåõìåðíóþ ìàòðèöó, ïî êîòîðîé âûðàùèâàþòñÿ êðîâåíîñíûå ñîñóäû, èç ñàõàðà, ðàñòâîðÿþùåãîñÿ ïîñëå òîãî, êàê âîêðóã íåãî íàðàñòåò «ñîñóäèñòàÿ àðõèòåêòóðà». Ïîëó÷àþùèåñÿ â ðåçóëüòàòå ïîëûå òðóáêè ïðèãîäíû äëÿ òîãî, ÷òîáû ïî íèì âìåñòå ñ êðîâüþ äîñòàâëÿëèñü ïèòàòåëüíûå âåùåñòâà è êèñëîðîä äëÿ íîâûõ îðãàíîâ. Ïèòàíèå èñêóññòâåííî âûðàùèâàåìûõ îðãàíîâ ÿâëÿåòñÿ â íàñòîÿùåå âðåìÿ îäíîé èç ãëàâíûõ ïðîáëåì òêàíåâîé èíæåíåðèè. Êàê ïîÿñíÿåò îäèí èç àâòîðîâ ïóáëèêàöèè î ñàõàðíîé ìàòðèöå äëÿ ñîñóäîâ Êðèñòîôåð ×åí (Christopher Chen) èç Óíèâåðñèòåòà Ïåíñèëüâàíèè, «ñåðüåçíàÿ çàäà÷à íå òîëüêî âûðàñòèòü êðóïíûé îðãàí, íî ñîõðàíèòü æèçíåñïîñîáíîñòü âñåõ åãî êëåòîê, ïîñêîëüêó êîãäà âû ñîáèðàåòå âìåñòå áîëüøîå èõ êîëè÷åñòâî, îíè çàáèðàþò äðóã ó äðóãà ïèòàòåëüíûå âåùåñòâà, à òàêæå êèñëîðîä è ïîãèáàþò îò óäóøüÿ è ãîëîäà». Ïî ñëîâàì ×åíà, èì ñ êîëëåãàìè ñîçäàíà íîâàÿ òåõíîëîãè÷åñêàÿ ïëàòôîðìà, êîòîðàÿ ïðåâðàùàåò âûðàùèâàíèå íîâûõ òêàíåé â äåëèêàòíûé è áûñòðûé ïðîöåññ, ïîñêîëüêó «êëåòêè îêàçûâàþòñÿ â ðóêàõ ÷åëîâåêà ñ ïèïåòêîé ëèøü íà íåñêîëüêî ìèíóò, íà òîì åäèíñòâåííîì ýòàïå, êîãäà íåîáõîäèìî çàëèòü èõ â ôîðìó, à ïîñëå îíè ñàìè ðàçðàñòàþòñÿ â ñîñóäèñòóþ ñåòü». Îñíîâíûì òðåáîâàíèåì ê ìàòåðèàëó ìàòðèöû, êîòîðóþ ðàçðàáàòûâàëè ó÷åíûå, áûëà åãî òâåðäîñòü, ÷òî ïîçâîëèëî áû ñîçäàâàòü ïðî÷íûå ôèëàìåíòû ñåòè, âûõîäÿùèå èç 3D-ïðèíòåðà, è îäíîâðåìåííî ëåãêàÿ ðàñòâîðèìîñòü â âîäå áåç ïðè÷èíåíèÿ âðåäà êëåòêàì. Ìåòîäîì ïðîá è îøèáîê áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî òàêèì ìàòåðèàëîì ÿâëÿåòñÿ ñàõàð. Îí îáëàäàåò ìåõàíè÷åñêîé òâåðäîñòüþ è ïðèñóòñòâóåò â ïðèðîäå ïîâñåìåñòíî, íàïðèìåð, â âèäå öåëëþëîçû. Ñàõàð, êîòîðûé èñïîëüçîâàëñÿ â ýêñïåðèìåíòàõ àâòîðîâ, ÿâëÿåòñÿ ñìåñüþ ñàõàðîçû è ãëþêîçû ñ ïðèìåñüþ äåêñòðàíà, ïðèäàþùåãî ñòðóêòóðíóþ ïðî÷íîñòü. Âíåñÿ êëåòêè ñòåíîê êðîâåíîñíûõ ñîñóäîâ ÷åëîâåêà â ïîëîñòè ñàõàðíîé ñåò÷àòîé ìàòðèöû, ó÷åíûå óâèäåëè ñïîíòàííîå ïðîðàñòàíèå êàïèëëÿðîâ, ÷òî ïîâûøàåò ïðîíèêàþùóþ ñïîñîáíîñòü ñîçäàâàåìîé ñåòè. Êàïèëëÿðû ïðîðàñòàëè òàê, êàê ýòî îáû÷íî ïðîèñõîäèò åñòåñòâåííûì ïóòåì â îðãàíèçìå. Ïðîäîëæàÿ òåñòèðîâàòü âîçìîæíîñòè èñêóññòâåííîé êðîâåíîñíîé ñåòè, èññëåäîâàòåëè ñîçäàëè ãåëè, ñîäåðæàùèå ïå÷åíî÷íûå êëåòêè. Êîãäà ýòè ãåëè «ïîäïèòûâàëèñü» ïèòàòåëüíîé æèäêîñòüþ, êîòîðàÿ ïîñòóïàëà ïî ïîëûì ñîñóäàì, âûðàùåííûì íà ñàõàðíîé ìàòðèöå, êëåòêè ïå÷åíè ñòàëè ïðîèçâîäèòü áîëüøå àëüáóìèíà è ìî÷åâèíû, ÷òî ñâèäåòåëüñòâîâàëî îá èõ íîðìàëüíîé ôóíêöèè. Ïðè ýòîì óâåëè÷èâàëàñü êëåòî÷íàÿ ïëîòíîñòü â ãåëÿõ, à ýòî ÿâëÿåòñÿ âàæíûì ôàêòîðîì äëÿ âûðàùèâàíèÿ îðãàíîâ âíå îðãàíèçìà. Ïðåæäå ÷åì ãîâîðèòü î ïåðñïåêòèâå ïðèìåíåíèÿ ñàõàðíîé ìàòðèöû â ðåãåíåðàòèâíîé ìåäèöèíå ó÷åíûì ïðåäñòîèò ðåøèòü ïðîáëåìó ñîåäèíåíèÿ èñêóññòâåííî âûðàùåííûõ ñîñóäîâ ñ íàñòîÿùèìè êðîâåíîñíûìè ñîñóäàìè è ïðîâåðèòü, êàê èñêóññòâåííàÿ êðîâåíîñíàÿ ñåòü âçàèìîäåéñòâóåò ñ íàñòîÿùèìè ãåïàòîöèòàìè. Èñòî÷íèê http://medportal.ru / 2012

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

36

‘5 (60) август 2012 г.

Ë.Ì. ÌÈÐÎËÞÁÎÂ, Ì.Ë. ÕÀÂÀÍÄÅÅÂ, Á.Ì. ÌÈÐÎËÞÁÎÂ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò ÂÍÈÈ ñêîðîé ìåäèöèíñêîé ïîìîùè èì. Í.Â. Ñêëèôîñîâñêîãî, ã. Ìîñêâà

УДК 616.12-089

Ðàçâèòèå òåõíîëîãèé áèîïðîòåçèðîâàíèÿ â êàðäèîõèðóðãèè

|

Ìèðîëþáîâ Ëåîíèä Ìèõàéëîâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùèé êàôåäðîé äåòñêîé õèðóðãèè 420073, ã. Êàçàíü, óë. Ãâàðäåéñêàÿ, ä. 35, êâ. 2, òåë. 8-927-416-20-70, e-mail: mirolubov@mail.ru

В статье рассмотрены современные подходы и результаты биопротезирования клапанов сердца. Показано, что результаты неуклонно улучшаются, но поиск идеального клапана продолжается. Проблема долговечной службы клапана сердца является комплексной, затрагивающей смежные специальности. Ключевые слова: биопротезирование, клапаны сердца.

L.M. MIROLUBOV, M.L. HAVANDEEV, B.M. MIROLUBOV Kazan State Medical University Institute of Emergency Medical Care named after N.V. Sklifosovsky, Moscow

Development technology of bioprosthetic in cardiac surgery The paper considers modern approaches and results of bioprosthetic heart valves. It is shown that results are improving steadily, but the search for the ideal valve continues. The problem of long-lasting service valve of the heart is a complex problem affecting the adjacent field.

Keywords: orthotics, heart valves.

В конце 40-х годов Роберт Гросс и Чарльз Хафнагел сообщили об успешном замещении сегмента аорты аортальным гомографтом при операции резекции коарктации аорты, когда диастаз оказался большим и выполнение прямого анастомоза стало невозможным. В 1951 году парижский хирург Ж. Удо опубликовал первый случай замещения гомотрансплантатом окклюзированного участка в нижней части аорты по методу Рене Лериша. В этом же году Шарль Дюбо и Майкл ДеБейки выполнили подобные операции при аневризмах аорты. Применение гомографтов, т.е. сегментов аорты, взятой у трупа, для протезирования брюшной и грудной аорты натолкнулось на ряд трудностей: трудоемкость его получения, проблемы стерилизации, консервации и хранения. Мало того, со временем оказалось, что пересаженные сегменты подвер-

гаются биодеградации, одни участки протеза распадаются и истончаются, в других наблюдается нарастающий фиброз с отложением кальция и грубой деформацией просвета. Проблема поиска идеального трансплантата в сердечнососудистой хирургии имеет ключевое значение, поскольку удаление пораженного патологическим процессом сегмента сосуда, либо клапана сердца предусматривает обязательное его замещение протезом. Научный поиск идет как по пути подбора биологического материала, так и по пути создания синтетических и механических протезов. Большие надежды возлагаются на успехи в биоинженерных решениях тканевой и клеточной трансплантации. В настоящее время увеличивается количество пациентов пожилого возраста, требующих проведения протезирования

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. аортального клапана (ПАК) и характеризующихся устойчивым ростом риска таких осложнений, как тромбоэмболия и кровотечения при использовании механических протезов. При использовании биологических протезов подобных осложнений значительно меньше, поэтому их применение становится все более актуальным. Промежуточные и долгосрочные результаты современных поколений биопротезов относительно структурного разрушения и потребности в раннем проведении повторной операции обнадеживают. Все эти факторы повлияли на расширение показаний использования биопротезов аортального клапана, включая пациентов старше 60 лет. Принимая во внимание, что вопрос структурной устойчивости биологических клапанов и низкой частоты осложнений, используемых в настоящее время, стал основным фактором для выбора хирургом идеального протеза клапана для конкретного пациента. Понятие гемодинамических параметров клапанных протезов имеет большое значение и привлекает повышенное внимание. Одним из наиболее эффективных методов коррекции порока аортального клапана является его замена протезом. Если же это своевременно не сделать то смертность при выраженном стенозе аортального клапана достигает 100% в течение 10 лет, а при недостаточности — около 40% за тот же период наблюдения (Devidson, 2001). Первые попытки имплантации биологического протеза в нисходящую аорту у животных были предприняты еще в 50-е годы XX века. За более чем 60-летний период были опробованы и предложены различные биологические материалы для создания биопротезов клапанов сердца, а также способы обработки и консервации тканей. К ним относятся ксеноаортальные и ксеноперикардиальные биопротезы, клапаны из твердой мозговой оболочки и широкой фасции бедра. Однако наибольшее распространение получили биопротезы, изготовленные из ксеноперикарда и ксеноаортальных комплексов. Оба этих клапана могут быть как каркасными (т.е. изготовленными на основе каркаса), так и бескаркасными. По данным зарубежной литературы, более чем в 30% операций на сердце используются биопротезы, а общее их количество в мире составляет 250-260 тысяч в год. В настоящее время используются 2 вида каркасных биопротезов: 1. ксеноаортальные биопротезы; 2. ксеноперикардиальные биопротезы. Были созданы серии биопротезов, являющиеся альтернативой механическим искусственным клапанам сердца (Дземешкевич С.Л., 1984; Малиновский Н.Н. и соавт., 1988; Цукерман Г.И., 1998; Carpentier A.F. et al., 1968; 1971; Angelí W.W., Angelí J.D., 1977; Бокерия Л.А. и соавт. 2009) [22, 23]. Одним из первых ксеноаортальных биопротезов, получивших широкое распространение, был биопротез Hancockstandart, выпуск которого начался в 1969 году. Разработкой первых ксеноперикардиальных биопротезов и внедрением их в клинику занимался M. Jonescu и соавт. в 1971 году [11]. Серийный выпуск клапанов M. Jonescu начался в 1976 году. На момент своего появления, данные клапаны характеризовались преимущественными параметрами по сравнению со свиными клапанами относительно параметров гемодинамики, однако имели признаки ограниченного срока службы при выполнении испытаний на выносливость, и данная проблема в дальнейшем была подтверждена клиническими испытаниями [12, 13]. В России операции с использованием биопротезов отечественного производства начали выполняться в Институте cердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева в 1965-1968 гг. (Бокерия Л.А. и соавт., 2009), их авторами стали В.И. Бураковский и В.А. Бухарин. Первый ксеноперикардиальный биопротез клапана в аортальную позицию имплантирован в 1977 году профессором Г.И. Цукерманом. В 1984 году Г.И. Цукерман

37

и соавт. за работу над проблемой биопротезирования были удостоены Государственной премии. В настоящее время разработкой новых биопротезов в России занимаются три крупные лаборатории: в Научном центре сердечно-сосудистой хирургии имени А.Н. Бакулева, в Российском научном центре хирургии им. академика Б.В. Петровского РАМН, а также в Кемеровском кардиологическом центре. Среди каркасных биопротезов, представленных в России и широко используемых во всем мире, представлены такие, как: Carpentier-Edwards (CE-SAV), Carpentier-Edwards PERIMOUNT (CE-P), Medtronic Mosaik (MM); бескаркасных — Edwards Prima Plus, StJude Medical Toronto SPV, Medtronic Freestyle, Sorin Freedom и др. Имплантация свиного ксеноаортального клапана CE-SAV впервые была проведена в Университете Британской Колумбии в 1981 г., а имплантация ксеноперикардиального CE-Perimount стала проводиться в Университете Франсуа Рабле в 1984 г. Основные публикации относительно данных двух видов протезов были получены из этих двух центров. Прекрасные гемодинамические параметры, устойчивость к инфекции, отсутствие тромбогенности и риска геморрагических инсультов, по мнению многих авторов, делают каркасные биопротезы реальной альтернативой современных механических протезов. В настоящее время в мировой клинической практике отчетливо прослеживается тенденция к более широкому применению биологических заменителей клапанов сердца. В 2002 году впервые мировые продажи биологических клапанов превысили продажи механических клапанов на 100 млн $ (при общей сумме в 800 млн $). Использование биопротезов для протезирования аортального клапана за прошедшие 5 лет значительно увеличилось, при этом были усовершенствованы как каркасные, так и бескаркасные биопротезы. Тенденция отхода от механических клапанов основывалась на ожидании увеличенного срока службы и оптимизации гемодинамических параметров современных биопротезов. Важными характеристиками биопротеза являются увеличенный срок службы и гемодинамическая способность предупреждать губительную несовместимость «пациент-протез». Несовместимость «пациент-протез» (НПП) возникает при условии, когда используемый для протезирования аортального клапана протез слишком мал по отношению к размерам тела пациента. Впервые несовместимость «пациент-протез» (НПП) была описана Rashimtoola в 1978 г. [1]. Данное понятие все еще остается предметом спора в нашей современной сердечной хирургии. С одной стороны, несколько исследований выявили благоприятные результаты, несмотря на возникновение НПП после протезирования аортального клапана с использованием протезов третьего поколения. С другой стороны, другие исследования обнаружили, что такая несовместимость является устойчивым и независимым прогностическим фактором краткосрочной и поздней смертности у пациентов, подвергнутых операции протезирования аортального клапана, при этом влияние такого фактора распространялось как на его степень тяжести, так и на функцию левого желудочка.

R.G. Fuster и соавт. в 2004 г. в своем исследовании установили, что для пациентов с тяжелой степенью гипертрофии желудочка крайне важно избегать несовместимости «пациент-протез» в целях предотвращения существенного увеличения смертности, а также для улучшения индекса регрессии массы желудочка. Несовместимость может быть допустимой у пациентов с небольшой степенью гипертрофии [2]. Структурная устойчивость биологических клапанов, используемых в настоящее время и его гемодинамических параметров, стала рассматриваться основным фактором для

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

38

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

выбора хирургом идеального протеза клапана для конкретного пациента. Биодеградация с нарушением функции клапана, как осложнение у пациентов пожилого возраста снижается, поскольку большая часть биопротезов переживает своих пациентов [3-8]. Проспективные рандомизированные исследования показывают великолепные клинические и гемодинамические показатели по истечении 1 года после проведения ПАК как каркасными, так и бескаркасными клапанами. [9]. A. Ali и соавт. (2006) при сравнении бескаркасного свиного биопротеза Edwards Prima Plus и перикардиального каркасного биопротеза Carpentier-Edwards (C-E) Perimount показали, что сопоставимые гемодинамические показатели и регрессия массы левого желудочка могут достигаться при помощи перикардиальных каркасных биопротезов второго поколения. После операции у пациентов с нарушенной функцией желудочка бескаркасные биопротезы могут привести к улучшению показателей функции левого желудочка. Одним из предлагаемых преимуществ бескаркасных биопротезов является и то, что они продолжают изменять свою форму, будучи имплантированными в корень аорты, однако это не показывает улучшенные гемодинамические показатели бескаркасных аортальных клапанов. В 5-летний период после операции клапаны без каркаса не выявляют каких-либо преимуществ по сравнению с каркасными клапанами относительно гемодинамических параметров, регрессии массы левого желудочка и клинических результатов [9].

15-летний опыт использования клапанов CE-SAV и CE-P в Госпитале Труссо (Франция, 2006) выявил, что фактический показатель отсутствия структурного нарушения клапана (СНК) не дифференцировал популяцию пациентов, однако относительно возрастных групп ≤60 лет клапан CE-P имел преимущественные характеристики по сравнению с клапаном CE-SAV. Тем не менее по прошествии 15 лет оба биопротеза характеризовались великолепными и сопоставимыми показателями срока службы, особенно у пациентов старше 60 лет [14]. Документированные исследования определили, что протезы аортального клапана CE-SAV и CE-PERIMOUNT не имеют разницы в функционировании, в отличие от протезов митрального клапана [15]. А в США (г. Портленд) Guangqiang Gao и соавт. в 2004 г. установили, что используемые перикардиальные клапаны CE характеризуются лучшим средним сроком службы по сравнению с традиционно используемыми свиными клапанами CE. Отсутствие СНК и необходимости в повторной операции приводит к выбору при проведении протезирования аортального клапана в пользу биопротезов у отобранных соответствующим образом пациентов. При этом 10-летний показатель выживаемости для перикардиального клапана выше, чем для свиного. Отсутствие основных нежелательных сердечных явлений для них схожи. Показатель отсутствия репротезирования, по их данным, был ниже в группе со свиным (90±2%), чем в группе с перикардиальным клапаном (97±1%, p=0,04). Причинами репротезирования свиного клапана были: дисфункция биопротеза, протезный эндокардит и парапротезная фистула [16, 17]. F. Dagenais (2005) показал, что тип биологического протеза аортального клапана для использования у пациентов 45-65 лет не влияет на показатели среднесрочной выживаемости или смертности, обусловленной клапаном. И выбор биопротеза для пациентов 45-65 лет должен основываться на предпочтении пациента/хирурга, легкости имплантации и вероятности повторной операции [18]. В практике детской кардиохирургии использование ксеноматериалов имеет широкое распространение. Отмечено, что ксеноперикардиальный клапансодержащий кондуит, поставленный на место легочного ствола, через 7 лет в 50% случаев сохраняет свою функцию, а другая половина требует замены.

‘5 (60) август 2012 г. Вопрос о повторной операции с использованием клапана из такого же материала является предметом изучения, несмотря на то, что логика подсказывает большую вероятность еще более агрессивного поведения организма «хозяина» по отношению к протезу (Миролюбов Л.М. и соавт., 2012). Протезирование аортального клапана у пациентов с узким фиброзным кольцом аортального клапана и корня аорты позволяет производить имплантацию клапана только малого размера, что часто связано с возникновением высоких трансклапанных градиентов, низкого показателя эффективной площади отверстия (ЭПО) и низкой степени регрессии массы левого желудочка. Для обеспечения удовлетворительных гемодинамических результатов, даже для пациентов с малым диаметром аортального отверстия, были представлены биопротезы Mosaic, Magna и Soprano, у которых каркас протеза не снижает площадь кровотока. У пациентов с диаметром аортального отверстия 21-23 мм протез Magna характеризуется наилучшими показателями относительно среднего градиента давления по сравнению с другими клапанами. Улучшение показателей протезов Magna может быть обусловлено обновленной конструкцией каркаса с меньшим опорным кольцом и меньшим профилем по сравнению со стандартным протезом Perimount, за исключением отсутствия разницы в значении внутреннего диаметра обоих типов протезов. Практически протез Magna, больший по размеру относительно стандартного протеза Perimount, может быть имплантирован одним и тем же пациентам. Существенной разницы между вероятностью возникновения несовместимости «пациент-протез» для различных протезов у пациентов с диаметром аортального отверстия 18-20 мм не существует. Относительно пациентов с диаметром аортального отверстия 21-23 мм выделяется четкое превосходство протезов Magna относительно вероятности возникновения несовместимости средней и тяжелой степени при сравнении с клапанами Primount, Mosaic и Soprano [19]. У пациентов с имплантированным клапаном Mosaic размером 19 мм пиковый градиент давления на аортальном протезе выше, чем у пациентов с имплантированным клапаном CE-Perimount размером 19 мм, при этом схожие улучшения в показателях ИМЛЖ, неизменности значения ФВ ЛЖ, а также отсутствие сердечных явлений [20]. Логическим выходом при узком фиброзном кольце аорты является «расточка» кольца по Конно-Ростану и другим аналогичным методикам для постановки протеза большего диаметра. Таким образом, анализ современной литературы показал, что современные биопротезы приводят к низкой летальности как в ранние, так и отдаленные сроки, обладают низкой частотой специфических осложнений, а также позволяет избежать пожизненного приема антикоагулянтов [22]. Биопротезы, показывая хорошие клинико-гемодинамические характеристики, являются безусловными стратегическими лидерами в проблеме поиска «идеального» протеза. Постоянная работа над увеличением срока службы протезов идут по пути усовершенствованию технологий обработки, консервации, стерилизации и хранения (глутаровым альдегидом различной концентрации, диэпоксисоединениями и др.), а также созданию новых видов биопротезов, устойчивых к дегенерации [21, 22]. Появление новых протезов малого размера (СЕ-Perimountбе Magna, Ease) позволяют имплантировать их при узком фиброзном кольце без выполнения расточки фиброзного кольца. Недостаточный клинический опыт использования биопротезов последнего поколения при малом корне аорты и отсутствие анологичных исследований в нашей стране говорит о необходимости более детального изучения этого вопроса.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. ЛИТЕРАТУРА 1. Rashimtoola S.H. The problem of valve prosthesis-patient mismatch. Circulation 1978;58:20-24.

2. Fuster R.G. Patient-prosthesis mismatch in aortic valve replacement: really tolerable. European Journal of Cardio-thoracic Surgery 27 (2005) 441-449.

3. Poirier N.C., Pelletier L.C., Pellerin M., Carrier M. 15-year experience with the Carpentier-Edwards pericardial prosthesis. Ann ThoracSurg 1998;66(Suppl):S57-61.

4. Banbury M., Cosgrove D.M. III, Lytle B.W., Smedira N.G., Sabik J.F., Saunders C.R. Long-term results of the Carpentier-Edwards pericardial aortic valve: a 12-year follow-up. Ann ThoracSurg 1998;66(Suppl):S73-6.

5. Corbineau H., de la Tour B., Verhoye J.P., Langanay T., Lelong B., Leguerrier A. Carpentier-Edwards supraannular porcine bioprosthesis in aortic position: 16-year experience. Ann ThoracSurg 2001;71(Suppl):S228-31.

6. Jamieson W.R.E., Janusz M.T., Burr L.H., Ling H., Miyagishima R.T., Germann E. Carpentier-Edwards supraannular porcine bioprosthesis: second-generation prosthesis in aortic valve replacement. Ann ThoracSurg 2001;71(Suppl):S224-7.

7. Cosgrove D.L., Lytle B.W., Taylor P.C. et al. The Carpentier-Edwards pericardial aortic valve.ten-year results. J ThoracCardiovascSurg 1995;110:651-62.

8. Jamieson W.R., Lemieux M.D., Sullivan J.A., Munro A.I., Me´tras J., Cartier P.C. Medtronic Intact porcine bioprosthesis experience to twelve years Ann Thorac Surg. 2001 May;71(5 Suppl):S278-81.

9. Ayyaz Ali. Are stentless valves superior to modern stented valves?

A prospective randomized trial. Circulation 2006;114;I-535-I-540.

10. Petar S. Risteski. Prospective randomized evaluation of stentless vs. stented aortic biologic prosthetic valves in the elderly at five years.

Interact CardioVascThoracSurg 2009;8:449-453.

11. Ionescu M.I., Tandon A.P., Mary D.A., Abid A. Heart valve replacement with the Ionescu-Shiley pericardial xenograft. J ThoracCardiovasc Surg. 1977;73:31-42.

12. Gabbay S., Bortolotti V., Wasserman F., Factor S., Strom J., Frater R.W. Fatigue-induced failure of the Ionescu-Shiley pericar-

39

dial xenograft in the mitral position: in vivo and in vitro correlation and a proposed classification. J ThoracCardiovasc Surg. 1984;87: 836-44.

13. Goran Dellgren, MD Late hemodynamic and clinical outcomes of aortic valve replacement with the Carpentier-Edwards Perimount pericardial bioprosthesis. J ThoracCardiovascSurg 2002;124:146-54.

14. Eric Jamieson W.R. 15-Year Comparison of Supra-Annular Porcine and PERIMOUNT Aortic Bioprostheses. Asian CardiovascThorac Ann 2006;14:200-205.

15. Eric Jamieson W.R.. Carpentier-Edwards supra-annular aortic porcine bioprosthesis: Clinical performance over 20 years. J ThoracCardiovascSurg 2005;130:994-1000.

16. Guangqiang Gao. Durability of Pericardial Versus Porcine Aortic Valves. Journal of the American College of Cardiology, Vol. 44, No. 2, 2004.

17. Nicola Vitale. Clinical and Hemodynamic Evaluation of Small Perimount Aortic Valves in Patients Aged 75 Years or Older. Ann ThoracSurg 2003;75:35-40.

18. Dagenais F. Which biologic valve should we select for the 45 to 65-year-old age group requiring aortic valve replacement? J ThoracCardiovascSurg 2005;129:1041-1049.

19. Florian Botzenhardt, Hemodynamic Comparison of Bioprostheses for Complete Supra-Annular Position in Patients With Small Aortic Annulus. Journal of the American College of Cardiology Vol. 45, No. 12, 2005.

20. Kazuyoshi Tanigawa. Comparison of the Effects of Aortic Valve Replacement Using 19-mm Carpentier-Edwards PerimountBioprosthesis and 19-mm Medtronic Mosaic Bioprosthesis. Ann ThoracCardiovascSurg Vol. 14, No. 2 (2008).

21. Миролюбов Л.М., Мулдашев Э.Р., Нигматуллин Р.Т. и соавт. Детские болезни сердца и сосудов. — 2012. — № 1. — С. 18-24.

22. Бокерия Л.А., Каграманов И.И., Кокшенев И.В., Бритиков Д.В. Биоматериалы в сердечно-сосудистой хирургии. — Москва, 2009. — 350 с.

23. Цукерман Г.И., Скопин И.И. Приобретенные пороки сердца // Сердечно-сосудистая хирургия / под ред. В.И. Бураковского, Л.А. Бокерия. — М.: Медицина, 1996. — С. 385-470.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÔÐÀÍÖÓÇÑÊÈÌ Ó×ÅÍÛÌ ÓÄÀËÎÑÜ ÄÎÑÒÀÂÈÒÜ ÊËÅÒÊÈ, ÂÎÑÑÒÀÍÀÂËÈÂÀÞÙÈÅ ÊÐÎÂÅÍÎÑÍÛÅ ÑÎÑÓÄÛ, Ê ÏÎÂÐÅÆÄÅÍÍÛÌ ÒÊÀÍßÌ ÑÅÐÄÅ×ÍÎÉ ÌÛØÖÛ ÏÐÈ ÏÎÌÎÙÈ ÍÀÍÎ×ÀÑÒÈÖ ÎÊÑÈÄÀ ÆÅËÅÇÀ È ÌÀÃÍÈÒÀ Ôðàíöóçñêèì ó÷åíûì óäàëîñü äîñòàâèòü êëåòêè, âîññòàíàâëèâàþùèå êðîâåíîñíûå ñîñóäû, ê ïîâðåæäåííûì òêàíÿì ñåðäå÷íîé ìûøöû ïðè ïîìîùè íàíî÷àñòèö îêñèäà æåëåçà è ìàãíèòà, ñîîáùàåò News Medical. Ðåçóëüòàòû ðàáîòû ãðóïïû èññëåäîâàòåëåé ïîä ðóêîâîäñòâîì äîêòîðà Ôèëèïïà Ìåíàøå (Philippe Menasche) îïóáëèêîâàíû â æóðíàëå Cell Transplantation. Äëÿ âîññòàíîâëåíèÿ êðîâîîáðàùåíèÿ â ïîâðåæäåííûõ ó÷àñòêàõ ñåðäå÷íîé ìûøöû Ìåíàøå è åãî êîëëåãè èñïîëüçîâàëè òàê íàçûâàåìûå ïðåäøåñòâåííèêè ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòîê (endothelial progenitor cells, EPCs). Îíè îáðàçóþòñÿ â êîñòíîì ìîçãå è ñïîñîáñòâóþò óñêîðåííîìó îáðàçîâàíèþ íîâûõ ñîñóäîâ, òàêèì îáðàçîì âëèÿÿ íà ðåãåíåðàöèþ òêàíåé. Öèðêóëèðóþùèå ïðåäøåñòâåííèêè ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòîê òàêæå ìîæíî ïîëó÷èòü èç ïóïîâèííîé è ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè. Ýêñïåðèìåíò ïðîâîäèëñÿ ñ ó÷àñòèåì ìîäåëüíûõ êðûñ, ïåðåíåñøèõ èíôàðêò ìèîêàðäà. Ñåìè ãðûçóíàì áûëà ñäåëàíà âíóòðèæåëóäî÷êîâàÿ èíúåêöèÿ ñòàíäàðòíûõ EPCs, 24 æèâîòíûì — êëåòîê, "íàãðóæåííûõ" íàíî÷àñòèöàìè îêñèäà æåëåçà. Êëåòêè ïðè ýòîì äîëæíû áûëè èç ïîëîñòè æåëóäî÷êà ïîïàñòü â àîðòó, çàòåì ïî êîðîíàðíûì ñîñóäàì âåðíóòüñÿ â ñåðäå÷íóþ ìûøöó è ïîïàñòü â ïîâðåæäåííûå òêàíè. ×åòûðíàäöàòè êðûñàì, ïîëó÷èâøèì èíúåêöèþ ïðåäøåñòâåííèêîâ ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòîê ñ íàíî÷àñòèöàìè, âæèâèëè ìàãíèò ïîä êîæó â îáëàñòè ãðóäè. Ñïóñòÿ ñóòêè ïîñëå èíúåêöèè ó÷åíûå èçâëåêëè ñåðäöà êðûñ è èçó÷èëè êîëè÷åñòâî ïðåäøåñòâåííèêîâ ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòîê â ïîâðåæäåííûõ òêàíÿõ ïðè ïîìîùè ìàãíèòíî-ðåçîíàíñíîé òîìîãðàôèè è ïîëèìåðàçíîé öåïíîé ðåàêöèè.  ðåçóëüòàòå àíàëèçîâ âûÿñíèëîñü, ÷òî â ïîâðåæäåííûõ òêàíÿõ ãðûçóíîâ, êîòîðûì âæèâèëè ìàãíèò, ïðåäøåñòâåííèêîâ ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòîê â äåñÿòü ðàç áîëüøå, ÷åì ó îñòàëüíûõ êðûñ. Èññëåäîâàòåëè ïëàíèðóþò è â äàëüíåéøåì èçó÷àòü ýòîò ñïîñîá äîñòàâêè êëåòîê ê ïîâðåæäåííûì òêàíÿì. Ïî èõ ìíåíèþ, íóæíî ïðîñëåäèòü, êàê EPCs áóäóò äâèãàòüñÿ ê ñåðäöó ïî ïðîøåñòâèè áîëüøåãî êîëè÷åñòâà âðåìåíè. Òàêæå íåîáõîäèìî îïòèìèçèðîâàòü èõ êîëè÷åñòâî, ÷òîáû èçáåæàòü ðèñêà êîðîíàðíîãî òðîìáîçà. Èñòî÷íèê http://www.medlinks.ru / 2012

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

40

‘5 (60) август 2012 г.

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ È.Ã. ÃÀÒÀÓËËÈÍ, È.Ð. ÀÃËÓËËÈÍ, Ð.Ê. ØÀÊÈÐΠÊàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ Ðåñïóáëèêàíñêèé êëèíè÷åñêèé îíêîëîãè÷åñêèé öåíòð ÌÇ ÐÒ, ã. Êàçàíü

УДК 616-006.6:616.351

Ñîâðåìåííûå òåõíîëîãèè â äèàãíîñòèêå è ëå÷åíèè áîëüíûõ ðàêîì ïðÿìîé êèøêè

|

Ãàòàóëëèí Èëüãèç Ãàáäóëëîâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð êàôåäðû îíêîëîãèè è õèðóðãèè 420029, ã. Êàçàíü, óë. Ñèáèðñêèé Òðàêò, ä. 29, òåë. 8-903-306-03-59, e-mail: ilgizg@list.ru

Работа основана на анализе 485 случаев рака прямой кишки. Все больные были радикально оперированы. Разработаны клинико-иммуноморфологические показания к расширенной лимфаденэктомии при раке прямой кишки. Отмечено достоверное улучшение отдаленных результатов лечения при выполнении расширенной лимфаденэктомии. Разработаны новые технические приемы эвисцерации тазовых органов, позволяющие улучшить непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения пациентов с распространенным опухолевым поражением тазовых органов. Проанализированы результаты синхронных и метахронных операций по поводу метастазов колоректального рака в печень. Использование новых технологий в диагностическом и лечебном процессе способствует увеличению числа резектабельных больных, ранее считавшихся неоперабельными, улучшению непосредственных и отдаленных результатов лечения больных колоректальным раком. Ключевые слова: колоректальный рак, лимфаденэктомия, эвисцерация тазовых органов, метастазы в печень.

I.G. GATAULLIN, I.R. AGLULLIN, R.Ê. SHAKIROV Kazan State Medical Academy Republican Clinical Cancer Center MH of RT, Kazan

Modern technology in the diagnosis and treatment of patients with colorectal cancer The work is based on an analysis of 485 cases of colorectal cancer. All patients were radically operated. Developed clinical indications for immunomorphological extended lymphadenectomy for rectal cancer. There was a significant improvement in long-term results of treatment in the performance of an extended lymphadenectomy. New techniques pelvic evisceration for improving the immediate and long-term results of surgical treatment of patients with advanced neoplastic lesions of the pelvic organs were developed. The results of synchronous and metachronous surgery for colorectal cancer metastases to the liver were analyzed. The use of new technologies in the diagnostic and treatment process increases the number of resectable patients previously considered inoperable, improve the immediate and remote results of treatment of patients with colorectal cancer.

Keywords: colorectal cancer, lymphadenectomy, pelvic exenteration, metastasis to the liver.

В последнее десятилетие в странах Европы и Северной Америки на первое место среди злокачественных опухолей пищеварительного тракта вышел колоректальный рак. Он занимает второе место среди причин смертности от всех разно-

видностей рака в США. В России регистрируется как отчетливый рост заболеваемости, так и рост смертности от этого вида злокачественной опухоли: ежегодно заболевают около 50 тыс. человек (3-е место у мужчин после рака легких и желудка и 2-е

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. место у женщин после рака молочной железы), умирают около 35 тыс. человек [1]. За последние десятилетия произошел значительный скачок в понимании природы злокачественных новообразований, что обусловило определенные успехи в диагностике и лечении онкологических заболеваний. Постановка диагноза злокачественной опухоли в настоящее время требует не только клинико-морфологического анализа, но (при необходимости) результатов дополнительных молекулярно-биологических методов исследования, в том числе иммуногистохимические [2]. Данное условие привело к широкому использованию иммуногистохимических методов к практической диагностической работе. Неуклонный рост заболеваемости и смертности населения от колоректального рака, высокий процент местнораспространенных и метастатических форм делает актуальным вопрос стратегии и тактики в лечении этой обширной категории больных. В связи с вышеизложенным целью нашего исследования явилось улучшение отдаленных результатов расширенных и комбинированных оперативных вмешательств у больных колоректальным раком. Проведен анализ 485 случаев рака прямой кишки. Все больные были радикально оперированы. Характер оперативных вмешательств зависел от локализации опухоли, ее расположения, наличия регионарных метастазов, осложнений опухолевого роста, функционального состояния пациентов. В целом при операциях по поводу рака прямой кишки отмечено преобладание сфинктеросохраняющих операций (72,6%) над экстирпацией прямой кишки — (22,1%). При гистологическом исследовании удаленных опухолей в подавляющем большинстве случаев (95,6%) выявлена аденокарцинома той или иной степени зрелости. При морфологическом изучении удаленных во время операции препаратов отмечено преобладание распространенных форм рака (стадии Т3 и Т4), которые наблюдались, соответственно, у 22,7 и 65,2% больных. Регионарные метастазы обнаружены у 32,7% всех оперированных больных. В настоящее время состояние лимфатических узлов является одним из наиболее важных прогностических признаков при раке прямой кишки. По разным оценкам частота поражения лимфатических узлов у больных раком прямой кишки составляет от 24,6 до 59%, а пятилетняя выживаемость у больных с регионарными метастазами составляет 42,7%, в то время как при отсутствии метастазов — 70,8%. Учитывая высокую частоту метастазирования рака прямой кишки и прогностическую значимость, с целью повышения радикальности операций было предложено, кроме удаления лимфатических узлов вместе с собственной фасцией прямой кишки, производить расширенную лимфаденэктомию, т.е. удалять лимфатические узлы подвздошных и запирательных групп. Объем операций расширялся в двух направлениях: вверх — путем перевязки и пересечения нижней брыжеечной артерии у места ее отхождения от аорты и в стороны — с удалением подчревных, подвздошных, запирательных и других лимфатических коллекторов. Хирурги, выполняющие расширенные операции, сравнивая полученные результаты, пришли к выводу, что расширенная лимфаденэктомия при операциях по поводу рака прямой кишки приводит к увеличению 5-летней выживаемости на 5-21% [3]. Выявление метастазов в регионарных и отдаленных лимфатических узлах при раке прямой кишки имеет огромное значение как в тактическом, так и прогностическом плане. Однако возможности дооперационных методов диагностики метастазов колоректального рака в регионарные лимфатические узлы существенно ограничены. Поэтому выявление клинико-морфологических закономерностей регионарного ме-

41

тастазирования и разработка на их основе показаний к расширенным лимфодиссекциям представляются весьма актуальной проблемой. Для решения этой проблемы проанализированы результаты лечения 316 больных колоректальным раком, которые были разделены на 2 группы. Основную группу составили 148 пациентов, которым в объеме комбинированного лечения было выполнено оперативное вмешательство, дополненное расширенной лимфаденэктомией. Контрольную группу (168 пациентов) составили больные, которым в объеме комбинированного лечения были выполнены стандартные радикальные оперативные вмешательства. С целью выявления факторов, определяющих возникновение метастазов рака прямой кишки, нами изучена частота регионарного метастазирования в зависимости от распространенности опухолевого роста (Т), анатомической формы, ее морфологической характеристики и размеров. Для изучения иммуногистохимических характеристик опухолевой ткани колоректального рака использован широкий набор моноклональных антител, которые позволяют провести подробный анализ основных процессов, характеризующих онкологический процесс. Иммуногистохимические исследования проведены с помощью набора моноклональных (МКАТ) антител к раково-эмбриональному антигену (РЭА), мутантному белку гена р53, маркеру клеточной пролиферации Ki-67, к маркеру неоангиогенеза СD 31, к белку онкогена HER2/neu, гену апоптоза bcl-2, к цитокератину 7. Как показали наши исследования, наиболее часто метастазируют опухоли, прорастающие все слои стенки кишки (Т3) — в 27,1%, и врастающие в окружающие ткани (Т4) — в 70,9% случаев, низкодифференцированная (35%) и умеренно дифференцированная аденокарциномы (35,7%). По мере увеличения площади опухоли увеличивается и частота регионарного метастазирования (с 11,1% — при площади опухоли от 0 до 5 см2 до 57,1% — при площади опухоли более 30 см2). У больных с поражением регионарных лимфатических узлов чаще выявляются опухоли с положительной реакцией на цитокератин 7 и HER-2/neu (37 и 28% соответственно) и меньшим числом позитивной экспрессии Bcl-2 (11%) и Ki-67 (67%). На основании собственных исследований нами разработаны показания к расширенной лимфодиссекции при раке прямой кишки. Основным из них является наличие морфологически подтвержденных во время операции регионарных метастазов в любом их коллекторов метастазирования. При отсутствии видимых увеличенных лимфатических узлов считаем целесообразным дополнять радикальную операцию расширенной лимфаденэктомией в следующих случаях: 1. при локализации опухоли в средне- и нижнеампулярных отделах прямой кишки; 2. при опухолях, прорастающих все слои или выходящих за пределы стенки кишки (Т3, Т4); 3. при эндофитном типе роста опухоли; 4. при низкодифференцированных и муцинозных аденокарциномах; 5. при площади опухоли свыше 5 см2; 6. при иммуноморфологическом фенотипе опухоли, характеризующимся положительной реакцией на цитокератин-7 и HER-2/neu, а также низкой экспрессией bcl-2 и ki-67. Информация о данных показателях может быть получена как на дооперационном этапе, так и во время операции с использованием клинических, лучевых, эндоскопических, морфологических и иммуноморфологических методов исследования. Нами проанализирована трехлетняя выживаемость больных обеих групп в зависимости от наличия или отсутствия метастатического поражения регионарных лимфатических узлов. Отмечалось достоверное улучшение отдаленных результа-

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

42

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

тов лечения при выполнении расширенной лимфаденэктомии в группе больных с опухолями T1-4N0М0. Так, трехлетняя выживаемость больных основной группы составила 76,9±3,8%, а в контрольной группе — 65,4±4,3% (р<0.05). Самой неблагоприятной в прогностическом плане является группа пациентов с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов. Произведена оценка отдаленных результатов лечения у группы больных со стадией опухолевого процесса T1-4N1-2M0. Трехлетняя выживаемость больных основной группы составила 55,6±9,3, а в контрольной группе — 33,3±8,1 (р<0.05). Важно отметить, что приведенные результаты являются высокодостоверными (р=0.0004) и обладает достоверной корреляцией (r=0.672 при р=0.0001). Таким образом, нами впервые разработаны клиникоиммуноморфологические показания к расширенной лимфаденэктомии при раке прямой кишки. При наличии установленных показаний рекомендуем выполнять расширенную лимфодиссекцию у больных раком прямой кишки для улучшения отдаленных результатов лечения. Важной проблемой в онкопроктологии является местнораспространенный рак прямой кишки, который диагностируется у 40-50% больных. Из них радикальному хирургическому лечению подвергается лишь каждый третий пациент. Основной причиной отказа в хирургическом лечении этих больных является распространение опухолевого процесса на окружающие ткани. Методом выбора при местнораспространенном раке прямой кишки является комбинированная операция с удалением единым блоком первичной опухоли со смежными органами. В случаях, когда пораженные опухолью тазовые органы образуют единый опухолевый конгломерат, и невозможно обеспечить необходимую радикальность только резекцией части пораженных органов, единственно возможным и онкологически обоснованным радикальным вмешательством является эвисцерация тазовых органов. Эвисцерация тазовых органов при местнораспространенном раке позволяет повысить резектабельность и уменьшить число рецидивов, поскольку объем оперативного вмешательства становится адекватным степени распространения опухолевого процесса. Эвисцерация таза в классическом варианте предполагает полное удаление органов малого таза с формированием колои уретеростом на брюшной стенке. Отношение многих онкологов к эвисцерации таза до настоящего времени остается сдержанным. Основной причиной негативного отношения хирургов к удалению тазовых органов являются технические сложности вмешательства, высокая послеоперационная летальность и трудности реабилитации радикально оперированных больных. Представляется актуальной разработка новых технических приемов эвисцерации тазовых органов, позволяющих улучшить непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения пациентов с распространенным опухолевым поражением тазовых органов. Наши исследования основаны на опыте хирургического лечения 52 больных с местнораспространенными формами рака тазовых органов, перенесших эвисцерацию тазовых органов с одномоментным восстановлением непрерывности мочевыводящих путей и кишечника в отделении абдоминальной онкологии Республиканского клинического онкологического центра МЗ РТ. Среди оперированных больных мужчин — 22; женщин — 30. Возраст оперированных колебался от 26 до 69 лет. Показаниями к эвисцерации тазовых органов явились: первичный или рецидивирующий местнораспространенный рак прямой кишки, первичный или рецидивирующий местнораспространенный рак

‘5 (60) август 2012 г. шейки матки, местнораспространенный рак мочевого пузыря, внеорганная саркома малого таза. Варианты эвисцерации тазовых органов приведены на рис.

1. Реконструктивно-восстановительный этап после эвисцерации тазовых органов предполагает восстановление непрерывности мочевыводящих путей и кишечника. Восстановление непрерывности кишечника осуществляется низведением левой половины ободочной кишки в анальный канал.

Рисунок 1. Варианты эвисцерации тазовых органов

ɗɜɢɫɰɟɪɚɰɢɹ ɬɚɡɨɜɵɯ ɨɪɝɚɧɨɜ (ɢɧɬɪɚɞɢɚɮɪɚɝɦɚɥɶɧɚɹ) 1.ɍɤɪɟɩɥɟɧɢɟ ɬɚɡɨɜɨɝɨ ɞɧɚ 2.ɍɪɢɧɨɫɬɨɦɢɹ 3.Ʉɨɥɨɫɬɨɦɚ

Ɍɨɬɚɥɶɧɚɹ

1.ɐɢɫɬɨɩɥɚɫɬɢɤɚ 2.ɇɢɡɜɟɞɟɧɢɟ. Ʉɨɥɨɚɧɚɥɶɧɵɣ ɚɧɚɫɬɨɦɨɡ

ɗɜɢɫɰɟɪɚɰɢɹ ɬɚɡɨɜɵɯ ɨɪɝɚɧɨɜ (ɫɭɩɪɚɞɢɚɮɪɚɝɦɚɥɶɧɚɹ)

Известно большое количество методов альтернативной деривации мочи. Наиболее актуальными и перспективными, на наш взгляд, являются способы цистопластики, направленные на восстановление естественного мочеиспускания по уретре изолированным сегментом подвздошной кишки и илеоцекальным сегментом ободочной кишки. Анализ непосредственных результатов и структуры послеоперационных осложнений после эвисцерации тазовых органов с одномоментной цистопластикой и низведением левой половины ободочной кишки показывает, что наиболее часто встречаются гнойно-воспалительные осложнения. Осложнения после операции отмечены у 19 больных (36,5%), из них умерли 8 больных, что составляет 15,3%. Отдаленные результаты изучены у 42 больных. Показатель двухлетней выживаемости составил 76,8±1,7%, трехлетней — 64,1±1,5%, пятилетней выживаемости — 49,5±1,54%. Средняя продолжительность жизни составила 42,5±1,5 месяца. Таким образом, разработанная в нашей клинике операция эвисцерация тазовых органов с одномоментным реконструктивным вмешательством позволяет добиться оптимальных в реабилитационном отношении результатов и значительно улучшает качество жизни радикально оперированных больных. Широкое внедрение в клиническую практику эвисцерация тазовых органов открыло принципиально новые возможности в лечении этой группы прогностически неблагоприятных и ранее считавшихся неоперабельными больных. Выполнению радикальных операций при колоректальном раке препятствует имеющиеся у больных метастазы в печень, которые встречаются в 20-30% случаев [4]. Наиболее часто метастазы в печень возникают при локализации опухоли в прямой и сигмовидной кишке. Предоперационная диагностика метастазов в печень включает комплексное ультразвуковое исследование (УЗИ), спиральную компьютерную томографию (СКТ) и в ряде случаев ангиографию. В трудных для дифференциальной диагностики наблюдениях выполняли биопсию очаговых образований печени под контролем УЗИ. Нами были проанализированы 60 больных колоректальным раком, которым провели синхронные и метахронные операции

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. по поводу метастазов колоректального рака в печень. В зависимости от локализации метастатической опухоли унилобарные метастазы были в 95% (57 наблюдений), билобарные метастазы — 5% (3 наблюдения). Локализация метастазов в правой доле в 73% (44 наблюдения), в левой доле — 22% (13 наблюдений), в обеих долях — 5% (3 наблюдения). Все больные были подвергнуты оперативному вмешательству в зависимости от локализации первичной опухоли и от локализации, количества и размеров метастатических очагов в печени. Некоторым пациентам хирургическое вмешательство на кишке и печени было выполнено синхронно (одномоментно), что составило 47% (28 наблюдений). Другим пациентам хирургическое вмешательство на печени было выполнено через некоторое время ввиду выявления метастатических очагов в печени, что составило 53% (32 наблюдения). Атипическая резекция печени была выполнена в 60% (36) случаев, из них 19 больным операция произведена синхронно с операцией на кишке, 17 больным выполнена через некоторое время после операции на кишке вследствие выявления метастаза в печени. Правосторонняя гемигепатэктомия — в 26% (16) случаев, из них 4 больным выполнена синхронная операция, 12 больным — метахронная операция; левосторонняя гемигепатэктомия выполнена в 7% (4) случаев, из них 2 больным произведена синхронная операция, 2 больным — метахронная операция. Метастазэктомия выполнена в 7% (4) случаев, из них 3 больным выполнена синхронная операция, 1 больному метахронная операция. Во время оперативного вмешательства осложнений не наблюдалось. Послеоперационный период у 15 пациентов (25%) протекал с осложнениями. При анализе послеоперационных осложнений у 7 больных (47%) отмечалось наличие сером в области резекционной линии печени, у 2 больных (13%) наличие плеврита, у 3 больных (20%) наличие печеночной недостаточности, у 2 больных (13%) наблюдали осложнение в виде плеврита и серомы, 1 больной (7%) оперирован повторно по поводу послеоперационного кровотечения. У 45 больных (75%) в послеоперационном периоде осложнений не наблюдалось.

3 пациента (5%) погибли в послеоперационном периоде от нарастающей печеночной недостаточности. При анализе отдаленных результатов лечения больных колоректальным раком с метастазами в печень общая пятилетняя выживаемость составила 54%. К значимым прогностическим факторам выживаемости пациентов относятся: 1. Возраст — в возрастной группе старше 60 лет выживаемость выше, чем в младшей возрастной группе.

43

2. Этапность появления метастазов в печени — после операций по поводу метахронных метастазов в печени выживаемость выше, чем после операций по поводу синхронных метастазов.

3. Морфология и дифференцировка опухоли — самые низкие показатели выживаемости отмечены при низкодифференцированной аденокарциноме.

4. Макроскопическая форма опухоли — при экзофитной форме опухоли выживаемость выше, чем при эндофитной опухоли. Детальный анализ пятилетней выживаемости в зависимости от количества метастазов и их размеров не выявил достоверных различий в исследуемых группах (р>0,05). Анализ пятилетней выживаемости в зависимости от проведенной химиотерапии показал, что наибольшая выживаемость отмечается после лечения по схеме FOLFOX — 64%. После проведенной химиотерапии по схеме 5ФУ+LV пятилетняя выживаемость составила 58%. Наименьшая пятилетняя выживаемость наблюдалась у пациентов, которым адъювантная химиотерапия не проводилась — 27%. Таким образом, широкое внедрение в клиническую практику расширенных и комбинированных оперативных вмешательств, использование новых технологий в диагностическом и лечебном процессе способствует увеличению числа резектабельных больных, ранее считавшихся неоперабельными, улучшению непосредственных и отдаленных результатов лечения больных колоректальным раком.

ЛИТЕРАТУРА 1. Аксель Е.М. Злокачественные новообразования желудочнокишечного тракта: основные статистические показатели и тенденции / Е.М. Аксель, М.И. Давыдов, Т.И. Ушакова // Современная онкология. — 2009. — Т. З, № 4. — С. 1-12.

2. Петров С.В. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / С.В. Петров, Н.Т. Райхлин // Казань: Титул, 2004. — С. 456.

3. Лечение метастазов колоректальной этиологии (с обзором современной литературы) / Г.И. Воробьев, З.С. Завенян, П.В. Царьков, Н.Н. [и др.] // Анналы хирургической гепатологии. — 2004. — Т. 9, № 1. — С. 95-103.

4. Fong Y. Surgical therapy of hepatic colorectal metastasis / Y. Fong, J. Salo // Semin. Oncol. — 1999. — Vol. 26. — P. 514-523.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÝÔÔÅÊÒÈÂÍÛÉ ÌÅÒÎÄ ËÅ×ÅÍÈß ÑÎÑÓÄÈÑÒÛÕ ÍÀÐÓØÅÍÈÉ Ó ÁÅÐÅÌÅÍÍÛÕ Ñ ÄÈÀÁÅÒÎÌ Àéëàìàçÿí Ý. Ê., Ïåòpèùåâ Í. Í., Ìîçãîâàÿ Å. Â. îöåíèëè ýôôåêòèâíîñòü ëå÷åíèÿ ñîñóäèñòûõ îñëîæíåíèé ó áåðåìåííûõ ñ èíñóëèíçàâèñèìûì ñàõàpíûì äèàáåòîì. Öåëüþ èññëåäîâàíèÿ ÿâëÿëàñü îöåíêà ýôôåêòèâíîñòè ñóëîäåêñèäà â ëå÷åíèè ñîñóäèñòûõ îñëîæíåíèé ó áåpåìåííûõ ñ èíñóëèíçàâèñèìûì ñàõàpíûì äèàáåòîì (ÑÄ).  ðåçóëüòàòå ýêñïåðèìåíòà áûëî çàôèêñèðîâàíî óëó÷øåíèå êëèíèêî-ëàáîpàòîpíûõ ïîêàçàòåëåé è áëàãîïpèÿòíûé èñõîä pîäîâ äëÿ ìàòåpè è ïëîäà. Ïîêàçàíî çíà÷èòåëüíîå ñíèæåíèå ïîâûøåííîé àãpåãàöèîííîé àêòèâíîñòè òpîìáîöèòîâ è ñíèæåíèå ópîâíÿ ìàpêåpîâ ýíäîòåëèàëüíîé äèñôóíêöèè — ôàêòîpà Âèëëåápàíäà è êîëè÷åñòâà öèpêóëèpóþùèõ ýíäîòåëèîöèòîâ ïpè ëå÷åíèè ñóëîäåêñèäîì ïpè óñëîâèè õîpîøåé êîìïåíñàöèè äèàáåòà è ãåñòîçå íå òÿæåëåå II ñòåïåíè.  çàêëþ÷åíèè àâòîðû äåëàþò âûâîä, ÷òî ïpèìåíåíèå ñóëîäåêñèäà â êîìïëåêñíîì ëå÷åíèè ñîñóäèñòûõ îñëîæíåíèé ó áåpåìåííûõ ñ èíñóëèíçàâèñèìûì ÑÄ âî II è III òpèìåñòpàõ áåpåìåííîñòè ñ ó÷åòîì ïîêàçàíèé ýôôåêòèâíî è ïàòîãåíåòè÷åñêè îáîñíîâàííî. Èñòî÷íèê http://www.medlinks.ru / 2012

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

44

‘5 (60) август 2012 г.

Ë.È. ÌÀËÜÖÅÂÀ, Å.Þ. ÞÏÀÒÎÂ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

УДК 616-072:618.14-002

Îôèñíàÿ ãèñòåðîñêîïèÿ — íîâàÿ òåõíîëîãèÿ â àìáóëàòîðíîé ïðàêòèêå àêóøåðà-ãèíåêîëîãà

|

Ìàëüöåâà Ëàðèñà Èâàíîâíà äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùàÿ êàôåäðîé àêóøåðñòâà è ãèíåêîëîãèè ¹ 1 420015, ã. Êàçàíü, óë. Áîëüøàÿ Êðàñíàÿ, ä. 51, òåë. (843) 236-46-41, e-mail: laramalc@mail.ru

В статье представлены данные литературы и собственные наблюдения, показывающие высокую информативность, безопасность и приемлемость офисной гистероскопии для диагностики патологии эндометрия у женщин с нарушением репродуктивной функции. При обследовании 485 пациенток с невынашиванием беременности у 51,3% был диагностирован хронический эндометрит, у 22% — полипы эндометрия, у 2,8% — эндометриоз матки, у 0,5% — синдром Ашермана, у 2,4% — порок развития. Высокая эффективность и комплаентность исследования позволяют рекомендовать его для широкого применения в условиях женских консультаций. Ключевые слова: патология эндометрия, нарушение репродуктивной функции, офисная гистероскопия.

L.I. MALTSEVA, E.Y. YUPATOV Kazan State Medical Academy

Office hysteroscopy — a new technology in the outpatient practice of an obstetrician-gynecologist The paper presents the literature data and own observations, showing a high information content, safety and acceptability of office hysteroscopy for diagnosing endometrial pathology in women with reproductive disorders. An examination of 485 patients with recurrent miscarriages at 51.3% were diagnosed chronic endometritis, 22% — polyps of the endometrium, 2.8% — endometriosis uterus, 0.5% — Asherman syndrome, a 2.4% — a malformation. High efficiency and compliance investigations can be recommended for widespread use in prenatal clinics.

Keywords: pathology of the endometrium, reproductive disorders, office hysteroscopy.

Гистероскопия — золотой стандарт в исследовании полости матки на протяжении более 140 лет. Считается, что первая документированная гистероскопия у живой пациентки была проведена Pantaleoni в 1869 г., когда у 69-летней женщины с жалобами на кровянистые выделения из половых путей был обнаружен и удален полип эндометрия. Потребовалось много лет и немало усилий гинекологов всего мира для того, чтобы стандартизировать метод гистероскопии, сделать его безопасным и эффективным. Основными вехами в развитии гистероскопии был 1925 год, когда Rubin и Gauss [цит. по 2] предложили применять для расширения полости матки газ и жидкость;

в 70-е годы в связи с техническим прогрессом стали доступными удобные инструменты для работы в полости матки, в том числе и монополярные резектоскопы, и наконец в 1980 гистероскопия во всем мире практически вытеснила привычные расширение и выскабливание полости матки как единственно доступные методы для диагностики внутриматочной патологии. На сегодняшний день опыт проведения обучающих циклов по гистероскопии с уверенностью позволяет сказать, что офисная гистероскопия — это ценная, но пока мало применяющаяся в России технология, что, впрочем, не отличается от данных мировой литературы, где указывается, что всего лишь 15-20%

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. гинекологов применяют офисную гистероскопию в своей рутинной практике. Вместе с тем Всемирная организация здравоохранения рекомендует применять офисную гистероскопию во всех случаях обнаружения патологического процесса при УЗИ или гистеросальпингографии (ГСГ), а также у женщин после неудавшихся вспомогательных репродуктивных технологий [1, 7]. С одной стороны, такой подход объясняется тем, что при проведении ГСГ и УЗИ имеется большое количество ложноположительных или ложноотрицательных результатов, с другой, широко применять офисную гистероскопию мешают наши заблуждения. Итак, первое заблуждение: офисная гистероскопия мало кому показана. Действительно, какие же показания существуют для офисной гистероскопии? Принято считать, что в целом это подозрение на любую внутриматочную патологию, что определяет круг пациентов для проведения офисной гистероскопии. Более подробно показания для офисной гистеросокпии приведены в таблице 1.

Таблица 1. Показания для офисной гистероскопии Показание

Возможности офисной гистероскопии

Аномальное маточное кровотечение (АМК)

Гистероскопия позволяет напрямую визуализировать внутриматочную патологию — причину АМК, помимо этого сразу провести лечение (3)

Бесплодие

Гистероскопия — часть обязательного комплекса обследования при бесплодии. Позволяет уточнить данные, полученные при проведении ГСГ и УЗИ

Внутриматочные спайки

Разрушение спаек при прямой визуализации в амбулаторных условиях

Аномалии развития матки

Офисная гистероскопия применяется в основном для диагностики грубых пороков развития и для лечения малых форм (перегородка полости матки)

Полипы и миома матки

Диагностика и лечение возможны в амбулаторных условиях

Стерилизация

Необратимая внутриматочная стерилизация системой ESSURE

Непроходимость проксимальных отделов маточных труб

Осмотр устьев маточных труб

Внутриматочные контрацептивы

Удаление при прямой визуализации

Заблуждение второе: зачем проводить двойное исследование, когда можно направить больную в стационар, где будет проведена гистеро- или гистерорезектоскопия при необходимости. В то же время совершенно очевидно, что лучше

45

поставить правильный диагноз и провести лечение в амбулаторных условиях, чем подвергать пациента общему наркозу в условиях операционной. Заблуждение третье: офисную гистероскопию невозможно выполнить без обезболивания. Мнение, на наш взгляд, родившееся от иногда неадекватной анестезии при расширении цервикального канала и выскабливании полости матки. В действительности же в мире проведено не одно исследование, доказывающее безболезненность офисной гистероскопии при применении специально предназначенных для метода инструментов. Приведем некоторые из них: в 2000 году в Италии S. Betocchi с соавт проанализировали 501 случай офисной гистерорезектоскопии без анестезии. Их заключение — возможно использование гистероскопов нового поколения с 5 Fr. электродами в амбулаторных условиях без анестезии (5). В 2004 году в этой же клинике S. Betocchi с соавт. проанализировали уже 4863 случая офисной гистероскопии по поводу различной внутриматочной патологии. Заключение — проведение офисной гистероскопии связано с высоким уровнем удовлетворенности пациента, если правильно определены показания для процедуры (4). И, наконец, 2012 год, Carta G. с соавт. показали, что уменьшение времени ожидания офисной гистероскопии снижает уровень дискомфорта во время ее проведения (6). Заблуждение четвертое: для выполнения офисной гистероскопии необходимо быть экспертом. На базе кафедры акушерства и гинекологии № 1 Казанской государственной медицинской академии (зав. — профессор Мальцева Л.И.) проходят обучение врачи со всех территорий Российской Федерации и ближнего зарубежья. Удобные условия проведения гистероскопии в амбулаторных отделениях позволяют без ограничений осваивать новую методику и устраняют это заблуждение. Нам хочется верить, что врачи, прошедшие обучение, активно внедряют офисную гистероскопию в свою ежедневную практику. Целью настоящего исследования явилась демонстрация возможностей офисной гистероскопии в диагностике причин невынашивания беременности. Материалы и методы Проведен анализ 458 случаев офисной гистероскопии у женщин с самопроизвольным прерыванием беременности, что послужило основным показанием для процедуры. Использовали офисные гистерорезектоскопы Versascope и Alfascope (Джонсон и Джонсон, США) в сборе с гистероскопической стойкой «Эндомедиум» (Россия, Казань) с обязательным применением гистеропомпы с весами. Для гистерорезекции применяли 5 Fr. электроды системы Versapoint (Джонсон и Джонсон, США). Все офисные гистероскопии были проведены одним гинекологом в амбулаторных условиях, без анестезии, гистологические исследования проводились одним гистологом. При проведении офисной гистероскопии соблюдалась общепринятая для данной методики последовательность действий: после соответствующей обработки промежности и влагалища без применения влагалищных зеркал и пулевых щипцов вводили гистероскоп Alfascope в операционном тубусе. Последовательно осматривали стенки влагалища, церикальный канал, проводили обзорную гистероскопию. При выявлении патологических изменений брали биопсию с помощью 5 Fr., биопсийных щипцов, проводили удаление патологических образований 5 Fr. гистероскопическим зажимом или ножницами, при необходимости проводили коагуляцию 5 Fr., электродами типа «шарик» и «спираль». Все процедуры записывались на видеоноситель.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

46

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Результаты При проведении 458 офисных гистероскопий мы не наблюдали осложнений в виде перфорации стенок матки, кровотечения, ТЭЛА, отека легких. Время ожидания гистероскопии составило 2+1 дня, длительность процедуры — 11,3+2,5 минуты. Средний возраст обследованных был 34,3+3,1 года, 72,9% женщин имели в анамнезе хотя бы одну беременность и роды, у 19,8% пациенток прерванная беременность была единственной, 7,2% страдали бесплодием до наступления прервавшейся беременности. Нормальная гистероскопическая картина была обнаружена у 10,4% обследованных (рис. 1), у 51,3% выявлялся хронический эндометрит (рис. 2), подтвержденный при гистологическом исследовании биоптатов эндометрия. Типичными признаками в этих случаях являлись расширение сосудов, очаговые кровоизлияния в эндометрии, чередование участков гиперемии и белесоватости эндометрия, появления очагов гиперплазии, которые морфологически верифицировались как очаговая гиперплазия, полипов эндометрия.

‘5 (60) август 2012 г. Следует отметить, что среди женщин с хроническим эндометритом часто (63,8%) встречался стеноз внутреннего зева (рис. 3.), у 4,2%, напротив, отсутствовал анатомически выраженный внутренний зев (рис. 4), что клинически проявлялось в исмикоцервикальной недостаточности и привычном невынашивании беременности. Очаговая гиперплазия эндометрия (рис. 5) наблюдалась у 20% женщин с хроническим эндометритом.

Рисунок 3. Гистероскопическая картина стеноза внутреннего зева

Рисунок 1. Нормальная гистероскопическая картина эндометрия

Рисунок 4. Отсутствует анатомически выраженная «арка жизни»

Рисунок 2. Гистероскопическая картина хронического эндометрита

У 0,5% больных был диагностирован синдром Ашермана 3 стадии (рис. 6), провести офисную гистероскопию полноценно не представлялось технически возможным в связи с полной облитерацией спайками цервикального канала. В анамнезе у этих женщин был тяжелый послеродовый эндометрит, одной пациентке уже проводили гистероректоскопию по поводу синдрома Ашермана.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. Рисунок 5. Очаговая гиперплазия эндометрия у женщины с хроническим эндометритом

47

У 22% женщин обнаруживались и были удалены полипы эндометрия (рис. 7). При дальнейшем ультразвуковом контроле в течение года рецидивов полипов не отмечали. У 2,4% женщин впервые были выявлены аномалии развития матки (рис. 8), у 2,8% обнаруживали эндометриоз матки (рис. 9).

Рисунок 8. Полное удвоение матки. Отсутствует устье левой маточной трубы

Рисунок 6. Синдром Ашермана

Рисунок 9. Эндометриоз матки

Рисунок 7. Полип эндометрия

Обсуждение Офисная гистероскопия позволила выявить внутриматочную патологию у 89,6% обследованных женщин. Интересно, что вся выявленная внутриматочная патология может быть причиной неудачных беременностей. Выполнение процедур одним гинекологом позволило избежать многообразия вариантов трактовки гистероскопической картины. Наличие видеозаписи позволяет согласовывать полученные видеокартины с гистологом и опытными экспертами-гинекологами, что уменьшает возможность ошибочного трактования увиденного на мониторе. Применение офисных гистероскопов диаметром 3,5 мм

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

48

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

в амбулаторных условиях, без анестезии, пулевых щипцов, расширителей Гегара, влагалищных зеркал делает исследование доступным и экономически эффективным. Все процедуры хорошо переносились пациентками, в том числе и нерожавшими. Более того, женщина «присутствует» во время операции, активно участвует в обсуждении выявленной патологии и видит, как проходит лечение, и его результат. На данный момент исследование не является законченным, поэтому пока не представляется возможным сделать заключение о влиянии офисной гистероскопии как метода диагностики и лечения причин, приводящих к проблемной беременности на дальнейшую репродуктивную функцию женщин, однако возможность одномоментной диагностики и лечения внутриматочной патологии у женщин с неудачной беременностью в амбулаторных условиях без длительной госпитализации представляется перспективным. Заключение Проведение офисной гистероскопии инструментом рабочим диаметром 3,5 мм, оснащенным биполярным электродом, в амбулаторных условиях без анестезии и анальгезии позволяет обнаружить внутриматочную патологию у женщин с нарушением репродуктивной функции в 89,6% случаев. Офисную гистероскопию необходимо включать в рутинную практику акушеров-гинекологов амбулаторно-поликлинического звена государственных и частных клиник.

‘5 (60) август 2012 г. ЛИТЕРАТУРА 1. Rosa de Silva A.C., Rosa de Silva J.C., Candido dos Reis F.J., Nogueira A.A. and Ferriani R.A.. Routine office hysteroscopy in the investigation of infertile couples before assisted reproduction, Journal of Reproductive Medicine for the Obstetrician and Gynecologist, vol.

50, no. 7, pp. 501-506, 2005.

2. ACOG Technical Bulletin Number 191. — April 1994. Int J Gynaecol Obstet. May 1994; 45 (2): 175-80.

3. Cooper J.M., Brady R.M.. Hysteroscopy in the management of abnormal uterine bleeding. Obstet Gynecol Clin North Am. Mar 1999; 26 (1): 217-36.

4. Bettocchi S., Ceci O., Di Venere R., Pansini M.V., Pellegrino A., Marello F., Nappi L. Advanced operative office hysteroscopy without anaesthesia: analysis of 501 cases treated with a 5 Fr. bipolar electrode Hum Reprod. 2002 Sep; 17 (9): 2435-8.

5. Bettocchi S., Ceci O., Nappi L., Di Venere R., Masciopinto V., Pansini V., Pinto L., Santoro A., Cormio G. Operative office hysteroscopy without anesthesia: analysis of 4863 cases performed with mechanical instruments. J Am Assoc Gynecol Laparosc. 2004 Feb; 11 (1): 59-61.

6. Carta G., Palermo P., Marinangeli F., Piroli A., Necozione S., De Lellis V., Patacchiola F. J Waiting time and pain during office hysteroscopy. Minim Invasive Gynecol. 2012 May; 19 (3): 360-4. Epub 2012 Mar 3.

7. Balmaceda J.P. and Ciuffardi I. Hysteroscopy and assisted reproductive technology. Obstetrics and Gynecology Clinics of North America, vol. 22, no. 3, pp. 507-518, 1995.

ÓÂÀÆÀÅÌÛÅ ÀÂÒÎÐÛ! Ïåðåä òåì êàê îòïðàâèòü ñòàòüþ â ðåäàêöèþ æóðíàëà «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà», ïðîâåðüòå: Íàïðàâëÿåòå ëè Âû îòñêàíèðîâàííîå ðåêîìåíäàòåëüíîå ïèñüìî ó÷ðåæäåíèÿ, çàâåðåííîå îòâåòñòâåííûì ëèöîì (ïðîðåêòîð, çàâ. êàôåäðîé, íàó÷íûé ðóêîâîäèòåëü). Òåêñò ñòàòüè äîëæåí áûòü â ôîðìàòå .doc, íî íå .docx. Ðåçþìå 8-10 ñòðîê íà ðóññêîì è àíãëèéñêîì ÿçûêàõ äîëæíî îòðàæàòü ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû, íî íå àêòóàëüíîñòü ïðîáëåìû. Ðèñóíêè äîëæíû áûòü ÷åðíî-áåëûìè, öèôðû è òåêñò íà ðèñóíêàõ íå ìåíåå 12-ãî êåãëÿ, â òàáëèöàõ íå äîëæíû äóáëèðîâàòüñÿ äàííûå, ïðèâîäèìûå â òåêñòå ñòàòüè. Öèòèðîâàíèå ëèòåðàòóðíûõ èñòî÷íèêîâ â ñòàòüå è îôîðìëåíèå ñïèñêà ëèòåðàòóðû äîëæíî ñîîòâåòñòâîâàòü òðåáîâàíèÿì ðåäàêöèè: ñïèñîê ëèòåðàòóðû ñîñòàâëÿåòñÿ â ïîðÿäêå öèòèðîâàíèÿ èñòî÷íèêîâ, íî íå ïî àëôàâèòó. Æóðíàë «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà» âêëþ÷åí Ïðåçèäèóìîì ÂÀÊ â Ïåðå÷åíü âåäóùèõ ðåöåíçèðóåìûõ íàó÷íûõ æóðíàëîâ è èçäàíèé, â êîòîðûõ äîëæíû áûòü îïóáëèêîâàíû îñíîâíûå íàó÷íûå ðåçóëüòàòû äèññåðòàöèé íà ñîèñêàíèå ó÷åíîé ñòåïåíè äîêòîðà è êàíäèäàòà íàóê.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

Ë.À. ÒÈÌÎÔÅÅÂÀ ×óâàøñêèé ãîñóäàðñòâåííûé óíèâåðñèòåò èì. È.Í. Óëüÿíîâà, ã. ×åáîêñàðû

49

УДК 616-07:616.441

Çíà÷åíèå ìåòîäîâ ëó÷åâîé âèçóàëèçàöèè â ïðåäîïåðàöèîííîé äèàãíîñòèêå óçëîâîé ïàòîëîãèè ùèòîâèäíîé æåëåçû

|

Òèìîôååâà Ëþáîâü Àíàòîëèåâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû ïðîïåäåâòèêè âíóòðåííèõ áîëåçíåé ñ êóðñîì ëó÷åâîé äèàãíîñòèêè 428018, ã. ×åáîêñàðû, ïðîñïåêò Òðàêòîðîñòðîèòåëåé, ä. 46, òåë.: (8352) 45-23-40, 8-960-301-04-41, e-mail: adabai@mail.ru

Автором представлены результаты комплексного лучевого исследования пациентов с узловыми образованиями щитовидной железы в предоперационном периоде. Проводилась сравнительная оценка эффективности каждого метода. Установлено, что совокупность современных методик лучевой визуализации значительно повышает возможность дифференциальной диагностики тиреоидной патологии и определяет тактику лечения пациентов. Ключевые слова: щитовидная железа, узловые образования, лучевая диагностика.

LA. TIMOFEEVA Chuvash State University named after I.N. Ulyanov, Cheboksary

The value of methods of radiation imaging in the preoperative diagnosis of nodular thyroid disease The author presents the results of complex radiation examination of patients with nodular formations of the thyroid in preoperational period. A comparative analysis of effectiveness of each method was carried out. It is established that the aggregate of modern techniques of radiation imaging significantly increases the opportunity of differential thyroid pathology diagnostics and determines the therapeutic approach to patients.

Keywords: thyroid, nodular masses, radiation diagnostics.

Во всем мире ежегодно увеличивается число выявленных больных с заболеваниями щитовидной железы. Высокий риск малигнизации узловых образований практически не вызывает сомнений в необходимости хирургического лечения [1, 2]. Однако до сих пор остается спорным вопрос о выборе правильного метода и оптимального объема оперативного вмешательства, так как необоснованное проведение операции может привести к росту послеоперационных осложнений и необходимости длительной гормональной заместительной терапии [3]. В настоящее время диагностика узловой патологии щитовидной железы представляет собой комплексный процесс, включающий применение различных специфических диагностических технологий, включающих ультразвуковое исследование (УЗИ), тонкоигольную аспирационную пункционную биопсию

(ТАПБ) с последующим цитологическим исследованием, радионуклидную сцинтиграфию (РНС), рентгеновскую компьютерную томографию (РКТ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ) [4,5]. Современные методы лучевой визуализации позволяют определить множество параметров щитовидной железы и узловых образований в ней. На сегодняшний день самым распространенным среди них является УЗИ [3, 4, 6]. Несмотря на постоянное совершенствование ультразвуковой техники, эхография не позволяет надежно исключить злокачественную трансформацию в узлах щитовидной железы [7, 8]. В последнее время все более широкое применение в диагностике опухолевых образований в ЩЖ приобретает ТАПБ с цитологическим исследованием пункционного материала, с помощью которой можно определить тип патологического процесса в узле [9, 10]. Трудности диагностики возникают при

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

50

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

многоочаговой патологии, при ретротрахеальной локализации и при шейно-загрудинном зобе. Поэтому все чаще стали использовать рентгеновскую компьютерную томографию, магнитнорезонансную томографию, радионуклидную сцинтиграфию с использованием 99mТс-МИБИ [11-13]. Цель исследования Изучение диагностической ценности методов лучевой визуализации в определении узловой патологии щитовидной железы (ЩЖ) и их роль в диагностическом алгоритме при планировании хирургического лечения. Материалы и методы исследования Проведена оценка результатов обследования 215 пациентов с узловыми заболеваниями ЩЖ в предоперационном периоде, оперированных в 2006-2011 гг.: 171 женщина и 44 мужчин в возрасте от 14 до 81 года. Верификация диагноза у всех больных проводилась с использованием цитологических данных после пункционной биопсии или по гистологическим заключениям послеоперационного материала. Среди 215 больных у 56 (26%) установлен рак щитовидной железы, 11 (5,1%) — аденома, 25 (11,6%) — кисты, 40 (18,7%) — диффузно-узловая форма АИТ, 71 (33%) — коллоидный зоб, 12 (5,6%) — рецидивный зоб. В клинике перед операцией использовались все методики лучевой визуализации: комплексное УЗИ ЩЖ, зон регионарного лимфооттока и ТАПБ проведено всем (100%) пациентам, цифровые рентгеноскопия и рентгенография с контрастированием пищевода — 14 (6,5%) пациентам, радионуклидная сцинтиграфия ЩЖ — 25 (11,6%), МРТ ЩЖ — 28 (13%), КТ — 9 (4,2%). Эхография проводилась на ультразвуковом сканере AplioXG (Toshiba, Japan) мультичастотными датчиком 7-14 МГц датчиками в В-режиме, ЦДК и ЭДК, с использованием импульсноволнового допплера, тканевой гармоники, трехмерной реконструкцией изображения и проведением тонкоигольной аспирационной биопсии под контролем ультразвука. Радионуклидное сканирование (РНС) с 99m-Тс-пертехнатом выполнено на гамма-камере МВ-9200 «Гамма II» (Венгрия) с коллиматором низких энергий (ниже 300 кэВ) и набором импульсов до 500 000 через 30 минут после внутривенного введения минимальной активности (80 МБк) радиоактивного препарата Тс-99м-пертехнетат. Основными показаниями к РНС перед операцией были: определение объема функционирующей ткани ЩЖ, диагностика загрудинно-медиастинального и ретротрахеального зоба, визуализация тиреоидного остатка и ложа железы при рецидивах узлового зоба, сомнительные или неинформативные результаты УЗИ. КТ, цифровые рентгеноскопия и рентгенография с контрастированием пищевода проводились при загрудинном и вну-

‘5 (60) август 2012 г. тригрудном расположении ЩЖ для характеристики структуры и степени распространения узловых образований, состояния лимфоузлов средостения. Обследование в предоперационном периоде 14 пациентам дополнено МРТ ЩЖ, выполненной на томографе MagnetomSymphony 1,5 Т (Siemens, Германия). МРТ являлась методом выбора при недостаточной информативности УЗИ при оценке степени распространения зоба и его топографоанатомических взаимоотношений с другими органами, наличии тиреоидного остатка при рецидивных узлах, неясных диагностических случаях, при подозрении на объемный процесс в эктопированной тиреоидной ткани; определение характера и степени инвазии злокачественной опухоли, как в ткань железы, так и расположенные рядом органы шеи, наличия метастазов. Результаты и обсуждения Проводилась сравнительная оценка информативности лучевых методов исследования, результаты которой представлены в таблице 1.

Рисунок 1. Рак щитовидной железы

Комплексные УЗИ с использованием современных технологий и методик позволило диагностировать у всех пациентов узловые образования, а также в большинстве случаев проводить их дифференциальную диагностику, а при обнаруже-

Таблица 1. Информативность лучевых методов исследования в диагностике узловых образований ЩЖ Метод исследования

Чувствительность (%)

Специфичность (%)

Точность (%)

УЗИ

90,3%

78,1%

86,4%

ТАПБ

88,4%

93,6%

90%

КТ

76%

71%

83%

Радионуклидная сцинтиграфия

76%

82%

80,2%

МРТ

95,2%

90%

93,7%

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. нии злокачественных очагов — оценивать распространенность опухолевого процесса за пределы железы (рис. 1). У 56 (26 %) пациентов комплексное УЗИ было проведено в условиях стационара, что позволило получить дополнительную информацию об узловой патологии ЩЖ или регионарных лимфоузлов по сравнению с результатами догоспитального обследования. Информативность метода для диагностики узловых образований щитовидной железы составила: чувствительность — 90,3%, специфичность — 78,1%, точность — 86,4%.

Рисунок 2. Компьютерная томограмма пациента с внутригрудным зобом (стрелками указан внутригрудной зоб)

Рисунок 3. Тиреосцинтиграмма с «холодным» узлом

Окончательное предоперационное заключение о морфологической природе узловой патологии формировалось по ре-

51

зультатам ТАПБ. Чувствительность ТАПБ под ультразвуковым контролем в выявлении узлов составила 88,4%, специфичность — 93,6%, диагностическая точность — 90%. КТ, рентгеновские методики позволяли характеризовать степень расширения тени средостения, изменение его формы, характеризовать структуру загрудинного зоба, анализировать состояние лимфоузлов средостения (рис. 2). Рентгенологическое исследование грудной клетки с контрастированием пищевода барием позволяла выявить смещение, сдавление и прорастание его стенок увеличенной ЩЖ. Диагностическая точность КТ при загрудинной локализации опухоли ЩЖ составила 83%, специфичность — 71%, чувствительность — 76%. Радионуклидная сцинтиграфия проводилась для определения количества и состояния функционирующей ткани щитовидной железы, что имело большое значение для обеспечения качества лечебных действий. Ретроспективный анализ результатов РНС показал, что «холодные узлы» соответствовали злокачественным опухолям щитовидной железы в 20% случаев, аденоме — в 7%, узловому коллоидному зобу — в 58%, кистам — в 9% и псевдоузловой форме аутоиммунного тиреоидита — в 6% наблюдений (рис. 3). «Горячие» узлы соответствовали раку в 11% наблюдений, аденомам — в 16%, узловому коллоидному зобу — в 55% и псевдоузловой форме аутоиммунного тиреоидита — в 18%. Чувствительность радионуклидной сцинтиграфии в диагностике узловых образований ЩЖ составила 76%, специфичность — 82%, общая точность — 80,2%. МРТ позволило выявлять в ткани ЩЖ патологические фокусы от нескольких миллиметров в диаметре, а в более крупных очагах различать их внутреннюю структуру. Благодаря высокой степени дифференциации мягкотканных анатомических структур шеи МРТ во всех наблюдениях предоставляла дополнительную информацию о состоянии гортани, трахеи, голосовой щели, а также о медиастинальных лимфоузлах. Чувствительность МРТ в диагностике узловой патологии ЩЖ составила 95,2%, специфичность — 90%, диагностическая точность — 93,7%. При высокой чувствительности (95,2%) специфичность МРТ ограничена для дифференцировки солидных доброкачественных и злокачественных узлов ЩЖ (81%), которые на Т1 взвешенных изображенях чаще всего имеют изоинтенсивный или гипоинтенсивный МР сигнал по сравнению с неизменной тканью, на Т2 ВИ — умеренно гиперинтенсивный МР сигнал. Фокусы с высоким МР сигналом на Т1 и Т2 ВИ указывают на наличие коллоида в них. Выводы Таким образом, основное место среди методов лучевой визуализации в диагностике узловой патологии ЩЖ перед планируемой операцией занимает комплексное УЗИ, дополняемое ТАПБ под ультразвуковым контролем, которые у большинства больных остаются единственными методами исследования. МРТ, КТ, радионуклидная сцинтиграфия являются ценными дополнительными методами при определении функциональных особенностей ЩЖ, опухолевых узлов, выбор которых определяется конкретными целями и задачами, стоящими перед хирургом. При загрудинном зобе возможно использование рентгенографии ЩЖ с контрастированием пищевода. Совокупность современных методик лучевой визуализации позволяет повысить возможности дифференциальной диагностики узловых образований ЩЖ, что в последующем может быть использовано при определении рациональной тактики лечения пациентов.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

52 ЛИТЕРАТУРА

1. Валдина Е.А. Заболевания щитовидной железы. — СПб: Питер, 2006. — 368 с.

2. Пачес А.И., Пропп P.M. Рак щитовидной железы. — 2-е изд. М., 1995.

3. Дедов И.И. Болезни органов эндокринной системы. — М.: Медицина, 2000. С. 290-295.

4. Заболотская Н.В. Ультразвуковое исследование щитовидной железы // Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / под ред. В.В. Митькова, М.В. Медведева. — М.: Видар, 1996. — Т. 2. — С. 371-393.

5. Mechanick J.I. Diagnosis and Management of Thyroid Nodules / Endocrine surgery (ed. Schwartz A.E., Pertsemlidis D., Gagner M.). — New York — Basel. — 2004.

6. Харченко В.П., Котляров П.М., Могутов М.С. и др. Ультразвуковая диагностика заболеваний щитовидной железы. — М.: Видар, 2007. — 227 с.

7. Цыб А.Ф., Паршин B.C., Нестайко Г.В. и др. Ультразвуковая диагностика заболеваний щитовидной железы. — М.: Медицина, 1997. — 332 с.

‘5 (60) август 2012 г.

8. Rago T., Vitti P., Chiovato L. et al. Role of conventional ultrasonography and color flow-dopplersonography in predicting malignancy in ’cold’ thyroid nodules // Europ. J. Endocrinol. — 1998. — V. 138. — P. 41-46.

9. Трофимова Е.Ю. Диагностическая пункция под контролем ультразвукового исследования // Визуализация в клинике. — 1998. — № 13. — С. 46-49.

10. Carmeci С., Jeffrey R.В., McDougall I.R. et. al. UltrasoundGuided Fine-Needle Aspiration Biopsy of Thyroid Masses // Thyroid. — 1998. — V. 8 (4). — P. 283-289.

11. Васильченко А.В. Эффективные и диагностические возможности различных методов обследования при выявлении узловых образований щитовидной железы. — М., 2001. — 30 с.

12. Кузнецов Н.А., Бронтвейн А.Т., Абулов С.Э. и др. Ранняя диагностика и тактика лечения очаговых образований щитовидной железы // Российский мед. журнал. — 2002. — № 3. — С. 13-16.

13. Nomayer A., Lell M., Sweeney R. et al. MRI appearance of radiationinduced changes of normal cervical tissues // Eur. Radiol.

2001. — V. 11. — P. 1807-1817.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÈÍÚÅÊÖÈÈ ÝÒÈËÎÂÎÃÎ ÑÏÈÐÒÀ ÏÐÈ ÐÀÊÅ ÙÈÒÎÂÈÄÍÎÉ ÆÅËÅÇÛ ßïîíñêèå èññëåäîâàòåëè èç Óíèâåðñèòåòà Õîêêàéäî óñòàíîâèëè, ÷òî ïîäêîæíûå èíúåêöèè ýòàíîëà ïîçâîëÿþò êîíòðîëèðîâàòü êîñòíûå ìåòàñòàçû ïðè ðàêå ùèòîâèäíîé æåëåçû. Èõ ìîæíî èñïîëüçîâàòü â êà÷åñòâå äîïîëíèòåëüíîé òåðàïåâòè÷åñêîé ïðîöåäóðû, ñïîñîáñòâóþùåé óìåíüøåíèþ ðàçìåðà îïóõîëè è ñíèæåíèþ áîëåâîãî ñèíäðîìà. Ðàê ùèòîâèäíîé æåëåçû – äîâîëüíî ðàñïðîñòðàíåííîå çëîêà÷åñòâåííîå çàáîëåâàíèå, ÿâëÿþùååñÿ îäíîé èç îñíîâíûõ ïðè÷èí ìåòàñòàòè÷åñêèõ ïîðàæåíèé êîñòíîé òêàíè. Îáû÷íî îïóõîëè ùèòîâèäíîé æåëåçû óäàëÿþò õèðóðãè÷åñêèì ïóòåì, ïîñëå ÷åãî ïðîâîäÿò ãîðìîíàëüíóþ òåðàïèþ. Ïðîãíîç õèðóðãè÷åñêîãî ëå÷åíèÿ ðàêà ùèòîâèäíîé æåëåçû ñðàâíèòåëüíî áëàãîïðèÿòíûé, îäíàêî ìåòàñòàçû â êîñòíîé òêàíè ÷àñòî íå ïîääàþòñÿ òåðàïèè ðàäèîàêòèâíûì éîäîì. Ýòàíîë ââîäèëè 12 ïàöèåíòàì ñ êîñòíûìè ìåòàñòàçàìè ðàêà ùèòîâèäíîé æåëåçû, íå ðåàãèðóþùèìè íà ïðåïàðàòû ðàäèîàêòèâíîãî éîäà.  ðåçóëüòàòå ó âñåõ áîëüíûõ íàáëþäàëîñü óìåíüøåíèå ðàçìåðîâ îïóõîëåé áîëåå ÷åì íà 50%. Âûðàæåííûõ ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ íå îòìå÷åíî. Äëÿ ââåäåíèÿ ìåòîäà â êëèíè÷åñêóþ ïðàêòèêó íåîáõîäèìû åãî îïòèìèçàöèÿ è ðàçðàáîòêà ïðîòîêîëîâ êîìáèíèðîâàííîãî ëå÷åíèÿ, âêëþ÷àþùåãî êðîìå èíúåêöèé ýòàíîëà è äðóãèå òåðàïåâòè÷åñêèå ïîäõîäû. http://www.mednovosti.by / 2012

ØÐÀÌÛ ÎÒ ÄÈÀÃÍÎÑÒÈÐÎÂÀÍÈß ÐÀÊÀ ÙÈÒÎÂÈÄÍÎÉ ÆÅËÅÇÛ ÑÒÀÍÓÒ ÍÅÇÀÌÅÒÍÛÌÈ Àìåðèêàíñêèå ìåäèêè ðàçðàáîòàëè íîâûé ìåòîä õèðóðãè÷åñêîãî äèàãíîñòèðîâàíèÿ ùèòîâèäíîé æåëåçû. Áëàãîäàðÿ ìèíèìàëüíî èíâàçèâíîìó ìåòîäó ïàöèåíòàì áîëüøå íå ïðèäåòñÿ òàê ñèëüíî ïåðåæèâàòü çà ñâîé âíåøíèé âèä, èñïîð÷åííûé øðàìîì íà øåå îò ñòàíäàðòíîé õèðóðãè÷åñêîé ïðîöåäóðû. Ó÷åíûå èç Ñåâåðî-Çàïàäíîãî ìåìîðèàëüíîãî ãîñïèòàëÿ íàøëè ñïîñîá äèàãíîñòèðîâàíèÿ ðàêà ùèòîâèäíîé æåëåçû ÷åðåç ïîäìûøå÷íûå âïàäèíû, à íå ÷åðåç øåþ. Äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê Õîñå Äóòðà ïîÿñíÿåò, ÷òî ðàíåå äëÿ äèàãíîñòèðîâàíèÿ ýòîãî ðàñïðîñòðàíåííûé òèïà îíêîëîãè÷åñêîãî çàáîëåâàíèÿ ïðèáåãàëè ê ïîìîùè áèîïñèè, ïðîâîäèìîé íà øåå. Ïîñëå ñòàíäàðòíîé ïðîöåäóðû íà øåå îñòàâàëñÿ 5-ñàíòèìåòðîâûé ðóáåö, êîòîðûé ïóãàë ñàìèõ ïàöèåíòîâ è èõ îêðóæåíèå. Òåïåðü æå øðàì îò ïðîöåäóðû áóäåò îñòàâàòüñÿ íåçàìåòíûì â ïîäìûøå÷íûõ âïàäèíàõ. Êðîìå âîïðîñà ýñòåòè÷íîñòè, íîâûé ìåòîä äèàãíîñòèðîâàíèÿ ðàêà ùèòîâèäíîé æåëåçû ðåøàåò åùå ðÿä çàäà÷. Êàê óâåðÿþò ñïåöèàëèñòû, íîâûé ìåòîä ÿâëÿåòñÿ áîëåå ýôôåêòèâíûì è ìåíåå áîëåçíåííûì, ÷åì ïðåæíèé, à òàêæå îáåñïå÷èâàåò áûñòðîå çàæèâëåíèå ðàíû. Âðà÷è óâåðåíû, ÷òî òåïåðü ïàöèåíòû ñ ïîäîçðåíèåì íà ðàê ùèòîâèäíîé æåëåçû áóäóò ñîãëàøàòüñÿ ëåã÷å íà ïðîöåäóðó áèîïñèè, à çíà÷èò, ó áîëüøåãî ÷èñëà ëþäåé ìîæíî áóäåò âûÿâèòü íåäóã íà ðàííåé ñòàäèè ðàçâèòèÿ è ïðèíÿòü äåéñòâåííûå ìåðû ïî åãî èçëå÷åíèþ. http://www.asna.ru / 2012

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

Í.Ð. ÕÀÑÀÍÎÂ, Ä.Ð. ÕÀÑÀÍÎÂÀ, Â.Í. ÎÑËÎÏÎÂ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

53

УДК 575:616.12-008.331.1

Îöåíêà ðîëè ãëóòàìàòîâîé ñèñòåìû â ðåãóëÿöèè àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ ó áîëüíûõ ãèïåðòîíè÷åñêîé áîëåçíüþ ìåòîäîì ìîëåêóëÿðíî-ãåíåòè÷åñêîãî àíàëèçà

|

Õàñàíîâ Íèÿç Ðóñòåìîâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû ïðîïåäåâòèêè âíóòðåííèõ áîëåçíåé 420012, ã. Êàçàíü, óë. Áóòëåðîâà, ä. 49, òåë. 8-987-290-60-21, e-mail: ybzp@mail.ru

Молекулярно-генетический анализ у 83 больных гипертонической болезнью I-II стадии, 1–2-й степени АГ с семейной отягощенностью по артериальной гипертензии позволил выявить участие генов глутаматовой системы в регуляции АД. Определены ассоциации G603A полиморфизма в гене EAAT2 с уровнем систолического АД, G/A rs545098 полиморфизма в гене GluR1 и C/T rs9307959 полиморфизма в гене GluR2 с характером вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы. Ключевые слова: генетический полиморфизм, гипертоническая болезнь, глутаматовая система.

N.R. KHASANOV, D.R. KHASANOVA, V.N. OSLOPOV Kazan State Medical University

Assessing the role of glutamate system in the regulation of blood pressure in hypertensive patients by molecular-genetic analysis Genetic analysis of 83 patients with essential hypertension stage I-II, 1-2 degrees of BP with a family history on hypertension revealed involving of the glutamate system genes in the regulation of BP. Defined by the association of G603A polymorphism in the EAAT2 gene with systolic blood pressure and association of G/A rs545098 polymorphism in the GluR1 gene and C/T rs9307959 polymorphism in the GluR2 gene with the nature of the autonomic regulation of the cardiovascular system.

Keywords: genetic polymorphism, hypertension, glutamate system.

Расшифровка генома человека продемонстрировала возможности применения молекулярно-генетического анализа в качестве важного инструмента изучения генетических механизмов развития многих заболеваний. Особое внимание уделяется гипертонической болезни (ГБ). По современным представлениям, ГБ относится к мультифакториальным и полигенным заболеваниям [1-3]. Считается, что вклад генетических факторов в формирование уровня артериального давления (АД) достигает 50% и определение генов, связанных с регуляцией АД способствует пониманию патогенетических механизмов ГБ и основных потенциальных мишеней лекарственных препаратов для профилактики и лечения ГБ [4, 5].

В последние годы было выявлено более 150 генов, чьи белковые продукты могут определять гомеостаз АД [6]. Согласно разработанной Ю.В. Постновым мембранной теории, в основе развития ГБ лежат распространенные (т.е. не ограниченные одним типом клеток) нарушения структуры и ионотранспортных механизмов плазматической мембраны клетки в отношении Na+ и Ca2+ [7]. В результате происходит накопление избыточного количества свободного цитоплазматического кальция в клетке. Новым этапом в развитии мембранной концепции стали исследования, посвященные дефициту энергии, обнаруженному в разных типах клеток крыс со спонтанной артериальной гипертензией (АГ) линии

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

54

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

SHR, что позволило рассматривать патогенез ГБ с позиции биоэнергетики [8]. Было установлено, что перегрузка клеток Са2+ может активировать митохондриальные Са2+-каналы и приводить к перегрузки Са2+ митохондрий, что, в свою очередь, приводит к снижению синтеза АТФ [9]. Ключевым фактором перегрузки митохондрий Са2+ является модификация Са2+-транспортирующей способности мегапор (MPT-pores) внутренней мембраны митохондрий, сопровождающаяся работой МРТ-пор в режиме высокой проводимости, но не достигающей крайней степени, ведущей к апоптозу или некрозу клетки. Образование дефицита энергии в тканях головного мозга повышает активность вазомоторных центров и симпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС), формируя нейрогенное звено патогенеза ГБ [10]. Вместе с тем в последние годы стало известно о влиянии активации глутаматовых рецепторов вентролатеральных отделов продолговатого мозга на высокую активность симпатического отдела ВНС и повышение АД у крыс линий SHR и гипертензивной модели Goldblatt, [11-14]. Повышение активности глутаматовой системы у гипертензивных крыс рассматривается некоторыми авторами в качестве патогенетического механизма ГБ [15, 16]. Цель исследования Изучение роли полиморфизма некоторых генов глутаматовой системы в формировании уровня артериального давления и вегетативной регуляции у больных гипертонической болезнью. Материал и методы В исследование включены 83 больных ГБ I-II стадии, 1–2-й степени АГ в возрасте от 18 до 55 лет с семейной отягощенностью по АГ. В исследование не включались больные ГБ III стадии, вторичными АГ, пациенты с тяжелыми нарушениями ритма сердца, хронической сердечной недостаточностью 2–3-й стадии и III-IV ФК, с перенесенным острым нарушением мозгового кровообращения, сахарным диабетом, онкологическими и другими тяжелыми заболеваниями. Всем включенным в исследование больным проводилось определение полиморфных маркеров генов нейронального транспортера глутамата (G603A полиморфизм в гене EAAT2), субъединицы GluR1 ионотропного рецептора глутамата АМРА1 (G/A rs545098 полиморфизм в гене GluR1), субъединицы GluR2 ионотропного рецептора глутамата АМРА2 (C/T rs9307959 полиморфизм в гене GluR2) методом полимеразной цепной реакции и мониторирование ЭКГ в течение 10 минут в горизонтальном положении и в течение 5 минут после перехода в вертикальное положение с расчетом спектральных показателей вариабельности ритма сердца (ВРС) в покое и на 1-й минуте ортостаза. Мощность волн в диапазонах VLF (очень низкие частоты) отражает активность надсегментарных механизмов регуляции, LF (низкие частоты) — симпатической и HF (высокие частоты) — парасимпатической регуляции сердечнососудистой системы. Статистическая обработка полученных данных проводилась при помощи программы Microsoft Exсel 7.0 с применением пакета прикладных программ Statistica 6.0 для Windows. Корреляционный анализ силы связи между изучаемыми признаками проводился при помощи непараметрической Gamma-корреляции. Для сравнения показателей двух групп использовался критерий Стьюдента. Для проверки соответствия анализируемых параметров закону нормального распределения использовался критерий КолмогороваСмирнова. Результаты исследования представлены в виде M±m, где M — среднее арифметическое значение показателя, m — стандартная ошибка средней арифметической. Результа-

‘5 (60) август 2012 г. ты считали статистически значимыми при уровне вероятности не менее 95% (p<0,05). Результаты и обсуждение В исследование вошли 30 мужчин и 53 женщины, средний возраст — 44±1,0 года. Средняя продолжительность АГ у больных составила 9,1±0,9 лет. У 37 больных (44%) установлена I стадия, у 46 больных (56%) — II стадия ГБ. АГ 1-й степени наблюдалась у 10 пациентов (12%), АГ 2-й степени — у 73 больных ГБ (88%). Корреляционный анализ полиморфных маркеров кандидатных генов глутаматовой системы выявил достоверную корреляцию G603A полиморфизма гена EAAT2 с уровнем САД (γ=0,22, p=0,03). При этом у больных, гомозиготных по аллелю 603А гена EAAT2, среднее САД оказалось выше, чем у гомозигот по аллелю G603 (143,0±2,5 и 130,6±2,5 мм рт. ст. соответственно, р=0,026) при промежуточной величине среднего САД у гетерозигот (138,6±4,5 мм рт. ст.). Кодируемый геном ЕААТ2 белок-транспортер осуществляет обратный захват глутамата пресинаптической мембраной нейрона [17]. Можно предположить, что мутация в гене ЕААТ ведет к нарушению обратного захвата глутамата из синаптической щели. Увеличение количества глутамата в синапсе активирует ионотропные глутаматовые рецепторы нейронов головного мозга и последующее открытие контролируемых этими рецепторами мембранных каналов для ионов Ca2+. Было показано, что данный путь поступления ионов Ca2+ в нервные клетки является более важным, чем через потенциал-зависимые каналы дендритов нейронов [18]. Перегрузка нейронов кальцием, как известно, приводит к развитию оксидативного стресса, запуску клеточных каспазных и каспазонезависимых механизмов апоптоза, активации апоптоз-индуцирующего фактора и трансформации под его воздействием МРТ-пор мембран митохондрий с последующей перегрузкой митохондрий Ca2+ и снижением синтеза АТФ. Данная последовательность событий хорошо известна как «глутамат-кальциевый каскад», развивающийся в клетках головного мозга при ишемии [19] (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001). При ГБ, вероятно, генетически детерминированное нарушение обратного захвата глутамата в синапсах может и при отсутствии ишемии, в конечном итоге, привести к оксидативному стрессу и дефициту в нейронах АТФ и, согласно мембранной теории ГБ Ю.В. Постнова, запуску нейрогенного пути развития заболевания. Подтверждением участия глутаматовой системы в формирование вегетативного статуса у больных ГБ послужили результаты анализа ВРС. Выявлена прямая корреляция (Gamma-корреляция) мощности спектра в диапазонах VLF, LF и HF в покое с C/T полиморфизмом в гене GluR2 с (γ=0,38, р=0,003, γ=0,39, р=0,002 и γ=0,40, р=0,002 соответственно). У носителей аллеля С в сравнении с гомозиготами по аллелю Т наблюдалась достоверно меньшая мощность частот в диапазонах VLF (411,8±61,2 мс2 и 703,1±83,6 мс2, р=0,015), LF (136,8±17,1 мс2 и 234,6±26,7 мс2, р=0,009) и HF (63,9±11,0 мс2 и 113,5±13,6 мс2, р=0,013). Анализ вклада полиморфных маркеров в формирование уровня мощности в диапазонах спектра ВРС на 1 минуте ортостаза позволил определить у больных ГБ наличие корреляции мощности в диапазоне LF с G/A полиморфизмом в гене GluR1 (γ=0,39, p=0,03). Достоверных отличий средних мощностей спектра ВРС на 1 минуте ортостаза между носителями различных генотипов в гене GluR1 обнаружено не было. Полученные данные свидетельствуют о большей активности ВНС у больных ГБ с семейной отягощенностью по АГ при носительстве генотипа ТТ в гене GluR2 и влиянии полиморфизма в гене GluR1 на симпатическую вегетативную реактивность, что может указывать на важную роль глутаматовой системы в вегетативной регуляции при гипертонической болезни.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. Таким образом, проведенный молекулярно-генетический анализ позволил выявить участие глутаматовой системы в формировании АГ и вегетативного статуса у больных ГБ с семейной отягощенностью по АГ, определить влияние G603A полиморфизма в гене EAAT2 на уровень систолического АД, а G/A rs545098 полиморфизма в гене GluR1 и C/T rs9307959 полиморфизма в гене GluR2 — на характер вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы.

ЛИТЕРАТУРА 1. Folkow B. Physiological aspects of primary hypertension // Physiol. Rev. — 1982. — V. 62, Issue 2. — P. 347-504.

2. Лещинский П.М., Арабидзе Г.Г. Генетические аспекты системной артериальной гипертонии // Кардиология. — 1990. — Т. 30, № 7. — С.101-105.

3. Taal H.R., Verwoert G.C., Demirkan A. et al. Genome-Wide Profiling of Blood Pressure in Adults and Children// Hypertension. — 2012. — V. 59, Issue 2. — P. 241-247.

4. Levy D., Ehret G.B., Rice K. et al. Genome-wide association study of blood pressure and hypertension // Nature Genetics. — 2009 — V. 41. — P. 677-687.

5. Mom T., Al Balushi K.A. Genetic variations related to hypertension: a review // Journal of Human Hypertension. — 2005. — № 19. — P. 7-19.

6. Тимофеева А.В., Горюнова Л.Е., Хаспеков Г.Л. и соавт. Фармакогенетика, фармакогеномика в свете проблем, связанных с эссенциальной артериальной гипертонией // Кардиологический вестник. — 2007. — Т. 2, № 1. — С. 5-12.

7. Постнов Ю.В., Орлов С.Н. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран. — М., 1987. — 192 c.

8. Постнов Ю.В. К истокам первичной гипертензии: подход с позиций биоэнергетики // Кардиология. — 1998. — № 12. — С. 41-48.

9. Постнов Ю.В. О роли кальциевой перегрузки митохондрий и энергетического дефицита в патогенезе первичной артериальной гипертензии // Архив патологии. — 2001. — № 3. — С. 3-10.

55

10. Постнов Ю.В., Орлов С.Н., Будников Е.Ю. и соавт. Нарушение преобразования энергии в митохондриях клеток с уменьшением синтеза АТФ как причина стационарного повышения уровня системного артериального давления // Кардиология. — 2008. — Т. 48, № 8. — С. 49-59.

11. Tsuchihashi T. Role of metabotropic glutamate receptors in ventrolateral medulla of hypertensive rats / T. Tsuchihashi, I. Abe, M. Fujishima // Hypertension. — 1994. — V. 24. — P. 648-652.

12. Chan T.S., Wong T.M. Relationship of rostral ventrolateral medullary neurons and angiotensin in the central control of blood pressure // Biological Signals. — 1995. — V. 4. — P. 133-141.

13. D’Amico M., Berrino L., Pizzirusso A., de Novellis V., Rossi F. Opposing effects on blood pressure following the activation of metabotropic and ionotropic glutamate receptors in raphe obscurus in the anaesthetized rat // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. — 1996. — V. 353, Issue 3. — P. 302-302.

14. Li D.-P., Pan H.-L. Increased group I metabotropic glutamate receptor activity in paraventricular nucleus supports elevated sympathetic vasomotor tone in hypertension // Am. J. Physiol. Regulatory Integrative Comp. Physiol. — 2010. — V. 299, Issue 2. — P. R522R561.

15. Tsuchihashi T., Kagiyama S., Ohya Y., Abe I., Fujishima M. Antihypertensive treatment and the responsiveness to glutamate in ventrolateral medulla // Hypertension. — 1998. — V. 31. — P. 73-76.

16. Carvalho T.H.F., Bergamaschi C.T., Lopes O.U., Campos R.R. Role of endogenous angiotensin II on glutamate actions in the rostral ventrolateral medulla in Goldblatt hypertensive rats // Hypertension.

— 2003. — V. 42. — P. 707-712.

17. Rhoderick Y.R., Thompson C.M., Bridges R.J. Functional expression, purification and high sequence coverage mass spectrometric characterization of human excitatory amino acid transporter EAAT2 // Protein Expression and Purification. — 2010. — Vol. 74, № 1. — P. 49-59.

18. MacDermott A.B., Mayer M.L., Westbrook G.L., Smith S.J., Barker J.L. NMDA-receptor activation increases cytoplasmic calcium concentration in cultured spinal cord neurones // Nature. — 1986. — V. 321, № 6069. — P .519-522.

19. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. — М.: Медицина, 2001. — 328 с.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÃÐÓÏÏÀ ÊÐÎÂÈ ÌÎÆÅÒ ÎÏÐÅÄÅËßÒÜ ÐÈÑÊ ÐÀÇÂÈÒÈß ÁÎËÅÇÍÅÉ ÑÅÐÄÖÀ Ðèñê ðàçâèòèÿ ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûõ çàáîëåâàíèé ìîæåò áûòü â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè îáóñëîâëåí ãðóïïîé êðîâè ÷åëîâåêà — óáåæäåíû ó÷åíûå èç ÑØÀ. Ëþäè â äàííîì èññëåäîâàíèè ñ ðåäêèì òèïîì êðîâè — ÀÂ, êîòîðàÿ â íàñòîÿùåå âðåìÿ ïðèñóòñòâóåò ïðèìåðíî ó 7% íàñåëåíèÿ ÑØÀ, ïðîäåìîíñòðèðîâàëè ñàìûé âûñîêèé ðèñê ðàçâèòèÿ áîëåçíåé ñåðäöà, êîòîðûé íà 23% ïðåâûøàë ñðåäíåñòàòèñòè÷åñêèå ïîêàçàòåëè.  òîæå âðåìÿ ëþäè ñ ãðóïïîé êðîâè B èìåëè íà 11% áîëüøèé ðèñê, à ãðóïïà À èìåëà ëèøü íà 5% áîëüøèé ðèñê. Ïðè ýòîì îêîëî 43% àìåðèêàíöåâ èìåþò ãðóïïó êðîâè O — ñàìóþ áåçîïàñíóþ. «Ó÷èòûâàÿ òîò ôàêò, ÷òî ëþäè íå ìîãóò èçìåíèòü ñâîþ ãðóïïó êðîâè, ïîëó÷åííûå äàííûå ìîãóò ïîìî÷ü âðà÷àì ëó÷øå ïîíÿòü, êòî èç ïàöèåíòîâ â áîëüøåé ñòåïåíè ïîäâåðãàåòñÿ ðèñêó ðàçâèòèÿ çàáîëåâàíèé ñåðäöà» — îòìå÷àåò äîêòîð Ëó Öè (Lu Qi), ñòàðøèé àâòîð èññëåäîâàíèÿ è äîöåíò êàôåäðû ïèòàíèÿ èç Ãàðâàðäñêîé øêîëû çäðàâîîõðàíåíèÿ â Áîñòîíå. Âûâîäû åãî ãðóïïû îñíîâàíû íà àíàëèçå äâóõ õîðîøî èçâåñòíûõ â ÑØÀ èññëåäîâàíèé, ãäå â îáùåé ñëîæíîñòè 62 073 æåíùèíû è 27 428 ìóæ÷èíû â âîçðàñòå îò 30 äî 75 íàáëþäàëèñü â òå÷åíèå 20 èëè áîëåå ëåò. Èññëåäîâàòåëè äåëàëè ïîïðàâêè íà òàêèå ôàêòîðû, êàê äèåòà, âîçðàñò, èíäåêñ ìàññû òåëà, ïîë, ðàñà, êóðåíèå, íàëè÷èå èëè îòñóòñòâèå ìåíîïàóçû è èñòîðèÿ áîëåçíè. Èññëåäîâàòåëè îòìåòèëè, ÷òî ñîîòíîøåíèå ãðóïï êðîâè â ðàìêàõ òåñòèðóåìûõ ãðóïï áûëî ñîõðàíåíî òî÷íî òàêèì æå, êàêèì îíî ïðèñóòñòâóåò è ó âñåãî íàñåëåíèÿ Çåìëè íà ñåãîäíÿøíèé äåíü. Âìåñòå ñ òåì, èññëåäîâàòåëè àíàëèçèðîâàëè ïîëó÷åííûå äàííûå èñêëþ÷èòåëüíî ñòàòèñòè÷åñêè, íå ïûòàÿñü ïîíÿòü ïðèðîäó áèîõèìè÷åñêîãî âçàèìîäåéñòâèÿ ãðóïïû êðîâè è çàáîëåâàíèÿ ñåðäå÷íîñîñóäèñòîãî õàðàêòåðà. Èñòî÷íèê http://www.medlinks.ru / 2012

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

56

‘5 (60) август 2012 г.

Ì.Ã. ÒÓÕÁÀÒÓËËÈÍ, Ì.Ì. ÍÀÑÐÓËËÀÅÂ, Ì.Í. ÍÀÑÐÓËËÀÅÂ, À.Ð. ÀÁÀØÅ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ Ðåñïóáëèêàíñêèé êëèíè÷åñêèé îíêîëîãè÷åñêèé äèñïàíñåð ÌÇ ÐÒ, ã. Êàçàíü Ðåñïóáëèêàíñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ¹ 2 ÌÇ ÐÒ, ã. Êàçàíü

УДК 616-072:616-006.6:616.65

Çíà÷åíèå ìàãíèòíî-ðåçîíàíñíîé òîìîãðàôèè â äèàãíîñòèêå è îöåíêå ðàñïðîñòðàíåííîñòè ïðè ðàêå ïðåäñòàòåëüíîé æåëåçû

|

Òóõáàòóëëèí Ìóíèð Ãàáäóëôàòîâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùèé êàôåäðîé óëüòðàçâóêîâîé äèàãíîñòèêè 420043, ã. Êàçàíü, óë. ×åõîâà, ä. 1à, òåë. (843) 233-30-03, e-mail: Munir.Tuhbatullin@tatar.ru

Представлены результаты обследования 71 пациента с подозрением на рак предстательной железы, которым проведено клинико-биохимическое, пальцевое ректальное исследование, определение простат-специфического антигена и магнитно-резонансная томография с динамическим контрастированием. Проведено сопоставление полученных данных с показателями шкалы Глисона. Ключевые слова: рак предстательной железы, пальцевое ректальное исследование, простат-специфический антиген, магнитно-резонансная томография.

M.G. TUKHBATULLIN, M.M. NASRULLAYEV, M.N. NASRULLAYEV, A.R. ABASHEV Kazan State Medical Academy Republican Clinical Cancer Center MH of RT, Kazan Republican Clinical Hospital ¹ 2 MH of RT, Kazan

The value of magnetic resonance tomography in the diagnosis and assessment of the prevalence of prostate cancer The results of the survey 71 patients with suspected prostate cancer, who conducted clinical and biochemical, digital finger rectal examination, determination of prostate-specific antigen and magnetic resonance imaging with dynamic contrast. Comparison of the received data to indicators of a scale of Gleeson is carried out.

Keywords: prostate cancer, digital rectal examination, prostate specific antigen, magnetic resonance imaging.

Рак предстательной железы (РПЖ) в последнее десятилетие является одной из актуальных проблем клинической онкоурологии, что обусловлено неуклонным ростом заболеваемости и смертности [1]. РПЖ занимает второе место в Российской Федерации по величине прироста среди злокачественных заболеваний. В связи с этим основной задачей является раннее выявление рака предстательной железы и оценка распространенности опухолевого процесса, что в дальнейшем определяет выбор рациональной тактики лечения пациентов с данной патологией. По данным ряда авторов, распространение опухолевого процесса за пределы предстательной железы и особенно вовлечение семенных пузырьков в процесс ухудшает прогноз заболевания [2, 9]. Для первичной диагностики РПЖ применяются различные методы — пальцевое ректальное исследование (ПРИ),

определение простат-специфического антигена (ПСА), трансректальное ультразвуковое исследование предстательной железы с последующей биопсией [3-6, 10]. Современная лучевая диагностика РПЖ получила дальнейшее развитие в связи с внедрением новых методов визуализации, таких как магнитнорезонансная томография (МРТ) [2, 7, 8, 11]. Важным является не только обнаружение патологического очага в предстательной железе, но и его дифференциация, определение распространенности опухолевого процесса. Указанное становится актуальным при разработке принципиально новых подходов к лечению — комбинированных и комплексных методов лечения. Цель исследования — изучить возможности магнитнорезонансной томографии в диагностике и оценке распростра-

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. ненности опухолевого процесса при раке предстательной железы. Материал и методы исследования. Всего был обследован 71 пациент (средний возраст 68,1±7,5 года) с подозрением на рак предстательной железы. Всем пациентам проводилось ПРИ, клинико-биохимическое обследование, определение ПСА сыворотки крови. Магнитно-резонансная томография проведена 31 больному. Исследование проводилось на магнитно-резонансных томографах SIGNA 1.5T ECHOSPEED производства компании GE и SIEMENS (Германия) MAGNETOV SYMPHONI 1.5 Т. При МР-томографии оценивались контуры, структура, размеры предстательной железы; при наличии опухолевидных образований — локализация их, размеры, интенсивность, отношение к капсуле железы, семенным пузырькам, парапростатической клетчатке, к мочевому пузырю, прямой кишке, характер и интенсивность накопления и вымывания контраста. На заключительном этапе диагностики РПЖ выполнили мультифокальную трансректальную биопсию под ультразвуковым контролем. Результаты исследования. При ПРИ (71 пациент) акцентировали внимание на наличии асимметрии железы, плотность, размеры железы, подвижность слизистой прямой кишки над железой, наличии отдельных узлов. При этом установлено наличие асимметрии железы у 12 больных, увеличение размеров простаты — у 50, повышение плотности железы — у 35, наличие отдельных узлов повышенной плотности — у 29 и ограничение подвижности слизистой прямой кишки над железой — у 3 больных. Проведено сопоставление данных, полученных при ПРИ, с показателями шкалы Глисона. При этом выявлено, что у больных с баллом до 5 наличие асимметрии железы выявлено у 3 больных, увеличение размеров простаты — у 18, повышенная плотность железы — у 12, наличие отдельных узлов — у 7 пациентов, ограничения подвижности слизистой прямой кишки над железой не выявлено. У пациентов с баллом от 5 до 7 наличие асимметрии железы выявлено у 5 больных, увеличение размеров простаты — у 25, повышенная плотность — у 17, наличие отдельных узлов — у 16 и ограничение подвижности слизистой прямой кишки над железой — у 1 больного. В группе пациентов с баллом более 7 наличие асимметрии железы выявлено у 4 больных, увеличение размеров простаты — у 7, повышение плотности железы — у 6, наличие отдельных узлов — у 6 и ограничение подвижности слизистой прямой кишки над железой — у 2 больных. Таким образом, установлено, что в группе больных с баллом от 5 до 7 по шкале Глисона асимметрия железы наблюдалось чаще, увеличение размеров простаты чаще в группе больных менее 5 и 5-7 баллов, повышение плотности железы в группе больных, имеющих менее 5 и 5-7 баллов, наличие отдельных узлов — у больных с оценкой 5-7 баллов. При анализе полученных данных уровня концентрации простат-специфического антигена в сыворотке крови у 71 пациента установлено, что среднее значение равно 14,9±7,10 нг/мл (у всех значительно выше нормы — до 4 нг/мл). Магнитно-резонансная томография проведена 31 больному. При МР-томографии РПЖ имел различные проявления. У 25 пациентов при МРТ патологический очаг визуализировался в периферических отделах предстательной железы, на Т2 — взвешенных изображениях опухоль имела преимущественно гипоинтенсивный сигнал с нечеткими контурами. У 6 больных очаг локализовался в центральном отделе предстательной железы, на Т2 — взвешенных изображениях наблюдалась гиперинтенсивность сигнала.

57

Проведено сопоставление данных, полученных при МРтомографии, с показателями шкалы Глисона. При этом выявлено, что гипоинтенсивный очаг на Т2 — взвешенных изображениях без четких границ визуализировался у 18 больных с суммой баллов до 5, у 22 больных при сумме баллов от 5 до 7 и у всех больных с суммой баллов более 7. МР-томография с динамическим контрастированием выполнена 17 больным. При анализе полученных результатов МР-томографии с динамическим контрастированием выделены следующие характерные признаки: позитивное контрастирование, неоднородное контрастирование, эффект «вымывания» контрастного препарата. При РПЖ позитивное контрастирование наблюдалось в 97,7%, неоднородное контрастирование — в 19,4%, эффект «вымывания» — в 98,9%. Для РПЖ характерным было сильное и раннее увеличение сигнала. Усиление достигало наибольшей степени в течение первых 1,5-2 минут, после внутривенного введения контрастного препарата. По интенсивности сигнала были построены кривые контрастирования, представляющие собой зависимость интенсивности сигнала от времени в фиксированных точках, в период диагностического контрастирования. Анализ величины интенсивности сигнала и скорости накопления контрастного препарата позволяет определить степень васкуляризации опухоли, а также вовлечение в опухолевый процесс прилежащих органов и тканей. После проведенного анализа полученных данных выявлено: переход опухолевого процесса на перипростатическую клетчатку у 3 больных, у 3 — на семенные пузырьки и у 1 больного — на шейку мочевого пузыря. Увеличение лимфатических узлов выявлено у 6 пациентов. По нашим данным, чувствительность МР-томографии с динамическим контрастированием при РПЖ составила 91,3%, специфичность — 83,9%, точность — 89,7%. Таким образом МР-томография с динамическим контрастированием является высокоэффективным методом в диагностике РПЖ, а также в оценке распространенности опухолевого процесса. Использование МР-томографии с динамическим контрастированием способствует выбору рациональной тактики лечения.

ЛИТЕРАТУРА 1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ. — Вестн. РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2009; 20 (3) (прил. 1).

2. Демешко П.Д. Роль магнитно-резонансной томографии в оценке степени местного распространения опухолевого процесса у больных раком предстательной железы. — Онкологический журнал, 2010. — № 4. — С. 47-55.

