Лор by ivanish shuiko

Îòîðèíîëàðèíãîëîãèÿ Àëëåðãîëîãèÿ Èììóíîëîãèÿ Ïóëüìîíîëîãèÿ 6 (61) 2012

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

«ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ» ¹ 6 (61) / 2012 ÍÀÓ×ÍÎ-ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÈÉ ÐÅÖÅÍÇÈÐÓÅÌÛÉ ÌÅÄÈÖÈÍÑÊÈÉ ÆÓÐÍÀË Учредители: р д

• ÃÎÓ ÄÏÎ «Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ» Ðîñçäðàâà • ÎÎÎ «Ïðàêòèêà» Издатель: д ООО «Практика» р

Äèðåêòîð: Ä.À. ßøàíèí / dir@mfvt.ru Âûïóñêàþùèé ðåäàêòîð: Þ.Â. Äîáðÿêîâà Ðóêîâîäèòåëü îòäåëà ðåêëàìû: Ä.Í. Øàìñóòäèíîâ / denis-mfvt@yandex.ru

Адрес др р редакции д ц и издателя: д 420012, ÐÒ, ã. Êàçàíü, óë. Ùàïîâà, 26, îôèñ 200 «Ä», à/ÿ 142 Òåë.: (843) 267-60-96 (ìíîãîêàíàëüíûé) å-mail: mfvt@mfvt.ru www.mfvt.ru / www.pmarchive.ru Ëþáîå èñïîëüçîâàíèå ìàòåðèàëîâ áåç ðàçðåøåíèÿ ðåäàêöèè çàïðåùåíî. Çà ñîäåðæàíèå ðåêëàìû ðåäàêöèÿ îòâåòñòâåííîñòè íå íåñåò. Ñâèäåòåëüñòâî î ðåãèñòðàöèè ÑÌÈ ÏÈ ¹ ÔÑ77-37467 îò 11.09.2009 ã. âûäàíî Ôåäåðàëüíîé ñëóæáîé ïî íàäçîðó â ñôåðå ñâÿçè, èíôîðìàöèîííûõ òåõíîëîãèé è ìàññîâûõ êîììóíèêàöèé.

ISSN 2072-1757

Æóðíàë ðàñïðîñòðàíÿåòñÿ ñðåäè øèðîêîãî êðóãà ïðàêòèêóþùèõ âðà÷åé íà ñïåöèàëèçèðîâàííûõ âûñòàâêàõ, òåìàòè÷åñêèõ ìåðîïðèÿòèÿõ, â ïðîôèëüíûõ ëå÷åáíî-ïðîôèëàêòè÷åñêèõ ó÷ðåæäåíèÿõ ïóòåì àäðåñíîé äîñòàâêè è ïîäïèñêè. Âñå ðåêëàìèðóåìûå â äàííîì èçäàíèè ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû, èçäåëèÿ ìåäèöèíñêîãî íàçíà÷åíèÿ è ìåäèöèíñêîå îáîðóäîâàíèå èìåþò ñîîòâåòñòâóþùèå ðåãèñòðàöèîííûå óäîñòîâåðåíèÿ è ñåðòèôèêàòû ñîîòâåòñòâèÿ.

ÏÎÄÏÈÑÍÛÅ ÈÍÄÅÊÑÛ: Â êàòàëîãå «Ðîñïå÷àòü» 37140. Â ðåñïóáëèêàíñêîì êàòàëîãå ÔÏÑ «Òàòàðñòàí Ïî÷òàñû» 16848

18+

Îòïå÷àòîíà â òèïîãðàôèè «Çîëîòàÿ êíèãà», ã. Êàçàíü, óë. Òýöåâñêàÿ, ä. 8à, 62. Çàêàç ¹ Äàòà ïîäïèñàíèÿ â ïå÷àòü: 10.09.2012 Äàòà âûõîäà: 21.09.2012

Òèðàæ 3 000 ýêç. Ðåøåíèåì Ïðåçèäèóìà ÂÀÊ æóðíàë äëÿ ïðàêòèêóþùèõ âðà÷åé «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà» âêëþ÷åí â Ïåðå÷åíü ðîññèéñêèõ ðåöåíçèðóåìûõ íàó÷íûõ æóðíàëîâ, â êîòîðûõ äîëæíû áûòü îïóáëèêîâàíû îñíîâíûå íàó÷íûå ðåçóëüòàòû äèññåðòàöèé íà ñîèñêàíèå ó÷åíûõ ñòåïåíåé äîêòîðà è êàíäèäàòà íàóê (ðåäàêöèÿ 22.10.2010)

Главный редактор: р д р Ìàëüöåâ Ñòàíèñëàâ Âèêòîðîâè÷ — ä.ì.í., ïðîôåññîð, maltc@mail.ru Ответственный секретарь: р р Ã.Ø. Ìàíñóðîâà — ê.ì.í. Научные у консультанты у номера: р ÏÎ ÐÀÇÄÅËÓ «ÎÒÎÐÈÍÎËÀÐÈÍÃÎËÎÃÈß»: Â.Í. Êðàñíîæåí, ä.ì.í, ïðîôåññîð ÏÎ ÐÀÇÄÅËÓ «ÏÓËÜÌÎÍÎËÎÃÈß»: À.À. Âèçåëü, ä.ì.í, ïðîôåññîð ÏÎ ÐÀÇÄÅËÓ «ÀËËÅÐÃÎËÎÃÈß È ÈÌÌÓÍÎËÎÃÈß»: Ð.Ñ. Ôàññàõîâ, ä.ì.í, ïðîôåññîð Â.Í. Öèáóëüêèíà, ä.ì.í, ïðîôåññîð

Редакционный д ц совет:

Ê.Ø. Çûÿòäèíîâ (Êàçàíü) – ïðåäñåäàòåëü, ä.ì.í., ïðîôåññîð Ð.À. Àáäóëõàêîâ (Êàçàíü), ä.ì.í. Ý.Í. Àõìàäååâà (Óôà), ä.ì.í., ïðîôåññîð È.Ô. Àõòÿìîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ë. À. Áàëûêîâà (Ñàðàíñê), ä.ì.í., ïðîôåññîð È.Ï. Áàðàíîâà (Ïåíçà), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ñ.Â. Áàòûðøèíà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.Ë. Áîíäàðåíêî (Êèðîâ), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ã.Ð. Âàãàïîâà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ð.Ø. Âàëååâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.À. Âèçåëü (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ð.X. Ãàëååâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.Ñ. Ãàëÿâè÷ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ë.È. Ãåðàñèìîâà (×åáîêñàðû), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ï.Â. Ãëûáî÷êî (Ìîñêâà), ä.ì.í., ïðîôåññîð, ÷ëåí-êîðð. ÐÀÌÍ Þ.Â. Ãîðáóíîâ (Èæåâñê), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ñ.À. Äâîðÿíñêèé (Êèðîâ), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Ì. Äåëÿãèí (Ìîñêâà), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ë.Å. Çèãàíøèíà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.Ì. Êàðïîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ä.Ì. Êðàñèëüíèêîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Í. Êðàñíîæåí (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Í.Í. Êðþêîâ (Ñàìàðà), ä.ì.í., ïðîôåññîð Î.È. Ëèíåâà (Ñàìàðà), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ë.È. Ìàëüöåâà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Ä. Ìåíäåëåâè÷ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ì.Ê. Ìèõàéëîâ ((Êàçàíü), ), ä.ì.í.,, ïðîôåññîð ð ô Ì.Â. Ïàíüêîâà (Éîøêàð-Îëà), ê.ì.í. Ë.Ò. Ïèìåíîâ (Èæåâñê), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.Î. Ïîçäíÿê (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ë.Þ. Ïîïîâà (Îðåíáóðã), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Ô. Ïðóñàêîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., äîöåíò À.È. Ñàôèíà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Í. Ï. Ñåòêî (Îðåíáóðã), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Ì. Òèìåðáóëàòîâ (Óôà), ä.ì.í., ïðîôåññîð, ÷ëåí-êîðð. ÐÀÌÍ Â.Õ. Ôàçûëîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ð.Ñ. Ôàññàõîâ ((Êàçàíü), ), ä.ì.í.,, ïðîôåññîð ð Â.Â. Ôðèçèí (Éîøêàð-Îëà), ê.ì.í. Ð.Ø. Õàñàíîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.Ï. Öèáóëüêèí (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ð.Ø. Øàéìàðäàíîâ (Êàçàíü), ê.ì.í., äîöåíò

ÂÍÈÌÀÍÈÞ ×ÈÒÀÒÅËÅÉ! ÒÅÌÛ ÍÎÌÅÐÎÂ Â 2012 ÃÎÄÓ Ïåäèàòðèÿ Èíôåêöèîííûå áîëåçíè Íîâûå òåõíîëîãèè â ìåäèöèíå. Àêòóàëüíûå ïðîáëåìû è àíòèìèêðîáíàÿ òåðàïèÿ Êàðäèîëîãèÿ. ìåäèöèíû Íåâðîëîãèÿ. Ïñèõèàòðèÿ Îòîðèíîëàðèíãîëîãèÿ.

Àêóøåðñòâî. Ãèíåêîëîãèÿ. Ãàñòðîýíòåðîëîãèÿ Àëëåðãîëîãèÿ. Èììóíîëîãèÿ Ýíäîêðèíîëîãèÿ Îôòàëüìîëîãèÿ Ïóëüìîíîëîãèÿ

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Îòîðèíîëàðèíãîëîãèÿ. Àëëåðãîëîãèÿ. Èììóíîëîãèÿ. Ïóëüìîíîëîãèÿ ÑÎÄÅÐÆÀÍÈÅ ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ И.М. ИСЛАМОВ, Г.О. МИНЕНКОВ К обоснованию выбора эндоскопического удаления доброкачественных опухолей челюстно-лицевой области по данным компьютерной томографии ...................................................................................................................................................................... 7 В.А. НАСЫРОВ, М.А. МЕДВЕДЕВ, И.М. ИСЛАМОВ, Т.Д. ТАЖИБАЕВ, Н.Н. БЕДНЯКОВА Современные тенденции в хирургическом лечении хронического гнойного дакриоцистита................................................................................ 11 О.В. МАРЕЕВ, Г.О. МАРЕЕВ Лазерная допплеровская флоуметрия в диагностике хронического тонзиллита................................................................................................... 15 А.Е. СМИРНОВ, А.Л. КЛОЧИХИН, Д.В. ЛИЛЕЕВ, В.В. БЫРИХИНА Особенности операционно-анестезиологического обеспечения при фронто-латеральной резекции гортани по поводу рака складочного отдела ii стадии............................................................................................................................................................ 21 ПУЛЬМОНОЛОГИЯ Н.А. БЕРЕЗИНА Клинико-функциональные особенности хронической обструктивной болезни легких, обусловленной вдыханием пневмотропных поллютантов, у больных сахарным диабетом 2 типа............................................................................................................................................... 25 О.В. ПАВЛОВА, В.А. КИЧИГИН, И.В. МАДЯНОВ Содержание дегидроэпиандростерона сульфата в крови у больных хронической обструктивной болезнью легких ........................................ 28 А.А. СТАРШИНОВА, И.Ф. ДОВГАЛЮК, П.В. ГАВРИЛОВ, О.А. ЯКУНОВА Новый подход в диагностике туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов у детей с применением иммунологических и лучевых методов ........................................................................................................................................... 32 И.В. КРАСНОСЕЛЬСКИХ, Е.В. ДАНИЛОВА, Е.В. ГАРАСЬКО Специфика микробиологической диагностики у больных туберкулезом легких со скудным бактериовыделением .......................................... 37 И.В. ПАНИН, Д.Н. ОСЬКИН, В.Л. ДОБИН Лекарственная резистентность МБТ у больных с рецидивами туберкулеза в рязанской области ...................................................................... 41 Р.Я. САБИТОВА Изменения иммунограммы и особенности клинических проявлений при тяжелой внебольничной пневмонии у ВИЧ-инфицированных.............................................................................................................................................................................................. 43 И.В. СЕРГЕЕВА, Н.И. КАМЗАЛАКОВА, Е.П. ТИХОНОВА, Г.В. БУЛЫГИН Патогенeз острых респираторных вирусных инфекций и гриппа............................................................................................................................ 47 АЛЛЕРГОЛОГИЯ Е.А. ОРЛОВА, Б.А. МОЛОТИЛОВ Участие нейрогенного воспаления в патогенезе хронической психогенной крапивницы ..................................................................................... 51 А.В. ЛИСИЦА, С.К. СООДАЕВА, И.А. КЛИМАНОВ, С.Е. МИХАЙЛОВ, А.В. АВЕРЬЯНОВ, О.П. КУЗОВЛЕВ Опыт применения фосфолипидных препаратов в комплексной терапии бронхиальной астмы.......................................................................... 56 Ю.В. СКИБО, Н.Ш. КУРМАЕВА Особенности апоптоза лимфоцитов у больных легкой и тяжелой атопической бронхиальной астмой .............................................................. 62 О.А. ВАХНИНА, Р.С. ФАССАХОВ, К.С. ЗАЙНУЛЛИНА Этиологический спектр пыльцевых аллергенов у больных поллинозом в Республике Коми............................................................................... 69 И.Д. РЕШЕТНИКОВА, Р.С. ФАССАХОВ, Н.И. ГЛУШКО, С.А. ЛИСОВСКАЯ, Е.В. ХАЛДЕЕВА Орофарингеальный кандидоз у пациентов с персистирующей бронхиальной астмой, длительно применяющих ингаляционные кортикостероиды .............................................................................................................................................................................. 73 Ю.А. ТЮРИН, А.Ф. ШАМСУТДИНОВ, О.Ф. ТЮПКИНА, И.Д. РЕШЕТНИКОВА, Е.О. СУКМАНСКАЯ, Л.Т. БАЯЗИТОВА, Р.С. ФАССАХОВ Клинические и бактериологические критерии эффективности препарата «Cкин-кап» при местной терапии атопического дерматита........... 76 Р.Ф. ХАКИМОВА, Г.Р. КАМАШЕВА, Н.З. ЮСУПОВА Особенности содержания отдельных цитокинов в биологических жидкостях у детей с аллергическими заболеваниями ............................... 79 ПАМЯТНЫЕ ДАТЫ Д.Н. МАЯНСКИЙ — К 75-ЛЕТИЮ СО ДНЯ РОЖДЕНИЯ Цирроз печени глазами патофизиолога .................................................................................................................................................................... 82

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИОННЫХ РАБОТ Н.Ю. КАНЬКОВА, Е.А. ЖУКОВА, Е.И. ШАБУНИНА, Т.А. ВИДМАНОВА, И.В. МАЯНСКАЯ, Н.Ю. ШИРОКОВА Динамика клинико-морфологических и микробиологических изменений при хроническом гастродуодените у детей....................................... 86 Д.В. БУРЦЕВ, О.И. КИТ, А.Ю. МАКСИМОВ Эффективность и оптимизация эпигенетических методов при молекулярном скрининге рака толстой кишки .................................................. 90 А.А. ВОЛКОВА, А.В. ЛАЗУТКИНА, Я.М. ВАХРУШЕВ К воросу лечения больных хроническим панкреатитом с сопутствующим метаболическим синдромом............................................................ 94 М.А. СТАРОСТИНА, З.А. АФАНАСЬЕВА, М.С. ГУБАЕВА, Н.Р. ИБРАГИМОВА, Л.И. САКМАРОВА Биоценоз кишечника у больных колоректальным раком ......................................................................................................................................... 97 Л.А. ТИМОФЕЕВА Сравнительная характеристика методов двухиндикаторной сцинтиграфии и комплексного ультразвукового исследования при узловой патологии щитовидной железы............................................................................. 100 Г.Ф. ЛЕОНОВА, И.М. ХАЕРТЫНОВА, А.Н. АХМЕРОВА, Э.Г. ГАЙФУЛЛИНА Нежелательные явления противовирусной терапии и их коррекция у детей с хроническим вирусным гепатитом C........................................ 103 Э.Ф. ГАРИФУЛЛИНА, З.Р. ХИСМАТУЛЛИНА, З.Г. ТУХВАТУЛЛИНА Нарушение дифференцировки эпидермальных клеток при лимфопролиферативных заболеваниях кожи ....................................................... 106 Д.Т. КУЛОВА, З.Р. ХИСМАТУЛЛИНА, Э.Р. ИСХАКОВ, Р.Г. ГАРАЕВ Тревожно-депрессивные изменения у пациентов, находящихся на программном гемодиализе, имеющих кожный зуд .................................. 110 РАЗНОЕ А.Н. СУВОРОВ, Т.О. ТОЛСТОЛУЦКАЯ Влияние реализации программы дополнительного лекарственного обеспечения отдельных категорий граждан на основные показатели оказания помощи больным гемобластозами в Удмуртской Республике ............................................................................................ 112 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ОБОРУДОВАНИЕ А.В. ЕМЕЛЬЯНОВ, Л.А. ГОРЯЧКИНА Ингаляционные глюкокортикоиды для лечения бронхиальной астмы: в фокусе внимания мометазона фуроат............................................. 118 О.М. КУРБАЧЕВА Бронхиальная астма. Что можно сделать для достижения контроля заболевания?........................................................................................... 123 Н.С. ТАТАУРЩИКОВА Современные аспекты применения антигистаминных препаратов в практике врача-терапевта....................................................................... 127 П. ВИНКЛЕР, М. ДА ВРЕЗЕ, Ш. ЛАУЭ, ДЖ. ШРЕЗЕНМЕЙР Влияние пищевой добавки, содержащей пробиотические бактерии, витамины и минералы на респираторные инфекции и оценка его воздействия на иммунокомпетентные клетки .................................................................................................................................... 131 Д.Н. АЛПЕНИДЗЕ, М.В. БОРЗАНОВА, Е.В. МАКЛАКОВА, М.В. РОМАНОВА, Е.В. ЧЕРНЯЕВА Современные подходы к терапии ОРВИ у взрослых — опыт клинического применения назального спрея интерферона альфа ................. 138 М.В. МАНЖОС, К.В. БЛАШЕНЦЕВ, Е.С. ФЕДЕНКО, М.А. МЯГКОВА, Г.А. КЕРОПЯН Актуальные вопросы сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии в практике врача-аллерголога ........................................... 143 Н.М. НЕНАШЕВА Циклесонид (Альвеско®) — фармакологические особенности новой молекулы для лечения бронхиальной астмы ........................................ 146 TAKAHIKO HORIGUCHI, SOICHI TACHIKAWA, JUNICHI KASAHARA, MAMORU SHIGA, RIEKO KONDO, JUNICHI MIYAZAKI, MASAHIRO SUGIYAMA, YASUSHI SASAKI AND MASAHIRO HIROSE Влияние Эбастина на концентрации катионного белка эозинофилов в сыворотке у пациентов с бронхиальной астмой ........................................................................................................................................................................ 153 И.М. КИРИЧЕНКО Антисептический препарат «Мирамистин®» для профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний ............................... 158 О.В. СКОРОХОДКИНА, А.В. ЛУНЦОВ Характеристика синдрома вторичной иммунной недостаточности и возможности его коррекции у пациентов в многопрофильном стационаре............................................................................................................................................................................... 161 О.Ю. МЕЗЕНЦЕВА, Ф.Н. ЗАВЬЯЛОВ, А.А. ВОРОБЬЕВА, Л.П. ПОПОВА, М.В. РОДИОНОВА Цитологические особенности применения препарата эреспал в лечении хронического экссудативного среднего отита............................... 166 А.С. ЛОПАТИН Памятка для врачей. Почему так долго не проходит насморк? ............................................................................................................................ 170 ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ АВТОРОВ............................................................................................................................................................................... 178 ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПОДПИСЧИКОВ .................................................................................................................................................................... 180

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

PRACTICAL MEDICINE ¹ 6 (61) / 2012 SCIENTIFICAL AND PRACTICAL REVIEWED MEDICAL JOURNAL

Founder:

• Kazan State Medical Academy • ÎAS «Praktika» Publisher: ОAS Praktika

Editor-in-chief: S.V. Maltsev, PhD, professor / maltc@mail.ru Editorial secretary: y G.S.Mansurova, MD Scientific consultants of number: SECTION OF OTORHINOLARYNGOLOGY: V.N. Krasnozhen, PhD, professor SECTION PULMONOLOGY: A.A. Vizel, PhD, professor SECTION ALLERGOLOGY AND IMMUNOLOGY: R.S. Fassahov, PhD, professor V.N. Tsibulkina, PhD, professor

Editorial counsil: Director: D.A. Yashanin / e-mail: dir@mfvt.ru Publishing editor: J.V. Dobryakova Head of a department of advertising: D.N. Shamsutdinov / denis-mfvt@yandex.ru

Editorial ofﬁce:

420012, RT, Kazan, Schapova str., 26, office 200 "D", p/o box 142 tel.: +7(843) 267-60-96 e-mail: mfvt@mfvt.ru, www.mfvt.ru www.pmarchive.ru Thex magazine extends among the broad audience of practising doctors at specialized exhibitions, thematic actions, in profile treatment-and-prophylactic establishments by address delivery and a subscription. All medical products advertised in the given edition, products of medical destination and the medical equipment have registration certificates and certificates of conformity.

ISSN 2072-1757 Any use of materials without the permission of edition is forbidden. Editorial office does not responsibility for the contents of advertising material. The certificate on registration of mass-media ÏÈ ¹ ÔÑ77-37467 11.09.2009 y. Issued by the Federal Service for Supervision in sphere of Communications, Information Technology and Mass Communications.

18+

SUBSCRIPTION INDEX: 37148 IN RUSSIA 16848 IN TATARSTAN CIRCULATION: 3000 COPIES

The decision of the Presidium of the HAC journal for practitioners «The practice of medicine» is included in the list of Russian refereed scientific journals, which should be published basic research results of dissertations for academic degrees of doctor and candidate of sciences (edited 10/22/2010)

K.S. Zyyatdinov — Chairman of editorial board, PhD, professor R.A. Abdulkhakov (Kazan), PhD E.N. Akhmadeeva (Ufa), PhD, professor I.F. Akhtyamov (Kazan), PhD, professor L.A. Balycova (Saransk), PhD, professor I.P. Baranova (Penza), PhD, professor S.V. Batyrshina (Kazan), PhD, professor A.L. Bondarenko (Kirov), PhD, professor S.A. Dvoryansky (Kirov), PhD, professor V.M. Delyagin (Moscow), PhD, professor V.Ch. Fazilov (Kazan), PhD, professor R.S. Fassakhov (Kazan), PhD, professor V.V. Frizin (Ioshkar-Ola), MD R.H. Galeev (Kazan), PhD, professor A.S. Galyavich (Kazan), PhD, professor L.I. Gerasimova (Cheboksary), PhD, professor P.V. Glybochko (Moscow), PhD, professor, RAMS corresponding member Y.V. Gorbunov (Izhevsk), PhD, professor A.M. Karpov (Kazan), PhD, professor R.S. Khasanov (Kazan), PhD, professor D.M. Krasilnikov (Kazan), PhD, professor V.N. Krasnozhen (Kazan), PhD, professor N.N. Kryukov (Samara), PhD, professor O.I. Lineva (Samara), PhD, professor L.I. Maltseva (Kazan), PhD, professor V.D. Mendelevich (Kazan), PhD, professor M. K. Mikhailov (Kazan), PhD, professor M.V. Pankova (Ioshkar-Ola), MD L.T. Pimenov (Izhevsk), PhD, professor L.Y. Popova (Orenburg), PhD, professor A.O. Pozdnyak (Kazan), PhD, professor V.F. Prusakov (Kazan), PhD A.I. Safina (Kazan), PhD, professor R.S. Shajmardanov (Kazan), MD N.P. Setko (Orenburg), PhD, professor V.M. Timerbulatov (Ufa), PhD, professor, RAMS corresponding member A.P. Tsibulkin (Kazan), PhD, professor G.R. Vagapova (Kazan), PhD, professor R.S. Valeev (Kazan), PhD, professor A.A. Vizel (Kazan), PhD, professor L.E. Ziganshina (Kazan), PhD, professor

THEMES OF NUMBERS OF MAGAZINE IN 2012: Infectious diseases and antimicrobial therapy Neurology. Psychiatry Gastroenterology Ophthalmology

New Technologies in Medicine. Cardiology Otorhinolaryngology. Allergology. Immunology. Pulmonology Pediatrics

Actual problems of medicine

Obstetrics. Gynecology. Endocrinology

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

3319

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Otorhinolaryngology. Allergology. Immunology. Pulmonology CONTENT OTORHINOLARYNGOLOGY I.M. ISLAMOV, G.O. MINENKOV To substantiation the choice of endoscopic sinus surgery removal of benign tumors in maxilla-facial region based on computer tomography findings.................................................................................................................................. 7 V.A. NASYROV, M.A. MEDVEDEV, I.M. ISLAMOV, T.D. TAZHIBAEV, N.N. BEDNYAKOVA Current trends in the surgical treatment of chronic purulent dacryocystitis ................................................................................................................... 11 O.V. MAREEV, G.O. MAREEV Laser Doppler flowmetry in the diagnosis of chronic tonsillitis ...................................................................................................................................... 15 A.E. SMIRNOV, A.L. KLOCHIHIN, D.V. LILEEV, V.V. BYRIHINA Features of the operating - anesthetic management at front-lateral laryngeal resection on cancer of creasy section stage ii ..................................... 21 PULMONOLOGY N.A. BEREZINA Clinical and functional peculiarities of chronic obstructive pulmonary disease caused by inhalation of pneumotropic pollutants in patients with diabetes mellitus (type 2)......................................................................................... 25 O.V.PAVLOVA, V.A. KICHIGIN, I.V. MADYANOV Contents dehydroepiandrosterone sulfate in the blood of patients with chronic obstructive pulmonary disease .......................................................... 28 A.A. STARSHINOVA, I.F. DOVGALJUK, P.V. GAVRILOV, O.A. IAKUNOVA New approach in diagnostics of intrathoracic nodes tuberculosis in children whith application of new immunologic and ray-tracing methods ........... 32 I.V. KRASNOSELSKIKH, E.V. DANILOVA, E. V. GARASKO Specificity of microbiological diagnosis in patients with pulmonary tuberculosis with poor bacterial selection ............................................................. 37 I.V. PANIN, D.N. OSKIN, V.L. DOBIN Drug resistance of mycobacteria tuberculosis among patients with respiratory tb relapses in ryazan region............................................................... 41 R. Y. SABITOVA Changes in immunograms and features of clinical manifestations of severe community-acquired pneumonia in hiv-infected patients....................... 43 I.V. SERGEEVA, N.I. KAMZALAKOVA, E.P. TIKHONOVA, G.V. BULYGIN Pathogenesis acute respiratory viral infections and influenza ....................................................................................................................................... 47 ALLERGOLOGY E.A. ORLOVA, B.A. MOLOTILOV Рarticipation of neurogenic inflammation in the pathogenesis of chronic psychogenic urticaria ................................................................................... 51 A.V. LISITSA, S.K. SOODAEVA, I.A. KLIMANOV, S.E. MIKHAYLOV, A.V. AVERYANOV, O.P. KUZOVLEV Experience with phospholipid inhalation in complex treatment of bronchial asthma..................................................................................................... 56 Y.V. SKIBO, N.S. KURMAEVA Apoptotic features of lymphocytes in patients with mild and severe atopic bronchial asthma ...................................................................................... 62 O.A. VAHNINA, R.S. FASSAHOV, K.S. ZAINULLINA Etiological spectrum of pollen allergens in patients with pollinosis in the Komi Republic.............................................................................................. 69 I.D. RESHETNIKOVA, R.S. FASSAKHOV, N.I. GLUSHKO, S.A. LISOVSKAYA, E.V. KHALDEEVA Oropharingeal candidiasis in patients suffer from bronchial asthma with long used inhaled corticosteroids ................................................................ 73 Y.A. TYURIN, A.F. SHAMSUTDINOV, O.F. TUPKINA, I.D. RESHETNIKOVA, E.O. SUKMANSKAYA, L.T. BAYAZITOVA, R.S. FASSAKHOV Clinical and bacteriological criteria of efficiency of drug «skin-cap» at local therapy atopic dermatitis ......................................................................... 76 R.F. KHAKIMOVA, G.R. KAMASHEVA, N.Z. YUSUPOVA Features content of certain cytokines in biological fluids in children with allergic diseases .......................................................................................... 79 ANNIVERSARIES D.N. MAYANSKY — TO 75-TH BIRTHDAY Liver cirrhosis – view of pathophysiologist .................................................................................................................................................................... 82

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

THE ORIGINAL ARTICLE (BASED ON DISSERTATIONS) N.U. KANKOVA, E.А. ZHUKOVA, E.I. SHABUNINA, Т.А. VIDMANOVA, I.W. MAYANSKAYA, N.U. SHIROKOVA Clinical, morphological and microbiological changes and their dynamics of chronic gastroduodenitis in children........................................................ 86 D.V. BURTSEV, O.I. KIT, A.Y. MAKSIMOV Effectiveness and optimization of epigenetic methods in molecular screening colon cancerr ....................................................................................... 90 A.A. VOLKOVA, A.V. LAZUTKINА, J.M. VAKHRUSHEV On the treatment of patients with chronic pancreatitis accompanied by metabolic syndrom ........................................................................................ 94 M.A. STAROSTINA, Z.A. AFANAZIEVA, M.S. GUBAEVA, N.R. IBRAGIMOVA, L.I. SACMAROVA Colon biocoenosis in patients with colorectal cancer ................................................................................................................................................... 97 L.A. TIMOFEEVA Comparative characteristics of the methods of two-indicator scintigraphy and complex ultrasound examination in nodular thyroid pathology ........... 100 G.F. LEONOVA, I.M. KHAERTYNOVA, A.N. AKHMEROVA, E.G. GAYFULLINA Adverse effects of antiviral therapy and their correction in children with chronic hepatitis C ........................................................................................ 103 I.F. GARIFULLINA, Z.R. KHISMATULLINA, Z.G. TUHVATULLINA Impairment differentiation of epidermal cells in lymphoproliferative diseases of the skin ............................................................................................. 106 D.T. KULOVA, Z.R. KHISMATULLINA, E.R. ISKHAKOV, R.G. GARAYEV Аnxious-depressive changes for patients with renal terminal insufficiency on hemodialysis, depending on the presence of pruritus.......................... 110 OTHER A.N. SUVOROV, T.O. TOLSTOLUTSKAYA Influence of implementation of the program of additional drug supply of separate categories of citizens on the main indicators of assistance to the patient with hematological malignancies in the Udmurt Republic ............................................................. 112 DRUGS AND EQUIPMENT A.V. EMELYANOV, L.A. GORYACHKINA Inhaled steroids for the treatment of asthma: focused on mometasone furoate .......................................................................................................... 118 O.M. KURBACHEVA Bronchial asthma. What can be done to achieve control of the disease?.................................................................................................................... 123 N.S. TATAURSCHIKOVA Modern aspects use of antihistamines in Practice Physicians..................................................................................................................................... 127 P. WINKLER, M. DA VREZE, C. LAUE, J. SHREZENMEYR Effect of a dietary supplement containing probiotic bacteria, vitamins and minerals on respiratory infections and indicators of cellular immune response ........................................................................................................................................................................................ 131 D.N. ALPENIDZE, M.V. BORZANOVA, E.V. MAKLAKOVA, M.V. ROMANOVA, E.V. CHERNYAEVA Modern approaches to therapy arvi in adults — clinical experience use of nasal spray interferon alpha.................................................................... 138 M.V. MANZHOS, К.V. BLAСHENTSEVA, E.S. FEDENKO, M.A. MYAGKOVA, G.A. KEROPYAN Current issues sublingual allergen-specific immunotherapy in practice of the allergologist ........................................................................................ 143 N.M. NENASHEVA Ciclesonide (Alvesko®) — pharmacological characteristics of a new molecule for the treatment of asthma .............................................................. 146 TAKAHIKO HORIGUCHI, SOICHI TACHIKAWA, JUNICHI KASAHARA, MAMORU SHIGA, RIEKO KONDO, JUNICHI MIYAZAKI, MASAHIRO SUGIYAMA, YASUSHI SASAKI AND MASAHIRO HIROSE Effect of Ebastine on the concentration of cationic proteins of eosinophils in the serum of patients with asthma....................................................... 153 I.M. KIRICHENKO Antiseptic preparations «Miramistin®» for prevention and treatment infectious — inflammatory diseases................................................................. 158 O.V. SKOROKHODKINA, A.V. LUNTSOV Characteristics of secondary immune deficiency syndrome and the possibility of its correction in patients in a multidisciplinary hospital ................. 161 O.J. MEZENTSEVA, F.N. ZAVJALOV, A.A. VOROBYEVA, L.P POPOVA., M.V. RODIONOVA The cytologic features of use of erespal in treatment of a chronic secretory otitis media............................................................................................ 166 A.S. LOPATIN Reminder for doctors. Why so long does not go cold? International guidelines Aria: diagnosis and treatment of allergic rhinitis ............................... 170 INFORMATION FOR AUTHOR ................................................................................................................................................................................... 178 INFORMATION FOR SUBSCRIBERS ........................................................................................................................................................................ 180

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ УДК 616.716.1/.4-006.5-089.87

È.Ì. ÈÑËÀÌÎÂ, Ã.Î. ÌÈÍÅÍÊÎÂ Êûðãûçñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ èì. È.Ê. Àõóíáàåâà, ã. Áèøêåê Ìåäèöèíñêèé öåíòð «MEDIPOL», ã. Áèøêåê

Ê îáîñíîâàíèþ âûáîðà ð ýíäîñêîïè÷åñêîãî óäàëåíèÿ äîáðîêà÷åñòâåííûõ ó ð îïóõîëåé ó ÷åëþñòíî-ëèöåâîé îáëàñòè ïî äàííûì êîìïüþòåðíîé òîìîãðàôèè

Èñëàìîâ Èáðîõèì Ìàõêàìæàíîâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû îòîðèíîëàðèíãîëîãèè 720021, Êèðãèçñêàÿ Ðåñïóáëèêà, ã. Áèøêåê, óë. Òîêòîãóëà, ä. 61, êâ. 62, òåë. (312) 43-80-53, e-mail:gmo1976@rambler.ru

Изучены возможности компьютерно-томографического исследования в диагностике и выборе метода хирургического удаления доброкачественных опухолей челюстно-лицевой области. Прооперированы 17 пациентов, из которых у 10-и было произведено эндоскопическое ринохирургическое удаление опухоли. Во всех случаях диагноз был подтвержден результатами гистологического исследования. На основании анализа данных компьютерной томографии удалось проследить распространенность опухоли в челюстно-лицевой области, выявить особенности тени, свойственные доброкачественному объемному процессу и обоснованно выбрать ту или иную тактику хирургического лечения. Ключевые слова: компьютерная томография, доброкачественные опухоли, челюстно-лицевая область, эндоскопическая хирургия.

I.M. ISLAMOV, G.O. MINENKOV State Medical Academy named after I.K. Ahunbaev, Bishkek Medical Center «MEDIPOL», Bishkek

To substantiation the choice of endoscopic sinus surgery g y removal of benign g tumors in maxilla-facial region g based on computer tomography findings Opportunities of computer tomography in diagnosis and choice of surgical approach for removal of benign tumors in maxilla-facial region was studied. It were operated 17 patients, 10 of them through endoscopic rhinosurgery intervention. In all cases the final diagnosis was confirmed by pathomorphological verification. On the basis of computer tomography results it managed to trace a tumors extension inside of maxilla-facial region, to reveal shadow peculiarities due to benign tumors and to choose an adequate tactics of surgical treatment. Keywords: computed tomography, benign tumors, maxilla-facial region, endoscopic surgery.

Введение Доброкачественные опухоли челюстно-лицевой области (ЧЛО) встречаются достаточно часто [1,2,5]. Отсутствие па-

тогномоничных признаков в начальных стадиях развития процесса приводит к недостаточности внимания к проблеме, как со стороны больного, так и врача. Значительное разнообразие

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Рисунок 1. КТ-граммы больного Э-ва, 1970 года рождения, с диагнозом папиллярная аденома полости носа и верхней челюсти слева (аксиальная плоскость, уровень верхнечелюстных пазух)

А: уровень нижней трети верхнечелюстных пазух

Б: уровень средней трети верхнечелюстных пазух

В: уровень нижней трети верхнечелюстных пазух

Рисунок 2. КТ-граммы больного Э-ва, 1970 года рождения, с диагнозом папиллярная аденома полости носа и верхней челюсти слева (аксиальная плоскость, уровень клеток решетчатого лабиринта)

А: уровень клеток решетчатого лабиринта

Б: уровень лобных пазух

Рисунок 3. КТ-граммы больного Э-ва, 1970 года рождения, с диагнозом папиллярная аденома полости носа и верхней челюсти слева (коронарная плоскость, уровень верхнечелюстных пазух)

А: уровень передней трети верхнечелюстных пазух

Б: уровень средней трети верхнечелюстных пазух

В: уровень задней трети верхнечелюстных пазух

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

гистологических форм, локализаций и распространенности доброкачественного объемного поражения ЧЛО значительно затрудняют диагностику, а в ряде наблюдений приводят к диагностическим ошибкам [1,2,4]. С позиций современной диагностики, для уточнения характера опухоли, ее локализации и распространенности в сложных анатомических структурах ЧЛО используется компьютерная или магнитно-резонансная томография. Основываясь на этих данных, хирург решает вопрос о возможности проведения эндоскопического удаления опухоли либо отказа от него в пользу обширного хирургического вмешательства с наружным подходом [4,7]. За последние 5 лет нами обследовано и прооперировано 17 пациентов с различными доброкачественными опухолями ЧЛО. Генетически они были связаны либо с эпителиальной (9 наблюдений), либо с мезенхимальной тканью (8 наблюдений). У 10 пациентов опухоль была удалена с помощью эндоскопического ринохирургического вмешательства. В 2 наблюдениях доброкачественный неопластический процесс был ликвидирован с использованием доступа по Денкеру, в 5 — посредством боковой ринотомии. Обследование проводилось на спиральном компьютерном томографе Hitachi Pronto, Япония в аксиальной и коронарной проекциях толщиной среза 3 мм. Следует отметить, что отдавали предпочтение послойному режиму сканирования, который позволяет более детально оценить состояние мелких костных структур. При необходимости использовалась постпроцессорная обработка полученных КТ-данных в режимах MPR и 3D с построением соответствующих моделей. Результаты и их обсуждение При анализе компьютерных томограмм обращали внимание на характер тени и ее плотность, рельеф границ, изменения вовлеченных в процесс мягкотканых, хрящевых и костных анатомических образований с определением локализации и распространенности патологического процесса в исследуемой области. [3,4,5,6]. Оценка полученных КТ-данных должна осуществляться в определенной последовательности, иными словами, подчиняться алгоритму, позволяющему с меньшей вероятностью допустить диагностическую ошибку. Это особенно важно для планирования методических основ выполнения того или иного хирургического вмешательства. Такой алгоритм, разработанный нами, был предметом описания ранее [4]. Детальный анализ полученных КТ-данных 17 пациентов с доброкачественными опухолями ЧЛО позволил с достаточной долей достоверности высказаться об их КТ-семиотике, отличной от злокачественных опухолей, без чего немыслим обоснованный выбор тактики хирургического лечения. Доброкачественные опухоли ЧЛО, по данным КТ-анализа, характеризуются наличием дополнительного объемного образования, мягкотканой плотности в пределах от +35,7 ед.Н. до +51,4 ед.Н., часто с наличием внутреннего рисунка (мелко-, средне-, крупнозернистого) без КТ-признаков распада. В отдельных наблюдениях в толще тени определяются очаги и участки пониженной до +25,6 ед.Н. плотности (псевдокисты) либо повышенной (кальцинация) плотности, не связанные с разрушенными в процессе роста опухоли костными структурами. Границы тени опухоли, как правило, четкие из-за более или менее выраженного краевого контура, образованного либо компримированными мягкоткаными структурами, либо капсулой смещенных костных структур. Для всех гистологических форм доброкачественных опухолей ЧЛО характерно смещение и остеопороз костных, смещение и сдавление мягкотканых структур. Давление растущей опухоли на костные структуры приводит к появлению их истончения и растяжения, вплоть до появления дефектов. Последнее особенно отчетливо прослеживается при их краевом расположении.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Для демонстрации характера тени опухоли, свойственной доброкачественным неоплазмам, ее распространенности в пределах ЧЛО и выборе тактики эндоскопического удаления, приводим краткую выписку из истории болезни с демонстрацией некоторых, наиболее показательных КТ-грамм. Больной Э-ев, 1970 года рождения (и.б. №322), 24.05.11 года обратился в ЛОР-отделение медицинского центра КГМА им. И.К. Ахунбаева с жалобами на отсутствие носового дыхания и слизисто-гнойное отделяемое через обе половины носа, отечность околоносовой области слева, головную боль. Из анамнеза удалось выяснить, что больному неоднократно производилась полипотомия носа. 17.05.11 был взят биопсийный материал из полости носа слева и направлен на патогистологическую верификацию. Заключение: папиллома полости носа. Общее состояние больного при поступлении удовлетворительное. Локальный статус: при визуальным осмотре определяется деформация лица за счет сглаженности носо-щечной складки и выбухания мягких тканей щечной области слева. При передней риноскопии, в полости носа слева, определяется мягкотканое опухолевидное образование грязно-серого цвета, с бугристой поверхностью, полностью обтурирующее ее просвет. Носовая перегородка смещена вправо и практически прилежит к медиальной стенке правой верхнечелюстной пазухи. Носовое дыхание справа затруднено, слева отсутствует. КТ-исследование ЧЛО было выполнено 06.05.2011 года. На серии КТ в аксиальной плоскости изменения костных структур начинают определяться начиная с уровня нижней трети верхнечелюстных пазух и дна полости носа. На КТ-срезах этого уровня определяется локальный костный дефект задней стенки верхнечелюстной пазухи слева и наличие тени опухоли, мягкотканой плотности (до +47,8 ед.Н.) в верхнечелюстной пазухе, нижнем носовом ходе и носоглотке. Тень опухоли характеризовалась наличием среднезернистого «рисунка» и достаточно четкими, неровными контурами (рис. 1А). На КТ-срезах, выполненных на уровнях средней и верхней третей верхнечелюстных пазух, можно констатировать полное отсутствие медиальной стенки верхнечелюстной пазухи, частичный дефект передней ее стенки, значительное истончение и смещение костного отдела носовой перегородки вправо в виде полуовала, соприкасающегося с медиальной стенкой противоположной верхнечелюстной пазухи. Тень опухоли выполняет весь объем верхнечелюстной пазухи, полость носа и носоглотку слева, переходит на противоположную сторону и проминирует в мягкие ткани щечной области слева (рис. 1Б, 1В). Еще выше определяется наличие тени опухоли, расположенной преимущественно в передних клетках решетчатого лабиринта слева, которая через дефект латеральной стенки проминирует в орбиту в виде полуовала (рис. 2А). На КТ-срезе, выполненном в коронарной плоскости на уровне передней трети верхнечелюстных пазух (рис. 3А), также отмечается наличие костного дефекта медиальной стенки орбиты от смещения, образованного давлением на нее растущей неоплазмы. На аксиальных срезах, выполненных на уровнях клеток решетчатого лабиринта и лобных пазух, в основной и лобной пазухах слева, отмечается наличие жидкостного содержимого (рис. 2А, 2Б). Исследование, выполненное в коронарной плоскости, позволило уточнить наличие дефекта нижней стенки лобной пазухи слева и отсутствие видимых КТ-признаков разрушения нижней стенки основной пазухи слева. Последнее обстоятельство позволило подтвердить, что вуаль основной пазухи слева обусловлена наличием только жидкостного содержимого без КТ-признаков распространения в нее опухолевой ткани. Наличие дефекта нижней стенки лобной пазухи позволило предположить, что неопластический процесс частично распространился и в нижние отделы пазухи,

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

а в верхних ее отделах, как и в основной пазухе слева, определяется жидкостное содержимое (рис. 3А, 3Б, 3В). Такой детальный анализ данных КТ-исследования позволил предварительно, еще в доверификационный период, определить доброкачественный характер роста опухоли и достоверно проследить его распространенность. Более того, учитывая объем и преимущественные направления распространенности процесса, было возможно также высказаться относительно исходного места роста опухоли. Учитывая локализацию максимального объема мягкотканого компонента и костных разрушений, опухоль могла исходить из области медиальных отделов средней трети верхнечелюстных пазух и/или латеральной стенки полости носа. Полученные результаты КТ-исследования позволили нам отказаться от обширного наружного доступа для удаления неоплазмы в пользу эндоскопического ринохирургического вмешательства. 24.05.11 года проведена операция: удаление новообразования (папиллома?) полости носа и верхнечелюстной пазухи слева. Первым этапом с помощью шейвера под контролем 300 эндоскопа произведено удаление новообразования из полости носа слева. Вторым этапом была проведена ограниченная резекция медиальной стенки верхнечелюстной пазухи ниже полулунной щели, достаточная для инструментальных манипуляций в полости верхнечелюстной пазухи (8×10 мм). Под контролем 700 эндоскопа с помощью введенного в полость пазухи шейвера произведено удаление новообразования из верхнечелюстной пазухи. После гемостаза, с помощью визуального осмотра, убедились в том, что полость пазухи пуста. Необходимость в тампонаде пазухи отсутствовала. После контрольного осмотра в полость носа уложены латексные тампоны, которые были удалены на следующий день. Операция прошла без осложнений. Удаленный материал отправлен на патогистологическую верификацию. Патоморфологическое исследование операционного материала выявило папиллярную аденому полости носа и верхнечелюстной пазухи слева с экзо- и эндофитным ростом. Злокачественного роста не обнаружено. Через 3 дня пациент был выписан в удовлетворительном состоянии с соответствующими рекомендациями для амбулаторного наблюдения.

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Представленный материал позволяет прийти к выводу, что при КТ-исследовании для доброкачественных опухолей ЧЛО свойственны достаточно характерные особенности. Скрупулезный анализ полученных КТ-данных, выполненных как в аксиальной, так и в коронарной плоскостях, позволяет не только определить распространенность неопластического поражения, но и иногда предположить исходное место роста опухоли. Значимость полученной информации трудно переоценить, так как без ее использования невозможно обоснованно запланировать метод (малоинвазивная эндоскопическая хирургия или обширное хирургическое вмешательство) и объем предполагаемой операции.

ЛИТЕРАТУРА 1. Дайхес Н.А., Яблонский С.В., Давудов Х.Ш. и соавт. Доброкачественные опухоли полости носа, околоносовых пазух и носоглотки у детей. — М.: Медицина, 2005. — 253 с. 2. Колесов А. А., Воробьев Ю.И., Каспарова Н. Н. Новообразования мягких тканей и костей лица у детей и подростков. — М.: Медицина, 1989. — 304 с. 3. Труфанов Г.Е., Алексеев К.Н. Лучевая диагностика заболеваний околоносовых пазух и полости носа. — СПб.: «Элби-СПб», 2009. — 191с. 4. Фейгин Г. А., Шалабаев Б.Д., Миненков Г.О. Компьютерная томография в диагностике и лечении объемных образований челюстно-лицевой области. — Бишкек: Изд-во КыргызскоРоссийского Славянского Университета, 2008. — 236 с. 5. Barbara L. Carter. Computed Tomography of the Whole Body // Upper aerodigestive tract and neck. — USA, Mosby Company, 1988. — Vol.1 — P. 457-459. 6. Peter M. Som. Head and Heck Imaging // Sinonasal Cavity. — USA: Mosby-Year Book, 1991. — P. 169-215. 7. Stammberger H. Functional endoscopic sinus surgery. The Messerklinger technique. — Philadelphia: B.C. Decker, 1991. — 529 p.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÏÐÈÌÅÍÅÍÈÅ ÀÍÒÈÁÈÎÒÈÊÎÂ ÎÒÈÊÎÂ ÏÐÈ ÎÑÒÐÎÌ ÑÈÍÓÑÈÒÅ ÍÅ ÈÌÅÅÒ ÏÐÅÈÌÓÙÅÑÒÂ ÏÎ ÑÐÀÂÍÅÍÈÞ Ñ ÑÈÌÏÒÎÌÀÒÈ×ÅÑÊÎÉ ÒÅÐÀÏÈÅÉ Àìåðèêàíñêèå ó÷åíûå ïðèøëè ê âûâîäó, ÷òî íàçíà÷åíèå àíòèáèîòèêîâ ïðè îñòðîì ñèíóñèòå (âîñïàëåíèè ïðèäàòî÷íûõ ïàçóõ íîñà) íå èìååò ïðåèìóùåñòâ ïî ñðàâíåíèþ ñ ñèìïòîìàòè÷åñêîé òåðàïèåé è äèíàìè÷åñêèì íàáëþäåíèåì çà ñîñòîÿíèåì ïàöèåíòà, ñîîáùàåò MedPage Today. Êàê ïðàâèëî, ñèíóñèòû (â çàâèñèìîñòè îò ïîðàæåíèÿ êîíêðåòíîé ïàçóõè íîñà ýòè çàáîëåâàíèÿ ìîãóò íàçûâàòüñÿ ãàéìîðèòîì, ôðîíòèòîì, ýòìîèäèòîì èëè ñôåíîèäèòîì) ÿâëÿþòñÿ îñëîæíåíèåì èíôåêöèé âåðõíèõ äûõàòåëüíûõ ïóòåé, â ÷àñòíîñòè ñëèçèñòîé îáîëî÷êè íîñà (ðèíèòà). Â íàñòîÿùåå âðåìÿ Öåíòðû êîíòðîëÿ è ïðîôèëàêòèêè çàáîëåâàíèé ÑØÀ (CDC) ðåêîìåíäóþò ïðèìåíÿòü àíòèáèîòèêè ëèøü ïðè òÿæåëûõ ñëó÷àÿõ ýòèõ çàáîëåâàíèé. Òåì íå ìåíåå, ìíîãèå âðà÷è, êàê â ÑØÀ, òàê è â äðóãèõ ñòðàíàõ íàçíà÷àþò àíòèáàêòåðèàëüíûå ïðåïàðàòû ïðàêòè÷åñêè âñåì ïàöèåíòàì ñ ñèíóñèòàìè. Èññëåäîâàòåëè èç Óíèâåðñèòåòà Âàøèíãòîíà â Ñåíò-Ëóèñå, øòàò Ìèññóðè, ïðîâåðèëè, íàñêîëüêî îïðàâäàí òàêîé ïîäõîä. Îíè ñëó÷àéíûì îáðàçîì îòîáðàëè 166 ÷åëîâåê ñ îñòðûì ñèíóñèòîì, îáðàòèâøèõñÿ â 10 ìåñòíûõ ìåäèöèíñêèõ ó÷ðåæäåíèé. ×àñòè áîëüíûõ íàçíà÷èëè 10-äíåâíûé êóðñ àíòèáèîòèêà àìîêñèöèëëèíà, îñòàëüíûì – ïëàöåáî ïî àíàëîãè÷íîé ñõåìå. Ïðè ýòîì âñå ó÷àñòíèêè èññëåäîâàíèÿ ìîãëè ïî ïîòðåáíîñòè ïðèíèìàòü ïðåïàðàòû äëÿ îáëåã÷åíèÿ òàêèõ ñèìïòîìîâ êàê áîëü, ïîâûøåííàÿ òåìïåðàòóðà òåëà, êàøåëü è çàëîæåííîñòü íîñà. Ñîñòîÿíèå ïàöèåíòîâ îöåíèâàëîñü íà òðåòèé, ñåäüìîé è äåñÿòûé äíè ïîñëå îáðàùåíèÿ ïî îáúåêòèâíûì ñèìïòîìàì è ñïåöèôè÷åñêèì ïîêàçàòåëÿì êà÷åñòâà æèçíè, îöåíèâàåìûì ïî ñòàíäàðòíîìó òåñòó SNOT-16. Íèêàêîé ðàçíèöû â ñîñòîÿíèè ó÷àñòíèêîâ èç îáåèõ ãðóïï íà òðåòèé è äåñÿòûé äíè íå îáíàðóæèëîñü. Íà ñåäüìîé äåíü â ãðóïïå, ïðèíèìàâøåé àìîêñèöèëëèí, ñîñòîÿíèå ïàöèåíòîâ îêàçàëîñü íåñêîëüêî ëó÷øå, îäíàêî ïðåèìóùåñòâî áûëî "ñëèøêîì ìàëûì, ÷òîáû ãîâîðèòü î êàêèõ-ëèáî êëèíè÷åñêè çíà÷èìûõ èçìåíåíèÿõ". Èñòî÷íèê http://www.medlinks.ru / Îïóáëèêîâàíî 16-02-2012

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Â.À. ÍÀÑÛÐÎÂ, Ì.À. ÌÅÄÂÅÄÅÂ, È.Ì. ÈÑËÀÌÎÂ, Ò.Ä. ÒÀÆÈÁÀÅÂ, Í.Í. ÁÅÄÍßÊÎÂÀ Êûðãûçñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ èì. È.Ê. Àõóíáàåâà, ã. Áèøêåê Îòäåëåíèå ìèêðîõèðóðãèè ãëàçà ¹2 ÍÃ, ã. Áèøêåê

Ñîâðåìåííûå òåíäåíöèè â õèðóðãè÷åñêîì ëå÷åíèè õðîíè÷åñêîãî ãíîéíîãî äàêðèîöèñòèòà

УДК 617.764.6-002.2-089

Íàñûðîâ Âàäèì Àëèÿðîâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùèé êàôåäðîé îòîðèíîëàðèíãîëîãèè 720020, Êèðãèçñêàÿ Ðåñïóáëèêà, ã. Áèøêåê, óë. Þíóñàëèåâà, ä. 47, òåë. (312) 44-22-80, e-mail: ibrahim_isl@mail.ru

Авторы приводят данные наблюдений хронического гнойного дакриоцистита в сочетании с воспалительным процессом верхнечелюстной пазухи, хроническим ринитом или искривлением носовой перегородки. Ключевые слова: хронический гнойный дакриоцистит, искривление перегородки носа, хронический гайморит, носослезный проток.

V.A. NASYROV, M.A. MEDVEDEV, I.M. ISLAMOV, T.D. TAZHIBAEV, N.N. BEDNYAKOVA State Medical Academy named after I.K. Ahunbaeva, Bishkek Department of Eye Microsurgery number 2 NH, Bishkek

Current trends in the surgical g treatment of chronic purulent dacryocystitis Authors represent data of observation of chronic purulent dacriocystitis in association with inﬂammatory processes of maxillary sinus, chronic rhinitis or curvature of nasal septum. Keywords: chronic purulent dacriocystitis, curvature of nasal septum, chronic maxillary sinusitis, ductus nasolacrimalis.

Заболевания слезоотводящих путей по-прежнему сохраняют за собой одно из лидирующих мест среди патологии глаза. На долю больных с нарушением слезоотведения приходится от 6 до 25% всех заболеваний органов зрения, из них от 2 до 7,5% страдают хроническим дакриоциститом [1, 2, 5, 9, 10, 12, 13]. Вопрос о роли заболеваний носа в патологии слезоотводящих путей издавна был предметом дискуссий, однако по этому вопросу в специальной литературе имеются противоречивые мнения. Тесное анатомо-топографическое взаимоотношение лакримальной и ринологической систем остается неоспоримым фактом. Слизистая оболочка нижних отделов носослезного протока, являясь продолжением слизистой оболочки полости носа, абсолютно идентичны по своему морфологическому строению, что не может не предрасполагать к непосредственному распространению патологических процессов из носовой полости на слезоотводящие пути [2, 3, 4, 6, 8, 11]. Еще в исследованиях Свержевского Л.И. (1909), Пучковского А.М. (1925) хронические дакриоциститы у 80-85% больных

обнаруживались с различными формами заболеваний носа. Сочетанию различных патологических состояний полости носа и слезоотводящих путей придавали значение и такие авторитетные офтальмологи как Марголис М.Г. (1965) и Поляк Б.Л. (1947) и находили их в 60-70% случаев [9]. В работах Белоглазова В.Г. (1980) была установлена прямая зависимость нарушения слезоотведения от длительности заболевания носа, придаточных пазух: процент нарушения слезоотведения возрастал с увеличением длительности заболевания [2, 3]. Таким образом, обследование пациентов с заболеваниями полости носа показало, что у 53% больных имелись те или иные нарушения слезоотведения. А исследование лиц, страдающих приобретенным нарушением эвакуации слезной жидкости, показало в 85% случаев их сочетание с воспалительными процессами верхних дыхательных путей (риниты, синуситы, искривления перегородки носа и др.). Лечение больных с хроническими гнойными дакриоциститами представляет одну из трудных задач как в офтальмологии,

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

так и в оториноларингологии. Перед проведением хирургического лечения хронического гнойного дакриоцистита, естественно, предполагается коррекция анатомических структур и устранение сопутствующих воспалительных процессов полости носа и околоносовых пазух. Патология со стороны полости носа и околоносовых пазух может являться не только причиной возникновения заболевания, но и в послеоперационном периоде нередко способствует нарушению слезоотведения и приводит к заращению созданного соустья слезного мешка с полостью носа [1, 2, 8]. Отсюда напрашивается вывод о целесообразности выполнения хирургической элиминации патологических очагов и коррекции деформированных образований носа либо до предполагаемого оперативного лечения офтальмологами, либо одномоментно в течение одного хирургического вмешательства. Материалы и методы Под нашим наблюдением находилось 59 больных хроническим дакриоциститом в возрасте от 17 до 76 лет, у которых была выявлена сопутствующая патология полости носа. Из них 48 пациентов были в трудоспособном возрасте (20-40 лет). Все пациенты находились на лечении в Медицинском Центре Кыргызской Государственной медицинской академии им. И.К. Ахунбаева в 2009 - 2011 гг. У 51 больного воспалительный процесс имел односторонний характер и у 8 — с обеих сторон. В большинстве случаев пациенты поступали в стационар в результате неэффективности амбулаторного лечения в течение от двух недель до одного месяца. Лечение заключалось в общей и местной (капли глазные) антибиотикотерапии, промывании слезных путей стерильными растворами. Все больные первоначально были консультированы и обследованы врачомофтальмологом. Каждому из них выполнялось диагностическое зондирование, промывание слезных путей, дакриоцистография с применением контрастной массы, которые свидетельствовали о нарушении их функции и отсутствии проходимости в горизонтальной и вертикальной частях слезных путей. В большинстве случаев проводилось КТ исследование слезного мешка, носа и околоносовых пазух, которое имеет ряд преимуществ: позволяет судить о характере анатомических нарушений в полости носа и их влиянии на развитие воспалительного процесса, дает пространственное отображение взаимоотношений внутриносовых структур со слезным мешком, дает возможность установить место максимального прилежания слезного мешка к латеральной стенке полости носа, а также определить толщину костной стенки в данной зоне. Все это, несомненно, облегчает планирование объема хирургического вмешательства. На основании результатов обследования выставлялся диагноз и показания к оперативному лечению. Учитывая большую роль в развитии заболеваний слезоотводящих путей сопутствующей ЛОР патологии, нами проводился осмотр полости носа жесткими эндоскопами типа Хопкинс фирмы ELEPS (Россия). Результаты исследования отражены в таблице 1. Приведенные данные — лишь малая доля той неоценимой информации, которую в каждом конкретном случае может дать предоперационное эндоскопическое исследование. Полученные примеры позволяют констатировать целесообразность и необходимость выполнения эндоскопии полости носа у больных хроническим дакриоциститом. Первоначально всем больным проводилась соответствующая хирургическая коррекция сопутствующей ЛОР-патологии (риносептопластика, парциальная резекция носовой перегородки, полисинусотомия, резекция гиперплазированного крючковидного отростка и т.д.). Следующим этапом мы выполня-

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ли лазерную трансканаликулярную дакриоцисториностомию с использованием Nd:YAG лазера (КНР). Лазер генерирует излучение длиной волны 1064 nm, мощностью от 0 до 60 Вт и длительностью импульса 250 мкс (рис.1). Формирование костного окна с помощью лазерного излучения позволяет одновременно дренировать полость слезного мешка, опорожняя его от гнойного содержимого, и восстановить пассивный отток содержимого с минимальным риском распространения инфекции. Уменьшение риска распространения инфекции и возникновения кровотечения в ходе формирования слезно-носового соустья достигается воздействием лазерного излучения. Высокая температура вызывает образование тоннеля с коагулированными стенками, не обладающими свойствами питательной среды для роста микроорганизмов.

Таблица 1. Характеристика данных эндориноскопии у больных хроническим гнойным дакриоциститом Признаки

абс.

Полипы носа

11,9

Искривление носовой перегородки

45,8

Гиперплазия переднего конца средней носовой раковины

20,3

Гиперплазия крючковидного отростка

15,2

Решетчатый пузырь (bulla ethmoidalis)

6,8

Всего:

100

Методика После расширения нижней слезной точки и канальца с помощью стандартного набора зондов Боумена в слезные пути имплантировался проводник лазерного волокна собственной конструкции (рац. предложение №10/10) в виде полой трубки (рис. 1) до контакта с лобным отростком верхней челюсти и/или слезной костью.

Рисунок 1. Проводник для лазерного волокна

В просвет проводника вводилось лазерное волокно без фиксации в нем. Критерием адекватного ориентирования наконечника и лазерного волокна мы считали появление диафаноскопического просвечивания в области среднего носового хода на 3-4 мм к передней части от средней носовой раковины. Время воздействия фиксировалось на момент проникновения наконечника в полость носа и в среднем составляло 20-30

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

секунд. При этом, на наш взгляд, оптимальной мощностью для формирования костного окна является 2-4 Вт. Расширение костного канала выполнялось дополнительными импульсами лазерного воздействия в течение 15-20 секунд. После этого больший по диаметру лазерный проводник свободно проводили в полость носа. После формирования стомы проводник вместе с лазерным волокном удаляли из слезных путей. В заключении, через нижнюю и верхнюю слезные точки, сформированную стому, в полость носа вводили силиконовую интубационную трубочку (рис.2). Преимущественно частое использование силиконовой интубации объясняется тем, что силиконы относятся к самым биоинертным материалам, используемым в имплантологии. Данный материал по своим физико-механическим свойствам (эластичность, устойчивость и т.д.) близок к мягким тканям организма и при имплантации практически не вызывает раздражения, по сравнению с другими синтетическими материалами. После удаления силиконовой интубационной трубочки не наблюдалось грубого рубцевания и разрастания грануляционной ткани в области риностомы.

Рисунок 2. Схематическое изображение фиксации силиконовой интубационной трубочки

C - слезные канальцы; S - слезный мешок; N - носослезный канала; I - нижняя носовая раковина.

В завершение операции дистальный и проксимальный концы силиконовой интубационной трубочки фиксировали в полости носа. Далее проводилась тампонада полости носа латексными тампонами. Таким образом, мы считаем, что тампонада операционной зоны необходима, так как она предотвращает возникновение кровотечения в послеоперационном периоде у больных, перенесших ринологические операции. А интубация слезных путей использовалась для предупреждения развития рецидива заболевания за счет стойкого и длительного сохранения их просвета и способствует их полной эпителизации. Результаты и обсуждение Через сутки после операции тампоны из носа удаляли. Данный вид тампонов легко удаляется из полости носа, не причиняя боли пациенту, и не вызывает кровотечения, так как

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

латексная оболочка не фиксируется к раневой поверхности. После удаления тампонов производился первичный осмотр. В первый день после операции область слезного мешка была безболезненна при пальпации, сохранялась незначительная подкожная инфильтрация, флюктуация отсутствовала. При надавливании на область слезного мешка патологического отделяемого не отмечалось. Послеоперационное лечение включало в себя антибиотикотерапию местно в виде капель в глаз и нос. Силиконовую интубационную трубочку у всех пациентов мы удаляли через 6 мес. после операции. После удаления силиконовой интубационной трубочки положительный результат подтверждался путем промывания слезоотводящих путей антибактериальными растворами с помощью специальных канюль через 2, 6 и 12 месяцев. Оценку результатов данного способа хирургического вмешательства производили через год после операции на основании объективных данных. Объективная оценка строилась на результатах эндоскопии полости носа и промывании слезных путей. В положении лежа на спине, после предварительной аппликационной анестезии, эндоскоп вводился в полость носа и проводился детальный осмотр сформированного соустья. Под визуальным контролем, используя специальные канюли, производилось промывание слезоотводящих путей. Проходимость слезно-носового соустья была достигнута у 94,9% пациентов. У 3-х (5,1%) пациентов проходимость слезно-носового соустья нарушилась и эпифора (слезотечение) появилась вновь (через 6-7 мес. после удаления стента). В ходе эндоназального осмотра соустье оказалось стенозировано рубцовой тканью. Однако у всех пациентов прекратилось гноетечение из слезных путей. Всем пациентам с наличием рецидивирующего процесса была произведена реоперация. Указанный процент рецидивов не превышает уровня неудачных результатов после применения данной методики в сравнении с ретроградным или наружным доступом. Особенность данного исследования заключается в выявляемой тенденции к увеличению числа сочетанного поражения носослезного канала с заболеваниями полости носа и придаточных пазух носа, что, несомненно, указывает на ведущую роль риногенной патологии в генезе заболеваний слезоотводящих путей. Таким образом, больным с хроническим гнойным дакриоциститом необходимо проведение эндоскопического обследования полости носа с целью выявления изменений анатомических структур, и, при наличии последних, их соответствующая хирургическая коррекция. Применение трансканаликулярной лазерной дакриоцисториностомии с дренированием сформированного соустья силиконовой интубационной трубочкой в комплексе лечебных мероприятий является эффективным и патогенетически обоснованным методом лечения острого и обострения хронического дакриоцистита. Учитывая наш опыт, можно придти к выводу, что данный метод оперативного лечения хронического дакриоцистита имеет ряд преимуществ: • идеальная косметичность; • небольшая травматичность; • меньшее нарушение физиологической системы слезоотведения; • возможность одномоментно с основной операцией устранить неблагоприятные для восстановления слезоотведения анатомические и патологические риногенные факторы; • возможность оперировать в любой стадии флегмонозного дакриоцистита; • возможность одномоментной операции на слезоотводящих путях с обеих сторон;

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

• минимальное кровотечение и возможность устранения облитераций при одновременной стерилизации операционного поля; • отличный гемостаз позволяет сократить время операции и сводит к минимуму послеоперационные осложнения; • все манипуляции производятся под контролем оптики; • повышенный уровень асептики и абластики послеоперационной раны; • послеоперационный период характеризуется отсутствием внутритканевого отека и выраженного болевого синдрома.

ЛИТЕРАТУРА 1. Азнабаев М.Т., Азнабаев Б.М., Клявлин Р.Р. Лазерная эндоскопическая трасканаликулярная дакриоцисториностомия в лечении дакриоциститов // Актуальные проблемы офтальмологии. — 2001. — С. 9-12. 2. Белоглазов В.Г. Клинические аспекты эндоназальной хирургии стенозов и непроходимости слезоотводящих путей: автореф. дисс. …докт. мед. наук. — М., 1980. — 23 с. 3. Белоглазов В.Г., Атькова Е.Л., Нуриева С.М. и др. Применение низкоинтенсивного гелий-неонового лазера в лечении больных после эндоназальной дакриоцисториностомии // Вестник офтальмологии. — 2004. — №5. — С. 7-11.

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

4. Красножен В.П. Эндоскопические методы диагностики и лечения воспалительных заболеваний носа и околоносовых пазух. — Казань. — 2004. — 15 с. 5. Красножен В. Н. Хирургическая патология слезоотводящих путей // Пособие для врачей. — Казань. — 2005. — 40 с. 6. Моторный В.В., Малиновский Г.Ф. Роль ринопатологии в этиологии слезотечения и заболевания слезоотводящих путей // Здравоохранение Белоруссии. — 1991. — №8. — С. 22-24. 7. Пискунов Г.З., Козлов В.С., Лопатин А.С. Заболевания носа и околоносовых пазух. Эндомикрохирургия. — М.: Коллекция «Совершенно секретно», 2003. — 208 с. 8. Пискунов Г.З., Пискунов С.З. Клиническая ринология. — М. — 2002.- 340 с. 9. Черкунов Б.Ф. Болезни слезных органов: монография. — Самара: Перспектива, 2001. — 215 с. 10. Betlejewski S., Olejarz E., Szymanska-Skrzypek A. Endonasal dacryocystorhinostomy. Otolaryngol Pol. — 2004. — Vol. 58, №3. — P. 437-440. 11. Hausler R, Caversaccio M. Microsurgical endonasal dacryocystorhinostomy with long-term insertion of bicanalicular silicone tubes// Arch Otolaryngol Head Neck Surg. — 1998. — Vol. 124, №2. — P.188-191. 12. Smithard A., Wynne D., Bingham B.J. et al. Endonasal laser dacryocystorhinostomy: its role in anticoagulated patients // Laryngoscope. — 2003. — Vol. 113, №6 — P.1034-1036. 13. Yazici B., Yazici Z., Parlak M. Treatment of nasolacrimal duct obstruction in adults with polyurethane stent // Am. J. Ophthalmol. — 2001. — Vol. 131, №1. — P.37-43.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÂÒÎÐÎÉ ÊÎÕËÅÀÐÍÛÉ ÈÌÏËÀÍÒÀÒ ÓËÓ×ØÀÅÒ ÊÀ×ÅÑÒÂÎ ÆÈÇÍÈ ÃËÓÕÈÕ ÄÅÒÅÉ Êàê ïîêàçàëî èññëåäîâàíèå, ïðîâåä¸ííîå ãîëëàíäñêèìè ó÷¸íûìè, óñòàíîâêà êîõëåàðíîãî èìïëàíòàòà âî âòîðîå óõî ãëóõèì äåòÿì, óæå èìåþùèì îäèí èìïëàíòàò, íà íåñêîëüêî ïîçèöèé óëó÷øàåò èõ ñëóõ è êà÷åñòâî æèçíè. Ïðè ýòîì, ñòåïåíü óëó÷øåíèÿ íå çàâèñèò îò òîãî, â êàêîì âîçðàñòå ðåá¸íêó ïðîâåäåíà âòîðàÿ îïåðàöèÿ. Êîõëåàðíûé èìïëàíòàò ïåðåäà¸ò çâóêîâûå êîëåáàíèÿ íàïðÿìóþ ê ñëóõîâîìó íåðâó. Äëÿ óñòàíîâêè èìïëàíòàòà òðåáóåòñÿ îïåðàöèÿ íà âíóòðåííåì óõå, ñòîèìîñòü êîòîðîé ñîñòàâëÿåò 50 òûñÿ÷ äîëë. ÑØÀ. Âî âðåìÿ è ïîñëå îïåðàöèè âîçìîæíû îñëîæíåíèÿ, ñâÿçàííûå ñ èíôåêöèåé èëè ïîâðåæäåíèåì èìïëàíòàòà, íî ñëó÷àþòñÿ îíè îòíîñèòåëüíî ðåäêî. Ïî ñëîâàì Betty Loy, êîòîðàÿ èçó÷àåò ïðîáëåìó ãëóõîòû è ìåòîäû å¸ ðåøåíèÿ â Þãî-Çàïàäíîì ìåäèöèíñêîì öåíòðå ïðè Òåõàññêîì óíèâåðñèòåòå, èìåííî âûñîêàÿ ñòîèìîñòü è ðèñê îïåðàöèè áûëè ðàíåå ïðè÷èíîé òîãî, ÷òî âðà÷è íå ðåøàëèñü èìïëàíòèðîâàòü óñòðîéñòâî ñðàçó â îáà óõà ìàëåíüêèì äåòÿì. Îäíàêî ñî âðåìåíåì òåíäåíöèè - ïî êðàéíåé ìåðå â ÑØÀ - èçìåíèëèñü, òåì áîëåå èññëåäîâàíèÿ ïîêàçàëè, ÷òî ó äåòåé ñ äâóìÿ èìïëàíòàòàìè âûøå ïîêàçàòåëè ñëóõà, ÷åì ó äåòåé ñ îäíèì. Â íàñòîÿùåì èññëåäîâàíèè ó÷¸íûå íàáëþäàëè 30 äåòåé ñ îäíèì êîõëåàðíûì èìïëàíòàòîì, êîòîðûì ïðåäïîëàãàëîñü óñòàíîâèòü åù¸ îäèí â Ìåäèöèíñêîì öåíòðå ïðè Óíèâåðñèòåòå Ðàäáîäà Óòðåõòñêîãî â Íåéìåãåíå (Íèäåðëàíäû). Íà ìîìåíò âòîðîé îïåðàöèè äåòÿì áûëî â ñðåäíåì 5 ëåò. Marloes Sparreboom ñ êîëëåãàìè ðàçäàëè ðîäèòåëÿì ó÷àñòíèêîâ îïðîñíèêè, êàñàþùèåñÿ îáùåãî êà÷åñòâà æèçíè è îñîáåííîñòåé ñëóõà. Íà îïðîñíèêè ðîäèòåëè îòâå÷àëè òðèæäû - äî îïåðàöèè, à çàòåì ÷åðåç ãîä è ÷åðåç äâà ïîñëå íå¸. Â öåëîì, èçìåíåíèé â îáùåì ñîñòîÿíèè çäîðîâüÿ è êà÷åñòâå æèçíè äåòåé ïîñëå âòîðîé îïåðàöèè íå îáíàðóæåíî. Ïîêàçàòåëè ïî ýòèì êàòåãîðèÿì áûëè íå õóæå, ÷åì ó äåòåé ñ íîðìàëüíûì ñëóõîì. Íî ïîêàçàòåëè ñëóõà è ðå÷è, à òàêæå ïîíèìàíèÿ ñîáåñåäíèêîâ íà ôîíå øóìà óëó÷øèëèñü êàê ÷åðåç ãîä, òàê è ÷åðåç äâà ãîäà ïîñëå óñòàíîâêè âòîðîãî èìïëàíòàòà. Òàê, â òåñòå íà ñëóõ, êà÷åñòâî ðå÷è è ïîíèìàíèå, ãäå íàõîäèòñÿ å¸ èñòî÷íèê, ñî øêàëîé îò 0 äî 1 äåòè äî îïåðàöèè íàáèðàëè â ñðåäíåì 0,48 áàëëà, ÷åðåç ãîä ïîñëå îïåðàöèè - 0,60, à ÷åðåç äâà ãîäà - 0,62 áàëëà. Ó êîíòðîëüíîé ãðóïïû äåòåé ñ îäíèì èìïëàíòàòîì òàêèõ óëó÷øåíèé íå íàáëþäàëîñü. Ïî ìíåíèþ Sparreboom, óñòàíîâêà âòîðîãî èìïëàíòàòà ïîëíîñòüþ îïðàâäàíà, òàê êàê óëó÷øàåò ïîêàçàòåëè ñëóõà è ïîâûøàåò âîçìîæíîñòè äåòåé ê àäàïòàöèè â êîëëåêòèâå. "Îíè ó÷àòñÿ ëîêàëèçîâàòü çâóê, îòäåëÿòü ðå÷ü îò ôîíîâîãî øóìà, ëó÷øå ïîíèìàòü, ÷òî ïðîèñõîäèò âîêðóã íèõ", - äîáàâëÿåò Betty Loy. Ðåçóëüòàòû èññëåäîâàíèÿ îïóáëèêîâàíû â æóðíàëå "Àðõèâû îòîëàðèíãîëîãèè è õèðóðãèè ãîëîâû è øåè" (Archives of Otolaryngology-Head & Neck Surgery). Èñòî÷íèê http://www.medlinks.ru Îïóáëèêîâàíî 25-01-2012

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Î.Â. ÌÀÐÅÅÂ, Ã.Î. ÌÀÐÅÅÂ Ñàðàòîâñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò èì. Â.È. Ðàçóìîâñêîãî

УДК 616.322-002.2-07

Ëàçåðíàÿ äîïïëåðîâñêàÿ ôëîóìåòðèÿ â äèàãíîñòèêå õðîíè÷åñêîãî òîíçèëëèòà

Ìàðååâ Ãëåá Îëåãîâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, àññèñòåíò êàôåäðû îòîðèíîëàðèíãîëîãèè 410012, ã. Ñàðàòîâ, óë. Ñàêêî è Âàíöåòòè, ä. 34, êâ. 29, òåë. 8-905-369-25-97, e-mail: jey_rtasher@mail.ru

В работе описываются возможности применения лазерной допплеровской флоуметрии для дифференциальной диагностики различной патологии лимфаденоидного глоточного кольца. Приведены результаты собственных исследований с использованием оригинального бесконтактного лазерного допплеровского флоуметра. Ключевые слова: лазерная допплеровская флоуметрия, хронический тонзиллит, лимфаденоидное глоточное кольцо.

O.V. MAREEV, G.O. MAREEV Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky

Laser Doppler pp flowmetry in the diagnosis of chronic tonsillitis The article describes the advantages of using laser Doppler flowmetry for the differential diagnosis of various diseases of tonsils, and presents the results of our own investigations using the original non-contact laser Doppler flowmetry device. Keywords: laser Doppler flowmetry, chronic tonsillitis, palatine tonsils.

Одно из центральных мест среди проблем современной оториноларингологии занимают заболевания миндалин. По причине высокой распространенности среди населения ангин, хронического тонзиллита она имеет большое социальное значение. Так, частота хронического тонзиллита среди населения составляет 4-10% среди взрослых и 12-15% среди детей [12]. Кроме того, хронический тонзиллит приводит к так называемым метатонзиллярным поражениям внутренних органов, что, таким образом, затрагивает и другие отрасли современной медицины [1]. Перaсистенция инфекции в небных миндалинах при хроническом тонзиллите часто является пусковым механизмом для многих заболеваний сердечно-сосудистой системы, почек, соединительной ткани, эндокринных органов, а также значительно отягчает их течение [10]. Небные миндалины выполняют важные функции в иммунной системе человеческого организма. Находясь на пересечении воздухоносных и пищепроводящих путей, где вероятность попадания инфекционного агента наиболее высока, они создают регионарный иммунологический барьер [1]. Небные миндалины активно участвуют также в комплексном формировании иммунного ответа всего организма [2]. Учитывая это, органосохраняющая тактика является приоритетной в лечении хронического тонзиллита. Диагноз хронического тонзиллита ставится в основном клинически, на основании жалоб, данных анамнеза и осмотра

больного. Попытки использования различных инструментальнолабораторных методов для адекватной оценки морфофункционального состояния небных миндалин, таких как pH-метрия [13], исследования клиренса радиоактивного 133Xe [16], исследование состояния слизистой оболочки люминесцентным методом [13], измерение электродвижущей силы слизистой оболочки глотки, тепловизионные методы исследования [11], измерение спонтанной сверхслабой хемолюминесценции тканей [9] не получили широкого распространения в клинической практике из-за сложности выполнения, инвазивности, а в некоторых случаях небезопасности для обследуемого, неточности методик, неоднозначности получаемых результатов. Определенную роль в оценке как морфологического, так и функционального состояния небных миндалин играет состояние сосудистого и в особенности микроциркуляторного русла небных миндалин [7, 14]. В последние десятилетия был предложен метод реотонзиллографии [5,6], основанный на измерении сопротивления исследуемого участка тела человека току высокой частоты. Это дает косвенные сведения о регионарной гемодинамике толщи тканей, находящихся между электродами. Однако выполнение прямой реотонзиллографии (с наложением электродов непосредственно на небные миндалины) встречает определенные трудности – от создания сложной системы электродов до подавления рвотного рефлекса. Игольчатые электроды, вводимые в ткань минда-

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

лин, повреждают ее, искажают результаты, так как вызывают общую и местную сосудистые реакции и, соответственно, изменения регионарной органной гемодинамики. Предложенная непрямая реотонзиллография [6] также имеет ряд недостатков, ограничивающих ее использование в клинической практике. Главным образом это неточность методики, связанная с большим объемом тканей, находящимся между электродами, в этой области проходят крупные сосудисто-нервные пучки, также попадающие, в данном случае, в пространство между электродами, что значительно искажает получаемые результаты. Результативность метода в большой степени зависит также от состояния слизиcтой оболочки и кожи в месте наложения электродов, состояния самой поверхности электродов, силы их прижатия к тканям, что весьма трудно стандартизировать и обеспечить при массовых измерениях. Таким образом, в настоящий момент практически не существует достоверного инструментального метода объективизации признаков хронического тонзиллита, используя который можно было бы выявить признаки декомпенсации процесса, выработать объективные показания к тонзиллэктомии. Лазерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ) является относительно новым методом исследования регионарного микроциркуляторного кровотока, основанным на измерении допплеровского сдвига лазерного излучения, рассеянного движущимися клетками крови [4,8,15]. Небные миндалины — это богато иннервированный орган, и они имеют различные механизмы ауторегуляции интратонзиллярного кровотока, для возможно более точных измерений органного микроциркуляторного кровотока прямой контакт с поверхностью миндалин, а тем более внедрение в структуру миндалин инвазивных датчиков крайне нежелательно. Для достижения наилучшего результата необходимо также, чтобы при исследовании измерялась не только перфузия поверхностных слоев, но также захватывались и более глубокие слои ткани небных миндалин, лежащие на глубине 0.5 – 1 мм. Для измерений с учетом перечисленных требований нами был сконструирован специальный бесконтактный лазерный допплеровский флоуметр, состоящий из самого измерительного устройства, а также из программного комплекса, позволяющего обрабатывать и хранить данные в виде графиков — ЛДФграмм. Более подробно данный прибор и методики измерения с его помощью кровотока в небных миндалинах описаны в [17]. Материалы и методы В исследование включены 167 человек в возрасте от 3 до 67 лет, из них 107 мужчин и 60 женщин из числа пациентов клиники оториноларингологии им акад. Н.П. Симановского, 3 Клинической больницы Саратовского государственного медицинского университета. По классификации И.Б. Солдатова, хронический тонзиллит декомпенсированной формы диагностирован у 43 человек (23 мужчины и 20 женщин), компенсированной формы — у 10 человек (4 мужчин и 6 женщин). Больные компенсированной формой находились в стационаре по какой-либо сопутствующей патологии, не связанной с заболеванием небных миндалин, либо проходили курс консервативного лечения в дневном стационаре. У 7 больных декомпенсированной формой хронического тонзиллита обнаружены различные метатонзиллярные поражения в форме миокардита, полиартрита, ревматизма, гломерулонефрита и у 1 больной — геморрагического васкулита. Среди больных декомпенсированной формой были 14 пациентов, перенесших местные осложнения хронического тонзиллита в виде паратонзиллитов и паратонзиллярных абсцессов, причем 8 из них страдали осложнениями такого рода неоднократно. Измерения у больных декомпенсированной формой хронического тонзиллита проводились только при

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

условии наличия у них заболевания в фазе ремиссии, либо в фазе реконваленсценции после обострения у лиц, недавно перенесших паратонзиллярные абсцессы и паратонзиллиты. Больные с гипертрофией небных миндалин (32 человека: 22 мужского и 10 женского пола) делились на 3 группы по степени увеличения небных миндалин с учетом отечественной классификации (1 степень — миндалины занимают 1/3 расстояния от небно-язычной дужки до средней линии зева; 2 степень — 2/3 этого расстояния; 3 степень — миндалины соприкасаются друг с другом). В первую группу был отнесен 1 больной, во вторую — 20 больных и в 3 — 11 больных. В основном все эти больные в качестве сопутствующего заболевания имели аденоиды различной степени выраженности. В исследование также были включены 28 больных (17 мужского и 12 женского пола) с аденоидами различной степени увеличения. Для группирования этих больных мы пользовались отечественной классификацией степени увеличения аденоидов. Однако в исследование вошли лишь больные со 2-й (16 человек) и 3-й (13 человек) степенями увеличения аденоидов, причем отнесение к той или иной классификации проводилось не только после клинического осмотра, а также при помощи оценки размеров ткани, удаленной при аденотомии. В контрольную группу вошли 54 пациента, из них 41 мужчина и 13 женщин различного возраста без клинических признаков поражения небных миндалин и с отсутствием в анамнезе указания на перенесенные ангины (допускалось до 2-3 ангин, в зависимости от возраста пациента). В контрольную группу отбирались только больные без воспалительных заболеваний ЛОР-органов и не имеющие онкологических заболеваний. Преимущественно это были пациенты, которым предстояла плановая операция по поводу искривления перегородки носа или деформации наружного носа. Измерения кровотока и все исследования проводились у таких пациентов до оперативного вмешательства. Принятые меры позволили, таким образом, отобрать в эту группу лиц без каких либо патологических состояний небных миндалин. При обследовании всем больным проводилось стандартное клиническое обследование, включающее детализованный сбор жалоб больных, анамнеза с особым обращением на давность заболевания и частоту перенесенных ангин, осмотр больного, включавший фарингоскопию с детальным осмотром небных миндалин, выявлением наличия клинических признаков хронического тонзиллита, заднюю риноскопию с оценкой состояния глоточной миндалины, пальпацию лимфоузлов головы и шеи для выяснения наличия регионарного лимфаденита. Кроме этого, собирались и оценивались данные лабораторных анализов крови, таких как общий анализ крови (количество эритроцитов, уровень гемоглобина, количество тромбоцитов, лейкоцитов, лейкоцитарную формулу), определение гематокрита, скорости оседания эритроцитов (СОЭ), времени свертывания крови по Сухареву. Для исследования были взяты небные миндалины 36 больных хроническим тонзиллитом, полученные при тонзиллэктомии у больных декомпенсированной формой хронического тонзиллита, а также биоптаты из небных миндалин у лиц страдающих компенсированной формой хронического тонзиллита, в контрольной группе были взяты 5 биоптатов небных миндалин у здоровых лиц. Также исследовались 12 препаратов небных миндалин, полученных после тонзиллотомии у лиц с гипертрофией небных миндалин, а также 5 биоптатов, взятых из небных миндалин у детей с аденоидами во время проведения аденотомии под наркозом. Биоптаты брались после анестезии поверхности миндалин 10% раствором лидокаина при помощи конхотома, что давало кусочки ткани объемом около 1-2 мм3, вполне достаточ-

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Таблица 1. Результаты исследования микроциркуляторного кровотока в небных миндалинах в различных группах обследуемых (P – уровень микроциркуляторной перфузии, выраженный в относительных перфузионных единицах (tpu), ±p — среднее квадратичное отклонение P, Kv – коэффициент вариации тканевой перфузии на ЛДФ-грамме, выраженный в процентах) Объект исследования

Левая миндалина

Исследуемые параметры

P (tpu)

±p

Правая миндалина Kv (%)

P (tpu)

±p

Kv (%)

Контрольная группа Средний уровень перфузии

0,286

0,015

5,38

0,289

0,017

5,72

Среднее квадратичное отклонение

0,030

0,003

0,77

0,031

0,007

1,88

Хронический тонзиллит, компенсированная форма Средний уровень перфузии

0,249

0,012

5,26

0,252

0,015

6,16

Среднее квадратичное отклонение

0,026

0,003

1,71

0,024

0,003

1,68

Хронический тонзиллит, декомпенсированная форма Средний уровень перфузии

0,212

0,014

5,50

0,209

0,012

5,79

Среднее квадратичное отклонение

0,020

0,012

1,33

0,023

0,003

1,74

Средний уровень перфузии

0,311

0,017

5,43

0,313

0,018

5,65

Среднее квадратичное отклонение

0,031

0,005

1,33

0,028

0,005

1,72

Гипертрофия небных миндалин

Аденоиды различной степени Средний уровень перфузии

0,293

0,019

6,02

0,296

0,019

6,45

Среднее квадратичное отклонение

0,015

0,005

1,37

0,015

0,004

1,09

ные для гистологического исследования. Затем полученная ткань миндалин фиксировалась в 10% растворе формалина и заключалась в парафин. Гистологические срезы окрашивались гематоксилином-эозином. При оценке микропрепаратов проводилась качественная оценка выраженности признаков хронического тонзиллита с разделением на 4 стадии с учетом признаков, изложенных в классификации В.Н. Зака [3, 7]. Для количественной оценки функционального состояния миндалин проводилась морфометрия сосудов микроциркуляторного русла. Морфометрические измерения проведены на 10 препаратах больных хроническим тонзиллитом с разной выраженностью качественных изменений, а также на 5 препаратах небных миндалин лиц из контрольной группы, 5 препаратах из группы лиц, страдающих гипертрофией небных миндалин и 5 препаратах из группы лиц, страдающих аденоидами различной степени. Измерения проводились с использованием сетки Автандилова и окуляр-микрометра МОВ-15 на поперечных срезах небных миндалин, окрашенных гематоксилин-эозином. При этом определялась толщина стенки сосуда, диаметр сосуда и его просвет. Исследовались только сосуды артериального русла. Результаты исследований Результаты исследования микроциркуляторного кровотока в небных миндалинах в различных группах обследованных приведены в таблице 1, выявленные изменения микроциркуляторного кровотока при окклюзионном тесте – в таблице 2. При рассмотрении результатов измерений уровня тканевой перфузии можно отметить, что миндалины являются тканью с средним уровнем тканевой перфузии (0,286±0,030 tpu и 0,289±0,031 tpu). Коэффициент вариации в 5,38±0,77% и 5,72±1,88% также указывает на то, что эти органы относятся

к тканям со средним уровнем перфузии. Более высокие значения тканевой перфузии имеет кожа человека (палец 0,442±0,023 tpu и 0,401±0,016 tpu). При сравнении полученных средних уровней тканевой перфузии в коже и в миндалинах по критерию Стьюдента Тнабл=4,126, Ттабл=1,98, Тнабл>Ттабл, различия значимы при Р>0.95. Также по критерию Стьюдента значимо отличается средний уровень тканевой перфузии в небных дужках от кожи — Тнабл=2,971, Ттабл=1,98, Тнабл>Ттабл, различия значимы при Р>0.95. Ткань миндалин отличается по критерию Стьюдента от ткани небных дужек (Тнабл=2, 296) и ткань небных дужек отличается от задней стенки глотки (Тнабл=2,371). Падение микроциркуляторного кровотока в окклюзионном тесте с аппликацией адреналина гидрохлорида 0.1% на поверхность небной миндалины происходит в среднем на 60,17±8,81%. Минимальное падение тканевой перфузии, выявленное нами в окклюзионных тестах, составило 41,70%, максимальное 79,4%. Падение тканевой перфузии в окклюзионном тесте происходит, как правило, до уровня 0,08-0,11 tpu практически у всех обследованных, то есть до уровня «биологического нуля», определенного нами для ткани небных миндалин. При обработке данных получены сильные прямые корреляции между кровотоком в обеих миндалинах – коэффициент корреляции 0,867, а также между данными о кожном кровотоке (палец и зона Захарьина-Геда) – коэффициент корреляции 0,904. Это вполне объяснимо, принимая во внимание сходство гистологического строения обеих миндалин в норме, при отсутствии в их ткани патологического деструктивного или склеротического процесса. Высокая корреляция между уровнями перфузии кожи пальца и кожи зоны Захарьина-Геда также является результатом сходства строения и регуляторных микроциркуляторных процессов в различных регионах кожного покрова человека.

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Таблица 2. Уровень падения микроциркуляторного кровотока (%) от базального микроциркуляторного кровотока в небной миндалине в окклюзионном тесте в различных группах обследуемых

Контрольная группа

59,63 ± 10,78

Хронический тонзиллит, компенсированная форма

48,86 ± 13,86

Хронический тонзиллит, декомпенсированная форма

20,29 ± 12,73

Гипертрофия небных миндалин

65,36 ± 11,80

Аденоиды различной степени

64,95 ± 6,59

Слабой силы обратная связь наблюдается между уровнем тканевой перфузии в различных органах и количеством тромбоцитов в периферической крови (коэффициент корреляции -0,231 и -0,290). При трактовке этого явления следует учитывать, что тромбоциты опосредованно влияют на вязкость крови, соответственно, большее количество тромбоцитов может увеличивать вязкость крови и, следовательно, снижать кровоток по микрососудам. Наличие слабой силы обратной связи между уровнем тканевой перфузии и гематокритом вполне объяснимо, так же как и в случае с количеством тромбоцитов. При оценке возрастной зависимости микроциркуляторного кровотока в небных миндалинах выявлено, что происходит определенное падение средней тканевой перфузии с возрастом, причем уменьшение кровотока в основном происходит после 50 лет. Сравнивая данные тканевой перфузии, полученные у лиц с компенсированной формой хронического тонзиллита, с результатами в контрольной группе, можно отметить, что средний уровень тканевой перфузии в небных миндалинах несколько ниже в группе больных хроническим тонзиллитом, чем в контрольной группе, однако это различие статистически незначимо (Тнабл=0,525, Ттабл=1, 98, Тнабл<Ттабл, P>0,95). Также незначимы и различия уровня кровотока в небных дужках (Тнабл=0,735, Ттабл=1, 98, Тнабл<Ттабл, P>0,95) и различия в результате окклюзионных тестов (Тнабл=59,63, Ттабл=1, 98, Тнабл<Ттабл, P>0,95). В данной группе было 2 больных с паратонзиллитами и паратонзиллярными абсцессами в анамнезе. Следует отметить, что у этих больных отмечалось значительное снижение уровня кровотока в небных дужках (на стороне поражения в среднем до 0,276±0,038 tpu), что является свидетельством развития склеротических процессов в окружающих небные миндалины тканях в результате распространения процесса за пределы миндалины при развитии местных осложнений хронического тонзиллита. Довольно сильная обратная связь существует также между количеством выявленных местных признаков хронического тонзиллита и уровнем кровотока в ткани небных миндалин, однако для результатов окклюзионного теста эта связь более слабо выражена. Сильная обратная связь выявлена между уровнем кровотока в небных миндалинах и патологоанатомической стадией заболевания, для окклюзионного теста эта связь более слабая. При морфологическом исследовании препаратов ткани небных миндалин в данной группе были обнаружены в основном: первая стадия заболевания (5 больных), вторая стадия забо-

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

левания (1 больной) и третья стадия заболевания (1 больной). Таким образом, в данной группе в основном изменения носили поверхностно-воспалительный характер, будучи представлены изменениями крипт с большим количеством казеозных масс в них, инфильтрацией эпителия, его истончением и десквамацией, в ряде случаев с кистозной гиперплазией крипт, очагами гиперкератоза. Изменения со стороны паренхимы миндалин выявлены в виде гиперплазии фолликулов. Изменения склеротического характера выявлялись редко, капсула практически не изменена. Изменения сосудистого русла в основном характеризуются умеренным утолщением стенок артериальных сосудов, их спазмом, полнокровием, имеются единичные лимфогистиоцитарные муфты. При морфометрических исследованиях препаратов кровоснабжение на единицу площади небных миндалин составило 5,21±1,68 (мкм*104). Сравнивая значения тканевой перфузии ткани небных миндалин у лиц контрольной группы со значениями перфузии больных данной группы можно отметить, что кровоток в ткани больных хроническим тонзиллитом декомпенсированной формы значительно снижен и при этом статистически достоверно отличается от кровотока у лиц контрольной группы (Тнабл=2,036, Ттабл=1,98, Тнабл>Ттабл, P>0,95). Кровоток в небных дужках у больных данной группы несколько снижен по отношению к контрольной группе, однако это различие статистически незначимо (Тнабл=1,120, Ттабл=1,98, Тнабл>Ттабл, P>0,95). Падение кровотока в окклюзионных тестах составило всего лишь 20,29±13,3%, что достоверно отличается от падения кровотока в окклюзионных тестах у лиц из контрольной группы (Тнабл=2,385, Ттабл=1,98, Тнабл>Ттабл, P>0,95). В данной группе также находилось 12 больных с проявлениями декомпенсации хронического тонзиллита в виде паратонзиллярных абсцессов и паратонзиллитов. При этом у 3 больных эти осложнения наблюдались только 1 раз, у 4 больных – 2 раза и у 5 больных эти осложнения отмечены в анамнезе больше 2 раз. Следует обратить внимание, что в основном (77,7%) эти осложнения повторно локализовались на той же стороне, что и в предыдущий раз. Снижение тканевой перфузии в небных дужках у этих больных в среднем достигало 0,259±0,040 tpu. При этом такое падение статистически значимо отличается от уровня кровотока в неизмененных небных дужках (Тнабл=2,95, Ттабл=1,98, Тнабл>Ттабл, P>0,95), что свидетельствует о роли местных осложнений хронического тонзиллита в развитии склеротических рубцовых процессов в околоминдаликовых тканях. При рассмотрении характера и силы корреляций между уровнем кровотока в тканях следует иметь в виду, что в силу неоднородности данной группы по морфологическим стадиям относительно группы больных компенсированной формой хронического тонзиллита, расчет этих зависимостей менее точен, чем для других групп больных. Учитывая это, достоверно подтверждается обратная сильная связь уровня кровотока в небных миндалинах со стадией заболевания, уровнем падения тканевой перфузии в окклюзионных тестах от стадии заболевания, а также связь падения перфузии в окклюзионных тестах от количества клинических признаков. При исследовании препаратов ткани миндалин данной группы больных вторая стадия заболевания диагностирована у 5 больных, третья стадия — у 15, четвертая — у 11. Наиболее характерными отличиями являются изменения воспалительнодистрофического характера. Фолликулярный аппарат миндалин уменьшен, имеется обширный склероз паренхимы и капсулы. Стенки сосудов утолщены, инфильтрированы, отмечается облитерация просвета и спазм сосудов, вокруг них и в межуточной ткани – обилие инфильтратов. При морфометрических исследованиях установлено, что кровоснабжение на единицу площади небных миндалин составляет 3,26±1,55 (мкм*104).

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Таблица 3. Средние уровни тканевой перфузии при распределении больных хроническим тонзиллитом на группы по морфологической стадии заболевания Морфологическая стадия заболевания

1 стадия

2 стадия

3 стадия

4 стадия

Правая миндалина (tpu)

0,260±0,0297

0,214±0,026

0,218±0,018

0,200±0,015

Левая миндалина (tpu)

0,261±0,028

0,215±0,028

0,212±0,024

0,202±0,018

Правая передняя небная дужка (tpu)

0,351±0,021

0,322±0,031

0,324±0,031

0,315±0,055

Левая передняя небная дужка (tpu)

0,357±0,029

0,330±0,030

0,318±0,058

0,323±0,030

3,54±0,60

1,71±0,82

24,26±10,71

9,45±4,91

Данные морфометрических исследований Кровоснабжение небных миндалин на единицу площади (мкм*104)

6,08±1, 07

5,38±1,20

Уровень падения кровотока в окклюзионном тесте Окклюзионный тест (%)

68,90±2,97

Корреляция между уровнем микроциркуляторного кровотока в небных миндалинах и площадью артериальных сосудов средней силы — прямая (r= 0,354), между падением кровотока в окклюзионном тесте и площадью артериальных сосудов также прямая ( r = 0,559). В таблице 3 приведены средние уровни тканевой перфузии при распределении больных хроническим тонзиллитом на группы по морфологической стадии заболевания. При сравнении полученных данных со средним уровнем тканевой перфузии у лиц контрольной группы (с учетом их возраста — до 40 лет) достоверно установлены отличия по этому показателю между аналогичными результатами у лиц с диагностированной морфологически 3 и 4 стадией заболевания, а также достоверные отличия в 2–4 стадиях заболевания по результатам окклюзионного теста. Различия изменения кровотока в небных дужках незначимы. Исследования в группе больных с гипертрофией небных миндалин показали, что некоторое увеличение среднего уровня тканевой перфузии в небных миндалинах относительно контрольной группы статистически незначимо (Тнабл=0,54, Ттабл=1,98, Тнабл<Ттабл, P>0,95). Остальные измеренные параметры кровотока в различных точках глотки практически не отличаются от таковых у лиц контрольной группы. Однако отличие средних показателей тканевой перфузии небных дужек и миндалин статистически достоверно отличимо от показателей больных хроническим тонзиллитом декомпенсированной формы (Тнабл=2,79, Ттабл=1,98, Тнабл>Ттабл, P>0,95), но средний кровоток в небных дужках незначительно отличается от такового у больных хроническим тонзиллитом (Тнабл=0,62, Ттабл=1,98, Тнабл<Ттабл, P>0,95). При сравнении этих показателей с аналогичными у больных с компенсированной формой хронического тонзиллита различия показателей оказались статистически недостоверными (соответственно Тнабл=1,074 для небных миндалин и Тнабл=0,29 для небных дужек, при Ттабл=2,00, Тнабл<Ттабл, P>0,95). При сравнении со средними уровнями тканевой перфузии небных миндалин и небных дужек больных c гипертрофией небных миндалин и с хроническим тонзиллитом, разделенными на стадии по морфологическому признаку, установлено, что отличия между уровнями кровотока в этих точках являются статистически незначимыми в 1 и 2 группе и значимыми в 3 (Тнабл=2,08) и 4 (Тнабл=2,06) группах соответственно (Ттабл=2,00, Тнабл>Ттабл, P>0,95).

30,83±6,15

При статистическом анализе результатов окклюзионного теста показано, что они не отличаются от результатов, полученных в контрольной группе (Тнабл=0,34, Ттабл=1,98, Тнабл<Ттабл, P>0,95) и у больных с хроническим тонзиллитом компенсированной формы (Тнабл=0,73, Ттабл=2,00, Тнабл<Ттабл, P>0,95), но значимо отличаются от результатов этого теста у больных с хроническим тонзиллитом декомпенсированной формы (Тнабл=2,57, Ттабл=2,00, Тнабл>Ттабл, P>0,95). Соответственно, достоверные отличия в результатах этого теста при сравнении его с результатами больных хроническим тонзиллитом, разбитыми на группы по стадиям заболевания, получены при 3 и 4 стадиях (Тнабл=2,28 и Тнабл=2,72 при Ттабл=2,00, Тнабл>Ттабл, P>0,95) и недостоверны эти отличия при сравнении с результатами в 1 и 2 морфологической стадии хронического тонзиллита. Исследования препаратов ткани миндалин у лиц данной группы подтверждают наличие в них изменений, характерных для гипертрофии небных миндалин. Увеличено число лакун, они расширены, в некоторых случаях наблюдаются процессы гиперкератического изменения эпителия. В большей части препаратов выражены процессы гиперплазии лимфоидной ткани. Отмечается большое количество сосудов с относительно широким просветом, находящихся в дилатированном состоянии. При морфометрических исследованиях установлено, что кровоснабжение на единицу площади небных миндалин составляет 8,25±1,08 (мкм*104). В группе больных с аденоидами, при сравнении полученных в этой группе результатов тканевой перфузии с результатами, полученными в контрольной группе, можно отметить некоторое повышение уровня тканевой перфузии небных миндалин, однако оно статистически незначимо (Тнабл=0,16, Ттабл=1,98, Тнабл<Ттабл, P>0,95). Что касается результатов окклюзионного теста, то некоторое увеличения величины падения тканевой перфузии в этом тесте при сравнении с контрольной группой также незначимо (Тнабл=0,35, Ттабл=1,98, Тнабл<Ттабл, P>0,95). Прочие показатели весьма близки к контрольной группе. При сравнении этих результатов с группой больных с гипертрофией небных миндалин отмечается небольшая, статистически незначимая разница показателей тканевой перфузии в небных миндалинах и результатов окклюзионного теста. При сравнении результатов окклюзионного теста с результатами, полученными у больных хроническим тонзиллитом, наблюдаются те же статистически значимые различия в этих показателях при сравнении с декомпенсированной формой

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

хронического тонзиллита и с 3 и 4 морфологическими стадиями хронического тонзиллита, в остальных случаях эти различия незначимы. При исследовании препаратов ткани миндалин у лиц данной группы отмечены изменения, схожие с таковыми при гипертрофии небных миндалин. Обнаружены в основном процессы гиперплазии лимфоидной ткани. Также более часто, чем в норме, встречаются и сосуды с относительно широким просветом. При морфометрических исследованиях установлено, что кровоснабжение на единицу площади небных миндалин составляет 8,02±1,68 (мкм*104). Таким образом, учитывая полученные нами данные, можно сделать вывод о возможности использования лазерной допплеровской флоуметрии в качестве метода неинвазивной диагностики хронического тонзиллита для точной прижизненной диагностики стадий и форм этого заболевания, выработки показаний для хирургического лечения, для дифференциальной диагностики между различными патологическими состояниями небных миндалин.

ЛИТЕРАТУРА 1. Быкова В.П. Миндалины лимфаденоидного глоточного кольца в системе мукозального иммунитета верхних дыхательных путей // Вопросы реабилитации в оториноларингологии. — Самара, 2003. — C. 347-349. 2. Гофман В.Р., Черныш А.В., Шевченко Ю.Л. Клиническая иммунология хронического тонзиллита. — СПб., 1998. — C. 5-7. 3. Зак В.Н. К тонзиллярной проблеме. III патологическая анатомия хронического тонзиллита // Терапевтический архив. — 1933. – T. XI (4). — C. 240-248. 4. Козлов В.И., Морсков В.Ф., Кишко В.И., Соколов В.Г., Терман О.А. Лазерно-доплеровский метод исследования капиллярного кровотока // Известия АН, сер. физическая. — 1995. — Т. 59, №6. — C. 179-182. 5. Коренченко С.В. Диагностическое и прогностическое значение реотонзиллографии у больных хроническим тонзиллитом // Журнал ушных, носовых и горловых болезней. — 1991. — №4. — C. 15-20.

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

6. Коренченко С.В. Функциональное и морфологическое обоснование лазерной хирургии небных миндалин при хроническом тонзиллите: aвтореф. дис. докт. мед. наук. — Самара, 1993. — 44 с. 7. Малхазова К.А. Васкуляризация небных миндалин в норме и патологии / Докл. на засед. Ленинградского научн. медиц. общества оториноларингологов 26.10.1960 // Вестн. оториноларингол. — 1961. — №4. — C. 113-114. 8. Мач Э.С. Лазер-доплер флоуметрия в оценке микроциркуляции в условиях клиники // Материалы I Всероссийского симпозиума «Применение лазерной доплеровской флоуметрии в медицинской практике». — М., 1996. — C. 56-64. 9. Навратил Й., Навратил П. Определение патофизиологического состояние тонзилл на основании измерения сверхслабого спонтанного излучения их тканей // Журнал ушных, носовых и горловых болезней. — 1992. — №5/6. — C. 43-46. 10. Пальчун В.Т., Сагалович Б.М. Роль и место учения об очаговой инфекции в патогенезе и современных подходах к лечебной тактике при хроническом тонзиллите // Вестник оториноларингологии. — 1995. — №5. — C. 5–12. 11. Псахис Г.Б., Волкун С.И. Тепловизионная характеристика сочетанных воспалительных поражений глоточной миндалины, носовой полости и придаточных пазух носа у детей // Вестник оториноларингологии. — 1986. — №5. — C. 11-13. 12. Солдатов И.Б. Диагностика и лечение воспалительных заболеваний глотки // Всероссийский съезд оториноларингологов, 6-й: Тезисы докладов. — Оренбург, 1990. — C. 27-30. 13. Солдатов И.Б. Руководство по оториноларингологии. — М.: Медицина,1994. — 608 с. 14. Хмельницкая Н.М., Ланцов А.А. Клинико-морфологическая оценка функционального состояния небных миндалин при клинических проявлениях хронического тонзиллита // Вестник оториноларингологии. — 1998. — №5. — C.38-39. 15. Bonner R.F., Nossal R. Principles of laser Doppler flowmetry // Laser Doppler blood flowmetry, A. P. Shepherd and P.A Oberg (Eds.). — Kluwer Academic Publishers: 1990. — P. 17-46. 16. Ozdemir I., Ercan M.T., Kaya S. Measurement of tonsillar blood flow in normal and pathological conditions by the use of the 133Xe clearance technique // Arch. Otorhinolaryngol. — 1985. — Vol. 242, №1. — P. 53-56. 17. Mareew G.O., Mareew O.V., Fedosov I.V., Tuchin V.V. Design of special sensors for microcirculation investigation in pharyngeal mucosa // Saratov Fall Meeting 2003: Optical Technologies in Biophysics and Medicine. — Vol. 5474. – 2004. – P. 291-296.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ VEGF-ÈÍÃÈÁÈÒÎÐÛ ÓÌÅÍÜØÀÞÒ ÑÈÌÏÒÎÌÛ ÝÊÑÑÓÄÀÒÈÂÍÎÃÎ ÎÒÈÒÀ Ó÷åíûå èç ìåäèöèíñêîãî èññëåäîâàòåëüñêîãî ñîâåòà Âåëèêîáðèòàíèè îáíàðóæèëè íîâûé ñïîñîá ëå÷åíèÿ ýêññóäàòèâíîãî îòèòà — ðàñïðîñòðàíåííîãî äåòñêîãî çàáîëåâàíèÿ, ïðè êîòîðîì â ñðåäíåì óõå ñêàïëèâàåòñÿ âÿçêàÿ æèäêîñòü, âûçûâàÿ ñíèæåíèå ñëóõà. Êàê ïèøåò ÐÁÊ ñî ññûëêîé íà Medical Xpress, ïðåïàðàòû, èñïîëüçóåìûå â áîðüáå ñ ðàêîâûìè çàáîëåâàíèÿìè (VEGF-èíãèáèòîðû), óìåíüøàþò ñèìïòîìû ïðîäîëæèòåëüíîãî âîñïàëåíèÿ óøåé. «Ìû âûÿâèëè, ÷òî îäíèì èç êëþ÷åâûõ ôàêòîðîâ ðàçâèòèÿ çàáîëåâàíèÿ ÿâëÿåòñÿ íåõâàòêà êèñëîðîäà â ñðåäíåì óõå. Ýòîò íåäîñòàòîê, íàçûâàåìûé ãèïîêñèåé, ñïîñîáñòâóåò ñêîïëåíèþ æèäêîñòè, ÷òî óõóäøàåò ñëóõ. Ñ ïîìîùüþ VEGF-èíãèáèòîðîâ ìû ìîæåì çíà÷èòåëüíî ñíèçèòü ðèñê ïîòåðè ñëóõà è ñêîïëåíèÿ æèäêîñòè â ñðåäíåì óõå ó ãðûçóíîâ», — ðàññêàçàë ðóêîâîäèòåëü èññëåäîâàíèÿ ïðîôåññîð Ñòèâ Áðàóí. Åñëè ââåñòè ëåêàðñòâî â îáëàñòü âîñïàëåíèÿ â óõå, òî ìîæíî èçáåæàòü ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ. Ïîêà íîâàÿ ìåòîäèêà îïðîáîâàíà íà ëàáîðàòîðíûõ ãðûçóíàõ, íî â áëèæàéøèå 5 ëåò ïëàíèðóåòñÿ ïðîâåñòè êëèíè÷åñêèå èñïûòàíèÿ íà ëþäÿõ. «Îòèò ñðåäíåãî óõà, ïðè êîòîðîì âûäåëÿåòñÿ æèäêîñòü, áîëåå èçâåñòíûé êàê «êëåéêîå óõî», ÿâëÿåòñÿ ðàñïðîñòðàíåííîé ïðè÷èíîé íàðóøåíèÿ ñëóõà ó äåòåé è ìîæåò ïîâëèÿòü íà èõ óñïåâàåìîñòü â øêîëå. Èññëåäîâàíèå ó÷åíûõ — âàæíûé øàã â ïîèñêàõ ýôôåêòèâíîãî ôàðìàêîëîãè÷åñêîãî ëå÷åíèÿ ýòîãî íåïðèÿòíîãî çàáîëåâàíèÿ», — çàÿâèë äèðåêòîð áèîìåäèöèíñêèõ èññëåäîâàíèé Êîðîëåâñêîãî íàöèîíàëüíîãî èíñòèòóòà ïî èçó÷åíèþ ïðîáëåì ñëóõà Ðàëüô Õîëì. Èñòî÷íèê http://www.medlinks.ru / Îïóáëèêîâàíî 25-10-2011

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

À.Å. ÑÌÈÐÍÎÂ, À.Ë. ÊËÎ×ÈÕÈÍ, Ä.Â. ËÈËÅÅÂ, Â.Â. ÁÛÐÈÕÈÍÀ ßðîñëàâñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

УДК 616.22-006.6-089.873

Îñîáåííîñòè îïåðàöèîííîð àíåñòåçèîëîãè÷åñêîãî îáåñïå÷åíèÿ ïðè ôðîíòî-ëàòåðàëüíîé ðåçåêöèè ãîðòàíè ïî ïîâîäó ðàêà ñêëàäî÷íîãî îòäåëà II ñòàäèè

Ñìèðíîâ Àíäðåé Åâãåíüåâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, âðà÷ àíåñòåçèîëîã-ðåàíèìàòîëîã 150054, ã. ßðîñëàâëü, ïðîñïåêò Îêòÿáðÿ, ä. 67, òåë. (4852) 25-22-85, e-mail: andsmr@list.ru

В работе представлены результаты обследования 35 больных раком складочного отдела гортани II стадии, которым выполнена фронто-латеральная резекция гортани с применением чрескожной транстрахеальной струйной высокочастотной искусственной вентиляции лёгких без эндопротезирования и трахеостомии. Проведён анализ течения общей анестезии и раннего постнаркозного периода с оценкой характера и количества послеоперационных осложнений. Ключевые слова: рак гортани, резекция гортани, трахеостомия, высокочастотная искусственная вентиляция лёгких.

