Кардиология by ivanish shuiko

ÊÀÐÄÈÎËÎÃÈß ÐÅÂÌÀÒÎËÎÃÈß ÔÓÍÊÖÈÎÍÀËÜÍÀß ÄÈÀÃÍÎÑÒÈÊÀ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

«ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ» ¹ 4 (52) / 2011 ÍÀÓ×ÍÎ-ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÈÉ ÐÅÖÅÍÇÈÐÓÅÌÛÉ ÌÅÄÈÖÈÍÑÊÈÉ ÆÓÐÍÀË Учредители:

• ÃÎÓ ÄÏÎ «Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ» Ðîñçäðàâà • ÎÎÎ «Ïðàêòèêà» Издатель: ООО «Практика»

Главный редактор: Ìàëüöåâ Ñòàíèñëàâ Âèêòîðîâè÷ — ä.ì.í., ïðîôåññîð maltc@mail.ru Научные консультанты номера: ä.ì.í., ïðîô. È.Ã. Ñàëèõîâ, ä.ì.í., ïðîô. Â.Í. Îñëîïîâ Редакционный совет:

Ê.Ø. Çûÿòäèíîâ (Êàçàíü) – ïðåäñåäàòåëü, ä.ì.í., ïðîôåññîð

Äèðåêòîð: Ä.À. ßøàíèí / dir@mfvt.ru Ðóêîâîäèòåëü îòäåëà ðåêëàìû: È.Â. Ëþñòèêìàí / reklama@mfvt.ru

Адрес редакции: 420012, ÐÒ, ã. Êàçàíü, óë. Ùàïîâà, 26, îôèñ 200 «Ä», à/ÿ 142 Òåë.: (843) 267-60-96 (ìíîãîêàíàëüíûé) å-mail: mfvt@mfvt.ru / www.mfvt.ru www.pmarchive.ru Ëþáîå èñïîëüçîâàíèå ìàòåðèàëîâ áåç ðàçðåøåíèÿ ðåäàêöèè çàïðåùåíî. Çà ñîäåðæàíèå ðåêëàìû ðåäàêöèÿ îòâåòñòâåííîñòè íå íåñåò. Ñâèäåòåëüñòâî î ðåãèñòðàöèè ÑÌÈ ÏÈ ¹ ÔÑ77-37467 îò 11.09.2009 ã. âûäàíî Ôåäåðàëüíîé ñëóæáîé ïî íàäçîðó â ñôåðå ñâÿçè, èíôîðìàöèîííûõ òåõíîëîãèé è ìàññîâûõ êîììóíèêàöèé.

ISSN 2072-1757

Æóðíàë ðàñïðîñòðàíÿåòñÿ ñðåäè øèðîêîãî êðóãà ïðàêòèêóþùèõ âðà÷åé íà ñïåöèàëèçèðîâàííûõ âûñòàâêàõ, òåìàòè÷åñêèõ ìåðîïðèÿòèÿõ, â ïðîôèëüíûõ ëå÷åáíî-ïðîôèëàêòè÷åñêèõ ó÷ðåæäåíèÿõ ïóòåì àäðåñíîé äîñòàâêè è ïîäïèñêè. Âñå ðåêëàìèðóåìûå â äàííîì èçäàíèè ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû, èçäåëèÿ ìåäèöèíñêîãî íàçíà÷åíèÿ è ìåäèöèíñêîå îáîðóäîâàíèå èìåþò ñîîòâåòñòâóþùèå ðåãèñòðàöèîííûå óäîñòîâåðåíèÿ è ñåðòèôèêàòû ñîîòâåòñòâèÿ.

ÏÎÄÏÈÑÍÛÅ ÈÍÄÅÊÑÛ: Â êàòàëîãå «Ðîñïå÷àòü» 37140. Â ðåñïóáëèêàíñêîì êàòàëîãå ÔÏÑ «Òàòàðñòàí Ïî÷òàñû» 16848 Òèïîãðàôèÿ: «Öåíòð Îïåðàòèâíîé Ïå÷àòè», ã. Êàçàíü, óë. Õ. Òàêòàøà, 105. Çàêàç ¹ 129925

Âðåìÿ ïîäïèñàíèÿ â ïå÷àòü:

ïî ãðàôèêó — 18.00, ôàêòè÷åñêè — 18.00.

Òèðàæ 3 000 ýêç. Ðåøåíèåì Ïðåçèäèóìà ÂÀÊ æóðíàë äëÿ ïðàêòèêóþùèõ âðà÷åé «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà» âêëþ÷åí â Ïåðå÷åíü ðîññèéñêèõ ðåöåíçèðóåìûõ íàó÷íûõ æóðíàëîâ, â êîòîðûõ äîëæíû áûòü îïóáëèêîâàíû îñíîâíûå íàó÷íûå ðåçóëüòàòû äèññåðòàöèé íà ñîèñêàíèå ó÷åíûõ ñòåïåíåé äîêòîðà è êàíäèäàòà íàóê (ðåäàêöèÿ 22.10.2010)

Ð.À. Àáäóëõàêîâ (Êàçàíü), ä.ì.í. Ý.Í. Àõìàäååâà (Óôà), ä.ì.í., ïðîôåññîð È.Ô. Àõòÿìîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ë. À. Áàëûêîâà (Ñàðàíñê), ä.ì.í., ïðîôåññîð È.Ï. Áàðàíîâà (Ïåíçà), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ñ.Â. Áàòûðøèíà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.Ë. Áîíäàðåíêî (Êèðîâ), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ã.Ð. Âàãàïîâà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ð.Ø. Âàëååâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.À. Âèçåëü (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ð.X. Ãàëååâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.Ñ. Ãàëÿâè÷ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ë.È. Ãåðàñèìîâà (×åáîêñàðû), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ï.Â. Ãëûáî÷êî (Ìîñêâà), ä.ì.í., ïðîôåññîð, ÷ëåí-êîðð. ÐÀÌÍ Þ.Â. Ãîðáóíîâ (Èæåâñê), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ñ.À. Äâîðÿíñêèé (Êèðîâ), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Ì. Äåëÿãèí (Ìîñêâà), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ë.Å. Çèãàíøèíà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.Ì. Êàðïîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ä.Ì. Êðàñèëüíèêîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Í. Êðàñíîæåí (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Í.Í. Êðþêîâ (Ñàìàðà), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ì.Â. Êóçíåöîâà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Î.È. Ëèíåâà (Ñàìàðà), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ë.È. Ìàëüöåâà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Ä. Ìåíäåëåâè÷ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ì.Ê. Ìèõàéëîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ì.Â. Ïàíüêîâà (Éîøêàð-Îëà), ê.ì.í. Ë.Ò. Ïèìåíîâ (Èæåâñê), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.Î. Ïîçäíÿê (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ë.Þ. Ïîïîâà (Îðåíáóðã), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Ô. Ïðóñàêîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., äîöåíò È.Ã. Ñàëèõîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.È. Ñàôèíà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Í. Ï. Ñåòêî (Îðåíáóðã), ä.ì.í., ïðîôåññîð Í.Â. Ñóñëîíîâà (×åáîêñàðû), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Ì. Òèìåðáóëàòîâ (Óôà), ä.ì.í., ïðîôåññîð, ÷ëåí-êîðð. ÐÀÌÍ Â.Õ. Ôàçûëîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ð.Ñ. Ôàññàõîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Â. Ôðèçèí (Éîøêàð-Îëà), ê.ì.í. Ð.Ø. Õàñàíîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Þ. Õèòðîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.Ï. Öèáóëüêèí (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ð.Ø. Øàéìàðäàíîâ (Êàçàíü), ê.ì.í., äîöåíò

ÂÍÈÌÀÍÈÞ ×ÈÒÀÒÅËÅÉ! ÒÅÌÛ ÍÎÌÅÐÎÂ Â 2011 ÃÎÄÓ n Îáùàÿ âðà÷åáíàÿ ïðàêòèêà. Ãàñòðîýíòåðîëîãèÿ o Äåðìàòîâåíåðîëîãèÿ Êîñìåòîëîãèÿ

p Îòîðèíîëàðèíãîëîãèÿ Àëëåðãîëîãèÿ. Ïóëüìîíîëîãèÿ q Êàðäèîëîãèÿ. Ðåâìàòîëîãèÿ Ôóíêöèîíàëüíàÿ äèàãíîñòèêà

r Ïåäèàòðèÿ s Àêóøåðñòâî. Ãèíåêîëîãèÿ Ýíäîêðèíîëîãèÿ t Íåâðîëîãèÿ. Ïñèõèàòðèÿ

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Êàðäèîëîãèÿ Ðåâìàòîëîãèÿ Ôóíêöèîíàëüíàÿ äèàãíîñòèêà ÑÎÄÅÐÆÀÍÈÅ ЛЕКЦИИ ДЛЯ ВРАЧЕЙ А.И. АБДРАХМАНОВА, С.Д. МАЯНСКАЯ, И.Л. СЕРДЮК, Е.В. МАЛЫШЕВА Безболевая ишемия миокарда (патогенез, диагностика, лечение, прогноз) .......................................................................................................... 9 Н.А. АНДРЕИЧЕВ, З.М. ГАЛЕЕВА Прямой ингибитор ренина — алискирен при лечении артериальной гипертензии ............................................................................................... 14 О.В. БУЛАШОВА, М.И. МАЛКОВА Нужно ли применять β-адреноблокаторы для снижения кардиального риска при выполнении внесердечных операций? .............................. 18 А.С. ДИМОВ, А.В. ПЕТРОВА, Н.И. МАКСИМОВ, К.А. ГЕРЦЕН Возможности прогнозирования кардиоваскулярной патологии............................................................................................................................... 29 Ф.С. МУСИНА, Р.Т. ХАМИДУЛЛИН, Т.А. МЕЛЬНИКОВА, П.Д. БОЛОТОВ, Р.У. ДАНИЛЕНКО, Э.Г. МУТАЛОВА, З.Р. ХИСМАТУЛЛИНА Особенности клинической картины и лечения псориатического артрита .............................................................................................................. 32 КАРДИОЛОГИЯ И.А. ГРЕБЕНКИНА, С.Д. МАЯНСКАЯ, А.А. ПОПОВА, Е.Б. ЛУКША Состояние вазомоторной функции эндотелия у молодых лиц с отягощенным по артериальной гипертонии анамнезом ................................ 37 В.Н. ОСЛОПОВ, Т.С. ФЕДОСЕЕВА, Е.Ю. КАЛЬЧЕВА, А.Р. МАСУД, О.А. КРАВЦОВА Различия полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента у больных гипертонической болезнью в квартилях скорости Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита ......................................................................................................... 42 Н.Р. ХАСАНОВ, М.Б. ХАН, В.Н. ОСЛОПОВ Дислипидемия и риск сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью с различной скоростью трансмембранного ионотранспорта ........................................................................................................................................................ 46 В.Н. ОСЛОПОВ, М.А. МАКАРОВ Результаты длительного наблюдения за динамикой заболеваемости первичной артериальной гипертензией в мужской когорте в зависимости от функционального состояния клеточных мембран ............................................................... 49 М.Н. НАСРУЛЛАЕВ, Г.Р. ВАГАПОВА, Л.И. БАЯЗИТОВА Возможности допплерографии в диагностике поражения почек у больных артериальной гипертензией .......................................................... 53 З.М. ГАЛЕЕВА, Н.А. АНДРЕИЧЕВ, А.С. ГАЛЯВИЧ Изменение степени артериальной гипертонии после мозгового инсульта ............................................................................................................ 56 О.П. БОБРОВА, В.В. ГРЕБЕННИКОВА, М.М. ПЕТРОВА, Д.С. КАСКАЕВА Фармакокинетические и фармакодинамические аспекты применения ингибиторов АПФ у лиц старше 75 лет c мягкой и умеренной артериальной гипертонией................................................................................................................. 60 Е.В. МАЛЫШЕВА, С.Д. МАЯНСКАЯ, Э.Б. ФРОЛОВА, Л.И. ГОРНАЕВА, О.Ю. МИХОПАРОВА, И.Г. НАБЕРЕЖНОВА Сравнительная оценка суточного профиля артериального давления у больных с артериальной гипертонией на фоне лечения комбинациями эналаприла с гидрохлортиазидом и эналаприла с амлодипином ................................................................................................. 63 Р.И. ГИЗЯТУЛЛОВА, А.Р. САДЫКОВА, А.Р. ШАМКИНА, В.Н. ОСЛОПОВ Оценка сердечно-сосудистого риска у женщин климактерического периода с артериальной гипертензией в квартилях скорости натрий-литиевого противотранспорта в мембране эритроцита ...................................... 67 О.В. БУЛАШОВА, В.Н. ОСЛОПОВ, Е.В. ХАЗОВА, Ю.А. КИРИЛОВА Адренореактивность у больных с хронической сердечной недостаточностью ...................................................................................................... 72 Г.М. ХАЙРУТДИНОВА, А.С. ГАЛЯВИЧ Диагностические критерии ремоделирования левого желудочка у больных после перенесенного инфаркта миокарда с зубцом Q .............. 75 Э.Ш. ГАЙСИНА, М.В. ДУДАРЕВ, Н.Н. ЧУЧКОВА Клиническая эффективность отечественного иммуномодулятора глюкозамилмурамилдипептида (Ликопид) в комплексной терапии пожилых больных стабильной стенокардией............................................................................................................................................................ 80 А.В. ПЕТРОВА, А.С. ДИМОВ К обоснованию существования особого «фенотипа» коронарной болезни сердца при ее сочетании с хронической недостаточностью кровообращения .......................................................................................................................................................................................................... 86 Л.Т. ПИМЕНОВ, Д.В. КОРОТАЕВА, Н.Н. СОЛОВЬЕВА, Т.А. СЕМЕРИНОВА Клинико-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы при закрытой травме грудной клетки ...................................................... 90

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Е.А. ЧУДАКОВА, Г.С. ГАЛЯУТДИНОВ Диастолическая дисфункция миокарда, особенности ремоделирования сердца у больных с острым коронарным синдромом и постинфарктным кардиосклерозом......................................................................................................................................................................... 93 А.П. ШАВРИН, Я.Б. ХОВАЕВА Взаимосвязь сосудистого микровоспаления с толщиной комплекса интима-медиа и уровнем артериального давления ................................ 97 РЕВМАТОЛОГИЯ М.В. ИЛЬИН, П.А. МАЛЬЦЕВА, Е.В. РЕЧКИНА, Н.И. КОРШУНОВ Клинико-патогенетическое значение определения показателей функциональной активности и апоптоза нейтрофилов у больных системной красной волчанкой ....................................................................................................................... 101 Д.И. АБДУЛГАНИЕВА, Д.К. ХУСАИНОВА Оценка функции эндотелия у пациентов с остеоартрозом и НПВП-индуцированной гастропатией ................................................................... 104 Л.И. МЯСОУТОВА, С.А. ЛАПШИНА, М.С. ПРОТОПОПОВ, А.Г. ВАСИЛЬЕВ, Р.Х. ЗАКИРОВ, Р.З. АБДРАКИПОВ Соответствие клинических проявлений результатам МРТ в диагностике спондилоартрита ............................................................................... 107 С.П. ЯКУПОВА, Н.Г. ШАМСУТДИНОВА Особенности распространенности и клинического течения ревматоидного артрита в Республике Татарстан у городских и сельских пациентов .................................................................................................................................... 111 Э.Р. КИРИЛЛОВА, Л.Л. ШНАЙДЕР Особенности течения эпикондилитов локтевого сустава у больных остеоартрозом ............................................................................................ 114 П.Д. БОЛОТОВ, Ф.С. МУСИНА, З.Р. ХИСМАТУЛЛИНА Влияние лефлуномида на показатели цитокинового статуса у больных псориатическим артритом .................................................................. 116 Р.М. ГАЗИЗОВ Возможности применения лекарственных средств с иммуномодулирующей активностью (ксимедона и димефосфона) при хронической ревматической болезни сердца..................................................................................................................................................... 120 А.П. РЕБРОВ, И.З. ГАЙДУКОВА Антитромбогенная активность и повреждение эндотелия у больных псориатическим артритом: взаимосвязь с активностью воспаления и факторами сердечно-сосудистого риска................................................................................................................... 124 Т.Н. ХАЛФИНА, И.Х. ВАЛЕЕВА, И.Г. САЛИХОВ Мочевая кислота как про-/антиоксидант у пациентов с подагрой ........................................................................................................................... 129 ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА Ю.Э. ТЕРЕГУЛОВ, А.Э. ТЕРЕГУЛОВ Жесткость артериальной системы как фактор риска сердечно-сосудистых осложнений: методы оценки ......................................................... 133 Ю.Э. ТЕРЕГУЛОВ К методике определения типов центральной гемодинамики в клинической практике .......................................................................................... 138 С.Ю. АХУНОВА, И.П. КИРИЛЮК, С.Н. ПРОКОПЬЕВА Практические аспекты метода суточного мониторирования артериального давления ........................................................................................ 141 ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИОННЫХ РАБОТ А.И. АНДРЕЕВ, А.Ю. АНИСИМОВ Диагностика тромбоза сосудов портальной системы при панкреонекрозе в анатомическом эксперименте ...................................................... 146 А.В. ДЕДКОВА, Л.А. ЮСУПОВА Антимикробная активность серамила (синтетического миелопептида) при терапии больных инфекционной экземой .................................... 149 Г.С. КАНТЮКОВА, З.Р. ХИСМАТУЛЛИНА, Р.Р. ФАРХУТДИНОВ, О.Н. ЗАЙНУЛЛИНА, Р.Ф. ХАМАТНУРОВ Оценка влияния препаратов для наружного лечения угревой болезни на свободнорадикальное окисление ................................................... 153 О.Н. ПАВЛОВ Результаты морфологического исследования слизистой оболочки желудка и ДПК у больных ИБС .................................................................. 156 К.А. ПАШКОВ Основные направления и тенденции исторического развития отечественной стоматологии.............................................................................. 163 Л.Р. САХАПОВА, Р.Ф. АКБЕРОВ, Е.В. ПУЗАКИН Оптимизация лучевых методов исследования в дифференциальной диагностике патологии верхнего этажа желудочно-кишечного тракта ......................................................................................................................................... 168 А.В. ТРЕТЬЯКОВ, В.П. ТРЕТЬЯКОВ Тактические ошибки амбулаторного лечения миофасциальной и невропатической боли у пациентов с пояснично-крестцовой радикулопатией ........................................................................................................................................................................................................... 174

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

О.Р. РАДЧЕНКО, О.А. ФРОЛОВА, Р.И. УТКЕЛЬБАЕВ, З.Ф. САФИУЛЛИНА, Р.Г. ВАФИН, М.В. КАРПОВА Роль диетотерапии в лечении и профилактике мужского идиопатического бесплодия ....................................................................................... 177 А.П. ШАВРИН, Я.Б. ХОВАЕВА, Б.В. ГОЛОВСКОЙ Состояние толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, иммунной системы, инфицированности организма у лиц с разным количеством факторов риска ........................................................................................................................................................... 181 ПОСЛЕДИПЛОМНОЕ ОБРАЗОВАНИЕ Календарный план циклов дополнительного профессионального образования Казанской государственной медицинской академии на IX-XII 2011 года .................................................................................................................................. 185 СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ Н.М. НИКИТИНА, Е.В. ВОЛОШИНОВА, О.С. ЛОБАНОВА, А.П. РЕБРОВ Случай AA-амилоидоза у больного с хронической тофусной подагрой.................................................................................................................. 195 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ОБОРУДОВАНИЕ В.Н. ОСЛОПОВ, Ю.В. ОСЛОПОВА, А.А. УРАЗМАНОВА Ренессанс цитопротекторной метаболической терапии ИБС с применением препарата Кардионат® (мельдоний) ..................................... 198 С.Д. МАЯНСКАЯ, Е.В. МАЛЫШЕВА Суточный профиль артериального давления на фоне приема валсартана компании «Актавис» по сравнению с оригинальным валсартаном и монотерапией эналаприлом ......................................................................................................................................................... 201 В.Н. ОСЛОПОВ, Ю.В. ОСЛОПОВА Лечение артериальной гипертонии препаратом Энзикс — назначение в одном блистере нефиксированной комбинации наиболее применяемых антигипертензивных препаратов (эналаприла и индапамида) .................................................................................. 204 В.Н. ОСЛОПОВ, Т.С. ФЕДОСЕЕВА Агрегаль (Клопидогрель) — важнейшая составная часть лечения больных стабильной стенокардией напряжения, проведения ангиопластики и стентирования коронарных артерий .................................................................................................................... 208 Н.И. ГАПОНОВА, В.Р. АБДРАХМАНОВ, В.Л. БАРАТАШВИЛИ, С.Н. ТЕРЕЩЕНКО Анализ эффективности и безопасности применения моксонидина у пациентов с артериальной гипертензией и гипертоническими кризами ............................................................................................................................... 213 В.В. САФРОНОВА, Н.И. МАКСИМОВ, Д.В. ТИМОНИН, Ю.В. ЧЕРНЫХ, С.П. БАРАНОВА Клиническая эффективность эпросартана при артериальной гипертензии у мужчин молодого возраста ..................................................... 217 Н.Б. АМИРОВ Пептиды сердечно-сосудистой системы в лечении ишемической болезни сердца .......................................................................................... 222 И.В. ЕГОРОВ Новые подходы к лечению ишемической болезни сердца у пациентов пожилого возраста ............................................................................ 225 В.Н. ОСЛОПОВ, Ю.В. ОСЛОПОВА Современные представления о сущности первичной артериальной гипертензии, принципах ее лечения и преимуществах использования нового высокоселективного β-адреноблокатора бисопролола — Бисогаммы ........................................................................ 227 Э.В. ЗЕМЦОВСКИЙ, И.С. РЕЗНИКОВА, А.М. КОНОБАСОВ Новые перспективы использования электрокардиографии в амбулаторной и профилактической кардиологии ........................................... 233 Д.В. КУПРИЧ Роль и место препаратов ЗАО «АЛСИ Фарма» для блокады «порочных кругов» атеросклероза и гипертонической болезни .................... 236 Р.М. ГАЗИЗОВ, Е.А. АЦЕЛЬ Влияние антиагрегантной терапии на показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и состояние иммунитета при сердечной недостаточности у больных хронической ревматической болезнью сердца ........................................................................... 240 О.М. ДРАПКИНА Место блокаторов кальциевых каналов в лечении пациентов с артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса ......................................................................................................................................... 245 РАБОЧАЯ ГРУППА ИССЛЕДОВАНИЯ Эффективность никорандила стенокардии: результаты анализа данных в отдельных подгруппах пациентов ............................................ 252 Информация для авторов.......................................................................................................................................................................................... 258

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

PRACTICAL MEDICINE ¹ 4 (52) / 2011 SCIENTIFICALLY-PRACTICAL REVIEWED MEDICAL JOURNAL Editor-in-chief: S.V. Maltsev, PhD, professor / maltc@mail.ru Scientific consultants numbers: PhD, prof. I.G. Salikhov, PhD, prof. V.N. Oslopov

Founder:

• Kazan State Medical Academy • ÎAS «Praktika»

Editorial counsil:

K.S. Zyyatdinov — Chairman of editorial board, PhD, professor

Publisher: ОAS Praktika

Director: D.A. Yashanin / e-mail: dir@mfvt.ru Head of a department of advertising: I.V. Lyustikman / e-mail: reklama@mfvt.ru

Editorial office:

420012, RT, Kazan, Schapova str., 26, office 200 "D", p/o box 142 tel.: +7(843) 267-60-96 e-mail: mfvt@mfvt.ru, www.mfvt.ru www.pmarchive.ru The magazine extends among the broad audience of practising doctors at specialized exhibitions, thematic actions, in profile treatment-and-prophylactic establishments by address delivery and a subscription. All medical products advertised in the given edition, products of medical destination and the medical equipment have registration certificates and certificates of conformity.

ISSN 2072-1757 Any use of materials without the permission of edition is forbidden. Editorial office does not responsibility for the contents of advertising material. The certificate on registration of mass-media ÏÈ ¹ ÔÑ77-37467 11.09.2009 y. Issued by the Federal Service for Supervision in sphere of Communications, Information Technology and Mass Communications. SUBSCRIPTION INDEX: 37148 IN RUSSIA 16848 IN TATARSTAN CIRCULATION: 3000 COPIES

The decision of the Presidium of the HAC journal for practitioners “The practice of medicine» is included in the list of Russian refereed scientific journals, which should be published basic research results of dissertations for academic degrees of doctor and candidate of sciences (edited 10/22/2010)

R.A. Abdulkhakov (Kazan), PhD E.N. Akhmadeeva (Ufa), PhD, professor I.F. Akhtyamov (Kazan), PhD, professor L.A. Balycova (Saransk), PhD, professor I.P. Baranova (Penza), PhD, professor S.V. Batyrshina (Kazan), PhD, professor A.L. Bondarenko (Kirov), PhD, professor S.A. Dvoryansky (Kirov), PhD, professor V.M. Delyagin (Moscow), PhD, professor V.Ch. Fazilov (Kazan), PhD, professor R.S. Fassakhov (Kazan), PhD, professor V.V. Frizin (Ioshkar-Ola), MD R.H. Galeev (Kazan), PhD, professor A.S. Galyavich (Kazan), PhD, professor L.I. Gerasimova (Cheboksary), PhD, professor P.V. Glybochko (Moscow), PhD, professor, RAMS corresponding member Y.V. Gorbunov (Izhevsk), PhD, professor A.M. Karpov (Kazan), PhD, professor R.S. Khasanov (Kazan), PhD, professor V.Y. Khitrov (Kazan), PhD, professor D.M. Krasilnikov (Kazan), PhD, professor V.N. Krasnozhen (Kazan), PhD, professor N.N. Kryukov (Samara), PhD, professor M.V. Kuznetsova (Kazan), PhD, professor O.I. Lineva (Samara), PhD, professor L.I. Maltseva (Kazan), PhD, professor V.D. Mendelevich (Kazan), PhD, professor M. K. Mikhailov (Kazan), PhD, professor M.V. Pankova (Ioshkar-Ola), MD L.T. Pimenov (Izhevsk), PhD, professor L.Y. Popova (Orenburg), PhD, professor A.O. Pozdnyak (Kazan), PhD, professor V.F. Prusakov (Kazan), PhD I.G. Salikhov (Kazan), PhD, professor A.I. Safina (Kazan), PhD, professor R.S. Shajmardanov (Kazan), MD N.P. Setko (Orenburg), PhD, professor N.V. Suslonova (Cheboksary), PhD professor V.M. Timerbulatov (Ufa), PhD, professor, RAMS corresponding member A.P. Tsibulkin (Kazan), PhD, professor G.R. Vagapova (Kazan), PhD, professor R.S. Valeev (Kazan), PhD, professor A.A. Vizel (Kazan), PhD, professor L.E. Ziganshina (Kazan), PhD, professor

THEMES OF NUMBERS OF MAGAZINE IN 2011: n General practice. Gastroenterology o Dermatovenereology. Cosmetology

p Otolaringology. Allergy. Pulmonology q Cardiology. Rheumatology. Functional Diagnostics

r Pediatrics s Obstetrics. Gynecology. Endocrinology t Neurology. Psychiatry

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Cardiology Rheumatology Functional diagnostics CONTENT LECTURES FOR DOCTORS A.I. ABDRAKHMANOVA, S.D. MAYANSKAYA, I.L. SERDYUK, E.V. MALYSHEVA Painless myocardial ischemia (pathogenesis, diagnosis, treatment, prognosis)........................................................................................................... N.A. ANDREICHEV, Z.M. GALEEVA Direct renin inhibitors — aliskiren in the treatment of arterial hypertension .................................................................................................................. O.V. BULASHOVA, M.I. MALKOVА Do apply β-adrenoblokatory for to reduce cardiac risk in performance extracardiac surgery? .................................................................................... A.S. DIMOV, A.V. PETROVA, N.I. MAKSIMOV, K.A. HERZEN Opportunities forecasting of cardiovascular pathology .................................................................................................................................................. F.S. MUSINA, R.T. KHAMIDULLIN, T.A. MELNIKOVA, P.D. BOLOTOV, R.U. DANILENKO, E.G. MUTALOVA, Z.R. KHISMATULLINA Features clinical picture and treatment psoriatic arthritis ..............................................................................................................................................

9 14 18 29 32

CARDIOLOGY I.A. GREBENKINA, S.D. MAYANSKAYA, A.A. POPOVA, E.B. LUKSHA State vasomotor function of endothelia in young persons with weighed down by history of arterial hypertension ....................................................... 37 V.N. OSLOPOV, T.S. FEDOSEEVА, E.Y. KALCHEVA, A.R. MASUD, O.A. KRAVTSOVА Differences gene polymorphism of angiotensin-converting enzyme in hypertensive patients in quartiles speed Na+-Li+-countertransport in the erythrocyte membrane .................................................................................................................. 42 N.R. KHASANOV, M.B. KHAN, V.N. OSLOPOV Dyslipidemia and cardiovascular complications in hypertensive patients at different rates of transmembrane iontransport ........................................ 46 V.N. OSLOPOV, M.A. MAKAROV The results of long-term observation of the dynamics of the incidence of primary arterial hypertension in the male cohort depending on the functional state of cell membranes .................................................................................... 49 M.N. NASRULLAYEV, G.R. VAGAPOVA, L.I. BAYAZITOVA Doppler capabilities in the diagnosis of renal disease in hypertensive patients ............................................................................................................ 53 Z.M. GALEEVA, N.A. ANDREICHEV Change in the degree of arterial hypertension after stroke ........................................................................................................................................... 56 O.P. BOBROVA, V.V. GREBENNIKOVA, M.M. PETROVA, D.S. KASKAEVA Pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects of use of ACE inhibitors in persons over 75 years in mild and moderate arterial hypertension..................................................................................................................................................... 60 E.V. MALYSHEVA, S.D. MAYANSKAJA, E.B. FROLOVA, L.I. GORNAEVA, O.Y. MICHOPAROVA, I.G. NABEREZHNOVA Comparative evaluation of circadian profile of blood pressure in patients with arterial hypertension on the background treatment with combination of enalapril with hydrochlorthiazide and enalapril with amlodipine ..................................................... 63 R.I. GIZYATOULLOVA, A.R. SADYKOVA, A.R. SHAMKINA, V.N. OSLOPOV Assessment of cardiovascular risk in women menopause with arterial hypertension in quartile speed sodium-lithium countertransport in erythrocyte membranes .............................................................................................................. 67 O.V. BULASHOVA, V.N. OSLOPOV, E.V. KHAZOVA, Y.A. KIRILOVA Adrenoreactivity in patients with chronic heart failure ................................................................................................................................................... 72 G.M. KHAIRUTDINOVA, A.S. GALYAVICH Diagnostic criteria for left ventricular remodeling in patients after myocardial infarction with Q waves......................................................................... 75 E.S. GYSINA, M.V. DUDAREV, N.N. CHUCHKOVA Clinical efficacy of domestic immunomodulator glucosamilmuramyldipeptide (Likopid) in the treatment of elderly patients with stable angina................................................................................................................................................... 80 A.V. PETROVA, A.S. DIMOV To the justification of existence of a special «phenotype» in coronary heart disease its with its combination with chronic circulatory failure .................................................................................................................................................. 86 L.T. PIMENOV, D.V. KOROTAEVА, N.N. SOLOVIEVA, T.A. SEMERINOVA Clinical and functional status of the cardiovascular system with a closed chest trauma ............................................................................................... 90

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

E.A. CHUDAKOVA, G.S. GALYAUTDINOV Diastolic myocardial dysfunction, remodeling the heart in patients with acute coronary syndromes and postinfarction cardiosclerosis............................................................................................................................... 93 A.P. SHAVRIN, Y.B. KHOVAEVA Correlation of vascular micro inflammation with intima-media complex thickness and the level of arterial pressure.................................................... 97 RHEUMATOLOGY M.V. ILYIN, P.A. MALTSEVA, E.V. RETCHKINA, N.I. KORSHUNOV Clinical and pathogenetic value of the functional activity and neutrophil apoptosis rate in patients with systemic lupus erythematosus ..................... 101 D.I. ABDULGANIEVA, D.K. HUSAINOVA Assessment of endothelial function in patients with osteoarthritis and NSAID-induced gastropathy ............................................................................ 104 A.I. ANDREEV, A.Y. ANISIMOV Diagnosis thrombosis of portal vessels at the pancreatic necrosis in the anatomical experiment ................................................................................ 107 S.P. YAKUPOVA, N.G. SHAMSUTDINOVA Prevalence and clinical course of rheumatoid arthritis in the Republic of Tatarstan in the urban and rural patients ..................................................... 111 E.R. KIRILLOVA, L.L. SCHNEIDER Peculiarities of epicondylitis of elbow joint in patients with osteoarthritis ...................................................................................................................... 114 P.D. BOLOTOV, F.S. MUSINA, Z.R. KHISMATULLINA Effect of leflunomide on indicators of cytokine status in patients with psoriatic arthritis ................................................................................................ 116 R.M. GAZIZOV Application of drugs with immunomodulating activity xymedon and dimephosphon in chronic rheumatic heart disease ............................................. 120 A.P. REBROV, I.Z. GAIDUKOVA Antithrombogenic activity and endothelial damage patients with psoriatic arthritis: relationship with the activity of inflammation and factors of cardiovascular risk ............................................................................................................ 124 T.N. KHALFINA, I.K. VALEEVA, I.G. SALIKHOV Uric acid as a pro-/antioxidant in patients with gout ...................................................................................................................................................... 129 FUNCTIONAL DIAGNOSTICS Y.E. TEREGULOV, A.E. TEREGULOV The rigidity of the arterial system as a risk factor for cardiovascular events: methods of assessment ......................................................................... 133 Y.E. TEREGULOV To a technique of definition of types of central hemodynamic in clinical practice .......................................................................................................... 138 S.Y. AKHUNOVA, I.P. KIRILUK, S.N. PROKOPIEVA Practical aspects the method of daily monitoring of blood pressure ............................................................................................................................. 141 THE ORIGINAL ARTICLE (BASED ON DISSERTATIONS) A.I. ANDREEV, A.Y. ANISIMOV Diagnosis thrombosis of portal vessels at the pancreatic necrosis in the anatomical experiment ................................................................................ 146 A.V. DEDKOVA, L.A. YUSUPOVA Antimicrobial activity of seramil (synthetic myelopeptides) in the treatment of patients with infectious eczema ........................................................... 149 G.S. KANTYUKOVA, Z.R. KHISMATULLINA, R.R. FARKHUTDINOV, O.N. ZAINULLINA, R.F. HAMATNUROV Assessment influence of drug for external therapy in acne on free radical oxidation.................................................................................................... 153 O.N. PAVLOV The results of morphological research of stomach and duodenum mucous membrane at ischemic heart disease ..................................................... 156 K.A. PASHKOV Main trends and tendencies historical development of domestic dentistry.................................................................................................................... 163 L.R. SAHAPOVA, R.F. AKBEROV, E.V. PUZAKIN Optimization of radiological methods the differential diagnosis of pathology of the upper floors of the gastrointestinal tract ....................................... 168 A.V. TRETJAKOV, V.P. TRETJAKOV Tactical errors outpatient treatment of miofascial and neuropathic pain in patients with the lumbosacral radiculopathy .............................................. 174 O.R. RADCHENKO, O.A. FROLOVA, R.I. UTKELBAEV, Z.F. SAFIULLINA, R.G. VAFIN, M.V. KARPOVA Role diet therapy in treating and preventing male idiopathic infertility........................................................................................................................... 177

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

A.P. SHAVRIN, Y.B. KHOVAEVA, B.V. GOLOVSKOY State of intima-media complex thickness in carotid arteries, immune system, infection of the organism in persons with different number of risk factors ................................................................................................................................... 181 POST-GRADUATE The planned schedule of cycles of additional professional training in KSMA on IX-XII of 2011 ................................................................................................................................................................................ 185 CASES FROM PRACTICE N.M. NIKITINA, E.V. VOLOSHINOVA, O.S. LOBANOVA, A.P. REBROV The case of AA — amyloidosis in a patient with chronic tofus gout............................................................................................................................... 195 DRUGS AND EQUIPMENT V.N. OSLOPOV, Y.V. OSLOPOVA, A.A. URAZMANOVA Renaissance cytoprotective metabolic therapy of ischemic heart disease with coronary artery disease using drug Cardionate® (meldonium) ................................................................................................................................................ 198 S.D. MAYANSKAYA, E.V. MALYSHEVA Daily profile of blood pressure while taking valsartan of company actavis compared with the original valsartan and alone enalapril ............................................................................................................................................................ 201 V.N. OSLOPOV, J.V. OSLOPOVA Treatment of hypertension drug Enzix — appointment of one blister unfixed combination of the most used antihypertensive drugs (enalapril and indapamide) ........................................................................................................................ 204 V.N. OSLOPOV, T.S. FEDOSEEVА Agregal (Clopidogrel) — the most important part of treatment of patients with stable angina, angioplasty and stenting of coronary arteries ................................................................................................................................................................................ 208 N.I. GAPONOVA, V.R. ABDRAKHMANOV, V.L. BARATASHVILI, S.N. TERESHCHENKO Analysis of efficacy and safety of moxonidine in patients with hypertension and hypertensive crises ................................................................................................................................................................. 213 V.V. SAFRONOVA, N.I. MAKSIMOV, D.V. TIMONIN, J.V. CHERNYKH, S.P. BARANOVA Clinical efficacy eprosartan at hypertension in young men......................................................................................................................................... 217 N.B. AMIROV The peptides of the cardiovascular system in the treatment of coronary heart disease ............................................................................................. 222 I.V. EGOROV New approaches to the treatment of ischemic heart disease in elderly patients ........................................................................................................ 225 V.N. OSLOPOV, Y.V. OSLOPOVA Modern representations about the nature of essential hypertension, principles of treatment and the benefits of using a new highly selective β-adrenoblocker bisoprolol — Bisogamma..................................................................................... 227 E.V. ZEMTSOVSKY, I.S. REZNIKOVА, A.M. KONOBASOV New prospects for electrocardiography in ambulatory and preventive cardiology...................................................................................................... 233 D.V. KUPRICH, CJSC ALSI PHARMA, MOSCOW For blocking «the vicious circles» of atherosclerosis and hypertension ..................................................................................................................... 236 R.M. GAZIZOV, E.A. ACZEL Effect of antiplatelet therapy for indicators of vascular-platelet hemostasis and immune status in heart failure in patients with chronic rheumatic heart disease ................................................................................................................................ 240 O.M. DRAPKINA Place of calcium channel blockers in the treatment of patients with hypertension and chronic heart failure with saved fraction of ejection ................................................................................................................ 245 IONA WORKING GROUP STUDY IONA Efficiency of nicorandil AT angina: the results analysis of data in separate subgroups of patients ................................................................................................................................... 252 Information for author ................................................................................................................................................................................................. 258

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

ЛЕКЦИИ ДЛЯ ВРАЧЕЙ ОБЩЕЙ ПРАКТИКИ À.È. ÀÁÄÐÀÕÌÀÍÎÂÀ, Ñ.Ä. ÌÀßÍÑÊÀß, È.Ë. ÑÅÐÄÞÊ, Å.Â. ÌÀËÛØÅÂÀ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ Ðåñïóáëèêàíñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ¹ 3, ã. Êàçàíü

612.172.1: 616.31-07: 615.03

Áåçáîëåâàÿ èøåìèÿ ìèîêàðäà (ïàòîãåíåç, äèàãíîñòèêà, ëå÷åíèå, ïðîãíîç)

Àáäðàõìàíîâà Àëñó Èëüäóñîâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, àññèñòåíò êàôåäðû êàðäèîëîãèè è àíãèîëîãèè 420048, ã. Êàçàíü, óë. Îðåíáóðãñêèé Òðàêò, ä. 132, òåë.: (843) 291-26-89 (äîï. 283, 293), 8-917-922-66-29, e-mail: alsuchaa@mail.ru

Согласно современным данным, безболевая ишемия миокарда (ББИМ) — распространенное явление, которое встречается у 2-57% всего населения, а среди практически здоровых лиц, имеющих факторы риска ИБС, в 15-20% случаев. «Немая» ишемия, так же как и стенокардия, возникает вследствие комбинации разнообразных причин, среди которых наиболее часто встречаются стеноз, спазм коронарных артерий и нарушение агрегации тромбоцитов. У 100% больных с ББИМ имеется тяжелое множественное поражение коронарных артерий. В статье представлен обзор литературы, посвященный современным данным по патогенезу, диагностике, лечению и прогнозу ББИМ. Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, безболевая ишемия миокарда.

A.I. ABDRAKHMANOVA, S.D. MAYANSKAYA, I.L. SERDYUK, E.V. MALYSHEVA Kazan State Medical Academy, Republican Clinical Hospital ¹ 3, Kazan

Painless myocardial ischemia (pathogenesis, diagnosis, treatment, prognosis) According to recent data, painless myocardial ischemia (PMI) — a common phenomenon, which occurs in 2-57% of the population and among healthy individuals with risk factors for IHD 15-20% of cases. «Silent» ischemia, as well as angina, is caused by a combination of a variety of reasons, including stenosis, spasm of the coronary arteries and a violation of platelet aggregation. In 100% of patients with severe multiple PMI have coronary artery disease. The article presents a review of the literature on current data on pathogenesis, diagnosis, treatment and prognosis PMI. Keywords: ischemic heart disease, painless myocardial ischemia.

В 1957 году Р. Wооd впервые сообщил, что среди обследованных им 100 больных у 26 пациентов изменения на электрокардиограмме (ЭКГ) не сопровождались ангинозными болями. В дальнейшем это явление получило название безболевой, или «немой» ишемии миокарда [1]. Безболевая ишемия миокарда (ББИМ) («тихая», «немая», silent ischemia) — это эпизоды транзиторной кратковременной ишемии сердечной мышцы с возникновением изменений метаболизма, сократительной функции или электрической активности миокарда, объективно выявляемые с помощью некоторых инструментальных методов исследования, но не сопровождающиеся приступами стенокардии или ее эквивалентами (одышкой, аритмией и другими неприятными ощущениями), возникающими при физической нагрузке [2, 3]. Распространенность Согласно современным данным, ББИМ — распространенное явление, которое встречается у 2-57% всего населения,

а среди практически здоровых лиц, имеющих факторы риска ИБС, в 15-20% случаев [4, 5, 6]. Различными методами ББИМ выявляют у 40-60% больных со стабильной стенокардией и у 60-80% — с нестабильной [8]. Преходящая ББИМ наблюдается у 65% больных с застойной сердечной недостаточностью, чаще всего ишемического генеза [9]. ББИМ выявляют у пациентов с различными нарушениями ритма сердца (в первую очередь желудочковыми) [10], особенно часто у пациентов с артериальной гипертензией [1]. Риск развития «немой» ишемии достоверно выше у курильщиков (63%) (по сравнению с некурящими-42%), т.е. курение является независимым предиктором ишемии. ББИМ диагностируют у 20-35 % пациентов с различными формами сахарного диабета (СД) [6]. Выделяют следующие группы риска по возникновению безболевой ишемии миокарда. Первая группа — больные, перенесшие ИМ; лица с несколькими факторами риска ИБС (при выраженной гиперлипидемии эпизоды ББИМ по времени учащаются в 2 раза, при наличии 1 фактора риска ББИМ ре-

ОБЩАЯ ВРАЧЕБНАЯ ПРАКТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

гистрировалась в 17,7%, 2 факторов риска — в 71%). Вторая группа — больные с сочетанием ИБС и артериальной гипертонии (АГ). Третья группа — больные с СД. Четвертая группа — больные с сочетанием ИБС и хронического обструктивного заболевания легких. Пятая группа — некоторые профессиональные группы лиц высокого риска — водители транспорта, пилоты, хирурги и др. [11]. Патогенез Патогенетические механизмы безболевой и болевой ишемии едины и обусловлены несоответствием между потребностью миокарда в кислороде и коронарным кровотоком. «Немая» ишемия, так же как и стенокардия, возникает вследствие комбинации разнообразных причин, среди которых наиболее часто встречаются стеноз, спазм коронарных артерий и нарушение агрегации тромбоцитов. Провоцировать ее может ряд факторов, характерных и для других форм ИБС: физическая нагрузка, эмоциональное напряжение, курение, холод. Эпизоды ББИМ чаще возникают утром и в вечернее время, что соответствует циркадному ритму стенокардии. Увеличение числа эпизодов ББИМ в утренние часы связано с физиологическими изменениями: увеличением частоты сердечных сокращений и артериального давления, активацией тромбоцитов, повышением уровня катехоламинов в крови, уменьшением фибринолитической активности [6]. У 100% больных с ББИМ имеется тяжелое множественное поражение коронарных артерий (КА). Для нее характерны преимущественно поражение основного ствола левой коронарной артерии или поражение правой коронарной артерии, хорошее развитие коллатералей в регионе кровоснабжения пораженных артерий и большая протяженность коронарного стеноза. Несмотря на многочисленные работы, посвященные изучению феномена ББИМ, до настоящего времени не получен удовлетворительный ответ на вопрос, почему ишемия миокарда в одних случаях проявляется приступами ангинозной боли, а в других — остается «немой» [1]. Высказывается предположение, что ББИМ может быть связана с нарушением чувствительности внутримиокардиальных нервных окончаний вследствие нейропатии, развивающейся по разным причинам, например, вследствие сахарного диабета [12], токсического действия некоторых цитостатиков [13], перенесенного инфаркта миокарда (ИМ), когда поражаются симпатические нервные волокна, являющиеся основным путем передачи болевой импульсации [6]. Согласно одной из гипотез «немая» ишемии миокарда возникает при недостаточной силе и продолжительности воздействия раздражителя. Ишемия вызывает боль при достижении определенной пороговой величины (боль возникает в тех случаях, когда ишемия миокарда длится не менее 3 минут). Это подтверждается данными о достоверно меньшей глубине и длительности смещения сегмента ST при ББИМ, в то же время известно о возникновении болевых приступов при минимальной выраженности ишемии миокарда и, напротив, полном отсутствии клинической симптоматики при значительных ишемических изменениях. В нарушении формирования ноцицептивного потока играет роль уменьшение количества и чувствительности внутримиокардиальных рецепторов к аденозину, который является главным стимулятором болевых рецепторов и выделяется при ишемии миокарда [6, 14, 15]. У больных с ББИМ значительно повышается активность антиноцицептивной системы, которая заключается в уменьшении болевых ощущений за счет усиления влияния центральной нервной системы (ретикулярной формации, таламуса и серого вещества вокруг Сильвиева водопровода). Вследствие этого значительно возрастает порог болевой чувствительности, что

ОБЩАЯ ВРАЧЕБНАЯ ПРАКТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г. является важнейшей патогенетической особенностью ББИМ [17]. Этот механизм чаще представлен у бессимптомных пациентов с признаками ишемии задней стенки левого желудочка при поражении правой коронарной артерии, где располагается большая часть восходящих вагусных волокон [6, 16]. Результаты ряда исследований опровергли предположение о том, что при ББИМ повреждается меньший объем миокарда по сравнению с болевыми формами [3]. Определенную роль в возникновении ББИМ играют личностные особенности пациента. Выделяют психологические феномены (стиль восприятия боли, феномен отрицания), влияющие на способность воспринимать боль. Феномен отрицания позволяет защищаться от угрожающей и тревожной ситуации, уменьшать не только страх, но и ощущение боли. Следует учитывать в патогенезе и стиль восприятия боли — больные с ББИМ имеют кроме сниженной чувствительности к боли вообще снижение тактильной чувствительности. Снижение восприятия боли может быть наследственно обусловленным или результатом особых условий воспитания [6]. В последние годы появились свидетельства обусловленности ББИМ генетическими факторами. В частности, имеются данные [17], что наличие аллеля D гена, кодирующего синтез ангиотензинпревращающего фермента, в генотипе больных с сахарным диабетом 2-го типа существенно повышает частоту выявления ББИМ у этой категории пациентов. Классификация и диагностика В Российских рекомендациях по диагностике и лечению стабильной стенокардии (2008 г.) выделены 2 типа ББИМ: I тип: полностью ББИМ; II тип: сочетание ББИМ и болевых эпизодов ишемии миокарда. ББИМ I типа наблюдается приблизительно у 18% лиц с доказанным при КАГ коронарным атеросклерозом. ББИМ II типа встречается заметно чаще, чем ББИМ I типа. Так, у лиц с типичной стенокардией около 50% эпизодов ишемии миокарда являются бессимптомными. Основу диагностики ББИМ составляют разнообразные инструментальные методы исследования [3, 18], способные объективизировать наличие ишемии сердечной мышцы. Их можно разделить на 4 категории: 1. Наиболее распространенными и доступными методами диагностики ББИМ являются электрокардиографические. Наиболее специфичным маркером ишемии миокарда у пациентов с ИБС является снижение сегмента ST вверх › 1 мм в любом из отведений, за исключением V2, где подъемом считают 2 мм и более, или вниз от изоэлектрической линии › 1 мм и длящемся 80 мс от точки J, медленное косовосходящее снижение ST в точке J+80 мс › 1 мм (быстро косовосходящее снижение ST за ишемическое не принимается) [2, 3, 9]. Иногда ББИМ может быть выявлена при записи стандартной ЭКГ в покое, но чаще всего — при холтеровском мониторировании (ХМТ) в привычной для пациента физической и эмоциональной атмосфере [19]. ХМТ дает информацию о времени начала эпизодов ББИМ, их числе и продолжительности, позволяет провести параллели с характером активности пациента в течение суток, производит анализ циркадной вариабельности ишемических эпизодов, их корреляцию с частотой сердечного ритма и эктопической активностью. Отсутствие противопоказаний к применению, доступность и высокая информативность позволяют широко использовать метод ХМТ ЭКГ с целью диагностики ББИМ и оценки эффективности терапевтических мероприятий. Чувствительность метода ХМТ ЭКГ составляет 55-65%, специфичность — 77-92 %. Высокая информативность метода ХМТ ЭКГ возрастает при увеличении времени исследования до 48-72 часов. В ходе проведенного исследования среди лиц

‘4 (52) сентябрь 2011 г. со стабильной стенокардией через 24 часа мониторирования ЭКГ ББИМ выявлена у 64%, через 48 часов этот показатель составил 83%, через 72 часа «немая» ишемия миокарда выявлена у 94% обследованных [6, 11]. При неинформативности ЭКГ покоя и данных ХМТ проводят пробы с физическими нагрузками (ФН): велоэргометрию (ВЭМ), тредмил-тест [5]. Считается, что появление «немой» ишемии во время этих тестов у больных с ИБС имеет не только высокую диагностическую значимость, но и свидетельствует о повышенном риске развития неблагоприятных исходов заболевания. Однако применение проб с дозированной ФН часто затруднено из-за недостаточной тренированности пациента, наличия ортопедических и неврологических нарушений, выраженного повышения артериального давления (АД). Определенные преимущества в связи с этим имеет кардиоселективная проба с чреспищеводной электростимуляцией предсердий (ЧПЭС), исключающая ряд периферических факторов, при которой навязывание сердцу искусственного частого ритма вызывает повышение потребности миокарда в кислороде. Чувствительность и специфичность ее варьируют в широких пределах: 20-96% и 50-70% соответственно. Поэтому проведение ЧПЭС рекомендуют, как правило, использовать для исключения ложноотрицательных (или ложноположительных) результатов нагрузочных проб. Реже в качестве провоцирующего агента используются фармакологические провокационные пробы с добутамином, дипиридамолом, аденозином, холодовая проба, психоэмоциональная нагрузка [2, 6, 16]. В диагностической оценке тяжести ББИМ нагрузочные пробы и ХМТ ЭКГ взаимно дополняют друг друга. Тредмил-тест, ВЭМ, ЧПЭС позволяют обнаружить ББИМ и возможность связать ее с АД, частотой сердечных сокращений (ЧСС), ФН. 2. Оценка перфузии миокарда — коронарография (КАГ), сцинтиграфия, однофотонная эмиссионная компьютерная томография, электронно-лучевая компьютерная томография. «Золотым» стандартом диагностики ИБС является КАГ. Существует прямая зависимость между наличием феномена ББИМ и обнаружением стеноза коронарных артерий. С другой стороны, известны факты наличия ББИМ и отсутствия значимого стеноза по данным коронарографии, что довольно часто описано у женщин [6]. Количество эпизодов бессимптомной ишемии миокарда у пациентов со стенокардией зависит как от количества пораженных КА, так и от степени выраженности поражения КА, а у обследованных с ББИМ количество регистрируемых эпизодов ББИМ в большей мере зависит не от количества пораженных КА, а от степени выраженности поражения КА [20, 21]. Для диагностики метаболических изменений при ишемии миокарда разработаны методы с применением радиоактивных маркеров. В зависимости от характеристик изотопа применяют два основных метода визуализации миокарда: однофотонная эмиссионная компьютерная томография (применяются меченные радиоактивным йодом свободные жирные кислоты) и позитронно-эмиссионная компьютерная томография. Для ее проведения синтезировано большое количество соединений: пальмитат, меченный радиоактивным углеродом (исследование метаболизма жирных кислот), 18F-фтордезоксиглюкоза (оценка потребления миокардом глюкозы), аммиак, меченный радиоактивным азотом (оценка регионарного кровотока) [6]. Для определения площади и глубины дефекта перфузии миокарда используют однофотонную эмиссионную компьютерную томографию [22]. С помощью метода позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) можно судить о метаболической активности миокарда — оценить степень утилизации глюкозы и/или жирных кислот. Эпизоды ББИМ характеризуются нарушением

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

регионарного кровотока, а также регионарного потребления миокардом глюкозы, что достаточно точно выявляется с помощью метода ПЭТ [18]. Недостатком метода является его высокая стоимость, поэтому он не может быть рекомендован для широкого применения [6]. Важным методом диагностики ББИМ является перфузионная сцинтиграфия, позволяющая оценить не только кровоток в миокарде, но и степень повреждения кардиомиоцитов [23]. Информативность метода повышается при сочетании с ФН. При проведении перфузионной сцинтиграфии ткани с нормальным коронарным кровотоком накапливают радиофармацевтические препараты (изотоп таллия-201, соединения технеция — изонитрил, тетрофосмин и др.) достаточно равномерно, тогда как при ишемии миокарда, в том числе и безболевой, появляются зоны сниженного накопления [20, 21]. Чувствительность метода колеблется в пределах 80-90%, а специфичность достигает 100% [9]. Специфичность инструментальных методов диагностики ББИМ увеличивается при их сочетании с некоторыми лабораторными тестами — исследованием уровня тропонинов, миоглобина и натрийуретических пептидов [24, 25]. 3. Преходящие нарушения функции миокарда, характерные для ББИМ, диагностируют с помощью ЭХОКС, в особенности стресс-ЭхоКС, стресс-ЭхоКС с использованием тканевой допплерографии [6, 16]. В качестве нагрузочных проб применяются динамическая ФН (тредмил-тест, велоэргометрия), электростимуляция сердца, фармакологические пробы (добутамин, дипиридамол, арбутамин, аденозин), которые провоцируют возникновение ишемии путем повышения потребности миокарда в кислороде или вследствие снижения доставки его к миокарду [26]. Обнаруженные преходящая диссинергия миокарда, снижение фракции выброса и скорости циркуляторного укорочения волокон миокарда свидетельствуют о его ишемии. Чувствительность нагрузочной эхокардиографии при диагностике ББИМ достигает 70%, специфичность — 80% [6, 27]. Перспективным направлением развития стресс-ЭхоКС является дополнительное использование тканевой допплерографии, позволяющей количественно оценить результаты пробы [28]. Лечение безболевой ишемии миокарда При наличии ИБС начинать лечение необходимо с устранения факторов риска — отказа от курения, нормализации массы тела, артериального давления, повышения двигательной активности, снижения потребления поваренной соли и животных жиров, выявления, коррекции дислипидемии и углеводного обмена. В настоящее время не подлежит сомнению необходимость лечения ББИМ, так как это предотвращает прогрессирование различных форм ИБС, улучшает качество жизни пациентов [3, 9] . В этом плане актуальной задачей лечения больных ИБС является необходимость своевременного выявления и рациональной лекарственной коррекции ББИМ, так как эти пациенты практически не получают антиангинальной терапии. Следует подчеркнуть, что ББИМ является законной формой ИБС и ее лечение осуществляется по тем же принципам, что и терапия других клинических форм ИБС. При лечении ИБС следует воздействовать на все эпизоды ишемии миокарда — болевые и безболевые, т.е. стремиться к сокращению так называемого общего ишемического бремени — total ishemic burden. Распределение эпизодов ББИМ в течение суток показало наличие двух пиков — с 9 до 14 часов и с 17 до 20, что необходимо учитывать при подборе лекарственной терапии [29]. При наличии у пациента стабильной стенокардии лечение проводится согласно рекомендациям ВНОК «Диагностика

ОБЩАЯ ВРАЧЕБНАЯ ПРАКТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

и лечение стабильной стенокардии» (2008) и ЕОК (2006) [30]. В лечении ББИМ I типа чаще всего применяются следующие группы препаратов [11]: β-адреноблокаторы, нитраты, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, статины, миокардиальные цитопротекторы. Β-адреноблокаторы. При низкой толерантности к физической нагрузке и суммарной продолжительности ББИМ более 10 минут в сутки лечение должно включать бета-адреноблокаторы (БАБ) (31). По сводным данным нескольких контролируемых исследований, БАБ уменьшают число эпизодов ББИМ в среднем на 70-75% (тогда как АК — на 40-45%), на 69% снижается продолжительность ишемии [29]. Кроме того, отмечено благоприятное воздействие БАБ на снижение утреннего увеличения эпизодов ББИМ у больных ИБС, что снижает риск острого ИМ и внезапной смерти. БАБ в подобранных с помощью проб с тестом толерантности к физической нагрузке (ТТФН) дозах оказывают значимый эффект через 2 часа. Следовательно, при частых эпизодах ишемии миокарда (болевой и безболевой) в течение 24 часов можно использовать как БАБ короткого действия 3-4 раза, так и БАБ длительного действия 1 раз в сутки. Эффективные дозы БАБ в отношении ББИМ соответствуют для пропранолола 80-320 мг (в среднем 160 мг), для метопролола 50-200 мг (в среднем 150 мг). Существенным преимуществом БАБ в отличие от нитратов и АК является отсутствие привыкания к антиишемическому эффекту. После внезапной отмены БАБ также возможно увеличение частоты эпизодов ишемии миокарда, что, по-видимому, обусловлено возросшей потребностью миокарда в кислороде. Антагонисты кальция. Короткодействующие дигидропиридины не рекомендуются, т.к. они могут приводить к рефлекторной тахикардии, увеличению уровня катехоламинов, эпизодам периферической вазодилатации и проишемическому эффекту. В настоящее время особое внимание привлекают недигидропиридиновые (пульсурежающие) АК длительного действия, которые эффективны и безопасны для лечения ББИМ, они способствуют прекращению признаков ишемии миокарда с депрессией сегмента ST во время пробы с ФН [11], достоверно снижают частоту возникновения и продолжительность эпизодов ишемии, но менее эффективно, чем БАБ (5, 30, 32). Нитраты. Доказано противоишемическое (не уступающее АК) действие пролонгированных форм изосорбида-5мононитрата (ИСМН), которое сопровождается сокращением как болевых, так и безболевых эпизодов ИБС [33]. Не следует рекомендовать монотерапию некоторыми формами нитратов (нитроглицериновый пластырь, нитроглицериновая мазь) при ББИМ из-за возможности возникновения рикошетной ишемии миокарда в безнитратный период. Для профилактики ББИМ в подобной ситуации рекомендована комбинация нитратов с БАБ или АК. Триметазидин. Антиишемическое действие триметазидина длительного действия осуществляется на клеточном уровне (ингибитор 3-кетоацил-КоА-тиолазы) в условиях гипоксического повреждения миокарда без существенного влияния на гемодинамические показатели (ЧСС, АД и др.), улучшая коронарный кровоток и миокардиальную циркуляцию. Препарат увеличивает длительность нагрузки и повышает ее порог, при котором возникает ишемия миокарда, обеспечивает надеж-

ОБЩАЯ ВРАЧЕБНАЯ ПРАКТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г. ную защиту в ранние утренние часы, являющиеся периодом наиболее частых осложнений ИБС [11]. Клиническая эффективность триметазидина длительного действия доказана при монотерапии и в составе комбинированного лечения. Комбинированная терапия. Комбинация триметазидина МВ с метопрололом увеличивает продолжительность нагрузки до появления приступа стенокардии и депрессии сегмента ST. Достоверно уменьшается общее число эпизодов ишемии, при этом более значительно сокращаются эпизоды ББИМ. Комбинированное лечение препаратами с двумя различными механизмами действия — гемодинамическим и цитопротекторным — обнаруживает высокую антиангинальную и антиишемическую эффективность [14]. Комбинированная терапия АК и БАБ оказывает более выраженное антиишемическое действие по сравнению с монотерапией каждым из препаратов [29]. Статины. Тяжесть ББИМ заметно уменьшается при нормализации липидного профиля плазмы крови на фоне терапии статинами [5, 29]. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. Относительно недавно была доказана способность ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) оказывать антиишемическое действие не только при болевой, но и при ББИМ. Препараты других групп. Эффективность антиангинальных препаратов заметно повышается при их использовании с небольшими дозами аспирина [11]. Хирургическое лечение. При лечении ББИМ эффективными являются инвазивные методы (стентирование венечных артерий и аортокоронарное шунтирование) [34]. Хирургические методы лечения БИМ, по-видимому, являются более эффективными по сравнению с консервативной терапией у лиц с повышенным риском развития кардиальных событий при наличии нескольких факторов риска ИБС, снижении функции ЛЖ. Имеет значение длительность ишемических изменений по данным ХМТ ЭКГ, особенно при БИМ. Если общая продолжительность снижения сегмента ST достигает 60 минут, то это можно расценивать как одно из показаний к хирургическому лечению. Самым важным результатом исследования Asymptomatic Cardiac Ischemia Pilot (ACIP) study, в котором сравнивали различные стратегии лечения больных с ИБС и ББИМ, считают более благоприятный показатель выживаемости без кардиальных событий в группе реваскуляризации по сравнению с группами медикаментозной терапии через 1 год наблюдения. При этом 65% больных в группе реваскуляризации не нуждались в медикаментозной терапии. В других исследованиях частота новых эпизодов БИМ после проведенного коронарного шунтирования составляет 33%, после проведения чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики ишемия определялась у 22% больных и в половине случаев была ББИМ [11]. Прогноз Согласно имеющимся данным [19, 35] ББИМ является прогностически неблагоприятным фактором. Практически у трети больных ИБС с эпизодами БИМ в дальнейшем развиваются стенокардия, ИМ или наступает внезапная смерть. Наличие ББИМ повышает риск внезапной смерти в 5-6 раз, аритмий — в 2 раза, развития застойной сердечной недостаточности —

‘4 (52) сентябрь 2011 г. в 1,5 раза [2, 9]. У больных с поражением 3 основных КА и с БИМ I типа, выявленной во время пробы с ФН, риск внезапной смерти повышен в 3 раза по сравнению с риском смерти больных с приступами стенокардии при таком же поражении КА. Таким образом, ББИМ — достаточно распространенное состояние, патофизиологические механизмы возникновения которого до настоящего времени остаются неясными. Наличие ББИМ считается прогностически неблагоприятным фактором, поэтому ранняя диагностика и устранение ее являются важными составляющими профилактики необратимого повреждения сердечной мышцы.

ЛИТЕРАТУРА 1. Ilic S., Ilic M.D., Petrovic D. et al. Silent myocardial ischemia in asymptomatic patients with multiple coronary risk factors // Medicine and Biology. — 2004. — V. 11. — № 3. — P. 107-112. 2. Патеюк И.В. Особенности безболевой ишемии миокарда и нарушений ритма при различных типах ремоделирования левого желудочка // Медицинский журнал. — 2007. — № 4. — С. 48. 3. Митьковская Н.П., Патеюк И.В., Шкребнева Э.И. Безболевая ишемия миокарда у женщин // Медицинский журнал. — 2007. — № 4. — С. 45. 4. Sajadieh А., Nielsen О.W., Rasmussen V. et al. Prevalence and prognostic significance of daily-life silent myocardial ischaemia in middle-aged and elderly subjects with no apparent heart disease // Eur. Heart J. — 2005. — V. 26. — № 14. — P. 1402-1409. 5. Witek P. Silent myocardial ischemia // Przegl. Lek. — 2001. — V. 58. — № 3. — P. 127-130. 6. Митьковская Н.П., Патеюк И.В. Безболевая ишемия миокарда: патофизиологические особенности, прогностическое значение // Медицинский журнал. — 2007. — № 4. — С. 12-15. 8. Meiltz A., Ciaroni S. Silent myocardial ischaemia: a deafeningsilence // Rev. Med. Suisse. — 2005. — V. 1. — № 9. — P. 613-616. 9. Arques S., Ambrosi P., Gelisse R. et al. Prevalence of angiographic coronary artery disease in patients hospitalized for acute diastolic heart failure without clinical and electrocardiographic evidence of myocardial ischemia on admission // Amer. J. Cardiology. — 2004. — Vol. 94. — № 1. — P. 133-135. 10. Narula A.S., Jha V., Bali H.K. et al. Cardiac arrhythmias and silent myocardial ischemia during hemodialysis // Ren Fail. — 2000. — V. 22. — № 3. — P. 355-368. 11. Гуревич М. А. Безболевая ишемия миокарда: вопросы патогенеза и лечения // Consilium medicum. — 2007. — № 11. — С. 13-17. 12. Manzella D., Paolisso G. Cardiac autonomic activity and Type II diabetes mellitus // Clin Sci (Lond). — 2005. — V. 108. — № 2. — P. 93-99. 13. Bertolini A., Flumano M., Fusco O. et al. Acute cardiotoxicity during capecitabine treatment: a case report // Tumori. — 2001. — Vol. 87. — P. 200-206. 14. Нагаева Ю.М., Сайфутдинов Р.Г. Безболевая ишемия миокарда // Практическая медицина. — 2008.— № 4. 16. Денисюк В.И., Серкова В.К., Малая Л.Т. Стенокардия: Достижения, проблемы, перспективы. — Винница — Харьков: Державна картографiчна фабрика, 2002. — 512 с. 17. Xing G., Zeng X., Wang Y., Zhao L. Angiotensin-converting enzyme gene and exercise-induced silent myocardial ischemia in type 2 diabetes mellitus // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. — 2005. — V. 22. — № 2. — P. 206-208. 18. Митьковская Н.П., Терехов В.И, Авдей Л.Л., Патеюк И.В. Безболевая ишемия миокарда — путь к диагнозу // Медицинский журнал. — 2008. — № 3 (25). — С. 12-15.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

19. Sejil S., Janand-Delenne B., Avierinos J.F. et al. Six-year followup of a cohort of 203 patients with diabetes after screeningfor silent myocardial ischaemia // Diabet Med. — 2006. — V. 23. — № 11. — P. 1186-1191. 20. Anand D.V., Lim E., Hopkins D. et al. Risk stratification in uncomplicated type 2 diabetes: prospective evaluation of the combined use of coronary artery calcium imaging and selective myocardial perfusion scintigraphy // Eur. Heart J. — 2006. — Vol. 27. — P. 713721. 21. Anand D.V., Lim E., Raval U. et al. Prevalence of silent myocardial ischemia in asymptomatic individuals with subclinical atherosclerosis detected by electron beam tomography // J. Nucl. Cardiology. — 2004. — Vol. 11. — № 4. — P. 379-381. 22. Сергиенко И.В., Витько Н.К., Радкевич Л.А. и др. Позитронноэмиссионная томография в оценке метаболизма миокарда у больных с дилатационной кардиомиопатией и блокадой левой ножки пучка Гиса // Кардиология. — 2005. — № 8. — С. 28-32. 23. Scholte A.J., Bax J.J., Wackers F.J. Screening of asymptomatic patients with type 2 diabetes mellitus for silent coronary artery disease: combined use of stress myocardial perfusion imaging and coronary calcium scoring // J. Nucl. Cardiol. — 2006. — V. 13. — № 1. — P. 11-18. 24. Landesberg G., Vesselov Y., Einav S. et al. Myocardial ischemia, cardiac troponin, and long-term survival of high-cardiac risk critically ill intensive care unit patients // Crit Care Med. — 2005. — V. 33. — № 6. — P. 1281-1287. 25. Wong K.Y., McSwiggan S., Kennedy N.S. et al. BNP identifies silent myocardial ischaemia in stroke survivors // Heart. — 2006. — V. 92. — P. 487-489. 26. Hadj-Abdelkader M., Rozand J.Y., Alphonse J.C. еt al. Use of stress echocardiography in detecting silent myocardial ischemia in hemodialysis patients // Arch Mal Coeur Vaiss. — 2003. — V. 96. — № 7-8. — P. 735-737. 27. Biagini E., Schinkel A.F., Bax J.J. et al. Longterm outcome in patients with silent versus symptomatic ischaemia during dobutamine stress echocardiography // Heart. — 2005. — Vol. 91. — № 6. — P. 737-742. 28. Васюк Ю.А., Копелева М.В., Хадзегова А.Б. и др. Диагностические возможности стресс-ЭхоКГ с использованием тканевой допплерографии // Cердечная недостаточность. — 2004. — № 6. — С. 303-307. 29. Орлов В., Гиляревский С. Бессимптомная ишемия миокарда. Конспект врача // Медицинская газета. — 2004. — № 102-103. 30. Кардиология. Клинические рекомендации // под редакцией Ю.Н. Беленкова, Р.Г. Оганова. — М.: Геотар-Медиа, 2009. — 901 с. 31. Takase B., Hikita H., Satomura K. et al. Effect of nipradilol on silent myocardial ischemia and heart rate variability in chronic stable angina // Cardiovasc Drugs Ther. — 2002. — V. 16. — № 1. — P. 43-51. 32. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Кетинг Е.В. и др. Роль дисфункции эндотелия в генезе безболевой ишемии миокарда, вызванной антрациклинами // Архив клинической и экспериментальной медицины. — 2001. — № 3. — С. 287-290. 33. Ino-Oka E., Sagawa K., Takahashi T. et al. Efficacy of antianginal drugs in the treatment of angina pectoris associated with silent myocardial ischemia: importance of quantitative Holter ECG data for patient activity // Intern Med. — 2000. — V. 39. — № 12. — P. 10271037. 34. Sousa J.E., Sousa A.G., Costa M.A. et al. Use of rapamycinimpregnated stents in coronary arteries // Transplant Proc. — 2003. — Vol. 35. — P. 165-170.

35. Zellweger M.J. Prognostic significance of silent coronary artery disease in Type 2 Diabetes // Herz. — 2006. — V. 31 (3). — P. 240-246.

ОБЩАЯ ВРАЧЕБНАЯ ПРАКТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Í.À. ÀÍÄÐÅÈ×ÅÂ, Ç.Ì. ÃÀËÅÅÂÀ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

615.03: 616.12-008.331.1

Ïðÿìîé èíãèáèòîð ðåíèíà — àëèñêèðåí ïðè ëå÷åíèè àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèè

Àíäðåè÷åâ Íàèëü Àëåêñàíäðîâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû ôàêóëüòåòñêîé òåðàïèè è êàðäèîëîãèè 420111, ã. Êàçàíü, óë. Êðåìëåâñêàÿ, ä. 2à, êâ. 55, òåë. (843) 292-40-81, e-mail: nail_andre@mail.ru

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система играет ключевую роль в регуляции уровня артериального давления и водно-электролитного баланса. Прямой ингибитор ренина — алискирен, уменьшая активность ренина плазмы, оказывает кардио- и нефропротекторный эффекты. Антигипертензивный эффект не зависит от пола, расы, возраста, индекса массы тела. Антигипертензивный эффект алискирена и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина II, антагонистов кальция сопоставим. Алискирен эффективен у пациентов с ожирением, сахарным диабетом, нарушенной функцией почек и метаболическим синдромом. Ключевые слова: ренин-ангиотензин-альдостероновая система, алискирен, артериальная гипертензия, сахарный диабет, лечение, органопротекция.

N.A. ANDREICHEV, Z.M. GALEEVA Kazan State Medical University

Direct renin inhibitors — aliskiren in the treatment of arterial hypertension Renin-angiotensin-aldosterone system plays a key role in the regulation of blood pressure and fluid and electrolyte balance. Direct renin inhibitor — aliskiren, decreasing plasma renin activity, providing cardio- and nephroprotective effects. Antihypertensive effect is independent of gender, race, age, body mass index. Antihypertensive effect of aliskiren and the angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor blockers, calcium antagonists is comparable. Aliskiren is effective in patients with obesity, diabetes, renal dysfunction and metabolic syndrome. Keywords: renin-angiotensin-aldosterone system, aliskiren, hypertension, diabetes mellitus treatment, organs protection.

В ходе изучения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) были разработаны подходы по регулированию ее фармакологической активности. Первый компонент РААС — ренин был идентифицирован 110 лет назад. В дальнейшем было показано его значение в регуляции активности РААС при патологических состояниях, ставшее основой для разработки прямых ингибиторов ренина (ПИР). РААС играет ключевую роль в регуляции уровня артериального давления (АД) и водно-электролитного баланса. Повышение активности РААС играет большую роль в формировании и прогрессировании артериальной гипертензии (АГ), хронической сердечной недостаточности (ХСН), хронических заболеваниях почек, системном атеросклерозе. РААС непосредственно участвует в процессах роста и дифференцировки тканей, модуляции процессов воспаления и апоптоза, а также потенциации синтеза и секреции целого ряда нейрогуморальных субстанций. Основные эффекты РААС реализуются через ангиотензин ІІ (АТІІ) посредством стимуляции специфических рецепторов.

ОБЩАЯ ВРАЧЕБНАЯ ПРАКТИКА

Активация рецепторов ангиотензина подтипа 1 (АТ1) приводит к вазоконстрикции, стимулирует высвобождение вазопрессина, альдостерона, эндотелина, норадреналина. Физиологическая роль других подтипов рецепторов ангиотензина (АТ3, АТ4 и АТх) продолжает изучаться. АТІІ способствует накоплению коллагенового матрикса, продукции цитокинов, адгезивных молекул, активации внутриклеточной сигнальной системы, повышению экспрессии генов фетального фенотипа, играет большую роль в ремоделировании миокарда и гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), АТІІ участвует в процессах ремоделирования артерий, интенсификации оксидантного стресса и апоптоза, содействует формированию и прогрессированию АГ, ХСН, атеросклеротическому повреждению сосудов, диабетической и недиабетической нефропатии, ангиопатии при сахарном диабете (СД), эклампсии беременных, болезни Альцгеймера. Прогрессирование кардиоваскулярных заболеваний не зависит от вазопрессорного эффекта АТІІ [1].

‘4 (52) сентябрь 2011 г. Секреция ренина является первым этапом в повышении синтеза АТІ, АТІІ и других продуктов каскада РААС. Реализация последующих эффектов РААС модулируется влиянием ренина на специфические рецепторы, индуцируя увеличение АТІІ [2]. До недавнего времени существовали следующие ингибиторы РААС — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов АТII (БРА). Механизм действия иАПФ следующий: подавляется активность АПФ, что приводит к уменьшению эффектов АТII и замедлению деградации вазопрессоров (брадикинина и простагландина Е2). БРА конкурентно ингибируют рецепторы АТII и уменьшают эффекты АТII. Рецепторы к ренину и проренину расположены на поверхности клетки. Активация ренином клеточного сигнального пути приводит к фиброзу и клеточной гипертрофии. В последние годы контроль за активностью РААС осуществлялся путем ограничения продукции АТІІ, блокады рецепторов АТІІ и альдостерона, благодаря ограничению секреции ренина, преимущественно путем использования β-адреноблокаторов. Многочисленные исследования показали, что адекватное снижение активности РААС с помощью иАПФ, БРА или альдостерона скорее постулируется, чем реально достигается, так как развивается феномен «ускользания» антигипертензивного и органопротекторного эффектов блокаторов РААС при их длительном применении. Для преодоления указанного феномена используются комбинации иАПФ + БРА, иАПФ + β-адреноблокатор, иАПФ + спиронолактон. Появление ПИР рассматривается как способ достижения более полного контроля активности РААС и преодоления феномен «ускользания» [3]. Первые ПИР синтезированы в 70-х годах ХХ века, но первым препаратом, пригодным для приема внутрь, стал алискирен (А). А., связываясь с активной частью молекулы-мишени, предотвращает ее взаимодействие с ангиотензиногеном. Уменьшая активность ренина плазмы (АРП), А. оказывает кардио- и нефропротекторный эффекты. Ингибиторы РААС стимулируют АРП, в результате наблюдаются следующие эффекты: вазоконстрикция в клубочке, воспаление, фиброз (почки); гипертрофия, фиброз, вазоконстрикция (сердце); гиперплазия, гипертрофия, воспаление, окисление липидов, фиброз (сосуды); вазоконстрикция (мозг). А. действует в точке активации РААС и уменьшает АРП. В отличие от иАПФ и БРА, А уменьшает уровень АТI, АII и АРП. Ренин обладает ферментативной, а также рецептор-опосредованной активностью [4]. Фармакокинетика А Клинические исследования показали, что переносимость А сопоставима с плацебо. Продолжительность действия этого препарата превышает 24 часа, а почечная вазодилатация может сохраняться до 48 часов. Период полувыведения А составляет примерно 40 часов, что обеспечивает однократный прием в сутки. Рекомендованная стартовая доза А составляет 150 мг с дальнейшим увеличением до 300 мг. Фармакокинетические характеристики А не зависят от гликемии натощак и концентрации в плазме крови гликолизированного гемоглобина. Элиминация препарата осуществляется в неизмененном виде с желчью, экскреция с мочой составляет <1%. Исследования первой и второй фазы показали, что препарат способствует эффективной блокаде РААС и дозозависимому предотвращению повышения уровня АД [5]. Полный антигипертензивный эффект наступает через 2 недели и не зависит от пола, расы, возраста, индекса массы тела. А обладает минимальным риском лекарственных взаимодействий, не требует коррекции дозы при хронической почечной недостаточности (ХПН), при поражении печени. Добавление А к ловастатину, атенололу, варфарину, фуросемиду, дигоксину, целекоксибу, гидрохлоротиазиду (ГХТЗ), рамиприлу, валсартану, метформину и амлодипину

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

не приводило к клинически значимому увеличению экспозиции А. Совместное его применение с аторвастатином приводило к 50% увеличению Cmax (максимальная концентрацию препарата) и AUC (площадь под кривой «концентрация — время») после приема нескольких доз. Совместное применение 200 мг кетоконазола 2 раза в день с А приводило к 80% увеличению уровня А в плазме. При совместном применении А с фуросемидом AUC и Cmax фуросемида снижались на 30 и 50% соответственно [6]. Не требуется коррекции дозы А у пациентов с ХПН. У пациентов с ХПН отмечается умеренное (~двухкратное) увеличение экспозиции А, но оно не коррелировало с тяжестью поражения почек и клиренсом креатинина. Клиренс А составлял 60–70 % у здоровых. Почечный клиренс А уменьшался с увеличением тяжести поражения почек. Поскольку поражение почек оказывает только умеренное влияние на экспозицию А, то коррекция дозы А, скорее всего, не требуется у пациентов с гипертензией и поражением почек. Не требуется коррекции дозы А и у пациентов поражением печени. Не было отмечено достоверной корреляции между экспозицией А и тяжестью поражения печени. А способен осуществлять блокаду РААС, что приводит к снижению сосудистого тонуса и системного АД. Однако препарат не лишен и негативных качеств, связанных с феноменом «ускользания», что характерно для всех лекарственных средств, блокирующих активность РААС. Снижение эффективности А вследствие восстановления секреции ренина или наличия синдрома отмены не подтверждается клиническими наблюдениями [7]. Антигипертензивная эффективность А АРП — показатель, необходимый не только для диагностики редко встречающихся вторичных форм АГ (реноваскулярной). Клиническое и прогностическое значение АРП заключается в следующем: показатель повышается при АГ в сочетании с другими факторами риска (мужской пол, курение, СД 2-го типа, ожирение (Ож.), метаболический синдром) и при наличии поражения органов мишеней (ПОМ) (стойкое снижение скорости клубочковой фильтрации); рост АРП ренина бывает ятрогенным, спровоцированным иАПФ и/или диуретиков (петлевые, тиазидовые), обусловливающих почечные потери натрия: при этом наблюдается дальнейшая активация РААС, что приводит к утрате контроля над АД и прогрессирование ХСН; увеличение АРП всегда предрасполагает к усугублению ПОМ и потенциально фатальных сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и почечных осложнений; повышенная АРП — самостоятельный фактор для фармакологического воздействия ПИР, позволяющего добиться снижения АД и торможения прогрессирования ПОМ. А. может претендовать на роль эффективного антигипертензивного препарата в режиме монотерапии и в комбинациях с другими препаратами. Показаниями к применению ПИР являются: гиперрениновые варианты АГ, норморениновые АГ, при которых проренин и опосредованная активация прорениновых рецепторов приводит к деструкции тканей. ПИР показаны не только при реноваскулярной АГ и ХСН, но и при увеличенной плазменной концентрации проренина (АГ с гиперактивацией симпатической нервной системы, метаболический синдром, СД 2-го типа, менопауза). Монотерапия А. обеспечивает дозозависимое снижение диастолического АД (ДАД) и систолического АД (САД) у пациентов с мягкой и умеренной АГ [8]. Оценка эффективности и безопасности А. у 672 больных АГ I-II степеней (ст.) в 8-недельном плацебо-контролируемом исследовании выявило дозозависимое снижение САД и ДАД. Антигипертензивное действие А сохранялось в течение двух недель после его отмены; А хорошо переносился; частота нежелательных явлений не отличалась от плацебо. А — торговое название расилез (Р) — в дозе 150

ОБЩАЯ ВРАЧЕБНАЯ ПРАКТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

мг снижает САД на 13 мм рт. ст., а ДАД на 10,3 мм рт. ст., а в дозе 300 мг снижает САД от 15 до 22 мм рт. ст. (в зависимости от ст. АГ), а ДАД — на 11 мм рт. ст. А обеспечивает контроль АД в ранний утренний период. После отмены А не возникает феномена «рикошета» [8]. Объединенный анализ клинических исследований, включавших 8481 больного [9]. получавших монотерапию А или плацебо, показал, что однократный прием А в дозе 150 или 300 мг/сут., обусловливал снижение САД на 12,5 и 15,2 мм рт. ст. соответственно, по сравнению со снижением на 5,9 мм рт. ст. у пациентов, получавших плацебо (p<0,0001). ДАД снижалось на 10,1 (на дозе 150 мг) и 11,8 мм рт. ст. (на дозе 300 мг) соответственно (в группе плацебо — на 6,2 мм рт. ст., р<0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте А у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено. При применении иАПФ увеличиваются концентрации проренина и АРП (снижается эффективность иАПФ). При увеличении дозы иАПФ достоверно нарастает АРП и плазменная концентрация АТI [10]. Исследование А в сравнении с иАПФ у пациентов с мягкой и умеренной АГ установило следующее: А достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл через 12 недель лечения (монотерапия). А ± гидрохлортиазид (ГХТЗ) достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл ± ГХТЗ через 26 недель лечения. А достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл через 12 недель лечения (монотерапия) у пациентов с АГ II ст. Терапия А обеспечивает достоверно лучший контроль АД по сравнению с рамиприлом. САД и ДАД возвращаются к исходному уровню более быстро после отмены рамиприла, чем после отмены А. Сравнение гипотензивной эффективности А, ирбесартана и рамиприла после пропущенной дозы показало следующее: после пропущенной дозы достигнутое снижение АД было достоверно больше в группе А., чем в группе рамиприла [11]. Достоверно больший процент снижения АД поддерживается после пропущенной дозы А по сравнению с ирбесартаном или рамиприлом. Возвращение к исходному АД происходит более плавно после отмены А., чем рамиприла. А. и эналаприл почти в равной степени уменьшают плазменную концентрацию АТП, но в отличие от А прием эналаприла приводил к более чем 15-кратному росту АРП. В условиях низкосолевой диеты индуцированная А органная (в частности, почечная) вазодилатация может сохраняться до 48 часов. Провоцировать подъем АРП могут препараты, стимулирующие натрийурез (тиазидовые и петлевые диуретики). Назначение А. в этой ситуации один из наиболее действенных подходов к устранению реактивного повышения АРП при комбинации с иАПФ и тиазидовым диуретиком. В 2009 г. опубликованы результаты мультицентрового контролируемого клинического исследования, в котором у 1124 больных АГ сравнивали эффективность А и ГХТЗ (начальная антигипертензивная терапия); при необходимости к этим препаратам присоединяли амлодипин [12]. К завершению периода монотерапии (12-я неделя) стало ясно, что А приводит к более выраженному снижению АД, чем ГХТЗ (-17,4/-12,2 мм рт. ст. против -14,7/-10,3 мм рт. ст., р<0,001). Эти результаты важны, поскольку большинство пациентов, страдающих АГ, исходно нуждаются в комбинированной антигипертензивной терапии. Оптимизация комбинированной антигипертензивной терапии важна у пациентов с Ож. при этом у А имеются дополнительные преимущества [13]. Больные с Ож, у которых полная (25 мг/ сут) доза ГХТЗ не приводила к снижению АД, были рандомизированы на группы, которым назначали амлодипин + ГХТЗ (10/25 мг/сут), ирбесартан + ГХТЗ (300/25 мг/сут) и А. + ГХТЗ (300/25 мг/сут). По мере нарастания ст. Ож антигипертензивная эффективность схем лечения (БРА + ГХТЗ, антагонист кальция + ГХТЗ) снижается. В группе с Ож. III ст. (ИМТ≥40 кг/м2) только у 50% удалось достичь целевого АД с помощью ирбесартана

ОБЩАЯ ВРАЧЕБНАЯ ПРАКТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г. + ГХТЗ, у 43,8% — с помощью амлодипина + ГХТЗ и лишь у 16,7% — с помощью ГХТЗ. При менее выраженном (I–II ст.) Ож более чем у 40% пациентов, получавших БРА + ГХТЗ или амлодипин + ГХТЗ, и более чем у 60% больных, принимавших только ГХТЗ, целевое АД не было достигнуто. В группе пациентов с Ож. I-II ст., получавших А. + ГХТЗ, целевого АД достигли 56,7% больных, а с Ож. III ст. — 68,8%. АГ, сочетающаяся с Ож, часто ассоциируется с увеличением активности РААС и трудно корригируется, поэтому в таких случаях может быть назначен А. Установлена способность А. снижать АД и уменьшать альбуминурию [14]. В исследовании AVOID [15] у 599 больных диабетической нефропатией с АГ оценивали влияние комбинации максимальных доз лозартана и А на альбуминурию (по соотношению альбумин/креатинин мочи). Присоединение А (300 мг/сут) к лозартану (100 мг/сут) сопровождалось достоверным уменьшением соотношения альбумин/креатинин мочи на 20% в группе в целом (100%), а у 24,7% — на 50% и более. В группе лозартан + плацебо, уменьшение соотношения альбумин/ креатинин мочи на 50% и более достигнуто только у 12,5% пациентов (р<0,001). ПИР могут уменьшить альбуминурию как в режиме монотерапии, так и при комбинации с БРА, позволяющей достичь оптимальной ст. блокады РААС, обеспечивающей устранение генерализованной и локальнопочечной дисфункции эндотелия. А при комбинированной терапии АГ У пациентов с мягкой и умеренной АГ без и с Ож. А. + ГХТЗ обеспечивают достоверное снижение ДАД и САД. Большее количество пациентов достигают контроля уровня АД с комбинацией А + ГХТЗ, чем при использовании других комбинаций с ГХТЗ [16]. У пациентов с АГ и СД А + рамиприл достоверно лучше снижают АД, чем оба компонента монотерапии. А обеспечивает достоверно лучший контроль АД, чем рамиприл [17]. У пациентов с мягкой и умеренной АГ А + валсартан достоверно лучше снижают АД, чем оба компонента монотерапии [18]. А достоверно снижает АД при комбинировании с амлодипином в дозе 5 мг/сут. А увеличивает уровень контроля АД по сравнению с амлодипином в дозе 5 мг/сут [19]. А. ± ГХТЗ эффективны при долгосрочной терапии АГ. А + валсартан ± ГХТЗ обеспечивают долгосрочную гипотензивную эффективность (промежуточный анализ 6 месяцев терапии) [20]. В 2009 г. опубликован дизайн исследования ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints) (часть программы ASPIRE HIGHER), в котором изучается влияние двойной блокады РААС с помощью комбинации А и стандартной терапии (иАПФ или БРА) у больных СД 2-го типа с высоким риском ССО и почечных осложнений, частично обусловленных ростом АРП. Первичная цель данного исследования состоит в оценке эффективности добавления А к стандартной терапии по влиянию на комбинированную конечную точку (сердечно-сосудистая смерть и осложнения: успешная реанимация, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт, незапланированная госпитализация по причине ХСН; развитие терминальной ХПН, удвоение сывороточного креатинина, смерть от причин, связанных с поражением почек) [21]. Данное исследование должно продлиться около 4 лет, а результаты его призваны обосновать применение комбинации А. с иАПФ или БРА для торможения прогрессирования кардиоренального синдрома при СД 2-го типа. Наибольшую эффективность А можно ожидать при тех вариантах АГ, при которых отмечается тенденция к повышению АРП (формирующаяся эссенциальная АГ, Ож., метаболический синдром, СД 2-го типа, ХПН). Подавляющему большинству больных АГ уже на первом этапе лечения необходима комбинированная антигипертензивная

‘4 (52) сентябрь 2011 г. терапия и, как показано в одном из недавно опубликованном клиническом исследовании [22], в составе комбинаций А сохраняет свою активность независимо от исходной АРП. Рост АРП у больных АГ рассматривается как диагностический маркер и как независимый фактор риска потенциально фатальных ССО. Фармакологическая модуляция АРП представляет собой один из наиболее перспективных подходов к управлению риском ССО у больных АГ, сочетающейся с поражением почек, метаболическим синдромом и Ож. [23]. Исследование AVOID (Aliskiren in the eValuation of prOteinuria In Diabetes) (часть программы ASPIRE HIGHER) спланировано для оценки возможностей конкретного антигипертензивного препарата в защите органов-мишеней в различных ситуациях, характеризующихся очень высоким риском потенциально фатальных осложнений (гипертрофия ЛЖ, CД 2-го типа, ХСН). Промежуточные результаты позволяют утверждать, что прямая блокада ренина с помощью А является одной из наиболее доступных стратегий для улучшения долгосрочного прогноза. В исследовании ALLAY (The Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy) А вызывал уменьшение индекса массы миокарда ЛЖ, отражающее регресс его гипертрофии, у больных АГ и избыточной массой тела. Комбинация А и лозартана обеспечивала дальнейшее снижение индекса массы миокарда ЛЖ на дополнительные 20% по сравнению с монотерапией лозартаном, однако данное различие не достигло статистически достоверной величины [24]. По результатам исследования ALOFT (ALiskiren Observation of heart Failure Treatment study), присоединение А к стандартной схеме лечения ХСН с признаками неблагоприятного прогноза (стойкое повышение плазменной концентрации натрийуретического пептида) и АГ позволило добиться дальнейшего улучшения соотношения величины митральной регургитации к площади митрального отверстия и трансмитрального кровотока. Благодаря А удалось достичь снижения концентрации маркеров дезадаптивной нейрогуморальной активации (плазменные уровни мозгового натрий-уретического пептида и его N-аминотерминального предшественника (NTpro BNP), концентрация альдостерона в моче, АРП) [25]. Перспективы в применении А с целью торможения развития поражения почек определяются его высокой безопасностью, очевидно, значительно превосходящей другие блокаторы РААС (иАПФ, БРА и антагонисты альдостерона) в связи с меньшим риском нарастания креатининемии и калиемии. Экскретируясь преимущественно с желчью, а не с мочой [5], А сохраняет антигипертензивное действие, но не приводит к ухудшению почечной функции у больных со стойким снижением скорости клубочковой фильтрации. Именно в нефрологии агрессивная блокада РААС с помощью одновременно применяемых нескольких классов лекарственных препаратов может оказаться эффективной с точки зрения предупреждения терминальной ХПН. А уменьшает альбуминурию (достоверно превосходящее монотерапию каждым из препаратов) и вероятность необратимого ухудшения функции почек в группе пациентов (при протеинурии >1 г/сут), что показано в исследовании COOPERAТЕ (COmbination treatment of angiOtensin-II recePtor blockEr and angiotensin-conveRting-enzyme inhibitor in non-diAbeTic rEnal disease) [26]. Исследование ONTARGET (OngoiNg Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) показало, что комбинация иАПФ и БРА сопряжена с большей вероятностью артериальной гипотензии и гиперкалиемии, а, по сравнению с монотерапией этими препаратами, ассоциируется с ростом частоты начала программного гемодиализа и удвоения креатининемии у больных с высоким риском и ПОМ [27]. Объектами демонстрации нефропротективных свойств А. могут быть следующие клинические ситуации: АГ/метаболический синдром или СД 2-го типа с альбуминурией; АГ, ас-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

социированная со стойким снижением скорости клубочковой фильтрации; АГ при хронических заболеваниях почек с протеинурией (в том числе нефротической) и без нее (например, тубуло-интерстициальные нефропатии); реноваскулярная АГ различного происхождения; пациенты, у которых по разным причинам отмечено нарастание креатининемии или гиперкалиемии при применении иАПФ или БРА; терминальная ХПН, в том числе леченная программным гемодиализом или постоянным амбулаторным перитонеальным диализом; реципиенты почечного трансплантата [28, 29]. Новый класс антигипертензивных лекарственных средств (ПИР) требует проведения дополнительных исследований в отношении увеличения объема доказательств, касающихся замедления прогрессирования ПОМ. А, очевидно, показан большинству категорий пациентов, страдающих АГ, и это обстоятельство нашло отражение в российских рекомендациях по АГ по диагностике и лечению АГ (четвертый пересмотр, 2010) в качестве дополнительного класса антигипертензивных препаратов для комбиированной терапии [30]. При развитии поражения почек А может оказаться эффективным для предупреждения терминальной ХПН и улучшения прогноза этих больных.

ЛИТЕРАТУРА 1. Bauer J.H., Reams G.P. The angiotensin II type 1 receptor antagonists. A new class of antihypertensive drugs // Arch. Intern. Med. — 1995. — Vol. 155 (13). — Р. 1361-1368. 2. Kim S., Iwao H. Molecular and cellular mechanisms of angiotensin II-mediated cardiovascular and renal diseases // Pharmacol. Rev. — 2000. — Vol. 52 (1). — Р. 11-34. 3. Brown M. J. Aliskiren // Circulation. — 2008. — Vol. 118 (7). — Р. 773-784. 4. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et al. Pivotal role of the renin/ prorenin receptor in angiotensin II production and cellular responses to rennin // Clin. Invest. — 2002. — Vol. 109 (11). — Р. 1417-1427. 5. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Angiotensin II suppression in humans by the orally active renin inhibitor Aliskiren (SPP100): comparison with enalapril // Hypertension. — 2002. — Vol. 39 (1). — Р. 1-8. 6. Zhao C., Vaidyanathan S., Dieterich H. A. et al. Assessment of the pharmacokinetic interaction between the oral direct renin inhibitor aliskiren and furosemide: a study in healthy volunteers // Clin. Pharmacol. Ther. — 2007. — Vol. 81 (Suppl 1). — S. 110 (PIII-78). 7. Gradman A.H., Kad R. Renin inhibition in hypertension // Am. Coll. Cardiol. — 2008. — Vol. 51 (5). — S. 519-528. 8. Oh B.-H., Mitchell J., Herron J.R. et al. Aliskiren, an oral renin inhibitor, provides dose-dependent efficacy and sustained 24-hour blood pressure control in patients with hypertension // Am. Coll. Cardiol. — 2007. — Vol. 49. — S. 1157-1163. 9. Fisher N.D., Jan Danser A.H., Nussberger J. et al. Renal and hormonal responses to direct renin inhibition with aliskiren in healthy human // Circulation. — 2008. — Vol. 117 (25). — S. 3199-3205. 10. Dahlo F.B., Anderson D.R., Arora V. et al. Aliskiren, a direct renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy and excellent tolerability independent of age or gender in patients with hypertension (abstr) // Clin. Hypertension. — 2007. — Vol. 9 (Suppl. A). — S. A157. 11. Andersen K., Weinberger M.H., Egan B. et al. Comparative efficacy and safety of aliskiren, an oral direct renin inhibitor, and ramipril in hypertension: a 6-month, randomized, double-blind trial // Hypertension. — 2008. — Vol. 26. — S. 589-599. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

ОБЩАЯ ВРАЧЕБНАЯ ПРАКТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Î.Â. ÁÓËÀØÎÂÀ, Ì.È. ÌÀËÊÎÂÀ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

616.12-089:615.03

Íóæíî ëè ïðèìåíÿòü β-àäðåíîáëîêàòîðû äëÿ ñíèæåíèÿ êàðäèàëüíîãî ðèñêà ïðè âûïîëíåíèè âíåñåðäå÷íûõ îïåðàöèé?

Áóëàøîâà Îëüãà Âàñèëüåâíà äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð êàôåäðû ïðîïåäåâòèêè âíóòðåííèõ áîëåçíåé 420123, ã. Êàçàíü, óë. ×óéêîâà, ä. 54, òåë. (843) 296-14-03, e-mail: boulashova@yandex.ru

Проведен сравнительный анализ многоцентровых рандомизированных исследований по выявлению пользы периоперационного применения β-адреноблокаторов для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов при экстракардиальной хирургии. Сопоставлены рекомендации ACC/AHA и Европейские рекомендации по периоперационному применению β-адреноблокаторов при внесердечных операциях. Необходим индивидуальный подход к оценке показаний и контроль за эффективностью периоперационного назначения β-адреноблокаторов. Ключевые слова: внесердечная хирургия, риск кардиоваскулярных осложнений, периоперационная терапия, β-адреноблокаторы.

O.V. BULASHOVA, M.I. MALKOVÀ Kazan State Medical University

Do apply β-adrenoblokatory for to reduce cardiac risk in performance extracardiac surgery? Ежегодно в мире выполняется более 100 миллионов внесердечных хирургических вмешательств, около половины из них проводится пациентам старше 60 лет. С увеличением пула больных пожилого и старческого возраста риск развития кардиальных осложнений в периоперационном периоде повышается, отмечается наличие у пациентов комплекса клинических ассоциированных состояний со стороны сердечно-сосудистой, нервной, эндокринной систем, органов дыхания, пищеварения. Результаты проведенных исследований показывают коморбидность основных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), определяющих не только прогноз у пациентов, но и наиболее важные статистические показатели: заболеваемость, частоту госпитализации, инвалидизации и смертность. По данным исследования ПРИМА (2009 г.), в России у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) частота артериальной гипертензии (АГ) составляет 87,2%, хронической сердечной недостаточности (ХСН) — 77% [1]. Статистические данные Американской ассоциации сердца также показывают частое сочетание ИБС и АГ [2]. Ежегодно около 1 млн больных постигают кардиальные осложнения в интра- или раннем послеоперационном периодах хирургического вмешательства: острый коронарный синдром, инфаркт миокарда (ИМ), тяжелые нарушения ритма сердца, декомпенсация хронической сердечной недостаточности [3, 4, 5]. Частота кардиальных осложнений при внесердечных опера-

ОБЩАЯ ВРАЧЕБНАЯ ПРАКТИКА

циях достигает 2-3,5% с риском развития фатального исхода у 0,5-1,5% больных [6]. Известно, что на прогноз развития кардиоваскулярных осложнений оказывают влияние следующие факторы: состояние пациента до хирургического вмешательства, наличие и тяжесть сопутствующих заболеваний, экстренность оперативного вмешательств, объем, сложность и длительность операции, изменение в ходе операции температуры тела, степень кровопотери, объем вводимой жидкости. Хирургическая операция для организма — это не только боль, но и в определенной степени стресс, которому подвергается организм пациента, способный вызывать комплекс компенсаторно-приспособительных реакций. Хирургический стресс может быть условно разделен на качественно отличающиеся друг от друга этапы: дооперационный, введение в наркоз, непосредственно операционный, ближайший и отдаленный послеоперационные этапы. Результаты клинических и экспериментальных исследований Д.М. Аронова и соавт. (1990), H. Selye (1976), J. Bahlmann (1982) свидетельствуют о значительном влиянии хирургического стресса на гемодинамику. В то же время L.L. Nicholas et al. (1983), T. Akira (1991) указывают на противоречивость представлений о характере и механизме воздействия стресса. А.В. Покровский с соавт. (1988) и Б.М. Федоров (1991) отмечают недостаточную изученность методов оценки состояния сердечно-сосудистой

‘4 (52) сентябрь 2011 г. системы (ССС) и ее коррекции на различных ступенях хирургического вмешательства. Активация симпатоадреналовой системы на фоне болевого симптома приводит к экстренной гиперсекреции катехоламинов. В тяжелых случаях при сильно выраженной боли на протяжении длительного времени наступает истощение адаптивно-компенсаторных реакций организма, что обусловливает увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и повышение потребления кислорода миокардом. Стресс вследствие проведения хирургического вмешательства и анестезии может вызвать или усугубить ишемию миокарда посредством дисбаланса между потребностью и доставкой кислорода. У пациентов со стабильной клинической кардиоваскулярной картиной до операции увеличение нагрузок в периоперационном периоде может провоцировать развитие инфаркта миокарда, нарушения ритма и проводимости сердца, сердечную недостаточность [7, 8]. В современной концепции сердечно-сосудистого континуума отражена общность патогенетических механизмов развития и прогрессирования АГ, ИБС и ХСН, объединенных единой теорией нейрогуморального дисбаланса с гиперактивностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [9]. Целесообразным признается тактика, направленная на снижение риска сердечно-сосудистых осложнений в периоперационном периоде, обеспечивающая нейрогуморальную блокаду симпатоадреналовой системы. Последнее обстоятельство в настоящее время широко обсуждается ведущими кардиологами с точки зрения эффективности использования β-адреноблокаторов у кардиологических больных при несердечных хирургических вмешательствах. Несмотря на практически полувековую историю использования, β-блокаторы по-прежнему занимают прочные позиции в лечении основных сердечно-сосудистых заболеваний. Отечественные и зарубежные рекомендации по диагностике и лечению АГ, ИБС, ХСН рассматривают β-адреноблокаторы как препараты первого ряда и рекомендуют их применение в ряде клинических ситуаций для улучшения прогноза пациентов [10, 11, 12, 13]. Блокаторы адренорецепторов представляют собой неоднородную группу, различающуюся по фармакологическим свойствам, — селективности, способности растворяться в средах и ряду других дополнительных характеристик. Кардиоселективные β-блокаторы имеют существенные преимущества перед неселективными, так как в меньшей степени повышают периферическое сопротивление сосудов, больше угнетают вазоконстрикторную реакцию на катехоламины, реже вызывают гипогликемию у больных сахарным диабетом (СД) и синдром отмены. Считается, что βı-селективные адреноблокаторы безопаснее у больных с обструктивными заболеваниями легких, минимально воздействуют на липидный обмен. Антигипертензивное действие кардиоселективных β-блокаторов превышает таковое неселективных. Некоторые препараты данной группы обладают дополнительными фармакологическими свойствами, среди которых следует отметить наличие внутренней симпатомиметической активности, то есть способности к одновременной блокаде и стимуляции β-адренорецепторов и вазодилатирующей активности (карведилол, небиволол). В течение последнего десятилетия использование β-блокаторов в лечении пациентов, подвергшихся оперативному вмешательству не по кардиальным причинам, привлекает все большее внимание специалистов. Основным патогенетическим обоснованием для периоперационного использования β-блокаторов признается способность уменьшать потребление кислорода миокардом за счет снижения ЧСС, удлиняя тем самым период диастолического наполнения и снижая сократительную способность миокарда.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Проведенные многоцентровые рандомизированные исследования по выявлению пользы периоперационного применения β-адреноблокаторов для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов при экстракардиальной хирургии свидетельствуют о некоторой противоречивости полученных результатов. В исследованиях Mongano (1996), DECREASE (1999), POBBLE (2005), MaVS (2006), DIPOM (2006), BBSA (2007) было показано, что использование β-адреноблокаторов в периоперационном периоде снижает смертность, сокращает, по данным непрерывного мониторинга сегмента ST, число эпизодов ишемии миокарда. В то же время в другом крупном исследовании — The Perioperative Ischemic Evaluation (POISE) — было установлено повышение смертности и частоты возникновения инсульта, ассоциированных с использованием β-адреноблокаторов. В 1996 году Mongano с соавторами рандомизировал 200 пациентов, которым планировалось проведение внесердечных хирургических вмешательств под общим наркозом, из них 40% составили операции на крупных сосудах. Пациенты имели указания в анамнезе на ишемическую болезнь сердца или как минимум на два фактора риска ИБС [14]. Применение в периоперационном периоде атенолола (за 30 минут до операции и в течение 7 дней после) было связано со значительным снижением общей смертности и сердечно-сосудистых событий в группе исследования в сравнении с группой контроля в течение 6 месяцев наблюдения (0 и 8% соответственно). Положительное действие терапии β-блокаторами подтверждалось результатами наблюдения в течение последующих 2 лет: у больных, получавших атенолол, наблюдались в 2 раза реже ССО, чем в группе контроля (10 и 21%). В исследование Dutch Echographic Cardiac Risk Evaluating Applying Stress Echo (DECREASE), представленное Poldermans и соавт., были включены 112 пациентов с ишемией миокарда, выявленной при проведении добутаминового стресс-ЭхоКГтеста (ДСЭ), имеющих не менее 2 факторов риска сердечнососудистых осложнений: сердечную недостаточность, инфаркт миокарда в анамнезе, стенокардию, сахарный диабет, возраст старше 70 лет [15]. Больные подвергались любой плановой хирургической операции на сосудах. Параметры пациентов со стандартной кардиальной терапией в предоперационном периоде сравнивались с таковыми у больных, получавших бисопролол, назначенный как минимум за 1 неделю до операции, с продолжением лечения в течение 30 дней после операции. Через 30 дней смертность в контрольной группе составила 18%, а в группе исследования — 2%. Достоверное снижение смертности от кардиальных причин сохранялось у пациентов в течение 3 лет. В последующих исследованиях изучалась частота развития смертности по кардиоваскулярным причинам в пределах 30 дней после операции при применении β-адреноблокатора метопролола. Исследование PeriOperative Beta-BlockadE (POBBLE) включало 103 пациента с низким кардиальным риском, которым проводилось хирургическое вмешательство на инфраренальном отделе брюшной аорты [16]. Метопролол тартрат назначался менее чем за 24 часа до операции, с длительностью приема 7 дней. Частота возникновения смерти, инфаркта миокарда или инсульта в течение 30 дней после оперативного вмешательства не отличалась у больных, получавших метопролол и плацебо (13 и 15% соответственно, p=0,78). Еще одно испытание — Metoprolol after Vascular Surgery (MaVS) — было выполнено у 497 пациентов, перенесших оперативное вмешательство на абдоминальных сосудах или сосудах паховой области и рандомизированных в группу, получавшую метопролола сукцинат (за 2 часа до операции и в течение 5 дней послеоперационного периода), и в группу плацебо [17].

ОБЩАЯ ВРАЧЕБНАЯ ПРАКТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Больным перед операцией оценивали риск кардиоваскулярных осложнений по индексу T.H. Lee (1999), большинство из них соответствовали среднему или низкому риску развития кардиоваскулярных событий. Смертность от ССО, развитие ИМ, сердечной недостаточности, аритмии или инсульта в течение 30 дней не отличались у пациентов, принимавших метопролол и плацебо (10,2 и 12 % соответственно, p=0,57). Целью исследования The Diabetic Postoperative Mortality and Morbidity (DIPOM), проведенного в 13 хирургических центрах и 9 госпиталях Дании с 2000 по 2002 г. на 921 пациентах с ССЗ и сопутствующим сахарным диабетом (СД) I и II типов, было изучение эффективности β-блокаторов при внесердечных операциях [18]. Из исследования были исключены пациенты с сердечной недостаточностью IV класса по NYHA, атриовентрикулярной блокадой 3-й степени, больные, постоянно принимающие β-блокаторы, а также имеющие противопоказания к их приему, беременные или кормящие женщины. Оценивалась эффективность лечения метопролола сукцинатом в сравнении с плацебо-эффектом. Метопролол назначался за 12 часов до операции с продолжением приема до 8 суток в послеоперационном периоде. Было показано, что показатели достижения конечных точек (смертность, ИМ, нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность) в течение 30 дней после оперативного вмешательства не отличались у пациентов группы метопролола и плацебо (6 и 5% соответственно, p=0,66). При интерпретации результатов исследований POBBLE, MaVS, DIPOM следует учитывать тот факт, что в них участвовали в основном больные низкого и среднего кардиального риска. В то же время у пациентов высокого риска развития ССО при использовании β-адреноблокаторов в периоперационном периоде снижение кардиальной смертности, частоты случаев периоперационной ишемии миокарда и ИМ было более заметным. В 2008 году были опубликованы результаты многоцентрового исследования Perioperative Ischaemic Evaluation (POISE) [19]. В него был включен 8351 пациент в возрасте старше 45 лет с сердечно-сосудистой патологией. Метопролола сукцинат назначался по 100 мг за 2-4 часа до несердечной операции и в течение первых 6 часов после нее, при ЧСС 80 в 1 мин. и систолическом артериальном давлении (САД) более 100 мм рт. ст. Метопролол отменялся, если САД снижалось ниже 100 мм рт. ст.; при нормальных показателях ЧСС и САД дозу увеличивали до 200 мг через 12 часов после операции и продолжали лечение в течение 30 дней послеоперационного периода. Исследование показало, что у больных, принимавших метопролол в течение 30 дней, смертность от кардиальных причин снизилась на 17%, частота нефатального ИМ — на 30% в сравнении с больными, не принимавшими β-блокатор (5,8 и 6,9%, p=0,04; 3,6 и 5,1%, p<0,001). POISE является самым большим исследованием периоперационного использования β-адреноблокатора из всех проведенных. Недостатками трайла является довольно высокая доза метопролола (100 мг), рекомендованная для приема до операции, что, по мнению ряда специалистов, могло способствовать возникновению брадикардии и систолической гипотонии в интраоперационном периоде, что послужило основанием для отказа от использования β-адреноблокаторов в больших дозах без предварительной их титрации [20]. В одном из последних исследований по проблеме периоперационного использования β-адреноблокаторов — DECREASE–IV (2009) — 533 пациентам с умеренным сердечно-сосудистым риском назначали бисопролол или плацебо [21]. Дозу бисопролола в предоперационном периоде увеличивали постепенно с 2,5 мг в сутки до достижения ЧСС 50-70 ударов в 1 минуту. Применение β-блокатора достоверно снижало сердечную смерт-

ОБЩАЯ ВРАЧЕБНАЯ ПРАКТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г. ность, частоту несмертельных ИМ (2,1 и 6,0% в контрольной группе). Данные POISE, DECREASE–IV стали основанием для подготовки и публикации Американским колледжем кардиологов и Американской ассоциацией сердца в 2009 г. новых рекомендаций по периоперационному применению β-адреноблокаторов при внесердечных операциях [22]. Рекомендации ACC/AHA предлагают продолжать терапию β-блокаторами в предоперационном периоде больным, получавшим их ранее по поводу ИБС, нарушений ритма, хронической сердечной недостаточности, артериальной гипертензии (класс доказательств I — С). Перед планируемыми операциями высокого или среднего риска рекомендован прием блокаторов β-рецепторов пациентам с высоким сердечно-сосудистым риском, ИБС, ишемией миокарда, выявленной на этапе предоперационного обследования, или с несколькими клиническими факторами кардиального риска (класс II-а — В). Не определена целесообразность назначения β-блокаторов перед операцией высокого, среднего или низкого риска пациентам с единственным фактором кардиального риска, выявленным во время предоперационного обследования, а также больным без клинических факторов риска перед оперативным вмешательством на крупных сосудах (класс II b — C). Особое внимание обращено на подбор дозы β-блокатора с заблаговременным началом приема до внесердечной операции, постепенное достижение целевой дозы и продолжение терапии, включая день операции и после нее. Во время хирургического вмешательства у больных, получающих b-адреноблокаторы, рекомендовано избегать развития брадикардии и гипотонии и проводить тщательное наблюдение для выявления вторичных причин тахикардии, не требующих назначения β-блокаторов. В 2009 г. Европейское общество кардиологов впервые опубликовало «Рекомендации по оценке кардиального риска и периоперационному ведению кардиологических больных при внесердечных операциях» [23]. В разделе медикаментозная терапия при подготовке больных к хирургическому вмешательству уделено особое внимание показаниям к назначению β-адреноблокаторов, а также подчеркнута важность титрования дозы с целью достижения снижения частоты сердечных сокращений менее 65 уд. в 1 мин. для предупреждения кардиальных осложнений в периоперационном периоде. При сравнении с рекомендациями ACC/AHA Европейские рекомендации предлагают использовать прием β-адреноблокаторов, если пациенту предстоит проведение оперативного вмешательства среднего риска (класс IIa — C). Признано возможным продолжение терапии β-блокаторами больным хронической сердечной недостаточностью с систолической дисфункцией (класс IIa — C). Допустимо назначение β-адреноблокаторов пациентам с факторами риска кардиальных осложнений перед операциями низкого риска (класс IIb — В). Необходимо отметить, что имеются работы и отечественных ученых по прогнозированию и профилактике кардиальных осложнений, оптимизации хирургической тактики при внесердечных хирургических вмешательствах. На достоверное снижение частоты развития ишемии и инфаркта миокарда во время и в первые трое суток после операции каротидной эндартерэктомии у больных, относящихся к группе высокого кардиального риска при применении кардиоселективных липофильных β-адреноблокаторов метопролола тартрат и небиволола, указывает Е.А. Суркова (2008). Было проведено обследование и лечение 147 пациентов, распределенных на 3 равнозначные группы: 1-я группа получала стандартную медикаментозную терапию и — атенолол 50-100 мг/сут., 2-я — метопролола тартрат в той же дозе, 3-я — небиволол в дозе 5 мг/сут. Все пациенты наблюдались в течение 7 суток до операции и 3 суток после.

‘4 (52) сентябрь 2011 г. В результате статистического анализа было установлено, что риск развития ишемии и ИМ в послеоперационном периоде достоверно снижался во 2-й и 3-й группах в сравнении с контрольной группой (p<0,05). В то время как различия по частоте возникновения коронарной недостаточности в 1-й группе по сравнению с контрольной не были достоверными. Влияние всех трех β-адреноблокаторов на частоту развития аритмий сердца после операции каротидной эндартерэктомии оказалось недостоверным. В 2010 г. О.Л. Барабаш с соавт. опубликовали результаты открытого рандомизированного исследования по влиянию β-адреноблокаторов на уровень артериального давления и периоперационные осложнения у 123 пациентов при плановой лапароскопической холецистэктомии. Больным назначался бисопролол в предоперационном периоде, результаты наблюдения сравнивались с таковыми контрольной группы с применением антигипертензивной терапии без β-адреноблокаторов. Использование в предоперационном периоде у пациентов АГ бисопролола позволило снизить гемодинамические проявления стресса. У пациентов первой группы ЧСС была достоверно ниже во время интубации (p<0,001), систолическое АД — во время наложения карбоксиперитонеума (p<0,05) и в конце операции (p<0,05) при сравнении с параметрами 2-й группы [25]. Л.И. Кательницкая с соавт. провела оценку эффекта периоперационной блокады β-адренергических рецепторов метопрололом на частоту развития инфаркта миокарда, инсульта, прогрессию атеросклероза у 60 больных: 1-я группа — больные с реконструктивными операциями и традиционной терапией ССЗ; 2-я — пациенты, которые за 2 недели до операции и в течение 30 дней после получали метопролол. Оценка сердечнососудистых событий в конце исследования показала, что у пациентов 1-й группы они встречались в 5 раз чаще, нежели во 2-й. Прием метопролола способствовал статистически значимому сокращению эпизодов ишемии миокарда на 43%, снижая их продолжительность на 49%. Данное исследование позволило автору сделать заключение, что метопролол в дозе 50-200 мг эффективно снижает риск периоперационных событий при реконструктивных операциях на сосудах, уменьшает риск появления нарушений сердечного ритма, стабилизирует АД и частоту сердечных сокращений. Полемика по поводу периоперационного использования β-адреноблокаторов с целью снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений далека от разрешения. Необходим индивидуальный подход к оценке показаний и контроль над эффективностью периоперационного назначения β-адреноблокаторов. Несмотря на свой протективный эффект, они по-прежнему недостаточно часто назначаются готовящимся к операции пациентам с факторами риска ИБС. По всей видимости, недооценивается польза периоперационной терапии β-адреноблокаторами или недостаточность мотивации на изменение рутинной клинической практики.

ЛИТЕРАТУРА 1. Васюк Ю.А., Шальнова С.А., Школьник Е.Л., Куликов К.Г. Исследование ПРИМА: триметазидин с модифицируемым высвобождением действующего вещества в лечении пациентов со стабильной стенокардией, перенесших инфаркт миокарда. Эпидемиологический и клинический этапы // Кардиология. — 2008. — № 12. — С. 10-13. 2. Dzau V.J., Antman E.M., Black H.R. et al. The Cardiovascular Disease Continuum Validated: Clinical Evidence of Improved Patient Outcomes Part I: Pathophysiology and Clinical Trial Evidence (Risk Factors Through Stable Coronary Artery Disease) // Circulation. — 2006; 114. — Р. 2850-2870.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

3. Devereaux P.J., Goldman L., Cook D.J. et al. Perioperative cardiac events in patients undergoing noncardiac surgery: a review of the magnitude of the problem, the pathophysiology of the events and methods to estimate and communicate risk. CMAJ. — 2005; 173 (6). — Р. 627-634. 4. Mangano D. Peri-operative cardiovascular morbidity: new developments. Bailliere's Clin Anaesthesiol 1999; 13:335. 5. Основные положения проекта рекомендаций Всероссийского научного общества кардиологов по прогнозированию и профилактике кардиальных осложнений внесердечных хирургических вмешательств (проект). 6. Don Poldermans, Jeroen J. Bax, Eric Boersma et al. Guidelines for pre-operative cardiac risk assessment and perioperative cardiac management in non-cardiac surgery. The Task Force for Preoperative Cardiac Risk Assessment and Perioperative Cardiac Management in Non-cardiac Surgery of the European Society of Cardiology (ESC) and endorsed by the European Society of Anaesthesiology (ESA). European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehp 337. 7. Kaafarani H.M., Atluri P.V., Thornby J., Itani K.M. Beta-blockade in noncardiac surgery: outcome at all levels of cardiac risk. Arch Surg. — 2008; 143 (10). — Р. 940-944. 8. Angeli F., Verdecchia P., Del Pinto M. et al. Perioperative betablockade: the debate continues / Lancet 2009; 373 (9664): — Р. 627628. 9. ESH-ESC Guidelines Committee. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension. — 2007; 25. — Р. 1105-1187. 10. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. — В сб. «Национальные клинические рекомендации». — МЕДИ Экспо. — 2009. — С. 5-34. 11. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary. The task force of the management of stable angina pectoris of the European Society of Cardiology // Eur Heart J. — 2006; 27. — Р. 1334-81. 12. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. — В сб. «Национальные клинические рекомендации». — МЕДИ Экспо. — 2009. — C. 35-74. 13. Guidelines for the diagnosis and treatment of Chronic Heart Failure: full text (update 2005) The Task Force for the diagnosis and treatment of CHF of the European Society of Cardiology // Eur Heart J. — 2005; 26 (22): 2472. 14. . Mangano D.T., Layug E.L., Wallace A., Tateo I. Effect of atenolol on mortality and cardiovascular morbidity after noncardiac surgery. Multicenter Study of Perioperative Ischemia Research Group. N Engl J Med. — 1996; 335. — Р. 1713-1720. 15. Poldermans D., Boersma E., Bax J.J., Thomson I.R., van de Ven L.L., Blankensteijn J.D., Baars H.F., Yo T.I., Trocino G., Vigna C. et al. The effect of bisoprolol on perioperative mortality and myocardial infarction in high–risk patients undergoing vascular surgery. Dutch Echocardiographic Cardiac Risk Evaluation Applying Stress Echo–cardiography Study Group. N Engl J Med. — 1999; 341. — Р. 1789-1794. 16. Brady A.R., Gibbs J.S., Greenhalgh R.M, Povell J.T., Sydes M.R. Perioperative beta-blockade (POBBLE) for patients undergoing infrarenal vascular surgery: results of a randomized double-blind controlled trial. J Vasc Surg. — 2005; 41. — Р. 602-609. 17. Yang H., Raymer K., Butler R., Parlow J., Roberts R. The effects of perioperative beta-blockade: results of the Metoprolol after Vascular Surgery (MaVS) study, a randomized controlled trial. Am Heart J. — 2006; 152. — Р. 983-990. 18. Juul A.B., Wetterslev J., Gluud C. Et al. Effect of perioperative beta-blockade in patients with diabetes undergoing major non-cardiac surgery: randomised placebo controlled, blinded multicentre trial. Bmj. — Jun. 24, 2006; 332:1482-8. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

ОБЩАЯ ВРАЧЕБНАЯ ПРАКТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

È.Ã. ÍÀÁÅÐÅÆÍÎÂÀ, Ñ.Ä. ÌÀßÍÑÊÀß Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

615.03: 616.36-005.8

Ïðîáëåìû äîãîñïèòàëüíîãî òðîìáîëèçèñà ïðè èíôàðêòå ìèîêàðäà è èõ ðåøåíèå

Èðèíà Ãåííàäèåâíà Íàáåðåæíîâà àññèñòåíò êàôåäðû êàðäèîëîãèè è àíãèîëîãèè 420034, ã. Êàçàíü, óë. Ëåíñêàÿ, ä. 10, êâ. 44, òåë. 8-987-296-90-08, e-mail: nabirina@inbîx.ru

Существуют два метода реперфузии миокарда — тромболитическая терапия (ТЛТ) и ангиопластика с последующим стентированием коронарных артерий. Эти методы на сегодняшний день не являются взаимоисключающими и могут дополнять друг друга. Определяющим фактором реперфузии является время, а не способ. Фармакологическая реперфузия наиболее простой и быстрый способ восстановления кровотока при инфаркте миокарда. Дополнительную ценность методу придает возможность использования на догоспитальном этапе. Сегодня активно развивается инвазивная кардиология. В этих условиях догоспитальный тромболизис приобретает новую окраску и является лишь первым шагом на пути к полной реперфузии миокарда или ограничению зоны инфаркта миокарда. К тромболизису при инфаркте миокарда должна быть готова каждая бригада скорой медицинской помощи (СМП), включая фельдшерскую. Ключевые слова: инфаркт миокарда, догоспитальный тромболизис, ПЧКВ (первичные чрескожные коронарные вмешательства), коронароангиография, скорая медицинская помощь, ТЛТ (тромболитическая терапия), ДГТЛ (догоспитальный тромболизис).

I.G. NABEREZHNOVA, S.D. MAYANSKAYA Kazan State Medical Academy

Problems of prehospital thrombolysis at myocardial infarction and their solutions There are two methods of reperfusion infarction — thrombolytic therapy (TLT) and angioplasty followed by stenting of coronary arteries. These methods are not mutually exclusive and can complement each other. The determining factor is the time of reperfusion, but no way. Pharmacological reperfusion is the simplest and fastest way to restore blood flow in myocardial infarction. Additional value method gives the possibility of using the pre-hospital. Today is actively developing invasive cardiology. In these circumstances, prehospital thrombolysis gets new color and is only a first step towards a complete reperfusion of the myocardium or restricted areas of myocardial infarction. To thrombolysis in myocardial infarction should be ready to every brigade ambulance (SMP), including a paramedic. Keywords: myocardial infarction, prehospital thrombolysis, (PPCI) primary percutaneous coronary intervention, coronary angiography, medical emergency assistance, TLT (thrombolytic therapy), PHTL (prehospital thrombolysis).

Эпидемиология и патогенез инфаркта миокарда По данным Американской ассоциации сердца (AHA), ишемическая болезнь сердца является самой частой причиной смертности и составляет 52% в структуре летальности от сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Инфаркт миокарда чаще всего развивается при повреждении поверхности атероматозной бляшки в коронарной артерии, что обнажает субэндотелиальный слой, выделяются факторы активации и агрегации тромбоцитов и формируется тромб на разрушенной бляшке. Когда тромб, связанный нитями фибрина, полностью перекрывает артерию, быстро растет очаг некроза миокарда. Инфаркт

ОБЩАЯ ВРАЧЕБНАЯ ПРАКТИКА

миокарда, вызванный полной окклюзией коронарной артерии, развивается через 15-30 минут тяжелой ишемии, а при продолжительности окклюзии более 30 минут возникает необратимое повреждение миокарда [2]. Доказано, что скорость восстановления кровотока при окклюзии инфаркт-связанной артерии — основной фактор, определяющий конечный размер инфаркта миокарда и развитие осложнений. В значительно меньшей степени на эти показатели влияет развитость коллатерального кровотока. Это определяет лечебную тактику при полной окклюзии коронарной артерии — достижение ранней и стойкой реперфузии окклюзированного сосуда, что позволит

‘4 (52) сентябрь 2011 г. сохранить миокард или уменьшить распространение зоны некроза и предупредить развитие сердечной недостаточности и электрической нестабильности миокарда. Фактор времени — ключевой фактор успеха Существуют два метода реперфузии миокарда — тромболитическая терапия (ТЛТ) и ангиопластика с последующим стентированием коронарных артерий. Эти методы на сегодняшний день не являются взаимоисключающими и могут дополнять друг друга. Во французских регистрах обнаружили, что у пациентов, которым проводился ранний тромболизис на догоспитальном этапе, наблюдаются результаты, сравнимые с первичной ангиопластикой и стентированием. Следовательно, определяющим фактором реперфузии является время, а не способ. Чем раньше начата реперфузионная терапия, тем более эффективным может оказаться результат. Ангиопластика и стентирование требуют значительной технической оснащенности и профессиональной подготовки, этот метод возможен только в специализированных центрах. Существуют данные, которые позволяют констатировать, что если при равных условия по времени первичные чрескожные коронарные вмешательства (ПЧКВ) имеют преимущества перед ТЛТ, то каждые 10 мин. отсрочки ПЧКВ снижают преимущества в выживаемости на 1% [3]. Таким образом, выживаемость после позднего ПЧКВ сравнивается с выживаемостью после ранней ТЛТ. Сокращение времени начала ТЛТ на 1 ч сопровождается снижением 30-дневной летальности на 17% [4]. Фармакологическая реперфузия — использование тромболитических препаратов — наиболее простой и быстрый способ восстановления кровотока при инфаркте миокарда. Дополнительную ценность методу придает возможность использования на догоспитальном этапе. В условиях активного развития инвазивной кардиологии догоспитальный тромболизис (ДГТЛ) приобретает новую окраску и является лишь первым шагом на пути к полной реперфузии миокарда или ограничению зоны инфаркта. В стационаре в случае неполного восстановления кровотока, по результатам коронароангиографии, в интервале 3-24 часа после начала ДГТЛ необходимо провести коронарное стентирование. При таком подходе ДГТЛ позволяет уменьшить зону нежизнеспособного миокарда, предупредить развитие жизнеугрожающих осложнений и снизить летальность. Мета-анализ 22 исследований по тромболизису (Boersma et al., 1996), включивший 50 246 пациентов, продемонстрировал очевидную необходимость раннего лечения инфаркта миокарда. Относительное снижение 35-дневной смертности было наибольшим при введении тромболитика в 1 час от появления симптомов и составило 48%. Тромболизис, проведенный на 2-м часу, снижал смертность на 44%, а более позднее растворение тромба давало лишь 20% снижения летальности. Количество спасенных жизней на 1000 пролеченных пациентов при ТЛТ в первые 30-60 минут от появления симптомов составило 6580, ТЛТ к концу 2-го часа спасла 37 пациентов, к концу 3-го часа — 26 пациентов [5]. По данным национального французского регистра по острым инфарктам миокарда FAST-MI [6] (n=1713), ранний ДГТЛ снижал 30-дневную смертность от инфаркта миокарда до 3,0%. При госпитальном тромболизисе и ПЧКВ смертность была 7,3 и 5,0% соответственно. ЧКВ на сроке 3-24 часа после ДГТЛ позволили снизить смертность до рекордно низких значений в 1,4%. Преимущество такого фармакоинвазивного подхода имеет долгосрочные результаты: достоверная разница в снижении риска смерти сохраняется через 6 месяцев и через 1 год наблюдения (регистр USIC 2000). Регистры FAST-IM и USIC 2000 показали, что ранний тромболизис на скорой помощи

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

с последующим ЧКВ в стационаре позволили снизить также и внутригоспитальную летальность до 3,0%, которая на фоне госпитального тромболизиса или ПЧКВ была в 1,5-2,5 раза выше. Очевидно, это объясняется тем, что ангиопластика и стентирование проходили в группе пациентов, имеющих меньшее количество осложнений и меньшую зону нежизнеспособного миокарда после предварительного раннего тромболизиса, а интервал времени между процедурами не менее 3 часа позволяет избежать геморрагических осложнений. Результаты Европейских исследований показывают, что среднее время задержки между догоспитальной и госпитальной реперфузией составляет около 1 часа. По данным венского регистра VIENNA [7], в первые 2 часа ПЧКВ получают только 14,6% пациентов, а догоспитальный тромболизис удается выполнить у 50,5% пациентов. Во французском регистре FAST-MI в первые 2-3 часа после появления симптомов частота ПЧКВ составила 8-22%, госпитальный тромболизис — 24-47%, а частота догоспитального тромболизиса — 59-82%. Крупный американский регистр NRMI [8] отразил влияние задержки времени на смертность у различных категорий пациентов: всего 40 мин. задержки реперфузии у пациентов моложе 65 лет с передним инфарктом миокарда и появлением симптомов менее 2 часов назад повышают риск смерти. Считается, что каждые 10 мин. отсрочки ЧКВ снижают выживаемость на 1%, а задержка реперфузии на 60 мин. повышает риск смерти на 17% [11]. В реальной российской практике достичь реперфузии в стационаре методом ПЧКВ или ТЛТ в первые 2 часа практически невозможно из-за задержек, связанных с транспортировкой, состоянием дорог, погодными условиями, загруженностью автомагистралей в часы пик, отсутствием свободной рентгенлаборатории или бригады, трудностей с сосудистым доступом, неопытностью хирургической бригады и т.п. Количество пациентов, которым в первые 90 мин. после развития симптомов можно успеть раскрыть артерию методом ангиопластики, даже по данным западных регистров, не превышает 15%. Ранний догоспитальный тромболизис становится неотъемлемой частью алгоритма оказания помощи пациентам в первые 3-4 часа после появления симптомов как за рубежом, так и в условиях российского здравоохранения. С появлением фибринспецифичных тромболитиков и стремлением сократить время до реперфузии в медицинскую практику вошло понятие «прерванный инфаркт миокарда» — полное восстановление кровотока. Этот показатель составил 25% для пациентов, получивших лечение тромболитиками в течение 1-го часа, 17-20% в течение 2-го часа, к концу 3-го часа он снижался до 10%. Т.е. тромболизис на догоспитальном этапе приводит к аббортивному течению инфаркта миокарда у каждого 4-5 пациента. Смертность за 30 дней у таких пациентов в 5-6 раз меньше по сравнению со всеми остальными пациентами [9, 10]. К признакам восстановления кровотока относят прямые признаки, по данным коронароангиографии, и косвенные признаки восстановления кровотока. Оценивают проходимость коронарных артерий во время коронароангиографии по классификации TIMI от 0 до III степени. TIMI II-III соответствует восстановлению коронарного кровотока. Из косвенных методов оценки перфузии миокарда наиболее простым и эффективным является контроль динамики комплекса QRST. Быстрое снижение сегмента ST свидетельствует о реперфузии миокарда. Оценивают динамику сегмента ST через 90 и 180 минут. О степени коронарной реперфузии можно судить по скорости и выраженности снижения сегмента ST на 30%, 50% или 70%. При полноценной реперфузии вольтаж зубцов R может сохраниться на прежнем уровне («абортивный» инфаркт миокарда). Другие косвенные признаки восстановления кровотока, как реперфузионные аритмии, динамика биохимических маркеров

ОБЩАЯ ВРАЧЕБНАЯ ПРАКТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

некроза миокарда, дают менее достоверное представление о реперфузии [11]. У некоторых больных может наблюдаться восстановление кровотока по крупной магистральной артерии, снабжающей пораженную область, но при этом остается нарушенной микроциркуляция и отсутствует снижение сегмента ST. Это связано с тем, что при реперфузионной терапии (ТЛТ или ЧКВ) микроэмболы могут забивать периферическое сосудистое русло, потенцировать спастические реакции мелких сосудов и/или продолжающаяся ишемия усиливает интерстициальный отек, неспецифическое воспаление и способствует образованию множественных мелких некрозов миокарда. Возникает так называемый феномен no-reflow — отсутствие снижения сегмента ST при удовлетворительном кровотоке по магистральной артерии (TIMI II-III), снабжающей пораженную область. Вероятность развития осложнений и смертность у таких пациентов сравнимы с пациентами, у которых не проводилась реперфузия. Замечено, что феномен no-reflow реже возникает и менее выражен при раннем восстановлении коронарного кровотока. Каждый час задержки реперфузии, даже в случае успешного открытия артерии, на 16% увеличивает риск «блокады» миокарда на капиллярном уровне (p=0,0005, Gibson, JACC 2004) [12]. Это дополнительный аргумент в пользу раннего тромболизиса на скорой помощи, т.к. ПЧКВ, выполненное через 2-4 часа в стационаре, может восстановить кровоток по магистральной артерии, но это не приведет к клиническому улучшению, если к тому времени миокард заблокирован отеком, воспалением и некрозом. Догоспитальный тромболизис: соотношение пользы и риска Для решения вопроса о применении тромболитиков необходимо поставить диагноз инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ продолжительностью 6-12 часов и оценить противопоказания абсолютные и относительные к проведению ТЛТ. Возможность дистанционной передачи ЭКГ для получения квалифицированной консультации значительно облегчает постановку диагноза на этапе скорой помощи и снимает барьеры перед проведением тромболизиса бригадой скорой помощи любого уровня, включая линейные и фельдшерские бригады. Абсолютными противопоказаниями к проведению тромболизиса являются внутричерепные кровоизлияния или инсульт неизвестной этиологии любой давности, диагностированные опухоль ЦНС, изменения внутричерепных сосудов или ишемический инсульт за последние полгода, черепно-мозговая травма, серьезная травма или операции за последние 3 недели, желудочно-кишечное кровотечение за последний месяц, подозрения на расслоение аорты и заболевания свертывающей системы. Относительными противопоказаниями являются рефрактерная артериальная гипертензия (систолическое АД более 180 мм рт. ст., диастолическое — более 110 мм рт. ст.), транзиторная ишемическая атака за последние полгода, травматичные реанимационные мероприятия и реанимация, продолжавшаяся более 10 мин., постоянный прием непрямых антикоагулянтов, беременность или первая неделя после родов, обострение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, инфекционный эндокардит, серьезное заболевание печени. Иногда относительными противопоказаниями к тромболизису можно пренебречь в стационаре, где польза перевешивает риск и больше возможностей интенсивной терапии в случае возникновения кровотечения. На догоспитальном этапе значительно меньше возможностей для выхода из экстремальной ситуации и нужно внимательнее относиться к относительным противопоказаниям. При принятии решения о проведении тромболизиса специально разработанные опро-

ОБЩАЯ ВРАЧЕБНАЯ ПРАКТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г. сники для оценки абсолютных и относительных противопоказаний помогают не забыть ряд факторов, влияющих на риск возникновения кровотечений и принять правильное решение как врачу, так и фельдшеру. Вторым ограничением к проведению тромболизиса на скорой помощи часто является страх медицинских работников перед реперфузионными аритмиями. Этот страх сильно преувеличен, так как такие аритмии чаще всего непродолжительны, разрешаются самостоятельно, не оказывают существенного влияния на гемодинамику и не являются основанием для ограничения метода. Аритмия, которая возникает по причине тяжелой ишемии миокарда при полной окклюзии коронарной артерии, протекает значительно более злокачественно, часто является жизнеугрожающей, оказывает существенное влияние на гемодинамику, не купируется самостоятельно и усугубляет тяжесть состояния. Таким образом, для всех пациентов инфарктом миокарда время является важнейшим прогностическим критерием, который подчеркивает необходимость как можно более ранней реперфузии. Поэтому дискуссия о возможности проведения тромболизиса на догоспитальном этапе кардиологическими, врачебными и фельдшерскими бригадами должна перерасти в работу над техническим и материальным оснащением скорой помощи: оснащение электрокардиографами, системой дистанционной передачи ЭКГ, препаратами неотложной помощи, включая наиболее безопасные и простые тромболитики, и повышение образовательного уровня всех бригад скорой помощи. К тромболизису при инфаркте миокарда должна быть готова каждая бригада скорой медицинской помощи (СМП), включая фельдшерскую. Эти положение нашло отражение в международных рекомендациях кардиологов (ACC/AHA [13], Европейского общества кардиологов [14]) и в последней редакции Российских рекомендаций ВНОК «Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST» (2007 г.) [11]. Министерство здравоохранения и социального развития законодательно закрепило возможность ДГТЛ Приказом № 599 от 19.09.2009 (Приложение № 2 «Порядок оказания неотложной помощи населению Российской Федерации при болезнях системы кровообращения кардиологического профиля»). Согласно Приказу № 599 каждая бригада СМП (специализированная кардиологическая, врачебная, фельдшерская), поставив диагноз «ОКС», должна быть готова к проведению активного лечения больного с инфарктом миокарда: купировать болевой синдром, начать антитромботическое лечение, включая введение тромболитиков при необходимости, при развитии осложнений — нарушения ритма сердца или острой сердечной недостаточности — провести мероприятия по сердечно-легочной реанимации. Т.е. любой бригадой СМП должна быть оказана помощь в полном объеме, установленном стандартом СМП при соответствующих заболеваниях. Должен сохраняться принцип полного обеспечения выполнения всех неотложных лечебно-диагностических действий с запасом на двух больных вне зависимости от состава бригады. После тромболизиса на догоспитальном этапе и поступления в специализированный стационар пациенту в течение первых суток необходимо провести коронароангиографию и принять решение о необходимости и возможности ангиопластики и стентирования. Механизм действия тромболитиков Растворение внутрисосудистых тромбов происходит под действием плазмина, который расщепляет нестабилизированный фибрин до растворимых продуктов. Плазмин образуется при активации плазминогена под действием активаторов плазминогена. Существуют 2 пути активации плазминогена —

‘4 (52) сентябрь 2011 г. внутренний и внешний. Внутренний путь запускается теми же факторами, которые инициируют свертывание крови, а именно фактором XIIa, превращающим плазминоген в плазмин во всем системном кровотоке. Активация по внешнему пути осуществляется за счет тканевого активатора плазминогена (tPA), синтезирующегося в клетках эндотелия сосудов. tPA обладает выраженным сродством к фибрину и связывается с ним с образованием тройного комплекса фибрин-плазминоген-tPA. Образование комплекса ведет к превращению плазминогена в плазмин непосредственно на тромбе и протеолитической деградации фибрина. Вторым активатором плазминогена по внешнему пути является активатор урокиназного типа, который в отличие от tPA не имеет сродства к фибрину. Активация плазминогена при этом происходит на поверхности клеток эндотелия и форменных элементов крови. Образующийся плазмин живет в кровотоке 0,1 секунду и за это время приводит к протеолизу не только фибрина, но и фибриногена, факторов свертывания V, VIII и других белков плазмы. Плазмин, циркулирующий в кровотоке, инактивируется α2-антиплазмином. Дополнительным механизмом ограничения фибринолиза является ингибиция активаторов плазминогена. Наиболее физиологически значимым является ингибитор активатора плазминогена эндотелиального типа, который синтезируется в клетках эндотелия, тромбоцитах, моноцитах. Фармакологическое растворение сгустков крови может быть выполнено с помощью внутривенной инфузии активаторов плазминогена, среди которых в настоящее время выделяют 5 поколений. Представители I поколения — урокиназа и стрептокиназа — не имеют заметного сродства к фибрину и ведут к системной активации плазминогена. Представители II поколения — tPA и проурокиназа — обладают сродством к фибрину и активируют плазминоген непосредственно на тромбе. Представители III поколения получены методами создания рекомбинантных ДНК и химического синтеза биомакромолекул и отличаются от природных форм активаторов плазминогена. К ним относятся модифицированная урокиназа-фибриноген, тенектеплаза, ретеплаза и ланотеплаза (мутантные формы tPA), саруплаза (мутантная форма проурокиназы), химерные формы активаторов фибриногена, в которых соединяются каталитические части активаторов плазминогена с распознающими зону тромбоза фрагментами молекул других белков, связывающими и накапливающими тромболитик в зоне тромбоза. Представители IV поколения получены с помощью комбинации приемов биологического и химического синтеза. Представители V поколения представляют собой композиции разных активаторов плазминогена с комплементарным механизмом действия и фармакокинетически различным профилем [15]. Тромболитики через призму доказательной медицины История тромболитической терапии началась в 50-е годы с использования тромболитиков I поколения — стрептокиназы и урокиназы. Из большого многообразия существующих сегодня тромболитиков практическое применение при инфаркте миокарда получили ограниченное количество препаратов. В первую очередь это связано с объемом доказательной медицины, существующим для каждого из тромболитиков. В нашей стране разрешены к применению при инфаркте миокарда четыре тромболитика — стрептокиназа, альтеплаза, тенектеплаза и модифицированная проурокиназа. Стрептокиназа — первый тромболитик, используемый для лечения инфаркта миокарда. Одним из первых исследований тромболитической терапии было исследование GISSI I (n =

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

11 806) [16]. На примере применения стрептокиназы была доказана эффективность ТЛТ по сравнению с ее отсутствием, снижение риска смерти составило 18% (p=0,0002, 10,7% и 12% соответственно). Восстановление проходимости поврежденного сосуда способствует улучшению остаточной функции левого желудочка, снижает частоту осложнений инфаркта миокарда, смертность и удлиняет продолжительность жизни после перенесенного инфаркта миокарда. Поздняя реперфузия ишемизированного участка (в интервале 6-12 ч после ангинозного приступа) также вызывает уменьшение некроза миокарда, сохранение сократительной функции и снижение риска осложнений. В результате явного положительного эффекта тромболизиса, дальнейшее изучение и совершенствование ТЛТ происходило в сравнении со стрептокиназой. Наряду с достоинствами хорошо известен ряд недостатков стрептокиназы, которые сегодня ограничивают ее применение в клинической практике. Т.к. стрептокиназу получают из культуры β-гемолитического стрептококка группы C, она обладает антигенными свойствами. Повторное введение стрептокиназы может вызвать иммунные реакции от легкой эндотоксической, проявляющейся гипотонией, дрожью, тошнотой, до тяжелого анафилактического шока. Готовность к аллергической реакции развивается через 5 дней и может сохраняться в течение всей жизни. Даже при маловыраженных аллергических проявлениях, наличие антител к стрептокиназе может сопровождаться снижением ее эффективности. Антитела могут присутствовать в крови человека, даже не получившего ранее препарата, что связано с большой распространенностью стрептококковых инфекций в популяции. Европейское общество кардиологов рекомендует вводить стрептокиназу только 1 раз в жизни [14]. Этот факт является серьезным препятствием для широкого использования тромболитика, т.к. частота повторных инфарктов миокарда составляет около 70% всех инфарктов. Помимо инфаркта миокарда, в анамнезе пациента могли быть тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) и тромбоз глубоких вен нижних конечностей (ТГВ), леченные стрептокиназой. Урокиназа — двухцепочечный активатор плазминогена урокиназного типа, выделяемый из мочи человека. Применение урокиназы не получило распространения из-за высокой стоимости препарата, связанной с процессом ее получения и очистки, а также из-за опасности вирусной контаминации. Широкомасштабных исследований с урокиназой не проводилось. Было 2 небольших сравнительных исследования урокиназы с альтеплазой: GUAUS (1988) с участием 246 пациентов и TIMIKO (1998) с участием 618 пациентов. В исследовании GUAUS сравнение урокиназы происходило с 70 мг альтеплазы, что значительно ниже зарегистрированной дозы и поэтому не дает возможности делать достоверных выводов при интерпретации результатов. Исследование TIMIKO, возможное в силу очень небольшой выборки пациентов, не показало достоверных различий между урокиназой и альтеплазой и не послужило плацдармом для дальнейшего изучения урокиназы в лечении инфаркта миокарда и регистрации показаний [15]. Одно из самых крупных исследований в изучении эффективности тромболитической терапии в кардиологии миокарда было исследование GUSTO-1 среди 41 000 пациентов с инфарктом миокарда: сравнение эффективности альтеплазы и стрептокиназы, включая сравнения с одновременным в/в или п/к введением гепарина и приемом аспирина. В группе альтеплазы значительно повышалась частота реканализации инфаркт-связанной артерии в наиболее значимом временном интервале — 90 мин (81,3 и 59% соответственно). К 180-й минуте эффективность становилась практически идентичной. Тем не менее более быстрое восстановление кровотока приводило к значительному снижению смертности среди пациентов, по-

ОБЩАЯ ВРАЧЕБНАЯ ПРАКТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

лучивших альтеплазу (совокупно, на 14%). По данным других контролируемых исследований, применение альтеплазы подтверждает повышение выживаемости к 30-му дню заболевания, увеличение фракции выброса левого желудочка на 10–22-й день после развития инфаркта миокарда, снижение риска возникновения осложнений, таких как кардиогенный шок, аритмии, перикардиты. Дальнейшее исследование тромболитиков привело к появлению ретеплазы [17] — генетически модифицированного tPA с более длительным периодом полувыведения, чем у альтеплазы, благодаря чему его можно было вводить как двойной болюс. Сравнение ретеплазы со стрептокиназой в исследовании INJECT не показало преимущества в снижении смертности. Сравнение реплазы с альтеплазой не показало клинических преимуществ перед альтеплазой. В России ретеплаза пока не зарегистрирована. С появлением тенектеплазы, вводимой путем однократного болюса, клиницисты получили тромболитик, который по снижению смертности был эквивалентен альтеплазе, но превосходил ее по профилю безопасности и удобству использования на догоспитальном этапе. Тенектеплаза является генетически модифицированной формой человеческого tPA, полученной с применением рекомбинантной ДНК-технологии, использующей овариальные клетки китайского хомяка. Модификация tPA в трех ключевых положениях привели к образованию молекулы, которая в моделях на животных имеет плазменный клиренс, удлиненный в 4-8 раз, специфичность к фибрину, увеличенную в 14 раз, и в 80 раз большую устойчивость к инактивации ингибитором-1 активатора плазминогена по сравнению с естественным вариантом активатора плазминогена альтеплазой. Исследования на модели артерио-венозных шунтов кролика показали, что болюс тенектеплазы вызывает 50% лизис в течение одной трети времени, необходимого для инфузии альтеплазы. В сравнение с альтеплазой на модели окклюзированной артерии тенектеплаза вызывает более быструю и более полную реканализацию без повышения системного синтеза плазмина и усиления периферических кровотечений и снижает риск повторной окклюзии после успешного тромболизиса, т.к. не потенцирует либо потенцирует в незначительной степени коллаген-сенсибилизированную агрегацию тромбоцитов. Клинические исследования показали, что повышение специфичности к фибрину привело к снижению риска тяжелых кровотечений, так как тромболитическая активность ограничивается плазмином на фибриновом субстрате. Устойчивость к инактивации ингибитором-1 активатора плазминогена позволили применять препарат в виде однократной в/в болюсной инфузии за 5-10 сек. [17]. ASSENT-2 [18,19] — крупное исследование по оценке безопасности и эффективности тенектоплазы и альтеплазы включало 16949 пациентов с острым инфарктом миокарда, которым назначали либо 100 мг альтеплазы, либо 30-50 мг тенектеплазы, дозированной в соответствии с массой тела — 0,50-0,55 мг/кг. Такая схема режима дозирования была изучена в исследованиях TIMI 10B [19] и ASSENT-1 [20] и является идентичной схеме, рекомендованной в инструкции применения тенектеплазы. Результаты исследования показали эквивалентность двух тромболитиков в отношении смертности к 30-му дню и комбинированной конечной точки в виде смертности и нефатального инсульта во всех группах пациентов. Однако значительно более низкий показатель смертности на тенектеплазе был у пациентов получивших лечение спустя 4 ч от начала симптоматики: достоверное (p=0,018) снижение смертности составило 24% относительно группы получившей альтеплазу (7,0 и 9,2% соответственно). Таким образом, в случае позднего тромболизиса тенектоплаза может быть препаратом выбо-

ОБЩАЯ ВРАЧЕБНАЯ ПРАКТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г. ра. Это исследование отличалось также тем, что 30-дневная смертность имела наиболее низкий показатель среди всех крупных исследований ТЛТ, что может отражать более эффективное применение сопутствующей антитромботической терапии (аспирин, клопидогрель, блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIaIIIb). После терапии тенектеплазой достоверно меньшее количество пациентов (p=0,026) имело осложнения в виде острой сердечной недостаточности выше I класса по Killip. При оценке безопасности для тенектеплазы и альтеплазы сопоставимы показатели внутричерепных кровоизлияний и фатального инсульта. Однако у тенектеплазы был значительно более низкий показатель случаев крупных нецеребральных кровотечений (26,4% против 28,9%, снижение риска 9%, P<0,0003) и пациенты нуждались в значительно меньшем количестве трансфузий крови (4,3% против 5,5, снижение риска 22%, P=0,0002), чем получавшие альтеплазу. Таким образом, более фибринспецифичная тенектеплаза в дозе, подобранной в соответствии с весом, предполагает преимущества в безопасности перед непрерывной инфузией альтеплазы в лечении острого инфаркта миокарда. К предикатам риска крупных кровотечений в ответ на ТЛТ относят старший возраст, низкую массу тела и женский пол. Преимущество тенектеплазы в безопасности было достаточным и ясным во всех подгруппах пациентов. Знаменательно, что это различие было особенно характерно для подгруппы высокого риска кровотечений — женщин в возрасте старше 67 лет с массой тела менее 67 кг. Вероятно, причинами служат два фактора: более высокая специфичность и схема дозировок в зависимости от веса пациента. В новом анализе исследований ASSENT-3 [9] и ASSENT-3 PLUS [10] рассмотрено влияние ДГТЛ на частоту прерывания патологического процесса при инфаркте миокарда. В исследовании ASSENT-3 лечение тенектеплазой проводилось в стационаре и медианное время до лечения составило 162 мин, а общая частота прерывания патологического процесса при инфаркте миокарда была 13,3%. У пациентов, получивших лечение в течение 60 минут от появления симптомов, частота прерванных инфарктов составила уже 25%. В исследовании ASSENT-3 PLUS лечение тенектеплазой проводилось на догоспитальном этапе и медианное время до лечения составило 115 мин., а общая частота прерванных инфарктов миокарда — 20%. Таким образом, у 1 из каждых 4-5 пациентов с инфарктом миокарда, получивших лечение тенектеплазой в первые 1-2 ч, некроз миокарда не развился. В исследовании ASSENY-3 PLUS 53% пациентов получали терапию в течение двух часов на догоспитальном этапе, что значительно лучше по сравнению с ASSENT-3, в котором только 29% пациентов, проходивших лечение в стационаре, получали терапию в такой же временной интервал. Ранее начало лечения было связано с улучшенными исходами. Смертность за 30 дней в ASSENT-PLUS составила 4,4% среди пролеченных в течение 0-2 ч., 6,2% — среди пролеченных в течение 2-4 ч. и 10,4% — среди пролеченных в течение 4-6 ч. Помимо этого в исследовании ASSENT-3 PLUS не наблюдалось значимых различий в исходах или осложнениях между бригадами неотложной помощи, укомплектованными врачами или парамедиками. Лечение с помощью тенектеплазы в догоспитальных условиях является безопасным и приводит к сокращению времени до начала лечения. Смертность 4,4% среди пролеченных пациентов в интервале 0-2 ч. от начала болевого приступа стала новым рекордом снижения смертности в клинических исследованиях с тромболитиками. Четвертый тромболитик, зарегистрированный на территории Российской Федерации для лечения ИМ, рекомбинантная проурокиназа. Проурокиназа является одноцепочечным проферментом урокиназы, выделенным в 1977 году из мочи и культуры почек эмбриона человека. Для промышленного про-

‘4 (52) сентябрь 2011 г. изводства препарат получают ДНК-рекомбинантным методом генной инженерии. Проурокиназа обладает большей фибринспецифичностью, чем стрептокиназа и урокиназа, но уступает по этому показателю альтеплазе и тем более тенектеплазе. Системное воздействие проурокиназы объясняется тем, что в организме она превращается в двухцепочечную урокиназу, которая не обладает фибринспецифичностью. Первое сообщение о применении проурокиназы у человека сделал Ван де Верф в 1986 году. В последующие годы был проведен ряд сравнительных исследований проурокиназы со стрептокиназой и альтеплазой. В исследование PRIMI (n=402, 1989 г.) сравнивали эффективность проурокиназы и стрептокиназы. Открытие сосуда к 90 мин., через 24 и 36 ч. было сравнимое при большем количестве внутричерепных кровотечений на проурокиназе. Аналогичные результаты получили в более масштабном исследовании COMPASS (n=3089, 1998 г) при сравнимой 30дневной смертности между группами проурокиназы и стрептокиназы уровень внутричерепных геморрагий в 3 раза был достоверно выше на проурокиназе (0,9 и 0,3% соответственно). В исследовании SESAM (n=473, 1997 г.) сравнивали степень восстановления кровотока, частоту реокклюзий и смертность между проурокиназой и альтеплазой. По степени восстановления кровотока, частоте реокклюзий и частоте геморрагических кровоизлияний препараты были сравнимы. Однако риск смерти в группе проурокиназы был выше на 23,7% по сравнению с альтеплазой (4,7% и 3,8% соответственно). Через год наблюдения эта разница увеличилась до 43,8% относительного риска (6,9 и 4,8% соответственно). Дальнейшие клинические испытания проурокиназы не проводились, и ввиду меньшей безопасности по сравнению со стрептокиназой EMEA не дал разрешения для клинического применения проурокиназы в лечении ИМ. В рекомендациях ACC/AHA проурокиназа также не получила места. В экспериментальном производстве медико-биологических препаратов Российского кардиокомплекса в 2000 году была создана модифицированная молекула нативной проурокиназы. Исследователи объясняют, что изменение аминокислотной последовательности в молекуле проурокиназы позволило исключить активацию миграции клеток эндотелия, которую может вызывать нативная проурокиназа. Но это никак не повлияло на вторичную структуру молекулы и, соответственно, на ее ферментативные и фибринолитические свойства. Важным результатом модифицирования структуры молекулы стало удлинение периода полувыведения в 3 раза: с 9 до 30 мин. [21]. Стандартные токсикологические исследования показали отсутствие мутагенных, иммуногенных и тератогенных свойств модифицированной проурокиназы. В открытом наблюдении 237 пациентов ИМ получали проурокиназу 20 мг болюсом и далее 60 мг с помощью в/в инфузии в течение 1 часа. Достижение коронарной реперфузии оценивали по двум косвенным признакам: снижение сегмента ST в отведениях ЭКГ через 3 часа более чем на 50% от исходной элевации и достижение пика активности MB-фракции КФК в пределах 16 ч от начала заболевания. Ангиографическая оценка эффективности модифицированной проурокиназы проводилась лишь у 21 пациента и сравнивалась с 30 пациентами, получавшими стрептокиназу. В исследовании было отмечено, что при введении модифицированной проурокиназы, несмотря на ее относительную фибринспецифичность, имеются признаки системного фибринолиза: у 28% больных снижался уровень α2-антиплазмина, а уровень фибриногена составил менее 1 г/л. К сожалению, нет данных крупных многоцентровых исследований модифицированной проурокиназы, не доказана эквивалентность tPA. Через некоторое время после выхода препарата были изменены рекомендации по дозированию с суммарной дозы 80 мг, на дозу 60 мг. Необходимо продолжать дополнительные исследования

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

и изучения модифицированной проурокиназы, чтобы была возможность сравнить ее с тромболитиками, имеющими место в Международных рекомендациях по лечению ИМ. Тромболизис или ПЧКВ: критерии выбора Развитие высоких технологий, таких как ЧКВ, АКШ, позволили добиться положительных результатов в лечении инфаркта миокарда. Централизованное (полное или частичное) обеспечение тромболитиками лечебных учреждений, перераспределение пациентов на догоспитальном этапе в специализированные стационары также дают результаты в виде снижения смертности и инвалидности. Тем не менее, по данным ВОЗ, и в развитых, и в развивающихся странах от 40 до 75% всех пациентов с инфарктом миокарда погибают до поступления в больницу. Наиболее опасной формой инфаркта миокарда — ОКС с подъемом ST, когда происходит полная окклюзия коронарной артерии. В таких случаях уже на догоспитальном этапе должно быть принято решение о тактике реперфузионной терапии, особенно если пациент обратился в первые 3-4 часа от момента появления симптомов. Несмотря на широкое внедрение ЧКВ, роль тромболитиков в спасении жизни пациентов с инфарктом миокарда остается главенствующей и подавляющее число пациентов, особенно в первые часы инфаркта, получают медикаментозную реперфузию, т.к. время, в течение которого больной может быть доставлен в катетеризационную лабораторию, наиболее серьезное препятствие к повсеместному использованию ПЧКВ. Тем не менее у пациентов с более высоким риском смерти предпочтительна инвазивная тактика, например, при развитии кардиогенного шока и острой сердечной недостаточности III и более класса по Killip, у пациентов преклонного возраста и с малой массой тела. Необходимо учитывать и тот факт, что с течением времени тромбы в коронарных артериях уплотняются и становятся более устойчивыми к действию тромболитиков. Поэтому предпочтение ПЧКВ можно отдавать, если с момента заболевания прошло более 3 ч. Согласно Рекомендациям ВНОК по лечению инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST тромболизис предпочтителен, если: • прошло менее 3 ч. от появления симптомов и возможна задержка проведения коронароангиографии и ПЧКВ; • возможная задержка перед коронароангиографией и ПЧКВ свыше 1 ч., особенно при раннем обращении от появления симптомов (транспортировка, организация); • возможные проблемы с ЧКВ (не работает/занята рентгеноперационная, неопытная бригада рентгенохирургов). Инвазивная стратегия предпочтительна, если: • доступна рентген-операционная с опытной бригадой; • тяжелый инфаркт миокарда с сердечной недостаточностью III класса по Killip; • есть противопоказания к тромболизису; • прошло более 3 ч. от возникновения симптомов; • диагноз инфаркта миокарда сомнителен до проведения коронароангиорафии. Выбор фармакологической реперфузии не исключает инвазивную стратегию. В первые 3-24 часа после ТЛТ должна быть проведена коронароангиография и в случае необходимости — ЧКВ. Такая тактика получила название фармако-инвазивная стратегия и широко внедряется в мире. Фармако-инвазивный подход получил положительную оценку по результатам исследований и регистров CAPTIM, WEST, GRACIA-2, NORDISTEMI. Применяемая по показаниям комбинация двух методов реперфузии дает дополнительное снижение риска смерти пациентов с инфарктом миокарда.

ОБЩАЯ ВРАЧЕБНАЯ ПРАКТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Заключение Выбор метода реперфузии и стремление к сокращению задержки реперфузии является важнейшей составляющей алгоритма лечения больных с инфарктом миокарда. От правильности этого решения зависят смертность, инвалидность и качество жизни пациентов. Поэтому выбор должен основываться на четких критериях, а свойства тромболитика для догоспитального этапа лечения инфаркта миокарда должны стремиться к идеалу — простота и быстрота введения, минимальный риск геморрагических и аллергических осложнений, максимальное открытие коронарного кровотока и снижения риска осложнений у всех групп пациентов. Четкими критериями предпочтения ТЛТ на догоспитальном этапе являются первые 3 часа от появления симптомов инфаркта миокарда и/или возможная задержка реперфузии в стационаре относительно догоспитального этапа на 1 час и более при отсутствии противопоказаний к тромболизису. После ДГТЛ необходимо провести коронароангиографию в первые 3-24 ч. и ЧКВ по показаниям. Критериями выбора на догоспитальном этапе предполагаемой ПЧКВ являются достоверная возможность провести ПЧКВ в первые 2 часа от обращения за медицинской помощью, противопоказания к ТЛТ, более 3 ч. от возникновения симптомов инфаркта миокарда при условии задержки реперфузии методом ЧКВ менее 1 ч., тяжелый инфаркта миокарда с сердечной недостаточность III класса по Killip и сомнительный диагноз инфаркта миокарда. Из существующих сегодня тромболитиков, тенектеплаза в наибольшей степени приближается к критериям идеального тромболитика — быстрое болюсное введение, наибольшая фибринспецифичность, максимальная устойчивость к ингибитору активатора плазминогена 1-го типа, снижение риска нецеребральных геморрагий, снижение риска возникновения острой сердечной недостаточности выше I класса по Killip по сравнению с альтеплазой и снижение смертности у пациентов получивших тромболизис позднее 4 ч., а так же отсутствие иммуногенности и доказательная база. Дополнительным плюсом в выборе тромболитика для ДГТЛ являются степень изученности тенектеплазы на догоспитальном этапе и при фармакоинвазивной стратегии лечения.

ЛИТЕРАТУРА 1. AHA Heart Disease and Stroke Statistics — 2007 Update. 2. Arntz, Fibrinolyse News 2003; 1; 5. 3. Braunwald’s Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine. 8th Edition. Eds. P. Libby, R. O. Bonow, D. Mann, D. P. Zipes, E. Braunwald. Elsevier Saunders, 2008. — P. 1167-1318. 4. Руда М.Я. Организация помощи больным с ОКС на догоспитальном и госпитальном этапах. Доклад на всероссийской конференции «Прогресс кардиологии и снижение сердечно-сосудистой смертности». — Москва, 03.07.2008. 5. Boersma E. et al. Early thrombolytic treatment in acute myocardial infarction: reappraisal of the golden hour Lancet 1996; 348: 771-775. 6. Danchin N., Coste P., Ferrieres J. et al. Comparison of thrombolysis followed by broad use of percutaneous coronary intervention with primary percutaneous coronary intervention for ST-segment — elevation acute myocardial infarction: data from the french registry on acute ST-elevation myocardial infarction (FAST-MI). Circulation. 2008; 118: 268-276.

ОБЩАЯ ВРАЧЕБНАЯ ПРАКТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

7. Kalla K., Christ G., Karnik R. et al. Implementation of guidelines improves the standard of care: the Viennese registry on reperfusion strategies in ST-elevation myocardial infarction (Vienna STEMI registry). Circulation. 2006; 113: 2398-2405. 8. Nallamothu B.K., Bates E.R., Herrin J., Wang Y., Bradley E.H., Krumholz H.M. Times to treatment in transfer patients undergoing primary percutaneous coronary intervention in the United States: National Registry of Myocardial Infarction (NRMI)-3/4 analysis. Circulation. 2005; 111: 761-767. 9. Kaul P., Armstrong P.W., Cowper P.A. et al. Economic analysis of the Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT-3) study: costs of reperfusion strategies in acute myocardial infarction. Am Heart J. 2005; 149: 637-644. 10. Wallentin L., Goldstein P., Armstrong P.W. et al. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with the low-molecular-weight heparin enoxaparin or unfractionated heparin in the prehospital setting: the Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT)-3 PLUS randomized trial in acute myocardial infarction. Circulation. 2003; 108: 135-142. 11. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. — Российские рекомендации разработаны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов, 2007. 12. Gibson, JACC 2004, EHJ (2004) 25, 794-803. 13. Antman E.M., Hand M., Armstrong P.W. et al. 2007 Focused Update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: Developed in Collaboration With the Canadian Cardiovascular Society Endorsed by the American Academy of Family Physicians: 2007 Writing Group to Review New Evidence and Update the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction, Writing on Behalf of the 2004, Writing Committee. Circulation. 2008; 117: 296-329. 14. ECS Guidelines: Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation // Eur. Heart J. — 2008. — V. 29. — № 23. — Р. 2909-2946. 15. Куприна А.А., Упницкий А.А., Белоусов Ю.Б. Альтеплаза: клиническая фармакология, перспективы применения при остром инфаркте миокарда, фармакоэкономические аспекты // Фарматека, 19/20 [96], 2004. 16. Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell`Infarto Miocardico (GISSI). Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Lancet 1986; 1: 397-402. 17. Boehringer Ingelheim: Монография по препарату. 2004, Метализе (тенектеплаза). 18. Sinnaeve P.A., Alexander J.B., Belmans A.C. et al. One-year follow-up of the ASSENT-2 trial: A double-blind, randomized comparison of single — bolus tenecteplase and front-loaded alteplase in 16,949 patients with ST — elevation acute myocardial infarction. Am Heart J. 2003; 146: 27-32. 19. Cannon C.P., Gibson C.M., McCabe C.H. et al. TNK-tissue plasminogen activator compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: results of the TIMI 10B trial. Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 10B Investigators. Circulation. 1998; 98: 2805-2814. 20. Van de Werf F., Cannon C.P., Luyten A., Houbracken K., McCabe C.H., Berioli S. et al. Safety assessment of single-bolus administration of TNK tissue-plasminogen activator in acute myocardial infarction: the ASSENT— 1 trial. The ASSENT-1 Investigators. Am Heart J. 1999; 137: 786-91. 21. Староверов И.И. Внутривенная тромболитическая терапия при инфаркте миокарда (обзор) // Терапевтический архив, научнопрактический журнал. — Т. 75. — 10. — 2003.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

À.Ñ. ÄÈÌÎÂ, À.Â. ÏÅÒÐÎÂÀ, Í.È. ÌÀÊÑÈÌÎÂ, Ê.À. ÃÅÐÖÅÍ Èæåâñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

29 612.17:616

Âîçìîæíîñòè ïðîãíîçèðîâàíèÿ êàðäèîâàñêóëÿðíîé ïàòîëîãèè

Äèìîâ Àíàòîëèé Ñåðãååâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð êàôåäðû ãîñïèòàëüíîé òåðàïèè 426050, ã. Èæåâñê, óë. 9 ÿíâàðÿ, ä. 261, êâ. 8, òåë. (3412) 45-48-20, e-mail: dimov1940 @yandex.ru

Смерть в России преимущественно происходит от коронарной болезни сердца, как правило, вне стационаров, в подавляющем числе случаев как «внезапное» явление и за последние 40 лет не отмечается тенденции к ограничению этого пути снижения народонаселения. На основании существующих инновационных разработок по математическому моделированию ряда сердечно-сосудистых заболеваний предлагается многоступенчатая система прогнозирования коронарной патологии как фактор сдерживания внезапной коронарной смерти. Ключевые слова: коронарная болезнь сердца, факторы риска, смертность, математическое моделирование, прогнозирование.

A.S. DIMOV, A.V. PETROVA, N.I. MAKSIMOV, K.A. HERZEN Izhevsk State Medical Academy

Opportunities forecasting of cardiovascular pathology In Russia death mainly derives from coronary heart disease, usually outside the hospital, overwhelming number of cases as «sudden» phenomenon, and for the past 40 years the tendency to restrict the path of population do not declines. Based on existing innovative developments in mathematical modeling of a number of cardiovascular diseases it is proposed multi-system prediction of coronary disease as a deterrence factor for sudden coronary death. Keywords: coronary heart disease, risk factors, mortality, mathematical modeling, forecasting.