3. Кушлинский Н.Е., Соловьева Ю.Н., Трапезникова М.Ф. Рак предстательной железы. — М.: Издательство РАМН. — 2002. — С. 432.

4. Шатов А.В., Огнерубов Н.А. Магнитно-резонансная томография в диагностике клинически локализованного рака предстательной железы. — Урология. — 2004. — № 3. — С. 25-29.

5. Кислякова М.В., Платицын И.В., Гажонова В.Е. и др. Возможности ТРУЗИ с ультразвуковой ангиографией в оценке местного распространения рака предстательной железы. — Медицинский журнал Sono Ace-International. — 2006. — № 14.

6. Пушкарь Д.Ю., Бормотин А.В., Говоров А.В. Алгоритм ранней диагностики рака предстательной железы. — РМЖ. — 2003. — № 8. — С. 483-487.

Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

58

‘5 (60) август 2012 г.

Ä.Â. ÌÎÐÎÇÎÂ, Â.Ô. ÏÐÓÑÀÊÎÂ, Å.À. ÌÎÐÎÇÎÂÀ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

УДК 612.82-053.34

Ðîëü ñîâðåìåííûõ ìåòîäîâ èññëåäîâàíèÿ â äèàãíîñòèêå ïàðîêñèçìàëüíûõ ñîñòîÿíèé ó ìëàäåíöåâ

|

Ìîðîçîâà Åëåíà Àëåêñàíäðîâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû äåòñêîé íåâðîëîãèè 420061, ã. Êàçàíü, óë. Ãàëååâà, ä. 11, òåë. (843) 273-49-09, e-mail: kiverkot@mail.ru

В статье рассматривается роль современных методов исследования в диагностике функциональных и органических изменений головного мозга у детей младенческого возраста, а также возможность прогнозирования развития неврологической симптоматики у детей с перинатальной патологией ЦНС. Ключевые слова: неонатальные судороги, видео-ЭЭГ-мониторинг, МРТ у детей, перинатальная патология.

D.V. MOROZOV, V.F. PRUSAKOV, E.A. MOROZOVA Kazan State Medical Academy

The role of modern evaluation methods in paroxysmal states diagnostic in infants This article discusses the role of modern research methods in the diagnosis of functional and organic changes in the brain in infants, as well as the possibility of forecasting the development of neurological symptoms in children with perinatal CNS pathology.

Keywords: neonatal seizures, video-EEG-monitoring, MRI in children, perinatal pathology.

Неонатальные судороги (НС) являются одним из основных неврологических синдромов детей первых 4 недель жизни. В настоящее время это одна из наиболее дискуссионных проблем в неврологии, начиная с их определения. Считается, что НС — генерализованная реакция нервной системы новорожденного на различные неврологические, соматические, эндокринные и метаболические расстройства [1]. Еще одно определение НС указывает на то, что это пароксизмальные нарушения в неврологических функциях: поведенческих, моторных, автономных [2]. Оба определения не отражают ни причин, ни последствий, происходящих в мозге тяжелых нарушений. Общеизвестно, что неонатальные судороги являются следствием трех возможных патологических процессов, к которым относятся генетические дефекты, метаболические нарушения и органическое повреждение головного мозга. В то же время большинство исследователей убеждены, что при отягощенном перинатальном анамнезе НС — первый достоверный признак тяжелого поражения мозга новорожденного, за исключением идиопатических судорог, встречающихся значительно реже.

Используя основные современные диагностические методы, такие как МРТ, УЗ-исследование, дуплексное сканирование, видео-ЭЭГ-мониторинг, мы попытались выявить параклиничекие предикторы вероятного развития НС и их исходов. Видео-ЭЭГ-мониторинг (ВЭМ) — метод, представляющий синхронную запись поведения пациента (видео) и биоэлектрической активности его головного мозга, записанную в течение длительного периода времени (не менее 4 часов). ВЭМ — основная процедура, позволяющая подтвердить наличие приступов, классифицировать их тип, выделить группу пациентов для хирургического вмешательства при фармакорезистентной эпилепсии [4]. В публикациях последних лет авторы обращают внимание на значительное диагностическое преимущество ВЭМ по сравнению с рутинной энцефалограммой. Вероятность фиксации приступов составляет 50-70% при ВЭМ и 2,5-7% при записи рутинной ЭЭГ [5]. Несмотря на длительное применение данного метода диагностики в Европе, в России продолженная запись ЭЭГ не получила широкого применения. Особым преимуществом метода

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. является достоверная дифференциация эпилептических приступов от их фенотипических копий, таких, как кардиогенные синкопы, конверсионные приступы, парасомнии. По данным мировой литературы, 20% детей, страдающих от рефрактерных к лечению приступов и наблюдающихся с диагнозом «эпилепсия», имеют другое заболевание [3]. Общеизвестным является тот факт, что терапия определенного типа эпилептических приступов зависит от иктогенной зоны, т.е. той зоны мозга, из которой исходит патологическая биоэлектрическая активность. Именно для более точной локализации эпилептического очага идеальным методом является видео-ЭЭГ-мониторинг, особенно в случае успешной записи иктального эпизода. Большое значение приобретает метод ВЭМ в детском возрасте, т.к. внешнее поведение ребенка первого года жизни может маскировать эпилептические приступы в связи с множеством разнообразных стереотипических состояний у детей данного возраста, особенно у новорожденных и младенцев. Некоторые авторы подчеркивают исключительную роль метода в дифференциальной диагностике различных вариантов апноэ [2]. Необходимо отметить важность проведения видео-ЭЭГмониторирования у детей со средне-тяжелой и тяжелой перинатальной патологией головного мозга, т.к. данная группа новорожденных является основной группой риска для развития эпилепсии. Неонатальные судороги в большинстве случаев являются следствием органического поражения коры головного мозга, в связи с этим необходимым методом исследования для детей с судорогами первого месяца жизни является нейровизуализация. Метод КТ позволяет определить врожденные аномалии коры головного мозга [8]. Современные компьютерные томографы позволяют провести исследование мозга в течение 10 минут. Для диагностики более мелких аномалий коры головного мозга требуется проведение МРТ. МРТ головного мозга — самый чувствительный метод, особенно в тех случаях, когда электролитные нарушения были исключены в качестве причины возникновения НС [6]. Ультразвуковое исследование мозгового кровотока — информативный метод, который может быть проведен незамедлительно у постели больного и позволяет исключить нарушения кровообращения и интравентрикулярные кровоизлияния [7].

59

Рисунок 1. Энцефалограмма пациента Н., 2 мес., с неонатальными судорогами. Супрессивновзрывные паттерны ЭЭГ

Цель исследования Определить роль неонатальных судорог в развитии отдаленных неврологических последствий у детей и оценить возможность прогнозирования развития НС по данным современных параклинических методов исследования.

Всем пациентам с НС в возрасте от рождения до 17 лет 11 месяцев в условиях стационара проведен видео-ЭЭГ-мониторинг. С этой целью применяли электроэнцефалограф-анализатор «Энцефалан-131-03-Видео» производства «Медиком МТД» (Таганрог). Пациентам с НС была проведена также УЗДГ сосудов головного мозга — использовали компьютеризированный ультразвуковой допплеровский анализатор скорости кровотока «Ангиодин-УК». Прибор предназначен для ультразвукового доплеровского экстра- и интракраниального исследования сосудов человека. МРТ проводилась в отделении лучевой диагностики ДРКБ. Использовался аппарат фирмы Toshiba с напряженностью магнитного поля 0,5 Тесла с применением FLAIR-программы (подавление сигнала от свободной жидкости), стандартные режимы T-1 и T-2 взвешенных изображений в сагиттальных, фронтальных и аксиальных областях. Толщина выделяемого поля составляет 6 мм. МРТ не проводилась в течение первого месяца жизни ни новорожденным с перинатально обусловленными НС, ни новорожденным с перинатальной патологией мозга без судорог. Всего из 126 пациентов МРТ проведена 50 детям и РКТ — 41. В основном это были пациенты с рецидивом эпилепсии (67% — 61 ребенок). Результаты анализа частоты обнаруженных нейровизуализационных изменений представлены в таблице 1. Проведение РКТ осуществлялось с использованием аппарата Aquillion (мультиспиральный), 16-срезового, производства Toshiba.

Материалы и методы Обследование пациентов проводилось на базе 8-й детской клинической больницы и отделения патологии новорожденных 1-й детской городской больницы г. Казани. Было обследовано 126 детей с неонатальными судорогами. В группу сравнения вошли 32 пациента, прошедших стационарное обследование и лечение с различными проявлениями перинатальной патологии головного и/или спинного мозга, не имевших неонатальных судорог в анамнезе. В течение первого месяца жизни рутинная ЭЭГ была проведена 19 пациентам из 37 (51,4%) в группе детей до 1 года с судорогами, видео-ЭЭГ-мониторинг не проводился. МРТ головного мозга для верификации пороков развития и очаговой церебральной симптоматики не проводилась детям с НС ни в остром периоде судорог, ни в ОПН.

Результаты исследования При мониторировании бодрствования в фоновой записи у 51 (61%) пациента на ЭЭГ зарегистрированы органические изменения: низкоамплитудные малодифференцированные паттерны (21 ребенок — 41,2%), региональное и диффузное замедление корковой ритмики (18 — 35,3%), грубая дезорганизация основного ритма в сочетании с медленноволновой активностью (12 больных — 23,5%). У подавляющего большинства детей с НС — 108 (85,7%) пациентов во время исследования зарегистрирована эпилептиформная активность: паттерн «вспышкаугнетение» (11 исследуемых — 10,2%), «острая-медленная волна» (27 пациентов — 25,0%), «пик-медленная волна» (22 больных — 20,4%), «полиспайк-паттерн» (12 — 11,1%), гипсаритмия (6 детей — 5,5%) и их сочетание (30 исследуемых — 27,8%) (рис. 1).

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

60

‘5 (60) август 2012 г.

Таблица 1. Сравнение паттернов ЭЭГ у пациентов группы исследования

тов (38 детей) спазм позвоночной артерии, который мог быть обусловлен нестабильностью в шейном отделе позвоночника, возникшей интранатально.

Группа Характер приступов

исследования (n=126)

сравнения (n=32)

Р

абс.

%

абс.

%

Низкоамплитудные паттерны

21

16,7

2

6,3

0,036

«Вспышкаугнетение»

11

13,3

1

3,1

0,030

Гипсаритмия

6

7,2

0

0,0

0,029

Модифицированная гипсаритмия

3

3,6

1

3,1

0,524

Региональная активность

37

44,6

7

21,9

0,021

Мультирегионарная активность

28

33,7

5

15,6

0,045

ДЭПД

6

7,2

2

6,3

0,864

Угнетение корковой ритмики

19

15,1

3

9,4

0,407

Паттерны ЭЭГ, соответствующие норме, зарегистрированы у 15,1% пациентов (19 детей) среди всех обследованных детей с НС. У 52,6% (10 больных) из них ЭЭГ была патологической в младенческом возрасте и нормализовалась в связи с отсутствием рецидивов приступов. У 36 (28,6%) обследованных детей ЭЭГ имела отрицательную динамику. При первичном проведении рутинной ЭЭГ эпилептиформная активность была выявлена у 23,8% детей с неонатальными судорогами в анамнезе. Видео-ЭЭГ-мониторинг бодрствования и сна выявил эпилептиформную активность в 85,7% (108 пациентов) случаях, причем у 61,9% (78 больных) случаев она была выявлена впервые лишь при проведении ЭЭГ-мониторинга, то есть метод рутинной ЭЭГ с применением стандартной методики регистрации биоэлектрической активности мозга не выявил эпилептиформных нарушений. Изолированно, только в состоянии сна, эпилептиформная активность выявлена в 28,6% случаев, что увеличивает значимость проведения ЭЭГ мониторинговых исследований в данном физиологическом состоянии. У 2 больных с эпилептической энцефалопатией диагностирован эпилептический статус медленноволнового сна. У пациентов группы сравнения эпилептиформная активность была выявлена в 31,3% (10 пациентов, Р=0,001) случаев. Существенная разница в частоте выявления интериктальной пароксизмальной активности у детей группы исследования и сравнения при проведении продолженной записи ЭЭГ еще раз подтверждает ценность этого метода у детей с НС в анамнезе и его роли как предиктора развития неврологических нарушений и эпилепсии. У 45,1% (57 человек) пациентов с НС спазм одной из позвоночных артерий был настолько выраженным и стойким, что им потребовалось проведение современного ультразвукового метода исследования сосудов — дуплексного сканирования. У 25,5% (13 детей) обследованных по результатам дуплексного сканирования была выявлена гипоплазия позвоночной артерии, у 11,8% (6 человек) — сдавление a.vertebralis за счет аномального строения шейного позвонка и у 66,6% пациен-

Таблица 2. Церебрально-васкулярные нарушения, выявленные методом УЗДГ (n=126) Группа Характер приступов

исследования (n=126)

сравнения (n=32)

Р

абс.

%

абс.

%

Снижение ЛСК

74

58,7

15

46,9

0,231

Асимметрия кровотока по позвоночным артериям (выше предельно допустимой физиологической)

86

68,3

10

31,3

0,001

Умеренное и выраженное нарушение венозного оттока из полости черепа

55

43,6

11

34,4

0,347

Таблица 3. Частота нейровизуализационных изменений Нейровизуализационные изменения

Группа исследования (n=89)

сравнения (n=26)

Р

абс.

%

абс.

%

Признаки гипоксическиишемического поражения мозга и их последствия

48

53,9

3

11,5

0,001

Паренхиматозные и внутрижелудочковые кровоизлияния

15

16,9

1

3,8

0,038

ПВЛ

30

33,7

3

11,5

0,028

Кистозноатрофические изменения мозга

42

47,2

4

15,7

0,005

Пороки развития мозга (гипоплазия мозолистого тела, прозрачной перегородки, порэнцефалия)

5

5,6

1

3,8

0,526

Гидроцефалия

30

33,7

4

15,7

0,042

В группе сравнения статистически достоверные различия мы обнаружили по таким признакам, как снижение линейной скорости кровотока, асимметрия кровотока в ВББ и выраженная венозная дисциркуляция (таблица 3). У 9 (28,1%) детей группы сравнения выявлено значимое снижение ЛСК (Р=0,008) и у 10

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

(31,3%) — выраженная венозная дисциркуляция (Р=0,001). Большая степень венозной дисциркуляции в группе исследования может быть расценена как вероятное следствие ликвородинамических нарушений, возникающих чаще всего на фоне значительной церебральной ишемии.

Рисунок 2. МРТ. Гидроцефалия у пациента И., 4 года 10 мес., с церебральной ишемией II-III степени в анамнезе

61

Корковые дисгенезии не были описаны у больных группы исследования, предположительно в связи с низкой разрешающей способностью МРТ. У большинства пациентов нейровизуализация обнаруживала сочетание нескольких взаимосвязанных между собой симптомов, таких как гидроцефальные изменения и атрофия коры, ПВЛ и признаки гипоксически-ишемического поражения мозга (рис. 2, 3). Не имели изменений на МРТ и КТ 10 (11% детей) больных из числа тех исследуемых, у кого не отмечалось эпилепсии, неврологических расстройств и выраженных когнитивных нарушений. Таким образом, анализ результатов дополнительных методов исследования в двух группах показал значительное преобладание параклинических изменений у детей основной группы исследования. Наличие данных изменений, по нашему мнению, может являться достоверным прогностическим признаком развития НС и дальнейших неврологических нарушений. Исследование показывает, что дети, имеющие перинатально отягощенный анамнез, должны проходить определенный диагностический алгоритм, состоящий из современных методов исследования (МРТ, КТ, УЗДГ, видео-ЭЭГ-мониторинг) с целью предупреждения НС, уточнения этиологии НС с последующим прогнозированием вероятности развития эпилепсии, расстройств движения и когнитивного дефицита.

Рисунок 3. МРТ. Гемимегалэнцефалия у пациента 3 лет 3 мес., с церебральной ишемией III степени в анамнезе

ЛИТЕРАТУРА 1. Гузева В.И. Неэпилептические пароксизмальные расстройства у детей. — Санкт-Петербург. — 2006. — 130 с.

2. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Эпилептические синдромы: диагностика и терапия. — М., 2008. — 224 с.

3. Binnie C.D., Rowan A.J., Overweg J. et al. Telemetric EEG and video monitoring in epilepsy. Neurology. 1981;31:298-303.

4. Cascino G.D. Clinical indications and diagnostic yield of videoelectroencephalographic monitoring in patients with seizures and spells.

Mayo Clin Proc. 2002;77:1111-1120.

5. Quesney L.F., Risinger M.W., Shewmon D.A. Extracranial EE Gevaluation. In: Engel J Jr, ed. Surgical Treatment of the Epilepsies.2nd ed. New York, NY: Raven Press; 1993:173-195.

6. Scher M.S., Trucco G.S. et. al. Neonates with electrically confirmed seizures and possible placental associations. Pediatr Neurol.

Jul 1998; 19(1):37-41.

7. Sheth R.D. Freguency of neurologic disorders in the neonatal intensive care unit. J.Child Neurology.Sep 1998;13(9):424-8.

8. Silverstein F.S., Jensen F.E. Neonatalseizures. AnnNeurol. Aug 2007; 62(2):112-120.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

62

‘5 (60) август 2012 г.

Ò.Í. ÓÐÑÓ, Â.Â. ×ÅÌÎÄÀÍÎÂ, Å.Â. ØÍÈÒÊÎÂÀ, Ý.Ñ. ÀÊÀÉÇÈÍ Èâàíîâñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

УДК 616.3-053.34

Îñîáåííîñòè ìîòîðíî-ýâàêóàòîðíîé ôóíêöèè ïèùåâàðèòåëüíîãî òðàêòà ó íîâîðîæäåííûõ äåòåé

|

Óðñó Òàòüÿíà Íèêîëàåâíà àñïèðàíò êàôåäðû äåòñêèõ áîëåçíåé ëå÷åáíîãî ôàêóëüòåòà 153000, ã. Èâàíîâî, óë. Ìàÿêîâñêîãî, ä. 8, êâ. 2, òåë. 8-960-50-631, e-mail: zaq1221@yandex.ru

В статье рассматриваются нарушения моторно-эвакуаторной функции пищеварительного тракта у здоровых и новорожденных с перинатальным гипоксически-ишемическим поражением ЦНС, выявляемые клинически и с помощью компьютерной фоноэнтерографии. Анализируется содержание короткоцепочечных летучих жирных кислот у детей рассматриваемых групп. Отмечено, что не только воспалительные, но и функциональные (моторные) нарушения пищеварительного тракта у новорожденных сопровождаются повышением содержания метаболитов анаэробной микрофлоры. Ключевые слова: новорожденные, моторно-эвакуаторная функция кишечника, гипоксически-ишемическое поражение ЦНС, компьютерная фоноэнтерография, короткоцепочечные летучие жирные кислоты.

T.N. URSU, V.V. CHEMODANOV, E.V. SHNITKOVA, E.S. AKAIZIN Ivanovo State Medical Academy

The peculiarities of motor and evacuator function of digestive tract in neonates The article reports on motor and evacuation dysfunction of the gastrointestinal tract in healthy neonates and in newborns with perinatal hypoxic and ischemic lesion of the CNS both clinically revealed and detected using a computerized phonoenterography technique. The count of short chain (volatile) fatty acids in the newborns of the studied groups is analyzed. It has been marked that not only inflammatory but functional (motor) dysfunctions of the gastrointestinal tract in neonates are followed with an increase in anaerobic microflora metabolites count.

Keywords: neonates, motor and evacuation function of the gastrointestinal tract, hypoxic and ischemic lesion of the CNS, computerized phonoenterography, short chain (volatile) fatty acids.

Период новорожденности является уникальным, поскольку после рождения идет интенсивная адаптация ребенка к новым условиям жизни, в процессе которой условия окружающей среды предъявляют повышенные требования ко всем системам новорожденного, в том числе к пищеварительной [6]. Педиатры чаще всего сталкиваются с проблемой функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта [10, 2, 8, 6, 5], в первую очередь у новорожденных с перинатальным поражением центральной нервной системы [3, 7]. Диагностика моторно-эвакуаторных расстройств у детей базируется на различных методах исследования, в том числе на компьютерной фоноэнтерографии, не получившей должного применения у новорожденных.

Цель исследования: выявить особенности моторноэвакуаторной функции пищеварительного тракта у новорожденных. Материалы и методы Под наблюдением находились 116 доношенных новорожденных детей, в том числе 60 (51,7%) мальчиков и 56 (48,3%) девочек. У 82 (70,7%) детей (основная группа) диагностированы среднетяжелые гипоксически-ишемические поражения ЦНС, которые проявлялись в 97,7% случаев гипертензивным синдромом. В этой группе 45,1% детей находились на естественном вскармливании, а искусственное и смешанное вскармливание получали по 26,83% новорожденных. Диагноз

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. перинатального поражения ЦНС устанавливали согласно классификации, разработанной Российской ассоциацией специалистов перинатальной медицины (2000). При выявлении кишечных дисфункций ориентировались на классификацию функциональных расстройств системы пищеварения (2006), категория G «Функциональные расстройства: новорожденные и дети младшего возраста» (по данным Римского консенсуса III); МКБ-10, раздел — болезни новорожденных детей, а также на наиболее распространенные клинические варианты функциональных нарушений ЖКТ у новорожденных, по данным И.А. Беляевой [3]. У 34 (29,3%) новорожденных, отнесенных в контрольную группу, установлена вторая группа здоровья и риски перинатальной патологии, не реализовавшиеся в заболевания за период наблюдения. На грудном вскармливании находились 47,1% новорожденных, 35,29% — на искусственном, 17,65% — на смешанном вскармливании. У 14,7% пациентов выявлены легкие кишечные расстройства в виде незначительного учащения стула и периодического беспокойства, не укладывавшегося в картину типичных кишечных колик. Более чем у половины пациентов (61,0%) с поражениями ЦНС зарегистрированы нарушения со стороны желудочнокишечного тракта (ЖКТ) в виде кишечных колик, срыгиваний, учащенного стула или запоров и метеоризма, которые в 19,5% наблюдений сопровождались энтероколитом. Для объективной оценки моторно-эвакуаторной функции ЖКТ использовали метод компьютерной фоноэнтерографии (КФЭГ), основанный на регистрации суммарной акустической активности в условно-графическом изображении с помощью электронного прибора «Спектр» (компания «Нейрософт», г. Иваново). Методика выполнения КФЭГ адаптирована для исследуемой категории пациентов. При этом вычисляли следующие показатели: А ср. — показатель суммы амплитуд звуковых сигналов за 1 мин (мв/мин.), указывающий на громкость перистальтических шумов, то есть отражающий силу сокращений кишечной стенки; F ср. — показатель количества сигналов за 1 мин (выбр./мин.), который указывает на число перистальтирующих сегментов кишечника; D ср. — средняя длительность звуковых сигналов, измеряемая в секундах (с), которая свидетельствует о продолжительности пропульсивных волн перистальтирующих сегментов кишечника. Кроме того, в крови и слюне исследовали уровень короткоцепочечных летучих жирных кислот (КЛЖК): уксусной, пропионовой, масляной и изовалериановой. В том числе у 29,3% с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС без функциональных нарушений ЖКТ, у 40,2% с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС в сочетании с дисфункциями пищевари-

63

тельного тракта и у 18,3% детей, имевших гипоксическиишемическое поражение ЦНС и кишечные нарушения, которые проявлялись энтероколитом. КЛЖК определяли методом газовой хроматографии (хроматограф МОЗХ — модель 3700, детектор пламенноионизационный, газ-носитель — гелий). Идентификацию и количественное определение данных кислот осуществляли при помощи аналитических стандартов [1]. Статистический анализ полученных результатов проведен с использованием программы Statistica for Windows, версия 6.0 с учетом вычислительных методов, рекомендованных для биологии и медицины. Достоверность различий изучаемых показателей определяли по критерию Стьюдента. Различия считали достоверными при p<0,05. Результаты и обсуждение Функциональные нарушения кишечника достоверно чаще (p<0,01) встречались у новорожденных основной группы (42,7%). В частности в основной группе чаще выявлены патологические срыгивания, возникавшие 7 и более раз в сутки у 56,1% новорожденных, большие по объему («полным ртом», «фонтаном») регургитируемых масс — у 36,6% детей. В группе контроля частота срыгиваний, не превышавшая 7-8 раз в сутки, выявлена у 14,7% пациентов, при этом большой объем выделенных масс отмечен лишь у 2,94% новорожденных. Проявления метеоризма отмечены у 46,3% детей основной группы против 8,8% в контроле, увеличение частоты стула до 7 и более раз в сутки — у 47,6% против 2,9%, а разжижение консистенции каловых масс — у 43,9% новорожденных против 11,8% детей контрольной группы. Истинные кишечные колики зафиксированы почти у трети (29,3%) пациентов основной группы. При оценке моторно-эвакуаторной функции ЖКТ методом КФЭГ установлены более высокие значения показателей в основной группе, чем в контроле. Так, сила сокращений кишечной стенки (Aср.) составила 49,0+3,6 мв/мин против 30,3+2,9 мв/мин, частота возникновения перистальтических волн в мускулатуре кишечника (Fср.) — 235,7+14,9 выбр/мин против 142,0+5,6 выбр./мин соответственно, а продолжительность перистальтической волны (Dср.) — 2,4+0,20 с против 0,7+0,14 с. На основании полученной информации нами установлены интервалы числовых значений фоноэнтерографических показателей, соответствующие определенным типам перистальтики — гипомоторному, нормальному и гипермоторному с выделением низкой, средней и высокой степени. При отклонении полученных при КФЭГ значений показателей от

Таблица 1. Оценка фоноэнтерографических показателей у здоровых новорожденных и у детей с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС Группы наблюдения

Степень отклонения от нормативных значений

Показатели КФЭГ

Тип перистальтики кишечника

Контрольная, n=34

Aср. (мв/мин)

30,3+2,9*

норма

нормальный

Основная, n=82

Aср. (мв/мин)

49,0+3,6*

выше

гипермоторный низкой степени

Контрольная, n=34

Fср. (выбр./мин)

142,0+5,6**

норма

нормальный

Основная, n=82

Fср. (выбр./мин)

235,7+14,9

выше

гипермоторный низкой степени

Контрольная, n=34

Dср. (с)

0,7+0,1**

норма и выше

нормальный и гипермоторный низкой степени

Основная, n=82

Dср. (с)

2,4+0,2**

выше

гипермоторный низкой степени

**

** p<0,005; * p<0,05 — достоверность отличий межгрупповая

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

64

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

нормативных делается заключение о степени выраженности моторно-эвакуаторных нарушений кишечника. Оценка степени выраженности моторно-эвакуаторных нарушений у детей основной и контрольной групп представлена в таблице 1. На основании корреляционного анализа установлены взаимосвязи клинических проявлений пищеварительных дисфункций с показателями КФЭГ. Положительные корреляции имелись между частотой и объемом срыгиваемых масс со всеми показателями КФЭГ: Аср. (r=0,43 и 0,48 соответственно), Fср. (r=0,55 и 0,60), Dср. (r=0,51 и 0,56), а также с проявлениями метеоризма и кишечных колик: Аср. (r=0,57 и 0,56 соответственно), Fср. (r=0,68 и 0,69), Dср. (r=0,59 и 0,60). Менее существенные корреляции выявлены между показателями кратности стула, его консистенции и частотой возникновения перистальтических волн, а также с длительностью перистальтической волны. Содержание КЛЖК в плазме крови и слюне у обследуемых новорожденных были выше при наличии у них дисфункций ЖКТ, особенно осложненных энтероколитом. В частности у новорожденных основной группы с дисфункциями пищеварительного тракта, сочетавшимися с энтероколитом, в сравнении с детьми, не имевшими проявлений кишечных дисфункций, выявлены достоверно более высокие значения изовалериановой кислоты (0,00096+0,00012 ммоль/л против 0,00033+0,00005 ммоль/л) в крови и масляной (0,0028+0,0005 ммоль/л против 0,0014+0,0003 ммоль/л) кислоты в слюне. Итак, более высокие уровни отдельных КЛЖК в плазме крови и слюне прослеживались у новорожденных с перинатальными гипоксически-ишемическими поражениями ЦНС, сочетавшимися с пищеварительными дисфункциями в сравнении с детьми, не имевшими функциональных нарушений ЖКТ. Повышение содержания метаболитов анаэробной микрофлоры отражает наличие дисбиотических нарушений, заключающихся в гиперколонизации кишечника анаэробной условно-патогенной микрофлорой. Выводы 1. Гипоксически-ишемические поражения ЦНС у новорожденных сопровождаются нарушениями моторно-эвакуаторной функции кишечника, проявляющиеся повышением силы сокращений кишечной стенки, частоты возникновения перистальтических волн и средней продолжительности перистальтической волны на фоноэнтерограмме.

2. Для объективизации диагностики моторно-эвакуаторных кишечных нарушений у новорожденных целесообразно использовать метод компьютерной фоноэнтерографии, основы-

‘5 (60) август 2012 г. вающейся на оценке отклонений показателей от референтных значений.

3. Моторные нарушения пищеварительного тракта у новорожденных детей сопровождаются повышением содержания метаболитов анаэробной микрофлоры, что отражает дисбиотические нарушения, заключающиеся в гиперколонизации кишечника анаэробной условно-патогенной микрофлорой. ЛИТЕРАТУРА 1. Акайзин Э.С., Булыгина В.В. Новые возможности экспрессдиагностики возбудителей гнойной инфекции и быстрой оценки эффективности лечения // Клиническая лабораторная диагностика. — 1999. — № 6. — С. 45-47.

2. Бельмер С.В., Хавкин А.И., Гасилина Т.В. и др. Синдром срыгивания у детей первого года. — М., 2003. — 14 с.

3. Беляева И.А. Кишечные колики у новорожденных и грудных детей: от вопросов диагностики к дифференцированной коррекции // Вопросы современной педиатрии. — 2011. — Т. 10, № 2. — С. 137-140.

4. Горелов А.В., Белоусова Н.А., Мельникова Е.В. Значение перинатального поражения нервной системы в генезе хронических заболеваний органов пищеварения у детей // Пути повышения медицинской помощи детям: Сборник материалов X съезда педиатров России. — М., 2005. — С. 129.

5. Грибакин С.Г., Давыдовская А.А. Минимальные пищеварительные дисфункции у детей грудного возраста и их диетологическая коррекция // Педиатрия. — 2011. — Т. 90, № 4. — С. 73-77.

6. Захарова И.Н., Суркова Е.Н., Дмитриева Ю.А. и др. Формирование микробиоценоза кишечника у детей, находящихся на естественном и искусственном вскармливании // Вопросы современной педиатрии. — 2010. — Т. 9, № 2. — С. 103-108.

7. Лежнина И.В., Гайворонская И.Л., Кайсин П.Д. Нарушения моторной функции пищеварительного тракта у детей с отягощенным перинатальным анамнезом и их коррекция / Материалы VIII конгресса педиатров России «Современные проблемы профилактической педиатрии». — М., 2003. — С. 198.

8. Урсова Н.И. Нарушения функции желудочно-кишечного тракта у детей раннего возраста: проблема, анализ обобщенных данных // Вопросы современной педиатрии. — 2009. — Т. 8, № 6. — С. 48-54.

9. Хавкин А.И. Микрофлора пищеварительного тракта. — М., 2006. — 416 с.

10. Яцык Г.В., Беляева И.А., Боровик Т.Э. Диетическая коррекция дисфункций желудочно-кишечного тракта у детей грудного возраста, перенесших церебральную ишемию // Вопросы современной педиатрии. — 2007. — Т. 6, № 5. — С. 109-112.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÍÀÇÍÀ×ÅÍÈÅ ÀÍÒÈÁÈÎÒÈÊΠÄÅÒßÌ ÐÀÍÍÅÃÎ ÂÎÇÐÀÑÒÀ ÏÎÂÛØÀÅÒ ÐÈÑÊ ÐÀÇÂÈÒÈß ÎÆÈÐÅÍÈß Íàçíà÷åíèå àíòèáèîòèêîâ äåòÿì ðàííåãî âîçðàñòà ïîâûøàåò ðèñê ðàçâèòèÿ îæèðåíèÿ, ñîîáùàåò ABC News. Ê òàêîìó âûâîäó ïðèøëà ãðóïïà àìåðèêàíñêèõ ó÷åíûõ, âîçãëàâëÿåìàÿ Ëåîíàðäî Òðàñàíäîì (Leonardo Trasande) èç Íüþ-éîðêñêîãî óíèâåðñèòåòà. Îò÷åò îá èõ ðàáîòå îïóáëèêîâàí â International Journal of Obesity. Ãðóïïà Òðàñàíäà èçó÷èëà ìåäèöèíñêèå äàííûå 11,5 òûñÿ÷ äåòåé èç Âåëèêîáðèòàíèè, ðîäèâøèõñÿ â ïåðèîä ñ 1991 ïî 1992 ãîä. Ìàññà òåëà âñåõ äåòåé ïðè ðîæäåíèè ñîñòàâëÿëà 2,5 êèëîãðàììà è áîëåå. Èññëåäîâàòåëè îöåíèëè ðîñò è âåñ äåòåé, ïîñëå ÷åãî ñîïîñòàâèëè ýòè äàííûå ñî ñâåäåíèÿìè î íàçíà÷åíèè àíòèáàêòåðèàëüíûõ ïðåïàðàòîâ. Ðîñò è ìàññó òåëà ó÷àñòíèêîâ èññëåäîâàíèÿ èçìåðÿëè â âîçðàñòå ñåìè íåäåëü, 10-òè, 20-òè è 38 ìåñÿöåâ, à òàêæå ñåìè ëåò. Èññëåäîâàòåëè òàêæå ïðèíÿëè âî âíèìàíèå âåñ ðîäèòåëåé ðåáåíêà, èõ ñîöèàëüíûé ñòàòóñ è çàðàáîòîê. Êðîìå òîãî, ó÷èòûâàëñÿ ôàêò êóðåíèÿ ìàòåðåé âî âðåìÿ áåðåìåííîñòè. Îöåíèâ ïîëó÷åííûå äàííûå, Òðàñàíä è åãî êîëëåãè ïðèøëè ê âûâîäó, ÷òî íàçíà÷åíèå àíòèáàêòåðèàëüíûõ ñðåäñòâ ïîâûøàåò ðèñê ðàçâèòèÿ îæèðåíèÿ.  ÷àñòíîñòè, äëÿ äåòåé, êîòîðûì àíòèáèîòèêè íàçíà÷àëè â ïåðâûå ïîëãîäà æèçíè, ýòîò ïîêàçàòåëü îêàçàëñÿ íà 22 ïðîöåíòà âûøå, ÷åì äëÿ òåõ áðèòàíöåâ, êîòîðûå íå óïîòðåáëÿëè òàêèå ïðåïàðàòû â ìëàäåí÷åñòâå. Ïî ðåçóëüòàòàì èññëåäîâàíèÿ, íàçíà÷åíèå àíòèáèîòèêîâ â âîçðàñòå îò 6 äî 14 ìåñÿöåâ íå îêàçûâàëî ñóùåñòâåííîãî âëèÿíèÿ íà ìàññó òåëà äåòåé. Ïðèìåíåíèå àíòèáàêòåðèàëüíûõ ñðåäñòâ ñðåäè äåòåé â âîçðàñòå îò 15 äî 23 ìåñÿöåâ ïîâûøàëî ðèñê ðàçâèòèÿ îæèðåíèÿ ê ñåìèëåòíåìó âîçðàñòó. www.medportal.ru / 2012

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

65

УДК 614.2 Ð.Ô. ÃÀÉÔÓËËÈÍ, Ð.Õ. ßÃÓÄÈÍ, Ð.Ï. ÃÓÑËßÊÎÂÀ, Ë.Ø. ÕÓÑÍÓÒÄÈÍÎÂÀ, Ë.È. ÐÛÁÊÈÍ Ðåñïóáëèêàíñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà Ìèíèñòåðñòâà çäðàâîîõðàíåíèÿ Ðåñïóáëèêè Òàòàðñòàí, ã. Êàçàíü

Ñîâåðøåíñòâîâàíèå óïðàâëåíèÿ ìíîãîïðîôèëüíîé ìåäèöèíñêîé îðãàíèçàöèåé â ñîâðåìåííûõ óñëîâèÿõ

|

Ãàéôóëëèí Ðóñòåì Ôàèçîâè÷ ãëàâíûé âðà÷ Ðåñïóáëèêàíñêîé êëèíè÷åñêîé áîëüíèöû 420064, ã. Êàçàíü, óë. Îðåíáóðãñêèé Òðàêò, ä. 138, òåë. (843) 269-37-99, å-mail: mz.rkb@tatar.ru

В статье представлены реализованные и планируемые к внедрению принципы управления крупной многопрофильной организацией на основе клинического менеджмента. Ключевые слова: управление, клинический менеджмент, модернизация. РКБ МЗ РТ.

R.F. GAIFULLIN, R.C. YAGUDIN, R.P. GUSLYAKOVA, L.S. KHUSNUTDINOVA, L.I. RYBKIN Republican Clinical Hospital of Ministry of Health of the Republic of Tatarstan

Improving the management of a multidisciplinary medical organization under current conditions The paper presents realized and planned to implement the principles of management of large multi-disciplinary organization based on the clinical management.

Keywords: management, clinical management, modernization, RCH MH RT.

Основной миссией любой медицинской организации является обеспечение населения качественной и доступной медицинской помощью, при этом увеличение мощности и многоплановости медицинской организации ведет к росту роли и значения управления для обеспечения разносторонней деятельности этой организации. Актуальность проблемы эффективного управления структурой, объемами, технологиями и качеством медицинской помощи диктует в настоящее время необходимость создания и поддержания гибких систем клинического управления, которые включают главного врача, его заместителей, заведующих отделениями и отделами, главных и старших медицинских сестер, которым необходимо клиническое управленческое мышление, чувство постоянной потребности в клинических нововведениях и в научном осмысливании эффективности управленческих и клинических инноваций.

Клиническое управленческое мышление реализуется в настоящее время в методологии клинического менеджмента, который является синтезом науки и инноваций [1]. Необходимость внедрения клинического менеджмента и постепенного отхода от много лет существовавших принципов директивноинтуитивного управления Республиканская клиническая больница Министерства здравоохранения Республики Татарстан особенно остро ощутила в период реализации «Программы модернизации здравоохранения Республики Татарстан на 20112012 гг.». В рамках выполнения этой программы в больнице проведены капитальный ремонт зданий консультативной поликлиники, акушерского корпуса, основного корпуса, бактериологической лаборатории, завершено строительство и введено в эксплуатацию двухэтажное здание приемно-диагностического отделения, приобретено и введено в эксплуатацию 1600 единиц медицинского оборудования и аппаратуры, получено 969 «тон-

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

66

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ких клиентов» и 12 WAN маршрутизаторов. По итогам работ по программе модернизации в мае 2012 года больница получила стандарт главного госпиталя XXVII Всемирной летней Универсиады. В предшествующий период и в настоящее время основным направлением деятельности Республиканской клинической больница является медицинская деятельность, которая включает: — оказание амбулаторно-поликлинической консультативной помощи; — оказание высокоспециализированной и высокотехнологичной стационарной медицинской помощи плановым и экстренным больным. Амбулаторно-поликлиническая помощь оказывается консультативной поликлиникой на 800 посещений в смену, консультации проводятся по 41 специальности пациентам из районов Республики Татарстан и из города Казани. В течение 2011 года в консультативной поликлинике проконсультировано 195,3 тыс. пациентов, доля больных из районов республики составила 59,4%. В поликлинике расположены 8 консультативных и организационно-методических центров (кардиоревматологический, диабетологический, сурдологический, клинической иммунологии, фониатрический, эндокринологический и др.), которые осуществляют консультации больных по профилю центра, проводят диспансерное наблюдение и изучают отдельные результаты лечения больных в стационаре, координируют организацию соответствующих служб в районах и городах республики. В поликлинике функционирует также медико-генетическая консультация, которая имеет лабораторию неонатального скрининга, где проведены исследования крови 50 тысячам новорожденных, выявлено 28 детей с врожденными заболеваниями обмена веществ. Стационар больницы в настоящее время насчитывает 1170 коек, он включает отделения терапевтического, хирургического, акушерско-гинекологического и травматологического профиля. Целенаправленная работа ведется по внедрению новых методов диагностики и лечения, только в течение 2011 года в практику работы внедрено более 50 новых методов. Постоянное внимание к организации лечебно-диагностического процесса, внедрению стандартов диагностики и лечения, госпитализации плановых больных только после проведения всех необходимых диагностических исследований в амбулаторных условиях способствовало увеличению числа пролеченных больных и получению высоких клинических результатов. По стационару общее число пролеченных больных в 2011 году составило 37304, доля больных из районов республики составила 57,6%. Средняя длительность пребывания больного на койке сократилась с 11,5 дня в 2010 году до 11,2 дня в 2011 году (снижение на 2,6%). В отделениях хирургического профиля число операций выросло и составило 25334, снижен средний койко-день оперированного больного на 6,1% и дооперационный койко-день — на 7,4%, снижена послеоперационная летальность на 16,7%. Высокотехнологичная медицинская помощь в больнице оказывается по 16 профилям специальностей и по 46 видам. Государственное задание на 2011 год в объеме 4867 операций и исследований выполнено в полном объеме, при этом медицинская помощь за счет средств Российской Федерации и Республики Татарстан оказана 912 больным, за счет средств Республики Татарстан — 3756 больным, проведены 502 коро-

‘5 (60) август 2012 г. нарографии и 698 ангиографий. Наибольшие объемы высокотехнологичной медицинской помощи оказаны по профилям «Сердечно-сосудистая хирургия», «Травматология и ортопедия», «Урология», «Оториноларингология», «Торакальная хирургия, «Комбустиология». Широкие возможности диагностики и высокие результаты лечения привлекают в РКБ МЗ РТ больных из других территорий России. В течение 2011 года в стационаре больницы прошли лечение 716 больных из других территорий Российской Федерации, что на 12,0% больше, чем в 2010 году, выросло число больных из Республики Марий Эл, Ульяновской и Кировской областей, республик Башкортостан и Удмуртия, Московской, Оренбургской и Самарской областей. В течение 2011 года в полном объеме выполнены плановые задания: — по Программе государственных гарантий оказания гражданам Российской Федерации бесплатной медицинской помощи на территории Республики Татарстан; — по Программе оказания высокотехнологичной медицинской помощи; — по Программе модернизации здравоохранения в части внедрения стандартов медицинской помощи и повышении доступности амбулаторно-поликлинической помощи. Первостепенное внимание к достижению клинического эффекта в работе больницы в сложных условиях ремонтных работ по программе модернизации положительно отразились на финансово-экономических показателях нашей деятельности. С декабря 2010 года в больнице введена отраслевая система оплаты труда, направленная на повышение интенсивности, объема и качества выполняемых работ, что позволило существенно повысить заработную плату сотрудникам. Средняя заработная плата по учреждению составила в 2011 году 14,9 тыс. рублей (рост по сравнению с 2010 годом на 17,3%), в том числе зарплата врачей выросла на 17,3%, средних медицинских работников — на 26,8%. Особенностью отраслевой системы оплаты труда является то, что она позволяет выплачивать достойную заработную плату молодым специалистам, не дожидаясь накопления ими длительного стажа работы. Средняя заработная плата врачей, оказывающих стационарную медицинскую помощь в рамках внедрения стандартов медицинской помощи по программе модернизации, составила 27,9 тыс. рублей, средних медицинских работников — 15,1 тыс. рублей. В конце февраля 2012 года состоялось открытие нового приемно-диагностического отделения Республиканской клинической больницы, построенного по индивидуальному проекту, в организации работы которого в полной мере реализуются принципы клинического менеджмента. Предпосылки реорганизации и строительства нового приемно-диагностического отделения были обусловлены: — изменением структуры госпитализированных больных с прогрессирующим увеличением доли экстренных; — отсутствием диагностического блока в существующем приемном отделении; — невозможностью проведения на догоспитальном этапе патогенетической медикаментозной терапии у экстренных больных; — отсутствием реанимационно-противошокового блока; — невозможностью соблюдения принципов сортировки больных в соответствии современным требованиям; — невозможностью обеспечить комфортные условия для больных и их родственников.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. В настоящее время приемно-диагностическое отделение больницы в полной мере соответствует современным требованиям оказания специализированной медицинской помощи. Технологии организации приема поступающих на стационарное лечение ориентированы не только на плановые госпитализации, они соответствуют количеству экстренно госпитализируемых пациентов. Приемно-диагностическое отделение (ПДО) РКБ — специализированное отделение для приема экстренных пациентов, нуждающихся в проведении патогенетической медикаментозной терапии, а также диагностических процедур на догоспитальном этапе. Задачами нового ПДО является повышение качества и доступности оказания высококвалифицированной специализированной медицинской помощи с момента поступления пациента в Республиканскую клиническую больницу, а также повышение эффективности оказания высококвалифицированной специализированной экстренной и неотложной медицинской помощи ПДО включает блок приема пациентов, диагностический блок, блок критических состояний и рассчитано на 300 посещений в смену. В отделении одновременно может оказываться помощь 30 пациентам с заболеваниями и неотложными состояниями различной степени тяжести. В ПДО внедрены высокоинформативные методы диагностики и высокоэффективные технологии лечения, а также современные методы клинического и организационного управления. Отделение оснащено самым современным диагностическим оборудованием. Это в первую очередь 64-срезовый компьютерный томограф, многоплановая ангиографическая система, цифровой рентгендиагностический комплекс и др. Например, ангиографическая установка обеспечивает высокую производительность исследований в полностью цифровом режиме, позволяет добиться четких изображений и проведения сосудистых исследований с максимальной эффективностью в 3D-формате. Цифровая система является многозадачной, что обеспечивает одновременное управление широким рядом задач без их прерывания, включая извлечение, сбор данных, заключительную обработку, архивирование и печать изображений. Следует отметить, что новый ангиографический комплекс оснащен функцией виртуального стентирования коронарных артерий и стент-оптимизации. Благодаря высокой скорости проводимых исследований доза рентгеновского облучения снижается до минимума. При обращении больных в приемно-диагностическое отделение формируются следующие потоки: 1-й поток — плановые больные, имеющие направление на госпитализацию в одно из отделений стационара и согласованную дату госпитализации. Эти больные подлежат госпитализации в минимальные сроки после обращения в ПДО; 2-й поток — экстренные больные, доставленные машиной скорой медицинской помощи или обратившиеся самостоятельно при внезапно развившихся неотложных состояниях (в единичных случаях). Эти больные подлежат обследованию в ПДО с использованием всего необходимого набора диагностического оборудования и аппаратуры и одновременно, при наличии показаний, проведению необходимых неотложных манипуляций в расположенном здесь же реанимационном зале. Эти больные могут быть госпитализированы в стационар (как правило), в отдельных случаях могут быть переведены в другие специализированные больницы по профилю выявленного заболевания или состояния либо направлены на амбулаторное лечение после оказания необходимой медицинской помощи и значительного улучшения состояния больного; 3-й поток — больные, пришедшие по согласованию на консультацию заведующих отделениями. У этих больных крайне

67

важно соблюдать четкое ведение медицинской документации с обязательным формулированием диагноза, программы дообследования и лечения в стационарных или амбулаторных условиях; 4-й поток — больные, доставленные в РКБ из медицинских учреждений районов и городов Республики Татарстан через отделение экстренной и консультативной медицинской помощи (санитарная авиация). Эти больные, переводимые по принципу «с койки на койку», подлежат безотлагательной госпитализации в соответствующее отделение при минимальных сроках пребывания в ПДО. Во всех случаях отказа в госпитализации больным, обратившимся в ПДО, обращается особое внимание на: — тщательное заполнение необходимой медицинской документации (ответственный — заведующий ПДО); — принципиальный, профессиональный и взыскательный контроль качества диагностики, полноты и обоснованности отказа (ответственный — заместитель главного врача по контролю качества). В должной мере реализуется правило «золотого часа» у больных и пострадавших, совершенствованы принципы сортировки. Наличие современного приемно-диагностического отделения позволило значительно повысить качество и результативность деятельности, сократить до 20 минут время, отведенное для госпитализации больного, увеличить пропускную способность в сутки до 300 пациентов, что соответствует современным требованиям, а также снизить летальность больных, в том числе доставленных по неотложным состояниям, на 20 процентов. Использование возможностей компьютерного томографа и реанимационной службы на этапе приема и диагностики позволяет проводить тромболизис больным с инсультами в течение 30 минут с момента поступления в приемнодиагностическое отделение. Выработанная четкая система взаимодействия с другими лечебно-профилактическими учреждениями республики («Станция скорой медицинской помощи г. Казани», станции и отделения скорой медицинской помощи центральных районных больниц и др.) обеспечивает соблюдение единых подходов к применяемым лечебно-диагностическим технологиям, при этом исключается дублирование исследований. Больницей проводится значительная организационнометодическая работа, направленная на повышение квалификации врачей районов Республики, на обеспечение принципов преемственности и этапности оказания медицинской помощи сельскому населению. Врачами больницы проведено 253 плановых выезда в районы, при которых проконсультировано 3974 больных. В течение 2011 года были возобновлены бригадные выезды врачей в 18 районов республики при участии в каждой бригаде от 6 до 9 врачей различных специальностей, которые были продолжены и в 2012 году, чем достигается приближение высокоспециализированной медицинской помощи к жителям районов. В течение 2011 года сотрудниками Республиканской клинической больницы вместе с сотрудниками базированных кафедр Казанского медицинского университета и Казанской медицинской академии проведено 14 республиканских, 7 межрайонных (межмуниципальных), 8 районных конференций. На базе РКБ МЗ РТ были проведены семинары-совещания для врачей районов — «День терапевта», «День хирурга», «День эксперта», «День организатора здравоохранения». Укреплению взаимополезного сотрудничества, усилению клинических возможностей больницы способствовало введение института «шефов клиник», которые введены в штат со-

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

68

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

трудников больницы и осуществляют клиническое, научное и организационное руководство неврологической, терапевтической, хирургической, акушерско-гинекологической и травматологической клиниками больницы. Большое внимание уделяется профессиональному росту врачей, развитию их научного потенциала. В отчетном году врачи больницы принимали участие в 127 мероприятиях в области здравоохранения в рамках межрегионального и международного сотрудничества, в том числе в 46 съездах, форумах, конгрессах, в 30 международных и 19 всероссийских конференциях, в 14 мастер-классах в г. Казани и в 7 мастер-классах в городах Российской Федерации. Врачами больницы опубликовано 138 печатных работ. В РКБ активно функционирует научно-исследовательский отдел — в настоящее время выполняются 14 тем НИР, в том числе: оптимизация оказания медицинской помощи пострадавшим в ДТП на госпитальном этапе, разработка новых методов лечения при повреждениях плечевого сплетения и периферических нервов, при посттравматических дефектах мягких тканей и костей, при позвоночно-спинальной травме, а также разработка методов генной терапии при хронической артериальной недостаточности др. Сотрудниками научно-исследовательского отдела опубликовано 48 статей, 2 монографии, подготовлено 9 методических рекомендаций. Патентным отделом оформлено и направлено на рассмотрение в ФИПС 14 заявок на предполагаемые изобретения, получено 12 патентов на изобретения. За истекший год специалисты отдела подготовили 10 новых медицинских технологий по разделам «травматология и ортопедия» и «нейрохирургия», и направили их для регистрации в Росздравнадзор РФ: Разработки творческих коллективов научно-исследовательского отдела, защищенные патентами, были представлены для участия в республиканском конкурсе «50 лучших инновационных идей для Республики Татарстан». Завершение выполнения целевой программы «Модернизация здравоохранения Республики Татарстан в 2011-2012 гг.» в части ремонта, реконструкции, оснащения современнейшим медицинским оборудованием и аппаратурой РКБ и осмысление возможностей клинического менеджмента выдвинуло на первый план вопросы модернизации и значительного совершенствования системы управления этим крупным медицинским учреждением. В этих условиях крайне важна четкая структуризация системы управления с выделением стратегического и оперативного уровней. При определении задач стратегического уровня управления необходимо учитывать уровень заболеваемости населения по отдельным группам и классам заболеваний, достижения медицинской науки и практики и возможности их внедрения в работу больницы, состояние рынка труда в здравоохранении и возможности профессиональной подготовки или привлечения на работу высококвалифицированных специалистов, состав возможных источников финансирования, возможности привлечения долгосрочных инвестиций и др. В условиях оперативного управления существенно возрастет роль управленческих решений как директивных актов, определяющих цели ближайших действий, указывающих программу достижений цели и четких критериев, выполнение которых позволит получить информацию о выполнении решения. Технология управления клиническим учреждением вклю-

‘5 (60) август 2012 г. чает воздействие на ресурсы, методы диагностики, лечения и реабилитации, с целью получения, как правило, максимально возможных результатов. В процессе модернизации больницы значительно улучшилась материально-техническая база, оптимизирована коечная мощность клинических отделений стационара, вследствие чего сокращено на 206 общее число коек в больнице. Серьезным управленческим процессом является переход от контроля качества оказания медицинской помощи к менеджменту качества обслуживания каждого пациента и всех пролеченных пациентов. Высокие требования к качеству медицинской помощи пациентам с рациональным использованием доступных ресурсов удовлетворяются при помощи формирования высокоэффективной команды профессионалов — прежде всего врачей и средних медицинских работников — с четко регламентированными и разграниченными полномочиями и функциональными обязанностями. Достижение высоких результатов возможно только при условии должной мотивации персонала. В значительной степени методом стимулирования работы сотрудников стала отраслевая система оплаты труда в здравоохранении [2], одним из пионеров практического внедрения этой системы стала наша больница. Нынешний уровень оснащения высокотехнологичным медицинским оборудованием и аппаратурой, высокий уровень профессионализма медицинских кадров и их владения современными медицинскими технологиями позволяют Республиканской клинической больнице Министерства здравоохранения Республики Татарстан выйти на позиции наиболее передовых медицинских учреждений страны. С учетом специфики работы автономного медицинского учреждения возрастает роль системы мероприятий по целенаправленному выстраиванию имиджа больницы, основными элементами которого являются фирменное наименование и фирменный стиль, организационная структура и кадровый состав больницы, качественное (бездефектное) оказание медицинской помощи каждому пациенту, соблюдение каждым сотрудником принципов биоэтики по отношению к пациентам и в межличностных отношениях и деловых общениях [3]. Внедрение современных принципов управления крупной многопрофильной медицинской организацией, каковой является Республиканская клиническая больница Министерства здравоохранения Республики Татарстан, позволит обеспечить сочетание наибольшей клинической эффективности и рационального использования доступных ресурсов, а в конечном итоге обеспечит возможность оказания качественной медицинской помощи максимальному количеству пациентов, повысит качество жизни и здоровья населения.

ЛИТЕРАТУРА 1. Клинический менеджмент / под ред. А.И. Вялкова, В.З. Кучеренко. — М.: Медицина, 2006. — 304 с.

2. Соболев М.А., Рожкова Т.И. Как разработать систему материального стимулирования персонала // Финансовый директор. — 2004. — № 4. — С. 15-20.

3. Стародубов В.И., Сидоров П.И., Коноплева И.А. Управление персоналом организации / под ред. В.И. Стародубова. — М.: ГЭОТАР-Медиа. 2006. — 1104 с.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

69

УДК 615.12:614.2 À.Ð. ÀÁÀØÅÂ, È.Â. ÑÈÄÎÐÎÂÀ Ðåñïóáëèêàíñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ¹ 2 Ìèíèñòåðñòâà çäðàâîîõðàíåíèÿ Ðåñïóáëèêè Òàòàðñòàí

Îïûò îðãàíèçàöèè ðàáîòû êëèíèêî-ëàáîðàòîðíîé ñëóæáû â óñëîâèÿõ ìíîãîïðîôèëüíîé êëèíèêè

|

Àáàøåâ Àëüìèð Ðàøèäîâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, ãëàâíûé âðà÷ 420043, ã. Êàçàíü, óë. ×åõîâà, ä. 1à, òåë. (843) 233-30-90, å-mail: Almir.Abashev@tatar.ru

Несмотря на высокие затраты государственного бюджета на здравоохранение, необходимы новые подходы к организации клинических и вспомогательных служб. Повышение производительности и, как следствие, экономический эффект — основные задачи организаторов здравоохранения, занятых управлением лечебно-профилактическим учреждением, для повышения качества медицинского обеспечения. В статье обобщен опыт повышения эффективности лабораторной службы больницы, имеющей территориально разобщенные клинические отделения. Ключевые слова: многопрофильная клиника, организация работы.

A.R. ABASHEV, I.V. SIDOROVA Republican Clinical Hospital ¹ 2 of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan

Experience in the organization of clinical and laboratory services in a multidisciplinary clinic Despite the high cost of government budget on health care, new approaches to clinical and support services are necessary. Increased productivity and, consequently, the economic effect — the main problem health care providers of medical and preventive institutions, to improve the quality of medical care. The article summarizes the experience of raising the efficiency of hospital laboratory services, which has territorially disparate clinical departments.

Keywords: multidisciplinary clinic, organization of work.

Характерными чертами современного здравоохранения является стандартизация подходов к лечению, разработка порядка оказания медицинской помощи и модернизация отрасли. Приметой времени в системе здравоохранения становится укрупнение клиник путем объединения нескольких лечебных учреждений. При этом одним из путей оптимизации работы учреждения является совершенствование качества и повышение доступности диагностической помощи пациентам крупных медицинских объединений, а лабораторные службы этих учреждений неизбежно подлежат реформированию. С проблемой оптимизации столкнулась РКБ № 2, недавно образованная в результате слияния двух соизмеримо равных по коечному фонду республиканских клинических больниц —

№ 2 и № 3 Министерства здравоохранения РТ. Наиболее показательным явился опыт объединения и перераспределения функций в структуре клинико-биохимической лаборатории (КБЛ). После объединения КБЛ становится одним из самых крупных отделений объединенной клиники (13 специалистов с высшим образованием, 33 фельдшера-лаборанта, 8 — младшего медицинского персонала, инженер). Территориально лаборатория представлена основной базой, где круглосуточно выполняются практически все виды лабораторных исследований, и несколькими филиалами, развернутыми при акушерскогинекологическом комплексе, детском отделении, терапевтическом и неврологическом отделениях, расположенных в территориально разобщенных зданиях. В результате объеди-

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

70

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

нения учреждений было принято решение по формированию КБЛ по схеме «центральной и периферических лабораторных станций». В связи с размещением реанимационных отделений и палат в территориально разобщенных зданиях режим работы лаборатории круглосуточный. В двух корпусах в качестве дежурного персонала работает фельдшер-лаборант, на основной базе дежурство, кроме фельдшера-лаборанта, обеспечивает врач КЛД, в функции которого, кроме выполнения исследований, входит контроль сложных лабораторных случаев во всех подразделениях лаборатории. Общая мощность после объединения составила более трех тысяч исследований в смену. Парк медицинской техники представлен 36 автоматическими и полуавтоматическими анализаторами различных лет выпуска, некоторые из которых работали с нагрузкой лишь в 30% от суточных возможностей. В результате централизации представилось возможным, например, в случае исследования электролитов перевести весь объем исследований на один анализатор, позволяя оптимизировать затраты по техническому обслуживанию. Удалось оптимизировать расходы на реактивы для анализаторов. Например, одно полное исследование КЩС и электролитов на одном анализаторе стоит 400 рублей, а аналогичное исследование на другом приборе — 100 рублей, что дает возможность экономии только на этой группе исследований до 300 тысяч рублей в год. Одной из наиболее острых проблем объединения явилось то, что лечебные корпуса учреждения территориально разобщены друг от друга на расстояние от 1,5 до 2 км, что дало импульс для развития логистической службы и создания единого информационного пространства учреждения. В данном случае широко распространенная в учреждениях здравоохранения РТ пневмопочта неактуальна по технологическим причинам. Решением стало организация транспортного «челнока», запущенного между зданиями клиники по строго регламентированному расписанию. Это позволило решить вопрос доставки материала исследования до лабораторных станций. Результаты экстренных анализов передаются по закрытому каналу электронной коммуникации, что позволило сократить время cito специфических тестов в пределах 1 часа и более равномерно спланировать нагрузку персонала лабораторной службы. В учреждении реализована корпоративная телефонная сотовая сеть, что позволяет оперативно уточнять данные, необходимые в работе клиницистов. В условиях разрозненности территорий важной составляющей становится систематизация методов исследований, формирование пакетов услуг, которые отвечали бы потребностям медико-экономических стандартов каждого отделения. При этом важно избежать ненужных повторов в оборудовании, реагентах и расходных материалах. Оптимальным решением в данном случае является централизация выполнения тех исследований, материал для которых пригоден к транспортировке. Следующим этапом должна стать «инвентаризация» используемых методов исследований. Морально устаревшие, неунифицированные методы должны исключаться из спектра исследований. При этом клиницистам должна быть донесена информация о замене метода на более информативный и современный. Крайне важным является регулярный мониторинг потребности в тех или иных исследованиях в связи с расширением стандартов или изменением тактики и подходов к лечению заболеваний, что приведет к формированию оптимальной

‘5 (60) август 2012 г. заявки потребности лаборатории. Важным является умение отказаться полностью от малопроизводительных и устаревших методик. Постоянная работа по освещению новых возможностей лабораторной службы среди клиницистов может принести значительный экономический эффект. Очень важны и подходы в распределении кадров на станциях. Необходимо просчитать необходимость в специалистах с высшим и средним медицинским образованием в каждом подразделении лаборатории. Расставить приоритеты, снять старые стереотипы, проработать новые версии должностных инструкций и, самое главное, в каждом филиале должны быть выделены лица, ответственные за конкретные позиции, будь то соблюдение СанПиН, ведение внутренней документации и т.п. Важное место занимает уровень подготовки кадров в лабораторной службе. Специалисты КЛД ни в коем случае не должны превращаться в «механический придаток к анализатору». Только при наличии своевременной и квалифицированной интерпретации, исходящей из лаборатории, клиницист может составить оптимальный алгоритм дальнейшего лечебнодиагностического процесса. Особое место необходимо отвести работе непосредственно на станциях и отделениях по взятию биоматериала на исследования. Существует ряд приказов МЗ РФ и РТ, соответствующие ГОСТы, регламентирующие данные действия. Но, к сожалению, достаточно высок процент отбраковки некачественного биоматериала, что вновь приводит к повторной травматизации пациента, экономическим потерям и, в дальнейшем, потере рабочего времени специалиста. Кроме этого, в условиях работы на разрозненных территориях необходимо до мелочей отработать маркировку материала, время сбора и отправки централизуемого материала, систему связи между объектами, единство оформления бланков и т.п. Работа в команде, где каждый зависит от всех, а все от каждого, это задача не из простых. Зачастую досадные мелочи сводят на нет работу всего коллектива. В настоящее время в медико-экономических стандартах интенсивно расширяется диапазон лабораторных исследований. Для того чтобы соответствовать духу времени врачам клинической лабораторной диагностики, необходимо постоянно работать над внедрением новых методов исследований, при этом не забывая сдерживать вал рутинных исследований, материальные затраты на которую нередко перечеркивают всякую надежду на модернизацию. Должен быть слаженный тандем клинициста и врача КЛД, в котором первый четко представляет, что в данном конкретном случае необходимо посмотреть для своевременной и точной постановки диагноза, отследить ход заболевания, а второй должен уметь вовремя показать возможности лабораторной диагностики. Вовремя проведенные, современные, информативные лабораторные исследования позволяют реально сэкономить время, необходимое для постановки клинического диагноза и, в некоторых случаях, спасти жизнь пациента. Кроме того, экономятся средства, которые могли бы быть напрасно потрачены на лечение «вслепую». По данным ВОЗ, для обеспечения полноценной лабораторной поддержки лечебно-диагностического процесса до 5-7% (в случае круглосуточной работы лаборатории и все 10%) от общих расходов клиники должны быть потрачены на лабораторную диагностику. В таком случае последующая экономия на лечении составит до 40%, поэтому нужно приложить максимум усилий для оптимизации всех этапов работы и обеспечения качества и доступности лабораторной диагностики.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

À.Ì. ÊÀÐÏÎÂ, Ä.Ã. ÑÅÌÅÍÈÕÈÍ, Â.Â. ÃÅÐÀÑÈÌÎÂÀ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ Îòäåë ìåæâåäîìñòâåííîãî âçàèìîäåéñòâèÿ â ñôåðå ïðîôèëàêòèêè ÓÔCÊÍ ÐÔ

71 УДК 616.89:37

Êîíôëèêò ìåæäó æèçíåííûìè ïîòðåáíîñòÿìè â çäîðîâüå è îáðàçîâàíèè

|

Êàðïîâ Àíàòîëèé Ìèõàéëîâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùèé êàôåäðîé ïñèõîòåðàïèè è íàðêîëîãèè 420057, ã. Êàçàíü, óë. Ãàãàðèíà, ä. 77, êâ. 16, òåë. 8-917-256-18-06, e-mail: kam1950@mail.ru

Проанализирована динамика показателей распространенности психических расстройств, ассоциированных с современными традициями воспитания детей в семье и образовательными технологиями в школах и вузах. Показано, что по мере повышения образования у учащихся повышается заболеваемость непсихотическими психическими расстройствами. Высказываются суждения о деструктивном влиянии реформ образования на биопсихосоциальную структуру человека, способствующих деградации психики, личности и организма учащихся. Предлагается методика самостоятельного распознавания деструктивных информационно-психологических воздействий с целью самозащиты от них. Ключевые слова: реформы образования, деградация психики, личности учащихся.

A.M. KARPOV, D.G. SEMENIKHIN, V.V. GERASIMOVA Kazan State Medical Academy Department of interagency cooperation in the prevention FDCS RF

The conflict between the vital necessities in health and education The dynamics of the prevalence of psychiatric disorders associated with the modern tradition of educating children in the family and educational technologies in schools and universities was analysed. . It is shown that with increasing education of students increased incidence of nonpsihitical mental disorders. Make judgments about the destructive impact of educational reforms in the structure of human biopsychosocial contributing to degradation of the mind, body and personality of students. The technique of self detection destructive information-psychological effects is proposed in order to protect themselves from them. Ключевые слова: education reforms, degradation of the psyche, personality of students.

Жизненно важные потребности в здоровье и образовании стали в современную эпоху взаимоисключающими. Среди студентов — молодых людей, обладающих самым высоким биологическим потенциалом, абсолютно здоровыми являются только 4% мужчин и 9% женщин [3]. По расчетам специалистов ВОЗ, 86% выпускников вузов пойдут не трудиться, а лечиться. В настоящее время существует 70 «студенческих» заболеваний. Конфликт между здоровьем и образованием начинается до начала обучения. Выдающийся исследователь взаимосвязи образования и здоровья доктор медицинских наук, профессор В.Ф. Базарный [1] разъясняет, что «только мать с помощью колыбельных песен, постоянного речевого общения с ребенком с помощью различных пестушек, прибауток, приговорок, счита-

лок может и должна до 3 лет запустить и поставить его речевые функции. Это необходимый старт для всей стратегии духовнопсихического развития нового человека. Современные матери вынуждены минимизировать общение с детьми, «сдавать их в камеры хранения» (детские ясли и сады). В этих условиях дети вырастают недолюбленными, не вскормленными материнской грудью, с задержкой в речевом и психическом развитии, переполненными страхами и т.д. У 70-80% современных детей выявляются признаки аутизма, падают учебно-познавательные способности». Государство экономит деньги на финансовой поддержке матерей с маленькими детьми, вынуждает их зарабатывать на материальное обеспечение семьи, но эта небольшая экономия порождает большие проблемы для здоровья и образования детей.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

72

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

По данным института гигиены и охраны здоровья детей РФ, не готовы к обучению в школе по показателям психического здоровья 32% детей. При поступлении в 1-й класс у 20% детей обнаруживаются психические расстройства, а к окончанию 1-го класса их становится 60-70%. Обследование школьников в Москве, Санкт-Петербурге, Уфе и других городах выявило наличие психических расстройств у 90-95% детей. Эти расстройства относятся к пограничным — утомляемость, снижение внимания и памяти, тревога, страх, раздражительность, нарушения сна, пищевого поведения и др. С ними можно ходить в школу и вести социально нормативный образ жизни, но этих расстройств в пору счастливого детства не должно быть. Но самое интересное в том, что эти расстройства психического здоровья детей никому не интересны. Министерства и ведомства, ответственные за защиту прав и свобод, здоровья, образование и развитие детей, состояние трудовых ресурсов, укомплектованность Российской Армии, охрану правопорядка, профилактику асоциального поведения, финансирование, ресурсное и кадровое обеспечение медицинской и социальной помощи этим детям, а также Министерства молодежи и спорта, культуры, средств массовой информации, участвующие в воспитании детей и молодежи, сохраняют олимпийское спокойствие к эпидемии психических расстройств и суицидов у детей. Олимпиада и Универсиада вызывают гораздо большую озабоченность у названных министерств и ведомств. Конфликта между потребностями быть здоровым и образованным не должно быть. Нужно признать приоритет здоровья. Алгоритмы здоровья имеют биологическую природу, они сформированы эволюцией, связаны с генетикой, природой и экологией, то есть предельно консервативны. Их нужно знать, не нарушать, беречь от «революций». Технологии образования определяются социальными факторами, задачами экономического и политического (военного) развития общества. Они очень динамичны, пластичны, разнообразны, не имеют глубоких биологических корней и закономерностей. Каждая социально-экономическая эпоха создает свою систему образования. В нашей стране имеется 3 государственных академии, занимающихся человеком и ребенком, в том числе Российская академия образования. Однако ведущий специалист РАО М.М. Безруких признает, что «за последние 50 лет все школьные реформы проводились сверху, без научного обоснования… Современный метод обучения «заучивание-повтор» самый неэффективный путь…» [1]. Профессор В.Ф. Базарный отмечает: «Все выполненные за полвека школьные реформы были направлены на изгнание из базового учебного плана всех тех воспитательно-развивающих приемов и технологий, которые формируют у детей фундамент духовнопсихического развития — психомоторные способности. Это трудовое и физическое воспитание, рукотворчество, музыкальное развитие, рисование. Это формирование осмысленной речи, осмысленного чтения и др. Незаметно для общества весь процесс обучения был трансформирован в инструктивнопрограммирующую информатику, опирающуюся на механическую память на фоне закрепощения и подавления в недвижении («педагогической усидчивости») всех телесных и духовных сил ребенка…». Шизофреничность современных образовательных, воспитательных и информационных технологий, разрушающих биопсихсоциальную структуру человека, разрывающих гармонию и единство между биологическими, психологическими и духовными потребностями детей, отчуждающих их от реальной жизни, заменяющих чувства, образы, смыслы и действия виртуальными конструкциями, «клиповым» мышлением, из которого устранены причинно-следственные и временные связи, способствовала деградации как отдельных психических функ-

‘5 (60) август 2012 г. ций, так и психики и личности в целом, «переходу на животный строй психики, на эволюционно низшие уровни жизни» [1]. Это соответствует выполнению задач по дебилизации и депопуляции, поставленных внешним политическим управлением. Это национальная катастрофа, характеризующая качество государственного управления образованием и смежными ведомствами. Рост детских суицидов — показатель, результирующий отношение государства к детям, к семье. В 2003 г. скандинавские исследователи признали, что «российские школьники самые несчастные в мире. Россия лидирует по показателям суицидов среди подростков. Пик суицидальной активности приходится на 14-16 лет». Современная ситуация в управлении образованием вызывает протест у всех здравомыслящих и социально ответственных граждан. Еще в 80-е годы под руководством В.Ф. Базарного была научно разработана и утверждена Минздравом РФ программа «Массовая первичная профилактика школьных форм патологии или развивающие здоровье принципы конструирования учебно-познавательного процесса в детских садах и школах». В пространстве этой образовательной технологии дети стоят за конторками, свободны в движении, мышлении, в чувствах, творчестве, увлечены и одухотворены. Повышается эффективность и качество учебы, гармонично развивается личность и организм. Эта здравоохранительная методика одобрена учеными, практиками и чиновниками, но «внедряется не на основе государственных программ, а на личной инициативе энтузиастов» [1]. Для выживания нашим соотечественникам приходится брать ответственность за защиту психического и духовного здоровья детей на себя. Такую рекомендацию дал гражданскому обществу президент России Д.А. Медведев в 2010 г. в аналогичной по сложности наркоситуации. Наши соотечественники остро нуждаются в технологиях самозащиты нравственного и психического здоровья. Их теоретическая и методическая разработки являются научным направлением кафедры психотерапии и наркологии Казанской медицинской академии. Для самостоятельного определения полезности-вредности информационно-психологических воздействий нами предложен 3-этапный алгоритм, основанный на биопсихосоциальной структуре человека, отражающей иерархию и масштаб его потребностей [2]. 1-й этап — экзистенциальный, определяющий приоритет одной из трех потребностей — биологической, социальной или духовной. 2-й этап — социально-психологический, определяющий предлагающуюся стратегию поведения по классификации Хайма. 3-й этап — психиатрический, определяющий вариант психического расстройства, заложенный в воздействии. Для овладения этой методикой достаточно одной лекции с презентацией. Наш многолетний практический опыт подтверждает полезность и целесообразность более широкого внедрения этой методики в образовательной сфере.

ЛИТЕРАТУРА 1. Базарный В.Ф. Почему наши дети не хотят жить? — Знание — власть. — 2012. — Концептуальное приложение к № 560.

2. Карпов А.М. Здравствуйте, если хотите. — Образовательновоспитательные основы интеграции медицины, экологии, образа жизни и власти» / А.М. Карпов. — Казань. — 2008. — 224 с.

3. Лебедев Ю.В., Тазлова Р.С. Организация специализированной психотерапевтической помощи на амбулаторном этапе. — Труды 15-го съезда психиатров России. — М., 2010. — С. 48.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

Ã.Ì. ÌÈÍÃÀÇÎÂÀ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

73

УДК 027.081.021(09)

Íàó÷íàÿ áèáëèîòåêà ÊÃÌÀ: ÷åðåç òðàäèöèè — ê èííîâàöèÿì

|

Ìèíãàçîâà Ãóëü÷èðà Ìèðãàçèÿíîâíà çàâåäóþùàÿ íàó÷íîé áèáëèîòåêîé 420012, ã. Êàçàíü, óë. Ìóøòàðè, ä. 11, òåë./ôàêñ: (843) 233-34-92, e-mail: biblio@mi.ru

Статья посвящена 90-летию со дня основания научной библиотеки. Представлены история библиотеки, ее основатели, показано содействие, которое оказывали ей и которое она оказывала другим библиотекам страны в трудные послевоенные годы. Особое внимание уделено внедрению компьютерных технологий, проблеме создания электронной библиотеки и доступа к базам данных различного уровня. Ключевые слова: история, современность, информационный ресурс, база данных, корпоративная сеть.

G.M. MINGAZOVA Kazan State Medical Academy

Research library of KSMA: through traditions — to innovations The article is devoted to the 90-anniversary of the Scientific Library. We present the history of the library, its founders are presented , shows support, which provided her, and she has provided to other libraries in the country during the difficult years after the war. Particular attention is given to the introduction of computer technology, the problem of creating an electronic library, access to databases of different levels.

Keywords: history, modernity, information resource, database, corporate network.

История Казанской государственной медицинской академии теснейшим образом связана с одним из главных ее подразделений — научной библиотекой. Она была открыта в марте 1922 года. Роль библиотеки велика в системе образования, книжный фонд ее — бесценная сокровищница знаний. Первоначальной базой послужили книги, переданные Народным комиссариатом просвещения в количестве 501 экземпляра. Позднее библиотека значительно обогатила свои фонды за счет книг и медицинских журналов на русском и немецком языках, за счет переданных ей из фондов Татарского народного комиссариата здравоохранения. Большое участие в организации библиотеки приняли врачи — сотрудники ГИДУВа, ставшие затем виднейшими деятелями медицинской науки. Это профессора Р.А. Лурия, Е.М. Лепский, М.П. Тушнов, М.О. Фридлянд, И.И. Русецкий и др., передавшие в дар свои личные библиотеки. Сегодня их книги занимают почетное место на полках библиотеки, они предмет бережного попечения ее работников. В дальнейшем рост библиотеки

продолжался, книги приобретались, выписывались русские и иностранные журналы за счет средств института. В 1923 году в наш фонд была переведена еще и библиотека бывшей Казанской губернской земской больницы, которая содержала более двух тысяч названий журналов. Для руководства деятельностью библиотеки была избрана авторитетная комиссия: профессор Е.М. Лепский, доктор Л.М. Рахлин. Библиотекарями в то время были доктор Н.А. Бухалов и его помощник доктор Е.А. Кривина. Библиотека имела уютное помещение из двух комнат в здании детской клиники ГИДУВа. Абонентов в год открытия было всего 26 человек, в 1923 году уже 118 человек, в 1924-м — 188. Рост фонда шел непрерывно, и к 20-летию института библиотека имела все необходимое для обеспечения всего объема учебной программы. К 1939 году посещаемость составила уже неизмеримо высокую цифру, на абонементе — 45 737, а в читальном зале — 34 507 человек, книговыдача составила — 50 898 экземпляров.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

74

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

В послевоенное время библиотека щедро делилась своими книжными богатствами с освобожденными от оккупации районами: большое количество книг было передано Воронежскому, Сталинградскому медицинским институтам, г. Орлу и Государственному фонду для освобожденных районов, врачебным участкам Татарстана. Особенную ценность представляют имеющиеся в библиотеке комплекты всех русских и иностранных журналов того времени. С 1957 года начинает работать межбиблиотечный абонемент, а в 1961 году уже создан справочно-библиографический отдел, который включал в себя работу по организации предметного каталога и помощь читателям в их работе по поиску литературы. В 1989 году библиотека переезжает в новое здание. Площадь библиотеки тогда расширилась до 700 кв. м. Общий фонд научной библиотеки составил 263 805 экземпляров. Библиотека академии сегодня обладает богатейшим собранием медицинской литературы и по смежным наукам — от раритетных отечественных изданий и до самых современных. Коллекция книг редкого фонда, в том числе с автографами их составителей и владельцев, насчитывает 874 экземпляра. Сюда включены и книги зарубежных авторов, изданных в России и за рубежом с 1800 по 1900 гг. Особое место в собрании занимают книги с экслибрисами и владельческими печатями деятелей отечественной медицины, науки, общественных и политических деятелей. Внедрение компьютерных технологий в научной библиотеке КГМА началось с 2001 года. За это время освоена библиотечно-интегрированная система ДИТ — ИБИС, разработанная ГЦНМБ, автоматизированы процессы комплектования, научной обработки отечественной и иностранной литературы, индексирования, поиск и заказ литературы, подписка на периодические издания. Изучен опыт работы других библиотек и ускоренный метод освоения автоматизации и создания электронного каталога. Заимствовали базу данных «Российской библиотеки» ГЦНМБ, отсортировали и выгрузили библиографические описания статей из отечественных журналов, имеющихся в нашей библиотеке за период с 1988 по 2002 г. В последние годы научная библиотека участвовала в нескольких грантах, организованных Институтом открытого общества (фонд Сороса). В 2003 году Научная библиотека КГМА совместно с РМБИЦ, Научной библиотекой КГМУ выиграла грант Института открытого общества, что позволило заменить устаревшую библиотечную систему на интегрированную библиотечную автоматизированную систему ИРБИС-32. В 2003 г. прошло успешно конвертирование имеющихся баз данных с формата UNIMARC в RUSMARC. В работу внедрена автоматизированная библиотечная система «ИРБИС» второго поколения, разработанная ГПНТБ, что полностью обеспечивают интегрируемость системы ИРБИС в корпоративные библиотечные технологии. Благодаря этому интернет-пользователи получили возможность вести поиск по всем базам данных академии на веб-сайте библиотеки (http://kgma.info). Самой актуальной задачей для библиотеки сегодня является создание в академии современной работоспособной внутриакадемической интрасети, которая объединяет 127 компьютеров в учебном корпусе, где библиотека фигурирует в качестве первого пилотного объекта. С 2003 г. мы приступили к созданию электронной библиотеки — это электронный каталог книг, статей, периодических

‘5 (60) август 2012 г. изданий, трудов сотрудников академии, полнотекстовые авторефераты диссертаций, сами диссертации, защищенные на диссертационном совете КГМА и согласованные с их авторами, учебно-методические пособия, другие материалы на СD-дисках. Особое внимание библиотека уделяет доступу к электронным полнотекстовым зарубежным базам данных. В соответствии с требованиями Минобрнауки нами был заключен договор с НЭИКОНом по подключению к электронным научным базам данных MEDLINE с предоставлением доступа к полным текстам. С 2011 года ученым академии на платформе Ovid предоставляется бесплатно доступ к 600 полнотекстовым журналам Medline и электронным базам компании Ovid Technologies. Это уникальная коллекция международного издательства Lippincott (LWW) с 200-летней историей. В коллекции около 250 журналов по различным отраслям медицины. К этой базе для наших читателей предоставлен доступ к 175 наименованиям журналов, вход с домашнего компьютера и открытый доступ из электронного читального зала. В 2011 году академия подписалась на электронный журнал Prescrire. Кроме того, НЭИКОН за счет Министерства образования и науки РФ предоставил библиотеке как члену консорциума двенадцатимесячный доступ к зарубежным журналам The American Association for the Advancement of Science (AAAS) и Nature Publishing Group. Есть также временный тестовый доступ к другим зарубежным базам данных, среди которых такие базы компании, как Springer, издательство Эльзевир, журнал Science и др. С 2010 года предоставляется доступ читателям к электронной образовательной медицинской библиотеке «Консультант врача». Этой базой воспользовались 212 читателей из дома или с работы, для желающих доступ открыт из электронного читального зала библиотеки Внедрение современных информационных технологий в практику библиотечно-информационного обслуживания выдвинуло в число первоочередных задач обучение пользователей самостоятельному поиску информации, умению ориентироваться в справочно-поисковом аппарате библиотеки, информационных системах и базах данных. Сотрудники библиотеки проводят консультации, ведут занятия, цель которых повысить информационную культуру пользователей. Важнейшее событие минувшего 2011 года — это переезд во вновь отремонтированную библиотеку. Мы получили помещения, которые действительно соответствуют современным стандартам библиотечного обслуживания. Для удобства читателей организованы новые пункты обслуживания, выделен изолированный читальный зал с мультимедийным проектором, есть открытый доступ к периодическим изданиям за последние десять лет, электронный читальный зал на 12 рабочих мест, абонемент выдачи, комната каталогов. Все это улучшило качество обслуживания читателей. Для них созданы максимально удобные условия: светлые уютные помещения, оборудованные одно- и двухместными столами, витринами для выставок. Мы прилагаем все силы и весь свой опыт к тому, чтобы библиотека в полной мере соответствовала своему назначению — стать современным научно-информационным центром академии. Сотрудники библиотеки бережно хранят и приумножают традиции, заложенные в этом направлении усилиями своих предшественников.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

‘5 (60) август 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

75

КАРДИОЛОГИЯ ЛЕКЦИИ ДЛЯ ПРАКТИКУЮЩИХ ВРАЧЕЙ Ð.È. ØÀÊÈÐÎÂÀ, Ì.À. ÏÀÍÒÅËÅÅÂ, À.Í. ÄÎÉÍÈÊÎÂÀ, Ð.È. ÆÄÀÍÎÂ, Ô.È. ÀÒÀÓËËÀÕÀÍΠÖåíòð òåîðåòè÷åñêèõ ïðîáëåì ôèçèêî-õèìè÷åñêîé ôàðìàêîëîãèè ÐÀÍ, ã. Ìîñêâà Èíñòèòóò ôóíäàìåíòàëüíîé ìåäèöèíû è áèîëîãèè Êàçàíñêîãî (Ïðèâîëæñêîãî) Ôåäåðàëüíîãî Óíèâåðñèòåòà Ãåìàòîëîãè÷åñêèé íàó÷íûé öåíòð ÌÇ ÐÔ УДК 616-079:616.151 ÎÎÎ «ÃåìàÊîð», ã. Ìîñêâà

Ïðîñòðàíñòâåííàÿ äèíàìèêà ñâåðòûâàíèÿ êðîâè íà ìîäåëè ìåõàíè÷åñêîãî ïîâðåæäåíèÿ ñîñóäà: ôóíäàìåíòàëüíûå ìåõàíèçìû ðåãóëÿöèè è ìåòîäû äèàãíîñòèêè è òåðàïèè â êàðäèîëîãèè

|

Øàêèðîâà Ðåãèíà Èëüãèçîâíà àñïèðàíò êàôåäðû áèîõèìèè ÊÔÓ 420008, ã. Êàçàíü, óë. Êðåìëåâñêàÿ, ä. 18, òåë. 8-937-280-13-27, e-mail: sh-regina-i@rambler.ru

В последние десятилетия в кардиологических исследованиях большое внимание уделяется изучению плазменного гемостаза крови и методов диагностики его нарушений. Исследование системы свертывания крови — одна из самых сложных и актуальных задач современной медицины. Поскольку образование сгустка при различной патологии идет несколькими путями и трудно поддается диагностике, авторами предложено анализировать процесс свертывания с помощью прибора для регистрации пространственной динамики тромбообразования, который позволяет наблюдать различные коагуляционные состояния. Ключевые слова: гемостаз, свертывание крови, тканевый фактор, фибриновый сгусток.

R.I. SHAKIROVA, M.A. PANTELEYEV, A.N. DOYNIKOVA, R.I. ZHDANOV, F.I. ATAULLAKHANOV Center Theoretical Problems of Physicochemical Pharmacology, RAS, Moscow Institute of fundamental Medicine and Biology of Kazan (Volga) Federal University Hematology Research Center of the Ministry of Health of Russian Federation LLC «GemaKor», Moscow

Spatial dynamics of blood coagulation on a model of mechanical damage the vessel: basic regulatory mechanisms and methods of diagnosis and treatment in cardiology In recent decades, cardiology research focuses on the study of plasma hemostasis and diagnostics of the violation. The study of the blood coagulation system is one of the most complex and actual problems of modern medicine. Since the formation of a clot in the pathology is different ways and is difficult to diagnosis, the authors proposed to analyze the coagulation process using the device for recording the spatial dynamics of blood clots, which allows us to observe the different coagulation status.

Keywords: hemostasis, blood coagulation, tissue factor, fibrin clot.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

76

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

Рисунок 1. Основные реакции свертывания крови. Реакции активации факторов свертывания показаны односторонними тонкими черными стрелками; при этом фигурные стрелки показывают, под действием каких именно ферментов происходит эта активация. Обратимые реакции формирования комплексов показаны двусторонними тонкими черными стрелками. Ингибирование показано короткими белыми стрелками. Чтобы избежать перегруженности, на схеме не показаны: контактная активация свертывания, активация и секреция тромбоцитов, связывание тромбина с тромбомодулином. Адаптировано из [16]

Система гемостаза, отвечающая за остановку кровотечения при повреждении сосудистой системы, одна из жизненно важных и в то же время наиболее уязвимых систем человеческого организма [1-3]. Большое число нарушений гемостаза обусловлено наследственно. Кроме того, самые разные заболевания и состояния, начиная от травм любого рода и заканчивая онкологическими заболеваниями и сепсисом, часто ведут к опасным нарушениям гемостаза, которые угрожают тромбозами, кровотечениями или внутренними кровоизлияниями. Таким образом, изменения в системе гемостаза оказываются непосредственной причиной смертности или инвалидности в многочисленных случаях, когда заболевание не связано изначально с нарушением работы системы свертывания. В России и США тромбозы ежегодно являются причиной нескольких сотен тысяч смертей [4]. Данная статья посвящена одному из перспективных направлений в этой области, важному для кардиологии и связанному с регуляцией пространственной динамики свертывания крови как центрального звена системы гемостаза. В настоящее время это направление, зародившееся около 20 лет назад, привело не только к пересмотру традиционных представлений о каскаде свертывания крови [5], но и к практически значимым медицинским разработкам в кардиологии. Свертывание крови Наиболее существенные реакции системы свертывания крови представлены на рис. 1 [6, 7]. Запускающим сигналом для свертывания служит повреждение кровеносного сосуда. Клетки практически всех тканей организма, за исключениям эндотелия и клеток крови, экспрессируют особый трансмембранный белок — тканевый фактор. Поэтому в норме тканевый фактор не контактирует с кровью. Однако любое повреждение эндотелия приводит к тому, что плазма крови вступает в контакт с клетками, несущими тканевый фактор. В плазме постоянно присутствует фактор VIIa — сериновая протеаза, которая сама по себе почти не обладает ферментативной активностью. Однако, когда фактор VIIa связывается с тканевым фактором, получившийся комплекс внешней теназы приобретает мощную ферментативную активность и способность активировать факторы IX и X. Эти события и запускают процесс свертывания крови.

Каскад реакций свертывания крови состоит из сериновых протеиназ. Эти трипсин-подобные белки способны активировать друг друга путем специфического расщепления в определенных местах. В результате активации неактивные факторы приобретают ферментативную активность. Как видно из рис.

1, система свертывания крови обладает сложной регуляцией. Последним и главным ферментом в каскаде является тромбин. Сами по себе реакции активации фактора X фактором IXa и протромбина (фактор II) фактором Xa протекают очень медленно. Однако небольшие количества тромбина, полученные в этих реакциях, запускают петли положительных обратных связей, приводящие к взрывному образованию тромбина. В первую очередь тромбин увеличивает количество внешней теназы путем активации фактора VII в фактор VIIa. Во-вторых, тромбин активирует факторы VIII и V. Их активные формы являются кофакторами для факторов IXa и Xa соответственно. Тромбин также активирует тромбоциты, что приводит к формированию комплексов IXa-VIIIa (внутренняя теназа) и Xa-Va (протромбиназа) на их мембранах. Эти комплексы, собирающиеся в присутствии ионов кальция, способны работать на 3-5 порядков быстрее, чем ферменты в отсутствие кофакторов. Кроме того, тромбин в присутствии активированных тромбоцитов активирует фактор XI, который способен в свою очередь активировать фактор IX. Тромбин принимает участие также в ингибировании свертывания через путь протеина С. Активированный тромбином (в комплексе с трансмембранным белком тромбомодулином, который присутствует в мембранах эндотелиальных клеток и связывает тромбин) протеин С расщепляет и ингибирует факторы Va и в меньшей степени VIIIa, что приводит к «выключению» комплексов внутренней теназы и протромбиназы. Все активные ферменты системы ингибируются присутствующими в плазме ингибиторами протеаз, основными из которых являются антитромбин III (AT-III) и ингибитор пути тканевого фактора (TFPI). Aнтитромбин III — главный ингибитор тромбина, тогда как TFPI ингибирует внешнюю теназу по сложному Xa-зависимому механизму. Кроме AT-III и TFPI, в ингибировании факторов свертывания крови в разной степени участвуют альфа2-макроглобулин, альфа1-антитрипсин,

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

77

Рисунок 2. Пространственная регуляция свертывания крови. (А) Влияние дефицитов индивидуальных факторов свертывания на пространственную динамику роста фибринового сгустка in vitro. Фотографии сгустка, формирующегося в плазмах пациентов, дефицитных по указанным факторам свертывания. Активация монослоем макрофагов. Полоса масштаба: 1 мм. Воспроизведено из [14]. (Б) Схематическое представление пространственной концепции регуляции свертывания. Свертывание активируется клетками, экспрессирующими тканевый фактор (слева), и распространяется вглубь плазмы. Генерация тромбина регулируется фактором Xa, лимитирующим компонентом протромбиназы. Свертывание около активатора (фаза инициации) определяется исключительно производством фактора Xa внешней теназой. Однако фактор Xa быстро ингибируется и не может диффундировать далеко от активатора. Поэтому в фазе распространения сгустка он образуется внутренней теназой. Однако лимитирующий компонент внутренней теназы, фактор IXa, производится внешней теназой. В отличие от Xa он ингибируется слабо и диффундирует далеко. При дальнейшем удлинении сгустка дополнительный фактор IXa производится фактором XIa в петле положительной обратной связи. Наконец, формирование сгустка останавливается вследствие действия тромбомодулина: петля отрицательной обратной связи активирует протеин С, который останавливает распространение тромбина, разрушая факторы Va и VIIIa. Адаптировано из [16]

Б А

альфа2-антиплазмин, кофактор гепарина II, ингибитор протеина C, C1-ингибитор и др. В дополнение к индукции тканевым фактором, свертывание может быть активировано контактным путем, который запускается при контакте плазмы с отрицательно заряженными чужеродными поверхностями (этот путь на схеме не показан). В этом пути работают фактор XII, прекалликреин и высокомолекулярный кининоген. Фактор XII связывается с чужеродной поверхностью, что приводит к изменению его конформации и запуску сети реакций контактного пути. На выходе этой системы происходит активация фактора XI. На настоящий момент роль этого пути в свертывании крови не выяснена. Общепринятым является мнение, что этот путь не работает в нормальном гемостазе, так как люди с дефицитами факторов контактной фазы не склонны к кровоточивости. Тромбин осуществляет превращение белка фибриногена в фибрин, который полимеризуется, что приводит к формированию фибриновой сети и переводу крови из жидкого состояния в желеобразное. Превращение фибриногена в фибрин протекает в несколько стадий. На первом этапе тромбин действует на N-концевые участки цепей фибриногена, отделяя от этих концов по две молекулы фибринопептидов А и В. В результате фибриноген преобразуется в фибрин-мономер, в центре молекулы которого имеется реакционная поверхность с измененным отрицательным зарядом. Эта поверхность взаимодействует с комплементарными поверхностями на N-концах других молекул фибрин-мономера, что приводит к спонтанной агрегации фибрин-мономеров (второй этап). При этом фибрин-мономеры оказываются соединены между собой посредством гидрофобных, ионных и водородных взаимодействий. На третьем этапе под влиянием фактора XIIIa, активированного тромбином, этот растворимый фибрин-полимер превращается в нерастворимый фибрин. Фактор XIIIa, в отличие от прочих факторов свертыва-

ния крови, является трансглутаминазой, которая катализирует образование пептидной связи между глутамином и лизином через последовательные aцилирование и деацилирование. Эта реакция высокоспецифична и осуществляется только между отдельными лизиновыми и глутаминовыми остатками фибрина и некоторых других белков. После стабилизации трансглутаминазой многократно повышается устойчивость сгустка к действию химических растворителей и системы фибринолиза. Однако структура сгустка (размер волокон, ячеек сети) практически не зависит от присутствия или отсутствия фактора XIIIa. Волокна фибрина укрепляют и фиксируют в месте повреждения сосуда первичный тромбоцитарный сгусток, препятствуя его размыванию кровотоком. Более подробное рассмотрение плазменного гемостаза можно найти в специализированных руководствах [1-3, 6]. Пространственная регуляция свертывания крови Классические тесты свертывающей системы крови, например, тест активированного частичного тромбопластинового времени [1], выполняются в пробирке с перемешиванием. Процессы распространения тромба или гемостатического сгустка в пространстве при этом не учитываются. Между тем, если посмотреть на схему реакций свертывания, заметно, что разные реакции этой схемы происходят в различных ее участках [5]: связанные с тканевым фактором реакции активации — на поврежденном участке сосуда, связанные с протеином С реакции ингибирования — на здоровом эндотелии, катализируемые внутренней теназой и протромбиназой реакции — на поверхности активированных тромбоцитов, большинство оставшихся — в плазме крови. Свертывание крови сложно сводить к единой и двумерной биохимической схемы, так как его части разнесены в пространстве, и белки могут попадать из одного участка

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

78

‘5 (60) август 2012 г.

Рисунок 3. Пространственная динамика формирования фибринового сгустка in vitro в норме и при патологии. (А) Принципиальная схема прибора для регистрации пространственной динамики тромбообразования. Плазма помещается в вертикально расположенную кювету с прозрачной стенкой, находящуюся в водяном термостате. Сверху кювета закрывается вставкой, несущей на передней грани активатор — иммобилизованный тканевый фактор. От активатора вглубь плазмы начинает расти фибриновый сгусток, который регистрируется видеокамерой по светорассеянию. Адаптировано из [2]. (Б) Фотографии растущего сгустка в норме и при патологии в различные моменты времени. Условия измерения указаны на панели

А

Б

в другой только с помощью диффузии или переноса потоком крови. Более того, сама задача свертывания (создать сгусток, строго локализованный в месте повреждения) является задачей пространственной. Поэтому процессы транспорта и учет пространственной неоднородности оказываются для свертывания критически важными. Привнесение пространственных соображений в плазменный гемостаз приводит к существенному пересмотру представлений о его регуляции. Попытки учесть роль диффузии в регуляции свертывания в разное время предпринимались разными исследователями [7], но наиболее явно и полно этот вопрос был исследован в работах нашей лаборатории [8-19]. Еще в 1990-х годах нами были созданы первые математические модели и экспериментальные системы, где исследовалось формирование фибринового сгустка в пространственно неоднородных системах по регистрации светорассеяния от сгустка, выращенного в неперемешиваемой

плазме. Свертывание происходило в специальной кювете, одна из стенок которой представляла собой активатор. С помощью этой установки нами была выполнена серия исследований, позволивших выявить механизмы нарушения тромбообразования при гемофилиях [12-14]. Типичные фотографии растущего сгустка в плазмах больных, дефицитных по различным факторам свертывания представлены на рис. 2А. Инициация свертывания в плазме больного гемофилией А происходила нормально, в то время как распространение процесса вглубь плазмы было сильно нарушено, скорость пространственного роста сгустка была в 3-4 раза меньше, чем в норме. При дефиците фактора XI различия были меньше и проявлялись на более поздних этапах, что согласуется с менее тяжелыми кровотечениями, наблюдаемыми при гемофилии С. Эти результаты продемонстрировали роль пространственной неоднородности в регуляции свертывания. Они показали,

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. что внутренняя и внешняя теназа не просто дополняют друг друга, а работают в различных областях пространства и в разных стадиях процесса тромбообразования. Как и следовало ожидать, возле активатора внешняя теназа производит достаточное количество фактора Xa, чтобы свертывание прошло до конца. Однако диффузия этого фактора недостаточно эффективна, и поэтому вдали от активатора фактор X активируется внутренней теназой, которая таким образом контролирует распространение процесса свертывания. Эти результаты указывают, что факторы IXa и Xa играют разные роли в свертывании: фактор Xa, сделанный внешней теназой, требуется для запуска свертывания, но не может добраться до тромбоцитов, чтобы сформировать протромбиназу из-за его ингибирования в плазме. Напротив, фактор IXa ингибируется медленно, может диффундировать к тромбоцитам и производить там фактор Xa; дополнительный фактор IXa делается прямо на тромбоцитах фактором XIa [16]. Одним из наиболее важных элементов гемостаза, отсутствующих в данной экспериментальной постановке, являются эндотелиальные клетки, экспрессирующие антикоагулянты, в т.ч. тромбомодулин. Чтобы имитировать эффект эндотелия, мы провели эксперименты с добавлением тромбомодулина в систему и обнаружили, что это действительно ведет к остановке роста сгустка [16]. Несмотря на то, что в течение некоторого времени тромбомодулин является предполагаемым участником локализации тромбообразования, в этой работе его прямое воздействие на остановку роста тромба было показано впервые. Эти данные согласуются с исследованиями in vivo, показавшими, что наследственный дефицит тромбомодулина сокращает время окклюзии и увеличивает число случаев полной окклюзии в FeCl3-индуцированного тромбоза у мышей. Диагностика и терапия нарушений свертывания: современные перспективы Несовершенство существующих методов диагностики свертывания, их низкая чувствительность и неспецифичность, неоднократно отмечались в профессиональной литературе [2, 4, 21]. В настоящий момент создаются и испытываются улучшенные варианты классических тестов гемостаза [22], а также ряд полностью оригинальных подходов [2]. Тем не менее подавляющее большинство этих подходов отличаются одним общим недостатком, отсутствием пространственной неоднородности: активатор полностью перемешивается с образцом. В результате естественные фазы развития процесса тромбообразования нарушаются, а сильная активация свертывания во всем объеме образца препятствует детекции гиперкоагуляционных изменений в крови, которые могут вносить существенный вклад in vivo именно из-за того, что in vivo такой искусственной, внешней активации по объему нет. На базе научно-исследовательской установки для регистрации пространственной динамики роста сгустка [13-16, 20] в лаборатории Гематологического научного центра [23, 24] был разработан прототип прибора для диагностики нарушений гемостаза (рис. 3А). Принцип его действия заключается в активации свертывания в неперемешиваемой плазме слоем иммобилизованного тканевого фактора. Растущий сгусток освещается красным светом и регистрируется цифровой камерой по светорассеянию методом темного поля. Метод включает в себя ряд нововведений, начиная от стабилизации pH плазмы и заканчивая добавлением ингибитора контактной активации для предотвращения артефактной активации от стенок кюветы. Однако наиболее радикальным и принципиальным нововведением является пространственная неоднородность и локализация активации свертывания. Благодаря этому можно наблюдать несколько различных фаз свертывания. Первая

79

фаза, процесс запуска системы и формирование начального сгустка около активатора, наиболее близка по смыслу к классическим тестам свертывания. Время появления сгустка у активатора, лаг-период, хорошо коррелирует с ними. Затем сгусток начинает распространяться в пространстве и именно эта фаза процесса оказывается уникальной. В крови при определенной патологии — сепсисе, воспалении, онкологических заболеваниях — могут циркулировать тканевый фактор, активные факторы свертывания, тромбоцитарные микровезикулы; неоднородность активации делает метод чувствительным к этим изменениям [16, 24, 25, 27]. Склонность к кровоточивости при гемофилии также детектируется изменениями в этой фазе [16, 24, 25, 27]. На рис. 3Б представлены фотографии, иллюстрирующие возможность наблюдения гиперкоагуляционных изменений в плазме пациентов, имеющих патологию, часто сопровождаемую тромбозами (в ряде случаев они были обнаружены у данных пациентов). Скорость роста сгустка у пациентов заметно увеличена и в дополнение к обычному тромбу появляются не зависящие от активатора сгустки в объеме плазмы, между тем как значения стандартных тестов свертывания лежат в пределах нормы. Учет пространственной неоднородности приводит также к пересмотру механизмов действия лекарственных препаратов. Так, нами было проведено исследование действия препарата «Новосевен» (рекомбинантный активированный фактор VIIa) при гемофилии [15] с помощью созданной нами установки и обнаружено, что предпочтительный механизм его действия зависит от распределения и концентрации активатора в системе. Выявление связей между нарушениями функций отдельных молекул и патологиями, наблюдаемыми на уровне всей системы, показывает, что каждая стадия свертывания контролируется своей реакцией: инициация — группой реакций внешнего пути, пространственное формирование сгустка — положительными обратными связями с участием факторов VIII и XI, остановка — путем протеина С. Это позволяет предложить методы лечения, направленные на коррекцию именно этой стадии и оставляющие другие этапы неизменными. Например, можно предположить, что тромбомодулин будет ингибировать распространение свертывания, но не его инициацию. Это позволит избежать тромбообразования и при этом не нарушить нормальный гемостаз. С другой стороны, петля обратной связи через фактор XI, обеспечивающая неограниченное распространение сгустка, может быть ингибирована с той же целью. Уже в настоящий момент множество лекарственных препаратов, направленных на «точечные воздействия» в системе свертывания находится в состоянии разработки и тестирования: рекомбинантный тромбомодулин (Solulin), TFPI, ингибиторы фосфолипидных поверхностей (препятствующие сборке комплексов теназы и протромбиназы) и другие. Можно ожидать, что развитие и применение таких подходов будет лидирующим направлением в регистрации и диагностике патологий системы гемостаза в ближайшие годы.

Работа авторов поддержана грантами РФФИ 10-01-91055, 11-04-00303, 11 04 12080, 12-04-00652-а, 12-04-00438-а, 1204-00111-а и программами фундаментальных исследований Президиума РАН «Молекулярная и клеточная биология», «Фундаментальные науки — медицине», «Интегративная физиология» и «Молекулярные механизмы физиологических функций». Авторы выражают благодарность Н.П. Сошитовой, И.И. Серебрийскому, А.Ю. Храмовой и Э.Т. Зиннатуллиной за обсуждение и помощь.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

80 ЛИТЕРАТУРА

1. Исследование системы крови в клинической практике / под ред. Г.И. Козинца и В.А. Макарова. — Москва: Триада-Х, 1997.

2. Пантелеев М.А., Васильев С.А., Синауридзе Е.И. и др. Практическая коагулология. — Москва: Практическая медицина, 2010.

3. Colman R.W. Hemostasis and thrombosis basic principles and clinical practice. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2006.

4. Савельев В.С., Кириенко А.И. Российские медицинские вести, 2007.

5. Panteleev M.A., Balandina A.N., Lipets E.N. et al. Task-oriented modular decomposition of biological networks: trigger mechanism in blood coagulation. Biophys J 2010; 98: 1751-1761.

6. Michelson A.D. Platelets. Amsterdam: Academic Press/Elsevier, 2007.

7. Hathcock J.J., Nemerson Y. Platelet deposition inhibits tissue factor activity: in vitro clots are impermeable to factor Xa. Blood, 2004; 104: 123-127.

8. Атауллаханов Ф.И., Волкова Р.И., Гурия Г.Т. и др. Пространственные аспекты свертывания крови. III. Рост сгустков in vitro. Биофизика, 1995; 40: 1320-13.

9. Ataullakhanov F.I., Guria G.T., Sarbash V.I. et al. Spatiotemporal dynamics of clotting and pattern formation in human blood. Biochim Biophys Acta 1998; 1425: 453-468.

10. Balandina A.N., Shibeko A.M., Kireev D.A. et al. Positive feedback loops for factor V and factor VII activation supply sensitivity to local surface tissue factor density during blood coagulation. Biophys J 2011; 101: 1816-1824.

11. Fadeeva O.A., Panteleev M.A., Karamzin S.S. et al. Thromboplastin immobilized on polystyrene surface exhibits kinetic characteristics close to those for the native protein and activates in vitro blood coagulation similarly to thromboplastin on fibroblasts. Biochemistry (Mosc) 2010; 75: 734-743.

12. Ovanesov M.V., Krasotkina J.V., Ul'yanova L.I. et al. Hemophilia A and B are associated with abnormal spatial dynamics of clot growth.

Biochim Biophys Acta 2002; 1572: 45-57.

13. Ovanesov M.V., Lopatina E.G., Saenko E.L. et al. Effect of factor VIII on tissue factor-initiated spatial clot growth. Thromb Haemost 2003; 89: 235-242.

14. Ovanesov M.V., Ananyeva N.M., Panteleev M.A. et al. Initiation and propagation of coagulation from tissue factor-bearing cell monolayers to plasma: initiator cells do not regulate spatial growth rate. J Thromb Haemost 2005; 3: 321-331.

15. Ovanesov M.V., Panteleev M.A., Sinauridze E.I. et al. Mechanisms of action of recombinant activated factor VII in the context of tissue factor concentration and distribution. Blood Coagul Fibrinolysis 2008; 19: 743-755.

16. Panteleev M.A., Ovanesov M.V., Kireev D.A. et al. Spatial

‘5 (60) август 2012 г.

propagation and localization of blood coagulation are regulated by intrinsic and protein C pathways, respectively. Biophys J, 2006; 90: 1489-1500.

17. Parunov L.A., Fadeeva O.A., Balandina, A.N. et al. Improvement of spatial fibrin formation by the anti-TFPI aptamer BAX499: changing clot size by targeting extrinsic pathway initiation. J Thromb Haemost, 2011; 9: 1825-1834.

18. Shibeko A.M., Lobanova E.S., Panteleev M.A. et al. Blood flow controls coagulation onset via the positive feedback of factor VII activation by factor Xa. BMC Syst Biol 2010; 4: 5.

19. Sinauridze E.I., Kireev D.A., Popenko N.Y. et al. Platelet microparticle membranes have 50- to 100-fold higher specific procoagulant activity than activated platelets. Thromb Haemost ,2007; 97: 425-434.

20. Hemker H.C., Dieri R., Beguin S. Thrombin generation assays: accruing clinical relevance. Curr Opin Hematol 2004; 11: 170-175.

21. Toh C.H., Samis J., Downey C. et al. Biphasic transmittance waveform in the APTT coagulation assay is due to the formation of a Ca (2+)-dependent complex of C-reactive protein with very-low-density lipoprotein and is a novel marker of impending disseminated intravascular coagulation. Blood 2002; 100: 2522-2529.

22. Пантелеев М.А., Атауллаханов Ф.И. Свертывание крови: методы исследования и механизмы регуляции. — Клиническая онкогематология, 2008; 1: 174-181.

23. Ataullakhanov F.I., Panteleev M.A. Mathematical modeling and computer simulation in blood coagulation. Pathophysiol Haemost Thromb, 2005; 34: 60-70.

24. Denas G., Pengo V. Current anticoagulant safety. Expert Opin Drug Saf 2012; 11: 401-413.

25. Favaloro E.J., Lippi G. Coagulation update: what’s new in hemostasis testing? Thromb Res 2011; 127 Suppl 2: S13-S16.

26. Panteleev M.A., Ananyeva N.M., Ataullakhanov F.I. et al.

Mathematical models of blood coagulation and platelet adhesion: clinical applications. Curr Pharm Des 2007; 13: 1457-1467.

27. Orfeo T., Butenas S., Brummel-Ziedins K.E. et al. Anticoagulation by factor Xa inhibitors. J Thromb Haemost 2010; 8: 1745-1753.

28. Tucker E.I., Marzec U.M., White T.C. et al. Prevention of vascular graft occlusion and thrombus-associated thrombin generation by inhibition of factor XI. Blood, 2009; 113: 936-944.

29. Shibeko A.M., Woodle S.A., Lee T.K. et al. Unifying the mechanism of recombinant FVIIa action: dose-dependence is regulated differently by tissue factor and phospholipids. Blood, 2012.

30. Xu Z., Kamocka M., Alber M. et al. Computational approaches to studying thrombus development. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011; 31: 500-505.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ Ó×ÅÍÛÅ ÎÁÚßÑÍÈËÈ ÌÎËÅÊÓËßÐÍÛÉ ÌÅÕÀÍÈÇÌ, ÎÒÂÅÒÑÒÂÅÍÍÛÉ ÇÀ ÑÂÅÐÒÛÂÀÍÈÅ ÊÐÎÂÈ Ó÷åíûå èç Ãàðâàðäà óñòàíîâèëè ó÷àñòîê â ôàêòîðå ôîí Âèëëåáðàíäà (VWF) — ÷àñòè ìîëåêóëû áåëêà â ïëàçìå êðîâè — êîòîðûé ñîäåðæèò ìîëåêóëÿðíûé ñåíñîð, ðåãóëèðóþùèé ðàçìåð ìîëåêóëû è îïðåäåëÿþùèé ýôôåêòèâíîñòü åãî äåéñòâèÿ. VWF èãðàåò âàæíåéøóþ ðîëü â ñèñòåìå êðîâîîáðàùåíèÿ. Îò íåãî çàâèñèò ñòåïåíü ñâåðòûâàåìîñòè êðîâè, à ðåçêèå êîëåáàíèÿ â ñîäåðæàíèè ýòîãî ñëîæíîãî ãëèêîïðîòåèíà ìîãóò ïðèâîäèòü ê òàêèì çàáîëåâàíèÿì êàê ãåìîôèëèÿ, äèàáåò è ãèïåðòîíèÿ. Áûñòðîå çàæèâëåíèå òðàâì çàâèñèò îò ãåìîñòàçà — ïðîöåññà ðåãóëèðîâàíèÿ óðîâíÿ ñâåðòûâàåìîñòè êðîâè è ïðåêðàùåíèÿ êðîâîòå÷åíèé. «Ðåãóëèðîâàíèå ãåìîñòàçà ÿâëÿåòñÿ ñëîæíåéøèì ïðîöåññîì, â ðàìêàõ êîòîðîãî ïðîèñõîäèò áàëàíñèðîâàíèå ðàçëè÷íûõ áåëêîâûõ ìîëåêóë», — îáúÿñíÿåò ó÷åíûé.  ñòàòüå ãîâîðèòñÿ, â ÷àñòíîñòè, ÷òî ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû áðîñàþò íîâûé ñâåò íà ìåõàíèçìû ðåãóëèðîâàíèÿ ïðîöåññà îáðàçîâàíèÿ òðîìáîöèòîâ, à òàêæå ïîìîãóò ëó÷øåìó ïîíèìàíèþ òîãî, êàê áîëåçíè êðîâè íàðóøàþò ðàáîòó ýòèõ ìåõàíèçìîâ. Ïðîôåññîð Äýâèä Ëåéí èç îòäåëåíèÿ ãåìàòîëîãèè Èìïåðñêîãî êîëëåäæà â Ëîíäîíå óêàçûâàåò, ÷òî ðàçìåð VWF èìååò áîëüøîå çíà÷åíèå. «Îí êîíòðîëèðóåòñÿ óðîâíåì ðàçâåðòûâàíèÿ VWF â ñèñòåìå êðîâîîáðàùåíèÿ, êîòîðûé çàòåì ïîçâîëÿåò ôåðìåíòó ïîä íàçâàíèåì ADAMTS13 ïðîíèêàòü â áåëîê è ðàçðóøàòü åãî», — ñ÷èòàåò ïðîôåññîð. À äðóãîé ñïåöèàëèñò, ïðîôåññîð Äæåðåìè Ïèðñîí èç Áðèòàíñêîãî êàðäèîëîãè÷åñêîãî ôîíäà, ïîëàãàåò, ÷òî ýòî îòêðûòèå áóäåò ñîäåéñòâîâàòü ñîçäàíèþ íîâûõ ýôôåêòèâíûõ ëåêàðñòâ, îñîáåííî â ëå÷åíèè òàêèõ çàáîëåâàíèé, êàê áîëåçíü ôîí Âèëëåáðàíäà è òðîìáîòè÷åñêàÿ ïóðïóðà èëè áîëåçíü Ìîøêîâè÷à, êîòîðûå ñëàáî ïîääàþòñÿ ëå÷åíèþ èìåþùèìèñÿ ïðåïàðàòàìè. http://www.medlinks.ru / 2012

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

Î.Â. ÁÓËÀØÎÂÀ, Ì.È. ÌÀËÊÎÂÀ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

81

УДК 616-005.7:616.1

Çíà÷åíèå Ä-äèìåðà â äèàãíîñòèêå è ïðîãíîçå òðîìáîýìáîëè÷åñêèõ îñëîæíåíèé ó êàðäèîëîãè÷åñêèõ áîëüíûõ

|

Áóëàøîâà Îëüãà Âàñèëüåâíà äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð êàôåäðû ïðîïåäåâòèêè âíóòðåííèõ áîëåçíåé 420123, ã. Êàçàíü, óë. ×óéêîâà, ä. 54, òåë. (843) 296-14-03, e-mail: boulashova@yandex.ru

Распространенными и опасными осложнениями у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) являются тромбоэмболические осложнения (ТЭО), возникающие в артериальном и венозном руслах. ТЭО нередко осложняют течение ССЗ у больных, госпитализированных в связи с обострением заболевания, а также после различных макро- и миниинвазивных вмешательств. Среди ряда потенциально возможных маркеров активации свертывания крови особый интерес вызывает исследование уровня в плазме Д-димера — специфического продукта деградации поперечно-сшитого (стабилизированного) фибрина, входящего в состав тромба. Диагностическое и прогностическое значение определения Д-димера часто носит противоречивый характер. В представленном обзоре авторы попытались представить известные достоинства и недостатки теста и найти общие для больных с коморбидными состояниями диагностические точки соприкосновения. Ключевые слова: Д-димер, тромбоэмболические осложнения, прогноз.

O.V. BULASHOVA, M.I. MALKOVA Kazan State Medical University

Significance of D-dimer in the diagnosis and prognosis of thromboembolic complications in cardiac patients Common and dangerous complications in patients with cardiovascular disease (CVD) are thromboembolic complications (TEC), arising in arterial and venous. TEC often complicate the course of CVD in patients hospitalized due to exacerbation of the disease, as well as after various macro-and minimally invasive interventions. Among the possible number of potential markers of activation of blood coagulation special interest is study of level plasma D-dimer — a specific degradation product of cross-linked (stabilized), fibrin, a component of the thrombus. Diagnostic and prognostic value of determination of D-dimer is often controversial. In this review the authors have attempted to provide certain advantages and disadvantages of the test and find common for patients with comorbid conditions diagnostic point of contact.

Keywords: D-dimer, thromboembolic complications, prognosis.

Распространенными и опасными осложнениями у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) являются тромбоэмболические осложнения (ТЭО), возникающие в арте-

риальном и в венозном русле. ТЭО нередко осложняют течение ССЗ у больных, госпитализированных в связи с обострением заболевания, а также после различных макро- и миниинвазив-

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

82

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ных вмешательств [1]. Формирование тромбов — естественный физиологичный процесс. В норме существует баланс между факторами, запускающими и подавляющими тромбообразование. Нарушение этого равновесия сопровождается патологическим тромбозом или кровотечением. Поэтому современная диагностика сердечно-сосудистых проблем невозможна без одновременного тестирования риска тромбообразования. Среди ряда потенциально возможных маркеров активации свертывания крови особый интерес вызывает исследование уровня в плазме Д-димера — специфического продукта деградации поперечно-сшитого (стабилизированного) фибрина, входящего в состав тромба. Д-димеры образуются в процессе лизиса сгустка крови под влиянием плазмина и некоторых неспецифических фибринолитиков до растворимых фрагментов, высвобождающихся в кровь. Определение Д-димера в крови позволяет судить об активности фибринолиза и интенсивности внутрисосудистой гемокоагуляции [2-4]. В клинической практике в ряду различных методов определения Д-димера широкое распространение получила технология микролатексной агглютинации с фотометрической регистрацией реакции (иммунотурбодиметрия). Суть метода заключается в том, что при добавлении плазмы пациента, содержащей Д-димер, к реагенту происходит увеличение оптической плотности реагента, представляющего собой взвесь микролатексных частиц, покрытых антителами против Д-димера. Измеряемое увеличение оптической плотности в исследуемом образце пропорционально концентрации Д-димера, активности фибринолиза и количеству лизируемого фибрина [5]. На результаты теста оказывают влияние некоторые факторы, часто не учитываемые исследователями: малый размер тромба, искажение условий и сроков хранения образцов крови, снижении фибринолитической активности, дефицит тканевого активатора плазминогена или высокий уровня ингибитора активатора плазминогена. Важным фактором, ограничивающим значимость определения Д-димера, являются: время от начала клинических проявлений до назначения антикоагулянтной терапии, прием антикоагулянтов, на фоне которых уровень D-димера постепенно снижается. При длительности симптомов более 2 недель чувствительность Д-димера как маркера тромбоза глубоких вен (ТГВ) снижается [6]. Диагностическая ценность определения Д-димера изучалась многими исследователями. В исследовании BLSA (2010), в котором у 776 больных (средний возраст — 68±14 г.) был изучен уровень Д-димера и обнаружена ассоциация повышенной величины Д-димера с возрастом (p<0,001). По мнению авторов, найденный феномен обусловлен высокой распространенностью нарушений липидного обмена, провоспалительных состояний, ожирения и увеличением частоты анемии в старших возрастных группах [7]. Взаимосвязь повышения уровня Д-димера с острыми инфекционными и воспалительными заболеваниями показана в исследовании, проведенном в 2002 г. A.F. Shorr и соавт. [8]. Исследователи обнаружили у больных с полиорганной недостаточностью, находившихся на лечении в отделениях интенсивной терапии, прямые корреляции между провоспалительными цитокинами (ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-8) и содержанием Д-димера. В контролируемом исследовании MONICA, охватывающем 10 стран, была показана достоверная связь частоты коронарных событий с уровнем Д-димера, но только у женщин [9]. Прогностическое значение Д-димера анализировалось в ряде проспективных исследований. По данным трех больших популяционных исследований — Physician Health Study [10], Caerthilly study [11] и ARIC [12], в которых наблюдали практически здоровых лиц, риск развития ишемии миокарда был в 2-4 раза выше при исходном уровне Д-димера, соответствую-

‘5 (60) август 2012 г. щим верхнему интервалу распределения по сравнению с нижним. В проспективном исследовании, проведенном М. Woodward с соавт. (2007), анализировалась значимость факторов свертывания крови и маркеров воспаления в развитии риска ССЗ. Д-димер и интерлейкин-6 проявили себя как независимые предикторы ишемической болезни сердца (ИБС) по данным многофакторного анализа [13]. Н.М. Воробьевой с соавт. (2010) были изучены факторы, ассоциирующиеся с повышенным содержанием Д-димера у 1000 больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, находившимися на лечении в Институте кардиологии им. А.Л. Мясникова по поводу кардиальной патологии, в возрасте от 19 до 93 лет, без видимых тромбоэмболических осложнений. Тромбозы были обнаружены у 13% больных. Уровень Д-димера превышал верхнюю границу нормального распределения у 32% больных ССЗ без клинических проявлений тромбоэмболии. Авторами был сделан вывод о том, что независимыми предикторами повышения Д-димера у сердечно-сосудистых больных без видимых тромбозов являются женский пол, возраст ≥68 лет, острый воспалительный процесс, легочная гипертензия и декомпенсация ХСН [14].