A.E. SMIRNOV, A.L. KLOCHIHIN, D.V. LILEEV, V.V. BYRIHINA Yaroslavl State Medical Academy

Features of the operating-anesthetic p g management g at front-lateral laryngeal y g resection on cancer of creasy section stage II This paper presents the results of a survey of 35 patients with cancer of creasy section larynx of the II stage, which is made frontolateral resection of the larynx with the use of percutaneous transtracheal high-frequency jet ventilation without endoprosthetics and tracheostomy. The analysis of the ﬂow of general anesthesia and early postanesthetic period with an estimate of the character and the number of postoperative complications was conducted. Keywords: cancer of the larynx, laryngeal resection, tracheostomy, high-frequency ventilation.

По современным представлениям хирургический метод лечения рака гортани должен сочетать в себе онкологическую радикальность и возможность реабилитации дыхательной, защитной, а также голосовой функции органа [1,2,3]. Функционально-щадящая и органосохранная хирургия гортани получила активное развитие в связи с внедрением в практику современных технологий, позволяющих чётко определить границу распространения опухоли и выполнить радикальную операцию с сохранением части поражённого органа, а также появлением новых полимерных материалов. Основной функционально-щадящей операцией при местнораспространённом раке гортани без отдалённых и регионарных метастазов является резекция гортани с эндопротезированием полым полимерным протезом [2,4,5]. Эндопротез позволяет

сформировать просвет органа и сохранить достаточный для дыхания просвет гортани. Однако, установка полимерного эндопротеза в полость гортани нефизиологична для пациента, так как протез представляет собой инородное тело, с появлением которого связаны ряд негативных реакций и последствий. Клинически период привыкания к эндопротезу гортани протекает по-разному, что, по-видимому, связано с реактивностью организма и проявляется симптомами раздражения дыхательных путей. Продолжительность нахождения протеза в полости гортани составляет от 30 до 45 суток, что негативно воспринимается больными, приводит к развитию кашля, повышенному образованию мокроты в трахее и бронхах с обострением хронической обструктивной болезни лёгких, часто встречающейся у этой категории больных. Наличие эндопротеза в гортани

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Таблица 1. Показатели гемодинамики, пульсоксиметрии и капнометрии на этапах исследования (n=35) Этапы исследования Показатель

Исходный После Катетеризация Начало Травматичный Конец уровень премедикации трахеи операции этап операции

ЧСС мин. САД мм рт. ст. SpO2 % PetCO2 мм рт. ст.

Через 30 минут

Через 2 часа

76± 4,2

90± 4,1*

82± 4,3

78± 4,2

82± 4,5

80± 4,7

77± 4,6

78± 4,3

102,4± 5,3

99,2± 4,8

103,8± 4,6

100,8± 4,1

98,6± 4,9

99,3± 5,5

97,6± 5,2

98,4± 4,9

94± 1,7

99± 1,0

98± 0,9

95± 2,5

94± 2,1

36,7± 4,1

36,9± 3,7

37,8± 3,8

37,9± 3,7

50,3± 4,8*

38,7± 3,8

37,2± 3,6

* - различия достоверны по сравнению с исходным уровнем, р<0,05

Таблица 2. Показатели кислотно-щелочного состояния и газов капиллярной крови на этапах исследования (n=35) Этапы исследования Показатель

Исходный уровень

Начало операции

Травматичный этап

Конец операции

Через 30 минут

Через 2 часа

рО2 мм рт. ст.

65,6± 4,4

171,5± 8,6*

268,4± 14,2*

231,6± 14,7*

89,6± 4,9*

72,2± 4,5

рСО2 мм рт. ст.

38,7± 3,5

41,8± 3,7

42,8± 3,8

55,4± 4,8*

42,5± 4,7

39,5± 3,9

НСО3а ммоль/л

26,4± 1,5

24,7± 1,4

28,6± 1,3

28,7± 1,4

27,4± 1,5

26,3± 1,3

рН

7,39± 0,02

7,35± 0,02

7,34± 0,02

7,37± 0,02

7,39± 0,02

* - различия достоверны по сравнению с исходным уровнем, р<0,05

в ряде случаев провоцирует нарушение её защитной функции, проявляющееся нарушением акта глотания с попаданием пищи или слюны в гортань, что требует установки назогастрального зонда. В нашей практике отмечены два случая дислокации эндопротеза гортани при сильном кашле с развитием выраженной подкожной эмфиземы на шее и острым нарушением проходимости дыхательных путей с развитием гипоксии, что потребовало экстренного извлечения протеза гортани с последующим благополучным исходом. Оба случая зафиксированы у больных после резекции гортани с эндопротезированием и предоперационной трахеостомией. По-видимому, наличие трахеостомы, как дополнительного фактора, раздражающего дыхательные пути, привело к развитию приступообразного кашля и смещению протеза гортани. В Ярославском центре хирургии «Голова-шея» разработаны и внедрены в практику методики общей анестезии с применением высокочастотной искусственной вентиляцией лёгких (ВЧ ИВЛ) при резекции гортани с эндопротезированием по поводу рака, позволяющие отказаться от предоперационной трахеостомии, что значительно улучшило результаты хирургического лечения больных раком гортани [5]. В настоящей работе представлены результаты дальнейших исследований операционноанестезиологического пособия при фронто-латеральной резекции гортани по поводу рака II стадии без эндопротезирования и трахеостомии.

Цель исследования — разработка способа операционноанестезиологического обеспечения с чрескожной транстрахеальной ВЧ ИВЛ при фронто-латеральной резекции гортани по поводу рака складочного отдела II стадии без эндопротезирования и трахеостомии. Задачи исследования 1. Изучить изменения основных показателей гемодинамики, пульсоксиметрии, капнометрии и кислотно-щелочного состояния на этапах общей анестезии и периода ранней постнаркозной адаптации при фронто-латеральной резекции гортани, проводимой в условиях чрескожной транстрахеальной ВЧ ИВЛ (ЧТ ВЧ ИВЛ) по поводу рака складочного отдела II стадии без эндопротезирования и трахеостомии. 2. Проанализировать характер и количество послеоперационных осложнений при предложенном способе операционноанестезиологического обеспечения. 3. Оценить течение послеоперационного периода у больных после фронто-латеральной резекции гортани по поводу рака складочного отдела II стадии без эндопротезирования и трахеостомии. Материалы и методы Исследование проведено в Ярославском центре хирургии «Голова-шея». Разработанная методика общей анестезии

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

с ЧТ ВЧ ИВЛ без эндопротезирования и трахеостомии апробирована у 35 больных раком гортани складочного отдела II стадии в возрасте от 43 до 69 лет (средний возраст 58,5±5,4 года). Всем пациентам в плановом порядке выполнена фронтолатеральная резекция гортани. Средняя продолжительность операций составила 55±15 минут. У пациентов выявлена следующая сопутствующая патология: хроническая обструктивная болезнь лёгких (48,6%), гипертоническая болезнь (57,1%), ишемическая болезнь сердца (34,3%). У всех исследуемых больных сопутствующая патология находилась в стадии компенсации. Степень операционно-анестезиологического риска оценивали согласно приказу № 315н МЗ и СР РФ «Порядок оказания анестезиолого-реанимационной помощи взрослому населению». Обследованные больные отнесены к III степени (9-10 баллов) операционно-анестезиологического риска. Всем больным проводили внутривенную анестезию на основе пропофола, мидазолама и фентанила с миорелаксацией и ЧТ ВЧ ИВЛ. Операционно-анестезиологическое обеспечение осуществляли без эндопротезирования, формируя просвет гортани на интубационной трубке, удаляемой из гортани через сутки. После премедикации и преоксигенации выполняли чрескожную катетеризацию трахеи под местной анестезией катетером с внутренним диаметром 1,4 мм, как можно проксимальнее к ярёмной вырезке на уровне 4-5 кольца трахеи [6]. После индукции анестезии и введения миорелаксантов при использовании прямой ларингоскопии больному через нос устанавливали интубационную трубку таким образом, чтобы её конец располагался в преддверии гортани. До вскрытия просвета гортани через интубационную трубку осуществлялся выдох при проведении ЧТ ВЧ ИВЛ. Вентиляцию лёгких проводили 100% кислородом через установленный в трахее катетер аппаратом «Paravent» (Chirana, Чехия) с частотой дыхания 120 циклов в минуту, давлением кислорода на входе в аппарат 2,5-3,5 атм., соотношением вдох/выдох — 1:2. В случаях возникновения угрозы «функционального стеноза» вследствие манипуляций хирурга в полости гортани использовали режим прерывистой ВЧ ИВЛ, для чего выключали аппарат ВЧ ИВЛ на 10-15 секунд [6]. Хирург выпиливал фрагмент щитовидного хряща с подлежащими мягкими тканями и опухолью с сохранением непрерывности каркаса верхней трети щитовидного хряща (рис. 1). При этом нижняя граница резекции проходила по перстнещитовидной мембране, которую рассекали электроножом или радиоволновым скальпелем; медиальная — на 0,5 см от гребня щитовидного хряща на здоровой стороне, латеральная — на 0,5 см от края щитовидного хряща поражённой стороны. Контур верхней границы резекции формировался путём выпиливания щитовидного хряща циркулярной пилкой шейвера шириной 0,5 см при тщательном повторении контура верхней границы щитовидного хряща. После вскрытия просвета гортани выдох происходил через операционную рану. Перед ушиванием раны интубационную трубку продвигали в сторону трахеи таким образом, чтобы манжета интубационной трубки находилась на уровне операционной раны (в области дефекта щитовидного хряща). Манжету интубационной трубки заполняли воздухом под контролем зрения со стороны раны до уровня, при котором манжета полностью заполняла пространство между стенками трубки и гортани. Во время ушивания операционной раны выдох осуществлялся через установленную в просвет гортани интубационную трубку. Операционную рану ушивали наглухо, катетер в трахее оставляли на сутки для ингаляции увлажнённой воздушнокислородной смеси. Интубационная трубка с раздутой в зоне операции манжетой оставалась в просвете гортани на сутки, обеспечивая формирование просвета органа и свободную

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

проходимость дыхательных путей с возможностью их санации. Раздутая в области операции манжета препятствовала развитию подкожной эмфиземы при кашле, а также снижала риск развития кровотечений из послеоперационной раны со стороны дыхательных путей. После операции больных в течение суток наблюдали в отделении реанимации. В послеоперационном периоде больным проводили оксигенотерапию, кардиомониторинг, энтеральное питание, инфузионную, антибактериальную и по показаниям бронхомуколитическую терапию. Особое внимание уделяли обеспечению свободной проходимости верхних дыхательных путей, выполняя своевременную их санацию. Больных экстубировали через сутки после операции. После экстубации удаляли транстрахеальный катетер. В динамике регистрировали показатели гемодинамики, пульсоксиметрии и капнометрии, параметры кислотно-щелочного состояния и газов капиллярной крови, ЭКГ с мониторингом сердечного ритма и сегмента ST, проводили изучение периода ранней постнаркозной адаптации. Статистическую обработку данных проводили с помощью программы «Microsoft Excel2003».

Рисунок 1. Разметка границ фронто-латеральной резекции гортани

Результаты исследования На всех этапах анестезии и раннего постнаркозного периода отмечены стабильные показатели гемодинамики, пульсоксиметрии и капнометрии (таб. 1). После внутривенной премедикации отмечали достоверное увеличение ЧСС у всех больных по сравнению с исходным уровнем, связанное с действием атропина (с 76±4,2 до 90±4,1 в мин., р<0,05). К концу операции регистрировали достоверное повышение уровня парциального напряжения углекислого газа в конце выдоха (PetCO2) по сравнению с исходным уровнем (с 36,7±4,1 до 50,3±4,8 мм рт. ст., р < 0,05) в пределах значений допустимой гиперкапнии [7]. Повышение PetСО2 к концу операции, по нашему мнению, связано со снижением альвеолярной вентиляции на фоне восстановления мышечного тонуса. Снижение уровня PetСО2 отмечали

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

после введения дополнительной дозы миорелаксантов или изменения параметров ВЧ ИВЛ: уменьшения частоты дыхания или повышения давления кислорода на входе в инжектор. В таблице 2 представлены основные показатели кислотнощелочного состояния и газов капиллярной крови во время анестезии и раннего постнаркозного периода. На протяжении всего вмешательства отмечали повышенный уровень парциального напряжения кислорода капиллярной крови (рО2) с максимальными значениями на травматичном этапе и к концу операции (268,4±14,2 мм рт. ст. и 231,6±14,7 мм рт. ст. соответственно). Интраоперационная гипероксия связана с использованием 100% кислорода при проведении струйной чрескатетерной ВЧ ИВЛ. К концу операции регистрировали достоверное повышение уровня парциального напряжения углекислого газа капиллярной крови (рСО2) по сравнению с исходным уровнем от 38,7±3,5 мм рт. ст. до 55,4±4,8 мм рт. ст., р<0,05, что может быть обусловлено снижением альвеолярной вентиляции на фоне восстановления мышечного тонуса. У больных не было отмечено осложнений, связанных с гипероксией и умеренной гиперкапнией во время анестезии и операции. Электрокардиографический мониторинг сердечного ритма и сегмента ST не выявил значимых отклонений от исходного уровня. У всех больных отмечали быстрое восстановление сознания (через 7,27±1,22 мин.), мышечного тонуса и самостоятельного эффективного дыхания после окончания анестезии. В послеоперационном периоде дыхание через просвет оперированной гортани было свободным и эффективным. Нарушений внешнего дыхания не наблюдали. Осложнения послеоперационного периода включали 3 (8,6%) случая незначительной подкожной эмфиземы на шее, не требующей специального лечения. У двух из этих пациентов отмечено инфицирование послеоперационной раны. Следует подчеркнуть, что при использовании чрескожной транстрахеальной ВЧ ИВЛ при фронто-латеральной резекции гортани поддерживается оптимальное для выполнения вмешательства открытое и свободное операционное поле.

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Выводы 1. Разработанный способ операционно-анестезиологического обеспечения с чрескожной транстрахеальной ВЧ ИВЛ при фронто-латеральной резекции гортани по поводу рака складочного отдела II стадии обеспечивает адекватность и безопасность общей анестезии без формирования трахеостомы и эндопротезирования. 2. При применении исследованной техники анестезии и операции отмечено минимальное число послеоперационных осложнений у 8,6% больных, требующих только консервативной терапии. 3. У всех больных после фронто-латеральной резекции гортани по поводу рака складочного отдела II стадии без эндопротезирования отмечено гладкое течение послеоперационного периода с адекватной свободной проходимостью верхних дыхательных путей.

ЛИТЕРАТУРА 1. Битюцкий П.Г. Оценка показаний к повторным оперативным вмешательствам после комбинированного лечения рака гортани с выполнением на втором этапе функционально-щадящих операций / П.Г. Битюцкий, Е.И. Трофимов // Вестник оториноларингологии. — 1993. — № 4. — С. 16-19. 2. Ольшанский В.О. Резекции гортани по поводу рака с эндопротезированием // Вестник оториноларингологии. — 1995. — № 4. — С. 8-11. 3. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи. — М., Медицина, 2000. — 423 с. 4. Чиссов В.И. Избраные лекции по клинической онкологии / В.И. Чиссов, С.Л. Дарьялова. — М. — 2000. — 367 с. 5. Клочихин А.Л. Трахеостомия - необходимость или операция выбора при резекции гортани по поводу рака // Вестник оториноларингологии. — 2003. — №3. — С. 26-29. 6. Кассиль В.Л. Респираторная поддержка / В.Л. Кассиль, Г.С. Лескин, М.А. Выжигина. — М.: Медицина, 1997. — 320 с. 7. Зильбер А.П. Этюды критической медицины — Респираторная медицина / А.П. Зильбер. — Петрозаводск. — 1996. — 487 с.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÀÓÒÎÒÐÀÍÑÏËÀÍÒÀÖÈß ÆÈÐÎÂÎÉ ÒÊÀÍÈ ÌÎÆÅÒ ÏÎÌÎ×Ü ÂÎÑÑÒÀÍÎÂÈÒÜ ÃÎËÎÑ È ÓËÓ×ØÈÒÜ ÊÀ×ÅÑÒÂÎ ÆÈÇÍÈ Ó ÁÎËÜÍÛÕ ÏÀÐÀËÈ×ÎÌ ÃÎËÎÑÎÂÛÕ ÑÂßÇÎÊ Îäíîñòîðîííèé ïàðàëè÷ ãîëîñîâûõ ñâÿçîê âîçíèêàåò èç-çà ïîâðåæäåíèÿ íåðâîâ, èííåðâèðóþùèõ ãîðòàíü. Òàêèå áîëüíûå ãîâîðÿò òèõèì ãîëîñîì ñ ïðèäûõàíèåì, à ïðè ãëîòàíèè æèäêîñòè ìîãóò ïîïàäàòü â äûõàòåëüíûå ïóòè. Ñàìàÿ ÷àñòàÿ ïðè÷èíà ïàðàëè÷à ãîëîñîâûõ ñâÿçîê — îïåðàöèè â îáëàñòè øåè, â ÷àñòíîñòè, óäàëåíèå ùèòîâèäíîé æåëåçû. Ó ïîæèëûõ ëþäåé ïàðàëè÷ ãîëîñîâûõ ñâÿçîê ìîæåò ðàçâèâàòüñÿ è áåç îïåðàöèé. Çàáîëåâàåìîñòü, ïî îöåíêàì, ñîñòàâëÿåò 1 ñëó÷àé íà 240 ÷åëîâåê â ãîä. Â íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ ïàðàëè÷ ãîëîñîâûõ ñâÿçîê íå òðåáóåò ëå÷åíèÿ, â äðóãèõ — áûâàåò äîñòàòî÷íî çàíÿòèé ñ ôîíèàòðîì, íî ó îòäåëüíûõ áîëüíûõ âîçíèêàåò íåîáõîäèìîñòü â õèðóðãè÷åñêîé êîððåêöèè. Â õîäå îïåðàöèè ïîñòðàäàâøóþ ãîëîñîâóþ ñâÿçêó ïîäâîäÿò áëèæå ê çäîðîâîé, ÷òî óëó÷øàåò ðå÷ü áîëüíîãî è îáëåã÷àåò ãëîòàíèå. Â íàñòîÿùåì èññëåäîâàíèè ä-ð Tuan-Jen Fang ñ êîëëåãàìè èç Óíèâåðñèòåòà Chang Gung â ãîðîäå Òàîþàíü (Òàéâàíü) îïèñûâàþò ðåçóëüòàòû àóòîòðàíñïëàíòàöèè æèðîâîé òêàíè íåñêîëüêèì áîëüíûì îäíîñòîðîííèì ïàðàëè÷îì ãîëîñîâûõ ñâÿçîê â Ìåìîðèàëüíîì ãîñïèòàëå Chang Gung. Äëÿ ïðîöåäóðû èñïîëüçîâàëèñü íåáîëüøèå êîëè÷åñòâà æèðà, èçúÿòîãî èç ïîäêîæíîé êëåò÷àòêè íà æèâîòå êàæäîãî áîëüíîãî. Òàêèå îïåðàöèè âûïîëíÿëèñü è ïðåæäå, íî ïîçäíèå ðåçóëüòàòû áûëè ðàçëè÷íû, è â íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ òðåáîâàëàñü ïîâòîðíàÿ òðàíñïëàíòàöèÿ. Îäíàêî ÷åðåç ìåñÿö ïîñëå îïåðàöèè êà÷åñòâî ãîëîñà çíà÷èòåëüíî óëó÷øàëîñü, è ýôôåêò ýòîò äëèëñÿ â òå÷åíèå ãîäà. Ïîêàçàòåëè ôèçè÷åñêîãî è ýìîöèîíàëüíîãî ñîñòîÿíèÿ áîëüíûõ äî îïåðàöèè, à òàêæå èõ ñîöèàëüíàÿ àêòèâíîñòü áûëè íèæå, ÷åì ó çäîðîâûõ ëþäåé. Ïîñëå îïåðàöèè èõ ñîñòîÿíèå, è íå òîëüêî ôèçè÷åñêîå, âî ìíîãîì èçìåíÿëîñü â ëó÷øóþ ñòîðîíó. Ñâîþ îöåíêó ìåòîäó ëå÷åíèÿ ñîîáùèëè 27 èç 33 áîëüíûõ, èñïûòàâøèõ åãî íà ñåáå. Èç íèõ 24 îöåíèëè ýòîò îïûò êàê «õîðîøèé», «î÷åíü õîðîøèé» è «îòëè÷íûé». Íî, ê ñîæàëåíèþ, â èññëåäîâàíèè îòñóòñòâîâàëà êîíòðîëüíàÿ ãðóïïà, ÷òî íå ïîçâîëÿëî ñðàâíèòü ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû ñ ðåçóëüòàòàìè ïðè ïðèìåíåíèè äðóãèõ ìåòîäîâ ëå÷åíèÿ ïàðàëè÷à ãîëîñîâûõ ñâÿçîê. Òåì íå ìåíåå äàííûå èññëåäîâàíèÿ ïîçâîëèëè ó÷¸íûì çàêëþ÷èòü, ÷òî «èñïîëüçîâàíèå àóòîòðàíñïëàíòàöèè æèðîâîé òêàíè ïðè ïàðàëè÷å ãîëîñîâûõ ñâÿçîê âïîëíå îïðàâäàííî, òàê êàê óëó÷øàåò íå òîëüêî ãîëîñ, íî è êà÷åñòâî æèçíè áîëüíûõ». Èñòî÷íèê Abbottgrowth.ru / Îïóáëèêîâàíî 26-05-2010

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ УДК 616.24-036.12+616.379-008.64-09 Í.À. ÁÅÐÅÇÈÍÀ Íèæåãîðîäñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ ÍÈÈ ãèãèåíû è ïðîôåññèîíàëüíîé ïàòîëîãèè Ðîñïîòðåáíàäçîðà, ã. Íèæíèé Íîâãîðîä

Êëèíèêî-ôóíêöèîíàëüíûå ôó îñîáåííîñòè õðîíè÷åñêîé ð îáñòðóêòèâíîé ðó áîëåçíè ëåãêèõ, îáóñëîâëåííîé ó âäûõàíèåì ïíåâìîòðîïíûõ ð ïîëëþòàíòîâ, ó áîëüíûõ ñàõàðíûì äèàáåòîì 2 òèïà

Áåðåçèíà Íàòàëèÿ Àëåêñàíäðîâíà àñïèðàíò êàôåäðû ýíäîêðèíîëîãèè è òåðàïèè ÔÎÈÑ 603000, ã. Íèæíèé Íîâãîðîä, óë. Íèæåãîðîäñêàÿ, ä.15À, êâ. 17, òåë. (831) 435-50-50, å-mail: neberezin@mail.ru

Проведено клиническое обследование 123 больных хронической обструктивной болезнью легких, обусловленной вдыханием пневмотропных поллютантов, с сахарным диабетом 2 типа и без него. Полученные данные свидетельствуют в пользу большей активности воспалительного процесса, в большей степени нарушения вентиляционной функции легких у больных с сочетанной патологией. Выраженность нарушений вентиляционной функции у больных с СД 2 типа взаимосвязана с состоянием компенсации углеводного обмена. Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет, легочная недостаточность, бронхиальная обструкция.

N.A. BEREZINA Nizhny Novgorod State Medical Academy Research Institute of Hygiene and Occupational Pathology Federal service on customers’ rights protection and human well-being surveillance, Nizhny Novgorod

Clinical and functional p peculiarities of chronic obstructive p pulmonary y disease caused by y inhalation of p pneumotropic p p pollutants in patients with diabetes mellitus (type 2) Clinical examination of 123 patients (suffering and not suffering from diabetes mellitus) with chronic obstructive pulmonary disease caused by inhalation of pneumotropic pollutants was performed. Obtained data gave evidence of higher activity of inﬂammatory process, higher degree of pulmonary ventilation function disorders in patients with combined pathology. The degree of ventilation function disorders in patients with diabetes mellitus (type 2) was associated with the compensation of carbohydrate metabolism. Keywords: chronic obstructive pulmonary disease, diabetes mellitus, pulmonary failure, bronchial obstruction.

В последние годы отмечается рост числа заболеваний органов дыхания, среди которых особое место занимает хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) [1]. В развитии

ХОБЛ ведущее значение занимает курение и воздействие аэрополлютантов (промышленных и бытовых). В настоящее время ХОБЛ рассматривают как заболевание дыхательных

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Таблица 1. Характеристика обследованных групп Показатель

Основная группа ХОБЛ+СД

Группа сравнения ХОБЛ

59,6±5,1

57,39±5,55

0,07

Мужчины, абс. (% в группе) Женщины, абс. (% в группе)

34 (55,7%) 27 (44,3%)

38 (61,3%) 24 (38,7%)

0,53

Производственный стаж, лет

22,18±6,84

24,11±7,73

0,13

Курение, абс. (% в группе)

13 (21,3%)

13 (20,97%)

0,96

Среднетяжелая ХОБЛ, абс. (% в группе)

38 (62,3%)

46 (74,2%)

0,16

Тяжелая ХОБЛ, абс. (% в группе)

23 (37,7%)

16 (25,8%)

Гипертоническая болезнь, абс. (% в группе)

56 (91,80%)

51 (82,26%)

0,12

ИБС, абс. (% в группе)

9 (14,75%)

9 (14,52%)

0,97

Общее количество пациентов, абс. Средний возраст, лет

путей и легких с системными проявлениями, к основным из которых относятся: снижение питательного статуса, дисфункция скелетных мышц, остеопороз, анемия и сердечно-сосудистые осложнения [2]. На частоту визитов к врачу, оказания неотложной помощи и госпитализаций у больных ХОБЛ могут влиять коморбидные заболевания, в том числе сахарный диабет (СД) [2]. По данным различных авторов, СД сочетается с ХОБЛ у 2-16% больных [3].

Таблица 2. Показатели функции внешнего дыхания у больных ХОБЛ, обусловленной вдыханием пневмотропных поллютантов, в зависимости от наличия или отсутствия СД (параметры вентиляции после бронхолитика, прирост показателя в ходе бронходилатационной пробы) Показатель

ХОБЛ + СД

ХОБЛ

стадия

2,38±0,49

2,26±0,44

0,26

ЖЕЛ вд, л

65,2±12,47

68,61±10,29

0,12

ОФВ1, л

59,47±12,79

60,71±11,26

0,79

ПОС выд, л/с

63,48±15,28

67,94±13,35

0,17

МОС 25, л/с

57,64±16,65

64,92±14,65

0,029

МОС 50, л/с

50,74±15,55

56,29±12,26

0,07

МОС 75, л/с

46,67±13,20

52,05±10,54

0,05

∆ ОФВ1, л

5,61±3,26

5,74±2,26

0,008

∆ ПОС выд, л/с

5,74±2,26

9,45±7,33

0,009

∆ МОС 25, л/с

5,89±2,71

10,35±6,93

0,0001

∆ МОС 50, л/с

6,82±3,58

9,84±6,48

0,03

∆ МОС 75, л/с

5,98±3,19

8,84±6,25

0,02

В настоящее время СД рассматривается как один из ведущих факторов риска тяжелого течения ХОБЛ [4]. По данным Шойхет Я.Н., у больных ХОБЛ в сочетании с СД достоверно чаще возникают обострения более 3 раз в год – у 53,8% больных в сравнении с группой больных ХОБЛ - 13,3% [5]. Между тем данные литературы свидетельствуют о недостаточном изучении проблемы взаимного влияния ХОБЛ, в том числе и профессиональной ХОБЛ, и СД [6]. Целью исследования было изучение клинико-функциональных особенностей течения ХОБЛ, обусловленной вдыханием пневмотропных поллютантов, у больных с СД 2 типа. Материалы и методы Исследование проводилось у 123 больных с ХОБЛ, находившихся на лечении в клинике Нижегородского института гигиены и профессиональной патологии. Это были больные ХОБЛ, обусловленной вдыханием пневмотропных поллютантов. Все пациенты – рабочие металлургической и машиностроительной промышленности с производственным стажем 23,2 ± 7,3 лет, подвергавшиеся воздействию кремнийсодержащей и металлической пыли в концентрациях, превышавших предельно допустимые уровни, но уже выведенные из неблагоприятных производственных условий. Для изучения особенностей течения ХОБЛ в сочетании с СД все больные были разделены на 2 группы, сопоставимые по полу, возрасту, производственному стажу и тяжести заболевания (таб. 1). Исследование проводилось в фазу обострения после стабилизации состояния. Всем больным проводилось общее клиническое обследование. Одышку оценивали согласно шкале тяжести одышки Medical Research Counsil (MRC) Dispnea Scale. Пациентам обеих групп проводилось исследование функции внешнего дыхания (ФВД) на аппарате «Этон-1» (Россия). Измеряли следующие показатели: жизненную емкость легких на вдохе (ЖЕЛ вд, л), форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ, л), пиковую объемную скорости (ПОС, л/с), объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1, л), максимальную объемную скорость на уровне 25, 50, 75% ФЖЕЛ (л/с), рассчитывали отношение ОФВ1

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

к ФЖЕЛ (ОФВ1/ФЖЕЛ,%). Для бронходилатационной пробы использовали сальбутамол в дозе 400 мкг. Проба считалась положительной при повышении ОФВ1 на ≥12% от должного или ≥200 мл (Кваньер Ф. и др., 1993; GOLD, 2007). Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета прикладных программ Microsoft Excel, программы «Statistica 6.1» с использованием непараметрических и параметрических критериев. Для описания групп использовали стандартные методы с вычислением средних величин и стандартных отклонений (Ме±SD). Для анализа качественных признаков использовались критерий х2. Разницу количественных показателей в группах оценивали по критерию U Манна-Уитни. Для выявления связи между изучаемыми величинами использовали корреляционный анализ Спирмена. При статистическом анализе различия считали достоверными при р < 0,05. Результаты исследования и обсуждение При анализе факторов риска установлено, что достоверных различий в частоте, длительности и интенсивности курения между группами выявлено не было. СД 2 типа у больных основной группы развивался уже на фоне патологического процесса в легких. Данный факт дает основание предполагать возможность неблагоприятного влияния СД 2 типа на течение ХОБЛ, обусловленного воздействием пневмотропных поллютантов. У больных ХОБЛ, обусловленной воздействием пневмотропных поллютантов, имеющих сопутствующий СД 2 типа, отмечались более частые обострения заболевания, чем у пациентов без нарушений углеводного обмена (2,36±0,48 и 2,15±0,36, соответственно, р=0,04). При этом частота обострений ХОБЛ находилась в прямой зависимости от уровня гликированного гемоглобина (r=0,28, p<0,005). Большей оказалась и продолжительность стационарного лечения по поводу обострения ХОБЛ у пациентов при наличии СД 2 типа — 20,15±2,90 койко дней, по сравнению с группой сравнения — 18,26±3,69 койко дней (р=0,0022). Больные с сочетанной патологией отмечали более выраженную одышку. Степень выраженности одышки в основной группе составила 3,38±0,86 баллов, против 2,55±0,56 в группе сравнения (р=0,00001). Проведенный анализ мокроты показал, что гнойность мокроты была выше у больных ХОБЛ в сочетании с СД 2 типа, что проявлялось увеличением количества нейтрофилов мокроты (в основной группе – 65,9±22,46 в поле зрения, в группе сравнения – 54,03±27,55 в поле зрения, р=0,02). Стандартное рентгенологическое исследование не выявило различий между группами. У всех больных отмечалось усиление легочного рисунка, у большинства пациентов развивалась эмфизема и явления пневмосклероза. Обращало внимание, что у больных ХОБЛ, обусловленной вдыханием пневмотропных поллютантов, имеющих сопутствующий СД 2 типа, были более выражены изменения периферической крови воспалительного характера. Средний уровень лейкоцитов крови у больных основной группы составил 6,76±1,72*109/л, против 5,91±1,26*109/л, в группе сравнения (p<0,05). Имелась тенденция к увеличению числа сегментоядерных нейтрофилов у легочных больных с СД. При этом лейкоцитоз на 9,9% чаще наблюдался у пациентов основной группы - у 7 (11,5%) человек относительно больных группы сравнения (1,6% - р=0,03). Более высокое значение СОЭ так же отмечалось в группе с сопутствующим СД и составило 11,74±5,74 мм/ч, против 9,37±5,87 мм/ч, соответственно, (р=0,005). Полученные лабораторные данные могут свидетельствовать о большей активности воспалительных процессов у больных с сочетанной патологией. Исследуемые группы были сопоставимы по тяжести течения ХОБЛ (таблица 1), однако была выявлена взаимосвязь между

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

степенью легочной недостаточности и степенью компенсации СД. Увеличение уровня гликированного гемоглобина сопровождалось снижением ОФВ1 и, соответственно, ухудшением вентиляционной функции легких по данным ФВД с бронхолитиком (r=-0,31, p<0,05), и, следовательно, нарастанием степени легочной недостаточности (r=0,34, p<0,05). У всех больных ХОБЛ, обусловленной вдыханием пневмотропных поллютантов, бронхиальная проходимость была нарушена на уровне всех бронхов, при этом у пациентов с сопутствующим СД крупные и мелкие бронхи поражались в значительно большей степени, чем в группе сравнения, как это видно по МОС 25 и МОС 75 (таб. 2). Кроме того, выявлялась отчетливая тенденция к ухудшению проходимости на уровне средних бронхов (МОС 50) у больных с сочетанной патологией. Проведенная бронходилатационная проба с бронхолитиком показала малую обратимость бронхиальной обструкции у пациентов основной группы. Как видно из таблицы 2, прирост практически всех показателей, отражающих бронхиальную проходимость, был статистически значимо ниже у больных с ХОБЛ и СД 2 типа относительно группы сравнения. Полученные данные свидетельствуют в пользу большей активности воспалительного процесса, в большей степени нарушения вентиляционной функции легких у больных с сочетанием ХОБЛ и СД. При этом выраженность нарушений вентиляционной функции у больных с СД 2 типа взаимосвязана с состоянием компенсации углеводного обмена. Выводы: 1. ХОБЛ, обусловленная вдыханием пневмотропных поллютантов, у больных с СД 2 типа протекает с частыми обострениями и характеризуется более тяжелым течением, приводящим к увеличению сроков госпитализации. 2. Особенностями нарушения функции внешнего дыхания у больных ХОБЛ, обусловленной вдыханием пневмотропных поллютантов и сопутствующим СД 2 типа, являются малая обратимость бронхиальной обструкции под влиянием бронхолитика, в большей степени отмечается поражение крупных и мелких бронхов. Имеется обратная зависимость между степенью легочной недостаточности и степенью компенсации СД 2 типа. ЛИТЕРАТУРА 1. Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких. Федеральная программа: практическое руководство для врачей. 2-е изд. — М., 2004. 2. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). NHLBI/WHO workshop report. — 2007. — Доступ: www.goldcopd.org. 3. Chatila W. M. Comorbidities in chronic obstructive pulmonary disease / W. M. Chatila, B. M. Thomashow, O. A. Minai et al. // Proc. Am. Thorac. Soc., 2008. — Vol. 5. — P. 549-555. 4. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Яковлев С.В. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике // Микробиология и антимикробная химиотерапия. — Клин, 2003. — №3. — С. 198-224. 5. Шойхет Я.Н., Коновалов В.К., Титова Е.А. Компьютернотомографические особенности хронической обструктивной болезни легких в сочетании с сахарным диабетом // Клиническая медицина. — 2011. — №2. — С. 41-42. 6. Шмелев Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания // Пульмонология. — 2007. — №2. — С. 5-9. 7. Авдеев С. Н. Хроническая обструктивная болезнь легких как системное заболевание // Пульмонология. — 2007. — № 2. — С. 104-112.

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Î.Â. ÏÀÂËÎÂÀ, Â.À. ÊÈ×ÈÃÈÍ, È.Â. ÌÀÄßÍÎÂ Ãîðîäñêîé êëèíè÷åñêèé öåíòð, ã. ×åáîêñàðû ×óâàøñêèé ãîñóäàðñòâåííûé óíèâåðñèòåò èì. È.Í. Óëüÿíîâà Ðåñïóáëèêàíñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà, ã. ×åáîêñàðû

УДК 616.24-002.2+616.441-008.63+616.45

Ñîäåðæàíèå ð äåãèäðîýïèàíäðîñòåðîíà ð ð ð ñóëüôàòà ó ô â êðîâè ð ó áîëüíûõ õðîíè÷åñêîé ð îáñòðóêòèâíîé áîëåçíüþ ëåãêèõ

Ïàâëîâà Îëüãà Âëàäèìèðîâíà çàâåäóþùàÿ îòäåëåíèåì «Ãîðîäñêîé êëèíè÷åñêèé öåíòð» ÌÇ Ð× 428009, ã. ×åáîêñàðû, óë. Óíèâåðñèòåòñêàÿ, ä. 2/1, êâ. 69, òåë. 8-906-380-93-31, e-mail: olya.mv@rambler.ru

Изучено содержание в крови дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС) у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) Выявлено снижение концентрации ДГЭАС при ХОБЛ и связь уровня гормона с тяжестью заболевания. Наблюдается корреляция между параметрами функции внешнего дыхания, сатурации артериальной крови и концентрацией ДГЭАС. Cтандартная терапия ХОБЛ у пациентов с ростом в динамике уровня ДГЭАС приводит к более выраженному улучшению функции внешнего дыхания по сравнению с пациентами без роста в крови концентрации данного гормона. Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, надпочечники, дегидроэпиандростерона сульфат.

O.V. PAVLOVA, V.A. KICHIGIN, I.V. MADYANOV City Clinical Center, Cheboksary Chuvash State University named after I.N. Ulyanov Republican Clinical Hospital, Cheboksary

Contents dehydroepiandrosterone y p sulfate in the blood of p patients with chronic obstructive pulmonary disease The content in the blood of dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) was studied. Decrease concentration of DHEAS in patients with COPD and the relationship between levels of the hormone with the severity of the disease was revealed. There is a correlation between the parameters of respiratory function, oxygen saturation of arterial blood concentration of DHEAS. Therapy of COPD patients with increased levels of DHEAS in the dynamics leads to greater improvement in lung function compared with patients without an increase in blood concentration of this hormone. Keywords: chronic obstructive pulmonary disease, adrenal gland, dehydroepiandrosterone sulfate.

В последние годы проблеме хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) уделяется все больше внимания в связи с неутешительными прогнозами специалистов в отношении данной патологии: ожидается, что к 2020 году ХОБЛ займет 3-е место среди причин смертности во всем мире [1]. ХОБЛ считается заболеванием с системными проявлениями, при котором в патологический процесс вовлекается и эндокринная система [2, 3, 4]. Среди гормональных систем организма особое значение имеет гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система,

которая является неотъемлемым элементом адаптации и вовлекается в процесс при большинстве соматических заболеваний [5]. Дегидроэпиандростерона сульфат (ДГЭАС) является основным надпочечниковым андрогеном [6]. Доказаны анаболический [7], противовоспалительный [8], антионкогенный [9], иммуномодулирующий [10], антиатерогенный [11] эффекты гормона. Выявлено положительное влияние ДГЭАС на память и мышление [12], снижение риска развития сердечнососудистых заболеваний [13]. Сведения о содержании в крови ДГЭАС при ХОБЛ немногочисленны. Все авторы сообщают

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Таблица 1. Содержание в крови ДГЭАС у больных ХОБЛ Показатель, единица измерения

Основная группа

Группа сравнения

Достоверность различий, pm-u

ДГЭАС, мкг/мл, (мужчины)

1,32±0,14

2,22±0,24

<0,001

ДГЭАС, мкг/мл, (женщины)

0,81±0,22

1,19±0,28

>0,05

ДГЭАС, мкг/мл, (общая группа)

1,24±0,13

1,89±1,20

0,005

Таблица 2. Содержание в крови ДГЭАС в зависимости от степени тяжести ХОБЛ Легкая

Средней тяжести

Тяжелая и крайне тяжелая

1-2

1-3

2-3

ДГЭАС, мкг/мл, (мужчины)

1,96±0,63

1,45±0,31

1,15±0,16

ДГЭАС, мкг/мл, (женщины)

1,57±0,50

0,84±0,18

0,31±0,11

0,040

0,033

ДГЭАС, мкг/мл, (общая группа)

1,91±0,53

1,29±0,24

1,07±0,15

0,048

Показатель, единица измерения

о снижении концентрации гормона при данном заболевании [14, 15, 16, 17]. Есть сообщения о связи между падением в крови уровня ДГЭАС и течением заболевания. Так, Karadag F. et al. (2007) установили взаимосвязь обструкции дыхательных путей, гипоксемии и гиперкапнии при ХОБЛ со снижением уровня ДГЭАС в крови, причем в период обострения концентрация ДГЭАС в крови была ниже, чем в период ремиссии [16]. В. Полозков с соавт. (2011) выявили более низкую концентрацию ДГЭАС в группе пациентов со средней степенью тяжести ХОБЛ, чем в группе пациентов с легкой степенью тяжести [14]. Вместе с тем остаются недостаточно изученными вопросы о связи уровня гормона с тяжестью, фазой и клинико-лабораторными характеристиками заболевания. Не изучено влияние стандартной терапии ХОБЛ на содержание в крови ДГЭАС. Материалы и методы Обследован 71 больной ХОБЛ (основная группа), проходившие стационарное лечение в пульмонологическом отделении БУ «Республиканская клиническая больница» (г. Чебоксары), из них 60 мужчин и 11 женщин. Средний возраст больных — 61,5±10,4 лет (М±m). Учитывали тяжесть (легкая, средней тяжести, тяжелая, крайне тяжелая), фазу (обострение, ремиссия) и тип (бронхитический, эмфизематозный, смешанный) заболевания. Группа сравнения составлена из 46 здоровых жителей Чувашии, средний возраст – 53,6±1,3 лет, из них 31 мужчина и 15 женщин. Выраженность одышки и кашля оценивалась при помощи визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) на горизонтальной линии длиной 10 см [18]. Крайние значения шкалы соответствуют либо максимальной выраженности симптома – тяжелейшая одышка (10 баллов), либо отсутствию одышки (0 баллов). Для оценки выраженности одышки использовалась также шкала диспноэ Medical Research Council Dyspnea Scale – модификация шкалы Флетчера с оценкой одышки от 0 до 4 баллов [3]. Для объективизации степени ограничения физических возможностей проводился тест с 6-минутной ходьбой [3]. Сатурацию артериальной крови (SaO2, %) определяли с помощью пульсоксиметра «Окситест-1». Из показателей спирограммы учитывали жизненную емкость легких (ЖЕЛ), форсированную ЖЕЛ (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), индекс Тиффно (ОФВ1/ФЖЕЛ), пиковую объемную ско-

Достоверность различий между группами, pm-u

рость (ПОС). Показатели приводили в процентах от должных величин. При ультразвуковом исследовании сердца определяли среднее гемодинамическое давление в легочной артерии (СГДЛА), по результатам которого судили о наличии легочной гипертензии. У всех больных определяли содержание в крови ДГЭАС. Показатели оценивались на момент поступления в стационар и после проведенной терапии. Статистический анализ проводили в программе STATISTICA 6.0 в среде Windows. Вычисляли среднее арифметическое и стандартную ошибку (M±m), коэффициент ранговой корреляции по Спирману (rs). О различиях между группами судили по критерию Манна-Уитни (pm-u), динамических различиях – по критерию Вилкоксона (рw). Различия считали значимыми при вероятности ошибки (р) менее 0,05. Результаты В группе больных ХОБЛ концентрации ДГЭАС была ниже, чем в группе сравнения (табл. 1). Средний уровень ДГЭАС у мужчин c ХОБЛ был достоверно ниже, чем в группе сравнения и составил 1,32±0,14 мкг/мл против 2,22±0,24 мкг/мл в (p<0,001), у женщин 0,81±0,22 против 1,19±0,28 мкг/мл соответственно (p>0,05). Среди больных ХОБЛ низкие показатели ДГЭАС наблюдались с частотой 55% как в группе мужчин, так и женщин. Установлена связь уровня изучаемого гормона с тяжестью ХОБЛ. Уровень ДГЭАС был значительно ниже в группе пациентов с тяжелой и крайне тяжелой степенью ХОБЛ как у мужчин, так и у женщин (табл. 2). Среди пациентов с тяжелой и крайне тяжелой степенями ХОБЛ низкий уровень ДГЭАС (выставляемый с учетом возраста) имел место в 61,0% случаев, в группе средней степени тяжести — в 52,2%, легкой степени — в 28,6% (p<0,05). Статистическая значимость различий улавливалась только в общей группе между пациентами с легкой степенью ХОБЛ и пациентами с тяжелой и крайне тяжелой степенями ХОБЛ (р=0,048). Изучена зависимость содержания ДГЭАС от фазы заболевания. У пациентов, находящихся в фазе обострения, содержание в крови ДГЭАС было ниже, чем у пациентов в фазу

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Таблица 3. Уровень ДГЭАС у больных ХОБЛ в зависимости от степени ДН Степень ДН Показатель, единица измерения

Значимость различий между группами, pm-u

I степень (Sa>94%)

II степень (Sa 91-94%)

III степень (Sa≤90%)

1-2

1-3

2-3

ДГЭАС, мкг/мл, (мужчины)

1,79±0,32

1,43±0,23

0,79±0,13

0,003

0,035

ДГЭАС, мкг/мл, (женщины)

1,36±0,67

0,70±0,17

0,31±0,19

ДГЭАС, мкг/мл, (общая группа)

1,64±0,28

1,31±0,20

0,74±0,12

0,049

0,032

0,079

Таблица 4. Клинические характеристики ХОБЛ у больных с различным уровнем ДГЭАС Изучаемые показатели, единицы измерения

Низкий уровень (n=39)

Нормальный уровень (n=32)

Достоверность различий, pm-u

Средний возраст, годы

63,9±1,4

57,3±2,1

0,013

Стаж заболевания, годы

23,2±1,5

18,0±2,3

0,039

Стаж курения, годы

26,8±3,1

23,5±3,3

─

ВАШ одышки, баллы

8,2±0,2

6,9±0,4

0,019

ВАШ кашля, баллы

7,6±0,2

6,2±0,4

0,018

Степень одышки, баллы

3,1±0,1

2,4±0,2

0,001

245,4±16,0

375,3±40,5

0,014

SaO2, %

90,1±0,7

94,0±0,7

<0,001

ОФВ1, %

36,9±2,4

45,5±4,8

0,029

ПОС, %

25,9±2,6

37,0±5,2

0,040

ЖЕЛ, %

54,8±3,8

60,5±4,7

ФЖЕЛ, %

55,7±3,5

63,1±5,5

Индекс Тиффно, %

64,8±1,2

65,8±1,7

Тест с 6-минутной ходьбой, м

ремиссии и составляло 1,12±0,12 мкг/мл против 1,64±0,40 мкг/мл (pm-u <0,05). Изучена связь уровня ДГЭАС с дыхательной недостаточностью (ДН), о которой судили по сатурации артериальной крови. Отмечено снижение уровня ДГЭАС с нарастанием степени ДН, как у мужчин, так и у женщин, однако статистическая достоверность у женщин не выявлена, вероятно, из-за малочисленности данной группы (табл. 3). Достоверное снижение уровня ДГЭАС выявлено также при нарастании степени одышки у пациентов ХОБЛ. Так, при 0-1-2 степенях одышки концентрация ДГЭАС в крови мужчин составила 1,83±0,32 мкг/мл, 3-4 степени — 1,08±0,14 мкг/мл (pm-u <0,05). У женщин такие различия не выявлялись, уровень ДГЭАС составил 0,66±0,17 мкг/мл и 0,64±0,27 мкг/мл соответственно. Проведен анализ особенностей заболевания у пациентов с низкими и нормальными уровнями ДГЭАС и худшие параметры заболевания отмечены у пациентов с низким уровнем ДГЭАС (табл. 4). Как видно из таблицы 4, у больных с низким уровнем ДГЭАС была достоверно больше длительность заболевания, выше выраженность кашля и одышки по ВАШ, больше выражена степень ограничения физической нагрузки по результатам

теста с 6-минутной ходьбой. По данным инструментального обследования в группе пациентов с низким уровнем ДГЭАС существенно ниже показатели сатурации в артериальной крови и показатели функции внешнего дыхания. Корреляционный анализ выявил связь уровня ДГЭАС с основными клинико-лабораторными показателями ХОБЛ (табл. 5). Оказалось, что падение концентрации ДГЭАС сопровождается ухудшением клинических и лабораторных параметров, определяющих тяжесть заболевания. Уровень ДГЭАС отрицательно коррелировал со степенью тяжести ХОБЛ (r=-0,24, p=0,046), выраженностью одышки (r=-0,28, p=0,019) и кашля по ВАШ (r=-0,28, p=0,021), степенью одышки по шкале Флетчера (r=-0,30, p=0,011), с СГДЛА (r=-0,46, p=0,007). Положительная корреляция отмечалась с результатами теста с 6-минутной ходьбой (r=+0,41, p=0,026), SaO2 (r=+0,47, p<0,001) и показателями функции внешнего дыхания. На фоне проводимой базисной терапии в общей группе больных ХОБЛ содержание ДГЭАС имело тенденцию к снижению, составив до лечения 1,22±0,13 мкг/мл, после лечения — 1,01±0,08 мкг/мл. Последующий анализ позволил разделить всех пациентов на подгруппы с ростом и падением содержания ДГЭАС в крови

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Таблица 5. Показатели корреляции уровня ДГЭАС с клинико-лабораторными характеристиками ХОБЛ Показатель

Степень тяжести ХОБЛ

-0,24

0,046

Степень одышки

-0,30

0,011

ВАШ одышки

-0,28

0,019

ВАШ кашля

-0,28

0,021

Пройденное расстояние по тесту с 6-минутной ходьбой

+0,41

0,026

SaO2

+0,47

<0,001

Степень ДН

-0,38

0,001

ОФВ1

+0,37

0,006

ПОС

+0,33

0,048

ФЖЕЛ

+0,32

0,051

СГДЛА

- 0,46

0,007

за период наблюдения. Рост концентрации ДГЭАС на фоне лечения в крови выявлен только у пациентов с изначально низким уровнем этого гормона. Параллельно росту ДГЭАС отмечалось существенное снижение выраженности кашля по ВАШ от 7,6±0,2 до 4,5±0,5 балла (p<0,001) и одышки по ВАШ от 8,2±0,2 до 6,0±0,4 балла (p<0,001). У пациентов с ростом концентрации ДГЭАС (с 0,64±0,07 мкг/мл до 0,93±0,12 мкг/мл) во время стационарного лечения отмечено более значимое улучшение функции внешнего дыхания, чем в группе пациентов, где во время лечения произошло снижение концентрации ДГЭАС. Так, показатели ФЖЕЛ выросли с 56,5±5,3% до 66,5±4,0%, ОФВ1 – с 35,4±3,4% до 51,4±5,4%, ПОС – с 22,6±2,6% до 37,1±3,5% (рw <0,001 во всех случаях). Улучшение функции внешнего дыхания сопровождалось ростом SaO2 с 90,3±0,9% до 94,7±0,6% (рw <0,001). У пациентов с падением концентрации ДГЭАС (с 1,84±0,23 до 0,95±0,13 мкг/мл) во время стационарного лечения отмечено не столь значимое улучшение функции внешнего дыхания, чем в группе пациентов, где во время лечения произошло снижение концентрации ДГЭАС. Так, показатели ФЖЕЛ выросли с 61,7±6,9% до 65,7±3,3%, ОФВ1 – с 44,5±6,4% до 49,1±3,9%, ПОС – с 38,2±6,0% до 42,3±4,2% (рw <0,05 во всех случаях). Улучшение функции внешнего дыхания сопровождалось и ростом SaO2 с 93,0±0,7% до 95,4±0,6% (рw <0,05). Обсуждение Нами выявлено множество данных, свидетельствующих о тесной связи между концентрацией в крови ДГЭАС и особенностями течения ХОБЛ. Вероятнее всего речь идет о вторичности изменений содержания гормона, так как положительная динамика в ходе стационарного лечения ассоциирована с ростом концентрации ДГЭАС. Возникающий дефицит гормона может негативно отражаться на течении болезни. ДГЭАС обладает анаболическим действием на мышечную ткань [7], имеет системный противовоспалительный [8] и иммуномодулирующий эффекты [10], и, следовательно, его дефицит может иметь немаловажное значение в прогрессировании ХОБЛ. Следует полагать, что при вторично возникающем дефиците гормона целесообразно проводить заместительную терапию

препаратами ДГЭАС. Например, при болезни Альцгеймера и депрессивных состояниях часто выявляются низкие концентрации ДГЭАС и заместительная терапия оказывает положительное влияние на состояние пациентов [19]. Положительные клинические результаты получены при использовании препаратов ДГЭАС у пациентов с ХОБЛ, имеющих легочную гипертензию [20]. Таким образом, уровень ДГЭАС у больных ХОБЛ тесно связан с течением заболевания и может использоваться как один из маркеров тяжести заболевания и для контроля за течением заболевания. Вопросы использования препарата в комплексной терапии заболевания остаются в настоящее время открытыми, так как исследования по этому вопросу единичны и продолжаются. Выводы 1. У больных ХОБЛ происходит снижение в крови уровня ДГЭАС (у 55% пациентов), что отражает тяжесть течения заболевания или наличие его обострения. 2. Выявлена обратная связь содержания ДГЭАС с длительностью заболевания, стадией ХОБЛ, выраженностью одышки и кашля по ВАШ, а прямая – с показателями сатурации в артериальной крови, показателями функции внешнего дыхания, с пройденным расстоянием по тесту с 6-минутной ходьбой. 3. Стандартная терапия ХОБЛ в целом не влияет на содержание ДГЭАС в крови, но у пациентов с ростом содержания в крови ДГЭАС отмечается более существенное улучшение функции внешнего дыхания, чем у пациентов с падением концентрации данного гормона за период наблюдения.

ЛИТЕРАТУРА: 1. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких / Пер. с англ. под ред. Чучалина А.Г. — М.: Атмосфера, 2007. — 96 с. 2.Чернеховская Н.Е., Федорова Т.А., Андреев В.Г. и др. Системная патология при хронической обструктивной болезни легких. — М.: Экономика и информатика, 2005. — 192 с. 3. Чучалин А.Г. Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких. — М.: Атмосфера, 2003. — С. 13-19. 4. Laghi F., Adiguzel N., Tobin M. J. Endocrinological derangements in COPD // European respiratory journal. — 2009. — Vol.34, №4. — Р. 975-996. 5. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Уколова М.А. Адаптационные реакции и резистентность организма. — Ростов-на-Дону: Изд-во Ростовского ун-та, 1979. — 126 с. 6. Микоша А.С. Актуальные вопросы регуляции функции коры надпочечниковых желез // Вестн. Рос. АМН. — 1997. — №8. — С. 6-10. 7. Гончаров Н.П., Кация Г.В., Нижник А.Н. Формула жизни – дегидроэпиандростерон: свойства, метаболизм, биологическое значение // Монография ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России. — М. — 2004. — 155 с. 8. Schwartz A.G., Pashko L.L. Inhibition of adjuvant-induced arthritis by 16 alpha-ﬂuoro-5-androsten-17-one // Mil. Med. — 2002. — Vol.167. — P. 60-63. 9. Schwartz A.G., Lewbart M.L., Pashko L.L. Inhibition of tumorogenesis by dehydroepiandrosterone and structural analogs // Cancer Chemoprevention. — 2001. — P. 443-455.

Полный список литературы можно посмотреть на сайтах: www.mfvt.ru и www.pmarchive.ru

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

УДК 616.428-002.5-07-053.4/Б À.À. ÑÒÀÐØÈÍÎÂÀ, È.Ô. ÄÎÂÃÀËÞÊ, Ï.Â. ÃÀÂÐÈËÎÂ, Î.À. ßÊÓÍÎÂÀ Ñàíêò-Ïåòåðáóðãñêèé íàó÷íî-èññëåäîâàòåëüñêèé èíñòèòóò ôòèçèîïóëüìîíîëîãèè

Íîâûé ïîäõîä â äèàãíîñòèêå òóáåðêóëåçà âíóòðèãðóäíûõ ëèìôàòè÷åñêèõ óçëîâ ó äåòåé ñ ïðèìåíåíèåì èììóíîëîãè÷åñêèõ è ëó÷åâûõ ìåòîäîâ

Ñòàðøèíîâà Àííà Àíäðååâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, ñòàðøèé íàó÷íûé ñîòðóäíèê îòäåëåíèÿ äåòñêîé ôòèçèàòðèè 191036, ã. Ñàíêò-Ïåòåðáóðã, Ëèãîâñêèé ïð., ä. 2/4, òåë. (812) 297-22-63, e-mail: starshinova_777@mail.ru

Представлены результаты комплексного обследования детей с подозрением на локальную форму туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов (ТВГЛУ) с включением современных иммунологических и лучевых методов. Комплекс диагностики позволяет в 58,8% обоснованно поставить диагноз с определением активности, локализации и распространенности специфического процесса. Исследование доказывает высокую информативность Диаскинтеста® (83,5), КФ-теста (83,6), а также лучевых методов (94,6), которые должны быть применены при диагностике ТВГЛУ у детей. Постановка диагноза в современных условиях требует комплексного подхода с оценкой эпидемических, клинических, иммунологических и рентгенологических данных, что позволит предотвратить развитие осложненных и генерализованных форм заболевания. Ключевые слова: туберкулез, дети, Диаскинтест®, Квантифероновый тест, компьютерная томография, диагностика.

A.A. STARSHINOVA, I.F. DOVGALJUK, P.V. GAVRILOV, O.A. IAKUNOVA St. Petersburg Research Institute Phthisiopulmonology

New approach pp in diagnostics g of intrathoracic nodes tuberculosis in children whith application pp of new immunologic and ray-tracing methods The results of comprehensive medical examination of children suspected for local form of intrathoracic lymphatic nodes tuberculosis with application of modern immunologic and ray-tracing methods are presented in the article. Presented complex of methods makes possible to diagnose the disease surely in 58,8% of cases with evaluation of activity, localization, and prevalence of speciﬁc process. The study proves high diagnostic capability of Diaskintestt® (83,5), QFT-G (83,6) and ray-tracing methods (94,6), which should be obligatory used in complex of diagnostics of intrathoracic lymphatic nodes tuberculosis (TVGLU) in children. Modern diagnostics requires comprehensive approach with evaluation of epidemiologic, clinical, immunological, and radiologic data that will prevent development of complicated and systemic form of the disease. Keywords: tuberculosis, children, Diaskintestt®, QuantiFERON-TB Gold test, computer tomography, diagnostics.

Основной клинической формой туберкулеза у детей является поражение внутригрудных лимфатических узлов, которая составляет 74% среди всех случаев заболевания [1,2]. В настоящее время применяемый стандартный комплекс диагностики туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов (ТВГЛУ) у детей состоит из туберкулинодиагностики (р. Манту 2ТЕ и ГКП) и стандартного рентгенологического обследования

с включением обзорной рентгенограммы и линейных томограмм. Чувствительность и специфичность туберкулинодиагностики достаточно низка (42,3% и 56,3%), соответственно, в 60% случаев у детей уже с развитием заболевания сохраняется нормергическая чувствительность к туберкулину [3,4,5]. Информативность стандартного рентгенологического комплекса составляет лишь 43% [6,7], что приводит к высокому проценту

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

как гипер- (66,9%), так и гиподиагностики (67,1%) специфических изменений [8,9], выявляемых по «косвенным признакам» внутригрудной аденопатии. В сложившейся неблагоприятной эпидемической ситуации важнейшей задачей является разработка и внедрение надежных методов диагностики ТВГЛУ у детей [10,11,12,13], что послужило целью настоящего исследования. Цель исследования: разработать новые подходы в диагностике туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов у детей с применением современных иммунологических и лучевых методов. Материалы и методы За период 2010-2012гг. в отделении детской фтизиатрии проведено проспективное исследование 114 детей с подозрением на локальную форму туберкулеза ВГЛУ. В стационаре проведено комплексное обследование с включением стандартных методов фтизиатрического обследования, а также современных иммунологических (Диаскинтест® (ДСТ), Квантифероновый тест (КФ), серологический комплекс реакций, углубленная туберкулинодиагностика) и лучевых методов (многосрезовая компьютерная томография (МСКТ) и МСКТ- ангиография (МСКТ-АГ)) (компьютерный спиральный томограф с многорядным детектором (многосрезовый) «Aquilion-32» (Toshiba Medical Systems Corporetion, Japan), с внутривенным болюсным введением контрастного вещества через инжектор автоматический «СТ 9000 ADV» (Liebel-Flarshein (Mallincrodt Inc.)). Статистическая обработка материала проведена с помощью непараметрических методов с учетом статистической значимости различий по U-критерию Манна-Уитни. Количественные данные оценивались в виде М±m, где М-среднее арифметическое, m- ее стандартная ошибка. Степень связи между изучаемыми признаками определяли с помощью коэффициента корреляции по формуле Пирсона (r) для количественных данных. Различия или показатели связи считались значимыми при уровне р<0,05. Использовался ранговый коэффициент корреляции Спирмена. Обработка материала проводилась с использованием программы Microsoft Ofﬁce Word Excel 2007, Statistica 8. В общей группе обследованных младшего возраста от 3 до 6 лет было 46 (40,4; m=4,5±0,2) и от 7-14лет — 68 детей (59,6; m=12,3±0,3). В 64,9% (74) случаев дети включены в группу обследованных в связи с нарастанием чувствительности к туберкулину, по контакту с больным туберкулезом — в 30,7%(35), по предъявлению жалоб — в 4,0%(5). Больше половины обследованных инфицированы МБТ в период от 2 до 5 лет (64,8; 74), в 21,1%(24) — более 5 лет и только 16 (14,1 %) человек находились в раннем периоде инфицирования МБТ. По данным анамнеза, все вакцинированы БЦЖ в роддоме, из них эффективно 62(54,3) ребенка, о чем свидетельствовал поствакцинный рубец более 4 мм. В 68,4% (78) имела место микрополиадения, у 28(24,5) человек — макрополиадения. Проявления интоксикационного синдрома отсутствовали или были умеренными более чем в половине случаев (68,4; 78). Сопутствующую патологию имели 37 (32,5%) детей, из них 18 (48,6) с заболеванием ЛОР-органов, 14 (37,8) — с отягощенным аллергологическим анамнезом. К категории часто болеющих детей отнесены 17(14,9) человек, 4 ребенка поступили с предъявлением жалоб на наличие субфебрилитета. Развитие по мезосоматическому типу отмечено в 83,3%(95). Клинические проявления при локальной форме туберкулеза у детей достаточно скудны и чаще всего выражены умеренно. Наличие сопутствующей патологии может оказывать влияние

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

на чувствительность к туберкулину. В исследовании проведен корреляционный анализ между наличием жалоб и сопутствующей патологией, при котором выявлено наличие между ними тесной корреляции (r=0,47), что свидетельствует о низкой информативности жалоб при наличии сопутствующей патологии в определении активности туберкулезной инфекции. Чувствительность к туберкулину (р. Манту с 2ТЕ) имела нормергический характер в 64,1% (73; m=12,3±0,2) случаев, при этом у 18 человек отмечался низкий уровень специфической сенсибилизации (m=5,5±0,2), гиперергическая чувствительность отмечена у 23 (20,1%) детей. Профилактические мероприятия проведены у 29 (25,4) пациентов. Всем обследованным проведена постановка ДСТ и взята венозная кровь для КФ-теста. По результатам ДСТ, у 53 (46,6) человек тест был отрицательным, у 5 (4,3) — сомнительный (m=3,2±0,1) и у 56 (49,1) (12,7; m=18,0±0,3) — положительный. КФ-тест в 55,5% (63) показал отрицательный результат, в 42,9% (49) — положительный, в 1,8% (2) — сомнительный, что в 87,5% подтверждает положительный результат ДСТ и позволяет определить дифференцированный подход к назначению КФ у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом. В комплексе серологических реакций титр специфических антител по всем реакциям ниже диагностического в 57,9% (66) случаев, в 28,9% (33) — положительный титр по одной и двум реакциям, что возможно при наличии инфицирования МБТ, в 13,2% (15) по трем и четырем реакциям свидетельствовало об активности туберкулезной инфекции. При анализе стандартного рентгенологического комплекса по обзорной рентгенограмме у 54 (47,4%) человек выявлено нарушение структуры корней, по линейным томограммам «косвенные признаки» реакции ВГЛУ определялись в 57,1% (65) — бронхопульмональной группы, в 32,5% (37) — парааортальной, значительно реже паратрахеальной — в 10,5% (12) и бифуркационной — в 5,3% (6). У 21 ребенка было подозрение на отложение извести в проекции ВГЛУ, у 21 (18,4%) — на очаговые изменения в легочной ткани. Результаты рентгенологического и клинико-лабораторного обследования послужили основанием для проведения МСКТ и МСКТ-ангиографии (при подозрении на увеличение ЛУ бронхопульмональной группы). При лучевом исследовании в 27,2% (31) случаев визуализировались единичные ЛУ от 0,2 до 0,4 см в поперечном размере, обычной структуры и плотности, чаще всего паратрахеальной (15,8%; 18) (m=0,35±0,02) группы, значительно реже параортальной (4,3%; 5) (m=0,29±0,01), бифуркационной (4,3%; 5)(m=0,36±0,01) и трахеобронхиальной групп (2,6%;4) (m=0,37±0,1). В 44,7% (51) случаев диагностировались единичные и множественные ЛУ от 0,5 до 1,2см обычной структуры и плотности, чаще всего бронхопульмональной (10,5%;12) (m=0,68±0,1) и трахеобронхиальной (10,5%;12) (m=0,61±0,04) групп, при проведении КТ-ангиографии. Реже паратрахеальной (9,6%;11) (m=0,65±0,02), бифуркационной (7,9%;9)(m=0,62±0,01) и парааортальной (6,1%;7) (m=0,61±0,2) групп. Отложение извести во внутригрудных лимфатических узлах выявлено у 39 (34,2) пациентов, что в два раза больше, чем при стандартном исследовании. У 17 человек определялись субплеврально расположенные очаги в легочной ткани до 0,3см в диаметре, в 23,5(4) — кальцинированные. На основании комплексного обследования, которое исключило наличие активности туберкулезной инфекции и увеличение ВГЛУ, диагноз туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов не нашел своего подтверждения у 47 (41,2%) детей (I группа). В 58,7%(67) (II группа) в результате комплексного обследования был поставлен диагноз локальной формы туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов.

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Таблица 1. Показатели чувствительности к туберкулину по р. Манту 2ТЕ (n=114) Иммунологические тесты

Р. Манту 2 ТЕ Отриц.

Сомнит.

Низкая

Средняя

Высокая

Общая группа (n=114)

15,8(18)

64,1(73)

20,1(23)

I группа(n=47)

17,1(8) m=5,5±0,2

70,2(33) m=12,3±0,2

12,7(6) m=18,0±0,3

II группа(n=67)

14,9(10) m=6,4±0,2

59,7(40) m=13,03±0,3

25,4(17) m=17,9±0,2

Таблица 2. Результаты иммунологических тестов в группах наблюдения (n=114) Иммунологические тесты

Диаскинтест®

Квантифероновый тест

Отриц.

Сомнит.

Положит.

Отриц.

Сомнит.

Положит.

Общая группа (n=114)

46,6(53)

4,3(5)

49,1(56)

55,3(63)

1,8(2)

42,9(49)

I группа(n=47) Инфицирован-ные МБТ

80,9(38)* р<0,001

6,4(3)

12,8(6) m=15,3±0,2

95,7(45)* р<0,01

4,3(2)

II группа(n=67) Локальная форма туберкулеза

22,4(15)

2,01(2)

74,6(50)** m=17,2±0,3 р<0,001

28,4(19)

Результаты и обсуждение В I группе (n=47) число детей младшего и среднего возраста не различалось: от 3-6 лет — 23 (48,9; m=4,5±0,2), от 7-14лет — 24 (51,1; m=12,3±0,3) ребенка. Наличие сопутствующей патологии отмечалось в 36,2% (17), часто болеющих — 8 (17,1) человек. В 46,8% (22) случаев имели место умеренные проявления интоксикационного синдрома. Чувствительность к туберкулину по р. Манту 2ТЕ в 70,2% (33; m=12,3±0,2) имела нормергический характер, у 8 (17,1) (m=5,5±0,2) человек с низким уровнем специфической сенсибилизации, у 6 человек — высокая чувствительность (табл. 1). По результатам постановки ДСТ у 38 обследованных (80,9) тест был отрицательным, у 3 (6,3) — сомнительный (m=3,2±0,1), у 6(12,8) (m=18,0±0,3) — положительный (рис. 1). КФ-тест показал отрицательный результат в 95,7% (45) случаев, у 2 (4,3) — положительный, что в 84,4% подтверждает результат ДСТ (табл.2). В комплексе серологических реакций титр специфических антител по всем реакциям был ниже диагностического в 68,1% (32) случаев, у 13 (27,7) определялась одна положительная реакция, что возможно при наличии инфицирования МБТ, у 2 (4,2) человек — 2 положительные реакции. По МСКТ и МСКТ-ангиографии визуализировались единичные ЛУ до 0,3-0,4см обычной плотности чаще всего в паратрахеальной (44,6%;21) (m=0,32±0,02) и параортальной (14,9%;7) (m=0,38±0,02) группах, реже бифуркационной (10,6%;5) (m=0,32±0,01) и трахеобронхиальной групп (8,5%;4) (m=0,4±0,1) (табл.1). Размеры ЛУ достоверно часто определялись 0,3-0,4 см (р>0,01) в сравнении с размерами ЛУ во II группе наблюдения. При сравнении размеров визуализированных ЛУ по возрастам существенных различий найдено не было. Отложение извести во внутригрудных лимфатических узлах не подтвердилось ни у одного человека, подозрения на наличие очагов не нашли своего отражения, за исключением одного ребенка, у которого выявлен кальцинированный очаг, расположенный субплеврально.

71,6(48)** р<0,001

На основании комплексного обследования (рис. 2), которое исключило наличие активности туберкулезной инфекции и увеличения ВГЛУ, диагноз туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов не нашел своего подтверждения. Трое детей с реакцией ЛУ более 0,5 см были оставлены под наблюдением по «0» группе диспансерного учета (ДУ). У 6 человек определялись признаки активности туберкулезной инфекции, однако отсутствие данных о специфических изменениях во ВГЛУ позволили трактовать состояние как латентное течение туберкулезной инфекции и назначить курс превентивной терапии.

Рисунок 2. МСКТ и МСКТ- ангиография пациента С., 5 лет

Направлен в отделение терапии туберкулеза легких у детей с подозрением на ТВГЛУ бронхопульмональной группы в фазе инфильтрации. Ребенок из неустановленного тубконтакта, эффективно вакцинирован БЦЖ в роддоме. Симптомы интоксикации отсутствовали. Выявлена высокая чувствительность

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

к туберкулину (р16мм), однако отрицательный ДСТ и КФ-тест не подтвердили наличие специфической сенсибилизации. При стандартном рентгенологическом исследовании заподозрено увеличение ВГЛУ, что не подтверждено по результатами МСКТ и МСКТ-ангиографии. По данным комплексного обследования при выраженной чувствительности к туберкулину данные об активности туберкулезной инфекции не подтверждены, данных об увеличении ВГЛУ по результатам комплексного рентгенологического обследования не получено. Диагноз туберкулеза ВГЛУ не нашел своего подтверждения. Во II группе (n=67) обследовались дети среднего и старшего возраста в два раза чаще в сравнении с пациентами младшего возраста (от 7-14лет — 44 (65,7) (m=13,3±0,2); от 3-6 лет — 23 (34,3) (m=4,5±0,2)).

Рисунок 3. Показатели информативности иммунологических методов

100 95,7

90 80 70 60 50 40

87,1

80,7 83,5 86,4

няет нарастание чувствительности к туберкулину уже на фазах обратного развития специфического процесса и способствует позднему направлению детей для комплексного фтизиатрического обследования. По ДСТ в 80,6% тест (54; m=17,2±0,2) был положительным, что достоверно выше в сравнении с I группой наблюдения (80,6 против 12,8, χ2 = 34,8, p<0,001) , у 2 детей — сомнительный (m=2,0±0,1), у 11 человек (16,4) — отрицательный. В I группе наблюдения достоверно чаще определяется отрицательный ДСТ тест в сравнении со II группой (80,9 против 16,4, χ2 = 46,7, p<0,001). КФ-тест показал (табл. 2) положительный результат в 71,6% (48) случаев, что также достоверно чаще, чем в I группе (71,6 против 4,3, χ2 = 50,9, p<0,001), у 19 (28,4) человек — отрицательный, что достоверно ниже, чем в I группе (28,4 против 80,9, χ2 = 10,6, p<0,01). Положительные результаты КФ подтверждают ДСТ в 95,8%. Отрицательные результаты ДСТ и КФ-теста наблюдались при фазе кальцинации специфического процесса.

Рисунок 4. МСКТ – ангиографии пациентки П., 5 лет

83,6 71,6

52,1

30 20 10 0

17,1 р. р.Манту 2ТЕ

ДСТ

КФ ДЧ(диагностическая чувствительность) ДС(диагностическая специфичность) ДИ(диагностическая информативность)

Выраженные проявления интоксикационного синдрома во II группе отмечались достоверно чаще, чем I группе (61,2 против 21,3%, χ2 = 17,8, p<0,001), в 29,9% (20) умеренные его проявления, однако чувствительность к туберкулину по р. Манту 2ТЕ при наличии симптомов интоксикации оставалась нормергическая (59,7% (40); m=13,03±0,4) и низкая (14,9% (10); m=6,4±0,2) и в 25,4% (17; m=17,9±0,2) — высокая, что существенно не отличается от показателей специфической сенсибилизации в I группе наблюдения. В сравнении с I группой с учетом уровня статистической значимости различий использовался непараметрический U-критерий Манна-Уитни (p=0.05), где нормергическая чувствиU тельность к туберкулину во II группе определялась достоверно часто (р<0,02), также как низкая и нормергическая чувствительность по градуированной кожной пробе (р<0,01), что свидетельствует о низкой информативности данных тестов. Получена тесная корреляция высокой чувствительности к туберкулину и сроков инфицирования МБТ (r=0,63), что объяс-

Показатели информативности Диаскинтеста® (ДЧ-80,7, ДС86,4, информативность — 83,5) и КФ-теста (ДЧ-71,6, ДС-95,7, информативность — 83,6) достаточно высоки, в то время как туберкулинодиагностики (ДЧ-87,1, ДС-17,1, информативность– 52,1) в два раза меньше (рис.3). В комплексе серологических реакций титр специфических антител по двум и более реакциям был выше диагностического в 41,9% (28) случаев, у 5 (7,4) человек определялась одна положительная реакция, у половины пациентов — 50,7% (34) все реакции отрицательные. Показатели информативности комплекса серологических реакций (ДЧ-49,3, ДС-68,1, информативность — 58,1) ниже в два раза, чем ДСТ и КФ. По данным лучевого обследования визуализировались единичные и множественные ЛУ различные по размеру от 0,3 до 1,5см; увеличенными расценивались ЛУ более 0,6см с изменением структуры и плотности (от +25 до +73 HU), чаще всего паратрахеальной — в 19,4%(13) (m=0,68±0,02), параортальной — в 17,9% (12) (m=0,62±0,1), бифуркационной — в 16,4%(11) (m=0,7±0,02), трахеобронхиальной — в 17,9% (12) (m=0,62±0,02) и бронхопульмональной в 19,4%(13) (m=0,7±0,03) групп. Также, как и в I группе наблюдения, значительных отличий при сравнении данной группы наблюдения по возрасту не получено. Однако следует отметить, что общий размер ЛУ во

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

II группе был больше, чем в I группе. Отложение извести во ВГЛУ определялось более чем у половины обследованных (58,2%; 39) (при размерах ЛУ m=0,4±0,4 см и плотности кальцинатов от +80 до 100 и более HU), при этом множественные кальцинаты выявлены у 11 человек. Поражение одной группы ЛУ отмечалось в 32,8% (22) случаев, в 67,2% (45) имелись специфические изменения в двух и более группах. Показатели информативности лучевого комплекса (ДЧ-93,6, ДС-95,7, информативность — 94,6) наиболее информативны. Во второй группе диагноз локальной формы туберкулеза был поставлен на основании комплексной оценки клинических, лабораторных и рентгенологических данных (рис.4). Больная из семейного тубконтакта. Симптомы интоксикации выражены умеренно. Высокая степень специфической сенсибилизации с гиперергической реакцией на туберкулин нашла свое подтверждение по результату ДСТ — гиперергический (р22мм), КФ-тест — положительный. Титр специфических антител высокий по сероиммунологическим реакциям. По МСКТ и МСКТ-ангиографии визуализируются лимфатические узлы паратрахеальной до 0,1см, бифуркационной до 0,5см, бронхопульмональной группы справа и слева в поперечном размере от 3,5 до 6,5 мм. Поставлен ДЗ: туберкулез внутригрудных лимфатических узлов паратрахеальной, бифуркационной бронхопульмональной группы в фазе инфильтрации. Таким образом, сравнивая показатели информативности представленных иммунологических методов, наиболее значимыми представляются Диаскинтест®, КФ-тест, комплекс лучевой диагностики (МСКТ и МСКТ-ангиография), которые должны быть включены в обязательный комплекс обследования локальной формы туберкулеза ВГЛУ у детей. Диагноз может быть поставлен на основании комплексного иммунологического и лучевого обследования с определением активности туберкулезной инфекции и качественной оценки специфических изменений во внутригрудных лимфатических узлах. Заключение Проведенное исследование показало высокую информативность современных иммунологических (Диаскинтеста®, Квантиферонового теста) и лучевых методов (МСКТ и МСКТ ангиография), которые должны быть в комплексе диагностики туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов у детей. Постановка диагноза требует комплексного подхода с оценкой эпидемических, клинических, иммунологических и рентгенологических данных, что позволит предотвратить развитие осложненных и генерализованных форм заболевания.

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ЛИТЕРАТУРА 1. Шилова М.В. Туберкулез в России в 2009 году. — М. — 2010. — 192 с. 2. Шилова М.В. Организация противотуберкулезной помощи в России и пути модернизации организационно-методического управления диспансерным наблюдением больных туберкулезом в современных эпидемических и социально-экономических условиях // Туберкулез и болезни легких. — 2011. — №5. — С. 236. 3. Овсянкина Е.С. Опыт применения нового кожного теста (Диаскинтеста®) для диагностики туберкулеза органов дыхания у детей и подростков в туберкулезном отделении/ Е.С. Овсянкина и др. // Пробл. туберкулёза и болезней лёгких. — 2009. — №1. — С. 16-19. 4. Слогоцкая Л.В., Кочетков Я.А., Сенчихина О.Ю. Использование Диаскинтеста при обследовании социальных контактов с больными туберкулезом среди подростков // Туберкулез и болезни легких. — 2011. — №5. — С. 163. 5. Слогоцкая Л.В. Диаскинтест-новый метод выявления туберкулеза // Туберкулез и болезни легких. — 2011. — №6. — С. 17-22. 6. Гаврилов П.В. Клинико-лучевая характеристика изменений внутригрудных лимфатических узлов у больных туберкулезом органов дыхания: автореф. дис. ….канд. мед. наук. — СПб., 2009. — 23 с. 7. Гегеева Ф.Э. Клинико-рентгенологическая диагностика «малых» форм туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов у детей: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2006. — 20 с. 8. Матушкина Ю.В. Cпиральная компьютерная томография в диагностике поражения внутригрудных лимфатических узлов при туберкулезе легких: автореф. дис. …канд. мед. наук. — СПб., 2008. — 31 с. 9. Лазарева Я.В. Значение компьютерной томографии в диагностике и классификации туберкулеза // Пробл. туберкулёза и болезней лёгких. — 2005. — №12. — С. 14-19. 10. Аксенова В.А. Выявление туберкулеза и тактика диспансерного наблюдения за лицами из групп риска по заболеванию туберкулезом с использованием препарата «Диаскинтест» / В.А. Аксенова и др. // Туберкулез и болезни легких. — 2010. — № 2. — С. 13-19. 11. Аксенова В.А. Диаскинтест при оценке активности туберкулеза у детей и подростков / В.А. Аксенова и др. // Туберкулез и болезни легких. — 2009. — № 10. — С. 13-16. 12. Довгалюк И.Ф., Корнева Н.В. Клинико-эпидемические особенности туберкулеза у детей Северо-Запада Российской Федерации // Туберкулез и болезни легких. — 2011. — №3. — С. 12-16. 13. Овсянкина Е.С. Клиническая и рентгенологическая характеристика впервые выявленного туберкулёза внутригрудных лимфатических узлов у детей / Е.С. Овсянкина и др. // Пробл. туберкулёза и болезней лёгких. — 2007. — №1. — С. 3-5.

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА»

В КАТАЛОГЕ «РОСПЕЧАТЬ» 37140 В РЕСПУБЛИКАНСКОМ КАТАЛОГЕ ФПС «ТАТАРСТАН ПОЧТАСЫ» 16848 ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

È.Â. ÊÐÀÑÍÎÑÅËÜÑÊÈÕ, Å.Â. ÄÀÍÈËÎÂÀ, Å.Â. ÃÀÐÀÑÜÊÎ Èâàíîâñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

УДК 616-002.5-003.224-079.1

Ñïåöèôèêà ô ìèêðîáèîëîãè÷åñêîé ð äèàãíîñòèêè ó áîëüíûõ òóáåðêóëåçîì ó ð ó ëåãêèõ ñî ñêóäíûì áàêòåðèîâûäåëåíèåì

Êðàñíîñåëüñêèõ Èðèíà Âàäèìîâíà ñòàðøèé ëàáîðàíò êàôåäðû îòîðèíîëàðèíãîëîãèè è îôòàëüìîëîãèè, ñîèñêàòåëü êàôåäðû ìèêðîáèîëîãèè è âèðóñîëîãèè 153012, ã. Èâàíîâî, óë. Ô. Ýíãåëüñà, ä. 8, òåë. (4932) 30-17-66, e-mail: adm@isma.ivanovo.ru

Обследование 146 пациентов, больных туберкулезом легких, показало, что у пациентов, имеющих олигобациллярную мокроту, имеется высокий уровень полирезистентности к двум и более противотуберкулезным препаратам, кроме сочетания изониазида и рифампицина (54,3%), её множественной лекарственной устойчивости (37,1%). Метод рассева дает возможность определить спектр лекарственной чувствительности микроорганизмов ранее 1 месяца исследования (21-26 день) у 24,3% больных, что позволяет сократить длительность обследования 1\4 больных туберкулезом и начать раннее этиологическое лечение, которое является непременным условием успешной терапии этих больных. Ключевые слова: туберкулез легких, определение лекарственной чувствительности, олигобациллярная мокрота, единичный рост культуры микобактерий туберкулеза.

I.V. KRASNOSELSKIKH, E.V. DANILOVA, E.V. GARASKO Ivanovo State Medical Academy

Specificity p y of microbiological g diagnosis g in p patients with p pulmonary y tuberculosis with poor bacterial selection Survey of 146 patients with pulmonary tuberculosis has shown that the patients with oligobacilla sputum have a high polyresistance level to two or more anti-tuberculosis medications, excluding the combination of isoniazidum and rifampicinum (54,3%); its multiple drug resistance (37,1%). The method of dissemination allows to reduce spending on the treatment of patients with tuberculosis as well as gives the possibility to detect microorganism drug resistance spectrum earlier than one month ( on the 21-24 day) in 24,3% of the patients. Thus, it allows to reduce the duration of examination in 1\4 of the patients and to start earlier etiologic treatment. This is a must of successful therapy of patients with tuberculosis. Keywords: pulmonary tuberculosis, drug sensitivity detection, oligobacilla sputum, single growth of mycobacteria tuberculosis culture.

Туберкулез органов дыхания – одна из самых актуальных проблем здравоохранения в мире [12,20]. В последние годы заболеваемость населения РФ туберкулезом возросла на 150%, смертность от туберкулеза выросла почти в 3 раза [7,22]. В современных условиях специалисты отмечают резкое ухудшение эпидемической ситуации по туберкулезу [12]. Угрозу обществу представляет не столько увеличение больных туберкулезом, сколько бациллярные пациенты, имеющие лекарственноустойчивые формы туберкулеза [4,13,15,16,18,19]. Наличие лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (МБТ)

и полирезистентности значительно ограничивают возможности выбора эффективных химиопрепаратов, что затрудняет полноценную противотуберкулезную терапию (ПТТ), повышает частоту развития рецидивов, формирования хронических форм заболевания с высокой летальностью, а также значительно продлевает лечение и повышает экономические затраты [8,15]. У пациентов с туберкулезом легких выделяется незначительное количество мокроты или наблюдается непродуктивный кашель, который встречается у больных с «малыми» формами

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

туберкулезного процесса. Врачи сталкиваются с нетипично малым выделением мокроты и при «больших» формах специфического процесса, когда в легких имеются участки деструкции [21]. При микробиологическом исследовании мокроты обнаруживается незначительное содержание кислотоустойчивых микобактерий (КУМ). При посеве олигобациллярной мокроты на питательной среде вырастает культура с единичным ростом колоний, которая позволяет провести постановку теста определения лекарственной чувствительности [14]. При скудном бактериовыделении и единичном росте культуры (от 1 до 20 колоний) определить лекарственную чувствительность микобактерий часто не представляется возможным, культуру «сбрасывают» и лечение назначают без учета лекарственной чувствительности, руководствуясь стандартными режимами химиотерапии туберкулеза, что, несомненно, снижает эффективность лечения больных [22]. При этом не учитывается, что даже в единичном количестве микробная культура сохраняет свои биологические свойства, в том числе вирулентность. Это дает основание считать больных со скудным бактериовыделением эпидемиологически опасными для окружающих [1,2,6,13,21]. Кроме того, во многих случаях происходит повышение стоимости проводимой терапии и увеличение сроков пребывания больных в стационаре [15]. В связи с вышеизложенным, требуется совершенствование микробиологической диагностики туберкулёза легких у больных с олигобациллярной мокротой. Особую значимость приобретает тест определения лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза (МБТ) у больных со скудным бактериовыделением, что определяет актуальность и значимость данного исследования для микробиологии и практического здравоохранения в современных условиях роста заболеваемости туберкулезом. Цель работы − изучить лекарственную чувствительность МБТ у больных с олигобациллярной мокротой. Материалы и методы С целью изучения возможности постановки теста определения лекарственной чувствительности МБТ у больных туберкулезом легких с олигобациллярной мокротой наблюдали 146 пациентов с туберкулезом легких. Среди обследованных большую часть составили мужчины — 106 человек (73,1%) в возрасте 45,4 ± 1,5; женщины — 40 человек (26,9%) в возрасте 43,2 ± 1,7 лет, находившиеся на лечении в легочном и хирургическом отделениях Областного противотуберкулезного диспансера города Иваново. Наблюдение проводилось в течение трех лет. Пациенты были разделены на две группы: в 1-ю группу вошли 70 больных с олигобациллярной мокротой и единичным ростом культуры МБТ, с которой производили рассев; во 2-ю группу — 76 больных с массивным бактериовыделением и ростом микробных колоний более 20 м\о. В 1 группе преобладали безработные лица (37,1%), пенсионеры (18,6%) и инвалиды (17,1%). Работающими были 27,1% больных. Во 2 группе процент безработных — 21,1%, пенсионеров — 27,6% и инвалидов — 18,4%. Работающими были 50% обследованных лиц. До выявления туберкулеза курили большинство обследованных и в 1, и во 2 группе (98,2%). Однако с начала противотуберкулезной терапии многие пациенты отказались от курения (98,4%). Злоупотребляли алкоголем до начала лечения 43,5% больных, в процессе химиотерапии большая часть отказалась от употребления алкоголя. В прошлом находились в местах лишения свободы 15,8% человек. С целью изучения лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза по приказу «О совершенствовании про-

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

тивотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации» от 21.03.03 года №109 всем больным при поступлении, через 2-3 мес. от начала химиотерапии, в начале 5 мес. химиотерапии, а так же по окончании курса химиотерапии исследовали мокроту на МБТ. В те же сроки проводили посев на плотную питательную среду Финна II с определением чувствительности выделенных культур МБТ к противотуберкулезным препаратам методом абсолютных концентраций. У всех больных определяли скорость роста МБТ на плотной питательной среде.

Рисунок 1. Спектр лекарственной устойчивости выделенных штаммов МБТ у больных 1 группы 100,0% 80,0% 60,0% H:27; 38,6%

R:33; 47,1%

S:36; 51,4% E:23; 32,9%

40,0%

Ea:11; 15,7%

20,0%

K:9; 12,9%

0,0% H

Рисунок 2. Спектр лекарственной устойчивости выделенных штаммов МБТ у больных 2 группы 100,0% S:55; 72,4%

80,0% R:42; 55,3%

60,0% 40,0%

E:24; 31,6%

H:21; 27,6%

Ea:15; 19,7%

20,0%

K: 11; 14,5%

0,0% H

Нами применялся метод рассева, который позволил ставить тест определения лекарственной чувствительности, используя более скудный рост культуры МБТ. Указанный метод использовался в работе ГУЗ «Областного противотуберкулезного диспансера» города Иваново. При строгом соблюдении общепринятых в бактериологической практике технических приемов, исключающих возможность соприкосновения с заразным материалом, в специально оборудованном помещении с наличием вентиляции и обязательным использованием индивидуальных средств защиты, манипуляция рассева полностью безопасна, при контрольном обследовании лаборантов признаков поражения органов дыхания не выявлено. Методика исследования включала метод рассева для накопления микробной массы и постановки теста определения лекарственной чувствительности, используя более скудный рост культуры микобактерий туберкулеза. Накопление микробной массы получали путем повторных рассевов с основной культуры с единичным ростом колоний на плотную питательную среду Финна II. После рассева материал помещали в термостат и периодически производили наблюде-

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ние за ростом культуры каждые 7-10 дней. На 21 день появлялся рост с достаточным количеством микроорганизмов, что позволяло ставить тест определения лекарственной чувствительности выделенной культуры методом абсолютных концентраций к препаратам: изониазид, стрептомицин, рифампицин, этионамид, этамбутол, канамицин.

Рисунок 3. Распределение больных в зависимости от характера лекарственной устойчивости МБТ (1 группа) 8,57% 37,14%

54,29%

Монорезистентность

Полирезистентность

МЛУ

Рисунок 4. Распределение больных в зависимости от характера лекарственной устойчивости МБТ (2 группа) 17,11%

35,53%

47,37%

Монорезистентность

Полирезистентность

МЛУ

Микроорганизмы снимали бактериологической петлей и помещали в стерильную толстостенную пробирку. Тщательно растирали стеклянной палочкой, постепенно добавляя по каплям стерильный физиологический раствор. Полученную суспензию отбирали пастеровской пипеткой и переносили в стерильную пробирку, диаметр которой соответствовал диаметру пробирки с оптическим стандартом мутности. Для осаждения клеточных конгломератов ее отстаивали в течение 15 минут и переносили в новую. После этого материал стандартизировали по оптическому стандарту мутности № 5 (500 млн. микробных тел в 1 мл) и разводили в 10 раз стерильным физиологическим раствором. Производили посев на среды с лекарственными препаратами. Пробирки вынимали из термостата через 3 недели и регистрировали полученные результаты. При скудном росте в контроле пробирки ставили еще на неделю в термостат на «доращивание» до получения выраженного роста в контроле, после чего выдавали окончательный ответ. Оценивали уровень резистентности по количеству колоний, выросших на среде с лекарственным препаратом. Культуру считали чувствительной, если в пробирке со средой, содержащей препарат, выросло менее 20 колоний при обильном росте в контроле. При наличии более 20 колоний культуру расцени-

вали как устойчивую к той концентрации препарата, которая содержится в среде [14]. Для контроля достоверности результатов использовали лабораторный, чувствительный штамм Н37Rv. Контрольную культуру засевали так же, как испытуемую. Для определения статистической значимости полученных результатов лабораторного и клинического исследования использовали методы математической статистики. Статистическую обработку и анализ данных проводили с применением методов вариационной статистики, рекомендованных для медико-биологических исследований, на персональной IBM Pentium IV со стандартными программами статистической обработки [5]. Результаты обработаны при помощи пакета программ Microsoft Excel для Windows XP 2003. Показатели представлены в виде средней арифметической вариационного ряда и ее стандартной ошибки (М±m). Достоверность различий средних величин оценивалась с использованием t-критерия Стьюдента. Результаты и обсуждение У больных туберкулезом легких с олигобациллярной мокротой накопление микробной массы методом рассева микобактерий на плотные питательные среды позволяет определить спектр лекарственной чувствительности микроорганизмов ранее 1 месяца исследования (21-26 день) у 24,3% больных, на 1-2 месяц исследования (41-54 день) у 31,4% больных, на 2-3 месяц исследования (62-85 день) у 44,3% пациентов. Исследование, проведенное у больных 1 группы, показало устойчивость к основному препарату стрептомицину у 51,4% обследованных, к рифампицину — у 47,1% пациентов, к изониазиду — у 38,6% больных, к этамбутолу — у 32,9% обследованных; реже к препаратам второго ряда: этионамиду Еа — 11 (15,7%) и к канамицину К — 9 (12,9%; рис.1). У пациентов 2 группы с массивным бактериовыделением и ростом микробных колоний более 20 м\о также часто встречались устойчивые к стрептомицину штаммы — у 72,4% обследованных, к рифампицину — у 55,3% пациентов, к изониазиду — у 27,6% больных, к этамбутолу — у 31,6% обследованных (рис.2); устойчивость к препаратам 2 ряда: этионамиду Еa – 15 (19,7%) и к канамицину К – 11 (14,5%; рис.2). У пациентов, имеющих олигобациллярную мокроту, имелся высокий уровень полирезистентности к двум и более противотуберкулезным препаратам, кроме сочетания изониазида и рифампицина (54,3%), её множественной лекарственной устойчивости (37,1%; рис.3). У больных 2 группы также отмечен высокий уровень полирезистентности к двум и более противотуберкулезным препаратам, кроме сочетания изониазида и рифампицина (47,4%), её множественной лекарственной устойчивости (17,1%),(p<0,01), соответственно (рис.4). В ходе исследования появилась необходимость в определении сроков, в течение которых возможно определение спектра лекарственной устойчивости для раннего начала этиологического лечения больных туберкулезом. У больных, со скудным бактериовыделением и единичным ростом микробных колоний, лекарственная устойчивость была к одному-трем препаратам (в течение одного-трех месяцев от начала специфического лечения) — у 8,6% пациентов, к комбинации изониазид и рифампицин (примерно через 3-4 месяца) — у 37,1%, к шести препаратам (примерно через 7-9 месяцев) — у 54,3%. У больных с массивным бактериовыделением и ростом микробных колоний более 20 м\о: к одному-трем препаратам — у 35,5% больных, к комбинации изониазид и рифампицин (примерно через 3-4 месяца) — у 17,1%, к шести препаратам (примерно через 7-9 месяцев) — у 47,4%.

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Таким образом, в условиях соблюдения техники безопасности манипуляция рассева имеет высокую диагностическую ценность, так как способствует эффективному и наиболее оптимальному подбору этиологической терапии в условиях единичного роста культуры, а также дает возможность определить спектр лекарственной чувствительности микроорганизмов ранее 1 месяца исследования (21-26 день) у 24,3% больных, что позволяет сократить длительность обследования 1\4 пациентов туберкулезом и начать раннее этиологическое лечение, что является непременным условием успешной терапии данных больных.

ЛИТЕРАТУРА 1. Бобченок А.П. Значение скудного и однократного установленного бактериовыделения у впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания // Пробл. туберкулеза. — 1990. — № 2. — С. 43-45. 2. Бобченок А.П. Диагностика и особенности клинического течения туберкулеза легких у впервые выявленных больных со скудным и однократно установленным бактериовыделением // Пробл. туберкулеза. — 1987. — № 8. — С. 14-17. 3. Бухарин О.В. Проблемы персистенции патогенов в инфектологии // ЖМЭИ — 2006. — №4 — С. 4-8. 4. Вишневская Е.Б., Оттен Т.Ф., Вишневский Б.И. Плазмидный профиль микобактерий, распространенных на территории Российской Федерации // Пробл. туберкулеза. — 1998. — № 1. — С. 44-46. 5. Гланц С. Медико-биологическая статистика — М. — 1999. — 459 с. 6. Голышевская В.И. Роль ультрамелких форм микобактерий в патоморфозе туберкулеза // Пробл. туберкулеза. — 2003. — № 3. — С. 26-30. 7. Дорожкова И.Р., Земскова З.С., Круду В.Н. и др. Эндогенная реактивация туберкулеза как результат реверсии персистирующих L-форм микобактерий // Пробл. туберкулеза. — 1995. — № 3. — С. 43-46. 8. Ерохин В.В., Цыб А.Ф., Чуканов В.И. и др. Клеточные технологии в терапии хронического мультирезистентного туберкулеза легких // Пробл. туберкулеза. — 2006. — № 8. — С. 3-5. 9. Ерохин В.В., Ельшанская М.П. Морфологические проявления вторичного иммунодефицита // Пробл. туберкулеза. — 1990. — № 6. — С. 65-69. 10. Жукова М.П. Распространенность лекарственно-устойчивых штаммов микобактерий туберкулеза среди больных бактериовыделителей // Пробл. туберкулеза. — 1998. — № 1. — С. 14-16.

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

11. Малахов В.Н., Иртуганова О.А., Хайдукова И.Л. и др. Качество бактериологического выявления и определения лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза участниками федеральной системы внешней оценки качества клинических лабораторных исследований в 2002 - 2003 гг. // Пробл. туберкулеза. — 2005. — № 4. — С. 6-11. 12. Мишин В.Ю., Григорьев Ю.Г., Дитятков А.Е. Лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких комбинированными таблетками с фиксированной дозировкой // Инфекции и антимикробная терапия. — 2000. — T 3., № 2. — С. 58-60. 13. Москаленко Е.П. Использование теста на нитратредуктазу для выявления скрытого роста микобактерий туберкулеза // Материалы IX съезда всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. — М. — 2007. — С. 192. 14. Приказ МЗ РФ № 109 от 21.03.03 г. О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации. — М. — 2003. 15. Пряхина В.Н., Поддубная Л.В., Зырянова Т.В. и др. Эффективность лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью // Материалы VIII Рос. съезда фтизиаторов Москвы. — М. — 2007. — С. 528-529. 16. Самойлова А.Г., Марьяндышев А.О. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза — актуальная проблема фтизиатрии // Пробл. туберкулеза. — 2005. — № 7. — С. 3-9. 17. Трошкина Н.П. Частота выявления туберкулеза легких в отделении реанимации и интенсивной терапии пульмонологического профиля // Материалы IX съезда всероссийского научнопрактического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. — М. — 2007. — С. 197. 18. Тунгусова О.С., Марьяндышев А.О. Молекулярные механизмы формирования лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза // Пробл. туберкулеза. — 2001. — № 6. — С. 48-49. 19. Хоменко А.Г. Современные тенденции в эпидемиологии туберкулеза и пути уменьшения резервуара инфекции // Пробл. туберкулеза. — 1997. — № 1. — С. 4-6. 20. Хоменко А.Г. Туберкулез вчера, сегодня и завтра // Пробл. туберкулеза. — 1997. — № 6. — С. 9-12. 21. Чуканов В.И. Особенности диагностики и эффективность лечения больных туберкулезом легких без бактериовыделения // Научные труды к 80-летию ведущего противотуберкулезного учреждения г. Москвы, 10-летию Московского городского научнопрактического центра борьбы с туберкулезом/ под ред. академика РАМН В.И. Литвинова. — М.: Медицина и жизнь, 2007. — С. 100104. 22. Шевченко Ю.Л. Борьба с туберкулезом в России на пороге XXI века // Пробл. туберкулеза. — 2000. — № 3. — С. 2-6.

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА»

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

УДК 616-002.5:615(470.313)

È.Â. ÏÀÍÈÍ, Ä.Í. ÎÑÜÊÈÍ, Â.Ë. ÄÎÁÈÍ Ðÿçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò èìåíè àêàä. È.Ï. Ïàâëîâà

Ëåêàðñòâåííàÿ ð ð ðåçèñòåíòíîñòü ÌÁÒ ó áîëüíûõ ñ ð ðåöèäèâàìè òóáåðêóëåçà â ðÿçàíñêîé îáëàñòè

Ïàíèí Èëüÿ Âëàäèìèðîâè÷ àñïèðàíò êàôåäðû ôòèçèîïóëüìîíîëîãèè ñ êóðñîì ëó÷åâîé äèàãíîñòèêè 390023, ã. Ðÿçàíü, óë. Ëåíèíà, ä. 2/68, êâ. 15, òåë. 8-953-743-09-92, e-mail: ilya.panin@me.com

Статья посвящена изучению распространенности, характера и трендов лекарственной устойчивости среди больных с рецидивами туберкулеза в Рязанской области. Показана тенденция к увеличению доли множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) и одновременной лекарственной устойчивости (ЛУ) к трем противотуберкулезным препаратам I ряда, а также тенденция к уменьшению доли монорезистентности на момент рецидива по сравнению с эпизодом первичного выявления заболевания. Установлено, что время до возникновения рецидива лекарственно-устойчивого туберкулеза было достоверно короче, чем до возникновения рецидива заболевания, вызванного лекарственно-чувствительными микобактериями туберкулеза. Ключевые слова: туберкулез, микобактерии туберкулеза, бактериовыделение, лекарственная устойчивость, срок, рецидив.

I.V. PANIN, D.N. OSKIN, V.L. DOBIN Ryazan State Medical University named after acad. I.P. Pavlov

Drug g resistance of mycobacteria y tuberculosis among patients with respiratory tb relapses in ryazan region The article is dedicated to the study of occurrence, characteristics and drug resistance trends among patients with TB relapses in Ryazan region. We have shown a tendency to MDR and simultaneous drug resistance share increase in the ratio to the three antiTBdrugs of the 1st line, as well as a tendency to monoresistance share decrease at the relapse time as compared with the moment of the initial disease detection. It has been found out that the period before drug-resistant TB relapse emerging is with certainty shorter than that before the relapse uprise of the TB generated by the drug-sensitive mycobacteria tuberculosis. Keywords: TB, mycobacterium tuberculosis, bacterioexcretion, drug resistance, interval, relapse.

АБП – антибактериальные препараты ЛУ – лекарственная устойчивость ЛЧ – лекарственная чувствительность МБТ – микобактерии туберкулеза МЛУ – множественная лекарственная устойчивость ТОД – туберкулез органов дыхания E – этамбутол H – изониазид R – рифампицин S – стрептомицин

На долю рецидивов туберкулеза приходится около 15-20% ежегодно регистрируемых случаев туберкулеза, сопровождающихся бактериовыделением [4,7] При этом МЛУ МБТ при них наблюдается в 5,5 раз чаще, чем при первичном выявлении заболевания [6,8]. В связи с этим, случаи рецидива туберкулеза органов дыхания имеют особую эпидемиологическую опасность [1,2,3,5]. Целью нашего ретроспективного исследования было изучение распространенности, характера и трендов лекарственной

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

устойчивости у больных с рецидивами туберкулеза органов дыхания (ТОД) в Рязанской области в 2007 году. Материалы и методы Проведен анализ 41 истории болезни пациентов с рецидивами туберкулеза, выявленных в 2007 году, и культур МБТ, выделенных от них. По результатам посева мокроты 34 пациента оказались бактериовыделителями. Им проводилось определение лекарственной чувствительности МБТ методом абсолютных концентраций на питательной среде ЛевенштейнаЙенсена. Лекарственная устойчивость (ЛУ) МБТ была обнаружена у 26 пациентов, лекарственная чувствительность (ЛЧ) МБТ – у 8. При этом на момент первичного выявления только у 17 больных из исследуемой группы обнаруживалось бактериовыделение, первичная лекарственная устойчивость МБТ определялась у 12 пациентов. Все параметры по массивности бактериовыделения и характеру лекарственной устойчивости на момент рецидива сравнивались с аналогичными данными, полученными на момент первичного выявления пациентов. Полученные сведения о массивности бактериовыделения и характере лекарственной устойчивости анализировались методом Пирсона (хи-квадрат), сведения по времени до момента возникновения рецидива туберкулеза оценивались с помощью критерия Манна-Уитни. Результаты и выводы При первичном выявлении среди больных ТОД преобладали мужчины в возрасте 30-50, среди больных с рецидивами туберкулеза — мужчины в возрасте 40-60 лет. Количество женщин в структуре больных рецидивами туберкулеза было незначительным (4,88%).Средний возраст пациентов в момент выявления и рецидива ТОД составил 39,8 и 46,5 лет соответственно. Среди нозологических форм при рецидивах ТОД преобладали инфильтративный, диссеминированный туберкулез, туберкулема и фиброзно-кавернозный туберкулез. В сравнении с нозологической характеристикой данных больных на момент первичного выявления значительно уменьшилось количество случаев заболевания очаговым туберкулезом (22,0% ® 7,3%), (p<0,05) и увеличилось количество случаев заболевания фиброзно-кавернозным туберкулезом(2,4% ® 12,2%), (p<0,05). Массивность бактериовыделения по результатам микроскопии и посева мокроты в момент первичного выявления и рецидива не различалась (p>0,05) и была преимущественно скудной. Количество вариантов лекарственной устойчивости в момент первичного выявления и рецидива туберкулеза составило 7 и 8 соответственно. Отмечена тенденция к увеличению доли МЛУ (38,5% ® 53,9%) и одновременной ЛУ к трем АБП (30,8% ® 42,3%), а также тенденция к уменьшению доли монорезистентности в момент рецидива заболевания (30,8% ® 11,5%), по сравнению с эпизодом первичного выявления пациентов, что свидетельствует о нарастании ЛУ МБТ при развитии рецидива ТОД. Достоверного изменения характера лекарственной устойчивости к отдельным противотуберкулезным препаратам на мо-

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

мент первичного выявления и рецидива туберкулеза выявить не удалось (S: 43,3% ® 33,3%; H: 23,3% ® 29,2%; R: 20% ® 22,2%; E: 13,3% ® 15,3%), (p>0,05). Нами установлено, что время до возникновения рецидива лекарственно-устойчивого туберкулеза было достоверно короче, чем до возникновения рецидива туберкулеза, вызванного ЛЧ МБТ(p<0,05), и составляло в среднем 1280,34 против 2879,60 дней. Это может служить прогностическим фактором развития лекарственной резистентности МБТ при рецидиве туберкулеза. Для дифференциации случаев рецидивов туберкулеза, вызванных эндогенной реактивацией инфекции от случаев рецидива ТОД, вызванных вследствие экзогенной суперинфекции, мы сравнивали спектр лекарственной устойчивости МБТ, выделенных от пациентов в момент первичного выявления и при повторном заболевании. Существенные различия в бактериограммах считались нами маркерами штаммовых различий МБТ. В результате проведенного исследования установлено, что из 10 пациентов, у которых определение лекарственной чувствительности проводилось как в момент выявления, так и в момент рецидива, полное совпадение бактериограммы наблюдалось в трех случаях (30%), что может косвенно указывать на эндогенный характер рецидива туберкулеза. У 7 пациентов наблюдалось частичное либо полное несовпадение полученных бактериограмм. В этих случаях причиной возникновения рецидива, скорее всего, послужила экзогенная суперинфекция.

ЛИТЕРАТУРА 1. H. Racil, J. Ben Amar, M. Mami, A. Chabbou. Predictive factors for recurrence of pulmonary tuberculosis in Tunisia: a retrospective study // Rev. Mal. Respiratory. — 2012. — Vol. 29, №3. — P. 412-418. 2. J. Lee, H-J Lim, Y-J Cho et al. Recurrence after successful treatment among patients with multidrug-resistant tuberculosis // International Journal of Tuberculosis and Lung Diseases. — 2011. — Vol. 15, №10. — P. 1331-1333. 3. M. Gabriela M. Gomes, Ricardo Aguas et al. How host heterogeneity governs tuberculosis reinfection? // Proceedings Biological sciences / The Royal Society. — 2012. — Vol. 279, № 1737. — P. 2473-2478. 4. Marcos Burgos, Kathryn DeRiemer et al. Effect of drug resistance on the generation of secondary cases of tuberculosis // Journal of infectious diseases. — 2003. — Vol. 188. — P. 1878-1884. 5. Marieke J. van der Werf, Miranda W. Langendam et al. Multidrug resistance after inappropriate tuberculosis treatment: a meta-analysis // European Respiratory Journal. — 2012. — Vol. 39, № 6. — P. 15111519. 6. Tuberculosis 2007 / From basic science to patient care/ Juan Carlos Palomino, Sylvia Cardoso Leao, Viviana Ritacco. — P. 637. 7. World Health Organization. Global tuberculosis control: surveillance, planning, ﬁnancing WHO/HTM/TB/2011.16. — Geneva, Switzerland: WHO, 2011. 8. World Health Organization. Multidrug and extensively drugresistant TB (M/XDR-TB): Global report on surveillance and response. — Geneva, Switzerland: WHO, 2010.

WWW.PMARCHIVE.RU САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Ð.ß. ÑÀÁÈÒÎÂÀ Êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ¹5, ã. Òîëüÿòòè

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

УДК 616.24-002:616.98:578.828HIV:616.233:615

Èçìåíåíèÿ èììóíîãðàììû è îñîáåííîñòè êëèíè÷åñêèõ ïðîÿâëåíèé ð ïðè òÿæåëîé âíåáîëüíè÷íîé ïíåâìîíèè ó ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ

Ñàáèòîâà Ðèììà ßäêàðîâíà âðà÷-ïóëüìîíîëîã ïóëüìîíîëîãè÷åñêîãî îòäåëåíèÿ 445051, ã. Òîëüÿòòè, á-ð Çäîðîâüÿ, ä. 25, òåë. (8482) 38-95-45, e-mail: rs163@yandex.ru

В статье приведены изменения иммунограммы и клинические особенности тяжелой внебольничной пневмонии у ВИЧинфицированных пациентов. Выяснено, что в группе пациентов с уровнем СД4+клеток менее 100 кл/мкл уровни лейкоцитов, СД3+клеток, СД8+клеток были достоверно ниже, чем в других группах, что обусловило более тяжелое течение болезни. Ключевые слова: иммунная система, ВИЧ-инфекция, внебольничная пневмония, иммуноглобулины.

R.Y. SABITOVA Clinical Hospital ¹ 5, Tolyatti

Changes g in immunograms g and features of clinical manifestations of severe community-acquired pneumonia in hiv-infected patients The article investigates the changes in immunograms and clinical features of severe community-acquired pneumonia in HIV-infected patients. The study found that in patients with CD4 + cell levels below 100 cells/mm levels of leukocytes, CD3+ cells, CD8+ cells were signiﬁcantly lower than in other groups, resulting in a more severe course of illness. Keywords: immune system, HIV infection, community-acquired pneumonia, immunoglobulins.