В ходе первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) теоретически возникает необходимость избегать более 200 факторов риска (ФР). Среди взрослого населения России их имеют 85% мужчин и 70% женщин и наиболее часто среди лиц обоего пола отмечены артериальная гипертония (АГ) и гиперхолестеринемия, а также курение — среди мужчин и ожирение — среди женщин [1]. Для диагностики ишемической болезни сердца (ИБС) достаточно наличие любых трех ФР, что имеется примерно у 10% взрослого населения РФ [1]. Но наибольшей прогностической ценностью обладает сочетание из 4 и более ФР, которые дают специфичность и чувствительность 99 и 96% соответственно [2]. В то же время важно «подчеркнуть, что подавляющее большинство старых людей, имея атеросклероз, не страдают и не умирают от него» [3]. Существующая политика внедрения современных высоких технологий в диагностике, конечно, нужна, но, тем не менее, как таковая она не способна упреждать ССЗ. Выход из «пассивного» наблюдения и преимущественно «технической» регистрации заболеваний при нарастающей неблагоприятной эпидемиологической и демографической ситуации видится

в «активном» прогнозировании событий. В медицине вопросам прогнозирования, особенно на этапах предболезни, было посвящено немного крупных работ [4]. На важность этого направления медицины многократно указывал В.Х. Василенко [5,6]. Очень важен при этом и деонтологический аспект проблемы, в том числе вопрос мотивации больного. Дело в том, что первичные и вторичные профилактические мероприятия, проводимые «широким фронтом», трудоемки и не всегда эффективны. Они не учитывают социально-психологический статус пациентов, установки и мотивы их поведения, в частности, в отношении своего здоровья. Достаточно указать данные о невысокой эффективности лечебных мероприятий при АГ. Несмотря 10-летнюю реализацию государственной программы по АГ, охват терапией составляет 50%, постоянное лечение имеют 27% женщин и 18% мужчин, а цель достигается только у 15% респондентов. Эффективность лечения повышается только после перенесенного сердечно-сосудистого события, то есть, когда возникают осложнения [7]. Таким образом, мотивировать больных, по-видимому, могут только непосредственные «угрозы». В этом отношении позитивным образом

ОБЩАЯ ВРАЧЕБНАЯ ПРАКТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

может служить персональное прогнозирование в плане ССЗ. Дело в том, что у части больных по принципу обратной связи возникает психологический настрой на преодоление данных угроз здоровью (так называемый эффект Эдипа), что, несомненно, дисциплинирует их поведение, делает его более целеустремленным [8]. Совершенно очевидно, что не все лица в популяции, имеющие ФР по ИБС, приобретают одинаковую вероятность возникновения острых форм и, следовательно, можно резко сузить круг показаний для применения высокотехнологичных методов инструментального наблюдения у больных в группе риска. Инновационные основы для этого существуют. В этом отношении разработан ряд способов прогноза, представляющих собой математические формулы. Их применение возможно в компьютерном варианте и они экономически доступны Исходя из того, что АГ является наиболее частым (83,4%) ФР в развитии ИБС [9], логично первоначально провести скрининг по выявлению АГ среди здоровых лиц. Интересно отметить, что среди 7243 лиц трудоспособного возраста, считавших себя практически здоровыми, были найдены субклинические формы АГ у 31,6% обследованных [10]. В этом плане будет полезен «Способ прогноза у практически здоровых лиц возникновения артериальной гипертонии» [11]. В его основе лежит получение 31 параметра исключительно анамнестических данных. Они оцениваются в баллах (от 1 до 5) в зависимости от их выраженности (интенсивности), где минимальным баллом оцениваются нормальные, а максимальным — крайне отрицательные (патологические) значения. В последующем они вносятся в математическую формулу. Способ имеет чувствительность в 85,3% и специфичность в 92,8% случаев. При установлении такой вероятности у здоровых лиц (без жалоб и проявлений повышенного АД) предоставляется возможность объективизировать это заключение, применив инструментальный «Способ прогнозирования гипертонической болезни» [12], в котором с помощью велоэргометрической пробы (ВЭМ-пробы) обнаруживается скрытая гипертоническая реакция организма. Суть способа заключается в том, что в ходе дозированной физической нагрузки у лиц, предрасположенных к АГ, фиксируется повышенная скорость прироста систолического АД. Чувствительность способа составляет 93,1% случаев у мужчин и 88,5% случаев у женщин. Исходя из рекомендаций ВНОК (2008), важно также помнить, что ИБС в 50% случаев дебютирует стабильной стенокардией (СтСт) и в то же время в популяции в 50-60% случаев СтСт остается нераспознанной [13]. Поэтому целесообразно как в целом в популяции трудоспособных лиц, так и в круге лиц, приверженных к АГ, определить группу лиц с доклинической (не имеющих жалоб) стадией ИБС. Для этого существует «Способ диагностики у практически здоровых лиц доклинических стадий ишемической болезни сердца» [14], основанный на данных 14 анамнестических параметров. Прогноз имеет чувствительность в 92,5% и специфичность в 99,3% случаев. Известно, что фатальность ИБС в значительной степени определяет безболевая ишемия миокарда — ББИМ [15,16], которая встречается у 2,5-10% мужчин без жалоб. У лиц с типичной СтСт БИИМ встречается в 50% случаев [13] и у лиц с тремя ФР БИИМ (т.е. документированная ИБС) находилась в 13,2% случаев [10]. С целью объективизации и верификации полученного заключения о скрытой ИБС можно использовать дополнительный метод с применением ВЭМ-пробы — «Способ диагностики ранних стадий ишемической болезни сердца» [17]. Указанный способ позволяет выявлять скрытую (без клинических

ОБЩАЯ ВРАЧЕБНАЯ ПРАКТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г. проявлений) ИБС даже в случае отсутствия «ишемической реакции» на ЭКГ при проведении ВЭМ-пробы. Способ имеет чувствительность в 93,7% и специфичность в 96,8% случаев. Данный способ чаще доступен для применения у лиц трудоспособного возраста. Поскольку максимальное количество невыявленных случаев острой ИБС, преимущественно фатальных, регистрируется у мужчин в возрасте 50-79 лет, у женщин — 60-89 лет [18], то именно этот контингент требует наибольшее внимание в плане прогноза внезапной смерти. Но для этой популяции затруднительно применение ВЭМ-пробы и, безусловно, доступны способы, основанные исключительно на анамнестических параметрах. Необходимость прогноза возникновения ИБС, в том числе инфаркта миокарда (ИМ), у здоровых лиц диктуется тем, что, по данным Фрамингемского исследования, причиной внезапной коронарной смерти до 74% случаев является острый ИМ [19, 20], а в России, по регистру ВОЗ, он имеет место в 77,2% случаев [21]. Кроме того, нефатальный ИМ является первым проявлением ИБС у 59,3% мужчин и 43,5% женщин [22]. Данные последних исследований показывают, что очень высока доля умерших внезапно с рубцами на вскрытии — 7,1% (безболевые ИМ) и с видимым некрозом — 4,4% случаев [21]. По другим источникам эти показатели еще выше. Ежегодно среди всех вскрытий в 9-21% случаев обнаруживались рубцы после перенесенного ИМ без данных о нем в анамнезе. Эта цифра за 5 лет выросла с 10,4 до 20,3%. В 65,3% случаев больные наблюдались врачами, но ЭКГ были сделаны либо однократно, либо вообще отсутствовали [23]. Почти половина умерших мужчин и треть женщин не имели в анамнезе патологии [21]. Для превенции ситуаций, указанных выше, есть возможность диагностики субклинического варианта ИМ или его прогноза у практически здоровых лиц мужского пола, не имеющих клиники ИБС, с использованием исключительно анамнестических данных — «Способ диагностики субклинического инфаркта миокарда у лиц мужского пола» [24]. Способ имеет чувствительность в 95,3% и специфичность в 99,3% случаев. По данным статистики, летальный исход от ИМ происходит на догоспитальном этапе (на рабочем месте, на улице и т.д.) в 34-54,3% случаев [21, 25]. По уточненным данным, все острые формы ИБС заканчиваются догоспитальной летальностью у 87,98% мужчин и 76,68% у женщин [26]. Для профилактики подобных ситуаций следует воспользоваться способом, позволяющим предполагать возможность развития ИМ, либо показать приверженность к нему или даже утверждать, что он был перенесён субклинически. Для этого у пациентов, имеющих ИБС в виде СтСт, либо даже в виде скрытого (доклинического) варианта ИБС рекомендуется применить «Способ диагностики субклинического инфаркта миокарда у лиц с ишемической болезнью сердца» [27]. Он имеет чувствительность в 89,4% и специфичность в 90,8% случаев. У той выборки больных, где диагноз СтСт установлен указанными выше или иными способами, то есть имеется изолированный вариант СтСт, без осложнений и/или иной коморбидной патологии, часто снижается активность наблюдения за больными, в особенности низких функциональных классов. Однако хотя СтСт и считается самой благоприятной формой ИБС, но, по данным зарубежных источников, смертность при ней составляет около 2%, а риск нефатального ИМ — 3% случаев [13, 28]. В целом мужчины страдающие стенокардией, в среднем живут на 8 лет меньше, чем те, у кого ее нет [13].

‘4 (52) сентябрь 2011 г. СтСт имеет полипотентный характер в своем развитии, и прогнозирование дает определенность перспективы в том или ином направлении, а именно — приверженность к прогрессированию до возникновения ИМ либо приверженность к развитию ХСН, либо приверженность к присоединению АГ. В первом случае предлагается способ прогноза развития ИМ либо подтверждения перенесенного, и заключается он в определении избранных анамнестических и эхокардиографических данных [29]. Способ имеет чувствительность равную 100% и специфичность — 81,5%. Во втором случае предлагается способ прогноза возникновения ХСН у больных со СтСт [30]. Это диктуется результатами Фрамингемского исследования, которые показали, что риск внезапной смерти при ХСН был увеличен в 6-9 раз [31]. Способ заключается в определении АД и ряда избранных показателей рентгенологического, эхокардиографического, велоэргометрического, анамнестического (в том числе элементов социальногигиенического и психологического плана) исследований и обладает чувствительностью в 97,9% и специфичностью — в 100% случаев. Как упоминалось выше, АГ является одним из наиболее частых (83,4%) и важных ФР в развитии ИБС. ИМ у пациентов с ИБС наступает тем быстрее, чем «монотоннее» у него будет суточный ритм АД [9]. В значительной степени определяет фатальность этого заболевания и ББИМ, которая встречается у 58% больных АГ [32]. Таким образом, оправдывается прогнозирование развития АГ у больных с изолированной СтСт. Способ [33] заключается также в определении избранных анамнестических факторов, определения некоторые антропометрических, морфо-функциональных показателей по данным эхокардиографических и коронароангиографических исследований и обладает чувствительностью в 95,8% и специфичностью в 87,5% случаев. В настоящем обзоре использованы далеко не все достижения в плане выявления преморбидных состояний кардиоваскулярной патологии и их прогноза. Задача состояла в том, чтобы обозначить проблему и попытаться сформулировать системный поход к ней, что предполагает применение и иных (возможно более ценных) методов прогноза. Известно, например, что система SСОR и ее стратификация риска [34] дает приближенную вероятность развития ИБС и только к весьма определенному исходу (смерти) и потому представляется не всегда убедительной и даже отдаленной для понимания конкретным пациентом его дальнейшей судьбы. Можно предвидеть возражение консервативного порядка в отношении заполнения соответствующих анкет и занесения этих материалов в компьютерную базу данных в связи с существующей загруженностью врача. Но, во-первых, технология процесса такова, что расчеты по формулам вполне доступны для среднего медперсонала и, во-вторых, приобретение и использование компьютеров на 2-3 порядка дешевле, нежели прочей диагностической аппаратуры. Наконец, следует понять, что информатизация в медицине должна быть не только для складирования данных, но и для решения повседневных лечебно-диагностических задач.

ЛИТЕРАТУРА 1. Тимофеева Т.Н., Капустина А.В., Константинов В.В. и др. Факторы риска и суммарный сердечно-сосудистый риск среди населения России 15-75 лет. В: Кардиология: реалии и перспективы. — Российский национальный конгресс кардиологов. — Москва, 2009. — № 0897. — С. 342. 2. Лазебник Л.Б., Гайнулин Ш.М., Дроздов В.Н. и др. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у трудоспособного на-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

селения Москвы. — Сердце: Журнал для практикующих врачей. — 2007; 1: 41-38. 3. Давыдовский И.В. Геронтология. — М.: Медицина, 1966. — 300 с. 4. Петленко В.П., Барановский А.Ю. Методологические основы прогнозирования в медицине. — Клин. мед. — 1992; 1: 3-9. 5. Василенко В.Х. Прогноз. БМЭ. — М.: Советская энциклопедия, 1962. — С. 793-817. 6. Василенко В.Х. Врачебный прогноз. — ДушанбеДонинц,1982. — 108 с. 7. Фомин И.Е. Артериальная гипертония в Российской Федерации — последние десять лет. Что дальше? — Сердце: Журнал для практикующих врачей. — 2007; 3: 120-126. 8. Гвишиани Д.М., Лисичкин В.А. Прогностика. — М., 1968. — 91 с. 9. Полковникова Т.Г., Гультяева Е.П., Гапон Л.И. Влияние уровня артериального давления на течение нестабильной стенокардии. В: Кардиология: реалии и перспективы. — Российский национальный конгресс кардиологов. — Москва, 2010. — № 0633. — С. 265. 10. Докина Е.Д., Баринова И.С., Кукушкин А.Л. и др. Факторы риска и распространенность субклинических форм сердечнососудистых заболеваний среди лиц трудоспособного возраста. — Клин. мед. — 2009; 1: 21-24. 11. Димов А.С. Витер В.И., Неволин Н.И. и др. «Способ прогноза у практически здоровых лиц возникновения артериальной гипертонии». Приоритет и регистрационный № 2005135180 (039328) от 14.11.2005. Патент № 2299688 от 27.05.2007. — Официальный бюллетень Российского агентства по патентам и товарным знакам «Изобретения. Полезные модели». — 2007; 15. 12. Стародубцев И.Б., Лещинский Л.А., Димов А.С. «Способ прогнозирования гипертонической болезни». Положительное решение ВНИИГПЭ от 25.04.1991. Авторское свидетельство № 1782535. Официальный патентный бюллетень «Открытия. Изобретения». 23.12.1992; 47: 31. 13. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации ВНОК (второй пересмотр), 2008. — Приложение 4 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». — 2008, 7 (6). 14. Димов А.С., Рамишвили А.Д., Витер В.И. и др. «Способ диагностики у практически здоровых лиц доклинических стадий ишемической болезни сердца». Приоритет № 2004125190/14(027154) от 17.08.2004. Патент № 2275170 от 27.04.2006. Официальный бюллетень Российского агентства по патентам и товарным знакам «Изобретения. Полезные модели». — 2006; 12: 355-356. 15. Stone P.H., Chaitman B.R., Forman S. et al. Prognostic significance of myocardial ischemia detected by ambulatory electrocardiography, exercise treadmill testing, and electrocardiogram at rest to predict cardiac events by one year (The Asymptomatic Cardiac Ischemia Pilot [ACIP] Study. Am.J.Cardiol. — 1997; 80: 1395-1401. 16. Pepine K.J., Sharaf B., Andrews T.C. et al. Relation between clinical and ischemic findings at baseline and ischemia-related adverse outcomes at 1 year in the Asymptomatic Cardiac Ischemia Pilot Study. J. Amer. Coll. Cardiol. —1997; 29: 1483-1489. 17. Димов А.С., Тухватулина. И.М., Максимов Н.И. и др. «Способ диагностики ранних стадий ишемической болезни сердца». Приоритет № 2003121257/14(022469) от 09.07.2003. Патент № 2250070 от 11.10.2004. Официальный бюллетень Российского агентства по патентам и товарным знакам «Изобретения. Полезные модели». — 2004; 11. 818-819. 18. Никулина Н.Н., Якушин С.С. Регистрация заболеваемости и смертности от острых форм ИБС в России: выявление проблем и пути их решения. В: Кардиология: реалии и перспективы. — Российский национальный конгресс кардиологов. — Москва, 2009, № 0633. — С. 253. Полный список литературы на сайте www.pmarchive.ru

ОБЩАЯ ВРАЧЕБНАЯ ПРАКТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Ô.Ñ. ÌÓÑÈÍÀ, Ð.Ò. ÕÀÌÈÄÓËËÈÍ, Ò.À. ÌÅËÜÍÈÊÎÂÀ, Ï.Ä. ÁÎËÎÒÎÂ, Ð.Ó. ÄÀÍÈËÅÍÊÎ, Ý.Ã. ÌÓÒÀËÎÂÀ, Ç.Ð. ÕÈÑÌÀÒÓËËÈÍÀ Áàøêèðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèò, ã. Óôà

616.72-002.2

Îñîáåííîñòè êëèíè÷åñêîé êàðòèíû è ëå÷åíèÿ ïñîðèàòè÷åñêîãî àðòðèòà

Ìóñèíà Ôëîðèñà Ñàáèðüÿíîâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò, çàìåñòèòåëü äèðåêòîðà Èíñòèòóòà ïîñëåäèïëîìíîãî îáðàçîâàíèÿ ã. Óôà, óë. Ðûëüñêîãî, ä. 14/1, êâ. 188, òåë. (347) 273-58-58, e-mail: interord@mail.ru

В статье обобщены данные литературы об особенностях клинического течения псориатического артрита, основных классах препаратов, применяющихся в лечении этого заболевания, обозначены цели и место биологических агентов, которые позволяют существенно снизить риск генерализованной иммуносупрессии, характерной для многих лекарственных средств, активно воздействовать на клинические проявления и тормозить рентгенологическое прогрессирование псориатического артрита. Ключевые слова: псориатический артрит, болезнь-модифицирующие препараты, биологические агенты.

F.S. MUSINA, R.T. KHAMIDULLIN, T.A. MELNIKOVA, P.D. BOLOTOV, R.U. DANILENKO, E.G. MUTALOVA, Z.R. KHISMATULLINA Bashkir State Medical University, Ufa

Features clinical picture and treatment psoriatic arthritis The article summarizes the literature on the clinical features of psoriatic arthritis, the major classes of drugs used in treatment of this disease, designated purpose and location of biological agents that can significantly reduce the risk of generalized immunosuppression characteristic of many drugs, exert an active influence on the clinical presentation and inhibit radiographic progression of psoriatic arthritis. Keywords: psoriatic arthritis, disease-modifying drugs, biological agents.

Псориатический артрит (ПсА) представляет собой хронический прогрессирующий системный воспалительный процесс, ассоциированный с псориазом (Пс), который характеризуется преимущественной локализацией воспалительного процесса в тканях опорно-двигательного аппарата и приводит к развитию эрозивного артрита, внутрисуставного остеолиза и спондилоартрита [1]. Частота псориаза в популяции составляет 2-3%, а артрита у больных псориазом — от 13,5 до 47,5% [2, 3]. Точная оценка этого показателя затруднена из-за особенностей популяционных исследований, гетерогенности заболевания и отсутствия длительное время общепринятых диагностических и классификационных критериев. В последние годы отмечается рост заболеваемости псориазом. В развитии ПсА принимают участие многие факторы, включая генетические, внешнесредовые и иммунологические, а патогенетической его основой является активация клеточного иммунитета у лиц с врожденной предрасположенностью. Значение иммунных нарушений находит свое отображение в гиперпродукции циркулирующих иммунных комплексов, особенно

ОБЩАЯ ВРАЧЕБНАЯ ПРАКТИКА

содержащих IgA, поликлональной гаммапатии, преобладании CD8+ Т-лимфоцитов в клеточных инфильтратах синовии и кожи, повышенной экспрессии тромбоцит-зависимого фактора роста. Основная роль в иммунопатогенезе ПсА отводится ФНО-α — ключевому провоспалительному цитокину. ФНО-α регулирует многие биологические процессы с помощью разнообразных механизмов — экспрессии генов, миграции, дифференциации, пролиферации клеток, апоптоза, стимулирует продукцию других цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), участвует в остеокластогенезе, влияет на обмен липидов и ангиогенез через экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР) и его рецептора СЭФР Р2. С высокой концентрацией ФНО-α связывают такие клинические проявления ПсА, как лихорадка, энтезопатии, остеолиз, ишемический некроз костей [4]. Клинические проявления ПсА и его течение очень многообразны — от моно-олигоартрита или изолированного энтезита до генерализованного поражения суставов и позвоночника с броской внесуставной симптоматикой. Часто с самого старта

‘4 (52) сентябрь 2011 г. заболевание сопровождается выраженными экссудативными явлениями в пораженных суставах, наибольшей активностью воспалительного процесса, скоро прогрессирующим течением с развитием стойкой функциональной недостаточности опорнодвигательного аппарата уже в течение первых двух лет заболевания. Все это приводит к существенному понижению качества жизни и ранней инвалидизации больных. Установлено пять клинических вариантов ПсА, которые диагностируются в зависимости от преобладания того или иного симптомокомплекса у пациента: 1) преимущественное поражение дистальных межфаланговых суставов кистей и стоп (>50% от общего суставного счета), встречается у 8-10% больных; 2) моно-олигоартрит, характеризующийся асимметричным поражением не более 4 суставов, в 16-48% случаев наблюдается дактилит (воспаление пальца) с формированием «сосискообразной» дефигурация пальцев; дактилит развивается главным образом в результате теносиновита сгибателей пальцев, но может отмечаться и осевой артрит — одновременное поражение 3 суставов одного пальца; 3) спондилоартритический — преимущественное поражение позвоночника в сочетании или без периферического артрита, клинически напоминает анкилозирующий спондилоартрит (АС): отмечаются воспалительная боль, ограничение подвижности в любом из трех отделов позвоночника (поясничном, грудном или шейном); изменения локализуются в связочном аппарате позвоночника, илеосакральных сочленениях; рентгенологически обнаруживаются признаки двустороннего асимметричного или одностороннего сакроилеита не менее II стадии, реже — анкилоз, формирование грубых синдесмофитов и паравертебральных оссификатов, часто без заметных ограничений функции; 4) остеолитический — характеризуется различными типами костной резорбции, приводит к тяжелым деформациям суставов, в т.ч. к развитию мутилирующего артрита с развитием распространенного остеолиза межфаланговых, пястнофаланговых и плюснефаланговых суставов с укорочением пальцев кистей и/или стоп; «настоящий» мутилирующий артрит встречается довольно редко — в 5% случаев, в то же время ограниченный остеолиз (уникальный признак ПсА) наблюдают при различных клинических формах периферического артрита; 5) полиартикулярный, протекающий с вовлечением большого числа суставов, асимметричный или симметричный (часто неотличимый от РА), но отрицательный по ревматоидному фактору — РФ (>50% пораженных суставов — парные, вовлечение ≥5 суставов), РФ может обнаруживаться у 5-9% больных ПсА, однако по сравнению с РА при ПсА замечена тенденция к костному анкилозу дистальных и проксимальных межфаланговых суставов. Нередко у одного больного имеется сочетание различных клинических форм ПсА. С течением болезни может происходить трансформация одного варианта заболевания в другой, например, моно-олигоартикулярного в полиартритический [5]. Другая особенность ПсА — характерное для заболеваний круга серонегативных спондилоартропатий вовлечение в патологический процесс периартикулярных тканей в виде энтезитов, теносиновитов и дактилита. При ПсА чаще, чем при неосложненном псориазе, наблюдается поражение ногтевых пластинок, причем тяжесть их поражения коррелирует с выраженностью псориаза и ПсА [6]. Рентгенологические черты, отличающие ПсА от РА и анкилозирующего спондилита (АС), следующие: формирование крупных эксцентрических костных эрозий, нередкое сочетание у одного пациента анкилоза сустава и периостита с резорбцией

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

костной ткани, внутрисуставный остеолиз, ведущий к типичной для ПсА картине pencil-in-cup, акроостеолиз дистальных фаланг, асимметричный сакроилеит, парамаргинальные «перескакивающие» синдесмофиты, асимметричные паравертебральные оссификаты [7]. При всех клинических формах ПсА может наблюдаться энтезит — воспаление в местах прикрепления связок и сухожилий к костям с последующей резорбцией субхондральной кости. Для ПсА характерны энтезиты пяточных костей в месте прикрепления к ним ахиллова сухожилия и подошвенного апоневроза, а также в области бугристости большеберцовой кости. Ранее ПсА считали «благоприятным» с точки зрения течения и прогноза воспалительным заболеванием суставов. Однако в последние годы установлено, что при ПсА, как и при ревматоидном артрите (РА), суставной синдром имеет тенденцию к прогрессированию, развитию деструктивных изменений, что приводит к значительным нарушениям функциональных возможностей больных, особенно в случае мутилирующего (обезображивающего) артрита или ишемического некроза крупных (опорных) суставов. Кроме того, при этом заболевании выявлено повышение смертности по сравнению с общей популяцией и снижение качества жизни больных. Стандартный показатель смертности (SMR) среди лиц, страдающих ПсА, выше, чем в популяции, — на 59% у женщин и на 65% у мужчин [8]. Отрицательное влияние на качество жизни оказывают как псориаз, так и артрит. Пациенты испытывают серьезные психологические и физические трудности не только из-за обширного поражения кожи, но и в связи с вынужденным ограничением повседневной активности в результате артрита. В 2006 г. международной группой исследователей CASPAR (СlASsification criteria for Psoriatic Arthritis) были разработаны новые диагностические критерии [9], в соответствии с которыми диагноз ПсА может быть установлен при наличии воспалительного заболевания суставов (периферических, осевого скелета или энтезисов) и не менее 3 признаков из следующих 5: • наличие псориаза, псориаз в анамнезе или семейный анамнез псориаза: — наличие псориаза определяется как псориатическое поражение гладкой кожи или кожи волосистой части головы, подтвержденное дерматологом или ревматологом; — сведения о псориазе в анамнезе могут быть получены от пациента, семейного врача, дерматолога или ревматолога; — семейный анамнез псориаза определяется как наличие псориаза у родственников первой или второй степени родства (со слов пациента); • типичное для псориаза поражение ногтевых пластинок, включающее онихолизис, «симптом наперстка» или гиперкератоз, зарегистрированное при физикальном обследовании; • отрицательный результат на наличие ревматоидного фактора с использованием любого метода, кроме латекс-теста (предпочтительнее ELISA или нефелометрия); • дактилит, в настоящее время определяемый как припухание всего пальца, либо указания на дактилит в анамнезе, зарегистрированный ревматологом; • рентгенологическое подтверждение юкстаартикулярного образования костной ткани (оссификация около краев сустава), исключая формирование остеофитов, на рентгенограммах кистей и стоп. Специфичность критериев составляет 98,7%, чувствительность — 91,4%. Наличие псориаза при осмотре оценивается в 2 балла, все остальные признаки — в 1 балл. Установлено, что ПсА сравним с РА по темпам прогрессирования, инвалидизации и ухудшения качества жизни пациентов [10, 11]. Независимым клиническим предиктором прогрессирования заболевания считают полиартикулярное поражение

ОБЩАЯ ВРАЧЕБНАЯ ПРАКТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

в дебюте болезни [12, 13]. Имеются данные о нарастании смертности у больных ПсА по сравнению с популяционной у лиц мужского пола на 66%, а у женщин на 59%. Риск преждевременной смерти выше у больных с высокой клинической и лабораторной активностью, наличием эрозий, большим количеством применявшихся лекарственных препаратов [14]. Таким образом, представляется обоснованным более раннее и агрессивное лечение пациентов, имеющих факторы риска прогрессирования болезни, с использованием болезнь-модифицирующих препаратов, целью которого является сохранение трудоспособности, увеличение продолжительности и качества жизни больных. Общность отдельных звеньев патогенеза ПсА и РА послужила обоснованием для применения традиционных базисных препаратов в лечении ПсА. Однако данные, подтверждающие их эффективность, ограничены. Согласно международным рекомендациям лечение ПсА складывается из двух основных направлений: традиционная терапия и терапия биологическими агентами — БА. В последние годы Международной группой по изучению ПсА предложены рекомендации для лечения ПсА [15]. Цель терапии ПсА — уменьшение воспаления в суставах, позвоночнике, энтезитах, признаков псориаза кожи и ногтей, замедление рентгенологического прогрессирования, увеличение продолжительности и качества жизни пациентов. В рамках стандартной терапии используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды (ГК), главным образом, внутрисуставные ГК (ВСГК), базисные противовоспалительные препараты (БПВП). Из НПВП в клинической практике наиболее часто используют диклофенак, индометацин, нимесулид, мелоксикам. НПВП обеих групп (селективные и неселективные) считаются лекарственными средствами первой линии для лечения артрита слабой или средней степени выраженности без признаков рентгенологической деструкции суставов. Применение этих препаратов способствует уменьшению симптомов воспаления в суставах (уровень боли и скованности; уровень доказательности А), снижению активности заболевания. В ряде случаев использование НПВП ограничено из-за нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (гепатотоксичность, гастралгии, тошнота, обострение признаков язвенной болезни, повышение АД). Не выявлено отрицательного влияния НПВП на псориаз. Доказательств эффективности системных ГК и ВСГК при ПсА нет. Вместе с тем ВСГК применяют для лечения артрита при олигоартикулярной форме ПсА (уровень доказательности D). При ПсА, клинических признаках сакроилеита возможно введение ГК в крестцово-подвздошные сочленения (уровень доказательности А) [16]. Теоретическим обоснованием применения при ПсА БПВП являются результаты многочисленных исследований, свидетельствующих об иммунном воспалении, как основе тканевых изменений при осложненном псориазе. Необходимость применения этой группы препаратов подчеркивает и хроническое прогрессирующее течение ПсА, которое подчас не удается прервать или замедлить другими методами лечения. Близость клинических проявлений ПсА к РА и АСА дала основание использовать при осложненном псориазе те же принципы болезнь-модифицирующей терапии, которые были разработаны и с успехом применяются при лечении основных воспалительных заболеваний суставов и позвоночника и которые направлены на подавление иммунопатологических нарушений. Среди БПВП, применяющихся при ПсА, фигурируют цитостатические иммуносупрессоры (метотрексат, циклоспорин А), сульфасалазин, препараты золота, колхицин, ароматические ретиноиды, микофенолата мофетил, моноклональные анти-

ОБЩАЯ ВРАЧЕБНАЯ ПРАКТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г. тела к цитокинам и их рецепторам. Далеко не все они нашли широкое применение в терапии осложненного псориаза из-за относительно низкой эффективности и возможности развития серьезных нежелательных реакций при длительном их применении. С другой стороны, при ПсА должны назначаться такие лекарственные средства, которые способны активно воздействовать не только на симптоматику артрита и/или спондилита, но и способствовать регрессу кожных высыпаний. Эффективность сульфасалазина доказана в нескольких клинических исследованиях, отмечались значимое уменьшение утренней скованности, снижение уровня СОЭ и СРБ. Сульфасалазин не оказывал положительного влияния на дактилит, подвижность позвоночника, не замедлял рентгенологического прогрессирования. Препарат хорошо переносится больными. Наиболее частые побочные эффекты — повышение уровня трансаминаз крови (АСТ, АЛТ), жалобы со стороны ЖКТ (гастралгии, тошнота, рвота) [17]. Эффективность метотрексата при ПсА впервые продемонстрирована в 1964 г. в двойном плацебоконтролируемом исследовании у 21 пациента с активным псориазом и ПсА. Отмечались достоверное уменьшение боли в суставах, увеличение их подвижности, уменьшение выраженности псориаза. Нежелательные явления (увеличение уровня АСТ/АЛТ, тромбопения, тошнота) были выражены умеренно и не требовали прекращения лечения. В других исследованиях установлено, что лечение метотрексатом внутрь в дозе 15-30 мг/нед в течение 12 нед. снижает показатель активности ПсА (оценка врачом по ВАШ) по сравнению с плацебо, уменьшает число болезненных и припухших суставов, индекс Ричи, длительность и выраженность утренней скованности, индекс PASI, показатель активности ПсА по ВАШ. Но метотрексат, который рассматривается как «золотой» стандарт базисной противовоспалительной терапии, не влияет на одно из основных проявлений ПсА — внутрисуставной остеолиз и другие виды костной резорбции, хотя, несомненно, снижает темпы прогрессирования эрозивного артрита и позитивно влияет на многие системные проявления, улучшает функциональную активность и качество жизни таких больных. С другой стороны, при его применении в 60% и более наблюдаются нежелательные реакции, которые подчас носят серьезный характер и могут привести к летальному исходу. Среди этих реакций фигурирует не только оральный синдром, мукозит, эпиляция, токсические явления со стороны центральной нервной системы, остеопатия, аллергические проявления и эндокринные расстройства, но и такие тяжелые осложнения, как токсический гепатит, фиброз и цирроз печени или гематологические цитопении [18]. Была продемонстрирована эффективность циклоспорина А у пациентов ПсА в дозе 3,5 мг/кг ежедневно, проявляющаяся достоверным уменьшением количества припухших суставов, выраженности артрита, по данным УЗИ, уровня СРБ, индекса PASI, однако количество болезненных суставов и показатель HAQ не изменились. Треть пациентов прекратили участие в исследовании, причем большинство из группы циклоспорина в основном из-за повышения уровня креатинина и АД [16]. Таким образом, контролируемые исследования показали минимальную эффективность низких доз перорального метотрексата [18-21]; только сульфасалазин и высокие парентеральные дозы метотрексата продемонстрировали существенно большую эффективность, чем плацебо [22-24]. Исследования, в которых отслеживались отдаленные эффекты традиционных базисных препаратов на прогрессирование заболевания, не выявили существенной разницы между лечеными больными и контролем [19]. Лечение ПсА осложняется возможным неблагоприятным влиянием используемых препаратов на течение псориаза. В последние годы достигнуты определенные

‘4 (52) сентябрь 2011 г. успехи в изучении патогенеза ПсА, послужившие толчком к разработке новых терапевтических подходов. Они связаны с идентификацией уникального взаимодействия различных типов клеток иммунной системы, поверхностных клеточных маркеров и растворимых клеточных продуктов, вызывающих и поддерживающих процесс воспаления при ПсА. Понимание ключевой роли Т-лимфоцитов в патогенетическом каскаде при ПсА обусловило появление новых терапевтических мишеней, в частности торможение Т-клеточной активации и пролиферации. Лефлуномид обладает уникальным механизмом действия, что определяется его иммуномодулирующими свойствами с наличием выраженной противовоспалительной и иммуносупрессивной активности. Это позволяет рассматривать его как средство патогенетической терапии воспалительных ревматических заболеваний, и прежде всего ревматоидного артрита, для которого он первоначально и был синтезирован. Терапевтическая активность лефлуномида связана с его активным метаболитом А77 1726. Этот метаболит ингибирует митохондриальный фермент дегидрооротат дегидрогеназу, который занимает ключевое положение в биосинтезе пиримидина cte novo, а последний необходим для синтеза РНК и ДНК [25]. Главными мишенями А77 1726 являются активированные Т-лимфоциты. Лефлуномид блокирует стимулирующее действие провоспалительных цитокинов, включая ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-10 и интерферон-γ, на пролиферацию клона Т-лимфоцитов в завершающей фазе клеточного цикла. С этих позиций его можно рассматривать как иммуномодулирующий агент, не обладающий цитотоксическим эффектом. Среди других биологических эффектов лефлуномида заслуживает внимания блокада экспрессии молекул клеточной адгезии и замедление хемотаксиса нейтрофилов, принимающих активное участие в воспалении. Он воздействует на В-лимфоциты, хотя существенно в меньшей степени, чем на Т-лимфоциты, и это приводит к супрессии синтеза иммуноглобулинов. Лефлуномид снижает экспрессию матричных металлопротеиназ и этим самым способствует уменьшению деградации хряща и кости, что позволяет ожидать снижения прогрессирования различных типов костной деструкции, столь характерных для ПА [26, 37]. Активный метаболит лефлуномида А77 1726 способствует ингибиции нуклеарного фактора NF-kB, который необходим для функционирования клеток иммунной системы, участвующих в воспалительном процессе. Особенностью лефлуномида является торможение пролиферации эпидермальных клеток благодаря торможению синтеза р 53 — регулятора негативного клеточного цикла, что имеет большое значение для псориаза, при котором закономерно наблюдается гиперпролиферация эпидермиса. Лефлуномид рассматривается как один из стандартных БПВП в терапии ревматоидного артрита [28, 29]. При этом заболевании он показал высокую эффективность и безопасность, сравнимую с другими БПВП. При РА лефлуномид применяется в качестве монотерапии или в комбинации с другими базисными препаратами (например, с метотрексатом или сульфасалазином), а также с препаратами биологического действия. Он характеризуется не только симптом-модифицирующим действием, но и структурно-модифицирующим, которое выражается в торможении темпов деструкции суставов. При ревматоидном артрите его целесообразно назначать как у больных с «продвинутой» стадией, так и на самых ранних этапах развития заболевания. Многоплановый механизм терапевтической активности лефлуномида, воздействие его на различные процессы, принимающие самое активное участие в патогенезе ПА и его клинической презентации, дали основание к его применению при осложненном псориазе.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Для лечения ПсА в России лефлуномид рекомендован с 2005 года. Доказана его способность задерживать рентгенологическое прогрессирование и вызывать ремодуляцию кости при ПсА. Результаты исследования TOPAS (Treatment of Psoriatic Arthritis Study) показали улучшение по критериям PsARC и ACR 20, значимое улучшение показателей качества жизни по изменению счета HAQ при оценке активности заболевания и по ВАШ. Лечение лефлуномидом приводило к уменьшению выраженности и активности псориаза (изменение PASI). Наиболее распространенной побочной реакцией было повышение уровня АЛТ/АСТ и нейтропения, реже отмечались диарея, головная боль, тошнота [30]. Применение БА показано при отсутствии эффекта от терапии двумя БПВП в комбинации или монотерапии в адекватных терапевтических дозах, при стабильной клинической активности заболевания (число болезненных суставов >3, причем дактилит считают как 1 сустав), остром дактилите, генерализованной энтезопатии, а также псориатическом спондилоартрите, изолированном или с периферическим артритом [31]. Исходя из общих принципов развития иммунопатологических реакций, биологическую терапию при ПсА и псориазе проводят в нескольких направлениях: 1) блокирование костимуляции (абатасепт — мишень СD80/СD86; проведены клинические испытания 2-й фазы при псориазе, нет завершенных клинических исследований при ПсА); 2) деплеция активированных СD4+,СD25+Тлимфоцитов через воздействие на высокоаффинные ИЛР-2 или СD3-рецепторы (алефасепт — мишень CD2; разрешен для лечения псориаза в США; завершены клинические исследования 2-й фазы при ПсА; HuOKT3γ1 — ala-ala — моноклональные антитела к СD3-рецепторам Т-лимфоцитов; показана эффективность при псориазе и ПсА в пилотном исследовании у 7 пациентов с ПсА); 3) подавление миграции лейкоцитов в места воспаления посредством влияния на молекулы адгезии — селектины/интегрины (эфализумаб — мишень CD11a — LFA 1; разрешен для лечения псориаза в США; завершены клинические исследования 2-й фазы при ПсА; 4) блокирование ключевых воспалительных цитокинов, в частности ФНО-α (инфликсимаб — ИНФ — зарегистрирован в России для лечения ПсА и псориаза, адалимумаб — АДА — зарегистрирован в России для лечения ПсА; этанерсепт — ЭТС — разрешен для лечения псориаза и ПсА в США; онерсепт — ОНС — завершено клиническое исследование 2-й фазы при ПсА, прекращены клинические исследования 3-й фазы при ПсА из-за септических осложнений); 5) восстановление баланса Т-хелперных клеток (Th1-Th2) через ИЛ 10 и ИЛ 4 (блокаторы р-ИЛ 10, р-ИЛ 11) [32]. К настоящему времени наиболее изучено применение препаратов с анти-ФНО-α эффектом — ЭТС, ОНС, ИНФ и АДА. Первые два препарата представляют собой растворимые рецепторы к ФНО-α, другие — моноклональные (химерные и человеческие) антитела к ФНО-α. Этанерсепт (Эмбрел) является синтетическим протеином, состоящим из экстрацеллюлярной части связанного с поверхностью клетки рецептора ФНО р75 и Fc-фрагмента молекулы IgG. При введении его в организм (препарат вводится подкожно по 25 мг 2 раза в неделю) он связывается со свободным ФНО-α и лимфотоксином-a, блокируя активацию рецепторов ФНО-α. Эффективность применения этанерсепта у больных ПсА показана в ряде исследований [33, 34], в которых спустя 12 недель после введения этанерсепт вводили в стандартной дозе индекс тяжести и распространенности псориаза (PASI) снизился до 46% в основной группе, у 23% больных полностью разрешились экссудативные явления в пораженных суставах, причем 87% пациентов, получавших этанерсепт, соответствовали критериям ответа на терапию PsARC. Процент пациентов с терапевтическим эффектом на

ОБЩАЯ ВРАЧЕБНАЯ ПРАКТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

этанерсепт по критериям АСR20, ACR50 и AСR70 составил 73, 50 и 13 соответственно, достоверно улучшилось и качество жизни, оцениваемое по показателю HAQ. Но наиболее интересной стороной этого исследования была оценка рентгенологического прогрессирования заболевания по методу Шарпа: двухлетний период лечения не привел к нарастанию рентгенологической симптоматики внутрисуставного остеолиза и периоститов. Монотерапия этанерсептом также демонстрирует высокую эффективность у больных резистентным ПсА [35]. В России для лечения ПсА зарегистрированы 2 биологических препарата, блокирующих ФНО-α), — моноклональные антитела к ФНО-α: ИНФ (ремикейд, «Шеринг-Плау», США) и АДА (хумира, «Эбботт Лабораторис», США). Более широкое применение как при ПсА, так и при кожном псориазе получил ИНФ. При ПсА его рекомендуют применять по 5 мг/кг, хотя терапевтический эффект наблюдается и при назначении 3 мг/кг. Эффективность ИНФ доказана в нескольких наблюдательных исследованиях и 2 мультицентровых плацебоконтролируемых исследованиях Infliximab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial (IMPACT, IMPACT 2) [36, 37]. В IMPACT проводили инфузии ИНФ или плацебо в дозе 5 мг/кг на 0, 2, 6 и 14-й неделе. Получена значимая положительная динамика по критериям ACR 20/50/70 и PsARC, со стороны дактилита (счет 0–60) и уменьшение числа пациентов с энтезитами уже с 16-й недели лечения. К 16-й неделе в группе ИНФ наблюдалось улучшение PASI на 86%, не наблюдалось признаков рентгенологического прогрессирования на 50-й неделе лечения. Крупное плацебоконтролируемое исследование 3-й фазы (IMPACT 2) также продемонстрировало высокую эффективность ИНФ по сравнению с плацебо. ИНФ или плацебо вводили в дозе 5 мг/кг на 0, 2, 6, 14 и 22-й неделе. На 24-й неделе пациентов группы плацебо переводили в открытую фазу ИНФ в дозе 5 мг/кг, большинству больных лечебной группы продолжали введение ИНФ в дозе 5 мг/кг, кроме 15 пациентов, которым увеличили дозу ИНФ до 10 мг/кг на 38 и 46-й неделе из-за недостаточного эффекта. Общая длительность наблюдения — 54 нед. Положительное влияние на периферический артрит, дактилит, энтезит и псориаз в группе ИНФ сохранялось в течение всего срока наблюдения, значимо уменьшилось количество больных с дактилитом по сравнению с группой плацебо, улучшились показатели качества жизни. При оценке динамики модифицированного счета Шарпа показана способность ИНФ в дозе 5 мг/кг задерживать рентгенологическое прогрессирование даже у пациентов с изначально высоким уровнем СРБ: к 50-й неделе у 84% пациентов, получавших лечение ИНФ, этот счет не ухудшился. Из наблюдательных исследований наибольший интерес представляют не только те, которые демонстрируют влияние ИНФ на основные клинические проявления ПсА, но и те, которые указывают на участие ФНО-α в патогенезе этого заболевания [38, 39]. К новому поколению биологических агентов относится АДА (хумира), который может применяться как в режиме монотерапии, так и в сочетании с метотрексатом. Наиболее крупным является исследование ADEPT (Adalimumab for the treatment of patients with moderately to severely active psoriatic arthritis) — АДА в лечении пациентов с умеренным и активным ПсА, которое показало, что АДА эффективно подавляет клинические симптомы ПсА как в режиме монотерапии, так и в сочетании с метотрексатом, достоверно ингибирует рентгенологическую деструкцию суставов, улучшает качество жизни больных ПсА и хорошо переносится. Таким образом, ингибиторы ФНО-α отличаются от базисных противовоспалительных средств, которые широко используются в ревматологии, по многим параметрам. Во-первых, диапазон их биологического действия намного шире, а лечебный

ОБЩАЯ ВРАЧЕБНАЯ ПРАКТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г. потенциал выше. Существенным отличием препаратов биологического действия является быстро наступающий терапевтический эффект, сопоставимый с аналогичным эффектом кортикостероидов. Но, в отличие от последних, ингибиторы ФНО-α способны не только активно воздействовать на клинические проявления основных синдромов, но и тормозить рентгенологическое прогрессирование ПсА, причем независимо от выраженности клинического эффекта. Основным показанием к назначению ингибиторов ФНО-α при ПсА является максимальная активность воспалительного процесса, которую не удается снизить высокими дозами нестероидных противовоспалительных средств и системных кортикостероидов, или упорный артрит, резистентный к локальной терапии бетаметазоном. Применение биологических агентов показано при торпидном течении тяжелых вариантов суставного синдрома, рефрактерном кожном синдроме, быстро прогрессирующем ПсА, когда патологический процесс не удается контролировать с помощью метотрексата, лефлуномида или сульфасалазина. Кроме того, ингибиторы ФНО-α назначают при ассоциации ПсА с атипичным характером кожного синдрома, проявляющегося генерализованным экссудативным, пустулезным или эритродермическим псориазом, т. е. теми вариантами дерматоза, при которых, как правило, наблюдается особенно тяжелое поражение суставов и позвоночника. ЛИТЕРАТУРА 1. Бадокин В.В. Избранные лекции по медицинской ревматологии / под ред. В.А. Насоновой и Н.В. Бунчука. — М., 2001. — С. 82-90. 2. Gladman D., Helliwell P., Mease P. et al. Assesment of patients with Psoriatic Arthritis // Arth. Rheum. — 2004; 50 (1): 24-35. 3. Gladman D. Effectiveness of Psoriatic Arthritis Therapies // Semin. Arthr. Rheum. — 2003; 33 (1): 29-37. 4. Brand J., Braun J. Anti-TNF-α agents in the treatment of Psoriatic Arthritis // Expert. Opin. Biol. Ther. — 2006; 6 (2): 99-107. 5. Gladman D.D., Antoni C., Mease P., Clegg D.O., Nash P. Psoriatic arthritis: clinical features, course, and outcome // Ann. Rheum. Dis. — 2005; 64 (suppl II). 6. Williamson L., Dalbeth N., Dockerty J.L., Gee B.C., Weatherall R., Wordsworth B.P. Extended report: nail disease in psoriatic arthritisclinically important, potentially treatable and often overlooked// Rheumatology (Oxford). — 2004 Jun; 43 (6): 690-1. 7. Ory P.A., Gladman D.D., Mease P.J. Psoriatic arthritis and imaging // Ann. Rheum. Dis. — 2005; 64 (suppl II). 8. Wong K., Gladman D., Husted J., et al. Mortality studies in psoriatic arthritis: results from a single outpatient clinic 1. Cause and risk of death // Arth. Rheum. — 1997; 40: 1868-72. 9. Taylor W., Gladman D., Helliwell P., Marchesoni A., Mease P., Mielants H., and the CASPAR Study Group Development of New Criteria From a Large International Study // Arthr. Rheum. — 2006; 54 (8): 2665-2673. 10. Rahman P., Nguyen E., Cheung C., Schentag C.T., Gladman D.D. Comparison of radiological severity in psoriatic arthritis and rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. — 2001; 28: 1041-4. 11. Sokoll K.B., Helliwell P.S. Comparison of disability and quality of life in rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis // J. Rheumatol. — 2001; 28: 1842-6. 12. Gladman D.D., Farevell V.T. Progression in psoriatic arthritis:role of time varying clinical indicators // J. Rheumatol. — 1999; 26: 2409-13. 13. Queiro-Silva R., Torre-Alonso J.C., Tinture-Eguren T., LopezLagunas I. A poliarticular oncet predicts erosive and deforming disease in psoriatic arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 2003; 62: 68-70. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

КАРДИОЛОГИЯ È.À. ÃÐÅÁÅÍÊÈÍÀ, Ñ.Ä. ÌÀßÍÑÊÀß, À.À. ÏÎÏÎÂÀ, Å.Á. ËÓÊØÀ Íîâîñèáèðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

591.111.8: 616.12-008.331.1-053.81

Ñîñòîÿíèå âàçîìîòîðíîé ôóíêöèè ýíäîòåëèÿ ó ìîëîäûõ ëèö ñ îòÿãîùåííûì ïî àðòåðèàëüíîé ãèïåðòîíèè àíàìíåçîì

Ãðåáåíêèíà Èðèíà Àðêàäüåâíà àññèñòåíò êàôåäðû ïîëèêëèíè÷åñêîé òåðàïèè è îáùåé âðà÷åáíîé ïðàêòèêè Íîâîñèáèðñêîãî ãîñóäàðñòâåííîãî ìåäèöèíñêîãî óíèâåðñèòåòà 630001, ã. Íîâîñèáèðñê, óë. Åëüöîâñêàÿ, ä. 2/1, êâ. 17, òåë. 8-913-928-41-16, e-mail iren-quaf@yandex.ru

Изучено функциональное состояние эндотелия сосудов у 95 молодых лиц, имеющих наследственную отягощенность по артериальной гипертонии (АГ), для оценки влияния маркеров дисфункции эндотелия на уровень артериального давления (АД). Установлено, что у лиц молодого возраста с наследственной отягощенностью по АГ регистрировалось достоверное снижение эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации, индекса реактивности по сравнению с контрольной группой, причем дисфункция эндотелия оказалась наиболее выраженной у лиц с АГ и высоким нормальным АД. Выявлены разной силы взаимосвязи между избыточной массой тела, курением и функциональным состоянием эндотелия в группах исследуемых пациентов с различными уровнями АД. Ключевые слова: артериальная гипертензия, наследственная отягощенность, дисфункция эндотелия.

I.A. GREBENKINA, S.D. MAYANSKAYA, A.A. POPOVA, E.B. LUKSHA Novosibirsk State Medical University Kazan State Medical Academy

State vasomotor function of endothelia in young persons with weighed down by history of arterial hypertension The functional state of endothelium in 95 young people with family history in arterial hypertension (AH) to assess the effect of markers of endothelial dysfunction in blood pressure (BP)was studied. It was found that in young adults with family history of hypertension was recorded a significant decrease endothelium dependent and endothelium independent vasodilation, an index of reactivity compared with the control group, and endothelial dysfunction was most pronounced in patients with hypertension and high normal blood pressure. Revealed a different relationship between the forces of overweight, smoking and the functional state of endothelium in the groups studied patients with different levels of blood pressure. Keywords: hypertension, genetic abnormalities, endothelial dysfunction.

Введение За последние годы почти у 42 млн. человек в нашей стране отмечен повышенный уровень артериального давления (АД). С увеличением уровня АД возрастают и показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Так, при систолическом АД (САД) более 160 мм рт. ст. риск смертности от инсульта равен 8,7%, а от ИБС — 4,1% [5]. Напряженная эпидемиологическая ситуация связана прежде всего с ростом

артериальной гипертензии (АГ), частота которой среди населения в возрасте от 15 лет и старше составляет около 40%. В последние годы отмечается рост распространенности АГ среди детей и подростков: в 2001 г. число зарегистрированных детей и подростков с повышенным АД увеличилось на 6,8% и составило 335,6 тыс. человек [6]. В настоящее время не оспаривается роль генетических факторов в развитии эссенциальной гипертензии. Семейная история выявляется

КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

у 20-40% больных АГ, а наблюдаемая агрегация больных АГ в семьях, высокая конкордантность по уровню АД и заболеваемости АГ среди монозиготных близнецов, а также частота развития АГ у ближайших родственников больных АГ свидетельствуют в пользу существования семейной АГ [2]. Факт, что нарушение функции эндотелия у больного АГ является связующим звеном между гипертензией, факторами риска, коронароатеросклерозом и поражением органовмишеней, сомнения не вызывает. Клиническими проявлениями дисфункции эндотелия являются вазоконстрикция коронарных артерий в условиях гемодинамически незначимой атеросклеротической бляшки, развитие тромбоза сосуда и воспалительной реакции, как местной, так и системной [21]. Имеются данные о наличии первичной дисфункции эндотелия (ДЭ) у здоровых лиц с отягощенной по АГ наследственностью [23]. Остается открытым вопрос: является ли ДЭ фактором риска АГ или маркером риска, или суррогатной конечной точкой? Целью исследования является изучение функционального состояния эндотелия сосудов у лиц молодого возраста с наследственной отягощенностью по артериальной гипертонии и оценка влияния маркеров дисфункции эндотелия на уровень артериального давления. Материалы и методы В исследование были включены 95 человек молодого возраста (средний возраст — 23,9±2,7 лет), у которых родители страдали АГ. Группу контроля составили 24 молодых лиц (18 женщин и 6 мужчин) в возрасте от 18 до 28 лет (средний возраст 23,91±2,91). Они этнически соответствовали исследуемой группе пациентов. Молодые лица в группе сравнения имели нормальное АД и неотягощенный по АГ семейный анамнез. Для оценки образа жизни применялся анамнестический опросник. Рассчитывали индекс массы тела (ИМТ). Нормальной массой тела считались ИМТ от 18,5 до 24,9 кг/м². [3]. Лабораторно-инструментальное обследование включало общий анализ крови, общий анализ мочи, ЭКГ в 12 стандартных отведениях, определение уровня глюкозы плазмы крови натощак, определение уровня креатинина, общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ) в сыворотки крови. При этом гиперхолестеринемией (ГХС) считали случаи с уровнем ОХС >5 ммоль/л, гипертриглицеридемией (ГТГ) — с уровнем ТГ >1,7 ммоль/л; патологическими отклонениями — ХС ЛНП >3,0 ммоль/л и ХС ЛВП < 1,0 ммоль/л у мужчин и <1,3 ммоль/л у женщин [3]. Диагностика АГ осуществлялась в соответствии с Российскими рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов [4]. Измерение АД у исследуемых проводили трижды с интервалом между измерениями не менее недели. Под нормальным уровнем АД понимали АД <130/85 мм рт.ст; высоким нормальным АД признавали АД 130-139/85-89 мм рт. ст.; артериальная гипертония диагностировалась при АД ≥140/90 мм рт. ст. Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили автоматическим аппаратом BPLab («П. Телегин», Нижний Новгород), позволяющим использовать осциллометрический метод измерения АД. Обработка данных СМАД проводилась программой, разработанной РКНПК МЗ РФ [8]. Ультразвуковое исследование плечевой артерии (ПА) проводили с помощью аппарата для ультразвукового исследования сосудов Vivid 3 (General Electric, Германия). Эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД) ПА оценивали в ходе пробы с реактивной гиперемией, предложенной D. Celermajer (1992) [12] в модификации Т.В. Балахоновой и соавт. (1997) [1]. Для оценки

КАРДИОЛОГИЯ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. изменения диаметра ПА использовали линейный датчик 7,5 МГц. Изменения диаметра сосуда оценивали в процентном отношении к исходной величине. ЭЗВД ПА вычислялась по формуле: ЭЗВД = [ (Дреак.гип. — Дисх)/Дисх ] х 100%, где Дреак.гип — диаметр ПА через 60-90 с после декомпрессии манжеты, Дисх — исходный диаметр ПА. Дисфункцией эндотелия считали прирост диаметра артерии через 60 с <10% или появление парадоксальной вазоконстрикции. После восстановления исходного диаметра артерии, оценивали эндотелийнезависимую вазодилатацию (ЭНВД), измеряя диаметр артерии после сублингвального приема 500 мкг нитроглицерина. Реакцию на усиление кровотока рассчитывали как разницу диаметров на фоне реактивной гиперемии и исходного, реакцию на нитроглицерин — как разницу диаметра на 2-й минуте после приема нитроглицерина и исходного. В исследовании оценивался индекс вазодилатации (ИВД = ЭНВД/ЭЗВД), отражающий степень дисбаланса вазодилатирующей способности сосудов. Нормальным ИВД было принято считать 1,5-2,0 [10]. Параллельно с оценкой диаметра исследуемой артерии проводили динамический мониторинг изменения скоростных показателей с последующим определением индекса реактивности (ИР), который оценивается как отношение усредненной во времени средней скорости кровотока после пробы к аналогичному показателю до пробы. Для оценки реакции кровотока на проводимую стимуляцию и степени активности ауторегуляторных механизмов использовали классификацию типов реакций ИР: ≥1,1 — положительная реакция; от 0,9 до 1,1 — отрицательная реакция; <0,9 — парадоксальная реакция. Положительная реакция свидетельствует о сохранности функции локальных механизмов регуляции сосудистого тонуса, отрицательная и парадоксальная реакции — о напряжении функции ауторегуляторных механизмов [7]. Результаты исследования В результате обследования молодых людей с наследственной отягощенностью (НО) по АГ было выявлено 38 пациентов с АГ (группа 1-Д: средний возраст — 25,22±2,17 лет, 13 женщин и 25 мужчин), 23 лица с высоким нормальным АД (группа 2-Д: средний возраст 24,52±2,7лет, 17 женщин, 6 мужчин) и 34 человек, имеющим нормальное АД (группа 3-Д: средний возраст 22,2±3,12 лет, 28 женщин и 6 мужчин). Группа контроля (Контроль-Д) была представлена здоровыми молодыми людьми без наследственной отягощенности по АГ. Численность ее составила 24 человека, средний возраст 23,9±2,9 лет, женщин было 18, мужчин — 6. Средний ИМТ у молодых лиц с НО по АГ составил 22,5±3,1 кг/м². У молодых лиц из группы 1-Д ИМТ был выше в 1,24 раза, в группе 2-Д — в 1,16 раза по сравнению с контрольной группой (Р<0.05). Изучение среднего уровня холестерина сыворотки крови в группах молодых исследуемых показало, что хотя он находился в пределах должных величин, наиболее высоким уровнем ОХС отличались пациенты из группы 1-Д (среднее значение — 4,94 ± 0,8 ммоль/л). Наиболее значительное количество пациентов с уровнем ОХС сыворотки крови более 5 ммоль/л отмечалось в группе 1-Д (63%), что в 3,6 раза было больше, чем в группе 2-Д (р<0.05) и в 5,5 раз — чем в группе 3-Д (р<0.05). В группе 3-Д уровень ОХС сыворотки крови более 5,0 ммоль/л был выявлен у 11,4%, в группе 2-Д — у 17,4% обследованных. У больных АГ уровни среднедневного САД (систолического АД) и ДАД (диастолического АД) были достоверно повышены в 1,2 раза, среднесуточного САД и ДАД — в 1,19 раза, среднедневного и средненочного ПАД — в 1,16 раза и 1,14 раза соответственно (р=0,0001), чем в контрольной группе.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. Таблица 1. Результаты исследования функционального состояния эндотелия плечевой артерии у молодых пациентов с НО по АГ Показатель D1 ПА,мм D2 ПА, мм D3 ПА, мм ЭЗВД, % ЭНВД, % ИР, у.е. ИВД, у.е.

1-Д M±m 3,58±0,5*# 4,01±0,6*# 4,26±0,8 12,1±0,6* 19,1±2,1* 1,87±0,05* 1,69±0,2*#

2-Д M±m 3,2±0,3 3,57±0,5 3,78 ±0,4 11,8±2,5* 18,3±1,4* 1,79±0,06* 1,59 ±0,3

3-Д M±m 3,05±0,4 3,47±0,3 3,7±0,5 14,0±1,5* 21,4±1,3* 1,83±0,05* 1,54 ±0,2

Контроль-Д M±m 3,02±0,3 3,5±0,1 3,75±0,2 16,2±1,2 24,2 ±1,6 1,93±0,04 1,54±0,1

*— достоверность различий с группой Контроль–Д (р<0,001) #— достоверность различий с группой 3-Д (р=0,001) Примечание: D1 ПА — исходный диаметр плечевой артерии (в покое); D2 ПА — диаметр плечевой артерии через 4,5 мин. после наложения манжеты на область плеча (в пробе с реактивной гиперемией); D3 ПА — диаметр плечевой артерии через 5 мин. после приема нитроглицерина (НТГ); ЭЗВД — эндотелийзависимая вазодилатация; ЭНВД — эндотелийнезависимая вазодилатация; ИР — индекс реактивности; ИВД — индекс вазодилатации.

Как следует из полученных данных (табл.1), исходный диаметр плечевой артерии у лиц из группы 1-Д был больше по сравнению с группами 3-Д и контролем на 10,6 и 15,6% соответственно (р<0,001). В ответ на пробу с реактивной гиперемией в группе 1-Д отмечалось относительное снижение прироста диаметра плечевой артерии по сравнению с детьми из группы 3-Д и контрольной группой на 13,5 и 15,7% соответственно. Во всех трех группах показатели прироста ЭЗВД были достоверно ниже, чем в группе контроля: в группе 1-Д — на 25,3%, в группе 2-Д — на 27%, в группе 3-Д — на 13,5% (р<0,001). Среди исследуемых в группах 1-Д и 2-Д у 23 и 22% лиц соответственно наблюдалась эндотелийзависимая вазодилатация менее 10%, что сближало эти группы. В группе 3-Д только у 9% пациентов имела место сниженная ЭЭВД (табл. 2).

ИВД >2

абс.

ИВД <1,5

ЭНВД >15

абс.

Группа пациентов

ЭЗВД <10

Таблица 2. Распределение пациентов согласно показателям вазомоторной функции эндотелия плечевой артерии

1-Д

2-Д

3-Д

Контроль-Д

ЭНВД ПА достоверно была снижена у всех пациентов по сравнению с контролем: у лиц из группы 1-Д, 2-Д и 3-Д на 21,2, 24,3 и 11,5% (р<0,001) соответственно. Изучение рас-

пределения пациентов внутри групп по степени изменения ЭНВД показало, что наибольшее количество пациентов со сниженной ЭНВД наблюдалось в группе 2-Д (57%), тогда как в группах 1-Д и 3-Д их число было несколько меньше и составило 43 и 31% соответственно. На основании реакции диаметра сосуда у исследуемых лиц можно выделить несколько типов реакции: — спастический, соответствующий 1-й квантили прироста диаметра ПА (менее 1% прироста, или уменьшение просвета артерии); — гипоспастический, соответствующий 2-й квантили прироста диаметра ПА (9-2% прироста); — нормальный, соответствующий 3-й квантили распределения (10-24% прироста); — парадоксальный, с дилатацией просвета артерии 25% и выше, что соответствует 4-й квантили распределения. Результаты изучения типов реакции эндотелия у молодых лиц представлены в табл. 3.

Таблица 3. Типы реакции эндотелия у молодых лиц с НО по АГ в ходе пробы с реактивной гиперемией Группы

% прироста на плечевой артерии менее 1%

2-9%

10-24%

1-Д

28,6

71,4

2-Д

27,8

72,2

3-Д

2,8

11,5

85,7

4,5

95,5

Контроль-Д

По полученным результатам, наиболее частый тип реакции сосудистого русла среди молодых пациентов в каждой группе был нормальный. Однако отмечалось, что в группе 1-Д лиц с нормальной реакцией эндотелия было на 25,2%, в группе 2-Д — на 24,3%, в группе 3-Д — на 10,2% меньше по сравнению с контрольной группой. Из патологических типов реакции эндотелия среди молодых встречался гипопластический, представленный недостаточностью прироста просвета артерии: в группе 1-Д и 2-Д он регистрировался у 28,6 и 27,8% пациентов соответственно, в группе 3-Д — в 11,5% случаев. У одного пациента из группы 3-Д в ответ на повышение давления в сосуде происходило его сужение (спастический тип). Парадоксального типа у обследованных не наблюдалось. Для поиска взаимосвязи между клинико-гемодинамическими показателями нами далее был проведен корреляционный анализ, в результате чего выявлены следующие зависимости между показателями, представленными в таблице 4.

Таблица 4. Значения коэффициентов Пирсона и исследуемыми показателями у молодых лиц Наименование связи ЭЗВД-возраст ЭЗВД-ИМТ ЭНВД-возраст ЭНВД-ИМТ

Значимые коэффициенты линейной корреляции Пирсона Группа 1-Д -0,082 0,15 -

Группа Группа 2-Д 3-Д -0,33 -0,24 -0,54

-0,27 -0,34 -0,10 -0,43

Контроль-Д -0,19 -0,37 -0,46

КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Примечание: в свободных ячейках коэффициент корреляции значимо (для уровня значимости р<0,05) не отличается от нуля Таким образом, нами установлена умеренная отрицательная корреляция между показателями ЭНВД и ИМТ в группе 2-Д (rπ =- 0,54, р=0,01) и в группе 3-Д (rπ =- 0,43, р=0,01), слабая — между показателями ЭЗВД и ИМТ в группе 2-Д (rπ =- 033, р=0,01) и 3-Д (rπ =- 0,34, р=0,01), а также между ЭЗВД и возрастом в группе 2-Д (rπ =- 0,24, р=0,01). При исследовании влиянии курения на состояние ЭЗВД ПА у молодых пациентов выявлено достоверное негативное влияние курения на значения ЭЗВД: SS=1870,46; df=62; F=9,29; p=0,0001. Обсуждение В сердечно-сосудистом континууме эндотелий играет роль модулятора процессов атеросклероза, атеротромбоза и системной воспалительной реакции, имеющей значение в развитии дилатации левого желудочка и сердечной недостаточности. Имеются данные о связи вазоактивной функции эндотелия и диастолической дисфункции левого желудочка у больных АГ, о прогностической роли дисфункции эндотелия в развитии цереброваскулярных осложнений и сахарного диабета [19]. Выявление дисфункции эндотелия (ДЭ) представляется целесообразным для диагностики субклинического атеросклероза любой локализации, в том числе коронарного. Существуют различные точки зрения на вопрос первичности дисфункции эндотелия (ДЭ) при АГ [16]. По мнению ряда авторов, обнаруживаемая ДЭ является, скорее, следствием заболевания, чем его причиной, а другие исследователи считают, что нарушение ЭЗВД при АГ является первичным феноменом [22; 11]. Показано, что в группе здоровых лиц, имеющих больных родственников, вызванная потоком дилатация плечевой артерии (по данным ультразвукового исследования) достоверно меньше, чем у здоровых без отягощенной наследственности, но больше, чем у больных АГ. При этом реакция на экзогенные нитраты (нитроглицерин) между этими группами достоверно не различалась. Дисфункция эндотелия выявлена у нормотензивных потомков больных АГ, а также у здоровых людей с наследственной отягощенностью по острому инфаркту миокарда, что свидетельствует о влиянии наследственных факторов на состояние эндотелия [17]. Результаты нашего исследования позволяют предполагать первичность функциональных нарушений эндотелия у молодых лиц с НО по АГ. ДЭ является важным этапом атеросклеротического поражения сосудов. Дефицит синтеза NO может приводить к «парадоксальному» спазму коронарных артерий и их тромбозу, что способствует атерогенезу [13]. F. Perticone и соавт. [21], наблюдая 225 больных АГ в течение 31,5 месяца, показали, что дисфункция эндотелия (ДЭ) является независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений. Известно, что основные факторы атеросклероза, такие как гиперхолестеринемия, АГ, сахарный диабет, курение сопровождаются нарушением ЭЗВД как в коронарном, так и в периферическом кровотоке [14]. Установлено, что сигаретный дым и диета с высоким содержанием холестерина способствуют повреждению эндотелия [18]. Известно, что с нарушением ЭЗВД коронарных сосудов ассоциируется курение [15]. Результаты нашего исследования также показывают достоверное негативное влияние курения на ЭЗВД плечевой артерии у молодых пациентов с НО по АГ. Хроническое ингибирование NO-синтазы в эксперименте быстро приводит ко всем органическим последствиям тяжелой и продолжительной артериальной гипертензии, включая

КАРДИОЛОГИЯ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. атеросклероз и сосудистые органные поражения [23]. Эти экспериментальные данные подтверждают вовлечение NO в регуляцию АД, следовательно, его недостаток может приводить к гипертензии. Ретроспективное исследование 73 пациентов с использованием сердечной катетеризации продемонстрировало, что ЭЗВД плечевой артерии <10% ассоциировалось с высокой вероятностью ИМ, транслюминальной баллонной коронарной ангиопластикой, коронарного шунтирования в течение 5-летнего наблюдения. Однако главным в исследовании были процедуры реваскуляризации для оценки ДЭ и уровня поражения коронарных артерий [20]. В завершении короткого исследования (30 сут) выявлено, что ЭЗВД <8,1% является предиктором сердечно-сосудистых осложнений. При изучении 225 больных АГ, прошедших тестирование сосудов предплечья воздействием ацетилхолина, после поправки на АД пациенты с более низкими показателями ЭЗВД продемонстрировали рост ССЗ в последующие 3 года наблюдения [21]. Уменьшение ЭЗВД ПА проявило себя как сильный независимый предиктор сердечно-сосудистых событий у пациентов с заболеванием периферических артерий. Несмотря на доказанную прогностическую значимость ДЭ в группе высокого риска в краткосрочном наблюдении, остается открытым вопрос о значимости ДЭ в долгосрочном наблюдении у пациентов низкого риска. Результаты клинических исследований указывают на необходимость учета ДЭ в стратификации сердечно-сосудистого риска как показателя своеобразного «барометра» сосудистого здоровья [9]. Остается открытым вопрос о значимости единственного показателя функционального состояния сосудов или комбинации нескольких таковых относительно расчета риска ССЗ или развития их осложнений. Заключение 1. Во всех трех группах молодых лиц с неблагополучным анамнезом по АГ регистрировалось достоверное снижение вазодилатации плечевой артерии в ходе пробы с реактивной гиперемией и после введения нитроглицерина по сравнению с контрольной группой, наиболее выраженное в группах с АГ и высоким нормальным АД (1-Д и 2-Д группы). 2. Под воздействием сопоставимого увеличения кровотока в сосуде пациенты с наследственной отягощенностью по АГ реагировали меньшим приростом диаметра сосуда, по сравнению с контрольной группой (у них, наоборот, отмечалось снижение индекса реактивности), причем наиболее выраженные изменения наблюдались у лиц с высоким нормальным АД (2-Д группа), что свидетельствует о том, что данные маркеры функциональных изменений эндотелия плечевой артерии являются наиболее ранними проявлениями артериальной гипертензии. 3. Во всех группах молодых лиц с наследственной отягощенностью по АГ из патологических типов реакции эндотелия в ходе пробы с реактивной гиперемией чаще наблюдалась реакция в виде недостаточной релаксации плечевой артерии. 4. При исследовании влияния модифицированных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний на функциональное состояние эндотелия пациентов с наследственной отягощенностью по АГ прежде всего выявлено неблагоприятное влияние повышения индекса массы тела и курения на состояние эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации плечевой артерии, особенно в группах с высоким нормальным и нормальным АД (в 2-Д и 3-Д группах). 5. Регистрируемое снижение эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии у здоровых молодых лиц, но имеющих неблагополучный анамнез по АГ, по сравнению

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. с контролем, может свидетельствовать о влиянии наследственного фактора на выраженность функциональных нарушений вазомоторной функции эндотелия.

ЛИТЕРАТУРА 1. Балахонова Т.В. Ультразвуковое исследование артерий у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями: автореф. дисс. … д-ра мед. наук. — М., 2002. — 40 с. 2. Бубнов Ю.И., Арабидзе Г.Г., Павлов А.А. Семейная артериальная гипертония // Кардиология. — 1997. — № 1. — С. 4-7. 3. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации (IV пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2009. — № 8 (6). — Приложение 3. 4. Диагностика и лечение артериальной гипертензии (Российские рекомендации, Четвертый пересмотр) // Журнал «Системные гипертензии». — 2010. — № 3. — С. 5-26. 5. Кардиология // Национальное руководство под ред. Беленкова Ю.Н., Оганова Р.Г. — М., 2010. — С. 43-51. 6. Кобалава Ж.Д. Котовская Ю.В., Моисеев В.С. Артериальная гипертония. Ключи к диагностике и лечению. — М.: ГЭОТАРМедиа. — 2009. — С. 148-161. 7. Лелюк В.Г., Лелюк С.Э. Ультразвуковая ангиология. — М.: Реальное время. — 1999. — С. 83-124. 8. Рогоза А.Н., Ощепкова Е.В., Цагареишвили Ш.Б. и др. Современные неинвазивные методы измерения артериального давления для диагностики артериальной гипертонии и оценки эффективности антигипертензивной терапии // Пособие для врачей. — М., 2007. — 72 с. 9. Cоболева Г.Н., Федулов В.К., Карпов Ю.А. Дисфункция артериального эндотелия и ее значение для оценки прогноза у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2010. — № 9 (2) — С. 69-73. 10. Смирнова Е.П., Леонова М.В., Белоусов Ю.Б.. Вазопротективное и антиатерогенное действие комбинации аторвастатина и клопидогреля у больных каротидным атеросклерозом // Фарматика. — 2007. — № 19. — С. 64.

11. Arnal J.F. et al. Nitric oxid in the pathogenesis of hypertension, Current // Opin. Nephrology Hypertension. — 1995. — Vol. 4. — № 2. — Р. 18-28. 12. Celemajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // lancet. — 1992. — Vol. 340. — P. 1111-1115. 13. Gidcon Y. Molecular and cellular interfuse between behavior and coronary syndromes // Cardiovasc. Research. — 2002. — Vol. 56 (1). — P. 15-21. 14. Helm M. Role of nitric oxide in the regulation of coronary vascular tone in hearts from hypertensive rats: maintenance of nitric oxide forming capacity and increased basal production of nitric oxide // Hypertension . — 1995. — Vol. 25 (2). — P. 186-193. 15. Hung J., Lam J.Y., Lacoste L., Letchacovski G. Cigarette smoking acutely increases platelet thrombus formation in patients with coronary artery disease taking aspirin // Circulation. — 1995. — 92 (9). — P. 2432-2436. 16. Luscher T.F. Endothelium derived vasoactive factors and regulation of vascular tone in human blood vessels // Lung. — 1990. — Vol. 168. — P. 27-34. 17. Me Nally P.G. The effect taken from healthy volunteers // Diabetologia. — 1995. — Vol. 38. — P. 467-473. 18. Mulder P. Peripheral artery structure and endothelial function in heart failure: effect of ACE inhition // Amer. J. Of Physiology. — 1996. — Vol. 271 (2). — P. 469-477. 19. Neutel J.M., Smith D.H. Hypertension control: multifactorial contributions // Am J Hypertens. — 1999. — Vol. 12 (1-2). — P. 164169. 20. Neunteufl T., Heher S., Katzenschalger R. et al. Late prognostic value of flow-mediated dilation in the brachial artery of patients with chest pain // Am J Cardiol. — 2000. — Vol. 86. — P. 207-210. 21. Perticone F. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients // Circulation. — 2001. — Vol. 104. — № 2. — P. 191-196. 22. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Salvetti A. Endothelial dysfunction in hypertension: fact or fancy? // J Cardiovasc Pharmacol. — 1998. — Vol. 32 (3). — P. 41-47. 23. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction in hypertension // J Hypertens Suppl. — 1996 (Dec). — Vol. 14 (5). — P. 83-93.

УВАЖАЕМЫЕ КОЛЛЕГИ!

ПРОСИМ ВАС ОБРАТИТЬ ВНИМАНИЕ НА ПОРЯДОК И ФОРМУ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ РУКОПИСЕЙ В ЖУРНАЛ «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» Рукописи предоставляются по электронной почте на е-mail: maltc@mail.ru. Рукопись должна сопровождаться ясной информацией об отправителе и ответственном авторе материала: фамилия, имя, отчество, уч. степень, уч. звание, должность, почтовый адрес (с индексом), телефон, e-mail. Вместе со статьей отдельным файлом направляется отсканированное рекомендательное письмо учреждения, заверенное ответственным лицом (проректор, зав. кафедрой, научный руководитель работы), на имя главного редактора. Журнал ориентирован на практикующих врачей, поэтому приветствуются статьи в виде клинических лекций и обзоры литературы на актуальные темы, отражающие современное состояние проблемы диагностики, профилактики и лечения отдельных заболеваний и синдромов. Объем статей: для оригинальной работы — не более 10 страниц; для лекции или обзора литературы — не более 15 страниц; для описания клинического наблюдения — не более 5 страниц.* С уважением, редакция журнала «Практическая медицина» * Полный текст правил оформления рукописей представлен на стр. 232.

КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Â.Í. ÎÑËÎÏÎÂ, Ò.Ñ. ÔÅÄÎÑÅÅÂÀ, Å.Þ. ÊÀËÜ×ÅÂÀ, À.Ð. ÌÀÑÓÄ, Î.À. ÊÐÀÂÖÎÂÀ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò Êàçàíñêèé Ôåäåðàëüíûé óíèâåðñèòåò Ãîðîäñêàÿ ïîëèêëèíèêà ¹ 10, ã. Êàçàíü

616.12-008.331.1: 616-008.851

Ðàçëè÷èÿ ïîëèìîðôèçìà ãåíà àíãèîòåíçèíïðåâðàùàþùåãî ôåðìåíòà ó áîëüíûõ ãèïåðòîíè÷åñêîé áîëåçíüþ â êâàðòèëÿõ ñêîðîñòè Na+-Li+-ïðîòèâîòðàíñïîðòà â ìåìáðàíå ýðèòðîöèòà

Îñëîïîâ Âëàäèìèð Íèêîëàåâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùèé êàôåäðîé ïðîïåäåâòèêè âíóòðåííèõ áîëåçíåé 420061, ã. Êàçàíü, óë. Êîñìîíàâòîâ, ä. 5, êâ. 47, òåë. (843) 279-64-27, e-mail: KPVBol@yandex.ru

Изучен I/D полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) в группах больных гипертонической болезнью (ГБ) и условно здоровых лиц, представляющих общую популяцию населения Республики Татарстан, в общем и в зависимости от скорости Na+-Li+-противотранспорта (Na+-Li+-ПТ). Показано отсутствие значимых различий в распределении частот аллелей и генотипов, однако в группе больных ГБ отмечено повышение частоты гетерозиготного генотипа I/D и, реже, гомозиготного генотипа I/I. Обнаружен уникальный для каждого квартиля скорости Na+-Li+-ПТ характер распределения аллелей и генотипов гена АСЕ: у больных ГБ во II квартиле скорости Na+-Li+-ПТ доминирует генотип DD, в IV квартиле — генотип II. Ключевые слова: полиморфизм гена АПФ, скорость Na+-Li+-противотранспорта, гипертоническая болезнь.

V.N. OSLOPOV, T.S. FEDOSEEVÀ, E.Y. KALCHEVA, A.R. MASUD, O.A. KRAVTSOVÀ Kazan State Medical University Kazan Federal University City polyclinic ¹ 10, Kazan

Differences gene polymorphism of angiotensinconverting enzyme in hypertensive patients in quartiles speed Na+-Li+-countertransport in the erythrocyte membrane It was investigated I/D polymorphism of angiotensin-converting enzyme (АСЕ) in groups of patients with essential hypertension (EH) and conventionally healthy individuals, representing population of the Republic of Tatarstan, in general and depending on the rate of Na+-Li+— countertransport (CT). The absence of significant differences in the distribution of alleles and genotypes was showed, but in the patients EH noted increased frequency of heterozygous genotype I / D and, more rarely, homozygous genotype I/I. Discovered unique for each quartile rate of Na+-Li+ — CT distribution of alleles and genotypes of ACE gene: patients with GB in the II quartile rate of Na+-Li+-CT dominanted genotype DD, the IV quartile — genotype II. Keywords: polymorphism of the ACE gene, the rate of Na+-Li+-countertransport, hypertonic disease.

Введение Гипертоническая болезнь (ГБ) — мультифакторное заболевание, развивающееся в результате взаимодействия

КАРДИОЛОГИЯ

генетических и средовых факторов с последующим изменением артериального давления. Согласно мета-анализу, посвященному изучению распределения генетических вариан-

‘4 (52) сентябрь 2011 г. тов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, показано, что уровень и активность циркулирующего и тканевого ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) генетически детерминированы некоторыми полиморфизмами гена АПФ, в частности I/D полиморфизмом [1], однако данные, полученные для различных популяций мира, являются крайне противоречивыми. Одним из перспективных направлений изучения ГБ является мембранная концепция развития ГБ Ю.В. Постнова [2], согласно которой в основе заболевания лежат мембранные нарушения (МН) — нарушения структуры и функции мембран клеток как возбудимого, так и невозбудимого типов. Тестируются МН по большúм скоростям облегченного переноса ионов через клеточную мембрану — скорости Na+-Li+-противотранспорта (Na+-Li+-ПТ) в мембране эритроцита (> 390 микромолей Li на 1 литр клеток (эритроцитов) в час). В настоящее время определение скорости Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита используется для «интегральной» оценки структурно-функционального состояния клеточных мембран [3]. Скорость Na+-Li+-ПТ на 80% генетически детерминирована, и хотя физиологическое и биофизическое значение этого противотранспорта не ясно, тем не менее скорость Na+-Li+-ПТ является фактически единственным устойчивым промежуточным фенотипом, связывающим гены, имеющие отношение к регуляции АД, с конечным фенотипом — с артериальной гипертензией (АГ). В.Н. Ослоповым был показан продуктивный подход к изучению ГБ с позиций квартильного анализа популяционного распределения величин скорости Na+-Li+-ПТ [4]. Во многих работах по изучению средовых и генетических факторов, оказывающих влияние на развитие гипертонической болезни было обнаружено неравновесное «сцепление» этих факторов с квартилями (КВ) скорости Na+-Li+-ПТ. Это можно объяснить тем, что, вероятно, существует определенная ассоциация генов, кодирующих структурно-функциональное состояние клеточной мембраны, в которую встроен переносчик Na+-Li+-ПТ и от которого зависит его работа, и генов, обеспечивающих жизнедеятельность организма. Цель данной работы — выявление вклада I/D полиморфизма гена АПФ в формирование генетической предрасположенности к гипертонической болезни у пациентов с различными скоростями Na+-Li+-противотранспорта (различными квартилями скорости Na+-Li+-ПТ) в мембране эритроцита. Материал и методы Генотипирование по I/D полиморфизму гена АПФ проведено у 105 человек (русско-татарская популяция): 50 — условно здоровые лица, 55 — больные ГБ (I-II стадии, 1-2 степени АГ). Скорость Na+-Li+-ПТ (в микромолях Li на 1 литр клеток (эритроцитов) в час — далее мкМ Li) определялась в мембране эритроцита по M. Canessa [5]. Статистический анализ полученных данных проводили с использованием построения 95%-ных доверительных интервалов для долей, вычисленных на основании биноминального распределения. При попарном сравнении частот генотипов и аллелей применяли точный критерий Фишера. Результаты и обсуждение Исследования ассоциации инсерционно-делеционного полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента (I/D гена АСЕ), обусловленного вставкой или выпадением Alu-повтора (размером 287 п.н.), с риском развития сердечнососудистых заболеваний, и в первую очередь с ГБ, проводятся на протяжении многих лет как отечественными, так и зарубежными авторами. Согласно мета-анализу 185 исследований, по-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

священных изучению распределения генетических вариантов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [1], выявлено, что уровень циркулирующего АПФ, а также активность тканевого фермента детерминированы генетически и связаны с полиморфизмом I/D гена АПФ. В частности, у пациентов, гомозиготных по аллелю D, уровень АПФ почти в 2 раза превышает таковой у гомозиготных носителей аллеля I. Однако при оценке вклада полиморфизма I/D гена АПФ в генетическую составляющую предрасположенности к ГБ получены крайне противоречивые результаты. В нашем исследовании при сравнительном анализе распределения частот аллелей и генотипов полиморфизма I/D гена АСЕ между группами больных ГБ и условно здоровых лиц показано отсутствие достоверно значимых различий (р>0,05). Стоит отметить, что отсутствие значимых различий по данному полиморфизму показано и для лиц татарской национальности [7], в котором частоты аллелей I и D как в группе контроля, так и в группе больных ГБ составили примерно 0,5; при этом в группе больных ГБ частота генотипов DD и ID также была одинакова (0,36 и 0,37 соответственно), тогда как в группе контроля наблюдалось статистически недостоверное увеличение доли гетерозиготного генотипа ID. Интересно, что в московской популяции в группе больных ГБ обнаружено преобладание аллеля D и высокая распространенность генотипа DD [6]. В некоторых исследованиях данного полиморфизма выявлена зависимость от половой и расовой принадлежности [1]. Однако в нашей работе показано отсутствие достоверных различий по данному полиморфизму как у мужчин, так и у женщин (р>0,05). Кроме того, показано отсутствие влияния данного локуса на возраст манифестации ГБ. В ряде работ исследовано влияние полиморфизма I/D гена АПФ на уровень АД. Результаты их противоречивы, во многом зависят от исследуемой популяции. В 3 работах обнаружена связь между аллелем D или генотипом DD и повышением АД у пациентов с АГ, в одной — аллель I оказалась связана с АГ, все остальные исследования зависимости полиморфизма гена АПФ и уровня АД не выявили. Одно из наиболее крупных исследований опубликовано в 2003 г. N. Samani et al. [11]. В нем обследовано 315 мужчин и 154 женщин из 13 стран, где изучалось влияние I/D полиморфизма на уровень систолического, диастолического и пульсового артериального давления, а также влияние других факторов на общий сердечно-сосудистый риск (возраст, пол, вес больного, курение, уровень глюкозы, холестерина, калия). Был сделан вывод о том, что генотип DD определял ассоциированное с возрастом повышение пульсового давления у мужчин, что может в совокупности с другими факторами влиять на сердечно-сосудистый риск. В то же время другое крупное исследование 1204 пациентов не подтвердило влияния полиморфизма гена АПФ на развитие АГ [12]. Таким образом, убедительной связи между инсерционноделеционным полиморфизмом в 16 интроне гена АПФ и артериальной гипертензией не получено. Скорее всего, противоречивость полученных данных связана с различиями в структуре исследуемых популяций, поэтому для более точной оценки ассоциации того или иного генетического локуса с риском развития заболевания необходимо наличие дополнительного биохимического критерия, который позволил бы более детально проводить анализ ассоциации в популяции. Одним из таких показателей может служить скорость Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита, которая является достаточно устойчивой биологической характеристикой индивидуума на протяжении всей жизни. Исследования Na+-Li+-ПТ при ГБ привлекли к себе внимание в особенности после того, как были получены данные в отношении его генетической детерминированности: нормотен-

КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

зивные потомки больных эссенциальной гипертензией с высокими значениями скорости Na+-Li+-ПТ также имели повышенную скорость Na+-Li+-ПТ [5, 8]. В настоящем исследовании нами проведен анализ ассоциации I/D полиморфизма гена АПФ с риском развития ГБ во взаимосвязи с величинами скорости Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита — с квартилями популяционного распределения величин скорости Na+-Li+-ПТ: I КВ — 38-203, II КВ — 204-271, III КВ — 272-345, IV КВ –346-730 мкМ Li. При сравнительном анализе распределения частот аллелей и генотипов выявлен уникальный для каждого из квартилей скорости Na+-Li+-ПТ характер распределения (рис. 1). Так, например, для I квартиля скорости Na+-Li+-ПТ, как у больных ГБ, так и у здоровых лиц, наблюдается увеличение доли аллеля D и генотипа DD на фоне снижения гомозиготного генотипа II и аллеля I. Для II квартиля скорости Na+-Li+-ПТ в группе контроля оба аллеля встречаются с равной частотой, тогда как в группе больных ГБ показано наличие только аллеля D и существенное увеличение частоты встречаемости гомозиготного по этому аллелю генотипа. Возможно, именно для этой группы людей со средней скоростью Na+-Li+-ПТ генотип DD является предрасполагающим к развитию ГБ. В группе с умеренно высокой скоростью Na+-Li+-ПТ (III квартиль) характер распределения частот аллелей и генотипов схож с таковым, полученным для I квартиля скорости Na+-Li+-ПТ, однако в целом отмечается снижение доли аллеля D и генотипа DD и увеличение частоты аллеля I и генотипа II в группе здоровых доноров, тогда как в груп-

‘4 (52) сентябрь 2011 г. пе больных ГБ отмечается повышение доли гетерозиготного генотипа. В группе с очень высокой скоростью Na+-Li+-ПТ (IV квартиль) у здоровых лиц выявлены оба аллеля и только 2 генотипа — гомозиготных по каждому из аллелей, которые встречаются в равной частотой. В группе больных ГБ отмечается существенное снижение (по сравнению с другими квартилями) доли генотипа DD и увеличение доли гомозиготного генотипа II на фоне высокой частоты встречаемости гетерозиготного генотипа. Таким образом, в результате проведенного исследования нами выявлена тенденция к увеличению генотипа DD у больных ГБ со средней скоростью Na+-Li+-ПТ и гетерозиготного генотипа ID у больных ГБ с высокой скоростью этого показателя. Возможно, именно эти генотипы маркируют повышенный риск развития ГБ у таких пациентов. Полученные данные, очевидно, имеют отношение и к лечению больных ГБ. Так, исследованиями Н.Р. Хасанова [9] было показано, что под влиянием эналаприла наименьшие и недостоверное снижение среднего систолического АД наблюдалось именно у больных ГБ — носителей DD генотипа (в сравнении с носителями других генотипов гена АПФ). При назначении метопролола практически не наблюдалось снижения САД у больных ГБ II квартиля скорости Na+-Li+-ПТ и была крайне низкой частота достижения целевого САД [9]. В то же время наличие генотипа II гена АПФ ассоциировалось с наибольшей степенью снижения и систолического, и диастолического АД и наибольших величин снижение АД достигало у больных ГБ IV квартиля скорости Na+-Li+-ПТ при назначении как ингибиторов АПФ, так и β-блокаторов, и антагонистов Ca2+ [10].

Рисунок 1. Распределение частот аллелей и генотипов при разных скоростях Na+-Li+-ПТ. По оси Х — аллели и генотипы, по оси Y — частота встречаемости аллелей и генотипов

I 5-+;=36G (38-203 75 Li+)

II 5-+;=36G (204-271 75 Li+)

III 5-+;=36G (272-345 75 Li+)

IV 5-+;=36G (346-730 75 Li+)

КАРДИОЛОГИЯ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. Выводы 1. Показано отсутствие ассоциации I/D полиморфизма гена АПФ с риском развития гипертонической болезни у лиц русскотатарской популяции в целом, однако отмечается тенденция к увеличению частоты встречаемости гомозиготного генотипа DD в группе больных. 2. Генотипы гена АПФ неодинаково представлены в квартилях скорости Na+-Li+-ПТ больных ГБ: генотип DD максимально представлен у больных ГБ II квартиля скорости Na+-Li+-ПТ, генотип II максимально представлен у больных ГБ IV квартиля скорости Na+-Li+-ПТ. Возможно, именно эти генотипы маркируют развитие ГБ у больных с фенотипически разной скоростью Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита. 3. Обнаруженные особенности распределения генотипов гена АПФ у больных ГБ с разным фенотипом мембранного противотранспорта позволяют объяснить различный ответ на антигипертензивные препараты у больных ГБ разных квартилей скорости Na+-Li+-противотранспорта.

ЛИТЕРАТУРА 1. Фролова С.Ю. Вклад генов синтаз оксида азота и генов системы гемостаза в развитии инсульта / С.Ю. Фролова, В.М. Алифирова, И.А. Гончарова и др. // Сборник статей по материалам V конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» / под ред. Л.М. Огородовой, Л.В. Капилевича. — Томск, СибГМУ. — 2004. — 413 с. 2. Постнов Ю.В., Орлов С.Н. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран. — М.: Медицина, 1987. — 191 с. 3. Ослопов В.Н. Значение мембранных нарушений в развитии гипертонической болезни. Дисс. на соиск. ученой степени докт. мед. наук. — Казань, 1995. — 492 с. 4. Ослопов В.Н., Федосеева Т.С. Мембранная теория гипертонической болезни Ю.В. Постнова и практика популяционных

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

и клинических исследований гипертонической болезни с позиций этой теории. Сниженная осмотическая резистентность эритроцитов — новая характеристика мембранных нарушений. Материалы III российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке». — Казань, 2011. — С. 82-95. 5. Canessa M., Adragna N., Solomon H.S., Conolly T.M., Tosteson D.C. Increased sodium-lithium countertransport in red cells of patients with essential hypertension // N. Engl. J. Med. — 1980. — V. 302. — P. 772-776. 6. Никитин Ю.П. Гипертрофия левого желудочка: популяционное и молекулярно-генетическое исследование / Ю.П. Никитин, С.К. Малютина, М.М. Долгих и др. — Кардиология. — 1999. — № 6. — С. 27-32. 7. Хасанов Н.Р., Хасанова Д.Р., Ослопов В.Н., Сломинский П.А. Генетический полиморфизм Na+-Li+-каналов мембраны эритроцитов у больных гипертонической болезнью. — Казанский медицинский журнал. — 2010. — Т. 91. — № 4. — С. 445-448. 8. Kammerer С.М. Sodium-Lithium сountertransport аctivity is linked to chromosome 5 in Baboons / C.M. Kammerer, L.A. Cox, M.C. Mahaney, J. Rogers, R.E. Shade // Hypertension. — 2001. — Vol. 37. — P. 398-402. 9. Хасанов Н.Р., Ослопов В.Н. Эффективность монотерапии эналаприлом, нифедипином и метопрололом у больных с эссенциальной гипертензией различной скоростью облегченной ионной диффузии. — Казанский медицинский журнал. — 2010. — Т. 91. — № 6. — С. 755-758. 10. Ослопов В.Н., Хасанов Н.Р. Эффективность гипотензивной терапии у больных гипертонической болезнью с различной скоростью трансмембранного ионного транспорта. — Казанский медицинский журнал. — 2010. — Т. 91. — № 4. — С. 455-459. 11. Samani N.J. Genome scans for hypertension and blood pressure regulation. // Am. J. Hypertens. — 2003. — Vol. 16. — P. 167-171. 12. Province M.A., Kardia S.L., Ranade K. et al. A meta-analysis of genome-wide linkage scans for hypertension: the National Heart, Lung and Blood Institute Family Blood Pressure Program // Am. J. Hypertens. — 2003. — Vol. 16 (2). — P. 144-147.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÈÇÎÁÐÅÒÅÍ ÍÎÂÛÉ ÌÅÒÎÄ ËÅ×ÅÍÈß ÏÎÂÐÅÆÄÅÍÍÛÕ ÒÊÀÍÅÉ ÑÅÐÄÖÀ Ó÷åíûå ñîçäàëè ïîäîáèå íåáîëüøîãî êðóãëîãî «ïëàñòûðÿ», ñïîñîáíîãî ðåãåíåðèðîâàòü íîâûå êëåòêè. Èçîáðåòåíèå ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé ÷åðíûé êðóæîê ðàçìåðîì â îäèí äþéì (2,5 ñàíòèìåòðà) è òîëùèíîé âñåãî â îäèí ÷åëîâå÷åñêèé âîëîñ. Îí ñîñòîèò èç êðîøå÷íûõ öåïî÷åê àòîìîâ óãëåðîäà, êîòîðûå, èçãèáàÿñü, îáðàçóþò íàíîòðóáêè, ïðîâîäÿùèå òîê è èìèòèðóþùèå øåðîõîâàòóþ ïîâåðõíîñòü ïðèðîäíîé òêàíè, ïèøåò Technology Review. ×åì áîëüøå íàíîòðóáîê ïîìåùåíî â «ïëàñòûðü», òåì áîëüøå êëåòîê âîêðóã íåãî áóäåò ðåãåíåðèðîâàíî. Ñî âðåìåíåì æå òêàíü äîëæíà ïðîñòî ïåðåêðûòü óñòðîéñòâî. Àâòîðîì èçîáðåòåíèÿ ñòàë äîöåíò êàôåäðû èíæåíåðíûõ òåõíîëîãèé è îðòîïåäèè Óíèâåðñèòåòà Áðàóíà Òîìàñ Âåáñòåð. Èçâåñòíî, âî âðåìÿ ñåðäå÷íîãî ïðèñòóïà íåêîòîðûå êëåòêè ñåðäöà îòìèðàþò èç-çà êèñëîðîäíîãî ãîëîäàíèÿ. Êëåòêè íå â ñîñòîÿíèè ñàìîñòîÿòåëüíî âîññòàíîâèòüñÿ. Ýòî âûçûâàåò ñáîè â ñåðäöåáèåíèè è óâåëè÷èâàåò ðèñê ïîâòîðíîãî ïðèñòóïà. «Ïëàñòûðü» æå äîëæåí ïðèêðåïëÿòüñÿ ê ïîâðåæäåííîìó ó÷àñòêó, ñâîåé àêòèâíîñòüþ ñòèìóëèðóÿ âîññòàíîâëåíèå ïîâðåæäåííîé òêàíè. Èññëåäîâàíèå áûëî îïóáëèêîâàíî â æóðíàëå Acta Biomaterialia. Ïî ñëîâàì ó÷åíûõ èç Áðàóíà, îñîáåííîñòü íîâîãî èçîáðåòåíèÿ â òîì, ÷òî îíî ïîìîãàåò ðåãåíåðèðîâàòü íå îäèí òèï êëåòîê, à âñå òðè — ìûøå÷íûå, íåðâíûå è ýíäîòåëèàëüíûå. Â íàñòîÿùèé ìîìåíò èññëåäîâàòåëè ïðîâåëè ëèøü ïðåäâàðèòåëüíûå èñïûòàíèÿ. Îíè ðàññ÷èòûâàþò â áóäóùåì èñïîëüçîâàòü «íàíîïëàñòûðü» äëÿ ëå÷åíèÿ íå òîëüêî ëþäåé, ïåðåíåñøèõ ñåðäå÷íûé ïðèñòóï íåäàâíî, íî è òåõ, êòî ïåðåæèë åãî ìíîãî ëåò íàçàä. http://www.medlinks.ru

КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Í.Ð. ÕÀÑÀÍÎÂ, Ì.Á. ÕÀÍ, Â.Í. ÎÑËÎÏÎÂ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

616.12-008.331.1-08.06

Äèñëèïèäåìèÿ è ðèñê ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûõ îñëîæíåíèé ó áîëüíûõ ãèïåðòîíè÷åñêîé áîëåçíüþ ñ ðàçëè÷íîé ñêîðîñòüþ òðàíñìåìáðàííîãî èîíîòðàíñïîðòà

Õàñàíîâ Íèÿç Ðóñòåìîâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû ïðîïåäåâòèêè âíóòðåííèõ áîëåçíåé 420021, ã. Êàçàíü, óë. Òàòàðñòàí, ä. 52, êâ. 327, òåë. (843) 290-60-21, e-mail: ybzp@mail.ru

Целью исследования явилось изучение критериев дислипидемии и сердечно-сосудистого риска у 89 больных гипертонической болезнью 1-й и 2-й степени с различной скоростью Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита. Установлены различия величины индекса атерогенности и 10-летнего фатального риска сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью при различной скорости Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита. Ключевые слова: гипертоническая болезнь, дислипидемия, сердечно-сосудистый риск.

N.R. KHASANOV, M.B. KHAN, V.N. OSLOPOV Kazan State Medical University

Dyslipidemia and cardiovascular complications in hypertensive patients at different rates of transmembrane iontransport The aim of the study was to study the criteria of dyslipidemia and cardiovascular risk in 89 hypertensive patients 1 and 2 degrees at different speeds of Na+-Li+-countertransport in erythrocyte membranes. It was revealed the differences of magnitude of atherogenicity index and the 10-year fatal risk of cardiovascular events in hypertensive patients with different rates of Na+-Li+-countertransport in erythrocyte membranes. Keywords: hypertension, dyslipidemia, cardiovascular risk.

Гипертоническую болезнь (ГБ) принято считать многофакторным заболеванием, патогенетически близким с атеросклерозом [1-3]. Согласно мембранной концепции артериальной гипертонии Ю.В. Постнова, при генетически детерминированном нарушении способности мембранного аппарата клеток поддерживать в цитоплазме константные величины градиента ионных концентраций, маркирующемся высокой скоростью Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита (НЛП), обнаруживаются изменения преобразования энергии в митохондриях с уменьшением продукции аденозин-трифосфата, которые могут приводить к повышению артериального давления, ускорению апоптоза и, как следствие, ремоделированию сердечно-сосудистой системы и поражению органов-мишеней [4]. Основной задачей лечения больных ГБ является максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений и связанной с ними смертности, поражения органовмишеней. При оценке факторов риска у больных ГБ, кроме

КАРДИОЛОГИЯ

непосредственно артериального давления (АД), учитываются курение, уровень общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХСЛНП), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХСЛВП) плазмы крови, 10-летний фатальный риск по европейской системе SCORE. Стратификация риска играет важную роль при выборе терапевтической тактики ведения больных ГБ [2]. Известно, что уменьшение уровня ОХС и ХСЛНП плазмы приводит к снижению риска смерти [5, 6]. Вместе с тем, снижение сердечнососудистой смертности зависит и от антиатерогенного ХСЛВП [7]. Следовательно, наиболее объективной характеристикой оценки про- и антиатерогенного влияния липидов плазмы крови является коэффициент атерогенности, определяемый по соотношению ХСЛНП/ХСЛВП [8]. В клинической практике больше принят термин индекс атерогенности (ИА) и несколько способов его вычисления [9, 10]. В ранее проведенном исследовании обнаружена нелинейная связь развития синтропии

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. ГБ и ишемической болезни сердца (ИБС) по шкале скорости НЛП [11]. Таким образом, существенный интерес представляет изучение соотношения про/антиатерогенных факторов и сердечно-сосудистого риска у больных ГБ в ассоциации с ионотранспортной функцией клеточных мембран. Цель Изучить выраженность дислипидемии и сердечнососудистого риска у больных гипертонической болезнью с различной скоростью Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита. Материал и методы В исследование было включены 89 больных ГБ 1-й и 2-й степени без клинических признаков ИБС (средний возраст — 43,3±1,1 года). Всем больным оценивалось среднее систолическое (САД) и диастолическое артериальное давление (ДАД) методом суточного мониторирования АД, определялся уровень ОХС, ХСЛВП, ХСЛНП плазмы крови. В соответствии с «Национальными рекомендациями по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечению атеросклероза» ИА вычислялся по отношению ОХС/ ХСЛВП, значение которого у пациента более 5 расценивалось как признак наличия дислипидемии. 10-летний фатальный риск сердечно-сосудистых осложнений оценивался по таблице SCORE для европейских регионов с высоким риском сердечнососудистых заболеваний с учетом пола, возраста, курения, уровня АД и ОХС. За низкий риск принималась вероятность смерти в течение ближайших 10 лет <5%, средний — 5-9%, высокий — 10-14% и очень высокий — более 15% [9]. Скорость НЛП определялась по методу M.L. Canessa (1980), заключающемуся в измерении обмена внутриклеточного лития в загруженных этим ионом клетках на внеклеточный натрий и магний из среды инкубации [12]. Статистическую обработку проводили при помощи программы Microsoft Exсel 7.0 и пакета прикладных программ Statistika 6.0. Для сравнения изучавшихся показателей применялся непараметрический тест Манна — Уитни для двух независимых выборок. Различия считали статистически достоверными при p<0,05. Результаты и обсуждение Группу больных ГБ составили 34 мужчины (средний возраст — 38,6±2,1 лет), в т.ч. 19 человек (56%) курящих и 55 женщин (средний возраст — 46,7±1,0 лет, p<0,05), среди которых никто не курил. Среднее САД у мужчин было 143,2±2,7 мм рт. ст., среднее ДАД — 92,3±2,7 мм рт. ст. В группе женщин САД — 141,8±2,3 мм рт. ст. и ДАД — 90,1±1,3 мм рт. ст. По результатам исследования, у мужчин средний уровень ОХС плазмы крови составил 5,16±0,17 ммоль/л, ХСЛНП — 3,27±0,12 ммоль/л, ХСЛВП — 1,41±0,06 ммоль/л. В подгруппе женщин средний уровень ОХС достиг 5,58±0,14 ммоль/л, ХСЛНП — 3,41±0,14 ммоль/л, ХСЛВП — 1,71±0,09 ммоль/л, достоверно отличаясь от такового у мужчин (p=0,02). ИА во всей группе составил 3,66±0,13, при этом у 11 человек — более 5 (12,4%), однако у мужчин он оказался недостоверно, но несколько выше, чем у женщин — 3,86±0,18 и 3,61±0,16 соответственно. Дислипидемия (ИА>5) выявлена у 6 мужчин (17,6%) и 8 женщин (14,5%). В свою очередь, 10-летний фатальный риск сердечнососудистых осложнений среди 88 больных ГБ не превышал 5% (низкий риск) и только у 1 больного относился к среднему риску, в т.ч. у мужчин составил 1,44±0,25%, что более чем в 4 раза выше, чем среди женщин — 0,35±0,08% (p<0,001). Величина фатального риска менее 1% встречалась у 39 женщин (71%) и только у 5 мужчин (14,7%) (p<0,001). Столь выраженные различия, вероятно, обусловлены отсутствием фактора

курения в группе обследованных женщин, т.к. уровни ОХС и АД не отличалась, а средний возраст в группе женщин был даже выше, чем у мужчин.

Рисунок 1. Индекс атерогенности у больных гипертонической болезнью в квартилях скорости Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита 4,50 4,00

p=0,025 3,57±0,29

3,79±0,25

4,01±0,18

3,30±0,24

3,50 3,00 2,50 2,00 1,50 1,00 0,50 0,00

III

Рисунок 2. 10-летний фатальный риск сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью в квартилях скорости Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита 1,20

p=0,032 1,00

p=0,049

0,89±0,19

0,97±0,27 0,81±0,20

0,80

% 0,60

0,33±0,16

0,40 0,20 0,00

III

Рисунок 3. Частота 10-летнего фатального риска сердечнососудистых осложнений менее 1% у больных гипертонической болезнью в квартилях скорости Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита

90,0%

76,2%

80,0% 70,0% 60,0%

p=0,008

50,0% 40,0%

42,9%

44,8%

III

33,3%

30,0% 20,0% 10,0% 0,0%

КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

В соответствии с величиной скорости НЛП все больные были распределены по 4 квартилям, границы которых определены в ранее проведенном исследовании [13]. В I квартиль (скорость НЛП до 203 мкмоль Li/л кл. в час) вошли 18 человек, во II квартиль (скорость НЛП от 204 до271 мкмоль Li/л кл. в час) — 21 человек, в III квартиль (скорость НЛП от 272 до 345 мкмоль Li/л кл. в час) — 21 человек и в IV квартиль (скорость НЛП более 345 мкмоль Li/л кл. в час) — 29 человек. В I квартиле ИА составил 3,57±0,29, во II квартиле его значения оказались наименьшими — 3,30±0,24, в III квартиле — 3,49±0,25 и наибольшее значение ИА выявлено в IV квартиле — 4,01±0,18, достоверно превышая таковое во II квартиле (p=0,025) (рис. 1). Аналогично индексу атерогенности распределение больных ГБ с признаками дислипидемии в квартилях скорости НЛП в мембране эритроцита: в I квартиле — у 3 человек (16,7%), во II квартиле — у 2 человек (9,5%), в III квартиле — у 5 человек (23,8%) и в IV квартиле — у 4 человек (13,8%). Обращает внимание наименьшая частота встречаемости дислипидемии во II квартиле скорости НЛП. Распределение 10-летнего фатального риска сердечнососудистых осложнений у больных ГБ в квартилях скорости НЛП в мембране эритроцита представлено на рис. 2. У больных ГБ, относящихся ко II квартилю скорости НЛП, средний фатальный риск почти в 3 раза ниже, чем у больных ГБ других квартилей, при этом наибольшая частота величины риска менее 1% также характерна для больных ГБ II квартиля (рис. 3). В свою очередь, наибольшая величина ИА и сердечно-сосудистого риска наблюдалась у больных ГБ с величинами скорости НЛП более 345 мкмоль Li/л кл. в час (IV квартиль скорости НЛП). Таким образом, можно предположить, что именно этим больным ГБ IV квартиля скорости НЛП в большей степени угрожает развитие клинических проявлений ИБС. Выводы 1. Наибольшая величина индекса атерогенности и 10-летнего фатального сердечно-сосудистого риска обнаружена у больных гипертонической болезнью, имеющих величины скорости Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита более 345 мкмоль Li/л кл. в час (IV квартиль скорости НЛП). 2. Наименьшая величина индекса атерогенности и 10-летнего фатального риска сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью ассоциируется со II квартилем скорости Na+-Li+-противотранспорта (204-271 мкмоль Li/л кл. в час) в мембране эритроцита. 3. Больные гипертонической болезнью со скоростью Na+-Li+противотранспорта в мембране эритроцита в пределах 204-271 мкмоль Li/л кл. в час могут быть отнесены к группе наименьшего риска развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений.

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

ЛИТЕРАТУРА 1. ESH-ESC Guidelines Committee. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension // J Hypertension 2007; 25: 1105-87. 2. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов (третий пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика — 2008. — Т. 7 (6). — Прил. 2. — С. 1-31. 3. Мясников А.Л. Гипертоническая болезнь и атеросклероз. — М.: Медицина, 1965. — 615 с. 4. Постнов Ю.В., Орлов С.Н., Будников Е.Ю. и соавт. Нарушение преобразования энергии в митохондриях клеток с уменьшением синтеза АТФ как причина стационарного повышения уровня системного артериального давления // Кардиология. — 2008. — Т. 48(8). — С. 49-58. 5. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomized placebocontrolled trial.// Lancet, 2002; 369: 7-22. 6. Illingworth D.R. Management of hypercholesterolemia // Med Clin North Am. 2000; 84(1): 23-42. 7. Barter P., Gotto A.M., La Rosa J.C. et al. HDL cholesterol, very low levels of LDL cholesterol and cardiovascular events // The New England journal of medicine 2007; 357(13): 1301-1310. 8. Мареев Ю.В., Беленков Ю.Н., Оганов Р.Г. и соавт. Аторвастатин в лечении пациентов с ишемической болезнью сердца и высоким общим риском: оценка эффективности и безопасности. Дизайн и основные результаты исследования АТЛАНТИКА // Кардиология — 2008. — Т. 48 (11). — С. 4-13. 9. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Национальные рекомендации //Кардиоваскулярная терапия и профилактика — 2007. — Т. 6 (6). авт. Приложение 3. 10. Snideman A., Durrington P.N. Fast Facts: Hyperlipidemia. Abingdon, Oxford: Health Press, 2010. — 144 p. 11. Маврина Л.И. Взаимосвязь скорости натрий-литиевого противотранспорта в мембране эритроцита с синтропией гипертонической болезни и ишемической болезни сердца: автореф. … канд. дисс., 2003. — 24 с. 12. Canessa M., Adragna N., Solomon H., Connolly T., and Tosteson D. Increased sodium-lithium countertransport in red cells of patients with essential hypertension // The New England journal of medicine 1980; 302: 772-776. 13. Ослопов В.Н., Ослопова Ю.А., Арлеевский И.П. Эффективность антиаритмических препаратов различных классов в зависимости от функционального состояния мембраны клетки. Материалы всероссийской научно-практической конференции «Электрокардиология: история, достижения и перспективы. К 100-летию электрокардиограммы в России». — Казань, 2006. — С. 36-38.

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» В КАТАЛОГЕ «РОСПЕЧАТЬ» 37140 В РЕСПУБЛИКАНСКОМ КАТАЛОГЕ ФПС «ТАТАРСТАН ПОЧТАСЫ» 16848 КАРДИОЛОГИЯ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Â.Í. ÎÑËÎÏÎÂ, Ì.À. ÌÀÊÀÐÎÂ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

616.12-008.331.1-055.1

Ðåçóëüòàòû äëèòåëüíîãî íàáëþäåíèÿ çà äèíàìèêîé çàáîëåâàåìîñòè ïåðâè÷íîé àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèåé â ìóæñêîé êîãîðòå â çàâèñèìîñòè îò ôóíêöèîíàëüíîãî ñîñòîÿíèÿ êëåòî÷íûõ ìåìáðàí

Ìàêàðîâ Ìàêñèì Àíàòîëüåâè÷ àññèñòåíò êàôåäðû ïðîïåäåâòèêè âíóòðåííèõ áîëåçíåé 420012, ã. Êàçàíü, óë. Áóòëåðîâà, ä. 49, òåë. (843) 238-88-18, e-mail: KPVBol@yandex.ru

Авторы представили результаты наблюдения за мужской когортой в течение 17 лет, в рамках которого была определена взаимосвязь между темпом «вхождения» популяции в АГ, величиной скорости Na+-Li+-противотранспорта и возрастом больных для развития АГ. Учет значений скорости Na+-Li+-противотранспорта у мужского населения побуждает проводить более активные профилактические мероприятия по предотвращению развития первичной АГ у лиц, имеющих величины II и IV квартилей скорости Na+-Li+-противотранспорта, начиная с возраста 40 лет, мероприятия по «сдерживанию» развития АГ у лиц — носителей величин I и III квартилей скорости Na+-Li+-противотранспорта в возрасте 50-55 лет. Ключевые слова: первичная профилактика АГ, мужчины, скорость Na+-Li+-противотранспорта.

V.N. OSLOPOV, M.A. MAKAROV Kazan State Medical University

The results of long-term observation of the dynamics of the incidence of primary arterial hypertension in the male cohort depending on the functional state of cell membranes Authors represented results of long-term observation for 17 years over a male cohort in which the interrelation between rate of “entry” of a population into AH, in speed of Na +-Li +— countertransport and age of patients was determined. The account of Na+-Li+— countertransport speeds at the male population induces to carry out more active efforts for prevention of initial AH development at the persons, having II and IV quartiles of Na+-Li+— countertransport speed, since age in 40 years, actions for “control” of AH development at persons — carriers of I and III quartiles of Na+-Li+-countertransport speed in the age of 50-55 years. Keywords: primary prophylactics of AH, male, Na +-Li +-countertransport.

Актуальность исследования Широкое распространение артериальной гипертензии (АГ) среди трудоспособного населения, а также ее сильное влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность делают проблему актуальной и ставят важную задачу поиска более совершенных методов первичной профилактики

АГ [9, 12, 19, 21]. Одним из наиболее продуктивных методов эпидемиологических исследований является метод когортных популяционных исследований [3, 9, 26, 27], при этом методы должны быть стандартизованными, анализ полученных результатов должен проводиться по единой заранее определенной методологии [9]. Роль когортных популяционных

КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

исследований представляется особенно важной при исследовании АГ. В настоящее время одним из перспективных направлений кардиологии является выделение лиц генетически предрасположенных к развитию АГ с целью формирования групп риска по возможному развитию этого заболевания. Это позволит проводить адресную профилактику АГ в первую очередь у наиболее угрожаемых по развитию этого заболевания лиц и рационализировать затраты на профилактику АГ во всей популяции [12, 21]. Одним из наиболее доступных генетических маркеров предрасположенности к АГ является фенотипически проявляемая скорость потока ионов через клеточную мембрану, которая на 80% детерминируется генетически [11, 14]. Представление об этом стало возможным после создания Ю.В. Постновым (1975) мембранной теории происхождения первичной АГ (все исследования проводились с изотопами Na+ — 22Na+/23Na+) и вслед за этим применения М. Canessa (1980) метода определения скорости Na+-Li+-противотранспорта (Na+-Li+-ПТ) в мембране эритроцита [22, 23]. Актуальным является вопрос о том, как можно данные, полученные на эритроцитах (клетках невозбудимого типа), переносить на клетки возбудимого типа (кардиомиоциты, гладкомышечные клетки сосудистой стенки и др.)? Академик РАН и РАМН Л.В. Розенштраух (2010) отмечал: «В работах Ю.В. Постнова сначала вызывало удивление, а затем недоумение то, как можно связывать изменения в ионном транспорте в электроневозбудимых мембранах эритроцитов с ионным транспортом, который определяет тонус сосудистой стенки. Но с триумфом генетики стало понятно, что никакого парадокса здесь нет, и мембраны клеток разных типов очень тесно связаны». Нобелевский лауреат генетик Жак Моно говорил: «Что верно для кишечной палочки — верно для слона». В дальнейшем Ю.В. Постновым и С.Н. Орловым (1987) было показано, что мембранные нарушения имеют характер универсальной мембранопатии. При этом особое состояние невозбудимых клеток, имеющих мембранные нарушения — клеточный ресетинг, и обусловливает возникновение первичной АГ. По представлению Ю.В. Постнова, все больные первичной АГ должны иметь так называемые мембранные нарушения («мембранный дефект»), маркируемые по высокой скорости обмена ионов натрия через клеточную мембрану: высокой скорости Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита — более 390 мкмолей Li на 1 л клеток (эритроцитов) в час (мкМ Li). Однако, как клиническая практика, так и популяционные исследования показали, что доля больных первичной АГ, имеющих высокие скорости Na+-Li+-ПТ, относительно невелика и составляет около 25% всех больных первичной АГ [20], и больные первичной АГ, при этом даже имеющие наследственную отягощенность по АГ со стороны обоих родителей, могут иметь величины скорости Na+-Li+-ПТ менее 390 мкМ Li: от 390 до 50 мкМ Li. Следует отметить, что скорость Na+-Li+-ПТ сама по себе не является признаком или проявлением какого-либо заболевания, она является по существу лабораторным аналогом Na+-Na+-обмена. При этом биофизическое, физиологическое значение как самого Na+-Na+-обмена, так и Na+-Li+-ПТ остается неясным в функциональном плане. Na+-Li+-ПТ, а точнее его активность, является своеобразным информативным интегральным маркером структурно-функционального состояния клеточных мембран [14]. Современными исследованиями показано, что фенотипы катионного транспорта через мембрану клетки, а именно, скорость Na+-Li+-ПТ, которая генетически детерминирована, ассоциируются со значительной вариабельностью АД в популяции в целом. При проведении нами популяционного исследования АГ на русско-татарской когорте из 414 мужчин г. Казани выявился

КАРДИОЛОГИЯ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. «перехлест» индивидуальных значений скорости Na+-Li+-ПТ у больных АГ и у здоровых лиц (overlap, или трансгрессия вариационных рядов величины скорости Na+-Li+-ПТ) [11]. Выяснилось, что несмотря на достоверную разницу в средней скорости Na+-Li+-ПТ между группой больных АГ и здоровыми лицами, использование только средних величин скорости Na+-Li+-ПТдля поиска взаимосвязи скорости Na+Li+-ПТ с развитием АГ является недостаточно информативным. При этом было обращено внимание на то, что гистограмма распределений значений скорости Na+-Li+-ПТ как у лиц с нормальным АД, так и у больных АГ не представляет собой нормального Гауссовского распределения, а является асимметричной и имеет черты мультимодальности. Для анализа асимметрично определенного признака необходимы специальные методы анализа, а наиболее приемлемым является метод квантилей (Е.И. Фортунатова, 1966) [6]. Таким образом, негауссовское распределение величин скорости Na+-Li+-ПТ в популяции (как у здоровых, так и у больных первичной АГ) предполагало влияние различных генов на формирование величин скорости Na+-Li+-ПТ и побудило нас использовать квартильный анализ величин скорости Na+-Li+-ПТ. На старте наших исследований (Ослопов В.Н., 1995) были показаны рестриктирующие различия факторов, совокупно влияющих на развитие ГБ в популяции, и можно было наблюдать различное влияние средовых факторов (например, влияние курения, алкоголя, избыточного потребления поваренной соли), а также различное влияние психологического типа личности, HLA фенотипа на развитие первичной АГ у лиц, имеющих различные величины скорости Na+-Li+-ПТ, т.е. «принадлежащих» к различным квартилям скорости Na+-Li+-ПТ. В последнее время в экспериментах на крысах было показано, что кальциевая перегрузка может привести к гибели кардиомиоцитов. При этом образуются Cа2+-домены, в которых возникает «порочный круг» активации Cа 2+-зависимых фосфолипаз, что приводит к гидролизу мембранного фосфатидилхолина и к возникновению неселективной проницаемости плазмалеммы для ионов Nа+ и Cа 2+ [1]. Современными исследованиями показана взаимосвязь между развитием первичной АГ в целом и величиной скорости Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита [4, 11, 20]. Причем, наиболее четко взаимосвязь развития первичной АГ с высокими величинами скорости Na+-Li+-ПТ прослежена у женщин [2]. Однако вопрос о взаимосвязи между развитием АГ у мужчин и величиной скорости Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита изучен недостаточно, так как данные, полученные ранее на различных популяциях мира, являются противоречивыми [25, 27, 29, 30]. Исследования скорости Na+-Li+-ПТ у больных АГ организованной популяции проводились в ГНИЦ ПМ МЗ и СР РФ [4]. За рубежом подобные исследования проводились в США [24, 25, 27] и в Италии (Габбио) [26]. Цель исследования Исследовать взаимосвязь заболеваемости АГ со скоростью Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита, являющейся маркером структурно-функционального состояния клеточной мембраны, в мужской когорте, наблюдаемой в течение 17 лет. Материал исследования Обследовано 414 мужчин — рабочих и служащих крупного промышленного предприятия г. Казани. При этом средний возраст мужчин в когорте изменился с 39,1±6,7 до 55,6±6,7 лет. В период с 1988 по 2005 г. было проведено 4 этапа исследования. В 1988 г. был проведен 1-й этап исследования. У 414 человек определялась скорость Na+-Li+-ПТ, они проходили обследова-

‘4 (52) сентябрь 2011 г. ние у кардиолога и других специалистов-интернистов. В дальнейшем проводилось изучение состояния когорты за период с 1993 по 2005 г. путем анализа медицинской документации. В 2005 г. (на завершающем этапе) обследовалось 297 мужчин (живых) из числа тех 414 работников крупного промышленного предприятия, которые были обследованы в 1988 г. Оценка состояния когорты проводилась в 1993, 2001 и 2005 гг., когда были зафиксированы изменения состояния здоровья мужчин в когорте, включая появление всех случаев АГ с учетом их квартильной принадлежности по скорости Na+-Li+-ПТ. Методы исследования 1. Определение скорости Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита по методу M. Canessa et al. (1980) [22, 23] в модификации В.А. Люсова, И.Ю. Постнова и др. (1989) [7]. 2. Скрининговое клиническое обследование в условиях амбулатории, включающее регистрацию АД в соответствии с рекомендациями ВНОК ДАГ-1, а также лабораторные и инструментальные исследования, позволившие исключить вторичный характер АГ. 3. Анализ медицинской документации — свидетельств о смерти, историй болезней, амбулаторных карт. 4. Статистическая обработка результатов исследования проведена с использованием статистических программ SAS и BIOSTAT. Использовались непараметрические методы (критерий Уилкоксона, критерий Фишера, Хи-квадрат, Т-тест) математической статистики. Статистически значимыми считали результаты с уровнем вероятности не менее 95% (p<0,05). Применялись квартильный анализ, исследование средних величин.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

го возраста когорты на 5 лет стремительно возрос «вклад» I и III квартилей скорости Na+-Li+-ПТ (рост на 109% и 78% соответственно, против 39% и 26% у II и IV квартилей скорости Na+-Li+-ПТ) (рис. 1). Подобные темпы прироста количества больных АГ в I и III квартилях скорости Na+-Li+-ПТ наблюдаются и в последующие 12 лет — распространенность АГ возросла на 16% и 22% против 0% и 5% во II и IV квартилях скорости Na+-Li+-ПТ. Таким образом, при увеличении среднего возраста мужчин с 43,9±6,7 лет до 55,6±6,7 лет практически весь прирост распространенности АГ происходил уже за счет лиц I и III квартилей скорости Na+-Li+-ПТ. При среднем возрасте когорты 55,6±6,7 лет «заполнение» больными АГ квартилей скорости Na+-Li+-ПТ становится примерно одинаковым с небольшим восходящим трендом от I к IV квартилю скорости Na+-Li+-ПТ (рис. 1). За время 17-летнего наблюдения за когортой мужчин было выявлено, что частота АГ в популяции мужчин достигла 59%. За 12 лет (с 1993 по 2005 г.) было выявлено 22 новых случая АГ. Рост заболеваемости АГ продолжался по всей шкале скорости Na+-Li+-ПТ. Но наиболее заметен рост заболеваемости у носителей величин I и III квартилей скорости Na+-Li+-ПТ (рис. 2).

Рисунок 2. Распределение инцидентов АГ по квартилям скорости Na+-Li+-ПТ в 1993-2005 гг.

Рисунок 1. Сравнительная распространенность АГ по квартилям скорости Na+-Li+-ПТ

Результаты исследования и их обсуждение На первом этапе исследования было обнаружено, что наибольшее влияние на развитие АГ оказывают значения величин скорости Na+-Li+-ПТ II и IV квартилей — так называемая бимодальность в распространенности АГ при среднем возрасте когорты 39,6±6,7 лет. Общеизвестная и справедливая для большинства популяций тенденция развития АГ с возрастом присутствует и в нашей когорте. Как и в 1988 г., так и в динамике развития, больные АГ во всей популяции в среднем на 2 года старше, чем лица с нормальным АД. Однако в квартилях скорости Na+-Li+-ПТ это различие оказывается достоверным лишь для носителей величин I и IV квартилей, а лица с инцидентами АГ во II квартиле оказались моложе «оставшихся» здоровыми (38,0 и 39,6 лет соответственно). Проведенный в 1993 г. анализ распространенности АГ в целом подтвердил «значение» II и IV квартилей скорости Na+Li+-ПТ. Однако обращает внимание, что с увеличением средне-

Таким образом, при увеличении возраста мужчин опять выявляется бимодальность в появлении новых случаев АГ, но уже связанная с величинами I и III квартилей скорости Na+-Li+-ПТ. Различную частоту встречаемости факторов, могущих влиять на возникновение АГ, можно объяснить с позиций межгенного взаимоотношения. Можно предположить, что гены, кодирующие белки мембраны, в которые встроен переносчик Na+-Li+ПТ и от которых зависит его работа, ассоциированы с генами, определяющими жизнедеятельность организма. Заключение Наблюдение за мужской когортой в течение 17 лет продемонстрировало то, что по «мембранному сценарию», связывающему патогенез АГ с наличием мембранных нарушений (скорость Na+-Li+-ПТ > 390 мкМ Li), первичная АГ развивается приблизительно у 25% больных АГ мужчин. В то же время исследование всех больных АГ с «мембранных» позиций позволило разделить этих больных в зависимости от величины скорости Na+-Li+-ПТ. При этом оказалось полезным ранжирование больных по КВ скорости Na+-Li+-ПТ, в рамках которого была определена взаимосвязь между темпом «вхождения» популяции в АГ, величиной скорости Na+-Li+-ПТ и возрастом больных для развития АГ. В более раннем возрасте (около 40

КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

лет) быстрее становятся больными АГ лица-носители величин II и IV КВ скорости Na+-Li+-ПТ, хотя одновременно больными АГ «заполняются» фактически все квартили скорости Na+-Li+-ПТ. По мере старения мужчин («возраст-ассоциированная» страта 50-55 летних мужчин) наибольшую активность по развитию АГ проявляют группы из I и III КВ скорости Na+-Li+-ПТ. Учет значений скорости Na+-Li+-ПТ у населения побуждает проводить более активные профилактические мероприятия по предотвращению развития первичной АГ у мужского населения, имеющего величины II и IV КВ скорости Na+-Li+-ПТ, начиная с возраста в 40 лет, и мероприятия по «сдерживанию» развития АГ у лиц-носителей величин I и III КВ скорости Na+-Li+-ПТ в возрасте 50-55 лет. ЛИТЕРАТУРА 1. Бережнов А.В., Федотова Е.И., Ненов М.Н., Зинченко В.П., Дынник В.В. Кальциевая перегрузка и гибель кардиомиоцитов в присутствии активированных производных жирных кислот. Вклад фосфолипаз // Биологические мембраны: Журнал мембранной и клеточной биологии. — 2010. — Т. 27. — № 1. — С. 67-76. 2. Богоявленская О.В. Особенности взаимосвязи состояния мембранной проницаемости эритроцитов и развития артериальной гипертензии у женщин в популяции / О.В. Богоявленская // Российский кардиологический журнал. — 2004. — № 5. — С. 51-58. 3. Власов В.В. Введение в доказательную медицину. — М.: Медиа Сфера. — 2001. — 242 стр. 4. Кобаль А.М., Бритов А.Н., Орлов С.Н., Покудин Н.И., Гришенков Е.А., Деев А.Д. О роли скорости натрий-литиевого противотранспорта эритроцитов при артериальной гипертензии // Терапевтический архив. — 1991. — № 12. — С. 46-49. 5. Котелевцев Ю.В., Спитковский Д.Д., Орлов С.Н., Постнов Ю.В. Локус c-src определяет увеличенную скорость Na+, К+котранспорта и повышенное содержание кальция в эритроцитах гибридов (SHRxWKY)F2 // Бюлл. экспер. биол. и мед. — 1989. — Т. 108. — № 11. — С. 608-609. 6. Лакин Г.Ф. Биометрия: уч. пособие для биол. спец. Вузов. — 4-е изд., перераб. и доп. [Текст] / Г.Ф. Лакин // М.: Высшая школа, 1990. — 356 с. 7. Люсов В.А., Постнов И.Ю., Орлов С.Н., Ряжский Г.Г. Различия в величине Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцитов у больных гипертонической болезнью и почечной гипертензией // Кардиология. — 1983. — Т. 23. — № 8. — С. 24-26. 8. Набиуллина Р.Р. Артериальная гипертензия: психотерапия и генетика: монография / Р.Р. Набиуллина, Б.Д. Цыганков, В.Н. Ослопов. — Казань: Медицина, 2009. — 236 с. 9. Оганов Р.Г. Основы доказательной медицины в кардиологии / Руководство по кардиологии под ред. Г.И. Сторожакова и А.А. Горбаченкова // М.: ГЭОТАР-Медиа. — 2008. — С 15-29. 10. Ольбинская Л.И. Фармакотерапия гипертонической болезни / Л.И. Ольбинская, Т.Е. Морозова // М. — Русский врач. — 2002. — 128 стр. 11. Ослопов В.Н. Значение мембранных нарушений в развитии гипертонической болезни: Дис. ... д-ра мед. наук. — Казань, 1995. — 492 с. 12. Ослопов В.Н. Программы первичной и вторичной профилактики основных сердечно-сосудистых заболеваний в Республике

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Татарстан на 1999-2009 годы / В.Н. Ослопов // Казанский медицинский журнал. — 1999. — Т. 80. — № 2. — С. 130-134. 13. Постнов Ю.В. Гипертоническая болезнь как мембранная патология. — Кардиология. — 1975. — Т. 15. — № 8. — С. 18-22. 14. Постнов Ю.В., Орлов С.Н. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран. — М., 1987. — 192 с. 15. Постнов Ю.В. О новом этапе в развитии мембранной концепции патогенеза первичной гипертензии: роль клеточных онкогенов в генезе мембранных нарушений // Архив патологии. — 1989. — № 11. — С. 5-12. 16. Постнов Ю.В. К патогенезу первичной гипертензии: ресетинг на клеточном, органном и системном уровнях // Кардиология. — 1995. — № 10. — С. 4-13. 17. Постнов Ю.В. К развитию мембранной концепции патогенеза первичной гипертензии (нарушенная функция митохондрий и энергетический дефицит) // Кардиология. — 2000. — № 10. — С. 4-12. 18. Постнов Ю.В., Орлов С.Н. Нарушение преобразования энергии в митохондриях клеток с уменьшением синтеза АТФ как причина стационарного повышения системного артериального давления // Кардиология. — 2008. — Т. 48 (8). — С. 49-58. 19. Распространенность артериальной гипертонии в Европейской части Российской Федерации. Данные исследования ЭПОХА, 2003 г. / Ф.Т. Агеев [и др.] // Кардиология. — 2004. — Т. 44. — № 11. — С. 50-54. 20. Ослопов В.Н., Хасанов Н.Р. Эффективность гипотензивной терапии у больных гипертонической болезнью с различной скоростью трансмембранного ионного транспорта // Казанский медицинский журнал. — 2010. — Т. 91. — № 4. — С. 455-459. 21. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В., Тимофеева Т.Н., Иванов В.М., Капустина А.В., Деев А.Д. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных прпепаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации // Российский кардиологический журнал. — 2006. — № 4. — С. 45-50. 22. Canessa M.L., Adragna N.C., Solomon H.S. et al. Increased sodium-lithium transport in red cells of patients with essential hypertension // New England Journal of Med. — 1980. — Vol. 302. — P. 772-776. 23. Canessa M., Spalvins A., Adragna N. et al. Red blood cell, sodium countertransport and co-transport in normotensive and hypertensive black // Hypertension. — 1984. — Vol. 6. — P. 344-381. 24. Hasstedt S.J., Wu L.L., Ash K.O. et al. Hypertension and sodiumlithium countertransport in Utah pedigrees: evidence of major locus inheritance // Am. J. Human Genet. — 1988. — Vol. 43. — P. 14-22. 25. Hunt S.C., Stephenson S.H., Hopkins P.N. et al. Predictors of an increased risk of future hypertension in Utah // Hypertension. — 1991. — Vol. 17. — P. 969-976. 26. Laurenzi M., Cirillo M., Panarelli W. et al. Baseline sodium-lithium countertransport and 6-year incidence of hypertension: the Gubbio population study // Circulation. — 1997. — Vol. 95. — P. 581-587. 27. Rebbeck T.R., Turner S.T., Michels W. et al. Genetic and environmental explanations for the distribution of sodium-lithium countertransport in pedigrees from Rochester, MN // Am. J. Human Genet. — 1991. — Vol. 48. — P. 1092-1104. 28. Turner S.T., Rebbeck T.R. Sodium-lithium countertransport and probability of hypertension in Caucasians 47 to 89 years old // Hypertension. — 1992. — Vol. 20. — P. 841-850.

WWW.MFVT.RU МЕДИЦИНА, ПРОВЕРЕННАЯ НА ПРАКТИКЕ КАРДИОЛОГИЯ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Ì.Í. ÍÀÑÐÓËËÀÅÂ, Ã.Ð. ÂÀÃÀÏÎÂÀ, Ë.È. ÁÀßÇÈÒÎÂÀ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ Ðåñïóáëèêàíñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ÌÇ ÐÒ, ã. Êàçàíü

616.61.12-008.331.1.31-07

Âîçìîæíîñòè äîïïëåðîãðàôèè â äèàãíîñòèêå ïîðàæåíèÿ ïî÷åê ó áîëüíûõ àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèåé

Íàñðóëëàåâ Ìàãîìåä Íóõêàäèåâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû êëèíè÷åñêîé àíàòîìèè è àìáóëàòîðíî-ïîëèêëèíè÷åñêîé õèðóðãèè 420061, ã. Êàçàíü, óë. Ïàòðèñà Ëóìóìáû, ä. 45, òåë. (843) 297-02-62, e-mail: mnnasrullaev@mail.ru

Артериальная гипертензия является важным фактором развития хронической патологии почек. Для изучение внутрипочечного кровотока у больных с артериальной гипертензией обследованы 67 пациентов с артериальной гипертензией. Выявлено увеличение показателей среднего значения гемодинамических показателей внутрипочечного кровотока у больных с артериальной гипертензией. Значение индекса резистивности и пульсационности у больных с артериальной гипертензией зависело от возраста, уровня систолического артериального давления, длительности заболевания и существенно превышало данные показатели у лиц контрольной группы, что указывает на высокое внутрипочечное сосудистое сопротивление. Риск поражения почек у больных с артериальной гипертензией значительно возрастает с увеличением внутрипочечного сосудистого сопротивления. Ключевые слова: артериальная гипертензия, допплерография, гемодинамические показатели, внутрипочечный кровоток.

M.N. NASRULLAYEV, G.R. VAGAPOVA, L.I. BAYAZITOVA Kazan State Medical Academy Republican Clinical Hospital Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, Kazan

Doppler capabilities in the diagnosis of renal disease in hypertensive patients Hypertension is an important factor in the development of chronic renal disease. It was examined 67 patients with arterial hypertension for study intrarenal blood flow in patients with hypertension. Authors revealed an increase in performance mean hemodynamic intrarenal blood flow in patients with hypertension. The index value of resistivity and fluctuation in patients with hypertension depend of age, systolic blood pressure, duration of disease and significantly higher than these figures in the control group, indicating that high intrarenal vascular resistance. The risk of kidney damage in patients with hypertension significantly increases with intrarenal vascular resistance. Keywords: hypertension, Doppler, hemodynamic, intrarenal blood flow.

Актуальность проблемы артериальной гипертензии определяется ее высокой популяционной частотой, влиянием на состояние здоровья, работоспособность и продолжительность жизни населения. В настоящее время артериальной гипертензией в развитых странах мира страдает 1 млрд человек. В нашей стране ее частота достигает 40% среди взрослого населения, что является одним из самых высоких показателей в мире [1, 2]. По данным Росстата, повышение цифр артериального давления имеет место у 30 млн наших соотечественников [3].

В России демографическая ситуация развивается таким образом, что идет очень быстрое возрастание числа лиц пожилого возраста. У лиц старше 65 лет артериальная гипертензия встречается у 50% [4]. Заболеваемость и смертность, связанные с неконтролируемой артериальной гипертензией, являются причиной существенного экономического бремени в виде расходов на лекарства, госпитализацию и прочие расходы здравоохранения. Артериальная гипертензия является важным фактором развития осложнений, увеличения риска общей смертности, смерт-

КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ности от заболеваний сердца, инсульта, хронической патологии почек, сердечной недостаточности. Около 14% инфарктов миокарда у мужчин и 30% у женщин обусловлены артериальной гипертензией; 35% случаев ишемических инсультов, 39% — хронической сердечной недостаточности у мужчин и 59% — у женщин, а также 56% случаев хронического поражения почек также связаны с артериальной гипертензией [5]. Поражение почек при артериальной гипертензии является одной из ведущих причин возникновения терминальной почечной недостаточности [6, 7, 8]. У каждого пятого пациента терминальная хроническая почечная недостаточность является следствием прогрессирования артериальной гипертензии. Классическими признаками поражения почек, характеризующими первичный гломерулосклероз при артериальной гипертензии, является протеинурия и повышение уровня креатинина. Однако оба показателя свидетельствуют о запущенном и необратимом поражении почек. Помимо вышеуказанных классических признаков поражения почек очень важное значение имеет выявление показателей, указывающих на раннюю доклиническую стадию поражения почек, одним из них является изучение состояния внутрипочечной гемодинамики [9,10]. Данные мировой литературы свидетельствуют, что дуплексное сканирование почечных сосудов в сочетании с ЦДК является ведущим методом для выявления нарушений внутрипочечного кровотока при различных заболеваниях почек. В связи с этим вопрос о значимости допплеровских методов диагностики патологии почек, связанные с артериальной гипертензией, остается актуальной проблемой клинической медицины. Целью исследования явилось изучение возможностей ультразвукового исследования с использованием допплеровских методик в ранней диагностике поражения почек у больных с артериальной гипертензией. Материалы и методы исследования Для решения поставленной цели обследовано 67 пациентов с артериальной гипертензией, из них мужчин 35 (52,2%) и женщин 32 (47,8%) в возрасте от 30 до 67 лет. Длительность течения артериальной гипертензии — от 3 до 15 лет (в среднем 8,7±0,9 лет). Уровень артериального давления колебался от 140/90 мм рт. ст. до 175/105 мм рт. ст. Больные были распределены на группы в зависимости от степени артериальной гипертензии: I степень (140/90 — 159/99 мм рт. ст.) — 39, II степень (160/100 — 179/109 мм рт. ст.) — 28. Контрольную группу составило 55 здоровых лиц, в анамнезе у которых не было выявлено заболеваний почек, сахарного диабета, из них мужчин 26 (47,3%) и 29 женщин (52,7%) в возрасте от 30 до 60 лет. Всем больным, включая контрольную группу, выполнено ультразвуковое исследование почек с определением длины, ширины, толщины и объема почек. Для вычисления объема почек использовали формулу, предложенную H. Hricak: V=0.523*A*B*C, где V — объем почек, А — длина, В — ширина и С — толщина почки. Ультразвуковое исследование почек выполняли на аппарате HDI 3000 Sono CT и HDI 5000 Sono CT (США). Использовался конвексный датчик С 4-2 МГц и С 7-4 МГц, в В-режиме и с режимом дуплексного допплеровского сканирования с цветовым картированием и допплерографией сосудов почек по общепринятой методике. Исследовались магистральные и интраренальные (сегментарные) почечные артерии. Исследование магистральных почечных сосудов проводилось с целью исключения их патологии (стеноза, аномалий и т.д.). При количественной характеристике гемодинамических показателей оценивались следующие показатели: максимальная

КАРДИОЛОГИЯ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. скорость (Vmax), минимальная скорость (Vmin), средняя скорость (Vmed), индекс пульсационности (Pi), индекс резистивности (Ri). Всем пациентам, включая контрольную группу, проведено общеклиническое обследование и лабораторное исследование. Результаты и обсуждение С целью анализа нормальных показателей линейных размеров почек и гемодинамических показателей внутрипочечного кровотока на уровне сегментарных артерий нами обследовано 55 здоровых лиц. При ультразвуковом исследовании в контрольной группе установлено, что среднее значение длины правой почки составило 10,7±0,1 см, ширины 4,8±0,1 см, толщины 4,5±0,1 см, паренхима 1,6±0,2 см, а левой почки соответственно 10,9±0,1 см, 4,9±0,1 см, 4,6±0,1 см, 1,6±0,2 см (р<0,05). Среднее значение объема правой почки было равно 122,9±2,7 см3, левой 128,5±2,5 см3 (р<0,05). Гемодинамические показатели в сегментарных артериях были следующими: в правой почке Vmax 40,1±1,9 см/с; Vmin 13,0±1,4 см/с; Vmed 21,3±1,2 см/с; в левой почке соответственно 39,9±1,8 см/с; 12,7±1,1 см/с; 20,5±1,2 см/с (р<0,05). Среднее значение индекса периферического сопротивления в правой почке составило Ri 0,63±0,01, индекса пульсационности Pi 1,21±0,05, в левой почке, соответственно, Ri 0,64±0,01 (р<0,05) и Pi 1,23±0,04 (р<0,05). Как видно из полученных данных, линейные размеры правой и левой почек вполне сопоставимы, а значение среднего объема левой почки больше, чем правой. Гемодинамические показатели внутрипочечного кровотока в правой и левой почках также существенно не отличаются, то есть практически равны. При проведении ультразвукового исследования правой почки в группе больных с артериальной гипертензией получены следующие средние значения линейных размеров — длина 11,0±0,1 см, ширина 5,1±0,1 см, толщина 4,8±0,1 см, паренхима 1,7±0,1 см (р<0,05). Линейные размеры левой почки незначительно превышали таковые контралатеральной и составили соответственно 11,2±0,1 см; 5,2±0,1 см; 4,8±0,1 см; 1,7±0,1 см (р<0,05). Среднее значение объема правой почки в данной группе было равно 137,5±3,1 см3 и статистически отличалось от объема левой почки — 140,1±4,3 см3 (р<0,05). При количественной характеристике внутрипочечного кровотока на уровне сегментарных артерий в группе пациентов с артериальной гипертензией получены следующие средние значения гемодинамических показателей: в правой почке — Vmax 44,3±1,7 см/с, Vmin 14,2±1,1 см/с, Vmed 23,1±1,2 см/с, а в левой почке соответственно -44,1±1,9 см/с, 14,0±1,2 см/с, 22,8±1,5 см/с (р<0,05). Среднее значение показателя индекса периферического сопротивления в правой почке было равно 0,68±0,01, в левой 0,69±0,01 (р<0,05), а индекс пульсационности, соответственно, 1,29±0,04 и 1,30±0,05 (р<0,05). Изменения почечной гемодинамики были более выражены при II степени артериальной гипертензии. При анализе полученных лабораторных данных в группе больных с артериальной гипертензией получены следующие средние значения показателей характеризующих функциональное состояние почек: суточный диурез составил 1599±47 мл, дневной — 892±41 мл и ночной — 736±35 мл (р<0,05). В общем анализе мочи глюкозурия, протеинурия и бактериурия не определялись. Средний уровень экскреции альбумина с мочой у больных данной группы был равен 10,3±0,8 мг/л (р<0,05). Среднее значение креатинина в сыворотка крови в обследуемой группе составило 82,3±13,1 мкмоль/л, а в моче — 5,3±0,5 ммоль/л (р<0,05). Среднее значение показателя

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. скорости клубочковой фильтрации у больных с артериальной гипертензией было равно 153,8±8,5 мл/мин (р<0,05). При проведении корреляционного анализа между показателями, отражающими структурно-функциональное состояние почек и основными клинико-лабораторными данными, были установлены следующие связи: суммарный объем почек был связан с массой тела (r=0,38, р=0,005) и с площадью поверхности тела (r=0,47, р=0,04). При изучении внутрипочечной гемодинамики установлено, что максимальная скорость кровотока коррелировала с мужским полом (r=0,43, р=0,001), с возрастом обследуемых (r=0,42, р=0,002) и уровнем систолического артериального давления (r=0,35, р=0,04). Минимальная скорость кровотока ассоциировалась с такими параметрами, как мужской пол (r=0,41, р=0,005), масса (r=0,34, р=0,04) и площадью поверхности тела обследуемых (r=0,37, р=0,02). Положительная корреляция была установлена между средней скоростью кровотока и мужским полом (r=0,37, р=0,01). Индекс периферического сопротивления коррелировал с возрастом больных (r=0,42, р=0,005), уровнем систолического артериального давления (r=0,34, р=0,004), длительностью течения артериальной гипертензии (r=0,26, р=0,02) и в обратной зависимости от уровня ХЛВП (r=0,28, р=0,04). Индекс пульсационности находился в прямой зависимости с возрастом (r=0,36, р=0,01), уровнем систолического артериального давления (r=0,30, р=0,009), длительностью течения артериальной гипертензии (r=0,28, р=0,02) и в обратной зависимости от уровня ХЛВП (r=0,24, р=0,02). Сравнительный анализ полученных данных в контрольной группе и больных с артериальной гипертензией выявил увеличение показателей среднего значения линейных размеров в группе больных артериальной гипертензией. Средний объем почек в группе больных с артериальной гипертензией значительно больше, чем в контрольной группе. Выявлено также, что в контрольной группе и у больных с артериальной гипертензией объем левой почки больше, чем правой. Количественные гемодинамические показатели внутрипочечного кровотока у больных с артериальной гипертензией были значимо выше, чем в контрольной группе. Значение индекса пульсационности и резистентности у больных артериальной гипертензией существенно превышают показатели в контрольной группе. Выводы Установлено, что показатели линейных размеров почек и средний объем почек у пациентов с артериальной гипертензией значимо выше, чем у лиц контрольной группы, и зависели от степени выраженности артериальной гипертензии. Значение гемодинамических показателей внутрипочечного кровотока (максимальная, минимальная, средняя скорость) у больных с артериальной гипертензией значительно выше, чем у лиц контрольной группы, находившихся в прямой зависимости от антропометрических данных, возраста и уровня систолическо-

го артериального давления, что свидетельствует о усилении кровотока в почках. Значение индекса резистивности и пульсационности у больных с артериальной гипертензией зависели от возраста, уровня систолического артериального давления, длительности заболевания и существенно превышали данные показатели у лиц контрольной группы, что указывает на высокое внутрипочечное сосудистое сопротивление. Использование допплерометрических показателей внутрипочечной гемодинамики у больных с артериальной гипертензией без клинических симптомов поражения почек и с сохранной азотовыделительной функцией позволяет диагностировать поражение почек на ранних стадиях. Риск поражения почек у больных с артериальной гипертензией значительно возрастает с увеличением внутрипочечного сосудистого сопротивления, что подразумевает включение в алгоритм обследования пациентов с данной патологией комплексной эхографии.

ЛИТЕРАТУРА 1. Результаты второго этапа мониторинга эпидемиологической ситуации по артериальной гипертонии в Российской Федерации (2005-2007 гг.), проведенного в рамках федеральной целевой программы «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации» / Информационно-статистический сборник. — М. — 2008. — С. 224. 2. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и др. Распространенность артериальной гипертонии в России: информированность, лечение, контроль // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. — 2001. — № 2. — С. 3-7. 3. Вёрткин А.Л., Скотников А.С. Место антагонистов рецепторов ангиотензина II в терапии артериальной гипертензии у пациентов с полипатией // РМЖ «Кардиология». — 2010. — Т. 18. — № 22. — С. 1315-1321. 4. Драпкина О.М. Особенности артериальной гипертензии у пожилых пациентов // РМЖ «Кардиология». — 2010. — Т. 18. — № 22. — С. 1384-1388. 5. Kearney P.M., Whelton M., Reynolds K. et al. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet 2005; 365: 217-23. 6. Белоусов Ю.Б. Поражение органов-мишеней при артериальной гипертонии // Тер. архив. — 1997. — Т. 69. — С. 12-15. 7. The sixth report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. NIH Publication, № 98-4080, November, 1997. 8. Porush J.M., Faubert P.F. Hypertension, diabetes mellitus and nephropathy. Sience Preess/ London. — 2001. — P. 9-12. 9. Нанчикеева М.Л., Конечная Е.Я., Буланов М.Н. с соавт. Возможности ранней диагностики поражения почек у больных гипертонической болезнью // Терапевтический архив. — 2004. — № 9. — С. 29-34. 10. Батюшин М.М., Кутырина И.М., Моисеев С.В. с соавт. Поражение почек при эссенциальной артериальной гипертензии // Глава в книге «Нефрология. Национальное руководство» под. редакцией Н.А. Мухина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — С. 434-446.

WWW.PMARCHIVE.RU САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Ç.Ì. ÃÀËÅÅÂÀ, Í.À. ÀÍÄÐÅÈ×ÅÂ, À.Ñ. ÃÀËßÂÈ× Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

616.12-008.331.1.831-005

Èçìåíåíèå ñòåïåíè àðòåðèàëüíîé ãèïåðòîíèè ïîñëå ìîçãîâîãî èíñóëüòà

Ãàëååâà Çóëüôèÿ Ìàðñåëåâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû ôàêóëüòåòñêîé òåðàïèè è êàðäèîëîãèè 420097, ã. Êàçàíü, óë. Êóðñêàÿ, ä. 23, êâ. 87, òåë.: (843) 272-40-90, 8-917-265-85-64, e-mail: maktub29@mail.ru

Авторы обследовали 66 больных с артериальной гипертензией (АГ) до и после мозгового инсульта. Большинство больных (61,9%) с АГ 1-й степени после мозгового инсульта сохранили ту же степень АГ, у 1/3 пациентов наблюдалось усугубление степени АГ. После перенесенного мозгового инсульта наблюдается низкий комплаенс к лечению — 23,8%. Изменение степени АГ после мозгового инсульта и приверженность к лечению не зависят от пола. Ключевые слова: артериальная гипертензия, мозговой инсульт.

Z.M. GALEEVA, N.A. ANDREICHEV, A.S. GALYAVICH Kazan State Medical University

Change in the degree of arterial hypertension after stroke The authors studied 66 patients with arterial hypertension (AH) before and after stroke. Most patients (61.9%) with hypertension after a stroke extent retained the same degree of hypertension, 1/3 of the patients showed worsening of the degree of hypertension. After suffering a stroke have a low compliance to treatment — 23.8%. Changing the degree of hypertension after stroke and adherence to treatment is independent of gender. Keywords: hypertension, acute stroke.

Среди причин смерти во всем мире цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) стоят на втором месте после ишемической болезни сердца (ИБС) [1]. В России показатели смертности от сосудистых заболеваний мозга одни из самых высоких [2, 3]. В период 1996-2000 гг. стандартизированные показатели смертности населения России от ЦВЗ на 100 000 населения) в целом возрастают. В 2000 году они составили у мужчин 348,6, у женщин 264,4 и в целом 298,2 на 100 000 населения (табл. 1). При анализе структуры смертности населения России в 1995 и 2002 гг. показано, что ЦВЗ имеют тенденцию к росту (табл. 2). Удельный вес смертности от ЦВЗ среди других болезней системы кровообращения остается значительным и составляет 36,8%. Показатели смертности от ЦВЗ выше в мужской популяции по сравнению с женской [4, 5]. Высокая смертность в первую очередь обусловлена высокой частотой развития мозгового инсульта (МИ) и его неблагоприятными последствиями (развитие стойкой инвалидизации с потерей трудоспособности, деменция и угроза повторного нарушения мозгового кровообращения). Причинами МИ являются: артериальная гипертензия (АГ), фибрилляция предсердий, сахарный диабет, дислипидемия, сердечная недостаточность, курение [3, 6].

КАРДИОЛОГИЯ

Существенный «вклад» в развитие ЦВЗ и нарушений мозгового кровообращения вносит атеросклероз как экстра-, так и интракраниальных сосудов [7]. O’Leary D.H. с соавт. при длительном наблюдении за 4476 пациентами старше 65 лет без клинических проявлений сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ) на момент обследования показали, что относительный риск развития инфаркта миокарда (ИМ) или МИ был выше в 3,87 раза при толщине интимы-медии (ТИМ) общей сонной и внутренней сонной артерий, относящейся к высшей квинтили по сравнению с наименьшей. Полученные результаты позволили сделать вывод, что ТИМ общей и внутренней сонных артерий является независимым фактором риска ИМ и МИ у лиц ≥65 лет без ССЗ (рис. 1) [8]. Основной причиной развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и неблагоприятного исхода у больных с АГ является атеросклероз. Доказано, что антагонисты кальция [9], ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) [10-13] способны замедлить процесс увеличения ТИМ сонных артерий, а β-адреноблокаторы (ББ) [9], диуретики [13] — нет. Частота возникновения ССО существенно не отличалась при любом варианте терапии. Данные мета-анализов показали, что гипотензивная терапия достоверно снижает риск развития

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. МИ. При лечении пациентов диуретиками и ББ (при снижении систолического АД на 10-12 мм рт. ст. и снижении диастолического АД — на 5-6 мм рт. ст.) риск развития МИ снижался на 38% по сравнению с плацебо (менее чем за 5 лет) [1, 14-18]. В мета-анализах, в том числе BPLT (Blood Pressure Lowering Treatment Trialist’s Collaboration), HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), антагонисты кальция [19-22] и иАПФ [23-25] предупреждали развитие ССО, включая цереброваскулярные осложнения, у больных с АГ (высокий уровень достоверности).

Таблица 1. Динамика стандартизированных показателей смертности населения России от церебро-васкулярных заболеваний в 1995-2000 гг. (на 100 000 населения) Год

Мужчины

Женщины

Оба пола

1995

340,2

257,3

288,8

1996

324,4

250,4

279,2

1997

322,2

251,8

279,4

1998

319,2

252,2

279,3

1999

333,7

259,8

289,8

2000

348,6

264,4

298,2

к МИ. В связи с этим, цель данной работы — изучить изменение степени АГ в связи с перенесенным МИ. Материалы и методы Обследованы 66 пациентов до и после МИ ишемического характера, страдавших до МИ АГ 1-й степени — 35 мужчин (средний возраст 59,2±7,9 г.) и 31 женщина (средний возраст 60,8±6,3 г.). Пациенты подразделялись на три группы по лечению антигипертензивными препаратами: принимавшие один препарат — 3 чел. (1 муж + 2жен.), лечившиеся нерегулярно — 42 чел. (20 муж. + 22 жен.) и нелечившиеся — 21 чел. (14 муж. + 7 жен.). Для оценки степени АГ было выбрано среднее АД (максимальное АД при поступлении + минимальное АД в процессе лечения) /2, так как катамнестически невозможно было с высокой степенью точности оценить степень АГ до момента взятия пациентов под наблюдение.

Рисунок 1. ТИМ общей и внутренней сонных артерий — независимый фактор риска ИМ и МИ у лиц ≥65 лет без ССЗ [8]

Таблица 2. Структура смертности населения России в 1995 и 2002 гг. (%) Причина смерти

1995 г.

2002 г.

Ишемическая болезнь сердца

25,2

26,5

ЦВЗ

19,2

20,8

Другие болезни системы кровообращения

8,4

8,8

В исследовании PROGRESS (РerindopRil prOtection aGainst RcurrEnt Stroke Study) была поставлена задача: изучить влияние эффектов снижения АД на риск развития повторного МИ. В данном исследовании было доказано, что снижение АД на фоне терапии сопровождалось уменьшением риска развития фатального и нефатального повторного МИ на 28% (рис. 2). Снижение АД на основе периндоприла уменьшило на 26% (р<0,001) суммарное число МИ, ИМ и сердечно-сосудистых смертей. У пациентов, получавших периндоприл или периндоприл с индапамидом, ИМ было на 38%, деменции на 12% и инвалидизации на 25% меньше по сравнению с группой плацебо. Доказана реальная польза от применения иАПФ (периндоприла) у больных с АГ и без АГ с ЦВЗ (рис. 3) [23]. Риск развития повторного МИ в течение 5 лет составляет около 25%, по данным исследования UKTIA (United Kingdom Transient lschaemic Attack) [26]. Согласно результатам исследований, относительное число повторных МИ составляет 3-5% в течение месяца и 10% в течение года [27]. АГ широко распространена в большинстве развитых стран мира и Россия относится к регионам с наивысшей ее частотой — в середине 90-х годов прошлого века составляла 39,9% среди мужчин и 41,1% среди женщин, то есть всего около 42,5 миллиона человек. Кроме того, АГ занимает первое место по вкладу в смертность от ССЗ [28] и приводит к ССО, в том числе

Результаты После перенесенного МИ в группе из 66 чел. (35 муж. + 31 жен.) у 4,5% — 3 чел. (1 муж. + 2 жен.) АД регистрировалось на уровне менее 140/90 мм рт. ст.; у 60,6% — 40 чел. (22 муж. + 18 жен.) сохранилась та же степень АГ; у 13,7% — 9 чел. (5 муж. + 4 жен.) цифры АД стали соответствовать АГ 2-й степени, у 21,2% — 14 чел. (7 муж. + 7 жен.) — 3-й степени АГ (рис. 4). Часть пациентов лечилась одним гипотензивным препаратом, как до, так и после МИ, но их было всего 3 чел. Для более точного определения степени АГ после МИ мы объединили в одну группу пациентов, не принимавших гипотензивные препараты и лечившихся нерегулярно (группа составила 63 чел. (34 муж. + 29 жен.). После МИ в группе из 63 чел. (34 муж. + 29 жен.) у 4,8% — 3 чел. (1 муж. + 2 жен.) АД регистрировалось на уровне менее 140/90 мм рт. ст., 61,9% — 39 чел. (22 муж. + 17 жен.) сохранили ту же степень АГ, у 12,7% — 8 чел. (4 муж. + 4 жен.) цифры АД стали соответствовать АГ 2-й степени, у 20,6% — 13 чел. (7 муж. + 6 жен.) — 3-й степени АГ. Мы проследили лечение пациентов с АГ после МИ во всех группах — 66 чел. (35 муж. + 31 жен.). Из них у 4,5% — 3 чел. (1 муж. + 2 жен.) — после МИ АД нормализовалось и они не лечились, у 54,5% — 36 чел. (20 муж. + 16 жен.) — после МИ лечились нерегулярно, 13,6% — 9 чел. (5 муж. + 4 жен.), не-

КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

смотря на перенесенный МИ, не лечились, 27,3% — 18 чел. (9 муж. + 9 жен.) — продолжали лечиться регулярно.

Рисунок 2. Основной результат исследования PROGRESS

‘4 (52) сентябрь 2011 г. жен.) сохранили ту же степень АГ, у 13,8% (4 жен.) цифры АД стали соответствовать АГ 2-й степени, у 20,7% (6 жен.) цифры АД стали соответствовать 3-й степени АГ.

Рисунок 4. Изменение степени АГ 1-й ст. после МИ

Рисунок 3. Артериальное давление и рецидивы МИ Рисунок 5. Изменение степени АГ у пациентов основной группы после МИ (женщины)

Было также прослежено лечение нелечившихся и нерегулярно лечившихся пациентов после МИ у 63 чел. (34 муж. + 29 жен.). Из них у 4,8% — 3 чел. (1 муж. + 2 жен.) — после МИ АД нормализовалось и они не лечились, у 57,1% — 36 чел. (20 муж. + 16 жен.) — после МИ лечились нерегулярно, у 14,3% — 9 чел. (5 муж. + 4 жен.), несмотря на перенесенный МИ, не лечились, у 23,8% — 15 чел. (8 муж. + 7 жен.) — продолжали лечиться регулярно. Малая выборка регулярно лечившихся пациентов (4,5%) оказывает несущественное влияние на оценку степени АГ после МИ, поэтому нами проводился анализ по оценке степени АГ после МИ в группах лечившихся нерегулярно и нелечившихся пациентов. Были оценены изменения степени АГ после МИ в отдельных группах — у мужчин и женщин (рис. 5, 6). В группе из 34 мужчин у 2,9% (1 муж.) АД регистрировалось на уровне менее 140/90 мм рт. ст., у 64,7% (22 муж.) сохранилась та же степень АГ, у 11,8% (4 муж.) цифры АД стали соответствовать АГ 2-й степени, у 20,6% (7 муж.) цифры АД стали соответствовать 3-й степени АГ. В группе из 29 женщин у 6,9% (2 жен.) АД регистрировалось на уровне менее 140/90 мм рт. ст., 58,6% (17

КАРДИОЛОГИЯ

Рисунок 6. Изменение степени АГ у пациентов основной группы после МИ (мужчины) Мы проследили изменение степени АГ и приверженность к лечению после МИ у лечившихся и лечившихся нерегулярно (мужчины+женщины, мужчины, женщины). Анализ лечения после МИ у нелечившихся и нерегулярно лечившихся мужчин (34 муж.) показал, что у 2,9% (1 муж.) после МИ АД нормализовалось и они не лечились, 58,8% (20 муж.) после МИ лечились нерегулярно, 14,8% (5 муж.), несмотря на перенесенный МИ, не лечились, 23,5% (8 муж.) продолжали лечиться регулярно. Также было прослежено изменение степени АГ и лечение после МИ у нелечившихся и нерегулярно лечившихся женщин (29 жен.). Из них у 6,9% (2 жен.) после МИ АД нормализовалось и они не лечились, 55,2% (16 жен.) после МИ лечились нерегулярно, 13,8% (4 жен.), несмотря на перенесенный МИ не лечились, 24,1% (7 жен.) продолжали лечиться регулярно.

‘4 (52) сентябрь 2011 г. Выводы 1. Большинство больных (61,9%) с АГ 1-й степени после МИ сохранило 1-ю степень АГ. 2. У 33,3% пациентов с АГ 1-й степени после МИ наблюдается усугубление степени АГ до 2–3-й степеней. 3. После перенесенного МИ у 4,8% АД нормализовалось и они не лечились; после МИ лечились нерегулярно 57,1%; несмотря на перенесенный МИ, не лечились 14,3%; продолжали лечиться регулярно только 23,8%. 4. После перенесенного МИ наблюдается низкий комплаенс к лечению у 23,8%. 5. Изменение степени АГ после МИ и приверженность к лечению не зависит от пола.

ЛИТЕРАТУРА 1. Карпов Ю.А. Новые подходы к профилактике осложнений цереброваскулярных заболеваний // Российский медицинский журнал. — Т. 10. — 2002. — № 1. — С. 4-6. 2. Жулина Н.И. Клинико-функциональная характеристика больных ИБС в сочетании с начальной церебро-васкулярной недостаточностью: автореф. … дис. д-ра мед. наук. — М., 1996. — 40 с. 3. Драпкина О.М., Ашихмин Я.И., Ивашкин В.Т. Профилактика инсульта как заболевания, обусловленного атеросклерозом // Лечение нервных болезней. — 2007. — № 2. — С. 1-4. 4. Заболеваемость населения России в 2002 году // Статистические материалы. Ч. 1-2. — М., 2003. — http://medicalarea.ru/. 5. Смертность населения Российской Федерации в 1995, 1998, 2000, 2001, 2002 гг. // Статистические материалы / Минздрав РФ. — М., 1996-2003. — http://medicalarea.ru/. 6. Регистр инсульта: методические рекомендации по проведению исследования. — М., 2001. — С. 2-4. 7. Оганов Р.Г., Жуковский Г.С. Факторы риска // Превентивная кардиология / под ред. Г.И. Косицкого. — М.: Медицина, 1987. — С. 68-90. 8. O’Leary D.H., Polak J.F., Kronmal R.A. et al. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults // N. Engl. J. Med. — 1999. — Vol. 340. — Р. 14-22. 9. Zanchetti A., Bold G., Hennig M. et al. Calcium antagonist lacidipin slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis. Principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind, long-term trial // Circulation. — 2002. — Vol. 106. — Р. 2422-2474. 10. Fukuhara M., Geary R.L., Diz D. I. et al. Angiotensin-converting enzyme expression in human carotid artery atherosclerosis // Hypertension. — 2000. — Vol. 35 (1 Pt. 2). — Р. 353-359. 11. Sluimer J.C., Gasc J.M., Hamming I. et al. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) expression and activity in human carotid atherosclerotic lesions // J. Pathol. — 2008. — Vol. 215 (3). — Р. 273-279. 12. Yagi S., Morita T., Katayama S. Combined treatment with an AT1 receptor blocker and angiotensin converting enzyme inhibitor has an additive effect on inhibiting neointima formation via improvement of nitric oxide production and suppression of oxidative stress // Hypertension Res. — 2004. — Vol. 27. — Р. 129-135. 13. Zanchetti A., Crepaldi G., Bond M.G. et al. Different effects of antihypertensive regimens based on fosinopril or hydrochlorothiazide with or without lipid lowering by pravastatin on progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of PHYLLIS — a randomized double-blind trial // Stroke. — 2004. — Vol. 35. — Р. 2807-2812.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

14. Curb J.D., Pressel S.L., Cutler J.A. et al. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension. Systolic Hypertension in the Elderly Program Co-operative Research Group // JAMA. — 1996. — Vol. 276 (23). — Р. 1886-1892. 15. ALLHAT Officers and coordinators for the ALLHAT Colloborative Research Group. Major outcomes in high risk hypertensive patients randomized to angiotensin converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs. diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA. — 2002. — Vol. 288 (23). — Р. 2981-2997. 16. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack // Lancet. — 2001. — Vol. 358 (9287). — Р. 1033-1041. 17. Collins R., Peto R. Antihypertensive drug therapy: effects on stroke and coronary heart disease // Textbook of Hypertension. Swales JD (Ed.). — London: Blackwell Scientific Publishing, UK. — 1994. — Р. 1156-1164. 18. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial // Lancet. — 2005. — Vol. 366 (9489). — Р. 895-906. 19. ALLHAT Officers and co-ordinators for the ALLHAT Colloborative Research Group. Major outcomes in high risk hypertensive patients randomized to angiotensin converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs. diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA. — 2002. — Vol. 288 (23). — Р. 2981-2997. 20. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaborative. Effects of different bloodpressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectivelydesigned overviews of randomized trials // Lancet. — 2003. — Vol. 362 (9395). — P. 1527-1545. 21. Black H.R. Calcium channel blockers in the treatment of hypertension and prevention of cardiovascular disease: results from major clinical trials // Clin. Cornerstone. — 2004. — Vol. 6 (4). — Р. 53-66. 22. Black H.R., Elliott W.J., Grandits G. et al. CONVINCE Research Group. Principal results of the Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End points (CONVINCE) trial // JAMA. — 2003. — Vol. 289 (16). — Р. 2073-2082. 23. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack // Lancet. — 2001. — Vol. 358 (9287). — Р. 1033-1041. 24. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaborative. Effects of different bloodpressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectivelydesigned overviews of randomized trials // Lancet. — 2003. — Vol. 362 (9395). — Р. 1527-1545. 25. Hansson L., Lindholm L.H., Niskanen L. et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial // Lancet. — 1999. — Vol. 353 (9153). — Р. 611-616. 26. UKTIA Study Group // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 1991. — Vol. 54. — Р. 1044. 27. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В. и др. Эпидемиология инсульта в России // Consilium medicum: Неврология. — 2003. — № 5. — С. 5-7. 28. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и др. Распространенность артериальной гипертонии в России: информированность, лечение, контроль // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. — 2001. — № 2. — С. 3-7.

КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

615.03: 616.12-008.331.1-053.9 Î.Ï. ÁÎÁÐÎÂÀ, Â.Â. ÃÐÅÁÅÍÍÈÊÎÂÀ, Ì.Ì. ÏÅÒÐÎÂÀ, Ä.Ñ. ÊÀÑÊÀÅÂÀ Êðàñíîÿðñêèé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò èìåíè ïðîô. Â.Ô. Âîéíî-ßñåíåöêîãî

Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå è ôàðìàêîäèíàìè÷åñêèå àñïåêòû ïðèìåíåíèÿ èíãèáèòîðîâ ÀÏÔ ó ëèö ñòàðøå 75 ëåò c ìÿãêîé è óìåðåííîé àðòåðèàëüíîé ãèïåðòîíèåé

Áîáðîâà Îëüãà Ïåòðîâíà àññèñòåíò êàôåäðû ôàðìàêîëîãèè ñ êóðñîì êëèíè÷åñêîé ôàðìàêîëîãèè, ôàðìòåõíîëîãèè è ïîñëåäèïëîìíîãî îáðàçîâàíèÿ 660062, ã. Êðàñíîÿðñê, óë. Âèëüñêîãî, ä. 11, òåë. (3912) 47-78-29, e-mail: BOP_351971@mail.ru

У пациентов старше 75 лет с артериальной гипертонией изучены фармакокинетические и фармакодинамические параметры ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла. Установлены изменения этих показателей, что диктует необходимость в этой группе больных проведения фармакодинамического мониторинга и индивидуализации при проведении лечения эналаприлом. Ключевые слова: артериальная гипертония, старческий возраст, фармакокинетика, эналаприл, эналаприлат.

O.P. BOBROVA, V.V. GREBENNIKOVA, M.M. PETROVA, D.S. KASKAEVA Krasnoyarsk Medical University named after prof. V.F. Voyno-Yasenetsky

Pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects of use of ACE inhibitors in persons over 75 years in mild and moderate arterial hypertension In patients older than 75 years with hypertension were studied pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters of inhibitor angiotensin converting enzyme enalapril. Changes of these indicators were determined what dictates the need for this group of patients carrying pharmacodynamic monitoring and individualization during treatment with enalapril. Keywords: hypertension, old age, pharmacokinetics, enalapril, enalaprilat.

Важной демографической чертой современного мира является старение населения и увеличение числа людей старческого возраста [1]. По прогнозам ООН, к 2025 году численность людей во всем мире старше 60 лет превысит 1 миллиард человек, что составит 15% всего населения планеты [2]. В настоящее время не подлежит сомнению необходимость лечения артериальной гипертонии (АГ) у лиц пожилого и старческого возраста [3]. Выбор тактики использования гипотензивных средств у лиц старческого возраста является одной из наиболее важных проблем современной кардиологии. Данные литературы свидетельствуют об отсутствии тождественности фармакокинетических и фармакодинамических параметров лекарственных средств у лиц старших возрастных групп и среднего возраста [4], что и определяет актуальность данного исследования.

КАРДИОЛОГИЯ

Задачи исследования 1. Изучить особенности фармакокинетики препарата «Эналаприл» у лиц старше 75 лет с артериальной гипертонией. 2. У лиц старше 75 лет с артериальной гипертонией определить связь фармакокинетических и фармакодинамических параметров эналаприла. Материалы и методы Изучение фармакокинетики эналаприла и эналаприлата у лиц старше 75 лет с артериальной гипертензией проводилось с использованием эналаприла (MSD, Нидерланды) и эналаприла (Хемофарм, Сербия). Исследование проводилось открытым рандомизированным методом. В исследование включены 40 пациентов, завершили исследование 40 человек. Протокол

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры эналаприла (Хемофарм) и эналаприла (MSD) при однократном пероральном приеме в дозе 10 мг

150

100

(MSD)

200

( )

Рисунок 3. Динамика снижения АД после разового приема эналаприла (Хемофарм-1) и эналаприла (MSD-2) 10 мг ,

, /

Рисунок 1. Кривая «концентрация — время» при приеме внутрь 10 мг эналаприла (Хемофарм) и эналаприла (MSD). 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

MRT,час 4,88 (4,86-4,94) 5,43 (5,3-5,8) р>0,05

При проведении хроматографического исследования определяли следующие фармакокинетические параметры: Сmax — максимальная концентрация, Тмах — время достижения максимальной концентрации, MRT — время удержания препарата в плазме крови, AUC — площадь под фармакокинетической кривой. Для статистической обработки данных использовали программу SPPS 12 for Windows, «Статистика» версия Excel 3.0. Применяли стандартные методы описательной статистики, для сравнения данных использовали непараметрические (критерий х², Mann — Whitney, критерий Вилкоксона, критерий ранговой статистики Спирмена) критерии. Различия расценивали как значимые при р<0,05.