V.L. Lee с соавт. (1997) у больных инфарктом миокарда выявили достоверную связь повышения уровня Д-димера в крови с увеличением вероятности появления осложнений этого заболевания: кардиогенного шока и нарушений сердечного ритма [15]. Многочисленные исследования свидетельствуют о наличии взаимосвязи уровня Д-димера с высоким риском тромбоэмболических осложнений у больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН). R. Marcucci и соавт. (2006) у больных с хронической сердечной недостаточностью выявили взаимосвязь уровня Д-димера с содержанием С-реактивного белка и ИЛ-6 [16]. По данным B. Jug с соав. (2009), при компенсированной ХСН со сниженной (<50%) фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) уровень Д-димера выше, чем у пациентов с сохранной фракцией выброса [17]. По данным одних авторов, повышенный уровень Д-димера, хотя и ассоциировался с неблагоприятным прогнозом (смерть или госпитализация вследствие ХСН) у больных с компенсированной ХСН II-III функциональных классов, но не был независимым предиктором тромбоза. Другие источники определяют Д-димер как независимый клинический маркер смертности больных ХСН в течение 1 года [18]. Н.М. Воробьевой с соавт. (2009) на основе ретроспективного анализа 279 больных ХСН определено значение повышения уровня Д-димера при декомпенсации хронической сердечной недостаточности с высокой чувствительностью (79%) и специфичностью (65%). Уровень Д-димера превышал верхнюю границу нормального распределения у 146 (52%) больных ХСН, частота декомпенсации ХСН составила 27%. Проведенный корреляционный анализ обнаружил прямую взаимосвязь между содержанием Д-димера и возрастом, женским полом, наличием тромбоэмболических осложнений, декомпенсацией и ФК ХСН, систолическим давлением в легочной артерии и обратную — между уровнем Д-димера и ФВ ЛЖ. Из 57 пациентов с декомпенсацией сердечной недостаточности уровень Д-димера был нормальным у 21% и повышенным — у 79%. Среди 173 больных с компенсированной ХСН содержание Д-димера было в норме у 65% и превышало норму у 35%. Отмечена роль повышения уровней Д-димера и фибриногена у больных с мерцательной аритмией как предвестников тромбоэмболических осложнений [19]. I. Mahe с соавт. (2004) достоверно доказали значимость Д-димера в показателях выживаемости таких пациентов [20].

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

83

Таблица 1. Риск послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений (C. Samama и M. Samama, 1999) Риск

Факторы риска, связанные с: операцией

состоянием больного

Низкий I(А)

I. Неосложненные вмешательства продолжительностью до 45 мин. (аппендэктомия, грыжесечение, роды, аборт, трансуретральная аденомэктомия и др.)

А. Отсутствуют

Умеренный (IB, IC, IIA, IIB)

В. Возраст >40 лет Варикозные вены II. Большие вмешательства (холецистэктомия, резекция желудка или Прием эстрогенов кишечника, осложненная аппендэктомия, кесарево сечение, ампута- Недостаточность кровообращения ция матки, артериальная реконструкция, чрезпузырная аденомэкто- Постельный режим >4 дней Инфекция мия, остеосинтез костей голени и др.) Ожирение Послеродовый период (6 недель)

Высокий (IIC, IIIA, IIIB, IIIC)

III. Расширенные вмешательства (гастрэктомия, панкреатэктомия, колэктомия, экстирпация матки, остеосинтез бедра, ампутация бедра, протезирование суставов и др.)

С. Онкологические заболевания ТГВ и ТЭЛА в анамнезе

Таблица 2. Частота венозных тромбоэмболических осложнений (E. Salzman и J. Hirsh, 1982) Степени риска

Частота осложнений (по данным объективных тестов) Тромбоз вен голени

Тромбоз проксимальных* вен

Смертельная легочная эмболия

<10%

<1%

<0,01%

Умеренная

10-40%

2-10%

0,1-0,7%

Высокая

40-80%

10-30%

1-5%

Низкая

*Илиокавальный и подколеннобедренный сегменты

В клинической практике определение содержания в крови Д-димера используют как первый шаг в алгоритме диагностики венозных ТЭО (ВТЭО), а также в дополнение к инструментальным методам исследования. При высокой чувствительности (93-95%) данного теста как маркера венозных тромбозов его специфичность не превышает 50-53% [21,б22] При нормальном уровне Д-димера вероятность выявления венозного тромбоза и ТЭЛА очень низкая, при его повышении больному рекомендуют дополнительные исследования [23, 24]. Анализ большого числа наблюдений показал, что вероятность диагностической ошибки ТГВ при таком подходе очень низкая, это позволяет примерно на 30% снизить назначение дорогостоящих инструментальных исследований [25, 26]. Н.И. Посохов (2006) изучал чувствительность и специфичность теста на Д-димер у 49 пациентов с подозрением на ТЭЛА при имплантации электрокардиостимулятора (ЭКС). Тромбоз глубоких вен был исключен при помощи ультразвукового исследования либо плетизмографии. Для подтверждения диагноза ТЭЛА использовалась перфузионная сцинтиграфия легких, а также динамическое наблюдение (на фоне антитромботической терапии гепарином и непрямыми антикоагулянтами). Автором был сделан вывод о низкой диагностической ценности Д-димера для верификации ТЭЛА у больных с ЭКС, так как вследствие небольшого объема поражения, связанного с местным нарушением регуляции свертывающих факторов, уровень Д-димера не достигает значимого титра. Чувствительность теста у изученной категории больных составила 29,4%, специфичность — 66%.

Ю.А. Морозов с соавт. (2007) показали, что повышение концентрации Д-димера у больных после хирургической коррекции приобретенных пороков сердца в раннем послеоперационном периоде ассоциируется с более высоким объемом послеоперационной кровопотери и активацией XIIа — зависимого фибринолиза. Рекомендовано комплексное определение Д-димера и XIIа — зависимого фибринолиза у больных после кардиохирургических вмешательств, позволяющее своевременно выявить гиперфибринолиз и проводить адекватную антифибринолитическую терапию, способствуя снижению кровопотери [27]. Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями часто нуждаются в различных хирургических вмешательствах, в той или иной степени сопряженных с опасностью развития венозных тромбоэмболических осложнений. Риск развития тромбозов связан как с объемом и характером вмешательства, так и с наличием у пациента нехирургических факторов риска кардиоваскулярного плана. Около 80% случаев тромбоза глубоких вен после операции не имеют клинических проявлений. Хирургическая агрессия активизирует свертывающую систему крови, а использование миорелаксантов вызывает дилатацию внутримышечных вен и, как следствие, замедление оттока крови из нижних конечностей [28]. Так, при абдоминальных операциях на 6–10-е сутки послеоперационного периода опасность ТЭО составляет более 50 %, а через месяц после оперативного вмешательства — 10-12 % [29,3 0]. Оценка состояния системы гемостаза с учетом ее адаптационных возможностей позволяет прогнозировать развитие гемокоагуляционных осложнений во

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

84

время операции или в послеоперационном периоде и адекватно проводить комплекс мер противотромботической профилактики [31, 32], (табл. 1 и 2). Таким образом, серьезная угроза тромбообразования возникает уже во время операции и продолжает существовать длительное время после, чему способствуют недостаточная подвижность больного в первые дни после хирургического вмешательства и частые сопутствующие заболевания, сопровождающиеся нарушениями в системе гемостаза (ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, варикозная болезнь вен нижних конечностей, пожилой возраст пациентов и др.). Учитывая такое разнообразие факторов риска возникновения тромбоэмболических осложнений, особо ценным является прогнозирование возникновения данных состояний на дооперационном и раннем послеоперационном этапах. Представленный обзор публикаций о роли Д-димера в диагностике и прогнозировании риска развития тромбозов показывает всю гамму противоречий. Возможно, в настоящее время накоплено еще слишком мало фактов для того, чтобы окончательно интерпретировать уровень Д-димера при отсутствии клинически четких признаков тромбоэмболических осложнений, особенно у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

ЛИТЕРАТУРА 1. Аверков О.В., Шевченко И.В., Мирилашвили Т.Ш., Кобалава Ж.Д. Венозные тромбозы и эмболии у больных с сердечной недостаточностью // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.

2011: 10 (4). — С. 101-106.

2. Долгов В.В., Спирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. — М.: Триада. 2005; 142-143: 227.

3. Dempfle C.E., Zips S., Ergul H. et al. The fibrin assay comparison trial (FACT): Correlation of soluble fibrin assays with D-dimer. Ibid.

2001; 86: 1204-1209.

4. Kearon C., Ginsberg J.S., Douketis J. et al. An Evaluation of D-dimer in the Diagnosis of Pulmonary Embolism. Annals of Intrnal Medicine. 2006; 144: 11: 812-821.

5. Dempfl e C.E. D-dimer assays: The current status and new assay technologies // Th romb. Research. — 2006. — Vol. 118. — P. 569-571.

6. De Bastos M.R.D., Bogutchi T., Carneiro-Proietti A.B.F., Rezende S.M. Duration of symptoms and D-dimer testing in the ruling-out of venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2006; 4: 2079-2080.

7. Tita-Nwa F., Bos A., Adjei A. et al. Correlates of D-dimer in older persons. Aging Clin Exp Res 2010; 22 (1): 20-3.

8. Shorr A.F., Thomas S.J., Alkins S.A. et al. D-dimer correlates with proinflammatory cytokine levels and outcomes in critically ill patients. Chest. 2002; 121: 1262-1268.

9. Jarnell J., McCrum E., Rumley A. et al. Association of European population levels of thrombotic and inflammatory factors with risk of coronary heart disease: the MONICA Optional Haemostasis Study // Eur. Heart. J. 2005. — Vol. 26, N 4. — P. 332-342.

10. Ridker P.M., Hennekens C.H., Cerskus A. et al. Plasma concentration of crosslinked fibrin degradation product (D-dimer) and risk of future myocardial infarction among apparently healthy men. Circulation 1995; 90; 2236-2240.

11. Lowe G.D.O., Rumley A., Yarnell J.W.G. et al. Fibrin D-dimer, von Willebrand factor and tissue plasminogen activator antigen are predictors of major ishemic heart disease: the Caerthilly study. Blood Coagul. Fibrinolys. 1995; 6: 156-157.

12. Folsom A., Wu K., Rosamond W. Prospective study of hemostatic factors and incidence of coronary heart disease: The atherosclerosis risk in communities (ARIC) study. Circulation 1997; 96: 1102-1108.

13. Woodvard M., Rumley A., Welsh P., MacMahon S., Love G. A

‘5 (60) август 2012 г.

comparison of the association betveen seven hemostatic or inflammatory variables and coronary heart disease. J Thromb Haemost 2007; 5: 17951800.

14. Воробьева Н.М., Панченко Е.П., Добровольский А.Б., Титаева Е.В. Повышение Д-димера у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями без тромбоэмболических осложнений: с чем это связано и что делать? // Ангиология и сосудистая хирургия. 2010; 16(4): 34-41.

15. Lee V.L., Ewald G.A., McKenzie C.R. et al. The relationship of soluble fibrin and cross-linked fibrin degradation products to the clinical cours of myocardial infarction. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997; 17; 628-633.

16. Marcucci R., Gori A.M., Giannotti F. et al. Markers of hypercoagulability and inflammation predict mortality in patients with heart failure. J. Thromb. Haemost. 2006; 4: 1017-1022.

17. Jug B., Vene N., Salobir B.G. et al. Procoagulant state in heart failure with preserved left ventricular ejection fraction. Int. Heart. J. 2009; 50: 591-600.

18. Marcucci R., Gori A.M., Giannotti F. et al. Markers of hypercoagulability and inflammation predict mortality in patients with heart failure. J. Thromb. Haemost. 2006; 4: 10171022.

19. Панченко Е.П. Профилактика тромбоэмболий у больных мерцательной аритмией / Е.П. Панченко, Е.С. Кропачева. — М.: МИА, 2007. — 144 с.

20. Mahe I., Drouet L., Simoneau G. et. al. D-dimer can predict survival in patients with chronic atrial fibrillation // Blood Coagul. Fibrinolysis. 2004. — Vol. 15, N 5. — P. 413-417.

21. Le Gal G., Righini M., Roy P.-M. et al. Value of D-Dimer Testing for the exclusion of pulmonary embolism in patients with previous venous thromboembolism. Arch Intern Med. Jan. 23, 2006; 166: 176180.

22. Di Nisio M., Squizzato A., Rutjes A.W. et al. Diagnostic accuracy of D-dimer test for exclusion of venous thromboembolism: a systematic review. J Thromb Haemost 2007; 5 (2): 296-304.

23. Папаян Л.П., Князева Е.С. Д-димер в клинической практике: Пособие для врачей. — М., 2002. — 20 с.

24. De Monye W., Sanson B.J. et al. Embolus Location Affects the Sensitivity of a Rapid Quantitative D-dimer Assay in the Diagnosis of Pulmonary Embolism // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. — 2002. — 165. — 345-348.

25. Ten Cate-Hoek A.J., Prins M.H. Management studies using a combination of D-dimer test result and clinical probability to rule out venous thromboembolism: a systematic review. J Thromb Haemost 2005; 3: 2465-2470.

26. Righini M., Perrier A., De Moerloose P., Bounameaux H. D-Dimer for venous thromboembolism diagnosis: 20 years later.

J Thromb Haemost 2008; 6: 1059-1071.

27. Морозов Ю.А., Чарная М.А., Гладышев В.Г. Взаимосвязь Д-димера плазмы и объема послеоперационной кровопотери у больных после протезирования клапанов сердца / Клиническая физиология кровообращения. 2007. — № 1. — С. 61-63.

28. Статкевич А.Р., Кусайло В.М., Варукин В.П. Факторы риска развития тромбозов глубоких вен нижних конечностей / Роль Московской госпитали в становлении и развитии отечественного государственного больничного дела, медицинского образования и науки // Тезисы докладов научно-исторической конференции.

— М.: ГВКГ им. Бурденко. — 2007. — С. 200-201.

29. Савельев В.С. Послеоперационные венозные тромбоэмболические осложнения: фатальная неизбежность или контролируемая опасность? // Хирургия. — 1999. — № 6. — С. 60-63.

30. Полежаев Д.А., Гриценко В.В., Вавилова Т.В. и др. Профилактика тромбозов и тромбоэмболических осложнений у больных с отечественными механическими искусственными клапанами сердца «Мединж-2» в отдаленные сроки наблюдения // Вестник хирургии. — 2003. — № 6. — С. 51-56.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

Ä.Ô. ÃÀÐÅÅÂÀ, Á.È. ÇÀÃÈÄÓËËÈÍ, È.À. ÍÀÃÀÅÂ, Ð.Õ. ÇÓËÜÊÀÐÍÅÅÂ, Í.Ø. ÇÀÃÈÄÓËËÈÍ, Ø.Ç. ÇÀÃÈÄÓËËÈÍ Áàøêèðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò, ã. Óôà Áîëüíèöà ñêîðîé ìåäèöèíñêîé ïîìîùè, ã. Íàáåðåæíûå ×åëíû Ðåñïóáëèêàíñêèé êàðäèîëîãè÷åñêèé äèñïàíñåð, ã. Óôà

85

УДК 616-005.8:612.172.2

Òóðáóëåíòíîñòü ðèòìà ñåðäöà êàê ïðåäèêòîð ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé ñìåðòè

|

Ãàðååâà Äèàíà Ôèðäàâèñîâíà êëèíè÷åñêèé îðäèíàòîð êàôåäðû ïðîïåäåâòèêè âíóòðåííèõ áîëåçíåé ñ êóðñîì ôèçèîòåðàïèè ÈÏÎ 450000, ã. Óôà, óë. Ëåíèíà, ä. 3, òåë. (347) 237-71-14, e-mail: gareevadf@gmail.ru

Турбулентность ритма сердца (ТСР) — барорефлекторно опосредованные краткосрочные колебания частоты сердечных сокращений (ЧСС) после спонтанных желудочковых экстрасистол, ускорение ЧСС с последующим постепенным замедлением. У пациентов группы высокого риска после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) ТСР менее выражена или вообще отсутствует. В обзоре рассматриваются эффективность и перспективы оценки ТСР как предиктора риска смерти после инфаркта миокарда. Ключевые слова: турбулентность сердечного ритма, инфаркт миокарда, риск.

D.F. GAREEVA, B.I. ZAGIDULLIN, I.À. NAGAEV, R.C. ZULKARNEEV, N.S. ZAGIDULLIN, S.Z. ZAGIDULLIN Bashkir State Medical University, Ufa Emergency Hospital, Naberezhnye Chelny Republican cardiological dispensary, Ufa

Heart rate turbulence as a risk-predictor of cardiovascular death Heart rate turbulence (HRT) — baroreflex-mediated short-term fluctuations in heart rate (HR) after a spontaneous ventricular extrasystoles, acceleration of heart rate with followed gradual slowing. In high-risk patients after myocardial infarction (MI) TCP is less pronounced or absent. The review examined the effectiveness and prospects for evaluation of TCP as a predictor of risk of death after myocardial infarction.

Keywords: heart rate turbulence, myocardial infarction, sudden death.

Несмотря на значительные достижения в области интервенционной и лекарственной терапии, смертность в долгосрочном периоде после инфаркта миокарда (ИМ) остается по-прежнему высокой. Значительное число этих смертей имеют внезапный характер и их можно предотвратить с помощью имплантируемых кардиовертер-дефибрилляторов (ИКВД). Рандомизированные многоцентровые исследования показали, что их имплантация у пациентов с высоким риском смерти в постинфарктном периоде может уменьшить смертность на 20-54% [1]. Современные рекомендации предлагают проводить имплантацию ИКВД у пациентов с низкой фракцией выброса

левого желудочка (ФВ ЛЖ 30-35%), которая является золотым стандартом для прогнозирования риска внезапной смерти [2]. Однако клинические исследования показали, что такой маркер как снижение ФВ ЛЖ не является в достаточной степени чувствительным и/или специфичным из-за недостаточной чувствительности и специфичности [3, 4]. Тринадцать лет назад был описан электрокардиографический феномен, позже названный «турбулентность сердечного ритма (ТСР)» (heart rate turbulence) [5]. Было показано, что у здоровых людей желудочковая экстрасистолия (ЖЭ) сопровождаются характерными краткосрочными колебаниями ЧСС.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

86

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Эти колебания выражаются в краткосрочном учащении ритма с последующим урежением ЧСС и его восстановлением до прежних величин. Дальнейшие исследования позволили установить, что у пациентов после ИМ определяется другой постэкстрасистолический паттерн, а у лиц с высоким риском смерти ТСР уменьшена или даже отсутствует. В течение последнего десятилетия было показано, что ТСР является одним из самых значимых предикторов смерти в постинфарктном периоде. Измерение турбулентности сердечного ритма Турбулентность сердечного ритма можно определить при стандартном 24-часовом Холтеровском мониторировании. Для этого в отличие от других методов, таких как анализ альтернации Т-волны, не требуется никаких специальных электродов или другого оборудования. RR интервалы до и после ЖЭ усредняются для получения так называемых тахограмм, отражающих паттерн синусовых интервалов RR до и после ЖЭ (рисунок 1). Для вычисления ТСР необходимо соблюсти определенные условия, касающиеся экстрасистол и компенсаторной паузы. ТСР описывается двумя параметрами: начало турбулентности (НТ) и наклон кривой турбулентности (НКТ). НТ рассчитывается по следующей формуле: НТ = (RR1 + RR2) — (RR-2 + RR-1) (RR-2 + RR-1) × 100 [%], где RR-2 и RR-1 — интервалы перед ЖЭ, RR1 и RR2 — два RR интервала, следующие сразу за компенсаторной паузой. НКТ определяется как максимальный положительный наклон кривой регрессии оценивающийся по 5 и более последовательным интервалам RR в течение первых 15 RR интервалов после ЖЭ. В норме происходит ускорение синусового ритма после ЖЭ, что находит свое отражение в отрицательном значении НТ с последующим замедлением сердечного ритма с положительным НКТ. НТ<0% и НКТ>2,5 мс/RR интервала считаются показателями нормы [6]. Для стратификации риска в различных группах пациентов ТСР, как правило, делится на три категории: категория 0 означает нормальные показатели НТ и НКТ; категория 1 — либо НТ, либо НКТ является патологическим; категория 2 характеризуется патологическим НТ и НКТ. Если у пациента имеется синусовый ритм и отсутствует достаточное число ЖЭ для измерения ТСР, то его относят к категории 0, так как было показано, что у пациентов в обоих группах одинаково хороший прогноз [7]. Для пациентов в постинфарктном периоде такой подход обоснован, если не определена другая кардиальная патология (например, сердечная недостаточность). Патофизиология ТСР Конкретные патофизиологические механизмы, лежащие в основе ТСР, были в значительной степени неизвестны [5]. В последующем было установлено, что механизм развития ТСР является достаточно сложным и включает в себя обе ветви вегетативной нервной системы. ЖЭ вызывают транзиторное падение артериального давления (АД), что приводит к активации барорецепторов. Активность блуждающего нерва резко снижается, что немедленно проявляется в виде укорочения длины RR интервалов (отражается на параметре НТ). Однако потом повышается симпатическая активность с постепенным увеличением сосудистого сопротивления и систолического АД [9]. В результате активность блуждающего нерва восстанавливается и длина цикла увеличивается, что приводит к изменениям НКТ. Важно отметить, что ТСР является результатом взаимодействия как вегетативной, так и симпатической нервной систем, и изменения в одной из них может вызвать патологическую ТСР [10]. Изучение ТСР в популяции Данные о ТСР как о маркере риска у больных, перенесших ИМ, основано на пяти ретроспективных и пяти перспективных

‘5 (60) август 2012 г. исследованиях, включающих в общей сложности более 10000 пациентов. ТСР была первоначально разработана на небольшом количестве пациентов, состоящем из 100 пациентов с ИБС (исследования MPIP — Multicenter Post-Infarction Project, n = 577 и EMIAT — European Myocardial Infarct Amiodarone Trial, n=614) [5]. Ghuran A. et al. (2002) изучали предсказательную силу ТСР в исследовании ATRAMI (Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction, n=1212), которое первоначально планировалось для оценки прогностической силы барорефлекторной чувствительности. Еще через 3 года прогностическая сила ТСР была также протестирована в исследовании CAST (Cardiac Arrythmia Suppression Trail, n=744 [12]). Исследование FINGER (включающее постинфарктных больных из Финляндии и Германии) было специально направлено на изучение вопроса, может ли ТСР прогнозировать внезапную смерть [13]. В 2003 году были опубликованы результаты первого проспективного исследования ISAR-HRT (Innovative Stratification of Arrythmic Risk by HRT, n=1455), в котором изучено прогностическое значение ТСР на большой когорте больных после ИМ, получающих адекватное лечение [7]. В исследование REFINE (Risk Estimation Following Infarction, Noninvasive Evaluation, n=322) ставилась цель определить прогностическую ценность сочетания нескольких предикторов риска внезапной смерти, включая ТСР, а также оптимальное время ее оценки после острого ИМ [14]. В 2009 году были опубликованы результаты крупнейшего проспективного исследования по ТСР. В ISARRISK (Innovative Stratification of Risk Prediction in Post-Infarction Patients with Preserved Left Ventricular Function) изучена прогностическая значимость сочетания ТСР и снижение «мощности» сердца (deceleration capacity), являющегося интегральным показателем функционирования сердца, определенным по Холтер-ЭКГ, у больных, перенесших ИМ, с сохраненной ФВ ЛЖ [15]. Снижение мощности является комбинированным маркером изменения ритма сердца, в основном оценки тонуса вагуса и 24-часовом мониторировании ЭКГ. В ISAR-SWEET (Intracoronary Stentingand Antithrombotic Regimen: Is Abciximab a Superior Way to Eliminate Thrombotic Risk in Diabetics) также тестировались комбинация патологического ТСР и снижения мощности у пациентов с сахарным диабетом [16]. Оценка предсказательной силы ТСР у больных, перенесших ИМ Во всех группах населения патологическая ТСР показала себя сильным и независимым предиктором неблагоприятных событий с относительным риском смерти 2,8-11,4 при однофакторном и 3,1-5,9 — при многофакторном анализе. ТСР, как правило, являлась очень сильным предиктором смерти во всех исследованиях, в которых использовались общая смертность как первичная конечная точка (MPIP, EMIAT, CAST, ISAR-HRT, ISAR— RISK, ISAR-SWEET). ТСР имела высокое прогностическое значение в исследовании ATRAMI, в котором использовалась комбинированная конечная точка: сердечная смертность +фатальная+нефатальная остановка сердца. В то время как в FINGER смерть определялась анамнестически или по медицинским записям, в CARISMA (Cardiac Arrhythmias and Risk Stratification in Patients with Low Ejection Fraction after Acute Myocardial Infarction) был уникальный дизайн исследования — всем пациентам имплантировали устройство, которое позволяло записывать ритм сердца, в том числе и во время смерти. В FINGER ТСР была сильным предиктором внезапной смерти, а в CARISMA прогностическая способность оказалась меньшей, оставаясь, тем не менее, достоверной (р = 0,038). Время оценки ТСР после ИМ также является важным вопросом. В большинстве исследований ТСР после ИМ оценивалась в течение первых 4 недель (MPIP, EMIAT, ATRAMI, FINGER,

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

ISAR-HRT, ISAR-RISK и ISAR-SWEET), показав себя сильным предиктором. В двух исследованиях, а именно REFINE и CARISMA, оценка рисков была проведена в двух различных временных интервалах. В REFINE оценка рисков была проведена между 2-й и 4-й, а также 10-й и 14-й неделями после ИМ. В CARISMA оценка риска была проведена в течение первой и шестой недель после перенесенного ИМ. В обоих исследованиях оценка риска через 6 недель после ИМ была точнее, чем в более раннем периоде. Поэтому можно заключить, что отдаленная оценка риска внезапной смерти после ИМ может быть более эффективной, чем в ранний период заболевания. Эти результаты соответствуют наблюдениям, что, с одной стороны, вегетативная дисфункция в ранние сроки после ИМ может восстановиться, а с другой, — пациенты с персистирующей вегетативной дисфункцией имеют худший прогноз [17]. При этом ни различные варианты лечения ИМ (консервативное, тромболизис, чрезкожная ангиопластика), ни терапия, включающая бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, статины, не влияли на прогностическую силу ТСР. Точность и чувствительность патологической ТСР при прогнозированиириска сердечно-сосудистых событий сильно зависит от исследуемой популяции и конечных точек. В ISARRISK из 2343 обследованных пациентов с ТСР 2-й категории определена группа высокого риска из 193 пациентов (8%), из них 56 умерли; 2150 пациентов (92%) имели ТСР категорий 0 и 1, из которых умерли 125. Вероятность смерти в течение 5 лет наблюдения за пациентами с патологической ТСР (категория 2) составила 34%. В то же время 1652 пациента (71%) с «нормальной» ТСР (категория 0) имели 5-летнюю смертность 6%.

Комбинация с другими факторами риска Во всех исследованиях прогностическая ценность ТСР не зависела от других предикторов риска: возраста, пола, наличия сахарного диабета, почечной недостаточности [16], маркеры электрической нестабильности (аритмии, альтернация Т-волны) [14], поздние потенциалы [18], длительность QRS [19], маркеры структурных повреждений миокарда (например, ФВ ЛЖ), а также другие показатели вегетативной дисфункции (частота сердечных сокращений, вариабельность сердечного ритма и также снижение мощности сердца [15, 20]). В целях повышения предсказательной силы ТСР может быть объединена с другими предикторами риска. В ISAR-RISK и ISAR-SWEET изучали сочетание аномальных ТСР (ТСР категории 2) с умеренно измененным снижением мощности при стандартном 24-часовом Холтеровском мониторировании (≤4,5 мсек), что в основном является показателем состояния вегетативного статуса и базируется на обработке интервалов RR математическими алгоритмами [21]. Для сочетания патологической ТСР и снижения мощности введен термин «тяжелая вегетативная недостаточность» (ТВН). В исследованиях ISAR-RISK и ISAR-SWEET, в которых были включены 2343 и 481 пациент, соответственно, ТВН оказался сильным предиктором смерти. Эти данные были также подтверждены результатами недавнего мета-анализа, в котором анализировались результаты исследований MPIP, EMIAT и MRFAT [n=2594, 22]. Стратификация риска по ТСР являлась дополнением к оценке риска по ФВ ЛЖ. Лишь небольшая доля пациентов с патологической ТСР (категория 2) имела ФВ ЛЖ ≤30%. Таким образом, сила ТСР заключается в идентификации пациентов с высоким риском смерти среди пациентов с сохраненной ФВ ЛЖ (>30%). Больные имели плохой прогноз либо с патологической ТСР (n=153; 6,5% исследуемой популяции), либо с нарушением ФВ ЛЖ (n=80;3,4% исследуемой популяции). Незначительная часть пациентов с патологической ТСР и сниженной ФВ ЛЖ

87

(n=40; 1,7% исследуемой популяции) имела худший прогноз. Наоборот, пациенты с нормальной ТСР (категория 0 или 1) и ФВ ЛЖ>30% (n=2070; 88,3% исследуемой популяции) имели хороший прогноз выживаемости. Как уже упоминалось выше, стратификация риска внезапной смерти может быть улучшена путем комбинации патологической ТСР с показателем снижения мощности [15]. Ограничения использования оценки турбулентности сердечного ритма Существуют некоторые ограничения использования ТСР как предиктора риска смерти. Во-первых, оценка ТСР требует наличия синусового ритма. Пациенты с отсутствием синусового ритма, например, при фибрилляция предсердий, были исключены из исследований, хотя известно, что ФП значительно увеличивает риск смерти. Кроме того, в большинстве исследований по ТСР пожилые пациенты (возрасте >75 лет) исключались. Как известно из исследования ATRAMI, вегетативная система теряет часть своей прогностической ценности с возрастом [23]. Аналогичные наблюдения были сделаны и для ТСР в исследовании ISAR-HRT [24]. ТСР оказалась значимым предиктором внезапной смерти у лиц в возрасте только ≥65 лет [25].Оценка ТСР также подразумевает наличие ЖЭ и в большинстве исследований, пациенты без ЖЭ были исключены из анализа (например, MPIP, EMIAT, ATRAMI).

Рисунок 1. Оценка турбулентности сердечного ритма при записи 24-часового ХМ: Сглаженная кривая ТСР после усреднения сигнала от одиночных тахограмм. Стрелкой указаны начало турбулентности (Turbulence Onset) и наклон кривой турбулентности (Turbulence slope) [8]

Заключение Турбулентность сердечного ритма измеряется при рутинном 24-часовом суточном мониторировании ЭКГ. Во всех исследованиях ТСР в постинфарктном периоде была сильным и независимым предиктором неблагоприятных событий, включая смерть от любой причины, сердечной смерти и внезапной смерти. Во всех постинфарктных исследованиях прогностическая ценность ТСР не зависела от других исследованных факторов риска. Для определения высокого риска у пациентов, которые могут получить пользу при профилактической имплантации ИКВД, ТСР должна быть объединена с другими независимыми прогностическими факторами. Среди потенциальных кандидатов следует отметить снижение ФВ ЛЖ, снижение мощности,

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

88

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

и/или альтернацию Т-волны. Сочетание патологических ТСР и снижения мощности, изученное в исследовании ISAR-RISK, имеет большое прогностическое значение у пациентов в постинфарктном периоде с сохраненной функцией ЛЖ. Тем не менее только будущие исследования помогут выявить у больных с высоким риском сердечно-сосудистых событий, определенных на основе оценки турбулентности сердечного ритма, эффективность профилактических мероприятий, в том числе имплантации кардиовертер-дефибрилляторов.

Научное исследование было выполнено при поддержке Госконтракта Федерального Агентства по Образованию в рамках ФЦП "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России" по теме “Комплексный подход к оптимизации диагностики и лечения наиболее важных социально значимых заболеваний внутренних органов и нервной систем» и в рамках научно-исследовательского проекта РГНФ «Частота сердечных сокращений как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний и изучение аритмогенеза для улучшения благополучия человека и снижения сердечнососудистой смертности», проект № 12-36-01303.

ЛИТЕРАТУРА 1. Moss A.J., Hall W.J., Cannom D.S. et al. (1996). Improved survival with an implanted defibrillator in patients with coronary disease at high risk for ventricular arrhythmia. Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial Investigators. N . Engl .J. Med. 335, 1933-1940.

2. Gregoratos G., Abrams J., Epstein, A. et al. (2002) ACC/AHA/ NASPE 2002 guideline up date for implantation of cardiac pacemakers and antiarrhythmia devices summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/NASPE Committee to update the 1998 pacemaker guidelines). J. Am. Coll. Cardiol. 40, 1531-1540.

3. Myerburg R.J., Interian A.Jr., Mitrani R.M. et al. (1997). Frequency of sudden cardiac death and profiles of risk. Am. J. Cardiol. 80, 10F19F. 4. Camm J., Klein H., and Nisam S. (2007). The cost of implantable defibrillators: perceptions and reality. Eur. Heart J. 28, 392-397.

5. Schmidt G., Malik M., Barthel P., et al. (1999). Heart-rate turbulence after ventricular premature beats as a predictor of mortality after acute myocardial infarction. Lancet 353, 1390-1396.

6. Bauer A., Malik M., Schmidt G. et al. (2008). Heart rate turbulence: standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use: International Society for Holter and Noninvasive Electrophysiology Consensus. J. Am. Coll. Cardiol. 52, 1353-1365 7. Barthel P., Schneider R., Bauer A. et al. (2003). Risk stratification after acute myocardial infarction by heart rate turbulence. Circulation 108, 1221-1226.

8. S. Zuern C., Barthel P. and Bauer A. (2011). Heart rate turbulence as risk-predictor after myocardial infarction. Frontiers of Phys. 2, 99.

‘5 (60) август 2012 г.

9. Segerson N.M., Wasmund S.L., Abedin M. et al. (2007). Heart rate turbulence parameters correlate with post-premature ventricular contraction changes in muscle sympathetic activity. Heart Rhythm 4, 284-289.

10. Wichterle D., Melenovsky V., Simek, J. et al. (2006). Hemodynamics and autonomic control of heart rate turbulence. J. Cardiovasc.

Electrophysiol. 17, 286-291.

11. Ghuran A., Reid F., La Rovere M.T. et al. (2002). Heart rate turbulence-based predictors of fatal and nonfatal cardiac arrest (the autonomic tone and reflexes after myocardial infarction substudy). Am. J. Cardiol. 89, 184-190.

12. Hallstrom A.P., Stein P.K., Schneider R. (2005). Characteristics of heart beat intervals and prediction of death. Int. J. Cardiol. 100, 37-45.

13. Makikallio T.H., Barthel P., Schneider R. et al. (2005). Prediction of sudden cardiac death after acute myocardial infarction: role of Holter monitoring in the modern treatment era. Eur. Heart J. 26, 762-769.

14. Exner D.V., Kavanagh K.M., Slawnych M.P. (2007). Noninvasive risk assessment early after a myocardial infarction the REFINE study.

J. Am. Coll. Cardiol. 50, 2275-2284.

15. Bauer A., Barthel P., Schneider R. et al. (2009a). Improved stratification of autonomic regulation for risk prediction in post-infarction patients with preserved left ventricular function (ISAR-Risk). Eur. Heart J. 30, 576-583.

16. Barthel P., Bauer A., Muller A. (2011). Reflex and tonic autonomic markers for risk stratification in patients with type 2 diabetes surviving acute myocardial infarction. Diabetes Care 34, 1833-1837.

17. Huikuri H.V., Exner D.V., Kavanagh K.M. et al. (2010). Attenuated recovery of heart rate turbulence early after myocardial infarction identifies patients at high risk for fatal or near-fatal arrhythmic events.

Heart Rhythm 7, 229-235.

18. Bauer A., Guzik P., Barthel P. et al. (2005). Reduced prognostic power of ventricular late potentials in post-infarction patients of the reperfusion era. Eur. Heart J. 26, 755-761.

19. Bauer A., Watanabe M., Barthel P. et al. (2006b). QRS duration and late mortality in unselected post-infarction patients of the revascularization era. Eur. Heart J. 27, 427-433.

20. Bauer A., Kantelhardt J.W., Barthel P. et al. (2006а). Deceleration capacity of heart rate as a predictor of mortality after myocardial infarction: cohort study. Lancet 367, 1674-1681.

21. Bauer A., Kantelhardt J.W., Bunde A. et al. (2006c). Phaserectified signal averaging detects quasiperiodicities in non-stationary data. Physica A 364, 423-434.

22. Bauer A., Barthel P., Muller A., et al. (2009c). Risk prediction by heart rate turbulence and deceleration capacity in post infarction patients with preserved left ventricular function retrospective analysis of 4 independent trials. J. Electrocardiol. 42, 597-601.

23. La Rovere M. T., Bigger J. T. Jr., Marcus F. I., et al. (1998).

Baroreflex sensitivity and heart-rate variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction.ATRAMI (autonomic tone and reflexes after myocardial infarction) investigators. Lancet 351, 478-484.

24. Barthel P., Bauer A., Schneider R. and Schmidt G. (2005). Impact of age on prognostic significance of heart rate turbulence (abstract).

Circulation (Suppl.) 112, U456.

25. Stein P.K., Sanghavi D., Sotoodehnia N. et al. (2010). Association of Holter-based measures including T-wave alternans with risk of sudden cardiac death in the community-dwelling elderly: the Cardiovascular Health Study. J. Electrocardiol. 43, 251-259.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

89

Ð.Ð. ÕÀÔÈÇÎÂ, Á.È. ÇÀÃÈÄÓËËÈÍ, Í.Ø. ÇÀÃÈÄÓËËÈÍ, Å.Î. ÒÐÀÂÍÈÊÎÂÀ, Ø.Ç. ÇÀÃÈÄÓËËÈÍ Áîëüíèöà ñêîðîé ìåäèöèíñêîé ïîìîùè, ã. Íàáåðåæíûå ×åëíû, Ðåñïóáëèêà Òàòàðñòàí Áàøêèðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò, ã. Óôà

Ïåðñïåêòèâû ïðèìåíåíèÿ íîâûõ áèîìàðêåðîâ â äèàãíîñòèêå îñòðîãî êîðîíàðíîãî ñèíäðîìà

|

Õàôèçîâ Ðàäèê Ðàøèòîâè÷ âðà÷ îòäåëåíèÿ ðåíòãåíîõèðóðãè÷åñêèõ ìåòîäîâ äèàãíîñòèêè è ëå÷åíèÿ ÁÑÌÏ 423803, ã. Íàáåðåæíûå ×åëíû, Íàáåðåæíî÷åëíèíñêèé ïðîñïåêò, ä. 18, òåë. (8552) 30-48-56, e-mail: Radikos_H84@mail.ru

Инфаркт миокарда нередко приводит к смерти и ограничению трудоспособности. Своевременная его диагностика позволяет стратифицировать пациентов по степени риска и назначить соответствующее лечение. Биомаркеры используются при экстренной диагностике, в то время как все большее число новых маркеров могут предсказать исходы острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда. В обзоре рассматриваются эффективность использования при остром коронарном синдроме следующих перспективных биомаркеров: белок-связывающий жирные кислоты кардиального типа, копептин, тропонин, N-концевой про-натрийуретический пептид, ST2, C-концевой про-эндотелин1, про-адреномедуллин, фактор дифференциации-15 и высокочувствительный С-реактивный белок. Ключевые слова: биомаркеры, СРБ, тропонин, прогнозирование.

R.R. KHAFIZOV, B.I. ZAGIDULLIN, N.S. ZAGIDULLIN, E.O. TRAVNIKOVA, S.Z. ZAGIDULLIN Hospital of emergency medical services Naberezhnie Chelni, the Republic of Tatarstan Bashkir State Medical University, Ufa

Perspectives application of new biomarkers in the diagnosis of acute coronary syndrome Myocardial infarction often leads to death and limit ability to work. Timely diagnosis allows to stratify patients according to risk and appropriate treatment. Biomarkers are used for emergency diagnosis, while a growing number of new markers can predict the outcome of acute coronary syndrome and myocardial infarction. In the review the efficacy of new promising biomarkers is discussed: Heart-type Fatty Acid Binding Protein, copeptin, Mid-regional pro-Atrial Natriuretic Peptide, ST2, C-Terminal pro-endothelin 1, Midregional proAdrenomedullin, Growth differentiation factor-15 and high-sensitivity C-reactive protein.

Keywords: biomarker, troponin, CRP, risk prognosing. УДК 616-07:616-005.8

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) и инфаркт миокарда (ИМ) являются одними из основных причин заболеваемости и смертности. За последние 50 лет стало ясно, что каскад тромбообразования при разрыве атеросклеротической бляшки вы зывает окклюзию коронарных артерий, прекращая доставку крови и кислорода к миокарду, в результате чего развивается ИМ. Ранее начатое лечение (тромболизис, аорто-коронарное шунтирование и чрескожные коронарные вмешательства) способно предотвращать развитие некроза миокарда и улучшать прогноз заболевания [1]. В связи с этим использование биомаркеров некроза миокарда стало важнейшим инструментом, способным улучшить точность диагностики заболевания. Кро-

ме того, они позволяют определить тактику и степень агрессивности лечения. Биомаркеры позволяют получить количественные параметры, которые служат для оценки состояния органов и систем и определить риски заболеваний. Острый ИМ (ОИМ) можно диагностировать при обнаружении увеличения кардиального тропонина и одного из следующих признаков: кардиалгии, новых изменений на электрокардиограмме (ЭКГ), в том числе патологического зубца Q и визуального подтверждения некроза миокарда (сцинтиграфия, позитронно-эмиссионная томография). ЭКГ и кардиальный тропонин являются классическими маркерами ИМ, однако в последнее время были выделены

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

90

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

белки сыворотки крови, способные выявлять лиц с высоким риском развития ИМ и предсказывать долгосрочный прогноз для больного. Идеальный биомаркер должен легко определяться в крови для использования в качестве суррогатного индикатора заболевания и его тяжести. Поскольку сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) в большинстве стран продолжают оставаться тяжелым бременем, важно своевременно выявлять пациентов с высоким риском с целью предотвращения заболеваемости и смертности в более позднем периоде. Современная терапия является весьма затратной, поэтому простые и недорогие диагностические тесты становятся все более необходимыми для выбора оптимальной стратегии лечении. Идеальные биомаркеры должны на порядок лучше существующих маркеров (то есть с более высокой специфичностью и чувствительностью) оценивать риск ИМ, а также долгосрочный риск. БИОМАРКЕРЫ ПРИ ОСТРОМ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА Диагностические биомаркеры. В настоящее время для диагностики ОИМ используются два известных биомаркера: MB фракция креатинфосфокиназы (КФК) и кардиальный тропонин. С 2000 года тропонин практически заменил МВ фракцию КФК в качестве биомаркера выбора в диагностике ОИМ [2]. Тропонин является белком, выделяющимся из кардиомиоцитов при некрозе миокарда. Уровень тропонина в крови зависит от размера инфаркта, что дает возможность оценить прогноз жизни больного в последующем периоде. Тропонин достигает своего пика через 12 часов после начала ИМ и остается повышенным в течение 10 или более дней. Повышенный уровень тропонина связан с высоким риском неблагоприятного исхода в течение 30 дней. Несмотря на то, что использование тропонина для диагностики ОИМ привело к настоящей революции в диагностике пациентов с кардиалгией, его «ахиллесовой пятой» остается поздний пик в крови после начала ИМ. Новые, более чувствительные тесты с тропонином внедряются для коррекции данного недостатка. Копептин. Копептин является стабильным производным аргининового вазопрессина, воздействующим на осморегуляцию и сердечно-сосудистый гомеостаз. Считается, что после ОИМ вазопрессин усиливает периферическую вазоконстрикцию, тем самым увеличивая постнагрузку и напряжение стенки желудочков; повышает синтез белка в клетках, что приводит к гипертрофии левого желудочка и приводит к сужению коронарных артерий [3]. С помощью копептина в дополнении к отрицательному тесту на тропонин можно исключить ОИМ в раннем периоде [4]. Уровень копептина <14 пг/мл и тропонина Т <0,01 позволяет исключить ОИМ с площадью под кривой (AUC) при ROC-анализе 0,97 (отрицательная прогностическая ценность 99,7%) и тем самым в большинстве случаев позволяет избежать проведения мониторинга и повторных анализов крови. Копептин является хорошим маркером нейрогормонального стресса и он полезен также при стратификации риска при сепсисе [5], не будучи, таким образом, специфичным для сердечно-сосудистой (СС) системы. Белок-связывающие жирные кислоты кардиального типа (БСЖК). БСЖК имеют низкую молекулярную массу, участвуют в метаболизме жирных кислот в кардиомиоцитах [6]. Уровень БСЖК в крови резко повышается в крови при ИМ. В исследованиях на мышах было показано, что он является ранним маркером ишемии (до морфологических признаков некроза миокарда, то есть в предынфарктном периоде) и поэтому предполагалось, что он может быть эффективным в диагности-

‘5 (60) август 2012 г. ке ИМ в более раннем периоде, чем, например, тропонин [7]. Однако рандомизированные клинические исследования (РКИ) показали недостаточную эффективность БСЖК для ранней диагностики ОИМ. Например, в одном из обзоров было показана положительная прогностическая ценность БСЖК только в 65,8% и отрицательная прогностическая ценность — в 82,0% [8]. С другой стороны, в недавних исследованиях было установлено, что БСЖК коррелирует с конечной точкой — смерть + ИМ + сердечная недостаточность через 10 месяцев после ИМ [9].

1) Биомаркеры биомеханического стресса В результате различных РКИ определены факторы риска, позволяющие прогнозировать исходы после ИМ и нашедшие свое применение в скрининговых системах, что позволяют врачу стратифицировать риски заболевания и определить долгосрочный прогноз пациентов. Популярными шкалами являются TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) [10] и GRACE (из исследования Global Registry of Acute Coronary Events) [11], в которых для расчета риска используются следующие клинические индикаторы: уровень креатинина, гемодинамика, возраст, класс стенокардии по Киллип, сердечно-сосудистый анамнез и степень сердечной недостаточности, а также повышение кардиоспецифических ферментов и изменения на ЭКГ. Поэтому разрабатываемые шкалы с новыми биомаркерами по сравнению с действующими должны иметь больший прогностический потенциал. В настоящее время из биомаркеров только тропонин принят в качестве критерия оценки риска и определения тактики терапии у пациентов с ОКС. Мозговой натрийуретический пептид (МНУП) и N-концевой пропептид натрийуретического пептида (NКпроПНУП). Одним из самых известных биомаркеров биомеханического стресса является мозговой натрийуретический пептид (МНУП). Выделяемый из желудочков в ответ на напряжение миокардиальной стенки [12] МНУП связывает и активирует рецепторы, вызывая снижение системного сосудистого сопротивления, центрального венозного давления и натрийуреза. Высокий уровень МНУП помогает предвидеть неблагоприятные события после ИМ [13]. Этот биомаркер имеет короткий период полураспада, но связываясь с N-концевой частью пропептида (NКпроМНУП), становится более стабильным [14]. У пожилых людей NКпроМНУП/МНУП предоставляет больше информации о риске СС смертности на один год больше, чем шкала GRAСE. В оценке внутригоспитальной смертности после ОИМ МНУП не только так же эффективен, как и шкала GRACE [15], но и вместе с ней улучшает точность прогноза. При non-ST ИМ этот биомаркер предсказывает внутригоспитальную смертность и смертность, общую сердечную недостаточность в течение последующих 180 дней [35]. Предсердный натрийуретический пептид (ПНУП) и MR пропептид ПНУП (MRпроПНУП). В постинфарктный период ПНУП имеет схожий секреторной профиль с МНУП. Было показано, что ПНУП коррелирует с поздней смертностью после ОИМ [17]. Изучение фрагмента MR пропептида ПНУП (MRпроПНУП), существенно более стабильного по сравнению с ПНУП и МНУП, выявило, что он крайней мере так же эффективен в предсказании смертности и сердечной недостаточности, как и NКпроПНУП [18]. Оба биомаркера имели схожие показатели AUC (0,83) при ROC-анализе. Фактор дифференцировки-15 (ФД-15). Как правило, ФД-15 не экспрессируется в сердце в норме, но при стрессе (например, при ишемии и реперфузии) его уровень увеличивается, что

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. может иметь прогностическое значение в отношении развития ИМ. В одном исследовании было показано, что увеличение ФД-15 у пациентов с ОКС ассоциировалось с возрастанием риска смерти на 14,1% в год (AUC при ROC анализе 0,757) [19]. В исследовании FRISC-II, в котором больные с nonSTИМ были рандомизированы для получения консервативной или инвазивной терапий, было установлено, что ФД-15 может предсказывать риск смерти или повторного ИМ в группе с консервативным, но не инвазивным лечением [20]. Это свидетельствует о том, что использование ФД-15 способно улучшить отбор больных на ранную инвазивную терапию. Тем не менее, ФД-15 не является специфичным для ССЗ, так как он может увеличиваться при злокачественных новообразованиях простаты, толстой кишки и глиальной ткани.

ST2. Белок ST2 схож с рецептором к интерлейкину-1, который увеличивается в сыворотке крови сердца при механическом стрессе стенки желудочков [21]. ST2 способен прогнозировать СС смертность после ОКС. После ИМ уровень ST2 коррелирует с уровнем NКпроМНУП [22], и оба этих биомаркера через полгода предсказывают риск летальных исходов и повторных ИМ или развития сердечной недостаточности. ST2 также повышается при обострении бронхиальной астмы и аутоиммунных заболеваний [23]. Поэтому, прежде чем рекомендовать его к использованию в реальной клинической практике, необходимо более подробно исследовать специфичность ST2.

2) Биомаркеры нейрогуморального гомеостаза Эндотелин 1(ЭТ1) и С-концевой проэндотелин-1 (CКпроЭТ1). Эндотелин1 (ЭТ1) или его более стабильный пропептид — C-концевой про-эндотелин-1 (CКпроЭТ1) являются предикторами смерти или развития сердечной недостаточности после ИМ. ЭТ1 является мощным вазопрессором и первоначально был определен в сосудистых эндотелиальных клетках, и впоследствии — в легких, почках и клетках гладкой мускулатуры [24]. Он активизирует рецепторы к ЭТ A и B типов; рецепторы ЭТA расположены в основном на гладких мышцах кровеносных сосудов, регулируя вазоконстрикцию и концентрацию натрия, в то время как рецепторы к ЭТB — преимущественно на эндотелиальных клетках, регулируя высвобождение оксида азота, натрийурез и диурез [25]. Эндотелин, по-видимому, выделяется в постинфарктном периоде, расширяя зону некроза и снижая коронарный кровоток. Кроме того, он значительно повышается при кардиогенном шоке [26]. ЭТ-1 очень нестабилен и быстро связывается с рецепторами и другими белками, что создает трудности при определении его уровня. СКпроЭТ1 также повышается после ИМ, а его высокий уровень может предсказать смерть или развитие сердечной недостаточности вне зависимости от возраста и класса стенокардии по Киллип. Адреномедуллин (АДМ). АДМ в значительной степени экспрессирован в эндотелиальных клетках. Его активация приводит к увеличению циклического аденозинмонофосфата с развитием вазодилатации. Как и ПНУП, его уровень пропорционален степени тяжести сердечной недостаточности и обратно пропорционален фракции выброса левого желудочка. Первоначальные исследования с АДМ дали противоречивые результаты в отношении его прогностического значения. Тем не менее, последние наблюдения показали, что через один год после ИМ более стабильный пробелок MR (MRпроАДМ) лучше, чем CКпроМНУП, коррелирует с увеличением смертности, сердечной недостаточности или обоих показателей [27]. Объединение двух маркеров способно увеличить AUC ROC от 0,77 и 0,79 до 0,84.

91

3) Биомаркеры нестабильности бляшки и воспаления Высокочувствительный СРБ (вСРБ). Как известно, ОКС возникает при нестабильности атеросклеротической бляшки. Считается, что воспаление является одним из важных механизмов, вызывающих их разрыв или эрозию, что приводит к каскаду событий и, в конечном итоге, к окклюзии коронарных артерий. Повышенный уровень С-реактивного белка у здоровых взрослых людей связан с повышением СС риска и коррелирует с атеротромбозом [28]. На основании показателей вСРБ пациенты могут быть стратифицированы на группы низкого, среднего и высокого СС риска, и тех, у которых агрессивная терапия ОКС наиболее эффективна. Хотя в первичной диагностике ИБС были показаны преимущества вСРБ, его прогностическое использование после ОКС или ИМ остается не ясным. При наличии некроза миокарда после ИМ уровень вСРБ повышен и отражает наличие и степень воспалительных процессов в очаге некроза. В одном исследовании было показано, что повышение вСРБ через 12 до 24 часов после ИМ предсказывает появление сердечной недостаточности и смерти [29]. Повышенный уровень вСРБ в ранней стадии ИМ коррелирует с развитием ранних осложнений, в том числе, разрыва миокарда [30], аневризмы желудочков и образованием тромбов. Интересно, что вСРБ после ОИМ не позволяет прогнозировать повторный ИМ. Одной из проблем, связанных с вСРБ, является то, что он неспецифичен в отношении ИБС в присутствии других воспалительных заболеваний (ревматоидный артрит, васкулит, злокачественные опухоли и др.). Миелопероксидазы (МПО). Лейкоциты играют центральную роль в разрыве атеросклеротической бляшки [31]. Миелопероксидазы (МПО) в лейкоцитах могут активировать металлопротеиназы и инактивировать ингибитор активатора плазминогена. Лейкоциты также потребляют оксид азота, что приводит к сужению сосудов и дисфункции эндотелия. МПО были найдены в атероматозных бляшках [32]. Было показано, что при ОКС повышенный уровень МПО может предсказывать будущую смерть или ИМ через 1 год. Кроме того, после ОИМ уровень МПО увеличивается достаточно рано, уменьшается с течением времени и не коррелирует с уровнем тропонина или нейтрофилов. Высокий уровень МПО не прогнозирует развитие сердечной недостаточности, но предсказывает смерть или повторный ИМ в течение одного года. Кроме того, повышение МПО и СРБ у здоровых лиц отражает риск развития ИБС в будущем [33].

4) Другие биомаркеры Плазменный белок А (ПБА). ПБА является проатеросклеротической металлопротеиназой [34], которая значительно экспрессируется в нестабильных бляшках и их экстраклеточных матрицах и не увеличен в стабильных. Циркулирующий ПБА значительно возрастает при ОКС и ИМ и коррелирует с инсулиноподобным фактором роста-1 и СРБ, при отсутствии связи с тропонином. Интересно, что ПБА>2,9 мМЕ/л прогнозирует 4,6-кратное повышение риска CC смерти, ИМ или реваскуляризации даже при отрицательных показателях тропонина [35]. Он также предсказывает риск СС смерти, но, в отличие от СРБ, не коррелирует с риском развития сердечной недостаточности, повторного ИМ и реваскуляризации. Заключение Несмотря на появление в кардиологической практике большого количество новых биомаркеров, понимание роли и биохимии различных пептидов в патогенезе ОКС по-прежнему остается довольно ограниченным. Имеющиеся данные не позволяют точно определить механизмы, посредством ко-

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

92

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

торых биомаркеры могут определять прогноз пациента при и после ИМ. В настоящее время известные биомаркеры (кроме тропонина) не дают информацию, которую можно было бы широко использовать в клинической практике. Существуют также данные, что комплекс биомаркеров может повысить точность исследований, но их оптимальное соотношение еще не определено. Исключением является NКпроМПУП, который используется в качестве биомаркера для диагностики сердечной недостаточности. Существует ряд доказательств, что стратегия использования мультимаркеров может улучшить диагностику, стратификацию риска и прогноз больных. Биомаркеры, которые, скорее всего, будут использованы в ближайшем будущем, являются МНУП, ПНУП, АДМ, копептин, вСРБ и ФР-15. Мультимаркерные панели могут быть использованы для создания более точных алгоритмов принятия клинических решений. Научное исследование было выполнено при поддержке Госконтракта Федерального агентства по образованию в рамках ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России». ЛИТЕРАТУРА 1. Estimation of contribution of changes in coronary care to improving survival, event rates, and coronary heart disease mortality across the WHO MONICA Project populations / H. Tunstall-Pedoe, D. Vanuzzo, M. Hobbs et al. // Lancet. — 2000, — 355. — P. 688-700.

2. Alpert J.S. Myocardial infarction redefined-a consensus document of The Joint European Society of Cardiology / American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction / J.S. Alpert, K. Thygesen, E. Antman, J.P. Bassand // J Am Coll Cardiol.

— 2000. — 36. — P. 959-969.

3. Fukuzawa J., Haneda T., Kikuchi K. Arginine vasopressin increases the rate of protein synthesis in isolated perfused adult rat heart via the V1 receptor / J. Fukuzawa, T. Haneda, K. Kikuchi // Mol Cell Biochem. — 1999. — 195. — P. 93-98.

4. Incremental value of copeptin for rapid rule out of acute myocardial infarction / T. Reichlin, W. Hochholzer, C. Stelzig et al. // J Am Coll Cardiol. — 2009. — 54. — P. 60-68.

5. Copeptin and arginine vasopressin concentrations in critically ill patients / S Jochberger, N.G. Morgenthaler, V.D. Mayr et al. // J Clin Endocrinol Metab. — 2006. — 91. — P. 4381-4386.

6. Molecular mechanism of cellular uptake and intracellular translocation of fatty acids / J.F. Glatz, J.J. Luiken, F.A. van Nieuwenhoven et al. // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. — 1997. — 57. — P. 3-9.

7. Release of fatty acid-binding protein from isolated rat heart subjected to ischemia and reperfusion or to the calcium paradox / J.F. Glatz, M. van Bilsen, R.J. Paulussen et al. // Biochim Biophys Acta. — 1988. — 961. — P. 148-152.

8. Body R. Towards evidence based emergency medicine: Best BETs from the Manchester Royal Infirmary. Bet 2. Heart Fatty Acid binding protein for rapid diagnosis of acute myocardial infarction in the emergency department / R Body // Emerg Med J. — 2009. — 26. — P. 519-522.

9. Prognostic utility of heart-type fatty acid binding protein in patients with acute coronary syndromes / M. O’Donoghue, J.A. de Lemos, D.A. Morrow et al. // Circulation. — 2006. — 114. — P. 550-557.

10. Validation of the thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) risk score for unstable angina pectoris and non-ST-elevation myocardial infarction in the TIMI III registry / B.M. Scirica, C.P. Cannon, E.M. Antman et al. // Am J Cardiol. — 2002. — 90. — P. 303-305.

11. Predictors of hospital mortality in the global registry of acute coronary events / C.B. Granger, R.J. Goldberg, O. Dabbous et al. // Arch Intern Med. — 2003. — 163. — P. 2345-2353.

12. Levin E.R. Natriuretic peptides / E.R. Levin, D.G. Gardner, W.K. Samson // N Engl J Med. — 1998. — 339. — P. 321-328.

‘5 (60) август 2012 г.

13. The prognostic value of B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes / J.A. de Lemos, D.A. Morrow, J.H. Bentley et al. // N Engl J Med. — 2001. — 345. — P. 1014-1021.

14. Long-term stability of endogenous B-type natriuretic peptide (BNP) and amino terminal proBNP (NT-proBNP) in frozen plasma samples / T. Mueller, A. Gegenhuber, B. Dieplinger et al. // Clin Chem Lab Med. — 2004. — 42. — P. 942-944.

15. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide complements the GRACE risk score in predicting early and late mortality following acute coronary syndrome / S.Q. Khan, H. Narayan, K.H. Ng et al. // Clin Sci (Lond). — 2009. — 117. — P. 31-39.

16. Evaluation of B-type natriuretic peptide for risk assessment in unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction: B-type natriuretic peptide and prognosis in TACTICS-TIMI 18 / D.A. Morrow, J.A. de Lemos, M.S. Sabatine et al. // J Am Coll Cardiol. — 2003. — 41. — P. 1264-1272.

17. N-terminal pro-atrial natriuretic peptide (N-ANP) and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (N-BNP) in the prediction of death and heart failure in unselected patients following acute myocardial infarction / I.B. Squire, R.J. O’Brien, B. Demme et al. // Clin Sci (Lond). — 2004.

— 107. — P. 309-316.

18. Plasma N-terminal B-Type natriuretic peptide as an indicator of long-term survival after acute myocardial infarction: comparison with plasma midregional pro-atrial natriuretic peptide: the LAMP (Leicester Acute Myocardial Infarction Peptide) study / S.Q. Khan, O. Dhillon, D. Kelly et al. // J Am Coll Cardiol. — 2008. — 51. — P. 1857-1864.

19. Prognostic value of growth-differentiation factor-15 in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome / K.C. Wollert, T. Kempf, T. Peter et al. // Circulation. — 2007. — 115. — P. 962-971.

20. Growth-differentiation factor-15 improves risk stratification in ST-segment elevation myocardial infarction / T. Kempf, E. Bjorklund, S. Olofsson et al. // Eur Heart J. — 2007. — 28. — P. 2858-2865.

21. Expression and regulation of ST2, an interleukin-1 receptor family member, in cardiomyocytes and myocardial infarction / E.O. Weinberg, M. Shimpo, G.W. De Keulenaer et al. // Circulation. — 2002. — 106. — P. 2961-2966.

22. Complementary roles for biomarkers of biomechanical strain ST2 and N-terminal prohormone B-type natriuretic peptide in patients with ST-elevation myocardial infarction / M.S. Sabatine, D.A. Morrow, L.J. Higgins et al. // Circulation. — 2008. — 117. — P. 1936-1944.

23. Identification of human ST2 protein in the sera of patients with autoimmune diseases / K. Kuroiwa, T. Arai, H. Okazaki S. et al. Biochem Biophys Res Commun. — 2001. — 284. — P. 1104-1108.

24. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells / M. Yanagisawa, H. Kurihara, S. Kimura et al. // Nature.

— 1988. — P. 332:411-415.

25. Inoue A. The human endothelin family: three structurally and pharmacologically distinct isopeptides predicted by three separate genes / A. Inoue, M. Yanagisawa, S. Kimura et al. // Proc Natl Acad Sci. — 1989. — 86. — P. 2863-2867.

26. Cernacek P., Stewart D.J. Immunoreactive endothelin in human plasma: marked elevations in patients in cardiogenic shock / P. Cernacek, D.J. Stewart // Biochem Biophys Res Commun. — 1989.

— 161. — P. 562-567.

27. Prognostic value of midregional proadrenomedullin in patients with acute myocardial infarction: the LAMP (Leicester Acute Myocardial Infarction Peptide) study / S.Q. Khan, R.J. O’Brien, J. Strucket al. // J Am Coll Cardiol. — 2007. — 49. — P. 1525-1532.

28. Pasceri V. Direct proinflammatory effect of Creactive protein on human endothelial cells / V. Pasceri, J.T. Willerson, E.T. Yeh. Circulation.

— 2000. — 102. — P. 2165-2168.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

À.Ñ. ÃÀËßÂÈ× Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

93

УДК 616.831-005.1:616.125-008.313

Ñîâðåìåííûå ïîäõîäû ê ïðîôèëàêòèêå èíñóëüòîâ ïðè ôèáðèëëÿöèè ïðåäñåðäèé

|

Ãàëÿâè÷ Àëüáåðò Ñàðâàðîâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùèé êàôåäðîé ôàêóëüòåòñêîé òåðàïèè è êàðäèîëîãèè 420012, ã. Êàçàíü, óë. Áóòëåðîâà, ä. 49, òåë. (843) 291-10-43, e-mail: agalyavich@mail.ru

В обзорной статье обсуждаются современные подходы к профилактике мозговых инсультов у пациентов с фибрилляцией предсердий. Представленные подходы могут помочь врачам в выборе наиболее оптимальной антитромботической терапии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Ключевые слова: фибрилляция предсердий, инсульт, варфарин, дабигатран, ривароксабан.

A.S. GALYAVICH Kazan State Medical University

Current approaches to the prevention of stroke in atrial fibrillation In a review article discusses current approaches to the prevention of stroke in patients with atrial fibrillation. The presented approach can help clinicians in choosing the optimal antithrombotic therapy in patients with nonvalvular atrial fibrillation.

Keywords: atrial fibrillation, stroke, warfarin, dabigatran, rivaroxaban.

Одним из наиболее динамично развивающихся фармацевтических рынков является рынок препаратов для коррекции гемостаза. За последние 10-15 лет появилось большое количество антитромботических средств: антиагрегантов (клопидогрел, прасугрел, тикагрелор, блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa), антикоагулянтов (фондапаринукс, дабигатран, ривароксабан, апиксабан). Ряд молекул находится на стадиях клинических исследований (отамиксабан, дротрекодин альфа, тифакодин, эндоксабан, TTP889, LY517717, YM150, DU-176b, PRT-054021) [1]. Интерес к новым препаратам, влияющим на систему гемостаза, возрастает, а динамика регистрации новых показаний диктует регулярный пересмотр рекомендаций, касающихся различных аспектов антитромботической терапии. Такому пересмотру подвергаются и рекомендации по диагностике и лечению фибрилляции и трепетания предсердий. В последних рекомендациях по фибрилляции предсердий — Американской коллегии кардиологов и Ассоциации сердца (АСС/ АНА)-2010, Европейского общества кардиологов (ESC) 2011, Американской коллегии торакальных врачей (ACCP)-2012, а также Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) и Всероссийского научного общества аритмологов (ВНОА)2011 — антитромботической профилактике инсульта и системных эмболий уделяется не меньшее внимание, чем стратегиям и методам терапии нарушения ритма. Это объясняется тем, что

фибрилляция предсердий в 5-6 раз увеличивает риск возникновения инсульта у пациентов без ревматических клапанных пороков и в 17,6 раза у пациентов с ревматическими клапанными пороками [2]. Кардиоэмболический инсульт часто имеет большие размеры, что предрасполагает к наиболее тяжелому течению, высокой частоте инвалидизации и является непосредственной угрозой жизни больных [3]. Количество пациентов с клинически выраженной картиной инвалидизации после кардиоэмболического инсульта увеличивается на 44-73%, а риск смерти в течение первого месяца возрастает почти в 2 раза [4, 5]. Ученые предполагают, что в связи со старением населения, в последующие 30-50 лет количество больных с фибрилляцией предсердий (ФП) увеличится в 2-2,5 раза [6, 7]. Наиболее эффективным и значимым методом снижения смертности у таких пациентов является адекватная антитромботическая терапия. Концепция контроля симптомов аритмии и концепция снижения риска инсульта при ФП являются абсолютно равнозначными в тактике лечения. По значимости исходов и прогноза концепция снижения риска инсульта в большей степени влияет на показатели смертности и инвалидизации. Необходимость в активной антитромботической терапии не зависит от формы ФП (постоянная или пароксизмальная), частоты приступов или методов лечения и находится в прямой зависимости от факторов риска инсульта и системных эмболий. Для удобства

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

94

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

и унификации подходов на сегодняшний день выделяют 8 самостоятельных предикторов риска, которые собраны в шкалу CHA2DS2-VASc: сердечная недостаточность, гипертензия, сахарный диабет, атеротромбоз любой локализации, возраст 65-74 года и женский пол по 1 баллу, и возраст ≥75 лет, инсульт/ транзиторная ишемическая атака по 2 балла. Риск инсульта и системных эмболий, требующий медикаментозной профилактики, зависит от суммы баллов по шкале: • 0 баллов — низкий риск; можно не проводить медикаментозную профилактику или назначить аспирин; • 1 балл — умеренный риск; можно выбирать между назначением аспирина и оральных антикоагулянтов, но предпочтение следует отдать антикоагулянтам, как более эффективным в предупреждении инсульта при не меньшей безопасности [8]; • 2 балла и более — высокий риск инсульта, необходим прием антикоагулянтов. Эпоха «до появления новых пероральных антикоагулянтов» в терапии фибрилляции предсердий История изучения антитромботических препаратов для пациентов с ФП можно назвать драматичной, поскольку задача повышения эффективности, безопасности и удобства терапии стоит очень давно, но не все надежды исследователей оправдывались в процессе изучения или даже после выхода препарата в клиническую практику. Начиная с 50-х годов XX века основным средством профилактики инсультов у таких пациентов были антагонисты витамина К (АВК) и лучший препарат в этой группе — варфарин. Известно, что варфарин быстрее действует, менее токсичен и более управляем по сравнению с другим АВК — фенилином. В России долгое время из-за отсутствия выбора применяли фенилин, а варфарин стал применяться лишь с 2001 года. За прошедшие годы варфарин в нашей стране быстро получил повсеместное распространение и практически вытеснил фенилин из практики. Изучению варфарина в сравнении с плацебо у больных с фибрилляцией предсердий был посвящен ряд рандомизированных исследований: AFASAK [9], SPAF I [10], CAFA [11], EAFT [12]; BAATAF [13]; и SPINAF [14]. По данным мета-анализа, включавшего около 3 000 больных в вышеуказанных 6 исследованиях, варфарин показал свое бесспорное преимущество: снижал риск инсульта по сравнению с плацебо на 64%, риск ишемического инсульта на 67%, риск смерти на 30% [15, 16]. Эффективность была сходной при первичной и вторичной профилактике инсульта. Эффективность аспирина в профилактике инсульта значительно уступает варфарину. Множество рандомизированных исследований с аспирином у данной категории пациентов продемонстрировало снижение относительного риска не более чем на 22-36% [15]. Есть исследования, в которых эффективность аспирина относительно плацебо подвергается сомнению и отмечается только у пациентов старших возрастных групп или имеющих артериальную гипертонию или сахарный диабет в анамнезе [15]. Мета-анализ рандомизированных исследований показал, что аспирин по сравнению с плацебо снижает риск инсульта на 19% [9, 10, 14, 12, 15]. Так как большинство пациентов с ФП относятся к старшей возрастной группе и имеют сопутствующее атеросклеротическое поражение сосудов, не исключается, что уменьшение количества инсультов на аспирине может быть просто эффектом препарата на профилактику атеротромботического инсульта. Мета-анализ 9 исследований варфарина с аспирином на 3647 участниках продемонстрировал бесспорное преимущество варфарина над аспирином и снижение относительного

‘5 (60) август 2012 г. риска инсульта в течение года на 33% [9, 12,18]. В исследованиях аспирин применяли в широком диапазоне доз — от 25 мг 2 раза в день до 1300 мг в сутки. Величина превосходства варфарина зависит от степени риска инсульта: у пациентов с высоким риском инсульта (более 6% в год) преимущество варфарина над аспирином максимальное и достигает 50%. Эти исследования явились основанием для ограничения роли аспирина в профилактике инсульта при фибрилляции предсердий только в группе низкого риска и то лишь при невозможности назначить антикоагулянты. Наиболее реальная категория пациентов, имеющих такие противопоказания — это первые 2 недели после инсульта. Изучалась также комбинация низких доз варфарина с аспирином (SPAF I-III, 1999; Hart R.G. et al., 1999). Мета-анализ двух исследований на 1385 пациентах показал нецелесообразность такой комбинации: отсутствовали преимущества перед монотерапией аспирином, и повышался риск геморрагий, особенно у пожилых [17]. Несмотря на большое количество результатов, подтверждающих необходимость антикоагуляции варфарином, индекс его использования при фибрилляции предсердий остается низким. Помимо недооценки риска сосудистой катастрофы врачами и пациентами, существуют известные сложности терапии варфарином: высокая индивидуальная чувствительность и вариабельность эффектов, связанная с генетической предрасположенностью, характером питания, сопутствующими заболеваниями и медикаментами, узким терапевтическим диапазоном, необходимостью подбора дозы и постоянного контроля МНО и приверженностью к лечению пациента. Затруднения в достижении целевых МНО у немалой части пациентов снижает приверженность к терапии не только пациентов, но и врачей. Даже в благополучных странах варфарин назначается далеко не во всех случаях. Stafford и Singer (1998) приводят данные, что в США только 20-32% амбулаторных пациентов и 38-44% выписанных из стационара больных ФП получают варфарин. Поддержание целевых значений варфарина достаточно сложная задача и для специализированных клиник или рандомизированных исследований. Количественным критерием степени контроля терапии варфарином является процент времени, в течение которого МНО находится в целевом терапевтическом диапазоне — время терапевтического диапазона (ВТД). В исследованиях и специализированных клиниках, где, как правило, максимально полно соблюдается режим применения варфарина, ВТД составляет 50-80%. Считается, что ВТД 60-65% в рандомизированных исследованиях говорит о хорошем контроле терапии варфарином. ВТД ниже 60% свидетельствует о плохо контролируемой терапии варфарином. По данным статистики, в широкой клинической практике МНО находится в целевом диапазоне 2,0-3,0 лишь 34% времени [18]. Поэтому поиски наиболее удобной и эффективной альтернативы варфарину не прекращаются. Гипотезу о возможности заменить варфарин комбинацией клопидогреля с аспирином проверяли в исследовании ACTIVE-W с участием 6706 пациентов [19]. Исследование было прекращено досрочно из-за достоверного преимущества стандартной терапии варфарином, которая снижала риск инсульта на 57%. Однако надо отметить, что преимущество варфарина было получено только в группе пациентов, где ВТД было более 65%, что еще раз подтвердило необходимость тщательного контроля МНО [20]. В исследовании ACTIVE-A изучали ту же комбинацию в сравнении с монотерапией аспирином у пациентов, которые по различным причинам не могли принимать варфарин. Клопидогрел с аспирином на 11% уменьшал риск больших сосудистых событий в сравнении с аспирином, на 28% снижал риск инсульта ценой повышения риска больших

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. кровотечений на 57%, но преимущественно из желудочнокишечного тракта. Выводы исследования свидетельствуют о том, что комбинация клопидогреля и аспирина может иметь место, как альтернатива аспирину при невозможности принимать варфарин по различным причинам [21, 22, 23]. Несмотря на более высокий риск геморрагических осложнений, общая клиническая польза комбинации антиагрегантов выше, чем при монотерапии аспирином. Начало эпохи «новых пероральных антикоагулянтов» в терапии фибрилляции предсердий Сегодня большие ожидания связывают с новыми прямыми оральными антикоагулянтами. Первым препаратом был ксимелагатран — прямой ингибитор тромбина (IIа фактора). Исследования SPORTIF III и SPORTIF V определили фиксированную дозу ксимелагатрана и его эффективность и безопасность, сравнимые с варфарином [24, 25]. Удобство приема и отсутствие необходимости в лабораторном контроле стоили внимания медицинской общественности, несмотря на отсутствие явных преимуществ по сравнению с варфарином. Однако достаточно быстро после выхода ксимелагатрана на фармацевтический рынок препарат был отозван из-за его гепатотоксичности. Следующим антикоагулянтом для пациентов с фибрилляцией предсердий, который вошел в клиническую практику в США, Канаде, Европе, Японии стал дабигатрана этексилат (Прадакса). Дабигатран — прямой антикоагулянт и прямой ингибитор тромбина. Как и все прямые антикоагулянты, он быстро снижает активность факторов свертывания, в частности тромбина. Как прямой ингибитор, действует на тромбин без участия физиологического антикоагулянта антитромбина III, в отличие от гепаринов. Кроме инактивации свободного циркулирующего в кровотоке тромбина, дабигатран действует так же на тромбин связанный с тромбом и усиливает антикоагулянтный эффект. Преимуществами дабигатрана перед существующими антикоагулянтами являются сочетание пероральной формы выпуска с предсказуемой фармакокинетикой и фармакодинамикой и отсутствие необходимости в лабораторном контроле. Результаты исследования RE-LY [26, 27], где дабигатран сравнивался со стандартной терапией варфарином, делают его на сегодняшний день пока единственным антикоагулянтом, который оказался эффективнее варфарина в профилактике инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий. В этом исследовании изучали 2 дозы дабигатрана: 300 и 220 мг в сутки в два приема в сравнении с хорошо контролируемой терапией варфарином более чем на 18 000 рандомизированных пациентах. Дабигатран в дозе 300 мг/сут оказался на 35% эффективнее в сравнении с варфарином при схожей безопасности по количеству больших кровотечений. При этом на дабигатране были достоверно ниже относительный риск внутричерепных кровотечений на 59%, геморрагических инсультов на 74%, жизнеугрожающих кровотечений на 20%, смертность от сердечно-сосудистых причин на 15% [28] и частота всех кровотечений. Дабигатран в дозе 220 мг/сут оказался не хуже варфарина по эффективности при более высоком уровне безопасности: достоверно ниже относительный риск больших кровотечений на 35%, внутричерепных кровотечений на 70%, геморрагических инсультов на 69%, жизнеугрожающих кровотечений на 33% и риск всех кровотечений. Детальный анализ исследования в подгруппах по степени риска тромбоэмболий, возрасту, функции почек, опыту применения варфарина, уровню контроля МНО подтвердил общие выводы исследования. Таким образом, обе дозы дабигатрана были эффективны, безопасны и имели преимущество перед варфарином, что по-

95

зволило рассматривать возможность индивидуального подхода к пациенту в зависимости от приоритетов у врача и пациента и риска инсульта и геморрагических осложнений. При высоком риске инсульта следует предпочесть дозу 300 мг/сут, при высоком риске кровотечений — 200 мг/сут. Инвалидизирующие последствия внутричерепных и экстракраниальных кровотечений изучались в исследовании ATRIA с участием 13559 пациентов с фибрилляцией предсердий [29] В исследовании зарегистрировали 72 внутричерепных и 98 больших экстракраниальных кровотечений. Анализ показал, что внутричерепные кровоизлияния в сравнении с экстракраниальными повышают смертность в стационаре в 21 раз, смертность в течение 30 дней в 10 раз, количество случаев тяжелой инвалидности в 34 раза, малой инвалидности в 2 раза, а число неинвалидизирующих кровотечений приходится на 8% внутричерепных и 91% экстракраниальных. Инвалидизирующие последствия кардиоэмболического и геморрагического инсультов широко известны. Эксперты FDA проанализировали пациентов в наиболее уязвимых группах по риску кровотечений — старше 75 лет, с наличием умеренной почечной недостаточности и кровотечениями в анамнезе и не смогли найти группу, где бы общее клиническое преимущество было за дозой 220 мг/сут. Этот анализ лег в основу решения FDA рекомендовать всем пациентам с фибрилляцией предсердий с показаниями к профилактике инсульта дозу 300 мг/сут, кроме больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина меньше 30 мл/мин). Такая доза позволяет получить максимальное клиническое преимущество и снизить риск инвалидизации. Эксперты FDA не оставили врачам и пациентам возможности индивидуального подхода к выбору дозировки [30]. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и клиренсом креатинина 30-15 мл/мин в FDA зарегистрировали дозу 150 мг/сут на основании фармакокинетического моделирования ситуации, как это часто бывает у больных с почечной недостаточностью [31]. В Европе и в России для профилактики инсульта у больных фибрилляцией предсердий зарегистрированы дозы 300 мг/сут и 220 мг/сут. При этом рекомендуется при выборе дозы учитывать совокупный риск кровотечений и тромбоэмболий [32, 33]. Риск кровотечений можно оценивать по шкале HASBLED согласно европейским и Российским рекомендациям или следовать инструкции по применению дабигатрана в выборе дозы 220 мг/сут. По инструкции к препарату при любом сочетании возраста старше 75 лет или индекса риска инсульта по шкале CHADS2≥3 или приема амиодарона с умеренным снижением функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) или желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе доза дабигатрана может быть снижена до 220 мг/сут. Шкала HAS-BLED состоит из 9 факторов, каждый из которых оценивается по 1 баллу: гипертензия, почечная или печеночная недостаточность, инсульт, кровотечения в анамнезе, лабильное МНО, возраст старше 75 лет, употребление наркотиков или алкоголя. Сумма баллов 3 и более ассоциируется с высоким риском кровотечений и необходимостью предпринять меры предосторожности, в частности можно выбрать дозу дабигатрана 220 мг/сут, имеющую минимальный риск кровотечений среди всех антикоагулянтов. Кроме того выбор сниженной дозы дабигатрана возможно имеет лучшее соотношение риска и пользы и оправдан при низком риске инсульта и сумме баллов по шкале CHA2DS2-VASc равной 1 (один некрупный фактор риска в 1 балл: гипертензия, сердечная недостаточность, диабет, атеросклероз сосудов, возраст 65-74 года, женский пол). Следом за исследованием RE-LY появились результаты еще по двум новым пероральным прямым антикоагулянтам — ривароксабану и апиксабану [34]. Оба препарата являются прямыми ингибиторами Xa фактора.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

96

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Ривароксабан (Ксарелто) изучался в сравнении с варфарином в исследовании ROKET AF [35, 36, 37]. Цель исследования, как и в случае в дабигатраном, доказать, что препарат не хуже варфарина. Ривароксабан не уступил варфарину, но гипотеза о превосходстве не получила подтверждения. Как по эффективности, так и по частоте больших кровотечений разница между препаратами не достигла статистической значимости. Влияние на смертность ривароксабан не оказал. Риск геморрагического инсульта в структуре больших кровотечений снижался по сравнению с варфарином на 35%. Разница в эффективности между ривароксабаном и варфарином была лишь в группе пациентов, которые не нарушали протокол и не отказывались от приема препаратов. Этот метод статистического анализа «по протоколу» предполагает искусственную селекцию рандомизированных пациентов дошедших до конца исследования и не является общепризнанным стандартным методом, в отличие от более строго статистического анализа по всем включенным в исследование пациентам (ITT, intention-to-treat). Стандартный статистический анализ по всем рандомизированным пациентам (ITT) исследования ROCKET AF не показал превосходства ривароксабана над варфарином в отличие от дабигатрана в исследовании RE-LY [38]. Поэтому главный вывод исследования ROCKET AF — сравнимая эффективность и безопасность ривароксабана и варфарина. Исследование ROCKET AF и RE-LY отличались по тяжести включенных пациентов. В исследовании ROCKET AF участвовали пациенты с риском эмболий по шкале CHADS2 минимум 2 балла, а среднее количество баллов по шкале составило 3,5, т.е. это были пациенты преимущественно высокого риска эмболий. Возникает вопрос, какой эффект следует ожидать в группе пациентов невысокого риска тромбоэмболий? Популяция пациентов в RE-LY отражала широкую клиническую практику и была практически поровну поделена на группы риска инсульта, которым подходило лечение антикоагулянтами. Для анализа в RE-LY были выделены 3 группы риска развития инсульта: 0-1 баллов по CHADS2, 2 балла по CHADS2, ≥3 баллов по CHADS2. Статистически значимой взаимосвязи между группой риска и частотой тромбоэмболий или геморрагических осложнений при применении обоих доз дабигатрана по сравнению с варфарином выявлено не было и основные результаты исследования распространялись на все группы пациентов [39]. Из этого следует, что дабигатран может назначаться всем пациентам с фибрилляцией предсердий подлежащих профилактике инсульта. Даже у пациентов с низким риском эмболий по шкале CHA2DS2-VASc (0-1 балл) выбор между аспирином, варфарином и дабигатраном может быть в пользу низкой дозы дабигатрана, которая позволит сделать соотношение риска и пользы наиболее выгодным [23]. Есть еще несколько факторов, очевидно оказавших влияние на конечные результаты исследований ROCKET AF и RE-LY. Это дизайн исследования, степень поддержания целевого МНО в группе стандартной терапии и постоянство плазменных концентраций исследуемого препарата. Исследование ROCKET AF было спланировано как двойное слепое исследование с двойным плацебо контролем, в котором проводилось сравнение ривароксабана и варфарина, принимаемых 1 раз в день. Оказалось что двойной слепой дизайн исследования не всегда оптимален, в частности для оценки новых методов лечения в сравнении с варфарином. Исследование RE-LY имело PROBE-дизайн. PROBE-дизайн — это открытое изучение в группах дабигатрана и варфарина с заслепленной оценкой доз дабигатрана. Открытое назначение варфарина позволило адекватно и быстро подбирать дозы, реагировать на изменение целевых значений МНО и поддерживать среднее время нахождения в терапевтическом диапазоне на высоком

‘5 (60) август 2012 г. уровне. Слепой прием доз в группах дабигатрана обеспечил объективность данных исследуемого препарата. Дабигатран сравнивали с хорошо контролируемой терапией варфарином, ВТД составило 64%. Дополнительно в RE-LY провели анализ результатов в зависимости от ВТД. Оказалось, что в группе, где ВТД было более 72,6%, разница в эффективности между дабигатраном 300 мг/сут и варфарином была сглажена, но сохранялось достоверное преимущество в снижении риска геморрагического инсульта. Поэтому даже у больных с хорошим контролем терапии варфарином дабигатран имеет преимущество перед варфарином. Критике экспертов было подвергнуто низкое время нахождения в терапевтическом диапазоне (ВТД) пациентов, принимавших варфарин в исследовании ROCKET AF, которое составило 57,8% (т.е. терапия варфарином была плохо контролируемая). Очевидно, это стало следствием двойного слепого плацебо контролируемого дизайна. В связи с этим возникает вопрос — каковы были бы результаты при хорошем контроле за стандартной терапией в исследовании ROCKET AF? Плазменная концентрация лекарственных средств зависит от периода полувыведения (Т1/2) и кратности приема. Дабигатран и ривароксабан различаются по этим показателям. Период полувыведения дабигатрана 12-14 ч. при регулярном приеме у молодых и до 14-17 ч. у пожилых, период полувыведения ривароксабан 5-9 ч. у молодых и до 12-13 ч. у пожилых. Дискутируемый вопрос: одно или двукратный прием в сутки предпочтителен для этих препаратов? Дабигатран изучали в 2-кратном режиме приема, при этом минимальная и максимальная концентрации препарата в плазме различались менее чем в 2 раз. При однократном приеме дабигатрана в дозе 300 мг различия концентраций составляют пятикратный разрыв. Ривароксабан изучали в однократном режиме приема, разница между минимальной и максимальной концентрациями различается в 8 раз (результаты основаны на компьютерном моделировании) [40]. Очевидно, что двукратный режим приема дабигатрана обеспечивает более постоянную концентрацию препарата в плазме и, возможно, это так же явилось залогом успешности сравнительных результатов с варфарином. Ривароксабан, у которого период полувыведения несколько меньше чем у дабигатрна, назначали 1 раз в день. Интересен тот факт, что эксперты FDA перед регистрацией ривароксабана рекомендовали исследовать режим приема дважды в сутки [41, 42]. Дабигатран и ривароксабан имеют и общие характеристики. Ривароксабан и дабигатран частично выводятся почками. Дабигатран в большей степени, на 80% [43], ривароксабан в меньшей, на 60%. Учитывая немалую долю почечной элиминации этих антикоагулянтов, пациенты с тяжелой почечной недостаточностью в исследования не включались и, соответственно, применение ривароксабана и дабигатрана у данной категории больных не изучено. Тем не менее, инструкция по ривароксабану допускает прием препарата с осторожностью при клиренсе креатинина (КК) 15-30 мл/мин в дозе 15 мг/сут. С точки зрения FDA дабигатран также можно назначать при КК ниже 30 мл/мин в дозе 75 мг дважды в день[44]. Европейские и Российские рекомендации исключают назначение дабигатрана пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, так как опыт применения у таких больных отсутствует. Для препаратов с почечной элиминацией, а тем более антикоагулянтов длительного приема, работает общее правило: проверить функцию почек перед назначением и контролировать ее не реже 1 раза в год. Эта рекомендация в равной степени касается как дабигатрана, так и ривароксабана и позволяет предупредить риск кровотечений. Анализ исследования RE-LY по возрасту и почечной недостаточности показал, что результаты сравнения дабигатрана в подгруппах повторяют общие выводы

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. исследования и обе дозы имеют преимущество над варфарином. Стандартной и в большинстве случаев предпочтительной дозой дабигатрана считается доза 300 мг/сут. Дабигатран не требует коррекции дозы больным с умеренной почечной недостаточностью или преклонным возрастом [45]. Однако если почечная недостаточность сочетается с возрастом старше 75 лет или суммой баллов по CHADS2≥3 или приемом ингибиторов P-гликопротеина (амиодарон), то доза может быть снижена до 220 мг/сут. Аналогично можно поступить при риске кровотечения по шкале HAS-BLED≥3 балла. Во всех случаях использования пероральных антикоагулянтов необходимо информировать пациента о достоинствах и недостатках назначаемого лечения, оценить риск кровотечения и возможность безопасно поддерживать стабильный уровень гипокоагуляции, а также учитывать предпочтения пациента. Применение дабигатрана допускает индивидуальный выбор доз при расстановке приоритетов между дополнительной защитой от риска инсульта или опасностью желудочно-кишечного кровотечения. Стоит напомнить, что риск геморрагических инсультов и жизнеугрожающих кровотечений ниже на любой дозе дабигатрана в сравнении с варфарином. Другой пероральный антикоагулянт — апиксабан — также вызывает потенциальный интерес как средство профилактики инсультов при фибрилляции предсердий. Апиксабан сравнивали у пациентов с фибрилляцией предсердий сначала с аспирином, потом в варфарином. Препарат пока не прошел регистрацию по данному показанию и находится на стадии обсуждения. Как бороться с кровотечениями Отсутствие специфического антидота — общая проблема для современных антикоагулянтов и большинства других антитромботических препаратов, но она не является поводом для ограничения их применения. Антидот, быстро и на 100% купирующий эффект препарата, есть только у нефракционированного гепарина — это протамина сульфат. Этот же антидот можно применять для частичного купирования эффекта низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Остальные антитромботические препараты — фондапаринукс, аспирин, клопидогрел, прасугрель, тикагрелор, тромболитики, а также дабигатран и ривароксабан — не имеют специфического антидота. Специфическим антидотом варфарина является витамин К, но в России он не зарегистрирован [46]. Таким образом, к большинству антитромботических препаратов применимы неспецифические методы борьбы с кровотечениями, основанные на здравом смысле, локализации и тяжести возникшего осложнения. Чаще всего прекращение приема препарата достаточно для пациентов с нормальной функцией почек и нетяжелым кровотечением. У антикоагулянтов с почечной элиминацией обеспечение адекватного диуреза будет способствовать снижению плазменных концентраций. Можно использовать механические и хирургические методы борьбы с кровотечениями. При развитии анемии и коагулопатии можно восполнить дефицит эритроцитов и факторов свертывания переливанием эритроцитарной массы и свежезамороженной плазмы. Если этих мер не достаточно, то возможно, рассмотреть применение таких прокоагулянтов, как концентрат протаминового комплекса (Фейба), состоящий из 4 (II, VII, IX, X) витамин К-зависимых факторов свертывания или универсальный гемостатический препарат рекомбинантный активированный фактор VII (НовоСэвен), который усиливает образование фактора Xa, тромбина и фибрина. Учитывая, что дабигатран на 80% выделяется почками, можно применить гемодиализ. С 2010 года в Европе существует реактив Hemoclot test, сертифицированный для количественного определения дабигатрана в плазме крови. Высокая предсказуемость эффекта препаратов и соблюдение рекомендаций редко приводят к применению крайних мер борьбы с кровотечениями.

97

В случае необходимости оперативного вмешательства уже на следующий день после приема дабигатрана или ривароксабана (через 24 ч.) операция становится достаточно безопасной с точки зрения геморрагических осложнений (при отсутствии почечной недостаточности). Фармакоэкономика пероральных антикоагулянтов Появление новых препаратов всегда влечет за собой обсуждение фармакоэкономических показателей. Достаточно хорошо изучена фармакоэкономика дабигатрана как за рубежом, так и в нашей стране. Фармакоэкономический анализ терапевтической стратегии применения дабигатрана в сравнении с варфарином при фибрилляции предсердий показал, что несмотря на то, что прямые затраты на дабигатран несколько превышают затраты на лечение варфарином, непрямые затраты на дабигатран оказываются значительно ниже [47]. Поэтому эффективность затрат дабигатрана приемлемая и включение его в медико-экономические стандарты и программу государственного возмещения может снизить социальные расходы на лечение инсульта. Применение дабигатрана у 10 000 пролеченных пациентов позволит предотвратить 514 клинических событий, ведущих к инвалидности или смерти. Таким образом, для того, чтобы избежать 1 летального или ведущего к инвалидности исхода, необходимо пролечить дабигатраном вместо варфарина 19 пациентов [48]. Выводы Исходя из результатов существующих исследований и зарегистрированных показаний у пациентов с ФП, приоритетность в выборе пероральных антикоагулянтов можно представить в следующем порядке: • дабигатран в дозе 300 мг/сут предпочтителен большинству пациентов без тяжелой почечной недостаточности независимо от степени риска инсульта и кровотечений, как эффективное и безопасное средство профилактики в сравнении с варфарином; • ривароксабан удобнее варфарина и сравним с ним по эффективности у пациентов с высоким риском инсульта и плохим контролем МНО при одинаковом риске больших кровотечений; • варфарин следует назначать только при возможности тщательного контроля МНО с достижением целевого диапазона; он может быть препаратом выбора у особых категорий пациентов, не изучавшихся в RE-LY: c фибрилляцией предсердий после ЧКВ, как элемент тройной антитромботической терапии (варфарин + клопидогрел + аспирин), у больных с тяжелыми пороками и искусственными клапанами, а также при тяжелой почечной недостаточности и при КК менее 15 мл/мин.; • аспирин + клопидогрел — предпочтительная комбинация в сравнении с аспирином при противопоказаниях к применению антикоагулянтов; • аспирин можно назначать пациентам при умеренном риске инсульта, если невозможно применять антикоагулянты. ЛИТЕРАТУРА 1. Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005.

2. Kannel et al. NEJM 1982;306:1018-1022.

3. Wolf P.A., Abbott R.D., Kannel W.B. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991;22:983-8.

4. Dulli D.A.et al. Neuroepidemiology 2003;22:118-123.

5. Lin H.J. et al. Stroke 1996;27:1760-1764.

6. Wang T.J. Circulation. 2002;106:II-456. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

98

‘5 (60) август 2012 г.

Í.À. ÖÈÁÓËÜÊÈÍ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

УДК 616.12-008.313

Ñèíäðîì óäëèíåííîãî èíòåðâàëà QT — îñíîâíûå êëèíèêî-ïàòîôèçèîëîãè÷åñêèå àñïåêòû

|

Öèáóëüêèí Íèêîëàé Àíàòîëüåâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû êàðäèîëîãèè è àíãèîëîãèè 420012, ã. Êàçàíü, óë. Ìóøòàðè, ä. 11, òåë. (843) 261-74-11, e-mail: diagnost@ksu.ru

Одной из частых причин развития тяжелых желудочковых нарушений ритма является синдром удлиненного интервала QT. Как врожденные, так и приобретенные его формы связаны с нарушением молекулярных механизмов электрической активности в мембране клеток миокарда. В статье рассматриваются основные аспекты патогенеза, диагностики, лечения и профилактики синдрома удлиненного интервала QT, актуальные в практической работе терапевта и кардиолога. Ключевые слова: синдром удлиненного интервала QT, патогенез, диагностика, лечение, профилактика.

N.A. TSYBULKIN Kazan State Medical Academy

Long QT syndrome — the main clinical and pathophysiological aspects One of the most frequent causes of serious ventricular arrhythmia syndrome is an elongated interval QT. Both congenital and acquired forms related to its violation of the molecular mechanisms of electrical activity in the membrane of myocardial cells. The article discusses the main aspects of the pathogenesis, diagnosis, treatment and prevention of the syndrome elongated interval QT, current practice in the practitioner and cardiologist.

Keywords: syndrome in an elongated interval QT, pathogenesis, diagnosis, treatment, prevention.

История открытия и изучения Первое упоминание о феномене удлинения интервала QT электрокардиограммы и связанных с ним клинических проявлениях относится к 1957 году и принадлежит двум норвежским врачам А. Джервеллу (A. Jervell) и Ф. Ланге-Нильсену (F. Lange-Nielsen), опубликовавшим описание клинического случая сочетания врожденной глухоты с рецидивирующими приступами потери сознания и удлинением интервала QT на ЭКГ. Данная клинико-электрокардиографическая картина была названа авторами сурдо-кардиальным синдромом, но в дальнейшем стала известна как синдром Джервелла — Ланге-Нильсена (ДЛН). Аналогичные случаи были описаны уже в следующем году C. Woodworth и S. Levine. Через несколько лет после первой публикации, в начале 60-х годов, C. Romano и O. Ward независимо друг от друга описали две семьи, члены которых демонстрировали рецидивирующие приступы потери

сознания и удлинение интервала QT, но имели нормальный слух. Данная патология встречалась значительно чаще, чем синдром ДЛН, и была названа синдромом Романо — Уорда (РУ). По мере открытия новых генотипических и клинических вариантов сочетание синкопальных состояний аритмического генеза с увеличенной продолжительностью интервала QT было названо синдром удлиненного QT интервала (уQT). В дальнейшем были опубликованы (Yanowitz F., 1966) результаты экспериментальных исследований на собаках, у которых проводилась односторонняя стимуляция звездчатого симпатического узла, приводившая в том числе и к удлинению интервала QT. Полученные данные позволили предположить, что синдром уQT связан с нарушением баланса симпатических влияний на сердце. Эта точка зрения стала основой для клинического применения левосторонней симпатической денервации сердца у пациентов с различными вариантами синдрома уQT.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. Хотя в дальнейшем и были выявлены более тонкие молекулярные механизмы этой патологии, тем не менее, дисбаланс симпатической иннервации сердца может рассматриваться как один из факторов патогенеза синдрома уQT. Об этом свидетельствует положительный клинический эффект левосторонней симпатической денервации сердца у большинства пациентов с данным заболеванием. Логическим продолжением этой концепции послужило широкое внедрение в практику профилактической терапии бета-блокаторами, которая и в настоящее время остается одним из основных направлений неинвазивного лечения таких больных. Существенным подспорьем в изучении синдрома уQT явилось создание в 1979 году международного регистра больных, имеющих врожденное удлинение интервала QT. На сегодняшний день в нем числится почти полторы тысячи семей, члены которых имеют те или иные признаки синдрома уQT. Общее число больных, находящихся таким образом под наблюдением превышает три с половиной тысячи. Исследования, основанные на сведениях из этого регистра, послужили основным источником данных по вопросам патогенеза, генетических механизмов, а также факторов риска и прогноза рассматриваемого заболевания. Клиническое значение состояний, связанных с удлинением интервала QT, существенно расширилось благодаря открытию так называемого приобретенного синдрома уQT, возникающего, как правило, вследствие приема определенных лекарственных препаратов. Приобретенность и транзиторность удлинения интервала QT вследствие медикаментозной терапии не делает этот вариант синдрома менее опасным по последствиям и прогнозу. Пациенты с данной формой синдрома уQT на практике встречаются существенно чаще, чем с его врожденными формами, что и определяет его практическую актуальность. Эпидемиология и молекулярные механизмы На сегодняшний день синдром уQT рассматривается как группа сходных по патогенезу, клинической картине, течению и прогнозу состояний, объединенных общностью электрокардиографических проявлений в виде различной степени удлинения интервала QT в сочетании со склонностью к развитию жизнеугрожающих нарушений сердечного ритма. В его основе лежит асинхронность реполяризации различных участков миокарда желудочков и, как следствие, увеличение ее общей продолжительности. Электрокардиографическим признаком асинхронной реполяризации миокарда является удлинение интервала QT, а также степень его дисперсии. Специфическим клиническим проявлением этого состояния считается склонность к синкопальным состояниям аритмического генеза и повышенный риск развития фатальных сердечных аритмий, главным образом желудочковой тахикардии по типу пируэт (torsades de pointes). Принято выделять врожденный и приобретенный варианты синдрома уQT. Врожденный вариант представляет собой генетически детерминированное заболевание, встречающееся в одном случае на 3-5 тысяч населения, причем от 60 до 70% всех больных составляют женщины. По данным Международного регистра, примерно в 85% случаев заболевание является наследственным, в то время как около 15% случаев представляют собой следствие новых спонтанных мутаций. Примерно у 10% пациентов с синдромом уQT при генотипировании было выявлено как минимум две мутации, связанные с генезом данного состояния, что определяет вариабельность его клинических проявлений и характера наследования [1]. Это позволяет предположить, что фактическая распространенность генотипов, предрасполагающих к проявлениям синдрома уQT, в действительности гораздо шире, чем оценивается на основании числа клинических

99

случаев данной патологии. Вероятно, пациенты с приобретенной формой этого синдрома нередко являются латентными носителями таких генотипов, клинически проявляющихся под воздействием внешних провоцирующих факторов. Такое предположение делает обоснованным применение генотипирования даже у лиц с транзиторным удлинением интервала QT. Наиболее полно клинико-генетические корреляции изучены для синдромов Джервелла — Ланге-Нильсена и Романо — Уорда. Аутосомно-рецессивный синдром ДЛН, включающий врожденное нарушение слуха, возникает при гомозиготности пациента по данному признаку, что определяет высокую степень выраженности клинических проявлений, а продолжительность QT при этом нередко превышает 0.60 с. Синдром РУ является аутосомно-доминантным и связан с гетерозиготным вариантом носительства указанных признаков. При этом аритмический компонент синдрома выражен более умеренно, а средняя продолжительность QT составляет 0.50-0.55 с [2]. Патогенез синдрома уQT связан с нарушением электрической активности миокарда. Деполяризация миокарда определяется открытием быстрых натриевых каналов и инверсией заряда мембраны кардиомиоцитов, а его реполяризация и восстановление исходного заряда мембраны происходят за счет открытия калиевых каналов. На ЭКГ этот процесс представлен интервалом QT. Нарушение функции калиевых или натриевых каналов вследствие генетических мутаций приводит к замедлению реполяризации миокарда и, следовательно, к удлинению интервала QT на ЭКГ. Аминокислотные последовательности большинства ионных каналов в клетках миокарда изучены достаточно хорошо, как и участки генома, кодирующие их структуру. Генетическое типирование больных может не только пролить свет на механизм аритмогенеза, но и существенно повлиять на выбор лечебной тактики и ее эффективность. На сегодняшний день выявлено тринадцать генотипов, определяющих наличие разных вариантов синдрома уQT и обозначаемых как LQT, но наиболее частыми и клинически значимыми являются три из них: LQT1, LQT2 и LQT3 [3]. Основные генотипы LQT Транспорт калия в процессе реполяризации опосредуется калиевыми каналами нескольких типов. К одному из них относится наиболее частая мутация, встречающаяся при врожденном синдроме уQT, определяемая как генотип LQT1. Вследствие структурных изменений, связанных с этим генотипом, функция каналов подавляется, выход калия из клетки замедляется, что приводит к замедлению реполяризации и удлинению интервала QT на ЭКГ. Похожие изменения вследствие другой мутации могут происходить со вторым типом калиевых каналов, несколько отличающихся от предыдущих по кинетике и структуре. Мутация гена, кодирующего данный тип каналов, определяется как генотип LQT2 и приводит к последствиям, во многом аналогичным таковым при генотипе LQT1. Третий тип молекулярных дефектов, выявляемых при синдроме уQT, касается натриевых каналов и приводит к усилению их активности. Избыточное проникновение натрия в клетки миокарда также замедляет реполяризацию, приводя к удлинению интервала QT. Данный вариант нарушений обозначается как генотип LQT3. Таким образом, несмотря на определенные различия в молекулярных механизмах, все три варианта патогенеза данного состояния имеют сходную электрокардиографическую картину в виде удлинения интервала QT. Данные генотипы врожденного синдрома уQT наиболее распространены и встречаются в 95% случаев, в которых проводилось генотипирование. Степень удлинения интервала QT, характер изменения других элементов кардиограммы, а также связанные с ними клинические и прогностические аспекты могут существенно различаться при

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

100

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

разных генотипах [4]. Это будет определяться гомозиготностью или гетерозиготностью индивида по данным признакам, сочетанием разных мутаций и полиморфизмов, а также внешними условиями, которые могут влиять на клинические проявления имеющихся генотипов. Примерно в четверти всех случаев врожденного удлинения интервала QT никаких признаков изменения аминокислотной структуры ионных каналов выявлено не было. Это свидетельствует о том, что помимо нарушения функции ионных каналов имеются и другие механизмы, способные влиять на электрическую активность клеток миокарда. В частности, существует предположение о негомогенности электрофизиологических свойств различных участков миокарда и связанной с этим неодинаковой их чувствительности к факторам, удлиняющим реполяризацию, что приводит к асинхронности ее течения и развитию аритмий. Многообразие потенциальных патофизиологических механизмов осложняет возможность дифференциальной диагностики отдельных вариантов синдрома уQT в повседневной практике, особенно когда клинические симптомы могли быть спровоцированы приемом лекарственных средств. Неопределенность в понимании генеза и предрасполагающих факторов приобретенного синдрома уQT требует столь же внимательного отношения к таким пациентам, как и к лицам с доказанными врожденными формами. Методы диагностики. В поле зрения врачей пациент с синдромом уQT попадает, как правило, в следующих случаях: либо в результате случайного выявления удлиненного интервала QT на ЭКГ, либо вследствие развития приступа потери сознания; либо по результатам холтеровского мониторирования ЭКГ, выявившего наличие желудочковой тахикардии типа пируэт или удлиненного QT. Независимо от характера признаков в дебюте заболевания, следует проводить максимальное клиникофункциональное обследование пациента. Первым этапом диагностического поиска является расчет корригированного по формуле Базетта (H. Bazett, 1920, в модификации I. Taran, N. Szilaggi, 1947) интервала QT (QTc), равного отношению измеренного интервала QT к квадратному корню из измеренного интервала RR в секундах: QTc = QT / √ RR Расчетный QTс интервал нивелирует различия фактической длительности интервала QT на различных частотах сердечного ритма, приводя его к длительности, соответствующей частоте ритма 60 в минуту, и представляет собой универсальный показатель продолжительности электрической систолы желудочков. В качестве пороговых значений патологического удлинения QTс в кардиологической практике чаще всего используются следующие: QTc >0.43-0.45 с для мужчин и QTc >0.45-0.47 с для женщин (European Agency for the Evaluation of Medical Products). Чем больше превышен порог, тем с большим основанием можно говорить о синдроме уQT. Длительность QTc >0.55 с свидетельствует о том, что скорее всего у данного пациента имеется одна из форм врожденного синдрома уQT, и велика вероятность развития клинических симптомов сердечной аритмии [5]. Следующим шагом является оценка морфологии зубца Т на ЭКГ. В соответствии с тремя упомянутыми генотипами синдрома уQT выделяют три типа изменения конфигурации зубца Т. Для генотипа LQT1 характерно наличие выраженного положительного зубца Т с широким основанием; для генотипа LQT2 считается типичным наличие небольшого, нередко деформированного или зазубренного зубца Т; генотип LQT3 характеризуется удлинением сегмента ST и заостренным зубцом Т (рис. 1). Наличие изменений зубца Т, типичных для того или

‘5 (60) август 2012 г. иного варианта синдрома уQT, позволяет с большей уверенностью предполагать врожденный характер данной патологии. Практическое значение определения типа синдрома уQT заключается в том, что они имеют особенности клинического течения, которые целесообразно принимать во внимание при назначении лечения и определении прогноза. Необходимым, хотя и не всегда эффективным, исследованием является холтеровское мониторирование ЭКГ [6]. Помимо выявления эпизодов желудочковой тахикардии типа пируэт, данный метод может выявить характерные изменения морфологии зубца Т, удлинение интервала QT и QTc, склонность к брадикардии или высокую степень желудочковой аритмической активности. Наличие эпизодов тахикардии в сочетании с вышеприведенными клиническими и кардиографическими признаками подтверждает диагноз, но их отсутствие на данной записи не исключает возможности их появления в других ситуациях и, следовательно, не может служить основанием для снятия данного диагноза. Дополнительным диагностическим методом выявления малосимптомных случаев синдрома уQT, по мнению некоторых специалистов, могут являться нагрузочные ЭКГ тесты, провоцирующие появление диагностических признаков заболевания [7]. Данный тест нечасто дает положительные результаты и способен выявлять преимущественно пациентов с генотипом LQT1. В то же время именно носители этого генотипа подвергаются наибольшему риску во время теста, т.к. основным фактором, провоцирующим желудочковых аритмий в этой группе больных, является физическая нагрузка, и даже первый аритмический эпизод может оказаться фатальным. Альтернативным методом, позволяющим выявить склонность к удлинению интервала QT в неопределенных случаях, является тест с введением адреналина или изопропилнорадреналина, который также может проводиться только в условиях готовности к оказанию неотложной помощи при возникновении желудочковых аритмий [8]. Инвазивное электрофизиологическое исследование с целью индуцирования желудочковой тахикардии редко ведет к уточнению диагноза и вряд ли может быть рекомендовано к использованию. Прочие диагностические методы обследования кардиологических больных, как правило, предоставляют мало дополнительных возможностей для верификации синдрома уQT. Лабораторные исследования позволяют выявить дефицит калия или магния и определить функцию щитовидной железы, однако решающего значения для диагностики также не имеют [9]. Генетическое исследование с целью выявления носительства генотипов LQT представляется желательным даже в случаях несомненного и стойкого удлинения QTс, предполагающего врожденный характер диагностируемой патологии, т.к. генотипы существенно различаются между собой по характеру течения, провоцирующим факторам, эффективности медикаментозной терапии и прогнозу. Таким образом, знание конкретного генотипа синдрома уQT позволяет сформировать для пациента наиболее безопасный образ жизни, а также максимально индивидуализировать лечебную тактику. Кроме того, это позволит оптимизировать последующее обследование членов семьи пациента, которое желательно провести до возникновения у кого-либо из них клинической симптоматики. В диагностике врожденного синдрома уQT ключевую роль играет анамнез пациента в отношении эпизодов потери сознания и пресинкопальных состояний, перебоев в работе сердца, аритмогенного эффекта физических нагрузок и принимавшихся в последнее время лекарственных препаратов [6]. Кроме того, необходимо выяснить наличие всех вышеперечисленных признаков, а также нарушений слуха у родственников пациента. Обязательным является анализ всех имеющихся электрокар-

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. диограмм с целью выявления изменений, свойственных данному синдрому, и их динамики. В конце прошлого века была разработана система суммарной оценки различных диагностических критериев синдрома уQT в баллах (P. Schwartz, 1993). Данная методика не получила широкого распространения в отечественной кардиологии, но предложенное ранее подразделение диагностических признаков на основные и дополнительные представляется актуальным (табл. 1). Для постановки диагноза достаточно двух признаков из каждой группы [10]. Дифференциальная диагностика проводится в основном со следующими состояниями: транзиторное удлинение интервала QT на фоне лекарственной терапии; желудочковые аритмии, возникающие при других заболеваниях; идиопатические формы нарушений ритма; синкопальные состояния неврогенного происхождения; синдром Бругада; эпилепсия.

101

Таблица 2. Факторы риска развития желудочковых аритмий при врожденном синдроме уQT — остановка сердца с успешной реанимацией — тахикардия типа пируэт по результатам холтеровского мониторирования — врожденное нарушение слуха — врожденный синдром уQT у родственников — синкопальные или пресинкопальные состояния — желудочковая тахикардия и синкопальные состояния при лечении бета-блокаторами — продолжительность QTс более 0.50 с — продолжительность QTс более 0.46, но менее 0.50 с — атриовентрикулярные блокады 2-й степени — гипокалиемия, гипомагниемия Таблица 3. Стратификация риска при врожденном синдроме уQT (по Ellinor P., 2003)

Рисунок 1. Схема вариантов зубца Т при различных генотипах LQT

QTc

мужчины

женщины

>0.50 с

<0.50 с

>0.50 с

<0.50 с

LQT1

В

Н

В

Н

LQT2

В

Н

В

С

LQT3

В

С

С

С

В — высокий риск (>50%); C — средний риск (30-50%); Н — низкий риск (<30%)

Таблица 1. Диагностические критерии врожденного синдрома уQT (Schwartz, 1985) Основные критерии * — продолжительность QTc более 0.44 с — синкопальные состояния, связанные со стрессом — врожденный синдром уQT у родственников Дополнительные критерии * — врожденная глухота — альтерация зубца Т — другие нарушения реполяризации — брадикардия (у детей) * Для постановки диагноза достаточно двух признаков из каждой группы

Прогноз и клиническое течение По данным обследования пациента, представляется возможным примерно оценить риск развития у него неблагоприятных клинических симптомов. Факторами высокого риска в этом отношении являются следующие (табл. 2): эпизод остановки сердца с успешной реанимацией; приступы тахикардии типа пируэт, зарегистрированные во время проведения холтеровского мониторирования; врожденное нарушение слуха; семейный анамнез синдрома уQT; эпизоды потери сознания и пресинкопальные состояния; рецидивирующие эпизоды желудочковой тахикардии или синкопальные состояния на фоне терапии; продолжительность QTс от 0.46 до 0.50 с и более 0.50 с; атриовентрикулярная блокада 2-й степени; гипокалиемия и гипомагниемия. Риск развития синкопальных состояний и остановки сердца зависит от ряда факторов, в частности, от генотипа LQT, пола, продолжительности QTc (табл. 3). При отсутствии профилактического лечения к группе высокого риска (>50%) относятся все носители генотипов LQT1 и LQT2 с QTc >0.50 c, а также мужчины с генотипом LQT3 с QTc >0.50 c; к группе среднего риска (30-50%) относятся женщины с генотипом LQT3 с QTc >0.50 с и генотипом LQT2 с QTc <0.50 с, а также все лица с LQT3 и QTc <0.50 с; к группе низкого риска (<30%) относятся все лица с генотипом LQT1 и QTc <0.50 с, а также все мужчины с генотипом LQT2 и QTc <0.50 с. (Ellinor P., 2003). При отсутствии данных о генотипе пациента можно считать, что средний риск развития жизнеугрожающих аритмических событий в течение пяти лет колеблется от 14% для пациентов, перенесших остановку сердца, до 0.5% для лиц без специфической симптоматики в анамнезе и с удлинением QTс <0.50 с. Однако в связи с тем, что клинические проявления заболевания и его прогноз в течение жизни могут меняться, существует необходимость регулярного контроля за состоянием пациентов и периодического пересмотра ранее установленных уровней риска.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

102

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Определенное значение в прогнозе заболевания имеет возраст пациента. Существенно больший риск аритмических осложнений в молодом возрасте имеют мужчины. В возрасте от двадцати до сорока лет риск для обоих полов примерно равен, а в дальнейшем риск аритмических осложнений прогрессивно нарастает для женщин. Предполагается, что повышенный уровень андрогенов оказывает протективное действие, а эстрогены, напротив, могут усиливать патогенный эффект генетических нарушений, причем, изменение гормонального фона может стать провоцирующим фактором развития аритмических эпизодов. Данный фактор необходимо учитывать при назначении лечения и наблюдении за состоянием больных. Клиническое течение врожденного синдрома уQT весьма вариабельно и зависит как от генотипа, так и от внешних факторов жизни пациента. Различные генотипы LQT могут определять различное течение и прогноз при врожденном синдроме уQT [11]. В частности, основным провоцирующим фактором при генотипе LQT1 является физическая нагрузка, и более двух третей случаев аритмических проявлений происходят именно при таких обстоятельствах. Самым типичным провоцирующим видом нагрузки для данного генотипа считается плаванье. В рамках синдрома ДЛН генотип LQT1 является одним из наиболее серьезных в отношении клинических симптомов и прогноза. Генотип LQT2 характеризуется тем, что клинические признаки, связанные с желудочковыми аритмиями, чаще всего случаются в покое или во сне, могут провоцироваться внезапными звуковыми раздражителями типа звонков будильника, и при этом практически не связаны с физической нагрузкой. Отмечается, что у части носителей данного генотипа аритмический эпизод может быть спровоцирован эмоциональными факторами. Генотип LQT3 также характеризуется малой зависимостью аритмических симптомов от физической нагрузки, и около двух третей таких эпизодов возникают в покое. Таким образом, в повседневной жизни обычного человека генотипы LQT2 и LQT3 могут чаще становиться причинами сердечных аритмий. Типичным вариантом клинического течения является стойкое удлинение QTс в сочетании с более или менее частыми синкопальными или пресинкопальными состояниями вследствие эпизодов желудочковой тахикардии [12]. Также возможно бессимптомное носительство генотипов LQT с нормальной продолжительностью QT интервала, но риском его удлинения и возникновения сердечных аритмий под воздействием внешних факторов. Наиболее неблагоприятный вариант течения осложняется остановкой сердца, требующей проведения реанимационных мероприятий. Более четверти впервые возникших синкопальных эпизодов у ранее бессимптомных лиц могут протекать с остановкой сердца, что подчеркивает необходимость диагностического поиска и профилактической терапии даже в бессимптомном периоде заболевания. Суммарная летальность по всем типам синдрома уQT составляет к среднему возрасту около 6%, существенно различаясь между отдельными вариантами. Осложнениями синдрома уQT являются устойчивая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, резидуальная неврологическая симптоматика после успешной реанимации, травматизация при развитии синкопальных состояний. Лечение и профилактика Для предупреждения жизнеугрожающих нарушений ритма у лиц с врожденным синдромом уQT могут использоваться лекарственные препараты, хирургические методы и имплантируемые технические средства. Предлагаемые на сегодняшний день лечебные тактики не являются полностью стандартизованными и верифицированными вследствие трудности про-

‘5 (60) август 2012 г. ведения сравнительного анализа различных вариантов терапии. В любом случае, получая тот или иной вариант лечения, пациент должен максимально избегать воздействия провоцирующих факторов, специфических для данного типа синдрома уQT, в частности физических нагрузок при генотипе LQT1 и эмоционального стресса при генотипе LQT2. Специфические рекомендации по профилактике при генотипе LQT3 затруднительны, т.к. основное число клинических эпизодов происходит в покое или во сне. Назначение профилактической терапии оправдано для лиц высокого и среднего риска развития фатальных аритмий, в то время как пациентов с низким риском целесообразно держать под регулярным наблюдением, однако в индивидуальном порядке и им может быть назначено постоянное лечение. Хотя терапия у бессимптомных носителей генотипов LQT представляется спорной, но наиболее безопасным подходом было бы назначение медикаментозной профилактики всем лицам из этой группы, т.к. даже первый аритмический эпизод может создать угрозу жизни. Пациенты низкого риска не требуют госпитализации и могут быть обследованы и наблюдаемы амбулаторно. Напротив, пациенты, перенесшие кардиогенное синкопальное состояние или остановку сердца, должны быть в кратчайшее время госпитализированы для дифференциальной диагностики и предотвращения их рецидива [13]. Препаратами первого выбора для профилактического лечения являются бета-блокаторы [10]. Они должны быть назначены всем, в том числе и бессимптомным пациентам, с QTc, превышающим нормативные значения. В недавнем прошлом требовалось назначение высоких доз препаратов, близких к максимальным, однако в настоящее время считается, что и средние терапевтические дозы могут быть эффективны. Препараты данной группы наиболее подходят для носителей генотипа LQT1, имеющих в качестве фактора провоцирования аритмий физические нагрузки [14]. Но даже в этой группе больных успешность лечения не является гарантированной, и фатальные аритмические эпизоды могут происходить даже на фоне проводимой терапии. Вместе с тем число жизнеугрожающих аритмий у больных, лечившихся таким образом, снижалось почти вдвое, а в отдельных группах и более, так что общий результат применения бета-блокаторов расценивается как удовлетворительный. Определенное исключение в этом случае составляют пациенты с генотипом LQT3, у которых аритмические эпизоды чаще возникают в покое [15]. Существенное число таких больных не только не ответят на терапию бета-блокаторами, но могут оказаться в условиях дополнительного риска за счет чрезмерного снижения частоты сердечных сокращений. С учетом механизма, характерного для этого типа синдрома уQT, положительный эффект предполагается от назначения блокаторов натриевых каналов, в частности флекаинида и мексилетина. Однако эти терапевтические решения не являются общепринятыми и требуют дальнейшей проверки эффективности и безопасности. Можно рассчитывать на положительный эффект от имплантации электрокардиостимуляторов (ЭКС), не допускающих падения частоты ритма ниже определенного уровня. В то же время применение ЭКС при генотипе LQT1 не вполне целесообразно. В случае сохранения симптоматики у пациентов промежуточного или высокого риска на фоне медикаментозного лечения возможно проведение левосторонней симпатической денервации сердца [16]. Данное вмешательство вдвое снижало число пациентов с клинической симптоматикой и втрое снижало риск развития потенциально опасных аритмий. Дополнением к основным методам лечения может являться регулярный прием препаратов магния и калия для профилактики гипокалиемии

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. и гипомагниемии как нередких причин, провоцирующих аритмические эпизоды у лиц с врожденным синдромом уQT. Наиболее эффективным средством профилактики жизнеугрожающих аритмий у пациентов с синдромом уQT является установка имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (ИКД) в сочетании с терапией бета-блокаторами [17]. Такой подход кардинально снижает риск возникновения фатальных аритмий и целесообразен у пациентов высокого риска, не отвечающих на монотерапию бета-блокаторами. У отдельных пациентов, демонстрирующих частые срабатывания ИКД вопреки параллельному приему бета-блокаторов, может оказаться эффективным проведение упомянутой выше левосторонней симпатической денервации сердца, что позволяет снизить число срабатываний ИКД более чем на 90%. Выраженное бессимптомное удлинение QTc >0.50 с, генотипы LQT2 и LQT3 и синдром Джервелла — Ланге-Нильсена могут сразу потребовать имплантации ИКД как единственно надежного профилактического средства [14]. Профилактика клинических проявлений синдрома уQT предполагает: выявление лиц высокого риска и назначение им соответствующего профилактического лечения; отказ от применения пациентом лекарственных препаратов, удлиняющих QT интервал; предотвращение ситуаций, сопряженных с формированием дефицита калия или магния, и скорейшая коррекция этих состояний, если они возникли; контроль функции щитовидной железы; предупреждение пациента о необходимости постоянно принимать бета-блокаторы и избегать специфических провоцирующих факторов, если таковые установлены; обучение членов семьи пациента приемам сердечнолегочной реанимации; обследование родственников пациента, и ограничение применения ими препаратов, удлиняющих QT интервал. Приобретенный синдром удлиненного интервала QT В клинической практике чаще встречается приобретенный вариант синдрома уQT, связанный, как правило, с приемом определенных лекарственных средств, в частности до 10% лиц, принимающих антиаритмические препараты, могут демонстрировать удлинение интервала QT [6]. Механизм его развития во многом аналогичен врожденному синдрому уQT, но функция калиевых каналов нарушается не вследствие изменения их структуры, а в результате воздействия химических веществ. Степень удлинения интервала QT, как правило, пропорциональна плазменной концентрации препарата, вызвавшего эти изменения. Клиника приобретенного синдрома уQT характеризуется обратимостью и более доброкачественным течением. Считается, что в ряде случаев эта патология возникает у лиц, являющихся бессимптомными носителями генотипов LQT, а лекарственный препарат лишь усиливает существующее электрофизиологическое нарушение [18]. Таким образом, пациенты с транзиторным удлинением интервала QT должны проходить полное обследование, а их семейный анамнез должен быть тщательно изучен. Активное раннее выявление лиц, являющихся латентными носителями наследственных форм синдрома уQT, может оказать существенное положительное влияние на его течение и прогноз. К наиболее известным препаратам, обладающим таким эффектом, относятся: антиаритмические препараты, в основном IА и III класса; антибактериальные препараты из групп макролидов и фторхинолонов; ряд антидепрессантов и седативных средств; некоторые антигистаминные, диуретические и гиполипидемические препараты; химиотерапевтические средства, а также ряд других. Все лекарственные препараты, допускаемые в настоящее время к клиническому применению, тестируются на способность удлинять интервал QT, так что список

103

потенциально опасных медикаментов постоянно пополняется. В то же время удлинение интервала QT при лечении такими препаратами, как амиодарон и соталол, может расцениваться как проявление их фармакологического действия. Допустимым можно считать удлинение QT на 10% от исходного уровня, что может оцениваться как рассчитанный риск. Однако превышение длительности QTс более чем на 25% от нормы или более 0.52 с может представлять потенциальную опасность развития жизнеугрожающей аритмии [19]. Факторами риска возникновения приобретенного синдрома уQT во время применения указанных препаратов также являются: гипокалиемия, гипомагниемия, гипофункция щитовидной железы, тяжелые органические заболевания сердца, брадикардия, комбинированная антиаритмическая терапия, алкоголизм, нервная анорексия, острые нарушения мозгового кровообращения, субарахноидальные геморрагии, фосфорорганические соединения и некоторые другие факторы. Лечебные мероприятия при данной форме синдрома уQT направлены на отмену препарата, ставшего причиной электрофизиологических нарушений. Этого, как правило, бывает достаточно, и далее осуществляется контроль клинического состояния и электрокардиографической картины. При выраженном удлинении QT пациент должен находился под мониторным наблюдением в палате интенсивной терапии, а при выявлении полиморфной желудочковой тахикардии необходимо начать внутривенное введение препаратов магния и калия. Бета-блокаторы, направленные на купирование тахикардии типа пируэт, по-видимому, могут использоваться при данной форме синдрома уQT, но к препаратам первого выбора они не относятся. Противопоказано использование антиаритмических препаратов IA, IC и III классов, способствующих удлинению QT интервала. При отсутствии клинического эффекта от медикаментозной терапии может применяться временная электрокардиостимуляция. В угрожающих ситуациях необходима готовность к проведению реанимационных мероприятий в полном объеме. После купирования аритмии профилактическая терапия и наблюдение должны продолжаться как минимум в течение суток [10]. В дальнейшем пациенту должно быть рекомендовано воздержаться от приема лекарств, влияющих на продолжительность QT интервала. Своевременная оценка продолжительности корригированного интервала QT с первых дней назначаемой медикаментозной терапии, а также активное выявление индивидуального и семейного анамнеза синкопальных состояний и изначально удлиненного интервала QT позволяют с высокой вероятностью избежать тяжелых и прогностически неблагоприятных клинических состояний.