Поражение иммунной системы при ВИЧ-инфекции носит системный характер, каждое ее звено претерпевает изменения. Особенностью фагоцитоза при ВИЧ-инфекции является то, что моноциты и макрофаги, СД4+ Т-лимфоциты выступают клетками-мишенями для возбудителя этой инфекции. Моноциты и макрофаги экспрессируют молекулы СД4+ и хемокиновые рецепторы ССR5 и CXCR4, являющиеся для вируса входными воротами в клетку. Моноциты и макрофаги устойчивы к цитопатическому действию вируса и служат его резервуаром в организме. Вирус обнаруживается в моноцитах больных ВИЧ-инфекцией, получающих мощную антивирусную терапию даже при его отсутствии в крови[1]. Наличие вируса ухудшает поглощение и внутриклеточную гибель M.avium, Pn.carinii, C.albicans, T.gondii и др., что явля-

ется одной из причин развития оппортунистических инфекций у больных ВИЧ-инфекцией. Подавляется также хемотаксис этих клеток. Главную роль в процессе поглощения опсонизированных фагоцитами микробов играют рецепторы, распознающие Fcфрагмент IgG (FcγR) и фрагменты С3-компонента комплемента (CRIII и CD11b/CD18). Опсонизацией называется способность сыворотки крови или плазмы повышать поглощение лейкоцитами корпускулярных частиц. Этот феномен вызывают ряд белков крови: комплемент, иммуноглобулины, пентраксины, коллектины, фиколины. Оказалось, что ВИЧ подавляет синтез γ-цепи – главного компонента рецепторов FcγRI (CD64) и FcγRIIIa (CD32), следствием чего является существенное снижение экспрессии этих рецепторов [2]. Происходит также

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Таблица 1. Показатели иммунограммы в зависимости от уровня СД4+ Показатель

Статистическая значимость пар групп

Градации CD4 абс <100 M±m, n=19

100–399 M±m, n=34

>=400 M±m, n=24

1--2

2--3

1--3

5,48±0,75

5,31±0,53

7,48±0,63

0,676

0,003

0,040

Лимфоциты %

16,21±1,59

28,71±2,43

34,25±2,11

0,001

0,063

<0,001

Лимфоциты абс

880,63±183,10

1360,59±146,55

2498,83±290,08

0,006

<0,001

CD3%

75,28±4,04

82,72±2,89

84,98±3,59

0,062

0,517

0,017

CD3 абс

616,99±80,01

1136,32±140,16

2036,01±189,76

0,009

<0,001

CD4%

5,98±1,30

21,49±1,73

31,34±1,90

<0,001

CD4 абс

40,96±7,13

231,74±13,47

721,91±70,26

<0,001

CD8%

86,47±3,20

72,21±1,80

66,64±2,81

<0,001

0,050

<0,001

CD8 абс

767,99±172,83

1006,71±110,07

1643,18±178,23

0,078

0,001

<0,001

cd4/cd8

0,07±0,02

0,32±0,03

0,44±0,05

<0,001

0,019

<0,001

B-лимф%

23,63±4,25

14,45±1,85

13,54±3,15

0,121

0,415

0,026

B-лимф абс

280,58±122,74

182,90±36,43

347,42±105,83

0,431

0,088

0,040

Фагоцитарный показатель

76,89±2,48

76,50±2,44

74,42±3,86

0,752

0,862

0,932

Фагоцитарное число

17,69±4,64

12,99±0,81

10,95±0,70

0,704

0,076

0,142

НСТ баз

22,68±3,96

28,38±2,99

25,50±3,07

0,242

0,619

0,391

НСТ нагр

55,32±6,57

61,18±3,74

59,88±4,34

0,623

0,825

0,839

ИАН баз

0,30±0,04

0,39±0,04

0,37±0,05

0,311

0,559

0,462

ИАН нагр

1,20±0,13

1,28±0,10

1,16±0,09

0,603

0,538

0,942

IgA

2,59±0,35

2,25±0,22

2,25±0,18

0,339

0,497

0,705

IgM

2,66±0,26

2,70±0,13

3,05±0,16

0,765

0,273

0,201

IgG

21,65±1,67

22,45±0,99

21,82±1,73

0,930

0,532

0,563

понижение поглощения опсонизированных микробов через рецептор CRIII из-за повышения в инфицированной клетке уровня цАМФ, подавляющего фагоцитоз через этот рецептор, экспрессия самого рецептора при этом не снижается [3]. Важную роль в подавлении фагоцитоза играют токсические продукты, вырабатываемые инфицированными клетками. Ингибицию нейтрофильного фагоцитоза осуществляют вирусные ингибиторы протеаз, являющиеся также индукторами повышенного апоптоза нейтрофилов, наблюдаемого при ВИЧ-инфекции. Ряд вирусных белков подавляют процессы созревания и активации макрофагов и дендритных клеток. Одной из причин оппортунистических инфекций при ВИЧинфекции является снижение опсонизирующих свойств биологических жидкостей организма. Пневмококковая инфекция является одной из часто встречающихся инфекций у ВИЧинфицированных. Оказалось, что опсонизирующая активность IgG в отношении пневмококка как в сыворотке крови, так и бронхоальвеолярном лаваже больных резко снижена [4]. Туберкулез легких при ВИЧ является результатом неспособности альвеолярных макрофагов убивать поглощенные микобактерии. Образовавшаяся фагосома не сливается с кис-

лыми лизосомами и гранулами макрофагов, в результате не образуется фаголизосома, не происходит внутриклеточного киллинга микробов. Микроорганизмы размножаются в фагосоме, разрушают ее и переходят в цитозоль клетки, являясь источником инфекции для других клеток. Роль гуморального ответа в течение ВИЧ-инфекции мало изучена. ВИЧ влияет на функциональную активность В-лимфоцитов, увеличивая синтез иммуноглобулинов и особенно продукцию IgG. Большинство антител, несмотря на присутствие вируса, являются неспецифическими (лишь около 5% от всех иммуноглобулинов – специфические) и их вырабатывается значительно больше, чем нормальными В-клетками. Такая гиперпродукция иммуноглобулинов нарастает в процессе развития инфекции. Тканевые макрофаги у ВИЧинфицированных часто содержат вирус и поскольку они не погибают от его действия, то могут выступать источником данного вируса в организме. У макрофагов снижается хемотаксис, продукция активных форм кислорода, антибактериальная токсичность [5]. Таким образом, поражение иммунной системы при ВИЧинфекции носит системный характер, проявляясь глубокой

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

супрессией Т- и В-звеньев клеточного иммунитета. В процессе развития ВИЧ-инфекции происходят закономерные изменения гуморального иммунитета, факторов неспецифической защиты, функциональной активности лимфоцитов и моноцитов/макрофагов. Повышается уровень сывороточных иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов. Наряду с дефицитом CD4+-лимфоцитов в динамике заболевания нарастает функциональная недостаточность СD8+-лимфоцитов, ЕK-клеток, нейтрофилов. Нарушение иммунного статуса клинически проявляется инфекционным, аллергическим, аутоиммунным и лимфопролиферативным синдромами, а также синдромом иммунологической недостаточности. Все это определяет клинику ВИЧ-инфекции. Бактериальная пневмония у ВИЧ-инфицированных наблюдается чаще, чем у остального населения, и способствует грубому фиброзообразованию. Это нередко приводит к рестриктивным нарушениям дыхания, которые сохраняются годами. Бактериальная пневмония встречается и на ранних стадиях ВИЧинфекции, однако по мере усугубления иммунодефицитного состояния ее риск возрастает. Заболевание бактериальной пневмонией значительно ухудшает долгосрочный прогноз пациента. Поэтому бактериальная пневмония, возникающая чаще одного раза в год, считается ВИЧ-индикаторным заболеванием. Клиническая картина и прогноз при бактериальной пневмонии у ВИЧ-инфицированных и у лиц с нормальным иммунитетом существенно не различаются. Тем не менее, у ВИЧинфицированных чаще отмечаются нормальное количество лейкоцитов в крови и слабо выраженная симптоматика. Наиболее часто возбудителями оказываются пневмококки и Haemophilus inﬂuenzae. На фоне ВИЧ-инфекции чаще, чем при нормальном иммунитете, выделяются Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis, а на поздних стадиях, когда количество CD4+-лимфоцитов не превышает 100 мкл-1, еще и Pseudomonas spp. При наличии в легких медленно увеличивающегося инфильтрата с полостью распада следует заподозрить редко встречающуюся инфекцию, вызываемую Rhodococcus equi, и легочный нокардиоз. Нередко причиной пневмоний у больных СПИДом является условно патогенная флора. У 10-30% больных возбудителей пневмонии бывает несколько, что затрудняет диагностику. Важным показателем для оценки тяжести состояния больных наряду с общепринятыми критериями является количество CD4+-лимфоцитов. Снижение его до уровня менее 100 кл/мкл сопровождается шестикратным увеличением летальности. Поэтому, оценивая состояние ВИЧ-инфицированных с пневмонией, не следует полагаться на критерии риска, принятые для больных с нормальным иммунитетом. Таких больных целесообразно госпитализировать и при менее выраженной клинической картине заболевания. Наиболее часто бактериальная пневмония встречается у ВИЧ-инфицированных наркоманов. Особенностью течения пневмонии при ВИЧ-инфекции является высокая частота осложнений, таких как раннее развитие деструктивных процессов, бактериемия, эмпиема плевры, а также нередкие рецидивы болезни после адекватной антимикробной терапии. При этом отмечается значительное повышение количества ЦИК, уровней поглотительной активности нейтрофилов, снижение гемолитической активности системы комплемента (активация системы с потреблением компонентов комплемента) на фоне возможной тромбоцитопении и эритроцитопении (развитие системного воспалительного процесса). Пневмония при ВИЧ-инфекции на фоне внутриклеточного инфицирования проявляется угнетением активности клеточных иммунных реакций, значительным повышением уровня ЦИК, иммуноглобулинов всех основных классов (M, A, G) в сыво-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ротке крови, что свидетельствует о неадекватности иммунного ответа на внутриклеточную инфекцию, тенденции к хронизации инфекционно-воспалительного процесса, его затяжному течению. Изменения иммунограммы при внутриклеточном инфицировании следующие: выраженный лимфоцитоз, незначительное повышение СОЭ, высокое содержание цитотоксических лимфоцитов (СD8+, СD16+), активация Т-лимфоцитов, фагоцитоза (поглотительной активности нейтрофилов, спонтанной бактерицидности), умеренное повышение концентрации ЦИК, иммуноглобулинов класса М, умеренное повышение содержания острофазовых белков (СРБ, компонентов системы комплемента) [6]. Данные по изучению характера функционирования иммунной системы при внебольничных пневмониях различной этиологии и тяжести течения на фоне ВИЧ-инфекции весьма скудны и противоречивы. В связи с этим большой интерес представляет комплексное изучение иммунологических показателей при внебольничных пневмониях различной этиологии и тяжести течения. Материалы и методы Нами было обследовано 77 госпитализированных в отделение пульмонологии ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой пневмонией в различной стадии ВИЧ-инфекции (3, 4А, 4Б, 4В стадии по классификации В.И. Покровского 2001-2002) в возрасте от 23 до 49 лет. Среди обследованных больных было 47 мужчин и 30 женщин. Все они были потребителями инъекционных наркотиков группы дезоморфина и курильщиками, состояли на учете в городском Центре по профилактике и борьбе со СПИД. Регулярно никто из них не принимал АРВТ по разным причинам. Всем пациентам, наряду со стандартными исследованиями (общий анализ крови, мокроты, рентгенография легких), проводились исследование иммунограммы, консультации специалистов центра СПИД. Лечение проводилось в соответствии с национальными рекомендациями по лечению пневмонии 2010 года (РРО). После обследования в зависимости от количества CD4+ клеток в периферической крови пациенты были разделены на 3 группы. Первая группа включала 19 человек с уровнем CD4 клеток менее 100 кл/мкл, из них мужчин 10, женщин 9. Вторая группа включала 34 человека с уровнем CD4 клеток 100-399 кл/мкл, из них мужчин 21, женщин 13. Третья группа включала 24 человека с уровнем CD4 клеток более 400 кл/мкл, из них мужчин 16, женщин 8. Тяжелее всего протекала пневмония в первой группе. Специалистами городского Центра по профилактике и борьбе со СПИД у 8 пациентов была диагностирована пневмоцистная пневмония. У этих больных преобладали тяжелая дыхательная недостаточность, гипотония, длительный лихорадочный период, большой дефицит массы тела, длительная астенизация. Самыми частыми сопутствующими заболеваниями были тяжелая анемия, хронические вирусные гепатиты В и С, кандидоз слизистых рта и пищевода. Пациенты получали лечение в ОРИТ и длительную кислородотерапию в отделении, проводилось переливание компонентов крови, к антибактериальным препаратам добавлялся бисептол (триметоприм/ сульфометоксазол) из расчета 15мг/кг массы тела. На фоне лечения у всех пациентов была достигнута положительная динамика, при выписке рекомендовался профилактический прием бисептола. Течение пневмонии во второй и третьей группах сильно не отличалось. У данных пациентов часто встречались деструктивные пневмонии, сопутствующими заболеваниями были посттромбофлебитическая болезнь нижних конечностей и хро-

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

нические вирусные гепатиты. Пациенты получали макролиды в сочетании с цефалоспоринами 3-го поколения, были выписаны с положительной динамикой. Результаты и обсуждение Результаты анализа иммунограммы представлены в таблице 1. Анализ иммунограммы показал, что уровень лейкоцитов в первой и второй группах (5,48±0,75*106 и 5,31±0,53 кл/мкл) был достоверно ниже, чем в третьей группе (7,48±0,63). Абсолютное число лимфоцитов было выше всего в третьей (2498,83±290,08) по сравнению с первой и второй группами (880,63±183,1 и 1360,59±146,55). Абсолютное значение CD3+ клеток было выше в третьей группе (2036,01±189,76), чем в первой и второй группах (616,99±80,01 и 1136,32±140,16 соответственно). Абсолютное значение CD4+ клеток было выше всего в третьей группе (721,91±70,26), чем в первой и второй группах (40,96±7,13 и 231,74±13,47 соответственно). Абсолютное значение CD8+ было выше всего третьей группе (1643,18±178,23) по сравнению с первой и второй группами (767,99±172,83 и 1006,71±110,07 соответственно).Значение коэффициента CD4+/CD8+ ниже всего было в первой группе (0,07±0,02) по сравнению со второй (0,32±0,03) и третьей группами (0,44±0,05), соответственно. Выявлено повышение уровней IgG в сыворотке крови, которые участвуют в образовании иммунных комплексов, активации системы комплемента, оседают на микробных клетках и усиливают фагоцитоз. Повышение уровней IgM свидетельствует о высокой активности В-лимфоцитов, следовательно — гуморального иммунитета. IgA – суррогатный маркер прогрессирования ВИЧ-инфекции, повышение их уровня при сочетании ВИЧ-инфекции с внебольничной пневмонией свидетельствует о значительных нарушениях в иммунитете. Уровень абсолютного количества В-лимфоцитов, относительное количество В-лимфоцитов, показатели фагоцитоза и иммуноглобулинов были повышенными во всех трех группах, но достоверно не отличались.

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Выводы Таким образом, можно сказать, что уровни лейкоцитов, CD3+, CD4+, CD8+, отношение CD4+/CD8+ были достоверно ниже в первой группе пациентов, что обусловило более тяжелое течение болезни. Больным часто требовалась госпитализация в ОРИТ, дорогостоящая длительная антибактериальная терапия, переливание компонентов крови. Гиперпродукция иммуноглобулинов всех классов свидетельствовала о неадекватности иммунного ответа, способствовала хронизации воспалительного процесса и затяжному течению болезни во всех группах больных.

ЛИТЕРАТУРА 1. Kedzierska K., Crowe S.M. The role of monocytes and macrophages in the pathogenesis of HIV-1 infection // Curr. Med. Chem. — 2002. — Vol. 9. — P. 1893-1903. 2. Leeansyah E., Wines B.D., Crowe S.M., Jaworowski A. The mechanism underlying defective Fcgamma receptor-mediated phagocytosis by HIV-1-infected human monocyte-derived macrophages // J. Immunol. — 2007. — Vol. 178. — P. 1096-1104. 3. Azzam Z., Kedzierska K., Leensyah E. et al. Impaired complimentmediated phagocytosis by HIV type-1infected human monocyte-derived macropfages involves a cAMP-dependent mechanism // AIDS Res. Hum. Retroviruses. — 2006. — Vol. 22. — P. 619-629. 4. Eagan R., Twigg H.L., French N. et al. Lung ﬂuid immunoglobulin from HIV-infected subjects has impaired opsonic function against pneumococci // Clin. Inf. Dis. — 2007. — Vol. 44. — P. 1632-1638. 5. Покровский В.В., Ермак Т.Н., Беляева В.В., Юрин О.Г. ВИЧинфекция: клиника, диагностика и лечение. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. — 488 c. 6. Назар О.В., Андрианова И.В., Титомир А.И., Кузнецова И.В. Иммунологические аспекты внегоспитальной пневмонии // Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология. — 2008. — №5/2.

ÓÂÀÆÀÅÌÛÅ ÀÂÒÎÐÛ! Ïåðåä òåì êàê îòïðàâèòü ñòàòüþ â ðåäàêöèþ æóðíàëà «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà», ïðîâåðüòå: Íàïðàâëÿåòå ëè Âû îòñêàíèðîâàííîå ðåêîìåíäàòåëüíîå ïèñüìî ó÷ðåæäåíèÿ, çàâåðåííîå îòâåòñòâåííûì ëèöîì (ïðîðåêòîð, çàâ. êàôåäðîé, íàó÷íûé ðóêîâîäèòåëü). Òåêñò ñòàòüè äîëæåí áûòü â ôîðìàòå .doc, íî íå .docx. Ðåçþìå 8-10 ñòðîê íà ðóññêîì è àíãëèéñêîì ÿçûêàõ äîëæíî îòðàæàòü ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû, íî íå àêòóàëüíîñòü ïðîáëåìû. Ðèñóíêè äîëæíû áûòü ÷åðíî-áåëûìè, öèôðû è òåêñò íà ðèñóíêàõ íå ìåíåå 12-ãî êåãëÿ, â òàáëèöàõ íå äîëæíû äóáëèðîâàòüñÿ äàííûå, ïðèâîäèìûå â òåêñòå ñòàòüè. Öèòèðîâàíèå ëèòåðàòóðíûõ èñòî÷íèêîâ â ñòàòüå è îôîðìëåíèå ñïèñêà ëèòåðàòóðû äîëæíî ñîîòâåòñòâîâàòü òðåáîâàíèÿì ðåäàêöèè: ñïèñîê ëèòåðàòóðû ñîñòàâëÿåòñÿ â ïîðÿäêå öèòèðîâàíèÿ èñòî÷íèêîâ, íî íå ïî àëôàâèòó. Æóðíàë «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà» âêëþ÷åí Ïðåçèäèóìîì ÂÀÊ â Ïåðå÷åíü âåäóùèõ ðåöåíçèðóåìûõ íàó÷íûõ æóðíàëîâ è èçäàíèé, â êîòîðûõ äîëæíû áûòü îïóáëèêîâàíû îñíîâíûå íàó÷íûå ðåçóëüòàòû äèññåðòàöèé íà ñîèñêàíèå ó÷åíîé ñòåïåíè äîêòîðà è êàíäèäàòà íàóê.

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

È.Â. ÑÅÐÃÅÅÂÀ, Í.È. ÊÀÌÇÀËÀÊÎÂÀ, Å.Ï. ÒÈÕÎÍÎÂÀ, Ã.Â. ÁÓËÛÃÈÍ Êðàñíîÿðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò èìåíè ïðîôåññîðà Â.Ô. Âîéíî-ßñåíåöêîãî

УДК 616.921.5+616-022-092

Ïàòîãåíeç îñòðûõ ðåñïèðàòîðíûõ âèðóñíûõ èíôåêöèé è ãðèïïà

Ñåðãååâà Èðèíà Âëàäèìèðîâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, àññèñòåíò êàôåäðû èíôåêöèîííûõ áîëåçíåé è ýïèäåìèîëîãèè ñ êóðñîì ÏÎ 660100, ã. Êðàñíîÿðñê, óë. Êðàâ÷åíêî, ä. 2, êâ. 275, òåë. 8-902-990-16-28, e-mail: infeccia7979@mail.ru

Обзор литературы посвящен вопросам изучения патогенеза ОРВИ и гриппа, выраженность клинических симптомов которых во многом определяется степенью активности иммунных реакций макроорганизма. Тяжелые и осложненные формы гриппа и ОРВИ развиваются на фоне снижения функциональной активности натуральных киллеров, фагоцитарной и метаболической активности нейтрофилов периферической крови, наличия интерферонового дефицита. Активация процессов ПОЛ, приводящая к утрате барьерных функций клеточных мембран – одна из важнейших причин генерализации вирусной инфекции, а цитокиновый «шторм» является пусковым механизмом развития синдрома системной воспалительной реакции с риском формирования синдрома полиорганной недостаточности. Ключевые слова: ОРВИ, грипп, патогенез, иммунитет.

I.V. SERGEEVA, N.I. KAMZALAKOVA, E.P. TIKHONOVA, G.V. BULYGIN Krasnoyarsk State Medical University named after prof. V.F. Voyno-Yasenetsky

Pathogenesis g acute respiratory p viral infections and influenza Review of the literature is devoted to the study of the pathogenesis of SARS and influenza, the severity of clinical symptoms which are largely determined by the degree of activity of immune reactions host. Severe and complicated forms of influenza and SARS are developing against a background of reducing the functional activity of natural killer cells, phagocytic and metabolic activity of peripheral blood neutrophils, the presence of interferon deficiency. . Activation of lipid peroxidation, which leads to a loss of barrier function of cell membranes - a major cause of the generalization of a viral infection and cytokine “storm” is the trigger for the development of systemic inflammatory response syndrome with the risk of formation of multiple organ dysfunction syndrome. Keywords: SARS, influenza, pathogenesis, immunity.

Острые респираторные заболевания и грипп до настоящего времени наносят существенный ущерб здоровью населения и экономике стран во всем мире. По оценке ВОЗ, гриппом и респираторными заболеваниями ежегодно в мире болеют 100 миллионов человек (от 5 до 30% населения земного шара). Удельный вес гриппа и ОРВИ среди всех инфекционных болезней составляет 90%. Каждый взрослый человек 1-2 раза в год заболевает гриппом или ОРЗ, дети болеют гораздо чаще [3,10,20]. Так, по данным Федерального Центра гигиены и эпидемиологии, заболеваемость этими инфекциями составляет 19484,2 на 100000 населения, в том числе гриппом – 224,9; из них заболеваемость ОРВИ у взрослых на 100000 населения составила 7938,2, а детей в возрасте до 17 лет на 100000 населения данного возраста – 67148,5 (выше, чем у взрослых,

в 8,4 раза), в том числе гриппом у взрослых – 171,1, а у детей – 450 (выше, чем у взрослых, в 2,7 раза) [20]. По данным Минздравсоцразвития Российской Федерации, экономические потери от гриппа и ОРВИ составляют 86% от всего ущерба, наносимого инфекционными болезнями. Величину ущерба, наносимого гриппом и гриппоподобными инфекциями здоровью населения и экономике любой страны, можно сравнить лишь с травматизмом, сердечно-сосудистыми заболеваниями и злокачественными новообразованиями [3, 20]. Распространение гриппа и других ОРВИ заметно превосходит сумму всех других инфекционных болезней человека [3, 10, 15, 20, 23]. Патогенез острых инфекционных заболеваний слагается из комплекса процессов, развивающихся на всех этапах репродукции возбудителей и их распространения в организме, а также

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

процессов, развивающихся при взаимоотношении возбудителей с защитными системами хозяина, то есть с компонентами врожденного и приобретенного иммунитета. На внедрение возбудителя организм отвечает сложной системой защитноприспособительных реакций, направленных на ограничение его репродукции и последующую элиминацию, а в конечном итоге, на полное восстановление возникающих структурнофункциональных нарушений [4,16,22]. Выделяют четыре фазы, общие для всех этиологических форм заболеваний [11,15,16,23]: 1. Внедрение возбудителей и их репродукция в эпителиальных клетках респираторного тракта, отторгающихся вместе с новыми вирусами. 2. Проникновение возбудителя в кровяное русло (вирусемия, микоплазмемия) с развитием токсических или токсикоаллергических реакций, а при гриппе, кроме того, альтернативной воспалительной реакции на уровне сосудов (эндотелиоз) с повышением проницаемости капилляров, а в наиболее критических случаях – и микроциркуляторных нарушений. 3. Формирование воспалительного процесса с присущей для возбудителя локализацией. 4. Исход: выздоровление, бактериальное осложнение или смерть. Эти фазы являются условными, они нечетко следуют друг за другом, а могут протекать одномоментно, им соответствуют характерные клинические проявления, первые из которых развиваются обычно во второй фазе процесса. «Входными» воротами для респираторных вирусов являются слизистые оболочки респираторного или кишечного (в ряде случаев) тракта. Единственным условием для последующего развития инфекции является наличие во входных воротах клеток, чувствительных к тому или иному вирусу [1,23]. Далее запускаются все основные этапы репродукции, смысл которых заключается в воспроизведении большого количества копий родительских вирионов и их выход из клетки с поражением новых клеток и передачей потомства вирусов другому хозяину [1,23,26,28]. Первый этап вирусной репродукции – адсорбция (прикрепление вириона) на поверхность клеток. Известно, что вирус способен адсорбироваться только на ограниченном типе клеток, что указывает на высокую специфичность процесса, обусловленного наличием в структуре вирусных белков определенных аминокислотных последовательностей, получивших название «вирусные рецепторы», функцией которых является узнавание специфических клеточных рецепторов и взаимодействие с ними [24]. Обычно эту функцию выполняет один из поверхностных белков капсида, являющийся, как правило, гликопротеином – фибриллы у аденовирусов, шипы гемагглютинина у парамиксо- или ортомиксовирусов, у коронавирусов – S-белок соединения и гликолипиды [26,28]. Поверхность клетки, в свою очередь, покрыта множеством (104-105 на одну клетку) рецепторов (молекул белковой или углеводной природы, гликопротеиды), необходимых для транспорта ионов, молекул, макромолекул. Вирусы приспособились использовать их в своих целях, при этом для каждого вируса на поверхности клеток имеется несколько рецепторов, поэтому блокирование известного рецептора не всегда приводит к полному прекращению инфекционного процесса [23,26,28]. Взаимодействие вириона с клеточными рецепторами является процессом, необходимым не только для прикрепления вириона к поверхности клетки, но и для передачи сигналов трансдукции, подготавливающих клетку к инвазии вирионов: ак-

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

тивируются протеинкиназы, изменяется динамика поверхности клетки, увеличивается проницаемость мембран и подвижность ее белково-липидного слоя [23,30]. Таким образом, наличие соответствующих рецепторов на поверхности клеток – один из важнейших факторов, определяющих возможность или невозможность для вируса вызвать инфекционный процесс. Вместе с тем, при безусловном значении для клинических проявлений заболевания его этиологического фактора и массивности инвазии возбудителей решающую роль играет совокупная активность факторов специфической и неспецифической резистентности организма [22,26,30]. В тех случаях, когда система защиты совершенна, инфекционный процесс может прерваться или, оставаясь локализованным, не сопровождаться развитием выраженных клинических симптомов, то есть адекватность защитных реакций приводит к быстрой инактивации возбудителя, восстановлению нарушенных функций организма и выздоровлению [20,23,24,26,27,29,30]. Иная картина возникает в организме, высоко восприимчивом к данному возбудителю и не располагающим достаточным механизмом защиты. В таких случаях репродуцирующиеся в возрастающем количестве возбудители и продукты их взаимодействия с эпителиальными и иммунными клетками, а также сами разрушенные клетки попадают в кровь, обусловливая развитие тяжелых форм течения болезни, формирование осложнений и возможный неблагоприятный исход [20,23]. Внедрение вируса в клетку хозяина вызывает поток сигналов, активирующих целый ряд процессов, с помощью которых организм пытается от него освободиться. К таким процессам относятся: ранний защитный воспалительный ответ, а также клеточный и гуморальный иммунный ответ. Ранний защитный воспалительный ответ, развивающийся в течение первых четырех суток после внедрения возбудителя, представлен фагоцитозом (первым эшелоном защиты), активацией системы комплемента, апоптоза, секрецией провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, локальными сосудистыми реакциями, а также хемотаксисом нейтрофилов, а затем и моноцитов, в очаг внедрения [3, 10, 11, 15, 16, 20, 22, 23, 24, 25, 26]. Так как входными воротами при ОРВИ и гриппе является респираторный тракт, то в первую очередь в процесс вовлекаются местные факторы защиты, среди которых доминируют секреторный иммуноглобулин А, обладающий способностью предупреждать адгезию антигенов к поверхности эпителиальных клеток слизистых оболочек, и фагоцитоз – неотъемлемая, важная составная часть воспаления, осуществляемая клетками мононуклеарно-макрофагальной системы (макрофаги, полиморфноядерные лейкоциты, моноциты), при котором реализуется цитолитический потенциал по отношению к возбудителям [2,4,5,8,13,19]. Наблюдается увеличение числа указанных клеток, особенно нейтрофилов, и усиление их фагоцитарной активности, сопровождающейся перестройкой метаболизма клеток: увеличение ионной проницаемости клеточной мембраны, усиление окисления глюкозы и резкое возрастание (в десятки раз) потребления кислорода, сопровождающееся гиперпродукцией свободных радикалов, в том числе генерации супероксиданином радикала О2, галогенов, Н2О2 [7,9,22]. Выраженность клинических симптомов заболевания определяется степенью активности иммунных реакций [1,5,8,16,27], в процессе которых реализуется эффекторный цитолитический потенциал к вирус-инфицированным клеткам-мишеням при помощи физиологически активных медиаторов микробоцидного действия – катионных белков: ферментных (миелопероксидаза, лизоцим, эластаза) и неферментных (лактоферрин, ферритин, дифенсины), осуществляющих нарушение целостности клеточ-

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ной оболочки возбудителя и блокаду в нем ключевых метаболических процессов, благодаря действию продуктов метаболизма арахидоновой кислоты, секретируемых нейтрофилами в околоклеточное пространство, стимулирующих образование свободных радикалов и окиси азота, также необходимых для инактивации возбудителя [1,2,5,8,19,25]. Повышение кислородозависимого метаболизма, с одной стороны, представляет собой проявление защитных реакций, но с другой – длительная активация нейтрофилов с накоплением большого количества свободных радикалов, особенно генерации супероксиданион радикала О2, может привести к их повреждающему действию на ткани, в том числе и на сами фагоциты [4,5,6]. В реакциях, протекающих с участием свободных радикалов, усиливаются процессы перекисного окисления липидов, протеолипидов, белков клеточных структур и даже нуклеиновых кислот. Запускается процесс нарушения липидного слоя клеточных мембран эпителия верхних отделов респираторного тракта и легких, его сурфактантного слоя, нарушаются матричные и барьерные свойства внутриклеточных мембран, увеличивается их проницаемость и развивается дезорганизация жизнедеятельности клетки вплоть до ее гибели [2,6]. С активностью генераций свободных радикалов связаны, в основном, мутагенез, протеолитическая активность и цитопатический эффект вирусной инфекции [12,16]. Изменение метаболизма и функции клеток при инфекции во многом определяется активацией процессов протеолиза во всех органах, но особенно в легочной ткани, вследствие высвобождения большого количества протеиназ из нейтрофильных гранулоцитов на границах с воздухом (дыхательный или метаболический взрыв) [4,5]. Нарушения в системе протеолитического контроля в сторону увеличения протеолитической активности с образованием повышенных концентраций активных форм кислорода и окиси азота являются процессами взаимосвязанными. Их синергизм и утрата барьерных функций клеточных мембран – важнейшая причина генерализации вирусной инфекции, так как в этих условиях вирионы могут распространяться в эпителии бронхов и альвеол от клетки к клетке до формирования цитопатической реакции («туннельный эффект»). Чем быстрее по времени разыгрывается этот процесс, тем тяжелее течение заболевания [16]. Разрушительному действию свободных радикалов и образующихся при этих химических превращениях перекисных соединений препятствует сложная многокомпонентная буферная противоокислительная система антиоксидантной защиты (АОЗ), которая снижает скорость их образования, прерывает цепные реакции, уменьшает концентрацию продуктов их трансформации, тем самым предотвращая развитие болезни. Чрезмерная активация свободно радикальных процессов может привести к истощению АОЗ, а уменьшение емкости антиоксидантной системы неизбежно отразится на развитии инфекционного процесса [6,8,12,13,19,30]. В совокупности с этими процессами, следующими по времени один за другим или одномоментно, наблюдается значительный выброс иммунокомпетентными клетками широкого спектра (8-12) провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α), направленных на инактивацию и ликвидацию возбудителя. Высвобождающиеся стресс-детерминированные протеины обладают цитоксическим эффектом [27,28,29,30]. В значительной степени в реализации стресс-реакции принимает участие IL-1β, что обусловлено его влиянием на образование и функциональную активность циркулирующих глюкокортикоидов и простагландинов, особенно простагландина Е, регулирующего температуру тела. Именно этот цитокин индуцирует «острофазовые реакции» – лихорадку, лейкоцитоз, продук-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

цию и секрецию острофазных белков, экспрессию интегринов, хемотаксис гранулоцитов [1,7,9,13,14,27,28,29,30]. При недостаточном образовании их антагонистов (IL-4, IL-10, IL-13) развивается цитокиновый шторм, являющийся пусковым механизмом развития синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) с риском формирования синдрома полиорганной недостаточности (заключительного этапа тяжелых инфекционных процессов), преимущественно имеющего место при гриппе, обусловленном новым вариантом вируса [2,8,9,12]. Широким спектром антивирусной активности, как и естественные киллеры, обладают интерфероны [7,14,26,28]. И те, и другие нарушают любой из этапов репродукции вирусов, оказывают антипролиферативное, иммуномодулирующее действие. Установлена взаимосвязь степени активности продукции интерферона с активностью процессов ПОЛ: чем она выше, тем выше концентрация циркулирующего ИФН, а также отмечено одновременное угнетение интерфероногенеза и продукции естественных киллеров при тяжелых острых респираторных инфекциях [7,13,14,19]. Исследованиями последних лет показана значительная роль в этих процессах семейства толл-рецепторов (toll-like), экспрессированных на многих клетках (моноциты, макрофаги, нейтрофилы, NK-клетки и, в меньшей степени, эозинофилы, Т- и В-лимфоциты), состоящих из 11 трансмембранных одноцепочечных белков со сходными механизмами взаимодействия со структурами вирусов (белки, гликопротеиды, липопротеиды, РНК и ДНК) при формировании и проведении в ядро клетки активационного сигнала, ведущего к повышению защитных неспецифических реакций организма, в частности воспалительного ответа [26,28]. Предполагают, что дефекты толлрецепторов могут явиться одной из причин развития тяжелой формы и летального исхода при многих вирусных инфекциях [2,6,9,17,18,25]. Другие иммунные факторы (клеточные и гуморальные) доминируют в процессе выздоровления [1,8,16]. Все факторы защиты между собой связаны и взаимозаменяемы. Чем выше активность воспалительной реакции, тем выше их интенсивность, в том числе цитокино- (интерфероно-, интерлейкино-) и антителообразования [26,28]. Стимулирование развития иммунного ответа при ОРВИ по клеточному или гуморальному типу связано с одним из вариантов активации лимфоцитов с преимущественным участием клонов Т-лимфоцитов хелперов первого (Th1) или второго типов (Th2), которые различаются по классам продуцируемых цитокинов [1,2]. При активации клеток Th1 идет секреция интерлейкина-2 (IL-2) и интерферона-γ, что приводит к развитию клеточного типа иммунного ответа, тогда как синтез IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 и IL-25 клетками Th2 стимулирует преимущественно гуморальное звено иммунного ответа [1,2,4,9,18,19]. В свою очередь, факторы, влияющие на дифференцировку Th2, отличаются от тех, которые индуцируют Th1, а в некоторых случаях имеют противоположную направленность. Активация Th2 при ОРВИ приводит к синтезу IL-4 и IL-10, подавляющих продукцию Т-лимфоцитами IL-1, IL-2, а также активность IL12, ИФН-α, ИФН-γ и NK-клеток [11,16]. Th1-клетки обеспечивают развитие клеточных форм иммунного ответа, активируя макрофаги и поддерживая пролиферацию цитотоксических Т-лимфоцитов, что способствует формированию длительно сохраняющегося иммунитета после перенесенного заболевания [9,22,29]. При ОРВИ активированные моноциты выделяют хемокины (IL-8), класс провоспалительных цитокинов, необходимых для активации нейтрофилов и моноцитов и привлечения этих клеток в очаг воспаления, инициируют локальное воспаление в результате вовлечения нейтрофилов и базофилов в про-

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

цесс хемотаксиса [9,16,27]. Активация макрофагов приводит к метаболизированию арахидоновой кислоты с образованием и выделением лейкотриена В4. Вместе с тем, продукты, образующиеся при чрезмерной активности иммунологических и окислительно-метаболических процессов, обладают токсическими свойствами и губительно действуют на функции респираторных органов и всего организма в целом [6,24,28]. При этом возможно развитие локального или генерализованного системного воспалительного ответа, при котором установлена зависимость между уровнями ряда цитокинов и выраженностью катаболизма, расстройствами кислородного транспорта, функциональными нарушениями в жизненно важных органах. Особенно часто это проявлялось при заражении человека вирусом птичьего гриппа H5N1 [3,11,16,22,25,30]. Поражение вирусом гриппа нервной системы может происходить за счет каскада реакций, вызываемых ИЛ-1 в мозге, приводящих к повышению обмена натрия и водорода (Na+/H+), изменению внутриклеточного рН и повышению проницаемости мембран со сдвигом баланса К+/глутамата, что ведет к повышению концентрации Са2+, повреждающего нейроны, то есть при отсутствии репродукции вируса гриппа [16]. Одним из опасных свойств коронавируса является способность поражать макрофаги, что приводит к блокаде иммунного ответа, а также способствует развитию острых и хронических процессов в структурах мозга, проявляющихся в виде менингоэнцефалитов и миелитов [10,25]. Выявленные авторами [2,4,5,17,18] закономерности временного соотношения регрессии клинических симптомов и мембранодеструктивных процессов при ряде проанализированных ими заболеваний привели к выделению этапа метаболической ремиссии. Этап метаболической ремиссии после перенесенной инфекции по сути и есть период реконвалесценции [9,12]. На сегодняшний день абсолютно доказана роль свободнорадикальных процессов в патогенезе гриппа [16,22]. Вирус гриппа может вызвать повреждение тканей не только прямой инвазией, но и активацией окислительного метаболизма нейтрофилов, в результате которого происходит выброс во внеклеточную среду активных форм кислорода. Установлено, что липидная пероксидация, активируемая вирусом гриппа, наряду с генерацией активных форм кислорода является одним из узловых метаболических процессов, определяющих тяжесть инфекционного заболевания [26,27]. В организме человека существует многокомпонентная антиоксидантная система, ключевым ферментом которой является супероксиддисмутаза. На сегодняшний день известны три ее активные формы, различающиеся нахождением в активном центре фермента различными ионами металлов: марганца, железа, меди, цинка [10,25,26]. В заключении хотим сказать, что изучению патогенеза гриппа и ОРВИ уделяется большое внимание многими учеными мира, но до сих пор вопросы иммунопатогенеза остаются малоизученными. Изучение механизмов развития гриппа и ОРВИ с учетом основных клинических синдромов гриппа и ОРВИ являются определяющими в поиске новых подходов к лечению этих инфекций. ЛИТЕРАТУРА 1. Баранцева И.Б. Гуморальный и локальный иммунный ответ на гриппозные вакцины у пожилых и молодых людей / И.Б. Баранцева, А.Н. Найхин, С.А. Донина и др. // Вопросы вирусологии. — 2003. — №2. — С. 32 - 36. 2. Барышников А.Ю. Иммунологические проблемы апоптоза / А.Ю. Барышников, Ю.В. Шишкин. — М., Эдиториал УРСС, 2002. — 320 с.

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

3. Белова Е.Г. Грипп – болезнь всех возрастов // Лечащий врач. — 2003. — №10. — С. 73-75. 4. Булыгин Г.В. Особенности структурно-метаболических параметров Т- и В-лимфоцитов здорового человека и при некоторых патологических состояниях / Г.В. Булыгин, Г.Н. Казакова, Э.В. Каспаров — Красноярск, 1998. — 127 с. 5. Булыгин Г.В. Метаболические основы регуляции иммунного ответа / Г.В. Булыгин, Н.И. Камзалакова, А.В. Андрейчиков. — Новосибирск: СО РАМН, 1999. — 346 с. 6. Власов А.П. Липидмодифицирующий компонент в патогенетической терапии /А.П. Власов, В.Г. Крылов, Т.В. Тарасова и др. — М.: Наука, 2008. — 374 с. 7. Волкова Л.В. Препараты интерферона в терапии гриппа и ОРВИ (обзор литературы) / Л.В. Волкова, А.Л. Бондаренко, Н.А. Савиных // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2008. — №1. — 43-46. 8. Воробьев А.А. Иммунология и аллергология. / А.А. Воробьев, А.С. Быков, А.В. Караулов. — 2006. — 287 с. 9. Гаврилов А.В. Цитохомия липидов нейтрофильных лейкоцитов периферической крови у больных гриппом А(Н3N2) // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. — 2006. — №22. — С. 36-39. 10. Деева Э.Г. Грипп. На пороге пандемии: руководство для врачей. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 208 с. 11. Дидковский Н.А. Принципы иммунокорригирующей терапии при инфекционно-воспалительных заболеваниях респираторного тракта / Н.А. Дидковский, И.К. Малашенкова // Врач. — 2005. — №10. — С. 17-24. 12. Ершов Ф.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств) / Ф.И. Ершов, О.И. Киселев. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. — 356 с. 13. Инфекционные болезни и эпидемиология: Учебник / Покровский В.И., Пак С.Г., Брико Н.И., Данилкин Б.К. — 2-е изд. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. — 816 с. 14. Исаков В.А. Клинико-патогенетические аспекты тяжелого гриппа // Аллергология и иммунология. — 2002. — Т. З, №1. — С. 136-144. 15. Лабораторная диагностика острых респираторных и других вирусных инфекций / А.А. Соминина, А.И. Банников, В.В. Зарубаев, М.М. Писарева // Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия. — СПб., 2003. — С. 70-91. 16. Лискова Е.В. Клиника гриппа в современный период / Е.В. Лискова // Медицинский альманах. — 2011. — № 4. — С. 112-114. 17. Лукач А.А. Иммунитет и цитокинсинтезирующая способность СD3+ лимфоцитов у больных с гиперпластическими процессами репродуктивной системы, инфицированных CHLAMYDIA TRACHOMATIS и UREAPLASMA UREALYTICUM / А.А. Лукач, О.А. Миняйло, А.И. Ольховиков, Н.В. Кунгуров и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2008. — Т. 7, № 1. — С. 34-37. 18. Мазуркова Н.А. Иммуногенные свойства синтетических пептидных фрагментов гемагглютинина вируса гриппа A/H3N2 / Н.А. Мазуркова // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. — 2011. — № 5. — С. 10-102. 19. Осидак Л.В. Грипп у детей. Клинико-патогенетические особенности, основные принципы диагностики и терапии / Л.В. Осидак, В.П. Дриневский. — СПб. — 2006. — 48 с. 20. Острые респираторные инфекции у детей и подростков: практическое руководство для врачей / Л.В. Осидак, В.П. Дриневский, Л.М. Цыбалова; под ред. Л.В. Осидак. — 3-е изд., доп. — СПб.: ИнформМед, 2010. — 216 с.

Полный список литературы можно посмотреть на сайтах: www.mfvt.ru и www.pmarchive.ru

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

АЛЛЕРГОЛОГИЯ Å.À. ÎÐËÎÂÀ, Á.À. ÌÎËÎÒÈËÎÂ Ïåíçåíñêèé èíñòèòóò óñîâåðøåíñòâîâàíèÿ âðà÷åé

УДК 616.514-002.2-092

Ó÷àñòèå íåéðîãåííîãî âîñïàëåíèÿ â ïàòîãåíåçå õðîíè÷åñêîé ïñèõîãåííîé êðàïèâíèöû

Îðëîâà Åêàòåðèíà Àëåêñàíäðîâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, àññèñòåíò êàôåäðû àëëåðãîëîãèè è êëèíè÷åñêîé èììóíîëîãèè 440060, ã. Ïåíçà, óë. Ñòàñîâà, ä. 8à, òåë. 8-902-352-45-92, e-mail: lisaorl@yandex.ru

Дана клинико-иммунологическая характеристика больных с психогенной крапивницей. При обследовании выявлено значительное увеличение уровня субстанции Р в сыворотке крови больных психогенной крапивницей, что свидетельствует о вовлечении в патогенез нейрогенного воспаления. Обоснована терапевтическая эффективность гидроксизина. Ключевые слова: крапивница, субстанция Р, гидроксизин.

E.A. ORLOVA, B.A. MOLOTILOV Penza Institute of Postgraduate Medical

Ðarticipation p of neurogenic g inflammation in the pathogenesis of chronic psychogenic urticaria The clinical immunological description of the patients with chronic psychogenic urticaria was given. There was revealed the significant increase of the serum substance P level in the patients with psychogenic urticaria, what is evidence of involvement in the pathogenesis of neurogenic inflammation. The therapeutic efficacy of Hydroxyzine was substantiated. Keywords: urticaria, substance P, Hydroxyzine.

Повысился интерес к изучению взаимодействий нейроиммунных механизмов и стресса при крапивнице. Хорошо известны факты обострений крапивницы на фоне напряжения психоэмоциональной сферы, под влиянием отрицательных эмоций [1, 2, 3, 4, 5, 6]. Стрессовые воздействия выступают в качестве звена в череде последовательных иммунологических событий и приводят к обострению заболевания, находясь в тесной связи с основными факторами патогенеза [7, 2, 8, 9]. Взаимосвязь между нервной и иммунной системами осуществляется посредством нейромедиаторов. На основании этих наблюдений обсуждается концепция нейрогенного воспаления, которое обусловлено выбросом гипоталамических нейропептидов [10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18]. В коже нейропептиды

продуцируются кератиноцитами, эндотелиальными клетками и окончаниями С-волокон [19, 20]. Особый интерес среди нейропептидов вызывает вещество Р. Периферические окончания чувствительных С-волокон кожи высвобождают субстанцию Р под действием различных стимулов. Субстанция Р может оказывать прямые и непрямые эффекты, что в итоге приводит к таким патофизиологическим реакциям, как отек, вазодилатация и зуд [12, 13, 14, 21]. Основным ферментом метаболизма субстанции Р является ангиотензинпревращающий фермент. Обладая широким спектром биологической активности, субстанция Р потенцирует дальнейшее развитие воспаления в коже [9, 22, 23]. Высвобождение нейропептидов и манифестация крапивницы может иметь и центральный генез, когда

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Таблица 1. Шкала измерений Критерий\балл

Увеличение

Без изменений

Уменьшение

Негативация

Кол-во волдырей

-1

Интенсивность зуда

-1

Тревожные расстройства

-1

их высвобождение происходит под действием стрессорных факторов. Активация корковых областей вследствие стресса приводит к изменению производства SP надпочечниками и нисходящими вегетативными волокнами [3, 24]. При этом время между психогенным воздействием и появлением первых признаков заболевания может занимать всего несколько минут. Само по себе обострение кожного процесса является тяжелым психическим стрессом [25]. Эти наблюдения дают основания некоторым авторам выделять в виде отдельной формы заболевания, так называемую, психогенную крапивницу [26, 27, 28]. Показано, что имеются две парадигмы психогенной крапивницы — острая эмоциональная форма, которая следует за специфическими событиями с причинно-следственными отношениями, и хроническая форма, которую необходимо рассматривать как психосоматическую болезнь, в основе которой лежит психодинамика. При обеих формах наблюдаются черты гиперэмоционального беспокойства. Крапивница – скорее эмоциональная и психическая «аллергия», чем реальная аллергическая болезнь. Тем не менее, в современных клинических руководствах по данной нозологии, как правило, этому звену патогенеза уделяется мало места, а иногда этот вопрос вообще не рассматривается. Перспективным является поиск и назначение терапии, блокирующей нейрогенный механизм [29, 24]. В связи с вышеизложенным, цель настоящего исследования — дать клинико-иммунологическую характеристику психогенной крапивницы и изучить клиническую эффективность гидроксизина при этой форме. Материалы и методы Проведено обследование и лечение 90 больных с хронической психогенной крапивницей на базе аллергологического отделения ГБУЗ ПГКБ № 4 г. Пензы. Диагноз крапивница и степень тяжести устанавливались на основании соответствующих критериев, изложенных в национальном согласительном документе «Крапивница и ангиоотек», 2007 г. [30]. При поступлении в аллергологическое отделение пациентам для выявления причины и патогенетического механизма заболевания проводили анализ жалоб, аллергологического анамнеза, оценку клинических симптомов, определение степени тяжести крапивницы. С целью дифференциальной диагностики с другими формами крапивницы всем больным проведено полное аллергоиммунологическое обследование и консультации различных специалистов. Все больные проходили тестирование с целью определения уровня тревожных расстройств по 9-бальной шкале и связи данного кожного заболевания с психогенными факторами (использована «Короткая шкала для определения тревоги» Д. Гольдберга, 1987). Специальное обследование включало определение уровня субстанции Р в сыворотке крови методом ИФА коммерческими наборами Bachem до и после лечения. В качестве величин сравнения использовали данные, полученные при обследовании контрольных групп: практически здоровых доноров 19 человек и 20 больных хронической аутоиммунной крапивницей (ХАК). Диагноз аутоиммунной крапивницы был выставлен пациентам с диаметром пробы с аутосывороткой 7 мм и более, с сопутствующей патологией щитовидной

железы, нарушением в системе комплемента. Диагноз психогенной крапивницы устанавливался при выявлении актуальной психотравмирующей ситуации, манифестации проявлений крапивницы после психогении, отсутствии других возможных этиопатогенетических причин. После верификации диагноза больные с психогенной крапивницей были подразделены на 2 группы: 1 (контрольная) получала стандартную терапию (антигистаминные препараты 2 поколения, глюкокортикостероиды коротким курсом, дезинтоксикационные препараты), а 2-ая — монотерапию гидроксизином. Гидроксизин назначался по 25 мг 2 раза в день в течение 3 недель. Лечебную эффективность гидроксизина у больных хронической психогенной крапивницей оценивали по характеру кожных высыпаний (количеству волдырей, интенсивности зуда), длительности ремиссии, изменению уровня тревожных расстройств, где каждый критерий оценивался отдельно (табл. 1). Диспансерное наблюдение осуществлялось не менее 1 года. Длительность ремиссии оценивалась по следующей шкале: отсутствие ремиссии после курса лечения – 0 баллов, длительность ремиссии менее 6 месяцев – 1 балл, длительность ремиссии более 6 месяцев – 2 балла, длительность ремиссии более 12 месяцев – 3 балла. Эффективность лечения определяли по сумме баллов: менее 4 соответствовало отсутствию эффекта от проводимой терапии, 4-5 баллов – удовлетворительный результат, 6-7 баллов – хороший результат, 8-9 баллов – отличный результат. Статистический анализ полученных результатов проводился с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0. Результаты и обсуждение В результате проведенного исследования выявлены определенные особенности клинического течения психогенной крапивницы. Средний возраст пациентов с диагнозом ХАК составил 44 года, психогенной крапивницей – 36-37 лет. Оценка тяжести течения заболевания показала, что между группами больных с ХАК и психогенной крапивницей достоверных различий нет (тест Mann-Whitney, р=0,5101). В обеих группах больных преобладало среднетяжелое течение заболевания, хотя среди пациентов с психогенной крапивницей значительная доля пациентов переносила заболевание в тяжелой форме (табл. 2). Медиана тяжести течения в группах больных с ХАК и с психогенной крапивницей оказалась равной и составила 4 балла. Анализ сопутствующих заболеваний выявил среди больных с диагнозом ХАК наличие патологии со стороны ЖКТ в 85% случаев и со стороны эндокринной системы – в 77,8%, кроме того, в 15% случаев была отмечена вегетососудистая дистония. В 40% случаев аутоиммунная крапивница сочеталась с отеком Квинке. В группе больных с психогенной крапивницей патология со стороны ЖКТ наблюдались в 36,7% случаев, со стороны эндокринной системы – в 13,3%, вегетососудистая дистония – в 54,4%, сочетание с отеком Квинке – в 35,6%. Достоверными являются межгрупповые различия по наличию заболеваний ЖКТ (тест Mann-Whitney, р = 0,0007), эндокринной системы (тест Mann-Whitney, р = 0,0000) и ВСД (тест Mann-Whitney, р = 0,0059). По наличию отека Квинке группы не различаются

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Таблица 2. Распределение пациентов по степени тяжести заболевания Течение заболевания Диагноз

Легкая степень

Средняя степень

Всего (чел.)

Тяжелое

абс.

ХАК

15,0

45,0

40,0

Психогенная крапивница

4,4

57,8

37,8

110

Рисунок 1. Анализ составляющих клинических проявлений у пациентов с психогенной крапивницей и ХАК 5 4

баллы

(тест Mann-Whitney, р = 0,7099). Практически у всех больных с психогенной крапивницей высыпания сопровождались зудом выраженной интенсивности, и во многих случаях он был определяющим симптомом. Зуд сопровождался нарушением сна и существенно влиял на качество жизни. Проведенное исследование показало, что у пациентов с диагнозом ХАК интенсивность зуда ниже, чем у больных с психогенной крапивницей. В среднем интенсивность зуда в группе с ХАК составила 1,8 балла, с психогенной крапивницей – 2,4 балла. Медиана оценки интенсивности зуда в группах больных с ХАК и с психогенной крапивницей составила 2 и 3 балла соответственно (рис. 1) Данные различия в показателе интенсивности зуда являются статистически значимыми (тест Mann-Whitney, p=0,0149). В результате анализа обеих групп по количеству высыпаний было выявлено, что у пациентов с диагнозом ХАК количество высыпаний больше, чем у больных с психогенной крапивницей. В среднем количество высыпаний в группе с ХАК составило 2,5 балла, с психогенной крапивницей – 1,8 балла. Медиана балльной оценки количества высыпаний в группах больных с ХАК и с психогенной крапивницей составила 3 и 2 балла соответственно (рис. 1). Межгрупповые различия по количеству высыпаний являются статистически значимыми (тест MannWhitney, p=0,0011). Таким образом, в группе больных с психогенной крапивницей зуд более выражен по сравнению с ХАК, количество высыпаний в группе с психогенной крапивницей напротив меньше, чем в группе с ХАК. Исходя из этого, клиника и степень тяжести психогенной крапивницы обусловлена интенсивным кожным зудом и, в меньшей степени, количеством высыпаний. В результате нашего исследования была установлена роль субстанции Р в патогенезе психогенной крапивницы, что подтверждается статистически достоверными различиями обследуемых групп по содержанию субстанции Р в сыворотке крови. Проведенное сравнение групп больных с диагнозами ХАК и психогенная крапивница и группы здоровых людей по уровню субстанции Р до лечения показало, что в группе с психогенной крапивницей уровень субстанции Р значительно превышает значения данного показателя в других группах (рис. 2). В группе больных с ХАК уровень субстанции Р до лечения колебался в пределах от 0,00 нг/мл до 0,10 нг/мл, в группе здоровых людей – от 0,00 нг/мл до 0,30 нг/мл, в то время, как в группе с психогенной крапивницей данный показатель колебался в пределах от 0,004 нг/мл до 25,00 нг/мл. Среднее значение уровня субстанции Р до лечения в группе с диагнозом ХАК составило 0,006 нг/мл, в группе здоровых людей – 0,026 нг/мл, в группе с психогенной крапивницей – 8,75 нг/мл; медиана 0,00 нг/мл для группы с ХАК и здоровых и 3,20 нг/мл для группы с психогенной крапивницей. Выявленные различия

Количество высыпаний

Интенсивность зуда

2 1 0 ХАК

Психогенная крапивница

Рисунок 2. Уровень субстанции Р до лечения по группам пациентов

10 8 нг/мл

Всего (чел.)

Субстанция Р

4 2 0 ХАК

Психогенная Здоровые крапивница

между группами по уровню субстанции Р до лечения являются статистически значимыми (тест Mann-Whitney, p=0,0000). У всех пациентов с психогенной крапивницей возникновение или обострение последней было субъективно связано с наличием психотравмирующей ситуации. Сравнение групп по степени тревожных расстройств также выявило достоверные различия между группами с ХАК и психогенной крапивницей (тест Mann-Whitney, p=0,0000). Среднее значение данного по-

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Рисунок 3. Эффективность лечения больных с психогенной крапивницей в зависимости от вида проводимой терапии 9 8 Эффектив ность лечения

баллы

6 5 4 3 2 1 0 Гидроксизин

Стандартная терапия

Рисунок 4. Динамика изменения уровня субстанции Р до и после лечения 30 Стандартная терапия

Гидроксизин

нг/мл

0 До лечения

После лечения

казателя в группе с ХАК составило 2,55 балла, медиана – 2,5 балла; среднее в группе с психогенной крапивницей – 6,04 балла, медиана – 6 баллов. Таким образом, анализ полученных данных выявил значительное повышение уровня субстанции Р в группе с психогенной крапивницей по сравнению с больными ХАК (р = 0,0000), а также увеличение интенсивности зуда (р = 0,0149) и степени тревожных расстройств (р = 0,0000). Такие показатели, как количество высыпаний (р = 0,0011) в группе с психогенной крапивницей в среднем ниже, чем у больных ХАК. Кроме того, было отмечено, что в группе больных психогенной крапивницей частота ВСД более чем в 3,5 раза превышает тот же показатель в группе с диагнозом ХАК (р = 0,0059). Частота сочетания заболевания психогенной крапивницей с патологиями ЖКТ (р = 0,0007) и эндокринной системы (р = 0,0000) в группе с психогенной формой, напротив, ниже, чем в группе с аутоиммунной формой. Оценка клинической эффективности методов лечения больных психогенной крапивницей была проведена у 90 больных, 30 из которых применялась стандартная терапия (контрольная группа), 60 – терапия препаратом гидроксизин (исследуемая группа). Анализ клинической эффективности методов лече-

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ния проводили с учетом изменения уровня субстанции Р до и после лечения, а также по длительности ремиссии. На фоне стандартной терапии, проводившейся 30 пациентам контрольной группы, уровень субстанции Р остался без изменений у 4 пациентов (13,3%), повышение было отмечено у 5 пациентов (16,7%) и снижение – у 18 пациентов (60%). Исследования показали, в результате проведенного лечения 60 пациентов, получавших монотерапию препаратом гидроксизин, у 76,7% (46 из 60) больных наблюдалось снижение уровня субстанции Р и только у 8% (5 из 60) пациентов было отмечено повышение уровня субстанции Р. Эффективность проводимого лечения оценивалась в баллах по предложенной нами девятибалльной шкале (рис. 3). Как видно из рисунка 3, в группе лечения препаратом гидроксизин средняя эффективность лечения значительно выше (6,8 баллов для исследуемой группы против 3,9 баллов в контрольной группе), причем само распределение балльных оценок эффективности для исследуемой группы также несколько выше (от 6 до 8 баллов), чем в контрольной группе (от 2 до 6 баллов); максимальное значение эффективности в исследуемой группе 9 баллов, в контрольной – 8 баллов, минимальное – 0 и -1 соответственно. Различия балльной оценки эффективности лечения являются статистически значимыми (тест MannWhitney, p=0,000). Одним из основных критериев эффективности терапии является уменьшение уровня субстанции Р после проведенного лечения. Динамика изменения уровня субстанции Р до и после лечения в обеих группах представлена на рисунке 4. Из рисунка 4 видно, что в контрольной группе изменение уровня субстанции Р до и после лечения менее значительно, чем в исследуемой группе. Кроме того, в исследуемой группе распределение значений субстанции Р после лечения значительно сузилось (до лечения – от 0,004 до 25, после лечения – от 0 до 3,5). Средний уровень субстанции Р до лечения гидроксизином составлял 9,6 нг/мл, после лечения – 0,48 нг/мл; медиана в исследуемой группе составила 4,75 нг/мл, после лечения – 0,00 нг/мл. Данное отличие является статистически значимым (Wilcoxon’s test, р=0,000). Таким образом, можно сделать вывод, что выраженное повышение концентрации субстанции Р у больных с психогенной крапивницей свидетельствует о том, что у данной группы пациентов имеет место включение стресс индуцированной активации нейрогенного воспаления в патогенез заболевания. Вероятно, что субстанция Р, выделяясь из свободных нервных окончаний и гипоталамуса, включается в сложные механизмы, результатом чего является манифестация крапивницы. Полученные результаты позволяют предположить преимущественную роль нейрогенных гистаминнезависимых патофизиологических механизмов развития клинических проявлений психогенной крапивницы и, в частности, кожного зуда. Исходя из полученных данных, можно заключить, что этот нейромедиатор является маркером психогенной формы крапивницы. На фоне лечения гидроксизином у всех пациентов отмечался хороший ответ на проводимую терапию, что выражалось в купировании симптомов заболевания, снижении уровня субстанции Р, снижении уровня тревожных расстройств. Эффективность применения гидроксизина связана с его способностью при лечении крапивницы подавлять кожный зуд и, возможно, нейрогенное воспаление в результате угнетения активности некоторых ключевых областей субкортикальных структур ЦНС. Детальное изучение патогенеза крапивницы, в частности, исследования роли нейропептидов, во многом предопределяющих течение патофизиологических процессов при крапивнице, позволяет объективизировать механизмы психогенного воздействия на кожный процесс.

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ЛИТЕРАТУРА 1. Иванов О.Л., Львов А.Н., Остришко В.В. и др. Психодерматология: история, проблемы, перспективы // Рос. журн. кожн. и вен. бол. — 1999. — №1. — С. 28-38. 2. Хагаманова И.В., Павлова О.В. Роль стрессовых факторов в развитии хронической крапивницы // Вестник последипломного медицинского образования. — 2001. — № 2. — С. 52-54. 3. Panconesi E., Hautmann G. Psychophysiology of stress in dermatology. The psychobiologic pattern of psychosomatics // Dermatologic clinics. — 1996. — Vol. 14, № 3. — Р. 399-421. 4. Kieć-Swierczyńska M., Krecisz B., Potocka A. et al. Psychological factors in allergic skin diseases // Med. Pr. — 2008. — Vol. 59, №4. — P. 279-285. 5. Malhotra S.K., Mehta V. Role of stressful life events in induction or exacerbation of psoriasis and chronic urticaria // Indian. J. Dermatol. Venereol. Leprol. — 2008. — Vol. 74, №6. — P. 594-599. 6. Ozkan M., Oﬂaz S.B., Kocaman N; et al. Psychiatric morbidity and quality of life in patients with chronic idiopathic urticaria // Ann Allergy Asthma Immunol. — 2007. — Vol. 99, №1. — P. 29-33. 7. Львов А.Н. К вопросу о психосоматических заболеваниях в дерматологии // Психиатрия и психофармакология. — 2004. — №6. — C. 6. 8. Arck P., Paus R. From the brain-skin connection: the neuroendocrineimmune misalliance of stress and itch // Neuroimmunomodulation. — 2006. — № 13, №5-6. — P. 347-356 9. Singh L.K., Pang X., Alexacos N. et al. Acute immobilization stress triggers skin mast cell degranulation via corticotropin releasing hormone, neurotensin, and substance P: A link to neurogenic skin disorders // Brain Behav. Immun. — 1999. — Vol. 13. — P. 225-239. 10. Горячкина Л.А., Кашкин К.П. Клиническая аллергология и иммунология. Руководство для практикующих врачей. — М.: Миклош, 2009. — C. 222-272. 11. Тузлукова Е.Б. Применение Н1-антигистаминных препаратов для лечения хронической крапивницы // Справочник поликлинического врача. — 2008. — № 14-15. — C. 9-14. 12. Foreman J.C. Substance P. and Calcitonin Gene-Related Peptide effect on mast cells and in Human skin // International Archives of Allergi and Applid Immunologi. — 1997. — Vol. 82, № 3\4. — P. 366-371. 13. Guilet, Garcia C., Guilet G. Urticare et psychisme: Du constat clinicue aux neuropeptides // J. Nat. Soc. Fr. Allergol. et immunol. Clin. — Toulouse. 1998. — P. 23-25. 14. Guiller G., Chanal I. Urticaire chronique // Real. Ther. Dermatol. — 1998. — Vol. 74. — P. 16-17. 15. Nsouli T.M., Nsouli S.M., Bellanti J.A. Neuroimmunoallergic inﬂamation: new patogenetic concepts and future perspectives of

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

immediate and late allergic reaction. P.I. // Ann. Allergy. — 1988. — Vol. 60, № 5. — P. 379-389. 16. Pincinelli C., Fantini F., Giannetti A. Neuropeptides and skin inflammation // Dermatologi. — 1993. — Vol. 187. — P.153-158. 17. Tedeschi A., Lorini M., Asero R. No evidence of increased serum substance P levels in chronic urticaria patients with and without demonstrable circulating vasoactive factors // Clin. Exp. Dermatol. — 2005. — Vol. 30, №2. — P. 171-175. 18. Torresani C., Bellafiore S., De Panfilis G. Chronic urticaria is usually associated with fibromialia syndrome // Acta Dermatovenereologica. — 2009. — Vol. 89, №4. — P. 389-392. 19. Гребенченко Е.И., Гущин И.С., Феденко Е.С. Механизм кожного зуда при атопическом дерматите // Рос. аллер. журн. — 2009. — № 3. — С.3-11. 20. Valencia M., Randozzo L. Substancia P: immuno-allergie implications // Allergologia et immunopathologia. — 1992. — Vol. 20, № 1. — Р. 3-8. 21. Fantini F., Magnoni C., Pincelli C., Gianetti A. Neurogenic inflammation and the skin: neural modultion of cutaneous inflammatory reactions // Eur. J. Dermatol. — 1995. — Vol. 5. — Р. 347-349. 22. Megrouther A., Ahmad F. S. A preliminary report: the changes in the neuropeptide containing epidermal innervation in response to inflammatory reactions elicited in human breast skin // R. Coll. Surg. Edinb. — 1998. — Vol. 43. — Р. 49-52. 23. Borici-Mazi R., Kouridakis S., Kontou-Fili K. Cutaneous responses to substance P and calcitonin gene-related peptide in chronic urticaria: the effekt cetirisine and dimethindene // Allergy. — 1999. — Vol. 54, № 1. — Р. 46-56. 24. Liezmann C., Klapp B., Peters E.M. Stress, atopy and allergy: A re-evaluation from a psychoneuroimmunologic persepective // Dermatoendocrinol. — 2011. — Vol. 3, №1. — P. 37-40. 25. Bahmer J.A., Kuhl J., Bahmer F.A. How do personality systems interact in patients with psoriasis, atopic dermatitis and urticaria? // Acta Derm. Venereol. — 2007. — Vol. 87, №4. — P. 317-324. 26. Феденко Е.С. Современные представления о крапивнице // Consilium medicum. — 2000. — T. 2, № 5. — C. 188-193. 27. Gupta M, Gupta A. Psychodermatology: An update // J Am Acad Dermatol. — 1996. — Vol. 34, №6. — P. 1030-1046. 28. Behrman R.E. Nelson Textbook of Pediatric — 16th ed., Philadelphia, W. B. Saunders. Company, 2000. — Chapter 147. 29. Consoli S.G. Psychological factors in chronic urticaria // Ann. Dermatol Venereol. — 2003. — Vol. 130. — P. 73-77. 30. Российский национальный согласительный документ «Крапивница и ангиоотек», рекомендации для практических врачей. — М.: Фармарус Принт Медиа, 2007. — C. 8-9.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ Ó×ÅÍÛÌ ÈÇ ÑØÀ ÓÄÀËÎÑÜ ÈÇÁÀÂÈÒÜ ÌÛØÅÉ ÎÒ ÏÈÙÅÂÎÉ ÀËËÅÐÃÈÈ Àìåðèêàíñêèì ó÷åíûì óäàëîñü èçáàâèòü ìûøåé îò ïèùåâîé àëëåðãèè, ñîîáùàåò MSNBC. Èññëåäîâàíèå ïðîâåëà ãðóïïà ñïåöèàëèñòîâ ïîä ðóêîâîäñòâîì Ïîëà Áðàéñà (Paul J. Bryce) èç Ñåâåðî-çàïàäíîãî óíèâåðñèòåòà (Northwestern University) â øòàòå Èëëèíîéñ. Îò÷åò îá èõ ðàáîòå îïóáëèêîâàí â The Journal of Immunology. Â õîäå ýêñïåðèìåíòà ãðóïïà Áðàéñà èñïîëüçîâàëà ñïåöèàëüíóþ ëèíèþ ìûøåé ñ àëëåðãèåé íà àðàõèñ. Ââåäåíèå áåëêà îðåõà àêòèâèðîâàëî èììóííóþ ñèñòåìó ãðûçóíîâ, â ðåçóëüòàòå ÷åãî ó íèõ íà÷èíàëèñü àñòìàòè÷åñêèå ïðèñòóïû. Èññëåäîâàòåëè âûäåëèëè ëåéêîöèòû èç êðîâè ìûøåé è çàêðåïèëè íà ïîâåðõíîñòè êëåòîê ìîëåêóëû áåëêà-àëëåðãåíà. Ïîñëå ýòîãî ëàáîðàòîðíûì æèâîòíûì ñäåëàëè èíúåêöèè ìîäèôèöèðîâàííûõ ëåéêîöèòîâ. Ââåäåíèå ýòèõ êëåòîê ïðåäîòâðàùàëî ðàçâèòèå àëëåðãè÷åñêèõ ðåàêöèé ó ãðûçóíîâ, òàê êàê èõ èììóííàÿ ñèñòåìà ïåðåñòàëà îïîçíàâàòü àðàõèñîâûé áåëîê êàê ÷óæåðîäíûé. Ïî ñëîâàì Áðàéñà, àíàëîãè÷íûé ïîäõîä ìîæíî èñïîëüçîâàòü äëÿ ëå÷åíèÿ àóòîèììóííûõ çàáîëåâàíèé, ïðè êîòîðûõ èììóííàÿ ñèñòåìà àòàêóåò íå ÷óæåðîäíûé àëëåðãåí (êàê â ñëó÷àå ïèùåâîé àëëåðãèè), à îäèí èç ñîáñòâåííûõ áåëêîâ. Èññëåäîâàòåëüñêàÿ ãðóïïà óæå ïðèñòóïèëà ê ýêñïåðèìåíòàì, â õîäå êîòîðûõ íîâûé ìåòîä îïðîáóþò â êà÷åñòâå òåðàïèè ðàññåÿííîãî ñêëåðîçà, êîòîðûé èìååò àóòîèììóííóþ ïðèðîäó. Èñòî÷íèê: Medportal.ru / Îïóáëèêîâàíî 13-10-2011

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

УДК 616.248:616.233:615.02-03 À.Â. ËÈÑÈÖÀ, Ñ.Ê. ÑÎÎÄÀÅÂÀ, È.À. ÊËÈÌÀÍÎÂ, Ñ.Å. ÌÈÕÀÉËÎÂ, À.Â. ÀÂÅÐÜßÍÎÂ, Î.Ï. ÊÓÇÎÂËÅÂ Ôåäåðàëüíûé íàó÷íî-ïðàêòè÷åñêèé öåíòð îêàçàíèÿ ñïåöèàëèçèðîâàííûõ âèäîâ ìåäèöèíñêîé ïîìîùè è ìåäèöèíñêèõ òåõíîëîãèé» ÔÌÁÀ Ðîññèè Ìîñêîâñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò èì. È.Ì. Ñå÷åíîâà ÌÇ ÐÔ ÎÎÎ «Ìåäèêàë Êëàá Êîíñèëèóì», ã. Ìîñêâà ÍÓÇ «Öåíòðàëüíàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ¹1» ÎÀÎ «Ðîññèéñêèå æåëåçíûå äîðîãè», ã. Ìîñêâà

Îïûò ïðèìåíåíèÿ ð ô ôîñôîëèïèäíûõ ô ïðåïàðàòîâ ð ð â êîìïëåêñíîé òåðàïèè áðîíõèàëüíîé àñòìû

Ëèñèöà Àëåêñàíäð Âàëåðüåâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, íà÷àëüíèê îòäåëà êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé 115682, ã. Ìîñêâà, Îðåõîâûé áóëüâàð, ä. 28, êàá. 12-41, òåë. (495) 395-63-73, e-mail: afox03@mail.ru

Проведено проспективное, простое слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности и безопасности ингаляционного введения фосфолипидных наночастиц у пациентов с бронхиальной астмой. Полученные данные свидетельствуют о статистически значимом положительном влиянии предложенного метода терапии на клинический статус и показатели функции внешнего дыхания больных. Клинически значимых нежелательных явлений в ходе исследования зарегистрировано не было. Ключевые слова: бронхиальная астма, фосфолипиды, ингаляционное введение, оксидативный стресс, репарация мембран, спирометрия, балльная оценка симптомов астмы, рандомизированное контролируемое исследование.

A.V. LISITSA, S.K. SOODAEVA, I.A. KLIMANOV, S.E. MIKHAYLOV, A.V. AVERYANOV, O.P. KUZOVLEV Federal Research Center for the provision of specialized medical care and medical technology under Federal Medico-Biological Agency, Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov, Moscow Ltd. «Medical Club Consilium», Moscow Central Clinical Hospital ¹1 under OJSC «Russian Railways», Moscow

Experience p with p phospholipid p p inhalation in complex treatment of bronchial asthma The prospective single-blind randomized placebo-controlled study was performed. The aim of the study was to investigate the effectiveness and safety of phospholipid’s nanoparticles inhalation in patients with bronchial asthma. The results obtained demonstrate the statistically signiﬁcant improvements both in clinical status and lung function tests. No any clinically signiﬁcant adverse events were registered. Keywords: bronchial asthma, phospholipids inhalation, oxidative stress, membranes reparation, spirometry, asthma symptoms score, randomized controlled study.

Бронхиальная астма (БА) представляет собой хроническое воспалительное заболевание воздухоносных путей, которое характеризуется их гиперчувствительностью, что проявляется повторяющимися эпизодами свистящих хрипов, одышки, чувства стеснения в груди и кашля, в частности ночью или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с полностью или частично

обратимой обструкцией дыхательных путей, купирующейся как самопроизвольно, так и на фоне лечения [1]. Основной целью терапии бронхиальной астмы является достижение и поддержание полного контроля над клиническим течением болезни. Традиционным и высоко эффективным подходом в достижении вышеуказанной цели является применение

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) в сочетании с β2-агонистами длительного действия (БАДД). Именно эти препараты являются «золотым стандартом» терапии, который позволяет достичь контроля над клиническими проявлениями БА [1]. Эффективная польза от такого сочетания препаратов очевидна, поскольку, каждый из них обладает хорошо изученной конкретной точкой приложения, а их совместное действие вызывает синергизм в отношении подавления симптомов БА. Было показано, что применение ИГКС для терапии БА приводит к следующим клиническим эффектам: уменьшению симптомов астмы, снижению частоты, количества и степени тяжести обострений БА, улучшению показателей функции внешнего дыхания, снижению гиперчувствительности дыхательных путей и улучшению контроля воспаления, улучшению качества жизни пациентов с БА, снижению смертности от БА [2-5] . БАДД, в свою очередь, представляют собой высокоэффективное средство достижения контроля БА при совместном применении с ИГКС, хотя и не влияют на выраженность воспаления при БА и потому не являются средствами монотерапии. Такая комбинированная терапия имеет преимущества в лечении, в то время как применение средней дозы одних ИГКС не способствует достижению контроля бронхиальной астмы [6]. Добавление БАДД к ежедневному режиму приема ИГКС снижает проявления бронхиальной астмы в ночное время, улучшает функцию внешнего дыхания, снижает использование ингаляционных β2-агонистов короткого действия по потребности, уменьшает количество обострений и помогает достижению клинического контроля бронхиальной астмы у большего количества пациентов быстрее и при более низкой дозе ИГКС, чем при приеме одних ингаляционных кортикостероидов [7]. В проведенных контролируемых исследованиях было показано, что применение этой терапии с помощью комбинированного ингалятора так же эффективно, как и прием каждого препарата по отдельности. Предполагается, что ингаляторы с фиксированной комбинацией более удобны для пациентов с бронхиальной астмой вследствие увеличения комплайенса и для гарантии того, что БАДД всегда сопровождается приемом ИГКС [8, 9]. Таким образом, можно констатировать, что в настоящее время комбинированная терапия ИГКС+БАДД является общепризнанным эталонным способом достижения контроля над клиническими проявлениями БА. В то же время следует признать, что эффективность данной терапии не является стопроцентной. Существуют определенные категории пациентов, у которых проведение терапии комбинацией ИГКС и БАДД ограничено в силу малой эффективности или развития нежелательных явлений [10]. Этот факт обусловливает необходимость поиска новых патогенетически обусловленных подходов к медикаментозной терапии БА. Одним из таких подходов может стать терапия препаратами, способными восстанавливать биологическую мембрану клеток, поврежденных в ходе процессов воспаления. Повреждения структуры биомембран и сопряженных с ними мембранных белков (ферментов, рецепторов, транспортных и др.) нарушают нормальное течение многих внутри- и внеклеточных обменных процессов и функционирование клетки в целом [11]. Наиболее универсальным механизмом повреждения клеточных мембран является гиперпродукция активных форм кислорода и азота (иначе называемых свободными радикалами), часто именуемая «оксидативным стрессом». Дисбаланс в системе оксиданты-антиоксиданты приводит к окислительному ингибированию активности мембранных ферментов, что усугубляется изменениями физико-химических свойств липидного бислоя [12]. Такие патофизиологические изменения являются одним из важных звеньев патогенетического порочного круга

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

при развитии многих хронических воспалительных заболевании, в том числе и БА. Следовательно, при восстановлении целостности биомембран восстанавливается и морфофункциональная целостность клетки, что, в свою очередь, приводит к обрыву каскада воспалительных реакций и обеспечивает реализацию функционального ответа ткани и органа в целом [13]. При этом наиболее универсальным мембранно-репарирующим агентом являются фосфолипиды, которые представляют собой естественный структурообразующий и функциональный компонент всех биомембран [14]. Именно эти предположения и послужили «нулевой гипотезой» данного исследования. Методы исследования Положительное влияние ингаляционного введения фосфолипидов на биохимические маркеры оксидативного стресса при обострении бронхиальной астмы уже было показано ранее, однако статистически значимой разницы по клиническим показателям выявлено не было [15]. Поэтому, с целью подтвердить либо опровергнуть возможность получения клинического эффекта при добавлении ингаляционного введения фосфолипидов в комплексную терапию пациентов с БА, было проведено клиническое исследование, в которое были включены 58 пациентов, из них 37 человек (63,8%) составили мужчины и 21 (36,2%) — женщины. Средний возраст больных составил 67,5±12,3 лет. По дизайну это было проспективное, простое слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах. Пациенты, соответствующие всем критериям включения/исключения, были рандомизированы в соотношении 1:1 в две группы. Рандомизация осуществлялась с помощью случайной выборки. Всем пациентам были присвоены порядковые номера от 1 до 60. Листки с кодом лечения (группа 1 или 2 соответственно) в произвольном порядке были помещены в непрозрачные запечатанные конверты, конверты случайным образом перемешаны, и на них проставлен порядковый номер пациента от 1 до 60. По мере проведения скрининга вскрывался конверт, соответствующий номеру пациента в порядке возрастания, и назначалось соответствующее лечение. Группа 1 состояла из 30 пациентов, получавших ингаляции фосфолипидного препарата через компрессорный небулайзер 1 раз в сутки в дозе 1250 мг (300 мг фосфолипида) на фоне стандартной базисной терапии БА (ИГКС+БАДД). В группу 2 вошли 28 пациентов, у которых лечение БА проводилось только по традиционной схеме (контроль). В качестве плацебо использовался 5% раствор мальтозы, в качестве фосфолипидного нанолипосомального препарата — «Фосфоглив®» производства НИИ БМХ РАМН. Длительность терапии составила 24 недели, количество визитов в клинику — 8. Общая продолжительность исследования составила 3 года (2008-2011 гг.). Основные критерии включения/исключения в исследование приведены в таблице 1. Для оценки влияния ингаляционного введения фосфолипидов на клинический статус пациента оценивались нижеперечисленные показатели. Спирометрия — исследование функции внешнего дыхания — проводилось согласно рекомендациям Европейского Респираторного Общества и Американского Торакального Общества [16] с использованием переносного спирографа Erich Jaeger SpiroPro. На каждом визите измерялся показатель ОФВ1 и ФЖЕЛ, оценивалась разница в группах до и после начала терапии. Пикфлоуметрия — измерение пиковой скорости выдоха (ПСВ) — проводилось пациентом самостоятельно на про-

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Таблица 1. Критерии включения/исключения Критерии включения • Взрослые дееспособные мужчины и женщины старше 18 лет. • Наличие письменного информированного согласия, полученного от пациента до проведения любых процедур, связанных с исследованием. • Диагноз частично контролируемой либо неконтролируемой бронхиальной астмы, установленный согласно руководству GINA версии 2007 года за 6 месяцев до включения в исследование. • Пациенты с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) от 50 до 80% от должного; отношение ОФВ1/ ФЖЕЛ (форсированная жизненная емкость легких) более 0,7 (70%). • Документально подтвержденный положительный тест на обратимость (в течение последних 6 месяцев до включения в исследование), определяемый как ΔОФВ1 ≥ 12% и ≥ 200 мл относительно исходного уровня. • Пациенты с бронхиальной астмой, которые уже получали как средство базисной терапии фиксированную комбинацию ИГКС/БАДД (в виде одного комбинированного или нескольких разных ингаляторов), эквивалентную по дозировке сальметеролу/флутиказону 100/500 мкг/день, в неизменной дозе за 3 месяца до включения в исследование. • Некурящие или бывшие курильщики с индексом курения менее 5 пачка/лет и бросившие курить в течение как минимум 1 года до включения в исследование. • Желание сотрудничать и достаточный комплайенс при выполнении процедур исследования.

тяжении всего периода исследования дважды в день (утром и вечером). Процедуру проводили троекратно и регистрировали на бумажном носителе наилучший показатель, оценивалась разница в группах до и после начала терапии. Использовался механический пикфлоуметр фирмы Clement Clarke Ltd. Использование β2–агонистов короткого действия по потребности регистрировалось на каждом визите в специальном дневнике пациента на бумажном носителе. Балльная оценка симптомов БА проводилась по трехбалльной шкале, где за «0» принималось отсутствие симптомов в течение дня и/или ночи, за «3» — крайняя степень выраженности признака (кашель, свистящие хрипы, стеснение в груди и затруднение дыхания). Количество обострений бронхиальной астмы регистрировалось в течение 24-недельного периода терапии в исследуемой популяции, тяжелое обострение БА (согласно определению GINA-2007) считалось серьезным нежелательным явлением, и пациент с таким состоянием подлежал исключению из исследования. Помимо этого, всем пациентам на каждом визите исследования проводилось полное физикальное обследование, оценка показателей жизнедеятельности (АД, ЧСС, АД), а также ЭКГ в 12-ти отведениях, общий и биохимический анализ крови (до начала и после завершения курса терапии). При развитии обострения БА разрешалась любая сопутствующая терапия, согласно рекомендациям GINA-2007. Статистическая обработка результатов исследования проводилась путем оценки значимости различий между исходным и последующими измерениями при помощи парного t-критерия

Критерии исключения • Беременные или кормящие женщины. • Наличие в анамнезе неблагоприятных исходов бронхиальной астмы (например, госпитализации из-за обострения бронхиальной астмы в отделение интенсивной терапии, проведение ИВЛ, жизнеугрожающие состояния). • Диагноз хронической обструктивной болезни легких, установленный согласно текущей версии руководства GOLD. • Госпитализация из-за обострения бронхиальной астмы в течение 1 месяца перед скрининговым визитом. • Инфекция нижних дыхательных путей в течение 1 месяца перед скрининговым визитом. • Наличие в анамнезе муковисцидоза, бронхоэктазов, дефицита альфа-1 антитрипсина и рестриктивного легочного процесса. • Пациенты, получавшие оральные или парентеральные кортикостероиды в предыдущие 3 месяца перед скрининговым визитом. • Установленная или доказанная гиперчувствительность к исследуемому препарату («Фосфоглив®») или его компонентам. • Участие в других клинических исследованиях в течение 1 месяца перед скрининговым визитом. • Наличие значимого медицинского анамнеза и/или лечения кардиологических, почечных, неврологических, печеночных, эндокринных, онкологических заболеваний или наличие любых отклонений от нормы лабораторных показателей, которые могут служить показателем клинически значимого заболевания, согласно мнению исследователя.

Стьюдента для связанных выборок (для показателей с нормальным распределением) или при помощи непараметрического критерия Уилкоксона для связанных выборок с использованием пакета прикладных программ Statistica 7.0 (Statsoft Inc., USA). Анализ связи признаков проводился с помощью метода регрессионного анализа и использовался коэффициент корреляции Пирсона (r). Доверительная вероятность полагалась равной 95% (р=0,05), т.е. различия значений показателей при р<0,05 рассматривали как статистически значимые. Все регистрируемые характеристики пациентов, представлены в виде MEAN+SD. Результаты и обсуждение Одним из важнейших показателей эффективности в данном исследовании было значение ОФВ1 у пациентов обеих групп до и после курса терапии. Следует сразу отметить, что изначально статистически значимых различий между группами не было выявлено ни по одному показателю. Как видно из рисунка 1, к концу периода терапии отмечалось достоверное повышение ОФВ1 в группе пациентов, получавших ингаляции фосфолипидного препарата (p=0,01) по сравнению с плацебо. Прирост данного показателя в основной группе составил 19,5%, в то время как в группе контроля — 11,2%. Общий рост ОФВ1 в обеих группах, продемонстрированный к концу периода лечения, связан, по-видимому, с повышением комплайенса и приверженности лечению у пациентов, включенных в исследование. Исследование динамики ПСВ зарегистрировало статистически значимое (p=0,03) увеличение этого показателя в основ-

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

Рисунок 1. Динамика ОФВ1 в группах больных, получавших ингаляции фосфолипидов и плацебо соответственно, до начала и после окончания периода лечения 79,3±8,7* 72,9±9,2

80,0 70,0

59,8±7,4*

61,7±8,9

ФОСФОЛИПИДЫ

ПЛАЦЕБО

60,0

ОФВ1, % от должн.

ной группе на момент завершения терапии (рис. 2). Очевидно, что полученные данные по динамике ПСВ находятся в тесной взаимосвязи с аналогичными результатами по ОФВ1, что подтверждается путем оценки линейной корреляции признаков. В данном случае коэффициент корреляции составил r=0,94 (р=0,0052). Подобная положительная динамика в значениях двух независимо полученных переменных (один параметр определялся врачом-исследователем на визитах в клинику, другой — самостоятельно пациентом) может свидетельствовать о более эффективном подавлении воспалительного процесса в стенке бронха вследствие ингаляции фосфолипидного препарата. Такие биохимические изменения приводят к снижению степени бронхиальной обструкции, что и отражается в приросте показателей функции внешнего дыхания. Интересные данные были получены при анализе суточной вариабельности ПСВ (рис. 3). Общепризнано, что значение этого показателя у пациентов с БА является наиболее информативным из доступных признаков контроля бронхиальной гиперреактивности. До начала терапии в обеих группах этот показатель не превышал 13,5%, что не характерно для клинического течения БА. Более того, после курса проводимой терапии, не было обнаружено не только статистически достоверной разницы между группами, но даже снижения указанного показателя внутри каждой группы. Полученные результаты могут быть обусловлены, в первую очередь, тем фактом, что все пациенты исходно получали хорошую базисную терапию заболевания и имели определенную степень контроля над симптомами БА. Это подтверждается тем фактом, что процент пациентов с частично контролируемой БА в настоящем исследовании составил 82%, в то время как лишь 18% пришлось на неконтролируемую БА. Помимо этого, в ходе клинических наблюдений было отмечено возрастание вариабельности ПСВ у отдельных больных на фоне развития бронхообструктивного синдрома вследствие контакта с аллерген-специфичными аэрополлютантами, вирусными и бактериальными агентами и др., что свидетельствует о высокой чувствительности этого признака как интегрального показателя развития обострения/ потери контроля над симптомами астмы. В то же время, его значимость в плане оценки долгосрочного подавления воспаления на фоне ингаляционной терапии фосфолипидами требует дальнейшего изучения. Важным показателем общего контроля над течением БА является среднесуточная потребность в β2-агонистах короткого действия по потребности. Распространенность применения этих препаратов (сальбутамол, фенотерол) чрезвычайно велика, и даже на фоне базисной терапии ИГКС+БАДД почти все пациенты прибегают к использованию дополнительного ингалятора «по потребности». Необходимость такого использования не всегда коррелирует с реальной потребностью в короткодействующих бронхолитиках. Тем не менее, изначально уровень использования β2-агонистов короткого действия был достаточно высок — порядка 4-х ингаляций в сутки. На фоне проводимой терапии было отмечено значительное снижение потребности в β2-агонистах короткого действия, при этом разница между группами была статистически достоверна (рис. 4). Указанная динамика хорошо согласуется с данными, полученными при анализе показателей ОФВ1 и ПСВ, что свидетельствует о наличии клинико-функциональных параллелей. Для регистрации симптомов БА использовалась интегральная трехбалльная шкала, в которой общая оценка симптоматики складывалась из суммы отдельных симптомов. Так, общий балл симптомов астмы мог складываться из только одного наличествующего симптома или из нескольких разной степени выраженности. Учитывались четыре основных показателя: ка-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

50,0

40,0 30,0

20,0 10,0

0,0 до лечения, *p>0,1 после лечения, *p=0,01

Рисунок 2. Динамика ПСВ в группах больных, получавших ингаляции фосфолипидов и плацебо соответственно, до начала и после окончания периода лечения

600,0

557,0±120,6* 486,3±98,3

500,0

ПСВ, л/мин

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

400,0

352,2±71,9*

398,0±104,2

300,0 200,0

100,0 0,0 ФОСФОЛИПИДЫ

ПЛАЦЕБО до лечения, *p>0,1 после лечения, *p=0,03

шель, свистящие хрипы, стеснение в груди и затруднение дыхания. Таким образом, максимальная степень тяжести симптомов БА равнялась 12 баллам (все четыре симптома в максимальной степени выраженности), минимальная – 0 баллов. В настоящем исследовании на фоне проводимой терапии было отмечено статистически значимое снижение показателя балльной оценки симптомов БА у пациентов основной группы (рис. 5). Анализируя результаты, полученные в ходе оценки клинических показателей симптоматики БА, можно сделать вывод, что ингаляционное введение фосфолипидов оказывает выраженное положительное влияние на клиническую картину в целом, несмотря на то, что механизм действия последних не затрагивает напрямую конечные патогенетические звенья развития симптомов БА. Существенным показателем, неразрывно связанным с описанными выше результатами, является время до развития первого обострения БА в двух группах пациентов. В основ-

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

14,0

12,8±3,1*

13,4±5,6

10,0 8,0 6,0 4,0 2,0

0,0 ФОСФОЛИПИДЫ

ПЛАЦЕБО

до лечения, *p>0,1 после лечения, *p>0,05

Частота использования β2-агонистов по потребности, кол-во раз в стуки

Рисунок 4. Частота использования β2-агонистов короткого действия по потребности в группах больных, получавших ингаляции фосфолипидов и плацебо соответственно, до начала и после окончания периода лечения.

5,0

4,0

4,2±1,1 3,7±1,7*

3,5

2,9±1,6

3,0 2,5

2,0

12,0

12,9±7,1

12,4±5,7*

12,0

4,5

Рисунок 5. Динамика тяжести симптомов БА (в баллах) в группах больных, получавших ингаляции фосфолипидов и плацебо соответственно, до начала и после окончания периода лечения

Тяжесть астма-симптомов, баллы

Вариабельность (суточные колебания) ПСВ, %

Рисунок 3. Вариабельность ПСВ в группах больных, получавших ингаляции фосфолипидов и плацебо соответственно, до начала и после окончания периода лечения

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

1,7±0,8*

1,5 1,0

0,5 0,0 ФОСФОЛИПИДЫ

ПЛАЦЕБО до лечения, *p>0,1 после лечения, *p=0,027

ной группе пациентов это значение составило 72,4±15,8 дней, в то время как в группе контроля — 38,9±16,7 дней (p<0,01). Полученная статистически достоверная разница свидетельствует о том, что ингаляционное введение фосфолипидов имеет явно выраженное преимущество по сравнению с традиционной схемой терапии. Помимо этого, через 6 месяцев частота развития одного обострения и более была ниже в группе, получавших исследуемое лечение (32,3 и 57,6% соответственно; р=0,45), а развитие тяжелых и среднетяжелых обострений у получавших

10,0

8,7±1,3*

8,2±1,5

8,0

6,0

6,3±1,9

4,2±1,1*

4,0 2,0 0,0 ФОСФОЛИПИДЫ

ПЛАЦЕБО до лечения, *p>0,1 после лечения, *p=0,01

ингаляции фосфолипидного препарата наблюдалось реже, чем в контрольной группе (63,2 и 87,7% соответственно; р<0,001). Данные, полученные в ходе настоящего исследования, убедительно свидетельствуют о наличии протективного эффекта при ингаляционном введении фосфолипидов, хотя конкретный механизм такого действия еще не до конца понятен. В связи с вышеизложенным, представлялась интересной оценка корреляционной связи между вторичными показателями эффективности. При анализе полученных данных был выявлен высокий коэффициент корреляции между количеством баллов симптомов БА и частотой развития обострений в основной группе после окончания периода терапии, который составил r=0,78 (p=0,00034), что говорит о высокой степени взаимосвязи между этими двумя признаками. Также была выявлена высокодостоверная положительная корреляционная связь между показателем ОФВ1 и количеством баллов симптомов БА в той же группе (r=0,78; р=0,0076), которая подтверждает неслучайный характер изменения признаков и их прямую взаимосвязь. В заключение следует остановиться на определении безопасности изучаемого метода терапии. Оценка безопасности и переносимости в настоящем исследовании проводилась путем регистрации нежелательных явлений, касающихся клинического состояния пациентов, а также регистрации отклонений показателей лабораторных и инструментальных методов обследования. Контроль безопасности и переносимости осуществлялся на протяжении всего периода исследования. Ни у одного из полностью выполнивших протокол исследования пациентов не отмечалось значимых нежелательных явлений, потребовавших отмены препарата или специального лечения. Это вполне объяснимо, учитывая тот факт, что исследуемый препарат не несет в себе искусственно синтезированных агентов, а состоит только из природных компонентов. У 15% пациентов отмечалось увеличение объема мокроты при отхаркивании, однако к концу периода наблюдения этот симптом купировался самостоятельно. Клинически значимых изменений в данных объективного обследования пациента, лабораторных анализах и ЭКГ в 12-ти отведениях зафиксировано не было.

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Заключение Проведено простое слепое, рандомизированное, плацебоконтролируемое исследование, в котором впервые получены доказательные данные об эффективности и безопасности нового метода базисной терапии бронхиальной астмы. Показана эффективность ингаляционного введения фосфолипидных препаратов в комплексной терапии бронхиальной астмы. Указанный метод лечения приводит к статистически значимому улучшению как клинических (симптоматика, потребность в агонистах, развитие обострений БА), так и функциональных (ОФВ1 и ПСВ) показателей. Отсутствие клинически значимых нежелательных явлений, изменений в лабораторных анализах и ЭКГ, хорошая переносимость препарата пациентами свидетельствует о безопасности разработанного метода терапии. ЛИТЕРАТУРА 1. Global Initiative for Asthma, National Institute of Health, National Heart Lung and Blood Institute, NHLBI/WHO Workshop report // Global strategy for asthma management and prevention. NHLBI/WHO workshop report n° 02-3659. — 1995, 2010. 2. Fireman P., Prenner B., Vincken W. et al. Long-term safety and efficacy of a chlorofluorocarbon-free beclomethasone dipropionate extrafine aerosol Ann // Allergy Asthma Immunol. — 2001. — Vol.86, №5 — Р. 557-65. 3. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma // N Engl J Med. — 2000. — Vol. 343, №5 — P. 332-336. 4. Pauwels R.A., Löfdahl C.G., Postma D.S.et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. — Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group // N. Engl. J. Med. — 1997. — Vol. 337, №20 — P. 1405-1411. 5. Fardon T.C., Burns P., Barnes M.L., Lipworth B.J. et al. A comparison of 2 extrafine hydrofluoroalkane-134a-beclomethasone formulations on methacholine hyperresponsiveness// Ann. Allergy. Asthma Immunol. — 2006. — Vol. 96, №3 — P. 422-430.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

6. Lazarus S.C., Boushey H.A., Fahy J.V. et al. Long-acting β2agonist monotherapy vs continued therapy with inhaled corticosteroids in patients with persistent asthma: a randomized controlled trial // Jama, 2001. — Vol. 285, №20 — P. 2583-2593. 7. Bateman E.D., Bousquet J., Busse W.W. et al. Can guidelinedeﬁned asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. — 2004. — Vol. 170, №8 — P. 836-844. 8. Lalloo U.G., Malolepszy J., Kozma D. et al. Budesonide and formoterol in a single inhaler improves asthma control compared with increasing the dose of corticosteroid in adults with mild-to-moderate asthma // Chest. — 2003. — Vol. 123, №5 — P. 1480-1487. 9. Kips J.C., O’Connor B.J., Inman M.D. et al. A long-term study of the antiinﬂammatory effect of low-dose budesonide plus formoterol versus high-dose budesonide in asthma // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. — 2000. — Vol. 161. — P. 996-1001. 10. Godard P., Greillier P., Pigearias B. et al. Mantaining asthma control in persistent asthma: Comparison of three strategies in a 6-month double-blind randomised study // Respiratory Medicine. — 2008. — Vol. 102. — P. 1124-1131. 11. Tampo Y. Studies on membrane factors in iron supported lipid peroxidation // Yakugaki Zasshi. — 2000. — Vol. 120. — P. 387-396. 12. Bergamini C.M., Hunte C. Lipids in membrane protein structures // Biochem Biophys Acta. — 2004. — Vol. 1666. — P. 2-18. 13. Ипатова О.М. Фосфоглив: механизм действия и применение в клинике. — М., 2005. 14. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. — М., 1972. 15. Лисица А.В., Соодаева С.К., Климанов И.А., Чучалин А.Г. Динамика показателей окислительного стресса у больных, переносящих обострение бронхиальной астмы, на фоне ингаляционной терапии липосомальными препаратами // Пульмонология. — 2010. — №1. — С. 74-80. 16. Miller M.R., Hankinson J., Brusasco V. et al. Standardisation of spirometry // Eur. Respir. J. — 2005. — Vol. 26. — P. 319-338.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÓÐÎÂÍÈ ÀÄÈÏÎÍÅÊÒÈÍÀ Ó ÆÅÍÙÈÍ ÌÎÃÓÒ ÏÐÅÄÑÊÀÇÛÂÀÒÜ ÐÈÑÊ ÀÑÒÌÛ Æåíùèíû ñðåäíèõ ëåò ñ íèçêèìè óðîâíÿìè àäèïîíåêòèíà â êðîâè è, îñîáåííî, êóðÿùèå ìîãóò èìåòü ïîâûøåííûé ðèñê ðàçâèòèÿ àñòìû â áóäóùåì, ñîãëàñíî èññëåäîâàíèþ, îïóáëèêîâàííîìó â îí-ëàéíîâîì âûïóñêå «American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine» îò 23 ìàðòà. Äîêòîð Àêøàé Ñóä (Akshay Sood) (University of New Mexico Health Sciences Center School of Medicine in Albuquerque) è êîëëåãè ïðîàíàëèçèðîâàëè îò÷åòû ìóæ÷èí è æåíùèí, ïðèíÿâøèõ ó÷àñòèå â èññëåäîâàíèè «Coronary Artery Risk Development in Young Adults» (CARDIA) è âñïîìîãàòåëüíîì èññëåäîâàíèè «Young Adult Longitudinal Trends in Antioxidants» (YALTA). Èññëåäîâàíèå CARDIA, ñîñðåäîòî÷èâøåå íà ðàçâèòèè çàáîëåâàíèé ñåðäöà, âêëþ÷èëî â 1985 è 1986 ãã. 5115 ÷åðíûõ è áåëûõ ìóæ÷èí è æåíùèí, â âîçðàñòå îò 18 äî 30 ëåò. Ïîñëåäóþùèå îöåíêè áûëè ïðîâåäåíû ñïóñòÿ 2, 5, 7, 10, 15, è 20 ëåò. Â ïåðâè÷íîì àíàëèçå, âêëþ÷èâøåì 1450 æåíùèí áåç àñòìû, ïðîâåäåííîì ñïóñòÿ 15 ëåò, àâòîðû îáíàðóæèëè, ÷òî æåíùèíû èç ñàìîãî íèçêîãî òåðòèëÿ ñûâîðîòî÷íûõ óðîâíåé àäèïîíåêòèíà (<7 ìã/ë) íà 15 ãîä, èìåëè â äâà ðàçà áîëåå âûñîêóþ âåðîÿòíîñòü ðàçâèòèÿ àñòìû ê 20 ãîäó, â ñðàâíåíèè ñ æåíùèíàìè, ó êîòîðûõ ñûâîðîòî÷íûå óðîâíè àäèïîíåêòèíà ïîïàäàëè â äâà áîëåå âûñîêèõ òåðòèëÿ (ñòàíäàðòèçèðîâàííîå îòíîøåíèå øàíñîâ 2,07). Ìîäåëü áûëà ñòàíäàðòèçèðîâàíà ïî âîçðàñòó, ïîëó, èíäåêñó ìàññû òåëà (ÈÌÒ), ñòàòóñó êóðåíèÿ, èñòîðèè äèàáåòà è èíñóëèíîðåçèñòåíòíîñòè, ôèçè÷åñêîé àêòèâíîñòè íà 15-é ãîä è èñòîðèè àëëåðãè÷åñêîãî ðèíèòà. Àññîöèàöèÿ ìåæäó íèçêèìè ñûâîðîòî÷íûìè óðîâíÿìè àäèïîíåêòèíà è ðèñêîì àñòìû áûëà åùå áîëåå ñèëüíîé äëÿ êóðÿùèõ æåíùèí (ñòàíäàðòèçèðîâàííîå îòíîøåíèå øàíñîâ 5,07). ÈÌÒ ñïóñòÿ 15 ëåò íå ïðåäñêàçûâàë àñòìó íà 20 ãîäó íàáëþäåíèÿ, è íè ÈÌÒ, íè íèçêèå óðîâíè àäèïîíåêòèíà íå ïðåäñêàçûâàëè ðàçâèòèå àñòìû ó ìóæ÷èí, õîòÿ ñðàâíåíèå ïî ïîëàì íå äîñòèãàëè ñòàòèñòè÷åñêîãî çíà÷åíèÿ, è àâòîðû ïèøóò, ÷òî «ìû íå ìîæåì óáåäèòüñÿ, ÷òî ïîäîáíûé ýôôåêò íå çàìå÷åí ñðåäè ìóæ÷èí». Âòîðè÷íûé àíàëèç íå ïîêàçàë îáðàòíóþ àññîöèàöèþ: íàëè÷èå àñòìû íà 10 ãîäó íàáëþäåíèÿ íå ïðåäñêàçûâàëî íèçêèå óðîâíè àäèïîíåêòèíà íà 15 ãîäó íàáëþäåíèÿ. «Íàøè ðåçóëüòàòû ïîêàçûâàþò, ÷òî íèçêèå ñûâîðîòî÷íûå óðîâíè àäèïîíåêòèíà ó æåíùèí ñðåäíèõ ëåò àññîöèèðóþòñÿ ñ ïîâûøåííûì ðèñêîì ðàçâèòèÿ àñòìû â áóäóùåì», — ñêàçàë äîêòîð Ñóä, «ïîçâîëÿÿ ïðåäïîëîæèòü, ÷òî ñèñòåìíîå ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèé àäèïîíåêòèíà ìîæåò áûòü ïîòåíöèàëüíî ïîëåçíûì êàê ìåðà ïî ïðåäîòâðàùåíèþ àñòìû ó æåíùèí, îñîáåííî êóðÿùèõ». Èñòî÷íèê Pollen.com / Îïóáëèêîâàíî 27-04-2012

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Þ.Â. ÑÊÈÁÎ, Í.Ø. ÊÓÐÌÀÅÂÀ Êàçàíñêèé Ôåäåðàëüíûé óíèâåðñèòåò Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

УДК 616.248:616.233:612.42

Îñîáåííîñòè àïîïòîçà ëèìôîöèòîâ ô ó áîëüíûõ ëåãêîé è òÿæåëîé àòîïè÷åñêîé áðîíõèàëüíîé àñòìîé

Ñêèáî Þëèÿ Âàëåðüåâíà àñïèðàíò êàôåäðû áèîõèìèè ÊÔÓ 420008, ã. Êàçàíü, óë. Êðåìëåâñêàÿ, ä. 18, êàá. 104 Â, òåë. (843) 233-78-42, email: yuliya_ksu@mail.ru

Статья посвящена исследованию клинико-функциональной характеристики пациентов с легкой и тяжелой формами атопической бронхиальной астмы, а также изучению морфологических и биохимических особенностей апоптотической активности Т-лимфоцитов больных в процессе культивирования. Характер апоптотических изменений лимфоцитов в группе с легкой АБА совпадает с группой контроля. В группе с тяжелой АБА отмечено увеличение содержания лимфоцитов с ранними проявлениями апоптоза под влиянием дексаметазона. Впервые для изучения влияния дексаметазона на лимфоциты был применен метод атомно-силовой микроскопии, показавший изменения в топографии клеток. Ключевые слова: бронхиальная астма, апоптоз, Т-лимфоциты.

Y.V. SKIBO, N.S. KURMAEVA Kazan Federal University Kazan State Medical University

Apoptotic p p features of lymphocytes y p y in p patients with mild and severe atopic bronchial asthma The article presents the study of clinical and functional characteristics of patients with mild and severe forms of atopic asthma, as well as the study of morphological and biochemical features of apoptotic activity of T-lymphocytes of patients in the process of cultivation. Apoptotic changes of lymphocytes in the mild ABA and control group are the same. In the group with severe asthma dexamethasone increases the content of lymphocytes with early manifestations of apoptosis. In the ﬁrst time for the study of dexamethasone effect on lymphocytes used the method of atomic force microscopy which showed changes in the topography of the cells. Keywords: asthma, apoptosis, T- lymphocytes.

Основным принципом функционирования физиологических систем является поддержание биологической целостности организма. На клеточном уровне данный процесс реализуется за счет регуляторного влияния эфферентных сигналов, которые поддерживают сложное состояние равновесия между физиологическими процессами: пролиферацией, дифференцировкой и программируемой клеточной гибелью (ПКГ) или апоптозом [1,2]. Исследование апоптоза в данном контексте представляется актуальным. Апоптоз, как правило, определяется как генетическая программа, которая элиминирует стареющие или поврежденные клетки. Установлено, что нарушение регуляции апоптоза наблюдается при различных заболеваниях [3]. Апоптоз — одна из форм ПКГ с характерными морфологическими

и биохимическими признаками, среди которых накопление фосфатидилсерина во внешнем монослое цитоплазматической мембраны, конденсация хроматина, фрагментация ДНК, распад клеток на апоптозные тельца являются наиболее значимыми [1]. В последние годы появляется все больше доказательств, подтверждающих важную роль апоптоза клеток в развитии воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме (БА) [4, 5]. Показана связь между активностью воспаления и тяжестью клиники астмы [6]. Персистенцию аллергического воспаления при БА некоторые авторы связывают с усилением выживаемости Т-лимфоцитов и утратой ими способности к апоптозу, что способствует концентрации мононуклеарных

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

клеток, в том числе лимфоцитов, в зоне воспаления. [4]. Целью данной работы является характеристика морфо-биохимических особенностей апоптотической активности Т-лимфоцитов при атопической бронхиальной астме (АБА) разной степени тяжести. Материалы и методы В исследование были включены 20 пациентов с АБА легкого (1 группа) и тяжелого течения (2 группа) в возрасте от 19 до 45 лет, госпитализированных в пульмонологическое отделение Республиканской клинической больницы г. Казани. Диагноз и степень тяжести БА устанавливали в соответствии с критериями «Глобальной стратегии диагностики, профилактики и лечения астмы» (GINA, 2008). Группу контроля составили 10 практически здоровых волонтеров, сопоставимых по полу и возрасту, без БА и других атопических заболеваний. Критерии включения в исследование: - отсутствие базисной терапии АБА в течение последних 2 недель, - информированное согласие на обследование. Критерии исключения: - наличие сопутствующей патологии со стороны других органов и систем, - курение. Всем больным проводилось общеклиническое обследование, включавшее общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, иммунограмму, рентгенографию органов грудной клетки, электрокардиографию, исследование функции внешнего дыхания (ФВД) методом спирометрии (аппарат АД О3-М, г. Казань) с определением объемных (ЖЕЛ, ФЖЕЛ) и скоростных параметров (ОФВ1, ПОС, МОС25, МОС50, МОС75, СОС25-75). Программа специфического аллергологического обследования включала: анализ аллергологического анамнеза, проведение кожного тестирования с группами бытовых, эпидермальных, пыльцевых аллергенов (производство ОАО «Биомед» им. И.И. Мечникова г. Москва, ГП «Аллерген» г. Ставрополь), определение уровня общего и специфических IgЕ в сыворотке крови методом твердофазного ИФА (ЗАО «ДИАплюс», Москва). Получение крови. Забор крови осуществлялся путем венопункции кубитальной вены в объеме 3 мл. Периферическую кровь из локтевой вены отбирали в пробирку, содержащую гепарин – Na (EUROTUBO, Spain) и использовали для исследований в течение 3 часов. Выделение Т-лимфоцитов. Лимфоциты выделяли по стандартной методике на градиенте плотности фиколл (ρ = 1,077). Для получения чистой популяции Т-лимфоцитов использовали метод иммуномагнитной сепарации (Dynabeads Untouched Human T cells, Dynal, Invitrogen). Подсчет клеток, окрашенных 0,1% раствором трипанового синего, проводили в камере Горяева, Культивирование лимфоцитов Лимфоциты (2×106кл./мл.) суспендировали в среде RPMI 1640, содержащей эмбриональную телячью сыворотку (10%), пенициллин/стрептомицин (5000 ед/мл/5000 мкг/мл) и L-глутамин (1%). Клетки инкубировали в СО2-инкубаторе (с 5 %-ным СО2) в течение 6 суток. В качестве индуктора апоптоза использовали дексаметазон (конечная концентрация 10-4 М). Оценку апоптоза лимфоцитов осуществляли методом проточной цитофлюориметрии на приборе FACSСalibur («Весton Dickinson», США).