исследования был одобрен Этическим комитетом. От каждого участника исследования было получено письменное информированное согласие. Для исследования были отобраны пациенты старше 75 лет с артериальной гипертонией, соответствующие критериям включения. Все больные были рандомизированы на две сопоставимые по полу, возрасту, массе тела, виду артериальной гипертонии (систоло-диастолическая и ИСАГ) группы, одна из которых в качестве гипотензивного средства принимала оригинальный эналаприл, другая — дженерический эналаприл.

AUC, ngч/мл 136,23 (134,17-137,7) 204,14 (202,5-206,05) р<0,05

Тмах, час 1,99 (1,97-2,08) 1,97 (1,93-1,98) р>0,05

Смах, ng/ml 31,72 (29,05-33,07) 33,94 (33,04-35,9) р>0,05

Доза, мг

Параметры Эналаприл (Хемофарм) Эналаприл (MSD) Уровень значимости

Рисунок 2. Динамика концентрации эналаприлата при однократном пероральном приеме эналаприла (Хемофарм) и эналаприла (MSD) нг/мл

, /

100

( )

60 40 20

Примечание: САД — систолическое артериальное давление после приема таблетки эналаприла 10 мг (1 — Хемофарм, 2 — Нидерланды); ДАД — диастолическое артериальное давление после приема таблетки эналаприла 10 мг (1 — Хемофарм, 2 — Нидерланды); ПАД — пульсовое артериальное давление после приема таблетки эналаприла 10 мг (1 — Хемофарм, 2 — Нидерланды).

За семь дней до исследования всем больным отменялись ингибиторы АПФ. В день исследования больные получали эналаприл (MSD, Нидерланды) или эналаприл (Хемофарм) 10 мг внутрь. Забор крови проводился из кубитальной вены для изучения фармакокинетики эналаприла в объеме 3 мл через 1, 2, 4, 6, 11, 24 часа от момента приема таблетки эналаприла в дозе 10 мг. Эналаприл является пролекарством, из которого в организме образуется более активный метаболит эналаприлат [5]. Определение эналаприла и эналаприлата осуществляли методом высокоэффективной хромато-масс-спектрометрии [6] на приборе Agilent Technologies 1200 с масс-селективным детектором на основе трех квадруполей 6410 с ионизацией в электроспрее (ESI).

Фармакокинетический анализ: Кривая «концентрация-время» эналаприла по показателю Смах всех обследованных больных представлена на рисунке 1, параметры пероральной фармакокинетики — в таблице 1. По результатам проведенного исследования было показано, что лица старше 75 лет с артериальной гипертонией при применении таблеток эналаприла (Хемофарм) и эналаприла (MSD) 10 мг не различались между собой по Смах, Тмах, MRT. Но в то же время имели статистически значимые различия по уровню площади под фармакокинетической кривой. Существенные индивидуальные различия уровня Смах через 1 час после перорального приема (29,99 нг/мл у эналаприла (Нидерланды) и 18,97 нг/мл у эналаприла (Хемофарм) при р1-2<0,001) препаратов свидетельствуют о различиях в скорости абсорбции эналаприла у разных индивидуумов и различии состава наполнителей лекарственных форм. Наибольшая Смах регистрировалась в обеих группах больных

КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

через 2 часа от момента приема ингибиторов АПФ, что объясняется снижением скорости абсорбции эналаприла при пероральном дозировании, что соответствует данным литературы [4, 5] и хорошо известным влиянием структурных и функциональных изменений стареющего организма.

Рисунок 4. Сравнительная характеристика фармакодинамических эффектов эналаприла (Хемофарм) и эналаприла (Нидерланды) при разовом приеме.

0% 5% 10% 15%

4% 5%

20% 25% 30%

23%

35%

24%

Примечание: САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ПАД — пульсовое артериальное давление

При сравнении данных Смах обоих препаратов отмечено, что пик Смах регистрируется через 6 часов от момента принятия таблеток эналаприла (Хемофарм) или эналаприла (Нидерланды). Из представленного графика (рис. 2) видны значительные различия (р<0,001) основных параметров, характеризующих кинетику циркуляции эналаприлата, его распределение и элиминацию в организме при приеме оригинального и дженерического эналаприлов. При этом полученные фармакокинетические данные указывают на общую тенденцию к снижению метаболической активности печени и удлинению времени пребывания активного метаболита в плазме крови у больных старческого возраста, что важно учитывать при проведении гипотензивной терапии у данной категории больных эналаприлом, метаболизирующимся в печени. Фармакодинамический анализ: Эффективность гипотензивной терапии оценивали по суррогатным точкам — снижению систолического и диастолического АД, а также оценивали уровень пульсового АД, являющегося самостоятельным фактором риска сердечно-сосудистых катастроф [7]. На рис. 3 представлена динамика снижения артериального давления на фоне разового приема эналаприла. Таким образом, получены данные, показывающие наличие фармакодинамических различий при разовом приеме эналаприла (Хемофарм) и эналаприла (Нидерланды). По результатам проведенного корреляционного анализа было получено, что между Смах и гемодинамическими показателями формируется сильная обратная корреляционная связь через 6 часов после приема ингибиторов АПФ (время выхода на пик эналаприлата) с коэффициентом корреляции для САД r= -0,95, умеренная обратная корреляционная связь с коэффициентом корреляции для ПАД r= -0,5, для ДАД r= -0,4 у эналаприла (Нидерланды) с высокой достоверностью (р=0,01). У эналаприлата (Хемофарм) определена низкая об-

КАРДИОЛОГИЯ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. ратная корреляция для САД (r= -0,3), для ДАД (r= -0,3) с высокой вероятностью (р=0,01) и очень слабая корреляция для ПАД (r=0,1). Было показано полное соответствие между Тмах эналаприлата и развитием максимального гипотензивного эффекта у обоих эналаприлов, что свидетельствует о линейной связи между уровнем Смах и гемодинамическими показателями. К этому времени, по-видимому, происходит полное блокирование активности РААС (1-я группа — 5,9 (5,9 — 5,9 ) час, 2-я группа — 5,95 (5,94 — 5,97) час). Таким образом, эналаприл (Нидерланды) является препаратом с предсказуемым гипотензивным эффектом в зависимости от уровня Смах эналаприлата, чего нельзя сказать об эналаприле (Хемофарм). С учетом отсутствия стойкого гипотензивного эффекта на монотерапии эналаприлом (Хемофарм), согласно протоколу исследования, через 2 недели от начала терапии было проведено присоединение гидрохлортиазида в дозе 12,5 мг/сутки и/ или амлодипина 10 мг/сутки и/или на фоне увеличения суточной дозы эналаприла до 20 мг для усиления антигипертензивного действия у 20 человек (100%) больных, в группе приема эналаприла (Нидерланды) — у 5 человек (25%). У пациентов старше 75 лет с артериальной гипертонией был достигнут статистически достоверный гипотензивный эффект в течение 4-недельного приема оригинального эналаприла (Нидерланды) в виде монотерапии у 75% больных при р<0,001 и у 25% в виде комбинированной терапии, у воспроизведенного эналаприла (Хемофарм) — в виде комбинированной терапии у 100% больных при р<0,001. Наиболее типичные побочные эффекты — сухой кашель и эффект первой дозы не были выражены и не потребовали отмены лечения в обеих группах больных. Выводы: 1. У пациентов старше 75 лет выявлены нарушения фармакокинетических превращений эналаприла и эналаприлата в сравнении с общеизвестными параметрами фармакокинетики эналаприла. 2. Эналаприл (Нидерланды) и эналаприл (Хемофарм) статистически достоверно различаются по фармакокинетическим и фармакодинамическим параметрам эналаприлата. 3. При проведении терапии эналаприлом у лиц старческого возраста необходимо проведение фармакодинамического мониторинга с учетом корреляционной связи между гипотензивным эффектом и динамикой концентрации эналаприлата, длительности пребывания эналаприлата в плазме крови. ЛИТЕРАТУРА 1. Сафарова Г.Л. Демография старения: современное состояние и приоритетные направления исследований. Успехи геронтологии. — 2009. — Т. 22; 1. — С. 49-59. 2. Шевченко А.О. Лечение артериальной гипертонии у лиц старших возрастных групп. — Атмосфера. — Кардиология. — 2009; 1. — С. 9-14. 3. Мартынов А.И., Остроумова О.Д., Мамаев В.И., Рыбкина Т.Е., Зыкова А.А., Кузьмичев И.А. Результаты многоцентровых исследований по лечению артериальной гипертензии у больных пожилого и старческого возраста. — Российский кардиологический журнал. — 2000; 2. — С. 888-893. 4. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Особенности применения лекарства в гериатрической практике. — Фарматека. 2008; 8 (162). — С. 13-19. 5. Davies R.O., Gomez H.J, Irvin J.D & Walker J.F. An overview of the clinical pharmacology of enalapril. Br.J.clin. — Pharmac. — 1984. — V. 18. — Р. 215-229. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Å.Â. ÌÀËÛØÅÂÀ, Ñ.Ä. ÌÀßÍÑÊÀß, Ý.Á. ÔÐÎËÎÂÀ, Ë.È. ÃÎÐÍÀÅÂÀ, Î.Þ. ÌÈÕÎÏÀÐÎÂÀ, È.Ã. ÍÀÁÅÐÅÆÍÎÂÀ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ Êëèíè÷åñêèé ãîñïèòàëü ÌÑ× ÌÂÄ ïî ÐÒ

616.12-008.331.1:615.03

Ñðàâíèòåëüíàÿ îöåíêà ñóòî÷íîãî ïðîôèëÿ àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ ó áîëüíûõ ñ àðòåðèàëüíîé ãèïåðòîíèåé íà ôîíå ëå÷åíèÿ êîìáèíàöèÿìè ýíàëàïðèëà ñ ãèäðîõëîðòèàçèäîì è ýíàëàïðèëà ñ àìëîäèïèíîì

Ìàëûøåâà Åêàòåðèíà Âàäèìîâíà î÷íûé àñïèðàíò êàôåäðû êàðäèîëîãèè è àíãèîëîãèè 420043, ã. Êàçàíü, óë. Ýñïåðàíòî, ä. 68, êâ. 67, òåë. 8-919-635-02-91, e-mail: ciklamen@mail.ru

Проведен сравнительный анализ показателей СМАД при использовании двух комбинаций антигипертензивных препаратов при артериальной гипертонии II-III степени. Комбинации эналаприла с гидрохлортиазидом и амлодипином заметно понижают уровни САД и ДАД независимо от времени суток. Сочетание эналаприла с амлодипином более эффективно сглаживает величину и скорость утреннего подъема АД, результативнее уменьшает его вариабельность и восстанавливает суточный индекс по сравнению с комбинацией эналаприл+гидрохлортиазид. Ключевые слова: артериальная гипертония, суточное мониторирование артериального давления, комбинированная антигипертензивная терапия.

E.V. MALYSHEVA, S.D. MAYANSKAJA, E.B. FROLOVA, L.I. GORNAEVA, O.Y. MICHOPAROVA, I.G. NABEREZHNOVA Kazan State Medical Academy Clinical Hospital Ministry of Internal Affairs Medical Unit at Tatarstan Republic

Comparative evaluation of circadian profile of blood pressure in patients with arterial hypertension on the background treatment with combination of enalapril with hydrochlorthiazide and enalapril with amlodipine A comparative analysis of indicators of SMAD with two combinations of antihypertensive drugs in hypertension II-III degree was held. Combination of enalapril with hydrochlorothiazide and amlodipine significantly lower reduced of systolic and diastolic blood pressure, regardless of time of day. The combination of enalapril with amlodipine more effectively smooths out the size and speed of morning rise in blood pressure, effectively reducing its variability, and restores the daily index, compared with the combination of enalapril + hydrochlorothiazide. Keywords: hypertension, daily monitoring of blood pressure, combination antihypertensive therapy.

КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Таблица 1. Клинико-анамнестические данные обследованных пациентов Показатель

Первая группа (n=32)

Вторая группа (n=30)

Возраст (M±m)

42±1,3

39±1,2

Начальный уровень САД (>150 мм рт. ст.) (абс./%)

168±1,2

165±1,2

Начальный уровень ДАД (>100 мм рт. ст.) (абс./%)

102±1,3

103±1,2

Артериальная гипертония II степени (абс./%)

20/62,5%

13/43,3%

Артериальная гипертония III степени (абс./%)

12/37,5%

17/56,7%

Длительность артериальной гипертонии (M±m)

12,7±1,7

11,9±1,6

Дислипидемия (абс./%)

15/46,9%

12/40%

Ожирение I степени (абс./%)

12/37,5%

9/30%

Ожирение II степени (абс./%)

6/18,8%

7/23,3%

Сахарный диабет 2-го типа (абс./%)

6/18,8%

5/16,7%

Курение (абс./%)

12/37,5%

10/33,3%

Стенокардией напряжения ФК II (абс./%)

6/18,8%

10/33,3%

Постинфарктный кардиосклероз (абс./%)

2/6,3%

3/10%

ХСН 1 ст. ФК II (ФВ >50%) (абс./%)

6/18,8%

10/33,3%

В настоящее время в лечении артериальной гипертонии (АГ) II-III степени отдается предпочтение комбинированной антигипертензивной терапии (АГТ). Одновременное применение гипотензивных препаратов c различным механизмом действия обеспечивает более длительный гипотензивный эффект, необходимую органопротекцию, тем самым cнижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), улучшение качества жизни и прогноза развития заболевания. При этом становится возможным заметно уменьшить дозы используемых гипотензивных средств и, следовательно, их суммарный побочный эффект [1, 2, 3]. В последние годы с успехом используются такие комбинации препаратов «первой линии», как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), тиазидные диуретики и блокаторы кальциевых каналов (БКК) [2, 4, 8] в различных сочетаниях, дозировках и продолжительности введения препаратов. В то же время подбор необходимых медикаментозных средств в «офисных» условиях обычно носит эмпирический характер, что затрудняет разработку оптимальных схем лечения АГ. Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) дает возможность обосновать выбор препаратов, их дозировку и продолжительность введения путем анализа результатов влияния комбинированной гипотензивной терапии на динамику изменений систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД, их вариабельности, показателей «нагрузки давлением» и других важнейших гемодинамических параметров в зависимости от времени суток [5, 6, 7]. Сравнительный анализ эффективности различных комбинаций АГТ с помощью СМАД позволит обосновать необходимость их использования для достижения целевого уровня АД при АГ. Цель исследования — провести сравнительную оценку характера изменений различных показателей СМАД при умеренной и тяжелой АГ на фоне применения комбинаций эналаприл+гидрохлортиазид и эналаприл+амлодипин. Материал и методы исследования Под наблюдением находилось 62 мужчины в возрасте 35-60 лет. Общая характеристика обследованных пациентов представлена в табл.1.

КАРДИОЛОГИЯ

Критериями включения были АГ II-III ст. без сопутствующей патологии; АГ II-III ст. с сопутствующей патологией: ИБС (стенокардия напряжения, постинфарктный кардиосклероз, аритмии без гемодинамических нарушений); сахарный диабет в стадии компенсации; дислипидемии. Критериями исключения являлись: острый инфаркт миокарда, симптоматические АГ, острые нарушения мозгового кровообращения, сахарный диабет в стадии декомпенсации, хроническая сердечная недостаточность (ФВ<45%), тяжелая почечная недостаточность (ХПН II-III степени), дисциркуляторная энцефалопатия, хронический алкоголизм и психические расстройства, болезни соединительной ткани, опухоли различного генеза. После рандомизации пациентов в две группы, первая группа получала комбинацию эналаприл+гидрохлортиазид (ЭНП+ГХТ) в суточной дозе 20/12,5 мг, вторая — комбинацию эналаприл+амлодипин (ЭНП+АДН) в суточной дозе 20/10 мг, однократно, ежедневно. Из 62 пациентов 32 не принимали гипотензивные препараты, 24 принимали эналаприл в дозе 10 мг/сутки, 6 — индапамид — 2,5 мг/сутки. Применяемые гипотензивные препараты до назначения комбинированной терапии отменяли. Всем пациентам проводили СМАД на мониторе Schiller MT300 (Швейцария) при поступлении и через 12 недель повторно. Определяли средние систолическое и диастолическое артериальное давление за сутки (срСАДсут, срДАДсут), дневное (срСАДд, срДАДд) и ночное (срСАДн, срДАДн) время; вариабельность САД за сутки (варСАДсут, варДАДсут), дневное (варСАДд, варДАДд), ночное время (варСАДн, варДАДн); величину и скорость утреннего подъема систолического и диастолического артериального давления (ВУП САД, ВУП ДАД; СУП САД, СУП ДАД); индекс времени САД и ДАД за сутки (ИВСАДсут, ИВДАДсут); дневное (ИВСАДд, ИВДАДд); ночное (ИВСАДн, ИВДАДн) время; индекс площади нормированного систолического и диастолического артериального давления за сутки (ИПНСАДсут, ИПНДАДсут), дневное (ИПНСАДд, ИПНДАДд), ночное (ИПНСАДн, ИПНДАДн) время, а также степень ночного снижения артериального давления (СНСАДАД), отражающий ночной ритм изменения АД по типу «dippers» , «non-dippers», «night-peakers», «over-dippers». Результаты исследования обрабатывали в системе статистического анализа STATISTICA (версия 6.0). Для оценки па-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. раметров вычисляли среднее арифметическое выборочной совокупности (М), ошибку средней арифметической (m). При сравнении двух групп по одному признаку, характеризующемуся нормальным распределением, использовали t-критерий Стьюдента. При выяснении различий в значении параметра между малыми выборками использовали непараметрический U-критерий Манна — Уитни.

Рисунок 1. Сравнительная оценка показателей качества жизни пациентов с артериальной гипертонией II-III степени на фоне комбинированной антигипертензивной терапии. %

250

+ GH

+ . VT

200

* *

150 *

100

PF PF

RP RP

BP BP

+ GH

+ . VT

SF SF

RE RE

MH MH

PF — Physical Functioning (физическая активность), RP — Role-Physical (роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности), BP — Bodily Pain (физическая боль), GH — General Health (общее восприятие здоровья), VT — Vitality (жизнеспособность), SF — Social Functioning (социальная активность), RE— Role-Emotional (роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности), MH — Mental Health (самооценка психического здоровья). Показатели до лечения приняты за 100%. * — достоверные отличия (p<0,05) по сравнению с показателями до начала лечения

Результаты и их обсуждение У пациентов, принимавших комбинацию ЭНП+ГХТ, целевой уровень АД достигался в 84% случаев, а при использовании комбинации ЭНП+АДН — в 89%. При анализе показателей СМАД ( табл. 2) у пациентов первой группы наблюдалось уменьшение срСАДсут на 12,4% (р<0,01) за счет срСАДд на 13,2% (p<0,01) и срСАДн на 10,1% (p<0,05), а у второй — срСАДсут снижалось на 14,5% (p<0,001) за счет срСАДд на 15,4% и САДн на 12,2% (р<0,01). У первой группы пациентов срДАДсут понижалось на 12,3% (р<0,05) в основном за счет срДАДд на 13,2% (p<0,01), а у второй — на 13,7% (p<0,01) как за счет срДАДд на 14,1% , так и за счет срДАДн на 12,8% (p<0,01). В настоящее время установлено, что показатели вариабельности АД, а также ИВ и ИП САД и ДАД в различное время суток в совокупности отражают состояние гемодинамической нагрузки на органы-мишени. Полученные нами результаты показали, что в первой группе больных индекс вариабельности по САД и ДАД за сутки уменьшался на 12 и 8,7% соответственно (p<0,05), преимущественно за счет дневных показателей, а у пациентов второй группы на 14 и 11% (p<0,05) за счет как дневных, так и ночных показателей. При этом у пациентов первой группы ИВСАДсут уменьшался за счет ИВСАДд на 23% (p<0,001) и ИВСАДн на 17,8 %, а у второй — за счет ИВСАДд

на 21,6% и ИВСАДн на 26,5% (p<0,001). Аналогичная динамика изменений показателей «нагрузки давлением» прослеживалась в отношении ДАД. Одновременно достоверно уменьшались показатели «утренней фазы» СМАД, что может привести к снижению риска развития ССО в это время суток. При использовании в лечении АГ комбинации ЭНП+ГХТ было достигнуто снижение как величины (ВУП), так и скорости утреннего подъема (СУП) АД. Так, ВУП САД снизилась на 22% (р<0,001) и ДАД на 13,6% (p<0,01), а СУП САД и ДАД уменьшилась на 20,2% ( p<0,001) и 16,6% (р<0,01) соответственно. При лечении ЭНП+АДН ВУП САД уменьшилось на 27% (p<0,001) и ДАД — на 15,5% (p<0,001), а СУП САД и ДАД на 23,1% (p<0,001) и 19,2% (p<0,01) соответственно. Таким образом, у больных АГ II-III степени комбинация эналаприл+гидрохлортоиазид оказывает более выраженное облегчающее воздействие на органы-мишени в утренние часы, чем комбинация эналаприл+амлодипин. В первой группе до назначения комбинированной антигипертензивной терапии при оценке СНС АД пациенты распределялись следующим образом: ночной ритм по типу «dippers» для САД выявлен у 31,3% пациентов, для ДАД — у 28,1%, «non-dippers» для САД — у 56,3%, для ДАД — у 62,5%, «nightpeakers» для САД — у 9,3%, для ДАД — у 6,3%, «over-dippers» для САД и ДАД — у 3,1% пациентов. При использовании комбинации ЭНП+ГХТ ночной ритм по типу «dippers» для САД выявлен у 50% пациентов, для ДАД — у 43,8%; «non-dippers» для САД — у 46,9%, для ДАД — у 53,1%; «night-peakers» для САД и для ДАД— у 3,1%. При анализе СНСАД во второй группе, до приема комбинированной антигипертензивной терапии нарушение суточного ритма САД и ДАД по типу «dippers» выявлено соответственно у 40 и 26,7% , по типу «non-dippers» — у 53,3 и 63,3%, по типу «night-peakers» — у 6,67% пациентов. Нарушение СИ ДАД по типу «over-dippers» наблюдалось — у 3,33% больных. При использовании эналаприла в комбинации с амлодипином «dippers» тип обнаружен для САД в 63,3% случаев, для ДАД — в 40%; «non-dippers» для САД — в 36,7%, для ДАД — в 56,7%; «night-peakers» для ДАД — в 3,3%. Выявленный нами характерный профиль изменений СНС АД при АГ II-III степени на фоне используемой комбинированной антигипертензивной терапии отражает суммационный эффект влияния ее компонентов на периферическое сосудистое сопротивление, определяющее уровни САД и ДАД в ночное время суток у этой категории больных [2, 4]. Наличие более выраженного корригирующего эффекта на СНСАД у комбинации эналаприла с амлодипином следует учитывать при регистрации у этих пациентов закономерных ночных подъемов АД, являющихся фактором повреждения органов-мишеней и развития жизненно опасных ССО (инфарктов миокарда, инсультов и др.). По данным опросника SF-36 (рис. 1), качество жизни больных получавших ЭНЛ+АДН, улучшилось в большей степени по сравнению с группой больных, получавших ЭНП+ГХТ. При этом пациенты сообщали об улучшении общего состояния здоровья, о снижении частоты болевых ощущениях, более высокой витальности, уменьшении выраженности физической, ментальной и социальной дисфункции и снижении ограничения в способности работать и проявлять социальную активность вследствие состояния здоровья и эмоционального статуса. Выводы 1) Комбинации эналаприл+гидрохлортиазид (в суточной дозе 20/12,5 мг) и эналаприл+амлодипин (в суточной дозе 20/10 мг) при умеренной и тяжелой АГ через 12 недель ежедневного введения заметно понижали средний уровень САД и ДАД, а также их вариабельность независимо от времени суток.

КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Таблица 2. Изменения основных показателей СМАД у пациентов с артериальной гипертонии II-III степени в двух исследуемых группах Эналаприл+гидрохлортиазид

Эналаприл+амлодипин

Показатели

Временной диапазон

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

САД, мм рт. ст.

Среднее За сутки День Ночь

145,0±3,5 149,5±4,3 131,3±3,0

130,0±5,4* 131,0±4,7* 119,0±7,4*

158±7,6 159±8,6 146±7,9

141±7,33* 137±7,4* 125±7,09

ДАД, мм рт. ст.

Среднее За сутки День Ночь

96,0±4,5 98,5±4,8 88,5±5,0

85,0±4,7* 86,5±3,5* 76,8±3,0

96±8,8 100±6,4 95±6,23

87±6,13* 86±5,4* 79±5,5

ВАР САД, мм рт. ст.

За сутки День Ночь

17,9±2,31 14,7±2,33 16,1±1,96

14,6±1,8* 12,5±3,2* 13,9±2,5

16,5±1,5 15,0±2,0 17,7±1,4

14,2±2,2* 12,4±1,8* 13,9±0,72*

ВАР ДАД, мм рт. ст.

За сутки День Ночь

14,3±2,5 14,8±2,2 13,1±1,7

11,01±2,3* 12,6±1,0* 11,2±2,4

13,2±1,35 13,1±2,2 12,2±2,12

11,8±0,70* 10,7±1,7* 11,3±0,65*

ИВ САД, %

За сутки День Ночь

77,0±3,3 80,0±2,2 84,1±3,5

59,0±2,8* 61,0±3,1* 68,8±2,4*

92,7±4,5 101±3,1 96,9±3,0

65,4±2,8* 79,0±2,5* 68,5±3,7*

ИВ ДАД, %

За сутки День Ночь

73,3±4,5 74,1±3,4 78,8±5,0

59,0±3,2* 58,1±2,7* 64,2±1,8

91,6±4,2 93 ±5,0 90,4±5,3

76,6±2,5* 74±2,0* 78,1±1,8

ИПН САД, мм рт. ст.

За сутки День Ночь

14,4±2,2 17,5±4,3 16,8±3,5

11,5±2,5* 13,9±4,2* 14,0±2,0*

23,3±2,5 20,5±2,2 18,4±2,8

18,4±2,0* 15,2±1,5* 15,1±1,4*

ИПН ДАД, мм рт. ст.

За сутки День Ночь

12,7±1,4 17,5±2,3 20,5±1,7

10,9±1,3 14,8±1,5* 14,5±1,0

16,9±2,7 16,5±1,5 21,9±2,5

13,1±3,7* 12,8±2,8* 18,9±2,5

Примечание: * — р<0,05 — достоверность различий по сравнению с показателями до лечения

2) Комбинация эналаприл+гидрохлортиазид при АГ II-III степени более заметно приближала к нормальным величинам показатели утреннего подъема АД по сравнению с комбинацией эналаприл+амлодипин. 3) Комбинация эналаприла с амлодипином более эффективно стабилизировала степень ночного снижения САД по сравнению с комбинацией эналаприл+гидрохлортиазид. Это необходимо учитывать при разработке схемы комбинированной антигипертензивной терапии у пациентов с АГ II-III степени с ночным ритмом изменения АД по типу «non-dippers» и «nightpeakers». 4) Используемые комбинации антигипертензивных препаратов улучшают качество жизни пациентов с АГ II-III степени, обладают хорошей переносимостью и безопасностью, что обеспечивает достаточную комплаентность этой категории больных.

ЛИТЕРАТУРА 1. Карпов Ю.А., Талицкий К.А. Клинические исследования и их влияние на современную стратегию лечения артериальной гипертонии // Российский медицинский журнал. — 2005. — № 19. — С. 1232-1238.

КАРДИОЛОГИЯ

2. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Принципы комбинированной терапии артериальной гипертонии // Справочник поликлинического врача. — 2007. — № 11. — С. 23-28. 3. Mallick S., Kanthety R., Rahman M. Home blood pressure monitoring in clinical practice: a review // Amer. J. Med. — 2009. — Vol. 122, N 9. — P. 803-810. 4. De Gaudio A.R., Chelazzi C., Villa G., Cavaliere F. Acute severe arterial hypertension: therapeutic options // Curr. Drug. Targets. — 2009. — Vol. 10, N 8. — P. 788-798. 5. Рогоза А.Н. Агальцов М.В., Сергеева М.В. Суточное мониторирование артериального давления: варианты врачебных заключений и комментарии // Нижний Новгород: ДЕКОМ, 2005. — 64 с. 6. Пшеницын А.И., Мазур Н.А. Суточное мониторирование артериального давления // М.: МЕДПРАКТИКА-М. — 2007. — 216 с. 7. Eguchi K., Kuruvilla S., Ishikawa J. et al. Correlations between different measures of clinic, home, and ambulatory blood pressure in hypertensive patients // Blood Press Monit. — 2011. — Vol. 16, N 3. — P. 142-148. 8. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр), 2010.

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Ð.È. ÃÈÇßÒÓËËÎÂÀ, À.Ð. ÑÀÄÛÊÎÂÀ, À.Ð. ØÀÌÊÈÍÀ, Â.Í. ÎÑËÎÏÎÂ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

616.1: 618.173:616.12-008.331.1

Îöåíêà ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîãî ðèñêà ó æåíùèí êëèìàêòåðè÷åñêîãî ïåðèîäà ñ àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèåé â êâàðòèëÿõ ñêîðîñòè íàòðèéëèòèåâîãî ïðîòèâîòðàíñïîðòà â ìåìáðàíå ýðèòðîöèòà

Ñàäûêîâà Àèäà Ðèôãàòîâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû ïðîïåäåâòèêè âíóòðåííèõ áîëåçíåé 420012, ã. Êàçàíü, óë. Áóòëåðîâà, ä. 49, òåë.: (843) 238-88-18, 8-960-032-55-49

В статье приведены результаты изучения распределения факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, поражений органов-мишеней, ассоциированных клинических состояний и оценки риска развития сердечно-сосудистых осложнений у женщин климактерического периода с артериальной гипертензией в квартилях скорости натрий-литиевого противотранспорта в мембране эритроцита. Ключевые слова: артериальная гипертензия, женщины климактерического периода, факторы риска, натрий-литиевый противотранспорт.

R.I. GIZYATOULLOVA, A.R. SADYKOVA, A.R. SHAMKINA, V.N. OSLOPOV Kazan State Medical University

Assessment of cardiovascular risk in women menopause with arterial hypertension in quartile speed sodium-lithium countertransport in erythrocyte membranes Results of the investigation of cardiovascular risk factors, target organs damage and associated clinical conditions distribution and cardiovascular risk evaluation in menopausal hypertensive women in the quartiles of the sodium-lithium countertransport in red blood cells are given in the article. Keywords: sodium-lithium countertransport, quartiles, hypertension, menopausal women, risk factors.

Россия относится к регионам с наивысшей частотой артериальной гипертензии (АГ). В Европейской части России распространенность АГ, по данным исследования ЭПОХА, составила 39,7% (1). Более того, АГ вносит основной вклад в частоту развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и их осложнений, а также занимает первое место по вкладу в смертность от ССЗ. У мужчин и женщин отмечается отчетливое повышение АД с возрастом, причем до 40 лет АГ чаще встречается у мужчин, после 50 лет — у женщин. У женщин во всех возрастных группах до 45 лет показатели АД ниже, чем у мужчин. С наступлением перименопаузального периода у женщин максимальное АД оказывается выше, чем у мужчин. Критическим периодом для возникновения АГ у женщин является возраст

45-50 лет, совпадающий с пери-, постменопаузой организма на фоне нарастающего гормонального дисбаланса (2). У 55-58% женщин повышение АД хронологически совпадает с началом менопаузы, когда происходит рост общего периферического сосудистого сопротивления, повышение симпатической активности и усиление гемодинамического ответа на стресс, а также склонность к задержке натрия, гиподинамия, избыточный вес. Нарушения показателей гемодинамики, жирового и углеводного обменов, связанные с дефицитом эстрогенов в период гормональной перестройки организма женщины, объединены понятием менопаузальный метаболический синдром (3). Как гетерогенное заболевание, АГ является результатом сложного процесса взаимодействия внутренних и внешних гипертензиогенных факторов, устойчивость к которым инди-

КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Таблица 1. Границы значений скорости НЛП в мембране эритроцита в квартилях у женщин и распределение обследуемых по квартилям скорости НЛП в мембране эритроцита

Среди всех обследованных

У пациенток с ВНАД + АГ

У пациенток с АГ

Квартили скорости НЛП в мембране эритроцита (мкмоль Li/л клеток∙час) I КВ II КВ III КВ IV КВ (78 — 193) (194 — 265) (266 — 342) (343 — 730) 148,80+27,21 233,3+18,2 305,0+26,2 457,8+95,7 (84 — 185)2 (200 — 264) (267-342) (343-700) n3 = 21 n = 44 n = 35 n = 50 150,5+27,0 234,6+17,7 307,7+25,5 461,1+97,3 (84 — 185) (201 — 264) (271 — 342) (343 — -700) n = 19 n = 32 n = 29 n = 47 151,5+31,7 234,2+16,2 307,5+25,5 475,6+98,0 (84 — 187) (203 — 259) (271 — 342) (343 –700) n = 12 n = 26 n = 20 n = 39

Примечание: 1среднее + стандартное отклонение, 2размах вариационного ряда, 3n — количество женщин в группе, КВ — квартиль

видуальна. На основании исследований популяций близнецов убедительно показано, что высокие цифры АД на 35% обусловлены генетическими факторами, на 15% зависят от факторов внешней среды и на 50% связаны с индивидуальной реакцией человека (4). Крупным событием в учении об АГ явилось открытие Ю.В. Постновым (1975) генетически детерминированных нарушений структуры и функции мембран клеток в отношении транспорта натрия и кальция, которые легли в основу мембранной концепции развития первичной гипертонии (5). С точки зрения мембранной концепции первичной гипертензии в ее основе лежат изменения структурных свойств мембранных белков и липидов, нарушения взаимодействий между ними в плазматических мембранах клеток различного происхождения, в том числе и в эритроцитах. При этом мембранные дефекты генетически детерминированы, доказательством чего служит появление их ранее, чем симптомов возникновения АГ, а также обнаружение у здоровых лиц с наследственной отягощенностью. Открытие Ю.В. Постнова инициировало множество исследований, посвященных изучению состояния клеточных мембран при различных заболеваниях и патологических состояниях. На кафедре пропедевтики внутренних болезней КГМУ под руководством профессора Ослопова В.Н. накоплен большой опыт изучения натрий-литиевого противотранспорта (НЛП) в мембране эритроцита при различных патологических состояниях. Для артериальной гипертензии значимыми оказались не средние величины скорости НЛП, а данные квартильного анализа этого показателя. Методами одномерного и многофакторного дискриминантного анализов выявлены сложные зависимости совокупного влияния факторов риска на развитие АГ в популяции при различных значениях НЛП в эритроцитах (6). Несмотря на имеющийся достаточно большой опыт изучения скорости НЛП в эритроците, остается множество вопросов, поддерживающих интерес к дальнейшему исследованию в данном направлении. Имеются данные, что конечный фенотип НЛП определяется на 34% влиянием главного гена, на 46% — полигенными нарушениями, на 20% — средовыми (7), но до конца неясен вопрос о том, насколько велико должно быть влияние факторов риска на реализацию мембранных нарушений при АГ. Кроме того, спорным является вопрос о возрастных особенностях скорости НЛП у пожилых людей, в том числе и у женщин в климактерическом периоде, соответствующем серьезной морфофункциональной перестройке

КАРДИОЛОГИЯ

всего организма в целом, и ион-транпортной функции мембран в частности. Цель исследования: провести оценку сердечно-сосудистого риска в квартилях скорости натрий-литиевого противотранспорта в мембране эритроцита у женщин климактерического периода с артериальной гипертензией. Материал и методы В исследование были включены женщины — жительницы г. Казани в возрасте 42-59 лет (51,20+4,11), которые обследовались по поводу АГ; из исследования исключались пациентки с эндокринной патологией, коллагенозами, онкологическими заболеваниями. Все пациентки давали информированное согласие на исследования. Контрольную группу составили 23 женщины в возрасте 42-59 лет (49,65+3, 90) с нормальным АД и без указания на подъемы АД в анамнезе. Обследованы 30 женщин с высоким нормальным АД (ВНАД) в возрасте 44-59 лет (51,19+4,04) и 97 пациенток с АГ в возрасте 42-59 лет (51,21+4,15) (среднее систолическое АД (САД) — 175,1+26,8 мм рт. ст., среднее диастолическое АД (ДАД) — 102,2+11,9 мм рт. ст., длительность АГ — 16,4+10,2 лет). Обследование пациенток проводилось на уровне I этапа двухэтапной схемы дифференциальной диагностики АГ (8). Проводилось анкетирование, наследственная отягощенность по АГ (НО) устанавливалась при развитии этого заболевания у родителей до 55-летнего возраста. Гинекологический анамнез включал сведения о наличии менструаций, количестве беременностей, наличии гестозов (АГ, отеки, протеинурия во время беременности), гинекологических заболеваний, климактерических проявлений. Измерение АД проводилось согласно рекомендациям ВОЗ (9), рекомендациям ВНОК, 2008 (10) трехкратно, с интервалом в 2 недели в положении обследуемой сидя после состоянии 5-минутного покоя поверенным ртутным сфигмоманометром. Антропометрия проводилась однократно и включала измерение роста и массы тела, окружности талии (ОТ), вычисление индекса массы тела (ИМТ). Биохимическое исследование крови проводилось набором реактивов фирмы La Chema. Проницаемость мембраны эритроцитов для натрия оценивалась методом определения максимальной скорости НЛП в мембране эритроцита (11). Значения максимальной скорости НЛП распределялись по квартилям распределения в женской популяции, полученным О.В. Богоявленской и соавт. (12). Факторы риска, поражения органов-мишеней (ПОМ), ас-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. социированные клинические состояния (АКС) и стратификация риска ССЗ проводились по рекомендациям ВНОК, 2008 (10). Математическая обработка материала проводилась с помощью пакета программ Statistica. Использовались параметрические и непараметрические методы статистики, квартильный анализ. Для оценки достоверности различий между вариационными рядами использовался критерий Стьюдента, различий распределения признака в группах — критерий хи-квадрат (χ2) и точный метод Фишера (ТМФ). Разница между сравниваемыми вариационными рядами считалась достоверной при уровне значимости p<0,05. Результаты исследования Следуя концепции о бимодальности распределения факторов риска АГ в квартилях скорости НЛП [4] в мужской когорте, было изучено распределение факторов риска сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) у женщин в предложенных исследователями квартилях скорости НЛП, установленных при проведении популяционного исследования в женской когорте г. Казани [8]. Границы квартилей скоростей НЛП в мембране эритроцита у женщин, распределение обследуемых по квартилям, средние значения скорости НЛП в мембране эритроцита представлены в таблице 1. Распределение обследуемых из сравниваемых групп (контрольной, ВНАД, АГ) в квартилях скорости НЛП в мембране эритроцита представлено на рис. 1.

Рисунок 1. Доля (%) пациенток с ВНАД+АГ и АГ в квартилях скорости НЛП в мембране эритроцита

Рисунок 2. Частота встречаемости (%) наследственной отягощенности по ССЗ у женщин климактерического периода в квартилях скорости натрий-литиевого противотранспорта в мембране эритроцита

Примечание. КВ − квартиль. *р<0,01 по критерию χ2, по сравнению с I КВ. Значимые различия выявлены также в следующих КВ: среди всех обследованных — III−IV (р<0,02); пациенток с АГ — III−IV (р<0,05).

Рисунок 3. Частота встречаемости (%) ОТ более 88 см у женщин климактерического периода в квартилях скорости натрийлитиевого противотранспорта в мембране эритроцита

Примечание: *p<0,05, **p< 0,01, по критерию χ2 и ТМФ по сравнению с IV квартилем, КВ — квартиль

Самыми старшими оказались пациентки в I квартиле, самыми младшими — в III и IV квартилях. Достоверно по возрасту группы не отличались. Среднее количество факторов риска ССЗ в I квартиле составило 1,54+0,7, во II квартиле — 1,76+0,7, в III квартиле — 1,50+0,6 и в IV квартиле — 1,95+0,8. Распределение некоторых факторов риска ССЗ в квартилях скорости НЛП показано на рис. 2-4.

Примечание. КВ − квартиль Значимые различия выявлены в следующих КВ: среди всех обследованных — III−IV (р<0,02), пациенток с ВНАД+АГ — III−IV (р<0,02).

Рисунок 4. Частота встречаемости (%) общего холестерина более 5,0 ммоль/л у женщин климактерического периода в квартилях скорости натрий-литиевого противотранспорта в мембране эритроцита

КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Наибольшее количество поражений органов-мишеней (ПОМ) отмечено у пациенток с ВНАД+АГ и больных АГ в IV квартиле скорости НЛП в мембране эритроцита. Чаще всего отмечалось поражение сердца в виде ЭКГ и ЭхоКГ признаков гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) (50% — 100% — 100% — 100% в I-IV квартилях соответственно), у 1 пациентки в I квартиле был выявлен повышенный уровень креатинина, и у 1 пациентки в I квартиле и 2 пациенток в IV квартиле отмечено утолщение комплекса интима-медия в общей сонной артерии (рис. 5).

Примечание. КВ − квартиль Значимые различия выявлены в следующих КВ: по умеренному риску — II−IV (р<0,05), по высокому риску — III−IV (р<0,001), по очень высокому риску — II-IV (p<0,01)

Рисунок 7. Стратификация риска развития осложнений ССЗ у женщин климактерического периода среди пациенток с АГ в квартилях скорости натрийлитиевого противотранспорта в мембране эритроцита

Рисунок 5. Частота встречаемости (%) поражений органовмишеней у женщин климактерического периода в квартилях скорости натрий-литиевого противотранспорта в мембране эритроцита

Примечание. КВ — квартиль Значимые различия выявлены в следующих КВ: по умеренному риску — II−IV (р<0,001), по высокому риску — III−IV (р<0,001), по очень высокому риску — II-IV (p<0,01).

Средний риск ССЗ в квартилях скорости НЛП в мембране эритроцита представлен на рис. 8.

Примечание. КВ − квартиль Значимые различия выявлены в следующих КВ: среди пациенток с ВНАД+АГ − II−IV (р<0,05).

Ассоциированные клинические состояния (АКС) были отмечены у 2 пациенток в I квартиле, 4 пациенток во II квартиле, 3 пациенток в III квартиле и 6 пациенток в IV квартиле скорости НЛП в мембране эритроцита среди всех обследованных, большинство из них перенесли ишемический инсульт (6 человек), у 1 пациентки диагностирована хроническая почечная недостаточность, у 5 — ишемическая болезнь сердца, у 3 — застойная сердечная недостаточность. Распределение риска развития ССЗ в ближайшие 10 лет в квартилях скорости НЛП в мембране эритроцита представлено на рис. 6-7.

Рисунок 6. Стратификация риска развития осложнений ССЗ у женщин климактерического периода среди пациенток с ВНАД+АГ в квартилях скорости натрийлитиевого противотранспорта в мембране эритроцита

Рисунок 8. Средние значения (ср. арифм. ± станд. откл.) риска развития осложнений ССЗ у женщин климактерического периода в квартилях скорости натрий-литиевого противотранспорта в мембране эритроцита

Примечание. * р<0,01 по критерию t Стьюдента

КАРДИОЛОГИЯ

3 2

2,8

3,4

2,5

1 0 I KB

II KB

III KB

IV KB

‘4 (52) сентябрь 2011 г. Обсуждение результатов Недооценка частоты и тяжести последствий сердечнососудистой патологии у женщин в последнее время сменилась значительным ростом интереса исследователей к данной проблеме. При рассмотрении АГ с позиций суммарного сердечно-сосудистого риска четко видны гендерные различия. Так, мужчин, имеющих средний риск, выявлено 14,7%, а женщин в 2 раза больше. В то же время среди мужчин значительно больше лиц с низким добавочным риском по сравнению с женщинами (40,5% против 23,3%). Умеренный и высокий риски встречаются почти в равных долях, тогда как женщин, имеющих очень высокий риск, значительно больше чем мужчин. Таким образом, с точки зрения прогноза, среди женщин больше лиц как с минимальным, так и с очень высоким риском. При анализе показателей сердечно-сосудистого риска в различных возрастно-половых группах отмечается отчетливое возрастание диссоциации риска как среди мужчин, так и среди женщин. Нарастание очень высокого риска с возрастом у женщин происходит быстрее. Если в возрастной группе 45-54 лет частота очень высокого риска 30,3%, то среди мужчин аналогичного возраста — только 25,5%. В последующие десятилетия этот показатель у женщин составляет 47,3; 68,1 и 77,6%, тогда как у мужчин — 43,6; 57,9 и 70,6% соответственно (13). Таким образом, после 45 лет женщины быстрее переходят в категорию очень высокого риска. Наряду с общими факторами риска, такими как наследственность, избыточная масса тела, курение, гиподинамия, инсулинорезистентность, у женщин имеется уникальный фактор риска — дефицит женских половых гормонов (эстрогенов и прогестагенов) в постменопаузе. В период угасания функции яичников, когда происходит быстрое снижение уровня эстрогенов, у женщин значительно возрастает частота развития АГ в связи с потерей множественного (эндотелийзависимого и эндотелийнезависимого) «защитного» действия половых гормонов на сердечнососудистую систему, то есть влияние дефицита эстрогенов на уровни АД и частоту сердечно-сосудистых осложнений может опосредоваться различными механизмами. Как известно, с возрастом отмечается ухудшение эластических свойств артерий, однако эти изменения могут быть связаны и с наступлением менопаузы (14). Эстрогены влияют на ренинангиотензин-альдостероновую систему — они подавляют превращение ангиотензина I в ангиотензин II, а также снижают чувствительность рецепторов к ангиотензину II (15). Активность ренина в плазме у женщин ниже, чем у мужчин, однако она повышается после наступления менопаузы, при этом симпатическая активность также усиливается в этот период. Исследования выявили более высокую секрецию норадреналина у женщин с АГ, по сравнению с нормотензивными женщинами, причем после наступления менопаузы данное различие был еще более выраженным. Эстрогены оказывают существенно влияние на тонус сосудов, стимулируя образование эндотелием оксида азота, препятствуют действию на сосудистую стенку ангиотензина II, а также стимулируют открытие кальциевых каналов в клеточных мембранах гладкомышечных клеток сосудов. Изменение сосудистого тонуса с возрастом имеет отчетливые половые различия. У женщин с возрастом отмечается повышение общего периферического сопротивления (ОПС) в покое, между 3-й и 6-й декадами жизни оно увеличивается почти на 50%.У мужчин ОПС в покое практически не изменяется с возрастом. При физической нагрузке ОПС нарастает с возрастом у мужчин и у женщин, причем у женщин сосудистое сопротивление при максимальной работе повышается в значительно большей степени, чем у мужчин (56% против 30) .

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Кровеносные сосуды содержат эстрогеновые рецепторы, участвующие в контроле их сократительной функции как в норме, так и при различных патологических состояниях. Согласно последним данным, именно эстрогеновые рецепторы играют существенную роль в развитии и поддержании нормального сосудистого тонуса и АД. Повышение ОПС при АГ с возрастом или увеличение так называемой жесткости артерий во многом связано со структурными изменениями — фрагментацией эластина и увеличением количества волокон коллагена, что приводит к снижению эластичности артериальной стенки. Полагают, что эстрогены способны уменьшать жесткость артериальной стенки и величину систолического АД, воздействуя на ее структуру, хотя этот механизм до конца не ясен. Прогестерон принимает участие в регуляции тонуса артериол, действуя подобно антагонистам кальция, также снижает реабсорбцию натрия вследствие антиальдостеронового действия на уровне почечных канальцев, т.е. по существу обладает антиминералокортикоидным эффектом. Кроме влияния на сердечно-сосудистую систему, дефицит эстрогенов способствует развитию инсулинорезистентности и отложению жировой ткани в области живота; менопауза также сопровождается снижением мышечной массы и повышением количества абдоминального и подкожного жира (14, 16). Это центральное, или висцеральное, отложение жировой ткани в отличие от распределения жировой ткани по женскому типу (гиноидное, или «грушевидное» ожирение) представляет собой независимый фактор риска эндотелиальной дисфункции, оказывает независимое влияние на развитие АГ, дислипидемии, атеросклероза и ИБС (17, 18, 19). Согласно результатам различных популяционных и клинических исследований можно предположить, что у женщин сочетание факторов риска проводит к более неблагоприятным последствиям, чем у мужчин. Выводы 1. У женщин климактерического периода среди пациенток с ВНАД+АГ и АГ в IV квартиле скорости НЛП в эритроците по сравнению с I квартилем значимо (р<0,05) чаще встречается абдоминальный тип ожирения. 2. У женщин климактерического периода среди пациенток с ВНАД+АГ высокие значения скорости НЛП в эритроците ассоциированы со значимо (р<0,05) бóльшей частотой встречаемости и среднего значения очень высокого дополнительного риска развития сердечно-сосудистых осложнений. ЛИТЕРАТУРА 1. Агеев Ф.Т. Распространенность артериальной гипертонии в европейской части Российской Федерации. Данные исследования ЭПОХА, 2003 г. / Ф.Т. Агеев, И.В. Фомин, В.Ю. Мареев // Кардиология. — 2004. — № 11. — С. 50-53. 2. Балан В.Е. Менопаузальный синдром (клиника, диагностика, профилактика и заместительная гормональная терапия) / В.Е. Балан, Е.М. Вихляева, Я.З. Зайдиева. — М.: Медицина, 1994. — 64 с. 3. Сметник В.П. Системные изменения у женщин в климактерии / В.П. Сметник // РМЖ. — 2003. — № 6. — С. 16-23. 4. Бубнов Ю.И. Семейная артериальная гипертония / Ю.И. Бубнов, Г.Г. Арабидзе, A.A. Павлов // Кардиология. — 1997. — Т. 1. — С. 4-7. 5. Постнов Ю.В. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран / Ю.В. Постнов, С.Н. Орлов. — М.: Медицина, 1987. — 190 с. 6. Ослопов В.Н. Значение мембранных нарушений в развитии гипертонической болезни: автореф. дисс. … докт. мед. наук. — Казань, 1995. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Î.Â. ÁÓËÀØÎÂÀ, Â.Í. ÎÑËÎÏÎÂ, Å.Â. ÕÀÇÎÂÀ, Þ.À. ÊÈÐÈËÎÂÀ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

612.171.7

Àäðåíîðåàêòèâíîñòü ó áîëüíûõ ñ õðîíè÷åñêîé ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ

Проведено изучение адренореактивности мембраны клетки у больных с различными клиническими вариантами хронической сердечной недостаточности. Под влиянием длительной нейрогуморальной активации количество и функциональное состояние адренорецепторов могут уменьшаться. Выявлено снижение адренореактивности мембран клеток по мере прогрессирования сердечной недостаточности. Показана взаимосвязь величин β-адренореактивности и выраженности клинических проявлений сердечной недостаточности. Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, адренореактивность, мембрана клетки.

O.V. BULASHOVA, V.N. OSLOPOV, E.V. KHAZOVA, Y.A. KIRILOVA Kazan State Medical University

Adrenoreactivity in patients with chronic heart failure The study adrenoreactivity cell membrane in patients with different clinical variants of chronic heart failure was conducted. Under the influence of long-term neurohumoral activation number and functional state of adrenergic receptors may be reduced. Decrease adrenoreactivity cell membranes with the progression of heart failure was detected. It was show the relationship of the quantities β-adrenoreactivity and severity of clinical manifestations of heart failure. Keywords: chronic heart failure, hypertension, adrenoreactivity, cell membrane.

Сердечно-сосудистые болезни являются ведущими среди причин заболеваемости, инвалидизации и смертности населения. Одним из наиболее распространенных синдромов является хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Частота ХСН, по данным эпидемиологических исследований ЭПОХАХСН и ЭПОХА-О-ХСН в России, составляет 7% и значительно увеличивается с возрастом, несмотря на значительные достижения в области медикаментозного и хирургического лечения таких больных [1]. Это обусловлено как старением населения в развитых странах, так и увеличением количества пациентов с сердечно-сосудистой патологией, доживающих благодаря эффективности лечебных мероприятий до той стадии болезни, при которой возрастает вероятность возникновения и прогрессирования ХСН [2]. В рекомендациях по диагностике и лечению сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов (2008) самой частой причиной ХСН признается ишемическая болезнь сердца (ИБС) [3]. В работах Cleland J.G.F., Swedberg K. et al. (2003) был проведен анализ результатов популяционного исследования выживаемости и эффективности лечения больных с сердечной недостаточностью, который позволил сделать заключение о безусловном преобладании ИБС в качестве

КАРДИОЛОГИЯ

причины ХСН. В то же время артериальная гипертензия (АГ) как этиологический фактор ХСН в зарубежных публикациях приводится в основном в качестве патологии, сопутствующей сердечной недостаточности [4]. В России преобладающими причинами формирования ХСН считаются артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца ― 88 и 59% случаев [5]. Ишемическая болезнь сердца, в том числе инфаркт миокарда (ИМ), у больных с ХСН определяются у 60-70% больных госпитального регистра и ассоциируются чаще всего с нарушением систолической функции левого желудочка. Среди других причин ХСН следует отметить дилатационную кардиомиопатию, пороки сердца, обструктивную болезнь легких и сахарный диабет. Согласно результатам многоцентровых исследований H-VeFT и SOLVD выживаемость больных с ХСН неишемического генеза на 2-15% выше, чем у больных с ХСН на фоне ИБС [6]. Последние исследования показали значительную распространенность сердечной недостаточности с сохраненной сократительной способностью миокарда (Euro Heart Survey) [2]. С точки зрения известного специалиста в области сердечной недостаточности М. Packer (1989), ХСН трактуется как «комплексный клинический синдром, характеризующийся

‘4 (52) сентябрь 2011 г. патологическими изменениями функции левого желудочка и нейрогуморальной регуляции, сопровождающийся низкой толерантностью к физической нагрузке, явлениями задержки жидкости в органах и тканях и значительным уменьшением продолжительности жизни». Современная нейрогуморальная модель патогенеза хронической сердечной недостаточности основана на ведущей роли в этом процессе активации нейрогормональных систем. Если на начальном этапе формирования ХСН активация симпатико-адреналовой системы (САС) оказывает определенное положительное адаптивнокомпенсаторное влияние на сердечно-сосудистую систему, то продолжающаяся затем в течение длительного времени приобретает отрицательный эффект, способствуя прогрессированию болезни из-за повышенной потребности миокарда в кислороде, избытка катехоламинов, их непосредственного кардиотоксического эффекта и возросшей нагрузки на миокард, а также уменьшения плотности β-адренорецепторов в цитоплазматической мембране клетки. Установлено, что адренорецепторы являются гликопротеидами мембран эффекторных клеток, при взаимодействии с которыми катехоламины изменяют биохимические процессы. Раздражение β1-адренорецепторов модулируется адреналином и проявляется повышением тонуса миокарда, учащением ритма сердца, вазодилатацией. Основное действие катехоламинов опосредуется β-адренорецепторами в соответствии с их органной специфичностью. Под влиянием длительной или сильной стимуляции катехоламинами количество и функциональное состояние адренорецепторов могут изменяться (уменьшаться), то есть может происходить десенситизация. В ряде клиникоэкспериментальных работ показатель β-адренореактивности (β-АРМ) использовался как критерий нестабильности миокарда и внезапной сердечной смерти у больных ИБС в условиях постоянной адренергической стимуляции [7]. Shan K. и соавт. (2000) считают, что уменьшение плотности адренорецепторов, то есть защитная десенситизация, обеспечивает поддержание резервов сократительной функции сердца и может служить критерием положительного прогноза у больных с кардиальной патологией. В качестве показателя активности симпатико-адреналовой системы используют метод, основанный на оценке степени десенситизации адренорецепторов к длительному воздействию высоких концентраций катехоламинов [8]. Причинно-следственные взаимоотношения между активностью катехоламинов и показателем β-АРМ изучались в серии работ, результаты которых позволили установить корреляцию между уровнями десенситизации и адреналина при нормальной адренореактивности организма, с возрастанием в крови экскретируемого адреналина корреляция усиливалась [9]. В наших предыдущих исследованиях изучалась адренореактивность больных с ХСН в ассоциации с величинами генетически детерминированного противотранспорта ионов в мембране эритроцита [10]. Целью настоящего исследования было изучение β-адренореактивности мембраны клетки у больных с различными этиологическими вариантами формирования ХСН и неодинаковой степенью функциональных нарушений сердечно-сосудистой системы. В исследовании приняли участие 93 пациента с ХСН обоего пола госпитального регистра, из них 42 мужчины и 51 женщина. Средний возраст пациентов составил 60±9 лет у мужчин и 70±11 лет у женщин. В группу сравнения были включены 20 условно здоровых мужчин и женщин соответствующего исследуемой группе возраста. Диагноз ХСН устанавливался на основании «Национальных рекомендаций по диагностике и лечению ХСН», сформулированных Всероссийским науч-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ным обществом кардиологов и обществом специалистов по сердечной недостаточности [11]. Для объективизации функционального класса (ФК) ХСН использовалась классификация New York Heart Association (NYHA). Клиническое состояние пациентов оценивалось с помощью шкалы Ю.Н. Беленкова и В.Ю. Мареева (ШОКС) в баллах. Толерантность к физической нагрузке ― по данным теста 6-минутной ходьбы. Всем пациентам проводили регистрацию стандартной ЭКГ в 12 отведениях и эхокардиоскопию. Для определения активности симпатико-адреналовой системы использовался косвенный метод оценки адренореактивности организма [8]. Сущность метода заключается в количественной оценке степени ингибирования гипоосмотического гемолиза эритроцитов в присутствии β-адреноблокатора. Степень гемолиза надосадочной жидкости измеряли колориметрическим способом при длине волны 540 нм. За норму были приняты границы величин β-АРМ от 2 до 20 единиц оптической плотности (ед.), установленные авторами экспрессметода определения адренореактивности организма Р.И. Стрюк и И.Г. Длусской (1995). Величина β-АРМ более 20 ед. характеризовала сниженную адренореактивность организма (т.е. количество адренорецепторов на мембране эритроцита уменьшено). Статистическая обработка полученных данных производилась с использованием стандартного пакета программ Statistica 6. При анализе этиологии ХСН основная роль принадлежала АГ в сочетании с ИБС, что наблюдалось у 67% больных. АГ, как единственная причина ХСН встречалась у 16%, ИБС — у 8% пациентов. У 9% больных сердечная недостаточность сформировалась на фоне дилатационной кардиомиопатии либо приобретенного порока сердца. В структуре больных ХСН по тяжести состояния преобладали больные II и III ФК (47 и 39% соответственно), IV ФК диагностирован у 7% больных. Обращает на себя внимание малое количество пациентов I ФК (3%), что, очевидно, отражает преобладание выраженной сердечной недостаточности среди госпитальной группы больных. Средняя сумма баллов клинических признаков у больных с сердечной недостаточностью по шкале ШОКС составила 4,2±2,5, различие с аналогичными показателями контрольной группы (2,2±0,05) было достоверным (p<0,05). Для подтверждения предполагаемого ФК ХСН всем больным проводили пробы с физической нагрузкой. Пациенты в течение 6 тестовых минут проходили в среднем 251,4±95,3 м. Расстояние было максимальным у больных I ФК ХСН (396,9±28,7 м) и уменьшалось у пациентов ΙΙ ФК (354,4±64,9 м), ΙΙI ФК ХСН (245,4±41,2 м) и IV ФК (110±14 м). Средняя величина пройденного расстояния была наибольшей у больных АГ (280±62 м). У пациентов ИБС и ИБС в сочетании с АГ дистанция была меньшей ― соответственно 270±20 и 266,4±98 м (p<0,05). Средняя величина ЧСС у больных с ХСН составила 81,5±21,4 в минуту, что больше, чем у лиц группы контроля — 71,3±12,5 в минуту. При анализе средних величин β-адренореактивности у больных с ХСН наблюдалось достоверное превышение показателей в сравнении с параметрами группы контроля (соответственно 31 ед. и 21,3 ед., p<0,05). Среднее значение адренореактивности с учетом гендерного распределения больных с ХСН показало достоверное различие β-АРМ: у мужчин — 30 ед., у женщин — 24 ед. В исследовании изучалась адренореактивность организма в зависимости от этиологического варианта формирования ХСН. Результаты показали, что средняя величина адренореактивности у больных ишемического генеза составила 42,9 ед., что достоверно больше, чем у больных с другими вариантами развития ХСН (22,5 ед., p<0,05). У больных с ХСН и АГ в 42% случаев величина β-АРМ превышала 20 ед.

КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Анализ величины β-АРМ у пациентов с различной степенью тяжести ХСН показал преимущественное распределения больных с II и III ФК ― по 61% случаев нормального уровня адренореактивности. Снижение β-АРМ наблюдалось у всех больных с IV ФК ХСН. Среднее значение адренореактивности организма у больных IV ФК было достоверно снижено по сравнению с таковым II и III ФК (р<0,05). Принимая во внимание исходную вариабельность величины адренореактивности у больных с ХСН, был использован более детальный анализ β-АРМ ― метод квантильного распределения. С этой целью пациенты были разделены на 3 группы: 1-я ― с нормальным уровнем адренореактивности (2-20 ед.), 2-я — со сниженной (20-40 ед.), 3-я — с низким уровнем β-АРМ (более 40 ед.). Квантильный анализ показал, что в структуре всех больных с ХСН пациенты с нормальным уровнем β-АРМ составили 56 %, со сниженным ― 5%, с низким ― 29%. В первой группе 70% больных страдали ИБС, у 88% наблюдалась артериальная гипертензия. Анализируя распределение больных с нормальной β-АРМ по тяжести ХСН выявлено преобладание II и III ФК (98%). Средняя частота сердечных сокращений в 1-й группе составила 79,8±15,5 в минуту, суммарное значение баллов по ШОКС ― 3,37±2,05 баллов. У пациентов с нормальной величиной β-АРМ пройденное расстояние было максимальным ― 317±86,4 м. В структуре этиологических вариантов формирования ХСН второй группы ИБС и артериальная гипертензия составили 78 и 71% соответственно. Эта группа больных характеризовалась выраженностью симптомов сердечной недостаточности, у 14% больных определялся IV ФК. II и III ФК регистрировался в 50 и 36% случаев соответственно. Частота сердечных сокращений в этой группе была минимальной, в среднем 64,8±9,65 в минуту, средняя сумма баллов по ШОКС составляла 3,09±1,37. Дистанция 6-минутного теста ходьбы у больных со сниженной адренореактивностью была несколько меньше, чем у больных с нормальной величиной β-АРМ, и составила 307±66,5 м. У 3-й группы больных артериальная гипертензия и ИБС диагностированы в 81% случаев. Пациенты характеризовались более тяжелым состоянием: у 19% определялся IV ФК ХСН, у 37% ― III ФК. Менее тяжелые проявления сердечной недостаточности отмечались у 37% больных II ФК. Суммарный балл клинических проявлений по ШОКС был наибольшим у пациентов с низкой адренореактивностью (5,87±2,6). Толерантность к физической нагрузке была минимальной в этой группе ― 237,3±94 м, также зарегистрирована наибольшая ЧСС ― 96,75±32,3 в минуту. В ходе рассмотрения полученных нами результатов выявлена достоверная положительная корреляция между величиной адренореактивности и клиническим состоянием пациента по ШОКС (r=0,44, р<0,05). Проведенный корреляционный анализ показал тесную взаимосвязь между величиной β-АРМ и частотой сердечных сокращений (r=0,62, р<0,05). Исследуя толерантность к физической нагрузке с помощью 6-минутного теста ходьбы, выявлена отрицательная корреляционная зависимость с величиной β-АРМ (r=-0,51, р<0,05). Таким образом, исследование позволило выявить значительные колебания средних величины β-АРМ у больных с ХСН. Тем не менее отмечена тенденция к снижению адренореактивности мембран клеток по мере прогрессирования сердечной недостаточности, что подтверждается высокими коэффициентами корреляции между β-АРМ и выраженностью клинических проявлений сердечной недостаточности (значения ШОКС), а также отрицательной корреляцией между β-АРМ и толерантностью к физической нагрузке. Обнаруженные высокие значения ЧСС у пациентов с ХСН с низкой

КАРДИОЛОГИЯ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. адренореактивностью не исключают риска возможного развития нарушений ритма в этой группе больных. Величина адренореактивности может иметь определенное диагностическое значение и в совокупности с клиническими характеристиками пациентов с ХСН быть своеобразным критерием индивидуальной реакции организма в процессе его адаптации в условиях активации симпатико-адреналовой системы и деструктирующего влияния САС на клеточные структуры.

ЛИТЕРАТУРА 1. Агеев Ф.Т., Беленков Ю.Н., Фомин И.В. и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации — данные ЭПОХА-ХСН. Журнал «Сердечная недостаточность». — 2006; 7 (1). — С. 112-115. 2. Современные подходы к диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (изложение Рекомендаций Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца, 2001 г.) // Кардиология. — 2002. — № 6. — С. 65-78. 3. Dickstein K., Cohen-Solal A., Filippatos G. et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure, 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure, 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur Heart J. — 2008; 29 (19): 2388-2442. 4. Cleland J.G., Swedberg K., Follath F. et al. The EuroHeart Failure Survey programme. A survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1: patient characteristics and diagnosis. Eur Heart J. — 2003; 24 (5): 442-463. 5. Фомин И.В. Эпидемиология хронической сердечной недостаточности в Российской Федерации. — В кн.: Хроническая сердечная недостаточность [Агеев Ф.Т. и соавт.]. — М.: ГЭОТАРМедиа, 2010. — С. 7-77. 6. Степура О.Б., Томаева Ф.З., Будаев Э.Г. и др. Прогностические факторы при тяжелой хронической сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность. — 2002. — № 2. — С. 76-78. 7. Пинчук В.М., Фролов Б.А. Варианты морфологических изменений сердец крыс, подвергнутых физическим нагрузкам разного характера // Арх. анат. ― 1980. ― № 2. ― С. 12-15. 8. Стрюк Р.И., Длусская И.Г. Адренореактивность и сердечнососудистая система. — М.: Медицина, 2003. — 160 с. 9. Базян А.С. Физиологическая роль аутоадренорецепторов. ― М.: Наука, 1991. ― 159 с. 10. Булашова О.В., Ослопов В.Н., Пегова Е.В. Материалы III российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке». — Казань, 2011. ― С. 32-37. 11. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П. и др. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (III пересмотр) // Журн. «Сердечная недостаточность». ― 2010. ― № 1 (57).

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Ã.Ì. ÕÀÉÐÓÒÄÈÍÎÂÀ, À.Ñ. ÃÀËßÂÈ× Áîëüíèöà ñêîðîé ìåäèöèíñêîé ïîìîùè, ã. Íàáåðåæíûå ×åëíû Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

616.124.2: 616.12-07

Äèàãíîñòè÷åñêèå êðèòåðèè ðåìîäåëèðîâàíèÿ ëåâîãî æåëóäî÷êà ó áîëüíûõ ïîñëå ïåðåíåñåííîãî èíôàðêòà ìèîêàðäà ñ çóáöîì Q

Õàéðóòäèíîâà Ãóëüíàðà Ìàðàòîâíà âðà÷ îòäåëåíèÿ ôóíêöèîíàëüíîé äèàãíîñòèêè ÁÑÌÏ, ã. Íàáåðåæíûå ×åëíû 423820, ã. Íàáåðåæíûå ×åëíû, óë. Ðàñêîëüíèêîâà, ä. 17, êâ. 364 òåë.: (8552) 34-72-38, 8-905-372-60-96, e-mail: hairutdinova-gulnara@mail.ru

В результате исследования предложены доступные диагностические критерии, отражающие характер ремоделирования ЛЖ и позволяющие прогнозировать риск развития ХСН у больных после перенесенного инфаркта миокарда с зубцом Q. Рекомендовано внедрение диагностических критериев постинфарктного ремоделирования ЛЖ в практическую деятельность кардиологов, терапевтов, врачей отделений функциональной диагностики. Ключевые слова: инфаркт миокарда, ремоделирование, диагностические критерии.

G.M. KHAIRUTDINOVA, A.S. GALYAVICH Hospital ambulance, Naberezhnye Chelny Kazan State Medical University

Diagnostic criteria for left ventricular remodeling in patients after myocardial infarction with Q waves The study offered the available diagnostic criteria that reflect the character of LV remodeling and to predict the risk of heart failure in patients after myocardial infarction with a tooth Q. Recommended diagnostic criteria for the introduction of postinfarction LV remodeling in the practice of cardiologists, physicians, doctors of functional diagnostics. Keywords: myocardial infarction, remodeling, and diagnostic criteria.

Процесс ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) сердца у больных, перенесших острый инфаркт миокарда (ИМ), запускается в результате гибели значительной части кардиомиоцитов и продолжается после прекращения повреждающего действия на миокард. Комплекс изменений, затрагивающих размеры, геометрию и функцию ЛЖ, объединяется понятием постинфарктного ремоделирования [1, 2, 3]. По сути, этот процесс изначально носит адаптивный характер, направленный на поддержание нормального сердечного выброса и адекватного миокардиального стресса [4]. У части пациентов исходом ремоделирования является длительная стабилизация размеров и функции ЛЖ, что сопровождается достаточно благоприятным сердечным

прогнозом [5]. К сожалению, у значительной части больных после перенесенного ИМ в дальнейшем развивается ХСН, поскольку процесс ремоделирования приобретает дезадаптивный характер с прогрессирующей дилатацией ЛЖ, нарушением его геометрии и конечным падением насосной функции [6, 7]. По данным Фремингемского исследования, ХСН развивается в течение 5 лет у 14% больных, перенесших острый ИМ [8]. В многочисленных исследованиях, проведенных в последние два десятилетия, была продемонстрирована связь увеличения конечно-диастолического [9], конечно-систолического объемов левого желудочка [10, 11], снижения его фракции выброса [12, 13], связанных с постинфарктным ремоделированием, с воз-

КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

растанием риска сердечной смерти, повторного ОИМ, развития застойной сердечной недостаточности, а также эмболического инсульта [14, 15, 16]. Также известно, что развитие хронических постинфарктных аневризм сердца является прогностически неблагоприятным результатом дезадаптивного ремоделирования ЛЖ [17, 18]. Согласно результатам другого исследования, из эхокардиографических индексов только индекс сферичности независимо предсказывал снижение толерантности к физической нагрузке и появление симптомов ХСН [19]. Необходимость изучения ремоделирования ЛЖ у больных ИМ обусловлена тем, что именно этот процесс лежит в основе формирования и прогрессирования сердечной недостаточности, возникновения угрожающих желудочковых аритмий и внезапной смерти [20, 21, 22]. Вследствие этого раннее выявление дезадаптивного характера ремоделирования сердца и адекватная фармакологическая коррекция могут предотвратить развитие неблагоприятных отдаленных последствий острого ИМ, определяющих выживаемость больных [23]. Согласно литературным источникам критерии, отражающие постинфарктное ремоделирование ЛЖ, основаны, как правило, на данных эхокардиоскопии (Эхо-КС). В исследовании Л.Л. Бернштейна (2008) есть указания на возможность прогнозирования характера постинфарктного ремоделирования ЛЖ на основании динамики суммарной амплитуды зубцов T на ЭКГ как маркера успешного тромболизиса. Однако динамический контроль за изменениями суммарной амплитуды зубцов Т у больных после перенесенного ИМ с зубцом Q не вполне корректен ввиду его неспецифичности и в связи с тем, что этот суммарный потенциал не характеризует состояние ЭАС. ЭАС выполняет важную функцию сопряжения процессов возбуждения, сокращения и организации хронотопографии сокращения и расслабления сердца как биологического насоса. Изменения стабильных характеристик электрической активности сердца получили название электрического ремоделирования миокарда [24]. Цель исследования Определить доступные диагностические критерии ремоделирования левого желудочка у больных после перенесенного инфаркта миокарда с зубцом Q, оценить его характер при прогнозировании развития ХСН. Материал и методы исследования Проведен ретроспективный анализ медицинских карт, данных ЭКГ и Эхо-КС 330 пациентов, госпитализированных в 19971999 годах в кардиологическое отделение БСМП г. Набережные Челны с диагнозом: Острый с зубцом Q инфаркт миокарда. На январь 2011 года период наблюдения составил 168 месяцев (14 лет). Критерии исключения: больные с повторными ИМ, блокадами ножек пучка Гиса, неизвестной судьбой, неудовлетворительным качеством изображения при Эхо-КС, локализацией ИМ по задней стенке. Для динамического наблюдения за процессом позднего ремоделирования ЛЖ и его отражения на ЭКГ больные исследовались 3 раза: I визит — в период острого инфаркта миокарда в 1997-1999 гг. II визит — через 50,40±6,63 месяца с момента развития ИМ (11-64 месяца) III визит — через 93,73±5,13 месяца с момента развития ИМ (72-122 месяца). При госпитализации или во время контрольной явки пациентам было проведено клинико-инструментальное обследование, включающее регистрацию ЭКГ (соответственно, ЭКГ-1, ЭКГ-2, ЭКГ-3), проведение ЭхоКС по стандартной методике (соответственно, ЭхоКС-1, ЭхоКС-2, ЭхоКС-3), оценку клинических

КАРДИОЛОГИЯ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. данных с целью выявления признаков ХСН при помощи классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA). На ЭКГ помимо основных параметров рассчитывались суммарная амплитуда зубцов QS, суммарная амплитуда зубцов R. Оценка параметров левого желудочка проводилась с помощью Эхо-КС по стандартной методике на аппаратах ALOKA — SSD 1700, ALOKA — SSD 3500 фирмы ALOKA, LTD (Япония). В М-режиме измерялись конечно-диастолический размер ЛЖ (КДР ЛЖ), конечно-систолический размер ЛЖ (КСР ЛЖ), толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП) в диастолу, толщина задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ) в диастолу, фракция выброса (по Тейхольцу). Для оценки геометрической перестройки ЛЖ у больных вычислялись индекс сферичности ЛЖ в диастолу (ИСд)=КДР ЛЖ/ПР ЛЖ; индекс относительной толщины стенок (ОТС) ЛЖ = (ТМЖП+ТЗСЛЖ)/КДР ЛЖ; миокардиальный стресс в диастолу (МСд)=0,334 х АДд х КДР/ТЗСд х [1+(ТЗСд/КДР)], г/см², где АДд — диастолическое АД. Масса миокарда ЛЖ (ММЛЖ) определялась по формуле R. Devereux = 1,04[КДР+ТМЖП+ТЗСЛЖ)³-КДР³]-13,6. Рассчитывали индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела. Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета прикладных программ фирмы SPSS Inc. «STATISTICA for Windows», версия 6.0. Показатели представлены в виде М/SE, где М — средняя арифметическая, SE — ошибка средней. Для оценки распределения данных применяли тест Колмогорова-Смирнова. Для сравнения величин, при их нормальном распределении, использовали парный критерий Стьюдента, для непараметрических данных — критерий Манна — Уитни. Для исследования связи между количественными изменениями переменных рассчитывали коэффициент корреляции Спирмена. Достоверным считался уровень значимости р<0,05. Результаты исследования и их обсуждение Изучение динамики суммарных амплитуд зубцов QS и зубцов R нам представляется наиболее целесообразным, поскольку патологический зубец Q/комплекс QS в подавляющем большинстве случаев является специфическим признаком некротических изменений миокарда коронарной этиологии. Если патологический зубец Q/комплекс QS ассоциируется с поврежденным миокардом, то зубец R, напротив, демонстрирует наличие, объем и жизнеспособность интактных участков сердечной мышцы. На наш взгляд, суммарная амплитуда зубцов R отражает сохраненную функциональную активность миокарда желудочков, так как средний результирующий вектор деполяризации желудочков в основном обусловлен величиной и направлением среднего моментного вектора QRS, приводящего к регистрации на ЭКГ зубца R. Увеличение суммарной амплитуды зубцов R ассоциируется с восполнением компенсаторных механизмов и адаптивным характером постинфарктного ремоделирования сердца. Расчет вышеупомянутых суммарных амплитуд зубцов QS и зубцов R производили во всех 12 отведениях стандартной электрокардиограммы. Исходная суммарная амплитуда зубцов QS и суммарная амплитуда зубцов R принималась за 100%, затем относительно их вычислялась динамика соответствующих зубцов в процентном отношении. В дальнейшем рассчитывалось отношение динамики суммарной амплитуды зубцов QS к суммарной амплитуде зубцов R. Оценка диагностических критериев у больных после перенесенного инфаркта миокарда с зубцом Q Существенные различия, наблюдаемые в динамике ряда электрокардиографических показателей (суммарной ампли-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. туды зубцов QS, суммарной амплитуды зубцов R), позволили сделать заключение об особенностях процесса электрического ремоделирования ЛЖ сердца у больных после перенесенного ИМ с зубцом Q и выделить критерии благоприятного или неблагоприятного течения ИМ. Оценка взаимосвязи клинических, электрокардиографических и эхокардиографических данных была проведена у 108 больных. С целью оценки диагностических критериев больные ИМ были разделены на 2 группы в зависимости от клинического статуса в конце периода длительного динамического наблюдения. Основным параметром морбидности, характеризующим конечный результат исследования, являлось развитие и/или прогрессирование ХСН. Первую (I) группу составили пациенты со стабильным течением (n=46), во вторую (II) вошли больные с прогрессирующим типом течением (n=62).

Таблица 1. Анализ динамики показателей ЭКГ у больных (n=46) со стабильной ХСН (М/SE; мм) Показатели ЭКГ

ЭКГ-1

ЭКГ-2

ЭКГ-3

∆%1

∆%2

Суммарная амплитуда зубцов QS

65,19± 4,73

70,00± 7,60

83,52± 8,96

7,38

28,13

Суммарная амплитуда зубцаR

26,73± 5,25

62,54± 8,75

63,57± 11,69

133,95

137,82

Примечание: ∆%1 — разность показателей в процентах на ЭКГ-2 и ЭКГ-1; ∆%2 — разность показателей в процентах на ЭКГ-3 и ЭКГ-1 Исходя из данных на представленной таблице, видно, что у пациентов со стабильным течением ХСН преимущественный прирост суммарной амплитуды зубцов R наблюдается между ЭКГ-2 и ЭКГ-1. Кроме того, выявлена тенденция к прогрессирующему нарастанию динамики суммарной амплитуды зубцов QS.

Таблица 2. Анализ динамики показателей ЭКГ у больных (n=62) с прогрессирующей ХСН (М/SE; мм) Показатели ЭКГ

ЭКГ-1

ЭКГ-2

ЭКГ-3

∆%1

∆%2

Суммарная амплитуда зубцов QS

48,46± 4,52

78,95± 5,01

90,62± 5,46

62,91

86,99

Суммарная амплитуда зубцов R

69,97± 7,27

88,29± 8,44

85,41± 15,93

26,18

22,07

Примечание: ∆%1 — разность показателей в процентах на ЭКГ-2 и ЭКГ-1; ∆%2 — разность показателей в процентах на ЭКГ-3 и ЭКГ-1

Из представленных данных следует, что наибольший прирост суммарной амплитуды зубцов R происходит при сравнении ЭКГ-2 и ЭКГ-1. Для суммарной амплитуды зубцов QS характерно прогрессирующее нарастание.

Таблица 3. Сравнительная оценка динамики показателей ЭКГ у больных со стабильным и прогрессирующим типами течения ХСН (М/SE; мм)

Показатели

Больные со стабильным течением ХСН (n=46)

Больные с прогрессирующим течением ХСН (n=62)

∆%1

∆%2

∆%1

∆%2

Суммарная амплитуда зубцов QS

7,38*

28,13*

62,91*

86,99*

Суммарная амплитуда зубцов R

133,95***

137,82**

26,18***

22,07**

Примечание: ∆%1 — разность показателей в процентах на ЭКГ-2 и ЭКГ-1; ∆%2 — разность показателей в процентах на ЭКГ-3 и ЭКГ-1; достоверная разница между показателями в динамике *p<0,05, **p<0,01, ***p=0,001

В зависимости от типа течения ХСН проводился сравнительный анализ динамики показателей ЭКГ. Так, ко II и III визитам выявлены статистически значимые различия в степени увеличения суммарных амплитуд зубцов QS и зубцов R у больных со стабильным и прогрессирующим типами течения ХСН. У пациентов со стабильным течением ХСН динамика ЭКГ — изменений ко II визиту (в течение 11-64 месяцев с момента развития ИМ) заключалась в умеренном приросте суммарной амплитуды зубцов QS и более выраженном увеличении суммарной амплитуды зубцов R в среднем отношении 0,06 (минимум 0,02, максимум 0,2) (на 7,38% и 133,95% от исходных значений соответственно; p<0,05; p<0,001). У этой же группы больных к III визиту (через 72-122 месяца с момента развития острого ИМ) сохранялось преобладающее нарастание суммарной амплитуды зубцов R над приростом суммарной амплитуды зубцов QS, но уже в большем среднем отношении — 0,2 (минимум 0,02, максимум 0,25) (QS на 28,13% и R на 137,82% от исходных значений; p<0,05; p=0,001). При сравнении отношений суммарных амплитуд зубцов QS к сумме высоты зубцов R у больных со стабильным течением ХСН ко II и III визитам выявлена тенденция к их увеличению с 0,06 до 0,2 за счет прироста суммарной амплитуды зубцов QS. Если имеет место отрицательная динамика суммарной амплитуды зубцов QS и положительная динамика суммарной амплитуды зубцов R, то данный критерий течения ИМ следует считать благоприятным. У больных с прогрессирующим течением ХСН ко II визиту (через 11-64 месяца после развития ИМ) ЭКГ — изменения были представлены значительным нарастанием суммарной амплитуды зубцов QS и незначительным приростом суммарной амплитуды зубцов R в среднем отношении 2,5 (минимум

КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

0,8, максимум 3,3) (на 62,91% и 26,18% от исходных значений соответственно; p<0,05; p<0,001). К III визиту (через 72-122 месяца с момента развития острого ИМ) у данной группы лиц сохраняется выраженное нарастание суммарной амплитуды зубцов QS и умеренный прирост суммарной амплитуды зубца R в среднем отношении 3,9 (минимум 1,25, максимум 22) (на 86,99% и 22,07% от исходных значений соответственно; p<0,05; p=0,001). При сравнении отношений динамики суммарных амплитуд зубцов QS и зубцов R у пациентов с прогрессирующим типом течения ХСН ко II и III визитам выявлена тенденция к их увеличению от 2,5 до 3,9 за счет нарастания суммарной амплитуды зубцов QS и умеренного уменьшения суммарной амплитуды зубцов R. Следовательно, предиктором неблагоприятного течения ИМ является и прогрессирующее увеличение отношения динамики суммарной амплитуды зубцов QS и суммы высоты зубцов R. Положительную динамику суммарной амплитуды зубцов QS и отрицательную динамику суммарной амплитуды зубцов R следует считать критерием неблагоприятного течения ИМ. Углубление зубцов QS в динамике может быть связано с экспансией инфарктной зоны (истончения и растяжения), а также с присоединением признаков перегрузки правого желудочка. Объяснением уменьшения амплитуды зубцов R может служить снижение функционально активной части мышечной ткани сердца, а также прогрессирующее нарастание фиброзноинтерстициальных изменений миокарда. Сравнение полученных диагностических критериев и ряда параметров ЭхоКС в динамике у больных Q-ИМ со стабильным течением ХСН в отдаленном постинфарктном периоде Нами был проведен корреляционный анализ между ЭКГ — критериями и параметрами ремоделирования левого желудочка, по данным ЭхоКС, ко II и III визиту. Так, в процессе исследования ко II визиту (через 11-64 месяца после развития острого ИМ) достоверная положительная корреляция установлена между динамикой суммарной амплитуды зубцов R и увеличением ОТС (r=0,70; p<0,05), динамикой ММЛЖ (r=0,65; p<0,05), ИММЛЖ (r=0,66; p<0,05). Очевидно, прирост суммарной амплитуды зубцов R подразумевает процесс компенсаторной гипертрофии интактных кардиомиоцитов, приводящих к утолщению стенок ЛЖ, нарастанию ММЛЖ и ИММЛЖ. Согласно данным многочисленных исследований, неповрежденные участки миокарда вынуждены брать на себя функции поврежденных отделов, где приспособление к создавшимся условиям идет по пути компенсаторной гипертрофии [14, 25, 26, 27, 28]. Кроме того, по результатам корреляционного анализа обнаружена сильная взаимосвязь динамики зубцов QS и динамики КДР ЛЖ (r=0,82; p<0,05), ИКДР ЛЖ (r=0,881; p<0,05), КСР ЛЖ (r=0,75; p<0,05), ИС (r=0,76; p<0,05), МСд (r=0,68; p<0,05). Достоверная отрицательная корреляция установлена между динамикой зубцов QS и ОТС (r=-0,78; p<0,05). Учитывая эти данные можно предположить, что чем больше динамика суммарной амплитуды зубцов QS, тем значительнее дилатация, сферификация полости ЛЖ и истончение его стенок. Сравнение ЭКГ-критериев благоприятного течения ИМ и ряда эхокардиографических параметров ЛЖ у больных ИМ к III визиту (через 72-122 месяца после острого ИМ) позволило установить высокий уровень корреляции между динамикой зубцов QS и динамикой КДР ЛЖ (r=0,76; p<0,05), ИКДР ЛЖ (r=0,74; p<0,05), КСР ЛЖ (r=0,70; p<0,05), ИС (r=0,76; p<0,05), МСд (r=0,68; p<0,05), достоверная отрицательная корреляция между динамикой зубцов QS и ОТС (r=-0,64; p<0,05). Таким образом, диагностические критерии благоприятного постинфарктного ремоделирования ЛЖ ассоциируются

КАРДИОЛОГИЯ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. с преобладанием процесса компенсаторной гипертрофии интактного миокарда над дилатацией и сферификацией камеры ЛЖ. Вышеописанное совпадает с выводами ученых, подчеркивающих, что пока скорость компенсаторной гипертрофии будет преобладать над скоростью дилатации миокарда, процесс структурно-геометрического ремоделирования ЛЖ будет иметь адаптивный характер [14, 29, 30]. Сравнение полученных диагностических ЭКГ-критериев и данных ЭхоКС в динамике у больных ИМ с прогрессирующим течением ХСН в отдаленном постинфарктном периоде Так, при сопоставлении ЭКГ-критериев у больных с прогрессирующим течением ХСН и динамики ряда параметров ЭхоКС ко II визиту (в течение 11-64 месяцев с момента развития острого ИМ) установлена достоверная положительная корреляция между динамикой суммарной амплитуды зубцов QS и динамикой КДР ЛЖ (r=0,57; p<0,05), ИКДР ЛЖ (r=0,58; p<0,05), ИСд ЛЖ (r=0,64; p<0,05), МСд (r=0,68; p<0,05). Кроме того, обнаружена отрицательная корреляция между динамикой зубцов QS и ОТС (r=-0,48; p<0,05). Выявлена отрицательная корреляция между динамикой суммарной амплитуды зубцов R и динамикой КДР ЛЖ (r=-0,64; p<0,05), ИКДР ЛЖ (r=-0,64; p<0,05), КСР ЛЖ (r=-0,52; p<0,05). К III визиту (через 72-122 месяца после острого ИМ) при сравнении ЭКГ-критериев неблагоприятного течения ИМ и ряда параметров ЭхоКС сохраняется положительная корреляция между динамикой зубцов QS и динамикой КДР ЛЖ (r=0,48; p<0,05), ИКДР ЛЖ (r=0,48; p<0,05), ИСд ЛЖ (r=0,52; p<0,05), МСд (r=0,56; p<0,05), но степень корреляции стала менее значимой. Последнее можно объяснить выбыванием из исследования клинически более тяжелых пациентов ввиду их летального исхода. Согласно результатам корреляционного анализа была выявлена отрицательная взаимосвязь динамики зубца R и динамики КДР (r=-0,49; p<0,05), ИКДР ЛЖ (r=-0,49; p<0,05), КСР ЛЖ (r=-0,53; p<0,05). Также к III визиту сохраняется отрицательная корреляция между увеличением суммарной амплитуды зубцов QS и динамикой ОТС (r=-0,70; p<0,05). Поскольку у данной группы пациентов длительное время преобладает скорость дилатации и сферификации над процессом гипертрофии миокарда, компенсаторные возможности ЛЖ исчерпываются, дилатация из адаптивной переходит в дезадаптивную. Размеры ЛЖ значительно возрастают, развивается эксцентрическая гипертрофия, увеличивается сферичность желудочка. Это ведет к увеличению давления наполнения ЛЖ, возрастанию давления в легочной артерии и появлению первых признаков застойной сердечной недостаточности. Таким образом, выявленные критерии неблагоприятного характера ремоделирования ЛЖ ассоциируются с прогрессирующей дилатацией, сферификацией полости ЛЖ, нарастанием диастолического миокардиального стресса. Полученные данные не противоречат заключениям специалистов. Неблагоприятные последствия дезадаптивного постинфарктного ремоделирования ЛЖ хорошо известны. Тот факт, что прогрессирующая дилатация полости ЛЖ после острого ИМ имеет неблагоприятное прогностическое значение, был подтвержден результатами Фремингемского исследования. Вместе с тем, дезадаптивному ремоделированию ЛЖ также способствует возрастание миокардиального стресса. Миокардиальный стресс, отражающий истинную гемодинамическую нагрузку на сердечную мышцу, повышается, несмотря на увеличение массы миокарда ЛЖ. Следовательно, у данной категории больных сохраняется стимул к дальнейшему развитию процесса дезадаптивного ремоделирования ЛЖ и, как следствие, прогрессированию ХСН.

‘4 (52) сентябрь 2011 г. Таким образом, у больных с развившейся ХСН, составивших 2-ю группу в данном исследовании, процесс ремоделирования ЛЖ сердца носил дезадаптивный характер и не способствовал поддержанию нормального функционирования желудочка. Для этого процесса характерными особенностями явились прогрессирующая дилатация полости ЛЖ с переходом к гемодинамически невыгодной более сферической форме, истончение стенок ЛЖ, рост диастолического миокардиального стресса. Эти морфофункциональные изменения сопровождались появлением клинических признаков ХСН. Изначально между двумя исследованными группами больных по окончании периода раннего постинфарктного ремоделирования ЛЖ (1 месяц после развития ИМ) не наблюдалось существенных различий по всем контролируемым параметрам. В то же время результаты динамического наблюдения показали, что в дальнейшем у больных, перенесших острый ИМ, проявились существенные особенности в течение процесса электрического и структурно-геометрического ремоделирования ЛЖ. Результаты исследования подтвердили, что процесс ремоделирования сердца у больных, перенесших острый Q-ИМ, сложен и его проявления у различных больных неоднозначны. Таким образом, длительное 14-летнее наблюдение за процессами электрического и структурно-геометрического ремоделирования у больных ИМ с зубцом Q показало, что данные процессы могут носить как адаптивный, так и дезадаптивный характер. Важным моментом является то, что критерии диагностики неблагоприятного ремоделирования ЛЖ, как правило, предшествуют структурно-геометрическому ремоделированию за 15-43 месяца, что может быть использовано для своевременной фармакологической коррекции.

ЛИТЕРАТУРА 1. Белов Ю.В., Вараксин В.А. Современное представление о постинфарктном ремоделировании левого желудочка // Рос. мед. журн. — 2002. — Т. 10. — № 10. — С. 469-472. 2. Pfeffer M.A., Braunwald E. Ventricular remodeling after myocardial infarction: experimental observations and clinical implications. Circulation 1990; 81: 116-172. 3. Sutton M., Sharpe N. Left Ventricular Remodeling After Myocardial Infarction. Pathophysiology and Therapy. Circulation 2000; 10: 2981-2987. 4. Gaudron P., Eilles C., Kugler I., Ertl G. Progressive left ventricular dysfunction and remodeling after myocardial infarction: potential mechanisms and early predictors. Circulation 1993; 87: 755-763. 5. Бернштейн Л.Л. Ремоделирование левого желудочка после острого инфаркта миокарда: варианты и прогноз: автореф. … дисс. докт. мед. наук. — СПб, 2008. — С. 26. 6. Ляпкова Н.Б., Ардашев В.Н., Михеев А.А. и др. Возможности ранней хирургической коррекции постинфарктного ремоделирования сердца // Кардиология. — 2007. — Т. 47. — № 4. — С. 90-92. 7. Matetzky S., Freimark D., Chouraqui P. et al. The distinction between coronary and myocardial reperfusion after thrombolytic therapy by clinical markers of reperfusion // J. Amer. Coll. Cardiol. — 1998. — Vol. 32. — N 5. — P. 1326-1330. 8. Результаты Фремингемского исследования. — Интернет-сайт Национального сердечного института (США), www.nhlbi.nih.gov/ about/framingham. -1998. 9. Wahr D.W., Wang Y.S., Schiller N.B. Left ventricular volumes determined by two-dimensional echocardiography in a normal adult population // J. Amer. Coll. Cardiol. — 1983. — Vol. 1. — N 3. — P. 863-868.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

10. Nikitin N.P., Witte K.K.A., Thackray S.D.R. et al. Longitudinal ventricular function: Normal values of annular and myocardial velocities measured with colour tissue Doppler imaging // Europ. Heart J. — 2002. — Vol. 23, abstr. suppl. — P. 57. 11. Болдуева А., Леонова И.А., Бурак Т.Я. и соавт. Фракция выброса и другие предикторы внезапной кардиальной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда. — Журнал «Сердечная недостаточность». — 2008: 3. — С. 111-117. 12. Крыжановский В.А. Диагностика и лечение сердечной недостаточности. — М.: Знание, 1998. — C. 182. 13. Bolli R. Myocardial «stunning» in man // Circulation. — 1992. — Vol. 86. — N 6. — P. 1671-1691. 14. Беленков Ю.Н. Дисфункция левого желудочка у больных ИБС: современные методы диагностики, медикаментозной и немедикаментозной коррекции / Ю.Н. Беленков // Русский медицинский журнал. — 2000. — №17 — С. 685-693. 15. Pfeffer M.A. The Survival and Ventricular Enlargement (SAVE) study: rationale and perspective. Herz 1993; 18 (suppl. 1): 430-435. 16. Solomon S.D., Skali H., Anavekar N.S. et al. Changes in ventricular size and function in patients treated with valsartan, captopril, or both after myocardial infarction // Circulation. — 2005. — Vol. 111. — N 25. — P. 3411-3419. 17. Dor V. Surgery for left ventricular aneurism. Current Opinion in Cardiology 1990; 5: 773-780. 18. Бокерия Л.А., Бузиашвили Ю.И., Ключников И.В. и соавт. Эхокардиографическая оценка ремоделирования левого желудочка у больных с постинфарктными аневризмами. — Кардиология. — 2002; 11: 64-65. 19. Lamas G.A., Pfeffer M.A. Left ventricular remodeling after acute myocardial infarction: Clinical course and beneficial effects of angiotensinconvert-ing enzyme inhibition. Am. Heart J. 1991; 121: 1194-1202. 20. Белов Ю.В., Вараксин В.А. Структурно-геометрические изменения миокарда и особенности центральной гемодинамики при постинфарктном ремоделировании левого желудочка // Кардиология. — 2003. — № 1.— С. 19-23. 21. Благодар В.Н., Петрий В.В., Маколкин В.И. Влияние лизиноприла на ремоделирование сердца у больных постинфарктным кардиосклерозом с признаками хронической сердечной недостаточности. — Журнал «Сердечная недостаточность». — 2003. — 2 (18). — С. 85-87. 22. Espinosa R., Young R. Assessment of the ejection fraction of the right ventricle with echocardiography Arch. Inst. Cardiol. 1991. Vol. 61. P. 157-161. 23. Boden W.E., Rourke R.A., Тео K.K. et al. Optimal Medical Therapy with or without PCI for Stable Coronary Disease. N Engl J Med 2007; P. 356-370. 24. Волкова Э.Г. Закономерности взаимосвязи электрического ремоделирования с атерогенезом сосудистой стенки (клиникоэкспериментальное исследование). Новые технологи профилактики, диагностики и лечения в клинике внутренних болезней. — Материалы научно-практической конференции, посвященные 20-летию кафедры терапии, функциональной диагностики и профилактической медицины, 2004. 25. Кушаковский М.С. Хроническая застойная сердечная недостаточность. Идиопатические миокардиопатии. — СПб: Фолиант, 1998. — С. 320. 26. Агеев Ф.Е., Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Сердечная недостаточность на фоне ишемической болезни сердца: некоторые вопросы эпидемиологии, патогенеза и лечения // Русский медицинский журнал. — 2000. — № 1516. — С. 622-626. 27. Qin D., Zhang Z.N., Caref E.B. et al. Cellular and ionic basis of arrhythmias in postinfarction remodeled ventricular myocardium. Circ. Res. 1996; 79: 461-473. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Ý.Ø. ÃÀÉÑÈÍÀ, Ì.Â. ÄÓÄÀÐÅÂ, Í.Í. ×Ó×ÊÎÂÀ Èæåâñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

615.37: 616.12-009.72-053.9

Êëèíè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü îòå÷åñòâåííîãî èììóíîìîäóëÿòîðà ãëþêîçàìèëìóðàìèëäèïåïòèäà (Ëèêîïèä) â êîìïëåêñíîé òåðàïèè ïîæèëûõ áîëüíûõ ñòàáèëüíîé ñòåíîêàðäèåé

Ãàéñèíà Ýëüçà Øàìèëåâíà àññèñòåíò êàôåäðû ïîëèêëèíè÷åñêîé òåðàïèè ñ êóðñîì êëèíè÷åñêîé ôàðìàêîëîãèè ÔÏÊ è ÏÏ 426000, ã. Èæåâñê, óë. Ïóøêèíñêàÿ, ä. 282, êâ. 58, òåë. (3412) 40-02-21, e-mail: alzik@mail.ru

У больных стабильной стенокардией старше 60 лет выявлены маркеры системного воспаления, признаки генерализованной дисфункции эндотелия. У 90% возрастных пациентов определяются признаки диастолической дисфункции ЛЖ при сохраненной систолической функции. Показана возможность повышения эффективности стандартной антиишемической и антигипертензивной терапии с помощью иммунокоррекции глюкозаминилмурамилдипептидом (Ликопид). Ликопид, воздействуя на клетки макрофагального ряда, уменьшает выраженность воспаления, тем самым улучшает показатели липидного профиля, а также функцию эндотелия. Ключевые слова: пожилой возраст, стенокардия, воспаление, эндотелиальная дисфункция, иммуномодуляция.

E.S. GYSINA, M.V. DUDAREV, N.N. CHUCHKOVA Izhevsk State Medical Academy

Clinical efficacy of domestic immunomodulator glucosamilmuramyldipeptide (Likopid) in the treatment of elderly patients with stable angina In patients with stable angina over 60 years identified markers of systemic inflammation, symptoms of generalized endothelial dysfunction. In 90% of age-related patients signs of LV diastolic dysfunction with normal systolic function determined. The possibility to increase the effectiveness of standard ischemic and antihypertensive therapy with immunocorrection by glucosamilmuramyldipeptide (Likopid) was showed. Likopid, acting on macrophage cell number, reduces the severity of inflammation and thereby improves the lipid profile and endothelial function. Keywords: elderly, angina, inflammation, endothelial dysfunction, immune modulation.

Атеросклероз (АС) и его осложнения (ИБС, мозговой инсульт) являются ведущими причинами смертности населения в развитых странах, причем с возрастом частота сердечнососудистых (СС) осложнений увеличивается [1]. Знание особенностей клиники и терапии кардиоваскулярных заболеваний у пожилых имеет большое значение как в плане снижения смертности, так и улучшения качества жизни данной категории пациентов. Современная медицина рассматривает патогенез АС и его осложнений с позиции иммунного воспаления в стенке артерий и АС-бляшке в ответ на повреждающие агенты (инфекционные агенты, антитела, окисленные липопротеиды) [2]. Воспаление

КАРДИОЛОГИЯ

приводит к снижению выработки вазодилатирующих факторов (оксида азота — NO), увеличивается экспрессия эндотелием адгезивных молекул, что способствует проникновению в субэндотелиальное пространство моноцитов, лимфоцитов [2]. Функциональная активность иммуноцитов оказывает влияние не только на выраженность воспаления, но и на синтез и метаболизм NO эндотелиальными клетками и макрофагами [3]. У лиц пожилого возраста имеются изменения иммунного статуса вследствие инволюции тимуса, снижения Т-клеточного звена иммунитета и неспецифической резистентности, увеличивается активность провоспалительных цитокинов [4]. Воспаление в АС-бляшке при неадекватном иммунном ответе при-

‘4 (52) сентябрь 2011 г. нимает хроническое течение [2]. В связи с вышеизложенным представляется актуальным изучение возможностей направленной иммунокоррегирующей терапии в плане оптимизации традиционных направлений лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у пожилых. Целью настоящего исследования являлась клиникоиммунологическая характеристика стабильной стенокардии напряжения (ССН) у лиц пожилого возраста и оценка эффективности включения иммуномодулятора глюкозаминилмурамилдипептида (ГМДП, Ликопид) в комплексную терапию заболевания. Материалы и методы В открытое рандомизированное сравнительное исследование включены 187 (46 мужчин, 141 женщина) пациентов в возрасте 60-80 лет (средний возраст — 67,56±0,69 лет) с диагнозом ИБС: ССН II-III функциональных классов (ФК) (Классификация Канадской ассоциации кардиологов, 1976), поступивших на стационарное лечение в терапевтическое отделение г. Ижевска. Из исследования исключались лица с хроническими заболеваниями в стадии декомпенсации, хронической сердечной недостаточностью (ХСН) IV ФК (NYHA), онкологическими заболеваниями. Исследование включало в себя 2 этапа. На I этапе выявляли особенности течения ССН у лиц пожилого возраста; группу сравнения составили 20 больных ССН в возрасте 45-59 лет (средний возраст 53,95±0,51 лет), удовлетворяющие вышеперечисленным критериям. На II этапе оценивали эффективность включения в комплексную терапию пожилых с ССН иммуномодулятора ГМДП. Всем пациентам проводилось клиническое и комплексное лабораторно-инструментальное обследование. Суточное мониторирование ЭКГ выполнялось на приборе МДП-НС-02. Эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследование проводилось по стандартной методике на кардиологической ультразвуковой системе экспертного класса General Elektrik Vivid 7. Исследование эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) проводили методом ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) плечевой артерии (ПА), толщину комплекса интима-медиа (ТИМ) определяли по общей сонной артерии на 1-1,5 см проксимальнее бифуркации на аппарате ACUSON SV70 линейным датчиком с частотой более 7,5 МГц. Состояние почек оценивалось по отношению альбумин/ креатинин (А/Кр) в утренней моче, альбуминурия определялась с использованием прибора HemoCue Albumin 201. Клиренс креатинина (ККр) рассчитывался по формуле Кокрофта-Голта [5]. С целью определения напряженности иммунитета исследовали лейкоцитарную формулу крови, рассчитывали интегральные лейкоцитарные индексы [6]: индекс соотношения нейтрофилов и моноцитов (ИСНМ), индекс соотношения нейтрофилов и лимфоцитов (ИСНЛ), индекс соотношения лимфоцитов и моноцитов (ИСЛМ), лимфоцитарно-гранулоцитарный индекс (ИЛГ), индекс резистентности организма (ИРО). Для оценки наличия и выраженности воспалительной реакции определялись уровни С-реактивного белка (СРБ), неоптерина и фибриногена в сыворотке. Содержание общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови определяли ферментативным методом на анализаторе FP-901, уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и коэффициент атерогенности (КА) определялся на основе расчетных формул. Для оценки эффективности иммуномодулирующей терапии пациенты пожилого возраста были разделены на 2 группы методом конвертов. 1-я группа — 92 пациента, в комплексную терапию которых включен ГМДП в дозировке 1 мг/сутки в те-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

чение 10 дней. 2-я группа — 95 пациентов, получавших только традиционную терапию заболевания. Эффективность проводимой терапии в сравниваемых группах анализировали по динамике клинической симптоматики, напряженности иммунитета и выраженности воспалительной реакции, функционального состояния сосудистого эндотелия и почек исходно и через 4 недели. Статистический анализ проводился с использованием программ «STATISTICA 6.0». Тестирование параметров распределения проводили с применением критерия Колмогорова — Смирнова. Числовые характеристики изучаемых признаков представлены в виде М±m (среднее ± ошибка среднего) или Me (25-75%) (медиана, 25 и 75 процентиль) в зависимости от характера распределения. Сравнение полученных результатов между группами осуществляли с помощью критерия Колмогорова — Смирнова (при нормальном распределении) и U-критерия Манна — Уитни (ненормальное распределение), их изменения в результате лечения — критерием Вилкоксона. Существенность различий совокупностей определяли с помощью критерия согласия (χ2). Различия считали достоверными при p<0,05. Для оценки связей провели корреляционный анализ. Результаты Сравнительная характеристика больных ССН пожилого и среднего возраста представлена в табл. 1. Как следует из представленных данных, у пациентов пожилого возраста достоверно чаще отмечались атипичные приступы стенокардии (26%) [1]. В группе наблюдения чаще регистрировались эпизоды безболевой ишемии миокарда (БИМ). Больные данной группы реже применяли нитраты короткого действия (во многом вследствие их плохой переносимости) и антитромбоцитарные препараты. Достижение целевой ЧСС на фоне терапии β-блокаторами в группе сравнения регистрировалось чаще (табл. 1). Регулярную антигипертензивную и антиишемическую терапию не получали 58% пожилых, предпочитая прием препаратов «по требованию». Результаты лабораторно-инструментального обследования пациентов сравниваемых групп представлены в табл. 2. Оценка интегральных лейкоцитарных индексов выявила более низкие значения ИСЛМ, ИРО в группе пожилых; ИЛГ и ИСНЛ, напротив, были достоверно выше таковых у пациентов среднего возраста. Сывороточное содержание неоптерина у пожилых превышало таковое в группе сравнения более чем в 2 раза. Повышенный уровень СРБ в крови отмечался у 25% пациентов старше 60 лет и лишь у 8% больных среднего возраста (р<0,05). Корреляционный анализ выявил у пожилых больных связь значений ИСЛМ с уровнем сывороточного неоптерина (r=-0,30; р<0,1). В группе больных среднего возраста выявлена более выраженная связь показателей клеточного иммунитета и маркеров воспаления, что свидетельствует о количественном и функциональном балансе клеток иммунной системы (ИРО и СРБ — r=0,47; р<0,05; ИСНЛ и СРБ — r= -0,50; р<0,05; ИЛГ и СРБ — r=0,50; р<0,05; ИРО и фибриноген — r=0,63; р<0,05). Между сравниваемыми группами не было отличий по значениям параметров липидного профиля крови. В сравниваемых группах выявлена корреляция ИСЛМ и ТГ (r=0,62; р<0,05 — у лиц среднего возраста и r=0,22; р<0,05 — у пожилых больных). У пожилых больных обнаружены положительные корреляции уровня ЛПНП с фибриногеном (r=0,22; р<0,05) и неоптерином (r=0,27; р<0,06). По данным исследования состояния почек, у пациентов пожилого возраста зарегистрирована более высокая экскреция альбумина с мочой; повышенные значения А/Кр мочи [5] обна-

КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных стабильной стенокардией Группа наблюдения — больные ССН старше 60 лет

Группа сравнения — больные ССН моложе 60 лет

Типичные приступы стенокардии, % больных

76,67±4,22*

92,45±6,40

Атипичные приступы стенокардии, % больных

26,08±3,74*

9,04±5,68

Типичные приступы стенокардии, кол-во/сут.

2,74±0,11

2,67±0,53

Кратность использования короткодействующих нитратов, эпизоды/сут.

0,48±0,08*

1,52±0,36

Перенесенный ОИМ/ОНМК, % больных

9,68±2,65

7,58±3,36

Показатели

СД 2-го типа, компенсация/субкомпенсация, % больных

13,37±3,08*

9,32±2,12

Избыточная масса тела, % больных

81,10±4,02*

65,22±8,46

Тест с 6-минутной ходьбой, м

295,22±9,21*

405,45±16,32

Неконтролируемая АГ, % больных

69,89±3,89*

25,02±3,14

Безболевая ишемия миокарда, % больных

26,73±3,22*

16,67±2,56

Эффективная доза β-блокаторов, % больных

36,04±6,52*

54,17±8,44

Антитромбоцитарные препараты, % больных

45,26±5,11*

75,18±6,32

Примечание: *— р<0,05 — различия между группами

ружены у 88% больных данной группы (в группе сравнения — у 52%, р<0,05). Снижение ККр (<80 мл/мин) [7] зарегистрировано у 90% пациентов пожилого возраста, а в группе сравнения — у 47% (р<0,05). Повышенные значения ККр (>120 мл/ мин) выявлены у 11% больных среднего возраста; у пожилых гиперфильтрация не регистрировалась. В группе больных старше 60 лет обнаружена корреляция СРБ со значениями ККр (r=-0,18; р<0,06). Проба с реактивной гиперемией выявила недостаточную ЭЗВД (прирост диаметра ПА <10%) у 87% больных пожилого возраста; в группе сравнения признаки дисфункции эндотелия (ДЭ) зафиксированы у 36% пациентов (р<0,05). У лиц старше 60 лет нормальные значения ТИМ (<0,9мм) выявлены у 28%, тогда как в группе сравнения этот показатель составил 64% (р<0,05). По данным ЭхоКГ, у 90% пожилых больных зарегистрированы признаки диастолической дисфункции (ДД) ЛЖ по ригидному типу; у пациентов средней возрастной группы признаки замедленной релаксации ЛЖ отмечены в 54% случаев (р<0,05). Признаков нарушения систолической функции ЛЖ в сравниваемых группах отмечено не было. У 46% больных пожилого возраста и 39% пациентов группы сравнения выявлены ЭхоКГ-признаки гипертрофии ЛЖ (р>0,05). В обеих группах зарегистрирована корреляция значений ИСЛМ и ММЛЖ (r=0,40; р<0,1 — у пациентов старше 60 лет; r=0,51; р<0,05 — у больных группы сравнения). У пожилых уровень сывороточного неоптерина коррелировал со структурно-геометрическими показателями ЭхоКГ: КСР (r=0,58; р<0,07), КСО (r=0,58; р<0,07), КДО (r=0,65; р<0,05), ТЗСЛЖ (r=-0,36; р<0,09), ТМЖП (r=-0,47; р<0,09). В этой группе уровень СРБ коррелировал с ММЛЖ (r=0,41; р<0,06), ТМЖП (r=0,26; р<0,05), ТЗСЛЖ (r=0,23; р<0,05). Только в группе пациентов среднего возраста выявлена обратная связь с ФВ ЛЖ с ИСЛМ (r=-0,63; р<0,05). Перед рандомизацией пациентам была скорректирована антигипертензивная и антиишемическая терапия в соответствии с рекомендациями ВНОК (2008) [1], больные обеих групп были сопоставимы по назначенному стандартному лечению. В результате лечения в обеих группах отмечена положительная клиническая динамика. Так, по прошествии 4 недель

КАРДИОЛОГИЯ

у пациентов обеих групп достоверно уменьшилось число приступов стенокардии и потребность в короткодействующих нитратах. В табл. 3 представлена динамика значений сравниваемых лабораторных и функциональных параметров в группах лечения и сравнения. В процессе лечения в обеих группах не произошло значимых изменений лейкоцитарных индексов. У пациентов I группы (лечения) по прошествии 4 недель было зарегистрировано снижение уровня ТГ и КА; в группе сравнения произошло увеличение значения КА; статистически значимых изменений сывороточных значений ОХ, ЛПНП, ЛПВП, ТГ не выявлено. В группе лечения отмечено достоверное снижение СРБ и неоптерина. У больных, получавших только традиционную терапию, напротив, произошло повышение значений маркеров воспаления. По результатам УЗДГ ПА у пациентов I группы в динамике зарегистрирована тенденция к увеличению значения показателя ЭЗВД (0,05<p<0,1). В группе сравнения к моменту выписки значимых изменений данного параметра не произошло. В ходе проведенной терапии в I группе произошло снижение мочевой экскреции альбумина, при этом значения А/Кр нормализовались у 25% обследованных. В группе сравнения подобной динамики зарегистрировано не было. За период стационарного наблюдения в обеих группах достоверно увеличился почечный ККр. Альбуминурия у пожилых имела прямую зависимость от уровня ОХ (r=0,37; р<0,1) и ЛПНП (r=0,38; р<0,1) до начала лечения, по прошествии 4 недель данная связь исчезла. Обсуждение Проведенное исследование выявило в группе больных пожилого возраста большую распространенность факторов, определяющих высокий риск возникновения кардиоваскулярных осложнений (мозговые и коронарные «катастрофы» в анамнезе, сахарный диабет, избыточная масса тела, неконтролируемая АГ, низкая толерантность к физическим нагрузкам) [1]. У лиц старше 60 лет приступы стенокардии чаще протекают атипично, что затрудняет диагностику заболевания и увеличивает продолжительность эпизодов ишемии миокарда [1]. По-видимому, в связи с атипичностью приступов, а также вследствие большей

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Таблица 2. Сравнительная характеристика больных стенокардией напряжения по данным лабораторного и инструментального обследования Больные ССН старше 60 лет

Больные ССН моложе 60 лет

4,33±0,19*

5,96±0,67

70,12 (50,24; 84,50)*

130,55(88,08; 159,43)

ИСНЛ

2,16 (1,43; 2,31)*

1,62 (1,27; 1,87)

ИСНМ

8,47±0,48

9,19±1,20

ИЛГ

5,54±0,18*

4,01±0,96

Показатели ИСЛМ ИРО

СРБ, мг/л Фибриноген, г/л Неоптерин, нмоль/л

5,79±1,03*

1,0±0,69

3,69(3,0; 4,20)

3,73 (3,40; 4,50)

16,91(10,28; 25,13)*

6,80(5,50; 8,44)

ОХ, ммоль/л

5,35±0,09

5,17±0,18

ЛПВП, ммоль/л

1,27±0,03

1,24±0,07

ЛПНП, ммоль/л

3,22±0,08

3,19±0,15

ТГ, ммоль/л

1,89±0,08

1,61±0,14

КА

3,41±0,09

3,64± 0,34

А/Кр мочи, мг/ммоль

11,78±1,82*

7,45±1,24

ККр (по Кокрофту-Голту), мл/мин

62,84±1,67*

93,36±4,89

Прирост диаметра ПА в пробе с реактивной гиперемией, %

6,17±0,29

8,69±1,15

ТИМ, мм

1,05±0,02

0,96±0,05

КСР, мм

33,33±0,42

32,29±2,14

КДР, мм

51,60±0,50

50,43±3,04

КДО, мл

130,55±2,93

122,86±6,31

КСО, мл

46,40±1,60

43,14±5,48

ФВ, %

64,58±0,52

64,29±1,90

ТМЖП, мм

11,00±0,12

11,14±1,76

ТЗСЛЖ, мм

10,66±0,14

11,00±1,66

ММЛЖ, г

213,23±4,68

199,80±7,41

ИММЛЖ, г/м2

116,50±3,02

112,50±5,83

0,74±0,05*

0,98±0,16

195,38±7,89

178,10±11,00

VE/VA DTe, мсек

Примечание: * — р<0,05 — различия между группами. КСР — конечный систолический размер левого желудочка (ЛЖ); КДР — конечный диастолический размер ЛЖ; КДО — конечный диастолический объем ЛЖ; КСО — конечный систолический объем ЛЖ; ФВ — фракция выброса ЛЖ; ТМЖП — толщина межжелудочковой перегородки; ТЗСЛЖ — толщина задней стенки ЛЖ; ММЛЖ — масса миокарда ЛЖ; ИММЛЖ — индекс массы миокарда ЛЖ; VE/VA — отношение максимальной скорости потока в фазу раннего диастолического наполнения к максимальной скорости потока в фазу активного наполнения; DTe — время замедления пика раннего диастолического наполнения

частоты возникновения побочных эффектов (гипотония, головная боль) эти пациенты реже используют нитраты короткого действия. Более половины больных ССН пожилого возраста не получают регулярной и адекватной антиишемической и антигипертензивной терапии, вследствие чего, по-видимому, в данной группе значительно хуже контролируется АГ и чаще, чем у пациентов среднего возраста, регистрируются эпизоды БИМ. Низкая приверженность к лечению ССН у пожилых возможна по нескольким причинам: плохая переносимость назначенных лекарственных препаратов, прием «по требованию», нарушение режима приема, вследствие когнитивных нарушений, часто

встречающихся в пожилом возрасте, необходимость приема большого количества лекарственных препаратов в связи с отягощенным коморбидным фоном. Выявленная у 90% пожилых ДД ЛЖ может быть обусловлена как нарушениями перфузии, так и следствием возрастных фиброзных процессов в миокарде [8]. Имеются данные, что ДД ЛЖ у пожилых является предиктором ранней клинической манифистации ХСН [8]. Как известно, одним из ключевых звеньев патогенеза АС и связанных с ним осложнений является ДЭ. Имеются данные, что провоспалительные цитокины подавляют выработку NO [3], лежащей в основе ЭЗВД [8]. Кроме того, с возрастом снижается

КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Таблица 3. Динамика лабораторных и функциональных параметров у больных пожилого возраста Группа лечения Показатели

Группа сравнения

до лечения

после лечения

до лечения

после лечения

ОХ, ммоль/л

5,38±0,13

5,32±0,14

5,32±0,11

5,38±0,14

ЛПВП, ммоль/л

1,25±0,13

1,28±0,04

1,28±0,05

1,19±0,04

ЛПНП, ммоль/л

3,24±0,12

3,27±0,13

3,20±0,12

3,49±0,13

ТГ, ммоль/л

2,03±0,13

1,84±0,12*

1,74±0,10

1,67±0,11

КА

3,43±0,14

3,33±0,14#

3,34±0,12

3,75±0,17*

СРБ, мг/л

5,08±1,49

3,73±0,83#

6,49±1,52

5,09±1,22*

Фибриноген, г/л

3,78±0,13

3,99±0,15

3,60±0,12

3,89±0,15

Неоптерин, нмоль/л

16,84±1,86

12,35±2,28*

13,50±2,39

19,71±3,50*

А/Кр в моче, мг/ммоль

12,12±2,48

9,31±2,84

11,44±2,78

13,38±2,18#

ККр, мл/ммоль

67,71±2,06

75,28±5,50*

59,85±2,00

74,60±5,60*

6,68(5,2; 7,9)

7,33(2,7; 12,1) #

5,47(4,0; 6,9)

5,22(2,2; 7,6)

% прироста диаметра ПА в пробе с реактивной гиперемией

Примечание: * р<0,05 — различия результатов внутри групп до и после лечения; # — 0,05<p<0,1 — тенденция к изменению показателей внутри групп до и после лечения

продукция NO эндотелием. Признаки ДЭ, являющейся одним из ключевых факторов прогрессирования АС [2], зарегистрированы у 87% пожилых в тесте на ЭЗВД. NO синтезируется не только эндотелиальными клетками, но и макрофагами, выполняет цитотоксическую функцию и обеспечивает межклеточную кооперацию иммунных клеток. Нарушение активности иммуноцитов может отразиться изменением секреции NO [3]. У больных пожилого возраста выявлен дисбаланс в популяции иммуноцитов в сторону увеличения моноцитов ((ИСЛМ, ИСНМ) в периферической крови в сравнении с лицами среднего возраста, что вносит определенный вклад в нарушение ЭЗВД. Выявленные нами особенности течения хронической ИБС у лиц пожилого возраста могут иметь связь с иммуновоспалительными сдвигами у этой группы пациентов. Во многих исследованиях продемонстрирована связь тяжести течения ИБС, ХСН с уровнем маркеров воспаления (СРБ) и цитокинов (интерлейкин (IL)-6, 2, фактор некроза опухолей α) в сыворотке. Белки острой фазы воспаления (СРБ, неоптерин) и провоспалительные цитокины вызывают повреждение кардиомиоцитов как вследствие прямого цитотоксического действия, так и путем активации клеточного апоптоза, а также нарушают целостность фиброзной капсулы АС-бляшки, что является причиной тромбэмболических осложнений, ДД и систолической дисфункции миокарда [9]. О высокой активности провоспалительных цитокинов у пожилых свидетельствует повышенный уровень сывороточного неоптерина, синтезируемый макрофагами [10]. Неоптерин способен индуцировать клеточный апоптоз, который рассматривается как один из механизмов необратимого нарушения сократительной способности миокарда [10], с чем согласуется обнаруженная нами прямая корреляция сывороточного неоптерина с параметрами систолической функции сердца. Высокий уровень СРБ выявлялся нами у пожилых пациентов значительно чаще. В проспективных популяционных исследованиях было показано, что повышенная концентрация СРБ ассоциируется с наличием и тяжестью АС-поражения аорты, увеличением риска развития CC-осложнений, снижением продолжительности

КАРДИОЛОГИЯ

жизни пожилых больных, является «предиктором» риска общей смертности и смертности от CC патологии [11, 12]. Как показало наше исследование, у больных ССН старше 60 лет регистрировались более высокие значения альбуминурии. Результаты популяционных исследований свидетельствуют о том, что даже субклинические признаки повреждения почек являются независимым фактором риска CC событий [5, 13]. Наряду с альбуминурией, предиктором высокого кардиоваскулярного риска является низкий ККр [5]. По нашим данным, гипофильтрация в группе пожилых регистрировалась значительно чаще. Полученные данные определяют необходимость оптимизации подходов к терапии ССН у пожилых, представляется целесообразной направленная коррекция системного воспаления и иммунных сдвигов. Одним из новых перспективных направлений в лечении ИБС является иммуномодуляция. В нашем исследовании оценивалась эффективность отечественного препарата ГМДП, точкой воздействия которого являются клетки макрофагально-моноцитарного ряда — одно из основных звеньев атерогенеза. В группе больных, получавших ГМДП, наблюдалось закономерное снижение выраженности воспалительной реакции (снижение уровней СРБ, неоптерина), по-видимому, вследствие восстановления нормального функционирования клеток макрофагального ряда и баланса выработки цитокинов (противовоспалительный эффект ГМДП), что, возможно, отразилось на состоянии эндотелия (уменьшение мочевой экскреции альбумина, прирост диаметра ПА в пробе с реактивной гиперемией). Подтверждением этого может являться выявленная по прошествии 4 недель в группе наблюдения связь ИСЛМ и альбуминурии (r=-0,32; р<0,05). ГМДП в комплексном лечении ИБС, воздействуя на моноциты/макрофаги, опосредовано через увеличение продукции NO, снижения выработки воспалительных молекул улучшает функциональное состояние эндотелия сосудов. В АС-бляшке присутствуют Т-лимфоциты, в том числе Т-хелперы 1-го типа (Th-1) и Th-2, синтезирующие, соответственно, преимущественно про- и противовоспалительные цитокины [2]. Вероятно, у больных пожилого возраста пре-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. обладает Th-1 тип иммунного ответа, о чем свидетельствует высокий уровень неоптерина, а также выявленная связь ИСЛМ и неоптерина (r=-0,52; р<0,05). Нами отмечено влияние иммуномодулятора на активность клеточного иммунитета и воспаление у больных пожилого возраста; так, корреляционный анализ показал снижение силы связи неоптерина с абсолютным содержанием моноцитов в крови (r=0,34; р>0,1 — после лечения, до лечения — r=0,51; р<0,05) и ИСЛМ (r=-0,18; р>0,1). ГМДП, изменяя функциональную активность макрофагов, способствует «переключению» клеточного иммунного ответа с Th-1 на Th-2, с преобладанием синтеза IL-4, IL-5, IL-10, IL-13. IL-10 является защитным для эндотелия сосудов, т.к. он ослабляет эффекты ангиотензина II, активированного продуктами оксидативного стресса и восстанавливает активность синтазы NO, подавленной индукторами ДЭ [2, 3]. Возможно, вследствие снижения воспаления и активности моноцитов/макрофагов у пациентов I группы были зарегистрированы положительные изменения липидного профиля. У пациентов, принимавших ГМДП, в ходе лечения выявлена корреляция ЛПВП и неоптерина (r=-0,57; р<0,05) (в группе сравнения r=-0,17; р>0,1). Возможно, ГМДП, снижая системную воспалительную реакцию, способствует оптимизации эффектов терапии статинами у пожилых. Стандартная терапия ССН и АГ у пожилых больных улучшает функциональное состояние почек, что продемонстрировано в многочисленных проспективных исследованиях [5, 13]. Согласно полученным данным, иммунокоррекция ГМДП потенцирует нефропротективные эффекты базисной терапии, что отразилось на снижении альбуминурии и увеличении ККр. Стойкость и клиническая значимость выявленных эффектов будут оценены в ходе дальнейшего наблюдения за пациентами. Выводы 1. Облигатным признаком хронической ИБС у пожилых является высокая частота атипичных приступов стенокардии и эпизодов БИМ, генерализованная ДЭ и почечное повреждение. ССН у этих пациентов протекает на фоне системного воспаления и иммунных сдвигов в виде повышения содержания СРБ, фибриногена, неоптерина. 2. Включение в комплексную терапию у пожилых иммуномодулятора ГМДП способствует уменьшению выраженности воспаления, коррекции ДЭ.

ЛИТЕРАТУРА 1. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Рекомендации ВНОК. — Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2008; 7 (6). — Приложение 4. 2. Cullen P., Rauterberg J., Lorkowski S. The pathogenesis of atherosclerosis // Handb Exp Pharmacol. — 2005; (170): 3-70. 3. Аникин В.В., Михайленко А.А., Майоров Р.В. Иммунокорригирующая терапия как способ повышения эффективности нитратов в лечении стенокардии // Рос. кардиол. журнал. — 2010. — № 5 (85). — С. 73-76. 4. Хаитов А.В., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология / М., 2000. — 430 с. 5. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска. — Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2008; 7 (6). — Приложение 3. 6. Мустафина Ж.Г., Краморенко Ю.С., Кобцева В.Ю. Интегральные гематологические показатели в оценке иммунологической реактивности у больных офтальмопатологией. — Клин. лаб. диагностика. — 1999. — № 5. — С. 47-49. 7. Новикова М.С., Шилов Е.М., Борисов В.В. Гиперфильтрация — ранний признак развития хронической болезни почек у мужчин с метаболическим синдромом // Тер. архив. — 2010. — № 4. — С. 52-56. 8. Сукманова И.А., Яхонтов Д.А., Поспелова Т.И. Показатели функции эндотелия, морфофункциональные параметры сердца и метаболический статус при диастолической хронической сердечной недостаточности у больных разных возрастных групп // Сердечная недостаточность. — 2010. — № 3. — С. 72-75. 9. Маншарипова А.Т. и др. Изучение показателей иммунитета и апоптоза при коронарной болезни сердца // Мед. иммунология. — 2005. — Т. 7. — № 2-3. — С. 253-254. 10. Дягтерева О.В. Маркеры иммунного воспаления и сывороточный неоптерин у больных с острым коронарным синдромом // Украинский тер. журнал. — 2007. — № 3. — С. 25-27. 11. Gottdiener J.S. et al. Predictors of congestive heart failure in the elderly: the Cardiovascular Health Study. J Am Coll Cardiol. 2000; 35: 1628-1637. 12. Olivera G.H. Novel serologic markers of cardiovascular risk. Cur. Atheroscler Report 2005; 7: 148-154. 13. Мухин Н.А., Арутюнов Г.П., Фомин В.В. Альбуминурия — маркер поражения почек и риска сердечно-сосудистых осложнений / Клинич. нефрология. — 2009. — № 1. — С. 5-10.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÈÍÃÈÁÈÒÎÐÛ ÀÏÔ ËÓ×ØÅ ÏÐÈÍÈÌÀÒÜ ÏÅÐÅÄ ÑÍÎÌ Î÷åíü âàæíî, êîãäà âû ïðèíèìàåòå ëåêàðñòâà äëÿ ñåðäöà. Êàíàäñêèå ó÷åíûå âûÿñíèëè, ÷òî èíãèáèòîðû ÀÏÔ, èñïîëüçóþùèåñÿ äëÿ ëå÷åíèÿ âûñîêîãî êðîâÿíîãî äàâëåíèÿ è ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè, ëó÷øå ïðèíèìàòü ïåðåä ñíîì. Òàê îíè áîëåå ýôôåêòèâíû. À âîò åñëè èõ ïèòü äíåì, ýôôåêò áóäåò êàê îò ïëàöåáî, îòìå÷àåò The Globe and Mail. Íàäî ñêàçàòü, â ìåäèöèíå åñòü íàïðàâëåíèå «õðîíîòåðàïèÿ», îñíîâûâàþùååñÿ íà òîì, ÷òî âðåìÿ ïðèåìà ïðåïàðàòà äîëæíî ñîîòíîñèòüñÿ ñ ïðèðîäíûì ðèòìîì ÷åëîâåêà. Èññëåäîâàòåëè èç Óíèâåðñèòåòà Òîðîíòî è Óíèâåðñèòåòà Ãåëüô âçÿëè ýòîò ïîäõîä íà çàìåòêó, âåäü ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòàÿ ñèñòåìà ðàáîòàåò ñîãëàñíî öèêëó. Òàê, êðîâÿíîå äàâëåíèå ïîâûøàåòñÿ óòðîì, à íî÷üþ ïîíèæàåòñÿ. Ìåæäó òåì ìíîãèå ãèïåðòîíèêè ñòðàäàþò îò âûñîêîãî äàâëåíèÿ è äíåì, è âå÷åðîì. Íî èìåííî íî÷üþ âûñîêîå äàâëåíèå ìîæåò íàíåñòè ñàìûé áîëüøîé âðåä, âåäü ñåðäöå íå èìååò âîçìîæíîñòè âîññòàíîâèòü ñèëû. Èññëåäîâàòåëè ïðîâåðèëè ýòî, äàâàÿ ìûøàì ñ âûñîêèì äàâëåíèåì â ðàçíîå âðåìÿ ñóòîê ïðåïàðàò «Êàïòîïðèë», èçâåñòíûé êàê Capoten (Êàïîòåí). Ïîòîì òêàíè ñåðäöà æèâîòíûõ áûëè äîñêîíàëüíî èçó÷åíû. «Êîãäà ìû äàâàëè æèâîòíûì ïðåïàðàò ïåðåä ñíîì, ñòðóêòóðà è ðàáîòà ñåðäöà çíà÷èòåëüíî óëó÷øàëàñü. Íî åñëè ëåêàðñòâî äàâàëîñü âî âðåìÿ áîäðñòâîâàíèÿ, òî ýôôåêòà âîîáùå íèêàêîãî íå íàáëþäàëîñü. Ïîëàãàþ, àíàëîãè÷íûå ðåçóëüòàòû ìû óâèäèì è ó ëþäåé», — ðàññêàçûâàåò àâòîð èçûñêàíèÿ Òàìè Ìàðòèíî. http://www.medlinks.ru

КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

À.Â. ÏÅÒÐÎÂÀ, À.Ñ. ÄÈÌÎÂ Èæåâñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ Ðåñïóáëèêàíñêèé êëèíè÷åñêèé äèàãíîñòè÷åñêèé öåíòð Óäìóðòñêîé Ðåñïóáëèêè, ã. Èæåâñê

616.12

Ê îáîñíîâàíèþ ñóùåñòâîâàíèÿ îñîáîãî «ôåíîòèïà» êîðîíàðíîé áîëåçíè ñåðäöà ïðè åå ñî÷åòàíèè ñ õðîíè÷åñêîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ êðîâîîáðàùåíèÿ

Ïåòðîâà Àííà Âàñèëüåâíà àñïèðàíò êàôåäðû ãîñïèòàëüíîé òåðàïèè 426035, ã. Èæåâñê, óë. Òèìèðÿçåâà, ä. 3, êâ. 64, òåë. (3412) 68-20-96, e-mail: zebraanny@mail.ru

Проведен анализ результатов обследования 177 больных с коронарной болезнью сердца (КБС) в сочетании с хронической недостаточностью кровообращения. Сопоставление состояния коронарной проходимости, сердечной деятельности (ХСН) и периферического кровотока (ХНК) по результатам исследования показало, что они имеют как минимум несогласованный характер и непрямые причинно-следственные связи. Все три варианта КБС имели свои гемодинамические особенности, которые следует рассматривать как своеобразные «фенотипы» КБС, что подтверждалось математическим моделированием. Ключевые слова: коронарная болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, хроническая недостаточность кровообращения.

A.V. PETROVA, A.S. DIMOV Izhevsk State Medical Academy Republican Clinical Diagnostic Centre Republic of Udmurtia, Izhevsk

To the justification of existence of a special «phenotype» in coronary heart disease its with its combination with chronic circulatory failure The analysis results of the survey 177 patients with coronary heart disease (CHD) in combination with chronic circulatory failure were conducted. A comparison of the status of coronary patency, cardiac (CHF) and peripheral blood flow (HNK) of the study showed that they have at least uncoordinated and indirect causal relationships. All three variants of CHD had their hemodynamic characteristics, which should be regarded as a kind of «phenotypes» CHD, which was confirmed by mathematical modeling. Keywords: coronary heart disease, chronic heart failure, chronic circulatory failure.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС), которую более правильно называть коронарной болезнью сердца — КБС [1, 2, 3], преимущественно изучается по своим отдельным формам проявления: инфаркту миокарда (ИМ), аритмическому варианту, стабильной стенокардии (СтСт) и т.д. Однако в чистом виде каждая из форм заболевания встречается достаточно редко. Известно, что у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) ИБС в целом встречается в 65,8%, а из них ИМ — в 19,6% [4]. Очевидно, что сочетание двух различных заболеваний усугубляет и их взаимно [5, 6], представляя собой

КАРДИОЛОГИЯ

качественно новую, а не количественную сумму двух его форм. В литературе чаще приводятся данные о том, что КБС является причиной ХСН, и в единичных исследованиях — что ХСН как причина приводит к недостаточности коронарных артерий (КА). В рекомендациях ВНОК по ХСН третьего пересмотра (2011) этот вопрос даже не рассматривается [7]. Там, где требуется высокотехнологичная помощь больным ИБС, ХСН находят в 93,5% случаях [8]. Однако, исходя из того, что при систолической дисфункции, когда фракция выброса (ФВ) 25-49% СтСт зарегистрирована у 53%, а при сохранной

‘4 (52) сентябрь 2011 г. ФВ (≥50%) — у 47% больных [9], следует считать, что ХСН мало влияет на величину коронарной недостаточности. В то же время результаты Фрамингемского исследования показывают, что при ХСН в 6-9 раз увеличен риск внезапной сердечной смерти [10], которая в 83% случаях связана с ИБС [11]. Цель исследования Выявить клинико-патогенетические особенности коронарной болезни сердца в сочетании с хронической недостаточностью кровообращения и смоделировать это патологическое состояние. Материал и методы исследования Проведен анализ 1560 архивных историй болезни специализированного кардиологического отделения и была отобрана группа из 177 случаев больных с коронарной патологией. Критериями включения были случаи, имеющие демонстративные клинические проявления в виде ангинального синдрома, где было проведено комплексное инструментальное исследование: ЭхоКГ, суточное мониторирование ЭКГ (СМЭКГ), велоэргометрическая (ВЭМ)-проба, рентгенография органов грудной клетки и коронароангиография (КАГ). Проводилась также количественная оценка ЭКГ по Ю.Н. Шишмареву [12,13] с получением ряда параметров: ударного объема (УО), минутного объема сердца (МОС) или сердечного выброса, мощности ЛЖ и правого желудочка (ПЖ) сердца. Результаты КАГ оценивались также и углубленным методом с получением индекса коронарной недостаточности (ИКН) — единого интегративного показателя, учитывающего количественные и качественные изменения КА и их топическую диспозицию [14]. Всего оценивалось 192 параметра клинического (в том числе социально-гигиенического и социально-психологического плана) с преимущественным изучением гемодинамических данных, полученных инструментальными методами. Часть параметров в связи с их качественной характеристикой в историях болезни, оценивались в оригинальной балльной системе [15]. Обозначение каждого параметра градуировалось в баллах (от 1 до 5) в зависимости от его выраженности (интенсивности), где минимальным баллом оценивались нормальные, а максимальным — крайне отрицательные (патологические) значения. Статистическая обработка результатов и достоверность различий параметров были проанализированы с помощью методов вариационной статистики по общепринятой методике, с привлечением пакета программ SPSS-15. Вычислялись показатели средней величины (M), ошибки репрезентативности (m), t-критерия Стьюдента. В данной работе, несмотря на требования Национальных рекомендаций ВНОК по ХСН третьего пересмотра (2010) считать ХСН и хроническую недостаточность кровообращения (ХНК) синонимами, мы под ХСН понимали собственно сердечную (или миокардиальную) недостаточность, а под ортодоксальным термином ХНК — рассматривали нарушение периферического кровообращения, в соответствии с отечественной классификацией Д.И. Стражеско, В.Х. Василенко (1935). Все больные была распределены на 3 группы. В 1-ю группу (32 человека) включены больные с КБС, состоящую исключительно из изолированной СтСт (ИСтСт). Во 2-й группе (98 человек) больные имели КБС — СтСт в сочетании с кардиальной коморбидной патологией (КП), не имеющей признаков ХНК. В 3-й группе (47 человек) больные имели сочетание СтСт+КП и синдрома ХНК. Последний определялся по объективным признакам, а именно — нарушению кровообращения по малому и большому кругам, т.е. ХНК II и III стадии. Больные второй и третьей группы, кроме СтСт, имели постинфарктный кардиосклероз (ПИКС) — 55, ОИМ — 31, в том

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

числе сочетание ПИКС+ОИМ — у 4 , АГ — у 113, ХНК — у 47 больных. Эти три группы больных не имели статистически значимых различий по соотношению полов, характеру семейного положения, уровню образования, профессионально-должностному статусу. Достоверно отличалась только 3-я группа от 1 по среднему возрасту больных, соответственно: 48,5±1,8; 52,1±0,8 и 54,1±1,0 года (Р1-3<0.01). Результаты исследования 1. Состояние коронарного кровообращения. Величина недостаточности КА и различная клиническая тяжесть КБС, в частности, подтверждалась оценкой врачами диагноза СтСт по ФК в группах, показатели которых были соответственно: 1,7±0,13, 2,7±0,1 и 3,0±0,08 (Р1-2<0.001, Р2-3 <0.05, Р1-3<0.001). По СМЭКГ показатели суммарного времени ишемии миокарда были соответственно 6,0±0,0, 34,8±15,0, 14,8±3,4 мин (Р1-2>0.05, Р2-3>0.05, Р1-3<0.01), а по числу эпизодов ишемии, соответственно: 5,2±1,3, 4,4±0,6 и 4,9±0,7 (Р1-2>0.05, Р2-3>0.05, Р1-3>0.05). В то же время ВЭМ-проба в целом по средней суммарной величине ряда параметров (гипертоническая реакция, сниженная толерантность, одышка и т.д.) показала их нарастание от 1-й к 3-й группе, соответственно: 3,6±0,7, 6,9±0,8 и 9,1±1,3 балла (Р1-2<0.01, Р2-3>0.05, Р1-3<0.001), но достоверное различие показателей между 2-й и 3-й группами не выявлялось. Что касается собственно ишемической реакции ВЭМ-пробы, то она имела место в 29 (из 85) случаях, и ее частота в группах увеличивалась соответственно: 12.5±6.75%, 37.5±7.65% и 52.4±11.0% случаях (Р1-2<0.05, Р2-3>0.05, Р1-3<0.01). Достигнутая мощность (в Вт) у этих больных снижалась и была, соответственно: 93,7±21,7, 87,8±9,2 и 61,3±8,03 (Р1-2>0.05, Р2-3<0.05, Р1-3>0.05). При рутинном методе оценки данных КАГ, в виде установления хотя бы одного гемодинамически значимого стеноза КА (при его величине свыше 60%), они были найдены в 1-й группе в 27 из 32 (84,4±6.41%), во 2-й — в 82 из 98 (83,7±3.73%), в 3-й — в 42 из 47 (89,4±4.49%) случаев. Ни в одном из вариантов сравнения не отмечено статистически значимых различий. Тем не менее интерпретации данных КАГ по оригинальному ИКН выявила ухудшение показателей, соответственно: 807,0±169,9, 896,0±80,3 и 1213,0±119,3 (Р1-2>0.05; Р2-3<0.05; Р1-3<0.05). 2. Состояние центрального (миокардиального) кровообращения. Систолическая дисфункция, оцениваемая по средним показателям ФВ (%), несмотря на ее сохранность, в целом демонстрировала достоверное ее снижение, соответственно: 65,3±1,07, 60,8±0,7 и 56,2±1,4 (Р1-2<0.001, Р2-3<0.001, Р1-3<0.001). Как отражение снижения сократительной (тонической) способности миокарда имелось увеличение среднего показателя конечно-систолического объема (КСО) левого желудочка (ЛЖ) сердца которое было выше нормы во 2-й и 3-й группах, соответственно: 49,7±1,8, 53,4±1,5 и 70,0±4,3 см3 (Р1-2>0.05, Р2<0.001, Р1-3<0.001). Диастолическая функция миокарда ЛЖ, по 3 показателю медленной фазы диастолы (DTE), была снижена во всех группах соответственно: 157,7±2,1, 162,6±2,1 и 170,4±3,9 (Р1-2>0.05, Р2-3>0.05, Р1-3<0.01). Отражением функционального диффузного и/или локального гипотонического состояния миокарда ЛЖ служила величина его конечно-диастолического объема (КДО), который в наблюдаемых группах был выше всего (и превосходил нормативные показатели) в 3 группе, соответственно: 137,4±3,2, 138,0±2,4 и 164,3±6,1 см3 (Р1-2>0.05, Р2-3<0.001, Р1-3<0.001). Имелась тенденция увеличения показателя выброса крови или минутного объема крови (МОС) в 1, 2 и 3 группах, соответственно: 5846,4±93,6, 6170,5±82 и 6255,3±17

КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

мл (Р1-2 <0.01, Р2-3>0.05 и Р1-3<0.05) при примерно равных данных во 2 и 3 группах. Различия показателей были статистически недостоверными по: ударному объему (УО) сердца — 85,2±4,2, 92,0±2,3 и 91,3±4,2 мл (Р1-2>0.05, Р2-3>0.05 и Р1-3>0.05), увеличению мощности ЛЖ — 97,15±5,1, 98,9±3,3 и 109,0±6,2 Вт (Р1-2>0.05, Р2-3>0.05 и Р1-3>0.05), и падению мощности ПЖ — 53,5±2,9, 53,5±1,7 и 48,8±1,8 Вт (Р1-2>0.05, Р2-3>0.05, Р1-3>0.05). В тоже время признаки легочно-артериальной гипертонии (ЛАГ) были, соответственно: 1.0±0.0, 1.2±0.05 и 1.3±0.1 балла (Р1-2<0.01, Р2-3>0.05 и Р1-3<0.01). 3. Состояние периферического кровообращения. Все случаи ХНК были в 3-й группе. Структура этих 47 наблюдений была: ХНК IIА — 45 случаев, в том числе по малому кругу кровообращения (МКК) — 44 (93,6%), по большому кругу кровообращения (БКК) — 1; ХНК IIБ (по обоим кругам кровообращения) — 1; ХНК III — 1 случай. Всего ХНК по БКК была в 3 (6,4%) из 47 случаев. Тем не менее при этом ФК ХСН (NYHA) устанавливался врачами соответственно: 1.0±0.0, 1,9±0.04 и 3,04±0.04 балла (Р1-2<0.001, Р2-3<0.001, Р1-3<0.001). Обсуждение С точки зрения прогрессирования атеросклероза КА, системного воспалительного поражения и прогноза больных тяжесть патологии должна нарастать от 1-й к 3-й группе. Однако, суммируя полученные результаты, прежде всего приходится убеждаться в разнонаправленности полученных данных. Так, статистически достоверные изменения показателей во всех трех группах в связи с нарастанием их тяжести была только по 4 параметрам, таким как: частота и тяжесть ОКА, оценка врачами ФК ХСН (NYHA), величина ФВ, степень СтСт по ФК. И вместе с тем не было статистически значимых различий по числу гемодинамически значимых стенозов КА и числу эпизодов ишемии миокарда. Это особенно демонстративно выглядит при сопоставлении данных между 2-й и 3-й группами, где статистически достоверные различия были (кроме указанных выше 4) еще по 4 показателям: КСО, КДО, достигнутая мощность в Вт в ходе ВЭМ-пробы и ИКН. И, наоборот, несмотря на очевидную разницу в «фенотипе» КБС во 2-й и 3-й группах, по остальным и довольно значимым параметрам, они достоверным образом не различались между собой, хотя при этом обе группы имели зачастую достоверное различие показателей по отношению к 1-й группе. Таковых показателей было 10, а именно: число эпизодов ишемии миокарда, суммарное время ишемии миокарда, число случаев ишемической реакции по ВЭМ, мощность ЛЖ и ПЖ сердца, величина МОС, УО, ЛАГ, диастолической дисфункции (DTE) и возрасту. В итоге получается, что во всех трех группах имелось примерно равное состояние КА (по числу стенозов), как и примерно равная ишемия миокарда (как по длительности, так и числу эпизодов) и, одновременно, одинаково сниженная толерантности к нагрузке (по ВЭМ) лишь во 2-й и 3-й группе. В то же время лишь преимущественно в 3-й группе имелись значимые нарушения морфофункциональных миокардиальных показателей, то есть собственно ХСН (ФВ, КСО, КДО, МОС, DTE и достигнутая мощность в Вт в ходе ВЭМ-пробы). Это говорит о том, что показатели КБС и ХСН не имеют прямолинейного соответствия, что свидетельствует о сложности их причинно-следственных связей. Кроме того, изложенное предполагает, что врачи, квалифицируя ФК СтСт, в действительности подменяли ее на ФК ХСН (NYHA). Несмотря на то, что во 2-й группе имелось значимое снижение ФВ, увеличение МОС и частоты ишемической реакции ВЭМ-пробы признаков нарушения периферического кровооб-

КАРДИОЛОГИЯ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. ращения (ХНК по БКК и/или МКК) не было. Это подтверждает нашу позицию, что ХСН (как дисфункция миокарда) и ХНК два различных явления. Как и показатели КБС и ХСН, так и показатели ХСН и ХНК не имели прямолинейного соответствия, что также свидетельствует о сложности их причинно-следственных связей. Исходя из сопоставления данных морфофункциональных миокардиальных показателей и развития 47 случаев ХНК в 3-й группе, следует условно полагать, что ХНК развивалось, как правило, при превышении КСО ≥ 70 см3, КДО ≥ 164 см3, МОС ≥ 6,3 л, снижении ФВ ≤ 56%, при достигнутой мощности в ходе ВЭМ-пробы до 61 Вт.

Рисунок 1. # !

# $

! % " % % Особо следует отметить результаты оценки данных КАГ по оригинальному показателю — ИКН, который, по-видимому, более точен и информативен: только в 3-й группе определяется значимая недостаточность КА, совпадающая с максимальными показателями частоты и тяжести ОКА и выраженными показателями ХСН в этой же группе, что совместно, по-видимому, и предопределяют наличие здесь ХНК. Но в связи с этим возникает и вопрос об обратной роли ХНК — она только следствие или одновременно и причина недостаточности КА? Очевидно, что на основании только частных, конкретных сопоставлений изучаемых показателей, т.е. каждого признака независимо от других, зачастую обнаруживается их не согласованность и нередко разнонаправленность. По-видимому, при таком традиционном одномерном статистическом анализе данных, невозможно дать интегративную характеристику гемодинамики в группах наблюдения. Эту проблему позволило разрешить применение математического моделирования. Для доказательства особенностей («специфичности») клинико-патогенетического образа рассматриваемых «фенотипов», нами был применен метод дискриминантного анализа. На этой основе созданы математические модели каждого рассмотренного «фенотипа», которые представляли собой интегративную оценку всей существенной информации о каждом из них по формуле линейного многочлена

‘4 (52) сентябрь 2011 г. следующего вида: y = a1x1+ а2x2+ а3x3+….+ аnxn + C, где C— константа, xi — наиболее информативные из 192 анализируемых признаков (например, КДО ЛЖ сердца; максимальная мощность (в Вт), достигнутая больным во время проведения ВЭМпробы и т.д.), а1 — коэффициенты, y — зависимая переменная (например, ИСтСт). При этом идентификация различных «фенотипов» КБС достигалась с точностью, соответственно 96,9%, 99.0% и 93,6%. Диспозиция ареала наблюдений каждой группы хорошо демонстрируется на рис.1, где центроиды 1, 2, 3 соответствуют 1-й, 2-й и 3-й группам. Заключение Сопоставление состояния КА (коронарной проходимости), сердечной деятельности (ХСН) и состояния периферического кровотока (ХНК) по рассмотренным результатам исследования имеют как минимум несогласованный характер и, следует полагать, не прямые причинно-следственные связи. Все три варианта течения КБС имеют свои гемодинамические особенности, которые следует рассматривать как своеобразные «фенотипы» КБС, что подтверждается математическим моделированием. Привычное и стереотипное понимание причинноследственных взаимосвязей приучает врачей к мысли, что если убрать или нивелировать «причину», в нашем случае КБС, то и, естественно, исчезнет или ослабнет «следствие», в нашем случае ХНК. Настоящее исследование, подтверждает нашу гипотезу, что КБС в сочетании с ХНК это есть уже новый субъект патологии, где, следовательно, обе ее составные части неразрывны и этот единый тандем взаимоусиливает себя по принципу «порочного круга». Исходя из этого, и терапевтические мероприятия должны быть акцентуированы не только в адрес «причины», но и, на паритетных началах, и в адрес «следствия». ЛИТЕРАТУРА 1. Аронов Д.М., Ахмеджанов Н.М., Соколова О.Ю. и др. Факторы, влияющие на осведомленность врачей первичного звена в вопросах вторичной профилактики КБС и их готовность к реализации. — Сердце: журнал для практикующих врачей. — 2006; 6: 288-291. 2. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Атеросклероз и коронарная болезнь сердца. — М.: Триада Х, издание второе, перераб., 2009. — 248 с. 3. Сторожаков Г.И. Внезапная сердечная смерть. — Сердце: журнал для практикующих врачей. — 2007; 3: 156-163. 4. Мареев В.Ю., Даниелян М.О., Беленков Ю.Н. Сравнительная характеристика больных с ХСН в зависимости от величины вы-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

броса по результатам российского многоцентрового исследования ЭПОХА-О-ХСН: снова о проблеме ХСН с сохранной функцией левого желудочка. — Ж. «Сердечная недостаточность». — 2006; 4: 164-171. 5. Маколкин В.И. Возможности лечения артериальной гипертонии, сочетающейся с атеросклерозом крупных сосудов. — Сердце: журнал для практикующих врачей. — 2006; 8: 401-403. 6. Ольбинская Л.И. Общность патогенеза АГ и ХСН. — Ж. «Сердечная недостаточность». — 2002; 1: 17-18. 7. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). — Ж. «Сердечная недостаточность». — 2010; 1: 3-62. 8. Петерс З.Г., Баталин В.А., Бешенцева И.М. Опыт дифференцированного выбора высокотехнологичных видов помощи пациентам с ИБС. В: Повышение качества и доступности кардиологической помощи. — Росс. нац. конгр. кард. — М.: 07-09.10.2008. — № 0705. — С. 286. 9. Барт Б.Я., Ларина В.И. Функционально-геометрические показатели левого желудочка и особенности клинического течения ХСН у больных пожилого возраста. В: Повышение качества и доступности кардиологической помощи. — Росс. нац. конгр. кард. — М.; 2008. — № 0092. — С. 42. 10. Мареев В.Ю. Возможно ли успешное лечение желудочковых нарушений ритма сердца при ХСН? Проблемы профилактики внезапной сердечной смерти. Ж. «Сердечная недостаточность». — 2005; 2: 52-58. 11. Бокерия Л.А., Ревишвили А.Ш., Егоров Д.Ф. и др. Показания к терапии имплантируемыми кардиовертерами-дефибрилляторами (Рекомендации Всероссийского научного общества специалистов по клинической электрофизиологии, аритмологии и кардиостимуляции). — Сердце: журнал для практикующих врачей. — 2006; 1: 33-38. 12. Шишмарев Ю.Н., Локтев А.С., Силин В.А. и др. Метод количественной оценки сократительной функции миокарда. — Воен. мед. журнал. — 1982; 11: 26-29. 13. Шишмарев Ю.Н. Методика расчета показателей центральной системной и легочной гемодинамики. — Воен. мед. журнал. — 1989; 7: 44-47. 14. Димов А.С., Петрова А.В., Максимов Н.И. Способ оценки коронарной недостаточности. Патент № 2325115. Зарегистрирован в Государственном реестре изобретений РФ от 27.05.2008. Приоритет и регистрационный № 2007102093/14(002237) от 19.01.2007. 15. Димов А.С., Витер В.И., Неволин Н.И. Врачебное диагностическое мышление: дефекты и пути оптимизации. — ЕкатеринбургИжевск: Экспертиза, 2004. — 232 с.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ Ó ÏÀÖÈÅÍÒÎÂ Ñ ÐÅÂÌÀÒÎÈÄÍÛÌ ÀÐÒÐÈÒÎÌ ÔÅÍÎÔÈÁÐÀÒ ÎÊÀÇÀË ÁÎËÅÅ ÂÛÐÀÆÅÍÍÎÅ ÏÐÎÒÈÂÎÂÎÑÏÀËÈÒÅËÜÍÎÅ ÄÅÉÑÒÂÈÅ Ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì ôåíîôèáðàò îêàçàë áîëåå âûðàæåííîå ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîå äåéñòâèå, áîëüøóþ ýôôåêòèâíîñòü ïî êîððåêöèè äèñëèïèäåìèè ïî ñðàâíåíèþ ñî ñòàòèíàìè. Ïðîâåäåíî èññëåäîâàíèå ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ 6 ìåñÿöåâ, â êîòîðîì ïðèíÿëè ó÷àñòèå 44 ïàöèåíòà ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì (ÐÀ) è äèñëèïèäåìèåé. Ïàöèåíòîâ ðàíäîìèçèðîâàëè â ãðóïïû ôåíîôèáðàòà è ñòàòèíîâ. Â ãðóïïå ôåíîôèáðàòà äîçó ïðåäíèçîëîíà óäàëîñü ñíèçèòü â äîñòîâåðíî áîëüøåé ñòåïåíè, ÷åì â ãðóïïå ñòàòèíîâ. Modern rheumatology / the Japan Rheumatism Association, {Mod— Rheumatol}, 9 Feb 2010 (epub: 9 2 2010), ISSN: 1439-7609. http://www.medlinks.ru

КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Ë.Ò. ÏÈÌÅÍÎÂ, Ä.Â. ÊÎÐÎÒÀÅÂÀ, Í.Í. ÑÎËÎÂÜÅÂÀ, Ò.À. ÑÅÌÅÐÈÍÎÂÀ Ìåäèêî-ñàíèòàðíàÿ ÷àñòü ¹ 3, ã. Èæåâñê Èæåâñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

611.1: 616-001

Êëèíèêî-ôóíêöèîíàëüíîå ñîñòîÿíèå ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé ñèñòåìû ïðè çàêðûòîé òðàâìå ãðóäíîé êëåòêè

Ïèìåíîâ Ëåîíèä Òèìîôååâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùèé êàôåäðîé âðà÷à îáùåé ïðàêòèêè è âíóòðåííèõ áîëåçíåé 426000, ã. Èæåâñê, óë. Ê. Ìàðêñà, ä. 312, êâ. 62, òåë. (3412) 66-11-33, e-mail: pimenov45@yandex.ru

Авторы наблюдали 23 человека с закрытой травмой грудной клетки, осложненной ушибом сердца. Представлены клиническая характеристика, данные ЭКГ, Эхо-КГ, биохимические показатели. Ключевые слова: закрытая травма грудной клетки, клиническая картина, функциональное состояние сердечнососудистой системы.

L.T. PIMENOV, D.V. KOROTAEVÀ, N.N. SOLOVIEVA, T.A. SEMERINOVA Medical-sanitary unit number 3, Izhevsk Izhevsk State Medical Academy

Clinical and functional status of the cardiovascular system with a closed chest trauma The authors observed 23 human with a closed chest trauma, complicated by heart-term injury. It was presented clinical characteristics, ECG, echo-CG, biochemical markers. Keywords: closed chest trauma, the clinical picture of functional state of the cardiovascular system.

Проблема закрытой травмы грудной клетки, осложненной нередко и травмой сердца, имеет большое экономическое и социальное значение, особенно в связи с увеличивающимся количеством дорожно-транспортных происшествий (ДТП). По данным статистического анализа аварийности в Удмуртской Республике, в 2007 г. зафиксировано 1836 случаев ДТП, в 2008 г. — 1798 случаев, в которых 301 человек погиб, 2010 человек получили те или иные травмы. В 2009 г. число погибших на дорогах выросло на 10.6%. В настоящее время не существует общепринятых диагностических критериев травмы сердца при повреждениях грудной клетки, особенно на фоне маскирующих симптомов травматического повреждения других органов, расположенных в грудной клетке, а также на фоне хронических сердечно-сосудистых заболеваний. Отсутствуют данные по отдаленным наблюдениям, а также единые рекомендации по тактике ведения пациентов указанной группы. Цель исследования: анализ основных причин, клиникофункциональных и лабораторных характеристик повреждения сердца при травмах грудной клетки.

КАРДИОЛОГИЯ

Материал и методы исследования В динамике госпитального периода наблюдали 23 человека, госпитализированных в клиническое торакальное хирургическое отделение медсанчасти в период с 2009 по 2010 г. с диагнозом врачей скорой медицинской помощи «закрытая травма грудной клетки, осложненная ушибом сердца». Среди пострадавших мужчин было 17 человек (73.9 %), женщин — 6 человек (26,1%), средний возраст пациентов составил 48,7 ± 4,7 года. Из всех пострадавших 21% находились в состоянии алкогольного опьянения, 65% пациентов были госпитализированы в первые сутки после получения травмы. Кроме общеклинического обследования, больным проводили электрокардиографию (ЭКГ), эхокардиографию (ЭХО-КГ), в крови определяли содержание АСТ, АЛТ, тропонинов. Результаты исследования Ушиб сердца в структуре всех закрытых травм грудной клетки по данным ретроспективного анализа медицинской документации составил в 2009 г. — 3,25%, в 2010 г. — 2,17%. Диагноз ушиба сердца ставился на основании предлагаемых авторами

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. критериев — комплексного анализа механизма и характера травмы грудной клетки, наличия признаков миокардиальной недостаточности, появления электрографических признаков повреждения и нарушения функций миокарда, повышения кардиоспецифических ферментов (5). Среди 23 больных с тяжелой степенью травматического повреждения сердца был 1 человек (4,3%), средней степенью — 4 человека (17,3 %), легкой степенью тяжести — 18 человек (78,3%). Причинами закрытой травмы грудной клетки были: ДТП — 9 человек (39%), из них рулевую травму получили 4 человека, 3 человека травмированы ремнем безопасности, 2 человека были сбиты машиной. Удар тяжелым предметом в грудь получили 4 человека (17%), падение с большой высоты произошло у 5 человек (21,7%), падение с высоты своего роста — у 5 человек (21%).

Таблица 1. Механизмы повреждения грудной клетки у пострадавших, доставленных в отделение с диагнозом «ушиб сердца» Характер повреждения

Число больных

В процентах

Закрытый перелом ребер справа

13%

Ушиб грудной клетки

21,7%

Закрытый перелом ребер слева

21,7%

Перелом грудины

21,7%

Политравма (черепномозговая травма, перелом костей таза, позвоночника, ушиб почек и мягких тканей)

21,7%

Всего

100%

Таблица 2. ЭКГ-изменения у пациентов, доставленных с диагнозом «ушиб сердца» Число больных

В процентах

Синусовая тахикардия

60,8%

Синусовая брадикардия

8,7%

Изменения на ЭКГ

Тахисистолическая форма ФП

13%

Экстрасистолия (суправентрикулярная, желудочковая)

43,5%

Блокады (атриовентрикулярная блокада) 1-й ст., неполная блокада правой ножки пучка Гиса (НБПНПГ), полная блокада (ПБПНПГ), нарушение внутрижелудочковой проводимости)

56,5%

Гемодинамическая перегрузка правого предсердия

26%

Гемодинамическая перегрузка правого желудочка

43,5%

Изменения сегмента ST

30,4%

Сочетанные нарушения функций сердца

82,6%

Характер повреждения грудной клетки представлен в табл. 1. Чаще всего ушиб сердца имел место при переломе грудины, ушибе грудной клетки, закрытом переломе ребер слева. У 5 человек (21,7%) закрытая травма грудной клетки осложнилась не только ушибом сердца, но и гемопневмотораксом, подкожной эмфиземой и пневмонией. Восемь человек (34,7%) имели фоновую сопутствующую сердечно-сосудистую патологию (артериальную гипертонию — АГ, ишемическую болезнь сердца — ИБС). На боли в грудной клетке, связанные с повреждением реберно-мышечного каркаса, жаловались все 23 человека, одышку — 12 человек (52%), боли в сердце, появившиеся на 2–3-й день госпитализации, причем на фоне адекватного обезболивания, жаловались 5 пациентов (21,7%), сердцебиение, перебои в области сердца ощущали 3 человека (13%). Гипертоническая реакция (АД в пределах 160\90-140\90 мм рт. ст.) на травму наблюдалась у 10 больных (43,5 %), гипотоническая (АД-70\50-90\60 мм рт. ст.) — у 8 человек (34,7 %). Тахикардия (ЧСС — 90-200 уд. в 1 мин.) определялась у 17 человек (73,9 %), в т.ч. у 3 человек возникла фибрилляция предсердий, брадикардия (ЧСС — 50-55 уд. в 1 мин.) — у 2 человек (8,7 %), ЧСС в пределах 70-90 ударов в 1 мин. — у 4 человек (17,4%). При аускультации сердца приглушенность сердечных тонов установлена у 12 больных (51,2%), систолический шум в 1 точке аускультации — у 1 пациента, шум трения перикарда — у 1 пациента, акцент 2 тона над легочной артерией выслушивался у 3 пациентов (13%). При отдельном анализе клинической картины у пациентов, имеющих фоновую сердечно-сосудистую патологию, мы наблюдали манифестированное обострение последней. В 50% было учащение приступов стенокардии, в 50% случаев — декомпенсация АГ, в 87% случаев зафиксированы тахисистолические формы нарушения ритма. Основным скрининговым методом диагностики закрытой травмы сердца остается ЭКГ. У всех 23 пациентов (100%) были выявлены те или иные изменения функций сердца — автоматизма, возбудимости, проводимости, сократимости, признаки ишемии и повреждения миокарда, признаки гемодинамической перегрузки полостей сердца (табл. 2). Синусовый ритм был у 20 человек (87 %), из них у 14 человек (60,8%) выявлена тахикардия, у 2 — брадикардия, у 4 — ЧСС была в пределах 70-90 ударов в мин., у 3 чел. (13%) возникла тахисистолическая форма фибрилляции предсердий. Экстрасистолия (частая полиморфная, групповая желудочковая, частая суправентрикулярная) выявлена у 10 травмированных (43,5%), нарушения проводимости (неполная блокада правой ножки пучка Гиса (НБПНПГ), полная блокада (ПБПНПГ), атриовентрикулярная блокада (АВ-блокада) 1 степени, очаговая внутрижелудочковая блокада в виде расщепления комплекса QRS) зафиксированы у 13 человек (56,5 %). Изменения, связанные с перегрузкой правых отделов сердца — правого предсердия (увеличение амплитуды зубца Р в II, III, AVF-отведениях, отрицательный Р в V1–V2-отведениях), определялись у 6 человек (26%), правого желудочка (высокий зубец R в V1— V2 , смещение переходной зоны влево, персистирующий S в V5-V6) — у 10 человек (43,5%). Изменения конечной части желудочкого комплекса в виде элевации или депрессии сегмента ST и изменений зубца Т (отрицательный, сглаженный, 2-фазный) были выявлены у 7 человек (30,4%). Обращает на себя внимание одновременное сочетание различных электрокардиографических изменений у одного пациента. У 19 травмированных (82,6%) на ЭКГ одномоментно выявлялись нарушения автоматизма (тахикардия, брадикардия), возбудимости (экстрасистолия, фибрилляция предсердий), проводимости, нарушения реполяризации или признаки перегрузки правых отделов сердца (табл. 2). Значимых электрокардиографических особенностей в зависимости

КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

от локализации места повреждения грудной клетки выявлено не было. При анализе ЭКГ у пациентов, имеющих фоновую сердечнососудистую патологию с изменениями на ЭКГ по типу фибрилляции предсердий, постинфарктных рубцовых изменений, признаков гипертрофии желудочков, мы фиксировали появление тахикардии, частых суправентрикулярных, желудочковых экстрасистол, появление новых нарушений внутрижелудочковой проводимости, нарушений реполяризации. При анализе ферментативной активности крови были получены следующие данные: у всех 23 пациентов были повышены трансаминазы. У 21 пациента повышение АСТ было в пределах от 38,2 ед/л до 121 ед/л, причем повышение АСТ преобладало над АЛТ, АЛТ была повышена у 2 пациентов при нормальных значениях АСТ и составляла 43-48 ед/л. Экспресс-тест уровня сердечных тропонинов был положительный только у 2 человек (8,7%), имевших тяжелую и среднетяжелую степень ушиба сердца. У 9 травмированных (39%) при поступлении определялся лейкоцитоз (14,2-10,4*109л ), уровень гемоглобина, гематокрита у всех пациентов был в пределах нормы. Эхо-КГ — диагностика проведена 9 пациентам. У 5 пациентов, не имевших ранее сердечно-сосудистую патологию, выявлена диастолическая дисфункция левого желудочка, недостаточность трикуспидального клапана 1–2-й степени, у 3 человек — в сочетании с недостаточностью митрального клапана 1-й степени, у 1 пациента выявлены гипокинезия переднеперегородочно-верхушечной области левого желудочка и выпот в перикарде. Заключение Частота травматического повреждения сердца в структуре всех закрытых травм грудной клетки, по нашим данным, составляет от 2,2% до 3,3% (в период 2009-2010 гг.). В структуре закрытой травмы сердца преобладает ушиб сердца легкой степени тяжести, чаще у мужчин трудоспособного возраста, у каждого пятого были признаки алкогольного опьянения. В первые сутки было госпитализировано 65% травмированных. Самой частой причиной травмы сердца были дорожно-транспортные происшествия, 2-е место — падение с высоты и высоты роста человека, 3-е — удар в грудь тяжелым предметом. При анализе топической локализации повреждения грудной клетки, мы отметили, что значительно реже ушиб сердца встречается при правостороннем повреждении грудной клетки. Сопутствующей сердечно-сосудистой патологией страдали 34,7% пациентов, у 21,7% травма сердца сочеталась с переломом костей таза, позвоночника, ушибом мягких тканей, почек, гемопневмотораксом, подкожной эмфиземой и/или пневмонией. В клинической картине преобладали жалобы, связанные с повреждением реберно-мышечного каркаса, симпатоадреналовые реакции (АГ, тахикардия), маскирующие признаки миокардиальной дисфункции. При аускультации чаще всего определялась приглушенность сердечных тонов, реже — систолический шум. У пациентов, имеющих сопутствующую сердечно-сосудистую патологию, наблюдались учащение приступов стенокардии,

‘4 (52) сентябрь 2011 г. тахисистолические нарушения ритма сердца, гипер- и гипотонические реакции. По данным ЭКГ, в 60,8% случаев выявлялась синусовая тахикардия, на 2-м месте — нарушения проводимости (56,5%), на 3-м — признаки гемодинамической перегрузки правых отделов сердца, экстрасистолия в 43,5% случаев. Значимых электрокардиографических особенностей в зависимости от локализации повреждения грудной клетки выявлено не было. При Эхо-КГ наиболее частыми изменениями были клапанные дисфункции (недостаточность трикуспидального клапана, недостаточность митрального клапана), диастолическая дисфункция левого желудочка. У всех пациентов обнаружено повышение трансаминаз в сыворотке крови, чаще повышение АСТ преобладало над АЛТ. Повышение тропонинов наблюдалось только у 2 человек (8,7%), имеющих тяжелую и среднетяжелую степень ушиба сердца. Вопрос о диагностике повреждения сердца остается актуальным, т.к. общепринятые диагностические критерии отсутствуют, а травмы продолжают занимать одно из ведущих мест в структуре заболеваемости. Отсутствуют стандарты по лечению, нет сведений об отдаленных последствиях травмы грудной клетки в сочетании с ушибом сердца. ЛИТЕРАТУРА 1. Борисенко А.Л. Поражение сердца при травматической болезни. — М.: Медицина, 1990. — 180 с. 2. Гуманенко Е.К., Кочергаев О.В., Гаврилин С.В. и др. Диагностика ушиба сердца у пострадавших с сочетанными травмами груди // Вестн. хир. — 2000. — № 6. — С. 36-40. 3. Кропачева О.В. Механизмы формирования миокардиальной дисфункции и метаболическая цитопротекция при ушибе сердца. Афтореф. дис. … д. м. н. — Омск. — 2009. — С. 24. 4. Новоселов В.П., Савченко С.В., Кошляк Д.А., и др. Ультраструктурные изменения миофибрилл кардиомиоцитов как диагностический признак ушиба сердца // Актуальные вопросы судебной медицины и экспертной практики. — Барнаул — Новосибирск. — 2008. — Вып. 14. — С. 47-49. 5. Стажадзе Л.Л., Спиридонова Е.А., Лачева М.А. Ушиб сердца (этиология, клиника, терапия на госпитальном этапе) // ЦЭМПИНФОРМ, 2003, № 4. — М., НПЦ ЭМП Департамента здравоохранения г. Москвы, — С. 6-10. 6. Стажадзе Л.Л., Спиридонова Е.А., Лачаева М.А. Вопросы классификации, патогенеза, клиники и диагностики ушиба сердца // Медицина критических состояний. — 2000. — № 2. — С. 4-8. 7. Стажадзе Л.Л., Спиридонова Е.А., Лачаева М.А. ЭКГдиагностика ушиба сердца на догоспитальном этапе // Тезисы докладов Третьей московской ассамблеи «Здоровье столицы-2004», 16-17 декабря 2004 г. — М., 2004. — С. 67-68. 8. Шепеленко А.Ф., Кирилов М.М., Шепеленко Н.Д. Патология внутренних органов при травме в терапевтической клинике. — Медицинское информационное агентство. — М., 2007. — С. 333. 9. Шепеленко А.Ф., Шепеленко Н.Д., Кириллов М.М. Диагностика и лечение сочетанной патологии легких и сердца при травме в условиях терапевтического стационара // Пульмонология. — 2004. — № 4. — С. 81-86.