ЛИТЕРАТУРА 1. Moss A.J. et al. 25th anniversary of the International Long-QT Syndrome Registry. Circulation, 2005;111:1199-201.

2. Ackerman M.J. Genotype-phenotype relationships in congenital long QT syndrome. J Electrocardiol. Oct 2005;38(4 Suppl):64-8.

3. Hedley P.L., Jorgensen P., Schlamowitz S. et al. The genetic basis of long QT and short QT syndromes: a mutation update. Human Mutation. 2009;30(11):1486-511.

4. Medeiros A., Kaku T., Tester D.J., et al. Sodium channel B4 subunit mutation causes congenital long QT-syndrome. Heart Rhythm. 2006;3:S34.

5. Moss A.J. et al. Long QT syndrome. Heart Dis Stroke. 1992;1: 309-14.

Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

104

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

È.Ô. ßÊÓÏΠÌåæðåãèîíàëüíûé êëèíèêî-äèàãíîñòè÷åñêèé öåíòð, ã. Êàçàíü

УДК 612.35:616.1

Âëèÿíèå ñîñòîÿíèÿ ïå÷åíè íà òå÷åíèå ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûõ çàáîëåâàíèé

|

ßêóïîâ Èñêàíäåð Ôàéðóçîâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, çàâåäóþùèé îòäåëåíèåì àíåñòåçèîëîãèè è ðåàíèìàöèè ¹ 2 420101, ã. Êàçàíü, óë. Êàðáûøåâà, ä. 12à, òåë. 8-987-273-31-35, e-mail: isyakup2000@mail.ru

В обзоре представлен анализ данных современной литературы, касающихся механизмов поражения печени при различных сердечно-сосудистых заболеваниях. Показана роль печени в жировом метаболизме, функции свертывания и противосвертывания, гормональном статусе. Существуют трудности коррекции функции печени без влияния на метаболизм организма в целом. Нарушения функции печени могут носить самый разнообразный характер. Правильная коррекция печеночных нарушений — задача ближайшего будущего. Ключевые слова: сердце, печень, инфаркт миокарда.

I.F. YAKUPOV Interregional Clinical Diagnostic Center, Kazan

Influence state of the liver in the course of cardiovascular disease This review presents an analysis of recent literature data concerning the mechanisms of liver injury in various cardiovascular diseases. It was shown the role of the liver in fat metabolism, coagulation and anticoagulation function, hormonal status. There are difficulties in the correction of the liver without affecting the metabolism of the organism as a whole. Liver function abnormalities may be the most diverse character. Proper correction of liver disorders is a problem the near future.

Keywords: heart, liver, myocardial infarction.

Тесная связь между поражениями печени и сердечнососудистыми заболеваниями не вызывает сомнений. Взаимосвязь изменений со стороны сердца и печени необходимо рассматривать с двух позиций: с одной стороны, в печени наступают изменения, обусловленные первичным поражением миокарда и связанные с этим расстройствами центральной гемодинамики, кислородным голоданием и гуморальными сдвигами [10], а с другой стороны, патология печени может являться важным фактором для возникновения или усугубления уже имеющихся сердечно-сосудистых нарушений [5] и оказывать влияние на прогноз. Снижение функциональных возможностей печени в связи с ее повреждением приводит к выпадению одного из важнейших механизмов гуморального звена сосудистой регуляции и гомеостаза, нарушается циркуляция биогенных аминов (медиаторов регуляции кровообращения), замедляется скорость инактивации альдостерона, повышается содержание вазодилататорной субстанции [4]. Как известно, нарушение функции печени может возникать при сердечной недостаточности, например, при ревматических

пороках сердца — митральном стенозе и трикуспидальной недостаточности, при констриктивном перикардите. Имеются несколько патогенетических факторов, ответственных за развитие нарушений структурно-функционального состояния печени при сердечной недостаточности. Одним из главных из них является снижение сердечного выброса левого желудочка (ЛЖ), приводящее к снижению печеночного кровотока. При снижении давления в печеночной артерии развивается компенсаторная ее дилатация, что опосредуется, по всей видимости, аденозином, продуцируемым в постоянном количестве неизвестными клетками в окружающее артериолы и венулы пространство. В отсутствие воздействия дополнительных факторов (повышенной физической активности, гипотонии, шока, сепсиса) описанные механизмы позволяют избежать повреждения [16]. Описаны ишемические гепатиты при острой левожелудочковой недостаточности вследствие шока, гипотензии, острого инфаркта миокарда, особенно осложненного кардиогенным шоком, при тромбоэмболии легочной артерии. По-видимому, важна также роль венозного застоя в печени при сердечной

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. недостаточности. Рост венозного давления приводит к атрофии гепатоцитов. Застой крови в синусоидах способствуют перисинусоидальному отеку, нарушает оксигенацию гепатоцитов. Что касается роли артериальной гипоксемии в повреждающем действии на печень, то здесь нет однозначного мнения. Хотя было показано, что снижение в целом насыщения тканей кислородом при ХСН имеет определенное значение в усугублении тяжести повреждения гепатоцитов [24], в то же время у большинства пациентов со стабильной ХСН нет значимой артериальной гипоксемии и степень повреждения печени не коррелирует с выраженностью гипоксемии [10]. Считается, что развитие центролобулярного некроза гепатоцитов возможно только при развитии тяжелого шока, но достоверно судить о степени шока только по данным абсолютных цифр артериального давления не представляется возможным. Печень является ключевым звеном поддержания гомеостаза организма, создавая единую систему метаболических процессов. Различают следующие синдромы поражения печени: цитолитический, холестатический, гепатодепрессивный, мезенхимально-воспалительный [9]. Исследование ферментов печени используют в основном для индикации цитолитического синдрома. Для «застойной» печени особую роль в его генезе играет гидростатический цитолиз, обусловленный развитием желчной гипертензии и гипертензии в системе печеночных вен. При кардиоваскулярных поражениях печени повышение аминотрансфераз невелико и обычно не превышает нормальные величины в 2-3 раза [10]. Превышение в 5 и более раз характерно для ишемического гепатита, чаще наблюдаемого при острой сердечной недостаточности, шоке, гипотензии [15]. Для оценки функциональной полноценности печени и глубины поражения чрезвычайно важным представляется анализ ее синтетической функции. Тесты этой группы используются в практике редко и оцениваются большей частью только белковый спектр и протромбиновый индекс [25]. Отмечено, что выраженное снижение протромбиновой активности наблюдается при некрозе печени или вторичном внутрипеченочном холестазе, ведущем к вторичному дефициту витамина К. Изменяются и другие факторы свертывающей системы крови в сторону гипокоагуляции, объясняя тенденцию к кровоточивости у больных с циррозами. Таким образом, многие биохимические показатели подвержены влиянию извне и могут меняться при других, внепеченочных патологических процессах, особенно у больных с миокардиальными повреждениями, сопутствующими заболеваниями. Другой особенностью взаимодействия функций печени и сердца можно считать изменения, которые происходят при патологии сердечно-сосудистой системы у лиц с заранее скомпрометированной печенью. Прежде всего это касается ситуаций, когда метаболизм жировой в целом и печени, в частности «перенастроен» на патологический лад. В 1980 году, когда Ludwig впервые ввел новое понятие «неалкогольный стеатогепатит», было впервые сформулировано его определение [11]. Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) расценивается как самостоятельная нозологическая единица, для которой характерны повышение активности ферментов печени в крови и морфологические изменения в биоптатах печени, подобные изменениям при алкогольном гепатите, однако больные с НАСГ не употребляют алкоголь в количествах, способных вызывать повреждение печени [6]. В последние годы ученые придают большое значение не только жировой болезни печени в целом, но и ее варианту — неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП). Понятие НАЖБП включает в себя жировую дистрофию, жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов — неалкогольный (метаболический) стеатогепатит и фиброзом [2].

105

НАЖБП необходимо всегда рассматривать в тесной связи с понятием «метаболический синдром» и с такими его проявлениями, как инсулинорезистентность, ожирение, дислипидемия и сопутствующей артериальной гипертензией. Согласно определению, данному в Национальных клинических рекомендациях ВНОК, метаболический синдром характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, которые вызывают нарушения углеводного, липидного, пуринового обменов и АГ. Изменения в организме, констатируемые при метаболическом синдроме, стимулировали интерес к изучению их роли в прогрессировании СС заболеваний [23]. В исследовании было показано, что больные с висцеральным ожирением, высоким уровнем лептина и низким уровнем адипонектина имеют высокий риск развития рестенозов коронарных артерий после их стентирования, а также более высокий риск развития и прогрессирования атеросклероза в ранее интактных участках КА [12]. Кроме того, пациенты с ультрасонографически диагностированной НАЖБП имеют большую распространенность клинически манифестированных ССЗ по сравнению с контрольной группой без стеатоза [22, 17]. В ретроспективном когортном исследовании 420 пациентов с НАЖБП, которых наблюдали 7,6 лет, частота смерти от любых причин (но наиболее частыми были ССЗ или рак) была выше у пациентов с НА стеатогепатитом или циррозом, чем в общей популяции [12]. Связь дисфункции ССС и печени доказывает тот факт, что у 100% больных с циррозом печени были выявлены нарушения диастолического расслабления левого желудочка (диастолическая дисфункция), повышение уровня NT-proBNP [7]. Нарушения функции печени при инфаркте миокарда, повидимому, могут носить различный характер, от легких форм, проявляющихся незначительным ростом печеночных ферментов до грубых нарушений, проявляющихся «сбоями» всех функций печени. Крайним вариантом нарушения функции печени при наличии острой сердечной патологии является печеночно-клеточная недостаточность. Она встречается при остром инфаркте миокарда, осложненном затянувшимся кардиогенном шоком. Печеночно-клеточная недостаточность — это истинная эндогенная первичная недостаточность печени. Летальность при печеночно-клеточной недостаточности достигает 50-85% [20,18]. Печеночная коагулопатия при дисфункции печени может быть обусловлена многими причинами [14]. Это главный орган синтеза большинства факторов свертывания, как внешнего, так и внутреннего пути коагуляции. Наряду с другими органами печень участвует в образовании гепарина [19]. Гепатоцит является основным местом синтеза белков свертывающей системы, таких, как витамин К-зависимые факторы II, VII, IX, X, лабильный фактор V, контактные факторы XI, XII, фибриноген и фибринстабилизирующий фактор XIII. Период полураспада всех вышеперечисленных белков свертывающей системы довольно короткий. Следовательно, острый некроз печеночных клеток может привести к снижению уровня этих белков. Наиболее заметно падает концентрация фактора VII, период полураспада которого составляет 100-300 минут [1]. Он первым снижается при печеночной недостаточности и первым восстанавливается при коррекции. Сложность многих процессов взаимного влияния сердечнососудистой системы и печени требует осторожного и эффективного подбора лекарственных средств, действие которых направлено на стабилизацию состояния этих систем. Коррекцию функции печени, по-видимому, надо рассматривать в тесной связи с коррекцией метаболизма в целом и, в частности, са-

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

106

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

харного диабета. Одним из таких средств являются бигуаниды. Метформин — единственный лекарственный препарат из данной группы, который является в настоящее время основным в лечении СД 2-го типа [24]. Установлено, что бигуаниды не оказывают влияния на секрецию инсулина, а в присутствии инсулина они увеличивают периферическую утилизацию глюкозы, уменьшают глюконеогенез, повышают утилизацию глюкозы кишечником, а также снижают повышенное содержание инсулина в сыворотке крови у больных, страдающих ожирением и СД2. По данным некоторых авторов, бигуаниды оказывают незначительное аноректическое действие, а их применение в течение длительного периода положительно влияет на липидный обмен (снижение уровня холестерина, триглицеридов). Проведенными исследованиями доказано, что метформин достоверно уменьшает зону некроза после перевязки левой коронарной артерии у экспериментальных животных, улучшает постишемическую реперфузию не только в эксперименте, но и у больных после острой транзиторной ишемии, а при его длительном применении четко выявляется положительный эффект, подтверждаемый улучшением гемодинамики в мелких кровеносных и лимфатических сосудах [21]. Изложенные выше данные литературы позволяют сделать вывод, что нарушения функции печени могут носить самый разнообразный характер, они взаимно влияют на сердечнососудистую систему. С другой стороны, последние данные позволяют говорить, что эти влияния могут быть очень сложными, связанными с тем, что печень является важным звеном многих метаболических процессов в организме. По-видимому, трудно найти эффективный лекарственный препарат, влияющий только на печень, без положительного влияния на метаболизм в целом. И правильная, с этой точки зрения, коррекция функции печени — задача ближайшего будущего.

ЛИТЕРАТУРА 1. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. — М.: Ньюдиамед; 2001.

2. Богомолов П.О., Павлова Т.В. Неалкогольный стеатогепатит: патофизиология, патоморфология, клиника и подходы к лечению.

— Фарматека. — 2003. — Т. 73, № 10. — С. 12-15.

3. Буеверов А.О., Богомолов П.О. Многофакторный генез жировой болезни печени. — Гепатологический форум, 2006. — С. 6-12.

4. Воробьев Л.П., Маев И.В. Состояние гемодинамики малого круга кровообращения при болезнях печени // Врачеб. дело. — 1990. — № 7. — С. 16-19.

5. Гарбузенко Д.В. Мультиорганные гемодинамические нарушения при циррозе печени // Терапевт. арх. — 2007. — № 2. — С. 73-76.

6. Карнейро де Мура М. Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. — 2001. — № 3. — С. 12-15.

7. Комиссаренко И.А., Голованова Е.В., Ханина Е.А., Гусейнадзе М.Г. Предикторы хронической сердечной недостаточности у больных с алкогольным циррозом печени // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2010; 9 (6), Приложение 1.

‘5 (60) август 2012 г.

8. Логинов А.С., Звенигородская Л.А., Сперанская И.Е. и др. К вопросу о кардиальном фиброзе печени // Кардиология. — 1984.

— № 9. — С. 111-113.

9. Подымова С.Д. Болезни печени / С.Д. Подымова. — М.: Медицина, 1998. — 704 с.

10. Сторожаков Г.И., Эттинер О.А.. Поражение печени при хронической сердечной недостаточности // Журн. «Сердечная недостаточность». — 2005. — № 6. — С. 28-31.

11. Стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатит: современный взгляд на патогенез, диагностику и лечение. Ю.М. Степанов, д.м.н., профессор, А.Ю. Филиппова, к.м.н.; кафедра гастроэнтерологии и терапии факультета последипломного образования Днепропетровской государственной медицинской академии, 2004 г.

12. Чумакова Г.А., Веселовская Н.Г., Козаренко А.А. Активность локальных жировых депо при тяжелой стенокардии до и после стентирования коронарных артерий. — Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2010; 9 (6), Приложение 1.

13. Adams L.A., Lymp J.F., St. Sauver J. et al. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population based cohort study.

Gastroenterology, 2005; 129: 113-21.

14. Amitrano L., Guardascione M. A., Brancaccio V., Balzano A. Cogulatiom disorders in liver disease. Semin. Liver Dis. 2002; 22 (1): 83-96.

15. De la Monte S.M., Arcidi J.M., Moore G.N. et al. Midzonal necrosis as a pattern of hepatocellular injury after schok // Gastroenterology. — 1984. — Vol. 86. — P. 627-631.

16. Ezzat W.R., Lautt W.W. Hepatic arterial pressure-flow autoregulation is adenosine mediated // Am. J. Physiol. — 1987. — Vol. 252, № 4. — P. 836-845.

17. Lin Y.C., Lo H.M., Chen J.D. Sonografic fatty liver, overweight and ischemic heart disease. World J Gastroenterol 2005; 11: 4838-42.

18. Marudanayagam R., Shanmugam V., Gunson B. et al. Aetiology and outcome of acute liver failure. HPB (Oxford) 2009; 11 (5): 429-434.

19. Panasiuk A., Prokopowicz D., Zak J., Panasiuk B. Reticulated platelets as a marker of megakaryopoiesis in liver cirrhosis. Relation to thrombopoietin and hepatocyte growth factor serum concentration.

Hepatogastroenterology 2004; 51(58): 1124-1128.

20. Rusu E.E., Voiculescu M., Zilisteanu D.S., Ismail G. Molecular adsorbents recirculating system in patients with severe liver failure.

Experience of a single Romanian Centre. J. Gastrointestin. Liver Dis. 2009; 18 (3): 311-316.

21. Sirtori C.R., Pasik C., Re-evaluation of a biguanide, metformin: mechanism of action and tolerability // Pharmacol Res. — 1994. — Vol. 30. — P. 197-228.

22. Targher G., Bertolini L., Padovani R. et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and its assotiation with cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. J Hepatol 2010; 53: 713-8.

23. Targher G., Marra F., Marchesini G. Increased risk of cardiovascular disease in nonalcoholic fatty liver disease: causal effect or epiphenomenon? Diabetologia 2008; 51: 1947-53.

24. Wiernsperger N., Membrane physiology as a basis for the cellular effects of metformin in insulin resistance and diabetes // Diabetes Metab. — 1999. — Vol. 25. — P. 110-127.

25. Wolke A.M., Brooks K.M., Schaffner F. The liver in congestive heart failure // Primery cardiology. — 1982. — № 12. — P. 130-140.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

107

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ Ã.Ì. ÊÀÌÀËÎÂ, À.Ñ. ÃÀËßÂÈ× Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

УДК 616.1:616-036.88(470.41)

Ïðåäèêòîðû ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé ñìåðòíîñòè â Ðåñïóáëèêå Òàòàðñòàí â ïåðèîä 2001-2007 ãîäû (ðåçóëüòàòû ïðîñïåêòèâíîãî êîãîðòíîãî èññëåäîâàíèÿ)

|

Êàìàëîâ Ãàäåëü Ìàðàòîâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû ôàêóëüòåòñêîé òåðàïèè 420097, ã. Êàçàíü, óë. Ì. Ëàòûïîâà, ä. 34, êâ. 31, òåë. 8-987-290-60-25, e-mail: gadelkamalov@gmail.com

Проведена оценка сердечно-сосудистой смертности в сельских и городских поселениях Республики Татарстан в период 2001-2007 годы. Сердечно-сосудистая смертность в РТ в 2001-2007 годах составила 4,34%. Показано, что сердечнососудистые заболевания были причиной 66,7% всех смертей. Наиболее важными предикторами сердечно-сосудистой смертности являются одышка, тахикардия и сахарный диабет. Ключевые слова: сердечно-сосудистая смертность, частота, предикторы.

G.M. KAMALOV, A.S. GALYAVICH Kazan State Medical University

Predictors of cardiovascular mortality in the Republic of Tatarstan in the period 2001-2007 (results of a prospective cohort study) The evaluation of cardiovascular mortality in rural and urban areas of the Republic of Tatarstan in the period 2001-2007 was conducted. Cardiovascular mortality in the Republic of Tatarstan in 2001-2007 was 4.34%. It is shown that cardiovascular diseases were responsible for 66.7% of all deaths. The most important predictors of cardiovascular mortality were shortness of breath, tachycardia, and diabetes.

Keywords: cardiovascular mortality, incidence, predictors.

Болезни сердечно-сосудистой системы являются основной причиной смерти взрослых и пожилых людей в большинстве развитых странах и во многих развивающихся странах. В Европе на сердечно-сосудистые заболевания приходится 49% всех смертей (до 30% всех преждевременных смертей в возрасте до 65 лет) [1]. В 2008 году в США более 616 000

человек умерли от болезни сердца, сердечно-сосудистая патология является причиной почти 25% всех случаев смерти.

[3]. За последние 20 лет распространенность сердечнососудистых заболеваний значимо возрастает в первую очередь вследствие старения населения [1]. Заболевания сердца в результате потери трудоспособности способствуют росту

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

108

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

расходов на здравоохранение. Затраты на лечение сердечнососудистых заболеваний оцениваются в Европейском Союзе в 169 млрд евро в год [2]. Наряду с курением основными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний являются повышенный уровень холестерина и кровяное давление [4]. Среди наиболее значимых факторов риска гиподинамия встречается у 53% жителей США, ожирение — у 34%. Высокое артериальное давление зарегистрировано у 32 %. В Северной Америке 21% жителей курят, 15% имеют высокий уровень холестерина, а у 11% диагностирован сахарный диабет [5]. Регулярные отчеты Всемирной организации здравоохранения ООН обращают внимание на различия между странами как в уровнях, так и в тенденциях смертности от сердечнососудистых заболеваний, особенно от ишемической болезни сердца. Анализ данных о смертности указывает на существенное увеличение сердечно-сосудистых заболеваний в странах Центральной и Восточной Европы [6, 7]. Начиная с 70-х годов прошлого века в СССР и России сердечно-сосудистая смертность постоянно растет [8]. В течение последних нескольких лет смертность от сердечнососудистых заболеваний в Российской Федерации почти в 3 раза выше, чем в США, при этом смертность от ИБС больше в 2 раза. Острый коронарный синдром является причиной не менее 28% смертей [9].

Таблица 1. Состав респондентов I этапа обследования, 2001 г. №

Центр

Количество обследованных, чел.

% обследованных

1

Тукаевский район

251

9,8%

2

Нижнекамский район

225

8,8%

3

Зеленодольск

207

8,1%

4

Заинск

239

9,4%

5

Елабуга

203

6

Набережные Челны (2 района)

493

7

Казань (3 района)

540

21,1%

8

Альметьевск

181

7,1%

9

Нижнекамск (1 район)

217

8,5%

Итого

2556

100,0%

‘5 (60) август 2012 г. городским районам. Районы Казани и Набережных Челнов выбраны методом случайной рандомизации. Исследование проведено в 12 центрах (табл. 1), в каждом из которых случайным образом выбрано 4 поликлинических участка. На каждом участке по квартирному паспорту рандомизировано 25 семей. Таким образом, в каждом районе обследовано по 100 семей. Были получены анкеты 2556 респондентов. Обследование жителей проведено силами участковых врачей, обслуживающих выбранные участки. Второй этап проведен в 2007 году. Обследованы респонденты, проживающие по адресам, отобранным на первом этапе. Оценивалось количество умерших, причины смерти. С учетом сменивших место жительство и выбывших из исследования по другим причинам во втором этапе приняли участие 2353 респондента (табл. 2). Потеря составила 7,94%. Сбор материала осуществлялся в период март-май во временном суточном интервале от 8.00 до 14.00. Выбор сезона и времени проведения обследования респондентов обусловлен необходимостью исключения систематической ошибки.

Таблица 2. Состав респондентов II этапа обследования, 2007 г. №

Район

Количество обследованных

% обследованных

1

Тукаевский район

249

10,6%

2

Нижнекамский район

223

9,5%

3

Зеленодольск

207

8,8%

4

Заинск

205

8,7%

5

Елабуга

203

8,6%

6

Набережные Челны (2 района)

417

17,7%

7,9%

7

Казань (3 района)

524

22,3%

19,3%

8

Альметьевск

110

4,7%

9

Нижнекамск (1 район)

215

9,1%

Итого

2353

100,0%

Материалы и методы исследования В рамках национального эпидемиологического исследования «ЭПОХА» проведено проспективное когортное исследование в Республике Татарстан. Репрезентативная выборка была создана механическим способом, исходя из общей численности населения РТ. На основе информации Госкомстата РТ за 2001 год получены данные о численности населения в возрасте старше 10 лет, а также соотношения городского и сельского населения в районах и городах РТ. В городах Казани, Набережных Челнах и Нижнекамске, где численность населения старше 10 лет превышает 200 тысяч человек, проводилось разделение по

Проводилась оценка сердечно-сосудистой смертности по Республике Татарстан, Казани, сельскохозяйственным районам (Тукаевский, Нижнекамский, Зеленодольский, Заинский), прочим городам (Альметьевск, Елабуга, Набережные Челны, Нижнекамск), Определялись предикторы сердечно-сосудистой смертности. Статистический анализ данных Ввод данных, их редактирование и описательный статистический анализ проводились в программе MS Access, подробный анализ осуществлялся в системе статистического анализа и извлечения информации SAS (Statistical Analysis System) [10]. Обобщенный дисперсионно-ковариационный анализ использовался для оценки эффектов переменных на непрерывные показатели или двоичные переменные (в качестве основных эффектов рассматривались индивидуум, «визит», пол, возраст, образование и другие потенциальные

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. предикторы исходов). В качестве основного средства в анализе выживаемости и оценке прогностической ценности показателей использовался метод пропорционального риска Кокса, в том числе вариант с пошаговым отбором признаков. Использовались стандартные критерии значимости: хиквадрат, t-тест Стьюдента (двухвыборочный и парный) и критерий Фишера (F-тест) дисперсионного анализа, а также непараметрические критерии (Вальда, знаков, Вилкоксона, лог-рангов и т.п.) в анализе выживаемости. Строились 95%ные доверительные интервалы для состояний прогностических переменных для отношения шансов и относительного риска. Полученные результаты Сердечно-сосудистая смертность в Республике Татарстан в период 2001-2007 годы составила 4,34% (4,85% — мужчин и 3,93% — женщин). Прослеживается увеличение сердечнососудистой смертности в возрастных группах: не более 1% в возрасте до 30 лет с последующим резким увеличением до 19,07% в возрасте 70-79 лет и 44,12% в возрасте 80-89 лет (рис. 1).

109

а повышенная утомляемость — у 10,3% обследованных. Отеки нижних конечностей имели 18,81% умерших, в то время как среди живых респондентов отеки обнаружены только у 7% обследованных. Инфаркт миокарда стал причиной смерти у 11,49%, острое нарушение мозгового кровообращения — 27,59%. Мужчины чаще, чем женщины, умирают от инфаркта миокарда (16,28 и 6,82% соответственно), а женщины — от ОНМК (35,23 и 19,77% соответственно). Острая сердечно-сосудистая недостаточность как причина смерти зарегистрирована у 22,99% умерших (20,93% мужчин и 25% женщин), а хроническая сердечная недостаточность — у 4,60% умерших (3,49% мужчин и 5,68% женщин). Всего сердечно-сосудистые заболевания стали причиной смерти 66,67% умерших (60,47% мужчин, 72,73% женщин), (рис. 2).

Рисунок 2. Причина смерти в РТ 2001-2007 г.

Рисунок 1. Сердечно-сосудистая смертность в РТ, 2001-2007 г.

Наименьшая сердечно-сосудистая смертность оказалась в городах Набережные Челны (0,54-3,49%, в разных районах) и Казань (1,47-4,94%). В целом сердечно-сосудистая смертность в Казани составляет 2,53% (2,37% у мужчин и 2,64% у женщин), в других городах Республики Татарстан сердечно-сосудистая смертность находится на уровне 3,94% (4,64% у мужчин и 3,37 у женщин), а в сельских районах республики достигает 7,43% (7,83% у мужчин и 7,09 у женщин). Максимальная сердечно-сосудистая смертность зарегистрирована в сельскохозяйственном Тукаевском районе (8,03%). В то же время в другом сельскохозяйственном Заинском районе сердечно-сосудистая смертность невысока: 2,93%. Среди городов Республики Татарстан максимальная сердечнососудистая смертность зарегистрирована в Елабуге (6%) и Альметьевске (6,48%). Проведенный нами анализ оценки относительного риска сердечно-сосудистой смерти (ОР, RiskRatio) с поправкой на пол и возраст показывает, что относительный риск сердечно-сосудистой смертности по сравнению с г. Казанью в других городах Республики Татарстан незначимо выше. ОР составил 1,65 (95% ДИ 0,90-3,03, р=0,1). В то же время в сельских районах обнаружено значимое увеличение ОР сердечно-сосудистой смерти, который составил 2,66 (95% ДИ 1,4-5,03, р=0,003). Выявлено, что умершие респонденты чаще имели проявления хронической сердечной недостаточности: слабость обнаруживалась у 68,3% респондентов, одышка — у 60,4%. Среди живых респондентов одышка обнаружена всего у 6,46%,

Во всех группах наблюдения выявлено, что постоянными независимыми предикторами смерти являются возраст (ОР=1,09) и женский пол (ОР=0,43).Другими предикторами сердечно-сосудистой смерти являются низкий уровень образования (отсутствие высшего и среднего образования), клинические симптомы хронической сердечной недостаточности, сахарный диабет (табл. 3). Обсуждение полученных результатов Наблюдение в период 2001-2007 годы за жителями Республики Татарстан позволило оценить сердечно-сосудистую смертность, которая составила 4,34%. Это более высокий показатель, чем в большинстве западно-европейских стран и США, а также выше, чем в целом по России. Наиболее низкие показатели сердечно-сосудистой смертности наблюдаются в городе Набережные Челны. Однако необходимо принимать

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

110

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

во внимание, что в Набережных Челнах проживает более молодая популяция, чем в Казани и сельских районах республики. Известно, что возраст и пол являются факторами риска общей и сердечно-сосудистой смертности. Так, в нашем исследовании ОР по показателю женский пол составил 0,43 (95% ДИ 0,29-0,65). С другой стороны, возраст негативно влияет на смертность: ОР составил 1,09 (95% ДИ 1,07-1,11). С поправкой на эти два показателя оказалось, что ОР сердечно-сосудистой смертности минимальный в Казани, а в других городах Республики Татарстан ОР незначимо выше. В сельских районах обнаружен значимо более высокий ОР сердечно-сосудистой смертности, достигающий 2,66 (95% ДИ 1,4-5,03, р=0,003), а в отдельных сельских районах этот показатель еще выше, ОР=3,29 (95% ДИ 1,63-6,63, р=0,0009).

Таблица 3. Предикторы сердечно-сосудистой смертности в РТ № 1 2 3

Предиктор Возраст Женский пол Проживание в сельской местности Проживание в малых городах Образование (низкий/средний уровень) Одышка IIфк (NYHA) Одышка IVфк (NYHA) ЧСС более 90 в мин Сахарный диабет

4 5

6 7 8 9

ОР 1,09 0,43

95% ДИ 1,067-1,107 0,287-0,648

Хи-квадрат 0,0001 0,0001

0,59

1,09-4,03

0,03

1,19

0,6-2,22

0,6

9,90

1,37-71,63

0,02

2,3

1.45-3.66

0,0004

5,29

2,22-12,59

0,0002

1,69

1,11-2,56

0,01

2,59

1,43-4,69

0,002

Проведенный пошаговый анализ с поправкой на возраст и пол выявил наиболее значимые предикторы сердечнососудистой смертности в Республике Татарстан. Значимость в порядке убывания представлена в таблице 4.

Таблица 4. Наиболее значимые предикторы низкой выживаемости в РТ № 1 2 3 4

Предиктор Одышка IV фк (NYHA) Сахарный диабет Одышка II фк (NYHA) ЧСС более 90 в мин

Хи-квадрат 0,0005 0,0002 0,0008 0,0133

Структура сердечно-сосудистой смертности в Республике Татарстан также имеет свои особенности. Сердечнососудистые заболевания являются основной причиной смерти (66,67%). Причем на первом месте находится острое нарушение мозгового кровообращения. ОНМК как причина смерти у женщин встречается почти в 2 раза чаще, чем у мужчин (35,2 и 19,8% соответственно). Следующей по частоте причиной смерти является острая сердечная недостаточность (23%). Во всем мире одной из основных причин сердечно-сосудистой смерти является внезапная сердечная смерть. В нашем ис-

‘5 (60) август 2012 г. следовании такая причина отсутствовала. Вероятнее всего, именно острая сердечная недостаточность, указанная в медицинских документах в качестве причины смерти, в большинстве случаев обусловлена внезапной сердечной смертью. Как уже было отмечено, возраст и пол являются наиболее универсальными предикторами общей и сердечно-сосудистой смертности. Проведение регрессионного анализа Кокса позволило выявить предикторы сердечно-сосудистой смертности, не зависящие от пола и возраста. Клинические проявления хронической сердечной недостаточности, а именно одышка и тахикардия, являются основными предикторами сердечнососудистой смертности. Причем одышка более высокого функционального класса имеет более высокую прогностическую ценность. Другим важным прогностическим признаком, влияющим на выживаемость, является сахарный диабет. В настоящее время во всем мире именно этому фактору риска придается все большее значение. Однако в нашей стране врачи-кардиологи в большинстве случаев направляют таких пациентов к эндокринологам, не уделяя им должного внимания. Выводы 1. Сердечно-сосудистая смертность в Республике Татарстан составляет 4,34%.

2. В 66,7% случаев сердечно-сосудистые заболевания являются причиной смерти.

3. Минимальная сердечно-сосудистая смертность зарегистрирована в городе Казани, максимальная — в сельских районах республики.

4. Основными предикторами низкой выживаемости от сердечно-сосудистых заболеваний являются хроническая сердечная недостаточность и сахарный диабет. ЛИТЕРАТУРА 1. Rayner M., Petersen S. European cardiovascular disease statistics. British Heart Foundation: London. Available from: http:// www.heartstats.org/homepage.asp [accessed on 12 February 2008].

2. Leal J., Luengo-Fernández R., Gray A., Petersen S., Rayner M. Economic Burden of cardiovascular diseases in the enlarged European Union. Eur Heart J 2006; 27: 1610-9 doi: 10.1093/eurheartj/ehi733 pmid: 16495286.

3. Miniño A.M., Murphy S.L., Xu J., Kochanek K.D. Deaths: Final data for 2008. National Vital Statistics Reports; vol 59 no 10. Hyattsville, MD: National Center for Health Statistics. 2011.

4. Emberson J.R., Whincup P.H., Morris R.W., Walker M. Reassessing the contribution of serum total cholesterol, blood pressure and cigarette smoking to the aetiology of coronary heart disease: impact of regression dilution bias. Eur Heart J 2003; 24: 1719-26 doi: 10.1016/S0195-668X(03)00471-8 pmid: 14522566.

5. National Center for Health Statistics. Health, United States, 2010: With Special Feature on Death and Dying. Hyattsville, MD. 6. Thom T.J. International mortality from heart disease: ratesand trends. Int J Epidemiol 1989; 18: S20-8.

7. Thom T.J., Epstein F.H., Feldman J.J., Leaverton P.E. Trend intotal mortality and mortality from heart disease in 26countries from 1950 to 1978. Int J Epidemiol 1985; 14: 510-20.

8. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Смертность от сердечнососудистых и других хронических неинфекционных заболеваний среди трудоспособного населения в России. — Кардиоваскул. тер. и вторичная профилак. — 2003; 1 (3): 5-7.

9. Бойцов С.А., Руда М.Я., Никулина Н.Н. и др. Национальный регистр острого коронарного синдрома: положение дел и перспективы. Кардиоваскул. тер. и профилак. — 2007; 4: 115-20.

10. SAS/STAT User’s Guide, Version 6, Forth Edition, Vol.1 & 2, SAS Institute Inc., Cary, NC, USA, 1990.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

À.Þ. ÐÀÔÈÊÎÂ, À.Ñ. ÃÀËßÂÈ× Ìåæðåãèîíàëüíûé êëèíèêî-äèàãíîñòè÷åñêèé öåíòð, ã. Êàçàíü Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

111

УДК 616.12-07:616.124.2:616.12-008.331.1

Ñðàâíèòåëüíûé àíàëèç äàííûõ ýõîêàðäèîãðàôèè (ÝÕÎ-ÊÃ) è ìóëüòèñïèðàëüíîé êîìïüþòåðíîé òîìîãðàôèè (ÌÑÊÒ) â îöåíêå ôóíêöèîíàëüíûõ ïàðàìåòðîâ ëåâîãî æåëóäî÷êà ó ïàöèåíòîâ ñ ãèïåðòîíè÷åñêîé áîëåçíüþ (ÃÁ)

|

Ðàôèêîâ Àëåêñåé Þðüåâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, âðà÷ ÌÊÄÖ 420101, ã. Êàçàíü, óë. Êàðáûøåâà, ä. 12 à, òåë. (843) 291-10-43, e-mail: galyavich@inbox.ru

Проведен сравнительный анализ данных МСКТ и ЭХО-КГ в оценке конечно-диастолического объема левого желудочка (КДО ЛЖ), фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ), индексированных к площади поверхности тела (ППТ) показателей КДО, ММЛЖ у пациентов с ГБ. Обследованы 163 человека в возрасте от 32 до 75 лет (82 женщины, 81 мужчина). Установлены функциональные параметры левого желудочка, средние значения и стандартное отклонение КДО, индекса КДО, ФВ ЛЖ, ММЛЖ, индекса ММЛЖ. Установлено, что МСКТ и ЭХО-КГ представляют разные данные об объеме, ФВ, массе миокарда левого желудочка у пациентов с гипертонической болезнью. При этом объем и ФВ левого желудочка, по данным МСКТ, достоверно выше, чем по данным ЭХО-КГ, а ММЛЖ по данным МСКТ достоверно ниже, чем по данным ЭХО-КГ. У пациентов с гипертонической болезнью в 1,3% дилатация ЛЖ и в 16,1% гипертрофия левого желудочка, диагностированная по данным МСКТ, не диагностируется при эхокардиографическом обследовании. Ключевые слова: 64-спиральная МСКТ, коронарография, эхокардиография, дилатация левого желудочка, гипертрофия левого желудочка, гипертоническая болезнь.

A.J. RAFIKOV, A.S. GALYAVICH Interregional Clinical Diagnostic Center, Kazan Kazan State Medical University

Comparative analysis of echocardiography (ECHO-CT) and multislice computed tomography (CT) in in the evaluation of left ventricular functional parameters in patients with essential hypertension (EH) A comparative analysis of the data MSCT and echocardiogram to assess end-diastolic volume of the left ventricle (LV EDV), left ventricular ejection fraction (LVEF), left ventricular mass (LVM) indexed to body surface area (BSA) parameters EDV, LVM in patients with essential hypertension was conducted. The study included 163 people aged 32 to 75 years (82 female, 81 male). The functional parameters of left ventricular mean and standard deviation of the MLC, MLC index, LVEF, LVM, LVM index were established. Found that MSCT and echocardiogram are different data about the volume, ejection fraction, left ventricular mass in patients with essential hypertension. At the same time the volume and left ventricular ejection fraction according to MSCT was significantly higher than that according to echocardiogram, and MMLV according to MSCT was significantly lower than that according to the echocardiogram. In patients with essential hypertension in 1.3% of left ventricular dilatation and in 16.1% of left ventricular hypertrophy, diagnosed according to MSCT, was not diagnosed with echocardiography examination.

Keywords: 64 spiral MSCT, coronary angiography, echocardiography, left ventricular dilatation, left ventricular hypertrophy, hypertension.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

112

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Фракция выброса левого желудочка является одним из важнейших диагностических показателей, характеризующих прогноз пациентов [1]. Объем левого желудочка является независимым предиктором заболеваемости и смертности у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), а также предиктором послеоперационной смертности у кардиохирургических больных [2, 3]. Гипертрофия левого желудочка является важным признаком, который напрямую связан с развитием кардиоваскулярных осложнений, включая инфаркт миокарда и общую смертность. Увеличение массы миокарда левого желудочка является одним из факторов риска развития систолической дисфункции левого желудочка [4]. Наряду с другими факторами ГЛЖ является независимым фактором риска развития сердечной недостаточности у пациентов различных возрастных групп [5, 6]. Точное определение объема и фракции выброса левого желудочка является важной диагностической задачей, поскольку данные о глобальной сократительной функции сердца определяют прогноз и лечение кардиологических пациентов [7, 8]. МСКТ-коронарография — одно из наиболее быстро развивающихся направлений диагностики. Высокое качество изображения, сравнительная быстрота и легкость получения данных позволили МСКТ занять прочное место среди методов обследования пациентов с кардиоваскулярной патологией. Оценка функциональных параметров левого желудочка возможна при проведении МСКТ-коронарографии. Среди методов оценки функциональных параметров левого желудочка эхокардиография является самым распространенным и доступным методом диагностики. Целью данного исследования является сравнительная оценка данных МСКТ и ЭХО-КГ в оценке КДО ЛЖ, ФВ ЛЖ, ММЛЖ. Материалы и методы Исследование проводилось на 64-спиральном компьютерном томографе Aquillon 64 (Toshiba, Japan). МСКТ-коронарография проводилась в два этапа: определение степени кальциноза коронарных артерий (кальциевого индекса) при безконтрастном исследовании с использованием аксиальных срезов толщиной 3 мм и непосредственно неинвазивная коронарография. Неинвазивная коронарография проводилась с использованием ретроспективного метода реконструкции при сканировании с толщиной среза 0,5 мм и шаге реконструкции 0,3 мм с введением контрастного вещества Омнипак-350 или Оптирей-350 в количестве 100 мл со скоростью 5,0-5,5 мл/сек. Томографический анализ КДО, ФВ, ММЛЖ левого желудочка проводился в ходе проведения неинвазивной коронарографии. Для расчета объема и фракции выброса левого желудочка, ретроспективно создавалась серия реконструкции сердечного цикла от 0 до 90% R-R интервала с шагом в 10%, с толщиной среза 2 мм и шагом реконструкции 1 мм. Из исследования исключались пациенты с нарушением ритма и аритмией R-R интервала более 10%. Расчет КДО, ФВ, массы миокарда левого желудочка, по данным МСКТ, проводился на рабочей стации Vitrea 4.0 при использовании программного обеспечения для автоматической трассировки эндокардиального и эпикардиального контуров левого желудочка с возможностью врачебной коррекции данных. Эхокардиографическое обследование пациентов проводилось на аппарате Vivid-7 (GE, USA) с использованием секторного датчика с частотой 2-4 МГц. В ходе эхокардиографического обследования проводился расчет объема и фракции выброса левого желудочка по методу Симпсона в четырехкамерной позиции. Согласно рекомендациям Американского общества эхокардиографии расчет массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) осуществлялся по формуле, учитывающей конечно-

‘5 (60) август 2012 г. диастолический размер левого желудочка (КДР), толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП), толщину задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ). ММЛЖ = 0.8 х {1.04[(КДР + ТЗСЛЖ + ТМЖП)³ - (КДР)³]} + 0.6 [9]. В качестве пороговых значений для диагностики дилатации и гипертрофии левого желудочка использовались индексированные показатели КДО ЛЖ, ММЛЖ к площади поверхности тела. Согласно рекомендациям Американского общества эхокардиографии, для диагностики гипертрофии применяли пороговые значения 95 гр/м² у женщин и 115 гр/м² у мужчин, для диагностики дилатации ЛЖ по данным ЭХО-КГ — значение индексированного показателя КДО 75 мл/м² (9). В качестве нормативных значений для МСКТ применяли нормативные значения по данным Y. Lin и соавт. В качестве порогового значения для диагностики гипертрофии левого желудочка использовался индексированный показатель ММЛЖ 81 гр/м², для диагностики дилатации левого желудочка — индексированный показатель КДО 105 мл/м² (10). В исследование были включены пациенты с основным или сопутствующим диагнозом «гипертоническая болезнь» или «артериальная гипертензия». Из исследования были исключены пациенты с врожденными и приобретенными пороками сердца, а также пациенты с врожденной или приобретенной патологией грудного отдела аорты, пациенты с постинфарктным кардиосклерозом, дилатационной кардиомиопатией, а также пациенты после аорто-коронарного и маммаро-коронарного шунтирования. Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программы IBMSPSSStatistic 19. Для оценки различий групповых средних значений применялся критерий Стьюдента. Статистически значимые изменения определялись при значении p<0.05. Результаты Обследованы 163 человека в возрасте от 32 до 75 лет, средний возраст — 58±9 года (82 женщины, 81 мужчина). ЧСС при проведении МСКТ-коронарографии составила от 40 до 80 уд/мин (средняя ЧСС — 56±7,5 уд/мин). Вес пациентов — от 45 до 137 кг (среднее значение — 80±15 кг), рост пациентов — от 142 до 198 см (в среднем — 166±9,5 см), индекс массы тела (ИМТ) — от 21 до 39 (в среднем — 28±4). Площадь поверхности тела (ППТ) — от 1,4 до 2,5 м² (в среднем — 1,8±0,2 м²). В исследование были включены пациенты с диагнозом «гипертоническая болезнь» или «артериальная гипертензия». Гипертоническая болезнь 1-й стадии была диагностирована у 9 пациентов, 2-й стадии — у 71 пациента и 3-й стадии — у 83 пациентов. У 105 пациентов, по данным МСКТ-коронарографии, не было установлено значимого (более 50%) стенозирования коронарных артерий. У 24 пациентов было выявлено однососудистое значимое стенозирование коронарных артерий, у 15 пациентов — двухсосудистое стенозирование, у 19 пациентов — трехсосудистое значимое стенозирование коронарных артерий. Установлена сильная корреляция между значениями ММЛЖ, индекса ММЛЖ, средняя корреляция между значениями КДО, слабая корреляция между значениями индекса КДО, ФВ ЛЖ полученными при МСКТ и ЭХО-КГ измерениях. Значения коэффициента корреляции Пирсона для КДО, индекса КДО, ММЛЖ, индекса ММЛЖ, ФВ ЛЖ составили, соответственно, r=0,62, 0,44, 0,84, 0,9 и 0,43 (для всех значений р<0.0001). При сравнительном анализе функциональных параметров левого желудочка средние значения и стандартное отклонение КДО, индекса КДО, ФВ ЛЖ, ММЛЖ, индекса ММЛЖ составили:

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. МСКТ: КДО ЛЖ 134±30 мл, индекс КДО 71±13 мл/м², ФВ ЛЖ 65±7%, ММЛЖ 159±52 гр., индекс ММЛЖ 76±34 гр/м². ЭХО-КГ: КДО ЛЖ 86±20 мл, индекс КДО 45±9 мл/м², ФВ ЛЖ 61±4,2%, ММЛЖ 203±70 гр., индекс ММЛЖ 97±46 гр/м². Различия средних значений КДО, индекса КДО, ММЛЖ, индекса ММЛЖ, ФВ ЛЖ были статистически значимыми (р<0,0001). Данные об индексированных показателях объема левого желудочка были получены у 154 пациентов. При использовании порогового значения 105 мл/м² дилатация ЛЖ, по данным МСКТ, была выявлена у 2 пациентов (1,3% от общего числа пациентов). Данные об индексированных показателях массы левого желудочка были получены у 155 пациентов. При использовании порогового значения 81 гр/м² гипертрофия левого желудочка, по данным МСКТ, была выявлена у 65 пациентов (41,9%). При использовании порогового значения 75 мл/м²дилатация левого желудочка, по данным ЭХО-КГ, не была выявлена ни у одного пациента. При использовании пороговых значений 115 гр/м² и 95 гр/м², для мужчин и женщин соответственно, гипертрофия левого желудочка, по данным ЭХО-КГ, была выявлена у 64 пациентов (41,2%). При сравнительном анализе данных МСКТ и ЭХО-КГ о наличии или отсутствии дилатации левого желудочка было выявлено, что у 152 пациентов (98,7% случаев) данные МСКТ и ЭХО-КГ в оценке наличия или отсутствия дилатации ЛЖ идентичны. У 2 пациентов (1,3%) дилатация ЛЖ, по данным МСКТ, не установлена при эхокардиографическом обследовании. При сравнительном анализе данных МСКТ и ЭХО-КГ о гипертрофии левого желудочка было выявлено, что у 106 пациентов (68,4% случаев) данные МСКТ и ЭХО-КГ в оценке наличия или отсутствия гипертрофии ЛЖ идентичны. У 24 пациентов (15,5%) гипертрофия левого желудочка, по данным ЭХО-КГ, не была подтверждена данными МСКТ, у 25 пациентов (16,1%) гипертрофия ЛЖ, по данным МСКТ, — при эхокардиографическом обследовании. Обсуждение Существует несколько диагностических методов, позволяющих проводить оценку функциональных параметров левого желудочка. К таким методам относятся эхокардиография, МРТ, инвазивная вентрикулография, радионуклидная вентрикулография, однофотонная эмиссионная компьютерная томография. С развитием технологии мультиспирального сканировании к методам, позволяющим получать информацию о функциональных параметрах левого желудочка, также можно отнести МСКТ. Уникальность МСКТ в возможности одномоментной оценки в ходе исследования не только функциональных параметров ЛЖ, но и коронарной патологии. По результатам нашего исследования, МСКТ и ЭХО-КГ представляют разные данные об объеме и массе миокарда левого желудочка. При этом объем левого желудочка по данным МСКТ достоверно выше, чем объем ЛЖ по данным ЭХО-КГ, а ММЛЖ по данным МСКТ достоверно ниже, чем по данным ЭХО-КГ. Также у пациентов с гипертонической болезнью имеются различия в оценке ФВ ЛЖ, с более высокими значениями по данным МСКТ. Данные нашего исследования сопоставимы с рядом зарубежных исследований по сравнительному анализу данных МСКТ и ЭХО-КГ в оценке функциональных параметров левого желудочка. SM Ko и соавт. при обследовании 126 пациентов различной кардиальной патологией выявили незначительно более высокие показатели ФВ по данным МСКТ по сравнению с данными эхокардиографии. ФВ ЛЖ МСКТ 59.2±11% по сравнению с ФВ ЛЖ ЭХО-КГ 57.9±10% [11]. Nakazato и соавт. выявили более высокие значения ФВ левого желудочка по данным

113

МСКТ по сравнению с эхокардиографическими данными при обследовании 83 пациентов с различной кардиальной патологией [12]. Р. Stolzmann и соавт. проводили сравнительный анализ данных МСКТ (двухтрубочная система) и эхокардиографии в оценке размеров левого желудочка и левого предсердия. Исследователи не выявили достоверных различий в оценке фракции выброса, индекса систолического объема левого желудочка (КСО/ППТ, мл/м²), индекса массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ/ППТ, гр/м²). Достоверные различия были выявлены только для индекса диастолического объема левого желудочка (КДО/ППТ, мл/м²) с более высокими показателями при МСКТ [13]. DeGraaf и соавт. проводили сравнение двухмерной эхокардиографии и 320-спиральной МСКТ в оценке функции левого желудочка у 114 пациентов. Средняя ФВ левого желудочка составила 60±10% при измерении на МСКТ, по сравнению с 59±10% при ЭХОКГ. При использовании метода Бленда — Альтмана средние различия в методах для КДО и КСО составили 7.3±12.1 мл и 1.8±7.4 мл соответственно. Показатели ФВ были выше, по данным МСКТ, в среднем на 0.9±3.6% (p< 05) [14]. Большинство зарубежных исследований было выполнено на гетерогенных группах кардиологических пациентов. Отличительной особенностью данной работы является оценка функциональных параметров левого желудочка, преимущественно в однородной группе кардиологических пациентов с диагнозом «гипертоническая болезнь» (из исследования были исключены пациенты с постинфарктным кардиосклерозом, дилатационной кардиомиопатией, а также пациенты с врожденным и приобретенным пороком сердца). Различия МСКТ и ЭХО-КГ в оценке объема и массы миокарда левого желудочка очевидны, что также отражается в предложенных для них нормативных значениях. Можно также предположить, что большинство других диагностических методов оценки функции ЛЖ представляют собственные данные о массе и объеме ЛЖ. Различия методов в оценке функциональных параметров ЛЖ имеют значение для создания нормативных значений и определения метода, наиболее точно отображающего реальность. Более интересным является вопрос о том, несет ли появление нового метода диагностики новую информацию для клинициста. ЛИТЕРАТУРА 1. Klem I., Shah D., White R. et al. Prognostic Value of Routine Cardiac Magnetic Resonance Assessment of Left Ventricular Ejection Fraction and Myocardial Damage. CircCardiovasc Imaging. 2011, N 4, P. 610-619.

2. Brown M., Schaff N., Suri R. et al. Indexed Left Ventricular Dimensions Best Predict Survival After Aortic Valve Replacement in Patients With Aortic Valve Regurgitation. Ann Thorac Surg. 2009, 87, Р. 1170-1176.

3. Grayburn P., Appleton C., DeMaria A. et al. Echocardiographic Predictors of Morbidity and Mortality in Patients With Advanced Heart Failure. The Beta-blocker Evaluation of Survival Trial (BEST). J Am CollCardiol. 2005, 45, P. 1064-1071.

4. Drazner M., Rame J., Marino E. et al. Increased left ventricular mass is a risk factor for the development of a depressed left ventricular ejection fraction within five years The Cardiovascular Health Study.

J Am CollCardiol. 2004, N 43, Р. 2207-2215.

5. Gottdiener J., Arnold A., Aurigemma G. et al. Predictors of congestive heart failure in the elderly: the cardiovascular health study. J Am CollCardiol. 2000, N 35, Р. 1628-1637.

Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

114

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

Å.Â. ÕÀÇÎÂÀ, Î.Â. ÁÓËÀØÎÂÀ, Â.Í. ÎÑËÎÏÎÂ, Í.Ð. ÕÀÑÀÍÎÂ, Î.À. ÊÐÀÂÖÎÂÀ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò Êàçàíñêèé (Ïðèâîëæñêèé) ôåäåðàëüíûé óíèâåðñèòåò

УДК 616-07:616.127-005.8

Ãåíåòè÷åñêèå àñïåêòû ðåìîäåëèðîâàíèÿ ìèîêàðäà ó áîëüíûõ ñ äåêîìïåíñàöèåé õðîíè÷åñêîé ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè

|

Áóëàøîâà Îëüãà Âàñèëüåâíà äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð êàôåäðû ïðîïåäåâòèêè âíóòðåííèõ áîëåçíåé 420123, ã. Êàçàíü, óë. ×óéêîâà, ä. 54, òåë. (843) 296-14-03, e-mail: boulashova@yandex.ru

В статье приведены результаты изучения ремоделирования миокарда левого желудочка у пациентов с декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) в ассоциации с полиморфизмом генов ангиотензинпревращающего фермента (I/D) и ангиотензиногена. Генотипирование проводили методом полимеразной цепной реакции. Отмечено преобладание эксцентрического типа гипертрофии левого желудочка у больных с ХСН госпитального регистра. Выявлена большая частота встречаемости D-аллеля гена ангиотензинпревращающего фермента у пациентов с эксцентрическим ремоделированием, отсутствие пациентов с ТТ-генотипом гена ангиотензиногена в группе больных с концентрическим типом ремоделирования. Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, ремоделирование миокарда левого желудочка, ген ангиотензинпревращающего фермента, ген ангиотензиногена.

E.V. HAZOVA, O.V. BULASHOVA., V.N. OSLOPOV, N.R. HASANOV, O.A. KRAVTSOVA Kazan state medical university Kazan (Volga) Federal University

Genetic aspects remodeling of the myocardium at patients with decompensated chronic heart failure The study reveals the left ventricular remodeling in patients with decompensated chronic heart failure (CHF) in association with angiotensin-converting enzyme (I/D) gene and angiotensinogen (M235Т) polymorphism. Genotyping was performed through the use of polymerase chain reaction. Predominance of left ventricular heart eccentric type in patients with CHF was noted. A large incidence of the D allele angiotensin converting enzyme gene in patients with eccentric remodeling was revealed. The study results show absence of patients with the angiotensinogen gene TT-genotype in concentric myocardium remodeling group.

Keywords: сhronic heart failure, left ventricular remodeling, angiotensin-converting enzyme gene, angiotensinogen gene.

Внимание исследователей к генетическим детерминантам в развитии ремоделирования миокарда левого желудочка продиктовано тем, что выраженность структурных изменений в сердечно-сосудистой системе лишь отчасти может быть объяснена с позиций увеличения гемодинамической нагрузки. По мнению Е.В. Шляхто (2002), создание «молекулярного профиля» болезни позволит персонифицировать терапию с позиции эффективности без побочных или токсических эф-

фектов на другие органы и системы [1]. Учитывая важную роль нейроэндокринных систем в патогенезе хронической сердечной недостаточности, актуальным подходом является исследование полиморфизма генов, продукты экспрессии которых играют ведущую роль в инициации и прогрессировании этого процесса. Функциональная значимость ренин-ангиотензинальдостероновой системы (РААС) в процессах изменения геометрии сердца с позиций молекулярной генетики обусловлена,

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. вероятно, уровнем продукции ангиотензина II (АТ II), который в свою очередь частично зависит от экспрессии генов ренина, ангиотензиногена и ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), а также плотности и функциональной активности рецепторов, представленных в миокарде и сосудах, т.к. их активация обладает антипролиферативным действием и индуцирует апоптоз [2]. Известно, что гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) является самостоятельным фактором риска развития сердечнососудистых осложнений. Развитие ГЛЖ сопровождается морфологическими, структурно-функциональными и цитохимическими изменениями в миокарде [3]. Данные о наследственной предрасположенности к развитию ГЛЖ были обнаружены во Фрамингемском, а также в ряде других исследований [4, 5]. Продолжаются исследования взаимовлияния двух основных составляющих миокардиальной дисфункции левого желудочка при хронической сердечной недостаточности (ХСН) — нарушения наполнения и сократительной способности [6]. Ряд исследований был предпринят для анализа влияния полиморфизма гена ангиотензиногена (АТГ) на поражение органов-мишеней, в частности ГЛЖ, и поражение сонных артерий. Их результаты оказались весьма противоречивы и существенно различались в обследованных популяциях. Так, в исследованиях A. Ishanov (1997) у больных с гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП) и атлетов (J. Karjalainen, 1999) была доказана ассоциация Т-аллеля гена ангиотензиногена (М235Т) с ГЛЖ [7, 8]. В работе J.R. Jeng (1999) у больных артериальной гипертензией (АГ) с ТТ-генотипом отмечался больший индекс массы миокарда левого желудочка (ИМЛЖ). По другим данным, полиморфизм по 235-й области АТГ не оказывал влияния на массу миокарда и поражение сосудов [9-11]. В исследовании R. Brugada et al. [12] было показано отсутствие влияния генотипа АТГ на выраженность ГЛЖ у больных ГКМП. У больных М-аллеля гена АТГ с хронической сердечной недостаточностью зарегистрированы большие размеры ЛЖ [13]. Таким образом, сегодня нет оснований считать структурный полиморфизм гена АТГ безусловно значимой детерминантой сердечно-сосудистого ремоделирования, однако его роль в этом процессе не исключается, особенно в плане возможных ген-генных взаимодействий. Количество исследований по выяснению роли генотипа ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в развитии ГЛЖ достаточно велико, но их весьма противоречивые результаты не позволяют на сегодняшний день сделать окончательного вывода об ассоциации I/D-полиморфизма гена АПФ и сердечнососудистого ремоделирования. Связь полиморфизма гена АПФ с ГЛЖ и ремоделированием сосудов представляется вероятной, но не доказанной [14]. Появились гипотезы о возможной роли полиморфизма гена АПФ в обратном развитии ГЛЖ при антигипертензивной терапии. Было показано, что носители DD-генотипа, возможно, имеют стойкую ГЛЖ, плохо подвергающуюся регрессу при лечении [15, 16]. Академик В.А. Алмазов с соавторами в исследовании, проведенном в 2000 г. [17], не обнаружили связи генетического полиморфизма РАС (гены АПФ, ангиотензиногена и рецепторов ангиотензиногена II) с развитием ГЛЖ, но констатировали ассоциацию DD-генотипа АПФ с нарушением диастолической функции. Обсуждается и роль I/D-полиморфизма в развитии фиброза миокарда, который клинически выражается в диастолической дисфункции левого желудочка. Так, по данным P.B. Clarkson (1997), соотношение пиков раннего и позднего наполнения левого желудочка зависело от генотипа АПФ [18]. У пациентов с генотипом DD гена АПФ выявлено достоверное снижение

115

фракции выброса левого желудочка по сравнению с таковой у носителей II-генотипа [19]. Целью исследования было изучение морфо-функциональных особенностей ремоделирования миокарда левого желудочка у больных с хронической сердечной недостаточностью в ассоциации с полиморфизмом генов РААС. Материал и методы исследования Обследованы 56 мужчин (средний возраст 61,5±10,44 г.) и 61 женщина (средний возраст 68,7±8,5 г.) с хронической сердечной недостаточностью госпитального регистра, госпитализированные по поводу декомпенсации сердечной недостаточности с жалобами на одышку, симптомами задержки жидкости в организме. В группу сравнения были включены 30 условно здоровых мужчин и женщин соответствующего исследуемой группе возраста. Диагноз ХСН устанавливался в соответствии с «Национальными рекомендациями по диагностике и лечению ХСН», сформулированными Всероссийским научным обществом кардиологов и Обществом специалистов по сердечной недостаточности III пересмотра [20]. Всем пациентам определяли ФК ХСН на основании теста ходьбы и шкалы оценки клинического статуса Ю.Н. Беленкова и В.Ю. Мареева (ШОКС), проводили регистрацию стандартной ЭКГ. Структурно-функциональное состояние миокарда исследовалось методом эхокардиоскопии (ЭхоКС) с расчетом показателя относительной толщины стенки (ОТС) = (ТМЖП+ТЗСЛЖ)/ КДР ЛЖ. Масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ) определялась по формуле R. Devereux 1,04*[(ТМЖП+ТЗСЛЖ+КДР)3КДР3] — 13,6. Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) рассчитывался как соотношение ММЛЖ к площади поверхности тела. За норму принимали ОТС до 0,45; ИММЛЖ у мужчин до 134 г/м2, у женщин — до 110 г/м2. Материалом для генотипирования служили образцы ДНК, полученные из 5 мл цельной крови. Амплификация полиморфного участка гена ангиотензинпревращающего фермента (I/D) и гена ангиотензиногена осуществлялись методом ПЦР. Статистическая обработка полученных данных производилась с использованием стандартного пакета программ Statistica 6. Результаты исследования Анализ кардиальной патологии, послужившей причиной формирования ХСН, показал, что наиболее распространенной является ишемическая болезнь сердца (ИБС) — в 78% случаев, в том числе в сочетании с артериальной гипертензией (АГ) — 72%. Данные о перенесенном инфаркте миокарда получены у 35% больных с ХСН на фоне ИБС. Нарушение ритма по типу фибрилляции предсердий зарегистрировано у 46% больных (13% пароксизмальная форма). Среди факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний обращали на себя внимание: отягощенная наследственность (23%), дислипидемия (37%), курение (10%), избыточная масса тела (77%) и сахарный диабет (17 %). Функциональные нарушения, соответствующие III ФК ХСН по NYHA, выявлены у 48% больных, II ФК — 43%. IV и I ФК диагностированы реже (6 и 3% соответственно). Суммарное значение баллов по ШОКС у всех обследуемых составило 4,1±2,5 балла. Средняя величина ШОКС у больных I ФК — 2,6±0,5, II ФК — 2,6±1,5, III ФК — 4,4±1,9, IV ФК — 9,2±2,9 балла. Уровень систолического артериального давления (САД) у больных с артериальной гипертензией в среднем не превышал 146,8±25,5 мм рт. ст., диастолического (ДАД) — 86,8±14,5 мм рт. ст. Анализ параметров ЭхоКС пациентов с ХСН независимо от функционального класса обнаружил превышение конечного систолического размера левого желудочка (КСР) при сопо-

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

116

‘5 (60) август 2012 г.

Таблица 1. Структурно-функциональные показатели сердца у больных с различными ФК ХСН Параметры ЭхоКС

II ФК ХСН, n=50

III ФК ХСН, n=56

IV ФК ХСН, n=7

Группа сравнения

КДР (мм)

52,1±5,

58,4±9,7

63,8±7,0*

52,5±3,0

КСР (мм)

36,7±6,1

43,2±9,2

50,5±8,5*

37,2±9,1

РЛП (мм)

39,0±6,3*

42,6±7,8*

56,0±16,2*

35,3±4,7

ИММЛЖ (г/м2) женщины

218,2±673,7*

280,6±110,8*

256,3±99,0*

110

ИММЛЖ (г/м ) мужчины

236,4±62,1*

279,9±102,0*

306,7±24,7*

134

ОТС

0,41±0,07

0,37±0,07

0,24±0,10

0,45

41,5±10,9*

>50%

2

ФВ (%) 55,3±8,4 50,1±9,6 * — достоверное различие с показателями группы сравнения (p<0,05) ставлении с референсными значениями (41,0±9,2 и 37,2±9,1 мм соответственно, p<0,05). Несмотря на нормальные значения фракции выброса в группе в целом (51,9±10,0%), ФВ различалась по функциональным классам. У больных II и III ФК ХСН – 55,33±8,39% и 50,12±9,6%, тогда как в IV ФК отмечено снижение сократительной способности миокарда — 41,5±10,9% (p<0,05). Как видно из таблицы 1, в исследуемой группе у всех пациентов выявлено увеличение ИММЛЖ (в среднем 257,16±98,10 г/м2, p<0,05). Декомпенсация ХСН, столь характерная для исследуемой группы больных, сопровождалась увеличением объема камер сердца, снижением фракции выброса ЛЖ. В нашем исследовании было установлено увеличение конечнодиастолического размера (КДР), конечно-систолического размера (КСР) ЛЖ, размеров левого предсердия (РЛП) и правого желудочка (РПЖ). При анализе изменений показателей ремоделирования, таких как объемы ЛЖ в систолу и диастолу, ФВ, индекс ММЛЖ и относительная толщина стенок ЛЖ у пациентов со II по IV ФК ХСН, установлено, что данные параметры изменяются в худшую сторону по мере прогрессирования сердечной недостаточности. В таблице 1 представлены данные изменения размеров камер сердца и сократительной способности миокарда у больных со II-IV ФК ХСН. В исследовании была поставлена задача изучения вариантов геометрической модели ремоделирования левого желудочка, поскольку, как известно, в разные стадии заболевания ремоделирование ЛЖ имеет свои особенности: изначально процесс носит адаптивный характер, направленный на поддержание нормального сердечного выброса [21]. По мере прогрессирования ремоделирование приобретает дезадаптивный характер, с нарушением геометрии сердца и снижением сократительной способности [22]. По данным литературы, пациенты с сердечной недостаточностью могут иметь как концентрическую, так и эксцентрическую гипертрофию [23]. Концентрический тип геометрии ЛЖ имеет важные патофизиологические и прогностические последствия [24], обычно развивается в ответ на регулярные повышенные постнагрузки ЛЖ. С другой стороны, эксцентрическая гипертрофия обычно развивается в ответ на постоянные повышенные преднагрузки ЛЖ. Для выявления различий в клиническом течении сердечной недостаточности с разными геометрическими моделями ЛЖ, а также определения частоты встречаемости полиморфизма изучаемых генов пациенты были разделены на 2 группы. Первая — с концентрическим типом ГЛЖ, была выявлена у 23% больных с ХСН и характеризовалась увеличенной ММЛЖ и относительной толщиной стенки левого желудочка. Вторую группу составили 77% обследованных больных, у которых на фоне увеличения ММЛЖ относительная толщина стенки ЛЖ была в пределах 0,45, что подтверждало эксцентрическую гипертрофию левого желудочка.

В первой группе (с концентрической ГЛЖ) доминировали больные с ХСН женского пола (80%), средний возраст составил 69,13±9,72 года. Избыточная масса тела выявлялась у 65% (ИМТ — 28,23±4,6 кг/м2). Причиной формирования сердечной недостаточности в этой группе с равной частотой были АГ и ИБС. Признаки перенесенного инфаркта миокарда выявлены у 23% больных. Пациенты этой группы лучше переносили физическую нагрузку (343,57±69,46 метра по данным 6-минутного теста ходьбы), ЧСС в среднем составила 81,93±12,4 удара в минуту. Систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) артериальное давление в этой группе было 144,0±17,2 мм рт. ст. и 89,0±6,6 мм рт. ст. соответственно. Систолическая функция левого желудочка была сохранна у 82% больных с концентрическим типом ремоделирования левого желудочка и составила 55,4±9,76%. Пациенты второй группы (с эксцентрической ГЛЖ) были моложе (средний возраст составил 63,12±10,25 года) и без признаков гендерного различия, в 81% случаев выявлялась избыточная масса тела (ИМТ составил 30,24±6,06 кг/м2). Сочетание ИБС и АГ как причины формирования сердечной недостаточности диагностировано у 89% наблюдаемых, пороки сердца и кардиомиопатия — в 11% случаев. ЭхоКС признаки перенесенного инфаркта миокарда (зоны акинезии миокарда) выявлены у 38% больных этой группы. Толерантность к физической нагрузке была снижена: они проходили меньшее расстояние за 6 тестовых минут (266,83±120,2 м, р=0,05). ЧСС была несколько выше, чем у пациентов с эксцентрической ГЛЖ (85.66±23.36 удара в минуту), величина САД — 142,2±26,9 мм рт. ст, ДАД — 83,7±12,7 мм рт. ст. Нарушение сократимости миокарда левого желудочка выявлено у 35% больных этой группы. Среднее значение фракции выброса ЛЖ было ниже (50,83±10,44%), чем у пациентов с концентрической геометрической моделью. По мере нарастания клинических симптомов сердечной недостаточности количество пациентов с эксцентрическим ремоделированием ЛЖ увеличивалось (66 и 81% у пациентов II и III ФК ХСН), а концентрического типа гипертрофии ЛЖ уменьшалось (44% в группе II ФК и 19% — III ФК ХСН). У всех больных IV ФК ХСН выявлен эксцентрический тип ремоделирования левого желудочка. Генетическое исследование показало преобладание в структуре всех больных с ХСН носителей D-аллели гена АПФ в гетерозиготном и гомозиготном состоянии (39 и 37%), II-генотип был выявлен у 24% больных с ХСН. Полученные данные подтверждают ранее проведенные работы [19, 25]. Исследуя распределение полиморфизма гена ангиотензиногена в 235-м положении, было выявлено превалирование гетерозиготного МТ-генотипа (66%). Гомозиготные варианты полиморфного локуса встречались с равной частотой 17%. У пациентов с эксцентрическим ремоделированием отмечается большая частота встречаемости D-аллеля гена АПФ как

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. в гомозиготном (40%), так и в гетерозиготном состоянии (23%). У больных с концентрическим типом геометрии ЛЖ выявлено меньшее число пациентов с DD-генотипом (19%) и увеличение частоты встречаемости II-генотипа (37%). При изучении полиморфизма гена АТГ М235Т выявлено отсутствие пациентов с ТТ-генотипом в группе больных с концентрическим типом ремоделирования, тогда как во второй группе 22% пациентов были с данным генотипом.

Выводы 1. Отмечено преобладание эксцентрического типа гипертрофии левого желудочка у больных с ХСН госпитального регистра (77%), в группе больных с данным типом ремоделирования ЛЖ гендерных различий не выявлено. В группе с концентрическим типом ремоделирования (23%) выявлены различия по гендерному признаку (80% женщин и 20% мужчин).

2. По мере прогрессирования ХСН увеличивалось количество пациентов с эксцентрическим типом ремоделирования ЛЖ (66% — II ФК, 81% — III ФК, 100% — IV ФК). Для больных с эксцентрическим вариантом ГЛЖ более характерным было наличие явных признаков декомпенсации III и IV ФК ХСН, что подтверждалось большей распространенностью нарушений сократительной способности миокарда ЛЖ (35%) в сравнении с ФВ пациентов с концентрической геометрией ЛЖ (17%).

3. Генетическое исследование показало преобладание в структуре всех больных с ХСН носителей D-аллеля гена АПФ в гетерозиготном и гомозиготном состоянии (39 и 37%), II-генотип был выявлен у 24% больных с ХСН.

4. У пациентов с эксцентрической моделью ремоделирования ЛЖ частота встречаемости DD-генотипа гена АПФ превышала таковую в группе пациентов с концентрическим типом геометрии ЛЖ (40 и 19%).

5. При изучении полиморфизма гена АТГ М235Т выявлено отсутствие пациентов с ТТ-генотипом в группе больных с концентрическим типом ремоделирования в сравнении с пациентами с эксцентрической ГЛЖ (0 и 22%).

ЛИТЕРАТУРА 1. Шляхто Е.В., Конради А.О. Роль генетических факторов в ремоделировании сердечно-сосудистой системы при гипертонической болезни // Артериальная гипертензия. — Т. 4, № 3. — 2002. — С. 22-29.

2. Unger T. The angiotensin type 2 receptor: variations on an enigmatic theme // J. Hypertension. — 1999; 17: 1775-86.

3. Kannel W.B. Left ventricular hypertrophy as a risk factor in arterial hypertension // Eur. Heart. J. — 1996; 13: Suppl D: 82-88.

4. Post W.S., Larson V.G., Myers R.H. et al. Heritability of left ventricular mass: the Framingem Heart Study // Hypertension. — 1997; 30: 1025-1028.

5. Pelliccia A., Thompson P.D. The genetics of left ventricular remodeling in competitive athletes // J Cardiovasc Med. — 2006; 7: 267-70.

6. Штегман О.А., Терещенко И.В. Систолическая и диастолическая дисфункции левого желудочка — самостоятельные типы сердечной недостаточности или две стороны одного процесса? // Кардиология. — 2004. — Т. 44, № 2. — С. 82-86.

7. Ishanov A., Okamoto H., Yoneya K. et al Angiotensinogen gene polymorphism in Japanese patients with hypertrophic cardiomyopathy // Am Heart J. — 1997; 133: 184-9.

117

8. Karjalainen J., Kujala U.M., Stolf A. et al. Genetic predisposition of renin angiotensin system and left ventricular hypertrophy in endurance athletes // Abst. From ACC. — 1999, New Orleans, 1195-74.

9. Fernbndez Llama P., Poch E., Oriola J., Botey A., Rivera F., Revert L. Angiotensinogen gene M235T and T174M polymorphisms in essential hypertension: relation with target organ damage. // Am. J. Hypertens. — 1998; 11: 4 Pt 1, 439-44.

10. Kauma H., Ikdheimo M., Savolainen M.J., Kiema T.R., Rantala A.O., Lilja M. et al. Variants of renin-angiotensin system genes and echocardiographic left ventricular mass // Eur. Heart J. — 1998; 19 (7): 1109-17.

11. Pontremoli R., Ravera M., Viazzi. et al. Genetic polymorphism of the renin-angiotensin system and organ damage in essential hypertension // Kidney Int. — 2000; 57: 561-9.

12. Brugada R., Kelsey W., Lechin M., Zhao G., Yu Q.T., Zoghbi W. et al. Role of candidate modifier genes on the phenotypic expression of hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy // J Investig Ned. — 1997; 45: 542-51.

13. Краснова О.А., Иванов С.Г., Ситникова М.Ю. Взаимосвязь гена ангиотензиногена М235Т с клинико-функциональными показателями и 5-летним прогнозом у больных с хронической сердечной недостаточностью // Журнал «Сердечная недостаточность». ― 2010. ― № 3 (59).

14. Wuyts B., Delanghe J., De Buyzere M. Angiotensin I-converting enzyme insertion/deletion polymorphism: clinical implications // Acta Clin Belg. — 1997; 52 (6): 338-49.

15. Cannella G., Paoletti E., Barocci S. et al. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and reversibility of uremic left ventricular hypertrophy following long-term antihypertensive therapy // Kidney Int. — 1988; 54: 618-26.

16. Kohno M., Yokokawa K., Minami M. et al. Association between angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and regression of left ventricular hypertrophy in patients treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors // Am J Med. — 1999; 106: 544-9.

17. Almazov V.A., Shlyakhto E.V., Shwartz E. et al. Lack of assotiation of the RAS gene polymorphism and left ventricular hypertrophy // Euro J Heart Failure. — 2000; 2 (Suppl. 2):11.

18. Clarkson P.B., Prasad N., MacLeod C. et al. Influence of the angiotensin converting enzyme I/D gene polymorphism on left ventricular diastolic filling in patients with essential hypertension // J Hypertens. — 1997; 15: 995-1000.

19. Шилов С.Н. Хроническая сердечная недостаточность при ишемической болезни сердца: клинико-генетические механизмы развития и возможности улучшения ранней диагностики, профилактики и медикаментозной терапии: автореф. дис. … докт. мед. наук / С.Н. Шилов. — Томск, 2011. — 50 с.

20. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П. и др. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (III пересмотр) // Журнал «Сердечная недостаточность». ― 2010. ― № 1 (57).

21. Guadron P., Eilles C., Kugler I., Ertl G. Progressive left ventricular dysfunctional and remodeling after myocardial infarction: potential mechanism and early predictors // Circulanion. — 1993; 87: 755-763.

22. Ляпкова Н.Б., Ардашева В.Н., Михеев А.А. и др. Возможности ранней хирургической коррекции постинфарктного ремоделирования сердца // Кардиология. — 2007. — Т. 47, № 4. — С. 90-92.

23. Gaasch W.H., Delorey D.E., St John Sutton M.G., Zile M.R. Patterns of structural and functional remodeling of the left ventricle in chronic heart failure // Am J Cardiol. — 2008; 102: 459-462.

24. Lavie C.J., Milani R.V., Ventura H.O., Messerli F.H. Left ventricular geometry and mortality in patients 70 years of age with normal ejection fraction. // Am J Cardiol. — 2006; 98: 1396-1399.

25. Карамова И.М. Совершенствование системы оказания специализированной помощи пациентам с хронической сердечной недостаточностью в Республике Башкортостан: автореф. дис. … докт. мед. наук / И.М. Карамова. — Москва, 2010. — 50 с.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

118

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

À.Ð. ØÀÌÊÈÍÀ, À.Ð. ÑÀÄÛÊÎÂÀ, Ð.È. ÃÈÇßÒÓËËÎÂÀ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

УДК 616.12-008.331-055.2-053.84

Ñòðàòèôèêàöèÿ ðèñêà îñëîæíåíèé ó æåíùèí ðåïðîäóêòèâíîãî âîçðàñòà ñ àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèåé â çàâèñèìîñòè îò íàëè÷èÿ íåïðîïîðöèîíàëüíî âûñîêîé ìàññû ìèîêàðäà ëåâîãî æåëóäî÷êà è ñòåïåíè åå âûðàæåííîñòè

|

Øàìêèíà Àéãóëü Ðîáåðòîâíà ê.ì.í., àññèñòåíò êàôåäðû ïðîïåäåâòèêè âíóòðåííèõ áîëåçíåé 420126, ã. Êàçàíü, ïð. ßìàøåâà, ä. 67, êâ. 15, òåë. (843) 517-55-32, e-mail: aygoul@mail.ru

Проведено изучение распределения факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, поражений органов-мишеней, ассоциированных клинических состояний, стратификации риска осложнений артериальной гипертензии (АГ) в ближайшие 10 лет у женщин репродуктивного возраста в зависимости от наличия непропорционально высокой массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ). Выявлено, что непропорционально высокая ММЛЖ у женщин репродуктивного возраста ассоциируется с ожирением, поражением органов-мишеней, высоким дополнительным риском осложнений АГ в ближайшие 10 лет независимо от наличия общепринятых количественных критериев гипертрофии левого желудочка. Ключевые слова: сердечно-сосудистый риск, непропорционально высокая масса миокарда левого желудочка, женщины репродуктивного возраста, артериальная гипертензия.

A.R. SHAMKINA, A.R. SADYKOVA, R.I. GIZYATULLOVA Kazan State Medical University

Stratification of risk of complications in women of reproductive age with arterial hypertension, depending on the presence of disproportionally to the high left ventricular mass and its degree of severity The study distribution of cardiovascular risk factors, target organs damage and associated clinical conditions and cardiovascular risk stratification in reproductive age women with hypertension depending on presence of inappropriately high left ventricular myocardial mass (LVMM) was producted It was revealed that inappropriately high LVMM in reproductive age women is associated with obesity, target organs damage, high added risk of complications of hypertension in the nearest 10 years regardless of presence of conventional criteria of the left ventricular hypertrophy.

Keywords: cardiovascular risk, inappropriately high left ventricular myocardial mass, reproductive age women, hypertension.

Известно, что гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и смертности от них [1-5]. В соответствии

с рекомендациями ВНОК (2010), у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) выявление ГЛЖ по электрокардиографическим и/или эхокардиографическим критериям необходимо при

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

119

Таблица 1. Доля (абс., %) пациенток с ВНАД и АГ среди всех обследованных (n=107) в зависимости от пропорциональности массы миокарда левого желудочка Группы

Непропорционально низкая ММЛЖ (n=1)

Пропорциональная ММЛЖ (n=36)

Непропорционально высокая ММЛЖ (n=70)

Контрольная группа

0 (0)

7 (6,5)

12 (11,2)

Пациентки с ВНАД

0 (0)

8 (7,5)

14 (13,1)

Пациентки с АГ

1 (0,9)

21 (19,6)

44 (41,1)

Примечание. n — количество обследованных в группе; ММЛЖ — масса миокарда левого желудочка. Значимые различия не выявлены

стратификации риска развития сердечно-сосудистых осложнений в ближайшие 10 лет и определения тактики лечения [6]. Показано, что увеличение массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) в некоторых случаях происходит в бóльшей степени, чем требует гемодинамическая нагрузка повышенным артериальным давлением (АД), что получило отражение в концепции «непропорционально высокой ММЛЖ» [7]. По результатам исследований [8, 9] непропорционально высокая ММЛЖ выявляется у пациентов как при наличии количественных критериев ГЛЖ, так и при отсутствии их. Риск развития сердечнососудистых осложнений у пациентов с непропорционально высокой ММЛЖ увеличен даже при отсутствии отчетливых признаков ГЛЖ [9, 10]. Цель исследования Изучить распределение факторов риска ССЗ, поражений органов-мишеней (ПОМ), ассоциированных клинических состояний (АКС) и провести стратификацию риска осложнений АГ в ближайшие 10 лет у женщин репродуктивного возраста в зависимости от наличия непропорционально высокой ММЛЖ. Материал и методы Обследовано 107 женщин в возрасте 21-46 лет. Основную группу составили 22 пациентки с высоким нормальным АД (ВНАД) (АД 130-139/85-89 мм рт. ст.) и 66 пациенток с АГ (АД>140/90 мм рт. ст.) по классификации ВНОК (2010) [6] с давностью АГ 0,5-24 года. В соответствии с классификацией JNC-7 (2003) значения ВНАД относятся к категории предгипертензии [11]. Показано, что при уровне систолического АД, находящемся в указанной категории, относительный риск развития сердечнососудистых осложнений значительно выше, чем при уровне САД, соответствующем категории нормального АД (<120 мм рт. ст.) [12, 13]. Контрольную группу составили 19 женщин с нормальным АД (<130/85 мм рт. ст.) без указания на подъемы АД в анамнезе. Антропометрия включала измерение окружности талии (ОТ) и бедер (ОБ), роста и массы тела; высчитывались отношение ОТ/ОБ, индекс массы тела (ИМТ). Проводилось биохимическое исследование крови (содержание глюкозы, общего холестерина (ОХС), триглицеридов, креатинина), регистрировалась электрокардиограмма в 12 стандартных отведениях. Эхокардиография проводилась на ультразвуковом сканере «SIM 5000 Plus» (Esaote Biomedica, Россия-Италия). Фактическую ММЛЖ рассчитывали по формуле R.B. Devereux et al. (1977) [15] и индексировали к площади поверхности тела. Критерием ГЛЖ считали значение индекса ММЛЖ (ИММЛЖ) >110 г/м2 (Эхо-КГ-ГЛЖ) [6]. Должную ММЛЖ определяли по формуле G. Simone et al. (1998) [7]. По отношению фактической ММЛЖ к

должной рассчитывался коэффициент диспропорциональности (КД). Пропорциональную ММЛЖ констатировали — при КД 72,1-127,9% (1-я группа), непропорционально высокую ММЛЖ — при КД>128% (2-я группа), непропорционально низкую ММЛЖ — при КД<72% (3-я группа) [7]. При КД 128-155,9% непропорционально высокую ММЛЖ считали слабо выраженной (подгруппа 2А), КД 156-183,9% — умеренно выраженной (подгруппа 2Б), КД>184% — сильно выраженной (подгруппа 2В). Стратификация риска осложнений АГ в ближайшие 10 лет проводилась в соответствии с классификацией ВНОК (2010) [6]. По нашим данным, у женщин репродуктивного возраста среди всех обследованных, пациенток с ВНАД и пациенток с АГ наиболее часто встречается непропорционально высокая ММЛЖ — у 70 человек (65,4%) 14 человек (63,6%) и 44 человек (62,8%), соответственно; довольно редко — непропорционально низкая ММЛЖ — у 1 человека (в группе пациенток с АГ). Ввиду малочисленности 3-я группа в сравнении не использовалась (таблица 1). У женщин репродуктивного возраста среди всех обследованных, среди пациенток с ВНАД и пациенток с АГ, имеющих непропорционально высокую ММЛЖ, наибольшую долю составляют лица со слабо выраженной ее степенью, наименьшую — с сильно выраженной (рис. 1).

Рисунок 1. Доля (%) женщин репродуктивного возраста среди всех обследованных, пациенток с ВНАД и пациенток с АГ, имеющих непропорционально высокую массу миокарда левого желудочка, в зависимости от степени ее выраженности 12,9

21,4

13,6

21,4

29,5

61,4

57,1

56,8

Все обследованные

Пациентки с ВНАД

Пациентки с АГ

25,7

слабо выраженная

умеренно выраженная

сильно выраженная

Частота курения, НО по ССЗ, в том числе по АГ, и средние значения возраста, уровня амбулаторного систолического (САД) и диастолического АД (ДАД), числа сердечных сокращений (ЧСС), ИМТ, содержания глюкозы в крови, ОХС, тригли-

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

120

церидов, креатинина, клиренса креатинина во 2-й группе, по сравнению с 1-й группой, у женщин репродуктивного возраста среди всех обследованных, среди пациенток с ВНАД и пациенток с АГ значимо не различаются. Во 2-й группе, по сравнению с 1-й группой, среди всех обследованных значимо (р<0,05 по критерию χ2) наиболее часто встречается такой фактор риска ССЗ, как абдоминальный тип ожирения (67,1% vs 33,3%, р<0,01), среди пациенток с АГ — ожирение (47,7% vs 19%, р<0,05). Среди всех обследованных во 2-й группе, по сравнению с 1-й группой, отмечаются значимо (р<0,05 по критерию U) более высокие средние значения следующих факторов: ОТ (85,7±12,6 vs 76,2±13,1, р<0,001), отношение ОТ/ОБ (0,81±0,12 vs 0,75±0,07, р<0,001), ИМТ (27,6±5,3 vs 25,0±5,3, р<0,02); среди пациенток с ВНАД — ОТ (84,5±8,7 vs 70,1±9,3, р<0,01), отношение ОТ/ОБ (0,80±0,04 vs 0,71±0,06, р<0,01); среди пациенток с АГ — отношение ОТ/ОБ (0,82±0,07 vs 0,78±0,06, р<0,05). Доля лиц, имеющих факторы риска ССЗ, среди пациенток с ВНАД и пациенток с АГ во 2-й группе, по сравнению с 1-й группой, существенно не различается. ПОМ среди пациенток с АГ наиболее часто встречаются (р<0,05) во 2-й группе, по сравнению с 1-й группой (рис. 2); при этом различия выявлены по частоте Эхо-КГ-ГЛЖ (56,8% vs 9,6%; р<0,001 по ТМФ).

Рисунок 2. Частота встречаемости (%) поражений органов-мишеней у женщин репродуктивного возраста среди пациенток с ВНАД (а) и пациенток с АГ (б) в зависимости от пропорциональности массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ). * р<0,001 по ТМФ по сравнению с группой лиц, имеющих пропорциональную ММЛЖ а) среди пациенток с ВНАД

б) среди пациенток с АГ

% 80

% 80

60

60

35,7

40 20

* 59,1

40 20

9,5

0 0

0

пропорциональная ММЛЖ

непропорционально высокая ММЛЖ

Во 2-й группе среди пациенток с АГ, по сравнению с 1-й группой, отмечаются значимо (р<0,05 по критерию U) более высокие средние значения суммарного количества ПОМ (0,6±0,5 vs 0,1±0,3; р<0,001) и степени риска осложнений АГ в ближайшие 10 лет (3,1±0,8 vs 2,5±1,0; р<0,02). Частота и средние значения суммарного количества АКС среди пациенток с ВНАД и пациенток с АГ во 2-й группе, по сравнению с 1-й группой, значимо не различаются. По сравнению с 1-й группой, наибольшая доля лиц, имеющих высокий и очень высокий дополнительный риск осложнений АГ в ближайшие 10 лет, среди пациенток с АГ выявлена во 2-й группе; низкий и умеренный дополнительный риск — в 1-й группе. С увеличением степени выраженности непропорционально высокой ММЛЖ у женщин репродуктивного возраста различия изученных показателей усиливаются. Так, в группе 2В, по сравнению с 1-й группой, среди пациенток с ВНАД отмечаются значимо (р<0,05 по критерию U) более высокие средние значения ОТ, отношения ОТ/ОБ, ИМТ; среди пациенток с АГ значимо

‘5 (60) август 2012 г. (р<0,05 по ТМФ) наиболее часто встречаются ожирение и его абдоминальный тип, ПОМ, в том числе Эхо-КГ-ГЛЖ; отмечаются значимо (р<0,05 по критерию U) более высокие средние значения ОТ, отношения ОТ/ОБ, ИМТ, суммарного количества факторов риска ССЗ, суммарного количества ПОМ, степени риска осложнений АГ. Кроме того, среди пациенток АГ в подгруппе 2В, по сравнению с подгруппой 2А, значимо (р<0,05) также наиболее часто встречается ожирение и его абдоминальный тип, отмечаются значимо (р<0,05) более высокие средние значения ОТ, отношения ОТ/ОБ, ИМТ. Частота и средние значения суммарного количества АКС в зависимости от степени выраженности непропорционально высокой ММЛЖ среди пациенток с ВНАД и пациенток с АГ значимо не различаются. Среди пациенток с АГ, имеющих непропорционально высокую ММЛЖ (2-я группа), наибольшая доля лиц, имеющих высокий дополнительный риск осложнений АГ в ближайшие 10 лет, находится в подгруппе 2Б, очень высокий дополнительный риск — в подгруппе 2А. У женщин репродуктивного возраста обнаружены значимые корреляции величины КД с возрастом (r=0,21, р<0,05), ЧСС (r=−0,20, р<0,05), ОТ (r=0,39, р<0,001), отношением ОТ/ ОБ (r=0,39, р<0,001), ИМТ (r=0,34, р<0,001), содержанием триглицеридов (r=0,40, р<0,05), клиренсом креатинина (r=0,26, р<0,05), суммарным количеством ПОМ (r=0,48, р<0,001), степенью риска осложнений АГ (r=0,24, р<0,05). По результатам нашего исследования, у женщин репродуктивного возраста среди всех обследованных, среди пациенток с ВНАД и пациенток с АГ непропорционально высокая ММЛЖ встречается более чем у половины обследованных (65,4; 63,6 и 62,8% соответственно), непропорционально низкая ММЛЖ — довольно редко (0,9%), что согласуется с одними литературными данными [16] и противоречит другим [8]. Показано, что избыточная масса тела и ожирение являются важной детерминантой непропорционально высокой ММЛЖ [16, 17, 19, 20]. По нашим данным, выявлена ассоциация непропорционально высокой ММЛЖ с указанными метаболическими нарушениями. Избыточная масса тела у женщин репродуктивного возраста не имела значения в развитии непропорционально высокой ММЛЖ, что, возможно, связано с тем, что в наше исследование были включены пациентки в возрасте 21-46 лет, а в другие исследования [8, 16] — пациенты старше 50 лет. Выявление признаков ГЛЖ у пациентов с АГ необходимо для стратификации риска и определения дальнейшей терапевтической тактики [6]. Однако использование только лишь принятых количественных критериев ГЛЖ не позволяет разграничить компенсаторно-приспособительную реакцию, развивающуюся в ответ на повышенную гемодинамическую нагрузку, и увеличение ММЛЖ, связанное не только с повышенным АД, но и с другими факторами. Концепция «непропорционально высокой ММЛЖ» позволяет разграничить «приспособительную» и аномальную ГЛЖ [7]. Предложенная авторами данной концепции формула расчета должной ММЛЖ учитывает ударную нагрузку сердца, рост и пол пациента и, в конечном итоге, гемодинамические стимулы для увеличения ММЛЖ при повышении массы тела. Коэффициент диспропорциональности может быть особенно чувствительным к гемодинамическим последствиям последнего, а также к метаболическим изменениям, связанным с ожирением [16]. В ряде исследований [8-10, 21] показано, что непропорционально высокая ММЛЖ является предиктором риска сердечнососудистых осложнений. Результаты нашего исследования также подтверждают литературные данные. Так, у женщин репродуктивного возраста среди пациенток с АГ в группе лиц, имеющих непропорционально высокую ММЛЖ по сравнению

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. с группой лиц, имеющих пропорциональную ММЛЖ, отмечаются бóльшая частота высокого дополнительного риска и более высокое среднее значение степени риска осложнений АГ в ближайшие 10 лет. ЛИТЕРАТУРА 1. Benjamin E.J., Levy D. Why is left ventricular hypertrophy so predictive of morbidity and mortality? / Am. J. Med. Sci. — 1999. — Vol. 317. — P. 168-175.

2. Kannel W.B. Fifty years of Framingam Study contributions to undersduding hypertension / J. Hum Hypertens. — 2000. — Vol. 14.

— P. 83-90.

3. Koren M.J., Devereux R.B., Casale P.N. et al. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension / Ann. Inern. Med. — 1991. — Vol. 114. — N 5. — P. 345-352.

4. Berger J., Ren X., Na B. et al. Relation of сoncentric remodeling to adverse outcomes in patients with stable coronary artery disease (from the Heart and Soul Study) / Am. J. Cardiol. — 2011. — Vol. 23.

[Epub ahead of print].

5. Shimbo D., Muntner P., Mann D. et al. Association of left ventricular hypertrophy with incident hypertension: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis / Am J Epidemiol. — 2011. — Vol. 21 [Epub ahead of print].

6. Диагностика и лечение артериальной гипертензии: Российские рекомендации / Системные гипертензии. — 2010. — № 3.

— С. 5-26.

7. Simone G., Devereux R.B., Kimball T.R. et al. Interaction between body size and cardiac workload: influence on left ventricular mass during body growth and adulthood / Hypertension. — 1998. — V. 31.

— P. 1077-82.

8. Simone G., Verdecchia P., Pede S. et al. Prognosis of inappropriate LV mass in hypertension. The MAVI study / Hypertension. — 2002. — V. 40. — P. 470-476.

9. Mureddu G.F., Pasanisi F., Palmieri V. et al. Appropriate or inappropriate left ventricular mass in the presence or absence of prognostically adverse left ventricular hypertrophy / J. Hypertens. — 2001. — V. 19. — P. 1113-19.

10. Simone G., Kitzman D.W., Palmieri V. et al. Association of inappropriate left ventricular mass with systolic and diastolic disfunction: the HyperGEN study / Hypertension. — 2004. — V. 17. — P. 828833.

121

11. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. The seventh report of the Joint National Commitee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. The JNC VII report / JAMA. — 2003. — Vol. 289. — P. 2560-2572.

12. Cupples L.A., R. Agostino B.D., Kiely D. The Framingham Study: an epidemiological investtigation of cardiovascular disease / Bethesda, Md: National Heart, Lung, and Lung Institute, 1987. — NIA Publication № 87-2703.

13. Donnel C.J.O., Ridker P.M., Glynn R.J. et al. Hypertension and borderline isolated systolic hypertension increase risks of cardiovascular disease and mortality in male physicians / Circulation — 1997. — Vol. 95. — P. 1132-1137.

14. Арабидзе Г. Г. Симптоматические артериальные гипертонии. В кн.: Болезни сердца и сосудов / Рук-во для врачей под ред. Е.И. Чазова. — М.: Медицина, 1992. — Т. 3. — С. 196-225.

15. Devereux R.B., Reichek N. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man: anatomic validation of the method / Circulation. — 1977. — Vol. 55. — N 4. — P. 613-618.

16. Кобалава Ж.Д., Котовская А.Ф., Сафарова С.В. и др. Непропорционально высокая масса миокарда левого желудочка у больных артериальной гипертонией: клинические ассоциации и особенности ремоделирования / Кардиология. — 2008. — № 11. — С. 19-28.

17. Palmieri V., de Simone G., Roman M.J. et al. Ambulatory blood pressure and metabolic abnormalities in hypertensive subjects with inappropriately high left ventricular mass / Hypertension. — 1999. — Vol. 34. — N 5. — P. 1032-40.

18. Galderisi M., de Simone G., Cicala S. et al. Coronary flow reserve in hypertensive patients with appropriate or inappropriate left ventricular mass / J. Hypertens. — 2003. — Vol. 21 (11). — P. 2183-88.

19. Celentano A., Palmieri V., di Palma N. Esposito et al. Inappropritate left ventricular mass in normotensive and hypertensive patients / Am. J. Cardiol. — 2001. — V. 87. — P. 361-363.

20. Palmieri V., Okin P.M., Simone G. et al. Electrocardiographic characteristics and metabolic risk factors associated with inappropriately high left ventricular mass in patients with electrocardiographic left ventricular hypertrophy: the LIFE study / J. Hypertens. — 2007. — V. 25. — P. 1079-85.

21. Muiesan M.L., Salvetti M., Paini A. et al. Inappropriate left ventricular mass changes during treatment adversely affects cardiovascular prognosis in hypertensive patients / Hypertension. — 2007. — Vol. 49. — N 5. — P. 1077-1083.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÀÌÅÐÈÊÀÍÑÊÈÅ Ó×ÅÍÛÅ ÎÒÊÐÛËÈ ÌÅÕÀÍÈÇÌ ÂÎÇÍÈÊÍÎÂÅÍÈß ÏÎÑËÅÐÎÄÎÂÎÉ ÄÈËÀÒÀÖÈÎÍÍÎÉ ÊÀÐÄÈÎÌÈÎÏÀÒÈÈ Àìåðèêàíñêèå ó÷åíûå îòêðûëè ìåõàíèçì âîçíèêíîâåíèÿ ïîñëåðîäîâîé äèëàòàöèîííîé êàðäèîìèîïàòèè — çàáîëåâàíèÿ, êîòîðîå âîçíèêàåò íà ïîçäíèõ ñðîêàõ áåðåìåííîñòè èëè â òå÷åíèå ïåðâûõ øåñòè íåäåëü ïîñëå ðîäîâ è ïðèâîäèò ê ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè. Ðàáîòà äîêòîðà ìåäèöèíñêèõ íàóê Çîëòàíà Àðàíè (Zoltan Arany) è åãî êîëëåã èç ìåäèöèíñêîé øêîëû Ãàðâàðäñêîãî óíèâåðñèòåòà îïóáëèêîâàíà â æóðíàëå Nature. Ïîñëåðîäîâàÿ êàðäèîìèîïàòèÿ (PPCM, Peripartum cardiomyopathy) âîçíèêàåò ó îäíîé èç 3 òûñÿ÷ áåðåìåííûõ. Êàê ïðàâèëî, PPCM ðàçâèâàåòñÿ ó æåíùèí, íå ñòðàäàâøèõ äî áåðåìåííîñòè çàáîëåâàíèÿìè ñåðäöà. Îêîëî ïîëîâèíû ïàöèåíòîê ñ òàêèì äèàãíîçîì ñïîíòàííî âûçäîðàâëèâàþò, ñîñòîÿíèå îñòàëüíûõ æåíùèí ìîæåò çíà÷èòåëüíî óõóäøèòüñÿ âïëîòü äî ëåòàëüíîãî èñõîäà. Àðàíè ñ êîëëåãàìè óñòàíîâèëè ïðè÷èíû è ìåõàíèçì âîçíèêíîâåíèÿ PPCM, à òàêæå ïðåäëîæèëè ñïîñîá åãî ëå÷åíèÿ. Íà ïîçäíèõ ñðîêàõ íîðìàëüíî ïðîòåêàþùåé áåðåìåííîñòè â îðãàíèçìå æåíùèíû âûðàáàòûâàåòñÿ ðÿä âåùåñòâ, ïîäàâëÿþùèõ ðîñò è ðàçâèòèå ñîñóäîâ. Ó÷åíûå îïðåäåëèëè, ÷òî â ñëó÷àå ðàçâèòèÿ PPCM ïëàöåíòà âûðàáàòûâàåò ñëèøêîì ìíîãî sFLT1 — âåùåñòâà, ïðåïÿòñòâóþùåãî ðîñòó ñîñóäîâ ïóòåì ïîäàâëåíèÿ àêòèâíîñòè ýíäîòåëèàëüíîãî ôàêòîðà ðîñòà ñîñóäîâ VEGF, à òàêæå ñíèæåíà àêòèâíîñòü ãåíà PGC1-alpha, îòâå÷àþùåãî çà àíãèîãåíåç.  ðåçóëüòàòå ââåäåíèÿ sFLT1 ó ìûøåé ñ îòñóòñòâóþùèì ãåíîì PGC1-alpha ðàçâèâàëàñü ãëóáîêàÿ ñåðäå÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, à ó çäîðîâûõ ìûøåé íàáëþäàëèñü ìåíåå âûðàæåííûå íàðóøåíèÿ â ðàáîòå ñåðäöà. Ó÷åíûå ïðîàíàëèçèðîâàëè àíàëèçû êðîâè æåíùèí, ñòðàäàþùèõ PPCM, è òàêæå îáíàðóæèëè ó íèõ ïîâûøåííûå óðîâíè sFLT1. «Íàøå èññëåäîâàíèå ïîäòâåðæäàåò, ÷òî ïîñëåðîäîâàÿ êàðäèîìèîïàòèÿ äåéñòâèòåëüíî ÿâëÿåòñÿ ñîñóäèñòûì çàáîëåâàíèåì, êîòîðîå âîçíèêàåò ïðè âîçäåéñòâèè äâóõ ôàêòîðîâ», – îòìåòèë Àðàíè. Èñòî÷íèê http://medportal.ru

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

122

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

Ä.Ä. ÂÀËÅÅÂÀ, Ð.À. ÃÀËßÂÈ, Ð.Ø. ÌÈÍÍÅÒÄÈÍÎÂ, À.Ñ. ÃÀËßÂÈ× Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò, Ìåæðåãèîíàëüíûé êëèíèêî-äèàãíîñòè÷åñêèé öåíòð, ã. Êàçàíü

УДК 616-005.8:616.225

Ïîëèìîðôèçì ãåíà ÀÂÑÂ1 ó áîëüíûõ èíôàðêòîì ìèîêàðäà, ïðèíèìàþùèõ êëîïèäîãðåë

|

Âàëååâà Äèíàðà Äàìèðîâíà ñòàðøèé ëàáîðàíò êàôåäðû ôàêóëüòåòñêîé òåðàïèè 420012, ã. Êàçàíü, óë. Áóòëåðîâà, ä. 49, òåë. (843) 291-10-43, e-mail: galyavich@inbox.ru

Для изучения влияния генотипов АВСВ1 на прогноз пациентов после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) обследованы и наблюдались в течение 12 месяцев 96 человек с верифицированным ИМ. Все пациенты принимали клопидогрел во время стационарного лечения и после выписки. Конечными точками наблюдения были сердечно-сосудистые события (смерть, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия). Установлена частота генотипов: СТ — 68,8%, ТТ — 31,2%. В группе с генотипом СТ было 5 сердечно-сосудистых событий (7,6%): 3 случая нестабильной стенокардии, 2 случая инфаркта миокарда. В группе с генотипом ТТ было 2 события (6,7%) — инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия. Наличие ТТ генотипа не оказывает влияния на исходы после ИМ у пациентов, принимающих клопидогрел. Ключевые слова: инфаркт миокарда, клопидогрел, генотип АВСВ1, исходы.

D.D. VALEEVA, R.A. GALYAVI, R.S. MINNETDINOV, A.S. GALYAVICH Kazan State Medical University, Interregional Clinical Diagnostic Center, Kazan

AVSV1 gene polymorphism in myocardial infarction patients receiving clopidogrel To study the effect of genotype AVSV1on the prognosis of patients after myocardial infarction (MI) were examined and followed for 12 months, 96 people with verified MI. All patients received clopidogrel during hospitalization and after discharge. The final observation points were cardiovascular events (death, myocardial infarction, unstable angina). The frequency of genotypes: ST — 68.8%, TT — 31.2%. In the group with genotype CT were 5 cardiovascular events (7.6%): 3 cases of unstable angina, 2 cases of myocardial infarction. In the group with the TT genotype had two events (6.7%) — myocardial infarction and unstable angina. The presence of the TT genotype has no effect on outcomes after myocardial infarction in patients taking clopidogrel.

Keywords: myocardial infarction, clopidogrel, genotype AVSV1, outcomes.

Кишечный транспортер П-гликопротеин кодируется геномом АВСВ1 (MDR1). Изменчивость данного гена может приводить к изменению биодоступности клопидогрела [1]. Целью нашего исследования было изучение влияния генотипов АВСВ1 на прогноз у пациентов после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) в течение 12 месяцев, принимающих клопидогрел. Методы В исследование были включены 96 пациентов в возрасте от 41 до 79 лет с верифицированным диагнозом «инфаркт миокар-

да» (ИМ). Диагноз устанавливался на основании клинической картины, типичных изменений ЭКГ, динамики маркеров некроза миокарда (тропонин I). Всем больным была проведена коронарная ангиография. Проводилось стандартное лечение инфаркта миокарда, включая стентирование инфаркт-связанной коронарной артерии. Для молекулярно-генетического анализа использовали образцы ДНК испытуемых, выделенных из венозной крови сорбентным методом. C3435T полиморфизм (rs1045642) гена ABCB1 (MDR1) определяли методом полимеразной цепной ре-

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

123

Таблица 1. Клинико-лабораторные и инструментальные характеристики больных с генотипами СТ и ТТ в зависимости от вида инфаркта миокарда Показатель

Генотип СТ (66 чел.)

Генотип ТТ (30 чел.)

ИМ с зубцом Q (n=38)

ИМ без зубца Q (n=28)

ИМ с зубцом Q (n=21)

ИМ без зубца Q (n=9)

Возраст, лет

59,5±9,7

63,3±8,9

62±10,2

60,7±9,3

САД, мм рт. ст.

123,9±7,9

120,9±9,5

119,1±8,7

121,7±7,5

ДАД, мм рт. ст.

81,1±6,6

78,4±7,5

77,6±7,2

78,3±7,1

ЧСС, уд/мин

72,5±6,7

69,3±6,8

72±5,9

70,1±8,1

ИМТ

27,2±4,4

28,4±4,8

28,5±13,6

27,3±5,4

ОХ, ммоль/л

5,5±1,2

5,2±1,1

5,4±1,2

4,8±0,9

Х-ЛНП, ммоль/л

3,6±1,2

3,5±1,0

3,7±1,1

2,9±0,9

ТГ, ммоль/л

1,7±1,1

1,6±0,7

1,3±0,6

1,8±0,6*

Глюкоза, ммоль/л

7,5±2,0

7,1±2,6

8,6±3,6

5,5±0,6*

АлТ, ед.

31,3±13,9

33,8±17,1

33,4±22,2

31,6±15,8

АсТ, ед.

53,4±54,5

32,4±22,9*

49±41,1

22,1±7,7*

Креатинин, мкмоль/л

89,9±18,7

95±14,2

86,3±90,4

14,7±

АЧТВ, с

78,1±71,3

55,7±48

107,3±74,9

46,6±62*

ФВ ЛЖ, %

48,6±7,3

53,1±8,0*

48,4±6,6

51±13,1

Примечание. САД — систолическое артериальное давление, ДАД — диастолическое артериальное давление, ЧСС — число сердечных сокращений, ИМТ — индекс массы тела, ОХ — общий холестерин, Х-ЛНП — холестерин липопротеинов низкой плотности, ТГ — триглицериды, АлТ — аланиновая трансаминаза, АсТ — аспарагиновая трансаминаза, АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка. * — р<0,05 (в сравнении со столбцом, расположенным левее)

акции (ПЦР) с использованием двухпраймерной системы (прямой праймер: 5'-GATCTGTGAACTCTTGTTTTCA-3', обратный праймер: 5'-GAAGAGAGACTTACATTAGGC-3' («Литех», Россия)) [2]. Анализ длин рестрикционных продуктов проводился электрофоретическим разделением в 8% полиакриламидном геле с последующей окраской бромистым этидием и визуализацией в проходящем ультрафиолетовом свете. Генотипу TT соответствовали нерестрицированные фрагменты длиной 244 пар оснований, генотипу CT — три фрагмента длиной 244, 172 и 72 пары оснований. При выписке из стационара всем пациентам назначалось общепринятое лечение, включавшее антиагреганты (клопидогрел в дозе 75 мг в сутки и ацетилсалициловая кислота 100 мг в сутки), статины (аторвастатин 20 мг или розувастатин 10 мг в сутки), а также ингибиторы АПФ и бета-адреноблокаторы при наличии показаний и отсутствии противопоказаний. Через 12 месяцев определялась конечная точка — смертельный исход по сердечно-сосудистой причине, повторный инфаркт миокарда, повторную госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, тромбоза или стеноза стентов. Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программы Excel 7.0 с использованием пакета программ GraphPadInStat 3.0. Для оценки достоверности различий использовали непараметрический тест Mann — Whitney. Результаты представлены в виде М±SD, где М — выборочное среднее, SD — выборочное стандартное отклонение. Различия считались достоверными при p<0,05. Результаты Частота генотипа АВСВ1 СТ среди обследованных пациентов составила 68,8% (66 человек), генотипа ТТ — 31,2% (30 человек).

Через 12 месяцев после выписки из стационара среди 66 пациентов с генотипом СТ было зарегистрировано 5 первичных конечных точек (7,6%): 2 случая инфаркта миокарда, 3 случая нестабильной стенокардии. Среди 30 пациентов с генотипом ТТ были зарегистрированы 2 конечные точки (6,7%) — 1 случай инфаркта миокарда, 1 случай нестабильной стенокардии. В последующем анализ проводили в зависимости от вида ИМ. Все пациенты были разделены на 2 группы — ИМ с подъемом сегмента ST (59 чел.) и без подъема сегмента ST (37 чел.). Клинико-лабораторные и инструментальные характеристики пациентов этих двух групп в зависимости от вида инфаркта миокарда приведены в таблице 1. Как видно из таблицы, группы с генотипом СТ в зависимости от вида инфаркта миокарда не различались по большинству показателей, за исключением более низкой фракции выброса левого желудочка в подгруппе ИМ с подъемом сегмента ST. Группы с генотипом ТТ в зависимости от вида инфаркта миокарда также не различались по большинству показателей, за исключением более высоких показателей уровней глюкозы, АсТ и АЧТВ в подгруппе ИМ с подъемом сегмента ST. В группе больных с ИМ с подъемом сегмента ST (59 чел.) было зарегистрировано 5 первичных конечных точек — 3 случая инфаркта миокарда и 2 случая нестабильной стенокардии. Из них у больных с генотипом ТТ зарегистрированы 2 первичные конечные точки — ИМ и нестабильная стенокардия. У больных с генотипом СТ были зарегистрированы 3 первичные конечные точки — 2 случая ИМ и 1 случай нестабильной стенокардии. В группе больных ИМ без подъема сегмента ST (37 чел.) были 2 первичные конечные точки — 2 случая нестабильной стенокардии. В обоих случаях это были пациенты с генотипами СТ. Ни в группе больных с ИМ с подъемом сегмента ST, ни в группе больных с ИМ без подъема сегмента

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

124

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ST в течение 12 месяцев летальных исходов зарегистрировано не было. Обсуждение Влияние генотипа АВСВ1 на эффект клопидогрела изучалось рядом авторов. Taubert D. с соавт. [1] оценивали П-гликопротеин-опосредованный транспорт клопидогрела экспериментально, используя специальную методику (клетки Сасо-2). Ингибиция активности П-гликопротеина различными модуляторами увеличивала поток клопидогрела через монослой клеток Сасо-2 в 5-9 раз, внутриклеточную аккумуляцию в 2,5 раза и снижала выход клопидогрела. Далее у 60 пациентов с ИБС с проведением стентирования коронарных артерий определяли корреляцию между уровнем клопидогрела в плазме крови и его активного метаболита и генотипом MDR1. Использовались нагрузочные дозы клопидогреля 300, 600 и 900 мг. В группах пациентов, принимавших 300 и 600 мг клопидогреля, пик концентрации клопидогрела в плазме и площадь под кривой «концентрация в плазме-время» у лиц гомозигот MDR1 3435T были ниже, чем у лиц с генотипами 3435C/T and 3435C/C. Авторы заключили, что всасывание клопидогрела и образование его активного метаболита зависят от генотипа MDR1 C3435T. В другом исследовании [3] было проведено генотипирование 293 здоровых добровольцев, у которых определяли ингибицию тромбоцитов при лечении клопидогрелем или прасугрелем, а также 2932 пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), включенных в исследование TRITON-TIMI 38. Были получены следующие результаты: гомозиготы по 3435 Т аллелю (14% здоровых добровольцев) имели абсолютное снижение агрегации тромбоцитов после нагрузочной дозы клопидогреля, которое было на 6,8% ниже (т.е. менее выраженная ингибиция тромбоцитов), чем у лиц с СС или СТ (р=0,019). У пациентов с ОКС, получавших клопидогрел, гомозигот по ТТ (27% от всех), риск первичной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или мозгового инсульта в сравнении с СС/СТ пациентами был на 72% выше (р=0,002). Следует отметить, что у пациентов, получавших прасугрел, гомозигот по ТТ, была выявлена только тенденция к увеличению первичной конечной точки. Исследователи пришли к выводу, что ABCB1 генотипирование может выявлять лиц, которые менее защищены от повторных ишемических событий при лечении тиенопиридинами. В исследовании Simon T. С соавт. [4] у 2208 пациентов с ИМ были оценены варианты генов, влияющих на всасывание клопидогрела (АВСВ1), его метаболизм в печени (CYP3A5 и CYP2C19) и биологическую активность (P2RY12 и ITGB3), на риск смерти по разным причинам, нефатальный мозговой инсульт или ИМ в течение 1 года наблюдения. Было зарегистрировано 225 случаев смерти, ИМ или мозгового инсульта — 94 случаев. Полиморфизмы CYP3A5, P2RY12 или ITGB3 не были связаны с риском возникновения неблагоприятных исходов. Пациенты с двумя вариантами аллеля АВСВ1 (ТТ) имели большее число событий в течение 1 года, чем пациенты с генотипом СС (дикий тип) (15,5% против 10,7). Наличие как минимум одного вариантного аллеля ABCB1 ассоциировались с высоким риском первичных сердечно-сосудистых событий, в то время как вариантная аллель ABCB1 не имела независимого эффекта. В исследовании Angiolillo D. с соавт. [5] было показано, что фармакодинамическая разница ассоциирована с генотипом MDR1 C1236T (rs1128503) после высокой дозы (600 мг) клопидогрела, но не после стандартной нагрузочной дозы (300 мг). Данный факт может говорить о том, что возможность всасывания более значительных концентраций клопидогрела колеблется у различных людей и может быть генетически

‘5 (60) август 2012 г. детерминирована. Вместе с тем данные по взаимоотношениям между ABCB1 C3435T и экспрессией П-гликопротеина остаются противоречивыми [6-10]. Расхождения в эффектах C3435T могут отражать различия в частоте полиморфизма ABCB1 среди этнических групп [11], комплексе эффектов разных полиморфизмов в одном и том же гене внутри гаплотипа [12] или смешанных факторах внешней среды. В нашем исследовании частота измененного генотипа ТТ составила 31,2%. Число первичных конечных точек, включавших инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, смерть, достоверно не отличалось в зависимости от генотипа ТТ или СТ. Эта особенность не была обнаружена также при разных видах инфаркта миокарда — с подъемом сегмента ST или без такового. Обнаруженные нами факты (российские пациенты) важны как с медицинской, так и с экономической точек зрения, так как подвергают сомнению необходимость проведения генотипирования больных ИМ с целью выявления эффективности клопидогрела. Выводы 1. У 31,2% пациентов с ИМ имеется генотип АВСВ1 со сниженной функцией (ТТ).

2. Наличие ТТ генотипа не оказывает влияния на исходы после ИМ у пациентов, принимающих клопидогрел. ЛИТЕРАТУРА 1. Taubert D., von Beckerath N., Grimberg G. et al. Impact of P-glycoprotein on clopidogrel absorption // Clin Pharmacol Ther. — 2006. — V. 80. — Р. 486-501.

2. Hoffmeyer S., Burk O., von Richter O., Arnold H.P., Brockmöller J., Johne A., Cascorbi I., Gerloff T., Roots I., Eichelbaum M., Brinkmann U. Functional polymorphisms of the human multidrug-resistance gene: multiple sequence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2000. — V. 97. — P. 3473-3478.

3. Mega J., Close S., Wiviott S. et al. ABCB1 genetic variants, pharmacodynamics respons and cardiovascular outcomes following treatment with clopidogrel and prasugrel // J. Am. Coll. Cardiol. — 2010.

— V. 55. — P. A113.

4. Simon T., Verstuyft C., Mary-Krause M. et al. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events // N Engl J Med. — 2009. — V. 360. — P. 363-375.

5. Angiolillo D., Bernardo E., Trabetti E. et al. Role of the C1236T rs1128503) polymorphism of the MDR-1 gene on clopidogrel responsiveness (abstr) // J Am Coll Cardiol. — 2008. — Suppl 51. — P. A301.

6. Gerloff T., Schaefer M., Johne A. et al. MDR1 genotypes do not influence the absorption of a single oral dose of 1 mg digoxin in healthy white males // Br J Clin Pharmacol. — 2002. — V. 54. — P. 610-616.

7. Moriya Y., Nakamura T., Horinouchi M. et al. Effects of polymorphisms of MDR1, MRP1, and MRP2 genes on their mRNA expression levels in duodenal enterocytes of healthy Japanese subjects // Biol Pharm Bull. — 2002. — V. 25. — P. 1356-1359.

8. Nakamura T., Sakaeda T., Horinouchi M. et al. Effect of the mutation (C3435T) at exon 26 of the MDR1 gene on expression level of MDR1 messenger ribonucleic acid in duodenal enterocytes of healthy Japanese subjects // Clin Pharmacol Ther. — 2002. — V. 71.

— P. 297-303.