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Исследование Т-лимфоцитов методом трансмиссионной электронной микроскопии. Для изучения морфологии лимфоцитов использовали метод электронной микроскопии. После центрифугирования полученный осадок из лимфоцитов фиксировали в 2,5 %-ном растворе глутарового альдегида в течение 1-2 ч. Для фиксации (при 4°С) готовили свежий раствор глутарового альдегида в 0,1 М фосфатном буфере рН 7,2 и 1% раствор ОsO4 на том же буфере с добавлением сахарозы (25 мг/мл) (2 ч), затем обезвоживали в ацетоне и окиси пропилена и заливали в Epon-812. Ультратонкие срезы получали на ультрамикротоме “Ultratom III” (ЛКБ, Швеция). Срезы контрастировали уранил ацетатом и цитратом свинца. Препараты просматривались на электронном микроскопе Hitachi -125 (Япония). Исследование Т-лимфоцитов методом атомно-силовой микроскопии. Суспензию Т-лимфоцитов помещали на предметное обезжиренное стекло и инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч. После инкубации стекло промывали MQ водой несколько раз. Сканирование клеток на атомносиловом микроскопе проводилось после полного высыхания препаратов. Исследование поверхности клеток проводили на сканирующей зондовой нанолаборатории ИНТЕГРА ПРИМА («НТ-МДТ», Россия) в полуконтактном режиме на воздухе при комнатной температуре. Результаты Клинико-функциональная характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 1. Ведущим синдромом у всех больных были приступы экспираторного удушья, дневные и ночные, часто кашель сухой или с трудноотделяемой мокротой. Все больные в 1 и 2 группах предъявляли жалобы на повышенную чувствительность к определенным аллергенам и провоцирующим факторам (физические, химические, эмоциональные факторы, метеофакторы). Сравниваемые группы пациентов статистически значимо не различались по возрасту, продолжительности заболевания, уровню общего IgE (р>0,05). На период проводимого исследования частота дневных и ночных симптомов, а также использования ß2 -агонистов короткого действия была достоверно выше в группе пациентов с тяжелой БА (р<0,05). Показатели ФВД – ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1, ПОС были значительно ниже у пациентов с тяжелой АБА (р <0,05). По данным аллергологического обследования (кожное тестирование, уровень специфического и общего IgE) у всех пациентов была установлена специфическая гиперчувствительность к бытовым аллергенам (домашняя пыль, D.pteronyssinus), при этом в форме моносенсибилизации — у 10 пациентов (50%), сочетанная сенсибилизация к бытовым и пыльцевым аллергенам — у 6 пациентов (30%), к бытовым, эпидермальным, пыльцевым — у 4 (20%). Отягощенная наследственность по наличию атопических заболеваний наблюдалась более чем у 60% больных 1 и 2 групп, при этом чаще по материнской линии (62,5% и 66,6 %, соответственно). Дебют БА в обеих группах приходился на младший школьный возраст (6-12 лет). У 85,2 % пациентов 1 группы и 89,3 % пациентов 2 группы БА сочеталась с аллергическим ринитом, при этом у лиц с тяжелым течением АБА имелась тенденция к более выраженным симптомам ринита. Представленная клиническая картина демонстрирует необходимость тщательного наблюдения и ведения таких пациентов, более глубокого диагностического подхода в отдельных случаях. Принимая во внимание данные литературы о торможении апоптоза лимфоцитов при астме, возникает потребность в изучении механизмов этого процесса при атопической бронхиальной астме.

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Таблица 1. Клинико-функциональная характеристика пациентов, включенных в исследование Легкая АБА (n=10)

Тяжелая АБА (n=10)

20,71±1,6

33,0±12,5

11,6±3,6

23,3±8,06

Частота дневных симптомов**

0,17± 0,04

3,9 ±1,8*

Частота ночных симптомов**

0,03±0,05

2,6±0,7*

Потребность в ß2агонистах***

0,2± 0,09

6,5 ±2,6*

IgE общий, МЕ/мл

189,4±42,3

447,8±36,7

ЖЕЛ, % от должного

94,14±10,36

61,0±13,57*

ФЖЕЛ, % от должного

92,28±9,16

60,0±10,0*

ОФВ1, % от должного

89,42±9,55

37,33±11,0*

ОФВ1/ЖЕЛ, % от должного

96,28±4,02

62,33±20,0*

ПОС, % от должного

80,0±17,51

23,66±7,37*

Показатель Возраст, годы Длительность заболевания, годы

* р <0,05 по сравнению с показателями при легкой АБА; **среднее количество симптомов в сутки по данным за последнюю неделю; *** количество ингаляций в сутки.

Методикой исследования лимфоцитов предусмотрено, что в процессе культивирования клетки оказываются в стрессовых условиях из-за снижения питательных компонентов в среде, вследствие чего запускается процесс апоптоза. В иммунной системе чаще других реализуются три формы апоптоза: гибель клеток вследствие дефицита ростовых факторов, апоптоз, вызванный глюкокортикоидами и другими агентами со сходным действием, и «активационный» апоптоз, развивающийся вследствие дисбаланса активационных сигналов или по другим причинам, обусловливающим включение программы гибели клетки при их активации [1]. В нашем исследовании в качестве стимулирующего агента был использован дексаметазон. Спонтанную активацию апоптоза можно наблюдать в первые дни культивирования, однако она не значительна. А уже на 6 сутки культивирования отмечается значительное увеличение апоптотических клеток. Показано, что в культуре лимфоцитов при патологии, динамика этого процесса нарушена. С целью характеристики биохимических параметров апоптоза, проводилось сравнение содержания апоптотических клеток на 6 сутки культивирования (рис.1, а). Было установлено, что апоптоз Т-лимфоцитов больных астмой проявляется по-разному в зависимости от степени тяжести заболевания. В группе с легкой формой астмы уровень апоптоза лимфоцитов оказался ниже (4,28±0,16) по сравнению с контрольной группой (10,07±2,05). Количество апоптотических клеток в группе с тяжелой астмой составило12,63±4,98. Результаты экспериментального наблюдения индуцированного апоптоза показало, что дексаметазон действительно оказал стимулирующее действие на лимфоциты в группах контроля и легкой АБА, но не повлиял на клетки тяжелой АБА

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

(рис. 1, б). На ранней стадии апоптоза происходят изменения в плазматической мембране клетки. В апоптотических клетках происходит транслокация мембранного фосфолипида фосфатидилсерина (PS) с внутренней стороны плазматической мембраны на ее внешнюю сторону [7]. В проведенном исследовании было установлено, что на 6 сутки культивирования без дексаметазона (рис. 2,б) в контроле число клеток с ранними проявлениями апоптоза достигает 60%. У больных с легкой формой АБА количество таких лимфоцитов составляет 32%, а у больных с тяжелой АБА – 36%. При индуцированном апоптозе клетки условно здоровых доноров проявляли устойчивость к действию дексаметазона по сравнению со спонтанным апоптозом (рис.2, б). Культивирование лимфоцитов больных легкой формой АБА с дексаметазоном в течение 6 суток также показало резистентность к развитию апоптоза, в то время как количество апоптотических лимфоцитов у больных тяжелой АБА было выше, чем в других исследуемых группах. Методом электронной микроскопии были получены изображения Т-лимфоцитов до и после культивирования. Свежевыделенные лимфоциты условно здоровых доноров имели правильную округлую форму с большим количеством микроворсинок на клеточной мембране (рис. 3, а). Ядро с хорошо дифференцированным хроматином, как правило, занимает большую часть клетки, округлой формы, расположено центрально. В цитоплазме имеется большое количество митохондрий, с хорошо различимыми кристами, вакуоли, рибосомы, аппарат Гольджи и эндоплазматический ретикулум. В процессе культивирования морфология лимфоцитов претерпевает ряд изменений, соответствующих апоптотическим клеткам (рис. 3, б). Во-первых, потеря клеточной мембраной микроворсинок (характерный морфологический признак апоптоза). Во-вторых, конденсация хроматина по периферии ядра. В число основных морфологических признаков апоптоза входят вакуолизация и конденсация цитоплазмы с последующей клеточной фрагментацией на апоптические тельца, содержащие остатки ДНК и клеточные органеллы. На микрофотографии (рис. 3, б) представлены: клетка без морфологических изменений, лимфоцит с ранними проявлениями апоптоза (отсутствие микроворсинок, конденсация хроматина, инвагинация ядерной и цитоплазматической мембран) и апоптотическое тельце с вакуолями, митохондриями и гранулами внутри. Морфология свежевыделенных лимфоцитов в группе с легкой АБА не отличалась от контрольной группы. Они также имели правильную округлую форму с большим количеством микроворсинок (рис. 4, а). В процессе культивирования большая часть клеток сохраняла типичную морфологию (рис. 4, б). На микрофотографиях также были обнаружены апоптотические тельца (рис. 5, в). Нужно отметить, что в отличие от предыдущей группы, содержимое их немного отличалось. Внутри телец присутствовало довольно много так называемых аутофагосом. Большинство лимфоцитов в приготовленных препаратах больных тяжелой АБА имели такую же морфологию, как в предыдущих группах, но отмечено отсутствие микроворсинок на плазматической мембране (рис. 5, а). Остальные клеточные структуры были без изменений. После культивирования большинство клеток подверглось деградации, поэтому значительную часть микрофотографий составляют апоптотические тельца с различным содержимым внутри (аутофагасомы, митохондрии, остатки ядра) (рис. 5, б). На рисунке 6 приведены изображения Т-лимфоцитов до культивирования, полученные с помощью атомно-силового микроскопа. Как правило, высоту клеток определяют внутриклеточные компоненты (такие как ядро, митохондрии, гранулы

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Рисунок 1. а) Содержание лимфоцитов на поздней стадии апоптоза после 6 дней культивирования;

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Рисунок 2. а) Содержание лимфоцитов на поздней стадии апоптоза после 6 дней культивирования без и с дексаметазоном (Декс) (10-4М);

) б) Содержание лимфоцитов на поздней стадии апоптоза после 6 дней культивирования с дексаметазоном (10-4М)

и т.д.), поскольку при нанесении лимфоцитов на стекло вся цитоплазма распластывается по стеклу. Исследование показало, что лимфоциты как здоровых доноров (рис. 6, a), так и больных легкой и тяжелой АБА (рис. 6, б и с соответственно) имели типичную сферическую форму. Помимо ядра различимы другие компоненты клеток, которые могут соответствовать митохондриям. Все клетки были высокими, имели шероховатую гранулярную поверхность. Размер представленных клеток составляет около 12 мкм в ширину и 1-2 мкм в высоту. Атомно-силовая микроскопия позволила визуализировать существенные различия в поверхностной морфологии клеток до и после воздействия дексаметазоном. Обнаружено, что клетки всех трех исследуемых групп после воздействия глюкокортикоидом уменьшаются в размерах (~ 8 мкм) и становятся более плоскими (рис. 7). Высота клеток составляла 0,4–0,7 мкм. На поверхности клеток видны локальные выпячивания наружной мембраны, а также визуализируется формирование апоптических телец. Обсуждения Развитие хронического воспаления при БА в первую очередь зависит от продолжительности рекрутирования клеток из кровеносного русла в слизистую оболочку бронхов и их поверхностной активации. Существует мнение о ведущей роли в персистенции воспалительного процесса механизмов, отвечающих за регуляцию жизнеспособности и гибели клеток [8,9]. Исследование апоптоза в эксперименте in vitro c использованием клеточных культур дает сегодня возможность более глубокого понимания молекулярных нарушений и кинетики этого процесса при развитии атопических заболеваний [10].

б) Содержание лимфоцитов с ранними признаками апоптоза после 6 дней культивирования без и с дексаметазона (Декс) (10-4М). К — контроль, Л — легкая АБА, Т — тяжелая АБА

Исследование биохимических показателей апоптоза лимфоцитов показало, что этот процесс идет по-разному в зависимости от степени тяжести АБА. Несмотря на снижение апоптотической активности лимфоцитов в группе легкой АБА, в целом, характер биохимических изменений совпадает с группой контроля. Во-первых, установлен индуцирующий эффект дексаметазона на апоптоз лимфоцитов. При этом, полученные результаты совпадают с литературными данными, показывающими стимулирующее влияние глюкокортикоида на апоптоз лимфоцитов при астме. Во-вторых, установлен идентичный характер течения апоптоза в этих группах на ранних этапах. Отмечено значительное содержание апоптотических клеток с ранними проявлениями апоптоза в клеточной культуре без стимуляции. Под влиянием дексаметазона их содержание уменьшалось в обеих группах. Иной характер изменений отмечен в группе с тяжелой формой АБА. Установлено, что культивирование лимфоцитов приводит к усилению спонтанной апоптотической активности. Дексаметазон оказывал влияние на увеличение содержания лимфоцитов с ранними проявлениями апоптоза и, в то же время, снижал количество клеток с поздними признаками. Можно предположить, что в действительности глюкокортикоид в последнем случае также оказывал стимулирующее действие, но большинство клеток уже перешли на завершающую стадию и превратились в так называемые апоптотические тельца. Морфологические признаки апоптоза, в том числе образование апоптотических телец, хорошо визуализируются методом электронной микроскопии. В целом, морфология лимфоцитов больных легкой АБА не отличается от морфологии лимфоцитов контрольной группы. Однако, были обнаружены апоптотиче-

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Рисунок 3. Морфология лимфоцитов здоровых доноров а) До культивирования всем лимфоцитам присуща типичная морфология, без изменений (увеличение х10000);

б) После 6 дней культивирования морфология некоторых лимфоцитов претерпевает ряд изменений, соответствующие апоптотическим клеткам (увеличение х5000)

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Рисунок 4. Морфология лимфоцитов больных легкой формой АБА а) Лимфоцит до культивирования с нормальной морфологией (увеличение х10000);

б) После 6 дней культивирования большая часть клеток сохраняла типичную морфологию (увеличение х8000);

в) Апоптотические тельца с различными клеточными органеллами, в том числе аутофагасомами (увеличение х12000) ские тельца, внутри которых присутствовало довольно много аутофагосом. Наличие аутофагосом в клетках и апоптотических тельцах может объяснить относительно невысокое содержание апоптотических клеток в группе легкой АБА. Лимфоциты больных тяжелой формой АБА до культивирования имели такую же морфологию, как и две другие группы, но отмечено отсутствие микроворсинок на плазматической мембране. Остальные клеточные структуры без изменений. После культивирования большинство клеток подверглось деградации, поэтому значительную часть составляют апоптотические тельца с различным содержимым внутри (аутофагасомы, митохондрии, остатки ядра). Атомно-силовая микроскопия позволила визуализировать существенные различия в поверхностной морфологии клеток до и после воздействия дексаметазоном. Среди структурнофункциональных систем клетки важную роль играют белки плазматической мембраны, обеспечивающие барьер клетки, ионный транспорт, межклеточную коммуникацию, внутриклеточную передачу информации. Они определяют морфологические и механические свойства клетки. Нарушение любого из этих свойств клетки может приводить к изменению ее жизнедеятельности или даже гибели. В нашем исследовании на поверхности плазматической мембраны были выявлены глобулы, предположительно являющиеся частью мембранных белков. Плазматическая мембрана лимфоцитов обладает ровным, диффузионным, упорядоченным рельефом. После воздействия дексаметазоном клетки уменьшились в размерах и стали более плоскими. На поверхности клеток видны локальные выпячивания наружной мембраны, а также

Рисунок 5. Морфология лимфоцитов больных тяжелой формой АБА а) До культивирования всем лимфоцитам присуща типичная морфология, без изменений (увеличение х6000);

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

б) После 6 дней культивирования отмечается увеличение содержания апоптотических телец (увеличение х10000)

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Рисунок 7. АСМ-изображения лимфоцитов после культивирования с дексаметазоном а) Т-лимфоцит здорового донора;

б) Т-лимфоцит больного легкой формой АБА;

Рисунок 6. АСМ-изображения лимфоцитов до культивирования а) Т-лимфоцит здорового донора;

с) Т-лимфоцит больного тяжелой формой АБА

) б) Т-лимфоцит больного легкой формой АБА;

в) Т-лимфоцит больного тяжелой формой АБА

визуализируется формирование апоптических телец. Клеточная мембрана лимфоцитов образует многочисленные глубокие инвагинации. Топографическое исследование поверхности

Т-лимфоцитов показало, что имеется большое количество глобулярных структур, но они большего размера, чем у клеток до стимуляции. Проведенное морфо-биохимическое исследование апоптотической активности Т-лимфоцитов в различных группах АБА выявило особенности внутри каждой группы. В частности, было установлено, что биохимические и морфологические проявления апоптоза у больных легкой формой астмы отражали нормальное течение спонтанного апоптоза. Однако, при индуцированном апоптозе лимфоциты проявляли резистентность на ранних этапах. В лимфоцитах больных тяжелой АБА отмечен противоположный характер изменений. Культивирование приводило к усилению спонтанной апоптотической активности, в то время как дексаметазон снижал количество клеток с поздними признаками. Биохимические признаки апоптоза согласовывались с его морфологическими проявлениями. Впервые для изучения влияния дексаметазона на лимфоциты был применен метод атомно-силовой микроскопии, показавший изменение в топографии клеток. Таким образом, установлены характерные морфологические и биохимические особенности течения апоптоза в Т-лимфоцитах больных легкой и тяжелой АБА. В основе

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

деградации клеток может принимать участие не только процесс апоптоза, но и другая форма программированной клеточной гибели — аутофагия. Указанные особенности апоптоза у больных АБА тяжелого течения позволят оптимизировать базисную терапию глюкокортикостероидами у пациентов данной группы.

ЛИТЕРАТУРА 1. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза. — М.: Эдиториал УРСС, 2002. — 320 с. 2. Jäättelä M. Programmed cell death: many ways for cells to die decently // Ann. Med. — 2002. — Vol. 34, №6. — P. 480-488. 3. Райхлин Н.Т., Райхлин А.Н. Регуляция и проявления апоптоза в физиологических условиях и в опухолях // Вопросы онкологии. 2002. — №48. — C. 159-171.

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

4. Vignola A.M., Chiappara G., Gagliardo R. et all. Apoptosis and airway inﬂammation in asthma // Apoptosis. — 2000. — Vol. 5, № 5. — P. 473-484. 5. Todo-Bom A., Pinto A.M., Alves V. et al. Apoptosis and Asthma in the Elderly // J. Investig Allergol Clin. Immunol. — 2007. — Vol. 17, №2. — P. 107-112. 6. Buc M., Dzurilla M., Bucova M. Immunophathogenesis of bronchial asthma //Arch. Immunol. Ther Exp. — 2009. — Vol. 57. — P. 331-44. 7. Saraste A, Pulkki K. Morphologic and biochemical hallmarks of apoptosis // Cardiovasc Res. — 2000. — Vol. 45, №3. — P. 528-537. 8. Бойчук С.В., Мустафин И.Г., Фассахов Р.С. Механизмы апоптоза лимфоцитов периферической крови больных атопической бронхиальной астмой // Аллергология. — 2001. — № 1. — С. 3-9. 9. Невзорова В.А., Суровенко Т.Н., Коновалова Е.Н. Апоптоз и воспаление при бронхиальной астме // Терапевтический архив. — 2001. — № 12. — С. 92-96. 10. Мамонтова Т.В., Кайдашев И.П. Новые аспекты апоптоза мононуклеарных клеток в патогенезе атопической бронхиальной астмы // Аллергология. — 2005. — №4. — С.15-23.

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Î.À. ÂÀÕÍÈÍÀ, Ð.Ñ. ÔÀÑÑÀÕÎÂ, Ê.Ñ. ÇÀÉÍÓËËÈÍÀ. Èíñòèòóò áèîëîãèè Êîìè ÓðÎ ÐÀÍ Êîíñóëüòàòèâíî äèàãíîñòè÷åñêèé öåíòð Ðåñïóáëèêè Êîìè (ã. Ñûêòûâêàð) Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ Êàçàíñêèé íàó÷íî-èññëåäîâàòåëüñêèé èíñòèòóò ýïèäåìèîëîãèè è ìèêðîáèîëîãèè

УДК 616-002.8(470.13)

Ýòèîëîãè÷åñêèé ñïåêòð ð ïûëüöåâûõ àëëåðãåíîâ ð ó áîëüíûõ ïîëëèíîçîì â Ðåñïóáëèêå Êîìè

Âàõíèíà Îëüãà Àëåêñàíäðîâíà âðà÷-àëëåðãîëîã-èììóíîëîã ÊÄÖ ÐÊ 167023, Ðåñïóáëèêà Êîìè, ã. Ñûêòûâêàð, óë. Ìîðîçîâà, ä. 113À, êâ. 2, òåë. 8-909-120-00-66, e-mail: voall@yandex.ru

Проведен анализ этиологии пыльцевой аллергии среди жителей РК. Выявлены основные клинические проявления среди жителей РК (сельских и городских), в том числе среди коренного и некоренного населения. Ключевые слова: поллиноз, сенсибилизация, клинические проявления.

O.A. VAHNINA, R.S. FASSAHOV, K.S. ZAINULLINA Institute of Biology of Komi UD RAS Advisory and Diagnostic Centre of the Komi Republic (Syktyvkar) Kazan State Medical Academy Kazan Scientific-Research Institute of Epidemiology and Microbiology

Etiological g spectrum p of p pollen allergens g in patients with pollinosis in the Komi Republic The analysis of the etiology of pollen allergy among residents of the RK was carried out. The main clinical manifestations among inhabitants of RK, including among indigenous people, and also rural and city dwellers are revealed. Keywords: pollinosis, sensitization, clinicalmanifestations.

В настоящее время около 10% населения земного шара страдает аллергическими заболеваниями, причем данные о распространенности колеблются в весьма широких пределах: от 1 до 50% в разных странах, районах, среди отдельных групп населения [9]. В последние десятилетия отмечается рост распространенности аллергических заболеваний, в том числе поллиноза [4,5,7,15,16,19]. Согласно Международному консенсусу, разработанному Европейской академией аллергологии и клинической иммунологии [18], сезонный аллергический ринит рассматривается как заболевание слизистой оболочки носа, в основе которого лежит аллергическое воспаление, вызванное причиннозначимыми пыльцевыми растительными аллергенами и клинически проявляющееся зудом, чиханием, ринореей и заложенностью носа. Распространенность поллиноза во

многом определяется различными климатогеографическими факторами, которые влияют на время, продолжительность и интенсивность цветения аллергенных растений, а также на содержание пыльцы в атмосферном воздухе [1, 3, 11]. Республика Коми расположена на крайнем северовостоке Европейской части Российской Федерации. Ее территория простирается от Северных Увалов на юге до ПайХоя на ceверо-востоке, от Пинего-Мезенского междуречья на западе до вoдopaздела бассейнов рек Печоры и Оби, проходящего по Уральскому хребту на востоке. Цель нашего исследования: сравнительное изучение клинических проявлений и этиологического спектра аллергенов у больных поллинозом среди городских и сельских жителей, а также коренного и некоренного населения РК.

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Таблица 1. Результаты кожных скарификационных проб к пыльцевым аллергенам у больных поллинозом (%) Республика Коми n=293

Республика Башкортостан n=100

Оренбургская область n=268

Ольха

46,8

30,0

17,1

Береза

54,6

34,0

Тополь

35,2

Лещина

24,2

11,9

Сосна

44,0

Ель

40,6

Сирень

27,0

Тимофеевка

48,8

14,9

Ежа

45,1

15,7

Овсяница

47,1

10,8

Костер

35,5

14,2

Мятлик

43,7

9,2

Лисохвост

38,6

4,5

Рожь

25,9

4,1

Рейграс

37,9

12,3

Кукуруза

17,1

2,2

Пырей

12,3

15,7

Подсолнечник

22,2

29,1

Полынь

34,5

57,5

Крапива

24,9

Лебеда

22,9

56,7

Подорожник

7,5

Одуванчик

12,3

10,8

Амброзия

22,2

36,9

(-) — с данными аллергенами исследования в других регионах не проводились.

Материалы и методы: проведено обследование взрослого населения РК методом случайной выборки в два этапа с использованием анкеты «Опросник по пыльцевой аллергии». Для эпидемиологического исследования были выбраны г. Сыктывкар, а также сельские населенные пункты РК. На первом этапе проведен анкетный скрининг среди 3000 пациентов в возрасте от 14 до 70 лет. Обработано 1765 анкет. На втором этапе проведено клинико-аллергологическое обследование 1038 пациентов: мужчин — 49,3%, женщин — 50,7%, сельских жителей — 18,5%, городских — 81,5%. Аллергологическое обследование включало сбор аллергоанамнеза, постановку кожных проб с пыльцевыми аллергенами. Клиническую диагностику поллиноза осуществляли в соответствии с международными рекомендациями [12]. Аллергодиагностику проводили методом кожного тестирования (prik-тест) с использованием стандартного набора пыльцевых аллергенов производства ФГУП «Аллерген»,

г. Ставрополь. Статистический анализ проводили при помощи пакета IBMSPSSstatistics (19). Для оценки связей между различными показателями и заболеваемостью поллинозом использовался метод сопряженностей. Результаты Cреди обследованных у 16,6% отмечены жалобы, характерные для аллергического ринита. Эти данные близки к результатам эпидемиологических исследований, проведенных в разных областях России. Распространенность поллиноза составляет в Ленинградской области – 12,7%, Брянской области – 15%, Астраханской области – 17,3%, Ростовской области – 19%, Свердловской области – 24%, в Удмуртии – 21%, в Республике Башкортостан – 7,1% и в Москве – 12%, в Саратовской области и Краснодарском крае превышает 5,5% [2,10,13]. В Восточной Сибири АР болеют от 7,3 до 19,8% детей и подростков [14].

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г. При анализе причин поллиноза (табл. 1) видно, что в РК преобладает сенсибилизация на аллерген березы (54%). Изучение характера сенсибилизации в Республике Башкортостан выявило преобладание положительных проб на райграс, ежу (42,0%) [13]. В Оренбургской области преобладающим аллергеном является полынь (57,5%) [8]. Наряду с оценкой общей частоты сенсибилизации к пыльцевым аллергенам, нами было проведено сравнение показателей среди коренного (I группа) и некоренного населения (II группа), а также среди проживающих в городе и сельской местности. При сравнительном анализе клинических проявлений и этиологическогго спектра аллергенов среди городского и сельского населения следует учитывать, что город Сыктывкар и районы располагаются в подзоне средней тайги, где преобладают еловые, хвойномелколиственные леса, луговые растения. Среди обследованных нами 293 респондентов, имеющих подтвержденный диагноз поллиноз, преобладают городские жители – 77,8%. Клинические проявления пыльцевой аллергии у городских и сельских жителей представлены в таблице 3. Анализ результатов кожного тестирования в РК показал преобладание сенсибилизации к пыльце злаковых трав (45%) и деревьев (35%) относительно аллергенов из пыльцы сорных трав (20%). Преобладание сенсибилизации к пыльце трав объясняется широким распространением злаковых трав на территории РК, их видовым многообразием и общностью пыльцевых антигенов среди различных видов. По данным литературы, в южных регионах России с преобладанием степной зоны чаще выявляется сенсибилизация к пыльце сорных трав: в Оренбургской области – 67,0% [14], в Республики Башкортостан злаковые – 38,2% [13]. Моносенсибиллизация в РК в наибольшей степени отмечается на деревья среди пациентов 1 группы — 6,5%. Полисенсибиллизация в наибольшей степени отмечается при сочетании деревьев, злаковых и сорных трав также у пациентов 1 группы — 22,2%. При исследовании было также выявлено, что 81,6% от числа обследуемых пациентов страдали поллинозом от 1 до 10 лет, причем наиболее часто (41,0%) с клиническими проявлениями поллиноза обращаются пациенты в возрасте от 14 до 30 лет.

Таблица 3. Клинические проявления поллиноза в зависимости от места жительства пациентов Клинические проявления

Город (n=228)%

Село (n=65)%

Точный критерий Фишера (p)

ческого ринита и аллергического коньюнктивита — АР+АК (43,9% и 47,7% соответственно). На втором месте — изолированный АР 24,6% . На третьем месте – сочетание АК+АР+БА (у городских жителей — 18,0%, сельских — 13,8%). Симптомы изолированного АК среди больных поллинозом встречались крайне редко (0,4% среди городского населения). При сравнительном анализе клинических проявлений поллиноза различий между городскими и сельскими жителями также не выявлено. Результаты сравнительного анализа причинно-значимых аллергенов, вызывающих пыльцевую аллергию среди коренного (коми) и некоренного населения, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Результаты кожного тестирования у больных поллинозом в РК

Аллергены

Коми (группа 1) n=164 (55,9%)

Не коми (группа 2) n=129 (44,1%)

Точный критерий Фишера (p)

Деревья Ольха

49,4

43,4

0,346

Береза

55,5

53,5

0,813

Тополь

34,1

36,4

0,713

Лещина

25,6

22,5

0,584

Сосна

41,5

47,3

0,344

Ель

36,0

46,5

0,073

Сирень

27,4

26,4

0,895

Злаки Тимофеевка

45,7

52,7

0,242

Ежа

47,0

42,6

0,480

Овсяница

49,4

44,2

0,410

Костер

37,2

33,3

0,539

Мятлик

39,0

49,6

0,076

Лисохвост

39,6

37,2

0.717

Рожь

23,8

28,7

0,351

Рейграс

36,0

40,3

0,468

Кукуруза

16,5

17,8

0,757

Пырей

14,0

10,1

0,371

Подсолнечник

23,2

20,9

0,673

Сорные

Только АК

0,4

0,0

0,996

Крапива

22,0

28,7

0,221

Только АР

24,6

0,894

Полынь

36,0

32,6

0,621

Только БА

7,5

6,2

0,947

Лебеда

23,8

21,7

0,779

АК+АР

43,9

47,7

0,672

Одуванчик

23,2

15,5

0,107

АК+БА

2,6

6,2

0,114

Подорожник

7,9

7,0

0,826

АР+БА

3,1

1,5

0,956

АК+АР+БА

18,0

13,8

0,574

Анализ полученных результатов показал, что на первом месте среди клинических проявлений поллиноза (как среди городских, так и сельских жителей) — сочетание аллерги-

* уровень значимости < 0,05

Полученные нами данные свидетельствуют об отсутствии различий в причинно-значимых аллергенах у больных поллинозом между представителями коми национальности и жителей республики других национальностей.

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Выводы Первые получены данные об аллергенном спектре у больных поллинозом в РК. Среди причинно-значимых аллергенов в РК наиболее часто выступает пыльца деревьев — березы, ольхи, а также злаковых трав — овсяницы, тимофеевки, мятлика, ежи. Как среди городских, так и среди сельских жителей преобладающим клиническим проявлением поллиноза является сочетание аллергического ринита и конъюнктивита. Существенных различий, как по клиническим проявлениям поллиноза, так и спектру виновных пыльцевых аллергенов при сравнении среди городских жителей и проживающих в сельской местности, не выявлено.

ЛИТЕРАТУРА: 1. Адо А.Д., Губанкова С.Г. Влияние метеорологических условий на содержание в воздухе аллергенной пыльцы // Ш. Симпозиум аллергологических и иммунологических обществ социалистических стран. — Сухуми, 1979. — С. 7. 2. Астафьева Н.Г., Горячкина Л.А. Поллиноз – пыльцевая аллергия // Аллергология. – 1998. — № 2. — С. 34-40. 3. Астафьева Н.Г., Адо В.А., Горячкина Л.А. Растения и аллергия. — Саратов, 1986. — 336 с. 4. Аистова Е.В. Инвазионные растения – источник поллиноза на Российском Дальнем Востоке // Turczaninowia. — 2010. — Т. 13, №4. — С. 45-48. 5. Архипова Е.И., Оконенко Т.И. Характеристика заболеваемости населения Великого Новгорода с учетом уровня загрязнения атмосферного воздуха // Экология человека. — 2007. — №5. — С. 11-14. 6. Барвинко Н.Г. Состояние здоровья детского сельского населения, проживающего в условиях разной степени загрязнения воздушного бассейна // Экология человека. — 2007. — №1. — С. 34-38 7. Богова А.В., Ильина Н.И., Лусс Л.В. Тенденции в изучении эпидемиологии аллергических заболеваний в России за последние 10 лет // Российский аллергологический журнал. — 2008. — №6. – С. 3-14. 8. Борисюк С.Б. Поллинозы в Оренбургской области: автореф. дис. ….. канд. мед.наук. — Оренбург, 2003. — 38 с.

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

9. Золотникова Г.П., Гегерь Э.В., Евельсон Л.И. Сравнительный анализ показателей крови у жителей Брянской области, страдающих аллергопатологией и проживающих на радиоактивных территориях // Вестинк ОГУ. — 2007. — №12. — С. 44-47. 10. Ильина Н.И. Эпидемиология аллергического ринита // Российская ринология. — 1999. — №1. — С. 23-24. 11. Осипова Г.Л. Поллиноз — аллергическое сезонное заболевание // Российский медицинский журнал. — 2000. — Т. 8, № 3. — С. 151-155. 12. Отчет о международном Конгрессе по диагностики и лечению ринита. Российская ринология. — 1996. — №4. — С. 1-47. 13. Фаюршин А.З., Еникеев Д.А., Еникеев О.А. Ареал аллерген значимых пыльценосителей в Республике Башкортостан, характер развития и течения поллинозов в возрастном и половом аспекте в зависимости от местности проживания и антропогенной нагрузки // Медицинский вестник. 14. Черняк Б.А., Тяренкова С.В., Буйнова С.Н. Аллергические риниты в Восточной Сибири: распространенность, этиологическая характеристика и взаимосвязь с бронхиальной астмой в разных возрастных группах // Аллергология. — 2002. — №2. — С. 3-9. 15. Desalu O.O., Aalumi A.H., Iseh K.R., Oluboyo P.O. et. al. Prevalence of Self Reported Allergic Rhinitis and its Relationship With Asthma Among Adult Nigerians // J. Investing Allergol. ClinImmunol. — 2009. — Vol. 19, №6. — P. 474-480. 16. Fanny WS Ko., Mary SM Ip., CM Chn., Loletta KY SO. Prevalense of allergic rhinitis and its associated morbidity in adults with asthma a multicentre study // Hong Kong Med. J. — 2010. — Vol. 16. — P. 304-361. 17. Oliviery M., Verlato G., Corsico A. et al. Prevalence and feathers of allergic rhinitis in Italy // Allergy. — 2002. — Vol. 57, № 7. — P. 600-606. 18. Van Cauwenberg P., Bachert C., Pasalacqua G. et al. Consensus statement on the treatment of allergic rhinitis. Position paper // Allergy. — 2000. — Vol. 55. — P. 116-134. 19. Weinmayr G., Forastiere F., Weilqnd S.K. et al. International variation in prevalence of rhinitis and its relationship with sensitization to perennial and seasonal allergeus // Eur. Respir. J. — 2008. — Vol. 32. — P. 1250-1261.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÀÌÅÐÈÊÀÍÑÊÈÅ Ó×ÅÍÛÅ ÍÀØËÈ «ÌÎËÅÊÓËÓ-ÏÎÃÐÀÍÈ×ÍÈÊÀ» Ãðóïïà ó÷åíûõ èç èíñòèòóòà èññëåäîâàíèé â îáëàñòè àëëåðãîëîãèè è èììóíîëîãèè â Ëà-Õîéÿ (La Jolla Institute for Allergy & Immunology), øòàò Êàëèôîðíèÿ, îáíàðóæèëà, ÷òî âûðàáàòûâàåìàÿ ýïèòåëèåì ëåãêèõ è êèøå÷íèêà áåëêîâàÿ ìîëåêóëà HVEM, ñ ïîìîùüþ êîòîðîé âèðóñ ãåðïåñà ïðîíèêàåò â êëåòêè, èãðàåò êëþ÷åâóþ ðîëü â ïðîòèâîñòîÿíèè îðãàíèçìà E. coli, ïíåâìîêîêêîâîé èíôåêöèè è äðóãèì îïàñíûì ïàòîãåííûìè áàêòåðèÿìè è ìèêðîîðãàíèçìàì. Àâòîðû, ÷üÿ ðàáîòà îïóáëèêîâàíà 15 èþëÿ â æóðíàëå Nature, ñðàâíèëè HVEM ñî ñòîÿùèì íà ñòðàæå ïîãðàíè÷íèêîì. Îáúåêòàìè èññëåäîâàíèÿ ó÷åíûõ ñòàëà èñêóññòâåííî âûâåäåííàÿ ëèíèÿ ìûøåé, ó êîòîðûõ îòñóòñòâîâàëà HVEM. Èõ çàðàæàëè ïíåâìîêîêêàìè èëè ìûøèíûì àíàëîãîì E. Coli. Äåôèöèò HVEM ïðèâîäèë ê ïîâûøåííîé âîñïðèèì÷èâîñòè îðãàíèçìîâ ìûøåé ê èíôåêöèè, âûñîêîé êîíöåíòðàöèè áàêòåðèé è ðåçêî îñëàáëåííîé ðåàêöèè ñëèçèñòûõ îáîëî÷åê íà âòîðæåíèå. «Óäèâèòåëüíî, ÷òî ñëèçèñòûå ëåãêèõ è êèøå÷íèêà ðåàãèðîâàëè ñîâåðøåííî îäèíàêîâî, — öèòèðóåò EurekAlert! ëèäåðà ãðóïïû Ìèò÷åëëà Êðîíåíáåðãà (Mitchell Kronenberg). — Ìûøè áåç HVEM îêàçàëèñü ñîâåðøåííî íå ñïîñîáíûìè ïðîòèâîñòîÿòü çàðàæåíèþ, ïðè÷åì âûðàæåííûé ýôôåêò ïðîÿâèëñÿ ïðàêòè÷åñêè íåìåäëåííî». Àâòîðû èññëåäîâàíèÿ ïðèøëè ê âûâîäó, ÷òî ñèñòåìà ìåäèàòîð - ðåöåïòîð HVEM, à òàêæå åùå îäèí òàíäåì, ìåäèàòîð — ðåöåïòîð IL-22 (èíòåðëåéêèí — 22) ñîâìåñòíî çàïóñêàþò â êëåòêàõ ýïèòåëèÿ ñëèçèñòûõ ðîòîâîé ïîëîñòè, íîñà, ëåãêèõ è êèøå÷íèêà, òî åñòü òàì, ãäå íàõîäÿòñÿ «âõîäíûå âîðîòà èíôåêöèè», ìåõàíèçì èììóííîé çàùèòû. «Áåç ýòîãî äóýòà îðãàíèçì ïðîñòî íå ìîæåò ñîïðîòèâëÿòüñÿ èíôåêöèè,» — ïîä÷åðêíóë Êðîíåíáåðã. Îí òàêæå ñðàâíèë HVEM ñî ñòîÿùèì íà çàùèòå êëåòêè ïîãðàíè÷íèêîì, íåìåäëåííî ïîäíèìàþùèì òðåâîãó â ñëó÷àå îáíàðóæåíèÿ ÷óæåðîäíûõ ìèêðîîãðàíèçìîâ è çàñòàâëÿþùèì èììóííóþ ñèñòåìó ñðàçó æå «âûñûëàòü äîïîëíèòåëüíûå âîéñêà». Êðîíåíáåðã âûðàçèë óâåðåííîñòü â òîì, ÷òî îòêðûòèå, ñäåëàííîå åãî êîìàíäîé, ïîìîæåò â ïîèñêå íîâûõ ïóòåé áîðüáû ñ ïàòîãåííûìè áàêòåðèÿìè, ÷òî îñîáåííî âàæíî â ñâåòå ïîâûøåíèÿ èõ óñòîé÷èâîñòè ê àíòèáèîòèêàì. Èñòî÷íèê Medportal.ru / Îïóáëèêîâàíî 17-07-2012

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

È.Ä. ÐÅØÅÒÍÈÊÎÂÀ, Ð.Ñ. ÔÀÑÑÀÕÎÂ, Í.È. ÃËÓØÊÎ, Ñ.À. ËÈÑÎÂÑÊÀß, Å.Â. ÕÀËÄÅÅÂÀ Êàçàíñêèé íàó÷íî-èññëåäîâàòåëüñêèé èíñòèòóò ýïèäåìèîëîãèè è ìèêðîáèîëîãèè Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

Îðîôàðèíãåàëüíûé ð ô ð êàíäèäîç ó ïàöèåíòîâ ñ ïåðñèñòèðóþùåé áðîíõèàëüíîé àñòìîé, äëèòåëüíî ïðèìåíÿþùèõ èíãàëÿöèîííûå êîðòèêîñòåðîèäû УДК 616.992.282:616.248:616.233:615

Ðåøåòíèêîâà Èðèíà Äìèòðèåâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, çàìåñòèòåëü äèðåêòîðà ïî íàó÷íîé è ëå÷åáíîé ðàáîòå, äîöåíò êàôåäðû àëëåðãîëîãèè è èììóíîëîãèè 420015, ã. Êàçàíü, óë. Á. Êðàñíàÿ, ä. 67, òåë. (843) 236-67-21, e-mail: reshira@mail.ru

Проведено культуральное микологическое исследование слизистых зева (задняя стенка зева, корень языка), а также определение циркулирующего кандидозного антигена в сыворотке крови 30 пациентов с персистирующей бронхиальной астмой, постоянно принимающих средние и высокие дозировки ИКС не менее одного года. В качестве группы сравнения были обследованы 20 пациентов с бронхиальной астмой, не получающие стероиды. Частота грибковой колонизации зева у больных составляет 76,7%, в 27,3% выделены штаммы, обладающие высокой адгезивной способностью, секрецией антигена и протеолитической активностью на уровне патогенных клинических штаммов, выделенных от больных фарингомикозами, что свидетельствует о высоком патогенном потенциале этих штаммов и позволяет предположить возможность перехода инфекции в активную стадию. Ключевые слова: бронхиальная астма, ингаляционные глюкокортикостероиды, орофарингеальный кандидоз.

I.D. RESHETNIKOVA, R.S. FASSAKHOV, N.I. GLUSHKO, S.A. LISOVSKAYA, E.V. KHALDEEVA Kazan Scientific research institute of epidemiology and microbiology Kazan State Medical Academy

Oropharingeal p g candidiasis in patients p suffer from bronchial asthma with long used inhaled corticosteroids The cultural mycological study of mucosal throat (back wall of the pharynx, the tongue root) and identiﬁcation of circulating Candida antigen in the serum of 30 patients with persistent asthma was carried out. These patients take average and high doses of inhaler corticosteroids for the period of no less than 1 year. 20 patients with bronchial asthma not receiving steroids made the group comparison. The frequency of fungal colonization of pharyngeal mucosa was 76,7%. Every third patient (27,3%) has a strains, that possesses high adhesive ability, antigen secretion and proteolitic activity at the level of pathogenic clinical strains, got from patients suffer from pharingomicosis. It indicates by a high pathogenic potential of these strains and allows suppose that infection can transform into the active form. Keywords: bronchial asthma, inhalation corticosteroids, oropharingeal candidiasis.

Ингаляционные кортикостероиды (ИКС) в настоящее время наиболее часто применяются в качестве препаратов, контролирующих течение персистирующей бронхиальной астмы

(БА), поскольку они обладают высокой противовоспалительной активностью в сочетании с низкой системной биодоступностью. Среди местных побочных эффектов отмечается оро-

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

фарингеальный кандидоз, связанный с отложением препарата в ротоглотке, частота которого колеблется в широких пределах от 1% до 77% при лечении ИКС, вероятно, из-за метода, который использовался для обнаружения возбудителя [1, 2, 3, 4]. Однако дрожжеподобные грибы являются комменсалами и достаточно часто могут встречаться в зеве и здоровых людей. Расширенной колонизации слизистой зева способствуют некоторые экзогенные и эндогенные факторы, такие как сахарный диабет, онкологические заболевания, иммуносупрессия, в том числе связанная с приемом ГКС, прием антибактериальных препаратов [5,6,7]. В то же время, в немногочисленных исследованиях, касающихся изучения грибкового пейзажа зева у больных БА, применяющих ИКС, показано, что увеличению орофарингеальной колонизации Candida способствует ежедневный длительный (более 1 года) прием ИКС в высоких дозировках, а уменьшению местных побочных эффектов и снижению риска развития кандидоза — применение ИКС со спейсерами, проведение полоскания рта и горла водой [1,4,8]. Тем не менее, исследования по изучению микобиоты зева у пациентов бронхиальной астмой, длительно применяющих ИКС, малочисленны, недостаточно изучены свойства штаммов грибов, полученных от больных, находящихся на лечении ИКС, актуальным является разработка методов диагностики, позволяющих дифференцировать кандиданосительство с переходом в активную стадию инфекции

Целью исследования было изучить особенности грибковой колонизации зева у больных персистирующей БА, длительно применяющих ИКС.

Материалы и методы Проведено культуральное микологическое исследование слизистых зева (задняя стенка зева, корень языка), а также определение циркулирующего кандидозного антигена в сыворотке крови 30 пациентов с персистирующей БА, постоянно принимающих средние и высокие дозировки ИКС не менее одного года; в качестве группы сравнения было обследовано 20 пациентов, страдающих БА, не получающие стероиды. Забор материала проводился только у предварительно подготовленных больных. Подготовка заключалась в следующем: за сутки из рациона исключались продукты, содержащие живые дрожжи (кефир, творог, сыры, квас, свежие овощи и фрукты), а так же проведение местной обработки зева (полоскания, спреи), применение антимикотиков и антисептиков. Утром в день проведения исследования больные не должны были принимать пищу и чистить зубы, разрешалось пить воду. Забор материала проводился в стандартизованных условиях одинаковыми тампонами. Для посева и выращивания использовались помещения, исключающие контаминацию сапрофитными видами грибов и бактерий. Для контроля правильности подготовки больных при выращивании фиксировали уровень нормальной бактериальной микрофлоры, это также позволяло выявить микст-инфицирование. В необходимых случаях проводили повторные исследования. Посевы материала проводили на питательные среды — агаризованную обогащенную среду Сабуро, агаризованную среду Сабуро с добавлением антибиотиков для подавления роста бактерий (стрептомицин+левомицетин по 70 ед/мл). Выращивание грибов проводили при 28-300 С в течение 4 суток до образования характерных колоний и выявления филаментации. Бактериальную микрофлору инкубировали 48 часов при 37 0 С.

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Грибы и бактерии идентифицировали общепринятыми методами (морфология, наличие трубок прорастания, хламидоспор, ферментация углеводов). Антибиотикограмму определяли методом дисков на агаризованной среде Сабуро с коммерческими и стандартизованными дисками, применяя для контроля чувствительные и устойчивые штаммы гриба Candida albicans [5,8]. Исследование проведено у 12 мужчин и 18 женщин в возрасте от 33 до 72 лет (в среднем 51,8) с персистирующей БА — тяжелое течение — у 24 пациентов (80%) и среднетяжёлое у 6 (20%); неконтролируемое и частично контролируемое течение отмечено у 27 пациентов (90%) и контролируемое в 3 случаях (10%). Длительность заболевания составила от 1 до 35 лет. Все пациенты использовали ИКС в высоких и средних дозах не менее года, прием ИКС на ежедневной постоянной основе от 1 до 17 лет в 86% случаев составил 2 и более лет: сальметерол / флутиказонапропионат — 10 пациентов (33,3%), пульмикорт/формотерол — 11 (36,7%), беклометазонапропионат — 8 (26,7%), флутиказона пропионат — 1 (3,3) в дозировке более 500 мкг по флутиказонапропионату. У одной пациентки в сочетании с полькортолоном 12 мг в сутки. В большинстве случаев пациенты использовали дозированные аэрозольные ингаляторы — 17 случаев (56,7%), турбухалер — 11 больных (36,7%), мультидиск — 2 пациента (6,7%). Практически каждый второй пациент предъявлял жалобы на проблемы в ротовой полости, связанные с приемом ИКС: осиплость голоса у 16 больных (53,3%), зуд и высыпания на слизистой полости рта в 2 случаях (6,7%), кровоточивость десен у 1 пациента (3,3%), 11 пациентов не имели подобных жалоб (36,7%). Две трети пациентов — 22 (73,3%) — не имели сопутствующих грибковых заболеваний. Указания в анамнезе на сопутствующие заболевания грибковой этиологии имели 8 пациентов (26,7%): онихомикоз 4 (13,3%), микоз стоп 3 (10%) и вагинальный кандидоз в 1 случае (3,3%); Практически у каждого второго пациента в анамнезе отмечен прием антибиотиков в течение предшествующего года 14 (46,7%): один семидневный курс — 8 пациентов (26,6%), два семидневных курса — 2 (6,7%), трехнедельный курс — 1 (3,3%), двухнедельный курс — 2 (6,7%), 3 двухнедельных курса — 1 (3,3%). Грибы рода Candida были обнаружены у 23 пациентов (76,6%), у 22 из них возбудители были идентифицированы как C.albicans, у 1 — C.tropicalis, в одном случае отмечено сочетание C.albicans и Geotrihum candidum. В 75% случаев интенсивность обсемененности зева дрожжеподобными грибами была высокой (103-105 КОЕ/мл). У 12 больных (40%) при бактериологическом обследовании зева был обнаружен золотистый стафилококк, причем у 5 из них одновременно обнаруживались C.albicans и Staphylococcus aureus в диагностически значимых количествах (103-104 КОЕ/мл). Определение в сыворотке крови больных циркулирующего кандидозного антигена выявило его присутствие у 21 (70%) пациента, причем у 13 (43,3%) из них антиген был выявлен после предшествовавших курсов антибиотикотерапии, что могло вызвать обострение микотического процесса. При этом высокая концентрация (10-6-10-4 мг/мл) антигена была выявлена лишь в 6 случаях (20%), тогда как у остальных пациентов количество антигена не превышало 10-7мг/мл. Изучение факторов патогенности выделенных штаммов C.albicans позволило разделить их на две основные группы. Так, у большинства изучаемых культур (16 из 22 -72,7%) были снижены способность к образованию трубок прорастания и псевдомицелия (в 2-3 раза), при этом адгезивные свойства также были на 20-50% ниже, чем у свежевыделенных патогенных клинических штаммов [9]. В то же время, у 6 изученных

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

штаммов (27,3%) выявлены высокие уровни индуцируемых внеклеточных протеиназ и адгезивной способности на уровне 30-44%. Заключение Таким образом, частота грибковой колонизации зева у больных БА, постоянно применяющих ингаляционные глюкокортикостероиды, составляет 76,7%. Примерно у каждого четвертого пациента (27,3%) выделены штаммы, обладающие высокой адгезивной способностью, секрецией антигена и протеолитической активностью на уровне патогенных клинических штаммов, выделенных от больных фарингомикозами, что свидетельствует о высоком патогенном потенциале этих штаммов и позволяет предположить возможность перехода инфекции в активную стадию. Следует отметить, что проведение регулярного микологического обследования зева у пациентов с персистирующей БА, длительно применяющих ингаляционные глюкокортикостероиды, позволяет существенно снизить риск развития орофарингеального кандидоза благодаря своевременному проведению адекватной терапии. ЛИТЕРАТУРА 1. Buhl R. Local oropharyngeal side effects of inhaled corticosteroids in patients with asthma // Allergy. — 2006. — Vol. 61. — P. 518-526. 2. Roland J.N., Bhalla R.K., Earis J. The local side effects of inhaled corticosteroids: current understanding and review of the literature // Chest. — 2004. — Vol. 126. — P. 213-219.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

3. Salzman G.A., Pyszczynski D.R. Oropharyngeal candidiasis in patients treated with beclomethasonedipropionate delivered by metered dose inhaler alone and with aerochamber // J. Allergy. ClinImmunol. — 1988. — Vol. 81. — P. 424-428. 4. Adams N.P., Bestall J.C., Jones P.W., Lasserson T.J., Griffiths B., Cates C. Inhaled fluticasone at different doses for chronic asthma in adults and children // Cochrane Database Syst. Rev. — 2005. — Vol. 20, №3. — CD003534. 5. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Грибковые инфекции. Руководство для врачей. — М.: БИНОМ, 2008. — 480 с. 6. Митрофанов В.С., Голубева Т.Н., Ровкина Е.И., Богомолова Т.С., Могилевская А.Б. Грибковая и бактериальная микробиота у больных бронхиальной астмой // Проблемы медицинской микологии. — 2002. — Т. 4, №2. — С. 51-52. 7. Карабиненко А.А., Утешев Д.Б., Светлаков В.И., Филатова Е.Н., Диденко Л.В., Байбородин А.Б., Сторожаков Г.И. Клиникодиагностическое значение оценки содержимого бронхиальных аспиратов у больных с инфекционными заболеваниями нижнего отдела дыхательных путей и бронхиальной астмой // Проблемы медицинской микологии. — 2002. — Т.4, №2. — С. 22-24. 8. E. Kurta, H. Yildirima, N. Kirazb, Ormana A., Metintasa M., Y. Akgunb and S. Erginela. Oropharyngeal candidiasis with drypowdered fluticasonepropionate: 500mg/day versus 200 mg/day // AllergolImmunopathol. — 2008. — Vol. 36, №1. — P. 17-20 9. Лисовская С.А., Глушко Н.И., Халдеева Е.В. Адгезивные свойства штаммов Candida albicans при кандидозах различной локализации // Проблемы медицинской микологии. — 2007. — Т. 9, №1. — С. 26-29.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÑÒÂÎËÎÂÛÅ ÊËÅÒÊÈ ÄÛÕÀÒÅËÜÍÛÕ ÏÓÒÅÉ Ó×ÀÑÒÂÓÞÒ Â ÐÅÃÅÍÅÐÀÖÈÈ ËÅÃÊÈÕ Îñòàåòñÿ íåèçâåñòíûì, â êàêîé ñòåïåíè ëåãêèå ìîãóò ðåãåíåðèðîâàòü ïîñëå òÿæåëûõ ïîâðåæäåíèé è êàêîâà â ýòîì ïðîöåññå ðîëü âçðîñëûõ ñòâîëîâûõ êëåòîê. Ó÷åíûå èç íåñêîëüêèõ ñèíãàïóðñêèõ èíñòèòóòîâ (Genome Institute of Singapore; Singapore-Massachusetts Institute of Technology Alliance, National University of Singapore) èñêàëè îòâåò íà ýòè âîïðîñû, èçó÷àÿ âîññòàíîâëåíèå ëåãêèõ ó ìûøåé ïîñëå ñóáëåòàëüíîé èíôåêöèè âèðóñîì ãðèïïà H1N1, ðîäñòâåííûì âèðóñó, âûçâàâøåìó ïàíäåìèþ «èñïàíêè» â 1918 ã. Â ðåçóëüòàòå ýòîãî çàáîëåâàíèÿ ïðîèñõîäèò ìàññèðîâàííîå ïîðàæåíèå äûõàòåëüíûõ ïóòåé, êîòîðûå çàòåì âîññòàíàâëèâàþòñÿ. Ó÷åíûå â ñâîåì èññëåäîâàíèè ïîêàçàëè, ÷òî ïîñëå, èíôåêöèè ýêñïðåññèðóþùèå p63 ñòâîëîâûå êëåòêè áðîíõèîàëüâåîëÿðíîãî ýïèòåëèÿ, íà÷èíàþò óñêîðåííî ðàçìíîæàòüñÿ è ïðîíèêàòü â ñîñåäíèå ñ áðîíõàìè îáëàñòè, ãäå ïðîèçîøëà óòðàòà àëüâåîë. Â ýòèõ îáëàñòÿõ ñòâîëîâûå êëåòêè ñîáèðàþòñÿ â îòäåëüíûå ãðóïïû è íà÷èíàþò ýêñïðåññèðîâàòü Krt5+ è òèïè÷íûå äëÿ àëüâåîë ìàðêåðû. Ïðîôèëè ýêñïðåññèè ãåíîâ â ýòèõ êëåòêàõ ãîâîðÿò î òîì, ÷òî îíè ó÷àñòâóþò â âîññòàíîâëåíèè àëüâåîëÿðíî-êàïèëëÿðíûõ ñïëåòåíèé, ïîâðåæäåííûõ â ðåçóëüòàòå âèðóñíîé èíôåêöèè. Äèíàìèêà ðàçâèòèÿ ýòèõ p63-ýêñïðåññèðóþùèõ ñòâîëîâûõ êëåòîê â ïðîöåññå ðåãåíåðàöèè ëåãêèõ ñîîòâåòñòâóåò îïèñàííîìó ðàíåå in vitro ðàçâèòèþ ÷åëîâå÷åñêèõ ñòâîëîâûõ êëåòîê èç äèñòàëüíûõ äûõàòåëüíûõ ïóòåé, êîòîðûå ôîðìèðóþò ïîäîáíûå àëüâåîëàì ñòðóêòóðû. Ïî ìíåíèþ äîêòîðà Ï.È. Êàòóíÿíà, ãëàâíîãî âðà÷à ìîñêîâñêîãî Öåíòðà ìåäèêî-áèîëîãè÷åñêèõ òåõíîëîãèé, ïîëó÷åííûå â ðàáîòå ðåçóëüòàòû ìîãóò íàéòè ïðàêòè÷åñêîå ïðèìåíåíèå â ðàçðàáîòêå íîâûõ ïîäõîäîâ êëåòî÷íîé òåðàïèè îñòðûõ è õðîíè÷åñêèõ ïîâðåæäåíèé ëåãêèõ è äûõàòåëüíûõ ïóòåé. Ìàòåðèàëû èññëåäîâàíèÿ ïðåäñòàâëåíû â ñòàòüå Kumar PA, et al. Distal Airway Stem Cells Yield Alveoli In Vitro and during Lung Regeneration following H1N1 Influenza Infection. Èñòî÷íèê www.stemcells.ru Îïóáëèêîâàíî 17-02-2012

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Þ.À. ÒÞÐÈÍ, À.Ô. ØÀÌÑÓÒÄÈÍÎÂ, Î.Ô. ÒÞÏÊÈÍÀ, È.Ä. ÐÅØÅÒÍÈÊÎÂÀ, Å.Î. ÑÓÊÌÀÍÑÊÀß, Ë.Ò. ÁÀßÇÈÒÎÂÀ, Ð.Ñ. ÔÀÑÑÀÕÎÂ Êàçàíñêèé ÍÈÈÝÌ Ðîñïîòðåáíàäçîðà Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

УДК 616.5-001/.-002-08:615.262

Êëèíè÷åñêèå è áàêòåðèîëîãè÷åñêèå ð êðèòåðèè ð ýôôåêòèâíîñòè ïðåïàðàòà «CÊÈÍ-ÊÀÏ» ïðè ìåñòíîé òåðàïèè àòîïè÷åñêîãî äåðìàòèòà

Òþðèí Þðèé Àëåêñàíäðîâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, âåäóùèé íàó÷íûé ñîòðóäíèê, çàâåäóþùèé ëàáîðàòîðèåé èììóíîëîãèè è ðàçðàáîòêè àëëåðãåíîâ 420015, ã. Êàçàíü, óë. Á. Êðàñíàÿ, ä. 67, òåë. (843) 236-67-21, e-mail: immunolab@yandex.ru

Проведено прицельное выборочное исследование антибактериальной активности пиритиона цинк («Скин-кап») в отношении вирулентных штаммов золотистого стафилококка (S. aureus), колонизирующих поражённую кожу у 40 пациентов с атопическим дематитом в возрасте от 1 года до 13 лет. Применение 0,2% крема «Скин-кап» или аэрозоля при местном лечении атопического дерматита по схеме 2 раза в день утром и вечером способствует снижению плотности колонизации кожи у детей золотистым стафилококком, а также приводит к элиминации с кожи наиболее вирулентных штаммов стафилококка этого вида. Ключевые слова: атопический дерматит, S. aureus, пиритиона цинк, факторы вирулентности, местное лечение.

Y.A. TYURIN, A.F. SHAMSUTDINOV, O.F. TUPKINA, I.D. RESHETNIKOVA, E.O. SUKMANSKAYA, L.T. BAYAZITOVA, R.S. FASSAKHOV Kazan Scientific Research Institute of Epidemiology and Microbiology Kazan Medical State Academy Kazan Medical State University

Clinical and bacteriological g criteria of efficiency y of drug g «SKIN-CAP» at local therapy atopic dermatitis The aiming selective examination of antibacterial activity pyrithione zinc is carried out concerning the virulent strains of S. aureus, the hit skin for 40 patients with atopic dermatitis in the age of from 1 year till 13 years. The application 0,2 % of a cream or aerosol pyrithione zinc at local treatment atopic dermatitis under the plan 2 times per day in the morning and evening promotes lowering on a skin of children S. aureus, and also results in elimination from a skin of the most virulent strains of staphylococcus of this strains. Keywords: atopic dermatitis, S. aureus, pyrithione zinc, virulence factors, local treatment.

В мире ежегодно более 1 млн. человек страдают аллергическими заболеваниями, среди которых одним из наиболее распространённых и клинически значимых является атопический дерматит (АтД). Его отличительной особенностью является патоморфоз клинических проявлений, связанный с развитием

осложнённых форм заболевания, торпидных к традиционной терапии. Более чем у 50% больных АтД наблюдается присоединение инфекции. Среди микроорганизмов, колонизирующих кожу пациентов с АтД, лидирующую роль играет Staphylococcus aureus. Показано, что более 75% штаммов S. aureus продуци-

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Таблица 1. Генотипический профиль штаммов Staphylococcus aureus, колонизирующих гладкую кожу пациентов, до и после местной терапии препаратом «Скин-кап» Детектируемые гены факторов вирулентности

Кол-во штаммов S. aureus, абс.ч.,% до терапии «Скин-кап»

после терапии «Скин-кап»

Адгезины д к белкам плазмы и межклеточного матрикса р efb,

97 (93,2%)

72 (91,1%)

fnbA

100 (96,1%)

73 (92,4%)

clfA

102 (98,0%)

72 (91,1%)

5 (4,8%)

6 (7,6%)*

splC

103 (99,0%)

70 (88,6%)

splA

103 (99,0%)

70 (88,6%)

aur

98 (94,2%)

68 (86,1%)

nuc

97 (93,2%)

59 (74,6%)

4 (3,8)

6 (7,5%)*

sea

62 (59,6%)

47 (59,5%)

seb

45 (43,2%)

10 (12,6%)**

sec

68 (65,3%)

25 (31,6%)*

sed

37 (35,5%)

4 (5,1%)**

see

14 (13,4%)

4 (5,1%)*

tst-H

8 (7,6%)

1 (1,3%)*

25 (24,0%)

19 (0,3%)**

7 (6,7%)

6 (7,5%)

67 (64,4%)*

13 (16,4%)*

SCCmec I

SCCmec II

8 (7,6%)

14 (13,4%)

SCCmec IV

45 (43,2%)*

12 (15,2%)*

SCCmec V

1 (1,0%)

Не типируемые

1 (1,0%)

1 (1,2%)

104 (100%)

79 (100%)

Не типируемые Гидролитические ферменты

Не типируемые Энтеро-и р цитотоксины ц

lukD/E Не типируемые Детерминанты Д р уустойчивости к оксациллину ц у mecA

SCCmec III

Всего

Различия достоверны * - p<0,05, ** - p<0,01

руют факторы вирулентности, которые способствуют поддержанию аллергических реакций в дерме, нарушению барьерной функции кожи, что приводит к прогрессированию хронического воспаления кожи (2, 3). Одним из препаратов, предназначенных для наружной терапии АтД, является активированный 1-окси-2(1H)-пиридинтион цинкк или пиритиона цинк, торговое название «Скин-кап» (Испания). В рандомизированном исследовании подтверждена его безопасность и эффективность при применении у больных с АтД (1). Целью исследования явилось определение клиникобактериологической эффективности препарата «Скин-кап» в отношении штаммов Staphylococcus aureus, колонизирующих поражённую кожу у больных с атопическим дерматитом. В связи с этим были поставлены следующие задачи исследования: 1. Генотипировать по генам вирулентности и мобильным участкам генома (SCCmec I, II, III, IV типа, mecA), отвечающим за устойчивость к оксациллину, штаммы стафилококков, колонизирующих кожу пациентов до и после местной терапии с применением лекарственных форм препарата «Скин-кап»; 2. Оценить эффективность элиминации золотистого стафилококка с кожи больных АтД при терапии с применением «Скин-кап». Материалы и методы исследования В исследование были включены пациенты (n=40) в возрасте от 1 года до 13 лет. В процессе терапии все пациенты получали препарат «Скин-кап» по схемам в зависимости от распространенности процесса и формы аллергодерматоза: при ограниченной форме АтД использовали крем для наружного применения 0,2% 2 раза в день (утром и вечером) на 4-6 ч. до полного разрешения процесса (21 день); при наличии экзематизации, мокнутия, отека использовали аэрозоль для наружного применения 0,2% 2 раза в день до полного разрешения процесса (21 день); при лихеноидной форме и на участки лихенизации кожи — крем для наружного применения 0,2% 1 раз в день до полного разрешения процесса (21 день). У всех больных до начало терапии определяли тяжесть заболевания по SCORAD и индексу IGA (Investigator’s Global Assessment, индекс выраженности кожных изменений при АтД), а также проводили бактериологическое исследование кожи с оценкой видового спектра основных бактериальных представителей и плотности колонизации. Фенотипические вирулентные свойства штаммов S. aureus кожи определяли in vitro по активности ферментов термонуклеазы, протеазы. Определяли адгезию стафилококка к фибриногену, коллагену IV, фибронектину на полистироловых 96-луночных плашках с 16-часовой культурой S. aureus по модифицированному методу M. Pynnonen et al., 2011 (4). Определение метицилинорезистентности стафилококков осуществляли согласно рекомендациям NCLS (2008). Контроль качества выполняли с эталонным штаммом S. aureus ATCC 25923 (ГИСК им. Тарасевича). Генотипирование штаммов осуществляли методом ПЦРамплификации ДНК штаммов S. aureus с определением праймер-специфических ампликонов генов, кодирующих адгезины (efb, fnbA, clfA), ферменты (splC, splA, aur, nuc) и энтеро- и цитотоксины (sea, seb, sec, sed, see, tst, lukD/E). Cпецифические праймеры синтезированы в ЗАО «Синтол» Москва, Россия. Синтез праймеров осуществлён по нуклеотидным последовательностям эталонных штаммов S. Aureus, представленных в базе данных GenBank. Геномную ДНК S. aureus выделяли по рекомендациям коммерческих наборов ZR Genomic DNA II KitTM. Праймеры исполь-

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

зовали в концентрации 15 нмоль/мкл, TaqF полимеразу (Россия) в концентрации 2,5U/мкл. Для увеличения специфичности полимеразу вносили в аликвоты под воск при «горячем старте» – 95°С, 3 минуты, конечный объем реакционной смеси составил 20 мкл, использовали свободную от нуклеаз воду (Fermentas). Детекцию праймер-специфических ампликонов проводили методом горизонтального электрофореза в 2% агарозном геле, проявление осуществляли интеркалирующим красителем этидиумом бромидом. Размер ампликонов оценивали по шкале маркеров DNA Ladder, Fermentas. Амплификацию проводили в амплификаторе «Терцик» (ДНК Технология, Россия), а визуализацию результатов с использованием транслюминатора Vilber Lourmat SCX-15M, Франция. Статистический анализ Проводили сравнительный анализ однородности двух выборок по критерию Манна-Уитни при уровне значимости α=0,05. Результаты, отражающие клинические критерии эффективности проведённой терапии с применением двух лекарственных форм (0,2 % крема и аэрозоля) ПЦ в виде «Скин-кап», показали, что на 21-й день терапии у всех больных было отмечено снижение индекса тяжести заболевания (SCORAD) в 3,6 раза по сравнению с исходным уровнем (соответственно 51,2+0,5 и 14,2+0,7, p<0,05), а также уменьшение объективного клинического критерия тяжести кожных проявлений атопического дерматита по индексу IGA почти в 3 раза и уровня общего сывороточного IgE (через 3 недели от начала лечения на 13,8% от исходного уровня). У всех пациентов к концу 3-х недельного курса терапии отмечено также значительное купирование местных воспалительных изменений кожи (гиперемии, зуда, мокнутия), что сопровождалось улучшением общего самочувствия, в частности, улучшился сон. Объективные критерии положительной динамики общего состояния пациентов к 21 дню терапии, такие как снижение в 3 раза выраженности зуда кожи (5,9±0,4 балла и 2,0±0,3 балла соответственно, p<0,05), снижение показателя нарушения сна в 2,5 раза (5,0±0,3 балла и 2,2±0,4 балла, p<0,05), а также уменьшение объективного клинического критерия тяжести атопического дерматита — индекса IGA — почти в 3 раза (3,3±0,3 балла и 1,2±0,2 балла соответственно, p<0,05), подтверждают клиническую эффективность терапии с применением препарата «Скин-кап» в данной группе пациентов. До терапии и на 21-й день её проведения у всех пациентов оценивали плотность колонизации поражённой кожи видом S. aureus и сравнительно сопоставляли вирулентный фенотип и генотипический профиль изолятов золотистого стафилококка. Плотность колонизации поражённой кожи S. aureus s к 21-дню терапии у пациентов данной группы достоверно снизилась по сравнению с исходным уровнем на 15% (log10 4,32±0,5 и 3,7±0,3 log10 КОЕ/см2, соответственно, p<0,05). Отмечено, что к концу терапии с участков поражённой кожи детей в возрасте до 5 лет выделялись штаммы S. Aureus s со сниженными адгезивными свойствами к белкам (коллагену IV, фибронектину, фибриногену) по сравнению со штаммами, колонизировавшими кожу этих пациентов до терапии. У детей в возрасте старше 5 лет к концу терапии достоверные различия в адгезивных свойствах между штаммами S. aureus до так и после терапии выявлено только к белку фибронектину. При изучении вирулентных свойств у штаммов S. aureus, выделенных с кожи до и после лечения (21-й день), было показано, что к концу терапии кожа пациентов колонизировалась штаммами со сниженными ферментативными свойствами, по сравнению с дотерапевтическим периодом. Активность гидролитических ферментов у штаммов, выделяемых к концу

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

терапии, была достоверно ниже, так активность IgG-протеиназ в 1,5 раза, термонуклеазы в 1,24 раза (p<0,05). При сравнении генотипического профиля штаммов S. aureus, выделенных с кожи пациентов после проведённой терапии, установлено достоверное снижение доли штаммов, содержащих в своем геноме гены, кодирующие синтез белков экзотоксинов золотистого стафилококка (суперантигенные белки, лейкоцидин, TSST-1-токсин). После проведённой терапии почти в 4 раза снизилась доля штаммов, содержащих в геноме мобильные генетические элементы (SCCmec), обусловливающие дополнительную устойчивость к оксациллину и b-лактамным антибиотикам, а также к антибиотикам других групп (табл. 1). Обсуждение Необходимо отметить, что важную роль в развитии патологического процесса в коже при АтД играет плотность её колонизации условно-патогенными видами бактерий, среди которых S. aureus является доминирующим видом. Выявлены значительные различия между здоровыми и пациентами с атопическим дерматитом в плотности колонизации кожи золотистым стафилококком. Показано, что вероятность развития пиогенной инфекции кожи прямо пропорциональна плотности её колонизации и обратно пропорциональна местным защитным реакциям (5). В период выраженного обострения АтД кожа пациентов, как правило, колонизируется стафилококками с высокой активностью гидролитических энзимов, а при проведении местной терапии с применением препарата «Скин-кап» происходит элиминация штаммов, у которых сохраняется выраженная экспрессия генов, кодирующих синтез этих ферментов, на менее активные варианты S. aureus. Существенным фактом, установленным при проведении генотипирования штаммов до и после терапии, является достоверное уменьшение количества штаммов, которые в составе мобильных элементов своего генома содержат гены, кодирующие синтез суперантигенов и лейкоцидинов, а также обеспечивают устойчивость к оксациллину и b-лактамным антибиотикам. Таким образом, применение лекарственной формы пиритиона цинк в местной терапии у пациентов с АтД приводит к достоверному снижению плотности колонизации кожи золотистыми стафилококками и меняет качественный состав штаммов S. aureus. Применение 0,2% крема или аэрозоля «Скин-кап» в местном лечении поражений кожи при атопическом дерматите по схеме 2 раза в день утром и вечером продемонстрировало клиническую и бактериологическую эффективность.

ЛИТЕРАТУРА 1. Фассахов Р.С. Сукманская Е.О., Решетникова И.Д. и др. Активированный цинк-пиритион («Скин-Кап») в лечении атопического дерматита у детей (результаты Российского многоцентрового исследования) // Журн. Пульмонология, аллергология. — 2007. — №4. — С. 43-46. 2. Мокроносова М.А. Влияние Staphylococcus aureus s на течение атопического дерматита // Аллергология. — 2003. — №1. — С. 46-50. 3. Breuer K., Kapp A., Werfel T. Bacterial infections and atopic dermatitis // Allergy. — 2001. — Vol. 56. — P. 1034-1041. 4. Pynnonen M., Stephenson R.E., Schwartz K., Hernandez M., Boles B.R. Hemoglobin promotes Staphylococcus aureus nasal colonization // PLoS Pathogens. — 2011. — Vol. 7, №7. — P. 3. 5. Leung D.Y. The immunologic basis of atopic dermatitis // Clin. Rev. Allergy. — 1993. — Vol. 11. — P. 447-469.

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Ð.Ô. ÕÀÊÈÌÎÂÀ, Ã.Ð. ÊÀÌÀØÅÂÀ, Í.Ç. ÞÑÓÏÎÂÀ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

УДК 616.-056.3-053.2:616-008.8

Îñîáåííîñòè ñîäåðæàíèÿ ð îòäåëüíûõ öèòîêèíîâ â áèîëîãè÷åñêèõ æèäêîñòÿõ ó äåòåé ñ àëëåðãè÷åñêèìè çàáîëåâàíèÿìè

Êàìàøåâà Ãóëüíàðà Ðàøèòîâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, àññèñòåíò êàôåäðû îáùåé âðà÷åáíîé ïðàêòèêè 420140, ã. Êàçàíü, óë. Þ. Ôó÷èêà, ä. 82, êâ. 808, òåë. 8-917-259-45-76, e-mail: kamasheva73@rambler.ru

Представлены результаты изучения уровня общего IgE, ИЛ-4, γ-ИФН в слюнной жидкости у 140 детей и в сыворотке крови 24 детей в возрасте до 6 лет. Установлено повышение в сыворотке крови и слюнной жидкости у детей с аллергическими заболеваниям уровня общего IgE и ИЛ-4 на фоне снижения показателей γ-ИФН, что свидетельствует о Th2направленности иммунного ответа. Однонаправленность изменений сывороточного и саливарного уровня подтверждает диагностическую значимость исследований с использованием неинвазивных методов, что является важным в детском возрасте. Ключевые слова: общий иммуноглобулин Е, цитокины, аллергические заболевания, дети.

R.F. KHAKIMOVA, G.R. KAMASHEVA, N.Z. YUSUPOVA Kazan State Medical University Kazan State Medical Academy

Features content of certain cytokines y in biological fluids in children with allergic diseases The results of the study of the level of total IgE, IL-4, γ-interferon in salivary fluid of 140 children and serum 24 children under the age of 6 years are represented. the increase of serum and salivary fluid in children with allergic diseases in total IgE and IL-4 performance against decrease γ-interferon was established, indicating that Th2-oriented immune response. Unidirectional changes in serum levels and saliva confirm the diagnostic value of studies using non-invasive methods, which is important in childhood. Keywords: children, allergic diseases, total immunoglobulin E, cytokines.

Эпидемиологические исследования, проведенные в различных странах, свидетельствуют о росте аллергических заболеваний среди детского населения. У детей раннего возраста одним из самых распространенных аллергических заболеваний является атопический дерматит (АД), который можно считать первым проявлением «атопического марша», прогрессирующего от АД к развитию бронхиальной астмы и аллергического ринита [1]. Ведущим иммунопатологическим механизмом развития атопических заболеваний является преобладание Th2-зависимого иммунного ответа, приводящего к изменению цитокинового профиля и высокой продукции специфических IgE-антител [2]. Роль отдельных цитокинов в сыворотке крови у больных аллергическими заболеваниями

изучена в ряде исследований [3, 4, 5] и характеризуется снижением синтеза γ-ИФН и активацией секреции ИЛ-13, ИЛ-4, ИЛ-6 [6,7,8]. Однако, одной из ведущих проблем современной медицины является разработка и внедрение в практическую медицину новых высокоинформативных неизвазивных технологий диагностики, особенно в детском возрасте. В связи с этим в последние годы особое внимание уделяется изучению местного иммунитета. Альтернативным субстратом для определения маркеров системной иммунной активации может быть секрет ротовой полости. Это соответствует представлению о том, что саливарные критерии отражают не только местные, но и общие нарушения гомеостаза. В слюнной жидкости здоровых детей и взрослых обнаружены ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4,

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ТNFα, γ-ИФН, эпидермальный и другие фактopы роста. В ряде работ показана высокая информативность топических методов диагностики IgE-опосредованных состояний (определение содержания цитокинов, IgE в слюнной жидкости, назальном секрете и слезной жидкости) при различных аллергических заболеваниях. Так, по данным И.И. Балаболкина, увеличение IgE в сыворотке крови, слюне и других пищеварительных секретах имеет место при пищевой аллергии [9]. Винниченко Е.Г. и соавт. установлено достоверное нарастание IgE, ИЛ-4 и, напротив, снижение количества γ-ИФН в слюне у больных сезонным аллергическим ринитом от стадии ремиссии к фазе обострения [10]. Исследование уровня саливарных цитокинов у детей с бронхиальной астмой показало значительное повышение уровня цитокинов ИЛ-1b, TNFα, ИЛ-4, особенно в группе детей с тяжелым течением заболевания, при этом клиническая ремиссия сопровождалась достоверным снижением только уровня ИЛ-4 [11]. Некоторые авторы считают, что динамика содержания цитокинов в назальном секрете, слюне и сыворотке крови отражает текущее состояние иммунной системы и локальной защиты, имеет диагностическую ценность в определении локализации, тяжести и степени активности аллергического воспаления [12, 13]. Проведенные исследования иллюстрируют патогенетическую значимость дисрегуляции цитокиновых механизмов при аллергическом воспалении, диагностическую информативность мониторинга локального цитокинового и системного иммунного профиля и их корреляции с направленностью аллергического заболевания, этиологическими и триггерными факторами. Вместе с тем, особенности локального цитокинового профиля у детей раннего и младшего возраста, страдающих аллергическим заболеванием, достаточно не изучены. Цель исследования: изучение уровня общего IgE, ИЛ-4, γ-ИФН в сыворотке крови и слюнной жидкости у детей раннего и младшего возраста с аллергическими заболеваниями. Проведено изучение уровня общего IgE, ИЛ-4, γ-ИФН в слюнной жидкости у 112 детей с аллергическими заболеваниями в возрасте до 6 лет (в том числе 43 ребенка в возрасте 6 мес.- 3 года и 69 детей 4-6 лет). Группу сравнения составили 28 детей, из них 8 – дети раннего возраста. Наряду с этим, для сравнения показателей изучено содержание ИЛ-4 и γ-ИФН в сыворотке крови у 24 детей раннего возраста, из них 15 детей с АД и 9 здоровых. Слюнную жидкость и кровь для получения сыворотки забирали утром натощак. Слюнную жидкость центрифугировали при 5000 об/мин и замораживали при температуре -18ºС. Определение уровня общего IgE в сыворотке крови и слюнной жидкости проведено методом иммуноферментного анализа с использованием тест-системы ИФА-общий IgE ЗАО «АлкорБио» (г. Санкт-Петербург). Содержание ИЛ-4 и γ-ИФН определяли с использованием тест-системы ИЛ-4 – ИФА – БЕСТ и гамма-Интерферон – ИФА – БЕСТ (ЗАО «Вектор-Бест», г. Новосибирск). Для объективизации описания степени тяжести клинической картины и симптомов АД у детей раннего возраста применяли полуколичественную шкалу SCORAD. Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере с использованием программы «Microsoft Excel-2003» с учетом вычислительных методов медико-биологической статистики. Результаты Все обследованные дети раннего возраста из группы с аллергическими заболеваниями имели клинические признаки атопического дерматита, которые соответствовали младен-

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ческой и детской стадиям развития АД и характеризовались преобладанием экссудативной и эритемо-сквамозной форм. Воспаление кожи носило острый характер с проявлениями гиперемии, отечности, экскориациями, мокнутием и образованием корок. Начальные проявления заболевания локализовались чаще на лице с последующим распространением кожных высыпаний на разгибательные и на сгибательные поверхности конечностей, а также на кожу туловища, при этом были характерны симметричные высыпания. К 2,5-3 годам очаги воспаления локализовались преимущественно в складках крупных суставов (коленных и локтевых), а также в области запястий. У 40% детей высыпания были представлены бляшками, особенно на коже нижних конечностей, с выраженной гиперемией, инфильтрацией. У всех больных высыпания сопровождались зудом различной интенсивности. Заболевание в большинстве случаев носило непрерывно-рецидивирующий характер. Индекс SCORAD составил 26,86±16,55 балла. Проведенный анализ содержания общего IgE в сыворотке крови детей раннего возраста показал, что он значительно увеличен у детей с АД (112,5±113,4 МЕ/мл), в то время как у здоровых детей данный показатель составил 33,1±29,5 МЕ/мл (p<0,001). Одновременно у детей раннего возраста с АД установлено достоверное повышение содержания ИЛ-4 в сыворотке крови (11,6±6,1 пг/мл, p<0,05) на фоне снижения γ-ИФН (14,8±3,6 пг/мл, p<0,01) по сравнению со здоровыми детьми (содержание ИЛ-4 в сыворотке – 7,2±1,28 пг/мл; γ-ИФН – 18,3±2,4 пг/мл), что свидетельствует о преобладании Th2-зависимого иммунного ответа у детей с АД . Изучение уровня общего IgЕ, ИЛ-4 и γ-ИФН в слюнной жидкости у детей раннего возраста показало, что уровень общего IgЕ значительно повышен у детей с АД (12,6±4,3 МЕ/мл, p<0,001), по сравнению со здоровыми детьми (2,29±0,3 МЕ/мл). Повышение IgЕ у детей с АД сопровождалось увеличением содержания ИЛ-4 (16,7±6,8 пг/мл, p<0,01) и снижением уровня γ-ИФН (12,7±5,0 пг/мл, p<0,05). У здоровых детей данные показатели составили 10,6±6,2 пг/мл и 16,8±5,2 пг/мл соответственно. При изучении корреляций между показателями общего IgE, ИЛ-4, γ-ИФН в сыворотке крови и слюнной жидкости выявлено наличие положительной средней силы связи (соответственно r=0,6- p<0,001; r=0,46- p<0,001; r=0,49- p<0,001). В связи с тем, что получена корреляция между результатами исследования содержания общего IgE, ИЛ-4 и γ-ИФН в сыворотке крови и слюнной жидкости, в возрастной группе от 4 до 6 лет изучение содержания этих показателей проводилось только в слюнной жидкости. В данной группе 54 ребенка (72,3%) имели клинические признаки АД легкой степени тяжести, у остальных диагностировано сочетание АД с аллергическим ринитом. Результаты свидетельствуют о том, что у детей с аллергическими заболеваниями этой возрастной группы уровень общего IgE у детей с аллергическими заболеваниями достоверно выше по сравнению с показателями контрольной группы (соответственно 7,14±1,07 МЕ/мл и 4,14±0,89 МЕ/мл- p<0,05); уровень γ-ИФН в слюнной жидкости достоверно ниже по сравнению с контрольной группой детей данного возраста (соответственно 5,36±1,10 пг/мл и 14,27±1,55 пг/мл; p<0,001). Анализ результатов исследования содержания ИЛ-4 в слюнной жидкости показал достоверно высокий его уровень у детей с аллергическими заболеваниями (14,03±1,39 пг/мл), в то время как у детей без аллергических заболеваний показатель составил 8,65±1,59 пг/мл (p<0,01). Достоверность различий при оценке уровней изученных показателей в слюнной жидкости детей в возрасте 4-6 лет в зависимости от пола не выявлена.

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Таким образом, у детей раннего возраста с АД отмечено повышение в сыворотке крови и слюнной жидкости уровня общего IgE и ИЛ-4 на фоне снижения показателей γ-ИФН, что свидетельствует о Th2-направленности иммунного ответа. Аналогичные изменения показателей выявлены у детей в возрасте 4-6 лет при изучении их уровня в слюнной жидкости. Однонаправленность изменений сывороточного и саливарного уровня подтверждает диагностическую значимость исследований с использованием неинвазивных методов, что является важным в детском возрасте. Литература 1. Dumitrascu D. Allergy as a systemic disease // Rom. Arch. Microbiol. AndImmunol. — 2001. — Vol. 60, №3. — P. 227-236. 2. Масюк В.С., Хурцилава О.Г. Современные вопросы эпидемиологии и патогенеза аллергии и атопии у детей и подростков // Педиатрия. — 2008. — №4. — С. 112-115. 3. Аллергия у детей: от теории – к практике / Под ред. Л.С.Намазовой-Барановой. — М.: Союз педиатров России, 2011. — 668 с. 4. Локшина Э.Э., Зайцева О.В. Маркеры аллергического воспаления у детей из группы высокого риска по развитию бронхиальной астмы // Педиатрия. — 2006. — №4. — С. 94-98. 5. Булина О.В., Горланов И.А., Калинина Н.М. Параметры цитокинового звена иммунитета у детей старшего возраста при атопическом дерматите // Аллергология. — 2004. — №1. — С. 27-30.

6. Guerra S., Lohman I., Наlоnеn М. et аl. Reduced interferon gamma production and soluble CD14 levels in еагlу life predict recurrent wheezing by 1 уеаr of age // Аm. J. Respir. Crit. Саге Med. — 2004. — Vol. 169. — P. 70-76. 7. Contreras J., Ly N., Gold D. Allergen-induced cytokine production, atopic disease, IgE, and wheeze in children // J. Allergy Clin. Immunol. — 2003. — Vol. 112. — P. 1072-1077. 8. Macaubas С., de Кlerk N., Ноlt В. et аl. Association between antenatal cytokine production and the development of atopy and asthma at age 6 years // Lancet. — 2003. — Vol. 362. — P. 11921197. 9. Пищевая аллергия у детей. Пособие для врачей / Под ред. И.И. Балаболкина. — М. — 2006. — 53 с. 10. Винниченко Е.Г. Особенности секреторного иммунитета больных сезонным аллергическим ринитом // Российский аллергологический журнал. — 2008. — №1. — С. 59-60. 11. Абаджиди М.А., Лукушкина Е.Ф., Маянская И.В. и др. Уровень цитокинов в секрете ротовой полости у детей с бронхиальной астмой // Цитокины и воспаление. — 2002. — №3. — С. 9-14. 12. Просекова Е.В., Деркач В.В., Сабыныч В.А. и др. Аллергические заболевания у детей: особенности цитокинового и иммунного статуса // Иммунология. — 2007. — №3. — С. 157-161. 13. Просекова Е.В., Деркач В.В., Шестовская Т.Н. и др. Особенности цитокинового профиля и иммунного статуса при аллергических заболеваниях у детей // Тихоокеанский медицинский журнал. — 2005. — №3. — С. 44-48.

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ПАМЯТНЫЕ ДАТЫ Ä.Í. ÌÀßÍÑÊÈÉ — Ê 75-ËÅÒÈÞ ÑÎ ÄÍß ÐÎÆÄÅÍÈß

УДК 616.36-004

Öèððîç ïå÷åíè ãëàçàìè ïàòîôèçèîëîãà D.N. MAYANSKY — TO 75-TH BIRTHDAY

Liver cirrhosis – view of pathophysiologist

В этом году исполнилось бы 75 лет Маянскому Д.Н. — выпускнику Казанского государственного медицинского института

МАЯНСКИЙ ДМИТРИЙ НИКОЛАЕВИЧ (28.05.1937 — 26.11.1997 гг.) — доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель наук РФ.

Родился в 1937 г. в г. Казани. С 1960 г. и до 1973 г. работал в стенах Казанского государственного медицинского института на кафедре патофизиологии, где защитил докторскую диссертацию на тему «Реакция трансплантата против хозяина при переносе ксено-, алло- и полуаллогенных клеток». С 1973 г. руководил лабораторией патофизиологии НИИ общей патологии и экологии человека (ранее Институт клинической и экспериментальной медицины) СО РАМН СССР в г. Новосибирске. Под руководством Д.Н.Маянского фундаментальные исследования велись в русле клеточной биологии и патологии. Главным объектом изучения все эти годы оставался макрофаг. В ходе многолетних исследований получены приоритетные для современной мировой медицинской науки факты по индукции репаративной регенерации, воспаления и его обострений, механизмов фиброгенеза. Впервые было показано, что: а) репаративная регенерация печени запускается через систему печеночных макрофагов-резидентов (клеток Купфера); б) острый стресс ведет к сложным фазовым перестройкам системы мононуклеарных фагоцитов с серией вторичных осложнений; в) макрофаги очагов воспаления сенсибилизируются к эндотоксину, который выступает в качестве основного триггера обострений хронического воспаления. Эти экспериментальные наблюдения легли в основу концепции о фагоцитарной аллергии как новой форме гиперчувствительности, до сих пор не включенной в число официальных вариантов аллергии и в то же время доминирующей в инфекционной патологии. Д.Н. Маянский — создатель широко известной в России и за рубежом школы ученых по проблемам воспаления — автор более 300 научных работ, в том числе ряда монографий («Трансплантационная болезнь», 1978; «Клетка Купфера и система мононуклеарных фагоцитов», 1981; «Аллергия», 1981; «Очерки о нейтрофиле и макрофаге», 1983 и 1989; «Часовые здоровья», 1987; «Хроническое воспаление», 1991; «Новые рубежи гепатологии», 1992; «Лекции по клинической патологии», 1997, 2008). За монографию «Очерки о нейтрофиле и макрофаге» удостоен премии АМН им. А.А.Богомольца. Многие его статьи переведены на английский язык и опубликованы в крупнейших международных изданиях. Ниже приводится небольшой фрагмент из монографии «Лекции по клинической патологии», 1997 г.

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ ГЛАЗАМИ ПАТОФИЗИОЛОГА В самом общем плане воспалительные болезни печени можно разделить на две большие группы. В первую входят все те заболевания, в основе которых лежит воспаление в ответ на прямое повреждение печени. Прямое повреждение гепатоцитов вызывают гепатотропные яды, лекарства и вирусы, а также гипоксия. В наиболее резкой форме с пагубным действием гипоксии сталкиваются при реперфузии ишемизированной печени. Во вторую группу входят те воспалительные болезни печени, которые возникают не от прямого повреждения гепатоцитов, а от сложных реактивных преобразований печеночной ретикуло-эндотелиальной системе (РЭС), дающих толчок воспалительной инфильтрации печени. К числу таких форм относятся многие инфекционно-аллергические заболевания, в основе которых лежат диффузные или очаговые мононуклеарные инфильтраты печени. Исходом всех этих воспалительных процессов является фиброз с превращением ткани печени в аномальные узелки. Толчком к такой трансформации органа служит: а) непрерывный некроз паренхимных клеток, который инициирует и поддерживает хроническое воспаление, б) перманентная регенерация печеночных клеток, в) несбалансированный фиброгенез, д) нарушение архитектоники долек с образованием псевдодолек по всей печени. Фиброз включает в себя не только отложение коллагена, но и сложные преобразования всего внеклеточного матрикса (ВКМ) соединительной ткани печени, в состав которого, как известно, входят не только коллаген(ы) 1, 3, 4, 5, 6, но и специфические гликопротеины, протео- и гликозаминогликаны. Клинические проявления цирроза печени связаны с отложением фиброзной ткани вдоль синусоидов. Это нарушает диффузию питательных веществ из сосудов в клетки печени. В результате вступает в действие «порочный круг»: гепатоциты без питания гибнут, тем самым поддерживая фиброгенез, что, в свою очередь, еще больше нарушает трофику гепатоцитов.

В клинике принято различать следующие формы циррозов печени: 1) алкогольный, 2) криптогенный, поствирусный или постнекротический, 3) билиарный, 4) кардиальный, 5) наследственный, 6) прочие. При алкогольном циррозе печень прорастает тонкими тяжами фиброзной ткани. Это сопровождается унифицированной потерей печеночных клеток, развитием небольших узелков регенерации. Алкогольный цирроз — одно из наиболее тяжелых последствий хронического злоупотребления алкоголем. Он обычно встречается в сочетании с такими вариантами повреждения, как алкогольное ожирение печени и алкогольный гепатит. Постнекротический цирроз (синонимы: поствирусный, постгепатитный) — типичный финал многих далеко зашедших повреждений печени. Морфологически он характеризуется а) большой потерей печеночных клеок; б) коллапсом стромы с разрастанием фиброзной ткани в виде широких полос, в которые нередко заключено то, что осталось от печеночных триад; в) неравномерно расположенными узелками регенерации гепатоцитов, которые варьируют в размерах от микроскопических до нескольких сантимеров в диаметре.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Билиарный цирроз развивается при повреждении или длительной обструкции внутри или внепеченочных желчных протоков. Для него характерны нарушение экскреции желчи, деструкция печеночной паренхимы и прогрессирующий фиброз. Первичный билиарный цирроз сопровождается хроническим воспалением и фиброзной облитерацией внутрипеченочных желчных канальцев. Вторичный билиарный цирроз развивается в результате продолжительной обструкции более крупных внепеченочных протоков. Кардиальный цирроз развивается при тяжелой недостаточности правого сердца. При всех формах цирроза уменьшение функционирующей массы печеночных клеток ведет к желтухе, диспротеинемиям и другим метаболическим расстройствам. Фиброз и деформация сосудистого русла печени ведут к портальной гипертензии и ее последствиям — варикозному расширению вен желудка, пищевода, кровотечению из расширенных вен, спленомегалии. В финале развивается асцит, гепаторенальный синдром и энцефалопатия. Ведущую роль в развитии цирроза печени играют особые синусоидные клетки, или клетки Ито (по имени автора, впервые описавшего их в начале 1950-х годов), или жиронакапливающие клетки (синонимы: липоциты, звездчатые клетки, перициты, липофаги). Любопытно, что в разгаре воспалительной инфильтрации клетки Ито начинают вырабатывать коллаген и другие компоненты ВКМ. При этом они теряют липидные гранулы и превращаются в миофибробласты. Этот переход можно затормозить (по крайней мере, in vitro) витамином А. Между содержанием витамина А в клетке Ито и ее способностью синтезировать коллаген существует обратная зависимость. Несмотря на то, что клетки Ито начинают активно синтезировать коллаген уже с первых шагов воспаления, его активный синтез до поры до времени (иногда очень долго) уравновешивается не менее активным его разрушением коллагеназой и другими ферментами воспалительных клеток, прежде всего макрофагов. В целом создается сложная противоречивая ситуация, из которой пока не видно выхода: с одной стороны воспалительные клетки инфильтрата ускоряют пролиферацию и превращение клеток Ито в миофибробласты, т.е. создают базу для фиброза, а с другой, те же воспалительные клетки, впрочем, как и часть клеток Ито, принимаются за разрушение преформированного (созданного) коллагена. Фиброгенные функции клеток Ито усиливаются под действием таких продуктов воспалительных клеток, как ростовой фактор тромбоциr и, особенно, фактор тов — PDGF (platelet-derived growth factor) трансформации роста (transforming growth factor), r или TGF-β. Надо сказать, что многие из этих регуляторов вырабатывают и сами клетки Ито. Тем самым они в определенных условиях (например, при алкогольном фиброзе) могут пролиферировать и дифференцироваться в миофибробласты независимо от чьей-либо помощи (напрашивается сравнение с клетками опухолей!). Вместе с тем, воспалительные клетки не только однозначно усиливают фиброгенные функции клеток Ито, но и затормаживают их. К числу негативных регуляторов клеток Ито можно отнести такие продукты воспалительных клеток, как простагландины E1 или E2 (PGE1/Е2) или простациклин. Это побуждает даже использовать эти простаноиды для лечения циррозов печени. К сожалению, такое лечение чаще всего малоэффективно, так как вводимые простаноиды быстро разрушаются (при однократном прохождении крови через легкие — на 90%). Чтобы обойти это препятствие, пытаются их вводить непрерывно, капельным способом, либо применять их синтетические аналоги, более устойчивые к разрушению в организме.

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Подходы к лечению Сразу заметим, что в распоряжении клинициста очень мало способов эффективного лечения цирроза печени. В принципе фиброз печени можно затормозить препаратами: а) защищающими клетки от повреждения, б) сдерживающими синтез, рилизинг и отложение компонентов ВКМ, в) расщепляющими преформированный ВКМ. Для защиты печеночных клеток от некроза могут быть использованы антиоксиданты (глутатион, супероксиддисмутаза, альфа-токоферол, цистеин, деферроксамин), ингибиторы протеиназ и мембранопротекторы. Можно ожидать, что образование ВКМ будут тормозить препараты, сдерживающие синтез компонентов матрикса на уровне транскрипции или трансляции. К ним можно отнести: а) ретиноиды (витамин А и его производные); б) N- и C-концевые пептиды коллагена, тормозящие транскрипцию коллаген-специфической мРНК; в) ингибиторы пролил-4-гидроксилазы, одного из ключевых ферментов, отвечающих за синтез коллагена; г) аналоги пролина; д) ингибиторы лизил-гидроксилазы, нарушающие образование тройной спирали из первичных цепей коллагена. Отложение фиброзной ткани можно также затормозить, если помешать посттрансляционной «доводке» коллагена до его зрелой формы. С этой целью можно применить препараты, тормозящие поперечное связывание коллагеновых волокон и ускоряющие их деградацию, наподобие латирогенов (бетааминопропионитрила, бета-бромэтиламина, 2-хлорэтиламина) или D-пеницилламина. Наконец, можно пойти по пути использования препаратов активирующих коллагеназу. К ним относятся Zn2+-содержащие вещества, алкалоиды — цитохалазин В или колхицин. Многие из препаратов этого ряда, однако, высоко токсичны, что препятствует их применению, особенно при циррозах, когда детоксикационная функция печени стойко нарушена. В этом смысле более перспективны лимфокины типа интерферон-γ (ИФН-γ) или интерлейкин-2 (ИЛ-2), усиливающие коллагенолитическую активность макрофагов и фибробластов в зоне фиброза. У всех методов, сводящихся к «лобовой атаке» на коллаген», есть один существенный недостаток: форсируя разрушение ВКМ, мы сплошь и рядом создаем угрозу вторичного разрастания соединительной ткани в том же участке и с еще большими потерями для организма. Можно сказать, что «патологический гомеостаз» в конечном итоге берет свое. Все это сдерживает возможности лечения индукторами коллагеназ, равно как и препаратами с коллагенолитической активностью: хороший эффект в начале лечения нередко омрачается вторичной гиперпродукцией соединительной ткани и новыми проблемами для больного и врача. Нетрудно заметить, что подходы, о которых мы упоминали, сфокусированы на печени. Вместе с тем нужно учитывать, что особенности фиброгенеза, ведущие к циррозу, связаны не только с внутри-, но и внепеченочными механизмами. Последние, в значительной мере, связаны с системой гемопоэза. По данным нашей лаборатории, прогрессирующий фиброз печени сопровождается ареактивностью костного мозга. С одной стороны, в костном мозге образуется меньше моноцитов, а с другой — моноциты слабы в функциональном отношении. Эта слабость среди многого проявляется в том, что они плохо синтезируют коллагеназу, которая является основным фактором сдерживания фиброза.

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Поэтому при комплексном лечении цирроза печени нужно пытаться, во-первых, всеми возможными способами «растормозить» гемопоэз, который практически всегда подавлен у этих больных, и, во-вторых, стимулировать антифиброзные функции макрофагов и фибробластов, вводя дериваты ЛПС. К мерам, стимулирующим гемопоэз, можно отнести дозированную кровопотерю (вспомним мудрых врачей прошлого!). С той же целью вводят гемопоэтины, к которым, относятся рекомбинантные формы колониестимулирующих факторов (запускающих пролиферацию клонов кроветворных клеток). Следующая стратегия лечения фиброзов основана на применении препаратов, укрепляющих печеночную РЭС, которая при циррозе дает сбой и начинает пропускать эндотоксин в системную циркуляцию. Нарастающая эндотоксемия может серьезно ухудшить состояние больного, вызывая коагулопатию, гемолиз, гепаторенальный синдром и другие полиорганные расстройства, столь характерные для печеночного цирроза. Для стимуляции РЭС можно провести сеанс аутогемотерапии, ввести плазму, ее криопреципитат или фибронектин в чистом виде. Помимо стимуляции РЭС, для предупреждения эндотоксемии необходимо: а) подавить микрофлору, продуцирующую эндотоксин в толстом кишечнике; б) уменьшить адсорбцию эндотоксина из просвета кишечника (желчегонные препараты; таурин и другие производные желчных кислот); в) обезвредить эндотоксин, попавший в системную циркуляцию, для чего ввести гамма-глобулин, фибронектин или криопреципитат плазмы. Все эти стратегии ни в коей мере не отменяют традиционного ведения больных с циррозами печени, которое предусматривает лечебное питание, введение глюкозы, витаминотерапию, и, наконец, хирургическую коррекцию по жизненным показаниям. Итак, воспаление и последующий фиброз печени развивается по тому же сценарию, что и в других органах. Фиброз зарождается в недрах стойкой воспалительной инфильтрации органа. Остается выяснить, что вызывает переход сбалансированного фиброза, когда одновременно усилены синтез и распад коллагена и других компонентов ВКМ, в несбалансированный, когда синтез начинает преобладать над распадом. Для лучшей профилактики и лечения воспалительных и опухолевых заболеваний печени необходимо научиться оценивать и корригировать функции РЭС в клинике. Это сложная задача. Природа «запрятала» РЭС в глубины тела, так что обычными методами до нее не добраться. Вместе с тем к этому надо стремиться, так как управление функциями РЭС позволит резко повысить эффективность общепринятого и нетрадиционного лечения широкого круга заболеваний печени. В этой лекции мы постарались представить в самом общем виде современные трактовки цирроза печени. В ряде случаев они расходятся с традиционными. Вместе с тем понять патогенез гепатитов и циррозов печени нельзя без учета ключевой роли синусоидных клеток, того плацдарма, с которого начинается любой патологический процесс в печени. Именно здесь, в зоне печеночного синусоида формируется первичная ситуация, детерминирующая все последующие события, ведущие к воспалительной инфильтрации и фиброзу. РЭС не только защищает печень от повреждения, но и нередко выступает в роли «затравщика» ее повреждения и воспаления. Тот или иной вариант во многом зависит от реактивности печеночной РЭС к эндотоксину грамнегативной микрофлоры.

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Чувствительность РЭС к эндотоксину возрастает на несколько порядков при любом варианте повреждения печени. Эндотоксин может, с одной стороны, повышать защитные функции клеток Купфера, а с другой — делать их агрессивными. Под влиянием эндотоксина сенсибилизированные к нему клетки Купфера активируют эндотелий, который, в свою очередь, привлекает лейкоциты в зону реакции. Под влиянием того же эндотоксина лейкоциты приобретают высокую повреждающую силу. При участии продуктов деструкции идет подключение все новых и новых порций лейкоцитов к процессу, который нередко принимает персистирующий характер. В связи с этим надо заметить, что клетка Купфера живет без замены долго, не менее трех месяцев. За столь длительный срок с ней может случиться всякое. В своей «многотрудной жизни» она неизбежно и, вероятно, по нескольку раз меняет чувствительность к тому же эндотоксину. Из всех этих рас-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

суждений врачу, пожалуй, важно усвоить хотя бы то, что клетки Купфера из поврежденной печени, как правило, более чувствительны к эндотоксину, чем те же клетки из нормальной печени. Это заставляет внимательнее относиться к эндотоксину, как к потенциальному усилителю деструкции печени при ее химическом, вирусном или ишемическом повреждении. С учетом сказанного при лечении любого, но особенно тяжелого, гепатита необходимо принимать меры, предупреждающие адсорбцию эндотоксина из кишечника в кровь и его поступление в печень. Толчком к циррозу печени чаще всего служит хронический гепатит. Главная проблема заключается в выяснении причин, по которым сбалансированный рост соединительной ткани в зоне хронического воспаления переходит в несбалансированный, сопровождающийся накоплением коллагена и других компонентов ВКМ.

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИОННЫХ РАБОТ Í.Þ. ÊÀÍÜÊÎÂÀ, Å.À. ÆÓÊÎÂÀ, Å.È. ØÀÁÓÍÈÍÀ, Ò.À. ÂÈÄÌÀÍÎÂÀ, È.Â. ÌÀßÍÑÊÀß, Í.Þ. ØÈÐÎÊÎÂÀ Íèæåãîðîäñêèé íàó÷íî-èññëåäîâàòåëüñêèé èíñòèòóò äåòñêîé ãàñòðîýíòåðîëîãèè ÌÇ ÐÔ

Äèíàìèêà êëèíèêî-ìîðôîëîãè÷åñêèõ ðô è ìèêðîáèîëîãè÷åñêèõ èçìåíåíèé ïðè õðîíè÷åñêîì ãàñòðîäóîäåíèòå ó äåòåé

УДК 616.342-002.2-053.2

Êàíüêîâà Íåëëè Þðüåâíà àñïèðàíò îòäåëà «Êëèíèêà ïàòîëîãèè âåðõíèõ îòäåëîâ ïèùåâàðèòåëüíîãî òðàêòà» 603006, ã. Íèæíèé Íîâãîðîä, óë. Âàíååâà, ä. 1, êâ. 48, òåë. 8-915-932-94-39, e-mail: nelly.kankova@gmail.com

При обследовании 88 детей с хроническим гастродуоденитом в возрасте 5-17 лет методом ПЦР в желудочном соке и/или биоптатах слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у 40% больных выявлены вирусы папилломы человека (ВПЧ) высокого канцерогенного риска 16, 18 типов, простого герпеса (ВПГ) 1, 2 типов, цитомегаловирус (ЦМВ), у 14% из них — изолированно и 26% — в ассоциациях с Helicobacter pylori. Пациентам с вирусной персистенцией было назначено комплексное лечение, включающее противовирусные, иммуномодулирующие и противобактериальные препараты. Через 1,5 месяца после проведенной терапии выявлено, что у 16 (73%) детей вирусы больше не определялись. У этих пациентов отмечалось исчезновение болевого абдоминального синдрома, гиперемии слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, снижение степени отечности последней, а также уменьшение глубины воспаления гастродуоденальной слизистой оболочки. Ключевые слова: гастродуоденит, дети, микрофлора, вирусы.

N.U. KANKOVA, E.À. ZHUKOVA, E.I. SHABUNINA, Ò.À. VIDMANOVA, I.W. MAYANSKAYA, N.U. SHIROKOVA Research Institute of Child Gastroenterology of the MH of RF, Nizhniy Novgorod

Clinical, morphological p g and microbiological changes g and their dynamics y of chronic gastroduodenitis in children An examination of 88 children with chronic gastroduodenitis aged 5-17 years by PCR in gastric juice and/or biopsy of the gastric mucosa and duodenal ulcers in 40% of patients revealed human papilloma viruses a high cancer risk 16, 18 types (HPV), herpes simplex 1, 2 types (HSV), cytomegalovirus (CMV), 14% of them — in isolation and 26% — in association with Helicobacter pylori. Patients with viral persistence was scheduled comprehensive treatment, including antiviral, immunomodulatory, and antibacterial drugs. Through 1.5 months after therapy revealed that in 16 (73%) children viruses are no longer determined. In these patients, significantly more frequently observed the disappearance of abdominal pain syndrome, congestion of the mucous membrane of the stomach and duodenum, decrease the degree of swelling of the latter, as well as the decrease in the depth of inflammation of gastroduodenal mucosa. Keywords: children, gastroduodenitis, flora, viruses.

В настоящее время хронический гастродуоденит остается одним из самых распространенных и социально значимых

заболеваний (от 153‰ до 235‰ в детской популяции) [1,2]. Несмотря на современные достижения в медицине, не про-

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

исходит отчетливого снижения количества рецидивов этой патологии, что определяет необходимость поиска новых, патогенетически обоснованных схем лечения. Доказано значение Helicobacter pylori (НР) в развитии данного заболевания, ее контаминация в слизистой оболочке желудка колеблется в пределах 50-85% [3, 4]. В то же время, появились работы, посвященные роли вирусов герпеса 1 и 2 типов, Эпштейна-Барр, цитомегаловируса в развитии гастрита [5, 6], а также кандидоза слизистых оболочек пищеварительного тракта [7]. Показано выявление вируса папилломы человека при хронических воспалительных и предопухолевых заболеваниях желудка [8]. Ряд авторов рекомендует рассматривать влияние всей мукозной микрофлоры желудка и двенадцатиперстной кишки в формировании воспаления [9, 10]. В последние годы достигнуты определенные успехи в лечении гастродуоденитов, ассоциированных с хеликобактерной инфекцией, в частности в разработке схем эрадикации бактерии. Однако на данном этапе недостаточно внимания уделяется воздействию на другие инфекционные агенты. В литературе имеются только единичные исследования о применении противовирусной терапии у детей с гастритами, ассоциированными с герпес-вирусной инфекцией, что является лишь одним из аспектов исследуемой проблемы [11, 12]. Учитывая изменения в системе иммунитета, которые сопутствуют заболеваниям пищеварительного тракта, существуют определенные основания применять в комплексной терапии средства, нормализующие иммунный статус человека [13, 14]. В связи с чем, дальнейшие исследования, направленные на уточнение характера микробиологических изменений при хроническом гастродуодените у детей, призванные в конечном итоге оптимизировать диагностику и лечение этой патологии, приобретают особую актуальность. На базе Нижегородского НИИ детской гастроэнтерологии под наблюдением находились 88 детей с хроническим гастродуоденитом в возрасте 5-17 лет, из них 48 мальчиков и 40 девочек. Всем больным проведено комплексное обследование, включающее клинический осмотр, лабораторные и инструментальные методы диагностики, в том числе фиброэзофагогастродуоденоскопию, внутрижелудочную рН-метрию. У всех пациентов было проведено желудочное зондирование и у 84 из них — морфологическое исследование биоптатов слизистой оболочки фундального, антрального отделов желудка и двенадцатиперстной кишки. Оценка эндоскопических и гистологических изменений проводилась в соответствии с разделами «Рабочей классификации хронического гастрита, дуоденита, гастродуоденита у детей», согласно которой глубина распространения воспаления являлась основанием для разделения на поверхностный и диффузный гастрит и дуоденит, а степень активности воспалительного процесса определялась по уровню нейтрофильной инфильтрации эпителия и собственной пластинки слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки с выделением слабой, средней и сильной степеней [15]. Выявление вирусов в желудочном соке и/или биоптатах слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки осуществляли методом ПЦР-диагностики («Вектор Бест»). Статистическая обработка проведена с использованием программы Statistica, версия 6.0. Для сравнения групп использовали точный критерий Фишера. Различия считались достоверными при достигнутом уровне значимости статистического критерия р<0,05. При обследовании получены следующие результаты: у 35 (40%) обследуемых выявлены вирусы, у 23 (26%) из них в сочетании с Helicobacter pylori и у 5 (6%) детей — с грибами Candida. Вирусы папилломы человека 16, 18 типов регистри-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ровались у 17 из 35 (48%) наблюдаемых, простой герпес — у 8 (24%), цитомегаловирус — у 10 (28%) человек. Противомикробная и противовирусная терапия была проведена 22 больным при выявлении у них вирусов, в том числе в ассоциации с НР. Определяемые методом ПЦР вирусы в этой группе (22 больных) распределялись следующим образом: папилломы человека — у 11 (50%), простой герпес — у 5 (23%), цитомегаловирус – у 7 (32%) из 22 детей. У 14 (64%) пациентов они асссоциировались с НР, у 5 (23%) — с грибами Candida. В комплексную схему лечения были включены следующие препараты: алпизарин — по 0,1 г (до 12 лет) и по 0,2 г (старше 12 лет) 3 раза в сутки в течение 3 недель с повторным курсом через месяц — противовирусное средство растительного происхождения, обладающее также умеренным бактериостатическим и иммуностимулирующим действием; макмирор — 15 мг/кг массы тела (в 2 приема) в течение 14 дней, оказывающий антибактериальное, в том числе против НР, и противогрибковое действие, и иммуномодулятор имунофан, являющийся синтетической модификацией фрагмента гормона тимопоэтина — 1 мл внутримышечно 1 раз в день ежедневно в течение 10 дней, затем через 2 дня на 3-й еще 10 инъекций (общая продолжительнось курса — 1 месяц 10 дней). В состав терапии также входил препарат стандартной схемы лечения хронического гастродуоденита Де-Нол — 120 мг (детям до 12 лет) или 240 мг (старше 12 лет) 2 раза в сутки за 30 минут до еды, продолжительностью 3 недели, обладающий выраженным защитным действием по отношению к гастродуоденальной слизистой оболочке, а также бактерицидным эффектом к HР. Учитывая наличие у большинства больных сопутствующей патологии билиарной системы, им по показаниям назначали желчегонные средства. Терапия проводилась только в случае клинически стабильного состояния пациентов с отсутствием соматических заболеваний в стадии декомпенсации. Перед назначением препаратов было получено информированное добровольное согласие детей старше 15 лет или их родителей на проведение лечения. Контроль эффективности терапии осуществлялся по динамике клинических проявлений и морфофункциональных изменений эзофагогастродуоденальной области. До начала лечения у большинства больных отмечались боли в животе с локализацией, преимущественно, в области эпигастрия — у 18 из 22 (82%) пациентов, несколько реже в околопупочной области — у 9 (41%) человек. По интенсивности чаще всего встречались выраженные боли (73%). Пальпаторная болезненность эпигастральной и пилородуоденальной зон различной степени отмечалась у 21 (95%) и у 14 (64%) из 22 наблюдаемых. Проявления диспептического синдрома в виде отрыжки воздухом или пищей, тошноты регистрировались у 10 (45%) из 22 детей. При эндоскопическом исследовании пациентов до лечения чаще всего выявлялись признаки неспецифического воспаления в виде отека и гиперемии в фундальном и антральном отделах желудка у 19 (86%) и 17 (77%) из 22 обследованных соответственно, немного реже — в луковице двенадцатиперстной кишки — у 13 человек (59%). Для постбульбарной слизистой практически во всех случаях — у 20 детей (91%) — был характерен лишь отек слизистой оболочки, у 14-ти из них он был выраженным (64%). Рельеф дуоденальной слизистой оказался смазанным более чем у половины — 12 (55%) — детей. Необходимо отметить, что при исследовании антральной и бульбарной слизистой у 7 (32%) и 6 (27%) пациентов встречался узловатый процесс. Среди обследованных с одинаковой частотой определялись гастродуодениты с полипами и эрозиями желудка у 4-х из 22 детей (18%).