WWW.PMARCHIVE.RU САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» КАРДИОЛОГИЯ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Å.À. ×ÓÄÀÊÎÂÀ, Ã.Ñ. ÃÀËßÓÒÄÈÍÎÂ Ãîðîäñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà èì. Í.È. Ïèðîãîâà, ã. Îðåíáóðã Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

93 616.127.132.2

Äèàñòîëè÷åñêàÿ äèñôóíêöèÿ ìèîêàðäà, îñîáåííîñòè ðåìîäåëèðîâàíèÿ ñåðäöà ó áîëüíûõ ñ îñòðûì êîðîíàðíûì ñèíäðîìîì è ïîñòèíôàðêòíûì êàðäèîñêëåðîçîì

×óäàêîâà Åëåíà Àëåêñååâíà ñîèñêàòåëü êàôåäðû ôàêóëüòåòñêîé òåðàïèè è êàðäèîëîãèè 460036, ã. Îðåíáóðã, óë. Ïðîñòîðíàÿ, ä. 16, êâ. 124, òåë. (3532) 66-82-10, e-mail: elchud@qip.ru

У 72 пациентов, перенесших острый коронарный синдром, установлены признаки диастолической дисфункции по гипертрофическому типу и прогрессирование с формированием псевдонормального типа, которое сопровождается ухудшением показателей ремоделирования. Ключевые слова: острый коронарный синдром, ишемическая болезнь сердца, диастолическая дисфункция, ремоделирование левого желудочка.

E.A. CHUDAKOVA, G.S. GALYAUTDINOV Municipal Clinical Hospital n.a.N.I.Pirogov, Orenburg Kazan State Medical University

Diastolic myocardial dysfunction, remodeling the heart in patients with acute coronary syndromes and postinfarction cardiosclerosis In 72 patients with acute coronary syndrome diastolic dysfunction signs mounted signs on the hypertrophic type and progression of the formation of pseudonormal type, which is accompanied by a deterioration in remodeling. Keywords: acute coronary syndrome, coronary heart disease, diastolic dysfunction, left ventricular remodeling.

Медико-социальное значение заболеваний сердечнососудистой системы чрезвычайно велико во всех странах, поскольку они вносят основной вклад в формирование структуры заболеваемости, инвалидности и смертности (4, 7). Внимание многих физиологов и клиницистов в последние годы привлекает изучение механизмов развития диастолической дисфункции миокарда левого желудочка при хронической ишемической болезни сердца (ИБС), различных вариантах острого коронарного синдрома (ОКС) и аспекты ее манифестации в диастолическую сердечную недостаточность (СН) с прогрессированием хронической сердечной недостаточности (ХСН) (1, 11). Необходимо отметить патогенетическую взаимосвязь нарушения диастолической функции миокарда с гипертрофией, фиброзом,

гибернацией, ишемией миокарда (12, 13). Установлена также взаимосвязь между степенью выраженности диастолической дисфункции сердца и тяжестью ХСН, а так же толерантностью к физическим нагрузкам, качеством жизни и риском внезапной смерти (1, 5). Диастолическая дисфункция (ДД) миокарда у больных с ИБС (в частности с различными вариантами ОКС — нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда без зубца Q) является прогностически важным фактором (15, 18). Выделяют три основных типа нарушения диастолической функции левого желудочка — гипертрофический, псевдонормальный и рестриктивный (1, 9). Последний имеет наихудший прогноз у больных с ИБС. Рестриктивный тип нарушения диастоли-

КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ческого наполнения левого желудочка является важнейшим предиктором сердечно-сосудистой смертности и вынужденной трансплантации сердца (14, 19). Особенностью дезадаптивного ремоделирования левого желудочка у больных, перенесших острый инфаркт миокарда без зубца Q (ОИМ без зубца Q), является тенденция к развитию рестриктивного типа диастолического наполнения левого желудочка. Доказано, что функциональный класс по NYHA, толерантность к физическим нагрузкам и качество жизни у больных с ХСН в большей степени коррелируют с рестриктивным нарушением диастолической функции, чем с систолической дисфункцией (2, 16). В норме диастолическое наполнение сердца регулируется сложными взаимодействиями множества кардиальных и экстракардиальных факторов (8, 10). ИБС (хронические формы и острые состояния) играет ведущую роль в ремоделировании сердечной мышцы с развитием диастолической дисфункции и диастолической СН (2, 3, 15). Изучение нарушений диастолической функции сердца у больных, перенесших ОКС, необходимо для выявления степени риска развития возможных осложнений ИБС и своевременной их коррекции (21, 22). Цель настоящего исследования — оценить степень нарушения диастолической функции миокарда ЛЖ, особенности ремоделирования сердца у больных, перенесших ОКС, и их взаимосвязь с развитием различных степеней тяжести ХСН. В исследование включены 72 пациента, перенесших ОКС и 28 здоровых лиц (средний возраст всех обследуемых 54±3 года). Из исследования исключены лица, имеющие убедительные данные за крупноочаговый инфаркт миокарда или тяжелый сопутствующий фон (злокачественные новообразования, сахарный диабет, тяжелые сопутствующие заболевания в фазе обострения, выраженная органная недостаточность). Первую группу (n=38) составили больные, перенесшие ОИМ без зубца Q, вторую (n=34) — после стабилизации нестабильной стенокардии. Исследование проводилось через три дня и через год после перенесенного ОКС. Все обследуемые получали стандартное лечение игибиторами АПФ, антагонистами кальция, β-блокаторами, аспирином, нитратами, антикоагулянтами и дезагрегантами. Центральная гемодинамика изучалась по данным однои двухмерной эхокардиографии (эхокардиограф Toshiba SSH — 140 A/G, Япония) с исследованием показателей систолической функции левого желудочка (ЛЖ), характеризующих его глобальную сократительную способность — это фракция выброса и степень укорочения передне -заднего размера ЛЖ. Определяли основные эхокардиографические показатели для оценки ремоделирования сердца (Hux Ch. et al., 2010). Основные методы определения размеров, объемов и сократительной функции ЛЖ Линейные размеры сердца (измерения на базальном, среднем и верхушечном уровнях): 1) толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП) в систолу и диастолу; 2) толщина задней стенки ЛЖ (ТЗС ЛЖ) в систолу и диастолу; 3) толщина передней стенки в систолу и диастолу; 4) толщина боковой стенки в систолу и диастолу; 5) переднее — задний размер ЛЖ в систолу и диастолу. Объемные показатели (длинная ось ЛЖ от основания митрального клапана до верхушки): 1) конечный диастолический объем ЛЖ (КДО ЛЖ); 2) конечный систолический объем ЛЖ (КСО ЛЖ), ударный объем ЛЖ (УО ЛЖ); 3) масса миокарда ЛЖ (ММ ЛЖ); 4) индексированные к площади поверхности тела (ППТ) показатели; 5) фракция выброса ЛЖ (ФВ ЛЖ); 6) индекс относительной толщины стенки ЛЖ (ИОТС): ИОТС

КАРДИОЛОГИЯ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. = (ТМЖП + ТЗСЛЖ)/КДР ЛЖ (пограничное значение 0,42); 7) индекс сферичности: ИСсист = КСР/продольный размер ЛЖ в систолу, ИСдиаст = КДР/продольный размер ЛЖ в диастолу; 8) миокардиальный стресс ЛЖ (МС ЛЖ) в конце диастолы выражает преднагрузку, в конце систолы — постнагрузку. Вычисление показателей, отражающих процессы ремоделирования (индекс сферичности, миокардиальный стресс ЛЖ, индекс относительной толщины стенки ЛЖ), проводились по расчетным формулам (Ю.Н. Беленков и др., 1996; S.Wagner et al., 1991). По данным Ю.В. Белова и соавт. (2007), «пороговое» значение компенсаторного увеличения КДО ЛЖ находится в пределах 182,7±3,28 мл. После прохождения этой «границы» дальнейшая дилатация ЛЖ становится дезадаптивной. В качестве нормы рассматривали значения индексированной массы миокарда (ИММЛЖ) <116г/кв. м у мужчин и <104 г/кв. м у женщин (5, 10, 15). В соответствии со значениями ИММЛЖ и ИОТС выделяли следующие типы геометрии ЛЖ: концентрическую гипертрофию (увеличение ИММЛЖ в сочетании с ИОТС≥0,45), эксцентрическую гипертрофию (ИММЛЖ превышает нормальные показатели, а ИОТС<0,45), концентрическое ремоделирование (ИОТС≥0,45 при нормальной его массе), нормальную геометрию (показатели ИММЛЖ и ИОТС в пределах нормы). Масса миокарда левого желудочка (ММ ЛЖ, в г) определялась двумя способами (в зависимости от возможности визуализации). 1) ММ ЛЖ = 1,05 х объем миокарда, где объем миокарда = общий объем миокарда — КДО ЛЖ, 1,05 — плотность миокарда и по формуле Devereux R. (Devereux R. B., Reichek N., 1986), 2) ММ = 1,04 х [(МЖП + ЗСЛЖ + КДР)3— (КДР)3] — 13,6 (1, 11, 16). Диастолическая функция левого желудочка исследовалась методом импульсноволновой допплерэхокардиографии по спектру трансмитрального диастолического потока (1, 15, 17). Определялась скорость раннего Ve и позднего Va диастолического наполнения ЛЖ, отношение скорости раннего и позднего диастолического давления Ve/Va характеризующее структуру диастолического наполнения ЛЖ. Исследовали скорость кровотока в систолу левого предсердия А, интеграл скорости кровотока раннего диастолического наполнения Е. В качестве основных критериев использовали соотношение Е/А, время замедления раннего трансмитрального потока, пиковая скорость волн Е и А. Определялось время изоволюмического расслабления ЛЖ (ВИР). По общепринятым критериям с учетом возрастных норм определяли типы диастолической дисфункции ЛЖ: с замедлением релаксации (Е/А<0,9) и рестриктивный (E/A>2). За критерии адаптивного ремоделирования ЛЖ принимали систолическую дисфункцию (ФВ≤45%) в сочетании с ИСс>0,70 и 0,3<ИОТС<0,45 и/или диастолическую дисфункцию. Ремоделирование считали дезадаптивным при систолической дисфункции (ФВ≤45%) в сочетании с ИСс>0,80 и ИОТС<0,30 и/или дистолической дисфункции — наличии рестриктивного типа потока (16). Статистический анализ полученных данных проводился с применением программы Statistika 6,0 в редакции электронных таблиц Excel. Для сравнения дискретных величин использовались непараметрические критерии: для несвязанных выборок — парный критерий Манна — Уитни, для связанных — критерий Вилкоксона. Непрерывные переменные представлены в виде М±m (среднее арифметическое ± ошибка средних). Критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы (р) принимали меньше 0,05. Необходимость исследования структурного функционального состояния ЛЖ у пациентов с ИБС связана прежде всего с фактом наличия несоответствия между степенью выраженности проявлений ХСН и изменением миокарда.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. Таблица 1. Показатели Эхо-КГ исследования у больных с различными вариантами острого коронарного синдрома на третьи сутки после события (М±m)

Острый инфаркт миокарда без зубца Q (n=34)

Нестабильная стенокардия (n=38)

Показатели ЭХО-КГ исследования

Контрольная группа (n=28)

Обследуемые группы

КСО, л/м2

62,7±0,90

65,1±0,79*

64,8±1,01*

КДО, л/м

17,8±1,05

20,7±1,21*

21,4±1,43*

УО, мл

67,1±0,83

64,1±0,94*

61,8±0,86**

ФВ,%

62,7±0,87

57,4±0,87

56,9±0,81

ЧСС

72,4±1,24

70,3±1,12

69,2±1,62

ИММЛЖ, г/м2

104,6±1,52

149,1±5,50*

150,7±4,74*

ИОТС, относит. Ед.

0,38±0,07

0,47±0,04*

0,48±0,02*

МСс, г/см2

71,2±2.21

101,3±0,62*

102,1±0,49*

113,9±1,89

136,4±1,69*

134,5±2,01*

КСР, мм/м

24,7±0,81

29,1±1,31*

28,7±1,09*

КДР, мм/м2

14,9±0,64

18,6±1.72*

18,4±1,83*

Ve, см/с

69,7±1,98

64,7±0,74

63,5±0,82

МСд, г/см

2 2

Va, см/с

80,2±2,06

84,9±0,44

86,8±0,94

Ve/ Va

0,87±0,05

0,76±0,12*

0,73±0,13*

Е, см/с

69,3±1,62

62,4±1,23

61,7±1,27

А, см/с

50,2±1,33

56,7±0,93

57,9±1,34

Е/А

1,38±0,28

1,09±0,08*

0,95±0,13*

ВИР, сек

0,085±0,004

0,094±0,007*

0,096±0,009*

* p<0,05 — по сравнению с показателями в группе контроля, ** p<0,05 — по сравнению с показателями в первой группе

Сравнение групп по динамике исследуемых показателей выявило (табл. 1), что изучаемые параметры достоверно различаются в зависимости от варианта ОКС при сравнении с группой контроля. Так, показатели, характеризующие систолическую функцию, распределились следующим образом: КСО и КДО у больных с НС составили 65,1±0,79 л/м2 и 20,7±1,21 л/м2 и были, соответственно, больше на 4,4% и на 16,3%, чем в контрольной группе (р<0,05). Достоверных различий на третьи сутки после события у пациентов первой и второй группы не было. Увеличение объемов сердца у больных с ИБС является показателем компенсаторного увеличения полости ЛЖ, направленного на сохранение УО. При анализе других объемных характеристик выявлено, что у больных с ОКС ИММЛЖ и ИОТС составили 149,1±5,50 г/м2 и 0,47±0,04 отн. ед. соответственно и превышали показатели в контрольной группе, соответственно, на 42,5% и 26,3% (р<0,05). УО у пациентов с ИБС составил 64,1±0,94 мл и 61,8±0,86 у больных с ОКС мл соответственно, что, соответственно, меньше на 4,47% и 7,89% по сравнению с группой контроля (р<0,05).

При сравнении объемных параметров ЛЖ через три дня после события в первой и во второй группах достоверно не различались, что соответствует литературным данным (2, 5, 15). Результаты нашего исследования свидетельствуют, что преимущественным типом ремоделирования у больных, перенесших ОКС в сочетании с артериальной гипертонией, при отсутствии выраженной ХСН является концентрический вариант и это можно рассматривать как результат воздействия гемодинамической нагрузки объемом и сопротивлением (14). При этом увеличивается не только масса миокарда, но и его толщина, что способствует уменьшению напряжения стенки ЛЖ и препятствует тем самым расширению полости. Наблюдалась связь показателей ремоделирования ЛЖ и его диастолической функции: ИСФд и скорости потока в фазу быстрого заполнения Е (r=0,51, р=0,05); ИСФд и Е/А (r=0,41, р<0,05); ИОТС и Е/А (r =— 0,72, р=0,044), ВИР (r=0,46; р=0,084), ИММЛЖ и ВИР (r=0,32, р=0,034). Анализ выявленных взаимосвязей позволяет сделать вывод о том, что изменение геометрических показателей на стадии замедленной релаксации миокарда положительно влияет на заполнение ЛЖ: сферификация полости способствует увеличению скорости Е и соотношению Е/А, что в данной ситуации можно расценивать как элемент адаптивного ремоделирования, а нарастание дилатации в конце систолы, увеличение массы миокарда и ИОТС вызывают ухудшение расслабления, что соответствует литературным данным (1, 5, 16). В ходе исследования диастолической функции ЛЖ у всех больных с ОКС, вне зависимости от вариантов развития, выявили ее нарушение в виде достоверного увеличения время изоволюмического расслабления на 10,6% и 12,9% соответственно и изменение трансмитрального диастолического потока преимущественно по гипертрофическому типу. Структура диастолического наполнения ЛЖ Ve/ Va представлена снижением Ve у больных первой и второй групп соответственно на 7,2% и 8,9% и увеличением Va на 5,8% и 8,2% на третьи сутки после события (р<0,05). Данные изменения диастолической функции ЛЖ согласуются с данными литературы (2, 15) о диастолической дисфункции ЛЖ при ИБС, обусловленной повышенной жесткостью миокарда в связи с ишемическими атаками (табл. 2). Пиковая скорость потока Е у больных с НС была равна 62,4±1,23 см/с, у пациентов с ОИМ без з.Q — 61,7±1,27 см/с, пиковая скорость потока А, соответственно, составила 56,7±0,93 см/с и 57,9±1,34 см/с. Выявили снижение индекса Е/А в первой и во второй группах соответственно на 21,1% и 23,01% (р<0,05). При корреляционном анализе получена связь величин Ve/ Va и Е/А со значениями КСО (r = 0,38, p<0,05), ФВ (r = 0,35, p<0,05). Результаты корреляции согласуются с данными литературы о наличии зависимости спектра трансмитрального диастолического потока от объемных показателей и сократимости ЛЖ (3, 15, 18). Через три дня после события у всех пациентов имелись нарушения диастолической функции ЛЖ в виде снижения Ve и увеличения Va. Значение величины Ve/Va была меньше 1, отношение Е/А — больше 1. Через год отмечалась тенденция к росту индексов Ve/Va и Е/А: псевдонормализация процесса. Через год у больных, перенесших ОКС, выявили некоторое увеличение величин Ve/ Va и Е/А по сравнению с таковыми, полученными на третьи сутки после события, в первой группе, соответственно, на 10,5% и 14,7% и во второй — соответственно, на 9,6% и 10,4%. Таким образом, при анализе исходных показателей центральной и периферической гемодинамики у больных с ОКС через три дня и через год после события получены достоверные различия в зависимости от варианта развития ОКС. У больных,

КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Таблица 2. Показатели пиковых скоростей потока крови у больных, перенесших острый коронарный синдром, через три дня и через год после события (М±m). Показатели диастолической функции левого желудочка сердца

Сроки обследования больных Первая группа (через три дня после установления диагноза)

Вторая группа (через год после перенесенного ОКС)

НС (n=38)

ОИМ (n=34)

НС (n=38)

ОИМ (n=34)

Ve, см/с

64,7±0,74

63,5±0,82

67,4±0,84

66,2±1,01

Va, см/с

84,9±0,44

86,8±0,94

80,2±0,75

82,8±0,63

Ve/ Va

0,76±0,12

0,73±0,13

0,84±0,17

0,90±0,19*

Е, см/с

62,4±1,23

61,7±1,27

65,3±1,26

64,6±1,67

А, см/с

56,7±0,93

57,9±1,34

52,3±1,05

60,4±1,46*

Е/А

1,09±0,08

0,95±0,13

1,25±0,079

1,07±0,09*

0,094±0,007

0,096±0,009

0,089±0,0081

0,091±0,0088

ВИР, сек

*p<0,05 — по сравнению с показателями в первой группе перенесших ОИМ без зубца Q, имели место более выраженные нарушения систолической и диастолической функций ЛЖ с формированием дезадаптивного ремоделирования миокарда, что свидетельствует о прогрессировании ХСН. Выводы 1. У больных, перенесших ОКС, независимо от варианта развития имеются признаки диастолической дисфункции по гипертрофическому типу, отмечается прогрессирование ее нарушений с формированием псевдонормального типа. 2. Прогрессирование диастолической дисфункции у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом сопровождается ухудшением показателей ремоделирования. Увеличение соотношения конечно-диастолического к конечно — систолическому объемов левого желудочка до 2,25 и более через год после перенесенного инфаркта миокарда характеризует благоприятное течение постинфарктного ремоделирования и адекватность функции левого желудочка уровню преднагрузки. 3. У пациентов, перенесших ОИМ без зубца Q, вероятность развития дезадаптивной морфофункциональной перестройки ЛЖ, прогрессирования ХСН и снижение качества жизни значительно выше, чем у больных с НС. 4. Своевременно выявление диастолической дисфункции ЛЖ у больных с ОКС позволяет своевременно начинать адекватную терапию, которая препятствует прогрессированию диастолической дисфункции, улучшает прогноз и качество жизни.

ЛИТЕРАТУРА 1. Агеев Ф.Т. Диастолическая сердечная недостаточность: 10 лет знакомства // Сердечная недостаточность. — 2010. — № 1 (11). — С. 69-76. 2. Аляви Б.А. Нарушение систолической функции левого желудочка при остром коронарном синдроме в зависимости от типов конечной трасформации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2008. — № 2 (7). — С. 26-27. 3. Аляви Б.А., Якубов М.М. Структурно-функциональное состояние левого желудочка при остром коронарном синдроме // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2008. — № 2 (7). — С. 26. 4. Беленков Ю.М., Овчинников А.Г. Должны ли мы лечить диастолическую сердечную недостаточность так же, как и систолическую? // Сердечная недостаточность. — 2004. — Т. 5. — № 4 (26). — 116-121.

КАРДИОЛОГИЯ

5. Волкова И.И. Ремоделирование сердца и сосудов при ишемической болезни сердца // Патология кровообращения и кардиохирургия. — 2010. — № 4. — С. 96-98. 6. Гильмутдинова Л.Т., Сыртланова Э.Р., Шарапова С.П. Влияние фозиноприла натрия на функциональное состояние эндотелия у больных с артериальной гипертонией с метаболическим синдромом // Кардиология. — 2005. — № 1. — С. 45-50. 7. Жарко В.И., Черепков В.З., Цыбин А.К. Состояние здоровья населения и стратегия развития здравоохранения // Здравоохранение. — 2007. — № 1. — С. 4-13. 8. Косинец А.Н., Руденко В.П., Подпалов В.П. и др. Диастолическая дисфункция миокарда: диагностика и подходы к лечению // Здравоохранение. — 2006. — № 10. — С. 4-9. 9. Кочкина М.С., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Измерение жесткости артерий и ее клиническое значение // Кардиология. — 2005. — № 1. — С. 63-81. 10. Кудряшов Е.А., Скибницкий В.В., Спиропулос Н.А., Крамская А.М. Оценка клинической эффективности ингибитора АПФ лизиноприла у больных с артериальной гипертензией // Рос. кардиол. журнал. — 2004. — № 5. — С. 78-80. 11. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Коротеев А.В., Ревишвили А.Ш. Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности (третий пересмотр). Российские рекомендации. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН хронической сердечной недостаточности (третий пересмотр) (утверждены конференцией ОССН 15 декабря 2009 года)/ / Сердечная недостаточность. — 2010. — № 1 (11). — С. 1-64. 12. Марцевич С.Ю. Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента лизиноприл: особенности применения в кардиологии с учетом данных доказательных исследований // Рос. кардиол. журнал. — 2004. — № 3. — С. 55-57. 13. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Шатунова И.М. и др. Роль b-адреноблокаторов в лечении и прогнозе жизни больных хронической ишемической болезнью сердца // Кардиология. — 2001. — № 1. — С. 85-91. 14. Сайганов С.А. Ишемическая дисфункция левого желудочка и острая сердечная недостаточность при первых и повторных инфарктах миокарда нижней локализации // Скорая медицинская помощь. — 2010. — № 2. — С. 41-46. 15. Сергеева Л.И., Панев Н.И. Общие закономерности и патогенетическая значимость постинфарктного ремоделирования в прогрессировании хронической сердечной недостаточности // БЮЛЛЕТЕНЬ СО РАМН. — 2008. — № 5 (133). — С. 121-126 Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

À.Ï. ØÀÂÐÈÍ, ß.Á. ÕÎÂÀÅÂÀ Ïåðìñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ èì. àêàä. Å.À. Âàãíåðà

97 612.143

Âçàèìîñâÿçü ñîñóäèñòîãî ìèêðîâîñïàëåíèÿ ñ òîëùèíîé êîìïëåêñà èíòèìà-ìåäèà è óðîâíåì àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ

Øàâðèí Àíäðåé Ïåòðîâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû òåðàïèè è ñåìåéíîé ìåäèöèíû 614045, ã. Ïåðìü, óë. Ïóøêèíà ä. 114, êâ. 1, òåë/ôàêñ: (342) 236-58-87, 8-912-885-99-10, e-mail: ashavrin1@mail.ru

У 214 человек (средний возраст 43,2±0,5 лет), разделенных на 5 групп по уровню артериального давления (АД), согласно классификации ВОЗ (2004), проведено комплексное обследование, включавшее измерение толщины комплекса интимамедиа (КИМ), определение в плазме крови маркеров воспаления (CRP, TNFα, IL-1, IL-8, IL-4). Выявлено, что уровень систолического и диастолического АД связан с повышением концентрации в крови растворимых факторов сосудистого микровоспаления и сопровождается увеличением толщины КИМ сосуда. Изменения сосудистой стенки, выраженность воспалительного процесса являются практически идентичными у лиц с высоким нормальным АД и у гипертоников. Ключевые слова: воспаление, толщина комплекса интима-медиа, артериальное давление.

A.P. SHAVRIN, Y.B. KHOVAEVA Perm State Medical Academy. of n. a. Acad. E. Wagner

Correlation of vascular micro inflammation with intima-media complex thickness and the level of arterial pressure Complex investigation consisted in estimation of intima-media complex (IMC) thickness and markers of inflammation (CRP, TNFα, IL-1, IL-8, IL-4) in blood plasma was carried out in 214 persons (aged 43,2±0,5) divided into 5 groups in accordance with the level of arterial pressure (WHO classification, 2004). It was established that the level of systolic and diastolic arterial pressure is connected with the increase of concentration of micro inflammation soluble factors in blood and is accompanied by the increase of vascular intimamedia complex thickness. Changes in vascular wall and expression of inflammation are practically identical in persons with high normal arterial pressure and patients with hypertension. Keywords: inflammation, intima-media complex thickness, arterial hypertension.

Введение Артериальная гипертензия (АГ), будучи одним из самых распространенных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) не только в России, но и во всем мире, является важнейшим фактором, который существенно ухудшает прогноз жизни пациентов [1, 2]. Механизмами повышения артериального давления считают повышение тонуса сосудистой стенки, активности симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой системы, задержку в организме жидкости и др. [3]. Важную роль в регуляции сосудистого тонуса играет эндотелиальная выстилка сосудов. Известно, что эндотелий регулирует местные процессы гемостаза, пролиферации, миграции клеток в сосудистую стенку

и, наконец, сосудистый тонус, синтезируя факторы дилатации и констрикции [4]. В случае повреждения эндотелия формируется его дисфункция с развитием артериальной гипертензии [5, 6]. Так же имеются указания на определенную связь АГ с воспалительным процессом [7, 8]. Биологическими маркерами воспалительного процесса являются: С-реактивный белок (CRP), провоспалительные цитокины (IL1, IL6, IL8, INFγ, TNFα) и другие реактанты воспаления [9]. Целью работы являлась оценка выраженности сосудистого микровоспаления, состояния комплекса интима-медиа сонных артерий при разном уровне артериального давления.

КАРДИОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

мерение КИМ проводили от внутренней стенки интимы до наружной стенки меди, не включая размер адвентиции. Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программного пакета «Статистика» версия 6.2, с определением числовых характеристик переменных — средней арифметической (М), средней ошибки выборки (m), и определением достоверности различий (р). Для анализа различий применялись парный критерий Стьюдента (t), и непараметрические методы (критерий Вилкоксона и Манна — Уитни). Результаты исследования были подвергнуты математической обработке с использованием кластерного анализа. Массив данных был стандартизирован согласно рекомендациям разработчиков программы Statistica-6.2. Процесс кластеризации проводился с использованием метода одиночной связи, определяющего первичный кластер, к которому в дальнейшем последовательно присоединяется наиболее близкий показатель по принципу «ближайшего соседа». Критерием объединения является величина евклидового расстояния (d) [11]. Результаты и обсуждение При исследовании CRP было выявлено различное его количество у пациентов с разным уровнем АД (рис. 1). Минимальное количество CRP выявлено в первой группе — 1,32±0,8 мкг/мл. В группах лиц с оптимальным и нормальным АД количество CRP было соответственно 2,22±0,7 мкг/мл и 2,7±1,3 мкг/мл (p>0,05). Наибольшие величины CRP, причем практически одинаковые, выявлены в группе пациентов с высоким нормальным АД (7,2±1,2 мкг/мл) и у лиц с АГ (7,17±1,3 мкг/ мл), что достоверно больше, чем в первой, второй и третьей группах (p=0,0001).

Рисунок 1. Величины толщины КИМ и количества CRP в исследуемых группах 8

CRP

0,9

0,8

0,7 5

0,6

0,5

0,4

0,3 2 0,2 1

0,1

Таблица 1. Цитокины у лиц с различным уровнем АД (M ± m) Уровень артериального давления САД/ДАД мм рт. ст. Показатель

<110/70

110/70-119/79

120/80-129/84

130/85— 139/89

>140/90

IL1, пг/мл IL4, пг/мл IL8, пг/мл TNFα, пг/мл

2,4±0,4 6,3±1,3 5,6±1,5 1,4±0,2

3,2±0,4 10,9±1,7 12,3±1,1 1,7±0,4

3,8±0,5 4,8±1,1 19,6±1,4*1 3,3±0,5

15,6±1,0* 4,2±1,9 51,6±3,5*1,2 8,1±1,3*1,2

11,1±0,9*1 3,3±0,8*2 78,9±4,1*1,2 7,2±0,8*1,2

Примечания: * — p=0,04-0,01 Обозначения: IL — интерлейкины 1, 4. 8, TNFα — фактор некроза опухоли альфа

КАРДИОЛОГИЯ

Материал и методы Обследовано 214 человека (103 мужчины и 111 женщины). В зависимости от уровня артериального давления (АД) обследованные лица были разделены на пять групп. Первую группу составили лица с систолическим артериальным давлением (САД) менее 110 мм рт. ст. и диастолическим артериальным давлением (ДАД) менее 70 мм рт. ст. (23 человека — 8 мужчин и 15 женщин, средний возраст 41,8±2,5 года). Вторую группу составили лица с оптимальным уровнем артериального давления — от 110/70 до 119/79 мм рт. ст. Такое АД выявлено у 18 человек, из них 7 мужчин и 11 женщин, средний возраст в группе — 39,6±1,5 года. В третью группу вошли лица с нормальными значениями АД — от 120/80 до 129/84 мм рт. ст. Эту группу составили 30 человек, из них 18 мужчин и 12 женщин. Средний возраст — 43,6±1,4 года. Четвертую группу составили 51 человек (32 мужчины и 19 женщин), средний возраст 42,1±1,8 года, у которых регистрировалось высокое нормальное АД в пределах от 130/85 до 139/89 мм рт. ст. В пятую группу включены 92 человека, из них 38 мужчин и 54 женщины, средний возраст 44,3±1,2 года, у которых АД было выше 140/90 мм рт. ст. Критерии включения: практически здоровые мужчины и женщины в возрасте от 25 до 60 лет, отсутствие каких-либо острых и хронических заболеваний органов и систем, а так же лица с впервые выявленной нелеченной артериальной гипертензией. Критерии исключения: наличие по данным клинического обследования поражений органов мишеней и ассоциированных клинических состояний, наличие в анамнезе перенесенного инсульта или инфаркта миокарда, сердечная недостаточность любого функционального класса, сахарный диабет 1-го и 2-го типов, ожирение, наличие острых и обострения хронических заболеваний органов и систем, беременность. Исследование включало в себя клиническое обследование с определением антропометрических параметров и уровня АД согласно рекомендациям ВНОК [10], лабораторные исследования — общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови с определением уровня креатинина, мочевой кислоты, липидного спектра. Наличие и выраженность воспаления оценивали по количеству CRP и цитокинов: — фактор некроза опухолей альфа (TNFα), интерферон гамма (INFγ), интерлейкинов (IL) 1, 4, 8. CRP определяли иммуноферментным методом (ИФМ) тест-системами SeroELISA «Diagnostic Systems Laboratories» (США); цитокины — ИФМ с помощью отечественных тест-систем ООО «Цитокин» (СПб). Дуплексное исследование брахеоцефальных сосудов проводилось на аппарате Аloka 5000, линейным датчиком 7-19 МГц в В-и PW-режиме. Толщину комплекса интима-медиа (КИМ) определяли в диастолу в максимальном разрезе по задней стенке в общей сонной артерии (ОСА) на уровне 1,5-2 см до бифуркации. Исследование проводили синхронно с ЭКГ. Из-

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

соответственно, что достоверно больше, чем в первых трех группах (p=0,01).

Рисунок 2. Зависимость уровня АД от толщины КИМ в исследуемых группах 180

160 140

0,9

0,8

0,7

120

0,6 100 0,5

. .

Поскольку CRP является характерным лабораторным признаком воспалительного процесса [9], то увеличение его количества у лиц четвертой и пятой групп следует рассматривать как показатель наличия воспаления. Необходимо подчеркнуть, что при проведении парного корреляционного анализа в 4-й и 5-й группах, то есть там, где наблюдается значительное возрастание и величины КИМ и количества CRP, между ними уровень корреляции составил r=0,64-0,72 (p=0,01). Особенности воспалительного процесса характеризуются не только уровнем СRP, но и провоспалительными цитокинами — IL-6, IL-1 и TNFα, которые регулируют выработку СRP [9,12]. Из таблицы 1 видно, что показатели этих цитокинов значительно отличаются в 4-й и 5-й группах (р=0,4-0,01). Одновременно с этим отмечается уменьшение противовоспалительного цитокина IL-4. Цитокин IL-1 является индуцибельным белком, синтез которого начинается в ответ на повреждение тканей, и он необходим для развития воспаления [12]. Повышение количества IL-1 в крови может влиять на уровень АД, поскольку IL-1 способен модулировать уровень продукции нейромедиаторов и стимулировать симпатоадреналовую систему. Однако, в нашем исследовании четкой корреляционной зависимости между АД и количеством IL-1 в 1-й, 2-й и 3-й группах не выявлено. В тоже время в 4-й и 5-й группах имеется умеренная, но достоверная корреляция между толщиной КИМ и уровнем IL-1 (r=0,36-0,44, p=0,03), что может рассматриваться как наличие внутрисосудистого микровоспаления [8]. На развитие воспалительного процесса при повышении АД указывают и провоспалительные цитокины IL-8 и TNFα, количество которых, в нашем исследовании, увеличивается по мере повышения артериального давления. Уровень IL-8, основного хемоатрактанта лейкоцитов [9, 12], значительно возрастает у лиц с высоким нормальном АД и у лиц с АГ. В этих группах его количество достигает значений, которые характеризуют системную воспалительную реакцию [13], причем в этих случаях имеется прямая корреляция между IL-8 и толщиной КИМ (r=0,36, p=0,04). Количество TNFα также значительно увеличивается в 4-й и 5-й группах, при этом достигая степени достоверности (p=0,03-0,01). Повышение уровня TNFα рассматривается многими авторами как фактор повреждения эндотелия сосудов. Так, S.D.Katz и соавт. показали наличие связи между титром TNFα и NO-зависимой релаксацией плечевой артерии [14]. TNFα способствует повышению генерации свободных радикалов и может явиться причиной интенсификации процессов апоптоза эндотелия сосудов и инактивации оксида азота. Все эти процессы ослабляют эндотелийзависимую релаксацию сосудов [15]. Кроме регуляции воспалительной реакции, IL-1, IL-8 и TNFα стимулируют пролиферацию эндотелиоцитов, привлекают в очаг воспаления клетки крови, усиливают синтез коллагена фибробластами [9,13]. Это ведет при развитии воспаления в сосудах к изменению структуры их стенки и может играть патогенетическую роль в повышении АД. Эффекты IL-4 называют противовоспалительными, так как этот цитокин подавляет продукцию TNFα и стимулирует образование антител [12]. В нашем исследовании выявлена тенденция к уменьшению количества IL-4 по мере повышения АД, что, вероятно, ведет к снижению противовоспалительной активности в сосудах. Анализ показателей толщины КИМ в изучаемых группах показывает, что его величина увеличивается с повышением давления (рис. 2). Причем в первых трех группах это увеличение статистически не значимо и находится в пределах от 0,55±0,02 мм в первой группе до 0,66±0,03 мм в третьей группе. В четвертой и пятой группах толщина КИМ значительно увеличилась и в среднем составила 0,89±0,01 и 0,87±0,02 мм

80 0,4 60

0,3

0,2

0,1

0 1

Обозначения: САД — систолическое артериальное давление, ДАД — диастолическое артериальное давление, КИМ — толщина комплекса интима-мадиа

Взаимосвязь величины КИМ и уровня АД подтверждается также данными корреляционного анализа. Коэффициент корреляции между САД и КИМ в группах составил: в первой группе r=0,29, во второй r=0,32, в третьей r=0,36, в четвертой и пятой группах корреляция была более высокой r=0,56-63, (во всех случаях p<0,05). Корреляционная взаимосвязь между ДАД и КИМ в группах выражалась следующими показателями в 1-й r=0,36, во 2-й и 3-й r=0,41 (p<0,05). В четвертой и пятой группе эта взаимосвязь выражалась r=0,54 и 58 (p=0,02).

Рисунок 3. Дендрограмма кластеров исследуемых показателей (метод одиночной связи)

TNFa

CRP

( )

Обозначения: САД — систолическое артериальное давление, ДАД — диастолическое артериальное давление, КИМ — толщина комплекса интима-мадиа, TNFa — фактор некроза опухоли альфа, CRP — С-реактивный белок

КАРДИОЛОГИЯ

100

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Некоторые особенности взаимоотношения изучаемых показателей с толщиной КИМ раскрывает кластерный анализ (рис. 3). На рисунке видно, что КИМ образует кластер с показателем воспалительного процесса — TNFα. Этот кластер образуется на расстоянии d=8,9 усл. ед., и находится в тесной линейной связи с первичным кластером, объединяющим САД и ДАД (d=6,4 усл. ед.). Таким образом, эти данные подчеркивают, что именно воспалительный процесс в сочетании с уровнем артериального давления (САД и ДАД) являются наиболее значимыми факторами утолщения КИМ. Если рассматривать увеличение толщины КИМ как результат внутрисосудистого воспаления, то становиться понятно, почему эти линейные взаимоотношения завершает показатель воспаления — CRP, который формирует с этими показателями конгломерат всего на уровне d=11,5 усл. ед. Заключение Проведенное исследование показало, что уровень систолического и диастолического АД связан с повышением концентрации в крови растворимых факторов сосудистого микровоспаления и сопровождается увеличением толщины КИМ сосуда. Однако характер этой связи различен. Так, при отсутствии признаков сосудистого воспаления толщина КИМ увеличивается только пропорционально уровню артериального давления и в пределах не более 0,7 мм. Если имеется активация воспаления в сосудах, то толщина КИМ достоверно увеличивается более 0,8 мм. Изменения сосудистой стенки, выраженность воспалительного процесса являются практически идентичными у лиц с высоким нормальным АД и у гипертоников.

ЛИТЕРАТУРА 1. Шальнова С.А., Марцевич С.Ю., Деев А.Д., и др. Исследование ПРОЛОГ: снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных артериальной гипертонией под влиянием антигипертензивной терапии. — Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2005; 4: 10-15.

КАРДИОЛОГИЯ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

2. Stokes J., Kannel W., Wolf P. et al. Blood pressure as a risk factor for cardio-vascular disease. The Framingham Study — 30 years of follow-up. Hypertension 1989; 13 (Suppl.1): 13-18. 3. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. — М.: Известия. 1997; 400. 4. Verma S., Buchanan M.R., Anderson T.J. Endothelial function testing as a biomarker of vascular disease. Circulation 2003; 108: 2054-2059. 5. Wang C.H., Li C.H., Weisel R.D. et al. C-reactive protein upregulates angiotensin type 1 receptors in vascular smooth muscle. Circulation 2003; 107: 1783-1790. 6. Шишкин А.Н. Лындина И.Л. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия. — Артериальная гипертензия. 2008; 14: 4: 315-319. 7. Ощепкова Е.В., Дмитриева В.А., Титов В.Н. и др. Показатели неспецифического воспаления у больных гипертонической болезнью. — Терапевтический архив. 2007; 12: 18-25. 8. Флизер Д. Противовоспалительные эффекты блокады ангиотензиновых рецепторов 1 типа у пациентов с гипертензией и сосудистым микровоспалением. — Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010; 9 (7): 14-20. 9. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления. — СПб: Наука, 2001; 423. 10. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Национальные клинические рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008; 7(6). — Приложение 2. 11. Вуколов Э.А. Основы статистического анализа. Практикум по статистическим методам и исследованию операций с использованием пакетов STATISTICA и EXCEL. — М.: Форум, 2004; 464. 12. Симбирцев А.С. Цитокины — новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. 2002; 1: 1: 9-16. 13. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю. Иммунология воспаления: роль цитокинов. — Медицинская иммунология, 2001; 3: 3: 361-68. 14. Katz S.D., Rao R., Berman J. et. al. Pathophysiologicsl correlates of increased serum tumor necrosis factor in patients with congestive heart failure. Relation to nitric oxide-dependent vasodilation in the forearm circulation . — Circulation. 1994; 90 (1): 12-16. 15. De Keulenaer G.W., Alexander R.W., Ushio-Fukai M. et. al. Tumor necrosis factor alpha activates a p22phox-based NADH oxidase in vascular smooth muscle. Biochem J. 1998; 329: 1: 653-657.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

101

РЕВМАТОЛОГИЯ Ì.Â. ÈËÜÈÍ, Ï.À. ÌÀËÜÖÅÂÀ, Å.Â. ÐÅ×ÊÈÍÀ, Í.È. ÊÎÐØÓÍÎÂ ßðîñëàâñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

616.5-002.525.2

Êëèíèêî-ïàòîãåíåòè÷åñêîå çíà÷åíèå îïðåäåëåíèÿ ïîêàçàòåëåé ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè è àïîïòîçà íåéòðîôèëîâ ó áîëüíûõ ñèñòåìíîé êðàñíîé âîë÷àíêîé

Èëüèí Ìèõàèë Âèòàëüåâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû òåðàïèè 150000, ã. ßðîñëàâëü, óë. Ðåâîëþöèîííàÿ, ä. 5, òåë./ôàêñ (4852) 24-14-17, e-mail: michael_ilyin@list.ru

В статье изучалось клинико-патогенетическое значение экспрессии факторов окислительного стресса и апоптоза нейтрофилов у 50 больных системной красной волчанкой. Обнаружено снижение экспрессии антигена bak нейтрофилами при системной красной волчанке, ассоциированное с увеличением количества лейкоцитов и поражением почек. Выявлена гетерогенность показателей экспрессии факторов окислительного стресса нейтрофилов в зависимости от уровня их апоптоза. Снижение уровня апоптоза нейтрофилов сопровождается усилением образования активных форм кислорода и уменьшением резервного потенциала клеток. Ключевые слова: системная красная волчанка, нейтрофилы, кислородзависимый метаболизм, апоптоз.

M.V. ILYIN, P.A. MALTSEVA, E.V. RETCHKINA, N.I. KORSHUNOV Yaroslavl State Medical Academy

Clinical and pathogenetic value of the functional activity and neutrophil apoptosis rate in patients with systemic lupus erythematosus The article examined the clinical and pathogenetic significance of expression of factors in oxidative stress and apoptosis of neutrophils in 50 patients with systemic lupus erythematosus. It was found decreased expression of antigen bak by neutrophils in systemic lupus erythematosus associated with an increase in the number of leukocytes and kidney damage, geterogeneity of indicators of oxidative stress factors expression in neutrophils depending on the level of apoptosis. Reduced apoptosis of neutrophils is accompanied by increased generation of active oxygen species and a decrease in reserve capacity of cells. Keywords: systemic lupus erythematosus, neutrophils, oxygen-dependent metabolism, apoptosis.

Исследованиями последних лет убедительно показано, что развитие системной красной волчанки (СКВ) сопровождается нарушением регуляции апоптоза лейкоцитов и ассоциировано с поражением внутренних органов, прежде всего легких и сердечно-сосудистой системы [5, 9]. Увеличение уровня апоптоза нейтрофилов наряду с окислительным повреждением ДНК клеток является фактором аутоантигенного эксцесса и иммунной активации у больных СКВ [12]. Свободные радикалы кислорода, источником которых являются активированные лейкоциты, запускают каскад воспаления, ассоциированный с экспрессией молекул адгезии, пептидных факторов роста и цитокинов, обладающих антивоспалительным эффектом, частично обусловленным индукцией апоптоза нейтрофилов [1].

Гиперпродукция активных форм кислорода, наблюдающаяся при СКВ, перепрограммирует макрофаги путем активации нуклеарного фактора (NF-kappa B) и транскрипционного фактора (AP-1), вызывая циклооксигеназную экспрессию, приводящую к подавлению апоптоза нейтрофилов [16]. Активные формы кислорода функционируют в роли вторичных передающих звеньев, активирующих NF-kappa B, который регулирует спектр генов, ответственных за воспалительный ответ [8]. Установлено, что нейтрофилы являются связующим звеном между врожденным и адаптивным иммунитетом, который характеризуется появлением антинуклеосомальных антител и развитием аутотолерантности, свойственной СКВ. После многолетних исследований, посвященных изучению роли Ти В-клеток в патогенезе СКВ, получены данные, свидетель-

РЕВМАТОЛОГИЯ

102

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ствующие о важной роли нейтрофилов в системном воспалении, особенно на заключительном этапе, сопровождающемся тканевым повреждением [10]. Целью настоящего исследования было определение клинико-патогенетического значения изменения экспрессии факторов окислительного стресса и апоптоза нейтрофилов у больных системной красной волчанкой. Материалы и методы В исследование были включены 50 женщин в возрасте от 18 до 73 лет, страдающих системной красной волчанкой. Заболевание развивалось преимущественно в возрастном периоде от 20 до 50 лет (в среднем 42 года — 84%). Длительность заболевания составляла в среднем 8,2±7,4 года. Группу контроля составили 11 относительно здоровых добровольцев, сопоставимых по полу и возрасту с больными основной группы наблюдения. Диагноз СКВ устанавливали на основании клинических проявлений заболевания, данных лабораторных и инструментальных методов исследования и классификационных критериев Американской ассоциации ревматологов. Для характеристики вариантов течения по критерию активности заболевания использовали классификацию В.А. Насоновой (1972). Определяли индексы активности SLAM и SLEDAI. Развитие заболевания сопровождалось возникновением поражения сердца — в 50 (100%), сосудов — в 10 (20,0%), легких — в 4 (8%), почек — в 23 (46%), кожи — в 14 (28%), желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — в 5 (10,0%), костномышечной системы (КМС) — в 33 (66%), нервной системы (НС) — в 6 (12%) случаях. Лабораторные исследования показали наличие анемии — у 16 (32%), лейкоцитоза — у 18 (36%), лейкопении — у 16 (32%), повышение СОЭ — у 17 (34%) больных. Положительный АНФ выявлен в 48 (96%), анти-ДНК антитела — в 17 (34%), LE-клеточный феномен — в 33 (66%) случаях. Повышение уровня ЦИК и появление антител к кардиолипину обнаружено у 27 (54%) и 6 (12%) пациенток соответственно. Выделение нейтрофилов периферической крови проводили на двойном градиенте плотности фиколла-урографина. Функциональную активность клеток исследовали хемилюминесцентным методом. Для усиления хемилюминесценции (ХЛ) использовали люминол (ЛЛ), а также люцигенин (ЛН), который является селективным индикатором супероксид-аниона. О функциональном резерве клеток судили по коэффициентам активации хемилюминесценции (КА ХЛлл и КА ХЛлн), которые рассчитывали как отношение индуцированного показателя (иХЛлл и иХЛлн) к спонтанному (сХЛлл и сХЛлн). В качестве индуктора кислородзависимого метаболизма нейтрофилов использовали 1×109 взвесь убитых нагреванием клеток S. aureus штамма p-209. Для определения экспрессии проапоптозного антигена bak на поверхности нейтрофилов использовали стрептавидинбиотиновый метод (реагенты DAKOCytomation, Дания). Исследование проводили в соответствии со стандартным протоколом, учитывая процент bak-положительных клеток. Использовали моноклональные мышиные антитела к гранулоцит-ассоциированному антигену CD15 для положительного контроля и разводящую жидкость для антител в качестве отрицательного контроля. Статистическая обработка данных проводилась при помощи пакета прикладных программ Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США). Для количественных признаков, имеющих распределение отличное от нормального, производилось вычисление медиан и интерквартильных интервалов (Me (25%; 75%)). Для срав-

РЕВМАТОЛОГИЯ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. нения двух независимых групп по одному признаку применяли критерий Манна — Уитни. Критическое значение уровня статистической значимости принималось равным 5%. При установлении референтного интервала для количественных признаков использовалось процентильное определение нормы, основанное на измерениях, предпринятых на здоровой популяции [4]. Основываясь на определении референтных значений показателей апоптоза нейтрофилов, пациенты были разделены на группы с низким (12,4 (8,6; 14,9)), средним (17,6 (15,5; 18,8)) и высоким (20,3 (19,3; 21,8)) уровнем экспрессии белка bak нейтрофилами. В данных группах регистрировались частота встречаемости клинических признаков поражения внутренних органов, костно-мышечной системы, нервной системы, кожные проявления, показатели характера течения и активности заболевания (СОЭ, СРБ, IgA, IgМ, IgG, ЦИК, гипоальбуминемия, лейкоцитоз, лейкопения, лихорадка, лимфаденопатия, анемия). Результаты Высокий уровень экспрессии антигена bak на поверхности нейтрофилов у больных СКВ встречался в небольшом проценте случаев (n=3 (6,0%)). В связи с этим для обеспечения статистической корректности данная группа больных в анализ не включалась. Сравнительная характеристика клинико-лабораторных показателей у больных СКВ в зависимости от уровня спонтанного апоптоза нейтрофилов представлена в таблице 1.

Таблица 1. Частота обнаружения клинико-лабораторных признаков (n (%)) у больных системной красной волчанкой в зависимости от уровня экспрессии антигена bak нейтрофилами

Показатель

СОЭ >20 мм/ч СРБ >5 мг/л IgA >3,5 г/л IgM >2,5 г/л IgG >18 г/л ЦИК >65 ед.опт. пл. Alb <35 г/л Hb <120 г/л поражение сердца поражение сосудов поражение легких поражение почек поражение ЖКТ поражение кожи лейкоцитоз лейкопения лихорадка лимфаденопатия

10 (34,5) 9 (31,0) 6 (20,7) 5 (17,2) 26 (89,7)

II. СКВ со средним уровнем экспрессии bak (n=18) 4 (22,2) 3 (16,7) 2 (11,1) 1 (5,56) 17 (94,4)

0,92 0,86 0,54

20 (69,0)

12 (66,7)

0,67

0 10 (34,5)

0 6 (33,3)

0,31

29 (100)

18 (100)

6 (20,7)

4 (22,2)

0,87

4 (13,8)

17 (58,6)

6 (33,3)

0,034

4 (13,8) 10 (34,5) 14 (48,3) 0 7 (24,1) 11 (37,9)

1 (5,56) 4 (22,2) 4 (22,2) 6 (33,3) 3 (16,7) 4 (22,2)

0,92 0,96 0,031 0,83 0,94

I. СКВ с низким уровнем экспрессии bak (n=29)

p (I-II)

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

103

Таблица 2. Характеристика показателей метаболической активности нейтрофилов в зависимости от уровня их апоптоза у больных системной красной волчанкой Контроль I. СКВ с низким уровнем (n=11) экспрессии bak (n=29) 1,1 (0,5; 1,8) 5,0 (1,2; 8,7) * сХЛлл, 104, имп/мин иХЛлл, 104, имп/мин 1,1 (0,2; 3,0) 1,0 (0,1; 4,1) 0,55 (0,2; 1,1) 1,25 (0,6; 3,0) * сХЛлн, 104, имп/мин иХЛлн, 104, имп/мин 0,3 (0,1; 0,9) 0,9 (0,1; 1,0) КА ХЛлл, Ед 1,69 (0,92; 3,3) 0,3 (0,1; 1,4) * КА ХЛлн, Ед 0,75 (0,25; 1,5) 0,5 (0,25; 1,9) Примечание. * — p < 0,05 по сравнению с контролем Показатель

Установлено, что в группе больных СКВ, клетки которых обладали низким уровнем экспрессии белка bak, более часто, в сравнении с группой больных СКВ со средним уровнем апоптоза нейтрофилов, регистрировалось поражение почек (17 (58,6%)>6 (33,3%); р=0,034), ассоциированное со статистически значимым увеличением числа лейкоцитов (14 (48,3%)>4 (22,2%); р=0,031). Кроме того, при СКВ с низким уровнем апоптоза нейтрофилов чаще встречалось поражение легких, желудочно-кишечного тракта, кожи, костно-мышечной и нервной систем, не имевшее статистической значимости. При анализе показателей кислородзависимого метаболизма нейтрофилов в зависимости от уровня спонтанного апоптоза клеток у больных СКВ обнаружены следующие различия (таблица 2). В отличие от группы контроля при СКВ с низким уровнем апоптоза нейтрофилов наблюдалось статистически значимое повышение функциональной активности нейтрофилов, по данным сХЛлл (5,0 (1,2; 8,7)>1,1 (0,5; 1,8); p<0,05) и сХЛлн (1,25 (0,6; 3,0)>0,55 (0,2; 1,1); p<0,05), а также снижение резерва продукции активных форм кислорода, по данным КА ХЛлл (0,3 (0,1; 1,4)<1,69 (0,92; 3,3); p<0,05). При СКВ со средним уровнем экспрессии антигена bak обнаружено повышение резервного потенциала клеток, по результатам иХЛлл (3,2 (1,0; 6,0)>1,1 (0,2; 3,0); p<0,05) и увеличение уровня продукции супероксид-аниона (сХЛлн) по сравнению с показателями контрольной группы (1,35 (0,5; 2,0)>0,55 (0,2; 1,1); p<0,05). У больных СКВ с низким уровнем экспрессии нейтрофилами проапоптозного белка bak выявлено значительное повышение сХЛлл, по сравнению с пациентами, нейтрофилы которых демонстрируют средний уровень спонтанного апоптоза (5,0 (1,2; 8,7)>1,3 (1,0; 5,0); р=0,017). Во второй группе обнаружено статистически значимое увеличение показателей резерва образования активных форм кислорода нейтрофилами, по данным иХЛлл (3,2 (1,0; 6,0)>1,0 (0,1; 4,1); р=0,014) и КА ХЛлл (1,5 (1,0; 2,9)>0,33 (0,11; 1,36); р=0,001). Обсуждение Установлено, что в условиях активного воспаления гиперэкспрессия факторов биоцидности нейтрофилов сопровождается усилением их апоптоза, что является одним из компенсаторных механизмов, позволяющих локализовать воспалительный процесс [2]. Ключевая роль в регуляции функциональной активности и апоптоза нейтрофилов, вероятно, принадлежит гранулоцитарно-макрофагальному колониестимулирующему фактору (ГМ-КСФ), известному также как колониестимулирующий фактор-2. ГМ-КСФ увеличивает респираторный взрыв в нейтрофилах, усиливает генерацию супероксидного анионрадикала и антителозависимую клеточную цитотоксичность [3], а также задерживает апоптоз нейтрофилов путем ингибирования синтеза проапоптозных белков семейства Bcl-2 [7].

II. СКВ со средним уровнем экспрессии bak (n=18) 1,3 (1,0; 5,0) 3,2 (1,0; 6,0) * 1,35 (0,5; 2,0) * 0,95 (0,1; 1,0) 1,5 (1,0; 2,9) 0,45 (0,25; 1,6)

p (I-II) 0,017 0,014 0,84 0,80 0,001 0,71

Поскольку свободные радикалы, продуцируемые комплексом НАДФ-оксидазы, совместно с ГМ-КСФ, задерживают апоптоз нейтрофилов, регулируя активность митоген-активированной протеинкиназы [17], постольку уменьшение секреции активных форм кислорода нейтрофилами и увеличение их резервного потенциала сопровождается стабилизацией механизмов регуляции программированной клеточной гибели. Снижение экспрессии факторов апоптоза нейтрофилов, как было показано в настоящем исследовании, сопровождается увеличением циркулирующего пула клеток и приводит к развитию лейкоцитоза. В низких концентрациях ГМ-КСФ способствует увеличению хемотаксической подвижности нейтрофилов, а в высоких тормозит ее, приводя к накоплению нейтрофилов в очаге воспаления [6, 14], стимулирует синтез интерлейкина-6 и интерлейкина-8 [18], повышает экспрессию молекул II класса главного комплекса гистосовместимости и увеличивает продукцию α-фактора некроза опухоли, который значительно усиливает системные воспалительные проявления [13]. Поражение почек при СКВ, как правило, ассоциировано с бактериальной инфекцией, стимулирующей мезангиальные клетки к синтезу провоспалительных цитокинов, в том числе интерлейкина-18 [15], который ингибирует апоптоз нейтрофилов путем активации фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K) и внеклеточной сигнал-регулируемой протеинкиназы [11]. Выводы Таким образом, установлено изменение кислородзависимого метаболизма нейтрофилов в зависимости от уровня экспрессии проапоптозного антигена bak. Определение показателей спонтанного апоптоза нейтрофилов является перспективным методом оценки возможности развития лейкоцитоза и поражения почек при системной красной волчанке. ЛИТЕРАТУРА 1. Маянский Н.А. Каспазозависимый механизм апоптоза нейтрофилов: апоптогенный эффект ТНФ-α // Иммунология. — 2002. — № 1. — С. 15-18. 2. Маянский А.Н., Маянский Н.А., Заславская М.И. и др. Апоптоз нейтрофилов // Иммунология. — 1999. — № 6. — С. 11-20. 3. Птушкин В.В. Роль гранулоцитарного и гранулоцитарномакрофагального колониестимулирующих факторов в лечении инфекции при нейтропении // Современная онкология. — 2001. — № 3. — С. 102-104. 4. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. — М.: Медиасфера, 2006. — 312 с. 5. Романова Н.В. Окислительный стресс циркулирующих фагоцитов и поражения органов и систем при системной красной волчанке // Фундаментальные исследования. — 2005. — № 2. — С. 34. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

РЕВМАТОЛОГИЯ

104

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Ä.È. ÀÁÄÓËÃÀÍÈÅÂÀ, Ä.Ê. ÕÓÑÀÈÍÎÂÀ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò Ðåñïóáëèêàíñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ¹ 1 ÌÇ ÐÒ

611.018.74

Îöåíêà ôóíêöèè ýíäîòåëèÿ ó ïàöèåíòîâ ñ îñòåîàðòðîçîì è ÍÏÂÏ-èíäóöèðîâàííîé ãàñòðîïàòèåé

Àáäóëãàíèåâà Äèàíà Èëüäàðîâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû ãîñïèòàëüíîé òåðàïèè 4200012, ã. Êàçàíü, óë. Áóòëåðîâà, ä. 49, òåë. 8-987-296-27-68, e-mail: Diana_s@mail.ru

В статье представлены результаты изучения реактивности плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией у пациентов остеоартрозом (ОА) c НПВП-индуцированной гастропатией. Были обнаружены изменения параметров реактивности плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией как на 15, так и на 60 секундах, что отражает нарушение функции эндотелия. Дисфункция эндотелия менее выражена у пациентов ОА с НПВПиндуцированной гастропатией по сравнению с пациентами язвенной болезнью гастродуоденальной зоны, что, вероятно, связано с приемом селективных ингибиторов циклооксигеназы-2. Ключевые слова: остеоартроз, НПВП, эндотелий.

D.I. ABDULGANIEVA, D.K. HUSAINOVA Kazan State Medical University Republican Clinical Hospital ÌH RT

Assessment of endothelial function in patients with osteoarthritis and NSAID-induced gastropathy The results of the study of the reactivity of brachial artery carrying out the test reactive hyperemia in patients with osteoarthritis (OA) and NSAID-induced gastropathy is presented. It were detected change the reactivity of the brachial artery during reactive hyperemia as at 15 and at 60 seconds, which reflects endothelial dysfunction. Endothelial dysfunction is less pronounced in patients with OA of NSAID-induced gastropathy, compared with patients with peptic ulcer of the gastroduodenal zone, which is probably due to the intake of selective COX-2 inhibitors. Keywords: osteoarthritis, NSAIDs, endothelium.

За последнее десятилетие значительное количество исследований посвящено изучению функционального состояния эндотелия при различных заболеваниях [1]. Эндотелий играет роль динамического органа внутренней секреции, который вовлечен в широкий круг процессов гомеостаза [2]. Выявлено большое количество факторов, способных вызвать эндотелиоз, среди них системное воспаление, ожирение, гиподинамия, сахарный диабет, прием некоторых лекарственных препаратов и др. [1]. Появление в последние годы относительно простых неинвазивных методик для оценки функции эндотелия, к которым относится определение эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией [3, 4], позволило доказать наличие дисфункции эндотелия при различных патологических состояниях [5, 6].

РЕВМАТОЛОГИЯ

Показано, что при некоторых ревматологических заболеваниях, например, при ревматоидном артрите, системной склеродермии, псориатическом артрите основную роль в развитии эндотелиальной дисфункции играет хроническое воспаление и прямое поражение сосудов [1]. В настоящее время в литературе малочисленны исследования, посвященные оценке функции эндотелия при остеоартрозе (ОА) [7], в патогенезе которого также лежит хроническое воспаление [8]. Преимущественно они посвящены вопросам оценки маркеров эндотелиальной дисфункции — эндотелина-1 и оксида азота, фактора Виллебранда [9, 10]. Кроме этого, практически отсутствуют работы, изучающие функцию эндотелия у пациентов с ОА и наличие у них НПВП-гастропатии. Известно, что прием НПВП небезразличен для функционирования эндотелия [10, 11].

‘4 (52) сентябрь 2011 г. Учитывая изложенное, целью нашего исследования являлось изучение реактивности плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией у пациентов ОА c НПВПиндуцированной гастропатией. Материалы и методы В исследование были включены 24 пациента ОА с НПВПиндуцированной гастропатией (средний возраст 51,58±1,61 года): большинство принимали нимесулид, 4 пациента — диклофенак натрия. В качестве группы сравнения было обследовано 37 пациентов язвенной болезнью (ЯБ) гастродуоденальной зоны (средний возраст 39,2±1,61 лет), поскольку известны общие патогенетические звенья эрозивно-язвенного поражения при НПВП-индуцированной гастропатии и ЯБ. Группу контроля составили 33 здоровых добровольца (средний возраст 32±2 года). Для оценки показателей артериального давления, центральной гемодинамики использовали осциллометрический метод измерения (аппарат АПКО-8-РИЦ). Функция эндотелия оценивали при помощи ультразвукового метода D.S. Celermajer, K.E. Sorenson (1992) в нашей модификации [13, 14]. Все измерения проводили с 8 до 10 ч. утра. Изучение состояния стенки плечевой артерии проводили во время ультразвуковой локации плечевой артерии, оценивали толщину комплекса интима-медия (КИМ), его эхогенность и дифференцировку на слои, наличие пристеночных наложений, равномерность внутреннего контура. При допплерографии измеряли пиковую систолическую скорость (Vp), среднюю скорость (Vm). Измерения проводили до пробы и 4 раза после снятия окклюзии: 1-е измерение — через 15 c.; 2-е — через 1 мин.; 3-е — через 2 мин.; 4-е — через 5 мин. При статистической обработке данных использовались методы описательной статистики; характер распределения данных оценивали с помощью графического метода с использованием критерия Колмогорова — Смирнова. Нулевую гипотезу об отсутствии существенного различия между сравниваемыми группами отвергали при уровне значимости 0,05. Учитывая нормальное распределение признака, для обработки данных использовались параметрические методы: для сравнения двух независимых групп пациентов — t-тест для независимых группировок; для сравнения результатов первоначального и повторного обследований пациентов — парный t-тест; корреляционный анализ. Описание признаков представлено в виде M±m, где M — среднее арифметическое, m — стандартная ошибка. Результаты исследования обработаны с применением статистического пакета Statistica 6,0 (StatSoft Inc, США). Результаты и обсуждение У пациентов ОА и наличием НПВП-индуцированной гастропатии отмечалось увеличение толщины КИМ по сравнению с контрольной группой (табл. 1). В группе пациентов ОА просвет плечевой артерии как в диастолу (ПСd), так и в систолу (ПСs) был достоверно шире, чем в контрольной группе (p<0,05); относительный систолический прирост (ОСП) достоверно снижен (p<0,05), что может свидетельствовать об увеличении жесткости стенки плечевой артерии у больных ОА. У пациентов ЯБ гастродуоденальной области также отмечались аналогичные изменения ультразвуковых параметров плечевой артерии (p<0,05). При сравнении ультразвуковых параметров у пациентов ОА и пациентов с ЯБ нами было выявлено, что при ЯБ изменения носят более выраженный характер. Так, просвет сосуда в диастолу и систолу был достоверно шире, чем при ОА, также отмечалось утолщение КИМ по сравнению с ОА (p<0,05). Следует отметить, что ОСП, характеризующий жесткость сосудистой

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

105

стенки, в двух группах больных достоверно не отличался друг от друга.

Таблица 1. Ультразвуковые параметры плечевой артерии у больных ОА, ЯБ и в группе контроля Группа ОА ЯБ Контроль

ПСd

ПСs

КИМ

ОСП

0,379± 0,008* # 0,434± 0,009** 0,31± 0,009

0,390± 0,009* # 0,450± 0,009** 0,33± 0,01

0,042± 0,0008* # 0,047± 0,001** 0,036± 0,001

0,044± 0,003* 0,41± 0,004** 0,063± 0,004

Примечание: * p<0,05 при сравнении больных ОА и группы контроля; ** p<0,05 при сравнении больных ЯБ и группы контроля; # p<0,05 при сравнении больных ОА и ЯБ

У больных ОА с НПВП-гастропатией при проведении пробы с реактивной гиперемией отмечена меньшая максимальная вазодилатация как на 15-й, так и на 60-й сек. по сравнению с контрольной группой (p<0,05). Она составила в среднем 2,79±0,49 (от 0 до 6,9%) и 5,03±0,84% (от 0 до 21,2%) соответственно, в то время как у здоровых лиц равнялась 11,6±1,2 и 12,8±1,14% (табл. 2). У больных ЯБ при проведении пробы с реактивной гиперемией также отмечена меньшая максимальная вазодилатация как на 15, так и на 60 сек. по сравнению с контрольной группой (p<0,05) — 1,93±0,62 (от -3,5 до 19,2%) и 3,96±0,76% (от -1 до 26,9%) соответственно (табл. 2). Достоверных различий при проведении пробы с реактивной гиперемией как на 15-й, так и на 60-й сек. между группами пациентов ОА и ЯБ отмечено не было.

Таблица 2. Сравнительная характеристика просвета плечевой артерии и показателей кровотока у больных ОА, ЯБ и лиц контрольной группы Показатель ОА ЯБ Контроль 0,31±0,009 ПСd, см 0,379±0,008* # 0,434±0,009** ПСs, см 0,390±0,009* # 0,448±0,009** 0,33±0,01 ОСП 0,044±0,003* 0,041±0,004** 0,063±0,004 Vp, см/с 80,68±4,29 95,35±3,387 99,2±3,84 Vm, см/с 28,36±1,30 29,35±2,66 28,7±1,23 %ПСd 15 2,68±0,49* 1,93±0,62** 11,6±1,2 %ПСd 60 5,03±0,84* 3,96±0,76** 12,8±1,14 Примечание: * p<0,05 при сравнении больных ОА и группы контроля; ** p<0,05 при сравнении больных ЯБ и группы контроля; # p<0,05 при сравнении больных ОА и ЯБ

Особенности реагирования плечевой артерии по результатам пробы с реактивной гиперемией позволили разделить больных на две подгруппы. К I подгруппе были отнесены больные с развитием вазодилатации сразу после устранения окклюзии. Такую реактивность следует считать нормальной. Ко II подгруппе были отнесены больные с вазоспастической реакцией после снятия манжетки и лица с отсутствием вазодилатации на 15-й секунде при проведении пробы с реактивной гиперемией. Этот тип реагирования нами трактовался как «патологический».

РЕВМАТОЛОГИЯ

106

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Таблица 3. Характеристика просвета плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией в зависимости от типа реагирования Параметры

Контроль

ПСd, см ПСs, см ОСП КИМ Vp, см/с Vm, см/с %ПСd 15 %ПСd 60

0,31±0,009 0,33±0,01 0,063±0,004 0,036±0,001 99±3,84 28,7±1,23 11,6±1,2 12,8±1,14

ОА I (n=15) 0,392±0,009* 0,405±0,01* 0,039±0,009* 0,043±0,001* 70,57±3,586 27,28±1,40 4,29±0,36* ◘ 7,74±0,624¤ ◘

ЯБ II (n=9) 0,351±0,05 0,358±0,05 0,025±0,001** 0,041±0,003 100,7±18,12 31±7,27 0±0,00** © 0,53±1,05**

I (n=22) 0,422±0,01¤ 0,440±0,01¤ 0,0449±0,006¤ 0,0456±0,002¤ 97,0±4,60 29,0±2,21 3,67±0,85¤# 5,23±1,12¤#

II (n=15) 0,451±0,01о 0,467±0,014 о 0,036±0,003 о 0,048±0,002 о 92,06±5,4 28,5±4,24 -0,62±0,28¤ © 2,16±0,71¤

Примечание: * p<0,05 при сравнении больных ОА I подгруппы и группы контроля ** p<0,05 при сравнении больных ОА II подгруппы и группы контроля ◘ p<0,05 при сравнении больных ОА I и II подгруппы ¤ p<0,05 при сравнении больных ЯБ I подгруппы и группы контроля о p<0,05 при сравнении больных ЯБ II подгруппы и группы контроля # p<0,05 при сравнении больных ЯБ I и II подгруппы © p<0,05 при сравнении результатов пробы с реактивной гиперемией на 15-й сек. у больных ОА и ЯБ

Показатели пробы с реактивной гиперемией отличались в двух подгруппах — в I и во II (p<0,05) как на 15-й, так и на 60-й сек. (табл. 3). Больные с патологическим типом реагирования (II подгруппа) несколько чаще встречались при ЯБ, чем при ОА (40,6 и 37,5% соответственно). При этом во II подгруппе у всех пациентов ОА присутствовало отсутствие вазодилатации на 15-й сек. пробы (%ПСd 15 составил 0%), у 3 пациентов ЯБ отмечалась вазоконстрикция плечевой артерии (%ПСd 15 составил 0,62±0,28%). На 60-й сек. в обеих группах появлялись признаки вазодилатации, процент просвета сосуда в диастолу достоверно ниже, чем в группе контроля. Нами было показано, что у пациентов ОА обнаружены изменения параметров реактивности плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией, что отражает нарушение функции эндотелия. Эндотелий-зависимая вазодилатация плечевой артерии также была изменена и при ЯБ. Это совпадает с описанными ранее изменениями содержания вазоактивных веществ — эндотелина-1 и оксида азота, являющихся маркерами эндотелиальной дисфункции как у пациентов с ОА, так и при ЯБ гастродуоденальной зоны [2, 10, 15-17]. Между формированием эрозивно-язвенного поражения верхних отделов при приеме НПВП и ЯБ есть некоторая общность патогенетических моментов — наличие секреторного фактора, активность защитного барьера — состояние микроциркуляции, эндотелиальная функция и синтез простагландинов, расстройство высшей нервной деятельности, инфицирование H.pylori [18]. Дисфункция эндотелия была менее выражена у пациентов ОА с НПВП-индуцированной гастропатией по сравнению с пациентами ЯБ гастродуоденальной зоны. Это, вероятно, может быть обусловлено приемом НПВП пациентами с ОА. В настоящее время в литературе сложилось неоднозначное мнение по поводу влияния НПВП на функцию эндотелия [11]. Известно, что угнетение циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) с помощью селективных НПВП, особенно коксибов, может влиять на ингибирование сосудистого воспаления, улучшать функцию эндотелия [19]. Однако данные в отношении неселективных НПВП немногочисленны и противоречивы [8, 11]. В эксперименте было показано [20] что нимесулид, являясь ингибитором ЦОГ-2, также оказывает положительное влияние на функцию эндотелия. По диклофенаку натрия данные менее убедительны

РЕВМАТОЛОГИЯ

[10], однако, обладая относительной специфичностью к ингибированию ЦОГ-2, он также имеет некоторый вазодилатационный эффект на эндотелий [21].

ЛИТЕРАТУРА 1. Цвингер С.М., Говорин А.В., Алексенко Е.Ю. Маркеры эндотелиальной дисфункции при остеоартрозе // Дальневосточный медицинский журнал. — 2009. — № 3. — С. 9-14. 2. Исламова Е.А. Особенности клиники, диагностики, лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов различного возраста // Автореф. дис. … доктора мед. наук. — Волгоград, 2010. 3. Celermajer D.S., Sorensen К.Е., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. — 1992. — Vol. 340. — Р. 1111-1115. 4. Celermajer D.S., Sorensen К.Е. Endothelium-dependent dilatation in systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and their interaction // J. Amer. Coll. Cardiol. — 1994. — Vol. 24. — № 6. — Р. 1468-1474. 5. Храмцова Н.А., Земляничкина Н.В., Трухина Е.В. Функциональное состояние сосудов при ревматоидном артрите // Сибирский медицинский журнал. — 2009. — № 3. — С. 59-61. 6. Roifman I., Sun Y.C., Fedwick J.P. Evidence of endothelial dysfunction in patients with inflammatory bowel disease // Clin Gastroenterology Hepatology. — 2009. — № 7 (2). — P. 175-182. 7. Ребров А.П., Харитонова А.И. Изменение эндотелиальной дисфункции у больных остеоартрозом на фоне терапии терафлексом // Сибирский медицинский журнал. — 2007. — № 7. — С. 47-50. 8. Mackenzie I.S., Rutherford D., MacDonald T.M. Nitric oxide and cardiovascular effects: new insights in the role of nitric oxide for the management of osteoarthritis // Arthritis Res Ther. — 2008. — 10. — Suppl 2. — S3. 9. Ребров А.П., Харитонова А.И. Изменение эндотелиальной дисфункции у больных остеоартрозом на фоне терапии терафлексом // Сибирский медицинский журнал. — 2007. — № 7. — С. 47-50. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

107

Ë.È. ÌßÑÎÓÒÎÂÀ, Ñ.À. ËÀÏØÈÍÀ, Ì.Ñ. ÏÐÎÒÎÏÎÏÎÂ, À.Ã. ÂÀÑÈËÜÅÂ, Ð.Õ. ÇÀÊÈÐÎÂ, Ð.Ç. ÀÁÄÐÀÊÈÏÎÂ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò 616-073.756.8: 616.72-007.248 Ðåñïóáëèêàíñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ÌÇ ÐÒ, ã. Êàçàíü

Ñîîòâåòñòâèå êëèíè÷åñêèõ ïðîÿâëåíèé ðåçóëüòàòàì ÌÐÒ â äèàãíîñòèêå ñïîíäèëîàðòðèòà

Ìÿñîóòîâà Ëåéñàí Èëüäàðîâíà àññèñòåíò êàôåäðû ãîñïèòàëüíîé òåðàïèè 420103, ã. Êàçàíü, óë. ×óéêîâà, ä. 54, òåë. 8-917-245-55-75, e-mail: myasoutova74@mail.ru

По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), сакроилиит и спондилит выявлены у 91,5% пациентов с анкилозирующим спондилитом (СА) и признаками воспалительной боли в спине. Активность СА были выше при наличии остеита в крестцово-подвздошных сочленениях (КПС) и/или позвоночнике, но не зависела от топического расположения воспалительных очагов. У женщин и пациентов с периферической формой СА протекал с более высокой активностью, вовлечением периферических суставов, а очаги воспаления по МРТ локализовались преимущественно в КПС. У 25,5% пациентов с воспалительной болью в спине и рентгенологической стадией сакроилиита МРТ-признаки воспаления обнаруживались преимущественно в позвоночнике. Ключевые слова: анкилозирующий спондилит, спондилоартрит, МРТ, сакроилиит, спондилит, остеит.

A.I. ANDREEV, A.Y. ANISIMOV Municipal Emergency Hospital ¹ 1, Kazan Kazan State Medical Academy

Diagnosis thrombosis of portal vessels at the pancreatic necrosis in the anatomical experiment The results of the study the incidence and nature of pathological changes in the vessels of the portal system died from pancreatic necrosis. In 30.4% of observations in the segment adjacent to the pancreas were the morphological characteristics of productive panvasculitis, which is the finale of thrombosis with the subsequent development of extrahepatic portal hypertension. Keywords: thrombosis, vessels of portal system.

Анкилозирующий спондилит (АС) — хроническое воспалительное ревматическое заболевание, характеризующееся наличием воспалительной боли в спине, вызванной спондилитом и сакроилиитом, формированием синдесмофитов, ведущим к анкилозу, и часто ассоциированное с периферическим артритом, энтезитом и острым передним увеитом [13]. Частота АС в популяции доходит, по данным различных авторов, до 0,9% [13, 14]. Диагностика АС включает в себя проведение рентгенографии крестцово-подвздошных сочленений (КПС). Сакроилиит, определяемый рентгенографически, включен в модифицированные Нью-Йоркские классификационные критерии данного заболевания и является обязательным для постановки диагноза АС [1]. Тем не менее многие авторы отмечают, что достоверные признаки сакроилиита на рентгенограмме вери-

фицируются лишь на поздних стадиях болезни [2], зачастую после нескольких лет (в среднем через 5 лет) наличия воспалительной боли в спине [3]. Известно, что значительная часть симптомов АС связана с такими проявлениями заболевания, как субхондральный остеит, синовит, капсулит, энтезиты, которые невозможно визуализировать с помощью рентгенографии. Следовательно, критерии, основанные на выявлении рентгенологических признаков сакроилиита, не подходят для ранней диагностики заболевания [7]. Магнитно-резонансная томография (МРТ) как метод ранней диагностики спондилоартритов (СА) вошла в классификационные критерии ASAS для СА 2010 года. В них впервые уравнено по значимости выявление сакроилиита на МРТ и методом рентгенографии [5]. По данным литературы, использование МРТ облегчает постановку диагноза СА на ранних, дорентге-

РЕВМАТОЛОГИЯ

108

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

нологических стадиях [4]. Тем не менее отмечается, что накопленных данных для валидации МРТ КПС и позвоночника в качестве приоритетного метода исследования при подозрении на СА недостаточно [2]. Практически нет работ, посвященных сопоставлению клинических проявлений СА и МРТ картины сакроилиита и спондилита. Цель работы Оценить зависимость клинических особенностей течения заболевания от наличия изменений на МРТ КПС и позвоночника у пациентов со СА. Материалы и методы Были обследованы 47 пациентов — 41 (87,2%) мужчина и 6 (12,8%) женщин, средний возраст — 33,4±8,1 (18 до 47) лет — с диагнозом СА, выставленным согласно классификационным критериям ASAS [5]. У всех пациентов имелись признаки воспалительной боли в спине по критериям ASAS [9]. Длительность заболевания составила в среднем 32±16 месяцев. Активность заболевания оценивалась по индексу BASDAI; высокая активность (BASDAI≥4) была отмечена у 36 (76,6%) больных на момент включения в исследование, невысокая (BASDAI<4) — у 11 (23,4%) пациентов. Всем больным проведено HLA-типирование, B27-антиген выявлен у 45 (95,8%) человек. Периферическая форма СА, характеризующаяся вовлечением суставов (признаки артрита, синовита), наблюдалась у 17 (36,2%) больных. Краткая характеристика пациентов приведена в таблице 1.

Таблица 1. Краткая характеристика пациентов — n (%) Пол

Мужчины

41 (87,2%)

Женщины

6 (12,8%)

Возраст

33,4 ± 8,1 (от 18 до 47) лет

HLA-B27 позитивность

45 (95,8%)

Продолжительность болезни

32 ± 16 (от 5 до 96) мес.

BASDAI≥4

36 (76,6%)

BASDAI<4

11 (23,4%)

Периферический артрит

17 (36,2%)

Периферический синовит

12 (25,5%)

Активность

Обязательный объем обследования включал проведение рентгенографии костей таза с захватом КПС и поясничного отдела позвоночника в прямой проекции. Оценка результатов рентгенографии проводилась в соответствии с рекомендованной ASAS классификацией сакроилиита [10]. Выраженными признавались рентгенологические проявления билатерального сакроилиита 2-й стадии и выше или одностороннего сакроилиита 3-й стадии и выше. Всем пациентам была произведена МРТ позвоночника и КПС. Исследования проводились на МР томографе ExcelArt Vantage/XGV (Toshiba) 1,5 Тesla в импульсных последовательностях T1, STIR в сагиттальной и корональной проекциях. Оценивалось состояние костной ткани позвонков, субхондральных отделов межпозвонковых сочленений шейно-грудного, поясничного отделов и КПС. Наличие явного субхондрального отека костного мозга (остеита), визуализируемого как гиперинтенсивный сигнал в последовательности STIR и/или как гипоинтенсинвый сигнал в последовательности T1 расценивалось в качестве МРТ-признаков спондилита и\или сакроилиита.

РЕВМАТОЛОГИЯ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. Наличие воспалительных изменений в КПС и позвоночнике констатировалось, если признаки остеита определялись как минимум на двух срезах, или если выявлялось более чем два сигнала на одном срезе (рис. 1, 2). Оценка результатов производилась с помощью пакета программ Microsoft Excel 2003 и Statistica 6.0

Таблица 2. Различия в средних значений боли в спине по ВАШ и BASDAI в зависимости от локализации остеита на МРТ Группы пациентов в зависимости от локализации очагов воспаления на МРТ

ВАШ

BASDAI

1. Сакроилиит + спондилит

61,7 ± 9,6●

4,97 ± 0,82*

2. Сакроилиит

55,1 ± 11,5

5,62 ± 0,97*

3. Спондилит

53,9 ± 10,7●

5,8 ± 1,17*

4. Нет остеита

29,8 ± 3,8

2,95 ± 0,05

●

*— достоверность (p=0,001) различий групп пациентов с наличием (1-я, 2-я, 3-я группы) и отсутствием остеита (4-я группа) на МРТ ● — достоверность (p=0,0019) различий групп пациентов с наличием (1-я, 2-я, 3-я группы) и отсутствием остеита (4-я группа) на МРТ

Результаты и обсуждение При проведении рентгенографии КПС признаки сакроилиита были отмечены у 35 (74,5%) пациентов: 2-я стадия — у 14 (29,8%), 3-я — у 17 (36,2%), 4-я — у 4 (8,5%) человек. Соответственно, 35 (74,5%) пациентов отвечали также и модифицированным Нью-Йоркским классификационным критериям АС [1]. Сакроилиит и спондилит, по данным МРТ, выявлен у 43 (91,5%) пациентов с СА и признаками воспалительной боли в спине. По результатам томографии, пациенты были разделены на 4 группы: 1-я группа — с признаками воспаления и в КПС и в позвоночнике — 17 (36,2%) больных, 2-я группа — с признаками воспаления только в КПС — 19 (40,4%), 3-я группа — с признаками воспаления только в позвоночнике — 7 (14,9%). У 4 пациентов, составивших 4-ю группу, воспалительных очагов на МРТ выявлено не было, однако отмечались рентгенологические признаки сакроилиита (II стадия — 2, III стадия — 2). Продолжительность СА и возраст пациентов не оказывали значимого влияния на выраженность рентгенологических признаков сакроилиита (анализ Краскела — Уоллиса, p=0,6133 и p=0,0842 соответственно) и не увеличивали частоту обнаружения воспалительных изменений на МРТ (критерий Манна — Уитни, p=0,4953 и p=0,9853 соответственно). Выраженность рентгенологических проявлений сакроилиита не была связана с клинической активностью СА. Так, наличие более высоких рентгенологических стадий не сопровождалось большей интенсивностью болей в спине по ВАШ (p=0,4350) или большей активностью заболевания, согласно индексу BASDAI (p=0,1494). В то же время наличие остеита КПС и/или позвоночника на МРТ ассоциировалось с более высокой активностью СА. У таких пациентов отмечались достоверно более выраженные боли в спине по ВАШ (критерий Манна — Уитни для всех трех групп в сумме, Z=3,1, p=0,0019) по сравнению с пациентами, у которых воспалительные очаги на МРТ не определялись.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

109

Таблица 3. Взаимосвязь рентгенологических стадий сакроилиита и наличия и локализации очагов остеита Стадия сакроилиита Нет остеита

0-1

Всего

0 (0%)

2 (50%)

0 (0%)

4 (100%)

Остеит

12 (28%)

15 (35%)

4 (9%)

КПС+позвоночник

6 (35%)

3 (18%)

5 (29%)

3 (18%)

КПС

0 (0%)*

8 (42%)*

10 (53%)*

1 (5%)*

19 (100%)

Позвоночник

6 (86%)

1 (14%)

0 (0%)

7 (100%)

Итого

●

43 (100%) ●

17 (100%)

●— различие по средней рентгенологической стадии сакроилиита достоверно между группами с остеитом в КПС и позвоночнике (1-я группа) и в позвоночнике (3-я группа, p=0,028) *— различие по средней рентгенологической стадии сакроилиита достоверно между группами с остеитом в КПС (2-я группа) и в позвоночнике (3-я группа, p=0,00003)

Активность по BASDAI у этих групп также была выше (критерий Манна — Уитни для всех трех групп в сумме, Z=3,27, p=0,001), чем у группы пациентов без признаков воспаления. Соответственно, у всех пациентов без признаков воспаления на МРТ боль в спине по ВАШ и индекс BASDAI были достоверно ниже (таблица 2).

Рисунок 1. Воспалительные изменения на МРТ (сакроилиит)

Таким образом, определение очагов остеита на МРтомограммах может использоваться как параметр определения клинической активности СА. Высокая частота МРТ отклонений, определяемых у больных СА с воспалительной болью в спине, сообщалась ранее и другими авторами [4, 6, 11]. Поскольку в ходе исследования не проводилось сравнения частоты выявления МРТ признаков воспаления у других групп, в частности, у пациентов с механическим характером болей в спине, сложно утверждать, что именно определяемые на МРТ очаги воспаления являются субстратом воспалительной боли в спине. Тем не менее, принимая во внимание данные о сопоставлении МРТ находок и гистологических исследований, показавших значительную валидность МРТ как метода выявления воспаления [8], подобный вывод выглядит обоснованным. Интенсивность болей по ВАШ и активность по BASDAI не зависели от того, где именно располагались воспалительные очаги, так как достоверного различия по оценке болей по ВАШ и активности СА между группами пациентов с различной локализацией остеита обнаружено не было. Однако нами не анализировалась топика болевых ощущений, пациентам в ходе исследования было предложено оценить по ВАШ боль в спине в целом. Существуют работы, показывающие, что есть взаимосвязь между локализациями остеита и болей в спине [11], что, безусловно, необходимо принимать во внимание. Было проведено сопоставление наличия остеита по данным МРТ с рентгенологическими стадиями сакроилиита. При обнаружении воспалительных очагов только в позвоночнике по МРТ наблюдалась достоверно более низкая рентгенологическая стадия сакроилиита по сравнению с пациентами с очагами остеита в КПС (критерий Манна — Уитни, Z=-3,61, p=0,00003), в КПС и позвоночнике (Z=-2,15, p=0,028). У всех пациентов с СА без рентгенологических проявлений сакроилиита (n=12) определялись МРТ-признаки спондилита (n=6) или сочетанные спондилит и сакроилиит (n=6). Взаимосвязь рентгенологических стадий сакроилиита и наличия и локализации очагов остеита представлена в таблице 3. Таким образом, при проведении МРТ пациентам с воспалительной болью в спине и отсутствием или сомнительными признаками сакроилиита по результатам рентгенографии целесообразно акцентировать внимание не только на КПС, но и на позвоночнике, что согласуется с литературными данными [11]. В исследование были включены 6 женщин, которые имели особенности клинических и МРТ-проявлений СА. Признаки спондилита на МРТ у них не определялись, у всех очаги остеита

РЕВМАТОЛОГИЯ

110

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Рисунок 2. Воспалительные изменения на МРТ (спондилит)

изолированно располагались в КПС. Таким образом, у женщин достоверно реже (критерий Манна — Уитни, p=0,0197) отмечалось наличие воспалительных изменений в позвоночнике по сравнению с пациентами мужского пола. При этом интенсивность болей и частота выявления очагов воспаления на МРтомограммах в целом в группах мужчин и женщин были сходными. Кроме того, у женщин наблюдалась более высокая активность по BASDAI (критерий Манна — Уитни, p=0,048), число болезненных (p=0,003) и припухших (p=0,001) периферических суставов, а также более высокая рентгенологическая стадия сакроилиита по сравнению с мужчинами (p=0,041). Всё это делает сравнение групп пациентов мужского и женского пола не вполне обоснованным. Вместе с тем, все обозначенные особенности считаются чертами течения СА в женской популяции в целом [12], поэтому более редкое вовлечение позвоночника можно рассматривать как характерную особенность течения СА у женщин, следовательно, у этой группы целесообразно акцентировать внимание на исследовании КПС. Пациенты с периферическим СА также представляли особую группу, и отличались более высокой активностью заболевания по BASDAI (критерий Манна — Уитни, p=0,002), что вполне объяснимо — в опросник BASDAI входит вопрос, оценивающий боли и в периферических суставах. Также у этих пациентов определялись более высокие рентгенологически выявляемые стадии сакроилиита (p=0,005), периферический вариант СА был связан с большей длительностью болезни (p=0,023). При анализе топики выявляемых очагов воспаления наблюдались значительные различия: МРТ-признаки сакроилиита значительно чаще обнаруживались у группы пациентов с периферической формой СА (критерий χ2, p=0,0015), различия между остальными группами были недостоверны. Суммарная частота выявления воспалительных очагов на МРТ не отличалась от таковой у больных с центральной формой. Данный факт подчеркивает обоснованность выделения центральной (аксиальной) и периферической форм СА. Действительно, крестцово-подвздошные сочленения онтогенетически и морфологически более сходны с периферическими суставами, чем позвоночный столб (без учета отростчатых суставов позвонков). Соответственно, более частое их вовлечение в патологический процесс при периферическом СА может говорить о некой общности патогенеза поражения периферических суставов и КПС. Таким образом, у пациентов с периферической формой более вероятно обнаружение остеита в КПС, что необходимо учитывать при проведении МРТ.

РЕВМАТОЛОГИЯ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. Заключение У больных с анкилозирующим спондилоартритом МРТ выявляет воспалительные изменения на ранних, дорентгенологических стадиях и может выступать в качестве одного из компонентов оценки активности и ранней диагностики СА. Так, высокие показатели активности СА по BASDAI сопровождаются большей вероятностью обнаружения остеита на МРТ. У женщин и пациентов с периферической формой СА протекает с более высокой активностью, вовлечением периферических суставов, а очаги воспаления по МРТ локализуются преимущественно в КПС. У пациентов с воспалительной болью в спине и дорентгенологическими стадиями сакроилиита МРТ-признаки воспаления обнаруживаются преимущественно в позвоночнике. Таким образом, особенности течения заболевания взаимосвязана с локализацией остеита на МРТ, что необходимо учитывать при проведении данного метода диагностики различным группам пациентов.

ЛИТЕРАТУРА 1. Van der Linden S., Valkenburg H.A., Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria. Arthritis Rheum. 1984 Apr; 27 (4): 361-8. 2. Maksymowych W.P. Progress in spondylarthritis. Spondyloarthritis: lessons from imaging. Arthritis Res Ther. 2009; 11 (3): 222. 3. Mau W., Zeidler H., Mau R. et al. Clinical features and prognosis of patients with possible ankylosing spondylitis. Results of a 10-year followup. J Rheumatol. 1988 Jul; 15 (7): 1109-14. 4. Bennett A.N., McGonagle D., O’Connor P. et al. Severity of baseline magnetic resonance imaging-evident sacroiliitis and HLAB27 status in early inflammatory back pain predict radiographically evident ankylosing spondylitis at eight years. Arthritis Rheum. 2008 Nov; 58 (11): 3413-8. 5. Rudwaleit M., van der Heijde D., Landewé R. et al. The Assessment of SpondyloArthritis International Society classification criteria for peripheral spondyloarthritis and for spondyloarthritis in general. Ann Rheum Dis. 2011 Jan; 70 (1): 25-31. 6. Rudwaleit M., van der Heijde D., Khan M.A. et al. How to diagnose axial spondyloarthritis early. Ann Rheum Dis 2004; 63: 535-43. 7. Amor B., Dougados M., Listrat V. et al. Are classification criteria for spondylarthropathy useful as diagnostic criteria? Rev Rhum Engl Ed 1995; 62: 10-5. 8. Bollow M., Fischer T., Reisshauer H. et al. Quantitative analyses of sacroiliac biopsies in spondylarthropathies: T cells and macrophages predominate in early and active sacroiliitis — cellularity correlates with the degree of enhancement detected by magnetic resonance imaging. Ann Rheum Dis 2000, 59: 135-140. 9. Sieper J., van der Heijde D., Landewé R. et al. New criteria for inflammatory back pain in patients with chronic back pain: a real patient exercise by experts from the Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS). Ann Rheum Dis. 2009 Jun; 68 (6): 784-8. 10. Sieper J., Rudwaleit M., Baraliakos X. et al. The Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) handbook: a guide to assess spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2009; 68. 11. Бочкова А.Г., Левшакова А.В., Бунчук Н.В. Воспалительные изменения позвоночника у больных анкилозирующим спондилитом по данным магнитно-резонансной томографии. — Научно-практическая ревматология, 2008; 5: 17-26. 12. Lee W., Reveille J.D., Weisman M.H. Women with ankylosing spondylitis: a review. Arth & Rheum 2008; 59: 449-454. Полный список литературы на сайте www.pmarchive.ru

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Ñ.Ï. ßÊÓÏÎÂÀ, Í.Ã. ØÀÌÑÓÒÄÈÍÎÂÀ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

111

616.72-002.77 (470.41)

Îñîáåííîñòè ðàñïðîñòðàíåííîñòè è êëèíè÷åñêîãî òå÷åíèÿ ðåâìàòîèäíîãî àðòðèòà â Ðåñïóáëèêå Òàòàðñòàí ó ãîðîäñêèõ è ñåëüñêèõ ïàöèåíòîâ

Øàìñóòäèíîâà Íàèëÿ Ãóìåðîâíà àññèñòåíò êàôåäðû ãîñïèòàëüíîé òåðàïèè 4200012, ã. Êàçàíü, óë. Áóòëåðîâà, ä. 49, òåë. 8-904-763-83-72, e-mail: nailya@e-diva.ru

Представлены клинические особенности и распространенность ревматоидного артрита, изученные при проведении эпидемиологического исследования на территории Республики Татарстан. Ключевые слова: ревматоидный артрит, распространенность, клиническое течение, диагностика.

S.P. YAKUPOVA, N.G. SHAMSUTDINOVA Kazan State Medical University

Prevalence and clinical course of rheumatoid arthritis in the Republic of Tatarstan in the urban and rural patients Presented the clinical features and prevalence of rheumatoid arthritis, studied in epidemiological studies in the Republic of Tatarstan. Keywords: rheumatoid arthritis, prevalence, clinical course, diagnosis.

Ревматоидный артрит (РА) — аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным поражением внутренних органов (1, 2, 3). РА является вторым по частоте после ревматизма заболеванием из группы коллагеновых болезней (4). Несмотря на большое количество проведенных исследований по распространенности ревматоидного артрита в различных регионах России и странах мира, мы имеем широкой диапазон значений частоты этого заболевания. Такое многообразие результатов можно объяснить различными методами исследования, эволюцией критериев диагностики РА, а также влиянием генетических и этнических факторов на частоту РА (5, 6, 7). Поэтому представляется важным изучение распространенности и клинического течения РА на территории Республики Татарстан. На сегодня мы располагаем лишь данными о заболеваемости РА населения Республики Татарстан, основанными прежде всего на изучении обращаемости за медицинской помощью. Целью данного исследования явилось изучение распространенности и клинических особенностей течения РА у жите-

лей, проживающих в сельской и городской местности Республики Татарстан. Методы исследования Клинико-эпидемиологическое исследование проведено в рамках программы, разработанной ГУ «Институт ревматологии РАМН», «Социальная значимость и экономические последствия ревматических заболеваний». Выполнение работы происходило в три этапа: скринирующее анкетирование, диагностическое обследование с назначением соответствующего лечения и наблюдение в динамике. На скринирующем этапе сформирована выборка из 7000 человек г. Казани и 9 населенных пунктов Арского района Республики Татарстан в возрасте 18 лет и старше. Впоследствии производился опрос жителей и заполнение скринирующей анкеты. Заполнено 3043 анкеты в г. Казани и 3272 анкеты в сельской местности. На диагностическом этапе сформирована случайная выборка лиц с жалобами на артриты и артралгии для детального клинического осмотра и уточнения диагноза. Всего осмотрено ревматологами 504 городских и 498 сельских жителей. Диа-

РЕВМАТОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

112

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

гноз РА устанавливался в соответствии с усовершенствованными диагностическими критериями Американской коллегии ревматологов (1987) на основании изучения жалоб больных, исследования соматического статуса — по общепринятой методике. На втором этапе определялись рентгенологические изменения суставов по стадиям Штейнброкера у пациентов с РА. При обследовании больных проводились клинические анализы крови и мочи, определялись ревматоидный фактор в сыворотке крове и С — реактивный белок.

лей с РА артралгии длились более месяца у 50%, в течение месяца — у 25,0%, до 1 недели — у 16,7%.

Село

Город

Результаты После завершения диагностического этапа 2,6% (13 чел.) сельским и 2,4% (12 чел.) городским пациентам выставлен диагноз РА. Подтвержден этот диагноз у 46% (6 чел.) больных РА в сельской местности и у 75% (9 чел.) в городской. Почти треть сельских (4 чел.) и 17% (2 чел.) городских пациентов с РА считали, что больны ОА. У остальных диагноз РА выставлен впервые — у 3 чел. в сельской местности и у 1 чел. в городской. Как и ожидалось, РА регистрировался преимущественно у лиц женского пола (76,9% в сельской местности и 83,3% в городской). При анализе в возрастных группах наибольшая частота зафиксирована среди женщин в возрасте 40-60 лет (20 чел.), с последующим уменьшением. Среди лиц мужского пола максимальная частота РА определена в возрастной группе 40-50 лет с дальнейшим снижением и практическим отсутствием в группе старше 70 лет (рис. 1).

Число диагнозов РА до обследования

5,9% (193 чел.)

2,9% (88 чел.)

Подтвержденный диагноз

1,2% (6 чел.)

1,8% (9 чел.)

Пересмотренный диагноз в пользу ОА

13,7% (68 чел.)

4% (20 чел.)

Впервые выявл. РА

0,6% (3 чел.)

0,2% (1 чел.)

Рисунок 1. Частота РА в зависимости от пола и возраста %

% %

% % % %

% %

Достоверное различие показателей между группами мужчин и женщин получено при p<0,005*, p<0,05**

До обследования у ревматолога 5,9% (193 чел.) сельских и 2,9% (88 чел.) городских пациентов считали, что у них имеется РА. При сравнении данных, полученных в результате анализа скринирующих анкет и результатов диагностического этапа, оказалось, что диагноз РА подтвержден лишь у 1,2% (6 чел.) в сельской местности и у 1,8% (9 чел.) в городской. Среди больных села, считавших, что они больны РА в 13,7% (68 чел.) выставлен диагноз ОА, среди больных города — в 4% (20 чел.). Также и среди респондентов с первичным диагнозом ОА были найдены пациенты с РА: 0,6% (3 чел.) в сельской местности и 0,2% (1 чел.) в городской (табл. 1). Таким образом, в сельской и городской местности наблюдается гипердиагностика этого заболевания. При анализе длительности болей в суставах у большей части сельских жителей, больных РА, за последний год оказалось, что у 76,9% артралгии длились более месяца, у 15,4% — в течение месяца. Среди значительной части городских жите-

РЕВМАТОЛОГИЯ

Таблица 1. Структура диагнозов РА до и после обследования ревматологом в сельской и городской местности

У жителей села и города, больных РА, в структуре продолжительности артралгий преобладал хронический болевой синдром, причем у пациентов села в большей степени, чем у городских пациентов. При оценке болевого синдрома по ВАШ среднее значение у пациентов села составило 61,7±27,4 мм, у городских пациентов — 56,2±22,5 мм. При оценке суставного синдрома у сельских пациентов с РА на момент клинического осмотра достоверно чаще выявлялись синовиты. У сельских и городских жителей припухания в коленных суставах обнаружены у 46,2% и 16,7% больных, в проксимальных межфаланговых суставах — у 53,8% и 41,7%, в пястнофаланговых суставах — у 38,5% и 25,0%, в лучезапястных — у 53,8% и 16,7%, в голеностопных — 15,4% и 8,3% соответственно (p<0,05). При клинической оценке наличия или отсутствия ограничения подвижности коленных суставов установлено, что двустороннее ограничение подвижности наблюдается у 33,8% сельских пациентов с РА и у 25,0% городских, с одной стороны — у 23,1% и 16,7% соответственно, сохранена подвижность коленных суставов у 46,1% и 58,3% соответственно. Двустороннее ограничение подвижности тазобедренных суставов выявлено у 7,7% осмотренных пациентов села и у 8,3% города, одностороннее — у 15,4% и 8,3% соответственно. Ограничение в движениях лучезапястных суставов с обеих сторон определено у 15,4% сельских больных РА и у 8,3% городских, с одной стороны — у 23,1% и 16,7% соответственно. В сельской местности среднее значение СОЭ у больных с РА составило 44±20,1 мм/ч, в городской местности — 33,4±11,2 мм/ч. Нормальные показатели СОЭ были лишь у 23,5% сельских больных и у 27,8% городских, у остальных они оказались умеренно повышенными и у 17,6% и у 11,1%, соответственно, достигали 40 мм/ч и более. Обнаружен повышенный С-реактивный белок у 64,7% лиц (село) и у 55,6% (город), РФ определялся у 70,6% и 72,2% пациентов соответственно. Для оценки активности заболевания рассчитан индекс DAS28. Среднее значение индекса для сельских пациентов с РА составило 4,5±0,9, для городских — 3,1±1,2 (p<0,05). Согласно рекомендациям по интерпретации индекса DAS28 его средние значения соотносятся с умеренной степенью активности заболевания. Тем не менее у сельских больных РА среднее значение достоверно выше, что позволяет говорить о более высокой степени активности заболевания. Среди сельских пациентов, прошедших рентгенологическое обследование, преобладали значительные костные изменения, соответствующие

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. 3–4-й стадиям (у 60,0%). В городской местности — 2-я и 3-я стадии (33,3% и 33,3% соответственно). Выводы Проведенное эпидемиологическое исследование позволило впервые получить информацию об истинной распространенности РА в Республике Татарстан в городе и на селе. Рассчитанные значения составили 7% и 14% соответственно. Полученные данные превышают данные распространенности ревматоидного артрита по обращаемости в несколько раз. Установлены различия в течении РА у пациентов в зависимости от их места проживания. Так, у жителей села в большей степени представлены выраженные костно-суставные деформации, активность заболевания (по индексу DAS28), число болезненных и припухших суставов, продолжительность утренней скованности, продолжительность артралгий. Результаты сравнительного анализа данных первого (скринирующего) обследования и второго (диагностического) этапа позволяют говорить об имеющихся недостатках в диагностике РА. Как среди врачей города, так и среди врачей села имеет место гипердиагностика РА, и в то же время выявлены пациенты, кому диагноз РА был выставлен впервые.

113

ЛИТЕРАТУРА 1. UhligT. Is rheumatoid arthritis disappearing? / T. Uhlig, T.K. Kvien // Ann. Rheum. Dis. — 2005. — Vol. 64. — P. 7-10. 2. Насонов Е.Л. Внедрение высоких медицинских технологий в ревматологии: проблемы и решения / Е.Л. Насонов // Научнопрактическая ревматология. — 2008. — № 2. — С. 4-5. 3. Сигидин Я.А. Ревматоидный артрит / Я.А. Сигидин, Г.В. Лукина. — М.: АНКО. — 2001. — 328 с. 4. Фоломеева О.М. Ревматоидный артрит в ревматологической практике России: тяжесть заболевания в российской популяции больных. Одномоментное (поперечное) эпидемиологическое исследование (RAISER) / О.М. Фоломеева, Е.Л. Насонов, И.А. Андрианова и др. // Научно-практическая ревматология. — 2010. — № 1. — С. 50-61. 5. Насонова В.А. Ревматические болезни / В.А. Насонова, Н.В. Бунчук. — М.: Медицина. — 1997. — 520 с. 6. Беневоленская Л.И. Эпидемиология ревматических болезней / Л.И. Беневоленская, М.М. Бржезовский. — М.: Медицина. — 1988. — 235 с. 7. Фоломеева О.М. Распространенность и социальная значимость ревматических заболеваний в Российской Федерации / О.М. Фоломева, Ш.Ф. Эрдес // Доктор (ревматология). — 2007. — С. 10-12.

ГОУ ДПО «КАЗАНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ РОСЗДРАВА» ГОУ ДПО «КГМА Росздрава» приглашает медицинских и фармацевтических работников пройти обучение по программам дополнительного профессионального образования с получением документов государственного образца согласно лицензии Федеральной службы по надзору в сфере образования и науки: Для профессиональной переподготовки по 46 направлениям и повышения квалификации (общее усовершенствование) по 47 специальностям. КГМА проводит послевузовское медицинское обучение в аспирантуре по 30 специальностям, в ординатуре — по 47 специальностям (новое направление по специальности «сердечно-сосудистая хирургия»), в интернатуре — по 15 специальностям. В процессе обучения используются современные методы и методики, основанные на достижениях мировой медицинской науки. В вашем распоряжении просторные классы, лекционные аудитории, научная библиотека, возможности применения IТ-технологий.

НАШИ ДВЕРИ ВСЕГДА ОТКРЫТЫ ДЛЯ ВАС! 420012, г. Казань, ул. Муштари, д. 11 Тел.: (843) 238-54-13, 233-34-75

РЕВМАТОЛОГИЯ

114

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Ý.Ð. ÊÈÐÈËËÎÂÀ, Ë.Ë. ØÍÀÉÄÅÐ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

611.727.3

Îñîáåííîñòè òå÷åíèÿ ýïèêîíäèëèòîâ ëîêòåâîãî ñóñòàâà ó áîëüíûõ îñòåîàðòðîçîì

Êèðèëëîâà Ýëèíà Ðèíàäîâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, àññèñòåíò êàôåäðû ãîñïèòàëüíîé òåðàïèè ñ êóðñîì ýíäîêðèíîëîãèè 420012, ã. Êàçàíü, óë. Áóòëåðîâà, ä. 49, òåë. 8-903-340-06-94, e-mail: elinarin@mail.ru

Представлены результаты обследования 80 больных остеоартрозом с признаками эпикондилитов локтевого сустава. Наиболее часто встречалось поражение одновременно медиального и латерального надмыщелков (66,4%), нередко (9,2%) были визуализированы внутрисухожильные кальцификаты. Отмечена склонность к продолжительному течению без самопроизвольного излечения. Ключевые слова: остеоартроз, эпикондилит, ультразвуковое исследование.

E.R. KIRILLOVA, L.L. SCHNEIDER Kazan State Medical University

Peculiarities of epicondylitis of elbow joint in patients with osteoarthritis The results of examination of 80 patients with osteoarthritis and symptoms of the elbow epicondylitis. The most frequently encountered lesion both medial and lateral epicondylitis (66,4%), often (9,2%) were visualized intratendinous calcifications. Tendency to prolonged process without spontaneous recovery was marked. Keywords: osteoarthritis, epicondylitis, ultrasound.

Эпикондилит — одно из наиболее распространенных заболеваний верхней конечности [1]. В основе его лежит патология энтезов (мест прикрепления), ассоциированных с медиальным и латеральным надмыщелками плечевой кости. В латеральной области поражается сухожилие общего разгибателя пальцев, а в медиальном — сухожилие общего сгибателя [2]. Клинически эпикондилит проявляется болью в проекции надмыщелков плечевой кости и болезненностью их при пальпации. При латеральном эпикондилите характерным признаком является боль, появляющаяся при разгибании кисти с сопротивлением, при медиальном, соответственно, боль, появляющаяся при сгибании кисти с сопротивлением [3]. Материалы и методы Обследованы 80 больных остеоартрозом. Диагноз «эпикондилит» выставлялся согласно диагностическим критериям эпикондилита (Southampton, 2004). В соответствии с ними диагноз латерального/медиального эпикондилита выставлялся при наличии следующих критериев: 1. Боль в латеральной/медиальной области локтевого сустава, продолжающаяся не менее 1 дня в течение последних 7 дней. 2. Болезненность при пальпации в латеральном/медиальном отделе локтевого сустава.

РЕВМАТОЛОГИЯ

3. Боль, возникающая в латеральном/медиальном отделе локтевого сустава при активном разгибании кисти с сопротивлением [4]. При ультразвуковом исследовании оценивалось состояние сухожилия общего разгибателя пальцев и общего сгибателя в области прикрепления к надмыщелкам плечевой кости. Энтез считался измененным при наличии как минимум одного из следующих проявлений: ан- или гипоэхогенные участки, отсутствие визуализации сухожилия, внутрисухожильные кальцификаты или неровность кортикального слоя [5]. Статистическая обработка данных проводилась с использованием критериев χ2 с помощью пакета прикладных программ «Статистика». Результаты и обсуждение Эпикондилит достоверно чаще встречался у женщин (67,5%, р<0,05), чем у мужчин. Данные литературы о зависимости между полом и распространенностью эпикондилита противоречивы. В ряде исследований сообщается о более высокой частоте эпикондилитов у женщин [4, 6]. Другие авторы приводят данные об отсутствии гендерных различий в распространенности эпикондилитов [7, 8]. Средний возраст пациентов составил 54 года, при этом самый молодой пациент был 36 лет, самый пожилой — 73

‘4 (52) сентябрь 2011 г. года. Обращает внимание, что у большей части пациентов (60%) возраст составил 45-60 лет, что согласуется с данными литературы [1]. У большинства пациентов продолжительность симптомов эпикондилита к моменту исследования составила от 2 до 10 лет, что значительно превышает длительность заболевания, по данным литературы, в соответствии с которыми эпикондилит склонен к самопроизвольному излечению в течение года. [9]. Правосторонний эпикондилит имели 28 пациентов (35%), левосторонний — 11 (13,8%), двухсторонний — 41 (51,2%). Из всех осмотренных суставов (160) критериям эпикондилита соответствовали 125 (78,1%). Среди них наиболее часто встретилось поражение одновременно медиального и латерального надмыщелков — в 83 суставах (66,4%). Латеральный эпикондилит был обнаружен в 25 суставах (20,0 %), медиальный — в 17 (13,6%). Согласно же данным литературы, наиболее часто в популяции встречается латеральный, реже — медиальный эпикондилит. Эпикондилит обоих надмыщелков встречается наименее часто [1, 7, 10, 11]. При ультразвуковом исследовании изменения определялись в 130 суставах. В 5 случаях (3,8%) энтезопатии были обнаружены в клинически неизмененных суставах. Внутрисухожильные кальцификаты были визуализированы в 12 (9,2%) суставах, неровность кортикального слоя в 2 (1,5%) случаях. Ангионеогенез был зафиксирован только в 1 случае. Остеофиты отмечены в 15,2% суставов. Наличие остеофитов достоверно не влияло на клинические и ультразвуковые проявления эпикондилитов. Таким образом, эпикондилит при остеоартрозе имеет свои особенности: достоверно чаще встречался у женщин, частое поражение обоих надмыщелков локтевого сустава, склонность к продолжительному течению без самопроизвольного излечения, частое двустороннее поражение.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

115

ЛИТЕРАТУРА 1. Shiri R., Viikari-Juntura E., Varonen H. et al., Prevalence and Determinants of Lateral and Medial Epicondylitis: A Population Study, American Journal of Epidemiology, 2006, 164 (11): 1065-1074. 2. Walz DM, Newman JS, Konin GP et al., Epicondylitis: pathogenesis, imaging, and treatment, Radiographics, 2010; 30 (1): 167-84. 3. Harrington J.M., Carter J.T., Birrell L. et al. Surveillance case definitions for work related upper limb pain syndromes, Occup Environ Med 1998; 55: 264-71. 4. Walker-Bone K., Palmer K.T., Reading I et al. Prevalence and impact of musculoskeletal disorders of the upper limb in the general population, Arthritis Care & Research 2004, 51: 642-651. 5. Park G.Y., Lee S.M., Lee M.Y. Diagnostic value of ultrasonography for clinical medial epicondylitis, Arch Phys Med Rehabil., 2008, 89 (4): 738-42. 6. Epicondylitis among cooks in nursery schools. Ono Y., Nakamura R., Shimaoka M. et al. Occup Environ Med 1998; 55: 172-179. 7. Descatha A., Leclerc A., Chastang J.F. Medial epicondylitis in occupational settings: prevalence, incidence and associated risk factors. J Occup Environ Med., 2003, 45 (9): 993-1001. 8. Leclerc A., Landre M.F., Chastang J.F. et al. Upper-limb disorders in repetitive work. Scand J Work Environ Health, 2001, 27 (4): 268-78. 9. Olaussen M., Holmedal Ø., Lindbæk M. et al. Physiotherapy alone or in combination with corticosteroid injection for acute lateral epicondylitis in general practice: A protocol for a randomised, placebo-controlled study, BMC Musculoskelet Disord. 2009; 10: 152-155. 10. Kurppa K., Viikari-Juntura E., Kuosma E. et al. Incidence of tenosynovitis or peritendinitis and epicondylitis in a meat-processing factory. Scand J Work Environ Health., 1991, 17 (1): 32-7. 11. McCormack R.R. Jr., Inman R.D., Wells A. et al. Prevalence of tendinitis and related disorders of the upper extremity in a manufacturing workforce, J Rheumatol., 1990, 17 (7): 958-64.

РЕВМАТОЛОГИЯ

116

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Ï.Ä. ÁÎËÎÒÎÂ, Ô.Ñ. ÌÓÑÈÍÀ, Ç.Ð. ÕÈÑÌÀÒÓËËÈÍÀ Áàøêèðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò, ã. Óôà

616.72-002

Âëèÿíèå ëåôëóíîìèäà íà ïîêàçàòåëè öèòîêèíîâîãî ñòàòóñà ó áîëüíûõ ïñîðèàòè÷åñêèì àðòðèòîì

Áîëîòîâ Ïàâåë Äìèòðèåâè÷ àñïèðàíò êàôåäðû ãîñïèòàëüíîé òåðàïèè ¹ 1 450104, ã. Óôà, Óôèìñêîå øîññå, ä. 6, êâ. 6, òåë. 8-917-345-72-19, e-mail: svet_lana1976@mail.ru

В статье представлены результаты оценки цитокинового статуса и эффективности лефлуномида у больных с псориатическим артритом (ПА). Выявлено значительное повышение уровня провоспалительных цитокинов, связанное с активностью системного воспаления и клинико-анатомической формой артрита. Установлено отчетливое симптоммодифицирующее действие лефлуномида в отношении суставного синдрома у больных с ПсА, положительное влияние препарата на цитокиновый статус к 6-му месяцу лечения. Ключевые слова: псориатический артрит, цитокиновый статус, лефлуномид.

P.D. BOLOTOV, F.S. MUSINA, Z.R. KHISMATULLINA Bashkir State Medical University, Ufa

Effect of leflunomide on indicators of cytokine status in patients with psoriatic arthritis The article presents the results of the evaluation of cytokine status and effectiveness of leflunomide in patients with psoriatic arthritis (PsA). Revealed a significant increase in proinflammatory cytokines associated with the activity of systemic inflammation, and clinical and anatomical form of arthritis. It was established a clear symptom-modifying effect of leflunomide on joint syndrome in patients with PsA, the positive effects of the drug on cytokine status at 6 months of treatment. Keywords: psoriatic arthritis, cytokine status, leflunomide.

Псориаз является одним из наиболее распространенных дерматозов, представляющих собой хроническое рецидивирующее заболевание с преимущественным поражением кожи и внутренних органов, занимая одно из первых мест среди кожной патологии, и которым, по данным разных авторов, страдает не менее 7% населения планеты [1]. В формировании и реализации клинических проявлений псориаза участвуют многочисленные факторы. Многие зарубежные и отечественные исследователи отмечают ведущую роль иммунных механизмов в патогенезе псориаза и особенно псориатического артрита (ПА) [2, 3]. Известно, что система иммунитета выполняет регуляторную роль, причем большинство иммунорегуляторных эффектов иммунной системы опосредовано цитокинами [4], которые в настоящее время относят к наиболее перспективным маркерам нарушения процессов иммунорегуляции при воспалительных заболеваниях [5]. Продукция цитокинов носит активационный характер и обеспечивает информационный обмен между клетками, вовлеченными в воспалительный процесс. Особенность генеза цитокинемии при псориазе заключается в том, что у пациентов по мере развития заболевания нарас-

РЕВМАТОЛОГИЯ

тает количество клеточных структур с высокой продукцией цитокинов. Основу лекарственной терапии ПА составляют симптоммодифицирующие (СМП) и болезнь-модифицирующие (БМП) препараты. Первые из них являются быстро действующими препаратами и направлены на подавление воспаления, боли и ригидности (скованности). СМП не влияют на темпы прогрессирования заболевания, в частности не задерживают развития и прогрессирования структурных (рентгенологических) изменений в суставах. БМП, напротив, направлены на подавление иммунного воспаления и являются препаратами патогенетического действия. Они способны индуцировать ремиссию ПА или снизить темпы суставной деструкции. Большой интерес представляет новый иммунодепрессант метаболического действия — лефлуномид (ЛФ), селективный ингибитор de novo синтеза пиримидина, необходимого для активации и пролиферации Т-лимфоцитов, который был первоначально разработан для лечения ревматоидного артрита (РА). В течение последних 10 лет противовоспалительные и базисные свойства ЛФ, а также его удовлетворительная переносимость были доказаны в многочисленных клинических исследованиях у пациентов

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. с РА как за рубежом, так и в России [6, 7, 8, 9, 10, 11, 12]. Сходство патогенеза РА и ПА послужило обоснованием для его использования в качестве базисного препарата в лечении ПА. В соответствии с вышеизложенным целью исследования явилось изучение цитокинового статуса и влияния базисной терапии на изменение цитокинового статуса у больных ПА. Материал и методы Исследование выполнено у 54 больных с ПА (20 мужчин и 34 женщины) в возрасте от 32 до 60 лет (средний возраст 46,5±5,6 года) с давностью заболевания от 6 мес. до 10 лет. Группу контроля составили здоровые люди, сопоставимые по полу и возрасту (n=25). Критериями включения в исследование были: 1. Диагноз ПА в соответствии с критериями СASPAR. 2. Мужчины и женщины от 18 до 60 лет включительно. 3. Не менее 5 болезненных и 5 припухших суставов. 4. Стабильная доза НПВП и ГК (<10 мг/сут. преднизолона или эквивалентная доза другого глюкокортикоидного препарата) на протяжении всего исследования и за 28 дней до начала лечения. 5. Отсутствие базисной терапии в течение 28 дней до начала лечения. Критериями исключения были: 1. Атипичные формы псориаза. 2. Предшествующее применение ЛФ. 3. Клинически значимые сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы, почек, печени, желудочно-кишечного тракта, иммунологических и эндокринных расстройств, неврологических и психических заболеваний; злокачественные опухоли или лимфопролиферативные заболевания в анамнезе. 4. Инфекционные заболевания (локальные или системные) в течение 3 мес. до начала лечения ЛФ; позитивность по ВИЧ, аНСV или HBsA. 5. Нарушение функции печени или почек (АСТ, АЛТ, ГГТП, ЩФ, Сr>1,5 от ВГН, повышение уровня общего билирубина более 30 мкмоль/л), нарушение функции кроветворения (Нв<100 г/л, Тр<100x109, Л<3,0x109) на скрининговом визите. Все пациенты, включенные в исследование, до начала проведения каких-либо процедур, связанных с участием в нем, подписали информированное согласие. Диагноз ПА устанавливали на основании диагностических критериев CASPAR [13]. Подавляющее большинство больных соответствовали I и II классу функциональной недостаточности по ACR. У 14 (25,9%) больных длительность ПА к моменту назначения ЛФ составила менее 3 лет, у 22 (40,7%) — от 3 до 10 лет, у 18 (33,33%) — 10 лет и более. Большая часть пациентов (n=45, или 83,33%) до включения в исследование получали 1 или более БМП — метотрексат, сульфасалазин, 4 больным проводили терапию ГКС (преимущественно в виде внутрисуставных инъекций). Всем пациентам до участия в исследовании были назначены различные НПВП в стандартных противовоспалительных дозировках. В зависимости от лечения больные были разделены на 2 группы: 1-я группа, включавшая 30 пациентов, получала метотрексат (МТ) в дозе 15-20 мг в нед., другая (2 группа), состоявшая из 24 больных, — лефлуномид (ЛФ) первые три дня в дозе 100 мг/сут, потом по 20 мг/сут, у некоторых больных доза временно уменьшалась до 10 мг/сут при появлении реакций непереносимости. По тяжести течения псориаза больные подразделялись на подгруппу средней тяжести — 23 больных (индекс PASI <30 баллов) и тяжелой степени — 31 пациент (индекс PASI >30 баллов). Оценку результатов терапии проводили на основании изменения клинической симптоматики через 1, 3, 6 и 12 месяцев лечения.

117

Оценка эффективности терапии ПА включала динамику показателей суставного синдрома (Psoriatic Arthritis Response Criteria — PsARC), критерии улучшения ACR20 (модифицированные для ПА), HAQ, PASI, СОЭ, СРБ) и кожного синдрома (с помощью цифровой оценочной шкалы зуда, общей оценки активности псориаза по 5-бальной шкале Likert и PASI (Psoriasis Area and Severity Index). Определение содержания цитокинов в сыворотке крови проводили методом иммуноферментного анализа с использованием тест-систем фирмы «Протеиновый контур» (Россия): гаммаинтерферон (γ-ИФН), интерлейкин-4 (ИЛ-4), фактор некроза опухолей альфа (ФНО-α), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-8 (ИЛ-8), интерлейкин-1β (ИЛ-1β). Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере с использованием набора инструментов статистической макрофункции «описательной статистики» (Microsoft Excel for Windows XP). Достоверность различий между группами оценивалась с помощью t-критерия Стьюдента и критерия Вилкоксона (W-тест). Уровень статистической значимости считался при p<0,05 [14]. Результаты и обсуждение Анализ полученных данных показал, что у всех обследованных больных псориазом имеет место значительное изменение показателей иммунитета и цитокинового статуса. Дисрегуляторные нарушения иммунитета сопровождались повышенной продукцией провоспалительных цитокинов. Одним из основных патогенетических звеньев при псориазе, как сегодня установлено, являются особенности функционирования иммунной системы больных, а именно — доминирование цитокинового профиля по пути Th1-типа. При этом наряду с повышением уровня ИЛ–1β, ИЛ–6, ИЛ–8, ИНФ-γ ключевую роль играет повышение уровня фактора некроза опухоли-альфа (ФНО–α) [15, 16, 17, 18]. Активация последнего как раз и приводит к каскадному выбросу других провоспалительных цитокинов. При анализе иммуновоспалительного статуса в зависимости от тяжести заболевания было установлено, что в сыворотке крови больных псориазом со средней степенью тяжести (индекс PASI до 30) повышены значения провоспалительных цитокинов IL-1β, IFN-γ по сравнению с практически здоровыми лицами (p<0,01) (рис. 1). Выявлено, что у пациентов с индексом PASI более 30 в сыворотке крови повышены значения IL-6, IL-8, TNF-α по сравнению с пациентами с индексом PASI менее 30 (p<0,01).

Рисунок 1. Соотношение концентраций исследуемых цитокинов в сыворотке крови в зависимости от степени тяжести заболевания %)

%( %' %& %$ ) ( ' & $ !&

РЕВМАТОЛОГИЯ

118

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

В обеих группах больных псориазом отмечалось значительное повышение по сравнению с контролем уровня сывороточного ИНФ-γ. Максимальное повышение данного показателя отмечено у больных с тяжелой формой псориаза. В этой группе уровень ИНФ-γ превысил значения контрольной группы в 4,6 раза. Содержание провоспалительного цитокина ИЛ-6, который относится к мультифункциональным цитокинам, способным усиливать пролиферацию кератиноцитов, было повышенным и в первой, и во второй группе пациентов. Анализ содержания ФНО-α в периферической крови у больных псориазом выявил его достоверное повышение в обеих изучаемых группах. Средний сывороточный уровень ФНО-α у больных псориазом был выше во второй группе пациентов, что может служить критерием тяжести кожного процесса. Нами не было установлено существенных различий содержания ФНО-α в зависимости от пола и возраста, но имелась прямая зависимость от степени тяжести псориаза и клинической формы заболевания. Обращал на себя внимание также высокий уровень в сыворотке крови больных псориазом ИЛ-6. Анализ содержания ИЛ-6 в периферической крови у больных псориазом выявил его достоверное повышение в обеих группах. Однако средний сывороточный уровень ИЛ-6 у больных второй группы был выше аналогичных показателей первой группы наблюдения в 2,2 раза. Уровень ИЛ-4 был значимо высоким в группе больных со средней тяжестью и более чем в 2 раза ниже в группе больных с тяжелым течением. При проведении корреляционного анализа нами были выявлены некоторые закономерности. Анализ взаимосвязи уровней цитокинов и клинических показателей позволил выявить прямую корреляцию индекса PASI и уровня IL-8 (r = +0,56, p<0,01) и обратную IFN-γ и ЦИК (r = -0,58, p<0,008). Оценка состояния иммуновоспалительного статуса у всех больных с псориазом показала дисбаланс между ФНО-α и ИЛ-4: при повышении уровня провоспалительного цитокина происходило снижение значений противоспалительного цитокина (r= -0,625; р≤0,01). Уровень γ-ИФН в сыворотке крови больных ПА повышался вместе с ИЛ-4 (r= 0,582; р≤0,01), а уровень ФНО-α снижался (r= -0,490; р≤0,01), что отражает дисбалансировку иммуновоспалительного статуса. Течение суставного синдрома приводит к развитию активного неуправляемого воспалительного процесса. Увеличение площади поражения кожного покрова, усиление воспалительных и пролиферативных процессов в эпидермисе, увеличение значений индексов PASI у больных сопровождалось увеличением концентрации ФНО-α в периферическом кровотоке (p<0,05). Содержание ФНО-α в крови было наиболее высоким при продолжительности обострения заболевания от 4 и более месяцев, при тяжелом течении псориаза, соответствующим значениям PASI от 35 и более, при поражении нескольких суставов (p<0,05). При математическом анализе установлена однонаправленная ранговая корреляционная взаимосвязь между формой псориаза и уровнем ФНО-α в сыворотке крови (r= +0,88; p<0,05). По мере нарастания экссудации и усиления пролиферативных процессов в эпидермисе содержание ФНО-α в крови достоверно повышалось, отражая интенсификацию иммунопатологических реакций в организме больных псориазом. Выявлены однонаправленные положительные корреляции между концентрациями ЦИК и ФНО-α в крови (r= +0,49; p<0,05). Нарастание иммунных сдвигов в организме больных псориазом сопровождались гиперпродукцией провоспалительного цитокина ФНО-α. Проведенная терапия способствовала восстановлению баланса цитокинов в сыворотке крови у больных псориазом

РЕВМАТОЛОГИЯ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. (таблица 1). В результате лечения у больных псориазом отмечалось снижение провоспалительных цитокинов в обеих группах через 6 месяцев лечения, нормализация к 12-му месяцу наступила только для уровней ИФН-γ.

Таблица 1. Динамика уровня цитокинов на фоне терапии лефлуномидом и метотрексатом у больных псориатическим артритом Лефлуномид n=24

Метотрек- Контрольсат ная группа n=30 n=25

ИЛ-6 (пг/мл) до лечения

82,6±2,6

84,2±2,7

через 6 месяцев через 12 месяцев

62,3±2,6 38,6±5,2*

68,5±4,9 44,6±8,3*

103,1±8,9 83,6±7,6* 56,8±9,3*

109,2±9,1 89,5±9,8* 69,4±8,7*

до лечения через 6 месяцев

89,3±5,3 69,4±7,1

92,2±5,1 72,5±6,8

через 12 месяцев

48,6±7,2*

52,6±7,4*

до лечения

71,9±3,1

75,2±2,8

через 6 месяцев

55,7±6,4

47,6±7,2*

через 12 месяцев

41,6±7,3*

55,4±5,8*

до лечения

174,6±37,24

164,5±39,3

через 6 месяцев

94,5±23,72

86,7±23,9

через 12 месяцев

54,5±13,41*

66,3±23,1*

до лечения

13,2±3,2

11,9±3,1

через 6 месяцев

9,1±3,1

8,7±3,4

через 12 месяцев

6,4±2,4*

6,9±2,1*

6,12±0,52

ФНО-α (пг/мл) до лечения через 6 месяцев через 12 месяцев

4,42±0,68

ИЛ-8 (пг/мл)

4,46±0,28

ИЛ-1β (пг/мл)

6,84±0,83

ИЛ-4 (пг/мл)

4,98±0,51

ИФН-γ (пг/мл)

5,18±1,17

* — достоверность различий с р˂0,05 по сравнению с контролем

Заключение В результате проведенного исследования было выявлено, что при ПА имеется изменение цитокинового статуса, кото-

‘4 (52) сентябрь 2011 г. рое взаимосвязано с активностью системного воспаления и клинико-анатомической формой артрита. Установлено, что лефлуномид обладает отчетливым симптом-модифицирующим действием в отношении суставного синдрома и противовоспалительным действием у больных с ПА. Уже к концу 6-го месяца лечения наблюдалось существенное снижение уровня провоспалительных цитокинов, а также показателей боли и активности болезни по ВАШ и шкалам Likert. Быстрое и выраженное подавление активности ПА, стойкое торможение прогрессии эрозивного процесса в суставах, значительное улучшение функционального статуса пациентов, выраженное воздействие на цитокиновый статус позволяют считать лефлуномид препаратом первой линии у больных ПА, сопоставимым по действию метотрексату.

ЛИТЕРАТУРА 1. Олисова О.Ю. Современные подходы к ведению больных псориазом // Русский мед. журнал. — 2004. — Т. 12. — № 4. — С. 65-69. 2. Шаимова В.А. Роль провоспалительных цитокинов при заболеваниях глаз // Цитокины и воспаление. — 2005.— Т. 4. — № 2. — С. 13-15. 3. Gottlieb A.B., Masud S., Ramamurthi R. et al. Pharmacodynamic and pharmacokinetic response to anti-tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody (infliximab) treatment of moderate to severe psoriasis vulgaris // J. Am. Acad. Dermatol. — 2003; 48 (1). Р. 68-75. 4. Козинец Г.И., Макаров В.А. Исследования систем крови в клинической практике. — М.: Триада-Х, 1997. — 480 с. 5. Винницкий Л.И., Бунатян К.А., Инвияева Е.В. Актуальная проблема современной хирургии — коррекция иммунных нарушений у хирургических больных // Аллергология и иммунология. — 2007; 8 (2): 203-4. 6. Балабанова Р.М., Маколкин В.И., Шостак Н.А. и соавт. Динамика показателей воспалительной активности у больных ревматоидным артритом на ранних этапах базисной терапии лефлуномидом // Терапевт. архив. — 2004; 5.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

119

7. Чичасова Н.В., Иголкина Е.В., Бродецкая К.А., Имаметдинова Г.Р. Опыт длительного лечения активного ревматоидного артрита лефлуномидом // Терапевт. архив. — 2005. — № 5. — С. 33-38. 8. Emery P., Breedveld F.C., Lemmel E.M. et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis//Rheumatology. — 2000; 39: 655-65. 9. Mladenovic V., Domljan Z., Rozman B. et al. Safety and effectiveness of leflunomide in the treatment of patients with active rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 1995; 38: 1595-603. 10. Scott D.L., Smolen J.S., Kalden J.R. et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide: two year follow-up of a double-blind, placebo controlled trial versus sulfasalazine // Ann. Rheum. Dis. — 2001; 60: 913-23. 11. Smolen J.S., Kalden J.R., Scott D.L. et al. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulfasalazine in active rheumatoid arthritis: a double-blind, randomized, multicentre trial // Lancet. — 1999; 353: 259-66. 12. Strand V., Cohen S., Schiff M. et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate // Arch. Intern. Med. — 1999; 159; 2542-50. 13. Taylor W., Gladman D., Helliwell P., Marchesoni A., Mease P., Mielants H. and the CASPAR Study Group Development of New Criteria From a Large International Study // Arthr. Rheum. — 2006; 5 4(8): 2665-2673. 14. Герасимов А.С. Медицинская статистика. — М.: МИА. — 2007. — 488 с. 15. Азарова В.Н., Хамаганова И.В., Поляков А.В. Современные данные о генетических аспектах псориаза // Вестн. последипл. образования. — 2003. — № 1. — С. 13-14. 16. Аковбян В.А., Арипов С.С., Краковский М.Э. и др. Применение кальципотриола в терапии псориаза // Вестн. дерматол. — 2007. — № 3. — С. 45-46. 17. Антицитокиновая терапия псориаза — шаг в будущее / М.И. Курдина // Фарматека. — 2004. — № 7. — С. 59-65. 18. Архипенкова А.А., Верещагина В.И., Суколин Г.И., Туманян А.Г. Роль белков острой фазы воспаления при псориазе // Российский журнал кожных и венерических болезней. — 2003. — № 3. — С. 23-25.

РЕВМАТОЛОГИЯ

120

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Ð.Ì. ÃÀÇÈÇÎÂ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

615.03: 616.72-002.77

Âîçìîæíîñòè ïðèìåíåíèÿ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ ñ èììóíîìîäóëèðóþùåé àêòèâíîñòüþ (Êñèìåäîíà è Äèìåôîñôîíà) ïðè õðîíè÷åñêîé ðåâìàòè÷åñêîé áîëåçíè ñåðäöà

Ãàçèçîâ Ðóñòåì Ìèðãàëèìîâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò, çàâåäóþùèé êàôåäðîé òåðàïèè è ñåìåéíîé ìåäèöèíû 420087, ã. Êàçàíü, óë. Ðèõàðäà Çîðãå, ä. 3, êâ. 9, òåë. 8-903-062-37-83, e-mail: rugazizov@yandex.ru

При изучении динамики показателей иммунитета у 290 больных хронической ревматической болезнью сердца показано, что комплексная терапия с включением лекарственных средств c иммуномодулирующей активностью (ксимедона и димефосфона) в отличие от традиционной терапии увеличивала количество CD3+-, CD4+- и CD8+-Т-лимфоцитов, восстанавливала до нормальных величин супрессорную активность лимфоцитов, стимулировала функциональную активность лимфоцитов, приводила к быстрой нормализации показателей бактерицидной и цитотоксической активности и уровней сывороточных иммуноглобулинов. В ходе восстановительного лечения больных хронической ревматической болезнью сердца рекомендуется применять методы иммунокоррекции, в том числе оригинальные отечественные препараты «Ксимедон» и «Димефосфон». Ключевые слова: хроническая ревматическая болезнь сердца, иммунокоррекция, ксимедон, димефосфон.

R.M. GAZIZOV Kazan State Medical Academy

Application of drugs with immunomodulating activity xymedon and dimephosphon in chronic rheumatic heart disease In the study of dynamics indicators of immunity at 290 patients chronic rheumatic heart disease it was shown that complex treatment with inclusion of medicines with immunomodulatory activity xymedon and dimephosphon unlike traditional therapy increased quantity CD3+-, CD4+- and CD8+-Т-лимфоцитов, restored to normal values suppressive activity of lymphocytes, stimulated the functional activity of lymphocytes, leads to rapid normalization indicators of bactericidal and cytotoxic activity and levels of serum immunoglobulins.. During regenerative treatment patients the chronic rheumatic heart disease to apply methods immunocorrection recommends, including original domestic preparations xymedon and dimephosphon. Keywords: chronic rheumatic heart disease, immunocorrection, xymedon, dimephosphon.

Основной целью патогенетической терапии при хронической ревматической болезни сердца является подавление активности ревматического процесса, предупреждение прогрессирования имеющихся пороков сердца [1, 2, 3, 4, 5, 6]. По данным многих исследователей, при лечении больных острой ревматической лихорадкой (ОРЛ) и хронической ревматической болезнью сердца (ХРБС) отмечается высокая эффективность препаратов, обладающих иммунокорригирующим действием [7, 8, 9]. Иммуномодулирующий эффект ксимедона и димефосфона, синтезированных в ИОФХ им. А.Е. Арбузова Казанского НЦ РАН, установлен в экспериментальных

РЕВМАТОЛОГИЯ

и клинических исследованиях [10, 11, 12, 13, 14, 15]. В связи с этим представляет интерес изучение возможности применения оригинальных отечественных лекарственных средств с иммуномодулирующей активностью при хронической ревматической болезни сердца. Целью исследования являлось изучение эффективности ксимедона и димефосфона в комплексном лечении больных хронической ревматической болезнью сердца. Под нашим наблюдением находилось 290 больных ХРБС, из них женщин — 223, мужчин — 67. В возрасте 20-29 лет было 55,

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

121

Таблица 1. Динамика содержания Т-лимфоцитов и их субпопуляций в периферической крови больных ХРБС при лечении по схеме ТТ (I группа), с применением ксимедона (II группа) и димефосфона (III группа) Показатель

CD3+Т-лимфоциты, *109/л CD4+Т-лимфоциты, *109/л CD8+Т-лимфоциты, *109/л

ИРИ (CD4+/CD8+)

Срок (недели) Исходн. I II III Исходн. I II III Исходн. I II III Исходн.

Здоровые

1,30 + 0,02

0,90 + 0,02

0,45 + 0,02

I II III

2,00 + 0,19

I группа (n=74)

II группа (n=109)

III группа (n=107)

0,80 + 0,02* 0,72 + 0,02* 0,70 + 0,02* 0,76 + 0,02 0,60 + 0,02* 0,55 + 0,02* 0,55 + 0,02* 0,61 + 0,02* 0,17 + 0,01* 0,17 + 0,01* 0,17 + 0,01* 0,15 + 0,01* 3,60 + 0,20*

0,70 + 0,02* 0,86 + 0,02* ** 0,93 + 0,04* ** 1,07 + 0,01* ** 0,55 + 0,02* 0,66 + 0,02* ** 0,68 + 0,02* ** 0,82 + 0,02** 0,15 + 0,01* 0,20 + 0,01* 0,25 + 0,01* ** 0,27 + 0,01* ** 3,67 + 0,91*

0,77 + 0,04* 0,80 + 0,03* 0,89 + 0,02* ** 1,01 + 0,03* ** 0,59 + 0,03* 0,62 + 0,04* 0,70 + 0,01* ** 0,79 + 0,01** 0,16 + 0,01* 0,22 + 0,01* 0,24 + 0,01* ** 0,26 + 0,01* ** 3,69 + 0,62*

3,23 + 0,26*

3,30 + 0,19*

2,82 + 0,23*

3,23 + 0,18* 4,00 + 0,21*

2,72 + 0,17* ** 3,00 + 0,24* **

2,92 + 0,14* 3,04 + 0,19* **

* — достоверное отличие от здоровых (р<0,05), ** — достоверное отличие от I группы (p<0,05)

30-39 лет — 72, 40-49 лет — 79, 50-59 лет — 52, 60-69 лет — 32 человека. У всех больных диагностированы различные пороки сердца: изолированный митральный стеноз — 11 человек, недостаточность митрального клапана — 24, комбинированный митральный порок — 211, сочетанный митрально-аортальный порок — 44. ХСН I стадии имели 132 больных, ХСН IIА стадии — 93, ХСН IIБ стадии — 39. Всем больным с первого дня лечения назначалась общепринятая схема лечения, обозначаемая как традиционная терапия (ТТ): противомикробные средства: бензилпенициллин в/м в течение 10 дней, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — диклофенак или ибупрофен — в течение 3 недель внутрь, по показаниям иАПФ, мочегонные средства, сердечные гликозиды, препараты калия, антиаритмические препараты. Из схем лечения больных исключались лекарственные препараты, оказывающие активное действие на иммунную систему (кортикостероиды, витамины, биологически активные препараты). Больные были подразделены на три группы: • 74 больных I группы получали в течение трех недель традиционную терапию (ТТ); • 109 больных II группы на фоне традиционной терапии (ТТ) получали ксимедон в таблетках по 0,5 г 3 раза в день внутрь ежедневно в течение трех недель; • 107 больных III группы на фоне традиционной терапии (ТТ) получали димефосфон в течение 21 дня в общепринятой дозе: внутрь по 50 мг/кг в виде 15%-ного раствора (по 10-15 мл 3 раза в день). Сроки лечения и дозы взяты из литературных источников [16, 17]. Результаты клинико-лабораторного исследования больных сравнивались с результатами исследования группы сравнения (доноры — 70 человек). Для оценки эффективности лечения дополнительно к рутинным клинико-лабораторным исследованиям еженедельно в динамике проводилось исследование показателей иммунной системы: определялись количество CD3+-Т-лимфоцитов, их

субпопуляций CD4+- и CD8+-Т-лимфоцитов и их соотношение методом непрямого иммунофлюоресцентного анализа с использованием моноклональных антител серии ИКО (ВОНЦ, Россия) и серии ЛТ (Сорбент, Россия); функциональная активность лимфоцитов в тесте РБТЛ на ФГА и тесте КонА индуцированной супрессии; бактерицидная и цитотоксическая активность нейтрофилов в НСТ-тесте в модификации Виксмана М.Е. и Маянского А.Н. (1979); уровень сывороточных иммуноглобулинов А, М, G. При изучении динамики показателей иммунной системы на фоне комплексной терапии больных ХРБС с включением ксимедона и димефосфона получены следующие результаты. Применение ксимедона на фоне ТТ у больных II группы способствовало увеличению сниженного количества CD3+- и CD4+Т-лимфоцитов более чем в 1,5 раза, а CD8+-Тлимфоцитов — в 1,8 раза; таким образом, происходило восстановление уровня CD4+-Т-лимфоцитов до нормы и нормализация иммунорегуляторного индекса CD4+-/CD8+-. При сравнении с показателями I (ТТ) группы наблюдалось достоверное различие в CD3+- и CD4+-Т-лимфоцитах с конца первой недели и CD8+Т-лимфоцитах со второй недели (р<0,05), при этом в I группе имелась отрицательная динамика показателей (табл. 1). Применение димефосфона на фоне ТТ у больных III группы способствовало увеличению сниженного количества CD3+и CD4+-Т-лимфоцитов в 1,3 раза, а CD8+-Тлимфоцитов — в 1,6 раза; таким образом, происходило восстановление уровня CD4+-Т-лимфоцитов до нормы и нормализация иммунорегуляторного индекса CD4+-/CD8+-. При сравнении с показателями I группы наблюдалось достоверное различие в CD3+-, CD4+ и CD8+-Т-лимфоцитах с конца второй недели, при этом, как указано выше, в I группе имелась отрицательная динамика показателей (табл. 1). Принципиально важным в действии ксимедона и димефосфона является способность увеличивать сниженное количество CD8+-Т-лимфоцитов, содержащих преимущественно супрессорные лимфоциты и, соответственно, приводить к нормализации соотношение хелперных и супрессорных субпопуляций Т-лимфоцитов (табл. 1). Исследование супрессор-

РЕВМАТОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

122

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Таблица 2. Динамика показателей функциональной активности лимфоцитов в тестах РБТЛ с ФГА (индекс стимуляции ИСт), КонА индуцированной супрессии (индекс супрессии ИСу) при лечении больных ХРБС по схеме ТТ (I группа), с применением ксимедона (II группа) и димефосфона (III группа) Показатель Индекс Стимуляции ИСт Индекс Супрессии ИСу

Срок (недели) Исходн. I II III Исходн. I II III

Здоровые

85,30 + 6,10

38,42 + 3,05

I группа (n=74) 23,60 + 4,80* 21,70 + 3,60* 26,40 + 7,10* 22,20 + 6,10* 15,76 + 1,72* 14,82 + 1,13* 14,64 + 1,46* 13,26 + 0,93*

II группа (n=109) 27,30 + 4,70* 47,80 + 2,80* ** 58,50 + 5,30* ** 66,80 + 5,50* ** 16,91 + 1,30* 25,73 + 1,60* ** 28,69 + 2,01* ** 31,64 + 2,49**

III группа (n=107) 25,50 + 3,48* 45,66 + 3,72* ** 54,38 + 4,54* ** 62,29 + 3,84* ** 16,09 + 1,18* 23,38 + 1,42* ** 26,44 + 1,86* ** 30,02 + 2,16**

* — достоверное отличие от здоровых (р<0,05), ** — достоверное отличие от I группы (p<0,05) Таблица 3. Динамика показателей НСТ-теста у больных ХРБС на фоне комплексной терапии по схеме ТТ ( I группа), с применением ксимедона (II группа) и димефосфона (III группа) Показатель

Срок (недели)

сНСТ-тест,%

иНСТ-тест,%

КАН

ИС

Исходн. I II III Исходн. I II III Исходн. I II III Исходн. I II III

Здоровые

11,34 + 1,09

69,41 + 2,48

58,07 + 2,43

6,12 + 0,74

I группа (n=74) 15,92 + 2,00* 15,66 + 1,74* 14,98 + 1,86* 13,84 + 2,34 47,36 + 1,98* 51,48 + 2,09* 59,06 + 2,32* 59,78 + 2,64* 31,44 + 3,72* 35,82 + 2,56* 44,08 + 1,65* 45,94 + 2,79* 2,97 + 0,91* 3,28 + 0,84* 3,94+1,08* 4,31 + 0,96*

II группа (n=109) 15,65 + 1,52* 15,28 + 1,43* 13,76 + 1,36 12,18 + 1,81 47,22 + 1,96* 53,84 + 1,49* 62,43 + 1,88* 65,26 + 2,06** 31,57 + 2,49* 38,56 + 1,84* 48,67 + 1,43* 53,08 + 1,54 3,02 + 0,86* 3,52 + 0,74* 4,54 + 1,12* 5,36 + 1,48

III группа (n=107) 15,84 + 1,35* 15,59 + 1,63* 14,36 + 1,56 13,44 + 2,23 47,96 + 1,58* 52,38 + 1,32* 59,12 + 1,47* 60,40 + 2,18 32,12 + 2,24* 36,79 + 1,46* 44,76 + 1,74* 46,96 + 1,38 3,03 + 0,98* 3,36 + 0,87* 4,12 + 1,24* 4,49 + 1,62

* — достоверное отличие от здоровых (р<0,05), ** — достоверное отличие от I группы (р<0,05)

ной активности лимфоцитов в тесте КонА индуцированной супрессии показало, что применение ксимедона и димефосфона на фоне ТТ приводило к нормализации не только количества супрессорных клеток, но и стимулировало их функциональную активность. Индекс супрессии во II и III группах увеличивался до уровня доноров к третьей неделе лечения, достоверно превышая показатель I группы уже с первой недели наблюдения (р<0,05) (табл. 2). Результаты исследования функциональной активности лимфоцитов в тесте РБТЛ с ФГА обнаружили активное стимулирующее действие ксимедона и димефосфона на угнетенные показатели иммунитета. Индекс стимуляции во II и III группах больных достоверно увеличивается на первой неделе лечения, превышая исходные данные к концу лечения на третьей неделе во II группе в 3 раза, а в III группе в 2,4 раза, оставаясь, однако, ниже уровня доноров (табл. 2). При сравнительном изучении бактерицидной и цитотоксической активности нейтрофилов в НСТ-тесте у больных ХРБС на фоне комплексной терапии с применением ксимедона, в отличие от I группы, к концу третьей недели выявлено достоверное снижение по сравнению с исходными данными показателя спонтанного НСТ-теста (р<0,05) и более выраженное повыше-

РЕВМАТОЛОГИЯ

ние показателя индуцированного НСТ-теста (р<0,05). Показатель иНСТ во II группе к концу третьей недели был достоверно выше, чем в I группе. При этом оба показателя к концу третьей недели достигли контроля (соответственно р>0,05 и р>0,05). К концу третьей недели во II группе отмечено повышение в 1,7 раза (в I группе в 1,4 раза) коэффициента функциональной активности нейтрофилов (КАН) (р<0,05) и в 1,8 раза (в I группе в 1,4 раза) — индекса стимуляции нейтрофилов (ИС) (р<0,05), при этом показатели не отличались от контрольных (р>0,05) (табл. 3). При изучении бактерицидной и цитотоксической активности нейтрофилов в НСТ-тесте у больных ХРБС на фоне комплексной терапии с применением димефосфона к концу третьей недели выявлена тенденция к снижению по сравнению с исходными данными показателя спонтанного НСТ-теста (р>0,05) и достоверное повышение показателя индуцированного НСТтеста (р<0,05). Показатели сНСТ-теста и иНСТ-теста в III группе к концу третьей недели не отличались от данных больных I группы. При этом показатель сНСТ-теста к концу третьей недели достиг контроля (р>0,05), а показатель иНСТ-теста оставался

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

123

Таблица 4. Динамика содержания сывороточных иммуноглобулинов А, М, G у больных ХРБС при лечении по схеме ТТ (I группа), с применением ксимедона (II группа) и димефосфона (III группа) Показатель

IgA, г/л

IgM, г/л

IgG, г/л

Срок (недели) Исходн. I II III Исходн. I II III Исходн. I II III

Здоровые

2,69 + 0,06

1,14 + 0,02

13,49 + 0,15

I группа (n=74) 3,31 + 0,08* 3,23 + 0,11* 3,16 + 0,09* 3,04 + 0,11* 1,84 + 0,04* 1,85 + 0,04* 1,73 + 0,08* 1,66 + 0,06* 12,35 + 0,19* 12,51 + 0,20* 11,24 + 0,16* 11,15 + 0,23*

II группа (n=109) 3,18 + 0,07* 3,10 + 0,02* 2,68 + 0,03** 2,70 + 0,05** 1,87 + 0,04* 1,68 + 0,05* ** 1,63 + 0,08* ** 1,36 + 0,08* ** 11,96 + 0,14* 13,80 + 0,16** 13,81 + 0,18 ** 13,88 + 0,24 **

III группа (n=107) 3,26 + 0,09* 3,14 + 0,07* 2,78 + 0,05 ** 2,74 + 0,08** 1,80 + 0,06* 1,71 + 0,03* ** 1,68 + 0,06* 1,43 + 0,08* ** 12,06 + 0,16* 13,15 + 0,12 13,40 + 0,13 ** 13,52 + 0,19 **

* — достоверное отличие от здоровых (р<0,05), ** — достоверное отличие от I группы (p<0,05)

ниже контроля (р<0,05). К концу третьей недели в III группе отмечено повышение в 1,5 раза коэффициента функциональной активности нейтрофилов (КАН) (р<0,05) и индекса стимуляции нейтрофилов (ИС) (р<0,05), при этом показатели оставались достоверно ниже контрольных (табл. 3). Анализ влияния ксимедона и димефосфона на фоне ТТ на уровень сывороточных иммуноглобулинов выявил следующие изменения (табл. 4): применение ксимедона и димефосфона способствовало быстрому снижению повышенных титров IgA и IgМ; во II и III группе количество этих иммуноглобулинов достоверно ниже, чем в I группе со II недели лечения, а количество IgA достигает уровня доноров на II неделе (различие недостоверно, р>0,05; p>0.05). Исследование динамики IgG обнаружило нормализацию показателя во II группе к концу I недели лечения, а в III группе — к концу II недели лечения, в то время как в I группе различие с группой доноров возрастало в процессе лечения. Заключение Комплексная терапия больных хронической ревматической болезнью сердца с включением отечественных лекарственных средств c иммуномодулирующей активностью ксимедона и димефосфона в отличие от традиционной терапии увеличивала сниженное количество CD3+-Т-лимфоцитов и их субпопуляций CD4+- и CD8+-Т-лимфоцитов и восстанавливала до нормальных величин супрессорную активность лимфоцитов, стимулировала функциональную активность лимфоцитов в РБТЛ с ФГА, приводила к быстрой нормализации показателей бактерицидной и цитотоксической активности в НСТ-тесте и уровней сывороточных иммуноглобулинов. В ходе восстановительного лечения больных ХРБС рекомендуется применять методы иммунокоррекции, в том числе отечественные оригинальные препараты «Ксимедон» и «Димефосфон».

ЛИТЕРАТУРА 1. Клинические рекомендации. Ревматология / под ред. Е.Л. Насонова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 288 с. 2. Ревматология: национальное руководство / под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 720 с.

3. Белов Б.С., Кузьмина Н.Н. Острая ревматическая лихорадка // Научно-практическая ревматология. — 2009. — № 2, приложение. — С. 3-8. 4. Cilliers A., Manyemba J., Saloojee H. Anti-inflammatory treatment for carditis in acute rheumatic fever (Review) The Cochrane Library 2009, Issue 4 http://www.thecochranelibrary.com 5. Meador R.J., Russell I.J. Acute Rheumatic Fever. eMedicine Rheumatology. Updated: Jul 31, 2009. — http://emedicine.medscape. com/article/333103-print). 6. Ермолина Л.М., Стрюк Р.И. Ревматические болезни. — Руководство для врачей. — Книга I. — М.: Издательство ИНИКО, 2010. — 378 с. 7. Клиническая иммунология / под ред. А.В. Караулова. — М.: МИА, 1999. — 604 с. 8. Измайлов С.Г., Измайлов Г.А., Аверьянов М.Ю., Резник В.С. Ксимедон в клинической практике. — Нижний Новгород: Изд-во НГМА, 2001. — 188 с. 9. Земсков А.М., Земсков В.М., Есауленко И.Э., Земсков М.А., Тонких Р.В., Золоедов В.И. Новые принципы оценки и коррекции иммунологических расстройств. — М.: Триада-Х, 2008. — 336 с. 10. Слабнов Ю.Д. Механизмы системного иммуномодулирующего действия ксимедона. — Автореф. дисс…. доктора мед. наук. — Казань, 1998. — 32 с. 11. Кравченко И.Э., Клейменов Д.А., Фазылов В.Х., Брико Н.И. Клинико-диагностическое значение определения антител к А-полисахариду Streptococcus pyogenes и использование ксимедона в комплексной терапии больных ангиной // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2009. — № 3. — С. 57-61. 12. Анчикова Л.И., Валеева И.Х., Студенцова И.А. К механизму действия отечественного препарата димефосфона. — Казанский мед. журнал. — 2005. — Т. LXXXVI. — № 2. — С. 92-97. 13. Цибулькин А.П., Скороходкина О.В., Цибулькин Н.А. Иммунорегуляторные взаимодействия в системе Th1-Th2 лимфоцитов — основа развития как патологического процесса, так и терапевтического эффекта ксимедона у пациентов с атопическими аллергическими заболеваниями. — Казанский мед. журнал. — 2005. — Т. LXXXVI. — № 2. — С. 87-91. 14. Златковская М.В., Гатин Ф.Ф., Юсупова Л.А. и др. Результаты использования димефосфона в комплексной терапии больных шизофренией с сопутствующими гнойничковыми заболеваниями кожи // Неврологический вестник. — 2009. — Т. XLI. — Выпуск 2. — С. 24-28. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

РЕВМАТОЛОГИЯ

124

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

À.Ï. ÐÅÁÐÎÂ, È.Ç. ÃÀÉÄÓÊÎÂÀ Ñàðàòîâñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò èì. Â.È. Ðàçóìîâñêîãî Îáëàñòíàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà, ã. Ñàðàòîâ

616.72-002

Àíòèòðîìáîãåííàÿ àêòèâíîñòü è ïîâðåæäåíèå ýíäîòåëèÿ ó áîëüíûõ ïñîðèàòè÷åñêèì àðòðèòîì: âçàèìîñâÿçü ñ àêòèâíîñòüþ âîñïàëåíèÿ è ôàêòîðàìè ñåðäå÷íîñîñóäèñòîãî ðèñêà

Ðåáðîâ Àíäðåé Ïåòðîâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùèé êàôåäðîé ãîñïèòàëüíîé òåðàïèè ëå÷åáíîãî ôàêóëüòåòà 410012, ã. Ñàðàòîâ, óë. Áîëüøàÿ Êàçà÷üÿ, ä. 112, òåë. (8452) 51-49-60, e-mail: andreyrebrov@yandex.ru

На основании обследования 85 больных псориатическим артритом и 40 здоровых лиц показано наличие у них повреждения эндотелия с нарушением его антитромбогенной и вазорегулирующей функций. Повреждение и дисфункция эндотелия в сочетании с выявленным повышением уровня фибриногена и снижением антитромбогенной и фибринолитической активности плазмы крови способствуют увеличению риска атеротромбоза у больных псориатическим артритом. Успешная противовоспалительная терапия ПсА замедляет прогрессирование эндотелиальной дисфункции, но не приводит к нормализации функции эндотелия. Ключевые слова: Псориатический артрит, дисфункция эндотелия, повреждение эндотелия.

A.P. REBROV, I.Z. GAIDUKOVA Saratov State Medical University n.a. V.I. Razumovsky Regional Clinical Hospital, Saratov

Antithrombogenic activity and endothelial damage patients with psoriatic arthritis: relationship with the activity of inflammation and factors of cardiovascular risk Based on the survey 85 patients with psoriatic arthritis (PsA) and 40 healthy subjects demonstrated endothelial damage with disturbance his antithrombogenic and vasoregulating functions. Injury and endothelial dysfunction in conjunction with the detection of increased fibrinogen levels and decreased antithrombogenic and fibrinolytic activity of plasma contribute to an increased risk of atherothrombotic events in patients with psoriatic arthritis. Successful antiinflammatory therapy of PsA slows the progression endothelial dysfunction, but does not lead to normalization of endothelial function. Keywords: psoriatic arthritis, endothelial dysfunction, endothelial damage.

Введение Псориатический артрит (ПсА) — хроническое прогрессирующее системное заболевание, ассоциированное с псориазом, при котором патологический процесс преимущественно локализуется в тканях опорно-двигательного аппарата и приводит

РЕВМАТОЛОГИЯ

к развитию эрозивного артрита, костной резорбции, множественных энтезитов и спондилоартрита [1]. Смертность больных ПсА превышает популяционную на 65% у мужчин и 59% у женщин. Летальность больных ПсА обусловлена в первую очередь поражением сердечно-сосудистой системы [2]. По-

‘4 (52) сентябрь 2011 г. вышение риска коронарного тромбоза в условиях системного воспаления является одной из причин неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных воспалительными заболеваниями суставов [3, 4]. Известно, что тромбоз развивается не только в местах выраженного стеноза, но и при небольшом и умеренном сужении артерий в случае нестабильности атеросклеротической бляшки [5]. Механизмы, приводящие к повышенному риску атеротромбоза у больных воспалительными заболеваниями суставов достаточно сложны. В качестве факторов, способствующих образованию тромба, рассматриваются повреждение эндотелия, преобладание вазоконстрикции над вазодилатацией и нарушение равновесия между системой гемостаза и ингибиторами свертывания крови [5-7]. Эндотелий сосудов является системой, активно участвующей в процессах регуляции сосудистого тонуса и поддержании равновесия между системой свертывания крови и антитромбогенными факторами. В условиях системного воспаления изменение функции эндотелиальных клеток может способствовать атеротромбозу и, как следствие, повышению сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности [7-11]. В ревматологии дисфункция эндотелия наиболее хорошо изучена у больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой [11–12]. Работ, посвященных эндотелиальной дисфункции, ее взаимосвязи с активностью воспаления и системой свертывания крови при ПсА немного [14-16]. Изучение изменения функций эндотелия, их взаимосвязей с различными звеньями гемостаза, фибринолиза и активностью воспаления у больных ПсА является важным для разработки эффективных методов профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний у данной категории пациентов. Целью настоящего исследования являлось выявление повреждения эндотелия с изучением его антитромбогенной и вазорегулирующей функции, оценка взаимосвязей с активностью воспаления и факторами сердечно-сосудистого риска у больных ПсА. Материалы и методы Исследование проведено на базе ревматологического отделения ГУЗ «Областная клиническая больница». В исследование включены 85 пациентов с установленным диагнозом ПсА (возраст 43,64 ± 12,1 года, мужчины составили 48,2% обследованных) и 40 практически здоровых добровольцев (возраст 46,7±12,45 лет, мужчины составили 50%). Диагноз ПсА выставлялся на основании наличия диагностических критериев CASPAR (2006) [17]. Критерии включения в исследование: возраст от 18 до 60 лет, подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании. Критериями исключения являлись наличие артериальной гипертензии 3 стадии, сопутствующих заболеваний в стадии обострения, хронической почечной недостаточности 2–3-й степени, печеночной недостаточности, сахарного диабета, инфаркта миокарда, инфаркта мозга в анамнезе, беременности и онкопролиферативных заболеваний. Из исследования исключались больные с наличием атеросклеротических бляшек по данным дуплексного исследования сонных артерий. У всех обследованных определяли индекс курения (число сигарет, выкуриваемых в сутки Х 12) и стаж курения (число сигарет, выкуриваемых в сутки х стаж курения/20), учитывали традиционные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Больные ПсА и лица сравнения были сопоставимы по возрасту, полу, факторам сердечно-сосудистого риска. Для определения активности ПсА использовали индекс DAS4, оценивали число болезненных суставов (ЧБС) из 76 (индекс Ричи), число припухших суставов (ЧПС) из 74 (индекс Ричи),

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

125

активность заболевания оценивалась пациентом и врачом по 100 мм визуальной аналоговой шкале (ВАШ) [17]. Определяли клинико-анатомический вариант артрита (моно/олигоартритический, дистальный, полиартритический, остеолитический и спондилоартритический), наличие системных проявлений ПсА [1]. Исследовали уровень С-реактивного белка (СРБ) высокочувствительным фотометрическим турбодиметрическим методом с использованием наборов жидких реагентов фирмы DiaSys на автоматическом анализаторе фирмы Hitachi, общий анализ крови (ОАК), концентрацию фибриногена определяли по методу Рутберг Р.А. (1961). В качестве маркеров повреждения эндотелия изучали количество циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК) методом Hladovec [18] и определяли фактор Виллебранда c использованием реактивов «Ренам». Нормальным считали число ЦЭК не более 5 *104 / л, активность фактора Виллебранда — 80-120 %. Вазорегулирующую функцию эндотелия изучали путем определения индекса окклюзии (аппарат АнгиоСкан, Россия) [19]. Метод основан на изучении динамики изменений амплитуды пульсовой волны до, во время и после окклюзии плечевой артерии. Для окклюзии плечевой артерии в манжете стандартного тонометра в области плеча создавали давление, превышающее систолическое на 50 мм рт. ст. Продолжительность окклюзии составляла 5 минут. В основе теста оценки вазорегулирующей функции эндотелия находится феномен локального снижения тонуса артерий при развитии реактивной гиперемии. После снятия окклюзии в артериях резко увеличивается скорость кровотока. Увеличенный кровоток инициирует в эндотелиальных клетках синтез оксида азота, который воздействует на гладкие мышцы артериальной стенки, что приводит к снижению тонуса артерий. Снижение тонуса сосудов сопровождается увеличением амплитуды пульсовой волны. Таким образом, оценка состояния эндотелия определялась по приросту величины амплитуды пульсовой волны до и после окклюзии. В ситуации, когда эндотелиальные клетки в состоянии продуцировать оксид азота, наблюдается выраженный прирост амплитуды сигнала (полутора — двухкратное увеличение). При нарушении функции эндотелия амплитуда сигнала остается без изменений [20-22]. Антитромбогенные свойства сосудистой стенки (антикоагулянтный и фибринолитический компоненты) оценивали при проведении модифицированной манжеточной пробы, оригинальная методика которой предложена В.П. Балудой с соавт. (1987) [23]. Выполнялось определение исходной активности антитромбина III плазмы (составляет около 80% антикоагулянтной активности) и исходной фибринолитической активности плазмы. Затем на противоположное плечо пациента накладывалась пневматическая манжета, в которой на 5 минут создавалось давление на 30 мм рт.ст. выше систолического артериального давления, что обеспечивало окклюзию сосудов плеча и создание ишемии в дистальном участке конечности. Непосредственно после прекращения окклюзии осуществлялся повторный забор венозной крови из кубитальной вены конечности, подвергшейся ишемии, с последующим определением активности антитромбина III и фибринолитической активности плазмы. Кратковременная окклюзия сосуда в норме приводит к выбросу эндотелиальными клетками в кровоток антитромбина III, активатора плазминогена тканевого типа, простациклина, что приводит к увеличению антикоагулянтной и фибринолитической активности плазмы, подавлению агрегации тромбоцитов. Активность антитромбина III в плазме крови определялась коагулометрическим методом по U. Abildgaard [24] с использованием набора реагентов НПО «Ренам». Рассчитывался антикоагулянтный индекс (АКИ) по формуле

РЕВМАТОЛОГИЯ

126

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ АКИ=(АТ III1 — AT III) × 100% / AT III,

где АТ III1 — активность антитромбина III после окклюзии, AT III — исходная активность антитромбина III. Положительные значения АКИ свидетельствуют об усилении антикоагулянтной активности плазмы крови в результате проведения манжеточной пробы, нулевое значение — об отсутствии данной реакции, отрицательные — о снижении антикоагулянтной активности. Фибринолитическая активность плазмы крови определялась с использованием набора реагентов НПО «Ренам». Нами рассчитывался фибринолитический индекс (ФЛИ) по формуле ФЛИ=(t0 — t1) × 100% / t0 , где t0 — исходное время лизиса эуглобулинового сгустка, t1 — время лизиса эуглобулинового сгустка после окклюзии. Положительные значения ФЛИ свидетельствуют об увеличении фибринолитической активности плазмы при проведении манжеточной пробы, нулевое значение — об отсутствии данной реакции, отрицательные — о снижении фибринолитической активности. Все исследования проводились в утренние часы, в состоянии покоя при температуре окружающей среды +20-25°С, не менее чем через 2 часа после приема пищи. В день исследования больным рекомендовался отказ от курения и приема кофеинсодержащих напитков. В динамике обследованы 52 пациента (при включении в исследование и через 12 месяцев после первого обследования). Из них 9 пациентов не получали базисной терапии, 26 больных принимали метотрексат (7,5 — 25 мг в неделю), 7 пациентов — сульфасалазин (2-3 г/сут.), 4 больных — метотрексат и сульфасалазин, 5 пациентов — циклоспорин А (200-300 мг/сут.), один пациент принимал лефлюномид (20 мг/сут.); 37 больных принимали нестероидные противовоспалительные средства и 26 — глюкокортикостероиды. Протокол исследования одобрен этическим комитетом ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России. Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программ «Microsoft Exsel», «Statistica 6.0». Для проверки соответствия распределения признака нормальному распределению использовались методы Колмогорова — Смирнова и Шапиро — Уилка. Для описания нормально распределенных количественных признаков использовалось среднее значение признака и среднее квадратичное отклонение (M±SD); для описания выборочного распределения признаков, отличающегося от нормального, указывались медиана, верхний и нижний квартили (Me[Q25;Q75]. Для сравнения двух групп с нормальным распределением количественного признака определялся t-критерий Стьюдента для независимых групп, при сравнении независимых групп с распределением признаков, отличным от нормального использовали метод Манна — Уитни, при сравнении зависимых групп — критерий Вилкоксона. Корреляция двух нормально распределенных количественных признаков изучалась с помощью метода Пирсона, при отклонении распределения от нормального, а также при анализе ассоциации качественных признаков использовался метод Спирмена и критерий χ2. Результаты и обсуждение В ходе исследования выявлено наличие повреждения эндотелия у 37,7% больных ПсА и у 5,8% лиц без артрита (p=0,02). Количество ЦЭК у больных ПсА составило 6,0 [3,0; 11,0] *104/л, у лиц сравнения — 4,0 [3,0; 7,0]* 104/л, p=0,02. Комплексы ЦЭК выявлены у 24 (33,3%) больных ПсА и у 3 (13,04%) лиц без артрита и псориаза (χ2=3,93, p=0,047). О наличии повреждения эндотелия также свидетельствовало повышение активности фактора Виллебранда у больных ПсА по сравнению с показателями здоровых лиц: 124 [124; 228]% и 80 [73;112]

РЕВМАТОЛОГИЯ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. соответственно (p=0,04). При проведении корреляционного анализа нами выявлены взаимосвязи между количеством ЦЭК и показателями активности артрита: ЧПС (r Спирмена=0,43), ЧБС (r=0,38), ВАШ (r=0,44), DAS4 (r=0,41), p<0,05 для всех. У больных с I–II степенью активности ПсА количество ЦЭК не превышало нормальных показателей (4,0 [2,0; 8,0] *104/л) и было меньше, чем у больных с III степенью активности артрита (8,0 [3,0; 12,0] *104/л, p=0,43). У больных с системными проявлениями артрита количество ЦЭК составило 9,0 [5,5; 12,5] *104/л, у больных без системных проявлений 4,0 [2,0; 8,0] *104/л (p=0,041). Дисперсионный анализ по Краскелу–Уоллису показал наличие межгрупповых различий количества ЦЭК при различных клинико-анатомических вариантах болезни (p<0,05). Наибольшее количество ЦЭК было выявлено у больных с наиболее тяжелыми — остеолитической и спондилоартритической — формами артрита (рис. 1).