9. Marzolini C., Paus E., Buclin T., Kim R.B. Polymorphisms in human MDR1 (P-glycoprotein): recent advances and clinical relevance // Clin Pharmacol Ther. — 2004. — V. 75. — P. 13-33.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

Ç.Ð. ÂÀÕÈÒÎÂÀ, Â.Â. ÄÅÌ×ÓÊ, Ã.À. ÌÓÕÅÒÄÈÍÎÂÀ Ãîðîäñêàÿ áîëüíèöà, ã. Ãóáêèíñêèé, ßìàëî-Íåíåöêèé àâòîíîìíûé îêðóã Áàøêèðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò, ã. Óôà

125

УДК 616.1:331.5(470.1/.2)

Îöåíêà ôàêòîðîâ ðèñêà â ðàçâèòèè ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé ïàòîëîãèè ó ëèö òðóäîñïîñîáíîãî âîçðàñòà â óñëîâèÿõ Êðàéíåãî Ñåâåðà

|

Âàõèòîâà Çóëüôèÿ Ðàøèòîâíà âðà÷ òåðàïåâòè÷åñêîãî îòäåëåíèÿ 629830, ßÍÀÎ, ã. Ãóáêèíñêèé, 1-é ìèêðîðàéîí, ä. 21, êâ. 34, òåë. 8-912-425-26-69, e-mail: zulya-vakhitova@yandex.ru

В статье представлены результаты оценки основных факторов риска в развитии сердечно-сосудистой патологии у лиц трудоспособного возраста в условиях Крайнего Севера. У 86 пациентов оценивали факторы риска, поражение органов-мишеней, значения показателей проецировали на таблицу SCORE и определяли 10-летний риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Изучили также зависимость между уровнем дислипидемий и поражением сердца и сосудов. Результаты исследования свидетельствуют о том, что объектом особого внимания должны быть пациенты трудоспособного возраста с АГ, имеющие по таблице SCORE очень высокий 10-летний риск смерти от ССЗ и документированный атеросклероз аорты и артерий брахиоцефального соединения. Ключевые слова: артериальная гипертензия, дислипидемия, факторы риска, атеросклероз сосудов.

Z.R. VAKHITOVA, V.V. DEMCHUK, G.A. MUKHETDINOVA Municipal Hospital of city Gubkinsky Yamalo-Nenensky Autonomous Region Bashkir State Medical University, Ufa

Assessment of risk factors in the development of cardiovascular disease in people of working age in the Far North The paper presents the results of the assessment of major risk factors in the development of cardiovascular disease in people of working age in the Far North. In 86 patients evaluated the risk factors, target organ damage, projected values of the table SCORE and determined 10-year risk of death from cardiovascular disease (CVD). It was studied also the relationship between the level of dyslipidemia and lesion heart and blood vessels. These results indicate that the object of special attention must be patients of working age with hypertension, according to the table with a very high SCORE 10-year risk of death from CVD and documented atherosclerosis of the aorta and arteries of the brachiocephalic connection.

Keywords: hypertension, dyslipidemia, risk factors, atherosclerosis.

Несмотря на значительный прогресс клинической медицины, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) по-прежнему доминируют в структуре заболеваемости и смертности в развитых странах [1, 2]. Артериальная гипертензия (АГ) является важнейшим прогностическим фактором инфаркта миокарда, острого и преходящего нарушения мозгового кровообращения,

хронической сердечной недостаточности, общей и сердечнососудистой смертности [3-6]. Установлено, что во многих странах мира градиент распространенности ССЗ увеличивается с юга на север. Это объясняется влиянием экологически обусловленного пищевого поведения населения, характеризующегося предпочтением

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

126

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

Таблица 1. Сравнительная характеристика показателей ЭхоКГ в зависимости от степени дислипидемии Показатель

1-я группа (n=28)

2-я группа (n=30)

3-я группа (n=28)

p

РЛП (см)

4,15±0,91

3,91±0,85

3,78±0,94

р1-2>0,05 р1-3>0,05 p2-3>0,05

КСР ЛЖ (см)

5,08±0,76

4,75±0,56

3,95±0,43

р1-2>0,05 р1-3>0,05 p2-3>0,05

ТМЖП (см)

1,48±0,05

1,26±0,04

1,02±0,02

р1-2<0,05 р1-3<0,001 p2-3<0,01

ФВ (%)

53,4±3,12

56,2±1,83

62,8±2,47

р1-2>0,05 р1-3<0,05 p2-3<0,05

Примечание: РЛП — размер левого предсердия. КСР ЛЖ — конечно-систолический размер левого желудочка. р — показатель достоверности изменений между группами

мясной и жирной пищи, низкой температурой окружающей среды и его влиянием на уровень артериального давления (АД), воздействием на организм человека в условиях Севера хронического стресса. Эти факторы создают дополнительный фон к основным факторам риска развития ССЗ [7]. Цель исследования Оценить роль основных факторов риска в развитии сердечно-сосудистой патологии у лиц трудоспособного возраста в условиях Крайнего Севера. Материалы и методы Для оценки факторов риска (ФР) и поражения органов мишеней проведено комплексное обследование 86 пациентов с диагнозом артериальная гипертензия в возрасте от 45 до 65 лет. Всем больным помимо клинического обследования выполняли общий анализ крови и мочи, определение глюкозы крови, креатинина, общего холестерина сыворотки (ОХС), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов. Инструментальные исследования включали регистрацию электрокардиограммы, эхокардиографическое исследование (ЭХОКГ), ультразвуковое доплеровское сканирование артерий брахицефального соединения (УДС), суточное мониторирования АД (СМАД). Статистическую обработку полученных результатов осуществляли с использованием программы BIOSTAT. Достоверность различий оценивалась с помощью критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при р<0,05. Результаты Среди обследованных больных у 22 (26%) установлена АГ I степени, у 36 (42%) — АГ II степени, у 28 (32%) — АГ III степени. Самые частые жалобы — головная боль (64%), одышка (35%). Обращает внимание достаточно высокая частота неврологических нарушений в виде головных болей (21%), шума в голове (18%). При анализе факторов риска было установлено, что отягощенная наследственность имелась у 58 (67,4%) больных. Курение сигарет выявлено у 40 (46,5%) человек, среди них мужчин — 31 (77,5%), женщин — 9 (22,5%). Абдоминальное ожирение (окружности талии >102 см у мужчин и >88 см у женщин) выявлено у 67 (78%) человек, в том числе у 38 (56,7%) женщин, 29 (43,2%) мужчин. Нарушение толерантности к глюкозе у 4 (4,6%) человек.

У пациентов имели место следующие характеристики СМАД: повышено среднедневное систолическое артериальное давление (САД) (152,2±2,6 мм рт. ст.), среднедневное диастолическое артериальное давление (ДАД) на пороговом уровне (89,3±3,1 мм рт. ст). Средненочное САД было 119,5±2,4 мм рт. ст., средненочное ДАД — 67,5±2,3 мм рт. ст., что оценивалось как нормальное. Большинство пациентов — 47 (54.7%) имели суточный профиль «dipper», 25 человек (29,1%) составили «over-dipper» по САД и 14 (16,2%) «over-dipper» по ДАД. По показателю дислипидемии пациенты разделены на 3 группы: 1-я группа — 28 пациентов с высоким уровнем ОХС (7,15±0,57 ммоль/л) и ЛПНП (4,58±0,49 ммоль/л); 2-я группа — 30 пациентов с умеренно повышенным уровнем ОХС (5,53±0,98 ммоль/л) и ЛПНП (3,67±0,57 ммоль/л); 3-я группа — 28 пациентов с оптимальным уровнем ОХС (4,67±0,74 ммоль/л) и ЛПНП (2,74±0,46 ммоль/л). У больных имелись морфофункциональные нарушения по ЭХОКГ, которые свидетельствовали о наличии признаков ремоделирования сердца. Это проявлялось в статистически достоверном различии таких показателей, как толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП), фракции выброса (ФВ), средние значения которых в зависимости от группы представлены в таблице 1. Как следует из таблицы, у лиц с нарушениями липидного обмена в наибольшей степени выражены увеличение ТМЖП и снижение ФВ. Выявлены различия в распространенности и выраженности поражения артерий брахиоцефального соединения (БЦС) у пациентов трех групп с различным уровнем дислипидемий. Отмечено достоверное различие в степени стеноза общей сонной артерии (ОСА), внутренней сонной артерии (ВСА), а также комплекса интима-медиа (КИМ) этих сосудов между группами (таблица 2). Лекарственная терапия, которую ранее получали больные, включала диуретики, β-блокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ и комбинированные формы лекарственных препаратов и др. Диуретики, преимущественно тиазидные и тиазидоподобные, применялись у 45% пациентов, β-блокаторы в виде метопролола или бисопролола получали 21% больных, антагонисты кальция, преимущественно в виде амлодипина получали 15% больных. Наиболее часто пациентам назначались ингибиторы АПФ (87% больных) в виде эналаприла, лизиноприла, периндоприла. Комбинированные препараты

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

127

Таблица 2. Сравнительная характеристика степени стеноза в зависимости от степени дислипидемии Показатель

1-я группа (n=28)

2-я группа (n=30)

3-я группа (n=28)

35,72±2,91

20,67±1,85

17,37±1,93

КИМ ОСА (мм)

1,45±0,09

1,25±0,06

1,12±0,03

р1-2>0,05 р1-3<0,001 p2-3<0,05

Степень стеноза ВСА (%)

48,47±1,86

35,63±1,4

15,57±1,68

р1-2<0,001 р1-3<0,001 p2-3<0,001

КИМ в устье ВСА (мм)

1,56±0,04

1,36±0,09

1,15±0,05

р1-2>0,05 р1-3<0,001 p2-3<0,05

Степень стеноза ОСА (%)

p р1-2<0,001 р1-3<0,001 p2-3>0,05

Примечание: р — показатель достоверности изменений между группами

(ко-ренитек) получали 24% больных. Постоянно принимали гипотензивные препараты 58% больных. Совсем не принимали лекарственную терапию при обращении 3 человека (3,5%). Среди пациентов, получающих лечение, 81,8% имеют 2 и более факторов риска и и/или поражение органов мишеней и, соответственно, 63,5% больных АГ относятся к категории высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Следовательно, еще одна характеристика пациентов с АГ: они поздно начинают лечиться, лечатся только тяжелые формы АГ и при этом эффективно лечатся 21,7% от числа пациентов, активно наблюдающихся врачом. В связи с этим, пациенты с АГ имеют неблагоприятный прогноз, что требует оптимизации подходов как к лечению АГ, так и к профилактике ССО, особенно на уровне первичного звена здравоохранения. Сложившаяся ситуация с АГ соответственно отражается и на показателях заболеваемости ССЗ. Анализ показателей заболеваемости ССЗ за период 2008-2010 гг. характеризуется стабильным ростом с 52,5% в 2008 году до 54,7% в 2010 году. Установлено, что объектом особого внимания должны быть пациенты трудоспособного возраста с артериальной гипертензией, имеющих высокий риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и документированный атеросклероз аорты и артерий брациоцефального соединения. Именно у этих пациентов должна быть проведена своевременная диагностика дислипидемий, как условие рациональной профилактики и терапии атеросклероза с достижения целевых уровней общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов.

Установлена взаимосвязь между выраженностью нарушений липидного обмена и степенью структурно-функциональных нарушений камер сердца и артерий брахиоцефального соединения.

ЛИТЕРАТУРА 1. Маколкин В.И., Подзолков В.И. Гипертоническая болезнь. — М.: 2000. — 96 с.

2. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония 2000. — М.: 2000. — 208 с.

3. Stamler J., Neaton J., Wentworth D. Blood pressure (systolic and diastolic) and risk of fatal coronary heart disease. Hypertension 1993; 13:2-12.

4. MacMahon S., Peto R., Cutler J. et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1, Prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet 1990; 335:765-774.

5. Kannel W.B. Fifty years of Framingham Study contributions to understanding hypertension. J. Hum. Hypertens. 2000; 14:83-90.

6. Kannel W.B. Risk stratification in hypertension: new insights from the Framingham Study. Am. J. Hypertens. 2000; 13 (1 Pt 2):3S-10S. 7. Тихонов Д.Г., Николаев В.П., Седалищев В.И. Некоторые проблемы патогенеза и клинических проявлений атеросклероза (ишемической болезни сердца, гипертонической болезни) на Крайнем Севере. — Тер. архив. 2011; 1:63-69.

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» В КАТАЛОГЕ «РОСПЕЧАТЬ» 37140 В РЕСПУБЛИКАНСКОМ КАТАЛОГЕ ФПС «ТАТАРСТАН ПОЧТАСЫ» 16848 НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

128

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

Í.Ñ. ÑÒÀÍÈ×ÅÍÊÎ, Á.È. ÇÀÃÈÄÓËËÈÍ, Ð.À. ßÊÓÁΠÁîëüíèöà ñêîðîé ìåäèöèíñêîé ïîìîùè, ã. Íàáåðåæíûå ×åëíû

УДК 616.131-005.6/7.-07-08

Ñîâðåìåííûå âîçìîæíîñòè äèàãíîñòèêè è ëå÷åíèÿ òðîìáîýìáîëèè ëåãî÷íîé àðòåðèè

|

Ñòàíè÷åíêî Íàèëÿ Ñàèäàõìåòîâíà çàâåäóþùàÿ îòäåëåíèåì êàðäèîëîãèè ¹ 1 423803, ã. Íàáåðåæíûå ×åëíû, Íàáåðåæíî÷åëíèíñêèé ïð., ä. 18, e-mail: stan.ns@mail.ru

В статье представлены современные данные о причинах тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), маркеры риска и стратификация риска, принципы лечения. Организация оказания медицинской помощи должна включать интегрированное ведение больных анестезиологами-реаниматологами, сосудистыми и кардиохирургами, гематологами, а беременных — совместно и с акушерами-гинекологами. Наиболее эффективным методом лечения ТЭЛА высокого риска смерти является тромболизис. Тромболизис осуществляют путем введения тромболитических препаратов, которые способствуют более быстрому растворению тромбоэмбола, увеличению легочной перфузии, снижению давления в легочной артерии, улучшению функции правого желудочка и повышению выживаемости больных с ТЭЛА. Представлен собственный опыт применения тромболитической терапии со снижением числа летальных случаев. Ключевые слова: ТЭЛА, диагностика, тромболизис.

N.S. STANICHENKO, B.I. ZAGIDULLIN, R.A. YAKUBOV Emergency Hospital, Naberezhnye Chelny

Modern possibilities of diagnosis and treatment pulmonary embolism The article presents current data on the causes of pulmonary embolism (PE), markers of risk and risk stratification, treatment guidelines. The organization of medical care should include the integrated management of patients with anesthesiology and intensive care, vascular and cardiac surgeons, hematologists, and pregnant women — in conjunction with obstetricians. The most effective treatment for pulmonary embolism at high risk of death is thrombolysis. Thrombolysis is accomplished by the introduction of thrombolytic agents, which contribute to more rapid dissolution of thromboembolism, increased pulmonary perfusion, reduce pulmonary artery pressure, right ventricular function improvement and increased survival of patients with pulmonary embolism. Presented own experience of thrombolytic therapy with a reduction in the number of deaths.

Keywords: pulmonary embolism, diagnosis, thrombolysis.

Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) — внезапная закупорка сгустком крови ветвей легочной артерии с последующим прекращением кровоснабжения ткани легкого. Распространенность ТЭЛА гораздо выше, чем ее диагностика. ТЭЛА — третья по частоте причина смерти населения от сердечно-сосудистых заболеваний после инфаркта миокарда и инсульта. Ежегодно от ТЭЛА погибает 0,1% населения земли. Из-за неспецифичности проявлений и сложностей в своевременной объективной диагностике достоверные статистические данные по заболеваемости ТЭЛА в России отсутствуют. По данным разных авторов, распространенность тромбоэмболии ветвей легочной артерии оценивается как 0,5-2 случая на тысячу населения в год [1, 2]. Массивная тромбоэмболия ветвей легочной артерии заканчивается летальным исходом в 30% случаев, у 10%

больных ТЭЛА развивается очень быстро и вызывает смерть в течение первого часа с момента появления симптомов. Своевременная диагностика и оптимально выбранное лечение позволяют снизить летальность до 8% [3]. Ключ к решению проблемы — предположить развитие ТЭЛА, подтвердить объективными методами исследования и начать своевременную терапию и вторичную профилактику. ТЭЛА нередко становится причиной смерти многих сердечно-сосудистых больных, а также пациентов некардиологического профиля, особенно перенесших операции, травмы, роды [4, 5]. Летальный исход наступает часто в результате погрешностей в диагностике и лечении, несвоевременности и неадекватности применяемых мер. Поэтому необходима «нацеленность» на исключение диагноза ТЭЛА и ее ветвей у пациентов с предполагающими факторами риска.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. Реконструкция и преобразование БСМП г. Набережные Челны в центр высоких технологий, оснащение больницы новейшим диагностическим оборудованием, создание современной клинико-диагностической лаборатории, установка мультиспирального 64-срезового компьютерного томографа Toshiba Aguilion Multi 64 и работа медицинского персонала и всех служб в круглосуточном режиме по оказанию неотложной помощи, позволили организовать работу первичного звена (скорой помощи) и коллег в больнице скорой медицинской помощи согласно современным российским и зарубежным рекомендациям.

под маской других заболеваний — пневмония, сердечная недостаточность и даже нейровегетативная дисфункция [6]. Поэтому после цикла образовательных семинаров в БСМП врачам была дана установка, что диагноз ТЭЛА следует подозревать у любого пациента в случае невозможности объяснить внезапную одышку, не зависящую от положения тела, гипотензию, плевральную боль, кровохарканье, обморок. Очень часто диагноз ТЭЛА является диагнозом вероятности, которая складывается из наличия факторов риска связанных с пациентом (например, возраст, сердечная недостаточность, ожирение, иммобилизация) и факторов риска окружающей среды (например, перенесенная операция, длительный перелет, травма, гипс), а также соотношения факторов риска с клиникой. Клиника ТЭЛА, как правило, неспецифична, часто клиническая картина может быть сглаженной. Гораздо проще поставить диагноз ТЭЛА высокого риска, когда врач наблюдает синий торс и достаточно быстро, иногда в течение нескольких минут, наступает летальный исход. Но подобные фатальные случаи в структуре всех ТЭЛА занимает 7-10%. Гораздо сложнее интегрировать факторы риска и неспецифические симптомы (боль, одышка, тахикардия и т.п.) в подозрение ТЭЛА невысокого риска, протекающей без шока и гипотонии [7]. В 50% случаев согласно статистике ТЭЛА вообще может протекать бессимптомно [3, 8]. Поэтому для успеха такой интеграции надо оценить вероятность ТЭЛА, т.е. факторы риска. Наиболее вероятными факторами риска ТЭЛА являются перелом нижней конечности, а тем более бедра, протезирование крупных суставов, большое оперативное вмешательство, травма спинного мозга, онкологические заболевания и любые методы лечения рака, инсульт с плегией нижней конечности, беременность и 6 недель после родов, тромбофилия, иммобилизация [4, 9, 10]. Маркеры риска и стратификация риска представлены в таблицах 1 и 2. Учитывая с одной стороны неспецифичность и многообразие симптомов, с другой стороны — большую вероятность малосимптомной и сглаженной клиники, в БСМП внедрили использование в практической работе клинических алгоритмов оценки вероятности ТЭЛА — алгоритм Велса и Женевский алгоритм (таблица 3). Их использование оказало существенную помощь в «воспитании привычки» исключать диагноз ТЭЛА — частота ТЭЛА в клинике оказалась значительно выше, чем казалось раньше. В связи с этим появился весомый повод напомнить о стратификации риска венозных тромбозов и ТЭЛА и разработать алгоритмы профилактики ТЭЛА.

Таблица 1. Маркеры стратификации риска

Клинические маркеры

- Шок - Гипотония (систолическое АД<90 мм рт. ст. или падение давления >40 мм рт. ст. не менее 15 мин., если оно не вызвано аритмией, гиповолемией, сепсисом)

Маркеры дисфункции ПЖ

- Эхокардиографические (ЭхоКГ) признаки дилатации, гипокинезии или перегрузки ПЖ - Дилатация правого желудочка (ПЖ) по многодетекторной компьютерной томографии (КТ) - Повышение уровня BNP или NT-proBNP (мозговой натрийуретический пептида или N-терминальный предшественник BNP) - Повышение давления в правом желудочке по данным катетеризации

Маркеры повреждения миокарда

(+) тест на сердечные тропонины T или I

129

На основании рекомендаций Европейского общества кардиологов (ESC) 2008 года1 по диагностике и лечению ТЭЛА в БСМП был разработан алгоритм действий, применимый в конкретном стационаре. Основная проблема ТЭЛА — это гиподиагностика. Заболеваемость ТЭЛА не имеет даже истинных значений, так как диагностика значительно отстает от реального количества случаев ТЭЛА как крупных, так и мелких ветвей. ТЭЛА часто протекает

Таблица 2. Стратификация риска на основании предполагаемой ранней смертности Маркеры риска Риск ранней смерти от ТЭЛА Высокий >15%

Невысокий

Средний 3-15% Низкий <1%

Клинические (шок или гипотония)

Дисфункция правого желудочка

Повреждение миокарда

+

(+)*

(+)*

+

+

+

-

-

+

-

-

Ключевая тактика лечения

Тромболизис — метод выбора Тромболизис ± Госпитализация Ранняя выписка или лечение дома

*при наличии шока или гипотензии не требуется подтверждать дисфункцию ПЖ для отнесения к высокому риску смертности, связанной с ТЭЛА

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

130

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

Таблица 3. Клинические алгоритмы оценки вероятности ТЭЛА Женевский алгоритм Показатели

Алгоритм Wells баллы

Факторы риска

Показатели Факторы риска

+1

ТВГ или ТЭЛА в анамнезе

+1,5

+3

Операция или иммобилизация

+1,5

Возраст старше 65 л. ТВГ или ТЭЛА в анамнезе Операции или перелом в течение 1 мес.

+2

Злокачественная опухоль

+2

Симптомы

Рак

+1

Симптомы

Боль в одной нижней конечности

+3

Кровохарканье

+2

Физические данные

Кровохарканье

+1

Физические данные

ЧСС 75-94 в мин.

+3

ЧСС >100 в мин.

ЧСС >95 в мин.

+5

Признаки ТВГ

Боль в ноге при пальпации или односторонний отек

+4

Клиническая вероятность

баллы

+1,5 +3

Клиническая оценка

Сумма

Низкая

0-3

Средняя Высокая

Альтернативный диагноз менее вероятен, чем ТЭЛА

+3

Клиническая вероятность (3 уровня) Низкая

0-1

4-10

Средняя

2-6

≥11

Высокая

≥7

Клиническая вероятность (2 уровня) ТЭЛА маловероятна

0-4

ТЭЛА вероятна

>4

Следующая задача после подозрения и диагностического поиска ТЭЛА — правильно выбрать алгоритм лечения. Максимально снизить риск смерти от тромбоэмболии помогает только быстрое реагирование на ТЭЛА высокого риска, протекающее с шоком и гипотонией, и назначение тромболитической терапии, часто даже еще до получения всех объективных данных, например КТ или ЭхоКГ. Все зависит от тяжести пациента. При крайне тяжелом состоянии и отсутствии времени на диагностику тромболитическая терапия проводилась без подтверждения дисфункции правого желудочка. В таких случаях основанием для тромболитической терапии была высокая клиническая вероятность, тяжесть состояния пациента и отсутствие абсолютных противопоказаний для тромболизиса. Чаще всего состояние больного позволяло достаточно быстро провести КТ и/или ЭхоКГ. Тромболизис при ТЭЛА — это единственное реальное средство значительно снизить смертность, с 70% до 8-10% [11]. Сроки тромболитической терапии при ТЭЛА — до 14 дней с момента появления первых симптомов тромбоэмболии. Такое большое терапевтическое окно связано с возможностью частых поступлений эмболов, как правило, из системы нижней полой вены. Пациентам умеренного риска смерти назначение тромболитической терапии не окажет влияния на смертность, но может значительно улучшить прогноз и способствовать быстрой реабилитации. Поэтому в нашей клинике выбрали стратегию максимально эффективной реперфузии при ТЭЛА и в большинстве случаев проводили тромболитическую терапию при ТЭЛА умеренного риска и отсутствии противопоказаний. После тромболизиса мы наблюдали быстрое снижение давления в легочной артерии и нагрузки на правые камеры сердца, что

свидетельствовало о восстановлении кровотока по окклюзированным легочным ветвям. В БСМП тромболитическую терапию пациентам с ТЭЛА начали широко применять с августа 2010 г. В качестве препарата выбора использовали тканевой активатор плазминогена — альтеплазу (Актилизе). Выбор препарата был обусловлен такими характеристиками альтеплазы, как фибринспецифичность и отсутствие иммуногенности, а также накопленными доказательствами эффективности альтеплазы. Последние рекомендации Европейского общества кардиологов (2008) допускают применение стрептокиназы не более 1 раза в жизни из-за ее иммуногенности, что ограничивает широкое применение препарата в клинической практике. Даже у пациентов, ранее не получавших стрептокиназу, может быть проявление эндогенной интоксикации из-за стрептококковой инфекции в анамнезе, например, перенесенной ангины, и выработке антител. Кроме того, у пациентов высокого риска смерти на фоне ТЭЛА крупных ветвей с выраженным нарушением гемодинамики иногда сложно бывает дифференцировать токсическую реакцию на стрептокиназу от обычного течения ТЭЛА. Поэтому мы стремились проводить тромболитическую терапию препаратом второго поколения — альтеплазой. Всего в отделениях кардиологического профиля в 2010 году были пролечены 49 больных с диагнозом ТЭЛА, из них умерло 22 человека (2 пациента в приемно-диагностическом отделении в первые минуты поступления в стационар до начала терапии). Ни одного летального случая пациентов, получавших альтеплазу (Актилизе) не было. Проведение тромболизиса в терапии ТЭЛА позволило снизить госпитальную летальность при данной патологии у пролеченных пациентов в 2010 году с 52,9% в первой половине года

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

131

Таблица 4. Статистика ТЭЛА в БСМП, 2010 год Данные 2010 г.

Январь-июль (без использования ТЛТ)

49

Количество больных

Август-декабрь (использование ТЛТ)

34

15

Число умерших больных

22 (2 чел. в ПДО)

18

4 (из них 2 больных в приемно-диагностическом отделении в первые минуты поступления)

Госпитальная летальность от ТЭЛА

44,9% (42,5%)

52,9%

26,6% (13,3% без учета пациентов, умерших в приемно-диагностическом отделении)

Таблица 5. Статистика ТЭЛА в БСМП, 2011 год Данные 2011 г.

Больные без тромболитической терапии (отсутствие показаний или противопоказания)

Больные с тромболитической терапией

Количество больных

73

42

31

Число умерших больных

14

9

5

Госпитальная летальность от ТЭЛА

19,2%

21,4%

16,1%

Таблица 6. Сравнительная эффективность тромболитических препаратов (открытое наблюдение) Препарат

Количество ТЛТ

Эффективный тромболизис

Осложнения

Умерло больных

Госпитальная летальность

Актилизе

10

9 (90%) У 1 пациента тромболизис прекращен из-за ЖКТ-кровотечения

1 (ЖКТ кровотечение)

0

0

Стрептокиназа

12

7 (58,3%)

0

5

41,7%

Урокиназа

3

1 (33%)

0

0

0

до 13,3% во втором полугодии, т.е. в 4 раза. Сравнительные данные приводятся в таблице 4. В 2011 году в отделениях кардиологического профиля было пролечено 73 больных с тромбоэмболией легочной артерии. Возможно, что увеличение количества пациентов в какой-то степени было связано с улучшением диагностики ТЭЛА. С целью восстановления кровотока в легочной артерии больным высокого и среднего риска смерти провели 31 тромболизис. Умерло всего 14 человек. Среди умерших 5 летальных случаев у пациентов, получивших тромболитическую терапию. Как и в 2010 году, наблюдаются снижение показателей госпитальной летальности относительно пациентов, которые не получали тромболитическую терапию в 2010 году. Данные 2011 года приведены в таблице 5. Динамика госпитальной летальности за 2009-2011 гг. от ТЭЛА стала примером подтверждения правильности организации и выбранной тактики в отношении диагностики и лечения этой сосудистой катастрофы. В 2009 году летальность составила 32%, за первые 6 месяцев 2010 года, до применения тромболизиса, госпитальная летальность была 52,9%. Увеличение летальности косвенно может быть связано с улучшением диагностики ТЭЛА и «нацеленности» врачей на исключение диагноза. На фоне активного внедрения тромболитической терапии летальность снизилась до 13,3% во второй половине 2010 года и 19,2% за 2011 год. За прошедшее время получен опыт проведения тромболитической терапии ТЭЛА тремя тромболитиками — альтеплазой (Актилизе, 25 пациентов), стрептокиназой (12 пациентов)

и урокиназой (3 пациента). Открытое наблюдение за терапией различными тромболитиками продемонстрировало наилучший клинический результат альтеплазы в 90% случаев. Эффективность оценивали как выраженное клиническое улучшение в первые часы после тромболитической терапии. У одного пациента, получавшего альтеплазу, введение препарата было прекращено из-за развившегося желудочно-кишечного кровотечения. Самая низкая эффективность была при применении урокиназы. Наибольшее количество летальных исходов наблюдалось при введении препарата стрептокиназа. Данные по эффективности тромболитиков в таблице 6. Рассматриваемый клинический пример демонстрирует возможность и эффективность тромболитической терапии в сложной ситуации. Пациентка Ш., 36 лет, поступила 18.02.2012 в крайне тяжелом состоянии в отделение кардиореанимации БСМП с диагнозом: Тромбоэмболия крупных и средних ветвей легочной артерии. Острое легочное сердце. ДН 2-3 ст. Состояние после родов (02.02.2012). Перелом левой голени (10.01.2012). Объективно: состояние тяжелое, кожные покровы серые, влажные, выраженный диффузный цианоз. Одышка в покое, усиливающаяся при малейшей физической нагрузке, ЧД — 30-32 в мин. Дыхание ослабленное в нижних отделах. Тоны сердца приглушенные, акцент 2 тона над легочной артерией. Аускультация затруднена из-за тахикардии. Число сердечных сокращений от 122 до 130 в минуту, АД — 130/80 мм рт. ст. Печень не увеличена. Отека на правой нижней конечности нет. На левой голени гипсовая повязка.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

132

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

При ультразвуковом исследовании от 15.02.2012 выявлена гематометра (кровяные сгустки в полости матки), которая разрешилась самостоятельно к моменту поступления. При поступлении отмечались обильные кровянистые выделения из матки. По данным ЭхоКС от 18.02.2012 — признаки перегрузки правых камер сердца, недостаточность трикуспидального клапана 2 степени, клапана легочной артерии 1-й степени. Давление в легочной артерии 67 мм рт. ст. На экстренной КТ в ангиорежиме 18.02.2012 — тромботические образования в области бифуркации легочной артерии, в правой и левой легочной артерии, распространяющиеся на долевые артерии. Экстренно был собран консилиум, состоящий из кардиореаниматолога, гинеколога, кардиолога, рентгенэндоваскулярного хирурга. Проведены консультации с ведущими специалистами г. Казани. По жизненным показаниям пациентке был показан тромболизис. Решено, учитывая высокий риск маточного кровотечения, ранний послеродовый период, произвести первым этапом эмболизацию маточных артерий. Врачами рентгенохирургами в ангиографической операционной проведена двусторонняя эмболизация маточных артерий. Затем в отделении кардиореанимации проведена тромболитическая терапия препаратом Актилизе 100 мг. Одновременно была развернута гинекологическая операционная на случай возникновения атонического маточного кровотечения. Введение Актилизе прошло без осложнений.

19.02.2012 — клиническое улучшение состояния: одышки в покое нет, ЧД — 18 в мин., ЧСС — 86 в мин., АД — 110/80 мм рт. ст. По данным ЭхоКС от 19.02.2012 — давление в легочной артерии составило 39 мм рт. ст.; от 20.02.2012 — давление в легочной артерии составило 30 мм рт. ст. На 3-й день после проведения ЭМА и системного тромболизиса кровянистые выделения прекратились, при осмотре матка без патологии. По данным КТ в ангиорежиме: 01.03.2012 — легочный ствол проходим. В правых и левых легочных артериях пристеночные тромботические массы, распространяющиеся на долевые артерии; 02.03.2012 — давление в легочной артерии менее 20 мм рт. ст., нормолизация размеров правых камер сердца, недостаточность трикуспидального клапана 0–1-й степени. В удовлетворительном состоянии пациентка была выписана из стационара с подобранной дозой варфарина. Интегрированное взаимодействие всех служб БСМП с использованием последних международных рекомендаций, применение современного диагностического оборудования и внедрение высокотехнологичной хирургической помощи позволило предотвратить развитие фатальных осложнений и спасти жизнь пациентки. Выводы У беременных и родильниц могут быть применены все общепризнанные методы лечения ТЭЛА. Организация оказания

‘5 (60) август 2012 г. медицинской помощи должна включать интегрированное ведение беременных акушерами-гинекологами, анестезиологамиреаниматологами, сосудистыми и кардиохирургами, гематологами. Наиболее эффективным методом лечения ТЭЛА является тромболизис. Тромболизис осуществляют путем введения тромболитических препаратов, которые способствуют более быстрому растворению тромбоэмбола, увеличению легочной перфузии, снижению давления в легочной артерии, улучшению функции правого желудочка и повышению выживаемости больных с ТЭЛА.

ЛИТЕРАТУРА 1. Яковлев В.Б. Тромбоэмболия легочной артерии в многопрофильном клиническом стационаре (распространенность, диагностика, лечение, организация специализированной медицинской помощи). Дис. докт. мед. наук. — М. — 1995. — 47 с.

2. Rich S. Тромбоэмболия легочной артерии // В кн.: Кардиология в таблицах и схемах / под. ред. М. Фрида и С. Грайнс. — М.: Практика, 1996. — С. 538-548.

3. Goldhaber S.Z. Echocardiography in the Management of pulmonary embolism. Ann intern Med 2002; 136; 691-700.

4. Благитко Е.М., Сафонов В.А., Домников А.В. и др. Методические рекомендации «Профилактика и лечение послеоперационных венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии» // http// medscape.com 5. Kierkegaard A. Incidence and diagnosis of deep vein thrombosis associated with pregnancy. Acta obstetr gynrcol Scand 1983; 62; 239-43.

6. Bounameaux H, Perrier A, Wells PS. Clinical and laboratory diagnosis of deep vein thrombosis: new cost-effective strategies.

Seminars in vascular Medicine 2001; 1(1): 39-43.

7. Яковлев В.Б. Тромбоэмболия легочной артерии. Диагностика, лечение, профилактика. — Рус. мед. журн. 1998; 1: 1036-47.

8. Stein P.H., Athanasoulis C., Alavi a., et.al. Complication and validity of pulmonary angiograhy in acute pulmonary embolism. Circulation 1992; 85: 462-8.

9. Bergqvisi D., Lindbland B. Incidence of venouse thromoembolism.

Eds. Bergqvisi D.,Comerota A., Nicolaides A., Scurr. Ved-Orion Publishing Company-London, Los Angles, Nicosia. 1994; P. 3-167.

10. Geerts W.H., Code K.I., Singer S. et al. Thromboprophylaxis after radical prostatectomy: a survey of Canadian urologists [abstract]. Thromb Haemost 1997; 77: 124.

11. Мишалов В.Г., Павловский П.М., Никоненко А.С. и др. Лечебная тактика больных с тромбоэмболией легочной артерии // Шпитальна хiрургiя. — 2000. — № 1. — С. 83-85.

WWW.PMARCHIVE.RU САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

133

УДК 616.12-008.331.1:616.379-008.64 À.Þ. ÐÎÄÈÎÍÎÂÀ, Â.Â. ÑÅÐÃÅÅÂÀ Ñàíêò-Ïåòåðáóðãñêèé èíñòèòóò óñîâåðøåíñòâîâàíèÿ âðà÷åé — ýêñïåðòîâ ÔÌÁÀ Ðîññèè

Ñòðóêòóðà ìåòàáîëè÷åñêîãî ñèíäðîìà ó ïàöèåíòîâ ñ àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèåé, èìåþùèõ îãðàíè÷åíèÿ æèçíåäåÿòåëüíîñòè

|

Ðîäèîíîâà Àííà Þðüåâíà àññèñòåíò êàôåäðû ìåäèêî-ñîöèàëüíîé ýêñïåðòèçû è ðåàáèëèòàöèè (ñïåöèàëèçàöèè) 194044, ã. Ñàíêò-Ïåòåðáóðã, Áîëüøîé Ñàìïñîíèåâñêèé ïðîñïåêò, ä.11, ëèò. À, òåë. 8-921-563-98-93, e-mail: rodionowa. aniuta@yandex. ru

Представлены результаты клинико-экспертного обследования больных с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом. У пациентов с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом в сочетании с перенесенными ОНМК и /или ОИМ с большей частотой выявлены низкий уровень ЛПВП и высокое содержание ТГЛ в отличие от больных с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом без ОНМК и ОИМ, у которых преобладает высокий уровень ЛПНП. Для пациентов с сосудистыми осложнениями в анамнезе характерна более высокая степень ограничения способности к самостоятельному передвижению и трудовой деятельности. Ключевые слова: метаболический синдром, артериальная гипертензия, ограничения жизнедеятельности.

A.Y. RODIONOVA, V.V. SERGEEVA Saint-Petersburg Institute for Postgraduated Education of doctors-experts FMBA of Russia

The structure of the metabolic syndrome in patients with hypertension and disability The results of the clinic — an expert examination of patients with hypertension and metabolic syndrome are presented. In patients with hypertension and metabolic syndrome in conjunction with previous stroke and / or acute myocardial infarction with a greater frequency of identified low HDL and high levels of Tg, in contrast to patients with hypertension and metabolic syndrome without stroke and MI, which dominates the high level of LDL. For patients with a history of vascular complications have a higher degree of restriction of the ability of independent travel and work.

Keywords: metabolic syndrome, hypertension, Disability.

В настоящее время в структуре первичной инвалидности болезни системы кровообращения занимают первое ранговое место, составляя в среднем 48,5% [1, 2]. Ежегодно более 500 тыс. человек впервые признаются инвалидами по данному классу болезней [1]. Не вызывает сомнения, что инвалидность вследствие болезней системы кровообращения является геронтологической проблемой, однако в последние годы отмечается некоторое увеличение числа инвалидов молодого возраста [3, 4]. Одной из основных проблем общественного здравоохранения во всем мире является метаболический синдром (МС), приводящий к значительным трудовым потерям, увеличению расходов на лечение и реабилитацию больных [5-8]. Сочета-

ние компонентов МС ускоряет развитие и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), значительно чаще приводит к различным сердечно-сосудистым осложнениям (ССО) и увеличивает смертность пациентов [9, 10]. По мнению С.В. Чернавского (2012), в течение семи лет с момента выявления МС в 15% случаев развивается инфаркт миокарда, а в 13% — инфаркт головного мозга [11]. Практически все специалисты, работающие в области эпидемиологии ССЗ, считают, что в дальнейшем в мире доля смертей от ССЗ будет возрастать [5]. В нашей стране одним из доминирующих компонентов МС является артериальная гипертензия (АГ) [12-14]. В настоящее время АГ многими авторами рассматривается именно в рамках

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

134

проявления МС [15]. Установлено, что у лиц с АГ в 60% случаев обнаруживаются различные варианты МС [16]. АГ является одним из заболеваний, наиболее часто приводящих к инвалидности [17]. Однако некоторые авторы отмечают увеличение случаев необоснованного направления пациентов с ГБ на медико-социальную экспертизу (МСЭ) за последние годы [18]. Вероятно, одной из причин необоснованных направлений пациентов на МСЭ является недостаточный уровень знаний врачами лечебно-профилактических учреждений критериев признания гражданина инвалидом [18]. Необходимо четкое понимание того, что не все больные с ГБ являются инвалидами. Согласно постановлению Правительства РФ от 20 февраля 2006 года № 95, условиями признания гражданина инвалидом являются: 1) нарушение здоровья со стойким расстройством функций организма, обусловленное заболеваниями, последствиями травм или дефектами; 2) ограничение жизнедеятельности (ОЖД); 3) необходимость в мерах социальной защиты, включая реабилитацию [19, 20]. При этом только наличие всех трех вышеперечисленных пунктов служит основанием для признания лица инвалидом [19]. Как показывает опыт, пациенты с МС направляются в бюро медико-социальной экспертизы (БМСЭ) в большинстве случаев с диагнозом «гипертоническая болезнь». Однако остается неясным значимость компонентов МС в ОЖД и социальной недостаточности больных с АГ, что и явилось основанием для проведения нашего научного исследования.

‘5 (60) август 2012 г. Таблица 4. Частота отдельных компонентов метаболического синдрома у пациентов с артериальной гипертензией (%) Первая группа

Вторая группа

Гипергликемия натощак

83,9

84,2

Абдоминальное ожирение

82,1

78,9

Повышение уровня ЛПНП

35,7

15,8*

Повышение уровня ТГЛ

29,7

57,9*

Снижение уровня ЛПВП

9,1

31,6*

Компоненты МС

*— статистически значимые различия (p<0,01) по сравнению с первой группой

Таблица 5. Категории ограничений жизнедеятельности у пациентов с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом (%) Категории ОЖД

Первая группа

Вторая группа

Ограничение способности к трудовой деятельности Материалы и методы исследования В исследование включено 112 пациентов с АГ и различными компонентами МС, освидетельствованные в БМСЭ СанктПетербурга. Больные были разделены на две группы. Первую

I степени

48,9

45,5

II степени

17,0

50,0*

III степени

4,3

-

Ограничение способности к самостоятельному передвижению

Таблица 1. Распределение пациентов по уровню артериальной гипертензии (%)

I степени

46,8

40,9

Уровень достоверности

II степени

17,0

50,0*

-

-

I степени

34,0

40,9

27,8

27,3

н. д.

65,7

72,7

н. д.

II степени

12,8

18,2

Первая группа (n=69)

Вторая группа (n=43)

АГ I степени

6,5

АГ II степени АГ III степени

Ограничение способности к самообслуживанию

Ограничение способности к обучению Таблица 2. Наличие сосудистых осложнений в анамнезе у второй группы обследуемых (%) ОНМК

ОИМ

ОНМК + ОИМ

46,5

48,8

4,7

I степени

4,3

4,5

II степени

2,1

-

Ограничение способности к общению I степени

-

4,5

*— статистически значимые различия (p<0,01) по сравнению с первой группой Таблица 3. Частота метаболического синдрома у пациентов с артериальной гипертензией (%) Критерии МС

Первая группа

Вторая группа

ВНОК (2009)

73,8

57,1

NCEP/ATR III (2001)

75,6

64,7

IDF (2006)

71,7

54,5

группу (основную) составили 69 пациентов с ГБ без ОНМК и острого инфаркта миокарда (ОИМ) в анамнезе. Вторая группа представлена 43 больными с ГБ и ОНМК и/или ОИМ в анамнезе. Средний возраст пациентов первой группы составил 61,4±1,3 года, второй — 59,4±1,1 года. Клиническая характеристика исследуемых групп представлена в табл. 1 и 2. Критериями исключения из исследования были обострения хронических воспалительных заболеваний, острые воспалительные заболевания, онкологические заболевания, заболе-

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. вания системы крови, сахарный диабет 1-го типа, черепномозговые травмы в анамнезе, алкоголизм, наркомания, а также пациенты — инвалиды с детства. У всех больных проводился анализ медицинской документации, включающей истории болезни, амбулаторные карты, формы 088-у (направления на МСЭ организацией, оказывающей лечебно-профилактическую помощь), акты освидетельствования во МСЭ, индивидуальные программы реабилитации инвалидов. Степень АГ оценивали согласно критериям ВОЗ/ МОАГ (1999). Степень ожирения устанавливали согласно рекомендациям ВОЗ (1997) с использованием индекса массы тела, который рассчитывали по формуле Кетле (кг/м²). Уровень глюкозы плазмы натощак и липидный спектр исследовали с помощью биохимического анализатора. За нормальный уровень глюкозы плазмы натощак принимали величину до 6,1 ммоль/л. При определении липидного спектра определяли общий холестерин (нормальные значения до 5,0 ммоль/л), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) (более 1,0 ммоль/л для мужчин, более 1,2 ммоль/л для женщин), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) (до 3,0 ммоль/л), триглицериды (ТГЛ) (до 1,77 ммоль/л). Вычисляли индекс атерогенности как соотношение (ОХС — ХСПНВП)/ЛПВП (норма — 4). Наличие МС устанавливали на основе критериев ВНОК (2009), NCEP/ATR III (2001) и IDF (2006). Степень выраженности стойких нарушений функций организма человека и оценка ограничений категорий жизнедеятельности проводились согласно Приказу Минздравсоцразвития РФ от 23 декабря 2009 года № 1013н «Об утверждении классификаций и критериев, используемых при осуществлении медико-социальной экспертизы граждан федеральными государственными учреждениями медико-социальной экспертизы». Практический материал был сведен в разработанную нами анкету. Статистическую обработку данных производили на персональном компьютере IBM PC/AT методами параметрического анализа с использованием пакета программ Excel. Вычисляли среднюю арифметическую величину (M), ошибку средней арифметической (m), коэффициент достоверности Стьюдента (t). Различия считали достоверными при p<0,05. Результаты и обсуждение У больных с АГ без ОНМК и ОИМ в анамнезе различные компоненты МС выявлены в 73,7% случаев. В группе больных с АГ и перенесенными ССО отдельные компоненты МС выявлены у 58,8% пациентов. Более чем у половины исследуемых в обеих группах диагносцирован МС (табл. 3). Структура различных вариантов МС у больных АГ в соответствии с критериями ВНОК(2009), NCEP/ATR III (2001) и IDF (2006) не отличалась (p>0,05). В обеих группах пациентов наиболее часто встречающимися компонентами МС оказались высокий уровень глюкозы плазмы натощак и абдоминальное ожирение (АО). В группе больных с АГ и ОНМК и /или ОИМ в анамнезе выявлено больше пациентов с низким содержанием ЛПВП и высоким содержанием ТГЛ по сравнению с больными с АГ без ОНМК и ОИМ (p<0,01). В основной группе оказалось больше пациентов с повышенным содержанием ЛПНП (p<0,01). Встречаемость компонентов МС у пациентов с АГ представлена в таблице 4. Стойкие нарушения функций системы кровообращения в виде АГ в сочетании с АО, нарушением углеводного обмена и липидного спектра выявлены в первой группе у 68,1% больных, во второй группе — у 51,2%. Данные расстройства приводили в обеих группах к ОЖД. Оказалось, что для пациентов с АГ и МС и ССО в анамнезе характерна более высокая степень ограничения способности к самостоятельному передвижению и трудовой деятельности (p<0,01) (табл. 5).

135

В группе пациентов с АГ и МС без ОНМК и ОИМ при освидетельствовании в БМСЭ инвалидами были признаны 68,1% человек. У больных с АГ и МС в сочетании с перенесенными ОНМК и/или ОИМ инвалидность была установлена в 51,2% случаев. По данным нашей работы, большинство больных с АГ и различными компонентами МС имеют АО, что согласуется с данными других авторов [21]. Однако при проведении МСЭ таких пациентов более значимыми оказываются нарушения углеводного обмена и липидного спектра, обусловливающие развитие осложнений, приводящих к стойким нарушениям функций организма. По мнению В.Б. Мычка и И.Е. Чазовой (2007), особенно важным для предотвращения прогрессирования МС и его исхода представляется выделение МС, не осложненного СД 2-го типа, поскольку именно при этом варианте адекватная патогенетическая терапия приводит к обратному развитию патологических процессов [22]. Заключение Распространенность МС среди пациентов с АГ, освидетельствованных в БМСЭ, чрезвычайно высока. Наиболее значимыми для МСЭ больных с АГ и МС факторами являются осложнения АГ в виде ОНМК и ОИМ, а также нарушения углеводного обмена.

ЛИТЕРАТУРА 1. Гришина Л.П. Основные тенденции формирования первичной инавалидности взрослого населения в России за 10 лет (19942003) // Медико-социальная экспертиза и реабилитация, 2005. — № 3. — С. 21-24.

2. Зверев К.В., Панков В.Е., Тананян Н.В. Структура и уровень первичной инвалидности взрослого населения по классам болезней в Российской Федерации в 2003-2006 гг. // Медико-социальная экспертиза и реабилитация, 2008. — № 1. — С. 22-24.

3. Кардаков Н.Л. Анализ возрастной структуры общей инвалидности по обращаемости в бюро медико-социальной экспертизы Российской Федерации и определение контингента инвалидов молодого возраста // Медико-социальная экспертиза и реабилитация, 2006. — № 2. — С. 31-34.

4. Пугиев Л.И. Сравнительный анализ структуры первичной и общей инвалидности по классам болезней у лиц молодого возраста в Российской Федерации // Медико-социальная экспертиза и реабилитация, 2008. — № 4. — С. 5-7.

5. Самородская И.В., Фуфаев Е.Н. Временная нетрудоспособность и инвалидность при сердечно-сосудистых заболеваниях // Медико-социальная экспертиза и реабилитация, 2011. — № 2. — С. 45-46.

6. Lemieux I., Poirier P., Bergeron J. et al. Hypertriglyceridemic waist: a useful screening phenotype in preventive cardiology? Can J Cardiol.

2007;23 (Suppl B):23-31.

7. Pacholczyk M., Ferenc T., Kowalski J. Metabolic syndrome. Part III: its prevention and therapeutic management. Postepy Hig Med Dosw.

2008; 62:559-70.

8. Kohro T., Furui Y., Mitsutake N. et al. The Japanese national health screening and intervention program aimed at preventing worsening of the metabolic syndrome. Int Heart J. 2008;49(2):193-203.

Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

136

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

È.È. ÊÀÌÀËÎÂ, À.Â. ÌÀÊÑÈÌÎÂ, Ì.À. ÌÈÍÃÀÇÅÒÄÈÍΠÊàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò Ðåñïóáëèêàíñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ÌÇ ÐÒ

УДК 616.13

Äèãèòàëüíàÿ ñóáòðàêöèîííàÿ àíãèîãðàôè÷åñêàÿ õàðàêòåðèñòèêà îêêëþçèîííûõ ïîðàæåíèé àîðòî-áåäðåííîãî ñåãìåíòà ñ êîìïåíñàòîðíûì ðàçâèòèåì êîëëàòåðàëåé

|

Êàìàëîâ Èëüäàð Èñõàêîâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùèé êàôåäðîé ëó÷åâîé äèàãíîñòèêè è ëó÷åâîé òåðàïèè 420012, ã. Êàçàíü, óë. Áóòëåðîâà, ä. 49, òåë. 8-919-649-64-11

Методом дигитальной субтракционной ангиографии изучены окклюзионные поражения аорто-бедренного сегмента с компенсаторным развитием коллатералей. Разработана рабочая классификация окклюзии аорто-бедренного сегмента с точки зрения развития коллатерального кровообращения и определены факторы, влияющие на тяжесть и прогноз течения заболевания. Выявлена частота различных типов окклюзии подвздошных артерий и представлена клиникоанатомическая характеристика состояния ипсилатеральной и контрлатеральной поверхностей конечностей при различных окклюзиях подвздошных артерий. Результаты исследований показали, что наиболее неблагоприятными по тяжести ишемии конечности и по генерализованности окклюзирующей патологии оказались IV, V и VI типы окклюзии. Ключевые слова: окклюзии сосудов, ангиография, коллатерали.

I.I. KAMALOV, A.V. MAKSIMOV, M.A. MINGAZETDINOV Kazan State Medical University Republican Clinical Hospital of MH of RT

Digital subtractional angiographic characterization of occlusive lesions of the aortofemoral segment with compensatory development of collateral vessels It was studied occlusive lesions aorto-femoral segment with compensatory development of collateral vessels by the method of digital subtraction angiography. Developed a working classification of occlusion of aorto-femoral segment in terms of development of collateral circulation and identified factors that influence the severity and prognosis of the disease. Revealed the frequency of different types of occlusion of the iliac arteries and presented clinical and anatomical characteristics of the ipsilateral and contralateral condition of the surfaces of limbs with different occlusions iliac arteries. The results showed that the worst of the severity of limb ischemia and generalization occlusive disease were IV, V and VI of the types of occlusion.

Keywords: vascular occlusion, angiography, collaterals.

Целью работы явилась разработка классификации окклюзии аорто-бедренного сегмента с точки зрения развития коллатерального кровообращения и определение факторов, влияющих на тяжесть и прогноз течения заболевания.

Проведен анализ ангиограмм 430 больных. Рентгеноконтрастная аортоартериография 195 пациентам выполнялась на аппарате TUR-1500angio, 59 — на ангиографическом комплексе INTEGRIS V3000 PHILIPS (Голландия). Доступ

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. в большинстве случаев осуществлялся через бедренную артерию (288 больных — 66,9%). Окклюзии подвздошных артерий выявлены у 254 больных (59,1%), окклюзия инфраренального отдела аорты — у 35 больных (8,1%). В остальном 141 (32,8%) случае проходимость подвздошных артерий была сохранена (различные типы стенозов). Дальнейшему анализу были подвергнуты ангиограммы 254 больных, имевших окклюзии подвздошных артерий. Возраст больных был от 32 до 78 лет (средний — 55,1±0,9), из них — 3 женщины. Хроническая артериальная недостаточность (ХАН) нижних конечностей (по А.В. Покровскому) ПБ степени была у 126 больных (49,6%), III степени — 108 больных (42,5%), IV степени — у 20 (7,9%). Прооперированы 186 (73,3%) больных, из них у 19 (7,5%) была выполнена первичная ампутация конечности. В аорто-бедренном сегменте нами были выделены 4 вида коллатеральных связей (рис. 1):

Рисунок 1. Коллатеральные сегменты в аорто-бедренном сегменте

1. Брюшная аорта (aa.lumbales, a.sacralis mediana, a.mesenterica inferior).

2. Внутренняя подвздошная артерия и ее ветви.

3. Дистальный отдел наружной подвздошной артерии и начальный сегмент бедренной артерии (до ее бифуркации) — aa.epigastrica inferior, epigastrica inferior superficialis, circumflexa ilium profunda et super• ficialis, pudenda externa.

4. Глубокая бедренная артерия (aa. circumflexa femoris lateralis et medialis).

137

По отношению топографии окклюзирующего процесса к вышеуказанным сегментам окклюзии подвздошных артерий были разделены на 6 типов. Наиболее частым типом окклюзии являлся IV тип (27,5%), вторым по частоте — III тип (21,0%), I, II и VI типы — 14,1; 16,8 и 11,7%. Реже всего наблюдался V тип окклюзии (8,9%). Чтобы определить клиническую значимость представленной нами классификации, были проанализированы морфологические и функциональные показатели заболевания при различных типах окклюзии подвздошных артерий. К первым мы отнесли топографические характеристики окклюзирующего процесса: состояние ипсилатеральных подвздошных артерий (собственно, определение конкретного типа окклюзии), состояние ипсилатерального и контрлатерального бедренно-подколенного сегмента: проходимость поверхностной бедренной артерии (ПБА) и глубокой бедренной артерии (ГБА), состояние контрлатеральных подвздошных артерий: частота встречаемости интактных подвздошных артерий, частота окклюзии, степень поражения контрлатеральной ВПА (окклюзия или проходимость). В качестве функционального показателя использовали частоту критической ишемии конечности (КИНК), которая интегрально характеризовала тяжесть ишемических расстройств. При этом учитывали, что морфофункциональные показатели ипсилатеральной конечности являлись, прежде всего, непосредственными характеристиками данного анатомического типа окклюзии, тогда как показатели контрлатеральной конечности характеризовали тяжесть и распространенность основного заболевания (окклюзирующего процесса), а следовательно, тактику лечения и прогноз. Наименьшая частота КИНК была при I типе окклюзии подвздошных артерий (25,0%). При этом типе распространенность окклюзионного процесса также оказалась минимальной. Также благоприятными как в отношении компенсации кровообращения в конечности, так и в плане распространенности процесса были II и III типы окклюзии. IV, V и VI типы окклюзии подвздошных артерий оказались наиболее тяжелыми — КИНК при них наблюдалась, соответствено, в 56,2; 53,9 и 78,1% наблюдений, проходимая ипсилатеральная ПБА — в 27,5; 38,5 и 44,1% (во всех случаях р<0,05 по сравнению с суммарными показателями при остальных типах окклюзии). При этом частота контрлатеральных окклюзий и критической ишемии контрлатеральной конечности оказалась достоверно выше только при IV и V типе (р<0,05). Таким образом, наименее тяжелыми оказались I-III типы окклюзии, а прогностически неблагоприятными (из-за генерализованной формы окклюзирующего заболевания) — IV-V типы.

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» В КАТАЛОГЕ «РОСПЕЧАТЬ» 37140 В РЕСПУБЛИКАНСКОМ КАТАЛОГЕ ФПС «ТАТАРСТАН ПОЧТАСЫ» 16848 НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

138

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИОННЫХ РАБОТ УДК: 616.155.392.2-036.12:616.15.015.1-074

Ò.Ï. ÇÀÃÎÑÊÈÍÀ, Å.Í. ÇÎÒÈÍÀ, Ì.Ã. ÊÐÞÊÎÂÀ, Ì.Ì. ÊÓËÈÊÎÂÀ, Â.È. ØÀÐÄÀÊΠÊèðîâñêèé íàó÷íî-èññëåäîâàòåëüñêèé èíñòèòóò ãåìàòîëîãèè è ïåðåëèâàíèÿ êðîâè ÔÌÁÀ Ðîññèè

Ñîäåðæàíèå òèìèäèíêèíàçû â ñûâîðîòêå êðîâè ó áîëüíûõ õðîíè÷åñêèì ëèìôîëåéêîçîì

|

Çàãîñêèíà Òàìàðà Ïàâëîâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò, ðóêîâîäèòåëü ãåìàòîëîãè÷åñêîé êëèíèêè 610027, ã. Êèðîâ, óë. Êðàñíîàðìåéñêàÿ, ä. 72, òåë.: (8332) 37-11-97, 47-14-32, e-mail: zagoskina@blood.kirov.ru

Обследовано 229 больных хроническим лимфолейкозом в возрасте от 35 до 79 лет. Контрольную группу составили 50 первичных доноров крови. Активность тимидинкиназы в сыворотке крови определяли радиоферментным методом. Установлено, что у больных хроническим лимфолейкозом наблюдается повышение содержания тимидинкиназы в сыворотке крови. Концентрация сывороточной тимидинкиназы зависит от стадии, этапа и варианта течения заболевания. Выявлены взаимосвязи между содержанием тимидинкиназы и такими показателями активности опухолевого процесса, как абсолютное количество лимфоцитов, время удвоения числа лимфоцитов, уровень лактатдегидрогеназы, лимфаденопатия и тип инфильтрации костного мозга лимфоидными элементами. Обнаружены существенные различия продолжительности жизни больных хроническим лимфолейкозом в зависимости от содержания сывороточной тимидинкиназы в момент постановки диагноза. Сывороточную тимидинкиназу при ХЛЛ следует рассматривать в качестве дополнительного фактора прогноза течения заболевания. Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, сывороточная тимидинкиназа, прогноз.

T.P. ZAGOSKINA, E.N. ZOTINA, M.G. KRYUKOVA, M.M. KULIKOVA, V.I. SHARDAKOV Kirov Research Institute of Hematology and Blood Transfusion

Serum thymidine kinase content in patients with chronic lymphocytic leukemia Two hundred twenty-nine patients with chronic lymphocytic leukemia aged 35 to 79 years were examined. The control group consisted of 50 primary blood donors. Thymidine kinase activity of patients with chronic lymphocytic leukemia was assessed using radioenzyme methods. It is found that elevated levels of thymidine kinase in serum were observed among patients with chronic lymphocytic leukemia.

The concentration of serum thymidine kinase depends on the stage, and variants of the disease. The relationships between the content of thymidine kinase activity, and such indicators of tumor, as the absolute number of lymphocytes, doubling time of the number of lymphocytes, the level of lactate dehydrogenase, lymphadenopathy, and type of bone marrow infiltration of lymphoid elements were observed. Significant differences were noticed in life expectancy of patients with chronic lymphocytic leukemia, depending on the content of serum thymidine kinase at the time of diagnosis. Serum thymidine kinase in chronic lymphocytic leukemia should be considered an additional factor of the disease.

Keywords: chronic lymphocytic leukemia, serum thymidine kinase, prognosis.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) относится к наиболее часто встречающимся лейкозам взрослого населения стран Северной Америки, Западной Европы и России. Заболева-

ние характеризуется накоплением долгоживущих CD19+/CD5+/ CD23+ опухолевых лимфоцитов в костном мозге, периферической крови, лимфатических узлах, печени и селезенке. По

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. Таблица 1. Характеристика больных ХЛЛ Количество больных

Параметр

абс.

%

Всего больных

229

100

Возраст: младше 60 лет старше 60 лет

109 120

48 52

Пол мужской женский

150 79

66 34

Общее состояние по ECOG: <2 баллов ≥2 баллов

138 91

60 40

Стадия заболевания (по Binet): А В С

98 101 30

43 44 13

Этап заболевания: полная ремиссия частичная ремиссия рецидив

107 66 56

47 29 24

Рисунок 1. Общая выживаемость больных ХЛЛ в зависимости от уровня ТК Ку му лятив ная доля в ыжив ших (Каплан-Мейер) Зав ерш.

Цензу рир.

1.0

Кумулятивная доля выживших

0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1

0

20

40

60

80

100

120

140

160

Время (месяцы) ТК > 10 Ед/л (n=179)

ТК < 10 Ед/л (n=55)

Log-rank test: WW=12.183 Сум=75.670 Дис=13.870 Стат. крит.=3.271277 p=.00107

сравнению с другими опухолями лимфатической системы ХЛЛ имеет относительно благоприятный прогноз. Вместе с тем он крайне гетерогенен по своему клиническому течению и ответу на терапию. Продолжительность жизни больных варьирует от полутора до двух десятков лет. В одних случаях заболевание протекает индолентно, в других болезнь быстро прогрессирует в течение нескольких месяцев, несмотря на интенсивную терапию [3, 9, 11]. В связи с этим в последние годы большое

139

внимание уделяется изучению возможных факторов риска эволюции опухоли, которые можно было бы использовать в реальной клинической практике при прогнозировании заболевания. Патогенез ХЛЛ сложен и окончательно не изучен. Значительная роль в нем отводится аспектам взаимодействия лейкемических клеток, отражающим их пролиферацию, выживание и резистентность к действию проапоптотических сигналов. Известно, что особенности клинического течения онкогематологических заболеваний зависят от пролиферативной активности опухолевых клеток. Вследствие этого, показатели пролиферации вызывают большой интерес в качестве факторов прогноза неоплазий. К сожалению, при ХЛЛ пролиферативный компонент до последнего времени в полной мере недооценивался, поскольку особое внимание в биологии данного опухолевого процесса уделялось блокаде апоптоза и другим патогенетическим механизмам. Тем не менее, совсем недавно была доказана роль пролиферации в онкогенезе ХЛЛ. Одним из факторов, отражающих пролиферативную активность опухоли и характеризующих биохимические свойства клеток особенно при их переходе из фазы покоя в фазу деления, является тимидинкиназа (ТК). Тимидинкиназа — внутриклеточный фермент, катализирующий превращение тимидина в тимидин монофосфат (ТМФ) в присутствии аденозинтрифосфат (АТФ). В ходе нескольких стадий ТМФ превращается в тимидин трифосфат и включается в состав дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). А так как тимидин может включаться в ДНК только в фосфорилированной форме, ТК играет ключевую роль в процессе метаболизма тимидина в клетке [1]. Синтез ТМФ из монофосфата дезоксиуридина обычно катализируется тимидилатсинтетазой в присутствии фолиевой кислоты и витамина В12. Тимидинкиназа в отличие от тимидилатсинтетазы использует в качестве субстрата либо экзогенный тимидин, поступающий с пищей, либо эндогенный тимидин, образующийся в результате метаболических процессов. Поэтому ее называют «salvage» энзимом — «спасательным», или «утилизирующим» ферментом [3, 7]. В клетках эукариот существует 2 изоэнзима ТК: ТК1 и ТК2, различающихся по биохимическим и электрофоретическим свойствам. ТК1 — ключевой фермент биосинтеза тимидилата по «запасному» пути. Именно ТК1 поддерживает баланс концентраций всех дезоксирибонуклеотидов необходимых для репликации ДНК. Фермент ТК2, или митохондриальная ТК, стабильно присутствует во всех фазах деления клетки [1, 6, 11]. Считается, что определение в сыворотке крови ТК1 изоэнзима, который известен как фетальная ТК (TKF) или цитозольная ТК, имеет прогностическое значение при злокачественной пролиферации. Этот фермент присутствует в цитоплазме делящихся клеток в G1/S фазах и не обнаружен в покоящихся клеточных элементах. Тимидинкиназа является продуктом деятельности определенных генов для завершения фазы G1 и прохождения S-фазы [7]. В здоровом организме ТК1 присутствует в незначительных количествах и обычно не превышает 2-5 Ед/л [1, 3, 8]. Особо низкая активность ТК отмечается в высокодифференцированных тканях, таких как почечная паренхима и нервные волокна. Сывороточная ТК, являясь клеточным ферментом, значительно повышается в случае непосредственного контакта малигнизированных клеток с такими биологическими жидкостями, как кровь, лимфа, серозные выпоты, поэтому наиболее значимо изменяется уровень ТК при системных заболеваниях крови [2, 4, 6, 10]. Рядом исследователей показано, что повышенный уровень сывороточной ТК обладает прогностической информацией

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

140

‘5 (60) август 2012 г.

Таблица 2. Содержание ТК в зависимости от клинико-лабораторных показателей ТК (Ед/л)

Количество больных (n=229)

Среднее значение

95% ДИ

Возраст моложе 60 лет старше 60

107 122

21,2 20,5

15,8-26,5 17,3-23,7

0,838

Тромбоциты <100х109/л ≥100х109/л

26 203

42,3 18,1

19,3-65,4 9,6-22,2

<0,001

Гемоглобин <110 г/л ≥110 г/л

30 199

36,6 18,5

16,2-57,1 16,5-20,5

<0,001

Лейкоциты <100x109/л ≥100x109/л

137 92

15,1 27,3

13,2-17,4 21,0-33,6

<0,001

Лимфоциты <50x109/л ≥50x109/л

155 74

15,3 28,1

13,1-17,7 21,6-34,7

<0,001

Лактатдегидрогеназа ≤480 Ед/л >480 Ед/л

142 87

13,4 26,9

11,8-15,1 21,5-32,4

<0,001

138 91

15,6 28,9

14,0-17,3 21,4-36,4

<0,001

Тип инфильтрации костного мозга диффузный очаговый

161 68

16,5 23,6

13,2-19,8 19,1-28,1

0,018

Лимфаденопатия есть нет

170 59

23,8 12,4

19,6-27,9 10,1-14,8

0,002

Время удвоения числа лимфоцитов ≤12 мес. >12 мес.

99 130

33,7 11,2

27,1-40,3 10,3-12,1

<0,001

Показатели

Соматический статус по шкале ECOG: <2 баллов ≥2 баллов

р

Таблица 3. Уровень сывороточной ТК у больных ХЛЛ со стадией А в зависимости от варианта течения заболевания Показатель

ТК, Ед/л

Вариант течения ХЛЛ прогрессирующее (n=31)

индолентное (n=48)

застывшее (n=19)

21,6 (19,9-24,3)

13,2 (11,6-14,9)

5,6 (4,7-6,4)

р р1-2<0,001 р1-3<0,001

Примечание. Данные представлены в виде среднего значения и 95% ДИ

и предсказывает высокий риск опухолевой прогрессии [3]. Однако сведений о клиническом значении ТК при опухолях лимфоидной ткани в настоящее время недостаточно [8, 9, 11, 12]. В отечественной литературе мы не встретили работ, посвященных изучению ТК при ХЛЛ. Целью настоящего исследования явилась оценка содержания ТК в сыворотке крови больных ХЛЛ в зависимости от особенностей клинического течения заболевания.

В исследование включено 229 больных ХЛЛ. Из них, мужчин — 150 (66%), женщин — 79 (34%); в стадии А — 98 (43%) пациентов, в стадии В — 101 (44%) больной, в стадии С — 30 (13%). При оценке ТК в динамике у 173 (76%) пациентов определили ее содержание в период ремиссии и у 56 (24%) больных — в период рецидива. Возраст пациентов колебался от 35 до 79 лет (медиана 60 лет). Общий соматический статус больных в момент постановки диагноза оценивался по шка-

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. ле ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) и у 138 (60%) пациентов был <2 баллов, у 91 (40%) — ≥2 баллов. Общая характеристика больных представлена в таблице 1. Диагноз ХЛЛ верифицирован согласно общепринятым критериям, включавшим общий анализ крови, данные миелограммы, иммунофенотипирование лимфоидных элементов периферической крови и костного мозга, гистологическое исследование биоптата лимфоузла и трепанобиоптата задней ости подвздошной кости с иммуногистохимией [5]. Кроме того, проводились ЭХО-кардиоскопия, рентгенография органов грудной клетки, ультразвуковое исследование или компьютерная томография органов брюшной полости и забрюшинного пространства. Активность ТК в сыворотке крови больных ХЛЛ определяли радиоферментым методом с использованием коммерческих наборов фирмы IMMUNOTECH (Чехия). Счет радиоактивности осуществляли на установке для радиоиммунохимического анализа «Гамма НТ-Наркотест». Исследование выполняли в момент постановки диагноза до начала специфической терапии и в динамике в период ремиссии или рецидива заболевания. В качестве контрольной группы были обследованы 50 первичных доноров крови. Количественные данные представлены в виде средней арифметической и 95% доверительного интервала (ДИ). Для изучения достоверности различий количественных признаков 2 групп сравнения использовали t-критерий Стьюдента. Наличие связи между явлениями устанавливали с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (r). Продолжительность общей выживаемости анализировали с помощью метода множительных оценок Каплана — Майера. Кривые выживаемости сравнивали по значению логрангового критерия. Различия между показателями считали статистически достоверными при p<0,05 для всех критериев. Статистическая обработка данных выполнена с использованием программы STATISTICA (версия 6.1). Результаты исследования показали, что концентрация ТК в сыворотке крови у больных с впервые выявленным ХЛЛ, независимо от стадии заболевания, была в 4 раза выше, чем у здоровых лиц. В группе сравнения уровень данного фермента составил 5,2 (4,3-6,8) Ед/л, тогда как у больных ХЛЛ — 20,8 (17,7-24,0) Ед/л (р<0,001). При этом у 204 (89%) из 229 пациентов уровень сывороточной ТК превышал верхнюю границу нормы. Минимальное содержание ТК у больных ХЛЛ равнялось 4,9 Ед/л, максимальное значение достигало 130,0 Ед/л. При оценке показателей ТК в зависимости от пола оказалось, что ее содержание в сыворотке крови у мужчин почти в 1,5 раза превышало уровень изучаемого фермента у женщин и составило 23,2 (18,5-27,9) Ед/л и 16,3 (14,2-18,4) Ед/л соответственно (р=0,043). Вероятнее всего, это можно объяснить тем, что ХЛЛ чаще встречается у мужчин и характеризуется в большей степени тяжелым течением и более частым наличием неблагоприятных прогностических факторов. В то же время концентрация ТК не зависела от возраста пациентов (r=+0,099; p=0,264). Наряду с этим выявлена прямая корреляция между повышенным уровнем ТК и общим соматическим статусом больных (r=+0,447; р<0,001), числом лейкоцитов в периферической крови (r=+0,624; р<0,001), абсолютным количеством лимфоцитов (r=+0,658; р<0,001), показателями сывороточной лактатдегидрогеназы (r=+0,549; р<0,001), наличием лимфаденопатии (r=+0,262; р=0,024) и типом инфильтрации костного мозга (очаговый, диффузный) (r=+0,486; р<0,001). Кроме того, наблюдалась отрицательная взаимосвязь между повышенным содержанием ТК и количеством гемоглобина (r=-0,273; р=0,012), тромбоцитов в периферической крови (r=-0,312; р<0,001), а также временем удвоения числа лимфо-

141

цитов <12 мес. (r=-0,68; р<0,001) (табл. 2). При изучении уровня сывороточной ТК в зависимости от стадии ХЛЛ было установлено, что у пациентов с продвинутыми стадиями заболевания (В и С по Binet) наблюдалось более выраженное повышение ТК по сравнению с больными, имеющими стадию А, и равнялось соответственно 25,9 (20,7-31,2) Ед/л и 14,0 (12,3-15,8) Ед/л (р<0,001). При анализе концентрации ТК в сыворотке крови у больных ХЛЛ в зависимости от этапа заболевания выявлено, что наиболее значительное повышение ТК отмечалось у пациентов с рецидивом заболевания. Количество фермента в этой группе больных равнялось 42,7 (26,6-58,7) Ед/л, которое в 8 раз превышало нормальные показатели (р<0,001) и в 2 раза было выше аналогичного значения в группе лиц с впервые выявленным ХЛЛ (р<0,001). В то же время у больных, достигших ремиссии заболевания, концентрация ТК была более чем в 5 раз ниже этого показателя у пациентов с рецидивом ХЛЛ и составила 7,9 (7,4-8,2) Ед/л (р<0,001), а также более чем в 2,5 раза ниже содержания ТК у первичных больных (р<0,001). Важно подчеркнуть, что у лиц ХЛЛ с положительным ответом на терапию уровень ТК зависел от глубины ремиссии. Так, у пациентов, имеющих полную ремиссию, содержание ТК равнялось 6,4 (6,0-6,8) Ед/л, что соответствовало здоровым лицам. Тогда как у пациентов с частичной ремиссией концентрация ТК была статистически значимо выше нормального уровня и составила 10,2 (8,6-11,7) Ед/л (р=0,004). Особое внимание было обращено на то, что у пациентов, имеющих стадию А ХЛЛ, содержание ТК в сыворотке крови колебалось в значительных пределах: от нормального до очень высокого. В связи с этим представляло интерес изучить уровень сывороточной ТК у больных данной группы в зависимости от варианта течения заболевания. По характеру течения ХЛЛ все больные со стадией А были разделены на 3 группы. Первую группу составили 19 (19%) пациентов с «застывшей» формой ХЛЛ. Во вторую группу вошли 48 (49%) больных с индолентным течением заболевания. В третью группу — 31 (32%) пациент с прогрессирующим течением ХЛЛ. Формирование групп больных проводили ретроспективно. «Застывшая» форма ХЛЛ характеризовалась минимально выраженными признаками заболевания, которые в течение длительного времени (5 и более лет) оставались стабильными, не наблюдалось нарастания количества лейкоцитов выше первоначального уровня (11-30×109/л), увеличения периферических лимфатических узлов. У всех больных зарегистрирована очаговая инфильтрация костного мозга зрелыми лимфоцитами, не превышающая 45%. Пациенты данной группы не нуждались в терапии на протяжении 10 и более лет. Индолентное (вялотекущее, медленно развивающееся) течение заболевания констатировали спустя 2 года с момента постановки диагноза. У этих больных на протяжении 24 мес. не наблюдалось нарастания лейкоцитоза, абсолютного лимфоцитоза, увеличения лимфатических узлов. Печень и селезенка оставались нормальных размеров. Необходимость назначения химиотерапии возникла в среднем через 42 мес. При прогрессирующем течении ХЛЛ удвоение числа лимфоцитов, увеличение размеров лимфатических узлов, селезенки и печени, развитие анемии и тромбоцитопении отмечалось в ближайшие 12-24 мес. от момента постановки диагноза. Показания для базисной терапии появились в среднем через 8,7 мес. Результаты исследования сывороточной ТК показали, что у больных с прогрессирующим течением ХЛЛ активность ТК была достоверно выше, чем у пациентов с индолентным течением заболевания и с «застывшей» формой ХЛЛ (табл. 3), что свидетельствует о взаимосвязи уровня ТК в сыворотке крови и активности лейкозного процесса.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

142

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

В ходе данной работы были обнаружены существенные различия продолжительности жизни больных ХЛЛ в зависимости от содержания ТК в сыворотке крови. При анализе прогностической значимости ТК мы использовали в качестве ее порогового значения уровень в 2 раза превышающий нормальный, который равнялся 10 Ед/л. У больных, имеющих уровень ТК<10 Ед/л, медиана общей выживаемости составила 84 мес., тогда как у лиц с концентрацией ТК>10 Ед/л она равнялась 52 мес. (log-rank test, р=0,001) (Рис. 1). Различия оставались статистически значимыми при разделении больных на ранее нелеченных (log-rank test, р=0,025) и леченных (log-rank test, р=0,014). Полученные нами сведения согласуются с данными ряда исследователей о возможности использования порогового уровня 10 Ед/л ТК в сыворотке крови в качестве предиктора течения ХЛЛ и выживаемости больных. Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о том, что у больных ХЛЛ наблюдается повышение содержания ТК в сыворотке крови. Концентрация ТК зависит от стадии, этапа, варианта течения заболевания и коррелирует с такими показателями активности опухолевого процесса, как абсолютное количество лимфоцитов, время удвоения числа лимфоцитов, уровень лактатдегидрогеназы, общий соматический статус, тип инфильтрации костного мозга лимфоидными элементами и наличие лимфаденопатии. Выявленные ассоциации клиниколабораторных показателей указывают на прогностическое значение ТК при ХЛЛ.

ЛИТЕРАТУРА 1. Al-Madhoun A.S., Tjarks W., Eriksson S. The role of thymidine kinases in the activation of pyrimidine nucleoside analogues // Mini Rev. Med. Chem. — 2004. — Vol. 4, № 4. — P. 341-350.

2. Chen Y., Ying M., Chen Y. et al. Serum thymidine kinase 1 correlates to clinical stages and clinical reactions and monitors the outcome of therapy of 1,247 cancer patients in routine clinical settings // Int. J. Clin. Oncol. — 2010. — Vol. 15, № 4. — P. 359-368.

‘5 (60) август 2012 г.

3. Di Raimondo F., Giustolisi R., Lerner S. et al. Retrospective study of the prognostic role of serum thymidine kinase level in CLL patients with active disease treated with fludarabine // Ann Oncol. — 2001. — Vol. 12, № 5. — P. 621-625.

4. Goryainova N., Tretyak N., Kyselova O., Mironova O. Prognosis of induction hemotherapy results to thymidine kinase content in blood serum at diagnosis in the patients with acute myeloid leukemia // Annals of Hematology. — 2006. — Vol. 85, № 1. — P. 22-23.

5. Hallek M., Cheson B.D., Catovsky D. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute–Working Group 1996 guidelines // Blood.

— 2008. — Vol. 111, № 12. — Р. 5446-5456.

6. He E., Xu X.H., Guan H. et al. Thymidine kinase 1 is a potential marker for prognosis and monitoring the response to treatment of patients with breast, lung, and esophageal cancer and non-Hodgkin's lymphoma // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. — 2010. — Vol. 29, № 4-6. — P. 352-358.

7. Hu C.M., Chang C.M. Mitotic control of dTTP pool: a necessity or coincidence? // J. Biomed. Sci. — 2007. — Vol. 14, № 4. — P. 491-497.

8. Magnac C., Porcher R., Davi F. et al. Predictive value of serum thymidine kinase level for Ig-V mutational status in B-CLL // Leukemia. — 2003. — Vol. 17, № 1. — P. 133-137.

9. Matthews С., Catherwood M.A., Morris T.C. et al. Serum TK levels in CLL identify Binet stage A patients within biologically defined prognostic subgroups most likely to undergo disease progression // Eur. J. Haematol. — 2006. — Vol. 77, № 4. — P. 309-317.

10. Pan Z.L., Ji X.Y., Shi Y.M. et al. Serum thymidine kinase 1 concentration as a prognostic factor of chemotherapy-treated nonHodgkin's lymphoma patients // J. Cancer Res. Clin. Oncol. — 2010. — Vol. 136, № 8. — P. 1193-1199.

11. Xu W., Cao X., Miao K.R. et al. Serum thymidine kinase 1 concentration in Chinese patients with chronic lymphocytic leukemia and its correlation with other prognostic factors // Int. J. Hematol. 2009.

— Vol. 90, № 2. — P. 205-211.

12. Xu W., Shen Q.D., Yu H. et al. Lipoprotein lipase and serum thymidine kinase level in chronic lymphocytic leukemia and their correlations with other prognostic factors // Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. — 2009. — Vol. 30, № 1. — P. 8-12.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÂÈÐÓÑ, ÓÁÈÂÀÞÙÈÉ ÎÏÓÕÎËÈ È ÑÏÎÑÎÁÍÛÉ ÏÅÐÅÄÂÈÃÀÒÜÑß, ÈÑÏÎËÜÇÓß ÊÐÎÂßÍÛÅ ÊËÅÒÊÈ, ÌÎÆÅÒ ÑÒÀÒÜ ÍÎÂÎÉ ÎÑÍÎÂÎÉ ÏÐÎÒÈÂÎÐÀÊÎÂÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ Âèðóñ, óáèâàþùèé îïóõîëè è ñïîñîáíûé ïåðåäâèãàòüñÿ, èñïîëüçóÿ êðîâÿíûå êëåòêè, ìîæåò ñòàòü íîâîé îñíîâîé ïðîòèâîðàêîâîé òåðàïèè.  ýòîì óáåæäåíû ó÷åíûå èç Óíèâåðñèòåòà Ëèäñà è Èíñòèòóòà ðàêîâûõ èññëåäîâàíèé. Ïðàâäà, îíè îïàñàþòñÿ, ÷òî èììóíèòåò ñòàíåò áîðîòüñÿ ñ âèðóñîì, ïåðåäàåò BBC. Ðåîâèðóñû, î êîòîðûõ èäåò ðå÷ü, îáû÷íî íå ïðè÷èíÿþò âðåäà. Íî ó äåòåé îíè èíîãäà ïðîâîöèðóþò ïðîñòóäó è ðàññòðîéñòâî æåëóäêà. Òåïåðü æå ñïåöèàëèñòû âûÿâèëè íåîáû÷íîå ñâîéñòâî - ñïîñîáíîñòü çàðàæàòü è óáèâàòü íåêîòîðûå ðàêîâûå êëåòêè, îñòàâëÿÿ îêðóæàþùèå òêàíè íåòðîíóòûìè. Ýêñïåðèìåíòû íà æèâîòíûõ ïîêàçàëè: âèðóñ, ñêîðåå âñåãî, íå âûæèâåò â êðîâè, òàê êàê åãî óäàëèò èììóííàÿ ñèñòåìà. Çíà÷èò, âèðóñ íóæíî ââîäèòü ïðÿìî â îïóõîëü èëè æå ïðèäåòñÿ äàâàòü ïðåïàðàòû, ïîäàâëÿþùèå èììóíèòåò. Âïðî÷åì, ýêñïåðèìåíò ñ äåñÿòüþ äîáðîâîëüöàìè ãîâîðèò î òîì, ÷òî âèðóñ ìîæåò «ïðÿòàòüñÿ» â êðîâè. Ó âñåõ ó÷àñòíèêîâ èñïûòàíèé áûëà ðàñïðîñòðàíåííàÿ ôîðìà ðàêà êèøå÷íèêà (îïóõîëè ðàçðîñëèñü â ïå÷åíü). Èì ñäåëàëè èíúåêöèè âèðóñà äî çàïëàíèðîâàííîé îïåðàöèè. Âïîñëåäñòâèè âèðóñ âûÿâèëè â îïóõîëè, íî íå â ñàìîé ïå÷åíè.  êðîâè îí «ñêðûâàëñÿ» â êðîâÿíûõ êëåòêàõ. Ïî÷åìó âèðóñ ïîðàæàåò òîëüêî ðàê, ó÷åíûå íå çíàþò. Èñòî÷íèê www.meddaily.ru / 2012

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

À.ß. ÄÅÂßÒÊÈÍ, À.Í. ×ÓÃÓÍÎÂ, Ý.Í. ÃÓÐÜÅÂ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

143

УДК 616-072:612.3

Âîçìîæíîñòè óëüòðàçâóêîâîãî èññëåäîâàíèÿ ñ òðåõìåðíîé îáúåìíîé ðåêîíñòðóêöèåé èçîáðàæåíèÿ â îöåíêå ñîñòîÿíèÿ íèæíåãî ïèùåâîäíîãî ñôèíêòåðà

|

×óãóíîâ Àëåêñàíäð Íèêîëàåâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùèé êàôåäðîé ýíäîñêîïèè, îáùåé è ýíäîñêîïè÷åñêîé õèðóðãèè 420045, ã. Êàçàíü, óë. Í. Åðøîâà, ä. 14/2, êâ. 52, òåë. 8-927-240-90-41, e-mail: Chugunov-an @ mail.ru

ФГДС, УЗИ с использованием трехмерной объемной реконструкции ультразвукового изображения и водной нагрузочной пробы (3D УЗИ ВН), рентгенологическое исследование гастроэзофагеальной зоны с контрастированием для оценки состояния НПС проведены 76 пациентам с жалобами на изжогу, отрыжку, чувство жжения за грудиной, срыгивание, болезненное и затрудненное глотание и прохождение пищи. Вычислялся градиент увеличения площади поперечного сечения НПС при изменении положения пациента из горизонтального в наклонное на головной конец под углом около 35-40º. 3D УЗИ ВН оказалось высокоинформативным методом оценки состояния НПС, позволяющим с высокой чувствительностью (82%), специфичностью (90%) и точностью (88%) обнаружить признаки недостаточности НПС и анатомические предпосылки для формирования ГЭРБ. Ключевые слова: ГЭРБ, недостаточность нижнего пищеводного сфинктера, ультразвуковое исследование, трехмерная объемная реконструкция.

A.Y. DEVYATKIN, A.N. CHUGUNOV, E.N. GOURIEV Kazan State Medical Academy

Features a three-dimensional ultrasound volume reconstruction images in the assessment state of the lower esophageal sphincter Fibrogastroduodenoscopy, ultrasound, using a three-dimensional volumetric reconstruction of ultrasound images and aquatic exercise test (3D ultrasound BH), X-ray study of gastroesophageal zone with contrast to evaluate the LES conducted 76 patients with complaints of heartburn, belching, burning sensation behind the breastbone, vomiting, painful and difficult swallowing and passage of food. It was calculated gradient of increasing the cross sectional area of LES when the patient’s position from horizontal to oblique at the head end at an angle of 35-40 º. 3D ultrasound BH was highly informative method of evaluation of LES, which allows high sensitivity (82%), specificity (90%) and accuracy (88%) to detect signs of deficiency NPC and anatomic prerequisites for the formation of GERD. Keywords: gastroesophageal reflux disease, lower esophageal sphincter insufficiency, ultrasonography, three-dimensional volumetric reconstruction.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

144

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Актуальность изучения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) обусловлена широкой распространенностью этой патологии во всех возрастных группах, способностью продолжаться годы и десятилетия, отсутствием у пациентов тенденции к самоограничению [1, 2]. Частота этого заболевания в популяции составляет около 20% [3]. ГЭРБ — это хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции гастроэзофагеальной зоны и характеризующееся спонтанным или регулярно повторяющимся рефлюксом в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого, что приводит к повреждению дистального отдела пищевода. Основным симптомом ГЭРБ является изжога, которую испытывает половина всего взрослого населения планеты. Значительная часть симптомов легко купируется приемом антацидных препаратов и не требует дальнейшей коррекции. Поэтому многие пациенты занимаются самолечением, а за медицинской помощью обращаются только в тех случаях, когда ГЭРБ значительно ухудшает качество жизни или приводит к осложнениям, таким как язвенный эзофагит, в том числе осложненный кровотечением, стеноз пищевода, пищевод Барретта, который является предраковым заболеванием [4]. В России было проведено два крупных многоцентровых эпидемиологических исследования распространенности ГЭРБ: МЭГРЕ (многоцентровое исследование «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России») и АРИАДНА (анализ распространенности изжоги: национальное эпидемиологическое исследование взрослого городского населения). По данным МЭГРЕ, только в Восточном административном округе Москвы частота ГЭРБ составила 23,6%. По данным многоцентрового исследования АРИАДНА, от изжоги страдали 59,7% опрошенных, причем часто (2-3 раза в неделю и чаще) — 22,7% [5]. В России изжогу испытывают с различной периодичностью 59,9% россиян, 22,7% — 2-3 раза в неделю, 16% — каждый день [6]. Частота выявления эрозивной формы ГЭРБ возросла до 16% [7]. Состояние этой проблемы требует разработки новых алгоритмов диагностики и лечения [8]. Факторы, способствующие развитию ГЭРБ и ее осложнений, к настоящему времени изучены недостаточно [9]. Одной из проблем изучения ГЭРБ является недостаток исследований, посвященных вопросам патогенеза заболевания. Нет единого мнения среди исследователей относительно главенствующей роли того или иного патологического фактора в развитии ГЭРБ [10]. Возникновению заболевания способствует в первую очередь снижение тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НПС), ослабление пищеводного клиренса, повышение внутрижелудочного давления вследствие нарушения эвакуации из желудка [11-13]. Пищеводные дискинезии как проявление «третичной» перистальтики могут являться у некоторых пациентов основной причиной ГЭРБ [14]. Во многих исследованиях установлено, что в основе ГЭРБ лежат механизмы развития регургитации желудочного содержимого в пищевод, одним из основных среди которых является нарушение функции антирефлюксного барьера или гипотония НПС [15, 2]. Несостоятельность НПС, безусловно, является одним из ведущих звеньев развития ГЭРБ, вследствие которой инициализируется порочный круг воздействия кислотного содержимого желудка на пищевод. Когда имеет место рефлюкс содержимого желудка в пищевод и увеличение продолжительности контакта слизистой оболочки с кислотой, происходит раздражение рецепторов слизистой оболочки пищевода и развивается эзофагит. Это в свою очередь вызывает снижение давления в НПС, замыкая порочный круг и вновь усиливая рефлюкс [16].

‘5 (60) август 2012 г.

R. Savalgi и R. David Rosin [17] еще в 2000 г. отмечали, что большую популярность в малоинвазивной хирургии приобрели антирефлюксные операции, поскольку стоимость длительного консервативного лечения пациентов с подобными нарушениями намного превышает стоимость выполнения операции, хотя преимущества и недостатки этих операций широко обсуждаются и до сих пор. Проблема требует дальнейшего накопления фактического материала [18, 19].

Рисунок 1. Трехмерная объемная поверхностная реконструкция ультразвукового изображения НПС изнутри желудка

Одной из наиболее ведущих причин возникновения и развития ГЭРБ являются анатомические предпосылки в виде недостаточности НПС. При обследовании пациентов с подозрением ГЭРБ помимо выяснения жалоб и анамнеза проводятся суточный мониторинг рН пищевода и желудка, рентгенологическое обследование пищевода и желудка с контрастированием и нагрузочными пробами, ФГДС с прицельной биопсией слизистой оболочки пищевода. Для исследований моторной функции пищевода и его сфинктеров используется пищеводная манометрия, применяются трансабдоминальная эхография и импедансометрия пищевода [16]. К сожалению, эти методы, обладая достоинствами, имеют и недостатки, зачастую не позволяя детально оценить анатомические предпосылки для развития несостоятельности НПС. Некоторые из методов трудновыполнимы не только у детей и подростков, но и у взрослых пациентов. Даже рентгенологическое исследование с использованием контраста позволяет визуализировать лишь рефлюкс содержимого желудка в пищевод, аналогично, как и двумерное ультразвуковое исследование в В-режиме. К тому же при рентгеноконтрастном исследовании имеется лучевая нагрузка. Для изучения возможности ультразвукового исследования с использованием водной нагрузочной пробы и трехмерной объемной реконструкции ультразвукового изображения были обследовано 76 пациентов в возрасте от 18 до 62 лет с жалобами на изжогу, отрыжку, чувство жжения за грудиной, срыгивание, болезненное и затрудненное глотание и прохождение пищи. Средний возраст больных составил 54±1,2 года, женщин было 23 (30,3%), мужчин — 53 (69,7%). Среди обследованных пациентов 8 имели избыточный вес, а у 2 были особенности строения грудной клетки, затруднявшие проведение 3D УЗИ ВН из-за сложностей визуализации зоны кардиального жома

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. желудка. Всем пациентам были проведены ФГДС (по стандартной методике) и УЗИ с использованием трехмерной объемной реконструкции ультразвукового изображения и водной нагрузочной пробы (3D УЗИ ВН), по показаниям проводилось рентгенологическое исследование гастроэзофагеальной зоны с контрастированием для оценки НПС. При проведении ультразвукового исследования с использованием водной нагрузки и трехмерной объемной реконструкции (3D УЗИ ВН) исходили из предположения, что при наличии анатомических предпосылок недостаточности НПС и водной нагрузке (употребление пациентом до исследования около 500 мл воды) изменение положения пациента из горизонтального в наклонное (под углом около 35-40º на головной конец) приведет к тому, что под давлением жидкости в желудке площадь поперечного сечения НПС должна существенно увеличиться. К сожалению, обычное УЗИ в двумерном В-режиме позволяет в достижимой плоскости провести лишь измерение максимальной ширины пищевода в области НПС, как и рентгенологическое исследование. 3D УЗИ по аналогии с ультразвуковыми исследованиями в акушерстве позволяет при поверхностной реконструкции благодаря анэхогенному (акустически прозрачному) содержимому желудка достичь четкой визуализации НПС со стороны желудка, изнутри его просвета (рис. 1). Трехмерная объемная поверхностная реконструкция изображения благодаря анэхогенному содержимому желудка позволяет достичь изображения близкого к эндоскопическому, но без деформации пищевода эндоскопом, дает возможность четко визуализировать стенки НПС пищевода и провести измерение не просто его ширины, а вычисления основного показателя — площади поперечного сечения НПС (рис. 2).

Рисунок 2. Трехмерная объемная поверхностная реконструкция ультразвукового изображения НПС. Измерение площади поперечного сечения НПС

При ультразвуковом исследовании это оказалось возможным именно благодаря использованию трехмерной объемной поверхностной реконструкции изображения, поскольку 3D УЗИ дает возможность достичь практически любой плоскости изображения в отсканированном трехмерном массиве полученных данных и получить изображение НПС в аксиальной плоскости, что невозможно при двумерном ультразвуковом сканировании (патент на изобретение № 2391048 от 10.06.2010 г., выдан ФИПС РФ-М., 2010). Для того чтобы исключить влияние индивидуальных особенностей, у разных пациентов вычислялся градиент увеличения площади поперечного сечения НПС при изменении положения

145

пациента из горизонтального в наклонное на головной конец под углом около 35-40º. Было установлено, что информативность 3D УЗИ ВН при оценке НПС наиболее резко возрастает при пороговом значении этого градиента равном 30%. То есть, если при наклоне пациента на головной конец площадь НПС увеличивалась более чем на 30% по сравнению с ее значением в горизонтальном положении, высказывалось предположение о недостаточности НПС.

33 пациентам с жалобами на изжогу было проведено 3D УЗИ ВН, а на следующих этапах обследования полученные данные проходили референтную оценку. Аналогичным образом дополнительно было обследовано 15 добровольцев без жалоб на изжогу, всем 15 была проведена ФГДС, 6 из них было проведено рентгенологическое исследование по поводу другой патологии, но одновременно удалось провести оценку состояния НПС. Эти данные также были учтены при референтной оценке. Остальным 28 пациентам до 3D УЗИ ВН была проведена ФГДС по поводу подозрения ГЭРБ либо до, либо после рентгенологического исследования. Рентгенологическое исследование по разным показаниям было проведено 22 пациентам из этих 28. По результатам каждого из использованных методов (ФГДС, рентгенологическое исследование с контрастом и 3D УЗИ ВН) были выделены «пациенты с прямыми и/или косвенными признаками недостаточности НПС», куда были отнесены больные с эхографическими признаками недостаточности НПС, с признаками ГЭРБ по результатам ФГДС и с признаками гастроэзофагеального рефлюкса, по данным рентгенологического исследования. Если же при ФГДС, рентгенологическом исследовании с контрастом или 3D УЗИ ВН прямых и/или косвенных признаков недостаточности обнаружено не было, то их относили к группе «пациентов без признаков недостаточности НПС». По составу группы были сопоставимы как по возрасту, так и по полу. Таким образом, референтную оценку возможностей 3D УЗИ ВН с рентгенологическим исследованием удалось провести в 59 случаях, а в 17 случаях референтная оценка сонографических данных проводилась только с результатами ФГДС. Результаты 33 пациентам с жалобами на изжогу и подозрением несостоятельности НПС на первом этапе было проведено 3D УЗИ ВН. У 28 (84,8%) из них были обнаружены сонографические признаки несостоятельности НПС. Проведенная на следующем этапе обследования ФГДС у 23 (69,7%) из них показала признаки ГЭРБ; 19 (57,6%) из них затем было проведено рентгенологическое исследование, подтвердившее полученные при 3D УЗИ ВН и ФГДС результаты. У 5 (15,2%) из 28 пациентов этой группы при ФГДС признаков ГЭРБ обнаружено не было, тогда как последующее рентгенологическое исследование у 2 из них (6,1%) показало признаки недостаточности НПС. У 5 (15,2%) из 33 пациентов этой группы при 3D УЗИ ВН признаков недостаточности НПС обнаружено не было, что подтвердила и ФГДС, тогда как последующее рентгенологическое исследование у 3 (9,1%) из них показало признаки недостаточности НПС. Чувствительность, специфичность и точность 3D УЗИ ВН в оценке недостаточности НПС в группе пациентов (n=33), которым на первом этапе проводилось УЗИ с трехмерной поверхностной объемной реконструкцией изображения и водной нагрузкой, составили 60, 92 и 87% соответственно. У 13 (86,7%) из 15 добровольцев без жалоб при проведении 3D УЗИ ВН эхографических признаков недостаточности НПС обнаружено не было, что было подтверждено результатами ФГДС, а у 1 (6,7%) — и данными рентгенологического исследования. У 2 (13,3%) добровольцев были обнаружены эхографические признаки недостаточности НПС, у 1 (6,7%) из которых при

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

146

ФГДС были обнаружены начальные признаки ГЭРБ. При проведении рентгенологического исследования у этих 2 (13,3%) добровольцев были обнаружены признаки недостаточности НПС. Чувствительность, специфичность и точность 3D УЗИ ВН в оценке состояния НПС в группе добровольцев (n=15) без жалоб, вызывающих подозрение недостаточности НПС составили 92, 67 и 88% соответственно. До проведения 3D УЗИ ВН 28 из обследованных пациентов были обследованы рентгенологически или прошли ФГДС. У 23 (82,1%) из них при ФГДС были обнаружены признаки ГЭРБ, у 21 (75%) из этих пациентов рентгенологически были обнаружены признаки недостаточности НПС. У 5 (17,9%) из 28 пациентов при ФГДС признаков ГЭРБ обнаружено не было, тогда как у 1 (3,6%) из них при 3D УЗИ ВН были обнаружены признаки недостаточности НПС, подтвержденные рентгенологически. Чувствительность, специфичность и точность 3D УЗИ ВН в оценке состояния НПС у этих пациентов (N=28) составили 60, 88 и 83% соответственно. При референтной оценке возможностей 3D УЗИ ВН в оценке состояния НПС у всех обследованных пациентов чувствительность, специфичность и точность метода составили 82, 90 и 88% соответственно. Таким образом, УЗИ с использованием трехмерной объемной реконструкции изображения и водной нагрузочной пробы является высокоинформативным методом оценки состояния НПС, позволяющим с высокой чувствительностью, специфичностью и точностью обнаружить признаки недостаточности НПС, обнаружить анатомические предпосылки для формирования ГЭРБ. Метод не обладает лучевой нагрузкой, неинвазивен и необременителен для пациента, позволяет получить результат исследования во время его проведения, легко выполним в амбулаторных условиях. Эти преимущества, вне всякого сомнения, позволят использовать эту методику у пациентов детского и подросткового возраста, частично заменив ФГДС и рентгенологические исследования, которые у отдельных пациентов могут оказаться трудновыполнимыми или противопоказанными. ЛИТЕРАТУРА 1. Шептулин А.А. ГЭРБ: от мифов прошлого к реалиям настоящего // Клин. мед. — 2003. — Т. 8, № 6. — С. 23-30.

2. Nguyen N.Q., Holtoway R.H. Gastroesophageal Reflux Disease // Cur. Opin. In Gastroenterol. — 2003. — V. 19 (4). — P. 373-378.

3. Васильев Ю.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь // Справочник поликлинического врача. — 2003. — № 5. — С. 17-22.

4. Солоницын Е.Г. Клинико-эндоскопические особенности и лечебная тактика у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью со скользящей грыжей пищеводного отверстия диафрагмы: автореф. дис. … к.м.н. — Санкт-Петербург. — ВМедА. — 2007.

— 32 c.

5. Лазебник Л.Б., Бордин Д.С., Кожурина Т.С., Машарова А.А., Фирсова Л.Д., Сафонова О.В. Больной с изжогой: тактика врача общей практики // Лечащий врач. — 2009. — № 7. — С. 5-8.

‘5 (60) август 2012 г.

6. Исаков В.А. НЭРБ и ЭРБ: две стороны одной медали? // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. — Русское издание.

— 2008. — Т. 1, № 3. — С. 166-168.

7. Assimakopoulos S.F., Scopa C.D., Vagianos C.E. Pathophysiology of increased intestinal permeability in obstructive jaundice // World J Gastroenterol. — 2007. — V. 28; 13 (48). — P. 6458-6464.

8. Белоусова Л.Н., Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П. Гармонизация моторики пищевода у пациентов с ГЭРБ как основа повышения эффективности терапии. — Гастроэнтерология Санкт-Петербурга.

— 2009. — № 1. — С. 20-24.

9. Бондаренко Е.Ю. Клинико-эндоскопические и морфологические особенности гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у больных с абдоминальным ожирением: автореф. дис. … к.м.н.

— М. — 2010. — 23 с.

10. Исаков В.А. Новая парадигма ГЭРБ и длительная терапия ингибиторами протонного насоса // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2006. — № 4. — С. 53-58.

11. Калинин А.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: диагностика, терапия и профилактика // Фарматека. — 2003. — № 7. — С. 20-25.

12. Калинин А.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

— М., 2004. — 40 c.

13. Sifrim D., Fornari F. Esophageal impedance-pH monitoring // Dig Liver Dis. — 2008. — V. 40 (3). — P. 161-166.

14. Гриневич В.Б., Саблин О.А. Клинические и фармакоэкономические аспекты лечения периодической изжоги // Consilium Medicum. Экстравыпуск. — 2004. — Т. 6, № 3. — C. 10-14.

15. Кляритская И.Л., Мошко Ю.А. Монреальский консенсус по ГЭРБ 2006 года // Крымский терапевтический журнал. — 2006. — № 3. — С. 27-44.

16. Фадеенко Г.Д. Особенности эрозивной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология. — 2008. — № 239 (тематический номер).

17. Клиническая анатомия для хирургов, выполняющих лапароскопические и торакоскопические операции: пер. с англ. / под ред. Р. Савальджи, Г. Эллиса. — М.: Медицина. — 2000. — 360 с.

18. Джулай Г.С., Секарева Е.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: состояние и перспективы решения проблемы: Метод. рекомендации для врачей / под ред. В.В. Чернина. — Тверь. — М.: Медпрактика-М. — 2010. — 48 с.

19. Дурлештер В.М., Корочанская Н.В., Габриэль С.А., Тлехурай Р.М., Хусаинова С.С., Крушельницкий В.С. Современные технологии диагностики и малоинвазивного лечения пищевода Барретта // Вестник хирургической гастроэнтерологии. Тез. конф. «Актуальные вопросы хирургической гастроэнтерологии». — 2011. — № 3. — C. 111-112.

20. Лоранская И.Д., Ракитская Л.Г., Мамедова Л.Д., Вишневская В.В., Малахова Е.В. Применение препарата «Пепсан-Р» в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — М. — 2008. — № 4. — С. 78-82.

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» В КАТАЛОГЕ «РОСПЕЧАТЬ» 37140 В РЕСПУБЛИКАНСКОМ КАТАЛОГЕ ФПС «ТАТАРСТАН ПОЧТАСЫ» 16848 НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

À.Â. ÑÀÔÐÎÍÅÍÊÎ, Þ.Ñ. ÌÀÊËßÊΠÐîñòîâñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

147

УДК 612.014.421:616.12-008.331.1

Ýëåêòðîôèçèîëîãè÷åñêèå ìåòîäèêè êàê èíñòðóìåíò òàêòèêè âûáîðà òåðàïèè è åå êîíòðîëÿ ó áîëüíûõ ðåôðàêòåðíîé àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèåé

|

Ìàêëÿêîâ Þðèé Ñòåïàíîâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùèé êàôåäðîé ôàðìàêîëîãèè è êëèíè÷åñêîé ôàðìàêîëîãèè 344718, ã. Ðîñòîâ-íà-Äîíó, ïåð. Íàõè÷åâàíñêèé, ä. 29, òåë. 8-961-310-00-17, e-mail: andrejsaf@mail.ru

У 32 больных рефрактерной артериальной гипертензией (АГ) проводили кардиоинтервалометрию для оценки тонуса центральных и периферических отделов вегетативной регуляции сердечного ритма. При снижении общей мощности спектра вариабельности сердечного ритма, усилении центральных симпатических нервных влияний, низкой активности парасимпатического и периферического симпатического контуров регуляции сердечного ритма при лечении больных с рефрактерной АГ показано включение в комбинацию антигипертензивных препаратов центрального симпатолитика моксонидина вместо адреноблокаторов для преодоления рефрактерности к лечению. После коррекции лечения через 12 недель наблюдается рост межполушарной когерентности биоэлектрической активности мозга во фронтальных и центральных отделах, степени кооперативного взаимодействия коры мозга с подкорковыми структурами, что коррелирует со снижением тревожности и повышением когнитивного потенциала. Ключевые слова: рефрактерная артериальная гипертензия, тактика лечения, комбинированная антигипертензивная терапия, биоэлектрическая активность мозга.

A.V. SAFRONENKO, Y.S. MAKLYAKOV Rostov State Medical University

Electrophysiological techniques as a tool for tactics of choice of therapy and its control in patients with resistant arterial hypertension In 32 patients with refractory hypertension (AH) was performed to assess the tonus of central and peripheral parts of the autonomic regulation of cardiac rhythm by cardiointervalometry. By reducing the total power spectrum of heart rate variability, strengthening the central sympathetic nervous influences, low activity of the parasympathetic and sympathetic peripheral circuits regulating heart rhythm in patients with refractory hypertension showed the inclusion of combination antihypertensives of central sympatholytic moxonidine instead adrenoblokators to overcome the refractoriness to treatment. After correction of the treatment through 12 weeks was observed increase in interhemispheric coherence of brain bioelectrical activity in the frontal and central parts, the extent of the cooperative interaction between the cortex and subcortical structures, which correlates with a decrease in anxiety and an increase in cognitive capacity.

Keywords: resistant arterial hypertension, treatment, combined hypotensive therapy, bioelectric brain activity.

Главной задачей при лечении пациента с артериальной гипертензией (АГ) является достижение целевого уровня артериального давления (АД). Опыт крупных клинических исследова-

ний показал, что для достижения целевых показателей системной гемодинамики у подавляющего большинства пациентов (ALLHAT — 62%, STOP-Hypertension — 66%, INVEST — 80%,

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

148

‘5 (60) август 2012 г.

Таблица 1. Корреляция между сдвигами психологических характеристик и динамикой электрофизиологических у больных рефрактерной АГ, получавших в составе антигипертензивной терапии центральный симпатолитик Показатели

Δ амплитуды α-ритма

Δ амплитуды β-ритма

Δ амплитуды θ-ритма

Δ амплитуды дельта-ритма

Δ ЛП ВП

Снижение реактивной тревожности r

-0,76

р

0,002

-0,54

0,52

0,78

0,80

0,002

0,03

0,001

0,001

Снижение личностной тревожности r

-0,68

р

0,006

-0,59

0,55

0,79

0,83

0,03

0,04

0,002

0,002

Снижение депрессивности r

-0,77

р

0,023

-0,64

0,47

0,83

0,85

0,04

0,051

0,001

0,001

Повышение когнитивного счета r

0,65

0,51

-0,48

-0,74

0,76

р

0,003

0,02

0,04

0,01

0,004

Примечание: r — коэффициент корреляции Спирмена, р — уровень доверительной значимости

LIFE — 92%) требуется назначение двух и более антигипертензивных препаратов [1]. При рефрактерной АГ комбинация трех антигипертензивных препаратов разных классов, включая диуретик, в оптимальных дозах не позволяет достичь целевого АД [2]. При этом для оптимизации лечения рекомендуется прием 4 и более препаратов, наращивание дозы лекарственных веществ либо индивидуальный дифференцированный подбор препаратов [3]. Комбинированная антигипертензивная терапия позволяет сразу воздействовать на большое количество самых различных звеньев патогенеза АГ — активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем, нарушение функции эндотелия и почек, гипертрофию миокарда и сосудистой стенки [4, 5]. В настоящее время большинству врачей хорошо известны оптимальные комбинации антигипертензивных препаратов: ингибиторы АПФ и диуретики, β-адреноблокаторы и диуретики, антагонисты ангиотензин II рецепторов и диуретики, антагонисты кальция и ингибиторы АПФ [6, 7]. При этом важным звеном в клинической практике остается оптимальный подбор препаратов, входящих в состав комбинации, что позволяет индивидуализировать фармакотерапию конкретного пациента [8, 9]. В связи с вышеизложенным актуальным направлением в терапии и кардиологии являются исследования, посвященные выработке тактических рекомендаций для подбора комбинированной антигипертензивной терапии в зависимости от индивидуальных особенностей организации нервной регуляции системной гемодинамики. Целью работы явилось у пациентов с рефрактерной АГ на основе анализа результатов кардиоинтервалографии (КИГ) разработать тактический алгоритм выбора комбинированной антигипертензивной терапии, включающей центральный симпатолитик, и оценить эффективность антигипертензивной терапии с помощью контроля фоновой и вызванной биоэлектрической активности мозга, когнитивной функции. У 32 пациентов с рефрактерной АГ анализировали результаты суточной кардиоинтервалометрии для оценки активности регуляторных влияний на сердце центральных и периферических симпатических и парасимпатических структур. Возраст больных колебался от 50 до 74 лет (в среднем 63,1±6,2 года). Длительность артериальной гипертензии соответствовала 9-15 годам.

У всех больных АГ была 3-й степени 2-й стадии, пациенты имели 4-ю степень риска по утвержденной системе стратификации. Контрольную группу составили 30 обследуемых в возрасте 50-65 лет без кардиологической патологии. У всех пациентов осуществляли суточное мониторирование АД и ЭКГ. При суточном мониторировании ЭКГ дополнительно проводили оценку вариабельности ритма сердца (ВРС). Рассчитывали показатели временного и спектрального анализа ВСР. Кроме того, определяли среднюю частоту сокращений сердца (ЧСС) в дневное, ночное время суток, циркадный индекс (ЦИ) как отношение среднедневной к средненочной ЧСС. Применение спектрального анализа ВРС позволило количественно оценить различные частотные составляющие колебаний ритма сердца и соотношение активности разных звеньев регуляции сердечного ритма. Выделяли три главные спектральные компоненты: высокочастотные (High Frequency — HF), низкочастотные (Low Frequency — LF) и очень низкочастотные (Very Low Frequency — VLF) колебания. HF гармоника связана с дыхательными движениями и отражает вагусный контроль сердечного ритма. LF имеет смешанное происхождение и связана как с вагусным, так и симпатическим контролем ритма сердца. VLF отражает степень активации высших вегетативных центров или эрготропных систем, ответственных за адаптацию. Общая мощность спектра (ТР) отражает суммарное влияние регуляторных систем на сердечный ритм. Кроме того, вычисляли индекс симпато-парасимпатического соотношения LF/НF. У больных рефрактерной АГ производили запись ЭЭГ и когнитивных вызванных потенциалов на момент поступления в клинику и после 12 недель лечения. Запись ЭЭГ и ВП осуществлялась от 16 монополярных отведений, расположенных по международной схеме 10-20% с помощью аппаратнопрограммного комплекса «Энцефалан 131-03». Первичная обработка включала автоматическое удаление артефактов от электроокулограммы, вычисление нормированной спектральной мощности (НСМ) и значений функций когерентности для ЭЭГ в диапазоне от 1 до 24 Гц, вычисление амплитуды и латентности компонента Р300 когнитивного ВП. При сопоставлении спектрально-когерентных характеристик обследованных больных в динамике или по сравнению с нормой использовали параметрический t-критерий Стьюдента.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. Всем пациентам было проведено стандартное клиническое и психологическое обследование. Психологическое тестирование осуществлялось при помощи тестов: реактивной и личностной тревожности Спилбергера — Ханина, депрессии Бэка. Оценка когнитивных нарушений выполнялась с использованием краткой шкалы оценки когнитивного дефицита (MMSE), которая позволяет оценить внимание, краткосрочную и отсроченную слухоречевую память, счет, письмо, праксис, зрительно-пространственную ориентацию. Статистическая обработка результатов проводилась с помощью программы STATISTICA 7.0. У больных с рефрактерной АГ, в отличие от здоровых людей, в дневное и ночное время частота сокращений сердца была выше: среднедневная ЧСС — 87,2±2,9 и 76,5±3,1, средненочная — 76,9±2,9 и 61±2,7 удара в минуту соответственно. ЦИ у больных клинической группы был ниже по сравнению с контрольной группой (1,12±0,03 против 1,27±0,01). По результатам анализа ВСР у больных рефрактерной АГ выявлено снижение функции разброса и усиление функции концентрации ритма, очевидно, вследствие ослабления тонических влияний парасимпатической нервной системы. Спектральный анализ ВСР позволил выделить две подгруппы пациентов с характерными паттернами колебательных процессов. У 26 больных 1-й подгруппы было обнаружено снижение общей мощности спектра менее 400 мс2/Гц, повышение мощности сверхнизкочастотной компоненты VLF в спектре ритма сердца более 60%, а также снижение мощности спектра медленных (LF) и быстрых (НF) волн спектра, отражающих, соответственно, периферические симпатические и парасимпатические влияния на сердце. У 6 пациентов 2-й подгруппы в спектре ВСР самый высокий удельный вес был у LF компоненты (70% и выше), отражающей симпатическую сегментарную активность. При этом у всех больных с рефрактерной АГ представленность быстрых волн НF была низкой, что свидетельствовало о низкой активности парасимпатических влияний на сердце. Больным 1-й подгруппы в комбинированную антигипертензивную схему был включен центральный симпатолитик моксонидин. У пациентов 2-й подгруппы для ограничения симпатических периферических влияний назначали блокатор β-адренорецепторов бисопролол 5 мг. Остальные антигипертензивные препараты были представлены лизинорилом 20 мг и индапамидом 1,5 мг. Особенности фоновой ЭЭГ у больных с рефрактерной АГ заключались в изменении частотно-амплитудных характеристик доминирующей активности и нарушении зональных различий ЭЭГ. У 19 (59,4%) пациентов доминирующей была активность альфа-диапазона. Однако альфа-ритм в большинстве случаев носил дезорганизованный характер, не был четко структурирован в веретена, альфа-колебания имели заостренную форму. Спектральный анализ ЭЭГ показал нарушение зонального распределения альфа-активности. Максимальная мощность ее наблюдалась не в затылочных отведениях, как в норме, а в теменно-центральных. На фоне изменений доминирующей активности ЭЭГ у этих больных регистрировались отдельные патологические феномены: вспышки заостренных колебаний частотой 13-18 Гц, на 20-50% превышающих амплитуду фоновой активности, билатерально-синхронные волны дельтаи тета-диапазонов, более выраженные в центральных отведениях, комплексы типа быстрые волны — медленная волна. Эти признаки свидетельствовали о патологической импульсации из срединных неспецифических структур ствола мозга и снижении порога судорожной готовности у больных с рефрактерной АГ. У 13 (40,6%) пациентов с рефрактерной АГ регистрировалась «плоская» низкоамплитудная ЭЭГ по всем отведениям, представленная полиморфной активностью, по амплитуде не превышающая 25 мкВ. Бета-активность была представлена

149

в виде групп волн среднего индекса, средней амплитуды, низкой частоты, наиболее выраженная в левой задневисочной и левой затылочной областях. Зональные различия практически отсутствовали. В ходе проведенного спектрального анализа фоновой ЭЭГ у больных с рефрактерной АГ по сравнению с группой здоровых испытуемых были установлены достоверные различия. Так, у больных клинической группы происходило увеличение мощностей 1Гц и 2Гц частотных составляющих дельта-ритма. Наряду с этим мощность 3Гц составляющей уменьшалась практически во всех отведениях. Кроме того, отмечалось увеличение НСМ частотных составляющих тета-ритма в затылочных отведениях. Происходило уменьшение мощности альфа-ритма (9,11 и 12 Гц) практически во всех отведениях. Исходно мощности частотного диапазона от 20 до 24 Гц у больных с рефрактерной АГ были значимо меньше по сравнению с группой здоровых испытуемых. Использование методики когерентности позволило осуществить исследование пространственно-временной организации электрической активности головного мозга при рефрактерной АГ. Значимые изменения функции когерентности (по t-критерию) в различных частотных диапазонах у больных с рефрактерной АГ, по сравнению со здоровыми испытуемыми, были следующими: в клинической группе в диапазоне доминирующего ритма при коротких расстояниях (отведения Fp1F3; Fp2-F4; F3-C3; F4-C4; C3-P3; C4-P4; P3-O1; P4-O2; F4-P4; C4-T4; T4-P4; F3-T3; T3-C3; T3-P3) интеграционные процессы в разных парах имели разнонаправленную выраженность и колебались в широких пределах (от 0 до 0,9). В норме у здоровых людей при коротких кортико-кортикальных связях значения когерентности редко были ниже 0,4 (0,5-0,8). При средних расстояниях (Fp2-C4; C4-O2; Fp1-C3; C3-O1; Fp2-T4; T4-O2; Fp1-T3; T3-O1) когерентность доминирующей частоты имела низкий уровень интеграции (от 0 до 0,4; у здоровых людей в контрольной группе 0,2-0,5). В длинных межполушарных парах (F3-F4; T3-T4; C3-C4; P3-P4; T5-T6; O1-O2) регистрировались разнонаправленные процессы интеграции в разных зонах (от 0,9 до 0,1; в норме 0,2-0). Широкие колебания показателей когерентности у пациентов с рефрактерной АГ были свидетельством дезинтеграции биоэлектрической активности головного мозга. На стороне поражения не был обнаружен градиент когерентности и корреляции в сагиттальном направлении: в лобных областях показатели синхронности были ниже, чем в контрольной группе. Продуктивным методом исследования функционального состояния мозга является метод регистрации вызванных или событийно-связанных (когнитивных) потенциалов. Событийносвязанные потенциалы — это реакции разных зон коры на внешнее событие, сопоставимые по длительности с реальным психологическим процессом переработки информации или поведенческим актом. В составе этих реакций можно выделить компоненты двух типов: ранние специфические (экзогенные) и поздние неспецифические (эндогенные) компоненты. Экзогенные компоненты связаны с первичной обработкой, а эндогенные отражают этапы более сложной обработки стимулов: формирование образа, сличение его с эталонами памяти, принятием перцептивного решения. Обширный массив экспериментальных исследований связан с изучением наиболее известного информационного эндогенного колебания волны Р300, или Р3, позднего позитивного колебания, регистрируемого в интервале 300-600 мс. Многочисленные факты свидетельствуют о том что волна Р3 может рассматриваться как психофизиологический коррелят таких когнитивных процессов, как ожидание, обучение, рассогласование, снятие неопределенности и принятие решения [10].