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Таблица 3. Динамика изменения морфологических показателей на фоне терапии

Таблица 1. Динамика изменения клинических показателей на фоне терапии Группы детей

Показатели

Группы детей

До лечения

После лечения

n=22

n=21

абс.

Боли в животе

0,001

Пальпаторная болезненность

0,046

Диспепсия (отрыжка/тошнота)

0,045

Примечание: р — степень достоверности различий показателей между группами детей до и после лечения.

Таблица 2. Динамика изменения эндоскопических показателей на фоне терапии

Группы детей Показатели

До лечения

После лечения

n=22

абс.

Отек и гиперемия фундального отдела желудка

Отек и гиперемия антрального отдела желудка

Показатели

До После лечения лечения

n=21

абс.

Диффузное воспаление фундального отдела желудка

0,045

Высокая и средняя активность воспаления в фундальном отделе желудка

0,048

Диффузное воспаление антрального отдела желудка

0,009

Высокая и средняя активность воспаления в антральном отделе желудка

0,045

Обсемененность Н.р. антрального отдела желудка средней степени

0,032

Диффузное воспаление двенадцатиперстной кишки

0,025

Высокая и средняя активность воспаления в двенадцатиперстной кишке

0,032

0,001

0,014

Примечание: р — степень достоверности различий показателей между группами детей до и после лечения.

Отек и гиперемия луковицы двенадцатиперстной кишки

Отек постбульбарного отдела двенадцатиперстной кишки

0,033

Смазанный рельеф слизистой двенадцатиперстной кишки

0,01

0,001

Примечание: р — степень достоверности различий показателей между группами детей до и после лечения.

Морфологически воспалительный процесс до лечения характеризовался преобладанием поверхностного воспаления в фундальном у 12 (57%) и диффузного в антральном отделах желудка и двенадцатиперстной кишке у 9 (43%) и 12 (57%) из

21 обследованного соответственно. У 5 человек (24%) присутствовали атрофические изменения слизистой желудка. Чаще встречалась сильная и средняя степень активности воспаления: у 5 (24%) человек в фундальном и 7 (33%) в антральном отделах желудка, максимально — в двенадцатиперстной кишке — у 9 (43%) детей. Для больных была более характерна средняя степень обсемененности НР — у 9 (43%) обследованных. После проводимой терапии к окончанию курса — через 1,5 месяца от ее начала — у всех пациентов выявлялись четкие положительные изменения в виде улучшения общего самочувствия, значительного уменьшения или ликвидации болевого и диспептического синдромов заболевания. Так, жалобы на боли в животе остались только у 6 (27%) из 22 человек (р=0,001), при этом произошло значительное снижение их выраженности. При пальпации эпигастрия и пилородуоденальной области болезненность сохранялась у 8 (36%) обследованных (р=0,016). Диспептические проявления в виде отрыжки и тошноты после курса лечения отмечали 3 (14%) человека (р=0,045 по сравнению с частотой этого признака до назначения терапии) (табл.1).

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

На фоне лечения установлена позитивная эндоскопическая динамика: отек и гиперемия сохранились лишь у 7 (32%) из 22 обследованных в фундальном и у 8 (36%) в антральном отделах желудка, у 2 (9%) в луковице двенадцатиперстной кишки (р=0,001, р=0,014, р=0,001 соответственно). Выраженный отек постбульбарной слизистой оболочки остался у 6 (27%) из 22, сменившись на слабую выраженность у большинства больных (р=0,033). У основного числа пациентов отмечено восстановление рельефа дуоденальной слизистой, эндоскопическая картина смазанности продолжала визуализироваться у 3 (14%) детей (р=0,01). Таким образом, на фоне терапии наблюдалось статистически значимое снижение воспаления с переходом из эритематозно-экссудативной в экссудативную формы у большинства больных, уменьшение выраженности отека слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и восстановление ее рельефа (табл.2). По результатам контрольного гистологического исследования была выявлена положительная динамика воспалительных изменений со стороны гастродуоденальной слизистой оболочки, выражавшаяся в уменьшении глубины ее поражения, уровня нейтрофильной инфильтрации собственной пластинки и степени обсемененности НР. После лечения диффузное воспаление в слизистой оболочке фундального и антрального отдела желудка у подавляющего большинства детей перешло в поверхностное, сохраняясь только у 1 (5%) ребенка в желудке (р=0,045 и р=0,009 по отделам желудка) и у 4 (19%) в двенадцатиперстной кишке (р=0,025). Снизилось или не определялось активное воспаление у всех пациентов в фундальном отделе желудка (р=0,048). Средний уровень нейтрофильной инфильтрации остался только у 1 (5%) и 2 (10%) из 21 человека в антральном отделе желудка и двенадцатиперстной кишке соответственно (р=0,045 и р=0,032). Уменьшилась степень обсемененности НР у 7 (33%) детей с сохранением средней ее степени у 2 (10%) (р=0,032) (табл.3). Через 1,5 месяца все больные прошли контрольное обследование, показавшее, что у 16 (73%) человек вирусы больше не определялись, а у 6 (27%) человек также выявлялись. Необходимо отметить, что НР инфекция сохранилась у 9 (56%) из 16 детей и у 4 (67%) из 6 детей Таким образом, выраженная положительная динамика основных клинических, эндоскопических и морфологических составляющих хронического гастродуоденита у детей с элиминацией вирусов после проведенного лечения, может указывать на роль вирусов в развитии данного заболевания. ЛИТЕРАТУРА 1. Папко С.Б. Гастропатии у подростков // Материалы десятой Российской гастроэнтерологической недели: прил. к «Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии». — 2004. — 140 с.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

2. Урсова Н.И. Хеликобактерная инфекция у детей: проблема, анализ обобщенных данных // Лечащий врач. — 2009. — № 6 — С. 43-46. 3. Маев И.В. Эрозивный гастрит: отдельная нозологическая форма или универсальная реакция слизистой оболочки на повреждение? // РЖГГН. — 2005. — № 6. — С. 53-59. 4. Tanih N.F., Dube C., Green E. et al. An African perspective on Helicobacter pylori: prevalence of human infection, drug resistance, and alternative approaches to treatment // Ann. Trop. Medical. Parasitology. — 2009. — Vol.103. №3. — Р. 189-204. 5. Волынец Г.В., Хавкин А.И., Филатов Ф.П. и др. Этиологическая характеристика основных типов хронического гастрита у детей // Детская гастроэнтерология и нутрициология. — 2005. — № 13;18. — С. 1208-1212. 6. Петровский А.Н. Клинико-морфологические особенности Нр-неассоциированного хронического гастродуоденита в разных возрастных группах: автореферат дис. канд. мед. наук. — СПб. — 2008. — С. 3-19. 7. Colombo A.L., Nucci M., Park B.J. et al. Epidemiology of candidemia in Brasil: a nationwide sentinel surveillance of candidemia in eleven medical centers // J. Clinical Microbiology. — 2006. — Vol. 44. №8. — P. 2816-2823. 8. Высоцкий В.И. и соавт. Ассоциация опухолевых и предопухолевых заболеваний желудка с онкогенными вирусами // Сибирский онкологический журнал. — 2007. — №2. — С. 35-36. 9.Чернин В.В., Бондаренко В.М., Червинец В.М., Базлов С.Н. Дисбактериоз мукозной микрофлоры гастродуоденальной зоны при воспалительно-язвенных поражениях, его диагностика и классификация // Терапевтический архив. — 2008. — № 2. — С.21-25. 10. Циммерман Я.С. Проблема хронического гастрита // Клиинческая медицина. — 2008. — № 5. — С.15-19. 11. Волынец Г.В., Беляев Д.Л., Виноградова Т.В. и др. Подходы к лечению аутоиммунного гастрита у детей // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. — 2007. — № 6. — С. 33-39. 12. Нелюбин В.Н. Иммунопатогенетические особенности развития хронического воспаления у больных с гастродуоденальной патологией, обусловленной Helicobacter pylori и вирусами герпеса: автореферат дис. докт. мед. наук. — М., 2011. — С. 5-6. 13. Арутюнян В.М., Григорян Э.Г. Эффективность применения иммуномодуляторов в комплексном лечении больных с хроническим гастритом и язвенной болезнью // Клиническая медицина. — 2003. — № 5. — С. 33-35. 14. Циммерман Я.С. Проблема хронического гастрита // Клиническая медицина. — 2008. — № 5. — С. 13-21. 15. Жукова Е.А., Видманова Т.А., Кулик Н.Н. и др. Хронический гастродуоденит и язвенная болезнь у детей (диагностика, терапия, прогноз, профилактика): монография. — Н.Новгород: изд-во Волго-Вятской академии гос. cлужбы, 2009. — С. 18-19.

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА»

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Ä.Â. ÁÓÐÖÅÂ, Î.È. ÊÈÒ, À.Þ. ÌÀÊÑÈÌÎÂ Îáëàñòíîé êîíñóëüòàòèâíî-äèàãíîñòè÷åñêèé öåíòð, ã. Ðîñòîâ íà Äîíó Ðîñòîâñêèé íàó÷íî-èññëåäîâàòåëüñêèé îíêîëîãè÷åñêèé èíñòèòóò

УДК 616.345-006.6-07

Ýôôåêòèâíîñòü è îïòèìèçàöèÿ ýïèãåíåòè÷åñêèõ ìåòîäîâ ïðè ìîëåêóëÿðíîì ñêðèíèíãå ðàêà òîëñòîé êèøêè

Áóðöåâ Äìèòðèé Âëàäèìèðîâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, ãëàâíûé âðà÷ Îáëàñòíîãî êîíñóëüòàòèâíî-äèàãíîñòè÷åñêîãî öåíòðà 344068, ã. Ðîñòîâ-íà-Äîíó, óë. Ôóðìàíîâñêàÿ, ä. 100, òåë. (863) 220-63-01, e-mail: aad@aaanet.ru

В статье представлены результаты изучения эффективности молекулярного скрининга рака толстой кишки путем определения эпигенетического маркера рака SEPT 9 в крови и в образцах крови и клетках опухоли в кале. Диагностическая чувствительность теста при определении метилированного гена в крови составила 87,1%, диагностическая специфичность — 96%, диагностическая эффективность — 90,6%, что превышало эффективность иммуногистохимического метода анализа кала на скрытую кровь (41,9%). Определение в крови метилированной ДНК гена SEPT9 эффективно при ранних стадиях рака толстой кишки, а также при проксимальной и дистальной локализациях опухоли. Ключевые слова: рак толстой кишки, скрининг, метилированная ДНК гена, эпигенетика.

D.V. BURTSEV, O.I. KIT, A.Y. MAKSIMOV Regional Consultative Diagnostic Center, Rostov-on-Don Ñancer research Institute, Rostov-on-Don

Effectiveness and optimization p of epigenetic pg methods in molecular screening colon cancer The paper presents the results of the study the effectiveness of molecular screening colon cancer by identifying cancer SEPT 9 epigenetic marker in blood and blood samples and tumors cells in faeces. Diagnostic sensitivity test in determining methylated gene in blood left 87,1%, diagnostic specificity — 96% and diagnostic efficiency — 90,6%, that exceed the efficiency immunohistoсhemical method analysis of feces occult blood test (41,9%). Identification in the blood of methylated DNA gene SEPT9 is effective at early stages of colon cancer, as well as of proximal and distal tumor sites. Keywords: colon cancer, screening, methylatgene DNA, epigenetics.

Скрининг определяют как массовое обследование населения с целью выявления лиц с наличием определенного заболевания при отсутствии клинических симптомов [1]. Конечной целью онкологического скрининга принято считать снижение смертности больных, а непосредственным результатом – обнаружение рака до момента клинического проявления. Многие исследователи подчеркивают, что, если скрупулезно подходить к определениям, скрининг не является диагностической процедурой [2, 10]. Главной задачей скрининга авторы считают формирование групп риска, имеющих наибольшую вероятность заболевания и подлежащих диагностическим исследованиям с целью отбора лиц, действительно являющихся носителями рассматриваемой патологии [2]. Таким образом, скрининг при-

нято относить к мерам профилактики или предупреждения рака. С этих общих позиций при скрининге рака толстой кишки колоноскопию не следует относить к основной методике, как это принято считать, а к наиболее надёжному методу ранней диагностики рака толстой кишки. Колоноскопия не может широко использоваться в профилактических целях вследствие своего полуинвазивного характера, риска осложнений, а также высокой себестоимости для массовых обследований [5]. Кроме того, к проведению колоноскопии большинство людей относится с настороженностью ввиду ее полуинвазивности и понятного дискомфорта при исполнении. Ввиду этого обстоятельства, большую распространенность при скрининге рака

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

толстой кишки получили биохимические и иммуногистохимические тесты, идея которых основывается на обнаружении скрытой крови в фекалиях пациента [6]. Однако этот подход не удовлетворяет потребностей клинической онкологии из-за низкой чувствительности и специфичности. Действительно, далеко не все злокачественные новообразования толстой кишки характеризуются кровотечением. С другой стороны, скрытое кровотечение может сопровождать многие неонкологические заболевания [6]. В связи с этим, большие надежды возлагаются на использование методов молекулярной медицины для ранней диагностики и скрининга рака толстой кишки, среди которых, по последним данным, перспективны эпигенетические методики [4]. За последнее десятилетие изучения процессов развития раковых опухолей биологи установили, что у человека имеется сложная система молекулярных механизмов, при участии которых внешние факторы могут изменять поведение генов, не влияя на заключенную в них информацию. Вместо того, чтобы вносить в гены мутации, эпигенетические факторы помечают их таким образом, что изменяется их активность – в некоторых случаях необратимо. Эпигенетические изменения наследственного материала не имеют ничего общего с мутациями. Гены, в которых закодирована информация о синтезе белков, состоят из нуклеотидов. Замена одного нуклеотида может привести к синтезу дефектного белка. Эпигенетические изменения влияют на активность генов. Химические группы – эпигенетические маркеры – присоединяются либо к самой ДНК, либо к гистоновым комплексам, на которые эта ДНК намотана. Замена маркеров или их отсоединение могут повлиять на поведение генов, при этом заключенная в них информация не изменяется. Некоторые эпигенетические маркеры подавляют активность генов, способствуя уплотнению помеченной ими области хроматина и экранированию ее от белков, которые считывают генетическую информацию. Плотно упакованные участки ДНК, погруженные вглубь хромосом, находятся в неактивном состоянии. К маркерам подобного типа относятся метильные группы [9]. Септины – белки, функции которых заключаются в построении белкового остова, осуществляющего поддержку клетки во время процесса деления. Они обеспечивают децентрализацию плазматической мембраны и запускают механизм, необходимый для разделения цитоплазмы. Белок septin-9 является онкосупрессором и регулирует деление цитоплазмы в клетках или цитокинез. Ген SEPT9 кодирует синтез белка septin-9. Метилирование ДНК этого гена прекращает его активную работу и «выключает» синтез белка-супрессора ракового роста. Повреждение экспрессии гена SEPT9 ассоциировано с развитием колоректального рака (КРР). Наличие в крови неактивного гена-супрессора раковой опухоли свидетельствует о процессах развития опухоли в кишечнике, отражает такие события как пролиферация клеток и ангиогенез в опухоли [8]. В связи с этим, эпигенетические методы определения метилированной ДНК гена SEPT9 могут помочь в организации молекулярного скрининга колоректального рака. Целью работы явилось изучение эффективности молекулярного скрининга рака толстой кишки путем определения эпигенетического маркера рака SEPT 9 в сыворотке крови и в образцах крови и клетках опухоли в кале. У 39 больных (22 мужчин и 17 женщин) основной группы с подтвержденным по результатам колоноскопии раком толстой кишки определяли в крови наличие метилированной ДНК гена SEPT9 с помощью ПЦР. Для проведения методики использовали EpiproColontest, разработанный в лаборатории немецкой компании Epigenomics. EpiproColontest конвертирует все деметилированные остатки цитозина, обнаруженной

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

в образце крови циркулирующей ДНК в тимин. После чего количество фрагментов, несущих метилированную ДНК гена SEPT9, увеличивается до количества, обнаруживаемого анализатором [7]. В контрольную группу включены 25 пациентов без опухолевых образований толстой кишки. У больных без предварительной подготовки для анализа была взята кровь в объеме 10 мл. Подготовка плазмы крови включала двухкратное центрифугирование в течение 12 минут при 1350 ± 150 г с 0,05 М раствором этилендиаминтетрауксусной кислоты в фосфатно-солевом буфере при комнатной температуре. Далее образцы плазмы хранились при температуре -15-(-25)оС до 7 дней. Фракцию циркулирующих ДНК, связанных с клеточной поверхностью, получали последовательной обработкой клеток 5мМ фосфатным буфером и 0,125 % раствором трипсина. Образцы ДНК модифицировали путем бисульфитной конверсии по стандартному протоколу по DevosT. et al. [7], очищали с помощью наборов для выделения модифицированной ДНК «BisulﬁtessDNAIsolationKit» фирмы «BioSilicaLtd.». В образцах плазмы одновременно определяли ДНК SEPT9 и бетаактина (ACTB). Вывод об обнаружении гена SEPT9 делали, если количество циклов при анализе ДНК SEPT9 было менее 45, а АСТВ – менее 36. Вывод об отрицательном результате делали при отсутствии специфичного участка ДНК либо при превышении количества циклов для SEPT9 более 45, а для АСТВ – более 36 циклов. На следующем этапе у больных КРР метилированная ДНК гена SEPT9 определялась в кале и в образцах опухолей, полученных в результате биопсии при колоноскопии. Из кала выделяли слущенный эпителий толстой кишки, экстрагировали ДНК и умножали с помощью полимеразной цепной реакции ДНК опухолевых клеток. У 17 пациентов из основной группы присутствовал такой клинический симптом как ректальное кровотечение. У этих больных образец крови брали из фекалий больных и также определяли метилированную ДНК гена SEPT9 методом ПЦР после центрифугирования. Определение анализа на скрытую кровь в кале (СКК) проводили с помощью фотометрического анализатора Sentifob и теста FOB Gold. Метод основан на реакции агглютинации антиген-антитело между присутствующим в образце гемоглобином человека и анти-гемоглобин-антитело на латексных частицах. Агглютинация измерялась как увеличение при абсорбции в 570 нм, единица которой пропорциональна количеству гемоглобина человека в образце. Данный тест является полностью автоматическим. Специальная пробирка для сбора образцов разработана как прибор для сбора и одновременно как гигиеничный и практичный контейнер для образцов, помещаемый прямо в биохимические контрольные приборы. Для оценки эффективности молекулярного скрининга рассчитывали диагностическую чувствительность и специфичность теста, диагностическую эффективность метода по общепринятым в доказательной медицине формулам. Все статистические процедуры проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 7.0. В случае апоптоза раковых клеток или при высвобождении ДНК из неповрежденных либо претерпевших канцерогенез клеток в плазму крови высвобождаются фрагменты ДНК, которые затем начинают свободно циркулировать в плазме крови. При высвобождении из раковой клетки свободно циркулирующая ДНК (цДНК) характеризуется присутствием маркёров онкогенов и специфическими мутациями онкосупрессоров [3]. В связи с этим, для обнаружения эпигенетических онкологических маркеров можно брать образцы крови. В основной группе у больных КРР в сыворотке крови метилированная ДНК гена SEPT9 была обнаружена у 34 пациентов, а у

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Таблица 1. Результаты теста по выявлению метилированной ДНК гена SEPT9 в крови у больных раком толстой кишки в зависимости от локализации опухоли Обшее число больных

Число больных с положительным результатом теста

Диагностическая чувствительность теста

Слепая кишка

100

Восходящая ободочная кишка

100

Печеночный изгиб

100

Поперечная ободочная кишка

66,7

Селезеночный изгиб

100

Нисходящая ободочная кишка

100

Сигмовидная кишка

81,8

Ободочная кишка неуточненной локализации

100

Ректосигмовидное соединение

66,7

Прямая кишка

90,9

Всего

89,7

Локализация рака толстой кишки

5 больных результат теста был отрицательным. В контрольной группе ложноположительный результат наблюдался только у 1 больного, во всех остальных наблюдениях метилированная ДНК гена SEPT9 отсутствовала. Таким образом, диагностическая чувствительность эпигенетического теста EpiproColon составила 87,1%, диагностическая специфичность – 96%, диагностическая эффективность – 90,6%. Прогностическая ценность положительного результата в этой группе была 91,4%. В клиническом исследовании, проведенном Lofton-DayC. etal. в 2008 году, были получены иные, но схожие цифры эффективности теста по выявлению метилированной ДНК гена SEPT9: диагностическая чувствительность – 69%, а диагностическа специфичность – 86% [9]. Среди больных 1 основной группы рак толстой кишки I стадии был диагностирован у 5 (12,8%), IIА стадии у 11 (28,2%), IIВ стадии у 9 (23,1%), IIС стадии у 4 (10,3%), III стадии у 6 (15,4%) и IV стадии у 4 (10,2%) пациентов. На следующем этапе определяли эффективность эпигенетического теста обнаружения метилированной ДНК гена SEPT9 среди больных КРР на ранней стадии (I), во II стадии и поздних этапах (III-IV стадии) заболевания. Среди больных КРР на I стадии заболевания отрицательный тест определялся у 1 (20%) больного, на II стадии – у 4 (16,7%) пациентов и на III-IV стадиях отрицательных результатов не встречалось. Диагностическая эффективность на I стадии заболевания составила 80%, на II стадии – 83,3% и на III-IV стадии – 100%. Таким образом, эффективность теста была высокой и на ранних стадиях КРР, но с повышением стадии рака толстой кишки диагностическая чувствительность изучаемого молекулярного теста повышалась. На следующем этапе была изучена взаимосвязь между локализацией рака толстой кишки и чувствительностью теста по выявлению метилированной ДНК гена SEPT9 в крови (табл.1). Результаты EpiproColon теста не зависели от локализации рака толстой кишки. В труднодоступных местах толстой кишки, где при колоноскопии существуют определенные затруднения для

выявления опухоли, положительные результаты молекулярного теста выявлялись в 100%. Результаты определения эпигенетического маркера КРР сравнивали с анализом кала на скрытую кровь (СКК) с использованием иммуногистохимического теста FOB Gold. Тест FOB Gold позволяет точно определить количественное содержание гемоглобина в кале без предварительного соблюдения пациентами диеты [6]. Были проанализированы 7853 историй болезни компьютерной базы данных регионального консультативнодиагностического центра Ростовской области за 2008-2011 гг. У 265 больных был идентифицирован рак толстой кишки. Среди больных раком толстой кишки положительный тест на СКК встречался при уровне 50 нг/мл у 111 пациентов, а при уровне 100 нг/мл у 167 больных. Среди 7588 пациентов, у которых при колоноскопии был отвергнут диагноз злокачественного новообразования толстой кишки, количество пациентов с положительным результатом СКК при критическом рубеже 50 нг/мл было 384, а при уровне 100 нг/мл – 676. При рубеже 50 нг/мл из 384 пациентов у 278 (72,4%) была диагностирована тубулярная аденома, у 35 (9,1%) – сложная аденома и у остальных 71 (18,5%) пациентов – воспалительные заболевания кишки. При втором критическом уровне 100 нг/мл из 676 пациентов тубулярные аденомы были диагностированы у 479 (70,9%) больных, сложные аденомы у 111 (16,4%) и воспалительные заболевания кишечника у 86 (12,7%) пациентов. Таким образом, диагностическая чувствительность теста FOB Gold у пациентов для выявления рака толстой кишки при уровне 50 нг/мл составила 41,9%, а при уровне 100 нг/мл – 63%. Таким образом, диагностическая чувствительность теста, основанного на выявлении эпигенетического маркера в крови, была выше по сравнению с результатами определения скрытой крови в стуле иммуногистохимическим методом. ДНК трансформированных опухолевых клеток обнаруживается во внеклеточных ДНК, циркулирующих в плазме крови [3], в результате чего кровь используется для малоинвазивной диагностики опухолей. Встречаемость метилированной ДНК

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

в образцах опухолей должна возрастать. У 39 больных КРР детекция метилированного гена SEPT9 в клетках опухолей, полученных из фекалий, была достигнута у 36 больных (диагностическая чувствительность 92,3%), а при исследовании образцов опухоли в 38 наблюдениях (диагностическая чувствительность 97,4%). Следовательно, одним из способов оптимизации определения эпигенетических маркеров рака толстой кишки является исследование фекальных или биопсийных образцов опухолевой ткани. У больных раком толстой кишки с ректальным кровотечением в крови из кала метилированный ген ДНК SEPT9 был выявлен у 16 пациентов из 17. Следовательно, диагностическая чувствительность метода возросла и составила 94,1%. При этом, из 16 больных рак был локализован в 12 наблюдениях в прямой и сигмовидной кишке, у 1 больного в нисходящей кишке, у 1 в селезеночном изгибе, у 2 в поперечной ободочной кишке. Следовательно, при подозрении на дистальный рак толстой кишки, целесообразно брать образцы крови из кала, что повышает диагностическую чувствительность теста EpiproColon. Следовательно, внедрение новых эпигенетических методов для активного выявления группы риска по колоректальному раку является перспективным, что позволяет значительно повысить результативность скрининга рака толстой кишки. Выводы 1. Определение в крови эпигенетического маркера рака толстой кишки метилированной ДНК гена SEPT9 является эффективным скрининговым мероприятием с диагностической чувствительностью 87,1%, диагностической специфичностью 96%, диагностической эффективностью 90,6%. 2. Диагностическая чувствительность определения в крови метилированной ДНК гена SEPT9 выше по сравнению с иммуногистохимическим методом анализа кала на скрытую кровь (87,1% против 41,9%). 3. Определение в крови метилированной ДНК гена SEPT9 эффективно при ранних стадиях рака толстой кишки, а также при проксимальной и дистальной локализациях опухоли, что

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

позволяет использовать эпигенетический тест при затруднениях проведения колоноскопии. 4. Оптимизация скрининга рака толстой кишки с помощью методов эпигенетики связана с определением метилированной ДНК онкомаркеров в крови и клеточных элементах опухолей фекального происхождения.

ЛИТЕРАТУРА 1. Воробьев А.В. Общие вопросы скрининга // Практическая онкология. — 2010. — Т. 11, № 2. — С.53-59. 2. Егоренков В.В., Моисеенко Ф.В. Скрининг рака толстой кишки // Практическая онкология. — 2010.−Т. 11, № 2. — С.81-87. 3. Залетаев Д.В. Системы молекулярных маркеров в ДНКдиагностике онкозаболеваний // Молекулярная медицина. — 2005. — № 1. — С. 10–17. 4. Сергеева Н.С., Маршутина Н.В. Общие представления о серологических биомаркерах и их месте в онкологии // Практическая онкология. — 2011. — Т.12, №4. — С.147-154. 5. Mandel J.S., Smith R. Principles of Cancer Screening. Cancer. Principles & Practice of Oncology / Eds. V.T. De Vita, Jr.S. Hellman, S.A. Rosenberg. — Philadelphia, Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins. — 2008. — Р. 659-676. 6. Auge J.M., Sasot M., Escudero J.M. et al. The immunologic faecal occult blood test for the detection of signiﬁcant colorectal neoplasia // Tumor Biology. — 2011. — 32 p. 7. Devos T., Tetzner R., Model F., Weiss G. et al. Circulating methylated SEPT9 DNA in plasma is a biomarker for colorectal cancer // Clin. Chem. — 2009. — Vol. 55. — P. 1337-1346. 8. Itzkowitz S.H., Jandorf L., Brand R. Improved fecal DNA test for colorectal cancer screening // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2007 — Vol. 5, №1. — P. 111-117. 9. Lofton-Day C., Model F., Devos T. DNa methylation biomarkers for blood-based colorectal cancer screening // Clin. Chem. — 2008 — Vol. 54, №2. — P. 414-423. 10. Screening for colorectal cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement // Ann. Intern. Med. — 2008 — Vol. 149. — P. 627–637.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ Ó×ÅÍÛÅ ÈÇ ÀÍÃËÈÈ ÏÐÅÄËÎÆÈËÈ ËÅ×ÈÒÜ ÂÎÇÐÀÑÒÍÓÞ ÒÓÃÎÓÕÎÑÒÜ Ñ ÏÎÌÎÙÜÞ ÑÒÂÎËÎÂÛÕ ÊËÅÒÎÊ Ñïåöèàëèñòû àíãëèéñêîãî Óíèâåðñèòåòà Êèëÿ áóäóò ëå÷èòü âîçðàñòíóþ òóãîóõîñòü ñ ïîìîùüþ ñòâîëîâûõ êëåòîê. Êàê ñîîáùàåò The Daily Telegraph, ñåðèþ ñîîòâåòñòâóþùèõ ýêñïåðèìåíòîâ ïðèãîòîâèëàñü ïðîâåñòè èññëåäîâàòåëüñêàÿ ãðóïïà ïîä ðóêîâîäñòâîì Äýéâà Ôåðíåññà (Dave Furness). Èññëåäîâàòåëè âûÿñíèëè, ÷òî âîçðàñòíîå ñíèæåíèå îñòðîòû ñëóõà ñâÿçàíî ñ óõóäøåíèåì ñîñòîÿíèÿ ôèáðîöèòîâ. Îíè ÿâëÿþòñÿ ïðåäøåñòâåííèêàìè ôèáðîáëàñòîâ (çðåëûõ êëåòîê ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè). Â óëèòêå âíóòðåííåãî óõà ôèáðîöèòû ðåãóëèðóþò èîííûé ñîñòàâ æèäêîñòè, ïî êîòîðîé ðàñïðîñòðàíÿþòñÿ çâóêîâûå êîëåáàíèÿ. Â íàñòîÿùåå âðåìÿ ãðóïïà Ôåðíåññà âûðàùèâàåò êóëüòóðó ôèáðîöèòîâ â ëàáîðàòîðèè èç ñòâîëîâûõ êëåòîê. Íà ñëåäóþùåì ýòàïå ðàáîòû âûðàùåííûå òàêèì îáðàçîì ôèáðîöèòû áóäóò ïåðåñàæåíû âî âíóòðåííå óõî ïàöèåíòîâ ñ âîçðàñòíûì ñíèæåíèåì ñëóõà. Èññëåäîâàòåëè îáñóæäàþò òåõíèêó ïðîâåäåíèÿ ñîîòâåòñòâóþùåãî õèðóðãè÷åñêîãî âìåøàòåëüñòâà. Ïî ñëîâàì ó÷åíûõ, â Âåëèêîáðèòàíèè íàñ÷èòûâàåòñÿ áîëåå äåâÿòè ìèëëèîíîâ áîëüíûõ âîçðàñòíîé òóãîóõîñòüþ, ýòî ðàññòðîéñòâî íàáëþäàåòñÿ ó êàæäîãî âòîðîãî áðèòàíöà ñòàðøå 60 ëåò. Â ôåâðàëå 2011 ãîäà àâñòðàëèéñêèå ñïåöèàëèñòû ïðåäëîæèëè èñïîëüçîâàòü àíàëîãè÷íóþ ìåòîäèêó äëÿ ëå÷åíèÿ íåéðîñåíñîðíîé òóãîóõîñòè, êîòîðàÿ îáóñëîâëåíà íàðóøåíèåì âîëîñêîâûõ êëåòîê — íåéðîíîâ, âîñïðèíèìàþùèõ êîëåáàíèÿ æèäêîñòè â êàíàëàõ âíóòðåííåãî óõà. Îíè ïåðåñàäèëè ìûøàì ñòâîëîâûå êëåòêè, êîòîðûå äîëæíû áûëè çàìåíèòü ïîâðåæäåííûå íåéðîíû. ×åðåç ìåñÿö ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ìûøè ñìîãëè âîñïðèíèìàòü çíà÷èòåëüíî áîëåå òèõèå çâóêè, ÷åì äî îïåðàöèè. Èñòî÷íèê http://www.medlinks.ru / Îïóáëèêîâàíî 29-12-2011

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

À.À. ÂÎËÊÎÂÀ, À.Â. ËÀÇÓÒÊÈÍÀ, ß.Ì. ÂÀÕÐÓØÅÂ Èæåâñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

УДК 616.37-002.2+616-008.9-08

Ê âîðîñó ëå÷åíèÿ áîëüíûõ õðîíè÷åñêèì ïàíêðåàòèòîì ð ñ ñîïóòñòâóþùèì ó ó ìåòàáîëè÷åñêèì ñèíäðîìîì

Âîëêîâà Àííà Àëåêñàíäðîâíà î÷íûé àñïèðàíò êàôåäðû ïðîïåäåâòèêè âíóòðåííèõ áîëåçíåé 426003, Óäìóðòñêàÿ ðåñïóáëèêà, ã. Èæåâñê, óë. ×óãóåâñêîãî, ä. 9, êâ. 221, òåë. 8-906- 897-43-99, e-mail: annalogi@mail.ru

Целью исследования явилось обоснование и оценка клинической эффективности сочетанного применения панкреатина и фенофибрата при хроническом панкреатите (ХП) с сопутствующим метаболическим синдромом (МС). В ходе лечения больных отмечены положительная клиническая динамика, улучшение показателей липидного, углеводного и пуринового обменов, уменьшение инсулинорезистентности и повышение качества жизни. Сделано заключение, что сочетанное применение панкреатина и фенофибрата при ХП с сопутствующим МС является патогенетически обоснованным и клинически эффективным. Ключевые слова: хронический панкреатит, метаболический синдром, лечение.

A.A. VOLKOVA, A.V. LAZUTKINÀ, J.M. VAKHRUSHEV Izhevsk State Medical Academy

On the treatment of p patients with chronic pancreatitis accompanied by metabolic syndrom The aim of the study was to study and evaluate the clinical effectiveness of combined use of pancreatin and fenoﬁbrate in chronic pancreatitis (CP) accompanied by metabolic syndrome (MS). In the course of treatment positive clinical dynamics, improved lipid, carbohydrate and purine metabolism, reducing insulin resistance, improving the quality of life were marked. It is concluded that the combined use of pancreatin and fenoﬁbrate is pathogenetically grounded and clinically effective in the CP accompanied by MS. Keywords: chronic pancreatitis, metabolic syndrome, treatment.

В последние годы рост заболеваемости хроническим панкреатитом (ХП), а также тяжелые его осложнения, приводящие к снижению качества жизни (КЖ), связывают с сопутствующим метаболическим синдромом (МС) [1]. Поджелудочная железа (ПЖ) участвует в развитии основных составляющих МС – инсулинорезистентности (ИР), гиперинсулинемии (ГИ), нарушении толерантности к глюкозе (НТГ) [2, 3, 4] и формирования сахарного диабета 2 типа, который является одним из частых осложнений МС [5, 6]. В свою очередь, и метаболические изменения (ожирение, дислипидемия) способствуют нарушению экзокринной и эндокринной функции ПЖ. Тем не менее, вопросы, касающиеся лечения ХП с сопутствующим МС, остаются еще недостаточно разработанными. Целью работы явилось клинико-патогенетическое обоснование использования минимикросферического панкреатина

в сочетании с фенофибратом в лечении больных ХП с сопутствующим МС. Материалы и методы В условиях специализированного гастроэнтерологического отделения находились 60 больных ХП с сопутствующим МС в возрасте 30 – 65 лет. Мужчин было 29, женщин — 31. Верификация диагноза ХП проводилась согласно Стандартам диагностики и лечения ХП (НОГР, 2009). МС диагностирован у пациентов в соответствии с критериями ВНОК (2009). Определение в крови общего холестерина (ОХс), β-липопротеидов (β-ЛП), триглицеридов (ТГ) и мочевой кислоты проводилось на анализаторе FP-901(M) фирмы «Labsystems» (Finland). Для выявления ИР использовался непрямой метод – пероральный глюкозо-толерантный тест (ПГТТ) в совокупности с определением базального и нагрузочных уровней инсулина в крови.

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Таблица. Динамика показателей липидного, пуринового и углеводного обменов в процессе лечения

Показатели

Контроль (n=20)

Группа сравнения (n=30)

Группа наблюдения (n=30)

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

ОХс, ммоль/л

4,78±0,16

6,6±0,8♦

6,4±0,9

6,4±0,7♦

5,02±0,35

β – ЛП, г/л

3,83±0,29

6,9±1,42♦

6,6±2,02

7,2±1,35♦

5,04±0,76

ТГ, ммоль/л

1,05±0,11

3,4±0,63♦♦

3,2±0,87

3,2±0,57♦♦

1,61±0,23*

266,8±42,5

368,02±48,7

334,5±52,1

361,17±55,4

270,88±33,7

4,1 ±0,30

5,5±0,41♦

5,3±0,28

5,4±0,32♦

4,6±0,33

Инсулин, мЕд/л

10,13±2,58

16,01±2,95

16,38±3,42

15,61±3,25

10,23±2,16

HOMA

2,05±0,004

3,9±0,01♦♦

3,86±0,01

3,75±0,01♦♦

2,59±0,007**

Мочевая кислота, мкмоль/л Глюкоза, ммоль/л

Примечание: ♦ - достоверность по отношению к контрольной группе (♦ - р<0,05; ♦♦ - р<0,001); * - достоверность по отношению к исходному уровню (* - р<0,05; ** - р<0,001); n – число наблюдений.

Содержание инсулина изучали электрохимическим методом иммуноанализа на анализаторе Элексис 1010 фирмы «Хоффман ляРош». Расчет индекса ИР HOMA-IR (homeostasis model assesment – модель оценки гомеостаза) осуществлялся по формуле [инсулин, мЕД/л] х [глюкоза, ммоль/л] : 22,5. Расчет индекса массы тела (ИМТ) проводился по формуле вес [кг] : рост [м²]. В изучении КЖ больных использован русскоязычный опросник SF-36 (Medical Outcome Study Short-Form Health Status Survey), в котором максимальный показатель соответствует 100 баллам. Все обследуемые пациенты были с повышенным ИМТ. Так, в группе сравнения ИМТ составил 31,8±6,2 кг/ м², окружность талии – 109,3±23,8 см, в группе наблюдения – 32,2±7,3 кг/ м² и 106,5±20,7 соответственно. Пациентам группы сравнения (30 человек) была предложена стандартная терапия, включающая антисекреторные препараты, ферменты, анальгетики и/или спазмолитики по требованию. Пациенты группы наблюдения (30 человек) принимали в составе комплексной терапии минимикросферический панкреатин в дозировке 30000 - 45000 Ед/сут и фенофибрат в дозировке 145 мг/сут. Продолжительность курса лечения в среднем составила 30 дней. Основанием для применения предлагаемой медикаментозной комбинации являлось стремление дополнить заместительную ферментную терапию панкреатином антигиперлипидемическим и антигипертриглицеридемическим действием фенофибрата. Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц. Статистическую обработку результатов исследования вели с помощью приложения «Microsoft Exel 2003» — полнофункционального офисного пакета Microsoft Ofﬁce 2007 для операционной системы Windows 7. Количественные показатели описывались с использованием терминов среднего значения и стандартной ошибки среднего (M±m), достоверность полученных различий оценивалась при помощи tt-критерия Стьюдента. Результаты признавались значимыми при уровне вероятности р≤ 0,05.

Результаты работы и их обсуждение Болевой синдром слабой или умеренной выраженности был выявлен у 80% больных группы сравнения и у 73,4% больных группы наблюдения. Диспепсические симптомы (тошнота, отрыжка, тяжесть в эпигастрии, тяжесть в правом подреберье, вздутие живота, нарушения стула) в различных сочетаниях были выявлены у всех пациентов. У больных в сравнении с контролем были увеличены уровни ОХс, β-ЛП и ТГ (табл.1). Полученные нами результаты согласуются с литературными данными о наличии дислипидемии при МС, характеризующейся гипертриглицеридемией и гиперхолестеринемией [7-9]. Выявленная у больных тенденция к гиперурикемии объясняется тем, что гиперурикемия является контринсулярным фактором и в настоящее время рассматривается как составляющая синдрома ИР. По мнению П.Х. Джанашия и В.А. Диденко [10], гиперурикемия при МС возникает параллельно с развитием нарушения липидного обмена, нарастает по мере прогрессирования МС и может рассматриваться, как составляющая часть МС, обусловленного ИР периферических тканей. Американская ассоциация клинических эндокринологов (AACE, 2002) включила гиперурикемию в основные диагностические критерии МС [11]. В ходе лечения отмечалось раннее и более полное купирование болевого синдрома и устранение диспепсических симптомов у пациентов группы наблюдения – на 6-7 сутки купировался болевой синдром, на 8-9 сутки исчезала тошнота, тяжесть в животе, уменьшалось вздутие живота, нормализовался стул. В группе сравнения купирование болевого синдрома наступало на 10-11 сутки, диспепсический синдром полностью купировался на 14-16 сутки лечения у 60% больных, на 29-30 сутки у 30% больных, сохранялся после окончания курса лечения у 10% больных. У пациентов группы наблюдения после лечения отмечалось значительное улучшение показателей липидного, пуринового и углеводного обменов. Так, уровень ОХс снизился на 21,6%, уровень β – ЛП — на 28,2%, уровень ТГ — на 49,7%. Полученные нами результаты согласуются с данными других исследователей [12], показавших, что фенофибрат уменьшает

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

индекс атерогенности плазмы. Содержание мочевой кислоты уменьшилось на 25%. Уровни глюкозы и инсулина снизились на 14,8% и 34,5% соответственно. Индекс ИР у пациентов, получавших минимикросферический панкреатин и фенофибрат показал исчезновение тканевой ИР (HOMA). В группе сравнения какой-либо значимой динамики вышеприведенных показателей не наблюдалось. Имеются сведения о том, что фенофибрат повышает чувствительность тканей к инсулину у пациентов с первичной гипертриглицеридемией [13]. Также, согласно данным С.Н. Мехтиева (2009), минимикросферический панкреатин максимально полно моделирует физиологический ритм и процессы пищеварения, что способствует нормализации не только внешнесекреторной, но и внутрисекреторной функции ПЖ [14]. При оценке результатов ПГТТ у пациентов группы наблюдения отмечалась положительная динамика, уровень гликемии после углеводной нагрузки нормализовался. У больных группы сравнения после лечения НТГ сохранялось. У всех обследуемых пациентов до лечения выявлены низкие значения качества жизни по всем шкалам опросника SF-36. У пациентов показатели социального и ролевого эмоционального функционирования были уменьшены и составили соответственно 40,4±2,8 и 39,4±7,6 балла, что свидетельствует о значительном ограничении уровня общения и выполнения повседневной работы в связи с ухудшением эмоционального состояния. Отмечено значительное снижение показателя психологического здоровья, который составил 43,7±2,1 балла. Показатель жизнеспособности, характеризующий степень утомления пациентов, составил 46,7±3,6 балла. Среди шкал, характеризующих физический компонент здоровья, был наиболее снижен показатель ролевого физического функционирования, он составил 33,9±6,3 балла. После лечения отмечено увеличение параметров, характеризующих физический компонент здоровья (в среднем на 26,25% в группе сравнения и на 31,35% в группе наблюдения). В обеих группах пациентов показатели, характеризующие эмоциональный компонент здоровья, после лечения существенно не изменились. Заключение Применение минимикросферического панкреатина в сочетании с фенофибратом оказывает положительный клинический эффект и повышает физический компонент КЖ у больных ХП с сопутствующим МС. Важным следствием терапии является восстановление углеводного, липидного и пуринового обменов, что выражалось в преодолении тканевой ИР, нормализации содержания липидов в крови, снижении уровня мочевой кислоты. Апробированный вариант терапии является патогенетически обоснованным и клинически эффективным при ХП с сопутствующим МС.

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ЛИТЕРАТУРА 1. Кудряшова И.В. Ранняя диагностика хронического панкреатита с позиции использования ультразвуковой томографии и индекса качества жизни. — Смоленск: Департамент Смоленской области по здравоохранению, 2003. — 20 с. 2. Самсонова Н.Г., Звенигородская Л.А., Ткаченко Е.В. Доклад «Клинико-функциональное состояние поджелудочной железы и ее роль в патогенезе метаболического синдрома» // XI съезд Научного общества гастроэнтерологов России и XXXVII сессия ЦНИИ гастроэнтерологии «Патология органов пищеварения и ассоциированные с ней заболевания / Проблемные вопросы и пути решения». — 2011. 3. Мищенкова Т.В., Звенигородская Л.А., Варванина Г.Г. и др. Роль гормонов и типов пищевого поведения в развитии метаболического синдрома // Эксперим. и клинич. гастроэнтерология. — 2010. — №7. — С.12-19. 4. Христич Т.Н., Кендзерская Т.Б. Поджелудочная железа при метаболическом синдроме// Эксперим. и клинич. Гастроэнтерология. — 2010. — №8. — С. 83-91. 5. Valensi P. All in one // Monde Moderne. — France, 2004. — P 71–110, 184–209. 6. Мамедов М. Н. Руководство по диагностике и лечению метаболического синдрома. — М.: Мультипринт, 2005. — P. 13–24, 59–65. 7. Чазова И.Е. Метаболический синдром. — М: Медиа Медика, 2008. — 100 с. 8. Reaven, G.M. Insulin resistance and compensatory hyperinsulinemia role in hypertension, dyslipidemia and coronary heart disease // Amer. Heart. J. — 1991. — P.1283 – 1288. 9. Reaven G.M. The metabolic syndrome: is this diagnosis necessary? // Am. J. Clin. Nutr. — 2006. — Vol. 83, №6. — P. 1237-47. 10. Джанашия, П.Х. Является ли гиперурикемия компонентом метаболического синдрома? // Рос. кардиолог. журнал. — 2001. — №1. — С.13-14. 11. Bloomgarden, Z.T. American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) Consensus Conference of Insulin Resistance Syndrome. Washington (2002) // Diabetes Care. — 2003. — № 26. — Р. 933-999. 12. Feher M.D. Athrogenic lipoprotein phenotype in type 2 diabetes: reversal with micronised fenoﬁbrate // Diabetes Metab. Res. Rev. — 1999. — №15. — Р. 395-404. 13. Роберт С. Розенсон. Фенофибрат: лечение гиперлипидемии и другие области применения // Обзоры клинич. кардиологии. — 2009. — №20 — С. 2-18. 14. Мехтиев С.Н. Выбор полиферментных препаратов у пациентов с хроническим панкреатитом и нарушением толерантности к глюкозе // Гастроэнтерология. — Спб.: 2009. — №2-3. — С. 13 – 16.

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Ì.À. ÑÒÀÐÎÑÒÈÍÀ, Ç.À. ÀÔÀÍÀÑÜÅÂÀ, Ì.Ñ. ÃÓÁÀÅÂÀ, Í.Ð. ÈÁÐÀÃÈÌÎÂÀ, Ë.È. ÑÀÊÌÀÐÎÂÀ Ðåñïóáëèêàíñêèé êëèíè÷åñêèé îíêîëîãè÷åñêèé äèñïàíñåð ÌÇ ÐÒ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

Áèîöåíîç êèøå÷íèêà ó áîëüíûõ êîëîðåêòàëüíûì ðàêîì УДК 616.351-006.4:616.34-008.87

Àôàíàñüåâà Çèíàèäà Àëåêñàíäðîâíà äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð êàôåäðû îíêîëîãèè è õèðóðãèè 420088, ã. Êàçàíü, óë. Îëîíåöêîãî, ä. 4, êâ. 47, òåë. (843) 519-27-18, e-mail: z-afanfsieva@mail.ru

У больных колоректальным раком установлены дисбиотические изменения микрофлоры кишечника. У 82,7% больных выявлено снижение численности бифидобактерий, у 71,1% — лактобактерий, у 53,8% — молочно-кислых бактерий, у 48% — энтерококков, у 50% больных — эшерихий с нормальной ферментацией. У 48% больных была повышена численность условно-патогенной микрофлоры, среди которой преобладали Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp. и дрожжеподобные грибы рода Candida. Больным колоректальным раком для элиминации условно-патогенной микрофлоры до и после операции целесообразно применение пробиотических препаратов. Ключевые слова: колоректальный рак, микрофлора кишечника, дисбиоз, пробиотики.

M.A. STAROSTINA, Z.A. AFANASIEVA, M.S. GUBAEVA, N.R. IBRAGIMOVA, L.I. SACMAROVA Republican Clinical Cancer Center MH RT Kazan State Medical Academy

Colon biocoenosis in patients with colorectal cancer In patients with colorectal cancer were established disbiotic changes of colon microflora. It was revealed, that 82,7% patients had decrease quantity of bifidobacteries, 71,1% — of lactobacteries, 53,8% — of lactic acid bacteries, 48% — of enteroccoci, 50% — of echerichii with normal fermentation. 48% patients had higher quantity of conditionally-pathogenic microflora: Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp. and Candida fungus were prevailed. It is rational to use probiotics before and after operation in patiets with colorectal cancer to eliminate conditionally-pathogenic microflora. Keywords: colorectal cancer, colon microflora, disbiosis, probiotics.

Нормальная микрофлора кишечника выполняет ряд важнейших функций, обеспечивая высокий уровень резистентности организма к внешним воздействиям, начиная с рождения и на протяжении всей жизни человека [1, 2, 3, 4, 5]. Она участвует в формировании иммунобиологической реактивности организма, продуцирует антибиотические соединения, предохраняя организм от внедрения патогенных микроорганизмов, участвует в печеночно-кишечной циркуляции, синтезирует ряд витаминов группы В, К, ферментов, участвует в утилизации непереваренных веществ, образуя органические соединения [2, 3, 6]. Нарушения состава микрофлоры кишечника связаны с развитием таких заболеваний толстой кишки, как болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, различные воспалительные заболевания, а также опухоли кишечника [1, 7, 8, 9, 10].

В патогенезе рака толстой кишки существенное значение имеет повреждение слизистой оболочки кишки в результате длительного воздействия механических, токсических, аллергических факторов, что приводит к нарушению двигательной и секреторной функций кишки. Развивается дисбиоз, характеризующийся нарушением соотношения микробных популяций в различных отделах кишечника, усиленным размножением условно-патогенной флоры. С одной стороны, это может привести к замедленной элиминации токсинов и канцерогенов в кишечнике и развитию колоректального рака, с другой — к локализованным и генерализованным гнойно-воспалительным процессам или cочетанию этих процессов [6, 10, 11, 12]. Снижение иммунологического статуса больных злокачественными опухолями вследствие основного заболевания и противоопу-

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Таблица 1. Микрофлора больных колоректальным раком Количество микроорганизмов КОЕ/г фекалий Виды микроорганизмов

Пределы у здорового человека

Результат у больных колоректальным раком

% больных с выявленными изменениями

108 -1010

10³ -107

82,7

Лактобактерии

106-107

103-105

71,1

Молочно-кислый стрептококк

106-107

103-105

53,8

Энтерококк

105-106

104

48,0

Эшерихии (с норм. ферментацией)

107-108

8х104-3х106

50,0

<105

107 -108

11,5

Klebsiella pneumoniae

Не должно быть

10³ -107

13,5

Enterobacter spp.

Не должно быть

105-107

7,6

<104

4х106

1,9

105-2х105

3,8

Бифидобактерии

Эшерихии (гемолитические)

Proteus spp. Citrobacter spp. Дрожжеподобные грибы рода Candida

<104

105-106

7,6

Staphylococcus aureus

<105

104-105

5,8

Pseudomonas aeruginosa

<104

103-105

3,8

Не должно быть

2,5х106

1,9

<= 105

106

1,9

Не должно быть

Не обнаружена

Acinetobacter Clostridium Патогенная кишечная м/флора

холевого лечения (оперативного, радио- и химиотерапевтического) усугубляет дисбиотические изменения микрофлоры кишечника [1, 13]. Химические канцерогены окружающей среды, ксенобиотики в продуктах питания, чрезмерное применение антибактериальных препаратов, неправильное использование слабительных средств и другие факторы существенно влияют на состояние микрофлоры кишечника, вызывая количественные и качественные нарушения соотношений между различными микробными популяциями [7]. Цель исследования: изучить микрофлору кишечника у больных колоректальным раком и выявить микробные популяции, ассоциированные с данной патологией. Материалы и методы исследования Изучена микрофлора кишечника у 52 больных колоректальным раком. Среди них было 28 женщин и 24 мужчин в возрасте от 23 до 82 лет. Дооперационное лечение (химиотерапия, лучевая терапия) больные не получали. У всех больных была аденокарцинома. У 13 больных была I стадия, у 20 – II, у 15 – III, у 4 больных – IV стадия заболевания. Все больные предъявляли жалобы на дискомфорт в животе, метеоризм, диспепсию. Контрольная группа представлена 20 здоровыми в возрасте от 20 до 80 лет.

Применялись методы бактериологического исследования кала согласно отраслевому стандарту ОСТ 91500.11.0004-2003 «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (утв. приказом Минздрава РФ от 9 июня 2003г. № 231). Результаты исследования и их обсуждение Результаты исследования микрофлоры больных колоректальным раком представлены в таблице 1. Анализ полученных данных показал, что у всех больных обнаружены дисбиотические сдвиги различной степени выраженности по типу уменьшения нормофлоры и заселения условно-патогенными бактериями. Среди условно-патогенных бактерий преобладали: Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp. У всех больных дисбиотические изменения сопровождались клинической симптоматикой (боли и дискомфорт в животе, диспепсия, метеоризм). Как следует из таблицы, количество бифидобактерий было снижено у 82,7% больных, лактобактерий — у 71,1%, молочнокислых бактерий — у 53,8%, энтерококков — у 48%, эшерихий с нормальной ферментацией — у 50% больных. Увеличение количества гемолитических эшерихий выявлено у 11,5% больных. Повышенная численность условно-патогенной микрофлоры имела место у 48% больных колоректальным раком. Среди них выделялись: Klebsiella pneumoniae у 13,5%, Enterobacter spp. — у 7,6%, Proteus spp. — у 1,9%, Citrobacter spp. —

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

у 3,8%, Дрожжеподобные грибы рода Candida выявлены у 7,6%, Staphylococcus aureus — у 5,8%, Pseudomonas aeruginosa — у 3,8%, Acinetobacter — 1,9%, Clostridium — у 1,9% больных. Наши данные согласуются с данными Ohara и соавт. Мы также наблюдали в группе больных колоректальным раком снижение количества лактобактерий и увеличение количества клостридий. Исследование показало, что изменение численности нормальной микрофлоры и появление в повышенном количестве условно-патогенной микрофлоры у больных колоректальным раком не зависело от стадии заболевания. У больных колоректальным раком снижается иммунная защита организма в результате интоксикации от поступающих в кровь метаболитов опухоли. Угнетается нормальная микрофлора кишечника. Снижается уровень бифидобактерий, лактобактерий и кишечной палочки [13]. Это в свою очередь еще больше снижает иммунную реактивность организма и способствует прогрессированию опухолевого процесса. На фоне снижения популяций нормальной микрофлоры возрастает численность условно-патогенной микрофлоры. Возможно, что первоначально у больных развиваются дисбиотические изменения микрофлоры кишечника, которые и являются одним из пусковых механизмов колоректального канцерогенеза. О дисбиозе, как одной из причин развития рака в толстой кишке, пишут А.Г. Перетц, К.М. Пожарисский, И.С. Ролик, А.А. Воробьев и соавт. [1, 3, 6, 8] . Выявленные нами изменения в популяциях кишечной микрофлоры у больных колоректальным раком диктуют целесообразность применения пробиотических препаратов для восстановления нормальной микрофлоры на всех этапах лечения и реабилитации этих больных. На целесообразность применения пробиотиков указывают и другие исследователи [1, 6, 8, 13, 14, 15, 16].

ЛИТЕРАТУРА 1. Воробьев А.А., Гершанович М.Л., Петров Л.Н. Предпосылки и перспективы применения пробиотиков в комплексной терапии онкологических больных // Вопросы онкологии. — 2004. — Т. 50, № 3. — С. 361-365. 2. Мальцева Н.Н., Шкарупетта М.М., Пинегин Б.В., Коршунов В.М. Иммуномодулирующие свойства некоторых микробов — представителей нормальной микрофлоры кишечника //Антибиотики и химиотерапия. — 1992. — Т. 37, № 12. — С. 41-43. 3. Перетц А.Г. Значение нормальной микрофлоры для организма человека. — М.: Медгиз, 1955.— 435 с.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

4. Шкарупетта М.М., Мальцева Н.Н., Коршунов В.М., Пинегин Б.П. Изучение иммуномодулирующего действия нормальной микрофлоры кишечника // Иммунология. — 1999. — № 2. — С. 26-30. 5. Mogensen G., Rowland I., Midtvedt T., Fonden R. Functional aspects of pro- and prebiotics. A literature review on immune modulation and inﬂuence on cancer // Microb. Ecol. Health. And Disease. — 2000. — Vol. 12, № 2. — P. 40-44. 6. Ролик И.С. Биологические препараты в реабилитации больных раком: руководство для врачей. – М.: Арнебия, 2000. — 282 с. 7. Конев Ю.В. Болезни кишечника. Дисбиозы и их коррекция // Consilium Medicum. — 2005. – Т.7, №6 (http://old.consilium-medicum. com/common/map.s). 8. Пожарисский К.М. Микробы и рак //Архив патологии. — 1979. — Т. 41, № 4. — С. 72-79. 9. Ohara T., T Yoshino K. Kitajima M. Possibility of preventing colorectal carcinogenesis with probiotics // Hepatogastroenterology. — 2010. — Vol. 57, № 104. — P. 1411-1415. 10. Zhu Y., Y Michelle Luo T., T Jobin C., Young H.A. Gut microbiota and probiotics in colon tumorigenesis // Cancer Lett. — 2011. — Vol. 309, № 2. — P.119-127. 11. Смолянская А.З., Егорова Т.Е. Природа устойчивости к антибактериальным препаратам возбудителей госпитальных инфекций в онкологической клинике // Госпитальные инфекции и лекарственная устойчивость микроорганизмов / Сб. научных трудов ЦНИИ эпидемиологии. — М. — 1992. — С. 65-66. 12. Уйбу Я.А. Роль микрофлоры в механизмах синтеза канцерогенных N-нитрозосоединений в организме человека в норме и при патологических состояниях // Образование канцерогенных N-нитрозосоединений в экосистемах: тез. докл. 2-го Всесоюз. симп. по экологической онкологии. — Киев. — 1990. — С. 41-41. 13. Амерханова, А.М., Алешкин В.А. Митрохин С.Д. и др. Новый препарат-синбиотик Нормоспектрум и его использование в профилактике госпитальных гнойно-септических осложнений у больных с колоректальным раком // Инфекционные болезни. — 2007. — Т.5, №1. — С. 84-88. 14. Azcárate-Peril M.A., Sikes M., Bruno-Bárcena J.M. The intestinal microbiota, gastrointestinal environment and colorectal cancer: a putative role for probiotics in prevention of colorectal cancer? // Am. J. Physiol Gastrointest Liver Physiol. — 2011. — Vol. 301, № 3. — P. 401-424. 15. Ohigashi S., Hoshino Y., Y Ohde S., Onodera H. Functional outcome, quality of life, and efﬁcacy of probiotics in postoperative patients with colorectal cancer // Surg Today. — 2011. — Vol. 41, № 9. — P. 12001206. 16. Zhang J.W., Du P., Gao J., Yang B.R., Fang W.J., Ying C.M. Preoperative probiotics decrease postoperative infectious complications of colorectal cancer // Am. J. Med. Sci. — 2012. — Vol. 343, № 3. — P. 199-205.

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА»

100

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Ë.À. ÒÈÌÎÔÅÅÂÀ ×óâàøñêèé ãîñóäàðñòâåííûé óíèâåðñèòåò èì. È.Í. Óëüÿíîâà, ã. ×åáîêñàðû

УДК 616.441-002-07

Ñðàâíèòåëüíàÿ õàðàêòåðèñòèêà ìåòîäîâ äâóõèíäèêàòîðíîé ñöèíòèãðàôèè è êîìïëåêñíîãî óëüòðàçâóêîâîãî èññëåäîâàíèÿ ïðè óçëîâîé ïàòîëîãèè ùèòîâèäíîé æåëåçû

Òèìîôååâà Ëþáîâü Àíàòîëèåâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû ïðîïåäåâòèêè âíóòðåííèõ áîëåçíåé ñ êóðñîì ëó÷åâîé äèàãíîñòèêè 428018, ã. ×åáîêñàðû, ïð-ò Òðàêòîðîñòðîèòåëåé, ä. 46, òåë. (8352) 45–23–40, e-mail: adabai@mail.ru

Автором проанализированы результаты комплексного применения ультразвукового исследования и двухиндикаторной сцинтиграфии в диагностике тиреоидной патологии. В ходе работы оценивалась эффективность каждого метода. Информативность УЗИ составила: специфичность — 92,6%, точность — 94%, чувствительность — 96%; радионуклидной сцинтиграфии: специфичность — 69%, точность — 75%, чувствительность — 79%. Выявлено, что комбинированное применение этих методов значительно повышает информативность при первичной диагностике узловой патологии щитовидной железы. Ключевые слова: щитовидная железа, узловая патология, ультразвуковое исследование, двухиндикаторная сцинтиграфия.

L.A. TIMOFEEVA Chuvash State University named after I.N. Ulyanov, Cheboksary

Comparative p characteristics of the methods of two-indicator scintigraphy g p y and complex p ultrasound examination in nodular thyroid pathology The author analyzed the results of complex use of ultrasound examination and two-indicator scintigraphy in diagnostics of thyroid pathology. The effectiveness of each method was studied when carrying out this work. The informativeness of ultrasound examination made 92,6%, accuracy — 94%, sensitivity — 96%; radionuclide scintigraphy: the speciﬁcity made 69%, accuracy — 75%, sensitivity — 79 %. It was revealed that the use of these methods signiﬁcantly increases informativeness at primary diagnostics of nodular pathology of the thyroid gland. Keywords: thyroid gland, nodular pathology, ultrasound examination, two-indicator scintigraphy.

Образование узлов в щитовидной железе в настоящее время является актуальной проблемой не только в эндокринологии, но и в других специальностях, таких как хирургия и онкология, поскольку узел может представлять собой кистозно-коллоидное образование, доброкачественную или злокачественную опухоль, может быть связан с хроническим аутоиммунным тиреоидитом [1-4]. При пальпации щитовидной

железы узлы выявляют у 4-6% населения, при ультразвуковом исследовании — у 13-40% [4] .Частота рака щитовидной железы при узловом коллоидном зобе составляет, по данным разных авторов, от 1 до 6% [4, 5]. Несмотря на широкое распространение ультразвукового исследования в медицинской практике, значение радиоизотопных методов исследования в диагностике узловых образований

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

щитовидной железы за последние годы не уменьшилось [6]. Большинство пациентов обращаются за помощью в специализированные учреждения уже с распространенными поражениями и в запущенных случаях, что обусловлено рядом причин: особенностями клинического течения, поздним выявлением заболевания и применением недостаточного арсенала диагностических методов [7-9]. В то же время целесообразность и объем того или иного хирургического вмешательства, как наиболее оптимального и радикального вида лечения, часто зависит от распространенности опухолевого процесса, поэтому уточненная качественная диагностика приобретает особую важность.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

101

Рисунок 1. Сонограмма пациента М. с раком щитовидной железы в правой доле (неровность, нечеткость контуров узла с наличием мелких эхонегативных включений)

Целью исследования являлась сравнительная характеристика методов двухиндикаторной сцинтиграфии и комплексного ультразвукового исследования при узловой патологии щитовидной железы. Материалы и методы В основу работы положены результаты обследования и лечения 1254 пациентов с узловыми образованиями щитовидной железы за период с 2006 по 2011 гг. Всем пациентам проведено комплексное ультразвуковое сканирование, 124 больным — радионуклидная сцинтиграфия щитовидной железы. Возраст пациентов варьировал от 26 до 76 лет, из них женщин 902 (72%) и мужчин 351 (28% всех обследованных). Все обследованные больные прошли всестороннее комплексное обследование, которое включало: 1) комплексное ультразвуковое сканирование щитовидной железы на УЗИ-сканере Aplio XG (Toshiba, Japan) (в режиме серой шкалы, цветового и энергетического доплеровского картирования) [6, 10, 11]. 2) радиоизотопную двухфазную сцинтиграфию с использованием 99м Тс-пертехнетат и технетрила (99мТс-МИБИ). Радиоизотопное исследование щитовидной железы проводилось в 2 этапа [6, 11]. На первом этапе сцинтиграфия щитовидной железы проводилась на гамма-камере МВ-9200 Венгерской фирмы «Гамма» с коллиматором низких энергий (ниже 300 кэВ) и набором импульсов до 500 000 через 30 минут после внутривенного введения минимальной активности (80 МБк) радиоактивного препарата Тс-99м-пертехнетат. На втором этапе исследования больным, у которых при первом сканировании был обнаружен «холодный узел», проводили повторное исследование: через 2 дня внутривенно вводилось 375-555 МБк технетрила (99мТс - МИБИ) и через час осуществлялось сканирование области шеи на гамма-камере МВ-9200 Венгерской фирмы «Гамма» с коллиматором низких энергий (ниже 300 кэВ) и набором импульсов до 500 000 [12]. В обоих случаях исследование проводилось лежа на спине в режиме планарной сцинтиграфии. Оценка сцинтиграфической картины накопления радиофармпрепарата в исследуемых зонах проводилась визуально и количественно [6, 11]. Данные, полученные при ультразвуковом сканировании, двухфазной сцинтиграфии с использованием 99м Тс-пертехнетат и технетрила (99мТс - МИБИ), сравнивались с результатами гистологического исследования операционного материала. Результаты и обсуждения Анализ результатов показал, что комплексное ультразвуковое исследование щитовидной железы (режим серой шкалы, цветовое и энергетическое доплеровское картирование) является стандартом оценки щитовидной железы, позволяющим быстро и с большой точностью определить ее размеры, рассчитать объем, выявить особенность эхоструктуры, что соот-

Рисунок 2. Cцинтиграмма щитовидной железы больного А. с «холодным» узелом правой доли, «теплым» узелом правой доли без супрессии окружающей тиреоидной ткани

ветствует данным большинства авторов [2, 5, 10, 13]. Метод является объективным, неинвазивным, доступным, не требует специальной подготовки больного и может быть многократно повторен. Однако, следует отметить, что эхографический метод имеет ограниченные возможности при узловых формах зоба, так как не позволяет верифицировать природу узла и выявляет лишь косвенные признаки того или иного очагового поражения. Установлено, что рак щитовидной железы проявлялся следующими ультразвуковыми признаками злокачественности: неровные, нечеткие контуры узла, сниженная эхогенность ткани узла, неоваскуляризация, медленный рост опухоли при динамическом наблюдении, наличие кальцинатов в узле (рис.1). Характерные признаки злокачественности, выявленные при УЗИ, подтверждались и другим лучевым методом исследования радиоизотопной двухфазной сцинтиграфией с использованием 99м Тс-пертехнетат и технетрила (99мТс — МИБИ): радиофармпрепарат накапливался исключительно в области узла и не накапливался в других отделах органа (рис. 2).

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

102

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

По результатам исследования, комплексное ультразвуковое исследование щитовидной железы является высокоинформативным методом для выявления узловых образований в самой щитовидной железе (специфичность метода составила 92,6%, точность 94%, чувствительность 96%). Однако ультразвуковое исследование щитовидной железы не дает полной оценки поражения окружающих анатомических структур: ошибки, в первую очередь, связаны с неправильной оценкой распространения опухоли в загрудинное пространство, взаимоотношения опухоли с трахеей, пищеводом, магистральными сосудами шеи и верхнего средостения и выявлением пораженных лимфатических узлов паратрахеальной зоны (чувствительность метода в отношении этих показателей колеблется от 45-68%). Специфичность радиоизотопной двухфазной сцинтиграфии с использованием 99м Тс-пертехнетат и технетрила (99мТс — МИБИ) в нашем исследовании составила 69%, точность 75%, чувствительность 79%. Независимо от типа получаемого изображения (сцинтиграммы) оно всегда отражает специфическую функцию исследуемого органа. По сути, это картирование функционирующей ткани. Именно в функциональном аспекте заключается принципиальная положительная отличительная особенность сцинтиграфии от комплексного ультразвукового исследования. Недостатком метода радиоизотопной двухфазной сцинтиграфии с использованием 99м Тс-пертехнетат и технетрила (99мТс — МИБИ) является невозможность детальной оценки анатомо-топографических характеристик опухоли: загрудинная локализация, взаимоотношение опухоли с трахеей, пищеводом, магистральными сосудами шеи и верхнего средостения (чувствительность метода в данном случае составила только 43%). Выводы 1. Сравнительный анализ эффективности каждого метода показал, что комплексное ультразвуковое исследование щитовидной железы с высокой степенью достоверности позволяет выявить узловую патологию щитовидной железы, оценить распространенность процесса и судить о злокачественности узла (специфичность метода составила 92,6%, точность 94%, чувствительность 96%). 2. Применение комплексного УЗИ позволяет достоверно дифференцировать злокачественные и доброкачественные узлы щитовидной железы. Необходимыми и достаточными УЗ-признаками для дифференциальной диагностикидоброкачественной и злокачественной патологии ЩЖ, по данным нашего исследования, служат: форма, контуры, капсула патологического очага и оценка кровоснабжения. 3. Специфичность радиоизотопной двухфазной сцинтиграфии с использованием 99м Тс-пертехнетат и технетрила (99мТс — МИБИ) составила 69%, точность 75%, чувствительность 79%, что ниже, чем при использовании комплексного ультразвукового исследования. Причиной этого является невозможность детальной оценки анатомо-топографических характеристик опухоли: загрудинная локализация, взаимоотношение опухоли с трахеей, пищеводом, магистральными сосудами шеи и верхнего средостения (чувствительность метода в данном случае

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

составила только 43%). Именно метод радионуклидной сцинтиграфии является ведущим методом, который всегда отражает специфическую функцию исследуемого органа. 4. Одномоментное использование комплексного ультразвукового исследования с радиоизотопным сканированием позволяет повысить диагностическую точность ультразвукового исследования и значительно улучшает планирование дальнейшей тактики лечения больного.

ЛИТЕРАТУРА 1.Афанасьева З.А. Комплексная диагностика, лечение и диспансеризация больных раком щитовидной железы // Современные аспекты хирургической эндокринологии: материалы X (XII) Российского симпозиума по хирургической эндокринологии. — Смоленск, 2002. — С. 32-34. 2.Болотова Н.В. Роль эхографии щитовидной железы в диагностике эндемического зоба // Проблемы эндокринологии. —1994. — Т. 40, №4. — С. 16-19. 3. Валдина Е.А. Заболевания щитовидной железы. — СПб.: Питер, 2006. — 368 с. 4. Зеленин А.А. Возможности предоперационного определения онкологической патологии щитовидной железы // Радиология 2005: материалы Всероссийского научного форума. — М., 2005. — С. 138-139. 5. Дедов И.И., Трошина Е.А., Юшков П.В. и др. Диагностика заболеваний щитовидной железы (руководство для врачей). — М.: Видар, 2001. — 128 с. 6. Михеева Н.В. Ультразвуковое исследование и сцинтиграфия в диагностике очаговых поражений щитовидной железы различного происхождения: автореферат дис. … кандидата мед. наук. — М. — 2007. — 28 с. 7. Castiato D., Lowftz B. Endocrine neoplasms. Thyroid cancer // Manual of clinical Oncology. Mexx. — Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997. 8. Khurana К.К., Richards Vi. et al. The role of ultrasonography guided ﬁne-needle aspiration biopsy in the management of nonpalpable and palpable thyroid hodulls // Thyroid. — 1998. — Vol. 8, №6. — P. 511. 9. Powell N. et al. Thyroid Carcinoma // Thyr. Int. — 2003. — Vol. 1. 10. Митьков В.В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. — М., 1996. — С. 408. 11. Саркисян К.Ю. Соно-радионуклидная диагностика заболеваний щитовидной железы // Материалы Всероссийского съезда рентгенологов и радиологов. — М., 1986. — С. 202-203. 12. Фомин Д.К., Тарарухин О.Б. Возможности двухиндикаторной сцинтиграфии в дифференциальной диагностике злокачественных и доброкачественных заболеваний щитовидной железы // Медицинская радиология и радиационная безопасность. — 2010. —Т. 55, № 2. — С. 39-42. 13. Трофимова Е.Ю., Волченко Н.Н., Гладунова З.Д., Шаматава Н.Е. Ультразвуковая диагностика рака щитовидной железы // Визуализация в клинике. — 2000. — №17. — С. 37-44.

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Ã.Ô. ËÅÎÍÎÂÀ, È.Ì. ÕÀÅÐÒÛÍÎÂÀ, À.Í. ÀÕÌÅÐÎÂÀ, Ý.Ã. ÃÀÉÔÓËËÈÍÀ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

103

УДК 616.36-002.2-053.2

Íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ ïðîòèâîâèðóñíîé òåðàïèè ð è èõ êîððåêöèÿ ðð ó äåòåé ñ õðîíè÷åñêèì âèðóñíûì ãåïàòèòîì C

Ëåîíîâà Ãóëüíàðà Ôîàòîâíà àññèñòåíò êàôåäðû èíôåêöèîííûõ áîëåçíåé 420021, ã. Êàçàíü, óë. Òàòàðñòàí, ä. 58, êâ. 38, òåë. 8-965-580-36-51, e-mail: Gul-mir@mail.ru

Прогноз HCV-инфекции у детей в целом более благоприятный, чем у взрослых, однако у 4-6% детей с хронической HCVинфекцией имеются признаки выраженного фиброза или цирроза при биопсии печени. Эффективное раннее лечение гепатита С у детей может предупредить последствия хронической инфекции. В настоящее время в лечении детей с ХГС применяется комбинация препаратов — пегилированного интерферона-α (Пег-ИФН-α) с рибавирином. Одним из факторов, влияющих на эффективность лечения, являются нежелательные явления. Наблюдаемые нежелательные явления у детей идентичны таковым у взрослых, в большинстве случаев они носили умеренный и преходящий характер и не потребовали коррекции дозы/отмены лечения. Ключевые слова: хронический вирусный гепатит С, противовирусная терапия детей ХГС, нежелательные явления.

G.F. LEONOVA, I.M. KHAERTYNOVA, A.N. AKHMEROVA, E.G. GAYFULLINA Kazan State Medical Academy

Adverse effects of antiviral therapy py and their correction in children with chronic hepatitis C Forecast HCV-infected children are generally more favorable than in adults, but at 4-6% of children with a chronic HCV infection has signs advanced ﬁbrosis or cirrhosis at a liver biopsy. Effective early treatment of hepatitis C at children can warn consequences of a chronic infection. Now in treatment of children of HGC the combination of medications – pegylated interferon-α (Peg-Inf-α) with ribavirin is applied. One of the factors that inﬂuence the effectiveness of treatment, adverse events are. The observable adverse events at children are identical to that at adults, in most cases they had moderate and passing character and correction of dose/cancellation of treatment didn’t demand. Keywords: chronic virus hepatitis C, antiviral therapy of children of HGC, adverse events.

Инфекции, вызванные вирусами гепатитов В (HBV) и С (HCV), являются наиболее частой причиной формирования хронических заболеваний печени, в том числе у детей. По сравнению со взрослыми, у детей чаще наблюдается спонтанный клиренс виремии и ниже вероятность развития фульминантного гепатита и прогрессирования инфекции с развитием выраженного фиброза и цирроза печени [1, 2]. Хотя прогноз в целом более благоприятный, чем у взрослых, тем не менее, у 4-6% детей с хронической HCV-инфекцией имеются признаки выраженного фиброза или цирроза при биопсии печени [5]. Эффективное раннее лечение гепатита С у детей может

предупредить последствия хронической инфекции, улучшить прогноз и качество жизни и, кроме того, снизить затраты системы здравоохранения на противовирусную терапию (ПВТ) в будущем, во взрослой практике, а также на лечение осложнений – цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы. Основой современных рекомендаций по лечению хронических гепатитов С и В у детей служат многочисленные рандомизированные контролируемые исследования по оценке эффективности и безопасности ПВТ у взрослых. В последние годы достигнуты определенные успехи в терапии рекомбинантным интерфероном-α (ИФН-α) у детей. В настоящее время

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

104

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

в лечении детей ХГС официально зарегистрирована комбинация препаратов - пегилированного интерферона-α2b (ПегИФН-α) с рибавирином, которые ранее доказали свою безопасность и эффективность у взрослых больных ХГС [2, 6, 7]. Наиболее значимыми предикторами эффективности ПВТ – достижения стойкого вирусологического ответа у детей, также как и у взрослых, являются: генотип, уровень вирусной нагрузки, наличие быстрого и раннего вирусологического ответа. Не менее важным фактором, влияющим на эффективность лечения, являются нежелательные явления (НЯ). Появление и выраженность одних НЯ, таких как гриппоподобный синдром, депрессия, снижают приверженность пациента к лечению. Развитие других НЯ, чаще всего гематологических – лейкопении, нейтропении, анемии, требуют модификации доз противовирусных препаратов или досрочного завершения терапии [2, 3, 4, 8]. Цель: изучение переносимости ПВТ детей больных ХГС препаратами Пег-ИФН-α и рибавирина. В исследование включены ранее не получавшие ПВТ 29 детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет. Всем пациентам проводились следующие исследования: - ПЦР на РНК ВГС, генотипирование; - биохимические и гематологические исследования; - определение тиреоидного статуса (гормональный профиль – ТТГ, АТПО, Т3, Т4 и УЗИ); - инструментальная диагностика – УЗИ органов брюшной полости; 9 пациентам проводилась пункционная биопсия печени с определением индекса гистологической активности (ИГА) и фиброза и 12-ти больным – исследование аппаратом «Фиброскан». В исследуемой группе преобладали пациенты с низкой виремией (72,4%), с «1» генотипом (51,7%), с повышенным уровнем АЛТ до 5 норм. По результатам гематологических исследований, отклонения от диапазона нормальных величин не обнаружены. При морфологическом исследовании биоптатов печени у 66,7% больных выявлены умеренной активности гепатит — 9-12 баллов и фиброз от 1 до 3 баллов, у 33,3% — слабовыраженный гепатит — 4-8 баллов ИГА и отсутствие фиброза. По результатам фиброэластометрии, у половины пациентов (50%) отсутствовал фиброз - F0. Лечение больных проводилось препаратами Пег-ИФН-α 2b и рибавирина в течение 24 или 48 недель в зависимости от генотипа и наличия вирусологического ответа на 4, 12 неделях терапии. При проведении ПВТ мы руководствовались следующими правилами: - подбор доз противовирусных препаратов исходя из МТ/ поверхности тела – 40 мкг/кг/нед./60 мкг/м2/нед; Расчет дозы ПегИнтрона на основании площади поверхности тела для детей с 3 лет проводится по следующей формуле:

Пример: 140 см х 30 кг/3600 = 1,166666 Корень квадратный из 1,166666 = 1,08 м2 1,08 м2 х 60 мкг = 65 мкг/нед

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

- поддержание доз противовирусных препаратов в ходе всего курса лечения, особенно в течение первых 12 недель; -ранняя диагностика и коррекция нежелательных явлений (при регулярном наблюдении с проведением контрольных лабораторных исследований). С целью профилактики НЯ осуществлялось тщательное обследование пациента на предмет выявления противопоказаний к ПВТ, сопутствующей патологии, особое внимание обращая на заболевания с аутоиммунным компонентом. Результаты и их обсуждение В проведенном нами исследовании во время ПВТ детей ХГС выявлены разнообразные нежелательные явления. Наиболее часто наблюдались гриппоподобный синдром, головная боль, анорексия, гематологические НЯ, ИФН-индуцированная депрессия/субдепрессия. Нами отмечено, что характер и выраженность НЯ среди детей зависят от сроков проведения ПВТ. На 1-2-й неделях лечения наблюдались: - Гриппоподобный синдром у 89,6% больных проявлялся в виде повышения температуры до фебрильных цифр (в основном в первые сутки-двое после инъекции Пег-ИФН-α). Для коррекции этого синдрома использовали парацетамол, НПВС. В последующем температурная реакция снижалась, но начинали нарастать астенический и диспепсический синдромы. В рамках гриппоподобного синдрома следует выделить головную боль, как правило, беспокоившую 20,6% детей после первых инъекций Пег-ИФН-α. - Миалгия, артралгия у 13,8% детей. Коррекция проводилась приемом НПВС (1-2 кратно в суточной дозе, при отсутствии противопоказаний). На 4-12 недели ПВТ регистрировались: - Кожный зуд и сыпь, гиперемия в местах инъекций — в 6,8% случаев. Для уменьшения, купирования этих симптомов использовали антигистаминные препараты, кортикостероидные мази. В качестве профилактики появления эритемы в местах инъекций Пег-ИФН-α рекомендовали чередование участков введения препарата. - Анорексия — на снижение аппетита жаловались 13,8% родителей, дети которых получали ПВТ. В данных случаях основными рекомендациями были кормление детей по аппетиту, приготовление любимых блюд. - Общая слабость, как проявление астенического синдрома, было у 13,8% детей. Увеличение физической активности, либо объёма принимаемой жидкости помогали уменьшить астенические явления. - Интерферон-индуцированная депрессия у 20,6% детей проявлялась в виде раздражительности, плаксивости, беспокойства, бессонницы. Бессонница, кроме того, может быть обусловлена и неправильным — поздним приемом вечерней дозы рибавирина. Коррекция депрессии осуществлялась при активном участии психотерапевта, в редких случаях — назначением антидепрессантов. На 12-24-й неделе лечения отмечались: - Усиление выпадения волос – у 6,8% детей. Следует отметить, что данное состояние сопровождалось психологическим дискомфортом. Позитивное воздействие оказывала разъяснительная беседа с детьми и родителями о транзиторности данного явления. В качестве лечебных мероприятий рекомендовали использование цинк- или миноксидил содержащих средств для укрепления волос. - Снижение веса – у 3,4% детей, как правило, старшей возрастной группы. Исходя из других исследований и собственно-

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

го опыта, у всех детей наблюдается задержка роста, которая после завершения терапии прекращается. Отдаленные результаты показывают, что эти дети не отстают в развитии от сверстников, не получавших ПВТ. - Гематологические нежелательные явления. Среди всех НЯ по своей важности они стоят на первом месте. В зависимости от степени их выраженности проводится уменьшение доз препаратов или прекращение терапии (табл. 1).

Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы ПВТ при гематологических НЯ Гематологические показатели

Уменьшение дозы на 50 %

Прекращение лечения

Лейкоциты

< 1500 x 106/л

< 1200 x 106/л

Нейтрофилы

< 1000 x 106/л

< 750 x 106/л

Тромбоциты

< 100000 x 106/л

< 70000 x 106/л

В случаях неэффективности купирования гематологических НЯ путем модификации доз противовирусных препаратов, рекомендуется назначение факторов роста: при нейтропении – гранулоцитарного (G-CSF) и гранулоцитарно-макрофагального (GM-CSF) колониестимулирующих факторов, при тромбоцитопении – интерлейкина (ИЛ-11) (Oprelvekin, Neumega) – фактора роста мегакариоцитов, либо эльтромбопака – перорального фактора роста тромбоцитов, при анемии – эритропоэтина под контролем общего анализа крови. - Нейтропения. Механизм ее развития при проведении ПВТ может быть обусловлен миелосупрессивным действием ПегИФН-α. В данном исследовании регистрировалась у 19% детей. Уже после 1-й инъекции Пег-ИФН-α происходило уменьшение числа нейтрофилов с последующей стабилизацией их уровня к 4-8 неделе лечения (ранняя нейтропения, не потребовавшая коррекции доз препаратов у пациентов). По завершению ПВТ наблюдалась быстрая положительная динамика восстановления числа лейкоцитов, нейтрофилов. Хотя связь между нейтропенией и развитием бактериальных/грибковых инфекций не подтверждена, тем не менее, рекомендуется проводить профилактику инфекционных осложнений. - Тромбоцитопения может быть связана с дефицитом тромбопоэтина и/или иммунно-опосредованным механизмом с образованием аутоантител. Нами не отмечено развитие тромбоцитопении среди детей и подростков исследуемой группы. В настоящее время не установлена корреляция между риском развития геморрагических осложнений и уровнем тромбоцитопении. - Анемия. В генезе анемии выделяют следующие механизмы: • гемолитическое действие рибавирина, который носит дозозависимый характер, быстро заканчивается при прекращении лечения рибавирином с восстановлением гемоглобина в течение 4-8 недель; • супрессивное действие Пег-ИФН-α на костный мозг, подавляя красноклеточную пролиферацию в костном мозге, вызывая апоптоз эритроидных стволовых клеток, иммунный гемолиз и на выработку почками эритропоэтина.

105

Развитие анемии мы наблюдали лишь у 2 из 29 (7%) детей и расценивали как НЯ клинически незначимое. Снижение гемоглобина ≥20% от исходного уровня клинически проявляется общей слабостью, повышенной утомляемостью, снижением толерантности к физическим нагрузкам, одышкой. В нашем наблюдении не было ни одного случая снижения доз препаратов или досрочного завершения ПВТ по причине развития НЯ. Исходя из собственного опыта, считаем, что заблаговременное информирование пациента/родителей о возможных НЯ противовирусной терапии, степени их вероятности является фактором приверженности к лечению больного хроническим вирусным гепатитом С. Оценка эффективности ПВТ. В исследуемой группе стойкий вирусологический ответ (СВО) получен у 87,5% пациентов (у 100% пациентов с генотипом «не 1» и у 68,8% – с «1» генотипом); все больные с рецидивом виремии через 24 недели после завершения терапии (12,5%) имели «1» генотип. Заключение Наблюдаемые нежелательные явления у детей идентичны таковым у взрослых, а частота и выраженность их значительно ниже, чем у взрослых. Более выраженные НЯ наблюдались у детей старшей возрастной группы (от 12 до 17 лет); в большинстве случаев они носили умеренный и преходящий характер и не потребовали коррекции дозы/отмены лечения. Хорошая переносимость и высокие результаты ПВТ – наличия СВО в целом у 87,5% пациентов определяют целесообразность раннего назначения этиотропной терапии ХГС среди детей и подростков.

ЛИТЕРАТУРА 1. Бурневич Э.З., Лопаткина Т.Н., Никулкина Л.Н. Противовирусная терапия цирроза печени в исходе хронического гепатита С // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. Информ. бюллетень. — № 2. — 2005. — С. 3. 2. Желудкова О.Г., Русанова М.Г., Сигарева И.А. Противовирусная терапия хронического гепатита С у детей со злокачественными новообразованиями в период ремиссии // Гепатол. форум. — 2009. — №3. — С. 14-18. 3. Anna Alis, Donatella Comparcola, Valerio Nobili // Jornal of Hepatology. — 2010. — С. 472-474. 4. Fried M.W., Shiffman M.L., Reddy K.R. et al. Peginterferon alpha -2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. — 2002. — Vol. 347. — P. 975-982. 5. Guido M., Bortolotti F., Leandro G., Jara P., Hierro L., Larrauri J. et al. Fibrosis in chronic hepatitis C acquired in infancy: is it only a matter of time? // Am. J Gastroenterol. — 2003. — Vol. 98. — P. 660-663. 6. Gonzalez-Peralta R.P., Kelly D.A., Haber B., Molleston J., Murray K.F., Jonas M.M. et al. Interferon alpha - 2b in combination with ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C in children: efﬁcacy, safety, and pharmacokinetics // Hepatology. — 2005. — Vol. 42. — P. 10101018. 7. Jara P., Hierro L., de la Vega A. et al. Efﬁcacy and safety of peginterferon-alpha 2b and ribavirin combinaition therapy in children with chronic hepatitis C infection // Pediatr. Infect. Dis. J. — 2008. — Vol. 27. — P. 142-148. 8. Manns M.P., McHutchison J.G., Gordon S.C. et al. Peginterferon alpha -2b plus ribavirin compared with INF-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic ytpatitis C^ a rondomised trial // Lancet. — 2001. — Vol. 358. — P. 958-965.

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

106

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Ý.Ô. ÃÀÐÈÔÓËËÈÍÀ, Ç.Ð. ÕÈÑÌÀÒÓËËÈÍÀ, Ç.Ã. ÒÓÕÂÀÒÓËËÈÍÀ Áàøêèðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò, ã. Óôà

УДК 616.5-006.441:616.5-006.25

Íàðóøåíèå äèôôåðåíöèðîâêè ýïèäåðìàëüíûõ êëåòîê ïðè ð ëèìôîïðîëèôåðàòèâíûõ ô ð ô çàáîëåâàíèÿõ êîæè

Ãàðèôóëëèíà Ýëüìèðà Ôàíèñîâíà àñïèðàíò êàôåäðû äåðìàòîâåíåðîëîãèè 450005, ÐÁ, ã. Óôà, óë. Ðåâîëþöèîííàÿ, ä. 163, êâ. 34, òåë. 8-937-475-23-67, å-mail: tef84@mail.ru

Изучена ультраструктура процесса кератинизации кератиноцитов у 10 пациентов с лимфомами кожи и 6 больных с псевдолимфомами. У больных лимфомами кожи обнаружены морфологические признаки увеличения пролиферативной активности базалиоцитов на ранних стадиях и нарушение их дифференцировки при прогрессировании заболевания. При синдроме псевдолимфомы система тонофиламентов была развита слабо, гранулы кератогиалина отсутствовали, а число пластинчатых гранул было увеличено. Обнаруженные изменения указывают на наличие незрелого эпидермиса у больных лимфомами, что имеет важное значение в морфогенезисе. Ключевые слова: лимфома кожи, кератиноциты, ультраструктура.

I.F. GARIFULLINA, Z.R. KHISMATULLINA, Z.G. TUHVATULLINA Bashkir State Medical University, Ufa

Impairment p differentiation of epidermal p cells in lymphoproliferative diseases of the skin The ultrastructure of the process of keratinization of keratinocytes was studied at 10 patients with lymphoma of the skin and 6 patients with pseudolymphoma. In patients with lymphoma of the skin revealed morphological signs of increased proliferative activity bazaliocytes in the early stages and violation of their differentiation in the progression of the disease. At syndrome pseudolymphoma system was poorly developed tonoﬁlaments, keratohyalin granules were absent, and the number of lamellar granules was increased. The observed changes indicate the presence of an immature epidermis of patients with lymphoma, which is important in morphogenesis. Keywords: lymphoma of the skin, keratinocytes, ultrastructure.

Кератинизация — процесс специфической дифференцировки эпидермальных клеток, направленный на формирование кератина по мере их продвижения к роговому слою. При электронно-микроскопическом изучении кератинизации выделяют такие взаимосвязанные процессы, как синтез фибриллярных белков и превращение их в кератиновые фибриллы, синтез гранул кератогиалина и пластинчатых гранул и постоянная перестройка эпидермальных клеток с дезинтеграцией ядра и цитоплазматических органелл, завершающаяся образованием роговых чешуек [1]. Создание предшественников кератиновых фибрилл начинается уже в базальных клетках

эпидермиса с формированием промежуточных филаментов или тонофиламентов. В этих клетках тонофиламенты складываются в пучки (тонофибриллы), которые располагаются вокруг ядра и по длиннику клетки и, направляясь к клеточной мембране, прикрепляются к десмосомам, образуя комплексы тонофиламент-десмосома (рис.1). В шиповатом слое пучки тонофиламентов крупнее, в зернистом появляются гранулы кератогиалина, имеющие неправильную разветвленную форму и высокую плотность. Морфологически формированию кератина предшествует образование в клетках зернистого слоя тонофибриллярно-

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

кератогиалиновых комплексов. Кератин роговых чешуек состоит из кератиновых филаментов, заключенных в аморфный матрикс. Наибольшее количество органелл содержится в цитоплазме базальных клеток (митохондрии, рибосомы и полисомы, цистерны эндоплазматической сети, комплекс Гольджи, лизосомы). В клетках верхних отделов эпидермиса число цитоплазматических органелл постепенно уменьшается до полного исчезновения в роговых чешуйках. В верхних отделах шиповатого и зернистого слоев в цитоплазме эпителиоцитов появляются пластинчатые гранулы (кератиносомы), которые содержат липиды в ламеллярных структурах и гидролитические ферменты в аморфном матриксе. В зернистом слое происходит дезинтеграция ядер эпителиоцитов, которые полностью исчезают в роговом слое. Между зернистым и роговым слоями располагается ряд промежуточных клеток с маргинальной полосой по периферии, содержащих ядра в различных стадиях дезинтеграции.

Рисунок 1. Биоптат нормальной кожи. Отсутствие межклеточного отека в эпидермисе. Кератиноциты нормальной структуры, кубической формы с округло-овальными ядрами. Тонофибриллы расположены вокруг ядра с образованием комплексов тонофиламент-десмосома. Здесь и далее электронограммы, ув. 18000

Цель исследования: изучить процесс кератинизации – специфической дифференцировки эпидермальпых клеток путем электронно-микроскопического исследования тонофиламентов, гранул кератогиалинина, пластинчатых гранул и маргинальной полосы промежуточных и роговых клеток, а также по состоянию ядра и степени развития цитоплазматических органелл в нижних отделах эпидермиса и их изменению в верхних отделах при лимфопролиферативных заболеваниях кожи (ЛПЗК). Материал и методы исследований Для изучения процесса кератинизации эпидермальных клеток проводили электронно-микроскопическое исследование биоптатов кожи по общепринятой методике в электронном микроскопе «Hitache» (Япония) [2]. Диагностику лимфом и псевдолимфом проводили гистологически, с последующим

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

107

иммунофенотипированием инфильтрата с помощью панели моноклинальных антител по утвержденным протоколам и стандартам обследования [3,4]. Полученные результаты интерпретировали согласно классификации ВОЗ\EORTC [5, 6, 7, 8]. Из 16 обследованных Т-клеточные лимфомы кожи выявлены у 10. Из них у 5 — грибовидный микоз (у 3, 2 и 1 соответственно I, II и III стадия), иммунофенотип: СД2+, СД3+, СД5+, СД45RO+, СД4+, у 2-х выявлена плеоморфная Т-клеточная лимфома из средних и крупных лимфоидных клеток с иммунофенотипом СД3+, СД4+, СД8+\-, у 1 — СД30+ анапластическая крупноклеточная лимфома, у 1 — NK-лимфома СД2+, у 1 — СД8+ — Т-клеточная лимфома. Псевдолимфомы диагностированы у 6 пациентов (по 2 — актинический ретикулоид, лимфоцитарная инфильтрация Йесснера-Канофа, синдром псевдолимфомы соответсвенно). Иммунофенотип клеток инфильтрата: СД3+, СД4+, СД5+,СД30+, СД43+. Контролем служили биоптаты 3 здоровых лиц.

Рисунок 2. Шиповидный слой эпидермиса при синдроме псевдолимфомы. Митоз с образованием 4-х ядрышек внутри ядра. Плазматические мембраны клеток образуют взаимопроникающие выросты. Межклеточный отек

Полученные результаты Ультраструктурное исследование эпидермиса больных псевдолимфомами показало, что эпидермис был отделен от дермы базальной мембраной, состоящей из электронно-плотного и электронно-прозрачных слоев. Непосредственно к базальной мембране прилегали клетки базального слоя эпидермиса, состоящего из одного ряда клеток, соединенных друг с другом десмосомами, количество которых в дистальной части клетки было больше, чем в боковых ее частях. Ядра базальных клеток округло-овальной формы, в кариоплазме хорошо выражен хроматин, распределяющийся более или менее равномерно с небольшим уплотнением по периферии ядра. Ядра содержали одно или два ядрышка. В цитоплазме базальных клеток находились органоиды: митохондрии, эндоплазматический ретикулум, аппарат Гольджи, рибосомы и полирибосомы, а также специфические для них структуры — тонофибриллы и различные включения (меланиновые гранулы, липиды). Шиповидный слой эпидермиса состоял из 2-4 рядов клеток, в нижних рядах круглых, при переходе к более верхним слоям — уплощенных. Плазматические мембраны соседних шиповидных клеток образовывали многочисленные взаимопроникающие складки,

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

108

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

которые наблюдались как в местах соединения шиповидных клеток с базальными, так и в местах соединения базальных друг с другом. Вдоль этих извилистых мембран располагались многочисленные десмосомы. В ядрах клеток были видны митозы с образованием 3-4х ядрышек (рис.2). Ультраструктура шиловидных клеток в основном была сходна с ультраструктурой базальных, но отличалась от нее гораздо большим количеством десмосом, образованием тонофиламентами более компактных тонофибрилл. Гранулы меланина в цитоплазме клеток шиловидного слоя отсутствовали, за исключением единичных, встречавшихся в нижних рядах клеток. Количество митохондрий также было уменьшено.

Рисунок 3. Грибовидный микоз, I стадия. Биоптат эритематосквамозного элемента: расширение межклеточных промежутков меж- и внутриклеточные вакуоли

Зернистый слой эпидермиса состоял из одного-двух рядов клеток, большей частью сильно уплощенных, клеточные мембраны имели ровные контуры. Ядра зернистых клеток имели вытянутую или неправильную форму, часто были пикнотичными, в некоторых клетках отсутствовали. Хроматин в ядрах распределялся неравномерно, скопляясь у ядерной мембраны. Клетки зернистого слоя соединялись друг с другом десмосомами обычного строения. Органоиды в цитоплазме зернистых клеток, особенно эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи, были выражены слабо, митохондрии же в большинстве клеток отсутствовали, а сохранившиеся имели нечеткую внутреннюю структуру и представляли собой вакуоли, у внутреннего листка мембраны которых были видны остатки крист. Менее выражена была в зернистых клетках и система тонофиламентов. Характерно, что в зернистых клетках присутствовали гранулы кератогиалина. Клетки зернистого слоя резко переходили в роговой, который состоял из трех отделов: базального, промежуточного и поверхностного. Клетки рогового слоя были сильно уплощены, имели зубчатые контуры, друг от друга отделялись межклеточными промежутками. Роговые пластинки соединялись между собой десмосомами уплощенной структуры. В биоптатах из очагов поражения при синдроме псевдолимфомы отмечалась слабо развитая система тонофиламентов, гранулы кератогиалина отсутствовали, а число пластинчатых гранул было увеличено. На обзорных электронограммах биоптатов эритематосквамозных элементов поражения у больных с лимфомами кожи

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

определялись вакуолизация эпидермоцитов и расширение межклеточных промежутков — от базального до рогового слоя эпидермиса (рис. 3). В межклеточных промежутках часто обнаруживались аморфные массы, гранулы меланина, фрагменты отростков клеток Лангерганса и меланоцитов. Целостность базальной мембраны нарушалась при проникновении лимфоидных клеток в эпидермис. Среди базальных кератиноцитов определялось значительное количество клеток вытянутой формы, ориентированных длинной осью к поверхности кожи (рис. 4). Ядра, базальных и шиповидных эпидермальных клеток были крупные, с многочисленными инвагинациями. Нуклеоплазма высокой электронной плотности, участки гетерохроматина распределены по всей цитоплазме с конденсацией у ядерной мембраны. В ядре определялись 1-2 крупных компактных ядрышка.

Рисунок 4. Лимфомы кожи 2 стадия. Биоптат эритематосквамозного элемента: базальный кератиноцит (БК) вытянутой формы с большим ядром и компактным ядрышом, взаимодействие с клеткой Лангерганса (БK) и лимфоцитом (Л). Межклеточный отек. Нарушение целостности базальной мембраны, десмосомальных связей

Цитоплазма базалиоцитов, как и ядро, имела высокую электронную плотность, хорошо развитые пучки тонофиламентов, образующих комплексы тонофиламент — десмосома. В цитоплазме базальных и шиповатых клеток определялись в большом количестве рибосомы, конденсированные митохондрии, отдельные цистерны эндоплазматической сети, лизосомы и крупные вакуоли. Органеллы располагались по всей цитоплазме клетки, и вблизи ядер были видны лишь рибосомы и единичные митохондрии. Среди клеток базального и шиповидного слоев с высокой электронной плотностью встречались фигуры патологического митоза. Деструктивно измененные кератиноциты, они имели пикнотичное ядро и просветленную цитоплазму, в которой определялись немногочисленные тонофиламенты, расширенные цистерны эндоплазматической сети, вакуолизированные митохондрии, участки цитолиза. Деструкция начиналась с образования внутри или перинуклеарного отека или крупных вакуолей в цитоплазме. Десмосмы были в виде плотных образований с центральным просветлением в межклеточных промежутках, что свидетельствовало об их ретракции. Зернистый слой состоял из нескольких рядов клеток. В кератиноцитах зернистого слоя тонофиламенты в пучках были расположены более рыхло. Гранулы кератогиалина обнаруживались в отдельных клетках, имели, в отличие от нормальных,

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

меньшие размеры и сглаженные контуры. Количество кератиносом было снижено, чаще встречались вакуолизированные формы. В отдельных кератиносомах выявлялось небольшое число папиллярных структур, остальная часть была заполнена гомогенным матриксом. Промежуточный слой состоял, в отличие от нормы, из 1-3 рядов клеток с маргинальной полосой по периферии. Эти клетки содержали пикнотичные ядра, тонофиламенты, рибосомы, митохондрии, липидные капли. Ядра имелись на отдельных участках этого слоя (очаговый паракератоз). Роговые чешуйки при лимфомах кожи были заполнены аморфным кератином. В чешуйках среднего отдела рогового слоя иногда отмечались просветленные участки, на которых, в свою очередь, определялось отложение вещества более плотного, чем кератин, представляющего собой, по-видимому, остатки хроматина — продукцию дезинтеграции ядра. При прогрессировании заболевания в биоптатах кожи больных с бляшечными и опухолевыми элементами поражения наблюдалась дальнейшая морфологическая трансформация кератиноцитов, сопровождавшаяся изменением их цитоархитектоники, что выражалось, прежде всего, увеличением количества промежуточных филаментов и микротрубочек и накоплении лизосомоподобных включений и вакуолей. Цитодеструктивные изменения проявлялись в дегрануляции ядрышек, образовании очагов лизиса нуклеоплазмы, деструкции небольших участков плазмолеммы, накоплении в цитоплазме мембраноподобных структур, уменьшении профилей зернистой эндоплазматической сети, разрушении митохондрий, рибосом, комплекса Гольджи, ретракции десмосом, отсутствии тонофибрилл и комплексов тонофиламент-десмосома. Цитотоксическое действие лимфобластов на эпидермациты проявлялось наличием зоны лизиса вокруг них. Таким образом, при изучении ультраструктуры эпидермальных клеток у больных с лимфомами кожи обнаружены морфологические признаки увеличения пролиферативной активности базалиоцитов на ранних стадиях и нарушение дифференцировки кератиноцитов при прогрессировании заболевания. В отличие от лимфом кожи при синдроме псевдолимфомы система тонофиламентов была развита слабо, гранулы кератогиалина отсутствовали, а число пластинчатых гранул было увеличено. Указанные данные свидетельствуют о различных механизмах нарушения кератинизации при этих заболеваниях и согласуются с наблюдениями других авторов [9, 10, 11, 12]. Полученные результаты приобретают особое значение, если учесть, что в базальных участках эпидермиса выявлена субстанция со свойствами тимоноэтина [13, 14]. Эпидермоциты секретируют цитокины, подобно эпителию тимуса, которые в норме способствуют внетимусной дифференцировке Т-лимфоцитов [15]. Учитывая принцип сопряженности структуры и функции [16], можно думать, что реакция эпидермиса на предполагаемые экзо- и эндоэтиологичекие факторы у больных лимфомами кожи, проявляющиеся повышенной пролиферацией эпидермальных клеток, приводит к нарушению функции этих клеток, в частности к повышению продукции ряда цитокинов, стимулирующих воспалительные и пролиферативные реакции в пораженной коже.

109

ЛИТЕРАТУРА 1. Михайлов И.Н. Структура и функция эпидермиса. — М.: Медицина, 1999. — С. 48-106. 2. Капкаев Р.А. Атлас электронно-микроскопических исследований кожи. — Ташкент, 2002. — С. 187. 3. Кунгуров Н.В., Кохан М.М., Сазонов С.В., Азовская Т.Ю., Куклин И.Я. Алгоритмы клинико-лабораторной диагностики злокачественных лимфом кожи // Клиническая дерматология и венерология. — 2002. — №6. — С. 16-19. 4. Клинико-лабораторная диагностика лимфом кожи. Медицинская технология № ФС-2006/299-У от 26 октября 2006 года. ФГУ «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунологии Росмедтехнологий» г. Екатеринбург // Медицинские технологии. — 2009. — №4. — С. 27-34. 5. Казаков Д.В., Кемпф В., Самцов А.В., Бург Г. Злокачественные опухоли лимфоидной ткани с поражением кожи: современные принципы диагностики и краткая характеристика основных нозологических форм // Вестник дерматологии и венерологии. — 2003. — №1. — С. 23-33. 6. Белоусова И.Э., Казаков Д.В., Криволапов Ю.А. Современные подходы к диагностике и лечению первичных лимфом кожи на основе новой ВОЗ-EORTC классификации В-клеточных лимфом кожи // Архив патологии. — 2007. — №6. — С. 48-50. 7. Молочков В.А., Ковригина А.М., Овсянникова Г.В. Т-клеточные лимфомы кожи: современные походы к клинико-морфологической диагностике (согласно классификации ВОЗ\ЕОRТС) и лечению // Росс. журн. кож. вен. болезней. — 2009. — №3. — С. 4-9. 8. Willemze R., Jaffe E.S., Durg G. et al. WHO-EORTC classiﬁcation for cutaneous lymphomas // Blood. — 2005. — Vol. 105, №10. — P. 3768-3785. 9. Ламоткин И.А. Поражение кожи при злокачественных лимфопролиферативных заболеваниях: дисс. д.м.н. — СПб., 2001. 10. Ламоткин И.А., Бурлаченко О.В., Тарасенко Ю.Г. Результаты гистологических исследований биоптатов кожи различных клинических типов грибовидного микоз // Росс. журн. кож. вен. болезней. — 2006. — №1. — С. 4-6. 11. Молочков В.А., Лезвинская Е.М., Молочков А.В. Псевдолимфомы – прелимфомы-лимфомы // Росс. журн. кож. вен. болезней. — 2004. — №5. — С. 4-7. 12. Потекаев Н.Н. Реактивные дерматозы // Клиническая дерматология и венерология. — 2010. — №1. — С. 83-86. 13. Kim E.J., Hess S., Richardson S.K. et al. Immunopathogenesis and therapy of cutaneous T-cell lymphoma // J. Clin. Inv. — 2005. — Vol. 115, №5. — Р. 798-812. 14. Рукша Т.Г. Экспрессия внутриклеточного белка TsPO при лимфопролиферативных заболеваниях кожи // Росс. журн. кож. вен. болезней. — 2010. — №3. — С. 7-10. 15. Леенман Е.Е., Мухина М.С., Гиршович М.М., Канаев С.В., Коноплев С.Н. Место дендритных клеток в микроокружении при лимфоме Ходжкина. — М.: Архив патологии, 2010. — №2. — С. 3-7. 16. Крыжановский Г.Н. Некоторые общебиологические закономерности и базовые механизмы развития патологических процессов // Архив патологии. — 2005. — №6. — С. 44-49.

110

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Ä.Ò. ÊÓËÎÂÀ, Ç.Ð. ÕÈÑÌÀÒÓËËÈÍÀ, Ý.Ð. ÈÑÕÀÊÎÂ, Ð.Ã. ÃÀÐÀÅÂ Áàøêèðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò, ã. Óôà

Òðåâîæíî-äåïðåññèâíûå èçìåíåíèÿ ó ïàöèåíòîâ, íàõîäÿùèõñÿ íà ïðîãðàììíîì ãåìîäèàëèçå, èìåþùèõ êîæíûé çóä

УДК 616.61-008.6:616.89-008.454:616.5-009.613.7 Êóëîâà Äèíàðà Òàãèðüÿíîâíà çàî÷íûé àñïèðàíò êàôåäðû äåðìàòîâåíåðîëîãèè 450106, ÐÁ, ã. Óôà, óë. Ìåíäåëååâà, ä. 114/2, êâ. 120, òåë. 8-987-246-33-31, å-mail: dinara-gdt@mail.ru

Изучен характер тревожно-депрессивных изменений у пациентов с тотальной почечной недостаточностью (ТПН), находящихся на гемодиализе в зависимости от наличия кожного зуда. Выявлено достоверное увеличение уровня депрессии и тревожности у больных в группе с кожным зудом. Уровень депрессии и тревожности прямо коррелирует с уровнем креатинина и мочевины. Ключевые слова: гемодиализ, кожный зуд, тревожность, депрессия.

D.T. KULOVA, Z.R. KHISMATULLINA, E.R. ISKHAKOV, R.G. GARAYEV Bashkir State Medical University, Ufa

Ànxious-depressive p changes g for p patients with renal terminal insufficiency y on hemodialysis, depending on the presence of pruritus The character of anxiety and depressive changes in patients with total renal failure (TRF) on hemodialysis, depending on the presence of pruritus, was studied. Revealed A signiﬁcant increase in the level of depression and anxiety in patients in the group with pruritus. Levels of depression and anxiety are directly correlated with serum creatinine and urea. Keywords: hemodialysis, pruritus, anxiety, and depression.

В настоящее время наблюдается тенденция к увеличению числа больных с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП-5). Применение заместительной терапии — гемодиализа (ГД) позволяет сохранить и продлить жизнь пациенту [1]. Депрессия и тревожность часто встречаются у пациентов, находящихся на гемодиализе. P. Kimmel и соавт. считают депрессию самым распространенным психическим расстройством у больных с ХБП, находящихся на заместительной терапии, которое встречается у 10–60% больных [2, 3]. Остается значительной частота сопутствующих ХБП кожных проявлений. Кожный зуд наблюдается у большинства пациентов, получающих хроническую заместительную почечную терапию, является источником беспокойства для пациента, приводя к серьезным изменениям в психо-эмоциональной сфере, в т. ч. и тревожно — депрессивным изменениям [4]. Имеются сведения, что кожный зуд приводит к повышенному риску смертности и является независимым прогностическим фактором выживаемости пациентов на гемодиализе [5]. Цель исследования Изучить тревожно-депрессивные изменения у пациентов с ТПН, находящихся на программном гемодиализе, в зависимости от наличия кожного зуда.

Материалы и методы Основную группу составили 42 больных, находившихся на лечении ГД, имеющих кожный зуд. В группе сравнения были 22 гемодиализных больных без кожного зуда. Работа выполнена на базе ГКБ №21 в отделении амбулаторного ГД. Возраст больных — от 21 до 65 лет, средний возраст составил 45,94 ± 1,16 лет (25 мужчин и 17 женщин). Длительность лечения ГД в среднем составила 45,5 ± 6,7 месяцев. Длительность хронической болезни почек у ГД пациентов составила в среднем 16,7±10,7 года. У большинства пациентов первичная почечная патология была представлена хроническим гломерулонефритом (43,7%), поликистоз почек был у 17%, хронический пиелонефрит — у 14%, сахарный диабет — у 13%, прочие заболевания (включая аномалии развития мочевых путей, амилоидоз, васкулиты, гипертоническую болезнь) — у 12,3%. С целью исследования психо-эмоционального состояния больных с ТПН, получающих гемодиализ, использовали шкалу депрессии Бека, для самооценки уровня тревожности тест Спилбергера-Ханина [6]. В комплексной оценке тревожнодепрессивного состояния больных помимо оценки депрессии и тревожности изучен индекс коморбидности Charlson [7]. Он представляет собой балльную систему оценки возраста и наличия определенных сопутствующих заболеваний.

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

111

Таблица 1. Показатели психологических шкал у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, получающих гемодиализ в зависимости от наличия кожного зуда Пациенты с кожным зудом, n=42

Пациенты без кожного зуда, n=22

Характеристика

М (95% CI)

М (95%CI)

Реактивная тревожность

27,22 (23,8-35,84)

4,02

0,54

18,84 (14,61-23,84)

4,7

1,72

р=0,012t

Личностная тревожность

34,70 (21,45-60,46)

6,33

0,82

27,03 (22,43-33,50)

5,97

2,71

р=0,018t

М (95% CI) — средняя арифметическая и 95% доверительный интервал, SD — стандартное отклонение, m – стандартная ошибка

Статистическую обработку полученных результатов проводили общепринятыми методами параметрической и непараметрической статистики. Различия считали достоверными при р<0,05. Показатели представили как M ± SD. Статистическая обработка материала проводилась на ПК с использованием пакета статистических программ «Statisticа 6,0» для Windows XP. Рассчитывалась корреляция между рядами показателей, при этом коэффициент корреляции (r) принимался малым (слабая связь) при его значении менее 0,29; средним (умеренная связь) — 0,3-0,69; большая (сильная связь) — 0,7-1,0. Полученные результаты и их обсуждение Субклинически выраженная депрессия (легкая степень) наблюдалась у 43% больных с кожным зудом и 27% больных без него (р=0,054), умеренная депрессия у 24% и 9%, клинически выраженная депрессия у 28% и 9% больных соответственно. Уровень депрессии у пациентов на ГД по шкале Бека составил 11,37 ± 0,46 балла, что соответствует состоянию субдепрессии. Показатели депрессии у женщин были выше и составили 22,2 ± 2,3 балла по сравнению с показателями у мужчин — 13,4 ± 1,6 балла (р = 0,013). При изучении влияния кожного зуда на выраженность тревожности установили, что у больных с ТПН уровень тревожности был достоверно выше среди пациентов, имеющих кожный зуд, чем среди больных без него (р=0,015). Уровень личностной тревожности (ЛТ) у пациентов с кожным зудом составил 34,70 ± 0,82 балла и был достоверно выше реактивной тревожности (РТ) — 27,22 ± 0,54 балла (p=0,001) (табл.1), что говорит о том, что это не реакция на заболевание и на сложившуюся ситуацию, а свидетельство изначально высокого уровня тревожности данных больных. По мере увеличения сроков лечения ГД достоверно увеличивается выраженность депрессивных расстройств (р =0,008), тревожности (р =0,015). Эта закономерность также четко прослеживается у больных старшего возраста (р=0,006). Наблюдается значимая связь уровня ЛТ с выраженностью кожного зуда (r =+0,79, p=0,021), аналогичной силы корреляция выявлена между уровнем депрессии и выраженностью кожного зуда. Умеренная связь наблюдалась между уровнем депрессии и возрастом пациента (r=+0,55, p=0,027). Полученные нами результаты показали, что в группе пациентов с наличием кожного зуда уровень креатинина до ГД был выше. Это соответствует литературным данным о роли азотемии в генезе уремического зуда [8, 9]. Данное исследование также выявило, что уровень креатинина и мочевины прямо коррелирует с уровнем депрессии, личностной тревожностью, реактивной тревожностью. Нами установлена наиболее сильная корреляция между уровнем ЛТ и креатинином (r = 0,78; р=0,018). Умеренная связь наблюдалась между уровнем депрессии и уровнем креатинина, мочевины (r=0,51; r=0,46). Индекс коморбидности является общепризнанным прогностическим фактором общей заболеваемости и смертности в общей популяции [7]. Индекс коморбидности, рассчитанный

по шкале M.E. Charlson, оказался достоверно выше в группе больных, имеющих кожный зуд (7,4 ± 1,7), чем у пациентов без него (5,3 ± 2,8), обнаружена его значимая корреляция с ЛТ (r = 0,76) и умеренная связь с уровнем депрессии и реактивной тревожностью (r = 0,54; r = 0,38). Минимальное значение индекса коморбидности по шкале Charlson (менее 3 баллов) имелось у 12% больных, среднее значение (3-6 баллов) отмечалось у большинства больных (60%) и у 28% индекс коморбидности достигал высоких значений (7-10 баллов). У пациентов без кожного зуда минимальное значение индекса коморбидности отмечалось у 26% больных, среднее значение — у 57% и максимальное — у 17%. Таким образом, у больных без кожного зуда оказалось меньше сопутствующей патологии и менее выраженная ее тяжесть. Исследование тревожно-депрессивного состояния у пациентов с ХБП-5 показало, что у них повышается уровень тревожности и депрессии. Кожный зуд ухудшает тревожно-депрессивное состояние больных, получающих лечение ГД. При сравнении пациентов двух групп было выявлено достоверное увеличение уровня депрессии и тревожности у больных в группе с кожным зудом. Длительность диализной терапии и возраст пациента влияет на уровень тревожности и депрессии пациентов с ХБП-5. Уровень депрессии и тревожности прямо коррелирует с уровнем креатинина и мочевины до ГД. Индекс коморбидности был достоверно выше у пациентов, имеющих кожный зуд, а его выраженность коррелирует с уровнем депрессии и тревожности. ЛИТЕРАТУРА: 1. Бикбов Б.Т., Томилина Н.А. О состоянии заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 1998–2003 гг. (отчет по данным регистра Российского диализного общества) // Нефрология и диализ. — 2005. — №7. — С. 204-276. 2. Петрова Н.Н., Васильева И.А. Клинико-психологические особенности больных, обусловленные хронической почечной недостаточностью и гемодиализом // Тез. докл. 3-й конф. нефрологов Северо-Запада РСФСР. — Новгород, 1991. — С. 188-189. 3. Kimmel P.L., Peterson R.A. Depression in end-stage renal disease patients treated with hemodialysis: tools, correlates, outcomes, and needs // Semin. Dial. — 2005. — Vol. 18, № 2. — Р. 91–97. 4. Szepietowski J.C., Sikora M., et al. Uremic pruritus: a clinical study of maintenance hemodialysis patients // J. Dermatol. — 2002. — Vol. 29, №10. — P. 621-627. 5. Pisoni R., Wikstrom B., Elder S., Akizawa T. et al. Pruritus in hemodialysis patients: internal resalts from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) // Nephrol. Dial. Transplant. — 2006. — Vol. 21. — P. 3495-3505. 6. Батаршев А.В. Базовые психологические свойства и самоопределение личности: Практическое руководство по психологической диагностике. — СПб.: Речь, 2005. — С.44-49.

Полный список литературы можно посмотреть на сайтах: www.mfvt.ru и www.pmarchive.ru

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

112

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

РАЗНОЕ À.Í. ÑÓÂÎÐÎÂ, Ò.Î. ÒÎËÑÒÎËÓÖÊÀß Ïåðâàÿ Ðåñïóáëèêàíñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ÌÇ ÓÐ, ã. Èæåâñê Èæåâñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

УДК 616-006:615.036(470.51)

Âëèÿíèå ð ðåàëèçàöèè ïðîãðàììû ð ð äîïîëíèòåëüíîãî ëåêàðñòâåííîãî îáåñïå÷åíèÿ îòäåëüíûõ êàòåãîðèé ð ãðàæäàí ð íà îñíîâíûå ïîêàçàòåëè îêàçàíèÿ ïîìîùè áîëüíûì ãåìîáëàñòîçàìè â Óäìóðòñêîé Ðåñïóáëèêå

Òîëñòîëóöêàÿ Òàòüÿíà Îëåãîâíà ðóêîâîäèòåëü ãåìàòîëîãè÷åñêîãî ïîäðàçäåëåíèÿ êëèíèêî-äèàãíîñòè÷åñêîé ëàáîðàòîðèè ÐÊÁ 610027, ã. Èæåâñê, óë. Êðàñíîàðìåéñêàÿ, ä. 72, òåë. (8332) 37-11-97, e-mail: asuvorov56@mail.ru

Проведена оценка влияния программы дополнительного лекарственного обеспечения, предназначенного для лечения больных гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, миелолейкозом, рассеянным склерозом, а также после трансплантации органов и (или) тканей, на основные показатели, характеризующие уровень оказания помощи больным гемобластозами в Удмуртской республике (УР). Ретроспективно собраны и проанализированы показатели первичной заболеваемости, распространенности, 5-летней выживаемости, смертности и летальности на первом году жизни с момента установления диагноза у пациентов с множественной миеломой, хроническим лимфолейкозом и хроническим миелолейкозом за 2000-2009 годы. Отмечен ежегодный рост количества закупаемых противоопухолевых препаратов по программе дополнительного лекарственного обеспечения вследствие увеличения продолжительности жизни и накопления контингента больных гемобластозами в Республике Удмуртия. Ключевые слова: гемобластозы, заболевания крови, дополнительное лекарственное обеспечение, прогноз.

A.N. SUVOROV, T.O. TOLSTOLUTSKAYA First Republican Clinical Hospital of MH of UR, Izhevsk Izhevsk State Medical Academy

Influence of implementation p of the program p g of additional drug g supply pp y of separate p categories g of citizens on the main indicators of assistance to the p patient with hematological malignancies in the Udmurt Republic The influence Reimbursement Program additional drug supply for the treatment of patients with hemophilia, cystic fibrosis, pituitary dwarfism, Gaucher disease, myeloleukemia, multiple sclerosis, as well as after organ transplantation, and (or) tissues, on the main indicators of the level of care patients with hematological malignancies in the Udmurt republic (UR) was studied. Retrospectively collected and analyzed indicators of primary incidence, prevalence, 5-year survival rate, mortality, and mortality in the first year after diagnosis in patients with multiple myeloma, chronic lymphocytic leukemia and chronic myeloid leukemia in 2000-2009. Recorded an annual increase in the number of anticancer drugs purchased on Reimbursement Program due to increased life expectancy and the accumulation of patients with hematological malignancies in the Republic of Udmurtia. Keywords: hematological malignancies, blood diseases, additional drug coverage, forecast.

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

113

Таблица 1. Количество закупаемых по программе ДЛО противоопухолевых препаратов для больных гемобластозами, находящихся на диспансерном наблюдении у гематологов ГУЗ «Первая республиканская клиническая больница МЗ УР» за период 2005 – 2009 гг. Лекарственный препарат

Годы

Название

Единица измерения

2005

2006

2007

2008

2009

Бортезомиб (велкейд), 0,0035 № 1

упаковка

279

239

184

240

Иматиниб (гливек), 0,1 № 120

упаковка

191

195

318

426

Флударабин (флудара), 0,01 № 20

упаковка

131

Ритуксимаб (мабтера), 10 мг/мл 50 мл № 1

упаковка

Таблица 2. Заболеваемость и распространенность множественной миеломы среди взрослого населения Республики Удмуртия за 2000-2009 гг. Множественная миелома Абсолютное число впервые выявленных больных

Заболеваемость (на 100 000 населения)

2000

1,76

6,05

2001

2,26

6,28

2002

2,08

2003

1,58

6,67

2004

1,16

6,73

2005

1,16

6,87

2006

2,55

8,07

2007

1,72

2008

2,29

10,8

2009

1,88

11,45

Годы

Средний показатель заболеваемости за 5 лет

1,77±0,19

1,92±0,24

С 1 января 2005 года на территории РФ начала действовать программа дополнительного лекарственного обеспечения, которая предоставила отдельным категориям граждан право на получение государственной социальной помощи в виде набора социальных услуг. Основные положения программы изложены в ряде нормативных документов. Одним из результатов работы программы стало обеспечение ряда категорий больных гемобластозами современными высокоэффективными противоопухолевыми препаратами с принципиально новыми механизмами действия, которые ранее были недоступны из-за высокой стоимости. Так, пациенты с множественной миеломой получили возможность проведения терапии препаратом бортезомиб (велкейд). Данный препарат является высокоселективным обратимым ингибитором активности протеасомы 26S, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу, замедляя рост многих человеческих опухолей, включая множественную миелому. Для лечения лимфопролиферативных заболеваний в утвержденный перечень лекарственных средств были включены флударабин и ритуксимаб (мабтера). Флударабин – аналог пуриновых нуклеозидов, оказывает цитотоксическое дейст-

Показатель распространенности

6,33

9,1

Средний показатель распространенности за 5 лет

6,41±0,13

9,26±0,85

вие, которое связано с ингибированием ферментов синтеза ДНК и белков в опухолевых клетках. Ритуксимаб – химерное моноклональное антитело, связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Принципиально новым подходом в лечении хронического миелолейкоза стало появление препарата иматиниб («гливек»), который оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr и протоонкогенга Abl. В результате иматиниб избирательно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Abl-тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки хронического миелолейкоза у пациентов с положительной филадельфийской хромосомой. В таблице 1 отражен рост закупок противоопухолевых препаратов бортезомиб, флударабин, ритуксимаб и иматиниб для лечения в амбулаторнополиклинических условиях больных гемобластозами, находящихся на диспансерном наблюдении у гематологов ГУЗ «Первая республиканская клиническая больница МЗ УР», осуществляющих диспансерное наблюдение всех больных данной категории, проживающих на территории УР.

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

114

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Таблица 3. Абсолютное число умерших больных от множественной миеломы, показатель смертности и летальность на первом году жизни с момента установления диагноза в Республике Удмуртия за период с 2000-2009 гг. Множественная миелома Годы

Абсолютное число

Показатель смертности (на 100 000 населения)

2000

2,02

23,8

2001

2,01

44,4

2002

1,17

2003

1,17

15,8

2004

1,00

21,4

2005

1,08

28,6

2006

0,66

6,5

2007

0,82

2008

1,23

10,7

2009

1,55

8,7

Средний показатель смертности за 5 лет

Летальность на первом году жизни (на 100 000 населения)

1,47±0,12

16,0

1,07±0,10

Средний показатель летальности на первом году жизни за 5 лет

24,3±5,3

4,8

9,6±4,3

Таблица 4. Заболеваемость и распространенность хронического лимфолейкоза среди взрослого населения Республики Удмуртия за 2000-2009 гг. Хронический лимфолейкоз Абсолютное число впервые выявленных больных

Заболеваемость (на 100 000 населения)

2000

3,78

20,07

2001

2,60

18,25

2002

3,25

2003

2,92

19,91

2004

3,24

21,11

2005

2,23

21,43

2006

3,71

23,06

2007

2,46

2008

4,00

25,27

2009

3,84

28,05

Годы

Средний показатель заболеваемости за 5 лет

3,16±0,2

3,25±0,37

Как видно из таблицы 1, идет стабильный рост закупок препарата гливек, причем, в 2006 – 2007 году увеличение связано с улучшением выявления больных хроническим миелолейкозом, так как появилась возможность проводить стандартное цитогенетическое исследование и FISH-диагностику на базе цитогенетической лаборатории Кировского НИИ гематологии и переливания крови и молекулярно-генетическое исследование на базе Гематологического научного центра РАМН, г. Москва. Дальнейший рост закупок гливека в 2008-2009 году связан

Показатель распространенности

19,08

23,04

Средний показатель распространенности за 5 лет

19,68±0,48

24,17±1,15

с внедрением на базе ГУЗ 1 РКБ МЗ Удмуртской Республики стандартного цитогенетического и молекулярно-генетического исследований, что привело к сокращению сроков диагностики и увеличило её доступность. Увеличение закупок флударабина и ритуксимаба связано с появлением на базе ГУЗ 1 РКБ МЗ Удмуртской Республики метода проточной цитофлуориметрии, что позволило иммунологически подтверждать диагноз лимфопролиферативного заболевания, выявлять неблагоприятные прогностические фак-

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

115

Таблица 5. Абсолютное число умерших больных от хронического лимфолейкоза, показатель смертности и летальность на первом году жизни с момента установления диагноза в Республике Удмуртия за период с 2000-2009 гг. Хронический лимфолейкоз Средний показатель смертности за 5 лет

Годы

Абсолютное число

Показатель смертности (на 100 000 населения)

2000

2,43

8,89

2001

2,51

9,68

2002

2,33

2003

2,17

5,71

2004

2,16

7,69

2005

2,32

14,82

2006

2,55

6,67

2007

2,05

2008

1,31

2,04

2009

1,55

2,13

2,32±0,07

1,96±0,23

торы у пациентов с хроническим лимфолейкозом и определять показания к назначению мабтеры по количеству CD 20 положительных опухолевых клеток. Увеличение доступности противоопухолевых лекарственных препаратов существенно повлияло на улучшение показателей оказания помощи больным гемобластозами в Удмуртской республике. Как видно из таблицы 2, за период 2005-2009 гг. на 8,5% увеличилась первичная заболеваемость множественной миеломой (различие статистически недостоверно), общая заболеваемость (распространенность) увеличилась на 44,5% (р<0,05), что говорит об увеличении продолжительности жизни и накоплении контингента больных. Смертность от множественной миеломы снизилась на 27,2% (р<0,05), в 2,5 раза уменьшилась летальность на первом году жизни (табл. 3). Выявлен ежегодный рост пятилетней выживаемости больных множественной миеломой. Причем, если сравнивать два периода, то с появлением программы дополнительного лекарственного обеспечения 5-летняя выживаемость увеличилась на 49,4% (р<0,001), что отражено на рисунке 1. Что касается хронического лимфолейкоза, то за период 2005-2009 гг., по сравнению с периодом 2000-2004 гг., первичная заболеваемость осталась на прежнем уровне, на 22,8% (р<0,001) увеличилась распространенность хронического лимфолейкоза (табл. 4), на 15,5% снизилась смертность (табл. 5). За время работы программы ДЛО 5-летняя выживаемость пациентов с хроническим лимфолейкозом увеличилась на 45,7% (р<0,001) (рис. 2). Первичная заболеваемость хроническим миелолейкозом за период 2005-2009 гг. снизилась на 8,7 % по сравнению с 2000-2004 гг., хотя различие статистически недостоверно (табл. 6). Тенденция к снижению первичной заболеваемости может быть обусловлена увеличением доступности стандартного цитогенетического исследования, молекулярно-генетического исследования и FISH–диагностики, что позволило более четко дифференцировать хронический миелолейкоз от других миелопролиферативных заболеваний. Нет достоверных различий в показателях распространенности и смертности при хроническом миелолейкозе за указанные периоды, но в 6,3

Летальность на первом году жизни с момента установления диагноза

Средний показатель летальности на первом году жизни за 5 лет

5,13

10,0

7,42±0,88

7,13±2,43

Рисунок 1. 5-летняя выживаемость пациентов с множественной миеломой (%)

раза снизилась летальность на первом году жизни с момента установления диагноза (табл. 7) и пятилетняя выживаемость пациентов увеличилась на 28,9 % (р<0,001) (рис. 3). За период 2005-2009 годы терапию гливеком получали 52 пациента. В таблице 7 отражен ежегодный рост числа больных хроническим миелолейкозом, получавших нилотиниб. За период наблюдения проводилась оценка эффективности терапии гливеком с оценкой полного гематологического ответа через 3 месяца терапии, цитогенетического ответа через 6 месяцев и в последующем каждые 3 месяца до достижения полного цитогенетического ответа, молекулярного ответа через 12 месяцев после начала терапии. Лечение больных в хронической фазе ХМЛ начинали с дозировки 400 мг в сутки, в фазе акселерации – с 600 мг в сутки. В случае субоптимального ответа или неудачи терапии дозировку увеличивали до 600-800 мг в сутки.

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

116

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Таблица 6. Заболеваемость и распространенность хронического миелолейкоза среди взрослого населения Республики Удмуртия за 2000–2009 гг. Хронический миелолейкоз Абсолютное число впервые выявленных больных

Заболеваемость (на 100 000 населения)

2000

1,18

5,63

2001

1,17

5,78

2002

1,0

2003

1,83

7,08

2004

1,08

7,06

2005

1,32

6,7

2006

1,32

6,59

2007

0,57

2008

1,23

6,95

2009

1,31

7,11

Годы

Средний показатель заболеваемости за 5 лет

Показатель распространенности

1,25±0,15

5,83

1,15±0,15

6,31

Средний показатель распространенности за 5 лет

6,28±0,33

6,73±0,14

Таблица 7. Абсолютное число умерших больных от хронического миелолейкоза, показатель смертности и летальность на первом году жизни с момента установления диагноза в Республике Удмуртия за период с 2000 – 2009 гг. Хронический миелолейкоз Годы

Абсолютное число

Показатель смертности (на 100 000 населения)

2000

1,01

14,3

2001

0,92

2002

0,58

2003

0,92

9,1

2004

1,58

7,7

2005

1,49

6,25

2006

0,82

2007

0,82

2008

1,15

2009

0,57

Средний показатель смертности за 5 лет

1,00±0,16

0,97±0,16

Таким образом, через 6 месяцев терапии полный цитогенетический ответ получен у 58,6% больных, частичный цитогенетический ответ — у 10,4 %, минимальный цитогенетический ответ — у 6,9 %, отсутствие ответа — у 24,1 % больных. Через 12 месяцев терапии полный и большой молекулярный ответ получен у 55,2%. За время наблюдения один пациент после достижения оптимального ответа перестал регулярно принимать препарат, в результате чего заболевание перешло в стадию акселера-

Летальность на первом году жизни (на 100 000 населения)

8,3

Средний показатель летальности на первом году жизни за 5 лет

7,88±2,3

1,25±1,25

ции, появились новые хромосомные аберрации, с декабря 2009 года больной был переведен на терапию нилотинибом (тасигна). Данный препарат закуплен на средства бюджета УР, выделенных в рамках целевой Республиканской программы «Онкология». Три пациента не ответили на терапию гливеком (из них у одного по причине нерегулярного приема препарата), у всех больных заболевание перешло в стадию акселерации. Одному пациенту проведена аллогенная трансплантация костного

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

117

Таблица 7. Количество пациентов, получающих терапию гливеком за период 2005-2009 гг. 2005

2006

2007

2008

2009

Всего

В том числе впервые получившие препарат в указанном году

Рисунок 2. 5-летняя выживаемость пациентов с хроническим лимфолейкозом в Республике Удмуртия за период 2000-2009 гг. (%)

Рисунок 3. 5-летняя выживаемость пациентов с хроническим миелолейкозом в Республике Удмуртия за период 2000-2009 гг. (%)

мозга. Для лечения двух пациентов решается вопрос о приобретении препарата второй линии для лечения ХМЛ. За исследуемый период у двух пациентов с длительностью течения заболевания 12 и 6 лет на первом году лечения препаратом гливек развился бластный криз, что привело к летальному исходу. Учитывая отсутствие или потерю большого молекулярного ответа в процессе терапии гливеком, 10 пациентов нуждаются в переводе на лечение ингибиторами тирозинкиназ второй линии.

Выводы 1. Улучшение лекарственного обеспечения больных гемобластозами за счет реализации Федеральной программы дополнительного лекарственного обеспечения больных гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, миелолейкозом, рассеянным склерозом, а также после трансплантации органов и (или) тканей оказало положительное влияние на основные показатели, характеризующие уровень оказания помощи больным гемобластозами в Удмуртской Республике. 2. Отмечается ежегодный рост количества закупаемых противоопухолевых препаратов по программе ДЛО вследствие увеличения продолжительности жизни и накопления контингента больных гемобластозами в УР. 3. Динамическое цитогенетическое и количественное молекулярно-генетическое исследование методом ПЦР в реальном времени, проводимое на базе гематологической лаборатории ГУЗ «1 РКБ» МЗ УР, выявило, что у 20% больных хроническим миелолейкозом, получающих иматиниб в настоящее время, отсутствует цитогенетический и молекулярногенетический ответ, что требует назначения препаратов второго поколения класса ингибиторов тирозинкиназ.

ЛИТЕРАТУРА 1. Куцев С.И., Вельченко М.В., Зельцер А.Н. Молекулярногенетический мониторинг терапии хронического миелолейкоза ингибиторами тирозинкиназ // Онкогематология. — № 4. — 2008. — С. 17-25. 2. Федеральный закон от 22.08.2004 № 122-ФЗ. 3. Михайлова Н.Б. Ритуксимаб в лечении хронического лимфолейкоза: реферативный обзор // Фарматека. — № 18. — 2009. — С. 23-26. 4. Бессмельцев С.С., Стельмашенко Л.В., Карягина Е.В и др. Бортезомиб (Велкейд) в индукционной терапии множественной миеломы // Клиническая онкогематология. — № 4. — 2008. — С. 25-27. 5. Branford S., Lawrence R., Fletcher L. et al. The initial molecular response of chronic phase CML patients treated with second generation ABL inhibitor therapy after imatinib failure can predict inadequate response and provide indications for rational mutation screening // Blood. — 2008. — Vol. 112, №11. — 128 р. 6. Hochhaus A., Müller M., Radich J. et al. Dasatinib-associated major molecular responses are rapidly achieved in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) following resistance, suboptimal response, or intolerance on imatinib // Blood. — 2008. — Vol. 112, №11. — 400 p. 7. Hochhaus A., Müller M.C., Radich J. et al. Dasatinib-associated major molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase following imatinib failure: response dynamics and predictive value // Leukemia. — 2009. 8. Laneuville P., DiLea C., Mestan J. et al. Comparative in vitro cellular data alone is insufﬁcient to guide choice of BCR-ABL inhibitor to treat imatinib-resistant chronic myeloid leukemia (CML) // Haematologica. — 2009. — Vol. 94, №2. — Р. 260-261.

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

118

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ОБОРУДОВАНИЕ

УДК 616.248:615.234

À.Â. ÅÌÅËÜßÍÎÂ, Ë.À. ÃÎÐß×ÊÈÍÀ Ñåâåðî-Çàïàäíûé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò èì. È.È.Ìå÷íèêîâà, ã. Ñàíêò-Ïåòåðáóðã Ðîññèéñêàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ ïîñëåäèïëîìíîãî îáðàçîâàíèÿ, ã. Ìîñêâà

Èíãàëÿöèîííûå ãëþêîêîðòèêîèäû ð äëÿ ëå÷åíèÿ áðîíõèàëüíîé àñòìû: â ôîêóñå âíèìàíèÿ ìîìåòàçîíà ôóðîàò

Åìåëüÿíîâ Àëåêñàíäð Âèêòîðîâè÷ çàâåäóþùèé êàôåäðîé ïóëüìîíîëîãèè ÑÇÃÌÓ èì. È.È. Ìå÷íèêîâà, ä.ì.í., ïðîôåññîð 191015, ã. Ñàíêò-Ïåòåðáóðã, óë. Êèðî÷íàÿ, ä. 41, òåë. (812) 970-71-88, e-mail: emelav@inbox.ru

Обзор посвящен ингаляционному мометазона фуроату (Asmanex Twisthaler), новому препарату для лечения бронхиальной астмы у взрослых и детей (12 лет и старше). Мометазона фуроат (МФ) обладает высокой противовоспалительной активностью и низкой системной биоактивностью. MФ является безопасным и эффективным препаратом в утвержденной дозе 200-800 мкг / ежедневно OD (в вечернее время) или утром и вечером. Для пациентов с персистирующей астмой необходимо лечение ингаляционными кортикостероидами, MF является прекрасным терапевтическим средством. Ключевые слова: астма, ингаляционные кортикостероиды, мометазона фуроат.

A.V. EMELYANOV, L.A. GORYACHKINA North-Western Medical University named after I.I. Mechnikov, St.-Petersburg Russian Medical Academy for Postgradute Education, Moscow

Inhaled steroids for the treatment of asthma: focused on mometasone furoate The review is focused on inhaled mometasone furoate (Asmanex Twisthaler), a new medication for the treatment of asthma in adults and childred (12 years and older). Mometasone furoate (MF) has high anti-inflammatory activity and low systemic biovalability. MF has an excellent safety and efficacy profile in approved doses 200-800 mcg/daily od (in the evening) or bid (in the morning and in the evening). For patients with persistent asthma required treatment with an inhaled corticosteroid, MF is an excellent therapeutic choice. Keywords: asthma, inhaled corticosteroids, mometasone furoate

Ингаляционные глюкокортикоиды (ИГКС) занимают важное место в лечении бронхиальной астмы (БА) [1]. Именно они воздействуют на воспаление, а, значит, уменьшают выраженность клинических симптомов заболевания (частоту приступов удушья, потребность в β2-агонистах короткого действия и др.), повышают качество жизни пациентов, улучшают бронхиальную проходимость, снижают гиперреактивность бронхов. Эти препараты предупреждают обострения астмы, уменьшают частоту

госпитализаций и летальность от астмы, а также предупреждают развитие необратимых изменений дыхательных путей (ремоделирование). Мометазон фуроат (МФ) является хорошо известным топическим стероидом, который широко используется в терапии аллергического ринита, полипоза носа и риносинуситов (Назонекс), а также стероидочувствительных заболеваний кожи (Элоком, Элоком-С, Тридерм). В последние годы создана

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

и стала доступна для российских пациентов его лекарственная форма для лечения БА – препарат Асманекс, выпускаемый в виде порошкового ингалятора (Твистхейлер). Фармакодинамика МФ – это синтетический гетероциклический 17-членный глюкокортикоид, содержащий в положении 17 эстер фуроата, а в 9 и 21 положениях атомы хлора. В исследованиях in vitro установлено, что он снижает секрецию клеток, принимающих участие в развитии воспаления дыхательных путей (Т-хелперов, базофилов), тормозит экспрессию адгезивных молекул эпителием и активирует апоптоз эозинофилов. Выраженность противовоспалительного эффекта МФ in vitro аналогична таковой флутиказона пропионата (ФП) и превышает эффекты будесонида (БУД), беклометазона дипропионата (БДП), триамцинолона ацетонида [2]. При выполнении ингаляционного провокационного теста на мышах показано, что МФ достоверно по сравнению с плацебо снижает синтез интерлейкина 4, 5, а также число Т-хелперов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа [3]. Механизмы противовоспалительной активности глюкокортикоидов являются предметом интенсивных исследований. В 70-е годы прошлого века сформировалось представление о классической двухэтапной модели их действия. Согласно этой концепции, стероиды путем диффузии проникают в цитоплазму клетки и взаимодействуют с цитозольными (α-) рецепторами, которые в неактивном состоянии образуют комплексы с молекулами белков теплового шока (hps 90, hps 70, hps 23 и др.). Последние необходимы для поддержания оптимальной конформации рецепторного домена, связывающего гормон. Они также обеспечивают нахождение свободного рецептора в цитоплазме клетки. Образовавшийся комплекс гормон-рецептор перемещается в виде димера в ядро, где связывается с ко-активирующими молекулами (белок, связывающий ц АМФ- чувствительный элемент (CBP), ко-активатор стероидного рецептора (SRC-1) и др.) и чувствительным элементом генов (геномный эффект). Таким образом, в клетках активируются процессы транскрипции (транс-активация) генов и образование белков, обладающих противовоспалительным эффектом. В последние годы установлено, что гормон–рецепторные комплексы (в виде мономера) непосредственно и через молекулы СBP взаимодействуют с факторами транскрипции (активирующий протеин 1 (AP-1), ядерный фактор NF- κB и др.), которые активируются под влиянием медиаторов воспаления, оксидантов и вирусов (внегеномный эффект). Итогом этого является торможение транскрипции «воспалительных» генов (транс-репрессия). Последнее, в свою очередь, уменьшает образование в клетках белков и пептидов, обладающих провоспалительным эффектом Таким образом, в настоящее время сложились представления о геномном и внегеномном эффектах глюкокортикоидов, в том числе и МФ. Следует отметить, что за счет непосредственного взаимодействия с ДНК стероиды могут оказывать неблагоприятное действие на обмен веществ. Поэтому одним из направлений дальнейшего совершенствования этого класса лекарственных препаратов является создание средств с преимущественно внегеномным механизмом действия. Установлено, что МФ имеет более высокое сродство к глюкокортикоидным рецепторам, чем флутиказона пропионат (в 1,5 раза), будесонид (в 5 раз), триамцинолон ацетонид (в 7 раз) и дексаметазон (в 12 раз). В эксперименте показано, что МФ в низких концентрациях (10-12) обладает преимущественно внегеномным эффектом, уменьшая образование в клетках белков, обладающих противовоспалительным действием [4].

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

119

Последнее, вероятно, является одним из объяснений высокой безопасности этого глюкокортикоида (см. ниже). Фармакокинетика Фармакокинетика МФ изучалась у экпериментальных животных (мышей, крыс, собак), а также здоровых людей и больных БА при однократном и многократном введении препарата в cуточных дозах от 200 до 1200 мкг, назначаемых 1-2 раза в день ингаляционно или внутривенно. Установлено, что легочная депозиция МФ при использовании дозированного ингалятора составляет 13,9% [5]. Системная биодоступность 400 мкг МФ при применении порошкового дозирующего устройства у 24 здоровых волонтеров оказалась менее 1%, причем не было найдено различий между этим показателем у мужчин и женщин. При последующем назначении концентрация препарата в плазме крови была близка к порогу его определения (0,02-0,24 мкг/л). Установлено, что при использовании порошкового ингалятора значительная часть МФ проглатывается и выводится в неизменном виде с фекалиями. Фракция, которая всасывается в кишечнике, достигает печени, интенсивно метаболизируется системой цитохрома Р 450 до полярных соединений и экскретируется с желчью и мочой. При внутривенном введении 400 мкг МФ период его полувыведения у здоровых составляет 4,5 часа, системный клиренс — 53,5 л/час, что сходно с фармакокинетическими параметрами других ингаляционных глюкокортикоидов [6]. Системная биодоступность МФ в дозах 400, 800 и 1200 мкг 1 раз в сутки и 200 мкг 2 раза в день изучалась у 60 больных БА легкой и средней тяжести течения в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании, продолжавшемся 28 дней. У большинства пациентов концентрация препарата в плазме крови была ниже порога ее определения. Аналогичные данные были получены при назначении МФ в дозе 400 мкг 1 и 2 раза в сутки в течение 15 дней у 24 больных астмой легкого и средней тяжести течения [7]. Показатели фармакокинетики ингаляционных глюкокортикоидов приведены в таблице 1. Из таблицы видно, что МФ относится к числу препаратов с низкой системной биодоступностью. Это имеет важное значение для его безопасности при использовании в высоких дозах у больных астмой (см ниже). Важной особенностью МФ является его высокая степень связывания с белками плазмы – 99% (для сравнения, у будесонида связывание с белками составляет 85% ,у БДП — 87%, у флутиказона пропионата — 90%), что уменьшает вероятность развития системных эффектов при его использовании у больных. Таким образом, результаты цитируемых выше исследований свидетельствуют о том, что МФ — это глюкокортикоид с выраженной противовоспалительной активностью и минимальным системным действием. Низкая системная биодоступность может быть обусловлена как свойствами самой молекулы (например, наличие эстера фуроата), так и особенностями комплекса МФ-лактоза, замедляющего всасывание препарата. Полученные данные убедительно доказывают возможность использования МФ в качестве средства для лечения заболеваний дыхательных путей и, в частности, БА. При ингаляционном введении адсорбция препарата из дыхательных путей и пищеварительной системы низкая (cм. табл. 1). Поступившая часть МФ подвергается интенсивному первичному метаболизму в печени и, вероятно, в стенке кишечника. Исследования in vitro показали, что он не метаболизируется в легочной ткани крыс и мышей. У крыс, кроликов, собак и людей МФ превращается в печени до полярных соединений. Основным путем его метаболизма, вероятно, является 6 β-гидроксилирование, гидролиз эстера фуроата и замещение атома хлора в 21 положении гидроксильной группой.

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

120

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Клинические исследования Для лечения астмы и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) создан порошковый ингалятор, содержащий МФ и лактозу в соотношении 1:5,8 (Твистхейлер). Его активация осуществляется вдохом больного при скорости 20-60 л/мин, которую способны развивать дети старше 4 лет и взрослые с БА различной тяжести течения. Доказательства этого получены в 6 многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях, в которые были включены 109 пациентов с астмой, обученных использованию Твистахалера [13]. Твистхейлер представляет собой порошковый ингалятор, содержащий 60 доз МФ. Устройство имеет счетчик доз, что позволяет больному и врачу контролировать прием препарата. Стимулом для поступления порошка в канал для ингаляций является снятие крышки устройства. Это приводит к считыванию одной дозы МФ. Достоинством Твистхейлера является простота его использования, включающего всего 3 движения больного (снять крышку устройства – сделать вдох – закрыть крышку). Благодаря этому требуется небольшое количество времени для обучения пациентов [14]. Твистхейлер обеспечивает высокую воспроизводимость доз МФ, получаемую больным при повторных ингаляциях из одного устройства, что удовлетворяет требованиям Food and Drug Administration, Фармакопей США и Европейских стран. Примерно 30-35 % дозы МФ имеет размер частиц 1-5 мкм, который является оптимальным для доставки препарата в мелкие дыхательные пути [15]. Эффективность и безопасность Асманекса Твистхейлера изучались в многоцентровых клинических исследованиях, выполненных в странах Европы, Латинской Америки, Канаде, США и Мексике. В них участвовало более 4000 больных (возраст 4-83 года) легкой, средней тяжести течения и тяжелой астмой, из которых более 3400 чел получали Аcманекс Твистхейлер в течение 3-12 месяцев в дозах 200-1600 мкг/cутки [8]. Клинические программы предусматривали наблюдение за пациентами с астмой, которые не принимали и принимали ранее ингаляционные глюкокортикоиды, а также больными гормонозависимой астмой. Для исследования эффективности использовалась динамика симптомов болезни (приступы затрудненного дыхания, ночные пробуждения от астмы, использование β2-адреноагонистов короткого действия, время до начала ухудшения астмы и др.), показателей функции легких (ОФВ1, форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), скорость потока выдыхаемого воздуха на уровне 25%-75% ФЖЕЛ, пиковая экспираторная скорость выдоха) и качества жизни. У больных гормонозависимой астмой оценивалось изменение потребности в пероральных глюкокортикоидах. Изучалось влияние МФ на гиперреактивность бронхов к аллергенам, аденозинмонофосфату и метахолину. Проводилось его сравнение с другими ингаляционными глюкокортикоидами (беклометазона дипропионатом, будесонидом, флутиказона пропионатом). [8, 12]. Для исследования безопасности МФ изучалась частота местных и системных побочных эффектов, его влияние на продукцию кортизола (по концентрации в плазме крови в течение 24 час, а также в тесте стимуляции надпочечников синтетическим адренокортикотропным гормоном), внутриглазное давление, прозрачность хрусталика, плотность костной ткани и скорость роста у детей. Одной из основных задач клинических программ являлось исследование возможности использования Асманекса Твистхейлера 1 раз в сутки вечером. Основанием для его однократного применения вечером явилось следующее [12]: ● Высокое сродство МФ к глюкокортикоидным рецепторам, что потенциально может обеспечить длительное противовоспалительное действие в дыхательных путях.

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

● Возможность повышения дисциплины пациентов и, как следствие, эффективности лечения. ● Наличие циркадных ритмов бронхиальной проходимости и снижение ее у больных БА в ночное время. Эффективность МФ при БА В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях показано, что МФ в дозах 50, 100 и 400 мкг, назначаемый дважды в cутки в течение 6-14 дней, достоверно снижал гиперреактивность бронхов к аллергенам (раннюю и позднюю астматическую реакцию), метахолину и аденозинмонофосфату, а также эозинофилию мокроты у больных БА легкого течения [16,17]. Это подтверждает его способность подавлять воспаление дыхательных путей. При назначении Асманекса Твистхейлера в течение 12 недель у 236 больных БА легкого и средней тяжести течения, получавших до включения в исследования только β2адреноагонисты короткого действия, оказалось, что доза 400 мкг в 1 раз в сутки утром по сравнению с дозой 200 мкг и плацебо достоверно уменьшает выраженность симптомов астмы, потребность больных в сальбутамоле, вызывает прирост показателей бронхиальной проходимости (ОФВ1 на 11,5-18,6% против 8,5-16,5 % в группе, получавшей 200 мкг и 0,1%-5,1% у больных, принимавших плацебо) [18]. Похожие результаты были получены и в другом исследовании, причем оказалось, что эффективность МФ в дозе 400 мкг 1 раз сутки аналогична таковой при его назначении 200 мкг 2 раза в день [19]. Bажно отметить, что достоверный прирост пиковой объемной скорости выдоха и сокращение потребности в сальбутамоле наблюдались уже через 24 часа после начала лечения [18, 19]. При дальнейшем наблюдении за больными оказалось, что положительные эффекты обеих доз МФ (200 и 400 мкг в сутки) сохранялись в течение 12 месяцев, при этом назначение препарата вечером было более эффективным, чем утром [20]. Большинство исследований МФ были проведены у больных, которые ранее получали ингаляционные глюкокортикоиды, причем его эффективность и безопасность сравнивались как с плацебо, так и с другими препаратами класса ИГКС. В двойном слепом плацебо- контролируемом исследовании, включавшем 286 пациентов с БА легкого и средней тяжести течения старше 12 лет, оценивалась возможность однократного назначения МФ в течение 12 недель. Показано, что Асманекс Твистхейлер в дозах 200 мкг 1 раз в день вечером и 400 мкг 1 раз в день утром, достоверно улучшал бронхиальную проходимость по сравнению с дозой 200 мкг 1 раз в день утром и плацебо [21]. В других работах подтверждена более высокая эффективность применения МФ в дозе 400 мкг однократно вечером у больных, получавших ранее другие ингаляционные глюкокортикоиды 2 раза в день. Его положительное влияние на выраженность клинических симптомов и бронхиальную обструкцию отмечалось в течение первой недели лечения. Положительное влияние на клинико-функционального состояния больных сочеталось с улучшением качества их жизни [8, 22]. У 128 больных с тяжелой гормонозависимой БА назначение Асманекса в дозах 400 и 800 мкг 2 раза в день в течение 12 недель по сравнению с плацебо приводило к достоверному улучшению качества жизни и уменьшению потребности в пероральных глюкокортикоидах (на 46% и 24% соответственно), причем у 40% пациентов удалось отменить их полностью. Несмотря на снижение дозы этих препаратов, у больных отмечался существенный прирост показателей бронхиальной проходимости. Эффективность МФ в дозах 400 мкг и 800 мкг 2 раза в день была одинаковой. При дальнейшем наблюдении в течение 9 месяцев полной отмены пероральных глюкокортикоидов

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

к концу года удалось добиться у 71% больных, получавших 400 мкг 2 раза/день, и у 62% пациентов, принимавших 800 мкг 2 раза/день, что сочеталось с улучшением качества их жизни. В течение этого периода времени в группе плацебо потребность в системных стероидах увеличилась на 164,4% [23]. Аналогичные данные были получены в другом исследовании, включавшем 123 больных тяжелой гормонозависимой астмой [24]. В обоих работах установлена стероид-сберегающая активность МФ, причем его доза 800 мкг 2 раза в день оказалась столь же эффективна, как и 400 мкг 2 раза в день. В 5 исследованиях показано, что Асманекс Твистхейлер в дозах 200 и 400 мкг 2 раза в день, назначаемый в течение 12 недель, был более эффективен, чем будесонид (Пульмикорт Турбухалер, 400 мкг 2 раза в день, число наблюдавшихся больных 730) и бекламетазон дипропионат (дозированный ингалятор,168 мкг 2 раза в день, количество пациентов 227). [25-28]. Эффективность МФ (200 мкг 2 раза в сутки) и флутиказона пропионата (Фликсотид Дискхалер, 250 мкг 2 раза в день, количество включенных в исследование больных 733) была одинаковой [29]. Таким образом, результаты цитируемых выше исследований свидетельствуют о том, что МФ уменьшает выраженность клинических симптомов, улучшает качество жизни, бронхиальную проходимость и снижает гиперреактивность бронхов у пациентов БА различной тяжестью течения. Для улучшения их дисциплины и упрощения режима лечения предложен однократный прием препарата. Полученные данные позволяют рекомендовать в качестве стартовой дозы Асманекса Твистхейлера 400 мкг 1 раз в сутки вечером у больных астмой легкой и средней тяжести, получавших до его назначения β2-адреномиметики короткого действия или другие ингаляционные глюкокортикоиды. При достижении контроля за течением болезни доза препарата может быть снижена до 200 мкг 1 раз в сутки вечером. У пациентов с тяжелой БА начальная доза должна составлять 400 мкг 2 раза в день. Его длительный прием приводит к сокращению потребности в пероральных глюкокортикоидах или дает возможность их полной отмены. Эквивалентные дозы МФ и других ИГКС приведены в таблице 2. Безопасность МФ В нескольких работах изучалось влияние различных доз МФ на продукцию кортизола надпочечниками больных БА и ХОБЛ. Для этого использовались 2 чувствительных метода: исследование концентрации кортизола плазмы в течение 24 часов после назначения МФ, а также тест стимуляции надпочечников синтетическим адренокортикотропным гормоном (косинтропином). Известно, что изменение суточной концентрации кортизола плазмы является индикатором его базальной секреции, а проба с косинтропином позволяет оценить функциональный резерв надпочечников. У 60 больных БА легкой и средней тяжести течения изучалось влияние Асманекса Твистхейлера (400, 800, 1200 мкг 1 раз в сутки, а также 200 мкг 2 раза в сутки) и плацебо в течение 28 дней на состояние оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники системы. Показано, что использованные дозы МФ не оказывают существенного влияния на базальную секрецию кортизола и резерв надпочечников в тесте с косинтропином через 7, 14 и 28 дней лечения [30]. В другом наблюдении 64 пациента с астмой средней тяжести течения получали МФ в дозах 400 мкг, 800 мкг 2 раза в сутки, преднизон 10 мг 1 раз в сутки или плацебо в течение 28 дней. Установлено, что средняя концентрация кортизола в плазме крови в течение 24 часов у больных, получавших Асманекс Твистхейлер в дозе 400 мкг 2 раза в день (800 мкг в сутки),

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

121

существенно не отличалась от таковой в группе, принимавшей плацебо, на 28 день лечения. Снижение уровня кортизола крови в среднем на 21% по сравнению с плацебо отмечалось только у больных, получавших МФ в дозе 800 мкг 2 раза в день (общая доза 1600 мкг в сутки) . Это было достоверно меньше, чем у пациентов, получавших 10 мг преднизона (64%) [8]. Следует помнить, что максимальная зарегистрированная доза Асманекса как при БА, так и при ХОБЛ, составляет 800 мкг в сутки, это доза, при которой системных побочных эффектов не наблюдалось. При наблюдении за больными БА, получавшими МФ в дозах 200 мкг 2 раза в день, 400 мкг 2 раза в день, 800 мкг 1 раз в день в течение 1 года, не обнаружено изменений концентрации кортизола плазмы крови и функционального резерва надпочечников в тесте с косинтропином [31] Не выявлено отрицательного влияния МФ в дозах до 800 мкг/сутки на внутриглазное давление, прозрачность хрусталика и плотность костной ткани (поясничный отдел позвоночника, бедро) у больных БА и ХОБЛ при наблюдении в течение 1 года [8]. Долгосрочные исследования не показали изменения скорости роста детей с БА при лечении этим препаратом [32, 33] Местные побочные эффекты МФ, назначаемого в дозах 200-400 мкг в день в течение 1 года больным БА в возрасте от 12 до 83 лет, проявлялись развитием кандидоза полости рта (2-6%), дисфонии (0-2%), фарингита (3-7%). Их частота была аналогичной или меньшей, чем при использовании других ингаляционных глюкокортикоидов [21, 22, 26, 27] (табл. 3). Близкие данные получены у пациентов с ХОБЛ, лечившихся МФ в дозе 800 мкг/сутки или плацебо в течение года [8]. Частота тяжелых побочных эффектов у больных БА и ХОБЛ, получавших Асманекс Твистхейлер и плацебо, была сходной. По мнению врачей, участвующих в 19 исследованиях, они непосредственно не были связаны с лечением. Число пациентов, прекративших прием препаратов, было аналогичным среди больных, получавших МФ, плацебо и другие ингаляционные глюкокортикоиды. Беременные и кормящие женщины исключались из клинических исследований. Если беременность наступала в процессе лечения МФ, то оно прекращалось. Тем не менее, концентрация препарата в плазме крови при ингаляционном введении обычно очень низкая, что делает его влияние на плод и репродуктивную функцию маловероятным. Применение Асманекса Твистхейлера во время беременности и у кормящих матерей возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка (FDA категория С). Режим дозирования У больных БА легкой и средней тяжести течения стартовая доза должна составлять 400 мкг 1 раз/сутки вечером. У некоторых пациентов более оптимально назначение препарата в дозе 200 мкг 2 раза в день. При достижении контроля за течением астмы (при нормальной легочной функции и минимальном использовании β2-адреномиметиков короткого действия) в ряде случаев возможно использование 200 мкг 1 раз вечером. Однократный прием препарата повышает приверженность к лечению больных астмой молодого возраста и подростков [35] У больных тяжелой гормонозависимой БА вначале МФ назначается по 400 мкг 2 раза в день. Доза системных глюкокортикоидов должна быть постепенно уменьшена, при этом осуществляется контроль за симптомами астмы и надпочечниковой недостаточности. При полной отмене пероральных стероидов, доза МФ должна быть снижена до минимальной эффективной.

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

122

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Соотношение польза/риск Из-за выраженного противовоспалительного потенциала МФ и его эффективной доставки в легкие с помощью порошкового ингалятора, препарат способен обеспечивать контроль БА в относительно невысоких дозах. Риск системных побочных эффектов минимален из-за низкой биодоступности МФ. Это подтверждается результатами клинических исследований, в которых проводилось физикальное, лабораторное исследование, оценка функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и скорость роста у детей. Частота местных побочных эффектов (осиплости голоса, сухости в горле, кандидоза) при ингаляционном применении МФ была низкой и сопоставимой с таковой у других ингаляционных глюкокортикоидов. Полученные данные свидетельствуют о высоком терапевтическом индексе МФ (т.е. соотношении эффективности и безопасности) у больных персистирующей астмой различной тяжести течения. Заключение Асманекс Твистхейлер является порошковым ингалятором, содержащим МФ и лактозу, предназначенным для лечения взрослых и детей (в России – в возрасте 12 лет и старше). Он одобрен для лечения астмы более чем в 40 странах мира [34]. При ингаляционном пути введения концентрация, поступающая в кровь, мала. МФ плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта и подвергается интенсивному первичному печеночному метаболизму. При применении в рекомендованных дозах концентрация препарата в плазме находится около или ниже порога определения. Это обеспечивает высокую противовоспалительную активность в дыхательных путях при минимальной вероятности развития системных побочных эффектов. Возможность применения препарата один раз в сутки и простое в применении ингаляционное устройство, не требующее координации движений и специальных навыков пациента, повышают дисциплину больных и делают лечение удобным для пациентов.

ЛИТЕРАТУРА 1. Global Initiative for Аsthma. - NHLB/WHO Workshop Report.National Heart Lung Blood Institute, Publication number 02-3659, revised 2006 // Пер. с англ. под ред. А.Г.Чучалина. — М.: Атмосфера, 2007. — 103 c. 2. Sharpe M., Jarvis B. Inhaled mometasone furoate. A review of its use in adults and adolescents with persistent asthma // Drugs. — 2001. — Vol. 61. — P. 1325-1350. 3. Chapman R.W., Sehring S.L., Gallisi C.G. et al. Anti-inﬂammatory activity of inhaled mometasone furoate in allergic mice // Arzneimittel Forshung. — 1998. — Vol. 48. — P. 384-391. 4. Barnes P. Optimizing the anti-inflammatory effects of corticosteroids // Eur. Respir. Rev. — 2001. — Vol. 11. — P. 15-22. 5. Pickering H., Pitcairn G.R., Hirst P.H. et al. Regional lung deposition of technetium 99m-labeled formulation of mometasone furoate administered by hydroﬂuoralkane 227 metered-dose inhaler // Clin. Ther. — 2000. — Vol. 22. — P. 1483-1493. 6. Affrime M.B., Cuss F., Padhi D. et al. Bioavailability and metabolism of mometasone furoate following administration by metereddose and dry- powder inhalers in healthy volunteers // J. Clin. Pharm. — 2000. — Vol. 40. — P. 1227-1236. 7. Affrime M.B., Kosoglou T. The pharmacokinetics of mometasone furoate administered by dry powder inhaler following single and multiple dosing in patients with mild and moderate persistent asthma // J. Allergy. Clin. Immunol. — 2001. — Vol. 107. — P. 104. 8. Asmanex Twisthaler (mometasone furoate anhydrous dry powder inhaler) // Clinical Monograph. — USA — 2002. — 93 p.

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

9. Barnes P.J, Pedersen S. Busse WW. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. New development // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1998. — Vol. 157, №3. — P. 1-53. 10. Kelly H.W. Establishing a therapeutic index for the inhaled corticosteroids: Part I. Pharmacokinetic/pharmacodinamic comparison of the inhaled steroids // J. Allergy. Clin. Immunol. — 1998. — Vol. 102, №4. — P. 36-51. 11. Pedersen S, O’Byrne P. A comparison of the efficaсy and safety of inhaled corticosteroids in asthma // Allergy. — 1997. — Vol. 52, №39. — P. 1-34. 12. Mometasone Furoate Dry Powder Inhaler. Expert report on pharmacotoxicological documentation // Schering Plough. Ltd. — 2000. — P. 13-22. 13. Shenkel E., Miller D., Angellini B. et al. Assessment of inspiratory flow rates and rise time data in patients with asthma // Ann. Allergy. Asthma Immunol. — 2000. — Vol. 84. — P. 158. 14. Karpel J.P. An easy to use dry powder inhaler // Adv. Ther. — 2000. — Vol. 17. — P. 283-287. 15. Yang T.T., Li S., Wyka B., Kenyon D. Drug delivery performance of mometasone furoate dry powder inhaler // J. Aerosol. Med. — 2001. — Vol. 14. — P. 487-494. 16. Holgate S.T, Arshad H., Stryszak P., Harrison J.E. Mometasone furoate antagonizes AMP-induced bronchoconstriction in patients with mild asthma // J. Allergy. Clin. Immunol. — 2000. — Vol. 105. — P. 906-911. 17. Inman M.D., Watson R.M., Rerecich T. et al. Dose-dependent effects of inhaled mometasone furoate on airway function and inflammation after allergen inhalation challenge // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2001. — Vol. 164. — P. 569-574. 18. Nayak A.S., Banov C., Corren J. et al. Once daily mometasone furoate dry powder inhaler in the treatment of patients with persistent asthma // Ann. Allergy. Asthma Immunol. — 2000. — Vol. 84. — P. 417-424. 19. Kemp J.P., Berkowitz R.B., Miller S.D. et al. Mometasone furoate administered once daily is as effective as twice daily administration for treatment of mild to moderate persistent asthma // J. Allergy. Clin. Immunol. — 2000. — Vol. 106. — P. 485-492. 20. Nayak A.S., Lampl K., Segall N., Harrison J.E. Long term use of once daily mometasone furoate is effective and well tolerated in patients with mild to moderate persistent asthma // Allergy. Clin. Immunol. — 2001. — Vol. 107. — P. 98. 21. Noonan M., Karpel J.P., Bensch G.W. et al. Comparison of once daily to twice daily treatment with mometasone furoate dry powder inhaler // Ann. Allergy. Asthma Immunol. — 2001. — Vol. 86. — P. 36-43. 22. D’Urzo A., Karpell J.P, Busse W.W. et al. Efficacy and safety of mometasone furoate administered once daily in the evening in patients with persistent asthma dependent on inhaled corticosteroids // Current Med. Res. Opinion. — 2005. — Vol. 21, №8. — P. 1281-1289. 23. Fish J.E., Karpel J.P., Craig T.J. et al. Inhaled mometasone furoate reduces oral prednisone requirements while improving respiratory function and health- related quality of life in patients with severe persistent asthma // J. Allergy. Clin. Immunol. — 2000. — Vol. 106. — P. 852-860. 24. Karpel J., Nayak A., Lumry W. et al. Inhaled mometasone furoate reduces oral prednisone usage and improves lung function in severe persistent asthma // Respir. Med. — 2007. — Vol. 101. — P. 628-37. 25. Bernstein D.I., Berkowitz R., Chervinsky P. et al. Dose ranging study of new steroid for asthma: mometasone dry powder inhaler // Respir. Med. — 1999. — Vol. 93. — P. 397-404.

Источник: «Эффективная фармакотерапия. Аллергология и иммунология», №2, 2012г. Полный список литературы можно посмотреть на сайтах: www.mfvt.ru и www.pmarchive.ru

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

123 УДК 616.248

Î.Ì. ÊÓÐÁÀ×ÅÂÀ ÃÍÖ – Èíñòèòóò èììóíîëîãèè ÔÌÁÀ Ðîññèè

Áðîíõèàëüíàÿ àñòìà. ×òî ìîæíî ñäåëàòü äëÿ äîñòèæåíèÿ êîíòðîëÿ çàáîëåâàíèÿ? O.M. KURBACHEVA SRC — Institute of Immunology FMBA of Russia

Bronchial asthma. What can be done to achieve control of the disease?

Бронхиальная астма – сложное заболевание, характеризующееся различными клиническими фенотипами, встречающееся как у взрослых, так и у детей. Основными характеристиками бронхиальной астмы являются воспаление дыхательных путей, гиперреактивность бронхов и обструкция дыхательных путей [1]. Вариации фенотипа касаются многих характеристик бронхиальной астмы, в частности, естественного течения, тяжести, риска нежелательных исходов и ответа на лечение [2]. Неоднородность проявлений бронхиальной астмы и ответа на проводимую терапию хорошо известна и является предметом интенсивных исследований. В текущих клинических рекомендациях представлены методики индивидуализированной оценки состояния пациента и подходов к лечению. Согласно рекомендациям отчета 3 совещания экспертов (EPR-3) Национальной программы по образованию и профилактике бронхиальной астмы 2007 (NAEPP), а также Международной инициативы по вопросам бронхиальной астмы 2007 (GINA), текущие характеристики состояния пациента с бронхиальной астмой основаны на оценке степени контроля бронхиальной астмы, а не тяжести ее проявлений [3, 4]. Обоснование нового подхода оценки полноты контроля бронхиальной астмы, в противоположность тяжести течения заболевания, основано на нескольких наблюдениях: • Тяжесть бронхиальной астмы может изменяться в течение нескольких месяцев или лет [5]. • Классификации тяжести бронхиальной астмы обеспечивают неполное представление о бремени заболевания [6]. • Ответ на лечение бронхиальной астмы является гетерогенным, даже у пациентов, имеющих идентичную тяжесть заболевания [5]. У значительной части пациентов с астмой течение заболевания остается неконтролируемым. В исследовании AIRE (Понимание проблемы астмы и ее реальное состояние в Европе) было показано, что 94.7% обследованных взрослых и детей не соответствуют всем критериям контроля астмы, изложенным

в руководстве Глобальной инициативы по бронхиальной астме (GINA). Во время проведения этого исследования руководство GINA включало следующие критерии контроля астмы: минимальные клинические проявления заболевания (дневные симптомы не чаще 1-2 раз в неделю, полное отсутствие ночных пробуждений из-за астмы), отсутствие тяжелых обострений и обращений за неотложной помощью, минимальная необходимость использования β-агонистов «по требованию» (1-2 раза в неделю), отсутствие ограничений повседневной активности и нормальные или близкие к нормальным показатели функции легких. В этом исследовании 26-33% детей и 23-28% взрослых получали ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС). В исследовании INSPIRE (Международное исследование по проблемам пациентов с астмой), представлявшем собой количественную исследовательскую программу, использующую методы сбора информации по телефону, было показано, что 51% пациентов с астмой в возрасте 16 лет и старше, которые получают ИГКС или комбинацию ИГКС с β-агонистами пролонгированного действия, не достигают контроля заболевания согласно критериям шкалы контроля астмы (ACQ) [7]. Это исследование было сфокусировано на пациентах с диагностированной врачом астмой, получающих поддерживающую терапию: 30% из них были назначены только ИГКС, а остальным 70% — ИГКС + β-агонисты пролонгированного действия. Несмотря на такую терапию, 74% пациентов сообщали о неоднократном ингаляционном применении β-агонистов короткого действия в течение 7 дней, предшествующих проведению телефонного опроса. Вышеизложенные факты диктуют необходимость поиска причин столь значимого дисбаланса между современными возможностями лечения и наблюдения за больными с астмой и реальными уровнями достижения контроля. Множество работ исследователей всего мира констатируют, что основными причинами отсутствия контроля БА являются:

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

124

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Недостаточный объем базисной противоастматической терапии; Неправильный диагноз; Недооценка влияния окружающей среды, контакта с причинно-значимыми аллергенами; Влияние сопутствующих заболеваний и методов их лечения. Бронхиальная астма и аллергический ринит Очень часто бронхиальная астма сочетается с другими аллергическими заболеваниями, и, прежде всего, с аллергическим ринитом. В последние годы появляется все больше данных о взаимосвязи бронхиальной астмы и аллергического ринита с точки зрения эпидемиологии, патологии и клиники. Эти заболевания часто встречаются одновременно, в результате чего состояние пациента осложняется появлением новых симптомов и затрудняется достижение контроля каждого из заболеваний. Это приводит к увеличению социально-экономических затрат, связанных с лечением пациентов, одновременно страдающими этими двумя состояниями. Для обоих состояний характерно развитие сходных патологических процессов, в частности воспаление слизистой оболочки дыхательных путей, в развитии которого принимают участие одни и те же воспалительные медиаторы и клетки. Более того, обсервационные исследования показали, что ресурсы системы здравоохранения, расходуемые на ведение пациентов с сочетанием астмы и аллергического ринита, существенно выше, чем на ведение пациентов, страдающих только астмой: это выражается в увеличении количества амбулаторных визитов, частоты госпитализаций и затрат на приобретение лекарственных средств. Сочетание астмы с аллергическим ринитом также значительно ухудшает качество жизни. Проспективное когортное исследование (n=135), проведенное во Франции, показало, что у пациентов с сочетанием астмы и аллергического ринита на пике сезона пыления растений отмечается достоверно более выраженное снижение качества жизни, чем у больных, страдающих только сезонным аллергическим ринитом (P=0.0008) [8]. Другое исследование, проведенное в Европе (n=809) и Азиатско-Тихоокеанском регионе (n=810) продемонстрировало, что наличие симптоматики аллергического ринита оказывает отрицательное влияние на контроль астмы и самочувствие во время сезона аллергии у большинства пациентов; также было показано, что ухудшение течения аллергического ринита может быть ассоциировано с усилением симптоматики астмы [9]. Описан целый ряд возможных механизмов, обуславливающих взаимосвязь между аллергическим ринитом и бронхиальной астмой. Для этих патологий характерно наличие ряда одинаковых провоцирующих факторов, прежде всего – ингаляционных аллергенов [10]. При воздействии аллергена происходит запуск воспалительного каскада, в основе которого лежит один и тот же иммунологический процесс [11]. Поэтому, для обоих состояний характерна одинаковая структура ранней и поздней фазы реакции на воздействие причинно-значимого аллергена [12,13]. Гистологические исследования подтверждают то, что слизистая оболочка носа и бронхов имеет одинаковую структуру. Во время реализации аллергического ответа в обеих тканях развивается инфильтрация с участием одних и тех же медиаторов воспаления. Лейкотриены – одни из таких медиаторов, играющих существенную роль в развитии заболеваний как верхних (аллергический ринит), так и нижних (бронхиальная астма) отделов дыхательных путей [14]. Вышесказанное обосновывает необходимость системной противовоспалитель-

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ной терапии антагонистами лейкотриеновых рецепторов у пациентов с сочетанной патологией, которая позволит избежать необходимости назначения множества топических средств, по крайней мере, у пациентов с бронхиальной астмой легкого течения, сочетающейся с аллергическим ринитом. Курение и бронхиальная астма Поскольку распространенность курения по-прежнему остается довольно высокой в развитых и развивающихся странах во всем мире [15], актуальным остается решение вопроса о наличии взаимосвязи между курением и бронхиальной астмой. Несмотря на то, что курение рассматривают как фактор риска развития бронхиальной астмы, одновременное развитие и взаимное влияние курения и бронхиальной астмы изучены недостаточно [16]. Накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют о том, что распространенность курения одинакова среди пациентов, страдающих бронхиальной астмой, и в общей популяции. В развитых странах не менее 50% взрослых пациентов, страдающих бронхиальной астмой, продолжают курить или являются бывшими курильщиками. Влияние курения сигарет на параметры, характеризующие функциональные показатели дыхания у пациентов, страдающих бронхиальной астмой, которые получали препараты для лечения бронхиальной астмы в течение 1 года, оценивали в ходе исследования, проведенного Jang et al [17]. Это исследование было направлено на оценку зависимости между курением и параметрами, характеризующими функции легких, у пациентов, страдающих бронхиальной астмой, которые получали препараты для лечения бронхиальной астмы в течение 1 года в соответствии с рекомендациями, приведенными в GINA. В исследование было включено 843 пациента с бронхиальной астмой легкой, средней или тяжелой степени тяжести, которые в течение длительного времени должны были получать препараты для контроля заболевания, включая ингаляционные глюкокортикостероиды, ингаляционные глюкокортикостероиды в комбинации с длительно действующими β2-адреномиметиками, теофиллин с замедленным высвобождением, антилейкотриеновый препарат или пероральные глюкокортикостероиды. При необходимости пациентам разрешалось применять по 2 впрыска ингаляционного сальбутамола (100 мкг на дозу) и 2 впрыска ингаляционного ипратропиума бромида (20 мкг на дозу). В выборке исследования 527 пациентов никогда не курили, 159 пациентов были курящими и 157 пациентов оказались бывшими курильщиками. Функцию легких оценивали на основании форсированной жизненной емкости легких и объема форсированного выдоха за 1 секунду, о гиперреактивности дыхательных путей судили по результатам теста с метахолином. Как видно из таблицы, представленной ниже, курящие пациенты, страдающие бронхиальной астмой, имели худшие клинические характеристики по сравнению с никогда не курившими пациентами, страдающими бронхиальной астмой, несмотря на лечение бронхиальной астмы, основанное на рекомендациях GINA: • Форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) у курящих пациентов, страдающих бронхиальной астмой, оказалась достоверно меньше, чем у никогда не куривших пациентов, страдающих бронхиальной астмой (80,3 и 84,4% от ожидаемого значения соответственно, P=0,029). • Объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) также оказался достоверно меньше у курящих пациентов по сравнению с никогда не курившими пациентами, страдающими бронхиальной астмой (76,4 и 84,3% от ожидаемого значения соответственно, P=0,001).

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

125

Таблица 1. Никогда не курившие (n=527)

Курящие (n=159)

Значение P

ФЖЕЛ, % от ожидаемого значения

84,4 (±1,66)

80,3 (±1,66)

0,029

ОФВ , % от ожидаемого значения 1 PC метахолина, мг/мл Общее 20 содержание IgE, МЕ/мл

84,3 (±0,6) 8,47 (±0,83) 129, (±13,0)

76,4 (±2,02) 5,71 (±1,11) 272,4 (±25,2)

Положительные результаты кожной пробы, количество пациентов, в %

46,5

0,001 0,05 0,024 Различие не достоверно

астмой и получающих соответствующую терапию (Корея)

• Результаты теста с метахолином свидетельствуют о том, что концентрация метахолина, необходимая для уменьшения ОФВ1 на 20% у курящих пациентов, страдающих бронхиальной астмой, ниже, чем концентрация метахолина, необходимая для уменьшения ОФВ1 на 20% у никогда не куривших пациентов, страдающих бронхиальной астмой (5,71 и 8,47 мг/мл, P=0,05). • Несмотря на то, что обе группы наблюдаемых пациентов были сопоставимы в отношении частоты атопических реакций, среднее значение общего содержания IgE в группе курящих пациентов, страдающих бронхиальной астмой, оказалось достоверно выше, чем в группе никогда не куривших пациентов, страдающих бронхиальной астмой (272,4 и 129,0 МЕ/мл соответственно, P=0,024). Эти результаты свидетельствуют о том, что курение может влиять на синтез IgE у пациентов, страдающих бронхиальной астмой. В ходе клинического исследования, направленного на оценку влияния курения на контроль бронхиальной астмы, курящие пациенты, страдающие бронхиальной астмой, оценили контроль бронхиальной астмы по всем параметрам хуже, чем никогда не курившие пациенты с бронхиальной астмой. Эти различия не зависели от объективно измеряемого объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1). Исследователи пришли к выводу о том, что курение приводит к ухудшению контроля бронхиальной астмы, несмотря на стабильную терапию и сопоставимые значения ОФВ1. А, следовательно, курящие пациенты с бронхиальной астмой исходно нуждаются в большем объеме противовоспалительной базисной терапии, в том числе, несколькими группами фармакологических средств, рекомендованных GINA. Исследования, посвященные ведению больных бронхиальной астмой в повседневной клинической практике Результаты исследований, проведенных в приближенных к реальным условиях, дополняя данные рандомизированных контролированных исследований (РКИ), предоставляют информацию, которая помогает выработать стратегии, способные улучшить ведение пациентов с астмой [18, 19]. В РКИ включают строго определенную популяцию пациентов, находящуюся в контролируемых условиях, вследствие чего в них устанавливается относительная эффективность лечения, то есть, польза от терапии в идеальных условиях. У пациентов, включенных в РКИ по оценке эффективности терапевтических вмешательств при астме, этот диагноз обычно устанавливают по критериям Американского Торакального Общества (объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) >50% and <85% должных значений, обратимость показателей бронхиальной обструкции >12% в течение последних 12 месяцев); кроме того, они не курят и не имеют серьезных сопутствующих заболеваний. Следовательно, из данных исследований обычно исключают многие типы пациентов, которых врачи обычно наблюдают

в условиях повседневной практики, в частности, как правило, не включаются больные с обратимостью бронхиальной обструкции <12% (которые варьируют в зависимости от разных факторов, таких как этническая принадлежность и генетические особенности) и курильщики (у которых может отмечаться плохой ответ на лечение глюкокортикостероидами, вследствие чего им могут потребоваться другие терапевтические подходы). Исследования, проводимые в приближенных к реальным условиях или практические исследования оценивают влияние различных видов лечения на здоровье пациентов в условиях, практически соответствующих таковым в обычной клинической практике, определяя таким образом эффективность того или иного вмешательства при его использовании в каждодневных клинических ситуациях. Пациенты, включенные в эти исследования, как правило, отбираются на основании интересующих исследователей клинических показаний, без использования многочисленных критериев включения или исключения. Таким образом, по сравнению с РКИ более вероятно, что в исследования, проводимые в приближенных к реальным условиях, будут включены репрезентативные с точки зрения повседневной клинической практики группы пациентов [19]. В целом, результаты РКИ справедливы для исследуемых популяций и клинических ситуаций, в то время как исследования, проводимые в приближенных к реальным условиях могут быть экстраполированы и на другие популяции и клинические ситуации. Следовательно, результаты практических исследований могут быть ценным дополнением к данным, полученным в ходе РКИ [18, 19]. Однако обсервационные исследования не являются рандомизированными, и в них нет контрольных групп, что может приводить к систематическим ошибкам, связанным с отбором пациентов и демонстрированию корреляций без прямого доказательства наличия причинной связи. Изучению эффективности терапии монтелукастом натрия (Сингуляр, МSD) в качестве базисной противовоспалительной терапии БА, применяемой в каждодневной клинической практике, посвящен целый ряд клинических исследований. В качестве примера приводим одно из них. Исходно в исследование MONICA (многоцентровое, открытое, проспективное исследование, дизайн которого был разработан с целью оценки влияния добавления монтелукаста к терапии ИГКС или комбинацией ИГКС и β-агонистов пролонгированного действия у пациентов с неконтролируемой астмой) был включен 1681 пациент [20, 21]. Средний возраст пациентов в исследуемой популяции составил 45.7 лет, примерно две трети пациентов — женщины. Показатели функции легких (ОФВ1 или ПСВ) ниже 80% от должных исходно были отмечены у 36% пациентов. Кроме того, 72% пациентов сообщали о возникновении дневных симптомов чаще 2 раз в неделю, 57% пациентов – об использовании препаратов симптоматической терапии чаще 2 раз в неделю, 45% пациентов – об обострениях, отмечавшихся как минимум 1 раз в год. Несмотря на терапию ИГКС или комбинацией ИГКС и β-агонистов пролонгированного

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

126

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

действия, при оценке по ACT (Asthma Control Test, Тест контроля астмы) астма полностью контролировалась лишь у 1.2% пациентов (общий балл АСТ=25), хорошо контролировалась у 13.9% (общий балл АСТ от 20 до 24), плохо контролировалась у 25% (общий балл АСТ от 16 до 19) и вообще не контролировалась более чем у половины пациентов (57.5%, общий балл АСТ <16). В целом, добавление монтелукаста к базисной терапии привело к тому, что средняя оценка по ACT достоверно улучшилась по сравнению с исходной при терапии ИГКС или комбинацией ИГКС и β-агонистов пролонгированного действия (14.6 ± 4.6) на 6-м (19.4 ± 4.4) и на 12-м месяце (20.3 ± 4.2) добавления к ней монтелукаста, что отражает его достоверное влияние на первичную конечную точку в обоих временных интервалах (P<0.0001). Улучшения, отмечавшиеся при добавлении к терапии монтелукаста, становились очевидными с 3-го месяца (18.8 ± 4.4), со статистической достоверностью эффекта по сравнению с исходными показателями при терапии ИГКС или комбинацией ИГКС и β-агонистов пролонгированного действия (P<0.0001). Более того, когда пациенты были классифицированы в зависимости от значений общего индекса АСТ, к 6-му месяцу терапии монтелукастом было отмечено изменение доли пациентов в каждой категории по сравнению с исходными показателями, свидетельствующее об улучшении контроля астмы (соответственно, увеличение доли пациентов в категориях «полностью контролируемая» и «хорошо контролируемая» астма и уменьшение доли пациентов в категориях «плохо контролируемая» и «неконтролируемая» астма) [20, 21]. Показатели MiniAQLQ (мини-опросник по качеству жизни, связанному с астмой) достоверно улучшились по сравнению с исходными при терапии ИГКС или комбинацией ИГКС и β-агонистов пролонгированного действия как на 3-м, так и на 6 месяце после добавления монтелукаста (P<0.0001 для обоих временных интервалов). Более того, улучшение было отмечено по всем 4 разделам опросника MiniAQLQ (симптомы, нарушения повседневной активности, эмоциональное состояние и окружающая обстановка). На 12 месяце терапии показатели MiniAQLQ составили 5.5 ± 1.1 – статистически достоверное улучшение по сравнению с исходными данными (P<0.0001). Оценка показателей функции легких проводилась по усмотрению исследователя; таким образом, не все пациенты имели данные в отношении этих параметров. Как средние значения ОФВ1, так и средние значения ПСВ достоверно улучшились по сравнению с исходными при терапии ИГКС или комбинацией ИГКС и β-агонистов пролонгированного действия на 3-м и 6-мес лечения с добавлением монтелукаста (P<0.0001 для всех сравнений). Таким образом, крупное открытое исследование MONICA, проведенное в приближенных к реальным условиях, показало, что добавление к терапии монтелукаста было эффективным у пациентов с неконтролируемыми симптомами астмы, уже получающих ИГКС или ИГКС + β-агонисты пролонгированного действия. Добавление к терапии монтелукаста показало: ● Достоверное улучшение контроля астмы, оцененное с помощью показателей АСТ (P<0.0001 по сравнению с исходными) на 3, 6 и 12 месяце терапии (это было основной целью исследования); ● Достоверное улучшение качества жизни, оцененное с помощью MiniAQLQ на 3, 6 и 12 месяце терапии (P<0.0001 по сравнению с исходными); ● Достоверное улучшение функции легких, оцененное по динамике ОФВ1 и ПСВ на 3 и 6 месяце терапии (P<0.0001 по сравнению с исходными для обоих сравниваемых параметров).

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

В ходе дальнейшего анализа было установлено, что добавление монтелукаста к терапии обеспечивало улучшение контроля астмы и качества жизни во всех подгруппах пациентов, включая те, которые были выделены по принципу наличия или отсутствия АР и предшествующей терапии ИГКС или комбинацией ИГКС и β-агонистов пролонгированного действия [20,21]. Важно отметить также, что лечение монтелукастом характеризовалось хорошей переносимостью: за весь период наблюдения всего у 103 пациентов (6.1%) было зарегистрировано 177 случаев нежелательных явлений [21]. Таким образом, характеризуясь высокой и постоянно растущей распространенностью, астма является важнейшей проблемой для общественного здравоохранения [22, 23]. У многих пациентов астма продолжает оставаться плохо контролируемой или неконтролируемой [24]. С целью улучшения сложившейся ситуации в 2006 г. была проведена встреча, участие в которой приняли европейские политики, врачи, исследователи и пациенты с астмой [25,26]. Ее итогом стала Брюссельская декларация по астме. Декларация подчеркивает необходимость включения в руководства по астме данных исследований, проведеннных в приближенных к реальным условиях, которые смогут предоставить информацию о более широком круге пациентов, чем те, которых обычно включают в РКИ. В повседневной практике врачи, занимающиеся лечением больных бронхиальной астмой, должны учитывать множество факторов, способных повлиять на состояние больного БА. Главными причинами утраты контроля БА остаются неправильно подобранный объем базисной противоастматической терапии, неправильно установленный диагноз, недооценка влияния окружающей среды и контакта с причинно-значимыми аллергенами, а также влияние сопутствующих заболеваний и методов их лечения. Исследования по оценке эффективности антагонистов лейкотриеновых рецепторов в лечении больных бронхиальной астмой, проведенных в приближенных к реальным условиях, показали, что монтелукаст улучшает контроль астмы у пациентов, у которых ее симптомы не контролируются на фоне терапии ИГКС или комбинацией ИГКС и β-агонистов пролонгированного действия.

ЛИТЕРАТУРА 1. Busse W.W., Lemanske R.F. Jr. // N. Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 344. — P. 350-362. 2. Luskin A.T. // J. Allergy. Clin. Immunol. — 2005. — Vol. 115. — P. 539-545. 3. GINA. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. — 2007. — http://ginasthma.org. 4. NAEPP, NHLBI, NIH. NIH publication 07-4051. — 2007. —http:// www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthgdln.pdf. 5. Bousquet J. et al. // Allergy. — 2007. — Vol. 62. — P. 102-112. 6. Kwok M.Y. et al. // Pediatr. — 2006. — Vol. 117. — P. 71-77. 7. Partridge M.R. et al. // BMC Pulm. Med. — 2006. — Vol. 6. —13 p. 8. LaForest L. et al. // Int. Arch. Allergy. Immunol. — 2005. — Vol. 136. — P. 281-286. 9. Valovirta E. et al. // BMC Pulm. Med. — 2006. — Vol. 6, №1. 10. The Workshop Expert Panel / Management of Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) Pocket Guide // A Pocket Guide for Physicians and Nurses. — 2001.

Источник: РАЖ №2 2012 года. Полный список литературы можно посмотреть на сайтах: www.mfvt.ru и www.pmarchive.ru

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Í.Ñ. ÒÀÒÀÓÐÙÈÊÎÂÀ Ãîñóäàðñòâåííûé íàó÷íûé öåíòð «Èíñòèòóò èììóíîëîãèè» Ôåäåðàëüíîãî ìåäèêî-áèîëîãè÷åñêîãî àãåíòñòâà ÐÔ, ã. Ìîñêâà Ðîññèéñêèé óíèâåðñèòåò äðóæáû íàðîäîâ, ã. Ìîñêâà

127

УДК 615.218.2-085

Ñîâðåìåííûå àñïåêòû ïðèìåíåíèÿ àíòèãèñòàìèííûõ ïðåïàðàòîâ â ïðàêòèêå âðà÷à-òåðàïåâòà

Òàòàóðùèêîâà Íàòàëüÿ Ñòàíèñëàâîâíà äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ñòàðøèé íàó÷íûé ñîòðóäíèê, ïðîôåññîð êàôåäðû àëëåðãîëîãèè è èììóíîëîãèè 115478, ã. Ìîñêâà, Êàøèðñêîå øîññå, ä. 24, êîðï. 2, å-mail: natalytataur@yandex.ru.

Рассматриваются применяемые сегодня в медицинской практике антигистаминные препараты (АГП) I и II поколений. Подчеркиваются преимущества неседативных АГП II поколения, особенно т.н. активных метаболитов (цетиризин, левоцетиризин, дезлоратадин, фексофенадин). Наиболее перспективным АГП в настоящее время заслуженно считается цетиризин. Это один из наиболее эффективных Н1-АГП, с использованием которого проведено наибольшее число клинических испытаний в сравнении с другими представителями этой группы лекарств; для пациентов, плохо отвечающих на терапевтическое действие других АГП, предпочтителен именно цетиризин. Из генерических препаратов цетиризина выделяется Цетрин, который можно считать оптимальным антигистаминным препаратом терапевтической практики, сочетающим высокую эффективность, безопасность и фармакоэкономические преимущества. Это препарат первого выбора как среди пациентов с аллергическими заболеваниями, так и при лечении ОРВИ у пациентов с отягощенным аллергоанамнезом. Ключевые слова: антигистаминные препараты, цетиризин, Цетрин, аллергические заболевания.

N.S. TATAURSCHIKOVA State Scientific Center «Institute of Immunology» The Federal Medical-Biological Agency of Russia, Moscow Russian Peoples’ Friendship University, Moscow

Modern aspects p use of antihistamines in Practice Physicians The article considers I and II generation antihistamines (AGs) used today in medical practice. The advantages of nonsedative II generation AGs, especially so-called active metabolites (cetirizine, levocetirizine, desloratadine, fexofenadine), are emphasized. Currently, the most promising AG is cetirizine as deservedly regarded. This is one of the most effective H1-AG, which efficacy have been compared with other members of this group of drugs in greatest number of clinical trials; cetirizine is preferable in patients who respond poorly to the therapeutic effects of other AGs. Among generics of cetirizine, Cetrine distinguish oneself as best antihistamine for therapeutic practice that combines high efficacy, safety and pharmacoeconomic benefits. This is a drug of first choice among patients with allergic diseases and in the treatment of ARVI in patients with burdened allergic background. Keywords: antihistamines, cetirizine, Cetrine, allergic diseases.

Антигистаминные препараты (АГП) — одна из наиболее часто используемых в терапевтической практике группа лекарственных средств. Они применяются как при аллергических заболеваниях (аллергический ринит, конъюнктивит, крапивница, отек Квинке, атопический дерматит и др.), так и в составе

комплексной терапии при ОРВИ и воспалительных заболеваниях ЛОР-органов. АГП — это средства, действие которых реализуется посредством связывания с рецепторами гистамина на клетках разных тканей [1]. Имея структурную схожесть с гистамином, они конку-

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

128

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

рентно блокируют Н1-рецепторы и таким образом нивелируют эффект основного медиатора аллергии на клетки-мишени. На сегодняшний день зарегистрировано более 150 АГП. С учетом такого многообразия крайне важно ориентироваться в различиях между ними для максимально эффективного и рационального использования в тех или иных клинических случаях. Поколения АГП: преимущества и недостатки Согласно классификации, принятой Европейской академией аллергологии и клинической иммунологии (EAACI, 2003), выделяют два поколения АГП: первое поколение, или седативные АГП, и второе — неседативные АГП. К препаратам I поколения относятся хлоропирамин (Супрастин), клемастин (Тавегил), дифенгидрамин (Димедрол), ципрогептадин (Перитол), мебгидролин (Диазолин), хифенадин (Фенкарол) и др. Большинство из них было синтезировано в середине прошлого века, но с успехом применяется до настоящего времени, составляя значительную долю продаж среди АГП на фармацевтическом рынке России. К особенностям этой группы препаратов можно отнести короткую продолжительность терапевтического действия (1,5-6,0 часов) и неполное связывание с Н1-рецепторами (30%), что обусловливает необходимость применения высоких терапевтических доз и высокую кратность приема этих препаратов, а также быстрое развитие тахифилаксии к ним. Препараты I поколения обладают высокой липофильностью и поэтому легко проникают через гемато-энцефалический барьер, вызывая сонливость, повышенную утомляемость, головокружение, головную боль, нарушение координации движений, снижение внимания и памяти. Все эти эффекты усиливаются при совместном применении АГП с алкоголем или седативными средствами [3]. Некоторые врачи считают, что в ряде случаев наличие у АГП побочного седативного эффекта является позитивным фактором, например, при лечении зудящих дерматозов, сопровождающихся нарушением сна или при лечении пожилых пациентов, страдающих бессонницей, и т.д. Однако следует отметить, что качество сна при терапии седативными АГП ухудшается. Седативные АГП (за исключением доксиламина) угнетают REM (rapid eye movement)-фазу сна, после чего вызывают выраженный синдром отмены. В результате сон становится прерывистым (фрагментация сна), нарушается сердечный ритм, развиваются тканевая гипоксия и нарушение дыхания во сне (апноэ). Это приводит к дневной сонливости, снижению дневной активности и нарушению когнитивной функции. При синдроме ночного апноэ повышается риск внезапной смерти [10]. Поэтому при нарушении сна пациента лучше направлять на консультацию к невропатологу или психоневрологу с целью назначения соответствующей терапии, а при выборе АГП отдавать предпочтение препаратам II поколения. Еще одним недостатком АГП I поколения является низкая избирательность действия: помимо Н1-гистаминовых рецепторов они блокируют М-холинорецепторы, α-адренорецепторы, серотониновые и брадикининовые рецепторы. За счет блокады М-холинорецепторов они способствуют увеличению вязкости мокроты и усиливают бронхоспазм, поэтому противопоказаны пациентам с бронхиальной астмой. Кроме того, АГП I поколения могут способствовать повышению внутриглазного давления, нарушать мочеиспускание, повышать частоту сердечных сокращений, вызывать боли в желудке, запоры, тошноту, рвоту, увеличивать массу тела [1, 2]. Именно поэтому указанные препараты имеют ряд серьезных ограничений к применению среди пациентов с глаукомой,

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

доброкачественной гиперплазией предстательной железы, сердечно-сосудистой патологией и т.д. Несмотря на вышеперечисленные недостатки, антигистаминные препараты I поколения имеют одно неоспоримое преимущество: наличие инъекционных форм, незаменимых в случае оказания экстренной помощи. Кроме того, ряд АГП I поколения обладает противорвотным, противотревожным действиями, эффективны при укачивании, что расширяет область их применения. Большинство врачей считают АГП I поколения очень хорошо изученными лекарственными средствами, но, несмотря на длительный опыт их применения, доказательная база по эффективности и безопасности у препаратов II поколения представлена значительно лучше. Это можно объяснить тем, что большинство АГП I поколения зарегистрировано за десятилетия до того, как контрольные органы стали требовать документацию по эффективности и безопасности. Недостатки АГП I поколения стали основанием для создания новых блокаторов гистаминовых Н1-рецепторов II поколения, для которых характерны высокое сродство к Н1-рецепторам и высокая специфичность действия. К этой группе относятся цетиризин, левоцетиризин, фексофенадин, лоратадин, эбастин, дезлоратадин и др. Согласно рекомендациями ВОЗ и требованиям, сформулированным EAACI в рамках согласительного документа ARIA, «идеальное» антигистаминное средство должно отвечать следующим требованиям: селективность блокирования H1-рецепторов; дополнительная противоаллергическая активность; отсутствие взаимодействия с другими лекарственными веществами и продуктами питания; отсутствие взаимодействия с системой цитохромa Р450; отсутствие седативного эффекта и токсических реакций, возможность назначения при наличии сопутствующих заболеваний; быстрота развития клинического эффекта и длительное действие (на протяжении 24 часов); низкая вероятность развития толерантности к препарату (тахифилаксия). Эти препараты не проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому практически не вызывают сонливости. Кроме того, современные АГП обладают некоторыми значимыми дополнительными противоаллергическими эффектами: они стабилизируют мембраны тучных клеток, уменьшают экспрессию молекул адгезии (ICAM-1), подавляют индуцированное эозинофилами высвобождение интерлейкина-8, гранулоцитарномакрофагального колониестимулирующего фактора и sICAM-1 из эпителиальных клеток, снижают выраженность аллергениндуцированного бронхоспазма, уменьшают явления бронхиальной гиперреактивности, поэтому они более эффективны, чем препараты I поколения при проведении долговременной терапии аллергических заболеваний, в генезе которых значительную роль играют медиаторы поздней фазы аллергического воспаления. АГП II поколения также являются неоднородной группой, прежде всего в силу особенностей их метаболизма. Среди них выделяют две подгруппы: «метаболизируемые» препараты, которые оказывают терапевтический эффект только после трансформации в печени под воздействием изофермента CYP 3A4 системы цитохрома Р450 с образованием активных соединений. К ним относятся: лоратадин, эбастин, терфенадин, астемизол;

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г. «активные метаболиты» — препараты, поступающие в организм в виде активного вещества (цетиризин, левоцетиризин, дезлоратадин, фексофенадин). В человеческой популяции существует значительная вариабельность экспрессии фермента CYP 3A4 системы цитохрома Р450, поэтому метаболизм соответствующих АГП у разных людей может значительно различаться. Это может быть связано как с генетическими факторами, так и с патологией печени или одновременным приемом некоторых препаратов (макролиды — эритромицин, кларитромицин; противогрибковые препараты группы имидазола и др.), продуктов (грейпфрут) или алкоголя, которые тормозят оксигеназную активность CYP3A4 системы цитохрома Р450. Индивидуальной вариабельностью метаболизма может быть объяснена различная эффективность «метаболизируемых» АГП у разных лиц. При недостаточном метаболизме возрастает также риск побочных токсических эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы (удлинение интервала QT и нарушение желудочкового ритма), что было отмечено в отношении терфенадина и астемизола. «Активные метаболиты» обладают более благоприятным профилем безопасности, эффект этих препаратов более предсказуем и не зависит от активности ферментов системы цитохрома Р450, поэтому их применение является более предпочтительным. Цетиризин — «золотой стандарт» терапии Наиболее перспективным АГП («золотой стандарт» терапии) в настоящее время заслуженно считается цетиризин. Он был создан в 1987 г. и стал первым высокоселективным блокатором Н1-рецепторов, активным метаболитом гидроксизина. До самого последнего времени цетиризин остается своеобразным эталоном противогистаминного и противоаллергического действия, используемым для сравнения при разработке новейших антигистаминных и противоаллергических средств. Это один из наиболее эффективных Н1-АГП, с использованием которого проведено наибольшее число клинических испытаний, по сравнению с другими представителями этой группы лекарств и для пациентов, плохо отвечающих на терапевтическое действие других АГП, предпочтителен именно цетиризин [1, 2]. После приема внутрь цетиризин быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, достигая максимальной концентрации в плазме в течение 1-го часа. Прием пищи не влияет на степень абсорбции препарата, но может снизить ее скорость. Цетиризин характеризуется высокой селективностью по отношению к периферическим Н1-рецепторам. Аффинность цетиризина к Н1-рецепторам выше, чем у лоратадина и такая же, как у астемизола, терфенадина и гидроксизина. При этом специфичность связывания Н1-рецепторов оказывается очень высокой: даже в высоких концентрациях цетиризин не блокирует серотониновые (5-НТ2), допаминовые (D2), М-холинорецепторы и α1-адренорецепторы [1, 2]. Для цетиризина характерны более низкий объем распределения (0,56 л/кг массы тела) по сравнению с другими Н1-антагонистами и высокая способность проникновения в кожу. Малая величина объема распределения цетиризина имеет большое значение для понимания особенностей его фармакологического действия и преимуществ. К числу последних можно отнести минимальную зависимую от дозы клеточную и органную токсичность, минимальную индивидуальную вариабельность терапевтического эффекта, низкую вероятность нежелательных взаимодействий препарата с другими лекарственными средствами и отсутствие аккумуляции

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

129

в таких жизненно важных органах, как сердце и печень, что определяет хорошую переносимость и высокую безопасность препарата [2]. Противогистаминное действие цетиризина развивается быстро. Однократный прием препарата в дозе 10 мг тормозит волдырную реакцию в пределах первых 20-90 минут. Тормозящее действие однократного приема цетиризина сохраняется в течение 24 часов. Противогистаминный эффект цетиризина продемонстрирован и на других тканях, вовлеченных в аллергические реакции. Прием цетиризина в дозе 10 мг 2 раза в день подавляет вызванную гистамином реакцию слизистой оболочки носа в виде чихания и заложенности как у практически здоровых людей, так и у больных аллергией. Как однократное, так и курсовое применение цетиризина угнетает вызванную аллергеном раннюю фазу кожной волдырно-гиперемической реакции, реакции со стороны слизистой оболочки носа и бронхов при проведении интраназальных и бронхиальных ингаляционных провокационных аллергенспецифических проб. Противоаллергическое действие препарата превышает его противогистаминное действие. Это проявляется, в частности, в том, что цетиризин в большей степени тормозит кожную реакцию, вызванную аллергеном, чем гистамином. Такой эффект вряд ли связан с угнетением секреции медиаторов аллергии из тучных клеток, т.к. цетиризин не обладает прямым действием на тучные клетки, но он может подавлять сосудистую реакцию, вызванную такими провоспалительными посредниками, как фактор активации тромбоцитов (ФАТ) и калликреин. Действие цетиризина распространяется не только на раннюю, но и на позднюю фазы аллергической реакции. Цетиризин тормозит in vitro активацию эозинофилов, вызванную интерлейкином-8, лейкотриеном В4 и С5а-компонентом комплемента, хемотаксис этих клеток, вызванный ФАТ или хемотаксическим агентом — формилметиониллейцилфенилаланином. В тех же концентрациях цетиризин тормозит стимулированную специфическим аллергеном цитотоксичность тромбоцитов. В терапевтических дозах цетиризин тормозит выход гистамина в «кожную камеру», вызванный длительным контактом специфического аллергена с кожей чувствительного к нему пациента. В тех же дозах он заметно подавляет вызванную ФАТ или специфическим аллергеном миграцию эозинофилов в кожу, а также уменьшает их содержание в бронхоальвеолярной лаважной жидкости. В последнее время получены сведения, иллюстрирующие выраженное тормозящее действие цетиризина на персистирующее воспаление в ткани и перестройку профиля продуцируемых цитокинов. Продолжительное лечение цетиризином пациентов с тяжелым персистирующим аллергическим ринитом наряду с ослаблением симптомов заболевания сопровождается уменьшением признаков персистирующего воспаления: значительным снижением экспрессии ICAM-1 на эпителиальных клетках и количества эозинофилов, что совпадало с уменьшением слущивания эпителия [2]. Таким образом, противоаллергическое действие цетиризина является комплексным и включает блокирующий эффект препарата по отношению к периферическим Н1-рецепторам, возможно уменьшение чувствительности ткани к другим посредникам немедленной фазы аллергической реакции и торможение вовлечения в процесс эозинофилов и других клеток, что распространяет фармакологическое действие цетиризина как на раннюю, так и на позднюю фазы аллергического ответа. Причем все описанные эффекты воспроизводятся, во-первых, в терапевтических концентрациях, во-вторых, в условиях не только in vitro, но и in vivo.

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

130

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Цетрин — оптимальный антигистаминный препарат для терапевтической практики Отличные противоаллергические свойства цетиризина и благоприятный профиль безопасности, естественно, побудили многие фармацевтические компании к выпуску собственных лекарственных форм на основе цетиризина. При этом, разумеется, возникает вопрос: насколько данные, полученные при исследовании оригинального цетиризина, могут быть перенесены на препараты цетиризина, выпускаемые под тем или иным торговым названием? Следует подчеркнуть, что из числа препаратов цетиризина, зарегистрированных в нашей стране, Цетрин (компания Dr. Reddy’s Laboratories LTD) отличают большая доказательная база и длительный опыт широкого медицинского применения. Цетрин имеет доказанную биоэквивалентность с оригинальным препаратом [12]. Его высокая терапевтическая эффективность подтверждена в клинических испытаниях при различных нозологических формах: круглогодичном и сезонном аллергическом рините, крапивнице, атопическом дерматите [2, 7-11]. При круглогодичном аллергическом рините, сочетающемся с бронхиальной астмой, Цетрин не только купирует назальные симптомы (ринорея, чихание, зуд, отечность слизистой оболочки), но и увеличивает бронхиальную проходимость [9]. В сравнительном исследовании клинической эффективности и фармако-экономических параметров препаратов цетиризина (оригинальных и генерическых форм) среди пациентов с хронической крапивницей показано наличие наилучшей эффективности оригинального препарата и Цетрина, при этом по фармакоэкономическим характеристикам Цетрин был несомненным лидером [11]. Анализ использования Цетрина в комплексном лечении ОРВИ у пациентов с аллергическим ринитом и неблагоприятным аллергоанамнезом [7, 8] показал, что этот препарат облегчает ринорею, ослабляет заложенность носа, чихание, головную боль, ускоряет выздоровление при ОРВИ, предупреждает развитие осложнений. Выводы Таким образом, Цетрин можно считать оптимальным антигистаминным препаратом для терапевтической практики, сочетающим высокую эффективность, безопасность и фармакоэкономические преимущества. Это препарат первого выбора как для пациентов с аллергическими заболеваниями, так и при лечении ОРВИ у пациентов с отягощенным аллергоанамнезом.

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ЛИТЕРАТУРА 1. Гущин И. С. Антигистаминные препараты: пособие для врачей. — М., 2000. — С. 64. 2. Гущин И. С. Цетиризин — эталон Н1-антигистаминного средства. — М., 2000. — С. 25. 3. Викторов А. П. Побочные действия современных противогистаминных лекарственных средств // Doctor. — 2006. — № 2. — С. 22-24. 4. Татаурщикова Н. С., Дегтярева Е. А., Краснов В. В., Романцов М. Г. Иммунокомпрометированный больной. — СПб., 2009. — С. 48. 5. Таtaourshikova N. S., Sepiashvili Y. R. Clinic-immunological characteristics of immunocompromised allergic patient. Allergy, Asthma and Immunology // From Genes to Clinical Application, Medimond (Italy). — 2011. — Р. 135-39. 6. Church M. K., Maurer M., Simons F. E. R. et al. Risk of ﬁrstgeneration H1-antihistamines: a GA2LEN position paper // Allergy. — 2010. — Vol. 65 (4). — P. 459-66. 7. Герасимов С. В., Васюта В. В., Шайдич В. Д., Банашук Н. Эффективность Цетрина при ОРВИ // Современная педиатрия. — 2006. — Т. 13, № 4. — С. 69-71. 8. Федоскова Т. Г. Особенности лечения ОРВИ у больных круглогодичным аллергическим ринитом // Российский аллергологический журнал. — 2010. — № 5. — С. 100-105. 9. Федоскова Т. Г. Цетиризин в лечении больных круглогодичным аллергическим ринитом, ассоциированным с атопической бронхиальной астмой // Российский аллергологический журнал. — 2007. — № 6. — С. 32-35. 10. Елисютина О. Г., Феденко Е. С. Опыт использования цетиризина при атопическом дерматите // Российский аллергологический журнал. — 2007. — № 5. — С. 59-62. 11. Некрасова Е. Е. Сравнительная оценка клинической эффективности препаратов цетиризина (оригинальной и генерической форм) у пациентов с хронической крапивницей: дисс. канд. мед. наук. — Волгоград, 2011. — C. 21. 12. Открытое, рандомизированное, перекрестное исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов Цетрин, таблетки 0,01 г и Зиртек 0,01 г. — СПб., 2008.

Источник: ФАРМАТЕКА № 11 — 2011

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА»

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

131

УДК 616-022:615.32-03 Ï. ÂÈÍÊËÅÐ, Ì. ÄÀ ÂÐÅÇÅ, Ø. ËÀÓÝ, ÄÆ. ØÐÅÇÅÍÌÅÉÐ Èíñòèòóò ôèçèîëîãèè è áèîõèìèè ïèòàíèÿ Ôåäåðàëüíûé íàó÷íî-èññëåäîâàòåëüñêèé öåíòð ïèòàíèÿ è ïèùåâûõ ïðîäóêòîâ, Êèëü, Ãåðìàíèÿ Öåíòð áèîòåõíîëîãèè è ïèòàíèÿ, Êèëü, Ãåðìàíèÿ

Âëèÿíèå ïèùåâîé ù ä äîáàâêè,, ñîäåðæàùåé ä ð ù ïðîáèîòè÷åñêèå ð áàêòåðèè, ð , âèòàìèíû è ìèíåðàëû íà ðåñïèðàòîðíûå èíôåêöèè è îöåíêà åãî âîçäåéñòâèÿ íà èììóíîêîìïåòåíòíûå êëåòêè Проведено рандомизированное, двойное, слепое, плацебо-контролируемое интервенционное исследование изучения влияния не менее чем трехмесячного приема пищевой добавки, содержащей пробиотические бактерии, витамины и минералы, в течение зимне-весеннего периода на продолжительность, частоту возникновения и степень тяжести симптомов респираторных инфекций, а также оценка его воздействия на иммунокомпетентные клетки. Произвольно распределяли по группам 477 здоровых мужчин и женщин (в возрасте 36 ± 13 лет), не вакцинированных против гриппа, одна из которых (группа исследуемая) ежедневно получала пробиотическую мультивитаминно-минеральную добавку (исследуемый препарат), а другая (контрольная группа) – плацебо, на протяжении трех (n=239) или 5,5 месяцев (n=238). Параметры иммунокомпетентных клеток определяли у 60 человек в каждой исследуемой группе методом проточной цитометрии, которую проводили до начала приема добавки и через 14 дней приема добавки. Частота возникновения вирусных инфекций дыхательных путей была на 13,6% ниже в исследуемой группе, принимавшей пищевую добавку, по сравнению с группой плацебо (р=0,07). В случае возникновения инфекций дыхательных путей испытуемые ежедневно отмечали симптомы простуды и гриппа. В группе, принимавшей исследуемый препарат, симптомов было меньше. Выявлено относительное снижение общей оценки симптомов на 19% (р=0.12), симптомов гриппа на 25% (р=0.09) и сокращение числа дней с повышенной температурой на 54% (р=0.03). В течение первых 14 дней приема добавки, количество лейкоцитов, лимфоцитов, особенно Т-лимфоцитов, включая клетки CD4+ и CD8+, а также моноцитов было значительно выше в группе, получавшей исследуемый препарат, по сравнению с группой, получавшей плацебо. Полученные данные свидетельствуют о том, что прием пищевой добавки, содержащей пробиотические бактерии, витамины и минералы, может снизить частоту возникновения и степень тяжести симптомов при респираторных инфекциях у взрослых, в остальном здоровых людей.

P. WINKLER, M. DA VREZE, C. LAUE, J. SHREZENMEYR Institute of Physiology and Biochemistry of Nutrition Federal Research Centre for Nutrition and Food, Kiel, Germany Center for Biotechnology and Nutrition , Kiel, Germany

Effect of a dietary y supplement pp containing gp probiotic bacteria, vitamins and minerals on respiratory p infections and indicators of cellular immune response It was conducted randomized, double, blind, placebo-controlled interventional investigation the effect of not less than three months of receiving a dietary supplement containing probiotic bacteria, vitamins and minerals during winter-spring period, the duration, frequency and severity of symptoms of respiratory infections, as well as parameters of cellular immunity. Randomly distributed into groups of 477 healthy men and women (aged 36 ± 13 years), not vaccinated against the flu, one of which (the group under study) to receive daily probiotic multivitamins and mineral supplements (study drug) and the other (control group) - placebo, for three (n = 239) or 5.5 months (n = 238). Cellular immune response was determined in 60 people in each treatment group by flow cytometry, which was conducted before the start of supplementation and after 14 days of supplementation. The incidence of viral respiratory tract infections was 13.6% lower in the study group, which took a dietary supplement, compared with the placebo group (p = 0.07). In case of respiratory tract infections each day the subjects reported symptoms of colds and flu. The group, which took the study medication, had fewer symptoms. Revealed a relative decrease in total symptom scores by 19% (p = 0.12), flu symptoms by 25% (p = 0.09) and fewer days with fever by 54% (p = 0.03). During the first 14 days of supplementation, the number of leukocytes, lymphocytes, particularly T-lymphocytes, including CD4 cells and CD8, and monocytes was significantly higher in the group receiving the study drug compared with placebo. The findings suggest that taking a dietary supplement containing probiotic bacteria, vitamins and minerals, may reduce the frequency and severity of the symptoms of respiratory infections in adults, in otherwise healthy people.

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

132

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Введение Несмотря на нетяжелый, в основном, характер этих заболеваний, обычные вирусные инфекции, такие как инфекции дыхательных путей, остаются существенной социальноэкономической проблемой и по-прежнему вызывают физический дискомфорт (Хайккинен и Ярвинен, 2003). После приема мультивитаминных и минеральных добавок было отмечено улучшение показателей клеточного иммунитета, а также снижение частоты возникновения и степени тяжести инфекционных заболеваний (Баррингер и соавт., 2003; Чандра, 1992; Лангкамп-Хенкен и соавт., 2004). Более того, исследования отдельных витаминов и микроэлементов, в частности витамина В6, селена и цинка, выявили их иммуноукрепляющие свойства (Брум и соавт., 2004; Фолькерс и соавт., 1993; Фортес и соавт., 1998; Хокс и соавт., 2001). Согласно определению, пробиотики – это «препарат или продукт, содержащий определенные живые микроорганизмы в адекватном количестве, которые изменяют микрофлору (посредством имплантации или колонизации) организма, и тем самым оказывают оздоровительное воздействие на организм» (Шрезенмельр и да Врезе, 2001). Поскольку пробиотики принимают перорально, желудочнокишечный тракт, включая ассоциированную с кишечником лимфоидную ткань (GALT), является основным органом-мишенью для пробиотических микроорганизмов. Было проведено много исследований по изучению их влияния на желудочно-кишечный тракт, выявивших различные эффекты (Марто и соавт., 2001). Кроме того, было продемонстрировано, что некоторые штаммы пробиотических бактерий положительным образом модулируют иммунную реакцию, что свидетельствует об их системном действии. Установлено, что различные клетки, такие как мононуклеарные клетки периферической крови человека, моноциты, дендритные клетки и клетки слизистой оболочки кишечника человека осуществляют выброс провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, а также экспрессию ко-стимулирующих молекул в ответ на определенные штаммы пробиотиков (Борруэль и соавт., 2003; Кристенсен и соавт., 2002; Хессле и соавт., 1999). Таким образом, может усиливаться реакция ТН1, связанная с выделением цитокинов, что приводит к повышению фагоцитарной активности и активации клетоккиллеров (Като и соавт., 1984; Пердигон и соавт., 1986). Несмотря на результаты этих исследований, до сих пор получено очень мало доказательств влияния пробиотических бактерий на инфекции, в особенности на инфекции, не затрагивающие желудочно-кишечный тракт (де Врезе и Шрезенмейр, 2002). В финском исследовании с участием детей, посещающих детские сады, исследователи установили, что у детей, употреблявших в зимнее время молоко, содержащее штамм пробиотика Lactobacillus rhamnosus, было гораздо меньше респираторных инфекций с осложнениями и меньше инфекций нижних дыхательных путей (Хаттика и соавт., 2001). Употребление в течение трех недель молока, содержащего штамм пробиотика Lactobacillus casei, на 20% сократило продолжительность желудочно-кишечных и респираторных инфекций у пожилых людей (Турше и соавт., 2003). В нашем предыдущем исследовании воздействия пробиотических бактерий на респираторные инфекции у взрослых, в остальном здоровых людей, которое проводилось в то же время, что и настоящее исследование, мы установили, что в группе, получавшей пробиотики, эпизоды заболеваний были короче, и количество дней с повышенной температурой на протяжении болезни было меньше. Также в группе, получавшей пробиотики, было меньше симптомов простуды (р=0.056). Более того, мы обнаружили значительное улучшение клеточной иммунной реакции (де Врезе и соавт., 2005).

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Цель данного исследования заключалась в изучении влияния приема пищевой добавки, содержащей пробиотические бактерии, витамины и минералы в течение зимне-весеннего периода, на продолжительность, частоту возникновения и степень тяжести симптомов респираторных инфекций, а также, оценка его воздействия на иммунокомпетентные клетки у взрослых, в остальном здоровых людей, в сравнении с плацебо. Методы Дизайн исследования и этика Исследование проводилось как проспективное, двойное слепое, рандомизированное и плацебо-контролируемое исследование с двумя параллельными группами. Оно было разрешено Этическим комитетом медицинского факультета Университета имени Христиана Альбрехта в г. Киль, Германия. До начала исследования все добровольцы дали свое письменное информированное согласие на участие. Участники Набор участников исследования осуществлялся посредством объявлений. После врачебного осмотра и оценки лабораторных показателей безопасности, в исследование было зачислено 477 здоровых добровольцев (180 мужчин и 297 женщин) в возрасте 18-70 лет (36±13 лет, среднее ± СО); полностью завершили исследование 462 участника. Критерии исключения были следующими: показатели безопасности, выходящие за пределы диапазона нормальных значений; врожденные или приобретенные нарушения иммунитета; аллергия или другие хронические заболевания и заболевания в острой фазе, требующие лечения; злоупотребление алкоголем и/или наркотиками; беременность или кормление грудью; мешающие привычки питания или вакцинация против гриппа, проведенная в течение последних 12 месяцев. Добровольцев попросили придерживаться своих обычных привычек питания на протяжении исследования, но не употреблять йогурты и продукты, содержащие пробиотики или являющиеся пробиотиками согласно маркировке. Ни иммуностимулирующие\модулирующие препараты, ни чрезмерные физические нагрузки не разрешались. Перед началом исследования на специальном собрании участники получили краткую информацию в устной и письменной форме. Материалы для исследования Препараты применяли в виде таблеток, покрытых защитной оболочкой, с одинаковым внешним видом, запахом и вкусом. Таблетки, которые получали участники в исследуемой группе, содержали 5 х 108 КОЕ (колониеобразующие единицы) высушенных распылением пробиотических бактерий с витаминами и минералами, а таблетки плацебо содержали только вспомогательные вещества (далее именуемые «плацебо»). В таблице 1 представлен перечень ингредиентов, входящих в состав таблеток. Состав этой пищевой добавки основан на рекомендованных суточных нормах витаминов, минералов и микроэлементов. Добавление пробиотических бактерий должно сделать продукт соответствующим принципу «все в одном флаконе». Ингредиенты: микрокристаллическая целлюлоза, кальция аскорбат гранулированный, лактозы моногидрат, трикальцийфосфат безводный, Оболочка: (шеллак, гидроксипропилметилцеллюлоза, ацетиллированные моноглицериды повидона глицерина), железа (II) сульфата гидрат, композиция Витамина Е (DL-альфа токоферила ацетат), глюкоза, дрожжи с селеном, порошок из пробиотических бактерий, глицерина моностеарат, никотинамид, цинка оксид, натрия карбоксиметила целлюлоза,

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Таблица 1. Состав исследуемого препарата Пробиотики плюс витамины и минералы Пробиотические бактерии (КОЕ)

5 х 108

(Lactobacillus gasseri PA 16/8,

4 х 108

Biﬁdobacterium longum SP 07/3

5 x 107

Biﬁdobacterium biﬁdum MF 20/5)*

5 x 107

Таблетка

Плацебо

Витамин С (мг)

мг

Витамин Е (мг)

мг

Никотинамиды (мг)

мг

Витамин А (мкг)

0.8

мг

Витамин К1 (мкг)

мкг

Витамин В8 (мкг)

мг

Витамин В1 (мг)

1.4

мг

Витамин В2 (мг)

1.6

мг

Витамин D (мкг)

мкг

Витамин В12 (мкг)

мкг

Фолиевая кислота (мкг)

200

мкг

Биотин (мкг)

150

мкг

мг

Кальций (мг)

120

мг

Фосфор (мг)

мг

Калий (мг)

мг

Хлор (мг)

36.3

мг

Магний (мг)

мг

Железо (мг)

мг

Цинк (мг)

мг

Марганец (мг)

мг

Селен (мкг)

мкг

Кремний (мкг)

мкг

Хром (мкг)

мкг

Молибден (мкг)

мкг

Йод (мкг)

100

мкг

Вспомогательные вещества (мг)

-572

Пантотеновая кислота (мг)

* Tribion Harmonis ™ (ТРИБИОН ГАРМОНИС™)

-1.000

133

повидон, калия хлорид, магния оксид, кальция пантотенат, кросповидон, композиция Витамина А, марганца сульфата моногидрат, магния стеарат, железа оксид, Витамин К, тритурация глюкозы, порошок Витамина D3, пиридоксина гидрохлорид, тиамина мононитрат, рибофлавин, коллоидный диоксид кремния, тритурация цианокобаламина глюкозы, фолиевая кислота, калия йодид, биолин, хрома (III) хлорида гексагидрат, натрия молибдата дигидрат. В состав пищевой добавки входят следующие штаммы бактерий (Tribion Harmonis ™): Lactobacillus gasseri PA 16/8, Bifidobacterium longum SP 07/13 и Bifidobacterium Bifidum MF 20/5. Установлено, что они способствуют усилению иммунной защиты у мышей, препятствуя заражению патогенными бактериями (Хонма, 1986) и принадлежат к роду, который считается безопасным (Борриелло и соавт., 2003). Жизнеспособность пробиотических бактерий на протяжении всего периода исследований была гарантирована ранее проведенными поставщиком долгосрочными испытаниями на стабильность. Все исследуемые препараты были предварительно упакованы и рандомизированы поставщиком (Мерк Консьюмер Хелс Кэр/Merck Consumer Health Care, Дармштадт, Германия), который пометил упаковки идентификационными номерами для соответствия критерию двойного слепого исследования. Участникам исследования присваивали эти идентификационные номера в соответствии с набором. Интервенция На протяжении трех месяцев, с января по май 2001 г., под наблюдением находились 239 участников исследования, а на протяжении 5,5 месяцев, с декабря 2001 г. по июнь 2002 г. — 238 участников. В дополнение к своему обычному рациону питания, добровольцы должны были принимать одну таблетку в день исследуемого препарата или плацебо. Добровольцы приходили в Федеральный научно-исследовательский центр питания и пищевых продуктов каждые четыре недели для получения таблеток. Это позволяло установить близкий контакт с добровольцами с целью обеспечения оптимального соблюдения условий исследования и приверженности. Параметры иммунокомпетентных клеток оценивали методом проточной цитометрии в подгруппе из 120 произвольно отобранных добровольцев (по 60 из каждой группы испытуемых) до начала приема исследуемого препарата и спустя 14 дней приема. Используя метод рандомизированных блоков, мы обеспечили одинаковое количество участников в каждой группе. В случае возникновения респираторных инфекций участники ежедневно заполняли анкету, отмечая указанные ниже симптомы. Эпизод заболевания определялся как появление хотя бы одного симптома со стороны дыхательных путей (назального, фарингеального или бронхиального характера). С целью исключения бактериальных инфекций верхних дыхательных путей, протоколом было предусмотрено исключение случаев заболеваний, при которых испытуемые получали антибиотикотерапию. Таким образом, мы решили не учитывать эпизоды респираторных инфекций, осложненных вторичной бактериальной инфекцией. Измерения результатов Анализировали следующие параметры: - частота возникновения и продолжительность эпизодов респираторных заболеваний; - отдельные специфические симптомы респираторных заболеваний; - общая оценка симптомов, выражающая общую тяжесть каждого эпизода заболевания (главный параметр);

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

134

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Таблица 2. Влияние пищевой добавки, содержащей пробиотические бактерии, витамины и минералы, на симптомы респираторных заболеваний, при более чем одном выраженном симптоме в течение периода наблюдения. Представленные значения – это среднее значение ± стандартная ошибка среднего. Для определения резко выделяющихся результатов в выборках использовали критерий Граббса для оценки симптомов Исследуемый препарат

Плацебо

Относительное снижение

0.53

0.60

13.6%

0.071

6.8±0.4

7.5±0.6

9.3%

0.192

Назальные симптомы

28.8±2.6

50.9±2.9

6.9%

0.373

Фарингеальные симптомы

12.3±1.7

16.8±2.3

26.5%

0.133

Бронхиальные симптомы

18.0±2.4

19.6±2.7

8.3%

0.443

Головная боль

5.5±1.0

7.8±1.0

30.1%

0.043

Боль в мышцах

3.0±0.6

5.6±0.9

46.7%

0.063

Конъюнктивит

1.2±0.3

2.3±0.5

49.2%

0.023

Усталость

2.4±0.4

2.9±0.4

16.2%

0.193

Потеря аппетита

1.7±0.3

2.6±0.4

35.1%

0.083

Число дней с повышенной температурой 4

0.3±0.1

0.7±0.2

54.3%

0.032

Симптомы гриппа5

44.6±4.9

59.2±6.4

24.6%

0.093

Общая оценка симптомов

74.6±6.7

92.5±8.7

19.4%

0.123

Частота возникновения Продолжительность (дни) Оценка симптомов (баллы)

= значение р из χ2-критерий; 2 = значение р, независимый t-критерий Стьюдента, 3 = значение р, непараметрический критерий Манна-Уитни, 4 = температура>37.7°С, 5 = фарингеальные симптомы + бронхиальные симптомы + головная боль + боль в мышцах + усталость + потеря аппетита + повышенная температура.

- клеточная иммунная реакция до начала приема добавки и спустя 14 дней приема. Сбор данных Специфические симптомы Анкеты для оценки эпизодов заболевания основывались на исследованиях Стансфильда и коллег (1993) и Моссада и коллег (1996). Добровольцы ежедневно отмечали назальные симптомы (насморк, заложенность носа, сморкание, желтые выделения, кровянистые выделения, чихание), фарингеальные симптомы (першение в горле, боль в горле, охриплость), бронхиальные симптомы (кашель, выделения, желтые выделения), головную боль, боль в мышцах, конъюнктивит (покраснение глаз), усталость, потерю аппетита и повышенную температуру (температура>37.7°C). Степень тяжести каждого из назальных, фарингеальных и бронхиальных симптомов, а также головой боли, боли в мышцах и конъюнктивита оценивали в баллах по следующей шкале: отсутствие симптомов = 0, слабо выраженные симптомы = 2, умеренно выраженные симптомы = 4, тяжелые симптомы = 6. Чихание, усталость и потерю аппетита оценивали по шкале: да = 1, нет = 0. Повышенная температура всегда соответствовала 6 баллам.

Общая оценка симптомов Эти оценки симптомов в баллах суммировали и получали общую оценку симптомов за день, которая могла составлять максимум 45 баллов в день, а ежедневная оценка симптомов гриппа (фарингеальные симптомы, бронхиальные симптомы, головная боль, боль в мышцах, усталость, потеря аппетита и повышенная температура) могла составлять максимум 32 балла в день. Суммировали ежедневные оценки за весь период болезни, получая общую оценку симптомов. Проточная цитометрия Клеточный иммунитет анализировали методом проточной цитометрии (цитометр «EPICS XL-MCL, Beckman Coulter», Крефельд, Германия). Идентификацию клеток крови осуществляли с помощью «Beckman Coulter tetraChrome test®» с целью дифференцировать лимфоциты (CD45+), В-лимфоциты (CD45+, CD19+), Т-лимфоциты (CD45+, CD3+), ТH-клетки (CD45+, CD3+, CD4+), цитотоксические Т-клетки плюс Т-супрессоры (CD45+, CD3+, CD8+), и природные клетки-киллеры (CD45+, CD56+). Подсчет клеточных популяций осуществляли с помощью программного обеспечения «Coulter System-II», Версия 3.0 и программного обеспечения «Coulter tetraONE SYSTEM». Для определения активации Т-лимфоцитов образцы цельной

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

крови инкубировали с 5 мкг ФГА/мл или 20 мкг ФГА/мл в течение двух часов (контроль: то же самое в фосфатно-солевом буфере). Мы выбрали экспрессию CD69 в качестве маркера ранней активации (Лим и соавт., 1998). Клетки окрашивали моноклональными антителами к CD3, CD4, CD8 и CD69 («IO Test® Coulter Immunotech»). Количество гранулоцитов, моноцитов и фагоцитарную активность определяли с помощью «Orpegen Phago Test®» (Хирт и соавт., 1994). В статистический анализ включали только те образцы, количество лейкоцитов в которых было в пределах нормы до начала приема исследуемого препарата. Статистическая степень и анализы Сведения о средней продолжительности эпизодов заболеваний были получены из опросов жителей Киля и близлежащих районов за год до проведения исследования. Исходя из продолжительности, составляющей 6.0±1.7 дней (среднее ± СО), α = 0.05, степень (1-β) = 0.1, и ожидаемого сокращения продолжительности эпизодов на один день в группе, получавшей исследуемый препарат, согласно результатам исследования Треанора и коллег (2000), определили минимальный размер выборки – по 61 участнику в группе. Допуская, что простудятся только 60% участников, и также допуская, что 20 могут отказаться от участия в исследовании, было запланировано набрать в каждую группу по 120 человек для каждого интервенционного периода. Минимум по 61 участнику в группе – такая постановка делала возможным сопоставление с исследованием Хохейсела и коллег (1997), в котором в каждой группе должно было быть по 60 участников с первыми симптомами простуды для того, чтобы продемонстрировать значимое положительное влияние

135

экстракта эхинацеи (Echinacea purpurea) на эпизоды респираторных заболеваний. Определение размера выборки осуществляли исходя из полного периода простудных заболеваний, начиная с осени и до весны. По техническим причинам исследование не получалось начать до января 2001 г. Поэтому мы решили продлить исследование на второй период. Во избежание систематической ошибки, во втором периоде набирали новых добровольцев, их рандомизацию осуществляли отдельно, но при этом в каждом исследовательском периоде было обеспечено одинаковое количество участников в группе, получающей пробиотики, и в контрольной группе. При анализе оценок симптомов для определения резко выделяющихся результатов в выборках использовали критерий Граббса с уровнем значимости < 0.01 (Граббс, 1969). Оценки симптомов анализировали с помощью одностороннего непараметрического критерия Манна-Уитни. Для сравнения частоты возникновения заболеваний в двух группах использовали χ2-критерий. Для сравнения продолжительности эпизодов заболеваний, а также различий в количестве клеток между Днем 14 и Днем 0 в двух группах использовали односторонний t-критерий Стьюдента. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего. Все статистические анализы проводились с использованием пакета программного обеспечения «Statgraphics Plus®», версия 4.1, производства компании Мануджистикс / Manugistics, Роквиль, США. Роль источника финансирования За исключением некоторых ограничений из-за объема финансирования и состава материалов спонсоры исследования

Таблица 3. Влияние пищевой добавки, содержащей пробиотики, витамины и минералы, на параметры иммунокомпетентных клеток. Количество клеток в образцах крови 120 добровольцев (по 60 в каждой группе испытуемых) определяли методом проточной цитометрии в 0 день и на 14 день первого интервенционного периода. Добровольцы, у которых в 0 день количество лейкоцитов выходило за пределы нормы, были исключены из анализа. Результаты показаны как ∆ (день 14 – день 0) в количестве клеток в μл крови (среднее значение ± стандартная ошибка среднего) Исследуемый препарат

Плацебо

∆ (день 14 – день 0)

(количество клеток в мкл крови)

Лейкоциты

1714±380

839±292

0.05

Лимфоциты

337±60

147±59

0.01

В-лимфоциты

39±10

22±10

0.13

Т-лимфоциты

223±48

73±41

0.01

ТН2

107±27

28±25

0.02

ТC+ТS3

83±18

19±17

0.01

Натуральные клетки-киллеры

75±17

51±18

0.18

1086±314

614±238

0.12

233±41

118±28

0.01

Гранулоциты Моноциты 1 2

= значение p, независимый t-критерий Стьюдента, = Т-хелперы (CD4+), 3 = цитотоксические Т-клетки плюс Т-супрессоры (CD8+).

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

136

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

(Мерк Консьюмер Хелс Кэр) не принимали участия в разработке плана исследования, сборе данных, анализе данных, интерпретации данных и составлении отчета. Результаты Всего в исследование были включены 477 участников. Получены данные по 462 участникам, полностью завершившим исследование. Распределение участников по половому и возрастному признаку было одинаковым в группе, получавшей исследуемый препарат, и в группе, получавшей плацебо: в группе, получавшей исследуемый препарат, было 149 женщин и 90 мужчин в возрасте 36±12 лет; в группе, получавшей плацебо, было 148 женщин и 90 мужчин в возрасте 37±13 лет. На протяжении двух периодов исследования было девять исключений из исследования в группе, получавшей исследуемый препарат, и шесть исключений из исследования в группе, получавшей плацебо. Это было вызвано несоблюдением условий исследования. Сообщений о нежелательных явлениях не было. Симптомы Оценки всех симптомов, отмеченные в анкетах, были ниже у испытуемых, получавших исследуемый препарат, чем у тех, кто получал плацебо (табл. 2). Различия были особенно заметны по таким параметрам, как количество дней с повышенной температурой, головная боль, конъюнктивит (р<0.05) и оценка симптомов гриппа (р=0.09). Продолжительность и частота возникновения эпизодов заболеваний Средняя продолжительность эпизодов заболеваний была на 9.3% меньше в группе, принимавшей исследуемый препарат, чем в группе, принимавшей плацебо (исследуемый препарат 6.8±0.4, плацебо 7.5±0.7 дней, р=0.19). Общее количество зарегистрированных эпизодов заболеваний составило 121 в группе, принимавшей исследуемый препарат, и 140 в группе, принимавшей плацебо (относительное снижение 13.6%, р=0.07). Анализ методом проточной цитометрии В течение первых 14 дней приема добавки общее количество лейкоцитов, лимфоцитов, Т-лимфоцитов, CD4+ и CD8+ лимфоцитов, а также моноцитов значительно возросло в группе, принимавшей исследуемый препарат, по сравнению с группой, принимавшей плацебо (табл. 3). Обсуждение В данном рандомизированном, двойном слепом, плацебоконтролируемом, интервенционном исследовании мы проверяли гипотезу о том, что влияние приема пищевой добавки, содержащей пробиотические бактерии, витамины и минералы в течение зимне-весеннего периода связано с меньшей степенью тяжести эпизодов респираторных заболеваний (по общей оценке симптомов) в сравнении с плацебо. Эта гипотеза основана на нескольких исследованиях, указывающих на то, что пробиотические бактерии, а также витамины и минералы положительно влияют на респираторные инфекции. Поэтому мы изучили влияние комбинированного препарата на данный тип заболеваний. Выбор зимне-весенних периодов обусловлен повышенным риском респираторных инфекций. Фактически, общее количество случаев респираторных инфекций и гриппоподобных эпизодов, зарегистрированных во время этого исследования, составило 261 (0.6 случая на одного пациента), что соответствует в среднем от 2 до 4 случаев в год у взрослых (Хайккинен и Ярвинен, 2003).

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

В этом исследовании использовались анкеты для самостоятельного оценивания симптомов (Моссад и другие, 1996; Стансфильд и другие 1993). Этот выбор был обоснован исследованиями, демонстрирующими хорошее соответствие между субъективной оценкой симптомов и объективной оценкой врача (Макинтайр и Притчард, 1989). Общая частота возникновения легких и тяжелых заболеваний дыхательных путей была ниже в группе, принимавшей пробиотическую мультивитаминно-минеральную пищевую добавку, чем в группе, принимавшей плацебо. Анализ анкет показал снижение тяжести симптомов гриппа в группе, принимавшей исследуемый препарат; в частности, было меньше случаев повышения температуры во время болезни, и общая оценка симптомов была ниже. Что касается других исследований мультивитаминноминеральных добавок, трудно определить их воздействие на здоровых взрослых людей в индустриальных странах, так как участники исследования обычно хорошо питаются (Виллет и Стампфер, 2001). Влияние добавок было продемонстрировано только в отношении пожилых людей, для которых характерна нехватка питательных веществ и ослабленный иммунитет, и в отношении групп людей, уязвимых в плане несбалансированного питания (Фавзи и Стампфер, 2003). Соответственно, в исследовании, проведенном Баррингером и коллегами (2003), мультивитаминно-минеральные добавки значительно снизили частоту возникновения инфекционных заболеваний у людей старше 45 лет. Однако исследование Баррингера включало участников, страдающих диабетом, которые часто имеют нехватку питательных веществ (Фавзи и Стампфер, 2003), и снижение частоты заболеваемости наблюдалось как раз среди таких участников, в то время как среди участников, не страдающих от диабета, никакие изменения не отмечались (Баррингер и соавт., 2003). В исследовании с использованием продукта, обогащенного белком, витамином Е, витамином С, β-каротином, селеном, цинком, фрукто-олигосахаридами и структурированными триацилглицеролами, у добровольцев в возрасте 65 лет и старше отмечались гораздо более короткие эпизоды с симптомами простуды и гриппа, наряду с усиленной пролиферацией лимфоцитов (Лангкампф-Хенкен и соавт., 2004). В исследованиях отдельных питательных веществ в основном использовали мега-дозы. Ван Страатен и коллеги (2002) продемонстрировали более низкую частоту возникновения эпизодов респираторных заболеваний и более короткую продолжительность тяжелых симптомов при применении 1,000 мг Витамина С ежедневно. Исследование с применением таблеток цинка глюконата продемонстрировали значительно более короткую продолжительность симптомов респираторных заболеваний при приеме, в среднем, 66,5 мг цинка (5 таблеток) в день при появлении первых симптомов простуды (Моссад и соавт., 1996). Прием 25 мг цинка в день приводил к увеличению количества Т-хелперов и цитотоксических Т-клеток у пожилых участников исследования (Фортес и соавт., 1998). Селеновые добавки показали способность улучшать клеточную иммунную реакцию посредством увеличения количества клеток Т-хелперов и более раннего пика пролиферации Т-клеток, а также способность повышать выработку цитокинов в ответ на полиовакцинацию у здоровых взрослых людей с низким селеновым статусом (Брум и соавт., 2004). У некоторых пробиотических штаммов были обнаружены иммуномодулирующие свойства, оказывающие системное действие. Многочисленные исследования показали, что молочнокислые бактерии могут продуцировать провоспалительные цитокины, поддерживая тем самым адекватную иммунную реакцию в случае инфекции. С другой стороны, могут индуцироваться противовоспалительные цитокины, такие как бета-

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

трансформирующий фактор роста и интерлейкин-10, которые предупреждают развитие аллергических заболеваний и чрезмерной воспалительной реакции (Пердигон и соавт., Ваарала, 2003). Было обнаружено, что Lactobacillus rhamnosus повышает фагоцитарную активность (Джил и Рутерлюрд, 2001). Дополнительный прием L. rhamnosus или Biﬁdobacterium lactis в течение трех недель приводил к росту количества природных клеток-киллеров в периферической крови у пожилых добровольцев (Джил и Рутерфюрд, 2001). Эти иммуномодулирующие действия основаны на таких бактериальных структурах, как, например, компоненты клеточных стенок бактерий (например, липотейхоевая кислота) и ЦФГ фрагменты ДНК (цитозин-фосфатгуанозин ДНК, часто обнаруживаемые в геноме бактерий). Они распознаются Toll-подобными рецепторами, которые экспрессируются в клетках кишечника и иммунных клетках (Карио и Подольски, 2000; Кристенсен и соавт., 2002; Музио и соавт., 2000). Кроме того, было установлено, что различные штаммы Lactobacillus gasseri высвобождают хемотаксический фактор, который действует на моноциты человека (Китазава и соавт., 2002). Однако эти результаты были получены лишь для определенных штаммов и не могут распространяться на другие штаммы молочно-кислых бактерий. В настоящем исследовании в течение первых 14 дней приема количество лейкоцитов, лимфоцитов, Т-лимфоцитов, клеток Т-хелперов (CD4+), цитотоксических Т-клеток-супрессоров (CD8+), и моноцитов значительно увеличилось в группе, полу-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

137

чавшей исследуемый препарат. Однако это увеличение наблюдалось и в группе, принимавшей плацебо, хотя мы исключили добровольцев с явными инфекциями и количеством лейкоцитов выше нормы. Такое увеличение в группе, принимавшей плацебо, могло быть вызвано примесями или веществами из состава вспомогательных веществ, т.е. пищевыми волокнами или шеллаком, покрывающим таблетки, иммуностимулирующие свойства которых еще обсуждаются (Шли и Фильд, 2002). Однако количество этих вспомогательных веществ в каждой таблетке так мало, что нельзя ожидать от них никакого воздействия. Поэтому данный эффект может рассматриваться как эффект плацебо, описанный для многих заболеваний и способный влиять на объективно измеряемые параметры, такие как, например, иммунокомпетентные клетки (СтюартВилльямс, 2004). Во втором исследовании анализировали только бактерии молочной кислоты в сравнении с контролем и выявили аналогичное влияние на симптомы респираторных заболеваний, хотя дозировка пробиотиков составляла всего лишь 5 х 107 вместо 5 х 108 в день (де Верзе и соавт., 2005). Это указывает на то, что доза 5 х 107 бактерий была достаточна для получения желаемых эффектов.

Международный Журнал «Клиническая фармакология и терапия», Том 47 - № 7/2005 (318-326).

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

138

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Ä.Í. ÀËÏÅÍÈÄÇÅ, Ì.Â. ÁÎÐÇÀÍÎÂÀ, Å.Â. ÌÀÊËÀÊÎÂÀ, Ì.Â. ÐÎÌÀÍÎÂÀ, Å.Â. ×ÅÐÍßÅÂÀ Ãîðîäñêàÿ ïîëèêëèíèêà ¹ 117, ã. Ñàíêò-Ïåòåðáóðã Ãîðîäñêàÿ ïîëèêëèíèêà ¹ 44, ã. Ñàíêò-Ïåòåðáóðã УДК 616-022-053.8-085:615.281.8 ÇÀÎ «Ìåäñè», ã. Ìîñêâà Ãîðîäñêàÿ ïîëèêëèíèêà ¹ 203, ã. Ìîñêâà ÇÀÎ «Áèîêàä», ã. Ìîñêâà

Ñîâðåìåííûå ïîäõîäû ê òåðàïèè ÎÐÂÈ ó âçðîñëûõ — îïûò êëèíè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ íàçàëüíîãî ñïðåÿ èíòåðôåðîíà àëüôà D.N. ALPENIDZE, M.V. BORZANOVA, E.V. MAKLAKOVA, M.V. ROMANOVA, E.V. CHERNYAEVA City Polyclinic ¹ 117, St. Petersburg City Polyclinic ¹ 44, St. Petersburg JSC «Medsi», Moscow City Polyclinic ¹ 203, Moscow JSC «Biocad», Moscow

Modern approaches pp to therapy py ARVI in adults — clinical experience p use of nasal spray interferon alpha

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) занимают лидирующую позицию в структуре инфекционной заболеваемости и служат одной из основных причин временной нетрудоспособности у взрослых. Каждый год в России регистрируется более 45 млн случаев ОРВИ и гриппа, что составляет около 90% от общего числа инфекционных заболеваний [1,2,5,7]. Известно, что слизистая оболочка верхних дыхательных путей играет важную роль в противоинфекционной защите от бактериальных, вирусных и грибковых патогенов. Это обеспечивается совокупностью действия механических факторов (мукоцилиарный клиренс, слизь, кашлевой рефлекс, чиханье и т.д.), а также местного и гуморального иммунитета. Слизистая оболочка носа служит своеобразным фильтром для находящихся во вдыхаемом воздухе частиц, благодаря чему только их малая доля способна проникнуть в средние и нижние дыхательные пути. Полость носа ежедневно согревает и очищает более 10 000 л воздуха, содержащего значительное количество потенциально вредных веществ. Ослабление антиколонизационной резистентности слизистой оболочки носовой полости открывает путь для агрессивных факторов среды и служит причиной реализации разнообразной инфекционной патологии [1]. Широкая распространенность респираторных инфекций, доминирование воздушно-капельного пути передачи, появление новых высокопатогенных вирусов и недостатки имеющихся

лекарственных средств, в совокупности, диктуют необходимость разработки новых эффективных и безопасных препаратов, способных оказывать как лечебное, так и превентивное воздействие. Перспективным направлением для научного поиска стало изучение эффектов человеческого ИФН-α, обладающего высокой неспецифической активностью в отношении большинства вирусов и способного оказывать выраженное иммуномодулирующее действие за счет стимуляции клеточноопосредованных реакций, активации естественных киллеров, макрофагально-фагоцитарного звена, повышения пролиферации В-клеток и выработки ими антител, нормализации уровня секреторного иммуноглобулина A, лизоцима и некоторых других эффектов [3,4,6,17]. Для профилактики и лечения респираторных инфекций предпочтительно местное интраназальное использование, так как именно слизистая оболочка носовой полости зачастую служит местом инвазии возбудителей и первичным очагом воспаления при ОРВИ. Зарубежный опыт интраназального применения препаратов ИФН начинает свою историю с середины 80-х годов ХХ века. По данным обобщенного анализа проведенных исследований [14], было установлено, что интраназальное применение препаратов ИФН оказывает выраженное профилактическое действие в случае экспериментально вызванного инфекционного ринита (профилактическое действие в 46%-54% случаев) и обладает

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

несколько меньшей эффективностью при респираторных заболеваниях, возникших в естественных условиях (от 24 % до 27%), а также существенно превосходит плацебо в лечении экспериментальных простудных заболеваний. Kneyber M.C. и соавт. установили, что профилактическое интраназальное применение препаратов интерферона оказалось более эффективным для профилактики гриппа, чем вакцинация. Это представляется особенно актуальным у детей, имеющих временные или постоянные противопоказания для проведения вакцинации [15]. По данным Hayden F.G. и соавт. установлено, что профилактическое интраназальное введение препаратов ИФН в дозе 2500000 МЕ/сут в первые 48 часов после контакта с больным ОРВИ оказывается эффективным в 39% случаев. Экспериментальная простуда возникала лишь у 2 из 27 добровольцев группы ИФН в сравнении с 12 из 34 добровольцев, получавших плацебо (таким образом, эффективность интраназального ИФН составила 79%, р=0,02). В течение 2 недель после применения ИФН риновирусная инфекция реализовалась у 1,3% добровольцев, получавших ИФН, и у 15,1% добровольцев, использовавших плацебо [15]. Результаты исследования эффективности интраназального применения интерферона в дозе 3000000 МЕ/сут в течение 4 недель свидетельствуют о снижении заболеваемости ОРВИ более чем на 75% по сравнению с группой, получавшей плацебо [16]. Согласно результатам плацебо-контролируемого исследования B.Farr и соавт., профилактическое интраназальное применение рекомбинантного человеческого интерферона альфа (рчИФН-α) в дозе 10000000 МЕ/сут снижает частоту возникновения эпизодов острого трахеобронхита у контактных по ОРВИ лиц по сравнению с группой плацебо. Важным является и то, что в группе пациентов, получавших превентивное лечение ИФН, не зафиксировано ни одного случая развития простуды, в то время как у пациентов, получавших плацебо, респираторные заболевания зарегистрированы в 8,5% случаев[11]. В настоящее время появились достоверные данные об эффективности интраназального применения препаратов ИФН-α в профилактике гриппа, вызванного высокопатогенными вирусам H1N1 и H5N1. По данным доклинических испытаний, интраназальное введение ИФН-α в дозе 500000 МЕ/кг значительно угнетало репликацию вирусного генома и препятствовало дальнейшему распространению инфекции среди лабораторных животных [18]. Однако следует заметить, что зарубежные исследователи даже при топическом применении предпочитают использовать высокодозную ИФН-терапию (от 2500000 МЕ до 10000000 МЕ/ сут) [11,13-16]. Закономерно, что подобный подход повышает токсичность терапии и способен вызывать развитие неблагоприятных побочных явлений. В некоторых случаях длительное высокодозное местное назначение ИФН-α провоцирует появление кровянистых выделений из носа. F.Hayden и соавт. сообщают, что данный побочный эффект был зафиксирован у 13,6% добровольцев, получавших ИФН, по сравнению с 7,7% добровольцев из группы плацебо [13]. Вероятно, именно с этим связано относительно ограниченное применение препаратов интраназального ИФН-α за рубежом. С целью профилактики и лечения ОРВИ в России и ближайшем зарубежье применяются капли для интраназального введения, содержащие ИФН-α (в 1 мл препарата – 10000 МЕ рчИФН-α). Согласно доклиническим исследованиям, препарат оказался эффективным ингибитором вирусной репродукции in vitro в отношении аденовируса человека 6-го типа, вируса гриппа А и коронавируса. Зарегистрировано дозозависимое угнетение репликации вируса, а также дозозависимое снижение

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

139

вирулентности. Согласно имеющимся на сегодняшний день клиническим данным, интраназальное применение капель в дозе 2000 МЕ рчИФН-α в сутки в течение 7 дней снижало заболеваемость респираторными заболеваниями среди лиц контактных по ОРВИ на 38,2%. Включение препарата в терапевтический алгоритм способствовало более легкому течению заболевания (у пациентов основной группы случаев тяжелого течения ОРВИ отмечено не было, в то время как в группе сравнения тяжелое течение наблюдалось в 14,3% случаев). В ходе исследования не было зарегистрировано развития побочных эффектов ни у одного больного [5]. Российской биотехнологической компанией «Биокад» разработан инновационный комплексный препарат Генферон® Лайт спрей назальный дозированный, предназначенный для лечения и профилактики гриппа и других ОРВИ. Одна доза препарата содержит 50 000 МЕ рчИФН-α2b и 1 мг таурина. Активные вещества, входящие в состав спрея Генферон® Лайт, оказывают не только противовирусное и иммуномодулирующее действие, но и препятствуют развитию воспалительных изменений слизистой. Противовоспалительный эффект обусловлен действием таурина, который не только обеспечивает стабильность лекарственной формы, но и повышает биологические эффекты ИФН-α. Как было сказано выше, ИФН играет важную роль в защите организма от различных инфекционных агентов. Действие этого цитокина универсально в отношении большинства вирусов и осуществляется за счет каскада ферментативных реакций. Интерферон способен блокировать практически любую стадию жизненного цикла вируса, начиная от момента проникновения в клетку до сборки и высвобождения новых вирусных частиц [3,4,6,10]. Опосредованное противовирусное действие ИФН-α осуществляется благодаря его способности к иммуномодуляции, реализуемой за счет повышения активности цитотоксических Т-лимфоцитов, естественных киллеров, стимуляции фагоцитоза, оптимизации процессов презентирования антигена (за счет повышения уровня экспрессии молекул комплекса гистосовместимости класса 1 и ряда других иммунотропных эффектов [3,4,6,9,10,17]. Таурин является незаменимой серосодержащей кислотой, которая синтезируется в печени из метионина. Таурин обеспечивает физиологическое течение метаболических процессов, происходящих в нервной ткани, миокарде, поджелудочной железе и других тканях организма, обладает нейропротекторным и антиоксидантным эффектами. Благодаря способности к захвату свободных радикалов, таурин препятствует развитию оксидантного стресса и процессам перекисного окисления липидов, уступая по антиоксидантной активности лишь аскорбиновой кислоте. Способность таурина конъюгировать с ксенобиотиками, ретиноевой кислотой и солями желчных кислот, а также его роль в поддержании целостности клеточных мембран представляют собой лишь примеры оказываемого им протективного воздействия. Являясь мощным осморегулятором, обеспечивающим процессы трансмембранного транспорта ионов, таурин препятствует формированию отека и снижает проницаемость сосудов для жидкой фракции и форменных элементов крови [12]. Этот эффект, а также эпителизирующее действие таурина позволяют нивелировать местнораздражающее влияние высоких доз ИФН на слизистую и препятствует возникновению таких побочных явлений интраназального применения, как носовые кровотечения. Таким образом, инновационная комбинация активных веществ, входящих в состав спрея Генферон® Лайт, оказывает не только выраженные этиотропные эффекты, но и уменьшает воспалительные изменения слизистой оболочки верхних дыхательных путей, а также препятствует эрозивному повреждению

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

140

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных Спрей назальный, дозированный, содержащий рчИФН α2b и таурин (n = 50)

Симптомы ОРВИ

Симптомы интоксикации

Плацебо (n = 50)

Различия в частоте симптомов (р*)

Слабость

96%

94%

p>0,05

Анорексия

26%

40%

p>0,05

Лихорадка

98%

94%

p>0,05

Ринит

90%

94%

p>0,05

Фарингит

42%

68%

р<0,05

Тонзиллит

20%

16%

p>0,05

Кашель

44%

46%

p>0,05

Увеличение лимфоузлов

*Различия в частоте признака между группами считались при р<0,05 **При частоте признака = 100% статистический анализ не проводился

и возникновению носовых кровотечений. Доза рчИФН-α, которая содержится в спрее, разработанном компанией «Биокад», ниже используемой за рубежом, но выше, чем в существующих отечественных аналогах. Именно это и позволяет достичь высокой противовирусной активности препарата в отношении возбудителей ОРВИ и минимизирует риск возникновения местных побочных реакций. Научная новизна терапевтического подхода, многочисленные зарубежные и российские данные, а также высокая потребность практической медицины в поиске эффективных противовирусных средств стали основанием для проведения клинического исследования препарата Генферон® Лайт спрей назальный дозированный в терапии ОРВИ у взрослых, которое было осуществлено нами в 2009-2010 гг. Материалы и методы Клиническое исследование проведено на базе четырех клинических центров: ГУЗ «Городская поликлиника №203» г. Москвы, ЗАО «Медси» г. Москвы, ГУЗ «Городская поликлиника №117» г. Санкт-Петербург, ГУЗ «Городская поликлиника №44» г. Санкт-Петербург. В исследование было включено 100 больных с диагнозом ОРВИ, который считался установленным при наличии катарального синдрома, симптомов общей интоксикации, повышении температуры тела. Все больные, включенные в исследование, получали лечение в амбулаторных условиях. В качестве дополнительного диагностического критерия учитывались данные исследования полимеразной цепной реакции (ПЦР) на один из вирусных антигенов, однако пациент включался в исследование до получения результатов ПЦР, последние использовались в дальнейшем для оценки элиминации возбудителя. Согласно дизайну, пациенты были рандомизированы в 2 равнозначные сопоставимые группы по 50 человек в каждой. Первую группу (основную) составили 50 пациентов, у которых применялся спрей Генферон® Лайт по 1 дозе (50000 МЕ по ИФН) в каждый носовой ход 3 раза в сутки в течение 5 дней. В группу сравнения вошло 50 больных, которые получали плацебо по 1 дозе в каждый носовой ход 3 раза в сутки в течение 5 дней. В течение всего периода лечения было запрещено использовать дополнительные лекарственные средства (кроме исследуемого) с иммуномодулирующим и противовирусным действием, при наличии соответствующих показаний больным назначалось симптоматическое лечение (нестероидные

противовоспалительные препараты, местные антисептические средства, местные сосудосуживающие средства, муко- и бронхолитики). При развитии осложнений дальнейшая терапия проводилась по усмотрению лечащего врача. В рамках исследования были проведены 3 визита – скрининговый, на 6 и 10-й дни от начала терапии, в рамках которых врач проводил тщательное физикальное обследование, регистрировал жалобы и основные симптомы ОРВИ. Всем больным проводилось молекулярно-генетическое исследование на вирусные антигены методом ПЦР, биохимический и общий анализы крови. Также в течение всего периода лечения пациенты самостоятельно оценивали свое самочувствие и вносили информацию в дневник, данные которого впоследствии подлежали анализу. Оценка безопасности и переносимости исследуемых препаратов производилась на основании анализа частоты возникновения нежелательных явлений у всех больных, получивших хотя бы 1 дозу активного препарата или препарата сравнения. Эффективность терапии оценивалась согласно полученным данным о частоте элиминации возбудителя и регрессе клинических проявлений ОРВИ (на основании данных дневника пациента). При интерпретации результатов использовались стандартные методы сравнительного анализа и описательной статистики. В зависимости от характера распределения признака применялся параметрический или непараметрический анализ (t-критерий Стьюдента, а также критерии Манна-Уитни и Вилкоксона соответственно). Частотные показатели интерпретировались на основании точного критерия Фишера (φ-критерий). Статистически значимыми считались различия при р<0,05. Результаты и их обсуждение Для оценки эффективности препарата Генферон® Лайт спрей назальный дозированный было обследовано 100 больных ОРВИ (73 мужчины и 23 женщины). Возраст участников исследования составил от 18 до 54 лет (медиана – 32 года). У всех пациентов, вошедших в исследования, было получено письменное информированное согласие. Клиническая картина ОРВИ у больных на момент включения представлена в таблице 1. Анализ данных дневников пациентов показал, что уже к 6-му дню в 2 группах обнаруживалась достоверная положительная динамика выраженности симптомов ОРВИ.

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Сроки купирования отдельных симптомов У больных основной группы лихорадка длилась, в среднем, 3,86±1,89 дней, а у пациентов, получавших плацебо – 3,91±2,9 дней (р>0,05). В группе, получавшей терапию активным препаратом, повышенная температура тела на протяжении всех 10 дней наблюдения была зарегистрирована только у 2,3%, в то время как в группе сравнения лихорадочный синдром в течение всего периода наблюдения сохранялся у 8,7% пациентов (р>0,05). На 6-й день лихорадка сохранялась у 4,5% пациентов, получавших активный препарат, и 17,4% пациентов группы сравнения (р<0,05). Динамика купирования лихорадки в группах представлена на рисунке 1.

что было вызвано присоединением к имеющемуся патологическому процессу вторичной бактериальной инфекции. Подобных явлений не зарегистрировано ни у одного пациента основной группы.

Рисунок 2. Купирование головной боли в группах (по дням)

количество пациентов

У большинства пациентов основной группы после проведенного лечения не регистрировались жалобы на головную боль, заложенность носа и ринорею, чиханье, гиперемию зева, обильную мокроту, кроме того, больные не нуждались в назначении симптоматической терапии. В группе плацебо к 6-му дню у большинства пациентов были купированы заложенность носа и чиханье, однако сохранялись ринорея и отхождение мокроты (остаточные явления). В подавляющем числе случаев больным группы сравнения также не требовалось проведение симптоматической терапии.

Положительную динамику, свидетельствующую о повышении эффективности терапевтических мероприятий при использовании активного препарата, можно проследить на примере потребности больных в назначении дополнительных лекарственных средств. На момент включения в исследование симптоматическая терапия использовалась у 52,3% пациентов, получивших Генферон® Лайт спрей, и у 52,2% пациентов группы сравнения. В среднем ее продолжительность в основной группе составляла 1,86±2,32 дня, в группе сравнения – 2,28±2,3. На 6-й день потребность в назначении симптоматической терапии сохранилась у 4,5% больных, получавших активный препарат, и у 15,2% пациентов группы сравнения. На 10-й день в использовании симптоматических средств нуждались 6,5% пациентов группы сравнения (рис.3). В части случаев (n=3) больным из группы сравнения потребовалось проведение курса антибактериальной терапии,

Генферон Лайт плацебо

дни

Рисунок 3. Снижение потребности в проведении симптоматической терапии в группах количество пациентов (%)

количество пациентов (%)

Жалобы у па90,0% на головную боль различной интенсивности активный препарат циентов основной группы сохранялись, в среднем, в течение 80,0% плацебо 3,63±1,9 дней, а в группе плацебо – 4,56±2,78 (р>0,05). 70,0% Средний балл, позволяющий оценить интенсивность боли, на момент 60,0% включения у пациентов основной группы был одинаковым в обеих группах и равнялся 2 (умеренно выраженная 50,0% головная боль). На40,0% 6-й день от начала терапии слабая головная боль реги30,0% стрировалась у 18,2% больных, получавших Генферон® Лайт спрей, и у 34,8% пациентов группы сравнения, у которых ее ин20,0% тенсивность варьировала от слабой до выраженной (р>0,05). 10,0% К 10-му дню от начала лечения головная боль не регистри0,0%ни у одного больного основной группы. В группе пларовалась 1 2 наблюдался 3 4 5у 10,8% 6 пациентов 7 8 9 10 цебо данный симптом (р<0,05). дни Динамика купирования симптома представлена на рис.2.

100,0% 90,0% 80,0% 70,0% 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0% 1

Рисунок 1. Купирование лихорадки в группах (по дням) 100,0%

141

60,0% 50,0%

Генферон Лайт

40,0%

плацебо

30,0% 20,0% 10,0% 0,0% 1

дни

Для оценки общей динамики симптомов ОРВИ проанализированы результаты итогового балла, который представлял собой сумму баллов по каждому симптому, согласно данным дневника пациента. До лечения у больных основной группы итоговый балл составлял в среднем 12,65±4,8 балла, в группе плацебо – 12,34±5,1 балла, что не имело статистически значимых различий (критерий Манна-Уитни, р=0,6). Однако к 10-му дню от начала терапии были достигнуты статистически достоверные различия: итоговый балл в группе больных, получавших Генферон® Лайт спрей, был равен, в среднем, 0,31±0,6, а в группе сравнения – 1,64±2,43 балла (критерий Манна-Уитни, р=0,04). Динамика снижения итогового балла в группах представлена на рисунке 4. Элиминация возбудителей ОРВИ В основной группе возбудители ОРВИ до начала лечения были выявлены у 36% пациентов, из них у 94,5% – 1 вирус (вирус гриппа А и В, аденовирус, риновирус, РС-вирус, Эпштейн-Барр), у 5,5% определялось сочетание вируса гриппа А и аденовируса. В группе сравнения наличие того или иного респираторного вируса зарегистрировано у 54% пациентов,

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

142

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

из них у 7,4% заболевание было вызвано 2 вирусами (грипп В+аденовирус). У остальных больных результаты ПЦР оказались отрицательными. По окончании лечения в основной группе элиминация возбудителя была достигнута в 100% случаев, в то время как в группе сравнения она наблюдалась лишь у 85,7% больных. У 5,5% пациентов, получавших лечение активным препаратом, к моменту окончания терапии был выявлен новый вирус, не определявшийся при первичном обследовании. В группе сравнения суперинфицирование регистрировалось у 7,4% больных (р>0,05). Таким образом, элиминация возбудителя у всех пациентов, получавших Генферон® Лайт спрей, 100% случаев, в то время как в группе сравнения – лишь 85,7% (χ2, р<0,01). Развитие осложнений Осложнения в виде присоединения вторичной бактериальной инфекции с развитием картины острого ларинготрахеита наблюдались у 3 больных группы плацебо. Им был назначен стандартный курс антибактериальной терапии, который был эффективен во всех трех случаях. У пациентов, получавших лечение активным препаратом, осложнения не развивались ни в одном из случаев.

Рисунок 4. Снижение среднего значения итогового балла в группах (по дням) 14

среднее значение

активный препарат плацебо

10 8 6 4 2 0 1

дни

частоты НЯ, наблюдаемых в нашем клиническом исследовании, с данными зарубежных исследований становится очевидным значимое различие в данном показателе (2% против 13,6%), что, вероятнее всего, связано с эпителизирующими эффектами таурина. Развития серьезных нежелательных явлений не было зарегистрировано ни у одного больного. Выводы На сегодняшний день в арсенале практикующего врача имеется широкий круг препаратов для лечения и профилактики различных острых заболеваний респираторного тракта вирусной этиологии, однако при более внимательном рассмотрении становится ясно, что лишь малая часть из них соответствует современным требованиям доказательной медицины. Появление новых высокопатогенных вирусных штаммов, сложности в осуществлении строгого противоэпидемического контроля, а также общая склонность населения к слабому и неполноценному иммунному ответу диктуют необходимость использования эффективных современных лекарственных средств, способных оказывать воздействие как на причину, так и на патогенез заболевания. В проведенном нами двойном слепом плацебоконтролируемом клиническом исследовании мы установили, что интраназальное применение спрея Генферон® Лайт, содержащего рчИФН-α и таурин, не только повышает эффективность лечебных мероприятий, но и уменьшает, а в части случаев и полностью устраняет потребность пациентов в проведении симптоматической терапии, сокращает продолжительность ряда патологических симптомов и способствует полноценной элиминации вирусных антигенов. Последнее обусловлено дозозависимой противовирусной активностью ИФН-α и более высоким его содержанием в составе исследованного нами препарата по сравнению с существующими отечественными аналогами. Тем не менее, использованная доза ИФН более чем в 10 раз ниже применяемой за рубежом, именно это условие и позволяет минимизировать риск возникновения побочных реакций. Усовершенствованный состав препарата препятствует полипрагмазии, что вкупе с удобством применения повышает приверженность больных к лечению и, в конечном итоге, позволяет оказывать полноценную и эффективную медицинскую помощь. ЛИТЕРАТУРА

Оценка безопасности исследуемой терапии Все больные получили полный курс терапии исследуемым препаратом Генферон® Лайт спрей. За время исследования в обеих группах было зарегистрировано несколько нежелательных явлений (НЯ), выраженность которых была слабой, не представляла опасности для жизни больных и не требовала отмены терапии. В основной группе НЯ, связь которых с исследуемой терапией расценена как вероятная, возникли у двоих больных. Так, 1 пациентка сразу после применения спрея жаловалась на зуд, жжение и чиханье. Однако отмены терапии или назначения дополнительных лекарственных средств не потребовалось. У 1 пациента на 2-3-й дни терапии отмечено появление кровянистых выделений из носа, однако на фоне дальнейшего применения исследуемого препарата данный симптом не возобновлялся. Таким образом, данные по безопасности, полученные в рамках проведенного нами исследования, согласуются с результатами зарубежных исследований, свидетельствующих о том, что применение ИФН-содержащих спреев в единичных случаях вызывает развитие местных аллергических реакций и появление кровянистых выделений из носа. При сравнении

1. Быкова В.П. Слизистая оболочка носа и околоносовых пазух как иммунный барьер верхних дыхательных путей // Рос. ринол. — 1993. — № 1. — С. 40-46. 2. Гапонюк П.Я., Щипанова А.И., Литвинюк Я.А. «Гриппферон, капли в нос» для лечения и профилактики гриппа у детей раннего возраста // Аллергол. и иммунолог. — Т. 8, №1. — 2007. 3. Ершов Ф.И., Григорян С.С., Готовцева Е.П. Система интерферона в норме и при патологии. — М., 1996. 4. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. — СПб.: Фолиант, 2008. — 550 с. 5. Крамарев С.А. и соавт. Оценка эффективности Гриппферона, капель в нос в профилактике и лечении гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций у детей // Аптека. — № 326 (5). — 2002. 6. Мейл Д., Бростофф Дж., Рот Д.Б., Ройтт А. Иммунология. — М.: Логосфера, 2007. — 555 с. 7. Осидак Л. В. и соавт. Новые средства лечения и профилактики гриппа и других ОРВИ // Леч.врач. — №10. — 2004.

Полный список литературы можно посмотреть на сайтах: www.mfvt.ru и www.pmarchive.ru

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Ì.Â. ÌÀÍÆÎÑ, Ê.Â. ÁËÀØÅÍÖÅÂÀ, Å.Ñ. ÔÅÄÅÍÊÎ, Ì.À. ÌßÃÊÎÂÀ, Ã.À. ÊÅÐÎÏßÍ ÍÎÓ ÂÏÎ ìåäèöèíñêèé èíñòèòóò «Ðåàâèç», ã. Ñàìàðà Ãîðîäñêîé Öåíòð àëëåðãîëîãèè è èììóíîëîãèè, ÃÁ ¹6, ã. Ñàìàðà Èíñòèòóò èììóíîëîãèè ÔÌÁÀ Ðîññèè, ã. Ìîñêâà Èíñòèòóò ôèçèîëîãè÷åñêè àêòèâíûõ âåùåñòâ ÐÀÍ, ã. Ìîñêâà

143

УДК 616-022-085.373

Àêòóàëüíûå âîïðîñû ñóáëèíãâàëüíîé àëëåðãåí-ñïåöèôè÷åñêîé èììóíîòåðàïèè â ïðàêòèêå âðà÷à-àëëåðãîëîãà

Ìàíæîñ Ìàðèíà Âàëåíòèíîâíà äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû «Âíóòðåííèå áîëåçíè» 443001, ã. Ñàìàðà, óë. ×àïàåâñêàÿ, ä. 227, e-mail: mmv_kinel@mail.ru

В обзоре представлены основные результаты исследований по изучению фармако-экономической эффективности, оптимальных доз, профилактических возможностей сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии (слАСИТ). Описаны результаты применения сублингвальных аллергенов в Российской Федерации. Ключевые слова: сублингвальная аллерген-специфическая иммунотерапия, фармако-экономическая эффективность, оптимальные дозы, профилактический эффект.

M.V. MANZHOS, Ê.V. BLAÑHENTSEVA, E.S. FEDENKO, M.A. MYAGKOVA, G.A. KEROPYAN NEI HPE Medical Institute «Reaviz», Samara City Center of Allergy and Immunology of CH ¹ 6, Samara Institute of Immunology FMBA of Russia, Moscow Institute of Physiologically Active Compounds RAS, Moscow

Current issues sublingual g allergen-specific g p immunotherapy in practice of the allergologist This review presents the basic results of studies on the pharmaco-economic efficiency, the optimal dose, of preventive opportunities sublingual allergen-specific immunotherapy (SLIT). The results of sublingual allergen in the Russian Federation are described. Keywords: sublingual allergen-specific immunotherapy (SLIT), pharmaco-economic efficiency, optimal dose, preventive effect.

Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) является единственным методом лечения атопических заболеваний, изменяющим естественное течение аллергического процесса [1, 2]. Сублингвальная иммунотерапия, представляя собой относительно новый метод лечения, в тоже время в официальных документах рекомендована как жизнеспособная альтернатива классической подкожной АСИТ (пкАСИТ) и разрешена к применению у взрослых и детей [3]. Ее широкое применение во многих странах объясняется рядом причин: ● относительная безопасность метода: анализ 66 исследований с включением 4765 пациентов не выявил фатальных реакций [4]; ● возможность проведения лечения дома: в 58 исследованиях зарегистрировано лишь 14 тяжелых, но не угрожающих жизни реакций, из 3984 человек [2, 4];

● значительно бóльшая безопасность метода по сравнению с пкАСИТ: явления анафилаксии (тяжелых, но не угрожающих жизни системных реакций) описаны в среднем у 0,35% больных, получивших слАСИТ, и у 12,92% пациентов при традиционной иммунотерапии [2, 4]; ● рекомендации WOA, ARIA по применению слАСИТ у взрослых и детей, основанные на принципах доказательной медицины [2, 3]. Формы выпуска пероральных аллергенов Сублингвальные аллергены являются относительно новым продуктом на фармацевтическом рынке. Так в Германии до середины 2009 года было разработано только 4 продукта для слАСИТ, при этом более чем 200 экстрактов для пкАСИТ имели маркетинговое разрешение для применения в клинической

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

144

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

практике [2]. В большинстве случаев лечебные аллергены для сублингвального применения назначаются в каплях. Новым шагом в лечении больных явилось применение аллергена в виде сублингвальных растворимых таблеток, что способствовало повышению приверженности пациента к лечению. Фармако-экономический анализ эффективности слАСИТ Затраты на лечение являются ключевыми факторами в терапии. В ряде работ указывается высокая стоимость слАСИТ, что ограничивает ее применение [4]. Стоимость 3-х летнего курса слАСИТ пыльцевыми аллергенами у детей со среднетяжелым аллергическим ринитом (АР) в Великобритании, оцененная в 1075 фунтов стерлингов (2006 г.), оказалась сопоставимой со стоимостью 5-летнего курса максимальной медикаментозной противовоспалительной терапии, учитывающей ежедневный прием антигистаминных, антилейкотриеновых препаратов и назальных глюкокортикостероидов [5]. Но для большинства пациентов, страдающих аллергическими заболеваниями, рентабельность должна включать оценку и профилактического эффекта иммунотерапии [6]. Если учитывать наличие отдаленных результатов слАСИТ, сохраняющихся в течение 7-8 лет [7], а также непрямые затраты на лечение, то фармако-экономический эффект слАСИТ становится более очевидным. Подсчитано, что если ежегодные прямые расходы, связанные с слАСИТ более чем в два раза, превышают прямые расходы при пкАСИТ (360$ против 150$, соответственно), то после рассмотрения общих расходов, связанных с посещением врача и временными затратами, слАСИТ является менее дорогостоящим лечением по сравнению с традиционной иммунотерапией (460$ против 534$, соответственно) [8]. Опубликованы результаты оценки фармако-экономической эффективности слАСИТ и пкАСИТ с использованием аллергенов одного производителя – Staloral и Phostal (Stallergenes). При сравнении прямых и косвенных затрат в целом, слАСИТ в течение 3-х лет оказалась на 32% менее дорогостоящей, чем пкАСИТ: 648€ против 1004€ соответственно (2002 г). Это связано с более высокими производственными потерями при инъекционной АСИТ, чем при сублингвальной иммунотерапии (332€ против 136€ соответственно). Кроме того, на общую стоимость лечения влияли затраты, связанные с более высокой частотой посещения специалиста – 194€ для пкАСИТ и 21€ для слАСИТ. Подкожная иммунотерапия была более экономична только для неработающих пациентов и тех, кто не тратил средства на транспортные расходы, связанные с посещением врача [9]. Следует учитывать, что рентабельность слАСИТ трудно предсказать без определения оптимальных протоколов лечения и наиболее эффективной дозы аллергена. Оптимальная эффективная доза аллергена Суммарная доза вводимого аллергена представляет собой важный фактор, определяющий эффективность терапии, однако данных для анализа по этому вопросу в литературе собрано недостаточно [1, 10]. Для пкАСИТ дозы от 5 до 20 мкг главного аллергена являются оптимальными для большинства вакцин [11]. Для слАСИТ эффективная доза колеблется в 6000-кратном диапазоне от 10 нг Fel d1 до 314 мкг Amb a1. При этом суммарные месячные дозы (СМД) аллергенов превышают дозы, рекомендованные для пкАСИТ в 0,017-500 раз [4]. В результате проведенных исследований была определена оптимальная доза для пыльцевых таблетированных аллергенов двух производителей – Stallergenes и ALK-Abelló [12, 13]. Интересно отметить, что низкие дозы аллергена (25000 SQ-T

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

и 100 IR в день, эквивалентные 5-7 мкг Phl p5 в день) оказались неэффективны, а ежедневная доза 15-25 мкг Phl p5 (75000 SQ-T и 300 IR), СМД 450 мкг и 750 мкг Phl p5 соответственно, была наиболее оптимальной для получения статистически значимого результата. Более высокая доза 500 IR (33-40 мкг Phl p5) ежедневно не обеспечивала бóльшей клинической эффективности, чем 300 IR. Подобные результаты получены и другими авторами [14]. Таким образом, в результате проведенных исследований показано, что оптимальная ежедневная доза для сублингвальных таблеток пыльцы травы сопоставима с ежемесячной дозой для пкАСИТ [15]. Однако имеются сведения об эффективности и более низких доз пыльцевых аллергенов — 5,8 мкг Ph1 p1/мес. [16]. Продолжает дискутироваться вопрос оптимальной лечебной дозы и для других сублингвальных аллергенов. Имеющиеся литературные данные для аллергенов клещей домашней пыли (КДП) и кошки носят противоречивый характер. В некоторых исследованиях эффективными являются высокие дозы аллергена – 320 мкг Der p1/мес. [17]. Напротив, в других исследованиях более низкие СМД оказывали положительный терапевтический эффект – 53 мкг Der p1/мес [18]. В некоторых работах клиническая эффективность достигнута при назначении даже очень низкой суммарной дозы аллергена – 17,1 мкг Fel d1/год, эквивалентной СМД при пкАСИТ [19]. Известно, что концентрация введенного антигена — главный фактор регуляции гуморального иммунного ответа. Многочисленные исследования демонстрируют, что низкие и большие дозы аллергена оказывают различный эффект на иммунную систему. Опубликованы данные о том, что низкие дозы антигена (субоптимальные) вызывают стимуляцию Th2-лимфоцитов, более высокие (оптимальные) дозы оказывают иммунорегуляторные эффекты, стимулируют пролиферацию Th1 CD4+ лимфоцитов [20, 21], высокие дозы (супраоптимальные) приводят к формированию B-клеточной толерантности. Известно, что индуцировать В-клеточную толерантность легче, чем Т-клеточную, но ее поддержание требует более частого воздействия антигена [22]. Следует учитывать, что количество поглощенного дендритными клетками аллергена зависит от состояния слизистых оболочек, возраста пациента, способности аллергена проникать через слизистый барьер, интервалов между введением аллергенов [23]. Профилактические и долгосрочные эффекты слАСИТ В настоящее время опубликованы результаты исследований, показывающие, что слАСИТ, как и пкАСИТ, может изменять естественное течение респираторной аллергии, предотвращая расширение спектра сенсибилизации и уменьшая риск формирования бронхиальной астмы (БА) у больных АР [7]. В связи с реальной возможностью замедления или даже остановки “аллергического марша” важность слАСИТ для детей не может быть недооценена. Два рандомизированных открытых контролируемых исследования показали, что слАСИТ уменьшает риск развития БА у детей с ринитом. В одном из них (n=113) после 3-х лет слАСИТ развитие БА зарегистрировано в 3,8 раза реже по сравнению с группой контроля, получавшей только стандартную симптоматическую терапию [24]. В другом исследовании после 3-х лет слАСИТ впервые возникшая БА зарегистрирована у 2/130 (1,5%) пациентов в активной группе и у 19/66 (30%) в контрольной группе, получавшей только медикаментозную терапию [25]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у детей (n=30) отмечено, что слАСИТ оказывает косвенное влияние на бронхиальное воспаление, снижая бронхиальную гиперреактивность [26].

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Нет ни одного двойного слепого исследования по изучению влияния слАСИТ на расширение спектра сенсибилизации. Данный профилактический эффект слАСИТ продемонстрирован в некоторых рандомизированных контролируемых исследованиях. В одном из них (n=500) расширение спектра сенсибилизации отмечено у 5,8% пролеченных в течение 3-х лет больных и у 38% в контрольной группе [16]. Опубликованы результаты исследований, которые отразили пролонгированные эффекты слАСИТ, сохраняющиеся в течение последующих 3-5 лет после завершения иммунотерапии [27]. Имеются сведения, что клиническая эффективность 4-х летнего курса иммунотерапии сохраняется спустя 7-8 лет, а положительная динамика показателей FEV1 и бронхиальной реактивности, оцененная в тесте с метахолином, сохранялась в течение последующих 5-6 лет [7]. Ряд авторов высказываются о необходимости дальнейшего документального подтверждения эффективности слАСИТ относительно долгосрочных эффектов и профилактической возможности этого метода лечения в двойных слепых рандомизированных исследованиях с вовлечением большого числа пациентов [28]. Сублингвальные аллергены в РФ Работы отечественных исследователей по изучению эффективности слАСИТ немногочисленны [29-31]. Для перорального приема чаще использовались водно-солевые экстракты аллергенов или специальные формы аллергенов, но отечественные водно-солевые экстракты аллергенов не предназначены для сублингвального пути введения. В настоящее время в нашей стране зарегистрированы и разрешены к применению в клинической практике сублингвальные аллергены трех производителей: ● Севафарма а.о., Чехия «Весенняя смесь ранняя» (ольха клейкая, береза висячая, граб обыкновенный, лещина обыкновенная, ясень стройный, ива козья). «Смесь трав I» (райграс французский, ежа сборная, овсяница, плевел, рожь посевная, тимофеевка луговая). «Осенняя смесь пыльцы» (полынь горькая, полынь обыкновенная, золотарник канадский), «Смесь клещей» (Dermatophagoides farinae, Dermatophagoides pteronyssinus, Acarus siro), «Смесь плесеней домашних» (Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Penicillinum sp., Mucor sp., Rhizopus sp), «Смесь плесеней наружных» (Alternaria sp., Cladosporium sp., Fusarium sp., Botrytis cinerea, Chrysonilia sitophila) и ● АО Сталлержен, Франция – «Аллерген пыльцы березы», «Аллерген клещей» (Dermatophagoides farinae, Dermatophagoides pteronyssinus), которые выпускаются в форме капель. ● Лофарма, Италия «Лайс Грасс» (бухарник шерстистый, тимофеевка луговая, мятлик луговой) и «Лайс Дерматофагоидес» (Dermatophagoides farinae, Dermatophagoides pteronyssinus) — мономерный аллергоид в форме подъязычных таблеток. По данным С.Ф. Радунской, при использовании пероральных mixt-аллергенов из пыльцы деревьев («Весенняя ранняя смесь») было получено более 80% отличных и хороших результатов [32]. Аналогичные результаты сублингвальной иммунотерапии сообщаются и другими авторами [33-35]. В одном из исследований побочные реакции зарегистрированы у 20% пролеченных больных, в виде легких локальных проявлений. У одной пациентки (2,5%) с поллинозом в фазе инициации на фоне нарушения гипоаллергенной диеты зафиксирована крапивница, у четырех пациентов (10%) зарегистрированы незначительные синдромальные реакции в виде легкого дыхательного дискомфорта и риноконъюнктивальных симптомов, купирующиеся самостоятельно [35]. Высокая безопасность

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

145

и хорошая переносимость препаратов позволяют проводить лечение в домашних условиях, посещая врача-аллерголога 1 раз в месяц. Заключение Применение слАСИТ представляет собой существенный прогресс в лечении детей и взрослых с респираторной аллергией. В настоящее время появляется все больше данных, подтверждающих ее ценность и жизнеспособность. Сублингвальная иммунотерапия является экономически выгодной как с точки зрения пациента, так и с социальной точки зрения. Проведение новых рандомизированных контролируемых исследований, связанных с определением оптимальной дозы, профилактических возможностей слАСИТ будет способствовать более широкому использованию этого метода лечения в клинической практике. ЛИТЕРАТУРА 1. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. — М.: Фармарус Принт, 1998. — 252 с. 2. Canonica G. W., Bousquet J. Casale T. et al. Sub-Lingual Immunotherapy: World Allergy Organization Position Paper 2009 // World Allergy Organization Journal. — 2009. — Vol. 2. — P. 233-281. 3. Bousquet J., Khaltaev N., Cruz A.A. et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA2LEN and AllerGen) Ed // Allergy. — 2008. — Vol.63, №86. — P. 8-160. 4. Cox L. Sublingual immunotherapy and allergic rhinitis // Curr Allergy Asthma. — 2008. — Vol. 8, №2. — P. 102-110. 5. Adam T. Fox, George du Toit. Sublingual immunotherapy in children with allergic rhinitis // Current Allergy & Clinical Immunology. — 2007. — Vol.20, №1. — P.16-19. 6. Omnes L.F, Bousquet J., Scheinmann P. et al. Pharmacoeconomic assessment of specific immunotherapy versus current symptomatic treatment for allergic rhinitis and asthma in France // Allerg Immunol. — 2007. — Vol. 39. — P. 148-156. 7. Marogna M., Bruno M., Massolo A., Falagiani P. Long-lasting effects of sublingual immunotherapy for house dust mites in allergic rhinitis with bronchial hyperreactivity: A long-term (13-year) retrospective study in real life // Int Arch Allergy Immunol. — 2007. — Vol. 142, №1. — P. 70-78. 8. Passalacqua G., Guerra U., Pasquali M., Canonica G.W. Non-injection mutes for allergen immunotherapy: focus on sublingual immunotherapy // Inflamm Allergy Drug Targets. — 2006. — Vol.5. — P. 43-51. 9. Pokladnikova J., Krcmova I. Economic evaluation of sublingual vs subcutaneous allergen immunotherapy // Ann Allergy Asthma Immunol. — 2008. — Vol. 100. — P. 482-489. 10. Wilson D.R., Lima M.I., Durham S.R. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis: systematic review and meta-analysis // Allergy. — 2005. — Vol.60, № l. — P. 4-12. 11. Bousquet J., Van Cauwenberge P., eds. Allergic rhinitis and its impact on asthma // J Allergy Clin Immunol. — 2001. — Vol.108, № l. — P. 147-334. 12. Didier A., Malling H.J. et al. Optimal dose, efficacy, and safety of once-daily sublingual immunotherapy with a 5-grass pollen tablet for seasonal allergic rhinitis // J Allergy Clin Immunol // 2007. — Vol. 120, № 6. — P. 1338-1345. 13. Durham S., Yang W., Pedersen M. et al. Sublingual immunotherapy with once-daily grass allergen tablets: a randomized controlled trial in seasonal allergic rhinoconjunctivitis // J Allergy Clin Immunol. — 2006. — Vol. 117. — P. 802–809.

Полный список литературы можно посмотреть на сайтах: www.mfvt.ru и www.pmarchive.ru

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

146

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Í.Ì. ÍÅÍÀØÅÂÀ Ðîññèéñêàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ ïîñëåäèïëîìíîãî îáðàçîâàíèÿ, ã. Ìîñêâà

УДК 616.248-08:615.234

Öèêëåñîíèä ((Àëüâåñêî®) — ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ô ð îñîáåííîñòè íîâîé ìîëåêóëû äëÿ ëå÷åíèÿ áðîíõèàëüíîé àñòìû

Íåíàøåâà Íàòàëüÿ Ìèõàéëîâíà äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð êàôåäðû êëèíè÷åñêîé àëëåðãîëîãèè 123995, ã. Ìîñêâà, óë. Áàððèêàäíàÿ, ä. 2/1

В статье приведены фармакологические особенности нового оригинального ингаляционного глюкокортикостероида (ИГКС) для лечения бронхиальной астмы (БА) – циклесонида (Альвеско®). Циклеcонид, в отличие от других ИГКС, является пролекарством, активирующимся непосредственно в эпителиальных клетках легких. Фармакологическими особенностями молекулы циклесонида обусловлена высокая легочная депозиция препарата (52%), в том числе попадание в мелкие дыхательные пути, и равномерное распределение препарата в легких, что обеспечивает высокую противовоспалительную активность циклесонида. Препарат оказывает длительное действие благодаря высокой липофильности и конъюгации с жирными кислотами, что позволяет назначать циклесонид 1 раз в день. Такими фармакокинетическими особенностями циклесонида, как низкая оральная биодоступность, высокая степень связи с белками плазмы, высокий печеночный клиренс, обеспечивается уникальный профиль безопасности препарата в отношении развития нежелательных системных и локальных реакций. Все это делает Альвеско® препаратом выбора в терапии БА, особенно у детей и пациентов с высоким риском развития локальных побочных реакций на фоне терапии другими ИГКС. Ключевые слова: бронхиальная астма, лечение, циклесонид.

N.M. NENASHEVA Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow

Ciclesonide ((Alvesko®) — p pharmacological characteristics of a new molecule for the treatment of asthma The paper presents new pharmacological characteristics of the original inhaled glucocorticosteroid (ICS) for the treatment of bronchial asthma (BA) — ciclesonide (Alvesko®). Ciclesonide, in contrast to other inhaled corticosteroids, is a prodrug, activated directly in the epithelial cells of the lungs. Pharmacological characteristics of the molecule ciclesonide due to the high pulmonary deposition of the drug (52%), including getting into the small airways, and even distribution of the drug in the lungs, which provides high anti-inﬂammatory activity ciclesonide. The drug has a long-term effect due to the high lipophilicity and conjugation with fatty acids, which allows you to assign ciclesonide 1 per day. These pharmacokinetic features ciclesonide as low oral bioavailability, high degree of association with plasma proteins, a high hepatic clearance, provides a unique safety proﬁle of the drug in respect of adverse systemic and local reactions. All this makes Alvesko® drug of choice in the treatment of asthma, especially in children and patients with high risk of local adverse reactions during therapy with other inhaled corticosteroids. Keywords: asthma, treatment, ciclesonide.

Бронхиальная астма (БА) является одной из наиболее распространенных болезней в мире. Глобальность проблемы связана с неуклонным ростом распространенности, заболеваемости, инвалидности и смертности от БА. Поздняя диагностика

и несвоевременное лечение БА приводит к прогрессированию заболевания, утяжелению ее течения, развитию осложнений и ранней инвалидизации, что снижает качество жизни и ухудшает прогноз болезни для пациентов. БА в настоящее время

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

отнесена экспертами ВОЗ к группе социально значимых заболеваний. Во всем мире число людей, страдающих астмой, увеличилось примерно до 300 млн., и, возможно, достигнет 400 млн. к 2025 году. По оценкам ВОЗ, ежегодно БА обуславливает потерю 15 млн. т.н. DALY (disability-adjusted life year — «год жизни измененный или потерянный в связи с нетрудоспособностью»). По оценкам ВОЗ, от БА умирает ежегодно 250 000 человек. БА — это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление обуславливает развитие бронхиальной гиперреактивности, которая приводит к повторным эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства заложенности в груди и кашля, особенно по ночам или ранним утром. Клинические проявления сопровождаются распространенной, но вариабельной обструкцией бронхиального дерева, которая, по крайней мере, частично обратима, спонтанно или под влиянием лечения [1]. Ингаляционные глюкокортикостероиды, появившиеся в 1972 г., совершили революцию в терапии бронхиальной астмы и доказали свой безусловный приоритет в качестве базисной противовоспалительной терапии астмы у детей и взрослых. Монотерапия ИГКС эффективнее любой другой монотерапии БА в отношении контроля симптомов, уменьшения обострений астмы, улучшения легочной функции и редукции бронхиальной гиперреактивности (GINA, 2011) [1]. ИГКС – единственные препараты для длительного контроля БА, достоверно уменьшающие риск смертельного исхода от астмы [2]. Фармакологические эффекты ИГКС при БА проявляются: • повышением количества бета-2-адренергических рецепторов на клетках гладких мышц бронхов и улучшением ответа на их стимул; • уменьшением гиперпродукции слизи в бронхах; • уменьшением числа тучных клеток в бронхиальной слизистой и усилением апоптоза эозинофилов; • уменьшением отека слизистой и редукцией бронхиальной гиперреактивности [3, 4]. Глюкокортикоидные рецепторы находятся в цитоплазме практически всех клеток организма, что объясняет множественные эффекты системных кортикостероидов. Принципиальное преимущество ИГКС заключается в их высокой топической противовоспалительной активности в легких и низкой системной активности [5, 6]. Противовоспалительная активность различных молекул ИГКС различается, но у всех она приблизительно в 1000 раз выше, чем у эндогенного кортизола [5]. Разница в активности преодолевается изменением дозы препарата (табл. 1 и 2). Хорошо известно, что эффект ИГКС дозозависим и контроль над астмой может быть достигнут быстрее при применении более высоких доз. Вместе с тем назначение высоких доз ИГКС может вызвать значительные системные эффекты и увеличивает риск развития нежелательных явлений. Все это обуславливает необходимость поиска и создания новых молекул ИГКС, имеющих оптимальный терапевтический индекс (отношение топической к системной активности). В Российской Федерации недавно был зарегистрирован новый ИГКС — циклесонид (Альвеско®), являющийся одной из последних синтезированных молекул ИГКС. Фармакологические свойства циклесонида Циклесонид — негалогенизированный ИГКС, который, в отличие от других ИГКС (будесонид, флутиказона пропионат), является пролекарством и активируется в фармакологически активный метаболит – дезциклесонид – эстеразами легких

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

147

(рис. 1) [7]. Циклесонид, как пролекарство, обладает минимальной глюкокортикоидной активностью до момента конвертации в активную форму в легких, тогда как активный метаболит – дезциклесонид – имеет в 100 раз большее сродство к глюкокортикоидным (ГК) рецепторам, чем циклесонид [8]. Аффинность к ГК-рецепторам во многом определяет противовоспалительную активность молекулы глюкокортикоида. В таблице 3 представлена аффинность к ГК-рецепторам различных молекул ИГКС по сравнению с эталонной аффинностью дексаметазона, принятой за 100 [9]. Как видно из таблицы, дезциклесонид обладает высоким сродством к ГК-рецепторам. Однако прежде чем связаться с ГК-рецептором, молекула ГКС должна пройти через фосфолипидную двухслойную клеточную мембрану, то есть активность ГК-молекулы зависит от способности проникновения в клетку. Размер молекулы ИГКС и ее липофильность играют в данном процессе ключевую роль. Высокая липофильность способствует быстрому проникновению в клетку и повышению сродства к ГК-рецептору. Это свойство молекулы ИГКС коррелирует с объемом распределения и временем удержания препарата в легких. Удлинение периода времени, в течение которого препарат в активном состоянии находится в легочной ткани, закономерно будет усиливать его противовоспалительную активность. Основным механизмом данного процесса является конъюгация кортикостероида с высоколипофильными жирными кислотами в легочной ткани [10]. Связывание кортикостероида и жирной кислоты происходит через гидроксильную группу в позиции С-21 молекулы ГКС [11], которая есть у дезциклесонида (рис. 1) и отсутствует, к примеру, у флутиказона пропионата. Конъюгаты дезциклесонида с жирными кислотами (олеиновой, пальмитиновой) обнаружены в исследованиях in vitro и in vivo в легочной ткани крыс и человека [12, 13]. В исследовании T. Nonaka и соавт. [14] изучена внутриклеточная концентрация и метаболизм циклесонида в сравнении с флутиказона пропионатом в эпителиальных клетках легочной ткани человека. После инкубации концентрация циклесонида, определяемая в эпителиальных клетках легочной ткани человека (клетки аденокарциномы А649), была достоверно выше (в 1,1–2,1 раза, р<0,001) по сравнению с флутиказона пропионатом во всех временных точках, что отражает большую липофильность циклесонида (в 7,9 раз выше, чем у флутиказона пропионата) и лучшую его способность проникать внутрь клетки, следовательно, быстрее и эффективнее связываться с ГКС-рецепторами. В клетках циклесонид метаболизируется в фармакологически активный метаболит — дезциклесонид, который образует эфиры с жирными кислотами. Концентрация дезциклесонида в эпителиальных клетках легких остается постоянной на протяжении 24 часов (рис. 2), по-видимому, потому что он может конвертироваться из циклесонида и освобождаться из олеата дезциклесонида. Образование ИГКС эфиров жирных кислот — процесс обратимый [12]. Эти фармакологически неактивные эфиры остаются в клетке и служат как депо циклесонида, реконвертируясь в активный метаболит – дезциклесонид, таким образом обеспечивая длительный контакт препарата с клетками дыхательных путей и легочной ткани и пролонгированную локальную противовоспалительную активность дезциклесонида. Именно это свойство циклесонида послужило доказательной основой для однократного (1 р/сут) применения препарата, эффективность этого режима была подтверждена в ряде клинических исследований [15, 16, 17]. Противовоспалительная активность циклесонида изучалась во многих исследованиях in vitro и in vivo. Циклесонид и/или дезциклесонид оказались эффективны в подавлении провоспалительных функций, включая индуцированную экспрессию

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

148

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Таблица 1. Эквипотентные дозы ИГКС (зарегистрированных в РФ) для взрослых Препарат

Низкие дозы, мкг

Средние дозы, мкг

Высокие дозы, мкг

Циклесонид

80–160

> 160–320

> 320–1280

Беклометазон- ХФУ

200–500

> 500–1000

> 1000–2000

Беклометазон-ГФА

100–250

> 250–500

> 500–1000

Будесонид

200–400

> 400–800

> 800–1600

Флутиказона пропионат

100–250

> 250–500

> 500–1000

200

≥ 400

≥ 800

Мометазона фуроат

Таблица 2. Эквипотентные дозы ИГКС (зарегистрированных в РФ) для детей старше 5 лет Препарат

Низкие дозы, мкг

Средние дозы, мкг

Высокие дозы, мкг

Циклесонид

80–160

> 160–320

> 320

Беклометазон

100–200

> 200–400

> 400

Будесонид

100–200

> 200–400

> 400

Будесонид (в небулах)

250–500

> 500–1000

> 1000

Флутиказона пропионат

100–200

> 200–500

> 500

100

≥ 200

≥ 400

Мометазона фуроат

Таблица 3. Аффинность к ГК-рецепторам различных молекул ИГКС ИГКС

Аффинность к ГК-рецепторам

Циклесонид

Дезциклесонид

1200

Флутиказона пропионат

1800

Будесонид

935

Беклометазона дипропионат

Беклометазона 17-монопропионат

1345

Дексаметазон

100

адгезионных молекул и высвобождение воспалительных медиаторов, таких как гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующий фактор, моноцитарный хемоаттрактант протеин-1 (МСР-1) [18, 19], интерферон-гамма (ИФН-гамма), интерлейкины (ИЛ) ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-8 и фактор некроза опухоли альфа (ФНОальфа), что было продемонстрировано в исследованиях in vivo [19, 20]. В небольшом (n=21) рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании применение циклесонида 1 р/сут в дозе 320 или 640 мкг привело к значительному снижению бронхиальной гиперреактивности уже в первые 2,5 часа после назначения препарата и снижению уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе (NOex), особенно значимое на 3-й день применения циклесонида (рис. 3) [21]. Количество

эозинофилов в индуцированной мокроте больных снизилось на фоне лечения циклесонидом, но значимого снижения в данном исследовании выявлено не было. Однако в ряде других исследований было убедительно продемонстрировано уменьшение числа эозинофилов и эозинофильного катионного протеина (ЕСР) в индуцированной мокроте больных, получавших терапию циклесонидом [22, 23]. Бронхиальная гиперреактивность – обязательный симптом БА, который определяется у 100% больных с персистирующими симптомами. В ходе многих исследований показано, что степень выраженности бронхиальной гиперреактивности коррелирует с тяжестью течения астмы и интенсивностью воспаления в слизистой бронхов. В этой связи бронхиальная гиперреактивность, являясь неинвазивным маркером воспаления в нижних дыхательных путях, служит дополнительным ориентиром эффективности проводимой терапии БА. Данные исследования бронхиальной гиперреактивности в ответ на аденозин монофосфат (АМФ) и метахолин у больных легкой и среднетяжелой астмой, получавших терапию циклесонидом, свидетельствуют о достоверном снижении (р < 0,05) в сравнении с плацебо или по сравнению с уровнем до лечения) бронхиальной гиперреактивности [21–24]. По влиянию на раннюю и позднюю астматическую реакцию после провокации специфическим аллергеном и уровню снижения эозинофилов в индуцированной мокроте была определена минимальная эффективная доза циклесонида у взрослых – 80 мкг 1 р/сут [25]. Фармакокинетические свойства циклесонида Основные фармакокинетические характеристики циклесонида и дезциклесонида представлены в таблице 4. Как показали исследования, фармакокинетические свойства дезциклесонида не зависят от тяжести БА, пола, расы и веса пациентов. У пожилых больных экспозиция дезциклесонида может существенно повышаться по сравнению с пациентами молодого возраста, однако эти изменения не значимы клинически и не требуют изменения дозы. Аналогичные изменения в фармако-

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

149

Таблица 4. Основные фармакокинетические свойства циклесонида и дезциклесонида после ингаляции единственной дозы 320 мкг у пациентов (19–52 лет) с БА* Параметр

Циклесонид

Легочная депозиция, %

Дезциклесонид

Орофарингеальная депозиция, %

32,9

Сmax, мкг/мл

0,9–1,9

0,3–0,41

AUC0-∞, мкг*ч/мл

0,5–0,9

1,3–1,87

0,25

0,94–1,0

0,5–0,57

4,6–6,02

tmax, ч t1/2, ч

AUC0-∞ – площадь под кривой «концентрация – время» в сыворотке; Сmax – максимальная концентрация в сыворотке; tmax – время достижения Сmax; t1/2 – период полувыведения. * Адаптировано по [7].

Таблица 5. Распределение частиц ингаляционного препарата в дыхательных путях* Размер частиц, мкм

Преимущественная депозиция

Ротоглотка

1–5

Бронхи и легкие

3–5

Проксимальные бронхи

1–3

Проксимальные и дистальные бронхи

Выдыхаются

* Адаптировано по [41].

кинетике циклесонида были отмечены у пациентов с легкими и средневыраженными нарушениями функции печени, однако это также не потребовало изменения обычной дозировки препарата [7]. Системная абсорбция циклесонида минимальна, что практически исключает возможность оказания системных эффектов. Оральная биодоступность циклесонида – < 0,5%, дезциклесонида – < 1%. Циклесонид и дезциклесонид имеют высокую связь с протеинами плазмы (≈ 99% и > 98% соответственно), а, следовательно, низкую системную экспозицию (≈ 1–2%) после ингаляционного применения [7]. Дезциклесонид имеет низкую абсорбцию из гастроинтестинального тракта – быстро и практически полностью за первый пассаж, метаболизируется в печени [26].

Средняя величина депозиции циклесонида в легких составила 52% как у пациентов с легкой БА [27], так и у здоровых добровольцев [28] после одной ингаляции 320 мкг циклесонида с радиоактивной меткой или после нескольких ингаляций дозы 40 мкг, также меченной радиоактивно [28]. В данных исследованиях отмечено достаточно равномерное распределение препарата в легких, однако в периферических регионах, включающих мелкие бронхиолы и альвеолы, выявлялась большая депозиция препарата по сравнению с центральными регионами, что имеет важное значение в свете современных представлений о воспалении в дистальных отделах дыхательных путей у больных астмой. В исследовании S. Newman и соавт. [27] изучалась орофарингеальная депозиция циклесонида, а также его распределение в пищеводе и желудке (рис. 4). Орофарингеальное отложение циклесонида после ингаляции из дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ), содержащего в качестве пропеллента гидрофторалкан (ГФА), было в 12 раз ниже, чем у будесонида, ингалируемого через ДАИХФУ (хлорфторуглерод) [29], и в 7 раз ниже, чем у флутиказона пропионата, ингалируемого через ДАИ-ГФА [30]. Помимо изначально низкой орофарингеальной депозиции циклесонида, его количество в ротоглотке быстро снижается в течение 15 мин, что было отмечено у здоровых добровольцев и больных астмой после ингаляции дозы 640 мкг [29, 30]. Кроме этого, в данных исследованиях была отмечена низкая концентрация дезциклесонида в ротоглоточной фракции препарата, что позволяет предположить слабую активацию циклесонида в дезциклесонид в ротоглотке. Благодаря этим важным особенностям отмечается низкая частота локальных нежелательных

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

150

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

явлений со стороны ротоглотки в процессе лечения циклесонидом больных БА. Роль мелких дыхательных путей в патогенезе астмы Долгое время БА традиционно рассматривалась как заболевание крупных и средних бронхов. Но за последнее время получены убедительные данные, свидетельствующие, что воспалительный процесс при БА захватывает и дистальные отделы нижних дыхательных путей [31–33], так называемые мелкие дыхательные пути, к которым относят бронхи с внутренним диаметром ≤ 2 мм, то есть терминальные и респираторные бронхиолы. Изучение аутопсийного материала, полученного от умерших в результате тяжелого обострения астмы больных, показало увеличение гладкомышечной массы, гиперплазию бокаловидных клеток, слизистые пробки и воспаление, которые

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

присутствовали как в крупных, так и в мелких бронхах [31]. Было отмечено выраженное воспаление и утолщение стенки как крупных, так и мелких бронхов, причем воспалительные клетки были равномерно распределены в проксимальных и дистальных отделах дыхательных путей [32, 33]. Некоторые воспалительные и структурные изменения в дистальных отделах легких при фатальной астме распространяются на периваскулярную область и перибронхиальные альвеолы, нарушая нормальное прикрепление альвеол. Эти повреждения обуславливают такие функциональные нарушения, как закрытие воздухоносных путей с формированием воздушных ловушек и снижение эластической отдачи легких [34]. Исследования in vivo с применением техники трансбронхиальной биопсии и иссечения ткани легкого также подтвердили вовлечение в воспалительный процесс дистальных дыхательных путей у пациентов с астмой, особенно с тяжелой формой БА [35, 36]. Воспаление, обусловленное экспрессией Тh2-цитокинов, эозинофилами и тучными клетками, выявляется как в центральных, так и в периферических отделах дыхательных путей, причем у больных тяжелой БА плотность воспалительных клеток больше в стенке мелких бронхов, чем в стенках крупных и средних бронхов [36]. Количество активированных эозинофилов было также выше в мелких дыхательных путях (рис. 5), что может свидетельствовать о наличии более выраженного воспаления в периферических дыхательных путях [37, 38]. Кроме этого,

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

экспериментальные исследования на изолированных гладких мышцах дистальных дыхательных путей животных и человека, а также исследования in vivo у людей продемонстрировали наличие даже более высокой бронхиальной гиперреактивности мелких дыхательных путей по сравнению с крупными в ответ как на неспецифический (ацетилхолин), так и специфический (аллерген) стимулы [38, 39]. Выраженное воспаление мелких дыхательных путей у больных тяжелой, стероидорезистентной БА было выявлено с помощью техники эндобронхиальной и трансбронхиальной биопсии в исследовании S.E. Wenzel и соавт. [40]. Таким образом, дистальные, мелкие бронхи активно участвуют в патогенезе БА. ИГКС в качестве монотерапии или в комбинации с бета-2-агонистом длительного действия (ДДБА) составляют основу эффективной фармакотерапии БА, однако известно, что некоторые пациенты не достигают уровня оптимального контроля даже на фоне приема высоких доз ИГКС или комбинированных препаратов ИГКС + ДДБА. Возможно, у этих пациентов назначаемые препараты ИГКС или ИГКС + ДДБА не достигают дистального отдела легких, и воспаление в мелких бронхах продолжает персистировать, приводя к раннему закрытию дыхательных путей и образованию воздушных ловушек. В этой связи представляет интерес активно исследуемая гипотеза влияния на воспаление в мелких дыхательных путях с помощью экстрамелкодисперсных, содержащих ГФА в качестве пропеллента форм ИГКС, к которым относится циклесонид. Циклесонид — экстрамелкодисперсный ИГКС Преимущества ингаляционного пути введения препаратов для лечения обструктивных заболеваний легких (поступление лекарственного вещества непосредственно в пораженный орган и создание высокой концентрации препарата в дыхательных путях, быстрота наступления эффекта при минимуме побочных эффектов) абсолютно бесспорны. Но чтобы ингалируемый препарат достиг цели, необходимо выполнить определенные условия, главные из которых касаются, прежде всего, размера частиц лекарственного препарата (табл. 5) [41]. Предпочтительный размер частиц ингаляционного препарата, обеспечивающий равномерное распределение его в крупных и дистальных бронхах, составляет для взрослых 1-5 мкм [42], а для детей – 1,1-3 мкм [43, 44]. И чем больше таких частиц генерируется при ингаляции, тем эффективнее распределение препарата в легких. Доставленная доза, как процент от заявленной (на этикетке), равно как процент респерабельных частиц препарата в этой доставленной дозе, имеют ключевое влияние на величину легочной фракции. Не так давно практически все производители ингаляционных лекарственных препаратов перешли на бесфреоновые формы ДАИ, согласно Международному соглашению о сохранении озонового слоя земли (Монреаль, 1987). Было налажено производство ДАИ с новым пропеллентом норфлураном (гидрофторалканом, ГФА 134а), который значимо повлиял на размер частиц некоторых ИГКС, в частности, беклометазона дипропионата, флунизолида. Циклесонид также производится в виде ДАИ, содержащего ГФА, поэтому существенная часть частиц препарата имеет размер от 1,1 до 2,1 мкм (так называемые экстрамелкодисперсные частицы) [45, 46]. В исследовании T.W. de Vries и соавт. [47] с помощью лазерного дифракционного анализа и разных инспираторных потоков было проведено сравнение доставленной дозы и размера частиц разных ИГКС: флутиказона пропионата 125 мкг, будесонида 200 мкг, беклометазона-ГФА 100 мкг и циклесонида 160 мкг. Средний аэродинамический размер частиц будесонида составил 3,5 мкм, флутиказона пропионата – 2,8

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

151

мкм, беклометазона и циклесонида – 1,9 мкм (рис. 6). Влажность окружающего воздуха и скорость инспираторного потока не оказывали значимого влияния на размер частиц. Циклесонид и беклометазон-ГФА имели самую большую фракцию мелкодисперсных частиц размером от 1,1 до 3,1 мкм. Ранее аналогичные результаты были получены при исследовании на каскадном импакторе [48, 49]. Таким образом, циклесонид ДАИ-ГФА продуцирует самую большую фракцию мелкодисперсных частиц, что делает его препаратом выбора в терапии детской БА. Применение циклесонида позволяет достичь мелких дыхательных путей и оказать противовоспалительный эффект на уровне всех бронхов. В исследовании J. Cohen и соавт. [24] изучалось влияние терапии циклесонидом (320 мкг 1 р/сут по сравнению с плацебо) у больных легкой и среднетяжелой БА на некоторые параметры, характеризующие вовлечение мелких бронхов: форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), ФЖЕЛ 25-75, процент падения ФЖЕЛ после провокации метахолином, экспираторный легочный объем (методом компьютерной томографии (КТ), альвеолярная фракция оксида азота (NO), объем закрытия легких. По результатам КТ, у больных, получавших терапию циклесонидом, было выявлено значимое снижение альвеолярной фракции NO и уменьшение воздушных ловушек, индуцированных провокацией метахолином, по сравнению с показателями до лечения, а также группой пациентов, получавших плацебо, что свидетельствует о противовоспалительной активности циклесонида в мелких дыхательных путях. В исследовании M. Hoshino [50] была проведена оценка влияния терапии циклесонидом 200 мкг 1 р/сут в течение 8 недель по сравнению с терапией флутиказона пропионатом 100 мкг 2 р/сут на функцию мелких дыхательных путей, оцениваемую с помощью импульсной осциллометрии, и воспаление дистальных бронхов, оцениваемое по проценту эозинофилов поздней фазы индуцированной мокроты. Циклесонид значимо снижал сопротивление мелких дыхательных путей и содержание эозинофилов поздней фазы в индуцированной мокроте по сравнению с флутиказона пропионатом, при этом значимых различий по обычным спирометрическим показателям между препаратами отмечено не было. Данные результаты свидетельствуют о влиянии циклесонида на воспаление в мелких бронхах у больных БА и об отсутствии такового у флутиказона пропионата. Заключение 1. Циклесонид (Альвеско®) — ингаляционный кортикостероид новой генерации, являющийся пролекарством и активирующийся непосредственно в эпителиальных клетках легких в фармакологически активный метаболит дезциклесонид, обладающий высоким сродством к ГК-рецепторам и способностью образовывать неактивные эфиры с жирными кислотами, служащие в качестве депо циклесонида. 2. Фармакологические особенности молекулы циклесонида обеспечивают высокую локальную противовоспалительную активность препарата с минимальным риском оказания системных эффектов и возможностью применения один раз в день, что способствует повышению приверженности терапии со стороны пациентов. 3. Циклесонид (Альвеско®), представленный в виде ДАИГФА, генерирует самую большую фракцию мелкодисперсных частиц, что обеспечивает большую легочную депозицию (52% отпущенной дозы) и равномерное распределение препарата в дыхательных путях с некоторой преимущественной депозицией в дистальных бронхах. 4. Благодаря низкой депозиции и активации циклесонида в области рта и глотки частота возникновения нежелатель-

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

152

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ных побочных эффектов со стороны ротоглотки у пациентов, получавших циклесонид, минимальна, что делает его препаратом выбора у пациентов, имеющих высокий риск развития локальных побочных реакций на ИГКС и уже отмечавших такие нежелательные явления ранее при применении ИГКС. ЛИТЕРАТУРА 1. Report Global Strategy for Asthma Management and Prevention — GINA, 2011 // www.ginasthma.org/guidelines-gina-report-globalstrategy-for-asthma.html. 2. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma // N. Engl. J. Med. — 2000. — Vol. 343. — № 5. — P. 332-336. 3. Leung D.Y., Bloom J.W. Update on glucocorticoid action and resistance // J. Allergy Clin. Immunol. — 2003. — Vol. 111, № 1. — P. 3-22. 4. Barnes P.J. How corticosteroids control inflammation: Quintiles Prize Lecture 2005 // Br. J. Pharmacol. — 2006. — Vol. 148, № 3. — P. 245-254. 5. Derendorf H., Nave R., Drollman A. et al. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids to asthma // Eur. Respir. J. — 2006. — Vol. 28, № 5. — P. 1042-1050. 6. Kelly H.W. Comparison of inhaled corticosteroids: an update // Ann. Pharmacother. — 2009. — Vol. 43, № 3. — P. 519-527. 7. Deeks E.D., Perry C.M. Ciclesonide: a review of its use in the management of asthma // Drugs. — 2008. — Vol. 68, № 12. — P. 1741-1770. 8. Belvisi M.G., Bundshuh D.S., Stoeck M. et al. Preclinical profile of ciclesonide, a novel corticosteroid for treatment of asthma // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2005. — Vol. 314, № 2. — P. 568-574. 9. Derendorf H. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of inhaled corticosteroids in relation to efficacy and safety // Respir. Med. — 1997. — Vol. 91. — P. 22–28. 10. Edsbacker S., Brattsand R. Budesonide fatty-acid esterification: a novel mechanism prolonging binding to airway tissue. Review of available data // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 2002. — Vol. 88, № 6. — P. 609-616. 11. Tunek A., Sjödin K., Hallström G. Reversible formation of fatty acid esters of budesonide, an antiasthma glucocorticoid, in human lung and liver microsomes // Drug Metab. Dispos. — 1997. — Vol. 25, № 11. — P. 1311-1317. 12. Nave R., Meyer W., Fuhst R., Zech K. Formation of fatty acid conjugates of ciclesonide active metabolite in the rat lung after 4-week inhalation of ciclesonide // Pulm. Pharmacol. Ther. — 2005. — Vol. 18, № 6. — P. 390-396. 13. Nave R., Fisher R., Zech K. In vitro metabolism of ciclesonide in human lung and liver precision-cut tissue slices // Biopharm. Drug Dispos. — 2006. — Vol. 27, № 4. — P. 197-207. 14. Nonaka T., Nave R., McCracken N. et al. Ciclesonide uptake and metabolism in human alveolar type II epithelial cells (A549) // BMC Pharmacol. — 2007. — Vol. 7. — P. 12. 15. Chapman K.R., Patel P., D’Urzo A.D. et al. Maintenance of asthma control by once-daily inhaled ciclesonide in adults with persistent asthma // Allergy. — 2005. — Vol. 60, № 3. — P. 330–337. 16. Langdon C.G., Adler M., Mehra S. et al. Oncedaily ciclesonide 80 or 320 microg for 12 weeks is safe and effective in patients with persistent asthma // Respir. Med. — 2005. — Vol. 99, № 10. — P. 1275-1285. 17. Boulet L.P., Drollmann A., Magyar P. Comparative efficacy of once-daily ciclesonide and budesonide in the treatment of persistent asthma // Respir. Med. — 2006. — Vol. 100, № 5. — P. 785-794. 18. Boero S., Sabatini F., Silversti M. et al. Modulation of human lung fibroblast functions by ciclesonide: evidence for its conversion into the active metabolite desisobutyryl-ciclesonide // Immunol. Lett. — 2007. — Vol. 112, № 1. — P. 39-46.

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

19. Silversti M., Serpero L., Petecchia L. et al. Cytokine-activated bronchial epithelial cell pro-inflammatory functions are effectively downregulated in vivo by ciclesonide // Pulm. Pharmacol. Ther. — 2006. — Vol. 19, № 3. — P. 210-217. 20. Stoeck M., Reiedel R., Hochhaus G. et al. In vitro and in vivo antiinflammatory activity of the new glucocorticoid ciclesonide // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2004. — Vol. 309, № 1. — P. 249-258. 21. Erin E.M., Zacharasiewisz A.S., Nicholson G.C. et al. Rapid antiinflammatory effect of inhaled ciclesonide in asthma: a radomised, placebo-controlled study // Chest. — 2008. — Vol. 134, № 4. — P. 740-745. 22. Kanniess F., Richter K., Böhme S. et al. Effect of inhaled ciclesonide on airway responsiveness to inhaled AMP, the composition of induced sputum and exhaled nitric oxide in patients with mild asthma // Pulm. Pharmacol. Ther. — 2001. — Vol. 14, № 2. — P. 141-147. 23. Wilson A.M., Duong M., Pratt B. et al. Anti-inflammatory effects of once daily low dose inhaled ciclesonide in mild to moderate asthmatic patients // Allergy. — 2006. — Vol. 61, № 5. — P. 537-542. 24. Cohen J., Douma W.R., ten Hachen N.H. et al. Ciclesonide improves measures of small airway involvement in asthma // Eur. Respir. J. — 2008. — Vol. 31, № 6. — P. 1213-1220. 25. Gauvreau G.M., Watson R.M., Postma D.S. et al. Effect of ciclesonide 40 μg and 80 μg on early and late asthmatic reaction, and sputum eosinophils after allergen challenge in patients with mild asthma [abstract] // J. Allergy Clin. Immunol. — 2005. — Vol. 115. — P. 210. 26. Peet C.F., Enos T., Nave R. et al. Identification of enzymes involved in phase I metabolism of ciclesonide by human liver microsomes // Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. — 2005. — Vol. 30, № 4. — P. 275-286. 27. Newman S., Salmon A., Nave R., Drollmann A. High lung deposition of 99mTc-labeled ciclesonide administered via ГФА-MDI to patients with asthma // Respir. Med. — 2006. — Vol. 100, № 3. — P. 375-384. 28. Leach C.L., Bethke T.D., Boudreau R.J. et al. Two-dimensional and three-dimensional imaging show ciclesonide has high lung deposition and peripheral distribution: a nonrandomized study in healthy volunteers // J. Aerosol. Med. — 2006. — Vol. 19, № 2. — P. 117-126. 29. Nave R., Zech K., Bethke T.D. Lower oropharyngeal deposition of inhaled ciclesonide via hydrofluoroalkane metered-dose inhaler compared with budesonide via chlorofluorocarbon metered-dose inhaler in healthy subjects // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 2005. — Vol. 61, № 3. —P. 203-208. 30. Richter K., Kanniess F., Biberger C. et al. Comparison of the oropharyngeal deposition of inhaled ciclesonide and fluticasone propionate in patients with asthma // J. Clin. Pharmacol. — 2005. — Vol. 45, № 2. — P. 146-152. 31. Saetta M., Di Stefano А., Rosina C. et al. Quantitative structural analysis of peripheral airways and arteries in sudden fatal asthma // Am. Rev. Resp. Dis. — 1991. — Vol. 143, № 1. — P. 138-143. 32. Carroll N., Cooke C., James A. The distribution of eosinophils and lymphocytes in the large and small airways of asthmatics // Eur. Respir. J. — 1997. — Vol. 10, № 2. — P. 292-300. 33. Caroll N., Carello S., Cooke C., James A. Airway structure and inflammatory cells in fatal attacks of asthma // Eur. Respir. J. — 1996. — Vol. 9, № 4. — P. 709-715. 34. Mauad T., Silva L.F., Santos M.A. et al. Abnormal alveolar attachments with decreased elastic fiber content in distal lung in fatal asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2004. — Vol. 170. — P. 857-862. 35. Hamid Q., Song Y., Kotsimbos T.C. et al. Inflammation of small airways in asthma // J. Allergy Clin. Immunol. — 1997. — Vol. 100. — № 1. — P. 44-51.

Полный список литературы можно посмотреть на сайтах: www.mfvt.ru и www.pmarchive.ru

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

153

TAKAHIKO HORIGUCHI, SOICHI TACHIKAWA, JUNICHI KASAHARA, MAMORU SHIGA, RIEKO KONDO, JUNICHI MIYAZAKI, MASAHIRO SUGIYAMA, YASUSHI SASAKI AND MASAHIRO HIROSE Îòäåëåíèå çàáîëåâàíèé îðãàíîâ äûõàíèÿ УДК 616.248:616.155.35:615.218-033.1 Âòîðàÿ êëèíè÷åñêàÿ áàçà äëÿ ìåäèöèíñêîãî îáðàçîâàíèÿ Ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò Äåïàðòàìåíòà çäðàâîîõðàíåíèÿ Ôóäæèòà, ßïîíèÿ

Âëèÿíèå Ýáàñòèíà íà êîíöåíòðàöèè ð êàòèîííîãî áåëêà ýîçèíîôèëîâ ô â ñûâîðîòêå ó ïàöèåíòîâ ñ áðîíõèàëüíîé àñòìîé Настоящее исследование было посвящено оценке влияния эбастина на концентрации катионного белка эозинофилов (КБЭ) в сыворотке у пациентов с бронхиальной астмой. В исследование были включены двадцать пациентов с бронхиальной астмой и низкой эффективностью текущей терапии (11 пациентов с атопической формой заболевания и девять с неатопической формой). В соответствии с открытым дизайном исследования, все пациенты получали эбастин в дозе 10 мг/сутки в течение 4 недель, во время которых до и после применения препарата определялись концентрации КБЭ в сыворотке, количество эозинофилов в периферической крови, утренняя максимальная объемная скорость выдоха (МОСВ) и пороговые значения для гиперреактивности дыхательных путей (Dmin при астграфии). Было отмечено достоверное снижение концентраций КБЭ в сыворотке и количества эозинофилов в периферической крови. У пациентов с неатопической формой заболевания не было обнаружено достоверных изменений, в то время как у пациентов с атопической астмой было отмечено достоверное снижение (p < 0,001) концентраций КБЭ в сыворотке. Более того, у пациентов с атопической формой заболевания не было выявлено существенных изменений Dmin, но отмечалось значительное (p <0,019) увеличение МОСВ. Эбастин не только подавляет аллергические реакции I типа, но также может ингибировать воспаление в дыхательных путях за счет снижения концентраций КБЭ в сыворотке, особенно у пациентов с атопической бронхиальной астмой. Ключевые слова: дети, бронхиальная астма, катионные белки эозинофилов, эбастин.

TAKAHIKO HORIGUCHI, SOICHI TACHIKAWA, JUNICHI KASAHARA, MAMORU SHIGA, RIEKO KONDO, JUNICHI MIYAZAKI, MASAHIRO SUGIYAMA, YASUSHI SASAKI AND MASAHIRO HIROSE Department of Respiratory Diseases Second Hospital for Medical Education Fujita Health University of Medicine, Nagoya, Aichi, Japan

Effect of Ebastine on the concentration of cationic p proteins of eosinophils in the serum of patients with asthma The present study focused on evaluating the effect of ebastine on the concentration of eosinophil cationic protein (CPE) in the serum of patients with bronchial asthma. Patients: The study included twenty patients with bronchial asthma and low efficacy of current therapy (11 patients with atopic form of the disease, and nine - with the nonatopic form). In accordance with the open design of the study, all patients received Ebastine 10 mg / day for 4 weeks, during which time both before and after treatment were determined in serum concentrations of CPE, the number of eosinophils in peripheral blood, the morning maximum volumetric expiratory flow (MVEF) and threshold values for airway hyperresponsiveness (Dmin for astgrafii).It was noted a significant decrease in serum concentrations of CPE and the number of eosinophils in peripheral blood. In patients with nonatopic form of the disease was not detected significant changes, whereas in patients with atopic asthma was significantly reduced (p <0,001) in the serum concentrations of CPE. Moreover, in patients with atopic form of the disease showed no significant changes in Dmin, but there was a significant (p <0,019) increase in MVEF. Conclusion: ebastine not only inhibits the type I allergic reactions, but can also inhibit inflammation in the airways by reducing the concentration of KBE in serum, especially in patients with atopic asthma. Keywords: children, bronchial asthma, eosinophil cationic protein, Ebastine.

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

154

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Эбастин (рис. 1) представляет собой антагонист гистаминовых Н1 рецепторов, разработанный компанией Almirall Prodesfarma (Испания). Известно, что этот лекарственный препарат быстро метаболизируется в кишечнике и печени до активного соединения каребастина, которое и сопровождается соответствующими эффектами препарата. Этот препарат характеризуется высоким аффинитетом к гистаминовым Н1 рецепторам, слабой центральной угнетающей и антихоленергической активностью и более длительным действием по сравнению с антигистаминами предыдущего поколения. Более того, было продемонстрировано, что эбастин обладает противоаллергической активностью, в частности ингибирует высвобождение гистамина из перитонеальных тучных клеток крысы и базофилов периферической крови человека и ингибирует возникновение экспериментальной астмы у морских свинок.[1,2]

Рисунок 1. Химические структуры эбастина и его активного карбоксикислого метаболита, каребастина

Эбастин

Каребастин

Недавно было показано, что патогенез бронхиальной астмы заключается в хроническом персистирующем воспалении дыхательных путей с вовлечением эозинофилов, и участию воспалительных химических медиаторов уделяется все больше внимания.[3] Катионный белок эозинофилов (КБЭ) представляет собой один из белков эозинофильных гранул, и поскольку он активирует эозинофилы и индуцирует тяжелое повреждение тканей дыхательных путей, концентрация этого белка может считаться критерием оценки активности эозинофилов и маркером воспаления дыхательных путей при терапии бронхиальной астмы.[4-6] В настоящем исследовании мы применяли эбастин у 20 пациентов с бронхиальной астмой и изучали эффект препарата на концентрации КБЭ в сыворотке. Пациенты и методы Группа участников исследования состояла из 20 пациентов (10 мужчин и 10 женщин) с бронхиальной астмой взрослых в возрасте от 23 до 72 лет, которые обратились или были гос-

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

питализированы в отделение заболеваний органов дыхания Второй клинической базы для медицинского образования Медицинского университета Департамента здравоохранения Фуджита (Department of Respiratory Diseases, Second Hospital for Medical Education, Fujita Health University of Medicine). Причиной госпитализации являлась низкая эффективность текущих методов терапии и необходимость в подборе новых методов терапии. Все пациенты предоставили информированное согласие на участие в настоящем исследовании. Пациенты были разделены по типу заболевания на две группы: 11 пациентов с атопической формой заболевания и девять с неатопической формой заболевания. В группу контроля вошли пять здоровых участников без анамнеза курения и без атопических заболеваний. В исследование были включены пациенты с бронхиальной астмой легкой или средней тяжести по критериям тяжести бронхиальной астмы Комитета Японского общества аллергологов,[7] а пациенты, у которых отмечались приступы длительностью до 2 дней или более до начала отбора в исследование, а также пациенты, получавшие стероиды и/или противоаллергические препараты, исключались из исследования. Пациенты получали эбастин в дозе 10 мг/сутки в течение 4 недель, во время которых до и после применения препарата определялись концентрации КБЭ в сыворотке, количество эозинофилов в периферической крови, утренняя максимальная объемная скорость выдоха (МОСВ) и пороговые значения для гиперреактивности дыхательных путей (Dmin при астграфии). МОСВ определялась по общему из трех измерений с использованием пикфлоуметра Mini-Wright (Kere Kerement Clark, Великобритания), из которых использовалось максимальное значение. Допускалось применение пациентами теофиллина или β-миметиков. Забор анализов крови осуществлялся из локтевой вены утром в период с 9 часов до полудня. Для анализа был взят образец крови объемом три миллилитра в пробирку SST (Beckton Dickinson), которая отстаивалась при комнатной температуре в течение 60 минут, после чего центрифугировалась при 1500g в течение 10 минут. Полученная сыворотка хранилась при температуре -20°С или ниже. Концентрации КБЭ определялись с помощью набора для анализа RIA (Pharmacia). Одновременно определялось количество эозинофилов в периферической крови с использованием автоматического прибора для подсчета лейкоцитов (Technicon H-1). Кроме того, выполнялся тест на оценку гиперреактивности бронхов с использованием метахолина на аппарате астграф (Chest TLK-6000CV), а также определялось значение Dmin до и после применения эбастина. Статистический анализ Результаты представлены в виде средних ± стандартная ошибка (СтО). Для статистического анализа использовался парный t-критерий для сравнения значений, полученных до и после применения препарата, а также непарный t-критерий для сравнения двух групп. Статистически значимым было принято значение р < 0,05. Результаты Сравнение концентраций КБЭ в сыворотке и количества эозинофилов в периферической крови до применения эбастина у пациентов с бронхиальной астмой и у здоровых участников Концентрации КБЭ в сыворотке у пациентов с бронхиальной астмой и у здоровых участников до терапии эбастином представлены на рисунке 2. Концентрации КБЭ в сыворотке оказались значительно выше у пациентов с бронхиальной астмой, чем у здоровых участников (19,3 ± 2,4 мг/л по сравнению с 6,7 ± 0,4 мг/л) [p < 0,001]. Количество эозинофилов в пери-

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Изменения концентраций КБЭ в сыворотке после применения эбастина Изменения концентраций КБЭ в сыворотке до и после 4-недельной терапии эбастином у пациентов с бронхиальной астмой отображены на рисунке 3. Отмечалось достоверное снижение концентраций КБЭ в сыворотке с 19,3 ± 2,4 мг/л до 14,0 ± 1,7мг/л (p < 0,014). У пациентов с неатопической формой заболевания не было обнаружено достоверных изменений (12,3 ± 2,1 мг/л по сравнению с 11,2 ± 1,9 мг/л), в то время как у пациентов с атопической формой астмы концентрации КБЭ в сыворотке, показанные на рисунке 4, значительно снизились с 25,0 ± 3,0 мг/л до 16,3 ± 2,4 мг/л (p < 0,0014).

Концентрация КБЭ в сыворотке (мкг/л)

Рисунок 2. Концентрации катионного белка эозинофилов (КБЭ) в сыворотке у пациентов с бронхиальной астмой и у здоровых участников до применения эбастина. ** p < 0,01

Изменения в количестве эозинофилов в периферической крови после применения эбастина Изменения в количестве эозинофилов в периферической крови до и после 4 недель применения эбастина у пациентов с бронхиальной астмой показаны на рисунке 5. Количество эозинофилов в периферической крови значительно снизилось с 390,0 ± 35,3/ мм3 до 353,0 ± 35,9/ мм3 (p < 0,0105). У пациентов с неатопической формой заболевания не было обнаружено достоверных изменений (294,4 ± 38,7/мм3 по сравнению с 274,4 ± 43,7/мм3), но у пациентов с атопической формой астмы было отмечено значительное снижение количества эозинофилов 468,2 ± 44,4/мм3 до 417,3 ± 47,8/мм3 (p < 0,0253).

Рисунок 4. Концентрации катионного белка эозинофилов (КБЭ) в сыворотке до и после 4 недель терапии эбастином у пациентов с бронхиальной астмой. ** p < 0,01

Концентрация КБЭ в сыворотке (мкг/л)

ферической крови также было достоверно выше у пациентов с бронхиальной астмой, чем у здоровых пациентов (390,0 ± 35,8/мм3 по сравнению с 124,0 ± 5,1/мм3) [p < 0,001].

До применения препарата

Пациенты с бронхиальной астмой

Концентрация КБЭ в сыворотке (мкг/л)

Рисунок 3. Изменение концентраций катионного белка эозинофилов (КБЭ) в сыворотке до и после 4 недель терапии эбастином у пациентов с бронхиальной астмой. ** p < 0,01

Рисунок 5. Изменение количества эозинофилов в периферической крови до и после 4 недель терапии эбастином у пациентов с бронхиальной астмой. * p < 0,05

До применения препарата

После применения препарата

Количество эозинофилов в периферической крови (в мм3)

Здоровые участники

155

После применения препарата

Изменения утренней МОСВ после терапии эбастином Изменения МОСВ до и после 4 недель терапии эбастином у пациентов с бронхиальной астмой отображены на рисунке 6. Отмечалось достоверное увеличение МОСВ с 385,5 ± 16,9 л/мин до 402,5 ± 18,4 л/мин (p < 0,026). У пациентов с неатопической формой заболевания значимых изменений МОСВ отмечено не было (354,4 ± 29,9 л/мин по сравнению с 356,7 ± 27,4 л/мин), но у пациентов с атопической формой астмы было выявлено достоверное увеличение данного показателя с 410,9 ± 16,1 л/мин до 440,0 ± 19,1 л/мин (p < 0,0189).

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

156

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

МОСВ (л/мин)

Рисунок 6. Изменение максимальной объемной скорости выдоха (МОСВ) до и после 4 недель терапии эбастином у пациентов с бронхиальной астмой. * p < 0,05

До применения препарата

После применения препарата

Изменения значения Dmin после терапии эбастином Изменения значения Dmin до и после 4 недель терапии эбастином у пациентов с бронхиальной астмой отображены на рисунке 7. Достоверных изменений значения Dmin отмечено не было (1,43 ± 0,30 единиц по сравнению с 1,40 ± 0,31 единиц). Точно так же не было выявлено значимых изменений в зависимости от формы заболевания.

Dmin (единиц)

Рисунок 7. Изменение пороговых значений гиперреактивности дыхательных путей (Dmin) до и после 4 недель терапии эбастином у пациентов с бронхиальной астмой

До применения препарата

После применения препарата

Обсуждение Патогенез бронхиальной астмы длительное время считался обусловленным преимущественно развитием реакций немедленного типа и как следствие сокращением гладкой мускулатуры бронхов, отеком слизистой оболочки дыхательных путей и повышением секреции в дыхательных путях, вызванных высвобождением химических медиаторов, таких как гистамин, из тучных клеток. Однако в последнее время в результате прогрессивного развития иммунологических и молекулярнобиологических исследований особое внимание уделяется острому и хроническому аллергическому воспалению дыхательных путей, вторичному по отношению к аллергическим реакциям I типа, а также ингибированию воспалительного процесса в дыхательных путях как цели терапии.[8-10]

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Считается, что КБЭ белок эозинофильных гранул, оказывает повреждающее действие на эпителий дыхательных путей и играет значительную роль в развитии гиперреактивности дыхательных путей на фоне стимуляции других воспалительных клеток при непосредственном влиянии на гладкую мускулатуру бронхов. Более того, КБЭ считается белком, отражающим активацию эозинофильного воспаления, эффектора аллергического воспаления.[4-6] Эбастин представляет собой новый антагонист гистаминовых H1 рецепторов длительного действия, который специфично и активно антагонизирует гистаминовые H1 рецепторы и оказывает дозозависимый ингибирующий эффект на сужение дыхательных путей в модели экспериментальной астмы у морских свинок.[2] В настоящем исследовании были изучены эффекты эбастина в отношении концентраций КБЭ в сыворотке, количества эозинофилов в периферической крови и значений МОСВ и Dmin у пациентов с бронхиальной астмой. После 4 недель применения эбастина у пациентов с бронхиальной астмой значения Dmin не изменились, однако, было отмечено достоверное снижение концентраций КБЭ в сыворотке и количества эозинофилов в периферической крови, а также значимое увеличение МОСВ по сравнению с исходными значениями этих параметров до применения препарата. Эти результаты демонстрируют, что изменения концентраций КБЭ в сыворотке и количества эозинофилов в периферической крови, а также МОСВ оказались более чувствительны, чем Dmin. Таким образом, по результатам исследования было отмечено, что эбастин снижает концентрации КБЭ в сыворотке и количество эозинофилов в периферической крови, достоверно повышает МОСВ и ингибирует процесс воспаления в дыхательных путях у пациентов с бронхиальной астмой. При рассмотрении изменений концентраций КБЭ в сыворотке, количества эозинофилов в периферической крови и значений МОСВ в зависимости от формы заболевания никаких достоверных различий ни по одному из этих параметров до и после применения эбастина у пациентов с неатопической формой заболевания выявлено не было, в то время как у пациентов с атопической формой астмы были выявлены достоверные различия, что указывает на особо выраженный эффект эбастина на процесс воспаления в дыхательных путях у пациентов с атопической бронхиальной астмой. Патогенез бронхиальной астмы можно грубо разделить на три фазы. Первая фаза включает реакции немедленного типа, возникающие в результате высвобождения химических медиаторов, таких как гистамин, из тучных клеток. Во вторую фазу происходит инфильтрация слизистой оболочки дыхательных путей воспалительными клетками, преимущественно эозинофилами, и повреждение эпителия дыхательных путей химическими медиаторами, такими как КБЭ, выделяемыми воспалительными клетками с последующим развитием нейрогенной воспалительной реакции. В третью фазу происходят репаративные процессы в тканях, подверженных воспалению и фиброзу вследствие нарушения равновесия регенерации, так называемое «ремоделирование». При бронхиальной астме в процесс аллергического воспаления вовлечены не множественные клеточные пролиферации, и в настоящее время осуществляется разработка лекарственных препаратов, ингибирующих соответствующие процессы. Создается впечатление, что при аллергическом рините в развитие заложенности носа и эозинофильной инфильтрации слизистой оболочки носа отчасти вовлечены реакции второй фазы, т.е., реакции поздней фазы. В двойном слепом исследовании с участием пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом было отмечено, что эбастин в значительной степени

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

превосходит контрольный препарат, кетотифен по эффекту в отношении заложенности носа.[11] Это соотносится с влиянием эбастина на процесс развития воспаления дыхательных путей. У пациентов с бронхиальной астмой повреждающие ткани медиаторы, такие как КБЭ и MBP (главный основной белок), высвобождаются из активированных эозинофилов, что приводит к повреждению и слущиванию респираторного эпителия. Вследствие этого, чувствительные нервные окончания подвергаются воздействию и стимуляции гистамином с последующим высвобождением из нервных окончаний нейропептидов, таких как субстанция Р и нейрокинин А, что приводит к сужению (констрикции) дыхательных путей, отеку дыхательный путей, повышению сосудистой проницаемости и секрета слизи, что еще больше способствует развитию воспаления дыхательных путей. Противоаллергические эффекты эбастина включают ингибирование пассивной кожной анафилактической реакции у морских свинок, уменьшение под действием препарата гистамин-индуцированного сокращения выделенной трахеи морской свинки и подавление реакций Шульца-Дейла в препаратах подвздошной кишки, выделенных у сенсибилизированных морских свинок. Все эти эффекты играют ингибирующую роль в процессе воспаления дыхательных путей. Таким образом, было сделано предположение о возможном снижении Dmin и уменьшении количества эозинофилов в периферической крови, вызванном применением эбастина вследствие подавления процесса воспаления дыхательных путей как результата упомянутых выше эффектов. Специфические IgE антитела, вырабатывающиеся в ответ на аллерген, присутствующий в окружающей среде, могут быть выделены при атопической форме бронхиальной астмы, но не при неатопической форме. Однако между атопической и неатопической формами астмы не было отмечено различий по клинической картине воспаления дыхательных путей. Поэтому различия, выявленные в ходе настоящего исследования между атопической и неатопической формами бронхиальной астмы, требуют дальнейшего изучения в исследованиях с участием большего числа пациентов.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

157

Заключение В результате исследования было сделано заключение, что эбастин, разработанный как селективный антагонист гистаминовых Н1 рецепторов длительного действия, не только подавляет аллергические реакции I типа, но также помогает ингибировать воспаление в дыхательных путях за счет снижения концентраций КБЭ в сыворотке и количества эозинофилов в периферической крови, особенно у пациентов с атопической бронхиальной астмой. ЛИТЕРАТУРА 1. Wiseman L.R., Faulds D. Ebastine. Drugs. — 1996. — Vol. 51. — P. 260-77. 2. Data on ﬁle at Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. 3. NIH International Consensus Report on Diagnosis and Management of Asthma. Publication No.92-3091. — Bethesda, Md. 4. Motojima S, Frigas E, Loegering DA, et al. Toxicity of eosinophil cationic proteins for guinea pig tracheal epithelium in vitro // Am Rev Respir Dis. — 1989. — Vol.139, №3. — P. 801-5. 5. Suzuki H, Akizawa T, Narushima M, et al. A study of the speciﬁc gravity and electron microscopic picture of eosinophils and serum eosinophil cationic protein (ECP) // Allergy Pract. — 1991. — Vol. 11. — P. 61-5. 6. Gleich G.J., Flavahan N.A., Fujisawa T., et al. The eosinophil as a mediator of damage to respiratory epithelium: a model for bronchial hyperactivity // J Allergy Clin Immunol. — 1988. — Vol. 81. — P. 77681. 7. Japanese Society of Allergology, Diagnosis and Treatment of Adult Asthma. In: Makino S // Life Science Medica. — 1995. 8. Venge P, Dahl R, Fredens K, et al. Epithelial injury by human eosinophils // Am Rev Respir Dis — 1988. — Vol. 138. — P. 54-57. 9. Gleich GJ, Dahl R, Peterson CG, et al. The eosinophil and bronchial asthma. Current understanding // J Allergy Clin Immunol. — 1990. — Vol. 85. — P. 422-36. 10. Kay AB. Eosinophils as effector cells in immunity and hypersensitivity disorders // Clin Exp Immunol. — 1985. — Vol. 62. — P. 1-12. 11. Baba S Sakakura Y, Baha K, et al. Clinical trial of LAS-90 on perennial allergic rhinitis: a double blind study in comparison with ketotifen fumarate // Rinsho Iyaku. — 1994. — Vol. 10. — P. 1143-62.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÀÌÅÐÈÊÀÍÑÊÈÅ Ó×ÅÍÛÅ Í ÄÎÊÀÇÀËÈ, ×Ò ×ÒÎ ÀËËÅÐÃÈÞ ÍÀ ßÈ×ÍÛÉ ÁÅËÎÊ Ó ÄÅÒÅÉ ÌÎÆÍÎ ÏÎÁÅÄÈÒÜ ÌÅÒÎÄÎÌ ÎÐÀËÜÍÎÉ ÈÌÌÓÍÎÒÅÐÀÏÈ Àëëåðãèÿ íà ÿè÷íûé áåëîê ó äåòåé ìîæåò áûòü ïðàêòè÷åñêè ïîáåæäåíà ïóòåì î÷åíü ïîñòåïåííîãî, íà÷èíàÿ ñ ìèêðîäîç, ââåäåíèÿ ýòîãî ïðîäóêòà â ðàöèîí (ìåòîä îðàëüíîé èììóíîòåðàïèè). Òàêîâû ðåçóëüòàòû èññëåäîâàíèÿ, ïðîâåäåííîãî êîìàíäîé ó÷åíûõ èç ïÿòè àìåðèêàíñêèõ óíèâåðñèòåòîâ ïîä ðóêîâîäñòâîì Äåòñêîãî öåíòðà ïðè óíèâåðñèòåòå Äæîíà Õîïêèíñà. Ðàáîòà îïóáëèêîâàíà 19 èþëÿ â The New England Journal of Medicine. Ðåçóëüòàòû, ñâèäåòåëüñòâóþùèå î òîì, ÷òî îðàëüíàÿ èììóíîòåðàïèÿ, ïîâûøàþùàÿ òîëåðàíòíîñòü èììóííîé ñèñòåìû ê àëëåðãåíàì, ýôôåêòèâíà ïðè ïèùåâîé àëëåðãèè ó äåòåé, â ÷àñòíîñòè, â ñëó÷àå àëëåðãèè íà ìîëîêî è àðàõèñ, áûëè ïîëó÷åíû â õîäå ïðåäûäóùèõ èññëåäîâàíèé ãðóïïû, íî îíè îõâàòûâàëè íåáîëüøîå ÷èñëî ó÷àñòíèêîâ è ïîòîìó òðåáîâàëè ïîäòâåðæäåíèÿ. Íà ýòîò ðàç ìåòîä îðàëüíîé èììóíîòåðàïèè áûë èñïðîáîâàí íà 55 äåòÿõ â âîçðàñòå îò ïÿòè äî 18 ëåò. 35 èç íèõ â òå÷åíèå òðåõ ëåò åæåäíåâíî ïîëó÷àëè î÷åíü ïîñòåïåííî íàðàñòàþùèå äîçû ïîðîøêà èç ÿè÷íîãî áåëêà, à 15 — ïëàöåáî. Åùå ïÿòåðî ó÷àñòíèêîâ áûëè îòñòðàíåíû îò ýêñïåðèìåíòà èç-çà âîçíèêøèõ àëëåðãè÷åñêèõ ðåàêöèé. Ïî îêîí÷àíèè ýòîãî ñðîêà ó âñåõ 35 ó÷àñòíèêîâ, ïîëó÷àâøèõ áåëêîâûé ïîðîøîê, áûëî êîíñòàòèðîâàíî çíà÷èòåëüíîå óëó÷øåíèå, ÷åãî íåëüçÿ áûëî ñêàçàòü î òåõ, êòî ïîëó÷àë ïëàöåáî. Ïðè ýòîì 11 èç íèõ ïîëíîñòüþ èçáàâèëèñü îò àëëåðãèè íà ÿéöà — è ÷åðåç ãîä ïîñëå çàâåðøåíèÿ ýêñïåðèìåíòà îíè ìîãóò óïîòðåáëÿòü â ïèùó ýòîò ïðîäóêò ñ ëþáîé ÷àñòîòîé è â ëþáûõ êîëè÷åñòâàõ áåç ïîñëåäñòâèé äëÿ îðãàíèçìà. Îñòàëüíûå ïîëó÷èëè âîçìîæíîñòü óïîòðåáëÿòü â ïèùó ÿè÷íûå ïðîäóêòû, ðåàãèðóÿ íà íèõ ëèøü â ñëàáîé ñòåïåíè, à èíîãäà è ñîâñåì áåññèìïòîìíî. Â òî æå âðåìÿ, äëÿ ïîääåðæàíèÿ äîñòèãíóòîãî ýôôåêòà, èì îêàçàëîñü íåîáõîäèìî åæåäíåâíîå ìèíèìàëüíîå ïðèñóòñòâèå â ðàöèîíå áëþä èç ÿèö èëè èõ ñîäåðæàùèõ ïðîäóêòîâ. Â ñëó÷àå, åñëè îíè îòñóòñòâîâàëè â òå÷åíèå ìåñÿöà, íàâûê ÷àñòè÷íî óòðà÷èâàëñÿ. Íåñìîòðÿ íà óáåäèòåëüíûå ðåçóëüòàòû, àâòîðû ðàáîòû ïðåäóïðåæäàþò, ÷òî îðàëüíàÿ èììóíîòåðàïèÿ - ýêñïåðèìåíòàëüíûé ìåòîä è äîëæíà ïðîâîäèòüñÿ òîëüêî ïîä íàáëþäåíèåì ñïåöèàëèñòîâ. Ñîãëàñíî äàííûì, ïðèâîäèìûì EurekAlert!, â ÑØÀ îêîëî ÷åòûðåõ ïðîöåíòîâ äåòåé â âîçðàñòå äî òðåõ ëåò ñòðàäàþò îò ðàçëè÷íûõ âèäîâ ïèùåâîé àëëåðãèè, à ó òðåõ ïðîöåíòîâ íàáëþäàåòñÿ àëëåðãèÿ íà ÿè÷íûé áåëîê. Èñòî÷íèê Medportal.ru / Îïóáëèêîâàíî 20-07-2012

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

158

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

È.Ì. ÊÈÐÈ×ÅÍÊÎ ÎÎÎ «Èíôàìåä», ã. Ìîñêâà

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

УДК 616-022-08-084:615.28

Àíòèñåïòè÷åñêèé ïðåïàðàò «Ìèðàìèñòèí®» äëÿ ïðîôèëàêòèêè ð ô è ëå÷åíèÿ èíôåêöèîííîâîñïàëèòåëüíûõ çàáîëåâàíèé

Êèðè÷åíêî Èâàí Ìèõàéëîâè÷ ðóêîâîäèòåëü îòäåëà íàó÷íûõ èññëåäîâàíèé è ðåãèñòðàöèè ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ «ÈÍÔÀÌÅÄ» 115522, ã. Ìîñêâà, Ïðîëåòàðñêèé ïðîñïåêò, ä. 19, êîðï. 3. òåë. (800) 700-00-12, å-mail: kirichenko@infamed.ru

I.M. KIRICHENKO LLC «Infamed», Moscow

Antiseptic p p preparations p «Miramistin®» for p prevention and treatment infectious — inflammatory diseases

Оригинальный лекарственный препарат Мирамистин разработан в рамках программ по «Космической биотехнологии». Одной из задач программы был поиск и разработка нового препарата, который должен эффективно уничтожать большинство патогенных микроорганизмов и действовать таким образом, чтобы устойчивости к нему не возникало. Несомненно, он должен быть максимально безопасным для человека на Земле и в условиях Космоса. В результате многочисленных экспериментов удалось создать препарат, который, разрушая микроорганизмы, практически не дает побочных эффектов для человека, более того он обладает рядом полезных свойств: повышает местный иммунитет, снимает воспаление, ускоряет заживление и др. Разработанный препарат нового поколения Мирамистин, отвечает самым высоким требованиям эффективности и безопасности в лечении и профилактике. Многогранные исследования свойств Мирамистина были проведены в ведущих лабораториях России, Швеции и Германии. Препарат успешно прошел клинические исследования в ведущих научных центрах и клиниках и др., среди которых НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского (Москва), институт хирургии им. А.В. Вишневского РАМН (Москва), ММА им. Сеченова (Москва), НКЦ оториноларингологии МЗРФ (Москва), Медицинская академия последипломного образования (Санкт-Петербург), НМИ им. А.А. Богомольца (Киев), Дагестанская государственная медицинская академия (Махачкала), Институт общей и неотложной хирургии (Харьков), Крымский государственный медицинский университет им.

С.И. Георгиевского (Симферополь), НИИ Вирусологии и эпидемиологии (Одесса), Институт вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН (Москва), Институт сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева (Москва) и другие. Изучение Мирамистина явилось основой для более чем 300 научных материалов, диссертаций, патентов, статей, методических рекомендаций и т.д. Мирамистин относится к группе катионных поверхностно активных веществ, а именно к четвертичным аммониевым соединениям. Многочисленными научными и клиническими исследованиями доказана высокая активность Мирамистина в отношении бактерий, грибов, вирусов и простейших, включая госпитальные полирезистентные штаммы и микробные ассоциации, так же доказана способность Мирамистина повышать местный иммунитет, усиливать процессы регенерации, при этом подтверждено отсутствие повреждающего действия на ткани человека. Такое сочетание свойств Мирамистина позволяет успешно применять его для лечения и профилактики воспалительных заболеваний различной этиологии и локализации. Препарат обладает широким спектром антимикробного действия, включая госпитальные штаммы, резистентные к антибиотикам. Оказывает выраженное бактерицидное действие в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, аэробных и анаэробных бактерий, спорообразующих и аспорогенных бактерии, в виде монокультур и микробных ассоциаций, включая госпитальные штаммы с полирезистентностью к антибиотикам. Мирамистин оказывает противогрибковое действие на аскомицеты рода Aspergillus и рода

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Penicillium, дрожжевые грибы (Rhodotorula rubra, Torulopsis gabrata и т.д.) и дрожжеподобные (Candida albicans, Candida tropicalis, Candida krusei и т.д.), дерматофиты (Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton verrucosum, Trichophyton schoenleini, Trichophyton violacent, Epidermophyton Kaufman-Wolf, Epidermophyton ﬂoccosum, Microsporum gypseum, Microsporum canis т.д.), а также на др. патогенные грибы, например, Pityrosporum orbiculare (Malassezia furfur), в виде монокультур и микробных ассоциаций, включая грибковую микрофлору с резистентностью к химиотерапевтическим препаратам. Препарат обладает противовирусным действием, особенно активен в отношении сложноустроенных вирусов (вирусы гриппа, герпеса, вирусы кори, паротита, ветряной оспы, лихорадки Денге, аденовирусы и др.) Также обладает действием против простейших (хламидии, трихомонады и др.). Необходимо отметить, что мирамистин повышает чувствительность бактерий, грибов и простейших к действию антибиотиков. Синергизм действия мирамистина с антибиотиками и другими препаратами позволяет сократить длительность лечения и значительно повысить эффективность терапии. Препарат обладает избирательностью действия, т.е. эффективно действует на патогенные микроорганизмы, не оказывая при этом отрицательного действия на ткани организма человека. Кроме того препарат обладает рядом других эффектов, а именно: повышает местный иммунитет, стимулируя защитные реакции в месте применения, за счет активации поглотительной и переваривающей функции фагоцитов; потенцирует активность моноцитарно-макрофагальной системы, нормализуя транспортную функцию мерцательного эпителия (мукоцилиарный клиренс); оптимизирует процессы перекисного окисления липидов при эндобронхиальном введении больным с бронхо-легочной патологией; усиливает процессы регенерации, стимулируя эпителизацию и репаративные процессы в ране, что ускоряет заживление; обладает противовоспалительным действием, за счет активизации процесса фибринолиза в очаге воспаления. При этом препарат не всасывается и не оказывает повреждающего действия на слизистые оболочки и кожные покровы, т.е. обладает местно-раздражающим и аллергизирующим действием. В отдельных случаях возможно кратковременное чувство жжения, которое безопасно, проходит самостоятельно и не требует отмены препарата. Показания к применению Хирургия, травматология: Первичная хирургическая обработка раны Гнойно-воспалительные процессы мягких тканей и опорно-двигательного аппарата (фурункулы, абсцессы, флегмоны, панариции, перитониты, остеомиелиты и др.) Трофические язвы Пролежни Пред- , интра- и послеоперационная профилактика гнойно-воспалительных осложнений. Комбустиология: Лечение ожогов I-IV степени (термических, химических, лучевых) Профилактика инфицирования ожогов и лечение инфицированных послеожоговых ран Лечение ожогов дыхательных путей

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

159

Пред- и послеоперационная обработка при дерматопластике. Челюстно-лицевая хирургия, стоматология: Первичная хирургическая обработка ран Гнойно-воспалительные заболевания челюстно-лицевой области Воспалительные заболевания полости рта (стоматит, пародонтит, гингивит и др.) Пред- и послеоперационная профилактика воспалительных осложнений при оперативном вмешательстве и протезировании Оториноларингология: Гнойно-воспалительные заболевания среднего уха, наружного слухового прохода, придаточных пазух носа, гортаноглотки, трахеи (в составе комбинированной терапии и самостоятельно) Тонзиллиты Паратонзиллярные абсцессы Механические, термические и химические повреждения слизистой оболочки ЛОР-органов. Терапия, Педиатрия, Пульмонология, Фтизиатрия: Профилактика и лечение вирусных заболеваний, в частности, вызванных сложными вирусами (ОРЗ, грипп, герпес и др.) Лечение осложнений воспалительных заболеваний, устранение остаточных явлений В комплексной терапии антибиотиками, противовоспалительными, противотуберкулезными препаратами. Акушерство, Гинекология: Гнойно-воспалительные процессы вследствие родовых травм, ран промежности и влагалища, инфицировании родовых путей, кесарева сечения Профилактика гнойных осложнений при проведении «малых» гинекологических операций (коагуляция эрозий, полипов, прерывание беременности, введение (извлечение) ВМС) Воспалительные заболевания бактериальной, грибковой и вирусной этиологии (вагинит, вульвовагинит, эндометрит, цервицит и др.) Лечение и профилактика заболеваний передающихся половым путем Урология: Комплексное лечение острых и хронических урологических заболеваний специфической и неспецифической этиологии (уретрит, цистит, простатит, уретропростатит, баланопостит и др.) Профилактика инфицирования при диагностических манипуляциях, а так же инфекции, вызванные нозокомиальными возбудителями Профилактика воспалительных осложнений при проведении урологических операции. Проктология: Проктит, парапроктит острый и хронический Свищи прямой кишки Аноскопия, ректороманоскомия (профилактика воспалений, при повреждениях, полученных в ходе исследования) Анальные трещины Копчиковый эпителиальный ход.

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

160

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Дерматовенерология: Индивидуальная профилактика заболеваний передающихся половым путем (сифилис, гонорея, трихомониаз, хламидиоз, генитальный герпес, генитальный кандидоз и др). Мирамистин является лидером среди препаратов для профилактики инфекций передающихся половым путем Комплексное лечение венерических заболеваний Лечение бактериальных, грибковых и вирусных заболеваний кожи и слизистых оболочек Лечение акне (угревая сыпь) в комплексной терапии и как самостоятельное средство Способы применения и дозы ХИРУРГИЯ, ТРАВМАТОЛОГИЯ, КОМБУСТИОЛОГИЯ. С профилактической и лечебной целью мирамистином орошают поверхность ран и ожогов, рыхло тампонируют раны и свищевые ходы, фиксируют марлевые тампоны, смоченные антисептиком. Лечебную процедуру повторяют 2-3 раза в сутки (при необходимости чаще, повязки следует менять по мере высыхания) в течение 3-5 дней. При гнойно-воспалительных процессах в суставах применяют системное «проточное» промывание раны с вакуум-экстракцией в течение 10-14 дней. СТОМАТОЛОГИЯ При лечении среднего и глубокого кариеса обрабатывают мирамистином сформированные кариозные полости. При лечении воспалений пародонта, препарат вводят на турундах в пародонтальные карманы, в последующем наносят аппликации на десны. При лечении пульпита производят ирригации корневых каналов зубов. При стоматитах, гингивитах, пародонтитах применяют полоскание ротовой полости мирамистином 3-4 раза в сутки. ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ Раствор Мирамистина готов к применению и не требует разведения. При гнойных гайморитах во время пункции верхнечелюстную пазуху промывают достаточным количеством препарата. При острых ринитах закапывают 2-3 капли препарата 3-4 раза в день, промывают носовые пазухи Мирамистином 2 раза в день. При отитах закапывают Мирамистин во внешний слуховой проход по 1-2 капли 1-2 раза в день, на ночь вводят в слуховой проход тампон, пропитанный препаратом. Тонзиллиты и ларингиты лечат многократным полосканием горла раствором препарата. ТЕРАПИЯ Для профилактики вирусных, простудных заболеваний 1 раз в день орошают слизистую оболочку полости рта и носа, область носогубного треугольника Мирамистином, что поможет укрепить иммунитет и противостоять вирусам. При лечении воспалительных заболеваний дыхательных путей, применяют ингаляции с Мирамистином 2-3 ингаляции в день в течение 5-7 дней, так же Мирамистин применяют в комбинации с антибактериальными препаратами.

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

АКУШЕРСТВО-ГИНЕКОЛОГИЯ. С целью профилактики послеродовой инфекции Мирамистин применяют в виде влагалищных орошений до родов (5-7 дней), в родах после каждого влагалищного исследования и в послеродовом периоде в виде тампонов с экспозицией 2 ч в течение 5 дней. При родоразрешении женщин путем кесарева сечения, непосредственно перед операцией обрабатывают влагалище, во время операции — полость матки и разрез на ней, а в послеоперационном периоде вводят тампоны, смоченные мирамистином, во влагалище с экспозицией 2 ч. в течение 7 дней. Лечение воспалительных заболеваний женских половых органов проводят курсом в течение 2-х недель путем внутривлагалищного введения тампонов с антисептиком, а также органным электрофорезом препарата. УРОЛОГИЯ В комплексном лечении уретритов и уретропростатитов проводят впрыскивание мирамистина в уретру 1-2 раза в день в течение 10 дней, процедуры проводят через день. При лечении хламидийного уретрита в комплексной терапии применяют инстилляции раствора мирамистина, экспозицией на 10 мин. 2 раза в день, в течение 7 дней. Перед диагностическим исследованием мирамистин вводят в уретру, обработку повторяют по окончании манипуляции. При проведении урологических операций мирамистином обрабатывают операционное поле, послеоперационные швы, при необходимости возможно интраоперационное применение препарата. ПРОКТОЛОГИЯ С профилактической и лечебной целью при лечении заболеваний прямой кишки, мирамистином орошают поверхность раны, рыхло тампонируют раны и свищевые ходы, фиксируют марлевые тампоны, смоченные препаратом. Процедуру повторяют 2-3 раза в сутки в течение 3-5 дней. При использовании инструментальных, эндоскопических методов исследования прямой кишки 3-4 мл Мирамистина вводят в анальный канал перед проведением манипуляции. ДЕРМАТОЛОГИЯ При лечении грибковых, бактериальных, вирусных заболеваниях кожи обрабатывают пораженные участки мирамистином 2-3 раза в день. В комплексной терапии применяют препарат перед нанесением основного средства. Для лечения угревой сыпи мирамистином обрабатывают очищенную кожу, затем наносят средство лечения (в комплексной терапии) или ухода. Для профилактики грибкового поражения в общественных местах и на природе, кожу обрабатывают мирамистином в течение 2 часов после контакта с потенциальным источником заражения. Благодаря широкому спектру антимикробного действия и отсутствию повреждающего действия на ткани человека, слизистые оболочки и кожные покровы мирамистин нашел широкое применение в различных областях медицины и позволяет значительно повысить эффективность лечения.

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Î.Â. ÑÊÎÐÎÕÎÄÊÈÍÀ, À.Â. ËÓÍÖÎÂ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò Ðåñïóáëèêàíñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ÌÇ ÐÒ, ã. Êàçàíü

161

УДК 612.017.1-008.64

Õàðàêòåðèñòèêà ñèíäðîìà âòîðè÷íîé èììóííîé íåäîñòàòî÷íîñòè è âîçìîæíîñòè åãî êîððåêöèè ó ïàöèåíòîâ â ìíîãîïðîôèëüíîì ñòàöèîíàðå

Ñêîðîõîäêèíà Îëåñÿ Âàëåðüåâíà äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, êàôåäðà êëèíè÷åñêîé èììóíîëîãèè ñ àëëåðãîëîãèåé 420012, ã. Êàçàíü, óë. Áóòëåðîâà, ä. 49, òåë. (843) 261-74-11

В исследовании проведена оценка спектра клинических проявлений синдрома вторичной иммунной недостаточности, а также отклонений в иммунном статусе у пациентов различных подразделений многопрофильного стационара. На основе полученных данных обоснована целесообразность иммунотропной терапии в изученной группе пациентов и осуществлена оценка эффективности коррекции проявлений вторичной иммунной недостаточности препаратом Ликопид. На фоне лечения у пациентов отмечалось как купирование острых проявлений воспалительного процесса, так и возникновение длительной ремиссии инфекционного синдрома в сочетании с нормализацией параметров иммунного статуса. Ключевые слова: синдром вторичной иммунной недостаточности, глюкозаминилмурамилдипептид, Ликопид.

O.V. SKOROKHODKINA, A.V. LUNTSOV Kazan State Medical University Republican Clinical Hospital of MH of RT, Kazan

Characteristics of secondary y immune deficiency syndrome y and the p possibility y of its correction in patients in a multidisciplinary hospital The spectrum of clinical manifestations of secondary immune deficiency syndrome, as well as abnormalities in the immune status in patients of different hospital departments was evaluated. The feasibility of immunotropic therapy in the studied group of patients was proven based on these results. Evaluation of the effectiveness of the correction of the manifestations of secondary immunodeficiency by Liсopid was carried. The relief of acute manifestations of the inflammatory process and the emergence of long-term remission of an infectious syndrome in conjunction with the normalization of parameters of immune status were noted in treated patients. Keywords: secondary immune deficiency syndrome, glucosaminylmuramyldipeptide, Liсopid.

Синдром вторичной иммунной недостаточности (ВИН) — это нарушения иммунной системы, развивающиеся в позднем постнатальном периоде или у взрослых и характеризующиеся хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями, торпидными к традиционной стандартной терапии [1]. В настоящее время среди вторичных иммунодефицитов выделяют 3 формы: приобретенная, индуцированная и спонтанная. Наиболее ярким примером приобретенной формы вторичной

иммунной недостаточности является СПИД, развивающийся в результате поражения иммунной системы вирусом иммунодефицита человека. В тоже время в широкой клинической практике существенно чаще наблюдается индуцированная и особенно спонтанная форма ВИН. Индуцированная вторичная иммунная недостаточность развивается вследствие конкретных причин, которыми могут служить рентгеновское излучение, цитостатическая терапия, длительное применение

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

162

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

кортикостероидов, обширные травмы и хирургические вмешательства, а также нарушения иммунитета, развивающиеся вторично по отношению к основному заболеванию, такие как сахарный диабет, заболевания почек, печени, злокачественные новообразования др. В свою очередь спонтанная форма ВИН характеризуется отсутствием явной причины, обуславливающей нарушение иммунной реактивности. Клинически она проявляется в виде хронических, часто-рецидивирующих инфекционно-воспалительных процессов бронхолегочной системы, придаточных пазух носа, урогенитального и желудочнокишечного тракта, кожи, мягких тканей, вызванных оппортунистическими (условно-патогенными) микроорганизмами. Таким образом, частые обострения вялотекущих хронических воспалительных заболеваний различной этиологии (бактерии, грибы, вирусы) при отсутствии достаточного клинического эффекта после назначения стандартной терапии по поводу имеющегося у пациента заболевания, должны рассматриваться как клинические признаки ВИН. Наряду с характерными клиническими проявлениями, синдром вторичной иммунной недостаточности можно заподозрить и на основании данных рутинных лабораторных исследований. Снижение содержания форменных элементов периферической крови в гемограмме или снижение содержания IgA, IgM, IgG в сыворотке крови свидетельствуют об определенных нарушениях в иммунной системе и требуют назначения более углубленного обследования – исследования иммунного статуса, результаты которого позволят определить конкретный дефект и назначить адекватную корригирующую терапию. Таким образом, синдром ВИН может лежать в основе клинических проявлений инфекционного синдрома у пациентов, как с хирургической, так и терапевтической патологией. При этом адекватная коррекция иммунных нарушений у этих больных влияет на прогноз основного заболевания. Целью нашего исследования явилось изучение спектра клинических проявлений и особенностей изменений показателей иммунного статуса при ВИН у пациентов в многопрофильном стационаре, а также оценка эффективности применения глюкозаминилмурамилдипептида (Ликопид) у больных с указанной патологией. Материалы и методы Нами обследованы 98 пациентов в возрасте от 19 до 67 лет, имевшие клинические признаки ВИН, находившиеся на стационарном лечении в Республиканской клинической больнице МЗ РТ в течение 2010-2011 г.г. В зависимости от характера основной патологии нами были сформированы 2 группы пациентов: I-ю группу составили 45 больных, находившиеся на лечении в трех терапевтических отделениях: пульмонологии, нефрологии и ревматологии. В свою очередь, II-я группа больных была представлена 44 пациентами, имеющими патологию хирургического профиля, которые проходили лечение в отделениях гнойной и абдоминальной хирургии, а также ЛОР отделении. Наряду с общеклиническими методами исследования, объём которых соответствовал медицинским стандартам основного заболевания, всем больным нами было проведено исследование иммунного статуса, которое включало определение относительного и абсолютного количества лимфоцитов, основных популяций: относительного и абсолютного количества CD3+ и CD19+ клеток, а также субпопуляций лимфоцитов CD3+/ CD4+, CD3+/CD8+ клеток методом проточной цитометрии. Кроме того, определялась концентрация сывороточных иммуноглобулинов А, М и G в тесте простой радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини. Оценку показателей фагоцитоза с подсче-

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

том индекса фагоцитоза и фагоцитарного числа осуществляли в тесте фагоцитоза. По показаниям, с учетом клинических проявлений и выявленных изменений в иммунном статусе, с целью иммунокоррекции 34 пациентам нами назначался Ликопид в дозе 10 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней, при этом у 16 пациентов был оценен и его проспективный эффект. Синдром ВИН у пациентов этой группы проявлялся рецидивирующим фурункулезом (20 пациентов) и рецидивирующими инфекциями дыхательных путей (14 пациентов). Известно, что глюкозаминилмурамилдипептид (Ликопид), согласно современной классификации, относится к иммуномодуляторам микробного происхождения, является минимальным биологически активным компонентом пептидогликанов, входящих в состав клеточной стенки всех бактерий, и стимулирует функциональную (бактерицидную, цитотоксическую) активность фагоцитов (нейтрофилов, макрофагов) [2]. Кроме того, при выявлении нарушения антителообразования нами назначалась заместительная терапия препаратами иммуноглобулинов для внутривенного введения (ВВИГ) в дозе 200 – 400 мг/кг массы тела. С целью проведения сравнительной оценки эффективности назначаемого лечения, 35 пациентов с рецидивирующим фурункулезом, которые не получали иммунотропную терапию, были включены в группу контроля. Статистическую обработку материала проводили общепринятым методом с определением относительных величин, средних арифметических и ошибок средних. Достоверность различий между группами оценивали с помощью непараметрического критерия Уилкоксона-Манна-Уитни. Результаты Анализ полученных результатов показал, что у больных I группы ВИН характеризовалась наличием рецидивирующих инфекционных процессов со стороны органов дыхания (хронический бронхит с частыми обострениями и рецидивирующие пневмонии) в 68,9% случаев, мочевыводящих путей (хронический пиелонефрит, рецидивирующий цистит) у 22,2% пациентов, других инфекционных процессов (инфекции мягких тканей в виде фурункулеза, пиодермии, а также рецидивирующая герпетическая инфекция) у 17,8% больных. Следует отметить, что в подавляющем большинстве случаев именно вышеописанные проявления инфекционных процессов, их тяжелое течение и отсутствие эффекта проводимого амбулаторного лечения являлись поводом для госпитализации этих больных в соответствующие профильные отделения стационара. В свою очередь, у пациентов II группы, больных отделений хирургического профиля, были выделены следующие основные клинические проявления ВИН: инфекции кожи и мягких тканей (рецидивирующий фурункулез) у 38,6%, гнойные заболевания ЛОР органов (хронический синусит, отит, тонзиллит) в 56,8%, затяжные гнойно-воспалительные процессы и осложнения у пациентов в послеоперационном периоде, а также септическое состояние в 22,7% случаев (рис. 1). Необходимо подчеркнуть, что симптомы ВИН у четверти пациентов этой группы манифестировали в виде возникших осложнений после оперативных вмешательств и характеризовались наличием локальных инфекционно-гнойных проявлений и длительным течением репаративного послеоперационного периода. Нами также отмечено, что течение хронических инфекционновоспалительных процессов у всех обследованных пациентов характеризовалось недостаточной эффективностью ранее проводимой стандартной терапии, в том числе применения антибактериальных средств. Таким образом, вышеприведенные особенности течения заболеваний послужили причиной проведения углубленного обследования с исследованием па-

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

163

Таблица 1. Параметры иммунного статуса у пациентов с ВИН Количество пациентов со снижением показателя ниже нормальных значений (%), n=98

Средние значения параметров в группе пациентов с абсолютным снижением показателей до лечения (М±м), n=34

Значения параметров иммунного статуса после лечения Ликопидом и ВВИГ (М±м), n=34

37,2

2,35±0,62

2,65±0,44

Т-лимфоциты (СД3+), 10 кл в л

30,7

1,15±0,31

1,36±0,35

Т-хелперы (СД3+СД4+), 109 кл в л

30,7

0,45±0,14

0,68±0,15

Т-ЦТЛ (СД3+СД8+), 109 кл в л

21,4

0,39±0,16

0,57±0,16

В-лимфоциты (СД19+), 10 кл в л

28,6

0,14±0,03

0,19±0,05

IgA, г/л

5,1

1,8±0,3

2,3±0,3

IgG, г/л

14,2

9,6±2,3*

16,9±3,2*

IgM, г/л

7,1

0,8±0,2

1,3±0,4

% фагоцитоза, %

61,2

51±6*

69±8*

Фагоцитарное число, абс число

59,2

3,2±0,3*

4,0±0,2*

Параметры иммунного статуса

Лимфоциты, 109 кл в л 9

* - р<0,05 раметров иммунного статуса и осуществлением консультации специалиста аллерголога-иммунолога с целью решения вопроса о назначении иммунотропной терапии. Дальнейший клинический анализ групп пациентов с диагнозом ВИН выявил, что проявления инфекционных процессов у 25 % пациентов развивались на фоне имеющихся хронических заболеваний внутренних органов. В этой группе больных в 36% случаев выявлялся сахарный диабет II типа, характеризовавшийся в подавляющем большинстве случаев субкомпенсированным или декомпенсированным течением. Хронические заболевания печени (хронический стеатогепатоз, гепатит, в том числе инфекционной природы, с лабораторными признаками цитолиза, холестаза), патология почек с формированием хронической почечной недостаточности выявлялись у 32% пациентов. В ряде случаев причинным фактором формирования ВИН с клинической манифестацией инфекционных процессов являлось проведение медикаментозной терапии, характеризующейся подавлением активности клеток иммунной системы. Инфекционные осложнения у наблюдаемых нами пациентов развивались на фоне проведения иммуносупрессивной терапии по поводу наличия сопутствующей аутоиммунной патологии (ревматоидный артрит, системная красная волчанка) у 28% больных, факт длительного применения системных кортикостероидов по поводу коллагенозов, а также в связи с наличием сопутствующей бронхиальной астмы тяжелого неконтролируемого течения, был отмечен у 24% пациентов этой группы. Таким образом, у четверти больных была установлена индуцированная форма ВИН. С другой стороны, у подавляющего большинства пациентов (75%) клинические признаки ВИН формировались вне четкой причинной связи с другими заболеваниями, при которых вероятно развитие иммуносупрессии, что характерно для спонтанной формы ВИН. Важным этапом в уточнении диагноза ВИН является выявление лабораторных маркеров нарушений в функционировании иммунной системы. Результаты исследования иммунного статуса обследованных нами пациентов показали наличие отклоне-

ний от нормальных параметров, которые были расценены как лабораторные признаки ВИН, у 87,7% больных. При этом более чем у трети пациентов отмечались относительная и/или абсолютная лимфопения (37,2% больных). Анализ количественных характеристик популяций и субпопуляций лимфоцитов позволил выявить снижение Т-лимфоцитов у 30,7% больных преимущественно за счет снижения СД4+ клеток (30,7%), вместе с тем, изменение количества В-лимфоцитов отмечалось у 28,6% пациентов. Известно, что следствием нарушения функционирования клеток иммунной системы может быть и угнетение гуморального звена иммунного ответа с формированием дисфункции на этапах образования иммуноглобулинов [3]. В нашем исследовании признаки нарушения антителообразования (гипогаммаглобулинемия или несоответствие уровня сывороточных иммуноглобулинов стадии и активности воспалительного процесса) отмечались в 23,2% случаев. При этом у подавляющего большинства пациентов (14,2%) выявлялось снижение уровня сывороточного иммуноглобулина класса G, у ряда больных также отмечалось уменьшение количества IgМ и IgА (7,1% и 5.1%, соответственно). Следует подчеркнуть, что адекватная продукция специфических иммуноглобулинов в высокой степени определяет дальнейшую эффективность многих эффекторных механизмов антимикробного иммунитета, в том числе, выполняя функцию опсонизации, молекулы антител повышают эффективность процесса фагоцитоза [3]. По результатам нашего исследования у подавляющего большинства пациентов (69,7%), изолированно, или в комбинации с признаками иммуносупрессии со стороны других звеньев иммунной системы, отмечалось нарушение функциональной активности фагоцитов в виде снижения показателей процента фагоцитоза и фагоцитарного числа (табл. 1). Следует отметить, что фагоцитарные реакции являются важным проявлением системы врожденного иммунного ответа. При этом адекватное осуществление фагоцитоза с последующими этапами презентации антигена и выработки цитокинов фагоцитами, в частности — макрофагами, является чрезвычайно важным для формирования эффективного адаптивного им-

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

164

мунного ответа с активацией лимфоцитов и, в свою очередь, продукцией специфических иммуноглобулинов [3]. Таким образом, выявленные нами особенности изменений параметров иммунного статуса у обследованных пациентов послужили, с учетом клинических показаний, основанием для назначения Ликопида в качестве иммунотропной терапии. При наличии признаков нарушения антителообразования (у 12 больных) в комплексном лечении было обосновано применение также заместительной терапии с введением препаратов ВВИГ. Целью проведения иммунотропной терапии является купирование острых проявлений воспалительного процесса, а также достижение длительной ремиссии инфекционного синдрома или отсутствие рецидивов инфекционно-гнойных проявлений в дальнейшем. Критериями удовлетворительных результатов лечения являются отсутствие жалоб пациента, объективное отсутствие или устойчивая тенденция к нормализации как клинических, так и лабораторно-инструментальных проявлений воспалительного процесса [1]. Результаты нашего исследования показали, что у всех пациентов к моменту выписки из стационара отмечалось купирование инфекционных проявлений ВИН.

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

сита или тонзиллита) нами отмечена четкая прогредиентная положительная динамика интенсивности клинических симптомов (активность локального воспаления, интенсивность кашля и катаральных симптомов) у всех пациентов. Купирование проявлений отмечалось, как правило, уже на 7-10 день лечения. В свою очередь, признаки системной реакции на воспалительный процесс (температура тела) имели тенденцию к нормализации на 2-4 день от начала лечения. При этом пациенты с рецидивирующим фурункулезом, которые не получали иммунотропную терапию (группа контроля), демонстрировали более длительное сохранение клинических симптомов, а также температурной реакции (рис. 2).

Рисунок 2. Динамика клинических проявлений у пациентов с ВИН на фоне применения Ликопида: А – интенсивность клинических проявлений (5 баллов – максимально, 0 баллов — отсутствие); 5

баллы

Рисунок 1. Характеристика клинический проявлений ВИН

I группа

10,8

дни

22,2

Интенсивность проявлений воспаления при фурункулезе по 5-бальной шкале.

68,9

Интенсивность респираторных проявлений (кашель, отделение мокроты) по 5-бальной шкале Интенсивность воспалительных проявлений при фурункулезе у пациентов контрольной группы

хронический бронхит, рецидивирующие пневмонии инфекция мочевыводящих путей фурункулез рецидивирующая герпетическая инфекция

II группа В — температурная реакция

9,7

56,8

рецидивирующий фурункулез хронический синусит, отит затяжные гнойные процессы

температура, гр Цельсия

38,6

37,6 37,2 36,8

сепсическое состояние 36,4 1

дни

На фоне проведения комплексного лечения с назначением иммунотропной терапии в группе пациентов с клиническими проявлениями обострения рецидивирующего фурункулеза, а также у пациентов с респираторными проявлениями инфекционного синдрома (обострение хронического бронхита, сину-

фурункулез респираторные проявления контрольная группа

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Оценка параметров иммунного статуса пациентов в динамике после курса иммунотропной терапии также выявила позитивные изменения в виде нормализации показателей уровня лимфоцитов, фагоцитарной активности, а также продукции сывороточных иммуноглобулинов. Увеличение процента фагоцитоза до 69% (р<0,05), фагоцитарного числа до 4,0 отмечалось на 10-ый день после начала лечения, при этом при контрольном исследовании через 3 месяца нами было отмечено сохранение значений этих параметров в пределах нормы. В группе сравнения достоверно значимого увеличения показателей активности фагоцитов нами не было выявлено. При проведении сравнительной оценки, у пациентов, получавших Ликопид и заместительную терапию ВВИГ, была отмечена нормализация уровня сывороточного иммуноглобулина G (16,9 г/л, p<0,05). Динамический осмотр через 3 месяца 9 пациентов с рецидивирующим фурункулезом и 7 больных с явлениями ЛОРпатологии в этой группе выявил наличие ремиссии инфекционного синдрома в сочетании с нормализацией показателей иммунного статуса у 87,5% пациентов. Таким образом, анализ эффективности проведенного лечения продемонстрировал наличие положительного эффекта иммунотропной терапии. При этом в нашем исследовании у пациентов с клиническими признаками ВИН на фоне лечения Ликопидом и ВВИГ отмечалось как купирование острых

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

165

проявлений воспалительного процесса, так и возникновение длительной ремиссии инфекционного синдрома в сочетании с нормализацией параметров иммунного статуса. Выводы У пациентов с ВИН в многопрофильном стационаре, несмотря на многообразие клинических проявлений этой патологии, в большинстве случаев выявляется нарушения со стороны фагоцитарного звена иммунитета. Включение Ликопида в комплексное лечение этих больных приводит к эффективной коррекции ВИН.

ЛИТЕРАТУРА 1. Ильина Н.И., Латышева Т.В., Пинегин Б.П. и др. Синдром вторичной иммунной недостаточности (протоколы диагностики и лечения) // Иммунология. —2000. — №5. — C. 8-9. 2. Козлов И.Г. Лекарственные воздействия через рецепторы врожденного иммунитета // Ликопид в комплексном лечении и профилактике иммунодефицитных состояний: сб. научных статей. — М. — 2005. — С. 6-18. 3. Хаитов Р.М., Ярилин А.А., Пинегин Б.В. Иммунология. Атлас. — М. — 2011. – 624 с.

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

166

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Î.Þ. ÌÅÇÅÍÖÅÂÀ, Ô.Í. ÇÀÂÜßËÎÂ, À.À. ÂÎÐÎÁÜÅÂÀ, Ë.Ï. ÏÎÏÎÂÀ, Ì.Â. ÐÎÄÈÎÍÎÂÀ Êóðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò Êóðñêàÿ îáëàñòíàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà УДК 616.284-002.2-08:615.23-03 ÊÃÊ ÁÑÌÏ (Ãîðîäñêîé öèòîëîãè÷åñêèé öåíòð)

Öèòîëîãè÷åñêèå îñîáåííîñòè ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà ýðåñïàë â ëå÷åíèè õðîíè÷åñêîãî ýêññóäàòèâíîãî ñðåäíåãî îòèòà

Ìåçåíöåâà Îêñàíà Þðüåâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû îòîðèíîëàðèíãîëîãèè 305000, ã. Êóðñê, óë. Ïî÷òîâàÿ, ä.15, êâ.1, òåë. 8-919-218-09-28, e-mail: mezoksa@rambler.ru

Экссудативный средний отит (ЭСО) — широко распространенное заболевание. Результаты цитологического исследования экссудата, полученного при тимпаностомиях, показали преобладание воспалительно-регенераторного типа цитограмм при применении препарата Эреспал в лечении секреторной стадии хронического экссудативного среднего отита. Полученные данные свидетельствуют о том, что применение Эреспала сокращает длительность течения ЭСО, способствуя более быстрой смене деструктивной стадии воспаления слизистой оболочки среднего уха на репаративную, что является профилактической мерой предупреждения развития адгезивного процесса в среднем ухе. Ключевые слова: хронический экссудативный средний отит, противовоспалительная терапия, цитологическое исследование экссудата.

O.J. MEZENTSEVA, F.N. ZAVJALOV, A.A. VOROBYEVA, L.P POPOVA., M.V. RODIONOVA Kursk State Medical University Kursk Regional Clinical Hospital Municipal Emergency Care Hospital (the City cytologic center)

The cytologic y g features of use of erespal p in treatment of a chronic secretory otitis media Сhronic secretory otitis media is a widespread disease. We used Erespal in treatment of a secretory stage of a chronic secretory otitis media. Results of the cytologic research of an exsudate have shown prevalence of inflammatory-regeneration type of cytograms. The obtained data testifies that use of Erespal reduces duration of a chronic secretory otitis media, promoting faster change of a destructive stage of an inflammation of a mucosa of a middle ear on reparation that is a preventive measure of development of adhesive process in the middle ear. Keywords: chronic secretory otitis media, antiinflammatory therapy, cytologic research of exsudate.

Экссудативный средний отит (ЭСО) — широко распространенное заболевание. Несмотря на разные подходы к лечению экссудативного среднего отита, многочисленные исследования свидетельствуют о неуклонном росте числа больных ЭСО. За последние 20 лет заболеваемость увеличилась в 2.5 раза, что, с одной стороны, можно объяснить улучшением диагностики ЭСО, а с другой — отсутствием единых взглядов на этиопатогенез данного заболевания и, как следствие, совершенных методик его лечения. В последние годы в нашей стране наме-

тился рост числа детей, страдающих кондуктивной и смешанной формами тугоухости. Во многом это обусловлено поздней диагностикой экссудативного среднего отита (ЭСО) [9]. Поздняя диагностика и несвоевременно проведенное лечение могут привести к развитию адгезивного процесса в среднем ухе, тугоухости смешанного типа, а у детей раннего возраста — к задержке речевого развития [3,4]. Длительное воспаление среднего уха приводит к формированию спаек, рубцов, дистрофических изменений [1, 11, 16, 20, 23]. Комплексное лечение ЭСО кроме

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

санации верхних дыхательных путей включает мероприятия, направленные на восстановление функций слуховой трубы, эвакуацию скопившегося экссудата из барабанной полости и купирование воспалительного процесса слизистой оболочки среднего уха [14, 17, 18, 19]. При транстубарном медикаментозном воздействии во время катетеризации слуховой трубы чаще всего используют глюкокортикостероиды (дексаметазон). Дексаметазон, блокируя влияние провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1-β (IL-1-β) и фактора некроза опухолей (TNF-α), оказывает противовоспалительное, антиэкссудативное и противоаллергическое действие [15]. Согласно данным литературы, препарат Эреспал обладает противовоспалительной активностью, обусловленной тем, что фенспирид уменьшает продукцию ряда биологически активных веществ (цитокинов, особенно фактора некроза опухолей a(ФНО-a), производных арахидоновой кислоты, свободных радикалов), играющих важную роль в развитии воспаления. Ингибирование фенспиридом метаболизма арахидоновой кислоты потенцируется блокадой гистаминовых H1-рецепторов, т.к. гистамин стимулирует образование ее продуктов (простагландинов и лейкотриенов). Таким образом, фенспирид уменьшает действие ряда факторов, которые способствуют гиперсекреции провоспалительных факторов и развитию воспаления.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

167

ризонтали). Акустическая импедансометрия проводилась на аппарате Impedance Audiometer AZ 26, Interacoustics (Denmark) [2]. У всех детей была выявлена тимпанограмма типа В.

Рисунок 1. Микроскопическая картина экссудата больного И., 5 лет. Воспалительно-регенераторный тип цитограммы: 1 – сегментоядерный лейкоцит (нейтрофил); 2 – макрофаг; 3 — лимфоцит. Окраска азур-эозин. Микрофото X1000 3 1

Цель работы — изучить клиническую эффективность применения противовоспалительного препарата Эреспал при лечении хронического ЭСО. Материалы и методы Нами было проведено обследование и лечение 88 детей в возрасте от 4 до 7 лет, страдающих хроническим ЭСО. Группу Эреспал составили 48 детей, которые амбулаторно на догоспитальном этапе лечения получали стандартную консервативную терапию ЭСО (антибиотики, противовирусные препараты, сосудосуживающие капли в нос, физиотерапевтические процедуры, продувание слуховых труб по Политцеру) и препарат Эреспал в виде сиропа в возрастной дозировке сроком 1 месяц. В анамнезе у 22 больных (46,8%) отмечались частые ОРВИ (до 4-5 раз в год), 25 детям (52%) уже выполнялась аденотомия. У 25 (52%) больных была выявлена гипертрофия глоточной миндалины II степени. У 13 (27%) — гипертрофия глоточной миндалины III степени. Хронический аденоидит встречался у 10 (20,8%) пациентов. В этих случаях распространение воспалительного процесса с лимфоидной ткани глоточной миндалины на слизистую оболочку слуховой трубы и среднего уха способствовало дисфункции слуховой трубы и развитию секреторного среднего отита. При осмотре носоглотки глоточная миндалина была гипертрофирована II степени, имела стелющийся на боковые стенки характер, была покрыта вязким слизистым или слизисто-гнойным отделяемым. Аллергическую реакцию на лекарственные препараты отмечали у 1 пациента (1,1%), на неспецифические раздражители (инфекция, различные химические вещества, температура и т.д.) у 2 пациентов (2,2%). Контрольную группу составили 40 детей с ЭСО, получавшие догоспитальное консервативное лечение аналогичное основной группе, но без применения Эреспала. Всем больным производилось эндоскопическое исследование полости носа и носоглотки с помощью ригидных эндоскопов с оптикой 0º, 30º, 70º фирмы «Karl Storz» (Германия). Отоскопия, микроотоскопия проводилась с помощью микроскопа фирмы Opmi-pico K.Zeiss. Речевое исследование (шепотной и разговорной речью). Тональная аудиометрия проводилась с помощью клинического аудиометра МА-31 (Германия) с измерительной частотой от 125 до 8000 Гц (на графике по го-

Всем 88 детям под общей анестезией выполнялась аденотомия под эндоскопическим контролем с ревизией носоглотки. Одномоментно детям выполнялась тимпаностомия (58 в основной и 55 в контрольной группе). Мы учитывали каждое поражение среднего уха как отдельный случай и оценивали его индивидуально. При неэффективности консервативной терапии в секреторную стадию ЭСО, а также во всех случаях с мукозной стадией заболевания всем больным показана тимпаностомия (шунтирование барабанной полости) [5, 8]. Это ведущий на сегодняшний день и признанный во всем мире самостоятельный метод лечения данного заболевания. Одновременно это и эффективный способ быстрой нормализации тимпанального давления, искусственной аэрации барабанной полости и восстановления слуха на фоне экссудата. По данным разных авторов положительный результат от тимпаностомии наблюдается в 90% случаев [11, 14]. Установка шунта обеспечивает вентиляцию среднего уха и отток патологического содержимого через наружный слуховой проход, способствуя улучшению состояния слизистой оболочки барабанной полости. Благодаря этому методу нарушается цепь патологических изменений, развивающихся в полостях среднего уха при обструкции слуховой трубы. Наличие тимпаностомы у больного позволяет санировать среднее ухо и длительно вводить лекарственные препараты, разжижающие секрет и восстанавливающие функцию ее слизистой оболочки [5, 11, 14]. Ряд авторов рекомендует проведение оперативного вмешательства на среднем ухе в течение 4 месяцев после установления диагноза ЭСО и тугоухостью ниже 20 дБ [22]. Во время тимпаностомий для определения характера содержимого барабанной полости и клинической стадии ЭСО проводили цитологический анализ экссудата. Во всех случаях после мирингоцентеза был получен жидкий экссудат. Стадию заболевания мы соотносили с макроскопическим анализом экссудата. При цитологическом исследовании экссудата ни в одном случае микробной флоры обнаружено не было. Экссудат барабанной полости представляет собой важный объективный критерий течения воспалительного процесса в среднем

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

168

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ухе при ЭСО. Исследование характера экссудата позволяет установить причину заболевания, выявить особенности морфологических изменений слизистой оболочки среднего уха, определить фазу воспалительного процесса [14, 20]. Исследование проводилось в цитологической лаборатории Курской областной клинической больницы и Городского цитологического центра ОБУЗ КГКБСМП. Забор экссудата выполнялся интраоперационно после мирингоцентеза методом «отпечатка», предложенным М.П.Покровским и М.С.Макаровой (1942) с фиксацией в 95% спирте и окраской азур-эозином. После анализа всего поля полученного отпечатка под 400- и 1000-кратным увеличением при помощи цифровой камеры «Electronic eyepiece DMC130 scope», адаптированной к световому микроскопу «Микмед», были получены панорамные компьютерные изображения размером 35x25 см. Тип цитограмм определялся по классификации М.Ф.Камаева (1970) в модификации Сергель О.С. и Гончаровой З.Г. (1990) [7]. Результаты собственных исследований При сборе анамнеза в обеих группах длительность ЭСО составила от 4 недель до 12 месяцев, что согласно классификации Н.С.Дмитриева с соавт. (1996) является секреторной стадией заболевания, соответствуя предложенному авторами временному интервалу менее 12 месяцев [5]. Цитологическое исследование экссудатов производилось всем больным с ЭСО.

Рисунок 2. Микроскопическая картина экссудата больного Р., 6 лет. Воспалительно-регенераторный тип цитограммы: 1 – сегментоядерный лейкоцит (нейтрофил); 2 – макрофаги; 3 — фиброцит. Окраска азур-эозин. Микрофото X1000

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

При проведении тональной аудиометрии в 20 (41,6%) случаях выявлена кондуктивная тугоухость I степени, в 26 (54,2%) случаях — II степени, в 2 (4,2%) случаях — III степени. Сенсоневральный компонент тугоухости на аудиограмме был выявлен в 2 (4,2%) случаях. В группе Эреспал было проведено 58 тимпаностомий (38 пациентов с односторонним процессом, 10 — с двусторонним процессом): интраоперационно в 28 (48,3%) случаях отмечено свободное истечение серозного бесцветного прозрачного экссудата в наружный слуховой проход; в 30 (51,7%) случаях экссудат был слизистого характера, непрозрачный, вязкий, с желтоватым оттенком, удален аспиратором. При цитологическом исследовании экссудатов в секреторной стадии ЭСО были выявлены в 16 (27,6%) случаях воспалительный и в 42 (72,4%) случаях воспалительно-регенераторный типы цитограмм. Характерной цитологической особенностью экссудатов больных с воспалительно-регенераторным типом цитограмм являлось значительное количество лимфоцитов (13,29±2,8%), тканевых полибластов (5,96±1,33%), макрофагов (11,42±2,87%) и фибробластов (5,29±1,83%); межуточное вещество экссудата содержало ограниченное количество коллагеновых волокон, на фоне очагового скопления нейтрофилов (63,96±5,29%) поля зрения (рис.1, 2, 3).

Рисунок 3. Микроскопическая картина экссудата больного Е., 5 лет. Воспалительно-регенераторный тип цитограммы: 1 – фиброцит; 2 – лимфоцит; 3 – клетка реснитчатого эпителия; 4 — молодые клетки плоского эпителия. Окраска азур-эозин. Микрофото X1000

3 1 1

3 1 2

Группу Эреспал составили 48 случаев хронического ЭСО на секреторной стадии заболевания: 38 (79,2%) пациентов с односторонним процессом, 10 (20,8%) пациентов с двусторонним процессом. При отоскопии в 25 (52%) случаях барабанные перепонки были втянуты, истончены, в барабанной полости просматривался уровень жидкости с пузырьками воздуха. В 23 (48%) случаях барабанные перепонки выбухали, что свидетельствовало о наличии жидкости в барабанной полости, опознавательные знаки были сглажены. Во всех случаях пробы Тойнби и Вальсальва были отрицательные. В 40 (83,3%) случаях при продувании слуховых труб по Политцеру определялась подвижность барабанных перепонок, в 8 (16,7%) случаях они были неподвижны.

У больных с воспалительным типом цитограммы в экссудате на фоне слизистых масс определялось значительное количество нейтрофилов (88,65±3,05% поля зрения) (рис.4, 5). Контрольную группу составили 40 случаев ЭСО на секреторной стадии заболевания: в 25 (62,5%) случаях односторонний процесс, в 15 (37,5%) случаях двусторонний процесс. При отоскопии в 28 (70%) случаях барабанные перепонки были втянуты, истончены, в барабанной полости просматривался уровень жидкости с пузырьками воздуха. В 12 (30%) случаях барабанные перепонки выбухали, что свидетельствовало о наличии жидкости в барабанной полости, опознавательные знаки были сглажены. Во всех случаях пробы Тойнби и Вальсальва были отрицательные. При проведении тональной аудиометрии в 10 (25%) случаях выявлена кондуктивная тугоухость I степени, в 26

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

(65%) случаях – II степени, в 4 (10%) случаях – III степени. Сенсоневральный компонент тугоухости на аудиограмме был выявлен в 1 (2,5%) случае.

Рисунок 4. Микроскопическая картина экссудата больного Ц., 6 лет. Воспалительный тип цитограммы: 1 — сегментоядерный лейкоцит (нейтрофил). Окраска по азур-эозин. Микрофото X1000

1 1

Было проведено 55 тимпаностомий: интраоперационно в 25 (45,5%) случаях отмечено свободное истечение серозного бесцветного прозрачного экссудата в наружный слуховой проход; в 30 (54,5%) случаях экссудат был слизистого характера, непрозрачный, вязкий, с желтоватым оттенком, удален аспиратором. При цитологическом исследовании экссудатов в секреторной стадии ЭСО были выявлены в 32 (58,1%) случаях воспалительный и в 23 (41,9%) случаях воспалительно-регенераторный типы цитограмм. Типы цитограмм экссудата у обследованных больных группы Эреспал и контрольной группы представлены в таблице 1.

Таблица 1. Группа больных Эреспал (n=58)

Тип цитограммы Воспалительная

27,6%

ВоспалительноРегенераторная

72,4%

100%

Воспалительная

58,1%

ВоспалительноРегенераторная

41,9%

100%

Всего Контроль (n=55) Всего

Абсолютные Процентное показатели соотношение

Клеточный состав экссудата воспалительно-регенераторной цитограммы секреторной стадии ЭСО связан с переходом деструктивной фазы воспаления в фазу репарации. Лимфоциты и макрофаги (мононуклеарные клетки) закрепляют санацию очага и устраняют последствия разрушений, нанесенных нейтрофилами. Мононуклеары очищают очаг от продуктов тканевого распада, готовя почву для репарации. Особую роль играют

169

фибробласты, синтезирующие компоненты матрикса соединительной ткани в очаге (коллаген, протеогликаны, структурные гликопротеины) [9]. Таким образом, у данной группы больных в среднем ухе отмечалась смена деструктивной формы воспаления на репаративную, что со стороны слизистой оболочки барабанной полости характеризуется началом процессов репарации на фоне ее воспалительных изменений. При воспалительном типе цитограмм обилие активных форм нейтрофилов и их продуктов (активные формы кислорода, протеазы) способных повреждать собственную ткань: разрушать базальные и клеточные мембраны, приводя их в состояние частичной или полной деградации, характеризуется деструкцией слизистой оболочки барабанной полости [9]. При с опоставлении анамнестических, к линик оаудиологических и цитологических данных был выявлен ряд особенностей течения заболевания у обследованных больных в группе Эреспал и контрольной группе. В группе Эреспал почти в два раза чаще встречались воспалительно-регенераторные типы цитограмм — 42 (72,4%), воспалительные составили 16 (27,4%). В контрольной группе воспалительно-регенераторные — 32 (58,1%) и воспалительные — 23 (41,9%) типы цитограмм встречались с почти одинаковой частотой. Учитывая, что указанные соотношения являлись статистически значимыми, так как были выше критического значения критерия знаков (G=10, при n=58, n=55; p=0,5), можно считать, что применение противовоспалительного препарата Эреспал в комплексном лечении ЭСО ведет к более быстрым репаративным изменениям слизистой оболочки среднего уха. Тимпановентилляционные трубки убирались на сроках 4-6 месяцев. Дальнейшее наблюдение составило шесть месяцев. В группе Эреспал рецидивов заболевания не было. В контрольной группе у 4 (10%) детей ЭСО рецидивировал. Выводы Полученные данные свидетельствуют о том, что применение противовоспалительного препарата Эреспал сокращает длительность течения ЭСО, способствуя более быстрой смене деструктивной стадии воспаления слизистой оболочки среднего уха на репаративную. Использование Эреспала при хроническом экссудативном среднем отите уменьшает вероятность рецидива заболевания, что является профилактической мерой предупреждения развития адгезивного процесса в среднем ухе.

ЛИТЕРАТУРА 1. Арефьева Н.А., Стратиева О.В. Обоснование выбора тактики лечения экссудативного среднего отита // Вестн. оториноларингологии. — 1998. — № 2. — С. 24—27. 2. Бобошко М.Ю., Лопотко А.И. Слуховая труба. — СПб.: Спец. лит., 2003. — 360 с. 3. Босенко Ю. А., Караулов А. В., Сидоренко И. В. Распространённость аллергических заболеваний у дошкольников // Сборник материалов XI Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». — 2007. — С. 95. 4. Гущин И. С., Ильина Н. И., Польнер С. А. Аллергический ринит: пособие для врачей. — М.: Институт иммунологии, РААКИ, 2002. — 68 с. 5. Дмитриев Н.С., Милешина Н.А., Колесова Л.И. Экссудативный средний отит у детей (патогенетический подход к лечению): метод. рек. — М., 1996. — 22 с.

Полный список литературы можно посмотреть на сайтах: www.mfvt.ru и www.pmarchive.ru

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

170

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

À.Ñ. ËÎÏÀÒÈÍ Ïåðâûé Ìîñêîâñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò èìåíè È.Ì. Ñå÷åíîâà

Ïàìÿòêà äëÿ âðà÷åé. ð Ïî÷åìó òàê äîëãî íå ïðîõîäèò íàñìîðê? Ìåæäóíàðîäíûå ðåêîìåíäàöèè Aria: äèàãíîñòèêà è ëå÷åíèå àëëåðãè÷åñêîãî ðèíèòà

УДК 616.211-002.2-07-08

Ëîïàòèí Àíäðåé Ñòàíèñëàâîâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùèé êàôåäðîé áîëåçíåé óõà, ãîðëà è íîñà 119435, ã. Ìîñêâà, óë. Áîëüøàÿ Ïèðîãîâñêàÿ, ä. 6, ñòð.1, êàá. 340, òåë. (499) 248-66-33, e-mail: lopatin@lor.ru

В обзорной статье представлена информация для практических врачей о дифференциальной диагностике «хронического насморка», классификации ринитов и современных рекомендациях ARIA по диагностике и лечению аллергического ринита. Особое внимание уделено необходимости назначения интраназальных глюкокортикостероидов (ИНГКС), приведены сравнительные сведения об их эффективности и безопасности. Описаны свойства ряда препаратов, доступных для применения российским врачам, в том числе мометазона фуроата, препарата, давно известного в России и имеющего серьезную доказательную базу. Ключевые слова: аллергический ринит, интраназальные глюкокортикостероиды, мометазона фуроат.

A.S. LOPATIN First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov

Reminder for doctors. Why so long does not go cold? International guidelines Aria: diagnosis and treatment of allergic rhinitis In a review article provides information for practitioners on the differential diagnosis of “chronic cold”, and modern classiﬁcation of rhinitis ARIA guidelines for diagnosis and treatment of allergic rhinitis. Particular attention is paid to the need to use intranasal corticosteroids (INGСS) presents comparative data on their effectiveness and safety. The properties of several drugs that are available for use by Russian doctors, including mometasone furoate, a drug long known in Russia and has serious evidence is described Keywords: allergic rhinitis, intranasal corticosteroids, mometasone furoate.

Острые и хронические заболевания полости носа и околоносовых пазух — чрезвычайно распространенное явление. Данные о распространенности одного только хронического насморка свидетельствуют о том, что только в США, например, им страдают более 100 миллионов человек (фактически каждый второй) [1], причем эта цифра ежегодно увеличивается. Что же скрывается за понятием «хронический насморк», в каких ситуациях врач должен направить пациента с хроническим насморком к специалисту-оториноларингологу, и чем оториноларинголог может помочь в плане диагностики и лечения?

Прежде всего следует отметить, что симптомы хронического насморка, то есть заложенность носа, выделения и другие проявления, могут вызывать не только риниты, представляющие собой заболевания слизистой оболочки полости носа различного генеза. В последние годы мы стали, наконец, лучше понимать, что симптомами ринита могут сопровождаться и многие другие заболевания и состояния. Одна из используемых в настоящее время классификаций ринитов представлена на рисунке 1. Безусловно, врачу в условиях обычной клинической практики может быть непросто принять решение в отношении

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

диагноза и лечения, и возникает необходимость в консультации оториноларинголога. Вот примерный перечень ситуаций, в которых имеет смысл направить пациента к специалисту: • • • • • •

Сомнения в диагнозе Неэффективность терапии Осложнения аллергического ринита Необходимость в дополнительных (объективных) методах исследования Желание пациента Желание врача разделить ответственность.

Рисунок 1.

Чем может помочь оториноларинголог? Сегодня в нашем распоряжении имеется широкий спектр диагностических методов, которые позволят как исключить те самые «заболевания, сопровождающиеся симптомами ринита», такие как хронический и полипозный риносинусит, искривление перегородки носа, аномалии развития, гребни, шипы перегородки носа, анатомические аномалии средней носовой раковины, подвывих каудального края четырехугольного хряща, патологию клапана носа и другие состояния, которые, конечно же, не может диагностировать врач другой специальности, так и уточнить вид ринита, если пациент действительно страдает ринитом. Какие же методы используют специалисты? • • • • • • • • •

• •

Передняя риноскопия, эндоскопическое исследование полости носа с фото- и видеодокументацией Передняя активная риноманометрия (ПАРМ) Акустическая риноманометрия Внутриносовой провокационный тест Исследование обоняния (snifﬁng’ sticks test) Рентгенологическое исследование Компьютерная томография околоносовых пазух Виртуальная эндоскопия Цитологическое исследование отделяемого полости носа, посевы, определение чувствительности к антибиотикам Контактная микроэндоскопия Биопсия.

О чем подумает оториноларинголог после исключения специфической ЛОР-патологии и других возможных причин, вызывающих симптомы ринита? Здесь снова имеет смысл обратиться к данным статистики. B 1994 году в США насчиты-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

171

валось около 39 миллионов больных аллергическим ринитом (АР). Среди взрослых европейцев распространенность этого заболевания составляет около 20% [2], можно ожидать, что в России распространенность АР примерно такая же. Распространенность АР продолжает возрастать во всем мире [3], и сегодня его считают самым распространенным аллергическим заболеванием: он является одной из 10 основных причин обращений к врачам общей практики в США [4]. Пик заболеваемости приходится на детский и молодой возраст, достаточно сказать, что в США АР страдают 10–30% взрослых и около 40% детей [5]. Согласно данным специалистов группы ARIA (2008), аллергическим ринитом страдают около 500 млн. пациентов в мире, в среднем — 10-20% населения. Также в США насчитывается 19 миллионов больных с неаллергическим («вазомоторным») ринитом, еще 26 миллионов страдают от смешанных форм [1]. Естественно, в силу высокой распространенности, а также возможности развития осложнений — отиты, риносинуситы и другие, и влияния на все аспекты жизни пациента: сон, трудоспособность, развитие детей, качество жизни в целом — аллергический ринит является важнейшей задачей, которую должен уметь решать любой клиницист. Вспомним определение и современную классификацию АР. Аллергический ринит (АР) — хроническое заболевание слизистой оболочки носа, в основе которого лежит IgE-опосредованное аллергическое воспаление, обусловленное воздействием различных аллергенов и проявляющееся комплексом симптомов в виде ринореи (передней и задней), заложенности носа, чихания и зуда в носовой полости. Симптомы возникают в течение, по крайней мере, 2 дней подряд и сохраняются более 1 часа большую часть дней. До недавнего времени было принято делить АР на две основные формы: сезонный (САР) и круглогодичный (КАР), провоцируемые соответственно пыльцевыми/грибковыми и бытовыми аллергенами. Позднее, по целому ряду причин, международной группой экспертов ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma, аллергический ринит и его влияние на астму) данная классификация была пересмотрена, и в настоящее время предлагается классифицировать АР следующим образом (рис.2).

Рисунок 2. Классификация аллергического ринита (ARIA*, 2008)

Диагноз АР основывается на данных анамнеза, жалобах больного и верифицируется с помощью кожных тестов и определения специфических IgE в сыворотке крови. Последние два метода исследования выполняются, как правило, врачами-аллергологами. В типичных случаях сложностей в установлении диагноза обычно не возникает, гиподиагности-

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

172

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ка аллергического ринита часто связана с тем, что пациенты недооценивают влияние, которое симптомы ринита оказывают на их социальную жизнь, учебу и работу [6,7], а врачи во многих случаях не придают значения жалобам пациентов на «обычный» насморк. Прежде чем перейти к вопросам лечения аллергического ринита, отметим также несколько важных моментов относительно диагностики вазомоторного ринита, той формы заболевания, которая часто вызывает у врачей вопросы и является предметом постоянных дискуссий. Снова обратимся к классификации (рис. 3).

Рисунок 3. Классификация вазомоторного ринита [1]

Ведущими симптомами вазомоторного ринита являются постоянное или периодическое затруднение носового дыхания и выделения, он часто развивается у лиц старше 20 лет, чаще страдают женщины [1], часто симптомы становятся постоянными после перенесенной респираторной инфекции, могут присутствовать признаки ваготонии: акроцианоз, брадикардия, пониженное АД, сонливость, неврастения. Медикаментозный ринит развивается в результате длительного использования топических сосудосуживающих препаратов — деконгестантов, при регулярном системном применении ряда лекарственных средств (резерпин, фентоламин, гуанетидин, метилдопа, празозин и ингибиторы АПФ, хлорпромазин, пероральные противозачаточные средства). Диагноз некоторых из указанных выше форм можно достаточно легко поставить, основываясь лишь на данных анамнеза. Основные сложности с диагностикой и, следовательно, с выбором терапии, возникают при так называемом идиопатическом рините. В последние годы выделяют еще целый ряд форм идиопатического ринита, малознакомых практическим врачам, причем диагностику подобных форм проводят на основании цитологического исследования назального секрета: NAR – неаллергический ринит NINAR – неинфекционный, неаллергический ринит NANIPER – неаллергический, неинфекционный круглогодичный ринит NARES – неаллергический ринит с синдромом эозинофилии NARMA – неаллергический ринит с тучными клетками NARNE – неаллергический ринит с нейтрофилами NARESMA – неаллергический ринит с эозинофилами и тучными клетками. Здесь также следует отметить, что в последние годы в профессиональный язык специалистов, как аллергологов, так и оториноларингологов, вошло понятие «энтопия» — локальное

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

аллергическое воспаление слизистой оболочки при отсутствии каких-либо системных проявлений атопии [8]. Какое значение эта сложная классификация имеет для практического врача? Бывают ситуации, когда у пациента имеются выраженные основные местные признаки аллергического ринита, слабовыраженные дополнительные, но тоже местные симптомы аллергического ринита, но при этом в анамнезе сведений об аллергии нет, в крови нет эозинофилии и повышения уровня IgE, а обследование у аллерголога не подтверждает наличие аллергии в организме. В реальной практике такому пациенту, скорее всего, будет поставлен диагноз «идиопатический ринит». Однако можем ли мы говорить, что в таких случаях мы все-таки имеем дело с аллергическим заболеванием? По-видимому, да. Во-первых, имеют место типичные локальные клинические симптомы. Вовторых, у 40% пациентов с идиопатическим (неаллергическим) ринитом в секрете обнаруживается IgE [9]. В-третьих, у 1333% пациентов с идиопатическим (неаллергическим) ринитом в секрете обнаруживается эозинофилия [10]. Таким образом, в подобных ситуациях совершенно логично думать об аллергической природе заболевания и соответствующим образом выбирать терапию. Лечение аллергического ринита Какие важные общие рекомендации в отношении аллергического ринита дает ARIA? [6,7] • Пациенты с персистирующим АР должны быть обследованы на наличие бронхиальной астмы (БА); • Пациенты с БА должны быть обследованы на предмет наличия АР. Терапевтические стратегии должны быть направлены на сочетанное лечение патологии верхних и нижних дыхательных путей для достижения полноценного эффекта. Каковы основные компоненты лечения? Это элиминационные мероприятия, обучение пациентов, аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ) и, безусловно, фармакотерапия. Принципы фармакотерапии можно суммировать следующим образом [6,7]: Рекомендуются: • Антигистаминные препараты 2 поколения • Топические антигистаминные средства (конъюнктивит, ринит) • Интраназальные ГКС (самые эффективные средства лечения АР) • Топические кромоны (эффект незначительный, высокобезопасны) • Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст натрия) • Ипратропиум интраназально при выраженной ринорее • Деконгестанты коротким курсом при назальной обструкции • Принцип ступенчатой терапии и индивидуального подхода Не рекомендуются: • Антигистаминные препараты 1 поколения (когда доступны АГП 2 поколения) в связи с седативным эффектом, негативным влиянием на когнитивные функции, астму и др. сопутствующие заболевания • Системные ГКС (в/м, пролонгированные)

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

173

Рисунок 4. Ступенчатая терапия аллергического ринита (ARIA, 2008)

•

Не у всех пациентов со средне-тяжелым и тяжелым ринитом возможно достижение оптимального контроля симптомов. Также в отношении фармакотерапии эксперты ARIA предлагают ступенчатый подход, который представлен на рисунке 4.

Если назначение антигистаминных препаратов при АР, как и при любом аллергическом заболевании, вопросов практически не вызывает, то применение интраназальных глюкокортикостероидов (ИНГКС) в оториноларингологии по-прежнему вызывает вопросы. А для чего, собственно, это необходимо? Сегодня более чем исчерпывающие ответы на многие вопросы по использованию ИНГКС при лечении АР подробно изложены в руководстве ARIA, в нашей стране также вышли в свет несколько современных руководств с рекомендациями для практикующих врачей. Тем не менее есть ряд вопросов и тем, которые до настоящего момента остаются открытыми. Во-первых, все еще существует, если не предвзятое, то сдержанное, отношение к применению гормонов в оториноларингологии как топических, так и системных. Во-вторых, несмотря на доступность и обилие информации по использованию ИНГКС, их использование расширилось, но все равно остается ограниченным, а при назначении часто нарушается кратность дозирования и не соблюдается необходимая продолжительность лечения.

И, наконец, достаточно легко запутаться в том многообразии ИНГКС, которые представлены на рынке, хотя каждый из препаратов имеет как преимущества, так и побочные эффекты. Применительно к использованию ИНГКС следует выделить несколько основных моментов, в частности, эффективность и безопасность применения, наличие, частота и характер системных и местных побочных эффектов. При интраназальном применении ГКС их биодоступность определяется не только долей лекарственного вещества, которая абсорбируется со слизистой оболочки носа, но и той частью препарата, которая проглатывается пациентом и всасывается из желудочно-кишечного тракта. При отсутствии анатомических аномалий структур полости носа эта часть может достигать у дексаметазона более 80% от дозы, введенной в полость носа, у беклометазона дипропионата — 44% (причем только 1% беклометазона всасывается из слизистой оболочки носа, а остальные 43% — из желудочно-кишечного тракта после проглатывания препарата), у будесонида 34%, у флутиказона пропионата 2% и у мометазона фуроата <0,1% [11]. Учитывая тот факт, что пациенты с АР должны получать терапию длительно, а многих из них также страдают бронхиальной астмой и нуждаются в базисной терапии ингаляционными ГКС (ИГКС), важно применять интраназальные ГКС, не повышающие суммарную дозу стероида в системном кровотоке. Применительно к МФ его среднее содержание в плазме крови при суточной дозе 200 мкг (4 дозы в сутки, доза, назначаемая для лечения АР у детей от 12 лет и взрослых) — 400 мкг (8 доз

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

174

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

в сутки), составляет менее 50 пмоль/л/час [12] и не определяется в плазме с помощью аналитических методов, имеющих нижнюю границу чувствительности в 50 пг/мл [13]. Биодоступность МФ крайне низка, не определяется при применении дозы 200 мкг в сутки (доза, назначаемая для лечения АР у детей от 12 лет и взрослых), составляет <0,1% при применении в дозе 400 мкг в сутки, и 0,46% при применении в дозе 800 мкг в сутки после интраназального применения [14]. Идеальной комбинацией свойств интраназального кортикостероида является высокая липофильность в сочетании с крайне низкой биодоступностью [15]. Это обеспечивает быстрое проникновение ИНГКС в слизистую оболочку полости носа, выраженную противовоспалительную активность в очаге воспаления [16]. МФ имеет самую высокую липофильность в группе интраназальных стероидов: мометазона фуроат > флутиказона пропионат > беклометазона дипропионат > будесонид > триамцинолона ацетонид > флунизолид при самой низкой биодоступности [15]. В экспериментах Issar et al. (2006) было проведено сравнительное изучение аффинности девяти кортикостероидов (бетаметазона, беклометазона, дексаметазона, будесонида, триамцинолона ацетонида, флутиказона пропионата, беклометазона 17-монопропионата и мометазона фуроата) к рецепторам ГКС и прогестерона [17]. По результатам исследования, МФ продемонстрировал наиболее высокое сродство к ГКС-рецепторам. Слабое сродство к прогестероновым рецепторам не имеет клинического значения в связи с ничтожной биодоступностью препарата. Понятие системной биодоступности тесно взаимосвязано с безопасностью применения, особенно, в связи с возможностью подавления экзогенными ГКС синтеза собственных эндогенных гормонов. Известно, что продолжительный прием высоких доз системных ГКС может привести к развитию остеопороза, стероидного диабета, язвенного процесса в ЖКТ, ожирения, артериальной гипертензии, подавлению функции надпочечников и др. При лечении топическими стероидами, когда пациент использует препарат в течение многих месяцев и даже лет, этот вопрос является весьма актуальным, особенно при лечении пациентов детского возраста. Хорошо известно, что уровень кортизола в сыворотке крови, то есть продукция эндогенных гормонов, надпочечниками на фоне лечения современными интраназальными ГКС практически не меняется [18]. По данным исследований, проведенных у добровольцев, при использовании МФ в дозировке до 4000 мкг/сут не установлено влияние препарата на функцию надпочечников, т.е уровень кортизола крови не изменялся [19]. Еще три клинических исследования, проведенные у пациентов детского возраста, в которых МФ назначался в дозе 100 мкг 1 раз в сутки в течение 1 года, продемонстрировали отсутствие снижения среднего уровня кортизола в плазме и свободного кортизола в суточной моче по сравнению с плацебо [13]. То же можно сказать и о длительном приеме препарата в течение нескольких недель [20, 21]. После 12-месячного курса лечения МФ детей с круглогодичным аллергическим ринитом не отмечено задержки роста [22, 23]. При исследовании взрослых пациентов не получено данных об изменении артериального давления и сердечной деятельности на фоне приема МФ [24]. При длительном использовании препарата для лечения аллергического ринита резонно задавать вопрос о возможной атрофии слизистой оболочки. В то же время, проведенные исследования не выявили атрофических изменений либо тенденции к метаплазии в слизистой оболочке полости носа при длительном применении топических ГКС у пациентов, получающих МФ, флутиказона пропионат и будесонид в дозе 200–400 мкг/день в течение более 1 года [25,26]. Напротив, гистологическая картина характеризуется уменьшением отека и тенденцией к восстановлению ее нормальной ультраструк-

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

туры. Отсутствие угнетающего эффекта на активность мерцательного эпителия было подтверждено гистологически на примере мометазона [26]. Нередко у практикующих врачей возникает вопрос о риске инфекционных осложнений при применении ИНГКС, особенно при длительном, которое требуется при лечении АР. Микробиологические исследования отделяемого полости носа у пациентов, применяющих топические ГКС, не выявили активации роста патогенных бактерий или грибов, а также снижения уровня секреторного IgA [27]. Напротив, некоторые пациенты, длительно применяющие ТКС, отмечают значительное уменьшение частоты гнойных риносинуситов, развивающихся на фоне ОРЗ, возможно, вследствие улучшения носового дыхания и дренажа ОНП. Таким образом, согласно рекомендациям ARIA [6,7], а также национальным рекомендациям по лечению аллергического ринита [28], — ИНГКС должны назначаться как первая линия терапии при интермиттирующем среднетяжелом/тяжелом АР и персистирующем АР — ИНГКС должны использоваться регулярно, а при тяжелых проявлениях — до наступления сезона пыления причиннозначимых растений — Возможно, предпочтительнее начинать лечение ИНГКС до начала симптомов, так как их эффективность возрастает при продолжительном применении. Как долго нужно назначать ИНГКС при аллергическом рините? ARIA не содержит специальных рекомендаций о продолжительности лечения ИНГКС, однако отмечается, что ИНГКС более эффективны при продолжительном использовании [6,7]. Выбор ИНГКС осуществляется лечащим врачом с учетом знаний характеристик препарата, в том числе удобства дозирующего устройства и кратности применения, которая может влиять на соблюдение назначенного режима лечения. К настоящему времени уже накоплен многолетний опыт применения этого класса при АР. Интересен в этом плане проведенный немецкими специалистами мета-анализ статей за период с 1966 по 2009 год и сравнительный анализ разработанного ими терапевтического индекса ИНГКС, представляющего собой соотношение эффективности и безопасности препаратов [29]. По выбранным клиническим критериям определялся общий балл эффективности (БЭ) и общий балл побочных эффектов (БПЭ). Терапевтический индекс (TIX) рассчитывался как отношение БЭ / БПЭ. Максимальный БЭ был получен для будесонида – 8, что может быть отчасти связано с его высокой биодоступностью (34%), за ним следовал мометазона фуроат (БЭ=7), наименьший балл эффективности был у недавно появившегося на фармацевтическом рынке флутиказона фуроата (БЭ=1). Минимальным БПЭ оказался у мометазона фуроата и триамцинолона. В результате, в данной работе максимальный TIX, равный 7, был получен для мометазона фуроата, что доказывает высокую эффективность и низкий потенциал побочных эффектов этого препарата [29]. Коротко остановимся на лечении неаллергического ринита, которое может предложить оториноларинголог. Неаллергический ринит, равно как и аллергический, хорошо поддается лечению интраназальными глюкокортикоидами (см. рис. 5, результаты применения ИНГКС при вазомоторном/медикаментозном рините [30]). При малой эффективности или отсутствии результата от лечения показано хирургическое лечение для улучшения носового дыхания (подслизистая вазотомия, нижняя остеоконхотомия). Антигистаминные препараты не показаны.

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

175

Рисунок 5. Результаты применения ИНГКС при вазомоторном/медикаментозном рините [30]

В случаях, когда речь идет об энтопии — локальном воспалении, логично назначить пациенту топическую противовоспалительную терапию. Заключение Дифференциальная диагностика «хронического насморка», а также диагностика и лечение аллергического ринита попрежнему вызывают вопросы у практикующих врачей, и решить эти вопросы может помочь специалист-оториноларинголог. Чем мы можем помочь? Уточнить диагноз Выбрать метод лечения, рекомендовать оптимальные препараты для топического лечения Определить показания к хирургическому вмешательству и его оптимальные сроки Спланировать предоперационную подготовку и послеоперационное ведение Обеспечить наблюдение в динамике.

ЛИТЕРАТУРА 1. Settipane R.A. Rhinitis: a dose of epidemiological reality // Allergy Asthma Proc. — 2003. — Vol. 24, №3. — P. 147-154. 2. Bauchau V., Durham S.R. Prevalence and rate of diagnosis of allergic rhinitis in Europe // Eur Respir J. — 2004. — Vol. 24. — P. 758-764. 3. Rachelefsky G.S. National guidelines needed to manage rhinitis and prevent complications // Ann Allergy Asthma Immunol. — 1999. — Vol. 82. — P. 296-305. 4. Fokkens W.J. Nasal corticosteroids, ﬁrst choice in moderate to severe allergic rhinitis. What prevents general practitioners from using them? // Allergy. — 2003. — Vol. 58. — P. 724-726.

5. Dykewicz M.S., Fineman S. Executive Summary of Joint Task Force Practice Parameters on Diagnosis and Management of Rhinitis // Ann Allergy Asthma Immunol. — 1998. — Vol. 81. — P. 463-468 6. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA). J.Bousquet et al // Allergy 2008. — Vol. 63. — P. 8–160 7. Аллергический ринит и его влияние на астму. ARIA 2008 //Российский аллергологический журнал. — 2010. — №1. — С. 74-88. 8. Powe DG et al.' Entopy': localized mucosal allergic disease in the absence of systemic responses for atopy // Clin Exp Allergy. — 2003. — Vol. 33, №10. — P. 1374-9. 9. Forester JP, Calabria CW. Local production of IgE in the respiratory mucosa and the concept of entopy: does allergy exist in nonallergic rhinitis? // Ann Allergy Asthma Immunol. — 2010. — Vol. 105, №4. — P. 249-255. 10. Martinez L., Maeso P., University of Texas Medical Branch Department of Otolaryngology. Grand Rounds Presentation. — 2009. 11. Benninger M.S., Ahmad N., Marple B.F. The safety of intranasal steroids // Otolaryngol. Head Neck Surg. — 2003. — Vol. 129, № 6. — P. 739-750. 12. Nasonex® Nasal Spray Product Information sheet. Schering Corporation. — Kenilworth, NJ. 13. Product information Nasonex (2005). www.spfiles.com/ pinasonex.pdf. 14. Biovailability of ﬂuticasone priopionate and mometasone furoate aqueos nasal sprays // Eur.J. Clin.Pharmacol. — 2004. — Vol. 60. — P. 265-268. 15. Bioavalability and metabolism of mometasone furoate: pharmacology versus methodology // J. Clin. Pharmacol. — 2002. — Vol. 42. — P. 383-387.

Полный список литературы можно посмотреть на сайтах: www.mfvt.ru и www.pmarchive.ru

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ПАРИ СИНУС

Пульсирующий аэрозоль для носовых пазух

Результаты предыдущих исследований:

1) Исследование: пациент с хроническим синуситом3

2) Назальная ингаляция дорназы альфа пациентами с МВ5 = среднее

SNOT-20-GAV общее кол-во (pls)

Рис. 3:: Пациенту с хроническим синуситом (фото слева) уже была назначена операция. После 3-месячного курса стероидов (раствор будесонида 1 раз

Дорназа альфа

0,9% NaCl

Рис. 4: Эффект назальных ингаляций

p = 0,043

Дорназы альфа и NaCl 0.9% по оценке SNOT-20. Замечено уменьшение в количестве дорназы

альфа по сравнению с 0.9% NaCl; p = 0.043

В этом случае сравнивались результаты первого и последнего дня. Def SNOT: назальный тест, при

котором пациенты оценивают свое заболевание

по 20 определенным критериям.

15 10 5 0

ежедневно в течение 3 месяцев) с использованием ПАРИ СИНУС УС, операция

до

была отменена (фото справа) 3.

3) Назальная ингаляция тобрамицина (гернебцина) при МВ6

после

до

после

4) Назальные ингаляции у детей с аллергическим риносинуситом7 3,0

Контрольная группа

50%

Таблица: Назальная ингаляция с пульсирующей подачей аэрозоля – перспективный метод уменьшения колоний раствора (Pseudomonas aeruginosa) в верхних дыхательных путях. 9 пациентов принимали тобрамицин и 3 - 0.9% NaCl. 80 мг тобрамицина (гернебцин, 2 мл, 4 мин в каждую

Отек

Points

Уменьшение раствора в назальной жидкости

Тобрамицин

2,5

Выделения

2,0

Обструкция Гиперемия

1,5 1,0

ноздрю) или NaCl 0.9% делали ингаляции раз в день 28 дней через ПАРИ СИНУС У . Уменьшение концентрации раствора в назальной жидкости было определено у 50% в группе тобрамицина.

0,0 День 1

День 2

День 3

Рис. 5:: Пациенты (n=15), страдающие аллергическим риносинуситом, в течение одной недели принимали будесонид (0.125–0.25 мг), оксиметазолин 0.05% (2 капли), растворённые в 0.9% изотоническом раствора натрия хлорида, амброксол (1 мл; 15 мг). Лечение с ПАРИ СИНУС УС существенно облегчает симптомы, особенно заложенность носа и ринорею.

Эффективное распределение медикамента в носовых пазухах

ПАРИ СИНУС С Особые функции

Лечение заболеваний пазух носа с помощью назальных спреев –это классическая модель терапии риносинуситов. Но очень часто это оказывается неэффективным, так как спрей не достигает носовых пазух. С ПАРИ СИНУС лечение этих частично невентилируемых полостей возможно.

Пульсирующая подача аэрозоля через дополнительный переходник к небулайзеру

для лучшего распределения медикамента в носовых пазухах

НОВИНКА:

мягкий наконечник

Переходник с мягким наконечником для комфортной ингаляции через нос

Совет: Компрессор ПАРИ СИНУС можно также использовать для лечения заболеваний нижних дыхательных путей. Для этого нужен небулайзер ПАРИ ЛЦ СПРИНТ, который приобретается отдельно.

Небулайзер ПАРИ ЛЦ СПРИНТ СИНУС У

с оранжевой вставкой имеет два соединения с трубкой воздуховодом для постоянного потока в нижнейчасти и для пульсирующего потока воздуха через переходник в верхней части

Пульсирующая подача аэрозоля – почему?

Полезная информация

Пульсирующая подача аэрозоля позволяет достичь медикаментам верхнечелюстных пазух (одно из исследований показало, что количество распределённого медикамента на 25% больше по сравнению с обычной подачей аэрозоля1) Спреи распределяются адекватно, но действующее вещество

Спрей-помпа

Пульсирующая подача аэрозоля

практически не попадает

Нос

193 мкг

440 мкг

в полости пазух

Носовые пазухи

0,9 мкг

29 – 38,7 мкг

Для эффективного проникновения аэрозоля в пазухи нужно закрыть верхнее небо.

Во всех исследованиях ПАРИ СИНУС У in-vivo, было ясно показано, что оптимальное распределение медикамента достигается только при пульсирующей подаче3

Пульсирующий поток аэолзоля Постоянный поток аэрозоля

Пульсирующий поток аэрозоля

Рис. 2:: Рентгеновские снимки, наложенные на снимки МРТ, показывают: носовые пазухи не вентилируются без приложения дополнительного переменного давления (показано зеленым). Без этой пульсации вентилируется только главная носовая

На рисунке схематично показано, что аэрозоль может проникнуть сквозь узкие отверстия и достичь пазух носа, при пульсирующей подаче. 4

Давление сопротивления, которое создается в полости носа при использовании ПАРИ СИНУС, неприятно некоторым пациентам. Отрежьте наконечник вставки для носа, чтобы избежать неприятных ощущений.

Постоянный поток аэрозоля

Рис. 1: Принцип действия пульсирующей подачи аэрозоля

Перед использованием ПАРИ СИНУС рекомендуется промыть нос назальным душем для большей эффективности лечения.

полость (красный на снимке).3

Лечение с ПАРИ СИНУС занимает всего 5 минут (по возможности, 2,5 минуты на правую и левую ноздрю).

5 мин

178

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

Ïðàâèëà îôîðìëåíèÿ ìàòåðèàëîâ â æóðíàë «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà» Óâàæàåìûå àâòîðû! Ïðîñèì âàñ îáðàòèòü âíèìàíèå íà ñëåäóþùèå ïîðÿäîê è ôîðìó ïðåäñòàâëåíèÿ ðóêîïèñåé â æóðíàë "Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà". Ðóêîïèñè ïðåäñòàâëÿþòñÿ ïî ýëåêòðîííîé ïî÷òå íà å-mail: maltc@mail.ru. Â ðóêîïèñè äîëæíà áûòü ÿñíàÿ èíôîðìàöèÿ îá îòïðàâèòåëå è îòâåòñòâåííîì àâòîðå ìàòåðèàëà: ôàìèëèÿ, èìÿ, îò÷åñòâî, ó÷. ñòåïåíü, ó÷. çâàíèå, äîëæíîñòü, ïî÷òîâûé àäðåñ (ñ èíäåêñîì), òåëåôîí, e-mail. Âìåñòå ñî ñòàòüåé îòäåëüíûì ôàéëîì íàïðàâëÿåòñÿ íà èìÿ ãëàâíîãî ðåäàêòîðà îòñêàíèðîâàííîå ðåêîìåíäàòåëüíîå ïèñüìî ó÷ðåæäåíèÿ, çàâåðåííîå îòâåòñòâåííûì ëèöîì (ïðîðåêòîð, çàâ. êàôåäðîé, íàó÷íûé ðóêîâîäèòåëü ðàáîòû), ñ óêàçàíèåì êàôåäðû, íà êîòîðîé âûïîëíåíà ðàáîòà. Íå äîïóñêàåòñÿ íàïðàâëåíèå â ðåäàêöèþ ðàáîò, êîòîðûå áûëè íàïå÷àòàíû â äðóãèõ èçäàíèÿõ èëè ïîñëàíû äëÿ ïóáëèêàöèè â äðóãèå æóðíàëû. Æóðíàë îðèåíòèðîâàí íà ïðàêòèêóþùèõ âðà÷åé, ïîýòîìó ïðèâåòñòâóþòñÿ ñòàòüè â âèäå êëèíè÷åñêèõ ëåêöèé äëÿ ñïåöèàëèñòîâ íà àêòóàëüíûå òåìû è îáçîðû ëèòåðàòóðû, îòðàæàþùèå ñîâðåìåííîå ñîñòîÿíèå ïðîáëåìû äèàãíîñòèêè, ïðîôèëàêòèêè è ëå÷åíèÿ îòäåëüíûõ çàáîëåâàíèé è ñèíäðîìîâ. Ñòàòüÿ äèññåðòàíòà (ñîèñêàòåëÿ) äîëæíà ñîäåðæàòü êîíêðåòíûå ðåçóëüòàòû âûïîëíåííîé äèññåðòàöèîííîé ðàáîòû ñ óêàçàíèåì êîîðäèíàò êàôåäðû, íà êîòîðîé îí ïðîõîäèë îáó÷åíèå. Ñðåäè àâòîðîâ òàêîé ñòàòüè ïåðâîé äîëæíà ñòîÿòü ôàìèëèÿ äèññåðòàíòà (ñîèñêàòåëÿ). Îáúåì ñòàòåé: • äëÿ îðèãèíàëüíîé ðàáîòû — íå áîëåå 10 ñòðàíèö; • äëÿ ëåêöèè èëè îáçîðà ëèòåðàòóðû — íå áîëåå 15 ñòðàíèö; • äëÿ îïèñàíèÿ êëèíè÷åñêîãî íàáëþäåíèÿ — íå áîëåå 5 ñòðàíèö. Àâòîðû îðèãèíàëüíûõ ñòàòåé, îòðàæàþùèõ ðåçóëüòàòû ñîáñòâåííûõ íàó÷íûõ èññëåäîâàíèé, äîëæíû ñîáëþäàòü ïî âîçìîæíîñòè ñëåäóþùèé ïîðÿäîê ðàñïîëîæåíèÿ òåêñòà ñòàòüè: - íàçâàíèå; - ôàìèëèè àâòîðîâ; - ó÷ðåæäåíèå(ÿ), â êîòîðîì(ûõ) ðàáîòàþò àâòîðû; - ââåäåíèå ñ îáîñíîâàíèåì ïîñòàíîâêè çàäà÷è èññëåäîâàíèÿ; - ìàòåðèàë è ìåòîäû; - ðåçóëüòàòû; - îáñóæäåíèå; - çàêëþ÷åíèå (âûâîäû); - ñïèñîê èñïîëüçîâàííîé ëèòåðàòóðû (íå áîëåå 30 ïóíêòîâ, èñòî÷íèêîâ). Ê êàæäîé ñòàòüå íåîáõîäèìî ïðèëîæèòü ðåçþìå íà ðóññêîì ÿçûêå ðàçìåðîì 8-10 ñòðîê è ïåðåâîä åãî íà àíãëèéñêèé ÿçûê, â íà÷àëå ðåçþìå íàäî ïîâòîðèòü ÔÈÎ àâòîðîâ è íàçâàíèå ñòàòüè. Â êîíöå ðåçþìå ñ êðàñíîé ñòðîêè íóæíî óêàçàòü 3-5 êëþ÷åâûõ ñëîâ èëè âûðàæåíèé. Âñå öèôðîâûå äàííûå äîëæíû èìåòü ñîîòâåòñòâóþùèå åäèíèöû èçìåðåíèÿ â ñèñòåìå ÑÈ, äëÿ ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëåé â ñêîáêàõ óêàçûâàþòñÿ íîðìàòèâíûå çíà÷åíèÿ. Óïîòðåáëåíèå â ñòàòüå íåîáùåïðèíÿòûõ ñîêðàùåíèé íå äîïóñêàåòñÿ. Ìàëîóïîòðåáèòåëüíûå è óçêîñïåöèàëüíûå òåðìèíû äîëæíû áûòü ðàñøèôðîâàíû. Â ñëó÷àå åñëè ñòàòüÿ ñîäåðæèò ðåäêîóïîòðåáëÿåìûå èëè óçêîñïåöèàëüíûå òåðìèíû, íåîáõîäèì òåðìèíîëîãè÷åñêèé ñëîâàðü. Ñîêðàùåíèÿ ñëîâ è íàçâàíèé, êðîìå îáùåïðèíÿòûõ ñîêðàùåíèé ìåð, ôèçè÷åñêèõ è ìàòåìàòè÷åñêèõ âåëè÷èí è òåðìèíîâ, äîïóñêàåòñÿ òîëüêî ñ ïåðâîíà÷àëüíûì óêàçàíèåì ïîëíîãî íàçâàíèÿ è íàïèñàíèÿ ñîîòâåòñòâóþùåé àááðåâèàòóðû ñðàçó çà íèì â êðóãëûõ ñêîáêàõ.

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

‘6 (61) сентябрь 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

179

Ïðè îïèñàíèè ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ äîëæíî áûòü óêàçàíî ìåæäóíàðîäíîå íåïàòåíòîâàííîå íàèìåíîâàíèå (ÌÍÍ). Òîðãîâîå íàçâàíèå, ôèðìà-èçãîòîâèòåëü è ñòðàíà ïðîèçâîäñòâà ìîãóò áûòü óêàçàíû â ñëó÷àå ó÷àñòèÿ êîìïàíèè-ïðîèçâîäèòåëÿ â ðåêëàìíîì ðàçäåëå èçäàíèÿ. Âñå íàçâàíèÿ è äîçèðîâêè äîëæíû áûòü òùàòåëüíî âûâåðåíû. Ïðè îôîðìëåíèè ñòàòåé íåîáõîäèìî ïðèäåðæèâàòüñÿ ñëåäóþùèõ ïðàâèë: Òåêñò ïå÷àòàåòñÿ â òåêñòîâîì ðåäàêòîðå Word øðèôòîì Times, êåãëåì 12, ÷åðåç 1,5 èíòåðâàëà íà ëèñòå À4. Âíèçó ñïðàâà ñòàâèòñÿ íóìåðàöèÿ ñòðàíèö. Ìàòåðèàë ïðèíèìàåòñÿ â âèäå ôàéëà òîëüêî â ôîðìàòå .doc. Èëëþñòðàòèâíûé ìàòåðèàë ñ ïîäïèñÿìè ðàñïîëàãàåòñÿ â ôàéëå ïîñëå òåêñòà ñòàòüè è ñïèñêà ëèòåðàòóðû è çà èñêëþ÷åíèåì òàáëèö îáîçíà÷àåòñÿ ñëîâîì «ðèñóíîê». Òàáëèöû, ãðàôèêè è äèàãðàììû ñòðîÿòñÿ â ðåäàêòîðå Word, íà îñÿõ äîæíû áûòü óêàçàíû åäèíèöû èçìåðåíèÿ. Ýëåêòðîííûå âåðñèè ðèñóíêîâ, ôîòîãðàôèé, ðåíòãåíîãðàìì ïðåäñòàâëÿþòñÿ â ôîðìàòå .jpeg c ðàçðåøåíèåì íå ìåíåå 300 dpi è øèðèíó îáúåêòà íå ìåíåå 100 ìì. Ñïèñîê èñïîëüçîâàííîé â ñòàòüå ëèòåðàòóðû ïðèëàãàåòñÿ â ïîðÿäêå öèòèðîâàíèÿ èñòî÷íèêîâ. Â òåêñòå óêàçûâàåòñÿ òîëüêî ïîðÿäêîâûé íîìåð öèòèðóåìîãî èñòî÷íèêà â êâàäðàòíûõ ñêîáêàõ â ñòðîãîì ñîîòâåòñòâèè ñî ñïèñêîì èñïîëüçîâàííîé ëèòåðàòóðû (íå áîëåå 30 èñòî÷íèêîâ). Àâòîðû íåñóò ïîëíóþ îòâåòñòâåííîñòü çà òî÷íîñòü äàííûõ, ïðèâåäåííûõ â ñïèñêå èñïîëüçîâàííîé ëèòåðàòóðû. Â áèáëèîãðàôèè íå äîëæíî áûòü ññûëîê íà ÷óæèå íåîïóáëèêîâàííûå ðàáîòû, ÷àñòíûå ïèñüìà è ìíåíèÿ. Ïîðÿäêîâûé íîìåð ññûëêè äîëæåí ñîîòâåòñòâîâàòü ïîðÿäêó åãî öèòèðîâàíèÿ â òåêñòå. Â ñïèñêå ëèòåðàòóðû óêàçûâàþòñÿ: • ïðè öèòèðîâàíèè êíèãè: ôàìèëèè è èíèöèàëû àâòîðîâ, ïîëíîå íàçâàíèå êíèãè, ìåñòî, èçäàòåëüñòâî è ãîä èçäàíèÿ, êîëè÷åñòâî ñòðàíèö â êíèãå èëè ññûëêà íà êîíêðåòíûå ñòðàíèöû; • ïðè öèòèðîâàíèè ñòàòüè â æóðíàëå: ôàìèëèè è èíèöèàëû àâòîðîâ (åñëè àâòîðîâ áîëåå 4, òî óêàçûâàþò òðè, äîáàâëÿÿ «è äð.» èëè «et al.»), ïîëíîå íàçâàíèå ñòàòüè, ïîëíîå èëè ñîêðàùåííîå íàçâàíèå æóðíàëà, ãîä èçäàíèÿ, òîì, íîìåð, ñòðàíèöû; • â ñòàòüå äîïóñêàþòñÿ ññûëêè íà àâòîðåôåðàòû äèññåðòàöèîííûõ ðàáîò, íî íå íà ñàìè äèññåðòàöèè, òàê êàê îíè ÿâëÿþòñÿ ðóêîïèñÿìè. Çà ïóáëèêàöèè ñòàòåé àñïèðàíòîâ ïëàòà íå âçèìàåòñÿ. Â ñëó÷àå ïóáëèêàöèè ñòàòüè àñïèðàíòà îí óêàçûâàåòñÿ ïåðâûì ñðåäè àâòîðîâ ñòàòüè. Â îñòàëüíûõ ñëó÷àÿõ ðåäàêöèÿ ïðåäëàãàåò àâòîðàì îïëàòèòü ðàñõîäû, ñâÿçàííûå ñ ïðåäïå÷àòíîé ïîäãîòîâêîé ñòàòüè (êîððåêòóðà, âåðñòêà, ñîãëàñîâàíèå, ïî÷òîâûå ðàñõîäû íà îáùåíèå ñ àâòîðàìè è ðåöåíçåíòàìè, ïåðåñûëêà àâòîðó 1 ýêçåìïëÿðà æóðíàëà ñ åãî ñòàòüåé). Ñòîèìîñòü ðàñõîäîâ îïðåäåëÿåòñÿ èç ðàñ÷åòîâ 300 ðóáëåé çà êàæäóþ ìàøèíîïèñíóþ ñòðàíèöó òåêñòà, îôîðìëåííóþ â ñîîòâåòñòâèè ñ íàñòîÿùèìè ïðàâèëàìè (ñì. âûøå). Ñóììó îïëàòû ñëåäóåò ïåðå÷èñëèòü íà íàø ñ÷åò â ëþáîì îòäåëåíèè Ñáåðáàíêà Ðîññèè. Ñîîáùàåì íàøè ðåêâèçèòû: Íàèìåíîâàíèå ïîëó÷àòåëÿ ïëàòåæà: ÎÎÎ «Ïðàêòèêà» ÈÍÍ 1660067701 / ÊÏÏ 166001001 Íîìåð ñ÷åòà ïîëó÷àòåëÿ ïëàòåæà: 40702810962210101135 â Îòäåëåíèå «Áàíê Òàòàðñòàí» ¹ 8610 ÑÁ ÐÔ Ïðèâîëæñêîå îòäåëåíèå ¹ 6670 ã. Êàçàíü ÁÈÊ 049205603 / Ê/ñ 30101810600000000603 Íàèìåíîâàíèå ïëàòåæà: èçäàòåëüñêèå óñëóãè. Ïëàòåëüùèê: ÔÈÎ àâòîðà ñòàòüè, çà êîòîðóþ ïðîèçâîäèòñÿ îïëàòà Ïîñëå ïðîâåäåíèÿ îïëàòû ïðîñèì ïðåäîñòàâèòü êâèòàíöèþ îá îïëàòå èçäàòåëüñêèõ óñëóã ïî ôàêñó: (843) 267-60-96 èëè â îòñêàíèðîâàííîì âèäå âìåñòå ñî ñòàòüåé ïî ýëåêòðîííîé ïî÷òå maltc@mail.ru c îáÿçàòåëüíûì óêàçàíèåì ôàìèëèè ïåðâîãî àâòîðà è íàçâàíèÿ ñòàòüè. Ðåäàêöèÿ íå íåñåò îòâåòñòâåííîñòè çà ìíåíèÿ àâòîðîâ, äîñòîâåðíîñòü è ðåçóëüòàòû, èçëîæåííûå â ïóáëèêàöèÿõ, à òàêæå çà ñîäåðæàíèå ðåêëàìû. Ëþáàÿ ïåðåïå÷àòêà èëè êîïèðîâàíèå àâòîðñêèõ è ðåêëàìíûõ ìàòåðèàëîâ âîçìîæíû òîëüêî ñ ðàçðåøåíèÿ ðåäàêöèè æóðíàëà «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà». Âñå ïðèñëàííûå ðàáîòû ïîäâåðãàþòñÿ íàó÷íîìó ðåöåíçèðîâàíèþ. Ðåäàêöèÿ îñòàâëÿåò çà ñîáîé ïðàâî ñîêðàùåíèÿ ïóáëèêóåìûõ ìàòåðèàëîâ è àäàïòàöèè èõ ê ðóáðèêàì æóðíàëà. Ñòàòüè, íå îôîðìëåííûå â ñîîòâåòñòâèè ñ äàííûìè ïðàâèëàìè, ê ðàññìîòðåíèþ íå ïðèíèìàþòñÿ è àâòîðàì íå âîçâðàùàþòñÿ. Ñ óâàæåíèåì, ðåäàêöèÿ æóðíàëà «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà»

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ИММУНОЛОГИЯ. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

18 80

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÏÐ ÐÀÊ ÀÊÒÈ ÒÈ È×Å ×ÅÑÊÀß Å Àß Ì ÌÅÄ ÌÅÄÈÖÈÍÀ ÅÄÈÖ ÅÄ ÈÖÈÍ ÈÖ ÈÍÀ ÈÍ À

‘6 6 (61 61) 1 се сен нттяб ябрь 2012 г.

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. О ТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. А АЛЛЕРГОЛОГИЯ. ЛЛЕРГОЛОГИЯ. И ИММУНОЛОГИЯ. ММУНОЛОГИЯ. П ПУЛЬМОНОЛОГИЯ УЛЬМОНОЛОГИЯ