Рисунок 1. Количество ЦЭК у больных с различными клинико-анатомическими вариантами ПсА

Из традиционных факторов сердечно-сосудистого риска на повреждение эндотелия оказывало влияние наличие курения и артериальной гипертензии (АГ). У некурящих больных ПсА количество ЦЭК составило 5,0 [3,0; 8,0] *104/л, (n=31), у курящих — 8,0 [4,0; 12,0] *104/л (n=38, p=0,02). При этом взаимосвязи с длительностью курения и числом выкуриваемых сигарет не выявлено. У больных с АГ количество ЦЭК составило 6,0 [4,0; 7,0] * 104/л (n=29), без АГ — 4,0 [3,0; 5,0] * 104/л (n=17, p=0,006). Выявлены взаимосвязи между количеством ЦЭК и уровнем фибриногена (r Спирмена=0,26 , p=0,03), ЦЭК и АТ III (r=-0,28, p=0,02), ЦЭК и АКИ (r=-0,26, p=0,01). Выявленные взаимосвязи повреждения эндотелия с повышением тромбогенной и уменьшением антитромбогенной активности плазмы крови вполне закономерны, т.к. повреждение эндотелия является основным фактором, запускающим процесс свертывания крови [5; 7-10; 25]. У здоровых людей при отсутствии нарушения целостности сосудистого русла не происходит образования тромбов благодаря наличию равновесия между белками коагуляционного каскада и ингибиторами свертывания крови. Данное равновесие может нарушаться в условиях ишемии [10, 26], но в норме при гипоксии и/или в ответ на изменение скорости кровотока эндотелиальные клетки выделяют в кровь факторы, обеспечивающие непродолжительную гипокоагуляцию (плазминоген тканевого типа, АТ III и простациклин), а также оксид азота, обеспечивающий вазодилатацию [22, 23, 25]. В нашем исследовании у части больных ПсА мы выявили отсутствие нормальной реакции эндотелия на кратковременную ишемию, а у части больных нами наблюдалась парадоксальная реакция в виде уменьшения антикоагулянтной и фибринолитической

‘4 (52) сентябрь 2011 г. способности сыворотки крови после выполнения манжеточной пробы. Отрицательные значения АКИ и ФЛИ у больных ПсА выявлялись существенно чаще, чем у лиц группы сравнения: у 28 больных ПсА и 1 здорового отмечался отрицательный АКИ 0 (χ2=5,67, p<0,03), у 31 больного ПсА и у 1 здорового — отрицательный ФЛИ (χ2=3,83, p<0,03). Это свидетельствует о снижении антитромбогенной активности эндотелия в условиях хронического воспаления. Помимо снижения антитромбогенной активности эндотелия у больных ПсА выявлено нарушение вазорегулирующей функции эндотелия: индекс окклюзии у больных ПсА составил 1,38 [1,16; 1,82], у здоровых — 1,7 [1,5; 1,97] (p=0,009). Нарушение вазорегулирующей функции эндотелия определяет склонность сосудов к вазоконстрикции в условиях ишемии. По имеющимся литературным данным, вазоконстрикция является одним из звеньев образования тромба. Нарушение вазорегулирующей функции эндотелия может рассматриваться как фактор, способствующий атеротромбозу. Кроме того, отсутствие адекватной вазодилатации приводит к сохранению гипоксии и прогрессированию дисфункции эндотелия [10, 26]. Данные длительных наблюдений за пациентами с неизмененными коронарными артериями, но с наличием эндотелиальной дисфункции, свидетельствуют о том, что этот фактор оказывает самостоятельное влияние на прогноз сердечно-сосудистых катастроф [7-10]. Воспаление является одной из основных причин нарушения функции эндотелия у больных без кардиоваскулярной патологии [7, 11]. Наши данные подтверждают правомочность данного утверждения: у больных ПсА без факторов сердечнососудистого риска выявлены значимые взаимосвязи между показателями активности артрита и функцией эндотелия: АКИ и ЧБС (r Спирмена=0,4), АКИ и ЧПС (r=0,34), АКИ и DAS4 (r=0,34), индексом окклюзии и оценкой по ВАШ (r=-0,34), индексом окклюзии и фибриногеном (r=-0,38) (p<0,05 для всех). Взаимосвязь между дисфункцией эндотелия и фибриногеном заслуживает особого внимания [27]. Фибриноген играет важную роль как фактор сердечно-сосудистого риска при артритах, являясь не только одним из ключевых факторов системы свертывания крови, но и маркером активности воспаления. В ходе нашего исследования выявлено повышение уровня фибриногена у больных ПсА (4,1 [3,4; 4,95] г/л) по сравнению с лицами без артрита и псориаза (2,2 [1,7; 3,3] г/л, p=0,0001). Выявлена взаимосвязь уровня фибриногена с показателями активности артрита: ЧПС и ЧБС (r=0,54 и 0,6, p<0,001), DAS4 (r=0,55, p<0,01), СРБ (r=0,59, p<0,01), CОЭ (r=0,66, p<0,001). Уровень фибриногена был повышен у больных с увеитом по сравнению с больными без увеита (4,5 [3,8; 6,05] г/л и 4,0 [3,4; 4,5], соответственно, p=0,01). У курящих больных фибриноген составил 4,4 [3,7; 5,8] г/л, у некурящих — 4,0 [3,3; 4,5], р=0,04. Связи с числом сигарет и анамнезом курения не выявлено. По данным ряда эпидемиологических исследований, повышение уровня фибриногена увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в 2-3 раза [3; 19; 27]. Таким образом, у больных с ПсА повышение фибриногена отражает не только степень активности артрита, но и риск неблагоприятного сердечно-сосудистого исхода. Хотя вопрос — повышение уровня фибриногена является причиной или следствием сердечно-сосудистых заболеваний, остается нерешенным. По нашим данным, воспалительный процесс при ПсА оказывает негативное влияние не только на эндотелий сосудов, но и на фибринолитическую активность плазмы крови. Время фибринолиза у больных ПсА превышало показатели у здоровых (8,0 [5,0; 13,0] мин. и 6,0 [5,0; 7,0] мин.), было связано с показателями активности воспаления: с ЧПС (r=0,27, p<0,05), DAS4 (r=0,28, p<0,05), СРБ (r=0,35, p<0,001), СОЭ (r=0,35, p<0,01) и фибриногеном (r=0,5, p<0,001).

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

127

Таким образом, у больных ПсА имеет место повреждение эндотелия с нарушением его антитромбогенной и вазорегулирующей функций эндотелия, что, безусловно, определяет высокий риск атеротромбоза у данных больных. Повреждение эндотелия в большей степени выражено у больных с высокой активностью заболевания, системными проявлениями болезни, увеитом, остеолитической и спондилоартритической формами заболевания. Повышение активности заболевания связано с нарушением функции эндотелия, с повышением уровня фибриногена и снижением фибринолитической активности плазмы крови, что в совокупности повышает риск сердечнососудистых катастроф. Выявленное нами негативное влияние курения и АГ на эндотелий сосудов совпадает с результатами многочисленных эпидемиологических исследований, посвященных влиянию классических факторов сердечно-сосудистого риска на систему микроциркуляции и гемостаза. На фоне лечения у 71% больных удалось достигнуть улучшения по критериям PSARC [17]. На этом фоне отмечено уменьшение степени повреждения эндотелия в виде уменьшения количества ЦЭК и активности фактора Виллебранда. Количество ЦЭК снизилось с 7,0 [3,0; 11,0] * 104/л до 5,0 [3,0; 6,0] * 104/л (p=0,007), активность фактора Виллебранда с 124 [124;228]% до 80 [70; 112]% (p=0,03), что отражает возможность уменьшения повреждения эндотелия при проведении адекватной терапии артрита. Кроме того, на фоне снижения воспаления снизилась протромбогенная и увеличилась антитромбогенная способность крови: снизился уровень фибриногена с 4,3 [3,8; 5,2] г/л до 4,0 [3,3; 4,6] г/л (p=0,003) и увеличилась активность АТ III (с 91,66 ± 7,0 до 96,78 ± 6,09%, p<0,001). В то же время, несколько уменьшилась фибринолитическая способность плазмы крови: время фибринолиза увеличилось с 7,0 [5,0; 12,0] мин. до 9,0 [6,0; 12,0] мин. Уменьшение активности артрита не привело к значимому улучшению функции эндотелия. Увеличение индекса окклюзии не достигло нормальных показателей (индекс окклюзии составил 1,48 [1,1; 1,8]). Отмечено снижение АКИ (с 3,96±13,3% до 1,35±4,07, p<0,01). Число больных с отрицательными значениями АКИ и ФЛИ осталось прежним. Причиной сохранения дисфункции эндотелия на фоне снижения активности артрита может быть наличие не полностью купированного воспаления и/или неблагоприятное воздействие лекарственных средств на эндотелий. Межгрупповых различий между антитромбогенной активностью эндотелия у лиц, получавших различные виды базисной и противовоспалительной терапии, нами не выявлено. Также не выявлено динамики со стороны АКИ и ФЛИ у больных с исходно невысокой (I и II) активностью артрита. В то же время, при исходно высокой активности ПсА динамика изменений антитромбогенной функции эндотелия зависела от успеха лечения. При сохранении III ст. активности артрита отмечалось значимое ухудшение функции эндотелия в виде снижения АКИ с 3,65 [1,4; 5,4] до 1,5 [-0,82; 4,2]% (p=0,047), причем активность АТ III не изменялась (92 [84; 97]% и 97,5 [89,0; 101,0]%, p>0,05). У больных с хорошим ответом на терапию (при снижении активности с III до I-II ст.) АКИ оставался прежним. Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что наличие резистентной к лечению высокой активности системного воспаления способствует прогрессированию дисфункции эндотелия, увеличивая риск атеротромбоза. Снижение активности артрита не приводит сразу к улучшению функции эндотелия, но останавливает прогрессирование его дисфункции. Следовательно, больные с ПсА нуждаются в усилении терапии за счет назначения лекарственных средств, влияющих на уменьшение риска атеротромбоза (необходимо изучение возможных комбинаций противовоспалительной терапии со статинами, дезагрегантами и др. препаратами).

РЕВМАТОЛОГИЯ

128

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Выводы В настоящем исследовании показано наличие повреждения эндотелия с нарушением его антитромбогенной и вазорегулирующей функций у больных ПсА. Имеющиеся изменения связаны с активностью системного воспаления и классическими факторами сердечно-сосудистого риска (курением и артериальной гипертензией). Повреждение и дисфункция эндотелия в сочетании с выявленным повышением уровня фибриногена и снижением антитромбогенной и фибринолитической активности плазмы крови способствуют увеличению риска атеротромбоза у больных псориатическим артритом. Успешная противовоспалительная терапия ПсА замедляет прогрессирование эндотелиальной дисфункции, но не приводит к нормализации функции эндотелия, что делает необходимым решение вопроса о назначении лекарственных средств, уменьшающих риск атеротромбоза.

ЛИТЕРАТУРА 1. Псориатический артрит. В: Е.Л. Насонов (ред.) Клинические рекомендации. Ревматология. — М.: ГЕОТАР-Медиа, 2005. — С. 92-98. 2. Gladman D.D., Farewell V.T., Wong K. Mortality studies in psoriatic arthritis: results from a single outpatient center. Prognostic indicators for death. Arthritis Rheum.1998; 41: 1103-1010. 3. McEntegart A., Capell H.A., Creran D. et al. Cardiovascular risk factors, including thrombotic variables, in a population with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2001; 409 (6): 640-644. 4. Насонов Е.Л. Иммунологические вопросы атеросклероза. — Тер. архив, 2002, 5: 80-85. 5. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний // В кн. Болезни сердца. Рук. для врачей. Р.Г. Оганов, И.Г. Фомина (ред.). — Москва: Литера, 2006. — С. 35-53. 6. Балуда В.П. Значение определения антитромбогенных свойств стенки сосудов в профилактике тромбозов / В.П. Балуда, И.И. Деянов // Гематология и трансфузиология. — 1987. — № 9. — С. 103-105. 7. Cinez D.B., Pollak E.S., Buk C.A. et. al. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders. Blood 1998; 91: 3527-3561. 8. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002; 105: 1135-1143. 9. Ross R. Atherosclerosis — an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340: 115-126. 10. Cai H., Harrison D.G. Endothelial dysfunction in cardiovascular disease. The role of oxidant stress. Circ Res 2002; 87: 840-844. 11. Stenvinket P. Endothelial dysfunction and inflammation — is there a link? Nephrol Dial Transplant 2001; 16: 1968-1971. 12. Antivalle M., Mutti A., Randisi G. et al. Prevalence of metabolic syndrome, risk factor clustering, inflammatory markers, and

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

cardiovascular morbidity in rheumatoid arthritis and spondyloarthritis. Ann. Rheum. Dis 2006; 65 (Suppl II): 160. 13. Насонов Е.Л., Попкова Т.В. Кардиоваскулярные проблемы в ревматологии. Научно-практическая ревматология, 2004, 1:80-85. 14. Han C., Robinson D.W., Hackett M.V. et al. Cardiovascular disease and risk factors in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis. J. Rheumatol. 2006; 33: 21672172. 15. Neiman A.L., Multi A. Randisi G. et al. Prevalence of metabolic syndrome, risk factor clustering, inflammatory markers, and cardiovascular morbidity in rheumatoid arthritis and spondyloarthritis. Ann. Rheum. Dis.2006; 65 (Suppl. II): 160. 16. Бадокин В.В., Янышева А.В., Александрова Е.Н. и др. Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний при псориатическом артрите. — Тер. архив, 2009; 6: 41-47. 17. Коротаева Т.В. Методы оценки активности псориатического артрита (ПСА) и критерии оценки ответа на терапию. В кн. Международные индексы оценки активности, функционального статуса и качества жизни больных ревматическими заболеваниями. — М.: Ассоциации ревматологов России, 2007. — C. 51-54. 18. Hladovec J. Circulating endothelial cells as a sign of vessel wall lesions / J. Hladovec // Physiol. Bohemoslov. — 1978. — Vol. 27. — P. 140-144. 19. Парфенов А.С. Экспресс-диагностика сердечно-сосудистых заболеваний. — Мир измерений 2006, 6: 74-82. 20. Lund L. Digital pulse plethysmography in studies of the haemodynamic response to nitrates: a survey of recording methods and principles of analysis. Acta Pharmacol Toxicol. 1986; 59: 79-96. 21. Takazawa K., Tanaka N., Fujita M. Assessment of vasoactive agents and vascular aging by the second derivative of photoplethysmograph waveform. Hypertension. 1998; 32: 365-370. 22. Kals J., Kampus P., Kals M. Arterial elasticity is associated with endothelial vasodilatory function and asymmetric dimethylarginine level in healthy subjects. Scand J Clin Lab Invest 2007; 67: 536-544. 23. Манжеточная проба в диагностике функционального состояния сосудистого звена системы гемостаза / В.П. Балуда, Е.И. Соколов, М.В. Балуда и др. // Гематология и трансфузиология. — 1987. — № 9. — С. 51-53. 24. Abildgaard U. Assay of progressive antithrombin in plasma / U. Abildgaard, K. Gravem, H.C. Godal // Thromb. Diath. Haemorrh. — 1970. — Vol. 24. — P. 224-229. 25. Van der Bomy G., de Kniff P., Haverkate F. et al. Tissue plasminogen activation and risk of myocardial infarction: the Rotterdam Study. Circulation. — 1997. — V. 95. — P. 2623-2627. 26. Lum H. Oxidant stress and endothelial cell dysfunction / H. Lum, K.A. Roebuck // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. — 2001. — Vol. 280. — P. 719-741. 27. Kannel W.B. Influence of fibrinogen on cardiovascular disease. Drugs — 1997. — V. 54 (suppl). — P. 32-40.

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» В КАТАЛОГЕ «РОСПЕЧАТЬ» 37140 В РЕСПУБЛИКАНСКОМ КАТАЛОГЕ ФПС «ТАТАРСТАН ПОЧТАСЫ» 16848 РЕВМАТОЛОГИЯ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

129

612.461.25:616.72-002.78

Ò.Í. ÕÀËÔÈÍÀ, È.Õ. ÂÀËÅÅÂÀ, È.Ã. ÑÀËÈÕÎÂ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

Ìî÷åâàÿ êèñëîòà êàê ïðî-/àíòèîêñèäàíò ó ïàöèåíòîâ ñ ïîäàãðîé

Õàëôèíà Òàìèëà Íèëîâíà àñïèðàíò êàôåäðû ãîñïèòàëüíîé òåðàïèè 420064, ã. Êàçàíü, óë. Îðåíáóðãñêèé Òðàêò, ä. 138, òåë. 8-919-685-32-95, e-mail: tamila_khalfina@mail.ru

В статье рассматриваются вопросы оценки перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности у пациентов с подагрой. Важность изучения данной проблемы связана с двойственным эффектом мочевой кислоты на систему свободнорадикального окисления. Мочевая кислота является сильнейшим антиоксидантом, и в то же время в ходе ее образования происходит генерация супероксид-аниона, тем самым вызывая активацию перекисного окисления липидов. В статье приведены литературные и собственные данные. Ключевые слова: мочевая кислота, подагра, свободнорадикальное окисление, антиоксиданты.

T.N. KHALFINA, I.K. VALEEVA, I.G. SALIKHOV Kazan State Medical University

Uric acid as a pro-/antioxidant in patients with gout In this paper, evaluation of lipid peroxidation and antioxidant activity in patients with gout are considered. The importance of studying this problem is related to the dual effect of uric acid in the system of free radical oxidation. Uric acid is a powerful antioxidant, and at the same time, during its formation is the generation of superoxide anion, thereby causing the activation of lipid peroxidation. The article presents the literature and own data. Keywords: uric acid, gout, free-radical oxidation, antioxidants.

Свободнорадикальное окисление (СРО) необходимо для нормального функционирования организма: уничтожения отживших, злокачественных клеток, элиминация ксенобиотиков, транспорта ионов и т.д. В тоже время увеличение интенсивности перекисного окисления липидов (ПОЛ) является универсальной составляющей патогенеза внутренних заболеваний [1, 2]. Особое значение при изучении выраженности ПОЛ и антиоксидантной системы является оценка вклада мочевой кислоты в свободнорадикальное окисление. Мочевая кислота обладает двойным эффектом, представляя собой одновременно и активатор перекисного окисления липидов и, в тоже время, сильный антиоксидант. Основным ферментом метаболизма пуринов является ксантиноксидаза, в ходе ксантиноксидазной реакции возможна генерация супероксид — аниона — активатора перекисного окисления липидов. Мочевая кислота может быть медиатором свободнорадикальных реакций с пероксидом, а также способна катализировать окисление адреналина. В то же время сама мочевая кислота (МК) близка к енольным антиоксидантам, активным хелаторам металлов и синергистом α-токоферола и, таким образом, является антиоксидантом [1, 3].

Существуют многочисленные работы посвященные изучению эффекта мочевой кислоты и в том числе при гиперурикемии, как в качестве антиоксиданта, так и активатора ПОЛ. W. Waring и соавторы в своих работах продемонстрировали антиоксидантный эффект мочевой кислоты у здоровых людей. Было показано увеличение антиоксидантной емкости сыворотки, коррелирующее с уровнем МК крови в ответ на индуцированный упражнениями оксидантный стресс, а также при экзогенном введении мочевой кислоты здоровым людям [4, 5, 6, 7]. Рядом авторов были получены данные о влиянии мочевой кислоты, как антиоксиданта, при ишемическом инсульте, сахарном диабете 1-го типа, сердечной недостаточности [8, 9, 10]. Прооксидантный эффект мочевой кислоты получен при исследовании эффекта мочевой кислоты на окисление липидов и, в частности липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), при оценке оксидантного стресса у пациентов с острым инфарктом миокарда и острой сердечной недостаточностью [11, 12]. Таким образом, вопрос об эффекте мочевой кислоты и состояния гиперурикемии на состояние СРО остается открытым. С учетов всего выше сказанного, особый интерес представляет оценка состояния перекисного окисления липидов и антиоксидантной

РЕВМАТОЛОГИЯ

130

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

системы у пациентов с подагрой, если учесть практически отсутствие исследований по данной проблеме. Цель исследования Оценить интенсивность свободнорадикального окисления липидов и антиоксидантную активность у пациентов с подагрой. Материалы и методы Обследовано 49 больных с достоверным диагнозом подагра (по критериям Американской коллегии ревматологов) в возрасте от 23 до 66 лет (средний возраст 51,8±9,8 года), 46 мужчин и 3 женщины. Контрольную группу составили 17 практически здоровых — 5 женщин и 12 мужчин в возрасте от 25 до 72 лет (средний возраст 43,4± 14,8), у которых отсутствовали клиниколабораторные и анамнестические данные о наличии острых и тяжелых хронических заболеваний. Критерии исключения для больных подагрой: ФК 3-4 сердечной недостаточности, ОНМК или черепно-мозговая травма в предшествующие 12 месяцев; заболевания щитовидной железы, требующие гормональной коррекции; злокачественные новообразования, злоупотребление алкоголем, некомпенсированный сахарный диабет, наличие хронической болезни почек, отсутствие заболеваний легочной системы, гастроэнтерологического тракта. Обследование пациентов с подагрой включало: клиниколабораторное обследование, определение уровня мочевой кислоты крови, мочи с подсчетом ее клиренса; краткая клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов Характеристика

n=49

Максимальные и минимальные значения

1. Длительность болезни, годы 2. Общее количество пораженных суставов за всю длительность заболевания 3. Количество воспаленных суставов на момент осмотра 4. Индекс тяжести подагры (ИТ) [13]

6 [3; 10]

0,5-24

11 [3; 22]

1-52

2 [1; 4]

0-28

3,3 [2,4; 5]

1,5-7,3

‘4 (52) сентябрь 2011 г. Результаты В группе пациентов с подагрой выявлен повышенный уровень МК крови у пациентов — 538 [460; 623] мкмоль/л (в здоровой группе — 299 [260; 361]), сниженный ее клиренс — 4 [2,5; 5,3] мл/мин по сравнению со здоровыми добровольцами, 8,1 [7; 10,3] мл/мин (p<0,01). Достоверных различий уровня МК в суточной моче при подагре в сравнении с группой контроля не отмечалось. У пациентов с подагрой были найдены изменения перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы: повышение уровня гидроперекисей (ГП) 10,8 [8,4; 15,7] отн. ед/ мл, (в здоровой группе — 7,6 [6;2 9,7] ), p<0,01, (см. рис. 1), церулоплазмина (ЦП) -44,1 [40,1; 48,8] мкмоль/л, (в группе здоровых — 39,7 [37,4; 44,6]) p<0,05, снижение активности АОА 74 [67,8; 80,2] % (в группе здоровых — 82,4 [80,2;84,2]), p<0,01 и увеличение уровня СОД 0,8 [0,7; 0,9] мкмоль/л, (в группе здоровых — 0,65 [0,4; 0,76]) p<0,01, (рис. 2). Достоверных различий в уровне МДА между группами не найдено. Корреляционный анализ клинических проявлений подагры и показателей свободнорадикального окисления липидов выявил обратные корреляции между ЦП и наличием тофусов, количеством пораженных суставов на момент осмотра и функциональной недостаточность артрита у пациентов с подагрой (R= - 0,3, р=0,03; R= - 0,3, р=0,027; R= - 0,35, р=0,016 соответственно). Отмечена корреляционная зависимость уровня СОД от клиренса МК (R=0,4, р<0,05), (см. рис. 3).

Рисунок 3. Прямая корреляция между уровнем СОД в сыворотке и клиренсом МК

Состояние перекисного окисления липидов (ПОЛ) оценивали по уровню гидроперекисей липидов (ГП) и содержанию малонового диальдегида (МДА) в реакции в сыворотке крови. Уровень содержания гидроперекисей (ГП) определяли по методу В.Б. Гаврилова и М.И. Мишкорудной, МДА — по В.Б. Гаврилова и др. [14, 15]. Активность ферментов антиоксидантной защиты — супероксиддисмутазы определяли в крови на СФ-103, при 540 нм [16]. Содержание церулоплазмина (ЦП) в сыворотке крови определяли по методу Э.В. Тен [17]. Общая антиоксидантная активность (АОА) сыворотки оценивалась в реакции Фентона желточных липопротеидах по методу Ю.Г. Азнабаевой и др. [18]. Статистическая обработка данных проводилась с помощью стандартного пакета Statistica for Windows, версия 6.0, использовались непараметрические методы: критерий Манна — Уитни применяемый для сравнения двух независимых групп, корреляционный метод Спирмена.

РЕВМАТОЛОГИЯ

Для более точной оценки эффекта мочевой кислоты в качестве либо прооксиданта, либо антиоксиданта на систему свободнорадикального окисления липидов при подагре, пациенты были условно разделены на 3 группы в зависимости от уровня мочевой кислоты. В первую группу включены 11 пациентов: мужчины с уровнем мочевой кислоты менее 420 мкмоль/л и женщины с уровнем МК менее 380 мкмоль/л. При сравнении их с контрольной группой был отмечен более высокий уровень СОД, р<0,05 (табл. 2). Другие показатели антиоксидантной защиты и продукты ПОЛ не имели достоверных различий. В тоже время, у пациентов с нормальным уровнем МК был достоверно более низкий ИТ подагры, по сравнению со 2-й и 3-й группами, р=0,008. Выявлена обратная корреляционная связь между наличием тофусов и ЦП R= - 0,7 p=0,029, что схоже с общей группой пациентов с подагрой.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

131

Таблица 2. Сравнение некоторых показателей свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты в группах в зависимости от уровня мочевой кислоты Группа 1

Группа 2

Группа 3

Здоровые

ГП, отн. ед/мл

8,1 [7,7; 8,5]

11,1 [9,7; 13,4]**

13,1 [9; 17,3]**

7,6 [6;2 9,7]

СОД, мкмоль/л

0,78 [0,73; 1,04] *

0,8 [0,78;1 ]*

0,76[0,68; 0,85]

0,65 [0,4; 0,76]

77 [71,3; 80,9]

73,9 [66,9; 80,2]

72,7 [58,1; 77,7]**

82,4 [80,2;84,2]

АОА, % *— р< 0,05; **— р< 0,01

Вторую группу составили 20 пациентов с уровнем МК 420-599 мкмоль/л. Помимо схожих изменений в системе антиоксидантной защиты в виде увеличения уровня СОД (р= 0,04), в данной группе отмечается прирост ГП — р=0,007 (табл. 2). Выявлены те же корреляционные связи уровня ЦП с наличием тофусов R=-0,55 (p=0,01) и корреляция ЦП с количеством пораженных суставов на момент осмотра R=-0,5 (p=0,02), что согласуется с данными по всей группе пациентов с подагрой. Особый интерес привлекают прямая зависимость между МК крови и АОА (R=0,54, p=0,026) и ЭФ мочевой кислоты с ГП и МДА (R=0,57 p=0,04 и R=0,55 p=0,04 соответственно), что свидетельствует об антиоксидантном эффекте мочевой кислоты. 3-я группа — 18 пациентов с уровнем МК крови более 600 мкмоль/л. У этих пациентов нет повышения ферментов антиоксидантной защиты, сохраняется высокий уровень ГП (р=0,002) и отмечено снижение уровня АОА (р=0,0008) (табл. 2). Выявлены корреляции МК крови и СОД (R= - 0,76 p=0,017). Ни в одной из трех групп не был отмечен прирост МДА по сравнению с группой контроля. При сравнении показателей СРО и антиоксидантной защиты между всеми тремя группами достоверных различий не отмечается. При анализе особенностей клинических показателей между группами определяется увеличение ИТ подагры в зависимости от роста уровня МК в крови. С учетом частого сочетания подагры с заболеваниями сердечно — сосудистой системы было проанализировано влияния наличия сопутствующих заболеваний, таких как артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца, на показатели СРО. При сравнении пациентов с наличием и отсутствием данных заболеваний достоверных различий между показателями продуктов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты не выявлено. Обсуждение В ходе проведенного исследования были получены следующие результаты особенностей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты: в общей группе пациентов с подагрой отмечено повышение гидроперекисей, первичных продуктов свободнорадикального окисления липидов, в тоже время уровень МДА не отличался от здоровой группы. Данные изменения могут свидетельствовать о незавершенности перекисного окисления липидов за счет сохранной антиоксидантной защиты организма. Наши результаты частично согласуются и данными других авторов [1, 6], основные разночтения связаны с отсутствием в нашей работе достоверного повышения МДА, как конечного продукта свободнорадикального окисления липидов, что возможно объяснить различным составов выборок пациентов, в других исследованиях изучались особенности СРО у пациентов с гиперурикемией, а не с подагрой. Полученные данные, возможно, трактовать как сохранение компенсаторных механизмов у пациентов с подагрой, которые могут достигаться за счет непосредственного антиоксидантного

влияния мочевой кислоты и за счет активации других механизмов антиоксидантной защиты (ферментов супероксиддесмутазы и церулолазмина), повышение концентрации, которых наблюдалась у пациентов с подагрой. В ходе анализа особенностей перекисного окисления липидов в зависимости от уровня мочевой кислоты обращает внимание, что у пациентов с нормальным уровнем МК в крови, несмотря на присутствие обострения артрита, отсутствует повышение продуктов свободнорадикального окисления, что возможно связано с сохранной антиоксидантной защитой организма. Можно предположить, что у данной группы пациентов МК выступает преимущественно, как антиоксидант. У пациентов с «умеренной» гиперурикемией мочевая кислота рассматривается в качестве антиоксиданта, это видно из полученных корреляций (МК крови с АОА и ЭФ МК с гидроперекисями и МДА), которые свидетельствуют об усилении перекисного окисления липидов при увеличении выделения мочевой кислоты почками. В тоже время, у пациентов второй группы отмечаются признаки повышение активности системы ПОЛ в виде прироста уровня гидроперекисей. В группе пациентов с выраженной гиперурикемией более 600 мкмоль/л отмечается преобладание эффекта мочевой кислоты в виде активатора перекисного окисления липидов. Но, с учетом отсутствия МДА, как конечного продукта перекисного окисления липидов, возможно предположить некоторую сохранность антиоксидантного эффекта мочевой кислоты. Была получена обратная связь клинических показателей, таких как наличие тофусов, количество пораженных суставов на момент обследования и функциональная недостаточность артрита с церулоплазмином, что можно объяснить тем, что при более тяжелом течении артрита идет истощение ферментов антиоксидантной защиты и, в частности, церулоплазмина. В то же время отсутствие корреляций клинических показателей с уровнем продуктов ПОЛ может свидетельствовать о комплексном эффекте различных причин активации СРО без явного преобладания какой-либо одной. Вопрос об эффекте мочевой кислоты на систему свободнорадикального окисления у пациентов с гиперурикемий, и особенно страдающих подагрой, остается дискутабельным и требует дальнейшего исследования. Выводы 1. Влияние мочевой кислоты на систему перекисного окисления липидов при подагре зависит от ее концентрации в крови: при нормальных значениях и умеренной гиперурикемии преобладает ее антиоксидантный эффект, при более высоком уровне (более 600 мкмоль/л) увеличиваются прооксидантные свойства. 2. Для пациентов с подагрой при гиперурикемии более 600 мкмоль/л характерно более тяжелое течение подагры и более выраженные нарушения свободнорадикального окисления.

РЕВМАТОЛОГИЯ

132

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ЛИТЕРАТУРА 1. Зайцев А.И. Распространенность гиперурикемии и анализ ее связи с основными компонентами метаболического синдрома и перекисным окислением липидов у жителей Чувашии: автореф. … дис. канд. мед. наук. — Чебоксары, 1999. — 22 с. 2. Абакумова Ю.В., Ардаматский Н.А. Свободнорадикальное окисление при атеросклерозе как патогенный фактор // Вестник новых медицинских технологий. — 2000. — Т. 7. — № 3 — С. 66-71. 3. Галунска Б., Паскалев Д., Янкова Т., Чанкова П. Двуликий Янус биохимии: мочевая кислота-оксидант или антиоксидант? // Нефрология. — 2004. — № 4. — Т. 8. — С. 25-31. 4. Waring W.S., Convery A., Mishra V. and all. Uric acid reduces exercise-induced oxidative stress in healthy adults // The Biochemical Society. Clinical Science. 2003; 105 (4); 425-430. 5. Waring W.S., Webb D.J., Maxwells S.R.J. Sistemic uric acid administration increaseas serum antioxidant capacity in healthy volunteers // J. Cardiovasc Pharmacol. 2001; 38 (3): 365-371. 6. Waring W.S., Adwani S.H., Breukels O. and all. Hyperuricaemia does not impair cardiovascular function in healthy adults // Heart, 2004; 90: 155-159. 7. Hink H.U., Santanam N., Dikalov S. and all. Tohru Fukai Peroxidase Properties of Extracellular Superoxide Dismutase. Role of Uric Acid in Modulating In Vivo Activity Arterioscler // Thromb Vasc Biol, 2002; 22: 1402-1408. 8. Chamorro A., Obach V., Cervera A. Prognostic Significance of Uric Acid Serum Concentration in Patients With Acute Ischemic Stroke // Stroke 2002; 33: 1048-1052. 9. Waring W.S., McKnight J.A., Webb D.J. and all. Uric Acid Restores Endothelial Function in Patients With Type 1 Diabetes and Regular Smokers // Diabetes, 2006. — Vol. 55: 3127-3132.

РЕВМАТОЛОГИЯ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

10. Alcainoa H., Greigd D., Chionga M. and all. Serum uric acid correlates with extracellular superoxide dismutase activity in patients with chronic heart failure // European Journal of Heart Failure, 2008. N 10: 646-651. 11. Santos C.X.C., Anjos E.I., Augusto O. Uric Acid Oxidation by Peroxynitrite: Multiple reactions, free radical formation, and amplification of lipid oxidation // Arch. of Biochemistry and Biophysics, 1999/ — Vol. 372: 285-294/ 12. Domanski L., Pietrzak-Nowacka M., Szmatłoch E. and all. Malonyldialdehyde, uric acid and white cell count as markers of oxidative stress in acute myocardial infarction and acute coronary insufficiency // Pol Merkur Lekarski, 2001; 11 (62) Abstr. 13. Якунина И.А. Индекс тяжести подагры: автореф. … дис. канд. мед. наук. — Москва, 2006. — 24 с. 14. Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови // Лаб. дело. — 1983.— № 3. — С. 33-35. 15. Гаврилов В.Б., Гаврилова А.Р., Мажуль Л.М. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой // Вопросы мед. химии. — 1987. — № 1. — С. 118-122. 16. Дубинина Е.Е., Ефимова В.Ф., Сафронова Л.Н., Геранимус А.Л. Сравнительный анализ активности супероксиддисмутазы и каталазы эритроцитов и цельной крови у новорожденных детей при хронической гипоксии // Лаб. дело, 1993. — № 8. — С. 16-19. 17. Тен Э.В. Экспресс-метод определения содержания церулоплазмина в сыворотке крови // Лаб. дело. — 1981. — № 6. — С. 334-335. 18. Азнабаева Ю.Г., Каспранский Р.Р., Фархутдинов Р.Р. Антиоксидантные свойства чайных напитков фирмы «Травы Башкирии» // Эфферентная терапия. — 2001. — Т. 7. — № 2. — С. 52-56.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

133

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА Þ.Ý. ÒÅÐÅÃÓËÎÂ, À.Ý. ÒÅÐÅÃÓËÎÂ Ðåñïóáëèêàíñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà, ã. Êàçàíü Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

616-06: 611.1

Æåñòêîñòü àðòåðèàëüíîé ñèñòåìû êàê ôàêòîð ðèñêà ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûõ îñëîæíåíèé: ìåòîäû îöåíêè

Òåðåãóëîâ Þðèé Ýìèëüåâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, çàâåäóþùèé îòäåëåíèåì ôóíêöèîíàëüíîé äèàãíîñòèêè ÐÊÁ ÌÇ ÐÒ, äîöåíò êàôåäðû ãîñïèòàëüíîé òåðàïèè ÊÃÌÓ 420064, ã. Êàçàíü, óë. Îðåíáóðãñêèé Òðàêò, ä. 138, òåë. (843) 264-54-14, e-mail: tereg1@mail.ru

Статья посвящена оценке интегральной жесткости артериальной системы с использованием математической модели сердечно-сосудистой системы, разработанной на основе эластического резервуара Франка. Проведен сравнительный анализ данных здоровых лиц и больных гипертонической болезнью — коэффициент объемной упругости, среднегемодинамическое артериальное давление, общее периферическое сопротивление с аналогичными показателями, рассчитанными или измеренными по общепринятым методикам. Найдено соответствие изучаемых показателей, полученных разными методами, как у здоровых лиц, так и у больных гипертонической болезнью. Ключевые слова: артериальная система, жесткость, математическая модель сердечно-сосудистой системы.

Y.E. TEREGULOV, A.E. TEREGULOV Republican Clinical Hospital, Kazan, Kazan State Medical University

The rigidity of the arterial system as a risk factor for cardiovascular events: methods of assessment Article is devoted an estimation of integrated rigidity of arterial system with use of mathematical model of cardio — vascular system on a basis of elastic Frank's reservoir. The comparative analysis of the data healthy people and patients with hypertensive disease were received — factor of volume elasticity, mean hemodynamic arterial pressure, the general peripheral resistance with those of calculated or measured by conventional methods. Conformity of studied indicators received by different methods both at healthy people and at patients with hypertensive disease is found. Keywords: arterial system, rigidity, mathematical model of the cardiovascular system.

Рост смертности по причине сердечно-сосудистых заболеваний диктует необходимость поиска доступных практической медицине, надежных критериев стратификации риска развития сердечно-сосудистых осложнений, таких как мозговой инсульт, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность. [1]. В последнее время усилился интерес к исследованиям жесткости сосудистой системы. Сосуды — один из главных органов — мишеней, которые поражаются при разнообразных заболеваниях и состояниях: артериальные гипертензии (АГ),

сахарный диабет, аутоиммунные заболевания, гипотиреоз, атеросклероз, старение и др. При этом меняется состояние стенки артериальных сосудов и, прежде всего, эластично-вязкие свойства. По мнению Я.А. Орловой и Ф.Т. Агеева, жесткость артерий является интегральным фактором, определяющим сердечнососудистые риски [1]. Таким образом, поиск показателей оценки состояния жесткости артериальной системы является поиском критериев развития сердечно-сосудистых осложнений, определяющих смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

134

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Артериальная система обладает двумя основными функциями: проводящей и демпфирующей [2, 3]. Нарушение проводящей функции проявляется при сужении или спазме сосуда. Демпфирующая функция обеспечивает сглаживание осцилляций давления, обусловленных циклическим выбросом крови из левого желудочка и превращения пульсирующего артериального кровотока в непрерывный. Эта способность зависит от эластических свойств артериальной стенки [4, 5]. Снижение демпфирующей функции артериальной системы возникает при снижении растяжимости (эластичности) артериальной стенки, то есть увеличении ее жесткости. При этом возникает ряд нежелательных явлений. Во-первых, происходит пиковое повышение систолического АД за счет того, что кинетическая энергия потока крови из левого желудочка в аорту не переходит в потенциальную энергию растягивающейся стенки аорты, а реализуется в артериальном давлении. При этом происходит увеличение постнагрузки на ЛЖ, что способствует развитию гипертрофии миокарда, увеличению потребления кислорода, нарушению диастолической функции ЛЖ, снижению сердечного выброса и развитию сердечной недостаточности [6, 7]. Во-вторых, уменьшение диастолической отдачи стенки аорты и смещение возвращения возвратной волны из дистолы в позднюю систолу, приводит к снижению диастолического артериального давления (ДАД). Учитывая, что уровень ДАД определяет распределение коронарного кровотока и коронарную перфузию, при его снижении может возникнуть недостаточность коронарного кровообращения [4, 5, 6]. В-третьих, повышение САД и пульсового АД (АДп), в свою очередь, ускоряют повреждение артерий, формируя «порочный круг», и ответственны за развитие разрывов стенок сосудов с формированием острых окклюзий или геморрагий [7, 8, 9]. Увеличение АДп при АГ ассоциируется с поражением органов мишеней. В исследовании PIUMA у пациентов с АГ показано, что высокое АДп как маркер повышения жесткости артериальной системы является независимым предиктором сердечно-сосудистой смертности [9, 10]. Таким образом, нарушение эффективности функционирования сердечно-сосудистой системы за счет увеличения жесткости артерий приводит к развитию сердечно-сосудистых осложнений, поражению органов мишеней при АГ, развитию коронарной недостаточности, гипертрофии миокарда, нарушению систолической и диастолической функций ЛЖ, развитию сердечной недостаточности и в результате к увеличению сердечно-сосудистой смертности [1]. Для оценки эффективности работы сердечно-сосудистой системы необходимо основываться на интегральных показателях системы. Под интегральными показателями сердечнососудистой системы мы понимаем параметры, которые отражают состояние системы в целом. К ним можно отнести системное артериальное давление (АД), минутный объем кровообращения (МО), общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), показатели жесткости артериальной системы. Б.И. Ткаченко (1999) за системное АД принимает среднее гемодинамическое артериальной давление (АДср), которое обеспечивает циркуляцию крови по системе в целом [11]. В то же время этот показатель является наиболее стабильным и даже при выраженных изменениях жесткости артериальной системы с формированием изолированной артериальной гипертензии остается в переделах нормы, хотя эффективность работы сердечно-сосудистой системы будет ниже [12, 13]. Для характеристики системного артериального давления мы принимаем как АДср, так и АДс и АДд, что более точно отражает пульсирующий характер кровотока в артериальной системе. Общепринято, что артериальное давление измеряется на правом или левом плече в положении пациента сидя, чтобы манжета находилась на уровне сердца. Используя аускульта-

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г. тивный или осциллометрический метод, мы получаем цифры АДд и АДс, считая, что эти показатели и отражают системное АД пациента. Если давление на верхних конечностях разное, то за системное АД берут большие значения и в дальнейшем при наблюдении за пациентом измерения проводят именно на этой руке [14, 15, 16]. МО определяется как произведение числа сердечных сокращений (ЧСС) на ударный объем (УО) и характеризует производительность работы сердца [12]. Общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) характеризует гидравлическое сопротивление потоку крови общим микроциркуляторным руслом. Этот показатель нельзя измерить, его можно только рассчитать, вводя допущение, что микроцируляторное кровообращение подчиняется закону Пуазеля. В этом случае ОПСС (дин*сек/мл) =1332*АД ср/МО [12]. Жесткость артериальной системы относятся к наиболее сложно определяемым свойствам, хотя в клинической практике методов изучения состоянии артериальной стенки и ее упруго эластических свойств достаточно много. Все методы изучения жесткости артерий можно разделить на две большие группы: оценивающие регионарную или локальную жесткость и интегральную (системную) артериальную жесткость [17]. Для оценки регионарной, локальной жесткости используют либо измерение скорости распространения пульсовой волны по какому-либо из участков артериальной системы, или изучают структуру стенки артерий, изменения просвета в систолу и диастолу, используя различные методы визуализации сосудов — ультразвуковые, МРТ, ангиографические [1, 17]. Этот подход, несомненно, дает ценную информацию о состоянии артерий у пациента и позволяет прогнозировать развитие сосудистых осложнений. Но, так как локальные изменения в артериях возникают неравномерно, методы оценки локальной или регионарной жесткости не позволяют определить влияние этих показателей на развитие артериальной гипертензии, количественно оценить динамику процесса при лечении этих состояний. Для этих целей необходимо определять интегральную (системную) жесткость артериальной системы. В клинической практике использовался показатель системной жесткости как отношение пульсового артериального давления (АДп) к ударному объему (УО) [18]. Этот метод прост для вычислений, имеет физиологический смысл, так как является обратной величиной растяжимости артериальной системы — характеризует величину изменения объема сосуда при изменении давления в этом сосуде при одном сердечном сокращении. Существенным недостатком этого метода является отсутствие в расчетах ЧСС и соответственно длительности сердечного цикла. Для непрерывного движения потока крови в системе кровообращения с формированием определенного уровня АД необходимо больше чем одно сердечное сокращение, так как минимальное и максимальное АД определяется не только основной пульсовой волной, но и отраженными волнами от разветвлений сосудов. Таким образом, без учета ЧСС анализ жесткости артериальной системы будет неполным. Н.Н.Савицкий (1974) вывел формулу вычисления «суммарного модуля объемной упругости» Он предположил, что ее длину можно представить равной половине пути пробега волны давления. После преобразований формула имеет вид: Eо=ОПСС*АДп/АДср*D, где D — продолжительность диастолы в сек. [12]. Этот подход учитывает продолжительность диастолы сердечного цикла и, таким образом, более полно отражает зависимость жесткости артериальной системы от других параметров сердечно-сосудистой системы. Но в то же время не учитывается фаза изометрического сокращения миокарда, которая зависит от силы сокращения левого желудочка. Таким образом, анализ интегральной жесткости артериальной системы является сложной задачей, так как зависит от

‘4 (52) сентябрь 2011 г. многих факторов: УО, ЧСС, АД, продолжительности фаз сердечного цикла. Поэтому наиболее адекватно задача по расчету интегрального показателя жесткости артериальной системы может быть решена с использованием математической модели сердечно-сосудистой системы. А.Э. Терегуловым была предложена математическая модель сердечно-сосудистой системы на основе упругого резервуара Франка [19]. По данной модели может быть проведен расчет коэффициента объемной упругости (КОУ), который отражает упругие свойства полого образования. Этот коэффициент равен отношению прироста давления ΔР к приросту объема (ΔV). Если упругий материал легко растяжим, то его КОУ мал, и наоборот [20]. Если в модели вся артериальная система представлена как единая упругая камера, то, вычисленная по модели КОУ, является интегральным показателем, характеризующим упругие свойства или жесткость всей артериальной системы.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

135

Рисунок 2. График потока крови из ЛЖ в артериальную систему

Основные положения модели • Вся артериальная система — упругий резервуар, в который поступает кровь из ЛЖ с объемной скоростью Qлж и вытекает в микрососудистое русло с объемной скоростью Q мс (рис. 1).

Рисунок 1. Эластическая камера Франка

• В линейном приближении зависимость объем-давление имеет вид Vа=Vао+Ра/К (модель Франка) Vа — объем крови в артериальной системе Vао — ненапряженный объем крови Ра — артериальное давление К — объемная упругость

Рисунок 3. Рассчитанный по модели график изменения давления крови в артериальной системе в систолу и диастолу

Рисунок 4. График изменения систолического, диастолического и среднегемодинамического артериального давления от К (коэффициент объемной упругости)

• Поток крови в микрососудистом русле удовлетворяет закону Пуазеля: Qмс=(Ра(t)-Рв(t))/R Qмс — объемная скорость крови Ра — артериальное давление Рв — венозное давление (правое предсердие) R — общее периферическое сосудистое сопротивление На основе этих положений строится дифференциальное уравнение, которое позволяет рассчитать КОУ. Входные параметры модели: ЧСС, длительность изометрического сокращения (IC) в сек, длительность систолы (Тc) в сек, УО ЛЖ в мл, АДс, АДд в мм рт. ст., венозное давление в правом предсердии в мм рт. ст. (как правило, принимаем за 0). Вычисляемые параметры по модели: КОУ (дин/мл), ОПСС (дин*сек/мл), АДср (мм рт. ст.).

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

136

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Таблица 1. Показатели АДср у здоровых лиц и больных ГБ, полученные разными методами Группы пациентов

Адср Модель M±σ

АДср АПКО M±σ, r

АД ср Вецлер M±σ, r

Ад ср Хикем M±σ, r

Здоровые n=35

91,0±5.5

89,6±5,4 p>0,05, r=0.998

88,5 ± 5,4 p=0,084 r=0.999

84,0±5.1 р<0,001 r=0.990

АГ n=64

125,1±11.4

123,5±11,2 p> 0,05

120,3±11,3 р=0,018

116,6±11,1 р<0,001

р — вероятность различия с АДср по каждой группе

Перед клиническим использованием математической модели необходимо было убедиться, что данная модель сердечнососудистой системы на основе эластического резервуара Франка соответствует общепринятым физиологическим представлениям функционирования сердечно-сосудистой системы. Для этого мы провели моделирование изменения потоков крови и артериального давления при поступлении крови из левого желудочка в артериальную систему при следующих параметрах гемодинамики: ЧСС=80 в мин, IC=0,0345 сек., Тс=0,27 сек., УО=56 мл, Pmin=80 мм рт. ст., Pmax=120 мм рт. ст. (рис. 2, 3). На рис. 2 представлен график потока крови из ЛЖ в артериальную систему, который носит пульсирующий характер, так как выброс происходит только в систолу ЛЖ. На рис. 3 отображен график изменения давления крови в артериальной системе в систолу и диастолу, рассчитанный по модели. Показано, что изменение давления во все фазы сердечного цикла имеет непрерывный характер за счет демпфирующих эластических свойств артериальной системы. Такая форма кривой давления крови в артериальной системе полностью соответствует современным физиологическим представлениям [20, 21, 22]. Используя математическую модель, нами было проведено изучение изменения параметров артериального давления от КОУ (мм рт. ст. /мл). На Рис. 4 представлен график изменения АДс (Рmax), АДср (Рср), и АДд (Рmin) от КОУ при зафиксированных следующих параметрах сердечно-сосудистой системы: ЧСС=80 в мин., IC=0,0345 сек., УО=56, ОПСС=1838 дин*сек./мл. На графике видно, что с ростом КОУ происходит увеличение АДс (Pmax) снижение АДд (Pmin), при неизменном АДср (Pср), соответственно, увеличивается и АДп. Такая зависимость изменения давлений при увеличении жесткости артериальной стенки доказана многочисленными исследованиями, как в эксперименте, так и в клинических условиях [12, 21, 22]. Таким образом, можно констатировать, что данная математическая модель сердечно-сосудистой системы адекватно отражает влияние эластических свойств артериальной стенки на формирование артериального давления в артериальной системе. Для оценки возможности клинического использования метода путем сравнения со стандартно признанными методиками нами было проведено клиническое исследование. Обследованы 2 группы пациентов. В 1-ю вошли 35 здоровых лиц: 21 женщина и 14 мужчин в возрасте от 21 до 45 лет (M±σ — 25,2±6.17). Критериями отбора пациентов в 1-ю группу были: отсутствие сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе артериальной гипертензии, заболеваний эндокринной системы, болезни почек, анемии, нормальные показатели липидного обмена (холестерин, триглицериды, липиды высокой и низкой плотности), АД у пациентов при исследовании не превышало 130/90 мм рт. ст. 2-ю группу составили 64 пациента с гипертонической болезнью (ГБ) без признаков ИБС, ХСН и ХПН в возрасте от 18 до 77 лет (M±σ — 48,9±12,4), из них 22 — женщины и 42 —

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

мужчины. АДс во время исследования этих пациентов было ≥140 мм рт. ст. Методы исследования: • Артериальное давление АДс и АДд определяли аускультативным методом • АДп=АДс-АДд • АДср измеряли осциллометрическим методом на приборе АПКО 8 РИЦ, рассчитывали по формуле Хикема (АДср=АДд + (АДс-АДд)/3) и по формуле Вецлера — Богера (АД ср=0,42АДс+0,58АДд) [23] • УО, ЧСС — определяли при эхокардиографии методом Тейхольца • Системную упругость (СУ) определяли по формуле АДп/ УО [18] • Ео рассчитывали по формуле Н.Н. Савицкого [12] • ОПССр вычисляли по формуле 1332*АДср/МО [23] • Время изометрического сокращения вычисляли по формуле IC=0,032*С0,36 , где С — продолжительность сердечного цикла в сек. [24] • Венозное давление в правом предсердии принимали за 0 • По модели рассчитывали следующие параметры: КОУ, АД ср, ОПСС, КОУ/ОПСС Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью компьютерных программ Statistica 8.0 и Biostat. Изучались сопоставимость данных Адср, полученных с помощи математической модели (АДср модель), с данными Адср, измеренных осциллометрическим методом на аппарате АПКО 8 РИЦ и рассчитанных по формулам Вецлера — Богера (АД ср (Вецлер) и по формуле Хикема (Адср (Хикем). Провели сравнение КОУ, вычисленного по модели с Eo и СУ; ОПСС по модели с ОПССр, рассчитанного по общепринятой формуле. Данные здоровых лиц и у больных ГБ представлены в таблицах 1 и 2. Для сравнения полученных значений использовали критерий Стьюдента и метод Блэнда — Альтмана, рассчитывали коэффициент корреляции Пирсона [25]. У здоровых лиц мы получили близкие, без статистически значимых различий значения АДср, рассчитанного по математической модели с данными, полученным при измерении методом объемной осциллометрии на приборе АПКО-8РИЦ и рассчитанными по формуле Вецлера — Богера. Значения АДср, рассчитанные по формуле Хикема, имеют статистически значимые различия с АДср, вычисленного по модели (р<0,001). У пациентов с ГБ значения АДср, полученные с помощью прибора АПКО 8 РИЦ, хорошо согласуются с данными, полученными по математической модели. Расчетные величины как по формуле Хикема, так и по формуле Вецлера — Богера, имеют статистически значимые отличия от АДср, вычисленного по модели. Таким образом, можно констатировать хорошую согласованность данных АДср, измеренных методом объемной осциллометрии на приборе АПКО 8 РИЦ и вычисленных по

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. математической модели у здоровых лиц и больных АГ. Расчетные значения АДср по формуле Вецлера — Богера близки к АДср и АДср (АПКО) только у здоровых, а у больных ГБ имеют статистически значимое отличие. Это, видимо, связано с тем, что при артериальной гипертензии соотношение АДср, АДс и АДд отличается от здоровых и не может быть выражено линейной зависимостью. Можно сделать вывод, что при АГ АДср должно быть непосредственно измерено или рассчитано по математической модели.

Таблица 2. Показатели жесткости артериальной системы у здоровых лиц и пациентов с ГБ

Группы

КОУ дин/мл M±σ

СУ дин /мл M±σ r

Eо дин /мл M±σ r

Здоровые n=35

1184±227

868±175 р<0,001 r=0,94

1424±331 р<0,001 r=0,96

АГ n=64

1560±505

1101±351 р<0,001 r=0,99

1891±627 р<0,001 r=0,98

р — вероятность различия с КОУ по каждой группе

При анализе полученных данных выявлены достоверные различия в значениях КОУ, СУ и Ео и высокая корреляционная связь СУ и Ео с КОУ как у здоровых, так и у пациентов с ГБ. Это говорит о том, что все три параметра однонаправлено отражают изменения жесткости артериальной системы при несовпадении их абсолютных значений.

Таблица 3. Показатели ОПСС у здоровых лиц и пациентов с ГБ Группы

ОПСС по модели дин*сек/мл M±σ

ОПСС расчетное дин*сек/мл M±σ, r

Здоровые n=35

1323±149

1321±149 р<0,001 r=0,99

АГ n=64

1877±532

1876±530 р<0,001 r=0,99

р — вероятность различия с ОПСС вычисленного по модели по каждой группе

Значения ОПСС, вычисленные по модели, абсолютно совпадают со значениями, рассчитанными по общепринятой формуле Выводы 1. Модель сердечно-сосудистой системы на основе упругого резервуара Франка позволяет количественно оценить интегральную жесткость артериальной системы 2. Вычисляемые по модели параметры АДср, КОУ, ОПСС соответствуют аналогичным параметрам, рассчитанным по общепризнанным методикам

137

ЛИТЕРАТУРА 1. Орлова Я.А., Агеев Ф.Т. Жесткость артерий как интегральный показатель сердечно-сосудистого риска: физиология, методы оценки и медикаментозной коррекции / Сердце. — 2006. — Т. 5. — № 2. — С. 65-69. 2. Panza J.A., Quyyumi A.A., Brush J.E. et al. Abnormal endotheliumdependent vascular relaxation in patients with essential hypertension. N Eng J Med 1990; 323(5); 22-27. 3. Boutouyne P., Laurent S., Girerd X. et al. Common carotid artery stiffness and patterns of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. Hypertension. 1995; 25 (4 Pt 1):651-656. 4. London G.M. Cardiovascular disease in chronic renal failure: pathophysiologic aspects. Semin Dial. 2OO3; 16(2): 85-94. 5. Safar M.E., London G.M. The arterial system in human hypertension. In Textbook of Hypertension, (ed. J.D. Swales), Blackwell Scientific, London, 1994, Р. 85-102. 6. Watanabe H., Obtsuka S., Kakibana M. et al. Coronary circulation in dogs with an experimental decrease in aortic compliance. J Am Col Cardiol. 1993; 21 (6), 1497-1506. 7. Chang К.С., Tseng Y.Z., Kuo T.S. et al. Impaired left ventricular relaxation and arterial stiffness in patients with essential hypertension. Clinical science. 1994; 87 (6); 641-647. 8. Posadzy-Malaczynska A., Kosch M., Hausberg M. et al. Arterial distensibility, intima media thickness and pulse wave velocity after renal transplantation and in dialysis normotensive patients. Int Angiol. 2005; 24 (1): 89-94. 9. Asmar R., Rudnichi A., Blacher I. et al. Pulse pressure and aortic pulse wave are markers of cardiovascular risk in hypertensive populations Am J Hypertens. 2001;14 (2): 91-97. 10. Staessen J.A. Пульсовое давление: определение нового фактора риска при проведении клинических исследований / Международные направления в исследовании артериальной гипертензии. — 2001. — № 2, — С. 1-2. 11. Ткаченко Б.И. Системная гемодинамика / Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. — 1999. — Т. 85. — № 9-10. — С. 1255-1266. 12. Савицкий Н.Н. Биофизические основы кровообращения и клинические методы изучения гемодинамики. — М.: Медицина, 1974. — 307 с. 13. Дегтярев В.А. Возможности комплексного исследования системы кровообращения у населения методом объемной компрессионной осциллометрии / Российские медицинские вести. — 2003. — № 4. — С. 18-28. 14. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Хирманов В.Н. Артериальное давление в исследовательской и клинической практике. — М.: Реафарм, 2004. — 384 с. 15. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр) / Всероссийское научное общество кардиологов. — М., 2004. — 19 с. 16. Терегулов Ю.Э., Салихов И.Г., Чувашаева Ф.Р., Мухаметшина Ф.Н., Мангушева М.М., Хусаинова Д.К. Методы обследования и инструментальная диагностика больных с артериальными гипертензиями. Учебно-методические рекомендации для системы последипломного образования. — Казань, КГМУ. — 2009. — 25 с. 17. Никитин Ю.П., Лапицкая И.В. Артериальная жесткость: показатели, методы определения и методологические трудности / Кардиология. — 2005. — № 11. — С.113-120. 18. Van Bortel L.M., Dupres D., Starmam-Kool M.J. et al. Clinical application of arterial stiffness, Task Forse III: recommendations for user procedures. Am J Hypertens 2002; 15: 445-452. 19. Терегулов А.Э. Способ определения объемной упругости артериальной системы. Патент № Ru 2373843 C1. 20. Физиология человека: в 3 томах. — Т. 2 / под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса. — М.: Мир, 2004. — 314 с. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

138

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Þ.Ý. ÒÅÐÅÃÓËÎÂ Ðåñïóáëèêàíñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà, ã. Êàçàíü Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

612.13

Ê ìåòîäèêå îïðåäåëåíèÿ òèïîâ öåíòðàëüíîé ãåìîäèíàìèêè â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå

В статье описана методика определения типов гемодинамики на основе анализа отклонения измеренного у пациента минутного объема от должного минутного объема. Проведен анализ гемодинамических показателей у здоровых лиц и больных с артериальной гипертензией в зависимости от типа центральной гемодинамики. Ключевые слова: центральная гемодинамика, артериальная гипертензия.

Y.E. TEREGULOV Republican Clinical Hospital, Kazan Kazan State Medical University

To a technique of definition of types of central hemodynamic in clinical practice In article the technique of definition of types of hemodynamic on the basis of the analysis of a deviation of the minute volume measured at the patient from due minute volume is described. The analysis of hemodynamic indicators at healthy persons and patients with an arterial hypertension depending on type of central hemodynamic is carried out. Keywords: central hemodynamic, arterial hypertension.

Определение типа кровообращения у здоровых лиц и с артериальной гипертензией, помимо научного интереса, приобретает все большую практическую значимость. В частности, многочисленные клинические наблюдения подтверждают тот факт, что гемодинамическая дифференциация артериальной гипертонии необходима для выбора наиболее рациональных и эффективных методов лечения [1]. В развитии представлений о патогенезе и клинике гипертонической болезни определенную роль сыграли исследования, позволившие детально охарактеризовать особенности изменений центральной гемодинамики и функционального состояния прессорных и депрессорных механизмов регуляции системы кровообращения и артериального давления у больных гипертонической болезнью. В результате этих работ многие исследователи пришли к единому мнению о том, что гипертоническая болезнь представляет собой весьма неоднородное заболевание, в пределах которого может быть выделен ряд клинико-патогенетических вариантов, различающихся по характеру и выраженности изменений гемодинамики, состоянию физиологических механизмов регуляции артериального давления и водно-солевого гомеостаза [2].

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Правильное определение гемодинамических особенностей патологического процесса невозможно без знания всего спектра нормальных вариантов соответствующих показателей кровообращения. В то же время многочисленные исследования сердечно-сосудистой системы здорового населения показали, что максимальные и минимальные величины многих гемодинамических параметров, исследованных в условиях, приближающихся к условиям основного обмена, различаются между собой в 2-4 раза. Это в равной мере характерно для ударного объема сердца (УО), минутного объема кровообращения (МОК) и общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) [3, 4, 5, 6, 7]. Разброс гемодинамических параметров выявляется уже в детском возрасте, что дает возможность предположить его генетическое происхождение [8]. Таким образом, имеется гемодинамическая неоднородность здорового населения и это обеспечивает возможность выделения в нем определенных гемодинамических вариантов. В настоящее время принято выделение трех гемодинамических типов центральной гемодинамики: эукинетический, гиперкинетический и гипокинетический. Большую роль

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. в определении этих вариантов сыграли работы И.К. Шхвацабая, Е.Н. Константинова, И.А. Гундарова, Ю.Т. Пушкаря [1, 3]. Разделение на типы гемодинамики авторами проводилось по сердечному индексу (СИ), который является нормализованным значением МОК на единицу площади поверхности тела пациента. Все значения СИ по величине были разделены на три равные части: наибольшие значения СИ были отнесены к гиперкинетическому типу кровообращения, наименьшие значения к гипокинетическому, средние по величине к эукинетическому. Значения СИ у мужчин и женщин анализировали отдельно. Трудно согласится с таким подходом в выделении типов гемодинамики. СИ зависит от МОК и площади тела человека, которая вычисляется через вес и рост пациента, то есть возраст и пол не учитываются. В то же время известно, что МОК меняется с возрастом, отражая изменения окислительных процессов организма. В связи с этим, как считает Н.Н. Савицкий, СИ не может быть величиной строго постоянной для лиц различного пола и возраста и из средней его величины нельзя вычислить величину должного минутного объема [9]. Таким образом, для определения критериев разделения пациентов по типам гемодинамики необходимо либо выделить диапазон значений СИ для разных типов гемодинамики в каждой возрастной группе здоровых лиц с дифференциацией по полу, либо использовать другой критерий разделения на типы гемодинамики, который будет учитывать половые различия, возраст, рост и вес пациента. Статистический набор данных по СИ в каждой возрастной группе здоровых представляет довольно сложную задачу и возможен в основном только у лиц молодого и среднего возраста, так как в старших возрастных группах здоровых лиц практически нет. С возрастом развивается артериосклероз, что даже рассматривается как физиологический феномен старения. Он представляет собой первичную дегенерацию медии в грудной аорте и центральных артериях. Артериосклероз вызывает их дилатацию, диффузную гипертрофию и повышение ригидности. Развитие артериосклероза и атеросклероза, который также связан с возрастом, не могут не влиять на показатели гемодинамики и эти пациенты не могут быть отнесены к здоровым лицам [10, 11, 12].

139

В связи с этим необходима разработка системы нормативов, позволяющих разделить на гемодинамические типы здоровых лиц и пациентов с различной патологией и эти нормативы должны быть индивидуальными с учетом пола, возраста, роста и веса пациента, т.е. рассчитанными для каждого человека. Н.Н. Савицкий предложил определять величину должного минутного объема (ДМО), исходя из величин должного основного обмена (ДОО), т.е. с учетом напряженности обменных процессов в зависимости от возраста и пола [9]. По формуле Н.Н. Савицкого ДМО (л/мин) = ДОО/281 [13]. Для вычисления ДОО можно воспользоваться формулами Гарриса и Бенедикта, учитывающими, что основной обмен зависит от пола, возраста и роста пациента [13]: для мужчин: ДОО (ккал) = 13,75М+5Р-6,75В+66,77; Для женщин: ДОО (ккал) = 6,56М+1,85Р+4,67В+65,09; где М — вес в кг, Р — рост в см, В — возраст в годах. %МОК=100*(МОК-ДМОК)/ДМОК Учитывая, что принятая точность измерения физиологических параметров составляет ±20%, А.А. Антонов предлагает величину гемодинамических показателей здорового человека, определенных в условиях основного обмена, считать минимальной границей нормы, а среднюю величину нормы на 20% больше минимального значения [14]. Так как в клинической практике условия основного обмена достичь практически невозможно, т.е. погрешность измерения будет в сторону более высоких значений МОК, мы согласны с тем, что необходимо ориентироваться не на минимальные цифры нормы, а на средние его значения. Мы предлагаем использовать расчетное значение ДМОК как критерий для разделения пациентов на гемодинамические типы. Для этого вычисляется процент отклонения измеренного МОК от рассчитанного ДМОК по формуле: %МОК=100*(МОК-ДМОК)/ДМОК. Среднее значение ДМОК (срМОК) соответственно будет на 20% больше и составит срДМОК=ДМОК+(0,2*ДМОК). Отклонение от срМОК более чем на 30% мы отнесли с гиперкинетическому типу центральной гемодинамики, менее чем на -30% — к гипокинетическому

Таблица 1. Гемодинамические показатели у здоровых лиц и больных ГБ при разных типах центральной гемодинамики Группы пациентов

Здоровые n =35

ГБ n=64

Тип гемодинамики

Возраст в годах М±σ

СИ л/м2*мин М±σ

МОК л/мин М±σ

ОПСС дин*сек/мл М±σ

Гиперкинетический n=10

21-25 21,7±1,25

3,4-4,0 3,6 ±0,18

4,93-6,5 5,76±0,43

1116-1334 1254±132

Эукинетичекий n=19

21-37 24,7±5,34

2,65-3,87 3,22±0,37

4,54-6,4 5,56±0,46

1111-1657 1323±149

Гипокинетический n=6

21-34 24,3±4,94

2,65-3,01 2,81±0,138

5,08-5,76 5,26±0,26

1350-1500 1438±51

Вероятность межгрупповых различий

p=0,246

p<0,001

p=0,014

p=0,035

Гиперкинетический n=4

42-48 45±4,24

3,9-4,2 4,08±0,21

6,14-7,53 6,83±0,98

1248-1409 1329±114

Эукинетический n=34

34-71 48,7±13,0

2,64-4,85 3,35±0,56

4,96-9,06 6,42±1,34

1014-2224 1625±343

Гипокинетический n=26

18-77 49,2±12,5

1,65-2,92 2,28±0,37

2,9-7,3 4,5±0,99

1493-3329 2274±501

Вероятность межгрупповых различий

p=0,822

p<0,001

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

140

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

и разброс от -30% до 30% — к эукинетическому типу. После простых математических преобразований пришли к следующему алгоритму разделения на типы центральной гемодинамики по измеренным данным МОК и рассчитанным ДМОК с учетом пола, возраста, веса и роста пациента. • Гиперкинетический: %МОК>50% • Эукинетический: -10%≥%МОК≤50% • Гипокинетический: %МОК<-10% Для оценки возможности клинического использования предложенной методики проведено клиническое исследование. Цель исследования: изучить показатели центральной гемодинамики у здоровых лиц и больных ГБ в зависимости от типа гемодинамики. Обследованы 2 группы пациентов. В 1-ю вошли 35 здоровых лиц: 21 женщина и 14 мужчин в возрасте от 21 до 45 лет (M±σ — 25,2±6.17). Критериями отбора пациентов в 1-ю группу были: отсутствие сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе артериальной гипертензии, заболеваний эндокринной системы, болезни почек, анемии, нормальные показатели липидного обмена (холестерин, триглицериды, липиды высокой и низкой плотности), АД у пациентов при исследовании не превышало 130/90 мм рт. ст. 2 группу составили 64 пациента с гипертонической болезнью (ГБ) без признаков ИБС, ХСН и ХПН в возрасте от 18 до 77 лет (M±σ — 48,9±12,4), из них 22 — женщины и 42 — мужчины. АДс во время исследования этих пациентов было ≥140 мм рт. ст. Методы исследования: • Артериальное давление АДс и АДд определяли аускультативным методом • Среднегемодинамическое (АДср) давление определяли по формуле по формуле Вецлера — Богера (АД ср=0,42АДс+0,58АДд) • Ударный объем (УО), ЧСС — определяли при эхокардиографии методом Тейхольца • ОПСС вычисляли по формуле 1332*АДср/МО [13] • СИ рассчитывали по формуле МОК/S, где S площадь поверхности тела в л/м2 Перед проведением эхокардиографического исследования и измерением артериального давления пациент находился в горизонтальном положении в течение 30 мин. Данные исследования представлены в таблице 1. Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью компьютерной программы Statistica 8.0. Вероятность межгрупповых различий определяли методом однофакторного дисперсионного анализа [15]. В группе здоровых лиц выявлено 28,6% с гиперкинетическим типом кровообращения, 54,3 — с эукинетическим и 17,1 — с гипокинетическим. В нашей работе распределение типов гемодинамики среди здоровых достаточно близко с исследованиями И.К. Шхвацабая, где, используя методику, описанную выше, выявили у здоровых лиц в возрасте 15-34 (средний возраст — 20,5 лет) 23,7% гиперкинетический, 46,5% эукинетический и 29,8% гипокинетический типы гемодинамики [2]. И.А. Гундаров с соавт. у здоровых лиц в возрасте от 15-до 49 лет, используя методику И.К. Шхвацабая, но с выделением нормальных значений в возрастные подгруппах, получили 25,4% с гиперкинетическим, 49,2% с эукинетическим и 28,7% с гипокинетическим типами центральной гемодинамики [1]. В наших исследованиях у здоровых лиц и пациентов с ГБ в подгруппах с разными типами гемодинамики статистически значимых возрастных различий не определялось. Выявлены

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г. статистически значимые различия по показателям центральной гемодинамики (СИ, МОК и ОПСС) как в группе здоровых лиц, так и у больных ГБ при разных типах гемодинамики. Таким образом, выделенные нами по ДМОК подгруппы с разными типами гемодинамики достоверно отличаются по основным гемодинамическим показателям. В то же время, обращает внимание тот факт, что в подгруппы с разными типами гемодинамики, как у здоровых, так и у больных ГБ, попадали лица с одинаковыми значениями СИ (таблица 1). Таким образом, если использовать методику разделения на гемодинамические типы по данным СИ, будут наблюдаться по отдельным случаям ложные определения типа гемодинамики. Это подтверждает наше исходное предположение, что использования СИ в качестве критерия разделения на типы гемодинамики, без учета возраста и пола, некорректно. Таким образом, методика определения типов центральной гемодинамики — гиперкинетический, эукинетический, гипокинетический по ДМОК может использоваться как для здоровых лиц, так и для пациентов с сердечной патологией, в частности ГБ.

ЛИТЕРАТУРА 1. Гундаров И.А., Пушкарь Ю.Т., Константинов Е.Н. О нормативах центральной гемодинамики, определяемых методом тетраполярной грудной реографии / Тер. арх. — 1983. — № 4. — С. 26-28. 2. Шхвацабая И.К. Внутрисердечная геодинамика и клиникопатогенетические варианты течения гипертонической болезни / Кардиология. — 1977. — №10. — С. 8-18. 3. Шхвацабая И.К., Константинов Е.Н., Гундаров И.А. / О новом подходе к пониманию гемодинамической нормы / Кардиология. — 1981. — № 3. — С. 10-14. 4. Аршакуни Р.О. Давитанидзе Н.Л. — В кн.: Систолическая гипертония в возрастном аспекте. — М., 1976. — С. 25-27. 5. Баевский Р.М. Прогнозирование состояний на грани нормы и патологии. — М., 1979. — 44 с. 6. Давитанидзе Н.Л., Ольхин В.А. — В кн.: Систолическая гипертония в возрастном аспекте. — М., 1976. — С. 37-41. 7. Павельски С., Завадски 3. Физиологические константы в клинике внутренних болезней. — М., 1964. — С. 120-121. 8. Кожарская Л.Г., Голдовская Д.Ш. — В кн.: Функциональная диагностика в детском возрасте. — София, 1979. — 209 с. 9. Савицкий Н.Н. Биофизические основы кровообращения и клинические методы изучения гемодинамики. — М.: Медицина 1974. — 307с. 10. Орлова Я.А., Агеев Ф.Т. Жесткость артерий как интегральный показатель сердечно-сосудистого риска: физиология, методы оценки и медикаментозной коррекции / Сердце. — 2006. — Т. 5. — № 2. — С. 65-69. 11. London G.M. Cardiovascular disease in chronic renal failure: pathophysiologic aspects. Semin Dial. 2003; 16 (2): 85-94. 12. O'Rourke M.E. Mechanical principles in arterial disease. Hypertension. 1995; 26 (1); 2-9. 13. Инструментальные методы исследования сердечнососудистой системы (Справочник) / под. ред. Т.С. Виноградовой. — М.: Медицина, 1986. — 416 с. 14. Антонов А.А. Гемодинамика для клинициста (физиологические аспекты). Аркомис-ПрофиТТ. — 2004. — 99 с. 15. Гланц С. Медико-биологическая статистика. — М: Практика, 1999. — 459 с.

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Ñ.Þ. ÀÕÓÍÎÂÀ, È.Ï. ÊÈÐÈËÞÊ, Ñ.Í. ÏÐÎÊÎÏÜÅÂÀ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ Ìåæðåãèîíàëüíûé êëèíèêî-äèàãíîñòè÷åñêèé öåíòð, ã. Êàçàíü

141

616.12-008.331.1 -047.36

Ïðàêòè÷åñêèå àñïåêòû ìåòîäà ñóòî÷íîãî ìîíèòîðèðîâàíèÿ àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ

Àõóíîâà Ñâåòëàíà Þðüåâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû ôóíêöèîíàëüíîé äèàãíîñòèêè 420101, ã. Êàçàíü, óë. Êàðáûøåâà, ä. 12à, òåë. (843) 291-11-30, e-mail: akhunova@gmail.com

В статье представлены наиболее важные практические аспекты применения суточного мониторирования АД, оценка и интерпретация данных метода, его клиническое и прогностическое значение. Систематизированы показания к суточному мониторированию АД, показано соотношение результатов клинического измерения АД и суточного мониторирования АД. Ключевые слова: суточное мониторирование АД, артериальная гипертензия.

S.Y. AKHUNOVA, I.P. KIRILUK, S.N. PROKOPIEVA Kazan State Medical Academy Interregional Clinical Diagnostic Center, Kazan

Practical aspects the method of daily monitoring of blood pressure The article presents the most important practical aspects of daily blood pressure monitoring, evaluation and interpretation of the method, its clinical and prognostic significance. Systematized statements to daily monitoring of blood pressure, shows the relationship between the clinical measurement of blood pressure and daily blood pressure monitoring. Keywords: daily monitoring of blood pressure, hypertension.

Артериальная гипертония (АГ) является важнейшим фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности. По материалам обследования, проведенного в рамках целевой федеральной программы «Профилактика и лечение АГ в Российской Федерации», частота АГ среди населения РФ составляет 39,5% [1]. Ранняя диагностика начальных стадий АГ позволяет своевременно изменить образ жизни, отказаться от вредных привычек и при необходимости назначить медикаментозную гипотензивную терапию, что приводит к снижению смертельно опасных осложнений, продлевает трудоспособный возраст и увеличивает продолжительность жизни. На сегодняшний день основным методом диагностики повышенного давления и оценки эффективности проводимого лечения остается одно или несколько измерений артериального давления (АД) в течение суток. Однако такие измерения не дают полной информации о 24-часовом профиле АД. Диагностическую ценность представляют не только традиционные разовые измерения АД, но и величины АД во время сна, физической, умственной нагрузок, на разных сроках после приема препаратов и т.д. [2]. Такую информацию дает метод суточного мониторирования артериального давления (СМАД). Суточное мониторирование АД используют для диагностики АГ или гипотонии, подбора медикаментозной терапии, оцен-

ки эффективности и безопасности лечения. СМАД позволяет исключить изолированную клиническую гипертензию и изолированную амбулаторную гипертензию. Кроме того, СМАД предоставляет важную информацию о состоянии механизмов сердечно-сосудистой регуляции, позволяет определять суточный ритм АД, ночную гипотензию и гипертензию, динамику АД во времени и равномерность антигипертензивного эффекта препаратов. Показания к проведению СМАД можно разделить на три группы (табл. 1). Противопоказаниями к проведению СМАД являются осложнения при предшествующем мониторировании АД, кожные заболевания на плече, тромбоцитопения, тромбоцитопатия и другие заболевания крови в период обострения, травма верхних конечностей, заболевания с поражением сосудов верхних конечностей, отказ пациента. К относительным противопоказаниям можно отнести плохую переносимость исследования, выраженные нарушения ритма и проводимости, систолическое АД свыше 200 мм рт. ст. Метод СМАД позволяет рассчитывать среднесуточные показатели АД и пульса, средние значения АД в дневной и ночной период, определять степень ночного снижения и утреннего повышения АД, реакцию АД на физические нагрузки и психоэмоциональные стрессы, степень и длительность гипертониче-

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

142

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Таблица 1. Показания к проведению СМАД Диагностические

Контроль терапии

Прогностические

1. Диагностика изолированной клинической гипертонии («гипертонии белого халата»). 2. Диагностика изолированной амбулаторной гипертонии, выявление «гипертонии рабочего дня» у пациентов с высоким уровнем стрессов на рабочем месте. 3. Диагностика пограничной гипертонии. 4. Выявление ночной гипертонии. 5. Диагностика симптоматической артериальной гипотензии, обусловленной приемом антигипертензивных препаратов, вегетативными нарушениями, инфарктом миокарда, сердечной недостаточностью, надпочечниковой недостаточностью, плохой переносимостью постоянной электрокардиостимуляции. 6. Повышенная лабильность АД при повторных измерениях, визитах или по данным самоконтроля АД (СКАД). 7. Для оценки изменений АД при ночной стенокардии и дыхательной недостаточности пациентам с синдромом апноэ во сне. 8. Высокие значения клинического АД у пациентов с малым числом факторов риска и отсутствием характерных для АГ изменений органов-мишеней. 9. Нормальные значения клинического АД у пациентов с большим числом факторов риска и/или наличием характерных для АГ изменений органов-мишеней. 10. АГ у беременных и подозрение на преэклампсию. 1. Отбор больных для проведения медикаментозного лечения. 2. Оценка эффективности и безопасности терапии. 3. Оценка резистентности к лекарственному лечению и подбор оптимальной схемы лечения у таких больных. 4. Изучение индивидуального суточного ритма АД на фоне лечения. 5. Оценка эффективности коррекции гипертонии при беременности. 1. Перед оперативным лечением. 2. Перед родами. 3. Для оценки риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

ской нагрузки на органы-мишени, вариабельность АД и пульса в течение суток, выявлять эпизоды гипотонии. К основным показателям оценки результатов СМАД относятся средние величины, индексы нагрузки давлением, показатели суточного ритма АД, вариабельность АД, индексы оценки утреннего подъема АД. Оценка средних величин Программа анализа рассчитывает среднее систолическое АД (САД), среднее диастолическое АД (ДАД), среднее АД и частоту пульса. Периоды дня и ночи устанавливаются в соответствии с информацией, полученной из дневника пациента. Полученные средние величины дают главное представление об уровне АД у конкретного больного, являются наиболее надежными и воспроизводимыми, обладают высокой прогностической значимостью, что доказано многочисленными исследованиями. При оценке средних величин, полученных при мониторировании АД, применяют иные критерии, чем при оценке традиционных измерений АД. В табл. 2 даны нормативы для средних величин, рекомендованные Российским медицинским обществом по артериальной гипертонии и Всероссийским научным обществом кардиологов [1].

Таблица 2. Нормативы средних величин АД по данным СМАД (мм рт. ст.) Временной интервал

Верхняя граница нормы (артериальная гипертензия)

Нижняя граница нормы (гипотензия)

День

>140/90

100/60

Ночь

>125-130/80

86/47

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Указанные нормативы могут служить и целевыми значениями при оценке эффективности антигипертензивной терапии. Для того чтобы оценить эффект терапии, также можно пользоваться критериями, разработанными специалистами РКНПК им. Мясникова: изменения менее 5 мм рт. ст. — незначительная динамика, 5-10 мм рт.ст. — значимая динамика, более 10 мм рт. ст. — выраженная динамика [3]. Оценка нагрузки давлением Большое значение имеет длительность повышения АД в течение суток. Для количественной оценки его величины используют индексы нагрузки давлением. Этот показатель имеет несколько названий (частота повышения артериального давления, нагрузка давлением, гипертоническая нагрузка, индекс времени) и представляет собой процент измерений АД, превышающих верхнюю границу нормы в общем количестве регистраций. В таблице 3 представлены нормальные значения показателей нагрузки давлением в %.

Таблица 3. Нормальные значения показателей нагрузки давлением (%) День Ночь

Систолическое АД <25 <25

Диастолическое АД <25 <25

Для количественной оценки величины «нагрузки давлением», оказываемой на органы-мишени повышенным давлением, используют термины индекс времени (ИВ) и индекс площади (ИП). Показатель ИВ определяет процент времени, в течение которого величины АД превышают критический («безопасный») уровень, т.е. показывает, в каком проценте времени от общей

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. длительности мониторирования (или в каком проценте измерений) артериальное давление было выше (ниже) нормального, причем условной границей нормы для дневного времени считается 140/90, а для ночного — 125-130/80 мм рт. ст. ИВ у большинства здоровых лиц колеблется от 10 до 20% и не превышает 25%. ИВ для САД, превышающий 25%, считается однозначно патологическим, что дает основание для постановки диагноза гипертонической болезни или симптоматической АГ. Стабильная АГ диагностируется при ИВ не менее 50% в дневное и ночное время. Наличие у пациента, получающего гипотензивную терапию, ИВ выше 25% указывает на недостаточную эффективность проводимого лечения. При тяжелой артериальной гипертензии, когда во время всех измерений цифры АД превышают установленные границы нормы, ИВ становится равным 100% и перестает объективно отражать рост перегрузки давлением органов-мишеней. Индекс площади показывает, какая гипертоническая нагрузка действует на организм, т.е. в течение какого времени за 24-часовой период у пациента наблюдается повышенное АД и на сколько в среднем оно превышает верхний предел нормального диапазона (на графиках это площадь под кривой над уровнем нормы). Оценка суточного ритма артериального давления В физиологических условиях у большинства здоровых людей в ночное время происходит снижение артериального давления на 10-20% по сравнению с дневными показателями. Для оценки суточного ритма АД используют показатель степени ночного снижения АД (СНСАД). Он отражает разницу между средними значениями АД в дневное и ночное время. Для определения СНСАД в % используют формулу: (САДд — САДн)х100% / САДд где САДд — среднее АД днем САДн — среднее АД ночью. В зависимости от степени ночного снижения АД выделяют несколько типов суточных профилей артериального давления (табл. 4).

Таблица 4. Типы суточных профилей АД в зависимости от СНСАД

Нормальная СНСАД (Dipper) Недостаточная СНСАД (Non-dipper) Устойчивое повышение ночного АД (Night-picker) Повышенная СНСАД (Over-dipper)

Снижение АД в ночное время по отношению к дневному АД, в % 10-20% 0-10% <0% >20%

Пациентов с суточным индексом 10-20% называют дипперами (dippers). У них регистрируется профиль артериального давления с углублением в ночные часы, имеющим вид ковша. Реже встречаются больные, у которых артериальное давление ночью снижается меньше или не снижается совсем. Они относятся к категории «нон-дипперов» (non-dippers). Суточный индекс при этом менее 10% и внешняя форма профиля без ночного углубления. Выделяют также группу пациентов с чрез-

143

мерным падением артериального давления в ночное время, или «over-dippers». Суточный индекс у них выше 20%. При этом происходит гипоперфузия головного мозга, миокарда, особенно у больных со сниженным коронарным запасом при гипертрофии левого желудочка. Существует и группа с устойчивым повышением ночного АД («night-peakers»), где регистрируется ночной подъем артериального давления и суточный индекс имеет отрицательное значение. Оценка вариабельности АД Вариабельность АД при СМАД рассчитывается как стандартное отклонение от средней величины за дневной и ночной периоды. Стандартное отклонение выражается в миллиметрах ртутного столба. Критические значения этого показателя, по данным Рогозы А.Н. и соавт. [2], приведены в табл. 5.

Таблица 5. Критические значения стандартного отклонения (вариабельности) Днем Ночью

Систолическое <15 <15

Диастолическое <14 <12

Для большинства больных артериальной гипертензией характерна высокая вариабельность артериального давления [4]. Повышенная вариабельность АД ассоциируется с поражением органов мишеней (гипертрофия миокарда ЛЖ, атеросклероз сонных артерий, изменение сосудов глазного дна и т.д.). Высокая вариабельность АД может также наблюдаться при вегетативной дисфункции и другой патологии, ведущей к нарушению механизмов регуляции АД. При проведении антигипертензивной терапии повышение вариабельности рассматривают как неудовлетворительный результат лечения. При оценке вариабельности АД необходимо в соответствии с дневником учитывать активность пациента, его режим дня и другие факторы. Оценивая ночные значения вариабельности, нужно обязательно обращать внимание на эпизоды без сна, вставание, беспокойный сон. Повороты с одного бока на другой приводят к повышению давления на 20 мм рт. ст. Значительно изменяет показатели вариабельности, средних значений и степени ночного снижения АД синдром апноэ во сне. Оценка утреннего подъема АД При анализе данных мониторирования АД важной задачей для уточнения степени риска развития осложнений в утренние часы является оценка динамики АД в утренние часы. В этот период происходит наибольшее число сердечно-сосудистых событий (инфарктов миокарда, эпизодов безболевой ишемии миокарда, инсультов, злокачественных аритмий). Оценивают такие показатели, как скорость нарастания САД и ДАД в первые 2-4 часа после пробуждения (скорость утреннего подъема АД), максимальные величины АД в утренние часы, прирост АД по сравнению с ночными часами, наличие «пика», т.е. величин АД, превышающих последующие «дневные» значения. Чаще всего рассчитывают показатель скорости утреннего подъема АД. Он рассчитывается отдельно для САД и ДАД по формуле: (АДмакс — АДмин) / (tмакс — tмин) где АДмакс — максимальная величина утреннего АД АДмин — минимальная величина утреннего АД tмакс — время максимального утреннего АД tмин — время минимального ночного АД.

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

144

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

В норме скорость утреннего подъема систолического АД меньше 10 мм рт. ст. в час. Критической скоростью, провоцирующей возникновение большинства эпизодов «немой» ишемии миокарда у больных ИБС в сочетании с А, является 15 мм рт. ст. в час. Прогностическое значение СМАД По результатам СМАД, более точно, чем по клинически определяемому АД, можно прогнозировать течение АГ. Высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений АГ, таких как острое нарушение мозгового кровообращения и инфаркт миокарда, будет наблюдаться в следующих случаях: • резко выраженный утренний подъем АД; • снижение суточного индекса при отсутствии снижения АД в ночные часы; • повышение суточного индекса в случае избыточного снижения АД ночью у больных выраженным атеросклерозом; • высокие цифры среднего АД; • высокий индекс вариабельности АД. Считается, что наиболее значимыми в прогнозе поражения органов-мишеней являются показатели вариабельности АД, степень ночного снижения АД, нагрузка давлением, которые существенно различаются у лиц с нормальным АД и больных с АГ. У пожилых пациентов важным фактором риска является пульсовое давление (разница между систолическим и диастолическим АД) более 53 мм рт. ст. Соотношение результатов клинического измерения АД и СМАД По данным Рекомендаций Европейского общества гипертонии по СКАД 2008 г. [5], имеются четыре варианта соотношения результатов клинического и амбулаторного измерения АД (табл. 6). В случаях 2 и 3, когда результаты клинического и амбулаторного измерений АД совпадают, оценка данных проста. В случаях 1 и 4, когда отмечаются различные результаты клинического и амбулаторного измерений АД, говорят об изолированной клинической АГ и изолированной амбулаторной АГ.

Таблица 6. Соотношение результатов клинического и амбулаторного измерения АД 1. Нормальное клиническое АД

2. Повышенное клиническое АД Повышенное амбулаторное АД

Повышенное амбулаторное АД

Стабильная гипертензия или неконтролируемая гипертензия

Изолированная амбулаторная АГ 3. Нормальное клиническое АД

4. Повышенное клиническое АД Нормальное амбулаторное АД

Нормальное амбулаторное АД

Изолированная клиническая АГ

Нормотензия или контролируемая гипертензия Изолированная клиническая АГ У некоторых лиц при измерении АД медицинским персоналом регистрируемые величины АД соответствуют АГ, тогда как

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г. показатели СМАД или АД, измеренного в домашних условиях, остаются в пределах нормальных величин, т.е. имеет место АГ «белого халата», или (более предпочтительное название) «изолированная клиническая АГ» (ИКАГ). ИКАГ выявляют у 15% лиц в общей популяции. У этих лиц риск сердечно-сосудистых осложнений меньше, чем у больных АГ. Однако по сравнению с нормотониками у этой категории чаще наблюдаются поражения органов-мишеней и метаболические изменения. Достаточно часто ИКАГ со временем трансформируется в обычную АГ. Предвидеть возможность выявления АГ в каждом конкретном случае сложно, однако чаще ИКАГ наблюдается при АГ 1-й степени у женщин, у пожилых, у некурящих лиц, при недавнем выявлении АГ и при небольшом числе измерений АД в амбулаторных и клинических условиях [1]. Диагностика ИКАГ проводится на основании данных СКАД и СМАД. При этом наблюдается повышенное клиническое АД при повторных измерениях (как минимум трижды), тогда как показатели СКАД (среднее значение АД за 7 дней измерения) и СМАД находятся в пределах нормы (таблица 6). При подозрении на ИКАГ нужно провести СКАД. В случае нормального АД, по данным СКАД, можно сделать вывод о низком риске АГ и рекомендовать наблюдение. При выявлении повышенного АД, по данным СКАД, рекомендуется антигипертензивная терапия. В случае сомнительных или пограничных результатов СКАД пациенту показано проведение СМАД. Диагностика ИКАГ по данным СКАД и СМАД может не совпадать, особенно часто это наблюдается у работающих пациентов. В этом случаяе необходимо ориентироваться на результаты СМАД. В случае диагностики ИКАГ необходимо проведение дополнительных исследований для уточнения наличия факторов риска и поражения органов-мишеней. Пациентам с ИКАГ нужно рекомендовать немедикаментозные методы лечения АГ, а при наличии высокого и очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений рекомендуется начать антигипертензивную терапию. Изолированная амбулаторная АГ (ИААГ) Обратным феноменом для ИКАГ является ИААГ, или «скрытая» АГ, когда при измерении АД в медицинском учреждении определяются нормальные величины АД, но результаты СКАД и/или СМАД указывают на наличие АГ. Предполагается, что ИААГ встречается у 12-15% лиц в общей популяции. Частота выявления факторов риска и поражения органов-мишеней у таких пациентов по сравнению с нормотониками значительно выше, а риск сердечно-сосудистых осложнений практически такой же, как у пациентов с АГ. Предположить ИААГ у лиц с нормальным давлением можно при наличии следующих факторов [6]: • курение; • мужской пол; • выраженные ортостатические реакции АД, «высокое нормальное» клиническое АД (130-139–85-89 мм рт. ст.); • развитие гипертрофии левого желудочка; • высокий общий сердечно-сосудистый риск; • диабет; • заболевания почек; • регистрация повышенных величин АД в анамнезе; • наследственность по АГ. Таким образом, результаты, полученные при суточном мониторировании артериального давления, дают важную диагностическую и прогностическую информацию. Метод позволяет индивидуально подбирать дозы и время приема лекарств; выявлять больных с симптоматической АГ, при которой воз-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. можно повышение АД ночью при нормальных значениях АД днем, определить достоверный эффект и продолжительность действия препарата, сократить затраты на гипотензивную терапию, cнизить частоту сердечно-сосудистых осложнений при артериальной гипертензии. Правильные методические подходы к проведению суточного мониторирования АД повышают точность и информативность исследования. ЛИТЕРАТУРА 1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов. — Приложение 2 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», 2008. — 7 (6). 2. Рогоза А.Н., Никольский В.П., Ощепкова Е.В. и др. — Суточное мониторирование артериального давления при гипертонии. — М., 1999. — 45 c.

145

3. Рогоза А.Н., Ощепкова Е.В., Цагареишвили Е.В., Гориева Ш.Б. Современные неинвазивные методы измерения артериального давления для диагностики артериальной гипертонии и оценки эффективности антигипертензивной терапии. Пособие для врачей. — М.: МЕДИКА. — 2007. 4. Маколкин В.И., Подзолков В.И., Гиляров М.Ю. Возможности суточного мониторирования артериального давления в дифференциальной диагностике нейроциркуляторной дистонии и гипертонической болезни // Кардиология. — 1997. — № 6. — С. 96-104. 5. ESH guidelines for blood pressure monitoring at home: a summary report of the Second International Consensus Conference on Home Blood Pressure // Monitoring J Hypertens. — 2008. — № 26. — Р. 505-1530. 6. European Society of Hypertension Recommendations for conventional, ambulatory and home blood pressure measurement // Journal of Hypertension. — 2003. — № 21. — Р. 821-846.

ÓÂÀÆÀÅÌÛÅ ÀÂÒÎÐÛ! Ïåðåä òåì, êàê îòïðàâèòü ñòàòüþ â ðåäàêöèþ æóðíàëà «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà», ïðîâåðüòå: Íàïðàâëÿåòå ëè Âû îòñêàíèðîâàííîå ðåêîìåíäàòåëüíîå ïèñüìî ó÷ðåæäåíèÿ, çàâåðåííîå îòâåòñòâåííûì ëèöîì (ïðîðåêòîð, çàâ. êàôåäðîé, íàó÷íûé ðóêîâîäèòåëü). Òåêñò ñòàòüè äîëæåí áûòü â ôîðìàòå .doc, íî íå .docx. Ðåçþìå äî 1 ñòð. íà ðóññêîì è àíãëèéñêîì ÿçûêå äîëæíî îòðàæàòü ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû, íî íå àêòóàëüíîñòü ïðîáëåìû. Ðèñóíêè äîëæíû áûòü ÷åðíî-áåëûìè; öèôðû è òåêñò íà ðèñóíêàõ (íå ìåíåå 12 êåãëÿ) è â òàáëèöàõ íå äîëæíû äóáëèðîâàòü äàííûå, ïðèâîäèìûå â òåêñòå ñòàòüè. Öèòèðîâàíèå èñòî÷íèêîâ â ñòàòüå è îôîðìëåíèå ñïèñêà ëèòåðàòóðû äîëæíî ñîîòâåòñòâîâàòü òðåáîâàíèÿì ðåäàêöèè.

Æóðíàë «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà» âêëþ÷åí Ïðåçèäèóìîì ÂÀÊ â Ïåðå÷åíü âåäóùèõ ðåöåíçèðóåìûõ íàó÷íûõ æóðíàëîâ è èçäàíèé, â êîòîðûõ äîëæíû áûòü îïóáëèêîâàíû îñíîâíûå íàó÷íûå ðåçóëüòàòû äèññåðòàöèé íà ñîèñêàíèå ó÷åíîé ñòåïåíè äîêòîðà è êàíäèäàòà íàóê.

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

146

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИОННЫХ РАБОТ À.È. ÀÍÄÐÅÅÂ, À.Þ. ÀÍÈÑÈÌÎÂ Ãîðîäñêàÿ áîëüíèöà ñêîðîé ìåäèöèíñêîé ïîìîùè ¹ 1, ã. Êàçàíü Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

616.151.5: 616.15-07

Äèàãíîñòèêà òðîìáîçà ñîñóäîâ ïîðòàëüíîé ñèñòåìû ïðè ïàíêðåîíåêðîçå â àíàòîìè÷åñêîì ýêñïåðèìåíòå

Àíäðååâ Àíäðåé Èâàíîâè÷ âðà÷ õèðóðãè÷åñêîãî îòäåëåíèÿ ÁÑÌÏ ¹ 1 420140, ã. Êàçàíü, óë. Þ. Ôó÷èêà, ä. 115, êâ. 22, òåë. (843) 221-36-68, e-mail: aandreyi@yandex.ru

В статье представлены результаты исследования частоты возникновения и характера патоморфологических изменений в сосудах портальной системы умерших от панкреонекроза. В 30,4% наблюдений на сегменте, прилегающем к поджелудочной железе, имеют место морфологические признаки продуктивного панваскулита, финалом которого является тромбоз с последующим развитием внепеченочной портальной гипертензии. Ключевые слова: тромбоз, сосуды портальной системы.

A.I. ANDREEV, A.Y. ANISIMOV Municipal Emergency Hospital ¹ 1, Kazan Kazan State Medical Academy

Введение Тромбоз воротной вены и ее притоков — это процесс образования тромба вплоть до полной окклюзии просвета сосуда, дренирующего русло органов желудочно-кишечного тракта. Частота тромбоза сосудов портального бассейна у больных панкреонекрозом, по данным различных авторов, колеблется в пределах 7-18% [2, 5, 6]. Наиболее часто тромбоз в системе портальной бассейна возникает на сегменте, прилегающем к поджелудочной железе, и связан с анатомической локализацией этого сосуда, лежащего в паренхиме поджелудочной железы. Патологический процесс, возникший в паренхиме поджелудочной железы, распространяется на стенку вены, запускается каскад патологических реакций, определяющих повреждение венозной стенки [1, 3, 4]. В процессе проведения анализа мировой литературы о характере изменений, происходящих в сосудах портальной системы при панкреонекрозе, нам не встретилось ни одного

сообщения, посвященного этой проблеме. Данное обстоятельство побудило нас провести исследование, целью которого явилось изучение частоты возникновения и характера патоморфологических изменений в сосудах портальной системы после перенесенного панкреонекроза в условиях анатомического эксперимента. Материалы и методы Морфологическое исследование выполнено в патологоанатомическом отделении МУЗ г. Казани «Городская больница скорой медицинской помощи № 1», а также в Республиканском бюро судебно-медицинской экспертизы, на 40 нефиксированных трупах обоего пола, которые были разделены на две группы. Основную группу умерших составили 23 трупа с диагнозом «панкреонекроз». Из них у 19 (82,6%) был инфицированный, а у 4 (17,4%) тяжелый асептический панкреонекроз. Трупов мужского пола было 15 (65,2%), женского пола — 8 (34,8%).

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Рисунок 1. Микрофотография венозной стенки

. а — пристеночный агрегат эритроцитов; б — гиперплазия средней оболочки (циркулярного типа) в — расщепление внутренней оболочки; г — отек внутренней оболочки до расслоения стенки Рисунок 2. Микрофотография артериальной стенки

Рисунок 3. Микрофотография артериальной стенки

147

рапанкреатической клетчатки и последующей ее окраски по Грамму. Также использовались следующие критерии: отрицательные значения анализа крови и мочи на алкоголь, давность наступления смерти менее 24-36 часов, отсутствие фиброзносклеротических изменений в печени. В контрольную группу включены 17 случаев вскрытий трупов с диагнозом «травма без повреждения органов брюшной полости». Из них трупов мужского пола было 11 (64,7%), а женского — 6 (35,3%) трупов. Вскрытия умерших проводились по методике полной эвисцерации по Г.В. Шору. В качестве аутопсийного материала на гистологическое исследование брали следующие материалы: поперечный фрагмент селезеночной вены, поперечный фрагмент воротной вены, фрагмент печени (правая и левая доля около ворот), нижняя треть пищевода, фрагменты поджелудочной железы (головка, тело, хвост). Микропрепараты изучали при помощи электронного конфокального фотомикроскопического комплекса фирмы Leica SPE. Конфокальная микроскопия в отличие от традиционной световой выполняет тонкие срезы. Данный метод микроскопии позволяет получить оптические срезы путем послойного сканирования объектов по глубине (наподобие томографии) и производить пространственную реконструкцию флюоресцирующего объекта. По сравнению со световой конфокальная микроскопия обладает рядом неоценимых преимуществ. В первую очередь, возможностью получения ультратонких срезов (менее 5 нм), демонстрации результатов исследования одновременно в четырех измерениях — высота, ширина, глубина и время. Кроме того, данная методика предоставляет возможность многократного исследования одного и того же участка ткани.

Результаты Изменения сосудистой стенки и признаки тромбоза сосудов портальной системы посмертно обнаружены у 7 (30,4%) трупов основной группы, в том числе у 4 (57,1%) трупов мужского пола и у 3 (42,9%) трупов женского пола. В контрольной группе патологических изменений, соответствующих тромбозу сосудов + воротной системы мы не обнаружили. У трупов контрольной группы морфологическая картина в стенках воротной и селезеночной вен выглядела следующим образом: + 1) Во внутренней оболочке: эндотелий — однослойный пло, ский эпителий с клетками, соединенными друг с другом многочисленными плотными соединениями типа запирающей зоны, а также щелевидными соединениями (нексусами). Базальная пластинка и внутренняя эластическая пластинка содержала многочисленные фенестры, позволяющие эндотелиальным клеткам образовывать миоэндотелиальные соединения. а — локальная гиперплазия а — расщепление наружной 2) Средняя оболочка была очень тонкой и состояла из пересреднего слоя: б — эластичной мембраны; плетающихся гладкомышечных клеток, расположенных цирвнутрисосудистая эмфизема петрификаты в средней кулярно и заключенных в массу коллагеновых и эластических с кровоизлиянием оболочке волокон. Здесь также присутствовали фиброциты. Наружная Все они ранее были прооперированы по общепринятой ме- эластическая мембрана отсутствовала. тодике, которая соответствует выработанной принципиальной 3) Адвентициальная оболочка — самый толстый из всех слопоследовательности хирургических манипуляций при панкрео- ев, состояла из рыхлой соединительной ткани с обилием пронекрозе и включала широкую срединную лапаротомию, ин- дольно ориентированных гладкомышечных клеток, собранных траоперационную ревизию, формирование на завершающем в пучки и перемежающихся с многочисленными эластическими этапе широкой панкреатооментобурсостомы с последующи- и коллагеновыми волокнами. Здесь хорошо были развиты соми этапными санациями сальниковой сумки, поджелудочной суды сосудов, лимфатические сосуды и нервные сплетения. Таким образом, у трупов контрольной группы каких-либо железы и забрюшинной клетчатки. Между первой операцией и первой санацией проходило в среднем 4+0,2 суток, между морфологических изменений, характерных для тромбоза сосудов портальной системы, мы не обнаружили. санациями — в среднем 2+0,5 суток. У 30,4% трупов основной группы были обнаружены слеИнфицирование острого панкреатита устанавливали на основании дооперационной пункции забрюшинной клетчатки дующие патологические изменения в стенках селезеночной под контролем УЗИ, а также интраоперационного взятия па- и воротной вен:

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

148

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

1) Во внутренней оболочке венозной стенки селезеночной и воротной вены имело место выраженное набухание однослойного плоского эпителия, его диссоциация вплоть до расщепления, расширение щелевидных соединений (нексусов). Базальная пластинка и внутренняя эластическая пластинка были не только резко набухшими, но и разобщенными относительно друг друга (рисунок 1 (в)). Крайняя степень подобных изменений доходила до внутрисосудистой эмфиземы с формированием оптически пустых пузырей (рисунок 2 (б)). В немногочисленной их части определяли контурированные эритроциты. В отдельных случаях были выявлены лоскутоподобные дефекты внутреннего слоя с формированием пристеночных агрегатов эритроцитов и тромбоцитов (рисунок 1 (а)). 2) Средняя оболочка, в норме очень тонкая, состоит из переплетающихся гладкомышечных клеток, расположенных циркулярно и заключенных в массу коллагеновых и эластических волокон. Здесь могут присутствовать фибробласты. В исследуемом материале была выявлена гиперплазия структурных компонентов, причем она могла быть как циркулярная (рис. 1 (б)), так и парциальная (очаговая) (рис. 2 (а)), последнее, на наш взгляд, крайне опасно, так как создает основу для появления приобретенной мальформации, что в свою очередь является фактором локального изменения микрогемореологии. 3) Адвентициальная оболочка состоит из рыхлой соединительной ткани с обилием продольно ориентированных гладкомышечных клеток, собранных в пучки и перемежающихся с многочисленными эластическими и коллагеновыми волокнами. Здесь хорошо развиты сосуды сосудов, лимфатические сосуды и нервные сплетения. В наших наблюдениях была отмечена инверсия толщины слоев, когда средний слой становился толще наружного, волокнистые структуры расположены хаотично, диссоциированы. Обращало внимание наличие артериальных сосудов компенсаторного типа. Для сравнения в селезеночной артерии у трупов основной группы изменения структуры сосудистой стенки происходили иначе — имело место утолщение и набухание внутренней оболочки. Средняя оболочка была гипертрофирована, состояла из переплетающихся гладкомышечных клеток, расположенных циркулярно и заключенных в массу коллагеновых и эластических волокон, между которыми имелись отложения солей кальция. Адвентициальная оболочка была истончена, волокнистые структуры были расположены хаотично, диссоциированы, в ряде наблюдений отмечено расщепление наружной оболочки от средней (рисунок 3 (а)).

‘4 (52) сентябрь 2011 г. Таким образом, у трупов, причиной смерти которых являлся панкреонекроз, выявлен комплекс преимущественно изменений по типу продуктивного панваскулита с основой для последующего изменения просвета сосудов, нарушений локальной микрогемореологии. Данные изменения происходят в сосудах портального бассейна, преимущественно в селезеночной и воротной венах. Эти факторы не имеют самостоятельного значения, но составляя триаду (Virchow), тесно взаимодействуют друг с другом, что способствует процессу тромбообразования в бассейне воротной вены, прогрессированию панкреонекроза, а в дальнейшем и к формированию внепеченочной портальной гипертензии. Выводы Обнаруженные в условиях анатомического эксперимента данные позволяют сделать вывод о том, что при посмертном исследовании методом конфокальной микроскопии в 30,4 % наблюдений после перенесенного панкреонекроза на сегменте, прилегающем к поджелудочной железе, преимущественно в воротной и селезеночной венах, имеют место морфологические признаки продуктивного панваскулита, финалом которого является тромбоз с последующим развитием внепеченочной портальной гипертензии.

ЛИТЕРАТУРА 1. Давыдовский И.В. Патологическая анатомия и патогенез болезней человека. — Медгиз, 1958. — С. 57-59. 2. Криворучко И.А., Бойко В.В., Сивожелезов В.В. Вторичная внепеченочная портальная гипертензия при хроническом панкреатите // Анн. хир. гепатол. — 2006. — Т. 11. — № 3. — С. 165-166. 3. Струкова С.М., Струков А.И. Морфологические и молекулярные аспекты взаимодействия тромбоцитов с элементами сосудистой стенки. — Архив патологии. — 1989. — № 6. — С. 3-12. 4. Ферстрате М., Фермилен Ж. Тромбозы. — М., 1986. 5. Adam U., Makowiec F., Riediger H. et al. Pancreatic head resection for chronic pancreatitis in patients with extrahepatic generalized portal hypertension // Surg. 2004. — V. 135. — № 4. — P. 411-418. 6. Sakorafas G.H., Sarr M.G., Farley D.R., Farnell M.B. The significance of sinistral portal hypertension complicating chronic pancreatitis // Am. J. Surg. 2000. — V. 179. — № 2. — P. 129-133.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÏÐÅÄËÎÆÅÍÀ ÍÎÂÀß ÊËÀÑÑÈÔÈÊÀÖÈß ÀÐÒÅÐÈÀËÜÍÎÉ ÃÈÏÅÐÒÎÍÈÈ Ìèëëèîíû àìåðèêàíöåâ, êîòîðûì ãîâîðèëè, ÷òî ó íèõ ïîâûøåííîå àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå (ÀÄ), ìîãóò âíîâü îêàçàòüñÿ â ãðóïïå çäîðîâûõ, ïîñêîëüêó ðåçóëüòàòû íåäàâíåãî èññëåäîâàíèÿ, îïóáëèêîâàííûå â «Æóðíàëå îáùèõ âíóòðåííèõ áîëåçíåé» (Journal of General Internal Medicine), ìîãóò ïðèâåñòè ê ïåðåñìîòðó ñóùåñòâóþùåé êëàññèôèêàöèè àðòåðèàëüíîé ãèïåðòîíèè. Ðàíåå ñòàíäàðòîì íîðìàëüíîãî ÀÄ ñ÷èòàëèñü öèôðû äî 120/80 ìì ðò. ñò. Îäíàêî èññëåäîâàíèå ñ ó÷àñòèåì 13 000 ÷åëîâåê ïîêàçàëî, ÷òî ó ìîëîäûõ ëþäåé, ó êîòîðûõ äèàñòîëè÷åñêîå äàâëåíèå ïðåâûøàåò íîðìó íà 20 äåëåíèé, à òàêæå ó ëèö áîëåå ñòàðøåãî âîçðàñòà ñ ñèñòîëè÷åñêèì äàâëåíèåì íà 20 äåëåíèé âûøå íîðìû ðèñê ñìåðòè íå ïîâûøåí ïî ñðàâíåíèþ ñ òåìè, ó êîãî ÀÄ íàõîäèòñÿ â ïðåäåëàõ íîðìû. Çíà÷èòåëüíî ïîâûøàëñÿ ðèñê ïðåæäåâðåìåííîé ñìåðòè ëèøü ó ëþäåé ñòàðøå 50 ëåò, èìåâøèõ ñèñòîëè÷åñêîå ÀÄ âûøå 140 ìì ðò. ñò., è ó ìîëîäûõ ëþäåé, ÷üå äèàñòîëè÷åñêîå ÀÄ ïîäíèìàëîñü âûøå 100 ìì ðò. ñò. «Ìû ñ÷èòàåì, ÷òî äàííûé ïîäõîä â îöåíêå ÀÄ ïîçâîëèò ñòàâèòü äèàãíîç àðòåðèàëüíîé ãèïåðòîíèè ëèøü òåì ëþäÿì, ó êîòîðûõ îíî ïîâûøåíî äî óðîâíÿ ðèñêà», — îòìå÷àåò ðóêîâîäèòåëü èññëåäîâàíèÿ Brent Taylor. Ïî äàííûì Àìåðèêàíñêîé êàðäèîëîãè÷åñêîé àññîöèàöèè, â ÑØÀ âûñîêîå ÀÄ ñòàíîâèòñÿ ïðè÷èíîé áîëåå 56 000 ñìåðòåé â ãîä. http://www.medlinks.ru

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

149

615.03:616.521 À.Â. ÄÅÄÊÎÂÀ, Ë.À. ÞÑÓÏÎÂÀ 361 âîåííûé ãîñïèòàëü Ïðèâîëæñêî-Óðàëüñêîãî âîåííîãî îêðóãà Ìèíèñòåðñòâà îáîðîíû Ðîññèéñêîé Ôåäåðàöèè, ã. Êàçàíü Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

Àíòèìèêðîáíàÿ àêòèâíîñòü ñåðàìèëà (ñèíòåòè÷åñêîãî ìèåëîïåïòèäà) ïðè òåðàïèè áîëüíûõ èíôåêöèîííîé ýêçåìîé

Äåäêîâà Àíàñòàñèÿ Âëàäèìèðîâíà ñîèñêàòåëü êàôåäðû äåðìàòîâåíåðîëîãèè Êàçàíñêîãî ãîñóäàðñòâåííîãî ìåäèöèíñêîãî óíèâåðñèòåòà, âðà÷-äåðìàòîâåíåðîëîã 420059, ã. Êàçàíü, óë. Õàëåâà, ä. 7, êâ. 2, òåë. 8-906-113-53-67, e-mail: avd1712@mail.ru

Проведено обследование 137 больных инфекционной экземой в возрасте от 19 до 45 лет. Установлено, что у больных инфекционной экземой серамил (синтетический аналог миелопептида-3) в отличие от средств базисной терапии проявлял антимикробную активность, оказывая нормализующее действие на показатели рецепторного аппарата моноцитов, нарушенных при инфекционной экземе, повышал сниженный уровень CD14+HLA–DR+, снижал повышенный уровень CD14+CD25+, способствовал достоверному снижению уровня грамположительной кокковой флоры и приводил к ускорению стабилизации патологического процесса. Ключевые слова: инфекционная экзема, серамил.

A.V. DEDKOVA, L.A. YUSUPOVA Military Hospital of the Volga-Urals Military District of the Ministry of Defence of the Russian Federation, Kazan Kazan State Medical University, Kazan

Antimicrobial activity of seramil (synthetic myelopeptides) in the treatment of patients with infectious eczema Investigation of 137 patients with infectious eczema at the age of 19 to 45 years was conducted. It was established that in patients with infectious eczema Seramil ( synthetic analogue of myelopeptide — 3) in contrast to the means of basic therapy showed antimicrobial activity, providing a normalizing effect on parameters of the receptor apparatus of monocytes impaired in infectious eczema: increased the reduced level of CD14 + HLA–DR +, reduced the elevated levels of CD14 + CD25 +, contributed to the significant decrease in the level of gram-positive coccal flora and leads to faster stabilization of the pathologic process. Key words: infectious eczema, seramil.

Инфекционная экзема — хроническое рецидивирующее заболевание кожи с частотой встречаемости среди разнообразных клинических форм экземы от 12 до 27%. Инфекционная экзема развивается как сенсибилизация к микробному антигену на фоне изменения, иммунной, нейроэндокринной систем, нарушения функции желудочно-кишечного тракта [1,2]. В последние годы инфекционная экзема имеет тенденцию к более тяжелому течению с частыми продолжительными рецидивами, значительным распространением патологического процесса на коже, характеризуется резистентностью к общепринятым методам терапии [1, 3]. Для сокращения антигенной нагрузки на

организм у больных инфекционной экземой для усиления бактерицидной активности клеток моноцитарно-макрофагальной системы, сокращения более тяжелых, хронических и трудно поддающихся стандартному лечению клинических проявлений целесообразно применение в комплексной терапии иммуномодуляторов с преимущественным воздействием на клетки моноцитарно-макрофагальной системы [4, 5, 6]. К таким высокоэффективным лечебным средствам последнего поколения с преимущественным воздействием на клетки моноцитарно-макрофагальной системы является фракция миелопептида-3. В рассматриваемом аспекте наше внимание

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

150

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Таблица 1. Характеристика состава микрофлоры кожи у больных при остром течении и в период обострения хронической инфекционной экземы

Микроорганизмы

Контрольная группа (n=30)

Больные острой инфекционной экземой (n=69)

Больные хронической инфекционной экземой (n=68)

Абс.

Staphylococcus aureus

6,6

53,6

44,1

Staphylococcus capitis

8,7

10,3

Staphylococcus epidermidis

63,3

47,8

55,8

Staphylococcus haemolyticus

6,6

8,7

10,3

Staphylococcus hominis

23,3

13,0

16,7

Staphylococcus saprophyticus

3,3

11,6

10,3

Micrococcus luteus

1,4

10,3

Streptococcus pyogenis

3,3

4,3

5,9

Corynebacterium haemolyticus

2,9

Candida albicans

3,3

5,8

10,3

обращено на отечественный препарат серамил (синтетический аналог миелопептида-3), разработанный в Институте биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН и разрешенный к клиническому применению в 2005 году. Серамил является препаратом, относящимся к группе иммуномодуляторов с антибактериальной активностью, представляет собой лиофилизированный порошок, содержащий по 0,5 мг синтетического пептида миелопептида-3. Серамил стимулирует захват и переработку чужеродного антигена, антигенпредставляющую функцию макрофагов, их цитотоксическую активность, обладает протективным противобактериальным действием. Зарубежных аналогов серамила не существует. В связи с этим и высокой частотой заболеваемости инфекционной экземы, нередко с хроническим, рецидивирующим течением, резистентностью к терапии, развитием бактериальных осложнений определяется актуальность проблемы и необходимость более углубленного изучения этого заболевания с целью совершенствования методов его терапии. Цель работы: изучение антимикробной активности серамила при терапии больных инфекционной экземой. Материал и методы Для решения поставленных задач нами проведено клиническое, иммуноферментное, бактериологическое обследование 137 больных инфекционной экземой в возрасте от 19 до 45 лет, находившихся на лечении в поликлиническом отделении № 1 Республиканского клинического кожно-венерологического диспансера Министерства здравоохранения Республики Татарстан. Условием отбора контингента амбулаторных больных для включения в данное исследование было их соответствие диагностическим критериям международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, десятого пересмотра (L 30.3). Больные были подразделены на четыре группы. В основной группе с острой инфекционной экземой (35 больных) и группе с обострением хронической инфекционной экземой (35 больных) на фоне базисной терапии (антигистаминные, гипосенсибилизирующие препараты) назначался серамил внутримышечно по 0,5 мг через день в течение 10 дней. Больные группы

сравнения с острой инфекционной экземой (34 человека) и с обострением хронической инфекционной экземой (33 человека) получали лишь базисную терапию. Для сравнения параметров иммунного статуса обследованных использовали контрольную группу (30 человек), состоящую из здоровых лиц без кожных заболеваний. Показатели иммунного статуса определяли до лечения и после него. При оценке эффективности проведенного лечения больных инфекционной экземой с включением в базисную терапию отечественного препарата с антимикробным действием серамила учитывали динамику регресса клинических проявлений инфекционной экземы на основании визуализации типичных проявлений и характера клинического течения. Для оценки влияния базисной терапии, ее сочетания с серамилом на показатели иммунной системы до и после лечения определяли количество иммунокомпетентных клеток с помощью унифицированных методов. Оценка показателей рецепторного аппарата моноцитов проводилась с использованием моноклональных антител к различным CD антигенам методом проточной цитометрии. В работе использовались следующие моноклональные антитела: CD14 (рецептор для комплексов бактериальных липополисахаридов со связывающими протеинами сыворотки, индикатор процесса поглощения), HLA–DR (рецептор, определяющий способность к антигенпредставлению моноцитами периферической крови, относящихся к главному комплексу гистосовместимости II класса), CD25 (маркер активации иммунокомпетентных клеток, экспрессирующийся на активированных моноцитах). В ходе бактериологического исследования определяли спектр возбудителей. Изучение структуры микрофлоры очагов поражения проводили у всех больных путем посева отделяемого с очагов в желточно-солевой агар, кровяной агар с добавлением 5% дефибринированной крови кролика, среду Эндо и среду Сабуро. После 18–24-часовой инкубации посевов в термостате подсчитывали общее число выросших колоний на чашке Петри. Признаки патогенности выделенных микробных культур исследовали, выделяя патогенные (слабо выраженный гемолиз) и сапрофитные (отсутствие гемолиза), штаммы возбудителей. При микробиологическом исследовании у больных инфекционной экземой выявлялись различные виды микроор-

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

151

ганизмов, входящие в структуру бактериальных экологических систем по-разному взаимодействующих друг с другом. Для определения доли участия разных видов в структуре биоценоза использовали показатель постоянства на основе частоты встречаемости. Данный показатель позволял установить типологию доминант биоценоза. В зависимости от полученного значения, виды подразделяли на постоянные (С>50%), добавочные (25%<C<50%) и случайные (C<25%) [7]. Используя данный индекс, определялась характеристика состава микрофлоры кожи при инфекционной экземе. Статистическая, математическая и графическая обработка полученных данных проведена с помощью пакета статистических программ, Statistica 6.0, BIOSTAT, программ Microsoft Оffice Excel 2007 и Microsoft Оffice Word 2007. Для описания полученных данных вычислялись средняя арифметическая (М), среднеквадратическое отклонение (σ), критерий Стьюдента, 95% доверительный интервал (95% ДИ), уровень статистической значимости (р).

(76,8 КОЕ/см2 и 12,7 КОЕ/см2, до и после лечения соответственно), так и в период обострения хронической инфекционной экземы в 3,8 раза (52,3 КОЕ/см2 и 13,9 КОЕ/см2, до и после лечения соответственно), что на 18,7% ниже по сравнению с группой получавших только базисную терапию. Количественная оценка микрофлоры кожи в очагах поражения у больных при остром течении и в период обострения хронической инфекционной экземы до и после лечения с применением базисной терапии и с включением в терапию серамила (КОЕ/см2) показана на рисунке 1.

Рисунок 1. Количественная оценка микрофлоры кожи в очагах поражения у больных при остром течении и в период обострения хронической инфекционной экземы до и после лечения с применением базисной терапии и с включением в терапию серамила (КОЕ/см2)

Результаты и обсуждение Проведенное нами исследование показало, что гендерный состав больных инфекционной экземой определялся преимущественным преобладанием мужчин (72,3%), женщины составили 27,7%. Наибольший процент обследованных (37,9%) вошли в возрастную группу от 31 до 45 лет. По нашим данным, при микробиологическом исследовании у больных инфекционной экземой доминирующими видами микропейзажа кожи являлись грамположительные кокки — Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis (C=53,6% и C=47,8% соответственно при острой инфекционной экземе; C=44,1% и C=55,8% соответственно при хронической). В контрольной группе в состав доминирующих видов входил Staphylococcus epidermidis (C=63,3%). Характеристика состава микрофлоры кожи у больных при остром течении и в период обострения хронической инфекционной экземы представлена в таблице 1. Исследование микрофлоры очагов поражения у больных инфекционной экземой выявило нарушение микробиоценоза кожи как по количественному, так и по видовому составу. По результатам нашего исследования у 29 больных с острой инфекционной экземой (42,0%) и 32 больных в период обострения хронической инфекционной экземы (47,0%) выявлена повышенная обсемененность микрофлорой на интактной коже (от 21 до 100 колониеобразующих единиц (КОЕ) на чашку, при норме 20 КОЕ на чашку). У 1 больного с острой инфекционной экземой (1,4%) и 5 больных в период обострения хронической инфекционной экземы (7,3%) — очень высокий уровень обсемененности (сплошной рост колоний). Интенсивность обсеменения микрофлоры в очагах поражения при острой инфекционной экземе и в период обострения хронической инфекционной экземы в среднем составила 76,78+2,09 и 52,29+2,70 КОЕ соответственно на чашку, на здоровых (интактных) участках — 20,15+1,82 КОЕ при острой и 25,79+3,05 КОЕ — в период обострения хронической инфекционной экземы, что значительно выше, чем у здоровых людей. В контрольной группе у 26 лиц отмечался нормальный уровень микрофлоры; только у 4 человек количество выросших колоний составило более 20 КОЕ на чашку. Уровень обсеменения у здоровых людей составил в среднем 12,4+1,26 КОЕ на чашку. Видовой состав микробиоценоза кожи больных инфекционной экземой был представлен в основном грамположительной кокковой флорой: Staphylococcus spp., в меньших количествах — Streptococcus spp., грибы рода Candida. Курс терапии серамилом приводил к достоверному снижению уровня патогенной микрофлоры как при острой в 6,0 раз

Результаты исследования крови, проведенные методом иммунофенотипирования у больных инфекционной экземой во всех группах до лечения и после него, показали достоверное снижение как при острой, так и в период обострения хронической инфекционной экземы количества клеток, несущих на себе рецептор CD14+HLA–DR+ по сравнению с группой контроля (86,0+0,82%, 86,9+1,01% при острой и в период обострения хронической инфекционной экземы, соответственно, и 89,7+1,08% у здоровых лиц, р<0,001). На мембране макрофагов экспрессированы рецепторы для захвата микроорганизмов: рецепторы для бактериального липополисахарида — CD14+. Уменьшение у больных количества клеток несущих рецептор CD14+HLA–DR+ моноцитов свидетельствует о нарушении экспрессии костимулированных молекул и является индикатором антигенпрезентирующей функции моноцитов. Макрофаги принимают самое активное участие в неспецифической защите от патогенных микроорганизмов: в раннем воспалительном ответе на инфекцию, в «запуске» специфического иммунного ответа, в клеточно-опосредованном иммунном ответе. Макрофаги относятся к профессиональным антиген-презентирующим клеткам, способным взаимодействовать с Т-лимфоцитами [8]. Анализ результатов нашего исследования позволил выявить достоверное повышение абсолютного количества CD14+CD25+ (14,9+1,00%, 15,9+0,92% при острой и в период обострения хронической инфекционной экземы, соответственно, и 7,7+0,40% у здоровых лиц, р<0,001). Лечение больных средствами базисной терапии как при острой, так и в период обострения хронической инфекционной экземы не привело к нормализации количества CD14+CD25+. После завершения комплексного лечения пациентов с применением серамила показатель CD14+CD25+ достоверно снизился в 3,0 раза в группе больных острой инфекционной экземой (14,9+1,00%, 5,0+0,50% до и после лечения, соответственно, р<0,001) и в 2,5 раза — обостре-

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

152

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Таблица 2. Показатели рецепторного аппарата моноцитов у больных острой и в период обострения хронической инфекционной экземой при лечении с применением серамила (M ±m) Группа больных острой инфекционной экземой Показатели

Здоровые лица

До лечения

После лечения базисной терапией

После лечения с включением серамила

Группа больных в период обострения хронической инфекционной экземой

До лечения

После лечения базисной терапией

После лечения с включением серамила

CD14+ DR+ (мон/ %)

89,7+1,08

86,0+0,82◦

87,3+1,61*

90,9+1,39*

86,9+1,01◦

86,7+1,34

90,6+1,35*

CD14+ CD25+ (мон /мкл)

7,7+0,40

14,9+1,00◦

11,5+ 0,9*

5,0+ 0,50*

15,9+0,92◦

14,2+1,07

6,3+ 0,52*

Примечание: ◦ — достоверность различий по сравнению со здоровыми, p<0,05, * — по сравнению с больными до лечения, p<0,001

нием хронической (15,9+0,92%, 6,3+0,52% до и после лечения, соответственно, р<0,001), что свидетельствовало о снижении антигенной нагрузки на организм пациента. В группе пациентов, страдающих инфекционной экземой, после комплексной терапии с применением серамила было зарегистрировано достоверное повышение показателя CD14+DR+. У больных острой инфекционной экземой этот показатель до лечения был 86,0+0,82% и составил 90,9+1,39% после лечения, у больных в период обострения хронической инфекционной экземы показатели были, соответственно, 86,9+1,01% и 90,6+1,35%, а у здоровых лиц — 89,7+1,08%, р<0,001. Показатели рецепторного аппарата моноцитов у больных острой и в период обострения хронической инфекционной экземой при лечении с применением серамила представлены в таблице 2. Следовательно, использование серамила в комплексной терапии пациентов инфекционной экземой усиливало бактерицидную активность и обеспечивало коррекцию моноцитарномакрофагальных показателей, приводило достоверному снижению уровня патогенной микрофлоры, способствовало более быстрому разрешению патологического процесса. Больные инфекционной экземой хорошо переносили лекарственную терапию, не отмечали нежелательных лекарственных реакций при использовании нового отечественного антимикробного препарата серамила. В течение шести месяцев после проведенной терапии у обследуемых больных не было обнаружено обострения кожного процесса. Таким образом, в результате исследования выявлена антимикробная активность серамила и была обоснована целесообразность использования нового отечественного препарата при терапии больных инфекционной экземой. Установлено, что серамил направленно действует на макрофагальное звено иммунитета и может быть показан при комплексной терапии больных инфекционной экземой, вызванных патогенными микроорганизмами.

Выводы: 1. У больных инфекционной экземой выявились признаки нарушения показателей рецепторного аппарата моноцитов, включающих снижение количества субпопуляций CD14+HLA– DR+ и повышение CD14+ CD25+ клеток. 2. У больных инфекционной экземой серамил проявил эффект стимуляции макрофагов в наибольшей степени при исходно сниженном CD14+HLA–DR+, приводил к нормализации измененного иммунного статуса, достоверному снижению уровня грамположительной кокковой флоры и ускорению стабилизации патологического процесса. ЛИТЕРАТУРА 1. Потекаев Н.С. Экзема: аспекты истории и современные представления. Клиническая дерматология и венерология. — 2006. — № 4. — С. 102-107. 2. Парахонский А.П., Цыганок С.С. Иммунный ответ при экземе с повышенной чувствительностью к стафилококкам. Современные наукоемкие технологии. — 2004. — № 3. — С. 102-103. 3. Юсупова Л.А., Хафизьянова Р.Х. Лечение больных экземой. Российский журнал кожных и венерических болезней. — 2005. — № 6. — С. 20-23. 4. Мяделец О.Д., Адаскевич В.П. Морфофункциональная дерматология. — М.: Медлит, 2006. — 752 с. 5. Петров Р.В., Михайлова А.А., Фонина Л.А. и др. Миелопептиды: Руководство. — М.: Наука, 2001. — 181 с. 6. Михайлова А.А.. Миелопептиды и их роль в функционировании иммунной системы. — Иммунология. — 2001. — № 5. — С. 16-17. 7. Домбровский A.M., Бодягина А.В. Особенности представленных микроорганизмами семейства Enterobacteriaceae ассоциаций, выделенных из испражнений здоровых и больных сальмонеллезом детей. — Журнал микробиологии. — 1986. — Т. 12. — С. 38-43 8. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты: Руководство для врачей. — СПб, 1998. — 113 с.

WWW.PMARCHIVE.RU САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

153

Ã.Ñ. ÊÀÍÒÞÊÎÂÀ, Ç.Ð. ÕÈÑÌÀÒÓËËÈÍÀ, Ð.Ð. ÔÀÐÕÓÒÄÈÍÎÂ, Î.Í. ÇÀÉÍÓËËÈÍÀ, Ð.Ô. ÕÀÌÀÒÍÓÐÎÂ Áàøêèðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò, ã. Óôà

Îöåíêà âëèÿíèÿ ïðåïàðàòîâ äëÿ íàðóæíîãî ëå÷åíèÿ óãðåâîé áîëåçíè íà ñâîáîäíîðàäèêàëüíîå îêèñëåíèå

Êàíòþêîâà Ãóëüíàðà Ñàëàâàòîâíà àñïèðàíò êàôåäðû äåðìàòîâåíåðîëîãèè 450103, ã. Óôà, óë. Ñîôüè Ïåðîâñêîé, ä. 11/3, êâ. 24, òåë: (347) 254-31-72; 8-917-40-18-169, e-mail: gul549@yandex.ru

Изучалось влияние лекарственных препаратов, используемых для наружного лечения acne vulgaris, на процессы свободнорадикального окисления in vitro методом регистрации хемилюминесценции в модельных системах, имитирующих генерацию активных форм кислорода и перекисное окисление липидов. Дана сравнительная характеристика антиокислительной активности 10 препаратов. Ключевые слова: акне, наружная терапия, свободнорадикальное окисление,

G.S. KANTYUKOVA, Z.R. KHISMATULLINA, R.R. FARKHUTDINOV, O.N. ZAINULLINA, R.F. HAMATNUROV Bashkir State Medical University, Ufa

Assessment influence of drug for external therapy in acne on free radical oxidation The effect of medicinal preparations used in acne vulgaris external therapy on free radical combustion in vitro by means of chemiluminescence monitoring in model system simulating generation of oxygen active forms and peroxide oxidation of lipids has been studied. The comparative characteristic of antioxidative activity of 10 preparations is given. Keywords: acne, external therapy, free radical oxidation. 614.2:615.03: 616.53-002.25

Введение Угревая болезнь (вульгарные угри, акне) — хроническое полиморфное мультифакторное заболевание пилосеборейного комплекса. Это одно из наиболее частых заболеваний кожи, встречающееся примерно у 95% лиц в возрасте от 12 до 30 лет и занимающее первое место среди кожных заболеваний и косметических недостатков в данной возрастной группе [1-5]. В последние годы вульгарные угри имеют тенденцию к взрослению и все чаще протекают в тяжелых, трудноизлечимых формах [2, 6-8]. В развитии данного дерматоза основное значение имеют следующие взаимосвязанные патогенетические факторы: ретенционный гиперкератоз устья волосяного фолликула, гиперсекреция кожного сала, размножение P.acnes, развитие перифолликулярной воспалительной реакции [8-11]. Известно, что воспалительные процессы в тканях сопровождаются изменением содержания активных частиц — свободных радикалов на фоне снижения антиокислительной активности (АОА). Усиление свободнорадикальных процессов и развитие состояния «окислительного стресса» (ОС) являются одним из патогенетических звеньев воспалительных процессов любого генеза [12-14]. Наиболее мощный поток первичных свободных радикалов и вторичных продуктов их превращения

исходит из гранулоцитов и макрофагов как резидентных, так и мигрирующих в кожу [15]. Вырабатываемые нейтрофилами активные формы кислорода (АФК) принимают участие в повреждении и деструкции стенок фолликула при акне [6, 15]. Кроме того, АФК инициируют процессы свободнорадикального перекисного окисления липидов (ПОЛ), сопровождающиеся образованием токсических перекисных продуктов [18]. Цель исследования — изучить влияние наружных препаратов для лечения угревой болезни на процессы свободнорадикального перекисного окисления липидов (ПОЛ) in vitro. Материал и методы исследования Влияние лекарственных препаратов, используемых для наружного лечения acne vulgaris, на ПОЛ проводилось in vitro в простых модельных системах, имитирующих наиболее распространенные реакции СРО в организме — генерацию активных форм кислорода и процессы перекисного окисления липидов. Регистрация свечения проводилась на приборе «хемилюминомер-ХЛМ-003» (Россия). Изучение влияния на генерацию АФК проводилось в модельной системе цитратфосфат-люминол (ЦФЛ). Исследование влияния на процессы

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

154

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Таблица 1. Изменение светосуммы и максимальной интенсивности ХЛ модельной системы, генерирующей АФК, имитирующей ПОЛ и крови при добавлении исследованных препаратов № 1

Препарат изотретиноин+эритромицин гель

фузидовая кислота крем

клиндамицин гель

азелаиновая кислота гель

гиалуронат цинка гель

адапален гель

бензоил пероксид гель

эритромицин+цинка ацетата дигидрат лосьон

адапален+клиндамицин гель

эпигаллокатехин-3-галлат гель

Объем (мл) 0,01

Модель АФК

Модель ПОЛ

Св

I max

Св

I max

Св

I max

53,4

50,3

66,3

66,2

68,2

74,1

84,2

87,8

80,6

79,4

65,6

74,0

58,1

59,5

53,1

59,9

57,9

61,3

62,0

86,4

55,0

71,4

47,6

14,2

0,1

41,2

45,5

101,0

99,1

0,01

49,6

72,6

94,7

0,1

58,7

75,5

89,5

90,5

0,01

60,2

60,5

74,0

78,4

0,1

68,6

67,1

102,9

72,3

0,01

50,4

53,3

105,3

103,3

0,1

34,7

35,3

107,1

104,7

0,01

52,3

50,7

98,8

107,1

0,1

69,4

62,9

98,4

99,7

0,01

63,4

73,1

103,0

101,6

0,1

43,9

52,1

98,0

97,0

0,01

53,7

61,7

93,6

93,5

0,1

43,4

54,5

112,0

107,1

0,01

39,3

44,9

65,4

39,1

0,1

72,1

58,7

63,9

36,2

0,01

43,1

55,1

105,3

71,8

0,1

41,5

39,5

101,3

65,1

0,01

27,4

35,3

20,3

4,4

0,1

27,1

23,4

19,3

3,5

Кровь

Примечание: Интенсивность свечения модельных систем и крови до добавления исследованных препаратов принята за 100%. Приведены средние данные 10 измерений. * отмечены достоверные отличия (p<0,05) Св. — светосумма, I max — максимальная светимость

ПОЛ проводилось в системах липосом из куриного желтка [17]. АОА препаратов определяли по угнетению ХЛ модельной системы и пересчитывали в % от контроля. Также in vitro изучали влияние препаратов на спонтанную люминолзависимую хемилюминесценцию (ЛЗХЛ) гепаринизированной крови. Известно, что свечение цельной крови в основном обусловлено свечением нейтрофильных гранулоцитов, в которых в результате ферментативного окисления возникают активные метаболиты кислорода (гидроксильный радикал, гипохлорид, оксид азота и др.), определяющие их функциональную активность и микробицидные свойства. [12, 17, 18]. Исследовано влияние 10 препаратов (1 — изотретиноин+ эритромицин гель, 2 — фузидовая кислота крем, 3 — клиндамицин гель, 4 — азелаиновая кислота гель, 5 — гиалуронат цинка гель, 6 — адапален гель, 7 — бензоил пероксид гель, 8 — эритромицин+ цинка ацетата дигидрат лосьон, 9 — адапален+клиндамицин гель, 10 — эпигаллокатехин-3-галлат гель), используемых при наружном лечении acne vulgaris, в модельных системах in viro и в крови. Полученные данные обработаны статистически с помощью пакета компьютерных программ Statistica for Windows (release 5.0). На основании величины t-критерия Стьюдента и степени свободы n по таблице распределения t находили вероятность различия p. Достоверными считали данные, для которых вероятность ошибки (p) была меньше 0,05. Результаты и обсуждение Изменение интенсивности ХЛ модельных систем и крови при добавлении исследованных препаратов приведены в та-

блице 1. Исследованные препараты в той или иной степени вызывали угнетение ХЛ в модельной системе, генерирующей активные формы кислорода. При этом отмечалось уменьшение показателей светосуммы и максимальной светимости. Степень подавления ХЛ свидетельствовала о выраженности влияния препаратов на генерацию АФК в данной модельной системе. Максимальный эффект был выявлен у эпигаллокатехин-3галлата. С увеличением концентрации исследованных препаратов угнетение ХЛ становилось более выраженным, что свидетельствовало о дозозависимом эффекте. В модельной системе ПОЛ эритромицин+цинка ацетата дигидрат и эпигаллокатехин-3-галлат значительно подавляли ХЛ. Остальные исследованные препараты практически не оказывали влияния. При этом увеличение концентрации препаратов также влекло за собой увеличение степени подавления ХЛ. В гепаринизированной крови все исследованные препараты подавляли образование АФК. Максимальный антиоксидантный эффект был выявлен у эпигаллокатехин-3-галлата. Известно, что многие широко используемые в практике лекарственные средства могут влиять на СРО непосредственно или создают благоприятные условия для изменения скорости окисления в организме [17]. Радикалы активных форм кислорода (АФК) обладают микробицидным действием. Недостаток их продукции сопровождается генерализацией микробной инвазии и, наоборот, будучи в избытке, АФК могут поддерживать асептический воспалительный процесс [18]. Они взаимодействуют с ненасыщенными жирными кислотами, инициируют процессы свободнорадикального перекисного окисления липидов (ПОЛ) [20]. Накопление недоокисленных перекисных продуктов приво-

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. дит к изменению сосудистого тонуса, нарушению проницаемости мембранного барьера, а также к активации лизосомальных ферментов [14, 21]. Вследствие этого возникают расстройства микроциркуляции и локальный отек, усугубляются явления гипоксии, а также повышается воспалительный ответ и гибель клеток [18]. Разрушение стенки сальной железы с выходом ее содержимого в дерму также обусловливает картину воспаления, что проявляется в виде папул, пустул, узлов и кист [6, 21-24]. Выводы 1. Полученные данные свидетельствуют об антиоксидантной активности всех исследованных препаратов в модельной системе, генерирующей АФК, аналогичные тем, которые вырабатываются гранулоцитами и макрофагами при воспалительных реакциях. 2. В модельной системе ПОЛ антиоксидантной активностью обладали эритромицин+ цинка ацетата дигидрат и эпигаллокатехин-3-галлат, остальные препараты не оказывали значительного влияния на ХЛ. 3. В гепаринизированной крови все исследованные препараты подавляли образование АФК. 4. Максимальная антиоксидантная активность во всех проведенных исследованиях выявлена у эпигаллокатехин3-галлата. Эритромицин+цинка ацетата дигидрат также проявляет значительную антиоксидантную активность в модельной системе ПОЛ. 5. Применение лекарственных препаратов с учетом их воздействия на процессы свободнорадикального окисления может позволить повысить эффективность терапии и сократить сроки лечения acne vulgaris, однако результаты данной работы требуют дальнейшего продолжения изучения влияния исследуемых препаратов на процессы свободнорадикального окисления in vitro и in vivo. ЛИТЕРАТУРА 1. Молочков В.А., Шишкова М.В., Корнева Л.В. Комплексное лечение вульгарных угрей // Рос. журн. кож. и венерич. болезней. — 2004. — № 2. — С. 61-63. 2. Кубанова А.А., Самсонов В.А., Забненкова О.В. Современные особенности патогенеза и терапии акне // Вестн. дерматологии и венерологии. — 2003. — № 1. — С.9-15. 3. Дашкова Н.А., Логачев М.Ф. Акне: природа возникновения и развития, вопросы систематизации и современные ориентиры в выборе терапии // Вестн. дерматологии и венерологии. — 2006. — № 4. — С. 8-13. 4. Дашкова Н.А., Логачев М.Ф. Клинико-лабораторные показатели рецидивов вульгарных угрей, коррекция этих состояний // Вестн. дерматологии и венерологии. — 2006. — № 5. — С. 73-77. 5. Волкова Е.Н., Осипова Н.К. Прогрессивные технологии ведения больных с акне и постакне // Росс. журн. кожн. и венерич. болезней. — 2009. — № 5. — С. 53-58. 6. Биткина О.А., Никулин Н.К. Акне: этиология, патогенез, вопросы терапии // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. — 2009. — № 4 (07). — С. 67-70.

155

7. Им И.С., Мартынов А.А. Качество жизни у больных с вульгарными угрями // Вестн. последиплом. мед. образования. — 2006. — № 2. — С. 29-31. 8. Молочков В.А., Кисина В., Молочков А. Угри вульгарные: клиника, диагностика, лечение // Врач. — 2006. — № 3. — С. 38-39. 9. Аравийская Е.Р. Современный взгляд на лечение акне: состояние проблемы и новые возможности // Лечащий врач. — 2003. — № 4. — С. 4-6. 10. Самгин М.А., Монахов С.А. Новое в патогенезе и местной терапии угревой сыпи // Вестн. дерматологии и венерологии. — 2003. — № 2. — С. 31-38. 11. Баринова А.Н. Вульгарные угри: патогенез, клиника и лечение. Современное состояние проблемы // Рос. семейный врач. — 2003. — № 3. — С. 30-42. 12. Пескова И.В., Криницина Ю.М., Никифорова Н.Г. Изучение реактивности нейтрофилов и перекисного окисления липидов у пациентов с вульгарными угрями при терапии скинореном // Вестн. дерматологии и венерологии. — 2001. — № 3. — С. 29-30. 13. Дубинина Е.Е. роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса. Ч. 2 // Косметика и медицина. — 2003. — № 1. — С. 10-17. 14. Kurutas E.V., Arican O., Sasmas S. Superoxyde dismutase and myeloperoxidase activities in polymorphonuclear leycocytes in acne vulgaris // Acta Dermatoven APA. — 2005. — Vol. 14. — № 2. 15. Коркина Л.Г., Деева И.Б. Свободные радикалы: враги или друзья? Ч. 1. Двуликий Янус свободных радикалов // Косметика и медицина. — 2003. — № 2. — С. 54-60. 16. Akatamatsu H., Horio T. The possible role of reactive oxygene species generated by neutrofiles in mediating acnae inflammation // Dermatology. — 1998. — Vol. 196. — P. 82-86. 17. Фархутдинов Р.Р., Тевторадзе С.И., Баймурзина Ю.Л. и соавт. Методы оценки антиокислительной активности биологически активных веществ лечебного и профилактического назначения. — М., 2005. 18. Менщикова Е.Б., Зенков Н.К., Шергин С.М. Биохимия окислительного стресса. Оксиданты и антиоксиданты. — Новосибирск, 1994. 19. Кунгуров Н.В., Кохан М.М., Кениксфест Ю.В., Шабардина О.В. Терапия больных акне с различной тяжестью течения заболевания // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. — 2009. — № 4 (07). — С. 28-32. 20. Болдырев А.А. Защита белков от окислительного стресса — новая иллюзия или новая стратегия? // Косметика и медицина. — 2005. — № 2. — С. 4-12. 21. Потекаев. Н.Н. (ред.) Акне и розацеа — М.: БИНОМ, 2007. 22. Яровая Н.Ф. Угревая болезнь (акне) // Вестн. последиплом. мед. образования. — 2007. — № 2. — С. 54-65. 23. Клинические рекомендации Российского общества дерматовенерологов под ред. А.А. Кубанова. — Угревая болезнь. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — 8 с. 24. Pochi P.E. et al. Report of conference of acne classification // J. Am. Acad. Dermatol. — 1991. — V. 24. — P. 495-500.

WWW.MFVT.RU МЕДИЦИНА, ПРОВЕРЕННАЯ НА ПРАКТИКЕ КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

156

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Î.Í. ÏÀÂËÎÂ Äîðîæíàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ñòàíöèè ßðîñëàâëü ÎÀÎ «ÐÆÄ»

612.322.7: 612.172.1

Ðåçóëüòàòû ìîðôîëîãè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ ñëèçèñòîé îáîëî÷êè æåëóäêà è ÄÏÊ ó áîëüíûõ ÈÁÑ

Ïàâëîâ Îëåã Íèêîëàåâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, âðà÷-ýíäîñêîïèñò 150030, ã. ßðîñëàâëü, Ñóçäàëüñêîå øîññå, ä. 24à, êâ. 65, òåë. (4852) 52-48-19, e-mail: o.n.pavlov@mail.ru

Обследованы 200 стационарных пациентов терапевтического профиля. Из них 150 больных ишемической болезнью сердца, среди которых 75 с острым коронарным синдромом. В результате обследования выявлено, что нестабильное течение ишемической болезни сердца ассоциировано с прогрессированием инфекции Helicobacter pylori. Ключевые слова: Helicobacter pylori, гастрит, ишемическая болезнь сердца.

O.N. PAVLOV Road Clinical Hospital of Yaroslavl station PC «RRR»

The results of morphological research of stomach and duodenum mucous membrane at ischemic heart disease There was a study of 200 in-patients subjects of the therapeutic profile. From them 150 patients with ischemic heart disease, among which 75 with acute coronary syndrome. As a result of inspection is revealed, that the unstable current of ischemic heart disease is associated with progression of infection Helicobacter pylori. Keywords: Helicobacter pylori, gastritis, ischemic heart disease.

Хроническая инфекция Helicobacter pylori, вызывая прогрессирование болезней органов пищеварения, индуцирует нарушение функциональной активности иммунной системы [1]. Хеликобактерный гастрит является источником медиаторов воспаления и активированных лимфоцитов, которые в системном кровотоке могут взаимодействовать с эндотелием и атеросклеротическими бляшками [2]. В ткани бляшек, полученных при выполнении аортокоронарного шунтирования, фрагменты ДНК Helicobacter pylori (H. pylori) были обнаружены у 47,8% лиц с ишемической болезнью сердца (ИБС). При этом наличие фрагментов ДНК H. pylori в бляшках коррелировало с наличием инфаркта миокарда в анамнезе и нестабильным течением стенокардии [3]. При инфицировании H. pylori более высокие титры антител против H. pylori отмечены у больных ИБС [4]. Высокая степень обсеменения H. pylori слизистой оболочки антрального отдела желудка связана с неблагоприятным течением ИБС

и сопровождается угнетением активности антиоксидантной защиты в условиях активации процесса перекисного окисления липидов и роста уровня циркулирующих иммунных комплексов [5]. Серопозитивность к H. pylori ассоциируется с развитием системной воспалительной реакции [6] и связывается с повышением риска развития острого инфаркта миокарда [7]. Таким образом, инфекция H. pylori, активирующая как локальный, так и системный воспалительный процесс, может рассматриваться в качестве возможного дополнительного фактора риска развития и обострения ИБС. Целью проведенного исследования было сравнительное изучение данных морфологического исследования биоптатов слизистой оболочки желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки у обследованных больных в зависимости от наличия и течения ИБС.

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г. Материал и методы исследования Всего в исследование включено 200 больных, проходивших стационарное лечение в Дорожной клинической больнице. Из числа обследованных пациентов было 150 больных ИБС и 50 пациентов без клинически и инструментально подтвержденной ИБС (группа сравнения). Средний возраст больных с ИБС, включенных в исследование, составил 63,2 ± 9,9 года (в группе сравнения 53,2 ± 8,1 года). В исследование не включались пациенты старше 75 лет, больные с острой сердечной недостаточностью, диагностированной недостаточностью кровообращения, аневризмой аорты, нарушением мозгового кровообращения, онкологической патологией, заболеваниями почек, инсулинзависимым сахарным диабетом, ревматоидными заболеваниями и лица, страдающие алкоголизмом. Пациентам с клинически установленным диагнозом в плановом порядке для верификации диагноза по назначениям лечащих врачей при стабилизации состояния (перед выпиской из стационара) после информирования о целях, объеме и возможных осложнениях инвазивного исследования с согласия пациента в соответствии с правовыми аспектами оказания медицинской помощи на основании статей 30-34 и 61 Основ законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан выполнялось эндоскопическое обследование, включающее фиброэзофагогастродуоденоскопию с биопсией слизистой оболочки из антрального и фундального отделов желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки. Цитологическое и гистологическое исследования биопсийного материала с оценкой морфологических изменений по визуальноаналоговой шкале проводилось согласно требованиям Модифицированной сиднейской системы градации гастрита [8]. Статистическая обработка данных проводилась с помощью статистического пакета Statistica 8.0 (StatSoft Inc.). Тестирование параметров распределения проводили с применением критериев Колмогорова — Смирнова, асимметрии и эксцесса. Данные исследований представлены в виде mean ± sd (среднее значение ± стандартное отклонение). Сравнение непрерывных величин с нормальным распределением проводилось с помощью парного t-теста. В случае ненормального распределения переменных их сравнивали в двух группах с помощью теста Манна — Уитни. Различия между группами определяли с 95% доверительным интервалом и считали статистически достоверными при двустороннем уровне значимости p<0,05. Результаты исследования Из 150 пациентов с ИБС 33 (22%) больных были с инфарктом миокарда. Обследовано 117 (78%) пациентов со стенокардией: 42 (28%) с нестабильной стенокардией по классификации E. Braunwald [9] и 75 (50%) со стабильной стенокардией напряжения с определением функционального класса по классификации Канадской ассоциации кардиологов. В зависимости от течения ИБС были сформированы две группы сравнения — 75 (50%) больных с острым коронарным синдромом (ОКС), включающим инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию, и группа больных со стабильной стенокардией напряжения. Анализ клинической характеристики обследованных больных ИБС, представленной в таблице 1, выявил наличие связи между ИБС и заболеваниями ЖКТ, особенно гастродуоденальной патологии, которая у 4/5 пациентов являлась фоновой и предшествовала возникновению ИБС. Изучение морфологических особенностей слизистой оболочки гастродуоденальной зоны в каждой группе больных проводилось по результатам цитологического и гистологического методов исследований биоптатов. Были проанализированы и сравнены морфологические показатели по каждому обследованному отделу желудка и ДПК.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

157

В антральном отделе желудка (табл. 2) у больных с ОКС по сравнению с пациентами стабильной стенокардией напряжения достоверно чаще обнаруживался H. pylori морфологическими методами как цитологическим (78,7%>57,3%; p=0,005), так и гистологическим (96%>73,3%; p=0,0001). При этом у больных с обострением ИБС цитологическим методом чаще определялась средняя степень обсеменения H. pylori слизистой оболочки антрального отдела желудка (22,7%>4%; p=0,0008). По данным гистологии, у больных с ОКС по сравнению с пациентами стабильной стенокардией напряжения реже выявлялась слабая степень обсеменения H. pylori слизистой оболочки антрального отдела желудка (13,3%<29,3%; p=0,01) и значительно чаще диагностировалась сильная степень обсеменения H. pylori слизистой оболочки антрального отдела (36%>6,7%; p=0,00001). Отличительной особенностью слизистой оболочки антрального отдела желудка у больных с ОКС явилось наличие хронического активного воспаления. Мононуклеарная инфильтрация слизистой оболочки антрального отдела у больных с ОКС (98,7%>92%; p=0,04) с достоверным преобладанием сильной степени (52%>14,7%; p=0,00001) всегда сопровождалась нейтрофильной инфильтрацией (98,7%>80%; p=0,0002) также с преобладанием ее сильной степени (52%>29,3%; p=0,004). Вышеописанная картина хронического активного воспалительного процесса у больных с ОКС наблюдалась на фоне более частой, чем у больных стабильной стенокардией напряжения, атрофии слизистой оболочки антрального отдела желудка (89,3%>81,3%) с кишечной метаплазией (61,3%>49,3%) и сопровождалась наличием гиперплазии эпителия (85,3%>62,7%; p=0,001). Идентичные изменения наблюдались при сравнительном изучении морфологических показателей биоптатов слизистой оболочки антрального отдела желудка у больных ОКС и контрольной группы. При сравнительном изучении результатов морфологического исследования биоптатов слизистой оболочки антрального отдела желудка больных стабильной стенокардией напряжения и пациентов без ИБС достоверные различия были выявлены лишь по сильной степени инфильтрации мононуклеарных клеток, которая достоверно чаще отмечалась у пациентов контрольной группы (32%>14,7%; p=0,02). Следует отметить, что у больных стабильной стенокардией напряжения чаще, чем у пациентов без ИБС, выявлялась атрофия слизистой оболочки антрального отдела желудка (81,3%>66%; p=0,05), преимущественно за счет ее средней стадии (53,3%>38%). В то же время у пациентов без ИБС несколько чаще обнаруживался H. pylori как цитологическим (70%>57,3%), так и гистологическим (84%>73,3%) методами. Остальные морфологические показатели слизистой оболочки антрального отдела желудка у пациентов стабильной стенокардией напряжения и контрольной группы были практически одинаковыми. Таким образом, обсеменение H. pylori слизистой оболочки антрального отдела желудка, вызывающее активное хроническое воспаление, прямо пропорциональное степени обсеменения, и сопровождающееся атрофически-гиперпластическими изменениями характерно для больных ОКС. Длительно существующее хроническое течение хеликобактериоза характеризуется распространением обсеменения H. pylori слизистой оболочки желудка в проксимальном направлении. При сравнительном анализе данных морфологического исследования гастробиоптатов фундального отдела желудка получены следующие результаты. В фундальном отделе желудка (табл. 3) у больных ОКС в отличие от пациентов стабильной стенокардией достоверно чаще обнаруживался H. pylori как по результатам цитологического исследования (77,3%>53,3%; p=0,02), так и гистологического

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

158

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Таблица 1. Клиническая характеристика больных ИБС Показатели

Всего больных ИБС (n=150)

Возраст, годы (m±SD)

63,2 ± 9,9

Количество мужчин

86 (57,3)

Стабильная стенокардия напряжения:

75 (50)

— II функциональный класс

55 (73,3)

— III функциональный класс

20 (26,7)

Нестабильная стенокардия:

42 (28)

— I В класс

12 (28,6)

— II B класс

19 (45,2)

— III B класс

11 (26,2)

Инфаркт миокарда

33 (22)

В анамнезе: — инфаркт миокарда

56 (37,3)

— артериальная гипертензия

128 (85,3)

— аритмия на ЭКГ

41 (27,3)

— ожирение

34 (22,6)

— курение

33 (22)

— хронический бронхит

18 (12)

— хронический гастрит

86 (57,3)

— язвенная болезнь ДПК

48 (32)

— сахарный диабет 2-го типа

21 (14)

— хронический панкреатит

8 (5,3)

— хронический холецистит

25 (16,6)

метода (94,7%>65,3%; p=0,001). При этом гистологически как и в антральном отделе желудка, у больных с ОКС достоверно чаще выявлялась сильная (25,3%>8%; p=0,004) и средняя (54,7%>28%; p=0,0009) степень обсеменения H. pylori слизистой оболочки фундального отдела желудка, а у пациентов стабильной стенокардией напряжения преобладала слабая степень обсеменения H. pylori слизистой оболочки фундального отдела (29,3%>14,7%; p=0,03). Следует отметить, что при стабильной стенокардии в слизистой оболочке фундального отдела желудка достоверно чаще определялась слабая мононуклеарная инфильтрация (45,3%>10,7%; p=0,00001), а у больных с ОКС — сильная (36%>8%; p=0,00001). Особенностью хронического воспаления слизистой оболочки фундального отдела желудка явилось наличие активности (93,3%>74,7%; p=0,001), причем у половины больных с ОКС (50,7%>20%; p=0,0001) была сильная степень нейтрофильной инфильтрации слизистой оболочки фундального отдела, в то время как слабая степень инфильтрации нейтрофилов слизистой оболочки достоверно чаще обнаруживалась у пациентов стабильной стенокардией напряжения (37,3%>17,3%; p=0,006). Судя по результатам морфологического исследования биоптатов слизистой оболочки фундального отдела желудка, хроническое воспаление слизистой оболочки данного отдела у больных с ОКС не только более выраженное, но и продолжительное, т.к. у них по сравнению с пациентами стабильной стенокардией напряжения чаще выявлялась атрофия слизистой оболочки (77,3%>69,3%), кишечная метаплазия (45,3%>25,3%; p=0,01) и гиперплазия эпителия (53,3%>45,3%).

‘4 (52) сентябрь 2011 г. Сравнительный анализ результатов морфологического исследования биоптатов слизистой оболочки фундального отдела желудка больных стабильной стенокардией напряжения и пациентов контрольной группы не выявил достоверных различий. У больных стабильной стенокардией напряжения по сравнению с пациентами без ИБС чаще наблюдалось наличие атрофии слизистой оболочки фундального отдела желудка (69,3%>58%), которая, как и в антральном отделе желудка, преобладала за счет средней стадии (34,7%>22%). У больных с ОКС в отличие от пациентов без ИБС в фундальном отделе желудка цитологическим методом достоверно чаще (77,3%>62%; p=0,006) обнаруживался H. pylori, не имея различий по степени обсеменения. По данным гистологического исследования, у больных с ОКС по сравнению с пациентами контрольной группы H. pylori в фундальном отделе желудка выявлялся практически у всех обследуемых (94,7%>74%; p=0,001), причем у пациентов без ИБС достоверно чаще наблюдалась слабая степень обсеменения H. pylori слизистой оболочки фундального отдела желудка (44%>14,7%; p=0,0003), а у больных с ОКС — средняя (54,7%>24%; p=0,0007) и сильная степень (25,3%>6%; p=0,005). Обсеменение H. pylori слизистой оболочки фундального отдела желудка у больных с ОКС обусловливало развитие хронического воспаления (98,7%>88%; p=0,01) более выраженного, чем у пациентов контрольной группы (36%>8%; p=0,0004). При этом у больных с ОКС выявляемая нейтрофильная инфильтрация слизистой оболочки фундального отдела (93,3%>72%; p=0,001) в половине случаев была сильной степени (50,7%>14%; p=0,00001). По сравнению с пациентами контрольной группы у больных с ОКС достоверно чаще в фундальном отделе желудка диагностирована атрофия слизистой оболочки (77,3%>58%; p=0,02) с преобладанием средней стадии (42,7%>22%; p=0,01), а также чаще обнаруживалась кишечная метаплазия (45,3%>24%; p=0,01) и гиперплазия эпителия (53,3%>40%). Таким образом, прогрессирование хеликобактерного хронического атрофического активного пангастрита, обусловленное возрастанием степени обсеменения H. pylori слизистой оболочки желудка и активности воспаления слизистой оболочки с хронизацией местного иммунного ответа, ассоциируется с нестабильным течением ИБС. Выявленные особенности прогрессирования хеликобактериоза у больных с нестабильным течением ИБС позволяют предположить возможность распространения инфекции Helicobacter pylori не только в проксимальном, но и в дистальном направлении на слизистую оболочку двенадцатиперстной кишки (ДПК) с формированием морфологических особенностей, патогномоничных для больных с ОКС (табл. 4). У больных с ОКС достоверно чаще, чем у пациентов стабильной стенокардией гистологическим методом в луковице ДПК обнаруживался H. pylori (89,3%>40%; p=0,00001). Инфицирование ДПК H. pylori у больных ОКС сопровождалось нейтрофильной инфильтрацией слизистой оболочки луковицы ДПК, причем у трети больных данной группы была сильная степень инфильтрации нейтрофилов. Следует особенно отметить, что в отличие от пациентов стабильной стенокардией у всех больных с ОКС диагностирована мононуклеарная инфильтрация слизистой оболочки ДПК с достоверным преобладанием средней и сильной степени инфильтрации мононуклеарных клеток. Подтверждением хронического воспалительного процесса стало достоверно более частое выявление у больных с ОКС атрофии слизистой оболочки луковицы ДПК, как слабой, так и средней стадии. Наличие хронического воспалительного ответа на обсеменение слизистой оболочки луковицы ДПК H. pylori протекало у больных ОКС достоверно чаще на фоне желудочной метаплазии и гиперплазии эпителия.

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

159

Таблица 2. Сравнительная характеристика результатов морфологического исследования биоптатов слизистой оболочки антрального отдела желудка обследованных больных (n/%) ОКС Острый коронарный синдром (n=75)

III Средняя

II Слабая

III Средняя

IV Сильная

5 (6,7)

17 (22,7)

37 (49,3)

32 (42,7)

6 (8)

3 (4)

34 (45,3)

15 (30)

4 (8)

3 (6)

28 (56)

Степень обсеменения Н. p. (гистология)

3 (4)

10 (13,3)

35 (46,7)

27 (36)

20 (26,7)

22 (29,3)

28 (37,3)

5 (6,7)

8 (16)

18 (36)

19 (38)

5 (10)

Степень инфильтрации нейтрофилов

1 (1,3)

12 (16)

23 (30,7)

39 (52)

15 (20)

20 (26,7)

18 (24)

22 (29,3)

10 (20)

11 (22)

16 (32)

13 (26)

Степень инфильтрации мононуклеарных клеток

1 (1,3)

7 (9,3)

28 (37,3)

39 (52)

6 (8)

27 (36)

31 (41,3)

11 (14,7)

4 (8)

13 (26)

17 (34)

16 (32)

Стадия атрофии

8 (10,7)

13 (17,3)

46 (61,3)

8 (10,7)

14 (18,7)

40 (53,3)

7 (9,3)

17 (34)

10 (20)

19 (38)

4 (8)

Стадия кишечной метаплазии

29 (38,7)

20 (26,7)

19 (25,3)

7 (9,3)

38 (50,7)

17 (22,7)

3 (4)

25 (50)

13 (26)

11 (22)

1 (2)

Наличие гиперплазии эпителия

64 (85,3)

47 (62,7)

II Слабая

I Отсутствует

II Слабая

16 (21,3)

IV Сильная

I Отсутствует

Степень обсеменения Н. p. (цитология)

I Отсутствует

IV Сильная

КГ Отсутствие ИБС (n=50)

III Средняя

Показатели (n=200)

ССН Стабильная стенокардия напряжения (n=75)

31 (62)

Примечание: Степень обсеменения Н.p. (цитология) p = 0,005 между группами IОКС и IССН; p = 0,0008 между IIIОКС и IIIССН; p = 0,01 между IIIОКС и IIIКГ. Степень обсеменения Н.p. (гистология) p = 0,0001 между IОКС и IССН; p = 0,02 между IОКС и IКГ; p = 0,01 между IIОКС и IIССН; p = 0,002 между IIОКС и IIКГ; p = 0,00001 между IVОКС и IVССН; p = 0,001 между IVОКС и IVКГ. Степень инфильтрации нейтрофилов p = 0,0002 между IОКС и IССН; p = 0,0003 между IОКС и IКГ; p = 0,004 между IVОКС и IVССН; p = 0,003 между IVОКС и IVКГ. Степень инфильтрации мононуклеарных клеток p = 0,04 между IОКС и IССН; p = 0,0001 между IIОКС и IIССН; p = 0,01 между IIОКС и IIКГ; p = 0,00001 между IVОКС и IVССН; p = 0,02 между IVОКС и IVКГ; p = 0,02 между IVССН и IVКГ. Стадия атрофии p = 0,001 между IОКС и IКГ; p = 0,01 между IIIОКС и IIIКГ. Наличие гиперплазии эпителия p = 0,001 между ОКС и ССН; p = 0,002 между ОКС и КГ.

Морфологические изменения в слизистой оболочке луковицы ДПК как у больных стабильной стенокардией напряжения, так и у пациентов контрольной группы выявлялись с одинаковой частотой и выраженностью и не имели достоверных различий. В то время как морфологическое исследование биоптатов слизистой оболочки луковицы ДПК выявило достоверные различия по всем изучаемым показателям у больных с ОКС по сравнению с пациентами контрольной группы. H. pylori достоверно чаще обнаруживался в луковице ДПК у больных с ОКС как при цитологическом исследовании, что свидетельствует о транзиторном распространении микроба при его избыточном размножении в желудке; так и данным гистологического исследования с достоверным преобладанием средней степени обсеменения H. pylori слизистой оболочки луковицы ДПК. Гистологическое выявление H. pylori в проксимальном отделе ДПК является важным свидетельством прогрессирующего хронического хеликобактериоза и повышенной адгезивности данных микроорганизмов. Подтверждением экспансии H. pylori на ДПК у больных с ОКС служит наличие в слизистой оболочке луковицы хронического (мононуклеарная инфильтрация слизистой оболочки диагностирована у 100% больных) активного

(нейтрофильная инфильтрация — у 92%) воспаления, степень которого достоверно выше, чем у пациентов без ИБС. Все это закономерно приводит к достоверно более частому и более выраженному развитию у больных с ОКС атрофии и желудочной метаплазии слизистой оболочки луковицы ДПК и провоцирует развитие гиперплазии кишечного эпителия. Таким образом, хеликобактерный хронический атрофический активный дуоденит с желудочной метаплазией и гиперплазией кишечного эпителия, свидетельствующий об агрессивном прогрессировании хеликобактериоза, является патогномоничным для ОКС. В ходе подготовки данной статьи к публикации было высказано предположение о возможной зависимости инфицированности H. pylori от возраста обследованных пациентов, основанное на данных эпидемиологических исследований возрастных когорт. Для проверки данного постулата больные ИБС сравниваемых групп были разделены на подгруппы по возрасту: до 50 лет, 50-60 лет, 60-70 лет и старше 70 лет. Проведенный статистический сравнительный анализ не выявил достоверных различий морфологических показателей (в том числе и по степени обсеменения H. pylori) в зависимости от

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

160

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Таблица 3. Сравнительная характеристика результатов морфологического исследования биоптатов слизистой оболочки фундального отдела желудка обследованных больных (n/%)

III Средняя

IV Сильная

I Отсутствует

II Слабая

III Средняя

IV Сильная

17 (22,7)

6 (8)

20 (26,7)

32 (42,7)

35 (46,7)

5 (6,7)

10 (13,3)

25 (33,3)

19 (38)

3 (6)

7 (14)

21 (42)

Степень обсеменения Н. p. (гистология)

4 (5,3)

11 (14,7)

41 (54,7)

19 (25,3)

26 (34,7)

22 (29,3)

21 (28)

6 (8)

13 (26)

22 (44)

12 (24)

3 (6)

Степень инфильтрации нейтрофилов

5 (6,7)

13 (17,3)

19 (25,3)

38 (50,7)

19 (25,3)

28 (37,3)

13 (17,3)

15 (20)

14 (28)

15 (30)

14 (28)

7 (14)

Степень инфильтрации мононуклеарных клеток

1 (1,3)

8 (10,7)

39 (52)

27 (36)

5 (6,7)

34 (45,3)

30 (40)

6 (8)

6 (12)

19 (38)

21 (42)

4 (8)

Стадия атрофии

17 (22,7)

19 (25,3)

32 (42,7)

7 (9,3)

23 (30,7)

22 (29,3)

26 (34,7)

4 (5,3)

21 (42)

15 (30)

11 (22)

3 (6)

Стадия кишечной метаплазии

41 (54,7)

20 (26,7)

12 (16)

2 (2,7)

56 (74,7)

13 (17,3)

5 (6,7)

1 (1,3)

38 (76)

5 (10)

6 (12)

1 (2)

Наличие гиперплазии эпителия

40 (53,3)

II Слабая

I Отсутствует

Степень обсеменения Н. p. (цитология)

Показатели (n=200)

I Отсутствует

IV Сильная

КГ. Отсутствие ИБС (n=50)

III Средняя

ССН. Стабильная стенокардия напряжения (n=75)

II Слабая

ОКС. Острый коронарный синдром (n=75)

34 (45,3)

20 (40)

Примечание: Степень обсеменения Н.p. (цитология) p = 0,002 между группами IОКС и IССН; p = 0,006 между IОКС и IКГ; p = 0,04 между IIIОКС и IIIССН. Степень обсеменения Н.p. (гистология) p = 0,00001 между IОКС и IССН; p = 0,001 между IОКС и IКГ; p = 0,03 между IIОКС и IIССН; p = 0,0003 между IIОКС и IIКГ; p = 0,0009 между IIIОКС и IIIССН; p = 0,0007 между IIIОКС и IIIКГ; p = 0,004 между IVОКС и IVССН; p = 0,005 между IVОКС и IVКГ. Степень инфильтрации нейтрофилов p = 0,001 между IОКС и IССН; p = 0,001 между IОКС и IКГ; p = 0,006 между IIОКС и IIССН; p = 0,0001 между IVОКС и IVССН; p = 0,00001 между IVОКС и IVКГ. Степень инфильтрации мононуклеарных клеток p = 0,01 между IОКС и IКГ; p = 0,00001 между IIОКС и IIССН; p = 0,0003 между IIОКС и IIКГ; p = 0,00001 между IVОКС и IVССН; p = 0,0004 между IVОКС и IVКГ. Стадия атрофии p = 0,02 между IОКС и IКГ; p = 0,01 между IIIОКС и IIIКГ. Стадия кишечной метаплазии p = 0,01 между IОКС и IССН; p = 0,01 между IОКС и IКГ; p = 0,02 между IIОКС и IIКГ.

возраста больных как с ОКС, так и со стабильной стенокардией напряжения. Сочетание патологии пищеварительной и сердечнососудистой систем обусловлено однородностью патогенетических звеньев, вызывающих «окислительный стресс» путем активации фагоцитов, продуцирующих активные формы кислорода. Известно участие лейкоцитов как в развитии воспалительной реакции при адгезии на слизистой оболочке желудка H. pylori, так и в обострении ИБС. H. pylori инициирует системный патологический процесс при хронических гастродуоденальных заболеваниях посредством индукции кислородных радикалов в фагоцитах и угнетения системы антиоксидантной защиты [10] с активацией гуморального звена иммунитета [11, 12].