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

150

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

При сопоставлении параметров когнитивной составляющей ответа (Р300) у больных рефрактерной АГ и у здоровых было выявлено удлинение латентного периода усредненных пиков Р3 на 7,2±0,2 мс. У больных клинической группы среднее значение латентного периода Р300 составило 350,3±6,1 мс, а у здоровых людей — 343,2±8,2 мс. Преимущественное удлинение латентных периодов Р300 происходило в теменных отведениях. У больных с рефрактерной АГ удлинение латентных периодов Р300 по всем отведениям не было статистически значимым. Достоверное удлинение данного показателя наблюдали лишь в теменных отведениях. Последующее наблюдение за больными в течение 3 месяцев после назначенной схемы терапии выявило благоприятное снижение систолического АД с уровня 148,3±3,2 до 132,8±2,9 мм рт. ст., диастолического АД — с 98,7±2,1 до 89,3±1,9 мм рт. ст. Сравнительный анализ показателей спектральной мощности фоновой ЭЭГ по 24 частотам после лечения комбинированными антигипертензивными препаратами, включая центральный симпатолитик, у 26 пациентов выявил значимые различия практически во всех областях коры. Через 12 недель лечения уменьшилась амплитуда дельта ритма (мощности частотной составляющей 1 Гц практически во всех отведениях, 2 Гц — в отведениях Р3, F4, T3, F7), снизилась амплитуда частотных составляющих тета-ритма (5 Гц, 6 Гц) в лобной и височной областях головного мозга. Отмечена гиперсинхронизация высокочастотного альфа-ритма, которая проявлялась в усилении мощности 11-12 Гц составляющих и смещении фокуса альфа активности в центральные и лобные отделы мозга. После лечения значения НСМ бета-диапазона (21-23 Гц) в основном приближались к значениям, характерным для группы практически здоровых. Данные изменения были характерны преимущественно для правого полушария головного мозга, тогда как в левом полушарии разница между значениями НСМ до и после лечения была незначима. После 12 недель лечения у больных при назначении центрального симпатолитика было обнаружено, что когерентность увеличивалась во фронтальных и центральных отделах и снижалась в затылочных, происходил рост длиннодистантной тета-коннективности между префронтальной и задней ассоциативной корой. Согласно современным представлениям, функция когерентности отражает степень сонастроенности мозга в реализации психофизиологического процесса. Более высокие значения когерентности между двумя сигналами, записанными от двух симметричных областей мозга, означают более высокую степень интеграции или большее функциональное взаимодействие между этими корковыми областями. Рост когерентности в передних и центральных отделах мозга после лечения свидетельствовал о более высоком функциональном взаимодействии полушарий мозга, причем его передних отделов. Известно, что передняя часть мозга принимает участие в сложных интегративных процессах. Известно также, что фронтальные отделы в тесной связи с лимбическими структурами, принимают участие в эмоциональной регуляции психологических функций. Кроме того, рост межполушарной когерентности ЭЭГ во фронтальных и центральных отделах отражал увеличение функциональной активности подкорковых структур мозга и большую степень кооперативного взаимодействия коры и подкорковых структур. Снижение когерентности в затылочной области, по-видимому, указывало на снижение функциональной активности зрительной коры. Таким образом, на основании проведенного исследования можно заключить, что после 12 недель лечения антигипертензивными препаратами, включая центральный симпатолитик, усиливалась функциональная активность подкорковых лимби-

‘5 (60) август 2012 г. ческих структур, выросла степень кооперативного взаимодействия коры мозга с подкорковыми структурами, увеличивалось функциональное взаимодействие полушарий мозга в передних и центральных отделах. Взаимосвязь между изменениями психологических характеристик и динамикой электрофизиологических показателей у больных 1-й подгруппы представлена в табл. 1. Изменение амплитуды альфа-, бета-, тета- и дельта-ритма коррелировало с повышением когнитивного счета, снижением реактивной, личностной тревожности и депрессивности. При изучении динамики латентных периодов различных компонентов зрительных ВП было установлено, что у больных 1-й подгруппы в процессе лечения происходило укорочение латентных периодов N2, N3 и Р2 в отведении F4, латентного периода негативного компонента N2 в отведениях Fp1 и Fp2. Укорочение латентного периода Р300 происходило в отведениях С4 и Т3. Таким образом, результаты работы продемонстрировали существование статистически значимых взаимосвязей между динамикой биоэлектрической активности головного мозга, рядом психологических показателей и снижением АД в процессе лечения. Выводы 1. При снижении общей мощности спектра вариабельности сердечного ритма, усилении центральных симпатических нервных влияний, низкой активности парасимпатического и периферического симпатического контуров регуляции сердечного ритма показано включение в комбинацию антигипертензивных препаратов при лечении больных с рефрактерной АГ центрального симпатолитика моксонидина.

2. Изменения ЭЭГ у больных рефрактерной АГ неспецифичны и не отражают грубых нарушений, а выявленные отклонения свидетельствуют о повышении активности ретикулярной формации или нарастании диффузных общемозговых нарушений. При лечении больных с рефрактерной АГ с помощью схемы, включающей центральный симпатолитик, наблюдается увеличение амплитуды α-ритма наряду со смещением фокуса альфа-активности в центральные и лобные отделы мозга, рост межполушарной когерентности ЭЭГ во фронтальных и центральных отделах, степени кооперативного взаимодействия коры мозга с подкорковыми структурами. ЛИТЕРАТУРА 1. Gradman A.H., Basile J.N., Carter B.L. Combination therapy in hypertension // J. Am. Soc. Hypertens. — 2010. — N 4. — C. 42-50.

2. Безродная Л.В. Резистентная (рефрактерная) артериальная гипертензия // Артериальная гипертензия. — 2011. — Т. 19, № 5.

— С. 5-9.

3. Бритов А.Н., Быстрова М.М. Резистентная артериальная гипертония: современные подходы к диагностике и лечению // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2007. — № 2. — С. 38-42.

4. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document // J. Hypertension. — 2009. — Vol. 27. — P. 2121-2158.

5. Calhoun D., Jones D., Textor S. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation and treatment. A scientific statement from the American Heart Association Professional educational committee of the Council for high blood pressure research // Hypertension. — 2008. — Vol. 51.

— N 6. — P. 1403-1419.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

Ò.Í. ÀÁÁÀÑÇÀÄÅ, À.Þ. ÀÍÈÑÈÌΠÊàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ Êëèíè÷åñêàÿ ãîðîäñêàÿ áîëüíèöà ¹ 18, ã. Êàçàíü

151

УДК 617.55-007.43

Ïðîôèëàêòèêà ðàííèõ ïîñëåîïåðàöèîííûõ ðàíåâûõ îñëîæíåíèé ó áîëüíûõ ñ áîëüøèìè âåíòðàëüíûìè ãðûæàìè

|

Àááàñçàäå Òóðàë Íàäèð îãëû âðà÷-õèðóðã êëèíè÷åñêîé ãîðîäñêîé áîëüíèöû ¹ 18 420101, ã. Êàçàíü, óë. Ð. Çîðãå, ä. 13à, êâ. 65, òåë. 8-937-280-95-64, e-mail: turalabbaszade@yandex.ru

Изучены результаты применения методов профилактики ранних послеоперационных раневых осложнений после герниопластики по поводу больших вентральных грыж (БВГ) путем обработки аргоно-плазменным коагулятором (АПК) мягких тканей в операционной ране. Включение в комплексную лечебную программу больных с БВГ современных методов профилактики ранних послеоперационных раневых осложнений позволило снизить их частоту с 86,8 до 35,7% и сократить койко-день с 18,6±0,4 до 16,3±0,7. Применение комбинированного способа пластики грыжевых ворот по В.И. Белоконеву у больных с БВГ не приводило к статистически достоверному повышению внутрибрюшного давления в послеоперационном периоде (р>0,05), в то время как все способы герниопластики (sublay, inlay) сопровождались достоверным повышением внутрибрюшного давления в послеоперационном периоде (р<0,01). Ключевые слова: вентральная грыжа, аргоно-плазменная коагуляция.

T.N. ABBASZADE, A.Y. ANISIMOV Kazan State Medical Academy Clinical City Hospital ¹ 18, Kazan

Prevention of early postoperative wound complications in patients with large ventral hernias The results of applying the methods of prevention of early postoperative wound complications after hernioplasty over large ventral hernias (LVH) by treatment with argon plasma coagulator (APC) of soft tissue in the surgical wound were introduced. The inclusion of a comprehensive treatment program of patients with LVH modern methods of prevention of early postoperative wound complications has reduced its frequency from 86.8% to 35.7% and to reduce the hospital day with 18,6 ± 0,4 to 16,3 ± 0,7. Application of the combined method of plasty of hernial ring of V.I. Belokonev in patients with LVH did not lead to a statistically significant increase in intra-abdominal pressure in the postoperative period (p> 0.05), while all the ways hernioplasty (sublay, inlay) accompanied by significant increased intra-abdominal pressure in the postoperative period (p <0.01).

Keywords: ventral hernia, argon plasma coagulation.

Применение синтетических материалов в герниологии позволило использовать ненатяжные методы герниопластики и снизить количество рецидивов при больших вентральных грыжах (БВГ) с 25 до 5% [6, 7]. Однако при использовании протезов количество ранних послеоперационных раневых

осложнений может достигать 18,6-67% [1, 3, 6, 7]. Такого рода осложнения являются основной причиной затяжного течения послеоперационного периода и существенного увеличения материальных затрат на лечение [4, 5, 8, 9].

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

152

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

Целью исследования явилось улучшение результатов лечения больных с большими вентральными грыжами путем разработки и применения новых способов профилактики ранних послеоперационных раневых осложнений. Материалы и методы В исследование включены 52 пациента с БВГ, оперированные в хирургических отделениях МКДЦ МЗ РТ и БСМП № 1 г. Казани. Возраст больных составил 55,1±2,5 года. При диагностике использовали SWR-классификацию, разработанную J.P. Chevrel и A.M. Rath [10]. Все пациенты были прооперированы по методу В.И. Белоконева [1]. В зависимости от способа обработки подкожной жировой клетчатки и дренирования послеоперационной раны все пациенты были разделены на две группы. В основную группу вошли 14 пациентов, которым после пластики грыжевых ворот проводили тщательную обработку аргон плазменным коагулятором (АПК) мягких тканей в операционной ране. Использовали электрохирургический генератор FORCE FX с блоком подачи газа аргон (Valleylab, США), далее дренировали операционную рану низковакуумной системой UNOVAC (Unomedical, Дания). Большие грыжи (w3) были у 11 (78,6%), гигантские (w4) — у 3 (21,4%) пациентов. Группу сравнения составили 38 пациентов — без обработки подкожной клетчатки и дренирования низковакуумной системой «UNOVAC» (Unomedical, Дания). Большие грыжи (w3) были у 33 (86,9%), гигантские (w4) — у 5 (13,2%). Всем пациентам измеряли внутрибрюшное давление (ВБД) с помощью закрытой системы UnoМeter Аbdo-Рressure (Unomedical, Дания). Измерение проводили в асептических условиях. Пациент лежал горизонтально, на спине. Систему присоединяли к катетеру Фоллея. В мочевой пузырь, предварительно опорожненный, через катетер Фоллея с раздутым баллоном вводили 50-70 мл стерильного физиологического раствора. Нулевое значение шкалы устанавливали на уровне лонного сочленения, вытянув катетер вертикально вверх. Величину внутрибрюшного давления определяли по уровню жидкости относительно шкалы катетера в конце выдоха пациента. Нормальное внутрибрюшное давление не превышает 10 мм вод. ст. [2]. Оно может колебаться в небольших пределах в связи с дыханием.

в 3 случаях — серомы (21,4%), в 1 — гематому (7,1%), в 1 — инфильтрат (7,1%). Длительность стационарного лечения в основной группе составила 16,6±0,8 дня.

Рисунок 2. Микрофото тканей операционной раны, не подвергавшейся воздействию АПК (окраска гематоксилин-эозином, увеличение х 40)

Результаты и обсуждение В основной группе ранние послеоперационные раневые осложнения наблюдали у 5 больных (35,7%). В том числе

Таблица 1. Клинико-статистическая характеристика больных с БВГ Показатель

Основная группа

Группа сравнения

Достоверность различий, p

Число больных, чел.

14

38

-

Средний возраст, лет

55,1±2,5

55,7±1,8

>0,05

Частота послеоперационных осложнений, в том числе:

55

35,7±12,8%

334

89,5±5,0%

<0,01

серома

33

21,4±10,9%

220

52,6±8,1%

<0,05

гематома

11

7,1±6,9%

111

28,9±7,4%

<0,05

инфильтрат

11

7,1±6,9%

33

7,9±4,4%

>0,05

Длительность стационарного лечения, койко-дней

16,6±0,8

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

18,6±0,4

>0,05

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. В группе сравнения ранние послеоперационные раневые осложнения наблюдали у 34 больных (86,8%), в том числе в 20 случаях — серомы (52,6%), в 11 — гематомы (28,9%), в 3 — инфильтраты (7,9%). Длительность стационарного лечения в группе сравнения составила 17,0±0,4 дня. Краткая клинико-статистическая характеристика больных с БВГ представлена в таблице 1. Для сравнения морфологических изменений после воздействия аргон плазменной коагуляции производили биоптатный забор тканей операционной раны для гистологического исследования. Биоптаты фиксировали в 10%-ном растворе формалина, обрабатывали по стандартной методике. Срезы окрашивали гематоксилин-эозином. В препаратах оценивали интенсивность воспалительной реакции, сосудистых изменений. В биоптатах тканей, на которые не воздействовали АПК, имели место ярко выраженные воспалительные и деструктивные изменения в виде выраженного интерстициального отека, расширения кровеносных сосудов с явлениями стаза эритроцитов, краевого стояния лейкоцитов с явлениями адгезии и проникновением их в интерстициальную ткань (рис. 2). После воздействия АПК в подкожной жировой клетчатке из признаков воспаления присутствовали только интерстициальный отек и очаговые кровоизлияния, в то же время такие характерные для начальной стадии воспаления признаки, как стаз в капиллярах и реакция лейкоцитов, отсутствовали (рис. 3). На следующем этапе исследования всех наблюдаемые больные были разделены на две группы в зависимости от способа пластики грыжевых ворот. Во вторую основную группу вошли 10 больных, у которых герниопластика была выполнена по комбинированному методу В.И. Белоконева [1]. Пластика начинается с рассечения передних листков влагалищ прямых мышц живота, отступя от края грыжевого кольца кнаружи на расстояние равное ½ ширине грыжевых ворот. После этого медиальные края апоневротических листков без натяжения сшиваются между собой непрерывным швом рассасывающимися нитями (викрил 2-0). При этом передние листки влагалища прямых мышц живота за счет разворота на 180 градусов принимают положение задней стенки, увеличивая объем брюшной полости. Вторую группу сравнения составили 42 пациента, которым герниопластика была выполнена по методу sublay (размещение протеза под апоневрозом) и inlay (протез размещается непосредственно в зоне дефекта с фиксацией его краев под апоневрозом). Возраст больных во второй основной группе составил 52,7±2,9 года. Послеоперационные осложнения в виде серомы имели место у 2 (20%) пациентов. Гематом и инфильтратов в области послеоперационных ран не наблюдали. Длитель-

153

ность стационарного лечения составила 16,3±0,7 койко-дня. Краткая клинико-статистическая характеристика больных с БВГ представлена в таблица 2.

Рисунок 3. Микрофото тканей операционной раны после воздействия АПК. Окраска гематоксилин-эозином, увеличение х 40

Таблица 2. Клинико-статистическая характеристика больных с БВГ в зависимости от способа пластики грыжевых ворот II основная группа

II группа сравнения

Достоверность различий, p

Число больных, чел.

10

42

-

Средний возраст, лет

52,7±2,9

55,7±1,8

>0,05

Показатель

Частота послеоперационных осложнений в том числе:

22

20,0±12,6%

334

80,9±5,0%

<0,01

серома

22

20,0±12,6%

220

47.6±8,1%

<0,05

гематома

00

0%

111

26.2±7,4%

<0,01

инфильтрат

00

0%

33

7,1±4,4%

>0,05

Длительность стационарного лечения, койко-дни

16,3±0,7

18,2±0,4

>0,05

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

154

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Во II основной группе зарегистрировано повышение ВБД в послеоперационном периоде только у 2 из 10 (20%) больных. В то же время во II группе сравнения повышение ВБД отмечено у 26 (61,9%) из 42 больных. ВБД у пациентов II основной группы непосредственно перед операцией составило 3,0±0,15 мм вод. ст., а через сутки после операции — 3,2±0,2 мм вод. ст. Различия показателей недостоверны (p>0,05). Мы расценили это как свидетельство отсутствия значимого повышения ВБД после данного вида герниопластики. ВБД у пациентов II группы сравнения непосредственно перед операцией составило 2,0±0,11 мм вод. ст., а через сутки после операции — 2,68±0,16 мм вод. ст. Различия показателей достоверны (p<0,01). Это свидетельствует о статистически значимом повышении ВБД после этого вида герниопластики.

Выводы 1. Включение в комплексную лечебную программу больных с БВГ современных методов профилактики ранних послеоперационных раневых осложнений позволило снизить их частоту с 86,8 до 35,7% (p<0,01), в том числе сером с 52,6 до 21,4% (p<0,05), гематом с 28,9 до 7,1% (p<0,05) и сократить сроки стационарного лечения с 18,6±0,4 до 16,3±0,7 суток.

2. Комбинированный способ пластики грыжевых ворот по В.И. Белоконеву у больных с БВГ не приводит к статистически достоверному повышению внутрибрюшного давления в послеоперационном периоде (p>0,05).

3. Способы герниопластики (sublay, inlay) сопровождаются достоверным повышением внутрибрюшного давления в послеоперационном периоде (p<0,01).

‘5 (60) август 2012 г. ЛИТЕРАТУРА 1. Белоконев В.И., Пушкин С.Ю., Федорина Т.А. Биомеханическая концепция патогенеза послеоперационных вентральных грыж // Вестник хирургии. — 2000. — № 5. — С. 23-37.

2. Бутров А.В., Онегин М.А. Важность измерения внутрибрюшного давления как рутинного метода диагностики у больных в критических состояниях // Новости анестезиологии и реаниматологии.

— 2006. — № 4. — С. 51-56.

3. Егиев В.Н., Лядов К.В., Воскресенский П.К. Атлас оперативной хирургии грыж. — М.: Медпрактика. — 2003. — С. 228.

4. Ермолов А.С., Благовестнов Д.А., Алексеев А.К. и др. Новые технологии в хирургическом лечении срединных вентральных грыж.

— Трудный пациент. — 2005. — № 8. — С. 10-11.

5. Славин Л.Е. Осложнения хирургии грыж живота / Л.Е. Славин, И.В. Федоров, Е.И. Сигал. — М., 2005. — 176 с.

6. Славин Л.Е., Замалеев А.З., Коновалов О.А. и др. Влияние способа аллопластики на результаты лечения послеоперационных вентральных грыж. — Вестник герниалогии. — М., 2006; 2: 171-176.

7. Тимошин А.Д., Юрасов А.В., Шестаков А.Л. Концепция хирургического лечения послеоперационных грыж передней брюшной стенки. — Герниология, 2004; 1: 5-10.

8. Хирургическое лечение послеоперационных вентральных грыж / под ред. Н.А. Ефименко. — М., 2006. — № 8. — С. 54-58.

9. Шаймарданов Р.Ш. Малков И.С. Биряльцев и др. Аутодермально-монофильная пластика послеоперационных вентральных грыж // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. — 2004. — С. 4.

10. Rath A.M. Classification of incisional hernias of the abdominal / A.M. Rath, J. Chevrel // Hernia. 2000. Vol. 4, № 1. — P. 1-7.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ Ó×ÅÍÛÅ ÐÀÇÐÀÁÎÒÀËÈ ØÏÐÈÖ ÁÅÇ ÈÃËÛ Àìåðèêàíñêèå ó÷åíûå ðàçðàáîòàëè øïðèö, âïðûñêèâàþùèé ëåêàðñòâà áåç èñïîëüçîâàíèÿ èãëû. Ðåçóëüòàòû ðàáîòû ïðîôåññîðà Èàíà Õàíòåðà (Ian Hunter) è åãî êîëëåã èç Ìàññà÷óñåòñêîãî òåõíîëîãè÷åñêîãî èíñòèòóòà (MIT) îïóáëèêîâàíû â æóðíàëå Medical Engineering & Physics. Äåéñòâèå óñòðîéñòâà îñíîâàíî íà ñèëå, ñ êîòîðîé ýëåêòðîìàãíèòíîå ïîëå äåéñòâóåò íà òî÷å÷íóþ çàðÿæåííóþ ÷àñòèöó — ñèëå Ëîðåíöà. Âíóòðè øïðèöà ðàñïîëîæåí ìîùíûé ìàãíèò íåáîëüøîãî ðàçìåðà, îêðóæåííûé ïðîâîëî÷íîé êàòóøêîé.  ñâîþ î÷åðåäü, ê êàòóøêå ïðèêðåïëåí ïîðøåíü, ÷àñòü êîòîðîãî íàõîäèòñÿ âíóòðè àìïóëû ñ ëåêàðñòâîì. Ïîä âîçäåéñòâèåì ñèëû òîêà êàòóøêà ïðèâîäèò â äâèæåíèå ïîðøåíü, «âûáðàñûâàþùèé» ïðåïàðàò èç àìïóëû ñî ñêîðîñòüþ 314 ìåòðîâ â ñåêóíäó — ïî÷òè ñî ñêîðîñòüþ çâóêà. Ñòðóÿ æèäêîñòè øèðèíîé ñ êîìàðèíûé õîáîò «ïðîòûêàåò» êîæó è äîñòàâëÿåò ëåêàðñòâî â òêàíè íà íóæíóþ ãëóáèíó. ×òîáû îáëåã÷èòü àäñîðáöèþ ïðåïàðàòà, ñêîðîñòü ïîòîêà ïîñëå ïðîíèêíîâåíèÿ ïîä êîæó ñíèæàåòñÿ. Èçìåíÿòü ñêîðîñòü è äàâëåíèå æèäêîñòè, à òàêæå ãëóáèíó ïðîíèêíîâåíèÿ ëåêàðñòâà ìîæíî ïðè ïîìîùè ñèëû òîêà. Àâòîðû ðàçðàáîòêè îòìå÷àþò, ÷òî øèðîêèé ñïåêòð ðåãóëèðóåìûõ ïàðàìåòðîâ ïîçâîëÿåò äåëàòü èíúåêöèè äàæå ÷åðåç áàðàáàííóþ ïåðåïîíêó. «Äëÿ èíúåêöèè ïðåïàðàòà ðåáåíêó íå òðåáóåòñÿ òàêîãî æå âûñîêîãî äàâëåíèÿ æèäêîñòè, êàê äëÿ âçðîñëîãî. Ïðè èñïîëüçîâàíèè íàøåãî óñòðîéñòâà ìîæíî ìåíÿòü äàâëåíèå, è â ýòîì åãî îñíîâíîå ïðåèìóùåñòâî», — öèòèðóþòñÿ â ñîîáùåíèè ñëîâà îäíîãî èç ñîàâòîðîâ ðàçðàáîòêè Êýòðèí Õîãàí (Catherine Hogan). Òåïåðü ó÷åíûå ïëàíèðóþò ñîçäàòü íîâóþ âåðñèþ øïðèöà, ïðè ïîìîùè êîòîðîãî â êà÷åñòâå èíúåêöèé ìîæíî áóäåò âïðûñêèâàòü ïîðîøêîâûå ïðåïàðàòû. Èññëåäîâàòåëè ñ÷èòàþò, ÷òî íîâàÿ ðàçðàáîòêà áóäåò ïîëåçíà íå òîëüêî ïàöèåíòàì, êîòîðûå ïî ðàçíûì ïðè÷èíàì áîÿòñÿ èíúåêöèé, íî è ñîòðóäíèêàì ìåäèöèíñêèõ ó÷ðåæäåíèé. Ïî äàííûì Öåíòðîâ êîíòðîëÿ è ïðîôèëàêòèêè çàáîëåâàíèé ÑØÀ (CDC), ñîòðóäíèêè áîëüíèö 385 òûñÿ÷ ðàç â ãîä ñòðàäàþò îò ñëó÷àéíûõ óêîëîâ øïðèöàìè. Èñòî÷íèê http://medportal.ru

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

Â.Á. ÒÅÒÎÂÀ, Í.Ì. ÁÅËßÅÂÀ, Ì.Þ. ÊÅÑÀÅÂÀ Ðîññèéñêàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ ïîñëåäèïëîìíîãî îáðàçîâàíèÿ, ã. Ìîñêâà

155

УДК 616.36-002:616.15

Âåäåíèå âèðóñíîãî ãåïàòèòà  ó ãåìàòîëîãè÷åñêèõ ïàöèåíòîâ

|

Òåòîâà Âåðà Áîðèñîâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû èíôåêöèîííûõ áîëåçíåé 123995, ã. Ìîñêâà, óë. Áàððèêàäíàÿ, ä. 2, òåë. 8-916-250-08-69, e-mail: tetovera@yandex.ru

Вирусный гепатит В является значительной проблемой у пациентов с гематологическими неопластическими заболеваниями, получающими химиотерапию. При оценке и лечении гематологических заболеваний важна идентификация пациентов с риском наличия вирусного гепатита. Серологический скрининг всех пациентов помимо тестирования поверхностного антигена гепатита В (HВsAg) должен включать тестирование антител к поверхностному антигену — anti-HBs, антител к core-антигену — anti-HBc. Современная терапия HBV-инфекции направлена на супрессию вируса. Для предупреждения HBV вирусной реактивации всем HВsAg-позитивным пациентам должна быть инициирована профилактика аналогами нуклеозидов. Ключевые слова: вирусный гепатит В, гематологические заболевания, химиотерапия.

V.B. TETOVA, N.M. BELYAEVA, M.Y. KESAEVA Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow

Maintenance of viral hepatitis B in hematological patients Viral hepatitis has become a significant problem in patients with hematological malignancies receiving chemotherapy. In the assessment and treatment of hematological diseases important identification of patients at risk the availability of viral hepatitis. Serologic screening for all patients should include anti-HCV, hepatitis B surface antigen (HBsAg), hepatitis B surface antibody (anti-HBs), and hepatitis B core antibody (anti-HBc) testing. Current therapies for hepatitis B (HBV) virus infection are aimed at viral suppression. In order to prevent HBV reactivation of the virus to all HBsAg-positive patients should be initiated prophylaxis with nucleoside analogues.

Keywords: viral hepatitis B, hematologic malignancies, chemotherapy.

Печеночная дисфункция представляет собой частое осложнение химиотерапии у пациентов с гематологическими заболеваниями. Важнейшими причинами подобной дисфункции обычно являются вирусы, такие как HBV, HCV, а также вирусы герпетического ряда. Однако было показано, что тяжелые печеночные расстройства, включая фульминантные формы гепатитов, этиологически ассоциированы преимущественно с HBV по причине либо реактивации, либо усиления вирусной репликации. Вирусные гепатиты являются одной из наиболее распространенных во всем мире проблем, с возрастающим распространением у пациентов с гематологической патологией. Вопрос о том, вторична ли эта гематологическая патология относительно возникшей новой инфекции, либо это следствие реактивации латентного вируса, все еще не расшифрован [1]. Лечение вирусного гепатита В за последние 20 лет значительно продвинулось в связи с лучшим по-

ниманием кинетики и молекулярной биологии этого вируса. К сожалению, проекция относительно бремени заболеваний, ассоциированных с вирусными гепатитами в будущем, в следующие два десятилетия потрясает с преобладанием случаев циррозов, гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), а также необходимостью проведения трансплантации печени [2]. Продолжающиеся усилия по развитию новых стратегий лечения являются жизненно необходимыми. Эти усилия, в конечном итоге, преследуют цель совершенствования вариантов ведения пациентов и минимизации летальности, ассоциированной с вирусными гепатитами. Печеночная дисфункция является распространенной ситуацией, выявляемой у пациентов, получавших химиотерапию или подвергшихся трансплантации костного мозга (ТКМ). У реципиентов аллогенетической трансплантации костного мозга «посттрансплантационные» вирусные гепатиты являют-

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

156

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ся третьей наиболее распространенной причиной заболеваний печени (7-15%), вслед за реакцией отторжения трансплантанта (33-40%) и лекарственной гепатотоксичностью (19-30%). У «трансплантированных» пациентов, инфицированных вирусами гепатита, нарушение клеточного иммунитета, отмечаемое в первые 3-6 месяцев, может вызвать реактивацию вируса и способствовать развитию фульминантной печеночной недостаточности или летальности, а также летальности по причине формирования цирроза печени, печеночной декомпенсации или ГЦК. Поскольку на современном этапе доступны эффективные антивирусные средства для HBV, рутинный скрининг и избирательное вмешательство может обеспечить улучшение показателя выживаемости пациентов и ограничить ассоциированную летальность. В этом обзоре будут рассмотрены механизмы вирусной репликации, клинической манифестации и стратегий ведения с целью минимизации острой и хронической заболеваемости у данной популяции пациентов. Естественное течение HBV-инфекции Около 2 миллиардов в популяции во всем мире имели признаки экспозиции HBV, а также установлено, что около 300-400 миллионов имеют хроническую HBV-инфекцию [3]. Кроме того, приблизительно 5-10% пациентов с острой HBV-инфекцией имеют прогрессию до хронической инфекции [4]. Сероконверссия от острой HBV-инфекции с наличием поверхностного антигена (HВsAg) к антителам (anti-HBs) позволят полагать о клиренсе вируса. Однако посредством новых высокочувствительных методов ДНК ВГВ определялась в печени и сыворотке крови в течение длительного периода времени, вплоть до 30 лет с момента завершения острой HBV-инфекции [5]. Таким образом, представляется важным состояние персистенции вируса, невзирая на отсутствие детекции вируса в сыворотке крови пациентов. Наиболее распространенные пути передачи вируса: вертикальный (от инфицированной матери к ребенку) в течение первого года жизни, семейная экспозиция, сексуальный путь передачи, внутривенное использование лекарственных препаратов, трансфузия контаминированной крови, а также использование инфицированных игл. Лица с иммунной супрессией наиболее подвержены формированию хронической HBV-инфекции вследствие острого гепатита В. К счастью, за последние 2 десятилетия повсеместно отмечается снижение заболеваемости в силу доступности эффективной вакцинации против вирусного гепатита В [6]. Тем не менее HBV-инфекция все еще остается лидирующей причиной хронических гепатитов, циррозов печени, ГЦК, печеночной недостаточности и декомпенсации заболеваний печени [1].

HBV-реактивация Вирусная реактивация в результате химиотерапии по поводу злокачественных заболеваний или после проведения ТКМ представляет собой актуальную проблему, с которой сегодня столкнулись специалисты гематологи, инфекционисты и гепатологи. Высокая вероятность подобной реактивации HBV диктует необходимость адекватной курации HВsAg-позитивного пациента, поскольку она может способствовать прогрессированию поражения печени, включая фульминантные гепатиты [1, 7]. Это осложнение хорошо распознается у пациентов, подвергшихся химиотерапии по поводу неопластических процессов, либо у пациентов с ТКМ [9, 10]. Известно несколько факторов риска, ассоциированных с реактивацией HBV вируса, включая принадлежность к мужскому полу, молодой возраст, повышение показателя АЛТ до химиотерапии, высокую вирусную нагрузку (примерно 3x105 копий/мл) до старта химиотерапии, использование антрациклинов или кортикосте-

‘5 (60) август 2012 г. роидов, моноклональных антител, а также продолжительность химиотерапии [11-13]. Данные в таблице 1 демонстрируют пациентов с предшествующей экспозицией HBV вируса, находящихся в риске реактивации. Выраженность клинической манифестации различна — у пациентов может иметь место бессимптомный самоограничивающийся гепатит, либо у них может развиваться более тяжелое течение, а также потенциально фульминантное и фатальное течение гепатита. Даже пациенты с признаками сформировавшегося иммунитета или клиренса вируса (anti-HBc и anti-HBs — позитивные и HВsAgнегативные) могут оставаться в риске развития феномена «реверс сероконверсии», когда anti-HBs исчезают, а HВsAg вновь появляется, возможно в результате персистирующей репликации HBV в печени [7, 9, 13].

Таблица 1. Группы с предшествующей HBV экспозицией, находящиеся в риске по реактивации • Хроническая HBV-инфекция: пациенты с развившимся повышением сывороточного уровня ДНК ВГВ и активностью заболевания в течение химиотерапии • Неактивные носители: HВsAg-позитивные пациенты и ДНК ВГВ-негативные с трансформацией в фазу активной репликации в течение химиотерапии • Иммунитет или клиренс вируса: пациенты с признаками иммунитета против HBV, в результате пастэкспозиции (HВsAg-негативные, аnti-HBc-позитивные и anti-HBs-позитивные), с реактивацией и продукцией HВsAg и ДНК ВГВ Реактивация вируса наиболее часто определяется посредством детекции уровня ДНК ВГВ в сыворотке крови с последующим повышением показателей печеночных проб. Клинически реактивация HBV проявляется развитием гепатита в течение или после проведенной химиотерапии по поводу злокачественной гематологической патологии или после проведенной ТКМ, сопровождается детекцией HBV репликации (от низких до высоких уровней вирусной нагрузки, ≥ 10-кратное увеличение) у пациентов с хронической либо паст-HBV-инфекцией [10]. Механизм до конца не изучен, однако может включать двухфазовый процесс — описан Xunrong и соавторами [10]. «Первая, или инициальная фаза» характеризуется значительным повышением уровня HBV ДНК репликации, появлением HВеAg в сыворотке и цитолитической активностью. Эта стадия развивается, когда пациентам инициируют иммуносупрессивную терапию и она, возможно, связана с подавлением иммунных механизмов, которые призваны контролировать вирусную репликацию. После прекращения цитотоксического лечения, развивается «вторая стадия» в условиях восстановленной иммунной активности с Т-клеточно опосредованными реакциями и деструкцией инфицированных гепатоцитов. Эта фаза «иммунного восстановления» характеризуется клинически выраженным гепатитом с преходящим повышением АЛТ, возможным развитием желтухи, формированием соответствующего симптомокомплекса, вплоть до печеночной недостаточности. Можно выделить две основные группы пациентов, у которых возможна реактивация вируса: Реактивация у HВsAg (+) позитивных пациентов Реактивация HBV является распространенным проявлением у HBV инфицированных пациентов с позитивным HВsAg,

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. получающих химиотерапию, либо после кортикостероидной терапии [14-17]. Время реактивация у HВsAg позитивных пациентов варьирует, однако наиболее часто отмечается в течение первых двух месяцев, в сравнении с наиболее поздним периодом у anti-HBs-позитивных [12]. Исходы у данной популяции отличаются от исследования к исследованию. В некоторых представленных случаях реактивация HBV-инфекции полностью разрешилась, в то время как в других случаях реализовалась в фульминантную печеночную недостаточность. К счастью, с использованием упреждающей терапии аналогами нуклеозидов у данной группы пациентов частота случаев HBV реактивации значительно снизились [1, 17-19]. Использование антивирусных лекарственных средств будет подробно обсуждено в данном обзоре.

Таблица 2. Причины презентации аnti-HBc + , в отсутствие HВsAg или anti-HBs Фаза окна острого гепатита В: эти лица при тестировании должны быть позитивны на аnti-HBcIgM Иммунитет относительно предшествующей инфекции: снижение аnti-HBs до неопределяемого уровня, однако амнестический ответ может наблюдаться после одной дозы HBV вакцины Ложно позитивный тест: у лиц из регионов с низким уровнем распространения HBV и отсутствием факторов риска по HBV-инфекции Хроническая HBV-инфекция: снижение HBsAg до неопределяемого уровня, однако ДНК-ВГВ продолжает определяется в очень низких уровнях (часто только в печени). Типично среди лиц из регионов с высоким уровнем распространения HBV-инфекции, а также для пациентов с наличием вируса ВИЧ и пациентов с HCV-инфекцией

Реактивация у HВsAg (-) негативных пациентов (anti-HBc +/ anti-HBs + или -) Эта группа пациентов обычно достигает вирусного клиренса после экспозиции HBV и признается как группа со сформированным иммунитетом. Эти пациенты не относятся к группе риска по реактивации до тех пор, пока они не подвергнутся интенсивной иммунной супрессии, как цитотоксическими лекарственными агентами, так и «трансплантантсвязанной» иммуносупрессией. Было показано, что реактивация у данной популяции отмечается в пределах от 3 до 50% случаев. Отсроченное начало вирусной реактивации (в течение 1–2-го года) у этих пациентов, вероятно, является результатом «иммунносупрессивно-индуцированного» снижения реципиент-производного иммуноглобулина после проведенной трансплантации. Тем не менее в связи с широким использованием анти-В клеточной терапии возможно раннее развитие HBV реактивации у anti-HBs-позитивных пациентов. Аnti-HBc (+) тест является лучшим маркером для подтверждения ранее случившейся экспозиции HBV, а присутствие или отсутствие HВsAg и anti-HBs позволяет определить, сформировался иммунитет или нет. Однако некоторые пациенты при тестировании могут быть позитивны на аnti-HBc +, но оставаться негативными по HВsAg и anti-HBs. Различные факторы могут быть объяснением подобных обстоятельств, и в таблице

157

2 показаны клинические сценарии, в рамках которых может случаться подобное [21]. Прежде всего было продемонстрировано, что пациенты с позитивными аnti-HBc и/или anti-HBs серологическими данными могут иметь HBV репликацию в печени или периферических мононуклеарных клетках [22]. Два недавних исследования были направлены на изучение случаев реактивации HBV-инфекции у HВsAg негативных пациентов в отсутствие профилактической противовирусной терапии. Onozawa ретроспективно изучал 14 реципиентов трансплантатов с «претрансплантатными» anti-HBs [23]. Было отмечено прогрессивное снижение anti-HBs и «реверс-сероконверсия» в 7 случаях после исчезновения антител к поверхностному антигену. Другое исследование показало, что риск «реверс-сероконверсии» превышает 50% у реципиентов аллотрансплантантов, несмотря на то, что эти проявления обычно отсроченные [12]. У пациентов после ТКМ с исходно имеющейся HBV-инфекцией «реверс-сероконверсия», вероятно может быть определена посредством тщательного мониторирования титров anti-HBs [23]. Однако технически выполнение количественного определения титров anti-HBs может быть затруднено в рутинных лабораторных условиях, а также может быть недоступно. Таким образом, реактивация у пациентов с HBV-инфекцией на фоне сформированного иммунитета и не получающих профилактическую терапию может развиться и манифестировать с широким спектром исходов, от «самолимитирующихся» форм гепатитов до тяжелых вариантов с летальными исходами [25, 26]. Манифестация Клиническая картина HBV реактивации значимо вариабельна. Некоторые пациенты могут иметь нетяжелый острый гепатит, однако может случиться прогрессия до тяжелых и фатальных печеночных расстройств. Примерно у 50% HBVносителей (HBsAg позитивные пациенты), подвергшихся химиотерапии, может развиться определенное повышение печеночных трансаминаз, однако только у 10% разовьется синдром желтухи. Тем не менее, частота фатальности среди пациентов с желтушными вариантами гепатитов и реактивацией HBV может достигать 40% [11]. В наибольшем риске осложнений от реактивации находятся те пациенты, у которых имеются признаки продвинутого печеночного фиброза печени, поскольку они имеют высокую вероятность развития печеночной декомпенсации. Кроме того, более тяжелое течение гепатитов отмечалось у пациентов с pre-core мутантными вариантами HBV после трансплантации костного мозга, а также развитие фиброзирующих холестатических гепатитов [27]. Рекомендации по ведению В силу установленной заболеваемости и летальности ассоциированной с реактивацией HBV-инфекции у пациентов после химиотерапии и/или трансплантации очевидна необходимость эффективного режима с целью снижения числа гепатитов и их осложнений. Нуклеозид(отид)ные аналоги широко признанные препараты для профилактики HBV реактивации; в нескольких проспективных исследованиях была оценена эффективность аналогов нуклеозидов в предупреждении реактивации HBV у пациентов, подвергшихся химиотерапии [28]. В этих исследованиях пациенты, получавшие ламивудин, имели значимое снижение показателя реактивации HBVинфекции, а также улучшение показателя выживаемости от гепатита. В дополнение к эффективному контролю вирусной репликации, профилактика ламивудином, также предотвращала развитие острого гепатита и способствовала завершению курса химиотерапии в рекомендованном дозовом режиме

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

158

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

большему количеству пациентов [11]. Недавнее UCLA исследование проводилось с целью оценки эффективности и затрат профилактической стратегии ламивудином в сравнении со стратегией строгого наблюдения и лечения ламивудином только категории пациентов с признаками случившейся во время химиотерапии реактивации. Анализ результатов данного исследования продемонстрировал превосходство показателя затраты/эффективность для ламивудина в качестве профилактического средства (снижение числа и тяжести случаев HBV реактивации) в сравнении с группой без профилактики [29]. Мета-анализ некоторых (указанных) групп показал, что профилактика ламивудином эффективна в снижении реактивации, а также в снижении показателя летальности до 70% у пролеченных пациентов. Данные исследования показали эффективность профилактической терапии у 3 пациентов, которые нуждались в лечении для предотвращения у них реактивации [19]. Эти два исследования подтвердили концепцию, что упреждающая профилактика ламивудином у пациентов, получающих цитотоксические препараты, способна предотвратить HBV реактивацию и избежать отсрочки или преждевременного прекращения химиотерапии. Оптимальная длительность применения аналогов нуклеозидов/нуклеотидов в качестве превентивной терапии не установлена. Пока в большинстве исследований терапия продолжалась как минимум 4-8 недель после завершения химиотерапии; согласно практическим рекомендациям Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD), терапию аналогами нуклеозидов/нуклеотидов в качестве превентивной терапии необходимо продолжать, как минимум до 6 месяцев после завершения химиотерапии [21]. Это было подтверждено проспективным рандомизированным исследованием, в котором пациенты получали длительный курс терапии, эффективно и безопасно снизивший случаи реактивации [30]. Однако для пациентов c активной HBV реактивацией терапия должна быть продолжена для достижения указанных точек, как и у имунокомпетентных пациентов. К сожалению, одним из главных ограничений ламивудина является высокая частота резистентности к лечению, которая наблюдается у активно реплицирующих пациентов (до 24% в течение 1-го года и до 60% к третьему году лечения) и способствует развитию манифестации HBV-гепатита до завершения лечения [31]. Другие аналоги нуклеозидов/нуклеотидов, включая адефовир, энтекавир, телбивудин и тенофовир также являются препаратами выбора при лечении хронической HBV-инфекции. Имеется очень ограниченное количество данных относительно указанных препаратов и их использования для профилактики реактивации у данной категории пациентов. Однако они имеют очень привлекательный профиль и могут рассматриваться в качестве средств профилактики реактивации HBV у данных пациентов [32]. Относительно недавние исследования комбинированной терапии ламивудином и адефовиром показали хорошую эффективность в контроле вирусной репликации, а также хороший профиль переносимости, что позволило проводить длительную анти-онкологическую химиотерапию [33]. Монотерапия адефовиром также с успехом была использована у пациентов с ламивудиновой резистентностью после проведенной аллогенетической трансплантации клеток костного мозга [34]. Несмотря на то, что большинство имеющихся данных исследований поддерживают ламивудин в качестве препарата для профилактики реактивации HBV, другие нуклеозидные/нуклеотидные аналоги, такие как телбивудин, энтекавир, адефовир и тенофовир, также могут быть альтернативой в силу сопоставимой, либо более высокой

‘5 (60) август 2012 г. антивирусной активности в сравнении с ламивудином, а также в связи с более низкой частотой развития резистентности [35].

AASLD рекомендует разную продолжительность профилактической терапии в зависимости от исходного уровня ДНК HBV [28]. Практические моменты представлены ниже. Таким образом, всем пациентам, нуждающимся в проведении химиотерапии или трансплантации костного мозга, должен быть проведен скрининг на HBV-инфекцию до инициации иммуносупрессивной терапии. Так, HBsAg позитивные пациенты должны получать соответствующую профилактику реактивации аналогами нуклеозидов/нуклеотидов во время химиотерапии, а также как минимум 6 месяцев после завершения химиотерапии. При определении длительности профилактической терапии, также должен учитываться исходный уровень ДНК HBV. Среди доступных данных пока нет должной ясности относительно HBsAg негативных пациентов при позитивности у них тестов на аnti-HBc/Anti-HBs. Профилактическая стратегия, либо строгое наблюдение с целенаправленной терапией, только для тех, у кого установлена развившаяся HBV реактивация, являются оправданным выбором у данной категории пациентов.

Практические выводы и рекомендации Реактивация вируса гепатита В является распространенным осложнением у HBV- инфицированных пациентов, подвергшихся химиотерапии или иммуносупрессивной терапии по поводу онкологической (онкогематологической) патологии, а также у пациентов после проведенной трансплантации костного мозга (ТКМ). Пациентам риска по HBV-инфекции до инициации химиотерапии либо иммуносупрессивной терапии по поводу онкологической патологии, а также пациентам после проведенной ТКМ должно быть выполнено тестирование на HBsAg, аnti-HBc, Anti-HBs. Профилактическая антивирусная терапия аналогами нуклеозидов/нуклеотидов показана носителям HBV перед началом противоонкологической химиотерапии. Пациентам с уровнем ДНК HBV <2.000 МЕ/мл профилактическая противовирусная терапия должна быть продолжена в течение 6 месяцев после завершения химиотерапии или иммуносупрессивной терапии. Пациентам с высоким уровнем ДНК HBV (>2.000 МЕ/ мл) профилактическая антитивирусная терапия должна быть продолжена до момента достижения терапевтического результата, как и у иммунокомпетентных пациентов согласно рекомендациям AASLD. Выбор антивирусного лечения будет зависеть от ожидаемой длительности терапии. Ламивудин может быть использован в случаях, когда проводимая терапия продолжится не более 12 месяцев, а при планируемой длительной терапии приоритетны нуклеотидные/нуклеозидные аналоги с благоприятным профилем резистентности. Необходимо воздерживаться от терапии препаратами ИФН ряда ввиду их миелосупрессивного эффекта. Не существует четких рекомендаций для тех пациентов, у кого есть признаки иммунитета или клиренса вируса (аntiHBs - /Anti-HBc +); у данной категории пациентов целесообразны — либо строгое наблюдение и «таргентная» терапия, либо профилактическая противовирусная терапия аналогами нуклеозидов/нуклеотидов. Всем HBsAg негативным пациентам, в особенности тем, кому будет проводиться трансплантация гематопоэтических стволовых клеток, показана HBV-вакцинация.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. ЛИТЕТРАТУРА 1. Firpi R, Nelson D. Management of viral hepatitis in hematologic Malignancies. Blood Reviews 2008;22:117-126.

2. Davis G. Impact of HCV infection: Projections into the next century [abstract]. Hepatology 1998; 28:390А.

3. Lee W.M. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med 1997; 337:1733-1745.

4. Yim H.J., Lok A.S. Natural history of chronic hepatitis B virus infection: what we knew in 1981 and what we know in 2005. Hepatology 2006; 43:S173-181.

5. Blackberg J., Kidd-Ljunggren K. Occult hepatitis B virus after acute self-limited infection persisting for 30 years without sequence variation. J Hepatol 2000; 33:992-997.

6. Firpi R.J., Martin P. Update on hepatitis B treatment. MedGenMed 2002;4:9.6. de FR, Hadengue A., Lau G. et al. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 13-14 September, 2002 Geneva, Switzerland. Consensus statement (long version). J.Hepatol.

2003; 39 Suppl 1:S3-25:S3-25.

7. Lubel J.S., Testro A.G., Angus P.W. Hepatitis B virus reactivation following immunosuppressive therapy: guidelines for prevention and management. Intern Med J 2007; 37:705-712.

8. Lalazar G., Rund D., Shouval D. Screening, prevention and treatment of viral hepatitis B reactivation in patients with haematological malignancies. Br J Haematol 2007; 136:699-712.

9. Nordbo S.A., Skaug K. et al. Reactivation of hepatitis B virus infection in an anti-HBc and anti- HBs positive patient after allogeneic bone marrow transplantation. Eur J Haematol 2000; 65:86-87.

10. Xunrong L., Yan A.W., Liang R., Lau G.K. Hepatitis B virus (HBV) reactivation after cytotoxic or immunosuppressive therapypathogenesis and management. Rev Med Virol 2001; 11:287-299.

11. Yeo W., Johnson P.J. Diagnosis, prevention and management of hepatitis B virus reactivation during anticancer therapy. Hepatology 2006; 43:209-20.

12. Knoll A., Boehm S., Hahn J. et al. Reactivation of resolved hepatitis B virus infection after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2004; 33:925-929.

13. Lok A.S., Liang R.H., Chiu E.K. et al. Reactivation of hepatitis B virus replication in patients receiving cytotoxic therapy. Report of a prospective study. Gastroenterology 1991; 100:182-188.

14. Hui C.K., Lie A., Au W.Y. et al. A long-term follow-up study on hepatitis B surface antigen-positive patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2005; 106:464-469.

15. Maguire C.M., Crawford D.H., Hourigan L.F. et al. Case report: lamivudine therapy for submassive hepatic necrosis due to reactivation of hepatitis B following chemotherapy. J Gastroenterol Hepatol 1999; 14:801-803.

16. Wong G.C., Tan P., Goh Y.T. et al. Exacerbation of hepatitis in hepatitis B carriers following chemotherapy for haematological malignancies. Ann Acad Med Singapore 1996; 25:500-503.

17. Yeo W., Steinberg J.L., Tam J.S. et al. Lamivudine in the treatment of hepatitis B virus reactivation during cytotoxic chemotherapy. J Med Virol 1999; 59:263-269.

18. Lau G.K., He M.L, Fong D.Y. et al. Preemptive use of lamivudine reduces hepatitis B exacerbation after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Hepatology 2002; 36:702-709.

19. Martyak L.A., Taqavi E., Saab S. Lamivudine prophylaxis is effective in reducing hepatitis B reactivation and reactivation-related mortality in chemotherapy patients: a metaanalysis. Liver Int 2007.

159

20. Yeo W., Chan P.K., Ho W.M. et al. Lamivudine for the prevention of hepatitis B virus reactivation in hepatitis B s-antigen seropositive cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy. J Clin Oncol 2004; 22:927-934.

21. Lok A.S., McMahon B.J. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007; 45:507-539.

22. Leung N.W., Tam J.S., Lau G.T. et al. Hepatitis B virus DNA in peripheral blood leukocytes. A comparison between hepatocellular carcinoma and other hepatitis B virus-related chronic liver diseases.

Cancer 1994; 73:1143-1148.

23. Onozawa M., Hashino S., Izumiyama K. et al. Progressive disappearance of anti-hepatitis B surface antigen antibody and reverse seroconversion after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with previous hepatitis B virus infection. Transplantation 2005; 79:616-619.

24. Senecal D., Pichon E., Dubois F. et al. Acute hepatitis B after autologous stem cell transplantation in a man previously infected by hepatitis B virus. Bone Marrow Transplant 1999; 24:1243-1244.

25. Dreger P., Rautenberg P., Kneba M., Schmitz N. Hepatitis B viremia in a patient with documented previous HBV immunity after autologous transplantation of highly purified PBSC. Bone Marrow Transplant 2000; 26:114-116.

26. Sekine R., Taketazu F., Kuroki M. et al. Fatal hepatic failure caused by chemotherapy-induced reactivation of hepatitis B virus in a patient with hematologic malignancy. Int J Hematol 2000; 71:256258.

27. McIvor C., Morton J., Bryant A.et al. Fatal reactivation of precore mutant hepatitis B virus associated with fibrosing cholestatic hepatitis after bone marrow transplantation. Ann Intern Med 1994; 121:274-275.

28. Idilman R. Lamivudine prophylaxis in HBV carriers with haemato-oncological malignancies who receive chemotherapy. J Antimicrob Chemother 2005; 55:828-831.

29. Saab S., Dong M.H., Joseph T.A., Tong M.J. Hepatitis B prophylaxis in patients undergoing chemotherapy for lymphoma: a decision analysis model. Hepatology 2007; 46:1049-1056.

30. Hsiao L.T., Chiou T.J., Liu J.H. et al. Extended lamivudine therapy against hepatitis B virus infection in hematopoietic stem cell transplant recipients. Biol Blood Marrow Transplant 2006; 12:84-94.

31. Liaw Y.F., Leung N.W., Chang T.T. et al. Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. Gastroenterology 2000; 119:172180.

32. Perez-Roldan F., Gonzalez-Carro P., Villafanez-Garcia M.C. Adefovir dipivoxil for chemotherapy-induced activation of hepatitis B virus infection. N Engl J Med 2005; 352:310-311.

33. Cortelezzi A., Vigano M., Zilioli V.R. et al. Adefovir added to lamivudine for hepatitis B recurrent infection in refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia on prolonged therapy with Campath-1H. J Clin Virol 2006; 35:467-469.

34. Fouillard L., Serfaty L., Gozlan J. Adefovir therapy for lamivudine escape and hepatitis B virus reactivation after reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2006; 37:625-626.

35. Chang T.T., Gish R.G., Hadziyannis S.J. et al. A dose-ranging study of the efficacy and tolerability of entecavir in Lamivudinerefractory chronic hepatitis B patients. Gastroenterology 2005; 129:1198-1209.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

160

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

À.Ì. ÎÆÅÃÎÂ, È.Í. ÏÅÒÐÎÂÀ, Ò.Þ. ÒÀÐÀÑÎÂÀ, Ë.À. ÙÅÏËßÃÈÍÀ, È.Â. ÊÐÓÃËÎÂÀ, À.Ë. ÏÓÕÀËÜÑÊÈÉ, Í.Ñ. ÌÀÒÂÈÅÂÑÊÀß Èæåâñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ Ðåñïóáëèêàíñêàÿ äåòñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà, ã. Èæåâñê Ôåäåðàëüíûé íàó÷íî-êëèíè÷åñêèé öåíòð äåòñêîé ãåìàòîëîãèè, îíêîëîãèè è èììóíîëîãèè èì. Ä. Ðîãà÷åâà, ã. Ìîñêâà Ìåäèêî-ãåíåòè÷åñêèé íàó÷íûé öåíòð ÐÀÌÍ, ã. Ìîñêâà Ìîñêîâñêèé ÍÈÈ ýïèäåìèîëîãèè è ìèêðîáèîëîãèè èì. Ã.Í. Ãàáðè÷åâñêîãî

‘5 (60) август 2012 г.

УДК 612.017.1-053.34

Íîâûå âîçìîæíîñòè èììóíîòðîïíîé òåðàïèè âðîæäåííûõ èíôåêöèé ó äåòåé

|

Îæåãîâ Àíàòîëèé Ìèõàéëîâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóùèé êàôåäðîé ïåäèàòðèè è íåîíàòîëîãèè ÈÃÌÀ 426034, ã. Èæåâñê, óë. Êîììóíàðîâ, ä. 281, òåë. (3412) 68-21-46, e-mail: amozhegov@mail.ru

Под наблюдением находились 62 новорожденных ребенка с задержкой внутриутробного развития: 32 пациента с врожденными инфекциями (основная группа) и 30 детей, не имеющих инфекций (группа сравнения). У детей основной группы выявлены особенности гуморального иммунитета, как системного, в виде дисиммуноглобулинемии, так и местного иммунитета кишечника, что проявилось низким содержанием секреторного IgА и повышенным уровнем сывороточных IgА и IgМ в копрофильтратах. У них отмечена повышенная продукция IFN-γ, за исключением пациентов с ЦМВИ. Включение комбинированного иммунобиологического препарата в терапию у детей улучшает клиническое течение заболевания, оказывает модулирующее влияние на показатели цитокинового статуса и местного секреторного иммунитета кишечника, способствует уменьшению курсов антибактериальной терапии и сокращению сроков госпитализации. Ключевые слова: новорожденные, ЗВУР, иммунитет, комбинированный иммунобиологический препарат.

A.M. OZHEGOV, I.N. PETROVA, T.J. TARASOV, L.A. SCHEPLYAGINA, I.V. KRUGLOVA, A.L. PUHALSKY, N.S. MATVIYEVSKAYA Izhevsk State Medical Academy Republican Children’s Clinical Hospital, Izhevsk Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after D. Rogachev, Moscow Medical Genetics Research Center of RAMS, Moscow Moscow Research Institute of Epidemiology and Microbiology named after G.N. Gabrichevsky

New features immunotropic treatment of congenital infections in children Under the supervision were 62 infants with intrauterine growth retardation: 32 patients with congenital infections (study group) and 30 children without infection (control group). In children the core group identified features of humoral immunity in the form of disimmunoglobulinemia and local immunity of the intestine, which showed low secretory IgA levels in serum and increased IgA and IgM in coprofiltrates. They noted increased production of IFN-γ, except for patients with CMV infection. The inclusion of the combined immunobiological drug in therapy improves the clinical course of the disease, has a modulating effect on cytokine status indicators and local intestinal secretory immune system, helps to reduce the rate of antibiotic therapy and reduce the length of hospitalization.

Keywords: newborns, IUGR, immunity, combined immunobiological drug.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. В мире отмечается неуклонный рост распространенности инфекций, передаваемых половым путем. Инфекционновоспалительные заболевания плода и новорожденного имеют значительный удельный вес в структуре перинатальной и младенческой смертности, а также в структуре перинатальной заболеваемости, где на их долю приходится от 20 до 38% [1-4]. Задержка внутриутробного развития (ЗВУР), являясь результатом плацентарной недостаточности при экстрагенитальной и инфекционной патологии у матерей, с одной стороны, служит фактором, способствующим реализации специфичных для перинатального периода инфекций и неблагоприятно влияющим на их течение у детей, с другой стороны, нередко является одним из проявлений врожденных инфекций (ВИ). Большинство исследователей считают, что плацентарная недостаточность создает предпосылки для развития нарушений иммунных механизмов фето-плацентарного комплекса, плода и новорожденного и признают необходимость проведения иммунокоррекции у беременных с риском перинатального инфицирования и у новорожденных с ВИ. Тем не менее, проблема лечения острых и хронических, в том числе персистирующих инфекций, у детей еще далека от окончательного разрешения. Требуют уточнения программы индивидуальной иммунокоррекции, основанные на данных о состоянии цитокинового статуса новорожденного ребенка [5-11]. Цель исследования Дать характеристику иммунного статуса и оценить эффективность комбинированного иммунобиологического препарата, содержащего интерферон-альфа-2b, при врожденных инфекциях у новорожденных детей с задержкой внутриутробного развития. Материалы и методы исследования Под наблюдением находились 62 новорожденных ребенка с ЗВУР: 32 пациента с врожденными инфекциями составили основную группу, 30 детей, не имеющих врожденные инфекции, — группу сравнения. Среди новорожденных основной группы у 9 детей была диагностирована цитомегаловирусная (ЦМВИ), у 8 — хламидийная, у 7 — микоплазменная, у 8 — смешанная (хламидийно-микоплазменная, цитомегаловируснохламидийно-микоплазменная) инфекции. Диагноз ВИ верифицировали на основании детекции антигена возбудителя в крови методом ПЦР и выявления специфических антител методом ИФА. Контрольную группу составили 20 здоровых новорожденных детей. В возрасте 8-14 дней жизни у детей исследовано содержание сывороточных иммуноглобулинов А, М, G (Ig А, Ig М, Ig G), интерферонов α (IFN-α) и γ (IFN-γ), интерлейкина-4 (IL-4) в сыворотке крови, содержание секреторного иммуноглобулина А (sIgA) и сывороточных иммуноглобулинов А, М, G в копрофильтратах. Определение уровней сывороточных иммуноглобулинов A, M, G изучали методом радиальной иммунодиффузии по G. Mancini et al. (1965), содержания интерферонов α и γ в

161

сыворотке крови с помощью тест-системы ИФА (фирма Pro Con, Россия). Исследования проводили в иммунологической лаборатории ГБУЗ РДКБ МЗ УР (зав. лабораторией — Н.И. Матюхина). Исследование уровня IL-4 в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа (тест-системы «ИФА-IL-4» производства «ООО «Цитокин», г. Санкт-Петербург) проводили в лаборатории иммуногенетики ФГУ «Медико-генетический научный центр РАМН», г. Москва (руководитель — д.м.н., профессор А.Л. Пухальский). Количественное определение сывороточных иммуноглобулинов A, M, G и секреторного иммуноглобулина A в копрофильтратах методом радиальной иммунодиффузии по G. Mancini et al. (1965) проводили в Московском НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского (зав. лабораторией — к.м.н. Н.С. Матвиевская). Производитель антисывороток — Московский НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова. Математическую обработку полученных результатов осуществляли общепринятыми методами вариационной статистики. Вычисляли средние величины показателей (М), стандартные ошибки средних величин (m) и среднее квадратичное отклонение (σ). Достоверность различий между средними величинами показателей в группах оценивали с помощью параметрических (t-критерий Стьюдента) и непараметрических (критерий Вилкоксона) методов. Статистическую обработку полученного материала проводили с использованием лицензионной программы BioStat 2009. Результаты исследования и их обсуждение Исследование содержания в крови противовоспалительного цитокина — интерлейкина-4 — показало, что его исходный уровень у новорожденных детей основной группы был несколько выше, чем в контрольной и группе сравнения, но без достоверной разницы показателей (табл. 1). Известно, что IL-4 продуцируется Т-хелперами 2-го типа (Th2), которые реализуют хелперную функцию формирования гуморального иммунитета.

IL-4 осуществляет регуляцию образования других цитокинов посредством участия в иммунном ответе и воспалительных реакциях, ограничивает синтез макрофагами провоспалительных цитокинов: IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-α, образование высокоактивных метаболитов кислорода, азота, способствуя снижению активности воспалительного процесса. Уровень IFN-γ у новорожденных детей основной группы был достоверно выше, чем в группе сравнения и у здоровых детей (табл. 1). Полученные данные о повышении в большей степени IFN-γ, чем интерлейкина-4, у детей с ВИ позволяют предположить наличие Th1 направленности иммунного ответа и подтверждают ведущую роль IFN-γ в противоинфекционной защите новорожденного ребенка. При анализе показателей IFN-γ у новорожденных детей с ВИ в зависимости от этиологического фактора более низкие значения выявлены при ЦМВИ (табл. 2). При хламидийной, микоплазменной и смешанной ВИ у детей с ЗВУР показатели IFN-γ были достоверно выше, чем при ЦМВИ. По нашему мнению, снижение уровня IFN-γ может свидетельствовать

Таблица 1. Показатели IL-4, IFN-α и IFN-γ у новорожденных детей, М±m Показатель, пкг/мл

Основная группа (n=32)

Группа сравнения (n=30)

Контрольная группа (n=20)

IL-4

4,27±0,47

3,09±0,92

3,31±3,04

IFN-α

13,31±0,63

14,30±0,79

12,47±1,68

IFN-γ

12,17±0,93*

7,09±0,52

7,58±2,00

Примечание: достоверность различий с группой сравнения и контрольной группой детей: ‫ —٭‬р<0,05

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

162

‘5 (60) август 2012 г.

Таблица 2. Показатели IFN-α и IFN-γ у новорожденных детей с врожденными инфекциями, М±m Показатели, пг/мл

Вид инфекции Цитомегаловирусная, n=9 (1)

Хламидийная, n=8 (2)

Микоплазменная, n=7 (3)

Смешанная, n=8 (4)

IFN-α

12,25±0,87

14,94±1,60

12,69±0,51

13,27±1,14

IFN-γ

8,31±1,17 р1-2<0,01 р1-3<0,05 р1-4<0,05

14,16±1,42

12,57±0,66

13,69±1,95

Примечание: р1-2, р1-3, р1-4 — достоверность различий между группами детей Таблица 3. Показатели сывороточных иммуноглобулинов у новорожденных детей, М±m Иммуноглобулины, мг%

Основная группа, n=32 (1)

Группа сравнения, n=30 (2)

Контрольная группа, n=20 (3)

Ig A

7,18±1,09 р1-2<0,01 р1-3<0,01

16,13±2,41

15,23±2,41

Ig M

93,18±17,72 р1-2<0,02 р1-3<0,05

47,68±6,39

50,53±7,24

Ig G

821,0±62,17

735,0±16,09

702,21±21,01

Примечание: р1-2, р1-3 — достоверность различий между группами детей Таблица 4. Содержание иммуноглобулинов в копрофильтратах у новорожденных детей, М±m Иммуноглобулины, мг/мл

Основная группа, n=32 (1)

Группа сравнения, n=30 (2)

Контрольная группа, n=20 (3)

sIgA

0,032±0,010 р1-2<0,01 р1-3<0,001

0,089±0,019 Р2-3<0,01

0,164±0,015

IgA

0,033±0,012 р1-2<0,05 р1-3<0,05

0,0089±0,002

0,006±0,002

IgM

0,028±0,010 р1-2<0,05 р1-3<0,05

0,008±0,003

0,005±0,003

IgG

0,016±0,007

0,013±0,008

0,012±0,008

Примечание: р1-2, р1-3, р2-3 — достоверность различий между группами

о неадекватной мобилизации противоинфекционных механизмов защиты при ЦМВИ, что может способствовать затяжному течению инфекции. Среднее содержание IFN-α в сыворотке крови новорожденных сравниваемых групп было практически одинаковым и не отличалось от показателей здоровых детей (табл. 1). Также не выявлено достоверной разницы в содержании IFN-α при различной этиологии ВИ у детей (табл. 2). При анализе сывороточных концентраций иммуноглобулинов в крови выявлено, что средний уровень Ig A у детей основной группы был достоверно ниже, чем в группе сравнения

и у здоровых детей (табл. 3). Содержание сывороточного Ig М в крови новорожденных детей основной группы было существенно выше, чем в группе сравнения и у здоровых детей. Увеличение концентрации Ig М обусловлено закономерностями текущего инфекционного процесса и ранней антигенной стимуляцией организма ребенка. Исследование сывороточной концентрации Ig G у новорожденных детей основной группы не выявило значимых различий показателя с группами сравнения и контрольной. Количественное определение сывороточных иммуноглобулинов A, М, G в копрофильтратах показало, что средний

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

163

Таблица 5. Показатели гемограммы у новорожденных детей, М±m 1-я подгруппа (с Кипфероном), n=17

2-я подгруппа, (без Кипферона), n=15

Гемоглобин 10–14-й день жизни, г/л

126±6,69

130±8,82

Гемоглобин 20–24-й день жизни, г/л

119±3,83

109±4,12

Лейкоциты 10–14-й день жизни, 109/л

16,41±2,47

18,14±2,57

Лейкоциты 20–24-й день жизни, 10 /л

10,25±1,47**

15,76±1,83

Молодые формы лейкоцитов 10–14-й день жизни, 109/л

8,06±1,67

8,60±0,71

Молодые формы лейкоцитов 20–24-й день жизни, 109/л

1,59±0,32*

4,2±1,29

Показатели

9

Примечание: достоверность различий между подгруппами детей: *— р<0,05; **— р<0,02

Таблица 6. Показатели IL-4 и IFN-γ у новорожденных детей до и после терапии Кипфероном, М±m Показатели, пкг/мл

Исходные значения основной группы, n=32

1-я подгруппа (с Кипфероном), n=17

2-я подгруппа (без Кипферона), n=15

IL-4

4,27±0,47

3,28±0,56

3,20±0,63

IFN-γ

115,28±13,50

76,03±7.87*

112,11±29,51

Примечание: достоверность различий исходных значений и показателей 1-й подгруппы: *— р<0,05

Таблица 7. Содержание иммуноглобулинов в копрофильтратах у новорожденных детей на фоне терапии препаратом «Кипферон», М±m Иммуноглобулины, мг/мл

Исходные значения основной группы, n=32

1-я подгруппа (с Кипфероном), n=17

2-я подгруппа (без Кипферона), n=15

IgG

0,016±0,007

0,012±0,008

0,016±0,007

IgM

0,028±0,010 р1-2<0,05

0,008±0,003

0,015±0,003

sIgA

0,032±0,010 р1-2<0,05

0,079±0,020

0,052±0,020

IgA

0,033±0,012 р1-2<0,05

0,0088±0,003

0,016±0,002

Примечание: р1-2 — достоверность различий между группами

уровень IgA и IgМ у детей основной группы был достоверно выше показателей в группе сравнения и здоровых детей (табл.

4). Более высокая концентрация IgМ в копрофильтратах детей основной группы сочеталась с высоким уровнем сывороточного IgМ в крови (93,18±17,72 мг%). Содержание сывороточного IgG в копрофильтратах детей основной группы было несколько выше, чем в группе сравнения и контрольной группе, однако достоверной разницы показателей выявлено не было. Известно, что сывороточные антитела, участвующие в реализации местного иммунитета, проникают в просвет кишечника

в результате пассивной транссудации интерстициальной жидкости через покровный эпителий. По-видимому, повышение концентрации сывороточных IgМ и IgA в копрофильтратах обусловлено повышенной проницаемостью кишечной стенки при наличии инфекционного процесса у ребенка. Исследование в копрофильтратах уровня секреторного IgА, который является первой линией специфической защиты слизистых, выявило, что у новорожденных детей с ЗВУР средняя концентрация sIgA была достоверно ниже, чем у здоровых детей. При этом у пациентов основной группы показатель sIgA был существенно ниже, чем в группе сравнения.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

164

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

В секретах организма sIgA связывается с бактериями и вирусами, блокируя тем самым их адсорбцию и адгезию к эпителию слизистой и препятствуя проникновению патогенов (микроорганизмов, их токсинов, пищевых и бактериальных антигенов) во внутреннюю среду организма. Выявленные изменения показателей sIgA в копрофильтратах могут свидетельствовать о недостаточности местного специфического гуморального иммунитета у детей с ЗВУР, более выраженной при имеющемся инфекционно-воспалительном заболевании. Нами впервые изучена эффективность применения комбинированного иммунобиологического препарата, содержащего интерферон-альфа-2b (Кипферон) при врожденных инфекциях у новорожденных детей с ЗВУР. Кипферон (суппозитории для ректального введения) содержит комбинацию комплексного иммуноглобулинового препарата трех основных классов — G, А и М (КИП) в количестве 60 мг и рекомбинантного человеческого интерферона-альфа-2b в количестве не менее 500 000 МЕ. В препарате сочетается антибактериальное, противовирусное, противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Эффективность препарата изучена у 32 новорожденных детей основной группы. Пациенты были распределены на две подгруппы: первая подгруппа — 17 детей, получавших в составе комплексной терапии комбинированный иммунобиологический препарат, содержащий интерферон-альфа-2b; вторая подгруппа — 15 детей, которые получали только комплексную терапию. Препарат «Кипферон» назначался после верификации инфекции (в возрасте 12,7±1,4 дня) в дозе 250 000 МЕ ректально 1 раз в день в течение 10 дней. У детей обеих подгрупп в динамике, до и после окончания курса применения Кипферона, проанализированы суточная прибавка в весе за период лечения, общеклинические показатели крови, количество курсов проведенной антибактериальной терапии, продолжительность госпитализации. Исследованы в динамике (10-14 дней и 20-24 дня) показатели IL-4 и IFN-γ в сыворотке крови; секреторного IgA и сывороточных IgA, IgМ, IgG в копрофильтратах. Дети обеих подгрупп были сопоставимы по основным параметрам — гестационному возрасту, антропометрическим данным, состоянию при рождении и в динамике, виду и форме инфекции. У большинства пациентов обеих подгрупп диагностированы манифестные формы врожденных инфекций. Среди клинических проявлений инфекций преобладала пневмония (60,0% в первой подгруппе; 71,4% во второй подгруппе). Поражение верхних дыхательных путей выявлено у 20,0% новорожденных детей первой подгруппы и 21,4% пациентов второй подгруппы, гепатит I степени активности — у 20,0 и 7,1% детей соответственно. Состояние расценивалось как тяжелое у 1/5 пациентов в каждой подгруппе. Инфекция протекала в латентной форме у 2 больных в первой подгруппе и 1 ребенка во второй подгруппе. Их состояние расценивалось как средне-тяжелое, что было обусловлено сопутствующей патологией. В ходе проведенного исследования было выявлено, что у детей, получивших в составе комплексной терапии 10-дневный курс Кипферона, отмечалась значимо большая среднесуточная прибавка в весе за период лечения (35,06±2,92 г, во второй подгруппе — 26,20±2,65 г, р<0,05). Детям первой подгруппы потребовалось меньшее количество курсов антибактериальной терапии — 1,24±0,24, в отличие от второй подгруппы — 2,73±0,42 (р<0,01). Средняя длительность госпитализации у новорожденных детей первой подгруппы составила 22,0±1,59 дня, во второй подгруппе — 29,8±3,42 дня (р<0,05).

‘5 (60) август 2012 г. У новорожденных детей, получивших курс Кипферона, отмечалась более быстрая нормализация показателей гемограммы (табл. 5): восстановление нормального количества лейкоцитов в периферической крови — до 10,25±1,47×109/л (р<0,02), с достоверным уменьшением относительного числа молодых форм нейтрофилов. Исходный уровень цитокинов в сыворотке крови детей обеих подгрупп не имел значимых отличий и представлен в таблице 6. У детей, получивших курс Кипферона, уровень IFN-γ стал достоверно ниже, в отличие от пациентов 2-й подгруппы, не получавших Кипферон (табл. 6). Учитывая изначально низкие значения IFN-γ у детей с врожденной цитомегаловирусной инфекцией, мы проанализировали у них динамику показателей на фоне иммунотропной терапии. После 10-дневного курса Кипферона концентрация IFN-γ в сыворотке крови больных ЦМВИ имела тенденцию к повышению с 70,96±7,31 пг/мл до 89,35±8,64 пг/мл (р> 0,05). Нормализация уровня IFN-γ у детей первой подгруппы в сочетании с положительной клинической динамикой может свидетельствовать о стихании воспалительного процесса и подавлении размножения внутриклеточных возбудителей, являющихся индукторами синтеза IFN-γ. Анализ показателей IL-4 в сыворотке крови наблюдаемых новорожденных показал, что, по сравнению с исходным, уровень данного цитокина у детей обеих подгрупп имел тенденцию к снижению, но достоверной разницы не выявлено (табл. 6). При исследовании показателей sIgA в копрофильтратах у новорожденных детей с ВИ было отмечено, что на фоне лечения Кипфероном происходило достоверное повышение его уровня (табл. 7). Во 2-й подгруппе выявлена аналогичная тенденция, но без достоверной разницы. В подгруппе детей, получавших лечение Кипфероном, зафиксировано значимое снижение уровня сывороточных IgA и IgG в копрофильтрате (табл. 7). Во второй подгруппе содержание сывороточного IgA имело тенденцию к снижению, а показатель IgG остался неизменным. У детей обеих подгрупп в процессе лечения отмечалось снижение уровня IgM в копрофильтрате, но достоверной разницы в показателях выявлено не было. Выявленные сдвиги в содержании иммуноглобулинов в копрофильтратах могут расцениваться как результат положительного влияния препарата «Кипферон» на показатели местного секреторного иммунитета кишечника. Выводы Таким образом, состояние цитокинового статуса у новорожденных детей с ЗВУР, имеющих врожденные инфекции, характеризовалось более высокими концентрациями IFN-γ и тенденцией к повышению IL-4. При врожденной цитомегаловирусной инфекции зарегистрированы низкие показатели IFN-γ. Снижение синтеза IFN-γ в неонатальном периоде может служить предиктором персистенции цитомегаловируса у детей первого года жизни. Выявлены особенности гуморального иммунитета у новорожденных детей с ЗВУР, имеющих врожденные инфекции, как системного в виде дисиммуноглобулинемии, так и местного иммунитета кишечника, что проявилось в низком содержании секреторного IgА и повышенном уровне сывороточных IgА и IgМ в копрофильтратах. Включение комбинированного иммунобиологического препарата, содержащего интерферон-альфа-2b и комплексный иммуноглобулиновый препарат, в терапию врожденных инфекций у новорожденных детей с ЗВУР улучшает клиническое течение заболевания, способствует уменьшению курсов анти-

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. бактериальной терапии и сокращению сроков госпитализации, оказывает модулирующее влияние на показатели цитокинового статуса и местного секреторного иммунитета кишечника. ЛИТЕРАТУРА 1. Состояние здоровья внутриутробно инфицированных детей / М.Ю. Коровина, Н.А. Коровина, А.Л. Заплатников [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2005. — № 2. — С. 48-52 (119).

2. Врожденные перинатальные и неонатальные инфекции / под ред. А. Гриноу, Дж. Осборна, Ш. Сазерленд: пер с англ. — М.: Медицина, 2000. — 288 с. (135).

3. Буданов П.В., А.Н. Стрижаков. Этиология, патогенез, диагностика и лечение внутриутробных инфекций // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2010. — № 3. — С. 61-71 (233).

4. The effect of IUGR on infants, children and adolescents, immuocompetence, mortalitiy, morbility, body composition and physical performance / A. Ferro-Lurri, A. Ashnort, R. Martorell et al. // Eur.J.Clin.

Nutr. — 1998. — V. 52. — P. 97-99 (10).

5. Кешишян Е.С., Малиновская В.В. Особенности системы интерферона у новорожденных. Обоснование применения препарата

165

«Виферон» в комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. — 2006. — Т. 3, № 3. — С. 25-35 (184).

6. Сидорова И.С., Макарова И.О., Матвиенко Н.А. Внутриутробные инфекции. — М.: МИА, 2006. — 176 с. (187).

7. Кравченко Л.В. Особенности интерферонового статуса при цитомегаловирусной инфекции у новорожденных // Российский педиатрический журнал. — 2007. — № 4. — С. 10-13 (189).

8. Королева Л.И. Особенности функционального состояния системы интерферона у матерей и их доношенных новорожденных детей, инфицированных внутриклеточными возбудителями // Педиатрия. — 2007. — Т. 86, № 1. — С. 20-25 (192).

9. Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф. Перинатальные инфекции.

— СПб: Элби СПб, 2002. — 351 с. (204).

10. Буданов П.В., Стрижаков А.Н. Этиология, патогенез, диагностика и лечение внутриутробных инфекций // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2010. — № 3. — С. 61-71 (233).

11. Кулаков В.И., Орджоникидзе Н.В., Тютюнник В.Л. Плацентарная недостаточность и инфекция. — М.: Медицина, 2004. — 494 с. (235).

ÓÂÀÆÀÅÌÛÅ ÀÂÒÎÐÛ! Ïåðåä òåì êàê îòïðàâèòü ñòàòüþ â ðåäàêöèþ æóðíàëà «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà», ïðîâåðüòå: Íàïðàâëÿåòå ëè Âû îòñêàíèðîâàííîå ðåêîìåíäàòåëüíîå ïèñüìî ó÷ðåæäåíèÿ, çàâåðåííîå îòâåòñòâåííûì ëèöîì (ïðîðåêòîð, çàâ. êàôåäðîé, íàó÷íûé ðóêîâîäèòåëü). Òåêñò ñòàòüè äîëæåí áûòü â ôîðìàòå .doc, íî íå .docx. Ðåçþìå 8-10 ñòðîê íà ðóññêîì è àíãëèéñêîì ÿçûêàõ äîëæíî îòðàæàòü ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû, íî íå àêòóàëüíîñòü ïðîáëåìû. Ðèñóíêè äîëæíû áûòü ÷åðíî-áåëûìè, öèôðû è òåêñò íà ðèñóíêàõ íå ìåíåå 12-ãî êåãëÿ, â òàáëèöàõ íå äîëæíû äóáëèðîâàòüñÿ äàííûå, ïðèâîäèìûå â òåêñòå ñòàòüè. Öèòèðîâàíèå ëèòåðàòóðíûõ èñòî÷íèêîâ â ñòàòüå è îôîðìëåíèå ñïèñêà ëèòåðàòóðû äîëæíî ñîîòâåòñòâîâàòü òðåáîâàíèÿì ðåäàêöèè: ñïèñîê ëèòåðàòóðû ñîñòàâëÿåòñÿ â ïîðÿäêå öèòèðîâàíèÿ èñòî÷íèêîâ, íî íå ïî àëôàâèòó. Æóðíàë «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà» âêëþ÷åí Ïðåçèäèóìîì ÂÀÊ â Ïåðå÷åíü âåäóùèõ ðåöåíçèðóåìûõ íàó÷íûõ æóðíàëîâ è èçäàíèé, â êîòîðûõ äîëæíû áûòü îïóáëèêîâàíû îñíîâíûå íàó÷íûå ðåçóëüòàòû äèññåðòàöèé íà ñîèñêàíèå ó÷åíîé ñòåïåíè äîêòîðà è êàíäèäàòà íàóê.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

166

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

È.Å. ÌÀËÈÍÈÍ, Ë.È. ÁÀÃÀÓÒÄÈÍÎÂÀ, Ì.Â. ÄÓÄÀÐÅÂ, Ä.Ñ. ÑÀÐÊÑßÍ Èæåâñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

УДК 612.173.4:579.834.114

Íåêîòîðûå êàðäèîëîãè÷åñêèå àñïåêòû êëåùåâîãî áîððåëèîçà, âûçâàííîãî Borrelia myamotoi è Borrelia burgdorfery sensu lato

|

Ìàëèíèí Èâàí Åãîðîâè÷ àñïèðàíò êàôåäðû èíôåêöèîííûõ áîëåçíåé è ýïèäåìèîëîãèè 426068, ã. Èæåâñê, óë. Ñàáóðîâà, ä. 43, êâ. 45, òåë. 8-912-455-84-60, e-mail: halitova-lilya@rambler.ru

Проведен клинико-функциональный анализ состояния сердца у 48 больных клещевым боррелиозом в остром периоде. Оценивали данные физического, электрокардиографического и эхокардиографического исследований, а также активность кардиоспецифических ферментов в сыворотке крови. Приведены клинические симптомы, характерные для патологии сердца, частота их у больных боррелиозом, вызванным borrelia burgdorferi sensu lato и borrelia myamotoi. Описаны ЭКГ-отклонения, ЭХО-КГ картина поражения сердца. Выявленные клинико-функциональные изменения укладываются в проявления доброкачественной миокардиодистрофии и менее благоприятного миокардита. Ключевые слова: иксодовый клещевой боррелиоз, Bоrrelia miyamotoi, диастолическая дисфункция левого желудочка.

I.E. MALININ, L.I. BAGAUTDINOVA, M.V. DUDAREV, D.S. SARKSYAN Izhevsk State Medical Academy

Some cardiological aspects of the tick-borne borreliosis caused by Borrelia miyamotoi and Borrelia burgdorfery sensu lato Сlinico-functional analysis of the heart in 48 patients with tick-borne borreliosis in the acute period was conducted. It were evaluated the data of physical, electrocardiographic and echocardiographic studies, as well as the activity of cardiospecific enzymes in blood serum. Presented clinical symptoms of heart disease, the frequency of patients with borreliosis, caused by borrelia burgdorferi sensu lato and borrelia myamotoi. ECG abnormalities, echocardiogram picture of heart disease were described. Identified clinical and functional changes fit into the manifestations of benign myocardiodystrophy and less favorable myocarditis.

Keywords: ixodes tick-borne borreliosis, Bоrrelia miyamotoi, diastolic dysfunction of the left ventricle.

Проблема заболеваний, передаваемых иксодовыми клещами, представляется чрезвычайно актуальной для многих регионов Российской Федерации, а их последствия имеют междисциплинарный характер, выходя за рамки инфекционной клиники. В 1995 г. японскими учеными был идентифицирован новый вид боррелий, передаваемых клещами, — Borrelia miyamotoi [1-3]. Последующие исследования показали, что данный вид повсеместно встречается в умеренных широтах Евразии [4-7]. Результаты клинических наблюдений свидетельствуют, что проявления заболевания, вызванного B. miyamotoi, имеют существенные отличия от «классического» иксодового клещевого боррелиоза (ИКБ), ассоциированного с B. burgdorferi sensu lato [8, 9]. Кардиологические проявления ИКБ хорошо известны,

однако направленных исследований, посвященных оценке состояния сердца при заболевании, вызванном B. miyamotoi, до настоящего времени не проводилось. Целью настоящей работы явилась клинико-функциональная характеристика состояния миокарда при заболевании, вызванном B. miyamotoi. Материал и методы исследования В основу работы положены результаты динамического наблюдения за 58 больными боррелиозом, находившимися на стационарном лечении в Республиканской инфекционной клинической больнице г. Ижевска. У всех пациентов диагноз

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

167

Таблица 1. Частота регистрации клинических проявлений, характерных для патологии сердца, в сравниваемых группах Боррелиоз, вызванный В. miyamotoi

Боррелиоз, вызванный В. burgdorferi

На 1–3-й день госпитализации (n=29)

Через 10-14 дней (n=29)

На 1–3-й день госпитализации (n=29)

Через 10-14 дней (n=29)

Кардиалгия

8 (27,6%)**

2 (6,8%)

1 (3,4%)

0

Одышка

7 (24,1%)***

1 (3,4%)

0

0

Сердцебиение

4 (13,8%)

2 (6,8%)

1 (3,4%)

0

Акроцианоз

4 (13,8%)*

1 (3,4%)

0

0

Пастозность голеней

4 (13,8%)*

1 (3,4%)

0

0

Тахикардия

4 (13,8%)

2 (6,8%)

1 (3,4%)

0

0

1 (3,4%)

0

0

Брадикардия относит.

3 (10,8%)

0

2 (6,8%)

0

Смещение левой границы сердца кнаружи

4 (13,8%)*

2 (6,8%)

0

0

Экстрасистолы

7 (24,1%)*

2 (6,8%)

2 (6,8%)

0

Глухость I тона на верхушке

4 (13,8%)*

3 (10,2%)

0

0

2 (6,8%)

1 (3,4%)

1 (3,4%)

0

Клинические симптомы

Брадикардия

Систолический шум на верхушке или в прекардиальной области

Примечание: * — p=0,06; ** — p<0,05; *** — p<0,01 по сравнению с группой больных боррелиозом, вызванным В. burgdorferi

боррелиозной инфекции был подтвержден серологически. В исследование не включались лица, страдавшие ранее артериальной гипертензией и другими заболеваниями сердечнососудистой системы. В основную группу вошли 29 больных (20 мужчин и 9 женщин, средний возраст — 48±8,2 года), в образцах крови которых в первый день госпитализации методом полимеразной цепной реакции была обнаружена ДНК B. miyamotoi. В качестве группы сравнения обследовано 29 больных эритемной локализованной формой ИКБ (17 мужчин, 12 женщин, средний возраст — 42±7,4 года), в крови которых ДНК B. miyamotoi выявлена не была. Пациентам проводилось классическое физикальное обследование и регистрация ЭКГ в стандартных отведениях. Эхокардиографическое (ЭХО КГ) исследование выполнялось на аппарате GE Vivid 7 (США), датчиком с дозированной решеткой частотой 3 МГц; использовались двухмерный — В-режим, одномерный — М-режим, режим импульсно-волнового и цветного доплера. Сократительную функцию (ЛЖ) желудочка оценивали по фракции выброса (ФВ) и индексу конечного диастолического размера ЛЖ (ИКДР). Для оценки диастолических свойств ЛЖ пиковые скорости раннего трансмитрального потока (Е) и потока предсердной систолы (А), рассчитывали отношение этих скоростей (Е/А), определялось время спада волны Е трансмитрального потока (DTE), время изоволюмического расслабления ЛЖ (IVRT). Систолическую функцию считали нормальной при ФВ ЛЖ >45% и ИКДР ЛЖ < 3,3 см2 [10]; о наличии диастолических нарушений свидетельствовало Е/А<1 (т.н. I тип спектра трансмитрального допплеровского потока, обусловленный за-

медлением расслабления ЛЖ), увеличение показателей DTE и IVRT [11, 12]. Сывороточный уровень кардиоспецифических ферментов оценивался с использованием иммунохроматографической тест-системы «Трехкомпонентный кардиотест «ИммунТех» для качественного определения сердечного тропонина I (cTnI), изофермента МВ-фракции креатинкиназы (СК-МВ) и миоглобина (Myo) (ЗАО «АО Юнимед», г. Москва). Статистический анализ результатов проводили с помощью пакета программ Excel. Межгрупповые различия считали статистически значимыми при вероятности справедливости нулевой гипотезы об отсутствии различия между группами (р<0,05). Результаты исследования В таблице 1 представлена динамика клинических проявлений, в той или иной степени характерных для патологии сердца. Среди предъявляемых жалоб в сравниваемых группах следует отметить кардиалгии — боли колющего или ноющего характера в прекардиальной области, в проекции верхушки сердца, без иррадиации, неинтенсивные; боли в сердце не имели связи с физической нагрузкой. Данные жалобы отмечались при поступлении у пациентов первой группы достоверно, чем в группе сравнения. На 10–14-й день болезни в обеих группах зафиксирована положительная клиническая динамика, однако у двух больных боррелиозом, вызванным В. miyamotoi, кардиалгии сохранялись. Достаточно частой жалобой у больных клещевым боррелиозом, вызванным В. miyamotoi, по данным первого обследования являлась одышка, возникающая у боль-

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

168

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

шинства пациентов при небольшой физической нагрузке. Как следует из табл. 1, в динамике произошло уменьшение частоты выявления одышки у обследованных пациентов: по данным повторного обследования указанный симптом сохранялся лишь у одного пациента. Данные направленного динамического физикального исследования системы кровообращения также представлены в табл. 1. У 4 пациентов первой группы по данным первого обследования регистрировался акроцианоз и пастозность голеней; в группе сравнения указанные симптомы зафискированы не были. Как следует из представленных данных, в группе наблюдения значительно чаще регистрировались такие «кардиальные» симптомы, как тахикардия, экстрасистолия, смещение левой границы относительной тупости сердца кнаружи, приглушение I тона на верхушке сердца, мягкий систолический шум на верхушке сердца; частота регистрации указанных признаков на 10–14-й день уменьшилась. Отметим, т.н. «относительная брадикардия» (прирост частоты пульса относительно лихорадки меньше должного), характерная для ряда инфекционных заболеваний, регистрировалась, по данным первого обследования, в сравниваемых группах в 10,8 и 6,8% случаев соответственно. У одной пациентки группы сравнения при первом обследовании отмечались жалобы на перебои в работе сердца, кардиалгии в покое, одышка при незначительной физической нагрузке; при проведении суточного мониторирования ЭКГ была выявлена АВ-блокада 2-й степени Мобиц 2. Особое внимание в нашем исследовании было уделено динамике АД в раннем периоде клещевого боррелиоза. В исследование не были включены данные пациентов, страдавших артериальной гипертензией ранее или отмечавших эпизодическое повышение АД. У пациентов обеих групп при поступлении в стационар отмечалась тенденция к повышению АД (24,1 и 27,6% соответственно); к моменту окончания госпитального этапа цифры АД не пришли к нормальным значениям [13] у 17,3% пациентов первой группы; в группе сравнения частота регистрации АГ увеличилась до 34,5% (p=0,08). Результаты электрокардиографического исследования, проведенного у больных клещевым боррелиозом на 1–3-й день болезни, представлены в табл. 2. Как следует из представленных данных, наиболее характерными электрокардиографическими проявлениями острого периода клещевого боррелиоза являлись синусовая брадикардия, а также признаки нарушения процессов быстрой конечной реполяризации миокарда желудочков — уплощение или инверсия зубца Т. Эхо-КГ была проведена у 20 человек в первой группе и у 18 человек в группе сравнения. Результаты ЭХО КГ-исследования, выполненного в первые дни заболевания, свидетельствуют, что ранний период клещевого боррелиоза характеризуется признаками диастолической дисфункции ЛЖ. В первой группе пациентов значения показателя Е/А<1 регистрировались в 40% случаев, в группе сравнения — в 33,3%; увеличение показателя DTE >220 мс [10] — у 10 и 11,1% соответственно. Нарушений систолической функции ЛЖ у обследованных пациентов зарегистрировано не было. Отметим, что у пациентов сравниваемых групп не выявлено признаков гипертрофии левого желудочка: значения ИММЛЖ не превышали нормальные (ИММЛЖ<125 г/м2 для мужчин и <110 г/ м2 для женщин) [14] и составляли в группах больных боррелиозом, ассоциированным с B. miyamotoi и B. burgdorferi sensu lato, соответственно, 94,1 [91,25; 107,375] г/ м2 и 106 [108; 115] г/ м2 (p>0,05). Результаты исследования сывороточной активности КФК-МВ в первые дни заболевания свидетельствовали о значимой гиперферментемии только у 2 больных боррелиозом, вызванным

‘5 (60) август 2012 г.

B. miyamotoi. Повышение сывороточного уровня Myo зафиксировано у 14% больных первой группы и не было отмечено в группе сравнения (p=0,06). Повышения cTnI у пациентов сравниваемых групп зарегистрировано не было.

Таблица 2. Частота регистрации ЭКГ-изменений в сравниваемых группах Боррелиоз, вызванный В. miyamotoi

Боррелиоз, вызванный В. burgdorferi

На 1-3-й день госпитализации (n=21)

На 1-3-й день госпитализации (n=21)

Снижение вольтажа QRS

4,8%(1)

0

Подъем, депрессия ST

0

0

14,3% (3)

4,8% (1)

Высокоамплитудный Т

0

0

Гипертрофия левого желудочка

0

0

Гипертрофия правого желудочка

0

0

Синусовая тахикардия

14,3% (3)

0

Синусовая брадикардия

14,3% (3)

28,6% (6)

Синусовая аритмия

19% (4)

14,3% (3)

Нарушение внутрижелудочковой проводимости

4,8% (1)

0

Нарушение атриовентрикулярной проводимости

0

0

Неполная блокада правой ножки пучка Гиса

4,8% (1)

9,5% (2)

Блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса

0

0

21,4% (3)

19% (4)

Удлинение QT

0

0

Укорочение PQ

4,8% (1)

14,3% (3)

Показатели

Инверсия, уплощение Т

Синдром ранней реполяризации желудочков

Обсуждение Характерными клиническими проявлениями острого периода клещевого боррелиоза, указывающими на патологические

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. изменения в сердечно-сосудистой системе, по нашим данным, являются кардиалгия, жалобы на одышку и сердцебиение; по данным физикального обследования у этих пациентов нередко выявляется глухость сердечных тонов и систолический шум на верхушке или в прекардиальной области, что, по всей видимости, свидетельствует о поражении сердечной мышцы. У больных боррелиозом, вызванным B. miyamotoi, указанные нарушения регистрировались значительно чаще; несомненно, наличие указанной симптоматики ухудшению качества жизни пациентов, ограничивая их трудоспособность, особенно в первый месяц после окончания госпитального этапа. Особое внимание в нашем исследовании было уделено динамике АД. У пациентов обеих групп при поступлении в стационар отмечалась тенденция к повышению АД (24,1 и 27,6% соответственно); к моменту окончания госпитального этапа цифры АД не пришли к нормальным значениям у 17,3% пациентов первой группы; в группе сравнения частота регистрации АГ — 34,5%. Результаты нашего исследования позволяют предполагать возможность формирования АГ (гипертония «de novo») вследствие перенесенного клещевого боррелиоза. Наиболее характерными электрокардиографическими проявлениями раннего периода клещевого боррелиоза явились изменения конечной части желудочкового комплекса, синусовая брадикардия, синусовая тахикардия. Нарушения процессов реполяризации в форме инверсии зубца Т, а в некоторых случаях и в виде смещения сегмента ST, являются неспецифическим, но достаточно ранним признаком поражения миокарда [15]. Для оценки состояния систолической и диастолической функции левого желудочка перенесшим клещевой боррелиоз на 1–3-й день наблюдения проводилась эхокардиография. По нашим данным, ранний период клещевого боррелиоза сопровождается нарушениями функционального состояния миокарда левого желудочка, в частности диастолическими нарушениями. Выявленные нами эхокардиографические изменения (уменьшение соотношения Е/А <1, увеличение DTE >220 мс) свидетельствуют о снижении трансмитрального градиента, ухудшении раннего диастолического наполнения и компенсаторном увеличении наполнения в фазу предсердной систолы [16]; иными словами, нарушение диастолического расслабления ЛЖ компенсируется более энергичным механическим сокращением левого предсердия. Можно предположить, что выявленная дисфункция является следствием дисметаболических и воспалительных процессов в миокарде больных боррелиозом [17]. В известной степени данное предположение подтверждается результатами исследования сывороточной активности КФК-МВ и уровня миоглобина.

Выводы 1. Ведущими признаками дисфункции сердечно-сосудистой системы у больных клещевым боррелиозом являются артериальная гипертензия и синдром поражения миокарда.

2. При боррелиозе, вызванным B. miyamotoi, клинические симптомы, указывающие на патологию миокарда, повышение АД, нарушения электрической стабильности сердца и признаки диастолической дисфункции левого желудочка регистрировались чаще, чем при «классическом» боррелиозе, ассоциированным с B. burgdorferi sensu lato; указанное обстоятельство может свидетельствовать о нозологической обособленности заболевания, вызванного B. miyamotoi.

3. Наши данные свидетельствуют о целесообразности динамического наблюдения за перенесшими клещевой боррелиоз в амбулаторных условиях с использованием современных диагностических подходов.

169

ЛИТЕРАТУРА 1. Карань Л.С., Колясникова Н.М., Махнева Н.А. и др. Применение ПЦР в режиме реального времени для диагностики клещевых инфекций, вызванных вирусом клещевого энцефалита, B. burgdorferi sl, B. miyamotoi, A. phagocytophillum, E. muris, E. chaffeensis. — Журн. микробиол. 2010; 3: 72-77.

2. Fukunaga M., Takahashi Y., Tsuruta Y. et al. Genetic and phenotypic analysis of Borrelia miyamotoi sp. nov., isolated from the ixodid tick Ixodes persulcatus, the vector for Lyme disease in Japan // Int J Syst Bacteriol.

— 1995. — Vol. 45. — P. 804-10.

3. Fukunaga M., Okada K., Nakao M. et al. Phylogenetic analysis of Borrelia species based on flagellin gene sequences and its application for molecular typing of Lyme disease borreliae. Int. J. Syst. Bacteriol.

1996; 46 (4): 898-905.

4. Карань Л.С., Шопенская Т.А., Колясникова Н.М. и др. Применение молекулярных методов в изучении распространенности возбудителей клещевых инфекций в сочетанных очагах // Инфекционные болезни. — 2009. — 7. — C. 87-88.

5. Карань Л.С., Рудникова Н.А., Булгакова Т.А. и др. ПЦРдиагностика клинических случаев боррелиозов и риккетсиозов. В кн.: Генодиагностика инфекционных заболеваний. — М.: Медицина для всех, 2004; Т. 2: 35-37.

6. Платонов А.Е., Карань Л.С., Гаранина С.Б. и др. Природноочаговые инфекции в XXI веке в России. — Эпидемиол. и инфекц. бол., 2009; 2: 38-44.

7. Barbour A.G., Bunikis J., Travinsky B. et al. Niche partitioning of Borrelia burgdorferi and Borrelia miyamotoi in the same tick vector and mammalian reservoir species. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2009; 81 (6): 1120-1131.

8. Колясникова Н.М., Махнева Н.А., Топоркова М.Г. и др. Генодиагностика спектра инфекций, передающихся иксодовыми клещами.

— Вестн. УГМА, 2010; 21: 187-188.

9. Platonov A.E., Karan L.S., Kolyasnikova N.M. et al. Humans Infected with Relapsing Fever Spirochete Borrelia miyamotoi, Russia // Emerg Infect Dis. — 2011. — Vol . 17. — P. 1816-23.

10. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П. и др. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (III пересмотр) // Журн. «Сердечная недостаточность». ― 2010. ― № 1 (57).

11. Алехин М.Н., Сидоренко Б.А. Современные подходы к эхокардиографической оценке диастолической функции левого желудочка сердца // Кардиология. — 2010. — № 1. — С. 72-77.

12. Хамуев Я.П. Проблемы диастолической дисфункции левого желудочка: определение, патофизиология, диагностика // Кардиология. — 2011. — № 11. — С. 71-82.

13. Чазова И.Е., Ратова Л.Г., Бойцов С.А., Небиеридзе Д.В. Диагностика и лечение артериальной гипертензии (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов) // Системные гипертензии. — 2010. — № 3. — С. 5-26.

14. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Рекомендации ВНОК. — Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2008; 7 (6). — Приложение 2.

15. Моисеев В.С. Миокардит и дилатационная кардиомиопатия / В.С. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. — 1999. — Т. 8, № 4. — С. 3-7.

16. Белоусов Ю.Б. Диастолическая дисфункция левого желудочка при хронической сердечной недостаточности: вопросы патогенеза, диагностики, лечения / Ю.Б. Белоусов, Н.Ю. Ханина, А.А. Упницкий // Клиническая медицина. — 2001. — Т. 79, № 2. — С. 17-21.

17. Палеев Н.Р. Некоронарогенные заболевания сердца: миокардиты, кардиомиопатии, дистрофии миокарда / Н.Р. Палеев, Л.И. Левина // Диагностика и лечение внутренних болезней: Руководство для врачей. В 3-х томах. Под общ. ред. Ф.И. Комарова. Т. 1. Болезни сердечно-сосудистой системы, ревматические болезни / Ф.И. Комаров и соавт.; под ред. Е.Е. Гогина. — М.: Медицина, 1999.

— Гл. 5. — С. 205-251.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

170

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

Ë.Ñ. ÀÁÅÐÕÀÅÂÀ, À.À. ÃÈËÜÌÀÍÎÂ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

УДК 618.1/7:616.053.31-082:911.373

Ñîâåðøåíñòâîâàíèå îðãàíèçàöèè ðîäîâñïîìîæåíèÿ â ñåëüñêîé ìåñòíîñòè

|

Àáåðõàåâà Ëèëèÿ Ñàéäàøîâíà àññèñòåíò êàôåäðû îáùåñòâåííîãî çäîðîâüÿ è îðãàíèçàöèè çäðàâîîõðàíåíèÿ ñ êóðñîì ìåäèöèíñêîé èíôîðìàòèêè 420012, ã. Êàçàíü, óë. Áóòëåðîâà, ä. 49, òåë. (843) 567-87-88, e-mail: Liliya.Aberhaeva@tatar.ru

В статье представлены результаты внедрения новой организационной модели родовспомогательного учреждения в сельской местности — межрайонного центра перинатальной медицины. Полученные данные позволили разработать комплекс практических рекомендаций по дальнейшему совершенствованию работы данных учреждений службы родовспоможения. Ключевые слова: служба родовспоможения, медико-организационные технологии, эффективность.

L.S. ABERHAEVA, A.A. GILMANOV Kazan State Medical University

Improving the organization of obstetric care in rural areas The paper presents the results of implementing the new organizational model obstetrical institutions in rural areas — interregional center of perinatal medicine. The data obtained allowed us to develop a set of practical recommendations to further improve the performance of these institutions obstetric services.

Keywords: obstetrics service, medical and organizational technologies, efficiency.

Приоритетным направлением развития здравоохранения является охрана материнства и детства [5, 6]. В Российской Федерации функционирует многоуровневая система оказания медицинской помощи женщинам во время беременности, родов и послеродовый период [1]. В большинстве регионов страны сохраняется высокий удельный вес осложнений беременности и родов, экстрагенитальных заболеваний у беременных женщин в сельской местности [2, 3]. Однако низкая эффективность работы службы сельского родовспоможения, дефицит медицинских кадров, недостаточная оснащенность современным оборудованием, санитарным транспортом и средствами связи и т.д. не позволяют обеспечить доступность квалифицированной специализированной помощи беременным, роженицам, родильницам и их новорожденным в сельской местности в родовспомогательных учреждениях II уровня [4, 7]. Вышеуказанное диктует необходимость разработки научнообоснованных рекомендаций по организации помощи беременным, роженицам, родильницам и новорожденным на межрайонном уровне ввиду сложностей создания родовспомогательных учреждений II уровня, соответствующих современным требованиям с учетом территориальных особенностей медико-

репродуктивной ситуации. Это должно обеспечить: а) повышение качественных характеристик предоставляемой помощи; б) повышение доступности помощи беременным, роженицам и родильницам и их новорожденным вне зависимости от места проживания за счет приближения к месту жительства; в) рациональное размещение ресурсов сельского здравоохранения. С этой целью в Чистопольском районе Закамского региона Республики Татарстан был проведен эксперимент по созданию и внедрению новой модели родовспомогательного учреждения — Чистопольского межрайонного центра перинатальной медицины (далее — МЦПМ). Структурными компонентами модели явились: 1) объединение родильного дома и женской консультации Чистопольской центральной больницы; 2) увеличение числа коек патологии беременных, выделение коек для совместного пребывания матери и ребенка и т.д.; 3) организация круглосуточного дежурства акушера-гинеколога, неонатолога; 4) организация поста акушерки и поста санитарки в родильном отделении; 5) создание обособленных циклов физиологических родов и патологии беременности; 6) внедрение системы планового и экстренного консультирования (терапевтический консилиум, «паспорт экстрагенитальной патологии беременной»,

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

171

Таблица 1. Показатели диспансерного наблюдения за беременными женщинами в Чистопольском МЦПМ за 2006-2010 гг. (%) Показатели

2006 г.

2007 г.

2008 г.

2009 г.

2010 г.

Удельный вес беременных женщин, поступивших под наблюдение в женскую консультацию до 12 недель беременности (%)

76,9

84,2

82,6

88,9

99,1

Доля осмотренных терапевтом до 12 нед. от общего количества осмотренных терапевтом беременных (%)

92,0

95,7

98,6

99,4

99,8

2006 г.

2007 г.

2008 г.

2009 г.

2010 г.

Таблица 2. Исходы родов в Чистопольском МЦПМ за 2006-2010 гг. (%) Показатели Принято родов в акушерском стационаре

756

753

896

965

972

доля преждевременных родов (%) к числу женщин, закончивших беременность

4,7

3,6

3,3

3.3

3,2

Удельный вес родов вне родильного стационара (в % от общего числа родов)

0,65

0,65

0,33

0,30

0,3

Доля нормальных родов (в % от общего числа родов)

40,8

42,2

38,8

36,3

32,2

индивидуальный план ведения родов; ежедневный послеродовый врачебный патронаж родильницы на дому); 7) организация круглосуточной реанимационно-анестезиологической бригады для экстренной помощи беременным из прикрепленных районов; 8) организация отделения для беременных с экстрагенитальной патологией на базе многопрофильного стационара Чистопольской ЦРБ; 9) организация палаты интенсивной терапии для новорожденных с возможностью проведения пролонгированной ИВЛ и интенсивной терапии до 2 суток; 10) организация обязательного трехэтапного скрининга всех беременных прикрепленных районов на базе МЦПМ; 11) организация транспортировки беременной, роженицы до МЦПМ и родильницы после выписки на специализированном транспорте со специально обученным приемам неотложной помощи и первичной реанимации новорожденным медицинским персоналом до места жительства и т.д. Нами была проведена комплексная оценка результатов внедрения организационной модели. С этой целью были проанализированы основные показатели работы родильного дома Чистопольской ЦРБ до его реорганизации в 2006 г., в 2008 г. — в период создания Чистопольского МЦПМ и внедрения медикоорганизационных технологий, и в 2010 г. — проанализировали результаты внедрения. Обобщая итоги работы Чистопольского МЦПМ, можно отметить следующие положительные результаты внедрения этой формы приближения специализированной медицинской помощи сельскому населению. Осуществление мониторинга состояния здоровья беременных и новорожденных позволило целенаправленно планировать объем и характер медицинской помощи и профилактических мероприятий. За обследуемый период 2006-2010 гг. за счет прикрепления женской консультации к МЦПМ увеличилось число беременных женщин, находящихся под диспансерным наблюдением в женской консультации (p≤0,05). При этом удельный вес беременных женщин, поступивших под наблюдение в женскую консультацию до 12 недель беременности, увеличился с 76,9 до 99,1%, а доля

осмотренных терапевтом до 12 недель беременности возросла с 92,0 до 99,8% (p≤0,05) (табл. 1). Немаловажным фактором эффективности работы МЦПМ после внедрения медико-организационных технологий явилось снижение удельного веса родов вне родильного отделения с 0,65 до 0,3%, преждевременных родов с 4,7 до 3,2% (p≤0,05). Внедрение современных перинатальных практик в работу данного родовспомогательного учреждения значительно повысило качество оказываемой помощи и улучшило показатели здоровья женщин-родильниц. Активное наблюдение и ведение родов, ранняя диагностика осложнений родов и патологии плода привели к снижению числа зарегистрированных заболеваний, осложнивших роды и послеродовый период. Если в 2006 г. на каждую родившую женщину приходилось 1,2 заболевания, то в 2010 г. — 1,04, несмотря на увеличение числа беременных с экстрагенитальной патологией из прикрепленных районов, поступающих в Чистопольский МЦПМ (p≤0,05). Создание палаты интенсивной терапии новорожденных, повышение качества ведения родов, диагностики, лечения беременных, рожениц и новорожденных летальности позволили снизить перинатальную смертность в МЦПМ за обследуемый период на 68,3% (с 11,7 до 3,7 на 1000 родившихся живыми и мертвыми), (p≤0,005). Новые медико-организационные технологии, внедренные в практику центра, позволили уменьшить число заболевших новорожденных, направленных на второй этап лечения в другие стационары, за обследуемый период на 69,5% (с 24,3 до 7,4%), (p≤0,05). Экономическая эффективность выразилась в снижении расходов на стационарное обслуживание беременных женщин в условиях межрайонного центра перинатальной медицины, в сравнении с данными стационарного обслуживания обследуемого контингента на III уровне. С целью экономического обоснования результатов внедрения предложенной новой организационной модели по методике К.Ш. Зыятдинова (2008) были рассчитаны суммарные усредненные расходы, связанные

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

172

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

с оказанием стационарной медицинской помощи беременным женщинам Алексеевского, Алькеевского, Новошешминского, Спасского районов Закамского региона Республики Татарстан в Чистопольском МЦПМ и в ГАУЗ «Республиканская клиническая больница Министерства здравоохранения Республики Татарстан» (III-уровень) в 2010 г. По результатам внедрения организационного эксперимента наблюдается снижение расходов на стационарное обслуживание беременных женщин на 65 110 руб. (на койке для беременных и рожениц) и на 190 532 руб. (на койке для отделения патологии беременных), что свидетельствует о высокой экономической эффективности предложенной модели. Положительные тенденции в повышение социальной эффективности демонстрируют полученные нами результаты проведенного сравнительного исследования врачебного персонала и пациенток МЦПМ о результатах внедрения новой модели родовспомогательного учреждения за 2008-2010 гг. Возросла доля удовлетворительных оценок пациенток организации наблюдения и лечения (с 68,8 до 87,7%), сестринского ухода за новорожденным (с79,9 до 87,9%), осмотра ребенка неонатологом (с 66,4 до 85,2%). Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что создание межрайонного родовспомогательного учреждения нового типа — центра перинатальной медицины — позволяет обеспечить доступность, качество и эффективность специализированной помощи беременным, роженица, родильницам и новорожденным в условиях сельской местности. Это реальное приближение специализированной, как плановой, так экстренной помощи беременным женщинам сельских районов, концентрация современного медицинского оборудования, медицинской техники в одном межрайонном родовспомогательном учреждении, эффективность использования которого повысилась за счет внедрения новых медико-организационных технологий; рациональное использование коечного фонда, повышение качества оказания медицинской помощи новорожденным детям за счет создания палаты интенсивной терапии; расширение выездной организационной и консультативной работы с целью повышения преемственности в работе между учреждениями службы родовспоможения; создание условий для своевременной госпитализации и транспортировки беременных в родовспомогательное учреждение в соответствии с показаниями в зависимости от группы риска акушерской и перинатальной патологии; сокращение расходов на стационарное обслуживание беременных группы низкого и среднего риска, которые ранее направлялись на третий уровень, и т.д. Результаты проведенных исследований позволили разработать комплекс практических рекомендаций по дальнейшему совершенствованию работы центра перинатальной медицины. Интеграция отдельных элементов акушерской и перинатальной помощи в МЦПМ должна представлять единый медикотехнологический комплекс, в рациональной форме обеспечивающий преемственность, непрерывность, адекватность и своевременность всех необходимых медицинских и организационных мероприятий. С этой целью необходима регламентация целей, задач, объемов и технического уровня медицинского обслуживания, увеличение штатной численности кадров (увеличение числа неонатологов и акушеров-гинекологов, а также введение в штат детского анестезиолога-реаниматолога), повышение квалификации врачей в системе непрерывного последипломного образования; создание отделения патологии новорожденных; рациональное перепрофилирование коечного фонда за счет увеличения обсервационных коек; оптимизация управления и организация лечебно-диагностического процесса за счет внедрения информационных технологий; создание оптимальных условий для родильниц и новорожденных за счет

‘5 (60) август 2012 г. увеличения коек совместного пребывания матери и ребенка), внедрение программы электронного мониторирования ведения беременности, родов, их исходов и послеродового периода у женщин с прикрепленной к МЦПМ территории. Следует обеспечить постоянную готовность отделений к оказанию неотложной акушерской помощи и первичной реанимации новорожденных. Организовать работу акушерского стационара согласно Приказу Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 2 октября 2009 г. № 808н «Об утверждении порядка оказания акушерско-гинекологической помощи», обеспечив его постоянную готовность к оказанию к оказанию экстренной медицинской помощи (готовность операционного блока, реанимационного блока, укомплектованность наборами синдромной терапии, организации круглосуточной работы акушера-гинеколога, неонатолога; обеспечение палаты интенсивной терапии новорожденных современной дыхательной аппаратурой для новорожденных, следящими мониторами, оснащение достаточным количеством инкубаторов, кроваток-грелок, пеленальных столов с подогревом). Требуется проведение мониторинга и аудита качества оказываемой перинатальной/неонатальной помощи; организации контроля за ведением медицинской документации и исполнением действующей нормативной базы, а также профессиональной деятельности медицинского персонала. Рекомендуется проводить социологический мониторинг по изучению удовлетворенности медицинской помощью беременных, рожениц, родильниц. Создание отделения патологии новорожденных (второго этапа), реанимационного отделения для новорожденных с 4 койками, подготовка персонала родильных отделений по оказанию первичной неотложной и реанимационной помощи новорожденным, создание единой компьютеризированной информационной системы в системе родовспоможения для мониторинга перинатальной ситуации, организация отбора пациенток для госпитализации в зависимости от группы перинатального и акушерского риска позволят существенно повысить эффективность работы МЦПМ.

ЛИТЕРАТУРА 1. Гусева Е.В. Состояние и перспективы развития службы родовспоможения в Российской Федерации / О.С. Филиппов, Е.В. Гусева // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2010.

— № 2. — С. 4-6.

2. Дубисская Л.А. Региональные особенности репродуктивного населения / Л.А. Дубисская // Здравоохранение: журнал для руководителя и главного бухгалтера. — 2009. — № 4. — С. 36-41.

3. Комличенко Э.В. Современные проблемы охраны репродуктивного здоровья женщин (монография) / Э.В. Комличенко, Н.Г. Петрова. — СПб: Изд-во СПбГУПС, 2010. — 150 с.

4. Суханова Л.П. Родовспоможение в России — состояние, тенденции развития, пути совершенствования / Л.П. Суханова, С.А. Леонов // Соц. аспекты здоровья населения. — 2010. — № 7. http://vestnik.mednet.ru/content/view/201/27/ 5. Стародубов В.И. Охрана здоровья матери и ребенка как приоритетная проблема современной России / В.И. Стародубов, Л.П. Суханова, И.С. Цыбульская // Современные медицинские технологии. — 2009. — № 2. — С. 11-16.

6. Шарапова О.В. Основные задачи модернизации службы охраны здоровья матери и ребенка / О.В. Шарапова [и др.] // Здравоохранение: журнал для руководителя и главного бухгалтера. — 2008. — № 8. — С. 19-27.

7. Сорокина З.Х. Проблемы регионализации перинатальной помощи в Российской Федерации / З.Х. Сорокина, Т.В. Яковлева // Общественное здоровье и здравоохранение. — 2011. — № 2. — С. 14-19.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

173

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ Â.Ë. ÏÀÉÊÎÂ, Ð.Ï. ÈØÌÅÒÎÂ Ñòàíöèÿ ñêîðîé ìåäèöèíñêîé ïîìîùè, ã. Êàçàíü

УДК 616.12-008.331:616-082

Îñîáåííîñòè îáðàùàåìîñòè íàñåëåíèÿ çà ñêîðîé ìåäèöèíñêîé ïîìîùüþ ïî ïîâîäó «âûñîêîãî àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ»

|

Ïàéêîâ Âèòàëèé Ëåîíèäîâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, âðà÷ 420025, ã. Êàçàíü, ïð. Ïîáåäû, ä. 190, êâ. 18, òåë. 8-937-779-51-97, e-mail: pvl05@rambler.ru

Представлены данные об обращаемости населения за скорой медицинской помощью по поводу «высокого артериального давления». Гипертонический криз выявляется лишь в 41% случаев среди больных, обратившихся за скорой медицинской помощью по этому поводу. Из них в 85% случаев диагностировался неосложненный гипертонический криз. Показана целесообразность создания и совершенствования алгоритма вопросов для больных, вызывающих скорую помощь, и внедрение его в работу диспетчерской службы, что будет способствовать повышению частоты соответствия повода и диагноза и качественному выбору профиля направляемой бригады. Ключевые слова: высокое артериальное давление, скорая медицинская помощь.

V.L. PAIKOV, R.P. ISHMETOV Emergency care station, Kazan

Features of requests for emergency medical care about the «high blood pressure» The data on the uptake of the population for emergency medical help for “high blood pressure». Hypertensive crisis is revealed only in 41% of patients seeking emergency medical care in this regard. Of these, 85% of cases diagnosed uncomplicated hypertensive crisis. The expediency of the establishment and improvement of the algorithm issues for patients, causing the ambulance, and its introduction to the work of dispatching service, which will increase the frequency of matching cause and diagnosis and quality choice profile directed teams was showed.

Keywords: high blood pressure, emergency medical care.

Артериальная гипертензия (АГ) является одной из актуальных проблем кардиологии, что связано с широкой распространенностью заболевания и выраженным влиянием на частоту сердечно-сосудистых осложнений и смертность [2, 3]. В ряде случаев течение АГ сопровождается развитием гипертонического криза (ГК). От того, как быстро больному будет оказана высококвалифицированная врачебная помощь при осложненном ГК, зависит прогноз заболевания и жизни больного [1]. В решении этой проблемы большое значение придается экстренной медицинской помощи на догоспитальном этапе, и прежде всего службе скорой медицинской помощи (СМП), так как большая часть больных обращается сюда за первой ме-

дицинской помощью и, кроме этого, данный вид медицинской помощи самый мобильный и прочный. Изучена обращаемость населения за СМП по поводу «высокого артериального давления», а также соответствие повода и диагноза. Исследование проводилось в г. Казани, материалом служили карты вызовов бригад скорой медицинской помощи за 2010 год. В 2010 году за СМП обратилось 333 950 человек (353 на 1000 взрослого населения), из них по поводу «высокого артериального давления» — 58 270 (62 на 1000 взрослого населения), или 17,5% от всех взрослых обращений. Необходимо отметить, что до 60% и более этих обращений поступает на скорую помощь в часы работы поликлиник.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

174

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

Таблица 1. Частота выявления гипертонического криза и его форм в зависимости от повода с ведущим признаком

Повод

АД — головная боль (n=18 413) АД — боль в сердце (n=13 149) АД — нет эффекта (n=9133) АД — без признака (n=7560) АД — рвота (n=3905) АД — плохо с сердцем (n=1797) АД — немеет язык (n=1400) АД — отнялась рука, нога (n=1149) АД — с другими признаками (n=1764) Всего (n=58 270)

Гипертонический криз, осложненный Острая сердечная Острый недостаточНестабильная инфаркт ность стенокардия миокарда (сердечная астма, отек легких) Абс.ч. % Абс.ч. % Абс.ч. %

Острое Острая гипернарушение тоническая мозгового энцефалопакровообращетия ния

Гипертонический криз, неосложненный

Абс.ч.

%

Абс.ч.

%

Абс.ч.

%

132

0,72

100

0,54

30

0,16

217

1,17

534

2,9

6341

34,4

233

1,77

182

1,38

33

0,25

154

1,16

235

1,8

4773

36,3

69

0,75

55

0,60

16

0,17

95

1,0

137

1,5

4114

45,0

77

1,01

30

0,40

16

0,21

81

1,1

128

1,7

2445

32,3

41

1,05

40

1,02

5

0,13

52

1,3

154

3,9

1208

30,09

70

3,89

47

2,61

3

0,17

22

1,2

44

2,4

477

26,5

8

0,57

7

0,5

3

0,21

24

1,7

68

4,8

352

25,1

9

0,78

10

0,87

0

0

6

0,5

310

27,0

197

17,1

18

1,02

6

0,34

1

0,06

6

0,3

153

8,7

391

22,2

657

1,1

477

0,82

107

0,18

657

1,1

1763

3,02

20298

34,8

В структуре обращений больных по поводу «высокого артериального давления» превалируют обращения в сочетании с головной болью и головокружением (31,6%), болью в области сердца (22,6%), отсутствием эффекта от приема лекарств (15,6%), рвотой (6,7%), с жалобой «плохо с сердцем» (3,1%); реже — с онемением языка (2,4%), слабостью или онемением в конечностях (2%), другими признаками (3%), без указания ведущего признака (13%). При изучении структуры повода «высокое артериальное давление» по характеру вызовов обнаружено, что на долю внезапных заболеваний системы кровообращения приходится 43%, неотложной помощи разного профиля — 39%, реже (другие внезапные заболевания) — 16,5% и прочие — 1,5%. Гипертонический криз выявлялся в 41% случаев среди больных, обратившихся за скорой медицинской помощью по поводу «высокго артериального давления». Из них в 85% случаев диагностировался неосложненный ГК и в 15% — осложненный. Среди всех осложнений в 48,2% случаев встречается острое нарушение мозгового кровообращения, в 17,9% — нестабильная стенокардия, в 13,1% — острый инфаркт миокарда, в 17,9% — острая гипертоническая энцефалопатия и в 2,9% — острая левожелудочковая недостаточность. Установлена зависимость частоты гипертонического криза и его осложненных форм от повода «высокое артериальное давление» с его ведущим признаком (табл. 1). Так, частота ГК, осложненного нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда, максимальна при сочетании повода с жалобами «плохо сердцем» (3,89 и 2,69%) и «боль в сердце» (1,77 и 1,38%), осложненного острой сердечной недостаточностью — максимальна при сочетании повода с жадобами «боль в сердце, задыхается» (0,25%); острой гипертониче-

ской энцефалопатией — «рвота» (1,7%); острым нарушением мозгового кровообращения — «отнялась рука, нога» (27%) соответственно. Таким образом, четкое выявление диспетчерами оперативного отдела ведущего клинического признака при различных поводах можно рассматривать как прогностический показатель в плане выявлении внезапных заболеваний сердечнососудистой системы. Учитывая, что среди лиц, обратившихся за скорой медицинской помощью по поводу «высокого артериального давления», доля неотложной помощи разного профиля составляет 42%, гипертонического криза — 41% (из них только в 15% случаев выявляется осложненный криз), большинство этих вызовов могут быть выполнены силами отделений неотложной помощи поликлиник при надлежащей координации служб скорой и неотложной медицинской помощи.

ЛИТЕРАТУРА 1. Руксин В.В. Неотложная кардиология. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2007. — Изд. 6. — 512 с.

2. Самородская И.В., Фуфаев Е.Н., Болотова Е.В. Сердечнососудистые заболевания: статистика заболеваемости и результаты клинико-эпидемиологического исследования ⁄ Атлас здоровья России. Под ред. акад. Л.А. Бокерия. — М., 2008. — С. 37-53.

3. Харченко В.И., Какорина Е.П., Корякин М.В. и др. Смертность от болезней системы кровообращения в России и экономически развитых странах. Необходимость усиления кардиологической службы и модернизации медицинской статистики в Российской Федерации (аналитический обзор официальных данных Госкомстата) // Росс. кардиол. ж. — 2005. — № 2. — С. 5-17.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

175

СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ Í.À. ÖÈÁÓËÜÊÈÍ, Î.Þ. ÌÈÕÎÏÀÐÎÂÀ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ Êëèíè÷åñêèé ãîñïèòàëü ÌÂÄ ÐÒ, ã. Êàçàíü

УДК 616.12-009.72 616.12-009.72

Ñòåíîêàðäèÿ Ïðèíöìåòëà — êðàòêàÿ õàðàêòåðèñòèêà è êëèíè÷åñêèé ñëó÷àé

|

Öèáóëüêèí Íèêîëàé Àíàòîëüåâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû êàðäèîëîãèè è àíãèîëîãèè 420012, ã. Êàçàíü, óë. Ìóøòàðè, ä. 11, òåë. (843) 261-74-11, e-mail: diagnost@ksu.ru

Одной из форм ИБС, вызывающей диагностические трудности, является стенокардия Принцметла. В ее основе лежит коронарный вазоспазм, сопровождающийся ангинозным приступом и нередко нарушениями ритма. Клинический случай иллюстрирует возможности диагностики стенокардии Принцметла в сочетании со стенокардией напряжения. Ключевые слова: стенокардия Принцметла, стенокардия напряжения, диагностика.

N.A. TSIBULKIN, O.Y. MIHOPAROVA Kazan State Medical Academy Clinical hospital MVD RT, Kazan

Prinzmetal angina — short review and case report One form of coronary artery disease, which causes diagnostic difficulties, is angina Printsmetla. It is based on coronary vasospasm accompanied by anginal attack and, often, heart rhythm disturbances. Clinical case illustrates the diagnostic capabilities of angina Printsmetla in conjunction with angina of effort.

Keywords: angina pectoris Printsmetla, angina, diagnosis.

Вариантная стенокардия как самостоятельная форма коронарной недостаточности была впервые описана в 1959 году. Эпоним «стенокардия Принцметла» (СП) по имени американского кардиолога Myron Prinzmetal, открывшего этот клинический синдром, вошел в употребление с середины 60-х годов прошлого века. Исследование СП продолжается уже несколько десятилетий, но ее диагностика и сейчас нередко вызывает затруднение. Клиническая картина СП встречается в 2-4% ангинозных приступов и относится к нестабильным формам стенокардии, среди которых может

составлять до 25% [1]. Клиническая картина характеризуется типичными ангинозными болями, возникающими в покое, без связи с физическим напряжением. Приступы СП протекают стереотипно, имеют циркадный ритм и обычно возникают в ранние утренние часы [2]. Они длятся несколько минут и могут рецидивировать в течение короткого времени. Фактически, у пациента имеется стенокардия покоя без сопутствующей стенокардии напряжения. В течение дня интенсивные нагрузки не вызывают симптомов, но в ранние утренние часы минимальное усилие способно спровоцировать эпизод СП [3]. Ангинозные приступы сопровождаются выраженным (2 мм и более) подъемом сегмента ST,

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

176

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

а его степень пропорциональна тяжести болевого синдрома. Патогенез По данным ангиографии, причиной СП является короткий интенсивный спазм коронарных артерий, возникающий вследствие их повышенной склонности к вазоконстрикторным реакциям [4]. Сосудистый спазм может быть следствием эндотелиальной дисфункции и связанным с ней нарушением синтеза оксида азота [5]. Факторами патогенеза могут также быть дисбаланс вегетативной иннервации, оксидативный стресс, хроническое воспаление, дефицит магния и генный полиморфизм эндотелиальной NO-синтазы. Вазоспазм в свою очередь может локально повышать агрегацию тромобоцитов и способствовать развитию инфаркта миокарда [6]. Коронарную вазоконстрикцию может вызывать резкое охлаждение, гипервентиляция и введение эргометрина, что используется в провокационных пробах для диагностики СП. Роль коронарного атеросклероза в генезе СП остается спорной [7]. Атеросклеротические изменения на ангиографии выявляются у 2/3 пациентов с СП, но их выраженность невелика и не соответствует тяжести симптомов. Вероятно, атеросклероз нарушает функциональное состояние артерий или вызывает агрегацию тромбоцитов с выделением тромбоксана, способствующего вазоспазму. В то же время вазоспазм при нестенозирующем атеросклерозе может, скорее, привести к значимому снижению кровотока. Кроме того, вазоспазм бывает причиной тяжелых аритмий у лиц с неизмененными коронарными артериями [8]. Из этого можно заключить, что СП является лишь частным случаем в ряду состояний, обусловленных коронарным вазоспазмом. Электрокардиография Вазоспазм возникает в субэпикарде и приводит к трансмуральной ишемии всего миокарда, а подъем сегмента ST является следствием тяжелых нарушений электрических функций кардиомиоцитов. Изредка типичная картина СП сопровождается депрессией сегмента ST. Изменения ЭКГ соответствуют длительности болевого приступа и не сохраняются после его окончания, хотя могут протекать и бессимптомно. Варианты клинического течения В большинстве случаев кратковременность вазоспазма определяет доброкачественное течение СП. Классическая картина СП включает сочетание болевого приступа с подъемом сегмента ST, но так бывает не всегда. В 25% ишемия протекает либо в форме бессимптомного подъема ST, либо в виде ангинозного приступа без изменений на ЭКГ [1]. Иногда подъем ST может достигать формы монофазной кривой, имитируя острейшую фазу инфаркта миокарда. По данным холтеровского мониторирования 10% ангинозных приступов у пациентов с СП сопровождается не подъемом, а депрессией сегмента ST. В 20% приступы сопровождаются нарушениями ритма и проводимости, включая брадикардию, полную АВ блокаду, желудочковые аритмии и синкопальные состояния. Коронарография показала, что вазоспазм может быть как одно-, так и многососудистым. Многососудистые формы составляют почти 50% случаев и являются фактором неблагоприятного прогноза, т.к. имеют повышенную тяжесть аритмических осложнений [1]. Выделяют три варианта многососудистого вазоспазма: 1) различная локализация в каждом эпизоде, 2) последовательное развитие на разных участках, 3) одновременный вазоспазм на нескольких участках. Тяжесть приступа и подъем сегмента ST выше при 2-м и 3-м типе поражения. Тяжелый приступ СП может быть расценен как острый коронарный синдром, а возможное повышение уровней креа-

‘5 (60) август 2012 г. тинфосфокиназы и тропонинов затруднит диффдиагностику с инфарктом миокарда [9]. В то же время коронарный вазоспазм может вызвать механическое повреждение эндотелия и привести к локальной агрегации тромбоцитов с последующим развитием инфаркта [10]. Вазоспазм может также вызывать клинику нестабильной стенокардии, стенокардию напряжения с вариабельным порогом нагрузки, а также парадоксальные эпизодов прекращения приступа стенокардии напряжения при продолжении физической нагрузки [8, 11].

Рисунок 1. Синусовый ритм в межприступном периоде

Рисунок 2а. Приступ стенокардии напряжения, депрессия сегмента ST

Рисунок 2б. Приступ стенокардии напряжения, желудочковая тахикардия

Диагностика СП диагностируется по сочетанию типичных клинических симптомов с характерными изменениями ЭКГ, и оба признака должны быть зафиксированы одновременно. Диагностика может осуществляться методом исключения других форм кардиальной патологии, имеющих аналогичные признаки. Наиболее эффективны в диагностике провокационные пробы, индуцирующие коронарный вазоспазм под контролем ЭКГ. Критериями положительной пробы считаются ангинозный приступ и подъем сегмента ST>1 мм над исходным уровнем. Широкое распространение получили пробы с эргометрином, гипервентиляцией и холодовая проба [3]. Проба с эргометрином основана на провоцировании вазоспазма путем стимуляции

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. альфа-адренергических и серотониновых рецепторов. Он вводится внутривенно в нарастающих дозах от 0.0125 мг с интервалом 5 минут до появления диагностических критериев или достижения максимальной дозы 0.4 мг. Побочными эффектами являются аритмии и коронарный спазм, требующий введения нитратов. Проба с гипервентиляцией основана на повышении содержания кальция в сосудистой стенки и осуществляется глубоким дыханием с частотой 40-50 в минуту в течение 3-5 минут. Протокол холодовой пробы предполагает погружение кисти или предплечья в воду со льдом на 3-5 минут. Холтеровское мониторирование фиксирует как эпизоды подъема ST, так и связанные с ними аритмии. Нагрузочные тесты обычно дают отрицательный результат [2]. «Золотым стандартом» является коронарография с эргометрином, но инвазивность и побочные эффекты ограничивают ее применение на практике.

Рисунок 3а. Приступ вариантной стенокардии, подъем сегмента ST

Рисунок 3б. Приступ вариантной стенокардии, желудочковые бигеминия и тахикардия Лечение и прогноз

Лечение ставит две задачи: купирование приступов и предупреждение их развития. Риск инфаркта и фатальных аритмий требует начала терапии сразу после постановки диагноза и дальнейшего контроля ее эффективности. Препаратами первого ряда являются нитраты и антагонисты кальция [12]. Для купирования приступа обычно используют нитраты, а для профилактики применяются антагонисты кальция, чаще дигидропиридиновые. Неэффективность комбинированной терапии предполагает проведение стентирования [6, 13]. Бетаблокаторы не являются средствами выбора в связи с возможным вазоконстриктивным действием [17]. Прогноз у пациентов с СП в целом благоприятный, если удается подавить эпизоды ишемии. В случае сочетания СП с коронарным атеросклерозом, решающее значение в долгосрочном прогнозе имеет характер течения ИБС [14]. Клинический случай Пациент Г., 46 лет, поступил с жалобами на типичные ангинозные боли при физическом усилии, подъеме на 2–3-й этажи, приступы в ночные и утренние часы. Курит в течение многих лет, наследственность отягощена по цереброваскулярной пато-

177

логии и сахарному диабету. Индекс массы тела 28.4, пульс 72 в мин., АД 110/70 мм рт. ст. Диагностирована ИБС, стенокардия напряжения III ФК. Лабораторные данные: общий холестерин 6.5 ммоль/л, ЛПВП 1.02, ЛПНП 4.87 ммоль/л, триглицериды 1.23 ммоль/л. На ЭКГ: синусовый ритм с ЧСС 67 в мин., зубец Т отрицательный в aVL, снижен в V1. По данным ЭХО-кардиоскопии: уплотнение аорты, камеры сердца не увеличены, сократимость левого желудочка удовлетворительная, ФВ = 61%. По данным холтеровского мониторирования: синусовый ритм со средней ЧСС 63 в мин. (рис. 1), редкие желудочковые экстрасистолы. Отмечено два эпизода изменений сегмента ST. Первый возник в дневное время после подъема по лестнице, проявился депрессией сегмента ST более 1 мм (рис. 2а) и сопровождался желудочковыми аритмиями вплоть до пробежек желудочковой тахикардии с частотой до 131 в мин. (рис. 2б). Второй эпизод возник около 7 часов утра, проявился подъемом до 3 мм сегмента ST, напоминавшего монофазную кривую при инфаркте миокарда (рис. 3а). При этом отмечались пробежки желудочковой тахикардии с частотой до 129 в мин. (рис. 3б). Оба раза пациент отмечал перебои и типичный ангинозный приступ, купировавшийся нитроглицерином. Для определения дальнейшей тактики пациент был направлен на коронарную ангиографию, которая выявила стеноз правой межжелудочковой ветви в проксимальном сегменте до 90%. В дальнейшем данная артерия была успешно стентирована. Таким образом, диагностирована комбинированная форма коронарной ишемии, включающая два различных по патогенезу состояния. С одной стороны, это типичная стенокардия напряжения вследствие ИБС, проявившаяся ангинозным приступом в сочетании с депрессией сегмента ST. С другой стороны, это типичная вазоспастическая стенокардия в виде болевого приступа с подъемом сегмента ST. Оба механизма вызывали симптомы в разное время суток, вследствие различных причин, независимо друг от друга и проявлялись изменениями на ЭКГ преимущественно в разных отведениях. Вазоспастический компонент ишемии возник в связи с прогрессированием ИБС, что предполагает между ними определенную патогенетическую связь. ЛИТЕРАТУРА 1. Onaka H., Hirota Y., Shimada S. et al. Clinical observation of spontaneous anginal attacks and multivessel spasm in variant angina pectoris with normal coronary arteries: evaluation by 24-hour 12-lead electrocardiography with computer analysis. J Am Coll Cardiol. 1996 Jan;27(1):38-44.

2. Kusama Y., Kodani E., Nakagomi A. et al. Variant angina and coronary artery spasm: the clinical spectrum, pathophysiology, and management. J Nihon Med Sch. 2011;78(1):4-12.

3. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. Том 6. Диагностика болезней сердца и сосудов. — М.: Медицинская литература, 2002. — 452 с.

4. Yoo S.Y., Kim J.Y. Recent insights into the mechanisms of vasospastic angina. Korean Circ J. 2009 Dec;39(12):505-11.

5. Egashira K., Katsuda Y., Mohri M. et al. Basal release of endothlium-derived nitric oxide at site of spasm in patients with variant angina. J Am Coll Cardiol 1996;27:1444-9.

6. Vandergoten P., Benit E., Dendale P. Prinzmetal's variant angina: three case reports and a review of the literature. Acta Cardiol. 1999 Apr;54(2):71-6.

7. Rovai D., Bianchi M., Baratto M. et al. Organic coronary stenosis in Prinzmetal’s variant angina J Cardiol 1997;30:299-305.

Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

178

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

НОВОСТИ КАРДИОЛОГИИ BRÍAIN O'HARTAIGH, JOS A. BOSCH ET AL. Influence of Resting Heart Rate on mortality in Patients Undergoing Coronary Angiography American Journal of Cardiology Volume 110, Issue 4 , Pages 515-520, August, 2012

Âëèÿíèå ×ÑÑ íà ñìåðòíîñòü ó ïàöèåíòîâ, ïîäâåðãíóòûõ êîðîíàðíîé àíãèîãðàôèè Несколько эпидемиологических исследований выявили связь между повышенным уровнем ЧСС и снижением выживаемости. Возможность использования уровня ЧСС для прогнозирования групп высокого риска еще не окончательно установлены. Целью данного исследования было изучение взаимосвязи между ЧСС и общей смертностью и сердечно-сосудистой смертностью у пациентов, перенесших коронарную ангиографию. В общей сложности 3316 пациентов-европейцев, которым проводилась коронарная ангиография, были включены в проспективное наблюдение с 2001 по 2011 г. (в среднем 9,9 года). У пациентов из группы самого высокого квартиля (частота пульса в покое ≥ 84 уд/мин) время выживания сократилось на 1,2 и 1,4 лет для общей и сердечно-сосудистой смертности, соответственно. Частота пульса в покое — недорогой, легко измеряемый и модифицируемый предиктор смертности.

GIL N. BACHAR, DROR DICKER, RAN KORNOWSKI Epicardial Adipose Tissue as a Predictor of Coronary Artery Disease in Asymptomatic Subjects American Journal of Cardiology, Volume 110, Issue 4 , Pages 534-538, August, 2012

Æèðîâàÿ òêàíü ýïèêàðäà, êàê ïðåäèêòîð ÈÁÑ ó ëèö áåç ñèìïòîìîâ áîëåçíè Это исследование ставило целью выяснить взаимосвязь между жировой тканью эпикарда (ЖТЭ), толщина которой измерялась мультидетекторной компьютерной томографией (МДКТ), и наличием атеросклероза коронарных артерий. Последние исследования показывают, что жир, расположенный во внутренних органах и тканях эпикарда, может служить предиктором развития ишемической болезни сердца (ИБС). В выборку были включены 190 пациентов с отсутствием симптоматики, но с одним или несколькими факторами сердечно-сосудистого риска, которые были направлены на КТ-ангиографию. Измеряли индекс массы тела, артериальное давление, уровень глюкозы натощак и липидный профиль. По результатам МДКТ оценена степень атеросклероза, индекс кальция по Agatston и толщина ЖТЭ. Средний показатель ЖТЭ был 3,54 ± 1,59 мм у больных с атеросклерозом и 1,85±1,28 мм у пациентов без атеросклероза (р<0,001). При ЖТЭ равном 2,4 мм или более выявлен значительный (>50% диаметра) стеноз коронарных артерий. Существовала значительная разница в значениях ЖТЭ у пациентов с наличием и отсутствием метаболического синдрома (2,58 ± 1,63 мм против 2,04 ± 1,46 мм, р<0,05), а также у пациентов с показателем кальция более или менее 400 (3,38 ± 1,58 мм против 2,02 ± 1,42 мм, р <0,0001). Таким образом, пациенты с ИБС без симптомов болезни имеют значительно выше ЖТЭ, чем пациенты без ИБС, а ЖТЭ толщиной 2,4 мм свидетельствует о наличии выраженной ИБС.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

‘5 (60) август 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

179

TOMOKO S. KATO, HIROO TAKAYAMA, SAEKO YOSHIZAWA ET AL Cardiac Transplantation in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy American Journal of Cardiology Volume 110, Issue 4 , Pages 568-574, August, 2012

Òðàíñïëàíòàöèÿ ñåðäöà ó áîëüíûõ ñ ãèïåðòðîôè÷åñêîé êàðäèîìèîïàòèåé Сердечная пересадка является вариантом лечения больных с гипертрофической кардиомиопатией (ГК), при которой развивается рефрактерная сердечная недостаточность и/или упорные аритмии. Характеристики перед пересадкой и посттрансплантационный прогноз у пациентов с недилатированной идиопатической НС до сих пор не установлены. Авторы провели ретроспективный анализ 813 реципиентов, подвергнутых трансплантации сердца в Медицинском центре Колумбийского университета в период между 1999 и 2010 годах, сравнили клиническое течение у 41 пациентов с идиопатической ГК с 373 пациентами с ишемической болезнью сердца (ИБС) и 398 пациентов с другими заболеваниями сердца (другие ЗС). Пациенты с ГК были моложе больных с ИБС (47,8 ± 14,0 против 57,1 ± 9,4 летнего р<0,0001). Пропорции желудочка у пациентов, которые готовились к трансплантации были меньше у больных ГК, чем у больных с ИБС, а также при других ЗС (14,6 против 31,1 против 35,7%, оба р<0,01). После трансплантации выживаемость больных ГК была лучше, чем при ИБС (1 и 5 лет, 90,1 против 85,8%, 83,9% против 67,1% соответственно, р = 0,0359), хотя это существенно не отличалось от больных с другими ЗС. Анализ показал, что в группе больных с ГК после трансплантации смертность была ниже (отношение рисков 0,4760, 95% доверительного интервала, 0.1889-0.9762, р = 0,042) при одномерном, но не многофакторном анализе. Большинство больных с ГК имели нерасширенный левый желудочек (конечный диастолический размер ЛЖ и ≤ 55 мм) (п = 27) и после трансплантации выживаемость не отличались от пациентов с расширенными левым желудочком (конечный диастолический размер > 55 мм) (п = 14 ). Заключение — выживаемость больных ГК после трансплантации не отличается от выживаемости лиц, которые подверглись трансплантации по другим не-ГК показаниям.

GEORGE E. LOURIDAS, KATERINA G. LOURIDA A conceptual paradigm of heart failure and systems biology approach International Journal of Cardiology Volume 159, Issue 1 , Pages 5-13, August, 2012

Êîíöåïòóàëüíûå ïàðàäèãìû ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ è ïîäõîäû ñèñòåìíîé áèîëîãèè Понимание синдрома сердечной недостаточности совершенствуется и расшифровка ее основных механизмов улучшается за счет интеграции анализа молекулярных, патогенетических и фенотипических данных, принятых в биологии. Сердечная недостаточность может быть объяснена как комплексный, нестабильный, адаптивный и самоорганизующийся биологический феномен с внутренними регулирующими механизмами. Системный подход в биологии, который синтезирует информацию из биологических молекул и связей, участвующих в прогрессировании сердечной недостаточности, приводит от регуляторных модулей системы натрийуретического пептида и RAAS к более комплексной патогенетически обоснованной биологической системе, имеющей клиническое значение.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

180

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

JULIO NUNEZ, EDUARDO NUNEZ, JUAN SANCHIS ET AL. Antigen carbohydrate 125 and brain natriuretic peptide serial measurements for risk stratification following an episode of acute heart failure International Journal of Cardiology Vol. 159, No. 1, Pages 21-28, August, 2012

Ñåðèéíûå èçìåðåíèÿ ÑÀ 125 è ìîçãîâîãî íàòðèéóðåòè÷åñêîãî ïåïòèäà äëÿ ñòðàòèôèêàöèè ðèñêà ïîñëå ýïèçîäà îñòðîé ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè Прогностическая ценность комбинации серийных измерений мозгового натрийуретического пептида (МНП) и CA125 остается неизвестной. Целью данной работы являлась оценка прогностической ценности серийных измерений МНП, CA125 и их сочетаний для прогнозирования долгосрочной смертности после госпитализации по поводу острой сердечной недостаточности (ОСН). Авторы проанализировали результаты обследования 293 пациентов, поступивших с ОСН, где CA125 и МНП были оценены при выписке (T1) и при первом амбулаторном визите (T2: в среднем 31день после выписки). Биомаркеры были оценены как при однократном определении, так и при серийных исследованиях для оценки связи с последующей смертностью, изученной с помощью анализа регрессии Кокса. За 18 месяцев наблюдения была установлена 91 смерть (31,1%). Изменения в CA125 (нормализация: уменьшение до ≤35U/ml при Т2; снижение, но не нормализация: уменьшается, но T2> 35U/ml; малое увеличение: увеличение, но T2 ≤35U/ml; значительное увеличение: повышение и T2> 35U/ml) показали лучшую точность. Для МНП ни одно из серийных измерений не были выше единственного определения в T2 (МНП ≥100pg/ml). Таким образом, у пациентов, выписанных с ОСН, CA125 при последовательном анализе, а определение МНП однократно, являются маркерами прогнозирования всех причин смертности. Их сочетание является лучшим маркером для прогноза смертности.

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» В КАТАЛОГЕ «РОСПЕЧАТЬ» 37140 В РЕСПУБЛИКАНСКОМ КАТАЛОГЕ ФПС «ТАТАРСТАН ПОЧТАСЫ» 16848 НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

181

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ОБОРУДОВАНИЕ À.À. ÀÍÒÎÍÎÂ, Í.Å. ÁÓÐÎÂ Ðîññèéñêàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ ïîñëåäèïëîìíîãî îáðàçîâàíèÿ, ã. Ìîñêâà

УДК 612.13-7

Ñèñòåìíûé àïïàðàòíûé ìîíèòîðèíã

|

Àíòîíîâ Àëåêñàíäð Àëåêñàíäðîâè÷ êàôåäðà àíåñòåçèîëîãèè è ðåàíèìàòîëîãèè 123995, ã. Ìîñêâà, óë. Áàððèêàäíàÿ, ä. 2/1, òåë. 8-985-411-33-01, e-mail: sym111@mail.ru

Изложена концепция системного аппаратного мониторинга жизненно важных функций, основанная на одновременном и непрерывном измерении и оценке взаимовлияния показателей гемодинамики, транспорта и потребления кислорода, дыхания, метаболизма и активности центральной и вегетативной нервной системы. Представлен прибор, отвечающий данной концепции. Ключевые слова: системный аппаратный мониторинг, гемодинамика, транспорт и потребление кислорода, дыхание, метаболизм, активность нервной системы, медицинский диагностический прибор.

A.A. ANTONOV, N.E. BUROV Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow

Systemic apparatus monitoring The concept of systemic apparatus monitoring is set forth. The concept is based on synchronous and uninterrupted measurement and estimation of hemodynamics, oxygen delivery and consumption, respiration, metabolism and nervous system activity. Medical device has been presented answered to this concept.

Keywords: Systemic apparatus monitoring, hemodynamics, oxygen delivery and consumption, respiration, metabolism, nervous system activity, medical diagnostic device.

Современная медицина немыслима без аппаратного мониторинга. Системный подход в этом вопросе означает, что гемодинамика, транспорт и потребление кислорода, дыхание, метаболизм и нервная система образуют единую систему, которая в результате постоянного взаимодействия её элементов, поддерживает свое существование и функционирует как единое целое. Мониторинг гемодинамики является важнейшим компонентом многофункционального аппаратного мониторинга. Но в традиционном мониторинге гемодинамики имеется ряд очевидных нерешенных теоретических и технологических проблем. Во-первых, за последние 50 лет гемодинамические мониторы подвергались громадным технологическим улучшениям, но исходы лечения изменились не столь значительно. Объяснение этому можно найти, вникнув в философию современного мониторинга. Задача его – получить ранний сигнал о появившемся дисбалансе (расстройстве). Поэтому мониторы имеют тревожную сигнализацию, и клиницист обладает возможностью сам устанавливать аварийный сигнал, когда мониторируемые показатели выходят за установленные пределы в зону уже свершившейся катастрофы – аварийную «красную зону». По нашему мнению, все показатели должны иметь ещё так называемую «серую зону», в которой пациент, вероятнее всего, уже

компрометирован, и клиницисту пора начинать мероприятия по их нормализации, не дожидаясь катастрофы и включения аварийного сигнала. Такое упреждающее катастрофу лечение значительно улучшит кровоснабжение всех органов и ускорит выздоровление. Во-вторых, информация (цифровое значение показателей) выводится на дисплей без сравнения с нормой данного индивидуума или с прежними его данными, что не позволяет оперативно оценивать её критическое изменение. В-третьих, большинство клинических заключений основано только на данных артериального давления (АД), электрокардиографии, пульса и фотоплетизмографии (сатурации артериальной крови - SpО2). Адекватность перфузии определяется далеко не у каждого пациента. Этим недостатком страдает и Гарвардский стандарт, показатели кровообращения которого не обеспечивают полноценную и системную оценку гемодинамики. В-четвертых, многочисленными исследованиями доказано, что имеются только 4 гемодинамических показателя, уровни которых коррелируют с выживаемостью: УИРЛЖ – ударный индекс работы левого желудочка, отражающий суммарный баланс преднагрузки и сократимости; СИ – сердечный индекс, характеризующий объем перфузионного кровотока; DO2I – ин-

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

182

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

декс доставки кислорода; VO2I – индекс потребления кислорода [1-6]. Не случайно в качестве биологического эквивалента клинического термина «шок» - одного из самых распространенных критических состояний - используется термин «дизоксия» (дизили дис-, греч., cложность с, нарушение), когда наблюдаются гиповолемия, гипоинотропия, гипомикроциркуляция, ведущие к снижению доставки и потребления кослорода [7,8]. Врач ОРИТ (отделение реанимации и интенсивной терапии) ошибочно считает, что измерить эти показатели можно только после введения катетера Сван-Ганца в легочную артерию или наладив PICCO мониторинг. Эти инвазивные способы имеют известные ограничения и недостатки [9-13] и в практике интенсивной терапии (ИТ) применяются только в специализированных лечебных учреждениях. Вышеуказанные показатели гемодинамики нужны не только у пациентов в критическом состоянии. Хотелось бы иметь их всегда, чтобы знать, например, исходные уровни для оценки операционно-анестезиологического риска, их динамику во время и после операции (родов) или на фоне медикаментозного лечения в амбулаторной практике, а также в спортивной медицине. В этой связи будущее принадлежит гемодинамическим мониторам, основанным на неинвазивной основе. Перечисленные нерешенные вопросы заставляют врача заниматься лечением гемодинамических симптомов, вместо того чтобы диагностировать причины патологической гемодинамики – дисволемию, дизинотропию, дисвазотонию, дисхронотропию, дисмикроциркуляцию, дизоксию тканей, дизэнергогенез – и подбирать такую терапию для конкретного пациента, которая приводила бы к нормоволемии, нормоинотропии и нормовазотонии. Только у такого пациента может быть нормальное АД и нормальный систолический выброс. Когда затем терапевтическими мерами добиваются нормохронотропии, то получают адекватный перфузионный кровоток. Только при хорошей перфузии (нормомикроциркуляции) и оптимальном снабжении тканей кислородом можно ожидать нормальные VO2I и энергогенез [12, 14]. В-пятых, отсюда вытекает еще одна нерешенная задача мониторинга: отражать на дисплее для каждого конкретного пациента нормоволемию, нормоинотропию, нормовазотонию, нормохронотропию, нормомикроциркуляцию, нормоксию, нормоэнергогенез и величину отклонения характеризующих их показателей, информируя тем самым о дисбалансе системы. Перечисленные недостатки медицинского аппаратного мониторинга являются отражением теоретической слабости научных исследований и концепций, положенных в основу создаваемого до сих пор мониторного оборудования. Цель исследования Дать научное обоснование концепции системного аппаратного мониторинга жизненно важных функций и представить прибор, отвечающий данной концепции. Материалы и методы Изучен мировой опыт создания аппаратов для медицинского мониторинга жизненно важных функций. Обобщена собственная работа авторов, как медицинских консультантов, в различных отечественных и зарубежных коллективах разработчиков и испытателей медицинского диагностического оборудования. Представлен серийно выпускаемый отечественный аппарат «Система интегрального мониторинга «Симона 111» (в дальнейшем – Симона), созданный при нашем участии. В 2008-2012 годах с помощью Симоны проведено исследование свыше 3 тысяч больных в различных клиниках России. Мониторинг жизненно важных функций проводился у терапевтических пациентов, а также в периоперационном периоде у

‘5 (60) август 2012 г. плановых и экстренных больных. В реанимации мониторинг применялся для диагностики нарушений гомеостаза и контроля эффективности ИТ, в том числе при всех видах шока как у взрослых, так и у детей. Результаты При конструировании новых мониторов, на наш взгляд, должен преобладать системный подход, основанный на физиологии и патофизиологии. Это означает, что гемодинамика, транспорт и потребление кислорода, дыхание, нервная система и метаболизм образуют единую систему поддержания гомеостаза, которая, в результате постоянного взаимодействия её элементов, сохраняет свое существование и функционирует как единое целое. Графически эта система изображена на рисунке 1. Три гемодинамических регулятора – преднагрузка, сократимость миокарда и постнагрузка – взаимодействуя друг с другом, с каждым ударом сердца формируют давление в сосудистом русле (АД) и кровоток (мы рассматриваем здесь индексированный кровоток–УИ–ударный индекс).

Рисунок 1. Система гемодинамики, транспорта и потребления кислорода, дыхания, метаболизма, активности ЦНС и медицинские способы воздействия на неё

В зависимости от величины УИ, а также уровней гемоглобина и SpО2, хронотропный компенсатор (ЧСС – частота сердечных сокращений) старается обеспечить адекватный уровень перфузионного кровотока (СИ), чтобы поддерживать оптимальный баланс транспорта и потребления кислорода (DO2I и VO2I) в соответствии с уровнем метаболических потребностей организма и активности центральной нервной системы (ЦНС). В черные прямоугольники схемы вписаны медикаменты и другие способы воздействия на указанную систему. Из рисунка 1 понятно, что для полноценной оценки баланса/ дисбаланса этой системы, назначения и подбора медикаментов, режимов вентиляции и питания, мы непрерывно должны мониторировать, как минимум, все изображенные элементы. Симона обеспечивает мониторинг всех указанных элементов системы, причем неинвазивно, воплощает принципы системного подхода и устраняет все вышеперечисленные недостатки существующего до сих пор мониторного оборудования. Основными элементами конструкции являются компьютер и электронно-измерительный блок с 9-ю измерительными каналами (линиями мониторинга):

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

Реокардиограф, Электрокардиограф, Фотоплетизмограф + Пульсоксиметр, Неинвазивное измерение АД, Температура тела (2 канала), Электроэнцефалограф, Газовый модуль (CO2+O2), Модуль механики дыхания, Метаболограф.

КДИ

Конечный диастолический индекс

мл/м2

КСИ

Конечный систолический индекс

мл/м2

PEP

Время электрической систолы левого желудочка

мсек

VET

Время механической систолы левого желудочка

мсек

ВРПВ

Время распространения пульсовой волны

мсек

ИСА

Индекс симпатической активности

у.е.

КР

Кардиальный резерв

у.е.

АР

Адаптационный резерв

у.е.

Сокращенный список показателей Симоны №

Условное обозначение

Единица измерения

Название

Показатели гемодинамики

183

DO2I

Индекс доставки кислорода

мл/мин/м2

CaO2

Содержание кислорода в артериальной крови

мл/100мл

SpO2

Сатурация артериальной крови

%

∆DO2I

Отклонение от нормы DO2I

±∆%

ЧДД

Частота дыхательных движений

1/мин

∆CaO2

Отклонение от нормы CaO2

±∆%

СИ

Сердечный индекс

л/мин/м2

∆УИРЛЖ

Отклонение от нормы УИРЛЖ

±∆%

УИ

Ударный индекс

мл/уд/м 1/мин

∆VO2I

Отклонение от нормы VO2I

±∆%

ЧСС

Частота сердечных сокращений

АДср

АД среднее

мм Hg

∆КДИ

Отклонение от нормы КДИ

±∆%

АДс

АД систолическое

мм Hg

∆ИСМ

±∆%

АДд

АД диастолическое

мм Hg

Отклонение от нормы ИСМ

ИСМ

Индекс сократимости миокарда

1000/сек

∆ИСИ

Отклонение от нормы ИСИ

±∆%

ИСИ

Индекс состояния инотропии

1/сек2

∆СИ

Отклонение от нормы СИ

±∆%

ФВ

Фракция выброса левого желудочка

%

∆УИ

Отклонение от нормы УИ

±∆%

ВОЛ кг*м/мин/м2

Отклонение от нормы волемического статуса

±∆%

МИРЛЖ

Минутный индекс работы левого желудочка

ИБ

Интегральный баланс

±∆%

УИРЛЖ

Ударный индекс работы левого желудочка

г*м/уд/м2

КНМ

Коэффициент напряжения миокарда

у.е.

ИПСС

Индекс периферического сосудистого сопротивления

дин*сек/ cм5/м2

ПИПСС

Пульсовой индекс перифер. сосудистого сопротивления

103 *дин*сек/ cм5/м2

ЖГК

Жидкость грудной клетки

1000/ом

Пульс

Частота пульса

1/мин

ДП

Дефицит пульса

1/мин

ИНП

Индекс наполнения пульса

%

2. Показатели процентного отклонения от нормы

2

3. Показатели температуры Т1

1-й температурный канал

°С

Т2

2-й температурный канал

°С

∆T

Разница температур 2-х каналов

∆°С

4. Показатели дыхания MAP

Среднее давление в дыхательных путях

смH2O

PIP

Пиковое давление на вдохе

смH2O

PEEP

Положительное давление в конце выдоха

смH2O

RES

Сопротивление дыхательных путей

смH2O/л/ сек

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

184 Vt

Дыхательный объем

мл/дых

MV

Минутный объем дыхания

л/мин

RSBI

Индекс поверхностного дыхания

PIF

7

ГКИ

8

КИГ

Кардиоинтервалограмма

9

КРГ

Корреляционная ритмограмма

дых/мин/л

10

Paw

График давления в дыхательных путях

Максимальный поток на вдохе

л/мин

11

V – Flow

Петля Объем/Поток (в дыхательном контуре)

PEF

Максимальный поток на выдохе

л/мин

12

Paw – V

Петля Давление/Объем (в дыхательном контуре)

VTi

Объем вдоха

мл

13

Объем выдоха

мл

O2

Оксиграмма

VTe

14

Время вдоха

мсек

CO2

Капнограмма

Ti Te

Время выдоха

мсек

15

Тренды всех показателей и сохранение всех данных не менее 30 лет

VO2I

Индекс потребления O2

мл/мин/м2

VCO2I

Индекс продукции CO2

мл/мин/м2

ДК

Дыхательный коэффициент

у.е.

PiСO2

Давление СО2 на вдохе

мм Hg

PetСO2

Давление СО2 в конце выдоха

мм Hg

FiO2

Средняя концентрация О2 на вдохе

%

FetO2

Концентрация О2 в конце выдоха

%

5. Показатели метаболизма РЭ

Расход энергии (непрямая калориметрия)

ккал/сут

ЕОО

Основной обмен в условиях покоя

ккал/сут

ДЕОО

Должный расход энергии

ккал/сут

СПБ

Минимальная суточная потребность в белке

г/сут

РЭа

Расход энергии с учетом общего азота мочи

ккал/сут

РБ

Расход белков (непрямая калориметрия)

г/сут

РУ

Расход углеводов (непрямая калориметрия)

г/сут

РЖ

Расход жиров (непрямая калориметрия)

г/сут

Осциллограммы, графики, номограммы и тренды Симоны Условное обозначение

Название

1

ЭКГ

Электрокардиограмма

2

ФПГ

Фотоплетизмограмма

3

РЕО

Реокардиограмма

6

ЭЭГ

Электроэнцефалограмма

№

‘5 (60) август 2012 г. Гистограмма кардиоинтервалов

Даже сокращенный список показателей Симоны показывает уникальность предлагаемого аппарата, который по существу заменяет функциональную диагностическую лабораторию. Выводы Разработана концепция системного аппаратного мониторинга жизненно важных функций, основанная на физиологии и патофизиологии. Эта концепция реализована в серийно выпускаемом отечественном аппаратно-программном комплексе «Система интегрального мониторинга «Симона 111». Показывая одновременно и непрерывно интегральную картину состояния гемодинамики, транспорта и потребления кислорода, дыхания, метаболизма, активности центральной и вегетативной нервной систем, Симона помогает выявить и разделить патологические и компенсаторно-приспособительные реакции при различной хирургической и терапевтической патологии. Это значительно расширяет наши возможности в диагностике и лечении всевозможных заболеваний и способствует осознанному выбору лечебных мероприятий. Симона является крупным достижением отечественного приборостроения и медицинской науки. Литература 1. Tremper K.K., Shoemaker W.C. Transcutaneous oxygen monitoring of critically ill adults with and without low flow shock// Crit.

Care Med.— 1981. — Vol. 9. — P. 706-9.

2. Bland R.D., Shoemaker W.C., Abraham E., Cobo J. Hemodynamic and oxygen transport patterns in surviving and nonsurviving postoperative patients// Crit. Care Med. — 1985. — Vol. 13 — P. 85-90.

3. Shoemaker W.C., Appel P.L., Kram H.B. Tissue oxygen debt as a determinant of lethal and nonlethal postoperative organ failure// Crit.

Care Med. — 1988. — Vol. 16. — 1117 p.

4. Shoemaker W.C., Appel P.L., Kram H.B. Role of oxygen debt in the development of organ failure sepsis and death in high risk surgical patients// Chest. — 1992. — Vol. 102. —209 p.

5.Bishop M.H ., Shoemaker W.C., Appel P.L., et al. Prospective, randomized trial of survivor values of cardiac index, oxygen delivery, and oxygen consumption as resuscitation endpoints in severe trauma// J. Trauma. — 1995. — Vol. 38, №5. — P. 780-7.

6. Pearse R., Dawson D., Fawcett J., et al. Changes in central venous saturation after major surgery, and association with outcome// Crit. Care Med. — 2005. — Vol. 9.

7. Зильбер А.П. Медицина критических состояний. Книга 1 — Общие проблемы. — Петрозаводск: Издательство Петрозаводского университета, 1995.— 360 с.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

Ñ.Ã. ÊÀÍÎÐÑÊÈÉ Êóáàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò, ã. Êðàñíîäàð

185

УДК 616.125-008.313-085

Ñîâðåìåííàÿ ìåäèêàìåíòîçíàÿ òåðàïèÿ ôèáðèëëÿöèè ïðåäñåðäèé: âûáîð ñòðàòåãèè, àíòèàðèòìè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ è ñõåì ëå÷åíèÿ

|

Êàíîðñêèé Ñåðãåé Ãðèãîðüåâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð êàôåäðû ãîñïèòàëüíîé òåðàïèè 350063, ã. Êðàñíîäàð, óë. Ñåäèíà, 4, òåë. 8-918-355-82-81, å-mail: kanorskysg@mail.ru

В обзоре представлены новые данные литературы по проблеме медикаментозного лечения фибрилляции предсердий. Обсуждаются выбор стратегии терапии, антиаритмических препаратов и схем противорецидивного лечения фибрилляции предсердий. Ключевые слова: фибрилляция предсердий, медикаментозное лечение.

S.G. KANORSKY Kuban State Medical University, Krasnodar

Modern drug therapy of atrial fibrillation: choice of strategy, antiarrhythmic drugs and treatment regimens This review presents new data in the literature on the issue of drug treatment of atrial fibrillation. We discuss the choice of strategy for therapy, antiarrhythmic drugs and patterns of antirecurrent treatment of atrial fibrillation.

Keywords: atrial fibrillation, drug therapy.

Фибрилляция предсердий (ФП) — наиболее распространенная аритмия сердца в клинической практике, которая встречается все чаще в связи с постарением населения. ФП ассоциируется с повышением смертности (общей, сердечнососудистой, внезапной), риска инсульта и системной тромбоэмболии, сердечной недостаточности, острых коронарных синдромов, ухудшением качества жизни [1]. Последние годы отмечены существенными достижениями в лечении пациентов с ФП. Большая их часть относится к совершенствованию пероральной антикоагулянтной терапии, эффективно и сравнительно безопасно снижающей риск тромбоэмболических осложнений ФП, улучшающей прогноз больных [2]. Этой теме посвящен отдельный обзор литературы [3]. В настоящей статье представлены современные возможности успешного медикаментозного лечения самой ФП. Учитывая сложность сформулированной задачи, обсуждение ограничено двумя основными направлениями, которые рассмотрены с привлечением данных

новых научных публикаций и собственного опыта: 1) выбор стратегии терапии ФП и 2) выбор препаратов и схем противорецидивного лечения ФП. Выбор стратегии терапии ФП С самого начала рандомизированных клинических исследований лечения ФП в их основу был положен принцип здравого смысла: восстановление и поддержание синусового ритма — цель терапии для большинства больных. Казалось естественным, что пациенты с синусовым ритмом должны выживать лучше, чем с ФП. Чтобы сравнить результаты проведен ряд исследований (PIAF, AFFIRM, RACE, STAF, HOT CAFÉ, AF CHF) у пациентов, получавших терапию с целью восстановления и поддержания синусового ритма или урежения частоты желудочковых сокращений при сохраняющейся ФП. Неожиданно для многих эти исследования не выявили прогностического преимущества стратегии сохранения синусового ритма [4].

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

186

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Во-первых, полученные результаты отчасти можно объяснить ограниченной эффективностью лечения с целью поддержания синусового ритма, который регистрировался к концу наблюдения только в 38% случаев в STAF, в 39% — в RACE, примерно у 2/3 пациентов в PIAF и AFFIRM. Сохранение синусового ритма приводило к улучшению качества жизни больных [5, 6], повышению толерантности к физической нагрузке [7]. Более того, у пациентов с реально сохранявшимся синусовым ритмом в AFFIRM, наблюдалось снижение смертности на 47% (р<0,0001) по сравнению с больными, имевшими ФП [8]. Эти результаты были подтверждены в мета-анализах рандомизированных исследований, сравнивавших контроль частоты желудочковых сокращений и контроль синусового ритма при ФП [9,10]. Во-вторых, многие антиаритмические препараты достаточно токсичны. Наиболее эффективный из них — амиодарон — вызывает выраженную брадикардию в 5%, нарушение функции щитовидной железы в 23%, изменение цвета кожи до 75%, нейротоксические эффекты до 30%, отложения в роговице в 100% случаев [11]. Около 30% пациентов, получавших амиодарон, отказывались от приема препарата из-за побочных эффектов. Дронедарон, быстро возведенный в статус препарата первой линии для лечения ФП [12,13], вскоре, вопреки ожиданиям, оказался ни столь же эффективным [14], ни более безопасным [15,16] в сравнении с амиодароном. В исследовании PALLAS у пациентов с постоянной ФП применение дронедарона ассоциировалось с повышением смертности в 2,11 раза, увеличением риска инсульта в 2,32 раза и учащением госпитализаций по поводу сердечной недостаточности в 1,81 раза [17]. Рекомендации по лечению ФП отстали от этого события, в результате чего клиницисты попали в затруднительное положение. Требуется регулярный, быстрый пересмотр клинических рекомендаций, когда новые методы лечения становятся доступными. Это позволит не только улучшить качество медицинской помощи больным, но и исключить преждевременное применение недостаточно изученной терапии. В-третьих, определенную роль могла сыграть недостаточная продолжительность контролируемого лечения. Недавно R.Ionescu-Ittu et al. [18], используя крупную базу данных канадского здравоохранения и ретроспективный наблюдательный дизайн исследования, получили результаты, подтверждающие такое представление. Проанализированы данные 26 130 пациентов в возрасте 66 лет и старше, госпитализированных с диагнозом ФП и впервые получивших рекомендацию постоянно принимать противорецидивную антиаритмическую терапию или средства, урежающие ритм желудочков при сохраняющейся ФП. За период наблюдения в среднем 3,1 года (максимум 9 лет) умерло 13 237 человек (49,5%). Для корректного сравнения образовавшихся групп при математическом анализе авторами применялась многофакторная подстройка данных. Эффект двух стратегий лечения изменялся со временем: после небольшого увеличения скорректированного показателя смертности в течение первых 6 месяцев у пациентов, получавших противорецидивную терапию ФП (относительный риск 1,07; 95% доверительный интервал 1,01-1,14), смертность была одинаковой в двух группах до 4-го года, но неуклонно уменьшалась в группе поддержания синусового ритма через 5 лет (относительный риск 0,89; 95% доверительный интервал 0,81-0,96) и через 8 лет (относительный риск 0,77; 95% доверительный интервал 0,62-0,95) соответственно. Следовательно, терапия ФП с целью сохранения синусового ритма может оказаться предпочтительной в долгосрочной перспективе. Как лучше всего интерпретировать этот неожиданный результат, противоречащий данным проведенных рандомизированных исследований?

‘5 (60) август 2012 г. В исследовании AFFIRM продолжительность наблюдения составляла 3,5 года (максимум 6 лет), в RACE — 2,3 года (максимум 3 года) [19, 20]. В исследовании R.Ionescu-Ittu et al. [18] более значительное число пациентов наблюдали свыше 3 лет. Если еще несколько лет наблюдения необходимо для выявления снижения смертности при стратегии поддержания синусового ритма, то данная работа является первым крупномасштабным наблюдением с достаточной продолжительностью. Ранее нами сообщалось о превосходстве многолетнего (7,4±1,6 года) применения стратегии восстановления и поддержания синусового ритма с использованием постоянной противорецидивной антиаритмической терапии и повторных кардиоверсий [21]. При ее реализации удавалось снижать общую смертность и частоту ишемического инсульта, улучшать качество жизни пациентов по сравнению со стратегией урежения частоты желудочковых сокращений. Наблюдение за пациентами, которым проводили катетерную аблацию вокруг устий легочных вен, показало, что устранение ФП в среднем за 900 (от 161 до 1508) дней способно значительно снизить риск инсульта и смертность [22]. Почему же в AFFIRM и RACE такая связь не выявлялась? В обоих этих исследованиях разрешалось прекращать антикоагулянтную терапию в группе поддержания синусового ритма через 4 недели после констатации его сохранения. Отмечавшаяся при такой тактике высокая частота инсульта подтверждает необходимость продолжения антикоагулянтной терапии, несмотря на кажущееся сохранение синусового ритма, и может объяснять отсутствие преимущества в группе контроля синусового ритма. Исследование R.Ionescu-Ittu et al. [18] охватывает годы после окончания AFFIRM и RACE, что позволяет предполагать проведение более качественного лечения антикоагулянтами. Возможно, что раннее начало антиаритмической терапии также предотвращало у них патологическое ремоделирование левого предсердия и ограничивало неблагоприятные последствия ФП. Действительно, как было показано с помощью специального анализа, выживаемость может оказаться лучше, если синусовый ритм эффективно поддерживается [8]. Недавно опубликованы три метаанализа исследований лечения больных с ФП, выводы которых представляют практический интерес.

S.Sullivan et al. [23] оценивали эффективность и безопасность антиаритмических препаратов при длительной противорецидивной терапии ФП. Анализ 113 публикаций подтвердил эффективность средств I С (флекаинид, пропафенон) и III (амиодарон, дофетилид, дронедарон, соталол) классов в предотвращении рецидивов ФП с сопутствующим повышением риска побочного действия, неопределенным влиянием на прогноз и качество жизни.

D.Caldeira et al. [24] включили в метаанализ 8 рандомизированных контролируемых исследований с участием 7499 пациентов с ФП. Не удалось выявить существенных различий прогностического влияния стратегии урежения желудочковых сокращений в сравнении со стратегией сохранения синусового ритма: смертность от всех причин (относительный риск 0,95; 95% доверительный интервал 0,86-1,05), сердечно-сосудистая смертность (относительный риск 0,99; 95% доверительный интервал 0,87-1,13), аритмическая/внезапная смерть (относительный риск 1,12; 95% доверительный интервал 0,91-1,38), ишемический инсульт (относительный риск 0,89; 95% доверительный интервал 0,52-1,53), системная эмболия (относительный риск 0,89; 95% доверительный интервал 0,69-1,14), кровотечение (относительный риск 1,10; 95% доверительный интервал 0,89-1,36). По мнению авторов, применявшиеся стратегии лечения равноценны, поэтому при выборе терапии ФП следует учитывать другие факторы, в том числе индивидуаль-

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. ные предпочтения врача и больного, сопутствующие заболевания, переносимость препаратов и необходимость оптимизации расходов.

S.Chen et al. [25] объединили в метаанализе 10 проспективных рандомизированных контролируемых исследований, в которых участвовали 7876 пациентов с ФП. Стратегии контроля частоты желудочковых сокращений и контроля синусового ритма сопоставлялись во влиянии на сумму осложнений (смертность от всех причин, прогрессия сердечной недостаточности, тромбоэмболия и кровотечение). В целом существенных различий в общем количестве осложнений не отмечалось: 11,47% в год при контроле частоты желудочковых сокращений против 11,03% в год при контроле синусового ритма (относительный риск 1,03; 95% доверительный интервал 0,90-1,20, р=0,64). Однако в исследованиях, где средний возраст больных был менее 65 лет, контроль частоты желудочковых сокращений сопровождался значительно более высоким риском суммы осложнений по сравнению с контролем синусового ритма — 8,74% против 4,80% в год (относительный риск 1,89; 95% доверительный интервал 1,26-2,86, р=0,002). Авторы пришли к заключению, что контроль синусового ритма может являться предпочтительной стратегией для молодых пациентов с ФП. В двух наших работах ранее был получен подобный результат [21, 26]. Научные исследования и многолетний клинический опыт позволяют признать, что прогрессия ФП от пароксизмальной формы к персистирующей/постоянной может ухудшать клинический статус пациентов и их прогноз. Замедление прогрессии ФП следует рассматривать в качестве одной из задач терапии. В работе С.De Vos et al. [27] определялись факторы, влияющие на прогрессию данной аритмии. У 2137 пациентов с недавно возникшей ФП из проекта RecordAF сравнивалось лечение с целью поддержания синусового ритма или урежения частоты желудочковых сокращений в соответствии с выбором пациента/ врача. За период наблюдения (12 месяцев) прогрессирование ФП констатировано у 318 больных (15%). При многофакторном анализе установлено, что независимыми предикторами прогрессии ФП являлись сердечная недостаточность (относительный риск 2,2; 95% доверительный интервал 1,7-2,9, р<0,0001), артериальная гипертензия (относительный риск 1,5; 95% доверительный интервал 1,1-2,0, p=0,01) и терапия с целью контроля желудочковых сокращений, а не контроля синусового ритма (относительный риск 3,2; 95% доверительный интервал 2,5-4,1, р<0,0001). Несмотря на то, что сердечная недостаточность и артериальная гипертензия способствуют прогрессии ФП, противорецидивная терапия обеспечивает снижение риска прогрессирования аритмии. Выбор препаратов и схем противорецидивного лечения ФП Если сравнить число доступных антиаритмических средств с числом препаратов ряда других классов, малочисленность первых становится особенно наглядной. Несмотря на известные органотоксические свойства амиодарона, его позитивное действие у больных с ФП заметно преобладает [28]. Однако при противорецидивной терапии ФП в большинстве ситуаций амиодарон рассматривается в качестве препарата резерва при неэффективности других антиаритмических средств [12,29]. Признавая, что наиболее трагичным побочным действием антиаритмической терапии является желудочковая проаритмия, следует оценивать безопасность препаратов, в первую очередь, с этой точки зрения. С.Lafuente-Lafuente et al. [30] на основании обобщенных данных 56 исследований, включавших 20771 пациентов с ФП, установили, что минимальное проаритмическое действие оказывают амиодарон, дронедарон и пропафенон. Напротив, дизопирамид, хинидин и соталол

187

наиболее опасны в этом отношении, из-за чего способны увеличивать смертность больных. Между тем только дизопирамид, недоступный в России, рекомендован для предупреждения рецидива вагусной формы ФП в Европе [12]. Альтернативой дизопирамиду в такой ситуации является российское антиаритмическое средство аллапинин. Можно ли снизить риск токсического действия антиаритмических препаратов, ограничив продолжительность их применения, без ущерба для противорецидивной эффективности? Эта гипотеза проверялась в исследовании Р.Kirchhof et al. [31]. Учитывая, что у больных с ФП потенциал действия в предсердиях нормализуется через 2-4 недели существования синусового ритма, авторы предположили, что антиаритмические препараты могут не приносить заметной пользы в последующий период. После успешной кардиоверсии персистирующей ФП пациентов рандомизировали в контрольную группу (без антиаритмической лекарственной терапии), группу лечения флекаинидом (200300 мг в день) в течение 4 недель (краткосрочное лечение) или терапии флекаинидом 6 месяцев (длительное лечение). Первичной конечной точкой было возобновление персистирующей ФП или наступление смерти, и она регистрировалась у не получавших антиаритмической терапии в 72%, при краткосрочном приеме флекаинида — в 46%, при длительном — в 39% случаях. Следовательно, антиаритмическая лекарственная терапия после кардиоверсии является менее эффективной, чем длительное лечение, но может предотвращать большую часть рецидивов ФП. Противорецидивная терапия ФП должна учитывать современные представления о патофизиологии данной аритмии [32]. Ее целями следует считать подавление эктопической импульсации в предсердиях (эффективны антиаритмические препараты, катетерная изоляция устий легочных вен), предотвращение электрического и структурного ремоделирования предсердий (эффективны раннее назначение антиаритмических препаратов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов к ангиотензину II, статины, омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты), вегетативные триггеры ФП (индивидульный подбор антиаритмического препарата, корригирующего вегетативный дисбаланс). После разочарования в отношении дронедарона новые надежды связывают с другими родственными амиодарону молекулами, такими как celivarone (Sanofi-Aventis, Франция) и budiodarone (ARYx Therapeutics, США). Проводятся клинические исследования лекарственных средств разных классов, два из которых, вернакалант и ранолазин, имеют определенные перспективы в антиаритмической терапии. Вернакалант, блокирующий ионный калиевый ток преимущественно в предсердиях, при внутривенном введении быстро купирует ФП без значительного проаритмического эффекта [33]. Ранолазин в настоящее время показан для лечения стабильной стенокардии, но также блокирует ряд ионных каналов клеточных мембран, что сближает его с антиаритмическими препаратами. Ранолазин удлиняет рефрактерность предсердий и подавляет триггерную активность путем блокирования натриевых каналов. Поэтому ранолазин предупреждает возникновение ФП, проявляя синергидный эффект при сочетании с амиодароном или дронедароном [34]. Отмечая тенденции в современном медикаментозном лечении сердечно-сосудистых и многих других заболеваний, логично предположить повышение эффективности антиаритмической терапии путем рационального комбинирования препаратов. После получения обнадеживающих результатов в эксперименте [34] в настоящее время проводится клиническое исследование HARMONY с использованием комбинации более низких доз дронедарона (150-225 мг) и ранолазина (750 мг) для профилак-

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

188

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

тики рецидива ФП. Дронедарон и ранолазин не применяются в нашей стране, однако опыт комбинированной терапии традиционными антиаритмическими препаратами имеется. Согласно нашим наблюдениям, повышение эффективности антиаритмической терапии ФП без снижения ее безопасности возможно при сочетании препаратов I С (аллапинин) и III классов (амиодарон, соталол). Антиаритмические средства I С класса преимущественно расширяют комплекс QRS, а препараты III класса удлиняют интервал QT. В результате не происходит избыточного (опасного в отношении желудочковой проаритмии) увеличения каждого из этих параметров электрокардиограммы. При этом стабилизирующее влияние терапии на электрофизиологию предсердий может усиливаться, а исходно повышенные симпатические и/или парасимпатические воздействия на сердце, способные служить триггером ФП, ограничиваются. С 90-х годов прошлого века мы проводили открытое проспективное исследование противорецидивной терапии ФП. При гиперадренергической форме ФП первоначально назначались соталол (80-160 мг/сутки) или амиодарон (1000-1400 мг/неделю после периода насыщения), при вагусной форме ФП — аллапинин (25-75 мг/сутки) или этацизин (50-150 мг/ сутки), при смешанной (предложенный нами термин) форме ФП — амиодарон или соталол плюс аллапинин или этацизин. Для профилактики тромбоэмболий традиционно применялись аспирин или варфарин, для лечения основного заболевания — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов к ангиотензину II. При рецидивах персистирующей ФП проводилась кардиоверсия, как правило, фармакологическая. При неэффективности монотерапии больные переводились на одну из комбинаций антиаритмических препаратов, в дальнейшем могла применяться другая комбинация. Демографические и клинические характеристики 306 пациентов с пароксизмальной/персистирующей ФП при включении в исследование для проведения стратегии сохранения синусового ритма,представлены в таблице 1. Повторное ультразвуковое исследование сердца демонстрировало стабильность основных показателей (табл. 2), что могло быть связано с выбранной стратегией лечения, ограничивавшей ремоделирование левых отделов сердца. Частота трансформации ФП в постоянную форму составляла всего 2% в год. Восстановление и поддержание синусового ритма ассоциировалось с улучшением прогноза пациентов по сравнению со стратегией урежения желудочковых сокращений при ФП [21].

Таблица 1. Исходные характеристики больных с ФП Показатель Возраст, годы (M±m)

58,3±4,2

Мужчины/женщины

147/159

Артериальная гипертензия, %

60,8

Ишемическая болезнь сердца, %

23,9

Идиопатическая ФП, %

15,3

Клинические формы ФП: пароксизмальная, % персистирующая, %

46,1 53,9

Функциональный класс ХСН (M±m)

1,42±0,10

Представляет интерес изменение во времени схем комбинированной терапии у обследованных нами пациентов. Со-

‘5 (60) август 2012 г. четание соталола и аллапинина исходно назначалось в 21%, через 7 лет в 19%, через 15 лет в 10% случаев, соталола и этацизина в 25%, 20% и 8%, амиодарона и аллапинина в 24%, 32% и 49%, амиодарона и этацизина в 30%, 29% и 33% случаев соответственно. Основной причиной перехода к другой комбинации препаратов являлось ослабление противорецидивного действия терапии. Вполне ожидаемо комбинации на основе амиодарона превосходили в эффективности комбинации, включавшие соталол. Наиболее часто применялось сочетание амиодарона и аллапинина, отличавшееся лучшей эффективностью и переносимостью.

Таблица 2. Изменения параметров эхокардиографии в процессе многолетней терапии ФП с целью сохранения синусового ритма Показатель

Исходно

Через 7 лет

Через 15 лет

n

306

284

173

ЛП, мм

43,5±1,2

43,4±1,2

43,9±1,5

2

ИКСО, мл/м

28,7±1,4

27,9±1,4

29,5±1,6

2

ИКДО, мл/м

75,2±3,6

75,6±3,3

77,4±3,8

ФВ ЛЖ, %

61,8±1,9

63,1±1,7

61,9±2,2

ИММ ЛЖ, г/м

139,5±7,3

135,8±7,4

141,0±7,6

Ve/Va

1,07±0,10

1,11±0,08

0,95±0,09

2

Примечание. n – количество больных; ЛП – передне-задний диаметр левого предсердия; ИКСО – индекс конечного систолического объема левого желудочка; ИКДО – индекс конечного диастолического объема левого желудочка; ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка; ИММ ЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка; Ve/Va – соотношение максимальных скоростей раннего и предсердного наполнения левого желудочка.

В России доступны три препарата I C класса — аллапинин, пропафенон и этацизин — эффективность и безопасность которых не сопоставлялась в крупных рандомизированных исследованиях у больных с ФП. Пропафенон в нагрузочной дозе 450-600 мг чаще всего применяется самими больными для кардиоверсии при рецидиве ФП. Однако практический опыт показывает, что при непрерывном лечении этим препаратом его купирующий эффект может ослабевать. Для противорецидивной терапии, особенно вагусной и смешанной форм ФП, предпочтительно назначение аллапинина, так как, по нашему мнению, аллапинин меньше изменяет параметры электрокардиограммы. Таблетка аллапинина является делимой и это важно, поскольку встречаются пациенты, у которых эффективна разовая доза аллапинина 12,5 мг. Тщательный самоконтроль сердечного ритма самими пациентами, повторная электрокардиография, суточное холтеровское мониторирование электрокардиограммы не выявляли проаритмического действия применявшейся терапии. Не зарегистрировано ни одного случая внезапной аритмической смерти. Данное положение заслуживает специального обсуждения. Мы полагаем, что риск желудочковой проаритмии крайне низок, если строго учитывать результаты эхокардиографии у больных с ФП. При сохранной фракции выброса левого желудочка (более 55%) может быть назначен любой антиаритмический препарат, в том числе I C класса [13]. Лекарственные средства этого класса не следует назначать больным с толщиной стенки левого желудочка более 14 мм [12,29]. Большинство

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. пациентов с пароксизмальной/персистирующей ФП не имеют обоих указанных противопоказаний к назначению некоторых антиаритмических средств. Больные с так называемой идиопатической или изолированной ФП (с нормальными результатами эхокардиографии) могут получать любые антиаритмические препараты. Недавно показано, что даже такая форма ФП негативно влияет на прогноз. В исследовании В.Weijs [35] участвовали пациенты с изолированной ФП и люди без ФП (контрольная группа) с аналогичными клиническими характеристиками и эхокардиографическими параметрами. При среднем сроке наблюдения 66±11 месяцев сердечно-сосудистые события значительно чаще происходили у больных с идиопатической ФП по сравнению с контрольной группой (49% против 20%, р=0,006). У пациентов с идиопатической ФП первое сердечно-сосудистое осложнение наступало в более молодом возрасте по сравнению с контрольной группой (59±9 против 64±5 лет, р=0,027), а сами осложнения протекали тяжелее. Очевидно, больные с идиопатической ФП нуждаются в раннем назначении эффективных антиаритмических препаратов для поддержания синусового ритма. Недавно получил объяснение факт резких различий в действии антиаритмических препаратов у клинически сходных пациентов с ФП. В исследовании В.Parvez et al. [36] показано, что успешное поддержание синусового ритма не зависит от возраста, наличия артериальной гипертензии или идиопатической ФП. Генотипические особенности пациентов существенно модулируют их ответ на антиаритмические препараты, что указывает на возможность индивидуального подбора лечения с учетом генетического полиморфизма. В течение последнего десятилетия казалось, что результаты проведенных рандомизированных исследований позволяют выбирать для пожилых пациентов с ФП без выраженных клинических симптомов необременительную стратегию урежения частоты желудочковых сокращений. Недавно были получены данные, которые ставят под сомнение правильность такого подхода. Утверждается представление о том, что ремоделирование предсердий лучше предотвращать ранним контролем синусового ритма, не откладывая применение этой стратегии до тех пор, пока станет ясно, что контроль частоты желудочковых сокращений при ФП приносит неудовлетворительные результаты. В настоящее время маятник клинического предпочтения при лечении ФП качнулся к стратегии контроля ритма [37]. Стратегия поддержания синусового ритма официально рекомендована пациентам с ФП, сопровождающейся выраженными симптомами [11]. Можно предположить, что эта стратегия с применением рациональных комбинаций антиаритмических препаратов I С и III класса, современных оральных антикоагулянтов окажется более эффективной и безопасной, способной принести очевидную пользу более широкому кругу пациентов. ЛИТЕРАТУРА 1. Camm AJ. Atrial fibrillation and risk // Clin Cardiol. — 2012.

— Vol. 35. — P. 1-2.

2. Lip G.Y., Tse H.F., Lane D.A. Atrial fibrillation // Lancet. — 2012. — Vol. 379. — P. 648-661.

3. Канорский С.Г. Предупреждение тромбоэмболий у больных с фибрилляцией предсердий: проблема выбора орального антикоагулянта // Международный медицинский журнал. — 2012. — № 3.

4. Hohnloser S.H // Clin Cardiol. — 2012. — Vol. 35. — P. 28-32.

5. Hagens V.E., Ranchor A.V., Van Sonderen E. et al. Effect of rate or rhythm control on quality of life in persistent atrial fibrillation: results from the rate control versus electrical cardioversion (RACE) study // J Am Coll Cardiol. — 2004. — Vol. 43. — P. 241-247.

189

6. Dorian P., Paquette M., Newman D. et al. Quality of life improves with treatment in the Canadian trial of atrial fibrillation // Am Heart J. — 2002. — Vol. 143. — P. 984-990.

7. Chung M.K., Shemanski L., Sherman D.G. et al. Functional status in rate- versus rhythm-control strategies for atrial fibrillation: results of the atrial fibrillation follow-up investigation of rhythm management (AFFIRM) functional status substudy // J Am Coll Cardiol. — 2005. — Vol. 46. — P. 1891-1899.

8. Corley S.D., Epstein A.E., DiMarco J.P. et al. Relationships between sinus rhythm, treatment, and survival in the atrial fibrillation follow-up investigation of rhythm management (AFFIRM) study // Circulation. — 2004. — Vol. 109. — P. 1509-1513.

9. Testa L., Biondi-Zoccai G.G.L., Russo A.D. et al. Rate-control vs. rhythm-control in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis // Eur Heart J. — 2005. — Vol. 26. — P. 2000-2006.

10. de Denus S., Sanoski C.A., Carlsson J. et al. Rate vs rhythm control in patients with atrial fibrillation: ameta-analysis // Arch Intern Med. — 2005. — Vol. 165. — P. 258-262.

11. Zimetbaum P. Amiodarone for atrial fibrillation // N Engl J Med. — 2007. — Vol. 356. — P. 935-941.

12. European Heart Rhythm Association; European Association for Cardio-Thoracic Surgery, Camm A.J., Kirchhof P., Lip G.Y. et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) //. Eur Heart J. — 2010. — Vol. 31.

— P. 2369-2429.

13. Gillis A.M., Verma A., Talajic M. et al. Canadian cardiovascular society atrial fibrillation guidelines 2010: rate and rhythm management // Can J Cardiol. — 2011. — Vol. 27. — P. 47-59.

14. Le Heuzey J.Y., De Ferrari G.M., Radzik D. et al. A shortterm, randomized, double-blind, parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of dronedarone versus amiodarone in patients with persistent atrial fibrillation: the dionysos study // J Cardiovasc Electrophysiol. — 2010. — Vol. 21. — P. 597-605.

15. FDA, FDA Drug Safety Communication:Multaq (dronedarone) and increased risk of death and serious cardiovascular adverse events. — 2011.

16. FDA, FDA Drug Safety Communication: severe liver injury associated with the use of dronedarone (marketed as Multaq). — 2011.

17. Connolly S.J., Camm A.J., Halperin J.L. et al. Dronedarone in high-risk permanent atrial fibrillation // N Engl J Med. — 2011. — Vol. 365. — P. 2268-2276.

18. Ionescu-Ittu R., Abrahamowicz M., Jackevicius C.A. et al.

Comparative effectiveness of rhythm control vs rate control drug treatment effect on mortality in patients with atrial fibrillation // Arch Intern Med. — 2012. — Vol. 172. — P. 997-1004.

19. Wyse D.G., Waldo A.L., DiMarco J.P. et al. Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Investigators. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation // N Engl J Med. — 2002. — Vol. 347. — P. 1825-1833.

20. Van Gelder I.C., Hagens V.E., Bosker H.A. et al. Rate Control versus Electrical Cardioversion for Persistent Atrial Fibrillation Study Group. A comparison of rate control and rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation // N Engl J Med. — 2002.

— Vol. 347. — P. 1834-1840.

21. Канорский С.Г., Медведева И.В., Мельник М.Г. и др. Поиск оптимальной терапии больных с фибрилляцией предсердий (результаты многолетнего сравнения трех стратегий лечения) // Кардиология. — 2004. — № 12. — С. 37-43.

22. Pappone C., Rosanio S., Augello G. et al. Mortality, morbidity, and quality of life after circumferential pulmonary vein ablation for atrial fibrillation: outcomes from a controlled nonrandomized longterm study // J Am Coll Cardiol. — 2003. — Vol. 42. — P. 185-197.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

190

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

È.Í. ÇÀÕÀÐÎÂÀ, Í.Ã. ÑÓÃßÍ, Ì.Ä. ÀÐÄÀÒÑÊÀß Ðîññèéñêàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ ïîñëåäèïëîìíîãî îáðàçîâàíèÿ, ã. Ìîñêâà Ó÷åáíî-íàó÷íûé ìåäèöèíñêèé öåíòð Óïðàâëåíèÿ äåëàìè Ïðåçèäåíòà ÐÔ

УДК 616.34-008.87-052.3

Ìåòàáîëè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü êèøå÷íîé ìèêðîôëîðû ó äåòåé ñ ôóíêöèîíàëüíûìè íàðóøåíèÿìè îðãàíîâ ïèùåâàðåíèÿ

|

Çàõàðîâà Èðèíà Íèêîëàåâíà äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùàÿ êàôåäðîé ïåäèàòðèè 123480, ã. Ìîñêâà, óë. Ãåðîåâ Ïàíôèëîâöåâ, ä. 28, òåë.(495) 496-52-38

Метаболиты кишечной микрофлоры оказывают локальное и системное влияние на физиологические функции макроорганизма. Содержание и спектр короткоцепочечных жирных кислот может служить биохимическим маркером функциональных нарушений пищеварения. Представлены данные динамического наблюдения наиболее частых клинических проявлений функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта у детей раннего возраста на фоне коррекции жидким синбиотиком, в состав которого входят короткоцепочечные жирные кислоты. Ключевые слова: короткоцепочечные жирные кислоты, кишечные колики, синбиотик.

I.N. ZAKHAROVA, N.G. SUGYAN, M.D. ARDATSKAYA Russian Medical Academy of Postgraduate Medical Education, Moscow Teaching and Research Medical Center Office of the President of the Russian Federation

Metabolic activity of intestinal microflora in children with functional impairment of the digestive system The metabolites of the intestinal microflora have local and systemic effects on the physiological functions of the host. The content and range of short-chain fatty acids can serve as a biochemical marker of functional digestive disorders. The data follow-up the most frequent clinical manifestations of functional disorders of the gastrointestinal tract in infants in the background correction fluid synbiotics, which consists of short chain fatty acids.

Keywords: short chain fatty acids, intestinal colic, synbiotics.

Функциональные нарушения органов пищеварения широко распространены в детском возрасте. Новорожденных рассматривают, как группу повышенного риска по развитию функциональных нарушений ЖКТ при наличии таких факторов, как недоношенность, морфофункциональная незрелость, перенесенная гипоксия во время беременности и родов, длительный период полного парентерального питания, раннее искусственное вскармливание [1]. В период новорожденности осуществляется переход младенца на энтеральное питание, происходит становление микробиоценоза кишечника. Нарушения становления микробиоценоза кишечника у младенцев часто не зависят от характера вскармливания, а связаны с патологией женщин репродуктивного возраста, особенностями течения беременности и родов [2].

Нормальная микрофлора кишечника участвует в регуляции функционального состояния макроорганизма, в основном через дистанционные взаимодействия, где в роли «сигнальных молекул» выступают ее метаболиты. К продуктам метаболизма кишечной микрофлоры относятся: газы (H2, CO2, CH4, NH3, NO), аминокислоты (β-аланин, γ-аминомасляная, глутаминовая, ε-аминокапроновая), циклические нуклеотиды (цАМФ, цГМФ), короткоцепочечные жирные кислоты (уксусная, пропионовая, изомасляная, масляная, изовалериановая, валериановая, изокапроновая и капроновая кислоты), дикарбоновая (янтарная) и оксикислоты (молочная) [3,4,5,6]. Из них в количественном отношении лидируют короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК) с длиной цепи С2-С6, что можно объяснить низким содержанием кислорода в толстой кишке и небольшой глубиной

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. окисления моносахаридов и других субстратов. Уксусная кислота является преобладающим во всех возрастных группах. У детей первых месяцев жизни, находящихся на естественном вскармливании, основную часть метаболитов микробной микрофлоры составляют уксусная и молочная кислоты. При искусственном вскармливании доля молочной кислоты уменьшается, а бутирата и пропионата увеличивается, что объясняется изменением состава микрофлоры. Синтез КЖК является важным фактором колонизационной резистентности, обеспечивающим стабильность состава кишечной микрофлоры посредством поддержания оптимальных значений рН в просвете толстой кишки. Продукты жизнедеятельности нормальной микрофлоры кишечника, закисляя его содержимое, стимулируют моторную функцию кишечника. Кроме того, метаболиты микрофлоры задействованы в энергообеспечении эпителиоцитов, регуляции нормальной пролиферации и дифференцировки клеток кишечника и мн. др. [7-13]. Установлено, что КЖК образуются при ферментации углеводов (невсасывающийся крахмал, олигосахариды, пищевые волокна) анаэробными бактериями и представителями условно-патогенной флоры [14]. При расщеплении углеводов образуются уксусная (ацетат), пропионовая (пропионат) и масляная (бутират) кислоты [6,15,16]. Изобутират, изовалериат и 2-метилбутират образуются из аминокислот (валина, лейцина и изолейцина соответственно), которые также являются значимым источником КЖК для человека. Около 30% белков в кишечнике преобразуются в изомеры КЖК [17]. Существенным источником исходных субстратов сахаролитического брожения и протеолиза являются гликопротеиды слизи, специфическая оболочка эпителия – гликокаликс, отмершие и отделившиеся от основного пласта клетки эпителия и «остаточные» белки [18]. Важно отметить, что каждая КЖК образуется при ферментации субстрата бактериями определенного вида, что позволяет судить о функциональной активности конкретных представителей кишечной микрофлоры [3,19,20]. Участие данных метаболитов в локальных и системных функциях макроорганизма позволяет их использовать в качестве биохимических маркеров происходящих в нем процессов, в частности в кишечнике. Целью нашего исследования явилось изучение метаболической активности кишечной микрофлоры при функциональных нарушениях ЖКТ у детей раннего возраста с последующей коррекцией жидкими синбиотиками, содержащими КЖК. Материалы и методы В исследование включены 69 детей раннего возраста (средний возраст 9,15±0,90 недель) с минимальными пищеварительными дисфункциями, находящихся на грудном (40 детей) и искусственном (29 детей) вскармливании. Проанализировав выраженность минимальных пищевых дисфункций в зависимости от характера вскармливания, мы не нашли достоверных отличий. Интенсивность синдрома кишечных колик была оценена по 3 бальной системе, где 1 балл — кишечные колики беспокоят только в вечернее время, 2 балла — кишечные колики возникают после каждого кормления и в ночное время, 3 балла — кишечные колики беспокоят в течение всего дня. Нами установлено, что интенсивность (средняя) в баллах кишечных колик у детей, находящихся на грудном и искусственном вскармливании, достоверно не отличалась друг от друга: ГВ 1,72±0,12 балла; ИВ 1,72±0,13 балла. Консистенцию кала мы оценивали по Бристольской шкале форм кала [21]. В группе младенцев, находившихся на грудном вскармливании, средняя консистенция кала составила 6,75±0,09 балла, во второй группе (ИВ) — 6,81±0,07балла

191

(р>0,05). Всем детям первых месяцев жизни с ФН ЖКТ проводилось копрологическое исследование. В зависимости от типа нарушения пищеварения (стеаторея 1 и 2 типов) и наличия слизи в кале, мы проанализировали содержание и спектр КЖК методом ГЖХ – анализа (патент на изобретение РФ № 2145511 «Способ разделения смеси жирных кислот фракции С2-С7 методом газожидкостной хроматографии» от 09.04.1999/ авт. Иконников Н.С., Ардатская М.Д., Бабин В.Н., Минушкин О.Н. и др.). Изучались следующие параметры: абсолютное содержание кислот, профили С2-С4 кислот (т.е. удельное содержание отдельной кислоты в общем пуле С2-С4 кислот рСн= Сн/ С2+С3+С4), значения АИ (АИ=С3+С4/С2), отражающего окислительно-восстановительный потенциал внутрипросветной среды, уровень изокислот и отношение содержания изокислот к кислотам с неразветвленной цепью (изоСн/Сн). Результаты исследования и их обсуждение При стеаторее 1 типа наблюдалось повышение содержания, в основном, масляной кислоты - при грудном вскармливании до 0,091±0,008 ед, при искусственном вскармливании – до 0,132±0,008 ед. Данные изменения, возможно, были связаны с недостаточностью липазы у детей с функциональными нарушениями пищеварения за счет относительной экзокринной недостаточности поджелудочной железы, так как масляная кислота является одним из конечных продуктов деградации длинноцепочечных жирных кислот, поступающих в толстую кишку. При стеаторее 2 типа значительно повышена доля пропионовой кислоты по сравнению с нормой и со значениями при стеаторее 1 типа: при ГВ — 0,170±0,010 ед; при ИВ — 0,216±0,010 ед. Известно, что пропионовая кислота является продуцентом строгих анаэробов, которые принимают участие в энтерогепатической циркуляции жирных кислот, а именно 7α-дегидроксилирования жирных кислот и ее увеличение, возможно, связано с нарушением желчеобразования и желчевыделения у детей с функциональными нарушениями ЖКТ Достоверность полученных данных подтверждается при проведении линейного регрессионного анализа. Мы обнаружили высокую степень корреляции между стеатореей 1 типа и уровнем масляной кислоты (при ГВ r =0,877, при ИВ r =0,83), между уровнем пропионовой кислоты и стеатореей 2 типа (при ГВ r=0,82, при ИВ r=0,68). По результатам копрологического исследования, у 37,7% детей с минимальными пищеварительными дисфункциями, выявлено значительное количество светлой, прозрачной слизи. Отношение изомеров кислот к кислотам с неразветвленной цепью у исследуемых детей со слизью в кале оказалось значительно сниженным (p<0,05) по сравнению нормой (при ГВ — 0,257±0,033 при норме 0,331±0,064, при ИВ - 0,189±0,003 ед при норме 0,285±0,005 ед). Данные изменения тесно связаны с синтезом и секрецией гликопротеидов и муцинообразованием: с ухудшением вязкости слизи, увеличением ее количества, повышением экскреции с калом, а также с активизацией некоторых видов анаэробов, обладающих крайне низкой способностью к протеолизу [22,23]. Таким образом, можно констатировать, что при наличии минимальной пищеварительной дисфункции у детей развивается нарушение микробиоценоза кишечника, фиксируемое по изменению уровня и состава метаболитов микрофлоры, в частности КЖК. Для коррекции функциональных нарушений ЖКТ у детей раннего возраста мы применяли жидкие синбиотические биокомплексы Нормофлорин Л (в состав входят L.acidophilus не менее 1010 КОЕ/мл) и Б (состав входят B.bifidum, B.longum не

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

192

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

менее 1010 КОЕ/мл, ООО «Бифилюкс», Россия), которые приготовлены на основе гидролизата белка и не содержат лактозу. Высокая эффективность данного биокомплекса обусловлена не только высоким содержанием физиологически активных клеток бифидо- и лактобацилл, но и составом органических кислот: КЖК (уксусная, масляная, пропионовая), а также янтарная и молочная кислоты. Препарат применяли по схеме: Нормофлорин Л по 2,5-5,0 мл утром и Нормофлорин Б – по 2,5-5,0 мл вечером, перед едой в течение 1 месяца.

и масляной кислот указывает на активацию условно-патогенной флоры и строгих анаэробов (бактероидов, эубактерий, фузобактерий, копрококков и др.). Результаты изучения значений АИ указывают на «анаэробизацию» среды, при которой происходит угнетение жизнедеятельности облигатных анаэробов за счет блокирования терминальных ферредоксинсодержащих ферментов и на этом фоне активизируются их факультативные и остаточные штаммы.

Биокомплексы Нормофлорины обладают антимикробной активностью за счет содержания органических кислот, бактериоцинов, ингибирующих рост гнилостных, газообразующих и болезнетворных бактерий. Они участвуют в формировании биопленки, предотвращающей адгезию чужеродных микробов. Кроме того, органические кислоты снижают pH кишки до слабокислой, что создает губительную среду для жизнедеятельности условнопатогенной микрофлоры. Эффективность проводимой коррекции мы оценили на основании данных клинической симптоматики и изучения метаболической активности кишечной микрофлоры через 2 недели от начала приема биокомплексов Нормофлоринов и после окончания курса коррекции. Нами отмечена положительная динамика со стороны клинических проявлений функциональных нарушений ЖКТ (рис.1). До начала лечения кишечные колики беспокоили 60,7% новорожденных, через месяц колики наблюдались только у 7,1% детей. Метеоризм, вздутие живота наблюдались у 57,1% детей, а после окончания курса лечения отмечались у 3 детей. На фоне терапии отмечено значительное сокращение частоты жидкого стула в течение месяца (с 67,8 до 14,2%).

Рисунок 2. Профили КЖК и значения анаэробного индекса до и после приема Нормофлорина Л и Б

Рисунок 1. Динамика клинических симптомов со стороны ЖКТ у обследованных детей на фоне терапии биокомплексами Нормофлоринами Л и Б

1

норма

0,8

до лечения

0,6

после лечения

0,4 0,2 0 -0,2

УК

ПК

МК

АИ

-0,4 -0,6

При повторном исследовании после курса лечения Нормофлоринами Л и Б отмечалось формирование «нормопрофиля» С2-С4 кислот, с тенденцией к нормализации значений анаэробного индекса, что соотносится с клинической симптоматикой. Результаты проведенного исследования показали, что применение Нормофлорина-Л и -Б у детей грудного возраста с функциональными нарушениями ЖКТ способствует быстрому купированию кишечных колик, нормализации стула и коррекции микрофлоры. На фоне лечения Нормофлорином отмечены положительные сдвиги в экосистеме толстой кишки, заключающиеся в восстановлении метаболической активности толстокишечной микрофлоры, тенденции к восстановлению показателей, характеризующих качественный (родовой) состав микроорганизмов и соотношение аэробных/анаэробных популяций микрофлоры. Таким образом, исследование метаболической активности микрофлоры позволяет оценить не только характер нарушения состава микрофлоры, но и пищеварения, и может служить «тонким» биохимическим маркером наблюдаемых изменений. ЛИТЕРАТУРА

Мы проанализировали изменения спектра КЖК и значения АИ на фоне лечения Нормофлорином Л и Б (рис. 2). Исходно анализ профилей КЖК выявил резкое снижение доли уксусной кислоты, повышение долей пропионовой и масляной кислот, отклонение значений анаэробных индексов, отражающих окислительно–восстановительный потенциал внутрипросветной среды в область резко-отрицательных значений по сравнению с нормой. Известно, что уксусная кислота является метаболитом облигатной микрофлоры и снижение ее доли свидетельствует о снижении активности и численности молочнокислых микроорганизмов (бифидо - и лактобактерий). Увеличение доли пропионовой

1. Захарова И.Н., Еремеева А.В. Кишечные младенческие колики и их коррекция// Consilium medicum. Педиатрия — 2009. — №1. — С. 43-46.

2. Конь И. Я., Сафронова А. И., Сорвачева Т. Н. и др. Состояние микрофлоры кишечника у детей первого года жизни в зависимости от вида вскармливания// Российский педиатрический журнал. — 2002. — № 1. — С. 7-11.

3. Готтшалк Г. Метаболизм бактерий. — Пер. с англ. — М.:МИР. — 1982. — 445с.

4. Бабин В. Н., Домарадский И. В., Дубинин А. В. и др. Новые подходы к разработке лекарственных средств// Росс. хим. журн. (ЖРХО им. Менделеева). — 1996. — Т. 40. — № 2. — С.125-130.

5. Тамм А.О. Какому методу диагностики дисбиоза кишечника отдать предпочтение// Материалы конференции «Психологодеонтологические аспекты и новые направления в гастроэнтерологии. Поиски. Решения».— М-С,1991. — С. 109-110.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

193

УДК 616.5-002.525.4:613.495-085 Ñ.Â. ÊËÞ×ÀÐÅÂÀ, Î.Ñ. ÍÅ×ÀÅÂÀ, Å.È. ÑËÈÂÀ Ñàíêò-Ïåòåðáóðãñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò èì. È. È. Ìå÷íèêîâà ÌÇ ÐÔ

Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòîâ, ñîäåðæàùèõ ÀÑÄ, â òåðàïèè àêíå В статье представлены результаты наружного применения крема-геля Айсида. Уже на второй неделе большинство пациентов показали значительное уменьшение тяжести и числа поражений акне. Отмечена нормализация микроциркуляции в очагах поражения. Не наблюдалось нежелательных побочных эффектов. Ключевые слова: акне, лечение, АСД.

S.V. KLYUCHAREVA, O.S. NECHAEVA, E.I. SLIVA St. Petersburg State Medical University named after I.I. Mechnikov MH of RF

Use of drugs with ASD in treatment of acne The paper presents the results of topical creams, gels Aysida. By the second week, most patients showed a significant reduction in the severity and number of acne lesions. The normalization of microcirculation in the lesions is marked. There were no undesirable side effects.

Keywords: acne treatment, ASD.

Активная пропаганда здорового образа жизни, которая наряду с требованиями к сохранению физического и общесоматического статуса все большее внимание уделяет состоянию внешнего облика человека, диктуя эстетические каноны и стандарты, среди которых на первом месте оказываются требования, предъявляемые к внешней атрибутике: состоянию волос, зубов, кожи, в особенности на открытых участках тела. Неотъемлемой частью имиджа успешного, предрасполагающего к доверию человека становится его привлекательный внешний облик, свидетельствующий не только о заботе о собственном здоровье и определенном уровне материального благополучия, но и на бессознательном уровне убеждающий окружающих в высоких моральных, этических и культурных качествах его обладателя Поэтому стремление человека иметь приятную внешность вполне естественно, так как это соответствует его эстетическим запросам, которые, как известно, носят социальный характер. Наличие косметического дефекта на лице, проявления возрастных изменений, акне и постакне, нередко вызывает эмоциональную напряженность, повышенную возбудимость, раздражительность, вплоть до развития выраженного комплекса собственного несовершенства. Поэтому эстетическая коррекция кожных дефектов имеет и медицинское, и социальнопсихологическое значение. Среди пациентов в возрасте 18-45 лет наиболее часто встречаются жалобы на косметические дефекты на лице, связанные с угревой болезнью. Это могут быть проявления как воспалительного характера, так и постакне.

Вульгарные угри — хроническое заболевание, имеющее четко прослеживаемую генетическую предрасположенность, одно из проявлений густой или смешанной форм себореи, или заболевание волосяных фолликулов и сальных желез. Ранние проявления акне заключаются в патологическом гиперкератозе фолликулярноro эпителия, что приводит к закупорке роговыми массами фолликулярного протока и образованию микрокомедона. Комедоны как пробки закупоривают устья расширенных волосяных фолликулов. Избыточная продукция кожного сала, нарушение оттока секрета сальной железы из волосяных фолликулов создают условия для размножения пропион-бактeрий и развития воспалительного процесса. В зависимости от локализаuии воспаления формируются папулы, пустулы, индуративные и шаровидные (конглобатные) угри. Папулезные угри представлены клинически розовыми узелками диаметром 2-5 мм полушаровидной формы с комедоном на верхушке. В дальнейшем на его месте появляется пустула. Воспалительные явления нарастают, возникает болезненность. После регресса на месте пустул образуются застойныесинюшные пятна или мелкие рубчики. Учитывая описанный механизм развития угревой болезни актуально рассмотреть воспалительный процесс с точки зрения нарушения микроциркуляции, явлющейся одним из основных звеньев патогенеза данной патологии. В норме микроциркуляторное русло (МЦР) состоит из повторяющихся функциональных единиц-микрорайонов (модулей). Каждая из этих единиц представляет собой сложную систему,

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ реклама

194

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

состоящую из артериол, прекапилляров, собственно капилляров, посткапилляров, венул, лимфатических капилляров и посткапилляров, нервных проводников, межуточного вещества. Между микрососудами имеются множественные анастомозы. В местах их отхождения в кровеносном отделе МЦ располагаются группы гладкомышечных клеток, образующих сфинктеры. Весь этот комплекс обеспечивает и поддерживает метаболический и гемодинамический гомеостаз в микрорайоне. Каждый модуль отделен от соседнего, имеет изолированные пути доставки и оттока крови Кожные сосуды обладают способностью быстро и разнообразно реагировать на действие тех или иных раздражителей, в основе чего лежат явления вазоконстрикции и вазодилатации, вызываемые сосудодвигательными нервами. В большей степени это относится к участкам кожи, где имеется большое количество артериоловенулярных анастомозов (лицо). Там же, где их нет или имеется мало, вазодилатация и вазоконстрикция обусловлены состоянием базального тонуса сосудов. При угревой болезни первоначальная гиперемическая реакция кожи постепенно сопровождается застоем крови в венулах и спазмом приносящих сосудов с последующим развитием микроангиопатий и стазом крови. Необходимо подчеркнуть, что прогрессирование угревой болезни характеризуется динамическими изменениями сосудов МЦР. Уже на ранних этапах заболевания развиваются компенсаторно-приспособительные процессы в виде раскрытия действующих сетей МЦ, формирования межсосудистых анастомозов, увеличения числа и расширения лимфатических терминалей. Это обеспечивает адекватную васкуляризацию, газообмен в тканях и отвод метаболитов. При длительном течении болезни наблюдаются значительная редукция капиллярной сети, перестройка посткапилляров и венул, их дистония, играющие существенную роль в развитии гемодинамических и метаболических нарушений. Таким образом, одним из принципов, способных обеспечить успех лечения угревой болезни, можно считать воздействие на эти патологически-измененные сосуды, способное кардинально повлиять на морфофункциональное состояние микроциркуляции в воспалительных участках кожи. Существуют различные методы воздействия на эти патогенетические факторы развития акне. Это могут быть физиотерапевтические процедуры (микротоки), высокоэнергетическое лазерное воздействие (селективные лазеры с длиной волны 578-600 нм), при формировании постакне к этим методикам добавляются коллагенолитические наружные препараты (лонгидаза, контрактубекс, медерма). Но на современном этапе развития лекарственных веществ необходимо придание им оптимальных свойств и форм, проникающих внутрь клетки и проводящих активно-действующие вещества в глубокие участки межклеточного пространства. В настоящее время считается, что этими свойствами обладают гели, являющиеся, по сути, одной из коллоидных форм, таких как липидные бислои, биологические мембраны, мицеллы и липосомы, по созданию которых в мире накоплен достаточный опыт. Обладая исключительно малыми размерами (20-30 нм), липосомы представляют собой «микроконтейнеры» из фосфолипидов и являются наиболее удобным, физиологичным энхансером, способным осуществлять быстрый и глубокий трансэпидермальный транспорт гидрофильных (внутри липосомы) и липофильных (снаружи липосомы) соединений в самые глубокие слои (как жирные мази), благодаря высокой степени сродства с живыми клетками. При этом отпадает необходимость применения поверхностно-активных веществ и раздражителей, что важно для людей с чувствительной кожей.

‘5 (60) август 2012 г. Таким образом, по-настоящему эффективным, безопасным и применимым для длительного использования в качестве поддерживающего местного средства в период стихания острых явлений болезни и постакне может считаться препарат, отвечающий следующим требованиям: 1. обеспечивать свободный транспорт активных веществ в межклеточное пространство и внутрь клетки без разрушения клеточных мембран и внеклеточных структур; 2. не нарушать структуру и гомеостаз липидного барьера; 3. восстанавливать структуру коллагена; 4. нормализовать микроциркуляцию кожи. Такими свойствами обладает новый отечественный препарат «Айсида». Действующее вещество средств лечебной косметики «АЙСИДА» — компонент АСД (антисептик стимулятор Дорогова). Созданный еще в 1948 году, он представляет собой продукт термического расщепления костных тканей крупного рогатого скота и содержащихся в них органических веществ (белков, жиров, углеводов, нуклеиновых кислот) до низкомолекулярных компонентов, по структуре аналогичных клеткам живого организма. Заключенные в липосомальную форму, обеспечивающую целенаправленный транспорт действующего вещества в глубокие слои кожи, межклеточное пространство и в свободно проходящие клеточные мембраны, содержащиеся в АСД, биологически активные компоненты (метионин, креатинин, холин, серотонин и т.д.) стимулируют образование ферментов (глютатиона), медиаторов (метилмеркаптан) и информационных белков. Это приводит к стимуляции синтеза собственного коллагена и эластина и репарации клеток кожи. Низкомолекулярные компоненты АСД: асфальтены (ингибиторы радикальных реакций), декан (промежуточный продукт синтеза эфиров, спиртов, кетонов, участник процессов окисления-восстановления, синтеза витаминов, жирных кислот, липидов, каротиноидов), толуол (участник синтеза ароматических углеводородов и их производных, обладающих бактерицидными и бактериостатическими свойствами), уксусная кислота (промежуточный метаболит, выполняющий структурную и энергетическую функцию в обмене веществ, активный структурный компонент Ко-энзима А, участвующий в синтезе дикарбоновых и трикарбоновых кислот, кетоновых тел, стеринов, убихинона, биосинтезе ацетилхолина) обеспечивают антиаллергический, увлажняющий, противовоспалительный, улучшающий микроциркуляцию и антиоксидантный эффекты. Кроме АСД в состав Айсиды входят следующие активные компоненты: глицерин, оливковое масло, липофолк, аристофлекс, эфирное масло лаванды, Coenzyme Q10, вода особо высокой очистки с ионами серебра в различных пропорциях и концентрациях. Избирательное дополнение такими компонентами, как масляный экстракт цветков липы, эфирное масло лимонника китайского, масло какао, натуральный экстракт почек березы, комплекс витаминов (A;D;E;F), позволило создать различные формы: «крем–гель для сухой и чувствительной кожи»; «молочко очищающее»; «крем–гель для рук»; «крем–гель для век», «крем-гель для жирной и комбинированной кожи», «бальзам для проблемной кожи» и, таким образом, сформировать целую линию лечебно-косметических средств под общим названием «Айсида». Материалы и методы исследования Под нашим наблюдением находилось 88 пациентов, из них 18 (20,5%) мужчин и 70 (79,5%) женщин в возрасте от 18 до 47 лет. Продолжительность заболевания варьировала от нескольких месяцев до 7 лет. Легкая степень тяжести наблюдалась у 28 (32%) пациентов, средняя у 34 (39%), тяжелая у 21 (24%), постакне у 5 (5%). Пациентам основной группы (n=88) назначался крем-гель Айсида наружно 2 раза в день на очищенную кожу сроком от 1 до 3 мес. в зависимости от тяжести заболе-

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. вания. Другая наружная терапия не назначалась. Внутрь была назначена антибактериальная, дезинтоксикационная терапия при средней и тяжелой форме акне. При постакне — витаминотерапия. Оценку эффективности терапии оценивали по клинической картине (подсчет количества воспалительных элементов) и состоянию микроциркуляции (особенно это было важно при постакне). Состояние кожной микроциркуляции оценивалось методом лазерной доплеровской флоуметрии (ЛДФ). Исследования проводились до и после курса лечения через 1, 2, 3 месяца. Результаты и обсуждение До лечения у всех больных (по данным ЛДФ) в очагах поражения были выявлены нарушения микроциркуляции (МЦ) вазодилятационного типа (30,2%), проявляющиеся повышением тонуса артериол, что наблюдалось преимущественно при папуллезной форме. В 61,5% случаев – спастически-застойного типа, проявляющиеся повышением тонуса артериол, наличием выраженных застойных явлений в венулярном звене микроциркуляторного русла и стазом на уровне капилляров. Данные изменения отмечались у пациентов с папулезной и пустулезной стадиями. Атонически-застойного типа (8,3%), что выражалось в снижении миогенного и нейрогенного тонуса артериол, застойных явлениях в капиллярном звене микроциркуляторного русла. Подобные микроциркуляторные изменения выявлены преимущественно у пациентов с постакне. Обобщая результаты выявленных изменений микроциркуляции у больных с акне, можно полагать, что формирование этих нарушений является важным звеном в патогенезе заболевания и способствует упорному течению и формированию постакне. Критериями оценки эффективности лечения у больных с акне, помимо дерматологического статуса, являлись такие показатели, как процент выздоровления и стойкой ремиссии, длительности лечения, потребовавшаяся для достижения последних, а также нормализация МЦ в очагах поражения. За клиническое выздоровление принимали разрешение очагов поражения, нормализацию показателей МЦ в очагах поражения. Значительное улучшение констатировали при отсутствии новых высыпаний, уменьшении площади поражения и количества высыпных элементов более чем на 50%. Улучшением считалось изменение вышеупомянутых клинических критериев менее чем на 50%. Без динамики – отсутствие улучшения клинической картины и функционального состояния исследуемых систем. В результате проведённого комплексного анализа динамики дерматологического статуса и показателей функциональных

195

исследований было выявлено следующее: в группе больных с легкой, средней, тяжелой и постакне, получавших курс наружно препарата крем-гель «Айсида», клиническое выздоровление выявлено в 67,8%, 52,9%, 38,7% и 25,0% случаев соответственно; значительное улучшение – в 28,6%; 41,2%; 48,4% и 50,0%. Анализируя динамику МЦ изменений с помощью ЛДФ, удалось зарегистрировать физиологический отклик микрососудов на воздействие препарата «Айсида». При вазодилятационном типе уменьшение изначально повышенного тонуса артериол на 20% (p < 0,01), что способствовало нормализации кровотока в капиллярах, снижению исходно повышенного внутрисосудистого сопротивления в 1,6 раза (на 45%) р < 0,01. При спастически-застойном типе заболевания, исходно увеличенный тонус артериол снизился в 1,3 раза (на 12,8%) р < 0,01, что способствовало ликвидации ишемических явлений в тканях; выраженные застойные явления в венулярном звене уменьшились на 37,5%, достигнув пределов нормы (р < 0,01), что сопровождалось исчезновением стазических явлений в капиллярах. При атонически-застойном типе, соответствовавшем более тяжелым формам, увеличился изначально сниженный тонус артериол на 33,3% от исходного уровня (р < 0,01), что способствовало улучшению базального кровотока и тканевой перфузии. Исходно повышенное внутрисосудистое сопротивление снизилось в 1,6 раза (на 11,2%), р < 0,01, что позволило ликвидировать застойные явления в капиллярном звене МЦ русла, что клинически проявлялось исчезновением синюшного цвета кожи и выравниванием рельефа кожи. Заключение На фоне наружного применения крема-геля Айсида уже на второй неделе большинство пациентов показали значительное уменьшение тяжести и числа поражений акне по сравнению с исходным уровнем. В конце лечебного периода степень очистки акне для невоспаленных и воспаленных поражений была 63% и 50% соответственно. Через месяц после лечения сокращение числа акне для невоспаленных и воспаленных поражений было 79% и 74% соответственно, с дальнейшим уменьшением через два месяца после последней процедуры (85% и 87% соответственно). Общее число невоспаленных и воспаленных поражений спустя 3 месяца уменьшилось приблизительно на 90% по сравнению с первоначальным уровнем. В большинстве случаев улучшения были стойкими на всем протяжении исследовательского периода. Не наблюдалось никаких нежелательных побочных эффектов. Нормализация микроциркуляции в очагах поражения дает основания ожидать более длительной и стойкой ремиссии.

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» В КАТАЛОГЕ «РОСПЕЧАТЬ» 37140 В РЕСПУБЛИКАНСКОМ КАТАЛОГЕ ФПС «ТАТАРСТАН ПОЧТАСЫ» 16848 НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

196

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

Â.Í. ÑÀÐÍÀÄÑÊÈÉ, À.È. ÓÁÅÐÒ ÎÎÎ «ÌÅÒÎÑ», ã. Íîâîñèáèðñê

УДК 616-071.3

Êîìïüþòåðíàÿ îïòè÷åñêàÿ òîïîãðàôèÿ. Íîâûå âîçìîæíîñòè ìîíèòîðèíãà è êîíòðîëÿ ëå÷åíèÿ

|

Ñàðíàäñêèé Âëàäèìèð Íèêîëàåâè÷ êàíäèäàò òåõíè÷åñêèõ íàóê, ãåíåðàëüíûé äèðåêòîð ÎÎÎ «ÌÅÒÎÑ» 630091, ã. Íîâîñèáèðñê, óë. Êðûëîâà, ä. 31, îôèñ 54, òåë. (383) 325-41-50, å-mail: metos.org@gmail.com

Метод компьютерной оптической топографии, предназначенный для диагностики нарушений осанки и деформации позвоночника, обеспечивает восстановление 3D модели туловища. Он предоставляет врачу большой объем информации о состоянии осанки в трех плоскостях. При использовании метода для мониторинга и контроля лечения возникает проблема сопоставления топографических данных. Для ее решения была разработана специальная система графикопараметрического сравнения, в которой используется наложение графических представлений двух состояний пациента и отображение разности топографических параметров с цветной раскраской динамики их изменения как по величине, так и по направленности (в сторону улучшения или ухудшения состояния осанки). Ключевые слова: компьютерная оптическая топография, сравнение результатов наблюдений.

V.N. SARNADSKY, A.I. UBERT LLC «METOS», Novosibirsk

Computer optical topography.

New possibility for monitoring and control of treatment The computer optical topography method for diagnostic of postural disorders and spinal deformity provides a 3D model reconstruction of the body surface. It gives the doctor a large volume of information about postural state in three dimensions. While using the method for monitoring and treatment control a problem of topographic data comparison occurs. To solve this problem the special technique of graphic-parametric comparison was developed. It uses the graphic representations overlay of two patient states and colored difference of topographical parameters depending on their change in magnitude and direction (improvement or declining of postural state).

Keywords: computer optical topography, graphic-parametric comparison technique.

В последние годы в медицинскую практику в области ортопедии стали внедряться инструментальные методы на основе оптической топографии, позволяющие бесконтактно регистрировать 3D форму туловища человека. Среди известных зарубежных систем топографии можно назвать немецкую Formetric [1], английские Quantec [2] и ISIS2 [3], итальянскую Surfacer [4] и канадскую InSpeck [5]. В России в 1994 году была разработана медицинская топографическая система ТОДП [6], не уступающая зарубежным аналогам и получившая к настоящему времени широкое распространение — более 240 ТОДП работают в 67 городах РФ. Основное назначение таких систем —

мониторинг состояния больных со сколиозами и кифозами, а также контроль результатов лечения. Так как топографическое обследование абсолютно безвредно, то оно используется для уменьшения лучевой нагрузки как альтернатива рентгену. При решении задач мониторинга и контроля лечения деформаций позвоночника важной проблемой является представление результатов обследования в удобном для восприятия виде и создание такой же наглядной системы сравнения этих результатов. Зарубежные топографы, как правило, имеют несколько экранных форм с возможностью их распечатки в виде твердых копий, при этом специальные средства сравнения результатов

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

197

Рисунок 1. Мониторинг состояния больной М. с идиопатическим сколиозом: а — основная экранная форма (9 лет);

б — форма сравнения 2-х состояний (9 и 10 лет)

проработаны недостаточно. В работе [7] Mitchell предложил построение разности рельефа поверхности двух состояний пациента после совмещения сравниваемых поверхностей по критерию минимума среднеквадратичного отклонения одной поверхности от другой. После совмещения 3D модель поверхности раскрашивается в соответствии с величиной разности рельефа в каждой точке. Такой подход может хорошо работать при небольших изменениях рельефа поверхности туловища и давать неприемлемые результаты для грубых изменений, которые возникают у больных с тяжелыми формами сколиоза. Другой подход использован в системе Formetric, у которой имеются специальные режимы сравнения двух и четырех состояний пациента. В первом режиме строятся экранные формы с совмещенными для двух состояний пациента графиками

и ограниченным набором параметров, для которых в виде трех столбцов выводится их значения и разность. Во втором режиме имеется возможность только графического сравнения четырех состояний пациента. Основной недостаток данного подхода, на наш взгляд, множественность выходных форм сравнения и ограничение набора количественно сравниваемых параметров. Система ТОДП была создана для массовых обследований детского населения с целью раннего выявления сколиоза и других деформаций позвоночника. Поэтому при разработке системы отображения и регистрации топографических данных для ТОДП мы руководствовались концепцией «одно обследование (снимок) — одна выходная форма», что позволило при проведении скрининга экономить расходные материалы, снизить

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

198

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

Рисунок 2.

3D модель дорзальной поверхности туловища больной М.: а, б — с раскраской по суммарной кривизне (для возраста 9 и 10 лет)

в — с раскраской изменений формы по предложенному способу

Рисунок 3.

3D модель дорзальной поверхности туловища больной М.:

а — до и

б — после операции с раскраской по суммарной кривизне

трудоемкость и повысить эффективность скрининга. На рис.1а приведен пример основной экранной формы топографического обследования на системе ТОДП с версией программного обеспечения WTOPO 3.9, которая может быть распечатана в виде твердой копии и является основной отчетной формой системы ТОДП. На этой форме выводятся графические представления формы туловища и набор топографических параметров, которые описывают состояние осанки в трех плоскостях: фрон-

в — с раскраской изменений формы туловища в результате хирургического лечения сколиоза

тальной, горизонтальной и сагиттальной. Для оценки состояния осанки также используется иерархическая система интегральных индексов с общим интегральным индексом PTI, которые характеризуют выраженность отклонений в форме и ориентации туловища от гармоничного состояния [6]. Для облегчения интерпретации при построении основной формы используется принцип светофора. Элементы графических представлений и топографические параметры раскрашиваются в зеленый цвет,

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

199

Рисунок 4. Форма графического сравнения нескольких состояний пациента для больной М.:

а — при мониторинге в возрасте с 9 до 12 лет

если они соответствуют норме или по ним имеются слабовыраженные отклонения; в желтый - при умеренно выраженных отклонениях; в красный — при выраженных или значительных отклонениях, соответствующих патологическому состоянию. На рис.1а приведена основная выходная форма больной М. в возрасте 9 лет с диагнозом идиопатический сколиоз I степени, который при дальнейшем наблюдении пациентки проявил бурное прогрессирование, и, несмотря на консервативное лечение, привел к необходимости хирургической операции в возрасте 12 лет. На примере этой больной мы продемонстрируем возможности системы графико-параметрического сравнения результатов топографических обследований, которая была разработана нами для задач мониторинга и оценки результатов лечения больных сколиозом. Система графико-параметрического сравнения сохраняет концепцию одной выходной формы и представляет собой видоизмененную основную форму (рис.1б), в которой наложены графические представления двух состояний пациента, а вместо значений топографических параметров выводится их разность, что обеспечивает возможность сравнения по всем параметрам сразу. В отличие от Formetric, в которой графические представления совмещаются в вершине остистого отростка С7 (что мы считаем ошибочным решением), в системе ТОДП графические представления совмещаются в точке SC, соответствующей вершине межъягодичной складки и являющейся нулевой точкой системы координат, связанной с туловищем пациента [6]. Так как в нашу систему сравнения заложена возможность сравнения пациентов в процессе их роста, то, помимо совмещения поверхностей в точке SC, производится масштабирование совмещаемой поверхности так, чтобы точки С7 (вершины остистого отростка 7-го шейного позвонка) двух поверхностей попали на уровень 100% процентной шкалы. В форме сравнения (рис.1б) графические элементы теряют окраску по принципу светофора и выводятся красно-коричневым цветом для состояния пациента, выбранного в качестве базового (с чем сравнивают), а синим цветом - графические элементы для текущего состояния (которое сравнивают). При построении в форме сравнения графического представления «Горизон-

б — при контроле результатов оперативного лечения в ближайшем и отдаленном периодах (в пределах 5 лет)

тальные сечения», содержащего набор сечений с шагом 5% по процентной шкале, производится дополнительное совмещение в латеральном направлении сечений двух состояний в точках линии остистых отростков. При этом сечения совмещаются по линии остистых отростков для текущего состояния пациента. Такой подход, в отличие от Mitchell [7], позволяет производить сравнение при сильно выраженных боковых искривлениях позвоночника и анализировать изменения величины ротационной деформации позвоночника и связанной с ними величины паравертебральной асимметрии. Для облегчения анализа изменения значений топографических параметров, выводимых в форме сравнения в виде разности значения текущего и базового состояния пациента, их раскраска также отличается от раскраски основной формы по принципу светофора. Разность параметров раскрашивается в 6 цветов исходя из ее величины, нормированной на среднеквадратичное отклонение (σ) этих параметров, полученное при массовых обследованиях детского населения в возрасте от 5 до 17 лет. Если σ-нормированная разность находится в пределах ±1/3, то параметр раскрашивается в темно-синий цвет, что соответствует состоянию «без изменений»; при значении этой разности в пределах ±1 параметр раскрашивается в голубой цвет, соответствующий состоянию «незначительное улучшение» (если текущее состояние ближе к гармоничному, чем базовое), или в желтый — «незначительное ухудшение» (если базовое состояние ближе к гармоничному, чем текущее); аналогично этому при значениях модуля σ-нормированной разности больших 1 используется зеленый цвет — «значительное улучшение» или красный — «значительное ухудшение». Для возможного варианта изменения состояния параметра, когда меняется направление отклонения от нормы (например, уплощение лордоза переходит в усиление, или перекос таза меняет сторону) и текущее состояние параметра становится умеренно выраженным или хуже (отклонение от нормы параметра текущего состояния больше σ), предусмотрена раскраска в пурпурный цвет, что соответствует состоянию «инверсия». В приведенном примере формы сравнения на рис.1б в качестве базового выступает состояние больной М. в 9 лет, а в качестве

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

200

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

текущего — через год и 8 месяцев. За этот период сколиоз спрогрессировал у больной с I до II степени и по многим параметрам наблюдается ухудшение ее состояния. В системе ТОДП для визуального анализа используется 3D модель поверхности туловища, наиболее наглядно представляющая состояние осанки пациента. Эта 3D модель может дополнительно раскрашиваться, например, как показано на рис. 2а, б, где раскраска соответствует величине средней кривизны поверхности (красный цвет — для выпуклых участков, синий — для вогнутых). При построении формы сравнения 3D модель для текущего состояния раскрашивается специальным образом с использованием совмещения горизонтальных сечений по линии остистых отростков позвоночника и расчетом разности высоты рельефа для текущего и базового состояния в каждой точке сечения способом аналогичным тому, который используется при построении представления «горизонтальные сечения». В зависимости от величины этой разности (∆) точки 3D модели раскрашиваются в соответствии со следующей шкалой: ∆ < ±1 мм — телесный цвет; ∆ > 1 мм — желтый; ∆ > 2.5 мм — оранжевый; ∆ > 5 мм — пурпурный; ∆ > 10 мм — красный; ∆ < -1 мм — бирюзовый; ∆ < -2.5 мм — голубой; ∆ < -5 мм — светло-синий; ∆ < -10 мм — синий. На рис. 2в представлена 3D модель больной М., раскрашенная в режиме сравнения. 3D модель той же больной в возрасте 12 лет до операции (сколиоз спрогрессировал до IV степени) показана на рис. 3а, на рис. 3б — через год после хирургического лечения сколиоза, а на рис. 3в — 3D модель, раскрашенная в режиме сравнения.

‘5 (60) август 2012 г. В ПО системы ТОДП также предусмотрена возможность графического сравнения осанки для нескольких снимков пациента (до 10), как показано на рис. 4а, б. Описанная система графико-параметрического сравнения результатов динамического наблюдения пациентов интегрирована в программное обеспечение системы ТОДП в 2010 году (версия WTOPO 3.7). Ее применение в клинической практике позволяет существенно повысить эффективность использования системы ТОДП для задач мониторинга и контроля лечения. ЛИТЕРАТУРА 1. Хюбнер Й. Руководство formetric III 3D/4D. — 2007.

2. Wojcik A., Mehta M. H., Philips G. Surface imaging of body and spinal shape by the Quantec system //Journal of Bone & Joint Surgery. — 1994. — Vol. 27. — P. 328-333.

3. Berryman F., Pynsent P., Fairbank J. et al. A new system for measuring three-dimensional back shape in scoliosis // Eur. Spine J. — 2008. — Vol. 17. — P. 663-672.

4. Kozlowski J., Merolli A., Monni G. User friendly computer profilometry // Research into Spinal Deformities 3. — 2002. — Vol. 88. — P.110-115.

5. http://www.creaform3d.com/en/3d-body-digitizer/mega-capturor.aspx 6. http://www.metos.org 7. Mitchell H., Pritchard S., Hill D. Surface Alignment to unmask scoliotic deformity in surface topography // Research into Spinal Deformities 5. — 2006. — P. 213-217.

ÓÂÀÆÀÅÌÛÅ ÀÂÒÎÐÛ! Ïåðåä òåì êàê îòïðàâèòü ñòàòüþ â ðåäàêöèþ æóðíàëà «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà», ïðîâåðüòå: Íàïðàâëÿåòå ëè Âû îòñêàíèðîâàííîå ðåêîìåíäàòåëüíîå ïèñüìî ó÷ðåæäåíèÿ, çàâåðåííîå îòâåòñòâåííûì ëèöîì (ïðîðåêòîð, çàâ. êàôåäðîé, íàó÷íûé ðóêîâîäèòåëü). Òåêñò ñòàòüè äîëæåí áûòü â ôîðìàòå .doc, íî íå .docx. Ðåçþìå 8-10 ñòðîê íà ðóññêîì è àíãëèéñêîì ÿçûêàõ äîëæíî îòðàæàòü ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû, íî íå àêòóàëüíîñòü ïðîáëåìû. Ðèñóíêè äîëæíû áûòü ÷åðíî-áåëûìè, öèôðû è òåêñò íà ðèñóíêàõ íå ìåíåå 12-ãî êåãëÿ, â òàáëèöàõ íå äîëæíû äóáëèðîâàòüñÿ äàííûå, ïðèâîäèìûå â òåêñòå ñòàòüè. Öèòèðîâàíèå ëèòåðàòóðíûõ èñòî÷íèêîâ â ñòàòüå è îôîðìëåíèå ñïèñêà ëèòåðàòóðû äîëæíî ñîîòâåòñòâîâàòü òðåáîâàíèÿì ðåäàêöèè: ñïèñîê ëèòåðàòóðû ñîñòàâëÿåòñÿ â ïîðÿäêå öèòèðîâàíèÿ èñòî÷íèêîâ, íî íå ïî àëôàâèòó. Æóðíàë «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà» âêëþ÷åí Ïðåçèäèóìîì ÂÀÊ â Ïåðå÷åíü âåäóùèõ ðåöåíçèðóåìûõ íàó÷íûõ æóðíàëîâ è èçäàíèé, â êîòîðûõ äîëæíû áûòü îïóáëèêîâàíû îñíîâíûå íàó÷íûå ðåçóëüòàòû äèññåðòàöèé íà ñîèñêàíèå ó÷åíîé ñòåïåíè äîêòîðà è êàíäèäàòà íàóê.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

201

УДК 615.22:616.12-008.318 À.È. ÒÀÐÇÈÌÀÍÎÂÀ, Â.È. ÏÎÄÇÎËÊΠÏåðâûé Ìîñêîâñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò èì. È.Ì. Ñå÷åíîâà

Ïðîïàôåíîí â ëå÷åíèè àðèòìèé

|

Ïîäçîëêîâ Âàëåðèé Èâàíîâè÷ Çàâåäóþùèé êàôåäðîé ôàêóëüòåòñêîé òåðàïèè ¹2 119992, ã. Ìîñêâà, óë. Òðóáåöêàÿ, ä. 8, ñòð. 2

A.I. TARZIMANOVA, V.I. PODZOLKOV First Moscow State Medical University named after I.M.Sechenov

Propafenone in the treatment of arrhythmias

Нарушения сердечного ритма относятся к числу наиболее распространенных синдромов, которые осложняют течение сердечно-сосудистых заболеваний. Появление аритмий сопровождается выраженными субъективными расстройствами, ухудшением качества жизни больных, увеличением числа госпитализаций и ростом смертности. Несмотря на широкий арсенал современных методов лечения нарушений сердечного ритма выбор антиаритмического препарата вызывает определенные трудности из-за низкой эффективности лекарственных средств, проявления их проаритмогенного действия или нежелательных побочных явлений. Среди множества современных антиаритмических препаратов особого внимания заслуживает пропафенон. Пропафенон — один из наиболее эффективных и безопасных лекарственных препаратов, который используется для лечения наджелудочковых и желудочковых нарушений сердечного ритма. Антиаритмическое действие пропафенона связано не только с блокадой натриевых каналов, но и с блокадой медленных кальциевых каналов и бета-адренорецепторов, что позволяет широко использовать препарат для лечения различных нарушений сердечного ритма[1]. Пропафенон в лечении фибрилляции предсердий Фибрилляция предсердий (ФП) — наиболее распространенное нарушение сердечного ритма среди взрослого населения экономически развитых стран мира. Наличие у пациентов ФП ассоциируется с приблизительно двукратным увеличением смертности, в значительной степени, обусловленной развитием инсульта и прогрессированием хронической сердечной недостаточности (ХСН). ФП отнесена мировым медицинским сообществом к числу трех сердечно-сосудистых «эпидемий XXI века» наряду с ХСН и сахарным диабетом [2]. Персистирующая форма ФП встречается более чем у 40% больных ФП. При определении тактики лечения персистирующей формы ФП существует дилемма: контролировать частоту желудочковых сокращений (ЧЖС) или максимально долго стремиться удерживать синусовый ритм [3]. Несмотря на то, что в многочисленных крупных проспективных исследованиях

стратегия ЧЖС при ФП показала сопоставимую эффективность в отношении заболеваемости и смертности в сравнении со стратегией контроля синусового ритма [4-10], тем не менее, длительное сохранение синусового ритма сопровождается лучшим функциональным состоянием миокарда, прогнозом и качеством жизни. Стратегия удержания синусового ритма имеет ряд ограничений, из которых основным следует считать необходимость внутривенного введения антиаритмических препаратов, что в большинстве случаев возможно только в условиях блока интенсивной терапии. Альтернативой этой тактике лечения при продолжительности пароксизма ФП менее 48 часов может быть назначение нагрузочной дозы таблетированных антиаритмических препаратов, что позволяет добиться восстановления синусового ритма не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях (стратегия «таблетка в кармане»). Данная стратегия наиболее эффективна у пациентов с редкими пароксизмами ФП, когда тактика лечения может сводиться только лишь к назначению купирующей антиаритмической терапии. Пропафенон относится к препаратам выбора для купирования пароксизмов ФП у больных с сохраненной систолической функцией левого желудочка (ФВ ЛЖ более 40%, класс рекомендаций I, уровень доказанности А) [3]. Среди всех представителей препаратов IC класса пропафенон является наиболее изученным, поскольку аллапинин и этацизин не имеют достаточного научного обоснования и доказательной базы при лечении пациентов с ФП. Фармакодинамика пропафенона позволяет назначать препарат в таблетированной форме в виде нагрузочной дозы 450-600 мг и использовать его в амбулаторных условиях самостоятельно пациентом. Эффективность однократного приема внутрь 450-600 мг пропафенона, по данным многих пацебо-контролируемых исследований, составляет от 56 до 83% [11-16]. Время восстановления синусового ритма у больных с персистирующей формой ФП при купировании различными антиаритмическими препаратами было оценено в исследовании Conti A. и соавт. в 2010 году [13]. Авторы представили результаты наблюдения 378 пациентов с пароксизмами ФП, которые

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ реклама

202

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

были госпитализированы в отделение интенсивной терапии в течение первых суток от начала приступа аритмии. Все пациенты имели минимальные структурные изменения миокарда и сохраненную фракцию выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ более 40%). Для купирования пароксизма ФП применялись флекаинид, пропафенон и амиодарон. В течение первых 6 часов восстановили синусовый ритм 72% пациентов в группе флекаинида, 55% больных, использовавших пропафенон, и только 30% пациентов, поучавших амиодарон. Среднее время восстановления синусового ритма составило 178±227 и 292 ± 285 минуты для флекаинида и пропафенона и 472±269 минут для амиодарона (р < 0,001) [14]. Одним из наиболее масштабных исследований, изучавших эффективность пероральной нагрузочной дозы пропафенона при купировании пароксизмов ФП, является мета-анализ Deneer VH и соавт. (2004 г.). При пероральном назначении 600 мг пропафенона синусовый ритм в течение первых 4 часов восстановили 41% больных, что было достоверно выше при сравнении с пероральным приемом амиодарона или соталола [14]. В мета-анализе Khan I.A. (2001 г.) эффективность однократного перорального приема пропафенона в дозе 600 мг варьировала от 56% до 83% в зависимости от длительности пароксизма ФП и продолжительности наблюдения. При этом среднее время восстановления синусового ритма составило от 110±59 мин. до 287±352 мин. [15]. Исследование Antonelli D. и соавт. (1999 г.) было посвящено поиску оптимального режима перорального назначения пропафенона для восстановления синусового ритма. Все больные были рандомизированы на 3 группы по приему нагрузочной дозы пропафенона: 600 мг, 300 мг и 150 мг соответственно. Наилучшие результаты были обнаружены при приеме однократно 600 мг пропафенона. Через 8 часов в этой группе синусовый ритм восстановили 77% больных [16]. Безопасность антиаритмической терапии — один из наиболее важных показателей успешного лечения рецидивирующей формы ФП. Приведенные исследования эффективности пероральной нагрузочной дозы пропафенона не обнаружили опасных побочных эффектов. Тем не менее, являясь препаратом IС класса, пропафенон замедляет скорость деполяризации в результате влияния на фазу 0 потенциала действия, что приводит к нарушению внутрижелудочковой проводимости и расширению комплекса QRS. К наиболее частым побочным эффектам пропафенона при приеме нагрузочной дозы 600 мг относят трансформацию ФП в трепетание предсердий с высокой частотой желудочковых сокращений, брадикардию и гипотонию [3]. Оценке безопасности нагрузочной дозы пропафенона было посвящено многоцентровое исследование SATE (Safety Antiarrhythmic Therapy Evaluation). При применении пероральной нагрузочной дозы пропафенона 600 мг у 21% больных было отмечено бессимптомное трепетание предсердий с атриовентрикулярным проведением 2:1 продолжительностью не более 30 секунд. Тяжелых побочных явлений при приеме нагрузочной дозы пропафенона не наблюдалось. Авторы сделали вывод, что у пациентов с персистирующей формой ФП применение пропафенона является безопасным методом восстановления синусового ритма [13]. Исследование ПРОМЕТЕЙ, проведенное в России в 20042007 годах, можно считать одним из наиболее масштабных наблюдений по изучению эффективности и безопасности перорального приема пропафенона в купировании и профилактике пароксизмов ФП [17]. В исследование были включены 486 больных в возрасте от 31 до 62 лет (средний возраст 57,6±2,8 лет), которым для купирования пароксизма ФП назначался пропафенон (Пропанорм) в дозе 600 мг внутрь.