Иммунологический ответ макроорганизма на инфицирование Helicobacter pylori характеризуется образованием провоспалительных цитокинов, вырабатываемых лимфоцитами, инфильтрирующими слизистую оболочку желудка в ответ на микробную адгезию [13, 14]. В иммунной системе слизистых оболочек, структурной основой которых является mucosalassociated lymphoid tissue (MALT) — лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками, MALT-лимфоциты постоянно мигрируют, следствием этого является генерализация иммунного ответа во всех слизистых оболочках, вне зависимости от очага антигенного стимула. В индуктивных зонах происходит презентация антигена, антигенпрезентирующие клетки и антигенреактивные Т- и В-лимфоциты поступают в лимфоциркуляцию, затем попадают в системный кровоток,

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

161

Таблица 4. Сравнительная характеристика результатов морфологического исследования биоптатов слизистой оболочки луковицы ДПК обследованных больных (n/%)

III Средняя

IV Сильная

I Отсутствует

II Слабая

III Средняя

IV Сильная

3 (4)

49 (98)

1 (2)

8 (10,7)

70 (93,3)

Степень обсеменения Н. p. (гистология)

8 (10,7)

34 (45,3)

31 (41,3)

2 (2,7) 45 (60) 21 (28)

Степень инфильтрации нейтрофилов

6 (8)

12 (16)

32 (42,7)

25 (33,3)

16 (21,3)

32 24 (32) (42,7)

3 (4)

16 20 39 (52) (21,3) (26,7)

19 (25,3)

28 (37,3)

6 (8)

41 (54,7)

46 10 18 (24) (61,3) (13,3)

III Средняя

1 (1,3) 1 (1,3)

II Слабая

65 (86,7)

I Отсутствует

2 (2,7)

Степень обсеменения Н. p. (цитология)

Степень инфильтрации мононуклеарных клеток Стадия атрофии

13 (17,3)

Стадия желудочной метаплазии

39 (52) 24 (32) 12 (16)

Наличие гиперплазии эпителия

19 (25,3)

2 (2,7)

54 (72)

51 (68)

КГ Отсутствие ИБС (n=50)

IV Сильная

Показатели (n=200)

ССН Стабильная стенокардия напряжения (n=75)

II Слабая

ОКС Острый коронарный синдром (n=75)

14 (18,7)

8 (10,7)

22 (29,3)

6 (8)

34 (45,3)

1 (1,3) 27 (54)

12 (24)

8 (16)

1(1,3) 28 (56)

17 (34)

6 (12)

18 (36)

2 (4)

21 (42)

15 (30)

6 (12)

13 (26)

6 (12)

2 (4)

1 (2)

1 (1,3) 40 (80) 7 (14)

21 (42)

Примечание: Степень обсеменения Н. p. (цитология) p = 0,02 между IОКС и IКГ. Степень обсеменения Н. p. (гистология) p = 0,00001 между IОКС и IССН; p = 0,00001 между IОКС и IКГ; p = 0,02 между IIОКС и IIССН; p = 0,00001 между IIIОКС и IIIССН; p = 0,0004 между IIIОКС и IIIКГ. Степень инфильтрации нейтрофилов p = 0,02 между IОКС и IССН; p = 0,01 между IОКС и IКГ; p = 0,0003 между IIОКС и IIССН; p = 0,01 между IIОКС и IIКГ; p = 0,00001 между IVОКС и IVССН; p = 0,0001 между IVОКС и IVКГ. Степень инфильтрации мононуклеарных клеток p = 0,00001 между IОКС и IССН; p = 0,0003 между IОКС и IКГ; p = 0,03 между IIОКС и IIССН; p = 0,01 между IIОКС и IIКГ; p = 0,004 между IIIОКС и IIIССН; p = 0,01 между IIIОКС и IIIКГ; p = 0,002 между IVОКС и IVССН; p = 0,04 между IVОКС и IVКГ. Стадия атрофии p = 0,00001 между IОКС и IССН; p = 0,00001 между IОКС и IКГ; p = 0,0001 между IIОКС и IIССН; p = 0,001 между IIОКС и IIКГ; p = 0,04 между IIIОКС и IIIССН; p = 0,04 между IIIОКС и IIIКГ. Стадия желудочной метаплазии p = 0,01 между IОКС и IССН; p = 0,001 между IОКС и IКГ; p = 0,04 между IIОКС и IIССН; p = 0,02 между IIОКС и IIКГ; p = 0,03 между IIIОКС и IIIКГ. Наличие гиперплазии эпителия p = 0,005 между ОКС и ССН; p = 0,004 между ОКС и КГ.

а оттуда мигрируют в собственную пластинку слизистой оболочки [15]. Инфильтрация полиморфно-ядерными лейкоцитами стимулируется как непосредственно H. pylori, которые выделяют водорастворимый белок, активирующий нейтрофилы, так и опосредовано, путем стимуляции секреции интерлейкина-8 эпителиоцитами желудка и запуском всего воспалительного каскада реакции активации комплемента через С3-рецепторы

с секрецией различных цитокинов, играющих ключевую роль в развитии «окислительного стресса» при обострении ИБС [16]. При H. pylori-инфекции пищеварительного тракта персистирующая антигенная агрессия приводит к образованию значительного количества циркулирующих иммунных комплексов [17]. Возникает иммунная реакция, направленная против ми-

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

162

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

кроорганизма. Однако H. pylori вырабатывают супероксиддисмутазу, препятствующую контакту с лейкоцитами, и каталазу, препятствующую фагоцитозу, которая нейтрализует Н2О2 в фагоцитарных вакуолях, и, таким образом, предохраняет микроорганизм от действия метаболитов реактивного кислорода. В то же время реактивные формы кислорода и миелопероксидаза активированных лейкоцитов повреждают эндотелий мелких сосудов и вызывают нарушения микроциркуляции, агрегацию кровяных пластинок [18]. При нестабильном течении ИБС в отличие от стабильного чаще выявляется хронический атрофический пангастрит, сопровождающийся нарушениями моторики, микроциркуляции и эрозиями слизистой оболочки желудка. Увеличение степени обсеменения H. pylori слизистой оболочки желудка и активности хронического гастрита, вне зависимости от наличия обострения ИБС, сопровождается угнетением антиоксидантной защиты на фоне повышения уровня циркулирующих иммунных комплексов и активизации процесса перекисного окисления липидов. Рост степени обсеменения H. pylori слизистой оболочки желудка у больных с нестабильным течением ИБС ассоциируется с развитием повторных коронарных событий в течение года наблюдения [19]. Изучение корреляционных связей морфологических показателей слизистой оболочки желудка, луковицы двенадцатиперстной кишки и лабораторных показателей периферической крови у пациентов с отсутствием в анамнезе гастродуоденальной и соматической патологии и считающих себя здоровыми, выявило, что прогрессирование местного активного воспаления слизистой оболочки желудка и ДПК, ассоциированное с инфекцией H. Pylor, приводит к усилению иммуновоспалительной реакции в системном кровотоке [20]. Данные корреляционного сравнительного анализа морфологического исследования биоптатов и гуморальных показателей больных ИБС позволили сделать вывод о наличии связи между прогрессированием инфекции H. pylori и развитием ИБС и зависимости течения ИБС от выраженности H. pyloriассоциированного воспаления, увеличение которого является неблагоприятным фактором развития ОКС, а прогрессирующая инфекция H. pylori у больных ИБС — фактором хронического системного атерогенного воспаления, т.к. у больных с ОКС в системном кровотоке наблюдается генерализованная H. pylori-ассоциированная атерогенная воспалительная реакция с несостоятельностью иммуногуморальной противомикробной защиты [21]. Прогрессирование хеликобактериоза, характеризующееся возрастанием степени обсеменения с распространением Helicobacter pylori на все отделы желудка и ДПК и вызываемое им активное хроническое воспаление слизистой оболочки, являются неблагоприятным фактором дестабилизации ишемической болезни сердца и ассоциируется с развитием острого коронарного синдрома.

ЛИТЕРАТУРА 1. Лазебник Л.Б., Царегородцева Т.М., Парфенов А.И. Иммунная система и болезни органов пищеварения. — Терапевтический архив. — 2004; 12:5-8. 2. Arbustini Е., Morbini P., Bello B.D. et al. From plaque biology to clinical setting. Am Heart J 1999; 138 (2 Pt 2): 55-60. 3. Kowalski М., Rees W., Konturek P.C. et al. Detection of Helicobacter pylori specific DNA in human atheromatous coronary arteries and its association to prior myocardial infarction and unstable angina. Dig Liver Dis 2002; 34 (6): 398-402.

‘4 (52) сентябрь 2011 г. 4. Chmiela М., Wisniewska М., Miszczak А. et al. Enhanced humoral response to Н.pylori or/and Chlamydia spp. as а distinctive trait of patients with coronary heart disease (CHD). Gut 2002; 51 (Supp1.2): А77. 5. Кратнов А.Е., Павлов О.Н. Хеликобактерная инфекция и состояние антиоксидантной защиты у больных с нестабильным течением ишемической болезни сердца. — Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2004; 5:4-9. 6. Jackson L., Britton J., Lewis S.A. et al. A Population-Based Epidemiologic Study of Helicobacter Pylori Infection and its Association with Systemic Inflammation. Helicobacter 2009; 14 (5): 460-465. 7. Kinjo K., Sato H., Shiotani I., Kurotobi T. et al. Osaka Acute Coronary Insufficiency Study (OACIS) Group. Prevalence of Helicobacter pylori infection and its link to coronary risk factors in Japanese patients with acute myocardial infarction. Circ J 2002; 66 (9): 805-810. 8. Dixon М.F., Genta R.М., Yardley J.H. et al. Classification and grading of gastritis. The Updated Sydney System. Am. J. Surg. Pathol. 1996; 20 (10): 1161-1181. 9. Braunwald E., Jones R.H., Mark D.B. Diagnosing and Managing Unstable Angina. Circulation 1994; 89: 1449-1468. 10. Ивашкин В.Т. Гастродуоденальная патология и Helicobacter pylori. — Русский медицинский журнал, 1995; 2 (1): 18-19. 11. Ашкинази В.И., Маянская И.В., Толкачева Н.И., Абаджиди М.А., Степаненко С.Ф. Лейкоцитмодулирующая активность сыворотки крови у детей с гастроэнтерологическими заболеваниями. — Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2003; 1: 81. 12. Вахрушев Я.М., Никишина Е.В. К характеристике показателей лейкоцитарной активности у больных эрозивным гастродуоденитом, инфицированных пилорическим Хеликобактером. — Российский гастроэнтерологический журнал, 1999; 2: 85. 13. Щербак В.А., Колесниченко Л.Р. Динамика интерлейкинов при лечении детей, больных хроническим гастродуоденитом. — Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2003; 1: 120-121. 14. Дубцова Е.А., Соколова Г.Н., Царегородцева Т.М. Содержание и прогностическое значение цитокинов при язвенной болезни. — Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2003; 1: 90. 15. Беляков И.М. Иммунная система слизистых. — Иммунология, 1997; 4: 7-12. 16. Ланкин В.3., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. — Кардиология, 2000; 7: 48-61. 17. Кононов А.В. Местный иммунный ответ на инфекцию Helicobacter pylori. Материалы 7-й сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori 27-28 мая 1998. — Нижний Новгород; 14-18. 18. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. — М.: Триада-Х, 1998. 19. Павлов О.Н. Патогенез синтропии хеликобактериоза и ишемической болезни сердца. — Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2009; 3: 54-61. 20. Павлов О.Н. Корреляционные связи морфологических и гуморальных показателей при хеликобактериозе. — Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2009; 4: 21-29. 21. Павлов О.Н. Инфекция Helicobacter pylori как фактор риска развития острого коронарного синдрома. — Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2010; 4: 59-70.

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Ê.À. ÏÀØÊÎÂ Ìîñêîâñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèêî-ñòîìàòîëîãè÷åñêèé óíèâåðñèòåò

163 616.31:614.2

Îñíîâíûå íàïðàâëåíèÿ è òåíäåíöèè èñòîðè÷åñêîãî ðàçâèòèÿ îòå÷åñòâåííîé ñòîìàòîëîãèè

Ïàøêîâ Êîíñòàíòèí Àíàòîëüåâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò, çàâåäóþùèé êàôåäðîé èñòîðèè ìåäèöèíû 127006, ã. Ìîñêâà, óë. Äîëãîðóêîâñêàÿ, ä. 4, ñòð. 7, òåë. (499) 978-94-11, e-mail: historymed@mail.ru

Зубоврачевание и стоматология в России прошли тысячелетний путь развития, в результате которого сформировались врачебная специальность стоматолога и стоматология как дифференцированный высокотехнологичный медикотехнический комплекс, являющийся самостоятельной областью научной клинической медицины. В статье прослеживаются основные направления и тенденции исторического развития на основе впервые предложенной автором периодизации истории стоматологии и проведенного им научного исследования. Выявлены этапы дифференциации стоматологической науки, показано возникновение ее самостоятельных разделов (терапевтический, хирургический, ортопедический, стоматологии детского возраста и ортодонтии). Дана характеристика основных направлений, научных центров, их лидеров и научных школ. Восстановление целостной картины становления стоматологии как врачебной специальности будет способствовать правильному выбору решений при современном поиске путей дальнейшего развития. Ключевые слова: стоматология, история развития, периодизация, направления.

K.A. PASHKOV Moscow State Medical Dental University

Main trends and tendencies historical development of domestic dentistry Healing tooth and dentistry in Russia were the thousand-year path of development, as a result was formed of medical specialty dentists and dentistry as a differentiated high-tech medical-technical complex, which is an independent field of scientific clinical medicine. The article traces the major trends and tendencies of historical development, first proposed by the author of periodization of the history of dentistry and conducted their research. Identified stages of differentiation of dental science, shows the emergence of independent parts (therapeutic, surgical, orthopedic, dental, child and orthodontics). The characteristic of the main areas, research centers, their leaders and scientific schools were given. Restoring a complete picture of the formation of dentistry as a medical specialty will contribute to making the correct choice at the present search for further development. Keywords: dentistry, history of development, periodization, direction.

и тенденции, которые сопровождали и обусловливали этот исторический процесс. По нашей периодизации, в истории отечественной стоматологии выделены следующие пять периодов. Зубоврачевание в рамках народной медицины и хирургического ремесла: от древности до XVIII века включительно (1-й период). Зубоврачевание как самостоятельная область лекарской помощи и одновременно — как направление в клинической хирургии (челюстно-лицевая хирургия): 1-я половина XIX века (2-й период). Подготовка к организационному оформлению врачебной профессии стоматолога: реформа образования (частные зу-

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

164

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

боврачебные школы вместо ремесленного ученичества, первые курсы и кафедра одонтологии в университетах); возникновение профильных обществ, съездов, печати: 2-я половина XIX — начало XX века (3-й период). Становление и развитие советской стоматологии как самостоятельной области научной медицины в СССР: 20-е — 80-е годы XX века (4-й период). Поиски эффективной модели стоматологической помощи населению в постсоветской России: конец XX — начало XXI века (5-й период). К третьему из названных периодов относится зарождение в отечественной одонтологии такой характерной ее черты, как профилактическое направление. Это было обусловлено общеисторическим фоном, в том числе созданием земств и объявлением профилактики знаменем земской медицины. Конечно, о важности профилактики писали и раньше; так, например, в первой половине XIX века вышла энциклопедическая книга А.М. Соболева «Дентистика», где отражены вопросы профилактики заболеваний зубов и полости рта (1829). Но это не может служить основанием для выделения особого профилактического направления в отечественном зубоврачевании того времени. По справедливому замечанию историка медицины В.И. Бородулина, «ни зарубежные, ни отечественные клиницисты XIX века не выдавали свое разочарование в действенности назначаемых ими лекарственных средств и доверие к возможностям предупреждения болезней за основополагающий принцип своей врачебной деятельности, не превращали профилактику ни в панацею, ни в некую теорию, самостоятельное научное направление. Противопоставление в этом отношении отечественной и зарубежной клиники беспочвенно и все общие рассуждения по поводу профилактического направления русской медицины имеют спекулятивный характер» (Бородулин В.И., 2011). Пионер отечественного детского зубоврачевания А.К. Лимберг, организовавший в 1886 году первую в России бесплатную зубоврачебную амбулаторию, выступил на заседании Российского общества здравия 12 марта 1889 года с программным заявлением: «Деятельность зубных врачей ограничивается пломбированием, выдергиванием больных и вставлением искусственных зубов. Профилактика и диетика не прилагаются к полости рта. Это забытый отдел. Он останется забытым до тех пор, пока не найдет себе научных возделывателей» (Лимберг А.К., 1890). Однако активное формирование профилактического направления началось только в 20-е годы XX века (4-й период истории отечественной стоматологии, по нашей периодизации) и опиралось на провозглашенные принципы советского здравоохранения. Руководитель зубоврачебной подсекции Наркомздрава П.Г. Дауге писал в 1933г.: «…профилактика заболеваний зубов должна быть организована так, чтобы врачи-ортопеды оказались без работы». Предложенная система санации полости рта, постепенно совершенствуясь, приобрела следующие отличительные черты: 1. Санация стала общедоступной, осуществлялась бесплатно в специальных лечебных учреждениях. 2. Она проводилась планово, последовательно и систематически, начиная с периода появления первых постоянных зубов. 3. Санация являлась обязательной для определенных групп населения, в первую очередь для детей и подростков, а также военнослужащих. 4. Построенная на рациональных основах, отражающих закономерность возникновения и течения кариозного процес-

‘4 (52) сентябрь 2011 г. са, в соответствии с коэффициентом нарастания кариеса по годам, санация отличалась высокой профилактической активностью. Новая задача — не только остановить появление осложненных форм кариеса, но и предотвратить возникновение самых ранних его форм — была поставлена благодаря открытию в СССР И.Г. Лукомским (1946, 1955) феномена непосредственной флюоризации зубов через неповрежденную эмаль. Д.А. Энтин первым из отечественных исследователей обнаружил процесс реминерализации эмали. Министерство здравоохранения СССР в своих приказах (1948) регламентировало метод противокариозной флюоризации и включило его в качестве обязательного мероприятия при проведении плановой санации. Большое значение для профилактики кариеса зубов приобрело искусственное обогащение питьевой воды соединениями фтора, которое впервые было применено в конце 40-х годов XX столетия в США, Канаде и СССР (где исследования эффективности фторирования питьевой воды проводились А.И. Рыбаковым, Г.Д. Овруцким и др.). А.И. Рыбаков с сотрудниками провел эпидемиологические исследования по проблемам стоматологических заболеваний в определенных географических и экономических регионах страны; эта работа была высоко оценена ВОЗ; в течение многих лет ЦНИИС являлся одним из ее региональных центров по эпидемиологическому изучению стоматологической патологии. На основании исследований, в первую очередь А.И. Евдокимова, его учеников и Е.Е. Платонова, были предложены меры предупреждения патологии пародонта. Значительный вклад в изучение вопросов профилактики в стоматологии внесли В.Ю. Курляндский, М.И. Грошиков, В.Ф. Рудько. Было показано, что предупреждение развития кариеса зубов и патологии пародонта — это одновременно и предупреждение заболеваний горла, носа, уха, легких, суставов, сердца. Профилактическое направление стало основополагающим в детской стоматологии, оформившейся в качестве самостоятельной стоматологической дисциплины в 1960-х годах; с 1983 года на кафедрах стоматологии детского возраста был введен курс первичной профилактики. Первая и единственная кафедра профилактики стоматологических заболеваний была создана в 1986 году в ММСИ П.А. Леусом. С 1990 года кафедрой руководит Э.М. Кузьмина: реализуется комплексная программа исследований по профилактике стоматологических заболеваний, основными направлениями которой являются эпидемиологическое стоматологическое обследование населения и формирование банка данных стоматологической заболеваемости, обоснование новых методов и средств профилактики (клинико-экспериментальные исследования), разработка, внедрение и мониторинг программ профилактики среди различных групп населения в ряде регионов страны, создание модели стоматологического здоровья и выявление факторов риска, способствующих возникновению стоматологических заболеваний. Президент стоматологической ассоциации России академик РАМН В.К. Леонтьев предложил (2002) выделение трех направлений профилактики стоматологической патологии: воздействие на макроорганизм с целью общего оздоровления; мероприятия, направленные на снижение действия патогенных факторов в полости рта; усиление резистентности органов полости рта к патогенным воздействиям. Современная профилактика стоматологических заболеваний включает коммунальные (фторирование воды, молока, соли), групповые (работа в организованных группах детского населения) и индивидуальные (работа проводится с конкретным пациентом, в соответствии с обнаруженными особенностями его здоровья

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г. и состояния зубочелюстной системы) методы; последние две группы предусматривают гигиеническое воспитание населения. К наиболее эффективным методам современной профилактики стоматологических заболеваний относят разработку и реализацию профилактических стоматологических программ, которые могут носить государственный, либо региональный, либо учрежденческий характер и иметь различный объем, цели, масштабы и способы выполнения. Одновременно с профилактикой с 1930-х годов стало явным функциональное направление отечественной стоматологии. Оно отражало функциональный подход в советской клинической медицине в целом, который тогда уже заметно окрашивал научные поиски ведущих терапевтических и хирургических клиник страны; оно опиралось на устойчивую традицию отечественной медицины (физиологические школы И.М. Сеченова и И.П. Павлова, клиническая школа С.П. Боткина). Это направление сопровождало развитие всех разделов стоматологии, проявляясь функциональным взглядом на проблемы патологии, клинико-экспериментальным методом в научных исследованиях, особым вниманием к вопросам функциональной диагностики и функциональной терапии. В терапевтической стоматологии основополагающие исследования Д.А. Энтина, И.Г.Лукомского и созданных ими научных школ по проблеме кариеса зубов носили клиникоэкспериментальный характер и способствовали тому, что к 1970 г. была разработана рабочая концепция патогенеза кариеса зубов, которая наиболее полно учитывает роль местных и общих нарушений в организме, приводящих к развитию кариеса. В.Ю. Курляндский впервые установил, что при определенных функциональных изменениях в альвеолярных отростках возникают патологические состояния по симптоматике и проявлению сходные с пародонтозом, что пародонтоз — процесс генерализованный и заболевание распространяется на обе челюсти. В зависимости от степени развития патологического процесса в опорном аппарате зубов, учитывая его компенсаторные возможности и резервные силы, он предложил использовать блокирование зубов как метод лечения. Он предложил также метод расчета остаточной жевательной мощности отдельных зубов, зубных рядов и зубочелюстной системы в целом, с учетом поражения опорного аппарата зубов, с помощью пародонтограммы (одонтопародонтограммы, 1953). Внедрение в стоматологию в 1950-х годах метода радиоактивных изотопов (Н.А. Федоров и др.) позволило экспериментально изучить такие важнейшие вопросы физиологии и биохимии твердых тканей зуба, как влияние нервной трофики, эндокринной системы на жизнеспособность эмали, выявить роль слюны и функции слюнных желез, витаминов, минерального и белкового обмена в проницаемости тканей зуба и др. Патологию твердых тканей зуба у лабораторных животных ученые получили воздействием на центральную нервную систему и ее периферические отделы (Д.А. Энтин, 1929, и др.), повреждением одонтопластов (И.Г. Лукомский, Г.А. Васильев, 1929), изменением алиментарных факторов (Л.И. Каушанский, 1935), воздействием на эндокринную систему (И.О. Новик, 1940, и др.) и т.д. Была разработана экспериментальная крысиная модель пульпита (В.В. Паникаровский и др., 1966). Экспериментальное направление исследований этиологии и патогенеза кариеса зубов в 70-х годах XX века развивал коллектив исследователей ЦНИИСа под руководством А.А. Прохончукова в сотрудничестве с кафедрой терапевтической стоматологии ММСИ во главе с Е.В. Боровским. Эти работы раскрыли тонкие механизмы исчезновения минеральных солей из эмали и их поступления в дентин. В.К. Леонтьев одним из первых исследовал механизмы деминерализации эмали (1978), тактильной чувствительности зубов, создал

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

165

молекулярную модель строения эмали зубов, искусственную слюну, разработал методы электрометрической диагностики состояния зубов. В монографии «Ортопедическое лечение при амфодонтозе» (1953) В.Ю. Курляндский обосновал положения нового направления — функциональной патологии зубочелюстной системы. В.Н. Копейкин в докторской диссертации «Клиникоэкспериментальное обоснование ортопедических методов лечения пародонтоза» (1980) выявил взаимосвязь между морфологическим строением и биохимическими процессами, лежащими в основе функционирования тканей пародонта. Следует отметить, что в ортопедической стоматологии (до 1936 года — зубопротезирование) с начала ее формирования в СССР наметились анатомо-физиологическое, клиникоэкспериментальное и техническое направления исследований, тесно связанные между собой. В первые годы после революции основной задачей, стоящей перед зубопротезированием, было удовлетворение минимальных запросов населения в зубных протезах при ограниченных возможностях лечебных учреждений и огромном числе нуждающихся в этом виде помощи. В дальнейшем показания к зубному протезированию расширялись и начали соответствовать научно обоснованному лечению. В 20-е годы XX столетия проблемами массового протезирования челюстей занимались Е.М. Гофунг, Д.А. Энтин и другие ведущие стоматологи. Функциональный подход к проблеме был сформулирован И.Г. Лукомским в работе «Вопросы массового протезирования» (1932): «Разработка основ патофизиологии ротового пищеварения должна лечь в основу выработки показаний к массовому протезированию». Научные показания к протезированию зубов и челюстей основываются на данных о степени функциональных нарушений в зубочелюстной системе. С накоплением знаний по физиологии и патологии органов полости рта, о влиянии пережевывания пищи на функцию желудочно-кишечного тракта появилась необходимость в разработке функциональных методов исследования при патологии зубочелюстной системы. В 1932 г. С.Е. Гельман первым в нашей стране исследовал степень функциональной недостаточности зубочелюстной системы путем применения функциональной жевательной пробы. Физиологическое направление в ортопедической стоматологии развивал А.И. Бетельман; его исследования нашли отражение в многочисленных публикациях: «Взаимосвязь между состоянием зубочелюстной системы и секреторной деятельностью слюнных желез» (1938), «Значение акта жевания в пищеварительном процессе» (1940) и др. Функциональная патология зубочелюстной системы, исследованная В.Ю. Курляндским, оказала прямое влияние на определение показаний к протезированию. Он разработал экспериментальные модели функциональной патологии, предложил фиксировать результаты клинического обследования состояния пародонта в специальной схеме — пародонтограмме (амфодонтограмме), дополненное рентгенологическими исследованиями, оно стало основой диагностического процесса. Он предложил эффективные методы ортопедического лечения. На IV Всесоюзном съезде стоматологов (1962) В.Ф. Рудько отмечал: «Профессор В.Ю. Курляндский в Московском стоматологическом институте обосновал новый подход к оценке роли зубного протеза и разработал проблему функциональной патологии зубочелюстной системы, развивая ее сейчас со своими сотрудниками и многочисленными последователями». В 1933 году А.Я. Катц, выступая на Ленинградской протезно-ортопедической конференции с программой профилактической ортодонтии, впервые изложил план и методические основы ортодонтического лечения зубочелюстной

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

166

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

системы функционально-действующими аппаратами (так называемая направляющая коронка Катца и др.). Этот год по праву можно назвать основной вехой в развитии функционального направления в советской ортодонтии. А.Я. Катц не только теоретически обосновал идею функциональной терапии, но и воплотил ее в ряде ортодонтических аппаратов, при помощи которых для лечения деформаций зубочелюстной системы используются естественные силы жевательного аппарата, стимулируется рост челюстных костей и развитие жевательной мускулатуры. Предложенная им классификация аномалий зубочелюстной системы (1939), кроме морфологических признаков, содержала функциональную характеристику состояния жевательной мускулатуры. Ученик А.Я. Катца И.С. Рубинов изучал функцию глотания и жевания, а также нервно-рефлекторную координацию жевательной системы, применив для этого новые, специальные методы исследования. В докторской диссертации «Клиникофизиологические исследования актов жевания и глотания в норме и патологии» (1952) и монографиях «Физиология и патофизиология жевания и глотания» (1958) и «Физиологические основы в стоматологии» (Л., 1965, 1970) он обобщил исследования по исправлению глубокого прикуса, лечению повышенной стираемости твердых тканей зубов, клинической картине и терапии функциональной патологии жевательного аппарата, показал, что использование физиологических методов исследования (мастикациография, электромиомастикациография, миотонометрия) позволяет выяснить нейродинамические связи между отдельными элементами зубочелюстной системы в норме и при патологии и обосновать учение о функциональных звеньях и рефлексах жевательного аппарата, которое и явилось теоретической базой физиологического направления в ортопедической стоматологии. В трудах казанского ортопеда И.М. Оксмана и его учеников были разработаны представления о нервной регуляции жевательного давления при помощи рецепторов периодонта и его афферентной системы, с одной стороны, и двигательных нервов жевательных мышц как эфферент ной части рефлекторной дуги — с другой, была исследована иннервация зубов, пораженных пародонтозом (1940-е — 60-е годы). Физиологическое направление в ортопедической стоматологии успешно разрабатывалось на кафедрах Рижского, Тбилисского и других медицинских институтов. Так, под руководством Д.А. Калвелиса, основателя биоморфол огическ ого направле ния в стоматологии, были продолжены клиникоэкспериментальные исследования регуляции функции органов жевательного аппарата. В результате всех этих исследований подверглась значительному усовершенствованию аппаратура, но, главное, коренным образом изменилось все содержание ортодонтии: взгляды на этиологию и патогенез аномалий прикуса, на методы терапии, на сроки начала лечения ортодонтических больных. В книге «Ортопедическая стоматология детского возраста» (А.И. Бетельман и соавторы, 1965) была дана классифи кация деформаций зубочелюстной системы, в которой была отражена не только морфологическая, но и функциональная их характеристика. В 1990 году в ММСИ была создана кафедра ортодонтии и детского протезирования под руководством Л.С. Персина, где в отделении функциональной диагностики разработаны и нашли применение различные методы диагностики, позволяющие оценить функциональное состояние мышц челюстно-лицевой области, височно-нижнечелюстных суставов (аксиография, фоноаксиография), пародонта (периотестометрия). Классическим примером эффективности функционального направления в хирургической стоматологии являются предложенные советскими стоматологами методы лечения раненых

‘4 (52) сентябрь 2011 г. в челюсть. До начала Великой Отечественной войны и в первый год войны для их лечения использовали проволочные шины при почти повсеместном применении межчелюстной фиксации. Однако, военный опыт показал необходимость отхода от этого канонизированного метода лечения: почти у 35% раненых развивались контрактуры, велик был процент неправильно сросшихся переломов. Это дало толчок к развитию функционального направления: В.Ю. Курляндский в книге «Функциональный метод лечения огнестрельных переломов челюстей» (1944) обобщил накопленный военный опыт в этой области, сформулировал показания к применению одночелюстного шинирования и теоретически обосновал методику лечебной физкультуры при челюстно-лицевых ранениях. Нозологический принцип, характерный для советской медицины, также получил отражение в научных исследованиях стоматологов. Так, в учебниках, монографиях и статьях В.Ю. Курляндского описаны основные нозологические формы заболеваний зубочелюстной системы, в его монографии «Зубочелюстные аномалии у детей и методы их лечения (ортодонтия)» (1957) представлена клинико-морфологическая классификация зубочелюстных аномалий, в основе которой лежит идея взаимосвязи формы и функции. Актуальная и сложная проблема патологии пародонта изучалась при наличии существенных различий в терминологии и классификациях заболеваний (А.И. Евдокимов, Москва; И.О. Новик, Киев; Г.Д. Овруцкий, Казань, и др.). Итоги работы научно-исследовательских коллективов по вопросам терминологии и классификации болезней пародонта подвел VI Всесоюзный съезд стоматологов в Ленинграде (1975). В рекомендациях съезда отмечалось, что необходимо считать целесообразным для обозначения дистрофически-воспалительных процессов в тканях пародонта введение единого термина «пародонтоз»; в качестве рабочей съезд рекомендовал классификацию болезней пародонта, выдвинутую ЦНИИС и ММСИ. На кафедре терапевтической стоматологии ММСИ Е.Е. Платоновым, а затем его учениками, были подробно изучены патоморфология, клинические проявления заболеваний пародонта, что привело к пересмотру существовавшего в нашей стране воззрения о наличии одной нозологической формы — пародонтоза— как первично дистрофического процесса в костной ткани с последующим воспалением десны; гингивит рассматривали как симптом пародонтоза. Было показано ведущее значение воспаления в тканях пародонта, наличие самостоятельных заболеваний первично воспалительного характера (гингивит, пародонтит) — наряду с пародонтозом как заболеванием первично дистрофической природы. Была опубликована классификация болезней пародонта (Т.И. Лемецкая, 1980), в которой были выделены воспалительные (гингивит, пародонтит) и дистрофические (пародонтоз, пародонтолиз, опухоли и опухолевидные заболевания) болезни пародонта. Она легла в основу классификации, принятой в 1983 году на XVI пленуме Всесоюзного общества стоматологов и рекомендованной для применения в научной, педагогической и лечебной работе. В 1978 году А.И. Рыбаковым и Г.В. Банченко была предложена классификация заболеваний слизистой оболочки полости рта, которая имеет большое значение в практике врача, так как позволяет ориентироваться в многообразии нозологических форм, способствует правильной постановке диагноза и выбору рациональной терапии и профилактических мероприятий. Ценным вкладом в стоматологическую науку были классификации зубочелюстных аномалий, предложенные Д.А. Калвелисом (1964) (вместе с учениками показал, что не все зубочелюстные аномалии нуждаются в лечении — незначительное отклонение от нормы, не влияющее на функцию и внешность пациента, следует рассматривать не как болезнь, нозологическую форму,

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г. а как индивидуальную особенность пациента, не требующую лечения) и X.А. Каламкаровым (1972). Наряду с рассмотренными направлениями развития стоматологии в СССР, имеющими методологический характер, можно выделить направления организационного плана. В 1920–1930-е годы на фоне глобального процесса дифференциации науки становление стоматологии в СССР сопровождалось группировкой научной тематики по трем направлениям — терапевтическому, хирургическому и ортопедическому. Одновременно в соответствии с очередными задачами советского здравоохранения (решающая роль массовости охвата населения, а не качества медицинской помощи) формировались три соответствующих профиля специализации советских врачей-стоматологов. В 1937 году А.И. Евдокимов организовал в Московском стоматологическом институте кафедры терапевтической, хирургической и ортопедической стоматологии: это свидетельствовало о том, что направления переросли в официальные научно-учебные разделы стоматологии. Дальнейшая дифференциация науки привела к формированию еще двух самостоятельных разделов — стоматологии детского возраста и ортодонтии. Основоположниками терапевтической (консервативной) стоматологии в СССР (прежде ее называли одонтологией), исследующей болезни зубов, пародонта и слизистой оболочки полости рта, были Е.М. Гофунг (Украина), А.И. Евдокимов, И.Г. Лукомский, Е.Е. Платонов (Москва), Д.А. Энтин (Ленинград). Важнейшими медико-социальными проблемами терапевтической стоматологии были кариес, поражавший 70-90% населения, и пародонтоз (50-60%). Дальнейшая научная дифференциация привела к появлению более узких научных направлений: кроме кариесологии и пародонтологии, получили развитие эндонтия (учение о болезнях пульпы зуба и методах их лечения и профилактики) и учение о заболеваниях слизистой оболочки полости рта. Хирургическая стоматология в 1930-е годы объединила три направления: удаление больных и попытки реплантации искусственных зубов в рамках зубоврачевания, учение о гнойной хирургической патологии полости рта (включая ротовой сепсис) и челюстно-лицевую хирургию, развивавшуюся до этого как самостоятельное направление общей хирургии, разрабатывавшее вопросы травматологии, онкостоматологии и восстановительной (пластической) хирургии челюстно-лицевой области. Основоположниками хирургической стоматологии были стоматолог А.И.Евдокимов (Москва), заложивший основы клинико-анатомического направления в гнойной хирургической стоматологии, и челюстно-лицевые хирурги А.Э. Рауэр (Москва) и А.А. Лимберг (Ленинград). В развитии хирургии челюстно-лицевой области исключительную роль сыграл опыт войны; основателем отечественной военной челюстно-лицевой хирургии и военной стоматологии в целом был Д.А. Энтин (Ленинград). Классическими трудами обогатили челюстно-лицевую хирургию московские хирурги Н.М. Михельсон и Ф.М. Хитров. Третье направление — ортопедическое — оформилось в самостоятельный научно-учебный раздел ортопедической стоматологии в середине 30-х годов, то есть одновременно с терапевтической и хирургической стоматологией. До этого оно было известно как зубопротезирование и развивалось в тесном взаимодействии трех направлений — анатомофизиологического, клинико-экспериментального и технического. Авторами основополагающих исследований в этой области в 20–30-е годы были Е.М. Гофунг, И.Г. Лукомский, Д.А. Энтин; начиная с 40-х годов — В.Ю. Курляндский. Те же три направления — терапевтическое, хирургическое и ортопедическое — развивались с 30-х годов в стоматологии

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

167

детского возраста, но в рамках соответствующих разделов общей стоматологии. Оформление детской стоматологии как четвертого самостоятельного научно-учебного раздела и врачебной специальности (детский стоматолог) началось только в 1960-х годах созданием кафедр в Московском медицинском стоматологическом институте (1963; А.А. Колесов) и Центральном институте усовершенствования врачей (1968; Т.Ф. Виноградова). С 1960-х годов в рамках, главным образом, детской стоматологии, а раньше — в рамках ортопедической стоматологии, формировалось ортодонтическое направление, основоположником которого был ленинградский стоматолог А.Я. Катц, в первой половине 30-х годов заложивший основы функционального направления отечественной ортодонтии. Его ученики (И.С. Рубинов и др.) продолжили это направление. Первая самостоятельная кафедра ортодонтии выделилась из кафедры ортопедической стоматологии ЦИУ врачей в 1980 году (Ф.Я. Хорошилкина). В 1990 году была создана кафедра ортодонтии и детского протезирования в ММСИ (Л.С. Персин), ставшая научно-методическим центром ортодонтии в Российской Федерации. Таким образом, пятое тематическое направление развития отечественной стоматологии эволюционировало в ее самостоятельный научно-учебный раздел, завершив сложную композицию научного медико-технического комплекса современной российской стоматологии. ЛИТЕРАТУРА 1. Бетельман А.И. Взаимосвязь между состоянием зубочелюстной системы и секреторной деятельностью слюнных желез // Стоматология. — 1938. — № 6. — С. 89-93. 2. Бетельман А.И. Значение акта жевания в пищеварительном процессе. Дисс. … канд. мед. наук. — М. — 1940. 3. Бородулин В.И. История медицины России. Клиника внутренних болезней во второй половине XIX — первой половине XX века. — М.: МЕДпресс-информ. — 2011. — С. 109. 4. Гельман С.Е. Функциональная жевательная проба // Советская Стоматология. — 1932. — Т. 11. — № 9. — С. 11-31. 5. Дауге П.Г. Социальные основы советской стоматологии. — М.: Гос. мед. изд-во. — 1933. — 388 с. 6. Калвелис Д.А. Ортодонтия. — М.: Медицина, 1964. 7. Копейкин В.Н. Клинико-экспериментальное обоснование ортопедических методов лечения пародонтоза. Дис. … д-ра мед. наук. — М., 1980. — 359 с. 8. Курляндский В.Ю. Зубочелюстные аномалии у детей и методы лечения (ортодонтия). — М.: Медгиз. — 1957. — 222 с. 9. Курляндский В.Ю. Ортопедическое лечение при амфодонтозе. — М.: Медгиз. — 1953. — 252 с. 10. Курляндский В.Ю. Функциональный метод лечения огнестрельных переломов челюстей. — М., 1944.— 303 с. 11. Леонтьев В.К. Механизмы декальцинации эмали и ее способность противостоять растворению // Стоматология. — 1978. — № 6. — С. 72-75. 12. Леонтьев В.К. Профилактика стоматологических заболеваний // Терапевтическая стоматология (Учебник). Под редакцией Е.В. Боровского. — М.: МИА. — 2002.— С. 755-784. 13. Лимберг А.К. О зубах у учащихся и организации зубоврачебной помощи в школах // Зубоврачебный вестник. — 1900. — № 6. — С. 303-319. 14. Лукомский И.Г. Предупреждение кариеса зубов с помощью местной флюоризации // Стоматология. — 1946.— № 2. — С. 10-13. 15. Лукомский И.Г. Противокариозная флюоризация.— М.: Медгиз, 1955. — 53 с. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

168

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Ë.Ð. ÑÀÕÀÏÎÂÀ, Ð.Ô. ÀÊÁÅÐÎÂ, Å.Â. ÏÓÇÀÊÈÍ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

616.314-073.75: 616.34-079.4

Îïòèìèçàöèÿ ëó÷åâûõ ìåòîäîâ èññëåäîâàíèÿ â äèôôåðåíöèàëüíîé äèàãíîñòèêå ïàòîëîãèè âåðõíåãî ýòàæà æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà

Ñàõàïîâà Ëèëèÿ Ðóñòåìîâíà ñîèñêàòåëü êàôåäðû ëó÷åâîé äèàãíîñòèêè 420012, ã. Êàçàíü, óë. Ìóøòàðè, ä. 11, òåë. 8-904-763-84-33

Авторами представлена программа и алгоритмы комплексной лучевой диагностики, способствующие дифференциации заболеваний, функциональных нарушений, пороков развития, опухолевых поражений пищевода, желудка, стенозов пилородуоденальной зоны различного генеза. Ключевые слова: верхний этаж желудочно-кишечного тракта, патология, лучевая диагностика.

L.R. SAHAPOVA, R.F. AKBEROV, E.V. PUZAKIN Kazan State Medical Academy

Optimization of radiological methods the differential diagnosis of pathology of the upper floors of the gastrointestinal tract The authors have presented the program and the algorithms complex radiation diagnosis, contributing to the differentiation of diseases, functional disorders, developmental defects, cancer lesions of the esophagus, stomach, stenosis of pyloroduodenal areas of different genesis. Keywords: the top floor of the gastrointestinal tract, pathology, radiation diagnosis.

Патология желудочно-кишечного тракта занимает одно из первых мест в структуре заболеваний человека (5, 18-23), причем немалая часть заболеваний этой системы приходится на долю различных поражений пищевода (1, 5, 7, 26). Основными клиническими симптомами заболеваний, аномалий развития, функциональных нарушений, опухолевых поражений пищевода, пищеводно-желудочного перехода, верхнего этажа желудка являются дисфагия, орофарингеальная дисфагия, изжога, боли за грудиной, в эпигастрии рвота, одинофагия, кровотечения (1-8). Различают двигательную дисфагию — нарушение моторики пищевода и механическую — вследствие стеноза пищевода различного генеза. Причины двигательной дисфагии: ахалазия кардии, склеродермия пищевода, диффузный спазм. Механическая дисфагия обусловливается стенозами, наружными сдавлениями. Самая частая причина механической дисфагии — рак пищевода — поздний клинический симптом, указывающий, что от 50 до 75% просвета пищевода заполнена опухолью (15). Регургитация и гиперсаливация возникают при полной обструк-

ции пищевода опухолью, при орофарингеальной дисфагии центрального генеза (1, 12). Кровотечения могут быть обусловлены первичными язвами пищевода, рефлюкс-эзофагитами, осложненными язвами, язвенно-некротическими эзофагитами, грыжей пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД), варикозным расширением вен пищевода, синдромом Маллори — Вейса, дивертикулитами, осложненными изъязвлением, раковым поражением пищевода (1-8, 12). Ведущими клиническими симптомами ахалазии, склеродермии, пищевода Баррета, синдрома Пламмера — Винсона являются дисфагия, изжога, боли за грудиной (1, 26). Рак пищевода в структуре всех злокачественных новообразований составляет 2-3% (1-8, 20, 24, 25, 27, 28, 35). К предопухолевым заболеваниям пищевода относятся: синдром Пламмера — Винсона, ожоговые стриктуры пищевода, ахалазия пищевода, пищевод Баррета, хронические эзофагиты. У 10% больных с синдромом Пламмера — Винсона развивается рак пищевода. Наиболее значимым фактором в развитии

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г. цилиндроклеточной метаплазии является гастроэзофагеальнорефлюксная болезнь (ГЭРБ). У 6-12% больных с ГЭРБ развивается пищевод Баррета (ПБ) (12). Риск развития аденокарциномы на фоне ПБ в 30-125 раз выше, чем в популяции. Частота сочетания ПБ и стриктур пищевода от 30 до 80%. У 40% больных с ПБ наблюдаются изъязвления, а у 10-12% — развивается рак пищевода (РП). В связи с вышеизложенным необходимо выделение группы риска и диспансерного наблюдения с проведением рентгеноэндоскопического исследования и морфоверификацией биоптатов (1-11, 20). В России и странах СНГ самая высокая частота рака желудка (РЖ) в общей структуре онкологических заболеваний — 12,7% (16, 27). Более чем у 75% первично выявленных больных РЖ заболевание регистрируется в III и IV стадиях, 58% больных с впервые установленным РЖ умирают в течение первого года наблюдения (27). В последнее десятилетие отмечается смещение акцентов в морфогенезе РЖ в сторону увеличения диффузных и смешанных форм (8, 9, 14, 18, 19, 34). Эндофитный рак желудка (ЭРЖ) составляет до 82% новообразований желудка. Исследования последних десятилетий свидетельствуют о возрастании частоты рака проксимального отдела желудка (38-42%) с распространением опухолевого процесса на пищевод (в 70-84%) (21-23). Положение усугубляется отсутствием патогномоничных клинических проявлений РЖ, язвенной болезни, первичноязвенных форм РЖ, схожестью клинических симптомов с первичным гипертрофическими пилоростенозом (ПГПС) у взрослых, болезнью Крона, Менетрие, рубцово-язвенным стенозами пилоруса, постбульбарными язвенными стенозами, первичными и вторичными опухолями двенадцатиперстной кишки вследствие прорастания опухоли головки поджелудочной железы (3, 5, 6, 7). Дифференциальная диагностика онкологических и неонкологических заболеваний желудка, пилородуоденальной зоны, хронической дуоденальной непроходимости, протекающих с аналогичной клинической симптоматикой, своевременное и адекватное лечение — актуальная проблема гастроэнтерологии, гастроэнтероонкологии, лучевой диагностики. Отсутствие патогномоничных клинических проявлений стенозов пилородуоденальной зоны различного генеза требует стандартизации, оптимизации, разработки программ, алгоритмов лучевой диагностики с использованием рентгенологического, эндоскопического (с морфоверификацией биоптатов) методов, УЗ-технологий, РКТ, при необходимости МРТ (1, 10, 11, 14, 18, 32). Целью исследования явилась разработка программы, алгоритмов комплексного клинико-лучевого исследования в дифференциальной диагностике патологии пищевода, желудка, пилоропанкреатодуоденальной зоны у больных с заболеваниями верхнего этажа желудочно-кишечного такта. Материалы и методы исследования Проанализированы данные результатов комплексного клинико-лучевого исследования за период 2000-2008 годы 7850 больных (мужчин — 4100, женщин — 3750) в возрасте от 20 до 70 лет с патологией верхнего этажа желудочно-кишечного тракта. Детей в возрасте от 2 до 7 лет было 360. Обследование больных проводилось согласно программе и алгоритмам (рис. 1 и 2), разработанным Р.Ф. Акберовым [1-8]. Объем проведенных лучевых методов исследования представлен в таблице 1.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

169

Таблица 1. Объем проведенных лучевых методов исследования Методы лучевого исследования

Число больных абс.

Рентгеноэндоскопия пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки

7850

100%

2-этапное рентгенофармакоэндоскопическое исследование желудка

4406

56,2

УЗИ желудка, наполненного водой

369

4,6

Различные модификации рентгеновской компьютерной томографии желудка

957

12,3

УЗИ шеи, органов брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза

1063

13,6

РКТ шеи, органов грудной полости

1518

19,2

МРТ желудка, наполненного водой

1,1

Частота клинических проявлений у больных с заболеваниями верхнего этажа желудочно-кишечного тракта представлена в таблице 2.

Таблица 2. Частота клинических проявлений у больных с заболеваниями верхнего этажа желудочно-кишечного тракта Клинические проявления

Количество больных абс.

Дисфагия

3462

42,8

Изжога

7222

92,0

Боли за грудиной, в эпигастрии с иррадиацией в плечо, шею, лопатку, спину

3684

47,0

Поперхивания при приеме жидкой пищи

928

11,8

Одинофагия

785

10,4

Эзофагодиния

157

2,0

Боли в эпигастрии, связанные и несвязанные с приемом пищи

4590

55,2

Кровотечения в анамнезе

920

11,7

Похудание

1900

24,2

Чувство переполнения желудка после приема небольшого количества пищи, рвоты

706

8,9

Частота основных клинических симптомов рака верхнего этажа отдела желудка различной исходной локализации патологического процесса представлена в таблице 3.

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Таблица 3. Частота основных клинических симптомов рака верхнего этажа отдела желудка, различной исходной локализации патологического процесса

Программа комплексной клинико-лучевой диагностики заболеваний, пороков развития, функциональных нарушений, опухолевых поражений пищевода, желудка, пилородуоденальной зоны I. При наличии жалоб на дисфагию, изжогу, боли за грудиной, в эпигастрии, срыгивания, поперхивание, рвоту, кровотечение для дифференциации верхней, средней, нижней экстраинтраэзофагеальной дисфагии, обусловленной различными заболеваниями (загрудинный зоб, рак щитовидной железы, лимфаденопатия шеи, ценкеровский дивертикул, ахалазия ВПС, ахалазия кардии, эзофагоспазм, нарушения глотания, обусловленные миастенией, сирингомиелией, опухоли вилочковой железы, нарушения иннервации ВПС у больных с ОНМК, сдавление пищевода аномальными артериями, двойной дугой аорты, декстропозиция аорты, доброкачественные и злокачественные опухоли пищевода, кистозная форма удвоения пищевода, стриктуры пищевода, полип пищеводно-желудочного перехода, пролапс слизистой пищевода в желудок, болезнь Крона, эзофагиты, язвы пищевода, ГЭРБ, ГПОД, варикозное расширение вен пищевода, склеродермическая эзофагопатия, синдром Маллори — Вейса, синдром Пламмера — Винсона) производится традиционное рентгеноэндоскопическое исследование пищевода, желудка с морфоверификацией биоптатов, рентгенография органов грудной клетки в двух проекциях, УЗИ щитовидной железы, при необходимости РКТ. В диагностике кистозной формы удвоения пищевода наиболее информативной является РКТ. Это позволяет в 98±3% установить правильный диагноз. II. При диагностике рака верхнего этажа желудка с возможным прорастанием пищевода производится УЗИ желудка, наполненного водой (с предварительным исследованием натощак), двухэтапное фармакорентгеноэндоскопическое исследование желудка с производством полиграмм желудка (для выявления признаков эндофитного рака, симптома «плавающей дощечки», плоской вогнутой дуги, аперистальтической зоны), с морфоверификацией биоптатов, УЗИ органов брюшной полости. Для установления глубины опухолевого поражения, распространенности, стадии, вовлечения в процесс соседних органов и тканей производится РКТ с пневмоконтрастированием желудка. Частота рака верхнего этажа желудка с прорастанием терминального отдела пищевода составила 42% из всех локализаций рака желудка, частота прорастания пищевода — 68%. Традиционное рентгеноэндоскопическое исследование в сочетании с УЗ технологиями, пневмогастрокомпьютерной томографией — высокоэффективные методы диагностики рака верхнего этажа желудка с прорастанием терминального отдела пищевода. При значительном стенозе пищевода из-за невозможности эндоскопического исследования решающими являются рентгенологические, ультразвуковые и КТ методы исследования. III. Для диагностики эндофитного рака желудка с подслизистой инфильтрацией бластоматозного процесса, частота которого 80%, характеризующегося длительным бессимптомным течением, отсутствием изменений на поверхности слизистой желудка, производится УЗИ желудка, наполненного водой, дополняемое КТ пневмографией или различными его модификациями. УЗ и КТ симптоматика эндофитного рака желудка с внутристеночным распространением опухолевой инфильтрации: 1. Сохранение в процессе динамического РКТ пневмосканирования желудка стабильного локального утолщения (более 8 мм) его стенок (или одной стенки) протяженностью 5-6 см и более, подтверждаемого УЗИ. 2. Картина более умеренного и равномерного утолщения стенок желудка или диффузного резко выраженного утолще-

170

Клинические симптомы

Встречаемость, %

Дисфагия

89,4

Общая слабость

86,8

Боли

77,4

Похудание

77,4

Понижение кислотности желудочного сока

754,5

Рвота

60,2

Желудочный дискомфорт

59,9

Анемия

47,5

Ускоренная СОЭ

30,9

Икота

4,5

С жалобами на дисфагию обратились 3462 (42,8%) из 7850 пациентов. Наибольшая частота дисфагии (от 63 до 98%) наблюдалась у больных раком пищевода, эзофагитами, недостаточностью кардии, ГЭРБ, ГПОД, стриктурами пищевода различного генеза, дивертикулами Ценкера, эпифренальными дивертикулами, осложненными дивертикулитом, ахалазией пищевода (наиболее часто II-IV стадии), у пациентов с лейомиомами, раком верхнего этажа желудка с инфильтрацией и стенозом терминального отдела пищевода. Изжога отмечалась у 7673 (98%) пациентов. Боли за грудиной, в эпигастрии с иррадиацией в плечо, шею, лопатку, спину отмечались у 3684 (47%) из 7850 больных и были обусловлены раком пищевода, пептическими язвами, дивертикулитами, ахалазией II-IV стадии, эзофагитами, ГПОД, рефлюкс-эзофагитами, раком верхнего этажа желудка с прорастанием терминального отдела пищевода, язвами желудка, луковицы 12-перстной кишки. Поперхивания при приеме жидкой пищи отмечали 928 (11,8%) пациентов и были обусловлены III-IV стадией рака пищевода, фарингоэзофагеальной ахалазией, дисфункцией верхнего пищеводного сфинктера у больных ОНМК, сирингомиелией, сирингобульбией, компрессией внутригрудным зобом. Мучительная отрыжка, приступообразно длящиеся по 5-6 часов, некупируемые дисфагии наблюдались у 31% больных с ГПОД. Рвота, тошнота наблюдались у 4,7% у больных с фиксированной ГПОД. Наиболее частой причиной рвоты были стенозы пилородуоденальной зоны различного генеза. Одинофагия наблюдалась у 785 (10,4%) больных, эзофагодиния — у 157 (2%) больных с раком пищевода, функциональными расстройствами, ахалазией, эзофагитами, пептическими стриктурами, пептическими язвами, ГЭРБ, варикозным расширением вен пищевода, пищеводом Баррета. Боли в эпигастрии, связанные и несвязанные с приемом пищи, отмечены у 4590 (55,2%) больных, причины которых были установлены при рентгеноэндоскопическом исследовании пищевода, желудка и 12-перстной кишки. Кровотечения в анамнезе отмечены у 920 (11,7%), природа их установлена лишь в 8%. Похудание отмечали 1900 (24,2%) больных. Чувство переполнения желудка после приема небольшого количества пищи отмечали 706 (8,9%) пациентов. Согласно данным рентгеноэндоскопии, они были обусловлены скиррозным раком желудка, стенозами пилородуоденальной зоны различного генеза, гипоатонией желудка.

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. ния (более 15-20 мм) с сужением просвета желудка при РКТ и УЗИ. 3. Отображение на РКТ сканнограммах (подтверждаемых УЗИ) желудка (выявляемого и при тугом заполнении желудка бариевой взвесью) инфильтративного вала, окружающего изъязвление — картина классического блюдцеобразного рака (эндофитно-инфильтративного рака желудка).

171

структуры, метастазов в печень, полученные при комплексном УЗ и РКТ исследовании, свидетельствуют о I-II стадии эндофитного рака желудка. В качестве обязательного исследования перед УЗИ, РКТ должно проводиться традиционное рентгенологическое исследование с тугим заполнением желудка с прицельной биопсией под контролем УЗИ.

Таблица 5. Нозология патологии желудка, пилородуоденальной зоны у обследованных больных с заболеваниями верхнего этажа желудочно-кишечного тракта

Таблица 4. Нозологические формы патологии пищевода у 7850 больных с заболеваниями верхнего этажа желудочно-кишечного тракта Количество больных Патология пищевода абс.

Рак пищевода

450

6,7

Дивертикулиты пищевода:

0,89

Дивертикул Ценкера

Эпифренальный дивертикул Дивертикул грудного отдела пищевода

Патология желудка, пилородуоденальной зоны Полип желудка

Количество больных абс.

1,02

Лейомиома желудка

120

1,51

Язвенная болезнь желудка

500

6,36

0,1

Эрозивный гастрит

1000

12,7

0,2

0,5

0,59

Первичный гипертрофический стеноз привратника у взрослых Болезнь Менетрие

0,5

Болезнь Крона желудка

0,2

Ригидный пилороантральный гастрит

0,5

Язвенная болезнь луковицы 12-перстной кишки

250

3,1

Функциональные расстройства пищевода

1200

15,2

Ахалазия

178

2,2

Халазия кардии

110

1,4

Эзофагиты

300

3,08

Постбульбарные язвы 12-перстной кишки

0,3

ГЭРБ

500

6,3

Эрозивный дуоденит

170

0,1

ГПОД

169

1,6

Мегадуоденум

0,2

Пептические язвы пищевода

0,2

Болезнь Крона 12-перстной кишки

0,1

Дивертикул 12-перстной кишки

237

3,02

Артериомезентериальная компрессия

0,6

Доброкачественные опухоли пищевода:

0,91

Полипы

0,2

Кольцевидная поджелудочная железа

0,1

Трейциты

0,5

Дивертикулы желудка

0,5

лейомиомы

0,71

Стриктура пищевода

0,2

Пищевод Крона

0,02

Пищевод Баррета

0,4

0,05

0,01

Первичный рак 12-перстной кишки

0,2

Стенозы пилородуоденальной зоны: — рубцово-язвенные

133

1,7

0,2

— раковые стенозы

167

0,1

Рак головки поджелудочной железы с прорастанием 12-перстной кишки, желудка

0,5

Гипотония, атония желудка

253

2,8

Всего

4406

56,2

Варикозное расширение вен пищевода

0,69

Синдром Меллори — Вейса

Склеродермическая эзофагопатия

0,8

Синдром Пламмера — Вилксона

0,65

Удвоение пищевода

Кардиоваскулярные конфликты

0,2

3444

43,8

Всего

Удвоения желудка Двойная луковица 12-перстной кишки

Небольшая протяженность подслизистой инфильтрации (3-4 см), утолщение стенки желудка более 8-10 мм, отсутствие признаков распространения опухолевого процесса на соседние

IV. Для дифференциации первично-язвенного, инфильтративно-язвенного рака, доброкачественной язвы желудка первым этапом является традиционное рентгеноэндоскопическое исследование с многопольной биопсией с последующим проведением УЗИ, УЗИ с ЦДК желудка и при необходимости РКТ.

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

172

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Рисунок 1. Алгоритм лучевых методов исследования пищевода у больных группы риска ,

)

(

, (

)

1-4 ;

, ,

; ;

( ,

) ,

, ,

Рисунок 2. Алгоритм лучевых методов исследования в диагностике патологии желудка и пилоропанкреатодуоденальной зоны 11 ,

, -

(

: -

— -

12-

, 12-

V. При диагностике развитых (экзофитных) форм рака желудка и установлении анатомических форм, локализации, глубины поражения, стадии производится традиционное рентгеноэндоскопическое исследование с морфоверификацией биоптатов. Высокоинформативными являются УЗИ, УЗИ с ЦДК желудка, наполненного водой, УЗИ всех паренхиматозных органов. Для

установления стадии, распространенности рака желудка производится РКТ. VI. Для дифференциальной диагностики стенозов пилоропанкреатодуоденальной зоны с учетом рабочей классификации, разработанной Р.Ф. Акберовым (1994) (первичные органические стенозы: рубцово-язвенный пилоростеноз, первичный

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г. гипертрофический пилоростеноз у взрослых, осложненный множественными язвами, стенозы, обусловленные язвами луковицы, постбульбарными язвами, опухолевые пилоростенозы, функциональные; вторичные: первичный рак двенадцатиперстной кишки, рак головки поджелудочной железы с прорастанием двенадцатиперстной кишки, хроническая дуоденальная непоходимость различного генеза (кольцевидная поджелудочная железа, артериомезентериальная компрессия, врожденный гипертрофический стеноз привратника у новорожденных, мембрана желудка, различные формы пороков развития двенадцатиперстной кишки, «псевдотуморозный головчатый» панкреатит, болезнь Крона двенадцатиперстной кишки, болезнь Крона желудка, мегадуоденум, ахалазия двенадцатиперстной кишки) исследование начинается с двухэтапного фармакологического, рентгенологического и эндоскопического исследования с тугим заполнением, полиграфией желудка, с приемом через 30 минут газообразующей смеси, позволяющие установить анатомические причины стенозов пилородуоденальной зоны. Вторым этапом является УЗИ с заполнением желудка водой с изучением времени первичной эвакуации из желудка, периода полувыведения. Релаксация подковы двенадцатиперстной кишки, наступающая через 30 минут после приема дибазола, инъекции метацила позволяют выявить рентгеносемиотику постбульбарной язвы, первичного рака двенадцатиперстной кишки, рака головки поджелудочной железы с прорастанием двенадцатиперстной кишки. УЗИ в сочетании с РКТ позволяют провести дифференциацию рака двенадцатиперстной кишки, головки поджелудочной железы с прорастанием двенадцатиперстной кишки, ракового пилоростеноза. УЗИ желудка, наполненного водой, традиционное рентгеноэндоскопическое исследование в сочетании с эндоскопией позволяют диагностировать доброкачественные эпителиальные и неэпителиальные опухоли желудка. Разработанная и внедренная в клиническую практику Программа позволяет в 98±2% случаев установить правильный диагноз, подтвержденный цитогистологическими исследованиями и результатами оперативных вмешательств. Алгоритмы лучевых методов исследования пищевода, желудка и пилородуоденальной зоны представлены на рис. 1. Нозологические формы патологии пищевода у 7850 больных с заболеваниями верхнего этажа желудочно-кишечного тракта, патологии желудка, пилородуоденальной зоны представлены в таблице 4. Патология желудка, пилородуоденальной зоны у обследованных больных представлена в таблице 5. Выводы 1. В диагностике заболеваний, функциональных расстройств, нейромышечой патологии, пороков развития, добро- и злокачественных опухолей, предраковых состояний пищевода с аналогичными клиническими проявлениями наиболее информативны традиционные рентгенологические исследования, позволяющие установить точный диагноз в 87+3,0% (р<0,001) случаев, а рентгеноэндоскопия с морфоверификацией биоптатов — в 92+4,0% (р<0,001) случаев. 2. Двухэтапное рентгенофармакоэндоскопическое исследование с морфоверификацией биоптатов, с беззондовой релаксационной дуоденографией в сочетании с УЗИ желудка, наполненного водой, РКТ с пневмосканированием в 98+1,5% (р<0,001) случаев позволяет провести дифференциацию заболеваний, предраковых состояний, функциональных расстройств, пороков развития, доброкачественных и злокачественных эндо- и экзофитных опухолей, доброкачественных язв, первично-язвенных форм рака желудка, стенозов пилородуоденальной зоны различного генеза.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

173

3. Разработанные и внедренные в клиническую практику программа и алгоритмы лучевых методов исследования позволяют в 98+2% (р<0,001) случаев провести дифференциацию заболеваний, функциональных расстройств, пороков развития, предраковых состояний, опухолевых поражений пищевода, пищеводно-желудочного перехода, желудка, гепатопилородуоденальной зоны, двенадцатиперстной кишки. 4. УЗ-технологии (УЗ-исследование желудка натощак, после наполнения водой, УЗИ с ЦДК) в сочетании с КТпневмосканированием желудка позволяют в 96+1,5% (р<0,001) диагностировать доброкачественные опухоли, эндофитные, экзофитные формы рака желудка, установить распространенность опухолевого процесса на соседние органы и ткани, визуализировать метастазы в печень, почки лимфоузлы, инвазию нижней половой вены. 5. Традиционное рентгеноэндоскопическое исследование с многопольной биопсией позволяет дифференцировать доброкачественные хронические изъязвления желудка с первично язвенным раком. При динамическом УЗ-исследовании после медикаментозной терапии при раковом изъязвлении нарастает подслизистый бластоматозный инфильтрат, а при доброкачественной язве возникает рубец; многопольная биопсия под контролем УЗИ с морфоверификацией подтверждает диагноз. ЛИТЕРАТУРА 1. Акберов Р.Ф. Алгоритм комплексной клинико-лучевой диагностики заболеваний, функциональных нарушений, предраковых состояний, опухолей, пороков развития пищевода / Р.Ф. Акберов, Р.Г. Нургалеев, Л.Р. Сахапова, А.З. Шарафеев // Каз. мед. журнал — 2009. — Т. ХС. — № 2. — С. 296-297. 2. Акберов Р.Ф. Возможности рентгеновской компьютерной томографии в дифференциальной диагностике изъязвлений желудка / Р.Ф. Акберов, А.Н. Горшков // Сб. научн. трудов КГМА. — 1996. — Т. 1. — С. 18-24. 3. Акберов Р.Ф. Диагностический алгоритм рентгенологических и эндоскопических методов исследования в раннем выявлении эндофитного рака желудка / Р.Ф. Акберов, А.Н. Горшков, Р.М. Тазиев // Тр. клинического онкологического центра. — Казань, 1996. — Т. 1. — С. 102-106. 4. Акберов Р.Ф. Интегральное рентгеноэндоскопическое исследование в диагностическом алгоритме «малого» инфильтративного рака желудка / Р.Ф. Акберов, А.Н. Горшков // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, проктологии. — 1996. — Т. 6. — № 3. — С. 51-58. 5. Акберов Р.Ф. Комплексная клинико-лучевая диагностика заболеваний, функциональных нарушений, пороков развития, опухолевых поражений желудочно-кишечного тракта, кишечной непроходимости у взрослых и детей: руководство для врачей / Р.Ф. Акберов, Р.Г. Нургалеев, Л.Р. Сахапова и др. — Казань, 2010. — 379 с. 6. Акберов Р.Ф. Комплексная рентгеноэндоскопическая диагностика предраковых изменений слизистой оболочки и «малого» инфильтративного рака желудка / Р.Ф. Акберов, М.К. Михайлов, А.Н. Горшков // Вестник рентгенологии и радиологии. — 1992. — № 1. — С. 76-77. 7. Акберов Р.Ф. Лучевые методы исследования в дифференциальной диагностике заболеваний, пороков развития, опухолевых поражений пищевода, желудка, пилородуоденальной зоны с аналогичными клиническими проявлениями / Р.Ф. Акберов, К.Ш. Зыятдинов, Р.Г. Нургалеев, Л.Р. Сахапова, А.З. Шарафеев, Р.Г. Мингазов // Каз. мед. журнал. — 2009. — № 1. — С. 1-11. 8. Акберов Р.Ф. Рентгеноэндоскопическая семиотика и диагностический алгоритм эндофитного рака желудка / Р.Ф. Акберов, А.Н. Горшков // Вестник рентгенологии и радиологии. — 2001. — № 4. — С. 69-74. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

174

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

À.Â. ÒÐÅÒÜßÊÎÂ, Â.Ï. ÒÐÅÒÜßÊÎÂ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

615.06 616.833.5:616.833.5

Òàêòè÷åñêèå îøèáêè àìáóëàòîðíîãî ëå÷åíèÿ ìèîôàñöèàëüíîé è íåâðîïàòè÷åñêîé áîëè ó ïàöèåíòîâ ñ ïîÿñíè÷íî-êðåñòöîâîé ðàäèêóëîïàòèåé

Òðåòüÿêîâ Âëàäèìèð Ïàâëîâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû íåâðîëîãèè è ðåôëåêñîòåðàïèè 420110, ã. Êàçàíü, ïð. Ïîáåäû, ä. 35á, òåë. (843) 228-74-51

В статье приведен краткий исторический анализ этиологии и патогенеза пояснично-крестцовой радикулопатии, данные клинического, нейроортопедического, КТ и МРТ обследования 180 больных с острыми и хроническими корешковыми и некорешковыми люмбоишиалгическими синдромами. Проведены клинико-нейровизуализационные сопоставления миофасциальной и нейропатической боли после стандартной терапии ненаркотическими анальгетиками, нестероидными противовоспалительными препаратами и миорелаксантами без применения эпидуральных блокад, антидепрессантов, антиконвульсантов, мануальной и тракционной терапии. Ключевые слова: миофасциальная, нейропатическая боль, радикулопатия.

A.V. TRETJAKOV, V.P. TRETJAKOV Kazan State Medical Academy

Tactical errors outpatient treatment of miofascial and neuropathic pain in patients with the lumbosacral radiculopathy The article gives a brief historical analysis of the etiology and pathogenesis of lumbosacral radiculopathy, clinical, neuroorthopedic, CT and MRI examinations 180 patients with acute and chronic radicular and nonradicular lyumboishialgical syndromes. It was conducted clinical and neuroimaging comparison myofascial and neuropathic pain after standard therapy, non-narcotic analgesics, nonsteroidal anti-inflammatory drugs and muscle relaxants without the use of epidural block, antidepressants, anticonvulsants and manual traction therapy. Keywords: myofascial, neuropathic pain, radiculopathy.

По данным ВОЗ [1, 2] и Национального центра статистики здоровья США [3], боль в нижней части спины (БНС) занимает одно из ведущих мест среди причин амбулаторного визита к врачу и нетрудоспособности у лиц различного возраста и требует громадных материальных затрат по оказанию медицинской помощи [4]. Анализ проведенных лабораторноинструментальных исследований, установленных диагнозов и проводимого амбулаторного лечения больных трудоспособного возраста в 10 городских поликлиниках 10 городов РФ выявил слабое знание поликлиническими врачами диагностики и алгоритмов лечения БНС [5, 6]. К острой боли относят все случаи, продолжительность которых не превышает 6 недель. В тех случаях, когда нарушенная

регенерация поврежденных корешков не восcтановлена, боль принимает хроническое течение — от 1 до 6 мес. [7]. В случаях бирадикулярного повреждения корешков L5 и S1 парамедианными грыжами межпозвонкового диска (ГМД) LV — S1 , сочетающихся с тяжелыми и распространенными миодистрофическими изменениями мышечного ансамбля пельвиомембральной области (ПМО) хронический болевой синдром (ХБС) затягивается в среднем на 4-6 мес. [8]. В патогенезе невральных осложнений дегенеративных заболеваний позвоночника лежат: дискорадикулярный, артрорадикулярный и дискодуральный конфликты, асептиковоспалительные процессы, гипертрофия желтых связок, развитие стеноза позвоночного канала [9, 10, 13, 24, 26]. В случаях диско-

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г. радикулярного конфликта при парамедианных и латеральных грыжах возникает анталгическая миофиксация позвоночника, устранение которой миорелаксантами может провоцировать в момент непрогнозированного движения одностороннюю, интенсивную, пронизывающую или стреляющую корешковую боль в зону дерматома (или склеротома). Возникают характерные парестезии или гиперестезии в зоне дерматома пораженного корешка с возможным развитием слабости, атрофии мышц голени, выпадения медиоплантарного и ахиллова рефлексов при поражении корешка S1, при поражении корешков L3 и L4 может наблюдаться выпадение коленного рефлекса [8, 11, 12, 13]. Согласно нейровизуализационным исследованиям [9, 10, 26] ГМД поясничного уровня вызывают разные варианты повреждения невральных структур: селективное поражение ДМ или корешка, возможное их сочетанное поражение. При МРТ исследованиях было выявлено, что селективные деформации ДМ чаще вызываются парамедианными грыжами LV — S1 совместно с протрузией вышележащих поясничных дисков. В миофасциальном альгическом синдроме (МАС) ПМО условно выделены корешковая и некорешковая, острая и хроническая люмбоишиалгии [24]. Для пациентов с ГМД LV — S1 характерен быстрый (трехлетний) переход люмбоишиальгии (ЛИ) в радикулопатию S1, тогда как при ГМД L1V — LV наблюдается более 5-летний стаж перехода ее в корешковую люмбоишиалгию (КЛИ). При поясничном остеохондрозе к ноцицептивным хроническим болевым (вертебральным, миофасциальным и корешковым) синдромам может присоединяться болевые синдромы, обусловленные корешковой и туннельной невропатией (седалищной, бедренной, половой, малоберцовой), получившей название периферическая невропатическая боль (НеБ) [7, 14, 15, 18]. НеБ проявляется разнообразным сочетанием позитивных (аллодиния, гипералгезия) и негативных (гипестезия) сенсорных симптомов. Особенностью этого типа боли является то, что она плохо поддается терапии традиционными обезболивающими средствами, такими как ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Наиболее эффективными для лечения НеБ признаны антиконвульсанты и антидепрессанты. Однако, как показывает практика, эти препараты составляют лишь 20% всех врачебных назначений, а в остальных случаях необоснованно длительно применяются НПВП и простые анальгетики. Кроме собственно боли, у пациентов, как правило, нарушается сон, развиваются депрессия и тревога, снижается работоспособность и качество жизни. Большинство таких больных посещает не одного и даже не двух врачей, прежде чем получат адекватную помощь. При этом около 80% из них испытывают боль дольше года, до своего первого обращения к специалисту и получению адекватной помощи. [15]. НеБ сохраняется и в отдаленном периоде после дискэктомии, известная как (filed back surgery syndrome) болезнь прооперированного позвоночника [13, 16]. Цель исследования: установить тактические ошибки амбулаторного лечения миофасциального алгического синдрома и невропатической боли, приведшие к хронизации радикулопатии. Материалы и методы исследования Материалом исследования послужили результаты клинического вертеброневрологичекого и нейровизуализационного обследования 180 «трудных» амбулаторных больных, проведенного с 2005 по 2011 г. Безуспешное стандартное лечение у 100 пациентов КЛИ с дискорадикулярными конфликтами (L3, L4, L5, S1 корешков) послужило основанием для лечащих врачей

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

175

рекомендовать нейрохирургическое лечение. Другим 80 пациентам с задержкой регресса вертебрального и миофасциального болевых синдромов назначали консультацию нейрохирурга и прогнозировали инвалидность. Мужчины составили 50,5%, женщины — 49,5% от всех обследованных. Средний возраст мужчин и женщин колебался в пределах 30-59 лет. По продолжительности КЛИ пациенты были разделены на 2 группы. В первую группу включены 40 больных с острой радикулярной болью. Вторую группу составили 60 больных с хронической радикулалгией. В качестве контроля были взяты 80 пациентов идентичного возраста, из них у 20 человек имелась острая ЛИ (3-я группа), у 60 других (4-я группа) отмечена хроническая ЛИ. Всем больным проводилась обзорная спондилография. Нейровизуализация состояния дегенеративно измененных структур ПДС и выраженность стеноза ПК проводилась на компьютерном томографе (КТ) СТ РАСЕ фирмы General Elektric и мультиспиральном КТ GE hiSpeed NX/i. При обследовании больных оценивалась исходная интенсивность спонтанной, локальной и отраженной боли, вызванной тестами давления, вибрационной отдачи и растяжения. Оценка интенсивности боли проводилась самим пациентом с использованием визуальной аналоговой и вербальной ранговой шкал (ВАШ и ВРШ), отражающих степень нарастания боли в баллах [7, 14, 15, 16, 17]. Клиническая оценка признаков НеБ проводилась с использованием общепризнанного вопросника DN4 [7, 15, 17]. Оценка вертебрального, миофасциального люмбоишилгического, корешкового и туннельного невропатического синдромов проводилось по общепринятой методике вертеброневрологического обследования с использованием специальных коэффициентов и степени выраженности проявлений в баллах [13]. Локальная болезненность и отраженная боль из МФТП оценивалась тензоальгиметром В.П. Веселовского [11]. Исследование и оценка состояния скелетных мышц и уплотненных миофасциальных триггерных пунктов (МФТП) проводилась пальпаторно [20, 21,22,23, ] и миотонометром Г.А. Иваничева [19]. Выраженность индекса миофасциального альгического синдрома (ИМАС) оценивалась нами суммой баллов следующих 7 показателей: выраженности болевого синдрома (ВБС), показателя мышечного тонуса (ПМТ), МФТП, показателя толерантности боли к давлению (ПТБ), продолжительность боли после давления (ПБ), степень иррадиации боли (СИ), выраженности показателей симптомов натяжения. Выраженность вертебрального болевого синдрома (ВБС) определялась в баллах по степени ограничения подвижности позвоночника в сагиттальной и фронтальной плоскостях, степени выраженности спонтанной и вызванной техникой Ласега боли в спине. Для выявления достоверности различий выборочных долей в исследуемых группах больных использовался t — критерий Стьюдента. Продолжительность дорсалгии с дальнейшим развитием ЛИ или КЛИ у обследованных пациентов значительно варьировала: от 4,6 до 27,9 месяцев. Острая ЛИ продолжалась от 2 недель до 1 месяца, хроническая ЛИ — от 1,5 до 19,8 месяцев. Острая КЛИ продолжалась от 2.5 недель до 1,5 месяцев, хроническая — от 1,5 до 3 месяцев. Средняя продолжительность дорсалгии у женщин составила 16,3 года, у мужчин — 19,3 года. Продолжительность последнего обострения в группе хронической ЛИ была в среднем — 5,1 мес., превышая на 2,3 мес. продолжительность обострения хронической КЛИ (2,7 мес.). Продолжительность обострения острой ЛИ составила в среднем 3,25 недели. Она была на 1 неделю короче КЛИ (4,25 недели). Продолжительность последнего обострения среди

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

176

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Таблица 1. Показатели индекса МАС у обследованных (в баллах) 1 группа

2 группа

3 группа

4 группа

M+m

P1-2

P1-3

P1-4

1. ВБС

8,5+1,3

6,7+2,5

5,3+0,5

4,6+1,3

<0,05

<0,01

2. ПМТ

2,8+0,3

2,7+0,2

2,4+0,1

2,3+0,4

>0,05

<0,01

3,0

Показатели МАС

3. КМФТП

Достоверность

4. ПТБ

2,6+0,2

1,9+0,1

1,8+0,1

>0,05

<0,05

<0,01

5. ПБ

2,7+0,2

2,5+0,1

2,3+0,2

2,2+0,2

>0,05

<0,05

<0,01

6. СИ

2,8+0,3

2,6 +0,2

1,9+0,1

1,5+ 0,1

>0,05

<0,05

<0,01

7. ПСН

2,9+0,3

2,7+0,2

1,5+0,1

1,4+0,3

>0,05

<0,05

<0,01

Итого

28,3+2,6

22,8+3,7

18,3+3,7

16,8+2,4

>0,05

<0,05

<0,01

Таблица 2. Показатели выраженности болезни в баллах у пациентов с острой и хронической корешковой и некорешковой люмбоишиалгией ПВБ

1 группа n 40

2 группа n 60

3 группа n 20

4 группа n 60

M+m

Достоверность P1-2

P1-3

P3-4

ВБС

3,0+ 0,1

2,6+ 0,1

2,3+0,4

2,2+0,2

<0,05

>0,05

МАС

28.3+2,6

22,8+3,7

18,3+3,7

16,8+2,4

<0,05

<0,01

НеБ

8,9+1,1

8,4+ 0,9

нет

(4,1+1,1)*

>0,05

<0,01

итого

40,2+3,7

34,6+4,6

20,6+4,1

19,0+ 2,6

<0,05

<0,01

>0,05

мужчин и женщин КЛИ достоверно не отличалась (Р >0,05). Сводные данные исходных показателей индекса МАС по группам представлены в таблице 1. Исходя из показателей индекса миофасциального альгического синдрома, приведенных в таблице 2, прослеживается статистически достоверная закономерность его утяжеления от стадии хронической ЛИ к завершающей стадии ХБС остеохондроза — пояснично-крестцовой радикулопатии. В зависимости от суммарной выраженности (в баллах) ВБС, ИМАС и невропатического (корешкового и туннельного) болевых синдромов выделены три степени проявления выраженности болезни (ПВБ): легкая, средняя и тяжелая. ПВБ = ВБС + ИМАС + интенсивность НеБ. При этом за легкую степень тяжести проявления болезни (до 13 баллов) принималось зна-

чение ВБС до 2 баллов, МАС — от 2 до 8 баллов, интенсивность НеБ по ВАШ от 1 до 4 баллов. За среднюю степень ПВБ (до 26 баллов) принималось значение ВБС в 4 балла, ИМАС — от 9 до 18 баллов, интенсивность НеБ по ВАШ и ВРШ от 4 до 6 баллов. За тяжелую степень ПВБ (до 41 балла) принималось значение ВБС от 6 до 10 баллов, МАС — от 19 до 28 баллов, интенсивность НеБ по ВАШ и ВРШ в 7-10 баллов. Результаты обследования показали, что исходные болезненные проявления КЛИ связаны с толерантностью показателей выраженности болезни к стандартному лечению за счет сохранения тяжелой степени тяжести миофасциального алгического синдрома и корешковой НеБ при регрессе проявлений вертебрального БС. Исходные данные приведены в таблице 2.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÑÎÇÄÀÍÎ ËÅÊÀÐÑÒÂÎ, ÊÎÒÎÐÎÅ ÑÍÈÆÀÅÒ ÍÅÃÀÒÈÂÍÛÅ ÏÎÑËÅÄÑÒÂÈß ÈÍÔÀÐÊÒÀ È ÈÍÑÓËÜÒÀ Â Âåëèêîáðèòàíèè ñîçäàíî è ïðîøëî ïåðâûå èñïûòàíèÿ ëåêàðñòâî, ñïîñîáíîå íà 60% ñíèçèòü íåãàòèâíûå ïîñëåäñòâèÿ äëÿ îðãàíèçìà, ïåðåæèâøåãî èíôàðêò èëè èíñóëüò. Îá ýòîì ñîîáùàåò ÈÒÀÐ-ÒÀÑÑ ñî ññûëêîé íà áðèòàíñêóþ Daily Mail. Ðàçðàáîòàííîå íàó÷íîé ãðóïïîé Ëåñòåðñêîãî óíèâåðñèòåòà ëåêàðñòâî ïðåïÿòñòâóåò îòìèðàíèþ êëåòîê ñåðäöà è ìîçãà, íåäîïîëó÷àþùèõ êèñëîðîä â ðåçóëüòàòå çàêóïîðêè ñîñóäîâ. Íîâûé ïðåïàðàò ïðîøåë èñïûòàíèÿ íà æèâîòíûõ è ïðîâåðêó ñ èñïîëüçîâàíèåì ÷åëîâå÷åñêîé êðîâè. «Íàèáîëåå êðèòè÷åñêèì ïîñëå èíôàðêòà èëè èíñóëüòà ÿâëÿåòñÿ âðåìåííîé ïåðèîä â 9-12 ÷àñîâ, êîãäà èììóííàÿ ñèñòåìà îðãàíèçìà çàïóñêàåò ñïåöèàëüíûé çàùèòíî-âîññòàíîâèòåëüíûé ìåõàíèçì, — çàÿâèë ðóêîâîäèòåëü ðàáîò ïðîôåññîð Âèëüãåëüì Øâàáëå. — Ìû íàøëè âîçìîæíîñòü ñ ïîìîùüþ èíúåêöèè àíòèòåë íåéòðàëèçîâàòü åãî è íå ïîçâîëèòü îòòîðãàòü òå êëåòêè, êîòîðûå â òå÷åíèå îïðåäåëåííîãî âðåìåíè áûëè ëèøåíû êèñëîðîäà». Íîâîå ëåêàðñòâî ìîæåò ïîñòóïèòü â ïðîäàæó â òå÷åíèå äâóõ ëåò. Íåäàâíî áðèòàíñêèå ó÷åíûå èçîáðåëè íîâûé òåñò, êîòîðûé ïîçâîëÿåò ëó÷øå îïðåäåëèòü ðèñê âîçíèêíîâåíèÿ ó ÷åëîâåêà ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûõ çàáîëåâàíèé. Ìåòîä, îñíîâàííûé íà àíàëèçå êðîâè, ÿâëÿåòñÿ áîëåå ÷óâñòâèòåëüíûì, ÷åì òå, ÷òî øèðîêî èñïîëüçóþòñÿ ñåãîäíÿ äëÿ îáíàðóæåíèÿ ïîâðåæäåíèé ñåðäå÷íîé ìûøöû. http://www.medlinks.ru

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

177

Î.Ð. ÐÀÄ×ÅÍÊÎ, Î.À. ÔÐÎËÎÂÀ, Ð.È. ÓÒÊÅËÜÁÀÅÂ, Ç.Ô. ÑÀÔÈÓËËÈÍÀ, Ð.Ã. ÂÀÔÈÍ, Ì.Â. ÊÀÐÏÎÂÀ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ Ðåñïóáëèêàíñêèé öåíòð ïëàíèðîâàíèÿ ñåìüè è ðåïðîäóêöèè — ÃÌÓ Êàçàíñêèé ôèëèàë «Àâà-Ïåòåð» Óïðàâëåíèå Ðîñïîòðåáíàäçîðà ïî Ðåñïóáëèêå Òàòàðñòàí, ã. Êàçàíü

Ðîëü äèåòîòåðàïèè â ëå÷åíèè è ïðîôèëàêòèêå ìóæñêîãî èäèîïàòè÷åñêîãî áåñïëîäèÿ

Ðàä÷åíêî Îëüãà Ðàôàèëåâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû ãèãèåíû è ìåäèöèíû òðóäà ÊÃÌÓ 420012, ã. Êàçàíü, óë. Áóòëåðîâà, ä. 49, òåë. (843) 236-69-02, e-mail:radch.olga@gmail.com

Питание мужчин не отвечает современным гигиеническим требованиям и может являться одной из причин идиопатического бесплодия. Выявленные особенности питания у мужчин, испытывающих затруднения с зачатием (недостаток в мужском организме витаминов А, Е, С и β-каротина, микроэлементов цинка, селена и других антиоксидантов), позволили предложить рационы питания, компенсирующие их недостаток в организме для профилактики и лечения идиопатического бесплодия у мужчин. Ключевые слова: репродуктивное здоровье мужчин, сперматогенез, витамины, микроэлементы.

O.R. RADCHENKO, O.A. FROLOVA, R.I. UTKELBAEV, Z.F. SAFIULLINA, R.G. VAFIN, M.V. KARPOVA Kazan State Medical University Kazan State Medical Academy Republican center of family planning and reproduction — Kazan Branch «Ava-Peter» Department RCS of the Republic of Tatarstan, Kazan

Role diet therapy in treating and preventing male idiopathic infertility Nutrition men do not meet modern hygiene requirements and may be one reason for idiopathic infertility. These features supply of men experiencing difficulties in conceiving (deficiency in the male body of vitamins A, E, C and β-carotene, trace elements zinc, selenium and other antioxidants), allowed to offer food rations to compensate for their deficiency in the prevention and treatment of idiopathic infertility in men. Keywords: reproductive health of men, spermatogenesis, vitamins, trace elements. 615.874.2:616.697

«…лечебное питание должно быть обязательным фоном, на котором применяются другие терапевтические факторы. Там, где нет лечебного питания, нет и рационального лечения». М.И. Певзнер

Хорошо известно, что сперматогенез является сложным и чрезвычайно энергоемким процессом, крайне чувствительным к нарушениям баланса многих веществ (в том числе витаминов, коферментов, микроэлементов). Во все времена питание и способность к воспроизводству потомства были тесно взаимосвязаны. В Древней Греции для повышения рождаемо-

сти вообще и рождения младенцев мужского пола, в частности, рекомендовали сухую пищу — чечевицу, зерновые и орехи. В литературе встречаются публикации, подтверждающие, что именно недостаток витаминов и микроэлементов (либо нарушение их обмена), являющиеся следствием изменений среды обитания современного человека, характера его питания

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

178

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

и образа жизни, в значительной степени ответствен за нарушения, происходящие в репродуктивной системе мужчин [1-4]. Недостаточность витаминов и микроэлементов является одной из причин прогрессивного снижения показателей сперматогенеза, описанного в научных работах зарубежных исследователей прошлого века [2-6] и современников [7-10]. В ряде работ, посвященных лечению идиопатического бесплодия путем назначения различных комбинаций витаминов и микроэлементов, показано, что эти вещества улучшают сперматогенез, воздействуя на ключевые патогенетические механизмы развития его нарушений [11-15]. Цель работы: разработка рекомендаций по коррекции недостатка потребления витаминов и микроэлементов на основе изучения питания мужчин, испытывающих сложности с зачатием детей в браке. Объем и методы исследования: Исследование проводилось в 2009-2010 гг. на базе отделения планирования семьи и репродукции Республиканской клинической больницы Министерства здравоохранения Республики Татарстан»1 (далее — ОПСиР) и касалось выборки мужчин, в которую вошли жители Республики Татарстан (РТ) в возрасте от 20-50 лет с установленным диагнозом идиопатическое бесплодие. Были исключены из рассмотрения мужчины, в анамнезе которых имелись сведения о перенесенных заболеваниях, передающихся половым путем, эпидемическом паротите, варикоцеле, хроническом простатите, операциях или травмах органов малого таза. Выборка составила 350 пациентов. Андрологом-урологом проводилось углубленное обследование пациентов, включающее клинико-анамнестическое исследование. В лаборатории ОПСиР осуществлялось цитоморфологическое исследование образцов эякулята. На основе информированного согласия пациентов были получены анамнестические данные и проведено анкетирование мужчин (жены пациентов ранее прошли всестороннее исследование и признаны фертильными). Анкета состояла из паспортной, анамнестической частей, а также содержала вопросы, отражающие качественные и количественные особенности питания пациентов. Анализ потребления пищевых веществ проводили методом 24-часового (суточного) воспроизведения питания с использованием альбома порций продуктов и блюд. Нутриентный состав потребляемых рационов рассчитывали при помощи компьютерной программы, на основании справочника таблиц содержания основных пищевых веществ и энергетической ценности пищевых продуктов под редакцией И.М. Скурихина, В.А. Тутельяна (2005). Продуктовый набор оценивали в соответствии с приказом Минздравсоцразвития России от 02.08.2010 г. № 593н «Об утверждении рекомендаций по рациональным нормам потребления пищевых продуктов, отвечающим современным требованиям здорового питания». Пищевая и биологическая ценность рационов анализировалась по основным показателям, регламентируемым «Нормами физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации» (МР 2.3.1.2432-08). Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета прикладных программ Microsoft Еxcel, сопоставление качественных бинарных признаков в двух сравниваемых группах — методами непараметрической статистики с использованием критерия хи-квадрат (χ2), сравнение групп по количественным признакам — с использованием двухвыборочного критерия Стьюдента (t). Различия считали статистически значимыми при р≤0,05. Для оценки оплодотворяющей способности спермы, были использованы не все параметры эякулята, определяемые

‘4 (52) сентябрь 2011 г. в лаборатории ОПСиР, а лишь некоторые, по нашему мнению, наиболее информативные: объем, рН эякулята, количество сперматозоидов в 1 мл, количество активно-подвижных и слабо-подвижных сперматозоидов (категория А+В), морфология по Крюгеру, MAR тест IgG. Исследование выполнено при финансовой поддержке гранта Президента РФ для молодых ученых докторов наук, проект МД 871.2011.7. Результаты исследования Средний возраст мужчин, включенных в выборку, составил 33,57±3,62 года. Профессиональных приоритетов выявлено не было — структура профессиональной принадлежности распределилась более чем по 60 профессиям: водители составили 6,61%, инженеры — 5,31%, менеджеры — 4,66%, индивидуальные предприниматели — 3,72%, руководители и заместители — 2,79% и т. д. Доход своей семьи 52,71% опрошенных мужчин отметили как высокий, как средний — 21,14%. Среднее время проживания в браке — 5,2±3,12 года. Из всех обратившихся мужчин 58,36% имели проблемы с зачатием в течение 1-5 лет, 21,96% — в течение 6-10 лет, 12,17% — 11 и более лет. В 83,72% случаях беременности у жены не наступало за все время совместной жизни (293 семейных пар из 350 проанкетированных), у 26 обратившихся мужчин (7,42%) есть дети в настоящем браке или в предыдущих. В 5,43% случаев мужчины отметили, что у жен случались выкидыши на ранних сроках, а в 3,43% случаев — внематочная беременность. Пищевой статус респондентов характеризуется энергетической неадекватностью фактического питания. Снижение трудовой и физической активности наблюдается у 47,8% опрошенных. Энергетическая ценность рационов за счет жиров в питании превышает норму и составляет 37% от общей энергетической емкости (норма не более 30% от общей калорийности). Незаменимые жирные кислоты расщепляются в организме и производят простагландины, которые в большом количестве содержатся в сперме. Они также помогают повысить качественный уровень здоровых, подвижных сперматозоидов. Количество полиненасыщенных жирных кислот (омега 3, омега 6) составило 3,7±1,2% от общей калорийности рациона (рекомендуемые значения 6-10%). Установлено, что пищевые рационы обследованных мужчин содержит недостаточное количество витаминов, причем особенно этот дефицит проявляется в отношении таких витаминов, как аскорбиновая кислота и β-каротин. Витамин C — питательный элемент с антиоксидантными свойствами, улучшает показатели эякулята и увеличивает подвижность сперматозоидов. Клиническими исследованиями подтверждена возможность корректировки некоторых показателей спермограммы при идиопатическом бесплодии у мужчин с помощью высоких доз витамина С [16]. В рационах анкетированных мужчин количество аскорбиновой кислоты ниже нормы (норма — 90 мг/сут.) и в среднем составляет 59,1±8,02 мг/сут. (р≤0,05). По результатам анкетного опроса пациентов выявлено, что 53,14% опрошенных мужчин предпочитают блюда мясные, жирные с высокой калорийностью, недостаток витамина А в этих случаях менее выражен. Однако рационы 74,85% мужчин содержат β-каротина (предшественника витамина А) меньше почти в два раза, что может объясняться недостаточным количеством в питании растительных продуктов. Для нормального функционирования половой системы мужчины необходим физиологический уровень концентрации микроэлементов, одним из которых является цинк. Он участвует в регуляции активности ферментов спермоплазмы, способствуя процессам загустения и разжижения эякулята. Недостаточность цинка приводит к угнетению сперматогенеза, снижению

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

179

Таблица 1 Особенности показателей эякулята у мужчин, в рационе питания которых наблюдается дефицит белка, витаминов и микроэлементов (по данным анкетирования). Дефицит белка (N=92)

Дефицит витаминов (N=92)

Дефицит микроэлементов (N=118)

Относительная норма (N=48)

Объём, в мл

2,65±0,21

2,87±0,34

2,99±0,32

3,19±0,28

РН

7,07±0,89

7,16±0,87

7, 34±0,18

7,36±0,2

Количество сперматозоидов, млн в 1 мл

49,22±9,43

24,62±6,18

33,66±8,57

39,52±8,91

Категория А+В, %

45,26±2,96

38,25±2,82

42,16±2,94

44,48±2,96

3,5±0,75

10,2±1,89

11,31±2,01

18,9±2,14

15,76±3,27

16,67±2,98

15,06±2,69

16,56±2,51

Показатели эякулята

Морфология по Крюгеру, % MAR тест Ig G, %

концентрации и подвижности сперматозоидов, замедленному развитию семенников, их придатков, предстательной железы. Цинк регулирует уровень метаболита тестостерона — дигидротестостерона, избыток которого обусловливает гиперплазию простаты. Физиологическая потребность в цинке для взрослых согласно методическим рекомендациям МР 2.3.1.2432-08 составляет 12 мг/сутки. В рационах проанкетированных мужчин продукты животного и морского происхождения, содержащие цинк, представлены недостаточно, среднее значение потребления составило 7,8±3,01 мг/сут. Как у мужчин, так и у женщин способность к воспроизводству зависит от оптимального потребления селена. Недостаточность селена является одной из причин мужского бесплодия. Ученые установили, что селен входит в состав белков, которые предотвращают быстрое разрушение спермы [17]. Основными пищевыми источниками селена являются морепродукты, мясопродукты, орехи, зерновые и бобовые, выращенные на селенсодержащих почвах (при этом следует подчеркнуть, что почва Республики Татарстан бедна селеном). Потребление морепродуктов респондентами составило не более 41,2% от рекомендуемых значений, мясопродукты используются местного производства, орехи и бобовые составляют 38,2% от нормы. Таким образом, выявленные стереотипы питания мужчин могут приводить к недостатку в организме витаминов А, С и бета-каротина, микроэлементов цинка и селена, что может служить одной из причин их обращения в ОПСиР по поводу бесплодия в браке. Для проверки гипотезы о влиянии стереотипов питания на репродуктивность, нами был проведен кластерный анализ, в результате которого опрошенный контингент был разделен на несколько групп. Первую группу (26,25%) составили мужчины, в чьем рационе мы определили относительный дефицит белка и избыток насыщенных жирных кислот, во вторую (26,25%) — дефицит витаминов (А, С, бета каротина), в третью (33,75%) — недостаток микроэлементов, необходимых для сперматогенеза. Четвертая группа (13,75%) состояла из респондентов, не подверженных, предположительно, выраженному отрицательному действию какого-либо конкретного алиментарного фактора. Мы провели анализ различий в показателях эякулята в выделенных кластерах (табл.1). Наименьший объем эякулята (2,65±0,64 мл) наблюдается в первой группе, в которой мужчины употребляют пищу, содержащую недостаточное количество белка. В то же время именно у мужчин этой группы фиксируется наибольшее количество сперматозоидов (49,22±29,31 млн/мл), что скорее всего носит компенсаторный характер, однако при этом в эякуляте мужчин этой же группы наблюдается наибольшая доля патологических сперматозоидов (показатель Крюгера самый низкий — 3,5±4,56%).

Относительный дефицит витаминов в рационе питания мужчин второй группы в первую очередь проявляется пониженным содержанием сперматозоидов (24,62±16,22 млн/мл) с одновременным снижением активно-подвижных и слабоподвижных (38,25±19,27%) сперматозоидов по сравнению с другими группами. Третью, самую многочисленную группу мужчин, чей рацион характеризуется относительным дефицитом микроэлементов, необходимых для формирования и созревания сперматозоидов, отличает пониженный по сравнению с рекомендуемым значением показатель Крюгера (11,31±27,13%). Для определения зависимости нарушений сперматогенеза от стереотипов питания мужчин был проведен корреляционный анализ между выявленными алиментарными паттернами и изменениями показателей спермограммы (табл. 2). Дефицит белка в рационе питания мужчин оказывает влияние на генеративную функцию, что проявляется достоверным снижением количества сперматозоидов в 1 мл эякулята (r=-0,25; р≤0,05) и показателя Крюгера (r=-0,52; р≤0,01). Дефицит витаминов приводит к уменьшению объема эякулята (r=0,3; р≤0,05), смещению рН в сторону щелочной реакции (r=-0,28; р≤0,05) и уменьшению количества сперматозоидов (r=-0,28; р≤0,05). Достоверного влияния дефицита микроэлементов на показатели спермограммы выявлено не было. Показатели эякулята мужчин, чей рацион в большей степени согласуется с рекомендуемым перечнем продуктов питания, характеризуются относительным закислением эякулята (r=-0,4; р≤0,01), что является параллельным патогенетическим фактором разнообразных патологических процессов. Данный показатель может являться маркером постоянного действия эндогенной интоксикации и развития тканевого ацидоза. Для спермограммы мужчин данной группы также характерно увеличение количества сперматозоидов в 1 мл (r=-0,22; р≤0,05), рост показателя Крюгера (r=0,57; р≤0,01) и снижение показателя иммунологического бесплодия (r=-0,21; р≤0,05). Полученные нами зависимости ключевых показателей спермограммы от стереотипа питания подтверждают основной тезис многочисленных зарубежных исследователей, доказавших достоверное влияние режима и качества питания на оплодотворяющую способность спермы и сперматогенез, а также возможность корректировать сниженные показатели спермограммы с помощью пищевого рациона. Основные принципы, которых необходимо придерживаться при разработке рационов для лечения и профилактики идиопатического бесплодия, отражают три главных направления. Первое — бесплодие, как и большинство болезней, должно лечиться системно: основой правильного питания с точки зрения диетологии должна быть сбалансированность по основным макроэлементам — количество белков не должно быть

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

180

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Таблица 2. Корреляционная матрица зависимости ключевых показателей спермограммы от стереотипа питания по данным анкетирования (n=350) Показатели спермограммы проанкетированных мужчин Стереотип питания

Объем, в мл

рН

Количество сперматозоидов, млн в 1 мл

Категория «А+В», %

Морфология по Крюгеру, %

MAR-тест IgG, %

Дефицит белка

0,08

0,14

-0,25*

-0,17

-0,52**

-0,18

Дефицит витаминов

0,30*

-0,28*

0,09

0,15

0,09

Дефицит микроэлементов

-0,16

-0,1

-0,11

0,07

0,08

Относительная норма

-0,03

-0,40**

0,22*

-0,16

0,57**

-0,21*

Примечание: * уровень значимости 95% (р≤0,05), **уровень значимости 99% (р≤0,01)

менее 12% от общей калорийности, жиров не более 30%, из них полиненасыщенные жирные кислоты должны составлять 10%. Второе — подбор пищевых продуктов должен осуществляться с учетом их ценности именно для мужчин, имеющих непосредственное влияние на репродуктивную систему мужчин и учитывать их комплексное последовательное воздействие на основные этапы созревания сперматозоидов. И третье — подбор рационов был направлен на повышение общесоматического уровня здоровья мужчин (рекомендации по ведению здорового образа жизни, отказу от табакокурения и алкогольной зависимости). В настоящее время проводится работа по оценке влияния предложенных рационов питания на сперматогенную функцию пациентов ОПСиР. В основу предложенных рационов вошли продукты, химический состав которых позволит компенсировать недостаток микроэлементов и витаминов у пациентов ОПСиР: шиповник, красный болгарский перец, смородина, зеленые овощи, цитрусовые и ягоды — содержат в большом количестве витамин С и бета-каротин. Витамин А и Е содержится в орехах, различных семенах, жирной рыбе, авокадо, бобах и помидорах. Ценными источниками цинка и селена являются красное мясо, печень, морепродукты, молоко и молочные продукты, бобовые, пшеница и рис. В целом, данные микроэлементы, содержащиеся в продуктах животного происхождения, всасываются лучше, чем из растительных продуктов. Выводы: 1. Питание мужчин, обратившихся за помощью к специалисту по поводу бесплодия в браке, не отвечает современным гигиеническим требованиям. Выявленные стереотипы питания мужчин могут приводить к недостатку в организме витаминов А, С и бета-каротина, микроэлементов цинка и селена. Данное обстоятельство может объяснять ухудшение качества спермы обследованных пациентов во всех случаях длительного нерационального питания, предшествующих развитию бесплодия и обращению за медицинской помощью. 2. Полученные данные позволят улучшить сперматогенез, в т.ч. индивидуальным подбором продуктов питания, оптимальным для осуществления репродуктивной функции и обязательным введением в рацион витамино-минеральных комплексов, содержащих цинк, селен, витамины А, Е, С и β-каротин и другие антиоксиданты. 3. Нездоровый образ жизни современных мужчин не является единственным фактором, определяющим нарушения репродуктивной функции, но может оказывать серьезное негативное

влияние в условиях совокупного антропотехногенного пресса. Охрана репродуктивного здоровья мужчин требует усиления внимания и дальнейшей дифференциации подходов к вопросам здорового образа жизни. ЛИТЕРАТУРА 1. Гамидов С.И., Иремашвили В.В., Тхагапсоева Р.А. Мужское бесплодие: современное состояние проблемы. Фармотека. — 2009. — № 9. — С. 12-17 2. Abbasi A.A., Prasad A.S., Rabbani P., DuMouchelle E. Experimental zinc deficiency in man. Effect on testicular function. J Lab Clin Med. 1980; 96: 544-550. 3. Landau B., Singer R., Klein T., Segenreich E. Folic acid levels in blood and seminal plasma of normo- and oligospermic patients prior to and following folic acid treatment. Experientia 1978; 34: 1301-1302. 4. Lewin A., Lavon H. The effect of coenzyme Q-10 on sperm motility and function. Mol Aspects Med. 1997; 18: S213-S219. 5. Suleiman S.A., Ali M.E., Zaki Z.M., et al. Lipid peroxidation and human sperm motility: protective role of vitamin E. J Androl 1996: 17: 530-537. 6. Vezina D., Mauffette F., Roberts K.D., Bleau G. Selenium-vitamin E supplementation in infertile men. Effects on semen parameters and micronutrient levels and distribution. Biol Trace Elem Res. 1996; 53: 65-83. 7. Wong W.Y., Thomas C.M.G., Merkus J.M. et al. Male factor subfertility: possible causes and the impact of nutritional factors. Fertil Steril. 2000; 73: 435-442. 8. Гамидов С.И., Вирясов А.В., Щербаков Д.В., Тхагапсоева Р.А. Роль микроэлементов в лечении мужского бесплодия // Клинический вестник «Кремлевская медицина». — 2009. — № 2. — С. 22-25. 9. Галимов Ш.Н., Громенко Д.С., Юлдашев В.Л., Фархутдинов Р.Г., Галимова Э.Ф. Азбука мужского здоровья. — Уфа: Дизайнполиграфсервис, 2009. — 24 с. ISBN 978-5-94423-179-6. 10. Ebisch I.M.W., Pierik F.H., De Jong F.H., Thomas C.M.G., Steegers-Theunissen R.P.M. Does folic acid and zinc sulphate intervention affect endocrine parameters and sperm characteristics in men? // International Journal of Andrology. — 2006. — Volume 29, Issue 2, Р. 339-345. 11. Kessopoulou E., Powers H.J., Sharma K.K. et al. A double-blind randomized placebo cross-over controlled trial using the antioxidant vitamin E to treat reactive oxygen species associated with male infertility. Fertil Steril 1995; 64: 825-831. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

À.Ï. ØÀÂÐÈÍ, ß.Á. ÕÎÂÀÅÂÀ, Á.Â. ÃÎËÎÂÑÊÎÉ Ïåðìñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ èìåíè àêàäåìèêà Å.À. Âàãíåðà

181 616.1

Ñîñòîÿíèå òîëùèíû êîìïëåêñà èíòèìàìåäèà ñîííûõ àðòåðèé, èììóííîé ñèñòåìû, èíôèöèðîâàííîñòè îðãàíèçìà ó ëèö ñ ðàçíûì êîëè÷åñòâîì ôàêòîðîâ ðèñêà

Øàâðèí Àíäðåé Ïåòðîâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû òåðàïèè è ñåìåéíîé ìåäèöèíû 614045, ã. Ïåðìü, óë. Ïóøêèíà, ä. 114, êâ. 1, òåë./ôàêñ: (342) 236-58-87, 8-912-885-99-10, e-mail: ashavrin1@mail.ru

У практически здоровых лиц с разным количеством факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний проведено исследование толщины комплекса интима-медиа (КИМ) общей сонной артерии, пораженности внутриклеточными инфекциями, маркеров воспаления и состояния иммунной системы. Выявлено, что увеличение количества и комбинация факторов риска сочетаются с увеличением инфицирования организма внутриклеточными инфекциями на фоне снижения показателей адаптивного иммунитета, развитием хронического латентного воспалительного процесса и утолщением КИМ. Ключевые слова: факторы риска, толщина комплекса интима-медиа, внутриклеточные инфекции, воспаление.

A.P. SHAVRIN, Y.B. KHOVAEVA, B.V. GOLOVSKOY Perm State Medical Academy n. a. Acad. E. Wagner

State of intima-media complex thickness in carotid arteries, immune system, infection of the organism in persons with different number of risk factors Investigation of intima-media complex (IMC) thickness of carotid artery, infestation with intracellular infections, inflammation markers and state of immune system was carries out in practically healthy persons with different number of risk factors of cardio-vascular diseases. It was established that increase of the number of risk factors and their combination are connected with the increase of organism infestation with intracellular infections on the background of adaptive immunity decrease, development of chronic latent inflammation process and IMC thickness. Keywords: risk factors, intima-media complex thickness, intracellular infections, inflammation.

Введение В настоящее время сформировавшаяся концепция факторов риска (ФР) указывает на их влияние в развитии сердечнососудистых заболеваний. Установлено, что такие ФР как избыточная масса тела, курение, отягощенный семейный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям, дислипидемия и др. обладают модулирующим влиянием на структурно-функциональные показатели сердца и аорты [1]. Была выявлена роль ФР в увеличении толщины комплекса интима-медиа артерий [2]. Установлено, что сочетание ФР способствует увеличению риска развития тех или иных сердечно-сосудистых событий [3]. Однако до настоящего времени не изучена роль влияния комбинации факторов риска на стенку артерий с учетом со-

стояния иммунной системы и инфицированности организма. Такая постановка вопроса важна, поскольку считается, что в развитии поражения сосудистой стенки дополнительную роль играет латентная внутриклеточная инфекция [4, 5, 6] и развитие хронического микровоспаления сосудистой стенки [7, 8]. Целью настоящей работы явилось исследование толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, состояния иммунной системы и инфицированности организма у лиц с разным количеством факторов риска. Материал и методы Обследовано 297 человек в возрасте от 25 до 60 лет (средний возраст 44,1±0,9 лет), у которых на момент обследования

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

182

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

не было выявлено острых и обострений хронических заболеваний. Все обследованные разделены на 4 группы. В первую группу вошли практически здоровые лица без основных ФР сердечно-сосудистых заболеваний (25 человек, 11 мужчин и 14 женщин, средний возраст 43,8±2,1 года). У других обследуемых лиц выявлялись следующие ФР сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ): курение (40% обследованных), избыточная масса тела (28%), абдоминальный тип ожирения (19%), артериальная гипертензия (33,8%), гиперхолестеринемия (38%), гипертриглицеридемия (18%), низкий уровень ХС-ЛПВП (14,7%), гипербеталипопротеидемия (20%), отягощенная наследственность по заболеваниям сердечно-сосудистой системы (21%) в различных комбинациях. В зависимости от количества ФР были сформированы следующие группы. Лица с наличием одного ФР образовали вторую группу данного исследования, их было 35 человек — 14 мужчин и 21 женщина. Средний возраст в этой группе составил 43,1±1,2 года. В третью группу вошли 95 человек с двумя ФР, среди них 59 мужчин и 36 женщин, средний возраст — 44,9±1,1 года. Четвертую группу образовали 142 пациента с наличием трех и более ФР, среди них было 79 мужчин и 63 женщины (средний возраст 44,2±1,3 года). Исследование включало в себя стандартное общеклиническое обследование с определением антропометрических параметров и уровня артериального давления (АД), оценку состояния здоровья по анкете «САМПО» [9], лабораторные исследования — изучение липидного спектра, глюкозы сыворотки крови натощак. Общий холестерин (ОХС), триглицериды (ТГ) и холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) определяли энзиматическим методом на автоанализаторе «Техникон». ХС-ЛПОНП и ХС-ЛПНП рассчитывали по формулам [10]. Наличие и выраженность воспаления оценивали по количеству С-реактивного белка (CRP) и цитокинов: фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), интерферон гамма (IFN-γ), интерлейкинов (IL) -1, -4, -8. CRP определяли иммуноферментным методом (ИФМ) тест-системами SeroELISA «Diagnostic Systems Laboratories» (США). Цитокины определяли ИФМ с помощью отечественных тест-систем ООО «Цитокин» (СПб) в соответствии с прилагаемой к набору инструкцией. Эти тестсистемы основаны на сэндвич-методе твердофазного ИФМ с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента. Количественную оценку результатов проводили методом построения калибровочной кривой, на которой отражена зависимость оптической плотности от концентрации цитокина (пг/мл). Исследовали состояние иммунной системы по показателям врожденного иммунитета — фагоцитарное число (ФЧ), индекс активности фагоцитов (ИАФ), и приобретенного иммунитета с определением количества иммунных

Таблица 1. Толщина комплекса интима-медиа и показатели инфицированности в группах (M±m) Показатель КИМ, мм CMV, % JgG (EU/мл) HSV-1, % H.pylori, % титр β-стрептококк,% АСЛО, титр С.рneumoniae,% ИИН, усл. ед.

Группа 1

Группа 2

Группа 3

0,58±0,02 93 88,8±7,2 67 47 28,7±11,7 45 120,0±18,3 0 2,5

0,65±0,03 93 95,3±8,3 92*1 56 27,6±9,4 51 124,7±16,0 12 3,02*1

0,81±0,02*1,2 100 125,9±10,1*1 100*1 61 32,1±7,8 52 119,7±11,6 15 3,2*1

Примечание: * — p<0,05

‘4 (52) сентябрь 2011 г. клеток и специфических антител иммунологическими методами. Фактор инфицированности организма исследовали с помощью ИФА реактивами Diagnostic Systems Laboratories (США). Выявляли инфицированность вирусом простого герпеса 1 типа (HSV-1), цитомегаловирусом (CMV), хламидиями пневмонии (С.рneumoniae), хеликобактером пилори (Hр) и бета-гемолитическим стрептококком группы А (стрептококк-β). В каждой группе определяли процент инфицированных лиц и высчитывали индекс инфекционной нагрузки (ИИН) — сумма лиц, инфицированных указанными инфекциями, отнесенная к 100%. Ультразвуковое сканирование брахеоцефальных сосудов проводилось на аппарате Аloka 5000 для визуализации атеросклеротических бляшек и определения толщины комплекса интима-медиа (КИМ). Для оценки распространенности и характера психоэмоциональных нарушений использовалась госпитальная шкала тревоги и депрессии [11]. Для выяснения особенностей взаимосвязи изучаемых показателей был использован кластерный анализ [12, 13]. Кроме того, проводилась традиционная статистическая обработка (рассчитывались средние показатели, корреляционные отношения по Пирсону для количественных, и по Спирмену для порядковых признаков). Для анализа учитывались данные при уровне значимости p<0,05. Для статистических расчетов и построения графиков была использована программа Statistica6.2. Результаты исследования и обсуждение Показатели толщины комплекса интима-медиа (КИМ) сонной артерии в исследуемых группах представлены в табл. 1, из которой видно, что наименьшие значения КИМ имеются в первой группе, а в других группах отмечается последовательное ее увеличение (p=0,04-0,02). Инфицированность CMV была во всех группах практически идентичной и находилась в пределах 93-100%. Но количество антител JgG к CMV заметно увеличивалось в 3-й и 4-й группах (р<0,05). Инфицированность HSV-1 у лиц второй группы увеличивалась до 92% (р<0,05), а в третьей и четвертой группах составляла 100%. Начиная со второй группы, выявляются антитела С.рneumoniae, где их частота составила всего 12%, а затем возросла до 41% в четвертой группе. Частота выявления H.pylori имеет тенденцию к увеличению, особенно в третьей и четвертой группах, однако титр антител существенно не изменяется. Процент серопозитивных лиц к β-стрептококку практически одинаковый в первой, второй и третьей группах, но в четвертой группе он снижается с существенным понижением титра АСЛО. Можно считать, что эти данные указывают на феномен сукцессии — замещение симбионтного микросообщества стрептококков на вирусы, т.к. в четвертой группе между β-стрептококком и CMV и HSV-1 выявлена отрицательная корреляционная связь r=-0,56, r=-0,61 соответственно (p<0,05). Такие антагонистические взаимоотношения между вирусами Группа 4 и микробами также описаны в литературе 0,92±0,01*1,2,3 [14]. 100 При суммарной оценке инфицирован146,8±8,2*1,2 ности обследованных в группах величина 100*1 ИИН возрастала с увеличением числа ФР. 64 Величина ИИН была минимальна в пер35,6±4,0 вой группе и достоверно увеличивалась во 36 второй, третьей и четвертой группах. 47,5±9,4*1,2,3 Такое увеличение инфицирования 41*1,2 может быть связано с ослаблением кон3,4*1 троля приобретенного иммунитета за инфекционными факторами. При анали-

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

183

Таблица 2. Показатели иммунограммы в группах (M±m)

IL-1, NFα). Такой синергизм изменений CRP и цитокинов связан с тем, что синтез CRP регулируется цитокинами [17, 18]. Одновременно Показатель Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4 с этим наблюдается уменьшение количества противовоспалительного IL-4. В четвертой 2,4±0,1 2,1±0,1 2,0±0,02*1 1,59±0,1*1,2,3 Лимфоциты, 109/л группе, где имеются признаки развития вну1,29±0,02 1,17±0,1*1 0,78±0,1*1,2,3 Т-лимфоциты 109/л 1,35±0,1 трисосудистого воспаления, между толщиной Примечание: * — p<0,05 КИМ и количество CRP выявлена взаимосвязь на уровне r=0,35 (p<0,05), КИМ и TNFα r=0,58 (p<0,05). зе показателей иммунограммы (табл. 2) выявлено снижение Выявляется корреляционная связь между маркерами общего количества лимфоцитов, Т-лимфоцитов в третьей воспаления и инфекционными факторами. Уже во второй и четвертой группах (p=0,03-0,01). группе уровень CRP коррелирует с количеством антител Проведенный анализ показал значимость психоэмоциональ- к CMV (r=0,33, p<0,05), в третьей группе — C.pneumoniae ного состояния в снижении количества иммунных клеток. На- с TNFα (r=0,55, p<0,05) и IL-1 (r=0,57, p<0,05). чиная с третьей группы, у лиц с наличием депрессии и тревоги В четвертой группе C.pneumoniae и CMV коррелируют с CRP отмечается снижение общего количества лимфоцитов, а также (r=0,42 и r=0,54 соответственно, p<0,05). ИИН также имеет взаиТ- и В-лимфоцитов (p=0,01-0,04). Корреляционный анализ вы- мосвязь с CRP, начиная со второй группы (r=0,31-0,68, p<0,05), явил отрицательную взаимосвязь между наличием признаков и с IL-8 в третьей и четвертой группах (r=0,37-0,50, p<0,04) и с депрессии и количеством лимфоцитов (r=-0,42-0,61, p<0,05), TNFα (r=0,65, p<0,03). уровнем тревоги и количеством Т-лимфоцитов (r=-0,56-0,76, Показатели липидного обмена в изучаемых группах харакp<0,05) и Т-лимфоцитов хелперов (r=-0,51-0,81, p=<0,05) во 3-й теризовались следующим: ОХС во 2-4 группах был на уровне и 4-й группах. Кроме этого, хламидийная инфекция сочетается 4,4±0,08 — 5,5±0,2 ммоль/л, что статистически отличалось от со снижением иммунных факторов. У лиц с наличием антител первой группы — 3,8±0,1 ммоль/л (p=0,02-0,001). ХС-ЛПНП C.pneumoniae выявлено снижение количества Т-лимфоцитов увеличивался от 1,46±0,14 в первой группе до 3,7±0,2 ммоль/л с 1,27±0,1×109/л до 0,81±0,1×109/л (р=0,02) и В-лимфоцитов в четвертой (p=0,03-0,001). ХС-ЛПВП уменьшался с 1,80±0,16 с 0,32±0,02×109/л до 0,11±0,03×109/л (р=0,01), по сравнению ммоль/л в первой группе до 1,1±0,1 ммоль/л в четвертой группе с лицами без этой инфекции. На фоне снижения факторов (p=0,03-0,01). Триглицериды возрастали с 1,13±0,09 ммоль/л адаптивного иммунитета отмечается активация врожденного в первой группе до 2,2±0,1 ммоль/л у лиц 4-й группы (p=0,02иммунитета, что можно рассматривать как компенсаторную 0,01). Из всех показателей липидного обмена в первой группе с реакцию иммунной системы [15]. Увеличение фагоцитарных по- КИМ имели корреляцию только ХС-ЛПВП. Эта корреляция была казателей особенно проявляется в третьей и четвертой группах. отрицательной и составляла r=-0,49 (p=0,04). Примерно такие ФЧ в третьей группе составило 0,87±0,1 усл. ед., в четвертой — же величины корреляции между этими показателями наблюда0,92±0,02 усл. ед., против 0,62±0,1 усл. ед. в первой группе лись и в других группах. Начиная с третьей группы, с толщиной (p=0,03). ИАФ, указывающий на активность фагоцитов, составил КИМ имели достоверную прямую связь и другие показатели 1,43±0,1 усл. ед. и 1,58±0,05 усл. ед. в третьей и четвертой груп- липидного обмена (ТГ, ХС-ЛПОНП, ХС-ЛПНП). Эти корреляции пах соответственно, против 1,21±0,1 усл. ед. в первой группе были на уровне r=0,31-0,62 (p<0,05). Во второй группе ХС-ЛПНП (p=0,01). Корреляционный анализ выявил взаимосвязи между и ХС-ЛПОНП имеют отрицательную корреляцию с частотой и инфекционными факторами и показателями фагоцитоза в тре- выраженностью вирусной инфекции (HSV-1 и CMV), наибольтьей и четвертой группах. Можно предположить, что активация ших величин корреляция достигает в четвертой группе, где фагоцитоза инициирована инфекционными факторами, т.к. вы- коэффициент корреляции составил r=-0,72-0,81 (p<0,05). Такие является прямая корреляция между CMV и ИАФ (r=0,41, p<0,05) взаимоотношения между изучаемыми показателями можно в 3-й группе, и 4-й группе (r=0,55, p<0,05). объяснить увеличением потребления этого класса липопроС увеличением числа ФР, кроме изменения толщины КИМ теидов при активации вирусной инфекции. Отрицательные сонных артерий, возрастания инфекционной нагрузки и осла- корреляционные взаимоотношения между ЛПНП и вирусными бления иммунной системы происходит развитие внутрисосу- агентами также могут быть связаны с их конкуренцией за общие дистого микровоспаления. На это указывает увеличение ко- сайты на поверхности клеточных мембран [4, 5]. личества CRP в исследуемых группах. При этом в четвертой Заключение группе уровень CRP достиг значений, указывающих на наличие системного воспаления [16, 17]. Анализ приведенных выше результатов исследования поО нарастании воспалительного процесса в группах свиде- казывает, что по мере увеличения количества ФР выявляются тельствует и увеличение провоспалительных цитокинов (IL-8, признаки активации инфекционного процесса при ослаблении факторов приобретенного иммунитета. Ослабление контроля со стороны Таблица 3. приобретенного иммунитета наблюдается Маркеры воспаления в группах (M±m) в условиях увеличения стрессовой нагрузПоказатель Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4 ки и формирования депрессивных тенденций и симптомов тревожности. Увеличение CRP мкг/мл 11,3±1,5*1,2,3 0,56±0,1 5,7±0,8*1 3,9±0,5*1 инфицирования вирусами (CMV, HSV-1) IL1, пг/мл 13,3±2,3 16,2±2,0*1 24,1±1,5*1,2 7,9±0,9 и С.pneumoniae отмечается при наличии IL4, пг/мл 7,1±1,2 4,6±1,4 1,2±0,8*1,2 9,7±2,8 комбинации ФР. У лиц с наличием трех 156,8±11,3*1,2,3 IL8, пг/мл 7,3±2,1 78,5±4,8*1,2 3,4±1,3 и более ФР, наряду с высокой инфициро12,8±1,5*1,2 29,7±2,4*1,2,3 TNFα, пг/мл 4,1±1,2 3,1±0,1 ванностью, отмечается повышение марке523,7±24,2 840,9±21,5*1,2,3 INFγ, пг/мл 47,9±13,1 92,7±16,4 ров воспаления до значений, характериПримечание : * — p<0,05 зующих наличие латентного системного

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

184

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

воспалительного процесса. Все эти процессы имеют тесную взаимосвязь с толщиной КИМ, которая увеличена до патологических значений в группе лиц с тремя и более ФР. Таким образом, увеличение количества и комбинация ФР сочетается с увеличением инфицирования организма внутриклеточными инфекциями на фоне снижения показателей адаптивного иммунитета, развитием хронического латентного воспалительного процесса и утолщением КИМ.

ЛИТЕРАТУРА 1. Иванова Н.В. Модулирующее влияние факторов риска на морфофункциональные параметры сердца и аорты у практически здоровых лиц: автореф. … дис. к.м.н. — Пермь. — 2009. — С. 23. 2. Кисляк О.А., Сторожаков Г.И., Петрова Е.В. и др. Толщина комплекса интима-медиа у подростков и лиц молодого возраста. — Росс. кардиолог. ж., 2005; 4: 9-24. 3. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: возможности практического здравоохранения. — Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2002; 1: 5-9. 4. Гуревич В.С., Плесков В.М, Левая М.В. и др. Инфекция вирусами гриппа при прогрессирующем атеросклерозе. — Кардиология, 2002; 7: 21-24. 5. Плесков В.М., Банников А.И., Гуревич В.С. и др. Вирусы гриппа и атеросклероз: роль атеросклеротических бляшек в поддержании персистентной формы гриппозной инфекции. — Вестн. Рос. АМН, 2003; 4: 10-13. 6. Fong I.W., Chiu В., Viira Е. et. al. Rabbit model for Chlamydia pneumoniae infection. J Clin Microb 1997; 35: 1: 48-52. 7. Флизер Д. Противовоспалительные эффекты блокады ангиотензиновых рецепторов 1-го типа у пациентов с гипертензией

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

и сосудистым микровоспалением. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2010; 9 (7): 14-20. 8. Vanderheyden M., Kersschot F., Paulus W.J. Pro-inflammatory cytokines and endothelium-dependent vasodilation in the forearm. Serial assessment in patients with congestive heart failure. Eur Heart J 1998; 19: 5: 747-752. 9. Система авторизированного медицинского профилактического обследования (САМПО). Б.В. Головской, Я.Б. Ховаева, В.А. Тарасов, и др. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ. № 2001611516. — М., Роспатент, 2001. 10. Долгов В.В., Титов В.Н., Творогова М.Г. и др. Лабораторная диагностика нарушений обмена липидов. Тверь: Губернская медицина, 1999, 54. 11. Zigmon F.S., Snaith R.P. The Hospital Anxiety and Depression scale. Acia Psychiatr scand 1983; 67: 361-370. 12. Наследов А.Д. Математические методы психологического исследования. Анализ и интерпретация данных. СПб: Речь, 2004, 392. 13. Вуколов Э.А. Основы статистического анализа. Практикум по статистическим методам и исследованию операций с использованием пакетов STATISTICA и EXCEL. — М.: Форум, 2004, 464. 14. Черешнев В.А., Морова А.А., Рямзина И.Н. Биологические законы и жизнеспособность человека. Пермь: Изд-во Пермской ГСХА, 2006, 300. 15. Кокряков В.Н. Очерки о врожденном иммунитете. СПб, 2006, 261. 16. Насонов Е.Л. Маркеры воспаления и атеросклероза: значение С-реактивного белка. — Кардиология, 1999; 2: 81-85. 17. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления. — СПб: Наука, 2001, 423. 18. Danesh J., Wheeler J.G., Hirschfield G.M. et al. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease. N Engl J Med 2004; 350: 1387-97.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÔÎËÈÅÂÀß ÊÈÑËÎÒÀ ÍÅ ÇÀÙÈÙÀÅÒ ÎÒ ÀÒÅÐÎÑÊËÅÐÎÇÀ Â ïîñëåäíèå ãîäû ïðîâåäåíî íåñêîëüêî èññëåäîâàíèé, öåëüþ êîòîðûõ áûëî óñòàíîâèòü, ñíèæàþò ëè âèòàìèíû ãðóïïû Â ðèñê ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûõ çàáîëåâàíèé ó ïîæèëûõ ëþäåé. Î÷åðåäíîå èññëåäîâàíèå ïîêàçàëî, ÷òî ïðèåì ïèùåâûõ äîáàâîê ñ ôîëèåâîé êèñëîòîé íå çàìåäëÿåò îáðàçîâàíèÿ àòåðîñêëåðîòè÷åñêèõ áëÿøåê íà ñòåíêàõ àðòåðèé. Îñíîâîé äëÿ èññëåäîâàíèÿ ïîñëóæèë òîò ôàêò, ÷òî âèòàìèíû ãðóïïû Â, â ÷àñòíîñòè ôîëèåâàÿ êèñëîòà, ñíèæàþò óðîâåíü ãîìîöèñòåèíà â êðîâè. (Âûñîêèé óðîâåíü ãîìîöèñòåèíà ñâÿçàí ñ ïîâûøåííûì ðèñêîì òðîìáîîáðàçîâàíèÿ, èíôàðêòîâ è èíñóëüòîâ.) Îäíàêî èññëåäîâàíèå ñðåäè áîëüíûõ àòåðîñêëåðîçîì íå âûÿâèëî êàêîãî-ëèáî ïîëîæèòåëüíîãî ýôôåêòà ôîëèåâîé êèñëîòû. Íàñòîÿùåå æå èññëåäîâàíèå ïðîâîäèëîñü ñðåäè ïîæèëûõ ëþäåé, èìåþùèõ âûñîêèé óðîâåíü ãîìîöèñòåèíà, íî íå ñòðàäàþùèõ ÿâíûìè ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûìè çàáîëåâàíèÿìè. Â èññëåäîâàíèè ïîä ðóêîâîäñòâîì ä-ðà Dr. Petra Verhoef ó÷àñòâîâàëè ñëó÷àéíî îòîáðàííûå 819 ÷åëîâåê â âîçðàñòå îò 50 äî 70 ëåò. Êàæäûé èç íèõ åæåäíåâíî ïðèíèìàë ôîëèåâóþ êèñëîòó èëè ïëàöåáî â òå÷åíèå 3 ëåò. Äîçà ôîëèåâîé êèñëîòû â ñóòêè ñîñòàâèëà 800 ìã, ÷òî âäâîå ïðåâûøàåò îáû÷íî ðåêîìåíäóåìóþ ñóòî÷íóþ íîðìó äëÿ âçðîñëûõ. Âûÿñíèëîñü, ÷òî, õîòÿ óðîâåíü ãîìîöèñòåèíà ñíèçèëñÿ ó èñïûòóåìûõ â ñðåäíåì íà 26%, íà ìàðêåðû àòåðîñêëåðîçà — òîëùèíó âíóòðåííåé ñòåíêè ñîííûõ àðòåðèé è èõ ýëàñòè÷íîñòü — ôîëèåâàÿ êèñëîòà íå îêàçàëà íèêàêîãî âîçäåéñòâèÿ. Ïî ìíåíèþ ä-ðà Verhoef, ïîæèëûì ëþäÿì ëó÷øå ïîëó÷àòü íåîáõîäèìîå ñóòî÷íîå êîëè÷åñòâî ôîëèåâîé êèñëîòû ïóòåì ïîëíîöåííîãî ïèòàíèÿ. Ôîëàòû — ïðèðîäíàÿ ôîðìà ôîëèåâîé êèñëîòû — ñîäåðæàòñÿ â ëèñòîâîé çåëåíè, øïèíàòå, ôàñîëè è ãîðîõå, ñïàðæå è áðîêêîëè. Ðåçóëüòàòû èññëåäîâàíèÿ îïóáëèêîâàíû â æóðíàëå «Àìåðèêàíñêèé æóðíàë ëå÷åáíîãî ïèòàíèÿ» (American Journal of Clinical Nutrition). http://www.medlinks.ru

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

185

ПОСЛЕДИПЛОМНОЕ ОБРАЗОВАНИЕ 614.2(073)

ÊÀËÅÍÄÀÐÍÛÉ ÏËÀÍ ÖÈÊËÎÂ

Сроки проведения цикла

Вид обучения

Продолжительность цикла в час

№№ по п/п

Наименование кафедр и циклов

äîïîëíèòåëüíîãî ïðîôåññèîíàëüíîãî îáðàçîâàíèÿ Êàçàíñêîé ãîñóäàðñòâåííîé ìåäèöèíñêîé àêàäåìèè íà IX-XII 2011 ãîäà

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ КАФЕДРА АЛЛЕРГОЛОГИИ И ИММУНОЛОГИИ Зав. кафедрой — профессор, действительный член Евроазиатской медицинской академии Р.С. Фассахов тел. 236-67-21 1.

Аллергология и иммунология. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для аллергологов-иммунологов)

144

ОУ

05.09-01.10

144

ОУ

03.10-29.10

Методы диагностики и терапии аллергических заболеваний (для врачей всех специальностей)

ТУ

31.10-14.11

144

ОУ

21.11-17.12

КАФЕДРА ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ И КОСМЕТОЛОГИИ Зав. кафедрой — профессор С.В. Батыршина тел. 238-69-16 1.

Дерматовенерология. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для дерматовенерологов)

144

ОУ

05.09-01.10

Дерматовенерология с основами косметологии. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для дерматовенерологов)

216

ОУ

03.10-14.11

Актуальные вопросы дерматовенерологии и косметологии (для врачей-специалистов)

216

ТУ

14.11-24.12

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

186 1

‘4 (52) сентябрь 2011 г. 3

КАФЕДРА ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ Зав. кафедрой — доцент В.Ф. Прусаков тел. 273-49-09 1.

Неврология детского возраста. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для неврологов детских ЛПУ)

288

ОУ

01.09-26.10

288

ОУ

27.10-22.12

КАФЕДРА КАРДИОЛОГИИ И АНГИОЛОГИИ Зав. кафедрой — профессор С.Д. Маянская тел. 291-26-89 (доп. 293) 1.

Кардиология. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для кардиологов)

216

ОУ

17.10-28.11

Кардиология. Подготовка и прием экзамена на диплом и сертификат специалиста (для врачей-специалистов в соответствии с приказами Минздравсоцразвития России от 07.07.2009 №415н и от 09.12.2008 № 705н)

576

ПП

01.0922.12

КАФЕДРА КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ И ФАРМАКОТЕРАПИИ Зав. кафедрой — профессор, член-корреспондент Евроазиатской медицинской академии Л.Е. Зиганшина тел. 273-08-02 1.

Клиническая фармакология и фитотерапия Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для клинических фармакологов, врачей-специалистов) (г. Бугульма)

216

ОУ

05.09-15.10

Клиническая фармакология. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для клинических фармакологов, врачей-специалистов)

144

ОУ

24.10-21.11

Клиническая фармакология в клинике внутренних болезней (для клинических фармакологов, врачей-специалистов)

216

ТУ

14.11-24.12

КАФЕДРА НЕВРОЛОГИИ И МАНУАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ Зав. кафедрой — заслуженный деятель науки РТ, лауреат Государственной премии РТ профессор Ф.А. Хабиров тел. 278-97-28 1.

Неврология (с вертеброневрологией). Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для неврологов)

216

ОУ

05.09-15.10

Неврология (с ангионеврологией). Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для неврологов) (г. Нижнекамск)

216

ОУ

19.09-29.10

Мануальная терапия (с основами остеопатии). Подготовка и прием экзамена на диплом и сертификат специалиста (для мануальных терапевтов)

216

ОУ

17.10-28.11

Неврология (с реабилитологией). Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для неврологов)

216

ОУ

14.11-24.12

КАФЕДРА НЕВРОЛОГИИ И РЕФЛЕКСОТЕРАПИИ Зав. кафедрой — профессор, заслуженный деятель науки РФ и РТ, лауреат Государственной премии РТ Г.А. Иваничев тел. 238-74-88 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Неврология. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для неврологов) Экстрапирамидная патология (для врачей неврологов, терапевтов, нейрохирургов)

144

Диагностика и лечение болезней лица (для врачей-специалистов)

Клиническая гомотоксикология (для врачей-специалистов) Ботулиноперапия в медицинской практике (для врачей-неврологов, терапевтов, нейрохирургов, дерматовенерологов, косметологов)

Неврология. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для неврологов)

72 144

02.09-29.09 ОУ ТУ

26.09-08.10 03.10-15.10 03.10-15.10

ТУ

ОУ

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

17.10-29.10 24.10-21.11

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

187

Дискинезии (для неврологов)

ТУ

28.11-10.12

Рефлексотерапия. Подготовка и прием экзамена на диплом и сертификат специалиста (для врачей-специалистов в соответствии с приказами Минздравсоцразвития России от 07.07.2009 №415н и от 09.12.2008 №705н)

576

ПП

01.09-22.12

Рефлексотерапия. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для рефлексотерапевтов)

144

ОУ

03.10-29.10

КАФЕДРА ПЕДИАТРИИ С КУРСОМ ПОЛИКЛИНИЧЕСКОЙ ПЕДИАТРИИ Зав. кафедрой — профессор, член-корреспондент АН РТ, заслуженный деятель науки РФ и РТ, лауреат премии им. А.Г. Терегулова С.В. Мальцев тел. 236-96-88 5.

Педиатрия. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для педиатров)

288

ОУ

05.09-29.10

Педиатрия. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для педиатров)

288

ОУ

01.11-27.12

КАФЕДРА ПЕДИАТРИИ И НЕОНАТОЛОГИИ Зав. кафедрой — профессор А.И. Сафина тел. 562-52-66 1.

Педиатрия. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для педиатров)

288

ОУ

01.09-26.10

Гематология детского возраста (для педиатров)

216

ТУ

31.10-12.12

Детская нефрология (для педиатров, врачей общей практики)

144

ТУ

21.11-17.12

КАФЕДРА ПСИХИАТРИИ И СУДЕБНО-ПСИХИАТРИЧЕСКОЙ ЭКСПЕРТИЗЫ И.о. зав. кафедрой — профессор, заслуженный врач РТ Ф.Ф. Гатин тел. 272-41-51 1.

Правовые и этические вопросы оказания психиатрической помощи (для психиатров, психиатров пенитенциарных ЛПУ)

ТУ

05.09-17.09

Профилактика общественно опасных действий психически больных (принудительное лечение) (для психиатров, психиатров пенитенциарных ЛПУ)

ТУ

19.09-01.10

ТУ

03.10-15.10

Основы пенитенциарной психиатрии (для психиатров, психиатров пенитенциарных ЛПУ)

ТУ

24.10-07.11

ТУ

14.11-26.11

Основы пенитенциарной психиатрии (для психиатров, психиатров пенитенциарных ЛПУ)

ТУ

28.11-10.12

ТУ

12.12-24.12

КАФЕДРА ПСИХОТЕРАПИИ И НАРКОЛОГИИ Зав. кафедрой — профессор А.М. Карпов тел. 272-41-51 1.

Психиатрия-наркология. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для психиатров-наркологов)

144

ОУ

14.11-10.12

Психотерапия. Подготовка и прием экзамена на диплом и сертификат специалиста (для врачей-специалистов в соответствии с приказами Минздравсоцразвития России от 07.07.2009 №415н и от 09.12.2008 №705н)

576

ПП

05.09-26.12

Психотерапия. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для психотерапевтов)

288

ОУ

12.09-07.11

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

188 1

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

КАФЕДРА РЕАБИЛИТОЛОГИИ И СПОРТИВНОЙ МЕДИЦИНЫ Зав. кафедрой – профессор, член-корреспондент Международной академии информатизации Э.И. Аухадеев тел. 238-32-61

Восстановительная медицина Подготовка и прием экзамена на диплом и сертификат специалиста (для врачей-специалистов в соответствии с приказами Минздравсоцразвития России от 07.07.2009 №415н и от 09.12.2008 №705н)

576

ПП

05.09-26.12

Лечебная физкультура и спортивная медицина. Подготовка и прием экзамена на диплом и сертификат специалиста (для врачей-специалистов в соответствии с приказами Минздравсоцразвития России от 07.07.2009 №415н и от 09.12.2008 №705н)

576

ПП

05.09-26.12

Клинические вопросы спортивной медицины (для врачей-специалистов)

144

ТУ

03.10-29.10

Современное содержание и организация восстановительной медицины, медико-социальной экспертизы и реабилитации (для руководителей здравоохранения и их заместителей, специалистов по медико-социальной экспертизе)

144

ТУ

07.11-03.12

КАФЕДРА ТЕРАПИИ Зав. кафедрой — профессор, член-корреспондент Евроазиатской медицинской академии, главный гастроэнтеролог МЗ РТ Р.Г. Сайфутдинов тел. 236-87-86 1.

Терапия. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для терапевтов)

288

ОУ

05.09-29.10

Неотложные состояния в клинике внутренних болезней (для терапевтов, врачей скорой медицинской помощи, врачей общей практики)

144

ТУ

17.10-14.11

Кардиология. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для кардиологов)

216

ОУ

27.10-08.12

КАФЕДРА ТЕРАПИИ И СЕМЕЙНОЙ МЕДИЦИНЫ Зав. кафедрой — доцент, член-корреспондент Евроазиатской медицинской академии Р.М. Газизов 1.

Общая врачебная практика. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для врачей общей практики)

288

ОУ

05.09-29.10

Формирование здорового образа жизни и гигиеническое воспитание в профилактике внутренних болезней (для терапевтов, врачей общей практики) (г. Чистополь)

ТУ

03.10-15.10

Терапия. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для терапевтов) (г. Заинск)

216

ОУ

31.10-12.12

КАФЕДРА ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ Зав. кафедрой — доцент С.Н. Прокопьева тел. 549-05-95

Функциональная диагностика Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для врачей функциональной диагностики)

288

ОУ

05.09-29.10

Функциональная диагностика. Подготовка и прием экзамена на диплом и сертификат специалиста (для врачей-специалистов в соответствии с приказами Минздравсоцразвития России от 07.07.2009 №415н и от 09.12.2008 №705н)

576

ПП

05.09-26.12

216

ОУ

05.09-15.10

КАФЕДРА ЭНДОКРИНОЛОГИИ Зав. кафедрой – профессор Г.Р. Вагапова тел. 273-48-83 1.

Эндокринология. Подготовка и прим экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для эндокринологов)

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. 1

2. 3.

189

Нейроэндокринология (для врачей-специалистов)

144

ТУ

17.10-14.11

Репродуктивная эндокринология (для врачей-специалистов)

144

ТУ

14.11-10.12

ХИРУРГИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ КАФЕДРА АКУШЕРСТВА И ГИНЕКОЛОГИИ № 1 Зав. кафедрой — профессор, заслуженный деятель науки РТ, главный акушер-гинеколог ПФО Л.И. Мальцева тел. 236-46-41 1.

Акушерство и гинекология Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для акушеров-гинекологов)

144

ОУ

05.09-01.10

144

ОУ

03.10-29.10

144

ОУ

31.10-28.11

144

ОУ

28.11-24.12

КАФЕДРА АКУШЕРСТВА И ГИНЕКОЛОГИИ № 2 Зав. кафедрой — профессор О.В. Чечулина тел. 555-73-03 1.

Патология матки. Гистероскопия (для акушеров-гинекологов)

144

ТУ

01.09-28.09

144

ОУ

03.10-29.10

Акушерство и гинекология. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для акушеровгинекологов) (г. Нижнекамск)

144

ОУ

01.11-29.11

Эндокринология в акушерстве и гинекологии (для акушеров-гинекологов)

144

ТУ

28.11-24.12

КАФЕДРА АНЕСТЕЗИОЛОГИИ И РЕАНИМАТОЛОГИИ Зав. кафедрой — профессор, заслуженный деятель науки РТ В.М. Белопухов тел. 261-30-77 1.

Анестезиология и реаниматология с курсом регионарной анестезии. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для анестезиологов-реаниматологов)

216

ОУ

12.09-22.10

Анестезиология и реаниматология с избранными вопросами в педиатрии. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для анестезиологов-реаниматологов)

216

ОУ

24.10-05.12

Трансфузиология. Подготовка и прием экзамена на диплом и сертификат специалиста (для врачей-специалистов в соответствии с приказами Минздравсоцразвития России от 07.07.2009 №415н и от 09.12.2008 №705н)

576

ПП

05.09-26.12

КАФЕДРА КЛИНИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ И АМБУЛАТОРНО-ПОЛИКЛИНИЧЕСКОЙ ХИРУРГИИ Зав. кафедрой — профессор В.В. Фаттахов тел. 236-35-73 1.

Хирургия. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для поликлинических хирургов)

288

ОУ

31.10-26.12

КАФЕДРА ЛУЧЕВОЙ ДИАГНОСТИКИ Зав. кафедрой – профессор, действительный член АН РТ, заслуженный деятель науки РФ и РТ, лауреат Государственной премии РТ М.К. Михайлов тел. 236-95-83 1

Рентгенология. Подготовка и прием экзамена на диплом и сертификат специалиста (для врачей-специалистов в соответствии с приказами Минздравсоцразвития России от 07.07.2009 №415н и от 09.12.2008 №705н)

576

ПП

05.09-26.12

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

190 1

‘4 (52) сентябрь 2011 г. 3

Ультразвуковая диагностика (УЗД в клинической практике) Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для врачей ультразвуковой диагностики)

216

ОУ

12.09-22.10

216

ОУ

07.11-17.12

КАФЕДРА ОНКОЛОГИИ И ХИРУРГИИ Зав. кафедрой — профессор, заслуженный врач РТ и РФ, лауреат Государственной премии РТ Р.Ш. Хасанов тел. 519-26-00 1.

Онкология. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для онкологов)

144

ОУ

05.09 01.10

Методы диагностики и лечения злокачественных опухолей (для врачей-специалистов) (с. Тюлячи)

ТУ

03.10 15.10

Онкология для врачей первичных онкологических кабинетов и отделений поликлиник (для врачей первичных онкологических кабинетов согласно приказу Минздравсоцразвития РФ от 03.12.2009 г. №944н)

216

ТУ

03.10 14.11

Методы диагностики и лечения злокачественных опухолей (для врачей-специалистов) (с. Черемшан)

ТУ

17.10 29.10

Онкология. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для онкологов)

144

ОУ

31.10 28.11

Химио-гормонотерапия злокачественных опухолей (для онкологов)

144

ТУ

28.11 24.12

КАФЕДРА ОРТОПЕДИЧЕСКОЙ СТОМАТОЛОГИИ Зав. кафедрой — доцент, заслуженный врач РТ Н.И. Шаймиева тел. 264-50-18 1.

Ортопедическая стоматология Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для стоматологов-ортопедов)

144

ОУ

05.09 01.10

Ортопедическая стоматология для зубных техников. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для зубных техников)

144

ОУ

03.10 29.10

144

ОУ

31.1028.11

144

ОУ

28.1124.12

КАФЕДРА ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИИ Зав. кафедрой — профессор В.Н. Красножен тел. 277-88-37 1.

Оториноларингология. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для оториноларингологов)

144

ОУ

05.09-01.10

Актуальные вопросы оториноларингологии (для врачей первичного звена) (г. Азнакаево)

ТУ

03.10-15.10

Актуальные вопросы оториноларингологии (для врачей первичного звена) (г. Зеленодольск)

ТУ

17.10-29.10

Оториноларингология с вопросами онкологии уха и верхних дыхательных путей. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для оториноларингологов)

ОУ

31.10-12.12

ТУ

05.09-01.10

216

КАФЕДРА ОФТАЛЬМОЛОГИИ Зав. кафедрой – заслуженный врач РТ профессор М.В. Кузнецова тел. 236-98-62 1.

Актуальные вопросы офтальмологии (для врачей общей практики)

144

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. 1

191

Офтальмология. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для офтальмологов)

144

ОУ

03.10-29.10

Глаукома (для офтальмологов)

144

ТУ

01.11-29.11

Факоэмульсификация (для офтальмологов)

144

ТУ

01.12-28.12

КАФЕДРА ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ, ДЕТСКОЙ СТОМАТОЛОГИИ И ОРТОДОНТИИ Зав. кафедрой — профессор А.В. Анохина тел./факс 236-67-48 1.

Терапевтическая стоматология. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для стоматологов-терапевтов)

144

ОУ

05.09-01.10

Терапевтическая стоматология. Подготовка и прием экзамена на диплом и сертификат специалиста (для врачей-специалистов в соответствии с приказами Минздравсоцразвития России от 07.07.2009 №415н и от 09.12.2008 №705н)

576

ПП

05.09-26.12

Ортодонтия. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для ортодонтов)\

288

ОУ

12.09-07.11

Дифференциальная диагностика злокачественных челюстнолицевых аномалий и планирование их лечения (для ортодонтов)

144

ТУ

10.10-07.11

Детская стоматология

ОУ

03.10-29.10

КАФЕДРА ТРАВМАТОЛОГИИ И ОРТОПЕДИИ Зав. кафедрой — профессор, член-корреспондент АН РТ, заслуженный деятель науки РТ, лауреат Государственной премии РТ Х.З. Гафаров тел. 261-48-03 1.

Травматология и ортопедия Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для травматологов-ортопедов)

288

ОУ

01.09-26.10

288

ОУ

27.10-22.12

КАФЕДРА УРОЛОГИИ И НЕФРОЛОГИИ Зав. кафедрой — заслуженный врач РТ профессор Р.Х. Галеев тел. 269-50-47 1.

Урология. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для урологов)

144

ОУ

05.09-01.10

Андрология (для урологов)

144

ТУ

10.10-07.11

Оперативная онкоурология (для урологов)

144

ТУ

21.11-17.12

КАФЕДРА ХИРУРГИИ Зав. кафедрой — профессор И.С. Малков тел. 521-48-08 1.

Хирургия. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для хирургов)

288

ОУ

05.09-29.10

Хирургия. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для хирургов)

288

ОУ

01.11-27.12

576

ПП

02.09-23.12

КАФЕДРА ЧЕЛЮСТНО-ЛИЦЕВОЙ ХИРУРГИИ И ХИРУРГИЧЕСКОЙ СТОМАТОЛОГИИ Зав. кафедрой — доцент О.В. Нестеров тел. 279-64-44

Хирургическая стоматология. Подготовка и прием экзамена на диплом и сертификат специалиста (для врачей-специалистов в соответствии с приказами Минздравсоцразвития России от 07.07.2009 №415н и от 09.12.2008 №705н)

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

192 1

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

КАФЕДРА ЭНДОСКОПИИ, ОБЩЕЙ И ЭНДОСКОПИЧЕСКОЙ ХИРУРГИИ Зав. кафедрой — профессор, лауреат Государственной премии РТ А.Н. Чугунов тел. 264-46-69 1.

Пластическая хирургия с основами хирургической косметологии (для хирургов, пластических хирургов)

144

ТУ

05.09-01.10

Хирургия. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для хирургов)

288

ОУ

03.10-28.11

Пластическая хирургия с основами хирургической косметологии (для хирургов, пластических хирургов)

144

ТУ

28.11-24.12

МЕДИКО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ КАФЕДРА ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ Зав. кафедрой — профессор И.М. Хаертынова тел. 267-81-17 1.

ВИЧ-инфекция и оппортунистические заболевания (для врачей-специалистов)

ТУ

01.09-14.09

Карантийные, особо опасные и зоонозные инфекции (для врачей-специалистов)

ТУ

15.09-28.09

ВИЧ-инфекция и оппортунистические заболевания (для врачей-специалистов)

ТУ

29.09-12.10

Актуальные вопросы инфекционной патологии (для врачей-специалистов)

ТУ

13.10-26.10

Инфекционные болезни. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для инфекционистов)

288

ОУ

27.10-22.12

КАФЕДРА КЛИНИЧЕСКОЙ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ Зав. кафедрой — профессор, заслуженный деятель науки РФ и РТ А.П. Цибулькин тел. 233-34-72 1.

Клиническая лабораторная диагностика. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для врачей клинической лабораторной диагностики) (г. Чебоксары)

144

ОУ

05.09-01.10

Клиническая биохимия (для врачей всех специальностей)

144

ТУ

05.09-01.10

Клиническая лабораторная диагностика. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для врачей клинической лабораторной диагностики)

288

ОУ

03.10-28.11

Иммунология и клинико-лабораторная диагностика инфекций, передающихся половым путем (для специалистов по клинической лабораторной диагностике)

144

ТУ

21.11-17.12

КАФЕДРА СКОРОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ, МЕДИЦИНЫ КАТАСТРОФ И МОБИЛИЗАЦИОННОЙ ПОДГОТОВКИ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И.о. зав. кафедрой — доцент Б.Г. Шигапов тел. 233-34-93 1.

Организация медицинского обеспечения населения на догоспитальном этапе в чрезвычайных ситуациях (для врачей-специалистов)

144

ТУ

05.09-01.10

Скорая медицинская помощь Подготовка и прием экзамена на диплом и сертификат специалиста (для врачей-специалистов в соответствии с приказами Минздравсоцразвития России от 07.07.2009 №415н и от 09.12.2008 №705н)

576

ПП

05.09-26.12

Актуальные вопросы профессиональной и медицинской реабилитации (для физиотерапевтов, терапевтов, врачей общей практики)

ТУ

05.09-17.09

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

193

ТУ

03.10-15.10

144

ТУ

03.10-29.10

Подготовка специалистов авиационно-медицинских бригад. Экстренная медицинская помощь пострадавшим в ДТП с использованием вертолетов (для врачей скорой медицинской помощи, врачей санитарной авиации)

ТУ

17.10-29.10

ТУ

07.11-19.11

КАФЕДРА МИКРОБИОЛОГИИ Зав. кафедрой — профессор О.К. Поздеев тел. 236-11-81 1.

Бактериология. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для врачей-бактериологов)

216

ОУ

05.09-15.10

216

ОУ

12.09-22.10

216

ОУ

07.11-17.12

КАФЕДРА ОБЩЕЙ ГИГИЕНЫ Зав. кафедрой — заслуженный деятель науки РФ и РТ профессор Ф.Ф. Даутов тел. 233-34-86 1.

Лабораторное дело. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для фельдшеров-лаборантов)

144

ОУ

05.09-01.10

Гигиена и санитария. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для помощников санитарных врачей)

144

ОУ

03.10-29.10

Санитарно-гигиенические лабораторные исследования Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для врачей по санитарно-гигиеническим лабораторным исследованиям)

144

ОУ

31.10-28.11

Социально-гигиенический мониторинг и оценка риска здоровья населения (для врачей-специалистов)

144

ТУ

28.11-24.12

КАФЕДРА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДОРОВЬЯ, ЭКОНОМИКИ И УПРАВЛЕНИЯ ЗДРАВООХРАНЕНИЕМ Зав. кафедрой — профессор, заслуженный врач РТ и РФ, лауреат Государственной премии РТ И.Г. Низамов тел. 236-11-91, 233-34-81

Организация здравоохранения и общественное здоровье Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для руководителей учреждений здравоохранения и специалистов в области организации здравоохранения и общественного здоровья)

144

ОУ

02.09-29.09

Организация здравоохранения и общественное здоровье Подготовка и прием экзамена на диплом и сертификат специалиста (для врачей-специалистов в соответствии с приказами Минздравсоцразвития России от 07.07.2009 №415н и от 09.12.2008 №705н)

576

ПП

07.09-28.12

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

194 1

‘4 (52) сентябрь 2011 г. 3

КАФЕДРА ФТИЗИАТРИИ И ПУЛЬМОНОЛОГИИ Зав. кафедрой — профессор, заслуженный врач РФ и РТ Р.Ш. Валиев тел. 272-47-76 1.

Фтизиатрия. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для фтизиатров)

288

ОУ

01.09-26.10

Фтизиатрия. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для фтизиатров) (г. Н. Челны)

144

ОУ

11.11-08.12

Пульмонология. Подготовка и прием экзамена на диплом и сертификат специалиста (для врачей-специалистов в соответствии с приказами Минздравсоцразвития России от 07.07.2009 №415н и от 09.12.2008 №705н)

576

ПП

01.09-22.12

КАФЕДРА ЭПИДЕМИОЛОГИИ И ДЕЗИНФЕКТОЛОГИИ Зав. кафедрой — заслуженный врач РТ профессор В.А. Трифонов тел. 233-34-83 1.

Эпидемиология. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для врачей-эпидемиологов)

144

ОУ

05.09-01.10

Эпидемиология и профилактика природноочаговых инфекций (для среднего медицинского персонала) (г. Н. Челны)

144

ТУ

03.10-29.10

Эпидемиология. Подготовка и прием экзамена на подтверждение сертификата специалиста (для эпидемиологов)

144

ОУ

01.11-29.11

Эпидемиология и профилактика инфекций, управляемых средствами специфической профилактики (для среднего медицинского персонала, помощников врачей-эпидемиологов)

144

ТУ

01.12-28.12

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÐÈÑÊ ÈÍÔÀÐÊÒÀ ÌÈÎÊÀÐÄÀ ÓÄÂÀÈÂÀÅÒÑß ÏÎÑËÅ ÒÐÀÍÇÈÒÎÐÍÎÉ ÈØÅÌÈ×ÅÑÊÎÉ ÀÒÀÊÈ Ðèñê èíôàðêòà ìèîêàðäà (ÈÌ) ñðåäè ïàöèåíòîâ, ó êîòîðûõ óæå áûëè òðàíçèòîðíûå èøåìè÷åñêèå àòàêè (TIA), íî íåò íèêàêèõ èçâåñòíûõ çàáîëåâàíèé êîðîíàðíûõ àðòåðèé, ïðèáëèçèòåëüíî óäâàèâàåòñÿ, â ñðàâíåíèè ñ îáùåé ïîïóëÿöèåé, ïîêàçàëè ðåçóëüòàòû íîâîãî èññëåäîâàíèÿ. Ðèñê áûë îñîáåííî âûñîê ó ñóáúåêòîâ äî 60-ëåòíåãî âîçðàñòà, êîòîðûå îêàçûâàþòñÿ ïåðåä îãðîìíûì 15-êðàòíûì ðèñêîì. Êðîìå òîãî, ñìåðòíîñòü, ñâÿçàííàÿ ñ èíôàðêòîì ìèîêàðäà ïîñëå ÒÈÀ, áûëà â 3 ðàçà âûøå, ÷åì ó ïàöèåíòîâ, ó êîòîðûõ íå áûëî ÈÌ. «Ó÷èòûâàÿ, ÷òî çàáîëåâàíèå êîðîíàðíûõ àðòåðèé èãðàåò âàæíóþ ðîëü â ñìåðòíîñòè ïàöèåíòîâ ïîñëå ÒÈÀ, ýòè äàííûå ïîääåðæèâàþò ñóùåñòâóþùåå ìíåíèå, ÷òî îñòîðîæíîå âíèìàíèå ê ïåðâè÷íîìó ïðåäîòâðàùåíèþ çàáîëåâàíèÿ êîðîíàðíûõ àðòåðèé íåîáõîäèìî âñåì ïàöèåíòàì, ó êîòîðûõ áûëè ÒÈÀ, è ÷òî ñêðèíèíã äëÿ áåññèìïòîìíîé ÈÁÑ ìîæåò áûòü ïîëåçíûì ó íåêîòîðûõ ïàöèåíòîâ ñ ÒÈÀ», — çàêëþ÷àþò èññëåäîâàòåëè (Robert D. Brown) (Department of Neurology at Mayo Clinic in Rochester, Minnesota). Ñîîáùåíèå îïóáëèêîâàíî â îíëàéíîâîì àïðåëüñêîì íîìåðå Stroke. Ïðåäûäóùèå èññëåäîâàíèÿ ïîêàçàëè, ÷òî çàáîëåâàíèÿ êîðîíàðíûõ àðòåðèé — âåäóùàÿ ïðè÷èíà ñìåðòè çà ïåðâûå 5-10 ëåò ïîñëå ÒÈÀ, ñîñòàâëÿÿ îò 24 äî 64% ñìåðòåëüíûõ èñõîäîâ, ïî ñðàâíåíèþ ñ 12 äî 28% ñìåðòåëüíûõ èñõîäîâ, ïðèïèñàííûõ èíñóëüòó, ïèøóò àâòîðû. Àâòîðû èñïîëüçîâàëè äàííûå Rochester Epidemiology Project èäåíòèôèöèðîâàòü êîãîðòó ðî÷åñòåðñêèõ æèòåëåé, êîòîðûå èìåëè ÒÈÀ ìåæäó 1985 è 1994 ã., è çàòåì ïîïåðå÷íûå ññûëêè íà íèõ ñ æèòåëÿìè ãðàôñòâà Olmstead, ó êîòîðûõ áûë èíôàðêò ìèîêàðäà ìåæäó 1979 è 2006 ã., íàéòè âñåõ æèòåëåé, ó êîòîðûõ áûë èíôàðêò ìèîêàðäà ïîñëå òðàíçèòîðíîé èøåìè÷åñêîé àòàêè. Ïåðèîä íàáëþäåíèÿ âàðüèðîâàëñÿ îò 10 äî öåëûõ 20 ëåò. Îêàçàëîñü, ÷òî ñðåäíèé åæåãîäíûé óðîâåíü ÈÌ ïîñëå ÒÈÀ ñîñòàâëÿë 0,95%, èëè ïî÷òè 1% åæåãîäíî. Îòíîñèòåëüíûé ðèñê äëÿ ÈÌ ïîñëå ÒÈÀ áûë â äâà ðàçà âûøå, ÷òî çàìå÷åííûé â îáùåé ïîïóëÿöèè áåç ÒÈÀ, è ýòîò ðèñê ñîõðàíÿëñÿ â òå÷åíèå äëèòåëüíîãî âðåìåíè, ñêàçàë äîêòîð Áðàóí. Êðîìå òîãî, îêàçàëîñü, ÷òî, «åñëè âû ìîëîæå 60 ëåò è èìååòå ÒÈÀ, ðèñê èíôàðêòà ìèîêàðäà ïîðàçèòåëüíî óâåëè÷èâàåòñÿ», — ñêàçàë îí. Îòíîñèòåëüíûé ðèñê äëÿ ÈÌ ïîñëå ÒÈÀ: â îáùåé ïîïóëÿöèè — 2,09; ðèñê äëÿ ÈÌ â êîãîðòå ÒÈÀ <âîçðàñò 60 ëåò ïðîòèâ îáùåé ïîïóëÿöèè — 15,1. Âîçðàñò, ìóæñêîé ïîë è, âîçìîæíî, êàê ýòî íè ïàðàäîêñàëüíî, èñïîëüçîâàíèå ëèïèäñíèæàþùåé òåðàïèè âî âðåìÿ ïåðâîé ÒÈÀ áûëè íåçàâèñèìûìè ôàêòîðàìè ðèñêà ÈÌ ïîñëå ÒÈÀ. Íåçàâèñèìûå ôàêòîðû ðèñêà ÈÌ ïîñëå ÒÈÀ: óâåëè÷åíèå âîçðàñòà (íà 10 ëåò) — 1,51; ìóæñêîé ïîë — 2,19; èñïîëüçîâàíèå ëèïèäñíèæàþùåé òåðàïèè âî âðåìÿ ÒÈÀ — 3,10. http://www.medlinks.ru

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

195

СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ Í.Ì. ÍÈÊÈÒÈÍÀ, Å.Â. ÂÎËÎØÈÍÎÂÀ, Î.Ñ. ËÎÁÀÍÎÂÀ, À.Ï. ÐÅÁÐÎÂ Ñàðàòîâñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò èì. Â.È. Ðàçóìîâñêîãî

616.22-003.821-002.78

Ñëó÷àé AA-àìèëîèäîçà ó áîëüíîãî ñ õðîíè÷åñêîé òîôóñíîé ïîäàãðîé

Íèêèòèíà Íàòàëüÿ Ìèõàéëîâíà äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû ãîñïèòàëüíîé òåðàïèè ëå÷åáíîãî ôàêóëüòåòà 410012, ã. Ñàðàòîâ, óë. Áîëüøàÿ Êàçà÷üÿ, ä. 112, òåë. (8452) 51-49-60, e-mail: nikina02@yandex.ru

Представлен редкий случай развития системного амилоидоза при подагре, демонстрирующий трудности дифференциальной диагностики при хроническом артрите, сопровождающимся поражением почек. Ключевые слова: системный амилоидоз, почки, подагра.

N.M. NIKITINA, E.V. VOLOSHINOVA, O.S. LOBANOVA, A.P. REBROV Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky

The case of AA — amyloidosis in a patient with chronic tofus gout It was presented a rare case of systemic amyloidosis in gout, demonstrating the difficulty of differential diagnosis of chronic arthritis, accompanied by renal impairment. Keywords: systemic amyloidosis, kidneys, gout.

Подагра — системное заболевание, при котором в различных тканях откладываются кристаллы моноурата натрия и у лиц с гиперурикемией развивается воспаление, обусловленное внешнесредовыми и/или генетическими факторами [1]. Распространенность подагрического артрита в популяции достаточно высока и составляет 5-28 на 1000 мужчин и 1-6 на 1000 женщин, а число новых случаев в год — 1-3 на 1000 мужчин и 0,2 на 1000 женщин [2]. Одной из форм подагры является хроническая тофусная подагра. Тофусы — это отложения кристаллов моноурата натрия. Тофусы являются поздними проявлениями болезни, могут локализоваться в любом участке тела или органах, нарушая их функцию. Хорошо известным проявлением тофусной болезни при подагре является поражение почек. Основными формами поражения почек, связанными с повышенной концентрацией мочевой кислоты в крови или моче, являются мочекаменная болезнь, уратная нефропатия («подагрическая почка»), включающая острую мочекислую блокаду канальцев почек и хроническую уратную нефропатию, связанную с интерстициальными отложениями уратов, а также иммунный гломерулонефрит, связанный с нарушениями пуринового обмена, выделяемый отдельными авторами. Помимо почек кристаллы мочевой кислоты могут откладываться в сердце, нервной системе, желудочно-кишечном тракте. У 20-40% больных отмечается незначительная протеинурия, мягко протекающая артериальная гипертензия, значительно реже встречается тяжелая арте-

риальная гипертензия с исходом в нефросклероз, хроническая почечная недостаточность. Несмотря на подробное описание подагры уже в прошлом тысячелетии, данное заболевание остается одним из поздно диагностируемых. Из 128 больных типичной подагрой более чем у половины диагноз был установлен крайне поздно, уже при далеко зашедшем поражении органов (в первую очередь почек) [3]. Поражение почек при подагре наряду с артритом является одним из основных клинических проявлений подагры, определяющим тяжесть течения и прогноз заболевания [4, 5]. Ранее считалось, что к развитию хронической почечной недостаточности приводит уратная нефропатия. Однако в дальнейшем было убедительно показано, что выраженность повреждения почек у больных подагрой ассоциируется не с продолжительностью заболевания, а с наличием сопутствующих заболеваний (артериальной гипертензии, нефролитиаза, сахарного диабета, ИБС, пиелонефрита, отравления свинцом, применения нестероидных противовоспалительных препаратов и анальгетиков) [6, 7]. Нефролитиаз — наиболее частая форма поражения почек при подагре, встречается в 25-45 % случаев. В литературе имеются отдельные описания развития вторичного амилоидоза с поражением почек у больных с подагрой. Амилоидоз — группа заболеваний с большим разнообразием клинических проявлений, вызванных внеклеточным отложением в тканях и органах фибриллярного белка, имеющего характерные тинкториальные и оптические свойства. В состав

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

196

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

амилоидных фибрилл входят различающиеся по химическому составу гликопротеиды (F-компонент амилоида) и плазменный белок — пентраксин (Р-компонент амилоида), структурно схожий с С-реактивным белком [8]. В основу современной классификации амилоидоза положен биохимический тип белка– предшественника [9]. Наибольшее практическое значение имеют две формы системного амилоидоза: АL-амилоидоз, который ассоциирован с В-клеточными дискразиями и АА-амилоидоз (реактивный, вторичный), связанный с хроническим воспалительным процессом.

Рисунок 1. Пациент С. Множественные тофусы на разгибательной поверхности предплечья

‘4 (52) сентябрь 2011 г. няя скованность суставов, преимущественно суставов стоп. Течение было приступообразным, обострения чередовались с периодами полного отсутствия симптомов. Рентгенологически выявлены признаки эрозивного артрита, диагностирован ревматоидный артрит (РА). С этого времени постоянно принимал нестероидные противовоспалительные препараты, периодически — преднизолон. В течение 6 месяцев получал метотрексат 10 мг в неделю, в связи с плохой переносимостью метотрексат был заменен на делагил. Постепенно обострения учащались, межприступные периоды — укорачивались, процесс приобрел непрерывно-рецидивирующее течение.