‘5 (60) август 2012 г. При пероральном приеме нагрузочной дозы 600 мг пропафенона (Пропанорма) синусовый ритм был восстановлен у 389 (80,2%) пациентов. Время восстановления синусового ритма составило в среднем 210±50 мин. Тяжелых побочных эффектов при приеме нагрузочной дозы пропафенона 600 мг не было: у 24 (4,9%) пациентов наблюдалась артериальная гипотония до 100/70 мм.рт.ст., у 6 (1,2%) больных появление атрио-вентрикулярной блокады I степени [17]. После успешного восстановления синусового ритма при приеме нагрузочной дозы пропафенона 296 пациентов продолжили прием препарата для профилактики рецидивов ФП. Длительность наблюдения составила 12 месяцев. Синусовый ритм через 1 месяц лечения пропафеноном (Пропанормом) в суточной дозе 450 мг сохранился у 245 (83%) больных, через 3 месяца у 210 (71%) пациентов, через 12 месяцев у 162 (55%) больных. Частота развития побочных эффектов при длительном приеме пропафенона была очень низкой: у 7 (2,3%) пациентов наблюдалось увеличение интервала PQ, не превышающее нормальных значений, у 8 (2,7%) больных было отмечено увеличение комплекса QRS до 0,12 секунд. Благоприятными факторами при длительном приеме пропафенона можно считать его безопасность и низкую органотоксичность по сравнению с другими антиаритмическими препаратами. Период полувыведения пропафенона составляет в среднем 10 часов, препарат не кумулируется в тканях и хорошо переносится больными. Продолжительность приема пропафенона не имеет ограничений, проспективное наблюдение больных, получавших терапию пропафеноном, не обнаружило появление тяжелых побочных эффектов [3]. Учитывая короткий период полувыведения и отсутствие кумулятивных свойств, препарат может назначаться длительно, без перерывов. Таким образом, длительное применение пропафенона в суточной дозе 450 мг является эффективным и безопасным методом сохранения синусового ритма у больных с персистирующей формой ФП. Применение пропафенона у больных ХСН Одним из наиболее актуальных вопросов современной кардиологии остается изучение параметров сократительной функции миокарда при профилактическом приеме антиаритмических препаратов. До настоящего времени неизвестно, предотвращает ли поддерживающая антиаритмическая терапия развитие и прогрессирование инотропной дисфункции миокарда. Существует мнение, что препараты IC класса не должны использоваться в лечении ФП у больных с любой стадией ХСН. При этом большинство авторов часто неправомочно ссылаются на результаты исследования CAST (1991) [18], в котором оценивалась эффективность энкаинида, флекаинида и морицизина (этмозина) в отношении подавления желудочковых аритмий у больных, перенесших инфаркт миокарда с низкой ФВ ЛЖ. Результаты исследования показали, что, несмотря на эффективное устранение желудочковых экстрасистол, энкаинид, флекаинид и морицизин увеличивали общую смертность и частоту внезапной смерти за счет их проаритмогенного действия [18]. Следует подчеркнуть, что в исследование CAST были включены больные только с низкой ФВ ЛЖ, не оценивалась эффективность лечения наджелудочковых тахикардий, в том числе и ФП. Одним из крупных исследований по изучению влияния терапии пропафеноном на показатели инотропной функции миокарда стало Российское исследование «ПРОСТОР» [19]. Цель исследования — оценить эффективность и безопасность пропафенона (Пропанорма) и амиодарона (Кордарона)

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. в предупреждении рецидивов ФП у больных АГ, ИБС и ХСН с сохраненной систолической функцией левого желудочка. В исследование были включены 110 больных с персистирующей формой ФП, длительность наблюдения составила 12 месяцев. Пациенты I группы для удержания синусового ритма получали пропафенон 450 мг в сутки, больные II группы принимали амиодарон в суточной дозе 200 мг. Всем больным проводилась эхокардиография, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру до лечения, через 6 и 12 месяцев терапии антиаритмическими препаратами. Через 6 месяцев лечения пропафеноном синусовый ритм удерживали 67,4%, а через 12 месяцев — 54,2% больных, что было сопоставимо с эффективностью амиодарона (62,7% и 52,9% соответственно). У 33,9% пациентов при приеме пропафенона отмечалось уменьшение количества эпизодов тахиаритмии на 86,6% [19]. Результаты исследования не обнаружили достоверно значимых ухудшений показателей инотропной функции миокарда при лечении пропафеноном и амиодароном. Применение пропафенона у больных АГ, ИБС и ХСН с сохраненной систолической функцией ЛЖ не ухудшало показатели гемодинамики. Сохранение синусового ритма в течение 12 месяцев оказывало кардиопротективное действие и способствовало обратному ремоделированию камер сердца, что позволило замедлять прогрессирование ХСН. Через 12 месяцев лечения пропафеноном отмечалось достоверное уменьшение показателей конечного диастолического и конечного систолического размера левого желудочка, толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка (p<0,05). Фракция выброса левого желудочка практически не изменялась. При сохранении синусового ритма на фоне приема пропафенона (Пропанорма) было отмечено улучшение показателей диастолической функции ЛЖ. Проводимая терапия также способствовала достоверному уменьшению полости левого предсердия (р<0,05), исходный размер которого был увеличен у большинства обследованных больных [19]. Пропафенон (Пропанорм) продемонстрировал лучший профиль безопасности по сравнению с амиодароном. Частота побочных эффектов составила 31,6% при приеме амиодарона и 0,75% в группе пропанорма [19]. Таким образом, терапия пропафеноном в суточной дозе 450 мг не ухудшает показатели инотропной функции миокарда, а сохранение синусового ритма у пациентов с рецидивирующей формой ФП позволяет предотвратить становление и прогрессирование хронической сердечной недостаточности. Пропафенон в лечении пароксизмальных наджелудочковых тахикардий Пароксизмальные наджелудочковые тахикардии (ПНЖТ) составляют 4/5 от общего числа тахикардий, они занимают промежуточное место между потенциально летальными аритмиями и доброкачественными нарушениями сердечного ритма. ПНЖТ развиваются при наличии или отсутствии органического поражения сердца, в большинстве случаев прогноз больных с ПНЖТ хороший. Больные с асимптомными или малосимптомными, редкими, непродолжительными приступами НЖТ не нуждаются в лечении. Профилактическая антиаритмическая фармакотерапия проводится больным с частыми симптомными или редкими, но гемодинамически значимыми аритмическими эпизодами. В последних рекомендациях по лечению наджелудочковых тахиаритмий (ACC/AHA/ESC, 2003 год) пропафенон отнесен к препаратам выбора, используемых для купирования ПНЖТ (класс рекомендаций IIА, уровень доказательства С) [20]. Хорошая переносимость пропафенона и удобство применения

203

пероральной нагрузочной дозы 600 мг позволяют рекомендовать его использование для купирования пароксизмов наджелудочковых аритмий. Эффективность купирования ПНЖТ с помощью пропафенона и зависит от вида тахиаритмии, характера основного заболевания и наличия дополнительных путей предсердно-желудочкового проведения. Наибольшая эффективность применения нагрузочной дозы пропафенона отмечена при купировании ПНТ из атрио-вентрикулярного соединения. Пропафенон может быть рекомендован для купирования и профилактики рецидивов наджелудочковых тахикардий у больных с синдромом Вольф-Паркинсон-Уайта, препарат тормозит антеградное проведение по дополнительным путям. Высокая эффективность препарата обнаружена при лечении тахикардий с коротким рефрактерным периодом антеградного проведения. Одним из наиболее крупных исследований, изучавших эффективность пропафенона в купировании и профилактике пароксизмов ПНЖТ, был мета-анализ Reimold S. и соавт. При обследовании 1843 больных с ПНЖТ, было показано, что профилактический прием пропафенона в суточной дозе 450 мг позволяет сохранять синусовый ритм более чем у 60% пациентов в течение 1 года, побочные эффекты при приеме препарата встречались крайне редко [21]. Высокая эффективность пропафенона для купирования пароксизмов НЖТ была продемонстрирована в работе Бунина Ю.А. и соавт (2010г) [22]. В исследование было включено 45 больных с клинически значимыми пароксизмами НЖТ: пароксизмальной формой ФП, очаговой предсердной тахикардией, атриовентрикулярной узловой реципрокной тахикардией, АВРТ с дополнительным проводящим путем. Это были больные с тяжёлым течением аритмии: у всех наблюдались очень частые симптомные рецидивы — в среднем 11,43±21,05, максимально до 84 раз в неделю. Средняя продолжительность аритмии в сутки (СПАС) составляла 135±243,04 мин/сут. Показатель СПАС вычислялся в виде отношения суммарной продолжительности всех пароксизмов аритмии (как субъективно отмеченных больным, так и зарегистрированных при суточном мониторировании ЭКГ), случившихся за период наблюдения, к продолжительности периода наблюдения. Эффективность назначения нагрузочной дозы пропафенона для купирования пароксизмов аритмии оценивалась в сравнении с плацебо. У больных с частыми пароксизмами ФП пропафенон был эффективен в 57,1% случаев, у пациентов с очаговой предсердной тахикардией в 75%, у больных АВУРТ эффективность препарата составила также 75,0%, у больных АВРТ с наличием дополнительных проводящих путей пропафенон купировал приступы аритмии в 81,8%, что значительно превышало эффективность плацебо (р<0,005). Побочных эффектов при приеме нагрузочной дозы препарата не наблюдалось. Авторы сделали вывод, что у больных без тяжёлого органического поражения сердца пропафенон является эффективным и безопасным препаратом для купирования пароксизмов НЖТ [22]. Пропафенон в лечении желудочковой экстрасистолии Желудочковая экстрасистолия (ЖЭ) относится к числу наиболее распространенных аритмий. Неблагоприятное прогностическое значение желудочковой экстрасистолии увеличивается с возрастом и при тяжелых заболеваниях сердца, когда она рассматривается в качестве предвестника желудочковых тахиаритмий и возможной гибели больного. Важным отличием потенциально злокачественных ЖЭ от доброкачественных является наличие органического заболевания сердца, и в первую очередь с признаками систолической дисфункции ЛЖ [23].

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

204

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Лечение ЖЭ преследуют 2 цели: устранить клиническую симптоматику аритмии и улучшить прогноз. При этом учитывают наличие органического заболевания сердца, его характер и выраженность дисфункции миокарда, определяющие степень риска потенциально фатальных желудочковых аритмий и внезапной смерти. У лиц без органической патологии бессимптомная желудочковая экстрасистолия, даже высоких градаций по В. Lown, не требует специального лечения. Пациентам необходимо объяснить, что аритмия носит доброкачественный характер, рекомендовать исключение таких провоцирующих факторов, как курение, употребление крепкого кофе и алкоголя. Препаратами I ряда при лечении таких больных относят ß-адреноблокаторы. При неэффективности ß-адреноблокаторов и выраженном нарушении самочувствия больных возможно назначение антиаритмических препаратов 1С класса (флекаинид, пропафенон) [23]. Пропафенон эффективен при доброкачественной ЖЭ, вызываемой физической нагрузкой на фоне синусовой тахикардии или высокой активности симпатоадреналовой системы у больных без органической патологии сердца. Высокая эффективность пропафенона (Пропанорма) при лечении ЖЭ была показана в работе Дощицина В.Л. и соавт.

(2008 год) [24]. В исследование были включены 152 больных с наджелудочковыми и ЖЭ. Для лечения аритмии применялись пропафенон в дозе 300–450 мг в сутки, амиодарон в дозе 600 мг в сутки с постепенным снижением дозы до поддерживающей — 200 мг в сутки и метопролол в дозе 50–100 мг в сутки. Длительность наблюдения составила в среднем 18 месяцев. В группе пропафенона (Пропанорма) отмечалось достоверно значимое уменьшение числа ЖЭ у 65% больных, в группе амиодарона у 62% пациентов, в группе метопрола у 38,2% больных. При лечении пропафеноном и амиодароном наблюдались значимые улучшения показателей качества жизни, уменьшение проявлений реактивной и личностной тревожности, а также признаков депрессии [24]. Таким образом, пропафенон — один из наиболее эффективных и безопасных лекарственных препаратов, который используется для лечения наджелудочковых и желудочковых нарушений сердечного ритма.

ЛИТЕРАТУРА 1. Braunwald`s Heart Disease, 8th Edition A Textbook of Cardiovascular Medicine, Single Volume// Elsevier Science. — 2007.

— Р. 593-639.

2. H.J.G.M. Crijns, M.A.Allessie, G.Y.H. Lip. Atrial fibrillation: epidemiology, pathogenesis and diagnosis// In book «Cardiovascular medicine» edited by A.J.Camm. — 2006. — Р. 873.

3. Guidelines for the management of atrial fibrillation. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC)// Eur. Heart J. — 2010. — Vol. 31, №19. — P. 2369-2429.

4. AFFIRM Investigators. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation// N Engl J Med. — 2002. — Vol. 347. — P.1825-1833.

5. Van Gelder IC, Hagens VE, Bosker HA et all A comparison of rate control and rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation// N Engl J. Med., 2002. — Vol. 347. — 1834-1840.

6. Carlsson J, Miketic S, Windeler J and the STAF Investigators.

Randomized trial of rate-control versus rhythm-control in persistent atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. — 2003. — Vol. 41. — P.1690-1696.

7. Opolski G, Torbicki A, Kosior DA et all. Rate control vs rhythm control in patients with nonvalvular persistent atrial fibrillation: the results

‘5 (60) август 2012 г.

of the Polish How to Treat Chronic Atrial Fibrillation (HOT CAFE) Study.

Chest. — 2004. — Vol. 126. — P. 476-486.

8. Roy D, Talajic M, Nattel S. et all. Rhythm control versus rate control for atrial fibrillation and heart failure// N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 358. — P. 2667-2677.

9. Ogawa S, Yamashita T, Yamazaki T et all. Optimal treatment strategy for patients with paroxysmal atrial fibrillation: J-RHYTHM Study.

Circ J, 2009. — Vol. 73. — P. 242-248.

10. Hohnloser SH, Kuck KH, Lilienthal J. Rhythm or rate control in atrial fibrillation—Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation (PIAF): a randomised trial. Lancet, 2000. — 356:1789-1794.

11. Boriani G, Biffi M, Capucci A et al. Oral propafenone to convert recent-onset atrial fibrillation in patients with and without underlying heart disease. A randomized controlled trial// Ann. Intern. Med. — 1997. — Vol 126. — P. 621-624.

12. Capucci A, Villiani G., Aschieri D. Safety of oral propafenone in the convertion of recept-onset atrial fibrillation to sinus rhythm: a prospective parallel placebo – controlled multicentred study// Int. J. Cardiol. — 1999. — Vol. 68. — P. 187-196.

13. Conti A, Del Taglia B, Mariannini Y et all. Management of patients with acute atrial fibrillation in the ED//Am J Emerg Med. — 2010. — Oct;28(8). — P. 903-10.

14. Deneer VH, Borgh MB, Kingma JH, Lie-A-Huen L, Brouwers JR. Oral antiarrhythmic drugs in converting recent onset atrial fibrillation.

Pharm World Sci. — 2004 Apr; 26(2). — P 66-78.

15. Khan IA. Single oral loading dose of propafenone for pharmacological cardioversion of recent-onset atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. — 2001 Feb; 37(2). — P. 542-7.

16. Antonelli D, Darawsha A, Rimbrot S, Freedberg NA, Rosenfeld T. Propafenone dose for emergency room conversion of paroxysmal atrial fibrillation. Harefuah. — 1999 Jun 1;136(11). — P. 857-9, 915.

17. Фомина И.Г., Тарзиманова А.И., Ветлужский А.В. и др. Пропафенон при восстановлении синусового ритма у больных с персистирующей формой фибрилляции предсердий. «ПРОМЕТЕЙ» — открытое, мультицентровое, пилотное исследование в Российской Федерации// Кардиоваскулярная терапия и профилактика — 2005. — №4. — C.65-69.

18. CAST II Investigators. Effect of antyarrhythmic agent moricizine on survival after myocardial infarction.// New Engl. J. Med. — 1992. — Vol.327. — P.227.

19. Миллер О.Н., Старичков С.А., Поздняков Ю.М. и соав. Эффективность и безопасность применения пропафенона (пропанорма) и амиодарона (кордарона) у больных с фибрилляцией предсердий на фоне артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией левого желудочка// Российский кардиологический журнал. — 2010. — № 4 (84). — C.56-72 20. ACC/AHA/ESC Guidelines for the management of patients with supraventricular arrythmias – executive summary// Eur. Heart J. — 2003. — Vol. 24. — P.1857-1897.

21. Reimold SC, Maisel WH, Antman EM. Propafenone for the treatment of supraventricular tachycardia and atrial fibrillation: a metaanalysis// Am J Cardiol. — 1998. — Oct 16;82(8A):66N-71N. 22. Бунин Ю.А., Денисов О.Н., Федякина Л.Ф. Профилактическая антиаритмическая фармакотерапия частых пароксизмов фибрилляции предсердий и некоторых видов наджелудочковых тахикардий пропафеноном в сравнении с плацебо// Российский кардиологический журнал. 2010. — № 5 (85). — C. 42-47.

23. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death.// Eur Heart J. — 2006. — Vol. 27. — P. 2099–2140 24. Дощицин В.Л. Влияние терапии антиаритмическими препаратами на качество жизни больных с экстрасистолиями// Российский кардиологический журнал. — 2008. — №5. — C. 48-52

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

Ç.Ð. ÕÈÑÌÀÒÓËËÈÍÀ, Î.Ð. ÌÓÕÀÌÀÄÅÅÂÀ Áàøêèðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò, ã. Óôà

205

УДК 616.594.1-002.828

Ôóíêöèîíàëüíàÿ àêòèâíîñòü íåéòðîôèëîâ ó äåòåé áîëüíûõ çîîàíòðîïîíîçíîé òðèõîôèòèåé ïðè êîìïëåêñíîì ëå÷åíèè ñ èñïîëüçîâàíèåì ïðåïàðàòà Èìóíîôàí

|

Õèñìàòóëëèíà Çàðåìà Ðèìîâíà äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùàÿ êàôåäðîé äåðìàòîâåíåðîëîãèè 450077, ã. Óôà, óë. ×åðíûøåâñêîãî, ä.104, êâ.110, òåë. (347) 278-24-35, å-mail: hzr07@mail.ru

Z.R. KHISMATULLINÀ, O.R. MUHAMADEEVA Bashkir State Medical University, Ufa

Functional activity of neutrophils in children with zooanthroponotic trichophytia in complex treatment with the use of Imunofan По данным отчетов Республиканского КВД, Республика Башкортостан (РБ) в течение последних 40 лет неизменно входит в десятку наиболее неблагополучных субъектов РФ по трихофитии. В Приволжском Федеральном округе (ПФО) РБ находится на первом месте по заболеваемости трихофитией и обусловливает 55% случаев в округе. На другие 13 областей приходится только 45% случаев заболевания. В 2010 году заболеваемость трихофитией в сельских районах РБ составила 7,6 на 100 тысяч населения, в городах республики – 1,25 на 100 тысяч населения. Заболеваемость данной инфекцией в РФ в 2010 году – 1,8 на 1000 тысяч населения. Основными возбудителями зооантропонозной трихофитии на территории РБ являются Тrichophyton verrucosum и Trichophyton mentagrophytes var. gypseum. Клинически инфекция проявляется формированием на коже воспалительных очагов различных размеров с четкими контурами в трех формах: поверхностная (до 12 %), инфильтративная (до 37 %) и нагноительная (до 51 %) [1]. Все три клинические формы являются стадиями одного процесса. Лечение, начатое на более ранней стадии, предотвращает развитие последующей [2]. Клиническому полиморфизму инфекций, вызываемых дерматофитами, сопутствуют выраженные различия в характере и проявлениях формирующего иммунитета [3,4,5]. Известно, что первым звеном защиты макроорганизма от патогенных микробов являются не специфические факторы, а их способность эффективно воздействовать на внедрившийся микроб, что обусловливает степень естественной резистентности организма к возбудителю [6,7,8,9]. Наряду с этим, неспецифические факторы способны принимать участие в процессах индукции и регуляции специфического иммунного ответа на

антигены возбудителя, а также в эффекторных реакциях приобретенного иммунитета [9,10,11]. Ю.А. Медведевым, показано, что инактивация дерматофитов достигается в реакциях с участием фагоцитирующих клеток [12]. Доказано, что при различных видах дерматофитий в нетрофильных лейкоцитах крови наблюдается угнетение активности миелопероксидазы, степень которой зависит от клинической формы инфекции [13]. Также отмечено, что при трихофитии устойчивость к терапии и склонность к рецидивированию объясняется снижением хемотаксической и фагоцитарной активности нейтрофилов [14]. Таким образом, помимо специфической терапии возможно проведение неспецифического лечения с использованием иммуномодуляторов, способных оказать воздействие на активизацию фагоцитарной активности нейтрофилов. Особую актуальность данный вопрос имеет касательно подходов к терапии больных микозом детей, так как применение иммуномодуляторов в детском возрасте имеет существенные ограничения ввиду их реактогенности и возможности развития в ходе иммунотерапии тяжелых осложнений [15,16]. Одним из иммуномодуляторов, разрешенных к применению в детской практике, относится имунофан — регуляторный пептид четвертого поколения. При терапии имунофаном отмечается стабилизация уровня продукции свободных форм кислорода фагоцитами до значений физиологической нормы, что позволяет сохранить их резервные возможности к бактериальному киллингу и избежать повреждающего действия на клетки ближайшего окружения [17]. Имунофан эффективен в очень низких дозах, для него характерна высокая биодоступность, он не накапливается в организме, оказывает биологическое действие через специфические рецепторы, утилизируется

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ реклама

7,5±1,00

5,4±0,8

В процессе лечения (10 дней)

После лечения

20,0±1,00*

39,0±4,04*

Капиллярная кровь

30,2±0,01*

Капиллярная кровь

Венозная кровь

24,9±0,55

28,0±0,67

Капиллярная кровь

Венозная кровь

Фагоц. индекс, %

Вид забора крови

5,6±0,10*

3,1±0,15

4,0±0,45

3,6±0,14

3,7±0,59

Фагоцитарное число

22±0,30*

15,0±0,76

18,5±1,50*

11,7±0,67

10±0,52

НСТ сп. (%)

20,1±0,70*

31,7±0,33*

18,5±0,50*

26,0±0,65*

13,4±0,45

20,7±0,05

НСТ индуц (%)

1,33±0,34

1,1±0,21*

1,5±0,08

1,4±0,05*

1,16±0,17

2,16±0,15

НСТ (%)

Инд.

0,16±0,03

1,98±0,16*

0,23±0,24

1,55±0,33

0,17±0,02

1,45±0,14

МПО сп (у.е.)

6,8±1,48

7,2±1,02

5,1±0,62

До лечения

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

В процессе лечения (10 дней)

После лечения 18,67±1,53*

28,00±0,04*

Капиллярная кровь

Венозная кровь

18,80±0,64*

20,80±1,80

Капиллярная кровь

Венозная кровь

23,8±1,22*

29,20±1,70

2,87±0,28

3,92±0,34*

3,4±0,19

3,16±0,20

3,5±0,45

3,67±0,48

Фагоцитарный Фагоцитарное индекс, % число

Венозная кровь

Капиллярная кровь

Вид забора крови

14,00±0,65*

14,33±0,33*

13,40±2,75

12,00±6,85*

11,40±0,71

10,40±3,39

НСТ сп. (%)

19,00±3,79

21,00±1,01*

13,60±1,61*

24,80±1,32*

12,40±0,18

21,00±0,40

НСТ стим. (%)

1,76±0,13

1,47±0,23*

1,61±0,27

1,06±0,01*

1,40±0,35

2,23±0,42

НСТ (%) Инд.

0,10±0,01*

1,01±0,25

0,15±0,05

0,90±0,19

0,18±0,03

1,32±0,53

МПО сп (у.е.)

0,11±0,01*

1,86±0,63

0,23±0,07

0,87±0,15*

0,20±0,02

1,43±0,16

МПО стим (у.е.)

0,28±0,02*

1,92±0,25*

0,3±0,01*

1,7±0,04*

0,2±0,01

1,13±0,40

МПО индуц (у.е.) МПО

МПО

1,16±0,12

0,93±0,04*

1,63±0,15*

0,99±0,08*

1,00±0,22

1,69±0,26*

Инд

1,76±0,02*

1,03±0,02*

1,5±0,1*

1,15±0,16*

1,01±0,01

0,79±0,06

Инд

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

* - достоверное (р<0,05) различие с соответствующими показателями до лечения

Лейкоциты

Время забора крови

Таблица 2. Фагоцитарная активность нейтрофилов в очаге воспаления и периферической венозной крови в динамике у больных зооантропонозной трихофитией получавших традиционное лечение ( n=15 )

Венозная 26,0±0,50* 5,03±0,09* 16,3±0,18 кровь * - достоверное (р<0,05) различие с соответствующими показателями до лечения

7,1±1,59

До лечения

Время Лейкоциты забора крови

Таблица 1. Фагоцитарная активность нейтрофилов в очаге воспаления и периферической венозной крови в динамике у больных зооантропонозной трихофитией получавших комплексное лечение с препаратом Имунофан ( n= 15 )

206 ‘5 (60) август 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. в результате естественных обменных процессов и обладает низкой токсичностью. Целью исследования стало проведение коррекции функциональной активности нейтрофилов при зооантропонозной трихофитии у детей. Материалы и методы Объектом исследования были 30 детей (17 девочек и 13 мальчиков) в возрасте от 9 до 18 лет. Дети были разделены на две группы. I группа (контрольная) состояла из 15 больных зооантропонозной трихофитией детей, получавших обычный курс лечения (антимикотик гризеофульвин, витаминотерапия, местное лечение); II группа (опытная) состояла из 15 больных зооантропонозной трихофитией детей, получавших комплексное лечение с препаратом имунофан. Имунофан назначали детям от 2 до 7 лет ректально по 1 суппозиторию 1 раз в день в течение 15 дней, детям от 8 до 18 лет п/к по 1 мл 1 раз в два дня, всего 7 инъекций. В процессе лечения у больных зооантропонозной трихофитией трижды делали забор капиллярной крови из очага поражения и венозной крови из локтевой вены (до начала лечения, на 10 день и после лечения). Оценку фагоцитарной активности нейтрофилов проводили по способности клеток к фагоцитозу (фагоцитарный индекс) (% содержание), фагоцитарному числу (количество частиц в одном нейтрофиле). Метаболическую активность оценивали в НСТ-тесте (спонтанный и индуцированный частицами латекса), индексу НСТ (отношение НСТ инд. к НСТ сп.). Одновременно определяли миелопероксидазную активность (спонтанная и индуцированная МПО), индекс МПО (отношение МПО инд. к МПО сп.) [18,19]. Результаты и обсуждение Результаты оценки функциональных показателей нейтрофилов в процессе традиционного и комплексного лечения с использованием препарата Имунофан приведены в таблицах 1 и 2. Полученные результаты сопоставлены между собой. Как видно из таблицы 1, в венозной крови больных детей на 10 сутки отмечалось снижение фагоцитарных свойств нейтрофилов (р<0,01), к концу лечения показатели возрастали и превышали исходные данные (р<0,01). Метаболическая активность в НСТ-тесте постепенно возрастала на протяжении всего лечения и в конце терапии показатели превысили соответствующие данные детей, получавших традиционную терапию (р<0,05). Миелопероксидазная активность нейтрофилов венозной крови на фоне лечения Имунофаном оставалась практически на одном уровне и значительно (почти в 1,5 раза) превышала соответствующие данные в контрольной группе (р<0,05). Таким образом, отмечено, что включение в схему традиционной терапии препарата Имунофан, отменяло негативное влияние традиционного лечения на функциональные свойства нейтрофилов периферической крови и более того способствовало активации кислородозависимых метаболических процессов (НСТ-тест). В очаге воспаления иммуномодулирующий эффект Имунофана был более выражен. Отмечена активация как фагоцитарных, так и метаболических свойств нейтрофилов. Значение показателей возрастало уже к 10 дню лечения. Сопоставляя с аналогичными данными в группе детей получавших только традиционную терапию, была установлена более выраженная активация функциональных свойств нейтрофилов (способность к фагоцитозу – фагоцитарный индекс 30,20±0,01 и 20,80±1,80 %, р<0,05 и фагоцитарное число – 4,00±0,45

207

и 3,16±0,20, р<0,02; миелопероксидазной активности: соответственно МПО сп. 1,55±0,33 и 0,90±0,19 у.е., р<0,05 и МПО инд. 1,7±0,04 и 0,87±0,15 у.е., р<0,05). Также отмечались более высокие показатели резервных возможностей нейтрофилов как в НСТ-тесте (индекс НСТ соответственно 1,63±0,14 и 1,06±0,22, р<0,05), так и в оценке миелопероксидазной активности (индекс МПО соответственно 1,4±0,05 и 1,06±0,01, р<0,05). В конце лечения функциональная активность нейтрофилов была на достоверно более высоком уровне, чем у детей, получавших традиционную терапию (р<0,05). Таким образом, использование препарата Имунофана в комплексной терапии зооантропонозной трихофитии оказывает иммуномодулирующее влияние на функциональные свойства нейтрофилов. Происходит активация функциональной активности клеток, что наиболее четко наблюдается в очаге воспаления. Это проявляется достоверно более высокими показателями фагоцитарного индекса, фагоцитарного числа, миелопероксидазной активности нейтрофилов на 10 сутки лечения. Несмотря на достоверно более низкие показатели спонтанного НСТ-теста в очаге воспаления на 10 сутки лечения, отмечается высокая потенциальная активность нейтрофилов в индуцированном НСТ-тесте. Об этом же можно судить по величине различия индексов НСТ-теста в опытной и контрольной группах больных. Именно высокие потенциальные возможности нейтрофилов способствуют их дальнейшему нормальному функционированию и сохранению готовности к завершенному фагоцитозу до конца лечения, о чем свидетельствует высокий уровень как спонтанного, так и индуцированного НСТ-теста в конце лечения у больных опытной группы. Сопоставление данных функциональной активности нейтрофилов с клинической картиной, показало, что у больных, получавших комплексное лечение с использованием препарата Имунофан, наблюдалось более раннее начало эпителизации, разрешения гиперемии в очагах и восстановление нормальной структуры кожи, что привело к сокращению сроков лечения на 4 дня. Таким образом, включение в схему комплексного лечения детей больных зооантропонозной трихофитией препарата Имунофан способствует повышению функциональной активности нейтрофилов, как в очаге воспаления, так и в периферической крови, что непосредственно влияет на скорость элиминации инфекционного агента из очага поражения и, как следствие, сокращает сроки лечения на четыре дня. ЛИТЕРАТУРА 1. Мухамадеева О.Р. Антимикотическая активность препарата-пробиотика Бактиспорин in vitro и его использование в комплексном лечении зооантропонозной трихофитии: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Уфа, 2005. — 24 с.

2. Хисматуллина З.Р. Клинико-иммунологическое своеобразие трихофитии, обусловленной T. verrucosum, T. mentagrophytes var. gypseum, T. quinckeanum: дис. … канд. мед. Наук. — Уфа., 1995. — 124 с.

3. Барсукова А.А., Филатов А.В., Васин Ю.А. //Хемилюминесцентный анализ фагоцитоза макрофагов// Иммунология. — 1983. — №2. — С. 63-66.

4. Grenn F. (III), Balish E. Supression of in vitro lymphocyte transformation during an experimental dermatophyte infection.

Infections and Immunity. — 1979. — Vol.26. — №2 — Р. 554-561.

5. Lapper A.W.D. Immunological aspects of Dermatomycoses in animals and man. Review Medical Veterinarial Mycology. — 1989. — Vol.6. — Р. 435-436. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

209

УДК 615.22:616.1 Þ.Á. ÁÅËÎÓÑÎÂ Ðîññèéñêèé íàöèîíàëüíûé èññëåäîâàòåëüñêèé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò èì. Í.È. Ïèðîãîâà

Ïðèìåíåíèå íèêîðàíäèëà ïðè ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûõ çàáîëåâàíèÿõ è îïòèìèçàöèÿ ñõåì åãî íàçíà÷åíèÿ Никорандил — антиангинальный препарат с уникальным двойным фармакологическим действием: он является активатором АТФ-зависимых калиевых каналов и проявляет нитратоподобные свойства. Цель данного обзора – представить современный взгляд на лечение никорандилом. Приводятся показания к применению никорандила, объясняется механизм его действия. Обсуждается феномен ишемического и фармакологического прекондиционирования, особое внимание уделяется роли калиевых каналов. Рассматриваются аспекты клинической практики, связанные с прекондиционированием ишемии и ее медикаментозной профилактикой с помощью никорандила, а также влияние препарата на улучшение прогноза, оптимизацию функции эндотелия, регулирование работы вегетативной нервной системы и стабилизацию атеросклеротической бляшки. Обсуждается вопрос переносимости никорандила. Ключевые слова: никорандил, кардиопротекторы, калиевые каналы, ишемическая болезнь сердца.

Y.B. BELOUSOV Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov

Application nicorandil in cardiovascular diseases and optimization schemes of its purpose Nicorandil is a dual pharmacological mechanism anti-anginal agent with adenosinetriphosphate sensitive potassium (КAТР) channel agonist and nitrate-like properties. First, the rationale for nicorandil treatment and its pharmacological effects are reviewed. The mechanisms underlying ischaemic preconditioning, with a focus on those that involve the KAТР. Next, clinical practice related lo ischaemic preconditioning and pharmacological preconditioning with nicorandil as well as other favourable mechanisms of improvement of prognosis, in which it plays a role in improving endothelial function, modulating autonomic nervous system activity and stabilizing plaque are summarized. Finally, the tolerability of nicorandil is discussed.

Keywords: nicorandil, cardioprotection, КAТР-channels, ischaemic heart disease.

Изменение образа жизни играет важную роль при сердечнососудистых заболеваниях, при этом лечение проводится по трем направлениям. Первое — медикаментозная терапия, второе — чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) и третье — аортокоронарное шунтирование. Однако исследования последних лет показали, что проведение ЧКВ не приводит к улучшению отдаленных результатов у пациентов со стабильной стенокардией, проходящих оптимальное консервативное лечение [2, 8, 11, 13]. Поэтому значение медикаментозной терапии в настоящее время пересматривается. Как указывается в рекомендациях Американского колледжа кардиологии и Американской ассоциации сердца, лечение стабильной стенокардии преследует две главные цели. Первая — уменьшение симптомов стенокардии и ишемических явлений. Вторая — предупреждение острого инфаркта миокарда (ОИМ) и летального исхода посредством изменения течения заболевания — улучшения прогноза.

Нитраты, бета-адреноблокаторы, и антагонисты кальциевых каналов относятся к антиангинальным средствам, тогда как антитромботические средства, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, а также бета-блокаторы относятся к препаратам, изменяющим течения заболевания. Никорандил обладает антиангинальным действием и улучшает течение заболевания. Никорандил — препарат с исключительным двойным действием — он является активатором АТФ-зависимых калиевых каналов и проявляет нитратоподобные свойства. Это открывает новые возможности лечения пациентов со стенокардией и обеспечивает кардиопротекцию на отдаленных сроках. Фармакологическое действие Никорандил — производное никотинамида, состоит из остатка амида никотиновой кислоты и нитратной группы, поэтому обладает свойствами активаторов АТФ-зависимых калиевых

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ реклама

210

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

каналов и органических нитратов [14, 15, 29, 30, 47]. Гемодинамический эффект никорандила наступает через 1-2 минуты после внутривенного введения препарата и спустя 30-60 минут после его перорального приема, сохраняясь в течение 12 часов (при дозировке 40-60 мг). Никорандил вызывает открытие АТФ-зависимых калиевых каналов гладкомышечных клеток сосудистой стенки, стимулируя выход ионов калия и гиперполяризацию клеточной мембраны, что приводит к снижению потока ионов кальция внутрь клетки, включая закрытие потенциалзависимых кальциевых каналов (рис. 1). Открытие АТФзависимых калиевых каналов сопряжено с дилатацией мелких сосудистых ветвей. В свою очередь, высвобождающийся оксид азота активирует гуанилатциклазу с последующим влиянием на процесс окислительного фосфорилирования, что обусловливает нитратоподобный эффект — расширение крупных коронарных сосудов. Это позволяет комплексно оптимизировать миокардиальный кровоток. Антиаритмический эффект никорандила и его влияние на электрофизиологию сердца Доминирующим эффектом высоких концентраций никорандила является укорочение потенциала действия и рефрактерного периода, т.е. влияние на проаритмические факторы. Hirose et al. [12] показали, что применение никорандила в остром периоде ишемии миокарда значительно уменьшает частоту развития желудочковой тахикардии. Ueda et al. [51] сообщают, что внутривенное введение никорандила снижает частоту развития фибрилляции желудочков и вариабельность интервала QT у пациентов с ОИМ, перенесших ЧКВ. По данным исследования CESAR 2 пероральный прием никорандила в дозе 20 мг 2 раза в день в сочетании с традиционной антиангинальной терапией приводило к уменьшению частоты случаев неустойчивой желудочковой тахиаритмии в сравнении с плацебо. Клинические эффекты никорандила Стабильная стенокардия Пероральный прием никорандила рекомендуется при любых видах стенокардии. Проспективные контролируемые исследования показали, что по уменьшению симптомов стенокардии, повышению толерантности к физической нагрузке и улучшению качества жизни пациентов пероральный прием никорандила коротким курсом (6-12 недель) сравним с бета-блокаторами [4, 16, 36], нитратами [5, 33, 54] и антагонистами кальция [9, 43, 49, 52]. При этом профиль безопасности никорандила оказался выше, чем препаратов упомянутых групп (отсутствие воздействия на показатели артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС)), что делает его препаратом выбора для длительного лечения стенокардии. При недостаточной эффективности бета-блокаторов Европейское общество кардиологов рекомендует назначать никорандил. Согласно обновленному Руководству по лечению стабильной стенокардии NICE 2011 (National Institute for Health and Clinical Excellence, Великобритания) никорандил рекомендован к назначению в качестве монотерапии при непереносимости или противопоказаниях к бета-адреноблокаторам и антагонистам кальция или как дополнительное лекарственное средство при их недостаточной эффективности [38]. Нестабильная стенокардия Ряд исследований показал эффективность назначения никорандила при вариантной стенокардии [26, 31, 32]. В частности, двойное слепое многоцентровое исследование продемонстрировало, что эффективность внутривенных введений никорандила в дозе 2-6 мг/час пациентам с нестабильной стенокардией сравнима с таковой для изосорбиддинитрата (2-5 мг/час).

‘5 (60) август 2012 г. В течение 3-9-дневного периода терапия никорандилом продемонстрировала более высокие показатели эффективности (отсутствие приступов стенокардии и снижение дозировки нитроглицерина). Застойная сердечная недостаточность Внутривенное введение никорандила (4-12 мг) пациентам с застойной сердечной недостаточностью существенно снижает средние значения АД (от 5 до 15% от исходных), общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) (на 8-27%), давление заклинивания легочных капилляров (ДЗЛК) (на 15-41%) и конечное диастолическое давление в левом желудочке сердца (на 8-18%). При этом сердечный выброс увеличивается на 3-19% [26]. В другом исследовании болюсное введение никорандила пациентам с острой сердечной недостаточностью в дозе 0,2 мг/кг массы тела приводило к снижению ДЗЛК на 27%, ОПСС – на 13,8%, также возрастал сердечный индекс на 15,8%, при этом резкого падения АД или увеличения ЧСС не наблюдалось [48]. Эти и другие данные свидетельствуют в пользу безопасности никорандила и позволяют рекомендовать внутривенные введения этого препарата пациентам с острой сердечной недостаточностью и низким систолическим давлением. Важным преимуществом никорандила является отсутствие развития толерантности в течение 24-часовой терапии, в то время как резистентность к нитроглицерину развивается уже через 12 часов лечения [50].

Другие преимущества никорандила Феномены ишемического и фармакологического прекондиционирования Впервые феномен ишемического прекондиционирования был описан в эксперименте в 1986 г [37]. После быстрой и кратковременной (40 минут) ишемии у экспериментальных животных последующее ишемическое воздействие и реперфузия вызывали меньшую степень поражения миокарда, чем без начального эпизода ишемии. Однако если ишемия длилась более 3 часов, протективного эффекта предшествующей ишемии не наблюдалось. Различают две фазы протекции миокарда: немедленную (в течение 2-3 часов) и отсроченную, более устойчивую (24-48 часов). Разновидностью ишемического прекондиционирования является предынфарктное состояние у больных с ОИМ. В ходе исследования TIMI-9B [28] было выяснено, что из 3002 пациентовучастников у 425 перед инфарктом наблюдалась стенокардия. У больных, перенесших приступ стенокардии в течение суток до ОИМ, в течение последующих 30 дней частота коронарных событий была ниже (показатели смертности, повторного инфаркта, сердечная недостаточность, шок) на 17% (р=0,03) по сравнению с больными, испытавшими приступ болей в сердце более, чем за 24 часа до инфаркта. Также продромальный приступ стенокардии, развившийся менее чем за 24 часа до ОИМ, был ассоциирован с более низким уровнем госпитальной смертности (6% против 14%, р=0,02) и более высокой 5-летней выживаемостью (р=0,009) [19]. Активаторы АТФ-зависимых калиевых каналов митохондрий (в частности, никорандил) предотвращают гиперсокращение кардиомиоцитов во время реоксигенации, которое является основным фактором повреждения миокарда при реперфузионном синдроме [1]. Никорандил провоцирует поступление ионов калия в митохондриальный матрикс, вызывая процесс деполяризации внутренней мембраны. Происходит ослабление

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

211

Рисунок 1. Предполагаемый механизм работы АТФ-зависимых калиевых каналов в клетках гладких мышц стенки сосудов

!%' $ "

" $!" # )!'- )

$ ) )

АТФ-зависимый калиевый канал

&%".' + .

12

2 )!'-)

0

!'-)

Потенциалзависимый кальциевый канал

$ ) )

12 '!%&" # ) , ( ! ' ) !*"*#

12

!'-)

&%!( .

влияния ионов кальция (влияние перегрузкой ионами кальция), уменьшение набухания митохондрии во время ишемии и образование незначительного количества активных форм кислорода. Никорандил, открывая калиевые каналы моделирует, таким образом, феномен ишемического прекондиционирования. Он повышает адаптацию миокарда к прерывистой ишемии, предотвращает гибель миокардиоцитов в результате последующей коронарной окклюзии. Показано, что применение активаторов АТФ-зависимых калиевых каналов во время реперфузии обеспечивает защиту миокарда от реперфузионного повреждения [39]. Двукратное введение никорандила (в течение 60-180 секунд с последующим введением этого же препарата в течение 120 секунд) приводило к заметному уменьшению подъема сегмента ST, причем в большей степени этот эффект был выражен при первичном введении никорандила в течение 180 сек [34]. В другом исследовании показано, что профилактическое введение никорандила обеспечивало защиту миокарда посредством фармакологического прекондиционирования, независимо от обширности зоны ишемического повреждения [35].

Эффекты никорандила при ишемической болезни сердца (ИБС) Чтобы изучить возможность использования никорандила для моделирования предынфарктного приступа стенокардии с целью получить эффект ишемического прекондиционирования было проведено крупномасштабное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование IONA [17]. Оно включало 5126 пациентов, которые получали «традиционную» антиангинальную терапию – пролонгированные нитраты, бета-блокаторы или антагонисты кальция. Критерием исключения был острый период коронарных событий на момент лечения и прием препаратов сульфанилмочевины, которые угнетают активность калиевых каналов. Все испытуемые были разделены на 2 группы: 1-й назначался никорандил в дозе 20-40 мг дважды в день, пациенты 2-й группы получали плацебо. Длительность наблюдения составила в среднем 1,6 года (1-3 года). Первичными конечными точками были: нелетальный ОИМ, внеплановая госпитализация по поводу кардиальных болей и смерть в результате ИБС. Этих точек достигли 15,5% пациентов из группы плацебо и лишь 13,1% больных, принимавших никорандил. Применение никорандила снижало

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

212

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

риск достижения первичной конечной точки исследования на 17% (p=0,014). Целью многоцентрового проспективного исследования JCAD [22], включавшего 13812 пациентов из 217 лечебных учреждений, 36% из которых страдали острым коронарным синдромом, было изучение различных исходов у больных, принимавших или не получавших никорандил (средняя продолжительность наблюдения составила 2,7 года). Оказалось, что среди 2558 пациентов, принимавших никорандил, смертность в эти сроки была значительно ниже (на 35%, р=0,0008). Применение никорандила снижало риск смертности от коронарных событий на 56%, частоту летальных ОИМ — на 56%, частоту сосудистых катастроф, включая ишемический инсульт — на 71%, риск развития застойной сердечной недостаточности — на 33%. Исследование показало, что пероральный прием никорандила в дозе 15 мг 3 раза в день существенно улучшает клинический прогноз — снижает общую смертность на 35%. Исследователи отметили, что наилучшие результаты были достигнуты у больных с высоким комплаенсом (приверженностью лечению). Проспективное слепое исследование J-WIND [27] включало 1216 пациентов с ОИМ с последующей реперфузией.

276 из них получали никорандил (болюсно, 0,067 мг/кг массы тела, затем продолжающаяся 24-часовая инфузия в дозе 1,67 мкг/кг/мин). В качестве контрольной была отобрана группа из 269 пациентов, принимавших плацебо. Поводом не ограничиваться однократным введением никорандила при ОИМ служат данные, согласно которым поддержание достаточной концентрации никорандила в плазме крови воспроизводит эффект ишемического прекондиционирования и способствует дилатации сосудов коронарного сопротивления (диаметром менее 100 мкм) в зоне ишемии [20]. Внутривенное введение никорандила не приводило к достоверному уменьшению зоны некроза по сравнению с плацебо и не влияло на частоту достижения первичных конечных точек. Это может объясняться, с одной стороны, неверным подбором дозы [20] и, с другой стороны, тем, что у 45% участников исследования J-WIND диагностировалось предынфарктное состояние, которое ослабляет эффект фармакологического прекондиционирования [3, 10, 40, 46]. Интересно, что у пациентов, продолживших принимать никорандил перорально, фракция выброса левого желудочка была выше [27], что, по мнению исследователей, свидетельствует об улучшении микроциркуляции в зоне ишемии. Есть данные, что никорандил оптимизирует постинфарктное ремоделирование сердца путем угнетения NO-синтазы [42]. Также улучшение прогноза у пациентов с ИБС, принимающих никорандил, может быть связано не только с феноменом фармакологического прекондиционирования кардиомиоцитов, но и с улучшением микроциркуляции посредством открытия калиевых каналов гладкомышечных элементов стенок коронарных сосудов. Согласно последним данным, пероральное применение никорандила (15 мг в день на протяжении 6 месяцев и более) способствует формированию фиброза и скорейшему уменьшению зоны некроза миокарда. Из этого можно сделать вывод, что никорандил стабилизирует атеросклеротическую бляшку [21]. Также описаны и другие эффекты никорандила: улучшение эндотелиальной функции [18, 44], снижение вегетативных влияний на сердце [24, 25], антитромботическое действие [7]. Они, несомненно, способствуют улучшению прогноза у пациентов с ИБС.

‘5 (60) август 2012 г. Рекомендуемые дозировки никорандила составляют [45]: • В странах Европы и Океании – 10-40 мг 2 раза в день • В азиатских странах – 7,5-30 мг 3 раза в день. В литературе есть сообщения, что пероральный прием 15 мг никорандила 3 раза в сутки оказывает прекондиционирующий эффект у пациентов с ИБС. Назначение 40 мг никорандила 2 раза в день (именно такая схема использовалась в ходе исследования IONA) показало улучшение исходов заболевания. Таким образом, оптимальным следует считать применение никорандила 3 раза в день, но пациентам с низким комплаенсом можно назначать двукратный прием в течение суток. Несколько лет назад в РФ по оригинальной технологии отечественной компанией ПИК-ФАРМА стал производится генерический препарат никорандила. Он применяется как для профилактики приступов стенокардии в дозе 10–20 мг 3 раза в день, так и для купирования приступа стенокардии в дозе 20 мг сублингвально. В настоящие время проводиться многоцентровое рандомизированное клиническое исследование по изучению его эффективности при двукратном суточном приеме. Переносимость никорандила Обобщая все имеющиеся данные, можно сказать, что никорандил хорошо переносился пациентами в ходе клинических исследований, длившихся 3 и более лет [6, 17, 41, 53]. В сравнительных исследованиях никорандила и других антиангинальных препаратов (пропранолол [41], дилтиазем [9], амлодипин [49]) суммарная частота развития нежелательныхявлений в группах не различалась (30-36%). Чаще всего нежелательные явления отмечались на начальном этапе лечения, и в дальнейшем их частота снижалась [41, 53]. Самым частым нежелательным явлением, сопутствовавшим приему никорандила, была головная боль (3,5-9,5%) [6, 53]. Однако последующие исследования показали, что частота развития головной боли при применении никорандила и изосорбидмононитрата достоверно не различалась [42]. Для предупреждения развития этого эффекта рекомендуется начинать лечение с невысоких доз никорандила с последующей коррекцией дозировки [41, 53]. В качестве редких нежелательных эффектов описываются тошнота, нарушения работы желудочно-кишечного тракта, недомогание и повышенная утомляемость [17, 41, 53].

Заключение Никорандил является активатором АТФ-зависимых калиевых каналов с нитратоподобными свойствами, действующий в отношении тех же симптомов, что и нитраты, бета-блокаторы и антагонисты кальция при стабильной стенокардии напряжения, и даже при вазоспастической стенокардии. Благодаря открытию митохондриальных калиевых каналов никорандил оказывает цитопротекторное действие и уменьшает вероятность сердечно-сосудистых катастроф. Таким образом, никорандил является одним из оптимальных антиангинальных препаратов. Для достижения наилучшего клинического эффекта никорандил рекомендуется назначать внутривенно, в кратчайшие сроки после диагностики ОИМ, а по истечении острого периода – продолжать пероральный прием препарата.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

213

УДК 616.12-008.331+616.379-053.9

Ë.Ê. ÃÎÐßÉÍÎÂÀ ÎÀÎ «Õîëäèíã «ÝÄÀÑ»

Áîëåçíè âîçðàñòà è âîçìîæíîñòè ðåàëèçàöèè ïðîãðàììû äîëãîëåòèÿ ñ ïðèìåíåíèåì êîìïëåêñíûõ ãîìåîïàòè÷åñêèõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ «ÝÄÀÑ»

|

Ãîðÿéíîâà Ëþäìèëà Êèðèëëîâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê

L.K. GORYAYNOVA PC «Holding «EDAS»

Diseases of the age and capabilities realization of the program longevity with the use of complex homeopathic of drugs «EDAS»

Средняя продолжительность жизни в современной человеческой популяции в течение XX века возросла на 20 лет. При всей сложности существования, нарастании интенсивности общественных и бытовых процессов, при том, что ни на один день на Земле не затихали войны, а экологи и средства массовой информации твердят об экологической и техногенной катастрофах, при том, что крайняя нищета и голод все еще являются уделом миллионов людей, удлинение срока жизни Homo sapiens является не статистическим, а реальным фактом, который породил новые социальные и медицинские проблемы. До 25% населения в отдельных странах превысили рубеж 6570-летия. Закономерности патогенеза и клиники даже общеизвестных заболеваний в пожилом и старческом возрасте имеют свои особенности, нуждаются в изучении и разработке специфических для этой категории больных схем и алгоритмов лечения и профилактики. Удлинение жизни приводит к появлению возрастных изменений здоровья, связанных с нарастающей физической и психической усталостью, немощью, оскудением иммунитета. Такие изменения фатально и жестко кореллируют с возрастом, их нельзя отменить, исключить из жизненного цикла, они являются звеньями в цепи генетической программы человека, как представителя биологического вида. Тысячелетиями человечество занимается поиском панацеи от старости, от которой не защищает ни материальное благополучие, ни уровень образования, социального положения, интеллекта. В сущности, вся история цивилизации есть история поиска эликсира молодости, способного остановить Большие биологические часы человека, предотвратить или, по крайней

мере, отодвинуть унизительное для личности влияние возрастных разрушений тела и души. Появляющиеся периодически сообщения о том, что такое чудодейственное средство наконец-то обнаружено, на поверку оказываются либо частным случаем, либо очередной информационной спекуляцией. В 80-х годах минувшего века активно обсуждался прогноз, в соответствии с которым к 2010 году будет, наконец, изобретено универсальное лекарство от старости, онкологических заболеваний и СПИДа. Действительно, за эти 30 лет достигнуты впечатляющие успехи в лечении СПИДа, онкологических и возрастных болезней. При этом реальных универсальных средств, способных радикально и повсеместно справляться с указанными проблемами, нет, а по мере изучения этих проблем, открывается все большая их глубина и неоднозначность. К 70 – 80 годам жизни с неизбежной закономерностью у человека развивается хроническая патология старшего возраста, генетически неразрывно связанная с индивидуальной программой старения. Стало очевидным, что в эволюции филогенеза человека, как биологического вида, с одной стороны, сформировалась универсальная программа обновления поколений, а с другой, сложнейший и многофункциональный механизм человеческого организма имеет столь неповторимые индивидуальные признаки и черты, что программа возрастной коррекции требует сугубо индивидуальных, а не стандартизованных мероприятий. Попытки изобрести «молодильные яблоки» для всех определенно обречены на неудачу, а борьбу со старостью следует на-

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ реклама

214

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

чинать ровно в тот день (и час!), когда генетически завершается программа роста и развития организма. Общеизвестно, что к 30 годам основная часть органов и их функций достигает своего оптимального развития. Следующие 20-30 лет происходит их медленное, но неизбежное угасание. Громадные компенсаторные возможности и способности к саморегуляции организма Homo sapiens позволяют длительно не замечать этих фатальных изменений. Еще 20 или 30 лет не снижается повседневная активность, наращиваются профессиональные навыки и интеллект, а между тем, старение прогрессирует все более ускоряющимися темпами. Снижаются почечный кровоток, сила и частота сердечных сокращений, мышечная масса и сила, толерантность к глюкозе и стрессовым факторам. Физические и эмоциональные нагрузки с возрастом не увеличивают, а сокращают сердечный выброс, жизненную емкость легких и напряженность иммунитета. Неизбежно происходят изменения в психической, интеллектуальной и эмоциональной сферах. Угасание функций часто сопровождается особенностями жизненных стереотипов, сложившихся к этому возрасту: характером и режимом питания, увеличением жировой массы, гиподинамией, «вредными привычками». Периодически появляющиеся признаки возрастной декомпенсации поначалу не настораживают человека: легкая утомляемость, нервозность, незначительная депрессия, снижение сексуальной активности и нестабильность АД принимаются человеком за следствие переутомления, стресса и т.д., и после качественного отдыха эти симптомы разрешаются. Со временем для этого требуется все больше времени и усилий. Убеждение в том, что старость — непременно период слабости и болезней, упадка сил и оскудения интеллекта является повсеместным, что служит причиной позднего обращения за помощью при вышеуказанной симптоматике. Агрессивная экология, неадекватное лечение и несвоевременная профилактика возрастных нарушений ускоряют развитие генетической программы старения и появления множества взаимообусловленных нарушений здоровья. Многолетние наблюдения геронтологов показали, что к 65 годам у человека закономерно обнаруживается 6 и более хронических заболеваний и множественные отклонения гомеопатических констант. При этом, поражение какой-либо одной (например, сердечно-сосудистой системы) неизбежно ведет к перенапряжению и срыву других систем: нервной, иммунной, эндокринной и т.д., возникает патологически замкнутый круг полиорганной патологии, ослабляющей весь организм. Все указанное диктует настоятельную необходимость профилактики возрастных изменений и сколь возможно раннего их лечения, предотвращающего полиорганные поражения. Среди триггерных факторов старения можно выделить две основные группы: - факторы, на которые мы реально не воздействуем: особенности водной и воздушной среды обитания, токсикантная, радионуклидная, волновая, информационная засоренность этой среды. Лишь индивидуальная реактивность может успешно противостоять этим факторам; - триггеры, диапазон нашего влияния на которые, в сущности, безграничен. Приоритет среди таких триггеров принадлежит стрессам и стрессорам, а по характеру индивидуального ответа на них все человечество делят на четыре большие группы: ● стрессонеустойчивые; ● стрессотренируемые; ● стрессотормозные; ● стрессоустойчивые.

‘5 (60) август 2012 г. Совершенно очевидно, что умение разумно управлять своими эмоциями в стрессовых ситуациях, в сущности, позволяет людям любого из этих типов продлить свою разумную, творчески интересную жизнь, выжить, выдержать, не потерять себя в любой ситуации, позволяет сэкономить свои генетические резервы. По утверждению психологов, затянувшиеся переживания, суета, амбиции сокращают человеческую жизнь на 20 и более лет. Все заболевания второй половины жизни можно условно разделить на 2 большие группы: I группа – вневозрастная патология, имеющая патогенетические и клинические особенности в старшем возрасте; II группа – болезни, свойственные только пожилым и старым людям. Сроки и степень проявления заболеваний I группы весьма индивидуальны, однако имеют ряд общих характерных особенностей во второй половине жизни: ● медленное хроническое течение, нетипичное начало и развитие, замедленное, растянутое во времени выздоровление; ● полиорганность поражений, затрудняющая как диагностику, так и терапию; ● парадоксальность, непредсказуемость и атипичность реакции на лекарственные средства; ● полипрагмазия (избыточное назначение лекарств), неразрывно связанная с мультиорганностью возрастной патологии. Это особенно опасно у пожилых людей: известно, что возможность возникновения лекарственных осложнений при приеме одного препарата составляет около 10%, при приеме 10 и более лекарств – 100%; ● пожизненный прием витально обусловленных лекарственных средств (гормоны, антиастматические, гипотензивные и др.) постоянно снижает их терапевтическую активность и нередко ведет к попыткам увеличить дозировки, либо число лекарственных средств. Возрастное снижение защитных свойств – и прежде всего гепатобилиарной системы – приводит к появлению выраженных и распространенных лекарственных осложнений. В качестве препарата-«виновника» могут выступать любые средства, вплоть до невинных салицилатов. Автору довелось наблюдать стремительное развитие гемморагического васкулита через 1,5 часа после приема аспирина-кардио в дополнение к гипотензивной терапии (3 препарата). В течение полутора часов у больной развились тошнота, рвота, слабость, боли за грудиной и обильная потехиальная сыпь на конечностях и коже живота. Трагических последствий удалось избежать только неотложным введением глюкокортикоидов. Лечащим врачам, в особенности молодым, не следует забывать о необходимости крайней осмотрительности при назначении медикаментозной терапии в старшем возрасте, в особенности при назначении новых для пациента синтетических препаратов. Подъязычный, эпикутанный, аллергический тесты или медикаментозное гомеопатическое тестирование снижают опасность лекарственных осложнений; ● половые различия в динамике старения отсутствуют, однако в настоящее время женщины живут в среднем на 8 лет дольше мужчин. R. BerKolb et. al. утверждают, что эта тенденция повсеместна, она сохранится и в будущем, независимо от уровня цивилизации, национальности и благосостояния групп населения. Причиной, по-видимому, является большая пластичность женского организма и более выраженная способность адаптироваться в меняющихся условиях среды;

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. ● психологические проблемы лечения стариков со временем скорее нарастают, чем уменьшаются. Часто старые люди, с целью привлечь к себе внимание окружающих, аггравируют симптоматику, требуют радикальных лечебных, часто излишних, мероприятий. Такой эгоцентризм объясним не только недостатком внимания со стороны близких, но и психическими проявлениями дисциркуляторной энцефалопатии с когнитивными нарушениями. Значительно большая часть стариков намеренно преуменьшает или скрывает болезненную симптоматику, стесняясь отягощать быт близких им людей. С другой стороны, молодые и здоровые члены семьи редко бывают по-настоящему участливы к жалобам старших. В лучшем случае следует совет полежать, успокоиться и т.д. Статистика утверждает, что лишь в 30% случаев окружающие в ответ на жалобы пожилых людей принимают какие-то, далеко не всегда адекватные, меры. В связи с изложенным, у пожилых и старых людей часто остаются долго не замеченными нарастающая сердечная недостаточность, микро- и даже макрокровотечения в желудке и кишечнике, железодефицитная анемия, гипотиреоз, сахарный диабет, туберкулез, депрессии, поражение полости рта, корректируемые нарушения слуха и зрения. К числу прогнозируемых в старшем возрасте можно отнести: ● задержку мочи и кала; ● ночное и (или) дневное недержание мочи; ● внезапные, даже без потери сознания, падения; ● стремительное развитие пролежней; ● переломы костей в отсутствие травм; ● ночная спутанность сознания; ● превращение в жертву диагностических ошибок. Любое из этих состояний при неоказании помощи может привести к драматическому исходу. Ко второй группе хронических патологий у пожилых относятся болезни, свойственные только этому периоду жизни. Это обменные поражения костей и суставов, дегенеративные остеоартриты и остеомаляция, спонтанные переломы трубчатых (чаще бедренная) костей, хронический лимфолейкоз, инсульты, болезни Альцгеймера и Паркинсона, рецидивирующий опоясывающий герпес, рак предстательной железы, старческое слабоумие, спонтанная гипотермия. Все перечисленные состояния, исключая последнее, имеют четко очерченную клинику и хорошо известны. Спонтанная гипотермия диагностируется редко, а по данным английских геронтологов, имеет место у 3,5-4% лиц, достигших 65 лет, а с возрастом учащается. Основной симптом спонтанной гипотермии – стабильное снижение корпоральной температуры ниже 35°С. Это жизненноопасное состояние является следствием центральных и периферических нарушений вегетативной регуляции и, как следствие этого, нарушения периферического кровоснабжения. С течением времени у этих больных развивается ортостатическая гипотония с хронической недостаточностью мозгового кровотока вплоть до коматозных состояний. Сниженная корпоральная температура извращает метаболические процессы. Резкая слабость, сонливость, нарушение координации являются предвестниками комы. Триггерами при этом выступают голодание или недостаточное питание (жесткие диеты, пост и т.д.), заболевания легких, сахарный диабет, мозговые и иные травмы с иммобилизацией, гипотиреоз, систематическая или значительная разовая алкоголизация, прием некоторых медикаментов-миорелаксантов, нейролептиков, седативных. Развивается и обостряется спонтанная ги-

215

потермия в холодное время года, когда температура помещений не превышает 18°С. Отсутствие экстренных мер приводит к быстрому прогрессированию гипотермии и развитию необратимых нарушений периферического кровоснабжения. Происходит еще большее падение температуры тела, развивается острое нарушение сознания с галлюцинациями, агрессивностью. Падение температуры ниже 32°С ведет к коме с нарушением сердечного ритма (чаще – брадикардия), редкими дыхательными движениями, значительным снижением АД, похолоданию всей кожи, в том числе в местах, закрытых одеждой (живот, ягодицы, грудь). У таких больных стремительно, в течение нескольких часов, развиваются пролежни. Высокая вероятность спонтанной старческой гипотермии диктует необходимость поддержания температуры помещений, где находятся старые люди, в диапазоне 22-25°С и контроля состояния пациентов. Появление первых признаков этого опасного синдрома требует постоянного внимания к больному и экстренных мер в виде укутывания, согревания. Но следует помнить, что применение электрических грелок у этих больных должно ограничиваться временем не более 1 часа. Основой обеспечения жизнедеятельности человеческого организма является стабильность гомеостаза и механизма саморегуляции. На этом и базируется регулирующее лечение и, прежде всего, гомеопатия. Безусловно, с возрастом нарастают процессы разрегулирования защитно-адаптационных механизмов, и многоуровневая саморегулирующая система нуждается во внешних коррегирующих вляниях. И такие влияния не могут и не должны быть узко органными. Сбалансированность и синхронизация энергетического и окислительного метаболизма, иммунных и нейроэндокринных процессов происходит лишь под воздействием общеорганизменных влияний, но в алгоритме индивидуальных особенностей инволюции. Очевидно, что такими универсальными свойствами и должен обладать эликсир антистарости — сочетать универсальные действия на процессы саморегуляции с учетом индивидуальных возрастных изменений организма. Поскольку старение — генетически запрограммированный и растянутый во времени процесс, то и средства, корректирующие такой эволюционный ход, должны имитировать природные влияния, то есть длительное, замедленное во времени, безопасное для организма в минимальных дозах действие. Более того, если в организме отсутствует потребность в каких-либо компонентах лекарства, они должны покидать организм без влияния на него, не принося изменений, а тем более вреда. Анализ используемых к настоящему времени средств антистарения неизбежно приводит к выводу, что ближе всего к решению таких задач стоят средства натуропатии, а среди последних – гомеопатические препараты многокомпонентного состава. Перспективы их применения в геронтологии и гериатрии определяются с одной стороны их мощным общеорганизменным влиянием на гомеостаз, а с другой – природной близостью гомеопатических препаратов к структурам живого организма. В процессах филогенеза и онтогенеза ткани растений, животных и человека сформировались из идентичных первоэлементов, имеющих генетическое родство. Для ассимиляции природных компонентов в человеческом организме генетически заложены биологически активные катализаторы, ферменты, гормоны, позволяющие обеспечивать жизненный цикл человека как объекта природы. В то же время сложная химическая структура синтетических лекарственных и пищевых средств требует напряжения метаболических структур, а часто по причине перенапряжения

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

216

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

и срыва защитных структур ассимиляция синтетических компонентов становится невозможной. Вот почему так редко пожилые люди спокойно переносят синтетические медикаменты, вот где кроется секрет лекарственных эпидемий, поражающих мир в последние 30 лет. При этом в промышленно развитых странах, где фармацевтический рынок на 70-80% состоит из средств синтетического происхождения, проблема лекарственных болезней особенно актуальна. Нет смысла утверждать, что комплексная гомеопатия и есть универсальный эликсир молодости, но своевременное, разумное и адекватное состоянию применение многокомпонентных гомеопатических препаратов, несомненно, эффективно как в лечении, так и в профилактике разрушительных воздействий среды обитания и возраста. Многолетние исследования специалистов Холдинга «ЭДАС» совместно с учеными Российского онкологического центра имени Н.Н. Блохина РАН РФ позволили разработать и широко применить витаминный комплекс КАСКАТОЛ (витамины А, С, Е), обладающий отчетливой антиоксидантной, антитоксической, иммуномодулирующей активностью, способностью активизировать фагоцитоз, белковообразовательную и иные функции печени, щитовидной и половых желез. КАСКАТОЛ уменьшает негативные последствия окислительного стресса, участвует в кроветворной и ферментообразовательных функциях, оказывая выраженное противовоспалительное и противоопухолевое действие. Подобного же рода влиянием обладает и другой поливитаминный комплекс КАСКОРУТОЛ, в состав которого добавлена группа биофлавоноидов (рутин), которые усиливают антиоксидантное действие витамина С и замедляют течение окислительного стресса. Эти витаминные комплексы в пожилом возрасте назначаются профилактически 4-х недельными курсами по 3-4 драже в день ежеквартально, а при необходимости каждые 2 месяца. С лечебной целью КАСКАТОЛ и КАСКОРУТОЛ назначают при сердечно-сосудистых, опухолевых, иммунодепрессивных состояниях в качестве сопровождения или самостоятельно длительно, до полугода в виде непрерывного курса. Высока эффективность Биоэнерготоника ЭДАС 03-01 для повышения биоэнергетических ресурсов, борьбы и профилактики стресса, восстановления умственной и физической работоспособности, нейтрализации негативных воздействий экологии, курения, алкоголизации. Препарат содержит иммуномодуляторы — эхинацею, пергу; аскорбиновую кислоту и микроэлементы: селен, цинк, марганец. Мягкое антидепрессивное действие, нормализация сна и аппетита делает ЭДАС 03-01 особенно желательным для пожилых и старых людей. Препарат в капсулах назначают 3-4 раза в день 2-3 недели в профилактических целях, от 4 до 6 недель для лечения хронической патологии. Высокий адаптогенный эффект оказывает комплексный гомеопатический препарат ЦИТОВИТ ЭДАС-956 (Carbo vegetabilis C6, Veratrum album C6, Ignatia C6, Ruta graveol C3, Tabacum C3, Valeriana C2). Препарат отличается разносторонним действием на вегетативную, центральную и периферическую нервную системы, сердечно-сосудистые, дыхательные, иммунные органы; мощный адаптоген нормализует реакции на транспорт, изменения среды, погоды; гармонизирует АД, особенно при склонности к коллаптоидным состояниям и при синдроме укачивания; уменьшает головокружение и головные боли, снижает возбудимость и психическое напряжение, улучшает сердечный ритм. Препарат обладает транквилизирующими, антидепрессивными свойствами, уменьшает тревожность и предупреждает панические атаки, нормализует координацию.

‘5 (60) август 2012 г. Никаких побочных явлений ЦИТОВИТ ЭДАС-956 не вызывает, привыкания не имеет и весьма эффективен для пожилых и старых людей. Назначается 3-4 недельными курсами в обычной дозировке (5 гранул 3 раза вне еды), но может использоваться как скоропомощное средство при синдроме укачивания, метеозависимости, склонности к обморокам, при головокружениях, сердцебиениях. В этом случае 9-11 гранул принимают разово, а через 20-30 минут, при необходимости, повторяют эту же дозу. Опыт показывает высокую эффективность ЦИТОВИТА ЭДАС-956 при лечении спонтанной гипотермии как в курсовом режиме, так и разово в случае прекоматозного состояния. БЕРТАЛИС ЭДАС-155 (955) – Aurum jodatum C6, Berberis C3, Inula C3, Thuja C3, Echinacea C3, Cimicifuga C6, Sepia C6, Lycopodium C6, Digitalis C6 – обладает широким спектром действия на нервную, сердечно-сосудистую, пищеварительную, выделительную системы и показан при головокружении, шуме в голове, повышении АД, беспокойстве, паралитической слабости, ослаблении памяти, тревожности, галлюцинациях, раздражительности, приливах, сердцебиениях, мигрени, потливости, зябкости, приступах удушья, синдроме хронической усталости. Помимо курсовых дозировок (5 гранул трижды в день 3-4 недели) может использоваться как средство скорой помощи перед ожидаемой стрессовой нагрузкой или сразу после нее. Закономерные возрастные изменения гепатобилиарной системы и гиперхолистеринемия корректируются препаратом ГЕПА ЭДАС-953 (Carduus marianus C3, Chelidonium C3, Taraxacum C6, Conium C6). Препарат назначается как гепатопротектор, а также при билирубинемии и гиперхолистеринемии при гастритах, гепатозах, циррозе, болях в области печени, желтушности склер и кожи, диспептических явлениях, повышенном метеоризме, последствиях алкоголизации. ГЕПА ЭДАС953 особенно показан людям гомеопатической конституции Phosporica и может применяться в виде самостоятельной или сопровождающей терапии при вышеуказанных состояниях 4-6 недельными курсами (5 гранул трижды в день), но может использоваться до полугода, заметно улучшая функциональные показатели печени. Не обладая желчегонным эффектом, ГЕПА ЭДАС-953 препятствует образованию конкрементов в гепатобилиарных органах, поэтому рекомендуется и при наличии ЖКБ. Хорошо зарекомендовал себя для профилактики и лечения лекарственных осложнений при терапии синтетическими средствами у пожилых и старых людей. ГЕПА ЭДАС-953 не имеет противопоказаний и не вызывает осложнений. Выраженное антисклеротическое действие несут комплексы, в состав которых входит йодистое золото в гомеопатических концентрациях: КАРДИОМИЛ ЭДАС-135 (935) – Spigelia C3, Crataegus C1, Cactus C3, Kalium carbonicum C6, Aurum jodatum C6, Arnica C6; ВИСКУМЕЛ ЭДАС-137 (937) – Viscum C3, Melilotus C3, Gelsemium C6, Arnica C6, Aurum jodatum C6, Magnesium phosphoricum C6, Crataegus C1; АРНАУР ЭДАС-138 (938) – Aurum jodatum C6, Secale corn.

C3, Viscum album C3, Arnica C6. Основой всех этих комплексов является йодистое золото в шестой ганнемановской концентрации, оказывающее лечебное и профилактическое действие при атеросклерозе сосудов головного мозга, сердца и конечностей, нормализующее артериальное давление и сердечный ритм, которое обладает кардиотоническим и кардиоаналгезирующим эффектом. КАРДИОМИЛ ЭДАС-135 (935) и ВИСКУМЕЛ ЭДАС-137 (937) более всего показаны при ГБ II-III степени и ИБС, АРНАУР

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г. ЭДАС-138 (938) — универсальное средство для лечения гипертонии любого происхождения, атеросклеротического кардиосклероза, дисциркуляторной энцефалопатии и других видов энцефалопатии, для профилактики и терапии острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, ТИА, инсультов и их последствий. Этот комплекс оказывает общетонизирующее действие, улучшает гемодинамику и выделительные функции и потому профилактически в старшем возрасте назначается 3-4 недельными курсами ежеквартально, а для лечения длительностью до полугода — по обычной схеме. Особенно хорош этот комплекс для пожилых в сочетании с КАСКАТОЛОМ или КАСКОРУТОЛОМ. Для нейтрализации негативных экологических и лекарственных влияний уместно профилактически ежеквартально 2-3 недели принимать КАРСАТ ЭДАС-136 (936) – Avena sativa C3, Cactus C3, Cimicifuga C3, Carbo vegetabilis C6, Echinacea C3, Uva ursi C3, Arsenum jodatum C6. Для лечения осложнений лекарственной терапии этот комплекс назначают одновременно с курсовым стандартизированным лечением по 5-7 гранул ежедневно 2-3 недели. Среди других гомеопатических композиций производства ЭДАС в старшем возрасте хорошо себя зарекомендовала группа: ● УРСИТАБ ЭДАС-132 (932) – для терапии хронического простатита; ● НЕФРОНАЛ ЭДАС-128 (928) – при лечении заболеваний почек и подагре; ● ДЕФЕКОЛ ЭДАС-124 (924) – при хронических запорах; ● МЕРКУР ЭДАС-134 (934) – терапия аденомы prostatae; ● АРТРОМИЛ ЭДАС-119 (919) – при артритах, артрозах, остеохондрозе; ● ПАССИФЛОРА ЭДАС-111 (911) – при неврозах, неврастении, печали, тревоге, нарушениях сна; ● ПАССАМБРА ЭДАС-306 – при различных неврастенических расстройствах, особенно уместно в лечении детей и стариков. Антивозрастные препараты 1-й группы (ЭДАС-953, 955, 956, 136, 138, 03-01, КАСКАТОЛ, КАСКОРУТОЛ) допустимо после назначения врача принимать профилактическими или лечебными курсами в различных комбинациях в качестве программы антистарения начиная с 55-летнего возраста даже по принципу «помоги себе сам». Антивозрастные комплексы из КАРДИАЛГИНА ЭДАС-106 (906), ГРАЦИОЛА ЭДАС-107, ДЕФЕКОЛА ЭДАС-124 (924), НЕФРОНАЛА ЭДАС-128 (928), УРСИТАБА ЭДАС-132 (932) и МЕР-

217

КУРА ЭДАС-134 (934), КАРДИОМИЛА ЭДАС-135 (935), ВИСКУМЕЛА ЭДАС-137 (937) и их комбинации длительно применяют под контролем врача. Это обусловлено не угрозой осложнений, но необходимостью оптимального комбинирования для получения длительного и стойкого антивозрастного эффекта и исключения полипрагмазии. Никакие аллопатические и гомеопатические лекарства и их комбинации с очевидностью не являются универсальными средствами антистарения. Долгожительство — не спонтанный процесс, но система активного сопротивления возрастным изменениям организма, где следует умело сочетать особенности и задатки личности, ежедневный упорный труд с осознанием неисчерпаемости резервов организма и современные научные достижения. Даже болезнь может быть помощником на этом пути, ведь она дает возможность реализовать потенциал регенеративных, иммунных и иных способностей организма для восстановления его гармонии в среде обитания. Нужно быть уверенным, что старость не болезнь, не увядание, не пора грустных итогов, но период зрелого и мудрого разума, спокойной и адекватной оценки прошлого, настоящего и будущего. Неслучайно утверждение геронтологов, что сила интеллекта и мозга 60-70-летних составляет 3000% (!) от уровня интеллектуальных возможностей среднего человека. Однако 17-летний опыт применения гомеопатических средств ЭДАС в программах профилактики и лечения возрастных изменений убеждает в том, что адекватное, своевременное и разумное использование многокомпонентных «эдасовских» препаратов позволяет эффективно преодолевать старческие изменения основных систем организма, удлинить и повысить качество жизни пожилых людей без негативных лекарственных осложнений. Эти препараты просты в применении, не изменяют жизненных стереотипов, не требуют специальных условий и диеты. Особым достоинством многокомпонентных лекарств Холдинга «ЭДАС» является их ценовая доступность и безопасность использования в любом, даже самом позднем возрасте. Будучи сторонниками интегративной медицины, мы полагаем, что залогом успешной борьбы с патологическим старением и сокращением отведенного человеку срока жизни является сочетанное использование всех достижений современной науки и традиционной медицины. Применение методов традиционного лечения в сочетании с высокой духовностью, высокотехнологичными средствами и способами лечения и профилактики, использование и аллопатических, и гомеопатических методов — вот дорога к Храму здоровья, вот испытанная, самая эффективная на сегодня программа антистарения.

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» В КАТАЛОГЕ «РОСПЕЧАТЬ» 37140 В РЕСПУБЛИКАНСКОМ КАТАЛОГЕ ФПС «ТАТАРСТАН ПОЧТАСЫ» 16848 НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

218

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

УДК 615.252.349.7:616.379-008.64

À.À. ÀËÅÊÑÀÍÄÐΠÈíñòèòóò äèàáåòà Ýíäîêðèíîëîãè÷åñêîãî íàó÷íîãî öåíòðà ÌÇ ÐÔ, ã. Ìîñêâà

Ñòàòèíû è ñàõàðíûé äèàáåò: ñèòóàöèÿ ïàðàäîêñà

|

Àëåêñàíäðîâ Àíäðåé Àëåêñååâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùèé îòäåëåíèåì êàðäèîëîãèè Èíñòèòóòà äèàáåòà ÔÃÁÓ ÝÍÖ ÌÇèÑÐ ÐÔ

В статье представлены данные о применении статинов при сахарном диабете – влияние на углеводный обмен, зависимость эффекта от дозы и типа статинов, возможные побочные эффекты. Ключевые слова: сахарный диабет, статины.

A.À. ALEXANDROV Institute of Diabetes Endocrinology Research Center of the Ministry of Health of Russian Federation, Moscow

Statins and diabetes: situation of the paradox The paper presents data on the use of statins in diabetes — the effect on carbohydrate metabolism, the dependence of the effect from the dose and type of statin, possible side effects.

Keywords: diabetes mellitus, statins.

Назначение статинов при сахарном диабете (СД) 2-го типа является одним из основополагающих принципов современной антидиабетической терапии. Ее очевидная польза, выражающаяся в снижении сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и сердечно-сосудистой смертности при применении статинов для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у больных СД 2-го типа, многократно доказана и не вызывает каких-либо серьезных сомнений. Именно статины рассматриваются как средства первого выбора при гиполипидемической терапии у больных СД 2-го типа в международных рекомендациях ADA и ESDI и в алгоритмах лечения сахарного диабета Российской диабетической ассоциации. По мнению большинства экспертов, необходимо всеми средствами способствовать увеличению частоты применения статинов и повышению используемых доз для достижения целевых уровней липидов в крови. Многолетний клинический опыт применения статинов показал, что степень снижения уровня липидов в крови в значительной мере зависит от дозы применяемого лекарственного средства (табл. 1) и от конкретного типа статина (табл. 2).

В результате, применение высоких и максимальных доз статинов стало достаточно популярным средством для достижения целевых уровней липидов в крови, в том числе у больных СД 2-го типа. Доказательства, полученные в результате клинических исследований, создали статинам общепринятую репутацию эффективных и безопасных гиполипидемических препаратов, несмотря на наличие таких побочных эффектов, как повышение уровня печеночных ферментов и явления рабдомиолиза. Повышенная частота фатального рабдомиолиза, обнаруженная при применении церивастатина по сравнению с другими статинами, продемонстрировала очевидный факт того, что клиническая эффективность и безопасность не одинаковы у различных препаратов, относящихся к классу статинов [Kjekshus J. et al., 2007]. Совсем недавно стало ясно, что для больных СД 2-го типа это может иметь особое значение. Нужно сказать, что аторвастатин наиболее часто упоминается при обсуждении случаев неблагоприятного воздействия статинов на показатели углеводного обмена как у больных СД, так и у лиц, не страдавших ранее этим заболеванием.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

219

Таблица 1. Эффективность статинов в различных дозировках в отношении снижения уровня ХС ЛПНП по сравнению с соответствующими базовыми показателями (после 6 нед. терапии) Суточная доза

10 мг

20 мг

40 мг

80 мг

Правастатин

-20,00%

-24,00%

-34,00%

-

Симвастатин

-28,00%

-35,00%

-41,00%

-46,00%

Аторвастатин

-38,00%

-43,00%

-48,00%

-51,00%

Розувастатин

-45,00%

-52,00%

-55,00%

-

Таблица 2. Химические свойства статинов Статины

Химический класс

Липофильность

Разновидность синтеза

Ловастатин

Дериват мевинивой кислоты, эфир

Да

Производится путем ферментации Aspergillus terreus

Правастатин

Дериват нафталенгептановой кислоты, натриевая соль

Нет

Близок по химической структуре к Ловастатину и Симвастатину

Симвастатин

Дериват мевинивой кислоты, эфир

Да

Метиловый аналог ловастатина

Флувастатин

Дериват гептановой кислоты, натриевая соль

Да

Полностью синтетическое вещество

Аторвастатин

Дериват пироллгептеновой кислоты, кальциевая соль

Да

Полностью синтетическое вещество

Церивастатин

Дериват пиридинилгептеновой кислоты, натриевая соль

Да

Полностью синтетическое вещество

Розувастатин

Дериват пиримидинилгептеновой кислоты, кальциевая соль

Нет

Полностью синтетическое вещество

Питавастатин

Дериват хинолилгептеновой кислоты

?

Полностью синтетическое вещество

Уже экспериментальные данные отметили особое влияние аторвастатина на показатели углеводного обмена [Kanda et al., 2003]. Было обнаружено, что введение аторвастатина в течение 6 мес. крысам с стрептозоцин-индуцированным диабетом значительно ухудшает у них показатели перорального глюкозотолерантного теста. Клинические результаты применения аторвастатина при этом оказались достаточно неоднородными. В 2003 году, сразу после начала клинического применения аторвастатина, независимые группы японских исследователей описали случаи декомпенсации СД при применении этого препарата [Ninon et al., 2003; Murakami et al., 2003], о 8 подобных клинических случаях сообщалось и позднее [Sasaki et al., 2006]. Был описан также случай СД, который развился после приема аторвастатина [Ohmura C. et al., 2005]. Тогда возникшая гипергликемия была купирована благодаря назначению инсулина и отмене аторвастатина, однако гипергликемия вновь появилась при применении правастатина. Другая группа японских исследователей оценила 3-х месячное влияние применения 10 мг/сут. аторвастатина на показатели углеводного обмена у 76 больных СД 2-го типа [Takano et al., 2006]. По данным этих исследователей, у больных, получавших аторвастатин, случайный уровень глюкозы крови возрос с 147±50 до 177±70 мг/дл. Соответственно, концентрация HbA1c в крови при приеме аторвастатина изменилась с 6,8±0,9 до 7,2±1,1%. Отмеченное повышение показателей было статистически достоверным. В исследовании J-CLAS (1999), оценивавшем влияние применения 5-20 мг/сут. аторвастатина на показатели углеводного обмена у 287 больных с уровнем холестерина >220 мг/дл, было

отмечено нарастание уровня глюкозы в крови до превышающих норму особенно в первый год проведения терапии показателей. При этом было отмечено также повышение уровня HbAlc в крови. В 2010 году были опубликованы данные рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, в котором оценивалось влияние 2-х месячной терапии аторвастатином в дозах 10, 20, 40 и 80 мг/день на уровень инсулина, глюкозы, гликированного гемоглобина, липопротеинов и апопротеина В в плазме крови по сравнению с плацебо у больных с гиперхолестеринемией [Koh К. К. et al., 2010]. Аторвастатин в дозах 10, 20, 40 и 80 мг значительно снижал уровень ХС ЛПНП (39%, 47%, 52% и 56% соответственно) и уровень аполипопротеина В (33%, 37%, 42% и 46% соответственно) как по сравнению с исходным уровнем (все p<0,001), так и по сравнению с плацебо (p<0,001). При этом аторвастатин в дозах 10, 20, 40 и 80 мг достоверно повышал уровень инсулина плазмы натощак (средние изменения: 25%, 42%, 31% и 45% соответственно) и уровень гликированного гемоглобина (2%, 5%, 5% и 5% соответственно) по сравнению с исходным уровнем (все p<0,05) или плацебо (p=0,0009 для инсулина и p=0,008 для гликированного гемоглобина). Кроме того, аторвастатин в дозах 10, 20, 40 и 80 мг снижал чувствительность к инсулину (1%, 3%, 3% и 4% соответственно) по сравнению с исходным уровнем (p=0,312, p=0,008, p<0,001 и p=0,008 соответственно) или с плацебо (p=0,033). Таким образом, несмотря на снижение уровня ХС ЛПНП и аполипопротеина В, терапия аторвастатином повышала уровень инсулина натощак и гликированного гемоглобина на фоне повышения инсулинорезистентности и нарастания случайной гликемии у больных с гиперхолесте-

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

220

‘5 (60) август 2012 г.

Рисунок 1. Схема отбора анализированных статей 268 статей по данным MEDLINE, Cochrane и Science 526 исключены из-за названия и краткого изложения дизайна, состава популяции или интересующих исходов лечения 42 статьи и 1 абстракт были отобраны для детальной оценки 36 исключены из-за отсутствия данных по частоте развития диабета, 1 абстракт исключен из-за отсутствия группы плацебо 6 исследований включены в мета-анализ

ринемией. Было отмечено также, что применение аторвастатина у больных, перенесших трансплантацию почек, может ухудшить показатели углеводного обмена и способствовать развитию посттрансплантационного СД [Nacasch et al., 2009]. В рекомендациях, вкладываемых в упаковки аторвастатина в Японии, упоминается о его неблагоприятном воздействии на толерантность к глюкозе по сравнению с другими статинами [Takano et al., 2006]. В 2009 году рядом американских исследователей был проведен обширный и тщательно систематизированный мета-анализ, посвященный влиянию статинов на показатели углеводного обмена. Он основывался на данных MEDLINE и баз данных Cochrane для рандомизированных клинических исследований, использующих такие ключевые слова, как «сахарный диабет», «статины», «ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы», «правастатин», «аторвастатин», «ловастатин», «симвастатин», «церивастатин», «розувастатин» и «флувастатин». Для повышения чувствительности исследования работы, отвечавшие соответствующим требованиям, были перекрестно проверены с помощью индекса научного цитирования (SCI). Были просмотрены также недавно опубликованные материалы национальных и международных конгрессов, встреч и конференций, проанализированы источники информации в сети Интернет (www.cardiosource.com, www.google.com, www.clinicaltrialresults.org, www.theheart.org, www.tctmd.com). Исследователи также связывались с экспертами в изучаемой области. В случаях обнаружения материалов клинических исследований статинов, в которых отсутствовали данные о развитии диабета, уточняли информацию у авторов. Таким образом, данный мета-анализ включил в себя все

рандомизированные плацебо-контролируемые исследования, которые описывали случаи возникновения СД 2-го типа при использовании статинов. Учитывались результаты исследований как первичной, так и вторичной сердечно-сосудистой профилактики, но исключались данные регистров и других нерандомизированных исследований, а также исследований, в которых участвовали лица, ранее страдавшие СД, или в которых один статин сравнивался с другим. Кроме того, исключались работы, где одно липидснижающее средство заменялось на другое или добавлялось к статинам. Исследования, анализировавшие влияние статинов на неклинические исходы, в которых данные о СД присутствовали, в анализ не включались, как и исследования, посвященные специализированным некардиоваскулярным популяциям. Главной целью исследования было выяснение вопроса о частоте вновь развивающегося СД при применении статинов. В связи с тем, что эта формулировка диагноза не была унифицирована, отдельно оговаривались различные интерпретации в каждом исследовании. Допускалось использование выражения «вновь развившийся сахарный диабет по данным врача или больного». В результате 6 клинических исследований отвечали всем критериям включения (рис. 1). В них участвовало 57593 рандомизированных пациента (с применением статинов — 28842 и с применением плацебо — 28751). Исследования (WOSCOPS, ASCOT) представляли собой работы, направленные на первичное предотвращение ССО. Остальные три (the Heart Protection Study [HPS], the LongTerm Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease [LIPID], the Controlled Rosuvastatin Multinational Study in Heart Failure [CORONA]) исследования были связаны со вторичной профилактикой ССО. Первичный анализ этих исследований показал, что применение статинов снижает риск развития ССЗ от 8% до 44%. Всего в 6 исследованиях было зафиксировано развитие 2082 случаев СД (рис. 2). В 4 из этих исследований не было обнаружено взаимосвязи между приемом статинов и риском СД, в одном (WOSCOPS) наблюдался статистически значимый протективный эффект статинов в отношении СД (RR 0,70 [95% CI 0,5-0,99]; p=0,042), и в одном (JUPITER) отмечалась положительная связь между приемом статина и развитием СД (1,25 [1,05-1,49]; p=0,01). При совместном анализе всех включенных 6 исследований была

Рисунок 2. Мета-анализ влияния статинов на развитие СД в 6 клинических исследованиях Кол-во статинов/ Общее (%)

Кол-во плацебо/ Общее (%)

Все исследования (n=6)

WOSCOPS

57/2999 (1,9)

82/2975 (2,8)

0,69 (0,49, 0,96)

HPS

335/7291 (4,6)

293/7252 (4,0)

1,14 (0,98, 1,33)

ASCOT

154/3910 (3,9)

134/3863 (3,5)

1,14 (0,90, 1,43)

LIPID

172/3970 (4,3)

181/3967 (4,6)

0,95 (0,77, 1,16)

CORONA

100/1771 (5,6)

88/1763 (5,0)

1,13 (0,86, 1,49)

JUPITER

270/8901 (3,0)

216/8901 (2,4)

1,25 (1,05, 1,49)

Combined

1088/28842 (3,8)

994 /28751 (3,5)

RR=1,06 (0,93, 1,22) p=0,38

-1 Статины лучше Rajpathak S. N. et al. Dia Care 2009; 32: 1924-1929.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

1

Оценка исследования (95% ДИ)

10 Статины хуже

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

221

Рисунок 3. Связь приема статинов и случаев возникновения СД Кол-во статинов/ Общее (%)

Кол-во плацебо/ Общее (%)

Без WOSCOPS (n=6)

Оценка исследования (95% ДИ)

HPS

335/7291 (4,6)

293/7252 (4,0)

1,14 (0,98, 1,33)

ASCOT

154/3910 (3,9)

134/3863 (3,5)

1,14 (0,90, 1,43)

LIPID

172/3970 (4,3)

181/3967 (4,6)

0,95 (0,77, 1,16)

CORONA

100/1771 (5,6)

88/1763 (5,0)

1,13 (0,86, 1,49)

JUPITER

270/8901 (3,0)

216/8901 (2,4)

1,25 (1,05, 1,49)

Combined

1031/25843 (3,8)

912 /25746 (3,5)

RR=1,13 (1,03, 1,23) p=0,008

-1

1

Статины лучше

10 Статины хуже

Rajpathak S. N. et al. Dia Care 2009; 32: 1924-1929.

обнаружена существенная гетерогенность материала, связанная в первую очередь с результатами WOSCOPS. В то же время при исключении из анализа данных WOSCOPS оставшиеся исследования продемонстрировали отсутствие достоверной гетерогенности включенного материала и выявили небольшую, но статистически значимую связь нарастания частоты возникновения СД при назначении статинов, независимо от их вида и употребляемой дозы (рис. 3). В данном мета-анализе было показано, что возраст и пол больных ассоциируются с повышенным риском статининдуцированного СД, особенно у женщин. В 2010 году был опубликован еще один мета-анализ 13 клинических исследований, включавший более 90000 участников, среди которых было 4275 больных СД 2-го типа. 2226 из них в течение 4 лет получали статины, а 2052 не получали препараты данной группы. Оказалось, что риск развития впервые выявленного СД при получении статинов особенно выражен у больных пожилого возраста. Риск этот был абсолютно реален, но относительно невысок. Так, один дополнительный случай заболевания СД 2-го типа за 4 года приема статинов развивался при лечении 255 больных, не страдавших исходно подобной патологией [Sattar, 2010]. Одним из возможных объяснений полученных данных является предположение о том, что, наряду с протективным эффектом в отношении ССО, статины могут влиять на нормальный обмен углеводов [Sasaki et al., 2006]. При сравнении различных статинов между собой по степени воздействия на показатели углеводного обмена были обнаружены следующие факты. В крупномасштабном рандомизированном контролируемом исследовании Pravastatin or Atorvastatin Evaluation in Myocardial Infarction (PROVE-IT), результаты которого были изложены в 2004 году на ежегодном съезде Американской ассоциации кардиологов, было впервые проведено сравнение влияния на показатели гликемического контроля двух статинов: аторвастатина и правастатина. Исследовались 4162 больных с острым коронарным синдромом, которые были рандомизированы для получения интенсивной липидснижающей терапии в виде 80 мг/сут. аторвастатина или 40 мг/сут. правастатина. По сравнению с лицами, получавшими правастатин, больные, получавшие аторвастатин, имели более высокий уровень риска увеличения HbAlc>6,0% при исходном HbAlc<6,0% вне зависимости от отсутствия или наличия СД; суммарный риск составлял 1,84 (95% ДИ — 1,52-2,22). Это могло указывать на то, что аторвастатин увеличивает риск нарушений углеводного обмена больше, чем правастатин.

К схожим выводам пришел и ряд других исследователей. Так, сравнивая влияние аторвастатина и правастатина в течение 3 месяцев на показатели глюкозы и HbA1c у 67 больных СД 2-го типа, Osaki et al. (2005) обнаружили достоверно более частое повышение указанных показателей у лиц, находящихся на терапии аторвастатином. Аналогичные результаты были получены и в исследовании Takano et al. в 2006 году. Одним из возможных объяснений полученных данных является предположение о том, что степень влияния статинов на показатели углеводного обмена связана с их гидро- и липофильностью [Sasaki et al., 2006]. Большинство статинов (ловастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин) относятся к группе липофильных, то есть гидрофобных веществ. Правастатин и розувастатин (Мертенил, «Гедеон Рихтер») — фактически гидрофильные статины. Как липофильные, так и гидрофильные статины могут проникать через внешнюю мембрану гепатоцитов, содержащую специфические транспортеры для них, и подавлять активность ГМГ-КоА-редуктазы, снижая синтез холестерина в печеночных клетках [Ichihara et al., 2002; Yamazaki et al., 1993]. В то же время гидрофильные статины не в состоянии проникать через другие мембраны экстрапеченочных тканей, тогда как липофильные статины могут сделать это достаточно легко. В результате аторвастатин и правастатин одинаково эффективны в снижении концентрации холестерина в крови, но поразному воздействуют на экстрапеченочные ткани. Липофильные статины имеют возможность оказывать тормозящее влияние на процессы внутриклеточной передачи сигнала инсулина, приводя к снижению экспрессии ГЛЮТ-4 и дисрегулируя ГЛЮТ-1 в жировой ткани [Takaguri et al., 2008]. Это способствует снижению инсулин-зависимого транспорта глюкозы в клетку и снижению чувствительности к инсулину, что может вызвать возникновение нарушений толерантности к глюкозе. Возможно также, что инсулинорезистентность, связанная со статинами, может привести к угнетению биосинтеза изопреноида — промежуточного продукта в создании холестерина. Кроме того, статины могут прямо влиять на секрецию инсулина, воздействуя на b-клетки поджелудочной железы путем угнетения глюкозостимулируемого увеличения свободного цитоплазматического кальция и L-каналов для этого иона. Показано, однако, что снижение секреции инсулина происходит в основном при применении высоких доз липофильных, но не гидрофильных статинов по механизму угнетения ГМГ-КоА или цитотоксичности.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

222

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Еще одна возможность обострения СД при применении статинов связана с их воздействием на лиц с высоким риском развития диабета. Так, в исследовании «Юпитер» 77% лиц, у которых развился СД под воздействием статинов, ранее имели нарушенную толерантность к глюкозе. Безусловно, статины и СД требуют дальнейших углубленных исследований. Ясно одно: статины достоверно уменьшают сердечно-сосудистые осложнения у больных СД 2-го типа; при их применении необходимо стремиться достигнуть целевых параметров липидемии: ХС ЛПНП должен быть менее <2,5 ммоль/л (100 мг/дл), а при наличии ИБС — менее <1,8 ммоль/л (70 мг/дл). Положительный эффект очевиден, однако обязательно нужно контролировать уровень глюкозы в крови и помнить, что у пожилых людей, женщин и лиц с высоким риском развития СД 2-го типа необходима специфическая настороженность при применении статинов. Желательно использовать гидрофильные статины, например розувастатин (Мертенил). В настоящее время они являются самыми безопасными в отношении возможной дисрегуляции углеводного обмена, особенно при СД. Так, Мертенил обладает хорошим профилем переносимости и безопасности, что позволяет рекомендовать его пациентам с сердечно-сосудистой патологией и СД. Мертенил зарегистрирован в России в дозировках 5, 10, 20 и 40 мг, благодаря чему возможен оптимальный подбор терапии в различных клинических ситуациях. Парадокс — ситуация, реально существующая, но традиционно воспринимаемая как маловероятная и поэтому лишенная практического значения. К счастью, врачи часто меняют свои взгляды, если это служит пользе больных.

ЛИТЕРАТУРА 1. Ohmura C., Watada H., Hirose T., Tanaka Y., Kawamori R. Acute onset and worsening of diabetes concurrent with administration of statins // Endocr. J. — 2005. — Vol. 52. — Р. 369-372.

2. Sabatine M. S., Wiviott S. D., Morrow D. A., McCabe C. H., Canon C. P. High dose atorvastatin associated with worse glycemic control: A PROVE-IT TIMI 22 Substudy // Circulation. — 2004. — Vol. 110.

3. Sever P. S., Dahlof B., Poulter N. R., Wedel H., Beevers G., Caulfield M., Collins R., Kueldsen S. E., Krisinsson A., McInnes G. T., Nieminen M., O’Brien E., Ostergren J. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the angloscandinavial cardiac outcomes trial. Lipid lowering arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomized controlled trial // Lancet. — 2003. — Vol. 361. — Р. 1149-1158.

4. Colhoun H. M., Betteridge D. J., Durrington P. N., Hitman G. A., Neil H. A. W., Livingstone S. J., Thomason M. J., Mackness M. I., Charlton-

‘5 (60) август 2012 г.

Menys V., Fuller J. H. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomized placebo-controlled trial // Lancet. —2004.—Vol. 364. — P. 685-696.

5. Osaki F., Ikeda S., Suehiro T., Ota K., Ui K., Kunon Y., Hashimoto K. Effect of statins on glucose metabolism (in Japanese, with title translated by the authors) // Jpn. J. Clin. Exp. Med. — 2005. — Vol. 82. P. 359-363.

6. Takano T., Yamakawa T., Takahashi M., Kimura M., Okamura A. Influences of Statins on Glucose Tolerance in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus // J. Atheroscler. thromb. — 2006.— Vol. 13. — P. 95-100.

7. Kanda M., Satoh K., Ichihara K. Effects of Atorvastatin and Pravastatin on Glucose Tolerance in Diabetic Rats Mildly Induced by Streptozotocin // Biol. Pharm. Bull. — 2003. — Vol. 26. — P. 16811684.

8. Stalenhoef F. F. H., Ballantyne C. M., Sarti C., Murin J., Tonstad S., Rose H., Wilpshaar W. A COmparative study with rosuvastatin in subjects with METabolic Syndrome: results of the COMETS study // Eur. Heart J. — 2005. — Vol. 26, №24. — P. 2664-2672.

9. Freeman D. J., Norrie J., Sattar N., Neely R. D. G., Cobbe S. M., Ford I., Isles C., Lorimer A. R., Macfarlane P. W., McKillop J. H., Packard C. J., Shepherd J., Gaw A. Pravastatin and the Development of Diabetes Mellitus. Evidence for a Protective Treatment Effect in the West of Scotland Coronary Prevention Study // Circulation. — 2001.

— Vol. 103. — P. 357-362.

10. Sasaki J., Iwashita M., Kono S., Takahashi M., Kimura M., Okamura A. Statins: beneficial or adverse for glucose metabolism // J. Atheroscler. Thromb. — 2006. — Vol. 13. — P. 123-129.

11. Rajpathak S. N., Kumbhani D. J., Crandall J., Barzilai N., Alderman M., Ridker P. M. Statin Therapy and Risk of Developing Type 2 Diabetes: A Meta-Analysis // Diabetes Care. — 2009. — Vol. 32, №. 10. — P. 1924-1929.

12. Nacasch N., Korzets Z. Worsening of hyperglycemia due to atorvastatin in renal transplant patients // NDT Plus. — 2009. — Vol. 2. — P. 392-394.

13. Koh K. K., Quon M. J., Han S. H., Lee Y., Kim S. J., Shin E. K. Atorvastatin Causes Insulin Resistance and Increases Ambient Glycemia in Hypercholesterolemic Patients // J. Am. Coll. Cardiol.

—2010. — Vol. 55. — P. 1209-1216.

14. Takaguri A., Satoh K., Itagaki M., Tokumitsu Y., Ichihara K. Effects of Atorvastatin and Pravastatin on Signal Transduction related to Glucose Uptake in 3T3L1 Adipocytes // J. Pharmacol. Sci. — 2008.

Vol. 107. — P. 80-89.

Печатается по материалам журнала «РМЖ. Избранные лекции для семейных врачей», 2011, № 32, с. 2076-9.

WWW.PMARCHIVE.RU САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

‘5 (60) авгу август гу устт 2 2012 0 2 г.

01 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÏÐÀÊ ÊÒÈ×Å ÅÑÊÀß ß ÌÅÄÈÖÈÍ ÌÅÄÈÖÈÍÀ Ä Ö ÍÀ

223 2 22 3

НОВЫЕ Н ОВЫЕ ТТЕХНОЛОГИИ ЕХНО ОЛОГИИ В М МЕДИЦИНЕ. ЕДИЦИНЕЕ. К КАРДИОЛОГИЯ АРДИОЛОГИ ИЯ

224

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘5 (60) август 2012 г.

Ïðàâèëà îôîðìëåíèÿ ìàòåðèàëîâ â æóðíàë «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà» Óâàæàåìûå àâòîðû!

Ïðîñèì âàñ îáðàòèòü âíèìàíèå íà ñëåäóþùèå ïîðÿäîê è ôîðìó ïðåäñòàâëåíèÿ ðóêîïèñåé â æóðíàë "Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà". Ðóêîïèñè ïðåäñòàâëÿþòñÿ ïî ýëåêòðîííîé ïî÷òå íà å-mail: maltc@mail.ru.  ðóêîïèñè äîëæíà áûòü ÿñíàÿ èíôîðìàöèÿ îá îòïðàâèòåëå è îòâåòñòâåííîì àâòîðå ìàòåðèàëà: ôàìèëèÿ, èìÿ, îò÷åñòâî, ó÷. ñòåïåíü, ó÷. çâàíèå, äîëæíîñòü, ïî÷òîâûé àäðåñ (ñ èíäåêñîì), òåëåôîí, e-mail. Âìåñòå ñî ñòàòüåé îòäåëüíûì ôàéëîì íàïðàâëÿåòñÿ íà èìÿ ãëàâíîãî ðåäàêòîðà îòñêàíèðîâàííîå ðåêîìåíäàòåëüíîå ïèñüìî ó÷ðåæäåíèÿ, çàâåðåííîå îòâåòñòâåííûì ëèöîì (ïðîðåêòîð, çàâ. êàôåäðîé, íàó÷íûé ðóêîâîäèòåëü ðàáîòû), ñ óêàçàíèåì êàôåäðû, íà êîòîðîé âûïîëíåíà ðàáîòà. Íå äîïóñêàåòñÿ íàïðàâëåíèå â ðåäàêöèþ ðàáîò, êîòîðûå áûëè íàïå÷àòàíû â äðóãèõ èçäàíèÿõ èëè ïîñëàíû äëÿ ïóáëèêàöèè â äðóãèå æóðíàëû. Æóðíàë îðèåíòèðîâàí íà ïðàêòèêóþùèõ âðà÷åé, ïîýòîìó ïðèâåòñòâóþòñÿ ñòàòüè â âèäå êëèíè÷åñêèõ ëåêöèé äëÿ ñïåöèàëèñòîâ íà àêòóàëüíûå òåìû è îáçîðû ëèòåðàòóðû, îòðàæàþùèå ñîâðåìåííîå ñîñòîÿíèå ïðîáëåìû äèàãíîñòèêè, ïðîôèëàêòèêè è ëå÷åíèÿ îòäåëüíûõ çàáîëåâàíèé è ñèíäðîìîâ. Ñòàòüÿ äèññåðòàíòà (ñîèñêàòåëÿ) äîëæíà ñîäåðæàòü êîíêðåòíûå ðåçóëüòàòû âûïîëíåííîé äèññåðòàöèîííîé ðàáîòû ñ óêàçàíèåì êîîðäèíàò êàôåäðû, íà êîòîðîé îí ïðîõîäèë îáó÷åíèå. Ñðåäè àâòîðîâ òàêîé ñòàòüè ïåðâîé äîëæíà ñòîÿòü ôàìèëèÿ äèññåðòàíòà (ñîèñêàòåëÿ). Îáúåì ñòàòåé: • äëÿ îðèãèíàëüíîé ðàáîòû — íå áîëåå 10 ñòðàíèö; • äëÿ ëåêöèè èëè îáçîðà ëèòåðàòóðû — íå áîëåå 15 ñòðàíèö; • äëÿ îïèñàíèÿ êëèíè÷åñêîãî íàáëþäåíèÿ — íå áîëåå 5 ñòðàíèö. Àâòîðû îðèãèíàëüíûõ ñòàòåé, îòðàæàþùèõ ðåçóëüòàòû ñîáñòâåííûõ íàó÷íûõ èññëåäîâàíèé, äîëæíû ñîáëþäàòü ïî âîçìîæíîñòè ñëåäóþùèé ïîðÿäîê ðàñïîëîæåíèÿ òåêñòà ñòàòüè: - íàçâàíèå; - ôàìèëèè àâòîðîâ; - ó÷ðåæäåíèå(ÿ), â êîòîðîì(ûõ) ðàáîòàþò àâòîðû; - ââåäåíèå ñ îáîñíîâàíèåì ïîñòàíîâêè çàäà÷è èññëåäîâàíèÿ; - ìàòåðèàë è ìåòîäû; - ðåçóëüòàòû; - îáñóæäåíèå; - çàêëþ÷åíèå (âûâîäû); - ñïèñîê èñïîëüçîâàííîé ëèòåðàòóðû (íå áîëåå 30 ïóíêòîâ, èñòî÷íèêîâ). Ê êàæäîé ñòàòüå íåîáõîäèìî ïðèëîæèòü ðåçþìå íà ðóññêîì ÿçûêå ðàçìåðîì 8-10 ñòðîê è ïåðåâîä åãî íà àíãëèéñêèé ÿçûê, â íà÷àëå ðåçþìå íàäî ïîâòîðèòü ÔÈÎ àâòîðîâ è íàçâàíèå ñòàòüè.  êîíöå ðåçþìå ñ êðàñíîé ñòðîêè íóæíî óêàçàòü 3-5 êëþ÷åâûõ ñëîâ èëè âûðàæåíèé. Âñå öèôðîâûå äàííûå äîëæíû èìåòü ñîîòâåòñòâóþùèå åäèíèöû èçìåðåíèÿ â ñèñòåìå ÑÈ, äëÿ ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëåé â ñêîáêàõ óêàçûâàþòñÿ íîðìàòèâíûå çíà÷åíèÿ. Óïîòðåáëåíèå â ñòàòüå íåîáùåïðèíÿòûõ ñîêðàùåíèé íå äîïóñêàåòñÿ. Ìàëîóïîòðåáèòåëüíûå è óçêîñïåöèàëüíûå òåðìèíû äîëæíû áûòü ðàñøèôðîâàíû.  ñëó÷àå åñëè ñòàòüÿ ñîäåðæèò ðåäêîóïîòðåáëÿåìûå èëè óçêîñïåöèàëüíûå òåðìèíû, íåîáõîäèì òåðìèíîëîãè÷åñêèé ñëîâàðü. Ñîêðàùåíèÿ ñëîâ è íàçâàíèé, êðîìå îáùåïðèíÿòûõ ñîêðàùåíèé ìåð, ôèçè÷åñêèõ è ìàòåìàòè÷åñêèõ âåëè÷èí è òåðìèíîâ, äîïóñêàåòñÿ òîëüêî ñ ïåðâîíà÷àëüíûì óêàçàíèåì ïîëíîãî íàçâàíèÿ è íàïèñàíèÿ ñîîòâåòñòâóþùåé àááðåâèàòóðû ñðàçó çà íèì â êðóãëûõ ñêîáêàõ.

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

‘5 (60) август 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

225

Ïðè îïèñàíèè ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ äîëæíî áûòü óêàçàíî ìåæäóíàðîäíîå íåïàòåíòîâàííîå íàèìåíîâàíèå (ÌÍÍ). Òîðãîâîå íàçâàíèå, ôèðìà-èçãîòîâèòåëü è ñòðàíà ïðîèçâîäñòâà ìîãóò áûòü óêàçàíû â ñëó÷àå ó÷àñòèÿ êîìïàíèè-ïðîèçâîäèòåëÿ â ðåêëàìíîì ðàçäåëå èçäàíèÿ. Âñå íàçâàíèÿ è äîçèðîâêè äîëæíû áûòü òùàòåëüíî âûâåðåíû. Ïðè îôîðìëåíèè ñòàòåé íåîáõîäèìî ïðèäåðæèâàòüñÿ ñëåäóþùèõ ïðàâèë: Òåêñò ïå÷àòàåòñÿ â òåêñòîâîì ðåäàêòîðå Word øðèôòîì Times, êåãëåì 12, ÷åðåç 1,5 èíòåðâàëà íà ëèñòå À4. Âíèçó ñïðàâà ñòàâèòñÿ íóìåðàöèÿ ñòðàíèö. Ìàòåðèàë ïðèíèìàåòñÿ â âèäå ôàéëà òîëüêî â ôîðìàòå .doc. Èëëþñòðàòèâíûé ìàòåðèàë ñ ïîäïèñÿìè ðàñïîëàãàåòñÿ â ôàéëå ïîñëå òåêñòà ñòàòüè è ñïèñêà ëèòåðàòóðû è çà èñêëþ÷åíèåì òàáëèö îáîçíà÷àåòñÿ ñëîâîì «ðèñóíîê». Òàáëèöû, ãðàôèêè è äèàãðàììû ñòðîÿòñÿ â ðåäàêòîðå Word, íà îñÿõ äîæíû áûòü óêàçàíû åäèíèöû èçìåðåíèÿ. Ýëåêòðîííûå âåðñèè ðèñóíêîâ, ôîòîãðàôèé, ðåíòãåíîãðàìì ïðåäñòàâëÿþòñÿ â ôîðìàòå .jpeg c ðàçðåøåíèåì íå ìåíåå 300 dpi è øèðèíó îáúåêòà íå ìåíåå 100 ìì. Ñïèñîê èñïîëüçîâàííîé â ñòàòüå ëèòåðàòóðû ïðèëàãàåòñÿ â ïîðÿäêå öèòèðîâàíèÿ èñòî÷íèêîâ.  òåêñòå óêàçûâàåòñÿ òîëüêî ïîðÿäêîâûé íîìåð öèòèðóåìîãî èñòî÷íèêà â êâàäðàòíûõ ñêîáêàõ â ñòðîãîì ñîîòâåòñòâèè ñî ñïèñêîì èñïîëüçîâàííîé ëèòåðàòóðû (íå áîëåå 30 èñòî÷íèêîâ). Àâòîðû íåñóò ïîëíóþ îòâåòñòâåííîñòü çà òî÷íîñòü äàííûõ, ïðèâåäåííûõ â ñïèñêå èñïîëüçîâàííîé ëèòåðàòóðû.  áèáëèîãðàôèè íå äîëæíî áûòü ññûëîê íà ÷óæèå íåîïóáëèêîâàííûå ðàáîòû, ÷àñòíûå ïèñüìà è ìíåíèÿ. Ïîðÿäêîâûé íîìåð ññûëêè äîëæåí ñîîòâåòñòâîâàòü ïîðÿäêó åãî öèòèðîâàíèÿ â òåêñòå.  ñïèñêå ëèòåðàòóðû óêàçûâàþòñÿ: • ïðè öèòèðîâàíèè êíèãè: ôàìèëèè è èíèöèàëû àâòîðîâ, ïîëíîå íàçâàíèå êíèãè, ìåñòî, èçäàòåëüñòâî è ãîä èçäàíèÿ, êîëè÷åñòâî ñòðàíèö â êíèãå èëè ññûëêà íà êîíêðåòíûå ñòðàíèöû; • ïðè öèòèðîâàíèè ñòàòüè â æóðíàëå: ôàìèëèè è èíèöèàëû àâòîðîâ (åñëè àâòîðîâ áîëåå 4, òî óêàçûâàþò òðè, äîáàâëÿÿ «è äð.» èëè «et al.»), ïîëíîå íàçâàíèå ñòàòüè, ïîëíîå èëè ñîêðàùåííîå íàçâàíèå æóðíàëà, ãîä èçäàíèÿ, òîì, íîìåð, ñòðàíèöû; • â ñòàòüå äîïóñêàþòñÿ ññûëêè íà àâòîðåôåðàòû äèññåðòàöèîííûõ ðàáîò, íî íå íà ñàìè äèññåðòàöèè, òàê êàê îíè ÿâëÿþòñÿ ðóêîïèñÿìè. Çà ïóáëèêàöèè ñòàòåé ñ àñïèðàíòîâ ïëàòà íå âçèìàåòñÿ.  ñëó÷àå ïóáëèêàöèè ñòàòüè àñïèðàíòà îí óêàçûâàåòñÿ ïåðâûì ñðåäè àâòîðîâ ñòàòüè.  îñòàëüíûõ ñëó÷àÿõ ðåäàêöèÿ ïðåäëàãàåò àâòîðàì îïëàòèòü ðàñõîäû, ñâÿçàííûå ñ ïðåäïå÷àòíîé ïîäãîòîâêîé ñòàòüè (êîððåêòóðà, âåðñòêà, ñîãëàñîâàíèå, ïî÷òîâûå ðàñõîäû íà îáùåíèå ñ àâòîðàìè è ðåöåíçåíòàìè, ïåðåñûëêà àâòîðó 1 ýêçåìïëÿðà æóðíàëà ñ åãî ñòàòüåé). Ñòîèìîñòü ðàñõîäîâ îïðåäåëÿåòñÿ èç ðàñ÷åòîâ 300 ðóáëåé çà êàæäóþ ìàøèíîïèñíóþ ñòðàíèöó òåêñòà, îôîðìëåííóþ â ñîîòâåòñòâèè ñ íàñòîÿùèìè ïðàâèëàìè (ñì. âûøå). Ñóììó îïëàòû ñëåäóåò ïåðå÷èñëèòü íà íàø ñ÷åò â ëþáîì îòäåëåíèè Ñáåðáàíêà Ðîññèè. Ñîîáùàåì íàøè ðåêâèçèòû: Íàèìåíîâàíèå ïîëó÷àòåëÿ ïëàòåæà: ÎÎÎ «Ïðàêòèêà» ÈÍÍ 1660067701 / ÊÏÏ 166001001 Íîìåð ñ÷åòà ïîëó÷àòåëÿ ïëàòåæà: 40702810962210101135 â Îòäåëåíèå «Áàíê Òàòàðñòàí» ¹ 8610 ÑÁ ÐÔ Ïðèâîëæñêîå îòäåëåíèå ¹ 6670 ã. Êàçàíü ÁÈÊ 049205603 / Ê/ñ 30101810600000000603 Íàèìåíîâàíèå ïëàòåæà: èçäàòåëüñêèå óñëóãè. Ïëàòåëüùèê: ÔÈÎ àâòîðà ñòàòüè, çà êîòîðóþ ïðîèçâîäèòñÿ îïëàòà Ïîñëå ïðîâåäåíèÿ îïëàòû ïðîñèì ïðåäîñòàâèòü êâèòàíöèþ îá îïëàòå èçäàòåëüñêèõ óñëóã ïî ôàêñó: (843) 267-60-96 èëè â îòñêàíèðîâàííîì âèäå âìåñòå ñî ñòàòüåé ïî ýëåêòðîííîé ïî÷òå maltc@mail.ru c îáÿçàòåëüíûì óêàçàíèåì ôàìèëèè ïåðâîãî àâòîðà è íàçâàíèÿ ñòàòüè. Ðåäàêöèÿ íå íåñåò îòâåòñòâåííîñòè çà ìíåíèÿ àâòîðîâ, äîñòîâåðíîñòü è ðåçóëüòàòû, èçëîæåííûå â ïóáëèêàöèÿõ, à òàêæå çà ñîäåðæàíèå ðåêëàìû. Ëþáàÿ ïåðåïå÷àòêà èëè êîïèðîâàíèå àâòîðñêèõ è ðåêëàìíûõ ìàòåðèàëîâ âîçìîæíû òîëüêî ñ ðàçðåøåíèÿ ðåäàêöèè æóðíàëà «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà». Âñå ïðèñëàííûå ðàáîòû ïîäâåðãàþòñÿ íàó÷íîìó ðåöåíçèðîâàíèþ. Ðåäàêöèÿ îñòàâëÿåò çà ñîáîé ïðàâî ñîêðàùåíèÿ ïóáëèêóåìûõ ìàòåðèàëîâ è àäàïòàöèè èõ ê ðóáðèêàì æóðíàëà. Ñòàòüè, íå îôîðìëåííûå â ñîîòâåòñòâèè ñ äàííûìè ïðàâèëàìè, ê ðàññìîòðåíèþ íå ïðèíèìàþòñÿ è àâòîðàì íå âîçâðàùàþòñÿ. Ñ óâàæåíèåì, ðåäàêöèÿ æóðíàëà «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà»

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

190 226

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ В МЕДИЦИНЕ. И АНТИМИКРОБНАЯ КАРДИОЛОГИЯ ТЕРАПИЯ

‘1 (56) февраль ‘5 (60) август 2012 2012 г. г.

реклама