Рисунок 3. Пациент С. Отложения амилоида в клубочках почек (биопсийный материал почки)

Рисунок 2. Пациент С. Мелкие тофусы и разнонаправленные деформации в области суставов кистей

В Европе АА-амилоидоз развивается у 10% больных ревматоидным артритом (РА), включая ювенильный [10]. По данным Н.А. Мухина, РА является самой частой (43%) причиной АА-амилоидоза [11]. С меньшей частотой как причина АА-амилоидоза отмечены периодическая болезнь, другие заболевания суставов, такие как псориатический артрит, анкилозирующий спондилит. Кроме того, вторичный амилоидоз может встречаться при хронических гнойно-воспалительных заболеваниях легких, остеомиелите, заболеваниях кишечника. Имеются лишь единичные данные о случаях развития вторичного амилоидоза при подагре. Приводим собственное клиническое наблюдение развития амилоидоза на фоне длительно существующей подагры. Пациент С., 56 лет, поступил в нефрологическое отделение с жалобами на выраженную общую слабость, снижение АД до 80 и 50 мм рт. ст., боли в суставах нижних конечностей. У пациента с 35 лет — асимметричный артрит суставов нижних и верхних конечностей, непродолжительная утрен-

С 42 лет регистрировалась умеренная стабильная бессимптомная артериальная гипертензия. В 2006 г. в возрасте 53 лет в связи с повышенным уровнем мочевой кислоты в сыворотке крови была диагностирована подагра в сочетании с ревматоидным артритом, выявлены изменения в моче в виде минимальной протеинурии. В последующем появились множественные тофусы, пациенту был назначен аллопуринол. В 2008 г. протеинурия увеличилась до 2,7 г/сутки, при УЗИ выявлены микролиты обеих почек. Отметил появление одышки при обычной физической нагрузке, периодически — отеки на ногах. Ухудшение состояния в течение двух месяцев до поступления, когда наросла одышка, снизилась толерантность к физической нагрузке, появилась общая слабость, усилились боли в суставах нижних конечностей, из-за чего практически не мог передвигаться, появилась тенденция к гипотонии. За два месяца похудел на 8 кг. Амбулаторно выявлен нефротический синдром, анемия и пациент был госпитализирован в нефрологическое отделение областной клинической больницы г. Саратова. При поступлении состояние пациента расценивалось как средней степени тяжести. Больной с трудом передвигался изза болей в суставах. При осмотре выявлялись множественные подкожные тофусы различной величины в области суставов кистей, стоп, латеральной поверхности голеней, предплечий (рис. 1). Установлены ограничения в движениях в плечевых, локтевых, лучезапястных, коленных суставах, деформация

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г. коленных суставов, больше правого, разнонаправленные деформации в области коленных суставов, суставов стоп, кистей (рис. 2). При обследовании выявлены повышение уровня креатинина крови до 300 мкмоль/л, мочевой кислоты до 461,2 мкмоль/л (норма до 360 мкмоль/л) и тенденция к снижению суточной экскреции мочевой кислоты с мочой — 1,7 ммоль (норма: 1,46-4,46 ммоль). При рентгенографии суставов стоп выявлены признаки хронического артрита: резкое сужение суставной щели, краевые узуры эпифизов костей, а также кистовидная перестройка и округлые просветления в основаниях фаланг первых пальцев стоп — внутрикостные тофусы; аналогичные изменения наблюдались в межфаланговых, пястно-фаланговых суставов кистей, костей запястья. При ретроспективном анализе картины заболевания с учетом наличия рецидивирующего несимметричного артрита суставов нижних конечностей, поражения первых плюснефаланговых суставов, гиперурикемии, тофусов, артериальной гипертензии, характерных для подагрического артрита рентгенологических изменений, стало ясно, что у больного была хроническая тофусная подагра, подагрический артрит и подагрическая нефропатия. В ходе обследования подтверждено наличие тяжелого нефротического синдрома (суточная протеинурия 7,3 г, общий белок в крови — 41,1 г/л, альбумины — 18,7 г/л, холестерин — 6,1 ммоль/л). Исключены миеломная болезнь, опухолевый процесс. При нефробиопсии выявлена положительная окраска на амилоид Конго-красным (рис. 3). На основании повышения уровня азотемии, низкого удельного веса мочи, никтурии, анемии (гемоглобин 106 г/л), данных нефробиопсии (10 из 14 клубочков полностью склерозированы) диагностирована хроническая почечная недостаточность. Ранее имевшая место бессимптомная артериальная гипертензия на фоне патологии почек расценена как вторичная. Уровень креатинина при поступлении 300 мкмоль/л, что соответствует II стадии хронической почечной недостаточности. Скорость клубочковой фильтрации по формуле Кокрофта-Голта 18,4 мл/мин., что соответствует 4-й стадии хронической болезни почек. Таким образом, ведущим клиническим синдромом у больного на момент госпитализации было поражение почек с развитием хронической почечной недостаточности. Поражение почек, по всей видимости, имеет смешанный генез (подагрическая нефропатия, амилоидоз почек). Подагрическая нефропатия диагностирована на основании наличия приступов артрита в анамнезе, ранее выявляемых конкрементов при УЗИ почек, повышение уровня мочевой кислоты (в настоящее время 417461,2 мкмоль/л на фоне 100 мг аллопуринола), множественных тофусов. Вторичный амилоидоз был подтвержден морфологически при биопсии почки. В процессе обследования был подтвержден амилоидоз других органов — надпочечников (стойкая гипотония, уровень кортизола крови — 120 нмоль/л), миокарда (выявлены рубцовые изменения на ЭКГ и нарушение ритма сердца — желудочковая и наджелудочковая экстрасистолия, неоднородность структуры миокарда, выраженная гипертрофия миокарда левого желудочка с обструкцией выносящего тракта при эхо-кардиографии). Представляло интерес установление причины вторичного амилоидоза. При ретроспективном анализе заболевания стало очевидным, что уже в дебюте суставной синдром клинически больше соответствовал подагрическому артриту: отсутствовала утренняя скованность в суставах кистей, в дебюте заболевания поражались суставы нижних конечностей, отмечалась асимметричность поражения, наличие межприступных периодов, отсутствие ревматоидного фактора. Несмотря на длительное течение заболевания без адекватной противовоспалительной

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

197

терапии, деформации кистей, характерные для поздней стадии РА (анкилозы суставов, подвывихи), не сформировались. Рентгенологическая картина также больше соответствовала хроническому подагрическому артриту. Таким образом, диагноз РА был снят и предположение о развитии вторичного амилоидоза как осложнение РА не подтвердилось. Был сформулирован диагноз: Подагра, хроническое течение, тофусная форма. Хронический подагрический артрит. Подагрическая нефропатия. Мочекаменная болезнь. Вторичная гипертензия. Вторичный (АА) амилоидоз с поражением почек и развитием нефротического синдрома, поражением миокарда, надпочечников, желудочно-кишечного тракта. Осложнения: ХПН II ст. (4 стадия хронической болезни почек). Нефрогенная анемия. Экстрасистолия. Рекомендованы: диета, прием препаратов железа в сочетании с введением препаратов рекомбинантного эритропоэтина, прием аллопуринола 100 мг в сутки, гастропротекторы, энтеросорбенты, препараты кальция, при снижении АД — фторгидрокортизона ацетат (кортинеф) 100 мкг в сутки. С учетом 4-й стадии хронической болезни почек пациент внесен в регистр лиц, ожидающих заместительную почечную терапию программным гемодиализом. В литературе описаны единичные случаи развития амилоидоза при подагре, однако в большинстве из них амилоидоз или предшествовал атакам артрита, или был обусловлен наличием других сопутствующих инфекционных заболеваний. Патогенез вторичного амилоидоза объясняется выработкой сывороточного белка SAA в ответ на персистирующее хроническое воспаление. Таким образом, подагра, так же как и РА, может явиться причиной развития вторичного амилоидоза. Низкая частота встречаемости амилоидоза у больных с подагрой может иметь несколько причин. С одной стороны, воспалительный процесс при подагре непостоянный, особенно на ранних этапах развития заболевания, и слишком короткий для эффективной стимуляции амилоидообразования. С другой стороны, воспалительный процесс при подагре более локализованный и ограниченный по сравнению с РА. В заключение хочется еще раз подчеркнуть, что подагрический артрит не ассоциируется с повышенной частотой развития амилоидоза по сравнению, например, с ревматоидным и некоторыми другими видами артрита. Однако развитие вторичного амилоидоза может наблюдаться у пациентов с длительным хроническим течением подагры. Именно такой вариант течения отмечался у нашего пациента: заболевание продолжалось более 20 лет, 10 из которых процесс имел хроническое непрерывно рецидивирующее течение, долгое время отсутствовала патогенетическая терапия подагры. Развитие амилоидоза значительно ухудшает прогноз для этой категории пациентов, наряду с прогрессированием почечной недостаточности в рамках подагрической нефропатии. ЛИТЕРАТУРА 1. Ревматология: Национальное руководство/под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — С. 372. 2. Барскова В.Г., Насонова В.А. Подагра: клиническое течение, диагностика, лечение. Качество жизни. — Медицина 2003; 3: 49-53. 3. Мухин Н.А. Подагра: лики болезни. — Современная ревматология. — 2007; 1: 5-9. 4. Talbott J.H., Yu T-F. Gout and uric acid metabolism, Chapter VII: Pathophysiology of the kidney. Georg Thieme Publ. Stuttgart 1976; 93-105. 5. Бунчук Н.В. Фармакотерапия подагры. — РМЖ, 2000; 8: 392-395. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

198

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ОБОРУДОВАНИЕ Â.Í. ÎÑËÎÏÎÂ, Þ.Â. ÎÑËÎÏÎÂÀ, À.À. ÓÐÀÇÌÀÍÎÂÀ

615.05: 612.172.1

Ðåíåññàíñ öèòîïðîòåêòîðíîé ìåòàáîëè÷åñêîé òåðàïèè ÈÁÑ ñ ïðèìåíåíèåì ïðåïàðàòà Êàðäèîíàò® (ìåëüäîíèé) V.N. OSLOPOV, Y.V. OSLOPOVA, A.A. URAZMANOVA

Renaissance cytoprotective metabolic therapy of ischemic heart disease with coronary artery disease using drug Cardionate® (meldonium) В настоящее время вновь возрастает интерес к метаболической терапии ишемической болезни сердца (ИБС), посредством которой оптимизируются обменные процессы в кардиомиоцитах, находящихся в условиях хронической ишемии. Применение антиангинальных и антиишемических препаратов метаболического действия позволяет избежать неблагоприятных последствий при назначении или увеличении доз антиангинальных препаратов гемодинамического действия. В 70–80-х годах XX века большие надежды в этом плане вызывали такие препараты, как рибоксин, инозин, АТФ, цитомак и др. Однако их клиническое применение не имело скольконибудь заметной эффективности, чтобы оказать влияние на улучшение состояния больных ИБС (Lonn E.M., Yusuf S., 1997). Для того чтобы переломить ситуацию, нужно было создать препараты с прямым цитопротекторным действием. Таким препаратом стал новый миокардиальный цитопротектор, появившийся на российском фармрынке, Кардионат (мельдоний). Кардионат — это синтетический аналог γ-бутиробетаина. Он ингибирует γ-бутиробетаингидроксиназу, снижает синтез карнитина и транспорт длинноцепочечных жирных кислот в митохондриях, препятствует накоплению в клетках активированных форм неокисленных жирных кислот — производных ацилкарнитина и ацилкофермента А. Кардионат в условиях ишемии способствует восстановлению равновесия процессов, которые связаны с поставкой и потреблением кислорода в клетках, предупреждает нарушение транспортировки АТФ. Он также активирует гликолиз, проходящий без дополнительного потребления кислорода. Вследствие уменьшения концентрации карнитина происходит усиленный синтез γ-бутиробетаина, который обладает вазодилатирующими свойствами. Механизм действия Кардионата определяет многообразие фармакологических эффектов: улучшение метаболических

процессов, активацию тканевого и гуморального иммунитета, повышение окислительно-восстановительного и энергетического потенциала клеток (Гусев В.В., 2009). А.В. Кузнецова и А.Т. Тепляков (2007) изучили влияние 4-недельной терапии Кардионатом, добавленным к обычной, классической терапии больных ИБС, при этом ИБС была коморбидна с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа. В течение 4 недель в дополнение к базовой терапии β-блокаторами, ацетилсалициловой кислотой, нитратами, антагонистами кальция и ингибиторами АПФ был назначен Кардионат в дозе 250 мг 4 раза в сутки. Включение Кардионата в комплексную антиангинальную терапию привело к достоверному уменьшению количества ангинозных приступов на 55,6% (р<0,01), при этом снизилась суточная потребность в таблетках нитроглицерина (или его ингаляциях) на 55,1% (р<0,01). Снизился функциональный класс стенокардии. Показатели САД, ДАД и ЧСС достоверно не изменились. По данным велоэргометрии достоверно увеличилась физическая толерантность — на 28,7% (р<0,02). Дистанция 6-ти минутной ходьбы также возросла на 13,2%, качество жизни улучшилось на 27,8%. Фракция выброса левого желудочка (по ЭхоКГ) увеличилась на 4,4%. Важно отметить, что нарушения показателей углеводного и липидного обменов на фоне курсовой терапии Кардионатом не были зарегистрированы. Проведенное исследование подтвердило высокую эффективность Кардионата как цитопротектора, применяемого для лечения ИБС в сочетании с АГ и СД 2-го типа. Увеличение переносимости физических нагрузок, полученное в исследовании А.В. Кузнецовой и А.Т. Теплякова, согласуется с результатами применения эталонного миокардиального цитопротектора — триметазидина (исследования Dalla-Volta S. еt al., 1990; Detry J.M. et al., 1994). Результаты обсуждаемого исследования согласуются также с данными, полученными при применении цитопротектора Милдроната у больных ИБС Р.С. Карповым с соавт. (1992, 2000) и Л.И. Ольбинской (1990).

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г. Таким образом, использование Кардионата в комбинации с препаратами гемодинамического действия обеспечивает дополнительные возможности для лечения больных ИБС с коморбидностью по АГ и СД 2-го типа. Хорошая переносимость Кардионата позволяет усиливать антиишемический эффект препаратов гемодинамического действия без возникновения побочных эффектов, что обеспечивает в комплексе улучшение качества жизни. Кардионат был также успешно применен при лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН) ишемической этиологии у больных с метаболическим синдромом. 30 больным с ХСН (возраст 45-65 лет) к базисной терапии ХСН был добавлен Кардионат (мельдоний) в дозе 1,0 г/сутки. Наблюдение продолжалось 12 недель. Было показано, что цитопротектор Кардионат способствует снижению степени выраженности сердечной недостаточности, улучшению переносимости физической нагрузки, было обнаружено увеличение фракции выброса левого желудочка. Отмечено также благоприятное влияние Кардионата на функциональное состояние почек. Важно, что Кардионат оказал положительное влияние на липидный и углеводный обмены и уменьшил степень выраженности инсулинорезистентности, определяемой по индексу инсулинорезистентности НОМА (гомеостатическая модель оценка инсулинорезистентности) (Стаценко М.Е. и соавт., 2010). В.А. Шварц с соавт. (2010) применяли цитопротектор Кардионат у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ в раннем постинфарктном периоде. Авторы справедливо отмечают, что не всегда попытки реперфузии миокарда при остром инфаркте миокарда оказываются успешными, а также часто не выполняются по причине позднего поступления или обращения больного. В связи с этим по-прежнему перспективным направлением современной кардиологии является поиск и применение лекарственных препаратов, позволяющих сохранить жизнеспособный миокард в зоне инфаркта независимо от наличия и эффективности процедур реваскуляризации. Применение препаратов цитопротекторов, непосредственно влияющих на метаболизм ишемизированного миокарда, позволяет уменьшить метаболические нарушения, лежащие в основе некроза сердечной мышцы при остром инфаркте миокарда. Авторы отмечают, что применение Кардионата повышает толерантность миокарда к острой ишемии и способствует максимальному сохранению жизнеспособного миокарда в бассейне инфаркт-зависимой артерии. Это позволяет ограничить зону некроза, сократить частоту осложнений острого инфаркта миокарда и улучшает качество жизни больных в раннем постинфарктном периоде. Кардионат оказался эффективным также при цереброгенной астении (Гусев В.В., 2009). Астения — это психопатологическое состояние, характеризующееся слабостью, повышенной утомляемостью, эмоциональной лабильностью, гиперестезией, нарушениями сна, которые могут сопровождать любые заболевания (соматические, неврологические, психиатрические), а также развиваться у здоровых людей в определенных обстоятельствах. Цереброгенная астения (церебрастения) — это состояние, развивающееся на фоне органического поражения нервной системы (травмы, инфекции, интоксикации). Клинически действие Кардионата проявляется в способности оказывать выраженный эффект относительно астенической симптоматики, в повышении работоспособности и уменьшения симптомов психического и физического перенапряжения. Отметим, что одним из показаний к назначению Кардионата является пониженная работоспособность. Это состояние считается ключевым в определении астении. Была выявлена эффективность Кардионата при церебрастении, развившейся в результате черепно-мозговой травмы (исследование на

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

199

30 пациентах, средний возраст 41,6 года), за счет улучшения метаболических процессов, активации тканевого и гуморального иммунитета, повышения окислительно-восстановительного и энергетического потенциала клеток. Итак, на Российском фармацевтическом рынке появился новый кардиопротективный, метаболический активный препарат Кардионат. Кардионат имеет многообразные фармакологические эффекты: кардиопротективное действие, повышение работоспособности, снижение симптомов физического и психического перенапряжения, эффективен при сосудистой, а также дистрофической патологии глазного дна, тонизирующе действует на ЦНС, устраняет нарушение функций вегетативной нервной системы при синдроме абстиненции у людей, болеющих хроническим алкоголизмом. Кардионат после приема внутрь быстро всасывается, его биодоступность — 78%. Сmax в плазме крови достигается через 1-2 часа после приема. Метаболизируется в организме с образованием 2 основных метаболитов, которые выводятся почками. Показаниями к применению Кардионата являются: 1) ИБС — в составе комбинированной терапии гемодинамически активными препаратами; хроническая сердечная недостаточность; кардиалгии на фоне дисгормональной дистрофии миокарда; 2) острые и хронические формы нарушения мозгового кровообращения; 3) комплексная терапия абстинентного алкогольного синдрома; 4) послеоперационный период для ускорения реабилитации; 5) пониженная работоспособность; 6) повышенные физические нагрузки; 7) острое нарушение кровообращения в сетчатке, гемофтальм и кровоизлияния в сетчатку различной этиологии; 8) тромбоз центральной вены сетчатки и ее ветвей; 9) ретинопатия различной этиологии. Режим дозирования Кардионата: 1) при сердечно-сосудистых заболеваниях (в состав комплексной терапии): в/в по 0,5-1,0 г (5-10 мл); курс лечения 10-14 дней; 2) нарушения мозгового кровообращения: острая фаза — в/в по 500 мг (5 мл) 1 раз/сут в течение 7-10 дней, затем переходят на прием внутрь; 3) хроническая недостаточность мозгового кровообращения: в/м по 500 мг (5 мл) 1 раз/сут; курс лечения 10-14 дней, затем переходят на прием внутрь; 4) хронический алкоголизм: в/в по 500 мг (5 мл) 2 раза/сут; курс лечения 7-10 дней; 5) сосудистая патология глазного дна и дистрофия сетчатки: ретробульбарно и субконъюнктивально вводят по 50 мг (0,5 мл раствора для инъекций) в течение 10 дней; 6) повышенные умственные и физические нагрузки: в/в по 1 г (10 мл) 1 раз/сут; курс лечения 10-14 дней; при необходимости курс повторяют через 2-3 недели. Побочное действие Кардионата: редко — тахикардия, изменения АД; редко — аллергические реакции, диспепсия, возбуждение. ЛИТЕРАТУРА 1. Алишева Е.К., Красильникова Е.И., Шляхто Е.В. Методы диагностики инсулинорезистентности // Артериальная гипертензия 2002; 1: 29-33.

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

200

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

2. Гусев В.В. Опыт применения препарата Кардионат при цереброгенной астении. Справочник поликлинического врача. 2009. — № 10. — С. 29-30. 3. Егорова Н.А. Новые классы антиангинальных препаратов. В кн.: Руководство по кардиологии под редакцией Г.И. Сторожакова и А.А. Горбаченкова. — В трех томах. — Т. 3. Москва: ГЭОТАРМедиа, 2009. — С. 489-494. 4. Карпов P.С., Кошельская О.А., Врублевский А.В. и др. Клиническая эффективность и безопасность милдроната при лечении хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. — 2000. — № 6. — С. 69-74. 5. Карпов Р.С., Кошельская О.А., Дудко В.А. и др. Возможности метаболической терапии больных стенокардией I Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». — Тезисы докладов. — М., J99Z. — 162 с. 6. Кузнецова А.В., Тепляков A.T. Оценка влияния Кардионата на эффективность антиангинальной терапии и функциональное состояние больных ИБС в сочетании с артериальной гипертензией, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа // Фарматека. — 2007; 3: 81-84. 7. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. 2-е изд., перераб. и доп. — М.: БИНОМ-СПб.: Невский Диалект, 2002. — 926 с. 8. Ольбинская Л.И., Голоколенова Г.М. Применение милдроната при сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца // Клиническая медицина. — 1990. — Т. 1. — С. 39-42. 9. Посненкова О.М., Киселев А.Р., Шварц В.А. Влияние терапии препаратом Кардионат на качество жизни у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в раннем постинфарктном периоде // Consilium Medicum 2010; 12 (5): 94-98.

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

10. Ройтберт Г.Е., Струтынский А.В. Внутренние болезни сердечно-сосудистой системы. Учебное пособие для системы послевузовской подготовки врачей. — Москва: БИНОМ, 2003. — 856 с. 11. Стаценко М.Е., Беленкова СВ., Спорова О.Е. и др. Применение милдроната в комбинированной терапии хронической сердечной недостаточности в постинфарктном периоде у больных сахарным диабетом 2-го типа // Клиническая медицина 2007; 7: 39-42. 12. Стаценко М.Е., Туркина С.В., Евтерева Е.Д. Эффективность мексикора у больных с хронической сердечной недостаточностью и метаболическим синдромом // Российский кардиологический журнал. — 2009; 6:49-55. 13. Стаценко М.Е., Туркина С.В., Спорова О.Е., Евтеева Е.Д., Фабрицкая С.В. Применение препарата Кардионат в комбинированной терапии хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии у больных с метаболическим синдромом. — Российский кардиологический журнал. — 2010. — № 4. — С. 35-39. 14. Шварц В.А., Киселев А.Р., Посненкова О.М. Consilium medicum. — 2010. — № 5. — С. 94-98. 15. Bonora E., Targher G., Alberiche M., et al. Homeostasis model assessment closely mirrors the glucose clamp technique in the assessment of insulin sensitivity // Diabetes Care 2000; 23: 57-63. 16. Lopaschuk G.D., Wall S.R., Olley P.M. et al. Etomoxir a carnitine palmitoyl transferase I inhibitor, protects hearts from fatty acidinduced ischemia injury independent of changes in long chain acylcarnitine. Circ Res 1988;63:1036-43. 17. World Health Organization. The World Health Report 2002. Reducing risk, promoting healthy life. www.who.int

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Ñ.Ä. ÌÀßÍÑÊÀß, Å.Â. ÌÀËÛØÅÂÀ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

201 616.12-008.331.1

Ñóòî÷íûé ïðîôèëü àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ íà ôîíå ïðèåìà âàëñàðòàíà êîìïàíèè «Àêòàâèñ» ïî ñðàâíåíèþ ñ îðèãèíàëüíûì âàëñàðòàíîì è ìîíîòåðàïèåé ýíàëàïðèëîì

Ìàÿíñêàÿ Ñâåòëàíà Äìèòðèåâíà äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùàÿ êàôåäðîé êàðäèîëîãèè è àíãèîëîãèè 420012, ã. Êàçàíü, óë. Ìóøòàðè, ä. 11, òåë. 8-905-316-99-66, e-mail: Smayanskaya@mail.ru

В статье описываются результаты исследования антигипертензивной эффективности валсартана компании «Актавис» в дозе 160 мг по сравнению с оригинальным валсартаном (160 мг), а также по сравнению с эналаприлом малеатом (20 мг) у больных с артериальной гипертонией II степени в течение 1,5 месяца лечения. Эффективность препаратов оценивалась с помощью анализа показателей суточного профиля АД, полученных при суточном мониторировании АД. По результатам исследования валсартан компании «Актавис» показал свою антигипертензивную эффективность у больных с артериальной гипертонией II степени, эквивалентную оригинальному валсартану. Эналаприл и валсартан у пациентов АГ II степени заметно понижали средний уровень САД и ДАД, независимо от времени суток, причем эналаприл преимущественно в дневное время в большей степени за счет САД, а валсартан в ночное время — за счет ДАД. Аналогичные результаты были получены при оценке динамики индекса времени и степени снижения ночного АД. Ключевые слова: валсартан, эналаприл, суточный профиль артериального давления.

S.D. MAYANSKAYA, E.V. MALYSHEVA Kazan State Medical Academy

Daily profile of blood pressure while taking valsartan of company actavis compared with the original valsartan and alone enalapril This article describes the results of the study the antihypertensive efficacy of valsartan in the company Actavis 160 mg dose, compared with the original valsartan (160 mg) and compared with enalapril maleate (20 mg) in patients with arterial hypertension of II degree for 1.5 months of treatment. Efficacy was assessed by analysis of circadian BP profile parameters obtained from daily blood pressure monitoring. According to research company Actavis valsartan demonstrated its antihypertensive efficacy in patients with arterial hypertension of II degree, equivalent to the original valsartan. Enalapril and valsartan in patients hypertension significantly lowered the level II the average systolic and diastolic blood pressure, regardless of time of day, and enalapril, primarily in the daytime to a greater extent at the expense of SAD, and valsartan at night — at the expense of DBP. Similar results were obtained when evaluating an index of time and degree of reduction of nocturnal blood pressure. Keywords: Valsartan, enalapril, daily blood pressure profile.

Несмотря на доказанную эффективность блокаторов рецепторов к ангиотензину II (БРА) их использование в России зачастую ограничено высокой стоимостью оригинальных препаратов [2, 3]. Первым генериком сартанов был лозартан, чем объясняется его широкое применение у российских врачей. Однако сейчас есть возможность широкого применения и более современных препаратов из группы сартанов, таких, как валсартан [1, 4]. Так, в настоящее время появились генерики

валсартана, более доступные по сравнению с оригинальным препаратом валсартана. Нами проводилось двухэтапное исследование эффективности валсартана компании «Актавис». На первом этапе целью нашего исследования явилось оценить эффективность валсартана (Валз, Aктавис) по сравнению с оригинальным препаратом (Диован® Новартис Фарма ГмбХ) у пациентов с артериальной гипертонией (АГ) II степени с помощью суточного мониторирования артериального давления

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

202

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

(СМАД). На втором этапе мы сравнили эффективность препарата Валз и оригинального эналаприла (Ренитек® MSD). Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета программ для статистического анализа — STATISTIСA (версия 6,0). Достоверность различий между группами по количественным признакам оценивалась при помощи t-критерия Стьюдента (в случае нормального распределения) и критерия Вилкоксона — Манна — Уитни (в случае распределений, отличных от нормального). Различия считались достоверными при уровне значимости более 95% (р <0,05). Материалы и методы На первом этапе исследования под наблюдением находилось 45 мужчин в возрасте 35-60 лет с АГ II ст. как без сопутствующей патологии; так и с ИБС (стенокардия напряжения, постинфарктный кардиосклероз), сахарный диабетом в стадии компенсации; дислипидемией. За 5 дней до исследования пациентам отменялись гипотензивные препараты. После рандомизации пациентов в две группы, первая, в количестве 20 человек, получала Диован (Новартис) в суточной дозе 160 мг, а вторая, в количестве 25 человек — Валз (Актавис) в той же дозе. На втором этапе исследования сравнивали также две группы пациентов с АГ II ст.: первую, в количестве 25 человек, на фоне лечения препаратом Валз в дозе 160 мг и вторую, в количестве 30 человек, получавших Ренитек в среднесуточной дозе 20 мг. Всем пациентам проводили СМАД на мониторе Schiller MT-300 (Швейцария) при поступлении и через 1,5 месяца повторно. На первом этапе оценивали средние систолическое и диастолическое артериальное давление за сутки (срСАДсут, срДАДсут), в дневное (срСАДд, срДАДд) и ночное (срСАДн, срДАДн) время. На втором этапе дополнительно изучали индекс времени САД и ДАД за сутки (ИВСАДсут, ИВДАДсут), в дневное (ИВСАДд, ИВДАДд) и ночное (ИВСАДн, ИВДАДн) время, а также степень ночного снижения артериального давления (СНСАД), отражающего ночной ритм изменения АД по типу «dippers», «non-dippers», «night-peakers», «over-dippers». Результаты и их обсуждение У пациентов, принимавших Диован, целевой уровень АД достигался в 72,3% случаев, а Валз — в 70,4%. При анализе показателей суточного профиля АД (СПАД) у пациентов первой группы наблюдалось уменьшение срСАДсут на 17,5+2,6 мм рт. ст. за счет срСАДд на 14+3,8 мм рт. ст. и срСАДн на 18,6+4,2 мм рт. ст., а у второй — срСАДсут снижалось на 16,6+2,2 мм рт. ст. за счет срСАДд на 13,6+2,7 мм рт. ст., срСАДн на 18,1+4,6 мм рт. ст. В свою очередь, у первой группы пациентов срДАДсут понижалось на 9,3+1,2 мм рт. ст. за счет срДАДд на 5,6+0,6 мм рт. ст. и ср ДАДн на 11,7+1,5 мм рт. ст., а у второй на 10,1+ 1,2 мм рт. ст. за счет срДАДд на 6,8+0,8 мм рт. ст., так и за счет срДАДн на 12,4+3,1 мм рт. ст. Различия в группах были недостоверные, что свидетельствовало об идентичной антигипертензивной эффективности обеих препаратов у пациентов с АГ II ст. Причем, необходимо отметить, что в группе как с оригинальным валсартаном, так и с валсартаном компании «Актавис» срСАДсут и срДАДсут снижалось в большей степени за счет ночных показателей. В обеих группах пациентов в большинстве случаев достигались целевые уровни АД. При сравнении динамики показателей СПАД при лечении пациентов валсартаном компании «Актавис» и эналаприлом были получены следующие результаты. В группе, получавших

‘4 (52) сентябрь 2011 г. валсартан наблюдалось снижение срСАДсут и срДАДсут на 9,7 и 12,8% соответственно (р<0,05), в группе эналаприла — на 11,6 и 8,3% соответственно (p<0,05). СрСАДд и срДАДд в группе валсартана снизилось на 8,5 и 9,1%, в группе эналаприла — на 13,3 и 11,5% соответственно, p<0,05). Снижение срСАДн и срДАДн, наоборот, было более выражено в группе валсартана (на 12,2 и 14,6%), по сравнению с группой эналаприла (10,1 и 9,4% соответственно, p<0,05). Наиболее существенное снижение величины и скорости подъема САД и ДАД в утреннее время наблюдалось в группе валсартана (на 19,6 и 25,5% соответственно, p<0,001). ИВ САД в обеих группах снижался одинаково, тогда как ИВ ДАД в группе валсартана был выше, чем в группе эналаприла (p<0,01). В группе эналаприла количество «dippers» для САД возрастало на 18,8%, для ДАД — на 15,5% (p<0,001), тогда как в группе валсартана — на 14,2 и 18,4% соответственно (p<0,01).При этом в группе эналаприла уменьшалось число «non-dippers» для САД — на 7,8%, для ДАД — на 6,5% (p<0,05) и «over dippers» для САД — на 9,8%, для ДАД — на 9,5% (p<0,05). В группе валсартана количество «non-dippers» по САД уменьшалось на 10,3%, по ДАД — на 11,5% (p<0,01), а «over dippers» для САД — на 6,3%, для ДАД — на 7,7% (p<0,05). Заключение Таким образом, в нашем исследовании валсартан компании «Актавис» показал свою антигипертензивную эффективность у больных с артериальной гипертонией II степенью, эквивалентную оригинальному валсартану. Эналаприл и валсартан у пациентов АГ II степени, заметно понижали средний уровень САД и ДАД, независимо от времени суток, причем эналаприл снижал, преимущественно, в дневное время, в большей степени за счет САД, а валсартан в ночное время — за счет ДАД. Причем, очевидно, что валсартан более эффективно сглаживал величину и скорость утреннего подъема АД по сравнению с эналаприлом. Аналогичные результаты были получены при оценке динамики индекса времени и степени ночного снижения АД. Так, в группе больных, получавших эналаприл, количество пациентов с ночным ритмом по типу «dippers» в большей степени возрастало для САД, а в группе валсартана — для ДАД.

ЛИТЕРАТУРА 1. Baguet J.P., Robitail S., Boyer L., Debensason D., Auquier P. A meta-analytical approach to the efficacy of antihypertensive drugs in reducing blood pressure // Amer. J. Cardiovasc. Drugs. 2005. — Vol. 5. — N 2. — P. 131-140. 2. Кобалава Ж.Д. Артериальное давление в исследовательской и клинической практике / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, В.Н. Хирмаков // М., 2004. — 224 с. 3. Пшеницин А.И., Мазур Н.А. Суточное мониторирование артериального давления // М.: МЕДПРАКТИКА-М, 2007. — 216 с. 4. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр), 2010.

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

203

ÀÃ

îñòðûé ÈÌ

ÕÑÍ

Валз – ключевой препарат в лечении АГ

РУ ЛСР-001773/09 от 10.03.2009 ЛСР-002882/09 от 13.04.2009 На правах рекламы

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

204

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Â.Í. ÎÑËÎÏÎÂ, Þ.Â. ÎÑËÎÏÎÂÀ, Î.Â. ÁÎÃÎßÂËÅÍÑÊÀß Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

615.03: 616.12-008.331.1

Ëå÷åíèå àðòåðèàëüíîé ãèïåðòîíèè ïðåïàðàòîì Ýíçèêñ — íàçíà÷åíèå â îäíîì áëèñòåðå íåôèêñèðîâàííîé êîìáèíàöèè íàèáîëåå ïðèìåíÿåìûõ àíòèãèïåðòåíçèâíûõ ïðåïàðàòîâ (ýíàëàïðèëà è èíäàïàìèäà) V.N. OSLOPOV, J.V. OSLOPOVA, O.V.BOGOYAVLENSKAYA

Treatment of hypertension drug Enzix — appointment of one blister unfixed combination of the most used antihypertensive drugs (enalapril and indapamide) Первичная артериальная гипертония (АГ) (гипертоническая болезнь, ГБ) является гетерогенным по своей сущности заболеванием, причина которого продолжает оставаться неизвестной. Сочетание взаимодействия генетически и средовых факторов в процессе жизни человека реализуется в стабильно повышенное АД. Как правило, это происходит незаметно для пациента, т.е. бессимптомно, поэтому гипертоническую болезнь образно называют «тихой болезнью» (silent disease), и она может впервые «проявить» себя совершенно неожиданно для пациента своими осложнениями — наиболее манифестными — мозговым инсультом и инфарктом миокарда. В лечении гипертонической болезни врач должен проявлять большое искусство, терпение и настойчивость. Это обусловлено тем, что, не зная причины ГБ, ее нельзя вылечить*, и нужно уметь объяснить больному, что лечение будет пожизненным и оно «не имеет курсов». Краеугольным камнем лечения гипертонической болезни является изменение образа жизни, как правило, необходимое большинству пациентов, однако это наиболее трудно выполнимая задача. В конечном итоге, а у пациентов с высоким риском — сразу, назначается лекарственная терапия. При этом надо считаться с тем, что любое назначаемое антигипертензивное лекарство, с одной стороны, имеет те или иные побочные действия, а с другой — вмешиваясь в гомеостаз организма — может привести к возникновению симптомов, которых не было у бессимптомного до того пациента (слабость, снижение потенции и др.). У современного врача в распоряжении имеются 8 классов антигипертензивных препаратов, в каждом из которых — немалое количество оригинальных препаратов и несоизмеримо бóльшее — генерических препаратов, так называемых дженериков.

Какой препарат выбрать, как правильно определить, какой из сотни антигипертензивных препаратов подойдет конкретному пациенту как «ключ к замку» — важнейшая задача для врача. В связи с тем, что врач не знает, какие именно патогенетические механизмы развития АГ задействованы у конкретного больного, в принятии решения присутствует определенный эмпиризм и общее мнение. При этом хорошо известно, что все классы антигипертензивных препаратов обладают примерно одинаковой гипотензивной активностью (так называемой силой). Для приверженности же к лечению необходимо, чтобы, помимо хорошей переносимости препарата, была удобной форма его применения и соотношение цена/качество. Современный мировой опыт лекарственной терапии АГ предпочитает уже в начале лечения комбинированную терапию. Постепенно сформировались представления о наиболее эффективных комбинациях препаратов, и уходят в прошлое комбинации препаратов, эффективные гемодинамически, но при этом метаболически не нейтральные (например, до последнего времени часто применяемая комбинация неселективных β-адреноблокаторов и тиазидовых диуретиков). При этом во многих схемах присутствует диуретик: классический — гидрохлортиазид, а в более современных схемах — диуретик, специально созданный для лечения АГ — индапамид. Согласно последним программным документам наиболее рациональными считаются следующие комбинации: 1) диуретик и ингибитор ангиотензипревращающего фермента (иАПФ); ________________________________ * Еще Гиппократ в V веке до нашей эры писал: «Sublata causatollitur morbus» — устраняя причину, устраняешь болезнь.

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г. 2) диуретик и антагонист рецепторов ангиотензина II (АРА); 3) диуретик и антагонист кальция (АК); 4) иАПФ и АК; 5) АРА и АК. Комбинация диуретика и иАПФ в течение многих лет сохраняет актуальность в лечении АГ и доказывает дополнительные преимущества в новых исследованиях. Возможно, именно эти 2 класса препаратов обеспечивают контроль подавляющего большинства механизмов повышения АД. Это сочетание является одной из самых популярных комбинаций, применяемых при лечении АГ, и наиболее популярной в России. Согласно исследованию ПИФАГОР, треть врачей России отдает предпочтение при лечении АГ именно сочетанию ингибитора АПФ и диуретика. Эта комбинация позволяет воздействовать на 2 основных патогенетических механизма развития АГ: натрий-объемные нарушения и активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Ангиотензин II (АТ II) играет важную роль в регуляции АД, функции почек и сердечно-сосудистой системы. При этом содержание АТ II при АГ в большей степени и чаще повышено в тканях (сердце, сосуды, почки), чем в крови. АТ II образуется с участием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), который регулирует баланс между вазоконстрикцией и задержкой Na, индуцированными АТ II (АПФ «создает» АТ II), с одной стороны, и вазодилатацией и натрийуретическими свойствами, характерными для брадикинина (АПФ «разрушает» брадикинин), с другой стороны. В настоящее время считается, что блокада РААС является универсальной стратегией лечения АГ. Важно, что для иАПФ характерны не только высокая эффективность при различных сердечно-сосудистых заболеваний, но и благоприятный профиль безопасности и переносимости. При использовании иАПФ происходит регресс гипертрофии миокарда, улучшается микроциркуляция, наблюдается нефропротективное действие (в том числе при диабетической нефропатии) — в связи с чем уменьшается риск возникновения ассоциированных с АГ осложнений. Из всех иАПФ наиболее изученным является эналаприл и именно эналаприлу свойственны высокая эффективность и благоприятный профиль безопасности. В отношении диуретиков следует отметить, что их использование является наиболее доступным способом профилактики развития сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ. Однако традиционные тиазидовые диуретики создают собственно мочегонный эффект, ненужный при лечении АГ. Это ухудшает переносимость терапии и, в результате, ухудшает приверженность к лечению. Тиазидовые диуретики приводят к повышению экскреции калия, а также, помимо гипокалиемии, могут вызвать гиперурикемию. Существенным недостатком тиазидов является их неблагоприятное влияние на липидный профиль и обмен глюкозы. Известно продиабетогенное действие тиазидов, обусловленное стимуляцией инсулинорезистентности. Продиабетогенное действие тиазидов усиливается также вызываемой ими гипокалиемией, т.к. гипокалиемия приводит к уменьшению секреции инсулина. В связи с этим наиболее оправдано применение при лечении АГ тиазидоподобного диуретика индапамида — диуретика, специально созданного для лечения АГ. Индапамид включается в класс диуретиков в связи с тем, что его назначение в высоких дозах вызывает натрий- и диурез. В дозах же, используемых при лечении АГ (1,5-2,5 мг/сут), индапамид действует как артериальный вазодилататор, при этом собственно диуретический эффект индапамида выражен крайне слабо, он практически не ощущается пациентами, что

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

205

способствует хорошей переносимости. Вазодилатирующее действие осуществляется за счет снижения Na в артериальной стенке, регулирования поступления Ca в гладкомышечные клетки сосудов и путем увеличения синтеза простагландина Е2 в почках и простациклина в эндотелии. Индапамид оказывает также антиоксидантное действие, повышая биодоступность оксида азота (NO) и уменьшая его разрушение. Гипотензивное действие индапамида выражено больше, чем у других диуретиков. Индапамид не влияет на липидный обмен, практически не вызывает гипокалиемии, не нарушает метаболизм глюкозы, не нарушает чувствительности тканей к инсулину, поэтому он применяется в лечении АГ на фоне метаболического синдрома и сахарного диабета. Важно, что индапамид способен уменьшать гипертрофию миокарда и экскрецию альбумина с мочой, что не свойственно другим диуретикам (исследования LIVE и NESTOR). Комбинация иАПФ и диуретика оправдана патогенетически: эти препараты не только потенцируют гипотензивные эффекты, но и нивелируют побочные эффекты друг друга. Эффект от такой комбинации выше, чем у каждого препарата изолированно. Так, диуретики в связи с уменьшением объема циркулирующей крови, компенсаторно активируют РААС, что со временем снижает их гипотензивный эффект. иАПФ, со своей стороны, уменьшают активность РААС, что усиливает эффективность диуретиков. В то же время известно, что иАПФ хуже «работают» при низкорениновой форме АГ. Добавление же диуретика активирует РААС и создает большее «поле деятельности» для работы иАПФ, что повышает эффективность иАПФ. Очевидна также возможность нивелирования побочных эффектов каждого из препаратов. Так, диуретики могут приводить к гипокалиемии, а иАПФ способствует задержке калия, поэтому их совместное применение обеспечивает как предотвращение гипокалиемии, вызванной диуретиками, так и гиперкалиемии за счет иАПФ. Возможность же предотвращения гипокалиемии очень важна при лечении АГ. Так, в исследовании SHEP было показано, что, несмотря на одинаковое снижение АД, у больных с гипокалиемией не происходило снижения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по сравнению с больным АГ, имевшими нормокалиемию. Диуретики вызывают гиперурикемию, в то же время иАПФ способствует ее уменьшению за счет увеличения кровотока в кортикальном слое почек и увеличения экскреции мочевой кислоты. С применением комбинации иАПФ эналаприла и диуретика индапамида был осуществлен проект ЭПИГРАФ под руководством Всероссийского научного общества кардиологов (координатор академик РАМН Ю.Н.Беленков). Проект состоял из 2 многоцентровых исследований — ЭПИГРАФ-1 и ЭПИГРАФ-2. В результате этого проекта была создана нефиксированная комбинация Энзикс, содержащая 2 препарата в одном блистере, — эналаприл и индапамид. В препарате Энзикс реализовалась возможность менять дозировки препаратов, соотносить время приема препаратов с циркадным ритмом, корректировать терапию в зависимости от степени тяжести и риска АГ, переносимости лекарственных препаратов, иметь 2 препарата в одной упаковке, а не пользоваться двумя отдельными препаратами. Препарат выпускается в 3 формах: 1-я форма: Энзикс — 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида 2-я форма: Энзикс ДУО — 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида + 10 мг эналаприла 3-я форма: Энзикс ДУО форте — 20 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида + 20 мг эналаприла.

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

206

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Препарат Энзикс был создан в результате многоцентрового исследования ЭПИГРАФ-1, в котором приняли участие врачи 38 поликлиник из 17 городов России. 550 больным АГ 2–3-й степени уже в начале лечения назначали комбинацию эналаприла и индапамида. Доза индапамида была постоянной — 2,5 мг, а доза эналаприла изменялась в зависимости от исходного АД. Врачи в течение 14 недель имели возможность оптимизировать дозы в зависимости от достижения целевого АД. У 70% больных АГ был достигнут целевой уровень АД, а побочные реакции были отмечены лишь у 8,1% больных, при этом у 5,4% они были обусловлены чрезмерным снижением АД, что может быть легко устранено именно путем аккуратного и оптимального подбора дозировок препаратов. В результате исследования ЭПИГРАФ-1 были отработаны наиболее эффективные дозы эналаприла и индапамида для больных АГ различной степени. Это стало основой для создания упомянутых выше 3 видов препарата Энзикс: Энзикс — 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (однократный прием утром) для больных АГ 1 степени; Энзикс ДУО — 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (утром) + 10 мг эналаприла (вечером) для больных АГ 2 степени; Энзикс ДУО форте — 20 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (утром) + 20 мг эналаприла (вечером) для больных АГ 3 степени. Эффективность и безопасность препарата Энзикс были оценены в исследовании ЭПИГРАФ-2 — сравнительном рандомизированном многоцентровом исследовании, включившем 9 центров России и 1 центр в Сербии. 313 больных АГ были рандомизированы в 2-е группы: группу препарата Энзикс (211 больных АГ) и группу контроля (102 больных АГ). В контрольной группе проводили лечение другими классами антигипертензивных препаратов. Лечение проводили также в течение 14 недель. У 72,5% больных АГ, получивших Энзикс в различных дозировках, АД нормализовалось, тогда как в контрольной группе — лишь у 66,7% больных АГ, при этом систолическое АД в группе больных, лечившихся препаратом Энзикс, исходное систолическое АД было на 2,7 мм рт. ст. выше, чем в контрольной группе. Число же больных АГ, положительно отреагировавших на лечение препаратом Энзикс, т.е. больных с нормализацией АД и больных АГ со снижением систолического АД более чем на 20 мм рт. ст. от исходного уровня, было таковым — среди больных АГ 1 степени таких больных было 89,8%, а среди больных АГ 2-й степени — 77,2%. Таким образом, лечение больных АГ 1–2-й степени нефиксированной комбинацией эналаприла и индапамида (т.е. препаратом Энзикс) в сравнении с обычной гипотензивной терапией позволяет чаще достигать нормализации уровня АД. При этом улучшается качество жизни пациентов, снижается число госпитализаций и визитов к врачу. Важно отметить, что лечение АГ препаратом Энзикс экономически выгодно. Итак, при применении комбинированной терапии АГ следует указывать, что существует 2 подхода к ее проведению: 1) использование фиксированных комбинаций препаратов, когда больной принимает таблетку, в состав которой входят несколько действующих веществ, 2) использование нефиксированных комбинаций, когда больной принимает комбинацию таблеток (находящихся в одном блистере), в каждую из которых входит лишь одно действующее вещество. Фиксированные комбинации подразделяются на низкои полнодозовые. При этом очевидно, что наряду с преимуществами применения фиксированных комбинаций, существуют и некоторые недостатки. Так, врач не может изменять дозы каждого из лекарств, входящих в жесткий комбинированный препарат. Это затрудняет лечение АГ, особенно при появле-

‘4 (52) сентябрь 2011 г. нии побочных эффектов, определенно связанных с одним из входящих в комбинацию компонентов. Нефиксированные же комбинации препаратов, содержащиеся в одном блистере, представляют особый интерес, т.к. это предоставляет врачу возможность варьировать дозы каждого из препаратов, что и было достигнуто применением препарата Энзикс при лечении больных АГ. Как было сказано выше, лечение АГ нефиксированной комбинацией антигипертензивных препаратов — эналаприла и индапамида, содержащихся в блистере Энзикс, имело преимущество в достижении целевого уровня АД и общего снижения АД над способом лечения АГ фиксированными комбинациями антигипертензивных препаратов. В Украинском исследовании А.Н. Беловол с соавт. (2009) изучался эффект 6-месячной терапии АГ 1–2-й степени с давностью заболевания в среднем 8,5 лет нефиксированной комбинации эналаприла и индапамида в 1 блистере (Энзикс и Энзикс ДУО). Были исследованы суточный профиль АД, ремоделирование левого желудочка (ЛЖ), толщина миокарда ЛЖ, систолическая и диастолическая функция ЛЖ и качества жизни пациентов. Получены доказательства благоприятного влияния препарата Энзикс и препарата Энзикс ДУО на все изученные показатели, при этом ни в одном случае не потребовалось отмены препарата из-за побочных эффектов. В Москве в РКНПК МЗ и СР РФ (НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова) Т.В. Фофановой с соавт. (2008) было проведено сравнительное исследование эффективности и приверженности к лечению нефиксированной комбинации эналаприла и индапамида в одном блистере (Энзикс) и обычного лечения эналаприлом и индапамидом 60 больных АГ в амбулаторных условиях. Лечение препаратом Энзикс показало отчетливый и стойкий гипотензивный эффект как на этапе подбора дозы, так и при длительном применении. При использовании же свободной комбинации эналаприла и индапамида АД эффективно снизилось лишь на этапе подбора дозы, при длительном приеме отмечено «ускользание» гипотензивного эффекта. На препарате Энзикс была достоверно лучшая комплаентность больных по сравнению со свободной комбинацией эналаприла и индапамида. Итак, выбирая антигипертензивную терапию, врач основывается на эффективности, безопасности и удобстве предлагаемого больному АГ лечения. Это предусматривает и степень снижения общего сердечно-сосудистого риска, риска поражения органов-мишеней и развития метаболических нарушений под влиянием антигипертезивной терапии. Новый подход к лекарственной терапии — нефиксированная комбинация эналаприла и индапамида в одном блистере (Энзикс, Энзикс ДУО и Энзикс ДУО форте) показал эффективность и хорошую переносимость. При этом обеспечивается большая гибкость назначения препаратов, возможность использования различных дозировок, входящих в состав Энзикс, препаратов уже в начале лечения, удобство титрования доз при необходимости усиления гипотензивного эффекта. Новый подход к комбинированной терапии АГ нефиксированной комбинацией эналаприла и индапамида может быть рекомендован для широкого использования в лечении АГ как первичного, так и вторичного генеза.

ЛИТЕРАТУРА 1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. От имени рабочей группы исследования ЭПИГРАФ. Эналаприл плюс индапамид в лечении стабильной артериальной гипертонии: оценка эффективности и безопасности Рациональной комбинированной Фармакотерапии

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

(Эпиграф). Первые результаты Российского многоцентрового исследования // Сердце. — 2005. — Т. 2. — № 4. — С. 3-7. 2. Беленков Ю.Н. и рабочая группа исследования ЭПИГРАФ-2. Эналаприл Плюс Индапамид в лечении АГ: оценка эффективности и безопасности Рациональной Фармакотерапии. Применение нефиксированной комбинации Эналаприла и Индапамида (Энзикс). Дизайн и основные результаты исследования ЭПИГРАФ-2 // Сердце. — 2005. — Т. 4. № 5. — С. 277-286. 3. Беловол A.H., Князькова И.И., Цыганков А. И., Рожлапа Л. О., Толкачева И. А., Герасименко Ж. М. Комбинированная терапия артериальной гипертензии: оценка эффективности лечения и качества жизни. — Укр. мед. часопис. — № 3 (71). — V-VI. — 2009 г. http://www.umj.com.ua/article/magazine/69. 4. Дзяк Г.В., Ханюков А. А., Люлька Ю. П., Писаревская О. В., Актуальные вопросы антигипертензивной терапии. Рациональный выбор препаратов: ингибиторы АПФ, диуретики, комбинированные препараты. — Укр. мед. часопис. — № 1 (69). — I-II. — 2009 г. http://www.umj.com.ua/article/magazine/69. 5. Карпов Ю.А. (2005) Ишемическая болезнь сердца в сочетании с артериальной гипертонией: особенности течения и выбор терапии. — Кардиология, 12: 93-98. 6. Кобалава Ж.Д., Ефремовцева МА. Комбинированная антигипертензивная терапия первой линии как стратегия успешного контроля артериальной гипертонии. — Кардиология, 2005; 8: 54-58. 7. Леонова М.В., Белоусов Ю.Б., Белоусов Д.Ю. и др. Результаты фармакоэпидемиологического исследования больных артериальной гипертонией в России // Качественная клиническая практика. — 2004. — № 1. — С. 17-27. 8. Леонова М.В., Белоусов Д.Ю. Аналитическая группа исследования ПИФАГОР. Первое российское фармакоэпидемиологическое исследование артериальной гипертонии. — Качественная клиническая практика. — № 3. — 2002 г. — С. 47-53. 9. Небиеридзе Д.В. (2006). Комбинированная терапия артериальной гипертензии: современные подходы. Фарматека, 3 (118), репринт, 3 с. 10. Небиеридзе Д.В. Комбинированная терапия артериальной гипертензии: современные подходы. http;//www.trental.ru/kombinirovannaya-terapiva-arterialnoi-gipertonii-effektivno-i-udobno/. 11. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: возможности практического здравоохранения // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2002. — № 1 . — С . 5-9. 12. Подзолков В.И., Осадчий К.К. Новый подход к терапии артериальной гипертензии: нефиксированные комбинации в одном блистере. http://www.trental.ru/kombinirovannaya-terapiya-arterialnojgipertonii-effektivno-i-udobno/. 13. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Маренич А.В., Шатунова И.М. Диуретики в лечении артериальной гипертензии. — Consilium Provisorum 2002; 1; 30-34. 14. Ратова Л.Г., Чазова И.Е. Нефропротективный эффект антигипертензивной терапии: исследование ИРИС. Consilium Medicum 2004; Приложение, выпуск 2; 3-7. 15. Фофанова T.B., Агеев Ф.Т. Ингибиторы АПФ плюс низкие дозы тиазидных диуретиков: идеальная комбинация для лечения артериальной гипертонии. — Сердце. — 2004. — № 3. — С. 99-103. 20. Фофанова Т.В., Плисюк А.В., Смирнова М.Д., Патрушева И.Ф., Кадушина Е.Б., Агеев Ф.Т. Оценка эффективности лечения и приверженности к терапии комбинированного препарата Энзикс и свободной комбинации эналаприла и индапамида у больных с артериальной гипертонией в амбулаторных условиях. — Журнал «Сердце». — 2008 г. — № 5. 21. Чазова И.Е., Беленков Ю.Н. РОСА – Российское исследование по оптимальному снижению артериального давления. http:// www. cardiosite.ru/ research/article.asp? id=2559.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

207

22. Чазова И.Е. Комбинированная терапия артериальной гипертонии. В кн.: Руководство по артериальной гипертензии / под ред. Е.И. Чазова, И.Е. Чазовой. — М.: Медиа-Медика, 2005. — С. 655-676. 23. Шальнова C.A., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации // Российский кардиологический журнал. — 2006. — № 4. — С. 45-50. 24. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group (2002) Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and LipidLowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA, 288 (23): 2981-2997. 25. Dahlof В., Sever P.S., Poulter N.R. et al.; ASCOT Investigators (2005) Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet, 366 (9489): 895-906. 26. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002, 359: 995-1003. 27. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. Seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Hypertension 2003; 42: 1206-52. 28. Hajjar I., Kotchen Т.А. Trends in prevalence, awareness, treatment, and control ofhypertension in the United States, 1988-2000. JAMA 2003; 290: 199-206. 29. Harrower A.D.B, McFarlane G., Donnelly T. et al. Effect of indapamide on blood pressure and glucose tolerance in noninsulin-dependent diabetes. Hypertension 1985, 7 (Suppl. II): 161-63. 30. Gosse P., Sheridan D.J., Zannad F. et al. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1.5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVE study. J Hypertens 2000; 18 (10): 1465-75. 31. Kaplan N.M. (1998) Clinical Hypertension (With a chapter by Ellin Lieberman), 7th ed. Williams&Wilkins, Baltimore, USA. Hansson L., Hedner T. (2000) Hypertension Manual. Layout Bohlin Production AB, 128 p. 32. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al.; Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension; European Society of Cardiology (2007) 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J. Hypertens., 25 (6): 1105-1187. 33. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke of transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358: 1033-41. 34. Sever P.S. The heterogenity of hypertension. Eur Heart J 1999; I (Suppl. L): L10-L13. 35. Schini V.B., Dewey J., Vanhoutte P.M. Related effects of indapamide on endothelium - dependent relaxations in isolated canine femoral arteries. Am J Cardiol 1990; 65: H6-10. 36. Weidmann P. (2001) Metabolic profile of indapamide sustainedrelease in patients with hypertension: data from three randomised double-blind studies. Drug Saf., 24 (15): 1155-1165.

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

208

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Â.Í. ÎÑËÎÏÎÂ, Ò.Ñ. ÔÅÄÎÑÅÅÂÀ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

615.03: 616.12-009.72

Àãðåãàëü (Êëîïèäîãðåëü) — âàæíåéøàÿ ñîñòàâíàÿ ÷àñòü ëå÷åíèÿ áîëüíûõ ñòàáèëüíîé ñòåíîêàðäèåé íàïðÿæåíèÿ, ïðîâåäåíèÿ àíãèîïëàñòèêè è ñòåíòèðîâàíèÿ êîðîíàðíûõ àðòåðèé V.N. OSLOPOV, T. S. FEDOSEEVÀ Kazan State Medical University

Agregal (Clopidogrel) — the most important part of treatment of patients with stable angina, angioplasty and stenting of coronary arteries

Лечение хронической ишемической болезни сердца (ИБС) ставит своей целью* улучшение качества жизни пациента за счет снижения частоты приступов стенокардии, профилактику инфаркта миокарда, нарушений сердечного ритма, развития сердечной недостаточности и, в конечном итоге, увеличение продолжительности жизни. В лекарственной терапии ИБС применяют 3 основные группы гемодинамически активных препаратов: β-адреноблокаторы, антагонисты кальция и органические нитраты. Доказана также антиишемическая и антиангинальная эффективность миокардиальных цитопротекторов и ингибиторов АПФ. Обязательным является прием гиполипидемических препаратов (статины, фибраты, омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты). Тромботические осложнения атеросклероза (инфаркт миокарда, ишемический инсульт) в настоящее время являются основными заболеваниями, характеризующими фенотип современного человека и занимающими ведущее место в структуре общей смертности в большинстве развитых стран. С целью вторичной профилактики — для профилактики атеротромбоза — используются антитромбоцитарные лекарственные средства: ацетилсалициловая кислота и производные тиенопиридина (клопидогрель, агрегаль). В настоящей публикации акцент сделан на антитромбоцитарную составляющую в лечении ИБС и ее осложнений. Как известно, тромбоциты вовлечены в процесс атеротромбоза еще на первой фазе развития окклюзии артерии — в период развития самóй атеросклеротической бляшки (доказана роль тромбоцитарного фактора роста в пролиферации гладкомышечных клеток, являющейся важным элементом в развитии атеросклероза, показана эффективность антитромбоцитарных средств в предупреждении прогрессирования атеросклероза (Prentice C., 1999).

Развитие собственно окклюзии атеросклеротически измененной артерии происходит из-за тромбоза на атеросклеротической бляшке вследствие ее разрыва или расщепления. Как известно, образование сосудистого тромба происходит в 3-й стадии: 1). циркулирующая кровь соприкасается с поврежденным эндотелием сосуда, являющимся тромбогенной поверхностью; 2). развивается каскад реакций тромбоцитов в виде их адгезии, агрегации и завершения образований тромба; 3). агрегированные тромбоциты при их адгезии к месту локального повреждения сосуда создают отрицательный заряд, что приводит к запуску механизма образования тромбина (во время активации мембран тромбоцитов) и фибрина. Тромбин же, в свою очередь, является очень сильным стимулятором как адгезии, так и агрегации тромбоцитов, что еще больше усиливает образование тромба. Кроме того, тромбин превращает фибриноген в фибрин, что вызывает адгезию теперь уже фибрина к той же поверхности тромбоцитов. Это приводит к стабилизации и фиксации артериального тромба. Тромбоциты при их адгезии к месту повреждения сосудистой стенки не только высвобождают проагрегационный фактор, таким является тромбоксан А2 (ТХА2), но одновременно стимулируют высвобождение эндопероксидаз, которые потенцируют синтез в сосудистой стенке дезагрегационного фактора, а именно простациклина I2 (РGI2), который обладает также __________________________________________ * Радикальное излечение ИБС (так же, как и гипертонической болезни) невозможно, т.к. неизвестны причины этого заболевания, а известны лишь факторы риска его развития. В этой связи уместно привести классический тезис Гиппократа (V век до нашей эры): «Sublata causatollitur morbus» — устраняя причину, устраняешь болезнь.

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г. и вазодилатирующими свойствами. Нарушение баланса между указанными 2 факторами простагландиновой системы, а именно, проагрегационным (ТХА2) и дезагрегационным (РGI2), в сторону преобладающей активности проагрегационной способности крови рассматривается как важный фактор риска развития тромбоза и атеросклероза (Метелица В.И., 2002). Среди активаторов тромбоцитов наиболее активным и физиологически важным фактором является тромбин. Кроме того, активаторами тромбоцитов являются фактор активации тромбоцитов (с участием тромбина и коллагена), АДФ, адреналин, норадреналин, ТХА2, коллаген и фактор фон Виллебранда (Peterson S.N., Lapetina E.G., 1994; Faster V., Vestraete M., 1997). Показано, что у больных ИБС со значительным стенозом коронарных артерий при повышении коронарного кровотока (например, при тахикардии) отмечается активация тромбоцитов, что имеет значение в развитии тромбозов (что приводит к инфаркту миокарда, внезапной коронарной смерти) в связи с повышенной способностью тромбоцитов к агрегации при этом. Активация тромбоцитов, связанная с тахикардией, может привести к образованию в тромбоцитах субстанций, обладающих вазоконстрикторными свойствами, которые могут содействовать развитию приступов стенокардии во время физических нагрузок (Diodati J.G. et al., 1994; Метелица В.И., 2002). В группе антитромбоцитарных лекарственных препаратов наиболее известным является ацетилсалициловая кислота (АСК). АСК (аспирин) действует на функциональное состояние тромбоцитов путем необратимого торможения фермента циклооксигеназы (посредством его ацетилирования). После воздействия АСК безядерные тромбоциты теряют способность к ресинтезу белка тромбоксана А2 в течение всего оставшегося периода их жизни (8-10 дней). Вместе с тем АСК одновременно уменьшает и продукцию в сосудистой стенке РGI2, который обладает антитромбогенной (антиагрегационной) активностью. Важно подчеркнуть, что при приеме малых доз АСК (менее 100 мг/сут) происходит выраженное снижение содержания в крови основного метаболита ТХА2, каким является ТХВ2, но при этом мало изменяется продукция основного метаболита РGI2, а именно РGFtα. Аспирин блокирует реакцию освобождения тромбоцитов, индуцированную АТФ и норадреналином. В малых дозах АСК, благодаря ее антитромбоцитарной активности, способна вызвать снижение риска смерти у больных с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда, при вторичной профилактике у больных, перенесших инфаркт миокарда, а также уменьшает риск развития инфаркта миокарда и риск смерти больных цереброваскулярными заболеваниями (Метелица В.И., 2002). Согласно современным международным рекомендациям, все больные ИБС (при отсутствии противопоказаний) должны принимать АСК в дозе 75-325 мг в день, независимо от наличия кардиальных симптомов. Доказано, что назначение аспирина больным стабильной стенокардией снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений на 33-50%. Длительное регулярное лечение АСК в дозах 75-325 мг в сутки сопровождается снижением риска развития повторного инфаркта миокарда на 20-40%. Большинству больных ИБС АСК следует принимать в течение всей жизни (Лупанов В.П., 2010). Следует отметить, что хотя имеются данные об антиагрегационном эффекте АСК в дозах от 75 до 1500 мг, известно, что суточная доза в 325 мг и ниже может оказаться недостаточной у 28% больных, и почти у 12% больных при ее приеме может развиваться парадоксальный эффект — гиперагрегабельность тромбоцитов (Helgason C.V. et al., 1993). Итак, для вторичной профилактики ИБС наиболее часто рекомендуемыми дозами являются суточные дозы АСК

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

209

от 75 до 325 мг. В то же время для первичной профилактики ИБС рекомендуется прием АСК только мужчинам старше 50 лет, которые имеют неконтролируемые факторы риска, за исключением неконтролируемой артериальной гипертензии. Производные тиенопиридинов тормозят агрегацию тромбоцитов благодаря блокаде P2Y12 — рецепторов к АДФ, расположенных на мембране тромбоцитов, не оказывая влияния на циклооксигеназу (как АСК) или фосфодиэстеразу. Тиенопиридины подавляют связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецептором на тромбоците. Действуя на мембранные рецепторы тромбоцитов, тиенопиридины вызывают ингибирование фосфолипазы С и подъема внутриклеточного содержания Са в тромбоцитах. Клопидрогель (патентованное название Плавикс) выпускается в таблетках по 75 мг. Антитромбоцитарный эффект развивается через 2 часа после приема клопидогреля в дозе 75 мг, при этом АДФ — индуцируемая агрегация тромбоцитов подавляется на 40-60%. Антиагрегатный эффект клопидогреля стабилизируется через 3-7 дней после начала лечения и сохраняется в течение 1 недели после прекращения приема клопидогреля. Клопидогрель относится к пролекарствам. Образование метаболитов, обладающих антитромбоцитарной активностью, происходит в печени. В исследовании CAPRIE (1995, 1996) у 19 185 больных с перенесенным инфарктом миокарда, мозговым инсультом, заболеваниями периферических артерий лечение клопидогрелем в дозе 75 мг один раз в сутки в сравнении с результатами лечения АСК в дозе 325 мг один раз в сутки в течение 1,9 года привело к относительному снижению риска ишемического инсульта, инфаркта миокарда или смерти. Из побочных эффектов при лечении клопидогрелем в сравнении с лечением АСК важно отметить то, что внутреннее кровотечение составило 0,33% против 0,47%, желудочно-кишечное кровотечение — 0,52% против 0,72% (CAPRIE Steering Committee, 1996). Безопасность и эффективность применения клопидогреля в профилактике ишемических осложнений (в сравнении с аспирином) была показана в ряде других клинических исследований, в которых лечение в течение 1-3 лет приводило к снижению частоты инфаркта миокарда, ишемического инсульта и внезапной смерти. При приеме клопидогреля количество кровотечений из желудочно-кишечного тракта было меньше, чем при лечении аспирином. Были показаны преимущества длительного приема клопидогреля перед аспирином у тяжелых категорий больных — больных инфарктом миокарда, мозговым инсультом в анамнезе, с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей, больных сахарным диабетом. Клопидогрель оказался эффективным в снижении комбинированного риска: ишемического инсульта, инфаркта миокарда и сердечной смерти (Лупанов В.П., 2010). В России клопидогрель зарегистрирован под несколькими торговыми наименованиями, в частности, под названием Агрегаль (компания STADA). В настоящее время интервенционная кардиология является одной из основных областей применения клопидогреля. Рассмотрим антитромбоцитарную терапию при чрескожных коронарных вмешательствах (ЧКВ). На результат ЧКВ оказывает влияние медикаментозная терапия, направленная на уменьшение риска тромботической окклюзии артерии как в ближайшем, так и в отдаленном послеоперационном периодах. После того как клопидогрель в сравнительных исследованиях (Bhatt D. et al., 2002) показал в 2 раза лучший профиль безопасности по сравнению с другим тиенопиридином — ти-

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

210

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

клопидином, клопидогрель полностью заменил тиклопидин в большинстве клинических ситуаций и клинических рекомендациях. Наиболее часто клопидогрель применяется в сочетании с АСК. Двойная антитромбоцитарная терапия (АСК + клопидогрель) позволила в 90-х годах XX века в значительной мере справиться с острыми и подострыми осложнениями ангиопластики и коронарного стентирования, снизив частоту развития тромбоза стента до уровня менее 1% (Kelly R., 2005; King S., 2007; Явелов И.С., 2008). Однако эта терапия не повлияла на рестеноз. В настоящее время согласно международным рекомендациям при проведении ЧКВ всем больным необходимо заранее назначать двухкомпонентную антитромбоцитарную терапию. Адекватная антиагрегантная терапия перед проведением ЧКВ предусматривает: АСК 75-125 мг более 5 дней либо 325 мг однократно и клопидогрель 300-600 мг за 5 дней по 75 мг, либо за 24 часа однократно. После ЧКВ АСК назначается в дозе 75-125 мг в сутки постоянно и клопидогрель 75 мг: при имплантации непокрытных металлических стентов (НМС) — возможно в течение 1 месяца, оптимально — в течение 12 месяцев, при имплантации стентов, выделяющих лекарства (СВЛ), — на срок не менее 12 месяцев. В исследованиях с установкой стентов, выделяющих лекарства, в частности, покрытых сиролимусом, с применением двойной антитромбоцитарной терапии в течение 2-6 месяцев было показано, что частота острого и подострого тромбоза стента составляла 0,2-1,1% (Cutlip D. et al., 2007). В других исследованиях (Serruys P. et al., 2006) было обнаружено, что частота позднего тромбоза стента равна 0,23% , и хотя этот тромбоз случается редко, тем не менее это осложнение характеризуется крайне неблагоприятным исходом (9-месячный уровень смертности составил 49%). Известно, что острый тромбоз стента (тромбоз, возникающий в течение первых суток после вмешательства) и подострый тромбоз (тромбоз стента, возникающий более чем через 30 суток и до 1 года после имплантации стента) относительно просто диагностировать в стационаре, т.к. изменение клиники требует проведения дополнительной коронарной ангиографии, которая способна подтвердить наличие тромба. Постановка диагноза значительно затрудняется при развитии отдаленных клинических осложнений, при которых роль тромба стента определить сложно. Тромбоз же стента является одной из основных причин инфаркта миокарда, экстренной операции АКШ, повторного ЧКВ и смерти больного. Проблеме позднего тромбоза стента было посвящено специальное исследование BASKET LATE (743 пациента), целью которого была сравнительная оценка частоты поздних тромбозов у больных с имплантацией СВЛ или НМС после прекращения терапии клопидогрелем. Было показано, что тромбоз стента происходил чаще у больных с имплантацией СВЛ, чем у больных с имплантацией НМС (2,6% против 1,3%). Впоследствии была доказана важность длительного приема клопидогреля после имплантации СВЛ для предупреждения возникновения поздних тромбозов стентов (Ho P. et al., 2007; Spertus J. et al., 2006; Warnholtz A., 2008). Смертность пациентов, которые рано прекратили терапию клопидогрелем, составила 7,5%, тогда как у тех пациентов, кто не прекращал терапию в течение 11 месяцев, только 0,07% (р<0,0001) (PREMIER registry, 2006). В связи с этим как рекомендации АНА/АСС, так и Европейские и Российские (ВНОК) рекомендации предлагают постоянно применять клопидогрель в течение 1 года после стентирования.

‘4 (52) сентябрь 2011 г. Оптимальная нагрузочная доза клопидогрелем в 300 мг (за 6 часов до плановой ЧКВ) была выработана в результате исследований CREDO (2002), а также PCI-CURE (2001) и PCICLARITY (2005). В дальнейшем было показано достоверное уменьшение сердечно-сосудистой смертности и несмертельного инфаркта миокарда после применения высоких доз клопидогреля в ближайшем и отдаленном периодах после ЧКВ (CURRENT-OASIS7). Практическим врачам следует помнить, что резкое прекращение антитромботической терапии является высоким риском тромбоза стента, что может привести к инфаркту миокарда и даже смерти пациента. Еще раз повторим, что основной причиной, которая может ухудшить прогноз больных ИБС после имплантации стентов СВЛ, является поздний тромбоз стентов. Эти больные должны получать в течение 1 года комбинированную терапию АСК (100 мг/сут) и клопидогреля (75 мг/сут). Через год после имплантации СВЛ все больные должны принимать АСК или клопидогрель 75 мг/сут, если АСК плохо переносится, и далее на протяжении всей последующей жизни. Итак, с позиций доказательной медицины клопидогрель — один из наиболее изученных антитромбоцитарных препаратов. Его эффективность и безопасность подтверждены в очень крупных рандомизированных, плацебо контролируемых исследованиях. Одним из серьезных ограничений для широкого внедрения клопидогреля в клиническую практику является относительно высокая стоимость препарата. Однако оценка экономической целесообразности использования клопидогреля с расчетом коэффициента «затраты/эффективность», выполненная во многих странах для большинства состояний, при которых клопидогрель был эффективен в крупных клинических исследованиях (CAPRIE, CURE, CURE-CI, CUREPCI, PURSUIT, CREDO), показала, что клинический эффект клопидогреля на самом деле достигается ценой весьма приемлемых затрат. Вполне очевидно, что для принятия решения о назначении клопидогреля необходимо руководствоваться не ценой препарата, а эффективностью этих затрат (Аверков О.В., 2004). Таким образом, клопидогрель является важнейшей составной частью лечения больных стабильной стенокардией напряжения, при проведении ангиопластики и стентирования коронарных артерий с целью профилактики тромбоза стентов. Больному после ангиопластики и стентирования следует продолжать лечение антиагрегантами на протяжении не менее полугода. При приеме клопидогреля количество кровотечений из желудочно-кишечного тракта было меньше, чем при лечении аспирином. Показаны преимущества длительного приема клопидогреля перед аспирином у тяжелых категорий больных — с инфарктом миокарда, инсультом в анамнезе, с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей, с сахарным диабетом. Препарат оказался эффективным в снижении комбинированного риска: ишемического инсульта, острого инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти (Лупанов В.П., 2010). В заключение приведём краткую характеристику нового антитромбоцитарного препарата Агрегаля (компания STADA) — клопидогреля на российском фармрынке. Агрегаль препятствует агрегации тромбоцитов за счет селективной блокады связывания АДФ с его рецептором на тромбоците и активации комплекса GPIIв/IIIа. Изменения АДФ-рецепторов тромбоцитов, вызванные Агрегалем, необратимы. Восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит по мере обновления тромбоцитов (приблизительно через 7 дней). При наличии атеросклеротического поражения сосуда Агрегаль препятствует развитию атеротромбоза независимо от локализации сосудистого процесса (кардиоваску-

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г. лярные, цереброваскулярные или периферические поражения). Максимальный эффект (60% подавление агрегации тромбоцитов) развивается через 4-7 дней постоянного приема Агрегаля в дозе 98 мг/сут (в пересчете на клопидогрель — 75 мг/сут). Связывание с белками крови Агрегаля и его основного метаболита — 98-94% соответственно. Препарат метаболизируется в печени. Около 50% дозы Агрегаля выделяется с мочой и приблизительно 46% с калом (в течение 120 ч после введения). Показания к применению Агрегаля: профилактика ишемических нарушений (инфаркта миокарда, мозгового инсульта, тромбоза периферических артерий, внезапной сосудистой смерти) у пациентов с атеросклерозом, в том числе: — после перенесенного инфаркта миокарда; — после перенесенного мозгового инсульта; — при диагностированных заболеваниях периферических артерий; — при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST ЭКГ в комбинации с АСК; — при проведении операции чрескожной коронаропластики. Режим дозирования Агрегаль следует принимать по 1 таблетке 1 раз в сутки, независимо от приема пищи. Лечение следует начинать в сроки от нескольких дней до 35 дней у пациентов после инфаркта миокарда и от 7 дней до 6 месяцев у пациентов после ишемического инсульта. При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST ЭКГ лечение начинают с однократной нагрузочной дозы — 4 таблетки Агрегаль (300 мг клопидогреля), затем продолжают по 1 таблетке в сутки (75 мг клопидогреля) с одновременным приемом АСК (в дозе 75-375 мг/сут). Выбор схемы и длительности лечения препаратом Агрегаль при проведении чрескожной коронаропластики определяет врач в зависимости от вида стента и сроков проведения операции. Из побочных действий со стороны свертывающей системы крови: желудочно-кишечные кровотечения (2%), требовалась госпитализация при этом в 0,7% случаев; иногда — гематомы, гематурия, кровоизлияния в конъюнктиву.

ЛИТЕРАТУРА 1. Аверков О.В. Клопидогрель и предотвращение тромботических осложнений атеросклероза: стоимость таблеток или эффективность затрат? — Качественная клиническая практика, 2004; 1: 39-45. 2. Антитромботическая терапия у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза. Российские рекомендации. ВНОК. — Кардиоваскул. терапия и профилактика. — 2009. — № 8. — Приложение 6. — 20 с. 3. Буза В.В., Лопухова В.В., Левицкий И.В. и др. Поздние тромбозы после имплантации коронарных стентов с лекарственным покрытием. — Кардиология, 2007; 47 (6): 85-87. 4. Всероссийское научное общество кардиологов. Лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ. Российские рекомендации. — Кардиология, 2001; № 10 (приложение: 1-23). 5. Горгадзе Т.Т., Данилов Н.М., Савченко А.П., Чазова И.Е. Эндоваскулярные методы исследования и лечения в кардиологии:

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

211

время юбилеев и сомнений. — Системные гипертензии. — 2008. — № 2. — С. 67-70. 6. Добровольский А.В. Клопидогрел в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы. — Русский мед. журнал. — 2009. — № 8. — С. 558-569. 7. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. 2-е изд., перераб. и доп. — М.: БИНОМ. — СПб: Невский Диалект. — 2002. — 926 с. 8. Першуков И.В., Батыралиев Т.А. Тромбоз стентов, выделяющих лекарственные вещества, и его фармакологическая профилактика. — Кардиология. — 2007. — № 7. — С. 60-67. 9. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Батыралиев Т.А. и др. Тиенопиридины в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Часть III. Терапевтическое применение клопидогрела в качестве монотерапии (без ацетилсалициловой кислоты). — Кардиология, 2009; 12:63-67. 10. Сулимов В.А. Антитромботическая терапия при чрескожных коронарных вмешательствах. — Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2008. — № 3. — С. 91-100. 11. Явелов И.С. Результаты применения стентов, выделяющих лекарства, и металлических стентов без лекарственного покрытия: объединенный сетевой метаанализ. — Consilium Medicum. — 2008. — Т. 10. — № 5. — С. 116-127. 12. Annemans L., Lindgren P., Frej A. et al. Cost Effectiveness Analysis of Clopidogrel in Acute Coronary Syndromes without ST Segment Elevation: A 5 European Countries Analysis. European Heart Journal 2003 24 (abstract supplement). 13. Bavry А.А., Kumbhani D.J., Helton T.J. et al. Late thrombosis of drug-eluting stents: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Med 2006; 119: 1056-1061. 14. Bhatt D.L., Bertrand М.Е., Berger Р.В. et al. Meta-analysis of randomized and registry comparisons of ticlopidine with clopidogrel after stenting. JACC 2002; 39: 9-14. 15. Bemardi V., Szarfer J., Sammay G. et al. Long-term versus short-term clopidogrel therapy in patients undergoing coronary stenting (from the Argentine Randomized Clopidogrel Stent (RACS) trial). Am J Cardiol 2007; 29 (3): 349-352. 16. Beinart S., Kolm P., Veledar E. et al. Short and Long.Term Cost Effectiveness of Early and Sustained Dual Oral Antiplatelet Therapy with Clopidogrel following Percutaneous Coronary Intervention: Results from CREDO. Circulation 2003 Supplement 4. Vol. 108 (17) P. iv-775 (abstract) 3495. 17. Cadroy Y., Bossavy J.P., Thalamas C. et al. Early potent antithrombotic effect with combined aspirin and a loadoing dose of clopidogrel on experimental arterial thrombogenes in humans. Circulation 2000; 101: 2323-2828. 18. CARPIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CARPIE). Lancet 1996; 348: 1329-1339. 19. Collet J.P., Silvain J., Landivier A. et al. Dose effect of clopidogrel reloading in patients already on 75-mg maitenance dose: the Roload with Clopidogrel Before Coronary Angioplasty in Subjects Treated Long Term with Dual Antiplatelet Therapy (RELOAD) study. Circulation 2008; 118 (12): 1225-1233. 20. Grines C.L., Bonow R.O., Casey, D.E.Jr. et al. Prevention of Premature Discontinuation of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Stents A Science Advisory From the American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American Dental Association, With Representation From the American College of Physicians. AHA/ACC/SCAI/ACS/ADA Science Advisory. Circulation 2007; 115: 813-818. 21. Ho P.M., Fihn S.D., Wang L. et al. Clopidogrel and long-term outcomes after stent implantation from acute coronary syndrome. Am Heart J 2007; 154 (5): 846-851.

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

212

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

22. Lamy A., Chorlavicius S., Gafni A. et al. The Cost, effectiveness of the Use of Clopidogrel in Acute Coronary Syndromes based upon the CURE Study. Circulation 2002 Vol. 106 (19), P. ii-758 (abstract 3721). 23. Lotrionte M., Biondi-Zoccai G.L, Agostoni P. et al. Metaanalysis appraising high clopidogrel looding in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol 2007; 100: 1199-1206. 24. Mehta S.R., Bassand J.P., Chrolavicius S. et al. Disigh and rationale of CURRENT-OASIS 7 in randomized 2 ×2 factorial trial evaluating optimal dosing strategies for clopidogrel and aspirin in patients with ST and non-ST-elevation acute coronary syndromes managed with an early invasive strategy. Am Heart J 2008; 156 (6): 1080-1088. 25. Mehta S., Yusuf S., Peters R. et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by longterm therapy in patients undrgoing percutaneous coronary intervention: the PCI.CURE study. Lancet. 2001; 358: 527-533. 26. Ong A.T., McFadden E.P., Regar E. et al. Late angiographic stent thrombosis (LAST) events with drug-eluting stents. J Am Col Cardiol 2005; 45: 2088-2092.

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

27. 2007 Focused Update of the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC 2008: 51: 172-209. 28. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson CM. et al. PCI — CLARITY study. Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy (CLARITY) — Thrombolysis in Myocardial TIMI) 28 Invertigators. JAMA 2005; 294 (10): 1224-1232. 29. Steinhubl S.R., Berger P.D., Mann III J.T et al. For the CREDO Investigators. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention. A randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 2411-2420. 30. The BASKET-LATE Study. Basel stent cost-effectiveness trial — late thrombotic events trial. Herz 2006; 31 (3): 259. 31. The PCI-CURE study (Mehta S.R., Yusuf S., Peters R.J, et al.). Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by longterm therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Lancet 2001; 358: 527-533.

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Í.È. ÃÀÏÎÍÎÂÀ, Â.Ð. ÀÁÄÐÀÕÌÀÍÎÂ, Â.Ë. ÁÀÐÀÒÀØÂÈËÈ, Ñ.Í. ÒÅÐÅÙÅÍÊÎ

213

615.03: 616.12-008.331.1

Àíàëèç ýôôåêòèâíîñòè è áåçîïàñíîñòè ïðèìåíåíèÿ ìîêñîíèäèíà ó ïàöèåíòîâ ñ àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèåé è ãèïåðòîíè÷åñêèìè êðèçàìè N.I. GAPONOVA, V.R. ABDRAKHMANOV, V.L. BARATASHVILI, S.N. TERESHCHENKO

Analysis of efficacy and safety of moxonidine in patients with hypertension and hypertensive crises Артериальная гипертензия (АГ) является самым распространенным заболеванием в Российской Федерации. При этом в нашей стране сохраняется устойчивая тенденция неуклонного роста числа вызовов скорой медицинской помощи по поводу гипертонических кризов, являющихся наиболее серьезным осложнением АГ (1, 2, 3). Так, в целом по Российской Федерации за последние годы число вызовов бригад скорой медицинской помощи по поводу гипертонических кризов (ГК) увеличилось в среднем в 1,5 раза, составляя до 20% всех причин вызовов (4,5%), а общее число вызовов за год доходит до 50 млн (6,7). Таким образом, оказание эффективной и, в то же время, безопасной неотложной терапии пациентам с гипертоническими кризами остается актуальной проблемой, требующей постоянного анализа и усовершенствования. В связи с появлением новых антигипертензивных препаратов и результатов рандомизированных многоцентровых исследований, внедрение их в практику, несомненно, будет способствовать улучшению прогноза и качества жизни пациентов с АГ. К сожалению, ряд антигипертензивных препаратов, эффективно снижая АД, могут оказывать неблагоприятное метаболическое действие, нивелируя, тем самым, положительные качества препаратов. Так, бета-адреноблокаторы, успешно купирующие гиперактивность симпатической нервной системы, способны ухудшать углеводный обмен, провоцируя гипергликемии, (вплоть до развития гипергликемической комы у пациентов с сахарным диабетом (8). Провоцируя бронхоспазм бета-адреноблокаторы могут ухудшать течение бронхиальной астмы и хронических обструктивных заболеваний. В связи с ведущей ролью симпатической гиперактивности в развитии артериальной гипертензии и гипертонических кризов в последнее время в клиническую практику активно внедряются симпатолитики нового поколения, такие как моксонидин и рилменидин. Симпатолитики Симпатолитики снижают АД, оказывая избирательное действие на вазомоторные центры продолговатого мозга, обе-

спечивающие регуляцию симпатического тонуса (11, 12, 13). Свое начало эта фармакологическая группа берет с метилдопы и клонидина, позднее были синтезированы моксонидин (физиотенз) и рилменидин. В связи с различиями точек приложения и фармакологических эффектов симпатомиметики принято разделять на препараты I поколения или «старые» и препараты II поколения или «новые». Как видно из табл. 1 и рис. 1, метилдопа оказывает влияние исключительно на альфа2 — адренергические рецепторы, расположенные на нейронах ядер одиночного тракта продолговатого мозга. Клонидин является смешанным агонистом, так как наряду с альфа2 — адренорецепторами обладает также способностью к стимуляции I1— имидазолиновых рецепторов, расположенных в вентролатеральных отделах продолговатого мозга (14).

Таблица 1. Точки приложения эффектов симпатолитиков Лекарственный препарат

Рецепторы в продолговатом мозге

Метилдопа

Альфа2-адренорецепторы

Клонидин

Альфа2-адренорецепторы+ I1-имидазолиновые рецепторы

Моксонидин

I1-имидазолиновые рецепторы >>альфа2- адренорецепторы

Рилменидин

I1-имидазолиновые рецепторы >альфа2- адренорецепторы

Препараты II поколения являются селективными агонистами I1-имидазолиновых рецепторов. В отличие от «старых» симпатомиметиков новые препараты, в особенности моксонидин, обладает низкой аффинностью к альфа2-адренорецепторам в стволе мозга (15, 16). Вследствие этого значительно снижается риск развития побочных эффектов, таких как седативное действие и сухость во рту.

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

214

Рисунок 1. Точки приложения и антигипертензивное действие симпатолитиков (+*%!%*

"/%(!+,

+'.+*%!%* I1 4840,3:749:.F5 <1B1;>:<

7G@,2-,0<19:<1B1;>:<

Nucleus coeruleus

$10,>4.9F5 H@@16>

#:=><,7G9,J .19><:7,>1<,7G9,J :-7,=>G ;<:0:7/:.,>:/: 8:3/, (RVLM)

Nucleus trasolitarius

":0,.71941 =48;,>4C1=6:5 ,6>4.9:=>4 ":0,.71941 .F=.:-:20194J 9:<,0<19,749, &819GD1941 .,3:6:9=><46B44

‘4 (52) сентябрь 2011 г. Важно отметить стабильность антигипертензивного действия моксонидина — отношение остаточного снижения АД к максимальному снижению АД — этот показатель должен быть не менее 50%. У моксонидина он составляет 70%. При применении моксонидина у пациентов с АГ наблюдается двойной механизм действия — препарат обеспечивает как краткосрочный (в основном за счет воздействия на симпатические центры головного мозга), так и долгосрочный контроль АД (за счет подавления выброса ренина и улучшения экскреторной функции почек). Так, разовая пероральная доза моксонидина (0,4 мг) вызвала статистически достоверное снижение АД у пациентов с АГ в среднем с 176/105 мм рт. ст. до 158/95 мм рт. ст. (36). При этом антигипертензивное действие препарата сопровождалось снижением исходно повышенного общего сосудистого сопротивления с 1695 до 1427 дин. сек/см5, в то время как сердечный выброс достоверно не изменялся (рис. 2).

Рисунок 2. Влияние моксонидина на сердечный выброс и общее сосудистое сопротивление (по V. Mitrovic и соавт., 1991)

&819GD1941 !"$$

$9421941

Избирательность моксонидина к I1-имидазолиновым рецепторам примерно в 70 раз превосходит его избирательность по отношению к альфа2-адренорецепторам, в то время как рилменидин менее избирателен, а потому и менее эффективен (17). Известно также, что взаимодействие препаратов центрального действия с альфа2-адренорецепторами в зонах мозга, ответственно за проблемы, связанные с развитием побочных эффектов (седация, депрессия, сухость во рту и т.п.) характерно для «старых» симпатомиметиков (18, 19, 20). В терапевтических дозах моксонидин лишен побочных эффектов и вызывает дозозависимое снижение АД без развития синдрома отмены и с незначительным изменением частоты сердечных сокращений (21). Выявлено также снижение уровня ренина в плазме крови и усиление натрийуреза, что, вероятно, опосредовано стимуляцией имидазолиновых рецепторов почек (22). Моксонидин снижает уровень ренина, ангиотензина II и альдостерона в плазме крови (22). Данные эффекты имеют особое значение, так как уменьшение активности ренин-ангиотензинальдостероновой системы (РААС) предупреждает развитие и прогрессирование ремоделирования сердца и сосудов(23, 24, 25, 26). Снижение гиперактивности симпатической нервной системы на фоне лечения моксонидином сопровождается повышением чувствительности тканей к инсулину, улучшением углеводного и липидного обмена, в частности, снижением уровня глюкозы плазмы крови и лептина сыворотки крови (27, 28). Положительное влияние моксонидина на углеводный и липидный обмены делает его препаратом выбора для лечения АГ у пациентов, страдающих сахарным диабетом и метаболическим синдромом. По данным многочисленных двойных слепых рандомизированных исследований, моксонидин по антигипертензивной эффективности не уступал диуретикам, бета-адреноблокаторам, антагонистам кальция и ингибиторам АПФ, а по переносимости достоверно превосходит прежние препараты центрального действия (29-35).

Выявлена также интересная особенность моксонидина — у пациентов с АГ более высокий исходный уровень АД ассоциируется с более сильным его снижением. В связи с этим, перспективным направлением применения в клинической практике рассматривается возможность купирования моксонидином гипертонических кризов. Кроме того, отмечается эффективность и безопасность применения моксонидина при АГ и ряде сопутствующих заболеваний, таких как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), сахарный диабет, метаболический синдром и др. Фармакокинетика моксонидина При приеме внутрь абсорбция моксонидина из желудочнокишечного тракта составляет 90% (37). Максимальная концентрация в плазме крови после однократного приема 0,2 мг препарата достигается через 60 мин. (36, 37). Биодоступность — 88%. Прием пищи не оказывает влияния на фармакокинетику моксонидина. Полупериод выведения моксонидина и метаболитов составляет 2,5 и 5 часов соответственно. В течение 24 часов более 90% препарата выводится почками (37). Моксонидин не кумулируется при длительном применении. Многократное назначение моксонидина не приводит к кумуляции в организме больных, включая больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести (39). На поздних стадиях у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 10 мг/мин), находящихся на гемодиализе, концентрация в плазме крови и конечный полупериод выведения в плазме крови (Т1/2), соответственно, в 6 и 4 раза оказываются выше, чем у пациентов с нормальной

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г. функцией почек. У таких пациентов дозу препарата следует подбирать индивидуально. Обнадеживающие результаты, подтверждающие ренопротективные свойства моксонидина были получены J. Radermacher и соавт. (40). У 601 пациента, перенесшего аллотрансплантацию почки, терапия моксонидином приводила к снижению риска недостаточного аллотрансплантата на 70%. Применение моксонидина в клинической практике В исследование TOPIC (Ttial of Physiotens in Combination), проведенном в Великобритании на 138 клинических базах (42), было включено 566 пациентов с АГ в возрасте 18-80 лет. При назначении моксонидина в дозе 0,2 мг или 0,4 мг в день надежный контроль при монотерапии был достигнут у 294 пациентов (52%), у остальных пациентов — при комбинированной терапии (в сочетании с амлодипином или эналаприлом). В ходе исследования препарат зарекомендовал себя эффективным и хорошо переносимым как в условиях монотерапии, так и комбинированной терапии. Высокая антигипертензивная эффективность моксонидина подтверждена при лечении пациентов с неосложненным гипертоническим кризом. Так, при сублингвальном назначении моксонидина в дозе 0,4 мг эффективное снижение АД при хорошей переносимости препарата достигалась у 90% пациентов (5). Как видно на рис. 3, существенное снижение систолического АД и диастолического АД после однократного приема препарата отмечается уже через 20 мин и достигает максимума через 1,5 часа.

Рисунок 3. Изменения САД (а) и ДАД (б) при сублингвальном применении 0,4 мг моксонидина:до лечения (0); через 20 и 30 мин. через 1,5 и 3 ч. после приема (по В.В. Руксину и О.В. Гришину, 2011)

САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление

Важно отметить, что у обследованных пациентов отсутствовал синдром «рикошета» и динамический контроль уровня АД подтвердил устойчивый и длительный характер антигипертензивного действия моксонидина. Выявлено положительное влияние моксонидина на течение АГ при лечении весьма трудной для антигипертензивной терапии пациентов, а именно — пациентов с ХОБЛ (43). Как правило, таким пациентам противопоказаны бета-адреноблокаторы, а также ингибиторы АПФ, способные провоцировать кашель и усиление бронхиальной обструкции. При исследовании 40

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

215

пациентов артериальной гипертензией на фоне ХОБЛ лечение моксонидином сопровождалось улучшением гемодинамики большого и малого круга кровообращения. Так, снижение систолического АД и диастолического АД составило 15,4 и 17,4% соответственно, достигая при этом нормальных значений. Частота пульса в процессе лечения оставалась в пределах нормы и существенно не изменялась. Таким образом, селективный ингибитор I1-имидазолиновых рецепторов моксонидин (физиотенз) может применяться в качестве универсального антигипертензивного препарата, эффективного как для купирования гипертонических кризов, так и для длительного лечения артериальной гипертензии. В отличие от «старых» препаратов центрального действия, таких как клонидин, метилдопа, моксонидин не вызывает серьезных нежелательных явлений; отсутствуют также гипотензивные эффекты «первой дозы» и синдром рикошета. Моксонидин может рассматриваться препаратом выбора для лечения артериальной гипертензии и неосложненных гипертонических кризов у пациентов с сахарным диабетом, метаболическим синдромом и хроническими обструктивными заболеваниями легких. С 2010 г. под эгидой секции ВНОК «Неотложная кардиология» проводится рандомизированное многоцентровое сравнительное исследование эффективности моксонидина у больных с неосложненным гипертоническим кризом. Исследование проводится в 14 клинических центрах в разных регионах Российской Федерации. В исследовании планируется участие 280 пациентов с неосложненным гипертоническим кризом, находящиеся в момент включения в исследование в стационаре. Пациенты рандомизированы на две группы: 1-я группа (n=140) получает однократно внутрь моксонидин в дозе 400 мкг, 2-я контрольная группа (n=140) — каптоприл в дозе 25 мг. Длительность наблюдения действия моксонидина и каптоприла составляет 24 часа. Результаты данного исследования будут опубликованы в этом году.

ЛИТЕРАТУРА 1. Терещенко С.Н. Гипертонические кризы: диагностика и лечение. В кн.: Руководство по артериальной гипертонии / под ред. Е.И. Чазова, И.Е. Чазовой. — Медиа Медика, 2005. — С. 677689. 2. Руксин В.В. Экстренная помощь при артериальной гипертензии: краткое руководство для врачей. — М.: МЕДпресс-информ, 2009. — 48 с. 3. Гапонова Н.И., Плавунов Н.Ф., Терещенко С.Н. и др. Клиникостатистический анализ артериальной гипертензии, осложненной гипертоническим кризом, в Москве за 2005-2009гг. — Кардиология, 2011; 2: 40-44. 4. Голиков А.П. Кризы при гипертонической болезни: вчера и сегодня. — Артериальная гипертензия, 2004; 3: 23-27. 5. Руксин В.В., Гришин О.В. Неотложная помощь при повышении артериального давления, не угрожающем жизни. — Кардиология, 2011; 2: 45-51. 6. Здравоохранение в России 2005. — Стат. Сборник. — М.: Росстат, 2006. — 312 с. 7. Слепушенко И.А. Совершенствование организации скорой медицинской помощи в Российской Федерации. — Скорая помощь, 2007; 3: 3-6. 8. Диагностика и лечение в кардиологии / под ред. М.Х. Кроуфорда. — Пер. с англ. — М.: МЕДпресс-информ, 2007. — 800 с. 9. JNC VII — The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. U.S. Department of Health and Human Servies. National Institutes

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

216

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

of Health. National Heart, Ling and Blood Institute. National High Blood Pressure Education Program — NIH Publication № 03-5233, 2003. 10. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. — Артериальная гипертензия. — 2001. — 7 (Приложение), 1-16. 11. Wyss J.M. The role of the sympathetic nervous system in hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens, 1993; 2; 265-273. 12. Hamilton C.A. Chemistry, mode of action and experimental pharmacology of moxonidine. In: van Zwieten P.A. et al., editors. The I1-Imidazoline Receptor Agonist Moxonidine. 2 nd Edition London. Roy Soc Med. 1996; 7-30. 13. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония 2000: ключевые аспекты диагностики, дифференциальной диагностики, профилактики, клиники и лечения. — М., 2001. — 208 с. 14. Van Zwieten P.A., Thoolen M.J., Timmermans P.B. The hypotensive activity and side effects of methyldopa, clonidine and guanfacine. Hypertension, 1984; 6 (2): 28-33. 15. Ziegler D., Haxhiu M.A., Kaan E.C. et al. Pharmacology of moxonidine, an I1-imidazoline receptor agonist. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1996: 27 (suppl 3), S 26-S37. 16. Ernsberger P.R., Westbrooks K.L., Christen M.O. et al. A second generation of centrally acting antihypertensive agents act on putative I1-imidazoline receptors. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1992; 20 (supll 4): S1-S10. 17. Schachter M., Mitchell G., Nizol C. et al. Antihipertensive efficacy of moxonidine in primary care: a «REAL-LIFE» study. Int J. Clin Pract., 2003; 57 (6): 479-482. 18. Planitz V. Crossover comparison of moxonidine and clonidine HCL in mild to moderate hypertension. Eur J. Clin Pharmacol., 1984; 27: 147-152. 19. Planitz V. Comparison of moxonidine and clonidine in treating patients with hypertension. J. Clin Pharmacol., 1987; 27: 46-51. 20. Schwarz W., Kandziora J. Long-term experiences with moxonidine, a new antihypertensive. Fortsch. Med., 1990; 32: 616-620. 21. Prichard BNC., Küster L.J., Hughes P.R. et al. Dose relation of blood pressure reduction with moxonidine findings from three placebo — and active — comntrolled randomized studies. J. Clin Basic Cardiol. 2003; 6: 49-51. 22. Sanjuliani A. E., Genelhu de Abreu V., Ueleres Braga J., Francischetti E.A. Effects of moxonidine on the sympathetic nervous system, blood pressure, plasma renin activity, plasma aldosterone, leptin and metabolic profile in obese hypertensive patients. J. Clin Basic Cardial., 2004; 7; 19-25. 23. Eichstädt H., Gatz G., Schröder R. et al. Left ventricular hypertrophy regression with moxonidine therapy. J. Pharmacol Ther. 1991; 1: 12-17. 24. Hüting J., Mitrovic V., Bahavar H. Comparison of the effects of moxonidine and nifedipine on left ventricular function during monotherapy of essential hypertension. Herz-Kreislauf. 1992; 24: 132-136. 25. Haczynski J., Spring A., Przewlocka-Kosmala M. et al. Effect of moxonidine on left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. J. Clin Basic Cardiol., 2001; 4: 61-65. 26. Chazova I., Almazov V. A., Shlyakhto E. Moxonidine improves glycaemic control in mildly hypertensive, overweight patients: a com-

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

parison with metformin. Diabets, Obesity and Metabolism, 8, 2006, 456-465. 27. Julius S., Valentini M. Conseguences of the increased autonomic nervous drive in hypertension, heart failure and diabetes. Blood Press, 1998; 7 (3): 5-13. 28. Huggett R. J., Scott E. M., Gilbey S. G. et al. Impact of type 2 diabetes mellitus on sympathetic neural mechanisms in hypertension. Circulation, 2003; 108: 3097-3101. 29. Frei M., Küster l., Gardosch von Krosigk P-P., et al. Moxonidine and hydrochlorothiazide in combination: a synergistic antihypertensive effect. J. Cardiovasc Pharmacol 1994; 24: 25-28. 30. Prichard B.N.C, Simmons R., Rooks M.J. et al. A double-blind comparison of moxonidine and atenolol in the management of patients with mild — to moderate hypertension. J. Cardiovasc Pharmacol 1992; 20: 45-49. 31. Wolf R. The treatment of hypertensive patients with a calcium antagonist or moxonidine:a comparison. J. Cardiovasc Pharmacol 1992; 20: 42-44. 32. Lotti G., Gianrossi R. Moxonidin vs. captopril in mild to moderate hypertension (German). Fortschr Med 1993; 111 (27); 429-432. 33. Kraft K, Vetter H. Twenty — four— hour blood pressure profiles in patients with mild — to — moderate hypertension; moxonidine versus captopril. J. Cardiovasc Pharmacol 1994; 24 (suppl 1), S 29-S33. 34. Küppers H.E., Jäger B.A., Luszick J.H. et al. Placebo-controlled comparison of the efficacy and tolerability of once — daily moxonidine and enalapril in mild — to moderate essential hypertension. J., Hypertens 1997; 15: 93-97. 35. Prichard B.N.C., Kuster L.J., Hughes P. R. et al. Dose relation of blood pressure reduction with moxonidine: findings from three placebo — and active — controlled randomized studies. J. Clin Basic Cardiol 2003; 6: 49-51. 36. Mitrovic V., Patyna W., Hütting J. et al. Hemodinamic and neurohumoral effecte of moxonidine in patients with essential hypertension. Cardiovase Drugs Ther. 1991; 5: 967-972. 37. Theodor R., Weimann H.J., Weber W. et al. Absolute bio-availability of moxonidine. Eur. J. Drug Metab Pharmacokinet 1991; 16 (2): 153-159. 38. Weimann H.J., Rudolph M. Clinical pharmacokinetics of moxonidine, J. Cardiovasc. Pharmacol., 1992; 20 (suppl 4), S537-S541. 39. Kirch W., Hutt H., J., Plänitz V. The influence of renal function on clinical pharmacokinetics of moxonidine. Clin Pharmacokinet, 1988; 15: 245-253. 40. Radermacher J., Mengel M., Ellis S. et al. The renal arterial resistance index and renal allograft survival. New Engl. J. Med., 2003; 349: 115-124. 41. Vonend O., Marsalex P., Russ H. et al. Moxonidine treatment of hypertensive patients with advanced renal failure. J.Hypertens. 2003; 21: 1709-1707. 42. Waters J., Ashford J., Jager B.A. et al. Use of moxonidine as unitial therapy and in combination in the treatment of essential hypertension: results of the TOPIC (Trial of Physiotens in Combination) study. J. Clin Basic Cardiol., 1999; 2: 219-224. 43. Адашева Т.В., Задионченко В.С., Мациевич М.В. и др. Артериальная гипертония и ХОБЛ — рациональный выбор терапии. РМЖ, 2006; 10: 795-800.

WWW.MFVT.RU МЕДИЦИНА, ПРОВЕРЕННАЯ НА ПРАКТИКЕ КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

217

Â.Â. ÑÀÔÐÎÍÎÂÀ, Í.È. ÌÀÊÑÈÌÎÂ, Ä.Â. ÒÈÌÎÍÈÍ, Þ.Â. ×ÅÐÍÛÕ, Ñ.Ï. ÁÀÐÀÍÎÂÀ

Êëèíè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü ýïðîñàðòàíà ïðè àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèè ó ìóæ÷èí ìîëîäîãî âîçðàñòà V.V. SAFRONOVA, N.I. MAKSIMOV, D.V. TIMONIN, J.V. CHERNYKH, S.P. BARANOVA

Clinical efficacy eprosartan at hypertension in young men Введение Артериальная гипертензия (АГ) является одним из самых распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы и важнейшим фактором риска основных сердечно-сосудистых заболеваний — инфаркта миокарда и мозгового инсульта, во многом определяющих высокую смертность в России [4]. Среди осложнений АГ все чаще стали наблюдаться пароксизмальные желудочковые тахиаритмии и внезапная сердечная смерть (ВСС), которые верифицируются у 16,2 и 4,2% больных соответственно [16]. По данным литературы, частота нарушений ритма сердца при АГ значительно выше, чем в популяции [15, 11, 1, 14, 5, 6]. В настоящее время одной из наиболее актуальных проблем кардиологии является изучение причин и факторов риска ВСС [2]. Основной причиной внезапной сердечной смерти (ВСС) является электрическая нестабильность миокарда, проявляющаяся тяжелыми желудочковыми нарушениями ритма [9, 10]. Определение маркеров нестабильности миокарда для выделения групп риска ВСС при некоронарогенных заболеваниях миокарда еще недостаточно изучено. Источники первичной АГ следует искать в молодом возрасте, когда формируются нейрогенные и гуморальные механизмы регуляции сердечно-сосудистой системы и АД [12]. Однако, ранее выявление и, соответственно профилактика АГ в популяции молодых людей в России в настоящее время находится на невысоком уровне [3, 7, 13]. Неспецифичность клинических проявлений АГ у молодых, транзиторный характер повышения АД в начале развития заболевания, зачастую затрудняют диагностику АГ у молодых больных, и является основной причиной несвоевременного назначения антигипертензивной терапии [13, 8]. Цель исследования Цель настоящего исследования состояла в оценке антигипертензивной и органопротективной эффективности эпросартана (Теветен, Abbott Products) в сравнении с рамиприлом у пациентов АГ молодого возраста. Материалы и методы В проспективное открытое рандомизированное сравнительное исследование продолжительностью 6 месяцев было включено 108 мужчин призывного возраста с неэффективно

615.03: 616.12-008.331.1-055.1

контролируемой АГ, в возрасте 18-26 лет (в среднем 22,4±1,1 года). Методом конвертов пациенты были рандомизированы на 2 группы: нечетные номера — группа 1 (пациенты получали эпросартан в начальной дозе 600 мг в сутки), четные номера — группа 2 (пациенты получали рамиприл в начальной дозе 2,5 мг в сутки). Обе группы сопоставимы по возрасту, исходному уровню АД, наличию факторов риска и поражения органовмишеней. Критерии исключения из исследования: гипертоническая болезнь 3-й стадии; симптоматическая артериальная гипертензия; наличие противопоказаний к исследуемым препаратам; системные заболевания соединительной ткани; нарушения функции печени; плохая переносимость любого из препаратов; сахарный диабет, нарушение толерантности к углеводам; злоупотребление алкоголем; больные, имевшие в анамнезе органические заболевания, травмы головного мозга, эпилепсию, эписиндром. Работа проводилась на основании информированного добровольного согласия больных в соответствии с международными этическими требованиями, предъявляемые к медицинским исследованиям с участием человека. Лабораторные исследования проводились в объеме, рекомендованном комитетом экспертов Российского медицинского общества по артериальной гипертонии, Всероссийского научного общества кардиологов (2008 г.). Степень негомогенности миокарда оценивали по данным электрокардиографии высокого разрешения (ЭКГ ВР), регистрируя поздние потенциалы желудочков (ППЖ) с помощью двенадцатиканального электрокардиографа «Поли-Спектр» (программа анализа «Поли-Спектр»), с применением системы трех ортогональных отведений по Франку. На основании автоматического алгоритма вычислялись значения трех показателей: 1) продолжительность фильтрированного комплекса QRS (TotQRS), мс; 2) продолжительность низкоамплитудных (менее 40 мкВ) сигналов в конце комплекса QRS (LAS40, мс); 3) среднеквадратичную амплитуду последних 40 мс комплекса QRS (RMS40, мкВ). Критериями патологической ЭКГ ВР считали, если: TotQRS>114 мс; RMS40, мкВ <20мкВ; LAS40, мс >38мс. Наличие двух из перечисленных критериев позволяло диагностировать ППЖ. Вариабельность ритма сердца (ВРС) изучали с помощью аппарата «Поли-Спектр-12» фирмы «НейроСофт», г. Иваново. Изучались показатели ВСР в спектральной области: 1. Высоко-

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

218

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

частотные колебания — HF. 2. Низкочастотные колебания — LF. 3. Очень низкочастотные колебания — VLF. 4. LF/HF — коэффициент вагосимпатического баланса. 7. Общая мощность спектра — TP. Всем пациентам после фоновой записи ВРС проводилась активная ортостатическая проба (АОП). Проба оценивалась по приросту коэффициента вагосимпатического баланса. Для определения гипертрофии левого желудочка проводили эхокардиографию (ЭХОКГ) по стандартной методике на аппарате Sonos-100 GF (датчик Hewllet-Packard 5,0 и 7,5Мгц) USA. Рассчитывались масса миокарда ЛЖ (ММЛЖ) по формуле R.Devereux и N.Reichek (1977), индекс массы миокарда левого желудочка — ИММЛЖ с учетом площадь поверхности тела (м2), которая рассчитывается по формуле Dubois. Ультразвуковое исследование сонных артерий проводилось на аппарате ACUSON 128XP, датчик L7, США (метод дуплексного сканирования), определяли среднее значение максимальной толщины комплекса интима — медиа (ВКИМ). СМАД проводили при помощи системы «Кардиотехника-4000АД» (фирма Инкарт, Санкт-Петербург). При СМАД анализировали следующие показатели: средние дневные и ночные значения систолического (САД), диастолического (ДАД); показатели нагрузки давлением: индекс времени (ИВ); суточный индекс (СИ) САД и ДАД с определением суточного профиля: адекватный суточный профиль — СИ равен 10-20% («dipper»), недостаточное снижение АД в ночное время — СИ < 10% («nondipper»), чрезмерное снижение АД в ночное время — СИ > 20% («overdipper»), повышение АД в ночное время — СИ меньше 0% («nightpeaker»). Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием пакета прикладных программ «Statistica — v.6 for Windows» (StatSoft Inc, USA, 2002). Данные представлялись в виде средней арифметической вариационного ряда и ее стандартной ошибки (M±m). При сравнении средних величин использовался t-критерий Стьюдента. Различия считались достоверными при р<0,05. Результаты и их обсуждение При включении в исследование обе группы сопоставимы по возрасту, исходному уровню АД, наличию факторов риска и поражения органов-мишеней (табл.1). В процессе наблюдения изучена динамика АД у 108 пациентов. Через 1 месяц от начала терапии отмечалось достижение целевого уровня АД в 1-й группе (эпросартан) следующим образом: 1-я степень АГ — 44,4±6,7%, 2-я степень АГ — 24,0±5,8%, 3-я степень — 16,7±5,0%; во 2-й группе (рамиприл): 1-я степень АГ — 41,2±6,8%; 2-я степень — 25,0±6,0%, 3-я степень — 16,7±5,1%. При отсутствии достижения целевых цифр АД через 1 месяц титровалась доза антигипертензивных препаратов до 1200 мг эпросатана и 10 мг рамиприла. В результате к концу 2-го месяца исследования у пациентов 1-й группы отмечалось достижение целевых цифр АД: 1-я степень АГ — 83,3±5,0%; 2-я степень АГ — 64,0±6,5%, 3-я степень — 58,3±6,7%; во 2-й группе (рамиприл): 1-я степень АГ — 82,4±5,2%; 2-я степень — 66,7±6,5%, 3-я степень — 58,3±6,8%. Пациентам без достижения целевых цифр АД дополнительно назначен индапамидретард 1,5 мг/сутки. Комбинированная антигипертензивная терапия назначена в 1-й группе 17 пациентам (30,9±6,2%); во 2-й группе — 16 пациентам (30,2±6,3%). За 6 месяцев наблюдения в 1-й группе целевой уровень АД достигнут у 48 человек (87,3±4,5%), во 2-й группе целевой уровень АД достигнут у 47 человек (88,7±4,4%). Средняя суточная доза эпросартана составила 654,6±29,5 мг, рамиприла — 6,6±0,4 мг. На фоне терапии эпросартаном и рамиприлом отмечен сравнимый антигипертензивный эффект. Также выявлено, что при снижении САД и ДАД у пациентов 1-й группы произошло

‘4 (52) сентябрь 2011 г. достоверное урежение ЧСС, а у пациентов 2-й группы изменение ЧСС было недостоверным (табл. 2).

Таблица 1. Исходная клиническая характеристика сравниваемых групп 1-я группа (n=55)

2-я группа (n=53)

Курение (количество сигарет)

5,16±1,65

4,96±1,43

ОХС, ммоль/л

3,49±0,84

3,59±1,02

ХСЛПНП, ммоль/л

2,39±0,79

2,68±0,96

ХСЛПВП, ммоль/л

1,20±0,39

1,16±0,28

ТГ, ммоль/л

1,59±0,53

1,37±0,42

Глюкоза плазмы натощак, ммоль/л

4,61±1,04

4,49±1,06

ИМТ, кг/м2

28,3±3,3

27,9±1,9

Объем талии, см

96,69±6,23

98,01±7,23

ИММЛЖ, г/м2

128,45±4,61

128,03±4,12

ВКИМ, мм

0,78±0,13

0,76±0,11

МАУ, мг/сут

33,79±4,55

34,18±4,01

СКФ, мл/мин

108,89±11,01

109,11±10,19

Креатинин крови, мкмоль/л

79,73±16,58

79,38±15,43

Фактор риска

Примечание: по всем показателям достоверных различий между группами не выявлено (p>0,05)

По данным ЭХОКГ, установлено уменьшение ИММЛЖ в обеих группах под влиянием терапии: в 1-й группе — на 12,53%, p<0,01; во 2-й группе — на 10,77%, p<0,05 (рис. 1).

Рисунок 1. Динамика индекса массы миокарда левого желудочка на фоне лечения

128,45

128,03

130

114,24

112,36

120 110 100 90 80

12,53%; p<0,01

10,77%; p<0,05

2 6

Примечание: p<0,05; p<0,01 — достоверность различий по сравнению с исходными показателями

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

219

Таблица 2. Динамика артериального давления (офисные измерения) под влиянием терапии (M±m) Группа 1 (n=55)

Группа 2 (n=53)

Через 1 месяц

Через 6 месяцев

исходно

Через 1 месяц

Через 6 месяцев

146,2±2,2

136,4±2,1 **

122,0±2,1 ***

147,2±2,3

136,9±2,3 **

123,2±2,2 ***

ДАД, мм рт. ст

92,7±2,4

85,2±2,0 *

81,3±2,3 ***

92,4±2,1

86,4±2,1*

81,8±2,0 ***

ЧСС, уд/мин

74,4±1,4

72,8±2,2

70,4±1,4 *

73,1±2,2

70,1±2,0

69,7±2,1

исходно 1-я степень повышения АД САД, мм рт. ст

2-я степень повышения АД САД, мм рт. ст

161,5±2,9

142,4±2,4 ***

127,1±2,8 ***

162,1±2,4

144,1±2,4 ***

126,5±2,2 ***

ДАД, мм рт. ст

99,3±3,1

90,6±2,8 *

83,4±3,2 ***

99,6±2,6

91,3±2,5 *

85,1±2,5 ***

ЧСС, уд/мин

72,1±0,9

70,2±1,9

69,3±1,0*

71,3±2,7

69,6±2,4

68,8±2,6

3-я степень повышения АД САД, мм рт. ст

181,5±3,4

162,4±2,1 ***

141,1±4,8 ***

182,1±2,7

164,1±3,3 ***

140,5±1,9 ***

ДАД, мм рт. ст

111,3±2,5

94,6±4,8 **

90,4±2,3 ***

109,6±1,6

95,3±1,8 *

91,2±1,5 ***

ЧСС, уд/мин

79,1±2,6

74,2±2,9

71,4±2,7*

78,3±2,1

76,9±2,4

76,1±2,4

Примечание. *— p<0,05; **— p<0,01; ***— p<0,001 достоверность различий в сравнении с исходными показателями

Вместе с тем достоверного влияния на процессы сосудистого ремоделирования, а именно ВКИМ, не отмечено (рис. 2).

Рисунок 2. Динамика величины комплекса интима-медиа на фоне проводимой терапии

0,85

0,78

0,76 0,71

0,70

0,75

во 2-й группе САД снизилось с 154,6±1,5 до 128,4±1,4 мм рт. ст. (на 26,2 мм рт. ст., или 16,9%, р<0,001), ДАД — с 96,4±1,2 до 82,3±1,3 мм рт. ст. (на 14,1 мм рт. ст., или 14,6%, р<0,001). В ходе лечения эпросартаном и рамиприлом выявлено достоверное снижение «нагрузки давлением» (оценивая по индексу времени). В 1-й группе среднесуточное значение индекса времени уменьшилось для САД с 68,5±1,5 до 39,2±1,4 (р<0,001), для ДАД — с 66,3±1,6 до 36,8±1,5 (р<0,001); во 2-й группе индекс времени для САД уменьшился с 70,4±1,6 до 34,8±1,5 (р<0,001), для ДАД — с 68,5±1,6 до 32,2±1,4 (р<0,001). Через 6 месяцев лечения количество пациентов с суточными ритмами «dipper САД/ДАД» увеличилось (р<0,01) (рис. 4, 5).

0,65 0,55 0,45

10,26%; p > 0,05

6,58%; p > 0,05

Рисунок 3. Динамика микроальбуминурии на фоне лечения 33,79

6 /

Примечание: p>0,05 — достоверность различий по сравнению с исходными показателями

23,93

21,94

30,0%; p<0,05

35,07%; p<0,05

15 10

На фоне терапии у пациентов 1-й группы МАУ снизилась с 33,79±4,55 мг/сутки до 21,94±3,50 мг/сутки (на 35,07%, p<0,05), во второй группе — с 34,18±4,01 мг/сутки до 23,93±3,20 мг/сутки (30,0%, p<0,05). Под влиянием антигипертензивного действия эпросартана и рамиприла отмечалась положительная динамика показателей СМАД. Наблюдалось снижение среднесуточных значений как систолического, так и диастолического АД. За 6 месяцев терапии в 1-й группе САД снизилось со 152,6±1,4 до 126,7±1,6 мм рт. ст. (на 25,9 мм рт. ст., или 17%, р<0,001), ДАД — с 95,3±1,8 до 80,0±1,8 мм рт. ст. (на 15,3 мм рт. ст., или 16,1%, р<0,001);

34,18

2 6

Примечание: p<0,05 — достоверность различий по сравнению с исходными показателями

На фоне терапии эпросартаном отмечено уменьшение доли пациентов с избыточным ночным снижением АД («overdipper САД/ДАД», «dipper САД/overdipper ДАД») с 30,9±6,2% до 12,7±4,5; р<0,05.

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

220

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Таблица 7. Показатели ВСР при проведении активной ортостатической пробы у пациентов 1-й группы наблюдения (M±m) исходно

через 6 месяцев

Фоновая запись

АОП

Фоновая запись

АОП

ППЖ− (n=29)

ППЖ+ (n=26)

ППЖ− (n=29)

ППЖ+ (n=26)

ППЖ− (n=29)

ППЖ+ (n=26)

ППЖ− (n=29)

ППЖ+ (n=26)

LF н.е

58,7±2,6

74,4±3,1

68,8±2,9

95,3±2,1

49,6±2,5

57,8±3,1

61,5±2,9

73,0±3,3

HF н.е

41,3±2,1

25,6±2,5

31,2±2,4

4,7±0,3

50,4±2,3

42,2±2,8

38,5±1,8

27,0±1,6

LF/HF

1,4±0,1

2,9±0,6

2,2±0,3

20,3±3,6

1,0±0,1

1,4±0,3

1,6±0,3

2,7±0,4

Таблица 8. Показатели ВСР при проведении активной ортостатической пробы у пациентов 2-й группы наблюдения (M±m) исходно Фоновая запись (n=53)

через 6 месяцев АОП (n=53)

Фоновая запись (n=53)

АОП (n=53)

ППЖ− (n=28)

ППЖ+ (n=25)

ППЖ− (n=28)

ППЖ+ (n=25)

ППЖ− (n=28)

ППЖ+ (n=25)

ППЖ− (n=28)

ППЖ+ (n=25)

LF н.е

58,8±2,6

74,6±3,3

68,9±2,8

95,0±1,9

51,7±2,4

63,0±3,2

64,3±3,1

81,1±3,5

HF н.е

41,2±2,4

25,4±2,4

31,1±2,3

5,0±0,3

48,3±2,5

37,0±2,9

35,7±1,7

18,9±1,2

LF/HF

1,4±0,1

2,9±0,5

2,2±0,3

19,0±3,4

1,1±0,1

1,7±0,3

1,8±0,3

4,3±0,4

Рисунок 4. Динамика показателей суточного профиля АД в первой группе на фоне терапии эпросартаном 80,0% 70,0% 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0%

Рисунок 5. Динамика показателей суточного профиля АД во второй группе на фоне терапии рамиприлом

69,1%**

70,0%

66,0%**

60,0% 50,0% 40,0%

27,3% 20,0% 10,9%

21,8%

16,4% 7,2%

7,3%*

30,0%

14,5% 5,5%

28,2% 20,8%

20,0%

9,4%

10,0%

dipper /

non-dipper /

over-dipper /

non-dipper /dipper

dipper /overdipper

Примечание: * — p<0,05; **— p<0,001 достоверность различий по сравнению с исходными показателями

Терапия рамиприлом не привела к достоверному снижению доли пациентов с избыточным ночным снижением АД («overdipper САД/ДАД», «dipper САД/overdipper ДАД»): с 30,2±6,3% до 18,9±5,4%; р>0,05. На фоне терапии эпросартаном в 1-й группе наблюдения отмечен адекватный ответ симпатического отдела вегетативной нервной системы на перемену положения тела за счет нормализации барорефлекторной чувствительности. При этом у пациентов АГ с ППЖ устранена избыточная реакция симпатической нервной системы, прирост LF/HF в АОП до лечения составлял 7 раз, через 6 месяцев — 1,9 раз (табл. 7). Через 6 месяцев терапии рамиприлом у пациентов АГ с ППЖ остается несколько избыточным ответ симпатической нервной системы при проведении АОП. Прирост LF/HF в АОП до лечения составил 6,5 раз, на фоне лечения — 2,5 раза (табл. 8).

15,1% 11,3%

20,8%

over-dipper /

non-dipper /dipper

15,1%

5,7%*

7,6%

0,0% dipper /

non-dipper /

dipper /overdipper

Примечание: *— p<0,05; **— p<0,001 достоверность различий по сравнению с исходными показателями

Анализ динамики прироста вагосимпатического баланса при проведении АОП показал, что только в группе пациентов АГ с ППЖ, леченных эпросартаном, получен прирост вагосимпатического баланса до нормального, в то время как в группе рамиприла на фоне АОП прирост показателя LF/HF только приближался к нормальному значению, но не достигал его (рисунок 7). В группах пациентов АГ без ППЖ сохранена адекватная реакция СНС на перемену положения тела как на фоне приема эпросартана, так и рамиприла, что предполагает отсутствие отрицательного влияния препаратов на исходно нормальную барорефлекторную чувствительность. Таким образом, только эпросартан снижает абсолютную мощность симпатического компонента в регуляции сердечного ритма и нормализует избыточную барорефлекторную чувствительность к вегетативным влияниям.

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. Рисунок 7. Сравнительная динамика прироста вагосимпатического баланса при проведении АОП через 6 месяцев терапии эпросартаном и рамиприлом 2,5 2,5

1,9

1,6

2 1,5 1 0,5 0 LF/HF

LF/HF

Выводы 1. У пациентов АГ молодого возраста назначение эпросартана в суточной дозе 600–1200 мг, при необходимости в комбинации с индапамидом — ретард 1,5 мг, является средством эффективного контроля АД. 2. Длительная антигипертензивная терапия эпросартаном способствует коррекции органных поражений при АГ, нормализации вегетативного дисбаланса и электрофизиологических свойств миокарда левого желудочка.

ЛИТЕРАТУРА 1. Ардашев В.Н. Комплексная оценка функций проводящей системы сердца у больных гипертонической болезнью / В.Н. Ардашев // Клиническая медицина. — 1997. — № 7. — С. 31-33. 2. Бойцов С.А. Исследование ASCOT как аргумент в борьбе «нового» со «старым» и шаг к переоценке «системы ценностей» / С.А. Бойцов // Consilium Medicum. — 2006. — Т. 8. — № 11. — С. 5-11. 3. Гиляревский С.Р. Вегетативная регуляция сердечно-сосудистой системы у здоровых лиц и больных артериальной гипертонии 1 степени / С.Р. Гиляревский, И.Г. Андреева, Н.В. Балашова // Росс. кардиолог. журн. — 2008. — Т. 71. — № 2. — С. 18-23.

221

4. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов // Кардиоваск. терапия и профилактика, прил. 2. — 2008. — Т. 7. — № 6. — 32 с. 5. Искендеров Б.Г. Частота выявления нарушений ритма сердца в зависимости от характера изменений геометрии левого желудочка при гипертонической болезни / Б.Г. Искендеров, Т.М. Шибаева, А.А. Минкин // Кардиология. — 2004. — № 4. — С. 71-72. 6. Карибаев К.Р. Частота выявления нарушений ритма у лиц без клинических проявлений ИБС / К.Р. Карибаев // Вестник аритмологии. — 2000. — № 17. — С. 42-43. 7. Кисляк О.А. Артериальная гипертензия у подростков / Рукво по артериальной гипертонии // Под ред. академика Е.И. Чазова, профессора И.Е. Чазовой. — М.: Медиа Медика. — 2005. — С. 471-489. 8. Кобалава Ж.Д. Основные принципы лечения артериальной гипертонии: пересмотренное и новое / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская // Сердце. — 2002. — Т. 5. — № 5. — С. 251-256. 9. Кулешова Э.В. Всегда ли внезапна внезапная смерть? / Э.В. Кулешова, Е.А. Демченко, Е.В. Шляхто // Вестник аритмологии. 2006. — № 42. — С. 22-27. 10. Мазур Н.А. Внезапная смерть (стратификация риска и профилактика) / Н.А. Мазур // Сердце. — 2006. — Т. 5. — № 1. — С. 24-32. 11. Мандела В.Дж. Аритмии сердца / В.Дж. Мандела. — М.: Медицина, 1996. — 1456 с. 12. Марков X.М. Патогенетические механизмы первичной артериальной гипертензии у детей и подростков / X.М. Марков // Вестн. РАМН. — 2001. — № 2. — С. 46-48. 13. Шупина М.И. Оптимизация диагностики артериальной гипертензии у лиц молодого возраста в практике врача-терапевта: дис…. канд. мед. наук / М.И. Шупина. — Омск, 2002. — 144 с. 14. Ярченкова Л.Л. Взаимосвязь поздних потенциалов желудочков сердца с нарушениями ритма сердца, числом сердечных сокращений и ишемией миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ у больных гипертонической болезнью / Л.Л. Ярченкова, В.Н. Медведева // Вестник аритмологии. — 2000. — № 16. — С. 44-46. 15. Delichard P. Arterial hypertension, myocardial hypertrophy and disoders of cardiac rhythms induced ligation of the coronary artery in the ret / P. Delichard // Arch. Mai. Coeur Vaiss. — 1987. — 80 (6). — P. 683-700. 16.Galinier M. Prognostic value of ventricular arrhythmia in hypertensive patients / M. Galinier // Arch. Mai. Coeur Vaiss. — 1997. — 90 (8). — P. 1049-1053.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÑÂÎÅÂÐÅÌÅÍÍÀß ÄÈÀÃÍÎÑÒÈÊÀ ÐÅÂÌÀÒÎÈÄÍÎÃÎ ÀÐÒÐÈÒÀ Â ÑÊÎÐÎÌ ÂÐÅÌÅÍÈ ÁÓÄÅÒ ÂÎÇÌÎÆÍÀ ÁËÀÃÎÄÀÐß ÏÐÎÑÒÎÌÓ ÀÍÀËÈÇÓ ÊÐÎÂÈ Ñâîåâðåìåííàÿ äèàãíîñòèêà ðåâìàòîèäíîãî àðòðèòà â ñêîðîì âðåìåíè áóäåò âîçìîæíà áëàãîäàðÿ ïðîñòîìó àíàëèçó êðîâè íà âûÿâëåíèå âðåäíûõ öèòîêèíîâ è õåìîêèíîâ. Ìîæíî áóäåò ïðåäñêàçàòü è, ÷òî âàæíåå, çàùèòèòü îðãàíèçì îò ðàçâèòèÿ è ïðîãðåññèðîâàíèÿ áîëåçíè. Êàê îáúÿñíÿþò øâåäñêèå âðà÷è Óíèâåðñèòåòñêîé áîëüíèöû ã. Óìåî, êàê òîëüêî àðòðèò ðàçâèâàåòñÿ, â ñóñòàâíûõ òêàíÿõ íà÷èíàþò àêòèâíî ðàáîòàòü ìíîãî÷èñëåííûå âîñïàëèòåëüíûå öèòîêèíû. Êëèíèöèñòû îáíàðóæèëè, ÷òî íåêîòîðûå óðîâíè òàêèõ öèòîêèíîâ ïðîÿâëÿþò àêòèâíîñòü åùå çà íåñêîëüêî ëåò äî ïðîÿâëåíèÿ ñèìïòîìîâ àðòðèòà. Òåì íå ìåíåå âîâðåìÿ èäåíòèôèöèðîâàòü àðòðèò äîâîëüíî ñëîæíî, ïîñêîëüêó åãî ïðèçíàêè íà÷èíàþòñÿ ñ íåçíà÷èòåëüíîé áîëè â ñóñòàâàõ èëè èíîãäà ñ óòðåííåãî îêî÷åíåíèÿ êîíå÷íîñòåé. Ñòðåìÿñü îïðåäåëèòü ñâÿçàííûå ñ öèòîêèíàìè ôàêòîðû áîëåçíè, ìåäèêè ïðîàíàëèçèðîâàëè îáðàçöû êðîâè äîáðîâîëüöåâ äî ïðîÿâëåíèÿ ïðèçíàêîâ àðòðèòà. Áûëè èçìåðåíû ïëàçìåííûå óðîâíè 30 öèòîêèíîâ è õåìîêèíîâ. Ëþäè, ó êîòîðûõ âïîñëåäñòâèè âûÿâèëè àðòðèò, èìåëè áîëåå âûðàæåííîå ÷åòêîå äåéñòâèå öèòîêèíîâ â êëåòêàõ ïîä íàçâàíèåì Th1, Th2 è Treg. Òàêæå ó ïàöèåíòîâ çàôèêñèðîâàíî íàëè÷èå àíòèòåë, òåì ñàìûì äîêàçûâàÿ, ÷òî èììóííàÿ ñèñòåìà åùå äî ïðîÿâëåíèÿ ñèìïòîìîâ ïîëó÷èëà ñòèìóëû äëÿ áîðüáû ïðîòèâ çàáîëåâàíèÿ. Èññëåäîâàòåëè íàäåþòñÿ, ÷òî èõ îòêðûòèå â áëèæàéøåì áóäóùåì ïîçâîëèò ñâîåâðåìåííî äèàãíîñòèðîâàòü è óñïåøíî ïðåäîòâðàòèòü ðåâìàòîèäíûé àðòðèò. http://www.medlinks.ru

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

222

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Í.Á. ÀÌÈÐÎÂ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

612.172.1

Ïåïòèäû ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé ñèñòåìû â ëå÷åíèè èøåìè÷åñêîé áîëåçíè ñåðäöà

Àìèðîâ Íàèëü Áàãàóâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð êàôåäðû îáùåé âðà÷åáíîé ïðàêòèêè

N.B. AMIROV Kazan State Medical University

The peptides of the cardiovascular system in the treatment of coronary heart disease Ишемическая болезнь сердца – одна из наиболее частых причин инвалидизации и смертности среди населения развитых стран. В 2009 году в России общая заболеваемость возросла по сравнению с 2008 г. на 1,7% (с 64,7 млн. до 65,8 млн. случаев). При этом рост заболеваемости ИБС составил 4,7% (с 6,3 млн. до 6,6 млн. случаев), главным образом за счет увеличения количества случаев и повторного инфаркта миокарда на 5,5% (с 2,33 млн. до 2,45 млн. случаев). В общей структуре заболеваемости в 2009 г. заболеваемость ИБС составила 10%. Более половины пациентов, госпитализируемых в стационары общетерапевтического и кардиологического профилей, имеют ту или иную форму коронарной болезни сердца, чаще на фоне гипертонической болезни. Согласно статистике (2008 г.), в РФ около 10 млн. трудоспособного населения страдают ИБС, более трети из них имеют стабильную стенокардию [1]. Среди российских пациентов с ИБС преобладают больные стенокардией II и III функционального классов (ФК) по классификации Канадской ассоциации кардиологов. Сердечно-сосудистые заболевания (CCЗ) остаются лидирующей причиной смерти населения в России и в других индустриально развитых странах. По данным Госкомстата РФ, в России в 2007 г. от ССЗ умерли 1 млн. 332 тыс. 182 человека. Почти половина тех, кто умирает от болезней сердца, — активные люди трудоспособного возраста. По данным ВОЗ (январь 2011 г.), ССЗ являются основной причиной смерти во всем мире: ни по какой другой причине ежегодно не умирает столько людей, сколько от ССЗ. По статистическим данным, в 2004 году от ССЗ умерло 17,1 миллиона человек, что составило 29% всех случаев смерти в мире. Из этого числа 7,2 миллиона человек умерло от ишемической болезни сердца и 5,7 миллиона человек — в результате мозгового инсульта. Эта проблема в равной степени затрагивает страны с низким и средним уровнями дохода. Более 82% случаев смерти от ССЗ происходит почти в равной мере среди мужчин и женщин. Ожидается, что в 2030 году около 23,6 миллионов человек умрет от ССЗ, главным образом, от болезней сердца и инсульта. Наибольший процент роста этих случаев предполагается в регионе восточного средиземноморья, а наибольшее число смертей — в юго-восточном регионе.

В основе патологического процесса лежит нарушение соответствия между потребностью сердца в кровоснабжении и функционированием сосудистой системы – доставкой кислорода. Нарушение метаболизма миокарда, связанное с кислородной недостаточностью, лежит в основе развития различных форм ишемической болезни сердца, является общим звеном патогенеза кардиомиопатий, служит причиной возникновения разнообразных нарушений сердечной деятельности. Нарушение кровоснабжения миокарда обусловлено, чаще всего, атеросклерозом коронарных сосудов, относящимся к наиболее распространенной возрастной патологии. На долю атеросклеротического происхождения ишемической болезни сердца приходится до 96% всех случаев ишемии миокарда, при этом гемодинамически значимым считается уменьшение внутреннего просвета артерий на 50-75%. В норме величина коронарного кровотока тесно сопряжена с потреблением кислорода миокардом, при повышении потребности миокарда в кислороде происходит расширение коронарных артерий с увеличением коронарного кровотока в 5-6 раз (коронарный резерв). Работоспособность сердца обусловлена образованием энергии в результате окисления различных субстратов. Изменения в балансе снабжения и потребления кислорода миокардом немедленно ведут к нарушениям сопротивления кровотоку в коронарных артериях [4]. Важное значение в механизмах связи коронарного сосудистого сопротивления и метаболизма имеют: аденозин и другие нуклеотиды, окись азота (NO), простагландины, двуокись углерода (СО2), ионы водорода. Влияние на тонус коронарных сосудов оказывают многие вазоактивные соединения, образующиеся вне сосудистой стенки и циркулирующие в крови: адреналин, вазопрессин или происходящие из циркулирующих элементов крови: из тромбоцитов – серотонин, аденозиндифосфат, или происходящие из нервных окончаний: норадреналин, вазоактивные пептиды. В эндотелии сосудов, масса которого может достигать 1,5-2 кг, образуются простациклин, эндотелин и эндотелий зависимый релаксирующий фактор, который идентифицирован как NO. Окись азота образуется из аминокислоты l-аргинина при

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г. участии фермента синтетазы NO. Высвобождение NO из эндотелия стимулируется ацетилхолином, при агрегации тромбоцитов (действие серотонина и аденозиндифосфата), тромбином, гистамином тучных клеток, а также α-адренэргическими агонистами. Дисфункция эндотелия на фоне атеросклеротического поражения может привести к нарушению коронарного кровотока с развитием ишемии миокарда. Цепочку реакций можно представить в виде «классического ишемического каскада»: Активация в кардиомиоцитах анаэробного гликолиза (гиперпродукция лактата); — Изменение механических свойств миокарда (нарушение диастолической функции и сократимости в зоне ишемии); — Изменение электрических свойств миокарда (смещение сегмента ST и другие изменения ЭКГ); — Появление стенокардии (болевой синдром); — После восстановления кровотока в ишемизированной зоне в течение нескольких часов сохраняется постишемическая дисфункция миокарда («оглушенный» миокард). В последние десятилетия возникновение ишемической болезни сердца выявляется у людей более молодого возраста [2]. Это приводит к «омоложению» инфаркта миокарда и увеличению риска развития его осложнений. Более раннее развитие ишемической болезни сердца напрямую связано с широкой распространенностью таких факторов риска, как курение, малоподвижный образ жизни, избыточная масса тела, недостаточное употребление овощей и фруктов, избыточное употребление рафинированных, высококалорийных продуктов и, как следствие, недостаточное поступление в организм аминокислот (аланин, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, аргинин), способствующих поддержанию функции сердца. Лечение ишемической болезни сердца преследует две основные цели: первая — улучшить прогноз и предупредить возникновение ИМ и ВС и, соответственно, увеличить продолжительность жизни; вторая — уменьшить частоту и снизить интенсивность приступов стенокардии и, таким образом, улучшить КЖ пациента. Для достижения этих целей используют как медикаментозные, так и немедикаментозные методы. Немедикаментозные – это информирование и обучение пациента, отказ от курения, индивидуальные рекомендации по физической активности и питанию, адекватный контроль сопутствующих заболеваний. Фармакологическое лечение ишемической болезни сердца включает назначение нитратов, антиагрегантов (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), гиполипидемические средства (статины, эзетимиб, фибраты, никотиновая кислота замедленного высвобождения.), бетаадреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция [3]. Все медикаментозные препараты подбираются строго по показаниям и индивидуально. Предпочтение следует отдавать препаратам, назначаемым один раз в сутки. В последнее время появились публикации, основанные на клинических исследованиях, о применении аминокислот, как дополнения к стандартной терапии, в частности, речь идет об активных комбинациях пептидов [5]. Изучив строение наиболее активных комбинаций аминокислот (пептидов) различных органов животных, в лабораторных условиях были созданы аналогичные вещества. Попадая в организм человека, они способны продлить на 30 — 40% продолжительность жизни клеток того органа, из которого они были изначально выделены. Действие комплекса пептидов на организм можно описать следующим образом: он омолаживает клетки человеческого тела; осуществляет защитное воздействие; повышает устойчивость клеток к гипоксии, действию токсинов и иных повреждающих факторов; нормализует обмен веществ в тканях, увеличивает эффективность процессов усвоения тканями питательных веществ и выведения продуктов метаболизма; положительно влияет на активность органов и тканей в нормальных и пато-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

223

логических условиях, поддерживая на физиологическом уровне численность зрелых, функционально активных клеток, а также обмен веществ в них; оптимизируют процессы восстановления органов и тканей. Пептиды – органические вещества, состоящие из остатков аминокислот, соединенных пептидной связью. Различают ди-, три- и т. д. пептиды, а также полипептиды. В живых клетках пептиды синтезируются из аминокислот либо являются продуктами обмена белков. Многие природные пептиды обладают биологической активностью (напр., глутатион, глюкагон, грамицидин). Пептидные биорегуляторы - это короткие цепочки из аминокислот, первоначально выделенные из органов и тканей животных, а затем искусственно воссозданные в лабораторных условиях. Они способные восстанавливать функциональные нарушения и препятствовать развитию патологических процессов в тех органах и тканях, из которых они изначально были выделены. Нарушение биорегуляции клеток снижает устойчивость организма к разрушающим факторам внешней и внутренней среды, что является одной из причин старения. Биорегуляторы нормализуют синтез белка, тем самым препятствуя возрастному накоплению изменений, которые определяют переход человеческого организма от нормального состояния к увядающему. Они применяются для профилактики и лечения состояний, связанных с нарушением сопротивляемости организма, и значительно повышают эффективность существующих методов реабилитации после воздействия различных экстремальных факторов (травмы, радиационные воздействия, интоксикации, инфекции, психо-эмоциональные перегрузки). Пептиды, как и белки, состоят из остатков аминокислот, соединенных пептидной (амидной) связью. Следовательно, по химическому строению они ничем не отличаются от белков. И все же различие между ними есть. Прежде всего, оно в длине полипептидной цепи, т. е. в числе аминокислотных остатков в молекуле: пептиды имеют более короткую цепочку. Приближенно, границу между пептидами и белками можно провести в районе 50 аминокислотных остатков. Однако граница эта условна. Гораздо важнее другое - у пептидов практически отсутствует третичная структура, эта важнейшая особенность всех белков. Поэтому пептиды, в отличие от белков, не подвержены денатурации, т. е. необратимому изменению естественной пространственной конфигурации под влиянием экстремальных воздействий. Действие пептидов на организм можно описать следующим образом: он омолаживает клетки человеческого тела; осуществляет защитное воздействие; повышает устойчивость клеток к гипоксии, действию токсинов и иных повреждающих факторов; нормализует обмен веществ в тканях, увеличивает эффективность процессов усвоения тканями питательных веществ и выведения продуктов метаболизма; положительно влияет на активность органов и тканей в нормальных и патологических условиях, поддерживая на физиологическом уровне численность зрелых, функционально активных клеток, а также обмен веществ в них; оптимизирует процессы восстановления органов и тканей. Таким образом, физиологически активные пептиды представляют собой вездесущие регуляторы деятельности отдельных клеток, тканей, органов и всего организма в целом. В последние десятилетия все большее внимание исследователей и клиницистов привлекают препараты нового класса — пептидные биорегуляторы, полученные путем экстракции и очистки из органов и тканей животных. В эксперименте на животных доказано их геропротекторное воздействие на организм: увеличение средней и максимальной продолжительности жизни, торможение канцерогенеза, уменьшение частоты злокачественных новообразований, нормализующее влияние на метаболизм и иммунитет [6,7]

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

224

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

К пептидам сердечно-сосудистой системы отнесен кардиоген — абсолютно новое средство, которое способствует нормализации функций деятельности сердца. По данным Медицинского центра Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН (2007г.), где проведено клиническое изучение кардиогена у 42 больных ишемической болезнью сердца – стенокардией напряжения 1 и 2 функционального класса – в возрасте от 44 до 76 лет, в том числе 25 мужчин и 17 женщин. Давность заболевания составляла от 2 до 8 лет. У больных, принимавших Кардиоген, уменьшилось количество жалоб на общее состояние, одышку, периодические боли в области сердца, ощущение учащенного сердцебиения, достоверно уменьшилась частота и продолжительность приступов стенокардии, у 53% больных удалось вдвое снизить суточную дозу нитратов пролонгированного действия на фоне стойкого урежения приступов загрудинных болей по сравнению с исходным уровнем до лечения. Благодаря тому, что кардиоген насыщен аминокислотами, влияющими на работу сердца на клеточном уровне, это приводит к скорому выводу токсинов и нормализации обмена веществ в этом органе. В последние годы, как известно, инфаркт «помолодел», из-за чего врачи всего мира бьют тревогу. Инфаркты могут быть вызваны стрессами, которые сопровождают современного человека повсюду. А по итогам исследований, пептиды, содержащиеся в кардиогене, несут восстановительную функцию клеткам миокарда. Кардиоген не имеет противопоказаний в применении и рекомендован не только пожилым людям, но даже молодым для профилактики различных сердечных заболеваний. Пептиды, содержащиеся в кардиогене, оказывают благоприятное воздействие на сократительную функцию мышц сердца, кроме того, обменные процессы внутри клеток миокарда ускоряются, благодаря чему человек легче переносит волнения, стрессы. Кроме прочего, при употреблении кардиогена кровь насыщается необходимым количеством кислорода (недостаточность кислорода и приводит к развитию ишемической болезни сердца). Состояние людей, которые прошли курс лечения кардиогеном, значительно улучшается: исчезают боли в сердце, пропадает отдышка, повышается общая активность по сравнению с людьми, которые при тех же постоянных симптомах не принимали кардиоген. Курс лечения этим препаратом составляет примерно месяц. Кардиоген можно принимать и для профилактики болезней сердца, так как у него нет противопоказаний. Каждая капсула 0,200 г содержит: пептидный комплекс АКС-К (аланин, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, аргинин); вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, сахар свекловичный, лактоза, крахмал, твин-80. Кардиоген — источник пептидов, обладающих тканеспецифическим действием на клетки миокарда.

‘4 (52) сентябрь 2011 г. Результаты клинических исследований показали, что пептиды, входящие в состав кардиогена, положительно влияют на обменные процессы в клетках миокарда, сократительную функцию миокарда у больных ишемической болезнью сердца, улучшают переносимость физических нагрузок и нормализуют параметры функционирования сердечно-сосудистой системы. Кардиоген целесообразно использовать у людей средней и старшей возрастных групп для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, улучшения функционального состояния миокарда и повышения переносимости физических нагрузок. Кардиоген может применяться с лечебно-профилактической целью в виде биологически активной добавки к пище в сочетании с любыми средствами симптоматической и патогенетической терапии, используемыми для лечения больных с патологией сердечнососудистой системы. Применение кардиогена повышает эффективность комплексного лечения ишемической болезни сердца, в том числе стенокардии, в сочетании с артериальной гипертонией, гипертрофией левого желудочка и хронической сердечной недостаточностью. Применение: взрослым по 1-2 капсулы 1-2 раза в день во время еды. Продолжительность приема: 20-30 дней. Целесообразно проводить повторный курс через 4-6 месяцев. Противопоказания: индивидуальная непереносимость компонентов, беременность, кормление грудью. Перед применением рекомендуется проконсультироваться с врачом. Побочного действия при применении кардиогена не выявлено.

ЛИТЕРАТУРА 1. Диагностика и лечение стабильной стенокардии (Российские рекомендации). Российские рекомендации. — М., 2008. — 40 с. 2. Малая Л.Т., Волков В.И. Ишемическая болезнь сердца у молодых. — Киев «Здоров’я», 1980.-456 с. 3. Кардиология. Клинические рекомендации. // Под ред. Ю.Н.Беленкова, Р.Г. Оганова.- М. «ГЭОТАР- Медиа», 2009. — 901 с. 4. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: рук. для практикующих врачей / Е.И. Чазов, Ю.Н. Беленков, Е.О. Борисова, и др.; Под ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. — М.: Литтерра, 2007. — 752 с. 5. www.peptidebio.ru/medicaments/kardiogen.aspx 6. Хавинсон В.Х. Итоги изучения и применения пептидных биорегуляторов в геронтологии // тез. докл. Междунар. симп. «Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма».— СПб.: Наука, 1996. —С. 84–85. 7. Morozov V.G., Khavinson V.Kh. natural and synthetic thymic peptides as therapeutics for immune disfunction // Int. J. Immunopharmacology. —1997. —Vol. 19, № 9/10. —P. 501–505.

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» В КАТАЛОГЕ «РОСПЕЧАТЬ» 37140 В РЕСПУБЛИКАНСКОМ КАТАЛОГЕ ФПС «ТАТАРСТАН ПОЧТАСЫ» 16848 КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

È.Â. ÅÃÎÐÎÂ Íàó÷íî-ìåòîäè÷åñêèé ñîâåò Ìåäèöèíñêîãî öåíòðà ìýðèè Ìîñêâû

225

615.03: 612.172.1-053.9

Íîâûå ïîäõîäû ê ëå÷åíèþ èøåìè÷åñêîé áîëåçíè ñåðäöà ó ïàöèåíòîâ ïîæèëîãî âîçðàñòà I.V. EGOROV Scientific and Methodological Council of the Medical Center of Moscow City Hall

New approaches to the treatment of ischemic heart disease in elderly patients

Как показывает практика, различные формы ишемической болезни сердца (стабильная стенокардия, инфаркт миокарда и др.) — удел по большей части пожилых людей, имеющих выраженные физиологические изменения в организме и часто отягощенных бременем других патологий. Это диктует необходимость назначения таким пациентам ЛС, которые обладают многосторонней эффективностью, позволяющей уменьшить общую медикаментозную «перегрузку» стареющего организма, и при этом имеют хорошие показатели переносимости. Лечение пожилого человека было и остается задачей нелегкой как с чисто практической, материальной, стороны, так и в связи с целым рядом психологических нюансов, знание которых требуется при работе с этой категорией пациентов. Наибольшую трудность представляет необходимость учитывать при назначении лекарственной схемы сочетание различных патологических состояний, то, что сам пациент называет «полным букетом». Ежедневно врач сталкивается с ситуацией, когда жалобы пожилого или старого пациента касаются проявлений сердечно-сосудистой и одновременно церебральной патологии. Кроме того, состояние может усугубляться наличием сахарного диабета, остеоартроза, нарушения толстокишечной моторики и т.д. Нередко следствием оказывается настолько же распространенное в нашей медицине, насколько и нежелательное явление — полипрагмазия. Например, анализ рациональности фармакотерапии в одном из крупных российских регионов показал: несмотря на экономические трудности, с которыми сталкиваются ЛПУ, пациенты в среднем получали... 14,5 препарата (от 2,6 до 39), причем по основному заболеванию — 7,3, т.е. половину от назначаемых лекарственных средств. Аргументы типа «полипрагмазия у пожилых неизбежна» рассматривать всерьез, увы, невозможно. Довод малоубедительный, поскольку против него достаточно привести хотя бы следующий контраргумент: риск возникновения побочных эффектов от принимаемых препаратов у пациентов пожилого возраста в 5-7 раза выше, чем у молодых, а при назначении 3 и более препаратов он возрастает уже в 10 раз. Следует также помнить, что старые люди в 2-3 раза чаще, чем пациенты

молодого и среднего возраста, госпитализируются по поводу побочных действий препаратов, а наибольшее число связанных с этим смертельных исходов приходится на возрастную группу 80-90 лет. Терапевту, оказывающемуся при нынешних реалиях истинным гериатром, нужно помнить, что в стареющем организме изменяется ряд принципиальных физиологических параметров, которые влияют на фармакокинетику лекарственных средств. В результате этих изменений оказывается, что кинетика лекарств у молодых и у пожилых людей совершенно различна. Это тем более делает полипрагмазию неоправданной, поскольку у стариков множество состояний не подлежит интенсивной фармакотерапии и должно быть корригируемо более мягко и щадяще. Одним из способов, позволяющих минимизировать «проблему полипрагмазии», является назначение пожилым пациентам многопрофильных препаратов, оказывающих позитивное влияние сразу на несколько ведущих соматических заболеваний и при этом имеющих минимальный спектр побочных эффектов и экономическую (ценовую) «привлекательность». В заданном контексте весьма интересно рассмотреть метаболические и антиоксидантные цитопротекторные препараты, которые сегодня являются неотъемлемым компонентом лечения ИБС. Нарушения обмена веществ в ишемизированном и гипертрофированном миокарде давно стимулировали исследователей к поиску путей стабилизации метаболизма в сердечной мышце. Но, увы, первые препараты, внедренные в медицинскую практику для метаболической терапии ИБС, показали, прямо скажем, неважные результаты: на практике их эффект, по сути, сравним с плацебо. Такие, активно назначавшиеся ранее препараты, как кокарбоксилаза, АТФ и его предшественник — рибоксин — уходят из широкого практического употребления. До недавнего времени внушительную доказательную базу среди антигипоксантов имел лишь пероральный препарат — Предуктал МВ (действующее вещество — триметазидин), однако показаний к его применению, кроме ИБС, по-прежнему немного. Это опять вынуждает врачей при наличии сопутствующих заболеваний

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

226

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

у пациента с ИБС назначать ему наряду с этим препаратом множество иных лекарств. Неудовлетворительный или в лучшем случае ограниченный эффект применения указанных средств послужил импульсом к разработке и внедрению в клиническую практику препаратов с более углубленным и многосторонним действием на патогенез ИБС и других ишемических/гипоксических нарушений. Как известно, в организме существует антиоксидантная система, которая блокирует процессы перекисного окисления липидов в клеточных структурах, являясь важным фактором предупреждения изменений в сложной патогенетической цепи стрессорных нарушений. С возрастом у пациентов значительно увеличивается потребность в поступлении антиоксидантов извне. Этот факт объясняется тем, что эндогенная антиоксидантная система человека уже с 30 лет начинает заметно уменьшать свою функциональную активность, что создает предпосылки к свободному проявлению радикальной патологии (синдром пероксидации). Безусловно, антиоксидантный потенциал организма необходимо поддерживать, например, с помощью регулярного употребления продуктов и напитков, богатых антиоксидантами. Однако пищевые антиоксиданты, как показывает опыт, обладают слабыми протективными свойствами; их употребление целесообразно главным образом у относительно молодых людей. С возрастом же нарастает потребность в целевых препаратах, имеющих обсуждаемые свойства. Наибольшей эффективностью, отсутствием токсичности и минимальными побочными эффектами характеризуются производные 3-оксипиридина, в частности инъекционные формы Эмоксипина, который в свое время стал одним из первых синтетических антиоксидантов, вошедших в широкую клиническую практику. Он ингибирует свободно-радикальное окисление, активно взаимодействует с перекисными радикалами липидов, гидроксильными радикалами пептидов, стабилизирует клеточные мембраны. Кроме того, Эмоксипин снижает агрегацию тромбоцитов и нейтрофилов, уменьшает полимеризацию фибрина, ингибирует фосфодиэстеразу циклических нуклеотидов, увеличивает содержание цАМФ и цГМФ в клетках (т.е. благотворно воздействует на энергообменные процессы, нарушенные при ишемии/гипоксии). Опыт парентерального применения Эмоксипина у больных с острым инфарктом миокарда на фоне традиционной терапии показал, что препарат существенно улучшал клиническое течение болезни, снижал частоту фатальных осложнений, увеличивал выживаемость больных в острый и подострый период инфаркта. Дальнейший поиск препаратов метаболического действия привел к появлению новых миокардиальных цитопротекторов, среди которых большой интерес вызывает отечественный метаболический кардиоцитопротектор Мексикор (инъекции и капсулы для приема внутрь), представляющий собой комплексное соединение эмоксипина с антигипоксантом сукцинатом. Первая составляющая Мексикора — эмоксипин, как уже было сказано выше, является синтетическим антирадикальным средством, обладающим широким спектром биологического действия. При этом благодаря присутствию в Мексикоре метаболита цикла трикарбоновых кислот — сукцината, препарат проявляет более выраженные антигипоксические свойства, чем «чистый» эмоксипин. Например, доказано, что сукцинат способен поддерживать при гипоксии активность сукцинатоксидазного звена. Это важно, т.к. ФАД-зависимое звено цикла Кребса угнетается при гипоксии и ишемии значительно позднее по сравнению с НАД-зависимыми оксидазами и может достаточно длительно поддерживать энергопродукцию в клет-

‘4 (52) сентябрь 2011 г. ке при условии наличия в митохондриях субстрата окисления в данном звене — сукцината (янтарной кислоты). Соединение янтарной кислоты с эмоксипином позволило резко повысить проницаемость комплекса через биомембраны и доставку сукцината непосредственно в митохондрии, поскольку эмоксипин имеет не только свойства антиоксиданта, но и пенетранта. Таким образом, Мексикор, сходный с эмоксипином по структуре и основному механизму действия, обладает значительно большим энергосберегающим, антиоксидантным и антигипоксическим действием. Столь многогранные лечебные свойства Мексикора создают предпосылки к широкому использованию препарата в кардиологии. В целом ряде исследований было показано его позитивное действие при остром коронарном синдроме, стабильной стенокардии, хронической сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, при некоторых видах аритмии. Большой интерес представляет также дальнейшее расширение показаний для данного препарата. Так, в течение последних лет появилось множество отчетов об успешном использовании Мексикора в неврологической практике, в частности при дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ) — одном из самых распространенных заболеваний ЦНС в преклонном возрасте. Заметим, что применение ЛС с антиоксидантной и антиишемической активностью при данном состоянии изначально выглядело логичным, т.к. именно нейрональные структуры наиболее уязвимы в условиях «окислительного стресса». На фоне ишемии поступление антиоксидантных факторов из кровеносного русла в головной мозг значительно снижено, а вот содержание фосфолипидов (главного субстрата перекисного окисления, активирующегося при ишемии), напротив, наиболее высоко по сравнению с другими органами и тканями. В силу этих причин именно окислительный стресс, ведущий к гиперпродукции свободных радикалов и деструкции мембран в результате активации фосфолипазного гидролиза, играет в патогенезе ишемии мозга особенно значимую роль. Ряд практических испытаний Мексикора уже подтвердил изначальные предположения о его эффективности в неврологии. Было показано, что Мексикор, не оказывая побочных эффектов и негативного влияния на клинический статус больных, улучшает статолокомоторные и когнитивные функции у пациентов, страдающих ДЭ, определяя тем самым более высокий уровень качества жизни и социальной адаптации. Приведенные данные весьма важны в контексте метаболической терапии ИБС. Как уже отмечалось, ишемические заболевания сердца и мозга у пожилых пациентов чрезвычайно часто сопутствуют друг другу, поскольку ИБС и ДЭ на фоне хронической ишемии мозга оказываются проявлением одного и того же атеросклеротического процесса. Это неизбежно роднит подходы к их лечению. При любом из этих заболеваний, а уж тем более при их сочетании, имеются очевидные обоснования для использования антигипоксантов, наиболее апробированным, безопасным и доступным из которых на сегодняшний день является Мексикор. Благодаря наличию у Мексикора сразу двух нозологических «сфер приложения» — кардиология + неврология, его применение улучшает клиническое течение обеих групп заболеваний, повышает эффективность проводимой терапии и способствует уменьшению общего числа ЛС, включаемых в схемы комплексного лечения ишемических нарушений. Дальнейшее изучение и использование в клинической практике подобных средств послужит еще одним шагом для отказа от полипрагмазии и формирования схемы рациональной медикаментозной терапии пациентов пожилого возраста.

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Â.Í. ÎÑËÎÏÎÂ, Þ.Â. ÎÑËÎÏÎÂÀ, À.Ì. ÍÈÊÈÔÎÐÎÂ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

227

616.12-008.331.1:615.03

Ñîâðåìåííûå ïðåäñòàâëåíèÿ î ñóùíîñòè ïåðâè÷íîé àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèè, ïðèíöèïàõ åå ëå÷åíèÿ è ïðåèìóùåñòâàõ èñïîëüçîâàíèÿ íîâîãî âûñîêîñåëåêòèâíîãî β-àäðåíîáëîêàòîðà áèñîïðîëîëà — Áèñîãàììû V.N. OSLOPOV, Y.V. OSLOPOVA, A.M. NIKIFOROV

Modern representations about the nature of essential hypertension, principles of treatment and the benefits of using a new highly selective β-adrenoblocker bisoprolol — Bisogamma Первичная артериальная гипертензия (АГ), эссенциальная гипертензия (ЭГ), или гипертоническая болезнь (ГБ) по своим масштабам является величайшей неинфекционной эпидемией современного человечества. По свидетельству главного кардиолога России академика РАМН Ю.Н. Беленкова, «в России практически каждый второй житель имеет гипертоническую болезнь». При этом с увеличением среднего возраста человеческой популяции прогнозируется неуклонный рост распространенности АГ. В 2011 г. в развивающихся странах будет 1,5 млрд, в развитых — 413 млн больных АГ. В то же время эффективность лечения АГ во всех странах остается недостаточной, что, с одной стороны, обусловлено слабой приверженностью к лечению населения, а с другой — увеличением доли случаев резистентной артериальной гипертензии — до 48-53% от всех случаев АГ, определяемой как отсутствие достижения целевых значений артериального давления (АД), несмотря на прием 3 и более антигипертензивных препаратов различных классов, используемых в адекватных дозировках (Шостак Н.А. с соавт., 2008). Это в известной мере обусловлено отсутствием понимания причины и сущности первичной АГ. В самом термине «эссенциальная» гипертензия, который впервые использовал Е.Франк (1911) для обозначения первичной АГ, заложено представление об этой болезни как о повышении АД, необходимом для обеспечения кровоснабжения тканей организма (англ. «essential» обозначает «существенный, необходимый»). Патриарх американских кардиологов Поль Уайт в 1931 г. говорил: «Лечение гипертонии само по себе является трудной и почти безнадежной задачей при настоящем уровне знаний. Фактически все, что мы знаем, это то, что гипертония может быть важным компенсаторным механизмом, в который

не надо вмешиваться, даже когда мы уверены, что мы можем контролировать ее». Современные исследования и мировая клиническая практика показали, что в артериальную гипертонию надо «вмешиваться», что активная гипотензивная терапия продлевает жизнь миллионам больных ГБ, однако сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность снижаются при этом все же недостаточно. Остается непонятным, почему при снижении АД в большей степени уменьшается такое осложнение АГ, как мозговой инсульт (на 40-60%), однако в существенно меньшей степени это касается инфаркта миокарда (снижение лишь на 12-16%), хотя АГ является важнейшим фактором риска инфаркта миокарда. Адекватное лечение АГ, хотя и снижает частоту ИБС и мозгового инсульта, но не приводит к существенному снижению хронической почечной недостаточности, а поражение почек, как известно, — это третий по частоте поражения (после сердца и головного мозга) орган-мишень (Маколкин В.И., 2008). В 2009 г. возобновились дебаты вокруг J-зависимости между уровнем АД, достигнутым в ходе лечения, и риском сердечнососудистых событий. Дополнительный анализ результатов исследования ONTARGET, представленный на Европейском конгрессе кардиологов в 2008 г. и опубликованный в 2009 г., показал, что благоприятные последствия снижения систолического АД (САД) < 130 мм рт. ст. у больных высокого риска ограничиваются снижением риска мозгового инсульта, в то время как риск инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти не снижается или даже растет. Надир САД составил 130 мм рт. ст. для сердечно-сосудистой смертности и 126 мм рт. ст. для инфаркта миокарда (Sleight P. et al., 2009). Для разных групп

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

228

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

больных в других исследованиях надиры САД оказывались равными и 140,6 мм рт. ст., и даже 112 мм рт. ст. (INVEST, TNT, 2009). Очевидно, J-зависи-мость между сердечно-сосудистыми событиями и уровнем достигаемого АД, показанная в этих исследованиях, отражает тяжесть поражения сосудистого русла у различных больных (Котовская Ю.В., Кобалава Ж.Д, 2010). Известный южноафриканский кардиолог Лионел Опи в этой связи отмечает, что несмотря на то, что мы снижаем АД в нормотензивную область [«into the normotensive range»], остается высокая смертность [«excessive mortality»] во время антигипертензивной терапии. Сложность ситуации заключается также и в том, что в конечном итоге не определен тот уровень АД, с которого, собственно, «начинается» АГ. Наличие непрерывной линейной связи между уровнем АД и сердечно-сосудистым риском позволяет и в наше время быть актуальным высказыванию Д. Роуза, сделанному им в теперь уже тоже далеком 1971 г., — «артериальная гипертензия должна быть определена как такой уровень АД, выше которого лечение приносит больше пользы, чем вреда». В обсуждаемом контексте о целевом уровне АД и уровне АД, при котором следует начинать антигипертензивную терапию, важно представить информацию о метаанализе M. Law и N. Wald (2009), который был выполнен на 147 (!) рандомизированных клинических исследованиях, опубликованных в период с 1996 по 2007 г., в которые было включено около 464000 больных. Авторы делают вывод о том, что назначение антигипертензивной терапии не должно быть ограничено пациентами с «высоким» АД, и снижение АД показано каждому человеку с достаточно высоким риском независимо от причины этого высокого риска: «рекомендации по использованию антигипертензивной терапии могут быть упрощены до назначения при любом уровне АД людям с достаточно высоким риском определенного возраста вместо того, чтобы измерять АД у каждого и лечить немногих». Существует несколько теорий происхождения первичной АГ: в бывшем СССР — нейрогенная теория Г.Ф. Ланга — А.Л. Мясникова (ведущий фактор — нервно-психическое перенапряжение), за рубежом наиболее распространена так называемая «мозаичная» теория Ирвина Пейджа (нарушение деятельности систем, регулирующих АД, в сочетании с воздействием средовых и генетических факторов), в современной России — мембранная теория Ю.В. Постнова (АГ — как мера компенсации кальциевого ресетинга клеток). Причем Ю.В. Постнов считал мозаичную теорию АГ концептуальным тупиком, кризисом в понимании сущности первичной АГ. Следует отметить, что при всем многообразии представлений о происхождении АГ гиперактивности симпатической нервной системы придается ведущее значение — значение главного «приводного ремня» в повышении АД. В настоящее время в распоряжении врача имеются 9 групп антигипертензивных препаратов: 1. диуретики; 2. блокаторы β-адренергических рецепторов (β-блокаторы, ББ); 3. блокаторы медленных кальциевых каналов (антагонисты кальция, АК); 4. блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА); 5. блокаторы альфа-адренергических рецепторов; 6. ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ); 7. ингибиторы ренина; 8. агонисты имидазолиновых рецепторов (АИР) (препараты преимущественно центрального механизма действия); 9. периферические вазодилататоры.

‘4 (52) сентябрь 2011 г. Считается, что все современные антигипертензивные препараты, имея как разные, так и общие точки приложения своего действия, обладают примерно одинаковой эффективностью (одинаковой «силой») в снижении АД. Совпадение точки приложения (механизма действия) препарата с основным патогенетическим механизмом нарушения регуляции АД у конкретного больного (если находиться на наиболее распространенной позиции происхождения АГ как результата нарушения регуляции АД) могло бы обеспечить высокую эффективность (оптимизацию) терапии АГ — подбор лекарства как «ключа к замку». Однако врач не знает, какие регуляторные механизмы преимущественно нарушены у конкретного пациента с ГБ, что может быть особенно значимо на ранних стадиях развития заболевания, когда возможна и оправданна монотерапия. Как отмечал Е.И. Чазов (1993), «мы не знаем этиологию ГБ, мы не можем составить патогенетическую цепочку при этом заболевании так, как мы составляем ее при других заболеваниях». На поздних же стадиях ГБ, как правило, оказываются задействованными (нарушенными) многие механизмы регуляции АД, что мотивирует применение комбинированной лекарственной терапии ГБ. Если обратиться к показаниям для назначения антигипертензивных препаратов различных групп у больных ГБ, то врач не найдет указаний на нарушения тех патогенетических механизмов, на которые могли бы воздействовать препараты каждой из групп, и определяя которые и следовало бы назначать тот или иной гипотензивный препарат. В показаниях (в обсуждаемом контексте) можно отнести лишь указания на то, что диуретики являются препаратом выбора у больных АГ негроидной, черной расы (очевидно, в связи с низкорениновой формой АГ, которая чаще всего имеется у таких больных АГ). В показаниях фактически значатся те клинические ситуации, состояния, заболевания, наличие которых у больных АГ делает предпочтительным прием препарата конкретной группы. В определенной мере новаторский подход к выбору лекарственной терапии у больных АГ был применен нами (Хасанов Н.Р., Ослопов В.Н., 2010, 2011). В русле мембранной концепции развития ГБ Ю.В.Постнова нами в основу классификации по сути весьма гетерогенных больных ГБ был положен устойчивый фенотипический признак — генетически (на 80%) детерминированная величина скорости Na+-Li+-противотранспорта (Na+-Li+ПТ) в мембране эритроцита. Было показано, что при мембранных нарушениях — при высоких скоростях Na+-Li+-ПТ — более 350 микромолях лития на 1 литр клеток [эритроцитов] в час (мкМ Li) — так называемый IV квартиль скорости Na+-Li+-ПТ — оказалась весьма эффективной монотерапия больных АГ как ББ, так и иАПФ, и АК. Очевидно это было обусловлено наличием у таких больных ГБ генетически детерминированного увеличения содержания внутриклеточного кальция, а препараты этих групп так или иначе реализуют свое антигипертензивное действие через вмешательство в кальций-опосредованные механизмы регуляции АД. У больных ГБ с малыми скоростями Na+-Li+-ПТ (38-203 мкМ Li, I квартиль скорости Na+-Li+-ПТ) монотерапия неэффективна, и лечение следует сразу начинать с комбинированной терапии. Больные же ГБ так называемого II квартиля скорости Na+-Li+-ПТ (скорость Na+-Li+-ПТ 204-271 мкМ Li) оказались резистентными к лечению ББ (в частности метопрололом), что можно объяснить тем, что у этих больных имеется, очевидно, генетически детерминированная, сбалансированность симпатической и парасимпатической нервной системы (определяемая по кардиоинтервалограмме, КИГ), т.е. ББ у этих больных ГБ не находят места своего приложения. Отметим, что в исследовании, посвященному аналогичному генофенотипическому подходу в лечении больных с сердечнососудистыми заболеваниями с экстрасистолией, нами (Ослопова Ю.В., 2010; Ослопов В.Н., Арлеевский И.П., 2010) также

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г. было показано, что ББ (в частности, метопролол) наименее эффективны у больных с экстрасистолией, имеющих величины скорости Na+-Li+-ПТ II квартиля (т.е. 204-271 мкМ Li). По результатам обоих эти исследований поданы заявки в Роспатент. В настоящее время, в связи с расшифровкой генома человека, все большее распространение получают исследования эффективности антигипертензивных препаратов в зависимости (в ассоциации) от полиморфизма генов, участвующих в регуляции АД, в частности, генов АПФ, ангиотензиногена, генов адренорецепторов АДРБ 1 и 2, генов апоптоза, каспазного каскада и других генов с учетом этнической принадлежности пациентов. Нами проводятся исследования эффективности антигипертензивной терапии в ассоциации генетического полиморфизма с устойчивым фенотипом — разными величинами скорости Na+-Li+-ПТ. Однако такой подход к антигипертензивной терапии в клинической практике все же дело, хотя и ближайшей, но все-таки перспективы. Охватывая же проблему лечения ГБ в целом и обратившись к реальной клинической практике, подчеркнем, что, в связи с фактически облигатным участием симпатической нервной системы в повышении АД у большинства больных ГБ, применение ББ является наиболее распространенным и целесообразным. В последние 20 лет ББ рассматривают в числе основных антигипертензивных препаратов, и они рекомендованы в качестве средств первого ряда в подавляющем большинстве национальных и международных клинических рекомендаций по лечению АГ, в настоящее время разделяя эту позицию с иАПФ и АК. Важно отметить, что за создание и исследование роли ББ в клинической практике англичанину J. Black в 1988 г. была присуждена Нобелевская премия. При этом Нобелевский комитет оценил ББ как «величайший прорыв в борьбе с болезнями сердца после открытия дигиталиса 250 лет назад». Механизм действия ББ состоит в конкурентном антагонизме с катехоламинами в отношении β-адренергических рецепторов. Блокада адренорецепторов препятствует действию на них медиатора (норадреналина) и циркулирующих в крови катехоламинов. Снижение АД под действием ББ реализуется посредством: 1) уменьшения сердечного выброса; 2) уменьшения секреции ренина; 3) уменьшения образования ангиотензина II и альдостерона за счет блокады β1-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек; 4) блокады пресинаптических β-адренорецепторов, способствующих выделению норадреналина из симпатических нервных окончаний; 5) снижения вазомоторной активности центральной нервной системы; 6) перенастройки барорецепторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса; 7) снижения венозного тонуса; 8) ослабления прессорного действия катехоламинов при физической нагрузке и при действии стресса. ББ противодействуют всем негативным эффектам симпатической стимуляции миокарда, т.е. его перегрузке, гипертрофии, фиброзу, апоптозу. Однако в последнее время казалось бы незыблемые позиции ББ в лечении АГ были поколеблены. В ряде исследований и метаанализов достаточно неожиданно было показано, что атенолол — гидрофильный ББ, с умеренной β1-селективной активностью у больных АГ увеличивает риск мозговых инсультов, повышает сердечно-сосудистую и общую смертность, у пожилых больных АГ неспособен снижать частоту коронарных событий и смертность как от сердечно-сосудистых причин, так

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

229

и общую смертность (Messerli F., 1998; Lindholm L.H., 2005; исслед. MRC, ASCOT-BPLA, HEPPY). Эти данные слишком поспешно были экстраполированы на весь класс ББ, в результате чего в Британских рекомендациях по лечению АГ (пересмотр 2006 г.) было указано: «β-блокаторы не могут быть рекомендованы как основная терапия АГ», в Канадских рекомендациях по ведению АГ (2007) также указано: «β-блокаторы не показаны как препарат первого ряда у больных старше 60 лет», в Рекомендациях по ведению больных с АГ ЕОГ/ЕОК — «β-блокаторы, особенно в сочетании с диуретиками, не рекомендуются для применения у больных с метаболическим синдромом или высоким риском развития сахарного диабета». Однако ББ представляют собой весьма гетерогенную в фармакологическом отношении группу препаратов, единственным общим свойством которых является способность к конкурентной обратимой блокаде β-адренорецепторов 1-го или 2-го типов, и экстраполировать данные, полученные на атенололе, на все ББ неправомочно. Как известно, выделяют β1-селективные (кардиоселективные) ББ, блокирующие преимущественно β1-адренорецепторы, и неселективные ББ, блокирующие β1— и β2-адренорецепторы примерно в равной степени. Важное значение имеет растворимость ББ в жирах и воде. По этому принципу различают липофильные, гидрофильные и амфофильные ББ. Липофильные ББ (пропранолол, метопролол, бетаксолол) характеризуются высокой биодоступностью и быстротой всасывания, относительно короткими периодами полувыведения, способностью проникать в ЦНС (последнее обуславливает большую частоту побочных эффектов со стороны ЦНС), они могут накапливаться при поражениях печени. Липофильные ББ высокоэффективны. Гидрофильные ББ (атенолол, соталол) хуже абсорбируются, имеют бóльшие периоды полувыведения, экскретируются почками, поэтому при поражении почек возможно накопление этих препаратов. Не исключается, что более низкая эффективность атенолола связана и с тем, что, проникая в ЦНС в значительно меньших концентрациях, гидрофильный атенолол не увеличивает тонус блуждающего нерва, с чем связывают антифибрилляторную активность ББ. Особое уникальное место в этом ряду занимают амфофильные ББ, в частности, бисопролол. Бисопролол растворяется как в жирах, так и в воде, поэтому он имеет 2 пути элиминации — почечную экскрецию и печеночный метаболизм. Это обеспечивает безопасность его применения у больных АГ с сопутствующими заболеваниями и поражениями печени и почек, у пожилых больных, низкую вероятность лекарственного взаимодействия. При этом сохраняются высокая биодоступность и фрамакодинамические преимущества липофильных ББ. Индекс кардиоселективности (отношение β1/β2) у бисопролола очень высок и составляет 1:75. Бисопролол не только не уступает по своему антигипертензивному действию другим ББ, но и превосходит их. Так, в исследовании BISOMET бисопролол оказался активнее метопролола по влиянию на САД и ЧСС при физической нагрузке, в исследовании BIMS он хорошо проявил себя при АГ у курильщиков, он не уступает нифедипину и лучше переносится (Amabile G. et al., 1987), не уступает эналаприлу, при этом соотношение пикового и конечного гипотензивного эффекта при применении бисопролола составило около 91,2%, что существенно выше, чем при применении эналаприла (31%) (Breed J., 1992), не уступает и тиазидному диуретику бендрофлюазиду (Vanmolkot F., 1999). Была доказана способность бисопролола уменьшать гипертрофию миокарда. Как указывалось выше, в целом эффективность ББ у пожилых больных АГ ниже, чем у молодых. Для бисопролола же было показано, что его антигипертензивная активность не зависела от возраста и составила

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

230

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

95% в группе больных АГ моложе 60 лет и 91% у больных АГ старше 60 лет. Бисопролол не влияет на уровень глюкозы крови и гликозилированного гемоглобина у больных сахарным диабетом и при его применении не требуется коррекции доз гипогликемизирующих препаратов. Качество жизни и эректильная функция на фоне приема бисопролола не только не ухудшаются, но даже имеют тенденцию к улучшению (Broekman C. Et al., 1992; Верткин А.Л., 2008). Гипотензивная терапия бисопрололом хорошо переносилась пациентами с АГ, регулярно выполняющими динамическую физическую нагрузку (Brion R., 2000). Немецкая компания «Bëpвaг Фарма» поставила на Российский рынок бисопролол под торговым, брендовым наименованием «Бисогамма» (в дозировках по 5 и 10 мг). Препарат Бисогамма полностью биоэквивалентен оригинальному препарату. Бисогамма, будучи амфофильным препаратом, обладает всеми свойствами липофильного ББ, что обуславливает его быстрое и почти полное (до 90%) всасывание из желудочно-кишечного тракта, высокую биодоступность. Эффект первого прохождения через печень незначителен (около 10%). Прием пищи не влияет на фармакокинетику, и препарат можно принимать до и после еды, что удобно больному. Связывание с белками составляет 30%, что снижает вероятность взаимодействия Бисогаммы с другими лекарствами, связывающимися с белками. Половина принятой дозы бисопролола выводится с мочой, остальная подвергается метаболзиму. С позиции фармакокинетики такой сбалансированной клиренс является идеальным, поэтому у больных с поражением печени или при нарушении функции почек фармакокинетика Бисогаммы претерпевает незначительные изменения. В организме больного Бисогамма не накапливается (Маколкин В.И., 2008). Постмаркетинговые клинические исследования Бисогаммы проходили в Московских, Казанских и Нижегородских клиниках. А.А. Кириченко и О.Н. Флегентова (кафедра терапии РМАПО) изучали эффективность Бисогаммы у женщин с АГ, имеющих кардиалгии в постменопаузе (29 женщин, средний возраст 53,7 года, продолжительность лечения Бисогаммой 3 месяца, доза Бисогаммы — 5 мг). Лечение Бисогаммой привело к значительному снижению АД, урежению ЧСС, уменьшению проявлений гиперсимпатикотонии. Снизилась частота приливов, уменьшилась потливость, головные боли и нервозность, индекс Купермана (выраженность климактерического синдрома в баллах) максимально уменьшился уже в течение 1-го месяца лечения. Н.Е. Жаркова, Л.С. Пак, А.И. Мартынов (г. Москва) исследовали эффективность Бисогаммы у больных АГ с метаболическим синдромом (ИМТ >27 кг/м2) (30 больных, средний возраст 57,4 года). В результате 3-х месячной терапии Бисогаммой у 70% больных было достигнуто целевое АД. Показана метаболическая нейтральность Бисогаммы, т.к. не происходили изменения в показателях липидного и углеводного спектра. А.М. Шилов (Московская ГКБ № 33) исследовал влияние Бисогаммы у больных АГ на реологические свойства крови и морфофункциональные состояние тромбоцитов и эритроцитов. 80 больным АГ (средний возраст 51,4 года) Бисогамма в дозе 2,5-10 мг однократно в сутки применялась в течение 6 месяцев. Было обнаружено, помимо снижения АД, снижение индекса атерогенности почти в 2 раза (за счет увеличения уровня ХС ЛПВП и снижения концентрации ХС ЛПНП) и нормализация реологических свойств крови. По данным И.Е. Чазовой и В.Б. Мычки (г. Москва), монотерапия бисопрололом приводила к достоверному снижению среднего максимального и минимального АД в ночное время и максимального САД в дневное время, в том числе у больных

‘4 (52) сентябрь 2011 г. с метаболическим синдромом и сахарным диабетом. Если до лечения большинство больных ГБ относились к категории nondipper, то после монотерапии бисопрололом суточный индекс стал соответствовать категории dipper. С.З. Габитов (г. Казань, Казанский ГМУ) изучил гипотензивную, антиангинальную и фармакоэкономическую эффективность Бисогаммы в сравнении с эффективностью атенолола у больных АГ и ИБС. 15 больных основной группы принимали Бисогамму в дозе 5-10 мг, 15 больных контрольной группы — атенолол в дозе 50-100 мг. Было показано, что гипотензивный эффект на Бисогамме был выраженнее, среднее количество койко-дней в группе Бисогаммы было меньше, чем в группе атенолола. Бисогамма превосходила атенолол по фармакоэкономическому эффекту благодаря не только превосходящему гипотензивному эффекту, но и наименьшим финансовым затратам на пребывании больного в стационаре. О.Е. Вилкова с соавт. (г. Нижний Новгород) изучали эффективность и переносимость Бисогаммы в лечении больных с ХСН, имеющих фибрилляцию предсердий. 25 больным ХСН ФК I-IV в течение 3 недель назначали Бисогамму в дозе 5-10 мг. В результате терапии снизился ФК ХСН, улучшилось клиническое состояние, снизились АД и ЧСС. Бисогамма хорошо переносилась пациентами. М.В. Мельник (г. Москва, кафедра внутренних болезней и неотложных состояний в терапии ММА им. И.М. Сеченова) исследовала эффективность Бисогаммы у больных АГ и с компонентами метаболического синдрома. У 80 больных АГ в возрасте 45-65 лет Бисогамма применялась в дозе от 2,5 до 10 мг (в среднем 7,5 мг) однократно в сутки в течение 6 месяцев. Был исследован липидный спектр (с расчетом индекса атерогенности, ИА) и углеводный профиль крови. В целом по группе были достигнуты целевые уровни АД. Был нормализован липидный профиль со снижением ИА на 43% после 4-недельного лечения и более чем в 2 раза через 6 месяцев лечения (за счет увеличения ХС ЛПВП и снижения ХС ЛПНП). Такая динамика ИА под влиянием Бисогаммы резко отличается от проатерогенных сдвигов липидного спектра крови под влиянием других ББ. Средний уровень глюкозы крови снизился с 6,6 до 5,5 ммоль/л. М.В. Мельник заключает, что метаболическая нейтральность Бисогаммы (отсутствие атерогенного и диабетогенного эффектов) определяет ведущее место Бисогаммы в комплексной терапии больных с метаболическим синдромом. Н.А. Шостак с соавт. (г. Москва, кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова РГМУ, ГКБ № 55, г. Москва) изучили сравнительную эффективность и безопасность препаратов бисопролола — Бисогаммы и оригинального препарата у 60 больных среднего возраста с АГ на протяжении 60 дней. Была продемонстрирована практически одинаковая клиническая эффективность и безопасность обоих препаратов. Интересно отметить, что у 20% больных была выявлена резистентность к монотерапии бисопрололом. Резистентная группа характеризовалась большей частотой встречаемости лиц женского пола, случаев абдоминального ожирения, гипертрофии миокарда ЛЖ сердца, более высокими значениями среднего возраста и исходного САД. Авторы заключают, что «необходимо учитывать возможность резистентности к монотерапии АГ бисопрололом при анализе результатов лечения АГ β-адреноблокаторами». В качестве заключения приведем выдержку из статьи Е.А. Прохорович (профессор кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии МГМСУ, г. Москва). «Бисопролол — бета-адреноблокатор для широкого клинического применения» (2007 г.): Высокая эффективность, безопасность и хорошая переносимость бисопролола определяют его широкое применение у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. На Рос-

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г. сийском фармацевтическом рынке в настоящее время присутствуют несколько генерических препаратов бисопролола. Генерик — это воспроизведенное лекарственное средство, взаимозаменяемое с его патентованным аналогом (оригинальным препаратом) и выведенное на рынке по окончании срока патентной защиты оригинала. Использование генериков является одним из основных компонентов инициативы ВОЗ, неправленой на повышение доступности лекарственных средств. Главное требование к этим препаратам — их эквивалентность оригинальным препаратам. Два лекарственных препарата считаются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, имеют одинаковую биодоступность и после назначения в одинаковой дозе являются сходными, обеспечивая должную эффективность и безопасность (WHO, 1996). В РФ с 1992 г. обязательно включение результатов испытания на биоэквивалентность в пакет документов, необходимых для регистрации препаратов-генериков. Лекарственный препарат Бисогамма (Woerwag Pharma Gmb H& Со. KG, Германия) выпускается в форме таблеток, содержащих 5 и 10 мг бисопролола. Исследования на биоэквивалентность подтвердили идентичность фармакокинетических кривых Бисогаммы и оригинального препарата. При клиническом использовании были подтверждены высокая эффективность и безопасность Бисогаммы у больны ИБС, стенокардией, постинфарктным кардиосклерозом, артериальной гипертонией, что послужило основанием для включения Бисогаммы в Федеральную программу льготного лекарственного обеспечения. Бисогамма — это генерик, выполненный на основе GMP производства (надлежащей производственной практики) в соответствии со строгим контролем качества, является удачной бюджетной альтернативой при использовании широкими слоями населения. Таким образом, бисопролол (Бисогамма) — новый высокоселективный эффективный β1-адреноблокатор, имеющий амфофильные (гидро-липофильные) свойства. У Бисогаммы имеется длительный период полувыведения, что обуславливает удобный однократный режим дозирования и хороший профиль переносимости. Высокая антигипертензивная эффективность Бисогаммы у больных АГ разных возрастов (в том числе у пожилых пациентов) и метаболическая нейтральность позволяют рекомендовать Бисогамму широкому кругу больных АГ. Имеются данные по допустимости применения бисопролола в качестве антигипертензивного средства у подростков и даже у детей (Sorof J.M., Cargo P., Graepel J. еt al., 2002).

ЛИТЕРАТУРА 1. Бисогамма — препарат выбора в лечении артериальной гипертонии. http:/www.voed.ru/art 038.htm. 2. Бритов А.Н. Кардиоселективный бета-адреноблокатор — бисопролол в лечении кардиологических больных. — Трудный пациент. — 2008. — № 3. — Т. 6. — С. 40-46. 3. Данковцева Е.Н., Затейщиков Д.А. Применение бисопролола при артериальной гипертензии. Атмосфера. — Кардиология. 1. — 2007. — С. 28-32. 4. Иваненко В.В., Рязанцева Н.В., Тарасов Д.Л. и соавт. Эффект бета-блокатора бисопролола на функцию спящего миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии // Кардиология, 2004; 44: 7: 57-61. 5. Кобалава Ж.Д., Гудкова К.М. Секреты артериальной гипертонии: ответы на ваши вопросы. — М., 2004; с.172. 6. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония: ключи к диагностике и лечению. — М., 2007. — С. 198. 7. Котовская Ю.В., Кобалава Ж.Д. Артериальная гипертония: новые цели терапии. — Эффективная фармакотерапия в кардиологии и ангиологии. — № 1. — Март 2010. — С. 7.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

231

8. Кукес В.Г., Остроумова О.Д., Батурина А.М. и соавт. Β-блокаторы в лечении артериальной гипертонии у больных с сахарным диабетом: противопоказание или препараты выбора? — Русский мед. журнал. — 2002; 10:446-449. 9. Маколкин В.И. β-адреноблокаторы в начале XXI века (перспективы применения). — Русский медицинский журнал. Кардиология. — Т. 16. — № 6. — 2008. — С. 1-5. 10. Манешина О.А., Ерофеева С.Б., Белоусов Ю.Б., Соколов А.В., Тищенкова И.Ф. Современная антигипертензивная терапия: место β-адреноблокатора бисопролола. — Consilium Medicum. — 2011. — Т. 13. — № 1. — С. 7. 11. Mapeeв В.Ю. Рекомендации по рациональному лечению больных с сердечной недостаточностью. — Consilium Medicum I999;1 (3): I09-I48. 12. Марцевич С.Ю. β-адреноблокаторы в лечении гипертонической болезни — роль бисопролола (Конкора) // РМЖ — 2002. 0 № 15 (10). 13. Марцевич С.Ю., Толпыгина С.Н. Бета-адреноблокаторы. В книге «Кардиология. Национальное руководство» / под редакцией Ю.Н. Беленкова и Р.Г. Оганова. — Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — С. 377-395. 14. Мельник М.В. Применение Бисогаммы при метаболическом синдроме. — Медицинский вестник. — № 30 (415). — 26 сентября 2007 г. — С. 11. 15. Оганов Р.Г. Развитие профилактической кардиологии в России // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2004; 3(3), ч. 1, c. 10-14. 16. Ослопов В.Н., Хасанов Н.Р. Эффективность гипотензивной терапии у больных гипертонической болезнью с различной скоростью трансмембранного ионного транспорта. — Казанский медицинский журнал. — 2010. Т. — 91. — № 4. — С. 455-460. 17. Ослопова Ю.В. Эффективность пропафенона в лечении экстрасистолии. — Казанский медицинский журнал. — 2010. — Т. 91. — № 2. — С. 152-158. 18. Ослопова Ю.В., Ослопов В.Н., Арлеевский И.П. Лечение экстрасистолии. — Практическая медицина. — № 5 (44). — 2010. — С. 16-26. 19. Ослопова Ю.В. Эффективность лекарственной терапии экстрасистолии в зависимости от функционального состояния клетки: автореферат … дис. канд. мед. наук. — Казань. — 2010. — С. 24. 20. Остроумова О.Д., Батутина А.М. Выбор безопасного β-адреноблокатора у больных с сопутствующими хроническими обструктивными заболеваниями легких: преимущества бисопролола. — Русский мед. журнал. — 2003; 9:548-51. 21. Подзолков В.И., Осадчий К.К. Рациональный выбор β-адреноблокатора для лечения артериальной гипертензии: фокус на Бисогамму. — Русский медицинский журнал. Кардиология. — Т. 16. — № 16. — 2008. — С. 1-5. 22. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). — Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2004 (приложение): 1-19. 23. Прохорович Е.А. Бисопролол — бета-адреноблокатор для широкого клинического применения. Медицинский вестник. — № 41 (426). — 19 декабря 2007 г. — С. 11. 24. Хасанов Н.Р., Хасанова Д.Р., Ослопов В.Н., Сломинский П.А. Генетический полиморфизм Na+-Li+ каналов мембраны эритроцитов у больных гипертонической болезнью. — Казанский медицинский журнал. — 2010. — Т. 91. — № 4. — С. 445-449. 25. Хасанов Н.Р., Ослопов В.Н. Эффективность монотерапии моноприлом, нифедипином и метопрололом у больных эссенциальной гипертензией с различной скоростью облегченной ионной диффузии. — Казанский медицинский журнал. — 2010. — Т. 91. — № 6. — С. 755-758. 26. Хасанов Н.Р. Показатели суточного мониторинга артериального давления у больных эссенциальной гипертензией с различными эффектами антигипертензивной терапии. — Казанский медицинский журнал. — 2011. — Т. 92. — № 2. — С. 163-167. 27. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. — MTDIA MEDICA, 2004; 400.

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

232

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

28. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и соавт. Распространенность артериальной гипертонии в России: информированность, лечение, контроль // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. — 2001; 2: 3-7. 29. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г., Шестов Д.Б. Роль систолического и диастолического давления для прогноза смертности от сердечно-сосудистых заболеваний // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2002; 1: 10-15. 30. Шилов А.М. Бета-блокатор второго поколения в практике лечения артериальной гипертонии // Фарматека. — 2008. — № 8. 31. Шостак Н.А., Рашид М.А., Аринина Е.Е., Румянцев О.Н. Эффективность и безопасность применения Бисогаммы для лечения артериальной гипертензии у больных среднего возраста. — Медицинский вестник. — № 34 (461). — 31 октября 2008 г. — С. 15. 32. Amabile G., Serradimigni A. Comparison of bisoprolol with nifedipine for treatment of essential hypertension in the elderly: comparative double-blind trial. Eur Heart J 1987; 8 (Suppl. M), 65-69. 33. Balati В., Phung H., Pousset F. et al. Relationships between the antihypertensive effects of bisoprolol and levels of plasma atrial natriuretic peptide in hypertensive patients // Fundam Clin Pharmacol. 2002; Oct; 16: 5: 361-8. 34. Baker J.G. The selectivity of beta-adrenoceptor antagonists at the human beta 1, beta 2 and beta 3 adrenoreceptors // Br J Pharmacol. 2005; Feb; 144: 3: 317-22. 35. Bangalore S., Messerli F.H., Wun C.C. et al. J-curve revisited: An analysis of blood pressure and cardiovascular events in the Treating to New Targets (TNT) trial. American Society of Hypertension; May 7, 2009; San Francisco, CA. Poster 177. 36. Beckett N.S., Peters R., Fletcher A. Bulpitt С on behalf of HYVET investigators. Immediate benefit of treating very elderly hypertensive patients: results from active treatment extension to the Hypertension in the very elderly trial, http:// spo.escardio.org/eslides/presenter. .. aspx?eevtid=33&letter=B. 37. Beevers DG. The end of β-blockers for uncomplicated hypertension? Lancet 2005, 366: 1510-12. 38. Benetos A., Adamopoulos C., Argyriadis P. et al. Clinical results with bisoprolol 2,5 mg/hydrochlorothiazide 6,25 mg combination in systolic hypertension in the elderly // J Hypertens. 2002; Feb; 20: Suppl 1:S21-5. 39. Breed J. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1992. V. 20. P. 750. 40. Brion R. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000. V. 35. № 1. P. 78. 41. Broekman C.P., Haensel S.M., Van de Ven L.L., Slob A.K. Bisoprolol and hypertension: effects on sexual functioning in men. J Sex Marital Ther 1992; 29: 325-31. 42. Buhtel F.R., Berglund G., Anderson O.K. et al. Smoking status and cardioselective beta-blockade antihypertensive therapy: the bisoprolol International Multicentre Study (BIMS). J Hypertens 1986; 4; 144-6. 43. Burniston J.G., Tan LB., Goldspink D.F. {Beta}2-Adrenergic receptor stimulation in vivo induces apoptosis in the rat heart and soleus muscle // J Appl Physiol. 2005; 98: 4: 1379-86. 44. Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH. Atenolol in hypertension: is it a wise chouse? Lancet 2004; 364: 1684-89. 45. Cruickshank J.M., Prichard B.N.C. Beta-adrenoreceptors. In: Cruickshank J.M., Prichard B.N.C., editors. Beta-blockers in clinical practice. London: Churchill Livingstone; 1996. — P. 9-86. 46. Danhlof B., Lindhalm L.H., Hannson L. et al. STOP-Hypertension 2: A prospective intervention trial of «newer» versus «older» treatment alternatives in old patients with Hypertension. Blood Pressure 1993; 2:136-41. 47. Dahl f B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906. 48. Expert consensus document on β-adrenergic receptor blockers: The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2004. V. 25. P. 1341.

‘4 (52) сентябрь 2011 г. 49. Janka H.U. et al. Influence of bisoprolol on blood glucose, glucosuria and haemoglobin AL in non-insulindehenden diabetics. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (suppl. 11); 96. 50. Janka H.U., Ziegler A.G., Disselhoff G., Mehnert H. Influence of bisoprolol on blood glucose, glucosuria, and haemoglobin A1 in noninsulin-dependent diabetics // J Cardiovasc Pharmacol. 1986; 8: Suppl 11: S96-9. 51. Haasis R., Bethge H. Exercise blood pressure and heart rate reduction 24 and 3 hours after drug intake in hypertensive patients following 4 weeks of treatment with bisoprolol and metoprolol: a randomized multicentre double-blind study (BISOMET). Eur. Heart J. 1987; 8: 103-13. 52. Heinemann I., Heise Т., Ampudia J. et al. Four week administration of an ACE inhibitor and a cardioselective beta-blocker in healthy volunteers: no influence on insulin sensitivity//Europ. Heart J. 1995; 25: 595-600. 53. Kaplan N.M., Opie L.H. Controversies in Cardiology 2. Controversies in hypertension. Lancet 2006; 367: 168-76. 54. Klag M., Whelton P., Randall B. et al. Blood pressure and endstage renal disease in men // N. Engl. Med., 1996, 334, 13-18. 55. Law M.R., Wald N.J. Use of blood pressure \J lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomisedtrials in the context of expectations from prospective epidemiological studies // BMJ. 2009; 338: b1665. 56. Lindholm L.H., Carlberg B., Samuelsson O. Shoud β-blockers remain the first choise in the treatment of primary hypertension? A metaanalisys. Lancet 2005; 366: 1545-53. 57. Maphy and the two arms of Happhy // JAMA. 1989. V.262. P.32724. 58. Medical Research Council Working Party. MRC trial of treatment of mild hypertension: principal results // Br. Med. J. 1985. V. 291. P. 97-104. 59. Messerli F., Grossman E., Golbourt U. Are beta-blockers efficacious as first-line therapy for hypertension in the elderiy? A systematic review. JAMA. 1998 Jun 17; 279 (23): 1903-7. 60. Mengden T., Vetter W. The efficacy of bisoprolol in the treatment of hypertension. Rev Contemp Pharmacother 1997; 8: 55-67. 61. Messerli F.H. et al. Hydrochlorothiazide is inappropriate for firstline antihypertensive therapy. ESH Meeting; June 12-16, 2009; Milan, Italy. Abstract LB1.3. 62. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003; 42: 1206-1252. 63. Simon Т., Mary-Krause. Funck-Brentano C. et al. Bisoprolol doseresponse relationship in patients with congestive heart failure: a subgroup analysis in the cardiac insufficiency bisoprolol study (CIBIS II) // Eur Heart J. 2003; 24:6:552-9. 64. Sleight P., Redon J., Verdecchia P. et al. Prognostic value of blood pressure in patients with high vascular risk in the Ongo-ingTelmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial study -, III Hypertens. 2009; 27:1360-1369. 65. Sorof J.M., Cargo P., Graepel J. et al. Beta-blocker/thiazide combination for treatment of hypertensive children: a randomized doubleblind, placebo-controlled trial // Pediatr Nephrol 2002. 17: 5:345-50. 66. The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on β-adrenergic receptor blockers. Eur Heart J 2004, 25: 1341-62. 67. Van der Ven L.M. et al. Age-dependent differences in the efficacy and tolerability of different classes of antihypertensive drugs. Clin Drug Invest. 1997; 1: 16-22. 68. Vanmolkot F.H. et al. // J. Hum. Hypertens. — 1999. — V. 13. — № 8. — P. 559. 69. Wang B. et al. and Multi-center Cooperation Group of Bisoprolol // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. — 2005. — V. 44. — № 7. — P. 503. 70. UK Prospective Diabets Study Group / Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 // BMJ. 1998; 317:703-713. 71. 2003 European Society of Hypertension -European Society of Cardiology guidelines for the management of artenalhypertension. Guidelines Committee. J Hypertens 2003; 21 (6): 1011-53.

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Ý.Â. ÇÅÌÖÎÂÑÊÈÉ, È.Ñ. ÐÅÇÍÈÊÎÂÀ, À.Ì. ÊÎÍÎÁÀÑÎÂ ÇÀÎ ÌÈÊÀÐÄ-ËÀÍÀ

233

616.12-073.7: 612.17

Íîâûå ïåðñïåêòèâû èñïîëüçîâàíèÿ ýëåêòðîêàðäèîãðàôèè â àìáóëàòîðíîé è ïðîôèëàêòè÷åñêîé êàðäèîëîãèè E.V. ZEMTSOVSKY, I.S. REZNIKOVÀ, A.M. KONOBASOV CJSC MIKARD-LANA

New prospects for electrocardiography in ambulatory and preventive cardiology Одной из важнейших проблем внутренней патологии в целом и кардиологии, в частности, является проблема комплаентности или добросовестного соблюдения пациентом рекомендаций врача в ходе лечебных и профилактических мероприятий. Повышению комплаентности способствует предоставление пациенту возможности с помощью современной аппаратуры самостоятельно контролировать уровень холестерина, глюкозы крови или артериального давления. С нашей точки зрения, сегодня сложились все условия для внедрения в практику профилактической и клинической кардиологии метода самоконтроля ЭКГ. К началу XXI века электрокардиография стала одним из самых распространенных и наиболее доступных методов исследования сердечной деятельности. В Санкт-Петербурге за 2010 года всего снято 2,5 млн ЭКГ, из них в амбулаторнополиклинической сети — более 1 млн ЭКГ. В то время как в условиях стационара регистрация ЭКГ покоя является рутинной процедурой, запись ЭКГ в амбулаторных условиях и, особенно, на дому выполняется далеко не сразу и сопряжена с известными трудностями. Время ожидания от момента врачебного назначения ЭКГ исследования до получения результатов ее анализа, даже по официальным отчетам, достигает 7-8 дней. Стоимость снятия и расшифровки ЭКГ по платным услугам в среднем составляет 300 рублей, что, с учетом необходимости проведения динамических ЭКГ исследований, становится серьезным препятствием для проведения таких обследований среди малообеспеченных категорий граждан. Особые проблемы сопряжены с регистрацией ЭКГ в случае развития пароксизмальных расстройств ритма или болевого приступа. В подобных случаях расчет на быстрое прибытие скорой или неотложной помощи далеко не всегда себя оправдывает, поскольку пароксизмы аритмий, так же как и приступы ангинозных болей, бывают достаточно короткими и соответствующее событие, способное дать врачу ключ к диагностическому поиску, не удается документировать. Следствием этого является направление больного на обследование в диагностический центр или стационар, где проводится суточное мониторирование (СМ) ЭКГ и стресс-ЭКГ тест. В Санкт-Петербурге за 2010 год в стационарах и поликлиниках выполнено примерно 16000 стресс-ЭКГ и 90.000 СМЭКГ. Примерная стоимость выполнения и описания СМ ЭКГ составляет

1.300 рублей, а стресс-ЭКГ теста 1800 рублей. Таким образом, стоимость ЭКГ обследований населения составляет: 1. ЭКГ покоя в 12 отведениях — 750 000 000(2.5 млнх300 руб.). 2. ЭКГ-стресс тест — 28 800 000 (16 000х1800 руб.). 3. СМ ЭКГ — 11 700 000 (90 000х1300 руб.). Если к этому прибавить высокую потребность регистрации ЭКГ на дому, столь необходимую для больных с острой кардиальной патологией или для больных с выраженной сердечной недостаточностью, стоимость которой составляет около 1000 рублей, то станет ясно, что общие расходы на ЭКГ обследования, выполняемые в СПб за 2010 г., составляют около 1 млрд рублей. Очевидно, что многих диагностических исследований можно было бы избежать, если бы у пациента в момент внезапно развившегося приступа, была необходимая аппаратура для регистрации и передачи ЭКГ. Другим препятствием к выполнению такого исследования непосредственно в момент возникновения приступа является прочно укоренившееся в медицинской среде представление о необходимости выполнения этой процедуры специально обученным медицинским персоналом. Преодоление этих трудностей стало возможным, благодаря возникновению и бурному развитию телемедицины и одного из ее направлений — ЭКГ-телеметрии. Уже созданы и имеются в продаже устройства съема информации (УСИ), позволяющие зарегистрировать и передавать ЭКГ по телефонному каналу в дистанционный консультативный центр (ДКЦ), где пациент или врач может получить необходимую консультацию. Опыт работы таких консультативных центров, предоставляющих пациенту возможность иметь при себе УСИ и при необходимости передавать ЭКГ врачу ДКЦ, показал принципиальную возможность включения пациента в диагностический процесс и перспективность широкого использования ЭКГ-телеметрии. Вместе с тем, нельзя не отметить, что все без исключения устройства, позволяющие регистрировать и передавать электрокардиосигнал (ЭКС), используют для такой передачи телефонные каналы связи, что снижает качество электрокардиограммы. Другим, с нашей точки зрения, существенным недостатком, имеющихся сегодня на рынке телеметрических систем передачи ЭКГ, является стремление разработчиков максимально упростить

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

234

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

процедуру наложения электродов, для чего предлагается перенести точки наложения электродов с конечностей на туловище, наподобие отведений Мезон — Ликара (Mason — Likar), использующихся при выполнении стресс-ЭКГ теста. Уместно подчеркнуть, что такой перенос электродов существенно снижает диагностические возможности ЭКГ метода в распознавании нарушений кровообращения в задне-диафрагмальных отделах левого желудочка. Другой попыткой упрощения процедуры регистрации ЭКГ является разработка устройства, позволяющего последовательно регистрировать три пары грудных отведений или предложение накладывать грудные электроды с помощью специального пояса, крепящегося на грудной клетке. Так или иначе, ЭКГ-телеметрия сегодня является эффективным и стремительно развивающимся сектором рынка медицинских услуг с оборотом почти $ 1 млрд. в год. Уже имеются и отечественные системы, позволяющие осуществлять регистрацию и передачу ЭКГ пациента в ДКЦ. Следует назвать несколько типичных клинических ситуаций, при которых ЭКГ-телеметрия оказывает неоценимую помощь в решении диагностических и клинических задач. Речь идет, прежде всего, о развитии редких приступов аритмии и синкопальных состояний неясного генеза, когда использование СМ может не выявить аритмическго события. К таким событиям относятся короткие пароксизмы фибрилляции и трепетания предсердий, предсердной и желудочковой тахикардии, эпизоды брадисистолии при ЧСС менее 45 ударов в секунду или паузы более 2 секунд, а также транзиторные АВ блокады различных степеней. По результатам прямого сравнения информативности телемониторинга и СМ ЭКГ, было установлено, что транстелефонный мониторинг ЭКГ обеспечивал диагностическую ценность распознавания этих событий в 70% по сравнению с 40% при СМ ЭКГ. Оперативный телеметрический контроль ЭКГ позволяет в более ранние сроки диагностировать развитие или рецидив аритмии и начать своевременное лечение. ЭКГ-телеметрия используется также для телемониторинга острого коронарного синдрома, наблюдения за больными с хронической сердечной недостаточностью и имплантированными электрокардиостимуляторами, при редких приступах стенокардии покоя. Не менее актуально использование метода для самоконтроля у спортсменов. Таким образом, ЭКГ-телеметрия является перспективным методом инструментального исследования в кардиологии и используется в следующих форматах: 1. Консультация врачей общей практики специалистом кардиологом (предполагает передачу ЭКГ и клинических данных о больном и получение консультации по телефону). 2. Консультация пациента по результатам переданной в консультативный центр ЭКГ, снятой по поводу аритмии или кардиалгии. 3. ЭКГ-консультации пациентов ЛПУ удаленных районов с целью оказания им медицинских услуг такого же высокого качества, как и пациентам ведущих медицинских центров. Эти форматы предполагают активное участие врачаспециалиста, как в определении клинических показаний, так и в выполнении самой процедуры. ЭКГ-телеметрия сегодня, хотя и допускает возможность самостоятельного участия пациента в процессе передачи ЭКС, однако ситуации, которые требуют такой передачи, строго оговариваются и согласуются с врачом. Суть нашего предложения состоит в предоставлении пациенту возможности использования ЭКГ-телеметрии для

‘4 (52) сентябрь 2011 г. регистрации и передачи ЭКГ с целью самоконтроля. Дело в том, что сегодня между пациентом, нуждающимся в регистрации ЭКГ, и специалистом-кардиологом стоит участковый или семейный врач, дающий пациенту направление на обследование, что, как мы уже отмечали, приводит к задержкам в регистрации ЭКГ и увеличивает время необходимое для принятия диагностического решения. Предоставление пациенту возможности самостоятельно регистрировать и передавать ЭКГ на сервер, а при необходимости получать и хранить запись ЭКГ в 12 общепринятых отведениях, могло бы не только существенно сократить его временные и материальные затраты, но и сделало бы возможным создание собственного архива. В свою очередь, наличие такого архива открывает возможность в любой момент времени уточнить характер ЭКГ, зарегистрированной во время события, и получить важные сведения об ЭКГ — динамике в процессе наблюдения. Таким образом, сегодня следует вести речь о новом направлении ЭКГ-телеметрии, которое мы по аналогии с устоявшимся термином «самоконтроль АД» предлагаем называть самоконтролем ЭКГ (СКЭКГ). Последний может, с нашей точки зрения, широко использоваться для решения различных задач профилактической и клинической кардиологии. Что касается профилактической кардиологии, то предлагаемая нами программа вынесения предварительного заключения по ЭКГ в терминах «норма-отклонение от нормы-патологии» может помочь пациенту, периодически выполнять ЭКГ исследование и получать подтверждение с сервера о том, что сердечный ритм и форма предсердно-желудочкового комплекса находятся в диапазоне нормы. При получении сигнала о выходе из нормального диапазона пациенту следует обратиться за консультацией к врачу. При широком внедрении метода СКЭКГ открываются перспективы не только документировать редкие приступы аритмий или нарушения процессов реполяризации во время загрудинных болей/кардиалгий, но и создавать и хранить архив ЭКГ на сервере или у себя дома. Особого обсуждения заслуживает вопрос о возможности использования компьютерного (РС) анализа в процедуре СКЭКГ. Само собой разумеется, что заключение, полученное при РС анализе ЭКГ, должно визироваться или корректироваться врачом. Нам представляется, что без предварительного просмотра ЭКГ врачом, пациент не должен иметь доступ к результатам автоматического анализа. Однако РС анализ ЭКГ может найти свою нишу в процедуре СКЭКГ. Речь может идти о предварительном РС анализе ЭКГ с вынесением заключения в терминах «норма-отклонение от нормы-патологии» и об использовании возможностей РС анализа для расчета интервалов и зубцов, а также помощи в правильной интерпретации ЭКГ данных, которая может быть полезна семейному или участковому врачу, не имеющему достаточного опыта анализа ЭКГ. Разумеется, измерительная часть программы компьютерного анализа ЭКГ должна обеспечивать достаточную надежность выделения ЭКГ признаков, а диагностические алгоритмы должны обеспечивать высокую диагностическую эффективность и быть настроены на максимально возможное исключение ошибок пропуска. Уместно подчеркнуть, что программы компьютерного анализа ЭКГ, используемые в комплексе «Кардиометр», прошли всесторонние клинические испытания и обеспечивают высокую достоверность в распознавании основных ЭКГ синдромов. Таким образом, пациент, передавая ЭКГ на сервер для компьютерной обработки, получает возможность решить две задачи;

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г. — получить с сервера предварительное компьютерное заключение по результатам автоматического анализа ЭКГ в режиме, условно названном нами «светофор». Речь идет о сообщении, что зарегистрированная ЭКГ является «вариантом нормы» или при анализе «выявлены некоторые отклонения», или «выявлена ЭКГ-патология», требующая обращения к врачу; — независимо от результатов предварительного РС анализа получить ЭКГ, отснятую в 12 общепринятых отведениях, на свой персональный компьютер и, в случае необходимости, распечатать ее для последующего предъявления врачуспециалисту. Само собой разумеется, что диагностические алгоритмы при использовании классификации «норма-отклонение от нормыпатологии» должны быть настроены на минимизацию вероятности гиподиагностических ошибок, в особенности касающихся признаков инфаркта и ишемии миокарда, а инструкция пользователя должна содержать предупреждение о том, что любые диагностические решения должен принимать врач. Достоинства от реализации такого подхода достаточно очевидны. • Пациент, регистрирующий ЭКГ в таком режиме, может, минуя обращение в поликлинику и ожидание очереди на запись ЭКГ, самостоятельно получать, сохранять и распечатывать графики ЭКГ на принтере и обращаться с ними к врачу. • Получение сообщения об «ЭКГ-норме», не исключая возможности распечатки ЭКГ, обеспечивает динамический контроль и самостоятельное повторное обращение на сервер для автоматического анализа ЭКГ. В последнем случае сигналом для обращения к врачу может послужить не только ухудшение самочувствия, но и получение с сервера иного результата автоматического анализа, такого как: «имеются отклонения от нормы» или «ЭКГ признаки патологии». В подобной ситуации пациент будет обращаться за консультацией к специалисту, уже имея на руках ЭКГ данные, что существенно меняет обоснованность и надежность консультационного решения. Еще раз подчеркнем, что, самостоятельно приобретая УСИ, пациент имеет возможность получить график ЭКГ в 12 общепринятых отведениях или компьютерную расшифровку ЭКГ в терминах «норма-отклонение-патология». Другой вариант использования СКЭКГ заключается в доступе к серверу, как пациента, так и его врача-консультанта. В таком случае пациент имеет неограниченную возможность не только регистрации ЭКГ, но и получения полноценных консультаций у врача-специалиста, как по клиническим, так и по ЭКГ данным. Само собой разумеется, что алгоритм компьютерного анализа ЭКГ с вынесением заключения в терминах «нормаотклонение от нормы-патологии» должен быть настроен таким образом, чтобы практически исключить ошибки пропуска очаговых изменений миокарда и, в особенности, острого инфаркта миокарда, при вполне допустимой гипердиагностике «патологической ЭКГ» (до 5% случаев). Таким образом, все сказанное, а также повсеместное внедрение сотовой связи, интернет-технологий и широкое распространение компьютерной техники и послужило для нас основанием к разработке этой новой медицинской технологии, которую мы назвали «самоконтроль ЭКГ». Суть ее состоит в следующем: 1. УСИ является доступным медицинским прибором бытового назначения, обеспечивающим синхронную регистрацию ЭКГ в 12 общепринятых отведениях на удаленный терминал по телефонному радиоканалу.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

235

2. Обязательным приложением к УСИ должно быть «Руководство пользователя», содержащее подробную инструкцию о правилах наложения электродов, регистрации ЭКГ и работы с сервером. 3. Пациенту предоставляется возможность выхода на сервер, осуществляющий прием кардиосигнала, его обработку и хранение. 4. Пациент имеет возможность получения на собственный компьютер отснятой ЭКГ в графическом режиме (без РС заключения) и/или результатов автоматического анализа ЭКГ с предварительной ее классификацией на «ЭКГ — вариант нормы», «ЭКГ — отклонение от нормы» и «ЭКГ — патологическая». Суммируя все изложенное, следует подчеркнуть, что технические решения, реализованные в разработанном устройстве, которое мы назвали «Домашним кардиометром», позволяют использовать методику СКЭКГ для передачи ЭКС как через мобильный телефон, так и через компьютер на сервер с получением заключения в режиме «светофор» и/или графика в 12 общепринятых отведениях (рис. 1). Из рисунка видно, что УСИ ЭКГ через Bluetooth передает сигнал либо на мобильный телефон, либо на персональный компьютер, имеющий выход в Интернет. Соответственно, ЭКГ через телефон или компьютер отправляется на сервер, где переданная ЭКГ не только хранится в индивидуальном архиве, но и может быть отправлена на мобильный телефон в виде краткого заключения в режиме «светофор» или на персональный компьютер в виде графика типичных комплексов в 12 общепринятых отведениях и длинного отрезка ЭКГ в одном из отведений. Получение распечатки ЭКГ с типичными комплексами в 12 общепринятых отведениях позволяет пациенту обращаться к кардиологу, уже имея на руках снятую ЭКГ. При этом пациент имеет возможность заключить договор об обслуживании с врачом — кардиологом (персональным или работающем в диагностическом центре), предоставляя ему код доступа в «личный архив» на сервере. В этом случае пациент привлекает врача-специалиста к оценке своего состояния. Последний, имея сведения о больном и доступ к серверу, получает возможность корректировать автоматическое ЭКГ заключение, просматривать все ЭКГ пациента, хранящиеся на сервере, в динамике и на основании данных анамнеза и результатов анализа давать рекомендации по профилактике или лечению. Первые испытания прибора показали жизнеспособность и перспективность предлагаемого подхода. На рисунке 3 представлено действующее устройство сбора информации (УСИ) с комплектом проводов для подключения электродов и обычный мобильный телефон, на котором в виде двух шкал представлены предварительные заключения по характеру сердечного ритма (красная шкала — патологические нарушения ритма) и по форме предсердно-желудочкового комплекса (зеленая шкала — форма PQRST — вариант нормы). Опыт успешной передачи первых 300 ЭКГ с мобильного телефона на сервер и получения предварительного заключения о ритме сердца и его нарушениях и форме предсердно-желудочкового комплекса в режиме «светофор» убеждает нас в том, что использование возможностей автоматического анализа для предварительной оценки ЭКГ имеет определенные перспективы. Но самым главным результатом, полученным в итоге предварительных испытаний аппаратуры, является высокое качество ЭКГ. Нет сомнений в том, что широкое внедрение СКЭКГ в практическое здравоохранение откроет новые перспективы для решения актуальных задач клинической и профилактической кардиологии и повысит приверженность больных к предупреждению и лечению кардиальной патологии.

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

236

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. 615.03: 616.13-004.6-008.331.1

Ä.Â. ÊÓÏÐÈ× ÇÀÎ «ÀËÑÈ ÔÀÐÌÀ», Ã. ÌÎÑÊÂÀ

Ðîëü è ìåñòî ïðåïàðàòîâ ÇÀÎ «ÀËÑÈ Ôàðìà» äëÿ áëîêàäû «ïîðî÷íûõ êðóãîâ» àòåðîñêëåðîçà è ãèïåðòîíè÷åñêîé áîëåçíè D.V. KUPRICH CJSC «ALSI PHARMA», MOSCOW

Role and place of drugs of CJSC «ALSI Pharma» for blocking «the vicious circles» of atherosclerosis and hypertension В статье представлен обзор кардиологических препаратов ЗАО «АЛСИ Фарма», использующихся для лечения атеросклероза и гипертонической болезни.

Артериосклероз — хроническое заболевание, характеризующееся патологическими изменениями стенок артерий, такими как утолщение и затвердевание, из-за чего они теряют свою эластичность [2]. Большинство форм артериосклероза является атеросклерозом, то есть вызывается образованием жирных бляшек и отложений на внутренних стенках данных артерий. При атеросклерозе липопротеины, переносящие холестерин (ХС) путем циркуляции в крови организма, постепенно откладывают его на внутренней выстилке артерий. И если сначала это просто мелкие пятна, то затем они могут превращаться в крупные бляшки и сгустки, а это может значительно затруднять кровоток, приводя к образованию смертельно опасных для внутренних органов и самой жизни человека тромбов. Отсюда возможны и инфаркт миокарда при повреждении коронарных артерий, и инсульт при повреждении сосудов мозга, и заболевания периферических артерий, например, ног. Атеросклероз – одна из основных причин заболеваемости и смертности в промышленно развитых странах — ежегодно отнимает больше жизней, чем все формы рака вместе взятые. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является самым распространенным и серьезным последствием данного заболевания. К основным факторам риска ИБС относят гипертонию, курение, дислипидемию, преждевременную ИБС у родственников первого поколения, сахарный диабет. При наличии нескольких факторов их воздействие синергично. Один из главных факторов риска ИБС — дислипидемия. Как уже хорошо известно, имеется тесная прямая зависимость между уровнем ХС и ХС ЛПНП (холестерин липопротеинов низкой плотности) в сыворотке крови и смертностью от ИБС [8]. Избавиться от артериальной гипертонии и вредной привычки к курению воз-

можно с помощью медикаментозных средств, а также изменив свой образ жизни. Изменение образа жизни занимает важное место и в системе мер, направленных на коррекцию дислипидемии. Однако во вторичной профилактике основную роль играет применение гиполипидемических (липидмодулирующих) средств.

Рисунок 1. «Порочные круги»

Атеросклероз

Контроль уровня ХС и липопротеидов крови у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями — важнейшая обязанность врача и пациента. Современные биохимические тесты позволяют определять в лаборатории концентрацию

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г. холестерина с точностью до трех значащих цифр (цельная часть и дробь с двумя знаками после запятой при измерении в ммоль/л), что вполне достаточно для постановки диагноза гиперхолестеринемии. Норма общего ХС в крови составляет примерно от 3,10 до 5,70 ммоль/л. Холестерин представляет собой воскообразную субстанцию в любом животном организме. В чистом виде ХС — это белое кристаллическое вещество без запаха и вкуса. ХС необходим для жизни, так как является первичным компонентом мембран клеток и стартовым компонентом для синтеза многих веществ в организме: желчных кислот, стероидных гормонов и витамина D. ХС в норме поступает в организм с пищей. При недостаточном поступлении с пищей компенсаторная система организма регулирует его синтез в печени. Контроль уровня ХС в крови необходимо начинать с диеты. Его больше всего в продуктах животного происхождения, а из доступных большинству россиян продуктов питания наиболее богаты ХС яйца и животный жир, а также мозг, свиная печень. Потребление животного жира и яиц больными гиперхолестеринемией должно быть резко ограничено. Яйца входят в состав многих пищевых рецептур (хлебобулочные изделия, майонез и прочие), поэтому полностью отказаться от них, вероятно, невозможно, но желательно исключить их из своего рациона в чистом виде. Причем недостаток белка из-за отказа от яиц следует восполнять, например, рыбой и морепродуктами, нежирным мясом, а нехватку витаминов — витаминными комплексами, с богатой палитрой витаминов группы B. Для тех, чей ХС в крови повышен, можно рекомендовать следующее [2]: 1) снизить общее потребление жиров; 2) частично или полностью заменить в рационе насыщенные жиры ненасыщенными (как правило, вместо животных жиров употреблять растительные); 3) уменьшить в рационе питания пищу, содержащую ХС. В настоящее время наиболее эффективными гипохолестеринемическими препаратами являются ингибиторы ГМККоА-редуктазы (статины): аторвастатин (липитор, липримар), ловастатин (мевакор), правастатин (липостат), симвастатин (зокор), флувастатин (лескол). Статины — ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А-редуктазы (ГМК-КоА-редуктазы) — представляют собой лекарственные препараты с разным химическим строением. Одни из них являются производными грибов (ловастатин, правастатин и симвастатин) и поэтому относятся к полусинтетическим препаратам, другие — флувастатин, аторвастатин, цервистатин — являются чисто синтетическими соединениями. Несмотря на различия в химическом строении, все представители статинов оказывают сходный фармакологический эффект, проявляющийся в частичном обратимом ингибировании ГМККоА-редуктазы, что приводит к снижению скорости синтеза ХС в клетках печени [9]. Статины оттеснили на второй план традиционные гиполипидемические средства — никотиновую кислоту, фибраты и анионообменные смолы. В РФ в 2000 г. наибольшим объем продаж статинов был у симвастатина. В США – аторвастатин (объемы продаж которого в 2001 г. превысили 2 млрд долл.) вытеснил симвастатин с позиции лидера продаж в группе статинов. Основная причина этого — впечатляющее действие препарата на уровни липидов крови: аторвастатин снижает не только содержание холестерина (ХС), но и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в большей степени, чем любой из разрешенных к применению статинов, а также значительно снижает уровень триглицеридов (ТГ), причем эти эффекты сопровождаются некоторым повышением холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП).

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

237

Благодаря высокой гиполипидемической активности аторвастатина при его применении быстрее и у большей доли пациентов, чем при использовании других статинов, достигаются целевые уровни ЛПНП. По данным некоторых исследований, аторвастатин позволяет достичь необходимого снижения почти в 90% случаев, тогда как этот показатель для симвастатина и ловастатина не превышает 79% [8] (рис. 2). Накопленные к настоящему времени данные указывают на то, что аторвастатин обладает высокой гиполипидемической активностью и широким спектром действия на липиды крови. Его применение позволяет добиться стабильной коррекции дислипидемии с достижением целевых уровней ХС ЛПНП у значительной доли больных. Длительное применение аторвастатина у большого числа больных продемонстрировало малое число осложнений, что свидетельствует о благоприятном профиле безопасности препарата. Стоимость достижения сопоставимого гиполипидемического эффекта при применении аторвастатина ниже, чем при применении других оригинальных статинов. Согласно результатам фармакоэкономического анализа использование аторвастатина может оказаться привлекательным для вторичной профилактики ИБС и способствовать повышению уровня оказываемой медицинской помощи больным ИБС в России.

Рисунок 2. Сроки и доля пациентов (в процентах), достигших целевого уровня снижения на один год ХС ЛПНП [8] оригинальными статинами, зарегистрированными в РФ

Артериальная гипертензия, доля которой в структуре общей смертности равна 20-50%, является одним из основных факторов смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, а также причиной заболеваемости с последующей инвалидностью и связанных с нею расходов на лечение. Терапия современными антигипертензивными препаратами, обеспечивающая надежный контроль артериального давления (АД) — снижение цифр диастолического артериального давления ниже исходных значений 90-105 мм рт. ст., приводит к уменьшению риска инсульта на 35-40%, а ИБС на 15-20%. Многочисленные исследования позволили установить безусловные показания к применению ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ): z артериальная гипертензия; z сердечная недостаточность; z инфаркт миокарда; z асимптомная дисфункция левого желудочка (ЛЖ); z диабетическая нефропатия. Спектр показаний к применению ИАПФ в связи с установлением новых положительных эффектов и изучением механизмов действия этой уникальной группы лекарственных средств продолжает постоянно расширяться.

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

238

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Значительно меньше внимания уделялось тому обстоятельству, что в ряде исследований при длительном применении ИАПФ наблюдалось снижение смертности не только от сердечно-сосудистой патологии, но и общей смертности, т.е. не от кардиальных причин. В настоящее время наиболее широкие возможности воздействия не только на нормализацию уровня АД, но и на улучшение целого ряда других показателей гемодинамики, сопутствующих артериальной гипертензии, имеются у лизиноприла. Лизиноприл – это длительно действующий ИАПФ III поколения, который поступает в организм в активной форме, не содержит сульфгидрильной группы, являющейся причиной ряда побочных эффектов, и не биотрансформируется в печени. Показания к применению z Артериальная гипертензия (в монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами). z Хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии для лечения больных, принимающих препараты наперстянки и/или диуретики). z Раннее лечение острого инфаркта миокарда (в первые 24 часа со стабильными показателями гемодинамики для поддержания этих показателей и профилактики дисфункции ЛЖ и сердечной недостаточности). z Диабетическая нефропатия (снижение альбуминурии у инсулинозависимых больных с нормальным АД и инсулинонезависимых больных с артериальной гипертензией). Лизиноприл обладает всеми преимуществами препаратов своего класса. Его эффективность в отношении улучшения прогноза артериальной гипертензии, не уступающая эффективности блокаторам бета-адренорецепторов и диуретикам, была показана в исследовании STOP-2 (The Swedish Trial in Old Patients with Hypertension, 2000) [1]. Применение лизиноприла с первых суток острого инфаркта миокарда позволяет улучшить показатели выживаемости больных в ранние и поздние сроки заболевания, в значительной степени снизить частоту развития сердечной недостаточности и дисфункции ЛЖ (GISSI-3,1996) [3]. В исследовании TROPHY установлено, что при использовании лизиноприла у пациентов с ожирением II-III степени нормализация АД достигается в 60% случаев, в то время как при лечении гидрохлортиазидом – всего в 43%. При этом большинству пациентов требуются небольшие дозы лизиноприла (более 50% пациентов получали его в дозе 10 мг/сут) и сравнительно высокие дозы гидрохлортиазида (около 45% пациентов получали его в дозе 50 мг/сут). Важным достоинством лизиноприла является отсутствие печеночного метаболизма, что позволяет применять препарат у

пациентов с заболеваниями печени, в том числе алкогольного генеза. Получены интересные данные, свидетельствующие о регрессе поражения органов-мишеней (в частности, гипертрофии миокарда ЛЖ) на фоне лечения лизиноприлом, а также улучшение функции эндотелия (Rizzoni D., 1997). Интересны результаты применения лизиноприла у пациентов с сахарным диабетом без артериальной гипертензии: у этих пациентов на фоне длительной (в течение 40 недель) терапии отмечался выраженный нефропротективный эффект: значительно уменьшилась микроальбуминурия (на 48%), при этом уровень калия достоверно не изменялся. Препарат лизиноприл обладает следующими уникальными фармакологическими особенностями: 1. Поступает в организм в активной форме и не биотрансформируется в печени, поэтому возможно применение у пациентов с нарушениями ее функции, отсутствует взаимодействие на уровне печени с лекарственными веществами и алкоголем. 2. Предпочтительное средство для комбинированной терапии с сердечными гликозидами, антикоагулянтами, антиаритмическими препаратами и др., так как не связывается с белками плазмы крови, не меняет фармакокинетику других препаратов. 3. Надежный контроль гемодинамики обеспечивается однократным приемом и сохраняется на протяжении 24 часов, начало действия — через 2-4 часа, максимум действия — через 4-6 часов после приема. Группы пациентов, которым предпочтительно назначение лизиноприла: z пациенты с нарушенной функцией печени, в том числе алкогольного генеза; z тучные пациенты; z пациенты с сахарным диабетом; z пациенты с недостаточным эффектом от лечения другими ИАПФ. Таким образом, лизиноприл является надежным, эффективным и безопасным препаратом, который можно рекомендовать для длительной терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Среди гипотензивных и антиангинальных препаратов, производимых ЗАО «АЛСИ Фарма», недавно появился новый препарат Амлодипин таблетки 5 мг и 10 мг, относящийся к группе антагонистов кальция. По современным представлениям, антагонисты кальция — это большая и достаточно неоднородная по химической структуре группа лекарственных препаратов, объединяемых одним общим свойством — конкурентным антагонизмом в отношении потенциалзависимых кальциевых каналов клеточных мембран. Антагонисты кальция действуют на L-тип, или медленные кальциевые каналы, поэтому эту группу лекарственных средств более точно называют «блокаторами

Таблица 1. Классификация БМКК [Toyo-Oka T., Nayler W., 1996]

Химическая подгруппа

Первое поколение

Второе поколение II a

Дигидропиридины

Нифедипин

Нифедипин GITS Фелодипин ER Никардипин ER

Фенилалкиламины

Верапамил

Верапамил SR

Бензотиазепины

Дилтиазем

Дилтиазем SR

II b Фелодипин Нисолдипин Исрадипин Нимодипин Галлапамил Анипамил Тиапамил

Третье поколение Амлодипин Лацидипин Лерканидипин S-амлодипин

Клентиазем

Примечание: SR – Sustained Release (замедленное высвобождение), GITS – Gastrointestinal Therapeutic System (желудочно-кишечная терапевтическая система), ER – Extended Release (отсроченное высвобождение)

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г. медленных кальциевых каналов» (БМКК). Приоритет открытия соединений, селективно блокирующих направленный внутрь клетки ток ионов кальция, принадлежит A. Fleckenstein (1964 г.). Им же впервые был предложен в 1969 г. термин «антагонисты кальция» для обозначения фармакологических свойств препаратов, которые обладали одновременно коронарным вазодилатирующим и отрицательным инотропным эффектом. Амлодипин относится к третьему поколению БМКК (таблица 1). От других представителей класса БМКК препараты III поколения отличаются уникальным способом взаимодействия с высокоаффинными специфическими связывающими участками в комплексах кальциевых каналов и большой продолжительностью действия. Эталонным препаратом дигидропиридиновых БМКК III поколения абсолютное большинство исследователей считают амлодипин, который отличается высокой эффективностью, минимальным для представителей своего класса количеством побочных эффектов, сверхдлительным действием (на протяжении более 24 ч.). Антиангинальное действие амлодипина обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол: при стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяя периферические артериолы, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), уменьшает преднагрузку на сердце, снижает потребность миокарда в кислороде. Расширяя главные коронарные артерии и артериолы в неизмененных и в ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает развитие констрикции коронарных артерий (в т.ч. вызванной курением). У больных стенокардией разовая суточная доза увеличивает время выполнения физической нагрузки, замедляет развитие стенокардии и «ишемической» депрессии сегмента S-T, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина. Амлодипин характеризуется высокой биодоступностью. Этот показатель колеблется от 60 до 80% в сравнении, например, с 20-30% при приеме нифедипина и 12-16% при приеме фелодипина. Для него характерно замедленное начало и очень большая продолжительность (до 35 часов) действия, незначительные колебания концентрации препарата в течение суток, что делает излишним создание ретардированных форм. Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови — от 6 до 12 часов. Связывание амлодипина с белками плазмы составляет 99%. Период его полувыведения (Т1/2) колеблется от 35 до 52 часов в отличие от нифедипина (2-11 часов) и от фелодипина (3-14 часов). Амлодипин — единственный дигидропиридиновый антагонист кальция, применение которого не приводит к активации симпатоадреналовой системы и не сопровождается повышенной выработкой ренина и альдостерона. Препарат полностью ионизируется при физиологическом рН крови. Показатели фармакодинамики определяют особенности врачебной тактики при использовании амлодипина. Первый эффект от применения препарата можно ожидать не ранее 6-10 часов, а полный антигипертензивный эффект развивается через 5-7 дней после его назначения. Из этого следует, что при первом применении амлодипина у больных с высокой артериальной гипертензии в начале лечения необходимо использовать комбинированную терапию, сочетая его использование с другими гипотензивными средствами. В дальнейшем (через 5-7 дней), когда полностью проявляется действие амлодипина, другие препараты чаще всего можно отменить. Естественно, в силу медленного проявления антигипертензивного эффекта при гипертоническом кризе нельзя рассчиты-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

239

вать на быстрое действие амлодипина, так же точно, как нельзя рассчитывать на его эффект при «кризовом» течении высокой артериальной гипертензии или при стрессорных состояниях. В то же время при этих условиях он является отличным фоновым препаратом, предупреждающим развитие гипертензивных кризов при метеонестабильности, эмоциональных нагрузках или других факторах, способствующих развитию стрессорных реакций. Применение амлодипина позволяет добиваться стойкого антигипертензивного эффекта. Длительное его использование способствует обратному развитию гипертрофии ЛЖ, в частности, вследствие стойкого снижения АД. Антигипертензивный эффект не меняется в зависимости от времени приема препарата в течение дня, от оплошности, при которой пропускается очередной прием, от времени и характера приема пищи. Важно отметить, что амлодипин, в отличие от многих других антагонистов кальция (верапамил, нитрендипин), не влияет на содержание дигоксина в крови. Показано также, что препарат может применяться у больных сахарным диабетом и не оказывает влияния на содержание глюкозы. В связи с тем, что в метаболизме амлодипина основную роль играет состояние печени, относительным противопоказанием к его применению является поражение печени и первый триместр беременности. Cледует учитывать, что у кормящих матерей амлодипин выделяется с грудным молоком. Еще одним антигипертензивным препаратом, производимым ЗАО «АЛСИ Фарма», является диуретическое средство Индапамид — таблетки покрытые оболочкой 2,5 мг, и его ретардная форма Индапамид ретард — таблетки пролонгированного действия покрытые оболочкой 1,5 мг. Диуретики являются наиболее старым классом антигипертензивных препаратов, начало их использования относится к 50-м годам XX века. В современных международных рекомендациях по артериальной гипертонии диуретик является обязательным компонентом комбинированной антигипертензивной терапии, которая рассматривается уже на начальном этапе лечения больных с артериальной гипертонией [7]. Индапамид прочно занял свое место диуретика, чаще всего применяемого для контроля АД у пациентов, которым показано добавление диуретика к базовой терапии такими широко распространенными антигипертензивными средствами, как ИАПФ, бета-блокаторы, БМКК и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА). ЗАО «АЛСИ Фарма» – российская фармацевтическая компания, чутко откликающаяся на запросы российских потребителей лекарств, стремится в своей деятельности находить оптимальные решения для построения цепочки врач — лекарство — пациент. Мы предлагаем потребителям зарегистрированные в установленном порядке лекарственные средства — воспроизведенные препараты высокого качества по доступной цене, активно применяемые во всем мире для лечения пациентов как в амбулаторной, так и стационарной практике. ЗАО «АЛСИ Фарма» обладает современной базой для производства новых лекарств, вот уже почти 8 лет выпускает широко востребованные средства, такие как Винпоцетин, Дротаверин, Кетотифен, Карбамазепин, Галоперидол, Флуоксетин, Симвастатин, Амброксол и др. Оборудование, персонал и планировка завода в г. Кирове соответствуют основным требованиями ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» (российский аналог GMP), предприятие имеет лицензию Минздравсоцразвития РФ для производства твердых дозированных лекарственных форм. Список использованной литературы вы можете запросить в редакции или посмотреть на нашем сайте www.mfvt.ru

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

240

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Ð.Ì. ÃÀÇÈÇÎÂ, Å.À. ÀÖÅËÜ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

615.05: 612.017.1: 616-002.77

Âëèÿíèå àíòèàãðåãàíòíîé òåðàïèè íà ïîêàçàòåëè ñîñóäèñòî-òðîìáîöèòàðíîãî ãåìîñòàçà è ñîñòîÿíèå èììóíèòåòà ïðè ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè ó áîëüíûõ õðîíè÷åñêîé ðåâìàòè÷åñêîé áîëåçíüþ ñåðäöà

Авторами изучена динамика показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и состояния иммунитета у 72 больных хронической ревматической болезнью сердца и сердечной недостаточностью. Показано, что при включении ацетилсалициловой кислоты (Тромбо АСС) в стандартную терапию ХСН наблюдается положительная динамика показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Минимальные суточные дозы ацетилсалициловой кислоты (50 мг) позволяют корректировать отрицательные последствия комплексной терапии ХСН на показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Включение в комплексную терапию минимальных доз ацетилсациловой кислоты (Тромбо АСС) не влияло на состояние иммунитета у больных ХРБС с ХСН. Ключевые слова: хроническая ревматическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, ацетилсалициловая кислота, сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, состояние иммунитета.

R.M. GAZIZOV, E.A. ACZEL Kazan State Medical Academy

Effect of antiplatelet therapy for indicators of vascular-platelet hemostasis and immune status in heart failure in patients with chronic rheumatic heart disease The authors studied the dynamics of indicators of vascular-platelet hemostasis and immune status in 72 patients with chronic rheumatic heart disease and heart failure. It is shown that the inclusion of acetylsalicylic acid (Thrombo ASS) in the standard therapy of CHF is observed positive dynamics of vascular-platelet hemostasis. The minimum daily doses of acetylsalicylic acid (50 mg) can adjust the negative effects of the treatment of heart failure at rates of vascular-platelet hemostasis. Inclusion in the combined therapy of low doses of acetylsalicylic acid (Trombo ASS) had no effect on the immune status of patients RHD with chronic heart failure. Keywords: chronic rheumatic heart disease, chronic heart failure, acetylsalicylic acid, platelet-vascular hemostasis, state immunity.

Несмотря на успехи в лечении и профилактике острой ревматической лихорадки, число больных с хронической ревматической болезнью сердца (ХРБС) остается достаточно большим. На определенной стадии порока сердца у больных ХРБС закономерно развивается хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Концепция лекарственной терапии ХРБС и ХСН сформулирована в работах отечественных

и зарубежных исследователей [1-15]. С целью профилактики тромбоэмболических осложнений при ХСН применяется антитромботическая терапия (антикоагулянты, антиагреганты). Антиагрегантная терапия (ацетилсалициловая кислота) у больных с ХСН рекомендуется при наличии у них постоянной или пароксизмальной форм фибрилляции предсердий при низком риске развития ишемического инсульта [16-19]. В каж-

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

241

Таблица 1. Динамика показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при лечении больных ХРБС с ХСН Группы I группа

Показатели

II группа

III группа

Здоровые

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

Число тромбоцитов х 109/л

342+21,64 р1>0,05 р3>0,05

334+18,09 р1>0,05 р2>0,05

328+19,54 р1>0,05 р3>0,05

319+11,6 р1>0,05 р2>0,05

336+24,21 р1>0,05 р3>0,05

330+16,54 р1>0,05 р2>0,05

346+8,69

Число эритроцитов х 1012/л

4,3+0,12 р1>0,05 р3>0,05

4,4+0.18 р1>0,05 р2>0,05

4,1+0,11 р1>0,05 р3>0,05

4,2+0,15 р1>0,05 р2>0,05

3,9+0,09 р1>0,05 р3>0,05

3,9+0,14 р1>0,05 р2>0,05

4,1+0,08

Агрегация тромбоцитов (сек.)

24+0,89 р1>0,05 р3>0,05

22+0,76 р1>0,05 р2>0,05

26+0,94 р1<0,001 р3>0,05

30+1,6 р1<0,05 р2>0,05

23+0,78 р1<0,001 р3>0,05

36+1,2 р1<0,05 р2<0,05

52+2,25

Скорость седиментации эритроцитов (мм/час)

17,5+0,82 р1<0,001 р3>0,05

20,6+0,94 р1<0,001 р2<0,05

18,2+0,96 р1<0,001 р3>0,05

16,9+0,85 р1<0,001 р2>0,05

16,8+0,89 р1<0,001 р3>0,05

10,1+1,1 р1<0,01 р2<0,05

7+0,46

Гематокрит (%)

52,9+0,98 р1<0,05 р3>0,05

54,1+1,3 р1<0,05 р2>0,05

52,5+1,1 р1<0,05 р3>0,05

53,6+1.4 р1<0,01 р2>0,05

53,8+0,79 р1>0,01 р3>0,05

54,2+0,96 р1<0,01 р2>0,05

48+1,3

Гемоглобин (г/л)

124+2,36 р1>0,05 р3>0,05

129+3,21 р1>0,05 р2>0,05

125+3,46 р1<0,05 р3>0,05

130+2,68 р1>0,05 р2>0,05

122,7+3,29 р1<0,01 р3>0,05

127+2,48 р1<0,01 р2>0,05

135+2,21

Примечание: р1 — достоверность различий по сравнению со здоровыми; р2 — достоверность различий с показателями в данной группе до начала лечения; р3 — достоверность различий по сравнению с показателями в других группах до начала лечения дой клинической ситуации во избежание возможных побочных эффектов ацетилсалициловой кислоты врачам желательно использовать наименьшую дозу препарата, доказавшую свою эффективность (50-100 мг) [20-22]. Следует отметить, что детально с использованием принципов доказательной медицины медикаментозная терапия ХСН при ХРБС не разрабатывалась [2]. Литературные данные свидетельствуют о высокой частоте назначения ацетилсалициловой кислоты (46-48%) при ХСН у больных ХРБС [23, 3]. Отмечено, что при проведении противоревматической терапии, включающей нестероидные противовоспалительные препараты в терапевтических дозах, у больных ХРБС наблюдается снижение эффективности работы иммунной системы [24, 25]. В связи с этим представляет интерес изучение влияния минимальных доз ацетилсалициловой кислоты на состояние иммунитета больных ХРБС с ХСН. Препарат Тромбо АСС фирмы Lannacher (Австрия) содержит ацетилсалициловую кислоту в минимальных эффективных дозах, рекомендованных для длительного применения у пациентов высокого риска сосудистых осложнений. Дополнительным положительным свойством препарата является то, что таблетки Тромбо АСС покрыты кишечнорастворимой оболочкой, позволяющей уменьшить непосредственное воздействие на слизистую оболочку желудка.

Целью настоящего исследования является изучение влияния минимальных доз ацетилсалициловой кислоты на показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и состояние иммунитета при сердечной недостаточности у больных хронической ревматической болезнью сердца. Материал и методы Под нашим амбулаторным наблюдением находилось 72 больных ХРБС, из них женщин — 48, мужчин — 24. В возрасте 40-49 лет — 26, 50-59 лет — 32, 60-69 лет — 14. У всех больных диагностированы различные пороки сердца: изолированный митральный стеноз — у 3 человек, недостаточность митрального клапана — у 7, комбинированный митральный порок — у 49, сочетанный митрально-аортальный порок — у 13. У всех больных была выявлена постоянная форма мерцательной аритмии. ХСН I стадии была у 16 больных, ХСН IIА стадии — у 44, ХСН IIБ стадии — у 12. После выписки из стационара, где проводилась комплексная противоревматическая и кардиальная терапия, больным была назначена общепринятая схема лечения ХСН, обозначаемая как стандартная терапия (СТ): иАПФ, диуретики, антагонисты альдостерона, β-адреноблокаторы, сердечные гликозиды, препараты калия. 28 больных с повышенным риском тромбоэмболий получали непрямые антикоагулянты. Больные были подразделены на

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

242

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Таблица 2. Динамика содержания Т-лимфоцитов и их субпопуляций в крови при лечении больных ХРБС с ХСН CD3+Т-лимфоциты *109 /л

CD4+Т-лимфоциты *109 /л

CD8+Т-лимфоциты *109 /л

ИРИ (CD4+/CD8+)

1,30+0,0

0,90+0,02

0,45+0,01

2,00+0,19

Исходные показатели

0,76+0,02* 0,78+0,01* 0,74+0,02*

0,61+0,02* 0,64+0,01* 0,59+0,02*

0,15+0,006* 0,16+0,011* 0,14+0,009*

4,06+0,21* 4,00+0,22* 4,21+0,19*

Через 3 мес.

0,82+0,03‫٭‬ 0,80+0,01‫٭‬ 0,77+0,02‫٭‬

0,59+0,01‫٭‬ 0,62+0,02‫٭‬ 0,58+0,01‫٭‬

0,17+0,01‫٭‬ 0,18+0,02‫٭‬ 0,15+0,01‫٭‬

3,47+0,14‫٭‬ 3,44+0,12‫٭‬ 3,87+0,16‫٭‬

Здоровые Больные:

Примечание: Верхняя строка — данные больных I группы, получавших СТ, средняя строка — данные больных II группы, получавших Тромбо АСС 50 мг, нижняя строка — данные больных III группы, получавших Тромбо АСС 100 мг *— достоверное отличие от здоровых (р<0,05)

три группы: 29 больных I группы получали стандартную терапию (СТ), 23 больных II группы на фоне СТ получали Тромбо АСС в таблетках по 50 мг, 20 больных III группы на фоне СТ получали Тромбо АСС в таблетках по 100 мг 1 раз в день утром ежедневно в течение трех месяцев. Для оценки эффективности лечения проводилось динамическое клинико-инструментальное обследование, включавшее оценку субъективного и объективного состояния больных, клинический и биохимический анализы крови, запись ЭКГ, Эхо-КГ. Для оценки состояния сосудисто-тромбоцитарного гемостаза определялись количество тромбоцитов и эритроцитов, скорость седиментации эритроцитов, гематокрит, уровень гемоглобина, время агрегации тромбоцитов экспресс-методом

Таблица 3. Динамика показателей функциональной активности лимфоцитов крови по тестам РБТЛ с ФГА (ИСт) и КонА индуцированной супрессии (ИСу) у больных ХРБС с ХСН

Здоровые

Индекс стимуляции (ИСт)

Индекс супрессии (ИСу)

85,30+6,10

38,42+3,05

22,20+6,10* 25,43+5,29* 21,73+6,68*

13,26+0,93* 13,54+0,84* 13,00+0,97*

26,84+6,04‫٭‬ 28,03+5,27‫٭‬ 24,62+3,28‫٭‬

13,67+1,26‫٭‬ 14,36+1,08‫٭‬ 13,84+1,24‫٭‬

Больные: Исходные показатели

Через 3 мес.

визуальной оценки [26, 27]. Для оценки состояния иммунной системы определялось количество CD3+-, CD4+- и CD8+-Тлимфоцитов (Т-ЛФ) методом непрямого иммунофлюоресцентного анализа с использованием моноклональных антител серии ИКО (ВОНЦ, Россия) и серии ЛТ (Сорбент, Россия); функциональная активность лимфоцитов в тесте РБТЛ (реакция бласттрансформации лимфоцитов) на ФГА (фитогемагглютинин) и в тесте КонА (конкавалин) индуцированной супрессии; уровень сывороточных иммуноглобулинов А, М, G [28]. Результаты клинико-лабораторного исследования больных сравнивались с результатами исследования группы доноров из 60 человек. Результаты исследования При изучении состояния сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных ХРБС с ХСН до начала амбулаторного лечения не было выявлено существенных различий в содержании тромбоцитов во всех исследуемых группах (таблица 1). При этом выявлено повышение агрегационной активности тромбоцитов. Время агрегации тромбоцитов в I, II и III группах было ускоренным и достоверно отличалось от показателей здоровых (таблица 1). Исходное число эритроцитов во всех исследуемых группах не превышало нормальных значений (таблица 1). Скорость седиментации эритроцитов во всех исследуемых группах была достоверно выше нормальных значений (в 2,4-2,6 раза) (таблица 1). Во всех исследуемых группах наблюдались высокие цифры гематокрита (Hct) и небольшое снижение концентрации гемоглобина по сравнению с контрольной группой. При изучении состояния иммунитета у больных ХРБС с ХСН до начала амбулаторного лечения во всех исследуемых группах было выявлено выраженное снижение абсолютного количества CD3+-, CD4+- и CD8+-Т-ЛФ (таблица 2). Особенно резко была угнетена субпопуляция CD8+-Т-ЛФ. По всем показателям наблюдалось достоверное отличие от группы доноров (р<0,05). Выявлено характерное для иммунорегуляторных нарушений увеличение иммунорегуляторного индекса (ИРИсоотношение CD4+/CD8+). В тесте КонА индуцированной супрессорной активности лимфоцитов установлено достоверное снижение (р<0,05) индекса супрессии (ИСу), характеризующего активность супрессорных лимфоцитов (таблица 3). При исследовании РБТЛ с ФГА обнаружено достоверное снижение индекса стимуляции (ИСт) (р<0,05) (таблица 3). Исследование

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. Таблица 4. Динамика уровня сывороточных иммуноглобулинов А, М, G при лечении больных ХРБС с ХСН IgA, г/л

IgM, г/л

IgG, г/л

2,69+0,06

1,11+0,02

13,49+0,15

Исходные показатели

3,04+0,10* 3,09+0,12* 3,02+0,09*

1,66+0,06* 1,63+0,05* 1,72+0,08*

11,15+0,23* 11,10+0,19* 11,19+0,20*

Через 3 мес.

3,19+0,11‫٭‬ 3,24+0,09‫٭‬ 3,18+0,12‫٭‬

1,79+0,11‫٭‬ 1,73+0,08‫٭‬ 1,81+0,10‫٭‬

11,69+0,18‫٭‬ 12,01+0,38‫٭‬ 12,24+0,46‫٭‬

Здоровые Больные:

сывороточных иммуноглобулинов выявило достоверное повышение уровней IgA и IgM и снижение уровня IgG по сравнению с контролем (р<0,05) (таблица 4). К концу лечения (через 3 мес) при изучении параметров сосудисто-тромбоцитарного гемостаза выявлено следующее. Изменение количества тромбоцитов и эритроцитов во всех группах не было существенным и не имело достоверных отличий с показателями группы здоровых (таблица 1). У больных I группы, получавших СТ, через 3 мес. выявлено небольшое повышение агрегационной активности тромбоцитов (на 8,3%; р>0,05) по сравнению с исходным показателем. У больных II группы, получавших Тромбо АСС в таблетках по 50 мг, время агрегации тромбоцитов через 3 мес. повысилось на 15% (р>0,05). У больных III группы, получавших Тромбо АСС в таблетках по 100 мг, время агрегации тромбоцитов возросло на 56,5% (р<0,05), но не достигло результатов контроля. К концу лечения у больных I группы, получавших СТ, отмечено повышение скорости седиментации эритроцитов на 17,7% (р<0,05), у больных II группы, получавших Тромбо АСС в таблетках по 50 мг, наблюдалось снижение скорости седиментации эритроцитов на 7,1% (р>0,05), у больных III группы, получавших Тромбо АСС в таблетках по 100 мг, — достоверное снижение скорости седиментации эритроцитов на 39,9% (р<0,05). Во всех группах к концу лечения наблюдалось недостоверное повышение гематокритного показателя и уровня гемоглобина. Существенных различий этих показателей в исследуемых группах к концу лечения не выявлено (таблица 1). При исследовании показателей иммунной системы через 3 мес. на фоне стандартного лечения (СТ) у больных ХРБС с ХСН отмечалось повышение уровня CD3+-Т-ЛФ (р>0,05) и снижение количества CD4+-Т-ЛФ (р>0,05) по сравнению с исходными данными (таблица 2). Одновременно наблюдалось небольшое повышение уровня CD8+-Т-ЛФ (р>0,05) и снижение иммунорегуляторного индекса CD4+/CD8+ (р<0,05). При исследовании функциональной активности лимфоцитов в тестах КонА индуцированной супрессии и РБТЛ с ФГА у больных, которым была проведена СТ (I группа), через 3 мес. выявлено повышение индекса супрессии (ИСу) (р>0,05) и индекса стимуляции (ИСт) (р>0,05) по сравнению с исходными данными (таблица 3). При

243

изучении влияния СТ на уровень сывороточных иммуноглобулинов через 3 мес выявлено небольшое повышение уровня IgA (р>0,05), IgM (р>0,05) и IgG (р>0,05) по сравнению с исходными данными (таблица 4). Динамика иммунологических показателей у больных, получавших Тромбо АСС (II и III группа) не отличалась от таковой у больных, получавших СТ (I группа) (таблицы 2, 3, 4). Заключение У больных ХРБС с ХСН, получавших стандартную терапию без включения антиагрегантов, наблюдалась отрицательная динамика показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза: повышение агрегационной активности тромбоцитов и скорости седиментации эритроцитов, сохранялся имеющийся у больных ХРБС с ХСН иммунный дисбаланс. У больных ХРБС с ХСН, получавших Тромбо АСС в таблетках по 50 мг, отмечена небольшая положительная динамика таких показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза как время агрегации тромбоцитов и время седиментации эритроцитов. При включении Тромбо АСС в таблетках по 100 мг в стандартную терапию ХСН у больных ХРБС наблюдалась достоверная положительная динамика этих показателей. Включение в комплексную терапию минимальных доз ацетилсалициловой кислоты (Тромбо АСС 50 и 100 мг) не влияло на состояние иммунитета у больных ХРБС с ХСН. Таким образом, применение минимальных суточных доз ацетилсалициловой кислоты (Тромбо АСС в таблетках по 50 и 100 мг) позволяет корректировать отрицательные последствия комплексной терапии больных ХРБС с ХСН (прежде всего применения диуретиков) на показатели сосудистотромбоцитарного гемостаза. ЛИТЕРАТУРА 1. Ермолина Л.М. Острая ревматическая лихорадка. Хронические ревматические болезни сердца. — М.: Издательский дом «М-Вести», 2004. — 184 с. 2. Калягин А.Н. Хроническая сердечная недостаточность: современное понимание проблемы. Особенности ведения больных с клапанными пороками сердца // Сибирский медицинский журнал. — 2008. — № 4. — С. 100-105. 3. Калягин А.Н. Оценка комплаентности больных с хронической сердечной недостаточностью на фоне ревматических пороков сердца и факторы ее определяющие // Сибирский медицинский журнал. 2008. — № 8. — С. 56-59. 4. Калягин А.Н. Особенности ведения больных с ревматическими пороками сердца и хронической сердечной недостаточностью // Современная ревматология. — 2009. — № 3. — С. 24-29. 5. Клинические рекомендации. Ревматология / под ред. Е.Л. Насонова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 288 с. 6. Ревматология: национальное руководство / под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. — М: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 720 с. 7. Белов Б.С., Кузьмина Н.Н. Острая ревматическая лихорадка // Научно-практическая ревматология. — 2009. — № 2. — С. 3-8. 8. Ермолина Л.М., Стрюк Р.И. Ревматические болезни. Руководство для врачей. Книга I. — М.: Издательство ИНИКО, 2010. — 378 с. 9. Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности / Национальные клинические рекомендации. Сборник // под редакцией Р.Г. Оганова. — 3-е издание. — М.: Силицея-Полиграф, 2010. — С. 67-160. 10. Rheumatic fever and rheumatic heart disease // World Health Organ. Tech Rep Ser. — 2004. — Vol. 923. — P. 1-122. 11. ESC. Guidelines for the diagnosis and treatment of Chronic Heart Failure: full text (update 2005) // Eur Heatr J. — 2005. — Vol. 26 (22). — P. 1-45.

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

244

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

12. ACC/ACH 2006 Practice Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology /American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Card 2006. — Vol. 48 (3). — P. 598-675. 13. Vahanian A. et al. Guidelines on the management of valvular heart disease: The Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology // Eur Heart J. — 2007. — Vol. 28 (2). — P. 230-268. 14. Cilliers A., Manyemba J., Saloojee H. Anti-inflammatory treatment for carditis in acute rheumatic fever (Review) The Cochrane Library 2009, Issue 4 http://www.thecochranelibrary.com. 15. Meador R.J., Russell I.J. Acute Rheumatic Fever. eMedicine Rheumatology. Updated: Jul 31, 2009. http://emedicine.medscape. com/article/333103-print). 16. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий / Национальные клинические рекомендации. Сборник // Составители: Р.Г. Оганов, М.Н. Мамедов. — М.: Силицея-Полиграф, 2008. — С. 473-508. 17. Явелов И.С. Особенности применения антитромботических средств при сердечно-сосудистых заболеваниях / И.С. Явелов // Лечебное дело. — 2008. — № 4. — С. 2-7. 18. Антитромботическая терапия у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза / Национальные клинические рекомендации. Сборник // под редакцией Р.Г. Оганова. — 3-е издание. — М.: Силицея-Полиграф, 2010. — С. 161-188. 19. Singer D.E. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation / American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th edition) // Chest, 2008, V. 133. — P. 546-592. 20. Лагута П.С. Ацетилсалициловая кислота в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний: вопросы эффек-

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

тивности и безопасности / П.С. Лагута // Фарматека. — 2009. — № 12. — С. 1-8. 21. Лагута П.С. Аспирин и первичная профилактика сердечнососудистых заболеваний / П.С. Лагута, Ю.А. Карпов // Атмосфера. Новости кардиологии. — 2010. — № 2-3. — С. 1-4. 22. Expert consensus document on the use of antiplatelet agents. The task force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European society of cardiology // Eur. Heart J., 2004, V. 25. — P. 166-181. 23. Воронина Е.П. Особенности медикаментозной терапии пациентов с хронической ревматической болезнью сердца в условиях стационара // Вестник Ивановской медицинской академии. — 2007. — Т. 12. — № 3-4. — С. 87-88. 24. Сигидин Я.А. Диффузные болезни соединительной ткани / Я.А. Сигидин, Н.Г. Гусева, М.М. Иванова. — М.: Медицина, 1994. — 544 с. 25. Газизов Р.М. Хроническая сердечная недостаточность / Р.М. Газизов // Неотложная помощь в практике семейного врача / под ред. М.К. Михайлова и В.Ф. Богоявленского. — Казань: Медлитература, 2008. — С. 63-82. 26. Шитикова А.С. Изменение формы тромбоцитов как показатель их внутрисосудистой активации // Клинико-лабораторная диагностика претромбоза и тромботических состояний. Сборник научн. трудов. — Л.: Ленинградский НИИ гематологии и переливания крови. — 1991. — С. 38-52. 27. Лычев В.Г. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. — М.: Медицина, 1993. — 160 с. 28. Mancini G., Vaerman J.-P., Carbonera P.O. et al. A single radialdiffusion method for the immunological quantitation of protein // Procides of biological fluids / Ed.N. Pecters Amsterdam; L. № 4; Elsevier, 1964. — P. 370-379.

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

245

615.03: 616.12-008.46.331.1 Î.Ì. ÄÐÀÏÊÈÍÀ 1-é Ìîñêîâñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò èì. È.Ì. Ñå÷åíîâà

Ìåñòî áëîêàòîðîâ êàëüöèåâûõ êàíàëîâ â ëå÷åíèè ïàöèåíòîâ ñ àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèåé è õðîíè÷åñêîé ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ ñ ñîõðàíåííîé ôðàêöèåé âûáðîñà O.M. DRAPKINA I Moscow State Medical Universit n.a. I.M. Sechenov

Place of calcium channel blockers in the treatment of patients with hypertension and chronic heart failure with saved fraction of ejection

Вопросы клинической диагностики и лечения хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса остаются актуальными. На сегодняшний день четких алгоритмов лечения пациентов с так называемой диастолической сердечной недостаточностью, не разработано. В то же время реальная клиническая практика требует разработки новых подходов к улучшению прогноза таких пациентов, поскольку их становится все больше. В качестве клинического примера приведем типичную для наших дней ситуацию. В отделение кардиологии с жалобами на слабость и одышку при минимальной физической нагрузке поступила больная Р., 58 лет. Больная тучная, лежит с высоким изголовьем, кожные покровы несколько бледные, цианоз губ. Одышку при физической нагрузке впервые больная отметила около пяти лет назад, она прогрессировала медленно, но в течение последних двух недель стала усиливаться. Боль в грудной клетке в течение последних дней не беспокоила, больная отмечает ее редко: покалывающую или реже — давящую, длящуюся не более минуты уже после выполнения физической нагрузки, во время покоя. Повышение артериального давления впервые было выявлено более 15 лет назад, при этом в течение последних лет лишь эпизодически принимает нифедипин и каптоприл, в первую очередь при появлении головной боли в затылочной области, давление не контролирует. Выражает опасения «относительно возможного негативного влияния лекарственных препаратов на печень и почки». Обращения к врачам помимо «крайних случаев» избегала. При осмотре отмечено, что в акте дыхания задействованы дополнительные дыхательные мышцы, пульсация шейных вен едва заметна, небольшая пастозность голеней. Окружность талии на уровне пупка — 104 см, индекс массы тела — 30 кг/м2. Температура тела не повышена. Пульс 65 ударов

в минуту. Артериальное давление 165 и 80 мм рт. ст. Частота дыхательных движений — 27 в минуту. Перкуторно над легкими определяется ясный легочный звук. Граница относительной сердечной тупости смещена на 1 см влево от срединноключичной линии. Пальпаторно отмечается двойной верхушечный толчок. При аускультации едва заметны мелкопузырчатые хрипы в нижних отделах легких, в конце вдоха, больше справа. Тоны сердца глухие, выслушивается трехчленный ритм — пресистолический ритм галопа (см. рис. 1). Акцент второго тона над легочной артерией.

Рисунок 1. Схематическое изображение пресистолического ритма галопа. Первый тон ослаблен, перед ним выслушивается дополнительный тон S4, создающий характерную мелодию трехчленного «галопирующего» ритма

S4 S1

Печень выступает из-под реберной дуги на 1 см, симптом Плеша положительный. Результаты лабораторных тестов, сделанных по Cito, достаточно спокойные: тропонин Т менее 0,01 нг/мл, «печеночные»

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

246

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

трансаминазы, D-димер, КФК и электролиты в норме, глюкоза повышена до 6,5 ммоль/л; пиковая скорость выдоха в норме. На ЭКГ — синусовый ритм с частотой 65 уд/мин, ST на изолинии, патологических Q-зубцов нет, имеются признаки гипертрофии левого желудочка, зубцы Т в грудных отведениях сглажены. Итак, каков диагноз и в чем причина одышки больной? Был проведен дифференциальный диагноз (см. табл. 1).

Таблица 1. Дифференциальный диагноз наиболее частых причин одышки Нозология

Особенности одышки

ХСН

Основной симптом. Как правило, инспираторная связана с физической нагрузкой. Важна не только повышенная ЧДД, но и «затрудненность, неполноценность» вдоха, нехватка воздуха, “air hunger”. Может быть пароксизмальной (объясняется ростом давления в легочной артерии и отеком легких), характерны мелкопузырчатые хрипы, часто в конце вдоха, в нижних отделах легких, больше справа

ИБС

Как эквивалент ангинозной боли встречается нечасто, свойственна «высоким» стенозам (ствол левой коронарной артерии), сочетается с болью, иррадиирущей в шею и нижнюю челюсть

Болезни легких

Чаще экспираторная, аускультативная картина (сухие хрипы, возможно, лишь на форсированном выдохе), эмфизематозная грудная клетка, тимпанит (эмфизема) или тупой звук (пневмосклероз) при перкуссии легких, сочетание с другими жалобами (отделение мокроты)

Психогенная

Связь с эмоциональными переживаниями, может уменьшаться при физической нагрузке, сочетается с тревогой, вегетативными реакциями

Достаточно сложно бывает провести дифференциальный диагноз между нестабильной стенокардией и декомпенсацией ХСН-СФВ. На наш взгляд, трактовка одышки в качестве эквивалента ангинозных болей довольно часто представляется необоснованной. С другой стороны, ишемия миокарда per se может приводить к развитию одышки [4] (рис. 1). При высоких критических стенозах на фоне приступа стенокардии развитие диастолической дисфункции крупной области миокарда может предвосхищать дебют ангинозной боли и систолической дисфункции. У больной Р. одышка усиливалась постепенно, наиболее вероятно, она связана с прогрессированием гипертонической болезни и нарастанием степени гипертрофии миокарда, на что указывает длительный анамнез плохо контролируемой АГ, смещение границ относительной тупости сердца влево, раздвоенный верхушечный толчок, а также характерный для гипертонического сердца [5] тип болевого синдрома. Важную роль могла сыграть повышенная жесткость сосудов, на которую косвенно указывает высокое пульсовое давление. На декомпенсацию ХСН, помимо одышки, указывают признаки венозного застоя по большому кругу, которые могут быть связаны как с повышением давления в легочной артерии [6]

‘4 (52) сентябрь 2011 г. (акцент второго тона над легочной артерией), так с диастолической дисфункцией правого желудочка. Исключительно важно наличие мелкопузырчатых хрипов, свидетельствующих в пользу развития альвеолярного отека легких. Иностранные авторы отмечают, что иногда, у длительно страдающих ХСН больных, интенсивность хрипов может ослабевать или хрипы могут вообще исчезать ввиду активации лимфодренажа легких [7, 8]. Мелкопузырчатые хрипы ближе к концу вдоха у таких больных иногда можно неверно трактовать как крепитацию, однако последняя возникает несколько позже, на самой высоте вдоха [8].

Рисунок 1. Патофизиологические механизмы развития характерных симптомов при АГ и ИБС. ОПСС — общее периферическое сосудистое сопротивление. Активируемые пропотевающей жидкостью юкстакапиллярные J-рецепторы расположены в непосредственной близости от легочных капилляров

Против того, что основную роль в прогрессировании одышки в данном случае играет синдром коронарной недостаточности, свидетельствует, в первую очередь, отсутствие ангинозной боли. Кроме того, при обследовании не было выявлено стигм атеросклероза (рост волос на козелке1, поперечные складки на лбу, липоидная дуга роговицы, ксантелазмы), выраженного расширения границ сердечной тупости, систолического шума, а также изменений на ЭКГ и в анализах крови, включая анализ маркеров некроза миокарда. Изменение кожи голеней, желтые ногти, утолщение пальцев кистей рук уже при осмотре позволяют заподозрить у тучной больной наличие сахарного диабета [10]. Сочетание сахарного диабета, ожирения и длительного анамнеза артериальной гипертензии ассоциируется с исключительно высоким риском развития ХСН-СФВ [11]. Наиболее важный высокоспецифичный признак, свидетельствующий в пользу ХСН-СФВ, — пресистолический ритм галопа. Этот трехчленный ритм свидетельствует о повышении давления в полости левого предсердия и, соответственно, росте конечно-диастолического давления в левом желудочке. Для систолической ХСН заметно более характерен протодиастолический ритм галопа [12, 11].

Симптом Габриэли

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г. Отметим еще ряд важных в клиническом отношении моментов. У больной нет отеков, лишь легкая пастозность голеней. В данном случае это не будет свидетельствовать против ХСН, ввиду того, что при сохраненной фракции выброса ЛЖ систолическая функция правого желудочка, как правило, сохранна, и преобладает застой крови именно по малому кругу. Достаточно сложно дифференцировать ХСН-СФВ с тромбоэмболией ветвей легочной артерии. Здесь важно определить динамику прогрессирования одышки, наличие факторов риска тромбоэмболии. У больной отсутствуют плевральная боль, боль в груди при дыхании, кашель и кровохарканье, нет признаков венозного тромбоза. При наличии отрицательного теста на Д-димер диагноз тробмоэмболии можно исключить [13]. Проведенное в первые сутки после поступления эхокардиографическое исследование показало отсутствие дилатации левого желудочка, клапанной патологии, зон гипокинеза. ФВ ЛЖ составляла 65%. Были выявлены умеренная дилатация левого предсердия, выраженная симметричная гипертрофия миокарда ЛЖ, признаки выраженной диастолической дисфункции и умеренное повышение давления в легочной артерии. Таким образом, декомпенсация ХСН с сохраненной фракцией выброса — непростой клинический диагноз и одна из немногих оставшихся патологий, в диагностике которой решающее значение имеют не современные точные методы исследования, а опыт врача и клиническое мышление. В настоящее время известно, что большинство пациентов с ХСН-СФВ умирают в связи с быстро прогрессирующим отеком легких [14], при этом фракция выброса до последних минут остается нормальной, а левый желудочек недилатированным. Морфологически в миокарде при этом обнаруживают мелкоочаговый фиброз. Подтвердить диагноз можно с помощью эхокардиографии (высокое соотношение Е/Е’), экспресс-теста на предсердный натрийуретический пептид или его N-концевой фрагмент [15]. В специализированных центрах при катетеризации левого желудочка можно обнаружить повышение конечно-диастолического давления левого желудочка [15]. Лечение таких больных представляет большие сложности. Вначале приведем короткий обзор методов лечения, а затем обсудим назначения в конкретной ситуации. Общие принципы немедикаментозного лечения одинаковы для ХСН со сниженной и сохраненной фракцией выброса. Они включают ежедневный мониторинг массы тела (в случае выраженных отеков), изменение стереотипов питания (включая снижение потребления поваренной соли) и образа жизни, обучение пациентов и также тщательное наблюдение за их состоянием. Несмотря на значительные достижения в лечении ХСН со сниженной фракцией выброса, следует признать, что, в настоящее время, отсутствуют препараты для лечения ХСН-СФВ с эффективностью, доказанной в крупных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ). Лечение ХСН-СФВ в настоящее время остается эмпирическим, хотя существуют обсервационные исследования, свидетельствующие в пользу того, что стандартные схемы лечения ХСН одинаково эффективны вне зависимости от ФВ ЛЖ. Так, в исследовании Euro Heart Survey были проанализированы результаты лечения в клиниках Европы 10 701 пациента с ХСН, которые были выписаны либо умерли [16]. Было показано, что лечение с применением ингибиторов АПФ, бетаблокаторов, статинов, дигиталиса и спиронолактона одинаково эффективно, вне зависимости от ФВ ЛЖ. При этом три первых класса препаратов снижают уровень смертности, в то врем как

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

247

дигиталис (и внутривенно вводимые инотропные средства) — увеличивают. Ингибиторы АПФ — важнейший компонент схемы лечения ХСН со сниженной ФВ ЛЖ. Наиболее доказательным исследованием, изучавшим ингибиторы АПФ, в лечении ХСН-СФВ было PEP-CHF [17]. Пациенты старше 70 лет с нормальной или лишь незначительно сниженной ФВ ЛЖ были рандомизированы в группы периндоприла либо плацебо. Уровень осложнений был ниже ожидаемого, при этом отмечался достаточно высокий уровень прекращения лечения согласно протоколу и переключение к «открытому» назначению ингибиторов АПФ по клиническим показаниям. В то же время периндоприл и плацебо были отменены, соответственно, у 28 и 26% пациентов. Эти обстоятельства привели к тому, что уровень статистической достоверности в отношении достижения первичной конечной точки и эффективность периндоприла не были показаны. Заметим, что к первому году исследования, когда уровень комплайнса составлял 90%, периндоприл приводил к значимому снижению первичных конечных точек (отношение рисков=0,69, p=0,055). Два других исследования показали эффективность эналаприла в отношении улучшения клинической симптоматики у пациентов с ХСН-СФВ. Одна работа включала пожилых пациентов, перенесших ОИМ [18], другая была подисследованием VHFT [19]. С другой стороны, эналаприл не показал положительного влияния в подгруппе пациентов с ХСН-СФВ, входившей в исследование CONSENSUS. Антагонисты рецепторов к ангиотензину 1-го типа (АРА) АРА изучались в двух крупных рандомизированных исследованиях CHARM-Preserved (кандесартан) [20] I-PRESERVE (ирбесартан) [21], которые были проведены исключительно корректно. К сожалению, эти лекарства не доказали эффективности в лечении ХСН-СФВ. Дигоксин В исследование DIG [22] была включена небольшая группа больных с «сохраненной» ФВ ЛЖ. Применение дигоксина у этих пациентов снижало частоту госпитализации по причине прогрессирования ХСН, однако количество пациентов, достигших комбинированной конечной точки, достоверно не различалось в группе дигоксина и плацебо. Следует отметить, что частота госпитализаций, поводом для которых послужила нестабильная стенокардия, была несколько выше в группе дигоксина. Интересно, что в северной Европе дигоксин в настоящее время вновь набирает популярность, в том числе в лечении больных с ХСН-СФВ. В дискуссиях на Конгрессе по ХСН 2009 года (Ницца) большим сторонником назначения дигоксина показал себя первый автор Европейских рекомендаций по лечению ХСН проф. Dickstein. Бета-адреноблокаторы В исследовании SENIORS [23] изучался селективный блокатор бета1-адренорецепторов небиволол. Важно подчеркнуть, что в исследование включали как пациентов с сохраненной, так и со сниженной ФВ ЛЖ. Было показано незначительное, но статистически значимое снижение риска достижения первичной конечной точки, включающей общую смертность и частоту госпитализации, в первую очередь, за счет снижения последней. Анализ подгрупп с ФВ ЛЖ более и менее 35% свидетельствовал об эквивалентности эффекта. Однако в исследование было включено очень мало (менее ¼ от общего количества) пациентов с ФВ ЛЖ >50%. Кроме того, в недавно опубликованном

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

248

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

эхокардиографическом исследовании, проведенном в рамках SENIORS, не было показано улучшения диастолической функции у пациентов с ФВ ЛЖ >35% [24], что свидетельствует о том, что улучшение диастолической функции вряд ли ответственно за положительные эффекты небиволола [25]. Эффективность карведилола изучалась в небольшом (n=113) исследовании [26], включавшем больных с ХСН, ФВ ЛЖ >45% и диастолической дисфункцией по данным ЭХО-КГ. Первичной конечной точкой было улучшение диастолической функции по данным ЭХО-КГ. Эффективность карведилола в этом исследовании не была доказана. Некоторые исследователи сегодня выступают против назначения бета-блокаторов у больных с ХСН-СФВ, ввиду того, что они могут усугублять хронотропную недостаточность, часто сопутствующую ХСН-СФВ. Авторы концепции считают, что недостаточный прирост ЧСС на фоне физической нагрузки — явление скорее адаптивное, предотвращающее перегрузку саркоплазмы кальцием во время систолы, и наличие хронотропной недостаточности не должно рассматриваться как противопоказание к назначению бета-блокаторов. Диуретики В настоящее время не проведено исследований по изучению диуретиков у больных с ХСН-СФВ. Виду того, что застой в малом круге кровообращения играет важную роль в патогенезе ХСН-СФВ, следует ожидать, что диуретики могут быть столь же эффективны в лечении ХСН-СФВ, насколько они эффективны в лечении «систолической» ХСН [25]. Исключительно важно понимать, что принципы назначения диуретиков при декомпенсации ХСН-СФВ и для поддерживающего лечения сильно различаются. При декомпенсации ХСН-СФВ ожидаемо повышение давления в системе легочной артерии и развитие отека легких, что делает применение петлевых диуретиков исключительно оправданным с патогенетичексих позиций. Назначение диуретиков в качестве постоянного лечения компенсированных больных длительно считалось краеугольным камнем в лечении ХСН-СФВ, ввиду возможности осторожного регулирования давления наполнения ЛЖ в интервале, позволяющем уменьшить одышку и предотвратить застой в печени, при адекватном сердечном выбросе. В то же время, уменьшение объема циркулирующей крови при повышенной жесткости сосудов может привести к значительному снижению АД, что обусловливает плохую субъективную переносимость диуретиков у больных с ХСН-СФВ, особенно пожилых. Блокаторы кальциевых каналов (БКК) Одной из важных причин диастолической дисфункции представляется недостаточно быстрое удаления ионов кальция из саркоплазмы кардиомиоцитов, что создает предпосылки для использования БКК. Справедливости ради необходимо отметить, что главенствующую роль в расслаблении кардиомиоцитов играет «внутриклеточный» кальций, уровень которого регулируется ранолазиновыми рецепторами и кальциевой помпой SERCA, в связи с чем снижение поступления экзогенного кальция при блокировании его входа с помощью используемых в современной клинической практике БКК может иметь меньшее влияние на диастолу. Экспериментальные работы показали эффективность БКК в предотвращении развития ХСН-СФВ у животных с гипертрофической кардиомиопатией, а также у мышей с мутацией в гене тропонина Т [25]. Верапамил рекомендован к применению у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией благодаря способности улучшать диастолу. Было показано, что применение верапамила вызывает положительный сдвиг кривой давление-

‘4 (52) сентябрь 2011 г. объем, повышает пиковое наполнение ЛЖ и уменьшает время от начала быстрого наполнения ЛЖ до его пика [25]. Данные анализа подгрупп пациентов с ХСН-СФВ, включенных в РКИ, свидетельствуют о следующем. В исследовании MDPIT (дилтиазем) было показано снижение риска ОИМ, прогрессирования ХСН, и, что исключительно важно для больных ХСН-СФВ, риска развития отека легких. В работе DAVIT II, исследующей верапамил, было показано снижение смертности среди пациентов с сохраненной ФВ ЛЖ. На наш взгляд, дигидроперидиновые блокаторы кальциевых каналов могут не уступать недигидроперидиновым. У наиболее перспективного препарата фелодипина недавно были открыты противовоспалительный эффект, проявляющийся снижением уровня IL-18 [27] и NF-kappa-beta [28] в сосудистой стенке на биологической модели метаболического синдрома и антифибротические свойства (снижение степени периваскулярного фиброза) [29]. Фелодипину присуще и антиатеросклеротическое действие [30]: • снижение уровня оксидативного стресса; • снижение VCAM-1; • снижение TNF α; • снижение MCP-1; • уменьшение степени атеросклеротических повреждений сосудистой стенки (биологические модели). Эти свойства в сочетании с вазоселективностью могут быть исключительно полезны при лечении пациентов ХСН-СФВ. Новые методы лечения ХСН-СФВ Интракоронарно вводимые стволовые клетки костного мозга были недавно изучены у пациентов, перенесших ОИМ с элевацией ST [25]. Их применение приводило к улучшению диастолической функции: нормализации отношений E/A, E’/A’. В настоящее время продолжаются клинические исследования по изучению следующих препаратов в лечении ХСН-СФВ: алискирен, ивабрадин, эплеренон, ранолазин, аторвастатин, силденафил, спиронолактон, экзенатид (аналог инкретина — новый противодиабетический препарат) и 5-метил2-(1-пиперазил) бензенесульфоновая кислота (способная одновременно стимулировать захват и снижать высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума, таким образом улучшая диастолическое расслабление), а также устройств, восстанавливающих чувствительность барорефлекса (www. clinicaltrials.gov). В связи с недостаточным набором участников2 (из 1400 человек, включенных в скрининг, в исследование вошли только 40) остановлено исследование Hong Kong DHF Trial, планировавшееся для оценки эффективности комбинации рамиприла, ирбесартана и диуретиков. Были также остановлены исследования3, изучавшие эффективность несиритида в лечении «острой» ХСН-СФВ (NCT00083772) и алагебриума хлорида (одна небольшая работа с этим препаратом, включавшая 23 пациента, закончилась успешно, показав улучшение диастолической функции). Алагебриум — разрушитель поперечных сшивок между конечными продуктами гликирования, который может напрямую снижать жесткость миокарда. Ожидаема его наибольшая эф-

Главными причинами были изначальное применение иАПФ, клапанная патология, низкая ФВ ЛЖ, но не отсутствие ХСН, что в очередной раз показало распространенность последней. 2 Информация о причине остановки не указана, подробнее см. www.clinicaltrials.gov. 1

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

‘4 (52) сентябрь 2011 г. фективность у больных с сахарным диабетом. В настоящее время завершено, но не опубликовано исследование DIAMOND (NCT00043836). Большие перспективы в лечении ХСН-СФВ имеются у «гормона беременности» релаксина. Его применение приводит к снижению степени фиброза миокарда и связанной с фиброзом дисфункции миокарда [31]. Эффективность релаксина продемонстрирована у пациентов как с острой декомпенсацией ХСН, так и с хронической компенсированной ХСН. Особо отметим, что в разработке и внедрении релаксина одну из ведущих ролей играют отечественные исследователи под руководством проф. Ж.Д. Кобалавы. В скором времени следует ожидать возвращения в кардиологическую практику силденафила. Многие эксперты ESC отмечают его хороший клинический эффект и считают его использование оправданным при сочетании ДХСН с выраженной легочной гипертензией и выраженной одышкой, однако необходимо дождаться завершения клинических исследований (NCT00763867). На биологических моделях ХСН тестируются ингибитор фосфолипазы D N-метилэтаноламин, способный уменьшать жесткость миокарда и синтез коллагена, а также аденовирусный вектор, способный осуществлять трансфекцию SERCA [25]. Таким образом, анализ литературы показывает, что данные РКИ по лечению пациентов с ХСН-СФВ на сегодняшний день достаточно скудные и при планировании лечения в каждом конкретном случае на первое место сегодня выходит опыт и эрудиция врача. Итак, что мы назначим нашей больной? Вначале обратимся к современным рекомендациям. Рекомендации по ведению больных с ХСН-СФВ (согласно АНА, по [12]) включают в себя следующие моменты: • контроль систолического и диастолического давления, согласно существующим Рекомендациям (I/А); • контроль ЧСС у пациентов с фибрилляцией предсердий (I/С); • применение диуретиков «для контроля» застоя в легких и периферических отеков (I/С); • реваскуляризация оправдана у пациентов с ИБС, у которых ишемия миокарда оказывает значимое негативное влияние на функцию сердца (IIа/С); • использование бета-блокаторов, ингибиторов АПФ, АРА, БКК у пациентов с контролируемой гипертензией может быть эффективно в отношении уменьшения симптоматики сердечной недостаточности IIb/С). Мы считаем, что лечение пациентов с ХСН-СФВ удобно планировать в два этапа. Мероприятия на первом этапе необходимы для стабилизации состояния пациента, а на втором максимальные силы необходимо направить на улучшение прогноза. Цели лечения на первом этапе (лечение декомпенсации ХСН-СФВ): снижение артериального давления, снижение конечно-диастолического давления в левом желудочке, предотвращение прогрессирования отека легких, профилактика тромботических осложнении. Одышка, хрипы в легких, акцент второго тона над аортой, позволили заподозрить повышение давления в системе легочной артерии (наблюдается у 83% таких больных [6]), что было впоследствии подтверждено с использованием ЭХО-КГ. Внутривенно был введен фуросемид в дозе 20 мг. Следует отметить, что с целью снижения давления в легочной артерии петлевые диуретики необходимо вводить именно внутривенно. В случае более высоких цифр артериального давления может

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

249

использоваться магнезия, ввиду ее минимального влияния на церебральный кровоток. Для профилактики тромбоэмболии, в том числе с учетом парентерального применения диуретиков, больной был введен низкомолекулярный гепарин. В качестве ключевого препарата для длительной терапии был выбран Фелодип в начальной дозе 5 мг как препарат с возможным положительным влиянием на диастолическое расслабление левого желудочка. Помимо этого, низкая ЧСС, отсутствие признаков перегрузки жидкостью позволили предположить, что спазм периферических сосудов (высокое ОПСС) — основной механизм, ответственный за подъем артериального давления. Вазоселективный блокатор кальциевых каналов Фелодип в данном случае представлялся оптимальным препаратом. Недигидроперидиновые блокаторы кальциевых каналов, во-первых, нецелесообразны у нашей больной ввиду возможного чрезмерного урежения ЧСС, а во-вторых, могут приводить к некоторому снижению сократительной функции сердца, что может негативно сказаться на давлении в полости левого предсердия и у больной с сохраненной фракцией выброса. В течение первых часов после начала лечения больная отметила уменьшение степени одышки, некоторое нарастание толерантности к физической нагрузке. Параллельно отмечалось уменьшение звучности акцента второго тона над легочной артерией, постепенное снижение АД.

Рисунок 2. Дизайн исследования Эхо-КГ — эхокардиография, АГ — артериальная гипертензия, ХСН — хроническая сердечная недостаточность. ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка, иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ДФ — диастолическая функция

По прошествии нескольких дней начала нарастать звучность первого тона на верхушке (при сохранении ритма галопа), акцент второго тона переместился на аорту, что было расценено как позитивные знаки. Уменьшилось количество мелкопузырчатых хрипов в легких. На ЭКГ сглаженные зубцы Т стали положительными. В клинике пропедевтики внутренних болезней 1-го МГМУ им. И.М. Сеченова было спланировано и проведено клиническое исследование по оценке возможности фелодипина (Фелодипа) в лечении больных с артериальной гипертензией и ХСН с сохраненной фракцией выброса ЛЖ и оценки его влияния на диастолическую функцию. В работу включались пациенты с АГ и ХСН-СФВ, госпитализированные в отделение кардиологии в связи с декомпенсацией ХСН или с гипертоническим кризом.

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

250

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

В первые сутки после поступления проводилась эхокардиография с развернутой оценкой дистолической функции с использованием тканевого допплера. Из исследования исключались пациенты с нарушением систолической функции: со сниженной (<50%) ФВ ЛЖ, а также перенесшие инфаркт миокарда или острый коронарный синдром. Помимо этого, из исследования исключались лица, имеющие абсолютные показания к назначению бета-блокаторов и ингибиторов АПФ. В итоге в исследование было включено 65 больных, из которых 20 были рандомизированы в группу фелодипина (10 мг 1 раз в сутки), 23 — в группу получавших бета-блокаторов (метопролол 75 — 200 мг в сутки или бисопролол 5 — 10 мг в сутки), 22 — в группу иАПФ (рамиприл 10 мг в сутки или эналаприл 20 мг в сутки). Дополнительно все больные получали тиазидные или тиазидоподобные диуретики и при необходимости фуросемид в/в, 20-60 мг. Дизайн исследования представлен на рисунке 2. Преобладающими жалобами были одышка при минимальной физической нагрузке, а также в покое, усталость, слабость, сердцебиение и головная боль, связанная с повышением АД. Средний возраст больных составил 62±9 лет, средняя длительность анамнеза АГ — 17±6 лет. Две трети пациентов были женского пола, преобладали тучные больные — средний ИМТ составил 32±3 кг/м2. Период наблюдения соответствовал срокам лечения в стационаре в соответствие с медико-экономическими стандартами и составлял от 3 до 5 недель. На фоне проводимого лечения все больные достигли целевых цифр АД (<130 и 80 мм рт. ст.), что сделало возможным дальнейшее сравнение групп. В настоящее время статистичексий анализ завершен для группы пациентов, получавших фелодипин (фелодип). У всех больных, получавших фелодип, значительно уменьшилась степень одышки и возросла дистанция, проходимая при тесте 6-минутной ходьбы. По данным эхокардиографии у пациентов, получавших фелодип, отмечалось статистически достоверное уменьшение массы миокарда ЛЖ с 284±62 грамм до 242±39 грамм при неизменных показателях фракции выброса ЛЖ. Подобные изменения, развившиеся в короткие сроки — в течение 3-5 недель лечения, возможно, объясняются в первую очередь уменьшением степени отека миокарда, нежели истинным снижением степени гипертрофии ЛЖ. За время наблюдение произошло значительное уменьшение объема левого предсердия, который уменьшился с 86,4±50 мл до 59,5±36 мл. Но самым важным изменением, зарегистрированным с помощью эхокардиографии, с нашей точки зрения, стало улучшение диастолической функции миокарда. Важнейшее соотношение Е/Е’, характеризующее эффективность диастолического расслабления, статистически достоверно снизилось с 8,3 до 7,0. При этом соотношение Е/А трансмитрального кровотока достоверно не изменилось. Кроме диастолической функции тканевой допплер позволяет оценить и систолическую функцию, а именно скорость движения миокарда в систолу. Чем она выше, тем более эффективно сокращается миокард. Заключение Больные с ХСН-СФВ, развившейся в связи с артериальной гипертензией, сегодня достаточно часто поступают в кардиологические стационары в связи с прогрессированием одышки и отеком легких. Точный диагноз требует от лечащего врача мастерства и внимания к таким пациентам. Лечение должно быть комбинированным и включать иАПФ или АРА, блокаторы кальциевых каналов, диуретики, статины.

‘4 (52) сентябрь 2011 г. ЛИТЕРАТУРА 1. Maeder M.T., Kaye D.M., Heart Failure With Normal Left Ventricular Ejection Fraction J Am Coll Cardiol., 2009; 53: 905-18. 2. Драпкина О.М., Ашихмин Я.И. Хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса: патофизиология, диагностика, стратегии лечения. — Кардиология. — 2009. — № 9. 3. Боткин С.П. Курс клиники внутренних болезней. — С.-Петербургъ, 1899. 4. Nakajima Y., Kane G.C., McCully R.B., Ommen S.R., Pellikka P.A. Left ventricular diastolic filling pressures during dobutamine stress echocardiography: relationship to symptoms and ischemia J Am Soc Echocardiogr. — 2009 Aug; 22 (8): 947-53. 5. Ланг Г.Ф. Гипертоническая болезнь. — М., 1950. 6. Lam C.S.P., Roger V.L., Rodeheffer R.J. et al. Pulmonary Hypertension in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction J Am Coll Cardiol., 2009; 53: 1119-26. 7. Harrison’s principles of internal medicine, Seventeenth Edition. 2008. 8. Siegenthaler’s Differential Diagnosis in internal medicine, Thieme, 2007. 9. Drapkina O.M., Smirnova V.N., Ashikhmin Y.I. severe non-adherence to treatment phenomena in russian patients with advanced atherosclerosis 18th European Congress of Psychiatry Accepted for publication. 10. МакДермотт М.Т., Секреты эндокринологии. — М.: Бином, 2001. 11. Схиртладзе М.Р., Драпкина О.М. Оценка трофологического статуса у больных хронической сердечной недостаточностью. — Российские медицинские вести, 2009. — № 2. — С. 44-52. 12. Zipes et al. Braunwald's Heart Disease, 8e, NY, 2007. 13. Pasha S.M., Klok F.A., Snoep J.D. et al. Safety of excluding acute pulmonary embolism based on an unlikely clinical probability by the Wells rule and normal D-dimer concentration: A meta-analysis. Thromb Res. 2009. Nov 24 [Epub ahead of print]. 14. Little W.C. Heart failure with a normal left ventricular ejection fraction: diastolic heart failure Transactions of the American clinical and climatological association, Vol. 119, 2008, 93-102. 15. Paulus Walter J., Carsten Tschpe, Sanderson John E et al. How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology European Heart Journal (2007) 28, 2539-2550. 16. Lenzen M., Scholte op Reimer W., Boersma E. et al. Differences between patients with a preserved and a depressed left ventricular function: a report from the EuroHeart Failure Survey. Eur Heart J 2004; 25: 1214-1220. 17. Cleland J.G.F., Tendera M., Adamus J. et al. The Perindopril in Elderly People with Chronic Heart Failure (PEP-CHF) Study. Eur Heart J 2006; 27: 2338-2345. 18. Aronow W., Kronzon I. Effect of enalapril on congestive heart failure treated with diuretics in elderly patients with prior myocardial infarction and normal left ventricular ejection fraction. Am J Cardiol 1993; 71: 602-604. 19. Carson P., Johnson G., Fletcher R. et al. Mild systolic dysfunction in heart failure: baseline characteristics, prognosis and response to therapy in the Vasodilator in Heart Failure Trials (V-HeFT) J Am Coll Cardiol 1996; 27: 642-649. 20. Yusuf S., Pfeffer M., Swedberg K. et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved trial. Lancet 2003; 362: 777-781. 21. Massie B. et al. Irbesartan in Patients with Heart Failure and Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 2008; 359: 2456-67.

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. 22. The Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 1997; 336: 525-533. 23. Flather M., Shibata M., Coats A. et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005; 26: 215-225. 24. Ghio S., Magrini G., Serio A. et al. Effect of nebivolol in elderly heart failure patients with or without systolic left ventricular dysfunction: results of the SENIORS echocardiographic substudy. Eur Heart J 2006; 27: 562-568. 25. Smiseth Otto A., Tendera Michał Diastolic heart failure Springer-Verlag London, 2008. 26. Bergstrom A., Andersson B., Edner M. et al. Carvedilol improves diastolic function in patients with diastolic heart failure. Circulation 2001; 104 (Suppl II): II7. 27. Bi X.P., Tan H.W., Xing S.S., Zhong M., Zhang Y., Zhang W. Felodipine downregulates serum interleukin-18 levels in rats with

251

fructose-induced metabolic syndrome Endocrinol Invest. 2009 32 (4): 303-7. 28. Tan H.W., Xing S.S., Bi X.P., Li L., Gong H.P., Zhong M., Zhang Y., Zhang W. Felodipine attenuates vascular inflammation in a fructose-induced rat model of metabolic syndrome via the inhibition of NF-kappaB activation. Acta Pharmacol Sin. 2008 Sep; 29 (9): 1051-9. 29. Xing S.S., Tan H.W., Bi X.P., Zhong M., Zhang Y., Zhang W. Felodipine reduces cardiac expression of IL-18 and perivascular fibrosis in fructose-fed rats. Mol Med. 2008 Jul-Aug;14 (7-8): 395-402. 30. Yao R., Cheng X., Liao Y.H., Chen Y., Xie J.J., Yu X., Ding Y.J., Tang T.T. Molecular mechanisms of felodipine suppressing atherosclerosis in high-cholesterol-diet apolipoprotein E-knockout mice. J Cardiovasc Pharmacol. 2008 Feb; 51 (2): 188-95. 31. Relaxin 2008. Proceedings of the Relaxin and Related Peptides 5th International Conference, May 18-23, 2008, Maui, Hawaii, USA. Ann N Y Acad Sci. 2009 Apr; 1160.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ØÂÅÄÑÊÈÅ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÒÅËÈ ÐÀÇÐÀÁÎÒÀËÈ ÍÎÂÓÞ ÌÅÒÎÄÈÊÓ ÂÛßÂËÅÍÈß ÏÐÅÄÐÀÑÏÎËÎÆÅÍÍÎÑÒÈ Ê ÈÍÔÀÐÊÒÓ ÂÎ ÂÐÅÌß ÑÍÀ Ìåäèêè Ñàëüãðåíñêîãî óíèâåðñèòåòñêîãî ãîñïèòàëÿ â Ãåòåáîðãå ðàçðàáîòàëè íîâóþ ìåòîäèêó, ïîçâîëÿþùóþ çàáëàãîâðåìåííî îïðåäåëèòü íàëè÷èå ïðåäðàñïîëîæåííîñòè ê èíôàðêòó. Äëÿ ýòîãî íåîáõîäèìî, ÷òîáû ïàöèåíò ïåðåä îòõîäîì êî ñíó íàäåë íà ïàëåö íåáîëüøîå ïðèñïîñîáëåíèå, íàïîìèíàþùåå ïðèùåïêó, êîòîðîå êîíòðîëèðóåò äûõàíèå, ñîñòîÿíèå ñîñóäîâ è ïóëüñ ïîñðåäñòâîì èíôðàêðàñíûõ ñèãíàëîâ, ïîñûëàåìûõ ÷åðåç ïàëåö. «Ìû ìîæåì íàáëþäàòü âçàèìîäåéñòâèå ìåæäó ñåðäöåì è äûõàíèåì, òî, êàê ïðîÿâëÿåòñÿ âëèÿíèå ñòðåññà âî âðåìÿ ñíà. Êðîìå òîãî, îáúåì íåäîñòàòî÷íîñòè êèñëîðîäà ÿâëÿåòñÿ ïîêàçàòåëåì ðàáîòû äûõàòåëüíûõ îðãàíîâ», — îòìåòèë äîöåíò è ñòàðøèé âðà÷ ãîñïèòàëÿ Ëþäãåð Ãðîòå â èíòåðâüþ òåëåêàíàëó ÑÂÒ. Óòðîì èíôîðìàöèÿ íà íàõîäÿùåìñÿ â «ïðèùåïêå» ÷èïå ñ÷èòûâàåòñÿ è îáðàáàòûâàåòñÿ êîìïüþòåðîì, êîòîðûé è ñòàâèò îêîí÷àòåëüíûé äèàãíîç. Íîâèíêà èçáàâëÿåò îò íåîáõîäèìîñòè ÷àñòûõ ïîõîäîâ â ïîëèêëèíèêó äëÿ èçìåðåíèÿ äàâëåíèÿ, àíàëèçà êðîâè è îòâåòîâ íà ìíîãî÷èñëåííûå âîïðîñû î ïèòàíèè, îáðàçå æèçíè è ïðî÷åì. Âìåñòî ýòîãî — ÷èï íà îäíó íî÷ü, à íà ñëåäóþùèé äåíü — îïðåäåëåíèå äèàãíîçà ó âðà÷à è ïîëó÷åíèå ñîâåòîâ äëÿ ïðîôèëàêòèêè èíôàðêòà. Â èñïûòàíèÿõ ïðèñïîñîáëåíèÿ ïðèíÿëè ó÷àñòèå 500 ÷åëîâåê. Ðàçðàáîò÷èêè íàäåþòñÿ, ÷òî óæå ÷åðåç íåñêîëüêî ëåò îíî ïîÿâèòñÿ â êàæäîì äîìå ñ òåì, ÷òîáû åãî ìîæíî áûëî èñïîëüçîâàòü äëÿ ðåãóëÿðíîãî êîíòðîëÿ çà ñîñòîÿíèåì îðãàíèçìà. «Ýòî î÷åðåäíàÿ ïîïûòêà ñîçäàíèÿ ìåòîäèêè, ïðîñòîé â ïðèìåíåíèè, äåøåâîé è àáñîëþòíî áåçîïàñíîé äëÿ ïàöèåíòîâ», — îòìå÷àåò Ëþäãåð Ãðîòå. http://www.medlinks.ru

УВАЖАЕМЫЕ КОЛЛЕГИ!

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

252

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ÐÀÁÎ×Àß ÃÐÓÏÏÀ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß IONA

‘4 (52) сентябрь 2011 г. 615.03: 616.12-009.72

Ýôôåêòèâíîñòü íèêîðàíäèëà ñòåíîêàðäèè: ðåçóëüòàòû àíàëèçà äàííûõ â îòäåëüíûõ ïîäãðóïïàõ ïàöèåíòîâ Резюме Цель: Исследование IONA (impact of nicorandil in angina; эффективность никорандила при стенокардии) является рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым испытанием терапии никорандилом, в целевой дозе 20 мг два раза в день. В настоящей статье приводятся данные о положительном эффекте никорандила в различных подгруппах пациентов. Методы: Основная комбинированная конечная точка исследования включала в себя фатальную коронарную болезнь сердца, нефатальный инфаркт миокарда и внеплановую госпитализацию в связи с синдромом кардиальной боли в грудной клетке. Подгруппы пациентов формировались с учетом следующих исходных характеристик: возраст, пол, статус курения, наличие сахарного диабета, артериальной гипертензии и реваскуляризации в анамнезе, функциональный класс стенокардии, характер ранее назначенного антиангинального лечения и сопутствующей сердечно-сосудистой терапии, а также общий уровень риска. Результаты: В целом 5126 пациентов, получавших ранее назначенную стандартную антиангинальную терапию, были рандомизированы в отношении приема никорандила либо идентичного плацебо. Никорандил снижал частоту основной конечной точки с 15,5 до 13,1% (отношение рисков, ОР, 0,83; 95% доверительный интервал, ДИ = 0,72-0,97; р=0,014). Не было получено доказательств достоверных различий положительного терапевтического эффекта препарата в отдельных подгруппах больных. Максимальное снижение абсолютного риска и минимальное число пациентов, требующих лечения для предотвращения одного дополнительного клинического случая, отмечалось среди лиц с наибольшим исходным риском. Заключение: Исследование IONA продемонстрировало достоверное улучшение прогноза на фоне терапии никорандилом в различных подгруппах пациентов со стабильной стенокардией. АПФ — ангиотензинпревращающий фермент; CCS, Canadian Cardiovascular Society — Канадское Кардиологическое Общество; IONA, impact of nicorandil in angina — эффективность никорандила при стенокардии; NNT, number needed to treat — число пациентов, требующих лечения для предотвращения одного дополнительного клинического случая. Ключевые слова: стенокардия, никорандил, эффективность терапии.

WORKING GROUP STUDY IONA

Efficiency of nicorandil AT angina: the results analysis of data in separate subgroups of patients Abstact Aims: IONA (impact of nicorandil in angina) is a randomised, double blind, placebo controlled trial of nicorandil, with a target dose of 20 mg twice daily. The consistency of benefits seen in subgroups is reported. Methods: The primary composite end point of the study was coronary heart disease death, non-fatal myocardial infarction, or unplanned hospitalisation for cardiac chest pain. Subgroups were defined using baseline characteristics including, age, sex, histories of smoking, diabetes, hypertension, myocardial infarction, revascularisation, anginal status, anti-anginal treatment, other cardiovascular drugs, and an overall assessment of risk. Results: A total of 5126 patients were randomised to receive nicorandil or identical placebo in addition to standard anti-anginal treatment. Overall, nicorandil reduced the incidence of the primary end point from 15.5% to 13.1% (hazard ratio (HR) 0.83, 95% confidence interval (CI) 0.72 to 0.97; p=0.014). There was no evidence of significant heterogeneity of benefit across all subgroups studied. The absolute risk reduction was greatest and the numbers needed to treat to prevent one event was lowest in subjects at greatest risk. Conclusions: The IONA study demonstrates a significant improvement in outcome by nicorandil treatment across a broad range of patients with stable angina.

Стенокардия представляет собой наиболее частое проявление коронарной болезни сердца — ведущей причины смертности в странах Европы и Северной Америки [1, 2]. На лече-

ние обусловленных стенокардией клинической симптоматики и заболеваемости расходуется значительная часть ресурсов системы здравоохранения [3]. Было доказано, что аспирин,

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г. ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и статины способны снижать сердечно-сосудистый риск у пациентов с коронарной болезнью сердца [4-8]. Сопоставимая эффективность антиангинального препарата никорандила была впервые продемонстрирована в недавно выполненном исследовании IONA (impact of nicorandil in angina) [9]. Свойства никорандила были описаны ранее [10-20]. Целью данной статьи является анализ результатов исследования IONA в отдельных подгруппах пациентов. Методы Дизайн исследования IONA был описан ранее [21]. Набор пациентов с установленным диагнозом стенокардии проводился на базе британских клиник и центров первичного звена здравоохранения. Стандартное базовое антиангинальное лечение включало в себя индивидуально подобранную, оптимальную, по мнению исследователей, терапию. В соответствии с двойным слепым дизайном исследования, пациенты рандомизировались в отношении приема никорандила (10 мг два раза в сутки в течение 2 недель, затем 20 мг два раза в сутки) либо плацебо. В исследование включались больные высокого риска — мужчины старше 45 лет и женщины старше 55 лет. Средняя продолжительность наблюдения составляла 1,6 года (от 1 года до 3 лет). Основная комбинированная конечная точка включала в себя фатальную коронарную болезнь сердца, нефатальный инфаркт миокарда и внеплановую госпитализацию в связи с синдромом кардиальной боли в грудной клетке [21]. Участники исследования были разделены на подгруппы, в зависимости от наличия следующих факторов: сахарный диабет, артериальная гипертензия, инфаркт миокарда и коронарная реваскуляризация в анамнезе (да/нет), курение в настоящее время (да/нет), возраст (<65, 65-70 либо >70 лет), пол, ранее назначенная терапия бета-блокаторами, антагонистами кальция, нитратами пролонгированного действия,

253

диуретиками, ингибиторами АПФ, аспирином либо статинами (да/нет), а также количество принимаемых антиангинальных препаратов (один, два или три препарата из классов бетаблокаторов, антагонистов кальция либо нитратов пролонгированного действия). Исходный функциональный класс стенокардии оценивался по классификации Канадского кардиологического общества (Canadian Cardiovascular Society, CCS), с выделением трех подгрупп (функциональный класс I, II либо III-IV). Анализ данных в подгруппах выполнялся для оценки 18-месячного риска регистрации основной конечной точки. Модель оценки риска, построенная на основании данных для группы плацебо, включала в себя возраст, систолическое артериальное давление, частоту сердечных сокращений, индекс массы тела, функциональный класс стенокардии по классификации CCS, статус курения, наличие в анамнезе артериальной гипертензии, сахарного диабета и гипертрофии левого желудочка, а также функцию левого желудочка. Анализ данных выполнялся в соответствии с результатами рандомизации(intention-to-treat) и включал в себя лог-ранг тест, регрессионный анализ Кокса и оценку однородности эффектов терапии в отдельных подгруппах. У всех пациентов было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании. Исследование было одобрено этическими комитетами каждого участвующего центра и выполнялось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Результаты В целом 2565 пациентов были рандомизированы в группу никорандила и 2561 — в группу плацебо. Никорандил снижал частоту основной конечной точки с 15,5% до 13,1% (отношение рисков, ОР = 0,83%; 95% доверительный интервал, ДИ = 0,72-0,97; р=0,014). Частота развития основной конечной точки и степень снижения риска были сопоставимыми, независимо от

Рисунок 1. Отношения рисков и 95% доверительные интервалы для основной конечной точки в подгруппах, сформированных на основании исходных классических факторов сердечно-сосудистого риска. Значения р представлены для тестов однородности эффектов терапии в отдельных подгруппах. Цифры соответствуют числу событий /числу пациентов в группах плацебо и никорандила

¨Ä¹Ï¾ºÇ

¦ÁÃÇÉ¹Æ ½ÁÄ

ª¹Î¹ÉÆÔÂ ½Á¹º¾Ë

¹ ¦¾Ë

ÌÆ ÃÏÁÇ Æ¹ÄÕÆÔÂ ÃÄ¹ÊÊ ÈÇ ÃÄ¹Ê ÊÁÍÁÃ¹ ÏÁÁ $$4

ÉË¾ÉÁ ¹ÄÕÆ¹Ø ¼ÁÈ¾ÉË¾Æ ÀÁØ ¡ÆÍ¹ÉÃË ÅÁÇ Ã¹É½¹ °£ £± ÇÀÉ¹ÊË

¨ÇÄ

*** *7

¦¾Ë

Ä¾Ë

¾ÆÊÃÁÂ

¥Ì¿ÊÃÇÂ

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

254

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

Рисунок 2. Отношения рисков и 95% доверительные интервалы для основной конечной точки в подгруппах, сформированных на основании характера ранее назначенной терапии. Значения р представлены для тестов однородности эффектов терапии в отдельных подгруппах. Цифры соответствуют числу больных с зарегистрированными событиями/общему числу пациентов в группах плацебо и никорандила ÁÌÉ¾ËÁÃÁ ÊÈÁÉÁÆ ¹ÆËÁËÉÇÅºÇÏÁ Ë¹ÉÆÔ¾ ÈÉ¾È¹ É¹ËÔ ¡Æ¼ÁºÁËÇÉÔ ¨ ªË¹ËÁÆÔ °ÁÊÄÇ ÈÉÁÆÁÅ¹ ¾ÅÔÎ ¹ÆËÁ¹Æ¼Á Æ¹ÄÕÆÔÎ ÈÉ¾È¹ É¹ËÇ» ¾Ë¹ ºÄÇÃ¹ËÇÉÔ ÆË¹¼ÇÆÁÊËÔ Ã¹ÄÕÏÁØ ¦ÁËÉ¹ËÔ ÈÉÇ ÄÇÆ¼ÁÉÇ»¹ÆÆÇ¼Ç ½¾ÂÊË»ÁØ

¹ ¦¾Ë ¹ ¹ ¦¾Ë

¨Ä¹Ï¾ºÇ

¦ÁÃÇÉ¹Æ½ÁÄ

¦¾Ë ¦¾Ë

¹ ¦¾Ë ¹ ¦¾Ë

¹ ¦¾Ë ¹ ¦¾Ë ¹ ¹ ¦¾Ë ¦¾Ë

места набора больных в исследование (клиники либо центры первичного звена здравоохранения; данные не представлены). Результаты анализа данных в подгруппах, сформированных на основании исходных классических факторов сердечнососудистого риска, представлены на рис. 1. Результаты, полученные в подгруппах, сформированных на основании ранее назначенной терапии либо исходного общего уровня риска, представлены на рис. 2 и 3, соответственно. Величина благоприятного эффекта никорандила в отдельных подгруппах не достигала статистической значимости, но тем не менее была не ниже, чем для плацебо. Отрицательные результаты тестов, оценивающих наличие взаимодействия между эффектом терапии и характером подгрупп, подтверждают универсальность благоприятного действия никорандила. Снижение риска развития основной конечной точки отмечалось для каждого терциля исходного общего риска; через 18 месяцев число больных, требующих лечения для предотвращения одного дополнительного клинического случая (NNT, number needed to treat), составляло 28, 46 и 63 в группах высокого, среднего и низкого исходного риска, соответственно. Обсуждение Результаты анализа данных в отдельных подгруппах не подтвердили наличия значимых качественных либо количественных взаимодействий между величиной терапевтического эффекта никорандила и характером подгрупп. Благоприятное действие никорандила на фоне ранее назначенной терапии нитратами свидетельствует о возможном наличии у этого препарата дополнительных терапевтических свойств, таких как влияние на калиевые каналы. У больных, которые принимали три антиангинальных препарата, величина отношения рисков, отражающая эффективность терапии, была не ниже, чем у получавших один или два препарата пациентов. Эффективность лечения также была сопоставимой в группах, сформирован-

ных на основании функционального класса стенокардии по классификации CCS. Максимальный уровень риска отмечался у лиц, принимавших большее число антиангинальных препаратов, а также у больных с более высоким функциональным классом стенокардии. Снижение относительного риска не зависело от исходного уровня риска. Это свидетельствует о том, что у пациентов с наиболее высоким исходным риском следует ожидать его максимального снижения, а также, по всей видимости, наибольшей экономической эффективности терапии. Согласно нашим результатам лечение больных с максимальным уровнем риска (3-я терциль) позволяет предотвратить вдвое больше клинических случаев, чем лечение пациентов из 1-й терцили. В то же время даже для 1-й терцили риска величина NNT составляет 63, что является хорошим результатом для относительно короткого периода терапии (1,6 года). Недостатком данного анализа является ограниченная статистическая мощность в связи со статистически достоверным, но относительно небольшим общим снижением риска. Тем не менее однородность результатов в отдельных подгруппах подтверждает, что благоприятный эффект никорандила (относительное снижение риска основной конечной точки на 17%) следует ожидать у большинства пациентов с коронарной болезнью сердца и стенокардией. В современных клинических рекомендациях бета-блокаторы рассматриваются в качестве препаратов первого ряда для медикаментозного лечения стенокардии. Это обусловлено не только антиангинальной эффективностью бета-блокаторов, но и их способностью снижать частоту основных коронарных событий при различных клинических формах коронарной болезни сердца. В то же время при стабильной стенокардии последний эффект не был изучен в обладающих достаточной статистической мощностью исследованиях. Для антагонистов кальция и нитратов пролонгированного действия, назначаемых

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Ă?Ă?Ă&#x20AC;Ă&#x160;Ă&#x2019;Ă&#x2C6;Ă&#x2014;Ă&#x2026;Ă&#x2018;Ă&#x160;Ă&#x20AC;Ă&#x; Ă&#x152;Ă&#x2026;Ă&#x201E;Ă&#x2C6;Ă&#x2013;Ă&#x2C6;Ă?Ă&#x20AC;

â&#x20AC;&#x2DC;4 (52) Ń ĐľĐ˝Ń&#x201A;Ń?ĐąŃ&#x20AC;Ń&#x152; 2011 Đł. Đ Đ¸Ń Ń&#x192;Đ˝ĐžĐş 3 Đ&#x17E;Ń&#x201A;Đ˝ĐžŃ&#x2C6;ĐľĐ˝Đ¸Ń? Ń&#x20AC;Đ¸Ń ĐşĐžĐ˛ Ń?Ń&#x201E;Ń&#x201E;ĐľĐşŃ&#x201A;Đ¸Đ˛Đ˝ĐžŃ Ń&#x201A;Đ¸ ĐťĐľŃ&#x2021;ĐľĐ˝Đ¸Ń? Đ¸ 95% Đ´ĐžĐ˛ĐľŃ&#x20AC;Đ¸Ń&#x201A;ĐľĐťŃ&#x152;Đ˝Ń&#x2039;Đľ Đ¸Đ˝Ń&#x201A;ĐľŃ&#x20AC;Đ˛Đ°ĐťŃ&#x2039; Đ´ĐťŃ? ĐžŃ Đ˝ĐžĐ˛Đ˝ĐžĐš ĐşĐžĐ˝ĐľŃ&#x2021;Đ˝ĐžĐš Ń&#x201A;ĐžŃ&#x2021;ĐşĐ¸ Đ˛ ĐżĐžĐ´ĐłŃ&#x20AC;Ń&#x192;ĐżĐżĐ°Ń&#x2026;, Ń Ń&#x201E;ĐžŃ&#x20AC;ĐźĐ¸Ń&#x20AC;ĐžĐ˛Đ°Đ˝Đ˝Ń&#x2039;Ń&#x2026; Đ˝Đ° ĐžŃ Đ˝ĐžĐ˛Đ°Đ˝Đ¸Đ¸ Đ¸Ń Ń&#x2026;ĐžĐ´Đ˝ĐžĐłĐž Ń&#x192;Ń&#x20AC;ĐžĐ˛Đ˝Ń? 18-ĐźĐľŃ Ń?Ń&#x2021;Đ˝ĐžĐłĐž Ń&#x20AC;Đ¸Ń ĐşĐ°. Đ&#x2014;Đ˝Đ°Ń&#x2021;ĐľĐ˝Đ¸Ń? Ń&#x20AC; ĐżŃ&#x20AC;ĐľĐ´Ń Ń&#x201A;Đ°Đ˛ĐťĐľĐ˝Ń&#x2039; Đ´ĐťŃ? Ń&#x201A;ĐľŃ Ń&#x201A;ĐžĐ˛ ĐžĐ´Đ˝ĐžŃ&#x20AC;ĐžĐ´Đ˝ĐžŃ Ń&#x201A;Đ¸ Ń?Ń&#x201E;Ń&#x201E;ĐľĐşŃ&#x201A;ĐžĐ˛ Ń&#x201A;ĐľŃ&#x20AC;Đ°ĐżĐ¸Đ¸ Đ˛ ĐžŃ&#x201A;Đ´ĐľĐťŃ&#x152;Đ˝Ń&#x2039;Ń&#x2026; ĐżĐžĐ´ĐłŃ&#x20AC;Ń&#x192;ĐżĐżĐ°Ń&#x2026;. Đ&#x2019;ĐľĐťĐ¸Ń&#x2021;Đ¸Đ˝Đ° NNT Ń ĐžĐžŃ&#x201A;Đ˛ĐľŃ&#x201A;Ń Ń&#x201A;Đ˛Ń&#x192;ĐľŃ&#x201A; Ń&#x2021;Đ¸Ń ĐťŃ&#x192; ĐąĐžĐťŃ&#x152;Đ˝Ń&#x2039;Ń&#x2026;, Ń&#x201A;Ń&#x20AC;ĐľĐąŃ&#x192;Ń&#x17D;Ń&#x2030;Đ¸Ń&#x2026; ĐťĐľŃ&#x2021;ĐľĐ˝Đ¸Ń? Đ´ĐťŃ? ĐżŃ&#x20AC;ĐľĐ´ĐžŃ&#x201A;Đ˛Ń&#x20AC;Đ°Ń&#x2030;ĐľĐ˝Đ¸Ń? ĐžĐ´Đ˝ĐžĐłĐž ĐşĐťĐ¸Đ˝Đ¸Ń&#x2021;ĐľŃ ĐşĐžĐłĐž Ń ĐťŃ&#x192;Ń&#x2021;Đ°Ń? (Ń&#x20AC;ĐľĐłĐ¸Ń Ń&#x201A;Ń&#x20AC;Đ°Ń&#x2020;Đ¸Đ¸ ĐžŃ Đ˝ĐžĐ˛Đ˝ĐžĐš ĐşĐžĐ˝ĐľŃ&#x2021;Đ˝ĐžĐš Ń&#x201A;ĐžŃ&#x2021;ĐşĐ¸ Ń&#x192; ĐžĐ´Đ˝ĐžĐłĐž Đ´ĐžĐżĐžĐťĐ˝Đ¸Ń&#x201A;ĐľĐťŃ&#x152;Đ˝ĐžĐłĐž ĐżĐ°Ń&#x2020;Đ¸ĐľĐ˝Ń&#x201A;Đ°)

Ń ĐžĐ˛ĐźĐľŃ Ń&#x201A;Đ˝Đž Ń ĐąĐľŃ&#x201A;Đ°-ĐąĐťĐžĐşĐ°Ń&#x201A;ĐžŃ&#x20AC;Đ°ĐźĐ¸, ĐťĐ¸ĐąĐž ĐżŃ&#x20AC;Đ¸ Đ˝ĐľĐżĐľŃ&#x20AC;ĐľĐ˝ĐžŃ Đ¸ĐźĐžŃ Ń&#x201A;Đ¸ Đ¸ĐťĐ¸ Đ˝ĐľĐ´ĐžŃ Ń&#x201A;Đ°Ń&#x201A;ĐžŃ&#x2021;Đ˝ĐžĐš Ń?Ń&#x201E;Ń&#x201E;ĐľĐşŃ&#x201A;Đ¸Đ˛Đ˝ĐžŃ Ń&#x201A;Đ¸ ĐżĐžŃ ĐťĐľĐ´Đ˝Đ¸Ń&#x2026; Đ˛ĐźĐľŃ Ń&#x201A;Đž Đ˝Đ¸Ń&#x2026;, ĐžŃ&#x201A;Ń Ń&#x192;Ń&#x201A;Ń Ń&#x201A;Đ˛Ń&#x192;Ń&#x17D;Ń&#x201A; Ń&#x192;ĐąĐľĐ´Đ¸Ń&#x201A;ĐľĐťŃ&#x152;Đ˝Ń&#x2039;Đľ Đ´ĐžĐşĐ°ĐˇĐ°Ń&#x201A;ĐľĐťŃ&#x152;Ń Ń&#x201A;Đ˛Đ° ĐşĐ°Ń&#x20AC;Đ´Đ¸ĐžĐżŃ&#x20AC;ĐžŃ&#x201A;ĐľĐşŃ&#x201A;Đ¸Đ˛Đ˝ĐžĐłĐž Đ´ĐľĐšŃ Ń&#x201A;Đ˛Đ¸Ń? ĐżŃ&#x20AC;Đ¸ ĐşĐžŃ&#x20AC;ĐžĐ˝Đ°Ń&#x20AC;Đ˝ĐžĐš ĐąĐžĐťĐľĐˇĐ˝Đ¸ Ń ĐľŃ&#x20AC;Đ´Ń&#x2020;Đ°. Đ˘Đ°ĐşĐ¸Đź ĐžĐąŃ&#x20AC;Đ°ĐˇĐžĐź, Ń&#x20AC;ĐľĐˇŃ&#x192;ĐťŃ&#x152;Ń&#x201A;Đ°Ń&#x201A;Ń&#x2039; Đ¸Ń Ń ĐťĐľĐ´ĐžĐ˛Đ°Đ˝Đ¸Ń? IONA Đ¸ĐźĐľŃ&#x17D;Ń&#x201A; Đ˛Đ°ĐśĐ˝ĐžĐľ ĐşĐťĐ¸Đ˝Đ¸Ń&#x2021;ĐľŃ ĐşĐžĐľ ĐˇĐ˝Đ°Ń&#x2021;ĐľĐ˝Đ¸Đľ. Đ&#x2019;Đž-ĐżĐľŃ&#x20AC;Đ˛Ń&#x2039;Ń&#x2026;, Ń&#x192; ĐąĐžĐťŃ&#x152;Đ˝Ń&#x2039;Ń&#x2026; Ń Đ´Đ¸Đ°ĐłĐ˝ĐžŃ Ń&#x201A;Đ¸Ń&#x20AC;ĐžĐ˛Đ°Đ˝Đ˝ĐžĐš ĐşĐžŃ&#x20AC;ĐžĐ˝Đ°Ń&#x20AC;Đ˝ĐžĐš ĐąĐžĐťĐľĐˇĐ˝Ń&#x152;Ń&#x17D; Ń ĐľŃ&#x20AC;Đ´Ń&#x2020;Đ° Đ¸ Ń Ń&#x201A;ĐľĐ˝ĐžĐşĐ°Ń&#x20AC;Đ´Đ¸ĐľĐš Đ˝Đ¸ĐşĐžŃ&#x20AC;Đ°Đ˝Đ´Đ¸Đť ĐźĐžĐśĐľŃ&#x201A; ĐąŃ&#x2039;Ń&#x201A;Ń&#x152; Đ´ĐžĐąĐ°Đ˛ĐťĐľĐ˝ Đş Ń&#x201A;ĐľŃ&#x20AC;Đ°ĐżĐ¸Đ¸ Ń Ń&#x201A;Đ°Ń&#x201A;Đ¸Đ˝Đ°ĐźĐ¸, Đ°Đ˝Ń&#x201A;Đ¸Ń&#x201A;Ń&#x20AC;ĐžĐźĐąĐžŃ&#x2020;Đ¸Ń&#x201A;Đ°Ń&#x20AC;Đ˝Ń&#x2039;ĐźĐ¸ ĐżŃ&#x20AC;ĐľĐżĐ°Ń&#x20AC;Đ°Ń&#x201A;Đ°ĐźĐ¸ Đ¸ Đ¸Đ˝ĐłĐ¸ĐąĐ¸Ń&#x201A;ĐžŃ&#x20AC;Đ°ĐźĐ¸ Đ?Đ&#x;Đ¤, Đ´ĐťŃ? ĐżŃ&#x20AC;ĐžŃ&#x201E;Đ¸ĐťĐ°ĐşŃ&#x201A;Đ¸ĐşĐ¸ ĐžŃ Đ˝ĐžĐ˛Đ˝Ń&#x2039;Ń&#x2026; Ń ĐľŃ&#x20AC;Đ´ĐľŃ&#x2021;Đ˝Đž-Ń ĐžŃ Ń&#x192;Đ´Đ¸Ń Ń&#x201A;Ń&#x2039;Ń&#x2026; ĐžŃ ĐťĐžĐśĐ˝ĐľĐ˝Đ¸Đš. Đ&#x2019;Đž-Đ˛Ń&#x201A;ĐžŃ&#x20AC;Ń&#x2039;Ń&#x2026;, ĐżŃ&#x20AC;ĐžĐ´ĐľĐźĐžĐ˝Ń Ń&#x201A;Ń&#x20AC;Đ¸Ń&#x20AC;ĐžĐ˛Đ°Đ˝Đ˝Đ°Ń? Đ˛ Đ¸Ń Ń ĐťĐľĐ´ĐžĐ˛Đ°Đ˝Đ¸Đ¸ IONA Ń?Ń&#x201E;Ń&#x201E;ĐľĐşŃ&#x201A;Đ¸Đ˛Đ˝ĐžŃ Ń&#x201A;Ń&#x152; Đ˝Đ¸ĐşĐžŃ&#x20AC;Đ°Đ˝Đ´Đ¸ĐťĐ° Đ´ĐťŃ? Đ˛Ń&#x201A;ĐžŃ&#x20AC;Đ¸Ń&#x2021;Đ˝ĐžĐš ĐżŃ&#x20AC;ĐžŃ&#x201E;Đ¸ĐťĐ°ĐşŃ&#x201A;Đ¸ĐşĐ¸, Đ˝Đ°Ń&#x20AC;Ń?Đ´Ń&#x192; Ń Ń&#x192;ĐśĐľ Đ¸ĐˇĐ˛ĐľŃ Ń&#x201A;Đ˝Ń&#x2039;ĐźĐ¸ Đ°Đ˝Ń&#x201A;Đ¸Đ°Đ˝ĐłĐ¸Đ˝Đ°ĐťŃ&#x152;Đ˝Ń&#x2039;ĐźĐ¸ Ń Đ˛ĐžĐšŃ Ń&#x201A;Đ˛Đ°ĐźĐ¸ Ń?Ń&#x201A;ĐžĐłĐž ĐżŃ&#x20AC;ĐľĐżĐ°Ń&#x20AC;Đ°Ń&#x201A;Đ°, ĐżĐžĐˇĐ˛ĐžĐťŃ?ĐľŃ&#x201A; Ń&#x20AC;Đ°Ń Ń ĐźĐ°Ń&#x201A;Ń&#x20AC;Đ¸Đ˛Đ°Ń&#x201A;Ń&#x152; Đ˛ĐžĐˇĐźĐžĐśĐ˝ĐžŃ Ń&#x201A;Ń&#x152; Đ˝Đ°ĐˇĐ˝Đ°Ń&#x2021;ĐľĐ˝Đ¸Ń? Đ˝Đ¸ĐşĐžŃ&#x20AC;Đ°Đ˝Đ´Đ¸ĐťĐ° Đ˝Đ° Ń&#x20AC;Đ°Đ˝Đ˝Đ¸Ń&#x2026; Ń Ń&#x201A;Đ°Đ´Đ¸Ń?Ń&#x2026; ĐťĐľŃ&#x2021;ĐľĐ˝Đ¸Ń? Ń Ń&#x201A;ĐľĐ˝ĐžĐşĐ°Ń&#x20AC;Đ´Đ¸Đ¸, Đ´Đž Đ˝Đ°Ń&#x2021;Đ°ĐťĐ° ĐżŃ&#x20AC;Đ¸ĐľĐźĐ° Đ°Đ˝Ń&#x201A;Đ°ĐłĐžĐ˝Đ¸Ń Ń&#x201A;ĐžĐ˛ ĐşĐ°ĐťŃ&#x152;Ń&#x2020;Đ¸Ń? Đ¸ Đ˝Đ¸Ń&#x201A;Ń&#x20AC;Đ°Ń&#x201A;ĐžĐ˛. Đ&#x;Đ Đ&#x2DC;Đ&#x203A;Đ&#x17E;Đ&#x2013;Đ&#x2022;Đ?Đ&#x2DC;Đ&#x2022;: Đ Đ?Đ&#x2018;Đ&#x17E;Đ§Đ?ĐŻ Đ&#x201C;Đ ĐŁĐ&#x;Đ&#x;Đ? Đ&#x2DC;ĐĄĐĄĐ&#x203A;Đ&#x2022;Đ&#x201D;Đ&#x17E;Đ&#x2019;Đ?Đ?Đ&#x2DC;ĐŻ IONA Đ Ń&#x192;ĐşĐžĐ˛ĐžĐ´Ń?Ń&#x2030;Đ¸Đš ĐşĐžĐźĐ¸Ń&#x201A;ĐľŃ&#x201A;: ĐŁŃ&#x2021;Đ°Ń Ń&#x201A;Đ˝Đ¸ĐşĐ¸ Ń ĐżŃ&#x20AC;Đ°Đ˛ĐžĐź ĐłĐžĐťĐžŃ Đ° Đ&#x;Ń&#x20AC;ĐžŃ&#x201E;ĐľŃ Ń ĐžŃ&#x20AC; H.J. Dargie (ĐżŃ&#x20AC;ĐľĐ´Ń ĐľĐ´Đ°Ń&#x201A;ĐľĐťŃ&#x152;; Glasgow Western Infirmary, Glasgow), ĐżŃ&#x20AC;ĐžŃ&#x201E;ĐľŃ Ń ĐžŃ&#x20AC; I. Ford (Glasgow University, Glasgow), ĐżŃ&#x20AC;ĐžŃ&#x201E;ĐľŃ Ń ĐžŃ&#x20AC; K.M. Fox (Royal Brompton Hospital, London), ĐżŃ&#x20AC;ĐžŃ&#x201E;ĐľŃ Ń ĐžŃ&#x20AC; W.S. Hillis (Glasgow University, Glasgow). Đ&#x;Ń&#x20AC;ĐľĐ´Ń Ń&#x201A;Đ°Đ˛Đ¸Ń&#x201A;ĐľĐťĐ¸ ĐşĐžĐźĐżĐ°Đ˝Đ¸Đš-Ń ĐżĐžĐ˝Ń ĐžŃ&#x20AC;ĐžĐ˛ (ĐąĐľĐˇ ĐżŃ&#x20AC;Đ°Đ˛Đ° ĐłĐžĐťĐžŃ Đ°) Đ&#x201D;-Ń&#x20AC; M. Morris (Merck Pharmaceuticals Ltd), Đ´-Ń&#x20AC; M. Ford (Aventis Pharma Ltd). Đ&#x161;ĐžĐźĐ¸Ń&#x201A;ĐľŃ&#x201A; ĐżĐž ĐžŃ&#x2020;ĐľĐ˝ĐşĐľ ĐşĐžĐ˝ĐľŃ&#x2021;Đ˝Ń&#x2039;Ń&#x2026; Ń&#x201A;ĐžŃ&#x2021;ĐľĐş: Đ&#x;Ń&#x20AC;ĐžŃ&#x201E;ĐľŃ Ń ĐžŃ&#x20AC; W.S. Hillis (Glasgow University, Glasgow), ĐżŃ&#x20AC;ĐžŃ&#x201E;ĐľŃ Ń ĐžŃ&#x20AC; J.J.V. McMurray (Glasgow University, Glasgow), Đ´-Ń&#x20AC; A.L. Clark (University of Hull, Kingston upon Hull). Đ&#x161;ĐžĐźĐ¸Ń&#x201A;ĐľŃ&#x201A; ĐżĐž ĐźĐžĐ˝Đ¸Ń&#x201A;ĐžŃ&#x20AC;Đ¸Đ˝ĐłŃ&#x192; ĐąĐľĐˇĐžĐżĐ°Ń Đ˝ĐžŃ Ń&#x201A;Đ¸: Đ&#x;Ń&#x20AC;ĐžŃ&#x201E;ĐľŃ Ń ĐžŃ&#x20AC; J. Hampton (ĐżŃ&#x20AC;ĐľĐ´Ń ĐľĐ´Đ°Ń&#x201A;ĐľĐťŃ&#x152;; University Hospital, Nottingham), Đ´-Ń&#x20AC; A. Skene (Nottingham Clinical Research Ltd), Đ´-Ń&#x20AC; J. Birkhead (Northampton General Hospital, Northampton). ĐŚĐľĐ˝Ń&#x201A;Ń&#x20AC; Ń Ń&#x201A;Đ°Ń&#x201A;Đ¸Ń Ń&#x201A;Đ¸Ń&#x2021;ĐľŃ ĐşĐžĐš ĐžĐąŃ&#x20AC;Đ°ĐąĐžŃ&#x201A;ĐşĐ¸ Đ¸ Đ°Đ˝Đ°ĐťĐ¸ĐˇĐ° Đ´Đ°Đ˝Đ˝Ń&#x2039;Ń&#x2026;: Robertson Centre for Biostatistics, University of Glasgow, Glasgow: ĐżŃ&#x20AC;ĐžŃ&#x201E;ĐľŃ Ń ĐžŃ&#x20AC; I. Ford (Đ´Đ¸Ń&#x20AC;ĐľĐşŃ&#x201A;ĐžŃ&#x20AC;), Đ´-Ń&#x20AC; A. McMahon (Ń Ń&#x201A;Đ°Ń&#x201A;Đ¸Ń Ń&#x201A;Đ¸Đş), Đł-ĐśĐ° A. Trainer, Đł-ĐśĐ° H. Christie (ĐźĐľĐ˝ĐľĐ´ĐśĐľŃ&#x20AC;Ń&#x2039; ĐąĐ°Đˇ Đ´Đ°Đ˝Đ˝Ń&#x2039;Ń&#x2026;), Đł-ĐśĐ° A. Nears (ĐźĐľĐ´Đ¸Ń&#x2020;Đ¸Đ˝Ń ĐşĐ°Ń? Ń ĐľŃ Ń&#x201A;Ń&#x20AC;Đ° / ĐşĐžĐ´Đ¸Ń&#x20AC;ĐžĐ˛Ń&#x2030;Đ¸Đş Đ´Đ°Đ˝Đ˝Ń&#x2039;Ń&#x2026;), Đł-ĐśĐ° C. Ferrell (Đ°Đ´ĐźĐ¸Đ˝Đ¸Ń Ń&#x201A;Ń&#x20AC;Đ°Ń&#x201A;ĐžŃ&#x20AC;), Đ´-Ń&#x20AC; B. Shaw (ĐşĐťĐ¸Đ˝Đ¸Ń&#x2021;ĐľŃ ĐşĐ¸Đš ĐşĐžĐžŃ&#x20AC;Đ´Đ¸Đ˝Đ°Ń&#x201A;ĐžŃ&#x20AC;). Đ&#x153;ĐžĐ˝Đ¸Ń&#x201A;ĐžŃ&#x20AC;Đ¸Đ˝Đł Đ¸Ń Ń ĐťĐľĐ´ĐžĐ˛Đ°Đ˝Đ¸Ń?: Ingenix Pharmaceutical Services: Đł-ĐśĐ° V. Diment (ĐźĐľĐ˝ĐľĐ´ĐśĐľŃ&#x20AC; ĐżŃ&#x20AC;ĐžĐľĐşŃ&#x201A;Đ°). Đ&#x2DC;Ń Ń ĐťĐľĐ´ĐžĐ˛Đ°Ń&#x201A;ĐľĐťĐ¸: ĐĄĐź. ĐžĐżĐ¸Ń Đ°Đ˝Đ¸Đľ Đ Đ°ĐąĐžŃ&#x2021;ĐľĐš Đ&#x201C;Ń&#x20AC;Ń&#x192;ĐżĐżŃ&#x2039; Đ¸Ń Ń ĐťĐľĐ´ĐžĐ˛Đ°Đ˝Đ¸Ń? IONA [9].

255

Đ&#x203A;Đ&#x2DC;Đ˘Đ&#x2022;Đ Đ?Đ˘ĐŁĐ Đ? 1. Tunstall-Pedoe H. Angina pectoris: epidemiology and risk factors // Eur Heart J 1985; 6: 1-5. 2. Gandhi M.M. Clinical epidemiology of coronary heart disease in the UK // Br J Hosp Med 1997; 58: 23-7. 3. Simon S., Niamh M., Andrew W. et al. The current cost of angina pectoris to the National Health Service in the UK // Heart 2003; 89: 848-53. 4. Antiplatelet Trialistsâ&#x20AC;&#x2122; Collaboration. Collaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy. Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients // BMJ 1994; 308: 81-106. 5. Yusuf S., Sleight P., Pogue J. et al. Effects of an angiotensinconvertingenzyme inhibitor, Ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients // N Engl J Med 2000; 342: 145-53. 6. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian simvastatin survival study (4S) // Lancet 1994; 344: 1383-9. 7. LIPID Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels // N Engl J Med 1998; 339: 1349-57. 8. Rubins H.B., Sander J.R., Collins D. et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high density lipoprotein cholesterol // N Engl J Med 1999; 341: 410-8. 9. IONA Study Group. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the impact of nicorandil in angina (IONA) randomised trial // Lancet 2002; 359: 1269-75. 10. Chibana T., Nagamine F., Sunagawa R. et al. Comparison of acute hemodynamic and coronary vasodilating effects between nicorandil and glyceryl trinitrate // Arzneim-Forsh/Drug Res 1991; 41: 6: 591-4. 11. Treese N., Erbel R., Meyer J. Acute hemodynamic effects of nicorandil in coronary artery disease. J Cardiovas Pharmacol 1992; 20: S3: 52-6. 12. Taira N. Similarity and dissimilarity in the mode and mechanism of action between nicorandil and classical nitrates: an overview // J Cardiovas Pharmacol 1987; 10: S1-9. 13. Taira N. Nicorandil as a hybrid between nitrates and potassium channel activators // J Cardiol 1989; 63: 18-24J. 14. Doring G. Antianginal and anti-ischemic efficacy of nicorandil in comparison with isosorbide-5-mononitrate and isosorbide dinitrate: results from two multicenter, double-blind, randomized studies with stable coronary heart disease patients // J Cardiovasc Pharm 1992; 20: S74-81. 15. Di Somma S., Liguori V., Verdecchia P. et al. A double-blind comparison of nicorandil and metoprolol in patients with effort stable angina // Cardiovasc Drugs Ther 1993; 7: 119-23. 16. Swan Study Group. Comparison of the antiischaemic and antianginal effect of nicorandil and amlodipine in patients with symptomatic stable angina pectoris: the SWAN study // J Clin Basic Cardiol 1999; 2: 213-7. 17. Patel D.J., Purcell J., Fox K.M. Cardioprotection by opening of the KATP channel in unstable angina // Eur Heart J 1999; 20: 51-7. 18. Tomai F., Crea F., Gaspardone A. et al. Mechanisms of cardiac pain during coronary angioplasty // J Am Coll Cardiol 1993; 22: 1892-6. 19. Yellon D.F., Alkulaifi A.M., Pugsley W.B. Preconditioning the human myocardium // Lancet 1993; 342: 276-7. 20. Jenkins D.P., Pugsley W.B., Alkhulaifi A.M. et al. Ischaemic preconditioning reduces troponin T release in patients undergoing coronary bypass surgery // Heart 1997; 77: 314-8. 21. IONA Study Group. Impact of nicorandil in angina (IONA): design, methodology and management // Heart 2001; 85: E9. http://medi.ru/doc/a030908.htm

Đ&#x161;Đ?Đ Đ&#x201D;Đ&#x2DC;Đ&#x17E;Đ&#x203A;Đ&#x17E;Đ&#x201C;Đ&#x2DC;ĐŻ. Đ Đ&#x2022;Đ&#x2019;Đ&#x153;Đ?Đ˘Đ&#x17E;Đ&#x203A;Đ&#x17E;Đ&#x201C;Đ&#x2DC;ĐŻ. Đ¤ĐŁĐ?Đ&#x161;ĐŚĐ&#x2DC;Đ&#x17E;Đ?Đ?Đ&#x203A;ĐŹĐ?Đ?ĐŻ Đ&#x201D;Đ&#x2DC;Đ?Đ&#x201C;Đ?Đ&#x17E;ĐĄĐ˘Đ&#x2DC;Đ&#x161;Đ?

%-+ +& ,-+%$ +!%/"(9 )"!%3%*.'+ + + +-0!+ *%< % (%!"- ("4"*%% ."-!"4*+-.+.0!%./82 $ +(" *%& ,( (045%2 !+./%#"*%& '+), *%& % +("" 30 ("/ +,8/ % %**+ 3%& / %(9* < ,+(%/%' ,+%.' *+ 82 -"5"*%& %!%-0;6 < ,+$%3%< * )%-+ +) -8*'" 0/+/- *.10$%%, 4 ./*+./% ' -!%+2%-0- %% #!8& +! +("" 450 /8.<4 , 3%"*/+ 80 ./- * 2 )%- ("4 /.< . %.,+(9$+ *%") 0/+/- *.10$%+**+& ,-+!0'3%% Sorin Group .*+ *8" * ,- ("*%< !"</"(9*+./% Sorin Group: :'./- '+-,+- (9*+" '-+ ++ - 6"*%" .%./")8 0/+/- *.10$%% 0,- ("*%" ."-!"4*8) -%/)+) $ )"* % -"'+*./-0'3%< ."-!"4*82 '( , *+

BRATÂ® 2

COMPACT ADVANCED

Brat 2:

Electa:

,-+./+/ %.,+(9$+ *%<, 8.+'%& ") /+'-%/ % .'+-+./9, )+6*8& '00) ' 4"./ + '+*"4*+ + ,-+!0'/ , - $)"-8 '+(+'+(+ , 10*'3%+* (9*+./9

: !%$ &*, ."*.+-*8& :'- * ,+(9$+ /"(<, ,"-"! 4 ! **82

* +,(+6"*%" 5%2 %!"&

258

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘4 (52) сентябрь 2011 г.

ÏÐÀÂÈËÀ ÎÔÎÐÌËÅÍÈß ÌÀÒÅÐÈÀËÎÂ Â ÆÓÐÍÀË «ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ»

Óâàæàåìûå àâòîðû! Просим вас обратить внимание на следующие порядок и форму представления рукописей в журнал «Практическая медицина». Рукописи предоставляются по электронной почте на е-mail: maltc@mail.ru. В рукописи должна быть ясная информация об отправителе и ответственном авторе материала: фамилия, имя, отчество, уч. степень, уч. звание, должность, почтовый адрес (с индексом), телефон, e-mail. Вместе со статьей отдельным файлом направляется отсканированное рекомендательное письмо учреждения, заверенное ответственным лицом (проректор, зав. кафедрой, научный руководитель работы), на имя главного редактора. Не допускается направление в редакцию работ, которые были напечатаны в других изданиях или посланы для публикации в другие журналы. Журнал ориентирован на практикующих врачей, поэтому приветствуются статьи в виде клинических лекций для специалистов на актуальные темы и обзоры литературы, отражающие современное состояние проблемы диагностики, профилактики и лечения отдельных заболеваний и синдромов. Статья диссертанта (соискателя) должна содержать конкретные результаты выполненной диссертационной работы, идти под авторством ее непосредственного исполнителя с указанием координат кафедры, на которой он проходил обучение. Объем статей: для оригинальной работы — не более 10 страниц; для лекции или обзора литературы — не более 15 страниц; для описания клинического наблюдения — не более 5 страниц. Авторы оригинальных статей, отражающих результаты собственных научных исследований должны соблюдать следующий порядок расположения текста статьи: - название; - фамилии авторов; - учреждение(я), в котором(ых) работают авторы; - введение с обоснованием постановки задачи исследования; - материал и методы; - результаты; - обсуждение; - заключение (выводы); - список использованной литературы (не более 30 пунктов, источников). К каждой статье необходимо приложить резюме на русском и английском языках, каждое на отдельной странице, размером до 1/4 страницы, в начале которого повторить ФИО авторов и название материала. В конце резюме с красной строки нужно указать 3-5 ключевых слов или выражений. Все цифровые данные должны иметь соответствующие единицы измерения в системе СИ, для лабораторных показателей в скобках указываются нормативные значения. Употребление в статье необщепринятых сокращений не допускается. Малоупотребительные и узкоспециальные термины должны быть расшифрованы. В случае если статья содержит редко употребляемые или узкоспециальные термины, необходим терминологический словарь. Сокращения слов и названий, кроме общепринятых сокращений мер, физических и математических величин и терминов, допускается только с первоначальным указанием

полного названия и написания соответствующей аббревиатуры сразу за ним в круглых скобках. При описании лекарственных препаратов должно быть указано международное непатентованное наименование (МНН). Торговое название, фирма-изготовитель и страна производства могут быть указаны в случае участия компании-производителя в рекламном разделе издания. Все названия и дозировки должны быть тщательно выверены. При оформлении статей необходимо придерживаться следующих правил: Текст печатается в текстовом редакторе Word шрифтом Times, кеглем 12, через 1,5 интервала на листе А4. Внизу справа ставится нумерация страниц. Материал предоставляется в виде файла в формате .doc. Иллюстративный материал с подписями располагается в файле после текста статьи и списка литературы и, за исключением таблиц, обозначается словом «рисунок». Таблицы, графики и диаграммы в черно-белом варианте строятся в редакторе Word, на осях дожны быть указаны единицы измерения. Электронные версии рисунков, фотографий, рентгенограмм представляются в формате .jpeg c разрешением не менее 300 dpi и ширину объекта не менее 100 мм Список использованной в статье литературы прилагается в порядке цитирования источников, но не по алфавиту. Библиографические ссылки даются в квадратных скобках в строгом соответствии со списком использованной литературы (не более 30 источников). Авторы несут полную ответственность за точность данных, приведенных в списке использованной литературы. В библиографии не должно быть ссылок на чужие неопубликованные работы, частные письма и мнения. Порядковый номер ссылки должен соответствовать порядку его цитирования в тексте. В тексте указывается только порядковый номер цитируемого источника. В списке литературы указываются: • при цитировании книги: фамилии и инициалы авторов, полное название книги, место, издательство и год издания, количество страниц в книге или ссылка на конкретные страницы; • при цитировании статьи в журнале: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, то указывают три, добавляя «и др.» или «et al.»), полное название статьи, полное или сокращенное название журнала, год издания, том, номер, цитируемые страницы; • в статье допускаются ссылки на авторефераты диссертационных работ, но не на сами диссертации, так как они являются рукописями. За публикации рукописей аспирантов плата не взимается. Редакция не несет ответственности за мнение авторов, достоверность и результаты, изложенные в публикациях, а также за содержание рекламы. Любая перепечатка или копирование авторских и рекламных материалов возможны только с разрешения редакции журнала «Практическая медицина». Все присланные работы подвергаются научному рецензированию. Редакция оставляет за собой право научного редактирования, сокращения публикуемых материалов и адаптации их к рубрикам журнала. Статьи, не оформленные в соответствии с данными правилами, к рассмотрению не принимаются и авторам не возвращаются. С уважением, редакция журнала «Практическая медицина»

КАРДИОЛОГИЯ. РЕВМАТОЛОГИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА