Лор ПМ 2011

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

1

«ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» № 3 (51) / 2011 НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ Учредители:

• ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Росздрава • ООО «Практика» Издатель: ООО «Практика»

Главный редактор: Мальцев Станислав Викторович — д.м.н., профессор maltc@mail.ru Научный консультант по теме «Оториноларингология»: В.Н. Красножен — д.м.н., профессор Научный консультант по теме «Пульмонология»: А.А. Визель — д.м.н., профессор Научный консультант по теме «Аллергология»: Р.С. Фассахов — д.м.н., профессор Редакционный совет:

К.Ш. Зыятдинов (Казань) – председатель, д.м.н., профессор

Директор: Д.А. Яшанин / dir@mfvt.ru Руководитель отдела рекламы: Д.Н. Шамсутдинов / reklama@mfvt.ru

Адрес редакции: 420012, РТ, г. Казань, ул. Щапова, 26, офис 200 «Д», а/я 142 Тел.: (843) 267-60-96 (многоканальный) е-mail: mfvt@mfvt.ru / www.mfvt.ru Любое использование материалов без разрешения редакции запрещено. За содержание рекламы редакция ответственности не несет. Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-37467 от 11.09.2009 г. выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций.

ISSN 2072-1757 Журнал распространяется среди широкого круга практикующих врачей на специализированных выставках, тематических мероприятиях, в профильных лечебно-профилактических учреждениях путем адресной доставки и подписки. Все рекламируемые в данном издании лекарственные препараты, изделия медицинского назначения и медицинское оборудование имеют соответствующие регистрационные удостоверения и сертификаты соответствия.

ПодписнЫЕ индексЫ: В каталоге «Роспечать» 37140. В республиканском каталоге ФПС «Татарстан Почтасы» 16848 Òèïîãðàôèÿ: «Öåíòð Îïåðàòèâíîé Ïå÷àòè», ã. Êàçàíü, óë. Õ. Òàêòàøà, 105. Заказ № 129925

Время подписания в печать:

по графику — 18.00, фактически — 18.00.

Тираж 3 000 экз. Решением Президиума ВАК журнал для практикующих врачей «Практическая медицина» включен в Перечень российских рецензируемых научных журналов, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук (редакция 22.10.2010)

Р.А. Абдулхаков (Казань), д.м.н. Э.Н. Ахмадеева (Уфа), д.м.н., профессор И.Ф. Ахтямов (Казань), д.м.н., профессор Л. А. Балыкова (Саранск), д.м.н., профессор И.П. Баранова (Пенза), д.м.н., профессор С.В. Батыршина (Казань), д.м.н., профессор А.Л. Бондаренко (Киров), д.м.н., профессор Г.Р. Вагапова (Казань), д.м.н., профессор Р.Ш. Валеев (Казань), д.м.н., профессор А.А. Визель (Казань), д.м.н., профессор Р.X. Галеев (Казань), д.м.н., профессор А.С. Галявич (Казань), д.м.н., профессор Л.И. Герасимова (Чебоксары), д.м.н., профессор П.В. Глыбочко (Москва), д.м.н., профессор, член-корр. РАМН Ю.В. Горбунов (Ижевск), д.м.н., профессор С.А. Дворянский (Киров), д.м.н., профессор В.М. Делягин (Москва), д.м.н., профессор Л.Е. Зиганшина (Казань), д.м.н., профессор А.М. Карпов (Казань), д.м.н., профессор Д.М. Красильников (Казань), д.м.н., профессор В.Н. Красножен (Казань), д.м.н., профессор Н.Н. Крюков (Самара), д.м.н., профессор М.В. Кузнецова (Казань), д.м.н., профессор О.И. Линева (Самара), д.м.н., профессор Л.И. Мальцева (Казань), д.м.н., профессор В.Д. Менделевич (Казань), д.м.н., профессор М.К. Михайлов (Казань), д.м.н., профессор М.В. Панькова (Йошкар-Ола), к.м.н. Л.Т. Пименов (Ижевск), д.м.н., профессор А.О. Поздняк (Казань), д.м.н., профессор Л.Ю. Попова (Оренбург), д.м.н., профессор В.Ф. Прусаков (Казань), д.м.н., доцент И.Г. Салихов (Казань), д.м.н., профессор А.И. Сафина (Казань), д.м.н., профессор Н. П. Сетко (Оренбург), д.м.н., профессор Н.В. Суслонова (Чебоксары), д.м.н., профессор В.М. Тимербулатов (Уфа), д.м.н., профессор, член-корр. РАМН В.Х. Фазылов (Казань), д.м.н., профессор Р.С. Фассахов (Казань), д.м.н., профессор В.В. Фризин (Йошкар-Ола), к.м.н. Р.Ш. Хасанов (Казань), д.м.н., профессор В.Ю. Хитров (Казань), д.м.н., профессор А.П. Цибулькин (Казань), д.м.н., профессор Р.Ш. Шаймарданов (Казань), к.м.н., доцент

Вниманию читателей! Темы номеров в 2011 году  Общая врачебная практика Гастроэнтерология  Дерматовенерология Косметология

 Оториноларингология Аллергология. Пульмонология  Кардиология. Ревматология Функциональная диагностика

 Акушерство. Гинекология Эндокринология  Педиатрия  Неврология. Психиатрия

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

2

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология СОДЕРЖАНИЕ Оториноларингология Н.П. Чеснокова, О.В. Мареев, Н.Ю. Капустина Хронический синусит: патогенетические факторы развития, обоснование новых принципов повышения эффективности комплексной терапии...................... 7 Е.Н. Степанов Роль нарушения микроциркуляции слизистой оболочки полости носа в патогенезе различных форм хронического ринита........................................................ 11 В.Н. Красножен, А.Р. Мангушев, Т.С. Литовец Аденотомия — применение новых технологий....................................................................................................................................................................................... 15 В.И. Морохоев Ольфактометрия в клинической практике............................................................................................................................................................................................... 19 В.А. Ободов Рецидивирующие дакриоциститы — эндоскопические технологии лечения....................................................................................................................................... 22 Ф.В. Семенов, И.В. Горбоносов, М.С. Вартанян, Т.М. Мержоев, С.А. Дробжев Сравнение способов тонзиллэктомии с помощью биполярной каутеризации и холодной диссекции............................................................................................... 26 В.А. Насыров, Т.М. Закиров, И.М. Исламов Шейверная пластика при хирургическом лечении хронического гипертрофического ринита............................................................................................................ 29 О.В. Морозова, В.Н. Красножен Клинические особенности и тактика ведения пациентов с кандидозным поражением полости рта и глотки................................................................................... 31 Пульмонология И.Ю. Визель, А.А. Визель Саркоидоз: современное понимание полиорганного гранулематоза................................................................................................................................................... 35 Л.Д. Гунтупова, С.Е. Борисов, И.П. Соловьева, М.В. Макарова, Е.Н. Хачатурьянц Микобактериозы во фтизиопульмонологической практике: обзор литературы и собственный опыт................................................................................................ 39 Н.Н. Мазитова, З.М. Берхеева, Н.Х. Амиров Профессиональные заболевания бронхиального дерева: необходимость создания новой классификации................................................................................... 51 Е.В. Брыляева, Н.Н. Крюков, А.В. Жестков Иммуногенетические исследования хронической обструктивной болезни легких.............................................................................................................................. 55 О.П. Баранова, М.М. Илькович, А.А. Сперанская Трудности диагностики саркоидоза органов дыхания............................................................................................................................................................................ 58 В.Ю. Мишин, Т.В. Мякишева, А.В. Мишина Эффективность различных методов введения противотуберкулезных препаратов во IIБ режиме химиотерапии у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с позиций медицины доказательств.................................................................................. 63 Э.Н. Ахмадеева, Д.Э. Байков, Д.В. Казымова Интерстициальные болезни легких у детей............................................................................................................................................................................................ 68 И.Л. Горелик, Е.Н. Калманова, З.Р. Айсанов, А.Г. Чучалин Диагностика ранних признаков ремоделирования сердца у пациентов с ХОБЛ................................................................................................................................. 72 М.Ф. Киняйкин, Ю.В. Кулаков, Г.А. Смирнов, В.Г. Фисенко, И.В. Наумова, Е.Д. Буякова Опыт лечения пневмоний в эпидемический сезон заболевания гриппом а/h1n1 в Приморском крае............................................................................................. 78 Г.В. Лысенко, А.А. Визель, Р.Г. Лысенко Особенности течения и терапии внебольничной пневмонии в 2010 году (на примере крупного промышленного центра Республики Татарстан) . ................... 81 Д.В. Петров, Н.В. Овсянников, В.Ф. Андес, А.П. Штаненко, В.В. Клишин, Н.Н. Филоненко Парадигма клинико-инструментальных особенностей саркоидоза органов дыхания......................................................................................................................... 85 М.Л. Штейнер Комплексный мониторинг при проведении фибробронхоскопии пациентам с тяжелой соматической патологией......................................................................... 89 Г.Э. Черногорюк, А.А. Смотрова, А.Ю. Фисенко, О.Е. Акбашева, Т.К. Климентьева, Е.П. Рослякова, А.А. Михайлова, Н.В. Варвянская, Н.С. Санжаровская, Н.А. Кириллова, С.В. Федосенко Клиническая эффективность кларитромицина (Клабакса) при обострении хронической обструктивной болезни легких и его влияние на цитобиохимические маркеры воспаления . ................................................................................................................................................... 92 Аллергология Е.А. Орлова, Б.А. Молотилов Нейропептиды и «нейрогенное воспаление» в патогенезе крапивницы . ........................................................................................................................................... 98 Л.Ю. Никитина, Ю.А. Петровская, С.Ш. Гасымова, А.А. Ульянов, Т.В. Шашкова Бронхоспазм физической нагрузки у спортсменов: современное состояние проблемы ................................................................................................................... 104 И.А. Почекутова, Н.М. Горбик, Ю.В. Кулаков, А.Е. Костив, Е.В. Кирьянова, В.И. Коренбаум Пересмотр диагностического значения продолжительности трахеальных шумов форсированного выдоха в выявлении бронхиальной обструкции................ 110 И.М. Гайдук, Д.С. Коростовцев, Н.Л. Шапорова, Д.В. Брейкин, О.В.Трусова Иммунотерапия у детей с пыльцевой аллергией................................................................................................................................................................................... 115 Р.В. Гарипова, З.М. Берхеева, Р.С. Фассахов, И.Д. Решетникова Изучение аллергии к латексу у среднего медицинского персонала..................................................................................................................................................... 119 Е.В. Халдеева, Н.И. Глушко, С.А. Лисовская, В.Р. Паршаков, О.В. Сайфиева Аллергенные грибы в современном жилище.......................................................................................................................................................................................... 122

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

‘3 (51) июнь 2011 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Т.В. Клыкова, Е.В. Агафонова, И.Д. Решетникова Пищевая аллергия у детей раннего возраста: подходы к диагностике и лечению............................................................................................................................. 125 Н.Г. Герасимова, Л.А. Балыкова, Т.Е. Чашина, Н.А. Васькова Современные подходы к базисной терапии бронхиальной астмы у детей ........................................................................................................................................ 132 М.С. Тренева, А.Н. Пампура Стратегия выбора антибактериальных препаратов у детей c микробным инфицированием атопического дерматита.................................................................. 136 Л.Ф. Сафина, Р.С. Фассахов, И.Д. Решетникова Кожные проявления аллергических реакций на ужаления перепончатокрылых насекомых.............................................................................................................. 140 О.В. Вахно, В.И. Купаев Особенности бронхиальной астмы легкого течения на современном этапе....................................................................................................................................... 143 О.А. Вахнина, Р.С. Фассахов, Л.В. Рочева Пыльцевая аллергия в Республике Коми: клинико-эпидемиологическое исследование.................................................................................................................... 147 Оригинальные статьи (по материалам диссертационных работ) И.В. Николаева Содержание секреторных IgA в грудном молоке у женщин в норме и при патологии......................................................................................................................... 150 В.Х. Фазылов, Д.Ш. Еналеева, А.И. Фазульзянова, Э.Г. Гайфуллина, Я.Р. Мангушева Эффективность противовирусной терапии хронического гепатита С: результаты десятилетнего исследования........................................................................... 153 З.Р. Алиметова, Ф.В. Валеева Оценка скорости клубочковой фильтрации во время беременности.................................................................................................................................................... 157 Л.Р. Гайсина, А.И. Сафина, Ф.В. Валеева Влияние ожирения на функции почек и возможности медикаментозной терапии ожирения в детском возрасте............................................................................ 162 А.И. Андреев, И.М. Сайфутдинов, А.Ю. Анисимов Возможности эндоскопической ультрасонографии в диагностике тромбоза вен портальной системы у больных инфицированным панкреонекрозом...................................................................................................................................................................................... 166 С.В. Букатина, Р.С. Замалеева, Н.А. Черепанова, В.В. Фризин, Т.В. Павлова Особенности содержания регуляторных аутоантител у женщин с урогенитальной инфекцией при осложненной беременности................................................. 169 И.К. Закиров, А.В. Шулаев Медико-организационный анализ 1-го и 2-го этапов выхаживания недоношенных новорожденных в условиях модернизации муниципального здравоохранения........................................................................................................................................................................................................... 172 А.А. Камалова Влияние функционального состояния желудка на показатели напряженности антиэндотоксинового и антибактериального гуморального иммунитета к представителям кишечной микрофлоры у детей с гастродуоденальной патологией......................................................................... 176 В.Г. Шакирова, И.М. Хаертынова, Э.Г. Гайфуллина, О.Ю. Фахрутдинова, Н.А. Климова Клинико-эпидемиологическая характеристика ГЛПС при различных формах тяжести на территории Республики Татарстан...................................................... 181 Случай из практики В.В. Фризин, А.В. Камалеев, М.В. Плотникова Опыт лечения пиоларингоцеле................................................................................................................................................................................................................ 184 В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ — ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ОБОРУДОВАНИЕ А.В. Емельянов, И.В. Цуканова Новые возможности флютиказона фуроата (Авамис) в терапии аллергического ринита.................................................................................................................. 186 А.Н. Пащинин, В.М. Петренко, И.А. Дмитриева, А.А. Карпов, И.М. Кириченко Клинико-иммунологическая оценка эффективности консервативного лечения хронического тонзиллита препаратом «Мирамистин»........................................ 190 Е.В. Воронина ГМДП (Ликопид) в снижении сезонной заболеваемости у взрослых (данные слепого плацебо-контролируемого исследования)................................................ 192 К.С. Десятниченко, С.Г. Курдюмов, Е.В. Истранова, И.И. Селезнева, А.И. Лебедева Конструирование материалов для регенерации костной ткани в отолярингологии............................................................................................................................ 195 А.А. Визель, Е.Ю. Пронина, И.Ю. Визель, И.Н. Сафин, В.Г. Шерпутовский К вопросу о применении фузафунгина и фенспирида при болезнях органов дыхания...................................................................................................................... 198 И.Э. Кравченко Патогенетические аспекты ангины как стрептококковой инфекции и возможности корригирующей терапии.................................................................................. 202 Е.М. Пенечко, Л.П. Сизякина Эффективность микродисперсного порошка целлюлозы в комплексной терапии больных интермиттирующим аллергическим ринитом................................... 206 Е.Л. Савлевич Применение современного назального деконгестанта СНУП с морской водой в симптоматической терапии ОРВИ..................................................................... 208 В.Н. Красножен, С.Ф. Школьник Радионож как инструмент внедрения ринохирургических навыков в офтальмологическую практику при операциях на слезном мешке............................................ 211 А.А. Фокин, Р.С. Козлов Роль цефалоспоринов в терапии внебольничных инфекций нижних и верхних отделов дыхательных путей (на основе данных по чувствительности возбудителей в России)........................................................................................................................................................................................ 213 В.А. БУЛГАКОВА, И.И. БАЛАБОЛКИН Профилактика и терапия острой респираторной инфекции у детей с бронхиальной астмой............................................................................................................ 219 А.А. Цывкина, С.В. Царев Полипозный риносинусит в рамках астматической триады.................................................................................................................................................................. 223 А.В. Варвянская, А.С. Лопатин, К.А. Зыков Длительная терапия низкими дозами макролидов при хроническом риносинусите: зарубежный опыт и собственный взгляд...................................................... 227 Информация для авторов......................................................................................................................................................................................................................... 232 Информация для подписчиков................................................................................................................................................................................................................. 233

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

3

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

4

‘3 (51) июнь 2011 г.

PRACTICAL MEDICINE № 3 (51) / 2011 SCIENTIFICALLY-PRACTICAL REVIEWED MEDICAL JOURNAL Founder:

• Kazan State Medical Academy • ОAS «Praktika» Publisher: ОAS Praktika

Editor-in-chief: S.V. Maltsev, PhD, professor / maltc@mail.ru Scientific consultants «Otolaringology»: V.N. Krasnozhen — PhD, professor Scientific consultants «Pulmonology»: A.A. Vizel — PhD, professor Scientific consultants «Allergology»: R.S. Fassakhov — PhD, professor Editorial counsil:

K.S. Zyyatdinov — Chairman of editorial board, PhD, professor Director: D.A. Yashanin / e-mail: dir@mfvt.ru Head of a department of advertising: D.N. Shamsutdinov / e-mail: reklama@mfvt.ru

Editorial office:

420012, RT, Kazan, Schapova str., 26, office 200 "D", p/o box 142 tel.: +7 (843) 267-60-96 e-mail: mfvt@mfvt.ru, www.mfvt.ru The magazine extends among the broad audience of practising doctors at specialized exhibitions, thematic actions, in profile treatment-and-prophylactic establishments by address delivery and a subscription.

All medical products advertised in the given edition, products of medical destination and the medical equipment have registration certificates and certificates of conformity.

ISSN 2072-1757 Any use of materials without the permission of edition is forbidden. Editorial office does not responsibility for the contents of advertising material.

The certificate on registration of mass-media ПИ № ФС77-37467 11.09.2009 y. Issued by the Federal Service for Supervision in sphere of Communications, Information Technology and Mass Communications.

SUBSCRIPTION INDEX: 37148 in Russia 16848 IN TATARSTAN CIRCULATION: 3000 copies

The decision of the Presidium of the HAC journal for practitioners “The practice of medicine» is included in the list of Russian refereed scientific journals, which should be published basic research results of dissertations for academic degrees of doctor and candidate of sciences (edited 10/22/2010)

R.A. Abdulkhakov (Kazan), PhD E.N. Akhmadeeva (Ufa), PhD, professor I.F. Akhtyamov (Kazan), PhD, professor L.A. Balycova (Saransk), PhD, professor I.P. Baranova (Penza), PhD, professor S.V. Batyrshina (Kazan), PhD, professor A.L. Bondarenko (Kirov), PhD, professor S.A. Dvoryansky (Kirov), PhD, professor V.M. Delyagin (Moscow), PhD, professor V.Ch. Fazilov (Kazan), PhD, professor R.S. Fassakhov (Kazan), PhD, professor V.V. Frizin (Ioshkar-Ola), MD R.H. Galeev (Kazan), PhD, professor A.S. Galyavich (Kazan), PhD, professor L.I. Gerasimova (Cheboksary), PhD, professor P.V. Glybochko (Moscow), PhD, professor, RAMS corresponding member Y.V. Gorbunov (Izhevsk), PhD, professor A.M. Karpov (Kazan), PhD, professor R.S. Khasanov (Kazan), PhD, professor V.Y. Khitrov (Kazan), PhD, professor D.M. Krasilnikov (Kazan), PhD, professor V.N. Krasnozhen (Kazan), PhD, professor N.N. Kryukov (Samara), PhD, professor M.V. Kuznetsova (Kazan), PhD, professor O.I. Lineva (Samara), PhD, professor L.I. Maltseva (Kazan), PhD, professor V.D. Mendelevich (Kazan), PhD, professor M. K. Mikhailov (Kazan), PhD, professor M.V. Pankova (Ioshkar-Ola), MD L.T. Pimenov (Izhevsk), PhD, professor L.Y. Popova (Orenburg), PhD, professor A.O. Pozdnyak (Kazan), PhD, professor V.F. Prusakov (Kazan), PhD I.G. Salikhov (Kazan), PhD, professor A.I. Safina (Kazan), PhD, professor R.S. Shajmardanov (Kazan), MD N.P. Setko (Orenburg), PhD, professor N.V. Suslonova (Cheboksary), PhD professor V.M. Timerbulatov (Ufa), PhD, professor, RAMS corresponding member A.P. Tsibulkin (Kazan), PhD, professor G.R. Vagapova (Kazan), PhD, professor R.S. Valeev (Kazan), PhD, professor A.A. Vizel (Kazan), PhD, professor L.E. Ziganshina (Kazan), PhD, professor

Themes of numbers of magazine in 2011:  General practice Gastroenterology  Dermatovenereology Cosmetology

 Otolaringology. Allergology Pulmonology  Cardiology. Rheumatology Functional Diagnostics

 Obstetrics. Gynecology Endocrinology  Pediatrics  Neurology. Psychiatry

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

‘3 (51) июнь 2011 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Otolaringology. Allergology.

Pulmonology CONTENT Otolaringology N.P. Chesnokova, O.V. Mareev, N.Y. Kapustina Chronic sinusitis: pathogenetic factors of development, substantiation of new principles of increase of efficiency complex therapy........................................................ 7 E.N. Stepanov The role of the rhinal mucous membrane microcirculation’s disbalance in pathogenesis of different types of chronic rhinitis................................................................... 11 V.N. Krasnozhen, A.R. Mangushev, T.S. Litovec Adenoidectomy — use of new technologies................................................................................................................................................................................................ 15 V.I. Morohoev Olfactometry in clinical practice................................................................................................................................................................................................................... 19 V.A. Obodov Recidivous dacryocystitis — endoscopic technology of treatment.............................................................................................................................................................. 22 F.V. Semenov, I.V. Gorbonosov, M.S. Vartanian, T.M. Merzhoyev, S.A. Drobzhev Comparison of methods of tonsillectomy using bipolar cautery and cold dissection................................................................................................................................... 26 V.A. Nasyrov, T.M. Zakirov, I.M. Islamov Sheiver plastics in surgical treatment of the chronic hypertrophic rhinitis................................................................................................................................................... 29 O.V. Morozova, V.N. Krasnozhen Clinical features and tactics of patients with candidal lesions of oral cavity and pharynx........................................................................................................................... 31 Pulmonology I.Y. Vizel, A.A. Vizel Sarcoidosis: сurrent understanding of multiple organs granulomatosis...................................................................................................................................................... 35 L.D. Guntupova, S.E. Borisov, I.P. Solovyeva, M.V. Makarova, E.N. Hachaturyants Mycobacteriosis in phtisiopulmonologic practice: an overview of literature and own experience............................................................................................................... 39 N.N. Mazitova, Z.M. Berheeva, N.K. Amirov Occupational diseases bronchial tree: need for a new classification.......................................................................................................................................................... 51 E.V. Brylyaeva, N.N. Kryukov, A.V. Zhestkov Immunogenetic investigations of chronic obstructive pulmonary disease................................................................................................................................................... 55 O.P. Baranova, M.M. Ilkovich, A.A. Speranskaya Difficulties in the diagnosis of sarcoidosis of the respiratory organs........................................................................................................................................................... 58 V.Y. Mishin, T.V. Myakisheva, A.V. Mishina Effectiveness of different methods of administration of antitubercular drugs in II B chemotherapy regimens at newly diagnosed patients with destructive pulmonary tuberculosis from the point of medical evidence.............................................................................................................................................. 63 E.N. Akhmadeeva, D.E. Baykov, D.V. Kazymova Interstitial lung disease in children............................................................................................................................................................................................................... 68 I.L. Gorelik, E.N. Kalmanova, Z.R. Aysanov, A.G. Chuchalin Diagnosis of early signs of heart remodeling in patients with COPD.......................................................................................................................................................... 72 M.F. Kiniaikin, Y.V. Kulakov, G.A. Smirnov, V.G. Fisenko, I.V. Naumova, E.D. Buyakova The experience of the pneumonia treatment in epidemic season of flu a\h1n1 in Primorie region............................................................................................................. 78 G.V. Lysenko, A.A. Visel, R.G. Lysenko The features of course and treatment of community-acquired pneumonia in 2010 (the example of large industrial center of the Republic of Tatarstan)......................... 81 D.V. Petrov, N.V. Ovsyannikov, V.F. Andes, A.P. Shtanenko, V.V. Klishin, N.N. Filonenko Paradigm of clinical and instrumental features of sarcoidosis of the respiratory system............................................................................................................................ 85 M.L. Steyner Complex monitoring during the FBS patients with severe somatic pathology-formula................................................................................................................................ 89 G.E. Chernogoryuk, A.A. Smotrova, A.J. Fisenko, O.E. Akbasheva, T.K. Klimentyeva, E.P. Roslyakova, A.A. Mikhailova, N.V. Varvyanskaya, N.S. Sanzharovsky, N.A. Kirillova, S.V. Fedosenko Clinical efficacy clarithromycin (Klabax) during exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and its influence on cytobiochemical markers of inflammation ............................................................................................................................................................................................................................. 92 Allergology E.A. Orlova, B.A. Molotilov Neuropeptides and «neurogenic inflammation» in urticaria pathogenesis.................................................................................................................................................. 98 L.Y. Nikitina, Y.A. Petrovskaya, T.V. Shashkova, S.Sh. Gasymova, A.A. Ulyanov Bronchospasm exercise in athletes: current status..................................................................................................................................................................................... 104 I.A. Pochekutova, N.M. Gorbik, Y.V. Kulakov, A.E. Kostiv, E.V. Kiriyanova, V.I. Korenbaum Review of the diagnostic value of the duration of noise tracheal forced expiratory volume in detecting bronchial obstruction................................................................... 110 I.M. Gayduk, D.S. Korostovtsev, N.L. Shaporova, D.V. Breykin, O.V. Trusova Immunotherapy in children with pollen allergy............................................................................................................................................................................................. 115 R.V. Garipova, Z.M. Bercheeva, R.S. Fassachov, I.D. Reshetnicova The study of allergy to latex in nursing........................................................................................................................................................................................................ 119 E.V. Khaldeeva, N.I. Glushko, S.A. Lisovskaya, V.R. Parshakov, O.V. Sayfieva Allergenic fungi in the modern home........................................................................................................................................................................................................... 122

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

5

6

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

T.V. Klykova, E.V. Agafonova, I.D. Reshetnikova Food allergy in young children: approaches to diagnosis and treatment.................................................................................................................................................... 125 N.G. Gerasimova, L.A. Balykova, T.E. Chashina, N.A. Vaskova Modern approaches to base therapy of bronchial asthma in children ........................................................................................................................................................ 132 M.S. Treneva, A.N. Pampura The strategy of choice of antibacterial drugs in children with microbial infection of atopic dermatitis......................................................................................................... 136 L.F. Safina, R.S. Fassahov, I.D. Reshetnikova Skin manifestations of allergic reactions to stinging Hymenoptera............................................................................................................................................................. 140 O.V. Vahno, V.I. Kupaev Features of bronchial asthma light flow at the present stage...................................................................................................................................................................... 143 R.S. Fassahov, O.A. Vakhnina, L.V. Rocheva Pollen allergy in the Komi Republic: clinical and epidemiological study...................................................................................................................................................... 147 based on dissertations I.V. Nikolaeva The content of secretory IgA in breast milk of women in health and disease.............................................................................................................................................. 150 V.H. Fazylov, D.S. Enaleeva, A.I. Fazulzyanova, E.G. Gaifullina, Y.R. Mangusheva The effectiveness of antiviral therapy for chronic hepatitis C: results of ten-year studies........................................................................................................................... 153 Z.R. Alimetova, F.V. Valeeva Assessment glomerular filtration rate during pregnancy............................................................................................................................................................................. 157 L.R. Gysina, A.I. Safina, F.V. Valeeva Effect of obesity on renal functions and possible pharmacotherapy of obesity in childhood....................................................................................................................... 162 A.I. Andreev, I.M. Saifutdinov, A.Y. Anisimov Opportunities of endoscopic ultrasonography in the diagnosis enous thrombosis of portal system in patients with infected pancreatic necrosis..................................... 166 S.V. Bucatina, R.S. Zamaleeva, N.A. Cherepanova, V.V. Frizin, T.V. Pavlova Features of the content of regulatory autoantibodies in women with urogenital infection in complicated pregnancies............................................................................... 169 I.K. Zakirov, A.V. Shulayev Medical-organizational аnalysis 1-st and 2-nd phases of nursing of premature infants in the modernization of the municipal health care................................................ 172 A.A. Kamalova Effect of functional state of the stomach at rates of tension antiendotoxin and antibacterial humoral immunity to specimen of the intestinal microflora in children with gastroduodenal pathology.................................................................................................................................................................................................. 176 V.G. Shakirova, I.M. Haertynova, E.G. Gaifullina, O.Y. Fakhrutdinova, N.A. Klimova Clinical and epidemiological characteristics of HFRS in various forms of gravity on the territory of the Republic of Tatarstan.................................................................. 181 CASES FROM PRACTICE V.V. Frizin, A.V. Kamaleev, M.V. Plotnikovа Experience in treating piolaringocele........................................................................................................................................................................................................... 184 To help the practitioner — drugs and equipment А.V. Emelyanov, I.V. Tsukanova Fluticasone furoate (Avamys): new opportunities in treatment of allergic rhinitis........................................................................................................................................ 186 A.N. Paschinin, V.M. Petrenko, I.A. Dmitrieva, A.A. Karpov, I.M. Kirichenko Clinical and immunological evaluation of the effectiveness of conservative treatment of chronic tonsillitis miramistin............................................................................... 190 E.V. Voronina GMDP (Likopid) in reducing the seasonal morbidity in adults (data of blind, placebo-controlled study) .................................................................................................... 192 K.S. Desyatnichenko, S.G. Kurdyumov, E.V. Istranova, I.I. Selezneva, A.I. Lebedevа Construction materials for regeneration of bone in otorhinolaryngology..................................................................................................................................................... 195 A.A. Visel, E.Y. Pronin, I.Y. Visel, I.N. Safin, V.G. Sherputovsky On application Fusafungine and Fenspiride in respiratory diseases........................................................................................................................................................... 198 I.E. Kravchenko Pathogenetic aspects of angina as a streptococcal infection and the possibility of corrective therapy....................................................................................................... 202 E.M. Penechko, L.P. Sizyakina The effectiveness of microdisperse cellulose powder in the treatment of patients with intermittent allergic rhinitis.................................................................................... 206 E.L. Savlevich Application of modern nasal Decongestants Snoop with seawater in symptomatic therapy of ARVI.......................................................................................................... 208 V.N. Krasnozhen, S.F. Shkolnik Radioknife as a tool for the implementation of rinosurgical skills in ophthalmic practice in operations on dacryocyst......................................................................................... 211 A.A. Fokin, R.S. Kozlov Role of cephalosporins in the treatment of community-acquired infections of the lower and upper respiratory tract (based on the sensitivity of pathogens in Russian).......................................................................................................................................... 213 V.A. Bulgakova, I.I. Balabolkin Prophylaxis and therapy of acute respiratory infection in children with asthma.......................................................................................................................................... 219 L.A. TSYVKINA, S.V. TSAREV Polypous rhinosinusitis in the context of the asthma triad........................................................................................................................................................................... 223 A.V. VARVYANSKAYA, A.S. Lopatin, K.A. Zykov Long-term therapy with low doses of macrolides in chronic rinosinusite: international experience and his own opinion............................................................................ 227

Information for author. ............................................................................................................................................................................................................................ 232 Information for subscriber...................................................................................................................................................................................................................... 233

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

7

Оториноларингология УДК 616.211-002.2 : 616-085

Н.П. Чеснокова, О.В. Мареев, Н.Ю. Капустина Саратовский государственный медицинский университет Клиническая больница № 3 СГМУ

Хронический синусит: патогенетические факторы развития, обоснование новых принципов повышения эффективности комплексной терапии

|

Капустина Надежда Юрьевна кандидат медицинских наук, врач-оториноларинголог клинической больницы № 3 СГМУ 410071, г. Саратов, ул. Шелковичная, д. 122/126, кв. 68, тел. 8-917-200-72-93

В работе нашли отражение современные представления о патогенезе хронического синусита. Дана характе­ристика этиологических факторов, состояния механизмов неспецифической резистентности и специфических иммунологических механизмов защиты. Описаны общие закономерности развития хронического воспалительного процесса в околоносовых пазухах. Ключевые слова: хронический синусит, патогенез, метаболизм, иммунодефицит, полиоксидоний.

N.P. Chesnokova, O.V. Mareev, N.Y. Kapustina Saratov State Medical University Clinical hospital № 3 of the Saratov State Medical University

Chronic sinusitis: pathogenetic factors of development, substantiation of new principles of increase of efficiency complex therapy In this work the modern conceptions about pathogenesis of chronic sinusitis have found reflection. The characteristic of the ethiological factors, condition of mechanisms of nonspecific resistance and specific immunological mechanisms of protection is given.

The general rules of the development of chronical inflammation in paranasal sinuses are described.

Keywords: сhronic sinusitis, pathogenesis, metabolism, immunodeficiency, polyoxidonium.

Воспалительные заболевания околоносовых па­зух являются одной из наиболее актуальных проблем оториноларингологии. В последние десятилетия за­болеваемость синуситами возросла почти в 3 раза, при этом наблюдается отчетливая тенденция к уве­личению частоты рецидивирующих и хронических форм

синусита [1, 9, 11, 20, 24]. Среди госпитализи­рованных в ЛОРклиники доля больных риносинуситом составляет 29-46% [4]. Актуальность изучения проблем этиологии, пато­генеза и разработки эффективных принципов тера­пии синусита обусловлена также возникновением в ряде случаев тяжелого

Оториноларингология

8

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

пансинусита с орбитальными или внутричерепными осложнениями, развитием сеп­тического состояния [14]. В то же время хроничес­кие заболевания полости носа и околоносовых пазух зачастую ведут к аллергизации организма, развитию бронхолегочной патологии, а также дисфункции мно­гих внутренних органов и систем организма [2, 16, 21, 22]. В связи с этим необходимы новые исследования по изучению патогенеза хронического синусита и патогенетическому обоснованию новых принципов комплексной терапии воспалительных заболеваний околоносовых пазух с использованием антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов. Касаясь патогенеза хронического синусита, необ­ходимо остановиться на нескольких аспектах этой проблемы: характеристике этиопатогенетических факторов хронизации воспалительного процесса око­лоносовых пазух, молекулярноклеточных механиз­мах расстройств микроциркуляции, структуры и фун­кции тканей в зоне воспаления при обострении хро­нического синусита, а также патогенезе системных метаболических и функциональных расстройств, со­путствующих хроническому синуситу. Как известно, важнейшими этиологическими фак­торами развития синусита являются аденовирусы, РС-вирусы, вирусы гриппа, парагриппа, герпеса, ретро­вирусы, микоплазмы, хламидии, а также инфекци­онные возбудители бактериальной природы: стреп­тококки, стафилококки, энтеробактерии, нефермен­тирующие грамотрицательные бактерии, грибковая флора и др. [5, 20]. Естественно, возникает вопрос, при каких патоло­гических сдвигах макроорганизм, обладая мощны­ми взаимопотенцирующими механизмами противоинфекционной неспецифической резистентности и специфическими иммунологическими механизма­ми защиты не обеспечивает полной элиминации инфекционных патогенных агентов из зоны их ино­куляции. В настоящее время высказывается точка зрения о том, что ведущим фактором патогенеза хроничес­кого рецидивирующего синусита является несостоя­тельность местных механизмов защиты в зоне вос­паления [18]. В условиях острого воспалительного или обострения хронического процесса важная роль в фагоцитозе инфекционной пиогенной микрофло­ры отводится нейтрофилам. Между тем хроничес­кое воспаление отличается от острого преобладани­ем моноцитарно-макрофагальной реакции и лимфоидной инфильтрацией тканей в зоне воздействия патогенного фактора. В связи с этим очевидно, что в ряде случаев развития инфекционного воспалитель­ного процесса, индуцируемого вирусами, грибами, хламидиями и другими возбудителями, макрофаги не обеспечивают завершенного фагоцитоза в связи с врожденной или приобретенной недостаточностью кислородзависимых или кислороднезависимых сис­тем киллинга [8]. При этом возникает, с одной стороны, персистирование инфекционных возбудителей в зоне пер­вичной инокуляции или даже диссеминация инфек­ ции при участии циркулирующих фагоцитов. В то же время длительная антигенная стимуляция клеток мононуклеарнофагоцитирующей системы, Т- и В-лимфоцитов приводит к усилению продукции специ­фических иммуноглобулинов В-системой лимфоци­тов, развитию гиперэргических реакций клеточного типа, а также формированию синдрома системного воспалительного ответа за счет полимодальных эф­фектов монокинов и лимфокинов, продуцируемых в зоне воспаления. Следует отметить, что в свою очередь недоста­точность моноцитарно-макрофагальной системы, обеспечивающей первую линию защиты против ин­фекционных возбудителей синусита, приводящая, соответственно, к хронизации воспаления, может быть следствием дефицита опсонизирующих

Оториноларингология

‘3 (51) июнь 2011 г. факторов у конкретного больного. Как известно, в роли опсонинов могут выступать иммуноглобулины классов G1, G2 М, α- и γ-глобулины сыворотки крови, С3b, С4b, G5b фракции комплемента [15]. Действительно, при гнойном хроническом риносинусите были обнаруже­ны угнетение альтернативного пути активации комп­лемента и снижение концентрации пропердина [17]. В случае дефицита тех или иных опсонизирую­щих факторов нарушаются узнавание и рецепция фагоцитируемого объекта макрофагом, а также хемоаттракция, поскольку многие опсонизирующие факторы являются и хемоаттрактантами. Важная роль в патогенезе острого воспаления и в период обострения хронического синусита, индуци­руемого пиогенной микрофлорой, отводится коли­чественным и качественным изменениям метаболи­ческой активности нейтрофилов Так, использование цитохимических методов исследования позволило ряду авторов выявить снижение активности сукцинатдегидрогеназы (СДГ) и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ), т.е. ферментов цикла Кребса и пентозного цикла, у больных с обострением хрони­ческого синусита. В то же время активность фер­ментов гликолиза практически не изменялась [3]. Полученные данные позволили авторам рекомен­довать включение в комплексную терапию больных хроническим риносинуситом соответствующих иммунокорригирующих средств. Между тем исследования спонтанной и индуциро­ванной хемилюминесценции нейтрофилов у боль­ных с острыми формами синусита, осложненных тубоотитом, позволили выявить снижение функцио­нальной активности фагоцитов, характерное для внут­риклеточного оксидативного стресса [6]. Ключевым фактором в патогенезе аллерги­ческого ринита и хронического рецидивирующего риносинусита служит степень активности эозинофилов, интегративным показателем которой является количество эозинофильного катионного протеина, продуцируемого эозинофилами. Как показали резуль­ таты клинических исследований, содержание эози­нофильного катионного протеина в назальном сек­рете и сыворотке крови больных ринитом и рино­синуситом резко возрастает [12]. Указанные факты свидетельствуют о важной роли эозинофилов в раз­витии хронических воспалительных процессов в сли­зистой носа и пазух, обеспечивающих, как известно, инактивацию медиаторов воспаления в зоне альте­рации. Следует отметить, что наряду с недостаточностью неспецифических механизмов защиты ведущим па­тогенетическим фактором в развитии обострения при хроническом воспалительном процессе околоносо­вых пазух инфекционно-аллергической природы является недостаточность гуморального и клеточно­ го звеньев специфических иммунологических меха­низмов защиты, т.е. наличие качественных и коли­чественных сдвигов со стороны цитотоксических Т-лимфоцитов-эффекторов — CD8 Т-киллеров и CD8 Т-продуцентов лимфокинов, а также NK����������������������������������������������������� -клеток, В-системы лимфоцитов. Последние, как известно, обеспечивают развитие цитолиза и элиминацию кле­ток, несущих генетически чужеродные вирусспецифические или бактериальные антигены. Что касается данных литературы относительно со­стояния клеточного и гуморального звеньев имму­нитета при хроническом синусите, необходимо ос­тановиться на ряде клинических наблюдений, кото­рые указывали на то, что у большинства пациентов отмечались различные отклонения в иммунологичес­ком статусе с появлением признаков вторичного им­мунодефицита в виде снижения иммуноглобулинов класса G������������� �������������� , а также содержания в крови CD3-, CD4-Т-лимфоцитов. Одновременно снижалось соотношение CD4/CD8; имело место повышение уровня CD8-Т-лимфоцитов в крови. В интерфероновом статусе отмечали выраженное снижение г-ИНФ продуцирующей спо-

‘3 (51) июнь 2011 г. собности лейкоцитов, умеренное снижение продукции б-ИНФ [10]. В.С. Шаговой, А.И. Неровным [19] при обследова­нии большого контингента больных с хроническим синуситом было выявлено статистически достовер­ное снижение общего пула лимфоцитов, их субпопу­ляций, причем дефицит лимфоидных клеток сопро­вождался снижением их функциональной активности, в частности уменьшались хелперная функция Т-лимфоцитов, содержание IgA��� ������ и �������������������������������������� IgM����������������������������������� . Одновременно на­блюдалось угнетение фагоцитоза. Однако в работе других авторов отмечено отсутствие изменений со­держания IgG и IgA в сыворотке крови больных хро­ническим риносинуситом на фоне возрастания уров­ня IgM [17]. Аналогичные данные относительно сдви­гов иммунологического статуса больных хроническим синуситом приводит R.P. Daniele [23]. Изучение метаболической активности лимфоци­тов у больных с острым и хроническим синуситом (катаральная и гнойная формы) позволило выявить снижение активности СДГ и Г-6-ФДГ митохондрий лимфоцитов на фоне активации лизосомальной кис­лой фосфатазы. Умеренная активация СДГ лимфо­цитов после комплексной терапии больных, по мне­нию авторов, является положительным клинико-лабораторным признаком улучшения энергетических процессов в лимфоидной ткани больных хроничес­ким синуситом [7]. При обследовании больных с острым катараль­ным и острым гнойным риносинуситом были обна­ружены нарушения местного иммунного статуса, ко­торые оценивали по содержанию иммуноглобулинов в слюне. Наиболее выражено было снижение IgA (по­чти в 1,5 раза). Одновременно определялось повы­шение содержания IgG [13]. Авторами достигнут положительный эффект при использовании в комплексной терапии полиоксидония — препарата со свойствами антиоксиданта и иммуномодулятора. В ряде случаев в основе развития хронических синуситов лежит аутоиммунный процесс, обуслов­ленный или формированием вторичных аутоантигенов, или воздействием гетерогенных бактериаль­ных антигенов, имеющих сходные по структуре де­терминанты с антигенами слизистой носа, носоглот­ки, миндалин, околоносовых пазух. С.В. Рязанцев и соавт. [6] обнаружили повышение содержания в крови больных хроническим синуситом уровня ЦИК почти на 30%, что свидетельствует об иммуно-комплексной природе развития хронического сину­сита у ряда больных. С.А. Польнер (2006) указывает, что при аллергичес­ком рините и риносинусите одним из ведущих симптомокомплексов является повышенный ответ слизи­стой оболочки носа и бронхов на неспецифические раздражители, который клинически проявляется в ги­перреактивности и гиперчувствительности. Автор счи­тает, что такое состояние может расцениваться как уг­рожаемое по развитию бронхиальной астмы. Наиболее важное значение в развитии аутоим­мунного воспалительного процесса в последние годы отводят срыву иммунологической толерантности лим­фоидной ткани к собственным структурно неизме­ненным клеткам различных органов на фоне пер­вичных мутационных сдвигов в самой иммунной си­стеме [8, 15]. Таким образом, оценивая общие закономернос­ти развития хронического воспалительного процесса в околоносовых пазухах, как, впрочем, и воспалитель­ного процесса другой локализации, необходимо вы­делить несколько основных этиопатогенетических механизмов: 1. Наличие первичного очага инфекции и недоста­точность мононуклеарно-фагоцитирующей системы, в частности процессов хемоаттракции, киллинга, лизо-сомального гидролиза, обусловленных биологичес­кими особенностями возбудителей инфекции, гене­тически детерминированной или приобретенной

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

9

не­полноценностью структуры и функции профессиональ­ных макрофагов или антигенпрезентирующих клеток.

2. Развитие В-зависимого, Т-зависимого или ком­бинированного иммунодефицита врожденной или приобретенной природы, обусловливающего, соответ­ственно, нарушение механизмов гуморальной защи­ты, в частности инактивацию вирусных, бактериаль­ных, токсических факторов патогенности в систем­ном кровотоке, а также недостаточность процессов опсонизации, агглютинации, лизиса, цитолиза клеток, несущих генетически чужеродную информацию.

3. Развитие аутоиммунного процесса на фоне воз­действия гетерогенных антигенов, образования вто­ричных аутоантигенов или в связи с мутациями в лим­фоидной ткани и срывом иммунологической толе­рантности В- или Т-систем лимфоцитов против анти­генов собственных неизмененных клеток различных органов и тканей.

ЛИТЕРАТУРА 1. Вавин В.В., Мингалев Н.В. Структура воспалитель­ных заболеваний околоносовых пазух по данным ЛОР-отделения крупного промышленного города // Материалы XVII съезда оториноларингологов России. — СПб, 2006. — С. 255.

2. Вишняков В.В. Возможности медикаментозного и хи­ рургического лечения полипозного риносинусита // Рос. ри­нология, 2005. — № 2. — С. 88.

3. Глаини А.Е.Н., Вишневецкая И.Ф., Проскурин А.И. Метаболическая активность нейтрофилов крови у боль­ных хроническим синуситом // Рос. ринология, 2002. — № 2. — С. 156-157.

4. Гофман В.Р., Смирнов B.C. Состояние иммунной сис­темы при острых и хронических заболеваниях ЛОР-органов // Иммунодефицитные состояния / под ред. В.С. Смир­нова и И.С. Фрейдлина. — СПб, 2000. — С. 163-187.

5. Григорьева А.А., Пискунов Г.З., Афанасьев С.С. и др. Клиникоиммунологические параллели при лечении ост­рых гнойных синуситов рекомбинантным интерфероном альфа-2 // Рос. ринология, 2003. — № 4. — С. 31-37.

6. Гурьева И.А., Кучерова Р.Л., Тараканова Е.Н. и др. Сравнительная оценка фагоцитарной активности нейтро­филов у больных с острыми синуситами, осложненными тубоотитами, и больных с другими формами синуситов // Материалы XVII съезда оториноларингологов России. — СПб, 2006. — С. 267.

7. Демина Е.Н., Мануйлов Б.М. Оценка энергетичес­ких процессов в лимфоцитах периферической крови при заболеваниях околоносовых пазух и полости носа // Рос. ринология, 2005. — № 2. — С. 21.

8. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патоло­гии. Часть I. — СПб: ЭЛБИ, 1999. — 618 с.

9. Изюмский В.Н., Манаков А.С, Калинин М.А. Опыт работы ринологического центра // Рос. ринология, 2005. — № 2. — С. 103.

10. Леонов А.К., Димитриенко А.И., Данини Г.В. и др. Роль вирусной инфекции в этиологии хронических сину­ситов // Материалы XVII съезда оториноларингологов Рос­сии. — СПб, 2006. — С. 301.

11. Мосихин СБ. Перспективы традиционной терапии воспалительных заболеваний носа и околоносовых пазух // Рос. ринология, 2001. — № 2. — С. 136-137.

12. Мусатова Е.С., Тарасова Г.Д., Мокроносова М.А. Эозинофильный катионный протеин в назальном секрете как показатель активации эозинофилов // Материалы XVII съезда оториноларингологов России. — СПб, 2006. — С. 310.

13. Панкова В.Б., Гришина Т.И., Киркина Н.В. Приме­нение местной иммуномодулирующей терапии в лечении больных острыми синуситами // Рос. ринология, 2005. — № 2. — С. 132-133.

14. Пискунов Г.З., Пискунов С.З. Клиническая риноло­гия. — М.: Миклош, 2002. — 390 с.

Оториноларингология

10

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

15. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология / пер. с англ. — М.: Мир, 2000. — 582 с.

16. Рымша М.А., Тимошенко СВ., Чаукина В.А. Кли­нический патоморфоз синусита под влиянием атмосфер­ных экологических факторов // Материалы XVII съезда ото­риноларингологов России. — СПб, 2006. — С. 336.

17. Рязанцев СВ., Хмельницкая Н.М., Тырнова Е.В. Патофизиологические механизмы хронических воспали­тельных заболеваний верхних дыхательных путей // Вес­тник оториноларингологии, 2001. — № 6. — С. 56-62.

18. Тимчук Л.Э., Янов Ю.К., Громова А.Ю. и др. Функ­циональные мутации в генах IL���������������������������������������������� ������������������������������������������������ -1 р и ��������������������������������������� IL������������������������������������� -1����������������������������������� RA��������������������������������� при хрони­ческом гнойном риносинусите как индивидуальные на­рушения воспалительного ответа // Материалы XVII съезда оториноларингологов России. — СПб, 2006. — С. 311-312.

19. Шагова B.C., Неровный А.И. Возрастной сравни­тельный анализ иммунного статуса больных хроническим полипозным си-

‘3 (51) июнь 2011 г. нуситом // Материалы XVII съезда оторино­ларингологов России. — СПб, 2006. — С. 353.

20. Benninger M.S. Amoxicillin potassium extended release tablets a new antimicrobial for the treatment of acute bacterial sinusitis and community — acquired pneumonia // Expert. Opin. Pharmacother, 2003. — Vol. 4 — № 10. — P. 1835-1846.

21. Bousquet J., P.van Cavuwenberge, Khaltaev N. et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) // J Allergy Clin Immunol., 2001. — Vol. 108. — № 5, suppl. — P. 147-334.

22. Corren J., Manning B.E., Thompson S.K. Rhinitis therapy and the prevention of hospital care for asthma: a case control study // J. Allergy Clin. Immunol., 2004. — Vol. H3. — № 4. — P. 415-419.

23. Daniele R.P. Immunoglobulin secretion in the airways // Annu Rev. Physiol., 1990. — P. 177-195.

24. Lindkaek M. Acute sinusitis. Guide to selection of antimicrobial therapy // Drugs., 2004. — Vol. 64. — № 8. — P. 805-819.

WWW.MFVT.ru Медицина, проверенная на практике

новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Нейросенсорную тугоухость будут лечить стволовыми клетками слизистой оболочки носа Австралийские ученые нашли способ восстановить слух с помощью стволовых клеток слизистой оболочки носа, сообщает PhysOrg. Исследование провела группа специалистов под руководством Шарона Олескевича (Sharon Oleskevich) из Университета Нового Южного Уэльса (University of New South Wales). Исследователи изучали проблему нейросенсорной тугоухости, которая проявляется в младенческом или детском возрасте. При этом заболевании снижение слуха обусловлено нарушением развития волосковых клеток в улитке уха, которые воспринимают звуковые волны. Ученые намеревались предотвратить потерю слуха, пересадив в улитку стволовые клетки. В ходе экспериментов на лабораторных мышах половине животных были пересажены стволовые клетки, полученные из слизистой оболочки носа. Слух грызунов измеряли по минимальному уровню звукового сигнала, на который реагирует их мозг. По результатам исследования, через месяц после трансплантации мыши с пересаженными в улитку стволовыми клетками воспринимали значительно более тихие звуки, чем животные из контрольной группы. Олескевич отметил, что преимуществом стволовых клетки слизистой носа является их доступность для трансплантации. По его словам, в перспективе эти клетки могут быть использованы для лечения различных заболеваний, в частности болезни Паркинсона или инфаркта миокарда. http://www.medlinks.ru

Оториноларингология

‘3 (51) июнь 2011 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Е.Н. Степанов Самарский государственный медицинский университет

11

УДК 616.211-002.253

Роль нарушения микроциркуляции слизистой оболочки полости носа в патогенезе различных форм хронического ринита

|

Степанов Евгений Николаевич ассистент кафедры оториноларингологии имени академика И.Б. Солдатова 443096, г. Самара, ул. Больничная, д. 39, кв. 48, тел. 8-903-304-57-94, e-mail: sever54@yandex.ru

В статье представлены данные литературы, свидетельствующие о значимости сосудистого фактора в механизме развития различных форм хронического ринита. Приведены данные об особенностях кровоснабжения и иннервации слизистой оболочки полости носа в норме. Представлены существующие классификации хронического ринита. Отражаются современные данные об эпидемиологии и основные звенья патогенеза вазомоторного, атрофического и гипертрофического ринита. Ключевые слова: хронический ринит, слизистая оболочка полости носа, микроциркуляция.

E.N. Stepanov Samara State Medical University

The role of the rhinal mucous membrane microcirculation’s disbalance in pathogenesis of different types of chronic rhinitis In the article presented review of the role of microcirculation’s disbalance in pathogenesis of different types of chronic rhinitis. The facts concern to normal microcirculation and innervation of rhinal mucous membrane are presented. The classification of chronic rhinitis showed in the article. Modern information about epidemiology and pathogenesis of vasculomotor, atrophic and hypertrophic types of rhinitis is representеd.

Keywords: chronic rhinitis, rhinal mucous membrane, microcirculation.

За последние десятилетия во всем мире отмечается увеличение частоты и распространенности заболеваний верхних дыхательных путей [1]. Наиболее частыми из них являются болезни носа и придаточных пазух. Профилактика и лечение этих заболеваний имеют важное практическое и социальное значение. Болезни слизистой оболочки носа и придаточных пазух вызывают тяжелые страдания у больных, приводят к нетрудоспособности, а в ряде случаев к опасным для жизни осложнениям [2, 3]. Затруднение носового дыхания и ринорея существенно снижают качество жизни пациентов, ухудшают их психоэмоциональное благополучие, ограничивают психическую и социальную активность [4]. Расстройство дыхательной функции носа отрицательно сказывается на функциональном состоянии

сердечно-сосудистой системы, способствует возникновению целого комплекса неврологических проблем, ведет к временному, а иногда и стойкому нарушению трудоспособности пациента. Существенное место в общей структуре заболеваний верхних дыхательных путей занимают хронические риниты. По результатам эпидемиологических исследований, около 20% населения страдают хроническим ринитом, до 40% периодически отмечают наличие тех или иных симптомов данной патологии. Несмотря на значительные достижения в изучении этиологии и патогенеза и появление новых эффективных фармакологических средств, удельный вес больных, госпитализированных по поводу заболеваний слизистой оболочки носа, увеличивается ежегодно на 1,5-2% [5].

Оториноларингология

12

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Слизистая оболочка полости носа и околоносовых пазух представляет собой «линию обороны» внутренней среды организма на пути проникновения чужеродных агентов: вирусов, бактерий, грибов, аллергенов. Ее поражение — сигнал к запуску местных и общих реакций гомеостаза. Между тем даже небольшое нарушение носового дыхания существенно отражается на качестве жизни пациента. Создаются условия кислородного голодания, ухудшается общее самочувствие. Ведущее значение в поддержании гомеостаза органов дыхания имеет реснитчатый эпителий, фильтрующий, очищающий, а также увлажняющий воздух. Реснитчатый эпителий полости носа обеспечивает мукоцилиарный клиренс, который признан первым барьером на пути проникновения инфекционных агентов, механических и химических веществ [6]. Известно, что для обеспечения нормальной жизнедеятельности через дыхательные пути и легкие в сутки должно проходить около 17 000 литров воздуха, порой недостаточно чистого и свежего [7]. Полость носа, являясь первым фильтрационным барьером для вдыхаемого воздуха, содержащего химические вещества, образующиеся в процессе производства или применяемые в быту, служит своеобразной мишенью для них. В настоящее время большое внимание уделяется изучению морфологических изменений слизистой оболочки носа при хроническом воспалении. Концепция функциональной эндоназальной хирургии предполагает понимание репаративных возможностей слизистой оболочки, а следовательно, и требует четкого представления о морфо-функциональных особенностях слизистой оболочки носа. Современные методики исследования слизистой оболочки позволяют с позиций доказательной медицины исследовать количественные характеристики патологического процесса, протекающего в слизистой оболочке полости носа [7]. При этом необходимо учитывать сложное строение сосудистого русла в полости носа, которое значительно превосходит ангиоархитектонику многих органов. Наличие кавернозных структур, артерио-венулярных анастомозов обусловливает высокую гемодинамическую нагрузку слизистой оболочки полости носа. Исследования ряда авторов доказали, что по анастомозам в венозное русло сбрасывается до 60% артериальной крови. Капиллярная сеть слизистой оболочки полости носа обеспечивает уровень микроциркуляции больший, чем в мышцах, мозге и печени. Наличие замыкательных артерий, интимальных клапанно-сфинктероподобных структур у венозных сосудов обеспечивает адаптацию полости носа к условиям дыхания. При изменении внешних условий приспособительные реакции сосудистой системы выражаются в изменении окраски, толщины слизистой оболочки, просвета носовых ходов, зависящих в основном от объема и скорости кровотока. Следовательно, оценивая состояние микроциркуляции в слизистой оболочке полости носа, можно оценить ее функциональное состояние [8]. Микроциркуляция слизистой оболочки полости носа имеет значение в поддержании тканевого гомеостаза, водного баланса тканей и локальной температуры. Одной из наиболее сложных приспособительных реакций сосудистой системы является формирование замыкательных артерий, которые регулируют периферическое кровообращение и обладают высокой вазомоторной активностью и чувствительностью к температурным, механическим и химическим стимулам. Сосудистая реакция является одним из ранних изменений, возникающих в ответ на повреждение, и занимает значительное место в патогенезе заболеваний полости носа. Несмотря на многообразие патогенетических механизмов развития различных форм ринита, сосудистые изменения в слизистой оболочке полости носа в той или ином виде наблюдаются при всех формах ринита [9].

Оториноларингология

‘3 (51) июнь 2011 г. По данным многих авторов, нейровегетативная форма ринита (НВР) является наиболее распространенной в современной ринологии, его удельный вес достигает 21% структуре хронических ринитов, при этом отмечается рост частоты заболеваемости нейровегетативной формой ринита среди населения [10, 11]. Нейровегетативный ринит протекает на фоне общей и местной вегетативной дисфункции, проявляющейся вазомоторной дистонией, нарушением кровообращения и капиллярной проницаемости слизистой оболочки полости носа. В возникновении нейровегетативного ринита существенную роль играют эндокринные нарушения, функциональные изменения нервной системы, органические заболевания ЦНС, рефлекторные воздействия на слизистую оболочку носа, длительное использование гипотензивных средств, сосудосуживающих препаратов. В основе НВР лежит изменение возбудимости центральных и периферических отделов вегетативной нервной системы (ВНС), в результате чего слизистая оболочка носа неадекватно реагирует даже на обычные физиологические раздражения. Ответом явля­ется гиперреактивность нейровегетативной и сосудистой систем слизистой оболочки полости носа, которая проявляется ее способностью отвечать на воздействие различных специфических и неспецифических раздражителей в виде патологической отечно-секреторной реакции [12]. Установлено, что в слизистой оболочке верхнечелюстной пазухи адренергические нервные структуры представлены в основном перивазальными сплетениями, состоящими из волокон с большим количеством варикозных расширений. От сплетений отходят волокна, формирующие внутритканевые нервные сплетения, располагающиеся параллельно базальной мембране эпителия и иннервирующие эпителиальные и бокаловидные клетки, соединительную ткань собственной пластинки слизистой оболочки. Некоторым исследователям (Ланцов А.А. и др., 1999) с помощью метода Фалька — Хилларпа удалось выявить мощный адренергический нервный аппарат в слизистой оболочке полости носа [13]. Адренергические и холинергические нервные волокна пронизывают всю толщу слизистой оболочки носа, исключая эпителиальный слой. Особенно большие скопления этих нервных волокон выявлены в толще кавернозных тел. В функционировании желез носа главную роль играет холинергическая иннервация, в то время как в функционировании сосудистой системы носа — адренергическая иннервация. Адренергические нервные структуры выполняют не только сосудодвигательную, но и важную адаптационно-трофическую функцию симпатического отдела ВНС. Следовательно, морфологическая характеристика адренергических компонентов нервного аппарата полости носа и придаточных пазух играет важную роль в патогенезе многих заболеваний. НВР может характеризоваться повышенной активностью парасимпатического или симпатического отдела ВНС. Гиперергия парасимпатического отдела вызывает дилатацию приводящих артериол, которая сопровождается повышением давления в капиллярной сети, что способствует открытию замыкательных артерий и увеличению давления и скорости кровотока в венозном русле, способствуя выходу плазмы в прецеллюлярное пространство, обусловливая отек слизистой оболочки носа [8, 12]. При усилении симпатического влияния на тонус сосудов возникает спазм приводящих артериол, вызывающий открытие дополнительных обходных сосудов, расширение посткапиллярных венул, замедление кровотока и стаз крови в венулах. Перечисленные изменения вызывают выход плазмы в прецеллюлярное пространство и увеличение набухания тканей.

‘3 (51) июнь 2011 г. Таким образом, при НВР имеются следующие морфологические изменения слизистой оболочки носа:  замыкательные артерии резко гипертрофированы, извилисты, образуют мышечные подушки, что говорит об их функциональной перегрузке;  выраженные изменения в системе микроциркуляции проявляются неравномерностью расширений капилляров, паретическим расширением посткапиллярных венул;  сосуды пещеристых венозных сплетений расширены, гипертрофированы, гладкомышечный слой стенок сосудов локально склерозирован;  слизистые и серозные железы слизистой оболочки носа интенсивно продуцируют секрет. Резюмируя данные о патогенезе вазомоторного ринита, следует подчеркнуть, что в основе заболевания лежат изменения сосудистого русла в виде дилятации кровеносных сосудов, приводящей к перераспределению кровотока в направлении поверхностных сосудов носовых раковин и перегородки полости носа. Данные изменения возникают под воздействием разнообразных причин: прежде всего дисбаланса вегетативной иннервации, которая тесным образом связана с ЦНС, эндокринными нарушениями и, конечно, сердечно-сосудистой патологией (ИБС, атеросклероз). Атрофический ринит (АР) — упорно текущее заболевание, характеризующееся прогрессирующим истончением слизистой оболочки носа и костного остова носовых раковин, патологически широкими носовыми ходами в сочетании с парадоксальным ощущением заложенности носа [14]. Вопрос об этиологии атрофического ринита остается спорным. Некоторые авторы в числе возможных предрасполагающих факторов называют неблагоприятное влияние окружающей среды и иммунологических нарушений, дефицит сурфактанта, нарушение кровообращения в полости носа [4]. Большинство исследователей наиболее частой причиной возникновения вторичного АР считают хирургические вмешательства в полости носа с субтотальной резекцией или удалением носовых раковин, приводящие к формированию «синдрома пустого носа» [9]. Симптомы АР часто сопутствуют антифосфолипидному синдрому (синдром Hughes) с формированием перфорации перегородки носа [16] В эксперименте на овариоэктомированных крысах доказана протективная роль экзогенных эстрогенов на апоптозные клетки при атрофическом рините, что указывает на возможное участие гормональных нарушений в патогенезе АР [17]. У больных сахарным диабетом могут развиться атрофический ринит, перфорация перегородки носа, изъязвление слизистой оболочки полости носа, причинами которых М. Muller, S. Betlejewski (2003) считают микро- и макроангиопатию и нейропатию [18]. АР также может быть результатом длительного воздействия вредных профессиональных факторов на слизистую оболочку носа. Возрастные изменения слизистой оболочки носа отражают тенденцию к развитию атрофических процессов: наблюдается фрагментация и истончение хряща перегородки носа, гипосмия и атрофия желез слизистой оболочки [16]. Публикации, посвященные изучению патогенетических механизмов развития АР, немногочисленны. Как показывают исследования ряда авторов, в патогенезе картины инволюционной патологии носа и околоносовых пазух особое значение имеет нарушение функции мерцательного эпителия слизистой оболочки. В работе механизма очищения помимо реснитчатых клеток принимают участие еще два компонента: железы слизистой оболочки и секрет, покрывающий респираторный тракт. Ритм движения ресничек зависит от вязкости слизи, вырабаты-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

13

вающейся железистыми клетками. Сгущение или разрежение слизи замедляет движение ресничек. В норме соотношение мерцательных клеток к бокаловидным клеткам — 5:1 [19]. При инволютивных процессах это соотношение изменяется в сторону преобладания бокаловидных клеток, что способствует увеличению количества слизи. G.J. Garcia et al. предполагают, что ключевую роль в патофизиологии атрофического ринита играет избыточное испарение с поверхности слизистой оболочки, обусловленное уменьшением площади ее поверхности [15]. Данные исследователей о состоянии кровообращения в слизистой оболочке носа при АР весьма разноречивы. Так, D������������������������������������������������������������ . ���������������������������������������������������������� Liu������������������������������������������������������� et���������������������������������������������������� ������������������������������������������������������ al������������������������������������������������� ��������������������������������������������������� ., исследуя кровоток в полости носа с помощью лазерной доплерографии у больных с тремя типами хронического ринита (катаральный, аллергический, атрофический), обнаружили его снижение у всех исследованных [20]. В то же время М. Bende, изучая скорость вымывания 133Хе у больных с озеной, не обнаружил статистически достоверных отличий от нормы и отметил нормальную реакцию в виде уменьшения кровотока при местном воздействии оксиметазолина. Это позволило автору предположить, что причинами атрофических изменений слизистой оболочки носа являются не нарушения кровообращения, а другие факторы [16]. Представляют интерес исследования Н.В. Бойко, В.Н. Колесникова (2008), которые обнаружили снижение реактивности сосудов полости носа в ответ на физическую нагрузку у больных с АР. Выявленные изменения носовой резистентности в ответ на физическую нагрузку согласуются с результатами морфологических исследований сосудистой системы слизистой оболочки носа при АР [17]. С.3. Пискунов и соавт. (2002) наряду со склерозом стенок артерий и кавернозных сосудов авторы обнаружили наличие интимальных и миоинтимальных утолщений в кавернозных сосудах, крупные полипоидные клапаноподобные фиброзные и фиброзно-мышечные структуры, а также артерии с многоканальным просветом за счет наличия в нем кольцевидных и сферических фиброзных и фиброзномышечных структур по типу «улитковых артерий» [1]. Очевидно, подобные морфологические изменения приводят к снижению контрактильных свойств сосудов слизистой оболочки, что проявляется понижением их чувствительности к катехоламинам, высвобождаемым при физической нагрузке. По мнению P. Cauwenberg (1979), изменения в сосудистой системе полости носа при АР находятся в числе основных патогенетических механизмов развития АР. Одним из значимых факторов, нарушающих состояние слизистой оболочки полости носа и ее системы микроциркуляции, является атеросклероз. Поскольку атеросклероз, способствующий развитию гипертонической болезни, ИБС, является бичом современного человечества, практически прямо пропорционально возрастает количество пациентов, страдающих нарушением носового дыхания, связанного с хроническим ринитом [21]. Не меньшее значение имеет нарушение кровоснабжения слизистой оболочки полости носа, связанное с возрастными изменениями [13]. Такие заболевания, как порок сердца, эмфизема легких, опухоли органов грудной полости, при которых затрудняется отток крови из крупных вен и развиваются застойные явления в слизистой оболочке верхних дыхательных путей, также играют большую роль в развитии атрофического ринита. Удельный вес гипертрофического ринита (ГР) в структуре заболеваний ЛОР-органов составляет от 4,1-6,5% до 16-18% и также имеет тенденцию к увеличению. Гипертрофия носовых раковин развивается в силу множества различных по своей природе факторов, включая экзогенные и эндогенные факторы. Неблагоприятные воздействия

Оториноларингология

14

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

внешней среды физической и химической природы, инфекционные агенты и аллергены, травмы и вредные привычки, анатомические предпосылки и заболевания внутренних органов приводят к увеличению размеров носовых раковин, затруднению носового дыхания, изменению качества жизни пациентов, что в конечном итоге часто приводит к необходимости хирургического вмешательства. Исследования, проведенные З.К. Норбоевым с соавт. (2005), показали наличие в различных участках носовых раковин морфологических и морфометрических изменений, затрагивающих все морфофункциональные структуры. При гистологическом исследовании отмечены метаплазия мерцательного эпителия, отеки эпителиального слоя, наблюдались изменения базальной мембраны, она резко утолщена. В эпителиальном слое число бокаловидных клеток увеличено, строма слизистой оболочки в средней и задней части носовых раковин характеризовалась явлениями ее ослизнения и фиброза, насыщена лимфоидными инфильтрациями. Изменения затрагивали и микроциркуляторное русло: наблюдалась неравномерность просвета артериол, паретическое расширением венул [22]. Морфологические изменения сосудистого русла при хроническом гипертрофическом рините в значительной степени зависят от стадии заболевания. На начальной стадии гипертрофического процесса мышечные волокна венозных сплетений еще не поражены дегенеративно-склеротическим процессом и их вазомоторная функция сохранена. На стадии соединительнотканной гипертрофии начинается дегенерация сосудистых мышечных волокон. Пролиферативный процесс затрагивает область расположения желез и подэпителиальный слой, достигая в дальнейшем сосудистого слоя. Фиброзная ткань либо сдавливает пещеристые сплетения раковин, либо способствует их расширению и новообразованию сосудов. При полиповидной форме гипертрофии выражены явления межсосудистого гиперколлагеноза и склероз стенок кровеносных сосудов. Сосуды теряют вазомоторную функцию и не отвечают на введение сосудосуживающих препаратов [1]. Таким образом, изменение микроциркуляции слизистой оболочки полости носа как ведущего звена в механизме развития вазомоторного ринита является общепризнанным. Однако в патоморфогенезе атрофического и гипертрофического ринита большинством исследователей сосудистому фактору также отводится немаловажная роль. Известно, что функциональное состояние полости носа в значительной степени определяется гемодинамикой в области носовых раковин. Поэтому определение характера кровоснабжения слизистой оболочки полости носа как одного из патогенетических механизмов развития хронического ринита является актуальным и может использоваться для совершенствования диагностической тактики и как тест в оценке эффективности лечения.

ЛИТЕРАТУРА 1. Пискунов Г.З. Клиническая ринология / Г.З. Пискунов, С.З. Пискунов. — М.: Миклош, 2002. — 390 с.

2. Мареев 0.В. Дифференциальная диагностика хронического гипертрофического ринита при помощи лазерной доплеровской флоуметрии / С.И. Луцевич, F.O. Мареев, И.И. Ивлев // Материалы XVII съезда оторинолар. России. — Нижний Новгород, 7-9 июня 2006. — СПб, 2006. — С. 304-305.

3. Митрофанов В.В. Физические методы лечения вазомоторного ринита / В.В. Митрофанов, А.Г. Шиман, А.В. Максимов, Е.В. Безрукова // Физиотерапевт., 2008. — № 5. — С. 29-49.

Оториноларингология

‘3 (51) июнь 2011 г.

4. Passali D. Nasal decongestants in the treatment of chronic nasal obstruction: efficacy and safely of use / D. Passali, L. Salerni, G.C. Passali, F.M. Passali, L. Bellussi // Expert Opin Drag Saf., 2006. — Nov. № 5 (6) — P. 783-790.

5. Александров А.Н. Галоингаляционная терапия больных аллергическим и вазомоторным ринитом / А.Н. Александров, А.В. Червинская, Т.В. Остринская // Вестник оториноларингологии, 2008. — № 4. — С. 74-77.

6. Быкова В.П. Слизистая оболочка носа и околоносовых пазух как иммунный барьер верхних дыхательных путей. / В.П. Быкова // Рос. ринология, 1995. — № 3. — С. 40-47.

7. Агапитова М.Е. Особенности структурных изменений слизистой оболочки носа у жителей промышленного города в норме и при хроническом неспецифическом рините / М.Е. Агапитова // Рос. оториноларингология, 2009. — № 1. — С. 38-41.

8. Даиняк Л.Б. Вазомоторный ринит. — М.: Медицина, 1966. — 175 с.

9. Сватко Л.Г. Значение нейровегетативных нарушений в клинике и лечении вазомоторного ринита / Л.Г. Сватко, Р.Г. Батыршин, Т.Р. Батыршин // Вестник оториноларингологии, 2008. — № 6. — С. 17-19.

10. Акимов А.В. использование ультразвуковой доплерографии для анализа отдаленных результатов лечения вазомоторного ринита после различных оперативных вмешательств / А.В. Акимов, Р.А. Забиров, А.А. Швецов // Рос. оториноларингология, 2008. — № 4. — С. 34-36.

11. Тарасова Г.Д. Варианты топического лечения больных с хроническим ринитом / Г.Д. Тарасова, Т.В. Бурмистрова, О.В. Зайцева и др. // // Рос. оториноларингология. — Приложение № 3. — 2008. — С. 333-344.

12. Митрофанов В.В. Физические методы лечения вазомоторного ринита / В.В. Митрофанов, А.Г. Шиман, А.В. Максимов, Е.В. Безрукова // Физиотерапевт., 2008. — № 5. — С. 29-49.

13. Ланцов А.А. Особенности микроциркуляторного русла слизистой оболочки полости носа у лиц старших возрастных групп / А.А. Ланцов, Г.В. Лавренкова // Вестник оториноларингологии, 1990. — № 1. — С. 44-47.

14. Muller M. Nasal mucosa in patients with diabetes mellitus / M. Muller, S. Betlejewski // Otolaryngol Pol., 2003. — Vol. 57. — № 3. — P. 361-364.

15. Garsia G.P. Atrophic rhinitis: a CFD study of air conditioning in the nasal cavity / G.J. Garsia, N. Bailie, D.A. Martins // J. Appl. Phisiol., 2007. — Vol. 103. — № 3 — P. 1082-1092.

16. Вende M. Nasal mucosal blood flow in atrophic rhinitis // ORL, 1985. — Vol. 47. — P. 216-219.

17. Бойко Н.В. Исследование дыхательной функции носа у больных с атрофическим ринитом / Н.В. Бойко, В.Н. Колесников // Рос. оториноларингология, 2008. — № 5. — С. 3-8.

18. Oburra H.O. Complications following bilateral turbinectomy / H.O. Oburra // East Afr Med J., 1995. — Vol. 72. — № 2. — P. 101102.

19. Марков Г.И. Транспортная функция мерцательного эпителия // Вестник оториноларингологии, 1985. — № 4. — С. 36-37.

20. Liu D. Laser Doppler flowmetry for evaluation of nasal mucosa, microcirculation / D. Liu, Y. Zhao,' Y. Zhou // Zhonghua Er Bi Yan Hou. Ke Za Zhi., 1994. — Vol. 29. — № 6. — P. 366-367.

21. . Cauwenberg P Diagnosis of infectious rhinopathy / P. Cauwenberg // Acta oto-rhino-lar. Belg., 1979. — Vol. 33. — № 3. — P. 607-614 22. Норбоев З.К. Морфологические изменения носовых раковин при хроническом гипертрофическом рините в возрасте от 20 до 54 лет / З.К. Норбоев, И.К. Косимходжаев, К.П. Норбоев // Актуальные проблемы морфологии: сб. науч. тр. — Красноярск, 2005. — С. 171-173.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

В.Н. Красножен, А.Р. Мангушев, Т.С. Литовец Казанская государственная медицинская академия Клиника оториноларингологии «КОРЛ», г. Казань

15 УДК 616.322-089

Аденотомия — применение новых технологий

|

Красножен Владимир Николаевич доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой оториноларингологии 420127, г. Казань, ул. Дементьева, 3а, кв. 139, тел. 8-917-291-33-22, e-mail: vn_krasnozhon@mail.ru

Обследованы 300 больных с гипертрофией глоточной миндалины II-III степени в возрасте от 18 месяцев до 34 лет, подвергнутых эндоскопической аденотомии с применением радиоволновой энергии и микрошейверной системы под общим обезболиванием. У 81 пациента с гипертрофией глоточной миндалины (27%) выявлена сочетанная хирургическая патология верхних дыхательных путей, что потребовало соответствующей тактики лечения. Полученные результаты лечения аденоидных вегетаций свидетельствуют о высокой эффективности комплексной хирургической тактики одномоментной коррекции всех внутриносовых структур на основе новых технологий. Ключевые слова: аденоидные вегетации, глоточная миндалина, радиочастотная аденотомия, шейверная аденотомия.

V.N. Krasnozhen, A.R. Mangushev, T.S. Litovec Kazan State Medical Academy Clinic of Otorhinolaryngology «Corl», Kazan

Adenoidectomy — use of new technologies It was explored 300 patients with hypertrophy of pharyngeal tonsil II-III degree in age from 18 months to 34 years, subjected to endoscopic adenotomy with the use of radio wave energy and microshaver system under general anesthesia. In 81 patients with hypertrophy of pharyngeal tonsil (27%) revealed concomitant surgical pathology of the upper respiratory tract, which required appropriate treatment strategy. The results obtained treating adenoid vegetations showed high efficiency of complex surgical treatment stage correction of intranasal structures based on new technologies.

Keywords: adenoids, pharyngeal tonsil, radiofrequency adenoidectomy, microdebrider adenoidectomy.

К сожалению, до настоящего времени удаление аденоидных вегетаций в России и ближнем зарубежье осуществляется в основном под местной анестезией [5], что связано с целым рядом причин, не зависящих порой от специалистов. Отрицательные аспекты такой операции общеизвестны, главные из них — выраженная болезненность, неврологические расстройства в послеоперационном периоде, слепая аденотомия и возможный рецидив заболевания и др. [2]. На сегодняшний день накоплен полезный опыт по удалению аденоидных вегетаций с точки зрения использования новых технологий [1, 3, 4], и, по нашему мнению, это является ценным для пациентов и представляет интерес для оториноларингологов. Целью работы являлось повышение результативности эндоскопической аденотомии на основе применения радиоволновой энергии, микрошейверной системы и общего обезболивания.

Материал и методы Под наблюдением находилось 300 больных в возрасте от 18 месяцев до 34 лет (женского пола — 161, мужского — 139). Все пациенты были подвергнуты общеклиническому обследованию, имели различные показания для аденотомии: стойкое затруднение носового дыхания, сопровождающееся гипертрофией глоточной миндалины II-III степени, рецидивирующий и экссудативный средний отит, кондуктивная тугоухость, рецидив симптомов заболевания после аденотомии, полипозный риносинусит. Использованы: эндоскопы ригидные, гибкие, прибор Ce��� lon — работающий на основе биполярных радиочастотных токов с прямым коагуляционным электродом, и видеоассистенция — оборудование фирмы Olympus (рис. 1). Риноманометрическое исследование проводили у части больных до и через 2-3 месяца после операции (Atmos Rhino 300). Слуховая функция исследовалась методом аудио- и им-

Оториноларингология

16

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Рисунок 1. Радиочастотный генератор Celon Lab ENT Olympus

Рисунок 2. Небулайзер Pari LC Sinus

Рисунок 3. Аденоидные вегетации II-III степени. Объемная компьютерная томография

Оториноларингология

‘3 (51) июнь 2011 г. педансометрии (клинический аудиометр АС40, импедансный аудиометр- AT235h соответственно). Микрошейверная система фирмы «Элепс», насадки загнутые на 70° и режущей кромкой с идущими вперед зубцами диаметром 3 и 4 мм. Прибор Sur���� gitron�������������������������������������������������� ������������������������������������������������� DF����������������������������������������������� 120™ фирмы Ellman����������������������������� ����������������������������������� , генерирующий радиоволну частотой 4 МГц; аспирационные электроды (АЭ) для удаления аденоидных вегетаций, биполярный пинцет для остановки носового кровотечения. Операцию миринготомии выполняли аспирационным электродом с функцией одновременной коагуляции и аспирации, диаметром 1,5 и 2,0 мм. Небулайзер «Пари ЛЦ Синус» для лечения верхних дыхательных путей (рис. 2). Общее обезболивание достигалось эндотрахеальным введением севорана — газа ультракороткого действия, на сегодняшний день одного из самых безопасных. Цифровая объемная томография сделана взрослым пациентам с полипозным риносинуситом, использовался аппарат Accuitomo F17 (Morita, Kyoto����������������������������������������������������� , Japan���������������������������������������������� ��������������������������������������������������� ), позволявший получить изображение в трехмерной графике (рис. 3). Диагностическая эндоскопия носоглотки и аденотомия Как правило, диагностическая эндоскопия у первичного больного не вызывала затруднений, порой не требовалась местная анестезия, проводилась ригидными и/или фиброэндоскопами диаметром, соответственно, 2,7 и 2,2 мм. Исследованию подвергались полость носа, носо- и ротоглотка, глоточное устье слуховой трубы. У детей с выраженной негативной реакцией на процедуру диагностики прибегали к масочному наркозу. В результате диагностики оказалось, что у 27% больных имелась сопутствующая патология в виде: хронического ринита, искривления перегородки носа, аномалий остиомеатального комплекса, полипозного риносинусита, гипертрофии небных миндалин II-III степени, экссудативного среднего отита, что повлекло за собой увеличение объема оперативного вмешательства. Использовали роторасширители Leibinger, Panget или DavisMeyer����������������������������������������������������� . Последний представляется наиболее удобным, поскольку обеспечивает возможность подвести лезвие АЭ до сошника в свод носоглотки и установить его перед аденоидом. Через нос проводился тонкий катетер из эластичного материала в ротоглотку, захватывался пинцетом и завязывался снаружи. Под контролем эндоскопа с отклонением угла обозрения 70°, введенного через ротоглотку, детально осматривали мелкие объекты за мягким небом (рис. 4). При необходимости осуществляли фото и/или видеодокументирование операции и/или патологических изменений. Аденотомия выполнялась специальным АЭ под контролем зрения эндоскопа. Радиоволновая энергия подавалась в режиме ректифицированной формы волны, то есть резания и коагуляции в соотношении ≈ 50 на 50% и мощностью в 40 единиц. Остатки аденоидной ткани, которые почти всегда имелись, удаляли изогнутой шейверной насадкой в режиме реверса. Визуально контролируемая радиоаденотомия (РА) показала далеко не полное удаление аденоидной ткани после прохождения АЭ. Анатомические варианты строения носоглотки таковы, что это невозможно было сделать почти всегда. Следующим этапом являлось удаление остатков аденоидной ткани шейверной изогнутой насадкой. Угол изгиба ее оптимален для этой функции. Однако следует отметить то обстоятельство, что нужно стремиться сделать аденотомию, но не аденоидэктомию. Избыточное удаление ткани аденоидов может привести к повреждению подлежащих мягких тканей шейного отдела позвоночника или позвонков, спровоцировать сильное сосудистое кровотечение, случайной резекции трубной миндалины и др. Во избежание перечисленных осложнений

‘3 (51) июнь 2011 г. Рисунок 4. Аденоидные вегетации. Эпифарингоскопия эндоскопом с отклонением угла обозрения 70°

Рисунок 5. Джелевый тампон для тампонады носоглотки

мы применили одну из последних разработок фирм Karl Storz и Элепс, микрошейвер и соответствующие насадки, отличительной особенностью которых является тонкий, визуально контролируемый срез мягких тканей. Гемостаз осуществляли временной тампонадой носоглотки марлевыми шариками, при неэффективности би- или монополярной радиоволновой коагуляцией, или специальным джелевым тампоном на основе катетера с конфигурацией формы носоглотки (рис. 5) или ПВА (поливинилалкогольный) тампон на 1-2 часа. Результаты и их обсуждение Продолжительность поднаркозной РА с гемостазом составляла 10 минут в среднем. Лезвие аденотома несет функцию не только резания, но и коагуляции, поэтому аденотомия проходила почти бескровно. В 219 случаях из 300 больных сделана только РА, у 3 больных — аденотомия и целон-радиотерморедукция нижних носовых раковин, РА и целлон-тонзиллотомия — у 50 больных, у 2 больных РА сочеталась с септопластикой, у 24 больных РА и коагуляция трубного валика и радиомирингото-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

17

Рисунок 6. Расположение джелевого тампона в сагиттальной плоскости

мия (как альтернатива шунтированию барабанной перепонки), у 2 больных — РА и полисинусотомия (табл. 1). Последним была сделана 3Д РКТ носа и ОНП. Преимущество исследования заключается в высоком качестве изображения, уменьшенной по сравнению с традиционной РКТ дозе облучения, возможности визуализации пространственного взаимоотношения носа и ОНП. Нахождение больного на койке 1-2 суток. Послеоперационное ведение больных осуществлялось в условиях МЦ «КОРЛ» до периода полной эпителизации слизистой оболочки полости носа, ротоглотки, нормализации отоскопической картины и слуховой функции. Почти во всех случаях РА не позволяла удалить ткань аденоидов полностью, требовалось продолжение аденотомии микрошейвером с применением изогнутой насадки. Осматривая носоглотку оптикой и используя достаточную мобильность шейверной насадки, удалялась аденоидная ткань полностью, в том числе в области хоан. Пролабирующий в полость носа аденоид затруднительно удалять полностью другим способом. Увеличенные носовые раковины подвергали целонрадиотерморедукции (ЦР) продолжительностью менее минуты путем введения электрода через ноздри. ЦР небных миндалин проводили в трех точках каждой из них. Движение дистального отдела коагулятора параллельно миндаликовой нише, несколько отступя медиально от ее капсулы, во избежание повреждения магистральных сосудов. Мощность составляла 7 единиц по шкале прибора. Продолжительность коагуляции регулируется компьютером устройства, отключение автоматическое, в зависимости от плотности тканей и степени их сопротивления. Преимуществом электрода для коагуляции является его способность подавать энергию в ткань биполярно. ЦР небных миндалин практически бескровная процедура, занимает несколько минут. Несомненное преимущество методики — почти полная сохранность анатомических структур небных миндалин и их функции. Послеоперационное ведение пациентов, перенесших операцию, включало лечение амбулаторно в МЦ «КОРЛ». Посредством терапевтической эндоскопии проводились — анемизация, туалет носа, носоглотки и околоносовых пазух, введение лекарственных препаратов, устранение намечающихся синехий, коагуляция грануляций, удаление оставшихся полипов, носовой душ с антисептиками, ингаляции. Специально раз-

Оториноларингология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

18

‘3 (51) июнь 2011 г.

Таблица 1. Патология носа, носо-, ротоглотки и уха, выявленная при диагностике, виды и объем оперативного вмешательства Нозология

Количество пациентов

Продолжительность заболевания

Возраст

Объем оперативного вмешательства

Аденоидные вегетации/ хронический ринит/ гипертрофия небных миндалин

50 (16,67%)

12-24 мес.

2-16 лет

Радиоаденотомия и целлонтерморедукция небных миндалин

Аденоидные вегетации

219 (73%)

6-12 мес.

1,6-9 лет

Радиоаденотомия

Аденоидные вегетации/ хронический ринит

3 (1%)

3-5 лет

13-22 года

Радиоаденотомия и биполярная радиочастотная коагуляция (целонтерморедукция) нижних носовых раковин

3-5 лет

10-12 лет

Радиоаденотомия, септопластика и целонтерморедукция нижних носовых раковин

24 (8%)

1-3 года

2 года

Радиоаденотомия и радиомиринготомия

Аденоидные вегетации/ полипозный риносинусит

2 (0,01%)

10-12 лет

24-32

Радиоаденотомия и полисинусотомия

Всего

300 (100%)

-

-

-

Аденоидные вегетации/ искривление перегородки носа/хронический ринит Аденоидные вегетации/ экссудативный средний отит и тугоухость

2 (0,67%)

работанный для лечения заболеваний верхних дыхательных путей и риносинуситов ингаляционный прибор «Пари Синус» позволяет за счет пульсирующей подачи доставлять лекарственный аэрозоль в околоносовые пазухи. Преимущество ингаляционной терапии перед оральной терапией заключается в отсутствии системного действия медикамента на организм и снижения уровня побочных эффектов. Помимо всего прочего, обеспечивается увлажнение слизистой оболочки полости носа, носоглотки и околоносовых пазух. Однако необходимо учитывать возможный риск абсорбции, токсичности и повышенной чувствительности к препаратам. Для депонирования лекарственного препарата в полости носа и околоносовых пазухах размер части составляет не более 10 микрон. Активная тактика ведения больных после операций продолжалась в течение срока от 1,5 недель до 1,5-2 месяцев. Кроме того, прослеживались отдаленные результаты лечения через 6 и 12 месяцев. Восстановление носового дыхания наблюдали у всех пациентов, рецидивов аденоидных вегетаций не отмечено. У больных, страдавших экссудативным средним отитом, констатировано восстановление слуха. Тимпаностома закрылась самопроизвольно в течение 1,5-2 мес. Данного времени было достаточно для восстановления функции среднего уха и слуховой трубы, при этом отсутствовала реакция отторжения местных тканей, так как вентиляционная трубка не использовалась. Риноманометрические исследования, проведенные у части больных, подтвердили восстановление дыхательной функции носа. Осложнения РА — кривошея у 2 детей, через 1-2 дня после операции, разрешившаяся самопроизвольно; носовое кровотечение у 1 ребенка в раннем послеоперационном периоде с последующей тампонадой носоглотки джелевым тампоном (рис. 6). Из данных табл. 1 следует, что у весомого числа пациентов (27%) выполнен ряд хирургических вмешательств на различных структурах полости носа, носо- и ротоглотки, и таким образом достигнут положительный эффект. Подтверждением служат улучшение клинического состояния пациентов, нормализация

Оториноларингология

риноскопической картины, данных лабораторного и функционального исследований. Выводы 1. Полученные результаты лечения аденоидных вегетаций свидетельствуют о высокой эффективности комплексной хирургической тактики одномоментной коррекции всех внутриносовых структур на основе новых технологий.

2. Общее обезболивание является непременным условием качественного удаления аденоидных вегетаций и служит образцом гуманного отношения к пациентам, особенно детям.

3. Очевидно, выполняемый объем оперативного вмешательства с общим обезболиванием возможен в лечебных учреждениях с достаточной материальной базой и подготовленным медперсоналом.

4. Активная тактика ведения послеоперационного периода значительно влияет на качество жизни, которое определяется как результат между ожиданием и итогом.

ЛИТЕРАТУРА 1. Карпов В.А., Козлов В.С. Аденотомия под контролем гортанного зеркала // Российская ринология, 2000. — № 4. — С. 27-30.

2. Ковалева Л.М. Значение повторной аденотомии и предупреждение рецидива аденоидных разращений // Вестник оториноларингологии, 1994. — № 1. — С. 18-21.

3. Мельников М.Н., Соколов А.С. Эндоскопическая шейверная аденоидэктомия // Российская ринология, 2000. — № 1. — С. 4-8.

4. Пискунов С.З., Завьялов Ф.Н., Саликов А.В. К вопросу об атипичном расположении аденоида у больных экссудативным средним отитом // Российская ринология, 2008. — № 1. — С. 38-40.

5. Протасевич Г.С., Яшан И.А., Яшан А.И. Аденоиды у взрослых // Вестник оториноларингологии, 1999. — № 5. — С. 11-13.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

19

УДК 615.47:616.21

В.И. Морохоев Городская больница № 1, г. Братск

Ольфактометрия в клинической практике

|

Морохоев Валентин Иринчеевич кандидат медицинских наук, заведующий ЛОР-отделением 665727, г. Братск, а/я 1913, тел./факс: +7 (3953) 42-29-58, e-mail: mv948@mail.ru

На примере хирургии внутриносовых структур, занимающей ведущее место в ЛОР-хирургии, представлены результаты анализа выполненной ольфактометрии до и после септопластики, выполненной 60 пациентам. Проводилось сопоставление результатов ольфактометрии, выполненной стандартным и новым методами. Выявлено несоответствие обнаружения обонятельной дисфункции импульсным и количественно-качественным методами. Представлена новая методика объективной ольфактометрии. Ключевые слова: ольфактометрия, обонятельная дисфункция, септопластика.

V.I. Morohoev City Hospital № 1, Bratsk

Olfactometry in clinical practice On example surgery of endonasal structures as chief place in LOR-surgery the results of analyses olfactometry before and after septoplastic was maded in 60 patients. Comparison the results of making olfactometry by standard and new methods was maded too.

Unaccordance of the investigation olfactory dysfunction by impulse and quantitative-qualitative methods was elucidated. А new method of objective olfactometry was presented.

Keywords: olfactometry, olfactory dysfunction, septoplastic.

Обонятельная функция вместе с дыхательной и защитной обеспечивает комфортность носового дыхания, а обонятельный анализатор наряду со зрительным и слуховым является важнейшим источником информации о запахах, поступающих при вдохе в нос [11]. Для общей клинической оценки состояния носа информация о состоянии обоняния, безусловно, необходима [4]. Адекватным раздражителем для органа обоняния являются молекулы разнообразных пахучих веществ [6]. Рецепторы обоняния представлены в обонятельной области, к которой относятся поверхность слизистой оболочки полости носа выше верхних носовых раковин и противолежащая часть перегородки носа [7]. Проведенные на рубеже 50-60-х гг. прошлого века фундаментальные исследования физиологических механизмов обоняния [3] показали, что процесс обонятельной рецепции происходит следующим образом: 1) обонятельная реакция возникает в результате растворения молекул пахучего вещества в водно-жировой среде мембраны, покрывающей обонятельные рецепторы; 2) каждое вещество, согласно теории матриц, возбуждает преимущественно те нервные окончания, к которым оно наиболее близко по значению своих физико-химических

свойств, т.е. молекула запаха как бы впечатывается в свой тип матрицы обонятельного рецептора; 3) активатором формирования запаха является носовая слизь; 4) характеристика запаха зависит от его адсорбционных свойств; 5) обонятельное ощущение в качественном смысле является результатом суммирования реакции раздражения рецепторов обонятельного и тройничного нервов, рецепторы которого расположены по всей поверхности слизистой оболочки носа. Результаты современных исследований обоняния показали его связь с различными отделами центральной нервной системы [1, 8, 12]. На основании всего вышесказанного можно констатировать тот факт, что проблема разработки новых методов исследования обоняния продолжает оставаться актуальной [2, 9, 10], о чем свидетельствует присуждение в 2004 г. Нобелевской премии по медицине американским ученым Линде Бак и Ричарду Акселу за исследования в области изучения механизмов обонятельной рецепции [5]. Несмотря на наличие большого количества методов исследования этой функции, каждый из них имеет определенные недостатки. Разработки новых методов исследования

Оториноларингология

20

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

обонятельной функции в настоящее время, как правило, не выходят за рамки экспериментов в ЛОР-клиниках и лабораториях. Мы полагаем, что в клинической практике существует настоятельная необходимость в современном методе выявления обонятельной дисфункции при формулировании показаний к операциям при различных видах внутриносовой патологии, и в первую очередь к септопластике при искривлении перегородки носа. Цель исследования Усовершенствовать диагностику обонятельной функции при искривлении перегородки носа для выявления ее дисфункции, выявить которую обычными методами не представляется возможным. Материал и методы исследования Изучали обонятельную функцию при формулировании показаний и оценке результатов наиболее распространенной в ринологической практике операции септопластики. Исследовали обоняние у 60 пациентов обоего пола в возрасте от 17 до 52 лет до и после септопластики. В основной подгруппе было 30 пациентов, которых оперировали по разработанной нами методике, а в подгруппе сравнения, которых оперировали по стандартной методике, — 30. При разработке метода мы исходили из необходимости применения субъективной и объективной методики исследования обоняния. Субъективный метод основан на возможности ответной реакции испытуемых в ответ на запаховое раздражение. Недостатком существующих ольфактометров является то, что при исследовании проводится вдувание запаха в полость носа. Пороговая оценка осуществляется в количественных единицах — мл, см3 и т.д. По существу, подобные методы не являются адекватными, так как обонятельный рецептор должен реагировать на вдыхаемый запах, а не вдуваемый. Методы исследования обоняния, при которых используется вдыхание запаха с помощью различных обонятельных наборов, обонятельных полосок, дискет и т.д., являются адекватными. Однако при их применении существует проблема дозирования обонятельного раздражителя. Необходимо также помнить и о том, что на запах реагирует не только обонятельный, но и тройничный нерв. Поэтому при подборе обонятельных раздражителей необходимо использовать как обонятельные, так и тригеминальные раздражители. При субъективной оценке используются два общеизвестных порога обоняния. Это порог остроты, когда запах едва различим, и порог идентификации, когда возможно определение характера запаха. Из вышесказанного понятно, что субъективный метод ольфактометрии не дает возможности точной оценки обонятельной функции. Тем не менее в практическом смысле использование его оказывает врачу большую пользу при диагностике заболеваний носа и в неврологической практике. Объективный метод — используется объективная диагностика некоторых физиологических констант. Широкое внедрение новых компьютерных технологий расширило возможности этого метода. Для проведения субъективной и объективной ольфактометрии использовали разработанные нами клинический ольфактометр (А.с. 704608) и полиграфный комплекс объективной ольфактометрии. Метод ольфактометрии получил название количественно-качественного. Он основан на применении клинического ольфактометра принципиально новой конструкции, что позволяет изучать обонятельную функцию на клиническом

Оториноларингология

‘3 (51) июнь 2011 г. уровне с возможностью подключения объективных компьютерных электрофизиологических методов. Объективная ольфактометрия по полиграфному принципу с применением клинического ольфактометра в режимах количественно-качественной и количественной ольфактометрии. Целью исследования стала необходимость выяснения соотношения пороговой чувствительности при естественном вдыхании запаха (количественно-качественным методом) и при вдувании запаха в нос во время апноэ (количественным методом). В комплексе полиграфного исследования регистрировались следующие константы: 1) КГР — кожно-гальванический рефлекс; 2) ЭКГ — электрокардиография; 3) ПГ — пневмография; 4) ОПР — ольфакто-пупиллярный рефлекс. Электроды для проведения ЭКГ устанавливались по ������� I������ стандартному отведению. ЭКГ-исследование обоняния ставило целью регистрацию пикового напряжения зубца P, а также последовой реакции его изменения. Полиграфная регистрация физиологических констант производилась с использованием разработанного ольфактометра как при естественном вдыхании запаха в полость носа, так и при вдувании запаха в нос во время апноэ. Результаты исследований В обеих подгруппах, учитывая близость этого участка к обонятельному нерву, до и после септопластики проведены объективная ольфактометрия с регистрацией электрофизиологических констант и риноманометрия. До операции у всех больных был снижен уровень КГР, который восстановился после вмешательства до нормы. Анализ результатов объективной ольфактометрии показал расхождение результатов ольфактометрии и риноманометрии в подгруппе сравнения, так как при стандартной методике деформацию перегородки в верхнем отделе не устраняли должным образом. Тем не менее показатели носового дыхания при риноманометрии в обеих подгруппах после выполнения септопластики были практически одинаковыми. Визуальная оценка показала, что неустраненная деформация в верхнем отделе перегородки носа практически не повлияла на улучшение носового дыхания. Однако, по данным объективной ольфактометрии, у всех больных подгруппы сравнения уровень КГР после септопластики так и не восстановился до нормы. Это указывает на наличие у этих пациентов респираторной формы обонятельной дисфункции. По-видимому, это было связано с сохранением деформации, которая уменьшала размер просвета носа, т.е. респираторная форма гипосмии после операции сохранилась из-за неустраненного нарушения аэрации обонятельной щели. Анализ результатов показал четкую реакцию тестов объективной ольфактометрии на тригеминальное раздражение, что находит свое отражение в изменении диаметра зрачка, выявляемом при регистрации ОПР. Более выраженная реакция тестов отмечалась в случае сравнения результатов ольфактометрии при вдыхании и вдувании запаха в полость носа. Выводы 1. Ольфактометрия при вдыхании запаха является более адекватной и позволяет выявить обонятельную дисфункцию в тех случаях, когда выявить ее с применением импульсного метода невозможно.

2. Восстановление дыхательной функции после септопластики не всегда сопровождается восстановлением обоняния.

3. Снижение тригеминальной чувствительности наиболее четко выявляется при регистрации ОПР.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г. ЛИТЕРАТУРА

1. Морохоев В.И. Обонятельная дисфункция: диагностика и хирургическое лечение / В.И. Морохоев // Вестн. оториноларингол., 1990. — № 6. — С. 36-41.

2. O��������������������������������������������� вчинников Ю.М. Диагностическое значение взаимовлияния обонятельного и вестибулярного анализаторов / Ю.М. Овчинников, С.В. Морозова // Рос. ринол., 1996. — № 2-3. — С. 58-59.

3. Adrian E. Recent developments in the study of sense organs / E. Adrian // J. Royal Soc. Arts (UK). — 1954. — Vol. 102. — N 8. — P. 756-763.

4. Briner H. Smell diskettes as screening test of olfaction / H. Briner, D. Simmen // Rhinology, 1999. — Vol. 37. — N 4. — P. 145-148.

5. Buck L. Olfaction as combinable process / L. Buck, R. Axell // Cell., 1991. — Vol. 65. — N 2. — 175-187.

6. Cherubino M. Valutazione dell’acuta olfattiva nel cieco e nelsordomuto / M. Cherubino, B. Salis // Boll. malattie oreech.

(Italy). — 1957. — Vol. 75. — N 3. — P. 239-251.

21

7. Ghelardi-Primavori J. Il muco nasale come probabite attnalizzatore dell’odore potenziale di alcum composti / J. Ghelardi-Primavori // Boll. Soc. Ital. Biol. Sperim. (Italy). — 1954. — Vol. 30. — N 4-5. — P. 266-267.

8. Morokhoev V. The problems and methods of diagnosis and endonasal surgical treatment of olfactory dysfunction / V. Morokhoev // J. Jap. Rhinol. Soc. — 1991. — Vol. 30. — N 1. — P. 339.

9. Morokhoev V. Objective olfactometry as method diagnosis of olfactory dysfunction in adult and children / V. Morokhoev // Abstract book of 17th International Rhinologic Congress (Vienna, Austria, Juli 28-Aug. 1, 1998). — Vienna; Austria, 1998. — P. 497.

10. Morokhoev V. Clinical olfactometry / V. Morokhoev // Abstract book of 19th International Rhinologic Congress (Ulm, Germany, Juny 16-19, 2002). — Ulm; Germany, 2002. — P. 164.

11. Valcke H. Olfaction / H. Valke // Acta oto-rhino-laryngol. belg. (Belgium). — 1986. — Vol. 40. — N 1. — P. 97-119.

12. Zilstorff-Pedersen K. Determinations and variations of olfactory thresholds / K. Zilstorff-Pedersen // Arch. Otolaryngol. (USA). — 1964. — Vol. 79. — N 4. — P. 412-417.

ГОУ ДПО «КАЗАНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ РОСЗДРАВА» ГОУ ДПО «КГМА Росздрава» приглашает медицинских и фармацевтических работников пройти обучение по программам дополнительного профессионального образования с получением документов государственного образца согласно лицензии Федеральной службы по надзору в сфере образования и науки: Для профессиональной переподготовки по 46 направлениям и повышения квалификации (общее усовершенствование) по 47 специальностям. КГМА проводит послевузовское медицинское обучение в аспирантуре по 30 специальностям, в ординатуре — по 47 специальностям (новое направление по специальности «сердечно-сосудистая хирургия»), в интернатуре — по 15 специальностям. В процессе обучения используются современные методы и методики, основанные на достижениях мировой медицинской науки. В вашем распоряжении просторные классы, лекционные аудитории, научная библиотека, возможности применения IТ-технологий.

НАШИ ДВЕРИ ВСЕГДА ОТКРЫТЫ ДЛЯ ВАС!

420012, г. Казань, ул. Муштари, д. 11 Тел.: (843) 238-54-13, 233-34-75

Оториноларингология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

22

‘3 (51) июнь 2011 г.

УДК 617.764.6 :620.111 В.А. Ободов МНТК «Микрохирургия глаза» имени акад. С.Н. Федорова, Екатеринбургский филиал

Рецидивирующие дакриоциститы — эндоскопические технологии лечения

|

Ободов Виктор Алексеевич кандидат медицинских наук, заместитель директора по лечебной работе 620149, г. Екатеринбург, ул. Акад. Бардина, 4а, тел. (343) 240-62-92, e-mail: оbodov@rambler.ru

В работе освещены типы заращений носослезного соустья после различных вариантов дакриоцисториностомии. Представлены оригинальные эндоскопические технологии восстановления слезоотводящего пути в зависимости от локализации, типа заращения, положения слезного мешка. Определены показания к конкретным технологиям. Полученные результаты позволили рекомендовать предложенные способы лечения для клинического применения. Ключевые слова: повторная дакриоцисториностомия, дакриостома, риноэндоскопия.

V.A. Obodov ISTC «Eye Microsurgery» named Akad. S.N. Fedorova, Ekaterinburg branch

Recidivous dacryocystitis — endoscopic technology of treatment The paper highlights the types nasolacrimal anastomosis scarring after various options dakriocystorhinostomy. Original endoscopic technologies for the rehabilitation of lacrimal ways depending on the location, type imperforate, provisions of the lacrimal sac are presented. The indications for specific technologies are determined. The achieved results allowed to recommend the proposed methods of treatment for clinical application.

Keywords: redakriocystorhinostomy, dakriostoma, rhinoendoskopy.

Результат дакриоцисториностомии (ДЦР) можно относить к стойкому отдаленному через 3-6 месяцев после операции [1, 14]. Рецидивы дакриоцистита встречаются в 9-23% после наружной ДЦР [3, 15], в 2-16% после эндоназальной ДЦР [4, 9, 17], в 17,6% — после трансканаликулярной лазерной ДЦР [2]. Частой причиной рецидива является развитие грануляционной ткани в созданном соустье между слизистой слезного мешка и носовой полости с формированием рубцовой мембраны [3, 4, 15]. Этому способствуют имевшиеся и не устраненные до или в ходе первичной ДЦР воспалительные, рубцовоспаечные образования в полости носа [4, 7, 10, 19]. Может зарастать и костная часть дакриостомы [8, 15], выполненная с погрешностями, недостаточных размеров, при неправильном расположении, особенно при функционально неоптимальных верхних и задних положениях слезного мешка — таких до 30% [6], при травматических дислокациях его. В похожих ситуациях не всегда удается достичь достаточного разобщения стенок соустья в послеоперационном периоде [7]. Из особенностей формирования дакриостомы, способствующих ее зарастанию, отмечают несоответствие размеров удаляемых лоскутов сли-

Оториноларингология

зистой носовой полости, слезного мешка и самого костного отверстия [9], несовершенную форму соустья с оставлением «кармана» в нижнем отделе слезного мешка [4]; технологии с формированием так называемой «простой дакриостомы» — без элементов пластики соустья [12, 17, 22] теоретически не могут быть совсем безрецидивными. С целью уменьшения вероятностей рецидивирования предложены эндоназальные эндоскопические технологии с бесшовной пластикой соустья встречными лоскутами слизистых носовой полости и слезного мешка [5, 13, 20] и формирование пластического анастомоза с наложением швов [9, 11]. Повторные ДЦР с обычным наружным подходом после ранее проведенных первичных наружных ДЦР сопряжены с большими техническими сложностями и травматичностью реоперации из-за рубцовых изменений тканей, формирующих заросшее соустье [3], превращаются в проблему, соизмеримую с реабилитацией пациентов при травматических дакриоциститах [17]. Восстановление проходимости соустья путем трансканаликулярной перфорации мембраны зондом с ретроградным бужированием или эндоназальной интубацией малоэффективно [14]. Повторная трансканаликулярная

‘3 (51) июнь 2011 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

23

лазерная ДЦР имеет те же недостатки, что и первичная: ожог окружающих дакриостому тканей с грубым рубцеванием, вероятность формирования дакриостомы в верхней части слезного мешка с получением синдрома «выгребной ямы» [21]. Эндоназально выполняемое выжигание термокаутером рубцовой ткани, закрывающей соустье [16], травматично и небезопасно, эндоназальное восстановление его с помощью серповидного металлического скальпеля [3, 4, 17], радиохирургического прибора (Surgitron, Radiosurg, Wavetronic) также возможно [9, 11], но небезопасно, даже с эндоскопическим контролем, в плане повреждения задней стенки слезного мешка и тарзоорбитальной фасции с выпадением орбитальной жировой клетчатки. Тем не менее в лечении рецидивирующих дакриоциститов эндоназальные эндоскопические технологии более предпочтительны [3, 7], хотя они требуют совершенствования.

дят под эндоскопическим контролем, начинают с перфорации заращения в самом тонком месте и затем формируют отверстие путем выполнения множественных перекрывающих друг друга перфораций вблизи краев костного окна. Таким способом выполнено 15 операций (8-после наружных ДЦР и 7 — после эндоназальных), при значениях мощности прибора от 8 до 18 вт, в режиме резание + коагуляция. Операцию заканчивали временной биканаликулярной интубацией силиконовой системой фирм FCI или ВД с клипированием трубочек в полости носа. В 14 случаях (после лазерной трансканаликулярной ДЦР) проекция зоны дакриостомы определялась при ее подсветке не через рубцовую мембрану, а через костный массив, или визуализировалось лишь точечное костное «окно» в проекции слезной кости. Восстановление носослезного соустья выполняли эндоназально и трансканаликулярно с эндоскопическим контролем.

Цель работы Предложить эффективные малоинвазивные эндоскопические способы восстановления носослезного соустья при рецидивах дакриоцистита.

Основные этапы технологии Трансканаликулярно выполняют подсветку слезного мешка с локализацией зоны заращения дакриостомы. С помощью стандартного Г-образного наконечника Джавата аппарата Surgitron DF-120 в проекции нижней части слезного мешка выкраивают эндоназально слизисто-надкостничный лоскут П-образной формы размерами 10х7 мм и отворачивают его книзу. Далее формируют или расширяют костное окно с помощью шейвера (дрели) в слезной кости и с захватом лобного отростка верхнечелюстной кости, смещая таким образом дакриоцисториностому в более оптимальное положение — кпереди. Затем трансканаликулярно с помощью модифицированного наконечника аппарата Surgitron DF-120 формируют встречный П-образный лоскут из передне-медиальной стенки слезного мешка; сопоставляют выкроенные лоскуты и соединяют их двумя микрохирургическими швами. Временную интубацию слезоотводящих путей в этой технологии не применяли. Этот способ с формированием пластического анастомоза оказался успешным при сохранении дилатированного слезного мешка — у 10 больных. В 4 случаях этой группы сформировать лоскут из стенки слезного мешка не удалось и восстановление соустья выполнено по типу «простой дакриостомы» с эндоназальным формированием и удалением лоскута слизистой носа, фрезерованием костного массива и трансканаликулярным удалением слизистой слезного мешка по периметру полученной костной части дакриостомы. Операции заканчивались временной биканаликулярной интубацией и томпонадой полости носа и соустья. В 8 случаях рецидивы дакриоциститов выявлены при нетипичных задне-верхних положениях и дислокациях слезного мешка со следами неправильного расположения дакриостомы. Из них в 5 случаях выполнена трансапертурная эндоназальная ДЦР по В.Г. Белоглазову, но с применением видеоэндоскопической техники [11]. Суть операции в расширении полости носа и «приближении» ее к дислоцированному слезному мешку. Выполняют трансканаликулярную подсветку слезного мешка, формируют под контролем риноэндоскопа временный слизисто-надкостничный лоскут на латеральной стенке носовой полости и откидывают его книзу. С помощью углового наконечника моторной системы Unidrave Neuro с корончатой фрезой образовывают 3 соприкасающиеся друг с другом костные отверстия — на уровне среднего носового хода в зоне проекции выкроенного лоскута, по направлению к слезному мешку, до обнажения его передней стенки. Слезный мешок вскрывают, шейвером формируют в нем «окно», слизисто-надкостничный лоскут укладывают в полученную костную выемку в направлении переднего края дакриостомы. Выполняют временную биканаликулярную интубацию и тампонаду полости носа и соустья.

Материал и методы Проанализированы результаты 37 эндоскопических повторных ДЦР, в том числе 12 реопераций после наружных ДЦР, 14 после лазерных трансканаликулярных и 11 — после эндоназальных ДЦР у взрослых пациентов. Больным было проведено комплексное офтальмологическое обследование (неконтактными методами) и специальное: промывание и зондирование слезоотводящих путей, осмометрия слезы, трансканаликулярная подсветка зоны дакриостомы с эндоназальным контролем, эндоскопическая риноскопия, а также компьютерная томография полости носа, околоносовых пазух и орбит. Применялись видеоэндоскопический комплекс и эндоскопы Storz, шейверная система Unidrive Neuro, радиохирургический прибор Surgiton�������������������������������������������� ���������������������������������������������������� ������������������������������������������� DF����������������������������������������� -120, трансиллюминатор ������������������ Mira�������������� ������������� OS����������� -3000, анализатор осмолярности слезной жидкости ������������������� Tearlab������������ . Все операции выполнялись под общим обезболиванием в комбинации с местной анестезией. В случаях выявления рубцовой мембраны, закрывающей имеющуюся костную часть дакриостомы, с локализацией впереди места прикрепления средней носовой раковины (зона оптимальной проекции слезного мешка) восстановление нефункционирующего соустья выполняли трансканаликулярным доступом с эндоназальным эндоскопическим контролем. Основные этапы данной технологии Выполняют эпибульбарную капельную анестезию и дополнительную местную анестезию полости носа. Коническими зондами Зихеля № 1-3 расширяют нижнюю слезную точку, заполняют слезный каналец вискоэластиком. Трансканаликулярно выполняют подсветку слезного мешка с помощью световода аппарата Mira (США) с локализацией зоны заращения дакриостомы. При этом в полость носа вводят жесткий эндоскоп, соединенный с видеокамерой. Легким надавливанием наконечника световода на рубцовую мембрану, закрывающую дакриостому, визуализируют ее прогибание в полость носа, уточняют ее границы, плотность, толщину, васкуляризацию и другие параметры. Затем через ту же слезную точку и каналец к рубцовой мембране подводят модифицированный нами изолированный электрод — наконечник Джавата для эндоназальной ДЦР к радиоволновому прибору ������������������������� Surgitron���������������� ��������������� DF������������� -120. У модифицированного наконечника отсутствует загнутый дистальный конец, а сам наконечник посередине плавно изогнут на высоту 1 мм от продольной оси. Иссечение заращения соустья прово-

Оториноларингология

24

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

В остальных 3 случаях при многократном рецидивировании и наличии ятрогенной непроходимости обоих слезных канальцев была применена технология эндоскопическая лакориностомия с постоянной интубацией. Основные этапы данной технологии Первоначально выполняют эндоназальную эндоскопическую хирургическую ДЦР с выкраиванием и удалением слизистонадкостничного лоскута, фрезерованием костного массива и оголением стенки слезного мешка, без его вскрытия. Затем на микрохирургическом уровне со стороны внутреннего угла глазной щели частично иссекают слезное мясцо, устанавливают в высвободившееся пространство офтальмологический трепан с наружным диаметром 1,5-2 мм и, придав ему наклон книзу и медиально, формируют в мягких тканях тоннель с выходом к риностоме, проходящий и через слезный мешок. В сформированный трепанационный канал с помощью зонда-проводника (зонд Боумена № 5) вводят лакопротез фирмы FCI; Далее вновь под контролем эндоскопа укладывают дистальный конец лакопротеза в общий носовой ход на дно носовой полости, а проксимальный конец протеза, выполненный в виде шляпки, фиксируют временным петельным швом к коже спинки носа. Результаты В группе больных с мембранозным заращением дакриостомы во всех случаях удалось восстановить заросшее соустье до размеров не менее 6х4 мм без риска повреждения окружающих тканей. Результаты прослежены в сроки до 6 месяцев — заращений восстановленного соустья отмечено не было. Технология восстановления дакриостомы при костном заращении — редакриоцисториностомия с формированием пластического анастомоза также оказалась успешной во всех случаях (10 больных); отмечены 2 случая повторного заращения при формировании «простой» дакриостомы. Трансапертурная эндоскопическая ДЦР оказалась успешной в 3 случаях, в 2 случаях наступил рецидив. Пациенты после операции эндоскопической лакориностомии находятся под наблюдением до сих пор (сроки от 2 до 10 месяцев). В ходе операций по восстановлению носослезного соустья при необходимости выполнялись различные несложные вмешательства, облегчающие доступ к слезному мешку и обеспечивающие достаточное разобщение стенок формируемого соустья: синехиотомия, радиоволновая коагуляция нижней носовой раковины, резекция переднего отдела средней раковины, подслизистая резекция перегородки, резекция бугорка перегородки носа. В послеоперационном периоде пациентам назначали капли в глаз тобрадекс или комбинил ДУО, спрей ринофлуимуцил в нос, выполняли туалет полости носа, контроль положения интубационной системы, промывание слезоотводящих путей с помощью мягкой полимерной катарактальной канюли. Интубационную систему удаляли через 3 месяца. Обсуждение Рецидивы дакриоцистита отмечены при всех технологиях выполнения первичной ДЦР. Разные типы заращений первичной дакриоцисториностомы, технические погрешности, ошибочная локализация первично выполненного соустья, неоптимальная анатомия носовой полости исключали возможность восстановления дакриостомы по единому стандарту. При костном заращении соустья оптимальной оказалась технология его восстановления с формированием пластического анастомоза и шовной фиксацией встречных лоскутов (патент № 2335264, патент № 95257). Успешному выполнению этой

Оториноларингология

‘3 (51) июнь 2011 г. операции способствовало наличие дилатированного слезного мешка и прецизионного инструментария. При мембранозном заращении соустья и типичном расположении слезного мешка была показана неинвазивная, безопасная и эффективная технология его восстановления— трансканаликулярная радиоволновая редакриоцисториностомия (заявка на изобретение № 2010113643). Трансапертурную эндоскопическую ДЦР, несмотря на определенную сложность выполнения, следует считать методом выбора при рецидивах дакриоцистита с нетипичными положениями слезного мешка и травматическими дислокациями его. В случаях рецидивов дакриоцистита после неоднократных ДЦР и сопутствующей непроходимости слезных канальцев показана технология эндоскопическая лакориностомия с постоянной интубацией (патент № 2383320). Выводы 1. Эндоскопические технологии восстановления носослезного соустья эффективны после первичных ДЦР с наружным, трансканаликулярным и эндоназальным доступами.

2. Совершенствование технологий с применением трансиллюминации слезного мешка, антеградным радиоволновым восстановлением дакриостомы, формированием пластического анастомоза минимизирует операционную травму, повышает безопасность и эффективность операций.

3. При выборе технологии важно учитывать типы заращений дакриостомы и других отделов слезоотводящего пути, возможность выполнения соустья в функционально оптимальном месте.

4. Реабилитация пациентов после редакриоцисториностомии необходима в течение 3-6 месяцев, после лакориностомии — в течение 1 года.

ЛИТЕРАТУРА 1. Абдурахманов Г.А., Белоглазов В.Г. Эндоназальный подход с использованием микроэндоскопической техники в хирургическом лечении непроходимости слезоотводящих путей // Современные методы диагностики и лечения заболеваний слезных органов: Сб. научн. статей. — М., 2005. — С. 9-12.

2. Азнабаев М.Т., Азнабаев Б.М., Фаттахов Б.Т., Клявлин Р.Р. Лазерная дакриоцисториностомия. — Уфа, 2005. — С. 113-116.

3. Алиев А-Г.Д, Шамхалов Ш.А., Исмаилов М.И., Шамхалова Э.Ш. Способ операции при рецидивах дакриоцистита // Современные методы диагностики и лечения заболеваний слезных органов: Сб. научн. статей. — М., 2005. — С. 34-36.

4. Белоглазов В.Г. Альтернативные варианты восстановления проходимости слезоотводящих путей // Вестн. офтальмологии, 2006. — № 1. — С. 8-12.

5. Белоглазов В.Г., Чиненов И.М. Одномоментная эндоназальная дакриоцисториностомия у детей с двухсторонним хроническим дакриоциститом // Современные технологии диагностики и лечения в офтальмологии: Сб. научных трудов. — Махачкала, 2004. — С. 80-81.

6. Бобров Д.А. Роль эндоскопии и компьютерной томографии в диагностике патологии полости носа и околоносовых пазух у больных с хроническими заболеваниями слезоотводящих путей // Рос. ринология, 2002. — № 3. — С. 21-24.

7. Ботабекова Т.К., Джуматаев Э.А. Рецидивирующие дакриоциститы (причины и лечение) // Актуальные проблемы офтальмологии: Тезисы докладов симпозиума. — М., 2003. — С. 10-11.

8. Бржеский В.В., Астахов Ю.С., Кузнецова Н.Ю. Заболевания слезного аппарата: Пособие для практикующих врачей / СанктПетербург, 2009. — С. 87-88.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

9. Красножен В.Н. Хирургия патологии слезоотводящих путей: Пособие для врачей / Казань, 2005. — 40 с.

10. Кузнецова Н.Ю. Современные методы исследования и восстановления функции слезоотводящих путей: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Санкт-Петербург, 2003. — 16 с.

11. Ободов В.А. Травматические дакриоциститы: показания к эндохирургии // IX������������������������������������������ �������������������������������������������� съезд офтальмологов России: Тезисы докладов. — М., 2010. — С. 489.

12. Пискунов Г.З., Пискунов С.З., Козлов В.С., Лопатин А.С. Эндомикрохирургия. — М., 2003. — С. 178-182.

13. Пискунов И.С., Завьялов Ф.Н., Пискунов В.С., Кузнецов М.В. Диагностика и лечение риносинусогенных орбитальных осложнений. — Курск, 2004. — 112 с.

14. Султанов М.Ю. О сроках окончательного формирования риностомы // Офтальмол. журнал, 1981. — № 2. — С. 109-111.

15. Черкунов Б.Ф. Болезни слезных органов. — Самара, 2001. — С. 252-259.

16. Чиненов И.М., Мишустин А.В., Бологова М.Б. и др. Эндоназальная дакриоцисториностомия у детей с нарушением слезоотведения // Пролиферативный синдром в офтальмологии: Сб. научн. трудов. — М., 2010. — С. 115-116.

25

17. Шелудченко Т.П., Лопатин А.С. Наш опыт эндоназальной эндоскопической дакриоцисториностомии // Современные методы диагностики и лечения заболеваний слезных органов: Сб. научн. статей. — М., 2005. — С. 312-315.

18. Шилов М.В. Современные возможности эндоскопической диагностики риногенных дакриостенозов // Актуальные вопросы офтальмологии: Материалы конф. — Томск, 2004. — С. 126-128.

19. Cheng A., Wong A., Sze A. et al. Limited nasal septoplasty by ophthalmologists during endonasal dacryocystorhinostomy: is it safe? // Ophthal. Plast. Reconstr. Surg, 2009. — Vol. 25. — No 4. — Р. 293-295.

20. Codere F., Denton P., Corona J. Endonasal dacryocystorhinostomy: a modified technique with preservation of the nasal and lacrimal mucosa // Ophthal. Plast. Reconstr. Surg, 2010. — Vol. 26. — No 3. — P. 161-164.

21. Fayet B., Racy E., Assouline M. Complications of standardized endonasal dacryocystorhinostomy with unciformectomy // Ophthalmolody, 2004. — Vol. 111. — No 4. — P. 837-845.

22. Olver J. Colour Atlas of Lacrimal Surgery. — London, 2002. — P. 117-126.

WWW.MFVT.ru

Медицина, проверенная на практике Оториноларингология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

26

‘3 (51) июнь 2011 г.

Ф.В. Семенов, И.В. Горбоносов, М.С. Вартанян, Т.М. Мержоев, С.А. Дробжев Кубанский государственный медицинский университет, г. Краснодар

УДК 616.322-089.87

Сравнение способов тонзиллэктомии с помощью биполярной каутеризации и холодной диссекции

|

Семенов Федор Вячеславович доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой болезней уха, горла и носа г. Краснодар, ул. Пирогова, д. 5, тел. 8-918-431-27-02, e-mail: ent@mail.kuban.ru

Проведено сравнение «горячего» и «холодного» способов тонзиллэктомии у 93 пациентов: 51 пациенту была произведена тонзиллэктомия биполярным каутером, 42 пациентам — традиционная тонзиллэктомия. Установлено, что тонзиллэктомия биполярным каутером сопровождается меньшей интраоперационной кровопотерей, меньшей средней интенсивностью боли в послеоперационном периоде, чем холодная диссекция небных миндалин. Разница методик по длительности операции, частоте послеоперационных кровотечений и дню возвращения к обычной диете отсутствует. Ключевые слова: холодная тонзиллэктомия, тонзиллэктомия биполярным каутером, послеоперационный период.

F.V. Semenov, I.V. Gorbonosov, M.S. Vartanian, T.M. Merzhoyev, S.A. Drobzhev Kuban State Medical University, Krasnodar

Comparison of methods of tonsillectomy using bipolar cautery and cold dissection A comparison of the «hot» and «cold» ways tonsillectomy in 93 patients was conducted: 51 patients was performed tonsillectomy bipolar couter, 42 patients — a traditional tonsillectomy. It was established that tonsillectomy bipolar couter accompanied by lower intraoperative blood loss, less the average intensity of pain in the postoperative period than the cold dissection of the tonsils. Difference methods for the duration of the operation, the frequency of postoperative bleeding and the day of return to a regular diet are missing.

Keywords: cold tonsillectomy, tonsillectomy bipolar couter, the postoperative period.

Тонзиллэктомия (ТЭ) — одна из самых часто выполняемых операций в оториноларингологической практике. В середине 20-го века количество проводимых ТЭ достигло пика в истории в связи с развитием хирургии и расширением показаний к оперативному вмешательству. В настоящее время наличие четких показаний к ТЭ привело к снижению частоты выполнения операции. Так, в США этот показатель составляет 400 000 операций в год [1]. Традиционно тонзиллэктомия производилась с помощью «холодного» способа, т.е. с использованием общепринятого инструментария (скальпеля, распатора и т.п.). Развитие технологий привело к расширению ассортимента инструментария

Оториноларингология

и аппаратного обеспечения. Так, в настоящее время возможные способы операции включают: «холодный» метод, ТЭ с помощью монополярного или биполярного каутера, радиочастотную ТЭ, лазерную ТЭ, ТЭ с помощью гармонического (ультразвукового) скальпеля, ТЭ с помощью коблатора [2]. Наибольшее распространение получили классическая «острая» техника и «горячий» способ с помощью моно- или биполярного каутера. Приверженцы новых методов настаивают на меньшей интраоперационной кровопотере, меньшей длительности операции в условиях «сухого поля» и меньшей частоте послеоперационного кровотечения [1, 2]. Хирурги, выполняющие традиционную холодную диссекцию, апеллируют

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

«Холодная» тонзиллэктомия (n=42)

Значение критерия достоверности разницы

Длительность операции, мин.

30

33

t=1,1

p>0,05

Интраоперационная кровопотеря, мл

24

152

t=10,5

p<0,01

Интенсивность боли в 1-е сутки после операции, балл

4

5,5

t=1,9

p>0,05

Интенсивность боли на 3-е сутки после операции, балл

3,5

6

t=3,5

p<0,01

Интенсивность боли на 7-е сутки после операции, балл

3

4

t=1,7

p>0,05

Средняя интенсивность боли в раннем послеоперационном периоде, балл

3,5

5

t=3,5

p<0,01

День возвращения к обычной диете

7

9

t=1,7

p>0,05

Наличие кровотечения в послеоперационном периоде

2

1

χ²=0,17

p>0,05

Сравниваемый признак

Значение p

Тонзиллэктомия каутером (n=51)

Таблица 1. Сравнение интра- и послеоперационных параметров в двух группах пациентов, перенесших тонзиллэктомию

к меньшей интенсивности боли в послеоперационном периоде и, следовательно, более раннему возвращению к обычной диете и образу жизни [1, 2]. Данные исследований по сравнению указанных способов ТЭ между собой, в том числе контролируемых рандомизированных исследований, противоречивы. Так, Brodsky (1996) сообщает, что ТЭ биполярным каутером имеет большую продолжительность операции, сопровождается большей интраоперационной кровопотерей, но в послеоперационном периоде пациенты быстрее возвращаются к обычной диете и образу жизни [3]. Pizzutto (2000) в самом крупном из существующих исследований (������������������������������� n������������������������������ =420) отмечает отсутствие разницы между двумя методиками по интраоперационной кровопотере и послеоперационной интенсивности боли, меньшую частоту послеоперационных кровотечений при использовании биполярного каутера, а также скорейшее возвращение пациентов к обычной диете [4]. В том же году Atallah в подобной работе сообщает, что холодная диссекция занимает больше

27

времени, но в послеоперационном периоде, начиная со второго дня, интенсивность боли меньше. В первый послеоперационный день, наоборот, интенсивность боли преобладает при остром способе [5]. В исследовании Raut (2002) говорится, что ТЭ биполярным каутером быстрее, при этом кровопотеря значительно меньше. В послеоперационном периоде разницы по интенсивности боли не отмечается [6]. Lachanas (2005) утверждает, что ТЭ биполярным каутером не только быстрее, но и ассоциирована с меньшей интенсивностью боли в послеоперационном периоде [7]. Отсутствие единого мнения хирургов подтолкнули нас к проведению собственного исследования по сравнению «горячего» и «холодного» способов ТЭ. Цель исследования Cравнить способы тонзиллэктомии по следующим параметрам: время, затраченное на операцию, интраоперационная потеря крови, интенсивность послеоперационной боли, день, на который пациент смог вернуться к нормальной диете, наличие послеоперационного кровотечения. Материалы и методы исследования Исследование проведено на базе ГУЗ КБ № 3 (ЛОР-центр) с сентября 2010 г. по январь 2011 г. Критерии включения пациентов в исследуемую группу: дети старше 10 лет и взрослые, вне зависимости от показаний и наличия в анамнезе местных и общих осложнений. С учетом перечисленных критериев в исследование вошли 93 пациента, которые были разделены на две группы в зависимости от техники, которую предпочитает лечащий врач. Пятидесяти одному пациенту выполнена ТЭ при помощи биполярного каутера, 42 пациентам — «холодная» ТЭ. Во время операции учитывалась кровопотеря путем подсчета крови в резервуаре аспиратора и пропитанных марлевых шариков (один шарик приравнивался к 1 мл крови), а также фиксировалась длительность оперативного вмешательства. В послеоперационном периоде интенсивность боли определялась по десятибалльной визуально-аналоговой шкале, где 0 баллов — нет боли, 1-3 балла — терпимая, не требующая применения обезболивающих препаратов, 4-7 баллов — боль, требующая применения обезболивающих препаратов (НПВС), 8-10 баллов — сильная боль, требующая применения НПВС в повышенных дозах или опиоидных анальгетиков, «самая сильная боль в жизни». Оценка интенсивности боли производилась в первый, третий и седьмой послеоперационный день. День возвращения к обычной диете устанавливался при помощи телефонного опроса. Пациенты с кровотечением в послеоперационном периоде госпитализированы в то же ЛПУ для лечения. Исследование относится ко 2-му уровню (проспективное исследование без рандомизации) с категорией доказательности класса B. Для статистической обработки данных применили t-критерий Стьюдента при анализе параметрических критериев (интраоперационная кровопотеря, длительность операции, день возвращения к обычной диете и интенсивность боли) и критерий χ² при анализе непараметрического критерия (наличие кровотечения в послеоперационном периоде). Как для всех медико-биологических исследований, значение p<0,05 свидетельствовало о наличии статистически достоверной разницы между сравниваемыми результатами с вероятностью >95%. Результаты исследования и их обсуждение Результаты работы представлены в таблице № 1. Из таблицы видно, что достоверно значимая разница между двумя способами ТЭ выявлена по интраоперационной крово-

Оториноларингология

28

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

потере, интенсивности боли в третий послеоперационный день и средней интенсивности боли в послеоперационном периоде. При ТЭ биполярным каутером перечисленные показатели значительно меньше, чем при ТЭ классическим методом. По остальным параметрам различий между двумя способами нет. Таким образом, ТЭ биполярным каутером сопровождается меньшей интраоперационной кровопотерей, меньшей средней интенсивностью боли в послеоперационном периоде, чем холодная диссекция небных миндалин. Разница между двумя методиками по длительности операции, частоте послеоперационных кровотечений и дню возвращения к обычной диете отсутствует. В связи с отсутствием принципиальных различий между сравниваемыми техниками, по нашему мнению, выбор способа ТЭ должен зависеть от индивидуальных предпочтений хирурга. ЛИТЕРАТУРА 1. Myers S. Operative otolaryngology, head and neck surgery, 2nd edition, 2008.

‘3 (51) июнь 2011 г.

2. Bailey, Byron J.; Johnson, Jonas T.; Newlands, Shawn D. Head & Neck Surgery. — Otolaryngology, 4th Edition 2006. Lippincott Williams & Wilkins.

3. Brodsky L., Pizzuto M., Gendler J., Duffy L. Microbipolar dissectlon vs. cold knife/suction cautery tonsillectomy in children: preliminary results of a prospective study. Acta Otolaryngol Suppl, 1996; 523: 256-258.

4. Pizzuto M.P., Brodsky L., Duffy L. et al. A comparison of microbipolar cautery dissection to hot knife and cold knife cautery tonsillectomy. Int J Pediatr otorhinolaryngol., 2000; 52 (3): 239-246.

5. Atallah N., Kumar M., Hilali A., Hickey S. Post-operative pain in tonsillectomy: bipolar electrodissection technique vs dissection ligation technique. Adouble-blind randomized prospective trial.

J Laryngol Otol, 2000; 114 (9): 667-670.

6. Raut V.V., Bhat N., Sinnathuray A.R. et al. Bipolar scissors versus cold dissection for pediatric tonsillectomy — a prospective, randomized pilot study. Int J Pediatr Otorhinolaryngol., 2002; 64 (1): 9-15.

7. Lachanas V.A., Prokopakis E.P., Bourolias C.A., et al. Ligasure versus cold knife tonsillectomy. Laryngoscope, 2005;115 (9): 1591-1594.

WWW.MFVT.ru Медицина, проверенная на практике Оториноларингология

‘3 (51) июнь 2011 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

29

УДК 616.211-002.253:616:211-089 В.А. Насыров, Т.М. Закиров, И.М. Исламов Кыргызская государственная медицинская академии им. И.К. Ахунбаева, г. Бишкек

Шейверная пластика при хирургическом лечении хронического гипертрофического ринита

|

Насыров Вадим Алиярович доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой ЛОР-болезней г. Бишкек, ул. Юнусалиева, д. 47, тел. +996312442290

В статье приводятся данные впервые используемого в Кыргызстане метода эндоскопической малоинвазивной риносинусохирургии, а также результаты применения шейверной пластики при хирургическом лечении хронического гипертрофического ринита в сравнении с контрольной группой. Ключевые слова: риносинусохирургия, вазоконхотомия, полисинусотомия.

V.A. Nasyrov, T.M. Zakirov, I.M. Islamov Kyrgyz State Medical Academy named I.K. Ahunbaev, Bishkek

Sheiver plastics in surgical treatment of the chronic hypertrophic rhinitis The article provides data used for the first time in Kyrgyzstan the method of endoscopic minimally invasive rhino-sinusitis surgery, and also the results of using Sheiver plastics in surgical treatment of the chronic hypertrophic rhinitis in comparison with the control group.

Keywords: rhino-sinusitis surgery, vasoconchotomy, polysinusotomy.

В связи со сложившейся за последние десятилетия неблагоприятной экологической обстановкой, вызванной загрязнением окружающей среды сложными химическими аэрозолями, металлами, продуктами переработки и неполного сгорания нефти, газа и дизельного топлива и другими факторами, курение, возрастание аллергии, необоснованное применение различных медикаментозных средств привели к значительному росту заболеваний хроническими формами ринита [5]. В структуре заболеваний ЛОР-органов, по данным ряда авторов, гипертрофический ринит составляет от 6 до 16%. Обструкция носовых путей, вызванная гипертрофией носовых раковин, не только ухудшает качество жизни пациента [7], но также может привести к серьезным патологическим состояниям со стороны верхних и нижних дыхательных путей, сердечнососудистым нарушениям и заболеваниям ЦНС. Патологические изменения слизистой оболочки полости носа нарушают ее важнейшую функцию — защиту от агрессивных факторов внешней среды: вирусов, бактерий, грибов, аллергенов, открывая пути для их дальнейшего продвижения [1, 2, 4, 6]. Для лечения гипертрофического ринита предложено много способов: различные виды коагуляций, криовоздействие, использование лазерных лучей, различные хирургические методы [7], что говорит о неудовлетворенности полученными результатами. Каждый метод наряду с положительными свойствами имеет определенные недостатки. Хирургическое лечение, направленное на уменьшение размера носовых раковин, часто

подразумевает повреждение наиболее важного в функциональном отношении эпителиального слоя. В это же время, по данным ряда авторов, щадящая хирургическая тактика при этой патологии не всегда приводит к ожидаемому клиническому эффекту, что зачастую требует повторного хирургического вмешательства. В концепции современной риносинусохирургии, предполагающей щадящее отношение к слизистой оболочке носа и носовых структур [3], представляет интерес выбор оптимального хирургического метода лечения гипертрофического ринита на основе этиопатогенеза и клинико-морфологических форм заболевания. Следует отметить, что эндоскопическая малоинвазивная риносинусохирургия максимально сохраняет принцип щадящего хирургического вмешательства в полости носа и околоносовых пазух, благодаря чему и достигается высокая эффективность и более короткие сроки лечения. Материалы и методы В ЛОР-отделении Медицинского центра Кыргызской медицинской академии им. И.К. Ахунбаева хирургические вмешательства по поводу заболеваний носа, носоглотки и околоносовых пазух были произведены 283 больным. Возраст пациентов варьировал от 4 до 60 лет, из них женского пола — 173 пациента, мужского — 110. Распределение больным по диагнозам представлено в таблице 1. Все больные получили хирургическое лечение с помощью эндоскопической технологии. Последняя позволила провести

Оториноларингология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

30

Таблица 1. Нозологические формы патологии носа и носовых пазух ДИАГНОЗ Вазомоторный ринит (аллергическая или нейровегетативная форма) Хр. гипертрофический ринит Искривление носовой перегородки Полипозный риносинусит Хрон. рецидивирующий верхнечелюстной синусит Аденоидные вегетации Всего

орофарингоскопия), оценка общего состояния (жалобы, температура тела). Абс.

%

94

33,3

88 41 20

31 14,5 7

2

0,7

38 283

13,5 100

максимальную коррекцию патологических изменений анатомических структур без ненужных «эктомий» и излишней радикальности. Кроме того, для проведения оперативного вмешательства использованы специальные наборы инструментов. Эндоскопические внутриносовые операции выполнялись в положении лежа на спине, обычно под местной анестезией с предварительным введением анальгезирующих и седативных средств. Инструменты вводились в полость носа параллельно эндоскопу, и все манипуляции проводились под зрительным контролем. Это обеспечивает точность движений хирурга и минимальное поражение слизистой оболочки. Анемизация, контроль артериального давления, постоянное использование отсоса обеспечивают хороший обзор операционного поля. Хотелось бы отметить преимущество шейверных систем при хирургическом лечении вазомоторного и гипертрофического ринитов, полипозных риносинуситов и т.д. Шейвер представляет собой последнее поколение риносинусохирургических инструментов, наконечник которого состоит из полой неподвижной части и вращающегося внутри нее лезвия. К одному из каналов ручки подключается отсос и подлежащая удалению ткань измельчается вращающимся лезвием и аспирируется в резервуар отсоса. Еще более важно то, что правильное использование шейвера при первичных вмешательствах практически не оставляет раневых поверхностей. При проведении подслизистой вазоконхотомии, полусинусотомии и микрогайморотомии в качестве основного инструмента использовалось именно вышеуказанная техника, которая позволяла удалить полипы, измененную слизистую оболочку, расширить естественные соустья верхнечелюстной пазухи. После проведенного лечения пациенты находились под наблюдением в стационаре в среднем 1-2 суток, после чего с рекомендациями выписывались домой, контрольный осмотр назначался на 7-е и 14-е сутки лечения. Следует отметить, что в наших клинических наблюдениях для остановки носового кровотечения в послеоперационном периоде были применены тампоны из перфорированного латекса, наполненного 5%-ной синтомициновой эмульсией. Техника наложения последних заключалась в следующем: в полость носа тампон укладывался «сигарообразно», удалялся из полости на следующий день после операции. Контрольную группу составили 10 больных с хроническими и вазомоторными формами ринита, 10 человек с рецидивирующими гнойными гайморитами, 10 с искривлением носовой перегородки и 10 человек с полипозным риносинуситом. Всем больным контрольной группы оперативное лечение проводилось по традиционной методике, остановку носового кровотечения проводили марлево-мазевым тампоном. Для оценки эффективности используемых методов использовались данные визуального осмотра (риноскопия,

Оториноларингология

‘3 (51) июнь 2011 г.

Результаты и их обсуждения Стабильное улучшение носового дыхания в основной группе наблюдалось уже в первые сутки после операции у 263 больных, у 20 человек полная нормализация носового дыхания наступила на 3–4-е сутки, в то время как в контрольной группе у всех пациентов заложенность носа имела место еще в течение 7-12 дней. Данное обстоятельство в достаточной мере объясняется проявлением реактивного восстановления тканей в послеоперационном периоде, что и подтверждалось риноскопической картиной. Незначительные проявления местной отечности и более ранняя эпителизация операционной раны у больных, перенесших эндоскопические внутриносовые вмешательства, позволили сократить время пребывания больных в стационаре. В послеоперационном периоде лица, получившие лечение по традиционной, общепринятой методике, также жаловались на сухость в носу, образование корки и периодическое чувство жжения в полости носа. При осмотре больных на 7–14-е сутки после стационарного лечения стойкий эффект от проведенного хирургического вмешательства выражается в отсутствии жалоб, удовлетворительном носовом дыхании, подтвержденных данными риноманометрии, наблюдается у всех пациентов как основной, так и контрольной группы. Таким образом, методы эндоскопической риносинусохирургии с использованием шейвера при хроническом гипертрофическом рините, такие как подслизистая шейверная конхотомия и шейверная частичная конхотомия под эндоскопическим контролем, отвечая требованиям принципа малоинвазивности оперативного вмешательства и максимального сохранения целостности слизистой оболочки с присущими ей свойствами являются достаточно эффективными для коррекции патологически измененных анатомических структур носа и околоносовых пазух. Кроме того, они облегчают работу ринохирурга и сокращают время хирургического вмешательства. Сроки стационарного лечения сокращаются в среднем до 2-3 дней. ЛИТЕРАТУРА 1. Азнобаев Л.Ф., Арефьева Н.А. Экология и иммунология слизистых оболочек верхних дыхательных путей // Российская ринология, 1996. — № 2-3. — С. 9-10. — Библиогр.: 5 назв.

2. Быкова В.П. Структурные основы мукозального иммунитета верхних дыхательных путей // Российская ринология, 1999. — № 1. — С. 5-9.

3. Лопатин А.С., Пискунов Г.З. Функциональная эндоскопическая ринохирургия с использованием микродебридера // Российская ринология, 1996. — № 2-3. — С. 90-91. — Библиогр.: 5 назв.

4. Морозова О.Г. Клинико-морфологическое обоснование выбора метода хирургического лечения хронического гипертрофического ринита, автореферат к диссертации на соискание уч. степени к.м.н.: 14.00.04. болезни уха, горла, носа. — 2005. — С. 1-5.

5. Пискунов Г.З., Пискунов С.З. Клиническая ринология. — Руководство для врачей. 2-е издание, 2006. — С. 110-212.

6. Шульга И.А., Полякова В.С. Лизосомная активность слизистых оболочек носа в онтогенезе человека // Российская ринология, 1999. — № 1. — С. 96-100.

7. Hoi M.K., Huizing E.H. Treatment of interior turbinate pathology: a review and critical evaluation of the different techniques // Rhinology, 2000. — V. 38 (4). — P. 157-166.

8. Rhee C.S., Kim D.V., Won T.B. et al. Changes of nasal function after temperature-controlled radiofrequency tissue volume reduction for the turbinate // Laryngoscope, 2001. — V. 11R (1). — P. 153-158.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

О.В. Морозова, В.Н. Красножен Казанская государственная медицинская академия

31

УДК 616.327.3:616.31-002.828

Клинические особенности и тактика ведения пациентов с кандидозным поражением полости рта и глотки

|

Морозова Ольга Владимировна кандидат медицинских наук, ассистент кафедры оториноларингологии 420029, г. Казань, ул. Ак. Кирпичникова, д. 12, кв. 59, тел. 8-917-391-53-46, e-mail: omorozova-s@mail.ru

Проведено обследование и лечение 43 пациентов различного возраста (19 детей и 24 взрослых) с кандидозным поражением полости рта и глотки. В детской возрастной группе преобладали явления острого воспаления, развившегося после перенесенной вирусной инфекции, на фоне дисбактериоза кишечника, после системной антибактериальной терапии или длительного лечения местными антисептиками. У взрослых пациентов в основном отмечалась стертая клиника со скудными жалобами, симптомы продолжались длительно, нарастали постепенно. Факторами риска были сахарный диабет, желудочно-кишечные заболевания, длительная антибактериальная или кортикостероидная терапия. Комплекс мер включал лечение основного заболевания, местную, а при неэффективности системную терапию антифунгальными препаратами, назначение пробиотиков, препаратов интерферона, бактериальных лизатов. Положительный результат — полное клиническое излечение, отрицательные результаты посева на грибковую микрофлору через 2 месяца отмечены у 100% пациентов в детской и у 83,3% пациентов взрослой группы. Ключевые слова: орофарингеальный кандидоз, кандидозное поражение, факторы риска.

O.V. Morozova, V.N. Krasnozhen Kazan State Medical Academy

Clinical features and tactics of patients with candidal lesions of oral cavity and pharynx It was examined and treated 43 patients of different age (19 children and 24 adults) with candidal lesions of oral cavity and pharynx.

In the children`s age group was dominated by the phenomena of acute inflammation that developed after undergoing viral infection, against intestinal dysbiosis, after systemic antibiotic therapy or prolonged treatment by local antiseptics. In adult patients, mainly observed erased clinic with complaints of poor, the symptoms lasted for a long time, grew gradually. Risk factors were diabetes mellitus, gastrointestinal disorders, prolonged antibiotic or corticosteroid therapy. The complex of therapeutic measures included treatment of the underlying disease, local and after failure systemic therapy of antifungal drugs, the appointment of probiotics, drugs interferon, bacterial lysates. A positive result of treatment — complete clinical cure, negative culture for fungal flora after 2 months were observed in 100% of patients in pediatric and adult patients 83,3% of the group.

Keywords: oropharyngeal candidiasis, candida lesion, risk factors.

Орофарингеальный кандидоз — инфекционное заболевание слизистой оболочки полости рта и глотки, вызванное дрожжеподобными грибами рода Candida�������������������� ��������������������������� , в большинстве случаев Candida albicans. Однако менее известные C. glabrata, C������������������������������������������������������������� . ����������������������������������������������������������� tropicalis������������������������������������������������� , ����������������������������������������������� C���������������������������������������������� . �������������������������������������������� krusei�������������������������������������� также могут вызывать поражение слизистой оболочки. Различают 4 основные формы клинического

проявления кандидоза полости рта и глотки: 1) псевдомембранозный, характеризующийся невыступающими над поверхностью белесыми бляшками, после удаления которых можно обнаружить участки эритемы слизистой оболочки, обычно наблюдается в области щек, небных миндалин, трахеи, десен и языка; 2) эритематозный, представляющийся плоскими крас-

Оториноларингология

32

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

новатыми пятнами на слизистой твердого или мягкого неба, спинке языка или слизистой щечной области; 3) гиперпластический, проявляющийся белесыми сливными, плотно спаянными со слизистой оболочкой налетами или бляшками, которые невозможно удалить. Обычно они появляются на слизистой щек, языке или небе; 4) одонтогенный стоматит, проявляющийся либо плоскими, либо в виде грануляций эритематозными высыпаниями в области твердого неба, часто ассоциированный с ангулярным хейлитом, который обнаруживается в виде трещин в уголках рта (заеды). Помимо этих классических форм существуют различные воспалительные изменения слизистой оболочки полости рта: атрофический стоматит, глоссит и т.д. с нетипичными воспалительными проявлениями, при которых также обнаруживаются грибы рода Candida����������������������������������������� ������������������������������������������������ . В данном случае трудно распознать, имеет ли место первичный кандидоз, или речь идет о вторичной колонизации гриба при уже имеющимся воспалительном заболевании. Жалобы больного могут проявляться либо болью в полости рта и горле, ощущениями жжения в области языка, нарушениями вкуса, болью при разговоре и глотании, либо могут отсутствовать. В ряде случаев симптомы заболевания значительно нарушают качество жизни пациента. Грибы рода Candida являются комменсалами желудочнокишечного тракта. Персистенция гриба может сохраняться в слизистой оболочке в течение месяцев или даже лет, не вызывая развития инфекционного процесса (1). В большинстве случаев развитие заболевания вызвано эндогенными причинами, благоприятствующими размножению микроорганизмов и приобретению ими патогенных свойств. Однако у новорожденных инфекция может носить первичный характер, чему способствует несформировавшаяся иммунная система и не полностью скомплектованная комменсальная флора в неонатальный период, с чем связано частое развитие дисбактериоза кишечника в детском возрасте (2). Те же нарушения могут вызывать развитие кандидозной инфекции и у лиц старческого возраста. Всевозможные изменения слизистой пищеварительного тракта, такие как сухость в полости рта, дискинезия пищевода, воспалительные изменения в кишечнике, способствуют колонизации и размножению гриба Candida. Орофарингеальный кандидоз является наиболее частым манифестным симптомом ВИЧ-инфекции, встречается у 7%-48% пациентов с ВИЧ-инфекцией и у 90% пациентов со СПИДом, чему способствует гипогаммаглобулинемия, в частности IgА, количественный или качественный дефицит полинуклеаров, нарушение функции лимфоцитов (3,4). Передача инфекции также может осуществляться от носителя патогенного организма. Candida spp, по данным B.C. Webb et al. (1998), X. Liu et al.

(2006) были обнаружены у 18-60% здоровых жителей высокои среднеразвитых стран (5, 6). Проведенные обследования ВИЧ-позитивных и ВИЧнегативных субъектов не выявили существенной разницы в степени кандидоносительства (6). Кандидозный стоматит присутствует у 65% людей с зубными протезами. Орофарингеальный кандидоз поражает 15-60% больных с онкопатологией и онкогематологией во время периода иммуносупрессии (7). Факторами риска заболевания являются состояния локального или системного иммунодефицита, заболевания системы крови, длительный прием антибактериальных препаратов широкого спектра действия, модифицирующих комменсальную флору, ингаляционные или системные кортикостероиды, иммуносупрессоры, антациды, нейролептики, снижающие саливацию, радиотерапия, диабет. Размножение дрожжеподобных грибов у пациентов с сахарным диабетом повышается по причине высокого уровня сахара в слюне. К контаминации гриба Candida

Оториноларингология

‘3 (51) июнь 2011 г. предрасполагает ношение зубных протезов, ортодонтических аппаратов и курение (3, 9, 10). Хотя точно неизвестны причины развития орофарингеального кандидоза у курильщиков, предполагают, что это связано со снижением местного иммунитета под влиянием цитокиновых нарушений и уменьшения антикандидозной активности эпителиоцитов (10, 11). Диагностика поверхностных микозов слизистых оболочек, к которым относится орофарингеальный кандидоз, основана на микологическом — микроскопическом и культуральном — исследовании патологического материала. Лечебная тактика заключается в выявлении и устранении, если это возможно, причины, вызвавшей микоз. Часто эффективное лечение основного заболевания может благоприятствовать нормализации биоценоза слизистой оболочки и самостоятельному разрешению вторичного кандидоза. Нормализации кишечной флоры способствует назначение препаратов пробиотического свойства. С целью воздействия на кандидозную флору при данном виде кандидоза, по мнению авторов, предпочтительно назначать местные фунгицидные препараты 3 раза в день, оставляя их в контакте со слизистой оболочкой на 2 минуты, после чего рекомендуют ополоснуть полость рта и проглотить (12, 13). В течение 1-2 часов не рекомендуется прием пищи. При неэффективности проводят повторное микологическое исследование с определением чувствительности к препарату. В качестве местных фунгицидов рекомендованы препараты: Nystatine, Amphotéricine B, Miconazole. Системная фунгицидная терапия показана в случае устойчивости к местному препарату, при сочетании орофарингеального кандидоза с эзофагитом, при частых рецидивах инфекции. Обычно в неосложненных случаях назначают внутрь Kеtoconazole, F������������������������������������������������������������ luconazole, A����������������������������������������������� ������������������������������������������������ mphotéricine B, I������������������������������ ������������������������������� traconazole (12). Особые трудности представляют кандидозы при ВИЧ-инфекции, требующие системного подхода (13). Цель исследования Выявить клинические особенности и факторы риска развития кандидозного поражения глотки и полости рта у пациентов различных возрастных групп и определить тактику лечения. Материал и методы исследования Проведено обследование и лечение 43 пациентов различного возраста (19 детей и 24 взрослых) с кандидозным поражением полости рта и глотки. Возраст пациентов в детской возрастной группе составил от 8 месяцев до 6 лет, длительность заболевания — 5-28 дней. Возраст взрослых пациентов был 35-65 лет, длительность заболевания — от 3 месяцев до 2 лет. Исследование выполнено на базе Казанского ринологического центра МУЗ «Городская больница № 16» и ООО «Клиника оториноларингологии». Всем пациентам проведено полное клиническое обследование, включая осмотр всех ЛОРорганов, основные биологические пробы, ИФА на ВИЧ, вирусы гепатита В и С, определение глюкозы крови, микологическое исследование мазков из полости рта и глотки — микроскопическое и культуральное. Пациентам в педиатрической группе при необходимости выполнялись серологические тесты на вирус Эпштейна — Барра, исследование кишечной флоры на дисбактериоз. В наши наблюдения не были включены больные, страдающие онкологическими, гематологическими заболеваниями, СПИДом, получающие химиотерапию, цитостатики. При данной патологии микотическое поражение слизистых оболочек встречается значительно чаще. Целью данной работы было оценить результаты обследования основного контингента пациентов, обращаю-

‘3 (51) июнь 2011 г. щихся за помощью к врачу амбулаторно-поликлинического звена. Результаты исследования и их обсуждение Как показали наши исследования, жалобы и анамнез заболевания у педиатрических пациентов и у взрослых несколько отличались между собой. Острое начало заболевания с появлением клинических симптомов в детской возрастной группе было отмечено у 5 пациентов: боли при глотании, беспокойство ребенка во время приема жидкой или твердой пищи или отказ от ее приема, у 3 пациентов отмечалось повышение температуры тела, недомогание. Родители или участковый педиатр обращали внимание на белесые налеты на слизистой полости рта, небных миндалинах, задней стенке глотки. Как правило, вышеназванным симптомам предшествовала респираторная или кишечная инфекция. У 8 пациентов симптомы нарастали постепенно или случайно обнаруживались белесые высыпания в глотке во время осмотра педиатра. Кроме налетов, иногда малозаметных, в некоторых случаях симптомами заболевания были упорный малопродуктивный кашель в течение длительного времени (у 2 пациентов), заложенность носа в течение нескольких недель, молочного цвета отделяемое из носоглотки (у 1 пациента). У 6 пациентов в данной группе жалобы отсутствовали. У взрослых же пациентов наиболее частой жалобой было ощущение дискомфорта или жжения в глотке (19 пациентов). Сухость в горле отмечали 16 пациентов. Вязкое слизистое, трудно проглатываемое отделяемое беспокоило 7 пациентов, белесоватые налеты на небных миндалинах, мягком или твердом небе — 3 пациентов. Боли в горле при глотании были у 2 пациентов. Почти все больные не могли точно определить начало заболевания. Острое начало отметили только 2 пациента, у которых симптомы возникли после 2 курсов системной антибактериальной терапии. Среди факторов риска также можно было провести различия между пациентами детского возраста и взрослыми. Наиболее частой причиной развития кандидоза полости рта — стоматита, ангулярного хейлита у детей была перенесенная вирусная инфекция, кандидозного поражения глотки — длительная системная или местная антибактериальная терапия. Заслуживает внимания одно наблюдение: ребенок 5 лет в течение 3 недель по назначению врача-педиатра получал орошение глотки, промывание полости носа различными антисептическими препаратами, поливалентным пиофагом в связи с носительством патогенной бактериальной флоры, причем без каких-либо клинических проявлений. После появления заложенности носа, сухого кашля педиатром была проведена смена антибактериального препарата и продолжена местная терапия, что еще более усилило симптомы. После обращения и проведенного клинического и микологического обследования нами был выставлен диагноз «кандидозный ринофарингит» и назначена системная фунгицидная терапия. В другом случае у ребенка 8 месяцев, находящегося на грудном вскармливании, без клинических проявлений дисбактериоза кишечника развилась клиника острого кандидозного стоматита, тонзиллофарингита после перенесенной острой респираторной инфекции в легкой форме во время неблагоприятных атмосферных явлений: длительной жаркой погоды при высокой влажности воздуха. Назначение комплексной терапии позволило в течение 10 дней добиться полного выздоровления. Вторичное кандидозное поражение небных миндалин и задней стенки глотки было обнаружено у 2 больных инфекционным мононуклеозом после стихания основного воспалительного процесса. Дисбактериоз кишечника в раннем детском возрасте отмечался у 6 обследованных пациентов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

33

Что касается взрослого контингента, кандидозное поражение полости рта и глотки, часто с маловыраженной симптоматикой, чаще выявлялось у лиц старше 60 лет. У этих пациентов чаще встречается сахарный диабет ����������������������������� II��������������������������� типа, почти все носят зубные протезы, страдают каким-либо заболеванием желудочнокишечного тракта, зндокринной патологией, т.е. трудно назвать только один фактор риска, имеющий принципиальное значение в развитии заболевания. Среди пациентов молодого возраста кандидоз глотки был выявлен у одной пациентки, длительно применявшей ингаляционные стероиды по поводу бронхиальной астмы. У 2 пациентов, получавших антибактериальную терапию по поводу ангины, развилось кандидозное поражение небных миндалин. Сложность в некоторых наблюдениях заключалась в необходимости дифференцировать хронический субатрофический фарингит с вторичной колонизацией грибковой флоры от истинно кандидозного поражения глотки. Так, у пациентки 28 лет с жалобами на ощущение сухости и жжения в глотке и длительно лечившейся по поводу фарингита различными местными препаратами, была высеяна культура Candida albicans в концентрации 104. Увлечение местными антисептическими препаратами, длительное их применение при остром или хроническом фарингите часто вызывает так называемый дисбиоз слизистой глотки, что также может осложниться развитием орофарингеального кандидоза. В наших наблюдениях подобным образом заболевание развилось у 3 пациентов. В группе пациентов детского возраста были выявлены следующие клинические формы орофарингеального кандидоза: псевдомембранозный с поражением небных миндалин — у 9 пациентов, с поражением слизистой полости рта — у 5 пациентов; гиперпластический с поражением языка, десен, щек — у 2, ангулярный хейлит — у 2 больных, эритематозный стоматит выявлен у 1 пациента. У взрослых пациентов чаще встречалось кандидозное поражение глотки в форме субатрофического фарингита — 16 пациентов, псевдомембранозная форма с поражением небных миндалин, мягкого неба — у 5 (рис.), ангулярный хейлит и одонтогенный стоматит — у 3. При культуральном микологическом исследовании была высеяна культура Candida����������������������������������� ������������������������������������������ ���������������������������������� albicans�������������������������� в монокультуре у 32 больных, Candida tropicalis в монокультуре — у 5 больных, C krusei в сочетании с Candida albicans — у 4 больных, в сочетании с Candida tropicalis и Candida glabrata — у 2 больных. Лечение больных с кандидозным поражением глотки начинали с коррекции изменений соматического статуса, приведших к развитию оппортунистической флоры. Детям обычно назначались препараты интерферона, препараты, содержащие культуры бактерий, нормализующих флору желудочно-кишечного тракта, поливитамины. При легком течении заболевания назначали Имудон, обладающий местным иммуностимулирующим свойством против патогенной бактериальной флоры и гриба Candida������������������������������������������������� . Этот же препарат рекомендовали и пациентам, получавшим курс фунгицидной терапии, в конце лечения. В качестве антифунгальных средств местно применялись натамицин, нистатин в возрастных дозах сроком до 12-14 дней. Таблетки предварительно растирали до порошка, затем его наносили на пораженные поверхности слизистой. В случае высева Candida albicans в сочетании с патогенной бактериальной флорой (Str. Pneumoniae, Str. Pyogenes) назначался местно Фузафунгин, обладающий как антибактериальной, так и антикандидозной активностью, курсом 7-10 дней. Лечение заболеваний у взрослых также начиналось с выявления и устранения возможных причин. Впервые был выявлен сахарный диабет II типа у 2 пациентов. Дозы сахароснижающих препаратов корригировались эндокринологом. В случаях декомпенсации диабета пациентам назначался инсулин подкож-

Оториноларингология

34

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

но. Местно назначался фунгицидный препарат согласно антибиотикограмме. В острых случаях проводили местную эмпирическую терапию нистатином или натамицином. При отсутствии эффекта или при сочетании кандидоза глотки с кандидозным поражением желудочно-кишечного тракта препарат назначался внутрь. При дисбактериозе после антибиотикотерапии назначался внутрь препарат из группы пробиотиков или пациентам рекомендовали кисломолочные продукты с бифидокультурами. Положительный результат лечения — полное клиническое излечение, отрицательные результаты посева на грибковую микрофлору через 2 месяца отмечены у 100% пациентов детской и у 83,3% пациентов взрослой группы. Выводы Полученные результаты свидетельствуют о возрастании роли оппортунистической флоры, к которой относится дрожжеподобный гриб рода Candida��������������������������������� ���������������������������������������� , в связи с широким, часто необоснованным применением антибактериальных и антисептических препаратов, кортикостероидов, наличием факторов риска. При подозрении на кандидозную инфекцию при характерной или неярко выраженной клинической картине необходимо проводить микологическое исследование, выявлять возможные причины его развития. Особенностью проявлений орофарингеального кандидоза в детской практике является преимущественно острое начало на фоне или после перенесенного вирусного заболевания дисбактериоза кишечника. Нередки также случаи колонизации грибов в результате дисбиоза слизистой оболочки глотки после длительного применения антисептических препаратов. У взрослых пациентов в основном отмечается стертая клиника со скудными жалобами. Факторами риска чаще являются сахарный диабет, желудочно-кишечные заболевания, длительная антибактериальная или кортикостероидная терапия. Комплекс лечебных мер, включающих лечение основного заболевания, местную, а при неэффективности системную терапию антифунгальными препаратами, назначение пробиотиков, препаратов интерферона, бактериальных лизатов является эффективным в лечении кандидозного поражения полости рта и глотки.

‘3 (51) июнь 2011 г. ЛИТЕРАТУРА 1. Белянин В.Л. Механизмы клеточной защиты организма при кандидозе. — Архив патологии, 2000. — Т. 62. — № 6. — С. 10-13.

2. Кунельская В.Я., Мачулин А.И. Роль микотической флоры в развитии воспалительных заболеваний у детей. — Вестн. оторинолар., 2006; 5: 50.

3. Ellepola A.N., Samaranayake L.P. Antimycotic agents in oral candidosis: an overview: 1. Clinical variants. Dent Update, 2000; 27: 111-116.

4. Coogan M.M., Greenspan J., Challacombe S.J. Oral lesions in infection with human immunodeficiency virus. Bull World Health Organ., 2005; 83: 700-706.

5. Webb B.C., Thomas C.J., Willcox M.D. et al. Candida-associated denture stomatitis. Aetiology and management: a review. Part 3. Treatment of oral candidosis. Aust Dent J., 1998; 43: 244-249.

6. Liu X., Liu H., Guo Z. et al. Association of asymptomatic oral candidal carriage, oral candidiasis and CD4 lymphocyte count in HIVpositive patients in China. Oral Dis., 2006; 12: 41-44.

7. Ninane J.A. Multicentre study of fluconazole versus oral polyenes in the prevention of fungal infection in children with hematological or oncological malignancies. Multicentre study group. Eur J Clin Microbiol Infect Dis., 1994; 13: 330-337.

8. Philips P., Zemcov J., Mahmood W. et al. Itraconazole cyclodextrin solution for fluconazole-refractory oropharyngeal candidiasis in AIDS: correlation of clinical response with in vitro susceptibility. AIDS, 1996; 10: 1369-1376.

9. Wilson J. The aetiology, diagnosis and management of denture stomatitis. Br Dent J., 1998; 185: 380-384.

10. Soysa N.S., Ellepola A.N. The impact of cigarette/tobacco smoking on oral candidosis: an overview. Oral Dis., 2005; 11: 268-273.

11. Slavinsky J. 3rd, Myers T., Swoboda R.K. et al. Th1/Th2 cytokine profiles in saliva of HIV-positive smokers with oropharyngeal candidiasis. Oral Microbiol Immunol., 2002; 17: 38-43.

12. Rex J.H., Rinaldi M.G., Pfaller M.A. Resistance of Candida species to fluconazole. Antimicrob Agents Chemother., 1995; 39: 1-8.

13. Maenza J.R., Keruly J.C., Moore R.D. et al. Risk factors for fluconazole-resistant candidiasis in human immunodeficiency virusinfected patients. J Infect Dis., 1996; 173: 219-225.

УВАЖАЕМЫЕ КОЛЛЕГИ!

ПРОСИМ ВАС ОБРАТИТЬ ВНИМАНИЕ НА ПОРЯДОК И ФОРМУ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ РУКОПИСЕЙ В ЖУРНАЛ «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» Рукописи предоставляются по электронной почте на е-mail: maltc@mail.ru. Рукопись должна сопровождаться ясной информацией об отправителе и ответственном авторе материала: фамилия, имя, отчество, уч. степень, уч. звание, должность, почтовый адрес (с индексом), телефон, e-mail. Вместе со статьей отдельным файлом направляется отсканированное рекомендательное письмо учреждения, заверенное ответственным лицом (проректор, зав. кафедрой, научный руководитель работы), на имя главного редактора. Журнал ориентирован на практикующих врачей, поэтому приветствуются статьи в виде клинических лекций и обзоры литературы на актуальные темы, отражающие современное состояние проблемы диагностики, профилактики и лечения отдельных заболеваний и синдромов. Объем статей: для оригинальной работы — не более 10 страниц; для лекции или обзора литературы — не более 15 страниц; для описания клинического наблюдения — не более 5 страниц.* С уважением, редакция журнала «Практическая медицина» * Полный текст правил оформления рукописей представлен на стр. 232.

Оториноларингология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

35

Пульмонология И.Ю. Визель, А.А. Визель Казанский государственный медицинский университет

УДК 616.24:616.5-006.3.04

Саркоидоз: современное понимание полиорганного гранулематоза

|

Визель Ирина Юрьевна кандидат медицинских наук, ассистент кафедры фтизиопульмонологии 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел. 8-917-28739123, tatpulmo@mail.ru

В лекции представлены современные данные о саркоидозе — гранулематозном воспалительном заболевании, проявляющемся поражением различных органов и систем, вариабельным течением и поражением относительно молодых людей во всем мире. В 85-95% у больных выявляют изменения на рентгенограммах органов грудной клетки. Клинические проявления этого заболевания многообразны, у 2/3 больных развивается спонтанная ремиссия, до 30% пациентов имеют хронические формы болезни, приводящие к прогрессивному снижению функции легких (иногда угрожающему жизни) или внелегочным проявлениям. Ключевые слова: саркоидоз, гранулематоз, диагностика, лечение.

I.Y. Vizel, A.A. Vizel Kazan State Medical Univeristy

Sarcoidosis: сurrent understanding of multiple organs granulomatosis The lecture presents current data on sarcoidosis — granulomatous inflammatory disease, manifested lesions of various organs and systems, the variability of the course and losing respect of young people around the world. In 85-95% of patients to detect changes in x-ray of the chest. Clinical manifestations of this disease are diverse, to 2/3 patients develop spontaneous remission, and 30% of patients have chronic disease, leading to a progressive reduction in lung function (sometimes life-threatening) or extrapulmonary manifestations.

Keywords: sarcoidosis, granulomatosis, diagnosis and treatment.

Цель данной лекции — дать основные представления о саркоидозе для врачей, которые могут встретиться с этим заболеванием в своей повседневной работе. Саркоидоз — относительно доброкачественный эпителиоидноклеточный гранулематоз неизвестной природы, способный поражать практически все органы и системы человека. Чаще всего выявляют поражение внутригрудных лимфатических узлов и легких, кожи, глаз и суставов. Этиология саркоидоза остается неизвестной, но многообразие проявлений этого заболевания, широта вариантов течения — от тяжелого острого до хронического бессимптомного — допускают предположение о том, что саркоидоз имеет не только различные причины возникновения, но и генетическую предрасположенность как к возникновению заболевания, так и к типу течения. Последние достижения в иммунологии, молекулярной биологии и генетике продвинули наше понимание патогенеза саркоидоза и улуч-

шили возможности диагностики и лечения этого загадочного состояния. Саркоидоз характеризуется образованием неказеифицирующихся эпителиоидноклеточных гранулем (с гигантскими многоядердными клетками Пирогова — Лангханса), мультисистемным поражением и активацией Т-клеток в месте гранулематозного воспаления с высвобождением различных хемокинов и цитокинов, включая фактор некроза опухоли (ФНОальфа). Существенную роль в патогенезе заболевания играют T������������������������������������������������������� -хелперы — клетки, ответственные за представление антигенов. При анализе жидкости бронхо-альвеолярного лаважа отношение T-клеток T4/T8 >3,8 считается патогномоничным для саркоидоза. Саркоидоз нельзя считать иммунодефицитным состоянием. Иногда высказывается такое мнение на основании относительной лимфопении в периферической крови, ввиду чего назначают иммуностимулирующую и иммунозаместитель-

Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

36

ную терапию. Врач, ведущий больного саркоидозом, должен ясно понимать цель своих действий. Если основой лечения саркоидоза остаются системные глюкокортикостероиды и цитостатики, то насколько правомочна стимуляция иммунных реакций, которые лежат в основе заболевания? За последнее десятилетие изменилась классификация саркоидоза. Если МКБ 9 относила это заболевание к «Другим инфекционным и паразитарным болезням» (коды 130-136), и кодировала под номером 136 — саркоидоз, то последняя международная классификация МКБ-10 исключила саркоидоз из инфекционной патологии и рассматривает его в разделе D50-D89 КЛАСС III, болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм. МКБ-10: D������������������������������������������������� 50-���������������������������������������������� D��������������������������������������������� 89 КЛАСС ������������������������������������ III��������������������������������� . Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм D86 D86.0 D86.1 D86.2

Саркоидоз Саркоидоз легких Саркоидоз лимфатических узлов Саркоидоз легких с саркоидозом лимфатических узлов D86.3 Саркоидоз кожи D86.8 Саркоидоз других уточненных и комбинированных локализаций Иридоциклит при саркоидозе +(H22.1*) Множественные параличи черепных нервов при саркоидозе +(G53.2*) Саркоидная (ый): атртропатия +(M14.8*) миокардит +(I41.8*) миозит +(M63.3*) D86.9 Саркоидоз неуточненный Переход саркоидоза из инфекционной патологии в иммунологическую привел к смене места наблюдения этих больных в России — они перешли от фтизиатров к терапевтам, педиатрам, врачам общей практики и пульмонологам. С точки зрения защиты больных от инфекций (особенно получающих системные глюкокортикостероиды и цитостатики), прогноза заболевания (исключение инфекционного триггера) и поиска полиорганного процесса такой переход представляется логичным. С 1999 года международным медицинским сообществом принята обновленная классификация, основанная на внутригрудных рентгенологических изменениях [1]. Она предусматривает 5 стадий (от 0 до IV): Стадия СТАДИЯ 0 СТАДИЯ I

СТАДИЯ II

Рентгенологическая картина Нет изменений на рентгенограмме органов грудной клетки Лимфаденопатия внутригрудных лимфатических узлов; паренхима легких не изменена Лимфаденопатия внутригрудных лимфатических узлов; патологические изменения паренхимы легких

Частота 5% 50%

30%

СТАДИЯ III

Патология легочной паренхимы без лимфаденопатии внутригрудных лимфатических узлов

15%

СТАДИЯ IV

Необратимый фиброз легких

20%

Пульмонология

‘3 (51) июнь 2011 г. Данная классификация отражает только торакальные проявления саркоидоза, однако требует дополнений в построении диагноза при полиорганном поражении. Пациент с III стадией заболевания может быть бессимптомным и жить много лет, а больной со стадией 0 — умереть от внезапной остановки сердца или поражения центральной нервной системы без поражения легких. В последние годы вопросы гранулематозов нашли свое отражение в обновленных образовательных программах, раздел «Саркоидоз» с 2006 года включен в учебники «Внутренние болезни» для студентов медицинских вузов, в 2010 году вышла национальная монография «Саркоидоз», подготовленная экспертами Российского респираторного общества [2]. Пути выявления саркоидоза также претерпели значительные изменения. До 2003 года в России саркоидоз чаще всего выявляли во время флюорографии, больные пребывали в противотуберкулезных учреждениях и получали как системные глюкокортикостероиды, так и противотуберкулезные препараты (с превентивной целью). Рентгенологическая диагностика саркоидоза остается одной из наиболее информативных, но перевод этих пациентов в многопрофильные лечебные учреждения расширил возможности обследования. На основании обобщения литературных данных, опыта пульмонологов Москвы, Санкт-Петербурга, Карелии, Самары и других регионов, а также опыта кафедры фтизиопульмонологии Казанского медуниверситета и Межрегионального клинико-диагностического центра Минздрава Татарстана, был предложен следующий алгоритм, представленный в учебном пособии для врачей и рекомендованный Российским респираторным обществом [3].

1. Объем обследования при первичной диагностике саркоидоза: общий клинический анализ крови с лейкоформулой, общий анализ мочи, анализы крови на функциональные пробы печени (билирубин, АлАТ, АсАТ), уровень сахара, Са++, активности АПФ; прямая обзорная рентгенограмма органов грудной клетки, рентгеновская компьютерная томография высокого разрешения, бактериоскопия мокроты (индуцированной мокроты при отсутствии спонтанной мокроты) с окраской мазка по Цилю — Нельсону на кислотоустойчивые микобактерии (далее — КУМ) не менее 3 раз, при возможности — бронхоальвеолярный лаваж с подсчетом клеток (расчет ����������������������������� CD��������������������������� 4/������������������������� CD����������������������� 8); спирометрия с бронхолитиком, УЗИ печени, селезенки, почек, ЭКГ; консультация офтальмолога (с определением остроты зрении и осмотром глазного дна) — по месту жительства пациента, а также оценка диффузионной способности легких (многопрофильное ЛПУ или диагностический центр).

2. Объем исследований, проводимых при дифференциальной диагностике саркоидоза и туберкулеза (в специализированном противотуберкулезном учреждений): проба Манту с 2 ТЕ, бактериоскопия мокроты (индуцированной мокроты при отсутствии спонтанной мокроты) на КУМ не менее 3 раз, посев мокроты на КУМ (не менее 3 образцов). По решению консилиума или ЦВКК РКПД больному могут быть проведены дополнительные исследования: РКТ, бронхоскопия с взятием образцов на КУМ, повторные анализы крови (общий клинический, Са++ крови, активность АПФ и другие).

3. Рекомендуемый объем исследования больного при динамическом наблюдении по месту жительства: общий клинический анализ крови с лейкоформулой, общий анализ мочи, прямая обзорная рентгенограмма органов грудной клетки (при необходимости рентгеновская компьютерная томография высокого разрешения), спирометрия, оценка диффузионной

‘3 (51) июнь 2011 г. способности легких, функциональные пробы печени (билирубин, АлАТ, АсАТ), УЗИ печени, селезенки, почек, ЭКГ; офтальмологическое обследование (глазное дно). Частота обследований и их объем определяются лечащим врачом в зависимости от активности саркоидоза (1, 3, 6 или 12 месяцев).

4. Показания для направления пациента с саркоидозом для неотложной госпитализации: а) пульмонологические (терапевтические) отделения — тяжелое течение саркоидоза и/или полиорганное поражение с развитием недостаточности органов систем (дыхательной, сердечной, почечной недостаточности 2-й степени и более), сочетание легочного саркоидоза с поражением ЦНС, развитием блокад и аритмий сердца и поражением органа зрения; — необходимость проведения терапии высокими дозами системных глюкокортикостероидов, цитостатиков, эфферентных методов терапии (плазмаферез, экстракорпоральная модификация лимфоцитов и другие); б) кардиологические отделения — тяжелые аритмии и блокады у больных саркоидозом в) неврологические отделения — тяжелые поражения центральной и периферической нервной системы (фокусы в головном мозге, паралич лицевого нерва, периферическая нейропатия и другие) г) торакальные хирургические отделения — необходимость проведения инвазивной диагностики (видеоторакоскопическая биопсия, трансбронхиальная открытая биопсия легкого или ВГЛУ, других органов); бронхоскопия с биопсией; — развитие спонтанного пневмоторакса на фоне «сотового» легкого (срочная госпитализация); д) хирургические отделения неторакального профиля — необходимость биопсии печени, кожи, периферического лимфатического узла; е) офтальмологические отделения — тяжелые формы поражения органа зрения с угрозой слепоты (увеиты, иридоциклиты). Порядок наблюдения больного саркоидозом 1. С впервые выявленным активным саркоидозом: — при положительной динамике, инволюции процесса, положительном ответе на проводимую терапию, состоянии без динамических изменений и при наличии недостаточности органов и систем не более 1 степени: первый год посещение врача каждые 3 мес., второй — каждые 6 мес., далее 1 раз в год; — при рефрактерности к лечению: посещение врача не реже 1 раза в 3 месяца.

2. С рецидивами и прогрессирующим течением заболевания: — при рецидиве с положительным ответом на лечение (в течение не менее 3 месяцев) посещение врача 1 раз в 3 месяца в течение 2 лет, далее 1 раз в год; — при прогрессирующем течении заболевания: посещение врача не реже 1 раза в 3 месяца.

3. С неактивным саркоидозом: посещение врача 1 раз в год. В соответствии с Международным соглашением по саркоидозу 1999 года больных с однажды выявленным саркоидозом рекомендуется наблюдать пожизненно. В большинстве случаев лучевая картина саркоидоза весьма типична. «Золотым стандартом» в постановке диагноза «саркоидоз» является сочетание характерных клинических

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

37

признаков с выявлением в биоптате неказеифизирующихся эпителиоидноклеточных гранулем. «Золотым стандартом» ведения этих больных является активное лечение только в тех случаях, когда болезнь приводит к развитию недостаточности органов, прогрессирует, проявляется одновременным поражением нескольких систем (особенное — нервной и сердечнососудистой). При саркоидозе поражаются все органы и системы. Поражения нервной системы встречаются в 5-10% случаев. Выделяют следующие клинические проявления нейросаркоидоза: поражение черепных нервов, оболочек головного мозга, ткани головного мозга, ткани спинного мозга, нарушения функции гипоталамуса, судорожный синдром, периферическая нейропатия, миопатия. Поражение органа зрения при саркоидозе относят к опасным, требующим внимания врачей и лечения, поскольку неадекватная оценка состояния и несвоевременно назначенная терапия может привести к значительному снижению и даже потере зрения. Глаза бывают поражены при саркоидозе, по данным разных исследований, в 15-36% случаев, 75% из них имеют передний увеит, 25-35% — задний увеит. Встречаются поражения конъюнктивы, склеры и радужной оболочки. Поражение глаз требует активной терапии, местной и системной. Нелеченные поражения глаз могут приводить к слепоте. Саркоидоз сердца является одним из жизнеугрожающих вариантов заболевания, который встречается у 2-18% больных саркоидозом. Поражение сердца обусловливает до 50% летальных исходов среди больных саркоидозом. Течение саркоидоза сердца может не совпадать с фазами процесса в легких и внутригрудных лимфатических узлах. Поражение опорно-двигательного аппарата при саркоидозе встречается часто, прежде всего в виде суставного синдрома, тогда как нарушения со стороны костей и мышц диагностируют значительно реже. Поражение почек при саркоидозе встречается у 10-30% пациентов. Спектр клинических признаков, обусловленных вовлечением почек при саркоидозе, достаточно широк — от субклинической протеинурии до тяжелого нефротического синдрома, тубулоинтерстициальных нарушений и почечной недостаточности. Частота поражения селезенки при саркоидозе широко варьирует в пределах от 1 до 40% в различных популяциях больных. Саркоидоз кожи встречается с частотой 10-30% у больных с системным саркоидозом, что придает высокую значимость тщательному осмотру кожных покровов больного саркоидозом. Поражение кожи может быть первым замеченным проявлением заболевания. Специфичны для саркоидоза узлы, бляшки, макулопапулезные изменения, lupus pernio, рубцовый саркоидоз. К редким проявлениям относят лихеноидные, псориазоподобные, язвы, ангиолюпоид, ихтиоз, алопецию, гипопигментированные пятна, поражение ногтей и подкожный саркоидоз. Отдельные аспекты ведения больных саркоидозом требуют специальных комментариев. Поскольку 2/3 больных саркоидозом составляют женщины детородного периода, то важен вопрос беременности при саркоидозе. Противопоказанием к беременности при саркоидозе являются прогрессирующая недостаточность одной или нескольких органов и систем, жизненная емкость легких менее 1 литра и лечение препаратами, обладающими тератогенной активностью. Саркоидоз внутригрудных узлов и/или легких на стадиях I-III не является абсолютным противопоказанием к материнству, при сохранной функции легких, нормальной сатурации, отсутствии признаков прогрессирования беременность протекает благоприятно. Такие изменения в организме будущей матери, как рост уровня кортизола и некоторое снижение Т-клеточного иммунитета, способствуют стабилизации течения саркоидоза. В некоторых случаях обострение отмечается на 3–4-м месяце после родо-

Пульмонология

38

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

разрешения, скорее всего, вследствие нормализации уровня кортизола и клеточного иммунитета. Саркоидоз может по-разному проявлять себя в разные периоды детского возраста. Большинство педиатров разделяют 2 типа проявлений — в возрасте до 4-5 лет и более старшем возрасте. Саркоидоз в раннем возрасте чаще всего проявляется триадой поражения — кожи, глаз и суставов без поражения легких, его часто не диагностируют ввиду сходства с ювенильным артритом. Саркоидоз подтверждают выявлением неказеифизирующихся эпителиоидноклеточных гранулем при биопсии кожи, конъюнктивы и синовиальных оболочек. У детей, как и взрослых, может быть проведена проба Квейма — Зильцбаха. Для детей старше 5 лет и подростков характерна клиническая картина, идентичная взрослым. Лечение саркоидоза в настоящее время все чаще становится объектом контролируемых рандомизированных исследований. Результат метаанализа — объединенное руководство по диагностике и лечению интерстициальных заболеваний легких Торакальных обществ Великобритании, Ирландии, Австралии и Новой Зеландии [4], в котором указаны уровни доказательности.

1. Поскольку частота спонтанных ремиссий высока, бессимптомным больным с первой стадией саркоидоза лечение не показано [уровень доказательности B].

2. Поскольку частота ремиссий высока, лечение не показано бессимптомным больным с саркоидозом ������������������������ II���������������������� и ������������������� III���������������� стадии при легких нарушениях функции легких и стабильном состоянии [D].

3. Оральные кортикостероиды являются препаратами первой линии у больных с прогрессирующим течением болезни по данным рентгенологического и функционального исследования дыхания, при выраженных симптомах или внелегочных проявлениях, требующих лечения [B].

4. Лечение преднизолоном (или эквивалентной дозой другого ГКС) назначают в дозе 0,5 мг/кг/сутки на 4 недели, затем дозу снижают до поддерживающей для контроля над симптомами и прогрессированием болезни в течение 6-24 месяцев [D].

5. Для уменьшения индуцированного стероидами остеопороза следует применять бифосфонаты [D].

6. Ингаляционные ГКС не имеют значения ни в начальной, ни в поддерживающей терапии [���������������������������� B��������������������������� ]. Их можно применять в отдельных подгруппах пациентов с выраженным кашлем [D].

7. Другие иммуносупрессивные и противовоспалительные средства имеют ограниченное значение в лечении саркоидоза, но их следует рассматривать как альтернативное лечение, когда СКС не контролируют течение заболевания или развиваются тяжелые побочные реакции непереносимости. Препаратом выбора в настоящее время является метотрексат [C].

8. При терминальных стадиях саркоидоза следует иметь в виду пересадку легких [D]. В последнее десятилетие показана эффективность препаратов, снижающих уровень TNF-альфа, — метотрексата и пентоксифиллина. Анализ проведенных исследований по-

‘3 (51) июнь 2011 г. зволяет рекомендовать (уровень доказательности D) лечение пентоксифиллином на начальном этапе легочного саркоидоза с признаками прогрессирования. Данных об эффективности этого препарата при других локализациях саркоидоза нам не встретилось. Лечение больных саркоидозом в большинстве случаев проводят в амбулаторных условиях врачом общей практики или терапевтом (педиатром) после консультации со специалистом. Госпитализация необходима на этапе первичной инвазивной диагностики (биопсии) либо при тяжелом течении с формированием недостаточности тех или иных органов и систем, для проведения эфферентных методов лечения. Практиковавшуюся ранее госпитализацию на несколько недель для проведения курса лечения системными стероидами или цитостатиками больным в удовлетворительном клиническом состоянии трудно признать целесообразной как с клинической, так и экономической точки зрения. В России при саркоидозе нередко применяют плазмаферез, лимфоцитоферез, экстракорпоральную модификацию лимфоцитов, которые были отработаны и изучены профессором Е.И. Шмелевым и его учениками [5]. Цель последнего метода — создание в малом объеме (300-450 мл) центрифугата очень высокой концентрации преднизолона и за счет этого наиболее полное насыщение рецепторов лимфоци­ тов кортикостероидами. Кроме этого, данная мето­дика позволяет в процессе проведения операции уда­лять из кровяного русла до 1 л плазмы. Возмещение жидкости осуществляется физиологическим раство­ром или реополиглюкином. Курс лечения состоит из 3 процедур с интервалом 7 дней. Таким образом, саркоидоз на сегодня является заболеванием, учение о котором быстро развивается, и можно ожидать в ближайшие годы новых соглашений по диагностике и лечению этого гранулематозного заболевания.

ЛИТЕРАТУРА 1. Hunninghake G.W., Costabel U., Ando M. et al. Statement on sarcoidosis. Amer. J. Crit. Care Med. 1999; 160: 736-755.

2. Саркоидоз: Монография / под ред. А.А. Визеля (Серия монографий Российского респираторного общества; гл. ред. серии Чучалин А.Г.). — М.: Издательский холдинг «Атмосфера», 2010. — 416 с.

3. Саркоидоз: учебно-методическое пособие для слушателей послевузовского и дополнительного профессионального образования / под ред. А.Г. Чучалина, научные редакторы: А.А. Визель, Н.Б. Амиров. — Казань, 2010. — 58 c.

4. Wells A.U., Hirani N. and on behalf of the British Thoracic Society Interstitial Lung. Interstitial lung disease guideline: the British and the Irish Thoracic Society Thoracic Society of Australia and New Zealand Thoracic Society in collaboration with the Thoracic Society of Australia and Disease Guideline Group, a subgroup of the British Thoracic Society Standards // Thorax 2008; 63; v1-v58.

5. Шмелев Е.И. Саркоидоз // Атмосфера: Пульмонология и аллергология, 2004. — № 2 (13). — С. 3-10.

WWW.MFVT.ru Медицина, проверенная на практике Пульмонология

‘3 (51) июнь 2011 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Л.Д. Гунтупова, С.Е. Борисов, И.П. Соловьева, М.В. Макарова, Е.Н. Хачатурьянц Московский городской научно-практический центр борьбы с туберкулезом Туберкулезная клиническая больница № 7, г. Москва

39 УДК 616.24

Микобактериозы во фтизиопульмонологической практике: обзор литературы и собственный опыт

|

Гунтупова Лидия Доржиевна кандидат медицинских наук, врач консультационно-диагностического центра 107014, г. Москва, ул. Стромынка, д. 10

Сходство клинико-рентгенологических проявлений и обнаружение в мокроте кислотоустойчивых микобактерий часто приводит больных микобактериозами во фтизиатрические учреждения. У 28 пациентов диагностировали легочный микобактериоз, 9 пациентам проведено хирургическое вмешательство. У 22 человек выделены медленнорастущие нетуберкулезные микобактерии (MAC — 9, M. kansasii — 9, M. xenopi — 4) и у 6 — быстрорастущие (M. fortuitum — 4, M. chelonae — 2). Предъявляли жалобы 92,9% пациентов, рентгенологически отмечены полостные образования (75%) и/или диссеминация (78,6%) с мультифокальными бронхоэктазами (60,7%). Лечение было осложнено лекарственной устойчивостью: у 60,7% отмечена множественная лекарственная устойчивость к противотуберкулезным препаратам. Ключевые слова: микобактериоз, диагностика, лечение.

L.D. Guntupova, S.E. Borisov, I.P. Solovyeva, M.V. Makarova, E.N. Hachaturyants Moscow City Scientific and Practical Center control for Tuberculosis Tuberculosis Hospital № 7, Moscow

Mycobacteriosis in phtisiopulmonologic practice: an overview of literature and own experience The similarity of clinical and radiological manifestations and detection in sputum acid-fast bacilli often leads patients with mycobacteriosis in TB institutions. In 28 patients diagnosed with pulmonary mycobacteriosis, 9 patients underwent surgical intervention. 22 people have marked slow-nontuberculous mycobacteria (MAC — 9, M.kansasii — 9, M.xenopi — 4) and 6 — fast-growing (M.fortuitum — 4, M.chelonae — 2). 92.9% of patients complained, radiologically marked abdominal education (75%) and / or dissemination (78.6%) with multifocal bronchiectasis (60.7%). Treatment was complicated by drug-resistant: in 60.7% of cases showed multidrug resistance to TB drugs.

Keywords: mycobacteriosis, diagnosis and treatment.

Первые сообщения о так называемых паратуберкулезных, а впоследствии названных атипичными микобактериях появились в 30-е годы ����������������������������������������� XX��������������������������������������� века, когда из мокроты, гноя, лимфатических узлов и суставной жидкости больных были выделены быстрорастущие микобактерии, не всегда образующие пигмент и не патогенные для морских свинок [1]. Многочисленные литературные сообщения о микобактериях, не относящихся к Mycobacterium tuberculosis complex, но вызывающих заболевания

у человека и животных, и собственные исследования послужили основой для опубликованной в 1954 г. эпохальной статьи A��������������������������������������������������������� . Timpe�������������������������������������������������� ������������������������������������������������������� и ����������������������������������������������� E���������������������������������������������� . Runyon�������������������������������������� �������������������������������������������� [2] об этиологической роли нетуберкулезных микобактерий (НТМБ) в заболеваниях человека и животных. Число выделенных и описанных НТМБ постепенно возрастало. В «Определителе бактерий Берджи» (1997) род НТМБ включает 45 видов и комплексов [3]. По данным David L��������������������������������������������������������� ., Heyman������������������������������������������������ ������������������������������������������������������ ����������������������������������������������� M���������������������������������������������� . [4], известны более 100 видов НТМБ, но толь-

Пульмонология

40

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

ко около 15 считаются патогенными для человека. К 2007 г. идентифицировали уже более 120 видов НТМБ, вызывающих заболевания у человека [5, 6, 7], а настоящее время [8] описано более 140 видов НТМБ, 40 из которых могут явиться этиологическим агентом заболеваний легких (табл. 1). Таблица 1. Быстрорастущие и медленнорастущие НТМБ, способные вызвать заболевания легких (по C.L. Daley, D.E. Griffith, 2010) Быстрорастущие НТМБ

Медленнорастущие НТМБ

M. abscessus M. alvei M. boenickei M. bollettii M. brumae M. chelonae M. confluentis M. elephantis M. fortuitum М. goodii M. holsaticum M. mageritense M. massiliense M. mucogenicum M. peregrinum M. phocaicum M. septicum M. thermoresistible

M. arupense M. asiaticum M. avium M. branderi M. celatum M. chimaera M. florentinum M. heckeshornense M. interjectum M. intermedium M. intracellulare M. kansasii M. kubicae M. lentiflavum M. malmoense M. palustre M. saskatchewanse M. scrofulaceum M. shimodei M. simiae M. szulgai M. triplex M. xenopi

НТМБ — это микробы окружающей среды, встречающиеся повсеместно в экологических резервуарах [6, 9, 10], у различных домашних и диких животных, в почве и т.д. Так, например, видовой состав НТМБ, выделенных из болотной жидкости на юго-востоке США, прибрежных вод Атлантического океана и НТМБ, выделенные у населения, проживающего в данных районах, был одинаков [11, 12]. В Японии частота выделения НТМБ у больных коррелировала с частотой выделения их из окружающей среды [13]. Случай заболевания кожи у 3 из 5 членов проживающей в Токио семьи был результатом использования загрязненной воды: M. avium intracellulare выделены из фильтра трубы, подающей воду в ванну [14]. Многие виды НТМБ обладают высокой природной устойчивостью к действию различных дезинфектантов и способны выжить в экстремальных для них условиях путем синтеза защитной пленки [15]. Некоторые из видов НТМБ (М. kansasii, М. xenopi, M. simiae) чаcто обнаруживали в водопроводной воде [16]. По данным Argueta С. c cоавт. [17], в 25 из исследованной 121 пробы различных продуктов из местных магазинов выделены 6 видов НТМБ (по преимуществу M. avium). В течение нескольких десятилетий эпидемиологические и клинические сообщения о вызванных НТМБ заболеваниях, в том числе с поражением органов дыхания, носили казуистический характер. Практическая важность микобактериозов (М) как клинической проблемы стала очевидной в течение первых лет эпидемии ВИЧ-инфекции, когда значительное число боль-

Пульмонология

‘3 (51) июнь 2011 г. ных пациентов с выраженным иммунодефицитом умерло от генерализованной инфекции, вызванной M. avium [8]. С начала 1990-х гг. в большинстве экономически развитых стран всех регионов мира отмечают неуклонный рост заболеваемости М [6]. Исследователи США на основании регистров 11 штатов с 1998 по 2005 г. отметили рост легочных М за счет пациентов пожилого возраста и лиц женского пола, от штата Флорида до Нью-Йорка [18]. Заболеваемость М в Англии выросла с 0,9 на 100 тыс. населения в 1995 г. до 2,9 в 2006 г. (1608 случаев), в основном за счет легочных процессов у пациентов 60 лет и старше, вызванных M. avium intracellulare — MAC (43%), М. malmoense и М. kansasii. Наибольший рост дали М, вызванные М. gordonae: с одного случая в 1995 г. до 153 в 2006 г. [19]. В Испании за 15 лет (1982-1997 гг.) выделено 7253 культуры кислотоустойчивых МБ, 11% из них составляли НТМБ. Клинически значимыми были M. kansasii (17,4%), M. fortuitum (16,2%), M. avium (14,6%). С 1996 по 1999 г. отмечено не только увеличение числа выделенных культур НТМБ, но и изменение их видового состава: M. аvium выделены в 31,5% случаев, M������ . ���� lentiflavum в 15,7%, M. fortuitum в 13,1%, M. kansasii в 8,0% [20]. В 2003 г. в Японии обобщены сведения о 938 случаях легочного М с 1970 г., в основном болели лица мужского пола и возбудителем были М. kansasii (73%) [21, 22]. Характер распространения НТМБ в Японии находился в тесной связи с географическим положением: частота выделения M. аvium была значительно выше на севере страны (87 культур против 13), а M. intracellulare чаще встречали на востоке (80 культур против 20). Исследователи института микробиологии в Швейцарии [23] также отмечают рост М. В Бразилии с 1998 по 2003 г. НТМБ были выделены у 19 из 231 пациента (8,2%, 95%ДИ 5,2-12,3%): в 58% — М. chelonae/ abscessus; в 16% МАС, в 16% М. kansasii и в 11% М. fortuitum [24]. Заболеваемость М населения Дании составила 1,08 на 100 тыс. населения, в период с 1997-2008 гг. она увеличилась с 0,58 до 1,5 на 100 тыс., причем в основном в 2003-2008 гг.

[25]. В Нидерландах также отмечен рост М в 1999-2004 гг., преимущественно за счет поражения легких, вызванного MAC [26]. На Tайване в 2000-2008 гг. отмечен рост заболеваемости М с 2,7 до 10,2 на 100 тыс. населения [27]. Некоторые эпидемиологи высказывают предположение об обратной зависимости вызываемых НТМБ инфекций и туберкулеза [25, 26, 27, 28]. Marras Т. и др. сообщили об увеличении легочного М в штате Онтарио с 9,1 за 100 тыс. населения в 1997 до 14,1 на в 2003 г. и уменьшении за этот же период случаев туберкулеза [28]. В США распространенность туберкулеза и М оценивали в 2008 г. как 14 и 35 на 100 тыс. населения соответственно [29]. Следует учесть, что реальные эпидемические показатели М далеки от регистрируемых, т.к. отсутствуют точные критерии соответствия микробиологических данных и клинических проявлений. Обусловлено это тем, что М продолжают считать безопасными в эпидемическом плане (передача инфекции от человека к человеку считается маловероятной) и не подлежащими обязательной регистрации, а методологические походы к изучению разнородных популяций различны [30]. Причины роста заболеваемости и распространенности М до сих пор не определены окончательно. Возможно, это связано с усовершенствованием лабораторных методов выделения и идентификации НТМБ, ростом иммунокомпрометированных пациентов, накоплением знаний о М, а возможно, и всеми причинами сразу [31]. Неоднозначны и данные о распространении различных видов НТМБ [5, 8, 16, 18, 24, 29, 31]. Отмечена предрасположенность к М лиц с ХОБЛ, бронхоэктазами, кистозным фиброзом, пневмокониозами и т.д. По

‘3 (51) июнь 2011 г. данным Т.Ф. Оттен и А.В. Васильева [32], у большинства из 138 больных М развился на фоне заболеваний бронхолегочной системы, общесоматической патологии, производственных вредностей, приведших к нарушению местного и общего иммунитета. В 75,4% случаях возбудителем был МАС, в 13,1% М. хеnоpi, по 5% заболеваний приходилось на M. fortuitum и M. кansasii. Описаны М легких на фоне хронического некротического легочного аспергиллеза, вызванные M. malmoense и МАС [33]. В настоящее время MAC и М. kansasii считают самыми распространенными видами НТМБ, вызывающими заболевания у человека [5, 7, 9, 10, 16, 34-38], причем MAC составляет почти половину всех микобактериальных инфекций. Далее по распространенности идут M. kansasii, М. gordonae, М. chelonae, М. fortuitum и M. abscessus [37]. М легких, вызванные M������ . mal���� moense, отмечены в Англии, Швеции, США, Санкт-Петербурге и Ленинградской области [39]. По мнению ряда авторов, такие виды, как M. gordonae и M. simiae, вызывают колонизацию и крайне редко могут быть этиологическим фактором инфекции [25, 26, 42-47]. Общепризнан повышенный риск развития М у больных после трансплантации различных органов [5, 8, 29, 40], трансплантации стволовых клеток [41]. Трудности диагностики М легких обусловлены сходством их клинических, рентгенологических и морфологических проявлений с туберкулезом, а также возможным присоединением М к неспецифической бронхолегочной. Для регламентации процесса установления диагноза и лечения М Американское торакальное общество (ATS) совместно с Американским обществом по инфекционным болезням в 2007 г. опубликовало руководство, посвященное заболеваниям, вызываемых НТМБ [5], и выделило основные диагностические критерии (табл. 2). Таблица 2. Критерии диагностики микобактериозов по An Official ATS/IDSA Statement: Diagnosis, Treatment and Prevention of Nontuberculous Mycobacterial Diseases Am J Respir Crit Care Med. Vol 175. Рp. 367-416, 2007 [5]

Микробиологические критерии

Клинические критерии

• Наличие симптомов заболевания легких • Наличие очаговых или полостных изменений на рентгенограмме или выявленных при КТВР мультифокальных бронхоэктазов в сочетании с множественными мелкими очагами • Обоснованное должным образом исключение иных диагнозов • Два или более положительных посева мокроты на НТМБ из разных проб (если исследование исходного образца мокроты не дало результата, следует повторить исследование на КУМ и посев) или • По меньшей мере, один положительный посев на НТМБ БАЛЖ или промывных вод бронхов или • Гистопатологические изменения в трансбронхиальном или ином биоптате легкого (гранулематозное воспаление или КУМ) при положительном посеве на НТМБ или, по меньшей мере, один положительный посев мокроты или посев БАЛЖ или промывных вод бронхов на НТМБ Установление диагноза микобактериоза само по себе не подразумевает обязательного лечения, показания к которому определяют исходя из соотношения возможного риска и пользы у каждого конкретного пациента

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

41

Симптомы М весьма разнообразны и неспецифичны. Большинство пациентов предъявляют жалобы на длительный или периодически возникающий кашель, чаще сухой, иногда с мокротой. Больных беспокоят слабость, недомогание, умеренная одышка, иногда эпизоды кровохарканья, боли в грудной клетке, субфебрилитет, потеря массы тела. Бразильские исследователи у всех пациентов с диагностированным по критериям ATS М наблюдали кашель, интоксикационные жалобы были у 74% больных [24]. Рентгенологические изменения при М полиморфны. Условно выделяют два варианта М легких [5, 8, 37] — с наличием полостей распада с фиброзными стенками и с преимущественно очаговыми изменениями, визуализирующимися при КТ высокого разрешения, преимущественно в средних и нижних отделах легких, часто сочетающимися с бронхоэктазами. Для выделения и идентификации НТМБ рекомендован [5] сбор диагностического материала в стерильные герметичные одноразовые контейнеры с исключением потенциальных источников загрязнения, особенно водопроводной воды, и фиксаторов. Для диагностики легочного М предпочтителен трехкратный сбор мокроты в разные дни. При невозможности получения мокроты рекомендовано исследование бронхиального смыва. В связи с различной чувствительностью штаммов НТМБ к противомикробным препаратам идентификация НТМБ на уровне вида и исследование их лекарственной чувствительности приобретает клиническую значимость [48]. При невозможности диагностики М микробиологическими и рентгенологическими методами показана бронхоскопия с биопсией легочной ткани, диагностическая торакотомия, эксцизионная биопсия лимфоузлов с гистологическим исследованием биоптата. Диагноз устанавливают при наличии НТМБ в пораженной ткани с характерным гранулематозным воспалением при условии исключения туберкулеза или других М. Лечение М сложное и достаточно длительное. В схеме лечения могут быть использованы традиционные противотуберкулезные препараты (ПТП), хотя спектр ограничен устойчивостью к ним НТМБ, побочными эффектами, имеющейся сопутствующей патологией [8, 49]. В последнее время внимание привлекли вопросы немалой стоимости лечения М [50]. Применяют при М легких и оперативное лечение, в основном резекционные вмешательства [5, 8, 29], причем в последние годы аргументы в пользу хирургических методов звучат все чаще, особенно как элемента комплексного лечения [51, 52, 53]. Используемые в настоящее время фторхинолоны (офлоксацин, левофлоксацин, ципрофлоксацин, спарфлоксацин) in vitro активно действуют на МБ, но их активность существенно варьирует in vivo в зависимости от химического строения и физико-химических свойств препарата и нередко не обеспечивает клиническую эффективность. Kawahara [54] установил in vitro высокую эффективность фторхинолонов в отношении НТМБ. По данным Т.Ф. Оттен [55], наиболее эффективным препаратом в отношении НТМБ является левофлоксацин. После разового приема 500 мг его максимальная концентрация (6,2 мкг/мл) в сыворотке крови достигается в течение часа. В рандомизированном исследовании Британского торакального общества сочетание рифампицина и этамбутола при лечении МАС в 41% случаев позволило добиться положительного результата (при использовании изониазида — 16%) [56]. Прием кларитромицина в сочетании с рифампицином и этамбутолом был почти в два раза эффективнее сочетания ципрофлоксацина, рифампицина и этамбутола (23%) [56]. M. kansasii in vitro ингибируются сочетанием кларитромицина и моксифлоксацина [57]. Для этиотропного лечения M. abscessus рекомендуют ежедневный прием карбопенемов (имипенем), цефалоспоринов

Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

42

‘3 (51) июнь 2011 г.

Таблица 3. Выделенные НТМБ Пол

МАС

M. kansasii

M. xenopi

M. fortuitum

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс.

%

мужской

2

22,2

5

55,5

4

100,0

3

75,0

женский

7

77,8

4

44,5

1

25,0

M. chelonae абс.

%

2

100,0

Распределение больных микобактериозами органов дыхания по полу

(цефокситин) и аминогликозидов (амикацин) в течение 2-4 месяцев [57]. На M. abscessus in vitro активно воздействуют макролиды, но фермент эритромицин-метилаза уменьшает его эффективность [58]. Достаточно активны в отношении M. abscessus линезолид и тигециклин, но высокая токсичность не позволяет использовать их достаточно широко [59]. Выделенные штаммы M. chelonae обычно чувствительны к аминогликозидам (тобрамицин), макролидам, оксазолидинону (линезолид) и карбопенемам (имипенем) [60, 61]. Считается, что M. fortuitum обладает in vitro более широким спектром чувствительности, чем M. abscessus или M. chelonae. Международный опыт показывает, что полноценное клиническое изучение вызываемых НТМБ заболеваний возможно только после успешного решения целого ряда задач методического и организационного плана. В первую очередь должны быть разработаны достоверные методы выделения и идентификации НТМБ на уровне вида (комплекса) и отработана лабораторная технология этиологической диагностики М. Затем разработанный диагностический алгоритм должен быть внедрен в клиническую практику медицинских учреждений, оказывающих помощь пациентам, подверженным риску вызываемых НТМБ заболеваний. Заключительным этапом является создание клинического референс-центра, который должен оказывать стационарную и амбулаторную медицинскую помощь больным и работать в тесной связи с лечебно-профилактическими учреждениями различного профиля, куда могут обратиться пациенты с подозрительными в отношении М симптоматикой. Только после этого можно говорить о становлении системы диагностики и лечения М, которая позволит получить реальные данные о распространенности данного класса заболеваний, разработать оптимальные клинические алгоритмы диагностики, лечения и наблюдения за больными. Первые два этапа в настоящее время в МНПЦБТ успешно решены в рамках создания Централизованной микробиологической лаборатории, обеспечивающей обследование при подозрении на наличие туберкулеза двух третей жителей г. Москвы [48] и появилась возможность систематического эпидемиологического и клинического изучения вызываемых НТМБ заболеваний в г. Москве. Материалы и методы исследования В МНПЦ Борьбы с туберкулезом разработан алгоритм выделения и идентификации НТМБ [62], включающий (1) культивирование биологического материала на двух питательных средах (жидкой и плотной), (2) идентификацию выделенной культуры микобактерий методом высокоэффективной жидкостной хроматографии и/или одним из молекулярно-генетических методов (оценка полиморфизма длин рестрикционных фрагментов, биологические микрочипы) и (3) субкультивирование на чашках с агаровой средой 7Н11 для обнаружения смешанных

Пульмонология

культур микобактерий и проведения (в случаях необходимости) идентификации вида микробиологическими методами. Детально обследованы 28 больных, у которых этиологическая роль НТМБ в заболевании легких установлена в полном соответствии с критериями АТС [5] (табл. 3). Все больные были направлены в МНПЦБТ с подозрением на туберкулез органов дыхания или с уже установленным диагнозом туберкулеза, в ряде случаев «достоверно подтвержденным» результатами рентгенологического исследования и обнаружением при микроскопии мокроты кислотоустойчивых микобактерий. У 22 из них были выделены и определены как этиологически значимые медленнорастущие НТМБ (M. avium-intracellulare complex — МАС и M. kansasii у 9 больных каждый, по 32,1%, и M. xenopi у 4 больных — 14,3%) и у 6 — быстрорастущие (M. fortuitum у 4 больных — 14,3% и M. chelonae у 2 — 7,1%). Спектр выделенных НТМБ, обусловивших поражение органов дыхания, соответствовал частоте выделения культур того или иного вида НТМБ в г. Москве [31, 48, 62], но несколько отличался от наблюдений Т.Ф. Оттен и А.В. Васильева [32], где в 75,4% случаях возбудителем М был МАС, а M. kansasii — только у 5% больных. Выделение и идентификацию НТМБ с последующим исследованием их лекарственной чувствительности осуществляли в соответствии с описанным выше алгоритмом. Методом люминесцентной бактериоскопии у 9 (32,1%) пациентов КУМ выявили три и более раза, у 4 (14,3%) — дважды, у стольких же однократно. Культивирование на жидкой питательной среде у 4 (14,3%) пациентов позволило выделить микобактерии однократно, у 10 (35,7%) двукратно, у 7 (25%) три и более раза. На плотной питательной среде культуры НТМБ выявили однократно у 8 (28,6%) больных, двукратно — у 5 (17,9%), три и более раза — у 3 (10,7%). НТМБ были выделены из мокроты у 22 (78,6%) пациентов и у 11 (39,3%) — из бронхиолоальвеолярных смывов. У 9 больных для подтверждения диагноза были использованы результаты гистологического исследования операционного материала. Результаты исследования Клинические и лабораторные проявления микобактериозов органов дыхания. Среди больных было равное число мужчин и женщин, представлены все возрастные группы: на начало заболевания возраст больных составлял от 14 до 78 лет. Только при заболеваниях, вызванных МАС, преобладали женщины 60 лет и старше, составившие 2/3 больных. В отличие от наблюдений большинства зарубежных авторов [5, 8, 9, 11, 18, 28, 29, 36, 60] среди наших пациентов не было выявлено ни одного случая клинически значимой иммуносупрессии — ВИЧ-инфекции, системной глюкокортикостероидной, лучевой, цитостатической терапии, лечения блокаторами ФНО-α. В то же время достаточно часто отмечали

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

43

Рисунок 1. !

"

%

!

#

%

#

"

& $

&

$

%

&

'

(

'

(

)*+. 1.

а, б — обзорная рентгенограмма и компьютерная томограмма)*+. органов грудной клетки больной Д., 69 лет.

1. Микобактериоз, вызванный МАС: рассеянные сливающиеся полиморфные очаги различной величины и интенсивности; в нижней доле правого легкого несколько полостей с неравномерно утолщенными стенками; средостение смещено влево средостения за счет выраженных пневмосклеротических и фиброзных изменений; интерстициальные и перибронхиальные уплотнения с наличием бронхоэктазов и участков буллезной эмфиземы; плевральные спайки. в, г — обзорная рентгенограмма и планарная томограмма больной М., 24 лет. Микобактериоз, вызванный МАС: легочный рисунок несколько усилен с обеих сто-рон, в С1-2 правого легкого участок инфильтрации легочной ткани, состоящий из слившихся полиморфных очагов неоднородной структуры. д, е — обзорная рентгенограмма и компьютерная томограмма органов грудной клетки больной П., 32 лет. Микобактериоз, вызванный M.kansassii: верхняя доля правого легкого практически разрушена, представлена системой полостей, самая крупная занимает С2 и часть С1, имеет неравномерно утолщенные стенки, внутри полости секвестры; в С6 на фоне деформиро-ванного легочного рисунка и полиморфных очагов несколько полостей; очаги засева в нижних отделах справа и в С3 и язычковых сегментах слева, некоторые очаги с распадом; правый корень смещен кверху, средостение смещено вправо. ж, з — обзорная рентгенограмма и планарная томограмма больного Н., 57 лет. Микобактериоз, ' вызванный M.xenopi: в верхней(доле левого легкого на фоне грубых фиброзных изменений — многочисленные разнокалиберные полости с толстыми, неровными стенками, четкими внутренними очертаниями; множественные мелкие и средних размеров плотные очаги в остальных отделах слева и в верхней доле справа; корни легких деформирова)*+. 1. ны, просветы крупных бронхов муфтообразно утолщены, уплотнены, просветы сегментарных — расширены по типу бронхоэктазов без содержимого; средостение значительно смещено влево.

внутрисемейный и бытовой контакты пациентов с больными активным туберкулезом (6 чел. — 21,4%) и наличие туберкулеза у родственников (5 чел. — 17,9%); профессиональный контакт с вредными агентами и экспозицией более 5 лет выявлен у 4 больных (14,3%). Все больные были направлены в МНПЦБТ с подозрением на туберкулез органов дыхания или

с уже установленным диагнозом туберкулеза, в ряде случаев «достоверно подтвержденным» результатами рентгенологического исследования и обнаружением при микроскопии мокроты кислотоустойчивых микобактерий. Подавляющее большинство больных (26 из 28 чел. — 92,9%) активно предъявляли жалобы респираторного (23 чел. —

Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

44

‘3 (51) июнь 2011 г. Рисунок 2. Микобактериоз, вызванный M.kansassii: больной К., 30 лет.

!

а — обзорная рентгенограмма органов грудной клетки до начала лечения: средостение несколько смещено влево, легочный рисунок избыточен; в верхней доле левого легкого — участки инфильтрации легочной ткани, неоднородной структуры, сливающиеся в крупный фокус с полостью распада до 4,0 см в диаметре, прилежащий к уплотненной плевре с перибронхиальной инфильтрацией к корню; ниже основного фокуса — полиморфные очаги; плевродиафрагмальные спайки; б — обзорная рентгенограмма органов грудной клетки после 8 месяцев этиотропного лечения (рифампицин, этамбутол, пиразинамид, канамицин, протионамид, левофлоксацин) — выраженная положительная динамика в виде рассасывания инфильтративных изменений в легочной ткани; в — компьютерная томограмма органов грудной клетки после 8 месяцев этиотропного лечения — сохранение тонкостенных полостей распада в верхней доле левого легкого микропрепараты резецированной верхней доли левого легкого: г — гранулирующая двухслойная стенка каверны; в просвете полости распадающиеся грануляции; д — гранулематозное воспаление в легочной ткани: неказеифицирующаяся неочерченная гранулема с преобладанием макрофагов с пенистой протоплазмой и полиморфными многоядерными гигантскими клетками (от клеток Лангханса до многоядерных клеток инородных тел).

"

#

$

%

82,1%) и/или интоксикационного (67,9% — 19 чел.) характера; боли в грудной клетке отмечали 5 чел. (17,9%), кровохарканье — 3 (10,7%), 2 (7,1%) — потерю массы тела. Острое или подострое начало заболевания имело место у 11 (39,3%) и постепенное — у 9 (32,1%) больных. Бессимптомное начало заболевания наблюдали у 8 (28,6%) пациентов, у которых изменения в легких были выявлены при плановых проверочных рентгенологических исследованиях, но впоследствии у 6 из них также появились жалобы. Длительность предшествующих этапов обследования и лечения составила от 3-4 недель до более чем 5 лет. При физикальном исследовании выявляли симптомы, указывающие на активное бронхолегочное воспаление и/или пневмосклеротические изменения и эмфизему, явившиеся следствием достаточно длительно протекавшего микобактериоза либо отражением фоновой неспецифической патологии, например, ХОБЛ. У 13 (46,4%) пациентов выявлено жесткое дыхание, у 7 (25%) — ослабленное; сухие и/или разнокалиберные влажные хрипы имели место у 9 чел. (32,1%); коробочный звук при перкуссии отмечен у 8 (28,6%) пациентов, притупление легочного звука — у 1 (3,6%) исследуемого. У 5 больных (17,9%) выявлено наличие увеличенных периферических лимфоузлов (над- и подключичных, шейных, подмышечных).

Пульмонология

Из универсальных маркеров активности воспаления достаточно часто отмечено ускорение СОЭ до 40 мм/час (14 чел. — 50%), лейкоцитоз периферической крови от 10,5 до 14,7×∙109 (7 чел. — 25%), но палочкоядерный сдвиг выявлен только у 1 больного (3,6%). Функция внешнего дыхания у большинства больных была в пределах вариантов нормы, но у трети пациентов выявлены нарушения по рестриктивному типу (9 чел. — 32,1%), а у 1/5 — обструктивного характера (6 чел. — 21,4%). При фибробронхоскопии достаточно часто выявляли патологические изменения: усиление сосудистого рисунка (3 чел. — 10,7%), атрофию слизистой оболочки трахеи и бронхов (8 чел. — 28,6%), наличие слизистого или гнойного секрета (8 чел. — 28,6%) с развитием эндобронхита (6 чел. — 21,4%). У части больных выявлены сужение просвета бронхов (5 чел. — 17,9%), деформация его стенок (5 чел. — 17,9%), наличие рубцов (3 чел. — 10,7%),а у 3 чел. (10,7%) — инфильтратоподобное поражение стенки бронха. Частота изменений бронхиального дерева (в целом те или иные изменения были обнаружены у 71,4% — 20 из 28 больных) свидетельствует об особенностях патогенеза микобактериального поражения органов дыхания, когда неспецифические воспалительные изменения в бронхиальном дереве и бронхоэктазы и инфекции, вызванные НТМБ,

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

45

Таблица 4. Спектр лекарственной устойчивости НТМБ, идентифицированных как этиологический агент при заболевании органов дыхания №

ФИО больного, пол, возраст

Вид НТМБ

Устойчивость к противотуберкулезным препаратам основным

резервным

Медленнорастущие НТМБ 1

Б-ва Г.Е., ж., 70 лет

МАС

HRES

KCapPasOflLev

2

Б-ва Э.Г., ж., 59 лет

MAC

HRES

Pt/EtKCapPasOflCiproLev

3

Г-ва Л.Н., ж., 68 лет

МАС

HRES

Нет роста на плотных средах

4

Д-ая А.А., ж., 69 лет

MAC

HRESZ

KCapPasOflLev

5

К-ых Л.И., ж., 38 лет

МАС

HRES

Pt/EtCiproMoxi

6

Л-ва Т.А., ж., 73 года

МАС

нет

Pt/EtCsOfl

7

М-ян В.И., ж., 24 года

МАС

HRS

Pt/EtKCapPasOflLev

8

Ш-ев А.А., м., 66 лет

МАС

HREZS

CapPasOflCiproLev

9

Ш-ов В.А., м., 66 лет

МАС

HR

KCapPas

10

Г-ов В.Н., м., 29 лет

M. kansasii

H

Pas

11

К-аш В.Н., м., 30 лет

M. kansasii

HS

Нет

12

К-ов В.Б., м., 29 лет

M. kansasii

HSZ

Pas

13

К-ва Т.В., ж., 71 год

M. kansasii

HSZ

KPas

14

К-ов Э.Ю., м., 46 лет

M. kansasii

HS

Нет роста на плотных средах

15

К-ва Д.Д., ж., 25 лет

M. kansasii

HRESZ

Pas

16

К-ва К.С., ж., 28 лет

M. kansasii

HSZ

KPas

17

П-на О.В., ж., 32 года

M. kansasii

HS

KCapPas

18

С-ко В.А., м., 58 лет

M. kansasii

HS

KCapPas

19

К-ов Б.Н., м., 70 лет

M. xenopi

HRES

Pt/EtCsKOfl

20

М-ич Э.Н., м., 64 года

M. xenopi

нет

Нет

21

Н-ий Н.А., м., 57 лет

M. xenopi

HRES

Pt/EtCsKOfl

22

С-ов В.С., м., 47 лет

M. xenopi

HS

Нет роста на плотных средах

Быстрорастущие НТМБ 23

Н-ов М.Н., м., 19 лет

M. fortuitum

HRZS

Нет роста на плотных средах

24

О-ва Н.Г., ж., 26 лет

M. fortuitum

HREZS

KCs

25

С-ов О.В., м., 70 лет

M. fortuitum

HREZS

Нет роста на плотных средах

26

С-ок И.Ф., м., 48 лет

M. fortuitum

HREZS

Pt/EtKCapCsPas

27

М-ди О.В., ж., 26 лет

M. chelonae

HREZS

Pt/EtKCapCsPasOflCiproLevMoxi

28

П-ва В.Н., ж., 64 года

M. chelonae

HREZS

Pt/EtCapCsPasOflCiproLev

Примечания: �������������������������������������������������������������������������������������������� H������������������������������������������������������������������������������������������� — изониазид, ����������������������������������������������������������������������������� R���������������������������������������������������������������������������� — рифампицин, ������������������������������������������������������������� E������������������������������������������������������������ — этмбутол, S���������������������������������������������� ����������������������������������������������� — стрептомицин, ����������������������������� Z���������������������������� — пиразинамид, ������������ Pt���������� /��������� Et������� — протионамид/этионамид, K — канамицин, Cap — капреомицин, Cs — циклосерин, Pas — парааминосалициловая кислота, Ofl — офлоксацин, Cipro — ципрофлоксацин, Lev — левофлоксацин, Moxi — моксифлоксацин часто сосуществуют, причем зачастую невозможно предположить, что явилось причиной, а что следствием [38, 63]. Рентгенологические проявления микобактериозов органов дыхания. Рентгенологически чаще всего выявляли двустороннюю и одностороннюю мелко- и среднеочаговую диссеминацию (22 чел. — 78,6%), в сочетании с полостными и фокусными образованиями (по 21 чел. — 75%) с уменьшением в размерах

долей легких (14 чел. — 50%), умеренными и значительными изменениями плевральных листков (17 чел. — 60,7%), грубой и ячеистой деформацией легочного рисунка (17 чел. — 60,7%), смещением корней легких (8 чел. — 28,6%), кальцинатами во внутригрудных лимфатических узлах (5 чел. — 17,9%), буллезной эмфиземой (4 чел. — 14,3%). Более редкими скиалогическими синдромами были увеличение внутригрудных лимфа-

Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

46

‘3 (51) июнь 2011 г. Рис. 3. Микобактериоз, вызванный M.chelonae: больная П., 63 лет.

!

"

#

$

а — компьютерная томограмма органов грудной клетки до начала лечения: грубый фиброза нижней доли и язычковых сегментов левого легкого с многочисленными бронхоэктазами, на этом фоне система полостей в С6-10 с неравномерно утолщенными стенками, 2-3 см в диаметре с полиморфными очагами вокруг; справа в аксиллярном субсегменте и средней доле группа очагов; корни не расширены, структурны, уплотнены, синусы сво-бодны; б — компьютерная томограмма органов грудной клетки после 10 недель этиотропного лечения (рифабутин, моксифлоксацин, ПАСК) — незначительное рассасывание очаго-вых и инфильтративных изменений, небольшое уменьшение размеров полостей микропрепараты резецированной нижней доли левого легкого: в — микобактериальное грануляционное воспаление в стенке бронхоэктаза с тотальным поражением субэпителиального слоя; метаплазия эпителия; г — сливные эпителиоидно-гигантоклеточные гранулемы на фоне пневмосклероза; д — микобактериальный эндобронхит, в подслизистом слое пучки гипертрофированных гладкомышечных волокон, в прилежащей ткани пневмосклероз.

% &'()*+, 3.

тических узлов (2 чел. — 7,1%), односторонний гидроторакс (2 чел. — 7,1%), пневмоторакс (1 чел. — 3,6%), гиповентиляция участка легкого (1 чел. — 3,6%). Можно выделить некоторые особенности рентгенологической картины поражения органов дыхания при вызванных различными НТМБ заболеваниями (рис. 1). При вызванных МАС М рентгенологические проявления были наиболее разнообразны. Чаще всего (6 из 9 больных) наблюдали более или менее распространенную очаговую диссеминацию в легочной ткани (у 3 чел. — двустороннюю) в сочетании с деформацией легочного рисунка и наличием (у 2 чел.) часто описываемых при МАС-инфекции «мультифокальных бронхоэктазов» (рис. 1 а, б). У 3 больных изменения в легочной ткани были представлены участками инфильтрации и фокусами в легочной ткани, неоднородной структуры (трактуемой как деструктивные изменения), весьма сходными с изменениями при инфильтративном туберкулезе легких (рис. 1 в, г). Рентгенологические проявления вызванных M. kansasii М традиционно считают наиболее схожими с туберкулезными

Пульмонология

поражениями [8, 29, 36, 37, 38]. У 7 из 9 больных рентгенологическая картина поражения легких была практически идентична инфильтративному туберкулезу в фазе инфильтрации и распада с обсеменением (рис. 1 д, е). При этом наблюдали тонкостенные полости, длительно сохранявшиеся на фоне эффективного лечения, при прекращении выделения НТМБ и практически полном рассасывании очагов и инфильтративных изменений в легких. У двух пациенток развились диссеминированные поражения легких, причем у одной из них при поражении внутригрудных лимфатических узлов отмечена лимфогенная диссеминация с развитием плеврита, с поражением левого верхнедолевого бронха и формированием участка уплотнения легочной ткани, сходного с легочным компонентом первичного туберкулезного комплекса. Изменения в легких при М, вызванном M. xenopi, у 3 из 4 больных проявлялись асимметричной легочной диссеминацией на фоне грубой деформации легочного рисунка, выраженных пневмосклеротических изменений (смещение корней легких, средостения, уменьшение в объеме долей легких) с наличием

‘3 (51) июнь 2011 г. толстостенных полостей (рис. 1 ж, з). У одного больного имела место одиночная крупная полость в уменьшенной в объеме верхней доле правого легкого с тонкими стенками (сходная с полостями, наблюдаемыми при вызванном ��������������� M�������������� . ������������ kansasii���� поражении), без очагов и участков инфильтрации в окружающей легочной ткани. У больных с поражением легких при доказанной этиологической роли ������������������������������������������� M������������������������������������������ . ���������������������������������������� fortuitum������������������������������� рентгенологически выявляли односторонние поражения в виде ограниченной полиморфной диссеминации (у 3 пациентов, в т.ч. у 2 — с наличием также и однородных фокусов среднего размера), а у одного пациента имелась одиночная полость неправильной формы с тонкими стенками, ячеистая деформация легочного рисунка, выраженные плевральные наслоения. У обеих пациенток с М, вызванным M. chelonae, имело место распространенное поражение обоих легких в виде мелкои среднеочаговой диссеминации на фоне усиленного и деформированного легочного рисунка; у одной были выявлены также множественные полости распада в левом легком, что считается редким проявлением подобных поражений [63]. Лечение больных микобактериозами органов дыхания. Вопрос о лечении больных с патологией органов дыхания, у которых выделяют НТМБ, дискутируется в зарубежной литературе достаточно активно. В последние годы признано, что лечение необходимо в тех случаях, когда имеют место явные симптомы заболевания и этиологическая роль выделенных НТМБ подтверждена клинико-рентгенологически и микробиологически [5, 8, 29, 49]. Комплексное исследование лекарственной чувствительности НТМБ на жидких и плотных средах позволило формировать индивидуальные режимы этиотропного лечения, максимально сократив эмпирическую фазу химиотерапии. Полученные нами данные о лекарственной чувствительности этиологически значимых НТМБ (табл. 4) во многом отличаются (в сторону более широкого спектра устойчивости) от фигурирующих в зарубежных публикациях сведений [5, 8, 21, 22, 31]. Это указывает на необходимость исследования лекарственной чувствительности каждой выделенной культуры НТМБ. При микобактериозах, вызванных МАС, у 8 из 9 больных (88,9%) имелась одновременная устойчивость к изониазиду и рифампицину, что соответствует принятому для туберкулезных микобактерий понятию множественной лекарственной устойчивости. У 7 больных она сочеталась с устойчивостью к стрептомицину, у 6 — к этамбутолу, а у 2 имела место устойчивость ко всем ПТП первого ряда, включая пиразинамид. В связи с этим рекомендации зарубежных авторов [5, 57] об использовании этамбутола и рифампицина как основы режима химиотерапии при вызванной МАС инфекции были применимы только у 1 больной (11,1%). У 7 пациентов из 8 обследованных выявлена устойчивость к фторхинолонам, чаще всего к офлаксоцину (у 6 больных, причем у 5 из них — одновременно с устойчивостью к левофлоксацину и у 2 — к ципрофлоксацину). Устойчивость к обоим инъекционным ПТП резервного ряда — канамицину и капреомицину выявлена у 5 больных, а еще у одного больного только к капреомицину (и к стрептомицину). Таким образом, у 5 пациентов из 9 с вызванным МАС поражением легких имела место описанная для туберкулезных микобактерий т.н. широкая лекарственная устойчивость. У 5 больных имела место также устойчивость к ПАСК, у 4 — к этионамиду/протионамиду и у одной больной — к циклосерину. Устойчивость выделенных у больных МАС к большинству ПТП существенно ограничивала терапевтические возможности, и речь могла идти только об индивидуализированном лечении, основанном на определении лекарственной чувствительно-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

47

сти к широкому спектру антибактериальных препаратов. Из существующих резервных ПТП в режим химиотерапии включали рифабутин, сохранявшие эффективность фторхинолоны (в первую очередь моксифлоксацин, реже — левофлоксацин и ципрофлоксацин), циклосерин, ПАСК. Имевшийся спектр лекарственной устойчивости МАС и необходимость назначения как минимум трехкомпонентной антимикобактериальной терапии, обусловили включение в режим этиотропного лечения антибактериальных препаратов широкого спектра действия — азитромицина или кларитромицина, примененных в течение от 2 до 8 месяцев. У 4 пациентов на фоне лечения достигнута выраженная клиническая и рентгенологическая динамика в виде исчезновения симптомов интоксикации, прекращения выделения микобактерий с мокротой, выраженного рассасывания очагов в легочной ткани, закрытия полостей распада. Одной пациентке с вызванным МАС М (рентгенологически — сходный с туберкулемой фокус в легочной ткани) была произведена резекция сегмента легкого; гистологически микобактериальное воспаление характеризовали очаги казеоза в тонкой фиброзной капсуле с лимфоцитарными инфильтратами во внутреннем слое. Для выделенных у наших пациентов M���������������������� ����������������������� . kansasii������������ �������������������� была характерна устойчивость к изониазиду (100% случаев) в сочетании с устойчивостью к стрептомицину (у 8 из 9 чел.) и к пиразинамиду (у 4 из 9 чел.) Только у одной пациентки имела место устойчивость к рифампицину и этамбутолу, причем в сочетании с устойчивостью к остальным препаратам первого ряда и ПАСК. Этим наши наблюдения существенно отличаются от данных [64] о частой устойчивости M. kansasii к рифампицину, в связи с чем рекомендовано лечение большими дозами изониазида (900 мг), этамбутола (25 мг/кг в день) в сочетании с сульфаниламидами (3,0 г в день), стрептомицином или амикацином в течение нескольких месяцев. Из ПТП резервного ряда наиболее часто выявляли устойчивость к ПАСК (у 7 чел.) и к канамицину (4 чел., у 2 из них отмечена также и устойчивость к капреомицину). Сохранение у 8 из 9 больных чувствительности к рифампицину и этамбутолу и у всех больных — к фторхинолонам, этионамиду/протионамиду и циклосерину позволило сформировать действенные режимы этиотропного лечения (ПТП первого ряда в сочетании с протионамидом и фторхинолонами). Помимо ПТП, опираясь на рекомендации [65, 66], назначали также азитромицин или кларитромицин (у 3 больных, в сочетании с фторхинолонами, лучше всего — с моксифлоксацином) и цефтриаксон (у 1 больного). На фоне проводимого в течение 6-8 месяцев лечения у 8 больных констатированы выраженная положительная клиникорентгенологическая динамика и стойкое прекращение бактериовыделения, а один из пациентов был подвергнут верхней лобэктомии справа в связи с рецидивирующим кровохарканием до получения отрицательных результатов посевов мокроты. В дальнейшем в связи с сохранением полостных изменений в легочной ткани 4 пациента были прооперированы (сегментарные резекции) без каких-либо осложнений и признаков обострения легочного процесса. Морфологическую картину воспаления, вызванного M. kansasii, характеризовали двухи трехслойные каверны, множество гигантских клеток, являющихся многоядерными макрофагами; небольшие очажки казеоза с гранулематозно-фиброзным валом, лимфоцитарные скопления, фиброз (рис. 2). У 2 из 4 больных с поражением легких, вызванным M����� . ��� xenopi, была выявлена устойчивость к четырем ПТП основного ряда (кроме пиразинамида) и в обоих случаях она сочеталась с устойчивостью к этионамиду / протионамиду, циклосерину, и офлоксацину, т.е. по формальным признакам соответство-

Пульмонология

48

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

вала фтизиатрическому понятию «широкая» лекарственная устойчивость. У одного пациента выделенный штамм M. xenopi был чувствителен ко всем ПТП основного и резервного ряда, а еще у одного выявленные микобактерии были устойчивы только к изониазиду и стрептомицину (определить устойчивость к препаратам резервного ряда не удалось из-за отсутствия роста культуры на плотной среде). На фоне режимов этиотропного лечения, сформированных исходя из спектра лекарственной устойчивости возбудителя (ПТП основного и резервного ряда, включая фторхинолоны — ципро- и левофлоксацин, антибиотики широкого спектра действия — цефалоспорины, линкозамиды) в сроки от 3 до 9 месяцев у всех пациентов были купированы респираторные и интоксикационные симптомы, у трех больных рентгенологически отмечено рассасывание очагов и инфильтративных изменений, но во всех случаях сохранились полостные изменения в легочной ткани. Лечение больных с M, вызванными быстрорастущими НТМБ (M. fortuitum и M. chelonae) было значительно затруднено в связи с полной их устойчивостью к ПТП основного ряда (лишь у одного пациента M. fortuitum сохраняли чувствительность к этамбутолу). Терапия микобактериозов, вызванных ������� M������ . for���� tuitum, основывалась на применении ПТП резервного ряда и антибиотиков широкого спектра действия (чаще всего — азитромицина). При этом наблюдали уже отмеченные некоторыми зарубежными авторами расхождения между определенным спектром лекарственной устойчивости и клиникорентгенологическими результатами лечения [5, 61]. Так, у пациента С-ок, 48 лет, несмотря на устойчивость выделенных у него M. fortuitum ко всем ПТП первого ряда, протионамиду / этионамиду, канамицину, капреомицину, циклосерину и ПАСК, на фоне лечения по стандартному I режиму химиотерапии (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол) отмечена положительная динамика с рассасыванием инфильтративных изменений и формированием плотного фокуса, сходного с туберкулемой. Была успешно проведена резекция С1-2 левого легкого и признаков обострения легочного процесса в дальнейшем на протяжении 2 лет отмечено не было. Выделенные у 2 больных M. chelonae были устойчивы не только ко всем ПТП основного ряда, но и к препаратам резерва, включая фторхинолоны третьего и, у одной из пациенток, четвертого поколения (табл. 4). Одна из больных с вызванным M. chelonae М получала цефтриаксон, амоксициллин и азитромицин в течение 2 месяцев с заметным клиническим улучшением и значительным рассасыванием очагов в легочной ткани. У больной П-вой, 64 лет, из мокроты трижды были выделены НТМБ, идентифицированы как M. chelonae, устойчивые к изониазиду, рифампицину, этамбутолу, пиразинамиду, стрептомицину и канамицину, офлоксацину и этионамиду. Данный спектр лекарственной устойчивости соответствовал описываемой для микобактерий туберкулеза т.н. широкой лекарственной устойчивости (XDR в современной зарубежной терминологии) и чрезвычайно ограничивал терапевтические возможности. На фоне приема рифабутина, моксифлоксацина и ПАСК не было отмечено существенной рентгенологической динамики (рис. 3а-б) и продолжалось выделение НТМБ, что побудило произвести комбинированную резекцию пораженного легкого. Послеоперационный период протекал без осложнений, и больная была выписана для продолжения лечения в амбулаторных условиях. При гистологическом исследовании в легочной ткани было обнаружено обилие очагов фиброза со скоплениями эпителиоидно-гигантоклеточных гранулем (сходных с таковыми при саркоидозе), микобактериальное грануляционное воспаление в стенке бронхоэктаза, а также проявления микобактериального эндобронхита (рис.

3в-д).

Пульмонология

‘3 (51) июнь 2011 г. Заключение Проблема микобактериозов органов дыхания пока еще не осознана российскими фтизиатрами и пульмонологами как актуальная и практически значимая. Без сомнения, значительное число больных М продолжают считаться больными туберкулезом, причем туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью, в чем можно согласиться с Tabarsi P. et al. [67]. Вполне возможно, что часть больных М находятся под наблюдением пульмонологов или терапевтов по поводу хронических неспецифических воспалительных заболеваний органов дыхания, не получая соответствующего лечения. Трудности распознавания М обусловлены полиморфизмом их клиникорентгенологической и морфологической картины, сходной как с туберкулезом, так и с хроническими воспалительными бронхолегочными заболеваниями. Это требует объединения усилий фтизиатров и пульмонологов по выявлению больных с возможным М и проведения необходимых для подтверждения диагноза мероприятий. При этом следует пересмотреть отношение к М как к заболеванию исключительно пациентов с выраженными нарушениями иммунного ответа и признать возможность их развития у лиц без явных нарушений иммунитета. Лечение микобактериозов сложное и длительное, причем оно может быть эффективным только при индивидуальном формировании режима этиотропной химиотерапии на основании определения лекарственной чувствительности выделенных НТМБ к противотуберкулезным препаратам основного и резервного ряда, а также к максимально доступному набору препаратов т.н. широкого спектра действия. Хирургическое лечение может явиться этапом комплексного лечения М, но показания к нему должны быть четко определены. ЛИТЕРАТУРА

1. Вейсфеллер Д. Биология и изменчивость микобактерий туберкулеза и атипичные микобактерии: экспериментальные и теоретические исследования. Изд-во АН Венгрии, Будапешт.- 1975.335 с.

2. Timpe A., Runyon E.H. The relationship of «atypical» acid-fast bacteria to human disease // J. Lab. Clin. Med.- 1954.- № 44.- P. 202209.

3. Определитель бактерий Берджи.-9-е изд.- В 2 т.- Пер. с англ./ Под редак. Дж. Хоулта, Н.Крига, П.Снита, Дж.Стейли, С.Уилльямса.М.: Мир, 1997.- 800 с.

4. David L., Heyman М. Diseases due to other mycobacteria.Washington: American Public Health Association.-2004. - Р. 572-573.

5. Griffith D.E., Aksamit T., Brown-Elliott B.A. et al. An official ATS/ IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. // Am J Respir Crit Care Med. 2007.-Vol. 175.P.367-416.

6. Falkinham J.O. Nontuberculous mycobacteria in the environment. // Clin Chest Med. 2002.- .-Vol.23.-P.529-551.

7. Tortoli E. Impact of genotypic studies on mycobacterial taxonomy: the new mycobacteria of the 1990s. // Clin Microbiol Rev. - 2003.Vol.16.-P.319-354. .

8. Daley C.L., Griffith D.E. Pulmonary non-tuberculous mycobacterial infections // Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 2010.- Vol. 14, № 6.Р. 665-671.

9. Horsburgh C.R. Epidemiology of Mycobacterium avium complex.

In: Korvick J.A., Benson C.A. Mycobacterium avium сomplex infection: Progress in Research and Treatment. New York, NY: Marcel Dekker.1996.- P.1-22.

10. Von Rhein C.F., Waddell R.D., Eaton T. et al. Isolation of Mycobacterium avium complex from water in the United States, Finland, Zaire, and Kenya. // J Clin Microbiol. 1993.-Vol.12.- P. 3227-3230.

‘3 (51) июнь 2011 г.

11. Von Rhein C.F., Arbeit R.D., Horsburgh R., Ristola M.A., Waddell R.D., Tvaroha S.M., et al. Sources of disseminated Mycobacterium avium infection in AIDS. // J Infect. -2002.-Vol. 44.- Р.166-70.

12. Conger N.G., O'Connell R.J., Laurel V.L., Olivier K.N., Graviss E.A., Williams-Bouyer N., et al. Mycobacterium simiae outbreak associated with water supply hospital. // Infect Control Hosp Epidemiol.2004.-Vol.25.- Р.1050-55.

13. Sato A. Geographic distribution of MAIC serovars isolated from patients in five cities of Japan // Kansenshogaku Zasshi.- 2000.- Vol. 74, № 1.- P. 64-72.

14. Sugita Y., Ishii N., Katsuno M. et al. Familian cluster of cutaneous Mycobacterium avium infection resulting from use of a circulating, constantly heated bath water system // Brit. J. Derm.- 2000.- Vol. 142, № 4.- P. 789-793.

15. Primm T.P., Lucero C., Falkinham J.O.. Impact on health of environmental mycobacteria // Clin Microbiol Rev.- 2004.-Vol.17.

-Р. 98-106.

16. Good R.C. From the Center for Disease Control. Isolation of nontuberculous mycobacteria in the United States, 1979 // J Infect Dis. 1980.-Vol.142.-P.779-783.

17. Argueta C., Yoder S., Holtzman A.E. et al. Isolation and identification of nontuberculous mycobacteria from foods as possible exposure sources // J. Food. Prot.- 2000.- Vol. 63, № 7.- P. 930-933.

18. Billinger M.E., Olivier K.N., Viboud C., et al. Nontuberculous mycobacteria-associated lung disease in hospitalized persons, United States, 1998-2005 // Emerg Infect Dis.-2009.- Vol. 15.- P. 1562-1569.

19. Moore J., Kruijshaar M.E., Ormerod L.P., Drobniewski F., Abubakar I. Increasing number of non-tuberculous mycobacteria in England, Wales and Northern Ireland, 1995-2006. Health Protection, Agency Centre for Infections, Respiratory Diseases Department Tuberculosis Section.- London NW9 5EQ, UK. 20. Linares M.J., Pelaez M.J., Casal M. Isolation of atypical mycobacteria from mycobacteria reference center in Spain // Int. J. Tuberc. Lung Dis..- 1999.- Vol. 3, № 9.- P. 181-182.

21. Sakatani M. Nontuberculosis mycobacteriosis: the present status of epidemiology and clinical studies // Kekkaku.- 1999.- Vol. 74.№ 4.- P. 377-384.

22. Sakatani M., Nakajima Y. Treatment of non-tuberculous pulmonary mycobacteriosis. National Hospital Organization Kinki-chuo Chest Medical Center, 1180, Nagasone-cho, Sakai-shi, Osaka 5918555, Japan. -2006.-Vol. 81.-№1.-Р. 35-50.

23. Mazza-Stalder J., Jaton-Ogay K., Nicod L. Non tuberculous mycobacteria pulmonary disease: what's new? Service de pneumologie, Institut de microbiologie CHUV, 1011 Lausanne. Jesica // Rev Med Suisse. -2009.- Vol. 5.- № 226.-Р. 2344-6, 2348-50.

24. Matos E.D., Santana M.A., de Santana M.C., Mamede. P., de Lira Bezerra. B., Panão E.D., Filho C.S., Lemos. A.C. Nontuberculosis mycobacteria at a multiresistant tuberculosis reference center in Bahia // Braz J Infect Dis.-2004.- Vol. 8.- P.296-304.

25. Andrejak C., Thomsen V.O., Johansen I.S., et al. Nontuberculous pulmonary mycobacteriosis in Denmark: incidence and prognostic factors // Am J Respir Crit Care Med.-2010.-Vol.181.-P. 514-521.

26. van Ingen J., Bendien S.A., de Lange W.C., et al. Clinical relevance of nontuberculous mycobacteria isolated in the NijmegenArngem region, The Netherlands // Thorax.-2009.-Vol. 64.P.502-506.

27. Lai C.C., Tan C.K., Chou C.H., et al. Increasing incidence of nontuberculous mycobacteria, Taiwan, 2000-2008 // Emerg Infect Dis.2010.- Vol. 16.-P. 294-296.

28. Marras T.K., Chedore P., Ying A.M., Jamieson F. Isolation prevalence of pulmonary nontuberculous mycobacteria in Ontario 19972003 // Thorax.- 2007.- Vol. 8.- P. 661-666.

29. Iseman M.D., Marras T.K. The importance of nontuberculous mycobacterial lung disease // Am J Respir Crit Care Med.- 2008.- Vol. 178.-P. 999-1000.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

49

30. Marras T.K., Daley C.L. Epidemiology of human pulmonary infection with nontuberculous mycobacteria // Clin Chest Med.-2002.Vol. 23.-P. 553-567.

31. Литвинов В.И., Макарова Н.В., Краснова М.А. Нетуберкулезные микобактерии.- М.: МНПЦБТ.- 2008.- 256 с.

32. Оттен Т.Ф., Васильев А.В. Микобактериоз.- СПб: Медицинская пресса, 2005.- 224 с.

33. Hafeez I., Muers M.F., Murphy S.A. et al. Nontuberculous mycobacterial lung infection complicated by chronic necrotising pulmonary aspergillosis // Thorax.- 2000.- Vol. 55.- Vol. 8.P. 717-719.

34. Meissner G., Anz W. Sources of Mycobacterium avium-complex infection resulting in human disease // Am Rev Respir Dis. 1977.-Vol. 116.- P.1057-1064.

35. Horsburgh C.R. Epidemiology of disease caused by nontuberculous mycobacteria // Semin Respir Infect. 1996.-Vol. 11.P.244-251.

36. Wolinsky E. Nontuberculous mycobacteria and associated diseases // Am Rev Respir Dis. 1979.- Vol.119.- P.107-l59.

37. Evans A.J., Crisp A.J., Hubbard R.B., Colville A., Evans S.A., Johnston I.D.A. Pulmonary Mycobacterium kansasii infection: comparison of radiological appearances with pulmonary tuberculosis // Thorax.- 1996.-Vol. 51.-Р.1243-1247.

38. Ahn C.H., McLarty I.W., Ahn S.S., Ahn S.I., Hurst G.A. Diagnostic criteria for pulmonary disease caused by Mycobacterium kansasii and Mycobacterium intracellulare // Am Rev Respir Dis. - 1982.Vol.125.-Р. 388-391.

39. Оттен Т.Ф. Микобактериоз легких: клинико-бактериологические критерии диагностики // БЦЖ о туб.- 1999.- № 3.- С. 17-19.

40. Malouf M.A., Glanville A.R. The spectrum of mycobacterial infection after lung transplantation // Am. J. Respir. Crit. Care. Med.1999.- Vol. 160.- P. 1611-1616.

41. Gaviria J.M., Garcia P.J., Garrido S.M. et al. Nontuberculous mycobacterial infections in hematopoetic stem cell transplant recipients: characteristics of respiratory and catheter-related infections // Biol.

Blood Morrow Thansplant.- 2000.- Vol. 6, № 4.- P. 361-369.

42. Cassidy P.M., Hedberg K., Saulson A., McNelly E., Winthrop K.L. Nontuberculous mycobacterial disease prevalence and risk factors: a changing epidemiology // Clin Infect Dis.- 2009.- Vol.49.P. 124-129.

43. Park S., Suh G.Y., Chung M.P., et al. Clinical significance of Mycobacterium fortuitum isolated from respiratory specimens // Respir Med.- 2008.-Vol. 102.-P. 437-442.

44. Hoefsloot W., van Ingen J., de Eange W.C., Dekhuijzen P.N., Boerce M.J., van Soolingen D. Clinical relevance of Mycobacterium malmoense isolation in The Netherlands // Eur Respir J.-2009.- Vol. 34.- P. 926-931.

45. van Ingen J., Boeree M.J., de Lange W.C., de Haas P.E., Dekhuijzen P.N., van Soolingen D. Clinical relevance of Mycobacterium szulgai in The Netherlands // Clin Infect Dis.- 2008.- Vol. 46.- P.1200-1205.

46. van Ingen J., de Zwaan R., Dekhuijzen R.P., Boeree M.J., van Soolingen D. Clinical relevance of Mycobacterium chelonae-abscessus group isolation in 95 patients // J Infect.- 2009.- Vol. 59.- P. 324-331.

47. Koh W.J., Kwon O.J., Jeon K., et al. Clinical significance of non-tuberculous mycobacteria isolated from respiratory specimens in Korea // Chest.- 2006.- Vol. 129.- P. 341-348.

48. Литвинов В.И., Дорожкова И.Р., Макарова М.В., Краснова М.А., Фрейман Г.Е. Выделение и идентификация нетуберкулезных микобактерий // Вестник РАМН.- 2010. - № 3.- С.7-11.

49. McGrath E.E., Anderson P.B. The therapeutic approach to non-tuberculous mycobacterial infection of the lung // Department of Respiratory Medicine, Northern General Hospital, Sheffield, UK.-2010.Vol.23.- N 5.- P.389-96.

50. Ballarino G.J., Olivier K.N., Claypool R.J. et al. Pulmonary nontuberculous mycobacterial infections: antibiotic treatment and

Пульмонология

50

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

associated cost // Respir. Med. – 2009.- Vol. 103.- N 10.- P. 14481455.

51. Koh W.J., Kim Y.H., Kwon O.J. et al. Surgical treatment of pulmonary diseases due to nontuberculous mycobacteria // J. Korean Med. Sci.- 2008.- Vol. 23.- N 3.- P. 397-401.

52. Mitchell J.D., Bishop A., Cffaro A. et al. Anatomic lung resection for nontuberculous mycobacterial disease // Ann. Thorac. Surg.- 2008.Vol. 85.- N 6.- P. 1887-1892.

53. Jun H.J., Lee N.Y., Kim J., Koh W.J. Successful treatment of Mycobacterium celatum pulmonary disease in an immunocompetent patient using antimicobacterial chemotherapy and combined pulmonary resection // Yonsei Med. J.- 2010.- Vol. 51.- N 6.- 980-983.

54. Kawahara S., Taba A., Nagara H. Comparison of in vitro antimicrobial activities of ofloxacin, levofloxacin, ciprofloxacin and sparfloxacin agents varios mycobacteria // Kekakku.- 2000.- Vol. 76.N 4.- P. 357-362.

55. Оттен Т.Ф., Соловьева Н.С., Вишневский Б.И. Чувствительность к левофлоксацину различных видов нетуберкулезных микобактерий // Антибиот. и химиотер.- 2002.- Т. 47.- № 6.- С. 34-37.

56. Jenkins P.A., Campbell I.A., Banks .J, Gelder C.M., Prescott R.J., Smith A.P. Clarithromycin vs ciprofloxacin as adjuncts to rifampicin and ethambutol in treating opportunist mycobacterial lung diseases and an assessment of Mycobacterium vaccae immunotherapy // Thorax 2008.- Vol.- 63. Р. 627-634.

57. Griffith D.E., Brown-Elliott B.A., Langsjoen B., et al. Clinical and molecular analysis of macrolide resistance in Mycobacterium avium complex lung disease // Am J Respir Crit Care Med 2006.- Vol.- 174.P. 928-934.

58. Nash K.A., Brown-Elliott B.A., Wallace R.J. A novel gene, erm(41), confers inducible macrolide resistance to clinical isolates of Mycobacterium abscessus but is absent from Mycobacterium chelonae // Antimicrob Agents Chemother 2009.-Vol.53.-Р1367-1376.

Пульмонология

‘3 (51) июнь 2011 г.

59. Ntziora F., Falagas M.E. Linezolid for the treatment of patients with mycobacterial infections: a systematic review // Int J Tuberc Lung Dis 2007.-Vol. 11.Р.606-611.

60. Wallace R.J., Brown B.A., Onyi G.O. Skin, soft tissue, and bone infections due to Mycobacterium chelonae: importance of prior corticosteroid therapy, frequency of disseminated infections, and resistance to oral antimicrobials other than clarithromycin // J Infect Dis 1982.-Vol.166.-Р. 405-412.

61. Brown B.A., Wallace R.J., Onyi G.O., De Rosa V., Wallace R.J. III. Activities of four macrolides, including clarithromycin, against Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonae, and Mycobacterium cfce/onae-like organisms // Antimicrob Agents Chemother 1992.-Vol.36.Р.180-184.

62. Макарова М.В. Выделение и идентификация нетуберкулезных микобактерий у пациентов фтизиатрических учреждений // Автореф. дисс. … докт. мед. наук.- М.- 2010.- 48 С.

63. Hazelton T.R., Newell J.D., Cook J.L. et al. CT finding in 14 patients with Mycobacterium chelonae pulmonary infection // Amer.

J. Roentgenol.- 2000.- Vol. 175, № 2.- P. 413-416.

64. Wallace R J Jr, Dunbar D F, Brown B A, et al. Rifampin-resistant Mycobacterium kansasii // Clin Infect Dis 1994; 18: 1736-1743.

65. Griffith D E, Brown-Elliot B A, Wallace R J Jr. Thrice-weekly clarithromycin-containing regimen for treatment of Mycobacterium kansasii lung disease: results of a preliminary study // Clin Infect Dis 2003; 37: 1178-1182.

66. Shitrit D., Baum G. L., Priess R. et al. Pulmonary Mycobacterium kansasii infection in Israel, 1999-2004: clinical features, drug susceptibility, and outcome // Chest.- 2006; 129: 771-776.

67. Tabarsi P., Baghaei P., Farnia P. et al. Nontuberculous mycobcteria among patients who are suspected for multidrug-resistant tuberculosisneed for earlier identification of nontuberculous mycobcteria // Am. J. Med. Sci.- 2009.- Vol. 337.- N 3.- P. 182-184.

‘3 (51) июнь 2011 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

51

УДК 616.233: 331.472.4

Н.Н. Мазитова, З.М. Берхеева, Н.Х. Амиров Казанский государственный медицинский университет

Профессиональные заболевания бронхиального дерева: необходимость создания новой классификации

|

Мазитова Наиля Наилевна кандидат медицинских наук, докторант кафедры гигиены, медицины труда 420076, г. Казань, ул. Шавкат, д. 3, тел. +7 987 296-80-83

Систематизированы изменившиеся представления об эпидемиологии, патогенезе и клиническом течении профессиональной патологии бронхиального дерева. Предложена новая классификация, содержащая две нозологические формы: хронический простой необструктивный профессиональный бронхит и хроническую обструктивную болезнь легких профессиональной этиологии. Ключевые слова: профессиональные заболевания органов дыхания, хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких.

N.N. Mazitova, Z.M. Berheeva, N.K. Amirov Kazan State Medical University

Occupational diseases bronchial tree: need for a new classification It was systematized the changing concepts of epidemiology, pathogenesis and clinical course of occupational pathology of bronchial tree. A new classification contains two nosological forms: simple chronic nonobstructive professional bronchitis and chronic obstructive lung disease occupational etiology was suggested .

Keywords: occupational respiratory diseases, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease.

Действие промышленных аэрозолей и развитие хронического бронхита начали связывать воедино еще в конце XIX������ ��������� — начале XX века, однако хронический бронхит рассматривали как проявление пневмофиброза, а не как самостоятельное заболевание. Лишь в 1971 г. в СССР хронический бронхит у рабочих пылевых профессий был внесен в официально действующий список профессиональных заболеваний. За рубежом долгое время к вопросу официальной связи хронического бронхита с профессией относились скептически. Так, в Великобритании хронический бронхит был официально включен в Список профессиональных заболеваний лишь в сентябре 1993 г. Данное решение немедленно привело к появлению большого количества (около 4000) случаев связи бронхита с профессией в 1994 г. [12]. В настоящее время хронический бронхит (ХБ) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) являются наиболее рас-

пространенными хроническими респираторными заболеваниями человека, а патология бронхиального дерева постепенно становится в свою очередь наиболее часто встречающимся видом профессиональных респираторных заболеваний. В развитых странах пневмокониозы, ведущие профессиональные заболевания органов дыхания в раннюю индустриальную эру, в течение последних десятилетий становятся все более редкими болезнями [8]. В Российской Федерации профессиональные заболевания бронхиального дерева также являются одной из двух основных форм профессиональной респираторной патологии наряду с пневмокониозами. В большинстве случаев профессиональные бронхиты протекают с обструктивными нарушениями вентиляционной функции легких, однако возможно также и более благоприятное их течение без развития нарушений вентиляционной функции легких. Эти вариации течения заболевания широко обсуждались

Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

52

‘3 (51) июнь 2011 г.

Таблица 1. Основные диагностические критерии, принятые в формулировках хронического профессионального бронхита (по В.В. Милишниковой, 2004) и ХОБЛ (по GOLD, 2009) Сравниваемые критерии

Определение хронического профессионального бронхита

Определение ХОБЛ

Характер воспаления

особая форма хронического воспаления бронхов

абнормальный воспалительный ответ легкого

Этиология

воздействие промышленных аэрозолей разного состава

действие вредных частиц или газов

Основные проявления

диффузные двусторонние дистрофические и склерозирующие процессы, сопровождающиеся расстройством моторики бронхов бронхоспастического или дискинетического типа

легочный компонент характеризуется ограничением воздушного потока, которое не полностью обратимо

Осложнения и системные эффекты

формирование прогрессирующих дыхательных нарушений с исходом в хроническую легочносердечную недостаточность

некоторые существенные системные проявления, которые могут внести свой вклад в тяжесть заболевания у некоторых пациентов

Прогноз

предупреждаемое и поддающееся лечению заболевание

-

Таблица 2. Классификация профессиональных заболеваний бронхиального дерева Классификационные критерии

Профессиональные болезни бронхиального дерева

Клинико-функциональные

Хронический необструктивный (простой) профессиональный бронхит (J41.0)

Этиологические

Промышленные аэрозоли различного состава: 1. Условно инертные, не содержащие токсичных веществ раздражающего действия 2. Содержащие токсичные вещества раздражающего действия

Степень тяжести, вентиляционные нарушения, функциональная характеристика

Фаза процесса

Осложнения

Пульмонология

1. Легко выраженный (течение стабильное) 2. Умеренно выраженный (течение нестабильное) Вентиляционные нарушения отсутствуют (при отсутствии осложнений, приводящих к развитию нарушений вентиляционной функции легких)

Хроническая обструктивная болезнь легких профессиональной этиологии (J44.8)

1-я стадия (легкая степень тяжести): ОФВ1/ФЖЕЛ < 0,7; ОФВ1 > 80% от должных величин.

2-я стадия (среднетяжелая): ОФВ1/ФЖЕЛ < 0,7; ОФВ1 = 50–80%.

3-я стадия (тяжелая): ОФВ1/ФЖЕЛ < 0,7; ОФВ1 = 30–50%.

4-я стадия (крайне тяжелая): ОФВ1/ФЖЕЛ < 0,7; ОФВ1 менее 30% или менее 50%, при наличии признаков дыхательной и/или легочносердечной недостаточности

Обострение, ремиссия

Обострение, ремиссия

1. Хроническая дыхательная недостаточность, 2. Легочная гипертензия, 3. Хроническое легочное сердце (фаза компенсации, субкомпенсации), 4. Бронхиальная астма, при контакте с токсическими веществами сенсибилизирующего и раздражающего действия либо у лиц с наличием преморбидной гиперреактивности бронхов

1. Острая или хроническая дыхательная недостаточность 2. Легочная гипертензия 3. Хроническое легочное сердце 4. Застойная сердечная недостаточность 5. Вторичная полицитемия 6. Пневмония 7. Спонтанный пневмоторакс 8. Пневмомедиастинум 9. Бронхиальная астма, при контакте с токсическими веществами сенсибилизирующего и раздражающего действия либо у лиц с наличием преморбидной гиперреактивности бронхов

‘3 (51) июнь 2011 г. отечественными и зарубежными специалистами по медицине труда в течение ряда лет. В настоящее время существование ХОБЛ профессиональной этиологии признано мировым научным сообществом. Еще в 2002 г. в Список профессиональных заболеваний стран — членов Международной организации труда (МОТ) был включен пункт «Хронические обструктивные заболевания легких» [10]. Последнее обновление Списка профессиональных заболеваний МОТ, проведенное 25 марта 2010 г. на 307-й Сессии Административного совета МОТ, касалось, в том числе, формулировки ХОБЛ профессиональной этиологии: раздел 2.1. «Респираторные заболевания» был дополнен подразделом, в котором впервые перечислены этиологические факторы профессиональной ХОБЛ: «Хронические обструктивные заболевания легких, связанные с трудовой деятельностью и вызванные вдыханием угольной пыли, пыли каменоломен, древесной пыли, пыли от зерновых и сельскохозяйственных работ, пыли животного происхождения, текстильной, бумажной и других видов пыли, образующихся при трудовой деятельности». В настоящее время общепринятым в клинической практике специалистов по медицине труда является деление профессиональной патологии бронхиального дерева на две нозологические формы: occupational���������������������������������������� ���������������������������������������������������� (�������������������������������������� industrial���������������������������� ) bronchitis���������������� �������������������������� (профессиональный бронхит) и occupational COPD (ХОБЛ профессиональной этиологии) [14, 15]. Это представляется логичным и обоснованным вследствие принципиальных различий в течении и исходах заболеваний: если больные хроническим необструктивным бронхитом представляют собой категорию практически никогда не утрачивающих профессиональной пригодности пациентов, то ХОБЛ является болезнью с фатальным исходом. Существенными являются также различия в тактике ведения таких больных: хронический необструктивный бронхит в фазе ремиссии либо не требует медикаментозной поддержки, либо вмешательство врача ограничивается назначением муколитической терапии, в отличие от ХОБЛ, при которой больной нуждается в постоянном лечении бронходилататорами, не гарантирующем ему, впрочем, полного купирования клинических симптомов и замедления прогрессирования болезни. Действующая в настоящее время отечественная классификация профессиональных бронхитов (2004 г.) не учитывает кардинальных изменений, произошедших в понимании сущности патогенеза болезней бронхиального дерева за последнее десятилетие, что приводит к непониманию между профпатологами и врачами общеклинической сети при ее использовании. Очевидно, что скорейшее обновление классификации необходимо также и в целях интеграции в общеевропейское и глобальное сообщество специалистов по медицине труда. Авторам представляется обоснованным выделение двух самостоятельных нозологических форм профессиональных болезней бронхиального дерева: хронического профессионального необструктивного (простого) бронхита (ХПБ) и хронической обструктивной болезни легких профессиональной этиологии (ХОБЛ ПЭ). Такое деление необходимо вследствие описанных выше трансформаций представлений о сущности ХОБЛ, которые полностью отвергают возможность фазности течения хронического бронхита с обязательным переходом из небструктивной в обструктивную форму. Если ранее в большинстве научных исследований указывалось, что ХОБЛ является сочетанием хронического бронхита и эмфиземы легких [13, 14, 15 и др.], то в настоящее время появились доказательства того, что данное заболевание не является простой суммой двух заболеваний [7, 11 и др.], а начинается с одновременного включения всех патогенетических механизмов. В настоящее время в Российской Федерации постепенно также складывается аналогичное мнение: отечественное руководство по

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

53

респираторной медицине содержит прямое указание о том, что «ХОБЛ как самостоятельная нозологическая форма начинается с одновременного включения всех патогенетических механизмов. Поэтому выделение стадии бронхита искусственно и не соответствует истинному положению патогенетических механизмов» [2]. Термины «эмфизема» и «хронический бронхит», которые выделялись в более ранних определениях ХОБЛ, в последних пересмотрах GOLD (2006, 2007, 2008, 2009) либо исключены (бронхит), либо разъяснена их морфологическая сущность (эмфизема). Признано, таким образом, что хроническое ограничение воздушного потока при ХОБЛ обусловлено сочетанием поражения дистальных отделов бронхиального дерева (бронхиолит) и паренхимальной деструкции (эмфизема), относительный вклад которых может варьировать у разных пациентов [9]. Авторы понимают, что предлагаемое ими обобщающее наименование «болезней бронхиального дерева» не лишено недостатков, главным из которых является то, что патологический процесс при ХОБЛ как раз не ограничивается только бронхиальным деревом в отличие от воспаления при хроническом простом бронхите. Однако является необходимым какое-либо объединяющее обе нозологии (хронический простой бронхит и ХОБЛ) наименование, позволяющее выделить в отдельную группу профессиональную патологию органов дыхания, развивающуюся с преимущественным поражением бронхов и без выраженных явлений фиброза легочной ткани. При этом слово «бронхит», очевидно, является еще менее удачным, так как дублирует наименование одной из нозологических форм. Определение хронического профессионального бронхита, общепринятое в Российской Федерации [1], так во многом сходно с определением ХОБЛ по GOLD (табл. 1), что необходимая, с учетом изменившихся представлений, коррекция формулировок не является радикальной и нарушающей какие-либо краеугольные основы медицины труда, а, напротив, представляется логичной и своевременной. Нами предлагаются следующие определения двух нозологических форм профессиональной патологии бронхиального дерева: • Хронический профессиональный необструктивный (простой) бронхит (ХПБ) — хроническое воспалительное заболевание бронхов, обусловленное воздействием промышленных аэрозолей различного состава, характеризующееся диффузным поражением бронхиального дерева, с жалобами в виде продуктивного кашля в течение не менее 3 месяцев на протяжении 2 лет подряд или более, при отсутствии у пациента какой-либо другой бронхопульмональной патологии.

• Хроническая обструктивная болезнь легких профессиональной этиологии (ХОБЛ ПЭ) — предупреждаемое и поддающееся лечению заболевание, вызванное исключительным или преимущественным воздействием профессиональных факторов, характеризующееся некоторыми существенными системными проявлениями, которые могут внести свой вклад в тяжесть заболевания у некоторых пациентов. Его легочный компонент характеризуется ограничением воздушного потока, которое не полностью обратимо, обычно является прогрессирующим и связано с абнормальным воспалительным ответом легкого на действие вредных частиц или газов — промышленных аэрозолей различного состава. Данные формулировки, думается, отражают как воспалительную природу заболеваний бронхиального дерева профессиональной этиологии, так и развитие при ХОБЛ ПЭ поражения наряду с воздухоносными путями паренхимы легких и прогрессирование частично обратимой обструкции.

Пульмонология

54

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Действующая в настоящее время классификация профессиональных бронхитов [1] содержит три основных критерия: этиологический, патоморфологический и клиникофункциональный. Наиболее важной с практической точки зрения и легко понимаемой специалистами в области клинической медицины является клинико-функциональная характеристика. Деление профессиональных бронхитов по этиологическому принципу на пылевой и токсико-пылевой не является определяющим: характер клинических проявлений зависит не столько от состава промышленного аэрозоля, сколько от свойств организма работающего. Кроме того, в современных условиях компонентный состав загрязняющих веществ, присутствующих в зоне дыхания рабочих, бывает, как правило, сложным, так что не всегда можно найти рабочее место, на котором присутствует только химически инертная пыль. Патоморфологический принцип классификации является малопригодным для первичной сети, поскольку фибробронхоскопия как сложный технически инвазивный метод исследования не может применяться в условиях периодического медицинского осмотра. Кроме того, патоморфологическое исследование может быть заменено неинвазивными методами исследования (цитологическими, биохимическими, иммунологическими исследованиями состава бронхоальвеолярного лаважа) либо анализом клинических признаков, поскольку смысл его введения в классификацию заключался в доказательстве негнойной природы воспаления бронхиальной стенки. Однако это не всегда актуально при связи бронхита с профессией, например, при длительном течении заболевания у больных профессиональной респираторной патологией с нарушениями местного иммунитета. Более того, в настоящее время вызывает сомнение специфичность изменений, развивающихся под действием промышленных аэрозолей в слизистой оболочке бронхиального дерева: характер воспаления бронхиальной стенки, происходящего при развитии ХОБЛ, практически одинаков и при действии профессиональных факторов, и под влиянием табачного дыма [4]. Именно отсутствие чувствительных и специфичных различий между фенотипами ХОБЛ и является причиной того, что в настоящее время во всем мире связь с профессией данного вида респираторной патологии осуществляется только на основании эпидемиологических данных [5]. В современной классификации необходимо учесть не только трансформацию представлений о сущности патогенеза заболеваний бронхиального дерева, произошедшую в последние годы, но и принятие МКБ-10, изменившее наименования целого перечня заболеваний. Таким образом, классификация профессиональных заболеваний бронхиального дерева нам видится следующей (табл. 2): 1. Основной принцип классификации — клинико-функциональный критерий, на основе которого профессиональные болезни бронхиального дерева подразделяются на две самостоятельные независимые нозологические формы: хронический профессиональный необструктивный (простой) бронхит и ХОБЛ профессиональной этиологии.

2. Исключение из классификации трахеобронхиальной дискинезии, астматического бронхита и хронической пневмонии. Трахебронхиальная дискинезия (экспираторный пролапс, стеноз трахеи и крупных бронхов) — патология, наиболее часто вызываемая бактериальными или вирусными инфекционными агентами либо возникающая при патологической подвижности мембранозной части трахеи [2, 3]; она легко дифференцируется при рентгеноскопии в косой проекции либо эндоскопически при визуализации движения перепончатой части трахеи при кашле. Астматический бронхит и хроническая пневмония являются состояниями, исключенными при X-м пересмотре из Международной классификации болезней (МКБ-X).

Пульмонология

‘3 (51) июнь 2011 г.

3. Формулировка развернутого клинического диагноза должна включать: а) наименование нозологической формы (ХПБ или ХОБЛ ПЭ); б) тяжесть течения заболевания: для ХПБ легко или умеренно выраженное, для ХОБЛ ПЭ — легкое (I стадия), среднетяжелое (II стадия), тяжелое (III стадия) и крайне тяжелое (IV стадия); в) фазу процесса — обострение или ремиссия; г) наличие осложнений (дыхательная недостаточность, легочное сердце, недостаточность кровообращения и др.); д) указание о профессиональном генезе заболевания.

ЛИТЕРАТУРА 1. Милишникова В.В. Критерии диагностики и решение экспертных вопросов при профессиональном бронхите // Медицина труда и промышленная экология, 2004. — № 1. — С. 16-21.

2. Респираторная медицина: руководство в 2 т. / под ред. А.Г. Чучалина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — Т 2.

3. Сильвестров В.П., Крисин Ю.С. Клинические аспекты трахеобронхиальной дискинезии // Тер. архив, 2002. — № 74 (3). — С. 36-38.

4. Ädelroth E., Hedlund U., Blomberg A. et al. Airway inflammation in iron ore miners exposed to dust and diesel exhaust. Eur Respir J 2006; 27: 714-719.

5. Boschetto P., Quintavalle S., Miotto D., et al. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and occupational exposures. Journal of Occupational Medicine and Toxicology 2006; Jun (7); 1: 11.

6. BTS guidelines for the management of chronic obstructive pulmonary disease. The COPD Guidelines Group of the Standards of Care Committee of the BTS // Thorax. 1997 Dec; 52 Suppl 5: S1-28.

7. Christiani D.C. Occupation and COPD / D.C. Cristiani // Occup Environ Med., 2005. — No 62. — P. 215.

8. ERS position paper: work-related respiratory diseases in the EU / T. Sigsgaard [et al.] // Eur Respir J. — 2010. — No 35. — P. 234-238.

9. Global initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (Updated December 2009) [Electronic resource]. — Medical Communication Recourses, Ink. — 2009. URL: http://www.goldcopd.com.

10. International Labour Conference. Recommendation 194. Recommendation concerning the List of Occupational Diseases and the recording and notification of occupational accidents and diseases, adopted by the Conference at its Ninetieth Session, Geneva, 20 June 2002 [Electronic resource]. — Geneva. — 2002. — URL: http://www. ilo.org/ilolex/cgi-lex/convde.pl?R194.

11. Lynch D.A. Imaging of small airways disease and chronic obstructive pulmonary disease / D.A. Lynch // Clin Chest Med., 2008. — No 29 (1). — P. 165-179.

12. McIvor A. Мiner’s Lung. A history of Dust Disease in British Coal Mining / A. McIvor, R. Johnton. — Aldershot, UK: Ashgate. — 2007. — 355 p.

13. Occupational Lung Disorders / ed. by C.E. Mapp. — European Respiratory Monograph, 1999. — 4 (11). — 355 p.

14. Occupational chronic obstructive pulmonary disease: a poorly understood disease / J. Ameille [et al.] // Rev Mal Respir., 2006. — Sep; 23 (4 Suppl.). — P. S119-S130.

15. The occupational burden of chronic obstructive pulmonary disease / L. Trupin [et al.] // Eur Respir J., 2003. — Sep; 22 (3). — P. 462-469.

‘3 (51) июнь 2011 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Е.В. Брыляева, Н.Н. Крюков, А.В. Жестков Самарский государственный медицинский университет

55 УДК 616.24:575

Иммуногенетические исследования хронической обструктивной болезни легких

|

Брыляева Елена Владимировна заочный аспирант кафедры общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии 432048, г. Ульяновск, ул. Кирова, д. 2, корп. 1, кв. 41, brylyaeva-73@rambler.ru

Было проведено иммунологическое обследование 100 пациентов с ХОБЛ и 50 здоровых людей. Результаты иммуногенетического типирования ������������������������������������������������������������������������������������������ HLA��������������������������������������������������������������������������������������� -специфичностей II��������������������������������������������������������������������� ����������������������������������������������������������������������� класса позволили выделить в русской популяции Среднего Поволжья маркеры предрасположенности и устойчивости к развитию ХОБЛ. Определено диагностическое и прогностическое значение иммуногенетических показателей при ХОБЛ. Ключевые слова: ХОБЛ, HLA-гены, факторы прогноза.

E.V. Brylyaeva, N.N. Kryukov, A.V. Zhestkov Samara State Medical University

Immunogenetic investigations of chronic obstructive pulmonary disease It was conducted immunological study of 100 patients with COPD and 50 healthy people. Results of immunogenetic typing of HLAclass II specificities allowed to distinguish the Russian population in the Middle Volga region and the stability of markers of predisposition to develop COPD. The diagnostic and prognostic significance of immunogenetic parameters in COPD was determined.

Keywords: COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease), HLA-genes, prognostic factors.

Введение Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) в настоящее время относится к числу наиболее распространенных заболеваний человека, занимает одно из ведущих мест по числу дней нетрудоспособности, инвалидизации и смертности [1], а также четвертое место среди причин смерти в промышленно развитых странах мира. Актуальность этой проблемы возрастает с каждым годом: если за последние десятилетия общая смертность и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний снижается, то смертность от ХОБЛ выросла на 28% [Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа, 2004 год]. Из-за расширения спектра вредно действующих промышленных и бытовых факторов на организм человека болезни органов дыхания стали в последние годы одной из самых актуальных проблем экологии и медицины. В целом обструктивные заболевания легких характеризуются необратимостью течения, приводящей к инвалидизации, снижению качественных параметров и срока жизни больных. До настоящего времени отсут-

ствуют эффективные методы лечения, способные остановить прогрессирование ХОБЛ [2]. В последние годы в Ульяновском регионе ХОБЛ занимает ведущее место в структуре легочной патологии. Установление диагноза ХОБЛ происходит чаще всего со значительным опозданием. Это оправдывает применение сложных технологий в диагностике ХОБЛ. К таким технологиям можно отнести иммуногенетические исследования [3]. Наследственность является одним из решающих факторов в возникновении и течении ХОБЛ, но исследования по оценке фактора наследственности в развитии ХОБЛ находятся лишь в начальной стадии изучения. Изучение генетической предрасположенности или устойчивости в патогенезе ХОБЛ проводится с помощью анализа полиморфизма по отдельным биохимическим системам или по их комплексу [4].

HLA������������������������������������������������ -гены рассматриваются в качестве маркеров, имеющих патогенетическое значение при многих заболеваниях; в первую очередь при патологических процессах с нарушением иммунитета, к которым относятся ХОБЛ [5, 6]. Переход на но-

Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

56

вые методы типирования, основанные на анализе ДНК, открыл большие возможности в изучении полиморфизма генов HLA, а также их роли в развитии заболеваний. В результате этого существенно изменились представления о структуре и функции локусов HLA [7]. Наиболее сложной является генетическая организация области ��������������������������������������� HLA������������������������������������ II��������������������������������� ����������������������������������� -го класса (область HLA���������� ������������� -��������� D�������� ), представляющая в последнее время большой интерес при изучении иммуногенетической предрасположенности/резистентности к заболеваниям. Цель исследования Оценить возможность генетического прогнозирования на основании изучения полиморфизма HLA������������������������ ��������������������������� -генов ����������������� II��������������� класса у больных с ХОБЛ. Материал и методы исследования Было обследовано 100 пациентов с ХОБЛ. Диагноз у всех больных был установлен на основе клинических данных и подтвержден лабораторными и рентгенологическими исследованиями. Контрольную группу составили 50 здоровых доноров Ульяновской ОСПК. Все обследованные были представителями русской популяции Среднего Поволжья. Среди обследованных лиц и в контрольной группе преобладали мужчины (84 и 70% соответственно). Таблица 2. Частота встречаемости групп аллелей генов DRB1, DQA1, DQB1 при ХОБЛ Гены DRB1

DQA1

DQB1

Аллели

RR

%

01

18,28

16

07

29,95

14

17

10,66

10

0101

39,21

29

0102

46,58

15

0103

44,52

24

0201

79,05

26

0301

58,1

24

0501

35,25

20

Генотипирование HLA-аллелей II класса локусов DR и DQ проводилось методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с сиквенс-специфическими праймерами в ДНК, полученной из мононуклеарных клеток периферической крови. Амплификация проводилась в II этапа: I этап — амплификация II экзона HLADRB1-гена, HLA-DQA1-гена и HLA-DQB1-гена из выделенной ДНК; �������������������������������������������������� II������������������������������������������������ этап — амплификация со специфическими праймерами: типирование 13 групп аллелей HLA-DRB1-гена (DRB1*01, 03, 04, 07, 08, 09, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16); типирование 8 групп аллелей HLA-DQA1 гена (DQA1*0101, 0102, 0103, 0201, 0301, 0401, 0501, 0601), типирование 11 групп аллелей HLADQB1-гена (DQB1* 0201, 0301, 0302, 0303, 0304, 0401/02, 0501, 0502/04, 0503, 0601, 0602). Статистическая обработка результатов типирования включала расчет и анализ: величины относительного риска, этиологической фракции, превентивной фракции, критерия χ²квадрат [8]. Статистическую обработку производили с помощью

Пульмонология

‘3 (51) июнь 2011 г. программ Microsoft Excel, Statistica for Windows, Release 6.0 StatSoft, Inc. Результаты исследования и их обсуждение Для ХОБЛ установлена повышенная частота носительства следующих групп аллелей: для гена HLA-DRB1 аллели *01,*17,*07; для гена DQA1 аллели *0101,*0102,*0103; для гена DQB1 аллели *0201,*0301,*0501. Сочетание аллелей HLA-DRB1*01,07,*17 и сцепленных с ними аллелей DQA1*0101,*0102, *0103, *0501 и DQB1*0201,* 0301, *0501, вероятно, ведет к увеличению риска заболевания, по крайней мере, вдвое, что может быть связано с эффектом синергизма. Анализ частоты HLA-аллелей в обследованной группе больных, для которых установлена отрицательная ассоциация (������������������������������������������������ PF���������������������������������������������� ), показал, что наличие DRB1*08,09,14 c частотой встречаемости 1,1 и 0% и RR=0,49, 040 и 0, соответственно, а также DQB1*3 с частотой встречаемости 4% и RR=2,04 в генотипе имеет протективное значение. Этиологическая фракция (������������������������������ EF���������������������������� ) характеризует силу положительной HLA-ассоциации и определяет влияние того или иного гена на развитие болезни. Таблица 3. Связь риска развития ХОБЛ с силой положительной HLA-ассоциацией Гены

Аллели

RR

EF

DRB1

0201

79,05

0,26

0501

155,06

0,34

0101

39,21

0,28

DQA1

Превентивная фракция (PR) характеризует силу отрицательной HLA-ассоциации, рассчитывается при значении относительного риска менее 1,0. Таблица 4. Протективное значение отрицательной HLA-ассоциации на развитие ХОБЛ Гены DRB1

Аллели

RR

PF

08

0,49

0,01

10

0.49

0,01

Полученные результаты позволяют использовать HLAгенотипирование как при популяционном, так и при индивидуальном анализе для выявления чувствительности и прогностических рисков развития ХОБЛ. Выводы 1. Результаты проведенного молекулярно-генетического типирования HLA������������������������������������������� ���������������������������������������������� ������������������������������������������ II���������������������������������������� класса позволили выделить в русской популяции Среднего Поволжья маркеры иммуногенетической предрасположенности/резистентности к развитию обструктивных заболеваний легких.

2. Сочетание двух групп аллелей HLA-DRB1*04,*17 и сцепленных с ними аллелей DQA1*0102, *0301, *0401 и DQB1*0501, *0502 ведет к увеличению риска развития обструктивных заболеваний легких. Наличие аллелей DRB1*08,09,14, а также аллелей DQB1*0503 в генотипе имеет протективное значение в отношении обструктивных заболеваний легких.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

3. Высокий риск развития обструктивных болезней легких был присущ носителям аллелей DQB1*0201 и DQA1* *0501. Но максимально высокий риск развития ХОБЛ связан с аллелью DQA1*0101.

4. Иммуногенетический скрининг индивидуальной чувствительности организма является моделью для разработки и внедрения концепции прогнозирования развития и первичной профилактики обструктивных заболеваний органов дыхания. ЛИТЕРАТУРА 1. Чyчaлин A.Г. Xpoничecкиe oбcтpyктивныe бoлeзни лeгкиx. — M.: БИHOM, 1998. — C. 309-320.

2. Жестков А.В. Клинико-иммунологические особенности диагностики и прогнозирования течения пневмокониозов: дис. … канд. мед. наук. — Самара, 1995. — 113 с.

57

3. Яздовский В.В. ���������������������������������������� HLA������������������������������������� и аллергические заболевания. — Пульмонология, 1994. — № 6. — С. 19.

4. Алексеев Л.П., Дедов И.И., Яздовский В.В. Генетические маркеры инсулинозависимого диабета (история проблемы, настоящее, перспективы). — Клиническая медицина, 1992; 9-10: 5-10.

5. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. — Иммунология. — М.: Мир, 2001. — С. 25.

6. Измеров Н.Ф., Дуева Л.А., Милишникова В.В. Иммунологические аспекты современных форм пневмокониозов // Медицина труда и промышленная экология, 2000. — № 6. — С. 1-5.

7. Bodmer J. G. Varsh S. G.E., Albert E. D. et al. Nomenclature for factors of the HLA system, 1994. — № 44. — С. 1-18.

8. Svejgaard A., Ruder L.P. HLA and disease association. — Tissue Antigens, 1994. — № 43. — С. 18-27.

WWW.MFVT.ru Медицина, проверенная на практике

новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Мишень противораковых препаратов может быть использована в лечении туберкулеза Ключевой фермент микобактерии туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis), позволяющей микробу быстро размножаться, может стать «золотой мишенью» для новых противотуберкулезных препаратов. Так считают ученые, опубликовавшие статью в журнале Microbiology. Аналог этого фермента в организме человека является мишенью некоторых антиканцерогенных и иммуносупрессивных препаратов. Ученые Университета Бирмингема (University of Birmingham) показали, что подавление этого фермента в микобактериях туберкулеза убивает клетки бактерий. Фермент IMPDH имеет решающее значение для выживания как бактериальных клеток, так и клеток организма человека. Он участвует в первом этапе синтеза гуаниновых нуклеотидов – строительного материала ДНК, а также во многих других процессах, позволяющих клетке жить и функционировать. Исследователи определили три гена M. tuberculosis, кодирующие IMPDH, а затем просканировали серию из 16 химических соединений, которые в той или иной степени могут вмешиваться в его работу. Из 16 соединений дифенил-мочевины (DPU) 3 были способны ингибировать IMPDH более чем на 90 процентов, убивая клетки M. tuberculosis. Руководитель проекта профессор Гурдьял Бесра (Gurdyal Besra) объясняет, почему фермент IMPDH является перспективной мишенью для лечения туберкулеза. «IMPDH имеет большое значение для быстрого размножения клеток, что является одной из характеристик бактериальной инфекции, а также рака. IMPDH используется в качестве мишени для некоторых противораковых препаратов, так как блокирование фермента может предотвратить пролиферацию раковых клеток и вызвать их гибель. Наши данные показывают, что подавление бактериального аналога IMPDH является стратегией, которая может быть использована в противотуберкулезных препаратах», - говорит ученый. «Протестированные нами DPU-соединения обладают избирательной активностью против микобактерий, что означает, что любое основанное на них будущее лекарство будет специфическим и не сможет оказать отрицательного влияния на клетки человека». Каждый год выявляется 9 миллионов больных туберкулезом с увеличивающимся количеством случаев с множественной (MDR) и широкой лекарственной резистентностью (XDR). «В условиях растущей устойчивости к существующим в настоящее время препаратам мы отчаянно нуждаемся в новых эффективных и безопасных средствах», – подчеркивает Бесра. «Мы выявляем потенциал до сих пор не использованной мишени, что может привести к синтезу нового противотуберкулезного препарата, и наши результаты на сегодняшний день можно назвать весьма обнадеживающими». http://www.medlinks.ru

Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

58

‘3 (51) июнь 2011 г. УДК616.5-006.3.04:591.22:616.31-07

О.П. Баранова, М.М. Илькович, А.А. Сперанская НИИ пульмонологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени акад. И.П. Павлова

Трудности диагностики саркоидоза органов дыхания

|

Баранова Ольга Петровна кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник НИИ пульмонологии 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6/8, тел. 8-921-380-87-55, e-mail: dr_baranova@mail.ru

В статье рассматриваются особенности проведения дифференциальной диагностики саркоидоза органов дыхания (СОД) с учетом стадии и клинических вариантов течения заболевания. Ретроспективный анализ результатов обследования 762 пациентов, направленных в клинику с подозрением на СОД, позволил выявить информативные диагностические критерии для проведения дифференциальной диагностики СОД с другими заболеваниями. Ключевые слова: саркоидоз органов дыхания, дифференциальная диагностика.

O.P. Baranova, M.M. Ilkovich, A.A. Speranskaya Institute of Pulmonology of St.-Petersburg State Medical University named after acad. I.P. Pavlov

Difficulties in the diagnosis of sarcoidosis of the respiratory organs The article discusses the features of the differential diagnosis of sarcoidosis of the respiratory system (SRS) with the stage and clinical variants of the disease. Retrospective analysis of the survey 762 patients referred to hospital with suspected SRS revealed informative diagnostic criteria for differential diagnosis of SRS with other diseases.

Keywords: sarcoidosis of the respiratory system, the differential diagnosis.

Саркоидоз — полисистемное заболевание неизвестной этиологии, относящееся по своим морфологическим особенностям к группе гранулематозов. Диагностика саркоидоза органов дыхания (СОД), несмотря на широкое внедрение в клиническую практику современных методов исследования, представляет большие трудности. По данным различных авторов, частота диагностических ошибок составляет от 60 до 90% [1, 2]. Основной причиной такого удручающего положения являются недостатки в обследовании больных: отсутствие возможности своевременно выполнить компьютерную томографию (КТ), некорректная интерпретация рентгенологического архива (включая КТ легких) и морфологической картины биопсийного материала. Вместе с тем существуют объективные причины неудовлетворительной диагностики СОД. Прежде всего это отсутствие патогномоничных клинико-рентгенологических и морфологических проявлений СОД. Широкое применение в клинической практике инвазивных диагностических методов исследования показало, что саркоидоподобные гранулемы (так называемая саркоидная реакция) в легких, лимфатических узлах и других органах могут определяться при различных инфекционных,

Пульмонология

вирусных, микотических, аутоиммунных, лимфопролиферативных и паразитарных заболеваниях, а также при последствиях иммунологических аберраций, лекарственной болезни, СПИДе, при наличии дефектов ферментативных систем, новообразованиях, при воздействии на организм некоторых химических веществ [3]. Кроме того, атипичное течение заболевания, манифестация саркоидоза экстрапульмональными поражениями, наличие коморбидной патологии (присоединение инфекции сосудистых нарушений, включая тромбоэмболию легочной артерии, — ТЭЛА, лимфом, вирусного гепатита и др.) могут изменить типичную клинико-рентгенологическую картину СОД и затруднить дифференциальную диагностику. В соответствии с рекомендациями Российского респираторного общества и международными соглашениями [4, 5] для установления диагноза саркоидоза необходимо наличие 3 критериев: 1) соответствие клинических и рентгенологических проявлений болезни саркоидозу; 2) выявление эпителиоидных гранулем без некроза при исследовании биопсийного материала;

‘3 (51) июнь 2011 г.

3) исключение других причин гранулематозных изменений. Отсутствие хотя бы одного из указанных критериев, как правило, приводит к неправильному диагнозу. Целью нашего исследования было показать трудности диагностики СОД с учетом стадии и особенностей клинического течения заболевания и выявить основные симптомокомплексы для проведения дифференциальной диагностики СОД. Материал и методы Основу исследования составили 762 больных СОД, направленных в последние годы в клинику пульмонологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова с подозрением на СОД. На основании проведенного комплексного обследования диагноз СОД был установлен только у 560 пациентов. У большинства больных СОД (88,9 %) диагноз был подтвержден гистологически. В зависимости от особенностей рентгенологической картиной, хорошо изученной к настоящему времени, были выявлены следующие стадии СОД: • 0 стадия — рентгенологические изменения отсутствуют (n=10 — 1,8%); • I стадия — двусторонняя прикорневая лимфаденопатия (n=155 — 27,7%); • II стадия — двусторонняя прикорневая лимфаденопатия и изменения в легочной паренхиме (n=241 — 43,0%); • III���������������������������������������������������� стадия — изменения в легочной паренхиме без двусторонней прикорневой лимфаденопатии (n=116 — 20,7%); • IV стадия — фиброзные изменения в легочной ткани (n=38 — 6,8 %). Более чем у половины больных СОД (51,8%) было бессимптомное течение заболевания (первично-хроническая форма). Болезнь выявляли случайно, при профилактическом флюорографическом обследовании. Острое течение в виде симптомокомплекса, включающего лимфаденопатию средостения, повышение температуры тела, узловатую эритему, артралгии и увеличенную СОЭ (синдром Лефгрена), наблюдалось у 18,7% пациентов. У 3,7% больных острое течение проявлялось также лихорадкой, увеитом, иридоциклитом, поражением околоушных и слюнных желез и лицевого нерва (синдром Хеерфордта). В остальных случаях начало болезни было малозаметным и постепенным. У 202 больных, направленных в клинику пульмонологии с подозрением на СОД, после проведенного обследования были диагностированы: • патология сердечно-сосудистой системы, включая пороки сердца, ТЭЛА и проявления сердечной недостаточности (n=84 — 41,6%) • экзогенный аллергический альвеолит (n=25 — 12,4%) • ХОБЛ, осложненная ТЭЛА (n=19 — 9,4%) • пневмокониозы (n=13 — 6,4%) • диссеминированный туберкулез легких (n=12 — 5,9%) • болезни соединительной ткани с поражением легких (n=12 — 5,9%) • патология органов средостения (n=11 — 5,5%) • лимфопролиферативные заболевания (n=10 — 4,9%) • диссеминации опухолевой природы (n=10 — 4,9%) • инфекционные заболевания (n=6 — 2,9 %) Результаты и обсуждение Длительность заболевания (от первых клинических проявлений до установления диагноза) составляла у больных СОД от 1 мес. до 10-15 лет. Все это время больные наблюдались с различными ошибочными диагнозами, среди которых 1-е место занимал туберкулез внутригрудных лимфатических

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

59

узлов и легких (37%). Следствием ошибочного диагноза была неправильная лечебная тактика, когда пациенты длительно (в среднем 4-6 мес.) получали противотуберкулезные препараты (3-4 и более). На фоне противотуберкулезной терапии у 27% пациентов отмечалось прогрессирование заболевания и развитие нежелательных токсико-аллергических реакций (дерматит, токсический гепатит, снижение слуха). Как известно, клиническая картина при туберкулезе внутригрудных лимфатических узлов характеризуется умеренно выраженным интоксикационным синдромом (снижение аппетита, субфебрильная температура, утомляемость, слабость, похудение) и респираторными проявлениями (лающий сухой кашель, незначительная одышка). На рентгенограммах легких определяется увеличение прикорневых лимфатических узлов (чаще одностороннее). При фибробронхоскопии (ФБС) могут выявляться рубцовые изменения, пигментные пятна слизистой оболочки бронхов или свищи. Течение заболевания в основном благоприятное. В случае активного туберкулезного процесса определяются повышенная СОЭ и лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы периферической крови влево; в начальной фазе ограниченного легочного процесса данные изменения могут отсутствовать. Установить правильный диагноз позволяет комплекс современных методов обследования (таких как КТ органов дыхания, углубленная туберкулиновая диагностика, иммунологические реакции, определяющие различные типы специфического иммунного ответа), полимеразная цепная реакция (ПЦР), выявляющая ДНК микобактерий туберкулеза (МБТ) при минимальном содержании микробов (от 1 до 100 в 1 мл). У 21,3% больных при выявлении на рентгенограммах органов дыхания лимфаденопатии средостения устанавливали диагноз «прикорневой пневмонии» или обострения хронического бронхита и, несмотря на общее хорошее самочувствие, нормальную температуру тела и отсутствие изменений в клиническом анализе крови, назначали антибактериальные препараты. Длительность антибактериальной терапии у 42,3% больных составила 2 нед., у 47,9% — 1 мес. и у 9,8% — больше 3 мес. За время лечения в 11,3% случаев выявлено прогрессирование заболевания. Исключительно важна (с точки зрения прогноза) дифференциальная диагностика между саркоидозом и лимфопролиферативными заболеваниями (лимфогранулематоз — ЛГМ, лимфоретикулосаркома, нодулярная лимфосаркома, болезнь Брила — Симмерса, неклассифицируемые лимфомы, плазмоцитома), метастазами рака бронха (предстательной железы, желудка, яичников и др.) в лимфатические узлы средостения. У больных ЛГМ при рентгенологическом и КТ-исследовании лимфатические узлы средостения представляют собой массивный конгломерат с выпуклыми дугами (при саркоидозе нередко можно видеть контуры отдельных увеличенных лимфатических узлов). Границы отдельных лимфатических узлов (нередко включая паратрахеальные) можно проследить и при ЛГМ на начальных стадиях. При ЛГМ симметричное увеличение лимфатических узлов наблюдается крайне редко; увеличенные лимфатические узлы часто сдвигают пищевод, трахею, бронхи, что не характерно для саркоидоза. Значительные дифференциально-диагностические трудности возникают при остром течении саркоидоза. Так, общее недомогание, повышение температуры тела, лимфопения, увеличенная СОЭ, туберкулиновая анергия, узловатая эритема могут наблюдаться при обоих заболеваниях. Кроме того, в связи с широким использованием в клинической практике мультиспиральной (МС) КТ легких чаще стали выявляться поражения лимфатических узлов так называемых нетрадиционных для СОД групп: подмышечных (7,9%), ретростернальных (7,0%), шейных (6,0%),

Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

60



‘3 (51) июнь 2011 г. Рис. 1. Саркоидоз легких 1-й стадии А. Компьютерное томографическое (КТ) исследование в условиях мультиспиральной (МС) КТ-ангиографии. Увеличение лимфатических узлов парааортальной бронхопульмональной (Б) групп. Рис. 2. Саркоидоз легких 2-й стадии Высокоразрешающая (ВР) КТ – КТ-картина «матового стекла», обусловленная наличием мелких перилимфатических очагов (1-2 мм) и усилением внутридолькового интерстиция и междольковых перегородок.







Пульмонология

Рис. 3. Саркоидоз легких 3-й стадии А. МСКТ – разнообразие изменений в легочной ткани и лимфатических узлах при саркоидозе 3 стадии. В – массивные фиброзные изменения в верхних отделах легких с обеих сторон. Г, Д, Е – крупные хаотично расположенные очаги в сочетании с фиброзными изменениями. Ж – аморфное обызвествление лимфатических узлов правой трахеобронхиальной и парааортальной групп. З – неравномерность вентиляции легочной ткани в нижних отделах в нижних отделах с обеих сторон. Рис.4. Саркоидоз легких 4-й стадии А. Обзорная рентгенограмма органов грудной клетки в прямой проекции. Распространенное усиление легочного рисунка за счет интерстициального компонента. В прикорневых отделах легких определяются фокусы понижения прозрачности легочной ткани, на фоне которых не дифференцируются корни легких, просветы бронхов. Повышение воздушности нижних отделов легких. Плевродиафрагмальные шварты. Б. Обзорная рентгенограмма органов грудной клетки в прямой проекции. Уменьшение объема верхних долей легких. Сближение элементов легочного рисунка с перибронхо- и пере- васкулярными изменениями. Корни легких не дифференцируются и подтянуты вверх. Просветы трахеи и главных бронхов деформированы, подтянуты вправо. В. МСКТ – аморфные и глыбчатые обызвествления в лимфатических узлах перитрахеобронхиальных групп, грубые прикорневые фиброзные изменения. Г. МСКТ – в области прикорневых фиброзных полей отмечается полное нарушение архитектоники легких, формирование тракционных бронхоэктазов, хаотичные крупные очаги в легочной ткани.

‘3 (51) июнь 2011 г. внутрибрюшных (3,3%), забрюшинных (2,8%). При необходимости исключения ЛГМ и других лимфопролиферативных заболеваний не рекомендуется откладывать инвазивные диагностические исследования. Гистологическое исследование лимфатических узлов (при биопсии периферических лимфатических узлов, чрезбронхиальной биопсии лимфатических узлов под контролем УЗИ или медиастиноскопии-медиастинотомии с биопсией лимфатических узлов средостения) позволяет верифицировать диагноз. Первичная локализация лимфосаркомы в лимфатических узлах средостения имеет особенности, отличающие ее от СОД: признаки сдавления сосудов верхней полой вены, осиплость, затруднение дыхания, одутловатость и синюшность лица. Лимфаденопатия средостения может наблюдаться при остром лимфобластном лейкозе. Отличительными особенностями лимфобластного лейкоза являются быстро прогрессирующее течение, лихорадка, анемия, кожные геморрагии, гепатоспленомегалия, выраженный лейкоцитоз периферической крови, бластные клетки в мазке крови, в лейкограмме — «лейкемическое зияние» в ряду гранулоцитов, развитие ДВС-синдрома, раннее присоединение вторичной инфекции. Диагноз лимфобластного лейкоза может быть подтвержден при изучении гистологических препаратов костного мозга. Дифференциальная диагностика саркоидоза I������������� �������������� стадии должна проводиться и с другими заболеваниями средостения: загрудинным зобом, опухолями щитовидной и вилочковой желез, невриномой, фибромой, липомой, тератомой, гемангиомой, бронхогенными кистами. Дермоидная киста или тератома по мере увеличения могут давать на рентгенограммах картину двустороннего увеличения ЛУ. Однако локализация этих опухолей в переднем средостении и отсутствие увеличенных лимфатических узлов в корнях легких позволяют исключить саркоидоз. В ряде случаев дифференциальную диагностику проводят с медиастинитом, болезнями пищевода, сердца и сосудов, в частности аневризмой аорты, аномалиями крупных сосудов. Расширенные центральные участки легочной артерии также могут быть ошибочно приняты за увеличенные лимфатические узлы. Дополнительные исследования (рентгеноскопия, УЗИ сердца и сосудов, ангиопульмонография, КТ с ангиографией) позволяют установить правильный диагноз. Умеренное (пограничное) увеличение лимфатических узлов средостения может быть при острых вирусных и инфекционных заболеваниях. В этих случаях дифференциальная диагностика с саркоидозом не представляет значительных трудностей, так как ни степень увеличения лимфатических узлов, ни их конфигурация, как правило, не соответствуют таковым при саркоидозе. Лимфаденопатия средостения может наблюдаться при токсокарозе — гельминтозе человека, широко распространенном в нашей стране и вызываемом мигрирующими личинками зоонозных нематод семейства Anisakidae (преимущественно — Toxacara canis). Вокруг личинок токсокар формируются гранулемы, состоящие из эозинофилов, Т-лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов. Специфическая диагностика токсокароза осуществляется преимущественно с помощью иммуноферментного анализа (ИФА), выявляющего антитела класса IgE, IgM, IgG к секреторно-экскреторным антигенам личинок T. сanis. Для токсокароза диагностическими являются титры антител 1:800. В отдельных случаях личинки токсокар обнаруживают при гистологическом исследовании биоптатов. Отличительной особенностью клинической картины СОД II������������������������������������������������������� -������������������������������������������������������ III��������������������������������������������������� стадий является отсутствие параллелизма между умеренной выраженностью клинических проявлений и степенью

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

61

рентгенологических изменений. Кроме того, возможность спонтанной регрессии у больных СОД позволяет ограничить диагностический поиск. В связи с высокой частотой гипердиагностики туберкулеза представляется актуальной дифференциальная диагностика между СОД II-III стадий и хроническим диссеминированным туберкулезом легких (ДТЛ). Диагноз ДТЛ, предполагаемый на основании клинических проявлений (наличие интоксикационного синдрома, волнообразное течение болезни с периодами обострений и ремиссий), анамнестических данных (перенесенный ранее туберкулез, контакт с туберкулезными больными), характерной рентгенологической картины легких (полиморфизм очагов и интерстиция), лабораторных признаков воспалительной активности и результатов туберкулиновой пробы, считается подтвержденным при микроскопическом обнаружении МБТ в 2 из 3 проб мокроты. Диагностический поиск проводят в направлении как бактериологической верификации диагноза, так и морфологического подтверждения туберкулезной природы на основе изучения биопсийного материала, включая иммуногистохимические исследования [6]. Клиническая картина диссеминаций опухолевой природы характеризуется прогрессирующим течением и, как правило, преобладанием симптомов интоксикации над проявлениями дыхательной недостаточности. На рентгенограммах органов дыхания при первичном или вторичном карциноматозе легких выявляют быстрое нарастание изменений в виде распространенных очаговых затенений, появление плеврального выпота, линий Керли. В зависимости от локализации первичного очага может определяться поражение различных органов. При ФБС выявляют мелкие бугорки на слизистой оболочке бронхиального дерева. При бронхоальвеолярном раке (БАР) проявления дыхательной недостаточности и симптомы интоксикации могут быть выражены в равной мере. У большинства больных БАР наблюдается обильное выделение водянистой пенистой мокроты (до 1-3 л в сутки). Рентгенологическая картина БАР может быть разнообразной, чаще она представлена «облаковидными» инфильтратами без четких границ, распространенными неравномерно. При диссеминациях опухолевой природы в мокроте и жидкости бронхоальвеолярного лаважа могут выявляться комплексы опухолевых клеток. Решающая роль в дифференциальной диагностике СОД и пневмокониозов принадлежит тщательно собранному анамнезу заболевания, изучению профессионального маршрута больного с анализом санитарно-гигиенической характеристики условий его труда и особенностей морфологической картины материала биопсии легочной ткани. Доминирование в клинической картине одышки инспираторного или смешанного характера, сопровождающейся быстрой динамикой выраженности рентгенологических изменений в легких (чаще по типу «матового стекла») в зависимости от частоты и выраженности контакта с различными экзогенными факторами, требует проведения дифференциальной диагностики с экзогенным аллергическим альвеолитом. Проявление системности заболевания с высокой лабораторной активностью свидетельствует о необходимости дифференциальной диагностики СОД с поражением легких при диффузных болезнях соединительной ткани (ДБСТ) и васкулитами при появлении кровохарканья. Кровохарканье для больных саркоидозом нехарактерно, но крайне редко может наблюдаться на стадии осложнений — из сформировавшихся тракционных бронхоэктазов (при IV стадии) или из аспергиллом, как правило, присоединившихся на фоне длительного лечения кортикостероидами. Кровохарканье также может быть одним из симптомов присоединения ТЭЛА или вирусно-бактериальной пневмонии на фоне саркоидоза легких.

Пульмонология

62

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

Наиболее часто �������������������������������������� IV������������������������������������ стадию СОД приходится дифференцировать с исходом других интерстициальных заболеваний легких и хронической обструктивной болезнью легких, осложненной легочной гипертензией на фоне хронической рецидивирующей ТЭЛА. Многолетний рентгенологический архив постадийного рецидивирующего течения заболевания, как правило, дебютирующего лимфаденопатией средостения, при умеренных клинических проявлениях и смешанном варианте функциональных нарушений вентиляционной способности легких, позволят заподозрить саркоидоз.

3. Дифференциальную диагностику СОД следует проводить с учетом особенностей клинических проявлений и стадии заболевания.

4. Диагноз СОД следует устанавливать на основании комплексного клинико-рентгенологического обследования, включая тщательное изучение анамнеза, особенностей течения заболевания, с учетом наличия внелегочных поражений и сопутствующей патологии и, по возможности, гистологическим подтверждением.

Выводы 1. Начальные стадии СОД можно предположить при наличии следующих признаков: • узловатая эритема на фоне лимфаденопатии средостения, повышение температуры тела, увеличенная СОЭ (>25-30 мм/ч), полиартралгии; • лимфаденопатия средостения при общем хорошем самочувствии и нормальных показателях клинического анализа крови; • двусторонние распространенные перибронхиальные, периваскулярные интерстициальные изменения, сетчатость, симптом «матового стекла», очаговые тени (часто сочетающиеся с лимфаденопатией средостения), выявляемые на рентгенограммах органов грудной клетки, как правило, при нормальных функциональных показателях внешнего дыхания и отсутствии клинической симптоматики.

2. При проведении дифференциальной диагностики необходимо определить в клинико-рентгенологической картине заболевания ведущий симптомокомплекс и провести диагностический поиск для подтверждения СОД, выявляя специфические проявления и исключая альтернативные заболевания.

ЛИТЕРАТУРА 1. Илькович М.М. Саркоидоз органов дыхания. В кн. Интерстициальные заболевания легких / под ред. М.М. Ильковича, А.Н. Кокосова. — СПб: Нордмедиздат, 2005. — С. 288-329.

2. Шмелев Е.И. Дифференциальная диагностика саркоидоза // Саркоидоз: Монография / под. ред. проф. А.А. Визеля. — М.: Атмосфера, 2010. — С. 312-321.

3. Визель А.А., Потанин, В.П., Визель И.Ю., Потанин А.В. Саркоидоз и сходные с ним гранулематозы, саркоидные реакции // Саркоидоз: Монография / под. ред. проф. А.А. Визеля. — М.: Атмосфера, 2010. — С. 322-348.

4. Саркоидоз: Учебно-методическое пособие для слушателей послевузовского и дополнительного профессионального образования / под общей ред. акад. А.Г. Чучалина. — Казань, 2010. — 58 с.

5. Hunninghake G., Costabel U., Ando M. et al. ATS/ERS/WASOG Statement on Sarcoidosis // Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. — 1999; 16: 149-173.

6. Козлова Н.В., Журавлев В.Ю. Диссеминированный туберкулез легких. В кн. Руководство по легочному и внелегочному туберкулезу / под ред. Ю.Н. Левашева, Ю.М. Репина. — СПб: ЭЛБИ-СПб, 2006. — С. 208-215.

УВАЖАЕМЫЕ КОЛЛЕГИ!

ПРОСИМ ВАС ОБРАТИТЬ ВНИМАНИЕ НА ПОРЯДОК И ФОРМУ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ РУКОПИСЕЙ В ЖУРНАЛ «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» Рукописи предоставляются по электронной почте на е-mail: maltc@mail.ru. Рукопись должна сопровождаться ясной информацией об отправителе и ответственном авторе материала: фамилия, имя, отчество, уч. степень, уч. звание, должность, почтовый адрес (с индексом), телефон, e-mail. Вместе со статьей отдельным файлом направляется отсканированное рекомендательное письмо учреждения, заверенное ответственным лицом (проректор, зав. кафедрой, научный руководитель работы), на имя главного редактора. Журнал ориентирован на практикующих врачей, поэтому приветствуются статьи в виде клинических лекций и обзоры литературы на актуальные темы, отражающие современное состояние проблемы диагностики, профилактики и лечения отдельных заболеваний и синдромов. Объем статей: для оригинальной работы — не более 10 страниц; для лекции или обзора литературы — не более 15 страниц; для описания клинического наблюдения — не более 5 страниц.* С уважением, редакция журнала «Практическая медицина» * Полный текст правил оформления рукописей представлен на стр. 232.

Пульмонология

‘3 (51) июнь 2011 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

В.Ю. Мишин, Т.В. Мякишева, А.В. Мишина Московский государственный медико-стоматологический университет

63

УДК 616.24-002.5:615.03

Эффективность различных методов введения противотуберкулезных препаратов во IIБ режиме химиотерапии у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с позиций медицины доказательств

|

Мишин Владимир Юрьевич доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фтизиопульмонологии 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 2 тел.: (495) 694-05-63, 9-910-436-56-88, e-mail: mishin.vy@mail.ru

Проведено контролированное клиническое исследование сравнительной эффективности различных методов введения противотуберкулезных препаратов во �������������������������������������������������������������������� II������������������������������������������������������������������ Б режиме химиотерапии у 120 впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких. Показано, что наиболее оптимальным и эффективным является IIБ режим химиотерапии при парентеральном введении инъекционных форм противотуберкулезных препаратов, что позволяет через 3 месяца добиться прекращения бактериовыделения в 92,5% случаев и закрытия каверн в легких у 80% больных. При этом клиническое излечение через 12 месяцев лечения составляло 97,5%. Медикаментозные осложнения как при парентеральном введение препаратов, так и при пероральном приеме раздельных и комбинированных лекарств выявлялись в одинаковом проценте случаев (17,5%, 20% и 12,5%), которые полностью купировались применением патогенетической терапии. Ключевые слова: туберкулез легких, лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза, противотуберкулезные препараты, химиотерапия туберкулеза, методы введения лекарств, медицина доказательств.

V.Y. Mishin, T.V. Myakisheva, A.V. Mishina Moscow State Medical and Dental University

Effectiveness of different methods of administration of antitubercular drugs in II B chemotherapy regimens at newly diagnosed patients with destructive pulmonary tuberculosis from the point of medical evidence

A controlled clinical study of the comparative effectiveness of different methods of introducing anti-tuberculosis drugs in the IIB chemotherapy regimens in 120 patients with newly diagnosed pulmonary tuberculosis was conducted. It is shown that the most optimal and efficient is the IIB chemotherapy regimen at parenteral administration of injectable anti-TB drugs, which allows for 3 month to halting of bacterial allocation in 92.5% of cases and the closing of caverns in the lungs of 80% of patients. In this clinically cured after 12 months of treatment was 97.5%. Medication complications as parenteral administration of drugs, and if with oral swallowed separate and combined drugs were detected in the same percentage of cases (17,5%, 20% and 12,5%), which completely stoped using pathogenic therapy.

Keywords: pulmonary tuberculosis, drug resistance of Mycobacterium tuberculosis, TB drugs, chemotherapy of tuberculosis, methods of administration of drugs, medical evidence.

Пульмонология

64

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Клиническое излечение впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких является актуальной проблемой фтизиатрии в виду тяжелого течения заболевания, высокого риска развития множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ), возможности формирования хронического фиброзно-кавернозного туберкулеза с высокой эпидемиологической опасностью для здорового населения [13, 21, 23, 28, 30, 32]. Для лечения впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких в соответствии с Приказом МЗ РФ № 109 от 21 марта 2003 года [22] и Национальным руководством по фтизиатрии от 2007 года [21] определен I режим химиотерапии, состоящий из основных противотуберкулезных препаратов (ПТП): изониазида, рифампицина, пиразинамида, стрептомицина (этамбутола). При этом клиническое излечение этой группы пациентов, зарегистрированных в 2008 году, составляло всего 31,5%, а фиброзно-кавернозный туберкулез у них сформировался в 45,5% случаев [25, 29]. Столь низкая эффективность лечения в первую очередь связана с повсеместным использованием оказавшегося неадекватным в РФ I режимом химиотерапии ВОЗ [22, 33], применение которого только за 7 лет привело к значительному нарастанию первичной МЛУ МБТ. Так, если в 2003 году первичная МЛУ МБТ в РФ составляла 7,8%, то в 2009 — 15,4%, т.е. возросла почти в 2 раза. При этом в 2009 году в РФ нет ни одного федерального округа с уровнем первичной МЛУ менее 10% [25, 29]. Такой высокий уровень первичной МЛУ МБТ, как правило, сочетается с высоким уровнем полирезистентности, в том числе к изониазиду и другим основным ПТП у 22,2-44,3% больных, а к рифампицину у 11,3 — 25,3% [2-16, 19, 21, 25, 26, 27, 30, 32, 34]. О какой эффективности I режима, состоящего из комбинации основных ПТП, впервые выявленных больных туберкулезом легких при уровне первичной МЛУ МБТ в РФ 15,4% вообще может идти речь и почему более 90% этих больных до сих пор продолжают лечиться этим режимом химиотерапии [25]? Этим же Приказом МЗ РФ № 109 от 21 марта 2003 года и Национальным руководством по фтизиатрии от 2007 года для лечения впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с высоким риском развития первичной МЛУ МБТ и в регионах, где первичная МЛУ превышает 5%, рекомендован II������������������������������������������ �������������������������������������������� Б режим химиотерапии, состоящий из изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола, канамицина (амикацина) и фторхинолона [21, 22]. Для доказательства эффективности режимов химиотерапии лечения в 70-х годах XX столетия отечественными фтизиатрами впервые в мире была разработана методика многоцентровых контролируемых клинических исследований, которая позволяла обосновывать наиболее оптимальные комбинации ПТП в лечении больных туберкулезом [1, 28]. В настоящее время только рекомендации по лечению туберкулеза Американского торакального общества представляются с позиций медицины доказательств на основании контролируемых клинических исследований, имеющих АI или AII категории доказательства [34]. В отдельных регионах РФ в 2003-2010 годах были проведены контролируемые клинические исследования сравнительной эффективности II����������������������������������������� ������������������������������������������� Б и I������������������������������������ ������������������������������������� режима химиотерапии в лечении впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких, имеющие АI или AII категории доказательства [2, 4, 6, 8, 9, 12, 13, 14, 16, 18, 20, 21, 24, 31, 32, 34]. При этом было установлено, что прекращение бактериовыделения было достигнуто более чем у 80% больных и закрытие каверн в легких — у 50%. При этом частота медикаментозных осложнений при обоих режимах химиотерапии не превышала 2-3% [2, 9, 16]. Основная роль в эффективности IIБ режима определяется бактерицидным действием новых ПТП — фторхинолонов и их

Пульмонология

‘3 (51) июнь 2011 г. синергидным действием с другими основными ПТП [13, 15, 18, 32, 34]. В то же время использование ����������������� I���������������� режима химиотерапии оказалось малоэффективным и вело к снижению этих показателей более чем в 2 раза. При этом более чем в 70% случаев установлено нарастание (индукция) лекарственной устойчивости ко многим, не только основным, но и резервным ПТП, в том числе к протионамиду, канамицину, циклосерину и даже к фторхинолонам, чего практически не наблюдалось при использовании IIБ режима [2, 3, 5, 7, 8, 9, 14, 15, 20, 21, 29]. Это свидетельствует о крайне низкой эффективности ������� I������ режима, а его дальнейшее применение приведет только к резкому ухудшению эпидемиологической ситуации и распространению неизлечимых форм туберкулеза легких с МЛУ МБТ [13, 21, 25, 29]. К глубокому сожалению, в 2008-2009 годах при уровне первичной МЛУ МБТ по РФ 15,4% IIБ режим химиотерапии использовался только у 8,1% впервые выявленных больных туберкулезом [25]. В приведенных исследованиях с использованием II����� ������� Б режима химиотерапии применялись только таблетированные лекарственные формы ПТП (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, офлоксацин или левофлоксацин) или комбинированный препарат ломекомб с добавлением рифампицина и канамицина. Однако более высокая эффективность химиотерапии больных деструктивным туберкулезом легких, как это подчеркивали А.Е. Рабухин [23] и А.Г. Хоменко [28], особенно по показателю закрытия каверн, может быть достигнута только внутривенным использованием инъекционных форм ПТП [23]. В последние годы внедряется лимфотропный путь введения этих форм ПТП у больных туберкулезом подростков, при котором создаются условия пролонгированного поступления и создания в легких в зоне специфического поражения высоких концентраций лекарств и, как следствие, достигается высокий клинический эффект и имеет место более совершенный тип заживления туберкулеза легких [17]. В практике лечения больных туберкулезом легких при использовании IIБ режима химиотерапии лимфотропный путь введения ПТП не применялся. Это требует совершенствования методов введения специфических лекарств для повышения эффективности лечения единственного эффективного в современных эпидемиологических условиях IIБ режима химиотерапии в лечении впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких, тем более что новые ПТП могут быть внедрены в клиническую практику не ранее 10-20 лет [13, 21]. Цель исследования: изучение сравнительной эффективности парентеральных методов введения изониазида, рифампицина, левофлоксацина и канамицина, таблетированных или комбинированных форм противотуберкулезных препаратов (ПТП) во IIБ режиме химиотерапии у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с позиций медицины доказательств. Материал и методы исследования Проведено контролируемое клиническое исследование по единому протоколу 120 впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с выделением микобактерий туберкулеза (МБТ) в возрасте 20-60 лет, которые в интенсивной фазе лечения в течение 3 месяцев, до получения микробиологических данных лекарственной чувствительности, лечились IIБ режимом химиотерапии. Мужчин было 74 (61,6%) и женщин — 46 (38,3%). Больные рандомизированы на 3 группы. В 1-ю группу вошли 40 больных, которые получали лечение: лимфотропно — изониазид, рифампицин и/или канамицин, внутривенно —

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

65

Таблица 1. Распределение больных в наблюдаемых группах по клиническим формам туберкулеза легких (M±m) Клиническая форма:

Группа больных

Число больных

диссеминированная

инфильтративная

казеозная пневмония

1-я

Абс. — 40 % — 100

5 12,5±5,2

29 72,5±7,0

6 15,0±5,6

2-я

Абс. — 40 % — 100

4 10,0±4,7

33 82,5±6,0

3 7,5±4,2

3-я

Абс. — 40 % — 100

4 10,0±4,7

32 80,0±6,3

4 10,0±4,7

Таблица 2. Распределение больных в наблюдаемых группах по распространенности процесса и размерам каверн в легких (M±m) Распространенность:

Группа больных

Число больных

до 1 доли

1-я

Абс. — 40 % — 100

2-я 3-я

Размеры каверн в диаметре:

2 доли

3 и более долей

до 2 см

2-3 см

3 см и более

14 35,0±7,5

19 47,5±7,9

7 17,5±6,0

12 30,0±7,2

22 55,0±7,8

6 15,0±5,6

Абс. — 40 % — 100

14 35,0±7,5

20 50,0±7,9

6 15,0±5,6

14 35,0±7,5

21 52,5±7,9

5 12,5±5,2

Абс. — 40 % — 100

15 37,5±7,6

20 50,0±7,9

5 12,5±5,2

16 40,0±7,7

19 47,5±7,8

5 12,5±5,2

Таблица 3. Распределение больных в наблюдаемых группах по частоте и и характеру первичной лекарственной чувствительности МБТ (M±m) Группа больных

Число больных с МБТ(+)

Из них МБТ: ЛЧ

МР

ПР

МЛУ

1-я

Абс. — 40 % — 100

21 52,5±7,9

3 7,5±4,1

9 22,5±6,6

7 17,5±6,0

2-я

Абс. — 40 % — 100

22 55,0±7,8

6 15,0±5,6

6 15,0±5,6

6 15,0±5,6

Абс. — 40 22 4 % — 100 55,0±7,8 10,0±4,7 Примечание: ЛЧ — лекарственно-чувствительные, МР — монорезистентные; ПР — полирезистентные; МЛУ — множественно-лекарственно устойчивые

8 20,0±6,3

6 15,0±5,6

3-я

Таблица 4. Прекращение бактериовыделения (МБТ) и закрытие каверн (CV) в легких через 3 месяца лечения у больных в наблюдаемых группах (M±m) Группа больных

Число больных

МБТ– через 3 мес.

МБТ+ через 3 мес.

CV– через 3 мес.

CV+ через 3 мес.

1-я

Абс. —40 % — 100

37 92,5±4,2

3 7,5±4,2

32 80,0±3,7*

8 20,0±3,7*

2-я

Абс. —40 % 100

33 82,5±6,0

7 17,5±6,0

17 42,5±7,8*

23 57,5±7,8*

3-я

Абс. —40 % — 100

34 85,0±5,6

6 15,0±5,6

19 47,5±7,9*

21 52,5±7,9*

Примечание: * — р<0,05 между группами левофлоксацин, изониазид и/или рифампицин и перорально — пиразинамид, этамбутол. Лимфотропное введения ПТП осуществлялось по методике, разработанной в ЦНИИТ РАМН проф. Е.С. Овсянкиной и сооавт. [17]. 2-ю группу составили 40 пациентов, которые получали раздельно перорально — изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, левофлоксацин

и внутримышечно — канамицин. В 3-ю группу сравнения вошли также 40 больных, которые получали перорально — комбинированные препараты, в комбинацию которых входили изониазид, рифампицин, этамбутол, пиразинамид и/или ломефлоксацин с обязательным добавлением не достающих для IIБ режима ПТП.

Пульмонология

66

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Распределение больных в наблюдаемых группах по клиническим формам туберкулеза легких представлено в табл. 1. Как следует из табл. 1, клинические формы встречались практически в одинаковом проценте случаев (р>0,05). При этом преимуществен­ной клинической формой был инфильтративный туберкулез легких, который одинаково часто диагностирован у 72,5% пациентов 1-й группы, 82,5% — 2-й и 80% — 3-й (р>0,05). Распределение больных в наблюдаемых группах по распространенности процесса и размерам каверн в легких представлено в табл. 2. Из табл. 2 видно, что существенной разницы в различной распространенности процесса и размерам каверн в легких установлено не было (р>0,05). Преимущественной была распространенность процесса в пределах 1-2 долей легкого (соответственно: в 1-й группе в 47,5% случаев, а во 2-й и 3-й группах в 50%) с размерами каверн 2-3 см в диаметре (соответственно: в 1-й группе в 55% случаев, во 2-й — 52,5% и в 3-й — в 47,5%) (р>0,05). Распределение больных в наблюдаемых группах по частоте и характеру первичной лекарственной устойчивости МБТ представлено в табл. 3. Как видно из табл. 3, соотношение штаммов МБТ с различной лекарственной чувствительностью было практически одинаковым (р>0,05). При этом МЛУ в 1-й группе выявлялась у 17,5% больных, а во 2-й и 3-й — у 15% (р>0,05). Таким образом, больные в наблюдаемых группах были практически идентичны по половым, возрастным, клиническим и микробиологическим параметрам, что позво­лило объективно оценить эффективность ����������������������������������� II��������������������������������� Б режима химиотерапии при различных методах применения противотуберкулезных препаратов. Результаты лечения оценивались по клиническим, микробиологическим и рентгено-томографическим показателям через 3 и 12 месяцев лечения. Результаты исследования и их обсуждение Прекращение бактериовыделения по методу посева и закрытие каверн в легких через 3 месяца интенсивной фазы химиотерапии у больных в наблюдаемых группах представлено в табл. 4. Как следует из табл. 4, у больных 1-й группы прекращение бактериовыделения установлено в 92,5% случаев, во 2-й группе — у 82,5% и в 3-й группе — у 85%, что было, соответственно: на 10% и 7,5% меньше, чем у пациентов 1-й группы (р>0,05). Наиболее существенная разница через 3 месяца интенсивной фазы химиотерапии установлена по показателю закрытия каверн в легких (табл. 4). Как представлено в табл. 4, в 1-й группе каверны в легких закрылись у 80% больных, у больных 2-й группы — в 42,5% случаев и у пациентов 3-й — в 47,5% случаев, что было. Соответственно, в 1,9 раза и 1,7 раза меньше, чем в 1-й группе (р<0,05). Таким образом, использование ������������������������� II����������������������� Б режима у больных, которые получали лимфотропно — изониазид, рифампицин и/или канамицин, внутривенно — изониазид, рифампицин и/или левофлоксацин и перорально — пиразинамид, этамбутол, позволило через 3 месяца химиотерапии добиться прекращения бактериовыделения в 92,5% случаев и закрытия каверн в легких в 80%. В то же время как при пероральном применении раздельных или комбинированных ПТП, показатели прекращения бактериовыделения составляли, соответственно, 82,5% и 85%, но закрытие каверн в легких было почти в 2 раза меньше (42,5% и 47,5%) (р<0,05). Медикаментозные осложнения на ПТП выявлены у 7 больных (17,5±6,0%) больных 1-й группы, у 8 (20,0±6,3%) — 2-й и у 5 (12,5±5,2%) — 3-й группы (р>0,05). У всех больных было выявлено транзиторное повышение аминотрансфераз, а у 10

Пульмонология

‘3 (51) июнь 2011 г. пациентов имелись аллергические кожные проявления. Следует отметить, что применение левофлоксацина не вызывало осложнений при хорошей его переносимости. Применение гепатопротекторов и десенсибилизирующих лекарств позволило у больных 1-й, 2-й и 3-й групп купировать медикаментозные осложнения без отмены назначенной комбинации ПТП. По мере получения данных лекарственной чувствительности МБТ, которая у 81 из 120 (67,5±3,4%) больных была получена в срок от 6 недель до 2 месяцев и у 39 (32,5±3,4%) — в срок от 2 до 3 месяцев, проводили коррекцию химиотерапии. Коррекция химиотерапии в эти сроки у 19 (47,5±7,9%) больных 1-й и 18 (45,0±7,8%) — 2-й группы носила последовательный характер с заменой раздельных основных ПТП (инъекционных или таблетированных), к которым была выявлена устойчивость МБТ, на резервные лекарства, к которым была сохранена чувствительность. У 18 (45,0±7,8%) больных 3-й группы, где применялись комбинированные препараты, это вызывало определенные трудности в виду необходимости полной отмены комбинированного лекарства, даже если устойчивость была только к одному компоненту, входящему в его состав (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и/или ломефлоксацин) [16]. Следовательно, в современных эпидемиологических условиях при неуклонном нарастании первичной МЛУ МБТ применение таблетированных комбинированных ПТП, созданных на комбинации основных противотуберкулезных лекарств, у больных деструктивным туберкулезом легких имеет уже ограниченное применение, что ставит вопрос о создании комбинированных инъекционных форм лекарств для IIБ режима химиотерапии, например, комбинации канамицина (амикацина) и левофлоксацина, имеющих положительную взаимную фармакокинетику и фармакодинамику [31]. Через 12 месяцев основного курса лечения клиническое излечение было достигнуто у 97,5±2,4% больных 1-й группы, у 87,5±5,2% — 2-й и у 90,0±4,7% — 3-ей (р<0,05). При этом в 1-й группе 6,5±2,4% больных оставались бактериовыделителями, и у них сформировался фиброзно-кавернозный туберкулез легких с постоянным выделением МБТ. У больных 2-й и 3-й групп эти показатели составляли, соответственно: 12,5±5,2% и 10,0±4,7% (р>0,05). Таким образом, контролируемое клиническое исследование парентерального (лимфоторопного и внутривенного) применения инъекционных форм ПТП, входящих во ���������������� II�������������� Б режим химиотерапии, создает условия для создания высоких концентраций в крови и в легких, что является определяющим фактором в повышении эффективности лечения впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких, а, следовательно, и качественного клинического излечения и предупреждения развития фиброзно-кавернозного туберкулеза легких с высоким уровнем МЛУ МБТ, не только к основным, но и сочетанию основных и резервных ПТП. Выводы 1. У впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких наиболее оптимальным и эффективным является IIБ режим химиотерапии при парентеральном введении инъекционных форм противотуберкулезных препаратов, что позволяет через 3 месяца добиться прекращения бактериовыделения в 92,5% случаев и закрытия каверн в легких у 80% больных. При этом клиническое излечение через 12 месяцев лечения составляло 97,5%.

2. У впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких пероральное применении таблетированных или комбинированных противотуберкулезных препаратов во II����������������������������������������������������� Б режиме химиотерапии является недостаточно эффективным, что позволяет через 3 месяца, соответственно: добиться

‘3 (51) июнь 2011 г. прекращения бактериовыделения в 85,2 и 85% случаев и закрытия каверн в легких — у 42,5 и 47,5% больных. При этом клиническое излечение через 12 месяцев лечения составляло, соответственно: 87,5 и 90%.

3. Медикаментозные осложнения на парентеральное введение противотуберкулезных препаратов выявляются у 17,5% больных, при пероральном приеме раздельных и комбинированных препаратов, соответственно: — у 20 и у 12,5%, которые купировались применением гепатопротекторов и десенсибилизирующих лекарств.

ЛИТЕРАТУРА 1. Алябина М.Г. Организация контролируемых клинических исследований по химиотерапии туберкулеза в Советском Союзе и их научно-практическое значение: автореф. дисс. … докт. мед. наук. — М., 1975. — 42 с.

2. Ваниев Э.В. Эффективность химиотерапии впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью МБТ: автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2008. — 25 с.

3. Данилова Е.В. Особенности клинического течения и эффективность лечения больных туберкулезом органов дыхания с первичной лекарственной устойчивостью возбудителя: автореф. … дис. канд. мед. наук. — М., 2005. — 24 с.

4. Ерохин В.В., Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Гиллер Б.Д. Казеозная пневмония. — М.: Медицина, 2008. — 191 с.

5. Казенный Б.Я. Клиническое и эпидемиологическое значение первичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза: автореф. … дис. канд. мед. наук. — М., 2004. — 28 с.

6. Келасова Н., Аксенова В. Эффективность лечения препаратом «Ломекомб» молодых больных туберкулезом легких // Врач, 2007. — № 8. — С. 32-33.

7. Кибрик Б.С., Челнокова О.Г. Остропрогрессирующие деструктивные формы туберкулеза легких. — Ярославль, 2005. — 192 с.

8. Кононец А.С. Эффективность лечения лекарственноустойчивого туберкулеза легких в исправительных учреждениях ФСИН России: автореф. дис. … докт. мед. наук. — М., 2009. — 36 с.

9. Левашов Ю.Н., Мишин В.Ю., Краснов В.А., Елькин А.В., Степанов Д.В., Свистельник А.В., Смердин С.В., Мохирева Л.В. Многоцентровые исследования эффективности IIб режима химиотерапии с использованием комбинированного препарата «Ломекомб» при лечении впервые выявленных больных туберкулезом легких с бактериовыделением // ������������������������������������������� XVI���������������������������������������� российский национальный конгресс «Человек и лекарство». — Тезисы докладов. — М., 2009. — С. 157.

10. Макиева В.Г. Течение и эффективность комплексного лечения больных остропрогрессирующим туберкулезом легких: автореф. дис. … докт. мед. наук. — М., 2003. — 47 с.

11. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Васильева И.А. Эффективность лечения туберкулеза легких, вызванного микобактериями с множественной лекарственной устойчивостью. // Пробл. туб., 2002. — № 12. — С. 18-23.

12. Мишин В.Ю. Химиотерапия туберкулеза легких // Пульмонология, 2008. — № 3. — С. 5-14.

13. Мишин В.Ю. Туберкулез легких с лекарственной устойчивостью возбудителя. — М.: ГЕОТАР-Медиа, 2007. — 197 с.

14. Мишин В.Ю., Кононец А.С., Голубева Л.И. Эффективность и переносимость нового стандартного режима химиотерапии с использованием фторхинолонов у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких // Русский медицинский журнал, 2007. — Т. 15. — № 18 (299). — С. 1302-1305.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

67

15. Мишин В.Ю. Медикаментозные осложнения комбинированной химиотерапии туберкулеза легких. — М.: МИА, 2007. — 245 с.

16. Мишин В.Ю., Мякишева Т.В., Андрианова В.Ю., Боровицкий В.С., Ломова Л.А., Лузина Н.В., Мишина А.В., Осинцева И.Ю., Чурина Е.Г. Использовании комбинированных противотуберкулезных препаратов в регионах с высоким уровнем первичной множественной лекарственной устойчивости возбудителя // XX Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник трудов конгресса. — М., 2010. — С. 367-368.

17. Овсянкина Е.С., Фирсова В.А., Губкина М.Ф., Кобулашвили М.Г., Охорзина Н.А. Применение регионального лимфотропного введения лекарственных препаратов в дифференциальной диагностике и комплексном лечении туберкулеза у подростков. — Методическое пособие ЦНИИТ РАМН. — М., 2008. — 18 с.

18. Падейская Е.Н. Таваник — возможности в терапии туберкулеза // Качественная клиническая практика, 2003. — № 1. — С. 4-12.

19. Паролина Л.Е., Казимироваа Н.Е. Характеристика больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью // Актуальные проблемы туберкулеза и болезней легких. Материалы научной сессии, посвященной 85-летию ЦНИИТ РАМН. — М., 2006. — С. 117-118.

20. Паролина Л.Е., Казимирова Н.Е., Амирова З.Р. Фторхинолоны в лекарственной терапии прогрессирующего туберкулеза // XVII Национальный конгресс по болезням органов дыхания. — Сб. трудов. — Казань, 2007. — С. 190.

21. Перельман М.А. Фтизиатрия. Национальное ру­ководство / под редакцией М.И. Перельмана. — М.: ГЕОТАР-Медиа, 2007. — 506 с.

22. Приказ МЗ РФ от 21 марта 2003 года № 109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской федерации. — М., 2003. — 347 с.

23. Рабухин А.Е. Химиотерапия больных туберкулезом легких. — М.: Медицина, 1970. — 400 с.

24. Решетняк В.И., Соколова Г.Б. Роль фторхинолонов в лечении туберкулеза // Антибиотики и химиотерапия, 2003. — № 7. — С. 5-11.

25. Сон И.М., Скачкова Е.И., Стерлигов С.А., Кучерявая Д.А., Богородская Д.А., Одинцов В.Е. Отраслевые показатели противотуберкулезной работы в 2008-2009 гг. Статистические материалы. — М.: Триада, 2010. — 60 с.

26. Тунгусова О.С. Молекулярно-генетические аспекты развития лекарственной устойчивости в условиях угрозы развития эпидемии туберкулеза в Архангельской области: автореф. дис. … докт. мед наук. — Архангельск, 2004. — 34 с.

27. Филатова М.С. Особенности течения и лечения лекарственноустойчивого туберкулеза легких: автореф. дис. … канд. мед наук. — М., 2004. — 25 с.

28. Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулеза легких. — М.: Медицина, 1980. — 279 с.

29. Шилова М.В. Туберкулез в России в 2008 году. — М.: РПЦПрима, 2009. — 143 с.

30. Bastian I., Portaels F. (Бастиан И., Порталс Ф.) Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (перевод с английского). — М.: Медицина и жизнь, 2003. — 357 с.

31. Berning S. The role of fluorquinolones in tuberculosis today // Drugs, 2001. — V. 61. — № 1. — P. 9-18.

32. Brennan P., Young D. Handbook of Anti-Tuberculosis Agents // Tuberculosis, 2008. — Vol. 88. — № 2. — P. 85-170.

33. Guidelines for the Management of Drug-Resistant TB. — WHO, 1997. — 47 p.

34. Guidelines for the Treatment of Tuberculosis. — American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention and Infectious Diseases Society of America, 2004. — P. 115.

Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

68

‘3 (51) июнь 2011 г.

Э.Н. Ахмадеева, Д.Э. Байков, Д.В. Казымова Башкирский государственный медицинский университет, г. Уфа Республиканская детская клиническая больница, г. Уфа

УДК 616-053.2:591.22

Интерстициальные болезни легких у детей

|

Ахмадеева Эльза Набиахметовна доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии 450077, г. Уфа, ул. Чернышевского, д. 104, кв. 140, тел. (347) 255-73-26, e-mail: pediatr@ufanet.ru

В статье представлены современные взгляды на проблему интерстициальных заболеваний легких у детей — клиническую картину, диагностику и лечение. Интерстициальные заболевания легких рассматриваются как гетерогенная группа болезней, объединенная рентгенологическим синдромом двусторонней диссеминации. Анализ литературных данных по этой проблеме свидетельствует о том, что, несмотря на многочисленность нозологических форм патологии и полиморфизм их клинико-морфологических проявлений, интерстициальные болезни легких имеют некоторые единые клинические, функциональные, рентгенологические признаки, обусловленные общностью патофизиологических и морфологических изменений в легочной ткани. Ключевые слова: дети, интерстициальные болезни легких, клиника, диагностика, лечение.

E.N. Akhmadeeva, D.E. Baykov, D.V. Kazymova Bashkir State Medical University, Ufa Republican Children Hospital, Ufa

Interstitial lung disease in children The article presents current views on the problem of interstitial lung disease in children — clinical picture, diagnosis and treatment.

Interstitial lung diseases are considered as a heterogeneous group of diseases, combined radiological syndrome of bilateral dissemination. Analysis of published data on this issue suggests that, despite the multiplicity of nosologic forms of pathology and clinical polymorphism of morphological manifestations, interstitial lung disease have certain common clinical, functional and radiological signs caused by common pathophysiological and morphological changes in lung tissue.

Keywords: children, interstitial lung disease, clinical, diagnosis, treatment.

Интерстициальные болезни легких — одна из наиболее сложных проблем пульмонологии, обусловленная трудностями диагностики, адек­ватного лечения, а также неблагоприятным прогнозом заболеваний данной группы [3]. Понятие интерстициальных болезней легких объединяет гетерогенную группу заболеваний, при которых первично поражаются интерстиций, альвеолы и периальвеолярные ткани. Заболевания характеризуются рестриктивными нарушениями, прогрессирующей дыхательной недостаточностью, рентгенологическими признаками двусторонней диссеминации [15]. Патологический процесс при большинстве этих заболеваний начинается с продуктивного альвеолита с достаточно стереотипными изменениями легочного интерстиция в виде воспалительной инфильтрации различной степени выраженности. В последующем формируется фиброзное ремоделирование легких, темпы прогрессирования кото­рого при различных нозологических формах могут варьировать, и развивается картина «сотового лег­кого» [1]. Первые упоминания об интерстициальных заболеваниях легких (ИЗЛ) относятся к 1897 г., когда немецкий врач

Пульмонология

G.E. Rindfleisch описал заболевание, назвав его кистозным циррозом легких [6]. Позднее, в начале 40-х гг. прошлого века, французские патологи Besanson и J. Delaru стали использовать термин «пневмосклероз» для обозначения хронических прогрессирующих заболеваний легких [16]. В 1935 г. американские врачи ���������������������������������������������������� L��������������������������������������������������� . Hamman������������������������������������������� ������������������������������������������������� и A��������������������������������������� ���������������������������������������� . Rich��������������������������������� ������������������������������������� опубликовали наблюдения за 4 пациентами с прогрессирующей дыхательной недостаточностью, приведшей к летальному исходу в течение нескольких месяцев [24]. В 1964 г. J. Scadding и J. Gough предложили термин «фиброзирующий альвеолит» для обозначения болезни Хаммена — Ричи, который отражает основные ключевые признаки заболевания — воспаление и фиброз [32]. В 1965 г. A. Liebow и соавт. описали десквамативную интерстициальную пневмонию, а в 1968 г. A. Liebow и D. Smith выделили 5 морфологических вариантов интерстициальной пневмонии: — обычная интерстициальная пневмония; — десквамативная интерстициальная пневмония; — облитерирующий бронхиолит с интерстициальной пневмонией;

‘3 (51) июнь 2011 г.

— лимфоидная интерстициальная пневмония; — гигантоклеточная интерстициальная пневмония. Несколько позже два последних варианта были исключены из классификации в связи с установлением их этиологических факторов (лимфоидная интерстициальная пневмония как проявление лимфопролиферативных болезней и гигантоклеточная — как результат воздействия тяжелых металлов) [28]. В 1998 г. A. Katzenstein и J. Myers [27] предложили четыре варианта идиопатической интерстициальной пневмонии (ИИП): • обычная интерстициальная пневмония (usual interstitial pneumonia — UIP); • десквамативная интерстициальная пневмония (��������� desquamative interstitial pneumonia — DIP); • острая интерстициальная пневмония (acute interstitial pneumonia — AIР); • неспецифическая интерстициальная пневмония (nonspecific interstitial pneumonia — NSIP). В классификацию не был включен облитерирующий бронхиолит с интерстициальной пневмонией, так как бронхиолит, как правило, обусловлен воздействием экзогенных факторов (вдыхание агрессивных токсических газов, паров, дымов; у детей — вирусная инфекция). Соответственно, такая патология легких не может относиться к идиопатической [4]. Остальные варианты ИИП — лимфоцитарную интерстициальную пневмонию и гигантоклеточную интерстициальную пневмонию — включили в группу лимфопролиферативных болезней и пневмокониозов, вызванных тяжелыми металлами [1]. В 1999 г. Европейское респираторное общество (ERS) и Американское торакальное общество (ATS) пришли к соглашению по поводу классификации и определения понятия «идиопати­ ческий фиброзирующий альвеолит (ИФА)» [14]. В 2001 г. при участии ������������������������������������������������ ATS��������������������������������������������� и ������������������������������������������ ERS��������������������������������������� была создана новая рабочая классификация ИИП, учитывающих клинические и рентгенологические изменения при различных морфологических типах ИИП [6, 15]. В соответствии с последними рекомендациями ATS/ERS термин «идиопатическая интерстициаль­ная пневмония» должен заменить ранее употребляв­шееся название этой группы заболеваний «идиопати­ческий (криптогенный) фиброзирующий альвеолит». Кроме того, понятие «интерстициальная пневмония» традиционно воспринимается врачами как воспалительное заболевание паренхимы легких вирусной или бактериальной природы, вызванное, например, атипичными микроорганизмами. Регулярно возникающие разночтения при обсуждении проблемы ИИП послужили основанием для применения другого, близкого по сути, эквивалента «пневмонии» — «пневмонит», более привычный для употребления в контексте ИЗЛ [34]. По мнению Ильковича М.М., 7 форм ИИП являются вариантами одного заболевания — идиопатического фиброзирующего альвеолита [5], а также, по его мнению, существует мало оснований для включения в классификацию термина «облитерирующий бронхиолит с организующей пневмонией», так как «организующая пневмония» может развиться вследствие бактериальных, вирусных, грибковых инфекций как реакция на лекарственные препараты, токсические вещества, при «коллагеновых сосудистых заболеваниях», экзогенных аллергических альвеолитах, хронической эозинофильной пневмонии, на фоне хронического бронхита, эмфиземы, бронхоэктазов, муковисцидоза, аспирации и др. Вполне логично предположить, что если развилась «организующая пневмония» вследствие перечисленных выше известных причин, то и «ассоциированный» с ней «облитерирующий бронхиолит» развился в результате тех же причин [4].

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

69

Существует мнение, что идиопатический фиброзирующий альвеолит (идиопатический легочный фиброз) относится к группе обычной интерстициальной пневмонии. Авторы создают некий гибрид ИФА/ИИП, подчеркивая, что они частично согласны с мнением мирового сообщества пульмонологов, но вместе с тем уважают мнение профессора М.М. Ильковича [2, 6]. На сегодняшний день известно более 200 нозо­логических форм, имеющих признаки ИЗЛ. В связи с этим в Международной классификации болезней десятого пересмотра (МКБ-10) 1992 г. нет рубрики, объединяющей эти заболева­ния, и они представлены в различных подклассах и даже классах. Общепринятой классификации интерстициальных болезней легких в настоящее время не су­ществует [7]. ИЗЛ условно разделяют на заболевания с известной этиологией и с неустановленным этиологическим фактором. К первым относятся экзогенный аллергический альвеолит (ЭАА), токсический альвеолит. В группу болезней с неустановленной этиологией входит большая часть интерстициальных болезней легких, в том числе идиопатическй фиброзирующий альвеолит, другие идиопатические интерстициальные пневмонии, идиопатический легочный гемосидероз, облитерирующий брохиолит, ассоциированный с интерстициальной пневмонией, и др. Кроме того, выделяют группу вторичных интерстициальных болезней легких, сопровождающих системные заболевания, и некоторые редкие заболевания (например, различные васкулиты) [11]. В соответствии с наиболее широко распространенной отечественной классификацией (Илькович М.М., 1990; Путов Н.В., Илькович М.М., 1990) выделяют следующие группы заболеваний: 1. Фиброзирующие альвеолиты.

2. Гранулематозы (саркоидоз легких, гистиоцитоз Х, диссеминированный туберкулез легких, пневмокониозы, пневмомикозы).

3. Васкулиты при коллагенозных заболеваниях (узелковый периартериит, гранулематоз Вегенера).

4. Группа болезней накопления (альвеолярный протеиноз, альвеолярный микролитиаз, первичный амилоидоз).

5. Легочные диссеминации опухолевой природы (бронхоальвеолярный рак, метастазы в легкие, поражения легких при злокачественных лимфомах). В настоящее время не существует согласительных документов, касающихся идиопатических диффузных паренхиматозных забо­леваний легких в детской популяции. Рекоменда­ ции, разработанные для взрослых пациентов, лишь в очень ограниченной мере могут быть использованы в педиатрической практике [11]. Данные о распространенности и смертности от ИЗЛ у взрослых достаточно ограничены. Еще меньше данных об общей распространенно­сти и структуре ИЗЛ в детской популяции. В це­лом считается, что в детском возрасте эти заболева­ния встречаются значительно реже, чем у взрослых, причем их спектр также отличен [9]. Несмотря на многочисленность нозологических форм, полиморфизм их клинико-морфологических проявлений, интерстициальные болезни легких имеют некоторые единые клинические, функциональные, рентгенологические признаки, что обусловлено общностью патофизиологических и морфологических изменений в легочной ткани, хотя патогномоничных признаков клинической картины ИЗЛ нет [1, 20]. Среди клинических проявлений определяющая роль принадлежит дыхательной недостаточности [3], которая явля­ется наиболее ранним клиническим признаком. Дыхательная недостаточность возникает или усиливается при физической нагрузке, носит неуклонно прогрессирующий характер. Также при

Пульмонология

70

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

многих ИЗЛ наблюдается обычно сухой, непродуктивный или со скудной слизистой мокротой кашель [10, 25]. Кровохарканье, поражение плевры встречаются достаточно редко — чаще при ревматических болезнях, лекарствен­ном поражении легких, асбестозе, лейомиоматозе [11]. Из общих неспецифических симптомов необходимо обращать внимание на потерю веса, отставание в росте. Частым и прогностически неблагоприятным признаком как у взрослых больных, так и у детей является утолщение концевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек», изменение формы ногтей по типу «часовых стекол» («пальцы Гиппократа»). С большим постоянством наблюдаются различные деформации грудной клетки. Цианоз — менее постоянный и более поздний признак болезни, возникающий или усиливающийся при физической нагрузке, у маленьких детей — при кормлении [10, 25]. Возраст первых проявлений ИЗЛ у детей, по со­общениям L. Fan et al., R. Dinwiddle et al. [18, 19], в большинстве случаев не превышает 1 года (для ИИП — в 76,2% случаев), но, как и у взрослых, до мо­мента начала специфического обследования может проходить несколько лет (медиана — 30 мес.) [21]. Физикальные изменения в легких при интерстициальных болезнях достаточно специфичны. У больных на вдохе прослушиваются нежные крепитирующие «целлофановые» хрипы. Они могут быть непостоянными по своей выраженности и локализации. Характерным, по наблюдениям ведущих детских пульмонологов, является несоответствие выраженной одышки относительно небольшим физикальным изменениям в легких. Это один из важнейших дифференциально-диагностических признаков, позволяющих клинически отличить интерстициальные заболевания легких от других хронических заболеваний бронхолегочной системы. Клиническая картина заболевания во многом определяется присоединением инфекционно-воспалительного процесса в легких. Рецидивирующие воспалительные заболевания бронхолегочной системы нередко предшествуют и сопровождают течение интерстициальных болезней легких у детей. В поздних стадиях заболевания, как правило, отмечается прогрессирование одышки, формирование легочно-сердечной недостаточности за счет гемодинамических нарушений в малом круге кровообращения [10, 25]. Диагноз ИЗЛ может быть установлен лишь в результате тщательного анализа комплексного клинико-инструментального обследования больного. Специфических изменений в анализах крови не выявляется. В 90% случаев наблюдается повышение СОЭ, у большинства больных обнаруживают циркулирующие иммунные комплексы, у 30% пациентов — повышение общего уровня иммуноглобулинов; 20-40% больных ИФА без сопутствующих диффузных заболеваний соединительной ткани имеют повышенные титры ревматоидного фактора и антинуклеарных антител [1]. Важное диагностическое значение при ИЗЛ у детей отводится функциональным исследованиям внешнего дыхания, при котором обнаруживается преимущественно рестриктивный тип нарушения вентиляции: снижение основных легочных объемов [10, 25, 29], снижение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) и показателей форсированного выдоха (петли поток — обьем) вследствие снижения эластических свойств (complience) легочной ткани (J. J. Swigris и соавт., 2005). Определенную помощь в диагностике и оценке прогноза может оказать анализ клеточного и биохимического состава бронхиального секрета, полученного с помощью бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) [35]. При ИФА, например, у 70-90% больных может наблюдаться повышение количества нейтрофилов (более 5%), может также отмечаться (у 40-60%) эозинофилия БАЛ (более 5% всех клеток) или лимфоцитоз (у 10-20%). Со-

Пульмонология

‘3 (51) июнь 2011 г. четание нейтрофилеза и эозинофилии в БАЛ характеризует выраженность альтерации и фибропластических процессов, являясь неблагоприятным прогностическим признаком [12]. Чрезвычайно перспективным направлением диагностики в пульмонологии вообще и при ИИП в частности является исследование газового состава выдыхаемого воздуха и биохимического спектра его конденсата, что особенно актуально у детей и больных, которым по жизненным показаниям не могут ­быть применены инвазивные технологии [17]. Рентгенологическое исследование грудной клетки является одним из основных и важных диагностических методов при ИЗЛ. Нередко обнаруживается сетчато-петлистая деформация легочного рисунка, понижение прозрачности легочной ткани — симптом «матового стекла», «смазанность» и сгущение легочного рисунка, появление мелкоочаговых теней. Резко выраженный интерстициальный фиброз отражается на рентгенограммах в виде тяжистых уплотнений, ячеистых просветлений и формирования картины «сотового легкого» [8]. Значительный прогресс в диагностике ИЗЛ за последние годы был обусловлен внедрением в практику компьютерной томографии легких высокого разрешения (КТВР). При использовании этого метода точность постановки диагноза составляет до 90% [7]. Благодаря КТ высокого разрешения появилась возможность даже на ранней стадии заболевания в отсутствие выраженных фиброзных изменений в легких не только выделить изменения, свойственные вовлечению легочного интерстиция, но и исключить другие альтернативные диагнозы, в первую очередь банальные пневмонию и опухоль. КТВР рассматривается большинством авторов как метод, альтернативный биопсии легкого и исследованию жидкости БАЛ, особенно у тяжелых больных, когда инвазивные вмешательства затруднительны. КТ в сочета­нии с исследованием различных параметров функциональной способности лег­ких позволяет оценить эффективность терапии, что особенно важно на стадии выраженного фиброза, когда лучевая диагностика и даже морфологические данные не дают представления об эволюции легочного процесса [6]. Наиболее точная диагностика большинства ИЗЛ возможна при помощи оценки биопсийного материала легких. Биопсия легких считается в настоящее время «золотым» стандартом в диагностике указанных болезней, позволяющим не только установить диагноз, но и предсказать прогноз заболевания, возможный ответ на терапию [1, 15]. Несмотря на неоспоримую ценность исследования, биопсия показана и возможна далеко не у всех боль­ных. Неизвестным остается, ухудшает ли прогноз само оперативное вмешательство либо имеет место систематическая ошибка вследствие отбора больных для проведения манипуляции [9]. Терапевтические подходы к лечению ИЗЛ достаточно однотипны у детей и взрослых и включают использование системных кортикостероидов в качестве терапии первой линии, хотя до настоящего времени не проведено контролируемых исследований их эффективности [15]. При ИИП стероиды могут назначаться как per os, так и в виде пульс-терапии. Пероральный прием преднизолона чаще всего начинают с дозы 1-2 мг/кг в сутки. При тяжелых формах заболевания лучше всего использовать пульс-терапию метилпреднизолоном. Препарат обычно назначается в дозе 10-30 мг/кг/сут. в течение 3 дней подряд ежемесячно, рекомендованное минимальное число циклов — 3, но может потребоваться более длительное лечение — от 6 месяцев и более, в зависимости от ответа на проводимую терапию. Затем, после стабилизации процесса, дозы метилпреднизолона могут быть сокращены или промежутки между циклами могут быть увеличены. Как альтернатива стероидам может использоваться гидроксихлорохин с рекомендуемой дозой 6-10 мг/кг/сут. [19].

‘3 (51) июнь 2011 г. При отсутствии клинического и функционального эффекта от высоких доз кортикостероидов рассматривается вопрос о назначении цитостатических препаратов, которые относятся к терапии второй линии [31]. Наиболее часто используют циклофосфамид и азатиоприн. Эффективность использования циклофосфамида и азатиоприна при ИЗЛ была продемонстриро­ вана в нескольких клинических исследованиях, однако в рандомизированных контролируемых исследованиях результаты применения этих пре­паратов оказались не столь оптимистичными [18]. В качестве альтернативных препаратов в последнее время рассматриваются также циклоспорин [34], гамма-интерферон (однако сообщается о возможности развития острой дыхательной недостаточности во время терапии гамма-интерфероном при идиопатическом легочном фиброзе, в т.ч. при семейных формах [26]), β-интерферон, глутатион, N�������������������� ��������������������� -ацетилцистеин и некоторые другие [23], хотя, как и для традиционных препаратов, крайне мало качественных исследований, доказывающих их эффективность [9]. Трансплантация легких является на сегодняш­ний день наиболее значимым достижением в об­ласти лечения интерстициальных болезней легких. Патофизиологические особенности заболевания обусловливают возможность успешной трансплантации одного легкого. При сопутствующей тяже­лой легочной гипертензии выполняют пересадку комплекса «сердце — легкие» [7]. Интерес, проявляемый к этой проблеме учеными во всем мире, позволил в последние годы достичь значительных успехов в накоплении фактического материала благодаря широкому использованию самых современных методов исследования: высокоразрешающая компьютерная томография, морфогистохимические исследования, а в последние годы и методы молекулярной диагностики. Несмотря на многочисленные публикации последних лет, соответствующие «соглашения» (консенсусы), разработанные группами специалистов Европейского респираторного общества и Американского торакального общества, проблема остается открытой для обсуждения, так как противоречий в представлениях об этих заболеваниях меньше не становится [4].

ЛИТЕРАТУРА 1. Авдеева О.Е., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Идиопатический фиброзирующий альвеолит // РМЖ, 1998. — Т. 6. — № 4. — С. 228-232.

2. Гаврисюк В.К. Интерстициальные заболевания легких: вопросы терминологии, классификации и эпидемиологии // Здоровье Украины. Пульмонология. Аллергология. Риноларингология, 2010. — № 1 — С. 18-19.

3. Илькович M.M. Интерстициальные болезни легких / В кн. Заболевания органов дыхания. — СПб, 1998. — С. 109-318.

4. Илькович М.М., Новикова Л.Н., Королева М.Г. Идиопатический фиброзирующий альвеолит: противоречия в современных представлениях // Пульмонология, 2003. — № 3. — С. 98-104.

5. Интерстициальные заболевания легких. Руководство для врачей / под ред. М.М. Ильковича, А.Н. Кокосова. — Санкт-Петербург: Нормедиздат, 2005. — 560 с.

6. Коган Е.А., Корнев Б.М., Попова Е.Н. и др. Интерсти­циальные болезни легких: Практическое руководство / под ред. Н.А. Мухина. — М.: Литтерра, 2007; 432.

7. Лев Н.С. Интерстициальные болезни легких у детей. — Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2008; 5: 28-35.

8. Таточенко В.К., Рачинский С.В., Волков И.К. Альвеолиты и обструктивные бронхиты у детей. Интеллектуальноемкие технологии. Методические рекомендации. — Вып. 8. — М.: АО «Медицинская газета», 1996; 192.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

71

9. Терещенко Ю.А.. Терещенко С.Ю., Власова М.В. Идиопатическая интерстициальная пневмония у взрослых и детей // Пульмонология, 2005; 2: 119-125.

10. Хайннинкен Г.У., Ричерсон Г.В. Аллергический альвеолит. / В кн. Внутренние болезни / под ред. Т.Р. Xaррисона (пер. с англ.). — М.: Медицина 1995; 45-48.

11. Шмелев Г.И. Дифференциальная диагностика интерстициальных болезней легких // Consilium medicum, 2003; 5: 4: 176-181.

12. Шмелев Г.И. Идиопатический фиброзирующий альвеолит // Атмосфера. Пульмонология и аллергология, 2004. — № 1. — С. 3-8.

13. Чучалин А.Г. Идиопатический легочный фиброз // Тер. арх.

2000; 72 (3): 5-12.

14. American Thoracic Society, European Respiratory Society.

Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment. International consensus statement // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000. — Vol. 161. — P. 646-664.

15. American Thoracic Society / European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. Am J Res Crit Care Med 2002; 165: 277-304.

16. Besanson F., De Larue J. Les scleroses et les forms dites «interstitielles» dela tuberculeuse pulmonaire // Annales d”anatomie medicochirgicale., 1936. — P. 3.

17. Carpagnano G.E., Kharitonov S.A., Wells A.U. et al. Increased vitronectin and endothelin-l in the breath con­densate of patients with fibrosing lung disease // Respiration 2003; 70 (2): 154-160.

18. Chan-Yeung M., Muller N.L. Cryptogenic fibrosing alveo­litis.

Lancet 1997; 350: 651-656.

19. Clement et al. Interstitial lung diseases in children // Orphanet Journal of Rare Diseases 2010, 5:22.

20. Clement А., Eber Е. Interstitial lung diseases in infants and children // Eur Res J 2008; 31: 658-666.

21. Dinwiddie R., Shanef N., Crawford O. Idiopathic interstitial pneumonitis in children: a national survey in the United Kingdom and Ireland // Pediatr. Pulmonol. 2002; 34 (1): 23-29.

22. Fan L.L., Mullen A.L., Brugman S. M. et al. Clinical spec­trum of chronic interstitial lung disease in children // J. Pediatr., 1992; 121 (6): 867-872.

23. Green T.N. Overview of pulmonary fibrosis. Chest 2002; 122 (6, suppl): 334-339.

24. Hamman L., Rich A. Acute diffuse interstitial fibrosis of the lungs.

Bull. Johns Hopk. Hosp. 1944; 74: 177-204.

25. Hitman B.C., Amaro-Golvez R. Diagnosis of and treatment of Interstitial lung disease in children. Pediat Res Rev 2004 5:2:101-107.

26. Honore I., Nunes H., Groussard O. et al. Acute respiratory failure after interferon-gamma therapy of end-stage pul­monary fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 167 (7): 953-957.

27. Katzenstein A.A., Myers J.L. Idiopathic pulmonary fibrosis: Clinical relevance of pathologic classification // Am J Respir Crit Care med., 1998. — Vol. 157. — P. 1301-1315.

28. Liebow A.A., Smith D.E. New concepts and entities in pulmonary disease // von Liebow A.A., ed. The lung. — Baltimore: Wilkins, 1968. — P. 27-45.

29. Osika E., Muller M.H., Boccon-Gibod L. et al. Idiopathic-pulmonary fibrosis in infants. Pediat Pulmonol 1997. 23:14, 49-54.

30. Peters S.G., McDougall J.C., Douglas W.W. et al. Colchi­cine in the treatment of pulmonary fibrosis. Chest 1993; 103:101-104.

31. Scadding J.G. Fibrosing alveolitis. Br. Med. J. 1964; 2: 686.

32. Travis W. D., Matusi K., Moss J. // Am. J. Surg. Pathol. — 2000. — Vol. 24. — № 1. — P. 19-33.

33. Turner-Warwick M. in search of a cause of cryptogenic fibrosing alveolitis (CFA): one initiating factor or many? // Thorax. — 1998. — Vol. 53. — P. 53-59.

34. Veeraraghavan S., Latsi P. I., Wells A. U. et al. BAL findings in idiopathic nonspecific interstitial pneumonia and usual interstitial pneumonia. Eur. Respir. J. 2003; 22 (2): 239-244.

35. Yoshioka Y., Ohwada A., Dambara T. et al. CD4+ T cells in lung tissue predict responsiveness to cyclosporin A in inter­stitial pneumonia // Respirology, 2002; 7 (4): 299-304.

Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

72

‘3 (51) июнь 2011 г.

И.Л. Горелик, Е.Н. Калманова, З.Р. Айсанов, А.Г. Чучалин Городская клиническая больница № 57, г. Москва НИИ пульмонологии ФМБА России, г. Москва

УДК 616.31-07:616.24:612.17

Диагностика ранних признаков ремоделирования сердца у пациентов с ХОБЛ

|

Горелик Ирина Львовна врач отделения ультразвуковой и функциональной диагностики городской клинической больницы № 57 105203, г. Москва, ул. Первомайская, д. 112, кв. 27, тел. 8-926-530-90-65, e-mail: gorelik.ira@yandex.ru

Обследовано 59 пациентов с ХОБЛ легкого, средне-тяжелого и тяжелого течения. Группу сравнения составили 29 курящих пациентов без легочной и сердечно-сосудистой патологии. Проводились исследования функции внешнего дыхания и эхокардиографическое исследование сердца у всех пациентов. Выполнен межгрупповой сравнительный анализ планиметрических, гемодинамических, параметров тканевой допплерографии. У пациентов с ХОБЛ в режиме тканевого допплера регистрируется диастолическая дисфункция правого желудочка, статистически достоверно увеличивается индекс миокардиальной производительности правого желудочка в сравнении с группой контроля. Ремоделирование левых отделов проявляется развитием диастолической дисфункции левого желудочка у 57,6% пациентов, увеличением индекса миокардиальной производительности левого желудочка, увеличением индекса объема левого предсердия. Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, ремоделирование правого желудочка и левого желудочка, диастолическая дисфункция.

I.L. Gorelik, E.N. Kalmanova, Z.R. Aysanov, A.G. Chuchalin City Clinical Hospital № 57, Moscow Research Institute of Pulmonology FMBA of Russia, Moscow

Diagnosis of early signs of heart remodeling in patients with COPD The study involved 59 patients with mild, moderate or severe COPD and 29 smokers without pulmonary or cardiac disease as controls. All patients underwent lung function tests and echocardiographic examination. Planimetric, haemodynamic and tissue Doppler parameters were compared between the groups. In the COPD patients, the right ventricular diastolic dysfunction was found using the tissue Doppler imaging; the right ventricular myocardial performance index increased significantly when compared with the control group. The left heart remodeling emerged as the left ventricular diastolic dysfunction in 57.6% of patients and also as increased left ventricular myocardial performance index and increased left atrial volume index.

Keywords: chronic obstructive pulmonary disease, left ventricular remodeling, right ventricular remodeling, diastolic dysfunction.

Введение Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является актуальной проблемой современного общества [1]. Летальность от ХОБЛ занимает 4-е место среди всех причин смерти [2]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в течение ближайшего десятилетия предполагается значительное увеличение частоты ХОБЛ и летальности от этого заболевания. В настоящий момент ХОБЛ является заболеванием, которое на определенных стадиях оказывает системные эффекты [1]. Важными экстрапульмональными эффектами

Пульмонология

являются сердечно-сосудистые осложнения [3]. К тому же, по данным крупных популяционных исследований, риск смерти от сердечно-сосудистой патологии у больных ХОБЛ повышен в 2-3 раза [4, 5]. Патогенетические изменения при ХОБЛ, связанные с эндотелиальной дисфункцией, дисбалансом ренинангиотензин-альдостероновой системой (РААС), системным воспалением, приводят к ремоделированию сосудов малого круга кровообращения (МКК), правого желудочка, сосудов большого круга кровообращения (БКК) и миокарда левого желудочка (ЛЖ) [6, 7, 8]. Таким образом, у пациентов с ХОБЛ происходит

‘3 (51) июнь 2011 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Рисунок 1.

I/"'A(1(F #(0';()*#'2/1*< 7(#;?/ 9 C/?*(1"'2 7 KJE% Патогенез ремоделирования сердца у пациентов с ХОБЛ

73

Материалы и методы В настоящем поперечном обсервационном исследовании участвовало 59 пациентов ХОБЛ легкого, среднетяжелого, тяжелого $F0(1(1*< . ,*#.=+ $F0(1(1*< . 2/.=+ 6*&%"</')#3 &(1/2#+ 7(#;?/ течения (49 мужчин и 10 женщин), которые &(1/2#+ 7(#;?/ &A'(*5)(".%#3 A&2/-%@ находились на стационарном и амбулаторном 2/$)"+ лечении в ГКБ № 57. Их средний возраст соR2()*:(1*( 4(0';()*#'2/1*( ставил 63,1+5,9 года. Диагноз ХОБЛ был вы)(A':1'A' 7'79;'2 E.. ставлен в соответствии с критериями GOLD 7'79;*7"'A' * 0*'+/#;/ %U 2008 г. На момент исследования все пациенты 7'C#'"*2)(1*< находились в периоде ремиссии заболевания и получали стандартную терапию (бронхоQ*/)#,"223*%#3 литики, муколитики, противовоспалительные I'2HO(1*( $",/*(/%-"3 L(7"+'7"* 0*'+/#;/ препараты), однако за 24 часа до исследова%U ния отменялись все препараты, оказывающие влияние на сердечно-сосудистую гемодинамику. Из исследования исключались пациенW*/7"')*:(7+/< R2()*:(1*( ;*7G91+?*< %U C'7"1/A#9F+* ты с крайне тяжелой степенью обструкции 1/ IU * II (OФВ1<30%), пациенты с тяжелой формой артериальной гипертонии, пациенты, имеющие сопутствующие сердечно-сосудистые &*C(#"#'G*< IU I'2HO(1*( заболевания (ИБС, сердечную недостаточW*/7"')*:(7+/< ;/2)(1*< 2 %I ;*7G91+?*< IU W*)/"/?*< %I ность, пороки сердца, нарушения ритма и проводимости). Группу сравнения составили 29 человек (24 мужчин, 5 женщин, средний Q&'()#,"223*%#3 возраст 63,0+5,4 лет), с длительным стажем W*)/"/?*< IU * II. $",/*(/%-"3 !*7"')*:(7+/< курения >10 пачек/лет. У данной группы па;*7G91+?*< IU циентов не было выявлено легочных или 4*7. 1. I/"'A(1(F #(0';()*#'2/1*< 7(#;?/ 9 C/?*(1"'2 7 KJE% сердечно-сосудистых заболеваний. Всем пациентам проводилось исследование функции внешнего дыхания (ФВД) на cпирометре МаsterScreen (Erich Jaeger, ремоделирование не только правых, но и левых отделов сердца Германия) и эхокардиографическое исследование сердца на (рис. 1). Поражение левых отделов может приводить к развитию ультразвуковом сканере VIVID-7 (GE, CШA) с использованием левожелудочковой сердечной недостаточности (ЛСН) [9]. Ее матричного трансторакального датчика с частотой 3,0 мГц (М3S). диагностика связана с определенными трудностями, т.к. за- Эхокардиографическая запись была синхронизирована с ЭКГ. частую ЛСН маскируется проявлениями острой и хронической Эхокардиографическое исследование включало оценку !"#. 13 дыхательной недостаточности [4]. Поэтому актуальным явля- планиметрических и гемодинамических параметров правых ется выявление признаков ремоделирования левых отделов и левых отделов сердца. Проводились измерения левых отдесердца у пациентов с ХОБЛ на ранней стадии. лов сердца в парастернальной позиции в В- и М-режиме с определением следующих параметров ЛЖ: конечно-диастолический Цель работы — определить ранние признаки структурно- размер левого желудочка (КДР ЛЖ, мм), конечно-систолический функциональных изменений сердца у пациентов с ХОБЛ. размер левого желудочка (КСР ЛЖ, мм), толщина межжелудочковой перегородки (МЖП, мм) в диастолу, толщина задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ, мм) в диастолу, фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ %) по Тейхольцу, фракция укоРисунок 2. рочения левого желудочка (ФУ ЛЖ %). В апикальной позиции Измерение объема ЛП у пациента с ХОБЛ в В-режиме в В-режиме определялись: линейные размеры левого желудочка (ЛЖ, мм), левого предсердия (ЛП, мм). Индекс объема ЛП (ИОЛП, мл/м2) рассчитывали по формуле: объем левого предсердия / площадь поверхности тела (рис. 2). Диастолическую функцию ЛЖ (ДФЛЖ) оценивали с использованием импульсноволнового допплера (ИД): измеряли пик Е (см/с) и пик А (см/с) над створками митрального клапана (МК), время замедления пика Е (��������������������������������������������������� DT������������������������������������������������� пика ������������������������������������������� E������������������������������������������ , мс), рассчитывали отношение ������������ E����������� /���������� A��������� . Для более точной оценки диастолической и систолической функций ЛЖ на уровне митрального фиброзного кольца использовали метод тканевого допплера. Измеряли пик S (см/с), пик Аm (см/с) и пик Em����������������������������������������������� ������������������������������������������������� (см/с), отношение Em�������������������������� ���������������������������� /������������������������� Am����������������������� , время изоволюметрического сокращения ЛЖ (IVCT, мс), время изоволюметрического расслабления ЛЖ (������������������������������������������ IVRT�������������������������������������� , мс), время выброса (���������������� ET�������������� , мс). Рассчитывался индекс миокардиальной производительности (IMP ЛЖ — индекс) по формуле IMP LV = IVRT +IVCT/ ET. Для правых отделов измерялись показатели: толщина стенки ПЖ, линейный размер ПЖ и ПП, систолическое давление

4*7. 2. $F0(#(1*( '=S(0/ %I 9 C/?*(1"/ 7 KJE% 2 Q-#(L*0(

Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

74

в легочной артерии (ДЛА сис., мм рт. ст.), среднее давление в легочной артерии (ДЛА ср., мм рт. ст.). Диастолическую функцию ПЖ (ДФПЖ) оценивали с использованием импульсноволнового допплера (ИД): измеряли пик Е (см/с) и пик А (см/с) над створками трехстворчатого клапана, время замедления пика Е (��������������������������������������������������� DT������������������������������������������������� пика ������������������������������������������� E������������������������������������������ , мс), рассчитывали отношение ������������ E����������� /���������� A��������� . Для более точной оценки диастолической и систолической функций правого желудочка на уровне трехстворчатого фиброзного кольца использовали метод тканевого допплера. Измеряли пик S (см/с), пик Аm (см/с) и пик Em (см/с), отношение Еm/ Am, время изоволюметрического сокращения ПЖ (IVCT, мс), время изоволюметрического расслабления ПЖ (��������������� IVRT����������� , мс), время выброса (ET, мс). Рассчитывался индекс миокардиальной производительности (IMP ПЖ — индекс) по формуле IMP RV = IVRT +IVCT/ ET. Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью методов вариационной статистики с использованием прикладных программ STATICTICA 6,0. Статистическую значимость различия средних определяли посредством критерия Стьюдента при уровне значимости р<0,05.

ИССЛЕДОВАНИЕ ФУНКЦИИ ПРАВЫХ ОТДЕЛОВ Таблица 2. Показатели структурно-функциональных изменений правых отделов сердца Параметр

Группа контроля (N = 29)

Группа ХОБЛ (N = 59)

Достоверность различий

ПЖ мм

29,6 + 2,7

29,8 + 3,1

* — Н/Д

ПП1 мм

39,2 + 5,0

43,3 + 3,1

* p < 0,001

ПП2 мм

33,2 + 3,9

35,5 + 4,5

* p < 0,05

МЖП мм

9,9 + 1,7

12,4 + 1,4

* p < 0,001

ПЖ толщина мм

4,6 + 0,56

6,6 + 7,7

* p < 0,001

ДЛА сис Мм рт. ст.

22,6 + 1,35

26,1 + 6,3

* p < 0,05

ДЛА ср. Мм рт. ст.

13,3 + 0,72

18,9 + 5,1

* p < 0,001

Е пж см/сек

49,1 + 4,1

53,5 + 9,1

* p < 0,05

А пж см/сек

38,0 + 4,06

49,9 + 7,4

* p < 0,001

Е/А пж

1,29 + 0,075 1,09 + 0,160

* p < 0,001

Em пж

16,2 + 1,34

14,7 + 2,17

* p < 0,01

ХОБЛ (N=59 чел.)

Достоверность различий

ЧСС. Различия между группами определялись по АД сист. и АД диаст., которые статистически достоверно выше у пациентов группы ХОБЛ (р<0,001). Стаж курения значительно выше (в 3,5 раза) у больных с ХОБЛ по сравнению с больными контрольной группы (р<0,001). Спирометрические параметры в контрольной группе находились в пределах нормальных величин. Показатели ЖЕЛ ниже в группе ХОБЛ относительно группы сравнения на 6,9% (р<0,05). Показатели: ОФВ1 и индекс Тиффно, снижены в группе ХОБЛ, по сравнению с группой контроля, на 44 и 46,2% соответственно (р<0,001).

Контроль (N=29 чел.)

Характеристика

Результаты Таблица 1. Сравнительная характеристика пациентов

‘3 (51) июнь 2011 г.

Мужчины

24 чел (82,8 %)

49 чел (83,1%)

* — Н/Д

Женщины

5 чел (17,2%)

10 чел (16,9%)

* — Н/Д

Возраст (лет)

63,0 + 5,4

63,1 + 5,9

* — Н/Д

Стаж курения (пачек/лет)

Am пж

11,6 + 1,24

17,9 + 3,98

* p < 0,001

10,6 + 7,6

35,5 + 10,2

* р < 0,001

Em/Am пж

1,41 + 0,110

0,84 + 0,125

* p < 0,001

ХОБЛ: Легкая степень ХОБЛ: Средняя степень ХОБЛ: Тяжелая степень

0

2 (3,4 %)

* p < 0,001

IVCT пж

52,9 + 4,1

73,5 + 6,3

* p < 0,001

ЧСС

70,4 + 6,3

67 + 7,75

*Н/Д

АД сис. (мм рт. ст.)

126,4 + 10,3

131 + 5,5

*р < 0,01

АД диас. (мм рт.ст.)

74,3 + 9,1

76,8 + 6,1

* Н/Д

ЖЕЛ %

101,0 + 10,2

94,0 + 15,2

* p < 0,05

ОФВ1 %

93,5 + 10,2

52,1 + 12,6

* p < 0,001

Инд. Тиффно %

80,1 + 7,1

43,1 + 10,9

* p < 0,001

0 0

28 (47,5%) 29 (49,1%)

* p < 0,001 * p < 0,001

* — различия между контрольной группой и группой больных с ХОБЛ Н/Д — различия недостоверны При межгрупповом сравнительном анализе выявлено, что пациенты исследуемых групп не отличались по полу, возрасту и

Пульмонология

IVRT пж

57,7 + 4,1

78,4 + 17,0

* p < 0,001

ET пж

290,8 + 9,8

243,0 +20,7

* p < 0,001

IMP пж (Tei индекс)

0,37 + 0,030 0,63 + 0,139

* p < 0,001

* — различия между контрольной группой и группой больных с ХОБЛ Н/Д — различия недостоверны При сравнительном анализе планиметрических и гемодинамических параметров между группами по правым отделам сердца размер ПЖ не отличался между группой сравнения и группой ХОБЛ. Однако толщина свободной стенки ПЖ значительно увеличена у больных с ХОБЛ в сравнении с контролем (контроль — 4,6 + 0,56 мм, ХOБЛ — 6,6 + 1,7 мм, р<0,001). У больных с ХОБЛ отмечался больший линейный размер ПП. Толщина МЖП увеличивается от группы сравнения к группе ХОБЛ (контроль 9,9 + 1,7 мм, ХОБЛ — 12.4 + 1.4 мм, р<0,001). Систолическое давление в легочной артерии (ДЛА сис.) у пациентов в группе ХОБЛ на 15,7% выше, чем в группе контроля (контроль — 22,6 + 1,35 мм рт. ст., ХОБЛ — 26,1 + 6,3 мм рт. ст., р<0,001). В большей степени между группами проявляются различия по показателю среднего давления в легочной артерии (ДЛА ср.): ДЛА ср. в группе ХОБЛ на 42,1% выше, чем

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

75

в контрольной группе (контроль — 13,3 + 0,72 мм, ХОБЛ — индекса объема левого предсердия (рис. 5). Данный показатель 18,9 + 5,1 мм, р<0,001). статистически достоверно (р<0,001) увеличивался у пациентов Межгрупповые различия в диастолических пиках импуль- группы ХОБЛ (ИОЛП — 29,2 + 3,5, мл/м2) в сравнении с группой сноволнового допплера с трехстворчатого клапана проявля- контроля (ИОЛП — 24,1 + 2,3, мл/м2). Анализ гемодинамичеются следующим образом. Отношение диастолических пиков ских параметров показал, что наиболее выраженные различия Е/А пж в группе ХОБЛ на 15,5% ниже, чем в группе сравнения между группами наблюдаются при сравнении отношения E/Em (р<0,001). При этом соотношение ����������������������� E���������������������� /А по абсолютным вели- лж. В группе ХОБЛ данный показатель увеличивается на 49,1% чинам >1, что не позволяет ������������������������������ c����������������������������� удить о дисфункции ПЖ у паци- по отношению к группе сравнения (контроль E/Em лж — 5,50 + ентов с ХОБЛ (E/Aпж — 1,09 + 0,160), тогда как соотношение 0,96, ХОБЛ E/Em лж — 8,20 + 2,50, р<0,001). Диастолические пиков Em/Am пж, полученное в режиме тканевого допплера, пики тканевого допплера с латеральной части МК, за исклюв большей степени изменяется в группе ХОБЛ (Em/Am пж — чением пика А������������������������������������������� m������������������������������������������ , отличаются между группами с высокой сте0,84 + 0,125). Данный показатель на 40,4% ниже в группе пенью достоверности (не ниже р<0,01). Пик Em лж снижается ХОБЛ по отношению к контрольной группе. Диастолические у больных с ХОБЛ на 31,5% (контроль Em лж — 12,4 + 1,4, интервалы: время изоволюметрического сокращения (IVCT см/с, ХОБЛ — 8,5 + 2,18, см/с, р<0,001). Соотношение диастопж) и время изоволюметрического расслабления (IVRT пж) лических пиков тканевого допплера Em/Am лж уменьшается удлиняются на 38,9 и 35,9% соответственно в группе ХОБЛ в группе ХОБЛ на 17% (контроль Em/Am лж — 1,060 + 0,090, в сравнении с контрольной группой (р<0,001; рис. 3). Наиболее ХОБЛ Em/Am лж — 0,880 + 0,214, р<0,01). А индекс миокардиважным интегральным показателем функции ПЖ является ин- альной производительности ЛЖ (IMP лж), напротив, достоверно декс миокардиальной производительности ПЖ (IMP пж). Так, увеличивается в группе ХОБЛ по отношению к контрольной на 4*7. 2. $F0(#(1*( '=S(0/ %I 9 C/?*(1"/ 7 KJE% 2 Q-#(L*0( IMР пж в контрольной группе составляет 0,37 + 0,03, тогда как 15,1% (контроль IMP лж — 0,530 + 0,04, ХОБЛ IMP лж — 0,610 в группе ХОБЛ этот показатель увеличивается на 70,3% (ХОБЛ + 0,134, р<0,01).

IMP пж — 0,63 + 0,139, р<0,001; рис. 4). ИССЛЕДОВАНИЕ ФУНКЦИЙ ЛЕВЫХ ОТДЕЛОВ СЕРДЦА Таблица 3. Показатели структурно-функциональных изменений левых отделов сердца Группа контроля (N = 29)

Группа ХОБЛ (N = 59)

Достоверность различий

КДР мм

43,7 + 3,1

41,4 + 4,7

* — Н/Д

КСР мм

27,5 + 2,9

27,4 + 4,5

* — Н/Д

ФВ %

66,7 + 4,6

65,7 + 6,2

* — Н/Д

ЛЖ мм

39,4 + 2,0

40,8 + 4,4

* — Н/Д

2

ИОЛП мл/м

24,1 + 2,3

29,2 + 3,5

* p < 0,001

Е лж см/сек

68,7 + 7,0

66,7 +11,9

* — Н/Д

А лж см/сек

61,9 + 6,4

75,9 + 12,4

* p < 0,001

1,11 + 0,062 0,91 + 0,204

* p < 0,001

Е/А лж E/Em лж

5,5 + 0,96

8,2 + 2,50

* p < 0,001

Em лж см/сек

12,4 + 1,40

8,5 + 2,18

* p < 0,001

11,8 + 1,26

10,2 + 2,41

* p < 0,001

1,06 + 0,090 0,88 + 0,214

* p < 0,01

Am лж см/сек Em/Am IVCT лж мсек IVRT лж мсек ET лж мсек IMP лж

75,3 + 6,7

75,7 + 14,4

* — Н/Д

78,7 + 6,5

94,7 + 18,6

* p < 0,001

294,1 + 10,0 282,2 + 24,7

* p < 0,05

0,53 + 0,041

0,61 + 0,134

#$

Параметр

Рисунок 3. Различия IVCT пж и IVRT пж между группами

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

4<0,001

4<0,001

!"#$%"&' ()*+ !"#$%"&' ()*+

1 IVCT !"

IVRT!"

Обсуждение

4*7. 3.Сравниваемые 4/F)*:*< IVCT CL * IVRT CL 0(L;9 A#9CC/0* группы не отличались по полу, возрасту, но

* p < 0,01

* — различия между контрольной группой и группой больных с ХОБЛ Н/Д — различия недостоверны Анализ межгрупповых планиметрических эхокардиографических параметров левого желудочка: КДР лж, КСР лж, диаметр ЛЖ из апикальной позиции, а также показатель глобальной систолической функции ЛЖ (фракция выброса по Тейхольцу), не имели статистически значимого различия между группами. Различия между группами были выявлены только по показателю

были различия по стажу курения и артериальной гипертензии. В настоящем исследовании не было получено зависимости между параметрами функции внешнего дыхания (ОФВ1, O�������������������������������������������������� ФВ1/ФЖЕЛ и ЖЕЛ) и эхокардиографическими измерениями, что не противоречит данным других исследований [10]. Линейные размеры правого желудочка не отличаются между группами. Однако есть межгрупповые различия по размерам правого предсердия, что связано с увеличением систолического и среднего давления в легочной артерии у пациентов с ХОБЛ. И хотя показатели систолического и среднего давления в ЛА у пациентов с ХОБЛ были достоверно выше, чем в контрольной группе, средние значения данных параметров в группе ХОБЛ оставались в пределах нормы. Вероятно, данные результаты можно объяснить значительными компенсаторными возможностями сосудов малого круга кровообращения и правого желудочка. Это подтверждает и более выраженная гипертрофия

Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

76

‘3 (51) июнь 2011 г.

4< 0,01в группе пациентов ХОБЛ, правого желудочка тогда как плани4< 0,001 метрические размеры полости правого желудочка оставались 0,7 в пределах нормы.

0,6 Рисунок 4.

#$%&'$"(

0,5Различия IMP пж и IMP лж между группами 4< 0,01

0,40,7

производительности (�������������������������������������� IMP����������������������������������� пж), который почти в 2 раза увеличивается в группе ХОБЛ в сравнении с контрольной группой. Данный индекс позволяет на ранней стадии зарегистрировать изменения в работе сердца до снижения глобальной систолической функции и появления выраженной диастолической дисфункции правого или левого желудочков.

)*+,Рисунок 6.

4< 0,001

Распределение стадий ДДЛЖ у пациентов -$%&'$"( группе ХОБЛ )*+,

0,30,6

#$%&'$"(

0,5

0,2

!"#$% I &'%()*

)*+,

0,4

II !"#$%& 27,1%

-$%&'$"( )*+,

0,1

0,3

II &'%()*

III !"#$%& 1,7%

III &'%()*

'()*# 42,4%

00,2

IMP )L

0,1

!"#$%

IMP CL

I &'%()* II &'%()*

III !"#$%& 1,7%

II !"#$%& 27,1%

III &'%()*

0

IMP )L

'()*# 42,4%

IMP CL

4*7. 4. 4/F)*:*< IMP CL * IMP )L 0(L;9 A#9CC/0*

I !"#$%& 28,8%

4*7. 4. 4/F)*:*< IMP CL * IMP )L 0(L;9 A#9CC/0* Рисунок 5. Различия индекса объема левого предсердия между группами

Рисунок 7.

Зависимость пж пациентов 4*7.

6. 4/7C#(;()(1*(Em/Am 7"/;*6 WW%U 9 C/?*(1"'2 A#9CC( KJE%

4<0,001

35

с ХОБЛ от стадии ДД ЛЖ

1,20

4<0,001

35

!"/!2

3030

1,13

1,20

1,07

1,13 1,07

1,00

2525

1,00

0,92

0,92

20

0,86

0,86

15

0,78

Em/Am " #

20

1510

0,72 0,65

105

0,59

50

0,50

0

Em/Am " #

!"/!2

I !"#$%& 28,8%

4*7. 6. 4/7C#(;()(1*( 7"/;*6 WW%U 9 C/?*(1"'2 A#9CC( KJE%

0,78 0,72 0,65 0,59 0,50 0,40

)&%(*&2@

!"#$

0,30 1

0,40

2

3

4

!

4*7. 7. 3/2*7*0'7"> Em/Am CL C/?*(1"'2 7 KJE%сердца '" 7"/;**выявлены WW %U Наряду с изменениями правых отделов 1 2 3 и патологические структурно- функциональные изменения ле- 4 4*7. 5. 4/F)*:*< *1;(+7/ '=S(0/ )(2'A' C#(;7(#;*< 0(L;9 A#9CC/0* вых отделов сердца. Систолическая! функция левого желудочка у больных с ХОБЛ была в пределах нормы, что полностью 4*7. 7.

3/2*7*0'7"> Em/Amполученными CL C/?*(1"'2 7 KJE% '" исследо7"/;** WW %U Использование тканевого допплера в оценке функциональсогласуется с данными, в предыдущих ного ремоделирования правых отделов сердца позволяет более ваниях [8, 10, 11]. Для диагностики диастолической дисфункции определить наличие '=S(0/ диастолической дисфункции левого желудочка использовали критерии F.H. Rutten с соавт.

4*7.достоверно 5. 4/F)*:*< *1;(+7/ )(2'A' C#(;7(#;*< 0(L;9 A#9CC/0* правого желудочка (ХОБЛ Em/Am пж — 0,840 + 0,125). Тогда [16]. Важной особенностью данной классификации являеткак в режиме импульсно-волнового допплера отношение E/A по ся определение индекса объема левого предсердия (ИОЛП). абсолютным значениям >1,0, что не позволяет диагностировать С учетом классических гемодинамических параметров, которые дисфункцию (ХОБЛ E/A пж — 1,09 + 0,160). В настоящем ис- регистрировались в режиме импульсно- волнового допплера, следовании дисфункция правого желудочка подтверждается а также, учитывая показатели ИОЛП, была выявлена диастои увеличением диастолических интервалов правого желудочка: лическая дисфункция левого желудочка у пациентов с ХОБЛ время изоволюметрического сокращения (IVCT пж) и время в 57,6% (рис. 6). При этом ДДЛЖ 1-й стадии встречалась изоволюметрического расслаблении (������������������������ IVRT�������������������� пж). Достаточно ин- у 28,8% пациентов, ДДЛЖ 2-й стадии — у 27,1% пациентов формативным показателем оценки систоло-диастолической и ДДЛЖ 3-й стадии — у 1,7% пациентов. Средние показатели функции правого желудочка является индекс миокардиальной ИОЛП были в пределах нормальных!"#. величин в контрольной

)&%(*&2@

!"#$

0,30

15

Пульмонология

!"#.

‘3 (51) июнь 2011 г. группе (<28,0, мл/м2), тогда как у больных ХОБЛ они были увеличены (29,2, мл/м2) Следует отметить, что линейные размеры левого предсердия не имели статистически достоверного различия между группами и оставались в пределах допустимой нормы в обеих группах, а показатель индекса объема левого предсердия демонстрировал статистически значимые различия между группами. Так как индекс рассчитывается с учетом веса и роста пациента, он является более специфичным параметром для пациента. Таким образом, необходимо подчеркнуть важность определения индекса объема левого предсердия при стандартном эхокардиографическом обследовании пациента с ХОБЛ. Диастолическую дисфункцию левого желудочка у пациентов с ХОБЛ подтверждает и статистически достоверное увеличение диастолических интервалов: время изоволюметрического сокращения (IVCT лж) и время изоволюметрического расслабления (IVRT лж). Индекс миокардиальной производительности (IMP лж) на 15,1% выше в группе ХОБЛ в сравнении с группой контроля, что свидетельствует о развитии дисфункции левых отделов сердца на ранней стадии. Использование метода тканевого допплера значительно облегчает диагностику ремоделирования ПЖ и ЛЖ у пациентов с ХОБЛ. Как известно, эмфизема, являясь частым осложнением ХОБЛ, значительно затрудняет визуализацию структур сердца. Использование же данного метода позволяет при неудовлетворительной визуализации оценить дисфункцию правого и левого желудочков сердца на ранней стадии. Важным заключительным этапом исследования было проведение многофакторного анализа (дискриминантный анализ на основе модели логистической регрессии) между параметрами тканевого допплера и стадиями диастолической дисфункции левого желудочка. По результатам данного анализа выявлено, что только 4 параметра независимо и достоверно влияют на диастолическую дисфункцию ЛЖ: Е/Е��������������������� m�������������������� лж (коэффициент толерантности 0,842), Еm/Am лж (коэффициент толерантности 0,579), Em лж (коэффициент толерантности 0,522), Em/Am пж (коэффициент толерантности 0,786). Характерно, что у больных с ХОБЛ на диастолическую дисфункцию ЛЖ оказывает влияние параметр Em/Am пж, который характеризует диастолическую функцию правого желудочка (рис. 7). Эти данные доказывают, что ремоделирование правого и левого желудочков сердца является взаимозависимым процессом. Заключение 1. Метод тканевого допплера позволяет зарегистрировать ранние признаки функциональных изменений правых и левых отделов сердца у пациентов с ХОБЛ.

2. Ремоделирование правого и левого желудочков являются взаимозависимыми процессами (по результатам многофакторного дискриминантного анализа).

3. У пациентов группы ХОБЛ параметры тканевого допплера позволяют выявить ранние функциональные признаки ремоделирования правого желудочка — увеличение диастолических интервалов: время изоволюметрического расслабления (IVRTпж), время изоволюметрического сокращения (IVCTпж), увеличение индекса миокардиальной производительности правого желудочка (IMPпж).

4. ХОБЛ приводит к ремоделированию левых отделов сердца, что проявляется развитием диастолической дисфункции левого желудочка у 57,6% пациентов, увеличением индекса объема ле-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

77

вого предсердия (ИОЛП), увеличением индекса миокардиальной производительности левого желудочка (IMP лж). ЛИТЕРАТУРА

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease ( GOLD).

Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI / WHO workshop report. Last updated 2006.\www.goldcopd.org\.

2. Buist A.S., McBurnie M.A., Vollem W.M. et al. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study // Lancet. — 2007. — Vol. 370. — P. 741-50.

3. Sin D.D., Man S.F.P. Chronic obstructive pulmonary disease as a risk factor for cardiovascular morbidity and mortality. The proceedings of American Thor. Soc. — 2005. — Vol. 2. — P. 8-11.

4. Чучалин A.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания // Пульмонология, 2008. — Vol. 2. — P. 5-14.

5. Авдеев С.Н. ХОБЛ и сердечно-сосудистые заболевания // Пульмонология, 2008. — Vol. 1. — P. 5-10.

6. Кочкина М.С., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Измерение жесткости артерий и ее клиническое значение // Кардиология, 2005. — Vol. 1. — P. 63-71.

7. Zieman S.J., Melenovsky V., ����������������������������������� Ка��������������������������������� ss D.A. Mechanisms // Pathophysiology and Therapy of Arterial Stiffness. Arterioscler. Thromb.Vasc. Biol., 2005. — Vol. 5. — № 25. — P. 932-943.

8. Кароли А.П., Ребров А.П. Влияние курения на развитие эндотелиальной дисфункции у больных хронической обструктивной болезнью легких // Пульмонология, 2004. — Vol. 4. — № 2. — P. 70-76.

9. Mannino D.M., Watt G., Hole D. The natural history of chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. — 2006. — Vol. 27. — № 3. — P. 627-43.

10. Yilmaz R., Gencer M., Ceylan E., Demirbag R. Impact of chronic obstructive pulmonary disease with pulmonary hypertension on both left ventricular systolic and diastolic performance // J. Am. Soc. Echocardiogr, 2005. — Vol. 18. — № 8. — P. 873-81.

11.��������������������������������������������������������������� Caso P., Galderisi M., Cicala S. et al. ���������������������� Cioppa Association between myocardial right ventricular relaxation time and pulmonary arterial pressure in chronic obstructive lung disease: analysis by pulsed Doppler tissue imaging // J. Am. Soc. Echocardiogr., 2001. — Vol. 14. — № 10. — P. 970-7.

12. Nagueh S.F., Middleton K.J., Kopelen H.A. et al. Doppler tissue imaging: a noninvasive technique for evaluation of left ventricular relaxation and estimation of filling pressures // J. Am. Coll. Cardiol., 1997. — Vol. 30. — № 6. — P. 1527-33.

13. Paulus W.J., Tschope C., Sanderson J.E. et al. How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. — 2007. — Vol. 28. — № 20. — P. 2539-50.

14. Spinale F.G., Coker M.L., Bond B.R., Zellner J.L. Myocardial matrix degradation and metalloproteinase activation in the failing heart: a potential therapeutic target // Cardiovasc. Res. — 2000. — Vol. 46. — № 2. — P. 225-38.

15. Tei C. New non-invasive index for combined systolic and diastolic ventricular function // J. Cardiol., 1995. — Vol. 26. — № 2. — Р. 135-6.

16. Rutten F.H., Cramer M.J., Grobbee D.E. et al. Unrecognized heart failure in elderly patients with stable chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Heart. J. — 2005. — Vol. 26. — № 18. — P. 1887-94.

Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

78

‘3 (51) июнь 2011 г.

М.Ф. Киняйкин, Ю.В. Кулаков, Г.А. Смирнов, В.Г. Фисенко, И.В. Наумова, Е.Д. Буякова Владивостокский государственный медицинский университет Приморская краевая клиническая больница №1, г.Владивосток

Опыт лечения пневмоний в эпидемический сезон заболевания гриппом а/h1n1 в Приморском крае

|

Киняйкин Михаил Федорович кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии с курсом фтизиопульмонологии 690950, г. Владивосток, пр. Острякова ГУЗ ПККБ№1, т.р. 84232400846, тел. 89084489014, e-mail: 589014@bk.ru

Проанализировано течение пневмонии у 24 больных в эпидемический сезон заболевания гриппом А/H1N1 в октябре 2009 — апреле 2010 года в Приморском крае, которые требовали экстренной госпитализации в отделения интенсивной терапии и проведения в ранние сроки массивной противовирусной и антибактериальной терапии комбинациями антибиотиков широкого спектра действия, назначения интерферонов, иммуноглобулинов, антикоагулянтов. Болели преимущественно женщины. Особенно тяжело протекали пневмонии у беременных женщин. Представлен опыт лечения таких пневмоний. Ключевые слова: тяжелая пневмония, лечение, грипп, А/H1N1.

Kiniaikin M.F., Kulakov Y.V., Smirnov G.A., Fisenko V.G., Naumova I.V., Buyakova E.D. Vladivostok State Medical University Primorsky regional clinical hospital №1, Vladivostok

The experience of the pneumonia treatment in epidemic season of flu a\h1n1 in Primorie region It was analyzed for pneumonia in 24 patients in the epidemic season of influenza A/H1N1 in October 2009 - April 2010 in Primorsky Krai. They required urgent hospitalization in the intensive care unit and required in massive antiviral, wide spectrum antibacterial combined therapy, interferons, immunoglobulins, anticoagulants management. Women have been involved mostly. The pregnant women had the most severe pneumonia. The experience of treatment such pneumonia has been demonstrated.

Key words: severe pneumonia, treatment, influenza, A/H1N1. УДК 616.24-002:616.921.5 (571.63)

Важной особенностью течения пандемического варианта гриппа является более частое и выраженное поражение нижних дыхательных путей, способность к развитию и быстрому прогрессированию острой дыхательной недостаточности вследствие острого респираторного синдрома (ОРС) и пневмонии [1]. Пневмония — одно из самых распространенных и потенциально опасных острых инфекционных заболеваний дистальных отделов дыхательных путей и самая частая причина смерти среди всех респираторных заболеваний в Российской Федерации [2]. В эпидемический сезон высокопатогенного гриппа А/H1N1 2009-2010 г.г. обращало на себя внимание, во-первых, тяжелое и осложненное течение пневмоний, что требовало проведения лечения в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ); во-вторых — высокая частота пневмоний

Пульмонология

у женщин. Особенно тяжело протекали пневмонии у беременных [3,1]. Таким образом, проблема пневмоний, в особенности тяжелого течения, приобретает в эпидемический сезон гриппа высокую актуальность [4,5]. В зимний период 2011 г. в России вновь началась эпидемия гриппа. Хотя и преобладает сезонный вирус гриппа. А/H3N2, однако высокопатогенной вирус гриппа А/H1N1 определяется в 25% случаев. В Приморском крае, по данным лаборатории вирусологических исследований ФГУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Приморском крае», нарастает процент выявления высокопатогенного вируса гриппа А/H1N1. В связи с этим, анализ течения и лечения пневмоний в период эпидемии гриппа А/H1N1 осень 2009 — весна 2010 г. с целью выработки оптимальных подходов к ведению таких больных является весьма актуальным.

‘3 (51) июнь 2011 г. Материалы и результаты С октября 2009 г. по апрель 2010 г. в Приморской краевой клинической больнице №1 (ПККБ№1) лечились 18 больных тяжелой пневмонией и 6 были консультированы в других лечебно-профилактических учреждениях Приморского края. Из 24 больных этиология вируса А/H1N1 подтверждена молекулярными методами (RT-PCR) у 16 больных (66,7%) (у 14 РНК вируса гриппа А/H1N1 обнаружен в носоглоточных смывах, у 2 — в секционном материале), у 1 больной грипп подтвержден 4-х кратным нарастанием титра антител к вирусу A/H1N1 в парных сыворотках. Болели преимущественно женщины: 21 женщина (87,5%) и 3 мужчины (12,5%). Особенно тяжело протекало заболевание у беременных женщин. Среди обследованных больных из 21 женщины — 19 были беременны. Такой большой процент беременных объяснялся приказом Департамента Здравоохранения Приморского края о госпитализации беременных больных пневмонией в эпидемический сезон в ПККБ№1. Учитывая данные информационного письма Минздравсоцразвития № 24-5/10/2-9533 от 28.11.2009 г. «Грипп А/H1N1 и вызванная им пневмония у беременных. Этиотропная и респираторная терапия» беременных на больших сроках беременности (36-40 недель) родоразрешали путем кесарева сечения с последующей интенсивной терапией. Из 12 женщин после кесарева сечения у всех дети остались живы. Клинической особенностью течения пневмоний была внезапность развития у больных с первоначальными проявлениями ОРВИ (высокая температура, сильные головные, мышечные боли, слабость) на 3-5 сутки от начала заболевания в течение буквально 24-48 часов ОРДС со значительным падением сатурации кислорода (SaO2) до 60-85%, субтотальным и тотальным затемнением легочной ткани, полиорганной недостаточностью, ДВС-синдромом с геморрагическими проявлениями, кровохарканьем. У 2 пациентов было отмечено поражение сердца в виде значительного расширения границ сердца, по данным рентгенографии, приглушенности тонов сердца, тахикардии. Указанные симптомы прошли по мере лечения пневмонии без назначения дополнительной терапии. В клиническом анализе крови обращала на себя внимание лейкопения, лимфопения, сдвиг лейкоцитарной формулы влево в первые 2-5 суток заболевания. Забор мокроты на микробиологическое исследование у всех пациентов осуществлялся на фоне массивной антибактериальной терапии. При бактериологическом исследовании в 1 случае выделен Str. pneumonia, в 1 — Enterobacteriaceae, в 2 — грибы рода Candida. В остальных случаях — патогенная микрофлора не выделялась. Среди мужчин погибших не было. Из 21 женщины умерло 4, из них 3 беременных. Первая женщина умерла на большом сроке беременности (36 недель). В Приморском крае это была первая беременная женщина госпитализированная в стационар с гриппом А/H1N1 с большим сроком беременности. Она поступила в крайне тяжелом состоянии и провела в ОРИТ инфекционного отделения менее суток. В двух случаях пациентки погибли после гинекологических вмешательств. Вторая женщина с малым сроком беременности, у которой на 10 день от момента заболевания развился выкидыш и после выскабливания матки через сутки наступила смерть. На вскрытии обращало внимание отсутствие выраженного геморрагического поражения легких, цвет их был серым. Микропрепарат — крупозная пневмония. У третьей, женщины после кесарева сечения, на 8 день от момента операции и на 12 день от момента заболевания усилились геморрагические выделения из матки, что расценено гинекологами как метроэндометрит с маточным кровотечением на фоне ДВС-синдрома. Больной экстренно производится экстирпация матки, через 2

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

79

часа больная погибает. У этой больной вирусная этиология гриппа А/H1N1 не была подтверждена. На вскрытии легкое внешне серое, плотно-эластической консистенции (как «стирательная» резинка). Микропрепарат — избыточное разрастание атипичных гладкомышечных клеток в интерстициальной ткани легких вокруг кровеносных и лимфатических сосудов, бронхов, бронхиол, то есть картина лимфоангиолейоматоза легких. Такого фульминантного течения лимфоангиолейоматоза легких в мире не описано. У четвертой небеременной женщины, умершей на четвертый день госпитализации, на вскрытии — картина геморрагической пневмонии. Подходы к лечению больных тяжелой пневмонией. Учитывая крайне тяжелое течение заболевания, а также выделение вируса гриппа А/H1N1 из ткани легких умерших женщин на поздних сроках заболевания (на 12 день) все больные получали удвоенные дозы противовирусных препаратов (арбидол, осельтамивир) и не 7-10 дней, как рекомендовалось во временных методических рекомендациях «Схемы лечения и профилактики гриппа, вызванного высокопатогенным вирусом типа АH1N1 для взрослых» (информационное письмо Минздравсоцразвития №24-0/10/1-4053 от 30 июня 2009 г.), а значительно дольше (14-18 дней) до получения клинического улучшения. Большинство больных лечились в отделениях интенсивной терапии. Проводилась адекватная респираторная поддержка — показатели сатурации кислорода — в пределах 93-95% путем подачи увлажненного кислорода через назальную канюлю или путем неинвазивной вентиляции легких с постоянным положительным давлением в течение всей фазы вдоха и выдоха (СРАР). Оротрахеальная интубация и искусственная вентиляция легких (ИВЛ) проводилась 6 больным. Для избежания баротравмы [6] параметры вентиляции легких старались проводить с ограничением по объему (ДО=6мл\кг) и давлению (Рplat не > 30см вод. ст.). Повышенное давление в конце выдоха (ПДКВ) поддерживали в пределах 5-8 см. вод. ст. Всем больным назначались низкомолекулярные гепарины в терапевтических дозах. На малых сроках беременности проводили интенсивную терапию, направленную на спасение жизни матери с последующим прерыванием беременности в связи с высоким риском перинатальных осложнений. Назначали, как правило, фторхинолоны: преимущество отдавали моксифлоксацину, при его отсутствии — левофлоксацину (таванику), в крайнем случае назначали дженерик (элефлокс) в сочетании с карбапенемами (преимущественно тиенам; дорипенем клинически не показал преимуществ перед тиенамом). Если женщина на малых сроках беременности настаивала на сохранении беременности препаратами выбора были макролиды (сумамед или ровамицин в/в) + аугментин в/в или сульбактам. Фторхинолоны не назначали. Согласно Рекомендациям Формулярного комитета РАМН «Как лечить пневмонию при гриппе А/H1N1» от 23.11.2009 г. при выраженном геморрагическом синдроме, дистресс-синдроме, полиорганной недостаточности рекомендовано переливать до 500 мл/сутки свежезамороженной плазмы (СЗП). Однако, описан синдром трансфузионного острого повреждения легких [7] — Transfusion Related Acute Lung Injury (TRALI), который может быть вызван как переливанием СЗП, так и цельной крови, эритроцитарной, тромбоцитарной массы, криопреципитата, иммуноглобулинов. Известно, что при трансфузии более трёх пакетов СЗП риск повреждения лёгких повышается в 2,2 раза. В основе патогенеза данного синдрома лежит повышение проницаемости эндотелия в результате активации нейтрофилов с выделением активных форм кислорода и медиаторов воспаления. Активация нейтрофилов происходит в результате взаимодействия антител донора с антигенами

Пульмонология

80

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

HLA — I-II классов лейкоцитов реципиента, а также другими нейтрофил-специфическими эпитопами (5b, NA2, NB1, NB2) [8]. Ответ организма на инфузию СЗП неоднозначен. Возможно прогрессирование системного воспаления и ухудшение состояния. Согласно рекомендациям Американской рабочей группы реаниматологов, введение СЗП должно быть строго по клиническим (ДВС-синдром) и лабораторным показаниям с целью коррекции микрососудистой кровоточивости при наличии увеличенных (>1,5 раз от нормы) показателей протромбинового времени (ПВ). Рекомендации Британского Гематологического Общества [9] предельно ограничивают показания к введению СЗП: только при критических состояниях — коагулопатия потребления в сочетании с кровотечением. HLA — сенситизация доноров-женщин происходит в период беременности. Доноры — женщины, имевшие беременности, относятся к категории риска присутствия в крови HLA-антител: если имелась 1-2 беременности — HLA-антитела встречаются у 15%, если 3 и более беременности — у 26%. Поэтому использование матери или жены в качестве донора ведет к увеличению риска TRALI синдрома. Исходя из вышеизложенного, мы назначали СЗП с большой осторожностью, придерживаясь критериев Американской рабочей группы реаниматологов и переливали СЗП, взятую от донора мужского пола [9]. У 18 из 24 наблюдавшихся больных на рентгенограммах в момент выписки из стационара имелись явления фиброза по типу альвеолита. Этим больным назначался преднизолон 20-30 мг в течение 2-4 недель, энзимный препарат (вобэнзим по 5 таблеток 3-4 раза/сутки) в течение 1 месяца. На контрольных осмотрах через 1,5-2 месяца после выписки из стационара на рентгенограммах прозрачность легочных полей у всех восстановилась. Хочется отметить, что в течение апреля-июня 2010 г. в краевой пульмонологический центр ПККБ№1 поступило 4 больных с направительным диагнозом: интерстициальное заболевание легких. Все они перенесли в описываемый эпидемический период тяжелую пневмонию и получали лечение в ОРИТ. Эти изменения расценивались как формирование легочного фиброза в результате исхода ОРДС и в каждом случае назначались глюкокортикостероиды и энимные препараты с положительным эффектом. Заключение Итак, тяжелая пневмония в эпидемический по гриппу сезон — это сложная клиническая проблема, решение которой требует системного анализа и комплексного подхода с учетом региональных данных и с привлечением смежных специалистов [11]. Обобщая наш опыт лечения 24 больных, сложились следующие представления по ведению больных с тяжелой пневмонией и инфекцией, вызываемой вирусом пандемического гриппа (А/H1N1) 2009: • Противовирусные препараты назначать не позднее 48 часов от появления первых симптомов в течение не менее 10 дней и более (до получения клинического улучшения) в дозах в два раза выше рекомендуемых (тамифлю 150 мг х 2 р/день, арбидол 4 к.х 4 р/сутки (1600 мг/сутки).

• Антибиотики широкого спектра действия - как можно раньше в максимальных дозах не менее двух, вводимых в/в (респираторные фторхинолоны, преимущественно авелокс) + карбопенемы.

• Рекомбинантные a2-интерфероны (Реаферон в ингаляциях, Виферон в суппозиториях ректально по 500 тыс. ед. х 2 раза/сутки).

• Иммуноглобулин человеческий (актагам(IgG), пентаглобин (IgA, IgM, IgG) 50-100 мл/сутки).

• Антикоагулянты в терапевтических дозах (желательно низкомолекулярные)

Пульмонология

‘3 (51) июнь 2011 г.

• СЗП строго по клиническим (ДВС-синдром) и лабораторным (при наличии увеличенных в >1,5 раз от нормы ПВ) показаниям. Использование плазмы, взятой у донора мужского пола.

• Ограничение дезинтоксикационной терапии (введение ограниченного количества кристаллоидов до 500-800 мл/сут), т.к. высока опасность некардиогенного отека легких.

• Добиваться поддержание нормальной оксигенации крови путем неинвазивной вентиляции легких в режиме СРАР. В случае проведения ИВЛ с оротрахеальной интубацией для избежания баротравмы необходимы параметры вентиляции легких с ограничением по объему (ДО=6мл\кг) и давлению (Рplat не > 30см вод ст) и ПДКВ 5-8 см.вод ст).

• Глюкокортикостероиды в умеренных дозах (преднизолон 60 мг х 3 р/сутки парентерально). В случае отсутствия эффекта в течение 2 суток или прогрессирование процесса на фоне лимфопении применять большие дозы ГКС до 1 мг/кг массы тела х 3 р/сутки в/в до получения клинического эффекта, в соответствии с протоколом терапии тяжелого острого респираторного синдрома [10].

• В тяжелых случаях — сурфактант: препарат Сурфактант БЛ или Куросурф 1 -5 мл эндотрахеально.

Литература: 1. Рахманова А.Г., Полушин Ю.С., Яковлев А.А. и др.// Методические рекомендации по лечению больных тяжелой формой гриппа H1N1 (опыт работы Клинической инфекционной больницы им. С.П.Боткина). Спб., 2009. 28 с.

2. Заболеваемость населения России в 2007 г. Статистический материал Минздравсоцразвития России, 2008.

3. Чучалин А.Г. Опыт лечения пневмоний в эпидемический сезон заболевания гриппом А/H1N1. Внебольничная пневмония у взрослых. Под ред. Чучалина А.Г., Синопальникова А.И. М.: Атмосфера, 2010.

4. Liapikon A., Ferrer M., Polverino E. еt al. Severe CommunityAcquired Pneumonia: Validation of the Infections Diseases Society of America / American Thoracic Guidelines to Predict an Intensive Care Unit Admission Clinical Infections Diseases. 2009. V. 48. P. 377-385.

5. Clinical management of human infection with pandemic (H1N1).

2009: revised guidance. November, 2009.

6. Ranieri V.M., Suter P.M., Tortorella C., et al. Effect of mechanical ventilation on inflammatory mediators in patients with acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial // JAMA. 1999.

V. 282. P. 54-61 7. Popovsky M.A., Abel M.D., Moore S.B. Transfusion-related acute lung injury associated with passive transfer of antileukocyte antibodies // Amer. Rev. Respir. Dis. 1983. V. 128. P. 185 189.

8. Toy P., Popovsky M.A., AbrahamE. et al. Transfusion-related acute lung injury: definition and rewew // Crit. Care Med. 2005. V. 33.

P. 721-726.

9. Guidelines for the use of fresh-frozen plasma, cryoprecipitate and cryosupernatant // British Society for Haematology. 2004. V. 126.

P. 11-28.

10. So L.K.Y., Lau A.C.W., Yam L.Y.C. et al. Development of a standard treatment protocol for severe acute respiratory syndrome // Lancet. 2003. V. 361. P. 1615-1616.

11. Аверьянов А.В. // Болезни органов дыхания. Приложение к журналу Consilium Medicum, 2009. С. 21-26.

‘3 (51) июнь 2011 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Г.В. Лысенко, А.А. Визель, Р.Г. Лысенко Министерство здравоохранения Республики Татарстан Казанский государственный медицинский университет 361 военный госпиталь ПУрВО Минобороны России

81

УДК 616.24-002:616-085 (470.41)

Особенности течения и терапии внебольничной пневмонии в 2010 году (на примере крупного промышленного центра Республики Татарстан)

|

Визель Александр Андреевич доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фтизиопульмонологии 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел. (843) 272-16-61, e-mail: lordara@mail.ru

Несмотря на заметный прогресс при использовании антибиотиков, подходах к диагностике, профилактике и интенсивной терапии заболеваний органов дыхания, внебольничная пневмония остается серьезной проблемой в здравоохранении. Проведен ретроспективный анализ лечения взрослых, больных пневмонией. Было показано, что образовательная работа привела к улучшению частоты следования протоколам лечения внебольничной пневмонии в стационаре. Ключевые слова: внебольничная пневмония, лечение, анализ.

G.V. Lysenko, A.A. Visel, R.G. Lysenko The Ministry of Health of the Republic of Tatarstan Kazan State Medical University 361 Military Hospital Volga-Ural Military District of Russian Defense Ministry

The features of course and treatment of community-acquired pneumonia in 2010 (the example of large industrial center of the Republic of Tatarstan) Despite the remarkable advances in antibiotic therapies, diagnostic tools, prevention campaigns and intensive care, communityacquired pneumonia (CAP) is still a major public health problem. Retrospective studies of inpatient management of adults with CAP at local hospital of one of Tatarstan industrial cities were carried out. Improved uptake of guideline recommendations for communityacquired pneumonia management in local hospital was documented following education intervention.

Keywords: community-acquired pneumonia, treatment, analysis.

Несмотря на достигнутый прогресс в антибактериальной терапии, проведении диагностических, лечебных и профилактических мероприятий, внебольничная пневмония остается одной из ведущих причин временной нетрудоспособности и смертности во всем мире и за последние десятилетия не достигнуто значимого снижения смертности от этого заболевания

[1]. В 2010 году РРО (Российское респираторное общество) и МАКМАХ (Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии) издали пособие для врачей по внебольничной пневмонии у взрослых [2], которое легло в основу формирования региональных стандартов (протоколов) ведения больных в России.

Пульмонология

82

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

В Республике Татарстан с 1999 года проводится мониторирование качества оказания помощи больным пневмонией и оценка влияния применения врачами стандартов (протоколов) [3], эффективность которых была представлена на ведущих Европейских конгрессах [4]. В первое пятилетие XXI века в Татарстане были достигнуты существенные сдвиги в лечении больных пневмонией и, в частности, в принципах антибактериальной терапии. Резко снизилась частота применения гентамицина, нитрофуранов, цефалоспоринов первой генерации [5]. В 2004 году в республике была подготовлена и утверждена Министерством здравоохранения новая версия протоколов ведения больных пневмонией. В течение 5 лет ежегодно проводилось не менее трех межрайонных и двух республиканских конференций, на которых были представлены постоянно обновляемые протоколы. В связи с этим проведен анализ результатов оказания помощи больным пневмонией в 2010 году и сопоставлен с результатами мониторинга 2005 года. Материал и методы Был проведен анализ 282 случаев пневмонии у пациентов в возрасте 18 лет и старше, находившихся на лечении в стационаре крупного промышленного города Республики Татарстан в 2010 году и сопоставлен с показателями, полученными по результатам анализа, проведенного в том же учреждении в 2005 году. Предметом анализа были медицинские карты стационарного больного. Была разработана карта, формализованная в виде электронной таблицы в программе ��������������������� Excel���������������� в составе пакета Microsoft Office 2007. Формализацию данных (ввод в таблицы информации и данных из медицинских карт) проводили врачтерапевт и врач-эксперт. При проведении статистической обработки были использованы методы параметрической и непараметрической статистики: расчет критерия Стьюдента для попарно связанных вариант с расчетом средних величин, стандартного отклонения, и стандартной ошибки средней; расчет критерия Стьюдента для сравнения частот двух явлений. Достоверной принималась вероятность события не ниже 95% (p<0,05). Результаты Возраст больных был от 18 до 89 лет (45,5±0,9 года), мужчин было 55,3%, женщин — 44,7%. Больные находились в стационаре от 6 до 24 дней (в среднем 13,3±0,15 дней). При поступлении в стационар в 81,2% случаев сразу был выставлен диагноз «пневмония», в 13,1% первичным был диагноз ОРВИ, в 3,5% — острый бронхит, в 1,8% — грипп и в 1 случае (0,4%) — обострение ХОБЛ. Во всех случаях это была первая госпитализация по поводу пневмонии в течение года. В стационаре во всех случаях был подтвержден диагноз «пневмония». В 86,9% случаев (245) пневмония была установлена как окончательный клинический диагноз в течение первых суток, в 5,7% (16) — на вторые сутки, в 4,3% (12%) — на третьи сутки, в 2,5% (7) — на четвертые сутки и по 0,4% (1) пришлось на 5-е и 6-е сутки с момента госпитализации. У 33 больных (11,7%) пневмония была осложнена плевритом, в 3 случаях (1,1%) была отмечена деструкция легочной ткани, в 3 случаях (1,1%) было кровохарканье. Дыхательная недостаточность 1-й степени (по классификации А.Г. Дембо) была у 113 (40,1%) больных, 2-й степени — у 7 (2,5%). У 1 пациента (0,4%) при поступлении была диагностирована легочносердечная недостаточность 1-й степени. У 25 больных (8,9%) пневмония развилась на фоне гриппа, в том числе у 8 — пандемического гриппа A H1N1, верифицированного лабораторно. У 44,3% больных пневмония развивалась на фоне ОРВИ. У 17 больных (6,0%) имела место ХОБЛ легкого течения (стадия 1), у 43 (15,2%) была гипертоническая болезнь, у 9

Пульмонология

‘3 (51) июнь 2011 г.

(3,2%) была ИБС, у 6 (2,1%) — нарушения ритма сердца, в 4 случаях (1,4%) у больных в анамнезе была ранее перенесенная операция на легких. Состояние больных при поступлении расценивалось как удовлетворительное у 9 больных (3,2%), средней тяжести — у 269 (91,8%) и как тяжелое — у 14 (5%). Госпитализация была признана экспертом адекватной в 281 случае (99,6%) и только в 1 случае — неадекватной тяжести (молодой мужчина, без дыхательной недостаточности и интоксикационного синдрома). Клинический анализ мочи на амбулаторном этапе был представлен в 14,9%, а при поступлении в стационар — в 28,4%, т.е. в документации стационарного больного в 56,8% случаев отсутствовали результаты исследования мочи. Клинический анализ крови был проведен до поступления в стационар в 22,7% случаев, а в стационаре в первые сутки с момента поступления — в 91,1% случаев. Гемограмма на момент поступления была зафиксирована в медицинских картах у всех больных, но далеко не всегда она была полной. Так, лейкоформула была представлена в 279 историях, у 3 больных лейкоцитарная формула не была подсчитана ни разу за время болезни. Результаты исследования крови при поступлении представлены в табл. 1. В 7,1% случаев в медицинских картах стационарных больных с пневмонией отсутствовали данные повторного клинического анализа крови. В 48,6% отсутствовали данные повторного подсчета лейкоцитарной формулы периферической крови. Результаты повторного анализа крови представлены в таблице 1. Рентгенограмма органов грудной клетки (ОГК) на амбулаторном этапе была проведена в 40,4% случаев; в первые сутки поступления — в 46,5%, на вторые сутки — в 19,9% случаев, на третьи — в 14,2%, на 4-е — в 6,7%. В 43,3% случаев исходный снимок был только прямым, в 56,7% — в двух проекциях. Рентгеновская компьютерная томография на этапе первичной диагностики была проведена 14 больным (5%), продольная рентгеновская томография не проводилась. Повторные рентгенограммы на стационарном этапе лечения были представлены в 84% случаев. На них в 86% было улучшение картины, в 12,8% — динамики не было и в 1,2% — было ухудшение. Исследование микроскопии мокроты на кислотоупорные палочки (окраска мазка по Цилю — Нельсону) было проведено только в 48,9% случаев — во всех случаях с отрицательным результатом. Спирометрия в стационаре не была проведена ни в одном случае, несмотря на то, что в 17 случаях был установлен сопутствующий диагноз ХОБЛ. Во время пребывания больных в ЛПУ осмотр заведующего отделением был зафиксирован в карте стационарного больного в 278 случаях (98,6%), среди них в 35,9% — неоднократно. Осмотр заместителя главного врача по лечебной работе был зафиксирован только в 3 случаях (1,1%), консилиумы и расширенные обходы были проведены в 2 случаях (0,7%). Врачи-консультанты разных специальностей привлекались к ведению 5 пациентов (1,8%), консультанты-пульмонологи не были приглашены ни разу. Анализ проведенного лечения На амбулаторном этапе антибиотики были назначены в 21,6% случаев (61 больной), среди них 51 больному беталактамы — 83,6% пациентам, макролиды — 9,8% и 6,5% — препараты других групп. В стационаре антимикробные препараты в течение первых суток были назначены 281 больному (99,6%) и только одному пациенту на второй день пребывания в больнице. Цефалоспорины ������������������������������������� III���������������������������������� генерации были наиболее часто назначавшимися препаратами — 87,6% (247 пациентов). В 38,1%

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

83

Таблица 1. Динамика показателей гемограммы у больных, имевших парные измерения показателей (средняя, стандартное отклонение, стандартная ошибка средней, t, р) Показатель

Количество больных

Первое измерение

Второе измерение

Достоверность изменений

Гемоглобин, г/л

264

130,9470 20,36560 1,25342

132,5455 18,65409 1,14808

t = 1,39 p = 0,16

СОЭ, мм/час

262

27,9046 17,36454 1,07278

23,690 14,628 0,904

Т = 4,408 p<0,001

Лейкоциты, 109/л

263

8,9892 5,18121 0,31949

6,8616 2,63941 0,16275

T = 7,1 p<0,001

Палочкоядерные нейтрофилы, %

145

5,40 8,638 0717

0,37 1,290 0,107

Т = 7,058 p<0,001

Сегментоядерные нейтрофилы, %

145

67,37 14,098 1,171

59,50 11,867 0,986

T = 5,538 p<0,001

Эозинофилы, %

145

0,44 1,373 0,114

0,25 1,191 0,099

T = 1,284 p = 0,201

Лимфоциты, %

145

24,01 13,95 1,159

36,68 10,646 0,884

T = 9,49 p<0,001

Моноциты, %

145

2,72 2,383 0,198

3,06 2,961 0,246

T = 1,16 p = 0,247

Тромбоциты, х109/л

47

167,09 139,138 20,295

338,915 134,459 19,613

Т = 7,808 p<0,001

Эритроциты, х1012/л

236

4,362 3,096 0,202

4,316 0,561 0,036

T = 0,231 p = 0,818

случаев их водили внутримышечно и в 61,9% — внутривенно. Средняя продолжительность их применения составляла 9,7±0,1 дня (от 1 до 16, медиана — 10). В 89,5% применяли цефтриаксон, в 10,5% — цефотаксим. Суточная доза варьировала от 1 до 4 г (2,26±0,5, медиана — 2,0). Среди ранних фторхинолонов назначался только ципрофлоксацин — 12 пациентам (4,3%). «Респираторные» фторхинолоны были назначены в 16,7% случаев (47 случаев), среди них левофлоксацин — в 23,4%, моксифлоксацин — 46,8% и гемифлоксацин — в 29,8%. В 76,6% препараты применяли 1 раз в сутки, в 17,0% — 2 раза и в 6,4% (3 случая) — 3 раза в день. Макролиды были вторыми по частоте назначений препаратами — 91 пациент (32,3%). Среди них 40,7% получали азитромицин, 36,3% — мидекамицин, 15,4% — эритромицин и 7,7% — кларитромицин. В 70,3% случаев препарат был назначен внутрь и в 29,7% — внутривенно. Макролиды применяли в течение 2-12 дней (6,1±0,2 дня, медиана 6,0). В 16,7% случаев (47 больных) были назначены тетрациклины на срок от 2 до 16 дней (7,5±0,4 дня, медиана — 7,0), среди них тетрациклин — в 4,3% и доксициклин — в 95,7%. Пенициллин получали 10 (3,5%) больных, 36 пациентов (12,8%) —аминопенициллины (во всех случаях — это был ампициллин, вводимый внутримышечно). Средняя длительность введения составляла 6,5±0,5 дня. Суточная доза чаще всего (86,1%) составляла 4 грамма. Только 1 пациент получал аминопенициллин с ингибитором бета-лактамаз — амоксициллин/

клавуланат (Аугментин®) 2 раза в сутки в суточной дозе 2000 мг. Оксациллин, оксациллин/аминопенциллин и цефалоспорины первой, второй и четвертой генерации, карбапенемы, нитрофураны, линезолид и линкозамиды не были назначены ни разу Трем больным (1,1%) внутрь был назначен ко-тримоксазол (Бисептол®) в суточной дозе 960 мг на 2 приема. Трем больным (1,1%) был назначен метронидазол. Второй курс антибиотиков был назначен 76 пациентам (27%). Третий курс антибактериальной терапии был проведен 10 пациентам (3,5%). Было проведено сопоставление частоты назначения антибактериальных средств в том же учреждении в 2005 и 2010 годах (рис. 1). За 5 лет произошли следующие достоверные изменения. Частота назначения пенициллина снизилась с 15,9 до 3,5% (p<0,001), частота применения цефалоспоринов III генерации увеличилась с 58,6 до 87,6% (������������������� p������������������ <0,001), «респираторных» фторхинолонов — с 0,3 до 16,7% (������������������ p����������������� <0,001), тетрациклинов — с 0,6 до 16,7% (p<0,001). Частота назначения второго курса антибиотиков снизилась с 56,1 и 27,0% (p<0,001), а третьего курса — с 16,5 до 3,5% (p<0,001). Системные стероиды были назначены в 44,7% случаев, ИГКС не применяли, 5 больным (1,8%) был назначен фенотерол, 3 больных получали ипратропия бромид (1,1%), 43 (15,2%) — комбинацию фенотерол/тиотропий, 69 (24,5%) получали внутривенно эуфиллин, 78,7% (222) пациентов получали отхаркивающие и муколитические средства (бромгексин,

Пульмонология

A&'+@+--+'

8)-9D5-+

10

(3,5%)

:)-.'$6,

36

85@+&'1)3

(12,8%)

—

5?+')8&'+@+--+'$ (3) 3%&6 %-9D576 — L1) :$- 5?8+@+--+', 33)4+?$= 3'912+?$J&D')).

P2&4'77 4-+1&-.')%1. 33&4&'+7 %)%153-7-5 6,5±0,5 4'7. P91)D'57 4),5 D5G& 3%&>) (86,1%) %)%153-7-5 4 >25??5. ;)-.() 1 85@+&'1 8)-9D5- 5?+')8&'+@+--+' % +'>+:+1)2)? :&15-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

84 — 5?)(%+@+--+'/(-539-5'51 (*9>?&'1+'®) 2 25,5 3 %91(+ 3 %91)D')= 4),& 2000 -5(15?5,

‘3 (51) июнь 2011 г.

?>. C(%5@+--+', )(%5@+--+'/5?+')8&'@+--+' + @&E5-)%8)2+'$ 8&23)=, 31)2)= + D&13&21)= >&'&25@++, (52:58&'&?$,1,4% '+12)E925'$, -+'&,)-+4 + -+'(),5?+4$ '&переведены :$-+ в торакальное отделение в связи с развитиамброксол, фитопрепараты), (4) — N-ацетилцистеин, 5% были

ем эмпиемы плевры и 1 больная (0,4%) — в онкологический ные и жаропонижающие препараты, 2,8% (8) — иммуномодуля- диспансер в связи с выявленной сопутствующей патологией — ;2&? :)-.'$? (1,1%) 3'912. :$- '5,'5D&' ()-12+?)(%5,)- (H+%&81)-®) 3 %91)D')= торы, 26,2% (74) — витамины, 28,4% (80) — получали лечебные опухолью молочной железы.

4),& 960 ?> '5 2на 82+&?5. ;2&? :)-.'$?

(1,1%) :$- '5,'5D&' ?&12)'+45,)-. ингаляции стационарных ингаляторах, 48,2% (136) — воз"1)2)= полями (92% 5'1+:+)1+()3 :$- (1) '5,'5D&' (92% Заключение действие и токами, 0,4% — УФО.76 85@+&'15? (27%). ;2&1+= Проведенный анализ медицинских карт больных, проходивСреди препаратов также 5'1+:5(1&2+5-.')= 1&258++ неантибактериального :$- 82)3&4&' 10 85@+&'15?действия (3,5%). произошли достоверные изменения (рис. 2). Так чаще (p<0,05) ших лечение в стационаре крупного промышленного города H$-) 82)3&4&') %)8)%153-&'+& D5%1)1$ '5,'5D&'+7 5'1+:5(1&2+5-.'$6 %2&4%13 3 применяли короткий курс системных стероидов, муколитики, Республики Татарстан, показал, что в 87,6% случаев антибакте1)?

K& 9D2&K4&'++ 3 2005 +и жаропонижающие 2010 >)456 (2+%. 1).средства, T5 5 -&1 физио82)+,)J-+риальная %-&49FG+& терапия соответствовала рекомендациям, принятым противовоспалительные в на 2010 год, эффективность лечения была высотерапевтические методы. Почти в 2 раза реже применяли ви4)%1)3&2'$& +,?&'&'+7. U5%1)15 '5,'5D&'+7 8&'+@+--+'5 %'+,+-5%. % 15,9России 4) 3,5% кой — 97,2%. тамины и их комбинации. (p<0,001), D5%1)15 82+?&'&'+7 @&E5-)%8)2+')3 III >&'&25@++ 93&-+D+-5%. % 58,6 4) 87,6% Клиническая эффективность лечения была подтверждена достоверной динамикой параметров гемограммы. (p<0,001), «2&%8+251)2'$6» E1)26+')-)')3 — % 0,3 4) 16,7% (p<0,001), 1&125@+(-+')3 — В то же время был выявлен ряд дефектов, среди % 0,6 4) 16,7% (p<0,001). которых низкая частота бактериоскопического Рисунок 1. Частота применения антибактериальных средств U5%1)15 '5,'5D&'+7 31)2)>) (92%5 5'1+:+)1+()3 %'+,+-5%. % 56,1 + 27,0% (p<0,001), исследования мокроты с окраской по Цилю — Нельсону, низкая частота рентгенологического в 2005 (серые столбцы) и 2010 годах (черные столбцы) 5 12&1.&>) (92%5 — % 16,5 4) 3,5% (p<0,001). обследования на догоспитальном этапе. Не во всех случаях в медицинской карте были представлены повторные рентгенограммы и клинический P+%1&?'$& %1&2)+4$ :$-+ '5,'5D&'$ 3 44,7% %-9D5&3, R!<P '& 82+?&'7-+, 5 анализ крови. Отмеченные нарушения следует :)-.'$? (1,8%) :$- '5,'5D&' E&')1&2)-, 3 :)-.'$6 8)-9D5-+ +82512)8+7 :2)?+4 (1,1%), расценивать как серьезные отклонения от протоколов, требующие обсуждения на учрежденче43 (15,2%) — ()?:+'5@+F E&')1&2)-/1+)12)8+=, 69 (24,5%) 8)-9D5-+ 3'912+3&'') ском уровне и обязательного устранения. Наряду L9E+--+', 78,7% (222) 85@+&'1)3 8)-9D5-+ )1652(+35FG+& + ?9()-+1+D&%(+& %2&4%135 с недостатками следует отметить и позитивные (:2)?>&(%+', 5?:2)(%)-, E+1)82&85251$), 1,4% (4) — N-5@&1+-@+%1&+', 5% (14) — изменения, выявленные при сравнении с 2005 годом, среди которых достоверное увеличение 82)1+3)(5J-&3$&, 27,7% (78) — 82)1+3)3)%85-+1&-.'$& + K52)8)'+K5FG+& 82&85251$, применения цефалоспоринов III генерации без 2,8% (8) — +??9')?)49-71)2$, 26,2% (74) — 3+15?+'$, 28,4% (80) — 8)-9D5-+ антисинегнойного действия, начало применения -&D&:'$& +'>5-7@++ '5 %15@+)'52'$6 +'>5-71)256, 48,2% (136) — 3),4&=%13+& 8)-7?+ + «респираторных фторхинолонов», достоверное снижение частоты вторых и третьих курсов анти1)(5?+, 0,4% (1) — BOC. бактериальной терапии ввиду неэффективности P2&4+ 82&85251)3 '&5'1+:5(1&2+5-.')>) 4&=%13+7 15(K& 82)+,)J-+ 4)%1)3&2'$& стартовой терапии. Результаты свидетельствова+,?&'&'+7 (2+%. 2). ;5( D5G& (p<0,05) 82+?&'7-+ ()2)1(+= (92% %+%1&?'$6 %1&2)+4)3, ли о том, что образовательные инициативы при?9()-+1+(+, 82)1+3)3)%85-+1&-.'$& K52)8)'+K5FG+& %2&4%135, /+%. 1. U5%1)15 82+?&'&'+7 5'1+:5(1&2+5-.'$6+ %2&4%13 3 2005 (%&2$& %1)-:@$) + 2010 вели к повышению частоты следования рекомендациям и высокой эффективности лечения.

E+,+)1&258&31+D&%(+& >)456 (D&2'$& %1)-:@$)?&1)4$. A)D1+ 3 2 25,5 2&K& 82+?&'7-+ 3+15?+'$ + +6 Рисунок 2. ()?:+'5@++. Частота применения неантибактериальных средств 6 в 2005 (серые столбцы) и 2010 годах (черные столбцы) ЛИТЕРАТУРА (14) — противокашлевые, 27,7% (78) — противовоспалитель'5,'5D&'$ '+ 25,9

1. Polverino E., Torres Marti A. Community-acquired pneumonia // Minerva Anestesiol. 2011 Jan 18.

[Epub ahead of print]. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/21242952 2. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С., Тюрин И.Е., Рачина С.А. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей.

— Москва, 2010. — 106 с.

3. Гильманов А.А., Визель А.А., Батыршин Р.Ф., Бунятян А.А., Сорокина М.Ш. Влияние внедрения протоколов диагностики и лечения на качество оказания стационарной помощи больным внебольничной пневмонией // Проблемы стандартизации в здравоохранении, 2002. –— № 2. –— С. 59.

4. Vizel A.A., Mingaleev F.A., Kataev O.G., Amirov /+%. 2. U5%1)15 82+?&'&'+7 '&5'1+:5(1&2+5-.'$6 %2&4%13 3 2005 (%&2$& %1)-:@$) + 2010 N�������������������������������������������������������� .������������������������������������������������������� B������������������������������������������������������ . Application����������������������������������������� ���������������������������������������������������� ���������������������������������������� of�������������������������������������� ������������������������������������� low���������������������������������� ��������������������������������� intensity������������������������ ����������������������� laser������������������ ����������������� radiation�������� ������� in����� ���� com>)456 (D&2'$& %1)-:@$) пандемическим гриппом получали специфи- munity acquired pneumonias treatment // Europ.Resp.J. –— 2002. –— Все 8 больных ческую терапию: 6 (2,1) — осельтамавир, 2 (0,7%) — занамавир. Vol. 20. –— Supplement 38. –— Ref. 3381. –— P. 546s. Кроме того, 30 больных (10,6%) получали другие противови5. Визель А.А., Гильманов А.А., Лысенко Г.В., Шамсутдинова "%& 8 :)-.'$6 85'4&?+D&%(+? >2+88)? 8)-9D5-+ %8&@+E+D&%(9F 1&258+F: 6 (2,1) русные препараты. Ингавирин не был назначен ни разу. Во Д.И., Сафин И.Н., Шерпутовский В.Г., Сигитова О.Н., Агишев Р.И., — )%&-.15?53+2, (0,7%) — были ,5'5?53+2. <2)?& с1)>), 30 :)-.'$6 Женщин (10,6%) 8)-9D5-+ 429>+& Визель И.Ю. Ведение больных пневмонией в Республике Татарвсех случаях2больные выписаны улучшением. фертильного 82&85251$. возраста иR'>53+2+' беременных них не было. стан%-9D576 в 2005 году // Пульмонология, 2006. — Сборник тезисов 16-го 82)1+3)3+29%'$& '& среди :$- '5,'5D&' '+ 25,9. ") 3%&6 В выписном эпикризе в 8 случаях (2,8%) было отмечено Национального конгресса по болезням органов дыхания. — Реф. выздоровление, в 271 (96,1%) — улучшение, 2 больных (0,7%) № 449. — 7С. 128.

Пульмонология

‘3 (51) июнь 2011 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

85

Д.В. Петров, Н.В. Овсянников, В.Ф. Андес, А.П. Штаненко, В.В. Клишин, Н.Н. Филоненко Омская городская клиническая больница № 1 имени Кабанова А.Н.

Парадигма клинико-инструментальных особенностей саркоидоза органов дыхания

|

Петров Дмитрий Владимирович врач-пульмонолог пульмонологического кабинета консультативного отделения поликлиники ОГКБ№ 1 им. Кабанова А.Н., заочный аспирант кафедры пропедевтики внутренних болезней ОмГМА 644100, г. Омск, пр. Менделеева, д. 10, кв. 141, тел. 8-960-983-6334, e-mail: dmitrpetrov@bk.ru

Проведено простое ретроспективное исследование динамики общей и впервые выявленной заболеваемости саркоидозом органов дыхания взрослого населения г. Омска за период с 2003 по 2010 г. Изучена парадигма клинико-инструментальных особенностей поражения органов дыхания у 262 больных саркоидозом, пролеченных в МУЗ «Омская городская клиническая больница № 1 им. Кабанова А.Н.», по материалам диспансерных, амбулаторных, стационарных карт, КТ-архива учреждения и данных спирографии. Выявлена тенденция к значительному росту заболеваемости саркоидозом органов дыхания и клинико-рентгенологические особенности его течения. Ключевые слова: саркоидоз, компьютерная томография, кортикостероиды, диспансеризация, спирография.

D.V. Petrov, N.V. Ovsyannikov, V.F. Andes, A.P. Shtanenko, V.V. Klishin, N.N. Filonenko Omsk City Clinical Hospital № 1 named Kabanov A.N.

Paradigm of clinical and instrumental features of sarcoidosis of the respiratory system A simple retrospective research of the dynamics of common and newly diagnosed incidence of respiratory sarcoidosis of the adult population in Omsk city during the period from 2003 to 2010 was conducted. The paradigm of clinical and instrumental singularities destruction of the respiratory system was investigated in 262 sarcoidosis patients who were treated in the Municipal Omsk city clinical Kabanov ‘s hospital № 1, based on the health center, outpatient, inpatient charts, CT archive institutions and spirography data. It is showed a trend to a significant increase in the incidence of the respiratory sarcoidosis and clinical radiographic features of its course.

Keywords: sarcoidosis, computed tomography, corticosteroids, dispensary examination, spirography. УДК 616-071:616.5-006.3.04:638.153.2

Интерстициальные заболевания легких являются актуальной проблемой современной респираторной медицины, поскольку в последние десятилетия их распространенность имеет неуклонную тенденцию к росту. На интерстициальные процессы приходится до 20% всех заболеваний легких [1]. Диагностика и дифференциальная диагностика интерстициальных заболеваний легких сложна, зависит от наличия современных методов обследования, специальных знаний, высокой квалификации и клинического опыта специалистов (пульмонолога, рентгенолога, торакального хирурга и патоморфолога) [2, 3]. Это определяет концентрацию пациентов в специализированных лечебных учреждениях, имеющих такие возможности. Саркоидоз — это системное гранулематозное заболевание неизвестной этиологии, встречающееся у людей обоих полов, преимущественно среднего возраста, с некоторыми расологическими особенностями, характеризующееся преимущественным поражением лимфатических узлов, легких, кожи, глаз, хотя возможны поражения любых других органов и систем. При саркоидозе гранулемы имеют неказеифицирующий характер

с присутствием CD4+, гигантских клеток инородных тел и клеток Лангханса, что отражает, по-видимому, поляризацию иммунного ответа по Th1 типу [1, 2, 3, 4]. Из всех интерстициальных заболеваний легких саркоидоз органов дыхания наиболее широко распространен [5]. Заболеваемость саркоидозом органов дыхания в последние годы имеет тенденцию к заметному росту. Цель исследования Оценить динамику заболеваемости саркоидозом органов дыхания взрослого населения г. Омска с анализом стадий и характера течения заболевания на основании рентгенологических признаков и нарушений функции внешнего дыхания у больных. Материалы и методы исследования Проведен анализ амбулаторных карт диспансерной группы больных саркоидозом (262 пациента) Омской городской клинической больницы № 1 им. Кабанова А.Н., материалы про-

Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

86

‘3 (51) июнь 2011 г.

!"#$%&'()" )*+)#&,,*- ."#/,*- $ !"#$%&'()" )*+)#&,,*- ."#/,*- $ Рисунок 1. (&01* 2"'(3 4$'13,'&2,"5 62711* Количество выявленных больных саркоидозом (&01* 2"'(3 4$'13,'&2,"5 62711*

Таблица 1. Рентгенологические особенности при различных стадиях саркоидоза органов дыхания

в г. Омске и рост диспансерной группы

Стадия заболевания

Лимфаденопатия средостения

III стадия

%

%

%

100

100

IV стадия

II стадия

Рентгенологические изменения

I стадия

#"" !""

#"" !""

!*$ *(# !*$ *$* *(# *"$*$*

($ ($*"$ $( $( % $! % $! & ## &" !# #& ## $% % " !# #& !""# !""$ $% !""% !""& !""# !""$ !""' !""% !""& !""( 100 !""' !""( *""

*""

#*

$(

#*

$(

!"")

!"")

!&! !&!

!"*"

!"*"

Синдром матового стекла

37,3

17

Единичные крупные очаги

11,8

23

Мелкоочаговая диссеминация

89

81

100

Синдром консолидации

8,7

7,6

+$&-'?

W.+A-'/ 1. 9&A@@E 5'6.:$+%(' (E,(6$--EG ;'6<-EGВОЗ) +4&/'.2'D'8 ( 9. *8+/$ . &' Возрастные особенности (по критериям молодые люди

Массивный фиброз (сотовое легкое)

+,-./0123,43563-0775849,-:758 +,-./0123,4;<=.072,34>.1;<710?7,@4A?B;;5 +,-./0123,4;<=.072,34>.1;<710?7,@4A?B;;5

Женщины болеют чаще мужчин —;'6<-EG 73% против 27% соответW.+A-'/ 1. 5'6.:$+%(' (E,(6$--EG +4&/'.2'D'8 ( 9. *8+/$ . &'+% ственно. Возраст пациентов колеблется в пределах 19-83 лет.

(до 39 лет) — 23,3%; зрелые (40-59) — 60,3%; пожилые (60-79

+$&-'?

9&A@@E лет) — 15,8%; люди старческого возраста (80-89 лет) — 0,6% 100

Бронхоэктазы Плевральный выпот

+,-./0123,43563-0775849,-:758

3

100

2

(рис. 2). Средний возраст пациентов 49,4±12,3 года. При этом среди людей трудоспособного возраста имеем такую картину: 20-29 лет — 7%; 30-39 лет — 15,9%; 40-49 лет — 16,7%; 50-59 !"#$%&'&(&)*& $"+*&),-. $- .-/%"#,0 лет — 43,6%; 60-69 лет — 11,9%.

(1"2,*3&#2*4 $-2"/",&(5)

веденных мультиспиральных компьютерных томографий (МС КТ) органов грудной клетки (аппарат фирмы Hitachi-Presto), спирографии, гистоморфологического исследования биопсийного материала; для статистической обработки полученных результатов использовался программный пакет Statistica 8.0 от Statsoft Inc.

!"#$%&'&(&)*& $"+*&),-. $- .-/%"#,0 Рисунок 2. $-2"/",&(5) $!!(1"2,*3&#2*4 Распределение больных саркоидозом по возрасту #"1 (фактический показатель) #"!

$!! #!!

#"!

#"1 /#

-$ Результаты и обсуждение "! Диагностика саркоидоза основана на сочетании клиниче# #!! ских, лучевых и гистологических признаков. Однако отсутствие ! /# %&'()'*+, четкой клинической картины, сходство рентгенологических -!.")'*+, /!.0)'*+, 1!.1)'*+, -$ проявлений с другими гранулематозными заболеваниями, "! сопровождающимися медиастинальной лимфаденопатией # и легочной диссеминацией, создают известные диагности!

2. W4+@&$2$6$-.$ ;'6<-EG +4&/'.2'D'8 @' ('D&4+%A (F4/%.:$+/.? ческие трудности в распознавании саркоидоза. Поскольку W.+A-'/ %&'()'*+, -!.")'*+, /!.0)'*+, 1!.1)'*+, этиологический фактор саркоидоза неизвестен, все методы лабораторной диагностики не являются специфичными и не утверждены стандартами [2]. Наиболее частым рентгенологическим проявлением саркоиМультиспиральная компьютерная томография органов доза являлась лимфаденопатия средостения, которая была W.+A-'/выявлена 2. W4+@&$2$6$-.$ ;'6<-EG +4&/'.2'D'8 @' ('D&4+%A (F4/%.:$+/.? грудной клетки как высокоспецифичный рентгенологический в 93,75% случаев. Синдром мелкоочаговой диссемиметод позволяет заподозрить саркоидоз, установить объем" нации регистрировался у 67,5% и синдром матового стекла — поражения органов дыхания, определить стадию процесса, у 30% [5, 6, 7, 8], что еще раз подтверждает данные литературы. осуществлять контроль лечения и диагностировать рецидивы Эти синдромы встречались достоверно чаще (р=0,0001), чем заболевания [5, 6, 7]. Для обозначения стадий саркоидоза ис- такие проявления саркоидоза, как единичные крупно-очаговые пользуется современная международная классификация ATS/ тени — 8,75%, синдром консолидации легочной ткани — ERS/WASOG, за основу которой была принята классификация 6,25%, бронхоэктазии — 3,75%, плевральный выпот — 1,25% " K. Wurm (1958). (табл. 1). За последние 7 лет в городе Омске произошло увеличение Единственным рентгенологическим проявлением I стадии диспансерной группы больных саркоидозом органов дыхания саркоидоза являлась лимфаденопатия средостения (100%) более чем в 5 раз — с 49 до 262 пациентов, а заболеваемость (табл. 1). Двустороннее поражение внутригрудных лимфативыросла с 4,08 до 21,57 на 100 000 населения. Выявляемость ческих узлов, иногда несимметричное, наблюдалось в 29,7% саркоидоза за эти годы имела волнообразную кривую с пиками случаев. Диапазон увеличения размеров внутригрудных лимв 2004, 2008, 2010 гг., но стойкой тенденцией к росту (33±13,58; фатических узлов варьировал от 10 до 60 мм. Наиболее часто p=0,000238), что видно по темпам роста диспансерной группы встречалось увеличение лимфатических узлов бронхопульмобольных саркоидозом (рис. 1). нальной группы — в 86,7% случаях.

Пульмонология

$"#""% '"#""% *"#""%

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

("#""%

87

,"#""%

II стадия саркоидоза проявлялась также 100% лимфадено- стрировались у 65,8% больных. Среди нарушений функции !"#$"% )#("% измепатией средостения; мелкоочаговой диссеминацией — 89%, внешнего дыхания у больных саркоидозом встречались !"#""% с размером очагов, не превышающим 7 мм, наличием участков нения практически всех показателей. Классический синдром *#+"% матового стекла — 37,3% (р=0,001). Увеличение внутригрудных бронхиальной обструкции с изменением показателя ОФВ1 "#""% лимфатических узлов носило преимущественно симметрич- и соотношения ОФВ1/ЖЕЛ был отмечен лишь в 8% случаев, ный характер. Реже регистрировались единичные крупнооча- рестриктивные нарушения были отмечены у 9,25% пациентов, говые тени — 11,8%, синдром консолидации легочной ткани — смешанные нарушения — у 7,3% больных. Снижение показа8,7%, плевральный выпот наблюдался в единичных случаях телей, характеризующих проходимость мелких бронхов, было +4&/' W.+A-'/ 3. W4+@&$2$6$-.$ @4=.$-%'( @' +%42.,8 (табл. 1). отмечено в 34,2% случаев. При анализе компьютерных томограмм и рентгенограммSarcoidosis ATS/ERS/WASOG) у пациентов исследуемой группы преобладала локализация очагов в верхних и средних отделах легких — у 35,8% больных. Рисунок 4. В 18% случаев наблюдалась тотальная распространенность КТ-картина органов грудной клетки при саркоидозе процесса, а также процесс, локализованный в средних и нижII стадии* них отделах. Очевидно, реже было распространение очагов изолированно в проекции верхней или нижних долей (в 9,4 и 13% случаев соответственно). Таким образом, наиболее частыми рентгенологическими проявлениями саркоидоза были лимфаденопатия средостения, синдром мелкоочаговой диссеминации и синдром матового стекла, что соответствует данным литературы [6, 8, 9]. При распределении больных саркоидозом по стадиям отмечается: I стадия — 10,6%, II стадия — 75,3%, III стадия — 9,3%, IV стадия — 4,8% (рис. 3). Рисунок 3. Распределение пациентов по стадиям саркоидоза (согласно Statement of Sarcoidosis ATS/ERS/WASOG)

!"#$%&'&(&)*& +,(-)./ $, #0"'** $%,1&##" +"#""%

&'#("%

&"#""%

$"#""% '"#""% *"#""% ("#""% ,"#""% !"#$"% !"#""% "#""%

)#("% *#+"%

*Пациентка 62 лет. Объем легких сохранен, легочные поля W.+A-'/ 4. 5N-/4&%.-4 '&94-'( 9&A2-'?изменений /6$%/. @&. +4 симметричные. Очаговых и инфильтративных в легких не определяется. Легочный рисунок умеренно де*!"#$%&'(" 62 )%'. *+,%)%.($/ 01/2"&%&, )%.13&4% формирован, преимущественно в кортикальных отделах. Интерстиций уплотнен, по типу «матового Сре$:-%&%&$; 7 )%.($/стекла». &% 152%<%)6%'06 -./01234 $&8$)9'2"'$7&4/ достение структурно, не смещено. Трахея без особенностей.

--./01234 812-$217"&, 52%$->?%0'7%&&1 7 (12'$(")9&4/ 1'<%)"/ Бронхи 1-3 порядка проходимы, не деформированы, стенки ---./01234 5> «-"'171.1 0'%()"». A2%<10'%&$% 0'2>('>2&1, &% 0сегментарных бронхов уплотнены. Плевральные полости без -5./01234 особенностей, в синусах множество мелких спаек. Лимфатические узлы средостения до 12 мм. Мягкие ткани грудной клетки не изменены. Пациентка находится на диспансерном " учете с 2005 г., отмечается положительная динамика от лечения — регресс III стадии во II стадию процесса.

W.+A-'/ 3. W4+@&$2$6$-.$ @4=.$-%'( @' +%42.,8 +4&/'.2'D4 (+'964+-' StatementБольшая of часть пациентов имела нормальные показатели После 3 и 6 месяцев терапии глюкокортикостероидами от- ФВД. Из отклонений ФВД для пациентов с саркоидозом харакSarcoidosis ATS/ERS/WASOG)

мечено значительное уменьшение КТ-проявлений саркоидоза терны нарушения преимущественно по смешанному типу.

[2,11]. Изменения в лимфатических узлах средостения (уменьДинамика заболеваемости саркоидозом органов дыхания шение вплоть до нормализации размеров) были обнаруже- демонстрирует актуальность проблемы саркоидоза органов ны у 35% пациентов. Синдром мелкоочаговой диссеминации дыхания для респираторной медицины. Улучшение качеисчезал в 13,7% после 3 месяцев и в 44% случаев после 6 ства диагностики саркоидоза органов дыхания, получение месяцев терапии. Матовостекловидные участки оставались объективных данных о характере патологических изменений без изменений через 3 месяца от начала лечения у 100% боль- в легочной ткани и ВГЛУ, оценка активности процесса, прогноных, но после 6-месячной терапии исчезали или уменьшались зирование течения заболевания и контроль эффективности в размерах в 7,3% случаев. Таким образом, КТ-контроль у па- лечения обусловлены внедрением комплекса лабораторноциентов с саркоидозом через 3 и 6 месяцев лечения позволяет инструментальных методов исследования, включающих в пердостаточно четко оценить эффективность ГКС-терапии. вую очередь мультиспиральную компьютерную томографию. Рецидив заболевания отмечен у 40 больных, причем 1-2 Периодичность КТ-исследований определяется клинической рецидива возникли у 34 (13,7%) и 3 и более рецидивов — у 6 картиной заболевания и лабораторными показателями актив(1,3%) пациентов [12]. ности процесса. Нарушение функции внешнего дыхания при саркоидозе явW.+A-'/ 4. 5N-/4&%.-4 '&94-'( 9&A2-'? /6$%/. @&. +4&/'.2'D$ II +%42..* ляется достаточно неоднородным состоянием — по локализаВыводы: *!"#$%&'(" 62 )%'. *+,%)%.($/ 01/2"&%&, 0$--%'2$3&4%. *3".174/ $ ции, обратимости и выраженности [2, )%.13&4% 13]. При51)6 обследовании 1. На протяжении последних лет отмечается стойкая тен$&8$)9'2"'$7&4/ $:-%&%&$; 7 )%.($/ &% 152%<%)6%'06.

2$0>&1( у 34,2% пациентов наблюдались отклонения =%.13&4; различных по- >-%2%&&1 денция <%к росту заболеваемости саркоидозом взрослого на812-$217"&, 52%$->?%0'7%&&1 7 (12'$(")9&4/ 1'<%)"/. @&'%20'$#$; >5)1'&%&, 51 '$казателей ФВД, нормальные показатели спирограммы региселения г. Омска.

5> «-"'171.1 0'%()"». A2%<10'%&$% 0'2>('>2&1, &% 0-%?%&1. B2"/%6 +%: 101+%&&10'%;.

*" "

Пульмонология

C21&/$ 1-3 5126<(" 521/1<$-4, &% <%812-$217"&4, 0'%&($ 0%.-%&'"2&4/ +21&/17 >5)1'&%&4.

51)10'$ +%: 101+%&&10'%;, 7 0$&>0"/ -&1D%0'71 -%)($/ 05"%(. =$-‘3 (51) июнь 2011 г. МЕДИЦИНА 88!)%72")9&4%ПРАКТИЧЕСКАЯ 8"'$3%0($% >:)4 02%<10'%&$6 <1 12 --. E6.($% '("&$ .2><&1; ()%'($ &% $:-%&%&4. !"#$%&'(" &"/1<$'06 &" <$05"&0%2&1- >3%'% 0 2005 .., 1'-%3"%'06 51)1D$'%)9&"6 <$&"-$(" 1' )%3%&$6 Рисунок 5. — 2%.2%00 III 0'"<$$ 71 II 0'"<$F 521#%00". ние и средние отделы в прикорневых зонах, местами сливного КТ-картина органов грудной клетки при саркоидозе II стадии*

характера. Интерстиций уплотнен. Увеличены лимфатические узлы средостения, практически всех групп. Несмотря на постоянный прием ГКС, у пациентки отмечается стойкая медленная отрицательная динамика.

2. Мультиспиральная компьютерная томография органов грудной клетки является методом выбора оптимального доступа при биопсии ВГЛУ и легочной ткани. Также позволяет осуществлять контроль лечения и диагностику рецидивов.

3. Полученные данные при обследовании больных саркоидозом в городе Омске не подтверждают предположение о том, что обструкция мелких бронхов при этом заболевании встречается чаще, чем наличие рестриктивных нарушений [14]. Данный показатель не может использоваться при проведении дифференциального диагноза, так как не является патогномоничным.

4. Рецидивирование процесса отмечено в 15% случаев. *Пациентка 60 лет. В паренхиме обоих легких выявляются

W.+A-'/ 5. 5N-/4&%.-4 '&94-'( 9&A2-'? /6$%/. @&.формы, +4&/'.2'D$ II +%42..* участки уплотнения легочной паренхимы неправильной

диффузные изменения в виде утолщения, уплотнения внутридолькового и междолькового интерстиция с уплотнением, деформацией стенок бронхов и наличием перибронхиальных муфт. Диффузная перибронховаскулярная, перилимфати*!"#$%&'(" 60 )%'.

G 5"2%&/$-% 1+1$/ )%.($/ 7467)6F'06 >3"0'($ >5)1'&%&$6 )%.13ческая мелкоочаговая диссеминация с преимущественным &1; 5"2%&/$-4 &%52"7$)9&1; 812-4, <$88>:&4% $:-%&%&$6 7 7$<% ЛИТЕРАТУРА >'1)?%&$6, >5)1'&%1. Илькович М.М. Саркоидоз органов дыхания / М.М. Илькоочагов в верхних и средних отделах. 0В>5)1'&%&$%-, при&$6расположением 7&>'2$<1)9(171.1 $ -%D<1)9(171.1 $&'%20'$#$6 <%812-"#$%; 0'%с обеих сторон массивные, субтотально вич // Интерстициальные заболевания легких: руководство для &1(корневых +21&/17 $отделах &")$3$%5%2$+21&/$")9&4/ ->8'. H$88>:&"6 5%2$+21&/17"0(>)62&"6, 5%кальцинированные инфильтраты с видимыми на их фоне про- врачей / под ред. М.М. Ильковича, А.Н. Кокосова. — СПб, 2005. — 2$)$-8"'$3%0("6 -%)(113".17"6 <$00%-$&"#$6 0 52%$->?%0'7%&&4- 2"051)1D%&$%светами бронхов. Уменьшен объем задних сегментов верх- С. 288-328.

13".17 7 7%2/&$/ $ 02%<&$/ 1'<%)"/. G 52$(12&%74/ 1'<%)"/ 0 1+%$/ 0'121& -"00$7&4%, 2. Саркоидоз: Монография / под ред. А.А. Визеля. — М.: Изданих долей и верхушечных сегментов нижних долей. Контуры 0>+'1'")9&1 (")9#$&$217"&&4% $&8$)9'2"'4 0 7$<$-4-$ &" $/ 81&% 52107%'"-$ +21&медиастинальной плевры неровные. Увеличены бронхопуль- тельский холдинг «Атмосфера», 2010. — 416 с., ил. /17.мональные, I-%&9J%& бифуркационные, 1+,%- :"<&$/ 0%.-%&'17 7%2/&$/ <1)%; $ 7%2/>J%3&4/ 0%.-%&'17 &$D&$/ паратрахеальные лимфоузлы 3. Шмелев ������������������������������������������������������� Е.И. Саркоидоз // Атмосфера: Пульмонология и ал<1)%;.

K1&'>24 -%<$"0'$&")9&1; 5)%724 &%217&4%.

I7%)$3%&4 +21&/15>)9-1&")9&4%, до 19 мм. Бронхи проходимы до субсегментарного уровня, лергология, 2004. — № 2 (13). — С. 3-10. +$8>2("#$1&&4%, 5"2"'2"/%")9&4% )$-81>:)4 <1грубо 19 --.

C21&/$ 521/1<$-4 <1al.0>+0%.4. Nunes H. et Sarcoidosis. Orphanet Journal of Rare Diseases, просветы их деформированы, стенки утолщены, уплот-%&'"2&1.1 >217&6, 52107%'4 $/ <%812-$217"&4, 0'%&($ >'1)?%&4, .2>+1 >5)1'&%&4, нены, кальцинированы. Пациентка после первичной терапии 2007, 2: 46. (")9#$&$217"&4. !"#$%&'(" 510)%от 5%27$3&1; '%2"5$$ 7 5>)9-1&1)1.$3%0(11'<%)%&$$ 5. Interstitial pulmonary and bronchiolar disorders / edited by Joseph в пульмонологическом отделении дальнейшего наблюдения 1' и<")9&%;J%.1 05>0'6 2 .1<" 0 health and disease; 227) 2008. — Informa лечения ГКС&"+)F<%&$6 отказалась, $ но)%3%&$6 спустя 2LKA года1'(":")"09, обратилась &1 с жаP. Lynch III. 1+2"'$)"09 (Lung biology in D")1+"-$ &"усиливающуюся >0$)$7"F?>F06одышку, 1<4J(>, 71:&$("F?>F 7%09-"Healthcare &%:&"3$'%)9&1; лобами на возникающую при52$ весьма USA, Inc.8$:$3%0(1; &".2>:(%.

6. Hennebicque A.-S., Nunes H. et al. CT findings in severe thoracic незначительной физической нагрузке.

"

sarcoidosis. Eur. Radiol., 2005, 15: 23-30.

7. CT of the Airways, edited by Phillip M. Boiselle, MD, and David Рисунок 6.

A. Lynch, MB, 2008. КТ-картина II стадии саркоидоза органов дыхания* 8. Mihailovic-Vucinic. Atlas of sarcoidosis: pathogenesis, diagnosis, and clinical features. — 2005, Springer.

9. Коваленко В.Л., Еловских И.В. Саркоидоз. Клиникопатологоанатомические, патогенетические и танатологические аспекты // Известия Челябинского научного центра, 2002. — Вы!+" пуск 2 (11). — С. 107-111.

10. Борисов С.Е. и др. Генерализованный саркоидоз: проблемы диагностики и лечения // Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 12-й: Сборник резюме. — Москва, 2002. — С. 254.

11. Gruttersand J.C., VandenBosch M.M. Corticosteroid treatment in sarcoidosis. Eur. Respir. J., 2006; 28: 627-636.

12. Визель А.А. и др. Сопоставление больных саркоидозом с благоприятным и рецидивирующим течением // Болезни органов дыхания, 2005. — Том 1. — № 2. — С. 3.

13. Купавцева Е.А., Малиев Б.М., Гунтупова Л.Д., Доржиев А.Б. Изменения бронхов при саркоидозе органов дыхания // Туберкулез сегодня: Материалы VII российского съезда фтизиатров. — М.: БИНОМ, 2003. — С. 344. *Пациентка 57 лет. В легочной ткани определяются множе������������������������������������������������������ Е.А. Клинико-рентгенологические проявления сарW.+A-'/ 6. 5N-/4&%.-4 II +%42.. +4&/'.2'D4 '&94-'( 2EG4-.,* 14. Турлай ственные мелкие очаги, расположенные вдоль бронхососуди- коидоза. Влияние генетических факторов на клинику, течение стого пучка, во всех легочных полях, преимущественно верх- и прогноз: автореф. дисс. … к.м.н. — Барнаул, 2009.

*!"#$%&'(" 57 )%'. G )%.13&1; '("&$ 152%<%)6F'06 -&1D%0'7%&&4% -%)($% 13".$, 2"051)1D%&&4% 7<1)9 +21&/1010><$0'1.1 5>3(", 71 70%/ )%.13&4/ 51)6/, 52%$->?%0'7%&Пульмонология &1 7%2/&$% $ 02%<&$% 1'<%)4 7 52$(12&%74/ :1&"/, -%0'"-$ 0)$7&1.1 /"2"('%2". @&'%20'$#$; >5)1'&%&. I7%)$3%&4 )$-8"'$3%0($% >:)4 02%<10'%&$6, 52"('$3%0($ 70%/ .2>55.

M%0-1'26 &" 510'16&&4; 52$%- LKA, > 5"#$%&'($ 1'-%3"%'06 0'1;("6 -%<)%&&"6 1'-

‘3 (51) июнь 2011 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

М.Л. Штейнер Самарский государственный медицинский университет Городская больница № 4, г. Самара

89

УДК 616.24-047.36

Комплексный мониторинг при проведении фибробронхоскопии пациентам с тяжелой соматической патологией

|

Штейнер Михаил Львович кандидат медицинских наук, соискатель кафедры общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии 443069, г. Самара, ул. Аэродромная, д. 28, кв. 57, тел. (846) 312-55-10, e-mail: ishte@mail.ru

Для безопасного проведения фибробронхоскопии тяжелым пациентам предложен вариант комплексного мониторинга. Мониторированию в режиме реального времени подлежат сатурация кислорода, частота сердечных сокращений, артериальное давление в течение часа до проведения фибробронхоскопии, во время фибробронхоскопии и спустя 15-20 минут после окончания исследования. Кроме того, регистрируется электрокардиография непосредственно перед исследованием, а также спустя 20 минут и 5-6 часов после проведения фибробронхоскопии. Предложенный вариант мониторинга позволяет оперативно выявлять осложнения фибробронхоскопии и проводить оптимальную премедикацию. Ключевые слова: фибробронхоскопия, комплексный мониторинг, сатурация кислорода.

M.L. Steyner Samara State Medical University City Hospital № 4, Samara

Complex monitoring during the FBS patients with severe somatic pathology-formula For the safe conduct of FBS heavy patients variant of the complex monitoring is proposed. Monitoring in real time is to oxygen saturation, heart rate, blood pressure within one hour prior to the FBS, during FBS and after 15-20 minutes, following the end of the study. In addition, the recorded ECG directly before the test, after 20 minutes and 5-6 hours after the FBS. The proposed variant of monitoring allows to quickly identify complications equation FBS and conduct optimal premedication.

Keywords: FBS, comprehensive monitoring, oxygen saturation.

В настоящее время мы стали свидетелями более широкого использования фибробронхоскопии (ФБС), чем в 70–80-е годы прошлого века. Это высокоэффективную диагностическую и лечебную методику стали использовать у пациентов старших возрастных групп с различной соматической патологией [12, 14, 26]. ФБС может быть причиной развития приступа удушья или астматического статуса при бронхиальной астме, может провоцировать развитие приступа стенокардии, безболевой ишемии или инфаркта миокарда, приводить к угрожающим нарушениям ритма и проводимости или усугублять уже имеющуюся патологию проводящей системы сердца [9, 3, 17, 20, 19]. Проведение ФБС пациентам с тяжелой соматической патологией требует серьезного подхода к оперативному мониторированию состояния пациента. Мониторинг должен быть текущим — он должен отражать динамику изменений веду-

щих жизненных показателей в режиме реального времени [8, 24]. Ведущими принципами мониторинга являются точность, надежность, возможность динамического наблюдения за больным, комплексность, наличие минимального количества осложнений, практичность и дешевизна, а также доступность получаемой информации. На этапах мониторинга становится возможной ранняя диагностика нарушений со стороны системы дыхания и кровообращения, принятие решения и своевременная коррекция выявленных нарушений [4, 8, 15, 25]. Минимальный объем мониторинга гемодинамики, который по международным стандартам должен осуществляться в ходе любой анестезии, предполагает неинвазивное измерение артериального давления (АД) (предпочтительно аппаратным способом) и текущей регистрации электрокардиограммы (ЭКГ)) [8, 5, 6, 23].

Пульмонология

90

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Ведущим фактором ухудшения состояния пациентов во время проведения ФБС является нарастание гипоксии за счет форсированного расхода кислородных резервов организма «постбронхоскопическое респираторное угнетение». Поэтому логично было бы предположить, что одной из точек приложения мониторирования должна быть оценка уровня гипоксии [11, 21, 13, 22]. Необходима достаточно чувствительная методика, по возможности, неинвазивная и простая в использовании, которая позволит получать данные практически синхронно (с малой инерционностью) с постоянно меняющимся уровнем кислородных резервов во время проведения ФБС. На сегодняшний день таким требованиям отвечает метод пульсоксиметрии, позволяющий практически в режиме реального времени отслеживать два параметра: насыщение (сатурация) гемоглобина кислородом (SaO2) и частоту сердечных сокращений (ЧСС). Физиологическую основу пульсоксиметрии составляет измерение поглощения света определенной волны гемоглобином крови, что делает методику очень чувствительной в плане диагностики цианоза [13, 1, 2, 7, 16]. Следовательно, современный контроль проведения ФБС у пациентов с тяжелой сопутствующей соматической патологией должен включать в себя мониторирование в режиме реального времени SaO2, АД, ЧСС и регистрацию ЭКГ. Материалы и методы ФБС проводилась фибробронхоскопами FВ-15Н, FВ-15Р (Pentax, Япония) с наружным диаметром 5 мм и диаметром биопсийного канала 2,2 мм, а также фибробронхоскопами BFTE, BF-1TE30 (Olympus, Япония) с наружным диаметром 6 мм и диаметром биопсийного канала 2,8 мм. ФБС всем пациентам проводилась на фоне непрерывной подачи кислорода с использованием невозвратной масочной системы со специальной кислородной маской [10]. Контроль состояния пациентов осуществлялся с помощью многофункционального монитора UT 4000A (Goldway Industrial, КНР). Регистрация ЭКГ проводилась с использованием 12 общепринятых отведений (3 стандартных отведения Эйнтговена, 3 усиленных отведения от конечностей и 6 грудных). Результаты ФБС соматически тяжелым пациентам проводят исключительно в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии на фон респираторной протекции. Предлагаемый способ комплексного функционального мониторинга осуществляют следующим образом. На 1-м этапе продолжительностью от 10 до 60 минут регистрируют ЭКГ обычным способом в 12 отведениях (трех — стандартных, трех — усиленных и шести — грудных). После этого к пациенту подключают многофункциональный монитор и начинается регистрация SaO2 каждые 30 секунд, ЧСС каждые 60 секунд и АД каждые 60 секунд. Эти показатели одновременно выводятся на табло дисплея и сохраняются вплоть до регистрации новых значений. С началом проведения ФБС начинается 2-й этап: продолжается регистрация SaO2 каждые 30 секунд, а регистрация ЧСС и АД начинает осуществляться также с 30-секундным интервалом. Одновременно начинается, с помощью того же монитора, текущая регистрация ЭКГ в одном из трех основных отведений с постоянным выведением ее на экран дисплея. После окончания ФБС начинается 3-й этап: продолжается регистрация с выведением на табло дисплея текущих значений SaO2 каждые 30 секунд, ЧСС каждые 60 секунд и АД каждые 60 секунд. Регистрация продолжается в течение 10-15 минут. После окончания текущего мониторирования дважды регистрируется ЭКГ обычным способом в 12 отведениях: трех — стан-

Пульмонология

‘3 (51) июнь 2011 г. дартных, трех — усиленных и шести — грудных: через 15-20 минут (4-й этап) и спустя 5-6 часов (5-й этап). Обсуждение Каждый этап предлагаемого комплексного мониторинга призван решать определенные задачи. Задача 1-го этапа заключается в выявлении исходной латентной кардиальной патологии и определении исходного уровня кислородных резервов организма для принятия соответствующих мер — форсированной кислородной подачи, проведения соответственной премедикации с включением в нее при необходимости антиаритмических, антиангинальных, антигипертензивных составляющих, которые, собственно, и могут увеличивать время I этапа. Задачей 2-го этапа является отслеживание и своевременная регистрация нарушений важнейших витальных показателей непосредственно во время ФБС. Задачей 3-го этапа является контроль своевременного восстановления кислородных резервов организма, АД и ЧСС после проведения бронхологического вмешательства. Задачей 4-го этапа является выявление ранних ишемических изменений миокарда, как правило, безболевой ишемии миокарда, нарушений ритма и проводимости, появление которых могла спровоцировать ФБС. Задачей 5-го этапа является выявление поздних, проявляемых не сразу, ишемических повреждений миокарда, т.е. развитие инфаркта миокарда. Для иллюстрации эффективности предложенного варианта мониторинга предлагаем два клинических примера.

1. Больной Ш-й М.С., 59 лет, был госпитализирован в ������� I������ пульмонологическое отделение ММУ «Городская больница № 4 г.о. Самара» в экстренном порядке с диагнозом «Хроническая обструктивная болезнь легких тяжелой степени, протекающая преимущественно по бронхитическому типу. Фаза обострения. Дыхательная недостаточность ������������������������������� III���������������������������� степени. Хроническое легочное сердце в фазе декомпенсации. Н������������������������ II���������������������� Б. Полная блокада правой ножки пучка Гиса. Единичная предсердная экстрасистолия. Гипертоническая болезнь (артериальная гипертензия) III����� �������� стадии. Степень 2. Риск 4». Учитывая наличие у пациента клинических признаков нарастающей обструкции трахеобронхиального дерева бронхиальным секретом и быстро нарастающей дыхательной недостаточности, принято решение о проведении ФБС по экстренным показаниям. Во время предварительно начатого мониторинга и исходно зарегистрированной ЭКГ (1-й этап) отмечены преходящие явления безболевой ишемии миокарда. Учитывая это, а также наличие у пациента гипертонической болезни и суправентрикулярной экстрасистолии, было решено провести премедикацию перлинганитом в дозе 10 мг внутривенно капельно в 200 мл физиологического раствора. Инфузия началась за 1 час до начала проведения фибробронхоскопии и продолжалась во время и после бронхологического вмешательства. Кроме того, внутривенно струйно за 30 минут до начала ФБС вводился преднизолон в дозе 30 мг. Вскоре после начала инфузии и на массированной кислородной подаче явления преходящей ишемии миокарда исчезли и непосредственно во время проведения ФБС также не возникали (2-й этап). Усиления частоты предсердных экстрасистол также не произошло.

SaO2 держалась до начала проведения ФБС на уровне 91-92%. Примерно на 30-й секунде после прохождения бронхоскопа через голосовую щель зафиксировано максимальное падение SaO2 (до 85%) и максимальное увеличение ЧСС до 121 в минуту (2-й этап). После этого SaO2 постепенно повышалась и к концу ФБС держалась на уровне 93-94%. ЧСС после пика на 30-й секунде постепенно снижалась и в момент окончания ФБС зафиксирована на 106 сокращениях в минуту (2-й этап).

‘3 (51) июнь 2011 г. Последующее мониторирование показало восстановление приемлемых значений АД, ЧСС и SaO2 в течение 15 минут (3-й этап). Во время регистрации ЭКГ спустя 17 минут после окончания ФБС (4-й этап) нарушений ритма и проводимости, а также явлений ишемии миокарда выявлено не было. Повторно снятая ЭКГ спустя 6 часов после окончания ФБС (5-й этап) также не показала острых патологических изменений.

2. Больной В-ин А.В., 53 года, был госпитализирован во II пульмонологическое отделение ММУ «Городская больница № 4 г.о. Самара» с диагнозом «Внебольничная пневмония с локализацией в нижней доле правого легкого. Хроническая обструктивная болезнь легких тяжелой степени, преимущественно по бронхитическому типу. Фаза обострения. Дыхательная недостаточность III степени. Хроническое легочное сердце в фазе декомпенсации. НIIА. Дисциркуляторная энцефалопатия, фаза декомпенсации». Учитывая клинические признаки выраженной бронхиальной обструкции в сочетании с полным прекращением экспекторации, выраженной дыхательной недостаточностью и прогрессирующей утратой сознания, принято решение о немедленном проведении лечебно-диагностической ФБС по экстренным показаниям. Во время предварительно начатого мониторинга, включая исходно зарегистрированную ЭКГ (1-й этап), отмечен низкий уровень SaO2 (88-89%), который был поднят массированной подачей кислорода с помощью невозвратной масочной системы. I этап занял около 40 минут. После начала ФБС и изменения временного режима мониторинга (2-й этап) зафиксировано максимальное падение SaO2 в конце 1-й минуты (до 76%), но по мере эвакуации вязкого гнойного секрета (в начале проведения ФБС гнойным секретом были блокированы правый промежуточный и левый главный бронхи) значения SaO2 стали постепенно повышаться. Значения ЧСС не выходили за рамки допустимых изменений. АД изменялось незначительно. Максимальное его значение зафиксировано на 60-й секунде (124 и 87 мм рт. ст.); в момент окончания ФБС его значение составило 114 и 81 мм рт. ст. После проведения ФБС показатели АД, ЧСС, SaO2 существенно не менялись (3-й этап). Однако на повторно снятой спустя 20 минут после окончания бронхологического вмешательства ЭКГ была зафиксирована желудочковая экстрасистолия по типу тригеминии (4-й этап). Была проведена внутривенная инфузия 4 мл 5%-го раствора новокаинамида в 200 мл изотонического раствора хлорида натрия. ЭКГ, зарегистрированная спустя 5 часов после проведения ФБС (5-й этап), показала полное купирование экстрасистолии. Ишемических повреждений миокарда также обнаружено не было. Заключение Предлагаемый вариант комплексного мониторинга позволяет фиксировать в режиме реального времени важнейшие интегральные показатели витальных функций не только непосредственно во время бронхологического вмешательства, но и в пред- и постоперационный периоды. Это позволяет, с одной стороны, провести оптимальную премедикацию, с другой, оперативно реагировать на развивающиеся осложнения. Подобный вариант комплексного полифункционального мониторинга оптимален для контроля состояния пациентов с тяжелой соматической патологией. ЛИТЕРАТУРА 1. Авдеев С.Н. Дыхательная недостаточность ⁄⁄ Атмосфера. Пульмонология и аллергология, 2004. — № 1. — С. 21-26.

2. Авдеев С.Н. Дыхательная недостаточность ⁄⁄ Атмосфера. Пульмонология и аллергология, 2004. — № 2. — С. 11-15.

3. Авдеев С.Н. Сердечно-сосудистые осложнения при фибробронхоскопии ⁄⁄ Интернет-публикация, 2004. — Режим доступа: http: // www. rmj.ru/articles_2038.htm. — Дата обращения: 20.02.2011.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

91

4. Басистый С.В., Астахов А.А. Глубокий неинвазивный мониторинг гемодинамики как маркер оценки инверсии дыхания во время анестезии ⁄⁄ Интенсивная терапия, 2005. — № 1 (интернет-версия).

— Режим доступа: http: // www.icj.ru/2005-01-11.html. — Дата обращения: 21.02.2011.

5. Бунятян А.А., Флеров Е.В. Мониторинг сердечно-сосудистой системы в анестезиологии и интенсивной терапии ⁄∕ Вестник Федерации анестезиологов и реаниматологов России, 2006. — № 1. — С. 5-8.

6. Зислин Б.Д., Чистяков А.В. Мониторинг дыхания и гемодинамики при критических состояниях. — Екатеринбург: Сократ, 2006. — 336 с.

7. Каков С.В., Мулер В.П. Пульсоксиметрия ⁄⁄ Вестник новых медицинских технологий, 2006. — Том XIII. — № 1. — С. 171-172.

8. Киров М.Ю. Современные аспекты мониторинга гемодинамики в отделениях анестезиологии и интенсивной терапии ⁄⁄ Интенсивная терапия, 2005. — № 3 (интернет-версия). — Режим доступа: http: // www.icj.ru/2005-03-10.html. — Дата обращения: 21.02.2011.

9. Лукомский Г.И., Шулутко М.Л., Виннер М.Г., Овчинников А.А. Бронхопульмонология. — Москва: Медицина, 1982. — 399 с.

10. Патент на полезную модель № 36982 от 11.11.2003 «Устройство для лечения бронхолегочной системы» (Российская Федерация) ⁄ А.В. Данилин, М.Л. Штейнер ⁄⁄ Изобретения. Полезные модели (Официальный бюллетень Российского агентства по патентам и товарным знакам). — 10.04.2004. — № 10.

11. Рис Дж. Диагностические тесты в пульмонологии (пер. с англ.).

— Москва: Медицина, 1994. — 237 с.

12. Терещенко Г.В., Панкин О.Ю. Возможности диагностической фибробронхоскопии в условиях терапевтического стационара ⁄⁄ Юбилейный выпуск сборника научных работ VI конгресса пульмонологов и фтизиатров Уральского федерального округа «Современные проблемы медицинской науки и практики», посвященный 70-летию МУЗ «ГКБ № 4» и 20-летию кафедры терапии, фтизиопульмонологии и профпатологии ГОУ ДПО УГМАДО. — Челябинск, 2006. — С. 204205.

13. Шурыгин Н.А. Мониторинг дыхания в анестезиологии и интенсивной терапии. ― Санкт-Петербург: Диалект, 2003. ― 416 с.

14. Калашников Н.А. Опыт и основные направления оптимизации фибробронхоскопии у пациентов старше 80 лет ⁄⁄ Украïнськiï журнал малоiнвазiвноi та ендоскопiчноï хiрургii, 2000. — Vol. 4. — № 2. — С. 6-8.

15. Прасмыцкий О.Т., Ржеутская Р.Е., Иванькович Н.К. Организация и принципы работы отделения интенсивной терапии и реанимации (Методические рекомендации). — Минск, 2007. — 33 с.

16. Barker S. «Motion-resistant» pulse oximetry: a comparison of new and old models ⁄⁄ Anesthesia&Analgesia, 2002. — Vol. 95. — P. 967-972.

17. Busse W.W., Wanner. A., Adams K. Investigative bronchoprovocation and bronchoscopy in airway diseases ⁄⁄ Amer. J. Respir. Crit. Care Med., 2005. — Vol. 172. — Р. 807-816.

18. Chhajed P.N., Glanville A.R. ������������������������������������ Management of hypoxemia during flexible bronchoscopy ⁄⁄ Clin. Chest Med., 2003. — Vol. 24. — Р. 511-516 19. Elguindi A.S., Harrison G.N., Abdula A.M. et al. Cardiac rhythm disturbances during fiberoptic bronchoscopy: a prospective study ⁄⁄ J. Thoracic and Cardiovasc. Surg., 2006. — Vol. 77. — P. 557-561.

20. Hassan G., Qurechi W., Khan G.Q., Asmi R. Cardiovascular Consequence of Fiberoptic Bronchoscopy ⁄⁄ JK. Science, 2005. — Vol. 7.

— № 1. — Р. 1-2.

21. Hess D. Detection and monitoring of hypoxemia and oxygen therapy ⁄⁄ Crit. Care Med., 2000. — Vol. 45. — P. 65-80.

22. Mason R.J., Murray J.F., Broaddus V.C., Nadel J.A. Textbook of Respiratory Medicine. — USA: Fourth Edition, Elsevier inc., 2005. — 1117 р.

23. McKendry M., McGloin H., Saberi D. et al. Randomised controlled trial assessing the impact of a nurse delivered, flow monitored protocol for optimisation of circulatory status after cardiac surgery ⁄⁄ B.M.J., 2004.

— Vol. 329. — P. 438-443.

24. Pinsky M., Payen D. Functional Hemodinamic monitoring ⁄⁄ Crit.

Care Med., 2005. — Vol. 9. — P. 555-572.

25. Rudra A., Chatterji A.K., Rudra J. Non-invasive monitoring during anaesthesia ⁄⁄ Indian J. Anaesth., 2002. — Vol. 46 (4). — P. 246-250.

26. Santosham R. Evolution of Bronchoscopy in the world and India ⁄⁄ Indian J. Bronchology, 2006. — Vol. 1. — № 1. — Р. 7-8.

Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

92

‘3 (51) июнь 2011 г.

Г.Э. Черногорюк, А.А. Смотрова, А.Ю. Фисенко, О.Е. Акбашева, Т.К. Климентьева, Е.П. Рослякова, А.А. Михайлова, Н.В. Варвянская, Н.С. Санжаровская, Н.А. Кириллова, С.В. Федосенко Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск

Клиническая эффективность кларитромицина (Клабакса) при обострении хронической обструктивной болезни легких и его влияние на цитобиохимические маркеры воспаления

|

Черногорюк Георгий Эдинович доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии СибГМУ 634061, г. Томск, ул. Сибирская, д. 27/1, кв. 4, тел.: +7 3822 64 44 81, 8-913-852-23-36

Обследованы 49 пациентов мужчин с ХОБЛ I-II стадии в период обострения I типа. При лечении кларитромицином по сравнению с амоксициллин/клавуланатом значительно снижалась продукция мокроты, улучшались показатели вентиляции легких — ОФВ1, ФЖЕЛ. Показана клиническая эффективность кларитромицина (клабакса) для купирования обострений, выявлена способность кларитромицина (клабакса) модулировать биомаркеры воспаления, играющие ключевые роли в патогенезе хронической обструктивной болезни легких. При лечении пациентов клабаксом непереносимости и побочных эффектов не наблюдали. Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, обострение, антибиотики, воспаление, нейтрофилы, макрофаги, апоптоз, катионные протеины, миелопероксидаза, протеиназы.

G.E. Chernogoryuk, A.A. Smotrova, A.J. Fisenko, O.E. Akbasheva, T.K. Klimentyeva, E.P. Roslyakova, A.A. Mikhailova, N.V. Varvyanskaya, N.S. Sanzharovsky, N.A. Kirillova, S.V. Fedosenko Siberian medical university, Tomsk

Clinical efficacy clarithromycin (Klabax) during exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and its influence on cytobiochemical markers of inflammation The study included 49 patients men with COPD stage I-II in acute type-I. Treatment of clarithromycin compared with amoxicillin/ clavulanate significantly decreased sputum production, lung ventilation improves — FEV1, FVC. It was shown clinical efficacy of clarithromycin (klabax) for the relief of exacerbations, revealed the ability of clarithromycin (klabax) modulate biomarkers of inflammation, which play a key role in the pathogenesis of chronical obstructive pulmonary disease. When treating patients by klabax were not observed intolerance and side effects.

Keywords: chronic obstructive pulmonary disease, exacerbation, antibiotics, inflammation, neutrophils, macrophages, apoptosis, cationic protein, myeloperoxidase, proteinase. УДК 615.014: 616-085

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) остается одной из важнейших проблем здравоохранения. Заболевание приводит к инвалидизации в среднем через 10 лет после установления диагноза и более чем в половине случаев это лица

Пульмонология

моложе 50 лет [1]. Основой прогрессирования заболевания является активизация хронического воспаления в дыхательных путях при обострении болезни. С клинической точки зрения все обострения следует рассматривать как фактор прогрессиро-

‘3 (51) июнь 2011 г. вания заболевания [2, 3]. Летальность при обострении ХОБЛ составляет около 5% [4], больничная летальность значительно выше и равняется почти 10% [5].Таким образом, лечение обострения ХОБЛ остается актуальной задачей пульмонологии. Рациональная антибактериальная терапия является одним из ключевых направлений терапии обострений ХОБЛ с инфекционным компонентом. В этой ситуации, по мнению Л.И. Дворецкого (2001), выбор антибиотика должен отвечать ряду критериев: этиотропная направленность, максимальное стремление к монотерапии, предпочтение необходимо отдавать менее дорогому, а при равенстве и этого критерия лекарству с более удобным режимом дозирования. Кроме того, длительность антибактериальной терапии следует ставить в зависимость от клинического эффекта (главный ориентир при этом характер мокроты), и, безусловно, препарат должен хорошо проникать в ткани бронхов. Этим критериям отвечает антибиотик группы макролидов — кларитромицин. Его высокая эффективность в терапии инфекций дыхательных путей связана со спектром антимикробной активности, включающим большинство возбудителей респираторных инфекций; со способностью создавать в очагах воспаления более высокие, чем в сыворотке крови, концентрации; с высокой активностью против атипичных возбудителей [6, 7, 8, 9, 10]. Кроме того, кларитромицин обладает и рядом неантибактериальных свойств, оказывающих положительный эффект при лечении инфекций [11]. Макролиды рекомендуется применять при обострении ХОБЛ I�������������������������������������������������������� -������������������������������������������������������� II����������������������������������������������������� стадии. Вместе с тем показания к назначению макролидов могут быть расширены. Так, назначение кларитромицина больным с тяжелым течением ХОБЛ приводило к уменьшению выраженности клинической симптоматики, а по продолжительности периода до следующего обострения его эффективность соответствовала таковому при приеме левофлоксацина [12]. Рассматривая неантибактериальные эффекты макролидов с позиций современной концепции патогенеза ХОБЛ, обращает внимание совпадение некоторых ключевых механизмов развития ХОБЛ, но с противоположной направленностью действия. В частности, макролиды уменьшают синтез и секрецию провоспалительных цитокинов, снижают интенсивность оксидативных реакций, угнетают хемотаксис нейтрофилов в очаг воспаления, уменьшают адгезивные свойства нейтрофилов, увеличивают мукоцилиарный транспорт, уменьшают секрецию слизи бокаловидными клетками, снижают бронхиальную гиперреактивность через уменьшение высвобождения эндотелина-1, угнетение холинергической реакции гладкой мускулатуры бронхов. Исходя из этого, неантибактериальное воздействие макролидов при ХОБЛ требует дальнейшего изучения с позиций его влияния на клиническое течение болезни. Изучение воздействия макролидов на эффекторное звено воспаления при ХОБЛ — нейтрофильно-макрофагальное, возможно, даст обоснование к расширению диапазона применения этих лекарственных средств при ХОБЛ. Цель исследования: сравнительная оценка клинической эффективности кларитромицина (клабакса) при ��������������� I�������������� типе обострения (по критериям N.K. Anthonisen) ХОБЛ I-II стадий, а также влияние этого антибактериального средства на цитобиохимические маркеры воспаления. Клинические группы и методы исследования В исследование было включено 49 мужчин с ХОБЛ I-II стадии в период обострения I типа, находящихся на лечении в пульмонологическом отделении ОГУЗ «Томская областная клиническая больница». Средний возраст пациентов — 55,1±1,7 лет. Все обследованные курящие либо бывшие курящие с анам-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

93

незом курения 33,5±2,8 пачка/лет. Диагностика и лечение обострения проводились в соответствии с рекомендациями GOLD. Тип обострения определяли по критериям N.K. Anthonisen и др., (1987) [13]. При первом типе обострения ХОБЛ, проявляющимся усилением одышки, увеличением объема мокроты, появлением гнойной мокроты, согласно рекомендаций GOLD, необходима антибактериальная терапия. Дизайн исследования: открытое рандомизированное, сравнительное, двухэтапное (до и после терапии обострения) изучение клинического эффекта лекарственного средства в параллельных группах. Пациенты обследованы дважды: при поступлении в клинику и на 12–14-й день лечения. Основная группа включала 26 человек (возраст 55±2,6 лет). В качестве антибактериальной терапии использовался антибиотик группы макролидов — кларитромицин (клабакс RANBAXY) по 250 мг 2 раза в день внутрь в течение 7 дней. Группа сравнения была представлена 23 пациентами (54,9±1,8 лет). Антибактериальная терапия проводилась амоксициллин/ клавуланатом (амоксиклавом) по 250 мг амоксициллина 3 раза в день внутрь в течение 7 дней. При выборе антибиотиков, их дозировок и длительности применения исходили из инструкций по применению и рекомендаций «Глобальной стратегии диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2007 г.) (GOLD-2007)». В GOLD-2007 указано, что показанием к назначению антибактериальной терапии при обострении ХОБЛ является наличие трех главных симптомов: увеличение одышки, объема и гнойности мокроты. В этих случаях проводится эмпирическая терапия пероральными антибиотиками в течение 3-7 дней. Перечень рекомендуемых ������������� GOLD��������� антибиотиков включает амоксициллин/клавуланат и кларитромицин. Возрастная и клиническая идентичность сравниваемых групп пациентов до начала лечения была подтверждена статистическим сравнением. Интегральная количественная оценка степени выраженности клинических симптомов (одышка, кашель, количество мокроты, частота ночного удушья, число свистящих хрипов) представлялась в баллах (0-4 балла) по шкале, предложенной Ю.Л. Куницыной и Е.И. Шмелевым (2002). Исследование функции внешнего дыхания у пациентов выполнялось на спироанализаторе «Диамант». Тест с 6-минутной ходьбой проводился по стандартному протоколу [14], дополненный измерением сатурации крови кислородом. Индуцированную мокроту (ИМ) получали после ингаляций 3-5%-ного стерильного раствора натрия хлорида через ультразвуковой небулайзер. При цитологическом исследовании мокроты определялось процентное содержание нейтрофилов, макрофагов, эозинофилов, лимфоцитов, фагоцитирующих нейтрофилов и нейтрофилов в стадии апоптоза. Исследование функциональной активности макрофагального и нейтрофильного пулов лейкоцитов в регионе асептического воспаления проводилось по методике «кожного окна» [15], с определением процентного количества нейтрофилов в фазе апоптоза. При цитохимическом исследовании нейтрофилов индуцированной мокроты, периферической крови проводилось определение активности миелопероксидазы (МПО) (окраска по методу Грэхема — Кнолля), количества катионного протеина (КП) (окраска методом Е.В. Пигаревского, В.Н. Мезинг (1981) [16] с применением компьютерной морфометрии для количественной оценки внутриклеточных включений. В индуцированной мокроте биохимическими методами исследовалась протеиназ/ антипротеиназная система: определялось количественно эластазы, трипсиноподобных протеиназ, α1-протеиназного ингибитора, α2-макроглобулина, кислотостабильных ингибиторов.

Пульмонология

94

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Состояние оксидант/антиокидантной системы в бронхиальном регионе оценивалось по содержанию малонового диальдегида, активности каталазы, супероксиддисмутазы в индуцированной мокроте [17, 18, 19, 20]. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета программ STATISTICA 6,0. Проведены тесты на нормальность распределения признака в сравниваемых группах. Данные представлены медианой [Ме] и процентильным интервалом [25%:75%], а также в виде среднего с указанием стандартной ошибки (M±m). Для сравнения групп использовались непараметрические методы (критерии Манн — Уитни, Вилкоксона, хи-квадрат Пирсона с поправкой Йетса на непрерывность). Пороговый уровень статистической значимости принимался при значении критерия р<0,05. Результаты и обсуждение Микрофлора в мокроте была выявлена у 26 (53,1%) из 49 пациентов; у пяти человек (19,5%) — S. pneumoniae, у 16 (61%) — H. influenza и у 5 — (19,5%) — M. catarrhalis. В результате лечения I типа обострения ХОБЛ I-II стадии наблюдали регресс основной клинической симптоматики (кашель, продукция мокроты, характер мокроты, одышка, хрипы в груди, ночное удушье, синдром системной воспалительной реакции). В обеих группах клиническое улучшение было достаточно выражено. Интегральный клинический показатель в группе, в которой в качестве антибактериального средства больные получали амоксициллин/клавуланат, снизился с 2,8±0,9 до 1,5±0,16 (р<0,0004), в группе с назначением кларитромицина (клабакса) — с 2,6±0,9 до 1,3±0,11 (р<0,0003). По этому показателю положительный клинический эффект достигнут у 97% больных, в программе лечения которых был амоксициллин/клавуланат, и у 100% пациентов, получавших кларитромицин (р>0,05). (Эффект лечения считали положительным, если клинический индекс уменьшался более чем на 1,0.) При лечении кларитромицином на 1-2 стадии заболевания после купирования обострения отмечалось более значимое уменьшение продукции мокроты (р=0,03), чем в группе контроля (амоксициллин/клавуланат). Данные эффекты в отношении кларитромицина уже были замечены ранее. Так, C. McLeod et al. (2000) указывали на снижение потребности в назначении отхаркивающих средств у больных с обострением ХОБЛ, получавших кларитромицин, которая оказалась почти вдвое меньше, чем у пациентов, принимавших другие антибиотики (37 и 63% соответственно). О секретолитических свойствах кларитромицина свидетельствуют результаты исследования E. Tagaya et al. (2002), в котором установлено, что применение кларитромицина коротким курсом у больных ХОБЛ при отсутствии верифицированной бронхолегочной инфекции способствовало снижению продукции мокроты более чем на 30% у 38% больных, в то время как при приеме амоксициллина (1500 мг в сутки) объем мокроты уменьшался только у 7%, а цефаклор (750 мг/сут) вообще не оказывал влияния на продукцию мокроты. Одним из механизмов снижения продукции мокроты под воздействием кларитромицина считают угнетение секреции хлоридов эпителиальными клетками с последующим ограничением транспорта воды в просвет бронхов. Наличие неантибактериального секретолитического компонента действия кларитромицина приобретает особое значение у больных с наличием бронхиальной обструкции вследствие гиперпродукции слизи и нарушения транспорта мокроты, что реализует в клинических условиях принцип многокомпонентности медикаментозного воздействия в режиме монотерапии. Кроме того, подобное свойство кларитромицина позволяет «экономить» некоторым больным отхаркивающие препараты, что может снижать общую стоимость лечения обострений ХОБЛ [21].

Пульмонология

‘3 (51) июнь 2011 г. Анализ динамики показателей теста с 6-минутной ходьбой после проведенной терапии выявил, что при 1-2 стадии заболевания происходит увеличение пройденной дистанции с 418,84(400:480)м до 468,46(440:540)м (р=0,0005) и сатурации крови кислородом с 95,92(95:97)% до 97,15(97:98)(р=0,0005)% только в группе пациентов, терапия обострения которым проводилась кларитромицином. Было выявлено увеличение вентиляционных показателей по отношению к должным ФЖЕЛ с 78,5(74,1:81,4)% до 80,5(75,5:89,7)% (р=0,0008) и ОФВ1 с 59,2(54,2:67,4)% до 63,65(59,4:69,4)% (р=0,00002) у пациентов, получавших кларитромицин. Положительная динамика скоростных вентиляционных показателей, в частности ОФВ1, вероятнее всего, связана со способностью кларитромицина снижать мукоцилиарный клиренс, оказывая тем самым положительное воздействие на обратимый компонент бронхиальной обструкции, обусловленный гиперсекрецией слизи. Возможно, этот положительный эффект макролида можно объяснить также уменьшением активности воспалительного процесса и его компонента — отека слизистой оболочки бронхов, являющимся, как известно, одной из причин обратимой обструкции бронхов. Клеточные антивоспалительные эффекты кларитромицина, полученные в нашем исследовании, обсуждены ниже. Увеличение ЖЕЛ на фоне проводимой терапии является, вероятно, следствием восстановления одного из системных проявлений болезни — дисфункции скелетных мышц, в том числе дыхательной мускулатуры. Это способствует увеличению как скоростных показателей вентиляции легких (ОФВ1, МОС), так и объемных, например, ФЖЕЛ. Таким образом, положительная клиническая динамика лечения обострения ХОБЛ 1-2 стадий с использованием кларитромицина (клабакса), по сравнению с амоксициллин/ клавуланатом, проявилась более выраженным регрессом респираторных симптомов — в большей степени уменьшается продукция мокроты, улучшаются функциональные показатели: увеличивается пройденная дистанция в тесте с 6-минутной ходьбой, происходит рост значений показателей функции внешнего дыхания — ЖЕЛ, ФЖЕЛ и ОФВ1. Для данного исследования были выбраны три области существования и функционирования нейтрофилов: кровь, индуцированная мокрота и «кожное окно». Выбор трех разных сред определен возможными системными особенностями нейтрофильного воспаления у больных ХОБЛ. Известно, что нейтрофилы дифференцируется в костном мозге 7-10 дней от промиелобласта до зрелой клетки. В течение этого периода в нейтрофиле производится полный набор нейтрофильной эластазы, протеиназ, концентрирующихся внутри первичных или азурофильных гранул [22]. С окончанием внутрикостного созревания клетки прекращается продукции этих ферментов. Зрелые нейтрофилы поступают в циркуляцию, где в значительном количестве привлекаются к регионам воспаления, при наличии таковых, либо проникают в межуточную среду различных органов, не создавая в них высокую концентрацию. Постепенно нейтрофилы «стареют» и устраняются, через процесс апоптоза. Постоянное пополнение нейтрофилов — сложный ход событий, регулируемый системой обратной связи. Процесс миграции нейтрофилов в ткани может сопровождаться активацией клетки, которая ведет к мобилизации азурофильных гранул и их экзоцитозу с выделением энзимного содержимого [23]. Исследование включало индуцирование мокроты и ее цитологическое исследование. Известно, что клеточнобиохимические показатели индуцируемой мокроты адекватно отражают процесс воспаления в бронхолегочном регионе [24]. В ИМ пациентов с ХОБЛ подавляющее большинство клеток представлено нейтрофилами, как при первичном обследовании, так и на 14–16-й день терапии. Однако в группе пациентов,

‘3 (51) июнь 2011 г. получавших для купирования обострения кларитромицин, по сравнению с группой пациентов антибактериальная терапия которых проводилась амоксициллин/клавуланатом, произошло уменьшение количества нейтрофилов (р=0,0008) после лечения. Это может расцениваться как положительный эффект макролидов, свидетельствующий о снижении воспаления за счет одного из основных компонентов патогенеза ХОБЛ. Кроме того, увеличение количества макрофагов в конце терапии в этой группе статистически значимо отличалось от аналогичного показателя у больных, пролеченных амоксициллин/ клавуланатом (р=0,0008). Увеличение количества макрофагов в бронхолегочном регионе тесно связано с регрессом обострения с позиций контроля апоптоза нейтрофилов. В развитие болезни вовлечены несколько механизмов: приток воспалительных клеток в легкие (ведущее к хроническому воспалению), дисбаланс между протеолитической и антипротеолитический активностью и оксидативный стресс и, как следствие, деструкция легочной ткани. В сложной иерархии лейкоцитарных клеточных взаимоотношений, происходящих при ХОБЛ, ключевая роль принадлежит нейтрофилам. Увеличивающееся количество данных поддерживает еще один важный механизм, вовлеченный в развитие ХОБЛ: повышенное содержание апоптозных нейтрофилов в легких, что может быть пиковым событием в патогенезе заболевания [25]. Высокая концентрация апоптозных нейтрофилов приводит к накоплению в регионе воспаления веществ с выраженными в отношении тканей разрушающими свойствами: кислородных метаболитов и протеолитических энзимой [26]. Оказалось, что большое количество апоптозных нейтрофилов способствует деструкции тканей, если не удаляются без промедления [27]. Апоптозные нейтрофилы должны своевременно распознаваться и удаляться макрофагами. Если это поглощение апоптозных клеток макрофагами не происходит до стадии мембранной нестабильности нейтрофила, то в окружающие ткани поступают вещества с агрессивными свойствами в отношении биологических структур органа. Исследования последних лет убеждают в гипотезе, что нарушение апоптоза клеток при ХОБЛ носит системный характер. Количество апоптозных клеток увеличено в легких больных ХОБЛ и в моделях ХОБЛ на животных [28]. Повышенное количество апоптозных клеток обнаружено в скелетных мышцах больных ХОБЛ, поддерживает мнение, что дисрегуляторный апоптоз и эффероцитоз (своевременный фагоцитоз апоптозных клеток) могут быть системным процессом [29]. Системный характер особенностей нейтрофильного воспаления при ХОБЛ проявился при исследовании смены фаз в «кожном окне». Характерная для здоровых смена нейтрофильного воспаления через 20 часов на макрофагальное у больных ХОБЛ не происходит. У пациентов обеих групп в очаге воспаления через 20 часов количество нейтрофилов уменьшается недостаточно быстро, замедляется поступление макрофагов, которых к этому времени становится не более 25% вместо 70% у здоровых. Вместе с тем после лечения обострений ХОБЛ кларитромицином через 20 часов после скарификации уменьшилось количество апоптотических нейтрофилов по сравнению с пациентами, в программу лечения которых был включен амоксициллин/клавуланат (р<0,05). Уменьшение количества апоптотически измененных нейтрофилов при лечении кларитромицином произошло и в бронхолегочном регионе: в индуцированной мокроте наряду с увеличением количества макрофагов снизилось количество апоптозных нейтрофилов. Таким образом, лечение обострений ХОБЛ кларитромицином способствует более быстрому удалению апоптотических нейтрофилов макрофагами до наступления у них высокой мембранной проницаемости, следствием которой являет-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

95

ся уменьшение поступление нейтрофильных продуктов в окружающие биоструктуры. Вследствие этого окружающие ткани в меньшей степени подвергаются воздействию агрессивных внутриклеточных компонентов нейтрофилов. Следовательно, кларитромицин (клабакс) модулирует характер воспаления: увеличивает содержание макрофагов и уменьшает количество апоптотически измененных нейтрофилов, тем самым снижает повреждающий эффект воспаления. Успех борьбы нейтрофилов с патогенными агентами обеспечивается наличием в них бактерицидных систем, которые по отношению к кислороду рассматриваются как кислородзависимые (миелопероксидаза) и некислородзависимые (лизоцим, катионные протеины, лактоферрин) [30]. Миелопероксидаза, катионные белки нейтрофилов, основное предназначение которых участие в процессах уничтожения поглощенных микро­ организмов, обладают выраженной деструктивной активностью в отношении нормальных тканей организма при их экзоцитозе. Это происходит при слабо контролируемом апоптозе нейтрофилов; на этапе нестабильности мембран клетки происходит экзоцитоз указанных биологически активных веществ вследствие задержки поглощения апоптотической клетки макрофагами. Рядом авторов высказываются суждения, что снижение содержания МПО в нейтрофилах при ХОБЛ ІІ-ІV стадии обусловлено утратой около половины активности их МПО во время поглощения микроорганизмов, сопровождающегося значительным увеличением производства реакционноспособных метаболитов кислорода [31]. Вместе с тем суждения об утрате МПО вследствие затратного механизма уничтожения микроорганизмов опровергается исследованиями, в которых констатируется, что у больных ХОБЛ мокрота содержит высокие концентрации внеклеточной МП [32, 33]. В нашей работе при исследовании нейтрофилов крови и мокроты было обнаружено меньшее содержания МПО в этих клетках в конце лечения в группе больных, в терапию которых был включен кларитромицин, по сравнению с группой контроля (р<0,04). Из показателей кислороднезависимых бактерицидных факторов нейтрофилов исследовалось содержание катионных протеинов в нейтрофилах индуцированной мокроты и крови. При терапии обострений ХОБЛ уменьшение содержания катионного протеина в нейтрофилах крови происходило в группе больных, получавших кларитромицин по сравнению с группой контроля (р=0,0008). В нейтрофилах мокроты разница в содержании катионного протеина после купирования обострения проявлялась более низким его содержанием у пациентов, принимавших кларитромицин (р<0,03). Малая концентрация гранул катионных протеинов, низкая активность миелопероксидазы в нейтрофилах крови и индуцированной мокроты в конце терапии у больных, лечение которых проводилось кларитромицином, свидетельствуют об уменьшении деструктивных свойств нейтрофилов. Цитохимические изменения в нейтрофилах наблюдались одновременно как в крови, так и в индуцированной мокроте. Исходя из того, что продукция бактерицидных систем нейтрофила и уровень их концентрации в клетке завершаются в костном мозге, то появление в крови и индуцированной мокроте нейтрофилов с меньшим содержанием катионных протеинов, с меньшей активностью МПО, вероятно, обусловлено обратной связью «очаг воспаления — костный мозг». Вследствие успешного подавления инфекта в бронхиальном регионе в костном мозге инициируется продукция пула нейтрофилов с меньшим бактерицидным потенциалом. Особый интерес в исследовании заболеваний легких, в том числе и при ХОБЛ, имеет оценка системы «протеиназы — ин-

Пульмонология

96

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

гибиторы». Одновременное присутствие в трахеобронхиальном секрете протеолитических ферментов и их ингибиторов создает динамическую систему взаимодействия факторов, направленных, с одной стороны, на противомикробную защиту (протеолиз белков микроорганизмов), с другой — на нейтрализацию собственных протеиназ с целью предупреждения аутолиза тканевых белков [34]. При обострении ХОБЛ нарушается динамическое равновесие системы «протеиназы — ингибиторы» — увеличивается активность протеиназ. Состояние системы «протеиназы — ингибиторы» имеет существенное значение в механизме развития ХОБЛ [35, 36]. В нашем исследовании показано, что при лечении обострений ХОБЛ как кларитромицином, так и амоксициллин/клавуланатом, на всех стадиях ХОБЛ в индуцированной мокроте снижается активность эластазы и трипсиноподобных протеиназ (р<0,05). При лечении кларитромицином, по сравнению с амоксициллин/клавуланатом, в большей степени уменьшается активность трипсиноподобных протеиназ, чем при использовании амоксициллин/клавуланата (р=0,0002). Выявлено, что в обеих группах происходило связанное с положительной клинической динамикой увеличение активности протеиназных ингибиторов: α1-протеиназного ингибитора и α2-макроглобулина в одинаковой степени. В обеих группах снизился уровень кислотостабильных ингибиторов (КСИ) в индуцированной мокроте после окончания курса лечения. Активность КСИ проявляется в кислой среде и снижение их активности по мере купирования обострения свидетельствует об изменении рН в регионе воспаления. Эффективное лечение обострения сопровождается уменьшением оксидативного стресса, улучшением вентиляции, вследствие чего рН смещается щелочную сторону, что снижает активность КСИ [37]. Соответственно, по мере уменьшения степени выраженности воспалительного процесса происходит уменьшение активности КСИ, что подтверждено нашими исследованиями. Нами не получены данные, свидетельствующие о влияние исследуемых антибактериальных препаратов при обострении ХОБЛ на показатели, характеризующие состояние оксидант/ антиоксидантной системы: МДА, каталаза, СОД в индуцированной мокроте. В обеих группах уровень этих продуктов существенно не изменился. Это объясняется тем обстоятельством, что подавляющее большинство пациентов продолжали курить, 90 и 87% среди больных, получавших амоксициллин/ клавуланат и кларитромицин, соответственно. У курильщиков замечен стабильно высокий уровень показателей оксидант/ антиоксидантных систем [38, 39]. Таким образом, в работе показана клиническая эффективность кларитромицина (клабакса) для купирования обострений I��������������������������������������������������������� типа при ХОБЛ 1-2 стадии. Выявлена способность кларитромицина (клабакса) модулировать некоторые биомаркеры воспаления, играющие ключевую роль в патогенезе хронической обструктивной болезни легких. При лечении пациентов как клабаксом, так и амоксиклавом непереносимости и побочных эффектов не наблюдали. Выводы 1. Положительный клинический результат при лечении обострения I������������������������������������������������� �������������������������������������������������� типа при ХОБЛ 1-2 стадии по интегральному клиническому показателю (клиническому индексу) одинаков, как при назначении амоксициллин/клавуланата, так и кларитромицина (клабакса), и был достигнут у 98 и 100% пациентов соответственно. Клинический эффект при лечении обострений кларитромицином, по сравнению с амоксициллин/клавуланатом, проявился снижением продукции мокроты, большей проходимой дистанцией в тесте с 6-минутной ходьбой, увеличением значений показателей функции внешнего дыхания: ЖЕЛ, ФЖЕЛ и ОФВ1.

Пульмонология

‘3 (51) июнь 2011 г.

2. Лечение обострения ХОБЛ кларитромицином, по сравнению с амоксициллин/клавуланатом, инициирует снижение количества нейтрофилов, увеличение количества макрофагов в индуцированной мокроте, уменьшение количество апоптотических нейтрофилов в индуцированной мокроте и отпечатке «кожного окна».

3. По окончании лечения обострения ХОБЛ кларитромицином (клабаксом) по сравнению с амоксициллин/клавуланатом в большей степени снижается деструктивный потенциал нейтрофилов крови и индуцированной мокроты: происходит выраженное снижение внутриклеточной концентрации катионных протеинов и уменьшение активности миелопероксидазы.

4. После лечения обострения ХОБЛ ��������������������� I�������������������� -������������������� II����������������� стадии кларитромицином по сравнению с амоксициллин/клавуланатом в индуцированной мокроте устанавливается меньшая активность трипсиноподобных протеаз.

ЛИТЕРАТУРА 1. Айсонов З.Р. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральные программы / З.Р. Айсонов, А.Н. Кокосов, С.И. Овчаренко, Н.Г. Хмелькова // Русский медицинский журнал, 2001. — № 1. — С. 9-32.

2. Чучалин А.Г. ХОБЛ (определение, этиология, патогенез, клиническая картина, лечебная программа) / А.Г. Чучалин // Тер. архив, 1997. — Т. 69. — № 3. — С. 5-9.

3. Miravitlles M., Guerro T., Mayordomo T. еt al. Factors associated with increased risk of exacerbation and hospital admission in a cohort of ambulatory COPD patients: a multiple logistic regression analysis.

Respiration 2000; 67: 495-501.

4. American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: S77-S121.

5. Rodrigues-Roisin R. Toward a consensus definition for COPD exacerbation. Chest 2000; 117: 398-401.

6. Яковлев С.В. Клиническая химиотерапия бактериальных инфекций. — М.: НЬЮДИАМЕД-АО, 1997. — 147с.

7. Буданов С.В. Азитромицин (сумамед) — основные свойства и особенности применения в терапии внебольничной пневмонии. — Антибиотики и химиотер., 2000; 45 (10): 28-37.

8. Long S.S., Pickering L.K., Prober C.G. (Eds.) Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases. — New York, 1997.

9. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. (ред.). Антибактериальная терапия. — М., 2000. — С. 3-47; 85-90.

10. Бартлетт Дж. Инфекции дыхательных путей. Пер. с англ. — М.-СПб: БИНОМ. — Невский диалект, 2000.

11. Gompertz S., O’Brien C., Bayley D.L. et al. (2001) A. Changes in bronchial inflammation during acute exacerbations of chronic bronchitis.

Eur Respir J 17, 1112-1119.

12. Романовских А.Г. Сравнительная эффективность левофлоксацина и кларитромицина при лечении осложненного обострения хронической обструктивной болезни легких/ А.Г. Романовских // Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, 2009.

13. Antibiotic therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / N.R. Anthonisen, J. Manfreda, C.P.W. Warren et al. // Ann. Intern. Med., 1987. — Vol. 106. — P. 196-204.

14. Enright P.L., Sherill D.L Reference equations for the six–minute walk in healthy adults. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1998. — Vol. 158. — P. 1384-1387.

15. Маянский������������������������������������������������� ������������������������������������������������ А����������������������������������������������� .���������������������������������������������� Н��������������������������������������������� ., ������������������������������������������ Маянский���������������������������������� ��������������������������������� Н�������������������������������� .������������������������������� А������������������������������ ., ��������������������������� Заславская����������������� ���������������� М��������������� .�������������� И������������� . ����������� и���������� ��������� др������� . ����� Апоптоз нейтрофилов // Иммунология, 1999. — № 6. — С. 11-20.

16. Simon H.U. Neutrophil apoptosis pathways and their modifications in inflammation // Immunol. Rev., 2003. — Vol. 193. — P. 101110.

‘3 (51) июнь 2011 г.

17. Пигаревский В.Е. К методике применения лизосомальнокатионного теста в лабораторной диагностике / В.Е. Пигаревский, Ю.А Мезинг // Лабораторное дело, 1981. — № 10. — С. 579-584.

18. Оглоблина О.Г. Кислотостабильные белки-ингибиторы протеиназ млекопитающих. Структура, свойства, биологическая роль / О.Г. Оглоблина // Биохимия, 1982. — Т. 47. — Вып. 10. — С. 15871596.

19. Нартикова В.Ф., Пасхина Т.С. Методика определения активности а1-АТ по торможению аргинин-эстеразной активности трипсина. — Вопросы медицинской химии, 1979. — 25. — С. 499-502.

20. Камышников, В.С. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике / В.С. Камышников. — Минск: Беларусь, 2000. — Т. 2. — 496 с.

21. Брусов О.С. Метод определения активности СОД / О.С. Брусов // Бюллетень экспериментальной и биологической медицины, 1976. — № 1. — С. 33-35.

22. Фромилид: больше, чем антибиотик. Доклад заведующего кафедрой пропедевтики внутренних болезней Винницкого национального медицинского университета им. М.И. Пирогова профессора Юрия Мостового «Бронходилатационные и другие неантибактериальные эффекты макролидов: обоснование применения их при бронхообструктивном синдроме // Еженедельник «Аптека», 2006. — № 48.

23. Expression of the neutrophil elastase gene driving human bone marrow cell differentiation / P. Farret, RM. Dubois, J-F. Bernaudin, et al. // J. Exp Med. — 1989. — Vol. 169. — P. 833-845.

24. Cell-surface-bound elastase and cathepsin G in human neutrophils: a novel non-oxidative mechanism by which neutrophils focus and preserve catalytic activity of serine proteinases / C.A. Owen, M.A. Campbell, P.L. Sannes et al. // J Cell Biol., 1995. — Vol. 131. — P. 775-789.

25. Comparison of spontaneous and induced sputum for investigation of airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease / A. Bhowmik, T.A.R. Seemungal, R.J. Sapsford, J.L. Devalia, J.A. Wedzicha // Thorax., 1998. — Vol. 53. — P. 953-956.

26. Role of apoptosis in the pathogenesis of COPD and pulmonary emphysema / Ingel K Demedts, Tine Demoor, Ken R Bracke, Guy F Joos et al. // Respiratory Research. — 2006. — Vol. 30 (7). — P. 53.

27. Regulation of polymorphonuclear leukocyte apoptosis: role of lung endothelium-epithelium bilayer transmigration. /Maowen Hu, Xinchun Lin, Qiaoting Du, Edmund J. Miller, et al. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol., 2005. — Vol. 288. — P. 266-274.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

97

28. William Vandivier, R. Burying the Dead. The Impact of Failed Apoptotic Cell Removal (Efferocytosis) on Chronic Inflammatory Lung Disease/ R. William Vandivier, Peter M. Henson, Ivor S. Douglas // Chest., 2006. — Vol. 129. — P. 1673-1682.

29. Henson P.M. Fingering IL-12 with apoptotic cells / P.M. Henson // Immunity, 2004. — Vol. 21. — P. 604-606.

30. Byrne A. Lipopolysaccharide induces rapid production of IL-10 by monocytes in the presence of apoptotic neutrophils / A. Byrne, D.J. Reen // J. Immunol., 2002. — Vol. 168. — P. 1968-1977.

31. Копьева Т.Н. Полиморфно-ядерный лейкоцит: роль в развитии острого и хронического неспецифического воспаления в легких / Т.Н. Копьева // Терапевтический архив, 1987. — № 3. — С. 142-145.

32. Barnes P.J. Mediators of COPD / P.J. Barnes // Pharmacol.

Rev., 2004. — Vol. 56. — P. 515-548.

33. Fiorini J. Serum MPO and ECP are increased during exacerbation of COPD / J. Fiorini // Biomed Pharmacother, 2000. — Vol. 54 (5). — P. 274-278.

34. Kim J.S. Pulmonary function is negatively correlated with sputum inflammatory markers and cough clearability in patient with COPD / J.S. Kim. // Chest., 2006. — Vol. 129. — P. 1148-1154.

35. Баклушин С. А. Протеиназно-ингибиторная система крови у больных разными формами бронхиальной астмы / С.А. Баклушин, Т.П. Сизых // Актуальные вопросы терапии, 1992. — № 2. — С. 22-24.

36. Веремеенко К.Н. Α2-макроглобулин и механизм его взаимодействия с протеиназами / К.Н. Веремеенко, А.И. Кизим, Л.А. Колесник // Вестник Академии медицинских наук, 1984. — №8.

— С. 60-63.

37. Веремеенко К.Н. Протеолитические ферменты и их ингибиторы. Новые области применения в клинике / К.Н. Веремеенко // Врачебное дело, 1994. — № 1. — С. 8-13.

38. Букреева Е.Б. Экзогенные и эндогенные факторы формирования хронической обструктивной болезни легких / Е.Б. Букреева // Бюллетень Сибирской медицины, 2003. — Т. 2. — № 1. — С. 75-77.

39. Altuntas E. The levels of oxidant and antioxidant in patients with COPD / E. Altuntas // Tuberk Toraks, 2003. — Vol. 51 (4). — P. 373-379.

40. Hanta I. Oxidant-antioxidant balans in pationts with COPD / I. Hanta // Lung., 2006. — Vol. 184 (2). — P. 51-55.

Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

98

‘3 (51) июнь 2011 г.

Аллергология УДК 616.514

Е.А. Орлова, Б.А. Молотилов Пензенский институт усовершенствования врачей

Нейропептиды и «нейрогенное воспаление» в патогенезе крапивницы

|

Орлова Екатерина Александровна кандидат медицинских наук, ассистент кафедры аллергологии и клинической иммунологии 440060, г. Пенза, ул. Стасова, д. 8а, тел. 8-902-352-45-92, e-mail: lisaorl@yandex.ru

Авторы обобщили данные по механизму развития нейрогенного воспаления при крапивнице. При крапивнице происходит выброс из нервных окончаний кожи нейропептидов (субстанция Р, нейрокинин А и В, CGRP, VIP). Эффекты нейрогенного воспаления влияют на тяжесть и течение крапивницы. Поиск и применение антагонистов субстанции Р и других нейропептидов открывает новые перспективы в лечении заболеваний, в патогенезе которых имеет место нейрогенное воспаление. Ключевые слова: крапивница, субстанция Р, нейрогенное воспаление, нейропептиды.

E.A. Orlova, B.A. Molotilov Penza Institute for Advanced Training for Physicians

Neuropeptides and «neurogenic inflammation» in urticaria pathogenesis The authors summarized data about neurogenic inflammation`s genesis in urticaria. There is neuropeptides release (substance P, neurokinins A and B, CGRP, VIP) from nerve endings cutis in urticaria. Neurogenic inflammation effects influence on urticaria severity and clinical course. Searching and using of substance P and other neuropeptides antagonists opens new perspectives in treatment of diseases with neurogenic inflammation in its pathogenesis.

Keywords: urticaria, substance P, neurogenic inflammation, neuropeptides.

В последние годы начато изучение системы нейропептидов, играющих большую роль в механизме нейрогенного воспаления при ряде аллергических заболеваний [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]. Открытие существования взаимосвязи иммунологического и нейрогенных звеньев воспалительной реакции при аллергических заболеваниях рассматривается как одно из наиболее значительных достижений в области клинической аллергологии за последние годы. По данным литературы, сложный патогенез крапивницы не ограничивается только воспалением, развившимся в результате аллергических реакций, но и включает в себя и механизмы нейрогенного воспаления с участием нейропептидов [8, 9, 10]. Провоцирующая роль психогенных факторов при аллергических заболеваниях издавна отмечалась врачами. Как свиде-

Аллергология

тельствуют данные современных исследований, крапивница в своем развитии имеет не только иммунологическую основу, но и включает нейрогенный механизм. Психогенные воздействия выступают в качестве звена в череде последовательных иммунологических событий и приводят к обострению заболевания, находясь в тесной связи с основными факторами патогенеза. Клинические наблюдения показывают, что состояние высших отделов нервной системы оказывает влияние на обострение крапивницы. Большинство исследователей не исключают того, что психические факторы могут модулировать течение заболеваний. Хорошо известны факты обострений течения крапивницы на фоне напряжения психоэмоциональной сферы, под влиянием отрицательных эмоций [11, 12]. На основании

‘3 (51) июнь 2011 г. этих наблюдений многие авторы обсуждают концепцию нейрогенного воспаления, которое обусловлено выбросом гипоталамических нейропептидов [13, 14, 15, 16]. Тем не менее отсутствует общее представление, цельная картина механизма развития нейрогенного воспаления при крапивнице. В современных клинических руководствах по данным нозологии, как правило, этому звену патогенеза уделяется мало места, а иногда этот вопрос вообще не рассматривается. Обобщение этих данных, по нашему мнению, позволит создать общую концепцию механизма развития нейрогенного воспаления. Модель нейрогенного воспаления В настоящее время известно, что при крапивнице происходит выброс из нервных окончаний кожи различных нейропептидов (субстанции Р, нейрокининов А и В, брадикинина, пептида ассоциированного с геном кальцитонина, вазоактивного интестинального пептида) [9, 15]. Нейропептиды — это соединения, образуемые аминокислотами и имеющие связи амидного типа, т.е. повторяющие связи аминокислотных остатков СО-NН-СН. Биологическая активность нейропептидов чрезвычайно широка и многообразна. В настоящее время разнообразие биологических эффектов нейропептидов позволило сформировать понятие о пептидергической системе. Нейропептиды широко представлены в мозге и периферической нервной системе, кроме того, обнаружено их присутствие в некоторых периферических тканях и биологических жидкостях организма. Тканевая локализация нейропептидов во многом определяет физиологические функции тех или иных органов или систем. Пептидные гормоны получили название «нейропептиды» в связи со способностью влияния на ЦНС. По современным представлениям, проявление длительных эффектов короткоживущих регуляторных нейропептидов объясняется на основе концепции о функциональной непрерывности, регуляторном континууме. Такой континуум характеризуется наличием сложных межпептидных взаимодействий, способностью каждого из регуляторных пептидов индуцировать выход определенной группы других пептидов, которые в свою очередь способны к такого же рода модулирующим эффектам. В результате чего вслед за прямыми эффектами того или иного пептида может возникать целый ряд цепных или каскадных процессов [17]. Своеобразие пептидергической системы заключается в том, что пептидергические нейроны и другие клетки, содержащие пептиды, обладают свойством экзокринной секреции. При этом пептид может попадать в общий кровоток, в тканевую, а оттуда в спинномозговую жидкость и давать, таким образом, дистантный (гуморально-эндокринный) эффект. Предполагается, что суммарный эффект действия регуляторного пептида определяется непосредственным (специфическим) влиянием данного пептида, а также его способностью индуцировать выход других пептидов или различных эндогенных регуляторов, которые в свою очередь формируют второй каскад включения в реакцию регуляторных факторов. Нейрогенное воспаление с участием нейропептидов было продемонстрировано во многих органах, включая кожу, слизистые оболочки. Как оказалось, нейрогенные механизмы могут способствовать возникновению и поддержанию воспаления при крапивнице. Эффекты нейрогенного воспаления, проявляющиеся в процессе заболевания, несомненно, влияют на его тяжесть и течение. Среди всех регуляторных пептидов, участвующих в формировании нейрогенного воспаления, особый интерес вызывает вещество Р. Вещество Р, кроме нервной системы, где оно пред-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

99

Рисунок 1. Нейрогенное воспаление с участием субстанции Р (по T.M. Nsouli 1988, с изменениями)

E(.:+%2 1. !"#$%,"++%" -%.&/0"+(" . :=/.'("> .:B.'/+3(( E (&% T.M. Nsouli 1988, .

ставлено в коре головного мозга, ретикулярной формации, (1>"+"+(<>() черном веществе, продолговатом мозге, мозжечке, гипоталамусе, гипофизе, спинном мозге, обнаруживается почти во всех тканях организма в составе чувствительных нейронов периферических нервов, а также в апудоцитах. Ключевым звеном в нейрогуморальной функции организма является взаимодействие нейропептида с рецептором, 12 который воспринимает информацию и инициирует ответную реакцию клетки. Установлено, что нейропептидные рецепторы были обнаружены на клетках костномозгового происхождения, лимфоцитах периферической крови, человеческих гранулоцитах и моноцитах [18]. Доказано существование рецепторов для субстанции Р на мастоцитах, полинуклеарах, макрофагах и кератиноцитах [19, 20]. На рисунке 1 показано участие субстанции Р в воспалительном процессе [5]. Как видно из рисунка, субстанция Р может непосредственно влиять на воспалительные механизмы либо опосредованно, активируя соответствующие клетки и системы организма. Периферические окончания чувствительных С-волокон высвобождают нейропептиды под действием различных стимулов. Основным нейропептидом, способствующим увеличению секреции, отеку, вазодилатации, признается субстанция Р, которая участвует в механизме высвобождения гистамина из тучных клеток кожи. Было показано, что вещество Р, вазоактивный интестинальный пептид, нейротензин, CGRP, соматостатин, динорфин, нейрокинины А и В, как in vitro, так и in vivo, участвуют в реакциях качественно и по времени сходных с реакциями гиперчувствительности немедленного типа, которые происходят при введении антигена в ранее сенсибилизированный организм. В отличие от истинных реакций гиперчувствительности немедленного типа реакции, обусловленные пептидными эффектами, имеют свои атрибуты для каждого нейропептида и для мишени, на которую он действует.

Аллергология

100

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Рисунок 2. Механизм возникновения психогенной крапивницы

E(.:+%2 2. 8"?/+(1> -%1+(2+%-"+(< &.(?%,"++%# 2$/&(-+(3*

В коже нейропептиды продуцируются кератиноцитами, эндотелиальными клетками и окончаниями нервных волокон, последние обозначаются как С-волокна и представляют собой вегетативные нервные волокна так называемой нехолинергической-неадренергической иннервации [21]. Нехолинергические нервы были обнаружены в коже человека и некоторых млекопитающих. Основным нейротрансмиттером этих нервов считается вещество Р. Иммунореактивная субстанция Р была обнаружена под и внутри эпителия кожи, вокруг кровеносных сосудов. Еще в 1931 году U.S. Euler и I.H. Gaddum выделили из мозга и кишечника лошади экстракт вещества с гипотензивными свойствами и способностью сокращать гладкие мышцы. Полученное в виде порошка (Powder) вещество E(.:+%2 3. A-<1I >"'/B%0(1>/ /+,(%'"+1(+/-2, B$/)(2(+(+/ ( .:B.'/+3(( E. получило условное наименование «субстанция Р». Субстанция Р представляет собой 11-членный полипептид с молекулярной массой около 1300 D, термолабильный при кислом рН, но 13 легко распадающийся в водных растворах и щелочной среде. В коже человека обнаружено около 50 нейропептидов, которые обеспечивают перенос сигналов между нервными клетками, иммунными клетками, кератиноцитами и клетками Лангерганса. Различные нейропептиды могут находиться в одном и том же нервном волокне. CGRP и вещество Р наиболее широко представлены в коже, причем преобладают они в дерме, тогда как вазоактивный интестинальный пептид и нейропептид Y в основном расположены в ее глубоких слоях. Периферические окончания чувствительных С-волокон кожи, несущие субстанцию Р, могут воспринимать различные стимулы: от различных повреждающих агентов, температурных воздействий, давления, вирусной инфекции, включая в патогенетический механизм аксон-рефлекс. Высвобождение из нервных окончаний этого нейропептида приводит к увеличению секреции, отеку, вазодилатации в коже [4, 13, 14, 22]. Субстанция Р, высвобождаясь из окончаний сенсорных нервов, выполняет функцию первичного медиатора воспаления; в цепь запускаемых ею физиологических реакций включаются кинины, простагландины, серотонин, гистамин. Взаимодействие этих веществ определяет изменение тонуса микрососудов, их проницаемости, развитие болевой реакции, миграцию лейкоцитов. Имеются факты взаимной связи аллергического и нейрогенного воспаления. Дегранулирующее действие нейропептидов может наблюдаться даже в тех ситуациях, когда тучные клетки сенсибилизированы к соответствующему антигену, антиJgЕ-антителам [23]. Чувствительные нервные

Аллергология

‘3 (51) июнь 2011 г. окончания способны активироваться под влиянием медиаторов воспаления, таких как брадикинин, гистамин, фактора активации тромбоцитов, простагландинов, создавая, таким образом, порочный круг, усиливая и распространяя первоначальное воспаление [24]. Это положение становится особенно важным, когда речь заходит об условнорефлекторном закреплении пептидергической реакции на раздражение в отсутствие сенсибилизации к определенным антигенам или при ее редукции. Это подтверждает возможность условнорефлекторного закрепления атопически подобной реакции у больных крапивницей и ее поддержании даже при снижении степени сенсибилизации. Высвобождение нейропептидов и экзацербация крапивницы могут иметь и центральный генез, когда их высвобождение происходит под действием стрессорных факторов. При этом «рефрактерный период» между психогенным воздействием появлением первых признаков заболевания (зуд, волдыри) может занимать всего несколько минут. Само по себе обострение кожного процесса является тяжелым психическим стрессом. Эти наблюдения дают основания некоторым авторам выделять в виде отдельной формы заболевания так называемую психогенную крапивницу, механизм которой представлен на рисунке 2. Участие пептидергической нервной системы в манифестации крапивницы обусловлено и анатомической связью между клетками Лангерганса, кровеносными сосудами и окончаниями нервных волокон. Нервные волокна формируют нейроэффекторные узлы вместе с мастоцитами. Морфологический анализ кожных биоптатов, расположенных вокруг кровеносных сосудов, взятых у больных с крапивницей, атопическим дерматитом выявил повышенное количество нервных волокон, выделяющих субстанцию Р. Субстанция Р, нейротрансмиттер нехолинергических нервов, рассматривается в настоящее время как основной медиатор нейрогенного воспаления, способный вызвать такие патофизиологические реакции, как отек слизистой оболочки бронхов, гиперсекрецию слизи, бронхоспазм. Дегрануляция тучных клеток под влиянием субстанции Р очень специфична, свидетельством чему является ее способность стимулировать высвобождение гистамина тучными клетками и генерацию вновь синтезируемых медиаторов — лейкотриенов (В4 и С4). Кроме того, субстанция Р оказывает прямое действие на сосуды, увеличивая их проницаемость, что не ингибируется антигистаминными препаратами. Последний факт объясняет неэффективность или слабую эффективность антигистаминных препаратов у тех больных, у которых в генезе заболевания которых можно предполагать нейрогенный механизм [25]. Обобщив современные данные, можно представить основные патофизиологические функции нейропептидов (SP, CGRP, VIP и NPY).

SP: SP — мощный сосудорасширяющий пептид; SP — стимулирует капиллярный эндотелий экспрессировать ELAM-l. Внутрикожная инъекция SP в кожу человека стимулирует гиперемию. SP имеет приблизительно в 100 раз более мощное действие, чем гистамин при этих реакциях.

SP стимулирует кожную секрецию тучных клеток.

SP увеличивает приток и накопление лейкоцитов в ткани.

SP стимулирует дозозависимое производство H2O2 нейтрофилами.

SP усиливает фагоцитоз макрофагов и нейтрофилов.

SP может увеличивать in vitro производство IgA лимфоцитами, Пейеровыми бляшками.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА E(.:+%2 2. 8"?/+(1> -%1+(2+%-"+(< &.(?%,"++%# 2$/&(-+(3*

‘3 (51) июнь 2011 г.

101

Рисунок 3. Связь метаболизма ангиотензина-2, брадикинина и субстанции Р

E(.:+%2 3. A-<1I >"'/B%0(1>/ /+,(%'"+1(+/-2, B$/)(2(+(+/ ( .:B.'/+3(( E. SP стимулирует митогенез T-клеток.

SP может усиливать действия других медиаторов (брадикинина и простагландина E).

SP — мощный фармакологический медиатор зуда и, как считают, играет ключевую роль в ощущении боли.

CGRP: CGRP вызывает дозозависимое ингибирование пролиферативного ответа клеток лимфатических узлов и селезенки, стимулированных конканавалином А и фитогемагглютинином.

CGRP вызывает дозозависимую секрецию гистамина тучными клетками. В месте введения CGRP увеличивается инфильтрация полиморфно-ядерных лейкоцитов.

CGRP — фактор хемотаксиса Т-лимфоцитов.

CGRP — мощный вазодилататор. Внутрикожная инъекция CGRP индуцирует образование волдыря и гиперемию.

CGRP ингибирует функцию презентации антигена клетками Лангерханса.

VIP: VIP — вазодилататор малых кровеносных сосудов.

VIP имеет высокую аффинность к человеческим лимфоидным клеткам через специфические рецепторы на поверхности клеток для этого нейропептида.

VIP ингибирует ответ лимфоцитов мышей на Con-A и фитогемагглютинин, VIP ингибирует активность естественных киллеров.

VIP увеличивает синтез IgA Пейеровыми бляшками. У крыс VIP стимулирует производство гистамина перитонеальными тучными клетками соединительной ткани. Тучные клетки и эозинофилы могут секретировать VIP. VIP увеличивает миграцию моноцитов.

VIP способствует пролиферации кератиноцитов в коже. Подкожное введение VIP вызывает небольшое сокращение прилива крови к месту введения.

NPY: NPY — один из наиболее мощных сосудосуживающих средств.

NPY часто присутствует в адренергических нейронах.13 NPY может модулировать секрецию CGRP. NPY — один из наиболее распространенных пептидов, найденных в ЦНС млекопитающих [26]. По современным представлениям, уровень активных нейропептидов в организме определяется интенсивностью их образования и деградации. В связи с этим для понимания механизмов действия нейропептидов важно изучение их обмена. Согласно концепции И.П. Ашмарина и соавторов [17] о существовании функциональной непрерывности, интенсивность синтеза и деградации регуляторных пептидов определяется пептидгидролазами, участвующими в их инактивации. Таким образом, образование сложных регуляторных цепей регуляторного континуума в организме осуществляется путем активации протеолитических ферментов и, несомненно, протеолитическим ферментам принадлежит важная регулирующая роль в метаболизме нейропептидов. Этим обусловлен интерес к изучению свойств этих ферментов и механизмов регуляции их активности. Показано, что уровень активных нейропептидов может быть связан не только с определенным набором ферментов в клетке, он может зависеть и от различных способов регуляции их активности. Большинство нейропептидов подвергается расщеплению различными пептидазами, что приводит к их модификации или же полной потере их биологической активности [27, 28]. Основным ферментом, разрушающим нейропептиды, является нейтральная эндопептидаза (NEP) — энзим, находящийся на поверхности гладкомышечных и эндотелиальных клеток.

(NEP) расщепляет и инактивирует нейропептиды, ограничивая, таким образом, их концентрацию на рецепторах клеточной поверхности. Изменение активности нейтральной эндопептидазы может иметь значение при обострении крапивницы.

Аллергология

102

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

В реализации эффектов субстанции Р важное значение имеет активность фермента АПФ, который, с одной стороны, принимает участие в образовании активного ангитензина I из неактивного ангиотензина II, а с другой, в инактивации вещества Р и брадикинина [29]. Данное взаимодействие представлено на рис. 3. Исходно АПФ рассматривался как ключевой фактор, связывающий ренин-ангиотензиновую и калликреин-кининовую системы крови. В настоящий момент это представление расширено [30, 31]. Обладая широкой субстратной специфичностью, данный фермент участвует в гидролизе многих важных для организма биологически активных пептидов. АПФ расщепляет и инактивирует субстанцию Р, ограничивая, таким образом, ее доступ к рецепторам клеток мишеней и модулируя тем самым их ответ. Нами показано увеличение активности АПФ у больных с неиммунной крапивницей, что указывает на вовлечение фермента в процесс инактивации субстанции Р, что доказывает включение нейрогенных звеньев в воспалительную реакцию. Полагаясь на результаты наших исследований, мы рекомендуем использовать данную методику определения активности ферментов для проведения дифференциальной диагностики аллергической и псевдоаллергической крапивницы. Необходимо отметить, что повышение активности фермента АПФ отмечалось у всех больных с псевдоаллергической крапивницей, однако максимально высокие показатели отмечались у больных с большим количеством высыпаний, при сочетании крапивницы и отека Квинке, а также у больных, имеющих неврологическую патологию. В настоящий момент проводятся исследования уровня субстанции Р у больных с крапивницей. Полученные результаты уровня субстанции Р у больных с крапивницей коррелируют с показателями активности пептидгидролаз. В связи с установленной патогенетической значимостью нейропептидов при ряде аллергозаболеваний актуальной проблемой является поиск лекарственных средств, угнетающих или инактивирующих пептиды. Один из способов противодействовать эффектам субстанции Р — это активизировать ферменты ее деградации. Обнаружено, что торможение активности нейтральной эндопептидазы приводит к увеличению воспалительной реакции в ответ на инъекцию субстанции Р. Отмечено, что глюкокортикоиды увеличивают синтез нейтральной эндопептидазы, тем самым уменьшая нейрогенное воспаление. Таким образом, увеличение распада субстанции Р при применении глюкокортикоидов составляет новый механизм их противовоспалительного действия. Поиск и применение антагонистов субстанции Р и других нейропептидов открывает новые перспективы в лечении заболеваний, в патогенезе которых имеет место нейрогенное воспаление [32, 33]. Таким образом, публикации последних лет подчеркивают значение регуляторных нейропептидов в механизме развития ряда аллергозаболеваний. Исследования в этом направлении только начинаются, и они способствуют более углубленному и методологически обновленному изучению патогенеза и разработке патогенетически обоснованных рекомендаций.

ЛИТЕРАТУРА 1. Лев Н.С. Нейропептиды и другие нейрогуморальные регуляторы в патогенезе бронхиальной астмы у детей. — Российский вестник перинаталогии и педиатрии, 2000; 2: 19-23.

Аллергология

‘3 (51) июнь 2011 г.

2. Ревякина В.А., Агафонов А.С., Сенцова Т.Б. и др. Участие нейропептидов и в-эндорфина в патогенезе атопического дерматита. Оценка эффективности левоцетирезина и его влияние на уровни нейропептидов у детей с атопическим дерматитом. — Рос. аллер. журн., 2010; 2: 72-78.

3. Ван Кавенберг П., Вателет Дж. Б., Верхой С., Ванг Д., Бохерт С. Клиническое проявление аллергии слизистой носа. — Сб. трудов 4-й Национальной конференции РААКИ. — М., 2001. — Т. 1. — С. 188-216.

4. Foreman J.C. Substance P and Calcitonin Gene-Related Peptide effect on mast cells and in Human skin. Jnternatjonal. Archives of Allergi and Applid Jmmunologi., 1997. — Vol. 82. — № 3/4. — P. 366-371.

5. Nsouli T.M., Nsouli S.M., Bellanti J.A. Neuroimmunoallergic inflamation: new patogenetic concepts and future perspectives of immediate and late allergic reaction. P.I. Ann. Allergy, 1988. — Vol. 60. — № 5. — С. 379-389.

6. Pincinelli C., Fantini F., Giannetti A. Neuropeptides and skin inflammetion. Dermatologi, 1993. — Vol. 187. — P. 153-158.

7. Megrouther A., Ahmad F.S. Apeliminary report: the changes in the neuropeptide cgntoining epidermal inervation in respons to inflametion reactions elicited in human breast skin. R. Coll. Surg. Edinb.,1998. — Vol. 43. Feb. — P. 49-52.

8. Львов А.Н. К вопросу о психосоматических заболеваниях в дерматологии. Психиатрия и психофармакология, 2004; 6: 6.

9. Borici-Mazi R., Kouridakis S., Kontou-Fili K. Cutaneous responses to substance P and calcitonin gene-related peptide in chronic urticaria: the effekt cetirisine and dimethindene. Allergy, 1999. — Vol. 54. — N. 1. January. — P. 46-56.

10. Tedeschi A., Lorini M., Asero R. No evidence of increased serum substance P levels in chronic urticaria patients with and without demonstrable circulating vasoactive factors Clin Exp Dermatol., 2005.

Mar; 30 (2): 171-5.

11. Иванов������������������������������������������������ ������������������������������������������������������ О���������������������������������������������� ����������������������������������������������� .��������������������������������������������� Л�������������������������������������������� ., ����������������������������������������� Львов������������������������������������ А���������������������������������� ����������������������������������� .��������������������������������� Н�������������������������������� ., ����������������������������� Остришко��������������������� В������������������� �������������������� .������������������ В����������������� . и�������������� ��������������� др����������� ������������� . Психодер��������� матология: история, проблемы, перспективы. — Рос. журн. кожн. и вен. бол., 1999; 1: 28-38.

12. Хагаманова И.В., Павлова О.В. Роль стрессовых факторов в развитии хронической крапивницы. — Вестник последипломного мед. образования, 2001; 2: 52-53.

13. Guilet, Carcia C. Guilet G. Urticare et psychisme: Du constat clinicue aux neuropeptides. J. Nat. Soc. Fr. Allergol. et immunol. clin.

Toulouse avr., 1998. — P. 23-25.

14. Guiller G., Chanal I. Urticaire chronique. Real. Ther. Dermatol., 1998. — Vol. 74. — P. 16-17.

15. Wyss M. Froom psychosomatic disorder to autoimmune disease — 50-jare urticaria and Quince edema. Schweiceriche rundschau fur medicin praxis., 1998. — Sept. 30.

16. Torresani C., Bellafiore S., De Panfilis G. Chronic urticaria is usually associated with fibromialia syndrome 2009; 89 (4): 389-92.

17. Ашмарин���������������������������������������������� ����������������������������������������������������� И�������������������������������������������� ��������������������������������������������� .������������������������������������������� П������������������������������������������ ., ��������������������������������������� Каразеева������������������������������ Е���������������������������� ����������������������������� .��������������������������� П�������������������������� . Нейропептиды������������ ������������������������ в���������� ����������� кн������� ��������� . «Ней����� рохимия» / под ред. И.П. Ашмарин, П.В. Стукалова. — М.: Издво института Биомедицинской химии РАМН, 1996. — Глава 9. — С. 296-333.

18. Громов Л.А. Нейропептиды. — Киев: Здоровье, 1992. — 245 с.

19. Von Restoroff B., Kemeny L., Michel G. et al. Specific binding of substance P in normal human keratinocytes. J. Invest. Dermatol., 1992. — Vol. 98. — 510 p.

20. Payan D.G., Brewster D.R., Goetzl E.J. Stereospecific receptors for substance P on cultured hunan IM-9 limphoblasts. J. Immunol., 1984. — Vol. 133. — P. 3260-3264.

21. Гребенченко Е.И., Гущин И.С., Феденко Е.С. Механизм кожного зуда при атопическом дерматите. — Рос. аллер. журн., 2009; 3: 3-11.

22. Fantini F., Magnoni C., Pincelli C., Gianetti A.Neurogenic inflammation and the skin :neural modultion of cutaneous inflammatory reactions. Eur. J. Dermatol., 1995. — Vol. 5. — P. 347-349.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

23. Hashiro M., Okumara M., Anxiety. Depression and psychomatic symptoms in patients mith atopic dermatitis: comparison with normal controls and among groups of different begrees of severity. J. Derm.

Science, 1997. — Vol. 14. — № 1. — P. 63-67.

24. Casale T.B. Neuropeptides and the lung. // J. Allergy Clin. Immunol., 1991. — Vol. 88. — № 1. — P. 1-14.

25. Valencia M., Randozzo L. Substancia P: immuno-allergie implications. Allergologia et immunopathologia, 1992. — Jan-Feb. — Vol. 20. — № 1. — P. 3-8.

26. Brain S.D., Tippins J.R., Morris H.R. et al. Potent vasodilator aktivity of calcitonin gene-related peptide in human skin. J. Invest.

Dermatol., 1986. — Vol. 87. — P. 533-536.

27. Вернигора А.Н., Генгин М.Т. Протеолитические ферменты: субклеточная локализация, свойства и участие в обмене нейропептидов. Биохимия, 1996. — Т. 61; 5: 771-785.

28. Орлова Е.А. Активность ферментов обмена нейропептидов при различных формах крапивницы: автореф... 2003; 25.

29. Wang L.H., Ahmad S., Benter I.F., Chow A., Mizutani S., Ward P.E. Differtial processing of substance P and neurokinin a by plasma dipeptidyl(amino)peptidase 4, aminopeptidase M and angiotensin

103

converting enzyme. J. Deport. of Physiol. Columbus., 1991. — Vol. 12. — P. 1357-1364.

30. Many L.H., Ahmad S., Bener J.F., Chow A., Mizulani S., Word P.E. Differential processing of substance P and neurocinin A by plasma dipeptyl (amino) peptidase 4, aminopeptidase 4, aminopeptidase-M, and angiotensin convertiri. Peptiden., 1991. — Nov-Dec. — Vol. 12. — № 6. — P. 1357-1364.

31. Byrd J.B., Tousin K., Sile S. et al. Dipeptidil peptidase 4 in angiotensin — converting enzyme inhibitor associated angioedema.

Hypertension, 2008; Jan; 51 (1): 45-7.

32. Akcali C., Ozkur M., Erbagci Z., Benlier N., Aynacioglu A.S. Association of insertion/deletion polymorphism of the angiotensinconverting enzyme gene with angio-oedema accompanying chronic urticaria but not chronic urticaria without angio-oedema or the autologous serum skin test response. J Eur Acad Dermatol Venereol., 2008 Jan; 22 (1): 83-6.

33. Xu X.J., Hao J.X., Wieenfeld-hallin Z.et al. Spantide 2, a novel tachykinin antagonist inhibits plasma extravastion induced by antidromic C-fiber stimulation in rat hindpaw. Neuroscience, 1991. — Vol. 42. — P. 731-737.

WWW.MFVT.ru Медицина, проверенная на практике

новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Американские врачи развеяли самые распространенные мифы об аллергии Американский колледж аллергии, астмы и иммунологии (ACAAI) развеял самые распространенные мифы относительно аллергии. К примеру, бытует мнение относительно того, что лекарства, свободно продающиеся без рецепта, столь же эффективны, если нужно справиться с заложенным носом. Между тем, подобные препараты способны контролировать лишь часть симптомов, но не спасут от возникающего воспаления. Также аллергологи подчеркивают: врач может выявить причину аллергии, а не гасить симптоматику. Второй миф: спреи для носа, устраняющие отечность, вызывают привыкание. По словам экспертов, с технической точки зрения это не так. Однако если человек использует их слишком часто, эффективность снижается. В итоге больному приходится повышать дозировку. Врачи не советуют пользоваться спреями более трех дней подряд. Миф номер три: если есть мед, произведенный в вашем регионе проживания, то защита от аллергии гарантирована. Действительно, определенная логика в этом есть. Мед производится из местных растений и цветов. К сожалению, пыльца с деревьев и прочих растений, вызывающая аллергию, не используется пчелами для выработки меда. При этом у некоторых аллергиков может развиться тяжелая реакция на сам мед. Еще одно заблуждение: аллергия на пыльцу не приведет к аллергии на продукты. Согласно статистике, примерно одна треть людей, страдающих от аллергии на пыльцу, чувствительна к ряду продуктов. При этом эксперты подчеркивают, что в отдельных случаях время и деньги поможет сэкономить иммунотерапия в виде уколов. В свою очередь, большинство людей полагают, будто анализ крови способен легко выявить наличие аллергии. Как показывает практика, это не так. Тесты на коже более чувствительны. Они предполагают воздействие небольшого количества аллергенов. В случае положительной реакции тестируемое место покраснеет. http://www.medlinks.ru

Аллергология

104

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

Л.Ю. Никитина, Ю.А. Петровская, С.Ш. Гасымова, А.А. Ульянов, Т.В. Шашкова Ханты-Мансийская государственная медицинская академия

УДК 796:591.22

Бронхоспазм физической нагрузки у спортсменов: современное состояние проблемы

|

Никитина Лидия Юрьевна кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии 628012, г. Ханты-Мансийск, ул. Мира, д. 40, тел. 8-908-882-86-20

Представленный обзор литературы посвящен вопросу бронхоспазма физической нагрузки (БФН) у спортсменов и включает некоторые аспекты эпидемиологии, патогенеза, диагностики и лечения. Физическая нагрузка является одним из наиболее значимых триггеров при бронхиальной астме (БА), БФН определяется у 90% пациентов с астмой. В общей популяции распространенность БФН — более 10%. Однако данный феномен определяется и у лиц без какой-либо респираторной симптоматики. Особенно актуальна данная проблема у спортсменов. Высокая распространенность БФН в спорте высоких достижений обусловлена интенсивной физической нагрузкой, влиянием климатических факторов и условий тренировочного процесса. Ключевые слова: бронхоспазм физической нагрузки, бронхиальная астма, спортсмены.

L.Y. Nikitina, Y.A. Petrovskaya, T.V. Shashkova, S.Sh. Gasymova, A.A. Ulyanov Khanty-Mansiysk State Medical Academy

Bronchospasm exercise in athletes: current status The review of literature devoted to the issue of exercise induced bronchospasm (BEI) in athletes, and includes some aspects of epidemiology, pathogenesis, diagnosis and treatment. Physical activity is one of the most important trigger for bronchial asthma (BA), BEI is determined 90% of patients with asthma; in the general population prevalence of BEI — more than 10%. However, this phenomenon is defined and in patients without any respiratory symptoms. This problem is particularly acute in athletes. High prevalence of BEI in the sport of high achievements is due to intense physical activity, the influence of climatic factors and conditions of the training process.

Keywords: bronchospasm, physical activity, asthma, athletes.

Бронхоспазм физической нагрузки (БФН) характеризуется транзиторным сужением дыхательных путей в результате выполнения физических упражнений [1]. При этом физическая нагрузка вызывает снижение показателя объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) в пределах 5%, тогда как при БФН регистрируется уменьшение ОФВ1 на 10-15% и более от исходного показателя. У большинства больных астмой физическая нагрузка провоцирует симптомы и ухудшение функции внешнего дыхания, однако распространенность собственно БФН значительно шире, поскольку этот клинический феномен сопровождает хроническую обструктивную болезнь легких, аллергический ринит, а также встречается у практически здоровых людей, не имеющих заболеваний дыхательных путей или атопии. Проблема БФН является наиболее актуальной у лиц, занимающихся спортом. Распространенность астмы и БФН сре-

Аллергология

ди спортсменов значительно выше, чем в популяции в целом и составляет порядка 25% в сравнении с 5% в популяции. Возможно, это является следствием непосредственно больших физических нагрузок или более тщательного медицинского обследования (более активная провокация и большая вероятность регистрации бронхиальной обструкции). Необходимо отметить, что БФН и бронхиальная астма, вероятно, являются разными состояниями, поскольку в первом случае речь идет об эпизодах обструкции, спровоцированных исключительно физической нагрузкой, в то время как во втором — о хроническом воспалительном заболевании, при котором симптомы связаны и с другими триггерами. Вместе с тем спортсмены, регулярно занимающиеся спортом и имеющие БФН, будут испытывать симптомы обструкции постоянно. Более того, как описано ниже, физическая нагрузка может провоцировать воспаление дыхательных путей с син-

‘3 (51) июнь 2011 г. тезом цистеиниловых лейкотриенов, лейкоцитарной инфильтрацией слизистой и некоторыми другими признаками, характерными для астмы. В такой ситуации различия между БФН и собственно бронхиальной астмой становятся очень нечеткими. К сожалению, не существует диагностических критериев, которые позволили бы дифференцировать БФН и астму у спортсменов, поэтому интерпретировать результаты исследований в этой области достаточно сложно: большинство авторов не указывают долю пациентов с астмой среди обследованных либо объединяют эти группы при анализе данных. Вне зависимости от диагноза астмы, БФН у спортсменов является очень частым состоянием (11-50%), которое, безусловно, может существенно ограничивать физическую производительность и спортивные результаты. В ряде исследований установлено, что наличие клинических симптомов затрудненного дыхания, по результатам опроса пациентов, не является достоверным показателем БФН и требует объективного подтверждения в виде исследования функции внешнего дыхания после выполнения физической нагрузки [2]. Для того чтобы иметь возможность пользоваться препаратами, существенно влияющими на БФН и бронхиальную гиперреактивность, спортсмен должен иметь «установленный» диагноз астмы, а также иметь диагностически значимое снижение показателя ОФВ1, продемонстрированное в бронхопровокационных тестах. Международный олимпийский комитет предъявляет строгие требования к функциональным тестам для диагностики обструкции, например, метахолиновый тест будет считаться положительным при РС20 2 мг/мл. Это существенно строже, чем необходимые для диагностики БФН 10% снижения ОФВ1 при выполнении физической нагрузки. Занятия спортом в условиях низких температур — важнейший фактор, провоцирующий развитие БА+БФН. Так, обследование спортсменов США, участвовавших в зимних Олимпийских играх 1998 года, выявило наличие БФН у 23% (26% — женщины, 18% — мужчины) [3]. Наибольшая распространенность БФН зарегистрирована среди лыжников стайеров [4]. По данным Nystad et al. [5], 10% норвежских атлетов имеют БА и БФН в сравнении с 6,9% в общей популяции. На основании этих данных следует сделать вывод о том, что БА+БФН преобладает в популяции спортсменов, занимающихся зимними видами спорта (почти каждый четвертый атлет!), что, однако, не мешает им успешно участвовать и побеждать в соревнованиях самого высокого уровня. Распространенность БА и БФН также достаточно высока среди бегунов на длинные дистанции [2]. В этой популяции спортсменов БА+БФН были выявлены у 14% обследованных. Патофизиологические механизмы бронхоспазма физической нагрузки Изучению патофизиологических механизмов формирования БА+БФН были посвящены многие исследования последних лет. Тем не менее по-прежнему не существует общепринятой точки зрения и достаточно обоснованных исследованиями объяснений феномена изолированного БФН. В современной литературе представлены две конкурирующие гипотезы возникновения БФН. Термальная гипотеза связана с ролью дыхательных путей в процессах теплообмена. В воздухоносных путях происходит теплообмен между слизистой бронхиального дерева и воздушным потоком. Согласно термальной гипотезе, более интенсивное охлаждение слизистой бронхов при выполнении физических упражнений (за счет большей вентиляции) сопровождается ее быстрым компенсаторным разогревом, расширением сосудов, увеличением проницаемости сосудистой стенки и отеком, что суммарно ведет к сужению просвета дыхательных путей.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

105

Вторая гипотеза, так называемая осмотическая, предполагает, что во время физической нагрузки происходит испарение влаги с поверхности воздухоносных путей, за счет чего жидкость, оставшаяся на поверхности бронхов обретает гиперосмолярные свойства [1]. По градиенту концентрации вода из окружающих клеток устремляется в межклеточное пространство, в результате чего клетки уменьшаются в объеме. В свою очередь «высушивание» слизистой и увеличение осмолярности тканей сопровождается дегрануляцией тучных клеток — ключевым событием, приводящим к высвобождению провоспалительных медиаторов и сокращению гладкой мускулатуры бронхов. Вероятно, данные теории могут быть приведены к общему знаменателю, принимая во внимание тот факт, что холодный воздух не только охлаждает дыхательные пути, но и вызывает их дегидратацию. Важную роль в механизмах астмы в сочетании с БФН играют медиаторы воспаления. Наиболее значимым воспалительным медиатором ранее считали гистамин, однако в настоящее время простагландины и лейкотриены (ЛТ) признаны основными факторами, определяющими как степень тяжести, так и продолжительность симптомов БА. Цистеиниловые ЛТ способствуют развитию бронхоспазма, привлечению эозинофилов в очаг воспаления, увеличению проницаемости эндотелиальных мембран (отек), увеличению секреции мокроты, пролиферации гладкой мускулатуры и ремоделированию бронхов [6]. Среди цистеиниловых ЛТ наибольшей биологической активностью обладает ЛТ С4, который в дальнейшем через ЛТ D4 преобразуется в стабильный конечный метаболит ЛТ Е4, экскретируемый с мочой. В связи с быстрой элиминацией ЛТ Е4 через почки его уровень отражает общий синтез ЛТ в легких [7, 8]. Работы по изучению метаболизма медиаторов продемонстрировали увеличение экскреции ЛТ Е4 и метаболита простагландина D2 (9α,11β-простагландина F2) с мочой после выполнения пациентами физической нагрузки. Современные исследования выявили достоверное увеличение уровня гистамина, цистеиниловых ЛТ и триптазы в индуцированной мокроте пациентов с БА+БФН через 30 минут после выполнения физической нагрузки. Концентрация гистамина и ЛТ в мокроте уменьшалась после приема лоратадина и монтелукаста. До приема данных препаратов показатели уровня цистеиниловых ЛТ были достоверно выше в мокроте пациентов с БА+БНФ, в сравнении с контрольной группой и БА без БФН. Актуальным является исследование особенностей патогенеза БФН у практически здоровых людей. В настоящее время доказано, что такие пациенты входят в группу риска по формированию БА [9]. По данным ряда авторов, у активно тренирующихся спортсменов с БФН происходит достоверное увеличение экскреции ЛТ Е4 и 9α,11β-простагландина F2 с мочой, а также показателей ЛТ С4 и В4 плазмы крови после интенсивной физической нагрузки. Кроме того, физическая нагрузка оказывает мощное стимулирующее воздействие на продукцию цистеиниловых ЛТ, усиливая экспрессию генов, кодирующих 5-липоксигеназный путь трансформации арахидоновой кислоты. Данные об участии NO в патогенезе БФН противоречивы. Исследование Kanazawa H. et al. было посвящено изучению взаимосвязи тяжести БА+БФН и проницаемости сосудов воздухоносных путей [10]. У 25 пациентов с астмой и 12 здоровых добровольцев определяли показатели воспаления слизистой бронхов, уровень ����������������������������������������� NO��������������������������������������� , проницаемость сосудистой стенки (уровень альбумина в индуцированной мокроте и сыворотке). Увеличение проницаемости сосудов бронхов, предположительно вызванное избыточной продукцией ������������������������� NO����������������������� , коррелировало со степенью тяжести заболевания. Причем концентрация NO������� ��������� в случае БА+БФН была достоверно больше, чем у обследованных

Аллергология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

106

‘3 (51) июнь 2011 г.

Таблица 1. Влияние интенсивных тренировок на состояние дыхательных путей пловцов Показатель

Активные тренировки

Отсутствие активных тренировок

Исходно

Через 5 лет

Исходно

Через 5 лет

БГР

44%

50%

31%

12%

Астма

31%

44%

23%

4%

с астмой без БФН [24]. Выявлена отрицательная корреляция между продукцией NO и уровнем ОФВ1. Полученные данные свидетельствуют о том, что избыточная выработка �������� NO������ ассоциирована с БА в сочетании с БФН и влияет на выраженность обструкции дыхательных путей. Кроме того, ингибирование синтеза NO приводит к уменьшению степени тяжести данной формы заболевания. Тем не менее в литературе встречаются данные об отсутствии взаимосвязи между уровнем NO�������� ���������� и течением БА+БФН [11]. Изучение клеточного состава и уровня биологически активных веществ в индуцированной мокроте (ИМ) при БА+БФН также важно для оценки текущего воспаления дыхательных путей. Исследование клеточного состава и уровня медиаторов воспаления в ИМ 25 пациентов с БА+БФН выявило достоверно большее количество эозинофилов в данной группе по сравнению с показателями здоровых людей и пациентов с положительным метахолиновым тестом. Уровень эозинофильного катионного белка в мокроте обследованных всех групп не менялся. В другом исследовании, проведенном среди пловцов, обнаружено достоверно большее количество эозинофильной пероксидазы в сравнении с показателями группы контроля [12]. Отмечена выраженная корреляция воспаления бронхиального дерева (показатели ИМ) с выраженностью клинических симптомов. Пловцы, испытывающие симптомы бронхоспазма во время тренировок, характеризовались большей (����������������� p���������������� <0,05) эозинофилией ИМ (7,6%) по сравнению со здоровыми коллегами (0,7%). Причем уровень БГР в провокационном тесте с гистамином при наличии симптоматики БФН был достоверно выше. Согласно опубликованным данным, в образцах ИМ и бронхиальных биоптатах пловцов [12], хоккеистов [13] и лыжников [14] выявлен смешанный тип воспаления с участием эозинофилов, нейтрофилов и лимфоцитов, при этом была установлена взаимосвязь выраженности воспалительных изменений с клиническими параметрами, такими как БФН, БГР. Привлечению эозинофилов в дыхательные пути способствуют условия повторной гипервентиляции легких при интенсивных тренировках. Изучение биоптатов бронхов молодых спортсменов лыжников [14] продемонстрировало выраженную нейтрофильную инфильтрацию, не характерную для пациентов с астмой, взятых в качестве группы сравнения. Ткани воздухоносных путей лыжников были в меньшей степени инфильтрированы тучными клетками, макрофагами и эозинофилами. У 30% обследованных была обнаружена БГР по результатам метахолинового теста. Взаимосвязь между клеточным составом биоптатов и БГР отсутствовала. Результаты работы свидетельствуют о существовании особенностей воспаления слизистой бронхов у спортсменов, тренировки которых проходят в условиях низких температур. В подтверждение этого в исследовании Larsson et al. было зарегистрировано увеличение содержания лейкоцитов и макрофагов в бронхо-альвеолярном лаваже (БАЛ) здоровых спортсменов, после экспозиции холодного воздуха. По результатам 5-летнего проспективного исследования [15] при умеренном эозинофильном и лимфоцитарном воспалении дыхательных путей продемонстрировано усугубление воспаления у пловцов, продолжающих активный тренировочный

Аллергология

процесс. Напротив, спортсмены, прекратившие интенсивные тренировки, продемонстрировали уменьшение или исчезновение признаков воспаления бронхов, БГР (ведущего маркера активности воспаления дыхательных путей) и клинических проявлений астмы (табл. 1). Таким образом, была показана ассоциация интенсивной физической нагрузки с выраженным воспалением дыхательных путей и клиническими проявлениями БА у предрасположенных лиц, а также полная или частичная регрессия указанных изменений после прекращения тренировок [15]. Схожие воспалительные изменения в бронхах зарегистрированы и у атлетов стайеров, где была обнаружена положительная корреляционная зависимость между интенсивностью инфильтрации воздухоносных путей клетками воспаления и уровнем выдыхаемого NO после физической нагрузки [16]. Следует отметить, что риск возникновения астмы ассоциирован с наличием и тяжестью атопии. При наличии у спортсмена атопии он возрастает в 25 раз — для тяжелоатлетов, скоростных видов спорта, в 42 раза — для бегунов на длинные дистанции и в 97 раз — для пловцов в сравнении с таковыми без атопии [17]. Кроме того, высокая распространенность БФН и астмы среди представителей атлетических видов спорта связана с многократным увеличением минутной вентиляции легких во время тренировок (до 140-180 л/мин. при норме 7-9 л/мин.), в условиях которой происходит интенсивная повторная экспозиция в легкие аэроаллергенов и поллютантов. Физические характеристики вдыхаемого воздуха (влажность, температура) также играют важную роль в возникновении БФН. Влияние физической нагрузки на функцию иммунной системы и респираторного тракта Интенсивная физическая нагрузка является стрессовым событием, которое сопровождается рядом изменений функции иммунной системы. Транзиторный иммунодефицит, возникающий у атлетов вследствие интенсивных тренировок, ассоциирован с возрастающим риском инфекций дыхательных путей. Частые вирусные инфекции и аллергические заболевания у атлетов связаны с изменением баланса ������������������� Th����������������� 1/��������������� Th������������� 2, преобладанием Th2-цитокинового профиля [18]. В последние годы пристальное внимание исследователей уделяется изучению механизмов, посредством которых осуществляется взаимодействие иммунной и нейроэндокринной систем при физических нагрузках. С одной стороны, при активных тренировках происходит активация симпатоадреналовой и гипоталамо-гипофизарной систем с последующим высвобождением кортикотропного гормона, регулирующего секрецию глюкокортикостероидов (ГКС) и катехоламинов, модулирующих иммунный ответ [19]. С другой стороны, вызванный интенсивной нагрузкой стресс способствует выработке иммунокомпетентными клетками цитокинов, регулирующих синтез ГКС, воздействуя на гипоталамус. Так, фактор некроза опухоли (ФНО)-α, интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6 способны стимулировать секрецию кортикотропного гормона, активировать гипоталамо-гипофизарную и симпатоадреналовую системы.

‘3 (51) июнь 2011 г. В современной литературе представлены данные о возможном влиянии физической нагрузки на баланс продукции провоспалительных (ФНО-α, ИЛ-12, интерферон-γ) и противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов. Катехоламины, быстро высвобождающиеся при физической нагрузке, через специфичные β2-адренорецепторы способны увеличивать выработку ИЛ-10 без непосредственной стимуляции Th2 клеточного звена. ГКС, выделяемые надпочечниками несколько позже, стимулируют продукцию ИЛ-4 и ИЛ-10 T-хелперами 2-го типа, нарушая при этом баланс Th���������������������������������������� ������������������������������������������ 1/�������������������������������������� Th������������������������������������ 2. Таким образом, гормоны, высвобождающиеся в кровеносное русло при выполнении физических упражнений, оказывают системный эффект на баланс анти/провоспалительных цитокинов. Системное действие физической нагрузки заключается в стимуляции важнейших иммуноэндокринных механизмов с последующей избыточной продукцией провоспалительных цитокинов и других продуктов активации макрофагов [19]. Диагностика Методы диагностики астмы физического усилия у спортсменов должны быть точными и стандартизированными, поскольку ряд антиастматических препаратов запрещен международным антидопинговым комитетом. В то же время диагностические критерии данной формы заболевания не должны противоречить оптимальным фармакотерапевтическим режимам для БА+БФН, регламентированным современными рекомендательными документами. Кроме того, необходимо различать спортсменов с текущей БА+БФН, спортсменов с астмой в анамнезе, а также практически здоровых индивидов (в том числе с клиникой ринита, при наличии которой пациенты должны быть обследованы с целью выявления БА). Диагностика БА+БФН включает тщательное изучение анамнеза, клинических симптомов бронхиальной обструкции, связанных с выполнением физической нагрузки, показателей функции внешнего дыхания и данных провокационных тестов. Исследование клинических показателей, взаимосвязи симптомов с выполнением нагрузки, а также ранее получаемой терапии выполняется при помощи заполнения пациентами специализированных вопросников. Функция внешнего дыхания у спортсменов, страдающих БА+БФН, может соответствовать общепопуляционной возрастной и половой норме. Тесты на выявление БГР при БА+БФН могут быть прямыми (эукапническая гипервентиляция) и непрямыми (метахолиновый тест). Непрямой тест является более специфичным, но менее чувствительным, в то время как прямой тест имеет большую чувствительность при меньшей специфичности. При выполнении одностадийного или мультистадийного теста эукапнической гипервентиляции снижение ОФВ1 на 10 и более процентов подтверждает наличие у спортсмена БГР. В современной клинической практике с целью выявления БГР наиболее часто используется стандартный метахолиновый тест. Согласно критериям, разработанным Олимпийским комитетом (пересмотр от 2006 г., Турин), провокационная концентрация метахолина, при которой происходит падение ОФВ1 на 20%, (ПК20) <2 мг/мл и ПК20 <13,2 мг/мл у атлетов, принимающих топические стероиды, является достаточной для диагностики тяжелой и среднетяжелой астмы соответственно. Однако тест может оказаться не чувствительным в случае легкой субклинической формы заболевания либо в случае хорошего контроля астмы. Тест с физической нагрузкой. У 80% пациентов с клиническими проявлениями астмы выполнение физических упражнений провоцирует обструкцию бронхов. В связи с этим нагрузка используется в качестве провоцирующего фактора для определения бронхообструкции физического усилия у пациентов

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

107

с астмой. БФН не может быть исключена при отсутствии БГР по результатам метахолинового теста. Кроме того, 30% спортсменов атлетических видов спорта, демонстрируют наличие БФН, и только у 5% атлетов регистрируется клиника астмы. При занятиях спортом в условиях холодного климата частота БФН без клинических проявлений астмы у спортсменов может быть выше. Предпочтительный вид физической нагрузки, используемой в данном тесте, должен соответствовать тому виду спорта, которым занимается обследуемый. Предполагая, что основными причинами БФН являются испарение воды и охлаждение слизистой бронхов (патогенетические гипотезы), протокол теста с физической нагрузкой должен проводиться при строго определенных условиях. Так, следует достигать высокого уровня вентиляции легких, превышающего ОФВ1 в 15-22 раза, а влажность вдыхаемого воздуха должна составлять < 50% (< 10 мг/л воды) [19]. В качестве физической нагрузки используются бег, либо тредмил, либо велоэргометр. Предпочтительным является использование велоэргометра, так как в этом случае возможно наиболее точное дозирование физической нагрузки. Для мониторирования интенсивности нагрузки используется максимальный уровень частоты сердечных сокращений (ЧССmax=220-возраст, лет) [20, 21]. В качестве альтернативы может быть применен уровень потребления кислорода. Протокол теста включает быстрое (в течение 3-4 минут) увеличение интенсивности нагрузки до 60, 75 и 90% в 1-ю, 2-ю и 3-ю минуту соответственно, с последующим поддержанием ее на достигнутом уровне на протяжении 4-6 минут [20, 21]. Исследование функции внешнего дыхания выполняется по окончании теста, а также через 20 минут. Падение уровня ОФВ1 на 15% и более от исходного показателя является диагностическим критерием БФН. При условии, что пациент не принимает ингаляционных или системных кортикостероидов, уменьшение ОФВ1 на 15-24% считается легким, на 2549% — средним и на 50% и более — выраженным. У пациентов с БФН в большинстве случаев происходит снижение ОФВ1 уже в первые 10 минут после прекращения теста, восстановление показателя происходит в течение 30 минут отдыха. Для увеличения вероятности положительного результата теста следует отменить бронходилататоры на период, сопоставимый с продолжительностью их действия [20, 21]. Современные аспекты терапии бронхиальной астмы / бронхоспазма физической нагрузки Современная фармакотерапия позволяет больным с БА+БФН успешно переносить физическую нагрузку, вместе с этим ряд препаратов, по мнению тренеров и самих спортсменов, повышают физическую производительность, что ведет к использованию диагноза «астма» в качестве прикрытия для «официального» применения подобных средств (в первую очередь β2-агонистов). Необходимо также отметить, что значительная доля пациентов, занимающихся спортом и имеющих бронхиальную астму, не получают адекватной базисной терапии, ограничиваясь лишь использованием бронходилататоров, что повышает вероятность внезапных неблагоприятных исходов. Определенной проблемой также является фактически бесконтрольное использование β2-агонистов спортсменами, не имеющими астмы и БФН, которое не только приводит к гипокалиемии, но также на фоне повышения потребности миокарда в кислороде (при физической нагрузке) может сопровождаться выраженными инотропным, хронотропным и электрофизиологическими эффектами этих препаратов и возрастанием риска развития ишемии сердечной мышцы и аритмий. Известно, что эти лекарственные средства не повышают физическую производительность у лиц, не имеющих БФН. Складывает-

Аллергология

108

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

ся ситуация, при которой спортсмены, имеющие астму, зачастую не получают необходимое лечение, а лица, не имеющие БФН, используют препараты, не приводящие к улучшению спортивных результатов, что, безусловно, повышает определенные медицинские риски, связанные с неконтролируемым течением заболевания и возможными побочными эффектами β2-агонистов. Ингаляционные β2-агонисты. Использование β2-агонистов короткого действия, предшествующее физической нагрузке, — важный раздел стратегии ведения пациентов с БА+БФН [22, 23]. По данным плацебоконтролируемых исследований препараты этой группы обладают протективным эффектом в отношении бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой [24, 25]. Впервые в 1993 году медицинская комиссия Международного Олимпийского комитета разрешила использование у спортсменов двух β2-агонистов короткого действия: сальбутамола и тербуталина. Их применение должно было быть продекларировано и обосновано специальным врачебным заключением. Неоднозначное отношение к использованию этих препаратов было связано с результатами исследований на животных, согласно которым системные β2-агонисты с больших дозах оказывают влияние на скелетную мускулатуру и кардиомиоциты. Однако в настоящее время отсутствуют достоверные сведения об улучшении спортивных результатов у атлетов, принимающих β2-агонисты короткого действия. Применение спортсменами длительнодействующего β2агониста сальметерола было разрешено в 1996, а формотерола — в 2002 году. Согласно результатам плацебоконтролируемых исследований сальметерол обладает 12-часовым протективным эффектом в отношении БФН, в то время как сальбутамол теряет его уже через 6 часов после применения. Однако постоянное использование сальметерола сопровождается уменьшением продолжительности его действия с 12 до 9 часов. Работа Nelson���������������������������������������� ���������������������������������������������� ��������������������������������������� et������������������������������������� ������������������������������������ al���������������������������������� ., посвященная изучению 20 пациентов с БА+БФН, продемонстрировала уменьшение продолжительности терапевтического эффекта сальметерола в период с 1-го по 14-й дни применения с ее последующей стабилизацией. Несмотря на то, что профилактическое действие препарата в отношении бронхоспазма несколько уменьшается с течением времени, сальметерол обеспечивает продолжительную (до 24 недель) защиту от метахолин-индуцированной бронхоконстрикции. Тем не менее, согласно современным рекомендательным документам по ведению больных БА, применение сальметерола целесообразно в случае персистирующего течения заболевания в качестве дополнения к базисной терапии ингаляционными кортикостероидами (ИГКС). Другой β2-агонист длительного действия формотерол также предотвращает развитие бронхоспазма у больных БА+БФН. Исследование ���������������������������������������������� Ferrari��������������������������������������� �������������������������������������� et������������������������������������ ����������������������������������� al��������������������������������� . выявило достоверно меньшее снижение показателя ОФВ1 через 15 минут и 4 часа после проведения теста с физической нагрузкой по сравнению с плацебо у 14 пациентов, занимавшихся атлетическими видами спорта. Однако регулярное применение препарата в течение 4 недель приводит к развитию тахифилаксии [26], что свидетельствует о предпочтительном использовании формотерола у спортсменов в режиме «по требованию». По результатам исследования Richter et al., сравнительная эффективность приема сальметерола 50 мкг, формотерола — 12 мкг и тербуталина — 500 мкг у 25 пациентов с БФН была сопоставима, а терапия формотеролом и тербуталином сопровождалась более быстрым началом действия препаратов. Как и при использовании β2-агонистов короткого действия, применение сальметерола и формотерола не сопровождалось увеличением переносимости продолжительных и интенсивных

Аллергология

‘3 (51) июнь 2011 г. физических нагрузок у атлетов и не влияло на результаты спортивных соревнований [27]. Антилейкотриеновые препараты. Назначение антилейкотриеновых препаратов у спортсменов, занимающихся атлетическими видами спорта, является высокоэффективной профилактикой БФН. Так, применение зафирлукаста в дозе 20 и 80 мг пациентам с БА+БФН предотвращало развитие бронхообструкции в тесте с физической нагрузкой в течение 2 и 8 часов соответственно, в сравнении с группой пациентов, получивших плацебо, но предварительно пролеченных ИГКС. Однако превентивный эффект зафирлукаста в отношении БФУ не является дозозависимым. Согласно результатам плацебоконтролируемого исследования Steinshamn������������������������������������������ ���������������������������������������������������� S���������������������������������������� ����������������������������������������� . et������������������������������������ �������������������������������������� al��������������������������������� ����������������������������������� ., монтелукаст обладает способностью уменьшать падение ОФВ1 после физической нагрузки и увеличивать скорость преодоления дистанции у бегунов с БА+БФН. Тем не менее изучение эффекта монтелукаста у здоровых атлетов показало отсутствие влияния препарата на исходный уровень ОФВ1 и каких-либо других предпочтительных эффектов. Таким образом, препараты данной группы могут использоваться в качестве альтернативы премедикации β2-агонистами у пациентов с БА+БФН. Отсутствие значимых противопоказаний для применения антилейкотриенов, а также разрешение Международного олимпийского комитета на их неограниченное использование послужили причиной популярности данных препаратов у спортсменов. Топические стероиды. Основополагающим терапевтическим подходом к лечению персистирующей БА (в том числе и БА+БФН) является назначение ИГКС [28]. В период с 1993 по 2002 г. их использование спортсменами требовало заполнения соответствующей медицинской декларации. В наши дни Международным олимпийским комитетом разрешено свободное применение препаратов данной фармакологической группы. Подтверждением эффективности ИГКС при астме физического усилия являются результаты исследования Jonasson G. et al., в котором 57 детям с БА+БФН, ранее не принимавшим ИГКС, был назначен будесонид в низких дозах. Обследованные были рандомизированы в следующие фармакотерапевтические группы: 1) 100 мкг будесонида утром, 2) 200 мкг утром, 3) 100 мкг 2 раза в день, 4) плацебо. Продолжительность лечебного периода составила 12 недель. Исходное снижение ОФВ1 в тесте с физической нагрузкой было 22%. У пациентов, принимавших будесонид, показатель уменьшился до 7,2-7,8%, в группе плацебо он составил 16,7%. В лечебных группах, принимавших будесонид в различных дозировках, результаты были сопоставимы. Исследование Pederson S. и Hansen O.R. было посвящено изучению дозозависимого эффекта будесонида у детей со среднетяжелым течением астмы физического усилия, ранее не получавших базисную терапию. Помимо функции внешнего дыхания, оценивали дневные и ночные симптомы заболевания, утренние и вечерние показатели ПСВ. Исходная дозировка препарата 100 мгк/сутки увеличивалась каждые 4 недели лечебного периода до 200 и 400 мкг/сутки соответственно. Выявлено дозозависимое увеличение исходного уровня ОФВ1. С увеличением дозы будесонида усиливался его защитный эффект в отношении бронхоспазма физического усилия. При использовании будесонида в дозе 400 мкг/сутки падение ОФВ1 в тесте с физической нагрузкой было минимальным. Клинические проявления заболевания были сопоставимы при всех изученных дозировках препарата. В последние годы были выполнены проспективные плацебоконтролируемые исследования эффективности Флутиказона пропионата (ФП) у пациентов с БА+БФН, ранее не получавших

‘3 (51) июнь 2011 г. ИГКС. Прием ФП был ассоциирован с достоверно меньшим снижением ОФВ1 в тесте с физической нагрузкой, данные изменения сохранялись на протяжении 24-недельного лечебного периода. Использование ФП в качестве базисной терапии сопровождалось статистически значимым уменьшением БГР в тесте с метахолином к концу 6-й недели терапии. Ряд исследователей (Thio B.J. et al.) выявили дозозависимый эффект ФП, согласно которому при назначении более высоких доз препарата увеличивается и продлевается его защитное действие в отношении БГР и, как следствие, уменьшается частота обострений астмы. Согласно результатам работы по изучению воздействия однократного применения ФП на БФН даже однократное применение препарата в дозе 1000 мкг оказывает профилактическое действие на бронхоконстрикцию, вызванную физической нагрузкой. Таким образом, все вышеописанные исследования свидетельствуют о том, что назначение ИГКС пациентам с БА+БФН является оправданным. Данная группа препаратов эффективно блокирует клинические проявления заболевания, а также основополагающий патофизиологический механизм астмы — БГР. В свою очередь уровень гиперреактивности бронхов может быть использован в качестве маркера протективного действия топических стероидов. Заключение Физическая нагрузка является наиболее распространенным триггером персистирующей БА. Крайне актуальным представляется определение БФН у спортсменов, так как профессиональная деятельность данной категории пациентов связана с регулярными и интенсивными физическими нагрузками. В отсутствие клинической симптоматики астмы идентификация БФН осуществляется при помощи исследования функции внешнего дыхания в тесте с физической нагрузкой. Первоочередной целью лечения БА+БФН служит достижение нормального уровня активности пациентов. Терапия заболевания основана на достижении контроля над астмой. С этой целью в качестве наиболее эффективного противовоспалительного лечения следует назначать ИГКС. Адекватный контроль БА+БФН при отсутствии симптомов позволяет спортсменам вести полноценный образ жизни, поддерживать нормальную активность и ставить перед собой те же цели, что и их здоровые коллеги. ЛИТЕРАТУРА 1. Anderson S.D., Daviskas E. The mechanism of exercise-induced asthma. J Allergy Clin Immunol., 2000; 106 (3): 453-9.

2. Thole R.T., Sallis R.E., Rubin A.L. et al. Exercise-induced bronchospasm prevalence in collegiate cross-country runners. Med Sci Sports Exerc., 2001; 33 (10): 1641-6.

3. Weiler J.M., Ryan E.J. Asthma in United States Olympic athletes who participated in the 1998 Olympic Winter Games. J Allergy Clin Immunol., 2000; 106 (2): 267-71.

4. Wilber R.L., Rundell K.W., Szmedra L. et al. Incidence of exerciseinduced bronchospasm in Olympic winter sport athletes. Med Sci Sports Exerc., 2000; 32 (4): 732-7.

5. Nystad W., Harris J., Borgen J.S. Asthma and wheezing among Norwegian elite athletes. Med Sci Sports Exerc., 2000; 32 (2): 266-70.

6. Holgate S.T., Peters-Golden M., Panettieri RA. et al. Roles of cysteinyl leukotrienes in airway inflammation, smooth muscle function, and remodeling. J Allergy Clin Immunol., 2003; 111: 18-36.

7. Kumlin M., Stensvad F., Larsson L. et al. Validation and application of a new simple strategy for measurements of urinary leukotriene E4 in humans. Clin Exp Allergy, 1995; 25: 467-479.

8. Silkoff P.E. Noninvasive measurement of airway inflammation using exhaled nitric oxide and induced sputum. Clin Chest Med., 2000; 21: 345-360.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

109

9. Anderson S.D., Holzer K. Exercise-induced asthma: is it the right diagnosis in elite athletes? J Allergy Clin Immunol., 2000; 106 (3): 419-28.

10. Kanazawa H., Asai K., Hirata K. et al. Vascular involvement in exercise-induced airway narrowing in patients with bronchial asthma.

Chest, 2002; 122 (1): 166-70.

11. De Gouw H.W., Marshall-Partridge S.J., Van Der Veen H. Role of nitric oxide in the airway response to exercise in healthy and asthmatic subjects. J Appl Physiol., 2001; 90 (2): 586-92.

12. Helenius I.J., Rytil P., Metso T. et al. Respiratory symptoms, bronchial responsiveness and cellular characteristics of induced sputum in elite swimmers. Allergy, 1998; 53: 346-352.

13. Lumme A., Haahtela T., Öunap J. et al. Airway inflammation, bronchial hyperresponsiveness, and asthma in elite ice hockey players.

Eur Respir J, 2003; 22: 113-117.

14. Karjalainen E.M., Laitinen A., Sue-Chu M. et al. Evidence of airway inflammation and remodelling in ski athletes with and without bronchial responsiveness to metacholine. Am J Respir Crit Care Med., 2000; 161: 2086-2091.

15. Helenius I.J., Rytil P., Sarna S. et al. ������������������������������� Effect of continuing or finishing high-level sports on airway inflammation, bronchial hyperresponsiveness, and asthma: a 5-year prospective follow-up study of 42 highly trained swimmers. J Allergy Clin Immunol., 2002; 109: 962-968.

16. Bonsignore M.R., Morici G., Vignola A.M. et al. Increased airways inflammatory cells in endurance athletes: what do they mean? Clin Exp Allergy, 2003; 33: 14-21.

17. Helenius I.J., Haahtela T. Allergy and asthma in elite summer sport athletes. Rostrum. J Allergy Clin Immunol., 2000; 106: 444-452.

18. Lapucci G., Rasi G., Bonini S., AIDA Study Group. Allergy and infectious diseases in athletes. J Allergy Clin Immunol., 2003; 111: S142.

19. Bonini S., Bonini M., Bousquet J. et al. Rhiniris and asthma in athlets: an ARIA document in collaboration with GALEN. Allergy, 2006; 61: 681-692.

20. ERS Task Force on Standardization of Clinical Exercise Testing. Clinical exercise testing with reference to lung disease: indications, standardization and interpretation strategy. Eur Resp J, 1997; 10: 2662-2689.

21. ATS Committee on Proficiency Standard for Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS Guidelines for Methacoline and Exercise Challenge Testing, 1999. Am J Respir Crit Care Med., 2000; 161: 309-329.

22. Hull J.H., Hull P.J., Parsons J.P., Dickinson J.W., Ansley L. Approach to the diagnosis and management of suspected exerciseinduced bronchoconstriction by primary care physicians. BMC Pulm Med., 2009; 9: 29.

23. Mickleborough T.D., Lindley M.R., Turner L.A. Comparative effects of a high-intensity interval warm-up and salbutamol on the bronchoconstrictor response to exercise in asthmatic athletes. Int J Sports Med., 2007; 28 (6): 456-62.

24. Hancox R.J., Subbarao P., Kamada D. et al. Beta2-agonist �������������������� tolerance and exercise-induced bronchospasm. Am J Respir Crit Care Med., 2002; 15; 165 (8): 1068-70.

25. Hawksworth R.J., Sykes A.P., Faris M. et al. Albuterol HFA is as effective as albuterol CFC in preventing exercise-induced bronchoconstriction. Ann Allergy Asthma Immunol., 2002; 88 (5): 473-7.

26. Ferrari M., Balestreri F., Baratieri S. et al. Evidence of the rapid protective effect of formoterol dry-powder inhalation against exerciseinduced bronchospasm in athletes with asthma. Respiration, 2000; 67 (5): 510-3.

27. Richter K., Janicki S., Jorres R.A. et al. Acute protection against exercise-induced bronchoconstriction by formoterol, salmeterol and terbutaline. Eur Respir J, 2002; 19 (5): 865-71.

28. Gotshall R.W. Exercise-induced bronchoconstriction. Drugs, 2002; 62 (12): 1725-39.

Аллергология

110

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

И.А. Почекутова, Н.М. Горбик, Ю.В. Кулаков, А.Е. Костив, Е.В. Кирьянова, В.И. Коренбаум Тихоокеанский океанологический институт имени В.И. Ильичева Дальневосточного отделения РАН Городской аллерго-респираторный центр, г. Владивосток Владивостокский государственный медицинский университет

Пересмотр диагностического значения продолжительности трахеальных шумов форсированного выдоха в выявлении бронхиальной обструкции

|

Почекутова Ирина Александровна сотрудник Тихоокеанского океанологического института 690041, г. Владивосток, ул. Балтийская, д. 43, тел. +7 4232 37569843, e-mail: i-poch@poi.dvo.ru

У 50 мужчин с подозрением на бронхиальную астму проведен анализ диагностических возможностей продолжительности трахеальных шумов форсированного выдоха (ПТШФВ) в выявлении бронхиальной обструкции. Контрольная группа представлена 52 здоровыми мужчинами. Методом ROC��������������������������������������������������������������� ������������������������������������������������������������������ -анализа получено пороговое значение ПТШФВ = 1.86 секунды, превышение которого свидетельствует о бронхиальной обструкции. Площади под ������������������������������������� ROC���������������������������������� -кривыми для ПТШФВ и базового спирографического индекса обструкции ОФВ1/ФЖЕЛ (ЖЕЛ) существенно не различались. Внутрисубъектная вариабельность ПТШФВ в контрольной группе составила 8.3%. Таким образом, ПТШФВ — достаточно чувствительный, специфичный и воспроизводимый тест бронхиальной обструкции у молодых мужчин. Ключевые слова: форсированный выдох, дыхательные шумы, бронхиальная обструкция.

I.A. Pochekutova, N.M. Gorbik, Y.V. Kulakov, A.E. Kostiv, E.V. Kiriyanova, V.I. Korenbaum Pacific Oceanological Institute named after V.I. Il`ichev Far Eastern Branch of RAS City allergic respiratory center, Vladivostok Vladivostok State Medical University

Review of the diagnostic value of the duration of noise tracheal forced expiratory volume in detecting bronchial obstruction In 50 men with suspected asthma analysis of diagnostic power of duration of forced expiratory noise (DFEN) in revealing bronchial obstruction was conducted. A group of 52 healthy volunteers was recruited as the control one. Based on ROC-analysis the cutoff point DFEN > 1.86 s was chosen as a sign of bronchial obstruction. Areas under ROC-curves of DFEN and baseline spirometric index FEV1/ FVC (VC) did not differ significantly. The intrasubject variability of DFEN constituted 8.3% in the control group. Thus DFEN is a reasonably sensitive, specific and quite repeatable test of bronchial obstruction in young men.

Keywords: forced exhalation, respiratory noises, bronchial obstruction. УДК 612.216.1:616.24

Концепция использования продолжительности форсированного выдоха (ФВ) для выявления обструкции дыхательных путей не нова. Связь увеличения продолжительности ФВ с бронхиальной обструкцией отмечалась еще полвека назад

Аллергология

[17]. В последующем исследовались диагностические возможности как аускультативного времени ФВ (Таус), так и спирографического (Tс), однако результаты разноречивы. Исследователи, сходясь в том, что определение T�������������������������� ��������������������������� — простой, недорогой, до-

В качестве контрольной группы обследована репрезентативная по возрасту, полу, антропометрическим параметрам группа из 52 здоровых лиц. На каждого обследуемого заполнялся опросник, содержащий сведения об имеющихся и перенесенных заболеваниях бронхолегочной системы и о факторах риска развития респираторной патологии, изучалась медицинская документация. Лица, включенные в контрольную группу, не предъявляли жалоб на состояние здоровья. При осмотре, спирографии, флюорографии органов грудной клетки признаков легочной и сердечно-сосудистой патологии выявлено не было. У обследуемых этой группы в анамнезе отсутствовали указания на перенесенные респираторные заболевания, патологию верхних дыхательных путей, аллергические заболевания. За 2 месяца до проведения обследования никто из обследуемых не перенес ОРВИ. Ни у кого не имелось данных о семейных случаях БА. Никто не работал в условиях профессиональных вредностей. Все обследуемые дали информированное согласие на участие в исследовании. Характеристики обследуемых приведены в табл. 1. Всем участникам последовательно были выполнены спирометрия и регистрация шумов форсированного выдоха (ФВ) на трахее. Регистрация шумов ФВ [4] осуществлялась в положении сидя. Акустический датчик устанавливался на область

гортани справа, кпереди от грудино-ключично-сосцевидной мышцы, накладывался носовой зажим. Обследуемыми выполнялся маневр ФВ из положения максимального вдоха. Между вдохом и выдохом дыхание задерживалось на 1-2 с. Обследуемые предварительно обучались правильному выполнению маневра с максимально резким и максимально полным выдохом. Качество выполнения маневра ФВ контролировалось опытным врачом функциональной диагностики. Регистрировались три правильно выполненные попытки. Используемый акустический датчик [2] содержит миниатюрный электретный микрофон, снабженный стетоскопической насадкой. Для ввода сигналов через микрофонный вход звуковой карты персонального компьютера использован специализированный пакет прикладных программ ПФТ-99 [2]. Измерение величины параметра Та для каждого записанного файла осуществлялось по специально разработанному алгоритму [3] в программе MatLab (MathWorks Inc.). Спирография проводилась по стандартной методике [13]. Больным спирометрия выполнялась на компьютерном спирографе ЭТОН-1 (Россия), оборудованном датчиком Флейша, здоровым лицам — на компьютерном спирографе Spiro USB (MicroMedical Ltd., UK) с датчиком турбинного типа. Поскольку оба спирометра калибровались регулярно, смещение оценки спирографических показателей между группами было сочтено несущественным.

Значимость различий (p)

Таблица 1. Характеристики больных БА и контрольной группы Группа больных БА n=50

Материал и методы В группу больных включены 50 лиц мужского пола в возрасте 16-24 лет с предполагаемой бронхиальной астмой (БА), направленных на обследование для верификации диагноза. Критериями включения в обследуемую группу являлись: — снижение отношения ОФВ1/ФЖЕЛ (или ОФВ1/ЖЕЛ, если ЖЕЛ>ФЖЕЛ) ниже нижней границы нормы (LLN), вычисляемой согласно Hankinson et al., 1999 [15]; — нормальные показатели спирометрии, но положительная бронходилятационная проба с сальбутамолом (увеличение ОФВ1 ≥12% и 200 мл от исходного уровня); — нормальная спирометрия, но суточная вариабельность ПОС выдоха >20%.

111

Контрольная группа n=52

статочно чувствительный тест вентиляционной функции легких, тем не менее находили ограничения к его использованию в клинической практике и эпидемиологических исследованиях. Так, в исследовании [11] была показана высокая вариабельность как Таус, так и Тс. Авторы работы [9], отметив, что стандартизированный протокол может минимизировать внутрисубъектную вариабельность, тем не менее пришли к выводу, что Таус вследствие низкой специфичности не может использоваться для диагностики. В работе [18] авторы заключили, что Таус может использоваться для диагностики бронхиальной обструкции у постели больного при недоступности спирометрии, причем эффективен этот тест только у лиц старше 60 лет. Видимо, по вышеперечисленным причинам основные исследования по этой проблеме были выполнены в 60–70-х годах прошлого столетия, а затем интерес исследователей снизился и встречаются лишь единичные работы, датированные началом 90-х годов. Следует заметить, что исследования [9, 18] проводились на разновозрастных выборках, что в отсутствии нормативов для Таус могло привести к определенным погрешностям. Компьютерный анализ дыхательных шумов позволяет более точно оценить временные параметры, в частности продолжительность трахеальных шумов форсированного выдоха Та [2], которая является объективно измеренным аналогом Таус. Цель работы заключается в сравнительном анализе этого параметра в однородных по возрасту и полу группах здоровых лиц и больных с бронхиальной обструкцией, представленных молодыми мужчинами.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Характеристика

‘3 (51) июнь 2011 г.

Возраст, лет

18.5;17.0;19.0

18.0;17.0;19.0

NS

Рост, м

1.79;1.75;1.83

1.79;1.76;1.83

NS

Масса, кг

67.5;63.0;72.5

65.0;59.0;78.0

NS

Количество курильщиков

n=22

n=21

NS

Сигарет/день

7.5;3.0;10.0

8.0;6.0;10.0

NS

Стаж курения, лет

2.0;1.0;3.0

2.0;1.0;3.0

NS

* Данные приведены как (медиана; нижний квартиль; верхний квартиль), NS означает p>0.05 Из трех воспроизводимых попыток выбирали лучшую по наибольшей сумме ОФВ1+ФЖЕЛ. Использовались критерии воспроизводимости ATS/ERS [13]. По этим попыткам для каждого обследуемого определялись ФЖЕЛ, ОФВ1, ОФВ1/ФЖЕЛ (ЖЕЛ), тогда как Тс выбирали максимальное из трех попыток. Для расчета должных величин спирометрических параметров использовались регрессионные уравнения, разработанные Hankinson����������������������������������������������� [15], получившие в последние годы широкое распространение. В отличие от должных значений ECCS (возраст старше 18 лет) должные Hankinson перекрывают возраст всех наших обследуемых. Анализ базовых индексов спирометрии выполнялся с помощью программы [15]. Все измерения повторялись через 20 мин. после ингаляции 200 мкг сальбутамола. За значимый бронходилятацион-

Аллергология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Аллергология

Значимость различий (p)

Таблица 2. Акустические и спирографические параметры в исследуемых группах Группа больных БА n=50

Результаты исследования Обследуемые группы значимо не различались по возрасту, росту, массе тела и количеству/экспозиции куривших когдалибо (табл. 1). В то же время выявлены значимые различия между этими группами и по акустическому параметру Та, и по всем анализируемым показателям спирометрии (табл. 2). Величина Та оказалась существенно большей у больных БА. Величина Тс также было значимо выше у больных. Изменения на спирограмме выявлены у 39 из 50 больных БА. У 8 из 11 пациентов, имеющих нормальную спирограмму, выявлена положительная реакция на сальбутамол, еще у 3 больных — суточная вариабельность ПОСвыдоха более 20%. Этих 11 больных расценили как имеющих легкие обструктивные нарушения������������������������������������������������ . ���������������������������������������������� Остальные 39 пациентов были ранжированы по тяжести бронхиальной обструкции согласно уровню ОФВ1% [14]. Итоговое распределение больных БА по тяжести обструкции приведено в табл. 3. Оценена дискриминирующая способность акустического параметра Та в разграничении больных БА и здоровых лиц в анализируемой выборке. На основе ROC — анализа [5] в качестве порогового (по максимальному отношения правдоподобия) выбрано значение Та=1.86 секунды. Таким образом, Та>1.86 полагалось признаком бронхиальной обструкции. При этом пороге чувствительность составила 82%, специфичность 94.2%. Чувствительность отношения ОФВ1/ФЖЕЛ (ЖЕЛ) была 78% при специфичности 100%. Чувствительность параметров Та и ОФВ1/ФЖЕЛ (ЖЕЛ) не различались существенно (p=0.22). Однако специфичность отношения ОФВ1/ФЖЕЛ (ЖЕЛ) была значимо выше (p=0.041). Поскольку соотношение между чувствительностью и специфичностью диагностического теста зависит от выбранной пороговой величины показателя и может варьироваться в зависимости от поставленной задачи, целесообразно сравнивать площади под ROC кривой анализируемых параметров [5]. В результате такого анализа не выявлено существенных различий между параметрами Та и ОФВ1/ФЖЕЛ (ЖЕЛ) (p=0.98). Однако величина площади под ROC кривой параметра Тс су-

щественно уступала значению, характерному для Та (p<0.001). Усредненная внутрисубъектная вариабельность параметра Ta в контрольной группе составила CV(Та)=8.3%. Кроме этого, проанализирована взаимосвязь Та и спирографических показателей в обследованных группах. У больных БА выявлена значимая корреляция Та с ОФВ1 (r = -0.38, p=0.007), ОФВ1% (r = -0.48, p=0.0004), ОФВ1/ФЖЕЛ (r = -0.65, p<0.000001) и Тс (������������������������������������������ r����������������������������������������� = 0.65, �������������������������������� p������������������������������� <0.000001). Также выявлена значимая корреляция Та с ранжированной тяжестью обструкции (r=0.51, p=0.0001). В группе здоровых выявлена значимая корреляция Та с ОФВ1/ФЖЕЛ (r = -0.71, p<0.000001), ФЖЕЛ (r=0.38, p=0.005), ФЖЕЛ% (r=0.35, p=0.01) и Тс (r=0.34, p=0.002). Не выявлено значимой корреляции между курением и всеми определяемыми показателями, включая Та и Тс. При сравнении Та и Тс как в группе здоровых, так и в группе больных БА, выявлены значимые различия между этими параметрами (p<0.0001). Отношение Та/Тс в группе здоровых лиц cоставило 55.5±14.3%, а в группе больных БА — 73.3±21%. Различия между группами по этому отношению оказались значимыми (p=0.035).

Контрольная группа n=52

ный ответ принимали прирост ОФВ1 на 12% и 200 мл и более от исходного уровня. Больным с нормальными результатами спирометрии и отрицательной бронходилятационной пробой в течение 2 недель проводилось мониторирование ПОС выдоха с помощью электронного Астма-монитора (Erich Jaeger Gmbh, Germany). Заметим, что трахеальные шумы и спирография регистрировались раздельно (в разных попытках ФВ), поскольку взаимодействие выдыхаемого потока воздуха с арматурой спирографа приводит к появлению дополнительных шумов, искажающих истинную картину шумообразования в дыхательной системе человека при ФВ [1]. При статистическом анализе определяли описательные статистики в группах. Значимость различий параметров в группах определяли с помощью непараметрического U теста Манна — Уитни. Взаимосвязь признаков оценивали непараметрическим коэффициентом корреляции Спирмена. Значимость различий корреляционных коэффициентов и процентных отношений оценивалась с помощью одностороннего t-теста (Statistica, StatSoft Inc.). Для оценки воспроизводимости параметра Та использован усредненный по контрольной выборке внутрииндивидуальный коэффициент вариации CV(Та). Характеристики Та как диагностического теста (чувствительность и специфичность) и результаты сравнения Та, ОФВ1/ФЖЕЛ (ЖЕЛ) и Тс по площадям под ROC кривой получены в программе MedCalc 9.2.1.0 (MedCalcSoftware).

‘3 (51) июнь 2011 г.

Параметры

112

Ta, с

1.46;1.17;1.64

2.45;1.92;2.86

p < 0.0001

ФЖЕЛ, л

5.4;5.05;5.82

4.65;4.28;5.4

p < 0.0001

ФЖЕЛ% от должного

108.5;101;117.5

89.0;79.3;97.5

p < 0.0001

ОФВ1, л

4.76;4.47;5.06

3.41;2.99;3.92

p < 0.0001

ОФВ1% от должного

111;102;119

76.7;65.8;85.3

p < 0.0001

ОФВ1/ФЖЕЛ 86.8;83.5;92.6

71.3;66.3;77.4

p < 0.0001

Tс, с

3.44;2.58;4.72

p < 0.0001

2.65;2.21;3.09

* Данные приведены как (медиана; нижний квартиль; верхний квартиль) Обсуждение полученных данных В нашем исследовании Та у больных БА значимо превышало значение этого параметра у здоровых лиц (������������������� p������������������ <0.0001). Поскольку Та можно считать аналогом Таус, измеренным с большей точностью, сопоставим наши результаты с данными предыдущих исследований. Связь увеличения Таус (также как и Тс) с обструкцией дыхательных путей отмечалась исследователями ранее. Авторы [16] нашли, что Таус довольно точно разграничивает страдающих обструктивными легочными заболеваниями и лиц без таковых. В работе [10], выбрав порог Таус равный 5 секундам, получили чувствительность 87% и специфичность 100%. Что касается Тс в статьях [12,7] предположено, что этот параметр даже может отражать обструкцию мелких дыхательных путей у лиц с нормальной спирометрией. Авторы [6] пришли к выводу, что простое измерение ФЖЕЛ/Тс может быть адекватным скрининговым тестом для оценки функции мелких дыхательных путей при нормальном отношении ОФВ1/ФЖЕЛ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г. Однако, по мнению [11], и Таус, и Тс обладают высокой внутрисубъектной вариабельностью: CV(Таус)=25%, CV(Тс)=21.4%. В то же время авторы [9] полагали, что выполнение маневра ФВ можно стандартизировать и тем самым существенно уменьшить внутрисубъектную вариабельность Таус. Однако в качестве основного ограничения использования Таус как теста легочной функции эти авторы указывают на очень низкую специфичность, которая существенно не улучшается при манипулировании порогом.

легкая

умеренная

умеренно тяжелая

тяжелая

Таблица 3. Распределение по степени тяжести бронхиальной обструкции в группе больных БА (n=50)

Ранговый номер

1

2

3

4

Количество больных

35

6

7

2

Доля от состава группы, %

70

12

14

4

Степень тяжести

В нашем исследовании, проведенном на однородной выборке, CV(Та) составил 8.3%, что говорит о приемлемой внутрииндивидуальной вариабельности этого показателя. Что касается операционных характеристик, то в проведенном нами исследовании на однородных по возрасту и полу выборках больных БА и здоровых лиц чувствительность Та (82%) оказалась сопоставимой с чувствительностью основного спирографического показателя ОФВ1/ФЖЕЛ (ЖЕЛ) — 78%, правда, уступая ему в специфичности (94.2 и 100% соответственно). Заметим, что столь высокая специфичность спирометрического показателя ОФВ1/ФЖЕЛ (ЖЕЛ) в исследуемой выборке связана с условием комплектования контрольной группы, в которую вошли только лица, не имевшие отклонений на спирограмме. В то же время полученное при оптимальном пороге (1.86 с) значение специфичности Та оказалось в нашем исследовании значительно выше, чем зафиксированное [9] в разновозрастной группе (специфичность Таус не более 44% при пороге 6 с). Авторы работы [18] нашли, что определять Таус наиболее целесообразно у пожилых пациентов (старше 60 лет). Наши результаты говорят об эффективности использования Та у молодых мужчин. В статье [10] сообщается о хорошей корреляции Таус со спирографическими индексами, отражающими обструкцию дыхательных путей (ОФВ1/ФЖЕЛ). Нами также обнаружена значимая корреляция Та c ОФВ1/ФЖЕЛ и, кроме того, с ОФВ1 и ОФВ1% у больных БА. Значимая корреляция средней силы выявлена также со степенью обструкции. Заметим, что, по нашим данным, Та у здоровых молодых мужчин существенно меньше значений Таус, приведенных в работах [9,18,11]. Это, очевидно, связано с существенной разницей в возрасте обследованных. Так, возраст выборки в работе [11] составлял 39-80 лет (M=55), в исследовании [9] — 55±15 лет, в работе [18] — 24-78 лет (Me=58). Значения Тс в обследованной нами группе здоровых составили от 1.48 до 5.42 секунды, что близко к данным других авторов [7, 6], проводивших исследования с участием лиц, близких по возрасту. То, что время форсированного выдоха зависит от возраста (у лиц молодого возраста оно короче), было также отмечено в недавней работе [8]. В то же время следует

113

отметить, что ни один из обследованных нами здоровых не смог выполнить ФВ, продолжительность которого бы достигала в соответствии с критериями ATS 6 секунд [15]. Среди больных БА только у 6 человек Тс превышало 6 с (6.14-9.4 с), причем у этих лиц снижение ОФВ1% соответствовало в основном умеренно тяжелой и тяжелой обструкции. Как и в работах [10,11], нами выявлена сильная корреляция между Та и Тс, но только у больных БА. У здоровых лиц корреляция была значимо меньшей (p=0.01). Более слабая корреляция Та и Тс у здоровых лиц, вероятно, может свидетельствовать о том, что зона основного сопротивления выдоху у здоровых во второй половине маневра ФВ сдвинута ближе ко рту (трахея, главные бронхи), тогда как у больных эта зона более смещена в сторону периферических бронхов [1]. В результате вносимое спирографом сопротивление (у рта) значительнее снижает сопротивление дыхательных путей у здоровых лиц, изменяя тем самым в большей степени условия выдоха (по сравнению с выдохом без спирографа) у здоровых лиц, чем у больных. Это, видимо, и влияет на разницу в корреляционной связи Та и Тс у больных и здоровых. Таким образом, Та и Тс (по крайней мере, при раздельной регистрации) не являются полностью взаимозаменяемыми параметрами. Это следует и из обнаруженной достоверной разницы величины отношения Та/Тс в группах больных и здоровых. Исходя из биомеханических соображений [1], эта разница представляется небезынтересной для дальнейшего изучения. Итак, проведенное исследование показало, что продолжительность трахеальных шумов ФВ является достаточно чувствительным признаком бронхиальной обструкции у молодых мужчин, страдающих БА. Специфичность, так же как и воспроизводимость теста, также вполне приемлема. Необходимы исследования по определению пределов нормальных значений этого параметра у лиц различного пола и возраста, результаты которых, возможно, позволят использовать этот простой и безвредный тест в клинической практике и эпидемиологических исследованиях. Исследования выполнены при частичной финансовой поддержке Программы Президиума РАН «Фундаментальные науки — медицине» (грант ДВО РАН № 09-1-П21-08), гранта ДВО РАН № 09-3-A-06-231.

ЛИТЕРАТУРА 1. Коренбаум В.И., Почекутова И.А. Акустико-биомеханические взаимосвязи в формировании шумов форсированного выдоха человека. — Владивосток: Дальнаука, 2006. — 148 с.

2. Коренбаум В.И., Тагильцев А.А., Костив А.Е., Горовой С.В., Почекутова И.А., Бондарь Г.Н. Акустическая аппаратура для исследования дыхательных звуков человека // Приборы и техника эксперимента, 2008. — Т. 51. — № 2. — С. 147-154.

3. Костив А.Е., Почекутова И.А., Коренбаум В.И. Оценка продолжительности трахеальных шумов форсированного выдоха по уровню сигнала с предварительной wavelet фильтрацией // Сборник трудов XV сессии Российского акустического общества. — Т. 3. — М.: ГЕОС, 2004. — С. 95-99.

4. Кулаков Ю.В., Тагильцев А.А., Коренбаум В.И. Прибор для исследования состояния бронхиальной проходимости акустическим методом // Медицинская техника, 1995. — № 5. — С. 20-23.

5. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ ��������������������� STATISTICA����������� . — М.: Медиа Сфера, 2002. — 312 с.

6. Burki N.K., Dent M.C. The forced expiratory time as measure of small airway resistance // Clin. Sci. Mol. Med., 1976. — Vol. 51. — No 1. — P. 53-58.

Аллергология

114

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

7. Cochrane G.M., Benatar S.R., Davis J., Collins J.V., Clark T.J.H. Correlation between tests of small airway function // Thorax, 1974. — Vol. 29. — No 2. — P. 172-178.

8. Kainu A., Lindqvist A., Sarna S., Sovijarvi A. Spirometric and anthropometric determinants of forced expiratory time in general population // Clinical Physiology and Functional Imaging, 2008. — Vol. 28. — No 1. — P. 38-42.

9. Kern D.G., Patel S.R. Auscultated forced expiratory time as clinical and epidemiologic test of airway obstruction // Chest., 1991. — Vol. 100. — No 3. — P. 636-639.

10. Lal S., Ferguson A.D., Campbell E.J. Forced expiratory time: a simple test for airways obstruction // Br. Med. J., 1964. — Vol. 28. — No 1. — P. 814-817.

11. MacDonald J.B., Cole T.J., Seaton A. Forced expiratory time — its reliability as a lung function test // Thorax., 1975. — Vol. 30. — No 5. — P. 554-559.

12. McFadden E.R., Linden D.A. A reduction in maximum mid-expiratory flow rate. A spirographic manifestation of small airway disease // Am. J. Med., 1972. — Vol. 52. — No 6. — P. 725-737.

‘3 (51) июнь 2011 г.

13. Miller M.R., Hankinson J., Brusasco V., Burgos F., Casaburi R., Coates A. et al. Standardisation of spirometry // Eur. Respir. J., 2005. — Vol. 26. — No 2. — P. 319-338.

14. Pellegrino R., Viegi G., Brusasco V., Crapo R.O., Burgos F., Casaburi R., et al. Interpretative strategies for lung function tests // Eur. Respir. J., 2005. — Vol. 26. — No 5. — P. 948-968.

15. PredValues version 3.1.0., Ph. Quanjer and Pulmonaria Group. http://www.spirxpert.com. 24.08.2009.

16. Rosenblatt G., Stein M. Clinical value of the forced expiratory time measured during auscultation // N. Engl. J. Med., 1962. — Vol. 267. — No 30. — P. 432-435.

17. Roy J., Chapin H.B., Favre J. Studies in pulmonary ventilatory function: vital capacity, first one-second capacity, and forced expiratory curves in patients with asthma: comparative evaluation of methods // J. Allergy, 1955. — Vol. 26. — No 6. — P. 490-506.

18. Schapira R.M., Schapira M.M., Funahashi A., McAuliffe T.L., Varkey B. The value of the forced expiratory time in the physical diagnosis of obstructive airways disease // JAMA, 1993. — Vol. 270. — No 6. — P. 731-736.

ГОУ ДПО «КАЗАНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ РОСЗДРАВА» ГОУ ДПО «КГМА Росздрава» приглашает медицинских и фармацевтических работников пройти обучение по программам дополнительного профессионального образования с получением документов государственного образца согласно лицензии Федеральной службы по надзору в сфере образования и науки: Для профессиональной переподготовки по 46 направлениям и повышения квалификации (общее усовершенствование) по 47 специальностям. КГМА проводит послевузовское медицинское обучение в аспирантуре по 30 специальностям, в ординатуре — по 47 специальностям (новое направление по специальности «сердечно-сосудистая хирургия»), в интернатуре — по 15 специальностям. В процессе обучения используются современные методы и методики, основанные на достижениях мировой медицинской науки. В вашем распоряжении просторные классы, лекционные аудитории, научная библиотека, возможности применения IТ-технологий.

НАШИ ДВЕРИ ВСЕГДА ОТКРЫТЫ ДЛЯ ВАС!

420012, г. Казань, ул. Муштари, д. 11 Тел.: (843) 238-54-13, 233-34-75

WWW.MFVT.ru Медицина, проверенная на практике Аллергология

‘3 (51) июнь 2011 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

115

И.М. Гайдук, Д.С. Коростовцев, Н.Л. Шапорова, Д.В. Брейкин, О.В. Трусова Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия

Иммунотерапия у детей с пыльцевой аллергией

|

Гайдук Ирина Михайловна кандидат медицинских наук, ассистент кафедры общей врачебной практики (семейной медицины) СПбГМУ Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6/8

В статье представлены результаты сравнительного исследования эффективности и безопасности сублингвальных аллергенов (исследуемая группа) и аллергоидов (контрольная группа) для лечения детей с сенсибилизацией к пыльце деревьев. Всем пациентам проведено 2 курса предсезонной иммунотерапии. Общая суммарная доза в исследуемой группе составила 145982±120886 PNU. Нежелательные явления в данной группе были легкими и не требовали медикаментозной терапии. Сублингвальная специфическая иммунотерапия — эффективный и безопасный метод терапии поллиноза у детей. Ключевые слова: пыльцевая сенсибилизация, сублингвальная специфическая иммунотерапия (слАСИТ), аллергоиды, дети.

I.M. Gayduk, D.S. Korostovtsev, N.L. Shaporova, D.V. Breykin, O.V. Trusova St. Petersburg State Medical University named after acad. I.P. Pavlov St. Petersburg State Pediatric Medical Academy

Immunotherapy in children with pollen allergy The article presents the results of a comparative study of efficacy and safety of sublingual allergen (study group) and allergoids (control group) for treatment of children with sensitization to pollens of trees. All participants underwent 2 courses of the pre-immunotherapy.

The total cumulative dose in the study group was 145,982 ± 120,886 PNU. Adverse events in this group were mild and required no medical therapy. Sublingual specific immunotherapy is an effective and safe method of treatment of hay fever in children.

Keywords: pollen sensitization, sublingual specific immunotherapy (slASIT) allergoids, children. УДК 616-053.2:616-022.854 :615.37

Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) — этиопатогенетический метод лечения аллергических заболеваний, заключающийся во введении постепенно возрастающих количеств аллергена пациенту с ����������������������������� IgE�������������������������� -опосредованной аллергической болезнью с целью изменения иммунного ответа. АСИТ обладает профилактическим действием: замедление расширения спектра сенсибилизации и прерывание «атопического марша», например, формирование бронхиальной астмы у больных с аллергическим ринитом [1, 2, 3]. Проведение АСИТ рекомендуется начинать у детей как можно раньше [3, 4, 5, 6]. Иммунотерапия позволила добиться существенных терапевтических успехов в лечении аллергических заболеваний. В педиатрии АСИТ как метод получил свое развитие в 60-х годах ХХ века [4, 7]. Применение иммунотерапии у детей, страдающих атопической бронхиальной астмой, поллинозом, аллергическим риноконъюнктивитом, улучшило результаты лечения [8].

Одним из способов улучшения переносимости АСИТ является модификация нативного аллергена. При любых методах используются различные модификации аллергена, наиболее распространенным до сегодняшнего дня является метод введения водно-солевых растворов аллергенов. Первые работы по применению аллергоидов у детей были опубликованы в течение последних 15 лет [9]. Наибольшее внимание аллергологов в последние 10 лет вызывает сублингвальное введение аллергенов; другие пути введения препаратов (пероральный, эндоназальный, эндобронхиальный) показали низкую эффективность метода. В большинстве стран Европы число пациентов, у которых применяется данная методика, неуклонно повышается [10]. Эффективность сублингвальной аллергенспецифической иммунотерапии (слАСИТ) доказана у пациентов с аллергическим ринитом (уровень доказательности 1а) и бронхиальной

Аллергология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Аллергология

Результаты и их обсуждение В основной группе первый курс слАСИТ полностью завершили 92 пациента (8 пациентов прошли только основной курс иммунотерапии без последующих поддерживающих доз), 2-й курс — 90 детей. Суммарная доза аллергена составила за 1-й курс 53 777±30 984 PNU, за 2-й — 92 205±89 902 PNU. Общая суммарная доза за два года терапии составила 145982±120886 PNU���������������������������������������������������� . Выраженные различия в суммарной дозе между пациентами объясняются различными разовыми дозами на этапе поддерживающей терапии и длительностью этого этапа у каждого пациента. Наибольшие суммарные дозы достигались у пациентов, которые в течение 2-4 месяцев получали максимальную поддерживающую дозу. Таблица 1. Оценка эффективности сублингвальной АСИТ 1-й курс

2-й курс

%

Материалы и методы Обследовано две группы больных: в основной группе применяли двухэтапное сублингвальное введение смеси пыльцевых аллергенов, в контрольной группе проводили иммунотерапию аллергоидами пыльцы деревьев в течение 2 лет. Все пациенты и их родители подписали согласие на участие в исследовании. До включения в исследование ни один ребенок не получал АСИТ. Диагноз «поллиноз» устанавливали на основании анамнеза, клинических проявлений и данных аллергологического обследования (методом кожного прик-теста) с использованием водно-солевых экстрактов аллергенов пыльцы березы, ольхи, лещины («Микроген», Москва). Оценку эффективности иммунотерапии в обеих группах проводили ежегодно по модифицированной схеме А.Д. Адо: 4 балла — отличный, 3 балла — хороший, 2 балла — удовлетворительный, 1 балл — неудовлетворительный эффект [13]. Подсчет количества аллергена в единицах белкового азота (PNU) проводили после каждого курса АСИТ и суммарно за 2 года лечения. Основная исследуемая группа включала 100 пациентов (38 девочек и 62 мальчика в возрасте от 5 до 18 лет, средний возраст — 11,9±3,3 лет, средняя длительность заболевания составила 6,0±2,7 лет). Клиническая картина была представлена: изолированный риноконъюнктивальный синдром (РКС) пыльцевой этиологии у 59 детей; у 26 детей имело место сочетание РКС с пыльцевой бронхиальной астмой (легкого и среднетяжелого течения); у 9 пациентов сочетание РКС с круглогодичным аллергическим ринитом (пыльцевая и бытовая сенсибилизация); у 3 пациентов диагностирована пыльцевая бронхиальная астма (БА) без симптомов РКС; у 3 детей выявлено сочетание РКС с атопическим дерматитом (с обострениями в период цветения). У этих больных применяли двухэтапное сублингвальное введение смеси пыльцевых аллергенов: основной курс — набор дозы аллергена и поддерживающий курс — введение аллергена в дозе, максимально допустимой для каждого пациента. Введение первой дозы проводили в условиях аллергологического кабинета, за состоянием ребенка наблюдали в течение 60 минут. Контрольные осмотры проводили каждые 10 дней при переходе на следующую, более высокую концентрацию, оценивали переносимость вакцины, наличие местных и общих нежелательных явлений. Максимально возможная дозировка аллерговакцины при хорошей переносимости составляла 10 капель раствора в концентрации 10 000 PNU/мл три раза в неделю. На весь период лечения исключалось проведение профилактических прививок и туберкулиновых проб. Сублингвальную иммунотерапию проводили стандартизированным аллергеном «Смесь весенняя ранняя» (фирма Sevapharma, Чехия) вне сезона цветения: в период с октября по март. В состав смеси входят аллергены березы висячей, лещины обыкновенной, ольхи клейкой, ясеня стройного, ивы козьей, граба обыкновенного. Схема включала этап наращивания дозы в течение 50 дней и этап поддерживающей терапии, который заканчивался за 2 недели до периода паллинации.

Абсолютное значение

Целью нашего исследования является сравнительная оценка клинической эффективности и безопасности АСИТ при сублингвальном и парентеральном применении аллергенов (аллергоидов) у детей с поллинозом.

Сублингвальные аппликации на первом этапе проводили ежедневно в одни и те же часы, не менее чем за 30 минут до или после приема пищи. Терапия включала последовательное введение аллергена с 1 PNU/мл до 10 000 PNU/мл (цельная концентрация аллергена). Лечение начинали с сублингвального введения 1 капли аллерговакцины (1 PNU/мл), с ежедневным наращиванием дозы по 1 капле до достижения 10 капель каждой концентрации. На следующее разведение вакцины переходили сразу после окончания предыдущего разведения, наращивая дозу по той же схеме от 1 до 10 капель. Контрольная группа включала 71 ребенка (55 мальчиков и 16 девочек) в возрасте от 5 до 18 лет (средний возраст — 13,0±3,0 лет), средняя длительность заболевания — 7,7±3,3 года. Клинические формы пыльцевой аллергии были представлены следующим образом: изолированный РКС — 36 детей, изолированная (пыльцевая) бронхиальная астма — 18 пациентов и сочетание РКС с пыльцевой бронхиальной астмой — 17 пациентов. Этим детям проводили иммунотерапию аллергоидами пыльцы деревьев в течение 2 лет (производство — Ставрополь). Статистическую обработку данных проводили с использованием общепринятых методов вариационной статистики. Достоверность различий в группах оценивали непараметрическими методами. Для сравнения показателей между группами применяли U критерий Манна — Уитни и хи-квадрат. Различия сравниваемых показателей принимали за достоверные результаты при p<0,05. Результаты исследований обрабатывали с применением статистических формул программы Microsoft Excel версия 2003.

%

астмой (уровень доказательности 1b) при сенсибилизации к пыльце деревьев, луговых трав, к клещам домашней пыли [3]. По данным литературы, слАСИТ безопасна для пациентов, но ее эффективность изучена недостаточно [11, 12].

‘3 (51) июнь 2011 г.

Абсолютное значение

116

4 (отличный)

26

28,3

48

53,3

3 (хороший)

53

57,6

41

45,6

2 (удовлетворительный)

13

14,1

1

1,1

1 (неудовлетворительный)

нет

нет

Нет

нет

92

100

90

100

Эффект АСИТ, баллы

Всего Отличные и хорошие результаты

85,9

98,9

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г. Эффективность 1-го курса в исследуемой группе составила 3,1±0,6 балла, 2-го — 3,5±0,5 балла. Отличные и хорошие результаты после 1-го курса отмечены у 85,9% детей, удовлетворительный эффект у 14,1% пациентов. После 2-го курса АСИТ отличные и хорошие результаты достигнуты у 98,9% пролеченных пациентов, удовлетворительные у 1,1% детей (табл. 1). Близкие данные получены В.А. Ревякиной: отличные и хорошие результаты после 1-го курса слАСИТ аллергенами пыльцы деревьев отмечены у 85,7% детей, удовлетворительные — у 8,6% больных [14]. Таблица 2. Частота местных и системных нежелательных явлений при проведении сублингвальной АСИТ

группе она составила 145 976 PNU, что в 4,7 раза выше, чем в контрольной группе, — 30 794 PNU (табл. 3). Таблица 3. Эффективность АСИТ при лечении аллергоидами и сублингвальными аллергенами Аллергоиды

%

Местные

24

26,1

15

16,6

Системные

13

14,1

1

1,1

Всего

37

40,2

16

17,7

Безопасность слАСИТ оценивали по частоте и выраженности нежелательных явлений: местных — в виде зуда губ, горла, ушных раковин, отека век, отека слизистой ротовой полости в месте аппликации аллергена, заложенности носа, ринореи и общих — усталость, слабость, тошнота, боли в животе. При проведении 1-го курса нежелательные явления отмечены у 40,2% пациентов, причем местные — у 26,1%, а общие — у 14,1% больных. В течение 2-го курса частота местных нежелательных явлений уменьшилась в 1,5 раза (16,6%), общих — более чем в 10 раз (1,1%). Большинство из этих явлений разрешалось самостоятельно и не требовало прекращения лечения или коррекции терапии (табл. 2). При анализе нежелательных явлений выявлено, что они проявлялись на высоких дозах аллерговакцины и при нарушении диеты в течение курса иммунотерапии (употребление пищевых аллергенов, имеющих общие антигены с пыльцой, — орехи, яблоки, киви). При рецидивирующих местных нежелательных явлениях проводили короткие курсы (3-5 дней) антигистаминных препаратов. При возникновении общих явлений доза аллергена повторялась или удлинялся интервал между приемами аллергена. По данным Ревякиной В.А, нежелательные явления в виде крапивницы, ринореи, зуда и жжения в ротовой полости отмечены у 11,4% пациентов, но в данном исследовании проводился только 1 курс слАСИТ, и суммарная доза аллергена была ниже, чем в нашем исследовании [14]. В нашем исследовании такой общей реакции, как крапивница, не было отмечено ни у одного пациента. В контрольной группе всем пациентам проведено 2 курса АСИТ. Суммарная доза после 1 года терапии составила 13768±2253 �������������������������������������������� PNU����������������������������������������� , после 2 года АСИТ — 12669±2104 PNU����� �������� . Эффективность АСИТ при первом курсе оценена на 3,6±0,5 балла, а при втором — 3,8±0,4 балла. После 1-го курса отличные и хорошие результаты получены у 98,6% детей, при проведении 2-го курса у 100% обследованных. Известно, что эффективность АСИТ в большой степени зависит от суммарной курсовой дозы аллергена. При подсчете суммарной дозы аллергенов нами выявлено, что в исследуемой

Сублингвальные аллергены

Доза аллергена, PNU (M±σ)

Критерий Манна — Уитни

1-й курс

13768±2253

53777±30984

р<0,001

2-й курс

12669±2104

92205±89902

р<0,001

2-й курс Абсолютное значение

%

Нежелательные явления

Абсолютное значение

1-й курс

117

Эффективность, баллы Критерий хи-квадрат

1 курс 4 балла

42

26

р<0,001

3 балла

28

53

р<0,05

4 балла

55

48

р<0,05

3 балла

16

41

Р<0,05

2 курс

Местные реакции в контрольной группе проявлялись в виде инфильтрата диаметром 25-30 мм, гиперемии, зуда и отека в месте инъекции в течение 30-40 мин. после введения аллергоида, общие — крапивницы, риноконъюнктивита, обострения бронхиальной астмы. Оценка безопасности АСИТ показала, что в контрольной группе нежелательные местные явления при проведении 1-го курса составили 18,4%, при 2-м курсе — 14,1%. При возникновении местных нежелательных явлений лечение приостанавливали на 2-3 дня с последующим введением предыдущей дозы аллергоида с назначением антигистаминных препаратов. Общие реакции в контрольной группе при проведении 1 курса встречались у 8,5% пациентов и выявлялись при введении цельного аллергоида в дозе 0,5-1 мл. Во время 2-го курса частота общих нежелательных явлений снизилась в 4 раза за счет изменения лечебной тактики АСИТ: курс иммунотерапии заканчивали на дозах от 0,9 мл разведения 1 000 PNU до 0,4 мл цельного аллергоида. Заключение Проведенный сравнительный анализ сублингвальной АСИТ и парентерального применения аллергоидов у детей с пыльцевой аллергией показал, что в основной группе суммарная доза аллергена была значительно выше, чем в контрольной группе (р<0,001). Однако в контрольной группе отличные и хорошие результаты за два года терапии были достоверно выше, чем в основной (р<0,05). Очевидно, что проведение слАСИТ требует более длительного периода лечения (не менее 3-5 курсов) и набора более высокой курсовой дозы аллергена. Нежелательные явления в основной группе отмечались чаще, чем в контрольной группе. Однако местные нежелатель-

Аллергология

118

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

ные явления в основной группе разрешались в большинстве случаев самостоятельно, без применения медикаментозной терапии и изменения тактики лечения. Общие нежелательные явления в основной группе имели как неспецифический характер (усталость, слабость), так и очевидно были связаны с методом введения вакцины (тошнота, боли в животе). При проведении 2-го курса слАСИТ общие нежелательные явления уменьшились в 10 раз, местные — в 1,5 раза. Выводы 1. Сублингвальная иммунотерапия при пыльцевой сенсибилизации является эффективным методом терапии поллиноза у детей. Для повышения эффективности слАСИТ требуется проведение не менее 3-5 курсов иммунотерапии.

2. Сублингвальная иммунотерапия — безопасный метод лечения. Нежелательные явления относились к легким, только при применении цельного аллергена у части пациентов требовались короткие курсы антигистаминных препаратов или коррекция терапии, ни у одного пациента не было прервано лечение.

3. Внедрение в педиатрическую практику неинъекционных методов АСИТ открывает новые возможности успешного лечения детей с аллергической патологией.

4. Необходимы дальнейшие исследования для оценки пролонгированного действия слАСИТ у детей с пыльцевой сенсибилизацией.

ЛИТЕРАТУРА 1. Гущин И.С., Курбачева О.М. Аллерген-специфическая иммунотерапия атопических заболеваний (пособие для врачей). — М.: 2002. — 31 с.

‘3 (51) июнь 2011 г.

2. European��������������������������������������������������������� Allergy������������������������������������������������� �������������������������������������������������������� White������������������������������������������� ������������������������������������������������ Paper������������������������������������� ������������������������������������������ . ����������������������������������� The�������������������������������� UCB���������������������������� ������������������������������� Institute������������������ ��������������������������� of��������������� ����������������� Allergy������� �������������� . ����� Bruxelles, 1997. — 104 p.

3. Standards for practical allergen-specific immunotherapy // Allergy, 2006. — V. 61. — P. 1-20.

4. Аллергические болезни у детей / под ред. М.Я. Студеникина, Т.С. Соколовой. — М.: Медицина, 1986. — 386 с.

5. Детская аллергология / под ред. А.А. Баранова, И.И. Балаболкина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — 687 с.

6. Allergic rhinitis and its impact on asthma 2008 Update // Allergy, 2008. — V. 63. — P. 8-160.

7. Eng P.A., Reinhold M., Ginehm H.P.E. Long-term efficacy of preseasonal grass pollen immunotherapy in children // Allergy, 2002. — V. 57. — P. 306-312.

8. Bousquet J., van Cauwenberge P., Khaltaev N. Allergic rhinitis and its impact on asthma // J. Allergy Clin. Immunol., 2001. — V. 108. — P. 147-336.

9. Keskin O., Tuncer A., Adalioglu G. et al. The ������������������������� effects of grass pollen allergoid immunotherapy on clinical and immunological parameters in children with allergic rhinitis // Pediatric Allergy Immunol., 2006. — V. 17. — P. 396-407.

10. Passalacqua G., Canonica G.W. Sublingual or injection immunotherapy: the final answer? // Allergy, 2004. — V. 59. — P. 37-38.

11. Di Rienzo., Mineli M., Mussara A. et al. Post-marketing survey on the safety of sublingual immunotherapy in children below the 5 years of age // Clin. Exp. Allergy, 2005. — V. 35. — P. 560-564.

12. Lockey R.F., Benedict L.M., Turkeltaub P.C., Bukantz S.C. Fatalities from immunotherapy (IT) and skin testing (ST) // J. Allergy Clin.

Immunol., 1987. — V. 79. — P. 660-667.

13. Частная аллергология / под ред. А.Д. Адо. — М.: Медицина, 1976. — 512 с.

14. Ревякина В. А., Арсентьева Н.А., Филатова Т.А. Эффективность иммунотерапии пероральными аллергенами «Весенняя смесь ранняя» у детей с поллинозом // Рос. аллергол. журн. (приложение), 2007. — 38 с.

новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Бактерии против аллергии и ревматоидного артрита Ученые из Токийского университета (Япония) обнаружили, что обитающая в кишечнике человека бактерия Clostridium способна повышать выработку Т-клеток — центральных регуляторов иммунного ответа. Это было установлено в ходе экспериментов на грызунах. С помощью антибиотиков кишечник 46 грызунов был очищен от всех обитающих в нем бактерий, а затем заселен определенными штаммами бактерии Clostridium. Спустя время, было обнаружено, что уровень Т-лимфоцитов в кишечнике быстро восстановился до нормы. После внесения бактерии в пищу обычным мышам, у них опр еделялся повышенный уровень лимфоцитов кишечника. Введение бактериального коктейля предупреждало развитие у грызунов аллергий и воспалительных заболеваний кишечника. Регуляторные Т-лимфоциты контролируют силу и продолжительность иммунного ответа, поэтому увеличение их количества в кишечнике человека смогло бы помочь в достижении необходимого иммуносупрессивного эффекта у пациентов с аллергическими и аутоиммунными заболеваниями, в частности, с ревматоидным артритом. В планах японских ученых — начать в недалеком будущем изучение возможности введения Clostridium в продукты, по аналогии с пробиотиками, которые добавляют в йогурт. Помимо непатогенных штаммов бактерии Clostridium существуют штаммы опасные для человека, например, устойчивая к воздействию антибиотиков Clostridium difficile, ее в бактериальный коктейль для грызунов не вводили. http://medvestnik.ru

Аллергология

‘3 (51) июнь 2011 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Р.В. Гарипова, З.М. Берхеева, Р.С. Фассахов, И.Д. Решетникова Казанский государственный медицинский университет Казанский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии

119

УДК 614.253.5:57.083.32

Изучение аллергии к латексу у среднего медицинского персонала

|

Гарипова Раиля Валиевна кандидат медицинских наук, ассистент кафедры гигиены, медицины труда с курсом медицинской экологии КГМУ 420034, г. Казань, ул. Декабристов, д. 85, кв. 169, тел. 8-917-255-38-44

Медицинские работники, использующие в своей работе латексные перчатки, подвержены высокому риску развития сенсибилизации к белкам натурального латекса. Латексная аллергия проявляется кожными и респираторными симптомами. Проведено изучение частоты симптомов, вызванных латексом, среди 775 средних медицинских работников. Результаты исследования показали, что 39,5% из них предъявляли жалобы на появление различного рода реакций при работе с латексными перчатками в виде дерматита (12,4%), ринита (14,2%), сочетанных форм (12,9%). У 87 обследованных с проявлениями латексной аллергии проведено определение специфического иммуноглобулина Е к латексу — повышенные цифры (более 0,35 МЕ/л) обнаружены у 34,5%. Ключевые слова: средние медицинские работники, латекс, гиперчувствительность.

R.V. Garipova, Z.M. Bercheeva, R.S. Fassachov, I.D. Reshetnicova Kazan State Medical University Kazan Research Institute of Epidemiology and Microbiology

The study of allergy to latex in nursing Health-care workers using in their work latex gloves are at high risk of developing sensitization to natural rubber latex proteins. Latex allergy manifested by skin and respiratory symptoms. The study of the frequency of symptoms caused by latex among 775 nurses was conducted. The results showed that 39,5% of them complained of the emergence of different kinds of reactions when working with latex gloves in the form of dermatitis (12.4%), rhinitis (14.2%), combined forms (12.9%). In 87 examined patients with manifestations of latex allergy conducted to determine specific IgE to latex — higher numbers (more than 0.35 IU / L) were detected in 34,5%.

Keywords: nurses, latex, hypersensitivity.

Среди работников здравоохранения наиболее неблагоприятные показатели здоровья имеют средние медицинские работники (МР), их профессиональная заболеваемость выше, чем у врачей и работников других отраслей народного хозяйства. По данным 2009 г., удельный вес профессиональных заболеваний (ПЗ) в Российской Федерации (среди работниц-женщин) у медицинских сестер составил 6,31%, среди фельдшеровлаборантов — 1,56%, заняв в сумме 1-е место [1]. По распространенности профессиональные аллергические заболевания также чаще наблюдаются у медсестер (13,67%). Ведущими нозологическими формами в данной группе заболеваний являются бронхиальная астма, профессиональная экзема, ринит аллергический и аллергический дерматит. К 2009 г. обеспеченность населения Республики Татарстан (РТ) средними МР составила 94,5 на 10 000 постоянного населения (2005 г. — 105,0; 2006 г. — 103,6; 2007 г. — 102,4). За

2004-2008 гг. число средних МР в системе здравоохранения РТ уменьшилось на 3413 человек, что привело к увеличению объема работ, выполняемых ими, став одной из причин развития профессиональной патологии [2]. Поэтому во­просы укрепления и сохранения здоровья данного контингента становятся особо актуальными. Для разработки мероприятий по сохранению и укреплению здоровья среднего медицинского персонала важно знать не только показатели заболеваемости этой профессиональной группы, но и фак­торы, ее формирующие. В последние годы в печати все чаще появляются сообщения о распространенности аллергических заболеваний, вызванных контактом с латексом [3, 4]. Латекс натуральный является природным каучуком, получаемым из млечного сока каучуконосных растений. Сок каучукового дерева называется «латекс» (от лат. latex — жидкость, сок). Промышленное значение имеют латексные деревья, которые не только накапливают каучук

Аллергология

120

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

в большом количестве, но и легко его отдают. Из них наиважнейшее — гевея бразильская (Hevea Brasiliensis — род Euphrbiales, семейство Euphorbiaceae), дающая до 99% мирового производства каучука [5, 6]. Медицинские работники (МР), пользующиеся хирургическими перчатками и предметами медицинского назначения, изготовленными из латекса, входят в группу повышенного риска развития латексной аллергии (ЛА). Исследования, проведенные ГУ НИИ пульмонологии Минздрава РФ, показали, что аллергия к латексу регистрировалась почти у 25% российских МР, регулярно использующих латексные перчатки [7]. Среди МР сенсибилизация к латексу чаще всего встречается у среднего медицинского персонала [8] (табл. 1). Таблица 1. Распространенность латексной аллергии у медицинских работников — врачи (хирурги, анестезиологи, радиологи) — медицинские сестры — студенты медицинских и стоматологических отделений — медицинские сестры операционных блоков — персонал скорой помощи — студенты, обучающиеся по специальности «сестринское дело»

10% 9% 8-10% 7,7% 5,5% 1-2%

Клинические проявления аллергии на латекс могут быть в виде местных и/или системных реакций. Местные проявления протекают в виде контактного дерматита (дерматит от раздражения), контактно-аллергического дерматита, контактной крапивницы. Системные аллергические реакции в виде ринита, конъюнктивита, приступов затрудненного дыхания, распространенной крапивницы, отека Квинке, вплоть до анафилактического шока [9]. В нашей стране широко распространены опудренные латексные перчатки. Готовые резиновые изделия с целью предохранения их от повреждения обрабатывают пудрой или антикоагулянтами. В качестве пудры часто используют кукурузный крахмал, тальк, нитрат кальция, которые часто добавляют в сырую резину, обеспечивая тем самым ее прочность. Пудра обычно применялась для облегчения надевания перчатки, но из-за своей абразивности она является одной из причин возникновения контактного (неаллергического) дерматита. Кроме этого, частицы пудры способны адсорбировать на себе антигены латекса, могут передаваться по воздуху, вызывая респираторную аллергизацию. В публикациях ряда исследователей сообщалось, что концентрация аллергенов натурального латекса в помещениях операционных блоков, патологоанатомических лабораторий достигало от 13 до 208 нг/м3, а в помещениях, где очень редко или вообще не пользуются латексными перчатками, концентрация составляла лишь 0,3-1,8 нг/м3 [10, 11]. Таким образом, ЛА становится серьезной проблемой среди работников здравоохранения РФ, особенно среди среднего медицинского персонала. «Золотым стандартом» в диагностике ЛА являются: анкетный скрининг, прик-тест (prick-укол) с латексным аллергеном (ЛАГ), определение латекс-специфичного иммуноглобулина (�������������������������������������������������������� Ig������������������������������������������������������ ) Е методами RAST (радиоаллергосорбентный тест), иммуноферментного анализа и реже иммуноблоттинга [12]. Задачей исследования явилось изучение аллергии к латексу у средних МР для последующей разработки принципи-

Аллергология

‘3 (51) июнь 2011 г. альных подходов ранней диагностики и профилактике данной патологии. Методы исследования Для выявления сенсибилизации средних МР к белкам натурального латекса использовались: — скрининг-анкетирование с помощью «Опросника для выявления аллергии к латексу»; — определение общего IgЕ иммуноферментным анализом (ИФА) тест-системами фирмы «Вектор-Бест»; — определение латекс-специфичного (ЛС) IgЕ с помощью набора для количественного иммуноферментного определения специфических антител класса IgЕ в сыворотке и плазме крови человека фирмы RADIM. Данный набор позволяет количественно измерять концентрацию ЛС IgЕ в сыворотке крови методом двухстадийного capture-варианта иммуноферментного анализа; Результаты исследования Работа проведена в рамках программы «Выявление аллергии на латекс среди медицинских работников Республики Татарстан. Разработка и внедрение комплекса диагностических и профилактических мероприятий». Данная программа осуществляется двумя организациями: ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» и ФГУН «Казанский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии». На первом этапе было проведено скрининг-анкетирование 775 средних МР, имеющих профессиональный контакт с различными изделиями, изготовленными или содержащими в своем составе белки натурального латекса (перчатки, катетеры, презервативы, клизмы, шприцы, дренажи и др.) в возрасте от 20 до 66 лет со стажем работы от 1 года до 40 лет. Средний медицинский персонал был представлен медицинскими сестрами (процедурные, операционные, перевязочные, стоматологические кабинеты), акушерками, фельдшерами-лаборантами. Женщины составили 97,8%. Преобладающей группой оказались лица в возрасте 20-29 лет (41,2%) и 30-39 лет (30,9%). По профессиональному стажу распределение было следующим: со стажем работы до 5 лет — 30,2 %, 6-10 лет — 17,6 %, 11-15 лет — 17,7 %. Анализ скрининг-анкет показал, что 306 человек (39,5%) предъявляли жалобы на появление различного вида реакций при работе с латекссодержащими изделиями. Были выделены три группы: первая — лица с кожными проявлениями (n=96), вторая — с признаками респираторной аллергии (������������ n����������� =110), третья — с сочетанием кожных и респираторных явлений (n=100). Кожные проявления (12,4%) при ношении перчаток проявлялись сыпью — 54,2%, зудом — 41,7%, сухостью кожи — 33,3%. Проявления симптомов респираторной аллергии отметили 14,2%: наиболее распространенными проявлениями респираторной аллергии была ринорея — у 84,5%. При работе с изделиями из латекса среди 12,9% (100 человек) средних МР наблюдалась реакция кожи кистей рук, сочетающаяся с реакцией глаз, носоглотки. У 50% средних МР этой группы регистрировалось сочетание ринита с появлением сыпи на тыльной поверхности кистей. В выходные дни аллергические реакции у всех опрошенных имели тенденцию к угасанию, а во время длительных отпусков полностью исчезали. Следующий этап предусматривал определение общего и латекс-специфичного ������������������������������������� Ig����������������������������������� Е в сыворотках крови. По результатам скрининг-анкетирования 87 средних МР (17 фельдшеровлаборантов и 70 медицинских сестер) было проведено иммунологическое обследование с определением общего сывороточного IgЕ (условная норма — до 100 МЕ/мл) и специфического

‘3 (51) июнь 2011 г.

IgЕ к латексу (условная норма — до 0,35 МЕ/мл). Повышенные цифры ЛС IgЕ обнаружены у 30 человек (34,5%). Анализ результатов показал, что из 17 фельдшеров-лаборантов повышенные цифры ЛС IgЕ диагностировались у 10 (58,8%) —x2=5,54 (р<0,05), из 70 средних МР — у 20 (28,5%). Следует отметить, что из 20 медицинских сестер с повышенным содержанием ЛС IgЕ 10 (50%) работали в процедурных кабинетах —x2=5,58 (р<0,05). Одновременно повышенные цифры общего и специфического IgE обнаружены у 19 средних МР (21,8%), из них 5 фельдшеров-лаборантов, 9 процедурных медицинских сестер. Как указывалось выше, к «золотому стандарту» в диагностике ЛА относится прик-тест с ЛАГ. Прик-тест является наиболее унифицированным, технологичным среди всех кожных проб, он практически исключает возникновение неспецифических реакций за счет раздражения кожи, реакции ее сосудов. Среди кожных тестов тест уколом является наиболее экономичным и безопасным, поскольку при его проведении расходуется меньшее количество аллергена. Он является высокочувствительным (до 100%) и специфичным (до 90%). К его преимуществам относятся большая эстетичность, меньшая болезненность. Все это сделало тест уколом наиболее распространенным методом кожного аллергологического тестирования. В РФ прик-тест для диагностики аллергии к латексу является пока недоступным, т.к. ЛАГ не прошел регистрацию, поэтому не допущен к применению. В результате исследования установлено: — развитие аллергического ринита и кожных проявлений является особенностью латексной аллергии у средних медицинских работников; — аллергия к латексу чаще всего встречается у среднего медицинского персонала, регулярно использующего латексные перчатки (процедурные медицинские сестра, работники патологоанатомической и лабораторной службы). На 307-й сессии Административный совет Международной организации труда (МОТ) 25 марта 2010 г. одобрил новый список профессиональных заболеваний, который заменяет предшествующий, принятый 20 июня 2002 г. (рекомендации № 194). В новом списке среди заболеваний, вызванных воздействием химических факторов, в п. 1.1.39 указаны «заболевания, вызванные воздействием латекса или латекссодержащих изделий» (в рекомендациях № 194 от 2002 г. данного пункта не было). Таким образом, ЛА отнесена МОТ к профессиональным заболеваниям. В официальном Списке профессиональных заболеваний (приложение 5 Приказа МЗ и МП РФ от 14 марта 1996 г. № 90) нет заболеваний, развившихся вследствие профессионального контакта с латексным материалом. Получается, что ни на предварительном, ни на периодическом медицинском осмотре вопросам возможного развития и диагностики признаков ЛА не уделяется должного внимания. Поэтому к работе могут до-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

121

пускаться лица с отягощенным аллергологическим анамнезом, либо МР с диагностированными аллергическими заболеваниями кожи, органов дыхания и т.д. Решение проблемы ЛА в РФ необходимо начать с внесения данного заболевания в «Список профессиональных заболеваний» для дальнейшей разработки и внедрения мероприятий по ранней диагностике, профилактике и лечению. Важным моментом должна стать официальная регистрация ЛАГ для проведения prick-тестирования.

ЛИТЕРАТУРА 1. О состоянии профессиональной заболеваемости в Российской Федерации в 2009 году // Информационный сборник статистических материалов / под редакцией главного врача ФГУЗ «Федеральный центр гигиены и эпидемиологии» Роспотребнадзора к.м.н. А.И. Верещагина. — М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2010. — 75 с.

2. Статистика здоровья населения и здравоохранения (по материалам Республики Татарстан за 2004-2008 годы) // Учебнометодическое пособие. — Казань, 2009. — С. 263.

3. Чучалин А.Г. Аллергия к латексу у медицинских работников / А.Г. Чучалин, О.С. Васильева, Г.А. Казакова // Пульмонология, 2001. — № 4. — С. 14-19.

4. Allmers H. Primary prevention of natural rubber latex allergy in the German health care system through education and intervention / Н. Allmers, J. Schmengler, С. Skudlik // J Allergy Clin Immunol., 2002.

— № 110. — Р. 318-323.

5. Ebo D. IgE-mediated allergy from natural rubber latex / D. Ebo // Brusselss, USB institute of allergy, 2000.

6. Kekwick R. The modification of polypeptides in Hevea brasiliensis latex resulting from storage and processing / R . Kekwick // Clin.

Allergy, 1993. — Vol. 11. — P. 339-353.

7. Казакова Г.А. Респираторный синдром при латексной аллергии / Г.А. Казакова, О.С. Васильева, Т.П. Дмитрова и др. // Пульмонология, 2003. — № 5. — С. 71-79.

8. Cremer R . Natural Rubber Latex Allergy in Pediatric Patients / R. Cremer, H-P. Rihs, M. Raulf-Heimsoth // Current Pediatric Reviews, 2008. — Vol. 4. — Р. 258-265.

9. Turjanmaa К. Long-term outcome of 160 adult patients with natural rubber latex allergy / K. Turjanmaa, M. Kanto, H. Kautiainen // J. Allergy Clin. Immunol., 2002. — Vol. 110. — С. 70-74.

10. Charous B.L. Passive dispersion of latex aeroallergen in a healthcare facility / B.L. Charous, P.J. Schuenemann, M.C. Swanson // Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 2000. — № 85. — P. 285-290.

11. Swanson М.С. Quantification of occupational latex aeroallergens in a medical center / М.С. Swanson, М.Е. Bubak, L.W. Hunt et al. // Journal of Allergy and Clinical Immunology, 1994. — Vol. (Р.1). — Р. 445- 451.

12. Васильева О.С., Казакова Г.А., Батын С.З. и др. Латексная аллергия как проблема профессиональной заболеваемости // Пульмонология, 2006. — № 5. — С. 57-62.

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «Практическая медицина»

В каталоге «Роспечать» 37140 В республиканском каталоге ФПС «Татарстан Почтасы» 16848 Аллергология

122

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

Е.В. Халдеева, Н.И. Глушко, С.А. Лисовская, В.Р. Паршаков, О.В. Сайфиева Казанский НИИ эпидемиологии и микробиологии

Аллергенные грибы в современном жилище

|

Халдеева Елена Владимировна кандидат химических наук, заведующая лабораторией микологии 420015, г. Казань, ул. Б. Красная, д. 67, тел. (843) 236-56-59, e-mail: _khaldeeva@mail.ru

Проведен анализ результатов микологического обследования 30 жилых квартир с современной отделкой, расположенных в различных районах г. Казани, в домах постройки 2000-2010 гг. Определена частота встречаемости различных видов аллергенных грибов. Показано наличие повышенного в 100-10 000 раз уровня обсемененности в очагах, по сравнению с контрольными пробами. Рассмотрены наиболее частые причины развития очагов грибкового поражения и способы их устранения. Ключевые слова: аллергенные грибы, жилые помещения, уровень обсемененности.

E.V. Khaldeeva, N.I. Glushko, S.A. Lisovskaya, V.R. Parshakov, O.V. Sayfieva Kazan Institute of Epidemiology and Microbiology

Allergenic fungi in the modern home Analysis of results of mycological investigations of 30 flats with modern design from different parts of Kazan was carried out. All flats were in houses built in 2000-2010. Frequency of occurrence of various species of allergenic fungi was estimated. It was shown 100-10000 increase of indoor fungi level in centers of biodeterioration compared with control probes. Reasons of development of fungal and methods of elimination are considered.

Keywords: allergenic fungi, house, indoor fungi level. УДК 332.812.14-035.258

Проблема микогенной сенсибилизации в последние годы приобрела особую актуальность, поскольку грибы-микромицеты являются одними из наиболее распространенных в окружающей среде источников аллергенов. Известно, что аллергенными свойствами обладают свыше 300 видов микромицетов [1]. Частота микогенной аллергии, по данным различных авторов, варьирует в широких пределах и может составлять от 6 до 24% среди общей популяции и 44% среди больных с атопией [1, 2]. В настоящее время многие исследования направлены на изучение роли грибковых аллергенов в патогенезе бронхиальной астмы [3, 4]. Установлено, что 20-25% больных бронхиальной астмой имеют сенсибилизацию к плесневым микромицетам [5]. Широкое распространение микромицетов в окружающей среде делает практически невозможным исключение контакта с ними, что еще больше усугубляет состояние пациентов с микогенной сенсибилизацией. Традиционно основным источником грибов-микромицетов считается почва, органические отходы и сырье, плодоовощная продукция. Однако в послед-

Аллергология

ние годы актуальность приобрела проблема микологической безопасности среды обитания человека, в том числе жилых помещений. Долгое время наличие грибов в помещении связывали с сырыми подвалами, текущими крышами и коммуникациями, неудовлетворительным санитарным состоянием жилья. Однако за последние 5 лет появились данные о том, что и в новых квартирах с современной качественной отделкой и коммуникациями обсемененность грибами-микромицетами приобретает угрожающий характер. Следует отметить нарушения работы вентиляции и значительное повышение влажности таких помещений. В связи с этим представляла интерес систематизация результатов микологических обследований жилых помещений, расположенных в домах постройки 2000-2010 гг. с современной внутренней отделкой, с целью изучения видового состава аллергенных грибов. В данной работе приведены результаты по квартирам, в которых не отмечались аварийные ситуации (заливы, протечки коммуникаций и крыши).

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

123

Таблица 1. Микромицеты в жилых помещениях Максимальная концентрация

№

Наименование микромицета

Частота встречаемости (из 30)

В очаге поражения, КОЕ/дм2

В контрольной пробе, КОЕ/дм2

1

Penicillium chrysogenum

12

104

102

2

Penicillium expansum

12

104

103

3

Penicillium tardum

6

10

5

103

4

Penicillium funiculosum

6

106

103

5

Penicillium brevicompactum

3

106

-

6

Rhizopus nigricans

14

105

102

7

Alternaria alternata

10

106

10

8

Aspergillus niger

15

10

6

102

9

Aspergillus fumigatus

9

10

6

102

10

Cladosporium spp./С.herbarum

5/3

105/106

102/103

11

Fusarium spp. /Fusarium moniliforme /Fusarium oxysporum

9/3/2

105/106/105

103/103/103

12

Paecilomyces spp.

2

104

-

13

Neurospora sitophyla

1

10

102

Материалы и методы Проведен анализ результатов микологического обследования 30 квартир, расположенных в различных районах г. Казани, в домах постройки 2000-2010 гг. Все квартиры были жилыми с современным ремонтом и мебелью. Практически все обследования проводили в связи с появлением симптомов ухудшения состояния здоровья членов семей, постоянно проживающих в данных квартирах. Среди обследованных квартир 22 (73,3%) расположены на верхних этажах домов, 6 (20%) — на средних и 2 (6,7%) — на нижних. Площадь обследованных квартир варьировала от 40 до 260 м2. Следует отметить, что среди домов, в которых расположены данные квартиры, имелись объекты, сданные по программе ликвидации ветхого жилья и социальной ипотеке, объекты коммерческой застройки с типовыми квартирами, а также элитные жилые комплексы со свободной планировкой квартир. В большинстве случаев очаги грибковых поражений отмечались на наружных стенах в местах межпанельных швов, на откосах вокруг пластиковых окон, на потолке квартир верхних этажей. В этих местах наблюдались разноцветные пятна плесени, разрушались краска и обои. Пробы из очагов брали с помощью мазков и соскобов с последующим высевом на среды Сабуро и Чапека. Смывы брали стерильным ватным тампоном с площади 1 дм2, помещенным в пробирку с 1 мл стерильной дистиллированной воды. Пробы воздуха отбирали с помощью импакторного пробоотборника ПУ-1Б. Культивирование грибов проводили при 280 С в течение 7 суток [6, 7]. Определение грибов проводили по общепринятым морфологическим и микроскопическим методам. Для идентификации использовали определители грибов, руководства по микологии и аллергологии [8-11]. Определение чувствительности грибов к противогрибковым препаратам проводили методами серийных разведений и диско-диффузионными методами [6]. Результаты и обсуждение Обследование показало, что наиболее часто — в 29 квартирах из 30 — обнаруживаются аллергенные виды рода Penicillium,

5

в том числе Penicillium chrysogenum (40%), P. expansum (40%), P. tardum (20%), P. funiculosum (20%), P. brevicompactum (10%); при этом данные виды могли встречаться как изолированно, так и в сочетании с другими. В жилых помещениях также выявлялись виды Rhizopus nigricans (stolonifer) (46,7%), Alternaria alternata (33,3%), Aspergillus niger (50%), A.fumigatus (30%). Реже встречаются виды рода Cladosporium (16,7%), в том числе C.herbarum (10%), а также Fusarium (30%), Paecilomyces (6,67%), Neurospora sitophyla (3,3%). Уровень обсемененности данными видами представлен в таблице 1. Наиболее опасными в плане развития микогенной сенсибилизации являются Alternaria alternata, Aspergillus fumigatus Penicillium chrysogenum, Cladosporium herbarum [1], которые могут обусловливать возникновение аллергического ринита и бронхиальной астмы. Анализ полученных результатов позволил предположить наиболее вероятные причины интенсификации грибковой обсемененности в жилых помещениях. Так, на первый план выходят проблемы, связанные с недостаточной вентиляцией на верхних этажах зданий, что обусловлено выводом вентиляционных шахт на технический этаж дома, где практически отсутствует конвекция, а также пониженный воздухообмен в жилых помещениях. Одной из причин снижения воздухообмена в квартире является установка герметичных пластиковых стеклопакетов, при этом наличие специальных «дышащих» клапанов далеко не всегда решает проблему. Другой причиной снижения воздухообмена является планировка некоторых квартир, в которых вентиляционные отверстия расположены в кухне и санузле, отделенных от жилых комнат. Использование кондиционеров для решения этой проблемы не всегда исправляет ситуацию, т.к. известны случаи развития грибов внутри систем кондиционирования, в результате чего вместо очищения воздуха происходит нагнетание спор грибов в помещение [12-14]. Следует отметить, что немаловажную роль играет правильность установки стеклопакетов. Так, неправильный монтаж может привести к тому, что окна перестают конденсировать влагу и конденсация водяных паров происходит в точках, где

Аллергология

124

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

отмечается пониженная температура: откосы окон, стыки стеновых панелей, участки панелей с нарушенной теплоизоляцией. Следствием избыточной влажности становится развитие очага биоповреждения, при этом органические вещества, входящие в состав современных отделочных материалов, служат питательной средой для грибов-микромицетов. Не менее важной причиной развития очагов грибкового поражения является нарушение герметизации стыков панелей и деформационных швов, а также недостаточная теплоизоляция стен и потолка, что подтверждалось данными строительной экспертизы. Так, в некоторых квартирах температурный градиент достигал 10-15%, что приводило к конденсации водяных паров в точках с пониженной температурой и, как следствие, развитию на постоянно увлажняющихся участках грибов-микромицетов. Основным сенсибилизирующим фактором плесневых грибов являются легколетучие споры. Как показали наши исследования воздуха в квартирах с очагами грибковых поражений, количество спор достигало 850-2300 КОЕ/м3 при условной норме до 500 КОЕ/м3 [15]. Нормальное содержание плесневых спор достигалось только после 30 минутного проветривания помещения. Полная ликвидация очагов грибковых поражений в исследуемых квартирах достигалась лишь при устранении исходных строительных причин — утеплении и герметизации швов и откосов, налаживание системы активной вентиляции. В качестве временной меры устранения грибов может быть использована обработка очагов распространения современными препаратами с пролонгированным действием (Полисепт, Биопаг-Д, Ультрадез). При этом должны быть устранены все материалы со следами грибковых поражений, а для ремонта следует применять специальные строительные смеси с противогрибковыми добавками. Таким образом, контроль уровня обсемененности жилых помещений аллергенными грибами позволяет значительно снизить риск микогенной сенсибилизации проживающих, а в ряде случаев и опасность возникновения грибковых инфекций, что дает возможность повысить качество жизни человека.

‘3 (51) июнь 2011 г. Литература 1. Simon-Nobbe B., Denk U., Poll V. et al. The spectrum of fungal allergy. Allergy and Immunology. 2008. 145: 58-86.

2. Migacheva N., Souzdaltseva T., Pakhoulskaya O. Sensitization to mold in asthmatic patients. Allergy. 2000; 55: 112.

3. Bush R.K., Prochnau J.J. Alternaria-induced asthma. J.Allergy Clin. Immun. 2004; 113: 227-234.

4. Hogaboam C.M., Carpenter K.J. Schun J.M. et al. Aspergillus and asthma any link? J. Med. Mycol. 2005; 43:197-202.

5. Mari A., Schneider P., Wally V. et al. Sensitization to fungi: epidemiology, comparative skin tests, and IgE reactivity of fungal extracts.

Clin. Exp. Allergy. 2003. 33: 1429-1438.

6. Аравийский Р.А., Климко Н.Н., Васильева Н.В. Диагностика микозов. — СПб, 2004. — 185 с.

7. Мюллер Э., Леффлер В. Микология. Пер. с нем. — М.: Мир, 1995. — 343 с.

8. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Грибковые инфекции. — М.: Бином, 2003. — 439 с.

9. Паттерсон Р. Аллергические болезни. — М.: Гэотар медицина, 2000. — 733 с.

10. Саттон Д., Фотергилл А., Ринальди М.. Определитель патогенных и условно-патогенных грибов. Пер. с англ. — М.: Мир, 2001. — 468 с.

11. Лугаускас А.Ю., Микульскене А.И., Шляужене Д.Ю. Каталог микромицетов-биодеструкторов полимерных материалов. — М.: Наука, 1987. — 340 с.

12. Биоповреждения больничных зданий и их влияние на здоровье человека / под ред. А.П. Щербо, В.Б. Антонова. — СПб МАПО, 2008. — 232 с.

13. Ahearn D.G., Crow S.A., Simmons R.B., et al. Fungal colonization of air filters and insulation in a multi-story office building: production of volatile organics. Current Microbiology, 1997. 35: 305-308.

14. Hamada N., Fujita T. Effect of air-conditioner on fungal contamination // Atmospheric Environment., 2002. 36: 5443-5448.

15. Васильева Н.В., Елинов Н.П. Микроорганизмы-контаминанты и патогены — индукторы процессов старения больничных зданий и помещений медицинского назначения, а также возбудители некоторых заболеваний людей. СПб.: Коста, 2009. — 224 с.

новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Датским медикам удалось выявить ген, отвечающий за заболевание астмой Исследователям Датского педиатрического центра астмы, во главе с профессором Хансом Бисгордом, удалось обнаружить ген, который напрямую связан с риском развития бронхиальной астмы. Этому открытию способствовало развитие технологий последних лет, которые позволяют проводить широкомасштабное сканирование человеческого генома. Изучение датскими учёными группы из 3377 европейских и африканских детей, которые были больны бронхиальной астмой, позволило выявить неизвестный ранее ген, который получил название DENN1B. Ген DENN1B активируется в клетках иммунной системы человеческого организма, однако как именно он способствует развитию болезни, учёные пока не установили. Найденный ген, разумеется, необходимо будет изучить в ходе дальнейших исследований. Мы надеемся, что это открытие поможет лучше понять природу заболевания и будет способствовать профилактике, диагностике и лечению детской астмы, — заявил профессор Ханс Бисгорд. http://medvestnik.ru

Аллергология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

Т.В. Клыкова, Е.В. Агафонова, И.Д. Решетникова Казанская государственная медицинская академия Казанский НИИ эпидемиологии и микробиологии

125

УДК 616-053.2:616.31-07

Пищевая аллергия у детей раннего возраста: подходы к диагностике и лечению

|

Клыкова Татьяна Васильевна кандидат медицинских наук, доцент кафедры аллергологии и иммунологии 420015, г. Казань, ул. Большая Красная, д. 67, тел. (843) 236-67-21, e-mail: kniem@mail.ru

Статья посвящена пищевой аллергии, являющейся одной из основных причин аллергических заболеваний у детей первых лет жизни. Представлена этиологическая структура пищевой аллергии, описаны ее клинические симптомы. Освещены вопросы питания детей с пищевой аллергией и методы ее диагностики. Ключевые слова: пищевая аллергия, дети, диагностика, диетотерапия.

T.V. Klykova, E.V. Agafonova, I.D. Reshetnikova Kazan State Medical Academy Kazan Institute of Epidemiology and Microbiology

Food allergy in young children: approaches to diagnosis and treatment The article is devoted to food allergies are a major cause of allergic diseases in children during the first years of life. Represented the etiological structure of food allergy, described her clinical symptoms. Covering issues of nutritional status of children with food allergy and its methods of diagnosis.

Keywords: food allergy, children, diagnosis, diet.

Пищевая аллергия является одной из важных проблем современной педиатрии, поскольку нередко возникает с первых месяцев жизни ребенка и оказывает большое влияние на формирование тяжелых аллергических заболеваний в старшем возрасте. Наибольшая частота пищевой аллергии отмечается у детей первых лет жизни и составляет 6-8%. (1) Пищевой аллергией называют состояние повышенной чувствительности к пищевым продуктам, в основе которой лежат иммунологические механизмы, ведущими среди которых являются JgE — опосредованные реакции (2). Этиология Развитие пищевой аллергии может вызвать практически любой пищевой продукт. В настоящее время установлено более 160 пищевых аллергенов, вызывающих JgE��������������� ������������������ — опосредованные аллергические реакции у детей. В «большую восьмерку» продуктов, обладающих наибольшей аллергенностью, входят коровье молоко, яйцо, рыба, пшеница, арахис, соя, ракообразные (креветки, крабы, лобстеры и др.), орехи (лесные, миндаль, грецкие). К широко распространенным аллергенам относятся

также какао и шоколад, цитрусовые, клубника, земляника, мед, мясо животных и птиц, икра и другие морепродукты, злаки. Коровье молоко — наиболее частая причина развития пищевой аллергии у детей раннего возраста, и прежде всего первого года жизни (1, 3). Коровье молоко содержит более 20 антигенов, среди них наибольшей аллергенной активностью обладают β-лактоглобулин и казеин. Некоторые белки молочной сыворотки (α-лактоальбумин, бычий иммуноглобулин, сывороточный бычий альбумин) разрушаются при кипячении, в то время как β-лактоглобулин термостабилен. Казеин также незначительно изменяется при термической обработке, а при закисании выпадает в осадок, поэтому его особенно много в сырах. Известно, что среди детей первого года жизни аллергия к белкам коровьего молока (БКМ) чаще встречается у детей, находящихся на искусственном вскармливании (2-7%) (4). Развитию молочной аллергии у них способствует необоснованно ранее введение различных молочных смесей, в том числе неадаптированных, а также преждевременное (в 2-3 месяца и ранее) назначение молочных каш, особенно детям, генетически предрасположенным к атопии. В редких случаях (0,5-1,5%)

Аллергология

126

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

аллергия к БКМ развивается у младенцев, находящихся на естественном вскармливании. Это может быть связано с избыточным употреблением матерью в период беременности молочных продуктов, что способствует формированию внутриутробной сенсибилизации, а также использованием молочных смесей для докорма в первые дни жизни после рождения ребенка, чрезмерным употреблением матерью молока и молочных продуктов в период кормления грудью. В дальнейшем каждый вновь вводимый пищевой белок (круп, овощей, мяса, яиц, рыбы и т.п.) является новым потенциальным аллергеном, который может способствовать развитию аллергических реакций, особенно в первые месяцы жизни ребенка, когда иммунная и ферментная системы желудочнокишечного тракта еще недостаточно зрелые. Высокоаллергенным продуктом является белок куриного яйца, а также яиц других видов птицы. Нередко аллергия к белкам куриных яиц сочетается с непереносимостью куриного мяса и бульона. Частой причиной обострений аллергических заболеваний является рыба, поэтому детям первого года жизни при наличии признаков атопии ее давать не рекомендуется. Аллергены рыбы термостабильны, практически не разрушаются при кулинарной обработке. Большинство детей реагируют на все виды рыбы, однако аллергия к морской рыбе встречается чаще, чем к речной. Установлено, что степень сенсибилизации к протеинам рыбы с возрастом не уменьшается и сохраняется у взрослых. Возможны аллергические реакции при приеме морепродуктов (икры, креветок, раков, омаров, устриц и др.). Существенное значение в развитии аллергических реакций у детей имеют и пищевые продукты растительного происхождения. Белки зерен злаков, в первую очередь пшеницы и ржи, реже риса, овса, гречихи, обладают выраженной аллергенной активностью. У детей первого года жизни причиной возникновения или обострения атопического дерматита и гастроинтестинальных проявлений аллергии могут быть соевые продукты. Это обусловлено широким использованием сои и ее производных в пищевой промышленности в качестве заменителей молока и молочных продуктов, мяса, а также добавок в кондитерские и колбасные изделия, соусы, которые распространены в питании населения, в том числе беременных и кормящих женщин. Клиника Клинические проявления пищевой аллергии многообразны, так как в патологический процесс могут вовлекаться различные органы и системы и может иметь место полиорганная патология. Для детей раннего возраста наиболее характерными являются кожные проявления пищевой аллергии, а среди них атопический дерматит (5). В этом периоде для него характерно преобладание экссудативной формы. Первые проявления заболевания появляются обычно на 2–3-м месяце жизни в виде преходящей гиперемии в области щек. На фоне гиперемии в последующем появляются небольшие зудящие везикулы с серозным содержимым, которые вскрываются с образованием поверхностных эрозий, появляются участки мокнутия, покрытые серозными и серозно-геморрагическими корками. Вся эта клиническая картина сопровождается сильным зудом. При локализованном процессе поражается кожа лица за исключением носогубного треугольника. При распространенном варианте процесс захватывает кожу туловища, разгибательные поверхности верхних и нижних конечностей. К 1,5-2 годам экссудативная форма переходит в эритематозно-сквамозную. Кожа при этом становится сухой, появляются зудящие папулы,

Аллергология

‘3 (51) июнь 2011 г. склонные к слиянию с образованием очагов инфильтрации. Типичными местами локализации процесса становятся сгибательные поверхности предплечий, голеней, локтевые и подколенные ямки, тыльные поверхности кистей. Острая крапивница — нередкое проявление пищевой аллергии у детей. Клинически крапивница характеризуется появлением зудящих волдырных высыпаний разной формы и величины. На фоне крапивницы может развиться ангионевротический отек (отек Квинке) на веках, губах, ушных раковинах. В некоторых случаях крапивница может развиться при непосредственном контакте кожи с пищевым продуктом (коровье молоко, рыба, орехи, яйца) у сенсибилизированного больного. Симптомы поражения органов пищеварения занимают второе место по частоте среди проявлений пищевой аллергии (6). Они обычно сочетаются с поражением кожи и манифестируют в виде рвоты, тошноты, болей в животе, диареи. При этом симптомы пищевой аллергии могут возникнуть уже в роддоме в случае назначения смесей на основе коровьего молока. Клиническая картина поражения желудочно-кишечного тракта зависит от уровня локализации аллергического воспаления и может проявляться симптомами гастрита, гастроэнтерита, энтероколита, колита. Симптомы аллергии могут развиться немедленно после попадания пищевого аллергена в ротовую полость в виде зуда, отека языка, губ, слизистой оболочки полости рта. У детей первых месяцев жизни аллергический процесс в пищеводе (аллергический эзофагит) может напоминать клинику пилороспазма и сопровождаться выраженным болевым синдромом во время приема пищи. Аллергическое поражение кишечника может иметь различную клиническую картину. Наиболее легкая форма протекает в виде кишечной колики, которая у детей первых месяцев жизни возникает через несколько недель после начала искусственного вскармливания молочными смесями. При этом ребенок беспокоен, плачет после кормления. При более тяжелых формах у детей грудного возраста могут иметь место рвота, вздутие живота, появление частого жидкого стула с примесью большого количества слизи и даже крови. Наиболее частыми пищевыми продуктами, вызывающими аллергические поражения кишечника у детей первого года жизни, являются коровье молоко и соя. После элиминации пищевого аллергена из рациона происходит нормализация стула. Поражение респираторного тракта как проявление пищевой аллергии встречается у детей раннего возраста реже и обычно протекает не изолированно, а в сочетании с поражением кожи и желудочно-кишечного тракта. Клинически патология органов дыхания при пищевой аллергии проявляется бронхиальной астмой и аллергическим ринитом и может быть обусловлена сенсибилизацией к аллергенам рыбы, яиц. Описаны случаи тяжелых системных реакций в виде анафилактического шока у младенцев при употреблении коровьего молока. Диагностика Специфическая диагностика пищевой аллергии у детей основывается на оценке данных аллергологического анамнеза, клинической картины, результатов аллергологического и лабораторного исследования. Наиболее значимым методом диагностики пищевой аллергии является анамнез. Аллергоанамнез позволяет уточнить спектр подозреваемых пищевых аллергенов, их связь с возникновением определенных клинических проявлений, длительность временного промежутка между приемом продуктов и возникновением клинических симптомов. Учитывая возможность внутриутробной сенсибилизации и сенсибилизации через грудное молоко, выясняются особенности питания беременной и кормящей матери, наличие нарушений

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

127

Таблица 1. Результаты определения специфических IgE у детей раннего возраста с пищевой аллергией (М+м) Использованные тест-системы

Биотилированные аллергены в классическом варианте ИФА

Варианты иммуноблотинга Rida Аllergy Screеn

Суммарные данные по различным тест-системам 1-3 г Гр. 8 n=116

Аллерген

до 1 г Гр. 1 n=18

1-3 г Гр. 2 n=62

0-3 г Гр. 3 n=80

до 1г Гр. 4 n=14

1-3 г Гр. 5 n=54

0-3 г Гр. 6 n=68

до 1 г Гр. 7 32

0-3 г Гр. 9 n=148

Молоко

100 ±9,0

83,8 ±6,9

87,5 ±7,2

85,7 ±7,14

100 ±8,3

97 ±5,6

93,8 ±2,4

91,3 ±4,6

91,8 ±5,6

Казеин

22,2 ±1,85

18, 1 ±3,4

19, 5 ±2,1

42,8 ±2,4 *1,4

66,6 ±5,7 *4,5;2,5

61,7 ±3,7 *3,6

31,3 ±2,6

39,6 ±3,8 *2,8;5,8

37,8 ±3,5 *3,9;6,9

Пшеничная мука

44,4 ±3,6

32,2 ±4,7

35,0 ±4,8

42,8 ±4,4

40,8 ±3,4

41,1 ±3,4

43,8 ±3,7

36,2 ±5,7

37,8 ±4,2

Куриное яйцо

88,8 ±4,4

41, 9 ±5,4 *1,2

52,5 ±4,8 *1,3;2,3

35,6 ±4,4

48,1 ±3,8 *4,5

41,9 ±5,5 *3,6

62,2 ±5,6

45,0 ±3,5 *8,7

53,6 ±7,5 *6,9

Соевые бобы

11,1 ±2,4

16,1 ±1,2 *1,2

15,0 ±2,8

14,2 ± 3,1

22, 2 ±1,8 *4,5

23,5 ±3,6

12,5 ±;,4

18,9 ±2,6 *7,8

16,2 ±2,5 *6,9

Картофель

не выявлено

16, 1 ±1,8 *1,2

12, 5 ±3,1

28,5 ±2,6

25, 9 ±3,7

26,7 ±1,9 *3,6

12,5 ±3,2

20,6 ±2,7 *7,8

18,9 ±1,7 *6,9

Яблоко

33,0 ±2,9

19,3 ±1,9 *1,2

22,5 ±2,9

28,5 ±3,1

25,9 ±2,4

26,7 ± 4,4

12,5 ±2,8

20,6 ±2,4 *8,7

18,9 ±2,1 *6,9;7,9

*— различия между группами достоверны (p<0,05) в диете, особенно избыточное употребление каких-либо пищевых продуктов. Важно изучить пищевой режим ребенка: установить сроки введения пищевых продуктов (соков, прикорма), время перехода на смешанное и искусственное вскармливание и сопоставить их со сроками появления симптомов со стороны кожи или других органов (желудочно-кишечного тракта, органов дыхания, ЛОР-органов), что позволяет в большинстве случаев выявить «виновный» пищевой продукт. Значительную помощь в выявлении причинно-значимых пищевых продуктов может оказать пищевой дневник. Пищевой дневник необходимо вести постоянно в течение нескольких недель, отмечая дни и часы приема любых продуктов питания, состав этих продуктов, их количество, а затем в отдельной графе фиксировать изменения в состоянии ребенка и время появления тех или иных признаков заболевания. Анализ представленной в дневнике информации позволяет выявить «виновный» пищевой аллерген и на основании этого назначить диагностическую элиминационную диету с исключением подозреваемого пищевого продукта. При правильной идентификации аллергенного продукта и его элиминации из рациона наступает ремиссия заболевания. Помимо анамнеза и диагностической элиминационной диеты в диагностике пищевой аллергии используются кожные пробы (скарификационные или прик-тесты). Но они проводятся в периоде ремиссии аллергического заболевания и только в аллергокабинете под наблюдением врача-аллерголога. Их диагностическая значимость оценивается в сопоставлении с данными анамнеза. Положительный кожный тест с пищевым аллергеном при положительных данных аллергоанамнеза подтверждает наличие пищевой сенсибилизации у ребенка.

Наряду с кожными пробами в специфической диагностике пищевой аллергии большое значение имеют лабораторные тесты, среди них определение в сыворотке специфических иммуноглобулинов класса Е к пищевым аллергенам радиоиммунологическим или иммуноферментным методом (1, 3). Применение лабораторных тестов предпочтительнее в тех случаях, когда невозможна постановка кожных проб (распространенный кожный процесс, тяжелые или системные реакции на пищевые продукты в анамнезе, длительное использование антигистаминных препаратов и др.). В поликлинике Казанского НИИЭМ накоплен значительный опыт лабораторной диагностики пищевой сенсибилизации у детей раннего возраста. с использованием вариантов иммуноблотинга (тест системы Rida, Аllergy Screеn, Allergodip), а также собственного варианта аллергодиагностики, объединившего «батарейный скрининг» с преимуществами ИФА, при использовании жидких биотилированных аллергенов различных фирм производителей —«Доктор Фуке», С.A.R.L.A., «Aлкор-Био». Проанализированные данные исследований специфических IgE���������������������������������������������������������� (�������������������������������������������������������� n������������������������������������������������������� =148) у детей в возрасте от 1 месяца до 3 лет с использованием иммуноблота (группа 1, n=80) и классического ИФА с использованием биотилированных аллергенов (группа 2, n=68) представлены в таблице 1. В спектре пищевой сенсибилизации при использовании различных тест-систем ведущей была сенсибилизация к аллергенам молока (97-87,5%) и белку куриного яйца (52,541,9%). Сенсибилизация к казеину и пшеничной муке составила в среднем 37,8% к каждому из аллергенов, к аллергенам фруктов (яблоко) —18,9%, овощей (картофель) — 18,9%, к сое — 16,2%. В группе 1 при использовании иммуноблота вы-

Аллергология

128

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

Таблица 2. Химический состав и энергетическая ценность смесей на основе гидролизатов белка (на 100 мл готовой смеси) Название

Фирма-производитель, страна

Ингредиенты Белки

Жиры

Углеводы

Энергетическая ценность, ккал

Лечебные смеси на основе высокогидролизованных молочных белков Альфаре

Нестле, Швейцария

2,1

3,56

7,65

70

Нутрамиген

Мид Джонсон, США

1,9

3,7

7,5

68,0

Прегестимил

Мид Джонсон, США

1,9

3,8

6,9

67,6

Нутрилак пептиди СЦТ

Нутритек, Россия

1,9

3.5

6,7

66

Нутрилон Пепти ТСЦ

Нутриция, Голландия

1,8

3,6

6,9

67

Фрисопеп

Фризленд Фудс, Голландия

1,5

3,5

7,2

67

Фрисопеп АС

Фризленд Фудс, Голландия

1,5

3,5

7,2

67

Гипоаллергенные смеси на основе частично (умеренно) гидролизованного молочного белка НАН ГА 1

Нестле, Швейцария

1.5

3,4

7,6

67

НАН ГА 2

Нестле, Швейцария

1,85

3,0

8,1

67

Нутрилак ГА

Нутритек Россия

1,6

3,4

7,1

66

Нутрилон ГА 1

Нутриция, Голландия

1,6

3,5

7,3

67

Нутрилон ГА 2

Нутриция, Голландия

1,8

3,5

7,9

70

Фрисолак ГА 1

Фризленд Фудс, Голландия

1,5

3,5

7,2

67

Фрисолак ГА 2

Фризленд Фудс, Голландия

1,8

3,3

9,0

74

Хумана ГА 1

Хумана, Германия

1,6

3,9

7,4

72

Хумана ГА 2

Хумана, Германия

1.7

3,6

9,0

76

ХиПП ГА 1

ХиПП, Австрия

1,6

4,0

7,4

73

ХиПП ГА 2

ХиПП, Австрия

2,2

4,4

7,4

78

явлен более высокий процент сенсибилизации к казеину (61,7% в группе 1, 19,5% в группе 2) и более низкий к белку куриного яйца (41,9% в группе 1; 52,5% в группе 2). Уровень сенсибилизации к пшеничной муке в обеих группах был сопоставимым (35,0-41,1% соответственно). Также сопоставимой была сенсибилизация к сое и яблоку. Изучение спектра сенсибилизации в возрастном аспекте выявило тенденцию к снижению чувствительности к аллергенам коровьего молока в группе детей от 1 до 3 лет, белку куриного яйца, пшеничной муке и достоверное нарастание сенсибилизации к аллергенам овощей (p<0,05) и сои (p<0,05). В целом складывается впечатление о сопоставимости результатов диагностики пищевой сенсибилизации с использованием разных диагностических подходов и тест-систем, но в силу удобства для практического применения предпочтительно использование варианта «батарейного скрининга» с использованием биотилированных аллергенов. Значимость того или иного пищевого аллергена в реализации болезни может считаться доказанной при совпадении результатов кожных проб и/или лабораторных тестов с данными анамнеза и результатами диагностических элиминационных диет. В сомнительных случаях для подтверждения данных анамнеза проводится оральный провокационный тест. Положительный результат провокационного теста с пищевым аллергеном является показанием для исключения данного продукта из питания ребенка.

Аллергология

Диетотерапия является важнейшей составляющей комплексного лечения детей с пищевой аллергией, поскольку является патогенетическим методом лечения. Правильно построенное питание позволяет снизить антигенную нагрузку на организм ребенка, способствует быстрому достижению и поддержанию ремиссии заболевания. Лечебное питание детей первых лет жизни, страдающих пищевой аллергией, строится по индивидуальному плану, исходя из клинических проявлений аллергии, спектра выявленной сенсибилизации, возраста, нутритивного статуса ребенка, функционального состояния органов пищеварения, а также характера предшествующего вскармливания. Диета при пищевой аллергии базируется в первую очередь на принципе элиминации. В периоде клинических проявлений заболевания диета должна быть максимально строгой и предусматривать, с одной стороны, исключение причиннозначимых и перекрестно-реагирующих аллергенов и продуктов, обладающих высокой сенсибилизирующей активностью, а с другой, адекватную замену элиминированных продуктов другими, неаллергенными для больного. В стадии ремиссии рацион ребенка постепенно расширяют за счет ранее исключенных продуктов и блюд. Вместе с тем независимо от периода болезни диета должна обеспечивать физиологические потребности ребенка в основных пищевых ингредиентах, витаминах и микроэлементах.

‘3 (51) июнь 2011 г. В случаях выявления пищевой аллергии у детей, находящихся на естественном вскармливании, учитывая уникальные свойства грудного молока, необходимо сохранить его в питании ребенка как можно дольше, желательно не менее чем до 6-месячного возраста. Кормящей женщине назначают гипоаллергенную диету, при этом степень ограничений и набор элиминированных продуктов достаточно индивидуальны и зависят в первую очередь от спектра причинно-значимых аллергенов и тяжести клинических проявлений аллергии у ребенка. Рекомендуется исключить из питания кормящей матери высокоаллергенные продукты: рыбу, икру, морепродукты (раки, крабы, креветки, крабовые палочки), яйца, грибы, орехи, мед, шоколад, кофе, какао, а также бульоны, острые приправы, лук, чеснок, редьку, редис, продукты, содержащие красители, консерванты, газированные напитки. При наличии у ребенка аллергии к белкам коровьего молока из рациона кормящей матери полностью исключаются молоко и молочные продукты. В этих случаях целесообразно использование для кормящих матерей специализированных продуктов на основе изолята соевого белка или козьего молока (если это не сопровождается обострением аллергии у ребенка). Количество круп и макаронных изделий, пшеничного хлеба, сахара уменьшается на 20-25%, соли — на 30% (7). Гипоаллергенную диету кормящим матерям назначают на весь период кормления ребенка грудью. При этом необходимо обеспечить высокую пищевую и биологическую ценность ее рациона за счет достаточного поступления животного белка, жиров, углеводов, витаминов, минеральных веществ, что является необходимым условием для поддержания лактации. Для обогащения питания матери следует использовать витаминноминеральные комплексы, препараты кальция, продукты с пробиотическими свойствами. Наиболее сложную проблему представляет организация питания детей первого года жизни с аллергией к белкам коровьего молока, находящимся на искусственном вскармливании. Основной задачей в этих случаях является правильный выбор лечебной гипоаллергенной смеси и блюд прикорма. Согласно современным рекомендациям детям, страдающим аллергией к БКМ и находящимся на искусственном вскармливании, наиболее целесообразно назначать смеси на основе высокогидролизованного молочного белка (8, 9). Смеси-гидролизаты получают в результате расщепления молекул белков тепловой и/или ферментативной обработкой до пептидов и свободных аминокислот, что позволяет уменьшить аллергенные свойства смеси. Чем выше степень гидролиза, тем ниже антигенность смеси. После гидролиза смесь пептидов и аминокислот очищается от нерасщепленных молекул и их фрагментов посредством ультрафильтрации и обработки на сорбентах. По сравнению с протеинами коровьего молока, имеющими молекулярную массу от 10 до 60 кДа, аллергенность белкового компонента продуктов, созданных на основе высокогидролизованного белка, снижена в 10 000-100 000 раз. Однако и в их составе возможно сохранение остаточных количеств белковых антигенов. Все гидролизные смеси обогащены комплексом микроэлементов, витаминов, незаменимых аминокислот и удовлетворяют требованиям ВОЗ по составу нутриентов для вскармливания детей 1-го года жизни. Таким образом, современные гидролизаты являются адаптированными и полноценными заменителями грудного молока. В последние годы на отечественном рынке появился большой выбор гидролизных смесей (таблица 2). К сожалению, выбор смеси-гидролизата в конкретной клинической ситуации нередко вызывает трудности у практикующего врача. Для этого следует знать основные характеристики гидролизатов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

129

Гидролизаты различаются по многим параметрам: субстрату гидролиза; степени гидролиза; углеводному составу; жировому составу. В таблице 3 представлена группировка смесей по субстрату гидролиза. Гидролизу могут подвергаться либо казеин, либо белки сыворотки коровьего молока. Сывороточные белки по своей биологической ценности превосходят казеины, прежде всего за счет более высокого содержания незаменимых аминокислот цистеина и триптофана, поэтому сывороточные гидролизаты принято считать более физиологичными, чем казеиновые. Однако казеины можно гидролизовать до более мелких пептидов, что делает их более эффективными в диетотерапии тяжелых случаев пищевой аллергии. В зависимости от степени расщепления белка гидролизаты подразделяются на смеси с высоким («экстенсивным») и частичным гидролизом. Для питания детей с пищевой аллергией к БКМ используются лечебные «высокогидролизные» смеси. Таблица 3. Характеристика гидролизатов по субстрату гидролиза Гидролизат Лечебные

Профилактические

Субстрат гидролиза Казеины

Сывороточные белки

Нутримиген

Алфаре

Прегестимил

Нутрилон Пепти ТСЦ

Фрисопеп АС

Фрисопеп, Нутрилак пептиди СЦТ НАН ГА Нутрилон ГА Фрисолак ГА Хумана ГА Нутрилак ГА

Между смесями-гидролизатами имеются также различия в жировом и углеводном компонентах (таблица 4). Знание состава каждой смеси позволяет подобрать продукт в соответствии с индивидуальными особенностями клинической картины заболевания. Таким образом, при выборе лечебного гидролизата необходимо учитывать следующие факторы: • длительность течения заболевания до начала адекватной терапии; • тяжесть течения заболевания; • наличие в анамнезе анафилактических реакций на молочные продукты; • наличие симптомокомплекса со стороны ЖКТ. У детей с аллергией к БКМ кожные пробы и/или специфический тест на IgE могут быть положительны как для казеиновых, так и для сывороточных гидролизатов. Однако положительные тесты не всегда являются клинически значимыми, поэтому использование кожных проб или лабораторных методов не может быть единственным критерием выбора лечебной смеси. Выбор продукта основывается на анамнезе заболевания и оценке клинических проявлений заболевания и их тяжести (10). В дебюте заболевания при легком течении целесообразно назначать сывороточные гидролизаты. При тяжелом течении

Аллергология

130

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

или наличии анафилактических реакций на молочные продукты, а также при длительном течении заболевания показаны казеиновые гидролизаты. Таблица 4. Характеристика гидролизатов по углеводному и жировому составу Гидролизат Безлактозные

Длинноцепочечные Длинноцепочечные триглицериды триглицериды+ТСЦ Нутрамиген

Альфаре

Фрисопеп АС

Нутрилон Пепти ТСЦ Прегестимил

Сниженное содержание лактозы (не более 35%)

Фрисопеп

Высокое содержание лактозы

НАН ГА Нутрилон ГА Фрисолак ГА Хумана ГА

Если у ребенка есть симптомы, свидетельствующие о лактазной недостаточности и/или нарушении расщепления и всасывания жиров, то ему показаны сывороточные безлактозные гидролизаты, содержащие смесь триглицеридов длинноцепочечных жирных кислот и ТСЦ (Алфаре, Нутрилон Пепти ТСЦ). При тяжелом течении болезни, не осложненном нарушением всасывания жиров, показаны казеиновые безлактозные гидролизаты с физиологичным жировым профилем (Нутрамиген, Фрисопеп АС). Тяжелое течение болезни, сопровождающееся синдромом мальабсорбции, требует использования казеинового безлактозного гидролизата, содержащего смесь триглицеридов длинноцепочечных жирных кислот и ТСЦ (Прегестимил). Кроме того, в этой ситуации высока вероятность развития вторичной глютеновой энтеропатии, что требует исключения из диеты такого больного злаков, содержащих глютен (пшеница, овес, рожь). При переводе ребенка на вскармливание смесямигидролизатами также необходимо учитывать следующие моменты: 1. Гидролизат как любой новый пищевой продукт нужно вводить постепенно, заменяя предшествующую смесь.

2. В каждое кормление ребенку сначала дается гидролизат, а затем предшествующая смесь (гидролизованные смеси менее вкусные).

3. На фоне вскармливания гидролизатами может наблюдаться некоторое учащение и разжижение стула, сопровождающееся изменением его цвета и запаха, что обусловлено неполным всасыванием свободных аминокислот и не является основанием для отмены или коррекции диетотерапии. При адекватном подборе гидролизатов положительная динамика наблюдается через 2-3 недели после полного перевода

Аллергология

‘3 (51) июнь 2011 г. на него больного ребенка и исключения из питания всех продуктов, содержащих БКМ. В дальнейшем в течение нескольких месяцев достигается клиническая ремиссия, проявляющаяся уменьшением распространенности и степени выраженности изменений кожи и симптомов поражения ЖКТ, а также увеличением массы тела больного. Продолжительность безмолочной диеты зависит от возраста ребенка, в котором она была начата, и динамики клинических проявлений. Исключение из рациона больного молочных продуктов и начало использования гидролизатов в I полугодии жизни обычно позволяют ограничить срок безмолочной диеты до 6-8 месяцев. Если диетотерапия с использованием гидролизатов начата только во II�������������������������������� ���������������������������������� полугодии жизни, то срок безмолочной диеты увеличивается до 1-2 лет. Если, несмотря на наличие признаков заболевания, диетотерапия не проводилась в течение всего 1-го года жизни, то безмолочная диета может потребо­ваться на многие годы. Расширение диеты и введение молочных продуктов возможно не ранее 6 месяцев после достижения стабильной клинической ремиссии. Если в диетотерапии ребенка использовались казеиновые гидролизаты, то расширение такой диеты целесообразно проводить следующим образом: вначале перевести пациента на сывороточный безлактозный гидролизат, а затем — на сывороточный, но содержащий лактозу. Следующим этапом расширения диеты будет переход на профилактические гидролизаты. При ухудшении состояния больного необходимо вернуться к тому гидролизату, на фоне которого клинических проявлений заболевания не отмечалось. Введение молочных продуктов детям, находив­шимся на безмолочной диете, проводится постепенно и начинается со сливочного масла, кисло-молочных продуктов, творога и только затем цельного коровьего молока (под контролем состояния ребенка). В случаях непереносимости смесей на основе гидролизованного молочного белка возможен перевод ребенка на кормление соевыми смесями. Поскольку данные смеси содержат нативный белок и потенциально аллергенны, их назначают только при отсутствии сенсибилизации к сое, детям старше 5-6 месяцев, при отсутствии симптомов аллергии со стороны желудочно-кишечного тракта. Однако следует отметить, что 1/3 детей с IgE-зависимой аллергией к белкам коровьего молока не переносят белок сои (10). Еще чаще (в 60-70% случаев) аллергия к белкам сои отмечается у детей с аллергическими энтероколитами и проктоколитами, вызванными белками коровьего молока. Адаптированную смесь на основе козьего молока «Нэнни» и кисломолочные продукты используют в питании детей с аллергией и БКМ только на втором этапе диетотерапии — этапе расширения рациона. В тех случаях, когда отмечается непереносимость высокогидролизованных и соевых продуктов, возможно использование смеси на основе аминокислот (12, 13). В России одна из таких смесей зарегистрирована под названием «Неокейт» (Neocate, фирмы SHS International Ltd, Великобритания) (свидетельство о государственной регистрации № 77.99.19.54.8250.908 от 23.09.2008 г.). Неокейт разработан не только как лечебный, но и как диагностический продукт для детей в возрасте от 0 до 12 месяцев в следующих ситуациях: • аллергия к белкам коровьего молока; • поливалентная пищевая аллергия; • мальабсорбция, мальдигестия. Технология производства исключает использование нативных белков коровьего молока; смесь состоит только из свободных заменимых и незаменимых аминокислот, что позволяет максимально исключить иммунные и аллергические реакции.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г. При правильно подобранном питании клинико-лабораторная ремиссия аллергического заболевания, обусловленного гиперчувствительностью к белкам коровьего молока, у 80-90% детей наступает к 2-3 годам. Однако, по данным некоторых авторов, у 15-20% больных с аллергией к белкам коровьего молока она может сохраняться до 9-14 лет и старше. При назначении прикорма больным с пищевой аллергией необходимо учитывать остроту, тяжесть и форму аллергического заболевания, возраст ребенка, его нутритивный статус, выявленные причинно-значимые пищевые аллергены, сопутствующие заболевания. Необходимо строго индивидуально подбирать продукты и блюда прикорма, начинать прикорм с монокомпонентных продуктов и блюд промышленного производства, использовать продукты с низкой аллергизируюшей активностью, соблюдать национальные традиции в питании. Сроки назначения продуктов и блюд прикорма больным, страдающим пищевой аллергией, несколько отличаются от таковых у здоровых детей (7), (таблица 5). Таблица 5. Сроки введения прикорма детей с пищевой аллергией первого года жизни Продукты

Возраст, мес. *

Фруктовые, ягодные соки

6

Фруктовые пюре

5,5

Творог

-

Желток

-

Пюре овощное Масло растительное

5 (безмолочное) 5 5,5 (безмолочная, на соевой смеси или гидролизате)

Каша Масло сливочное Пюре мясное Кефир

5,5 (топленое) 6 Не ранее 8 (при отсутствии сенсибилизации)

Сухари, печенье

7 (не сдобные)

Хлеб пшеничный

9 (батоны из муки 2-го сорта, пшенично-ржаной)

Рыба

* — необходим строгий учет индивидуальной переносимости продуктов, вводимых в питание

Используются безмолочные, безглютеновые каши (гречневая, кукурузная, рисовая). Каши разводят водой или специализированной смесью, которую получает ребенок (на основе гидролизата молочного белка или изолята соевого белка). В состав овощного пюре включают кабачки, патиссоны, цветную, белокочанную, брюссельскую капусту и другие виды светлоокрашенных овощей, предпочтительно в виде консервов для детского питания. К овощному пюре добавляют рафинированное дезодорированное растительное масло (подсолнечное, кукурузное, оливковое).

131

С целью коррекции белковой части рациона в питание ребенка, страдающего пищевой аллергией, с 6 месяцев вводят мясное пюре. При непереносимости говядины, имеющей антигенное сродство с белками коровьего молока, рекомендуется использовать специализированные детские консервы из мяса кролика, индейки, конины, нежирной свинины. В качестве третьего прикорма (с 8-9 месяцев) возможно использование втopoгo овощного или овоще-крупяного блюда (кабачки с рисовой крупой, цветная капуста с гречей в соотношении 1:1) с добавлением мясного пюре, чем достигается некоторое ограничение молочных продуктов в рационе ребенка. Из фруктов предпочтение отдают яблокам зеленой и белой окраски (антоновские, семеренко, белый налив). С учетом индивидуальной переносимости используют груши, белую и красную смородину, желтую и красную черешню, желтые сливы или детские соки и пюре из них. Тепловая обработка фруктов и ягод уменьшает их аллергенность. Творог, яйца и рыба в рацион детей с пищевой аллергией первого года жизни не вводятся или полностью элиминируются.

ЛИТЕРАТУРА

1. Балаболкин И.И. Пищевая аллергия у детей // Аллергология и иммунология в педиатрии, 2008. — № 4 (15). — С. 7-15.

2. Клиническая иммунология и аллергология / под ред. Йегера. — Л.-М.: Медицина, 1990. — 558 с.

3. Пампура А.Н. Пищевая аллергия у детей: пособие для врачей. — М., 2007. — 60 с.

4. Боровик Т.Э., Ревякина В.А., Семенова Н.Н., Яцык Г.В., Скворцова В.А., Макарова С.Г. Опыт диетологической коррекции аллергии к белка коровьего молока у детей первого года жизни // Вопросы детской диетологии, 2005. — Т. 3. — № 1. — С. 41-47.

5. Атопический дерматит у детей, диагностика, лечение и профилактика: научно-практическая программа Союза педиатров России. — М., 2000. — 76 с.

6. Алферов В.П., Романюк Ф.В., Пройда Л.Н. Пищевая непереносимость у детей: пособие для врачей. — СПб, 2007. — 68 с.

7. Национальная программа оптимизации вскармливания детей первого года жизни в Российской Федерации. Глава 9 — Диетотерапия и диетопрофилактика пищевой аллергии. — 2008. — С. 29-34.

8. Макарова И.В. Диетотерапия и комплексный подход к наружному лечению при атопическом дерматите у детей: пособие для практических врачей. — СПб, 2005. — 76 с.

9. Jackson W.F. Food allergy: ILSL Europe, 2006.

10. Макарова И.В. Новое в лечении и профилактике пищевой аллергии у детей. — Педиатрия, 2008. — № 2 (прил. к ж. Consilium Medicum). — С. 2-7.

11. Лечебное питание детей с атопическим дерматитом (под ред. В.А. Ревякиной, Т.Э. Боровик): пособие для врачей. — М., 2002. — 36 с.

12. Геворкян А.К. Применение аминокислотной смеси у больной с непереносимостью коровьего молока. — Педиатрическая фармакология, 2008. — Т. 5. — № 4. — С. 37-39.

13. Murch S.H., Намазова Л.С., Боровик Т.Э. Эффективность смесей, основанных на аминокислотах, в обеспечении симптомов аллергии к коровьему молоку: систематический обзор. — Педиатрическая фармакология, 2008. — Т. 5. — № 3. — С. 32-38.

Аллергология

132

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

Н.Г. Герасимова, Л.А. Балыкова, Т.Е. Чашина, Н.А. Васькова Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева, г. Саранск

Современные подходы к базисной терапии бронхиальной астмы у детей

|

Герасимова Наталья Геннадьевна доктор медицинских наук, доцент кафедры педиатрии 430032, г. Саранск, ул. Р. Люксембург, д. 15, e-mail: gerasimova5@rambler.ru

В статье представлены данные литературы о современных подходах к терапии бронхиальной астмы у детей. Отмечены критерии контроля и цели терапии бронхиальной астмы. Представлена характеристика препаратов для базисной терапии и собственный опыт лечения. Ключевые слова: дети, бронхиальная астма, базисная терапия.

N.G. Gerasimova, L.A. Balykova, T.E. Chashina, N.A. Vaskova Mordovia State University names after N.P. Ogaryov, Saransk

Modern approaches to base therapy of bronchial asthma in children The article presents the literature on contemporary approaches to the treatment of bronchial asthma in children. It is noted criteria for the control and goal of therapy of bronchial asthma. The characteristics of drugs for basic therapy and personal experience of treatment are presented.

Keywords: children, bronchial asthma, basic therapy. УДК 616-053.2:616.248:616-085

В последние десятилетия в миpе отмечаетcя pоcт аллеpгичеcкиx болезней, что связано как с изменениями cоциально-экономичеcкиx уcловий жизни и улучшением диагностики, так и с влиянием экологичеcки неблагопpиятныx фактоpов окружающей среды. Рост и омоложение бронхиальной астмы вызывает особое беспокойство, при этом темпы роста заболеваемости у детей выше, чем у взрослых [1]. Бронхиальная астма (БА) — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в генезе которого играют роль многие клетки и клеточные элементы. Именно хроническое воспаление вызывает гиперреакцию дыхательных путей, приводящую к рецидивирующим эпизодам свистящего дыхания, одышки и кашлю. Неотъемлемой частью лечения бронхиальной астмы у детей является фармакотерапия. Все препараты для медикаментозного лечения астмы делятся на два вида: препараты неотложной помощи и препараты базисной (постоянной) терапии. Основная цель терапии бронхиальной астмы у детей — достижение устойчивой ремиссии и высокого качества жизни у всех пациентов вне зависимости от степени тяжести. На современном этапе определены критерии контроля бронхиальной астмы: отсутствие симптомов бронхиальной астмы (или ≤2 эпизодов в неделю), ночных симптомов; ограничений повседневной активности (включая физические упражнения), потребности в препаратах

Аллергология

неотложной помощи (или ≤2 в неделю), обострений, нормальная функция внешнего дыхания [2]. Существенный прогресс в лечении бронхиальной астмы был достигнут при применении базисной терапии, направленной на устранение воспаления в бронхах. Воспалительный процесс в бронхах выявляется не только в период обострения заболевания, но и в фазе ремиссии, в связи с чем необходимым является длительное применение противовоспалительных препаратов для профилактики обострений бронхиальной астмы. В настоящее время общепринят «ступенчатый» подход к медикаментозному лечению бронхиальной астмы, суть которого сводится к увеличению или уменьшению объема терапии в зависимости от контроля симптомов заболевания. Современный арсенал противовоспалительных средств, используемых для базисной терапии, включает препараты кромогликата и недокромила натрия (кромоны), ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) как в качестве монотерапии, так и в комбинации с пролонгированными бронходилататорами, глюкокортикостероиды для системного применения и антилейкотриеновые препараты. В качестве дополнительных препаратов для контроля над симптомами бронхиальной астмы применяются теофиллины длительного высвобождения и некоторые антиаллергические средства. Особое место занимает аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ). Объем базисной те-

‘3 (51) июнь 2011 г. рапии определяется тяжестью бронхиальной астмы, возрастом больных детей, характером сопутствующей патологии. Важное значение имеет также соблюдение комплаенса, т.е. выполнение родителями и ребенком рекомендаций врача. Терапевтический эффект кромонов (кромогликата натрия, недокромила натрия) связан со способностью предупреждать развитие ранней фазы аллергического ответа через торможение процесса секреции медиаторов аллергии из тучных клеток и базофилов за счет угнетения активности фосфодиэстеразы, накопления цАМФ и блокирования поступления кальция в клетку. Кромогликат натрия ингибирует активность клеток, участвующих в развитии воспаления (нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов). Под его воздействием отмечается снижение числа эозинофилов и подавление развития аллергического воспаления в слизистой оболочке дыхательных путей, снижение бронхиальной гиперреактивности. Для предотвращения ранней фазы аллергической реакции единственная профилактическая доза является относительно эффективной. Однако для воздействия на бронхиальную гиперреактивность необходим курс не менее 1,5-2 месяцев по 1-2 ингаляции 3-4 раза в день. Детям раннего возраста возможны ингаляции раствора препарата с помощью небулайзера масочным способом. При сохраняющихся приступах или бронхообструкции, по данным спирографии, эффективным может быть назначение комбинированных препаратов, в состав которых помимо кромогликата натрия входят симпатомиметики. Применение кромогликата натрия способствует урежению и более легкому течению приступов бронхиальной астмы, исчезновению ночных приступов бронхиальной астмы, препарат предупреждает возникновение приступов бронхиальной астмы при физическом напряжении. Недокромил натрия представляется более специфичным для лечения воспаления бронхов при астме. Он тормозит высвобождение медиаторов аллергии, ингибирует высвобождение из провоспалительных клеток слизистой оболочки дыхательных путей лейкотриенов, хемотаксических факторов. В исследованиях in vitro показана ингибиция аккумуляции эозинофилов в легких после аллергических провокаций. In vivo кромогликат и недокромил натрия уменьшают активацию эозинофилов, нейтрофилов и макрофагов, при этом недокромил натрия обладает приблизительно в 6-8 раз большей активностью, чем кромогликат натрия. Продолжительное, не менее 2 месяцев, назначение ингаляций недокромила натрия (по 2 ингаляции 2 раза в день) способствует устранению воспаления слизистой оболочки бронхов, снижению бронхиальной гиперреактивности, урежению приступов бронхиальной астмы, более легкому их течению и достижению клинической ремиссии болезни. Препараты группы кромонов предназначены для базисной терапии легкой бронхиальной астмы у детей. Однако большинство педиатров отмечают их умеренную эффективность. Международные рекомендации терапии бронхиальной астмы исключают применение кромонов для противорецидивной терапии бронхиальной астмы в связи с их низкой эффективностью [3]. Возможно, эффективность данных препаратов выше, но требуются дополнительные исследования. В настоящее время доказано, что наиболее эффективными препаратами для контроля бронхиальной астмы являются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС). ИГКС в рекомендуемых дозах обладают выраженной противовоспалительной активностью, хорошо переносятся и считаются безопасными препаратами. Они показаны всем больным с персистирующим течением БА. Противовоспалительный эффект связан с их способностью ингибировать синтез медиаторов воспаления, уменьшать синтез противовоспалительных цитокинов, увеличивать экспрессию β2-адренорецепторов. При применении ИГКС отмечается обратное развитие воспаления в слизистой оболочке

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

133

бронхов, уменьшается их гиперреактивность, что способствует достижению длительной ремиссии. Проведенные исследования показали, что раннее от начала симптомов бронхиальной астмы назначение ИГКС существенно улучшает прогноз в отношении легочной функции, так как предотвращает перестройку дыхательных путей и развитие необратимых структурных изменений [4]. Дозы ИГКС должны соответствовать степени тяжести заболевания. После достижения контроля за симптомами заболевания базисная терапия может быть изменена не менее чем через 3 месяца, должен быть определен минимальный объем терапии, необходимой для контроля заболевания. При назначении противорецидивной терапии должен осуществляться постоянный мониторинг симптомов заболевания и показателей функции внешнего дыхания у детей старше 5 лет. Группу современных ИГКС, применяемых у детей, составляют беклометазон дипропионат, будесонид, флутиказон пропионат. Они оказывают минимальное общее воздействие. Побочные системные эффекты препаратов редки. Риск возникновения побочных системных эффектов повышается с увеличением дозы и определяется индивидуальной чувствительностью организма, однако они значительно меньше по сравнению с системными глюкокортикостероидами. При кратковременном назначении ИГКС не имеют очевидных побочных эффектов. При длительном применении возможно развитие орального кандидоза, дисфонии. Результаты многолетних исследований у детей, получавших ингаляционно будесонид, беклометазон, флутиказон в средней суточной дозе, не выявлено снижения костной плотности и динамики роста по сравнению с детьми, никогда не получавшими кортикостероидов [5]. Беклометазон — ИГКС с высокой местной противовоспалительной активностью. Практически не обладает минералокортикоидной активностью и не оказывает заметного резорбтивного действия после ингаляционного и интраназального применения. Терапевтический эффект развивается обычно через 5-7 дней терапии. При ингаляции 10-20% дозы поступает в легкие, где происходит гидролиз беклометазона дипропионата в его активный метаболит — беклометазон монопропионат. Большая часть препарата, попавшая в желудочно-кишечный тракт, метаболизируется при первом прохождении через печень. Выпускается в виде дозированного аэрозоля и назначается детям с возраста 2 лет 2-4 раза в сутки. В настоящее время препарат обладает системой ультрамелкодисперсного распыления (система «Эко Легкое Дыхание»), обеспечивающая более глубокое проникновение лекарства в бронхи. Это позволяет использовать у детей более низкую дозу беклометазона. При недостаточной эффективности беклометазона к терапии добавляется β2-агонисты длительного действия. Побочные эффекты беклометазона сходны с другими ИГКС (охриплость голоса, ощущение раздражения в горле, кашель или чиханье, редко — парадоксальный бронхоспазм, легко устраняемый предварительным применением бронходилататоров, кандидоз полости рта и верхних дыхательных путей). Будесонид обладает высокой местной противовоспалительной активностью. Он подавляет активность лимфоцитов, макрофагов, эозинофилов, тучных и эпителиальных клеток, уменьшает сосудистую проницаемость и отек слизистой оболочки дыхательных путей, тормозит секрецию гликопротеинов слизи подслизистыми железами. Как и другие ИГКС, будесонид повышает число активных β2-адренорецепторов, восстанавливает реакцию бронхов на β2-агонисты [6]. Будесонид является единственным ИГКС с доказанной возможностью применения 1 раз в день. Эфиры будесонида, сохраняющиеся в тканях дыхательных путей, действуют как депо препарата. Когда концентрация активного будесонида снижается, он медленно высвобождается из неактивного депо под действием внутриклеточных липаз. Будесонид выпускается в ингаляторе сухого порошка — тур-

Аллергология

134

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

бухалера, содержащего 100 или 200 мкг будесонида в одной ингалируемой дозе, используется у детей с 6 лет. Суточная доза препарата распределяется в 1-2 приема. Будесонид в виде суспензии применяют для ингаляции с помощью небулайзера. Не рекомендуется использовать ультразвуковые небулайзеры для введения суспензии будесонида. Препарат в виде суспензии используют у детей с 6-месячного возраста. При недостаточной эффективности выбранной дозы будесонида используется препарат с фиксированной комбинацией будесонид + формотерол у детей от 6 лет. Флутиказона пропионат — ИГКС, обладающий высокой селективностью и сродством к глюкокортикостероидным рецепторам и местной противовоспалительной активностью. Абсорбция препарата происходит преимущественно в легких. Флутиказона пропионат выпускается в виде дозированного аэрозоля для ингаляций по 50, 125 и 250 мкг препарата в одной ингаляции. В зависимости от тяжести течения бронхиальной астмы флутиказона пропионат назначают детям старше 1 года 2 раза в сутки. У детей раннего возраста используют дозированный аэрозольный ингалятор со спейсером. При недостаточной эффективности выбранной дозы препарата возможна комбинация с β2-агонистами или повышение дозы ИГКС. В настоящее время в качестве стартовой терапии бронхиальной астмы у детей следует использовать ИГКС в низких дозах. У больных со среднетяжелым и тяжелым течением бронхиальной астмы повышение эффективности противовоспалительной терапии ИГКС может быть достигнуто их комбинацией с β2-агонистами длительного действия. Возможна также комбинация ИГКС с теофиллинами замедленного высвобождения, антилейкотриеновыми препаратами. Использование системных глюкокортикостероидов у детей с бронхиальной астмой показано при тяжелых или длительных обострениях, в основном короткими курсами (3-5 дней). В этих случаях после достижения эффекта нет необходимости в постепенном снижении их дозы как перорально, так и парентерально. При необходимости длительного лечения предпочтение отдается пероральным глюкокортикостероидам, таким как преднизолон или метилпреднизолон, обладающим минимальным минералокортикоидным эффектом. При длительной терапии пероральные глюкокортикостероиды следует назначать с учетом суточного ритма. Ингаляционные β2-агонисты длительного действия включают формотерол и сальметерол, они имеют продолжительность действия более 12 часов. Их фармакотерапевтическое действие связано со способностью расслаблять гладкую мускулатуру бронхов, усиливать мукоцилиарный транспорт. При длительном их применении отмечается небольшое противовоспалительное действие вследствие снижения сосудистой проницаемости, уменьшения выделения медиаторов из тучных клеток и базофилов и снижение бронхиальной гиперреактивности. Сальметерол может применяться у детей старше 4 лет. Доза сальметерола не должна превышать 100 мкг/сут. Формотерол обеспечивает бронхопротективное действие при физических нагрузках и может быть использован по необходимости у детей с нетяжелой бронхиальной астмой нестабильного течения. Формотерол применяют у детей старше 5 лет. Ингаляционные β2-агонисты длительного действия следует назначать перед повышением доз ИГКС в тех случаях, когда стандартные начальные дозы ИГКС не позволяют достичь контроля БА, что приводит к лучшему эффекту, чем просто увеличение дозы ИГКС в 2 раза и более. У детей с плохо контролируемой персистирующей бронхиальной астмой в качестве базисной терапии предпочтение отдается комбинированным препаратам, содержащим ИГКС и β2-агонист пролонгированного действия. Фиксированная комбинация ИГКС и β2-агониста пролонгированного действия в одном ингаляторе

Аллергология

‘3 (51) июнь 2011 г. обладает синергизмом действия, связанным с особенностями механизма их действия на клеточном и молекулярном уровне. Глюкокортикостероиды снижают толерантность β2-рецепторов и повышают синтез β2-рецепторов в бронхах, а пролонгированные β2-агонисты стимулируют неактивные глюкокортикостероидные рецепторы. Терапия данными препаратами имеет более высокую терапевтическую эффективность, оказывает более выраженное противовоспалительное и бронхорасширяющее действие по сравнению с одновременным применением двух препаратов в отдельных ингаляторах. На сегодня известно два препарата с фиксированной комбинацией: будесонид + формотерол и флютиказон + сальметерол. Комбинация будесонид + формотерол (симбикорт) выпускается в виде порошкового ингалятора «Турбухалер», каждая доставленная доза которого содержит 160 мкг будесонида и 4,5 мкг формотерола или 80 мкг будесонида и 4,5 мкг формотерола. Препарат применяют у детей от 6 лет по 1-2 ингаляции 1-2 раза в сутки. Сочетание фармакологических свойств будесонида и формотерола в одном ингаляторе, а именно выраженный противовоспалительный и длительный бронхорасширяющий эффект, позволяет использовать эту комбинацию в качестве базисной терапии, а также при ухудшении состояния для поддержания контроля симптомов бронхиальной астмы. Бронхолитическое действие наступает в течение 1-3 минут после ингаляции и сохраняется 12 часов. Существует фиксированный режим дозирования препарата, который не позволяют больному изменять дозу препарата без консультации с врачом и гибкий режим дозирования, что дает возможность временно изменять дозу в зависимости от особенностей течения бронхиальной астмы. Препарат рекомендован к применению у детей старше 6 лет с бронхиальной астмой различной степени тяжести. Фиксированная комбинация будесонид + формотерол эффективно снижает количество обострений бронхиальной астмы, улучшает показатели функции легких, хорошо переносится пациентами. Комбинация флютиказон + сальметерол (серетид) применяется у детей с 4 лет. Выпускается в виде порошкового ингалятора «Мультидиск», каждая доза которого содержит 50 мкг сальметерола в комбинации со 100, 250 или 500 мкг флутиказона пропионата, и в виде дозированного аэрозоля для ингаляций, каждая доза которого содержит 25 мкг сальметерола в комбинации с 50, 125 или 250 мкг флутиказона пропионата. Эффективность и безопасность данной комбинации препаратов у детей с бронхиальной астмой различной степени тяжести были продемонстрированы в рандомизированных контролируемых исследованиях [7]. Антилейкотриеновые препараты рекомендованы к использованию в качестве самостоятельной или усиливающей терапии в базисной терапии бронхиальной астмы в большинстве возрастных групп [7]. Антилейкотриеновые препараты представляют собой высокоселективные антагонисты рецепторов цистеиниловых лейкотриенов субтипа 1 — монтелукаст (сингулар), зафирлукаст (аколат) или ингибитор 5-липоксигеназы (зилейтон). Антилейкотриеновые препараты обладают противовоспалительным свойством (тормозят синтез провоспалительных цитокинов), ингибируют раннюю и позднюю фазы астматического ответа, неспецифической гиперреактивности, оказывают умеренное бронходилатирующее действие. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов могут быть использованы при бронхиальной астме у детей по следующим показаниям: легкая персистирующая бронхиальная астма в качестве монотерапии; для усиления терапии ингаляционными ГКС; в качестве резервной превентивной терапии при снижении дозы ингаляционных ГКС; для снятия обострений пыльцевой, аспириновой бронхиальной астмы и предупреждения обострения астмы физического усилия. Применение антилейкотриеновых препаратов в виде монотерапии

‘3 (51) июнь 2011 г. возможно при персистирующей легкой бронхиальной астме. Проведены исследования, свидетельствующие об эффективности монтелукаста для усиления противовоспалительной ингаляционной терапии ГКС в случаях недостаточной эффективности последних при среднетяжелой астме [8]. Антилейкотриеновые препараты могут быть эффективными при бронхиальной астме физического напряжения и связанной с непереносимостью нестероидных противовоспали­тельных средств, а также при аллергических ринитах. Монтелукаст выпускается в таблетках по 10 мг, покрытых оболочкой, жевательных таблетках — 5 мг. Монтелукаст назначают 1 раз в день: детям от 6 до 14 лет по 5 мг, подросткам старше 15 лет по 10 мг. Применение монтелукаста у детей и подростков с бронхиальной астмой способствует урежению приступов бронхиальной астмы, более легкому их течению, улучшению показателей функции внешнего дыхания. Под нашим наблюдением находились дети с бронхиальной астмой, которые получали стационарное лечение в отделении аллергологии. В исследование вошли 25 детей в возрасте от 5 до 14 лет, получавших в качестве базисной терапии флутиказона пропионат в средней терапевтической дозе (250-500 мкг в сутки) и монтелукаст в суточной дозе 5 мг, и 25 детей, получавших в качестве базисной терапии только флутиказона пропионат в средней терапевтической дозе (контрольная группа). Длительность пребывания детей в стационаре составила 12±1,4 дня. Оценка эффективности терапии проводилась по выраженности симптомов бронхиальной астмы, потребности в бронходилататорах короткого действия, изменениям функциональных показателей дыхания (показатели спирографии — форсированный выход за 1 секунду (ОФВ1) и показатель пикфлоуметрии — пиковая скорость выхода (ПСВ). Сравниваемые группы детей, находившихся на стационарном лечении с диагнозом бронхиальная астма, были однородны по возрасту, степени тяжести заболевания, давности заболевания и выраженности исходных симптомов. В результате проведенного исследования у большинства детей, получавших в качестве базисной терапии монтелукаст в сочетании с ИГКС (флутиказоном пропионатом), удалось достичь состояния соответствующего критериям эффективности терапии бронхиальной астмы. Применение монтелукаста для усиления базисной терапии у детей позволяет достичь контроля над клиническими симптомами бронхиальной астмы в более короткие сроки по сравнению с детьми, получающими только флутиказона пропионат. Монтелукаст позволяет достичь контроля над симптомами бронхиальной астмы, не увеличивая среднюю терапевтическую суточную дозу ИГКС. Использование монтелукаста для усиления базисной терапии значительно улучшает показатели функции внешнего дыхания (ПСВ, ОФВ1). В последние годы у детей со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой с успехом применяется омализумаб. Препарат связывается с IgE и предотвращает его взаимодействие с высокоаффинным рецептором, таким образом происходит снижение количества свободного IgE, который является пусковым фактором для каскада аллергических реакций. При лечении препаратом у пациентов с атопической бронхиальной астмой отмечается заметное уменьшение количества FcεRI-рецепторов на поверхности базофилов. При применении препарата у пациентов со среднетяжелой и тяжелой атопической бронхиальной астмой отмечалось достоверное уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо. Уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы и улучшение качества жизни на фоне терапии препаратом сохранялось в течение длительного времени по сравнению с плацебо [9]. Омализумаб применяют подкожно. Дозу и частоту введения определяют на основании исходной

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

135

концентрации иммуноглобулина E (IgE) в МЕ/мл, измеренной до начала лечения, а также массы тела пациента. В зависимости от этих показателей рекомендуемая доза составляет от 150 до 375 мг 1 раз в 2 или 4 недели. Аллергенспецифическая иммунотерапия — патогенетически обоснованный метод лечения атопической бронхиальной астмы, поллиноза, аллергического риносинусита и конъюнктивита заключается во введении больному нарастающих доз одного или нескольких причинно-значимых аллергенов. При бронхиальной астме у детей специфическая иммунотерапия проводится аллергенами домашней пыли, Dermatophagoides pteronyssimus, Dermatophagoides farinae, пыльцевыми, эпидермальными и грибковыми аллергенами. Проведение специфической иммунотерапии показано детям с атопической бронхиальной астмой легкого и среднетяжелого течения, при четкой доказанности причинной значимости аллергенов, в случаях малой эффективности проводимой фармакотерапии и невозможности элиминировать причинно значимые аллергены из окружающей больного среды. Для проведения специфической иммунотерапии помимо общепринятого парентерального апробируются эндоназальный, пероральный, сублингвальный пути введения лечебных аллергенов. Продолжительность специфической иммунотерапии составляет 3-4 года, более эффективна она в случаях бронхиальной астмы, обусловленной моновалентной (особенно пыльцевой) сенсибилизацией. Проведение специфической гипосенсибилизации требует использования стандартизованных экстрактов аллергенов тщательного контроля специалиста в ходе лечения. У детей с бронхиальной астмой, провоцируемой частыми респираторными инфекциями, показано назначение иммуномодулирующих препаратов (очищенные бактериальные лизаты, синтетические аналоги компонента клеточной стенки бактерий, азоксимер бромид, микродозы антител к гаммаинтерферону и др.) [10]. Таким образом, главной задачей базисной терапии бронхиальной астмы у детей является достижение контроля над симптомами заболевания, профилактика инвалидизации, улучшение качества жизни пациентов, что возможно благодаря применению эффективных и безопасных лекарственных препаратов. ЛИТЕРАТУРА

1. Чучалин А.Г., Баранов А.А. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». — М.: Русский врач, 2006. — 100 с.

2. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. — М.: Атмосфера, 2007. — 104 с.

3. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA, пересмотр 2007 г.) / под редакцией А.Г. Чучалина — М.: Атмосфера, 2008. — 108 с.

4. Баранов А.А., Балаболкин И.И. — Детская аллергология. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — 685 с.

5. Намазова Л.С., Огородова Л.М. Клинические рекомендации. Педиатрия. Бронхиальная астма. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. — С. 3681.5.

6. Балаболкин И. И. Современные подходы к терапии острой бронхиальной астмы у детей // Аллергология и иммунология в педиатрии.

— М.: ИНФОМЕДИС. — № 3. — 2010. — С. 12-19.

7. Балаболкин И.И. Лечение аллергических болезней у детей. — М.: МИА, 2008. — 352 с.

8. Герасимова Н.Г., Горбатов В.А., Коваленко Е.Н. и др., Эффективность применения сингуляра при лечении бронхиальной астмы у детей // Вестник РУДН. — Москва, 2010. — № 4. — С. 185-186.

9. Колбин А.С., Климко Н.Н., Андреев Б.В. Клинико-экономическое обоснование применения Ксолара (омализумаб) при бронхиальной астме // Качественная клиническая практика. — № 2. — 2008. — C. 53-61.

10. Балыкова Л.А., Герасимова Н.Г., Дзюбич Л.И. Иммунотерапия респираторных инфекций у часто болеющих детей // Ремедиум Приволжье. — Нижний Новгород, 2010. — № 5. — С. 21-26.

Аллергология

136

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

М.С. Тренева, А.Н. Пампура Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии

УДК 616-053.2:616.5-002

Стратегия выбора антибактериальных препаратов у детей c микробным инфицированием атопического дерматита

|

Тренева Марина Сергеевна кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения аллергологии и клинической иммунологии 125412, г. Москва, Талдомская ул., 2. тел. 8-916-226-64-63, trenevamarina@mail.ru

Стратегию выбора антибактериальных средств у детей с АтД формируют два направления воздействия на S����� ������ . ��� aureus��������������������������������������������������������������������������������������������������������� : как микробиологическую культуру с меняющейся устойчивостью к антибиотикам и как составляющую аллергического воспаления в организме больного ребенка. Тактические задачи: 1) подбор адекватной базисной терапии в течение 12 месяцев после первичного обследования; 2) отказ от использования антибиотиков у детей с легким АтД или целенаправленная терапия с учетом результатов чувствительности к антибиотикам; 3) при тяжелом АтД использование цефтриаксона как препарата «первого выбора», цефуроксима и оксациллина как препаратов активного резерва; 4) опережающая тактика использования топических стероидов и ингибиторов кальциневрина до начала обострений АтД с целью предотвращения вторичного инфицирования кожи. Ключевые слова: дети, атопический дерматит, Staphylococcus�������������������������������������������������� ���������������������������������������������������������������� aureus������������������������������������������� ������������������������������������������������� , антибактериальные препараты, чувствительность к антибиотикам.

M.S. Treneva, A.N. Pampura Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery

The strategy of choice of antibacterial drugs in children with microbial infection of atopic dermatitis Strategy choice of antibiotics in children with AD form two directions of influence on S. aureus: as a microbial culture with varying resistance to antibiotics and as a component of allergic inflammation in the patient`s child. Tactical objectives: 1) selection of adequate basic treatment for 12 months after initial examination, 2) avoiding the use of antibiotics in children with mild AD or targeted therapy based on the results sensitivity to antibiotics 3) with severe AD using ceftriaxone as a drug «first choice» cefuroxime and oxacillin as preparations of the active reserve, and 4) anticipatory tactics of using topical steroids and calcineurin inhibitors before exacerbations AD to prevent secondary infection of skin.

Keywords: children, atopic dermatitis, Staphylococcus aureus, antibiotics, susceptibility to antibiotics.

Известно, что для атопического дерматита (АтД) характерно инфицирование кожи, причем Staphylococcus aureus (S. aureus) высевается с пораженных участков у 80-84% больных детей [1, 2]. Участки непораженной кожи колонизированы у 30-44% больных [3, 4]. C кожи здоровых людей S. aureus высевается лишь в 5% [4, 5, 6]. В пораженных АтД участках кожи детей S. aureus достоверно чаще устойчив к антибиотикам в сравнении с аналогичными образцами здоровых [4]. Естественно, что у детей с АтД основой выбора антибактериальных средств является их способность противодействовать S. aureus. Стратегия выбора антибактериальных средств у детей с АтД определяется наличием двух направлений воздействия на S. aureus: как микробиологической культуры с устойчивостью

Аллергология

к антибиотикам и как патогена в организме ребенка с аллергическим типом воспаления. Проявлению патогенных свойств S. aureus у ребенка с АтД способствует ряд факторов аллергического воспаления кожи [3, 5, 6], наиболее значимыми из которых являются изменение количественного состава липидов кожи [7, 8], изменение секреции сальных и потовых желез, сдвиг рН кожи в сторону алкалоза [9], снижение уровней секреторного IgA на поверхности кожи [10], усиление продукция фибронектина и фибриногена, являющихся адгезинами для S. aureus под влиянием провоспалительных цитокинов ФНО-α и фактора роста Т-клеток β [11,12], изменение уровней эндогенных антимикробных пептидов (АМП) [13]. Значение последних в патогенезе АтД активно дискутируется.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г. АМП вызывают гибель бактерий, грибов, вирусов и протозойных микроорганизмов [14] при первом контакте, без предварительной презентации антигена. Кератиноциты, клетки потовых и сальных желез синтезируют не менее десяти АМП [15], примерно столько же — нейтрофилы, тучные клетки, макрофаги и естественные киллеры. К АМП кожи относят пептиды с различными химико-биологическими свойствами — ингибиторы протеиназ, нейропептиды, хемокины [15]. Наиболее изучены бета-дифензины и кахилецидины, являющиеся катионными пептидами. Их участие в развитии воспаления общепризнано. Недостаточная выработка кахилецидина LL-37 определена в качестве одного из центральных звеньев патогенеза АтД [15, 16]. Именно опосредованное дефицитом АМП снижение антистафилококковой активности, а не особые патогенные свойства S. аureus [11] является одним из механизмов колонизации кожи S. aureus при аллергическом воспалении, когда происходит кратное увеличение количества микробов в пораженных участках кожи больных АтД. В просветах между кератиноцитами верхних слоев эпидермиса появляются колонии S. аureus, что увеличивает количество микроорганизмов в геометрической прогрессии [17]. В свою очередь вырабатываемые S. аureus протеазы и токсины воздействуют на уже синтезированные АМП. Так, ауреолизин, который относят к классу металлопротеиназ, инактивирует АМП LL-37 [18]. У детей с резистентным к лечению стероидами АтД [19] в 30-90% посевов обнаруживают штаммы S. аureus, вырабатывающие энтеротоксины А, B, C, D и токсин синдрома токсического шока (������������������������������������ TSST�������������������������������� -1). Полагают, что именно продуцирующие токсины штаммы стафилококка со временем замещают нетоксигенные штаммы при АтД [20]. Токсигенные штаммы способствуют тяжелому поражению кожи при АтД [21], что связано, в частности, с выработкой IgE к энтеротоксину А и энтеротоксину В [21,22,23] и наличием у токсинов свойств «суперантигенов», которые стимулируют пролиферацию Т и В лимфоцитов c переключением синтеза иммуноглобулинов на аллерген-специфические IgE [22]. Таким образом, у детей с АтД нарушен иммунный ответ на инфекционные антигены в силу развившегося аллергического воспаления, определенной дисфункции врожденного иммунитета, а также за счет структурно-функциональных изменений эпидермиса. Прием антибактериальных препаратов снижает колонизацию кожи S. aureus, однако после завершения курса у ребенка с АтД происходит повторное инфицирование и воспалительный процесс возобновляется [24, 25]. Показано, что на коже больных детей спустя 75 дней после завершения антибиотикотерапии обнаруживают S. aureus, устойчивый к эритромицину, хлорамфениколу и фузидовой кислоте [4], который сохраняется, несмотря на активные мероприятия по

137

санации кожи в виде ванн с хлорсодержащими растворами дважды в неделю и ежемесячную санацию носовых ходов антибиотиками [26]. Персистирующее течение АтД способствует формированию устойчивости S. aureus к антибактериальным препаратам, что в дальнейшем снижает эффективность противомикробной терапии [4]. У детей, поступивших в аллергологический стационар для повторного обследования и коррекции терапии, очевидна динамика увеличения количества антибиотиков, к которым S. aureus становится устойчив, и уменьшение количества антибиотиков, к которым он остается чувствительным [27]. Исходно частота высева чувствительных форм у этих детей преобладает над частотой высева устойчивых форм S. aureus более чем в 2 раза по средним значениям и в 2-4 раза — по границам доверительного интервала. Спустя 12 месяцев эти различия перестают быть достоверными, а после 2 лет устойчивые формы преобладают [27]. Таким образом, наличие у ребенка АтД предрасполагает к инфицированию кожи S. aureus, который в свою очередь усиливает тяжесть заболевания. В настоящее время наличие на коже S. aureus рассматривается как ведущий фактор патогенеза заболевания. Для снижения колонизации кожи предлагается тактика опережающей терапии топическими стероидами или ингибиторами кальциневрина, которые наносят 2-3 раза в неделю на визуально неизмененную кожу в участках, ранее вовлекавшихся в аллергическое воспаление [28]. У детей с легким и средней тяжести АтД целесообразно назначать только противовоспалительные препараты и воздержаться от использования антибиотиков. Результаты двойных слепых рандомизированных исследований свидетельствуют об одинаковой клинической эффективности терапии гидрокортизоном бутиратом в сравнении с сочетанием гидрокортизона бутирата и мупироцина [29], а также об отсутствии клинических различий при терапии 0,1%-ным триамцинолоном ацетонидом в сравнении с сочетанием 0,1%-го триамцинолона ацетонида и 3%-го тетрациклина [30]. На уровне микробиологической культуры естественным является поиск «препарата выбора» и связанный с этим интерес к оценке эффективности воздействия различных антибактериальных средств на S. aureus. Их арсенал в настоящее время обширен [31], а перспективы эффективности применения во многом определяются сохранением чувствительности к ним S. aureus на протяжении длительных периодов времени. Исследования, проведенные в аллергологическом стационаре МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий, показали, что за период с 2002-2004 по 2007-2009 годы S. aureus стал менее подвержен действию пенициллина, ампициллина, эритромицина, линкомицина, хлорамфеникола (таблица 1)

Таблица 1. Влияние антибактериальных препаратов на высевы различных форм S. aureus с кожи детей, страдающих атопическим дерматитом: сопоставление 2007-2009 с 2002-2004 годами [32] Антибактериальный препарат

Количество значений (valid N)

Коэффициент R, корреляция Спирмена

Коэффициент γ, гамма-корреляция

Коэффициент τ, тау Кендалла метод

Пенициллин Ампициллин Оксациллин Цефуроксим Цефтриаксон Ципрофлоксацин Эритромицин Линкомицин Хлорамфеникол

81 242 249 56 237 229 261 79 75

0,78 р ‹ 1×10-17 0,63 р ‹1×10-17 нет зависимости нет зависимости нет зависимости − 0,43 р= 3,3×10-12 0,55 р ‹ 1×10-17 0,27 р = 0,013 0,74 р = 1,6×10-14

0,91 р ‹ 1×10-17 0,76 р ‹ 1×10-17 нет зависимости нет зависимости −0,28 р = 0,01 − 0,76 р ‹ 1×10-17 0,91 р ‹ 1×10-17 0,57 р = 0,0003 0,98 р ‹ 1×10-17

0,75 р ‹ 1×10-17 0,61 р ‹ 1×10-17 нет зависимости нет зависимости −0,11 р = 0,01 − 0,43 р ‹ 1×10-17 0,53 р ‹ 1×10-17 0,27 р = 0,0003 0,71 р ‹ 1×10-17

Аллергология

138

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

[32]. Перечисленные препараты способны воздействовать на S. aureus, причем последние три активны в отношении штаммов, продуцирующих пенициллиназу. Влияние оксациллина на высев чувствительных и устойчивых форм S. aureus за период с 2002-2004 по 2007-2009 годы осталось прежним. Результаты исследований разных научных центров не могут быть распространены на всю популяцию. Тем не менее Kedzierska A et al. (2008) [4] рекомендовали оставить оксациллин препаратом выбора при инфицированном АтД у детей, подтвердив аналогичные выводы более ранних исследований 1998 и 2005 годов об эффективности устойчивых к действию пенициллиназы бета-лактамных пенициллинов при АтД у взрослых пациентов [24, 33]. Цефуроксим (цефалоспорин ���������������������������� II�������������������������� поколения), по нашим данным, остался антибиотиком, к которому чувствительность S. aureus сохранилась на прежнем уровне в 2007-2009 годы по сравнению с 2002-2004 годами. В 2008 году M. Neibuhr с соавторами [34] показали способность цефуроксима эффективно воздействовать на широкий спектр бактериальной флоры при АтД, в том числе на S. aureus. По-видимому, цефуроксим подобно оксациллину остается стабильно эффективным в отношении S. aureus в течение почти десяти лет, поскольку сообщения о его эффективности при АтД были опубликованы еще в 2001 году [25]. К цефтриаксону и ципрофлоксацину S. aureus стал более чувствителен за период с 2002-2004 по 2007-2009 годы. Ципрофлоксацин является фторированным хинолоном (II поколение) и разрешен к использованию у детей старшего возраста. Возможно, что подобное ограничение клинического использования предопределило наибольшее и достоверное повышение чувствительности S. aureus с кожи детей к этому антибиотику. Цефтриаксон — цефалоспорин III поколения, к которому чувствительность S. aureus в популяции возросла с 2002-2004 по 2007-2009 годы. Исследования, оценивавшие эффективность цефтриаксона при АтД как у взрослых, так и у детей, ранее не проводились. Тем не менее цефтриаксон является единственным антибиотиком, к которому повысилась чувствительность S. aureus с 2002-2004 по 2007-2009, и который разрешен к применению в педиатрической практике, что позволяет рекомендовать его к использованию в качестве препарата первого выбора при тяжелом инфекционном процессе у детей с АтД. Очередность антибактериальных препаратов, начиная с тех, к которым S. aureus стал более чувствителен или сохранил чувствительность с 2002-2004 по 2007-2009 годы, и заканчивая теми, к которым S. aureus стал менее чувствителен может быть выстроена следующим образом: цефтриаксон, цефуроксим, оксациллин, линкомицин, эритромицин, ампициллин, хлорамфеникол, пенициллин. Препаратом первого выбора при тяжелой инфекции кожи у детей с АтД можно считать цефтриаксон. Инфекция кожи, обусловленная гемолитическим стрептококком в сочетании с незавершенной стафилококковой инфекцией, у детей с АтД обозначена как суперинфекция. О ее наличии по сравнению с обычной колонизацией свидетельствуют мокнутие, корочки, поверхностные пустулы или трещины за ушными раковинами, а также резистентная к противоспалительной терапии АтД отечность кожи [35]. В более тяжелых случаях появляется пунцовая эритема в сочетании с повышением температуры тела и увеличением лимфатических узлов. Суперинфекцию купируют назначением цефалоспоринов первого или второго поколений либо резистентных к пенициллиназе полусинтетических «антистафилококковых» пенициллинов на 7-10 дней [35]. Клиндамицин и фузидовая кислота, оказывающая воздействие в основном на S. аureus, признаны эффективными средствами альтернативного выбора. Фармакологическая группа топических антибактериальных средств эффективна при локализованном АтД и его средней

Аллергология

‘3 (51) июнь 2011 г. тяжести. Фузидовая кислота и мупироцин рекомендованы к использованию курсами до 7 дней либо в комбинации с топическими стероидами [29]. Особенно эффективен мупироцин при высокой степени обсемененности S. aureus (более 106 КОЕ/см2) [36, 37]. Естественно, что использование антибактериальных препаратов меняет чувствительность S. aureus [38] и приводит к появлению резистентных штаммов. Полагают [25], что необоснованно частые и длительные курсы антибактериальной терапии приводят к появлению метициллинрезистентных штаммов S. aureus (������������������������������������������������� MRSA��������������������������������������������� ), которые, в свою очередь, вырабатывают значительное количество суперантигенов и тем самым усиливают тяжесть АтД. MRSA устойчивы к бета-лактамам, в том числе к «антистафилококковым» пенициллинам, цефалоспоринам и макролидам. Монотерапия быстро формирует их устойчивость к фторированным хинолонам. Вместе с тем 95% MRSA чувствительны к триметоприм-сульфаметоксазолу, гентамицину и линезолиду [39]. Несомненно, в клинической практике в настоящее время невозможно справиться с инфекционным процессом кожи у больных с АтД без антибактериальных препаратов. Стратегия выбора антибактериальных средств у детей с АтД в настоящее время определяется совмещением двух направлений воздействия на S. aureus: способностью врача эффективно учитывать изменения свойств S. aureus в отношении его устойчивости к антибиотикам и способностью организма ребенка противостоять инфицированию при наличии АтД в качестве усугубляющего фактора. Тактическими задачами являются: 1) своевременное и полное аллергологическое обследование ребенка с АтД и назначение адекватной противовоспалительной терапии; подбор специальных препаратов базового ухода за кожей, восстанавливающих барьерные свойства кожи при АтД; 2) понимая, что с течением времени устойчивость будет выработана практически к любому препарату, целесообразно учитывать период времени, которым располагает врач для проведения антибактериальной терапии до появления устойчивых форм S. aureus. В случае поступления ребенка в стационар необходимо подобрать эффективный противовоспалительный препарат в течение 12 месяцев после первичного обследования. В более поздние сроки увеличивается количество устойчивых к антибиотикам форм S. aureus, что может снижать эффективность основной терапии и способствовать торпидному течению АтД; 3) у детей с тяжелым АтД и его торпидным течением использовать цефтриаксон, цефуроксим, оксациллин. Препаратом первого выбора при тяжелых инфекциях кожи, вызванной S����� . ��� aureus, может являться цефтриаксон; препаратами «второго выбора» или активного резерва — цефуроксим и оксациллин; 4) у детей с легким и средней тяжести АтД отказ от использования антибиотиков и подбор адекватной противовоспалительной терапии. В случае использования антибиотиков — целенаправленная терапия с учетом результатов антибиотикограмм; 5) опережающая тактика использования топических стероидов и ингибиторов кальциневрина до начала обострений АтД с целью предотвращения вторичного инфицирования кожи.

ЛИТЕРАТУРА 1. Suh L., Coffin S., Leckerman K.H. et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus colonization in children with atopic dermatitis // Pediatr Dermatol., 2008. — Vol. 25. — P. 528-534.

2. Bonness S., Szekat C., Novak N., Bierbaum G. Pulsed-field gel electrophoresis of Staphylococcus aureus isolates from atopic patients revealing presence of similar strains in isolates from children and their parents // J Clin Microbiol., 2008. — Vol. 46 (2). — P. 456-461.

‘3 (51) июнь 2011 г.

3. Goodyear H.M., Watson P.J., Egan S.A. et al. Skin microflora of atopic eczema in first time hospital attenders // JIClin Exp Dermatol., 1993. — Vol. 18 (4). — P. 300-304.

4. Kedzierska A., Kapińska-Mrowiecka M., Czubak-Macugowska M. et al. Susceptibility �������������������������������������������������������������������� testing and resistance phenotype detection in Staphylococcus aureus strains isolated from patients with atopic dermatitis, with apparent and recurrent skin colonization // Br J Dermatol., 2008. — Vol. 159 (6). — P. 1290-1299.

5. Leyden J.E., Marples R.R., Kligman A.M. Staphylococcus aureus in the lesions of atopic dermatitis // Br J Dermatol., 1974. — Vol. 90. — P. 525-530.

6. Leung A.D., Schiltz A.M., Hall C.F., Liu A.H. Severe atopic dermatitis is associated with a high burden of environmental Staphylococcus aureus // Clin Exp Allergy, 2008. — Vol. 38. — P. 789-793.

7. Worner J.O., ETAC Study group. A double-blinded, randomized, placebo-controlled trial of cetirisine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis: 18 months treatment and 18 month posttreatment follow-up // J Allergy Clin Immunol., 2001. — Vol. 108. — P. 929-937.

8. Mempel M., Schmidt T., Weidinger S. et al. Role of Staphylococcus aureus surface-associated proteins in the attachment to cultured NaCaT keratinocytes in a new adhesion assay // J Invest Dermatol., 1998. — Vol. 111 (3). — P. 452-456.

9. Wheatley L.M., Platts-Mills T.A.E. The role of inhalant allergens in atopic dermatitis // In Leung D.Y.M., Greaves M., editors. Allergic skin diseases: causes and treatment. New York: Marsel Dekker; 2000. — P. 423-434.

10. Arikawa J. Decreased levels of sphingosine, a natural antimicrobial agent, may be associated with vulnerability of the stratum corneum from patients with atopic dermatitis to colonization by Staphylococcus aureus // J Invest Dermatol., 2002. — Vol. 119 (2). — P. 433-439.

11. Ong P.Y., Ohtake T., Brandt C. et al. Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis // Engl. J. Med., 2002. — Vol. 347 (15). — P. 1151-1160.

12. Imayama S., Shimozono Y., Hoashi M. et al. Reduced secretion of IgA to skin surface of patients with atopic dermatitis // J. Allergy Clin.

Immunol., 1994. — Vol. 94. — P. 195-200.

13. Rippke F., Schreiner V., Doering T. et al. Stratum corneum pH in atopic dermatitis: impact on skin barrier function and colonization with Staphylococcus aureus // Am. J. Clin. Dermatol., 2004. — Vol. 5 (4). — P. 217-223.

14. Zasloff M. Antimicrobial peptides of multicellular organisms // Nature, 2002. — Vol. 415. — P. 389-395.

15. Schauber J., Gallo R.L. Antimicrobial peptides and the skin immune defense system // J Allergy Clin Immunol., 2008. — Vol. 122. — P. 261-266.

16. Zeeuwen P.L.J.M., de Jongh G.J., Rodijk-Olthuis D. et al. ��� Genetically Programmed Differences in Epidermal Host Defense between Psoriasis and Atopic Dermatitis Patients // PLoS ONE, 2008. — Vol. 3 (6). — P. 1-8.

17. Morishita Y., Tada J., Sato A., et al. ������������������������������ Possible influences of Staphylococcus aureus on atopic dermatitis — the colonizing features and the effects of staphylococcal enterotoxins // Clin Exp Allergy, 1999. — Vol. 29. — P. 1110-1117.

18. Sieprawska-Lupa M., Mydel P., Krawczyk K. et al. Degradation of human antimicrobial peptide LL-37 by Staphylococcus aureus-derived proteinases // Antimicrob Agents Chemother, 2004. — Vol. 48. — P. 4673-4679.

19. Schlievert P.M., Case L.C., Strandberg K.L. et al. Superantigen profile of Staphylococcus aureus isolates from patients with steroidresistant atopic dermatitis // Clin Infect Dis., 2008. — Vol. 46. — P. 15621567.

20. Lomholt H., Andersen K.E., Kilian M. Staphylococcus aureus clonal dynamics and virulence factors in children with atopic dermatitis // J Invest Dermatol., 2005. — Vol. 125. — P. 977-982.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

139

21. Breuer K., Wittmann M., BoÈsche B. et al. Severe atopic dermatitis is associated with sensitization to staphylococcal enterotoxin B (SEB) // Allergy, 2000. — Vol. 55. — P. 551-555.

22. Baker B.S. The role of microorganisms in atopic dermatitis // Clin Exp Immunol., 2006. — Vol. 144. — P. 1-9.

23. Leung D.Y., Harbeck R., Bina P. et al. Presence of IgE antibodies to staphylococcal exotoxins on the skin of patients with atopic dermatitis.

Evidence for a new group of allergens // J Clin Invest., 1993. — Vol. 92. — P. 1374-1380.

24. Ewing C.I., Ashcroft C., Gibbs A.C. et al. Flucloxacillin in the treatment of atopic dermatitis // Br J Dermatol., 1998. — Vol. 138. — P. 1022-1029.

25. Boguniewicz M., Sampson H., Leung S.B. et al. Effects of cefuroxime axetil on Staphylococcus aureus colonization and superantigen production in atopic dermatitis // J Allergy Clin Immunol., 2001. — Vol. 108. — P. 651-652.

26. Huang J.T., Abrams M., Tlougan B. et al. Treatment of Staphylococcus aureus colonization in atopic dermatitis decreases disease severity // Pediatrics, 2009. — Vol. 123. — P. 808-814.

27. Тренева М.С., Пампура А.Н., Запорожцева З.В. Динамика снижения чувствительности ������������������������������������ Staphylococcus���������������������� aureus��������������� ��������������������� к антибактериальным препаратам у детей с атопическим дерматитом // Российский аллергологический журнал, 2011. — № 2. — С. (в печати).

28. Hung S.H., Lin Y.T., Chu C.Y. et al. Staphylococcus colonization in atopic dermatitis treated with fluticasone or tacrolimus with or without antibiotics // Ann Allergy Asthma Immunol., 2007. — Vol. 98. — P. 51-56.

29. Gong J.Q., Lin L., Lin T. et al. Skin colonization by Staphylococcus aureus in patients with eczema and atopic dermatitis and relevant combined topical therapy: a double-blind multicentre randomized controlled trial // Br J Dermatol., 2006. — Vol. 155 (4). — P. 680-687.

30. Schuttelaar M.L., Coenraads P.J. A randomized, double-blind study to assess the efficacy of addition of tetracycline to triamcinolone acetonide in the treatment of moderate to severe atopic dermatitis // J Eur Acad Dermatol Venereol., 2008. — Vol. 22 (9). — P. 1076-1082.

31. La Shell M.S., Tankersley M.S. Antibiotics for the allergist: part 2 // Ann Allergy Asthma Immunol., 2009. — Vol. 102. — P. 1-8.

32. Тренева М.С., Пампура А.Н., Феденко Е.С. с соавт. Staphylo��������� coccus���������������������������������������������������������� ��������������������������������������������������������� aureus��������������������������������������������������� кожи детей c�������������������������������������� ��������������������������������������� атопическим дерматитом и антибактериальные препараты: 2002-2004 и 2007-2009 годы в аллергологическом стационаре // Направлена в «Российский вестник перинатологии и педиатрии», 2011.

33. Vollmert C., Behrendt H. Bacterial activity of flucloxacillin against Staphylococcus aureus in primary keratinocyte cultures of lesional and unaffected skin of patients suffering from atopic dermatitis // Exp Dermatol., 2005. — Vol. 14. — P. 215-224.

34. Niebuhr M., Mai U., Kapp A., Werfel T. Antibiotic treatment of cutaneous infections with Staphylococcus aureus in patients with atopic dermatitis: current antimicrobial resistances and susceptibilities // Exp Dermatol., 2008. — Vol. 17 (11). — P. 953-957.

35. LuЕbbe J. Secondary infections in patients with atopic dermatitis // Am J Clin Dermatol., 2003. — Vol. 4. — P. 641-654.

36. Leyden J.J., Kligman A.M. The case for steroid–antibiotic combinations // Br J Dermatol., 1977. — Vol. 96. — P. 179-187.

37. American Academy of Allergy, Asthma and Immunology; American College of Allergy, Asthma and Immunology. Contact dermatitis: a practice parameter // Ann Allergy Asthma Immunol., 2006. — Vol. 97 (Supplement). — P. 1-38.

38. Ortega-Loayza A.G., Diamantis S.A., Gilligan P., Morrell D.S. Characterization of Staphylococcus aureus cutaneous infections in a pediatric dermatology tertiary health care outpatient facility // J Am Acad Dermatol., 2010. — Vol. 62 (5). — P. 804-811.

39. Tillotson G.S., Draghi D.C., Sahm D.F. et al. Susceptibility of Staphylococcus aureus isolated from skin and wound infections in the United States 2005–07: laboratory-based surveillance study // J Antimicrob Chemother., 2008. — Vol. 61. — P. 109-115.

Аллергология

140

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

УДК 57.083.32:615.814.5 Л.Ф. Сафина, Р.С. Фассахов, И.Д. Решетникова Казанский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии Казанская государственная медицинская академия

Кожные проявления аллергических реакций на ужаления перепончатокрылых насекомых

|

Сафина Лейсэн Фаритовна очный аспирант кафедры аллергологии и иммунологии КГМА 420015, г. Казань, ул. Большая Красная, д. 67, тел. (843) 236-67-21, e-mail: safina-doc@mail.ru

Представлен анализ выраженных местных, токсических и системных аллергических реакций на ужаления перепончатокрылых насекомых, по данным специализированного аллергологического отделения за 2009-2010 гг. Ключевые слова: ужаления перепончатокрылых насекомых, системные аллергические реакции, анафилактический шок.

L.F. Safina, R.S. Fassahov, I.D. Reshetnikova Kazan Research Institute of Epidemiology and Microbiology Kazan State Medical Academy

Skin manifestations of allergic reactions to stinging Hymenoptera The analysis of expressed localю toxical and systemic allergic reactions to stinging Hymenoptera according to specialist allergy department for 2009-2010 is presented.

Keywords: stinging Hymenoptera, systemic allergic reaction, anaphylactic shock.

Одной из актуальных проблем практической аллергологии являются реакции на ужаления перепончатокрылых насекомых. Системные аллергические реакции (САР) у человека чаще всего вызывают представители отряда ��������������������� Hymenoptera���������� . Наибольшее значение в нашей географической полосе имеют жалящие насекомые семейства Apidae, к которым относятся пчелы (Apis), шмели (Bombus) и Vespidae — настоящие складчатые осы (Vespula), длинноголовые осы (Dolichovespula) и шершни (Vespa) [1]. Причиной аллергической реакции является яд, попадающий при ужалении. Основными компонентами яда Apidae и Vespidae являются белки (фосфолипазы, фосфатаза, гиалуронидаза), а также пептиды (меллитин, апамин) и другие низкомолекулярные соединения (биогенные амины, сахара, аминокислоты). Высокомолекулярные белки обладают аллергенной активностью. Основные пептиды провоцируют цитотоксические, гемолитические и нейротоксические эффекты. Биогенные амины вызывают боль, расширение сосудов и способствуют распространению яда по всему организму. Токсичность яда рабочих пчел, ос и шершней различна и возрастает по мере развития насекомого.

Аллергология

Сенсибилизация к яду перепончатокрылых насекомых встречается, по данным зарубежных авторов, у 0,3-8% населения, в нашей стране по различным регионам — у 0,1-0,4%, аллергия к яду пчелы отмечается у 15-43% пчеловодов [2]. Аллергия на яд жалящих насекомых может наблюдаться в виде местной и САР. Большие местные реакции встречаются среди населения с довольно высокой частотой [3]. По данным Европейского аллергологического общества, после перенесенной местной реакции при повторном ужалении системная аллергическая реакция развивается менее чем у 5% пациентов, после легкой системной — у 15-30%, а после тяжелой — более 50% больных отмечают системную реакцию при повторном ужалении [4]. Цель исследования — анализ случаев госпитализации пациентов с различными кожными проявлениями аллергической реакции на ужаление перепончатокрылых насекомых в специализированное аллергологическое отделение ГКБ № 7 г. Казани, которое оказывает круглосуточную неотложную помощь больным с острыми аллергическими реакциями (за период 2009-2010 гг.).

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г. За этот период с различными аллергическими реакциями на ужаления перепончатокрылыми насекомыми поступило 196 пациентов (в 2009 г. — 81, 2010 г. — 115), из них 100 женщин (51%) и 96 мужчин (49%). Больные поступали с мая по октябрь месяцы, чаще в июле — 76 госпитализаций (38%) и в августе — 46 (23%) . Среди причин реакций преобладали ужаления ос — 124 случая (63,2%), пчел — 31 случай (16%), шершней — 7 случаев (3,5%), шмелей — 3 случая (1,5%); 31 пациент (15,5%) не мог точно идентифицировать насекомое. В 16 случаях (8%) реакции были вызваны множественным ужалением. Таблица 1. Клинические симптомы при ужалении перепончатокрылыми насекомыми, по данным аллергологического отделения (2009-2010 гг.) Клинические проявления

Количество больных (%)

Кратковременная потеря сознания

54%

Зуд кожи

8%

Профузный пот

4%

Отек Квинке

11%

Потемнение в глазах

8%

Слабость

76%

Одышка

38%

141

ременным (1-2 часа) или продолжительным, которое требует длительного лечения в условиях стационара. В структуре САР с диагнозом «острая крапивница на ужаление перепончатокрылых насекомых» госпитализировано 17% больных. Чаще всего уртикарные элементы сыпи сопровождаются развитием ангионевротического отека. Отек Квинке в большинстве случаев развивается в стороне от места ужаления. С диагнозом острая крапивница и отек Квинке госпитализированы 25% пациентов. Рисунок 1.

" Время " развития клинических симптомов от момента

ужаления

" "" ""

""

"

"" " "" " "" " ""

"

""

" ""

'" '"'"

Озноб

15%

(&)6'+2 N?/=A ?$4,&1&A 28&'&7/)2&* )&=<1+=+, +1=+=/'1$ =+=/'1$6I$8/'&A 6I$8/'&A (&)6'+2 1.1.N?/=A ?$4,&1&A 28&'&7/)2&* )&=<1+=+, +1 (&)6'+2 1. N?/=A ?$4,&1&A 28&'&7/)2&* )&=<1+=+, +1 =+=/'1$ 6I$8/'&A

Уртикарная сыпь

20%

"" "

Тошнота, рвота

11%

""

Головокружение

61%

Боли в животе

4%

Судороги

4%

Непроизвольная дефекация, мочеиспускание

4%

Проведенный анализ позволил выделить следующие виды клинических реакций на яд перепончатокрылых насекомых. В первую очередь большая (выраженная) местная реакция выявлена у 10% пациентов. Она характеризовалась образованием волдыря более 10 см в диаметре, мучительным зудом, гиперемией, явлениями дерматита с вовлечением всей конечности, отеком, сохраняющимся более 24 часов, и постепенно исчезающая в течение 8-12 дней. Токсическая реакция вследствие множественных укусов насекомых выявлена у 5% больных. Отмечались жалобы на тошноту, головокружение, рвоту, озноб, повышение температуры, множественные уртикарные элементы сыпи, отек. Подавляющее большинство пациентов (84%) были госпитализированы с различными САР на ужаление насекомых. САР различаются по клиническим симптомам и представляют серьезную угрозу для жизни человека, так как развиваются внезапно и требуют оказания неотложной медицинской помощи. Крапивница — наиболее частое проявление аллергии к яду перепончатокрылых насекомых. Чаще всего именно развитие крапивницы и зуда кожи является объективным признаком аллергической реакции. При сборе анамнеза было выявлено, что время развития клинических симптомов от момента ужаления в большинстве случаев составляло от 20 мин до 1 часа (рис. 1). Нарастание уртикарной сыпи может быть кратков-

Рисунок 2. Системные аллергические реакции на ужаления " перепончатокрылых насекомых ,

реакция ""

(&)6'+22.2.#&)1/='C/ #&)1/='C/$88/?>&7/)2&/ $88/?>&7/)2&/?/$2B&& ?/$2B&&'$ '$6I$8/'&A 6I$8/'&A (&)6'+2 </?/<+'7$1+2?C8C*'$)/2+=C* '$)/2+=C* </?/<+'7$1+2?C8C*

Особого внимания требуют изолированные отеки языка и гортани, которые возникают при случайном проглатывании насекомых вместе с пищевыми продуктами и напитками. " (&)6'+2 2. #&)1/='C/ $88/?>&7/)2&/ ?/$2B&& '$ 6I$8/'&A "К начальным симптомам отека гортани можно отнести чув</?/<+'7$1+2?C8C* '$)/2+=C* ство покалывания в горле, ком, удушье, затруднение глотания, " осиплость голоса. Самым распространенным является отек в области головы и шеи, реже конечностей, единичны случаи разлитого отека. С диагнозом «острый отек Квинке на ужаление " перепончатокрылых насекомых» госпитализировано 30% больных, что связано с опасностью нарастания отека и риском развития асфиксии и других тяжелых осложнений. Структура САР представлена на рисунке 2. ""

Аллергология

142

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Тяжесть проявления САР нарастает с каждым эпизодом ужалений. Причем прогноз более благоприятный у больных с местными и легкими клиническими симптомами, чем при тяжелых системных реакциях [1]. Анафилактический шок (АШ) был диагностирован у 26 пациентов (13%). Развитие АШ происходило чаще всего в течение нескольких минут после ужаления насекомого. Симптомы АШ приведены в таблице 1. Клинические примеры 1. Больной К., 59 лет. 05.06.2009 года поступил в приемное отделение ГКБ № 7 с жалобами на резкую слабость, головокружение, тошноту, многократную рвоту, профузный пот, обильные высыпания по всему телу, зуд кожи, потерю сознания. Анамнез заболевания: заболел остро. В течение нескольких лет страдал болями в суставах. По совету знакомых решил применить апитерапию для лечения суставной боли. Посадил на больной сустав 18 пчел. Через 20 мин. на фоне ужаления пчел развилась вышеописанная симптоматика. Родные вызвали скорую помощь. Бригада СМП зафиксировала снижение артериального давления — 40/20 мм рт. ст., обильные высыпания на теле, отек конечности. На месте оказана первая помощь — преднизолон 125 мг, супрастин 2.0 мл, вокруг места ужалений введено 1.0 мл адреналина. Доставлен в ГКБ № 7. Из анамнеза: 4 года назад на ужаление пчелы развился острый отек Квинке, отмечается также непереносимость группы β — лактамных антибиотиков.

2. Больной А., 69 лет. 11.07.2009 года поступил в приемное отделение ГКБ № 7 с жалобами на выраженную слабость, головокружение, тошноту, боли в животе, отек лица, жидкий стул, потерю сознания. Анамнез заболевания: заболел остро. С целью улучшения общего состояния приготовил настой из мертвых пчел, выпил 2 столовых ложки и через 15 мин. развились вышеописанные жалобы.

‘3 (51) июнь 2011 г. Приехавшая бригада СМП зафиксировала снижение артериального давления — 60/40 мм рт. ст., бледность кожных покровов, цианоз. На месте оказана первая помощь: адреналин подкожно, антигистаминные препараты. С диагнозом «анафилактический шок на ужаление» доставлен в стационар. Анамнез: ранее на ужаление пчел развивался разлитой отек, который купировался в течение 2 дней на фоне приема антигистаминных препаратов. Общим для описанных клинических случаев являются первые проявления аллергии в виде кожных реакций, а также тяжелая системная реакция в виде анафилактического шока при повторном контакте с аллергеном. Данные клинические примеры показывают высокую вероятность развития аллергических реакций на ужаления перепончатокрылых насекомых, а также важность ранней диагностики, когда реакция проявляется в виде кожных проявлений (местные реакции, САР в виде крапивницы и отека Квинке). Своевременное принятие мер профилактики, наличие у больного набора для оказания неотложной помощи помогают избежать тяжелых жизнеугрожающих системных реакций.

ЛИТЕРАТУРА 1. Гущин И.С., Читаева В.Г. Аллергия к насекомым. Клиника, диагностика и лечение / И.С. Гущин, В.Г. Читаева. — М.: Фармарус Принт, 2003. — 328 с.

2. Швец С.М., Гущин И.С., Порошина Ю.А. и др. Новый отечественный аллерген из яда пчел для специфической диагностики аллергических реакций на ужаление пчелами. — Терапевтический архив, 1991. — Т. 63. — № 8. — С. 108-110.

3. Muller U. Diagnose und Therapi der Insektenstichallergie Heute.

Allergologie, 1981. — V. 4. — P. 51-55.

4. Швец С.М. Аллергические реакции на яд жалящих насекомых / С.М. Швец // Российский аллергологический журнал, 2004. — № 3. — С. 9-18.

новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Создана новая вакцина против туберкулеза Новая вакцина, способная справиться с туберкулезом до и после заражения, была разработана датскими учеными из института Statens Serum в Копенгагене. Она гарантирует защиту на многие годы. Данная разработка может перевернуть современную медицину, ведь проблема туберкулеза чрезвычайно остро стоит в настоящее время, особенно в развивающихся странах. Пока вакцина протестирована только на животных, но полученные результаты вселяют уверенность в ее эффективности. Известно: лишь в 5% случаев сразу после заражения у человека появляется симптоматика (кашель, боли в груди). Дело в том, что, попав в организм, бактерия, вызывающая заболевание, сразу же меняет характерные химические признаки и существует в латентной форме. Только у 10% больных бактерия приводит к развитию острой симптоматики. Современные вакцины вроде BCG работают, если их дать до контакта с бактериями. Они не предотвращают заражение, но дают появиться симптомам и перерасти инфекции в опасную форму болезни. Но как только бактерия перешла в латентную форму, вакцина на нее не действует. Новая вакцина решает данную проблему. Она совмещает в себе протеины, которые запускают иммунный ответ и на активную, и на пассивную форму туберкулеза. Таким образом, разработка защищает от изначальной инфекции и не позволяет ей перейти в активную форму болезни, когда человек становится чрезвычайно опасным для окружающих. http://www.medlinks.ru

Аллергология

‘3 (51) июнь 2011 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

О.В. Вахно, В.И. Купаев Самарский государственный медицинский университет

143 УДК 616.248

Особенности бронхиальной астмы легкого течения на современном этапе

|

Вахно Ольга Владимировна заочный аспирант кафедры семейной медицины 443016, г. Самара, ул. Нововокзальная, д. 161, кв. 21, тел. 8 (846) 956-43-11

Проведено обследование 186 пациентов с легкой бронхиальной астмой. Результаты исследования демонстрируют разнородность когорты больных, что подтверждается уровнем маркеров воспаления, количеством обострений заболевания, результатами качества жизни и АСТ теста. Тактика ведения больных бронхиальной астмой легкого течения должна быть максимально индивидуализирована. Ключевые слова: бронхиальная астма, легкое течение, иммунологические параметры.

O.V. Vahno, V.I. Kupaev Samara State Medical University

Features of bronchial asthma light flow at the present stage The examination of 186 patients with mild bronchial asthma was conducted. The results of studies demonstrating the heterogeneity of the cohort of patients, as evidenced by the level of inflammatory markers, number of exacerbations of the disease, the results of quality of life and the ACT test. Management tactics of patients with mild bronchial asthma should be maximum individualized.

Keywords: bronchial asthma, mild course, immunological parameters.

Введение Согласно данным экспертов ВОЗ, в настоящее время в тройку лидеров неинфекционной патологии входят заболевания респираторной системы [1]. Предпринятые ВОЗ ряд инициатив в 1995, 2002, 2006 годах, оформленные в виде «Глобальной стратегии по диагностике и лечению бронхиальной астмы» (���������������������������������������������������������� GINA������������������������������������������������������ ), позволили существенно улучшить подходы к диагностике бронхиальной астмы (БА). Это повлекло за собой повсеместный рост заболеваемости астмой, причем за счет выявления легких форм болезни. По данным нескольких исследований, неконтролируемое течение заболевания наблюдается у 90% больных БА [2]. Ключевую роль в адекватном контроле играет своевременно начатая базисная терапия бронхиальной астмы и хорошая кооперация между врачом и пациентом. Цель работы — изучение всей когорты больных бронхиальной астмы легкого течения для выработки оптимальной тактики в диагностике, лечении и контроле заболевания на современном этапе.

Материалы и методы Были обследованы 186 пациентов с легкой бронхиальной астмой, состоящих на учете в Астма-центре при ММУ ГКБ № 15 и в ММУ МСЧ № 14 г. Самары. Критериями включения в исследование являлась легкая бронхиальная астма интермиттирующего и персистирующего течения, установленная согласно критериям GINA, с длительностью заболевания более 3 лет и у больных в возрасте от 18 до 60 лет. Критериями исключения были другие формы бронхиальной астмы, возраст моложе 18 лет и старше 60 лет, впервые установленная бронхиальная астма, тяжелая сопутствующая патология. Была разработана и применялась электронная система дистанционного сопровождения пациентов с бронхиальной астмой, представляющая собой обучающий интернет-портал (рисунок 1) и электронный медико-социальный паспорт больного БА, фиксирующий социальные и физикальные параметры. Каждый пациент заполнял карту респондента, включающую вопросы по социальному статусу и сведения о характере БА. С целью объективизации состояния пациентам проводились: спи-

Аллергология

/.&3 LE.

YBEFPBE World Health Organization. Preventing chronic diseases: a vital investment.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

144

‘3 (51) июнь 2011 г.

report, 2005. www.who.int/chp/chronic_disease_report/full_report.pdf. Date last

ecember 2006.

рометрия, оценивался уровень контроля над астмой с помощью I группа — пациенты с легкой персистирующей БА, прини™ ™ ACT теста (Asthma Control Test ) [3], уровень комплаенса — мающие базисную терапию постоянно (n=29 человек).

L+9+,0123 E.-., (%?D+01#? >.@., >&,21&, ].(. !8+%1# )/&,%? 1&%6/&9? с помощью вопросника ИК-БА50 («Индекс Кооперации Ба II группа — пациенты с легкой персистирующей БА, при&3 #06.7 0 *&.&I:C E-F-6+06# / E.-.

L+9+,0123, >.@. (%?D+01#?, ].(. терапию при необходимости (�������� 50» — индекс кооперации у больных бронхиальной астмой) нимающие базисную n������� =33 че[4], ФВД (функция внешнего дыхания). Проводилось также ловека). @)9:.&%&9&42?

2 #99+/4&9&42?, 2007.

— Q 1. — -.

43-47. изучение заполненных дневников пикфлоуметрии и контроля III группа — пациенты, страдающие легкой интермиттируюнад симптомами БА, оценивались с помощью теста полученные щей бронхиальной астмой (n=34 человека).

Nathan R.A. Development of the asthma control test: a survey for assessing в результате обучения знания. Для оценки степени воспаления на Nathan фоне терапии ИГКС Анализ производился в зависимости от вида распреol / R.A. [et al.] // J(ингаляционные Allergy Clin глюкокортикостероиды) Immunol., 2004. — V. 113.

— данных Q 1. — определяли уровень общего IgE, цитокинов IL-4, IFNγ методом деления и характеристики признака. Статистическая обработка ИФА, эозинофилии крови. данных осуществлялась с помощью пакета программ Statistica for Windows, Release 6.0, StatSoft Inc. Вместе с этим был создан -+%1+,2< >.]. (#<+06,& D2;%2 2 1&&*+/#62,%&06: A&9:%7$ и использовался в работе: электронный регистр пациентов Рисунок 1. с использованием базы данных Microsoft Access. Для обработки &3 #06.&3: #,6&/+=.обучающего 520. ... 5&1. .+5. %#)1 : 14.00.43 / -+%1+,2< >21&9#3 Интерфейс интернет-портала количественных нормально распределенных признаков примедля больных бронхиальной астмой нялись математические методы параметрической статистики.

— O&01,#, 2000. — 22 0. Анализ корреляции двух нормально распределенных признаков производился по параметрическому методу Пирсона, предназначенного для проверки нулевой статистической гипотезы для изучения связей между признаками. В случае ненормального распределения признака применялся корреляционный анализ Спирмена. Различия считались статистически достоверными при р<0,05.

Для решения задач исследования оценивалась вся когорта больных, согласившихся на сотрудничество (n=96 пациентов). Были сформированы следующие группы:

Результаты Проведение реэкспертизы диагноза участвовавшим в исследовании пациентам позволило отвергнуть предположение о гипердиагностике заболевания в амбулаторном «Астма-центре». Характеристика пациентов, прошедших обследование, представлена в таблице 1. Это позволило выявить следующие закономерности, влияющие на уровень контроля. Были выявлены отрицательная корреляция с возрастом пациента (r=- 0,19%, p=0,013), положительная — с уровнем комплаентности (r=0,38%, p<0,05) и исходным уровнем информированности по бронхиальной астме (r=0,42%, p<0,05). Результаты анкетирования показали, что в течение последнего года пациенты I группы отмечали по три и более обострений в год в 45% случаев, что почти в 2 раза чаще, чем среди ("

Таблица 1. Факторы, определяющие контроль над заболеванием при БА легкого течения Возраст

40,8±15,3

-

-

-

-

-

Пол: муж/жен

36,5%

63,5%

-

-

-

-

Курильщики: настоящие/в прошлом/ некурящие

9,6%

15,4%

75%

-

-

-

Уровень образования: средний/специал./высший

10,9%

30,8%

58,3%

-

-

-

Социальный статус: учащийся/домохозяйка/ работающий/инвалид/безработный/пенсионер

10,3%

1,9%

60,9%

4,5%

1,9%

20,5%

Результаты ACT™ тест: неконтролируемая/частично контролируемая/контролируемая

39,7%

44,9%

15,4%

-

-

-

Собственная оценка контроля над астмой: плохой/ хороший/полный

9%

58,3%

32,7%

-

-

-

Исходный индекс кооперации

49,4%

-

-

-

-

-

Прошедшие обучение в Астма-школе на момент исследования

38,5%

-

-

-

-

-

Из базы данных пациентов с легкой БА были выделены следующие факторы: пол, возраст, курение, образование, религия, социальный статус, форма течения БА, приверженность медикаментозному лечению, уровень комплаентности, текущая доза ИГКС в пересчете на беклометазона дипропионат (БП), собственная оценка контроля над БА, участие в обучающих программах.

Аллергология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г. пациентов II группы (21%). Больные интермиттирующей БА (III группа) указали на такую частоту обострений только в 6% случаев. В то же время два и менее обострений БА в год было у подавляющего большинства больных II группы и III группы и у половины пациентов I группы (рис. 2). Таким образом, у пациентов, принимающих ИГКС терапию по потребности, число обострений БА было меньше, чем у лиц, постоянно принимающих базисную терапию по поводу БА.

145

В III������������������������������������������������������� ���������������������������������������������������������� группе уровень контроля был «хороший» (22 балла), различия с I и II группами были достоверными (p<0,05). Кроме того, была определена слабая корреляция меду режимом приема и уровнем контроля, оцененным с помощью ACT™ теста (r=0,19%, p<0,05). Рисунок 4. Частота самостоятельного купирования приступов БА

B20)%&1 1. '%6+/=+30 &A)<#CI+4& 2%6+/%+6-*&/6#9# 59? A&9:%7$ A/&%$2#9:%&3

Рисунок 2. " Структура частоты обострений легкой БА

#06.&3

30%

6%

42%

18%

100% 90% 80% "$# 1210#%$"'3

3%

1 %-4 5 +16 *$+,-. /$%0'0#.() (II)

100%

70%

2 %-4- 5 +16

60%

3 %-4- 5 +16 4 %-4- 5 +16

50% B20)%&1 1. '%6+/=+30 &A)<#CI+4& 2%6+/%+6-*&/6#9# 59? A&9:%7$ A/&%$2#9:%&3 3%

#06.&3

24%

28%

17%

28%

70%

40%

*$+,-. /$%0'0#. () (I)

38%

35%

21%

6%

20% 10%

50% 40%

0%

30%

!"#$%&'#. (III)()

6%

30% 0%

10%

20%

30%

40%

42%

50%

60%

70%

80%

90%

18%

!"#$%&'##.() "$# 1210#%$"'3

3%

100%

(III)

1 %-4 5 +16

*$+,-. /$%0'0#.() (II)

B20)%&1 2. -6/)16)/# <#06&67 &A&06/+%23 9+41&3 LE

62%

60% 28%

30%

"

73%

90% 80%

62%

28%

*$+,-. /$%0'0#.

20% () (I)

2 %-4- 5 +16

10%

3 %-4- 5 +16

0%

*$+,-. /$%0'0#.() (II)

4 %-4- 5 +16 Анализ анкет выявил некоторые особенности в приеме !"#$%&'##.() (III) LE *$+,-. /$ B20)%&1 4. R#06&6# 0#.&06&?6+9:%&4& 1)*2/&,#%2? */206)*&, 17%I группы 100% 24% 28% ИГКС 3% пациентами различных групп. Так,28% пациенты Рисунок 5. () 90% 79% (384 !"#/$%&) принимали Профиль КЖ у больных с легкой БА (PF — физическая 80% ИГКС в средней суточной дозе 392 мкг/сут., пред*$+,-. /$%0'0#. () (I) 70% почитая в подавляющем большинстве аэрозольные формы активность, RP — роль физических проблем в ограничении 60% 54% (375 !"#.$%&) беклометазона дипропионата. Во II группе на момент осмотра PF жизнедеятельности, BP — телесная боль, GH — общее 50% 40% 34% (325!"#/$%&) !"#$%#&'&()*+,'%%'# -%./# принимали ИГКС 61% больных, в средней дозе 332 мкг/сут. здоровья, ������������������������������� — жизнеспособность, �������� SF������ — со- 1)*2 B20)%&1 4.VT����������������������������� R#06&6# 0#.&06&?6+9:%&4& 100восприятие 38% 21% 6% 30% 35% 17%(399 !"#/$%&) 20% Из них беклометазон дипропионат принимало меньшее число циальная активность, RE — роль эмоциональных проблем 12% (250 !"#/$%&) 80 10% 4%(250 !"#/$%&) !"#$%&'#.больных (III)() (54%). Во II группе чаще, чем в I, использовались пре- в ограниченииRP жизнедеятельности, МН — психическое здоMH 0% '(")*!(&+,*'%.($*-/.

0)1&/"+,*0%1#"2,11,"(34.* .512.

60ровье). параты будесонида и флютиказона пропионата (рис. 3).

2(#"+3 4(5$/$&, 4*$&*3--* 45/-/!+16/( 789: (I)

0%

10%

20%

100% 70%

2(#"+3 4(5$/$&, -(4*$&*3--* 45/-/!+16/( 789: (II)

30%

40%

50%

60%

80%

90%

100%

90%

Рисунок 3.

80% RE *+/02062/)CI+4& B20)%&1 3. -6/)16)/# */2.+%?+.7$ 'J(-ИГКС 59? 9+<+%2?

9+41&4& B20)%&1 2. -6/)16)/# <#06&67 &A&06/+%23 9+41&3 LE Структура применяемых дляLEлечения БА 70% 6+<+%2?

62% легкого персистирующего течения

40 20 0

PF MH

60% 50% 40%

100% 90% 80% "

30%

79% (384 !"#/$%&)

70% 60%

54% (375 !"#.$%&)

30% 20% 10% 0%

34% (325!"#/$%&)

VT !"#$%&'##.() (III)

GH

28%

)"

0%

50% 40%

SF

20% 10%

RE

*$+,-. /$%0'0#. () (I)

BP 73%

100 80 60 40 20 0

6"(&&.)

7#68.* .512., 8'%1"'),"(# (I 6"(&&.)

RP

7#68.* .512., %#8'%1"')," 09:! (II 6"(&&.)

BP

*$+,-. /$%0'0#.() (II)

B20)%&1 5. @/&=29: ([ ) A&9:%7$ 0 9+41&3 LE (PF — =2;2<+01#? #162 — /&9: =2;2<+012$ */&A9+. , &4/#%2<+%22 D2;%+5+?6+9:%&062, BP — 6+9 SF GH B20)%&1 4. R#06&6# 1)*2/&,#%2? */206)*&, GH0#.&06&?6+9:%&4& — &AI++ ,&0*/2?62+ ;5&/&,:?, VTLE— D2;%+0*&0&A%&06:, SF — '(")*!(&+,*'%.($*-/.

0)1&/"+,*#162,%&06:, RE — /&9: G.&82&%#9:%7$ */&A9+. , &4/#%2<+%22 D2;%+5+ 2(#"+3 4(5$/$&, 4*$&*3--* 45/-/!+16/( 789: (I) O> 789: — *02$2<+01&+ ;5&/&,:+).

2(#"+3 4(5$/$&, -(4*$&*3--* 45/-/!+16/( (II) VT 17%(399 !"#/$%&)

12% (250 !"#/$%&) 4%(250 !"#/$%&)

PF

!"#$%#&'&()*+,'%%'# -%./#%,# 100 Анамнестически установлено, что у больных легкой перB20)%&1 3.систирующей -6/)16)/# */2.+%?+.7$ 'J(- 59? 80 9+<+%2?

LE 9+41&4& RP *+/02062/)CI+4& B20)%&1 5. @/&=29: ([ ) A&9:%7$ 0 9+41 астмой, MH принимающих базисную терапию по 0%1#"2,11,"(34.* .512. (III 60 6+<+%2? требованию, приступы БА купировались самостоятельно (без — /&9: =2;2<+012$ */&A9+. , &4/#%2<+%22 D 6"(&&.)

40 приема короткодействующих β2-адреномиметиков) почти в 2,5 GH 7#68.* — &AI++ ,&0*/2?62+ ;5&/&,:?, VT — 20 4). раза чаще относительно I группы (рис. .512., 8'%1"'),"(#2.* 09:! ™ Оценка контроля над заболеванием с помощью ACT теста RE BP 0 #162,%&06:, (I 6"(&&.) RE — /&9: G.&82&%#9:%7$ */&A в I и во II группах была на уровне «недостаточного контроля» и составила, соответственно, 19,28 и 19,12 баллов. Причем достоверные различия между группами отсутствовали (p=0,86).

"

SF

GH VT

O>)"— *02$2<+01&+ ;5&/&,:+).

7#68.* .512., %#8'%1"'),"(#2.* 09:! (II 6"(&&.)

Аллергология

146

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Исследование маркеров воспаления у пациентов с БА легкого течения позволило установить значимые различия между уровнями иммунологических маркеров воспаления (Jg E, INFγ/ IL4) у пациентов двух исследуемых групп. Анализ результатов продемонстрировал наиболее высокий уровень IgЕ (329,4 МЕ/ мл) и низкое значение соотношения INFγ/IL4 (8,7) у пациентов I группы, что статистически значимо отличалось (р<0,001) от аналогичных показателей пациентов II группы (139,7МЕ/мл, 63,8), интермиттирующей БА(58,8МЕ/мл, 89,9) и у здоровых добровольцев (34,4МЕ/мл, 89,7). Нами обнаружена повышенная эозинофилия крови у пациентов I группы, где она составила 175±16 клеткам в 1 мм³. Эти значения имели статистически значимые отличия от пациентов других групп. Сравнительный анализ эозинофилии крови, проведенный с общим IgE, выявил положительный коэффициент корреляции (r=46%, р<0,001). Таким образом, проведенный иммунологический анализ демонстрирует значительную напряженность иммунитета у лиц I группы и свидетельствует, что пациенты II группы занимают как бы промежуточное положение между больными первой группы с легким персистирующим и интермиттирующем течением БА (III группа). По сравнению с популяционными данными у больных с легкой интермиттирующей бронхиальной астмой (III группа) большинство параметров качества жизни были повышены, в то же время у пациентов II группы были снижены показатели физического здоровья и социальной активности, а в I группе БА были значительно изменены показатели физического и психосоциального здоровья. Следует заметить, что у лиц моложе 35 лет с легкой астмой было выявлено небольшое снижение от нормы по показателям «физической активности» и «общее здоровье». Сравнительный анализ результатов оценки уровня КЖ больных выявил достоверные отличия (p<0,05) между 2 группами больных легкой персистирующей астмой по BP, VT, RE шкалам (рис. 5). Обсуждение Проведенное исследование показало, что когорта пациентов с легкой астмой представляет неоднородную группу, отличающуюся не только по клинической характеристике (с интермиттирующим или персистирующим течением), но и по уровню кооперации и контроля заболевания. Большинство имеет невысокую способность к кооперации, что не способствует достижению контроля, который только у 15,4% можно отнести к оптимальному. Это является главным препятствием к их диспансерному наблюдению. Среди факторов, определяющих контроль над заболеванием, можно отнести: молодой возраст пациентов, уровень комплаентности, уровень информированности пациента. Результаты нашего исследования выявили группы пациентов с легкой бронхиальной персистирующей астмой, принимающих

‘3 (51) июнь 2011 г. базисную терапию по требованию (II группа). Приверженцы постоянной терапии ИГКС (���������������������������������� I��������������������������������� группы) не имеют весомых преимуществ по сравнению с пациентами этой группы. Это отражают и значительная частота обострений в год у I группы пациентов, и редкое самостоятельное купирование приступов астмы (что, вероятно, связано с их более тяжелым проявлением по сравнению с больными II группы). Исходя из результатов оценки качества жизни, пациенты ���������������������������������� II�������������������������������� группы по большинству показателей приближались к средним популяционным значениям, в то время как пациенты ������������������������������������������ I����������������������������������������� группы по показателям физического и психосоциального здоровья были близки к пациентам со средней степенью тяжести БА. Результаты ACT™ теста свидетельствуют о слабой зависимости уровня контроля от стратегии лечения. Кроме того, средняя доза ИГКС, применяемая пациентами при лечении по требованию, ниже дозы, применяемой при лечении в фиксированном режиме и длительного стабильного дозирования. По-видимому, пациенты из второй группы ближе стоят по степени тяжести к интермиттирующей БА, чем больные из первой группы. Данное предположение доказывает оценка уровня аллергического воспаления по маркерам JgE, INFγ/IL4. Заключение Показанные особенности когорты больных с легким течением БА диктуют необходимость применять комплекс подходов, которые будут способствовать увеличению контроля над заболеванием у таких пациентов. Причем выбор врача относительно стратегии ведения такого пациента должен быть максимально индивидуализирован, в том числе с использованием системы электронного дистанционного сопровождения пациентов с БА. Всесторонний охват физикальных, психологических, социальных параметров позволил провести их углубленный анализ и определить наиболее верную стратегию лечения и профилактики конкретного пациента с легкой формой БА.

ЛИТЕРАТУРА

1. World Health Organization. Preventing chronic diseases: a vital investment. ����������������������������������������������������� WHO global report, 2005. www.who.int/chp/chronic_disease_report/full_report.pdf. Date last accessed: December 2006.

2. Белевский А.С., Княжеская Н.П., Новиков Ю.К. Оценка уровня контроля бронхиальной астмы с помощью АСТ-теста / А.С. Белевский, Н.П. Княжеская, Ю.К. Новиков // Пульмонология и аллергология, 2007. — № 1. — С. 43-47.

3. Nathan R.A. Development of the asthma control test: a survey for assessing asthma control / R.A. Nathan [et al.] // J Allergy Clin Immunol., 2004. — V. 113. — № 1. — P. 59-65.

4. Сенкевич Н.Ю. Качество жизни и кооперативность больных бронхиальной астмой: автореф. дис. ... док. мед. наук : 14.00.43 / Сенкевич Николай Юрьевич. — Москва, 2000. — 22 с.

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «Практическая медицина»

В каталоге «Роспечать» 37140 В республиканском каталоге ФПС «Татарстан Почтасы» 16848 Аллергология

‘3 (51) июнь 2011 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

147

УДК 616-022.854.2( 470.13)

О.А. Вахнина, Р.С. Фассахов, Л.В. Рочева Консультативно-диагностический центр Республики Коми Казанская государственная медицинская академия Казанский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии

Пыльцевая аллергия в Республике Коми: клинико-эпидемиологическое исследование

|

Вахнина Ольга Александровна врач — аллерголог-иммунолог КДЦ РК 167023, Республика Коми, г. Сыктывкар, ул. Морозова, д. 113а, кв. 2, тел. 8-909-120-00-66, Voall@yandex.ru

Была обследована репрезентативная выборка из 2000 человек, отражающая возрастной и половой состав населения Республики Коми. Исследование проведено в столице республики (г. Сыктывкар) и селе Сторожевске (Республика Коми, Корткеросский район). Было доказано, что у жителей Республики Коми чаще отмечаются симптомы аллергического ринита 23,2%, на пыльцу деревьев 18,7%. Ключевые слова: Республика Коми, пыльцевая аллергия, аллергический ринит, эпидемиология.

R.S. Fassahov, O.A. Vakhnina, L.V. Rocheva Consultative and Diagnostic Centre Republic of Komi Kazan State Medical Academy Kazan Research Institute of Epidemiology and Microbiology

Pollen allergy in the Komi Republic: clinical and epidemiological study There was a representative sample of 2000 people, reflecting the age and sex composition of the population of the Komi Republic. The study was conducted in the capital of the Republic (Syktyvkar) and in the village Storozhevskaya (Komi Republic, Kortkerossky district). It was proved that the inhabitants of the Republic of Komi frequently observed symptoms of allergic rhinitis — 23,2%, pollen of trees — 18,7%.

Keywords: Republic of Komi, pollen allergy, allergic rhinitis, epidemiologic study.

За последние десятилетия отмечается бурный рост атопических заболеваний, в том числе и сезонного аллергического ринита (САР) (2, 3). Так, если в 70-е годы в Европе частота САР составляла 1-4%, то уже в 90-е достигала 10% (4). В России заболеваемость поллинозом увеличилась в 90-е годы в 4-6 раз и достигала 20% у взрослого населения (5). По результатам эпидемиологических исследований, проведенных в разных областях России, распространенность САР составляет: в Ленинградской — 12,7%, Брянской — 15%, Ростовской — 19%, Свердловской областях — 24%, в Удмуртии — 21% и в Москве — 12%, в Саратовской области и Краснодарском крае превышает 5,5% (6,7). В России наибольшая заболеваемость поллинозом отмечена в Северо-Кавказском, Поволжском, Уральском регионах, где в некоторых городах

она составляет до 80% от всех аллергических заболеваний (8). Распространенность САР носит региональный характер и зависит от ботанических, климато-географических, экологических и других особенностей района (А.А. Солдатов, 2004). Сроки поллинации определяются не только климатогеографическими условиями данного региона, но и особенностями погодных характеристик отдельных лет, межгодовые различия которых обычно не превышают 7-14 дней (9). Следует отметить, что до сих пор отсутствуют полные данные о распространенности аллергического ринита по всей территории Российской Федерации, в том числе и в Республике Коми. До настоящего времени официальные данные об аллергической заболеваемости взрослого населения осно-

Аллергология

148

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

Таблица 1. Частота пыльцевой аллергии среди коренного населения Коми аллергены

Деревья

Сорные

Злаки

Деревья +сорные

Частота встречаемости 374 (18,7%) 358 (17,9%) 283 (14,2%) 267 (13,4%) среди населения, %

вываются лишь на результатах статистических отчетов по обращаемости. Полученные таким образом данные часто не соответствуют действительности (2). Это связано с тем, что, во-первых, не все пациенты, страдающие этим заболеванием, обращаются за врачебной помощью, а во-вторых, не у всех пациентов имеющийся ринит распознается врачом (1). В настоящее время доказано, что аллергический ринит не только сам по себе резко снижает качество жизни больных, отражаясь на социальной активности, учебе, профессиональной деятельности, но и является предвестником и предрасполагающим фактором развития тяжелых, нередко инвалидизирующих заболеваний. Так, АР часто сочетается с бронхиальной астмой (БА) и является предвестником и одним из факторов риска ее развития (8). У 20% больных с сезонным аллергическим ринитом отмечается сочетание риноконъюнктивальных проявлений с астматическим синдромом, симптомы ринита имеются у 77% больных бронхиальной астмой. Целью нашего исследования было изучение распространенности пыльцевой аллергии среди взрослого коренного населения Республики Коми. Материалы и методы Была обследована репрезентативная выборка из 2000 человек, отражающая возрастной и половой состав населения Республики Коми. Исследование проведено в столице республики (г. Сыктывкар) и в селе Сторожевске (Республика Коми, Корткеросский район). Первый этап включал анкетный скрининг с использованием опросника для выявления аллергических заболеваний и заболеваний органов дыхания Ga2len. Было анкетировано 1012 сельских жителей (53,6%) и 988 городских (46,4%); мужчин — 809 (40,5%), женщин — 1191 (59,5%). Анкета содержала скрининговые вопросы о наличии у респондентов симптомов аллергических заболеваний и бронхиальной астмы. Проводилось клиническое обследование пациентов, для характеристики функции внешнего дыхания проводили спирометрию с оценкой обратимости бронхиальной обструкции (после ингаляции 200 мгк фенотерола). Аллергологическую диагностику осуществляли при помощи постановки кожных скарификационных аллергопроб. Использовали стандартные пыльцевые аллергены, содержащие 10000 PNU (единиц белкового азота) в 1 мл (производство ФГУП «Аллерген», г. Ставрополь). Оценка скарификационных кожных проб проводилась через 20 мин. Тест считали положительным при наличии волдыря диаметром не менее 3 мм. В сомнительных случаях и при наличии противопоказаний к кожному тестированию определяли специфические IgE — антитела с помощью иммуноферментных тест-систем (ФГУП «Аллерген», г. Ставрополь). Клиническую диагностику

Аллергология

Деревья +злаки

Сорные +злаки

Деревья+сорные + злаки

219 (11%)

227 (11,4%)

177 (8,9%)

аллергического ринита осуществляли в соответствии с рекомендациями международного консенсуса (Отчет о международном консенсусе по диагностике и лечению ринита). Результаты По результатам анализа данных были выявлены 195 и 717 респондентов, у которых предполагалось наличие БА и АР. Дальнейшее обследование проведено у 521 пациента из 600 (мужчин — 199 человек, женщин — 322). Возраст от 15 до 81 (средний возраст — 37 лет). У пациентов старше 30 лет симптомы АР и/или БА чаще встречались у женщин (61,8%). Среди пациентов 15-29 лет преобладали лица мужского пола (56,2%). После проведенного дообследования АР установлен у 23,2% (у 89% больных на АР), частота аллергического конъюнктивита (АК) составила 19,1% среди населения (у 73,1% больных с подозрением на АК), частота БА — 7,4% (у 28,2% больных с подозрением на БА). У 5,4% населения отмечались сочетанные формы — АР и БА; у 4,7% — БА и аллергический риноконъюнктивит. Диагноз АР не подтвердился лишь в 11% случаев. У пациентов до 45 лет с неподтвержденным при обследовании диагнозом жалобы были обусловлены заболеваниями ЛОР-органов, сопровождающимися затруднением носового дыхания — риносинуситом, искривлением перегородки носа, вазомоторным ринитом, деформацией наружного носа. У пациентов старше 45 лет симптомы ринита в большинстве случаев были вызваны приемом антигипертензивных препаратов (побочный эффект — заложенность носа) в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. У значительной части пациентов (71,8%), отвечавших положительно на вопросы анкеты Ga������������������������ �������������������������� 2����������������������� len�������������������� , при тщательном обследовании не было выявлено БА. Как правило, симптомы у пациентов были обусловлены наличием ХОБЛ (хронической обструктивной болезни легких) и/или патологией сердечнососудистой системы. Для определения частоты сенсибилизации коренного населения Коми к различным пыльцевым аллергенам производилась постановка кожных скарификационных аллергопроб. У 374 обследованных отмечались положительные пробы на пыльцу деревьев, что составляет 18,7% среди населения (табл. 1). Практически такая же частота сенсибилизации была выявлена на сорные травы — у 358 пациентов (17,9% среди населения). Несколько реже выявляли аллергию на злаки — у 283 (14,2% населения). Что касается поливалентной сенсибилизации, то наиболее часто выявлялись положительные пробы на деревья+сорные, что составляет 13,4% среди населения; одинаковая частота сенсибилизации была выявлена на деревья+злаки и сорные+злаки — у 11 и 11,4% соответственно. Положительная реакция на деревья+сорные+злаки диагностирована у 177 пациентов, что составило 8,9% населения Республики Коми.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г. Таким образом, частота АР среди взрослого коренного населения Коми составляет 23,2%, БА — 7,4%; сочетание АР и БА — у 5,4%, а БА и аллергического риноконъюнктивита — 4,7%. Наиболее часто пыльцевая аллергия регистрируется на пыльцу деревьев, сорные и злаки — у 18,7; 17,9; 14,2% населения соответственно; несколько реже диагностировали сочетанную сенсибилазацию — на деревья+сорные — у 13,4%, на сорные+злаки — у 11,4%, на деревья+злаки — у 11%. Наиболее редко встречались положительные пробы на деревья+сорные+злаки.

ЛИТЕРАТУРА 1. Ланцов А.А., Рязанцев С.В. Медикаментозное лечение аллергического ринита // Российская ринология, 1997. — № 1. — С. 18-23. — Материалы конференции, посвященной пятилетию Российского общества ринологов «Актуальные проблемы современной ринологии».

149

2. Лусс Л.В. Аллергический ринит: проблемы, диагностика, терапия // Лечащий врач, 2002. — № 4. — С. 24-28.

3. Гаджимирзаев Г.А., Гамзатова А.А., Гаджимирзаева Р.Г. и др. О некоторых итогах изучения проблемы аллергического ринита // Российская оториноларингология, 2005. — № 4. — С. 69-71.

4. Puls KE., Bosh F. Pollen light forecasting in Germany and in Europe // Experentia, 1993. — Vol. 49. — № 11. — P. 943-946.

5. Ильина Н.И. Аллергический ринит // Аллергия, астма и клиническая иммунология, 1997. — № 4. — С. 3-16.

6. Ильина Н.И. Эпидемиология аллергического ринита // Российская ринология, 1999. — № 1. — С. 23-24.

7. Астафьева Н.Г., Горячкина Л.А. Поллиноз — пыльцевая аллергия // Аллергология, 1998. — № 2. — С. 34-40.

8. Завгородняя Е.Г., Прозоровская К.Н., Челидзе Н.Д. Некоторые аспекты эпидемиологии, патогенеза и консервативного лечения аллергического ринита // Вестник оториноларингологии, 2000. — № 5. — С. 73-75.

9. Доценко Э.А., Гурина Н.С., Новиков Д.К. и др. Поллиноз // Здравоохранение, 2001. — № 2. — С. 35-39.

WWW.MFVT.ru Медицина, проверенная на практике

новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Аутотрансплантация жировой ткани может помочь восстановить голос и улучшить качество жизни у больных параличом голосовых связок Как показало исследование, аутотрансплантация жировой ткани может помочь восстановить голос и улучшить качество жизни у больных параличом голосовых связок. Односторонний паралич голосовых связок возникает из-за повреждения нервов, иннервирующих гортань. Такие больные говорят тихим голосом с придыханием, а при глотании жидкости могут попадать в дыхательные пути. Самая частая причина паралича голосовых связок — операции в области шеи, в частности, удаление щитовидной железы. У пожилых людей паралич голосовых связок может развиваться и без операций. Заболеваемость, по оценкам, составляет 1 случай на 240 человек в год. В некоторых случаях паралич голосовых связок не требует лечения, в других — бывает достаточно занятий с фониатром, но у отдельных больных возникает необходимость в хирургической коррекции. В ходе операции пострадавшую голосовую связку подводят ближе к здоровой, что улучшает речь больного и облегчает глотание. При операциииспользовались различные материалы — от коллагена до тефлона (хотя от последнего впоследствие отказались из-за опасности новообразований). В настоящем исследовании д-р Tuan-Jen Fang с коллегами из Университета Chang Gung в городе Таоюань (Тайвань) описывают результаты аутотрансплантации жировой ткани нескольким больным односторонним параличом голосовых связок в Мемориальном госпитале Chang Gung. Для процедуры использовались небольшие количества жира, изъятого из подкожной клетчатки на животе каждого больного. Такие операции выполнялись и прежде, но поздние результаты были различны, и в некоторых случаях требовалась повторная трансплантация. Однако через месяц после операции качество голоса значительно улучшалось, и эффект этот длился в течение года. Показатели физического и эмоционального состояния больных до операции, а также их социальная активность были ниже, чем у здоровых людей. После операции их состояние, и не только физическое, во многом изменялось в лучшую сторону. Свою оценку методу лечения сообщили 27 из 33 больных, испытавших его на себе. Из них 24 оценили этот опыт как «хороший», «очень хороший» и «отличный». Но, к сожалению, в исследовании отсутствовала контрольная группа, что не позволяло сравнить полученные результаты с результатами при применении других методов лечения паралича голосовых связок. Тем не менее данные исследования позволили учёным заключить, что «использование аутотрансплантации жировой ткани при параличе голосовых связок вполне оправданно, так как улучшает не только голос, но и качество жизни больных». http://www.medlinks.ru

Аллергология

150

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

Оригинальные статьи (по материалам диссертационных работ) И.В. Николаева Казанский государственный медицинский университет

УДК 612.664.191

Содержание секреторных IgA в грудном молоке у женщин в норме и при патологии

|

Николаева Ирина Венидиктовна кандидат медицинских наук, доцент кафедры детских инфекций 420141, г. Казань ул. Кул-Гали, д. 15/21, кв. 3, тел. (843) 267-81-02, e-mail: rinanicolaeva@mail.ru

Определено содержание общего секреторного IgA в «зрелом» грудном молоке у 46 женщин, вскармливающих детей с клинически выраженным дисбактериозом кишечника. У большинства женщин (71,7%) содержание SIgA составило ≤0,2 мг/ мл. Среднее содержание SIgA у здоровых женщин с нормальным составом кишечной микрофлоры у их детей составило 0,27 мг/мл. У женщин, перенесших мастит, а также имеющих дефицит индигенных кишечных бактерий, содержание SIgA было достоверно ниже, чем у здоровых женщин. Воспалительные заболевания грудных желез и нарушение состава кишечной микрофлоры у женщин сопровождаются снижением иммунобиологических свойств грудного молока, что может отразиться на состоянии здоровья их детей. Ключевые слова: SIgA, грудное молоко, кишечная микрофлора, мастит.

I.V. Nikolaeva Kazan State Medical University

The content of secretory IgA in breast milk of women in health and disease The content of total secretory IgA in the «mature» breast milk of 46 women, breast-fed children with clinically apparent intestinal dysbiosis was determined. The majority of women (71,7%) content of SIgA was ≤ 0,2 mg / ml. The average content of SIgA in healthy women with normal composition of intestinal microflora their children was 0.27 mg / ml. In women who underwent mastitis, as well as having deficit indigenous intestinal bacteria, the content of SIgA was significantly lower than in healthy women. Inflammatory diseases of mammary glands and a violation of the gut microflora in women are accompanied by a decrease in the immunobiological properties of breast milk, which may affect the health of their children.

Keywords: SIgA, breast milk, intestinal microflora, mastitis.

Грудное молоко является уникальным продуктом детского питания, поскольку содержит оптимальный состав нутриентов, а также антибактериальные и антивирусные факторы, защищающие грудного ребенка от инфекционных заболеваний.

SIgA грудного молока играют главную роль в защите ребенка от возбудителей инфекций кишечного, респираторного и урогенитального тракта, отита а также предупреждают развитие атопических заболеваний [1]. На содержание SIgA в грудном молоке могут оказывать влияние различные факторы: возраст матери, срок родов, срок лактации, послеродовая инфекция, стресс, общее состояние иммунитета, курение и доход матери

[2]. В настоящее время недостаточно изучено влияние различных форм патологии и микроэкологического статуса матери на общее содержание SIgA в грудном молоке. Целью исследования явилось изучение содержания SIgA в грудном молоке у здоровых женщин и у женщин с различной патологией. Материалы и методы Исследования проводились на базе кабинета микроэкологии матери и ребенка Республиканской инфекционной клинической

По материалам диссертационных работ

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г. больницы г. Казани. Обследовано 46 матерей доношенных детей с клинически выраженными формами дисбактериоза кишечника. Средний возраст обследованных матерей составил 28,7±0,5 лет. Средний срок лактации составил 3,9 ± 0,4 месяцев (таблица 1). Таблица 1. Срок лактации

151

КОЕ/мл, достоверно не различалось (р=0,6) (таблица 3). Содержание SIgA в грудном молоке, инфицированном S. aureus, который обнаружен в количестве 250-500 КОЕ/мл у 5 (10,9%) матерей, было ниже, чем в стерильном молоке (среднее содержание 0,14±0,06 мг/мл), но различия не были достоверны (р>0,05). Таблица 3. Содержание SIgA в стерильном и инфицированном грудном молоке

возраст

Число матерей (n=46) абс. ч. %

1,5-3 месяца

26 (56,5±7,3%)

3-6 месяцев

15 (32,6±6,9%)

Микроорганизмы в грудном молоке

SIgA (мг/мл) M±SЕ

6-9 месяцев

5 (10,9±4,6%)

S.epidermidis (n=21)

0,2±0,03

S.aureus (n=5)

0,14±0,06

Стерильное грудное молоко (n=24)

0,22±0,02

Различные неблагоприятные факторы в анамнезе выявлены у 42 (91,3%) обследованных женщин. Патология беременности имелась в 26,1%, патология родов — в 32,6%, гнойно-септическая патология — в 17,4%, антибактериальная терапия — в 21,7% случаев. Перенесли мастит 8 (17,4%) женщин. Хронические заболевания органов желудочно-кишечного тракта имели 22 (47,8%), хронические очаги инфекции (хронический гайморит, тонзиллит, фурункулез) — 12 (26,1%), инфекционно-воспалительные заболевания мочеполовой системы — 9 (19,6%), аллергические заболевания (атопический дерматит, поллиноз, крапивница) — 7 (15,2%) женщин. У 33 (71,7%) матерей выявлены нарушения микробиоценоза кишечника. Нормальный состав кишечной микрофлоры (КМФ) имели 13 женщин (28,3%). Дефицит E. Сoli с нормальными ферментативными свойствами выявлен у 12 (26,1%), бифидобактерий — у 9 (19,6%), лактобактерий — у 6 (13%) матерей. Условно-патогенные микроорганизмы в диагностически значимых количествах обнаружены в фекалиях у 19 (41,3%) матерей. У 21 (45,6%) женщины в грудном молоке обнаружен S. epidermidis, у 5 (10,9%) — S. aureus. Здоровыми на момент обследования были 13 матерей (28,2%), данная группа в наших исследованиях рассматривалась как контрольная. Определение общего содержания SIgA в грудном молоке проводили методом радиальной иммунодиффузии по Манчини. Количественные результаты выражали в мг/мл. Для статистической обработки результатов использована программа «Statistica 8,0». Рассчитывали: среднее значение (М), ошибку средней величины (m). Анализ категориальных данных проводили с использованием точного критерия Фишера (F-критерий). Результаты исследований У преобладающего большинства обследованных женщин (71,7%) содержание общего SIgA было ≤0,2 мг/мл (таблица 2). Таблица 2. Содержание SIgA в грудном молоке Содержание SIgA (мг/мл)

Число женщин (n=46) абс. ч. %

0,05-0,08

13 (28,2%)

0,16-0,2

20 (43,5%)

0,24-0,38

10 (21,7%)

0,4-0,54

3 (6,5%)

Содержание SIgA в стерильном грудном молоке и молоке, инфицированном S. epidermidis в количестве 250-1500

Не выявлено достоверных различий в содержании SIgA в грудном молоке у здоровых женщин, а также у женщин с хроническими заболеваниями ЖКТ, хроническими очагами инфекции и аллергическими заболеваниями. Однако у женщин с маститом в анамнезе содержание SIgA в грудном молоке было достоверно ниже, чем у здоровых женщин (таблица 4). Таблица 4. Содержание SIgA в грудном молоке в норме и при патологии Болезни матери

SIgA (мг/ мл) M±SE

p*

Здоровые женщины (n=13)

0,27±0,01

Хроническая гастроэнтерологическая патология (гастродуоденит, ДЖВП и т.д.) (n=17)

0,17±0,02

>0,05

Хронические инфекционновоспалительные заболевания (инфекция МВП, хр. тонзиллит, фурункулез и др.) (n=12)

0,21±0,03

>0,05

Воспалительные заболевания грудных желез в анамнезе (мастит) (n=8)

0,15±0,03

<0,05

Атопические заболевания (n=7)

0,19±0,02

>0,05

* — достоверность различий с содержанием SIgA у здоровых матерей (t-тест) У женщин с дисбиозом кишечника, имеющих дефицит 1-2 видов индигенных бактерий (бифидобактерий, лактобактерий, нормальной E. Coli, энтерококков, молочнокислых стрептококков), содержание SIgA в грудном молоке было достоверно ниже, чем у женщин с нормальным содержанием данных микроорганизмов (р=0,04) (таблица 5). Обсуждение результатов: Секреторные IgA грудного молока играют главную роль в защите ребенка от возбудителей инфекционных заболеваний и предупреждении развития пищевой сенсибилизации. Содержание SIgA в грудном молоке может быть значимым для развития патологии у ребенка. Так, в исследованиях Jevinen K.M. et al. (2000) было выявлено, что дефицит SIgA в грудном молоке повышает риск развития у ребенка аллергии к белку коровьего молока [3].

По материалам диссертационных работ

152

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Таблица 5. Содержание SIgA в грудном молоке у женщин с различным уровнем индигенных бактерий в фекалиях Содержание индигенных бактерий

SIgA (мг/мл) M±SE

Нормальный популяционный уровень индигенных бактерий (n=15)

0,26± 0,15

Дефицит индигенных бактерий (n=31)

0,16±0,14

На содержание SIgA в грудном молоке могут оказывать различные факторы: возраст матери, срок родов, срок лактации, послеродовая инфекция, стресс, общее состояние иммунитета, курение и доход матери [2]. По данным литературы, наиболее высокое содержание SIgA выявляется в молозиве (до 12 г/л) с последующим существенным снижением его количества в «зрелом» грудном молоке до 1 г/л. Молозиво женщин, вскармливающих недоношенных детей, имеет достоверно более высокое содержание секреторных IgA, чем молозиво матерей доношенных новорожденных [4]. У женщин старшего возраста отмечается низкое содержание SIgA в грудном молоке. Низкая концентрация SIgA в грудном молоке у матерей, по мнению Fetherston C.M. et al. (2008), может быть связана с наличием у них дефицита общего IgA [5]. Мы изучали влияние на содержание SIgA в грудном молоке у женщин таких факторов, как характер патологии матери, бактериальный состав кишечной микрофлоры и грудного молока. Следует отметить, что с учетом сроков лактации (более 1,5 месяцев) у всех женщин было «зрелое» грудное молоко. По данным разных исследователей, среднее содержание SIgA в «зрелом» молоке у здоровых женщин составляет от 0,2-0,3 мг/мл до 0,6-1 мг/мл [3, 6, 7]. В нашем исследовании среднее содержание SIgA в «зрелом» молоке у здоровых женщин г. Казани с нормальным составом кишечной микрофлоры составило 0,27±0,01 мг/мл. Различия в содержании SIgA в грудном молоке, выявленные в работах разных авторов и в наших исследованиях, может быть связаны с тем, что обследовались женщины, проживающие в странах с разным уровнем жизни. В исследованиях Tomicic S. et al. (2010) выявлено более высокое содержание SIgA в «зрелом» грудном молоке у женщин Эстонии, чем у женщин Швеции [8]. Ученые предполагают, что разное содержание SIgA в обследованных группах связано с различиями в микробной экспозиции, которой подвергаются женщины, проживающие в странах с разным уровнем жизни. В нашем исследовании женщины с хроническими очагами инфекции, заболеваниями органов пищеварения и аллергической патологией имели пониженное по сравнению со здоровыми женщинами содержание. Достоверный дефицит SIgA, по сравнению со здоровыми женщинами, имели матери, перенесшие мастит. По данным Fetherston C.M. et al. (2008), низкое содержание SIgA в грудном молоке является фактором риска развития мастита, поскольку SIgA оказывают протективную роль в защите молочной железы от инфекции. С нашей точки зрения, пониженное содержание SIgA в грудном молоке может быть непосредственно связано с перенесенным маститом, поскольку сборка молекулы SIgA происходит в грудной железе. Ранее Serafini A.B. et al. (2003) ����������������������������� было высказано предположение, что микрофлора грудного молока может снижать его иммунобиологическую ценность [9]. В связи с этим мы изучили влияние S. epidermidis, который был обнаружен в грудном молоке у 21 женщины в количестве ≥250 КОЕ/мл, на общее содержание SIgA в грудном молоке. Контрольную группу составили 24 женщины со стерильным молоком. Результаты исследований

‘3 (51) июнь 2011 г. показали, что сапрофитные стафилококки не оказывают влияния на содержание SIgA в грудном молоке. В грудном молоке, инфицированном S. aureus, содержание SIgA было ниже, чем в стерильном молоке, но в связи с ограниченным числом наблюдений (5 случаев) однозначных выводов по этому вопросу сделать не представляется возможным. Известно, что нормофлора оказывает выраженное иммуномодулирующее действие на человеческий организм. Бифидои лактобактерии стимулируют пролиферацию плазматических клеток и повышают содержание уровня SIgA, а также стимулируют кл��������������������������������������������������� e�������������������������������������������������� точные механизмы защиты и др. [10]. Результаты наших исследований показали, что женщины, имеющие дефицит индигенных бактерий (бифидобактерий, лактобактерий), имели достоверно более низкое содержание SIgA в грудном молоке, чем женщины с нормальным составом кишечной микрофлоры. Полученные данные обосновывают необходимость обследования и коррекции состава кишечного микробиоценоза у матерей детей, страдающих аллергической патологией или рецидивирующими инфекционными заболеваниями. Таким образом, проведенные исследования показали, что состояние здоровья и состав кишечной микрофлоры матери имеют существенное значение для иммунологического состава грудного молока. У женщин, перенесших мастит, а также имеющих нарушения состава кишечной микрофлоры, иммунологические свойства грудного снижены, что может стать причиной более частой инфекционной заболеваемости и предрасположенности их детей к развитию пищевой аллергии.

ЛИТЕРАТУРА 1. Hanson L.A., Korotkova M., Håversen L. et al. / Breast-feeding, a complex support system for the offspring // Pediatr. Int. — 2002. — Vol. 44. — N 4. — P. 347-352.

2. Groer M., Davis M., Steele K. / Associations between human milk SIgA and maternal immune, infectious, endocrine, and stress variables // J. Hum. Lact., 2004. — Vol. 20. — N 2. — P. 153-158.

3. Jevinen K.M., Laine, S. T., Järvenpää, A. L. / Does Low IgA in Human Milk Predispose the Infant to Development of Cow’s Milk Allergy? // Pediatr Res., 2000. — Vol. 48. — N 4. — P. 457-462 4. Araújo E.D., Gonçalves А.К., Cornetta М.С. et al. / Evaluation of the secretory immunoglobulin A levels in the colostrum and milk of mothers of term and pre-term newborns // Braz. J. Infect. Dis., 2005. — Vol. 9. — N 5. — P. 357-362.

5. Fetherston C.M., Lai C.T., Hartmann P.E. / Recurrent Blocked Duct(s) in a Mother with Immunoglobulin A Deficiency // Breastfeeding Medicine, 2008. — Vol. 3. — N 4. — Р. 261-265.

6. Wang F. S. Secretory immunoglobulin A in human milk and infants' feces at 1-4 months after delivery // Chung Hua Fu Chan Ko Tsa Chih., 1995. — Vol. 30. — N 10. — P. 588-590.

7. Böttcher M.F., Abrahamsson T.R., Fredriksson M. et al. / Low breast milk TGF-beta2 is induced by Lactobacillus reuteri supplementation and associates with reduced risk of sensitization during infancy // Pediatr. Allergy Immunol., 2008. — Vol. 19. — P. 497-504.

8. Tomicic S., Johansson G., Voor T. et al. / Breast milk cytokine and IgA composition differ in Estonian and Swedish mothers-relationship to microbial pressure and infant allergy // Pediatric Research., 2010. — Vol. 68. — No. 4. — P. 330-334.

9. Serafini A.B., André M. C. D. P. B., Rodrigues M. A. V. et al. / Microbiological quality of human milk from a Brazilian milk bank // Rev. Saude Publica, 2003. — Vol. 37. — N 6. — P. 775-779.

10. Бондаренко В.М. Микробиологическая диагностика дисбактериоза кишечника: метод. рекомендации / В.М. Бондаренко, В.Г. Лиходед. — М., 2007. — 68 с.

По материалам диссертационных работ

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

153

В.Х. Фазылов, Д.Ш. Еналеева, А.И. Фазульзянова, Э.Г. Гайфуллина, Я.Р. Мангушева Казанский государственный медицинский университет Казанская государственная медицинская академия

Эффективность противовирусной терапии хронического гепатита С: результаты десятилетнего исследования

|

Фазылов Вильдан Хайруллаевич доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней КГМУ 420080, г. Казань, ул. Волгоградская, д. 27, кв. 37, тел. (843) 544-82-06

Изучалась эффективность и переносимость противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С (ХГС), леченных индукционной дозой альфа-ИФН в ежедневном режиме в комбинации с рибавирином. Полученные данные показывают, что применение отечественного простого альфа-ИФН в ежедневном индукционном режиме в сочетании с отечественным рибавирином в дозе, подобранной по массе тела, является эффективным и безопасным методом лечения хронического вирусного гепатита С. Значимым прогностическим фактором ответа на лечение является ранний вирусологический ответ. Ключевые слова: хронический вирусный гепатит С, противовирусная терапия, альфа-интерферон.

V.H. Fazylov, D.S. Enaleeva, A.I. Fazulzyanova, E.G. Gaifullina, Y.R. Mangusheva Kazan State Medical University Kazan State Medical Academy

The effectiveness of antiviral therapy for chronic hepatitis C: results of ten-year studies The efficacy and tolerability of antiviral therapy in HCV patients treated with an induction dose of alpha-interferon on a daily basis in combination with ribavirin was studied. These data show that the use of native simple alpha-interferon in the daily mode of induction in combination with native ribavirin at a dose, matched by body weight, is effective and safe treatment for chronic hepatitis C. A significant predictor of treatment response is an early virological response.

Keywords: chronic viral hepatitis C, antiviral therapy, α-interferon. УДК 616.36-002:616-085

Распространенность в популяции, высокая частота хронизации и возможных исходов в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному позволяют рассматривать в настоящее время хронический гепатит С (ХГС) как приоритетную проблему современной медицины и источник значительных затрат здравоохранения. Современные рекомендации по лечению ХГС указывают, что основной целью терапии является длительное подавление репликации вируса. Данные экономического анализа, опубликованные за последнее время, показали, что применение схем лечения на основе альфа-интерферона (ИФН) оказывается более эффективным в отношении увеличения качественных лет жизни, чем отказ от лечения. Таким образом,

можно ожидать, что более эффективные методы лечения окажутся экономически выгодными для общества и будут иметь огромное значение для снижения экономических затрат, связанных с HCV-инфекцией. Применение отечественных препаратов для противовирусной терапии (ПВТ) ХГС, являющегося довольно дорогостоящим, делает его доступным для большинства пациентов. Оптимизация методов ПВТ ХГС, заключающаяся в назначении препаратов альфа-ИФН отечественного производства индукционным способом, позволяет достигать результатов эффективности и переносимости, не отличающихся от мировых показателей лечения препаратами зарубежных фирм.

По материалам диссертационных работ

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

154

Таблица 1. Исходные данные больных ХГС (n=143) в сравниваемых группах до лечения ПВТ (число/ %) Характеристика пациентов

1 группа (монотерапия) n=66

Мужчины

30 (45,5)

37 (48,1)

Женщины

36 (54,5)

40 (51,9)

Возраст больных, годы (М±m)

27,83±0,78

28,79±0,71

Длительность инфицирования, годы (М±m)

2,88±0,31

5,14±0,57***

Масса тела, кг (М±m)

65,67±1,86

69,38±2,25

ИМТ (М±m)

21,36±0,70

23,47±0,89

Генотип вируса: «I» «не I»

35 (53) 31 (47)

43 (55,8) 34 (44,2)

59,51±9,14(n=64)

66,25±8,04 (n=62)

76,04±15,52 (n=29)** 45,80±4,53 (n=35)***

91,01±14,84 (n=25)*** 45,64±4,77 (n=37)***

Уровень АЛТ до лечения в Ед/л: мужчины женщины

2 группа (комбинированная терапия) n=77

Примечания: 1) *** (p<0,001) — указатель достоверности между группами по длительности инфицирования; 2) ** (p<0,01); *** (p<0,001) — указатели достоверности уровня АЛТ по сравнению с 64 здоровыми лицами (у здоровых мужчин — 22,61±1,26 Ед/л, у женщин — 19,23±1,27) Таблица 2. Частота СВО у больных ХГС (число/ %) Генотипы HCV-РНК

I группа (монотерапия) n=55

II группа (комбинированная терапия) n=65

«I»

7 (25) n=28

23 (65,7) n=35

«Не I»

23 (85,2) n=27

30 (100) n=30

Целью исследования было изучение эффективности и переносимости ПВТ больных ХГС, леченных индукционной дозой отечественного альфа-ИФН в ежедневном режиме в комбинации с рибавирином. Материал и методы исследования Набор материала проводился с 1999 по 2009 г. на базе консультативного гепатологического центра Республиканской инфекционной клинической больницы г. Казани. В работу были включены ранее нелеченные 143 пациента ХГС в возрасте от 18 до 48 лет, у которых ПВТ была завершена и прошел минимальный срок ее общепринятой оценки (6 месяцев). Всем пациентам, как в ходе подготовки к терапии, так и на ее фоне, проводился следующий комплекс исследований:

‘3 (51) июнь 2011 г.

— общепринятые методы (определение спектра антител к HCV в ИФА, функциональные пробы печени, показатели периферической крови и т.д.); — генотипирование и ПЦР-детекция РНК ВГС в полуколичественном варианте в первые годы наблюдения и количественном — в последние (в первом случае за «низкую» вирусную нагрузку принимались разведения сыворотки крови от 1:1 до 1:10, за «высокую» — более 1:10000; во втором случае за низкую вирусную нагрузку принимали <2х106 копий РНК/ мл (<400000 МЕ/мл), за «высокую» — >2х106 копий РНК/мл (>400000 МЕ/мл); — оценивалась функция щитовидной железы по гормональному статусу (ТТГ, Т4 своб., АТПО, АТГ) и ультразвуковой картине этого органа; — морфологическое исследование проводилось по данным пункционной биопсии печени с определением индекса гистологической активности (ИГА) по балльной системе Knodel и регистрацией фиброза (при консультативной поддержке профессора КГМУ А.П. Киясова). Среди пациентов преобладали молодые лица в возрасте от 18 до 30 лет (66,7%) с предполагаемыми сроками инфицирования до 5 лет (78,2%) (рис. 1), с «1» генотипом (51,4%) и высокой вирусной нагрузкой (48,6%) (рис. 2). Биопсия печени была проведена у 60 пациентов (рис. 3). По результатам морфологического исследования биоптатов печени в большинстве случаев отмечались умеренной активности гепатит — 9-12 баллов (53,3%) и отсутствие фиброза — 0 (56,6%). Фиброз в 1-2 балла имел место у 41,7% больных. Вероятно, имеет значение относительно короткий срок персистирования HCV РНК у подавляющего большинства пациентов. Лечение больных ХГС проводилось отечественными «короткоживущими» (стандартными, простыми) альфа-ИФН: реаферон («Вектор», Новосибирск) в 40% и альфа-ИНФ-2винтераль®-П (ФГУП ГосНИИ ОЧБ, Санкт-Петербург) в 60% случаев (разрешение Этического комитета КГМУ от 08.02.10 г.). При проведении комбинированной терапии назначался верорибавирин («Верофарм», Россия; 71% больных) или ребетол (Шеринг-Плау, США) в дозе 800-1200 мг/сут с учетом массы тела. Отечественные альфа-ИФН применялись ежедневно подкожно или внутримышечно. Индукционная доза препарата (5 млн МЕ) у подавляющего большинства больных использовалась в первые 2-3 месяца, затем, в зависимости от побочных реакций, снижалась до 3 млн МЕ. Часть пациентов (23%) при вполне удовлетворительной переносимости получали высокие дозы до конца лечения. При проведении ПВТ стремились не прерывать ежедневного введения, а при появлении нежелательных явлений, как правило, только временно снижали дозы лекарств. Предполагаемую эффективность ежедневной схемы лечения мы связывали с кинетикой взаимодействия вируса и альфа-ИФН. Известно, что под влиянием введенного альфаИФН в организме пациента образуется ключевой эффекторный белок 2’5’-олигоаденилатсинтетаза (OAC), опосредующий противовирусный эффект. Активность этого белка становится максимальной через 8-9 часов после введения препарата, снижается к 24 часам и сохраняется на минимальном уровне до 48 часов (N.C. Tassopoulos, 1998; R. Carithes и соавт., 2000; S. Zenzem, 2001; E. Herrman и соавт., 2004). Таким образом, в ежедневной схеме лечения сохраняется оптимальный баланс между противовирусной активностью и длительностью периода полувыведения простых альфа-ИФН. Метод ежедневного введения короткоживущих альфа-ИФН в высоких дозах (5 млн МЕ), хотя и не относится к современным

По материалам диссертационных работ

HB(C8)()8B1?-&G HB.H$B$C().

R-$F8D&D8 HB.A8@C(B$D8 A(?C8P.-83 N!U HB8 48--.A.'2-(6 @(DK8-8B()$--(6 Q!T 3)'3IC?3 W!U 8 :!U, HB8F.D W!U (K'$A$.C K('2=8D HB(<-(?C8F.?@8D H(C.-E8$'(D. ‘3 (51) июнь 2011 г.

K('2-&D8

8

D(<1C

B.<1'8B()$C2?3

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА 155 8-A8)8A1$'2-&D H(AK(B(D '.F.K-&G A(%

HB(C8)()8B1?-&G HB.H$B$C(). Рисунок 1. Общая характеристика больных ХГС (n=143)

R-$F8D&D8 HB.A8@C(B$D8 A(?C8P.-83 N!U HB8 48--.A.'2-(6 @(DK8-8B()$--(6 Q!T

!(%B$?C-$3 :$?HB.A.'.-8.

H( H('1 3)'3IC?3 W!U 8 :!U,?CB1@C1B$ HB8F.D W!U (K'$A$.C K('2=8D HB(<-(?C8F.?@8D H(C.-E8$'(D. 7,2% 15,2%

26,1%

51,5%

!(%B$?C-$3 ?CB1@C1B$ 18-20 !"# 31-40 !"#

53,2%

46,8%

:$?HB.A.'.-8. H( H('1

21-30 !"# 41-50 !"#

!"#$ %&'

#(&)%&'

NB(@8 8-78E8B()$-83

7,2%

15,2%

26,1%

2,2%

19,6%

53,2%

46,8% 78,2%

51,5% 18-20 !"# 31-40 !"#

21-30 &' !"# $()*#% &' !"#$#% 41-50 !"#

+"% &&#)*#% &'

!"#$ %&'

#(&)%&'

:8?. 1. UKJ$3 G$B$@C.B8?C8@$ K('2-&G "5N (n=143)

NB(@8 8-78E8B()$-83

стандартам лечения, но уже не без успеха использовался во мало отличались друг от друга за исключением длительности врачебной практике (���������������������������������������� R��������������������������������������� . ������������������������������������� Bruno�������������������������������� и соавт., 1998; ��������������� R�������������� . ������������ Thomas������ и со- инфицирования, которая почти вдвое была выше во II группе.

2,2% авт., 2003; Т.Н. Лопаткина и соавт., 19,6% 2003; П.Е. Крель и соавт., Длительность лечения 78,2%была 48 недель, т.к. рекомендации по 2004). сокращению ПВТ до 6 месяцев у пациентов с «не I» генотипом Пациенты (����������������������������������� n���������������������������������� =143) были разделены на 2 группы: ������� I������ груп- HCV РНК появились позднее. па (n=66) получала ежедневную монотерапию альфа-ИФН, Оценка эффективности ПВТ проходила в соответствии HCV терапией альфа-ИФН 1B().-2 )8B.D88 Российского (2000 г.) и Парижского (2002 г.)

II (n=77) лечилась <.-(C8H& комбинированной с рекомендациями и рибавирином. консенсусов, посвященных проблемам ХГС, на основании '"(# факторами, ассо- определения&'#(% Как известно, основными'"(# положительными через 6 месяцев после!"#$% окончания лечения СВО $!"&# циированными с формированием стойкого вирусологического методом ПЦР-детекции HCV РНК. !"#$#%HCV &' РНК, $()*#% &' +"% &&#)*#% &' ответа (СВО), являются: 2-й и 3-й генотипы низкая Мониторинг обследования и лечения проводился по межвирусная нагрузка (<400������������������������������������ ����������������������������������� 000 МЕ/мл), возраст <40 лет, отсут- дународному протоколу, в котором определение показателей :8?.

1. цирроза UKJ$3печени.

G$B$@C.B8?C8@$ K('2-&G "5N (n=143) ствие избыточной массы тела, периферической крови и биохимических проб печени назнаПри подведении итогов ПВТ в сравниваемых группах было чалось перед лечением, в дальнейшем — 1 раз в месяц. ПЦР, '(#)% статус, содержание аутоантител, криоглобулинов, важно учитывать вышеперечисленные предикторы $%"&#положи- иммунный !"!# тельного эффекта (табл. 1). Как видно из таблицы, группы обследование щитовидной железы — перед лечением, да-

)*

)+

!,

',

!-./01234*

*+,-./

0 123*//

45 0 6-./

Рисунок 2. Генотипирование и уровень виремии у больных ХГС

<.-(C8H& HCV

'"(#

$!"&#

1B().-2 )8B.D88

)+

!,

&'#(%

'"(#

$%"&#

!"!# )*

6

',

!-./01234*

!"#$%

'(#)%

*+,-./

0 123*//

45 0 6-./

По материалам диссертационных работ

6

:8?. 2. 5.-(C8H8B()$-8. 8 1B().-2 )8B.D88 1 K('2-&G "5N )8B.D88 1 K('2-&G "5N :8?. 2. 5.-(C8H8B()$-8.

8 1B().-2 ‘3 (51) июнь 2011 г. ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

156

Рисунок 3. Результаты морфологического исследования биоптатов печени больных ХГС (n=60)

05/

%&"&$

)*&+,-..2*(3+,-..01

05/

#8KB(%

#8KB(%

(;±m) "#&$ %#&$ "#&$ !"#$ ("#$;$??$ C.'$, @< (;±m) !"#$ ("#$ 65,67±1,86 69,38±2,25 '!$ '!$ %&"&$ 0;T (;±m) 21,36±0,70 23,47±0,89 5.-(C8H )8B1?$: «I» 35 (53) 43 (55,8) «-. I» 31 (47) 34 (44,2) LB().-2 /XT 59,51±9,14(n=64) 66,25±8,04 (n= &'"&$ &'"&$ A( '.F.-83 ) ,A/': !"#"$ D1PF8-& 76,04±15,52 (n=29)** 91,01±14,84 (n P.-J8-& 45,80±4,53 (n=35)*** 45,64±4,77 (n=

/*'+,-..01 )*&+,-../*'+,-..01 ( % ,0.44+(&+,-..01 2*(3+,-..01 QB8D.F$-83: ,0.44+(&+,-..01

)

'

(

%

)

1) *** (p<0.001) — 1@$%$C.'2 A(?C().B-(?C8 D.PA1 <B1HH$D8 H( A'8

лее — 1 раз в 3 месяца; определение антител к антигенам ВГС, фоне лечения, а именно — по срокам регистрации авиремии 8-78E8B()$-83; УЗИ гепатобилиарной зоны — до и в конце лечения. Форми(P. Marzellin, M. Rizzeto, Считается, что определение 2) ** (p<0,01); *** (p<0.001) —2008).

1@$%$C.'8 A(?C().B-(?C8 1B()-3 /XT H( ?B рование быстрого и раннего вирусологического ответов (БВО вирусологического ответа через 4 (БВО) и 12,A/', недель (РВО) — 19,23± 64 %A(B()&D8 '8E$D8 (1 %A(B()&G D1PF8— 22,61±1,26 1 P.-J8:8?. 3. :.%1'2C$C& D(B7('(<8F.?@(<( 8??'.A()$-83 K8(HC$C() H.F.-8 K('2-&G "5N :8?. 3. :.%1'2C$C& D(B7('(<8F.?@(<( 8??'.A()$-83 K8(HC$C() H. и РВО) оценивалось, соответственно, через 4 и 12 недель лече- после начала комбинированной терапии — это простой метод, ния. Через 6 месяцев после окончания терапии обследование клинически отражающий шанс на достижение СВО и позволяю(n=60) (n=60) повторяли в полном объеме. щий индивидуализировать проводимое лечение (P. Marcellin и соавт., 2007; P. Marzellin, M. Rizzeto, 2008; S. Lee, P. Ferenci, T$K Результаты и их обсуждение 2008 и другие). В нашем исследовании рекомендуемый принцип успешной Мы проанализировали значение быстрого (БВО) и раннего Y$?C(C$ N!U 1 K('2-&G "5N (F8?'(/ %) терапии — 80/80/80, при котором имеется в виду % соблюдения (РВО) вирусологического ответа для прогнозирования будущего HCV-:O> I <B1HH$ II <B1HH$ (@(DK8-8B()$--$3 C предписанной дозы, продолжительности лечения 5.-(C8H& и приверженэффекта лечения. По нашим данным, положительный прогноность выполнения назначений больным (M.R. Manns и соавт., стический индекс (ППИ) БВО и РВО составил, соответственно, (D(-(C.B$H83) n=65 2001; M.W. Fried и соавт., 2002;S.J. Hadziyanis и соавт., 2004; 82% и 79% при 48-недельной ПВТ (рис. 5). Положительным n=55 G. Dusheiko и соавт., 2008), был выдержан у 120 и тот факт, что достигнутый ранних сроках «I»пациентов также является 7 (25) 23на (65,7) с ХГС. Из них в I группе было 55 человек (83,3%), во II — 65 лечения отрицательный результат ПЦР на HCV РНК оказыn=28 n=35 (84,4%); 23 пациента, нарушивших протокол по экономическим вает сильное положительное эмоциональное воздействие на «O. I» 23 (85,2) 30 (100) причинам, в основном в пределах первых 2-3х месяцев ПВТ, пациента. n=27 n=30 выбыли из исследования. Не ответили на ПВТ 37 человек. У подавляющего большинства имел место рецидив болезни, который наблюдался на Рисунок 4. разных сроках терапии: в первые 6 месяцев он возник у 20 Частота СВО у больных ХГС (n=120) пациентов, а через 6 месяцев после окончания ПВТ — у 8 (6 человек из I группы). Оценка эффективности проведенного лечения отечественT$K'8E$ 1.

100 100 ными препаратами показала следующее (табл. 2, рис. 4).

85,2 У больных с «1» генотипом при монотерапии СВО составил 80 0?G(A-&. A$--&. K('2-&G "5N (n=143) ) ?B$)-8)$.D&G <B1HH$G A( '.F.-83 Q!T (F8?'(/ %) A( '.F.0?G(A-&.

A$--&.

K('2-&G "5N (n=143) ) ?B$)-8)$.D&G <B1HH$G 25% против 66% при комбинированной ПВТ. Самые лучшие 60 результаты наблюдались при проведении комбинированной % "$B$@C.B8?C8@$ H$E8.-C() "$B$@C.B8?C8@$ 1 <B1HH$ 2 <B1HH$ H$E8.-C() 1 <B1HH$ 2 терапии у больных с «не 1» генотипом — 100% (при моно65,7 40 (D(-(C.B$H83) (@(DK8-8B()$--$3 C.B$H83) (D(-(C.B$H83) (@(DK8-8B( терапии — 85%). "+$ 1 ,/-" 20 25 Известно, что комбинация пэгинтерферона-альфа и риба- n=66 n=77 n=66 1 ,/вирина, на данный момент являющаяся стандартом лечения ;1PF8-& 30 (45,5) 0 37 (48,1) ;1PF8-& 30 (45,5) 37 (4 !"# ($ %) !"# ($ %)+&'()*'&'+ гепатита С, эффективна приблизительно в 60% случаев. Паn=55 n=65 [.-J8-& 36 (54,5) 40 (51,9) [.-J8-& 36 (54,5) 40 (5 циенты, инфицированные вирусом гепатита С генотипа 2 или :8?.

4.

Y$?C(C$ N!U 1 K('2-&G "5N (n=120) 3, имеют большую (70-75%), чем !(%B$?Cвероятность K('2-&G,достижения СВО 27,83±0,78 28,79±0,71 !(%B$?C K('2-&G, 27,83±0,78 28,79 инфицированные HCV генотипа 1 (40-45%). <(A& Таким (;±m) образом, <(A& (;±m) полученные результаты по эффективности оказались более Заключение *'8C.'2-(?C2 2,88±0,31Проведенное исследование 5,14±0,57*** *'8C.'2-(?C2 2,88±0,31 5,14± чем удовлетворительными, не отличающимися от «золотого по выявлению эффективности 8-78E8B()$-83, <(A& <(A& стандарта» лечения препаратами зарубежных 8-78E8B()$-83, фирм (M.W.Fried использования «короткоживущих» альфа-ИФН российского и соавт., 2002; J. Pawlotsky, 2004; D.B. Strader и соавт., 2004; J.L. производства в ежедневном индукционном режиме у пациенDienstag и соавт ., 2006; J. Pawlotsky и соавт., 2004). тов с ХГС показывает вполне удовлетворительный результат 7 В настоящее время возрастает актуальность индивидуализа- и сравним с общепринятым «золотым стандартом» по испольции продолжительности ПВТ по динамике вирусной нагрузки на зованию пегилированных ИФН.

По материалам диссертационных работ

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г. Рисунок 5. БВО и РВО как прогностические признаки формирования СВО у больных ХГС !"#+

C"#+

(n=102)

82%

$"#+

C"#+

(n=103)

79%

!"# – %&'()&* +,)-'./.0,12'3,* .(+2( 4"# – '(.*3,* +,)-'./.0,12'3,* .(+2(

34

157

Стойкий вирусологический эффект у пациентов с ХГС при генотипе «1» с использованием комбинированной терапии получен у 65,7% больных и в 100% при «не 1» генотипе. Даже монотерапия с ежедневным введением «короткоживущих» альфа-ИФН (при противопоказании к рибавирину) эффективна у пациентов с «не 1» генотипом в 85,2% случаев. Таким образом, на основании нашего исследования для ПВТ ХГС можно рекомендовать использование «короткоживущих» альфа-ИФН в ежедневном индукционном режиме в комбинации с рибавирином с обязательным условием выполнения клинико-лабораторного мониторинга. Возникшие нежелательные явления вполне переносимы больными и могут регулироваться индивидуальным подбором лечебных доз противовирусных препаратов. Значимыми предикторами достижения СВО при 48недельной комбинированной ПВТ являются БВО и РВО, причем БВО обладает большим прогностическим потенциалом.

:8?. 5. W!U 8 :!U @$@ HB(<-(?C8F.?@8. HB8%-$@8 7(BD8B()$-83 N!U 1 K('2-&G "5N

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «Практическая медицина»

В каталоге «Роспечать» 37140 В республиканском каталоге ФПС «Татарстан Почтасы» 16848 9

По материалам диссертационных работ

158

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

З.Р. Алиметова, Ф.В. Валеева Казанский государственный медицинский университет

УДК 618.3

Оценка скорости клубочковой фильтрации во время беременности

|

Алиметова Зульфия Раисовна ассистент кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии 420064, г. Казань, ул. Оренбургский Тракт, д. 138, тел. 8-9600-49-23-99, e-mail: alzurg@mail.ru

Рассмотрены различные варианты измерения скорости клубочковой фильтрации. Проведено сравнительное исследование доступных методов оценки гломерулярной фильтрации во время беременности. Сделан вывод, что изменениям клубочковой фильтрации в динамике на фоне беременности соответствует скорость клубочковой фильтрации, измеренная согласно формуле Кокрофта — Голта. Ключевые слова: беременность, скорость клубочковой фильтрации.

Z.R. Alimetova, F.V. Valeeva Kazan State Medical University

Assessment glomerular filtration rate during pregnancy Different versions of the measurement of glomerular filtration rate were examined. It was lead a comparative study of available methods for assessing glomerular filtration rate during pregnancy. Concluded that changes in glomerular filtration dynamics on the background of pregnancy corresponds to the glomerular filtration rate, measured according to the Cockcroft-Gault.

Keywords: pregnancy, glomerular filtration rate.

Основным параметром, характеризующим функциональное состояние почек, является скорость клубочковой фильтрации (СКФ). Оценка СКФ во время беременности чрезвычайно важна, т.к. помимо объективного показателя функциональных возможностей почек она является также и маркером различных патологических состояний (прогрессирование гестоза, сердечно-сосудистые осложнения, почечная недостаточность) [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8], а в ряде случаев цифры СКФ могут служить абсолютным показанием к прерыванию беременности [9]. СКФ во время физиологической беременности у здоровых женщин заметно увеличивается [10, 11, 12, 13, 14, 15]. В исследованиях, проведенных с использованием инулина и р-аминогиппурата, выявлено, что изменение СКФ наблюдается уже на 6-й неделе гестации [10, 16], достигая максимальных значений (увеличение на 40-50%) к середине-концу второго триместра, оставаясь затем стабильными или незначительно снижаясь (на 15-20%) лишь после 36-й недели беременности [14, 15, 17].

В настоящее время существуют различные варианты определения СКФ: измерение с применением эндогенных (креатинин) и экзогенных маркеров фильтрации (инулин, 1251-иоталамата, 99mTc-DTPA, Cr-EDTA и др.), расчет по формулам, основанным на сывороточном уровне эндогенных маркеров (креатинин, цистатин С). «Золотым» стандартом измерения СКФ является клиренс инулина, который физиологически инертен, свободно фильтруется в клубочках, не реабсорбируется, не секретируется, не метаболизируется в почках. Однако определение клиренса инулина, так же как и клиренса экзогенных радиоактивных меток (1251-иоталамата и 99mTc-DTPA), связано с необходимостью поддержания постоянной концентрации этого препарата в крови во время исследования, для чего проводится его внутривенное капельное введение. Это обременительно как для пациента, так и для исследователя, стоит дорого и поэтому труднодоступно в повседневной практике. Существуют различные формулы для расчета СКФ по уровню эндогенных маркеров. Ввиду доступности и низких затрат

По материалам диссертационных работ

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г. на определение уровня сывороточного креатинина именно данный показатель стал основой для большинства используемых формул. Формулы, использующие пропорциональность между СКФ и отношением рост/креатинин (Шварца, Коунахана), рекомендованы преимущественно в детской практике [9, 18]. Наиболее распространенными формулами для определения СКФ у взрослых являются формулы MDRD и Кокрофта — Голта. Формула MDRD выведена на основании определения почечного клиренса 1251-иоталамата у большой группы пациентов европеоидной и негроидной рас с широким диапазоном заболеваний почек. Формула позволяет оценить СКФ, стандартизованную по площади поверхности тела. Существуют полный и сокращенный варианты формулы MDRD. Для расчета СКФ по полной (оригинальной) формуле требуется ряд биохимических показателей наряду с сывороточным креатинином. При использовании сокращенной формулы MDRD необходимы только демографические данные (пол, возраст, раса) и уровень креатинина сыворотки. Результаты, полученные при применении обеих формул, сопоставимы [2, 19]. Формула Кокрофта — Голта была разработана для оценки клиренса креатинина, а не для СКФ [2, 3, 20]. Формула разработана на группе мужчин, для женщин предложен корректирующий коэффициент. Формулы Кокрофта — Голта и MDRD позволяют выявить незначительные нарушения функции почек даже при нормальном уровне креатинина [2]. Общим недостатком этих формул является их неточность при нормальных или несколько сниженных значениях СКФ [21]. Тем не менее расчетные формулы не валидированы для применения у беременных [1, 2, 22, 23, 24, 25]. Единственным методом, используемым в настоящее время для оценки гломерулярной фильтрации во время беременности, является проба Реберга — Тареева, предполагающая 24-часовой сбор мочи с оценкой клиренса креатинина [22]. Однако, как постоянно демонстрируется в различных исследованиях, проводимых с участием как взрослых, так и детей, оценка СКФ по определению клиренсу креатинина путем 24-часового (или за другой интервал времени) сбора мочи не более (а зачастую менее) надежна и дает большую ошибку, чем основанные на расчете по креатинину сыворотки формулы [26, 27, 27, 29, 30, 31, 32]. Помимо ошибок сбора мочи объяснением этому могут служить дневные колебания СКФ и колебания экскреции креатинина день ото дня (в отличие от экскреции креатинина его сывороточный уровень имеет более стабильные значения). Во время беременности низкая достоверность данного способа может быть связана также и с физиологическим застоем мочи (до 200-300 мл мочи) в расширенных мочеточниках и почечных лоханках ввиду гормональных изменений и механического сдавления растущей маткой [15], что может искажать объем диуреза даже при его правильном сборе. Таким образом, данный способ обременителен для беременной и недостаточно точен [33]. В последнее время появились данные о возможности использования расчетных методов при определении СКФ у беременных. Так, в исследовании Quadri K. et al. (1994 г.) проведено сравнение клиренса креатинина, рассчитанного по формуле Кокрофта — Голта, и с использованием 24-часового сбора мочи (проба Реберга — Тареева) у 34 беременных женщин с заболеванием почек. В результате были выявлены сильные корреляции (r=0.87) между изучаемыми параметрами. Авторы делают вывод о возможности использования данной формулы при оценке СКФ у беременных [34]. Smith М.С. et al.

(2008 г.) провели сравнение СКФ, рассчитанной по формуле MDRD и СКФ, полученной по измерению клиренса инулина у здоровых беременных, а также у пациенток, чьи беременности были осложнены преэклампсией и заболеванием почек. Результаты исследователей указывают, что во всех ситуациях

159

СКФ, рассчитанная по формуле MDRD, существенно занижает значения, полученные с использованием «золотого» стандарта. Данная формула не может быть рекомендована для использования в клинической практике у беременных [25]. Важность оценки фильтрационных способностей почки, а также отсутствие достоверного и доступного измерения СКФ определили следующее наблюдение. Исследовались 27 соматически здоровых женщин в различных триместрах беременности в возрасте от 20 до 32 лет, у которых в процессе обследования были исключены заболевания почек, артериальная гипертензия и наследственная отягощенность по СД. Проведение работы одобрено Комитетом по биомедицинской этике ГОУ ВПО «Казанский ГМУ Росздрава». Для анализа данных проводился забор крови и суточной мочи: • В 1-м триместре на сроке до 12 недель беременности (10 человек) • Во 2-м триместре — 22-24 недели (17 чел.)

• В 3-м триместре — 32-34 недель (14 чел.) Для оценки гломерулярной фильтрации использовались 4 основных доступных в повседневной практике способа: 1. По клиренсу креатинина в пробе Реберга — Тареева [35]: СКФ1 = Креатинин мочи х минутный диурез х 1,73 , креатинин крови

где S (площадь поверхности тела) = вес х71,84/10000

S

0,425

х рост

0,725

2. По формуле Кокрофта — Голта [20]: для женщин (норма 85-130 мл/мин): СКФ2 = 88 х (140-возраст, годы) х масса тела, кг 72 х креатинин крови, мкмоль/л

для женщин результат умножают на 0,85 3. По формуле Кокрофта — Голта с приведением к стандартной площади поверхности тела [9] (истинная СКФ): СКФ3= СКФ2 х 1,73/S 4. По формуле МDRD [19]: СКФ4 = 186 x (Кр сыворотки, мг/дл)-1,154 x (возраст, годы)-0,203 для женщин результат умножают на 0,742 Полученные данные подвергли статической обработке при помощи пакета статистических программ Statistica 8. Учитывая, что большинство распределений медико-биологических показателей, особенно показателей в малых выборках, не являются нормальными, для статистической обработки результатов были использованы непараметрические методы вариационной статистики: критерий Манна — Уитни (показатель U) для сравнения двух независимых выборок; критерий Крускала — Уоллиса для сравнения нескольких независимых выборок (критерий Н); критерий χ² — хи-квадрат для сравнения относительных показателей, расчет коэффициента ранговой корреляции Спирмена (показатель R). Статистическая значимость различий оценивалась при вероятности справедливости нулевой гипотезы менее 0,05% (p<0,05). Данные в тексте и таблицах представлены в виде Ме (25;75) (где Ме — медиана, 25 и 75 — интерквартальный размах в виде 25-й и 75-й процентилей). Медианы СКФ, полученные при использовании различных методов, представлены в виде таблицы:

По материалам диссертационных работ

3-й триместр 141,80*** (128,94; 175,17) 127,99 (118,60; 138,01)

150,79 (134,03; 171,94)

110,32** (93,45; 131,12)

180,58* (155,95; 201,16) 140,41* (128,85; 166,72)

СКФ4, формула MDRD мл/мин/1,73 м2

134,46 (125,14; 141,86)

145,00 (140,04; 163,69,28)

86,86 (63,47;108,47) 117,51 (109,52;132,12)

СКФ3, формула Кокрофта — Голта, стандарт. по площади тела мл/мин/1,73 м2

118,43 (102,40; 137,95)

СКФ2, формула Кокрофта — Голта, мл/мин

134,05 (113,25; 144,88)

СКФ1 , проба Реберга — Тареева, мл/мин

2-й триместр

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

1-й триместр

160

*различия между 1-м и 2-м триместрами (р<0,02) **различия между 2-м и 3-м триместрами (р=0,04) ***различия между 1-м и 3-м триместрами (р=0,04)

При оценке СКФ в динамике по мере увеличения срока гестации выявлено нарастание СКФ1 ко 2-му триместру (U=17, р=0,005), а в 3-м триместре — снижение СКФ1 (U=15, р=0,04), что, возможно, связано с искажением истинного диуреза (и, соответственно, креатинина мочи) на фоне застоя мочи ввиду давления на мочевые пути значительно увеличенной матки. При анализе значений СКФ2 также выявлено их увеличение ко 2-му триместру (U=9, р=0,017), которые далее до конца беременности стабильно оставались на высоких цифрах (U=8, р=0,04), статистически значимо не снижаясь (U=33, р=0,77), что соответствует литературным данным, полученным при измерении СКФ с помощью «золотого» стандарта — экскреции инулина [10, 14, 15, 16, 17]. СКФ3 и СКФ4 статистически значимо не менялись на протяжении всей беременности (р>0,05). Для анализа различий в значениях СКФ, измеренных предложенными способами, проведено их сравнение внутри каждого триместра. Статистически значимые различия в уровне СКФ, измеренные предложенными способами, в 1-м триместре выявлены лишь между СКФ1 и СКФ3 (р<0,05), во 2-м триместре — между СКФ1 и СКФ3 (р=0,046), СКФ1 и СКФ4 (р=0,015), а также СКФ3 и СКФ4 (р=0,024). В 3-м триместре различия обнаружены между СКФ1 и СКФ2 (р<0,05), СКФ1 и СКФ3 (р<0,05), СКФ3 и СКФ4 (р<0,05). При изучении корреляций не было выявлено связи между СКФ1 и СКФ2 ни в одном из триместров, что, возможно, объясняется малым числом наблюдений. На протяжении всего срока гестации не обнаружено также корреляции между СКФ1 и СКФ3

‘3 (51) июнь 2011 г. (р=0,06), СКФ1 и СКФ4 (р=0,075), СКФ2 и СКФ4 (р>0,05). Сильная прямая связь выявлена между СКФ3 и СКФ4 во всех триместрах беременности (r=0,86 р=0,000), что можно объяснить использованием в конечном итоге одних и тех же данных, а также отсутствием статистически значимых изменений. Таким образом, изменениям СКФ в динамике на фоне беременности, измеренным «золотым» стандартом в нашем исследовании, соответствует лишь СКФ2, измеренная согласно формуле Кокрофта — Голта. Снижение СКФ в пробе Реберга — Тареева в 3-м триместре, возможно, объясняется нарушением пассажа мочи на данном этапе гестации. Отсутствие изменений клубочковой фильтрации на протяжении беременности по скорректированной по площади тела формуле Кокрофта — Голта и по формуле MDRD указывает на неприемлемость использования данных расчетов в период гестации. Актуальность данной проблемы, а также малое число сравнительных наблюдений требуют продолжения изучения возможных и доступных методов оценки гломерулярной функции на фоне беременности с различной экстрагенитальной сопутствующей патологией.

ЛИТЕРАТУРА

1. Гайсин И.Р., Валеева Р.М., Максимов Н.И. Кардиоренальный континуум беременных женщин с артериальной гипертензией // Артериальная гипертензия. — Т. 15. — № 5. — 2009. — С. 590-597.

2. Кобалава Ж.Д., Виллевальде С.В., Моисеев В.С. Значение различных методов оценки функционального состояния почек для стратификации сердечно-сосудистого риска // Кардиология, 2007. — Т. 12. — С. 74-80.

3. Мухин Н.А., Моисеев В.С. Кардиоренальные соотношения и риск сердечно-сосудистых заболеваний // Вестн. РАМН, 2003. — № 11. — С. 50-55.

4. Смирнов А.В., Добронравов А.В., Каюков И.Г. Кардиоренальный континуум: патогенетические основы превентивной нефрологии // Нефрология, 2005. — Т. 9. — № 3. — С. 7-15.

5. Alper A.B., Yi Y., Weber L.S. et al. Estimation of glomerular filtration rate in preeclamptic patients // Am. J. Perinatol., 2007. — 24: 569.

6. National Kidney Foundation. Kidney Disease Outcome Quality Initiative (KDOQI). Clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for diabetes and chronic kidney disease // Am. J. Kidney Dis., 2007. — Vol. 49 (suppl. 2). — P. S1-S180.

7. Rabelink T.J. Cardiovascular risk in patients with renal disease: treating the risk or treating the risk factor? // Nephrol. Dial. Transplant., 2004. — Vol. 19. — № 1. — P. 23-26.

8. Sarnak M.J., Levey A.S. Cardiovascular disease and chronic renal disease: a new paradigm // Am. J. Kidney Dis., 2000. — Vol. 35. — № 4. — Р. 117-131.

9. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. — М., 2009. — 103 с.

10. Chapman A.B. et al. Systemic and renal hemodynamic changes in the luteal phase of the menstrual cycle mimic early pregnancy // Am J. Physiol., 1997. — 273:F777.

11. Chesley L.C. Hypertensive disorders of pregnancy / New York: Appleton-Century-Crofts, 1978.

12. Conrad K., Lindheimer M.D. Renal and cardiovascular alterations / In: Lindheimer M.D., Roberts J.R., Cunningham F.G. eds. Chesley’s hyper­tensive disorders in pregnancy. Stamford, CT: Appleton & Lange, 1999. — Р. 263.

13. Conrad K.P. Renal changes in pregnancy // Urol. Annu., 1992. — 6. — Р. 313.

По материалам диссертационных работ

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

14. Lindheimer M.D., Katz A.I. Philadelphia: Renal function and disease in pregnancy / Lea & Febiger, 1977.

15. Lindheimer M.D., Katz A.I. Renal physiology and disease in pregnancy. In: Seldin D.W., Giebisch G., eds. // The kidney: physiology and pathophys­iology, 3d ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000. — Р. 2597.

16. Chapman A.B. et al. Temporal relationships between hormonal and hemodynamic changes in early pregnancy // Kidney Int., 1998. — 54:2056.

17. August P., Lindheimer M.D. The Normal and Diseased Kidney in Pregnancy // Diseases of the Kidney and Urinary Tract, 7-th edition, ed.

by R.W. Schrier; Philadelphia: Lippincot Williams & Wilkins, 2001. — Р. 2129-2135.

18. Сукало А.В., Ткаченко А.К. Методы оценки функций почек у новорожденных // Здравоохр., 1996. — 7: 53.

19. Levey A.S., Bosch J.P., Lewis J.B. et al. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group // Ann. Intern. Med., 1999. — 130. — Р. 461-70.

20. Cockcroft D.W., Gault M.H. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine // Nephron., 1976. — 16. — Р. 31-41.

21. Stevens A.L., Coresh J., Greene T., Levey A.S. Assessing Kidney Function — Measured and Estimated Glomerular Filtration Rate // N. Engl. J. Med., 2006. — 354. — Р. 2473-83.

22. Michael P. Metz. Chronic kidney disease and automatic reporting of estimated glomerular filtration rate // The Medical Journal of Australia MJA, 2006. — 184 (1). — Р. 41.

23. Moe S., Drueke T., Cunningham J. et al. Defi nition and classification of chronic kidney disease: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) // Kidney Int., 2005. — Vol. 67. — P. 2089-2100.

24. National Kidney Foundation. Kidney Disease Outcome Quality Initiative (KDOQI). Clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for diabetes and chronic kidney disease // Am. J. Kidney Dis., 2007. — Vol. 49 (suppl. 2). — P. S1-S180.

161

25. Smith М.С., Moran Р., Ward M.K., Davison J.M. Assessment of glomerular filtration rate during pregnancy using the MDRD formula // BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. — January 2008. — Vol. 115. — № 1. — Р. 109-112.

26. Walser M: Assessing renal function from creatinine measurements in adults with chronic renal failure // Am. J. Kidney Dis., 1998. — 32:23-31.

27. Counahan R., Chantler C., Ghazali S., Kirkwood B., Rose F., Barratt T.M.: Estimation of glomerular filtration rate from plasma creatinine concentration in children // Arch. Dis. Child, 1976. — 51: 875-878.

28. Arant B.S. Jr., Greifer I., Edelmann C.M. Jr., Spitzer A: Effect of chronic salt and water loading on the tubular defects of a child with Fanconi syndrome (cystinosis) // Pediatrics, 1976. — 58: 370-377.

29. Randers E., Erlandsen E.: Serum cystatin C as an endogenous marker of the renal function — A review // Clin. Chem. Lab. Med., 1999. — 37: 389-395.

30. Holliday M.A., Heilborn D., Al-Uzri A., Hidayat J., Uauy R., Conley S.B., Reisch J., Hogg R.J.: Serial measurements of GFR in infants using the continuous iothalamate infusion technique // Kidney Int., 1993. — 43: 893-898.

31. Hellerstein S., Alon U.S., Warady B.A.: Creatinine for estimation of glomerular filtration rate// Pediatr. Nephrol., 1992. — 6: 507-511.

32. Winterborn M.H., Beetham R., White RHR: Comparison of plasma disappearance and standard clearance techniques for measuring glomerular filtration rate in children with and without vesico-ureteric reflux // Clin. Nephrol., 1977. — 7: 262-270.

33. Cote A.M., Firoz T., Mattman A. et al. The 24-hour urine collection: gold standart or hisrical practice? // Am. Obstet. Gynecol., 2008. — 199: 625.

34. Quadri K., Bernardini J., Greenberg A. et al. Assessment of renal function during pregnancy using a random urine protein to creatinine ratio and Cockcroft-Gault formula // Am. J. Kidney Dis., 1994. — 24. — Р. 416-420.

35. Шюк О. Функциональное исследование почек / О. Шюк. — Прага: Авиценум, 1975. — 333 с.

По материалам диссертационных работ

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

Л.Р. Гайсина, А.И. Сафина, Ф.В. Валеева Казанский государственный медицинский университет

УДК 616-053.2: 613.25

162

Влияние ожирения на функции почек и возможности медикаментозной терапии ожирения в детском возрасте

|

Гайсина Лейля Рафаэлевна ассистент кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел. 8-903-30-79-247, e-mail: leilag@inbox.ru

Представлен обзор литературы, посвященной функциональному состоянию и почечному кровотоку при ожирении. Обсуждается влияние компонентов метаболического синдрома на состояние функции почек. Рассмотрены различные варианты применения медикаментозной терапии ожирения в детском возрасте. Ключевые слова: ожирение, метаболический синдром, функция почек, дети, терапия ожирения.

L.R. Gysina, A.I. Safina, F.V. Valeeva Kazan State Medical University

Effect of obesity on renal functions and possible pharmacotherapy of obesity in childhood Literature review devoted to functional status and renal blood flow in obesity is presented. The effect of components of metabolic syndrome on the status of renal functions is discussed. Different versions of the application of drug therapy of obesity in childhood are considered.

Keywords: obesity, metabolic syndrome, renal function, children, treatment of obesity.

Во всем мире ожирение является одной из актуальных проблем здравоохранения [1]. Жировая ткань считается эндокринным органом, который секретирует ряд различных факторов, включая грелин, адипонектин и фактор некроза опухоли α [2]. Ожирение является независимым фактором риска развития и прогрессирования артериальной гипертонии, сердечнососудистых заболеваний и хронических заболеваний почек [3]. Близкое биофизиологическое взаимодействие между ожирением и хроническими заболеваниями почек очевидно при рассмотрении патологии, сопутствующей ожирению, включая инсулинорезистентность, гиперлипидемию, эндотелиальную дисфункцию и нарушения сна [4]. При ожирении жировая ткань страдает от гипоксии в связи с неспособностью сосудистой сети расти вслед за быстрым ростом жировой ткани [5]. Гипоксия стимулирует повышение экспрессии ангиогенных факторов, воспалительных цитокинов [5], которые в свою очередь ведут к хроническому воспалению и хронической болезни почек [6]. Ожирение патогенетически связано с несколькими факторами

риска поражения почек, такими как диабет и гипертония, которые могут спровоцировать почечный риск, но ожирение и само по себе связано с неблагоприятной почечной гемодинамикой, которая не зависит от данных факторов и может вносить свой вклад в патологию почек [7]. Отмечается тенденция к повышению частоты ожирения и хронических заболеваний почек [4]. В двух крупных исследованиях, в которых участвовали 5897 и 11 104 пациента, было показано, что ожирение является самостоятельным прогностическим фактором развития хронических почечных заболеваний [8]. Влияние компонентов метаболического синдрома на состояние функции почек. Метаболический синдром является клиническим комплексом, включающим висцеральное ожирение, дислипидемию, артериальную гипертензию и нарушение чувствительности к инсулину [8]. Абдоминальное ожирение является первичным компонентом метаболического синдрома, в отличие от адипоцитов периферической жировой ткани

По материалам диссертационных работ

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г. висцеральные адипоциты более резистентны к инсулину [4]. У пациентов с абдоминальным ожирением гиперинсулинемия связана с повышением уровня глюкагона сыворотки, гемодинамическое действие которого заключается в повреждении селективных свойств базальной мембраны клубочка к протеинам сыворотки, проявляющееся повышением экскреции альбумина с мочой [9]. В некоторых исследованиях была четко показана корреляция гиперинсулинемии с тяжестью альбуминурии [10]. При анализе прогностической важности инсулинорезистентности в прогрессировании хронических почечных заболеваний было выявлено, что у пациентов с более низкими значениями индекса ����������������������������������������������� HOMA������������������������������������������� отмечалось более медленное развитие почечной патологии [11]. Под действием гиперинсулинемии повышается синтез липопротеинов печенью, снижается активность липопротеинлипазы и замедляется катаболизм липопротеидов, богатых триглицеридами [12]. В дополнение липолиз приводит к высвобождению свободных жирных кислот и триглицеридов, тогда как гипертриглицеридемия потенцируется уремической активацией синтеза жирных кислот. Гипертриглицеридемия и низкий уровень холестерина ЛПВП увеличивают относительный риск прогрессирования хронических заболеваний почек [4]. Липиды могут повреждать почку с помощью активации фактора некроза опухоли-бета, тем самым вызывая выработку активных форм кислорода и повреждая гломерулы и гломерулярный гликокаликс [13]. Дислипидемия также провоцирует аккумуляцию липидов в сосудистой стенке и в сосудах почек, что ведет к атеросклерозу, гломерулосклерозу и тубулоинтерстициальным поражениям [14]. Более того, эндотелиальное воспаление и преждевременный атеросклероз провоцируются гипергомоцистеинемией и окислением ЛПНП, которые наблюдаются при хронических заболеваниях почек и ожирении [4]. Наблюдается сильная корреляция между индексом массы тела и относительным риском прогрессирования хронических заболеваний почек [4]. В некоторых исследованиях была показана связь дислипидемии и комбинированной дислипидемии с протеинурией, а снижение СКФ было связано с повышением уровня триглицеридов и липопротеинов низкой плотности и снижением содержания липопротеинов высокой плотности [15]. Гипертриглицеридемия отмечается уже на ранних стадиях хронических почечных заболеваний [16]. Частота микроальбуминурии выше среди пациентов с повышенным уровнем холестерина и триглицеридов [17]. Микроальбуминурия считается самым ранним проявлением повреждения почек, связанным с метаболическим синдромом, и она тесно взаимосвязана с инсулинорезистентностью, не связанной с сахарным диабетом [18]. При хронической болезни почек 3–4-й стадии в жировой ткани пациентов, страдающих ожирением, были обнаружены повышенная экспрессия провоспалительных цитокинов и инфильтрация иммунокомпетентными клетками [19]. Это воспаление может участвовать в появлении системного провоспалительного состояния у пациентов с хроническими заболеваниями почек и может ускорить развитие дисфункции почки [19]. Кроме того, локальный синтез адипоцитами ангиотензиногена, активация симпатической нервной системы с помощью лептина и гиперинсулинемии способствуют развитию гипертонии при ожирении и хронических заболеваниях почек. Увеличение экспрессии Na-K-АТФазы в почечных канальцах и сниженный ответ на натриуретический гормон при ожирении обеспечивают задержку соли и жидкости в организме. Гиперфильтрация, вызванная повышением ОЦК и гипертонией, приводит к пролиферации мезангиальных клеток и прогрессированию фиброза почек [4].

163

Повышение артериального давления, увеличенная реабсорбция натрия в почечных канальцах, нарушенный натриурез, объемное расширение в связи с активацией симпатической нервной системы и ренин-ангиотензиновой системы и физической компрессии особенно выражены при висцеральном ожирении [20]. Хроническое ожирение приводит к выраженным структурным изменениям в почках, что ведет к потере функции нефрона [21]. Хотя гиперфильтрация в клубочках и повышение артериального давления призваны компенсировать увеличенную реабсорбцию в канальцах почек, эти изменения также увеличивают напряжение стенки капилляра клубочка, что вместе с активацией нейрогуморальной системы и повышением уровня липидов и снижением толерантности к глюкозе вызывают пролиферацию клеток клубочка и, следовательно, гломерулосклероз и потерю функции нефрона [22]. Избыток лептина, выявляемый у пациентов, страдающих ожирением, провоцирует дисфункцию эндотелия внутрипочечных сосудов. Это приводит к повышенной экскреции альбумина с мочой, повышению концентрации эндотелина-1 в сыворотке и к связанной с эндотелием вазодилатации, что способствует неблагоприятным изменениям в фильтрационной функции почек, постепенному снижению СКФ при отсутствии повышения креатинина [23]. Влияние ожирения на почечную гемодинамику. Накопление жировой ткани вокруг сосудов (периваскулярный жир) может влиять на сосудистую функцию с помощью паракринного действия, так как периваскулярный жир секретирует сосудистый расслабляющий фактор, проатерогенные цитокины и факторы роста гладкомышечной мускулатуры. Более того, большое количество периваскулярного жира приводит к сосудистой ригидности. Накопление жировой ткани вокруг почечных синусов может затруднять отток крови и лимфы от почек, ведущий к повышению реабсорбции натрия и артериальной гипертонии. Для объяснения данной связи предлагается несколько теорий, включая увеличение почечной симпатической активности, активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а также и непосредственное влияние инсулина на задержку натрия в организме [24]. Избыток висцеральной жировой ткани может механически сдавливать почки, повышая внутрипочечное давление и канальцевую реабсорбцию. В конечном итоге ожирение вызывает гиперфильтрацию, что ведет к структурным изменениям почки — гипертрофии гломерул и фокальному сегментарному гломерулосклерозу [25]. Вызванные ожирением гемодинамические изменения и отложения липидов в клубочках почек играют важную роль в патогенезе связанной с ожирением патологии почек [26]. Гломеруломегалия, так же как и гистологические повреждения, сходные с таковыми при ранней диабетической нефропатии, наблюдается при биопсии почек у пациентов с морбидным ожирением, даже до появления микроальбуминурии [27]. Влияние ожирения на состояние функции канальцевого аппарата почек. При ожирении отмечается также нарушение функции канальцев почек. Клиренс мочевой кислоты имел тенденцию к снижению у женщин, страдающих ожирением, при сравнении с контрольной группой (женщины с нормальной массой тела) [28]. Снижение экскреции мочевой кислоты может быть связано с усилением реабсорбции натрия в проксимальных канальцах [29], что является следствием увеличения экспрессии Na-K-АТФазы [4]. Гиперурекемия может привести к прегломерулярным сосудистым изменениям посредством независимого от артериальной гипертонии пути [30]. Не было выявлено статистически значимых различий между

По материалам диссертационных работ

164

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

группами во фракционной экскреции и экскреции мочевой кислоты. Пре- и постсекреторная реабсорбция мочевой кислоты не отличались между собой у пациентов, страдающих ожирением, и контрольной группой. Канальцевая секреция мочевой кислоты была значительно ниже у женщин, страдающих ожирением, по сравнению с контрольной группой. Наблюдалась отрицательная корреляция между канальцевой секрецией мочевой кислоты и индексом массы тела [28]. Уровень мочевой кислоты коррелирует с уровнем креатинина как у мужчин, так и у женщин, с артериальным давлением и уровнем триглицеридов крови у мужчин, с ИМТ и гликемией натощак у женщин [31]. Было отмечено, что у детей с нефропатиями на фоне ожирения изменяются показатели концентрационной функции почек, наблюдается снижение ацидогенеза, по сравнению с детьми с нефропатиями без ожирения [32]. Оксидативный стресс. Преобладание оксидативного стресса, как при ожирении, так и при азотемии, стимулирует синтез ангиотензина II, который, в свою очередь, увеличивает ФНО-β и ингибитор-1 активатора плазминогена, таким образом провоцируя гломерулофиброз [4]. Оксидативный стресс вызывает дисфункцию митохондрий, которая наблюдается при диабете, ожирении и других метаболических нарушениях [33]. Недавние исследования показали, что оксидативный стресс выявляется даже у детей, страдающих ожирением, что приводит к повышению риска сердечно-сосудистых поражений с возрастом [34]. Влияние ИМТ на функцию почек не ограничивается только ожирением. Даже у пациентов с ИМТ <30 кг/м2 более высокий ИМТ связан с более высокой фильтрацией, что определяется как соотношение СКФ к эффективному почечному плазмотоку. Это предполагает нарушение афферентного/эфферентного баланса и более высокое клубочковое давление (потенциально неблагоприятная почечная гемодинамика), что может подтверждать повышенную чувствительность почек к повреждающим факторам даже в условиях отсутствия гипертонии и диабета [35]. Таким образом, в нарушении функции почек и прогрессировании хронических почечных заболеваний имеют значение целый ряд метаболических и сосудистых нарушений. В конечном итоге в результате патологического воздействия на почки развивается гломерулосклероз и тубулоинтерстициальный фиброз. Возможности медикаментозной терапии ожирения у детей и подростков Наиболее часто в общей клинической практике применяются сибутрамин, орлистат и метформин, и только первые два препарата одобрены FDA для лечения ожирения [36]. В настоящее время орлистат одобрен FDA для лечения ожирения у детей с 12-летнего возраста [37]. Орлистат вызывает потерю массы тела путем обратимого связывания с активным центром липазы, предотвращая абсорбцию некоторых жиров пищи, при этом снижает абсорбцию жирорастворимых витаминов [37]. По рекомендации ���������������������������������������������� FDA������������������������������������������� , прием орлистата у детей и подростков должен сопровождаться приемом мультивитаминных комплексов, содержащих витамины А, D, Е и К [38]. Длительность самых продолжительных исследований по безопасности и эффективности орлистата составила 4 года [36]. При проведении 6-месячного открытого исследования препарата «Орлистат» у детей, страдающих ожирением и морбидным ожирением, было отмечено снижение массы тела, ИМТ (в среднем на 2 кг/м2), общего холестерина, липопротеидов низкой плотно-

‘3 (51) июнь 2011 г. сти, гликемии натощак и улучшение чувствительности к инсулину [38]. Побочные эффекты ограничивались желудочнокишечными проявлениями, а у трех пациентов с низким базальным уровнем витамина D потребовался дополнительный прием витамина ������������������������������������������ D����������������������������������������� в течение исследования, несмотря на ежедневный прием мультивитаминов [38]. Было отмечено, что пациенты, которые теряют более 5% своего веса в течение первых 3 месяцев лечения орлистатом, в среднем снижают ИМТ на 3,7 кг/м2 за 12 месяцев лечения; при этом пациенты, у которых не отмечается подобного снижения массы тела в первые месяцы лечения, отмечают увеличение ИМТ на 0,1кг/м2 на конец исследования [38]. Метформин — препарат, зарегистрированный в США и России только для терапии сахарного диабета, разрешен к применению у детей с 10-летнего возраста [39]. С помощью активации аденозинмонофосфатпротеинкиназы метформин снижает продукцию глюкозы печенью, снижает концентрацию инсулина в плазме, ингибирует липогенез и может снижать объем употребляемой пищи с помощью стимуляции секреции глюкагоноподобного петида [38]. Метформин провоцирует снижение массы тела, клинически эффективен в снижении инсулинорезистентности, при этом улучшая липидный профиль [40]. Эффективность и безопасность метформина в снижении ИМТ и сопутствующих метаболических факторов риска у подростков, страдающих ожирением, при условии отсутствия диабета была продемонстрирована в нескольких педиатрических исследованиях [40]. При сравнении эффективности метформина с плацебо у детей 9-18 лет при приеме метформина в дозе 1000 мг дважды в день на протяжении 6 месяцев было отмечено, что метформин оказывал более выраженный терапевтический эффект на снижение массы тела (- 4,3 кг), ИМТ (- 1,3 кг/м2), объем талии, концентрацию инсулина в плазме [38]. В некоторых случаях наблюдались дозозависимые побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота, дискомфорт в области живота, диарея, усиление перистальтики кишечника, хотя они хорошо переносились большинством пациентов [38]. Метформин не зарегистрирован как средство для лечения ожирения, хотя его эффективность показана во многих клинических исследованиях. Преимуществом данного препарата является возможность применения с 10-летнего возраста и сравнительно небольшое количество обратимых побочных эффектов. Сибутрамин — препарат центрального действия, селективно ингибирует обратный захват серотонина и норэпинефрина, увеличивая их концентрацию в головном мозге [37], является анорексигенным препаратом [39]. Одобрен FDA для лечения ожирения у взрослых, его безопасность и эффективность среди пациентов младше 16 лет не установлена [37], в Российской аннотации препарат не рекомендован к применению у пациентов младше 18 лет [39]. В США было проведено рандомизированное двойное слепое исследование эффективности и безопасности сибутрамина с участием 498 пациентов, страдающих ожирением, в возрасте 12-16 лет, в результате которого наблюдалось снижение массы тела (- 8,4 кг) и ИМТ (2,9 кг/ м2), улучшение показателей липидного обмена (триглицериды и липопротеиды высокой плотности), повышение чувствительности к инсулину [38]. Среди возможных побочных эффектов отмечаются тахикардия, увеличение артериального давления, бессонница, головокружение [38], психоневрологические отклонения [39]. В настоящее время применение сибутрамина приостановлено в США, Канаде, Европе и Австралии. По просьбе FDA компания сняла с производства данный препарат в связи с долгосрочными сердечно-сосудистыми побочными эффектами [41].

По материалам диссертационных работ

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г. ЛИТЕРАТУРА 1. Дедов И.И., Петеркова В.А. Руководство по детской эндокринологии, 2006. — 600 с.

2. Hocking S.L., Wu L.E., Chisholm D.J. and James D.E. / The adipose secretome is dominated by angiogenic factors / 2010 The International Association fot yhe Study of Obesity 11 (Suppl. 1). 1-472/ P. 9.

3. Gaspar L., Poliak P., Makovník M. et al. /Obesity and arterial hypertension / Vnitr Lek. 2010 Oct; 56 (10): 1074-7.

4. Chalmers L.; Kaskel F.J.; Bamgbola O. / The role of obesity and its bioclinical correlates in the progression of chronic kidney disease / Advances In Chronic Kidney Disease [Adv Chronic Kidney Dis] 2006 Oct; — Vol. 13 (4). — P. 352-64.

5. Cullberg K.B., Paulsen S.K., Pedersen S.B. and Richelsen B. / Resveratrol inhibits the hypoxia-induced inflammation and angiogenesis in human adipose tissue in vitro / 2010. The International Association for the Study of Obesity 11 (Suppl. 1). 1-472/ — P. 26.

6. Maltzman J.S., Berns J.S. /Are inflammatory cytokines the «evil humors» that increase morbidity and cardiovascular mortality in chronic kidney disease? / Seminars In Dialysis [Semin Dial] 2005 Sep-Oct. — Vol. 18 (5). — P. 441-3.

7. Bosma R.J., Krikken J.A. Homan van der Heide J.J. et al. / Obesity and renal hemodynamics / Contributions To Nephrology [Contrib Nephrol] 2006. — Vol. 151. — P. 184-202.

8. Nitta K. / Possible Link between Metabolic Syndrome and Chronic Kidney Disease in the Development of Cardiovascular Disease / Cardiol Res Pract. 2010 Oct 7, 2011. pii: 963517.

9. Solerte S.B., Fioravanti M., Severgnini S. et al. / Hyperinsulinemia and glucagon serum concentrations influence renal hemodynamics and urinary protein loss in normotensive patients with central obesity/ International Journal Of Obesity And Related Metabolic Disorders: Journal Of The International Association For The Study Of Obesity [Int J Obes Relat Metab Disord] 2000 Jun. — Vol. 24. — Suppl 2. — P. S122-3.

10. Alessia Fornoni, M.D., Ph.D. / Proteinuria, the Podocyte, and Insulin Resistance / N Engl J Med 2010; 363: 2068-2069. November 18, 2010.

11. Caravaca F., Cerezo I., Macías R. et al. / Insulin resistance in chronic kidney disease: its clinical characteristics and prognosis significance / Nefrologia, 2010; 30 (6): 661-8.

12. Diamond J.R., Karnovsky M.J. / Focal and segmental glomerulosclerosis: analogies to atherosclerosis / Kidney Int. 1988 May; 33 (5): 917-24.

13. Rutledge J.C., Ng K.F., Aung H.H., Wilson D.W. / Role of triglyceride-rich lipoproteins in diabetic nephropathy / Nat Rev Nephrol. 2010 Jun; 6 (6): 361-70. Epub 2010, May 4.

14. Vaziri N.D., Navab M., Fogelman A.M. / HDL metabolism and activity in chronic kidney disease / at Rev Nephrol., 2010 May; 6 (5): 287-96. Epub 2010, Mar 23.

15. Saland J.M., Pierce C.B., Mitsnefes M.M. et al. / Dyslipidemia in children with chronic kidney disease / Kidney Int. 2010 Dec; 78 (11): 1154-63. Epub 2010, Aug 25.

16. Piecha G., Adamczak M., Ritz E. / Dyslipidemia in chronic kidney disease: pathogenesis and intervention / Pol Arch Med Wewn. 2009 JulAug;119 (7-8): 487-92.

17. Herrera R., Almaguer M., Chipi J. et al. / Albuminuria as a Marker of Kidney and Cardio-cerebral Vascular Damage. Isle of Youth Study (ISYS), Cuba / MEDICC Rev. 2010 Oct; 12 (4): 20-6.

18. Lane J.T. / Microalbuminuria as a marker of cardiovascular and renal risk in type 2 diabetes mellitus: a temporal perspective / American Journal of Physiology. 2004; 286 (3): F442-F450.

19. Teplan V. Jr., Vyhnánek F., Gürlich R, et al. / Increased proinflammatory cytokine production in adipose tissue of obese patients with chronic kidney disease / Wien Klin Wochenschr. 2010, Jul 28.

20. Hall J.E., Jones D.W., Kuo J.J. et al. / Impact of the obesity epidemic on hypertension and renal disease / Current Hypertension Reports [Curr Hypertens Rep] 2003 Oct. — Vol. 5 (5). — P. 386-92.

21. Hall J.E. / The kidney, hypertension, and obesity / Hypertension [Hypertension] 2003 Mar; Vol. 41 (3 Pt 2). — P. 625-33.

165

22. Hall J.E., Brands M.W., Henegar J.R. / Mechanisms of hypertension and kidney disease in obesity / Annals of the New York Academy of Sciences [Ann N Y Acad Sci] 1999, Nov 18; Vol. 892. — P. 91-107.

23. Saginova E.A., Fedorova E.Iu., Fomin V.V. et al / Development of renal affection in obese patients / Terapevticheskiĭ Arkhiv [Ter Arkh] 2006. — Vol. 78 (5). — P. 36-41.

24. Montani J.P., Carroll J.F., Dwyer T.M. et al. / Ectopic fat storage in heart, blood vessels and kidneys in the pathogenesis of cardiovascular diseases / International Journal Of Obesity And Related Metabolic Disorders: Journal Of The International Association For The Study Of Obesity [Int J Obes Relat Metab Disord] 2004 Dec. — Vol. 28 Suppl 4. — P. S58-65.

25. Naumnik B., Myśliwiec M. / Renal consequences of obesity / Medical Science Monitor: International Medical Journal Of Experimental And Clinical Research [Med Sci Monit] 2010 Aug 1. — Vol. 16 (8). — P. RA163-70.

26. Praga M., Morales E. / Obesity, proteinuria and progression of renal failure / Current Opinion In Nephrology And Hypertension [Curr Opin Nephrol Hypertens] 2006 Sep. — Vol. 15 (5). — P. 481-6.

27. Goumenos D.S., Kawar B., El Nahas M. et al. / Early histological changes in the kidney of people with morbid obesity / Nephrology, Dialysis, Transplantation: Official Publication Of The European Dialysis And Transplant Association — European Renal Association [Nephrol Dial Transplant] 2009 Dec. — Vol. 24 (12). — P. 3732-8. Date of Electronic Publication: 2009 Jul 13.

28. González-Ortiz M., Martínez-Abundis E., Mora-Martínez J.M., Grover-Páez F. / Renal handling of uric acid assessed by means of pharmacological tests in obese women / Diabetes, Nutrition & Metabolism [Diabetes Nutr Metab] 2001 Aug. — Vol. 14 (4). — P. 189-94.

29. Тареева И.Е. / Нефрология. — Москва, 2000. — 689 с.

30. Feig D.I., Johnson R.J. / Hyperuricemia in childhood primary hypertension / Hypertension. 2003 Sep; 42 (3): 247-52.

31. Seki S., Tsutsui K., Fujii T. et al. / Association of uric acid with risk factors for chronic kidney disease and metabolic syndrome in patients with essential hypertension / Clin Exp Hypertens. 2010; 32 (5): 270-7.

32. Николаева С.Н. / Особенности поражения почек у детей с ожирением / автореф. дисс. … на соискание ученой степени к.м.н.

— Оренбург, 2010.

33. Li J., Romestaing C., Han X. et al. / Cardiolipin remodeling by ALCAT1 links oxidative stress and mitochondrial dysfunction to obesity / Cell Metab., 2010 Aug 4; 12 (2): 154-65.

34. Oliver S.R., Rosa J.S., Milne G.L. et al. / Increased oxidative stress and altered substrate metabolism in obese children / Int J Pediatr Obes., 2010, Mar 17.

35. Bosma R.J., van der Heide J.J., Oosterop E.J. et al. / Body mass index is associated with altered renal hemodynamics in non-obese healthy subjects / Kidney International [Kidney Int] 2004 Jan. — Vol. 65 (1). — P. 259-65.

36. Gogakos A., Tzotzas T.C., Krassas G.E. / Recent concepts of pharmacotherapy and bariatric surgery for childhood obesity: an overview / Pediatr Endocrinol Rev., 2009, Dec; 7 (2): 83-94.

37. Whitlock E.P., O’Conner E.A., Williams S.B. et al. / Effectiveness of Primary Care Interventions for Weight Management in Children and Adolescents: An Updated, Targeted Systematic Review for the USPSTF / Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2010 Jan. Report No.: 10-05144-EF-1.

38. Rogovik A.L., Chanoine J.P., Goldman R.D. / Pharmacotherapy and weight-loss supplements for treatment of paediatric obesity / Drugs.

2010 Feb 12; 70 (3): 335-46.

39. Витебская А.В. / Ожирение в детском возрасте: возможности применения американского консенсуса в российской практике / Ожирение и метаболизм, 4-2009. — С. 14-22.

40. Wilson A.J., Prapavessis H., Jung M.E. et al. / Lifestyle modification and metformin as long-term treatment options for obese adolescents: study protocol. / BMC Public Health. — 2009, Nov 30; 9: 434.

41. Sibutramine (Meridia) withdrawn / Med Lett Drugs Ther, 2010, Nov 1; 52 (1350): 88.

По материалам диссертационных работ

166

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

А.И. Андреев, И.М. Сайфутдинов, А.Ю. Анисимов Городская больница скорой медицинской помощи № 1, г. Казань

УДК 616.33-073.75:616.149.66

Возможности эндоскопической ультрасонографии в диагностике тромбоза вен портальной системы у больных инфицированным панкреонекрозом

|

Андреев Андрей Иванович врач-хирург отделения хирургии 420140 г. Казань, ул. Ю. Фучика, д. 115, кв. 22, тел. (843) 221-36-68, e-mail: aandreyi@yandex.ru

В статье представлены результаты изучения эффективности применения эндоскопического ультразвукового исследования (эндоУЗИ) в диагностике тромбоза сосудов портальной системы у больных инфицированным панкреонекрозом. Подробно освещены вопросы частоты развития и эндосонографические признаки тромбоза в системе портального бассейна. Ключевые слова: тромбоз сосудов портальной системы, эндоУЗИ.

A.I. Andreev, I.M. Saifutdinov, A.Y. Anisimov City Emergency Hospital № 1, Kazan

Opportunities of endoscopic ultrasonography in the diagnosis enous thrombosis of portal system in patients with infected pancreatic necrosis The article presents the results of studying the effectiveness of endoscopic ultrasound (EndoUSS) in the diagnosis of thrombosis of portal system in patients with infected pancreatic necrosis. In detail the issues of frequency and development endosonographic signs of thrombosis in the portal basin are addressed.

Keywords: thrombosis of portal system, endoUSS.

Введение. В последние годы во многих странах мира получил широкое распространение метод эндоскопического ультразвукового исследования — эндоУЗИ [5, 6]. В России эндоУЗИ не получило широкого практического применения и остается предметом научных исследований небольшого количества медицинских центров, а публикации по этому вопросу единичны [1, 2]. Из-за недостатка опыта остаются малоизученными методика проведения исследования, эхосемиотика заболеваний, возможности и клиническая значимость метода. В частности, до настоящего времени недостаточно изучена эхографическая семиотика у больных тромбозом сосудов портальной системы [3, 4, 7], не определены диагностические критерии, позволяю-

щие оценить степень варикозной трансформации вен пищевода и желудка, а также динамику заболевания. Это зачастую не позволяет клиницистам выбрать оптимальную тактику лечения и своевременно подвергнуть пациента операции в том случае, если возможности консервативной терапии исчерпаны, либо отказаться от нее при наличии у больного общих противопоказаний. Эти факторы и побудили нас выяснить актуальность метода эндоУЗИ в диагностике тромбоза сосудов портальной системы. В связи с этим целью настоящего исследования явилось изучение методом эндоскопической ультрасонографии частоты возникновения и характер патоморфологических изменений

По материалам диссертационных работ

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г. в сосудах портальной системы у больных инфицированным панкреонекрозом (ИП). Материалы и методы ЭндоУЗИ было выполнено 45 пациентам. На начальном этапе исследования были выполнены исследования у 10 здоровых добровольцев (контрольная группа). Мужчин было 7 (70%), женщин — 3 (30%). Средний возраст составил 45 лет. Затем было обследовано 35 пациентов, ранее перенесших ИП (основная группа). Из пациентов 2-й группы мужчин было 24 человека (69%), женщин — 11 (31%). Средний возраст составил 49 лет. Исследование проведено с помощью ультразвукового гастровидеоскопа GF серии UM 160 фирмы Olimpus. Подготовка больных к эндоУЗИ исследованию не отличалась от таковой при обычной эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС): перед исследованием пациенты не принимали пищу в течение 12 часов, жидкость — 4 часов. В конце исследования желудок заполняли дегазированной водой до 500 мл для более детального изучения поверхностных структур.

0"%1-"#$%*+ ,-.//* "(%")%*+ ,-.//*

выраженности, в том числе у 4 больных — ВРВ пищевода, у 6 — ВРВ кардиального отдела желудка. При этом, по результатам эндоУЗИ, у 4 больных была выявлена I, у 4 — II, у 2 — III степень варикозной трансформации вен по А.Г. Шерцингеру (1986). Для выявления достоверности метода эндоУЗИ при диагностике тромбоза сосудов портальной системы полученные при эндоэхографии данные сравнивали с результатами ультразвукового исследования (УЗИ). В основной группе тромбоз сосудов портальной системы при проведении УЗИ был выявлен у 10 больных, из них у 1 пациента тромб локализовался в селезеночной вене, а у 9 — в воротной вене. Диагностика тромбоза селезеночной вены ввиду ее анатомического расположения при УЗИ крайне затруднительна. Определение расположения селезеночной вены относительно поджелудочной железы вызывает значительные трудности. При этом ее топографическое расположение имеет большое значение при решении вопроса об оперативном вмешательстве по поводу внепеченочной портальной гипертензии. Таблица 1. Распределение случаев выявления ВРВ у больных основной группы по степени варикозной трансформации вен по А.Г. Шерцингеру при проведении эндоУЗИ и ЭГДС

Рисунок 1. Частота случаев выявления тромбоза сосудов портальной системы в основной и контрольной группах

Показатели

10 !"#$%&'

Количество пациентов с выявленными ВРВ пищевода и желудка эндоУЗИ абс.

3 !"#$%&'

0%

23 !"#$%&'

9 !"#$%&'

20%

40%

)&+)#2% 1-"3!"4 (2#242%"5%"6 )2%&

60%

80%

)&+)#2% 1-"3!"4 )"-"1%"6 )2%&

100% %2 )&+)#2%

K/2-#05 1. X*2.0.* 28-A*&' 'E6'8&#/6 .%0370@* 202-$0' ;0%.*89#0+ 2/2.&3E ' 02#0'#0+ / 50#.%089#0+ >%-;;*B

167

Результаты Проведенный анализ полученных результатов показал, что в контрольной группе у клинически здоровых добровольцев вены T*78/:* 1. пищевода и желудка не визуализируются, тромботические масK*2;%&$&8&#/& 28-A*&' 'E6'8&#/6 DKD 7089#EB 02#0'#0+ >%-;;E ;0 2.&;&#/ сы в просвете вен портального бассейна не определяются. '*%/50@#0+ .%*#2,0%3*:// '&# ;0 !.4. R&%:/#>&%- ;%/ ;%0'&$&#// F#$0GH" / N4P) В основной группе тромбоз в сосудах портальной системы при проведении эндоУЗИ был выявлен у 12;*:/&#.0' больных ?08/A&2.'0 2 (34,3% 'E6'8&##E3/ DKD наблюдений), из них у 3 пациентов тромб локализовался ;/<&'0$* / M&8-$5* I05*@*.&8/ в селезеночной вене, а у 9 — в воротной 1).

F#$0GH"вене (рисунок N4P) Характерными эндосонографическими признаками тром*72. % *72. % боза сосудов портальной системы были расширение спленоS728&$0'*#0 35 35 портального ствола, наличие на его10протяжении флебэктазов.

DE6'8&#0 DKDI / M&8-$5* 28,6 8 22,9 Диаметр воротной вены'*%/50@#0+ у 8 человек составил от 20 до 25 мм ' .03 A/28& ;0 2.&;&#/ (значительное У 2 имело место умеренное рас.%*#2,0%3*://расширение). '&# 1-6 2.&;&#9 4 40,0 вены 2 20,0 ширение до 18 мм. Диаметр селезеночной составил от 2-6мм.

2.&;&#9 4 40,0 4 40,0 8 до 19 3-6 2.&;&#9 2 и ее 20,0 2 обусловлива20,0 Развитие тромбоза воротной вены ветвей ет грубые гемодинамические нарушения в бассейне воротной вены, исходом которых является развитие порто-портальной коллатеральной венозной сети, а также расширение подслизистых вен дна желудка и пищевода. Из 12 больных, у которых был диагностирован тромбоз сосудов портальной системы, у 10 были выявлены варикозно расширенные вены (ВРВ) различной локализации и степени6

Обследовано

35

Выявлено ВРВП и желудка

10

%

ЭГДС абс.

%

35 28,6

8

22,9

в том числе по степени варикозной трансформации вен 1-я степень

4

40,0

2

20,0

2-я степень

4

40,0

4

40,0

3-я степень

2

20,0

2

20,0

Далее данные эндоэхографии мы сравнивали с показателями ЭГДС. Распределение больных по степени варикозной трансформации вен по А.Г. Шерцингеру и по рассматриваемым методам диагностики представлено в таблице 1. При ЭГДС ВРВ пищевода и желудка было выявлено у 8 больных, в том числе у 2 больных была обнаружена I, у 4 — II, у 2 — III степень варикозной трансформации вен пищевода по А.Г. Шерцингеру (1986). Стандартное эндоскопическое исследование желудка не позволяет точно оценить наличие и истинную распространенность патологического процесса вследствие более глубокого расположения расширенных вен и существования складок в желудке. Так, при II и III степени ВРВ пищевода и желудка было обнаружено, что глубина изменений, зарегистрированных на эндоэхограммах, достоверно коррелировала с эндоскопическими находками. Однако при I������������������������������������������ ������������������������������������������� степени варикозной трансформации чувствительность эндоУЗИ была выше по сравнению с эндоскопическим методом исследования. Так, при эндоэхографии нами было выявлено варикозное расширение вен от 0,7 до 2,0 мм. В то же время при ЭГДС такие вены не были обнаружены.

По материалам диссертационных работ

168

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

На основании сопоставления эндосонографических данных с окончательным клиническим диагнозом, сформированным на основе данных всего комплекса инструментальной диагностики (ультразвукового исследования, компьютерной томографии, ЭГДС), чувствительность эндоУЗИ при диагностике тромбоза сосудов портальной системы при инфицированном панкреонекрозе составила 88%, а специфичность — 96%. Таким образом, по нашему мнению, эндоУЗИ имеет ряд преимуществ: 1) информативность; 2) отсутствие риска рентгенологического облучения персонала и пациента; 3) мобильность аппаратуры, что позволяет при необходимости исследование выполнить в реанимационном отделении у нетранспортабельных больных, в операционной или же в ином месте; 4) возможность избежать помех, создаваемых газом в кишечнике и жировой тканью. Естественно, как и любой метод, эндоУЗИ имеет противопоказания: I. Абсолютные.

1. Крайне тяжелое общее состояние пациента, которое не дает возможности проводить эндоскопическое исследование верхних отделов пищеварительного тракта без угрозы угнетения дыхательной и сердечно-сосудистой деятельности.

2. Заболевания пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, осложненные непроходимостью, обусловливающие невозможность проведения эндоскопического исследования.

II. Относительные. При относительных противопоказаниях возникают технические и, соответственно, диагностические трудности.

1. Стенозирующие заболевания пищевода и проксимальных отделов желудка, затрудняющие проведение эхоэндоскопа в желудок и двенадцатиперстной кишки.

2. Сдавление пищевода извне (большой зоб, деформация шейно-грудного отдела позвоночника).

3. Грубая рубцово-язвенная и послеоперационная деформация луковицы двенадцатиперстной кишки, не позволяющие адекватно позиционировать ультразвуковой датчик эхоэндоскопа.

‘3 (51) июнь 2011 г.

4. Состояние после резецирующих желудок операций при недоступности зоны большого дуоденального соска. Выводы Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что эндоУЗИ, являясь высокоинформативным неинвазивным диагностическим методом, дает объективную информацию о наличии тромбоза вен портальной системы и степени варикозной трансформации вен пищевода и желудка. При исследовании у больных методом эндоУЗИ сосудов портального бассейна в 34,3% случаев на сегменте, прилегающем к поджелудочной железе, имеют место сонографические признаки тромбоза в виде наличия тромботических масс в просвете сосудов, увеличения диаметра спленопортального ствола, наличия на его протяжении флебэктазов, наличия ВРВ пищевода и желудка.

ЛИТЕРАТУРА

1. Неустроев В.Г. Эндоскопическая ультрасонография в дифференциальной диагностике хронического панкреатита и опухолей поджелудочной железы / В.Г. Неустроев, Е.А. Ильичева, A.A. Владимирова // Клиническая эндоскопия, 2007. — № 3 (12). — С. 31-43.

2. Панцырев Ю.М., Орлов С.Ю., Федоров Е.Д., Душкина В.А. Эндоскопическая ультрасонография в диагностике болезней поджелудочной железы // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1999. — № 3. — С. 6-14.

3. Шипов О.Ю. Диагностика портальной гипертензии при ультразвуковой ангиографии печени: автореф. дис. ... канд. мед. наук / О.Ю. Шипов. — М., 2002. — 22 с.

4. Annet L. Hepatic flow parameters measured with MR imaging and Doppler US: correlations with degree of cirrhosis and portal hypertension / L. Annet, R. Materne, E. Danse [et al.] // Radiology, 2003. — V. 229 (2). — P. 409-414.

5. Prat F. Diagnostic approach to common bile duct stones: EUS // Endoscopy, 2000. — V. 32. — Suppl. 1. — P. 12.

6. Rau B., Pralle U., Mayer J.M., Beger H.G.: Role of ultrasonographically guided fine-needle aspiration cytology in the diagnosis of infected pancreatic necrosis. Br J Surg 1998; 85: 179-184.

7. Westra S.J., Ultrasound diagnosis of gastroesophageal reflux and hiatal hernia in infants and young chidren / Westra S.J., Wolf B.H.M., Staalman // C.R.JCU, 1990. — V. 18. — P. 447-480.

новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Стволовые клетки человека помогают микобактериям туберкулеза Собственные стволовые клетки человека помогают смертельно опасным бактериям туберкулеза прятаться в теле. Эксперты говорят, что данное открытие перевернет привычный подход к лечению туберкулеза, пишет New Scientist. Более 2 миллиардов человек в мире заражены туберкулезом. Обычно бактерии покоятся в легких в латентном состоянии в шариках иммунных клеток, гранулемах. Носители туберкулеза заболевают, когда иммунная система еще больше угнетается, к примеру, под воздействием ВИЧ, то бактерии обретают свободу. Гобардан Дас вместе с коллегами из Международного центра генной инженерии и биотехнологий в Нью-Дели обнаружил, что в зараженных органах мышей с туберкулезом, но не у здоровых грызунов, иммунные клетки, Т-клетки, подавлены. Что важно, данное подавление происходило не при участии каких-либо иммунно-регулирующих клеток. На самом деле, гранулемы были защищены мезенхимальными стволовыми клетками (МСК), которые обычно формируют жировую и костную ткани. Окись азота, выпускаемая данными клетками, оказывается, отталкивает Т-клетки, что подавляет иммунитет. Это первый раз, когда стволовые клетки были замечены в подобном соучастии инфекционной болезни. Если ученым удастся заставить МСК разрушить гранулемы, то иммунный ответ должен убить туберкулез. http://www.medlinks.ru

По материалам диссертационных работ

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

С.В. Букатина, Р.С. Замалеева, Н.А. Черепанова, В.В. Фризин, Т.В. Павлова Казанская государственная медицинская академия Казанский государственный медицинский университет Звениговская ЦРБ, Республика Марий Эл Волжская ЦРБ, Республика Марий Эл

169 УДК 618.3

Особенности содержания регуляторных аутоантител у женщин с урогенитальной инфекцией при осложненной беременности

|

Букатина Светлана Викторовна главный врач Звениговской ЦРБ Республика Марий Эл, г. Звенигово, ул. Ростовщикова, д. 25, тел. 8-961-376-96-05, раб. /факс 8-8364571342

Проведена оценка содержания некоторых регуляторных аутоантител на доклинической стадии гестоза у 96 беременных с инфекциями, передающимися половым путем. Выявлены изменения в содержании ряда аутоантител, предшествующие клинической манифестации гестоза. Высокая инфицированность беременных с гестозом средней и тяжелой степени уреа- и микоплазменной инфекциями и вирусом простого герпеса 2-го типа, а также выявление у них специфических изменений в содержании аутоантител позволяет предположить роль вирусной и бактериальной флоры в качестве индуктора или поддерживающего фактора аутоиммунного процесса при гестозе. Ключевые слова: беременность, регуляторные аутоантитела, урогенитальные инфекции, гестоз.

S.V. Bucatina, R.S. Zamaleeva, N.A. Cherepanova, V.V. Frizin, T.V. Pavlova Kazan State Medical Academy Kazan State Medical University Zvenigovo Central Regional Hospital, Republic of Mari El Volzhsk Central Regional Hospital, Republic of Mari El

Features of the content of regulatory autoantibodies in women with urogenital infection in complicated pregnancies The evaluation of the content of some regulatory autoantibodies in preclinical stage of preeclampsia in 96 pregnant women with sexually transmitted infections was conducted. The changes in the content of a number of autoantibodies that precede clinical manifestation of preeclampsia was detected. The high infection rate of pregnant women with preeclampsia moderate and severe urea— and mycoplasma infections and herpes simplex virus type 2 as well as identifying their specific changes in the content of autoantibodies suggest their the role of viral and bacterial flora in an inductor or a supporting factor of the autoimmune process in gestosis.

Keywords: pregnancy, regulatory autoantibodies, urogenital infections, and preeclampsia.

Введение Исследования последних лет свидетельствуют об участии патологических аутоиммунных процессов в формировании акушерских осложнений. Доказана патологическая роль избыточной продукции аутоантител (ауто-ат) к фосфолипидам [2], нативной и денатурированной ДНК для развития беременности

[7]. Проводятся исследования, посвященные различным проблемам иммунопатологии беременности [1, 6]. Тем не менее множество вопросов, касающихся иммунологических аспектов беременности, остается малоизученными. Несмотря на достижения медицины в области акушерства, отмечается рост числа осложнений беременности, в первую очередь гестоза,

По материалам диссертационных работ

(25%), / '5, G(;-. (J ;5G.'&)(. — $ 14 (19%), -.G.)(. 45 U'5,$ 45/5>$ >5 C.3.,.))5;'( 45-$G&-( -(LM 16 (22%) 4&?(.)'5%. O5;'5/.3)5@ 3&7)(?A / G&;'5'. /;'3.G&.,5;'( ,(%5$3.&4-&7,.))5@ ()I.%?(( ,.F>$ C.3.,.))A,( ; =.;'575, -.=%5@ ;'.4.)( '<F.;'( — 8 F.)H() (33%) ( %5)'35-M)5@ =3$44A — 7 (28%) ). CA-5, 5>)&%5 / =3$44&J ; =.;'575,

170

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

'<F.-5@ — 20 (80%) ( ;3.>).@ — 13 (59%) ;'.4.)( '<F.;'( ()I(?(35/&)(. $3.&-

‘3 (51) июньT35)(G.;%&< 2011 г. ,(%54-&7,&,( 5',.G.)5 >5;'5/.3)5 G&H., G., / %5)'35-.

(3<0,05).

J-&,(>(@)&< ()I.%?(< CA-& >(&=)5;'(35/&)& $ 10 (13%) F.)H() ; 5>()&%5/5@ G&;'5'5@ / =3$44&J, / ;/<7( ; G., /;., F.)H()&, CA-& 435/.>.)& &)'(C&%'.3(&-M)&< '.3&4(< /5

- .'/

Fc

kim o5 40

Trm 05-12

)*+, ?2 '(

?2-'(

$%&

ANCA

GFAP

NF200

Nos

Mp 65

!"#

особенно его тяжелых форм [4, 5]. Вместе с тем увеличилась /3.,< степени — у 2 беременных (8,3%) и контрольной группы — C.3.,.))5;'(. и инфицированность беременных вирусной или иной флорой у 1N)I(?(35/&)(.

(4%). /(3$;5, 435;'5=5 =.34.;& CA-5 $;'&)5/-.)5 $ 65 (68%), [3], которая может выступать в качестве триггера патологичеАнализ клинико-иммунологических корреляций у обследуе?('5,.=&-5/(3$;5, — $ 77 (80%), /5 /;.J ;-$G&<J 3.GM L-& '5-M%5 5 )&-(G(( &)'('.ского аутоиммунного процесса [1]. мых беременных выявил, что изменение продукции регулятор%-&;;& IgG / %35/(. "A</-.)(. /(3$;& 435;'5=5 =.34.;& ,.'5>5, 9B* / ?.3/(%&-M)5, Принимая во внимание важнейшую роль иммунологических ных ауто-ат у беременных с последующим развитием гестоза (/(-( .=5 %-()(G.;%(. 435</-.)(< CA-( 5',.G.)A $ 17 F.)H() (18%). 2&;'5'& .=5 механизмов в развитии гестоза, целью нашего исследования %&)&-. всех степеней тяжести касалось в первую очередь аутоантител /;'3.G&.,5;'( CA-& /AL. $ C.3.,.))AJ ; =.;'575, степени, '<F.-5@ — $аутоантител 9 C.3.,.))AJ (36%) ($ явилась оценка содержания некоторых регуляторных аутоан- к ДНК, МР-65 и NOS и, в меньшей к NF;'.4.)( G'5 >5;'5/.3)5 G&H. (3=0,03), вG., ;3.>( 4&?(.)'5% ; тител на доклинической стадии гестоза у беременных с инфек- 6 (27%) 200 ;3.>).@ и GFAP (рис.'<F.;'(, 1). Количество вовлеченных патологический (8,3%) ( %5)'35-M)5@ =3$44A — $ с 1 (4%). =.;'575, -.=%5@ауто-ат ;'.4.)( —разной $ 2 C.3.,.))AJ циями, передающимися половым путем (ИППП). процесс специфичности возрастало нарас1)&-(7 тяжести %-()(%5-(,,$)5-5=(G.;%(J %533.-<?(@ $ 5C;-.>$.,AJ C.3.,.))AJ танием гестоза. Материал и методы /A</(-, G'5 (7,.).)(. 435>$%?(( 3.=$-<'53)AJ &$'5-&' $ C.3.,.))AJ ; 45;-.>$KH(, Обследовано 96 беременных, из них 71 пациентка с гесто- 3&7/('(., =.;'57& /;.J ;'.4.).@ '<F.;'( %&;&-5;M / 4.3/$K 5G.3.>M &$'5&)'('.- % O0:, зом: 25 с гестозом тяжелой степени, 22 — средней степени D*-65 (Рисунок 1.

NOS (, / ,.)ML.@ ;'.4.)(, &$'5&)'('.- % NF-200 ( GFAP (3(;. 1). :5-(G.;'/5 тяжести и 24 — легкой степени и 25 здоровых беременных /5/-.G.))AJ Средние уровни регуляторных ауто-ат у беременных / 4&'5-5=(G.;%(@ 435?.;; &$'5-&' 3&7)5@ ;4.?(I(G)5;'( /573&;'&-5 ; контрольной группы. с развившимся впоследствии гестозом )&3&;'&)(., '<F.;'( =.;'57&. Наряду со стандартными исследованиями, проводимыми в женской консультации, во II триместре беременности с по- 50 мощью твердофазного иммуноферментного метода ЭЛИ-тест определяли содержание аутоантител класса IgG, связываю- 40 щихся: с двуспиральной ДНК, β2-гликопротеином I (β2 ГП), 30 аутоантителами к β2-гликопротеину I, суммарными фосфоли20 пидами (СФЛ), белком, участвующим в регуляции процессов межклеточной адгезии — MP-65, белком нервной глии — GFAP, 10 специфическим белком аксонов NF-200, ферментом, участву0 ющим в синтезе вазодилататора NO (NOS), хорионическим гонадотропином человека — ХГЧ, Fc-фрагментами Ig (ревматоидный фактор), маркерами патологии почек (Kim 05-40), Патологические изменения в сывороточном содержании *(;$)5% 1. !3.>)(. $35/)( 3.=$-<'53)AJ &$'5-&' C.3.,.))AJ ; 3&7/(/L(,;< тромбоцитопатий (TrM 05-12), васкулопатий (ANCA). Значения многих ауто-ат встречаются у 94%$ женщин с гестозом: у 49%3 /45;-.>;'/(( ауто-ат от –20 до +20 являются нормальными. Значения от ±40=.;'575, беременных с гестозом наблюдался дисбаланс в содержании *(;$)5% 1. !3.>)(. $35/)( 3.=$-<'53)AJ &$'5-&' $ C.3.,.))AJ ; 3&7/(/L(,;< до ±20 — слабые отклонения от нормы, значения ниже /45;-.>;'/(( –40 ауто-ат, у 38% — снижение уровней всех исследуемых аутоан=.;'575, 9&'5-5=(G.;%(. / ;A/535'5G)5, ;5>.3F&)(( ,)5=(J и выше +40 — выраженные отклонения от нормы. тител, (7,.).)(< у 7% — повышение содержания всех ауто-ат. Лишь&$'5-&' у 6% Всем беременным проводился забор мазка из цервикальнобеременных гестоз развился на фоне нормальных уровней всех /;'3.G&K';< $ 94% F.)H() ; (7,.).)(< =.;'575,: $/ 49% C.3.,.))AJ;5>.3F&)(( ; =.;'575,,)5=(J )&C-K>&-;< 9&'5-5=(G.;%(. ;A/535'5G)5, &$'5-&' го канала и исследование методом ПЦР на наличие Chlamidia исследуемых аутоантител (рис. 2). У беременных контрольной >(;C&-&); /;'3.G&K';< / ;5>.3F&)(( — ;)(F.)(. $35/).@ ;/;.J (;;-.>$.,AJ $ 94%&$'5-&', F.)H()$; 38% =.;'575,: $ 49% C.3.,.))AJ =.;'575, )&C-K>&-;< trachomatis, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, ВПГ, группы в 90% отмечались нормальные значения всех ауто-ат. >(;C&-&); / ;5>.3F&)(( &$'5-&', $ 38% — ;)(F.)(. $35/).@ /;.J (;;-.>$.,AJ определялось наличие в крови Ig к ЦМВИ и ВПГ. &$'5&)'('.-, $ 7% — 45/AL.)(. ;5>.3F&)(< /;.J &$'5-&'. Q(LM $ 6% C.3.,.))AJ =.;'57 $ 7% — 45/AL.)(. ;5>.3F&)(< /;.J &$'5-&'. Q(LM $ 6% C.3.,.))AJ 3&7/(-;< &$'5&)'('.-, )& I5). )53,&-M)AJ $35/).@ /;.J (;;-.>$.,AJ &$'5&)'('.(3(;. 2).=.;'57 V 3&7/(-;< )&Рисунок 2.

I5). )53,&-M)AJ $35/).@ /;.J (;;-.>$.,AJ &$'5&)'('.- (3(;. 2). V Результаты C.3.,.))AJ %5)'35-M)5@ =3$44A / 90% 5',.G&-(;M )53,&-M)A. 7)&G.)(< /;.J &$'5-&'. Инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), выявлеколичества беременных с гестозом, C.3.,.))AJСоотношение %5)'35-M)5@ =3$44A / 90% 5',.G&-(;M )53,&-M)A. 7)&G.)(< /;.J &$'5-&'. ны у 56 женщин (58%), в 19 случаев (20%) инфекции носили развившимся на фоне нормальных и измененных сочетанный характер. Среди беременных с гестозом ИППП уровней аутоантител были обнаружены у 47 (66%) достоверно чаще (р=0,03), чем !"# $ %&%'# у пациенток контрольной группы у 9 (36%). Чаще всего имела 38% !"# $ %&%'# 38% 49%49% место хроническая уреаплазменная инфекция — у 30 (41%) '( ) *%&+ ', '( ) *%&+ ', женщин с гестозом, микоплазменная — у 17 (25%), в том числе 7% 6% 7% 6% их сочетание — у 14 (19%), лечение по этому поводу до бере.( / , - '', - .(0/ , 0 - '', менности получали лишь 16 (22%) пациенток. Достоверной раз.( '"1.( '"1'','', - ницы в частоте встречаемости мико- уреаплазменной инфекции между беременными с гестозом легкой степени тяжести — 8 женщин (33%) и контрольной группы — 7 (28%) не было, однако в группах с гестозом тяжелой — 20 (80%) и средней — 13 Из всех проведенных исследований ауто-ат во II триместре (59%) степени тяжести инфицирование уреа-микоплазмами у беременных с развившимся впоследствии гестозом в 54% *(;$)5% отмечались 2. !55')5L.)(. %5-(G.;'/& значения C.3.,.))AJауто-ат ; =.;'575,, 3&7/(/L(,;< чаще )& I5). отмечено достоверно чаще, чем в контроле (р<0,05). Хронисниженные — достоверно *(;$)5% 2.)53,&-M)AJ !55')5L.)(. %5-(G.;'/& C.3.,.))AJ ( (7,.).))AJ $35/).@ &$'5&)'('.-; =.;'575,, 3&7/(/L(,;< )& I5). ческая хламидийная инфекция была диагностирована у 10 (р<0,05) по сравнению с повышенными (18%) и нормальными )53,&-M)AJ ( (7,.).))AJ $35/).@ &$'5&)'('.(13%) женщин с одинаковой частотой в группах, в связи с чем (24%). Патологическое снижение продукции ряда ауто-ат, вывсем женщинам была проведена антибактериальная терапия полняющих, по сути, «ассенизаторские функции», сопровово время беременности. ждается избыточным накоплением в организме продуктов рас/;.Jклеток, 435/.>.))AJ (;;-.>5/&)(@ &$'5-&' «иммунометаболическую» /5 II '3(,.;'3. $ C.3.,.))AJ ; Инфицирование вирусом простого герпеса было установ- N7пада вызывает хроническую N7всех /;.J 435/.>.))AJ (;;-.>5/&)(@ /5 II '3(,.;'3. $7)&G.)(< C.3.,.))AJ 3&7/(/L(,;< /45;-.>;'/(( =.;'575, / &$'5-&' 54% 5',.G&-(;M ;)(F.))A. &$'5-&';— лено у 65 (68%), цитомегаловирусом — у 77 (80%), во интоксикацию [1] и, очевидно, является важным признаком, случаях речь шла только о наличии антител класса IgG в кросвидетельствующим о повышении риска(18%) развития гестоза. >5;'5/.3)5 G&H. (3<0,05) 45 ;3&/).)(K ; 45/AL.))A,( ( )53,&-M)A,( 3&7/(/L(,;< /45;-.>;'/(( =.;'575, / 54% 5',.G&-(;M ;)(F.))A. 7)&G.)(< &$'5-&'(24%).

— ви. Выявление вируса простого герпеса методом ПЦР в церДля большинства женщин3<>& с тяжелым (66%) и среднетяже9&'5-5=(G.;%5. ;)(F.)(.

435>$%?(( &$'5-&', /A45-)<KH(J, 45 ;$'(, >5;'5/.3)5 G&H. (3<0,05) 45 ;3&/).)(K ; 45/AL.))A,( (18%) ( )53,&-M)A,( (24%). викальном канале и/или его клинические проявления были лым (57%) течением гестоза наиболее характерным был дисба«&;;.)(7&'53;%(.

I$)%?((», ;5435/5F>&.';< (7CA'5G)A, )&%54-.)(., 45 / 53=&)(7,.

9&'5-5=(G.;%5. ;)(F.)(.

435>$%?(( 3<>& &$'5-&', /A45-)<KH(J, ;$'(, отмечены у 17 женщин (18%). Частота его встречаемости ланс уровней ауто-ат. Сниженные значения всех ауто-ат наблю435>$%'5/ 3&;4&>& %-.'5%, /A7A/&.'

J35)(G.;%$K «(,,$)5,.'&C5-(G.;%$K» I$)%?((», ;5435/5F>&.';< (7CA'5G)A, )&%54-.)(., / тяжелой 53=&)(7,. была выше у беременных с гестозом тяжелой — у«&;;.)(7&'53;%(.

9 беремен- дались у 34%. Для 14 (59%) беременных с гестозом ()'5%;(%&?(K [1] (, — 5G./(>)5, </-<.';< /&F)A, 43(7)&%5,, ;/(>.'.-M;'/$KH(, ных (36%) и у 6 (27%) средней степени тяжести, что достои 10 (43%) средней и на фоне пониженных уровней 5 435>$%'5/ 3&;4&>& %-.'5%, /A7A/&.'степени J35)(G.;%$K «(,,$)5,.'&C5-(G.;%$K» 45/AL.)(( 3(;%& 3&7/('(< =.;'57&. верно чаще (р=0,03), чем среди пациенток с гестозом легкой большинства аутоантител было характерно выраженное повы-

()'5%;(%&?(K [1] (, 5G./(>)5, </-<.';< /&F)A, 43(7)&%5,, ;/(>.'.-M;'/$KH(, 5

O-< C5-ML();'/& F.)H() ; '<F.-A, (66%) ( ;3.>).'<F.-A, (57%) '.G.)(.,

45/AL.)(( 3(;%& 3&7/('(< =.;'57&.

По материалам диссертационных работ O-< C5-ML();'/& F.)H() ; '<F.-A, (66%) ( ;3.>).'<F.-A, (57%) '.G.)(.,

=.;'57& )&(C5-.. J&3&%'.3)A, CA- >(;C&-&); $35/).@ &$'5-&'. !)(F.))A. 7)&G.)(< /;.J &$'5-&' )&C-K>&-(;M $ 34%. O-< 14 (59%) C.3.,.))AJ ; =.;'575, '<F.-5@ ( 10 (43%) —

=.;'57& )&(C5-.. J&3&%'.3)A, CA- >(;C&-&); $35/).@ &$'5-&'. !)(F.))A. 7)&G.)(< /;.J

‘3 (51) июнь 2011 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

171

шение сывороточного содержания ауто-ат к ДНК, СФЛ, β2-ГП, и беременными с гестозом без инфицирования (- 40 и - 23 у.е. сочетанное которых является ;3.>).@ ;'.4.)( увеличение ( )& I5). 45)(F.))AJ $35/).@ иммунологическим C5-ML();'/& &$'5&)'('.-соответственно).

CA-5 признаком классического антифосфолипидного синдрома [8]. Сравнение сывороточного содержания уровней ауто-ат J&3&%'.3)5 /A3&F.))5. 45/AL.)(. ;A/535'5G)5=5 ;5>.3F&)(< &$'5-&' % O0:, !6Q, R2Характерно, что у всех таких женщин отмечались изменения у беременных с гестозом на фоне хламидийной инфекции не S9, ;5G.'&))5. $/.-(G.)(. %5'53AJ </-<.';< (,,$)5-5=(G.;%(, 43(7)&%5, показателей гемостаза, свидетельствующие о наличии хрони- выявило достоверных отличий в исследуемых группах по срав%-&;;(G.;%5=5 &)'(I5;I5-(4(>)5=5 ;()>35,& [8].

T&3&%'.3)5,РФМК, G'5 $ /;.J '&%(J F.)H() ческого ДВС-синдрома: увеличение содержания сниженению с беременными без хламидийной инфекции (р>0,05). ние АЧТВ, повышение индуцированной агрегации тромбоцитов. Для беременных с гестозом средней и тяжелой степени на 5',.G&-(;M (7,.).)(< 45%&7&'.-.@ =.,5;'&7&, ;/(>.'.-M;'/$KH(.

5 )&-(G(( Клинически эта часть беременных наибо- фоне J35)(G.;%5=5 O"!-;()>35,&: $/.-(G.)(. характеризовалась ;5>.3F&)(< *6D:, ;)(F.)(.

128", обострения герпетической инфекции во время беременлее ранним началом гестоза с развитием таких осложнений, ности отмечено выраженное снижение (р<0,05) содержания 45/AL.)(. ()>$?(35/&))5@ &=3.=&?(( '35,C5?('5/. :-()(G.;%( U'& G&;'M C.3.,.))AJ как перинатальная гибель и задержка внутриутробного разви- большинства исследуемых аутоантител, в первую очередь J&3&%'.3(75/&-&;M )&(C5-.. 3&))(, )&G&-5, =.;'57& ; 3&7/('(., '&%(J 5;-5F).)(@, %&% тия плода, повторяющаяся угроза прерывания беременности. антител к ДНК (средние значения составили — 58у.е.), в2-ГП 4.3()&'&-M)&< =(C.-M ( 7&>.3F%& /)$'3($'35C)5=5 3&7/('(< 4-5>&, 45/'53<KH&<;<($=357& Таким образом, некоторые типы тяжелого и среднетяжелого 43у.е.), Fc-фрагментам Ig (- 33у.е.), ANCA (- 43 у.е).

43.3A/&)(< 8&%(, 5C3&75,,в).%5'53A. '<F.-5=5 ( ;3.>).'<F.-5=5 гестозаC.3.,.))5;'(. могут рассматриваться качестве'(4A варианта течения Изменения в содержании лишь некоторых из исследованных АФЛ-синдрома. Для большинства (76%)16Q-;()>35,&. с гесто- ауто-ат, =.;'57& ,5=$' 3&;;,&'3(/&'M;< / %&G.;'/.беременных /&3(&)'& '.G.)(< O-< предшествующие клинической манифестации гестоза, зом тяжелой и средней степени были характерны патологи- дают основание говорить о механизмах гестоза не столько C5-ML();'/& C.3.,.))AJ (76%) ; =.;'575, '<F.-5@ ( ;3.>).@ ;'.4.)( CA-( J&3&%'.3)A ческие уровни 7 ауто-ат: к ДНК, MP-65, NOS, СФЛ, β2-ГП, NF- в абстрактных терминах «генерализованной иммуноакти4&'5-5=(G.;%(. $35/)( 7 &$'5-&': % O0:, MP-65, NOS, !6Q, R2-S9, NF-200, GFAP, & >-< 200, GFAP, а для тяжелого гестоза — также и ауто-ат к ANСA вации» или «генерализованной иммуносупрессии», сколько '<F.-5=5 — '&%F. ( &$'5-&' % AN!A (3(;. 3). V C5-ML();'/& C.3.,.))AJ, (рис.=.;'57& 3). У большинства (86%) беременных, имеющих(86%) недоо вполне определенных иммуномолекулярных нарушениях как (,.KH(J (-( (7CA'5% &$'5-&' % ANCA, 7&3.=(;'3(35/&)A '&%(.

5;-5F).)(< статок).>5;'&'5% или избыток ауто-ат к ANCA, зарегистрированы такие фрагментах патогенеза этого осложнения. осложнения как преждевременная отслойка Учитывая достоверно более высокую инфицированность C.3.,.))5;'(, %&% беременности, 43.F>./3.,.))&< 5';-5@%& 4-&?.)'A, 43.U%-&,4;(<, 45;-.35>5/A. плаценты, преэклампсия, послеродовые кровотечения. беременных с гестозом средней и тяжелой степени уреа%35/5'.G.)(<. и микоплазменной инфекцией и вирусом простого герпеса, а также выявление у них специфических изменений в содержаРисунок 3. нии аутоантител, можно предположить роль вирусной и бактеСредние уровни исследуемых уровней ауто-ат риальной флоры в качестве индуктора или поддерживающего при гестозе различной степени тяжести фактора аутоиммунного процесса, что требует дальнейшего исследования и накопления доказательной базы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Полетаев А.Б. Иммунофизиология и иммунопатология / А.Б. Полетаев. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. — 208 с.

A("/&#7 3. C*%)&(% /*#>&( (""0%)/%:12 /*#>&%5 ,/'#-,' 9*( .%"'#B% *,B0(=&#5 Для гестоза легкой степени характерно преобладание 2. Радзинский В.Е. Иммунологические и генентические преди"'%9%&( '-+%"'( (р<0,05) нормальных уровней разных ауто-ат, отмеченное кторы гестоза и СЗРП / В.Е. Радзинский, Т.В. Галина, Т.В. Златовв 49% случаях. Пониженные уровни встречались достоверно ратская, Ч.Г. Гагачев, А.Н. Хахва // Материалы 36-го ежегодного чаще (33%), чем повышенные (18%), но достоверно реже, чем конгресса международного общества по изучению патофизиологии 5 при тяжелом и среднетяжелом течении гестоза (р<0,05). Наибо- беременности организации гестоза, 2004. — Москва. — С. 187лее часто (в 79%) у беременных с развившимся впоследствии 188. гестозом легкой степени встречались патологические уровни 5 3. Репина М.А. Преэклампсия и материнская смертность / ауто-ат: к NF-200, GFAP, NOS, ДНК и МР-65 (рис. 3). Средние М.А. Репина. — Санкт-Петербург: СПбМАПО, 2005. — 208 с. значения большинства аутоантител находились в пределах 4. Серов В.Н. Гестоз: современная лечебная тактика / В.Н. Сеслабых отклонений от нормы (от 40 до 20 у.е.). ров // Фарматека, 2006. — № 1. — С. 34-39. Изучение сывороточного содержания ауто-ат у беременных 5. Шляхова И.Ю. Прогнозирование и профилактика развития на фоне инфицированности ИППП выявило свои особенности. гестоза у беременных с сердечно-сосудистой патологией: автореф. Так, у беременных с гестозом средней и тяжелой степени тяже- дис. … докт. мед. наук / И.Ю. Шляхова. — Волгоград, 2004. — сти и наличием уреаплазменной и микоплазменной инфекции 21 с. отмечена более частая (р<0,05) встречаемости повышенных 6. Dechend R. Agonistic antibodies directed at the angiotensin II, уровней ауто-ат к Fc фрагметам Ig G — у 23 (49%) по сравнению AT1 receptor in preeclampsia / R. Dechend, V. Homuth, G. Wallukat // с контролем и беременными с гестозом без инфицирования — J. Soc. Gynecol. Investig., 2006. — V. 13 (2). — Р. 79-86. у 4 (16%). Средние уровни данных ауто-ат не выходили за 7. Holzgreve W. The predictive value of fetal DNA in maternal пределы слабых отклонений от нормы. circulation and insights into the etiology of pre-eclampsia / Holzgreve W., В группе с гестозом тяжелой степени среди инфициро- Zhong XY., Hahn S // Материалы 36-го ежегодного конгресса междуванных беременных для ауто-ат к ДНК (- 61 у.е.) и Kim 05-40 народного общества по изучению патофизиологии беременности (- 42 у.е.) были характерны более выраженные отклонения от организации гестоза, 2004. — Москва. — С. 254. нормы средних значений (преимущественно снижение) среди 8. Shoenfeld Y. Etiology and pathogenetic mechanisms of the беременных инфицированных уреа- микоплазмами в группе anti-phospholipid syndrome unraveled / Y. Shoenfeld // Trends in с гестозом тяжелой степени (р<0,05), по сравнению с контролем Immunology, 2003. — V. 24 (1). — P. 5-7.

По материалам диссертационных работ

172

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

И.К. Закиров, А.В. Шулаев Казанский государственный медицинский университет

УДК 614.2:616-053.2

Медико-организационный анализ 1-го и 2-го этапов выхаживания недоношенных новорожденных в условиях модернизации муниципального здравоохранения

|

Закиров Ирек Камилевич аспирант кафедры общественного здоровья и организации здравоохранения с курсом медицинской информатики 420103, г. Казань, ул. Ямашева, д. 54, корп. 2, кв. 86, тел. 8-962-55-77-579

Проведен анализ деятельности родильного дома и детского стационара, включающего отделение анестезиологии и реанимации и отделение патологии новорожденных. Выявлены факторы, способствующие высокой смертности детей с экстремально низкой массой тела на первом и втором этапах выхаживания. Определены направления совершенствования организации медицинской помощи детям, рожденным с массой тела менее 1000,0. Ключевые слова: родильный дом, детский стационар, недоношенные дети, реанимация новорожденных, интенсивная терапия.

I.K. Zakirov, A.V. Shulayev Kazan State Medical University

Medical-organizational аnalysis 1-st and 2-nd phases of nursing of premature infants in the modernization of the municipal health care The analysis functioning of maternity and children`s hospital, including the department of anesthesiology and reanimation and department of pathology newborns was conducted. The factors contributing to high mortality of children with extremely low body weight at first and second stages of nursing was detected. The directions of improvement of medical care for children born weighing less than 1000.0 was determined.

Keywords: maternity hospital, children`s hospital, premature babies, neonatal resuscitation, intensive care.

Основные принципы организации и алгоритм оказания первичной и реанимационной помощи новорожденным, используемые до настоящего времени в деятельности родильных домов и акушерских отделений, были разработаны и утверждены приказом Минздравмедпрома России 15 лет назад (1, 2). За прошедшее время как в нашей стране, так и за рубежом был накоплен большой медико-организационный опыт по первичной реанимации новорожденных различного гестационного возраста, обобщение которого позволило выявить резервы по повышению эффективности как отдельных медицинских мероприятий, так и всего комплекса первичной реанимации в целом (3, 4, 5). Наиболее существенно изменились подходы к первичной реанимации глубоко недоношенных детей.

Одновременно в утвержденном ранее алгоритме действий медицинского персонала в родильном зале были обнаружены неоправданные с точки зрения доказательной медицины и даже потенциально опасные медицинские приемы. Все это послужило основанием для уточнения утвержденных Приказом Минздравмедпрома России от 28.12.1995 г. № 372 принципов организации первичной реанимационной помощи новорожденным в родильном зале, пересмотра и дифференцированного подхода к алгоритму первичной реанимации доношенных и глубоко недоношенных детей (6, 7). Опыт экономически развитых зарубежных стран показывает, что при условии рождения детей с экстремальной низкой массой тела (ЭНМТ) и их выхаживания в специализированных,

По материалам диссертационных работ

‘3 (51) июнь 2011 г. хорошо оснащенных центрах летальность недоношенных детей в первые 7 дней жизни может быть значительно снижена и 50% из выживших не имеют серьезных последствий (8, 9). В связи с отсутствием в Казани перинатального центра актуальным становится анализ существующего (действующего в настоящее время) алгоритма оказания медицинской помощи детям с ЭНМТ с поиском медико-организационных резервов снижения смертности недоношенных на первых этапах выхаживания. Исходя из вышеизложенного, нами был проведен медикоорганизационный анализ этапов выхаживания детей, рожденных с экстремальной низкой массой тела, в городе Казани. Целью исследования явилось выявление медикоорганизационных резервов снижения смертности недоношенных новорожденных на основании анализа существующих подходов организации медицинской помощи детям, рожденным с экстремально низкой массой тела, на первом и втором этапах выхаживания на муниципальном уровне в условиях проводимой модернизации системы здравоохранения. Материал исследования Проведенный медико-организационный анализ этапов выхаживания детей, рожденных с ЭНМТ, включал изучение деятельности Родильного клинического дома № 1 (с 2008 года — родильное отделение Городской клинической больницы № 7) и Детской городской клинической больницы № 1 города Казани. Были проанализированы статистические формы отчетности деятельности родильного дома и отделения реанимации новорожденного и интенсивной терапии и отделения патологии новорожденных детского стационара. Результаты исследования За период 2005-2009 годов в родильном доме родились 14 604 ребенка, что составляет 23,57% от числа родов по городу Казани (рис. 1).

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

173

Таблица 1. Частота видов родов по родильному отделению городской клинической больницы № 7 г. Казани за 2005-2009 годы (на 100 рожениц) Виды принятых родов

2005

2006

2007

2008

2009

Нормальные роды

39,5

49,1

59,8

53

57,4

Преждевременные роды

5,7

5,4

5,4

5,34

6,2

Роды с заб. мочеполовой системы

13,6

15,0

15,6

17,7

16,7

Роды с заб. щитовидной железы

5,4

6,6

6,4

6,7

8,9

Роды с заб. системы кровообращения

7,1

10,1

13,1

11,3

10,5

Роды с венозными нарушениями

3,8

4,3

4,2

4,3

5,1

Роды с анемией

22,1

17,2

17,2

12,8

12,2

Роды с гестозом

17,5

6,8

7,4

8,9

8,4

Роды с аномалией родовой деятельности

21,9

22,8

19,2

18,1

22,3

Кровотечение в послеродовом периоде

3,0

5,9

1,2

0,9

1,4

Кровотечения с отслойкой плаценты

0,2

1,4

1,2

1,03

1,7

Кесарево сечение

13,7

16,4

18,6

18,4

20,4

Проведенный корреляционный анализ показал сильную прямую связь числа родившихся детей с экстремально низкой массой тела и ростом ранней неонатальной смертность Рисунок 1. (rxy=0,72, p<0,01). Количество принятых родов в родильном $" Оценивая работу койки в отделении анестезиологии и реаотделении МУЗ «Городская клиническая нимации, отмечается загруженность: за пять лет средняя забольница № 7» за 2005-2009 годы (абс.) нятость койки выроста с 297 дней (2005 год) до 350 дней (2009 год). Увеличился оборот койки` с 82,2 (2005 год) до 106,8 (2009 год), при этом средняя длительность пребывания на койке со3500 кратилась на 11,1%, что свидетельствует об интенсификации 3000 работы отделения. В то же время, оценивая выполнение пла3199 3294 на работы отделения, можно сделать вывод о значительной 2500 2888 2820 перегруженности реанимационной койки для новорожденных.

2403 2000 Средний уровень выполнения плана составляет 123,96%. Этот 1500 факт может свидетельствовать о необходимости детального рассмотрения причин направления новорожденных, особенно 1000 доношенных, на реанимационную койку.

500 Таким образом, с 2005 по 2009 год на второй этап выхаживания из родильного отделения Городской клинической больницы 0 № 7 были направлены 45 из 79 детей, рожденных с экстремаль2005 2006 2007 2008 2009 но низкой массой тела (рис. 2). В родильном доме выросла ранняя неонатальная смерт!"#.1. $%&"'(#)*% +,"-.)/0 ,%1%* * ,%1"&2-%3 %)1(&(-"" 456 "7%,%1#89. 8&"-"'(#89. :%&2-";9 <7" =9 2005-2009 >%1/ (9:#.) ность на 46,34%, за счет недоношенной категории детей. РеаХарактеризуя структуру принятых родов, следует отметить нимационная койка для новорожденных перегружена, переотносительно постоянный уровень преждевременных родов выполнение плана по койко-дням составляет в среднем за 5 >"913& 2'$*61-4 &1#"/"*$$ годам !AB(табл.

"C&'&#9%)6 лет 23,96%. с ростом в '&#&3 2009 году3 по'&#$/;*&: отношении к предыдущим Медико-экономический анализ работы отделения интенсив1). Eсли в 2005 году частота преждевременных родов составиD&/;*$,) E7" +) 2005-2009 (&#- ()D9.) ла 5,7 на 100 рожениц, то в 2009 году данный показатель вырос ной терапии и реанимации новорожденных и недоношенных до 6,2 на 100 рожениц. детей ДГКБ № 1 проводился за период 2005-2009 годы. Анализ

1)(2/B 48)/'8/)/ =)(3B89C )*7*+, 4017/18 *8:18(8A *83*4(810A3* =*48*B3395 По материалам

71+)1:1339C )*7*+ 4 )*48*: + 2009 6*7/ =* *83*E13(( ' =)1797/@(: 6*7&:

диссертационных работ

2&6)/H133*48A: 2& =B8A 018 4)173BB 2&3B8*48A '*5'( +9)*48& 4 297 7315 (2005 6*7) 7* 350 7315 (2009 6*7). !+10(<(04B *?*)*8 '*5'( 4 82,2 (2005 6*7) 7* 106,8 (2009 6*7), =)( I8*: 4)173BB 70(810A3*48A =)1?9+&3(B 3& '*5'1 4*')&8(0&4A 3& 11,1%, <8* 4+(71810A48+/18 *?

(38134(>('&;(( )&?*89 *871013(B. - 8* H1 +)1:B, *;13(+&B +9=*0313(1 =0&3& )&?*89

174

‘3 (51) июнь 2011'*5'( г. )1&3(:&;(*33*5 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА*871013(B, :*H3* 4710&8A +9+*7 * 23&<(810A3*5 =1)16)/H133*48( 70B 3*+*)*H71339C. U)173(5 /)*+13A +9=*0313(B =0&3& 4*48&+0B18 123,96%. O8*8 >&'8 :*H18 4+(71810A48+*+&8A * 31*?C*7(:*48( 718&0A3*6* )&44:*8)13(B =)(<(3 3&=)&+013(B

полученных данных показал снижение средней длительности Рисунок 3*+*)*H71339C, *4*?133*2.

7*3*E1339C, 3& )1&3(:&;(*33/G '*5'/. пребывания пациента на реанимационной койке по отноше-P&'(: *?)&2*:, Динамика перевода детей, рожденных 4 2005 =* 2009 6*7 3& +8*)*5 I8&= +9C&H(+&3(B (2 )*7(0A3*6* нию к 2005 году на 5,15% по сравнению к 2008 году на 14,02% с экстремально низкой массой тела, на второй этап *871013(B Q*)*74'*5 '0(3(<14'*5 ?*0A3(;9 N 7 ?90( 3&=)&+0139 45 (2 79 71815, (табл. 2). Снизилась летальность в сравнении с 2005 годом на выхаживания за период 2005-2009 годы (абс.) )*H71339C 4 I'48)1:&0A3* 3(2'*5 :&44*5 810& ()(4. 2).

21,7%. В то же время в 2008 году за весь изучаемый период отмечается самый низкий показатель летальности — 4,98%. Это !" #"$"%"&"!'

40 связано прежде всего с тем, что дети поступают в отделения #"$"%"&"!' !( 2-)* +,(# %'-(./%(!/0 35 на ранних сроках жизни.

30 25

Таблица 2. Основные показатели работы отделения интенсивной терапии и реанимации новорожденных и недоношенных детей Детской городской клинической больницы № 1 г. Казани за 2005-2009 годы Критерии Количество коек

2005

2006

2007

2008

2009

9

9

9

12

12

206

241

280

344

392

25 15

20 15

14

13 12

10 5

13 8

12 5

7

2007

2008

0 2005

2006

2009

L(4. 2.Если "(3&:('& =1)1+*7&новорожденного 71815, )*H71339C 4 I'48)1:&0A3* 3(2'*5 :&44*5 810&, 3& перевод осуществляется в первые +8*)*5 I8&= +9C&H(+&3(B 2& =1)(*7 2005-2009 6*79 (&?4.)

сутки, то снижается досуточная смертность, что, соответственно, влечет за собой снижение ранней неонатальной смерт- )*7(0A3*: 7*:1 +9)*40& )&33BB 31*3&8&0A3&B 4:1)83*48A 3& 46,34%, 2& 4<18 ности. Это также влияет на выживаемость данной категории 317*3*E133*5 '&816*)(( 71815. L1&3(:&;(*33&B '*5'& 70B показатели.

3*+*)*H71339C =1)16)/H13&, Число койко-дней детей и дальнейшие катамнестические 2017 2378 2756 3645 3596 (фактическое) =1)1+9=*0313(1 =0&3& =* '*5'*-73B:детей 4*48&+0B18 + 4)1731: 2& 5 018 23,96%.массой тела Транспортировка с экстремально низкой должна осуществляться только в оборудованном для этой цели Средняя длительность 9,7 9,8 10,1 10,7 9,2 реанимобиле. На момент проведения настоящего исследовапребывания ния в Республике Татарстан имеется 6 реанимобилей, которые Летальность в 8,2 9,5 6,97 4,98 6,42 осуществляют транспортировку детей в отделения реанимации отделении (по 2 единицы в Казани, Набережных Челнах, Нижнекамске). Досуточная летальность 0,05 0,05 0,07 0,05 0,1 Результаты, полученные в ходе медико-организационного анализа, показали: низкую обеспеченность реанимационными Всего умерших детей 17 23 19 17 25 койками, с учетом коечной мощности родильных отделений в отделении (абс.) муниципальных учреждений здравоохранения г. Казани; за исследуемый период снизилась летальность в отделении на Анализ сроков доставки детей из родильных отделений ме- 21,7%; в структуре поступивших в отделение реанимации выдицинских учреждений г. Казани показал увеличение удельного рос удельный вес доставленных детей на первые сутки жизни веса в структуре поступивших детей на первых сутках жиз- на 16,41%; отсутствуют единые стандарты транспортировки ни. Если в 2003 году показатель составлял 43,78%, то в 2009 детей с экстремально низкой массой тела; штатное расписание году — 60,19%, рост составил 16,41% (табл. 3). отделения интенсивной терапии и реанимации новорожденных и недоношенных детей в 59,55% не соответствует рекомендуемым нормативам. Таблица 3. Время перевода детей из родильных отделений медиВыводы цинских учреждений г. Казани в отделение интенсивной 1. Медико-экономический и организационный анализ первотерапии и реанимации новорожденных и недоношенных го этапа выхаживания новорожденных недоношенных с эксдетей Детской городской клинической больницы № 1 за тремальной низкой массой тела показал, неадекватное испериод 2005-2009 годов (абс./%) пользование реанимационных коек. Средняя занятость койки выросла с 297 койки/год (2005 год) до 350 (2009 год), оборот 2005 2006 2009 Сутки койки увеличился с 82,2 (2005 год) до 106,8 (2009 год), при жизни этом средняя длительность пребывания на койке сократилась Абс. % Абс. % Абс. % на 11,1%.

1 81 43,78 102 50,49 124 60,19 2. Анализ коечной мощности на втором этапе выхаживания показал снижение обеспеченности реанимационными койками 2 35 18,92 40 19,81 32 15,53 с 2,04 до 1,8 на 1000 родов (при рекомендуемом нормативе — 3 17 9,19 15 7,43 12 5,83 4,166 на 1000 родов). Средняя длительность пребывания на койке сократилась на 5,15%, летальность в сравнении с 2005 4 18 9,73 14 6,93 15 7,28 годом снизилась на 21,7%. Анализ сроков доставки детей из 5 10 5,41 6 2,97 5 2,43 родильных отделений показал увеличение удельного веса в структуре поступивших новорожденных на первых сутках 6-15 14 7,57 16 7,92 8 3,88 жизни. Если в 2003 году показатель составлял 43,78%, то в 2009 году — 60,19%. При этом сроки доставки в отделение 15-28 6 3,24 7 3,46 7 3,39 интенсивной терапии и реанимации новорожденных и недоБольше 1 4 2,16 2 0,99 3 1,47 ношенных детей из разных родильных домов варьируют, что месяца свидетельствует об отсутствии единого алгоритма по переводу Всего 185 100 202 100 206 100 нуждающихся в этом детей. Число пролеченных больных

По материалам диссертационных работ

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

3. Оценка кадровых ресурсов согласно рекомендуемым нормативам выявила, что обеспеченность и укомплектованность врачебным и сестринским персоналом соответствует лишь на 40,45%, укомплектованность врачами — анестезиологамиреаниматологами составила лишь 60%. В штатной структуре второго этапа выхаживания новорожденных недоношенных отсутствовали: врач-невролог, врач ультразвуковой диагностики и врач оториноларинголог.

ЛИТЕРАТУРА 1. Баранов А.А., Альбицкий В.Ю. Смертность детского населения России. — М., 2009. — 328 с.

2. Приказ Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации от 28.12.1995 г., № 372.

3. Шабалов Н.П. Физиологические аспекты и стандарты выхаживания недоношенных детей (части 1 и 2). — СПб, 2007. — 95 с.

175

4. Jon E. Tyson et al. Intensive care for extreme prematuritymoving beyond gestational age. N Engl J Med. April 17, 2008; 358 (16): 1672-1681.

5. Байбарина Е.Н., Цымлякова Л.М. и соавт. Организационные принципы выхаживания детей с экстремально низкой массой тела / Материалы II регионального форума «Мать и дитя». — Сочи, 2008. — С. 258-259.

6. Сорокина З.Х, Юсупова А.Н. Эффективность различных организационных подходов к родоразрешению и выхаживанию новорожденных экстремально низкой массы тела.

7. Байбарина Е.Н. Дети с экстремально низкой массой тела: заблуждения, сомнения, перспективы / Материалы XI�������� ���������� всероссийского форума «Мать и дитя». — М., 2010. — С. 609-610.

8. Шабалов Н.П. Физиологические аспекты и стандарты выхаживания недоношенных детей (части 1 и 2). — СПб, 2007. — 95 с.

9. Dominique Acolet et al. Project 27/28: Inquiry Into Quality of Neonatal Care and Its Effect on the Survival of Infants Who Were Born at 27 and 28 Weeks in England, Wales, and Northern Ireland, Pediatrics. December 2005; 116: 1457-1465.

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «Практическая медицина»

В каталоге «Роспечать» 37140 В республиканском каталоге ФПС «Татарстан Почтасы» 16848 По материалам диссертационных работ

176

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

А.А. Камалова Казанский государственный медицинский университет

УДК 616-053.2

Влияние функционального состояния желудка на показатели напряженности антиэндотоксинового и антибактериального гуморального иммунитета к представителям кишечной микрофлоры у детей с гастродуоденальной патологией

|

Камалова Аэлита Асхатовна кандидат медицинских наук, ассистент кафедры госпитальной педиатрии с курсами поликлинической педиатрии и последипломного образования 420138, г. Казань, ул. Дубравная, д. 65, кв. 59, тел. 8-917-272-42-07, e-mail: aelitakamalova@gmail.com

Проведенный анализ гуморального звена антиэндотоксинового и антибактериального иммунитета к представителям кишечной микрофлоры у детей с хронической гастродуоденальной патологией выявил рост титра антител к микрофлоре кишечника как при снижении показателей ПГI и Г-17, косвенно указывающих на наличие атрофии слизистой оболочки желудка, так и при их повышении, характеризующих риск язвообразования. Выявлены изменения титров изучаемых антител в зависимости от уровня антител к H.pylori. Ключевые слова: дети, хроническая гастродуоденальная патология, кишечная микрофлора, иммунитет.

A.A. Kamalova Kazan State Medical University

Effect of functional state of the stomach at rates of tension antiendotoxin and antibacterial humoral immunity to specimen of the intestinal microflora in children with gastroduodenal pathology The analysis of humoral antiendotoxin and antibacterial immunity to spacemen of the intestinal microflora in children with chronic gastroduodenal pathology revealed a rise in antibody titer to the intestinal microflora as in the decline in PGI and G-17, indirectly indicating the presence of atrophy of the gastric mucosa, and when they rise, characterize the risk of ulcer formation. Changes of antibody titers depending on the level of antibodies to H.pylori are studied.

Keywords: children, chronic gastroduodenal pathology, intestinal microflora, immunity.

В последние годы активно обсуждается роль Helicobacter pylori в этиологии и патогенезе патологии верхних отделов пищеварительного тракта (ВОПТ) — эзофагита, хронического гастрита и дуоденита, язвенной болезни (ЯБ) [1, 2, 3, 4, 5, 6].

Насколько детально и всесторонне изучен H.pylori, настолько незаслуженно мало внимания уделяется другим представителям факультативной микрофлоры желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), хотя известно, что условно-патогенные микроорганиз-

По материалам диссертационных работ

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г. мы проявляют агрессивные свойства при снижении защитных функций организма и развитии дисбактериоза. При исследовании микробиоценоза пищеварительного тракта у детей с гастродуоденальной патологией с помощью бактериологического анализа желудочного сока, содержимого проксимального и дистального отделов кишечника, а также биоптатов слизистой оболочки желудка и тонкой кишки были выявлены следующие изменения: системный дефицит лактобацилл, угнетение бифидофлоры с ростом условно-патогенной микрофлоры при длительно текущем хеликобактериозе, на фоне проводимой антибактериальной терапии. Кроме того, установлен дефицит секреторного компонента IgA, что определяет иммунологическую несостоятельность слизистых ЖКТ, сопровождающуюся снижением колонизационной резистентности организма. Частота проб на наличие эндотоксина также соответствовала выраженности дисбактериоза, что указывает на факт повышения проницаемости слизистого барьера кишечной стенки при нарушении микроэкологии пищеварительной системы при хеликобактериозе [1]. По данным ряда авторов, при рецидиве язвенной болезни, обострении хронического гастрита и эзофагита выявляется избыточный рост мукозной микрофлоры эзофагогастродуоденальной зоны [7, 8]. Наряду с увеличением количественного и качественного состава микроорганизмов у выделенных штаммов условно-патогенной микрофлоры выявляли цитотоксическую и выраженную ферментативную активность [7]. Полученные результаты свидетельствовали о наличии дисбиоза эзофагогастродуоденальной зоны при воспалительных заболеваниях верхних отделов пищеварительного тракта (ВОПТ). Авторы полагают, что микроорганизмы, относящиеся к условнопатогенной микрофлоре, не являясь первопричиной поражений слизистой оболочки ВОПТ и язвенной болезни, поддерживают воспаление и ульцерозный процесс [7]. Развитие дисбиоза обусловлено снижением местных и общих факторов иммунной и естественной резистентности организма. В частности, одним из важных антимикробных механизмов защиты ЖКТ является кислотно-пептический фактор, снижение которого будет способствовать активации мукозной микрофлоры. Кроме того, бесспорное значение при хронической патологии пищеварительной системы имеют сдвиги в иммунной системе. Поскольку для изучения микробиоценоза ВОПТ требуется такая инвазивная процедура, как биопсия с последующим посевом, работы, касающиеся изучения микроэкологии желудка и ДПК при хронической гастродуоденальной патологии у детей, единичны. В доступной литературе мы не встретили исследований, посвященных изучению показателей антиэндотоксинового и антибактериального иммунитета к кишечной микрофлоре во взаимосвязи с функциональным состоянием желудка при гастродуоденальной патологии у детей. Целью нашего исследования явилось изучение влияния кислотно-пептического потенциала и H.pylori на основании определения содержания пепсиногена 1 и гастрина— 17, IgG к H.pylori на показатели напряженности антиэндотоксинового и антибактериального гуморального иммунитета к представителям кишечной микрофлоры у детей с хронической гастродуоденальной патологией. Материалы и методы исследования Обследованы 53 пациента с хронической гастродуоденальной патологией в возрасте от 8 до 17 лет, находившихся на стационарном лечении в гастроэнтерологических отделениях Детской республиканской клинической больницы МЗ РТ и Детской городской больницы № 2 г. Казани. У 36 пациен-

177

тов диагностировали неэрозивный гастродуоденит, у 11 больных — эрозивный гастродуоденит, у 6 — язвенную болезнь двенадцатиперстной кишки. Наряду с всесторонним комплексным обследованием (включая ФЭГДС, УЗИ органов брюшной полости) у всех больных и 20 условно-здоровых детей (контрольная группа) исследовали показатели антиэндотоксинового и антибактериального гуморального иммунитета к представителям кишечной микрофлоры (E.coli, Staphylococcus аureus, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus spp., Candida albicans, Pseudomonas aeruginosa, Bifidobacterium spp., Bacteroides fragilis). Кроме того, у всех пациентов мы определяли уровни пепсиногена I (ПГ I), постпрандиального гастрина-17 (Г-17), IgG к Helicobacter pylori (антиHPIgG) в сыворотке крови иммуноферментным методом с использованием набора реагентов GastroPanel по протоколу производителя (Biohit, Финляндия). Для определения показателей ПГ I кровь у детей бралась натощак (5мл) для определения постпрандиального Г-17 — через 20 минут после приема напитка, содержащего 10 г белка. За две недели до исследования дети не получали антацидные, антисекреторные препараты. Алгоритм диагностики и нормы для детей старше 14 лет рекомендованы фирмой-производителем [9], нормы для детей младше 14 лет предоставлены сотрудниками факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Санкт-Петербургской государственной медицинской академии [10]. Для суждения об отклонении показателей мы использовали следующие нормы: ПГ I у детей до 14 лет — 55-115 мкг/л, старше 14 лет — 50-150 мкг/л, Г-17 до 14 лет — 2,8-8,4 пмоль/л, старше 14 лет — 6-45 пмоль/л. Уровень антител IgG к Н.pylori ниже 38 ИФЕ свидетельствовал об отсутствии инфекции, выше или равный 38 ИФЕ — о наличии хеликобактериоза. Снижение функции главных клеток фундальных желез тела желудка мы предполагали при показателях ПГ I ниже нормы, снижение функции желез в антральном отделе — при низких значениях постпрандиального (стимулированного) Г-17 и при наличии хеликобактериоза. Уровень Г-17>0,1 пмоль/л считался нормальным при отрицательных титрах антител IgG к H.pylori. Концентрацию общих антиэндотоксиновых и антибактериальных антител в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА). В качестве антигена эндотоксина использовали гликолипид ((ГЛП) S.minnesota RE 595 (Sigma,USA), липополисахарид E.coli (Sigma, USA). В качестве антигенов P.mirabilis, Ps.aeruginosa, S. aureus, B.fragilis, Streptococcus spp., Klebsiella pneumonia, Candida albicans и др. использовали ультразвуковые дезинтеграты этих бактерий, подвергнутые ультрацентрифугированию и гельфильтрации [11]. Концентрацию антител выражали в мкг/мл. Нормальность распределения признака в вариационном ряду оценивали с помощью критерия Колмогорова — Смирнова. Данные, подчиняющиеся закону нормального распределения, представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения. Данные, не подчиняющиеся закону нормального распределения, представлены в виде медианы и крайних значений вариационного ряда. При сравнении количественных признаков двух совокупностей, подчиняющихся закону нормального распределения, использовали критерий Стьюдента. Критерий Манна — Уитни применяли, если сравниваемые совокупности не подчинялись закону нормального распределения. При сравнении нескольких групп использовали критерий Крускала — Уоллиса и критерий Данна. Для оценки связи между признаками применяли коэффициент ранговой корреляции Спирмена [12]. Уровень статистической значимости — р<0,05. Статистическую обработку результатов исследования проводи-

По материалам диссертационных работ

178

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

ли с помощью программы BIOSTATISTICA (S.A. Glantz, McGraw Hill), табличного редактора Microsoft Exсel 2003. Результаты и обсуждение По нашим данным, диагностический уровень антител к H.pylori (≥38 ИФЕ) был обнаружен у 22 пациентов из 53 (41,5%). Мы исследовали содержание антител к эндотоксину и кишечной микрофлоре в сыворотке крови наблюдаемых детей в зависимости от титра антиHPIgG. Достоверные различия получены при сравнении содержания антител к Proteus mirabilis и Streptococcus spp. (табл. 1). Таблица 1. Показатели антител к кишечной микрофлоре в зависимости от титра антиHPIgG (мкг/мл) АнтиHPIgG

<38 ИФЕ

≥38 ИФЕ

N=31

N=22

Streptococcus spp.

6,14*

5,03*

(1,8)

(1,54)

2,48**

3,19**

(0,58-6,85)

(1,47-21,86)

Proteus mirabilis

P

‘3 (51) июнь 2011 г. Учитывая вышеперечисленное, мы оценили содержание изучаемых антител к кишечной микрофлоре в зависимости от уровня пепсиногенемии. Дети с гастродуоденальной патологией были разделены на 3 группы — первую составили дети со сниженным уровнем ПГ I (n=7), вторую — пациенты с нормопепсиногенемией (n=35), третью — 11 детей с гиперпепсиногенемией (достоверные различия представлены в табл. 2). Таблица 2. Показатели антител к кишечной микрофлоре в зависимости от уровня пепсиногена I (мкг/мл) Группа

↓ ПГ I

N ПГ I

↑ ПГ I

№

1

2

3

N=7

N=35

N=11

7

3,78

5,79

E.coli

P

(4,01-13,35) (1,75-17,17) (2,88-10,56)

0,032

Proteus mirabilis

2,37

2,48

3,88

(0,6-21,86)

(0,58-6,85)

(2,62-8,19)

0,023

Bifidobacterium

4,44

2,59

2,15

(3,9)

(1,18)

(0,56)

* — здесь и далее приводятся: среднее (стандартное отклонение) **— здесь и далее приводятся: медиана (минимуммаксимум) Из таблицы видно, что уровень антител к протею был достоверно выше у детей с диагностическим титром Ig G к H.pylori, напротив, уровень антител к стрептококку был выше у серонегативных детей. Нами обнаружены также корреляции между титром антиHPIgG и уровнем антител к протею и стрептококку (r=0,5, r=-0,3 соответственно). Разнонаправленность изменений, возможно, отражает противоречивые данные, касающиеся взаимоотношений H.pylori и представителей условнопатогенной микрофлоры. Так, в одних источниках указывается на повышение уровня обсемененности кишечной микрофлорой слизистой оболочки желудка (СОЖ) и двенадцатиперстной кишки (ДПК) при хеликобактериозе, причем в монокультуре H.pylori практически не встречался [7], другие исследователи утверждают обратное — при наличии H.pylori микробный пейзаж СОЖ и ДПК менее разнообразен, чем при его отсутствии [8]. Важная роль в поддержании нормального микробиоценоза в кишечнике принадлежит пепсину и соляной кислоте желудочного сока [13]. Снижение кислотопродукции в желудке (например, при атрофии слизистой желудка) и, как следствие, уменьшение или исчезновение бактерицидных свойств желудочного сока приводит к массивному поступлению микрофлоры в нижележащие отделы пищеварительного тракта. Имеются данные, что при наличии кишечного дисбиоза увеличивается доля атрофических гастритов [14]. Однако при ЯБ, отличающейся повышенной кислотностью желудочного сока, также может развиваться дисбактериоз кишечника. Так, при обследовании больных ЯБ, независимо от состояния кислотообразующей функции желудка, было отмечено угнетение роста основных представителей нормофлоры — лакто- и бифидобактерий. Хотя у этих пациентов как с нормацидным, так и гиперацидным состоянием уровни условнопатогенной микрофлоры чаще не отличались от таковых у здоровых лиц или их повышение было минимальным [13].

P1-2= 0,017 P2-3= 0,002 P1-2= 0,035

По нашим данным, в зависимости от уровня пепсиногенемии достоверно различались показатели антител к протею, кишечной палочке и бифидобактериям. Достоверно высокие титры антител к кишечной палочке и бифидобактериям наблюдались у детей со сниженным уровнем ПГ I по сравнению с показателями детей с нормальным содержанием ПГ I. Уровень антител к протею выше был у пациентов с гиперпепсиногенемией по сравнению с детьми с нормопепсиногенемией. Кроме того, обнаружена положительная корреляция между показателями ПГ I и содержанием антител к протею: r=0,31, р=0,023. Мы оценили также показатели антител к эндотоксину и представителям кишечной микрофлоры в зависимости от уровня гастрина — 17 в сыворотке крови. Дети были разделены на 3 группы: первую составили пациенты со снижением Г-17 (n=7), вторую — дети с нормальным содержанием Г-17 (n=31) и в третью группу вошли 15 больных с повышенным Г-17 (достоверные различия в табл. 3). Таблица 3. Показатели антител к кишечной микрофлоре в зависимости от уровня гастрина-17 (мкг/мл) Группа № Proteus mirabilis S. аureus

↓ Г-17

N Г-17

↑ Г-17

1

2

3

N=7

N=31

N=15

6,26

2,23

3,03

(2,3-8,06)

(0,58-6,85) (1,47-21,86)

9,68

7,4

8,5

(2,3)

(2,34)

(3,01)

P

P1-2=0,004 P1-2=0,026

Из таблицы видно, что при снижении уровня гастрина-17 наблюдался высокий уровень антител к протею и стафилококку. По нашему мнению, данный факт можно объяснить физиологией гастрина, обладающего мощным стимулирующим действием на кислотопродукцию в желудке. Возможно, на фоне снижения продукции гастрина уменьшается количество

По материалам диссертационных работ

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г. выделяемой кислоты, которая, как известно, препятствует размножению патогенной и условно-патогенной микрофлоры в желудке. Кроме того, известно, что в условиях повышения pH желудочного сока чаще выявляются Ig и повышается их средний уровень. Также обнаружена умеренная положительная корреляция между уровнем Г-17 и титром антител к ГЛП — r=0,38, p=0,006. Нами была проведена комплексная оценка титров антител к Н.pylori, уровней ПГ I, Г-17. Данные показатели вкупе дают косвенное представление о функциональном состоянии СОЖ и позволяют предположить наличие атрофических изменений. Первоначально мы выделили 5 основных групп: 1-я группа — дети без нарушения функционального состояния желудка, 2-я группа — пациенты без нарушения функционального состояния СОЖ в сочетании с H.pylori, 3-я группа — больные с повышенным риском язвообразования (высокие уровни ПГ 1 и Г-17), 4-я группа — с предполагаемой атрофией антрального отдела желудка (сниженный Г-17), 5-я группа — с предполагаемой атрофией тела желудка (сниженный ПГ I). В дальнейшем при сравнении средних показателей изучаемых антител мы объединили 1-ю и 2-ю группы, поскольку функциональное состояние СОЖ, по данным GastroPanel, у данных пациентов соответствовало норме (табл. 4). Как видно из таблицы, при сравнении показателей детей с нормальным функциональным состоянием СОЖ у детей с предполагаемой атрофией тела наблюдались высокие титры антител к кишечной палочке, у детей с атрофией антрального отдела и риском язвообразования — повышались титры антител к протею и стафилококку. Однонаправленность изменений титров антител у вышеперечисленных групп детей объясняется тем, что дети с атрофией антрального отдела также имеют риск язвообразования. Кроме того, содержание антител к бактероидам в сыворотке крови пациентов с предполагаемой атрофией тела и риском язвообразования было статистически значимо выше, чем у детей с предполагаемой атрофией антрального отдела. Данные результаты можно трактовать с позиции нарушений микроэкологии желудка, поскольку известно, что его микробиоценоз прежде всего зависит от рН желудочного содержимого, а действие желудочного сока избирательно направлено только на определенные виды микроорганизмов [7]. Так, при заболеваниях желудка с пониженной продукцией соляной кислоты из его

179

содержимого в основном высевались бактерии, характерные для ротовой полости, в том числе эпидермальные стафилококки, дрожжи, стрептококки и др. [7, 15]. При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки чаще в дуоденальном содержимом обнаруживаются стрептококки, стафилококки, лактобактерии, дифтероиды и кишечная палочка [7]. Таким образом, проведенный анализ взаимоотношений функционального состояния желудка и гуморального звена антибактериального и антиэндотоксинового иммунитета выявил рост титра антител к микрофлоре кишечника как при снижении показателей ПГ I и Г-17, отражающих морфофункциональное состояние СОЖ и косвенно указывающих на наличие атрофии СОЖ, так и при их повышении, характеризующий риск язвообразования. Также нами выявлены изменения титров антител в зависимости от уровня антиHPIgG. Полученные результаты свидетельствуют о развитии микроэкологических нарушений в пищеварительном тракте, которые в свою очередь оказывают неблагоприятное влияние на функции желудка, тем самым отягощая течение и способствуя хронизации гастродуоденальной патологии.

ЛИТЕРАТУРА 1. Корсунский А.А. Хеликобактериоз и болезни органов пищеварения у детей / А.А. Корсунский, П.Л. Щербаков, В.А. Исаков. — М.: Медпрактика, 2002. — 168 с.

2. Цветкова Л.Н. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки у детей — взгляд с позиции 30-летнего изучения проблемы // Вопросы детской диетологии, 2004. — № 2. — С. 42-46.

3. Цветкова Л.Н., Филин В.А., Нечаева Л.В. и др. Язвенная болезнь у детей: особенности течения и выбора медикаментозной терапии на современном этапе // Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2008. — Т. 53 (5). — С. 36-42.

4. Сичинава И.В., Горелов А.В., Новикова А.В. и др. Возрастные особенности воспалительной реакции и местного иммунитета у детей с хроническим гастритом, ассоциированным с H.pyloriинфекцией // Вопросы практической педиатрии, 2009. — Т. 4 (5). — С. 14-17.

5. Урсова Н.И. Хеликобактерная инфекция у детей: Проблема, анализ обобщенных данных. — М., 2009. — 78 с.

6. Нижевич А.А. Клинико-морфологическая характеристика, генетические маркеры, диагностика и лечение Helicobacter pylori-

Таблица 4. Показатели антител к кишечной микрофлоре в зависимости от функционального состояния слизистой оболочки желудка (по данным GastroPanel) Группы

Норма

ЯБ

Атрофия антрума

Атрофия тела

№

1

2

3

4

N=23

N=16

N=7

N=16

E.coli

3,69 (1,75-17,17)

5,28 (2,09-10,56)

3,5 (2,71-8,58)

7 (4,01-13,35)

Staph.

Bacter Proteus

Р

P1-4=0,023

6,99

8,71

9,68

8,12

P1-2=0,04

(2,1)

(2,97)

(2,31)

(2,73)

P1-3=0,007

2,11

2,49

1,92

2,85

P3-4=0,029

(0,72)

(0,55)

(0,4)

(0,85)

P2-3=0,025

2,21

3,17

6,26

2,37

P1-3=0,003

(0,58-6,85)

(1,47-8,19)

(2,3-8,06)

(0,6-21,86)

P1-2=0,012

По материалам диссертационных работ

180

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

ассоциированных гастродуоденальных заболеваний у детей: автореф. дисс. … д-ра мед. наук. — Москва, 2010.

7. Чернин В.В., Червинец В.М., Бондаренко В.М., Базлов С.Н. Язвенная болезнь, хронический гастрит и эзофагит в аспекте дисбактериоза эзофагогастродуоденальной зоны. — Тверь: Триада, 2004. — 200 с.

8. Казимирова А.А. Хронический гастрит у детей: механизмы развития, клинико-морфологическая характеристика, оптимизация терапии: автореф. дисс. … д-ра мед. наук. — Челябинск, 2009.

9. Di Mario F., Franze A., Cavallaro L.G. Non-invasive diagnosis for gastric diseases: OGM, Milano, 2004.

10. Игуменова Е.Л. Особенности гастродуоденальной патологии, ассоциированной с инфекцией НР у детей с отягощенной наследственностью: автореф. дисс. … канд. мед. наук. — СПб, 2006.

11. Зинкевич О.Д., Сафина Н.А. Бондаренко В.М., Делян В.Ю., Пикуза О.И., Платонова О.А. Особенности гуморального антибактериального иммунитета у детей раннего возраста с заболеваниями

‘3 (51) июнь 2011 г. органов дыхания. — Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1999. — № 2. — С. 65-68.

12. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. — М.: МедиаСфера, 2003. — 312 с.

13. А.А. Ильченко, В.М. Коршунов, Л.И. Аруин и др. Микрофлора кишечника и кислотообразующая функция желудка у больных язвенной болезнью с пилорическим хеликобактериозом // Журнал микробиологии, 1991. — № 10. — С. 17-19.

14. Гаян Л.В. Микроэкологические нарушения в патогенезе заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Новосибирск, 2000.

15. Преображенский В.Н., Сероштанова А.Ф., Касаткин Н.Н. Особенности течения длительно незаживающих язв двенадцатиперстной кишки в сочетании с хроническими эрозиями желудка и лечение больных с данной патологией // Тер. архив, 1990. — № 2. — С. 62.

WWW.MFVT.ru

Медицина, проверенная на практике По материалам диссертационных работ

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

181

В.Г. Шакирова, И.М. Хаертынова, Э.Г. Гайфуллина, О.Ю. Фахрутдинова, Н.А. Климова Казанская государственная медицинская академия

Клинико-эпидемиологическая характеристика ГЛПС при различных формах тяжести на территории Республики Татарстан

|

Шакирова Венера Гусмановна ассистент кафедры инфекционных болезней 420066, г. Казань, ул. Бондаренко, д. 15а, кв. 58, тел. 8-9053-419-733

Проведено изучение клинико-эпидемиологических особенностей ГЛПС на территории РТ. Установлено, что ГЛПС чаще болеют мужчины среднего возраста, имеющие рабочую специальность, а также сельские жители с аграрным и садовым способами заражения. Болезнь характеризуется цикличностью течения с высокой частотой регистрации абдоминального синдрома в лихорадочном, олигурическом периодах и длительным сохранением болевого синдрома в поясничной области. Ключевые слова: ГЛПС, эпидемиология.

V.G. Shakirova, I.M. Haertynova, E.G. Gaifullina, O.Y. Fakhrutdinova, N.A. Klimova Kazan State Medical Academy

Clinical and epidemiological characteristics of HFRS in various forms of gravity on the territory of the Republic of Tatarstan The study of clinical and epidemiological features of HFRS in the territory of Tatarstan was conducted. It was established that HFRS are sick more often male, middle-aged, working with specialty, rural, with agricultural and garden ways of infection. The disease is characterized by the cyclical flow of high-frequency recording abdominal syndrome in a feverish, oliguric periods and long-term persistence of pain in the lumbar region.

Keywords: HFRS, epidemiology. УДК 616.9 (470.41)

В настоящее время геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) является одной из наиболее часто регистрируемых в мире природно-очаговых инфекций. Актуальность ГЛПС определяется расширением ареалов природных очагов, ростом заболеваемости, формированием тяжелых форм с высокой летальностью и большими экономическими затратами [3]. Известно, что ГЛПС характеризуется многообразием клинических проявлений, с возможностью атипичного течения, не позволяющих своевременно поставить диагноз и назначить адекватную терапию [1, 2]. В связи с этим изучение клинико-эпидемиологических особенностей ГЛПС при различных формах тяжести остается актуальной задачей.

Цель исследования Определить клинико-эпидемиологические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом на территории Республики Татарстан (РТ). Для выполнения поставленных задач было обследовано 226 больных ГЛПС (мужчин — 187, женщин — 39). Средний возраст обследуемых составил 36,19±0,68 лет, подавляющее большинство пациентов — 91,2%, были лица работоспособного возраста (18-50 лет). В зависимости от тяжести течения болезни все больные были разделены на 3 группы. Первую группу составили 24 человека с легким течением болезни, вторую группу — 105 человек со среднетяжелым и третью группу —

По материалам диссертационных работ

182

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

97 человек с тяжелым течением. Диагноз ГЛПС устанавливали на основании общепринятых клинических, эпидемиологических, лабораторных и инструментальных данных. Для подтверждения диагноза проводили реакцию непрямой иммунофлуоресценции (РНИФ) в парных сыворотках. Больные ГЛПС поступали в стационар неравномерно в течение года. Большая часть — 72% больных — поступили в летнее и осеннее время года. Социальный статус наблюдаемых больных был в основном представлен лицами, имеющими рабочую специальность, — 60,2%. По месту проживания больные распределялись следующим образом: городских жителей было 90 (39,8%) человек, сельских — 136 (60,2%). Городские жители чаще болели легкими формами — 75,0%. У сельских жителей болезнь чаще протекала в тяжелой форме — 78,4%. Среднетяжелыми формами заболевания одинаково болели как городские, так и сельские жители. Анализ распределения наблюдаемых больных по нозоочагам показал, что преобладали садовый (26,5%) и агарный (21,2%) способы заражения. При легком течении заболевания удельный вес садового способа заражения составил 62,5%, тогда как лесной и аграрный способы заражения не превышали 12,5-25%. При тяжелом течении преобладал аграрный (27,8%), а при среднетяжелом преобладающими были бытовой (25,7%) и садовый (25,7%) способы заражения. Во всех группах больных были выявлены вредные привычки в виде курения табака и употребления алкоголя. Установлена прямая корреляция между употреблением алкоголя и тяжестью течения ГЛПС. Ретроспективный анализ направительных диагнозов показал, что в 27,0% случаев имел место ошибочный диагноз. Из общего числа ошибочных диагнозов чаще имел место направительный диагноз инфекционного заболевания: гриппа — 11,5%, ОРВИ — 49%, пищевой токсикоинфекции — 1,6%, острой дизентерии — 4,9%, сальмонеллеза — 1,6%, менингита — 1,6%. С диагнозом фонового терапевтического заболевания (пиелонефрит, гломерулонефрит, холецистопанкреатит, пневмония) были направлены в стационар 11,5% больных, а 6,5% больных — с диагнозом хирургического заболевания (аппендицит, почечная колика, кишечная непроходимость). Анализ клинических проявлений ГЛПС показал, что заболевание характеризовалось циклическим течением с последовательной сменой периодов болезни — начальный (лихорадочный) период — средней продолжительностью 3,63±0,3 дней, олигурический период — средней продолжительностью 7,04±0,2 дней, полиурический период — средней продолжительностью 9,5±0,8 дней и периодом реконвалесценции. Средний срок поступления больных в стационар от начала заболевания составил 4,93±0,13 день болезни. Лихорадочный период ГЛПС. У всех больных отмечался инфекционно-токсический синдром (ИТС) в виде повышения температуры, головной боли, боли в глазных яблоках, миалгии (100%), рвоты (53,5%), тошноты (52,2%). В тесной связи с ИТС встречался и астеновегетативный синдром (АВС), частота которого также составила 100%. АВС у наблюдаемых больных проявлялся в виде слабости, недомогания, нарушения сна, снижения аппетита. Одновременно с первыми двумя синдромами формировался абдоминальный синдром. Характерными для этого синдрома были жалобы на боли в животе — у 65,5%, вздутие живота — у 57,8%, диарею — у 23,9% больных. Утяжеление инфекционного процесса сопровождалось увеличением частоты абдоминально синдрома. Респираторный синдром в наших наблюдениях развивался лишь у 6,6% больных. Частота респираторного синдрома была достоверно выше при легкой форме заболевания (25% — при легкой, 5,75% — при среднетяжелой и 3,15% — при тяжелой). Ведущими при-

‘3 (51) июнь 2011 г. знаками респираторного синдрома были жалобы больных на заложенность носа, сухой кашель, першение в горле. В конце лихорадочного периода формировались краниоцервикальный синдром (гиперемия лица, шеи, верхней части груди, инъекция склер и конъюнктив) и синдром нарушения зрения (снижения остроты зрения, появление «тумана, сетки» перед глазами) у 81,4 и 74,8% больных соответственно. Их выраженность также зависела от тяжести болезни с наибольшей частотой при тяжелой форме заболевания (р<0,01). Олигурический период ГЛПС. Переход больного в олигурический период сопровождался утяжелением состояния. Сохранялась головная боль (100%), тошнота (у 43,2%), рвота (у 49,1%), лихорадка (у 62% больных). Выраженность интоксикации коррелировала с тяжестью течения заболевания. Сохранялась высокая частота АВС в виде слабости у 100%, бессонницы — у 96,0% и снижения аппетита — у 96,4% больных. Одновременно формировался и почечный синдром, в виде боли в поясничной области и олигоанурии. Боли в поясничной области отмечали 100% больных при среднетяжелой, тяжелой и 87,5% при легкой формах. Этот синдром сохранялся в среднем до 12,4±0,4 дня болезни и коррелировал с тяжестью инфекционного процесса. Олигурия наблюдалась у 100% больных тяжелой формой заболевания и у 62,3% — легкой. Анурия встречалась только у больных тяжелой и среднетяжелой формами заболевания (90,7 и 11,4% соответственно). Из числа больных тяжелой формой ГЛПС в 87% случаев потребовалось проведение гемодиализа. Частым синдромом этого периода был и геморрагический, выявлявшийся только у больных среднетяжелой и тяжелой формами болезни. Среднетяжелая форма сопровождалась носовым кровотечением у 11,4% больных, кровоизлиянием в склеры — у 28,6% больных. Геморрагический синдром при тяжелом течении был наиболее выраженным и сопровождался желудочно-кишечным кровотечением (21,6%), петехиальной сыпью (56,7%), носовым кровотечением (50,5%) и кровоизлиянием в склеры (65,9%). Следует отметить, что олигурический период сопровождался выраженным абдоминальным синдромом в виде болей в животе — у 81,4%, диареи — у 24,7%, чередованием запоров и жидкого стула — у 12%, увеличением печени — у 24,3% больных. Продолжал сохраняться краниоцервикальный синдром (12,5%, 68,6% и 81,4%) и синдром нарушения зрения (37,5%, 51,4%, 81,4% соответственно тяжести). Со стороны сердечно-сосудистой системы в период олигурии отмечалась тахикардия (15,4%), брадикардия (24,1%), приглушенность сердечных тонов (76,5%) и повышение артериального давления (29,3%). Изменения со стороны органов дыхания в виде одышки (24%), жесткого дыхания (29%) при аускультации чаще регистрировались при тяжелой форме. Рентгенологически у 21,7% больных диагностирована пневмония. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости и грудной клетки выявлено увеличение размеров почек за счет отека паренхимы у 86,7% больных, у 34,9% пациентов диагностирована полоска жидкости под капсулой почек, у 20,3% — жидкость в брюшной полости, у 24,3% — жидкость в плевральной полости. Все вышеперечисленные изменения были характерны для тяжелого течения ГЛПС. Полиурический период. Наступление полиурии сопровождалось улучшением самочувствия больных. Клинические проявления геморрагического, абдоминального синдромов купировались, улучшался аппетит, появлялась сильная жажда. Важнейшим признаком этого периода являлось увеличение объема суточной мочи от 3-6 литров. Сохранялась астения, которая в среднем длилась до 21,3±0,5 дня болезни. Тяжелая

По материалам диссертационных работ

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г. форма сопровождалась более длительной астенизацией. У 8,3% с легкой, 22,8% среднетяжелой и 71,1% тяжелой формами заболевания сохранялись боли в пояснице. Средняя продолжительность болевого синдрома составила 13,7±1,5 суток. В структуре осложнений ГЛПС превалировали желудочнокишечные кровотечения (9,2%), инфекционно-токсический шок (1,3%), пневмония (21,7%), инфекция мочевыводящих путей (22,6%). Инфекция мочевыводящих путей выявлялась у 52,6% больных тяжелой формы с высевом в моче энтерококка (12,6%), кишечной палочки (22,9%), эпидермального стафилококка (37,8%), золотистого стафилококка (13,7%) и др. микрофлоры (13,1%). Практически все осложнения регистрировались при тяжелой форме заболевания. Большинство пациентов в конечном итоге выздоравливали, и лишь у одного (0,4%) пациента тяжелое течение болезни осложнилось исходом в хроническую почечную недостаточность и переводом на хронический гемодиализ. У одного пациента наступила смерть на 21-й день болезни вследствие геморрагического инсульта. Проведенный сравнительный анализ основных гематологических показателей показал, что уровень лейкоцитов крови в лихорадочном периоде был достоверно выше у больных со среднетяжелым и тяжелым течением ГЛПС (6,1±0,1 х109/л и 12,3±0,4х109/л соответственно). При легкой форме количество лейкоцитов не повышалось (5,2 ±0,06 х109/л). В олигурический период количество лейкоцитов достоверно возрастало во всех трех сравниваемых группах (6,1±0,3 х109/л, 10,4±0,3 х109/л, 9,6±0,3 х109/л соответственно). В период полиурии уровень лейкоцитов в крови достоверно снижался лишь в группе больных с тяжелым течением ГЛПС (10,2±0,3 х109/л). Тромбоцитопения выявлялась практически во всех сравниваемых группах уже в лихорадочном периоде (161,1±12,8 х109/л, 119,3±7,8 х109/л и 79,2±5,7 х109/л соответственно). При изучении показателей СОЭ были отмечены некоторые особенности. Так, в лихорадочном периоде при тяжелом и среднетяжелом течении болезни показатели СОЭ были достоверно ниже, чем при легком (7,7± 1,1 мм/ч, 8,9±1,1 мм/ч и 12,8±2,1 мм/ч соответственно). В период олигурии СОЭ при всех формах тяжести возрастала, достигая достоверно высокого уровня при тяжелом течении ГЛПС (20,1±1,6 мм/ч, 21,5±1,1 мм/ч, 26,3±1,4 мм/ч соответственно). В период полиурии СОЭ снижалась, но достигала нормы лишь у больных легкой формой (9,6±0,9 мм\час), тогда как при среднетяжелой и тяжелой форме сохранялась достоверно высокой до момента выписки из стационара (16,1±0,9 мм/ч и 22,5±1,2 мм/ч). Таким образом, среди показателей периферической крови наиболее информативным в плане прогноза тяжести в лихорадочный и олигурический периоды явились повышение уровня лейкоцитов, тромбоцитопения, снижение СОЭ. Среди биохимических исследований уровень мочевины и креатинина традиционно является одним их основных показателей тяжести ГЛПС и развития острой почечной недостаточности. В нашем исследовании при легких формах уровень мочевины и креатинина практически не изменялся, оставаясь в пределах нормы на всем протяжении болезни. При среднетяжелой форме средний уровень мочевины в крови достигал 17,04±0,7 ммоль/л, а креатинина 268,6±20,4 мкмоль/л. При тяжелом течении ГЛПС уровень мочевины и креатинина был наиболее высоким и составлял, соответственно, 31,54±0,9 ммоль/л и 583,1±20,8 мкмоль/л. Нормализация показателей мочевины и креатинина происходила в период полиурии, соответственно, в среднем на 15,5±0,5 и 16,8±0,5 день болезни, коррелируя с тяжестью заболевания. У больных ГЛПС наблюдалось повышение активности АЛТ (у 58,8%) и АСТ (у 59,1%) от 1,5 до 4 норм на протяжении всего периода наблюдения. В период олигурии отмечалась корреляция активности АСТ с тяжестью течения ГЛПС. Уровнь билли-

183

рубина в крови наблюдаемых больных не повышался. Общий белок сыворотки крови у больных легкой и среднетяжелой формами болезни на протяжении всего периода наблюдения не изменялся, сохраняясь в пределах нормальных значений. У больных тяжелой формой в период олигурии уровень белка достоверно снижался (57,5±1,2 г/л). При исследовании содержания глюкозы крови было обнаружено, что у больных легкой и среднетяжелой формами заболевания уровень ее сохранялся в пределах нормы, тогда как при тяжелой форме в период олигурии зафиксировано достоверное повышение (6,6±0,1 ммоль/л). В полиурический период уровень глюкозы снижался. В олигурическом периоде в связи с развитием почечного синдрома в моче определялись гипоизостенурия, протеинурия, цилиндрурия, гематурия (микро- и макрогематурия). Наиболее выраженные изменения в моче были у больных тяжелой формой. В период полиурии протеинурия, лейкоцитурия, цилиндрурия к моменту выписки прекращались, но сохранялась гипоизостенурия. Таким образом, ГЛПС на территории РТ характеризуется: 1. Эпидемиологически — чаще болеют мужчины в возрасте 36,19±0,68 лет, преимущественно в среднетяжелой форме. Среди заболевших преобладают больные, имеющие рабочую специальность, а также сельские жители, с аграрным и садовым способами заражения. Употребление алкоголя утяжеляет течение ГЛПС.

2. Клинически — цикличностью течения болезни. В лихорадочном периоде характерно острое начало с выраженным ИТС и АВС. При тяжелом и среднетяжелом течении присоединяются абдоминальный, краниоцервикальный синдромы и нарушение зрения. Респираторный синдром чаще встречается при легкой форме. В олигурическом периоде состояние больных ухудшается: присоединяется почечный синдром в виде снижения суточного диуреза, азотемии, протеинемии, нарастает геморрагический, абдоминальный и респираторный синдромы. В полиурическом периоде состояние улучшается, но у части больных сохраняется умеренно выраженный болевой синдром в поясничной области.

3. Биохимически: повышением мочевины, креатинина, уровень которых коррелирует с тяжестью течения болезни. При тяжелом течении в олигурическом периоде отмечается достоверное снижение уровня глюкозы, СОЭ, повышение общего белка и активности АСТ, АЛТ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Киселева Л.М., Грузинцева Ю.П. Особенности клинического течения хантавирусной инфекции в некоторых регионах Приволжского федерального округа // Инфекционные болезни, 2010. — Т. 8. — Прил. № 1. — С. 143-144.

2. Рощупкин В.И., Суздальцев А.А. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. — Самара: Изд. Университета, 1995. — 350 с.

3. Seo J.H., Park K.H., Lim J.Y. et al. Hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS, Korean hemorrhagic fever) // Pediatr. Nephrol., 2007. — V. 22 (l). — P. 156-157.

По материалам диссертационных работ

184

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

Случай из практики В.В. Фризин, А.В. Камалеев, М.В. Плотникова Республиканская клиническая больница, Йошкар-Ола

УДК 616.21

Опыт лечения пиоларингоцеле

|

Фризин Владислав Владимирович, врач отоларингологического отделения 424037, г. Йошкар-Ола, ул. Пролетарская, д. 64а, кв. 52, тел. 8-961-375-64-20, e-mail: Frizin-vlad@rambler.ru

Представлены результаты собственного наблюдения пациентки с комбинированным пиоларингоцеле. Ключевые слова: киста гортани, ларингоцеле, пиоларингоцеле.

V.V. Frizin, A.V. Kamaleev, M.V. Plotnikovа Republican Clinical Hospital, Yoshkar-Ola

Experience in treating piolaringocele The results of its own observation patient with combined piolaringotsele are presented.

Keywords: laryngeal cyst, piolaringocele.

Сообщения о кистах гортани в литературе встречаются уже более двух веков, и тем не менее их диагностика и лечение остаются серьезной и актуальной проблемой оториноларингологии. По данным различных авторов, кисты составляют до 5% от всех доброкачественных новообразований гортани. Классификация кист гортани может основываться на различных клинических или патоморфологических изменениях, но в основном следует выделить две большие группы — жидкостные и содержащие воздух кисты (ларингоцеле) [1]. Различают внутренние, наружные и комбинированные ларингоцеле. Возникновение их связывают с некоторыми особенностями анатомического строения гортани, в частности с наличием карманов в щитоподъязычной мембране и гортанных желудочках, которые вследствие тех или иных причин (кашель, крик, натуживание) сильно увеличиваются, наполняются воздухом и вдаются в полость гортани и шеи, образуя ларингоцеле [2, 3]. В очень редких случаях воздушные кисты гортани могут содержать мукозную жидкость (муколарингоцеле), а также возможно нагноение этих кист с возникновением пиоларингоцеле [4]. Основными диагностическими методами при этом заболевании являются осмотр и пальпация шеи, прямая и непрямая ларингоскопия, ультразвуковое исследование гортани, обзорная рентгенография, компьютерная томография. При ларингоскопии, как правило, видна гладкая, шарообразная опухоль, прикрывающая голосовую складку, располагающаяся в толще вестибулярной и черпалонадгортанной складок, а иногда выполняющая почти весь вход в гортань. Подвижность гортани в большинстве случаев сохранена, но может быть ограничена [5]. При комбинированном пиоларингоцеле киста выступает на боковой поверхности шеи в виде округлого мягкого образования, как правило, безболезненного при пальпации [2, 5, 6]. На томограмме небольшое пиоларингоцеле определяется на фоне вестибулярной складки, более

СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ

крупное проецируется на грушевидный синус или выходит за пределы щитоподъязычной мембраны [5]. При пиоларингоцеле киста заполнена гнойным содержимым, поэтому для дифференциальной диагностики целесообразно произвести пункцию новообразования со стороны боковой поверхности шеи [2, 5, 6]. Ввиду редкости данной патологии и успешности хирургического лечения приводим собственное наблюдение. Больная К., 62 года, поступила в ЛОР-отделение Республиканской клинической больницы Республики Марий Эл 02.08.2010 года. При поступлении — жалобы на охриплость голоса, затруднение глотания, наличие округлого образования на боковой поверхности шеи справа. Из анамнеза: образование на шее появилось около двух месяцев назад. В течение последней недели больная начала отмечать значительное увеличение образования, появились охриплость голоса, затруднение глотания. Сопутствующие заболевания: артериальная гипертония стадия II, степень 2, риск 3. ИБС, постинфарктный кардиосклероз. При поступлении состояние больной удовлетворительное, артериальное давление 140/100 мм рт. ст. При осмотре на боковой поверхности шеи справа, кпереди от грудино-ключичнососцевидной мышцы определяется новообразование размером 2×2 см. При пальпации образование мягкое, безболезненное, спаяно с подлежащими тканями. Кожа над образованием не изменена, в складку собирается. При фарингоскопии: глотка симметрична, небные миндалины за дужками. При непрямой ларингоскопии: гортань отклонена влево, слизистая оболочка гортани гиперемирована, надгортанник ротирован влево за счет сдавления извне. Правая вестибулярная складка отечная, выбухает в просвет гортани. Правая голосовая складка не обозрима. Дыхание в покое не затруднено.

‘3 (51) июнь 2011 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

185

Рисунок 1. Компьютерная томография больной К., 62 лет, с комбинированным пиоларингоцеле в двух проекциях

гладкими, округлыми контурами, размерами 38/24/22 мм, с плотностью 25 �������������������� HU������������������ (единиц Хаунсфилда), не накапливает контраст, с четкой капсулой, располагающееся в правой половине гортани на уровне преддверия и распространяющееся через щитоподъязычную мембрану на боковую поверхность шеи. Заключение: смешанное ларингоцеле справа с интра- и экстракапсулярным компонентом (рисунок 1). На основании результатов компьютерной томографии и объективных данных больной был поставлен диагноз: комбинированное пиоларингоцеле, рецидив, стеноз гортани I-II степени. В виду безуспешности других методов хирургического лечения (пункция, вскрытие образования эндоларингеальным путем) В общем анализе крови: гемоглобин — 121 г/л, эритроци3$46&02 1. ты — 4,1×1012/l, лейкоциты — 8,0×109/����������������������� l���������������������� , СОЭ‑52 м/ч, в форму- во время первой госпитализации принято решение об опера(0*5:B1,#&)8 10*0@#)H$8 70+:&0G (., 62 +,1, 4 20*7$&$#0-)&&A* 5$0+)#$&@0;,+, - ?-6E ле: эозинофилы — 5%, палочкоядерные нейтрофилы — 2%, тивном удалении образования наружным доступом с предва5#0,2;$8E сегментоядерные нейтрофилы — 68%, лимфоциты — 22%, рительным наложением трахеостомы. Во избежание стеноза гортани в раннем послеоперационмоноциты — 3%. У больной было заподозрено злокачественное новообразо- ном периоде 05.02.11 г. произведена верхняя трахеостомия, вание гортани с метастазами в регионарные лимфатические после чего выполнено удаление пиоларингоцеле наружным узлы. доступом. В ходе операции был выполнен разрез по передПроизведена пункция новообразования шеи 03.08.10 г. При нему краю грудино-ключично-сосцевидной мышцы, послойно цитологическом исследовании пунктата в препарате большое обнажена оболочка кисты, которая имела синюшную окраску, количество лейкоцитов, макрофагов (картина воспаления). плотной консистенции. Произведено вылущивание кисты туПри бактериологическом исследовании пунктата обнаружена пым способом, оболочка кисты при этом полностью удалена.

Haemophilus influenzae. Проведена биопсия гортани 05.08.10 г., В просвете кисты густое гнойное содержимое темно-зеленого взято три кусочка патологической ткани из вестибулярного от- цвета. Рана послойно ушита. Через три дня больной произдела гортани справа на месте выбухания желудочковой склад- ведена декануляция трахеи. ки. Гистологический результат — элементы слизистой оболочки Гистологический результат: фиброзная стенка кисты с выстилкой из цилиндрического эпителия с участками грануляций без признаков атипии. Предпринята попытка вскрытия новообразования со сто- и диффузно выраженной лимфогистиоцитарной инфильтрароны полости гортани 13.08.10 г. При непрямой ларингоско- цией. Выписана в удовлетворительном состоянии. При осмотре пии гортанным ножом сделан разрез на месте наибольшего выбухания правой вестибулярной складки. Получено гнойное через три месяца признаков рецидива нет. Таким образом, наиболее эффективным методом лечения отделяемое. После вскрытия новообразования просвет гортани расширился, стала хорошо обозрима правая голосовая при комбинированных пиоларингоцеле является хирургическое складка, значительно уменьшились явления дисфонии, а также удаление опухоли наружным доступом без вскрытия просвета гортани, а различные виды паллиативных вмешательств, будь размеры новообразования на боковой поверхности шеи. Больной выполнена компьютерная томография гортани то эндоларингеальное вскрытие кисты или пункция новообра16.08.10 г. Заключение: структура гортани не изменена, дан- зования наружным доступом, имеют кратковременный эффект ных за объемное образование, стенозирование, наличие ино- и приводят к рецидивам заболевания. родных тел нет. ЛИТЕРАТУРА После проведенного курса противовоспалительной терапии 1. Зенгер В.Г., Ашуров З.М., Мустафаев Д.М. и др. Воздушная больная выписана в удовлетворительном состоянии с диагнозом: комбинированное пиоларингоцеле. Больной было ре- киста гортани больших размеров // Вестник оториноларнгологии, комендовано динамическое наблюдение у отоларинголога по 2008. — № 1. — С. 71-72. месту жительства.

2. Соколенко С.М., Стебельский А.С. Пневмогидроларингоцеле Больная вновь поступает в ЛОР-отделение РКБ РМЭ // Вестник оториноларингологии, 1980. — № 5. — С. 84.

3. Ермолаева В.Г., Преображенский Д.М., Рутенберг Д.М., Тем01.02.11 г. с жалобами на затруднение дыхания при физической нагрузке, осиплость голоса, наличие образования на боковой кин Я.С. Хирургические болезни глотки, гортани и пищевода // Ру5 — С. 430-431. поверхности шеи справа. Ухудшение дыхания отмечает около ководство для врачей. — М.: МЕДГИЗ, 1954. двух суток, образование на шее и дисфония появились при4. Антипин П.И. Пиоларингоцеле // Вестник оториноларинголомерно две недели назад. При непрямой ларингоскопии просвет гии, 1991. — № 6. — С. 66-67.

5). Погосов В.С. Диагностика и хирургическое лечение ларингогортани резко сужен за счет выбухания вестибулярного отдела гортани справа. Правая голосовая складка не обозрима. целе // Вестник оториноларингологии, 1983. — № 1. — С. 49-51. Компьютерная томография гортани выполнена 02.02.11 г. На 6). Овчинников Ю.М., Давидзон М.И. Пиоларингоцеле // Вестник серии снимков выявляется объемное образование с четкими, оториноларингологии, 1975. — № 3. — С.105-106.

СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ

186

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ — ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ОБОРУДОВАНИЕ А.В. Емельянов, И.В. Цуканова Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования

УДК 616.211-002:616-085

Новые возможности флютиказона фуроата (Авамис) в терапии аллергического ринита

|

Емельянов Александр Викторович заведующий кафедрой пульмонологии с курсом аллергологии 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41, e-mail: emelav@netscape.net

В обзоре рассматриваются свойства флутиказона фуроата — интраназального глюкокортикоида для лечения аллергического ринита у взрослых и детей с 2 лет. Отличительными особенностями ФФ являются высокая и длительная противовоспалительная активность наряду с низкой биодоступностью. Клинические исследования показали, что наряду с назальными препарат стабильно уменьшает выраженность глазных симптомов аллергического ринита и имеет благоприятный профиль безопасности. Усовершенствованная система доставки ФФ позволяет повысить приверженность пациентов к терапии. Терапия аллергического ринита препаратом «Авамис» значительно повышает качество жизни пациентов, восстанавливает дневную активность, ночной сон, работоспособность, снижает медико-социальное бремя заболевания и затраты пациентов на его лечение за счет уменьшения потребности в других лекарственных средствах. Ключевые слова: аллергический ринит, интраназальные глюкокортикоиды, флутиказон фуроат.

А.V. Emelyanov, I.V. Tsukanova Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования

Fluticasone furoate (Avamys): new opportunities in treatment of allergic rhinitis This article is a review of the efficacy and safety of novel intranasal glucocorticoid — fluticasone furoate in the treatment of allergic rhinitis in adults and children (from 2nd year of life). High anti-inflammatory ability and low systemic bioavailability differentiate fluticasone furoate from another intranasal glucocorticoids. Clinical studies demonstrated that fluticasone furoate effective against both intranasal and ocular symptoms of allergic rhinitis. Novel delivery system is designed to meet the needs of patients. Avamys allows to improve quality of life, daily activities and reduce allergic rhinitis burden.

Keywords: allergic rhinitis, intranasal glucocorticoids, fluticasone furoate.

Введение Аллергический ринит (АР) является одним из наиболее часто встречающихся заболеваний, поражающих от 10 до 40% населения в различных странах мира [1, 2]. Значимость проблемы аллергического ринита объясняется его существенным влиянием на качество жизни пациентов, развитие других болезней ЛОР-органов (синусита, среднего отита, евстахеита и др.), связь с развитием бронхиальной астмы, что в свою очередь объясняет высокие затраты, связанные с этим заболеванием. Только непрямые затраты, обусловленные АР,

в США достигают 9,7 млрд долларов в год, в Швеции — 2,7 млрд евро в год [3]. Клиническими проявлениями АР являются назальные (зуд, чихание, ринорея, заложенность носа) и глазные (зуд, покраснение, слезотечение, ощущение песка в глазах) симптомы. В ряде эпидемиологических исследований было показано, что признаки поражения глаз имеются более чем у 70% больных АР [4]. Глазные симптомы существенно снижают качество жизни и работоспособность пациентов, а также повышают стоимость терапии [5, 6]. Одной из причин их возникновения является

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г. назо-окулярный рефлекс, возникающей в результате стимуляции парасимпатических нервов медиаторами аллергического воспаления слизистой полости носа [7, 8]. Несмотря на широкий арсенал методов терапии АР, ее результаты часто остаются неудовлетворительными. Телефонный опрос 2500 больных АР в США показал, что лишь 49% из них полностью удовлетворены проводимым лечением. Причиной отказа от терапии в 37% случаев явилось отсутствие эффекта, в 35% — снижение эффективности со временем, в 32% — отсутствие эффекта в течение 24 часов и в 25% — побочные реакции [9]. Эти данные свидетельствуют о необходимости совершенствования фармакотерапии аллергического ринита. Согласно международным и отечественным клиническим рекомендациям, интраназальные глюкокортикостероиды (ИнГКС) относятся к основному классу препаратов для лечения АР (рис.

1). Настоящая статья посвящена недавно зарегистрированному в России ИнГКС флутиказона фуроату (Авамису) для терапии АР у взрослых и детей с 2 лет. Фармакологические свойства флутиказона фуроата (ФФ) Флутиказона фуроат (ФФ) — это синтетический трифторированный глюкокортикоид с наиболее высокой аффинностью и селективностью к глюкокортикоидному рецептору среди всех существующих препаратов этой группы (рис. 2). Он представляет собой комбинацию молекулы флутиказона и 17-α фуроатного эфира, которые обеспечивают его основные свойства (рис. 3). Хотя ФФ структурно похож на флутиказона пропионат (ФП), они различаются химическими и фармакологическими свойствами. Ни один из препаратов не метаболизируется в печени до флутиказона. Они инактивируются ферментом CYP3A4 системы Р450 с преобразованием 17β-фторметилтиоэфирной группы и получением в итоге различных неактивных метаболитов [10, 11]. Интенсивный печеночный метаболизм и высокий уровень связывания с белками плазмы (>99%) объясняют низкую биодоступность ФФ при интраназальном введении (рис. 3). Интраназальное введение флутиказона фуроата в дозе 110 мкг один раз в сутки обычно не приводит к определению измеримых концентраций в плазме (<10 пг/мл). В ходе исследований по оценке биодоступности на здоровых добровольцах общая суточная доза флутиказона фуроата составляла 2640 мкг, что в 24 раза больше рекомендованной, однако, даже несмотря на это, биодоступность была минимальной и составила менее 0,5% [15]. Особенностью ФФ является его высокая тропность к легочной ткани и эпителию слизистой оболочки носовой полости, а также хорошая растворимость в назальном секрете. Он характеризуется высокой внутриклеточной аккумуляцией и низкой скоростью выхода из клетки [10]. Благодаря наличию у флутиказона фуроата эфирной группы, которая взаимодействует с 17-α липофильным сайтом глюкокортикоидного рецептора, молекула характеризуется высоким сродством к рецептору, быстрой ассоциацией и медленной диссоциацией. Высокая аффинность к глюкокортикоидному рецептору и длительное персистирование в тканях объясняют высокий противовоспалительный потенциал ФФ [10, 19]. Клинические исследования эффективности и безопасности флутиказона фуроата при аллергическом рините Авамис является хорошо изученным препаратом, с которым проводилось большое число доклинических и клинических исследований.

187

При выборе оптимальной дозы ФФ (оценивались 55 мкг, 110 мкг, 220 мкг, 440 мкг/сутки) у больных сезонным аллергическим ринитом (САР) наиболее эффективной и безопасной оказалась доза 110 мкг 1 раз в сутки [20]. Программа испытаний при САР в США и европейских странах (в том числе и в России), состояла из 4 двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований у 1142 пациентов старше 12 лет, которым в период пыления растений назначался ФФ в течение 2 недель в дозе 110 мкг 1 раз в сутки [21]. Оценка суммарной тяжести 4 назальных (зуд, чихание, ринорея, заложенность носа) и 3 глазных (зуд/жжение, слезотечение, гиперемия) симптомов проводилась утром, вечером и непосредственно перед приемом следующей дозы препарата. Во всех исследованиях было показано, что ФФ по сравнению с плацебо уменьшал выраженность всех назальных, глазных симптомов и повышал качество жизни у пациентов с САР. Препарат начинал действовать через 8 часов, и его эффект сохранялся в течение суток. Профиль нежелательных явлений был одинаков в группе активного лечения и плацебо, за исключением кровянистых выделений из носа, которые встречались несколько чаще при лечении ФФ, однако частота их появления была такой же, как и при использовании других ИнГКС [21]. Результаты, полученные у взрослых и подростков, оказались сопоставимы с данными двойного слепого плацебоконтролируемого клинического исследования у детей с САР в возрасте от 2 до 11 лет, которые получали ФФ в дозах 55 мкг и 110 мкг 1 раз в сутки в течение 2 недель [22]. Установлено, что уменьшение выраженности глазных симптомов у больных САР связано с высокой местной противовоспалительной активностью ФФ и его способностью подавлять назо-окулярный рефлекс, обусловленный активацией парасимпатических нервов медиаторами воспаления в слизистой оболочке носа [23]. Мета-анализ 35 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований показал, что среди всех ИнГКС только ФФ достоверно продемонстрировал стабильную эффективность в отношении глазных симптомов у пациентов САР, имеющих сенсибилизацию к пыльце деревьев, трав и сорняков [24]. Эффективность и безопасность ФФ при круглогодичном аллергическом рините (КАР) оценивалась у взрослых, подростков (12 лет и старше) и детей (2-11 лет) в течение 4-12 недель в нескольких многоцентровых двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях. По сравнению с плацебо препарат достоверно снижал выраженность назальных, глазных симптомов и увеличивал носовую скорость вдоха. Частота побочных эффектов в группе ФФ оказалась такой же, как при использовании плацебо. Не было выявлено отрицательного влияния ФФ на продукцию кортизола, внутриглазное давление и прозрачность хрусталика [25-28]. Изучение безопасности ФФ при КАР осуществлялось в течение 12 месяцев в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 806 пациентов (12 лет и старше) из 75 центров 13 стран мира [29]. Для оценки безопасности проводились исследования 24-часовой экскреции кортизола, офтальмоскопия и измерение внутриглазного давления, регистрация ЭКГ, риноскопия, клинические лабораторные анализы и определение концентрации ФФ в крови. Исследование эффективности включало определение суммарной тяжести назальных симптомов. Частота нежелательных явлений в группах активного лечения и плацебо была сопоставимой, за исключением кровянистых выделений из носа, которые встречались несколько чаще у больных, получавших ФФ. Не выявлено различий между

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

188

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

остальными параметрами безопасности у пациентов 1-й и 2-й групп. Концентрацию ФФ в крови определить не удалось. Выраженность назальных симптомов в группе активного лечения была значительно меньшей, чем у пациентов, получавших плацебо. Влияние некоторых ИнГКС (беклометазона и будесонида) на скорость роста у детей диктует включение в программу исследований новых стероидных препаратов оценку их эффектов на опорно-двигательный аппарат. Проведенные исследования с флутиказона фуроатом (110 мкг 1 раз в сутки) не выявили его влияния на скорость роста детей с САР и КАР [30].

‘3 (51) июнь 2011 г. двойного слепого многоцентрового исследования оказалось, что большинство пациентов с САР и КАР отдают предпочтение новому назальному спрею «Авамис» по сравнению с флутиказона пропионатом [33].

Фармакоэпидемиологические исследования флутиказона фуроата Высокая стоимость лечения АР обуславливает значительное экономическое бремя этого заболевания на бюджет системы здравоохранения и пациента. В крупном фармакоэпидемиологическом исследовании (анализировались данные, полученные у 793 349 пациентов) было показано, что стоимость лечения ФФ по сравнению с другими ИнГКС достоверно ниже (~ на 5-6 долларов США на больного за 60 дней). Это связано со снижением (на 21%) потребности пациентов в других препаратах из-за уменьшения выраженности не только назальных, но глазных симптомов АР [31].

Заключение Таким образом, недавно зарегистрированный в России ИнГКС флутиказона фуроата (Авамис) обладает выраженной противовоспалительной активностью, а также способностью наряду с назальными стабильно уменьшать выраженность глазных симптомов АР. Благоприятный профиль безопасности и усовершенствованная система доставки позволяют повысить приверженность пациентов к терапии. Терапия аллергического ринита препаратом «Авамис» значительно повышает качество жизни пациентов, восстанавливает дневную активность, ночной сон, работоспособность, снижает медико-социальное бремя заболевания и затраты пациентов на его лечение за счет уменьшения потребности в других лекарственных средствах. Внедрение ИнГКС, обладающих высокой эффективностью при оптимальном профиле безопасности в клиническую практику поможет улучшить качество лечения и качество жизни пациентов с АР. Данная статья подготовлена при финансовой поддержке компании ГлаксоСмитКляйн.

Системы доставки ингаляционных глюкокортикостероидов Улучшение систем доставки ИнГКС является одним из направлений повышения приверженности пациентов к проводимому лечению и, в конечном счете, совершенствования лечения АР. Опрос 7000 пациентов со средней тяжестью и тяжелым АР в США показал, что менее 50% считают существующие системы доставки легкими для использования [32]. Их основными недостатками были названы: 1. Неприятный вкус и запах.

2. Отсутствие информации об остатке препарата в резервуаре.

3. Трудность нажатия на баллон, особенно для пожилых и детей.

4. Длинный и ригидный наконечник, что вызывает боль и кровотечение при ингаляции.

5. Распыление препарата в виде струи, вызывающее дискомфорт, переполнение носа и затекание препарата в глотку.

6. Большие размеры.

7. Необходимость активации перед регулярным использованием. Разработанное новое устройство состоит из резервуара с дозирующей помпой, помещенного во внешний контейнер. Инновационная система доставки обеспечивает стабильность и физиологическое распределение препарата в носовой полости, удобство применения и достоверно повышает приверженность пациентов к терапии. Она получила в 2008 году золотую награду Medical Design Excellence Awards за блестящую разработку устройства, ориентированного на потребности пациента. Основные преимущества этой инновационной системы суммированы на рис. 4. Разработка устройства для интраназального введения ФФ происходила в течение 2 лет. Проводилось тестирование 5 систем с последующим интервью пациентов и врачей о достоинствах и недостатках каждой из них. Пациенты отмечали легкость использования системы доставки препарата «Авамис», удобный аппликатор и надежность по сравнению с предшествующими системами интраназального введения препаратов [31]. По результатам рандомизированного

ЛИТЕРАТУРА 1. Bousquet J., van Cavuwenberge P., Khaltaev N. et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA). Pocket Guide-WHO, 2001.

— 23 p.

2. Bousquet J., Khaltaev N., Cruz A. et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) update 2008 (in collaboration with World Health Organization, GA2LEN and AllerGen). Allergy, 2008, v. 63, suppl.

86. — Р. 8-160.

3. Hellgren J., Cervin A., Nordling S., Bergman A., Cardell L.O. Allergic rhinitis and the common cold — high cost to society. Allergy, 2009, epub DOI: 10.1111/j.1398-9995.2009.02269.x.

4. Canonica G.W., Bousquet J., Mullol J., Scadding G.K., Virchow J.C. A survey of the burden of allergic rhinitis in Europe. Allergy, 2007, v. 62, suppl 85. — Р. 17-25.

5. Gueron B., Demoly P., Mullol J. et al. Quality of life and work productivity in allergic rhinitis patients suffering from both nasal and ocular symptoms — an observational, cross sectional study in four countries in Europe. Allergy, 2009, v. 64, suppl 90, N 866.

6. Gueron B.1., Demoly P., Mullol J. et al. Impact of ocular symptoms on resource utilisation and work productivity in management of AR — an observational, cross sectional study in four countries in Europe. Allergy, 2009, v. 64, suppl 90, N 867.

7. Baroody F.M., Foster K.A., Markaryan A. et al. Nasal ocular reflexes and eye symptoms in patients with allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol., 2008, v 100. — P. 194-199.

8. Naclerio R., Pinto J., de Tineo M., Baroody F.M. Elucidating the mechanism underlying the ocular symptoms associated with allergic rhinitis. Allergy Asthma Proc., 2008, v. 29. — P. 24-28.

9. Naclerio R.M., Hadley J.A., Stoloff S., Nelson H.S. Patient and physician perspectives on the attributes of nasal allergy medications // Allergy Asthma Proc. — 2007. — Vol. 28. — P. S11-S17.

10. Salter M., Biggadike K., Matthews J.L. et al. Pharmacological propeties of the enhanced-affinity glucocorticoid fluticasone furoate in vitro and in vivo model of respiratory inflammatory disease. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol., 2007, v. 293. P. L660-L667.

11. Hughes S., Shatdlow P.C., Hollis F.J. et al. Metabolism and disposition of fluticasone furoate, an enhanced-affinity glucocorticoid,

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г. in humans. Drug Metabolism and Disposition, 2008, v. 36. — P. 23372344.

12. Valotis A., Högger P. Respir Res 2007; 8:54.

13. Salter M. et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007; 293: L660-L667.

14. Biggadike K et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 98 (Suppl 1): A91-A92.

15. Allen A., Down G., Newland A. et al. Absolute bioavailability of intranasal fluticasone furoate in healthy subjects. Clin Ther., 2007, v.

29. — P. 1415-1420.

16. Bryson H.M., Faulds D. Drugs 1992; 43: 760-75.

17. Daley-Yates P.T., Baker R.C. Br J Clin Pharmacol 2001; 51: 103-5.

18. Daley-Yates P.T. et al. Eur J Clin Pharmacol 2004; 60: 265-8.

19. Baumann D., Bachert C., Hogger P. Dissolution in nasal fluid, retention and anti-inflammatory activity fluticasone furoate in human nasal tissue ex vivo. Clin Exp Allergy, 2009, v. 39. — P. 1540-1550.

20. Martin B.G., Rathner P.H., Hampbel F.C. et al. Optimal dose selection of fluticasone furoate nasal spray for the treatment of seasonal allergic rhinitis in adults and adolescents. Allergy Asthma Proc., 2007, v. 28. — P. 216-225.

21. Scadding G., Keith P.K. Fluticasone furoate nasal spray consistently and significantly improves both the nasal and ocular symptoms of seasonal allergic rhinitis: a review of the clinical data. Expert Opin Pharmacother., 2008, v. 9. — P. 2707-2715.

22. Meltzer E.O., Lee J., Tripathy I. et al. Efficacy and safety of once-daily fluticasone furoate nasal spray in children with seasonal allergic rhinitis treated for 2 wk. Pediatr Allergy Immunol., 2009, v.

20. — P. 279-286.

23. Baroody F.M., Shenaq D., DeThieno M. et al. Fluticasone furoate nasal spray reduces the naso-ocular reflex: a mechanism for the efficacy of topical steroids in controlling allertgic eye symptoms. J Allergy Clin Immunol., 2009, v. 123. — P. 1342-1348.

24. Keith P., Scadding G. Are intranasal corticosteroids all equally consistent in managing ocular symptoms of seasonal allergic rhinitis?

Curr Med Res Opinion, 2009, v. 25. — P. 2021-2041.

189

25. Máspero J.F., Rosenblut A., Finn A. Jr. et al. Safety and efficacy of fluticasone furoate in pediatric patients with perennial allergic rhinitis.

Otorhingol Head Neck Surg., 2008, v. 138. — P. 30-33.

26. Nathan R.A., Berger W., Yang W. et al. Effect of once-daily fluticasone furoate nasal spray on nasal symptoms in adults and adolescents with perennial allergic rhinitis. Ann Asthma Immunol, 2008, v.

100. — P. 497-505.

27. Vasar M., Houle P.A., Douglass J.A. et al. Fluticasone furoate nasal spray: effective monotherapy for symptoms of perennial allergic rhinitis in adults/adolescents // Allergy Asthma Proc 2008. — Vol. 29. — N 3. — P. 313-321.

28. Meltzer E.O., Tripathy I, Máspero J.F. et al. Safety and tolerability of fluticasone furoate nasal spray once daily in paediatric patients aged 6-11 years with allergic rhinitis: subanalysis of three randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre studies. Clin Drug Investig., 2009, v. 29. — P. 79-86.

29. Rosenblut A., Bardin P.G., Muller B. et al. Long term safety of fluticasone furoate nasal spray in adults and adolescents with perennial rhinitis. Allergy, 2007, v. 62. — P. 1071-1077.

30. Gradman J., Caldwell M.F., Wolthers O.D. A 2-week, crossover study to investigate the effect of fluticasone furoate nasal spray on short-term growth in children with allergic rhinitis. Clin Ther., 2007, v.

29. — P. 1738-1747.

31. Garris C., Shan M., D`Souza A., Stanford R. Comparison of corticosteroid nasal sprays in relation to concomitant use and cost of other prescription medications to treat allergic rhinitis symptoms. Retrospective cohort analysis of pharmacy claim data. Clin Drug Invest., 2009, v. 29. — P. 515-526.

32. Berger W., Godfrey J.W., Slater A. Intranasal corticosteroids: the development of a drug delivery divice for fluricasone furoate as potential step toward improved compliance. Expert Opin Drug Deliv., 2007, v. 4. — P. 689-701.

33. Meltzer E.O., Stahlman J.E., Leflein J. et al. Preferences of adult patients with allergic rhinitis for the sensory attributes of fluticasone furoate versus fluticasone propionate nasal sprays: a randomized, multicenter, double-blind, single-dose, crossover study. Clin Ther., 2008., v. 30. — P. 271-279.

УВАЖАЕМЫЕ КОЛЛЕГИ!

ПРОСИМ ВАС ОБРАТИТЬ ВНИМАНИЕ НА ПОРЯДОК И ФОРМУ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ РУКОПИСЕЙ В ЖУРНАЛ «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» Рукописи предоставляются по электронной почте на е-mail: maltc@mail.ru. Рукопись должна сопровождаться ясной информацией об отправителе и ответственном авторе материала: фамилия, имя, отчество, уч. степень, уч. звание, должность, почтовый адрес (с индексом), телефон, e-mail. Вместе со статьей отдельным файлом направляется отсканированное рекомендательное письмо учреждения, заверенное ответственным лицом (проректор, зав. кафедрой, научный руководитель работы), на имя главного редактора. Журнал ориентирован на практикующих врачей, поэтому приветствуются статьи в виде клинических лекций и обзоры литературы на актуальные темы, отражающие современное состояние проблемы диагностики, профилактики и лечения отдельных заболеваний и синдромов. Объем статей: для оригинальной работы — не более 10 страниц; для лекции или обзора литературы — не более 15 страниц; для описания клинического наблюдения — не более 5 страниц.* С уважением, редакция журнала «Практическая медицина» * Полный текст правил оформления рукописей представлен на стр. 232.

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

190

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

А.Н. Пащинин, В.М. Петренко, И.А. Дмитриева, А.А. Карпов, И.М. Кириченко Санкт-Петербургская государственная медицинская академия имени И.И. Мечникова ЗАО «ИНФАМЕД»

Клинико-иммунологическая оценка эффективности консервативного лечения хронического тонзиллита препаратом «Мирамистин» A.N. Paschinin, V.M. Petrenko, I.A. Dmitrieva, A.A. Karpov, I.M. Kirichenko St. Petersburg State Medical Academy named after I.I. Mechnikov Closed Joint-Stock Company INFAMED

Clinical and immunological evaluation of the effectiveness of conservative treatment of chronic tonsillitis miramistin УКД 616.21:616-085

Несмотря на многочисленные исследования и многообразие методов лечения, заболеваемость хроническим тонзиллитом (ХТ) в настоящее время не снижается и, по данным различных авторов, составляет от 4 до 15%. Среди очагов хронической инфекции в организме хронический тонзиллит занимает одно из первых мест по частоте и разнообразию патогенных воздействий и осложнений на другие органы и системы [2, 3]. Исследования последних лет показали, что первичным звеном в патогенезе хронического тонзиллита является иммунодефицитное состояние организма, обусловленное генетической регуляцией иммунного ответа [1, 4, 6]. В развитии хронического тонзиллита преимущественное этиологическое значение имеет стрептококковая микрофлора, но нередко встречаются и вирусно-бактериально-грибковые ассоциации [5, 10]. Так, у 38,9% больных хроническим тонзиллитом наряду с бактериальной микрофлорой отмечается присутствие дрожжеподобных грибов рода Candida. При этом устойчивость бактерий к антибиотикам и другим химиопрепаратам в присутствии грибов рода Candida повышается в несколько раз [7]. Препаратом, способным оказывать антибактериальное, противогрибковое, противовирусное и иммуномодулирующее действие, является мирамистин [8], что и побудило нас произвести оценку эффективности лечения ХТ этим препаратом. Цель исследования Оценить эффективность и безопасность лечения хронического неспецифического компенсированного тонзиллита промыванием лакун небных миндалин мирамистином.

Материалы и методы Проводили сравнительный анализ результатов лечения с применением мирамистина и стандартного раствора фурацилина. Эффективность лечения оценивали по субъективным ощущениям пациентов, данным фарингоскопической картины и функциональной активности небных миндалин (ФАНМ). Метод определения функциональной активности небных миндалин, разработанный в СПбНИИ уха, горла, носа и речи Е.Л. Поповым и И.П. Пущиной в 1987 г., основан на количественной оценке лимфоцитов, эпителиальных клеток и микроорганизмов в суспензии, полученной при проведении смыва из глубины лакун небных миндалин фиксированным объемом стерильного физиологического раствора [10, 11]. При использовании данного метода стандартизованную каплю материала высевали на кровяной агар и через 24 часа подсчитывали число и тип выросших бактериальных колоний. Второй каплей заполняли камеру Горяева, где производили подсчет лимфоцитов и эпителиальных клеток. Таким образом, применение этого метода позволяет количественно и объективно оценить иммуномодулирующее и антибактериальное действие исследуемых растворов. Нами было обследовано и пролечено 90 пациентов в возрасте от 18 до 40 лет, которым по данным анамнеза, клинического течения, объективного исследования и определения функциональной активности небных миндалин был поставлен диагноз «хронический неспецифический компенсированный тонзиллит» по классификации И.Б. Солдатова и в дальнейшем проводилось консервативное лечение. Эти пациенты были

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г. разделены случайным образом на приблизительно равные по клинической картине группы по 45 человек в каждой. В 1-й группе для лечения использовали 0,01%-ный раствор мирамистина, во 2-й — раствор фурацилина (1:5000). Промывание лакун небных миндалин проводилось в период ремиссии: количество процедур — пять, режим проведения — через день. Оценку субъективных ощущений, фарингоскопической картины и функциональной активности небных миндалин проводили до начала лечения и через 2 недели после его окончания. Результаты В 1-й группе больных хроническим неспецифическим компенсированным тонзиллитом подавляющее большинство пациентов (93,3%) в результате лечения отметило субъективное улучшение самочувствия. Также наблюдалось уменьшение гиперемии небных дужек, уменьшение размеров небных миндалин, исчезновение гнойно-казеозного секрета в лакунах. Уменьшение размеров небных миндалин имело место в 80% случаев, уменьшение гиперемии в 26,6%. Гнойно-казеозные пробки после лечения сохранились лишь у 3,3% пролеченных больных. Также наблюдалось и значительное уменьшение бактериального обсеменения лакун небных миндалин. При микробиологическом исследовании содержимого лакун после лечения β-гемолитический стрептококк (БГС) выявлен только у 14,2% ранее инфицированных им больных, золотистый стафилококк в 31,2% случаев, пневмококк — в 33,3%. Гемофильная палочка при повторном исследовании не была выявлена ни в одном случае. Дрожжеподобные грибы рода Candida при повторном исследовании сохранились у 14,2% пациентов. Уменьшение бактериального обсеменения на фоне прироста количества лимфоцитов привело к значительному повышению ФАНМ, которое имело место в 93,3% случаев после промывания лакун небных миндалин 0,01%-ным раствором мирамистина. У больных 2-й группы хроническим неспецифическим компенсированным тонзиллитом после проведенного лечения 67,6% пациентов отметили субъективное улучшение самочувствия. Уменьшение размеров небных миндалин наблюдалось в 66,0% случаев. Неприятный запах после лечения отмечали 13,3% пациентов. При оценке объективных признаков хронического тонзиллита уменьшение размеров небных миндалин наблюдалось в 66,0% случаев, уменьшение гиперемии — у 32% больных. При этом гнойно-казеозные пробки после лечения сохранились у 16,6% пролеченных больных. Степень бактериального обсеменения уменьшилась незначительно по сравнению с 1-й группой. При микробиологическом исследовании содержимого лакун небных миндалин после лечения БГС выявлен повторно у 55,5% ранее инфицированных им больных, а золотистый стафилококк — у 69,2% пациентов. Пневмококк при повторном исследовании обнаружен у 50% пациентов, гемофильная палочка — у 33,3%. Противогрибковое действие фурацилина оказалось недостаточным — дрожжеподобные грибы рода Candida при повторном исследовании были выделены у 87,5% пациентов. После промываний лакун

191

небных миндалин раствором фурацилина повышение ФАНМ наблюдалось у 30,0% пациентов. Результаты. Выводы Применение 0,01%-ного раствора мирамистина при лечении хронического тонзиллита позволяет достичь субъективного и объективного улучшения состояния пациента в среднем на 3-4 дня раньше, чем при лечении фурацилином. Полученные данные свидетельствуют о том, что применение 0,01%-ного раствора мирамистина увеличивает эффективность лечения хронического тонзиллита, о чем свидетельствуют показатели функциональной активности небных миндалин и данные клинической картины. При этом препарат наиболее выгодно сочетает в себе иммуномодулирующие и санирующие свойства. ЛИТЕРАТУРА 1. Гофман В.Р. Клиническая иммунология хронического тонзиллита / В.Р. Гофман, А.В. Черныш, Ю.Л. Шевченко. — СПб.: Наука, 1998. — 133 с.

2. Гришаева М.В. О лечебной тактике при хроническом тонзиллите с нейроциркуляторной дистонией по кардиальному типу / М.В. Гришаева, И.Б. Солдатов, Н.С. Храппо / 32-я науч.-практ. конф. врачей Ульяновской области.: Тез. докл. — Ульяновск, 1997. — С. 91-92.

3. Гюллинг Э.В. Миндалины — источник инфекции или иммунитета? / Э.В. Гюллинг, О.Ф. Мельников. — К., Здоровья, 1976. — 62 с.

4. Дисбаланс в иммунной системе у лиц, часто болеющих ангинами и острыми респираторными заболеваниями / И.Б. Солдатов, Ю.В. Митин, В.П. Пияков и др. // Журн. ушн., нос. и горл. бол., 1984. — № 6. — С. 1-5.

5. Дрейзин Р.С. Аденовирусные инфекции / Р.С. Дрейзин, В.М. Жданов. — М., 1962. — 212 с.

6. Иммунологические аспекты хронического тонзиллита / Е.Л. Попов, Г.С. Мальцева, В.В. Власова и др. // Рос. оторинолар., 2002. — № 2. — С. 37-44.

7. Касимов К.К. Особенности клиники и лечения хронического тонзиллита при грибковом и бактериальном инфицировании небных миндалин / К.К. Касимов // Вестн. оторинолар., 1980. — № 6. — С. 48-51.

8. Кривошеин Ю.С. Иммуноадьювантное действие синтетических поверхностно-активных веществ / Ю.С. Кривошеин, В.А. Шатров // Иммунология, 1990. — № 2. — С. 38-40.

9. Лобзин Ю.В. Клиническое значение морфофункционального состояния нейтрофильных гранулоцитов небных миндалин / Ю.В. Лобзин, А.Л. Позняк // Врачебное дело, 1991. — № 5. — С. 77-80.

10. Попов Е.Л. К характеристике состояния внешней иммунологической функции миндалин по данным исследования материала из крипт / Е.Л. Попов, П.Н. Пущина // Актуальные вопросы физиологии и патологии верхних дыхательных путей: Сб. тр. СПб НИИ уха, горла и речи. — М., 1982. — С. 12-19.

11. Попов Е.Л. Способ получения содержимого лакун небных миндалин / Е.Л. Попов, П.Н. Пущина // Журн. ушн., нос. и горл. бол., 1987. — № 4. — С. 84-85.

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «Практическая медицина»

В каталоге «Роспечать» 37140 В республиканском каталоге ФПС «Татарстан Почтасы» 16848 Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

192

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

Е.В. Воронина Медицинский директор ЗАО «ПЕПТЕК», Россия

УДК 615.03

ГМДП (Ликопид) в снижении сезонной заболеваемости у взрослых (данные слепого плацебо-контролируемого исследования) В статье приведены результаты слепого плацебо-контролируемого исследования эффективности и безопасности Ликопида (ЗАО «ПЕПТЕК», Россия) в снижении сезонной заболеваемости у 150 жителей Нижнего Тагила. Показано, что применение Ликопида по 1 мг 3 раза в день сублингвально в течение 10 дней приводило к положительной динамике заболеваемости у 94% пациентов, из них у 63% отмечено отсутствие эпизодов острых респираторных инфекций (ОРИ) в течение года наблюдений. При применении плацебо положительная динамика заболеваемости отмечена у 36% пациентов, отсутствие эпизодов ОРИ — у 8% пациентов. Ключевые слова: сезонная заболеваемость, иммуномодулирующая терапия, глюкозаминилмурамилдипептид, Ликопид, взрослые.

E.V. Voronina Medical Director Closed Joint Stock Company «PEPTEK», Russia

GMDP (Liсopid) in reducing the seasonal morbidity in adults (data of blind, placebocontrolled study) The results of a blind, placebo-controlled study of efficacy and safety Liсopid (JSC «PEPTEK», Russia) in reducing the seasonal incidence of 150 residents of Nizhny Tagil are presented. It is shown that the use of Liсopid 1 mg 3 times a day sublingually for 10 days led to positive dynamics of disease in 94% of patients, of whom 63% noted the lack of episodes of acute respiratory infections (ARI) in the year of observation. For placebo — the positive dynamics of disease was observed in 36% of patients, no episodes of ARI — 8% of patients.

Keywords: seasonal incidence, immunotherapy, glucosaminylmuramyldipeptide, Licopid, adults.

Вопросам диагностики, лечения и профилактики острых респираторных инфекций (ОРИ) дыхательных путей в литературе последних лет уделено значительное внимание [1-2]. Вакцинопрофилактика респираторных инфекций на сегодняшний день признана наиболее эффективным методом предупреждения гриппа и ряда других ОРИ [1, 3]. Однако возможности метода ограничены более широким спектром респираторных возбудителей и отсутствием средств специфической иммунотерапии большинства из них. По данным Роспотребнадзора, в 2010 году (январь-май) заболеваемость гриппом в Российской Федерации составила 24 962 случая, тогда как острые инфекции верхних дыхательных путей множественной или неуточненной локализации зафиксированы в 13 917 422 случаев [4]. Кроме того, невысокий на сегодняшний день охват вакцинацией широких слоев населения не всегда позволяет достичь эпидемиологического эффекта, наблюдаемого при вакцинации

не менее 70-80% населения. По данным некоторых авторов, в этиологии ОРВИ до 40% всех случаев приходится на активацию герпесвирусных инфекций, что также необходимо учитывать при назначении противовирусной терапии [5]. Одним из важных факторов, влияющих на частоту простудных заболеваний, является проживание в экологически неблагоприятных районах. Повышение содержания различных ксенобиотиков в воздухе, воде, продуктах питания приводит к нарушениям гомеостаза и иммунной защиты [6]. Максимальное снижение заболеваемости ОРИ может быть достигнуто при использовании вакцинации и средств неспецифической иммунопрофилактики [3]. С этой точки зрения среди иммунотропных препаратов значительный интерес представляют препараты не только с доказанной безопасной эффективностью, но и с изученным на молекулярном уровне механизмом и предсказуемым действием на иммунную систему, к которым

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Материалы и методы Слепое плацебо-контролируемое исследование было выполнено в г. Нижнем Тагиле, в структуре заболеваемости которого первое место занимают заболевания органов дыхания. Исследование проводилось совместно ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА РФ с городской лабораторией иммунологии и Управлением здравоохранения города. В исследование были включены 150 человек, имеющих непрерывной стаж работы на вредном коксохимическом производстве более 5 лет, с частотой эпизодов ОРИ или обострений хронических воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей 4 раз в год и более (в течение года, предшествующего исследованию). На момент приема исследуемого препарата (Ликопид® или плацебо) все пациенты находились вне заболевания или в периоде ремиссии. Все пациенты получали идентичные по внешнему признаку таблетки по схеме: сублингвально по 1 таблетке (содержащей 1 мг ГМДП или плацебо) 3 раза в день в течение 10 дней. Препарат с действующим веществом и плацебо были изготовлены ЗАО «ПЕПТЕК» (Москва, Россия) с учетом требований GMP («Надлежащей производственной практики»). Все пациенты были распределены в две группы. Первую группу составили 100 человек, получавшие иммунотерапию

Результаты Применение Ликопида® приводило к достоверному снижению уровня респираторной заболеваемости в течение одного года после проведенного курса иммунотерапии (табл. 1). Таблица 1. Динамика заболеваемости в группах через 1 год после проведенного лечения До лечения

После лечения

Группы

4 эпизода ОРИ и более

3 эпизода ОРИ и более

Целью настоящего исследования явилась оценка безопасности и эффективности снижения сезонной заболеваемости ОРИ и обострений хронических неспецифических заболеваний дыхательных путей при применении таблеток Ликопид® 1 мг у взрослых, проживающих в экологически неблагоприятном регионе.

Ликопидом®, вторую группу составили 50 человек, получавшие плацебо. В день 0 проводился осмотр, сбор анамнеза, оценка критериев включения и исключения, а также лабораторноиммунологические исследования. День 1 считался первым днем назначения исследуемого препарата или плацебо. Лабораторно-иммунологические исследования после проведенного лечения проводились на 20–22-й день, т.е. через 10-12 дней после окончания терапии. Период наблюдения за пациентами составлял один год. Безопасность лечения оценивали по наступлению нежелательных побочных реакций, отмеченных во время приема Ликопида® или плацебо. Основной критерий эффективности — частота эпизодов ОРИ и обострений хронических неспецифических заболеваний через год после проведенной терапии Ликопидом и плацебо. Дополнительные критерии — динамика абсолютного числа лимфоцитов и их субпопуляций, иммуноглобулинов класса A, M, G и E, фагоцитарной активности.

1-2 эпизода ОРИ

в полной мере можно отнести Ликопид® (ЗАО «ПЕПТЕК», Россия, рег. номер ЛС-001438). Ликопид является лекарственной формой ГМДП (глюкозаминилмурамилдипептида), относится к иммуномодуляторам микробного происхождения, содержащим минимальные биологически активные фрагменты, а именно — универсальный фрагмент пептидогликана клеточной стенки Грам+ и Грам- бактерий [7]. ГМДП (Ликопид) как структурный компонент бактериальный стенки распознается рецептором системы врожденного иммунитета NOD����������������������� �������������������������� 2, который экспрессируется фагоцитирующими клетками и эпителиальными клетками дыхательного тракта [8]. Воздействуя на молекулярную мишень (рецептор) в иммунной системе, ГМДП (Ликопид) активирует прежде всего фагоцитарное звено иммунитета, а также гуморальные и клеточные звенья иммунной системы. В естественных условиях гликопептиды (ГМДП) высвобождаются из клеточной стенки бактерий в результате ферментативного гидролиза как при инфицировании патогенной микрофлорой, так и при деградации нормальной и условнопатогенной микрофлоры желудочно-кишечного тракта [7]. Таким образом, действие Ликопида (ГМДП) в наибольшей степени приближено к процессу естественной иммунорегуляции. Ликопид® по сумме проведенных клинических исследований разрешен к применению в пульмонологии и терапии при хронических инфекциях верхних и нижних дыхательных путей и в комплексной терапии герпесвирусных инфекций, включая офтальмогерпес. Помимо упомянутых ранее иммуномодулирующих возможностей препарата в литературе описаны: влияние Ликопида® на механизм аллергического воспаления и эффективность его использования при атопических заболеваниях, противоопухолевое действие, протективные возможности в условиях септического шока и адъювантное действие при вакцинации экспериментальных животных с дозозависимым увеличением антителообразования [9-11].

193

Отсутствие эпизодов ОРИ в течение года

‘3 (51) июнь 2011 г.

Ликопид (n=100)

100%

63%

31%

6%

Плацебо (n=50)

100%

8%

28%

64%

После проведенного курса лечения Ликопидом® (общая курсовая доза — 30 мг) у 63% пациентов отмечено отсутствие эпизодов ОРИ в течение последующего года. При проведении курса плацебо отсутствие заболеваний отмечено лишь у 8% пациентов. При суммарной оценке эффективности в группах — положительная динамика (снижение числа заболеваний через год после лечения по сравнению с первоначальными данными до лечения) отмечена у 94% пациентов, принимавших Ликопид®, и только у 36% в группе плацебо. Состояние не изменилось у 6% в группе пациентов, получавших иммунотерапию, и у 64% пациентов, принимавших плацебо. Пациенты хорошо переносили терапию, побочных нежелательных реакций выявлено не было. При оценке дополнительных критериев было выявлено достоверное улучшение ряда иммунологических показателей в группе Ликопид, в отличие от группы плацебо, исследуемые иммунологические показатели которых остались без изменений (рисунок 1). После курса иммунотерапии происходила нормализация уровня CD3+ и CD4+ лимфоцитов, фагоцитарной активности

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

3#,>) 9$#:)*)%%#?# -=$,' >)F)%&7 C&-#9&*#( (#@J'7 -=$,#:'7 *#<' — 30 (?) = 63% 9'+&)%/#: #/()F)%# #/,=/,/:&) A9&<#*#: 26H : /)F)%&) 9#,>)*=IJ)?# ?#*'. 3$& 9$#:)*)%&& -=$,' 9>'+)@# #/,=/,/:&) <'@#>):'%&. #/()F)%# >&K8 = 8% 9'+&)%/#:.

3$& ,=(('$%#. #+)%-) ABB)-/&:%#,/& : ?$=99'G — 9#>#D&/)>8%'7 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА 194

*&%'(&-'

‘3 (51) июнь 2011 г.

(,%&D)%&) F&,>' <'@#>):'%&. F)$)< ?#* 9#,>) >)F)%&7 9# ,$':%)%&I , 9)$:#%'F'>8%;(& *'%%;(& *# >)F)%&7) #/()F)%' = 94% 9'+&)%/#:, 9$&%&(':K&G C&-#9&*, & /#>8-# = 36%

нейтрофилов и уровня IgA, снижение уровня которых было менение Ликопида® в исследованной схеме (по 1 мг 3 раза выявлено до начала исследования. Под влиянием Ликопида в день сублингвально в течение 10 дней) приводило к сниN#,/#7%&) %)лиц, &<()%&>#,8 = 6%повышенный : ?$=99) 9'+&)%/#:, 9#>=F':K&G &((=%#/)$'9&I, & более чем на 50% сезонной заболеваемости ОРИ количество имевших уровень IgE, снизилось жению = 64%в9'+&)%/#:, 3 раза. 9$&%&(':K&G 9>'+)@#. и нормализации нарушенных параметров иммунного статуса у жителей, проживающих и работающих в условиях экологи3'+&)%/; G#$#K# 9)$)%#,&>& /)$'9&I, 9#@#F%;G %)D)>'/)>8%;G $)'-+&. ческого неблагополучия. :;7:>)%# %) @;>#. Рисунок 1.

3$& #+)%-) *#9#>%&/)>8%;G -$&/)$&): @;># :;7:>)%# *#,/#:)$%#) =>=FK)%&) Частота отклонений от референсных значений $7*' &((=%#>#?&F),-&G : ?$=99) C&-#9&*, : #/>&F&) #/ ?$=99; 9>'+)@#, показателей 9#-'<'/)>). иммунного статуса до и после лечения ЛИТЕРАТУРА &,,>)*=)(;) &((=%#>#?&F),-&) 9#-'<'/)>& -#/#$;G #,/'>&,8 @)< &<()%)%&. ($&,=%#- 2). в группах Ликопид и плацебо (в %) 1. ��������������������������������������������������������� Маркова Т.П., Чувиров Г.Н. Вакцинопрофилактика и противо: ?$=99) 9>'+)@#.

&! %!

! ! ! ! !

$! #! "! ! !"#$%&"'(

)*+,

)*-,

)*.,

'()*+,+-./

)*/0,

0.1(2.3

123

124

125

67

4*56+7(

Примечание. Лимфоциты — абсолютное число лимфоцитов, ФА — фагоцитарная активность Обсуждение Результаты проведенного исследования полностью согласуются с клиническими данными, полученными в исследованиях с плацебо контролем эффективности Ликопида® при хронических неспецифических заболеваниях легких у взрослых и рецидивирующих инфекциях дыхательных путей у детей [12, 13]. Клинико-иммунологический эффект Ликопида® у пациентов с хроническим неспецифическим бронхитом проявлялся статистически значимым по сравнению с плацебо удлинением ремиссии заболевания и улучшением показателей функционального состояния фагоцитирующих клеток. Фармакоэпидемиологическое исследование, проведенное в одном из районов г. Владимира, показало, что заболеваемость детей с рецидивирующими инфекциями дыхательных путей, посещающих организованные коллективы и получавших Ликопид®, была в 2-2,5 раза ниже по сравнению с этим показателем по району в течение года наблюдений [13]. Кроме того, в ранних работах на модели экспериментальной гриппозной инфекции (штамм вируса А/Ленинград/399/76 (H3N2)) было показано увеличение титра антител при введении ГМДП на фоне однократной вакцинации. Нарастание титра антител по отношению к контролю было зафиксировано при введении ГМДП за неделю до вакцинации, так и спустя 1-4 суток после нее [11]. ГМДП (Ликопид®) не сокращал частоты вирусемии, но уменьшал накопление вируса в печени и легких каждой отдельной мыши. Таким образом, приведенные в статье клинико-экспериментальные данные свидетельствуют о перспективности использования Ликопида® при рецидивирующих инфекциях дыхательных путей у взрослых. Приведенные результаты плацебо-контролируемого исследования показали, что при-

вирусная терапия гриппа // РМЖ, 2007. — Т. 15. — № 2.

2. Казюкова ���������������������������������������������������������� Т.В., Панкратов И.В., Алеев А.С., Дудина Т.А. Семейная профилактика гриппа и острых респираторных инфекций в период подъема сезонной заболеваемости // РМЖ, 2011. — Т. 19. — № 2.

3. Заплатников А.Л. Иммунопрофилактика и иммунотерапия острых респираторных инфекций у детей // Лечащий врач, 2006. — № 9. — С. 50-56.

4. Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях (Форма 1) за январь-декабрь 2010. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. http://rospotrebnadzor.ru/ 5. Кокорева ��������������������������������������������������������� С.П. Оптимизация комплексного подхода к оздоровлению детей дошкольного возраста организованных коллективов в условиях крупного промышленного центра: — Автореф. … д.м.н. — Воронеж, 2008.

6. Токмакова О.Г. Изменения состояния иммунной системы детей под влиянием неблагоприятных факторов окружающей среды и возможные пути их коррекции: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Пермь, 2003. — 23 с.

7. Несмеянов В.А. Глюкозаминилмурамоилпептиды: на пути к пониманию молекулярного механизма биологической активности // International Journal of Immunorehabilitation, 1998. — № 10. — С. 19-29.

8. Gomez M.I., Prince A. Airway Epithelial Cell signaling in response to bacterial pathogens // Pediatric Pulmonology, 2008, 43: 11-19.

9. Ревякина В.А., Козлов И.Г., Воронина Е.В. и др. Возможности глюкозаминилмурамилдипептида в лечении атопических заболеваний у детей // Вопросы практической педиатрии, 2009. — Т. 4. — № 4. — С. 42-49.

10. Козлов И.Г., Воронина Е.В., Валякина Т.И. и др. Ликопид в иммунотерапии опухолей: обзор экспериментальных данных // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2011. — Т. 10. — № 2. — С. 32-38.

11. Отчет о лабораторных испытаниях иммуностимулирующей и противовирусной активности препарата ГМДП в отношении экспериментальной гриппозной инфекции. — Ленинградский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, 1988 г.

12. Сетдикова Н.Х., Борисова А.М., Голубева Н.М., Андронова Т.М., Пинегин Б.В. Функциональная активность фагоцитирующих клеток периферической крови больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких при лечении их новым отечественным иммуномодулятором Ликопидом // Иммунология, 1995. — № 3. — С. 59-62.

13. Кирюхин А.В., Парфенова Н.А., Максимова Т.А. Оптимизация лечения часто и длительно болеющих детей: иммунокоррекция Ликопидом // Российский педиатрический журнал, 2001. — № 5. — С. 27-29.

WWW.MFVT.ru Медицина, проверенная на практике Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

195

К.С. Десятниченко, С.Г. Курдюмов, Е.В. Истранова, И.И. Селезнева, А.И. Лебедева Научно-производственное объединение «ПОЛИСТОМ» (Москва)

Конструирование материалов для регенерации костной ткани в оториноларингологии Остеопластические материалы нового поколения НПО «ПОЛИСТОМ», в которых как компоненты использованы композиция факторов роста, депонируемых костной тканью, и антиоксидант; они обладают высокими остеоиндуцирующими свойствами, вызывают умеренную реакцию со стороны окружающих тканей, нецитотоксичны и могут быть рекомендованы к использованию для остеопластики в отоларингологии. Ключевые слова: регенерация костной ткани, остеопластические материалы, факторы роста.

K.S. Desyatnichenko, S.G. Kurdyumov, E.V. Istranova, I.I. Selezneva, A.I. Lebedevа Scientific-Production Association «POLYSTOM» (Moscow)

Construction materials for regeneration of bone in otorhinolaryngology Osteoplastic materials of the new generation of SPA «POLYSTOM» in which the components of the used composition of growth factors deposited with the bone tissue, and antioxidant; they have high osteoinduction properties, cause mild reactions from the surrounding tissues, is not cytotoxic and can be recommended for use for osteoplasty in otolaryngology.

Keywords: bone regeneration, osteoplastic materials, growth factors. УДК 616.21:611.018.4

Введение Проблема возмещения костных дефектов ЛОР органов — врожденных, посттравматических или постоперационных — является актуальной. Около 12 лет назад в отоларингологии с этой целью стали применяться остеопластические материалы, создаваемые в НПО «ПОЛИСТОМ» [1-3]. Они были использованы при радикальных операциях по поводу хронического гнойного эпитимпанита для уменьшения послеоперационной полости, при перфоративном одонтогенном гайморите с целью закрытия свищевого хода, для пластики стенок околоносовых пазух и носовой перегородки, облитерации лобных пазух и других вмешательствах на ЛОР-органах. С их применением были прооперированы несколько сотен больных с высоким клиническим эффектом. В НПО «ПОЛИСТОМ» непрерывно проводятся разработки по дальнейшему совершенствованию остеопластических материалов, основные направления которых приводятся в настоящем сообщении. Цель и задачи этих разработок прежде преследуют: 1. Повышение остеоиндуцирующих свойств, что делает возможным их использование при операциях у больных со сниженным регенерационным потенциалом — при остеопатиях и остеопорозе инволюционной, эндокринной, алиментарной, ятрогеной природы.

2. Оптимизация реакции окружающих тканей при имплантации остеопластического материала в костный дефект — сни-

жение активности асептического воспаления, оксидативного стресса.

3. Устранение цитотоксичности остеопластических материалов, что необходимо для использования их при создании клеточно-тканевых инженерных конструкций — наиболее перспективного направления регенерационной медицины. Результаты и обсуждение Повышение остеоиндуцирующих свойств новых остеопластических материалов достигнуто путем включения в них композиции водорастворимых белков костной ткани неколлагеновой природы (НБК), имеющих электрофоретическую подвижность в области α1- и α2-глобулинов, аффинных к коллагену и ортофосфатам кальция [4]. Эта композиция НБК, содержащая, как установлено, ряд морфогенетических белков костной ткани и местных факторов роста — трансформирующего фактора роста-ß, инсулинподобных факторов роста, факторов роста фибробластов и др. [5-7] дозозависимо влияет на пролиферацию и дифференцировку клеток мезенхимального происхождения. Дозозависимость действия композиции НБК на физиологическую активность предшественниц остеогенных клеток нами была исследована на культуре фибробластов из свода черепа эмбрионов коров с двойной радиоактивной меткой: 3 Н-тимидин — маркер синтеза ДНК и 14С-триптофан — маркер экспрессии неколлагеновых белков. Было показано, что

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

Orthop., 1994. — N 258. — P. 245-278.

8. P/->.%)$/%9& M.6., M&+)%@9" 8.T., 7": '();/%/%)> &-./&)%,#A)(#DE)? ;" (51) июнь./?%&:&=)) 2011 г. ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА 196 ,/B/9.&+ 9&-./C // ‘3!&+</ + ;/F,#%"(. #$"-.)/; (M#(="%, 19.09.2000 Таблица 1.

— 6. 75-76. Изменения содержания продуктов ПОЛ в цельной крови крыс через 3 суток после имплантации 9. P/->.%)$/%9& M.6., M#(,D;&+ 6.V., 4/& остеопластического материала "9.)+%&-.),Полярная -.);#:)(#DE/C (/'"(".)+% Неполярная фаза фаза Группа );':"%.)(#/;<? животных ДК КТ ШО ДК КТ + 9&-.%<C ШО,/B/9. // 6.& — ±0,012 6. 143-145. Интактные крысы 0,259 ±0,041 0,105 ±0,015 0,046 ±0,005 5.0,106 0,011 ±0,002 0,024 ±0,003 Коллаген-ГАП

0,332* ±0,040

0,163* ±0,013

0,049 ±0,005

0,130* ±0,010

0,043* ±0,003

0,018 ±0,002

Коллаген-ГАП +АО

0,241 ±0,027

0.084 ±0,012

0,042 ±0,004

0,178 ±0,016

0,025 ±0,002

0,013* ±0,001

*

*

*

ДК — диеновые конъюгаты, КТ — кетотриены, ШО — Шиффовы основания * результаты, отличающиеся с уровнем <0,05 по критерию U (Вилкоксона – Манна – Уитни) от таковых в группе «интактные крысы» композиция факторов роста из костной ткани, добавленная в кондиционную среду, при низких концентрациях стимулирует клеточную пролиферацию, при высоких — дифференцировку и экспрессию генов дифференцированных клеток [8]. Недавно эксперимент был продолжен с использованием первичной культуры фибробластов, полученных из кожномышечной ткани 13-дневных эмбрионов мышей линии C57BL/6Tg����������������������������������������������������� (���������������������������������������������������� ACTbEGFP�������������������������������������������� )1������������������������������������������ Osb��������������������������������������� /�������������������������������������� J������������������������������������� . Для испытания выбран раствор композиции НБК крупного рогатого скота, осветленный и стерилизованный ультрафильтрацией, с исходной концентрацией ~500 мг/л. После 20-дневного культивирования в среде, содержащей дексаметазон и разведения НБК (1:100, 1:1000, 1:10000), клетки были окрашены 2%-ным раствором ализаринового красного для выявления образования минерализованного матрикса по степени окрашивания соединений кальция и определения активности щелочной фосфатазы (ЩФ, КФ 3.1.3.1.) по Mc Gadey. Среда, содержащая композицию НБК в разведении 1:100, показала наибольшую активность в стимуляции жизненной активности клеток. На 20-й день культивирования видны центры кальцификации, количество которых существенно больше, чем в аналогичной культуре с добавлением основного фактора роста фибробластов (контроль). В культивированных клетках обнаружена высокая активность ЩФ. Морфология клеток в центрах кальцификации соответствует фенотипу остеобластов. Эти эксперименты показали, что композиция НБК способна повышать остеогенные потенции тканеинженерных конструкций, предназначаемых для возмещения костных дефектов, и в НПО «ПОЛИСТОМ» была разработана серия новых остеопластических материалов «Индост» (патент РФ № 2317088) [9]. Апробацию нового материала проводили в экс­периментах по возмещению дефектов костей у лаборатор­ных животных (крыс линии Вистар) при соблюдении норм содержания, вмешательства и выведения из опыта. На этапах экспериментов проводили морфологические исследования новообразованной ткани в месте имплантации испытуемого материала. Свидетельства остеогенной дифференцировки в виде сети молодых костных балок были выявлены не позже чем через две недели после создания дефекта и заполнения его остеопластическим материалом, тогда как в кон­троле, как правило, дефект был заполнен хрящевой тканью (рис. 1). К концу срока наблюдения (60-75 сут.) дефект в опыте был заполнен костной тканью, завершившей ремоделирование (рис. 2). Материалы новой серии прошли все регламентные испытания и разрешены к клиническому применению. Включение композиции НБК в остеопластический материал отчасти решает и вторую из поставленных задач. В эксперименте по субдермальной имплантации крысам декальцинированного костного внеклеточного матрикса (КВМ) мы установили, что предварительное инкубирование его в растворе, содержащем

такую композицию, существенным образом влияет на состав воспалительного клеточного вала, окружающего частицы имплантированного материала. В случае имплантации «реставрированного» КВМ значительно уменьшается доля нативных и деградирующих лимфоцитов и увеличивается количество фибробластоподобных клеток (р<0,01).

2.(3-7. 7 (4*40% !.8. 9%(:4-.$%-7) ( ()* 5:)&2+:;.6$3;($2&@&*&2:A++$-.')*.B$)-:*

Рисунок 1.

14-е сутки возмещения костного дефекта материалом ИНДОСТ

G)-. 1 ,/B/9. !

Другим решением для выполнения этой задачи было добавление в остеопластические материалы антиоксидантов. Окислительный стресс, с неизбежностью сопровождающий хирургическое вмешательство, является причиной асептического воспаления, отека, деструкции окружающих имплантат тканей, апоптозом и некрозом клеточных элементов — источника последующей репарации. В развитии этих процессов важную роль играют продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ), несущие свободные радикалы. В эксперименте на лабораторных животных апробированы антиоксидантные свойства композиции коллаген-ортофосфат, в состав которой введен ! дигидрокверцетин в концентрации 20 мг/г. В группе сравнения использовали идентичный материал, не содержащий антиоксиданта. В качестве экспериментальной модели использовали субдермальную имплантацию остеопластических материалов 12 крысам. На 3-и, 7-е и 14-е сутки после имплантации в крови животных определяли уровни продуктов ПОЛ: диеновых и триеновых конъюгатов (ДК и ТК), малонового диальдегида (МДА) и оснований Шиффа (ОШ) в полярной и неполярной

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

G)-. 2 9&-.%&=& 5!P367

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

!

Рисунок 2.

75-е сутки возмещения костного дефекта материалом ИНДОСТ

Рисунок 3. Эмбриональные фибробласты после 24 ч культивирования ! в присутствии вытяжки из ИНДОСТа

197

Рисунок 4. Распластывание эмбриональных фибробластов _! на поверхности пластины ИНДОСТа

G) G)-. 3. O;0()&%":@%</ B)0(&0:"B) 9#:@.)+)(&+"%)> + '()-#.-.+))5! +< 5!P367" фазах гексан-изопропанольного экстракта сыворотки крови. материала являются адгезивными для клеток, при этом клетки Результаты определения приведены в таблице 1. Различия для распластываются на плотной поверхности материала ИНДОСТопытной группы заключаются: а) в меньшем общем количестве пластина (рис. 4). продуктов ПОЛ в крови; б) в меньшей степени их перекисного Таким образом, остеопластические материалы нового покоокисления: изменения в опыте, главным образом, во фракциях ления НПО «ПОЛИСТОМ», в которых как компоненты испольДК и ТК, в контроле — во фракциях МДА и ОШ; в) интактно- зованы композиция факторов роста, депонируемых костной сти неполярных липидов в условиях оксидативного стресса. тканью, и антиоксидант, обладают высокими остеоиндуцируюМорфологические отличия в группе, где имплантат содержал щими свойствами, вызывают реакцию со стороны G)-. 3. O;0()&%":@%</ B)0(&0:"-. '&-:/умеренную 24 $ антиоксидант, наиболее существенными были на первых двух окружающих тканей, нецитотоксичны и могут быть рекомендо9#:@.)+)(&+"%)> + '()-#.-.+)) +<.>F9) )* этапах и заключались в меньшей степени активности асепти- ваны к использованию для остеопластики в отоларингологии. ческого воспаления и менее интенсивном 5!P367" инкапсулировании имплантата. Можно считать, что менее была выражена реакция окружающих тканей на имплантат как на инородное тело. Исследования цитотоксичности остеопластических материалов после проводили с использованием первичной культуры ЛИТЕРАТУРА фибробластов человека, которые были выделены из кожно1. Анютин Р.Г., Курдюмов С.Г. Применение гидроксиапола и коламышечной ткани эмбриона на сроке 6 недель. Клетки культиви- пола в отолярингологии // М., 1998. — Материалы 8-й научно-практ. ровали в среде ДМЕМ с добавлением 10%-ной эмбриональной конф. — С. 17-18. телячьей сыворотки (ЭТС) и 100 Ед/мл пенициллин/стрепто2. Николаев Н.П. Хирургическая облитерация биокерамикой мицина в атмосфере 5% СO2. По 100 мкл водной вытяжки лобных пазух при травматических повреждениях и хронических из ИНДОСТа помещали в лунки 24-луночного планшета для рецидивирующих фронтитах // М., 2000. — Мат. 9-й научно-практ. культивирования клеток, в которые перед этим на сутки были конф. — С. 31-33. высеяны клетки (плотность посева 35 тыс./см2, среда ДМЕМ 3. Николаев Н.П. с соавт. Мастоидопластика биокомпозиционны! с 10% ЭТС), и добавляли 400 мкл среды ДМЕМ без сыворотки. ми материалами при операциях у больных с хроническим средним Для проведения данного исследования применили стандарт- отитом // М., 2002. — Мат. 10-й научно-практ. конф. — С. 91-93. ный МТТ тест. В качестве контролей при проведении МТТ теста 4. Воложин А.И., $ Курдюмов С.Г., Орловский В.П. и др. Научные были использованы равные количества физиологического рас- основы создания нового поколения биосовместимых материалов твора. Результаты испытаний позволили считать, что все образ- на основе фосфатов кальция для широкого применения в медицы исследованных материалов не содержат водорастворимых цинской практике // Технология живых систем, 2005. — Т. 1. — компонентов, отрицательно влияющих на жизнеспособность № 1. — С. 41-56. клеток, напротив, водная вытяжка из них имеет тенденцию 5. Canalis E. Bone-relatedgrowh factors // Triangle., 1988. — Vol. повышения последней (рис. 3).

23. — P. 11-19. Показателями жизнеспособности клеток являются адгезив6. Fincelman R.D. Growth factors in bones and teeth // CDA J. — ность, сохранение характерных морфологических признаков, 1992 — Vol. 20. — N 12. — P. 23-29. способности к распластыванию и амебеоидному движению 7. Goldring M.B. Goldring S.R. Sceleta1 tissue response to cytokна поверхности материала. Исследование адгезии клеток ines // Clin. Orthop., 1994. — N 258. — P. 245-278. к поверхности остеопластических материалов ИНДОСТ было 8. Десятниченко К.С., Ковинька М.А., Талашова И.А. О перпроведено через 2 часа после посева клеток в среде ДМЕМ спективах применения остеоиндуцирующих материалов для возбез сыворотки. Образцы материалов были помещены в лунки мещения дефектов костей // Новые технологии в медицине. — Ма24-луночного планшета для культивирования клеток и залиты тер. конф. c междунар. участием (Курган, 19.09.2000 г.). — Курган, 500 мкл среды ДМЕМ, клетки высевали на поверхности об- 2000. — Ч. 1. — С. 75-76. разцов с плотностью 160 тыс./см2 и культивировали в течение 9. Десятниченко К.С., Курдюмов С.Г., Леонтьев В.К. Пути по2 часов. Для визуализации клеток и оценки их жизнеспособ- вышения активности, стимулирующей репаративный остеогенез, ности использовали метод окрашивания 0.0002%-ным рас- у материалов, имплантируемых в костный дефект // Стоматологтвором акридинового оранжевого в фосфатном буфере. Оба практик, 2006. — № 5. — С. 143-145.

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

198

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

А.А. Визель, Е.Ю. Пронина, И.Ю. Визель, И.Н. Сафин, В.Г. Шерпутовский Казанский государственный медицинский университет Министерство здравоохранения Республики Татарстан

УДК 616.24:616-085

К вопросу о применении Биопарокса (фузафунгина) и Эреспала (фенспирида) при болезнях органов дыхания

|

Визель Александр Андреевич доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фтизиопульмонологии 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, lordara@inbox.ru

Представлен обзор литературы и результаты собственных исследований по проблеме ХОБЛ и острых респираторных инфекций. Отмечено, что при ХОБЛ легкого и средне-тяжелого течения эффективен противовоспалительный препарат «Эреспал». При обострении ХОБЛ и острых респираторных заболеваниях эффективны ингаляции антибактериального препарата «Биопарокс». Ключевые слова: острые респираторные заболевания, ХОБЛ, лечение, эреспал, фенспирид, биопарокс, фузафунгин

A.A. Visel, E.Y. Pronin, I.Y. Visel, I.N. Safin, V.G. Sherputovsky Kazan State Medical University Ministry of Health of the Republic of Tatarstan

On application Bioparox (fuzafungine) and Eurespal (fenspiride) for respiratory diseases The literature and the results of their research on COPD and acute respiratory infections are presented. It is noted that in COPD lung and medium-heavy disease is effective anti-inflammatory drug «Eurespal». During exacerbation of COPD and acute respiratory diseases is effective inhaled antibiotic «Bioparox».

Keywords: acute respiratory disease, COPD, treatment, Eurespal, fenspiride, Bioparox, fuzafungine

Заболевания органов дыхания занимают первое место в мире в структуре причин временной нетрудоспособности населения. Распространенность болезней органов дыхания среди взрослого населения Республики Татарстан составила в 2010 году 230,2 на 1000 взрослого населения (2006 г. — 218,2; 2007 г. — 231,5, 2008 г. — 235,0, 2009 г. — 262,7). Инфекционновоспалительные заболевания дыхательных путей представляют серьезную проблему для здравоохранения, поскольку требуют комбинированной терапии, направленной как на инфекционный фактор, так и на воспалительный процесс. Не теряет своей значимости хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Распространенность ХОБЛ не снижается: 2006 г. — 25,8; 2007 г. — 26,1; 2008 г. — 23,8; 2009 г. — 23,9; 2010 г. — 24,5 на 1000 взрослого населения. Заболеваемость ХОБЛ в 2010 году увеличилась: 2006 г. — 3,9; 2007 г. — 4,5; 2008 г. — 3,4; 2009 г. — 3,5; 2010 г. — 5,1 на 1000 взрослого населения.

В недавно проведенном в Великобритании исследовании ECLIPSE������������������������������������������������ было показано, что ХОБЛ имеет различные фенотипы, среди которых наиболее неблагоприятным в отношении прогноза является «проявляющийся частыми обострениями». Обострения ХОБЛ увеличивают скорость падения функции легких, снижают физическую активность и качество жизни, увеличивают риск летального исхода, приводят к значительным расходам здравоохранения. Больные ХОБЛ с частыми обострениями представляют собой группу со стабильным фенотипом, среди которых из года в год увеличивалась доля больных с частыми обострениями. Был сделан вывод, что влияние на частоту обострений ХОБЛ является одним из путей лечения, направленным на улучшение прогноза этой болезни [1]. Два «мегаисследования», проведенные в последние годы — UP��� LIFT и TORCH, — показали, что современная поддерживающая терапия бронхолитиками длительного действия и ингаляционными стероидами способна снизить частоту обострений,

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г. улучшить состояние больных и качество их жизни [2]. Американские исследователи показали, что стоимость лечения больных с обострениями ХОБЛ обходится здравоохранению в 4 раза выше, чем больных без обострений [3]. В последние годы значимость острых респираторных инфекций (ОРИ) возросла в связи с изменением свойств вирусов гриппа, способных в считаные часы сделать из здорового человека инвалида с тяжелой дыхательной недостаточностью. Острые респираторные заболевания являются одним из факторов обострения ХОБЛ. Риновирусы человека (HRV) были открыты как возбудители обычной простуды человека более 50 лет тому назад. Достижения последних лет в молекулярной вирусной диагностике дали возможность установить их роль в более серьезных заболеваниях дыхательной системы, включая обострения ХОБЛ [4]. Складывающаяся ситуация свидетельствует о значимости повышения эффективной терапии ОРИ как пути снижения частоты обострений ХОБЛ, а также необходимости оптимизации терапии ХОБЛ, направленной на воспалительный процесс в дыхательных путях, который является ключевым элементом патогенеза заболевания. В данной публикации мы представили наш опыт применения двух препаратов, ориентированных как на инфекцию верхних дыхательных путей, так и на процессы воспаления на протяжении всего дыхательного дерева. В течение ряда лет мы проводили наблюдательные исследования ингаляций фузафунгина (Биопарокс®) при ОРИ. Фузафунгин выделяется из мицелия гриба Fusarium lateritium WR, штамм 437. В отличие от других грибов, продуцирующих антибиотики, найденных в большинстве случаев на корнях растений, этот микроскопический грибок в естественных условиях растет на стволах древовидных кустарников (айва, гардения, ломонос). По химической структуре фузафунгин представляет собой циклогексадепсипептид, состоящий из регулярных последовательностей α-аминокислот и α-гидроксиизовалериановых кислот. Фузафунгин обладает бактериостатическим действием, которое устраняет способность микроорганизмов к размножению. Согласно инструкции к препарату, он эффективен в отношении грам-положительных микроорганизмов, включая Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus и др., а также Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenza и Candida albicans. Мы принимали участие в наблюдательном исследовании «Барон», в котором было показано, что ингаляции фузафунгина при ОРИ сокращали сроки кашля, заложенности носа и гиперемии зева в сравнении с обычной терапией. Среди современных средств воздействия на аномальный воспалительный процесс при ХОБЛ особое место занимает фенспирид (Эреспал®) — химическое название: 8-(2-фенилэтил)-1окса-3,8-диазаспиро[4,5]-декан-2-ОН, молекулярная формула C15H20N2O2. ClH, молекулярный вес 296,79. Клиническое применение фенспирида достаточно широко распространено и накоплен большой опыт лечения воспалительных заболеваний органов дыхания разной локализации. Препарат входит в список лекарственных средств на портале Clinical Trials Knowledge Area of Prous Science Intergrity, сайт http://integrity.prous.com, то есть расценивается как объект рандомизированных клинических исследований. Препарат представлен в международном издании по лекарственным средствам Martindale: The Complete Drug Reference (сайт http://www.medicinescomplete. com/mc/martindale/). Препарат включен в терминологический словарь MeSh национальной библиотеки США (http://www.ncbi. nlm.nih.gov/sites/entrez?db=mesh&uid=67084775&cmd=showdet ailview&indexed=google). Эреспал является активным антагонистом Н1-гистаминовых рецепторов и β1-адренорецепторов, оказывая спазмолитиче-

199

ское действие на гладкую мускулатуру бронхов и уменьшая секрецию вязкой слизи. Он вмешивается в метаболизм арахидоновой кислоты, уменьшая активность фосфолипазы А2 и тормозя образование лейкотриенов и простагландинов, обладающих бронхообструктивным и противовоспалительным эффектом. Эреспал уменьшает миграцию клеток воспаления в очаг, являясь ингибитором одного из важнейших противовоспалительных цитокинов — фактора некроза опухоли-α (TNF-α). Кроме того, есть свидетельства, что фенспирид может ограничивать продукцию свободных радикалов на уровне продуцирующих клеток, а также ингибирует миграцию нейтрофилов, контролируя, таким образом, интенсивность оксидативных нарушений в тканях [14]. В мультицентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании было показано, что применение Эреспала у больных ХОБЛ в течение 6 месяцев приводила к достоверному увеличению бронхиальной проходимости, снижению потребности в применении теофиллина и симпатомиметиков [5]. В.С. Козлов и соавторы [6] доказали клинически значимую противовоспалительную активность Эреспала при острых респираторных заболеваниях. В рандомизированном 3-месячном исследовании, проведенном в Польше, была показана высокая эффективность Эреспала при хроническом синусите. Препарат достоверно улучшал РКТ-признаки заболевания в сравнении с плацебо [7]. В Республике Татарстан в 2004 году Эреспал был включен в локальные протоколы ведения больных ХОБЛ (Приказ Минздрава Республики Татарстан от 15.11.2004 г. «Об утверждении Протоколов ведения больных пневмониями (взрослое население) и Протоколов ведения больных хронической обструктивной болезнью легких (взрослое население) в медицинских учреждениях Республики Татарстан»). Нами была проведена оценка влияния препарата «Эреспал» при его применении в течение 3 и 12 месяцев в сочетании с бронхолитическими и муколитическими средствами на клиническое состояние пациентов, лабораторные показатели и параметры форсированного выдоха больных ХОБЛ [8, 9]. Критериями включения было наличие ранее диагностированной ХОБЛ в течение последних 3 лет и более (кашель с мокротой, экспираторная одышка при нагрузке или в покое, подтвержденная функциональным исследованием малообратимая обструкция), критериями исключения были наличие локальных изменений на рентгенограммах в легких, другие сопутствующие пульмонологические или аллергологические заболевания. Всего за период исследования препарат был назначен 182 больным, однако критериям включения в данную разработку соответствовало 120 больных. Поэтому в исследование на основании рандомизации было включено 120 больных ХОБЛ, прошедших первичное обследование и которым было назначено лечение. 28 из них выбыли из исследования ввиду низкого терапевтического сотрудничества, а 92 (57 мужчин и 34 женщины) завершили наблюдение полностью. 67% пациентов имели ХОБЛ легкого течения (стадия 1), 16,5% — средне-тяжелого течения (стадия 2) и 16,5% — тяжелого течения (стадия 3). Рандомизированно больным назначали или не назначали Эреспал в таблетках по 80 мг 3 раза в день. Минимальный срок применения препарата составлял 3 месяца (35 больных), по показаниям (сохранение клинических симптомов и информированное согласие пациента) 11 пациентов продолжили прием Эреспала до 12 месяцев. Столько же больных — 35 и 11 больных — вошли в подгруппы сравнения, в которых при рандомизации Эреспал назначен не был. Все больные проходили обследование в поликлинике по месту жительства и у пульмонологов на кафедре фтизиопульмонологии Казанского медицинского университета МЗСО РФ в исходном состоянии, через 3 месяца и через 12 месяцев. Обследование включало

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

200

‘3 (51) июнь 2011 г.

в себя расспрос, физикальный осмотр, клинический анализ Только в группе Эреспала через 12 месяцев терапии допериферической крови, общий анализ мокроты (в том числе стоверно снижалась частота кашля с мокротой, снижение с окраской по Цилю — Нильсену в начале наблюдения), прямую остальных параметров не было достоверным, а в контрольной обзорную рентгенографию, исследование функции внешнего группе ни один из параметров не имел статистически значимой дыхания (анализ параметров кривой поток-объем форсирован- динамики. В сравнении с трехмесячным периодом урежение ного выдоха на аппарате MasterScreen, Erich Jaeger). отхождения мокроты за 12 месяцев терапии Эреспалом было Оценка лечения в течение 3 месяцев. При сравнении паци- более выраженным. ентов, у которых был проведен контроль состояния с интерПараметры форсированного выдоха имели большую тенвалом в 3 месяца, исходные параметры среди получавших денцию к приросту (особенно ПОС) среди получавших фени не получавших Эреспал достоверных различий не имели. спирид, тогда как в контрольной группе таких изменений не В обеих группах все пациенты получали 9)*7#, те или*FJ#: иные,+,&#$ бронхо1#$#9,&'+?: *8@*6), 9&#+#H%89#: ,+,&#$ 4%)#1%)#H%89*: @*9)*6?было (рис. 3).

4%)#1%)#H%89*: 9)*7# +% #$@%+#&*8' 7 *F%#C =)544,C. 0)%># 4,),@%6)*7 1*)8#)*7,++*=* литические препараты (сальбутамол, беродуал, фенотерол).

(7 6*@ H#8&% 8 *9),89*: 4* W#&I — 2#&'8%+5 7 +,H,&% +,F&I>%+#D), 4)D@5I *F$*)+5I Частота применения ипратропия бромида в контрольной груп7?>*C, 4*8&% 4)#@%+%+#D 1%+84#)#>, 4)*#$*S&* >*86*7%)+*% 57%&#H%+#% 4#9, *FV%@, )%+6=%+*=),1#I, #88&%>*7,+#% 15+9A## 7+%S+%=* >?C,+#D (,+,&#$ 4,),@%6)*7 9)#7*: Рисунок 2. пе составляла 34,3%, а среди получавших Эреспал — 28,6% 1*)8#)*7,++*=* 7?>*C, $, 1 8%95+>5 (MQ"1) # 6%+>%+A#D 9 57%&#H%+#I *FV%@+*: 4*6*9-*FV%@ 1*)8#)*7,++*=* 7?>*C, +, ,44,),6% MasterScreen, Erich Jaeger). (���������������������������������������������������������� p��������������������������������������������������������� >0,1), N������������������������������������������������� �������������������������������������������������� -ацетилцистеин — по 48,6% в каждой группе. ПримеСредние величины ОФВ1 и ПОС больных ХОБЛ, по89*)*86# ((M0). и"не 9*+6)*&'+*: =)544% #$@%+%+#D вP6#C 4*9,$,6%&%: нение&%H%+#D Эреспала в течение 3 месяцев привело к достоверному получавших фенспирид исходном со- +*8#&# MA%+9, 7 6%H%+#% 3 @%8DA%7. ()# 8),7+%+## 4,A#%+6*7, 5 9*6*)?C 7?>*C, F?&лучавших количества пациентов, на8)%># стоянии и 2). через 3 месяца (звездой помечена достоверная C,),96%) 6%+>%+A## ()#8.

4)*7%>%+снижению 9*+6)*&' 8*86*D+#D 8 #+6%)7,&*@ 7 3 предъявлявших @%8DA,, #8C*>+?% жалобы 4,),@%6)? кашель, отхождение мокроты и одышку при физической на- динамика, p<0,05) 4*&5H,7S#C # +% 4*&5H,7S#C U)%84,& >*86*7%)+?C ),$&#H#: +% #@%&#. " *F%#C =)544,C грузке (рис. 1). В контрольной группе достоверного снижения 78% 4,A#%+6? 4*&5H,&# 6% #&# #+?% F)*+C*&#6#H%89#% 4)%4,),6? (8,&'F56,@*&, F%)*>5,&, частоты кашля отмечено не было.

1%+*6%)*&). X,86*6, 4)#@%+%+#D #4),6)*4#D F)*@#>, 7 9*+6)*&'+*: =)544% 8*86,7&D&,80,00

#01

0'21

34,3%, , 8)%># 4*&5H,7S#C U)%84,& — 28,6% (p>0,1), N-,A%6#&A#86%#+ — 4* 48,6% 7

Рисунок 1.

9,O>*: =)544%. ()#@%+%+#% U)%84,&, 7 6%H%+#% 3 @%8DA%7 4)#7%&* 9 >*86*7%)+*@570,00 Частота 4,A#%+6*7, кашля, одышки при O,&*F? физической нагрузке 8+#O%+#I 9*&#H%867, 4)%>VD7&D7S#C +, 9,S%&', *6C*O>%+#% и отхождения мокроты среди больных ХОБЛ, получавших и не получавших Эреспал в течение 3 месяцев (звездой 8+#O%+#D H,86*6? 9,S&D *6@%H%+* +% F?&*. помечена достоверная динамика, p<0,05)

@*9)*6? # *>?S95 4)# 1#$#H%89*: +,=)5$9% ()#8. 1). " 9*+6)*&'+*: =)544% >*86*7%)+*=*60,00

50,00 !"#$%&

100,00% '()#*" +,."/,01*$ '2345($.-$ 64*,42)

90,00% 80,00%

40,00

30,00

70,00%

!"

60,00%

#"$%& '&($)*+*,

!"

#"$%& -"(.+"%/

4%)#1%)#H%89*: 9)*7# +% #$@%+#&*8' 7 *F%#C =)544,C. 0)%># 4,),@%6) 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00%

!"

#"$%& '&($)*+*,

!"

#"$%& -"(.+"%/

7?>*C, 4*8&% 4)#@%+%+#D 1%+84#)#>, 4)*#$*S&* >*86*7%)+*% 57%&#H 8),7+%+## 8 6)%C@%8DH+?@ 4%)#*>*@ 7?>*C, 5)%O%+#% @*9)*6?

12 @%8DA%7 ) # $, 6%+>%+A#D 9 57%& 1*)8#)*7,++*=* $, *6C*O>%+#D 1 8%95+>5 (MQ" E#8. 2. 0)%>+#% Рисунок 7%&#H#+? 3.

MQ"1 # (M0 F*&'+?C LMKN, 4*&5H,7S#C 1# +% 4*&5H,7S#C 6%),4## U)%84,&*@ F?&* F*&%% 7?),O%++?@.

89*)*86# 7?>*C, ((M0). " 9*+6)*&'+*: =)544% #$@%+%+#D P6#C 4 Средние величины ОФВ13и@%8DA, ПОС больных ХОБЛ, полу1%+84#)#> 7 #8C*>+*@ 8*86*D+## # H%)%$ ($7%$>*: 4*@%H%+, >*86*7%)+,D (,),@%6)?

1*)8#)*7,++*=* 7?>*C, #@%&# 6%+>%+A#I 9 4)#)*865 C,),96%) 6%+>%+A## ()#8.

2). F*&'S5I чавших и не получавших фенспирид в исходном состоянии >#+,@#9,, p<0,05) (*8*F%++* и (M0) 8)%># 4*&5H,7S#C 1%+84#)#>, 6*=>, 9,9 7 9*+6)*&'+*: =)544% 6,9#C через 12 месяцев (звездой помечена достоверная дина#$@%+%+#: мика, +% F?&*p<0,05) ()#8. 3).

MA%+9, &%H%+#D 7 6%H%+#% 12 @%8DA%7. ()# 8),7+%+## 4,A#%+6*7, 5 9*6*)?C F?&

#01 0'21 !"# #8C*>+?% "$%1 4)*7%>%+ 9*+6)*&' 8*86*D+#D 8 #+6%)7,&*@ 7 12 @%8DA%7, 9&#+#H%89#% # 80,00 Таким образом,# среди получавших Эреспал произошло доF*&'+?C LMKN, 4*&5H,7S#C +% 4*&5H,7S#C U)%84,& 7 6%H%+#% 3 @%8DA%7 ($7%$>*: 15+9A#*+,&'+?% 4,),@%6)? @%O>570,004*&5H,7S#@# # +% 4*&5H,7S#@# 1%+84#)#> СОЭ 4*@%H%+,стоверное >*86*7%)+,D снижение >#+,@#9,, p < 0,05)с 12,3±1,5 мм/час до 9,4±1,1 мм/час 70,00 >*86*7%)+?C ),$&#H#: +% #@%&#. G% #&# #+?% F)*+C*&#6#H%89#% 4)%4,),6? 4*&5H,&# (p<0,01), тогда как в контрольной группе такой динамики не 60,00 было (11,2±1,8 мм/час и 10,4±2,1 мм/час, p>0,1). Количество7 *F%#C =)544,C (#4),6)*4#:, 60,00 8,&'F56,@*&, 1%+*6%)*&). X,86*6, 4)#@%+%+#D G,9#@ *F),$*@, 8)%># 4*&5H,7S#C U)%84,& 4)*#$*S&* >*86*7%)+*%F*&'+?% 8+#O%+#% 0MU лейкоцитов периферической крови не изменилось в обеих 50,00 F%)*>5,&,6,9*: 7 9*+6)*&'+*: =)544% 8*86,7&D&, 60%, , 8)%># 4*&5H,7S#C U)%84,& — 72,7% 8 12,3±1,5 @@/H,8 >* 9,4±1,1параметров @@/H,8 (p<0,01), 6*=>, 9,9 7 9*+6)*&'+*: группах. Среди форсированного выдоха=)544% после 50,00 (p>0,1), N-,A%6#&A#86%#+ — 4* 20 # 18,2% 8**67%6867%++* (p>0,1). применения фенспирида произошло достоверное увеличе>#+,@#9# +% F?&* (11,2±1,8 @@/H,8 # 10,4±2,1 @@/H,8, p>0,1). <*&#H%867* &%:9*A#6*740,00 ние пика объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ ) G*&'9* 7 =)544% U)%84,&, H%)%$ 12 @%8DA%7 6%),4## >*86*7%)+* 8+#O,&,8' H,86*6, 1 30,00 и тенденция к увеличению объемной скорости выдоха (ПОС).

40,00 9,S&D 8 @*9)*6*:, 8+#O%+#% *86,&'+?C 4,),@%6)*7 +% F?&* >*86*7%)+?@, , 7 В контрольной группе изменения этих показателей носили ха20,00 9*+6)*&'+*: =)544% +# *>#+ #$ 4,),@%6)*7 +% #@%& 86,6#86#H%89# $+,H#@*: >#+,@#9#. " рактер тенденции (рис. 2).

30,00 Оценка лечения в течение 12 месяцев. При сравнении па!" #"$%& !" #"$%& 10,00 '&($)*+*, -"(.+"%/ циентов, у которых был проведен контроль состояния с интер0,00 валом в 12 месяцев, исходные клинические и функциональные !" #"$%& !" #"$%& параметры между получавшими и не получавшими фенспирид '&($)*+*, -"(.+"%/ достоверных различий не имели. Те или иные бронхолитичеE#8. 2. 0)%>+#% 7%&#H#+? MQ"1 # (M0 F*&'+?C LMKN, 4*&5H,7S#C ские препараты получали больные в обеих группах (ипратроE#8. 3. 0)%>+#% 7%&#H#+?

MQ"1 #7 (M0 F*&'+?C LMKN, 4*&5H,7S#C # +% 4*&5H,7S#C 1%+84#)#> #8C*>+*@ 8*86*D+## # H%)%$ 3 @%8DA, ($7%$>*: 4*@ пий, сальбутамол, фенотерол). Частота применения беродуала E#8. 1. X,86*6, 9,S&D, *>?S9# 4)# 1#$#H%89*: +,=)5$9% # *6C*O>%+#D @*9)*6? 8)%>#

80,00

в контрольной группе составляла 60%, а среди получавших препарата. Эреспал 1%+84#)#> 7 Переносимость #8C*>+*@ 8*86*D+## # H%)%$ 12 @%8DA%7хорошо ($7%$>*:переносился 4*@%H%+, >*86*7%)+,D >#+,@#9,, p<0,05) Эреспал — 72,7% (p>0,1), N-ацетилцистеин — по 20 и 18,2% пациентами в 92,4% случаев. Только в 7 (3,8%) случаях пациен>#+,@#9,, p<0,05) соответственно (p>0,1). ты прекратили прием препарата, остальные продолжали прием MA%+9, &%H%+#D 7 6%H%+#% 12 @%8DA%7. ()# 8),7+%+## 4,A#%+6*

(%)%+*8#@*86' 4)*7%>%+ 4)%4,),6,.9*+6)*&' U)%84,&8*86*D+#D C*)*S* 4%)%+*8#&8D 7 92,4% 8 #+6%)7,&*@4,A#%+6,@# 7 12 @%8DA%7, #8C*>+? Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология 8&5H,%7. G*&'9* 7 7 (3,8%) 8&5H,DC 4,A#%+6? 4)%9),6#&# 4)#%@ 4)%4,),6,, *86,&'+?%

15+9A#*+,&'+?% 4,),@%6)? @%O>5 4*&5H,7S#@# # +% 4*&5H,7

4)*>*&O,&# 4)#%@ U)%84,&,: 2 4,A#%+6*7 2 —F)*+C*&#6#H%89#% 8&,F*86', 1 — 4) >*86*7%)+?C ),$&#H#:*6@%H,&# +% #@%&#.8*+&#7*86', G% #&# #+?%

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г. Эреспала: 2 пациентов отмечали сонливость, 2 — слабость, 1 — головную боль, 2 — сердцебиение. Все реакции возникали только в течение первой недели приема препарата, затем постепенно ослабли и прекратились. Проведенные 3- и 12-месячные наблюдения показали, что включение Эреспала в комплексное лечение ХОБЛ привело к положительной динамике состояния пациентов по трем основным направлениям — субъективная оценка собственного состояния (смягчение и уменьшение кашля), лабораторные показатели (снижение СОЭ в первые 3 месяца терапии) и функциональное состояние легких (увеличение ОФВ1 через 3 месяца и ПОС — через 12 месяцев). Результаты работы были созвучны мнению Л.И. Волковой и соавторов [10], которые установили явное преимущество при комбинированном применении Эреспала и атровента в сравнении с монотерапией ингаляциями атровента. Проведенное исследование показало хорошую переносимость Эреспала при его включении в комплексную терапию больных ХОБЛ как на 3 месяца, так и на 12 месяцев, при этом более длительный курс давал и более убедительные положительные результаты. Исследование подтвердило достоверное влияние на частоту кашлевого синдрома у больных ХОБЛ за счет противовоспалительного действия. Также противовоспалительным эффектом можно объяснить и потенцирование бронхолитического ответа. Эреспал может быть рекомендован для включения в протоколы лечения больных ХОБЛ легкой, средне-тяжелой и тяжелой степени тяжести. В 2009 году ретроспективное исследование, проведенное в нашем университете, показало, что комбинированная терапия стабильной ХОБЛ средней степени тяжести в амбулаторных условиях с включением в схему лечения фенспирида в сочетании с теофиллином и N-ацетилцистеином в стандартных дозах достоверно улучшала клинико-функциональное состояние пациентов и была сопоставима по эффективности с применением средних доз ингаляционных кортикостероидов (800 мкг/сутки в пересчете на беклометазона дипропионат), а кроме того, превосходила эффект ингаляционных кортикостероидов в воздействии на частоту продукции мокроты [13]. Среди работ по Эреспалу, опубликованных в центральных журналах, следует отметить работы Е.И. Шмелева (Москва). В 7 научных центрах России было проведено открытое сравнительное рандомизированное исследование препарата. Е.И. Шмелев и соавторы применяли фенспирид в течение 6 месяцев в качестве средства противовоспалительной терапии. У больных ХОБЛ I-II стадии отмечен существенный прирост ОФВ1, подтвержденный увеличением толерантности к физической нагрузке. Число и длительность обострений в группе Эреспала были ниже, чем в группе сравнения. Качество жизни в группе Эреспала достоверно улучшилось по всем показателям, в группе сравнения — только по показателю «психическое здоровье». Число побочных эффектов при использовании Эреспала по сравнению со стандартной терапией не увеличилось [11]. Спустя год были опубликованы результаты сравнительного 6-месячного исследования фенспирида и ингаляций беклометазона дипропионата у больных со стабильной ХОБЛ и обострениями. Авторы отметили достоверное улучшение всех изученных показателей и симптомов (отхождение мокроты, сухие хрипы, одышка и кашель) у больных ХОБЛ стали ������ I����� , получавших фенспирид. Все параметры были достоверно лучше, чем у получавших беклометазон. При стадии ����������������� II��������������� эффект фенспирида был несколько слабее, но оставался достоверно лучшим в сравнении с беклометазоном. Авторы отметили преимущества применения фенспирида в сочетании с бронхолитиками на ранних стадиях ХОБЛ [12].

201

Таким образом, современные подходы к ведению больных ХОБЛ определяются как стадиями заболевания (I-IV), так и его течением — стабильное или обострение. Если на поздних стадиях рекомендовано применение современных ингаляционных глюкокортикостериодов в сочетании с бронхолитиками бета2адреномиметического и холиноблокирующего действия, а при крайне тяжелом течении и обострении — системных стероидов и инфузий эуфиллина, то на ранних стадиях ХОБЛ препаратом выбора может быть фенспирид, эффект которого доказан как при ХОБЛ, так и при ОРИ с кашлевым синдромом. Препарат «Фузафунгин» находит свое применение как при ОРИ (включая осложненные варианты течения), так и при обострении ХОБЛ, вызванном ОРИ.

ЛИТЕРАТУРА 1. Hurst J.R., Vestbo J., Anzueto A. et al. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease // N. Engl. J. Med. 2010; 363 (12): 1128-1138.

2. Stoloff S.W. Chronic obstructive pulmonary disease megatrials: taking the results into office practice // Am. J. Med. Sci. 2011 Apr 20.

[Epub ahead of print].

3. Yu A.P., Yang H., Wu E.Q., Setyawan J., Mocarski M., Blum S. Incremental third-party costs associated with COPD exacerbations: a retrospective claims analysis // J. Med. Econ. 2011 Apr 18. [Epub ahead of print].

4. Gern J.E. The ABCs of rhinoviruses, wheezing, and asthma // J. Virol. 2010; 84 (15): 7418-7426.

5. Akoun G., Arnaud F., Blanchon F. a.o. Effect of fenspiride on airway function and blood gases in stable COPD patients. Europ. Resp.

Rev. 1991; 1 (2): 51-65.

6. Козлов В.С., Шиленкова В.В., Чистякова О.Д. Роль воспаления в патогенезе респираторных заболеваний. — Consilium medicum, 2004; 5 (10): 2-7.

7. Zawisza E. Efficacy and tolerance of fenspiride treatment in chronic sinusitis. Results of the Polish multicenter study. Otolaryngol Pol. 2005; 59 (1): 141-145.

8. Визель А.А., Визель И.Ю., Рюмина Е.С., Гурылева М.Э. Оценка клинико-функционального состояния и качества жизни больных хронической обструктивной болезнью легких до и после комплексной медикаментозной терапии в амбулаторных условиях. — Пульмонология, 2004; 1: 60-67.

9. Визель А.А., Визель И.Ю., Пронина И.Ю. Противовоспалительный препарат «Фенспирид» // Пульмонология, 2007; 2: 80­-88.

10. Волкова Л.И., Будкова А.А., Филонова Н.Н. и др. Эффективность дополнительной противовоспалительной терапии эреспалом при хроническом обструктивном и необструктивном бронхите. — Тер. архив, 2004; 8: 1-5.

11. Шмелев Е. И., Овчаренко С.И., Цой А.Н., Безлепко А.В., Айсанов З.Р., Шмелева Н.М., Федорова Т.А., Чучалин А.Г. Эффективность фенспирида (Эреспала) у больных хронической обструктивной болезнью легких // Пульмонология, 2005; 5: 93-101.

12. Shmelev E.I., Kunicina Y.L. Comparison of fenspiride with beclomethasone as adjunctive anti-inflammatory treatment in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Clin. Drug. Investig., 2006; 26 (3): 151-159.

13. Пронина Е.Ю. Эпидемиологическая ситуация с хронической обструктивной болезнью легких в Республике Татарстан и особенности патогенетической терапии заболевания: — Автореферат дисс. … на соискание ученой степени канд. мед. наук. Москва, 2009. — 29.

14. Jankowski R. ENT inflammation and importance of fenspiride // Presse Med., 2002. — Spec. № 1. — HS7-10.

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

202

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

И.Э. Кравченко Казанский государственный медицинский университет

УДК 616.321-002:616-085

Патогенетические аспекты ангины как стрептококковой инфекции и возможности коррегирующей терапии Представлены новые аспекты патогенеза стрептококковой ангины — формирование нестабильности генома соматических клеток, обусловленное действием возбудителя заболевания S. pyogenes и развитием дисбаланса в оксидантноантиоксидантной, иммунной системах во взаимосвязи с активностью ферментных систем биотрансформации, осуществляющих метаболизм лекарственных препаратов. С целью «фармакологической защиты генома» рекомендовано применение препарата «Ксимедон» в комплексной терапии больных ангиной. Ключевые слова: ангина, стрептококк, иммунитет, нестабильность генома, оксидантно-антиоксидантная система, ацетилирование.

I.E. Kravchenko Kazan State Medical University

Pathogenetic aspects of angina as a streptococcal infection and the possibility of corrective therapy It is presented new aspects of pathogenesis of streptococcal angina — the formation of genomic instability of somatic cells, due to the action of the causative agent S. pyogenes and the development of an imbalance in the oxidant-antioxidant and immune systems in conjunction with the activity of enzyme systems of biotransformation offering drug metabolism. In order to «pharmacological protection of the genome» is recommended to use the drug Xymedon in the treatment of patients with angina.

Keywords: angina, streptococcus, the immune system, genomic instability, oxidant-antioxidant system, acetylation.

Заболевания, вызванные стрептококком группы А (СГА), широко распространены во всем мире, а ангина среди стрептококкозов по частоте регистрации занимает первое место [1]. Формирование рецидивирующего течения и развитие метатонзиллярных осложнений, несмотря на проводимую этиотропную терапию, позволяет предполагать наличие еще не изученных патогенетических механизмов в инфекционном процессе при стрептококковой ангине. Результаты ранее проведенных исследований свидетельствуют о возможности инфекционных агентов вызывать поражения ядерных структур клеток и приводить к формированию феномена нестабильности генома (НГ), который проявляется различными нарушениями генетического аппарата соматических клеток и индуцируется многими экзо- и эндогенными факторами [2, 3, 4, 5, 6]. Предполагается, что в формировании НГ участвуют несколько механизмов, два из них наиболее значимы: во-первых, повышение интенсивности процессов мутагенеза в клетках организма, во-вторых — снижение эффективной работы геномпротекторных систем [7, 8]. Цель Обоснование клинико-патогенетических механизмов развития патологических процессов при ангине, обусловленной

Streptococcus pyogenes, на уровне дестабилизации клеточного генома и разработка способа их терапевтической коррекции. Материалы и методы Обследовано 330 больных ангиной (55,8% женщин и 46,7% мужчин) в возрасте от 17 до 57 лет (24,17±0,6 года). Причиной заболевания у всех пациентов явился S. pyogenes. Первичная форма ангины установлена у 166 (50,3%), рецидивирующая — у 164 (49,7%) человек. Лакунарная ангина диагностирована у 279 (84,5 %), фибринозно-некротическая — у 51 (15,5 %) пациентов. Контрольную группу составили 140 здоровых лиц. Обследование проводилось в острый период заболевания — (2–4-й дни болезни), в период ранней (7–10-й дни болезни) и поздней реконвалесценции (через 1 и 3 месяца от начала заболевания). Цитогенетические исследования проводили с использованием 2 методов: регистрации количества эритроцитов с микроядрами (ЭМ) и лимфоцитов с аберрациями хромосом (АХ) в периферической крови [9, 10]. Исследование состояния оксидантно-антиоксидантной системы включало определение первичных (гидроперекиси — ГП) и вторичных (малоновый диальдегид — МДА) продуктов липопероксидации по мето-

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г. ду Гаврилова В.П. [11]. Антиоксидантную емкость плазмы крови определяли методом кулонометрического титрования с помощью электрогенерированного брома [12]. Проведены комплексные иммунологические исследования, включающие определение популяций и субпопуляций лимфоцитов, показателей опсонофагоцитарной системы [13]. Исследование активности ферментных систем биотрансформации осуществлялось путем определения фенотипов ацетилирования [14]. Изучена токсигенность 28 культур S. рyogenes, выделенных от больных ангиной, методом ПЦР-амплификации [15]. В эксперименте in vivo (на растениях Crepis capillaries (скерда) и белых беспородных мышах) оценена мутагенная активность S. pyogenes. При обработке данных биологических объектов живой культурой S. pyogenes в различных концентрациях проводили регистрацию перестроек хромосом в клетках меристемы семян Crepis capillaries [16] и учет эритроцитов с микроядрами в периферической крови мышей [9]. Результаты исследования. У больных стрептококковой ангиной в острый период заболевания зарегистрировано достоверное повышение уровня эритроцитов с микроядрами (0,19±0,01%, p<0,001) и лимфоцитов с аберрациями хромосом (5,22±0,63%, p<0,001) в периферической крови по сравнению показателями у здоровых лиц (0,11±0,01% и 2,0±0,57% соответственно). В период ранней реконвалесценции происходит дальнейшее нарастание числа ЭМ (0,23±0,03%, p<0,001) и лимфоцитов с АХ (6,11±0,53%, р<0,05). При первичной ангине нормализация уровня ЭМ происходит через месяц от начала заболевания, при рецидивирующем течении — только через 3 мес. Количество лимфоцитов с АХ через месяц от начала заболевания снижается, но остается в 2,5 раза выше, чем у здоровых лиц (5,11±0,57%, р<0,01). Полученные данные свидетельствуют о нестабильности генома соматических клеток у больных стрептококковой ангиной как в острый период, так и в периоды реконвалесценции [10]. Исследовали факторы, влияющие на интенсивность мутагенеза при развитии инфекционного процесса: действие стрептококка и его токсинов, а также состояние восприимчивого организма. Изучение токсигенности культур S. pyogenes, выделенных больных ангиной, основывалось на определении суперантигенов (spe А, spe B, spe С, spe F.), являющихся пирогенными экзотоксинами. У 100% культур S. рyogenes обнаружен суперантиген spe B, который ингибирует клеточные и гуморальные факторы иммунной защиты организма и оказывает деструктивное действие на цитоплазматическую мембрану эпителия. Также во всех культурах определен суперантиген spe F, обладающий митогенными свойствами и повышающий проницаемость сосудистой стенки. Стрептококковый пирогенный экзотоксин А был выделен от больного с тяжелым течением заболевания. Суперантиген spe С достоверно чаще выявлялся в культурах, выделенных от больных повторной ангиной (в 77%), возможно, он способствует персистенции возбудителя в организме. В эксперименте на мышах и растениях Crepis capillaries с использованием цитогенетических методов оценена мутагенная активность S. pyogenes [15]. Так, обработка семян скерды (Crepis capillaries) живой культурой S. рyogenes в концентрации 1 млн КОЕ/мл приводила к достоверному увеличению количества клеток аберрациями хромосом (3,97±0,74%, контроль — 0,85±0,35%, p<0,001). Зарегистрировано увеличение уровня эритроцитов с микроядрами в периферической крови мышей при внутрибрюшинном введении им живой культуры S. рyogenes на 3–5-й дни эксперимента (0,98±0,02%, контроль 0,37±0,01%, p<0,01) с последующим снижением до показателей контрольной группы на 7–16-й дни эксперимента.

203

У больных стрептококковой ангиной в острый период, период ранней реконвалесценции и через 1 месяц от начала заболевания отмечено достоверное повышение количества гидроперекисей (23,15±0,31 отн.ед/мл, 24,39±0,35 отн.ед/мл, 13,91±0,32 отн.ед/мл, соответственно; р<0,001), малонового диальдегида (6,35±0,35мкмоль/л, 5,79±0,55 мкмоль/л и 4,21±0,57 мкмоль/л соответственно; р<0,01) по сравнению с группой здоровых лиц (7,0±0,27 отн.ед.мл, и 2,0±0,14 мкмоль/л; соответственно). Известно, что продукты ПОЛ обладают мутагенной активностью и способны индуцировать цитогенетические нарушения [17]. Установлено достоверное снижение антиоксидантной емкости сыворотки крови в острый период заболевания (12,99±0,24 кКл/л; здоровые — 25,00±0,11 кКл/л; р<0,001) и сохранение достоверно низких значений в период ранней и поздней реконвалесценции (17,43±0,51 кКл/л и 19,41±0,42 кКл/л соответственно, р<0,001), что свидетельствует о снижении активности антиоксидантной системы, являющейся геномпротекторной системой клетки. Проведенные иммунологические исследования показали, что в острую фазу заболевания у больных рецидивирующей ангиной наблюдается умеренное угнетение клеточных факторов иммунитета, выражающееся в достоверном уменьшении общего количества лимфоцитов (21,54±4,3%; р<0,001), CD3+ (68,63±2,08%; р<0,01), CD4+ (37,78±1,22%; р<0,05) клеток. В то же время повышено количество лимфоцитов с маркерами активации — HLA-DR+ (17,3±3,1%; р<0,05) и CD25+ (13,38±2,55%; р<0,05) с сохранением достоверно высоких значений данных субпопуляций лимфоцитов в периоды реконвалесценции, что свидетельствовало о продолжающейся антигенной стимуляции. Опсонофагоцитарное звено иммунитета в острый период заболевания характеризовалось повышением функциональнометаболической активности нейтрофилов в спонтанном НСТтесте (21,43±9,61%; р<0,001), фагоцитарной активности нейтрофилов (80,3±2,98%; р<0,05) и ЦИК (0,059±0,005; р<0,001). В периоды реконвалесценции сохранялись достоверные отличия этих показателей от уровня здоровых лиц. Цитогенетические изменения у больных ангиной коррелировали с дисбалансом в оксидантно-антиоксидантной и иммунной системах. Выявлены прямые корреляции с высокой степенью достоверности между ЭМ/МДА (r=0,45; p<0,01) и обратные корреляции между ЭМ/АОЕ (r = -0,55; p<0,05). Установлено наличие обратных корреляций между уровнем ЭМ/CD4+ (r = -0,42; p<0,05) и прямых корреляций с высокой достоверностью между ЭМ/HLA-DR (r = 0,71; p<0,001), а также между ЭМ/сп НСТ (r = 0,43; p<0,05), что свидетельствует о влиянии оксидантно-антиоксидантного потенциала и иммунного ответа организма на состояние генома соматических клеток. Исследовано состояние ферментной системы ацетилирования, осуществляющей метаболизм лекарственных средств в организме. У пациентов с первичной и лакунарной ангиной регистрировался преимущественно быстрый фенотип ацетилирования (ФА) (у 57,1% и 62,3% пациентов). При рецидивирующей и фибринозно-некротической формах ангины чаще преобладал медленный ФА (62,7% и 58,3% пациентов). Выявлены слабые корреляции между цитогенетическими показателями и быстрым ФА. В то же время установлены обратные средней степени достоверные корреляции между ЭМ/медленный ФА (r = -0,72; p<0,01), что свидетельствует о взаимосвязи цитогенетических нарушений и скорости течения метаболических процессов ацетилирования. Цитогенетические изменения, а также дисбаланс в оксидантно-антиоксидантной и иммунной системах были наиболее выражены у больных фибринозно-некротической ангиной и у пациентов с рецидивирующим течением заболевания, у которых установлен медленный фенотип ацетилирования.

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

5(2:())4/ FC (r = -0,72; p<0,01), '3+ -&.2(3(:=-3&1(3 + &:.>).. 8$+6(--+&

3$%)-;+$5%6.. )% 6.3+0()(3.'(-*./ -3%31-.

M.3+0()(3.'(-*.( )%$1E().>, % 3%*G( 2.-<%:%)- & +*-.2%)3)+-%)3.+*-.2%)3)+/

551))+/ -.-3(5%9 <4:. )%.<+:(( &4$%G()4 1 <+:=)49 ;.<$.)+,)+-)(*$+3.'(-*+/

.)+/ . 1 8%6.()3+& 3('().(5 ,%<+:(&%).>, 1 *+3+$49 1-3%)+&:() ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА 204 - $(6.2.&.$1?@.5

‘3 (51) июнь 2011 г.

:())4/ ;()+3.8 %6(3.:.$+&%).>. ?-/$:-. P.-<%:%)- & +*-.2%)3)+-%)3.+*-.2%)3)+/ . .551))+/ -.-3(5%9 8$.

Таким образом, проведенные нами исследования позволили

Влияние «Ксимедона» на цитогенетический статус больных

3.. -.-3(5 <.+3$%)-;+$5%6.. +8$(2(:>(3 -3(8()= )(-3%<.:=)+-3.

0()+5% . >&:>(3-> выявить новые аспекты в развитии ангины стрептококковой стрептококковой ангиной характеризовалось восстановлени1?@.5 этиологии. ,&()+5 & 8%3+0()(,( -3$(83+*+**+&+/ %)0.)4. ранее S. $yogenes, +<:%2%> Установлено наличие при ангине неизвестем уровня ЭМ до показателей здоровых лиц уже в периоде

патогенетического звена — нестабильности со- ранней реконвалесценции при первичной ангине (0,09±0,02%, .0())+/ ного . 513%0())+/ %*3.&)+-3=?, -8+-+<() .)216.$+&%3= генома 6.3+0()(3.'(-*.(

матических клеток, который можно рассматривать как типовой p>0,05), и через месяц от начала заболевания — при повторпатологический процесс. Рассмотрены и представлены воз- ной (0,10±0,01%, p>0,05). При этом антимутагенный эффект T%*.5можные +<$%,+5,механизмы 8$+&(2())4( )%5. .--:(2+&%).> 8+,&+:.:. &4>&.3= формирования нестабильности генома)+&4( (АЭ) препарата у пациентов первичной ангиной в период ранпри ангине (рис.

1): ней реконвалесценции составил 43,7%, у больных повторной +0()(3.'(-*.( %-8(*34 & $%,&.3.. %)0.)4 -3$(83+*+**+&+/ H3.+:+0... S-3%)+&:()+ ангиной через 1 месяц — 41,2%. В группе сравнения заре.'.( 8$. %)0.)( $%)(( )(.,&(-3)+0+ 8%3+0()(3.'(-*+0+ ,&()% — )(-3%<.:=)+-3. гистрированы достоверно высокие значения ЭМ на данных 5% -+5%3.'(-*.9 *:(3+*, Рисунок 4. *+3+$4/ 5+G)+ $%--5%3$.&%3= *%* 3.8+&+/ 8%3+:+0.'(-*./ сроках наблюдения (0,19±0,01%, p<0,001 и 0,15±0,02%, p<0,05 6(--. I%--5+3$()4 . 8$(2-3%&:()4 &+,5+G)4( 5(9%).,54 ;+$5.$+&%).> Механизмы формирования нестабильности генома соответственно). при ангине, обусловленной S. рyogenes Нами также выявлено корригирующее влияние «Ксимедона» %<.:=)+-3. 0()+5% 8$. %)0.)( ($.-. 1): на оксидантно-антиоксидантную систему. В периоде ранней реконвалесценции уровень МДА в основной группе при первичной ангине снизился на 32,5% (5,59±0,72 мкмоль/л; p<0,001), а при повторной — на 26,2% (5,13±0,46 мкмоль/л; p<0,001) и достиг показателя здоровых лиц в период поздней реконвалесценции. В то же время в группе сравнения в течение 3 месяцев сохранялись достоверно высокие значения МДА (3,76±0,26 мкмоль/л; p<0,001) у пациентов повторной ангиной. АОЕ плазмы крови у пациентов основной группы через 7-10 дней от начала заболевания повысилась на 39,3% (17,61±0,34 кКл/л.; p<0,001) при первичной ангине и на 43,4% (18,72±0,34 кКл/л.; p<0,001) при повторной, достигая уровня здоровых лиц через 3 месяца. В группе сравнения — соответственно на 27,1% (15,73±0,57 кКл/л; p<0,001) и 25,5% (17,43±0,51 кКл/л.; p<0,001), не достигая показателей контрольной группы в периоде поздней — действие возбудителя заболевания S. pyogenes и состояреконвалесценции у пациентов повторной ангиной (24,22±0,6 I.-. 4. N(9%).,54 ;+$5.$+&%).> )(-3%<.:=)+-3. 0()+5% ние иммунной системы восприимчивого организма; кКл/л.; p<0,05).

8$. %)0.)(, +<1-:+&:())+/ S. $yogenes — активация оксидантных процессов с повышением обИммуномодулирующий эффект препарата «Ксимедон» проразования продуктов перекисного окисления липидов и сни- являлся нормализацией соотношения и содержания основных жение&+,<12.3(:> активности,%<+:(&%).> антиоксидантных систем, нейтрализующих популяций и субпопуляций лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, — 2(/-3&.( S. pyogenes . -+-3+>).( .551))+/ -.-3(54 эти+$0%).,5%; процессы; CD16+, CD72+) к периоду ранней реконвалесценции у боль8$..5'.&+0+ — действие лекарственных препаратов и особенности функ- ных рецидивирующей и фибринозно-некротической формами ционирования систем биотрансформации, осуществляющих ангины. Под действием «Ксимедона» повышенная экспрессия их метаболизм. активационных маркеров HLA–DR+, CD25+ в острый период заРезультирующей данных альтернативных процессов явля- болевания снижается до нормы для CD25+ антигенов к периоду ется развитие нестабильности генетического аппарата сомати- ранней реконвалесценции и для HLA — DR+ антигена к периоду ческих клеток. Дестабилизация генома приводит к нарушению поздней реконвалесценции. В группе сравнения весь периэкспрессии генов, в конечном итоге провоцирующему наруше- од наблюдения оставалось высоким содержание HLA — DR+ ния метаболизма в различных звеньях, что представляет потен- лимфоцитов. Отмечалось восстановление функциональноциальную опасность в плане прогрессирования последующих метаболической активности нейтрофилов в спонтанном мутагенных процессов [8]. и стимулированном НСТ — тесте. Содержание ЦИКов, сывоПолученные результаты явились основанием для проведе- роточных IgA и IgG снизилось до уровня здоровых лиц (р>0,05) ния корригирующей терапии выявленных нарушений, прежде через 1 месяц от начала заболевания. В то же время в группе всего с целью «фармакологической защиты генома», отече- сравнения сохранялись достоверно высокие значения этих ственным препаратом пиримидинового ряда «Ксимедоном» показателей в течение всего срока наблюдения. (регистрационное удостоверение ЛС-000045-050311) с ранее Изучение влияния препарата «Ксимедон» на метаболичедоказанным регенераторным, иммуномодулирующим, антиок- скую систему ацетилирования позволило выявить его индукцисидантным и антимутагенным действием [10, 19, 20, 13, 21]. онный эффект на активность фермента N-ацетилтрансферазы. В зависимости от схемы лечения больные были разделены У пациентов основной группы на фоне лечения «Ксимедоном» на 2 группы: основную (110 человек), получавшую препарат не наблюдалось индукции в группе быстрых ацетиляторов. «Ксимедон» по 0,5 г. 3 раза в день в течение 7 дней на фоне У медленных ацетиляторов индукция составила 62,5±9,08% базисной терапии и сравнения (220 человек) — на базисной и к концу лечения привела к переходу 34,6% больных с медтерапии (препарат «Пенициллин» 4 млн. ЕД в сутки внутри- ленным ФА в группу с быстрым ФА. мышечно). Таким образом, препарат «Ксимедон» проявляет эффект инКлинические эффекты «Ксимедона» характеризовались до- дуктора метаболических процессов ацетилирования и ускоряет стоверным сокращением длительности синдрома интоксикации темпы выздоровления, опосредованно воздействуя на генетив среднем на 1,5 дня (p<0,01), сроков купирования локального ческий аппарат и стимулируя антиоксидантную и иммунную тонзиллярного синдрома на 2,0 дня (p<0,001) и регионарного защиту организма. лимфаденита — на 1,6 дня (p<0,01) при всех клинических формах стрептококковой ангины. Изучение отдаленных результаВыводы тов лечения в течение 6 месяцев показало уменьшение числа Дисбаланс в оксидантно-антиоксидантной и иммунной сирецидивов ангины в 2 раза. стемах при участии систем биотрансформации определяет

1E().> & -+5%3.'(-*.9 *:(3*%9.

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г. степень нестабильности генома и является связующим звеном в патогенезе стрептококковой ангины. S. рyogenes, обладая токсигенной и мутагенной активностью, способен индуцировать цитогенетические нарушения в соматических клетках. С целью коррекции выявленных нарушений рекомендовано проведение комплексной патогенетической терапии с применением препарата «Ксимедон». ЛИТЕРАТУРА 1. Покровский В.И., Брико Н.И., Ряпис Л.А. Стрептококки и стрептококкозы // М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — 544 с.

2. Manna G.K., Samar C. Bacterial induced bone-marrow chromosome aberrations in mice and their repair // Symp. Struct. Funct.

Aspects Chromosomes. — Bombey, 1975. — Vol. 1. — P. 19.

3. Акифьев А.П. Мутагенез и генетический гомеостаз у высших организмов / А.П. Акифьев, Г.А. Худолий // Вестник Российской академии медицинских наук, 1993. — № 1. — С. 3-9.

4. Rosin M.P., Anwar W.A., Ward A. Inflammation, chromosomal instability, and cancer: the schistosomiasis model // Cancer Res., 1994. — Vol. 54. — № 7. — P. 1929-1933.

5. Ильинских И.Н., Новицкий В.В., Ильинских Е.Н., Ильинских Н.Н., Ткаченко С.Б. Инфекционная кариопатология. — Томск: Изд. Томск. университета, 2005. — 168 с.

6. Weitzman M.D., Lilley C.E., Chaurushiya M.S. Genomes in conflict: maintaining genome integrity during virus infection / Annu Rev Microbiol., 2010, Oct 13; 64:61-81.

7. Крыжановский Г.Н. (Под редакцией). Дизрегуляционная патология. — М.: Медицина, 2002.

8. Семенов В.В., Кошпаева Е.С., Семенов В.А., Погорельцев В.И. // Сб. «Естествознание и гуманизм». — Современный мир, природа и человек. — Томск, 2007. — Т. 4. — № 2. — С. 87-88.

9. Методические рекомендации МР. Оценка мутагенной активности факторов окружающей среды в клетках разных органов млекопитающих микроядерным методом. — М., 2001. — 22 с.

10. Кравченко И.Э., Зарипова Р.Г., Фазылов В.Х., Семенов В.А., Семенов А.В., Погорельцев В.И. Нестабильность генома у больных ангиной и возможности фармакологической коррекции ксимедоном // Казанский медицинский журнал, 2006. — Т. 87. — № 4. — С. 257-261.

205

11. Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И.. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекиси липидов в плазме крови // Лаб. дело, 1983. — № 3. — С. 33-35.

12. Погорельцев В.И. Применение метода гальваностатической кулонометрии в клинической диагностике антиоксидантного статуса организма человека / В.И. Погорельцев, Г.К. Зиятдинова, Г.К. Будников. — Казань: КГМУ, 2004. — 53 с.

13. Кравченко И.Э., Фазылов В.Х. Диагностическое и прогностическое значение клинико-иммунологических показателей при ангине и коррекция выявленных нарушений / Вестник государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. — СПб, 2005. — № 3. — С. 134-140.

14. Гармонов С.Ю., Евгеньев М.И., Зыкова И.Е. Аналитические методы исследования генетического полиморфизма организма человека // Вопросы биологич. и фармацевтической химии, 2004. — № 1. — С. 3-20.

15. Кравченко И.Э., Дмитриева Н.Ф., Ещина А.С., Кириллов М.Ю., Тимофеев Ю.М., Брико Н.И. Генетическая характеристика токсигенности культур стрептококков группы А, выделенных от больных ангиной / Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 2009. — №1. — С. 76-78.

16. Evans M.D. Oxidative damage to nucleic acids / M.D. Evans, M.S. Cooke 2007. — 228 р.

17. Дубинина Л.Г. Структурные мутации в опытах с Crepis capillaries. — М.: Наука, 1978.

18. Середенин С.Б. Фармакологическая защита генома / С.Б. Середенин, А.Д. Дурнев. — М.: ВИНИТИ, 1992. — 280 с.

19. Измайлов С.Г., Измайлов Г.А., Аверьянов М.Ю., Резник В.С. Ксимедон в клинической практике. — Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2001. — 188 с.

20. Цибулькин А.П. Моделирование экспрессии ключевых молекул мембран иммунокомпетентных клеток пиримидиновыми производными: обоснование системности иммунопотенцирующего эффекта / А.П. Цибулькин, Ю.Д. Слабнов, О.К. Поздеев и др. // Иммунология, 1998. — № 4. — С. 29-33.

21. Черепнев Г.В. Потенциальная роль антимутагенного эффекта ксимедона в модификации иммунореактивности / Г.В. Черепнев, К.В. Малышев, Ю.Д. Слабнов и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология, 2000. — № 6. — С. 43-48.

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

206

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

Е.М. Пенечко, Л.П. Сизякина Ростовский государственный медицинский университет

УДК 616.21:616-085

Эффективность микродисперсного порошка целлюлозы в комплексной терапии больных интермиттирующим аллергическим ринитом Исследована динамика общеклинических, аллерго-иммунологических показателей у больных интермиттирующим аллергическим ринитом в стадии обострения. Обоснована целесообразность назначения экстракта порошка целлюлозы в комплексной терапии больных интермиттирующим аллергическим ринитом. Ключевые слова: интермиттирующий аллергический ринит, экстракт порошка целлюлозы.

E.M. Penechko, L.P. Sizyakina Rostov State Medical University

The effectiveness of microdisperse cellulose powder in the treatment of patients with intermittent allergic rhinitis It was studied the dynamics of general clinical, allergy-immunologic parameters in patients with intermittent allergic rhinitis in the acute stage. The expediency of the appointment extract cellulose powder in the treatment of patients with intermittent allergic rhinitis.

Keywords: intermittent allergic rhinitis, an extract of cellulose powder.

Аллергический ринит (АлР) относится к числу широко распространенных болезней, поражающих от 10 до 20% населения в различных странах мира. Это заболевание существенно снижает качество жизни пациентов, ухудшает течение бронхиальной астмы, способствует развитию другой патологии ЛОР-органов (синуситов, среднего отита и др.). Современное лечение АлР предусматривает использование элиминационной терапии, специфической иммунотерапии, фармакотерапии и обучение пациентов в астма-школе. Ограничить контакт с аллергенами как при круглогодичном, так и при сезонном АлР не всегда возможно. Поэтому создание барьера, препятствующего воздействию аллергенов на слизистую оболочку носоглотки, всегда интересовало аллергологов. Среди лекарственных средств, используемых для этой цели, существенная роль отводится препаратам для местного применения (Ильина Н.И., Сидоренко И.В., 2003). Целью настоящей работы явилось оценить эффективность микродисперсного порошка целлюлозы в комплексной

терапии больных интермиттирующим аллергическим ринитом. Материалы и методы Под наблюдением находилось 30 человек в возрасте от 18 до 33 лет, больных интермиттирующим аллергическим ринитом, средней степени тяжести в стадии обострения. По данным кожного тестирования все они имели сенсибилизацию к сорным травам. В 95% случаев причинно значимыми аллергенами являлись — полынь, амброзия, подсолнечник и циклахена. Пациенты были разделены на 2 группы: І (10 человек) получала стандартную терапию, включающую антигистаминные препараты II поколения группы цетиризина, сорбенты, топические глюкокортикостероиды, и ІІ группа (20 человек) — помимо основной терапии получала микродисперсный порошок целлюлозы (Назаваль) по 1 впрыску в каждый носовой ход — 3 раза в день. Длительность наблюдения — 4 недели. Больные посещали поликлинику еженедельно. Каждый пациент в начале и конце исследования заполнял анкету качества жизни больного ал-

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г. лергическим ринитом, которая оценивалась по семибалльной системе: 0 — не беспокоило, 1 — почти не беспокоило, 2 — слегка беспокоило, 3 — умеренно беспокоило, 4 — сильно беспокоило, 5 — очень сильно беспокоило, 6 — чрезвычайно сильно беспокоило, до и после лечения. Для решения поставленных задач был использован комплекс клинических, иммунологических и статистических методов. Общеклинические методы исследования включали в себя: сбор аллергологического анамнеза; оценку выраженности симптомов в баллах (ринорея, чихание, зуд в носу, заложенность носа, конъюнктивит, першение в горле) по степени тяжести: 0 — отсутствует (симптомов нет), 1 — легкая (симптомы имеются, но не влияют на образ жизни), 2 — умеренная (симптом причиняет неудобства, но не мешает нормальной дневной активности или сну), 3 — средней степени тяжести (симптом причиняет значительные неудобства, мешающие нормальной дневной активности или сну), 4 — тяжелая (симптом выражен настолько сильно, что требуется изменение курса терапии и применение более сильных препаратов). Динамика симптомов аллергического ринита оценивалась до начала лечения, а также на 7-й, 14-й и 21-й день от его начала. Иммунологическое обследование пациентов осуществлялось при обращении в поликлинику и через месяц, по окончании курса лечения. Кровь для исследования забиралась из кубитальной вены утром натощак. Определение различных типов иммунокомпетентных клеток осуществляли методом непрямой иммунофлуоресценции с использованием соответствующих моноклональных антител (АО «Сорбент ЛТД», Россия): CD3, CD4, CD8, CD20, CD16, CD25, CD95, HLA-DR. Результаты учитывались на лазерном проточном цитофлуориметре Cytomics FC 500 (Becman Coulter, США). Содержание иммуноглобулинов классов IgA, IgM и IgG в сыворотке крови изучали методом радиальной иммунодиффузии в геле по методу G�������������������������������������� ��������������������������������������� . ������������������������������������ Manchini���������������������������� et������������������������� ��������������������������� al���������������������� ������������������������ . (1965) с использованием моноспецифических сывороток производства «ИмБио» (Россия). Содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови исследовали методом их осаждения полиэтиленгликолем по В.Ю. Климову (1986). Интенсивность кислород-зависимого метаболизма нейтрофилов оценивали в спонтанном и стимулированном тесте восстановления нитросинего тетразолия (НСТ) по методике, предложенной В.В. Меньшиковым и соавт. (1987). Коэффициент стимуляции НСТ-теста высчитывали по следующей формуле: К ст. = НСТ ст./НСТ сп. Оценивались непараметрические (критерий Манна — Уитни — Вилкоксона) критерии значимости. Результаты и обсуждение При первичном обращении было выявлено, что обе группы пациентов имели выраженные симптомы аллергического ринита. Клиническое наблюдение за больными показало, что в группе пациентов, находившихся на стандартной терапии, отмечалась положительная динамика в течение аллергиче-

207

ского ринита, но достоверно значимые изменения произошли к концу наблюдения только в таких симптомах, как ринорея (до 3,1±0,3 балла, после 1,7±0,5 балла) и заложенность носа (до 3,5±0,8 балла, после 1,5±0,3 балла). Во второй группе улучшение состояния отмечалось уже к концу первой недели от начала приема микродисперсного порошка целлюлозы. К концу четвертой недели от начала исследования в группе пациентов, получавших микродисперсный порошок целлюлозы, статистически (при р<0,05) достоверно уменьшились такие симптомы, как ринорея — с 3,2±0,7 балла до 0,7±0,1 балла, чихание — с 2,8±0,5 балла до 0,7±0,3 балла, зуд в носу — с 1,9±0,2 балла до 0,4±0,1 балла и заложенность носа — с 3,3±0,5 балла до 0,6±0,3 балла. При сравнении исследуемых групп через четыре недели наблюдения выявлено достоверное уменьшение выраженности таких симптомов АлР, как ринорея, чихание, зуд в носу и заложенность носа во второй группе пациентов. О повышении эффективности лечения свидетельствует улучшение качества жизни пациентов. Так, к четвертой неделе наблюдения при анализе результатов анкетирования в группе, получавшей микродисперсный порошок целлюлозы, было выявлено достоверное улучшение таких субъективных показателей, как: виды деятельности — с 5,5±0,3 у.е. до 1,5±0,2 у.е., сон — с 4,6±0,3 у.е. до 1,1±0,1 у.е., общие симптомы — с 3,5±0,4 у.е. до 1,1±0,1 у.е., практические проблемы — с 1,5±0,2 у.е. до 0,9±0,05 у.е., носовые симптомы — с 4,7±0,2 у.е. до 0,5±0,05 у.е., эмоциональное состояние — с 5,8±0,2 у.е. до 0,8±0,07 у.е. (р<0,05 по сравнению с исходными показателями). В то время как в группе пациентов, находившихся на стандартной терапии, диагностически значимых изменений не произошло. При сравнении двух исследуемых групп через четыре недели наблюдения выявлено достоверное уменьшение выраженности таких субъективных показателей, как: виды деятельности, сон, общие симптомы, практические проблемы, носовые симптомы, эмоциональное состояние, в группе пациентов, получавших микродисперсный порошок целлюлозы. До начала терапии всем пациентам, принимающим участие в исследовании, была проведена исходная оценка иммунного статуса, при которой в обеих исследуемых группах было отмечено увеличение секреторного IgA и ЦИК. После проведенного лечения в группе пациентов, находящихся на стандартной терапии, не выявлено существенно значимых различий в показателях иммунного статуса, а в группе, получавшей микродисперсный порошок целлюлозы, отмечается достоверное снижение ЦИК и нормализация содержания секреторного IgA. Сопоставительный анализ эффективности включения микродисперсного порошка целлюлозы в комплексную терапию интермиттирующего аллергического ринита выявил, что оно приводит к более быстрому уменьшению симптомов АлР, улучшает качество жизни пациентов. Таким образом, представленные в настоящем исследовании данные позволяют сделать заключение о целесообразности включения микродисперсного порошка целлюлозы в комплексную терапию интермиттирующего аллергического ринита.

WWW.MFVT.ru Медицина, проверенная на практике Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

208

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

Е.Л. Савлевич Городская клиническая больница № 40, г. Екатеринбург

УДК 627.221.1:616-085

Применение современного назального деконгестанта СНУП с морской водой в симптоматической терапии ОРВИ E.L. Savlevich City Clinical Hospital № 40, Ekaterinburg

Application of modern nasal Decongestants Snoop with seawater in symptomatic therapy of ARVI Воспалительные инфекционные заболевания верхних дыхательных путей являются самыми распространенными и занимают лидирующее положение по обращаемости за врачебной помощью, временной утрате трудоспособности, количеству потребляемых лекарств среди детского и взрослого населения [1, 2]. На их долю приходится до 90% всей инфекционной патологии [3]. Несмотря на этиологический полиморфизм (известно более 200 возбудителей респираторных инфекций), основу клинической картины составляют два основных синдрома: общей интоксикации различной степени выраженности и катаральный синдром поражения респираторного тракта на различных его уровнях [4, 5, 6]. Самым распространенным является катаральный ринит [7]. Через полость носа в сутки в среднем проходит около 17 000 л воздуха. При этом на поверхности слизистой оболочки оседает примерно 60% микроорганизмов вдыхаемого воздуха. При ослаблении защитных барьеров слизистой носа или их несоответствии вирулентности инфекционных агентов происходит развитие острого воспалительного процесса в эпителиальном слое с последующими морфологическими изменениями, в виде десквамации эпителиальных клеток, ультраструктурных изменений поверхности респираторных клеток и самих ресничек, что приводит к нарушению функции мукоцилиарной транспортной системы уже через несколько часов после начала острого ринита [8]. Вазодилатация с повышением проницаемости сосудистой стенки, клеточной инфильтрацией, гиперпродукцией желез слизистой носа клинически проявляется заложенностью носа, ринореей, которые наряду с чиханием и зудом в носу являются основными симптомами инфекционного ринита. При расширении пещеристых венозных сплетений и переполнении их кровью происходит резкое увеличение толщины слизистой оболочки, размеров носовых раковин, которые набухают настолько, что полностью закрывают носовые ходы и ведут к обструкции полости носа. В результате отека нарушается деятельность соустьев околоносовых пазух и слуховой трубы, что в свою очередь запускает порочный круг патологических процессов

в околоносовых пазухах и полости среднего уха: снижение парциального давления, увеличение отечности, появление транссудата, нарушение двигательной активности мерцательного эпителия [8]. Как следствие, создаются условия для развития острого воспаления среднего уха и придаточных пазух носа, которые, как правило, имеют бактериальную этиологию. В большинстве случаев терапия пациентов с острыми воспалительными заболеваниями верхних дыхательных путей носит преимущественно симптоматический характер. Около 80% пациентов указывают, что наибольший дискомфорт, ухудшающий качество жизни, приносит ощущение заложенности носа [9]. Поэтому первостепенной задачей является восстановление носового дыхания. Кроме того, в условиях резкого угнетения или прекращения цилиарной активности мерцательного эпителия инфекционные агенты, частички густой слизи, задерживаются на поверхности слизистой полости носа. Больному необходимо облегчить носовое дыхание и элиминацию выделений из полости носа, назначив местные сосудосуживающие средства и ирригационную терапию. На отечественном рынке лекарственных препаратов в настоящее время предлагается широкий выбор назальных деконгестантов (от congestion — застой), которые являются α������������������������������������������������������� -адреномиметиками, стимулируют адренергические рецепторы гладких мышц стенок сосудов, вызывая вазоконстрикцию и уменьшение кровенаполнения слизистой оболочки, тем самым устраняя заложенность слизистой носа. Наиболее популярным веществом, используемым в качестве деконгестанта и входящим в состав многих сосудосуживающих капель, является ксилометазолин — селективный α��������������������� ���������������������� 2-адреномиметик средней продолжительности действия (8-10 часов). Длительный эффект α2-адреномиметиков объясняется их замедленным выведением из полости носа вследствие уменьшения кровотока в слизистой оболочке. Имеются данные, что кратковременный курс лечения ксилометазолином не приводит к значительным функциональным и морфологическим изменениям в слизистой оболочке носа [10].

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г. Рисунок 1. Динамика выраженности назальной обструкции (по оси ординат — баллы) 2,00 1,80 1,60 1,40 1,20

%&'(() I

1,00

%&'(() I

0,80 0,60

%&'(() IIII %&'(()

0,40 0,20

209

Преимущество использования препарата в форме спрея состоит в том, что перенос лекарственного средства осуществляется непосредственно к пораженным клеткам органа-мишени, где создается высокая его концентрация, увеличивается активная поверхность лекарственного вещества, депонирование его в богатом сосудами подслизистом слое. Это предупреждает рассеивание препарата по всему организму или перераспределение его по другим органам и тканям, резко сокращается возможность потери его за счет его метаболической конверсии. Препаратом, сочетающим в своем составе ксиметазолина гидрохлорид и морскую воду и выпускающимся в виде назального спрея, является СНУП. Оценка эффективности и безопасности использования комбинированного препарата СНУП для симптоматической терапии острого катарального ринита на фоне ОРВИ у взрослых легла в основу данного исследования.

0,00 %&'(() II

Материалы и методы Под нашим наблюдением находились 50 пациентов с ОРВИ !"#$ 5 !"#$ 6 !"#$ 7 !"#$ 8 (21 мужчина и 29 женщин) в возрасте от 18 до 74 лет (сред!"#$ 9 !"#$ 10 ний возраст 41,1±13,7) в эпидемические сезоны 2009-2010 гг.

T(.. 1. M(1$9(/$ %=,$C'11+.7( 1$?$&31+@ +2.7,8/4(( (<+ +.( +,-(1$7 — 2$&&=) в остром периоде !"#$%"!болезни 20.5.11 10:29(на 1–2-й день от начала заболе!"#$%&': Рисунок 2. вания), средней степени тяжести при отсутствии бактериаль9(/$ %=,$C'11+.7( 1$?$&31+@ +2.7,8/4(( (<+ +.( +,-(1$7 — 2$&&=) !"#$%"! 20.5.11 10:54 Частота приема сосудосуживающих капель ных осложнений. Критериями исключения из исследования !"#$%"!

20.5.11 10:29 !"#$%&': . являлись: отказ пациентов!"#$%&': от участия- в исследовании, возраст 3,5 менее 18 лет, больные с !"#$%"! тяжелыми и осложненными форма20.5.11 10:54 !"#$%&': . ми ОРВИ, сопутствующими заболеваниями печени, почек, 3 сердечно-сосудистой системы в стадии суб- и декомпенсации, онкологическими заболеваниями, беременностью, хронической 2,5 патологии ЛОР-органов, индивидуальной непереносимостью компонентов препарата.

2 Диагноз ставился на основании комплексного клинико%&'(() I I анамнестического обследования, включая эпидемические %&'(() 1,5 %&'(() I (эпидемиологическая вспышка, семейные очаги, контакт с больными ОРВИ) данные, тщательный сбор анамнеза на 1 предмет отсутствия хронической патологии ЛОР-органов %&'(()IIII %&'(() %&'(() II и аллергических реакций на лекарственные препараты, данных 0,5 ЛОР-осмотра. Пациенты были разделены на 2 группы. Первую составили 25 больных ОРВИ, получавших в качестве сосудосуживаю0 !"#$ 1 !"#$ 2 !"#$ 3 !"#$ 4 !"#$ 5 !"#$ 6 !"#$ 7 !"#$ 8 !"#$ 9 !"#$ 10 щего средства СНУП 0,1%, спрей по 1 дозе 3 раза в сутки. %&'(() II $ 3 !"#$ 4 Пациенты второй группы (сравнения) в количестве 25 человек %&'(() I !"#$ 5 !"#$ 6 !"#$7 7<,('9$ /$<'&3 !"#$ 4 !"#$ 5 !"#$ T(..

6 2. F$.7+7$ !"#$ !"#$.+.8-+.8C(%$AB(: 88 !"#$ 9 !"#$ 10 !"#$ с этой целью использовали галазолин 0,1%, также содержащий !"#$ 9 !"#$ 10 Использование деконгестантов сопровождается сухостью ксилометазолина гидрохлорид, в виде капель (по 2-3 капли слизистой. Поэтому перспективным является использование в каждую ноздрю 3 раза в сутки). Всем пациентам был предпи9$ .+.8-+.8C(%$AB(: /$<'&3 средств, которые наряду с действующим веществом содержат сан— постельный 1$9(/$ %=,$C'11+.7( 1$?$&31+@ +2.7,8/4(( (<+ +.( +,-(1$7 2$&&=) режим, витаминизированная диета, обильное !"#$%"!

20.5.11 10:29 увлажняющие компоненты, способствующие очищению по- теплое питье (чай с лимоном, малиной, фруктовые соки), по лости носа от густого слизисто-гнойного содержимого и вос- необходимости проводилась!"#$%&': традиционная симптоматическая !"#$%"!

10:54 станавливающие функцию реснитчатого эпителия [11]. При терапия. Продолжительность приема20.5.11 сосудосуживающих пре!"#$%&': . этом усиливается терапевтический эффект деконгестантов паратов зависела от клинической симптоматики в каждом кони предотвращается развитие медикаментозного ринита. Ирри- кретном случае, но была не более 7-10 дней. гационная терапия включает в себя целую группу различных Контроль эффективности лечения включал ежедневный методов промывания полости носа и орошения ее слизистой осмотр больных, измерение температуры тела, общие лаоболочки различными солевыми и буферными растворами — бораторные анализы с отражением объективного состояния назальный душ, назофарингеальные ванночки, метод пере- и субъективных данных в индивидуальной карте пациента. мещения по Proetz (А.С. Лопатин). Степень проявления клинических симптомов проводилась с исОрошение полости носа с помощью интраназальных аэро- пользованием визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) с выражензолей и спреев значительно проще в исполнении, может прово- ностью симптомов от 0 до 3 баллов [13]. Оценка клинической диться в любое время и не требует специальных приспособле- эффективности исследуемого препарата осуществлялась на ний [12]. В последнее время популярность приобрели препара- основании динамики наступления субъективного и объективты на основе морской воды, так как содержащиеся в ней соли ного улучшения состояния больных и отсутствии осложнений. и микроэлементы (Са, Fе, К, Мg, Сu и другие) способствуют Определяли степень заложенности носа, ринореи при эндоповышению двигательной активности ресничек, активизации видеоскопическом исследовании ЛОР-органов, одновременно репаративных процессов в клетках слизистой оболочки носа прослеживая динамику выраженности и длительности остальи нормализации функции ее желез. ных клинических признаков ОРВИ. !"#$ 1 !"#$ 2 !"#$ 3 !"#$ 4

!"#$ 6

!"#$ 7

!"#$ 8

%&'(() II

%&'(() I

!"#$ 9 !"#$ 10 %&'(() I

!"#$%$" &'()*+*+(,

!"#$ 4

!"#$ 5

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

210

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Сравнительный анализ параметрических признаков проводился с помощью однофакторного дисперсионного анализа с последующим поиском межгрупповых различий критерием Шеффе. Анализ непараметрических количественных признаков проводился с помощью критерия Крускала — Уоллиса с последующим поиском межгрупповых различий критерием Манна — Уитни с поправкой Бонферрони. Выраженность воспалительных изменений и суммарная оценка тяжести перед началом лечения были практически одинаковы в обеих группах. Использование СНУПа привело к более раннему исчезновению катарального синдрома. Если на первые сутки выделения из носа отмечались у 90,6% больных, на четвертый день около 70% случаев они исчезали, с полным отсутствием данного симптома на седьмой день (100%). Заложенность носа в этой группе в 83,3% случаев прошла на шестой и полностью в 100% случаев на седьмой день заболевания, что свидетельствует о прекращении воспаления слизистой носа. Во второй группе ринорея в среднем прекращалась на восьмые сутки (72% человек), в 12% случаях ринорея сохранялась на девятый день наблюдения. Полное отсутствие этого симптома в группе наблюдалось на десятый день. Заложенность носа сохранялась на восьмой день наблюдения в 40% случаях, на девятый — в 24%, а полное регрессирование назальной обструкции наблюдалось на десятые сутки (рис. 1). Средняя частота применения СНУПа одним пациентом по дням заболевания составила: на первые сутки — 3,0; на третьи — 2,4 раза; на пятые — 1,3 и шестые — 0,7 (на ночь). Частота приема галазолина на третьи сутки составляла 2,8; на пятые — 2,2; на седьмые — 1,9 (рис. 2). То есть использование СНУПа в первые дни болезни дает возможность, добившись клинического результата, довольно быстро сокращать прием препарата. Наблюдалась выраженная тенденция к ускорению купирования всех основных симптомов ОРВИ. Анализ динамики продолжительности интоксикационного синдрома и катарального воспаления слизистой ротоглотки, гортани, трахеи, которые являются составляющей частью ОРВИ, показал, что при идентичной симптоматической терапии скорость регрессирования вышеуказанных синдромов была выше в первой группе. Устранение затруднения носового дыхания в сочетании с элиминацией патогенного содержимого полости носа, которое наблюдалось при использовании СНУП, по сравнению с пациентами второй группой, приводило к быстрому регрессированию таких симптомов, как слабость, миалгия, артралгия, нормализация температуры. При этом тормозилось распространение воспалительного процесса на слизистую гортани, трахеи, бронхов, что также подтверждалось высокой скоростью купирования боли при глотании, кашля и достоверно более низким показателем средней продолжительности одного случая заболевания. Применение СНУП позволило сократить продолжительность заболевания до 6 дней по сравнению с контрольной группой, в которой выздоровление наступало на девятые сутки (p<0,01). Использование СНУПа не сопровождалось нежелательными реакциями на препарат, который хорошо переносился пациентами. Системных проявлений и аллергических реакций при лечении не наблюдалось. Залогом успешного достижения деконгестивного эффекта является очищение носовых ходов от патологического содержимого, что позволяет пролонгировать период свободного носового дыхания. Одновременное увлажнение слизистой носа поддерживает нормальное функционирование назального эпителия, способствуя минимизации нежелательных явлений, связанных с топической вазоконстрикторной терапией. Преимуществом препарата СНУП является удачная комбинация ксило-

‘3 (51) июнь 2011 г. метазолина и морской воды, что позволяет устранять заложенность носа, не раздражая слизистую, не вызывая дискомфорт при применении, свойственный большинству сосудосуживающих препаратов, и сохраняя функцию реснитчатого эпителия. Большое значение имеет простота использования препарата в форме спрея по сравнению с носовыми каплями, когда значительная часть введенного в полость носа препарата выливается в носоглотку, что дискредитирует возможность фиксированного дозирования лекарственного вещества. Уменьшение сроков нормализации общего состояния у больных ОРВИ, выявленное при использовании комбинированного назального спрея СНУП позволяет сократить сроки амбулаторного и стационарного лечения и с учетом распространенности данной патологии дать существенный экономический эффект. Удобство применения и хорошая переносимость препарата в форме спрея у пациентов, возможность амбулаторного лечения решают проблему комплаентности. А наличие в составе СНУПа морской воды повышает приверженность к терапии и путем сокращения количества необходимых для лечения препаратов.

ЛИТЕРАТУРА 1. Сысоева Г.М. Перспективы использования индукторов интерферона в лечении и профилактики гриппа и ОРВИ / Г.М. Сысоева, В.И. Масычева, Е.Д. Даниленко. — Вестник Российской академии медицинских наук, 2004; 11: 33-38.

2. Дворецкий Л.И., Полевщиков А.В., Соколов А.С. Эффективность противовоспалительной терапии при ОРВИ у взрослых в амбулаторной практике: результаты программы «Эскулап». — ���� Consilium medicum, 2006; 10: 20-25.

3. Заплатников А.Л. Рациональное применение жаропонижающих лекарственных средств при ОРВИ у детей. — Русский медицинский журнал, 2009; 19 (358): 1223-6.

4. Волжанин В.М., Ковеленов А.Ю., Михальцов А.Н. и соавт. Исследование эффективности виброакустического метода терапии для профилактики осложненного течения гриппа и других ОРЗ: методические рекомендации. — СПб: Изд-во ВМА, 2005. — 20 с.

5. Овчинников А.Ю., Габедава В.А., Овчинников И.А. Опыт лечения воспалительных заболеваний ротоглотки. — Фарматека.

2007; 4: 48-52.

6. Ebell M.N., White L.L., Casault T.A. Systematic review of the history and physical examination to diagnose influenza. J. Am. Board.

Fam. Pract., 2004; 17: 1-5.

7. Гуров А.В. Отек слизистой оболочки верхних дыхательных путей. Как с ним бороться? — Русский медицинский журнал, 2009; 19 (358): 1254-9.

8. Пискунов Г.З. Клиническая ринология / Г.З. Пискунов, С.З. Пискунов. — М.: Медицинское информационное агентство, 2006. — 559 с.

9. Яремчук С.Э. Заложенность носа: причины возникновения и методы ее устранения. Ринологія, 2009; 1: 52-55.

10. Petruson B., Hansson H. Function and structure of nasal mucosa after 6 weeks use of nose-drops. Acta Otolaryngol., 1982; 94: 563-569.

11. Рязанцев С.В. Современные деконгестанты в комплексной терапии острых и хронических заболеваний ЛОР-органов. — Российская оториноларингология, 2005; 6 (19): 71-74.

12. Крюков А.И., Кунельская Н.Л., Туровский А.Б. Симптоматическая терапия при заболеваниях верхних дыхательных путей. — Справочник практического врача, 2007; 5 (2): 11-18.

13. Grant S.A., Aitchison T., Henderson E. et al. Comparison of the Reproducibility and the Sensitivity to Change of Visual Analogue Scales, Borg Scales, and Likert Scales in Normal Subjects During Submaximal Exercise. Chest 1999; 116 (5): 1208-1217.

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

В.Н. Красножен, С.Ф. Школьник Казанская государственная медицинская академия Чебоксарский филиал МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова

211 УДК 616-7

Радионож как инструмент внедрения ринохирургических навыков в офтальмологическую практику при операциях на слезном мешке V.N. Krasnozhen, S.F. Shkolnik Kazan State Medical Academy Cheboksary branch of ISTC «Eye Microsurgery» named after Acad. S.N. Fyodorov

Radioknife as a tool for the implementation of rinosurgical skills in ophthalmic practice in operations on dacryocyst

За сто с лишним лет развития современной дакриологии наружный и эндоназальный доступы к слезному мешку явились основой для параллельно существующих способов хирургического лечения дакриоцистита, один из которых является прерогативой офтальмологов, другой — ринологов. Сторонники того и другого способа, стремясь повысить их эффективность, привнесли в них немало полезных усовершенствований, однако основной проблемой, тормозящей развитие дакриологии, остается именно параллельность в изучении и применении двух этих подходов. В результате инновации, созданные представителями разных специальностей, не используются в полной мере, не определены показания для каждого вида хирургического лечения больного со слезной патологией. Подавляющее большинство пациентов, страдающих слезотечением, обращается в офтальмологические клиники, где в худшем случае они не получают адекватного лечения, а в лучшем — лечение проводится, но без учета достижений ринологической науки и практики. Лечения сопутствующей ринопатологии, как правило, не проводится. Тем временем, на смену обширным и травматичным операциям как в офтальмологии, так и в ринологии приходят более щадящие методики. Наметившаяся интеграция офтальмологов и ринологов в лечении дакриоцистита, одного из основных заболеваний слезоотводящего тракта, определила главной ступенью создание простых в освоении, малоинвазивных, но гарантирующих стойкий положительный результат способов лечения, универсальных для любой его клинической формы, осуществляемых тем доступом, который окажется наиболее оправданным по результатам многопланового обследования.

Цель: упростить внедрение эндоназального доступа к слезному мешку, а также повысить безопасность и эстетичность наружного операционного доступа путем использования радиоволновой хирургии. Материал и методы Нами были проанализированы результаты 120 дакриоцисториностомий (ДЦР), выполненных по поводу различных форм хронического дакриоцистита как наружным, так и эндоназальным доступом. Возраст пациентов варьировал от 14 до 85 лет. По результатам комплексного обследования больных, включавшего помимо стандартных тестов компьютерную томографию, эндориноскопию, трансканаликулярную эндоскопию слезоотводящих путей и диафаноскопию слезного мешка, были определены показания к операции ДЦР, выбран предпочтительный доступ. Основными критериями выбора являлись: топография слезного мешка, предлежание к области слезной ямки клеток решетчатого лабиринта и средней носовой раковины, а также другие варианты анатомического строения структур носа, наличие сопутствующей риносинусопатологии, ширина полости носа и среднего носового хода, характер посттравматической деформации лицевого черепа, наличие эктазии слезного мешка, его флегмонозного воспаления, состояние вертикального колена слезоотводящей системы, варианты строения слезного мешка (дивертикулы, новообразования, спайки), возраст и пол пациента, общесоматическое состояние. Исходя из того, что основным этапом ДЦР является пластическая операция формирования слезно-носового соустья, в ходе которой производится последовательное рассечение различных типов тканей,

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

212

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

что в конечном итоге определяет результат лечения, нами были разработаны и внедрены в практику способы проведения разрезов мягких тканей при помощи радиоволновой энергии. Результаты Известные из других областей медицины отличительные особенности радиохирургических разрезов (точность, отсутствие значительных отека и некроза, преобладание эпителизации над грануляцией в период заживления, сочетанный гемостатический эффект, безболезненность) были в полной мере использованы при хирургическом лечении дакриоцистита. Для этого нами были изучены различные и выбраны оптимальные варианты радиоволнового воздействия при выполнении разрезов в ходе наружной и эндоназальной ДЦР, определены его параметры (профиль и глубина разрезов, форма и мощность волны, время действия энергии, тип генератора, характеристики рабочего электрода). Вместе с тем была выстроена технологическая цепочка манипуляций на слезном мешке при использовании радионожа. Также внедрены дополнительные новшества при оперировании как наружным, так и эндоназальным доступом. Основными достоинствами радиоволновой хирургии, подтвержденными клиническими и морфогистологическими исследованиями, являются: уменьшение кровопотери (при этом гемостаз не сочетается с глубокой коагуляцией и некрозом подлежащих тканей), обезболивающий эффект, обусловленный коагуляцией

‘3 (51) июнь 2011 г. нервных окончаний, снижение всасывающей способности раневой поверхности и уменьшение истечения в рану тканевой жидкости, ускоряющие процессы заживления ран, коагуляция сосудов, обеспечивающая меньшую локальную реакцию тканей и улучшающая процессы регенерации. Механическая и термическая травма тканей и органов при применении радиохирургии минимальна и несравнима по своему малому повреждающему эффекту с действием других средств для рассечения. Таким образом, технические трудности, заключающиеся в основном в узости операционного поля, не являются непреодолимым препятствием для офтальмохирурга в овладении методикой эндоназальной ДЦР, если в качестве средства для рассечения и коагуляции используется радионож. Выводы Эндоназальный доступ к слезному мешку должен быть изучен офтальмологами, принимающими главное участие в лечении пациентов с лакримальной патологией по принципу первичного обращения как способ повышения эффективности хирургического лечения дакриоцистита, его упрощения, безопасности и эстетичности. Применение радиоволновой энергии просто в освоении и наиболее полно как средство рассечения и коагуляции соответствует принципам малоинвазивной хирургии при операциях на слезном мешке и слезно-носовом протоке.

ГОУ ДПО «КАЗАНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ РОСЗДРАВА» ГОУ ДПО «КГМА Росздрава» приглашает медицинских и фармацевтических работников пройти обучение по программам дополнительного профессионального образования с получением документов государственного образца согласно лицензии Федеральной службы по надзору в сфере образования и науки: Для профессиональной переподготовки по 46 направлениям и повышения квалификации (общее усовершенствование) по 47 специальностям. КГМА проводит послевузовское медицинское обучение в аспирантуре по 30 специальностям, в ординатуре — по 47 специальностям (новое направление по специальности «сердечно-сосудистая хирургия»), в интернатуре — по 15 специальностям. В процессе обучения используются современные методы и методики, основанные на достижениях мировой медицинской науки. В вашем распоряжении просторные классы, лекционные аудитории, научная библиотека, возможности применения IТ-технологий.

НАШИ ДВЕРИ ВСЕГДА ОТКРЫТЫ ДЛЯ ВАС!

420012, г. Казань, ул. Муштари, д. 11 Тел.: (843) 238-54-13, 233-34-75

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

А.А. Фокин, Р.С. Козлов НИИ антимикробной химиотерапии, г. Смоленск

213

УДК 616.24:616-085(470+571)

Роль цефалоспоринов в терапии внебольничных инфекций нижних и верхних отделов дыхательных путей (на основе данных по чувствительности возбудителей в России) Во всем мире бета-лактамы остаются одной из наиболее широко используемых в терапии внебольничных инфекций дыхательных путей групп антибактериальных препаратов. В их структуре одна из основных позиций принадлежит препаратам цефалоспоринового ряда, что обусловлено как широким спектром их активности в отношении наиболее значимых возбудителей данных инфекций, так и высокой безопасностью. В настоящем обзоре рассмотрены возможности использования различных цефалоспоринов с учетом фармакокинетических и фармакодинамических особенностей, а также российских данных по резистентности в терапии наиболее значимых внебольничных инфекций верхних и нижних отделов дыхательных путей. Ключевые слова: цефалоспорины, острый средний отит, острый риносинусит, острый тонзиллит/фарингит, ХОБЛ, внебольничная пневмония.

A.A. Fokin, R.S. Kozlov Institute of Antimicrobial Chemotherapy, Smolensk

Role of cephalosporins in the treatment of community-acquired infections of the lower and upper respiratory tract (based on the sensitivity of pathogens in Russian) Beta-lactams remain one of the most commonly used antimicrobial classes in the treatment of community-acquired respiratory tract infections worldwide. Among them, cephalosporins take one of the main places because of their broad spectrum of activity against many important pathogens and favorable safety profiles. This review considers possibilities of the use of different cephalosporins based on their pharmacokinetic and pharmacodynamic properties as well as russian data on antimicrobial resistance in the treatment of patients with the most significant community-acquired upper and lower respiratory tract infections.

Keywords: cephalosporins, acute otitis media, acute rhinosinusitis, acute tonsillitis/pharyngitis, COPD, community-acquired pneumonia.

Введение Инфекции дыхательных путей были и остаются ведущим поводом для обращения за медицинской помощью. Так, в США частота визитов к врачам по поводу острого среднего отита (ОСО) в 1990 г. составляла около 25 млн в год, при этом затраты, связанные с оказанием помощи таким пациентам, ежегодно колеблются от 3 до 4 млрд долларов [1, 2]. За год в США регистрируется более 30 млн случаев острого риносинусита, затраты на которые ежегодно составляют около 6 млрд дол-

ларов [3]. В РФ, по расчетным данным, число случаев острого риносинусита достигает 10 млн случаев в год. В структуре заболеваемости инфекциями нижних дыхательных путей лидирующую позицию занимает внебольничная пневмония (ВП): так, в США каждый год регистрируется 4-5 млн случаев ВП, из которых около 25% требуют госпитализации [4]; в Европе эти показатели варьируют от 5 до 11 случаев на 1000 человек населения [5]. Прямые затраты на лечение таких пациентов в США составляют приблизительно 8,5 млрд долларов

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

214

‘3 (51) июнь 2011 г.

Таблица 1. Критерии для назначения АБП или использования выжидательной тактики у детей с ОСО ([19, 20] с дополнениями) Возраст

Достоверный диагноз*

Недостоверный диагноз

Младше 6 месяцев

Антибактериальная терапия

Антибактериальная терапия

От 6 месяцев до 2 лет

Антибактериальная терапия

Антибактериальная терапия при тяжелом течении1. Выжидательная тактика3 при нетяжелом течении2 заболевания

От 2 лет и старше

Антибактериальная терапия при тяжелом течении1. Выжидательная тактика3 при нетяжелом течении2 заболевания

Выжидательная тактика3 при нетяжелом течении2 заболевания

Примечание 1 Тяжелое течение ОСО — умеренная/сильная ушная боль или лихорадка 39°С и выше 2 Нетяжелое течение ОСО — легкая ушная боль и лихорадка менее 39°С в течение последних 24 ч.

3 Выжидательная тактика может использоваться только в том случае, если пациенту будет обеспечено дальнейшее наблюдение, при отсутствии признаков положительной динамики (в т.ч. персистирование возбудителя или ухудшение симптоматики) будет назначена антибиотикотерапия * Диагноз считается достоверным при наличии всех 3 нижеперечисленных критериев: 1) недавнее и острое начало заболевания; 2) признаки выпота в барабанной полости; 3) признаки и симптомы воспаления среднего уха

Таблица 2. Фармакокинетические параметры пероральных цефалоспоринов II и III поколения [22, 28-30] Антибиотик

Биодоступность, %

Cmax, мкг/ мл (доза, г)

Влияние пищи на всасывание

Т1/2, ч

Связывание с белками, %

Путь выведения

Цефуроксим аксетил

37-52

8-9 (0,5)

Повышает

1,3

33-50

Почки

Цефаклор

95

13 (0,5)

Снижает

0,5-1

25-50

Почки

Цефтибутен

75-94

17 (0,4)

При приеме капсул — не влияет, при приеме пероральной суспензии — снижает на ≈20%

2,5-4

60-64

Почки

в год [6]. Согласно российским данным, заболеваемость ВП в 2006 г. составила 344 случая на 100 тыс. взрослого населения, что, по мнению многих специалистов, указывает на существенную недооценку заболеваемости по данному показателю [7]. Преобладающими в структуре респираторных инфекций попрежнему остаются инфекции верхних отделов дыхательных путей вирусной этиологии, однако и на бактериальные инфекции приходится значительный процент случаев. Ведущими препаратами при лечении большинства инфекций дыхательных путей бактериальной этиологии являются бета-лактамные антибактериальные препараты (АБП), среди которых одна из ключевых позиций принадлежит цефалоспоринам. За более чем полувековую историю их существования было синтезировано около 70 соединений данной группы. В настоящей статье рассмотрены возможности использования некоторых цефалоспоринов в лечении наиболее значимых инфекций верхних и нижних отделов дыхательных путей. Острый средний отит Возбудителями ОСО могут быть различные бактерии и вирусы, относительная частота которых варьирует в зависимости от возраста пациентов и эпидемиологической ситуации. У детей старше 1 месяца и взрослых в 80% случаев возбудителями являются Streptococcus pneumoniae и нетипируемые штаммы Haemophilus influenzae, реже — Moraxella catarrhalis [2,

8]. Менее чем в 10% случаев ОСО вызывается Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus или ассоциацией этих микроорганизмов. На долю вирусов приходится около 6% всех случаев ОСО [9]. По данным D.K. Cherry с соавт. [10] и L.F. McCaig с соавт.

[11], несмотря на снижение количества визитов к врачам по поводу ОСО в США с 25 млн до 16 млн в период с 1990 по 2000 г., число назначений АБП снизилось лишь с 809 до 802 на 1000 заболевших, соответственно. Однако необходимо отметить, что вопрос о назначении АБП при данной патологии остается дискутабельным, так как в 70% случаев заболевание разрешается спонтанно [12]. В частности, это касается пациентов детского возраста как популяции, в которой наиболее часто регистрируется данное заболевание. Поэтому в некоторых странах врачи рекомендуют выжидательную тактику при терапии неосложненных форм ОСО [13, 14]. Подобный подход основан на результатах большого количества рандомизированных контролируемых исследований, кроме того, он позволяет как снизить частоту нерационального применения и затрат на АБП, так и предупредить возникновение и распространение антибиотикорезистентности и нежелательных лекарственных реакций при использовании АБП [15, 16]. Кроме того, назначение АБП при ОСО не снижает и частоты развития системных осложнений (мастоидит, бактериальный менингит и др.) [17, 18].

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г. Существуют определенные критерии для назначения АБП или использования выжидательной тактики у детей с ОСО (табл. 1) [19, 20]. Ключевыми препаратами в терапии ОСО являются беталактамные АБП, в частности антибиотики пенициллинового ряда — амоксициллин и ингибиторозащищенные пенициллины. Цефалоспорины относятся к альтернативным препаратам в терапии данной инфекции. Если у пациента в анамнезе присутствуют указания на аллергию к амоксициллину и отмеченные явления не относятся к реакциям гиперчувствительности I типа, в терапии ОСО могут быть использованы пероральные цефалоспорины II и III поколения [9, 21]. Высокую активность в отношении одного из основных возбудителей ОСО — гемофильной палочки — проявляет и пероральный цефалоспорин III поколения цефтибутен [22-24], причем, по данным R. Wise с соавт. [23], в сравнении с такими препаратами, как амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, цефиксим, цефаклор и цефалексин, цефтибутен обладает более высокой активностью in vitro в отношении этого возбудителя. По результатам многоцентрового исследования, ПеГАС-II, чувствительными к цефтибутену среди штаммов H. influenzae, выделенных в 15 регионах России в 2004-2005 гг., были 96,9% изученных, что позволяет использовать этот препарат в качестве препарата выбора для терапии ОСО, вызванного H. influenzae [25]. Говоря о фармакокинетических характеристиках различных пероральных цефалоспоринов, важно отметить, что при введении цефтибутена создаются одни из наиболее высоких концентраций в барабанной полости [26, 27]. Помимо этого, цефтибутен характеризуется более длительным периодом полувыведения в сравнении с другими пероральными цефалоспоринами, что сокращает частоту приема препарата и повышает показатели приверженности терапии (табл. 2) [22]. Что касается использования парентеральных цефалоспоринов, то, по данным S.M. Green с соавт. [31], однократное назначение цефтриаксона было достаточно эффективным у пациентов с ОСО, которые по тем или иным причинам не могли следовать пероральному режиму терапии. В другом исследовании была показана более высокая эффективность трехдневного курса терапии цефтриаксоном в сравнении с однодневным у пациентов с ОСО и неэффективностью стартовой антибиотикотерапии [32]. Острый бактериальный риносинусит Согласно данным Центров по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention — CDC), ежегодно 1 из 7 взрослых пациентов заболевает острым риносинуситом [33]. Непрямые затраты, связанные с данной патологией, составляют около 73 млн дней ограничения активности в год [34]. Острый бактериальный риносинусит (ОБР) занимает пятое место в структуре заболеваний, по поводу которых наиболее часто назначаются АБП [35]. Основными возбудителями при ОБР являются S. pneumoniae (в 20-43% случаев), H. influenzae (в 22-35% случаев) и M. catarrhalis (в 2-10% случаев). Реже встречаются S. aureus и анаэробы [9, 36-40]. При выборе АБП врач должен руководствоваться тяжестью заболевания, анамнестическими данными относительно аллергии на бета-лактамы и предшествующей антибактериальной терапии, а также локальными данными по антибиотикорезистентности [41-43]. Так, у пациентов с легким течением заболевания и при отсутствии аллергии на бета-лактамы, не получавших АБП в течение предшествующих 6 недель, а также в регионах с низкой частотой антибиотикорезистентности возбудителей препаратами выбора являются амоксициллин и амоксициллин/ клавуланат [41-43]. Из цефалоспориновых АБП к препаратам

215

выбора относятся цефуроксим аксетил, цефдинир* и цефподоксим* [41-43]. По результатам систематического обзора, проведенного J.R. Williams с соавт., активность амоксициллина, амоксициллина/клавуланата и различных цефалоспоринов в отношении основных возбудителей ОБР была практически сходной, однако частота выбывания (или исключения) из исследований по причине развития нежелательных лекарственных реакций была достоверно ниже для цефалоспоринов в сравнении с первыми двумя препаратами (относительный риск — 0,47; 95% доверительный интервал — 0,30-0,73) [44]. По данным ряда исследований, чувствительность к пероральным цефалоспоринам (в том числе и к цефтибутену) штаммов H. influenzae, выделенных у пациентов с ОБР, была близкой к 100% и сходной к амоксициллину/клавуланату или превосходящей таковую в отношении других препаратов: цефдиниру*, цефуроксиму аксетилу, цефпрозилу*, цефаклору и амоксициллину (в порядке снижения) [45]. Согласно результатам исследования, проведенного P. Krumpe с соавт., цефтибутен характеризовался способностью создавать высокие концентрации в различных тканях и жидкостях верхних и нижних дыхательных путей, в частности в назальном секрете [46]. В случае среднетяжелого течения заболевания и отсутствия аллергии на бета-лактамы у пациентов, которые получали АБП в течение предшествующих 6 недель, препаратами выбора являются амоксициллин/клавуланат и цефтриаксон. Цефалоспорины используются также при тяжелом течении ОБР и угрозе развития осложнений. В таких случаях назначают парентеральные цефалоспорины II (цефуроксим), III (цефотаксим, цефтриаксон) или IV поколений (цефепим) [41-43]. Острый тонзиллит/фарингит Основным бактериальным возбудителем острого тонзиллита/фарингита (ОТ/Ф) является Streptococcus pyogenes или β-гемолитический стрептококк группы А (БГСА) [9, 47, 48]. БГСА отличается высокой чувствительностью к беталактамам (пенициллинам и цефалоспоринам). Эти АБП остаются единственным классом антимикробных препаратов, к которым у данных микроорганизмов не развилась резистентность. Препаратами выбора в терапии ОТ/Ф стрептококковой этиологии являются пенициллины (феноксиметилпенициллин, бензилпенициллин, бензатинбензилпенициллин). Цефалоспорины же относятся к препаратам второй линии: рекомендованы цефалоспорины I поколения (цефалексин, цефадроксил) и цефалоспорины II поколения (цефаклор, цефуроксим аксетил) [9, 47, 48]. Согласно результатам метаанализа, включившего 35 рандомизированных, контролируемых клинических исследований, проводивших сравнение терапии ОТ/Ф стрептококковой этиологии пероральными цефалоспоринами и пероральными пенициллинами, не наблюдалось доказательного превосходства последних в показателях микробиологической и клинической эффективности [49]. При повторных случаях ОТ/Ф, указаниях на неэффективность в анамнезе пенициллина и других антимикробных препаратов в предшествующие 4 недели цефалоспориновые АБП используются в качестве препаратов выбора [9, 47, 48]. Такие пероральные цефалоспорины, как цефтибутен, цефдинир* и цефподоксим*, обладают высокой активностью в отношении S. pyogenes, и терапия ОТ/Ф стрептококковой этиологии является одним из показаний для их применения [50-52]. Для цефтибутена, цефдинира* и цефподоксима* была продемонстрирована высокая степень эрадикации возбудителя при длительности терапии ≤5 дней [50-53], в то время как обычный курс терапии ОТ/Ф, согласно данным различных руководств, составляет 10 дней [9, 47, 48]. Помимо этого, перечисленные пероральные цефалоспорины могут назначаться однократно

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

216

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

в сутки, что значительно повышает комплаентность пациентов к терапии [53, 55-58]. Так, по результатам исследования, проведенного P. Kardas с соавт., комплаентность при приеме цефтибутена составила 97,6% в сравнении с приемом других АБП по 2 (66,0%) или 3 раза (23,5%) в сутки [59]. Согласно недавно опубликованным данным, цефтибутен также обладает способностью снижать адгезию бактериальных клеток к эпителию верхних дыхательных путей, приводя тем самым к ограничению возможности образования бактериальных биопленок [60]. Обострение хронической обструктивной болезни легких Результаты современных эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) в странах Европы и Северной Америки страдают от 4 до 15% взрослого населения [61, 62]. По официальным данным, в РФ зарегистрировано 2,4 млн больных ХОБЛ. Однако данные эпидемиологических исследований позволяют предположить, что их число может достигать 16 млн человек [63]. При этом у одного пациента с ХОБЛ частота обострений варьируется от 1 до 4 эпизодов в год [63]. Основными бактериальными возбудителями обострений ХОБЛ являются H. influenzae, S. pneumoniae и M. catarrhalis, удельный вес которых, по данным различных исследований, составляет 13-46%, 7-26% и 9-20% соответственно. У пациентов с обострениями ХОБЛ старше 65 лет, с хронической сопутствующей патологией, показателями объема форсированного выдоха за первую секунду меньше 50% от должных величин возрастает роль представителей семейства Enterobacteriaceae, а при наличии бронхоэктазов, постоянной продукции гнойной мокроты — P. aeruginosa [63]. В настоящее время принято выделять три типа обострений ХОБЛ. В зависимости от типа обострения принимается решение о необходимости назначения антибактериальной терапии (табл. 3).

I

II III

Признаки

Наличие всех перечисленных признаков: — возникновение или усиление ранее присутствовавшей одышки; — увеличение объема отделяемой мокроты; — изменение характера мокроты (со слизистой на слизисто-гнойную или гнойную) Наличие 2 признаков обострения I типа Наличие 1 признака обострения I типа

Необходимость назначения антибактериальной терапии

Тип обострения

Таблица 3. Характеристика типов обострения ХОБЛ [63]

Да

Да Нет

Также показанием к назначению АБП является любое обострение ХОБЛ, требующее проведения неинвазивной или искусственной вентиляции легких [63].

Препаратами выбора в терапии простых (неосложненных) обострений ХОБЛ являются амоксициллин и макролиды (кларитромицин, азитромицин), альтернативными — ингибиторозащищенные пенициллины и в случае аллергии на беталактамы — «респираторные» фторхинолоны [63]. Предпочтительным у данной категории амбулаторных пациентов является пероральный прием АБП. Помимо этого существует ряд доказательных данных о сравнимой эффективности пероральных цефалоспоринов в терапии обострений ХОБЛ. Так, в ряде клинических исследований была продемонстрирована сходная эффективность цефтибутена (при однократном приеме в день), амоксициллина/клавуланата и кларитромицина (при 3-кратном приеме в день) в лечении данного инфекционного процесса [64, 65]. В одном исследовании [66] была сопоставлена эффективность длительности приема цефтибутена в течение 5 дней и амоксициллина/клавуланата при 10-дневном курсе. Цефалоспориновые АБП являются препаратами выбора в случае тяжелого обострения, особенно у пациентов с факторами риска (инфицирование P. aeruginosa, объем форсированного выдоха за первую секунду <35%, бронхоэктатическая болезнь, хроническое отделение гнойной мокроты, предшествующее выделению P. aeruginosa из мокроты) и необходимостью проведения парентеральной терапии. В таких случаях могут назначаться цефепим, цефоперазон, цефоперазон/сульбактам [63], а пероральные цефалоспорины (цефуроксимаксетил, цефтибутен) рекомендуют использовать после достижения стойкого эффекта от применения парентеральных препаратов для проведения ступенчатой терапии тяжелого обострения ХОБЛ [22, 67]. Внебольничная пневмония Как было сказано выше, ВП является широко распространенным заболеванием, несмотря надо доступность современных АБП и эффективных вакцин [4, 5]. В США пневмония занимает 6-е место в перечне ведущих причин смерти и является лидером по числу летальных исходов в ряду инфекционных заболеваний [68]. Основную роль в этиологии ВП играет S. pneumoniae, на долю которого приходится от 30 до 50% случаев заболевания подтвержденной этиологии. В 8-30% случаев заболевания существенную роль играют атипичные микроорганизмы: Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae и Legionella pneumophila. Намного реже (3-5% случаев) возбудителями являются H. influenzae, S. aureus, Klebsiella pneumoniae, еще реже — другие представители семейства Enterobacteriaceae, и в очень редких случаях, у больных муковисцидозом, при наличии бронхоэктазов, ВП может вызывать P. aeruginosa [68, 69]. При выборе препаратов для лечения ВП необходимо учитывать такие факторы, как возраст, тяжесть состояния пациента, наличие сопутствующих заболеваний, режим лечения пациента (стационарный или в амбулаторно-поликлинических условиях) и другие факторы. Согласно данным российских руководств по ведению пациентов с ВП, у амбулаторных пациентов в возрасте до 60 лет с нетяжелой пневмонией и без сопутствующих заболеваний препаратами выбора являются амоксициллин или пероральные макролиды, альтернативными — пероральные «респираторные» фторхинолоны. У амбулаторных пациентов 60 лет и старше с нетяжелой пневмонией и/или с сопутствующими заболеваниями препаратами выбора являются пероральные ингибиторозащищенные пенициллины, препаратами второго ряда — пероральные «респираторные» фторхинолоны [68, 69].

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г. В то же время у госпитализированных пациентов с ВП наряду с пенициллинами препаратами выбора являются парентеральные цефалоспорины: при нетяжелой ВП — цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон, при пневмонии тяжелого течения — цефотаксим, цефтриаксон. Данные препараты используются без или в сочетании с пероральными макролидами при нетяжелом течении и обязательно в сочетании с парентеральными макролидами при тяжелом течении заболевания. Цефтазидим, цефепим и цефоперазон/сульбактам также используются при наличии факторов риска ВП, вызванной P. aeruginosa [68, 69]. Что касается пероральных цефалоспоринов, то данная группа препаратов может использоваться у госпитализированных пациентов с нетяжелым течением пневмонии для проведения ступенчатой терапии после стабилизации состояния пациента [22, 67-69]. Так, в исследовании, проведенном P. Fernandez с соавт. [70], было продемонстрировано, что показатели клинической эффективности в группе пациентов, переведенных после 3-дневной терапии цефтриаксоном и стабилизации состояния на цефтибутен (в течение 7 дней), были сходными с таковыми в группе пациентов, получавших 10-дневный курс терапии цефтриаксоном. Общеизвестно, что подход с использованием ступенчатой терапии способствует снижению длительности пребывания пациента в стационаре и тем самым сокращению затрат, связанных с оказанием медицинской помощи [71, 72]. Заключение Анализ приведенных данных свидетельствует о том, что цефалоспорины занимают одну из ведущих позиций в терапии внебольничных инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов. Благодаря разнообразию фармакокинетических и фармакодинамических характеристик различных представителей данной группы антибактериальных препаратов существует возможность выбора наиболее подходящего препарата в зависимости от той или иной клинической ситуации.

ЛИТЕРАТУРА 1. Schappert S. M. Office visits for otitis media: United States, 19751990. Adv Data Vital Health Stat 1992; 214: 1-20.

2. Berman S. Otitis media in children. N Engl J Med 1995; 332: 1560-5.

3. National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Available at: http://www3.niaid.nih.gov/.

4. American Thoracic Society. Guidelines for the initial management of adults with community-acquired pneumonia: diagnosis, assessment of severity, and initial antimicrobial therapy. Am J Resp Crit Care Med 2001; 163: 1730-54.

5. Ewig S. Community-acquired pneumonia. Epidemiology, risk and prognosis. Eur Respir Mon. 1997; 3: 13-35.

6. Barlow G.D., Lamping D.L., Davey P.G., Nathwani D. Evaluation of outcomes in community-acquired pneumonia: a guide for patients, physicians and policy-makers. Lancet Infect Dis 2003; 3: 476-88.

7. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. — Клин. микробиол. антимикроб. химиотер., 2006; 8 (1): 54-86.

8. Klein J.O. Otitis media. Clin Infect Dis 1994; 19: 823-33.

9. Каманин Е.И., Стецюк О.У. Инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов. В кн.: Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. — Смоленск: МАКМАХ, 2007. — С. 248-57.

217

10. Cherry D.K., Woodwell D.A. National ambulatory medical care survey: 2000 Summary. Adv Data 2002; 328: 1-324.

11. McCaig L.F., Besser R.E., Hughes J.M. Trends in antimicrobial prescribing rates for children and adolescents. JAMA 2002; 287: 3096-102.

12. Rosenfeld R.M., Vertrees J.E., Carr J. et al. Clinical efficacy of antimicrobial drugs for acute otitis media: metaanalysis of 5400 children from thirty-three randomized trials. J Pediatr 1994; 124 (3): 431.

13. Appelman C., Bossen P., Dunk J. et al. Guideline Dutch College of Family Doctors acute otitis media. Utrecht: Dutch College of Family Doctors, 1990.

14. Rovers M., Schilder A., Zielhuis G. et al. Otitis media. Lancet 2004; 363: 465-73.

15. Le Saux N., Gaboury I., Baird M. et al. A randomized double-blind controlled non-inferiority trial of placebo versus amoxicillin for clinically diagnosed acute otitis media in children 6 months to 5 years. CMAJ 2005; 172 (3): 335-41.

16. Damoiseaux R., van Balen F., Hoes A. et al. Primary care based randomised, double blind trial of amoxicillin versus placebo for acute otitis media in children aged under 2 years. BMJ 2000; 320: 350-54.

17. Van Zuijlen D.A., Schilder A.G., Van Balen F.A. et al. National differences in acute mastoiditis: relationship top rescribing patterns of antibiotics for acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2001; 20: 140-4.

18. Kilpi T., Anttila M., Kallio M.J. et al. Severity of childhood bacterial meningitis: duration of illness before diagnosis. Lancet 1991; 338: 406-9.

19. New York Region Otitis Project. Observation Option Toolkit for Acute Otitis Media. Publication No. 4894. New York, NY: State of New York, Department of Health; 2002.

20. Rosenfeld R. M. Observation option toolkit for acute otitis media.

Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2001; 58: 1-8.

21. American Academy of Pediatrics Subcommittee on Management of Acute Otitis Media, 2004. Diagnosis and management of acute otitis media. Pediatrics 2004; 113: 1451-65.

22. Козлов С.Н. Цефалоспорины / под ред. А.И. Синопальникова, Р.С. Козлова. — М.: Премьер МТ, Наш Город, 2007. — С. 68-83.

23. Wise R., Andrews J.M., Ashby J.P. et al. Ceftibuten — in vitro activity against respiratory pathogens, beta-lactamase stability and mechanism of action. J Antimicrob Chemother 1990; 26 (2): 209-13.

24. Aracil B., G������������������������������������������������������ ��������������������������������������������������� mez-Garc��������������������������������������������� ������������������������������������������� s J.L., Al���������������������������������� ������������������������������� s J.I. et al. Sensitivity of Haemophilus influenzae isolates in Spain to 17 oral antibiotics. Enferm Infecc Microbiol Clin 2003; 21 (3): 131-6.

25. Проект ПеГАС-II. 2004-2005 гг. Неопубликованные данные. НИИ антимикробной химиотерапии ГОУВПО «СГМА Росздрава».

26. Craig W.A., Andes D. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibiotics in otitis media. Pediatr Infect Dis J 1996; 15 (3): 255-9.

27. Scaglione F., Demartini G., Dugnani S. et al. Interpretation of middle ear fluid concentrations of antibiotics:comparison between ceftibuten, cefixime and azithromycin. Br J Clin Pharmacol 1999; 47 (3): 267-71.

28. Barr W.H., Affrime M., Lin C.C., Batra V. Pharmacokineticsof ceftibuten in children. Pediatr Infect Dis J 1995; 14 (7Suppl): S93-101.

29. Barr W.H.; Lin C.C.; Radwanski E., et al. The pharmacokineticsof ceftibuten in humans. Diagn Microbiol Infect Dis 1991; 14 (1): 93-100.

30. Wise R., Nye K., O’Neill P. et al. Pharmacokinetics and tissue penetration of ceftibuten. Antimicrob Agents Chemother 1990; 34 (6): 1053-5.

31. Green S.M., Rothrock S.G. Single-dose intramuscular ceftriaxone for acute otitis media in children. Pediatrics 1993; 91: 23-30.

32. Leibovitz E., Piglansky L., Raiz S. et al. Bacteriologic and clinical efficacy of one day vs. three day intramuscular ceftriaxone for treatment of nonresponsive acute otitis media in children. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 1040-50.

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

218

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

33. Lethbridge-Cejku M., Rose D., Vickerie J. Summary health statistics for U.S. adults: National Health Interview Survey, 2004.

National Center for Health Statistics. Vital Health Stat 2006; 10 (228): 19-22.

34. Anand V. K. Epidemiology and economic impact of rhinosinusitis. Ann Otol Rhinol Laryngol 2004; 193 (Suppl): 3-5.

35. Sinus and Allergy Health Partnership (SAHP). Antimicrobial treatment guidelines for acute bacterial rhinosinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg 2004; 130 (Suppl): 1-45.

36. Slavin R.G., Spector S.L., Bernstein I.L. et al. The diagnosis and management of sinusitis: a practice parameter update. J Allergy Clin Immunol 2005; 116 (6): 13-47.

37. Gwaltney J.M.Jr., Scheld W.M., Sande M.A. et al. The microbial etiology and antimicrobial therapy of adults with acute community acquired sinusitis: a fifteen-year experience at the University of Virginia and review of other selected studies. J Allergy Clin Immunol 1992; 90: 457-62.

38. Berg O., Carenfelt C., Kronvall G. Bacteriology of maxillary sinusitis in relation to character of inflammation and prior treatment.

Scand J Infect Dis 1988; 20: 511-6.

39. Gwaltney J., Syndor A., Sande M. Etiology and antimicrobial treatment of acute sinusitis. Oto rhinolaryngol 1981; 90:68-71.

40. Brook I. Microbiology and management of sinusitis. J Otolaryngol 1996; 25: 249-56.

41. Каманин�������������������������������������������������� ��������������������������������������������������������� Е������������������������������������������������ ������������������������������������������������� .����������������������������������������������� И���������������������������������������������� ., ������������������������������������������� Отвагин������������������������������������ И���������������������������������� ����������������������������������� .��������������������������������� В�������������������������������� ., ����������������������������� Козлов����������������������� Р��������������������� ���������������������� .�������������������� С������������������� . ����������������� и���������������� др������������� ��������������� . ����������� Острый бактериальный синусит. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер., 2008; 10 (1): 34-45.

42. Rosenfeld R.M., Andes D., Bhattacharyya N. et al. Clinical practice guideline: Adult sinusitis. Otolaryngology-Headand Neck Surgery 2007; 137: S1-S31.

43. Scheid D.C., Hamm R.M. Acute bacterial rhinosinusitisin adults: part II. Treatment. Am Fam Physician 2004; 70 (9): 1697-704.

44. Williams J.W., Aguilar C., Cornell J. et al. Antibiotics for acute maxillary sinusitis. Cochrane Database Syst Rev 2003; (2): CD000243.

45. Pichichero M.E., Doern G.V., Kuti J.L. et al. Probability of achieving requisite pharmacodynamic exposure for oral beta-lactam regimens against Haemophilus influenzae in children. Paediatr Drugs 2008; 10 (6): 391-7.

46. Krumpe P., Lin C.C., Radwanski E. The penetration of ceftibuten into the respiratory tract. Chest 1999; 116 (2): 369-74.

47. Pichichero M.E. Group A streptococcal tonsillopharyngitis: cost-effective diagnosis and treatment. Ann Emerg Med 1995; 25: 390-403.

48. Bisno A.L., Gerber M.A., Gwantley J.M., Kaplan E.L., Schwartz R.H. Practice guidelines for the diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis. Clin Infect Dis 2002; 35: 113-25.

49. Casey J.R., Pichichero M.E. Meta-analysis of cephalosporin versus penicillin treatment of group A streptococcal tonsillopharyngitis in children. Pediatrics 2004; 113 (4): 866-82.

50. Adam D., Hostalek U., Troster K. 5-day therapy of bacterial pharyngitis and tonsillitis with cefixime:comparison with 10-day treatment with penicillin V [in German]. Cefixime Study Group. Klin Padiatr 1996; 208: 310-3.

51. Boccazzi A., Tonelli P., DeAngelis M. et al. Short course therapy with ceftibuten versus azithromycin in pediatric streptococcal pharyngitis. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 963-7.

52. Tack K.J., Henry D.C., Gooch W.M. et al. Five-day cefdinir treatment for streptococcal pharyngitis. Cefdinir Pharyngitis Study Group. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 1073-5.

53. Pichichero M.E., Gooch W.M., Rodriguez W. et al. Effective short-course treatment of acute group A betahemolytic streptococcal tonsillopharyngitis: ten days of penicillin vs. 5 days or 10 days of cefpodoxime therapy in children. Arch Pediatr Adolesc Med 1994; 148: 1053-60.

‘3 (51) июнь 2011 г.

54. Drago L., Ripa S., Zampaloni C. et al. Activity of ceftibuten, cefaclor, azithromycin, clarithromycin, erythromycin and telithromycin against Streptococcus pyogenes clinical isolates with different genotypes and phenotypes. Chemotherapy. 2005; 51 (5): 268-71.

55. Block S.L., Hedrick J.A., Tyler R.D. Comparative study of the effectiveness of cefixime and penicillin V for the treatment of streptococcal pharyngitis in children and adolescents. Pediatr Infect Dis J. 1992; 11: 919-25.

56. Adam D., Hostalek U., Troster K. Five-day cefixime therapy for bacterial pharyngitis and/or tonsillitis: comparison with 10-day penicillin V therapy. Cefixime Study Group Infection 1995; 23 (2): S83-86.

57. Pichichero M.E., McLinn S.E., Gooch W.M. et al. Ceftibuten vs. penicillin V in group A beta-hemolytic streptococcal pharyngitis.

Pediatr Infect Dis J 1995; 14: S102-107.

58. Nemeth M.A., Gooch W.M., Hedrick J. et al. Comparison of cefdinir and penicillin for the treatment of pediatric streptococcal pharyngitis. Clin Ther 1999; 21: 1525-32.

59. Kardas P., Ratajczyk-Pakalska E. Patient adherence in respiratory tract infections: ceftibuten versus other antibiotics (PARTICULAR study). Pol Merkur Lekarski 2001; 10 (60): 445-9.

60. Maioli E., Marchese A., Roveta S. In vitro activity of ceftibutenat sub-inhibitory concentrations in comparison with other antibiotics against respiratory and urinary tract pathogens 2007; 19 (2): 152-60.

61. Roche N., Huchon G. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease. Rev Prat 2004; 54: 1408-13.

62. Anto J. M., Vermeire P., Vestbo J. et al. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2001; 17: 982-94.

63. Синопальников А.И., Романовских А.Г. Инфекционное обострение хронической обструктивной болезни легких / под ред. А.И. Синопальникова, Р.С. Козлова. — М.: Премьер МТ, Наш Город, 2007. — С. 267-94.

64. McAdoo M.A., Rice K., Gordon G.R. et al. Comparison ������������������ of ceftibuten once daily and amoxicillin-clavulanate three times daily in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. Clin Ther 1998; 20 (1): 88-100.

65. Ziering W., McElvaine P. Randomized comparison of once-daily ceftibuten and twice-daily clarithromycin in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis. Infection 1998; 26 (1): 68-75.

66. Guest N., Langan C.E. Comparison of the efficacy and safety of a short course of ceftibuten with that of amoxycillin/clavulanate in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. Int J Antimicrob Agents 1998; 10 (1): 49-54.

67. Сидоренко С.В., Козлов С.Н. Группа цефалоспоринов. В кн.: Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. — Смоленск: МАКМАХ, 2007. — С. 77-83.

68. Синопальников А.И. Внебольничная пневмония / под ред. А.И. Синопальникова, Р.С. Козлова. — М.: Премьер МТ, Наш Город, 2007. — С. 295-333.

69. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С. и др. Инфекции нижних дыхательных путей. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. — Смоленск: МАКМАХ, 2007. — С. 258-66.

70. Fernandez P., San Martin L. Community acquired pneumonia: from intravenous to oral cephalosporin sequential therapy. Rev Med Chil 2000; 128(3): 267-72.

71. Jewesson P. Economic impact of intravenous-to-oral antibacterial step down therapy. Clin. Drug Invest 1996; 11 (2): 1-9.

72. Jewesson P. Cost-effectiveness and value of an IV switch.

PharmacoEconomics 1994; 5 (2):20-6. Опубликовано: «Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия», Т. 12, №2, 2010 г..

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

219

УДК 616-053.2:616.248

В.А. БУЛГАКОВА, И.И. БАЛАБОЛКИН Научный центр здоровья детей РАМН, г. Москва

Профилактика и терапия острой респираторной инфекции у детей с бронхиальной астмой В современных рекомендательных документах по стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA 2006, PRACTALL 2008, новой версии Российской детской национальной программы, 2008) подчеркнута роль респираторной вирусной инфекции в усилении воспалительного процесса при бронхиальной астме. Острые респираторные инфекции часто предшествуют возникновению бронхиальной астмы у детей. Одной из причин отсутствия контроля над симптомами астмы, несмотря на проводимую базисную терапию, является рецидивирующая респираторная инфекция. Ключевые слова: дети, респираторные инфекции, бронхит, бронхиальная астма, иммуномодуляторы, противовирусные препараты, муколитики, антибиотики, витамины.

V.A. Bulgakova, I.I. Balabolkin Research Center for Childrens Health, Moscow

Prophylaxis and therapy of acute respiratory infection in children with asthma In the current guidance document on the strategy of treatment and prevention of bronchial asthma (GINA 2006, PRACTALL 2008, a new version of the Russian Childrens National Programme, 2008) emphasized the role of respiratory viral infection in enhancing the inflammatory process in bronchial asthma. Acute respiratory infections often precede the appearance of asthma in children. One reason for the lack of control over asthma symptoms despite ongoing standard treatment is a recurrent respiratory infection.

Keywords: children, respiratory infections, bronchitis, asthma, immune modulators, antiviral drugs, mucolytics, antibiotics, vitamins.

Острая респираторная инфекция (ОРИ) часто провоцирует обострение заболевания у детей, страдающих бронхиальной астмой (Minor T.E. et al., 2001; Message S.D., Johnston S.L., 2002). В связи с этим до недавнего времени выделяли так называемую инфекционно-аллергическую форму бронхиальной астмы. Однако в настоящее время установлено, что патогенетическая сущность бронхиальной астмы — хроническое аллергическое воспаление. Поэтому, согласно современной классификации бронхиальной астмы, у детей выделяют две формы заболевания: атопическую (характерную для 90% детей с бронхиальной астмой) и неатопическую, возникновение которой может быть обусловлено непереносимостью неспецифических противовоспалительных средств, изменениями в системе нейроэндокринной регуляции, воздействием химических поллютантов [1]. В международных рекомендациях Консенсуса по бронхиальной астме у детей PRACTALL 2008 предложено выделять различные фенотипы бронхиальной астмы в зависимости от основного триггера обострения (аллерген, физическая нагрузка, респираторная инфекция). В случаях, если в период

между приступами симптомы отсутствуют и в большинстве случаев возникают лишь после простуды, предложено обозначать бронхиальную астму как «вирус-индуцированную бронхиальную астму» (Bacharier L.B., 2008). Тем не менее разные фенотипы бронхиальной астмы не исключают наличия атопии у большинства пациентов [2]. Дети с атопической бронхиальной астмой склонны к частым респираторным инфекциям (Балаболкин И.И. и соавт., 1999; Лусс Л.В., 2000; Намазова Л.С. и соавт., 2001). У многих детей течение атопической бронхиальной астмы сопровождается рецидивирующей герпетической инфекцией, формируются хронические очаги инфекции (хронический тонзиллит, хронический пиелонефрит, синуситы), возникают дисбиотические изменения в составе микрофлоры кишечника. Обострение бронхиальной астмы у этих пациентов нередко провоцирует присоединение ОРИ. Одним из механизмов формирования обострения бронхиальной астмы на фоне ОРИ является выработка IgE-антител на вирусные антигены. Некоторые исследователи полагают,

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

220

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

что образующиеся при вирусных инфекциях IgE-антитела могут фиксироваться на тучных клетках и затем взаимодействовать с вирусными антигенами. Это взаимодействие может стимулировать образование медиаторов аллергии, способствуя обструкции дыхательных путей. Доказана IgE-опосредованная дегрануляция тучных клеток после контакта с антигенами вирусов парагриппа, риновируса, респираторно-синцитиального вируса (Gern J.E., Busse W.W., 1998). Респираторная инфекция играет существенную роль в этиологии и патогенезе бронхиальной астмы в детском возрасте. Повторные вирусные инфекции у детей с атопией воздействуют на иммунную систему, активируя Th2-клетки, угнетая Th1-лимфоциты, а также подавляя супрессорную функцию Т-лимфоцитов. Перенесенная респираторная инфекция способствует сенсибилизации организма к неинфекционным аллергенам, усиливая синтез IgE и угнетая систему IFNγ. Респираторные вирусы вызывают деструкцию клеток эпителия слизистой оболочки, что обусловливает снижение ее барьерной функции и способствует развитию бронхиальной гиперреактивности. Комбинированное воздействие респираторных вирусов и аэроаллергенов индуцирует развитие сенсибилизации значительно быстрее, чем эти факторы по отдельности (FernandezBenitez M., 2001). Острые респираторные инфекции у детей с бронхиальной астмой без адекватного лечения часто принимают затяжное или осложненное течение и нередко провоцируют развитие приступа бронхообструкции. В последнее время особое внимание в генезе хронического воспалительного процесса при атопической бронхиальной астме уделяется хламидийной и микоплазменной инфекциям. Предполагается, что наряду с персистирующей вирусной инфекцией они способствуют формированию стойкой реактивности бронхов и прогрессированию иммунной недостаточности, определяя склонность детей с бронхиальной астмой к частым респираторным инфекциям, торпидному течению астмы и снижению эффективности стандартных схем противовоспалительной терапии (Кузьменко Л.Г., 1999; Daian C.M. et al., 2000; Зайцева О.В. и соавт., 2001; Геппе Н.А. и соавт., 2008). Существующие в настоящее время подходы к терапии бронхиальной астмы в ряде случаев оказываются недостаточно эффективными в связи с недооценкой роли инфекционного фактора в развитии и течении болезни, поэтому важным звеном в комплексной терапии детей с бронхиальной астмой является профилактика и адекватная терапия респираторных инфекций. Терапия респираторной инфекции у детей с бронхиальной астмой Несмотря на то, что терапия респираторной инфекции у пациентов с бронхиальной астмой базируется на основных принципах терапии острых респираторных заболеваний, детям с бронхиальной астмой необходимо уделять особое внимание. Детям, страдающим астмой, при появлении первых симптомов ОРИ необходимо создать лечебно-охранительный режим, назначить адекватную терапию респираторной инфекции, усилить базисную противовоспалительную терапию, назначить антигистаминные препараты последнего поколения (цетиризин, дезлоратадин), что позволит снизить вероятность обострения бронхиальной астмы [2]. Противовирусная терапия Возможности этиотропной противовирусной терапии острой респираторной инфекции в педиатрической практике, особенно для лечения пациентов с хроническими заболеваниями, в том числе с бронхиальной астмой, ограничены. Препараты этой

‘3 (51) июнь 2011 г. группы (римантадин, ингибиторы нейраминидазы — осельтамивир, занамивир) применяют лишь при гриппе, причем они эффективны при приеме в первые 24-48 ч. от начала болезни [3]. Помимо противовирусных химиопрепаратов при острых респираторных инфекциях назначают иммуномодуляторы, обладающие противовирусными свойствами, например, инозин пранобекс (изопринозин), индукторы эндогенного интерферона (арбидол, амиксин, кагоцел), причем их активно применяют не только для лечения, но и для профилактики. Назначение данных препаратов оправдано при рецидивирующих респираторных инфекциях, герпес-вирусных инфекциях. Отечественный иммуномодулятор растительного происхождения панавир (высокомолекулярный полисахарид, относящийся к классу гексозных гликозидов), выпускаемый в виде раствора для инъекций, геля и ректальных суппозиториев, также оказывает противовирусное действие, повышает неспецифическую резистентность организма к различным инфекциям и способствует индукции эндогенного интерферона. Наиболее широко при респираторных инфекциях применяются препараты интерферона, препятствующие развитию и прогрессированию инфекционного процесса. Наиболее эффективны препараты рекомбинантного интерферона (виферон, гриппферон, реаферон). Установлено, что комбинация рекомбинантного интерферона с витаминами С и Е (виферон) оказывает более выраженный противовирусный и иммуномодулирующий эффект, обладает мембранно-стабилизирующей и противовирусной активностью. Виферон можно назначать детям с первых дней жизни. Максимальный эффект препаратов интерферона достигается при раннем назначении. Виферон вводится в свечах по 150 000 МЕ (виферон 1) ректально 2 раза в сутки в течение 5 дней детям до 7 лет и по 500000 МЕ (виферон 2) 2 раза в сутки детям старше 7 лет. Симптоматическая терапия При наличии лихорадки (38-38,5°С) назначают жаропонижающие препараты. В качестве жаропонижающих препаратов можно применять только парацетамол и ибупрофен. Наиболее безопасным жаропонижающим средством для детей считают парацетамол, разовая доза препарата составляет 15 мг/кг, суточная — 60 мг/кг [3]. Также назначают β2-агонисты короткого действия (у детей раннего возраста через небулайзер): фенотерол + ипратропия бромид, сальбутамол; при необходимости с суспензией пульмикорта. Со 2–3-го дня добавляют амброксол, обладающий помимо муколитического противокашлевым свойством [2]. Амброксол в отличие от производных ацетилцистеина не провоцирует бронхоспазм и снижает гиперреактивность бронхов. Действие амброксола гидрохлорида (амброксол врамед, флавамед) развивается через 30 мин. и продолжается в течение 6-12 ч. Раствор от кашля флавамед, удобный для применения в педиатрической практике, назначают внутрь детям в возрасте до 2 лет по 7,5 мг 2 раза в день, от 2 до 5 лет — 7,5 мг 3 раза в день, от 5 до 12 лет — 15 мг 2-3 раза в день, старше 12 лет — 30 мг 2-3 раза в день. Детям старше 5 лет флавамед также можно назначать в виде ингаляций — по 15-22,5 мг 1-2 раза в день. Для устранения симптомов ринита применяют эндоназально симпатомиметики: либо изолированно препараты оксиметазолина (називин, назол), ксилометазолина (ксимелин, ринорус, снуп, отривин), тетризолина (тизин), нафазолина (нафтизин, санорин) либо в комбинации с другими препаратами (виброцил, несопин, нокспрей, санорин-аналергин, назол-адванс, ринофлуимуцил), курс не должен превышать 5-7 дней. Применение сосудосуживающих препаратов эффективно лишь в первые 2-3 суток, когда преобладает серозное отделяемое. Для удаления

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г. слизи и микробной флоры в первые часы острого респираторного заболевания эффективно проведение элиминационной терапии в виде орошения слизистых оболочек солевыми изотоническими растворами (физиомер, маример, мореназал, аквамарис), снижающими концентрацию причинных аллергенов и инфекционных агентов на слизистой оболочке верхних дыхательных путей. К таким препаратам также относится спрей «Ринорин», который способствует восстановлению естественных механизмов самоочищения слизистой оболочки полости носа и одновременно оказывает антисептическое действие (за счет входящего в состав бензалкония хлорида). При использовании Ринорина эффективность других лекарственных средств, применяемых интраназально, увеличивается. Назальный спрей «Ринорин» можно применять взрослым и детям с первых дней жизни. Ринорин можно использовать не только во время болезни, но и в период реконвалесценции, а также как профилактическое средство для устранения сухости слизистой оболочки носа и гигиенического ухода. В настоящее время для снятия основных симптомов ОРВИ и гриппа перспективными являются комбинированные препараты — порошки для приготовления раствора Колдрекс юниор хот дринк (содержащий парацетамол, фэнилэфрин и аскорбиновую кислоту) и фервекс (содержащий парацетамол, антигистаминное средство фэнирамин и аскорбиновую кислоту), которые можно назначать внутрь детям с 6 лет (Таточенко В.К., 2008). При присоединении бронхита, ринотрахеобронхита, фарингита, ларингита, синусита с противовоспалительной целью можно назначить фенспирид (эреспал), который оказывает антиэкссудативное действие, устраняет бронхоконстрикцию, оказывает противовоспалительное действие в бронхах. Противовоспалительным эффектом обладает препарат глицирризиновой кислоты глицирам, выпускаемый в виде гранул, удобных для применения у детей. Глицирам способствует устранению бронхоспазма, восстанавливает функцию внешнего дыхания, стимулирует функциональную активность коры надпочечников, обладает противоаллергическими свойствами, умеренным отхаркивающим действием. Применяют глицирам в гранулах по 0,025 г, предварительно растворенных в 20 мл теплой кипяченой воды: детям в возрасте от 5 месяцев до 3 лет — 2 раза в день; от 3 до 5 лет — 3 раза в день; от 5 до 10 лет — 3-4 раза в день через 30 мин после еды. Курс лечения составляет от 3 до 30 дней. При первых появлениях симптомов респираторной инфекции необходимо возобновить терапию ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) (если на данный момент ребенок их не получает) или увеличить дозу в 1,5-2 раза. Если больной получал комбинированный препарат, включающий ингаляционные ГКС и β2-агонисты длительного действия (будесонид/ формотерол), его дозу временно увеличивают [2]. В тяжелых случаях назначают системные ГКС. Терапию ГКС следует начинать максимально рано, не дожидаясь появления свистящих хрипов. Показано, что при использовании ГКС больные реже обращались за неотложной помощью и госпитализировались (Балаболкин И.И., Ляпунов А.В., 2003). Антибиотикотерапия Дети с бронхиальной астмой чаще подвержены респираторным инфекциям с дальнейшим развитием бактериальных осложнений (Гаращенко Т.И. и соавт., 2002; Мизерницкий Ю.Л. и соавт., 2008). В некоторых случаях ввиду высокой частоты бактериальных осложнений респираторных вирусных инфекций рекомендуется применение местных антибактериальных препаратов, например фузафунгина (биопарокса). Комбинированный препарат для местного применения «Гексализ» оказывает противомикробное и противовирусное дей-

221

ствие за счет входящих в его состав биклотимола и лизоцима гидрохлорида, а третий компонент — эноксолон — оказывает противовоспалительное и анальгезирующее действие. Гексализ назначают детям с 6 лет при фарингите, фаринголарингите, тонзиллите по 1 табл. каждые 4 ч. Курс терапии — до 10 дней. В случае развития инфекционно-воспалительных изменений в бронхолегочной системе назначают системную антибиотикотерапию по общим принципам [3]. Выбор антибиотика производят эмпирически с учетом вероятной этиологии и лекарственной чувствительности предполагаемого возбудителя. Предпочтительнее использование монотерапии. При острых респираторных заболеваниях у детей рекомендуется оральный путь введения как наименее травматический. Применение системных антибиотиков для профилактики бактериальных осложнений ОРВИ не только не эффективно, но и опасно, так как подавляет защитную условно-патогенную аутофлору. Показаниями для проведения антибактериальной терапии при респираторных инфекциях у детей с бронхиальной астмой являются: выраженные проявления бронхиальной обструкции, не поддающиеся противоастматической терапии, с явлениями токсикоза; стойкая гипертермия более 3 суток; появление мокроты гнойного характера; наличие клинико-рентгенологических признаков пневмонии; предполагаемая бактериальная этиология инфекции [2]. При наличии показаний назначают бета-лактамные антибиотики (амоксициллин или амоксициллин/клавулановую кислоту) в средней дозе, цефалоспорины второго поколения или макролиды. Длительность курса лечения составляет 7-10 суток. Флемоклав солютаб — комбинированный препарат амоксициллина и клавулановой кислоты — ингибитора β-лактамаз, выпускается в виде диспергируемых таблеток, активен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы). Амоксициллин действует бактерицидно, угнетая синтез бактериальной стенки. Клавулановая кислота обладает высокой тропностью к пенициллиназам, благодаря чему образует стабильный комплекс с ферментом, что предупреждает ферментативную деградацию амоксициллина под влиянием β-лактамаз и расширяет спектр его действия. Суточная доза составляет 20-30 мг амоксициллина и 5-7,5 мг клавулановой кислоты на кг массы тела, детям до 2 лет препарат назначают 2 раза, старше 2 лет — 3 раза в сутки внутрь. Препарат из группы цефалоспоринов «Цефиксим» (иксим люпин) для приема внутрь в виде суспензии назначают детям в возрасте до 12 лет в дозе 8 мг/кг 1 раз в сутки или по 4 мг/ кг 2 раза в сутки (каждые 12 ч.), детям в возрасте 5-11 лет суточная доза суспензии составляет 6-10 мл, 2-4 года — 5 мл, от 6 месяцев до 1 года — 2,5-4 мл. Для детей старше 12 лет с массой тела более 50 кг суточная доза составляет 400 мг 1 раз в сутки (или 200 мг 2 раза в сутки). Профилактика респираторных инфекций у детей с бронхиальной астмой В связи с тем, что острые респираторные инфекции являются важнейшими триггерами бронхиальной астмы, перспективными являются все мероприятия, направленные на их профилактику у детей, страдающих астмой. В комплекс профилактических мер входят общеукрепляющие мероприятия, направленные на снижение антигенного воздействия и повышение резистентности организма ребенка в целом — рациональный режим дня, оптимальное питание, закаливающие процедуры, санация местных очагов хронической инфекции; вакцинопрофилактика, назначение витаминноминеральных комплексов, иммуномодуляторов [1-3]. Исполь-

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

222

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

зование комплекса этих мероприятий позволяет снизить частоту интеркуррентных острых респираторных заболеваний и обострений очагов хронической инфекции и тем самым способствует урежению обострений бронхиальной астмы. Группа препаратов, используемых специалистами в качестве иммунокорригирующих и иммуномодулирующих средств для профилактики и лечения респираторных инфекций, постоянно растет, однако существенного прогресса в результатах лечения пока не отмечено. В связи с этим актуален поиск новых технологий и методов лечения, сочетающих безопасность и эффективность проводимой терапии. Некоторые из них представлены в программах и стандартах ведения детей с отклонениями в состоянии здоровья и хроническими болезнями, в том числе страдающих бронхиальной астмой [4, 5]. Оптимальным методом профилактики считается активная специфическая иммунизация (Учайкин В.Ф., Шамшева О.В., 2003). Однако возможности вакцинопрофилактики ОРИ ограничены. Это обусловлено широким этиологическим спектром острых респираторных инфекций, в то время как эффективные и безопасные вакцины разработаны лишь против нескольких респираторных патогенов, таких как вирус гриппа, пневмококк и H. influenzae (тип b). Но, несмотря на столь ограниченный арсенал средств активной иммунизации против респираторных инфекций, необходимо максимально использовать профилактический потенциал имеющихся вакцин. Так, противогриппозная вакцинация, широко проводимая в последние годы, позволила существенно уменьшить заболеваемость среди привитых (Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Таточенко В.К., 2010). Максимальное снижение заболеваемости респираторной инфекции может быть достигнуто при сочетании вакцинации и иммунофармакотерапии (Костинов М.П. и соавт., 2007). В настоящее время для профилактики острых респираторных инфекций часто применяют иммуномодуляторы микробного происхождения (бактериальные вакцины), интерфероны и индукторы эндогенного интерферона. Терапевтическая эффективность и безопасность бактериальных вакцин подтверждена результатами контролируемых исследований [4]. Выделяют следующие группы бактериальных вакцин: высокоочищенные бактериолизаты, мембранные фракции и рибосомально-протеогликановые комплексы. Среди высокоочищенных бактериолизатов выделяют препараты системного (бронхо-мунал, бронхо-ваксом) и топического действия (ИРС 19, имудон). К препаратам, содержащим мембранные фракции бактериальной стенки, относится ликопид, в состав которого входит мурамилдипептид — синтетический аналог иммуноактивной части клеточной мембраны бактерий. Рибосомально-протеогликановые комплексы (рибомунил) содержат рибосомы определенных респираторных патогенов и мембранные факторы. Механизм действия иммуномодуляторов микробного происхождения связан со стимулирующим действием на фагоциты, повышением продукции интерферона и активацией натуральных киллеров. Эти препараты обладают

‘3 (51) июнь 2011 г. также вакцинирующим эффектом против наиболее распространенных возбудителей респираторных инфекций, антигены которых входят в состав препарата. Рибомунил (рибосомы бактериальные титрованные до 70% РНК) — таблетки по 0,25 мг (1/3 дозы) и по 0,75 мг (1 доза), назначают независимо от возраста, утром натощак одну дозу (3 табл. по 0,25 мг или 1 табл. по 0,75 мг) или по 1 пакетику (гранулы разводят в стакане воды). В первый месяц препарат принимают 4 дня в неделю в течение 3 недель, затем первые 4 дня каждого месяца в течение последующих 5 месяцев. Детям раннего возраста назначают препарат в гранулированной форме. Прием рибомунила можно начинать в любой стадии инфекционного процесса, но наибольший терапевтический эффект достигается при продолжительном применении препарата не менее 6 месяцев. В комплекс лечебных и профилактических мероприятий у детей с бронхиальной астмой и респираторной инфекцией необходимо включать витаминно-минеральные препараты, поддерживающие метаболический баланс и обеспечивающие неспецифическую резистентность организма. Подбор витаминно-минеральных комплексов проводят с учетом возрастных потребностей организма в витаминах и минералах. С этой точки зрения удобны детские витаминно-минеральные комплексы Витрум, выпускаемые для разных возрастных групп: Витрум Бэби, Витрум Кидс, Витрум Юниор, Витрум Тинейджер. Доказана безопасность препарата у детей с аллергической патологией (Балаболкин И.И., Юхтина Н.В., 2004). Помимо сбалансированной возрастной дозировки препарат удобен в применении (1 табл. в сутки). В связи с тем, что острые респираторные инфекции существенно снижают эффективность базисной противовоспалительной терапии, способствуют частым обострениям бронхиальной астмы, утяжеляют ее течение, ухудшают прогноз болезни, большое значение имеют профилактика и своевременное лечение.

ЛИТЕРАТУРА 1. Детская аллергология / под ред. А.А. Баранова, И.И. Балаболкина. — М.: Гэотар-Медиа, 2006. — 687 с.

2. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (3-е издание). — М.: Атмосфера, 2008. — 108 с.

3. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика / Научно-практическая программа. — М., 2002. — 70 с.

4. Лечение аллергических болезней у детей / под ред. И.И. Балаболкина. — М.: Медицинское информационное агентство, 2008. — 352 с.

5. Аллергология иммунология. Клинические рекомендации для педиатров / под общей редакцией А.А. Баранова, Р.М. Хаитова. — М.: Союз педиатров России, 2008. — 248 с.

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «Практическая медицина»

В каталоге «Роспечать» 37140 В республиканском каталоге ФПС «Татарстан Почтасы» 16848 Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

А.А. Цывкина, С.В. Царев Государственный научный центр «Институт иммунологии» ФМБВ, г. Москва

223

УДК 616.21:616.211

Полипозный риносинусит в рамках астматической триады Проведено лечение 37 пациентов с полипозной риносинусопатией (ПРС) в возрасте от 18 до 65 лет. У всех пациентов при эндоскопическом исследовании полости носа и передней риноскопии выявлены полипы носа средних и крупных размеров (II-III стадии по классификации Г.М. Портенко). Для лечения ПРС применяли препарат «Лонгидаза» в дозе 3000 МЕ в виде инъекций в ткань полипа и в виде орошений полипозно-измененной слизистой оболочки носа, курсом 10 введений. У 32 (86%) пациентов в обеих группах получен положительный эффект от проводимой терапии в виде восстановления носового дыхания, улучшения функциональных показателей и значительного уменьшения размера назальных полипов при эндоскопическом исследовании полости носа. Отмечена высокая эффективность и безопасность препарата «Лонгидаза» для консервативного лечения ПРС. Ключевые слова: полипозная риносинусопатия, лонгидаза, назальные полипы.

L.A. TSYVKINA, S.V. TSAREV State Research Center «Institute of Immunology» FMBV, Moscow

Polypous rhinosinusitis in the context of the asthma triad The treatment of 37 patients at the age from 18 to 65 years suffering polypous rhinosinusopathy (PRS) was conducted. Endoscopic examination of their nasal cavity and anterior rhinoscopy revealed the presence of large— and medium-sized polyps (stages II-III according to the classification of G. M. Portenko). All the patients were treated with longidase either injected directly into the polyps at a dose of 3,000 IU or used to irrigate the affected nasal mucosa (10 seances). Positive effect of the treatment was documented in 32 (86%) patients of both groups who reported restoration of nasal breathing, showed improved functional characteristics, and significantly reduced size of local polyps upon the endoscopic examination of the nasal cavity. It is concluded that longidase is an efficacious and safe preparation for the conservative treatment of polypous rhinosinusitis.

Keywords: polypous rhinosinusopathy, longidase, nasal polyps.

Астматическая триада (АТ) является одним из клиникопатогенетических вариантов бронхиальной астмы (БА) и складывается из трех симптомов: собственно БА, наличия полипов в носовой полости и/или синусах и непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Однако не всегда все три составные части триады выражены в равной мере, возможен вариант диады (БА в сочетании с полипозным процессом). Астматическая триада — один из самых тяжелых вариантов БА, труднее поддается консервативной терапии и значительно снижает трудоспособность больных. Полипозный риносинусит (ПРС) характеризуется хроническим воспалением слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух (ОНП) и рецидивирующим образованием полипов, состоящих из отечной ткани с клеточной инфильтрацией. ПРС в сочетании с АТ по сравнению с изолированным ПРС отличает более упорное и тяжелое течение, меньшая эффективность как консервативной терапии, так и хирургических вмешательств.

Несмотря на то, что последнее десятилетие ознаменовалось интенсивными исследованиями в области этиологии, патогенеза ПРС, поиском новых методов лечения, создания клинических рекомендаций и стандартов лечения, в настоящее время ПРС представляет собой серьезную нерешенную проблему современной медицины: отмечается постоянный рост заболеваемости ПРС, тяжелое, рецидивирующее течение, резко негативное влияние на качество жизни пациентов. Клинико-эпидемиологические аспекты астматической триады В общей популяции распространенность ПРС составляет 0,54,3%, а среди обращающихся к оториноларингологам и аллергологам удельный вес пациентов с ПРС — от 4 до 5% [1, 2]. Известна примерная частота ПРС у больных БА — 7-15%, частота полипов у больных с непереносимостью аспирина составляет 36-96%, наличие БА у больных ПРС варьирует от 29 до 70% [2, 3]. Однако приведенные цифры касаются только

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

224

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

клинически манифестирующих форм заболевания. Реальная распространенность ПРС, с учетом субклинических форм, значительно выше. Частота непереносимости аспирина при различных заболеваниях, по разным данным, колеблется: при хронической крапивнице — от 23 до 28%, при ПРС — от 14 до 23%, при БА — от 4,3 до 21%, при рините — около 1,5%, у практически здоровых — 0,3% [4]. Пациенты с АТ — это чаще всего женщины в возрасте 30-40 лет. По нашим данным, среди 50 пациентов с АТ, обратившихся в научно-консультативное отделение клиники Института иммунологии в 2009 г., было 19 мужчин и 31 женщина, средний возраст пациентов составил 47,1 лет. Патогенез астматической триады В настоящее время этиология и механизмы развития АТ до конца не установлены. Существует несколько гипотез, объясняющих причины непереносимости аспирина при АТ. В 1971 г. было выявлено, что аспирин подавляет активность циклооксигеназы. В дальнейшем были получены данные о связи этого процесса с повышенным образованием лейкотриенов, играющих важную роль в патогенезе АТ [5]. С тех пор как A. Szczeklik и соавт. показали, что нарушение синтеза лейкотриенов может быть связано с полиморфизмом промотера гена синтетазы лейкотриена С4 (ЛТС4-С) [5, 6], исследование молекулярногенетических аспектов АТ сфокусировалось в первую очередь на изучении генов лейкотриенов. Тем не менее исчерпывающего объяснения патогенеза АТ на сегодняшний день нет. У части больных с непереносимостью НПВП (в т.ч. в виде крапивницы и ангиоотека) задействованы иммунологические механизмы, прежде всего IgE-опосредованные реакции немедленного типа. У больных с АТ такие механизмы отсутствуют, принято считать, что непереносимость аспирина носит преимущественно неиммунологический характер. Также остается дискутабельным вопрос о причинах формирования ПРС у больных с АТ. Имеющиеся в настоящее время сведения о возможных причинах и патогенетических механизмах развития ПРС позволяют считать его многофакторным заболеванием. К этиологически значимым факторам относятся нарушение метаболизма арахидоновой кислоты, врожденные или приобретенные нарушения мукоцилиарной системы, снижение местного иммунитета, хроническая инфекция слизистой оболочки полости носа и ОНП, в том числе вирусная, бактериальная, грибковая; аллергическое воспаление [7, 8]. Однако в настоящее время так и не установлена основная причина развития и рецидивов назальных полипов. Клинические проявления астматической триады Как уже было сказано, БА при АТ относится к наиболее тяжелым формам заболевания, они отличаются прогрессирующим и тяжелым течением, обычно требующим раннего назначения глюкокортикостероидов (ГКС). Наиболее часто АТ дебютирует длительным ринитом, который у 20-25% больных постепенно переходит в ПРС, проявляющийся ринореей, заложенностью носа, аносмией, болью в проекции ОНП. Со временем развиваются БА и непереносимость НПВП в виде приступов удушья, ринореи на прием НПВП [9]. Нередко первые приступы удушья у таких пациентов возникают после хирургического лечения ПРС. Иногда полипы определяются на фоне уже существующей БА и длительного ринита. В этом случае повторные полипотомии могут утяжелять течение БА. Возможны случаи возникновения первого приступа удушья во время очередного приема аспирина. Но более характерно

‘3 (51) июнь 2011 г. присоединение непереносимости аспирина и других НПВП к уже сформировавшейся БА. Однажды возникшая непереносимость НПВП в дальнейшем не исчезает. Прием НПВП может спровоцировать затруднение носового дыхания, вызывать длительную и, как правило, тяжелую обструкцию дыхательных путей, требующую приема бронхолитиков и введения системных ГКС. В ряде случаев респираторные нарушения сопровождаются конъюнктивальными симптомами, кожными проявлениями в виде гиперемии, крапивницы, ангиоотека или висцеральными поражениями со стороны желудочно-кишечного тракта. Одним из главных признаков аспириновой астмы является выраженная эозинофильная инфильтрация дыхательных путей. По данным S. Nasser и соавт. [10], у больных аспириновой астмой количество эозинофилов в 4 раза больше, чем у больных с астмой, переносящих аспирин, и в 15 раз больше, чем у здоровых лиц. Назальные полипы у больных АТ характеризуются большими размерами, рецидивирующим течением, распространением патологического процесса на все ОНП и резким затруднением носового дыхания. Наличие полипов и хронического воспаления слизистой оболочки носа и ОНП способствует значительному утяжелению течения БА и ухудшению качества жизни пациентов. Лечение астматической триады и полипозного риносинусита АТ является многофакторным заболеванием, что требует активного воздействия на все патогенетические механизмы болезни. Прежде всего нужно исключить факторы, провоцирующие БА и ПРС. Одним из основных провоцирующих факторов является аспирин и другие НПВП, это диктует обязательную отмену этих лекарственных средств, а также продуктов, содержащих природные салицилаты (малина, черная смородина, вишня, абрикос, слива, томаты, ежевика и т.д.) и консервантов, в состав которых входит аспирин. В настоящее время в лечении БА, в том числе в рамках АТ, основная роль отводится длительному приему противоастматических и противовоспалительных лекарственных средств. Большинство пациентов постоянно получают топические ингаляционные ГКС, доза которых зависит от выраженности клинических проявлений астмы, в некоторых случаях применяют системные ГКС длительно или по необходимости. Одним из патогенетических методов лечения АТ является проведение десенситизация аспирином [11]. Метод основан на феномене развития толерантности больного к повторному воздействию НПВП. Это позволяет контролировать симптомы ПРС и БА. Но в основном десенситизацию аспирином проводят больным при необходимости назначать НПВП по поводу других заболеваний (ИБС, ревматические болезни и др.). В то же время, по данным других исследований, проведенных с использованием двойных слепых плацебо-контролируемых методов, эффект от данного вида лечения отсутствует. Поэтому в настоящее время в терапии больных АТ большое значение придается антагонистам лейкотриеновых рецепторов, являющихся в данном случае патогенетически обоснованными лекарственными средствами. В частности, показана клиническая эффективность в лечении таких больных препаратов «Монтелукаст» и «Зафирлукаст» [12]. Одним из симптомов АТ является ПРС, который также требует активного лечения, поскольку это помогает контролировать симптомы БА. Однако при АТ гораздо труднее добиться ремиссии ПРС и остановить рост полипов. Современные стандарты лечения ПРС, согласно международным рекомендациям, включают применение топических,

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г. а при необходимости — системных ГКС [13]. К сожалению, применение ГКС (как топических, так и системных) позволяет лишь временно приостановить рост полипов. При этом длительный прием интраназальных ГКС может привести к некоторым нежелательным эффектам, таким как развитие кандидозной инфекции, атрофии слизистой оболочки носа, носовые кровотечения, перфорация перегородки носа. При неэффективности гормональной терапии рекомендовано хирургическое лечение полипов. Однако, как показывают клинические наблюдения, при АТ повторные полипотомии приводят к прогрессированию БА, рецидивированию полипов. В качестве альтернативы хирургическому лечению ПРС может быть использование протеолитического фермента гиалуронидазы в консервативной терапии назальных полипов [14, 15]. Перспективным является применение комплексного лекарственного препарата «Лонгидаза» (ООО «НПО Петровакс Фарм», Россия). Лонгидаза существенно отличается по механизму действия от всех препаратов на основе гиалуронидазы и представляет собой конъюгат гиалуронидазы с высокомолекулярным носителем — активированным производным N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина, аналогом иммуномодулятора полиоксидония, обладающим собственной фармакологической активностью. Обоснованием для лечения лонгидазой полипозного процесса в носу и ОНП является гистологическая структура полипа, на которую возможно воздействовать гиалуронидазой. Под влиянием гиалуронидазы гликозаминогликаны (гиалуроновая кислота, хондроитин, хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6сульфат), составляющие основу матрикса соединительной ткани, входящей в состав полипа, теряют свои основные свойства, в результате чего происходит уменьшение объема полипозной ткани. Лонгидаза не устраняет всех причин, из-за которых возникло формирование полипов, это лишь способ борьбы с уже развившимся неблагополучием, результатом которого стало образование полипа. Поэтому необходимо проводить анализ причин и условий формирования назальных полипов в каждом конкретном случае и определять необходимость дополнительной консервативной терапии: антибактериальной, противовоспалительной, противогрибковой, гипосенсибилизирующей, иммуномодулирующей и др. На базе научно-консультативного отделения клиники Института иммунологии проведено лечение пациентов с ПРС при АТ. Было пролечено 37 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет (средний возраст 46,2 лет); из них 14 мужчин и 23 женщины. У всех пациентов при эндоскопическом исследовании полости носа и передней риноскопии выявлены полипы носа средних и крупных размеров (II, III стадия, по классификации Г.М. Портенко, 1997). В исследование включались пациенты с отсутствием эффекта от интраназальных ГКС на назальные полипы. Для лечения ПРС применяли препарат «Лонгидаза» в дозе 3000 МЕ. Пациенты были объединены в две группы: 1-ю группу составили 14 пациентов с АТ, которым лонгидаза вводилась в виде инъекций в ткань полипа в дозе 3000 МЕ курсом 10 инъекций; 2-ю группу составили 23 пациента с АТ, которым лонгидазу применяли в виде аэрозольного орошения полипозноизмененной слизистой оболочки носа в дозе 3000 МЕ курсом 10 орошений. У 32 (86%) пациентов в обеих группах получен положительный эффект от проводимой терапии в виде восстановления носового дыхания, улучшение функциональных показателей и значительного уменьшения размеров назальных полипов при эндоскопическом исследовании полости носа. У 8 (35%) пациентов из 23, получавших лонгидазу в виде орошений полипозно-измененной слизистой оболочки носа,

225

возобновилось обоняние; этот эффект не наблюдался в группе, получавшей лонгидазу в виде инъекций в полипы носа. У 5 пациентов в обеих группах лечение было неэффективным: улучшения носового дыхания не наступило, а при эндоскопии полости носа отмечалось сохранение полипов крупных размеров. Отсутствие эффекта от проводимой терапии у этих пациентов, возможно, обусловлено длительностью заболевания, многочисленными полипотомиями, особенностями морфологической структуры полипов, однако это требует дальнейшего уточнения. В течение последующего периода наблюдения за пациентами в течение 6 мес. у одного пациента отмечался рецидив ПРС после перенесенной острой респираторной вирусной инфекции. Обострение ПРС потребовало увеличения дозировок интраназальных ГКС и введения системных ГКС. У остальных пациентов (31 человек с положительным эффектом от лечения лонгидазой) рецидивов роста полипов не отмечено. Нами выявлена хорошая переносимость лонгидазы. Ни у одного из пациентов не возникло побочных и аллергических реакций. Таким образом, обязательным условием профилактики и контроля полного синдрома АТ является элиминация аэроаллергенов, исключение из приема НПВС и источников природных салицилатов, а также комплексное лечение пациентов, направленное на достижение ремиссии БА и ПРС. Наиболее тяжелый контингент больных с полипозом носа — это пациенты с ПРС в сочетании с АТ. ПРС у этих пациентов характеризуется тяжелым течением и меньшей эффективностью как консервативных методов терапии, так и хирургических вмешательств. Достигнуть значительных результатов в лечении ПРС возможно лишь после проведения тщательного анализа причин формирования патологии у больного, выявления провоцирующих факторов, таких как атопия, инфекция верхних дыхательных путей (микотическая, вирусная, бактериальная), нарушение аэродинамики в носовой полости и др. На основании этих данных возможно включение в комплексную терапию ПРС антимикотических средств, проведение иммунотропной терапии, лечение антилейкотриеновыми препаратами, местная антибактериальная терапия, а также применение препаратов с ферментативной активностью. Отмечена высокая эффективность и безопасность препарата «Лонгидаза» для консервативного лечения ПРС независимо от способа введения лекарства. Это позволяет рекомендовать использование препарата «Лонгидаза» в комплексной терапии ПРС, в том числе и у больных с АТ.

ЛИТЕРАТУРА 1. Лопатин А.С. Медикаментозное лечение полипозного риносинусита. Consilium medicum 2002; 4: 9: 461-468.

2. Rinia A.B. et al. Nasal polyposis: a cellular-based approach to answering questions. Allergy 2007; 62: 4: 348-358.

3. Lamblin C., Tillie-Leblond I., Darras G. et al. Sequential evaluation of pulmonary function and bronchial hyperresponsiveness in patients with nasal polyps: a prospective study. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 99-103.

4. Kasper L., Sladek K., Duplaga M. et al. Prevalence of asthma with aspirin hypersensitivity in the adult population of Poland. Allergy 2003; 58: 1064-1066.

5. Szczeklik A. The cyclooxygenase theory of aspirin-induced asthma. Eur Respir J 1990; 3: 588-593.

6. Szczeklik A., Sanak M. Genetic mechanisms in aspirin-induced asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 142-146.

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

226

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

7. Bachert C., Gevaert P., van Cauwenberge P. Nasal poliposis — a new concept on the formation of polips. Allergy & Clin Immunol Intern 1999; 11: 4: 130-135.

8. Ponikau J.U., Sherris D.A., Kern E.B. et al. ����������������������� The diagnosis and incidence of allergic fungal sinusitis. Mayo Clin Proc 1999; 74: 877-884.

9. Szczeklik A., Nizankowska E. Clinical features and diagnosis of aspirin induced asthma. Thorax 2000; 55: (Suppl 2): 42-44.

10. Nasser S.M., Pfister R., Christie P.E. et al. Inflammatory cell populations in bronchial biopsies from aspirinsensitive asthmatic subjects. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 90-96.

11. Beges-Gimeno M.P., Simon R.A., Stevenson D.D. Long-term treatment with aspirin desensitization in asthmatic patients with aspirinexacerbated respiratory disease. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 180-186.

‘3 (51) июнь 2011 г.

12. Holgate S., Sampson A. Antileukotriene therapy. Am. J Repir.

Crit Care Med 2000; 161: 147-153.

13. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyposis.

Rhinology 2007; Supplement 20: 89.

14. Царев С.В., Марковская Н.Г., Лусс Л.В., Ильина Н.И. Опыт применения лонгидазы в лечении полипозного риносинусита. — Рос. аллергол. журн., 2007; 3: 63-69.

15. Цывкина А.А., Лусс Л.В., Царев С.В., Васильев Р.А. Новые возможности консервативного лечения полипозного риносинусита у больных бронхиальной астмой. — Рос. аллергол. журн., 2010; 1: 1: 204-205. Опубликовано в журнале «Вестник оториноларингологии», № 1, 2011 г.

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «Практическая медицина»

В каталоге «Роспечать» 37140 В республиканском каталоге ФПС «Татарстан Почтасы» 16848 Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

227

А.В. Варвянская, А.С. Лопатин, К.А. Зыков Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Московский государственный медицинский стоматологический университет

Длительная терапия низкими дозами макролидов при хроническом риносинусите: зарубежный опыт и собственный взгляд A.V. VARVYANSKAYA, A.S. Lopatin, K.A. Zykov First Moscow State Medical University named after IM Sechenov Moscow State Medical Dental University

Long-term therapy with low doses of macrolides in chronic rinosinusite: international experience and his own opinion УДК 616.21:616-085

Этиопатогенез хронического риносинусита Хронический риносинусит (ХРС) — широко распространенное заболевание, характеризующееся воспалением слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух (ОНП) длительностью более 12 нед. Полипозный риносинусит (ПРС) рассматривают как одну из форм ХРС в случае, когда имеет место образование и рецидивирующий рост носовых полипов, состоящих преимущественно из отечной ткани, инфильтрированной эозинофилами. Основными диагностическими критериями ХРС, в том числе полипозного, являются: затруднение носового дыхания, выделения из носа, боль или давление в области проекции ОНП, головная боль, нарушение обоняния и ухудшение общего самочувствия. Кроме того, у этих пациентов отмечается значительное снижение качества жизни. Этиология и патогенез ХРС до сих пор остаются не до конца изученными. Считается, что хроническое воспаление слизистой оболочки полости носа и ОНП, которое может быть преимущественно нейтрофильным либо эозинофильным (при ПРС), возникает в результате воздействия инфекционного фактора и сопровождается окклюзией естественных соустий ОНП в результате отека слизистой оболочки. Однако разовьется ли заболевание у конкретного индивида и будет ли оно сопровождаться ростом полипов, зависит от реактивности организма, наличия бронхиальной астмы, аллергии и врожденных особенностей иммунной системы. На современном этапе существуют две основные теории патогенеза ХРС — грибковая и бактериальная. Согласно этим теориям патогенные микроорганизмы (Alternaria либо S. aureus), попавшие в просвет ОНП, способствуют активации лейкоцитов (нейтрофилов, эозинофилов, лимфоцитов) и привлечению их

в слизистую оболочку ОНП. Лейкоциты инфильтрируют ткань и пытаются уничтожить антигены путем выработки свободных радикалов, лизосомальных ферментов и токсических белков — эозинофильного катионного протеина (ECP), главного белка с основными свойствами (MBP), оказывающих повреждающее воздействие на слизистую оболочку. Кроме того, лейкоциты продуцируют множество провоспалительных цитокинов, хемокинов и факторов роста: интерлейкины — ИЛ-5, ИЛ-8, колониестимулирующий фактор роста гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF), хемокин RANTES и белок ростового регуляторного онкогена (GRO)-α и множество других медиаторов воспаления. Тем самым лейкоциты аутокринным образом продлевают собственную жизнь и способствуют привлечению в слизистую оболочку ОНП новых эозинофилов, лимфоцитов, плазматических клеток и нейтрофилов. Эти клетки в свою очередь синтезируют медиаторы воспаления, и происходит формирование порочного круга — воспаление становится хроническим, патологичным, а энтеротоксин золотистого стафилококка и Alternaria действуют как иммунные стимуляторы или суперантигены. Так как в основе патогенеза ПРС лежит воспаление, обоснованным является применение глюкокортикостероидной (ГКС) терапии — единственного метода с доказанной эффективностью. Однако значительное число больных оказываются рефрактерными к лечению ГКС, к тому же данный метод не всегда безопасен. Хирургическое лечение не является решением проблемы, так как не излечивает хронического воспаления и не предотвращает рецидивирование полипов, а многократные хирургические вмешательства еще больше снижают качество жизни пациентов. В таких случаях могут быть использованы альтернативные методы лечения, в частности макролидные антибиотики.

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

228

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Применение длительной терапии низкими дозами макролидов Успешное применение длительных курсов терапии (3-6 мес. и более) низкими дозами макролидов при ХРС обусловлено тем, что 14-членные (эритромицин, рокситромицин, кларитромицин) и 15-членные (азитромицин) представители этого семейства, помимо антибактериального действия, обладают собственной противовоспалительной активностью, регулируют иммунный ответ, а также усиливают защитные свойства слизистой оболочки респираторного тракта и снижают вирулентность бактерий [11]. В лечении ХРС длительная терапия низкими дозами макролидов используется уже в течение 20 лет и с высоким уровнем достоверности рекомендована Европейским согласительным документом по риносинуситу и назальному полипозу (EP3OS, 2007). Однако подавляющее большинство исследований эффективности лечения ХРС длительными курсами макролидов в низких дозах были открытыми с малым числом респондентов. Впервые данные об успешном использовании макролидов при ХРС были получены японскими учеными в 1991 г., отметившими улучшение клинических симптомов заболевания у 60% пациентов на фоне терапии. Было проведено лечение 26 больных, у которых симптомы ХРС сохранялись после хирургического вмешательства. Использовался эритромицин в дозировке 600 мг в день в среднем в течение 7,9 мес.

[S. Kikuchi и соавт., 1991]. В 1993 г. Y. Lino и соавт. провели оценку эффективности длительного курса лечения макролидами пациентов с ХРС в сочетании с экссудативным отитом. Использовался эритромицин в дозировке 600 мг в сутки в течение 6 мес. Улучшение клинических симптомов синусита было отмечено в 87% случаев. Затем были опубликованы данные K. Nishi и соавт. (1995 г.), отметивших достоверное улучшение мукоцилиарного транспорта, уменьшение объема секреции и частоты кашля у 32 пациентов с синобронхиальным синдромом на фоне лечения кларитромицином в дозировке 400 мг в день в течение 4 нед. Отоларингология

Рисунок 1. Дизайн исследования и распределение Рис. 1. Дизайн исследования и распределение больных больных на группы на группы. Дизайн исследования

До операции (визит 1)

Двусторонняя эндоскопическая полисинусотомия n=66 1 день после операции 6 нед (визит 2)

12 нед (визит 3)

Мометазона фуроат 400 мкг в день n=22 + Кларитромицин 250 мг в день 24 нед

Мометазона фуроат 400 мкг в день n=14 + Кларитромицин 250 мг в день 12 нед

Мометазона фуроат 400 мкг в день n=19

24 нед (визит 4)

Снижение активности маркеров воспаления Рис.

2. Динамика показателей SNOT-20.

В нескольких клинических исследованиях была подтверждеБаллы на способность низких доз макролидов снижать концентрацию 3,5 3 2,5

‘3 (51) июнь 2011 г. цитокинов и воспалительных клеток в слизистой оболочке носа и ОНП. В открытом проспективном исследовании, проведенном в 1997 г. в США, 25 пациентов с ХРС получали кларитромицин в дозировке 500 мг в день в течение 14 дней. До начала терапии и спустя 7 дней после окончания лечения выполнялась биопсия слизистой оболочки верхнечелюстной пазухи. Было отмечено достоверное уменьшение активности всех основных маркеров воспаления слизистой оболочки пазухи по сравнению с исходным уровнем, включая уровень макрофагов (CD68), эластазы, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли (ФНО)-α и активности эозинофилов (EG2). На контрольных визитах через 1 и 2 нед. после окончания лечения было отмечено уменьшение боли в области проекции ОНП, головной боли, гнойных выделений из носа. Сочетанное уменьшение концентрации разных маркеров воспалительного процесса слизистой оболочки ОНП подтверждает гипотезу, что кларитромицин оказывает иммуномодулирующий эффект.

H. Suzuki и соавт. (1997 г.) опубликовали данные о достоверном улучшении аэрации ОНП и снижении уровня ИЛ-8 в назальном секрете у 12 пациентов с ХРС на фоне лечения низкими дозами рокситромицина. В дальнейшем этими же авторами было проведено исследование влияния макролидов на культуры эпителиальных клеток человека, полученных из назальных полипов. В полипах могут преобладать нейтрофилы (в этом случае также отмечается высокий уровень ИЛ-8) либо эозинофилы. Было отмечено ингибирование секреции ИЛ-8 в клеточных культурах. В рандомизированном контролируемом исследовании B. Wallwork и соавт. (2006 г.) в группе больных, длительно получавших макролиды в низкой дозе, также было отмечено снижение уровня ИЛ-8 в назальном секрете. Уменьшение размеров полипов под воздействием макролидов T. Yamada и соавт. (2000 г.) было проведено лечение 20 пациентов с ХРС кларитромицином в дозировке 400 мг в сутки длительностью от 8 до 12 нед. Ученые оценили влияние терапии на размер назальных полипов и уровень ИЛ-8 в назальной лаважной жидкости. Было отмечено, что у пациентов, в лаважной жидкости которых снизился уровень ИЛ-8, также произошло уменьшение размера полипов. О схожих результатах сообщили K. Ichimura и соавт.

(1996 г.). Они провели ле- В макролидами и группу хирургического лечения. чение 20 пациентов с ПРС рокситромицином в дозировке 150 обеих группах пациенты также получали топические мгинтраназальные в день в течение 8ГКС нед. и Исследователями было отмечено назальный душ с изотоничеуменьшение размера полипов чемпроводилась в половине случаев. ским раствором. Через более 1 год оценка Было сделано предположение, уменьшение размера поэффективности лечения. Вчто обеих группах отмечалось липов под воздействием макролидов происходит благодаря улучшение по всем оцениваемым параметрам. Достоподавлению продукции цитокинов воспалительными верной разницы между группами при этом клетками не отмечаслизистой оболочки ОНП. объема полости носа, увеличение лось за исключением

которого было достоверно выше в группе, где было Продолжительность лечения проведено хирургическое лечение. Был сделан вывод о Опыт применения при следует ХРС позволил сделать том, что начинатьмакролидов лечение ХРС с максимальновывод о том, что положительный эффект методов наступаетипри дли-при го использования консервативных лишь тельности лечения не менееприбегать 3 мес. В 1996 г. японские исих неэффективности к хирургическому следователи Hashiba и S. Baba сообщили об использовалечению. M. К сожалению, в этом исследовании отсутнии макролидных антибиотиков в лечении пациентов с ХРС. ствовала группа плацебо или монотерапии топическиВ ми этом исследовании 45 пациентов получали кларитромицин препаратами. в дозе 400 мг в на день. лечения составляла от 8 Несмотря то Длительность что эндоскопическая риносинусохидорургия 12 нед.приводит Учеными была установленау прямая к улучшению многихзависимость пациентов с ХРС, особенно при наличии блока естественных степени улучшения клинических симптомов от длительности соустий ОНП, персистирование симптомов заболевапроводимой терапии. Так, было зафиксировано улучшение после адекватного хирургического нания 5, 48, 63 и 71%, соответственно после 2, 4, 8 лечения и 12 нед. не является редким явлением. одном исследовании лечения. После 12 нед. терапии у В 64% пациентов было отме- 57 пациентов персистирующими симптомами ХРС в чено снижение связкости назального секрета, у 56% — уменьтечение 1 года после хирургического получашилась выраженность назальной секреции, лечения 62% пациента ли эритромицин в стартовой 600 мгв вносоглотке, день. В дальотметили уменьшение количества дозе выделений нейшем проводилось снижение дозы препарата на 200 мг каждые 2 мес. Контрольную группу составляли 92 пациента. Клиническое улучшение в группе лечения составило 88%, тогда как в контрольной группе – только 69% (H.Moriyama и соавт., 1995).

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г. у 51% участников исследования улучшилось носовое дыхание. Еще в одном исследовании [N. Kimura и соавт., 1997] была продемонстрирована эффективность 12-недельного курса лечения рокситромицином в дозировке 150 мг в день. Около 80% участников исследования отметили уменьшение головной боли и постназального синдрома. В 2002 г. A. Cervin и соавт. провели 3-месячный курс лечения эритромицином в дозировке 250 мг 2 раза в сутки у 17 наиболее трудных больных, у которых ранее неоднократно выполнялись хирургические вмешательства на ОНП, не давшие результата. У 12 пациентов наступило достоверное улучшение по следующим симптомам: головная боль, выделения из носа и в носоглотку, а также улучшился мукоцилиарный транспорт. При пролонгировании курса лечения до 12 мес. клинические симптомы продолжали улучшаться. Особого внимания заслуживает тот факт, что при повторном бактериологическом исследовании назального отделяемого после 1 года терапии эритромицином не было отмечено формирования резистентных к макролидам штаммов бактерий. Использование макролидов в преди послеоперационном периодах S. Ragab и соавт. (2004 г.) сравнили эффективность медикаментозного и хирургического методов лечения пациентов с ХРС. 90 пациентов с ХРС были случайным образом распределены в группу 3-месячного лечения макролидами и группу хирургического лечения. В обеих группах пациенты также получали топические интраназальные ГКС и назальный душ с изотоническим раствором. Через 1 год проводилась оценка эффективности лечения. В обеих группах отмечалось улучшение по всем оцениваемым параметрам. Достоверной разницы между группами при этом не отмечалось за исключением объема полости носа, увеличение которого было достоверно выше в группе, где было проведено хирургическое лечение. Был сделан вывод о том, что начинать лечение ХРС следует с максимального использования консервативных методов и лишь при их неэффективности прибегать к хирургическому лечению. К сожалению, в этом исследовании отсутствовала группа плацебо или монотерапии топическими препаратами. Несмотря на то, что эндоскопическая риносинусохирургия приводит к улучшению у многих пациентов с ХРС, особенно при наличии блока естественных соустий ОНП, персистирование симптомов заболевания после адекватного хирургического лечения не является редким явлением. В одном исследовании 57 пациентов с персистирующими симптомами ХРС в течение 1 года после хирургического лечения получали эритромицин в стартовой дозе 600 мг в день. В дальнейшем проводилось снижение дозы препарата на 200 мг каждые 2 мес. Контрольную группу составляли 92 пациента. Клиническое улучшение в группе лечения составило 88%, тогда как в контрольной группе — только 69% [H. Moriyama и соавт., 1995]. Макролиды способствуют улучшению мукоцилиарного транспорта В 1997 г. B. Rubin и соавт. доложили о результатах исследования, в котором они сравнили свойства назального секрета 10 здоровых добровольцев и 10 пациентов с гнойным риносинуситом до и после 2-недельного курса лечения кларитромицином в дозировке 500 мг в сутки. При оценке характеристик назального секрета у пациентов второй группы до начала антибактериальной терапии отмечалось достоверно более высокое процентное содержание сухого остатка, а также большая когезия (сила взаимного сцепления молекул) по сравнению со здоровыми добровольцами. После терапии кларитромицином такие свойства назального секрета, как гидратизация, когезия

229

и способность транспортироваться, не отличались от свойств назального секрета здоровых лиц. На фоне лечения произошло уменьшение объема секреции в 10 раз (р<0,01) и улучшение мукоцилиарного транспорта на 30% (p=0,005). Кларитромицин не изменял секреторного ответа на воздействие метахолина. Это позволило предположить, что изменение свойств назального секрета обусловлено противовоспалительными свойствами кларитромицина. У пациентов с ХРС на фоне лечения кларитромицином отмечались также улучшение вязкостноэластических характеристик назального секрета и его большая пригодность для мукоцилиарного транспорта [C. Rhee и соавт., 2000]. Эффективность длительной терапии низкими дозами макролидов при ХРС была подтверждена в первом плацебоконтролируемом исследовании, проведенном B. Wallwork и A. Cervin в 2006 г. Ежедневно в течение 3 мес. 64 пациента получали 150 мг рокситромицина или плацебо. Для оценки эффективности лечения использовался опросник SNOT-20, проводились назальная пикфлоуметрия, исследование обоняния, эндоскопическое исследование полости носа, определялось время транспорта сахарина, уровень ИЛ-8 и α2-макроглобулина в назальном секрете. В группе пациентов, получавших макролиды, отмечалось статистически достоверное улучшение по следующим параметрам: индекс SNOT-20, эндоскопическое исследование полости носа, время транспорта сахарина, уровень ИЛ-8 в назальном секрете (р<0,05). Лучшие клинические результаты были отмечены у лиц с нормальным уровнем сывороточного иммуноглобудина (Ig) E, тогда как пациенты с повышенным уровнем IgE хуже отвечали на лечение. В группе плацебо улучшение не было отмечено ни по одному из параметров. Результаты работы подтвердили некоторые выводы предшествующих открытых исследований, в частности проведенных H. Suzuki и соавт. (2000 г.), которые показали, что эффективность длительной терапии макролидами достоверно выше у пациентов с нормальным уровнем сывороточного IgЕ и нейтрофилией назального секрета, слизистой оболочки полости носа и ОНП и периферической крови; напротив, высокий уровень IgЕ и эозинофильное воспаление, по мнению этих исследователей, являются неблагоприятными прогностическими факторами.

S. Haruna и соавт. (2009 г.) был проведен ретроспективный анализ компьютерных томограмм, данных эндоскопического исследования полости носа и аллергологического тестирования у 68 пациентов с ХРС, получавших длительно макролиды в низкой дозе. Исследователи пришли к выводу, что лечение было эффективным у 70,6% пациентов. Эффективность терапии была достоверно ниже у пациентов с ПРС, выраженными изменениями на компьютерной томограмме, бронхиальной астмой и атопией. Эффективность лечения в этой группе больных была достоверно выше при сочетании терапии макролидами и полипотомии носа. В отличие от хорошо изученной способности макролидов подавлять нейтрофильное воспаление их влияние на эозинофильное воспаление при ПРС менее изучено. Поэтому мы решили провести собственное исследование эффективности длительного курса лечения низкими дозами кларитромицина в плане предотвращения раннего рецидива ПРС после хирургического лечения. Материалы и методы исследования В исследовании приняли участие 66 пациентов (32 женщины и 34 мужчины) в возрасте от 18 до 77 лет (средний возраст — 48 лет) с клиническим диагнозом «двусторонний ПРС», подтвержденным при риноскопии и компьютерной томографии (КТ) ОНП. Всем пациентам выполнялась двусторонняя эндоскопическая полисинусотомия, после чего они были случайным образом

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

230

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

Отоларингология

распределены на 3 группы (по 22 пациента в каждой). Все участники исследования в послеоперационном периоде поРис. 1. Дизайн исследования и распределение больных на группы. лучали базисную терапию интраназальным ГКС мометазона фуроатом (МФ) в суточной дозе 400 мкг в течение 6 мес. ПациДизайн исследования До операции енты 1-й и 2-й групп в дополнение к базисной терапии получали (визит 1) кларитромицин (Клацид) в дозе 250 мг в сутки в течение 6 Двусторонняя эндоскопическая полисинусотомия и 3 мес. соответственно. Обследование пациентов проводили до операции, а также спустя 6, 12 n=66 и 24 нед. (рис. 1). Результа1 день после операции ты лечения оценивали на основании анализа динамики данных визуально-аналоговой шкалы (ВАШ), опросника SNOT-20 Мометазона Мометазона Мометазона 6 нед фуроат исследования фуроат фуроатжизни (субъективный метод оценки качества (визит 2) 400 мкг в день 400 мкг в день 400 мкг в день n=22 n=14 из 20 пунктов), n=19акустипациентов с риносинуситом, состоящий + + ческой ринометрии (АР), риноманометрии, Кларитромицин Кларитромицин эндоскопического мг в день мг в(с день исследования250 полости носа, КТ250 ОНП количественной оцен24 нед 12 нед 12 нед кой данных по шкале Lund-Mackay). Протокол исследования (визит 3) также включал определение концентрации ЕСР в назальном секрете в те же сроки. До начала лечения группы были сравнимы по всем параметрам.

24 нед (визит 4)

Кроме того, пациенты, получавшие кларитромицин, демонмакролидами и группу лечения. В стрировали достоверно лучшиехирургического показатели риноманометрии обеих группах пациенты получали топические (суммарный объемный поток итакже суммарное сопротивление) интраназальные ГКС и назальный душс пациентами с изотоничечерез 24 нед. после операции по сравнению ским раствором. Через 1 год проводилась оценка контрольной группы (p<0,05). эффективности лечения. В обеих группах отмечалось На фоне длительной терапии кларитромицином в низкой улучшение по всем оцениваемым параметрам. Достодозе у больных ПРС отмечалось уменьшение содержания ECP разницы между припри этом не отмечав верной назальном секрете, болеегруппами выраженное 6-месячном лосьлечения. за исключением объема полости курсе У пациентов данной группы носа, было увеличение отмечено которого было достоверно выше в группе, было достоверное снижение содержания ЕСР в назальномгде секрехирургическое Был сделан вывод о тепроведено (с 412,2±15,6 до 153,6±7,3 к лечение.

12-й неделе и до 154,8±15,1 том,к концу что начинать лечение ХРС получившей следует с максимальнонг/мл курса лечения). В группе, 3-месячный го использования консервативных методов и лишь при курс терапии, эти показатели составили 279,4±14,5; 290,4±9,8 их неэффективности прибегать к хирургическому и 338,1±8,04 нг/мл соответственно. У пациентов контрольной лечению. К сожалению, в этом исследовании отсутгруппы, напротив, зафиксировано повышение содержания ЕСР ствовала группа плацебо или монотерапии топическив назальном секрете (с 330,8±14,7 до 654,0±9,3 к 12-й неделе ми препаратами. и до 1000,0±18,7 нг/мл к 24-й неделе) (p<0,038) (рис. 4). ИзНесмотря на то что эндоскопическая риносинусохименения содержания ЕСР, характеризующие выраженность рургия приводит к улучшению у многих пациентов с эозинофильного воспаления в слизистой оболочке, полностью ХРС, особенно при наличии блока естественных коррелировали с динамикой клинических параметров.

соустий ОНП, персистирование симптомов заболеваО т о л а р и нлечения г о л о г и я не ния после адекватного хирургического является редким явлением. В одном исследовании 57 Рисунок 3. пациентов с персистирующими симптомами ХРС в Динамика данных КТ ОНП (Lund-Mackay) Рис. 3. Динамика данныххирургического КТ ОНП (Lund–Mackay). течение 1 года после лечения получаОтоларингология лиБаллы эритромицин в стартовой дозе 600 мг в день. В дальнейшем проводилось снижение дозы препарата на 200 25 мг каждые 2 мес. Контрольную группу составляли 92 Рис. 3. Динамика данных КТ ОНП (Lund–Mackay). пациента. Клиническое улучшение в группе лечения 20 Баллы составило 88%, тогда как в контрольной группе – толь25 ко 69% (H.Moriyama и соавт., 1995).

ЕСР, нг/мл

ЕСР, нг/мл

Рисунок 2. Динамика показателей SNOT-20 Рис. 2. Динамика показателей SNOT-20. сти носа, время транспорта сахарина, уровень ИЛ-8 в Баллы назальном секрете (р<0,05). Лучшие клинические 3,5результаты были отмечены у лиц с нормальным уровнем сывороточного иммуноглобудина (Ig) E, тогда как сти носа, время транспорта сахарина, уровень ИЛ-8 в 3пациенты с повышенным уровнем IgE хуже отвечали назальном секрете (р<0,05). Лучшие клинические на лечение. В группе плацебо улучшение не было результаты были отмечены у лиц с нормальным уровотмечено ни по одному из параметров. Результаты 2,5 нем сывороточного иммуноглобудина (Ig)предшествуюE, тогда как работы подтвердили некоторые выводы пациенты с повышенным уровнем IgE хуже отвечали 15 щих открытых исследований, в частности проведен2 лечение. В группе плацебо улучшение не было на способствуют улучшению 20 ных H.Suzuki и соавт. (2000 г.), которые показали, что Макролиды отмечено ни по одному из параметров. Результаты мукоцилиарного транспорта эффективность длительной терапии макролидами 1,5 10 работы подтвердили предшествуюВ 1997 г. B.Rubin и соавт. доложили о результатах достоверно выше унекоторые пациентоввыводы с нормальным уровнем 15 щих открытых исследований, в частности проведенсывороточного IgЕ и нейтрофилией назального секре- исследования, в котором они сравнили свойства ных и оболочки соавт. (2000 г.), которые что 1та, H.Suzuki слизистой полости носа и показали, ОНП и перифеназального секрета 10 здоровых добровольцев и 10 5 эффективность длительной терапии макролидами рической крови; напротив, высокий уровень IgЕ и пациентов с гнойным риносинуситом до и после 210 достоверно выше увоспаление, пациентов по с нормальным уровнем 0,5 эозинофильное мнению этих исследо- недельного курса лечения кларитромицином в дозисывороточного IgЕ и нейтрофилией назального секревателей, являются неблагоприятными прогностиче0 ровке 500 мг в сутки. При оценке характеристик та, слизистой оболочки полости носа и ОНП и перифе1 4 5 0скими факторами. назального секрета у пациентов второй группы до 1 крови; напротив, 2 4 IgЕ и рической уровень S.Haruna и соавт. (2009 г.)высокий был3проведен ретроспек6 мес 3 мес АБ начала антибактериальной терапии Без отмечалось достоэозинофильное по мнению этих 6 мес воспаление, 3 мес Без исследоАБ данных тивный анализ компьютерных томограмм, *p<0,05 Примечание. АБ — антибиотикотерапия; * p<0,05 верно более высокое процентное содержание сухого вателей, являются неблагоприятными прогностиче0 эндоскопического исследования полости Примечание. АБ – антибиотикотерапия; *p<0,05. носа и аллер4 остатка, 1а также большая когезия (сила взаимного скими факторами. гологического тестирования у 68 пациентов с ХРС, *p<0,056 мес молекул)3по сцепления сравнению со здоровыми добS.Haruna и соавт.

(2009 г.) был проведен ретроспекмес Без АБ получавших длительно макролиды в низкой дозе. Рис. 4. Динамика ECP в назальном секрете. тивный анализ компьютерных томограмм, данных *p<0,05 такие Исследователи пришли к выводу, что лечение было ровольцами. После терапии кларитромицином Результаты эндоскопического исследования полости носа и аллерсвойства назального секрета, как гидратизация, когелось носовое дыхание. Еще в одном исследовании Динамика ЕСР эффективным у 70,6% пациентов. Эффективность терагологического тестирования уу пациентов 68 пациентов с ХРС, Упии пациентов, получавших кларитромицин, результаты всех Рисунок 4. зия и1200 способность транспортироваться, не отличались (N.Kimura и соавт., 1997) была продемонстрирована была достоверно ниже с ПРС, выраполучавших длительно макролиды ву низкой дозе. Рис.

4. Динамика ECP в назальном секрете. от свойств назального секрета здоровых лиц. На фоне эффективность 12-недельного курса рокситисследований были достоверно чемлечения пациентов конДинамика ECP в назальном секрете женными изменениями на лучше, компьютерной томограмме, Исследователи пришли выводу, лечение было лечения ромицином в дозировке 150 мг составили вчто день. Около 80% трольной группы (p<0,05). показатели 1000 произошло уменьшение объема секреции в 10 бронхиальной астмойИсключение ик атопией. Эффективность лечеДинамика ЕСР эффективным у 70,6% пациентов. Эффективность тераучастников исследования отметили уменьшение ВАШ и АР, не продемонстрировавшие достоверной разницы ния в этой группе больных была достоверно выше при раз (р<0,01) и улучшение мукоцилиарного транспорта пии была достоверно ниже у пациентов с ПРС, выра800(p=0,005). Кларитромицин не изменял секрена 1200 30% головной боли и постназального синдрома. сочетании терапии макролидами и полипотомии носа. между группами. женными на компьютерной томограмме, В отличие от хорошо изученной способности макроторный ответ на воздействие метахолина. Это позвоВСогласно 2002 г. изменениями A.Cervin и соавт. провели 3-месячный курс данным опросника SNOT пациенты, получавшие 1000 600 бронхиальной астмой и атопией. Эффективность лечелидов подавлять нейтрофильное воспаление, их влиялечения эритромицином в дозировке 250 мг 2заболераза в лило предположить, что изменение свойств назальнокларитромицин, оценивали выраженность симптомов ния в этой группе больных была достоверно выше при ние нанаиболее эозинофильное воспаление ПРС менее го секрета обусловлено противовоспалительными сутки уи 17 трудных больных, у при которых ранее вания степень снижения качества жизни как менее серьез800 400 сочетании терапии макролидами ипровести полипотомии носа. Поэтому мы решили собственное свойствами кларитромицина. У пациентов с ХРС на неоднократно выполнялись хирургические вмешаныеизучено. по сравнению с пациентами контрольной группы на всех В отличие от хорошо изученной способности макроисследование эффективности длительного курса лече- фоне лечения кларитромицином отмечалось также тельства на ОНП, не давшие(рис. результата. У 12 пациентов 600 200 контрольных визитах (p<0,05) 2).воспаление, лидов нейтрофильное их влияния подавлять низкими дозами кларитромицина вследующим плане пред- улучшение вязкостно-эластических характеристик наступило достоверное улучшение по Прина анализе компьютерных томограмм были получены ние эозинофильное воспаление ПРС менее отвращения раннего рецидива ПРС при после хирургиче400 0 назального секрета и его большая для симптомам: головная боль, выделения из носа и в нососледующие данные: до начала лечения средние значения по изучено. Поэтому мы решили провести собственное 1 2 3 пригодность 4 ского лечения. Визиты мукоцилиарного транспорта (C.Rhee и соавт., 2000). глотку, а также улучшился мукоцилиарный транспорт. исследование эффективности длительного курса лечешкале Lund-Mackay в 1-й, 2-й и 3-й группах составили 21,7±1,2; 200 6 мес Эффективность длительной терапии низкими дозаПри пролонгировании курса леченияЧерез до 126мес ния низкими дозами кларитромицина пред21,8±1,7 и 21,2±1,6 соответственно. мес.клинипосле Материалы и балла методы исследованияв плане 3 месХРС была подтверждена в первом ми макролидов при ческие симптомы продолжали улучшаться. Особого отвращения раннего рецидива ПРС после хирургиче0 операции была отмечена достоверная разница между группой В исследовании приняли участие 66 пациентов (32 1 3 4 Без АБ 2 исследовании, проведенном при повторном внимания заслуживает тот факт, что ского лечения.

6-месячного приема кларитромицина, где средний балл женщины и 34 мужчины) в возрасте от 18 до 77солет плацебо-контролируемомВизиты B.Wallwork и A.Cervin в 2006 г. Ежедневно в течение 3 бактериологическом исследовании назального отде6 мес ставил 9,7±2,2,возраст и группой 16,6±2,3 балладиагнозом (p<0,05). (средний – контроля 48 лет) с—клиническим и1методы исследования получали 150 мг рокситромицина или ляемого после года терапии эритромицином не балл было мес 64 пациента «двусторонний ПРС», подтвержденным при риноско3 мес ВМатериалы группе 3-месячного приема кларитромицина средний В исследовании приняли участие 66 (КТ) пациентов оценки лечения испольотмечено формирования к макролидам пии и 12,62±4,15 компьютерной томографии ОНП. (32 Всем плацебо. составилиДля показатели ВАШ и АР, не продемонстрироБез АБ эффективности составлял (рис. 3).резистентных женщины и 34 мужчины) вдвусторонняя возрасте от 18 до 77 лет зовался опросник SNOT-20, проводились штаммов бактерий. пациентам выполнялась эндоскопичевавшие достоверной разницы между группами. назальная (средний возраст – 48 лет) с клиническим диагнозом исследование обоняния, эндоскопиская полисинусотомия, после чего они были случай- пикфлоуметрия, Согласно данным опросника SNOT пациенты, полу«двусторонний подтвержденным при(по риносконым образом ПРС», распределены на 3 группы 22 паци- ческое чавшие исследование кларитромицин,полости оценивали выраженность носа, определялось Использование макролидов в преди вкомпьютерной томографии (КТ) ОНП.в Всем показатели ВАШи истепень АР,уровень не продемонстрирокаждой). Все участники исследования после- составили симптомов заболевания снижения время транспорта сахарина, ИЛ-8 икачества 2-макрои пии в ента послеоперационном периодах пациентам выполнялась двусторонняя эндоскопичевавшие достоверной разницы по между группами. операционном периоде получали базисную терапию жизни как менее серьезные сравнению с пациентапациентов, S.Ragab и соавт. (2004 г.) сравнили эффективность глобулина в назальном секрете. В группе

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г. По данным эндоскопического исследования полости носа пациенты, получавшие в послеоперационном периоде кларитромицин, демонстрировали достоверно лучшие показатели на всех контрольных визитах по сравнению с пациентами, не получавшими антибиотик. В сроки до 6 мес. у пациентов, получавших только базисную терапию МФ, рецидив заболевания был отмечен у 4 (26,3%) пациентов, в то время как у получавших адъювантное лечение кларитромицином в низкой дозе случаев рецидива в те же сроки зарегистрировано не было (рис. 5). Отоларингология

Рисунок 5. Частота возникновения рецидивов ПРС в группах Рис. Частота возникновения рецидивов ПРС в группах на5.основании данных эндоскопического на основании данных эндоскопического исследования исследования полости носа полости носа.

Количество пациентов

25 20 15

Рецидив Отсутствие рецидива

10 5 0 6 мес

3 мес

Без АБ

Примечание. Отмечено статистически достоверно больше рецидивов в группе без АБ (p=0,02).

Примечание

Отмечено статистически больше рецидивов 153,6±7,3 к 12-й неделе идостоверно до 154,8±15,1 нг/мл к концу в группе без АБВ (p=0,02) курса лечения). группе, получившей 3-месячный курс терапии, эти показатели составили 279,4±14,5; 290,4±9,8 и 338,1±8,04 нг/мл cоответственно. У пациентов контрольной группы, напротив, зафиксировано повышение содержания ЕСР в назальном секрете (с 330,8±14,7 до 654,0±9,3 к 12-й неделе и до 1000,0±18,7 нг/мл к 24-й Выводы неделе) (p<0,038) (рис. низкими 4). Изменения ЕСР, Длительная терапия дозами содержания кларитромицина характеризующие выраженность эозинофильного восспособствует предотвращению раннего рецидива ПРС после паления в слизистой полностью коррелирохирургического лечения.оболочке, Эффективность 6-месячного курса вали с динамикой клинических параметров. лечения низкими дозами кларитромицина превышает эффекПо данным эндоскопического исследования тивность 3-месячного курса лечения. Приведенные полости данные носа пациенты, получавшие в послеоперационном периосвидетельствуют об эффективности длительной терапии низде кларитромицин, демонстрировали достоверно лучшие кими дозами кларитромицина при ПРС, однако они базируются показатели на всех контрольных визитах по сравнению на небольшом клиническом материале. По нашему мнению,с пациентами, получавшими сроки до 6 данный метод не лечения может бытьантибиотик. рекомендованВпри так назымес у пациентов, получавших только базисную терапию ваемом агрессивном, часто рецидивирующем, рефрактерном МФ, рецидив заболевания был отмечен у 4 (26,3%) пациенк стандартной терапии ПРС. В таких случаях при отсутствии тов, в то время как у получавших адъювантное лечение противопоказаний в послеоперационном периоде дополникларитромицином в низкой дозе случаев рецидива в те же тельно к базисной терапии топическими кортикостероидами сроки зарегистрировано не было (рис.250 5). мг в сутки сроком следует назначать кларитромицин в дозе 6 мес.

Выводы Возможно, в будущем этот метод будет применяться шире,

низкими дозами кларитромициноДлительная необходимытерапия дальнейшие рандомизированные плацебона способствует предотвращению раннего рецидива контролируемые исследования на большем клиническом маПРС после хирургического лечения. Эффективность 6териале c длительным периодом наблюдения, в которых будут месячного курса лечения низкими дозами кларитроизучены потенциальные польза и недостатки данного метода мицина превышает эффективность 3-месячного курса терапии. лечения. Приведенные данные свидетельствуют об эффективности длительной терапии низкими дозами кларитромицина при ПРС, однако они базируются на небольшом клиническом материале. По нашему мнению, данный метод лечения может быть рекомендован при так называемом агрессивном, часто рецидивирующем, рефрактерном к стандартной терапии ПРС. В таких случаях при отсутствии противопоказаний в послеопе-

231

ЛИТЕРАТУРА 1. Балмасова И.П., Еремина О.Ф., Гультяев М.М. и др. Иммунологические и аллергологические аспекты клинического применения макролидов. — Рос. аллергол. журн., 2007; 3: 12-9.

2. Bachert C., Wagenmann M., Rudack C. et al. The role of cytokines in infectious sinusitis and nasal polyposis. Allergy 1998; 53: 2-13.

3. �������������������������������������������������������������� ��������������������������������������������������������������� ervin A., Kalm O., Sandkull P. et al. One-year low-dose erythromycin treatment of persistent chronic sinusitis after sinus surgery: clinical outcome and effect on mucociliary parameters and nasal nitric oxide. Otolaryngol Head Neck Surg 2002; 126: 481-9.

4. Cervin A., Wallwork B. Macrolide therapy of chronic rhinosinusitis.

Rhinology 2007; 45 (4): 259-67.

5. Cervin A., Wallwork B., Mackay-Sim A. et al. Effects of long-term clarithromycin treatment on lavage-fluid markers of inflammation in шем клиническом материале c длительным периодом chronic rhinosinusitis. Clin Phys Funct Imag 2009; 29 (2): 136-42. наблюдения, в которых будут изучены потенциальные 6. Desaki M., Takizawa H., Otoshi T. et al. Erythromycin suppresses польза и недостатки данного метода терапии. nuclear factor-kappa B and activator protein-1 activation in human bronchial cells. Biochem Biophys Res Commun 2000; 267: Списокepithelial использованной литературы 286-90.

1. Балмасова И.П., Еремина О.Ф., Гультяев М.М. и др. Иммунологические аллергологические аспектыfor клинического 7. DesrosiersиM.Y., Kilty S.J. Treatment alternatives chronic rhiприменения макролидов.

2007; 3: 12–9. nosinusitis persisting after ESS: Рос. whatаллергол. to do whenжурн. antibiotics, steroids 2. Bachert C, Wagenmann M, Rudack C et al. The role of cytokines and surgery fail.

Rhinology 2008; 46 (1): 3-14. in infectious sinusitis and nasal polyposis. Allergy 1998; 53: 2–13.

8. EP3OS Primary Care Guidelines: European Position Paper on the 3. Сervin A, Kalm O, Sandkull P et al. One-year low-dose eryPrimary Care Diagnosis of Rhinosinusitis nasal thromycin treatmentand of Management persistent chronic sinusitisand after sinus Polyps 2007-a summary.

Prim Care Resp J 2008; 17 (2): 79-89. surgery: clinical outcome and effect on mucociliary parameters 9. Hashiba M., Baba Efficacy of long-term administration and nasal nitric oxide.S.Otolaryngol Head Neck Surg 2002; of 126: Clarythromycin in the treatment of intractable chronic sinusitis. Acta 481–9.

4. Cervin 1996; A, Wallwork B. Macrolide therapy of chronic rhinosiOtolaryngol 525 (Suppl.): 73-8.

45 (4): 259–67. nusitis.

Rhinology 2007; 10. Kanoh S., Rubin B. K. Mechanisms of action and clinical applica5. Cervin A, Wallwork B, Mackay-Simmedications.

A et al. Effects long-term tion of macrolides as immunomodulatory ClinofMicrobiol clarithromycin treatment on lavage-fluid markers of inflammaRev 2010; 23 (3): 590-615. tion in chronic rhinosinusitis. Clin Phys Funct Imag 2009; 29 11. 136–42.

Labro M. T. Cellular ffects of macrolides on leukocyte function.

(2): Current pharmaceutical design 2004; T 10: 6. Desaki M, Takizawa H, Otoshi et3067-80. al. Erythromycin suppresses 12. Linofactor-kappa Y., Sugita K., Toriyama M. et al. Erythromycin therapy for in nuclear B and activator protein-1 activation human epithelial cells. Biochem Biophys Res Commun otitis mediabronchial with effusion in sinobronchial syndrome.

Arch Otolaryngol 2000; 267: 286–90.

Head Neck Surg 1993; 119: 648-51.

7.13.

Desrosiers Kilty Treatment alternatives for chronic Nalca Y., MY, J�������������������������������������������������� ������������������������������������������������� nsch L.,SJ. Geffers R. ����������������������������� ��������������������������� t al.

Quorum-Sensing Antago-rhinosinusitis persisting after ESS: what to do when antibiotics, nistic Activities of Azithromycin in Pseudomonas aeruginosa PAO1: steroids and surgery fail. Rhinology 2008; 46 (1): 3–14. a Global Approach. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 1680-8.

8. EP3OS Primary Care Guidelines: European Position Paper on 14.Primary Ponikau Care J., Sherris D., Weaver A. еt al. Treatment of chronic the Diagnosis and Management of Rhinosinusitis rhinosinusitis with intranasal amphotericin A randomized, and nasal Polyps 2007-a summary. B: Prim Care Resp placeboJ 2008; 17 controlled, double-blind pilot trial. J Allergy Clin Immunology 2005; (2): 79–89.

9. (1): Hashiba 115 125-31.M, Baba S. Efficacy of long-term administration of Clarythromycin in the Y., treatment sinusitis.

15. Rhee C.S., Majima Arima S.of et intractable al. Effects ofchronic clarithromycin Otolaryngol 1996; 525 (Suppl.): 73–8. with chronic. Ann onActa rheological properties of nasal mucus in patients 10. Kanoh S, Rubin BK. Mechanisms of action and clinical appliOtol Rhinol Laryngol 2000; 109: 484-7. cation of macrolides as immunomodulatory medications. Clin 16. RubinRev B.K.,2010; Druce23 H., (3): Ramires O.E. et al. Effect of ClarithromyMicrobiol 590–615. cin onLabro nasal mucus properties in of healthy sudjectson and in patients with 11.

MT. Cellular ffects macrolides leukocyte function. purulent rhinitis.

Am J Respir Crit Care2004; Med 1997; 155: 2018-23. design 10: 3067–80.

Current pharmaceutical 17.Lino Scavuzzo M., Fattori B., Ruffoli Inflammatory mediators 12.

Y, Sugita K, Toriyama MR. etetal.al.Erythromycin therapy for otitis media with effusion in sinobronchial syndrome.

Arch Otoand eosinophilia in atopic and non-atopic patients with nasal polyposis. laryngol Head Neck2005; Surg 59 1993; 119: 648–51.

Biomed Pharmacother (6): 323-9.

13.

Y, JКnsch L, Geffers R еt al. Quorum-Sensing Antagonis18.Nalca Wallwork B., Coman W., Mackay-Sim A. et al. Effect of Clarithrotic Activities of Azithromycin in Pseudomonas aeruginosa PAO1: mycin on Nuclear Factor-KB and Transforming Growth Factor-B in a Global Approach. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: Chronic Rhinosinusitis. Laryngoscope 2004; 114: 286-90.

1680–8.

19.Ponikau Wozniak J,D.J., Keyser R. EffectsAof concentrations 14.

Sherris D, Weaver еtsubinhibitory al. Treatment of chronic rhiofnosinusitis macrolide antibiotics on Pseudomonas aeruginosa.

2004; with intranasal amphotericin B: AChest randomized, placebo-controlled, double-blind pilot trial. J Allergy Clin 125: 62S-9S.

Immunology 2005; 115 (1): 125–31.

15. Rhee CS, Majima Y, Arima S et al. Effects of clarithromycin Опубликовано: CONSILIUM MEDICUM ТОМ 13, № 3, on rheological properties of nasal mucus in patients with chronic. www.consilium-medicum.com Ann Otol Rhinol Laryngol 2000; 109: 484–7. et al. Effect of Clarithromycin 16. Rubin BK, Druce H, Ramires OE PR-RU-ABB-KLA-44(05/11) on nasal mucus properties in healthy sudjects and in patients with purulent rhinitis. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 2018–23.

17. Scavuzzo M, Fattori B, Ruffoli R et al. Inflammatory mediators and eosinophilia in atopic and non-atopic patients with nasal polyposis. Biomed Pharmacother 2005; 59 (6): 323–9.

18. Wallwork B, Coman W, Mackay-Sim A et al. Effect of Clarithromycin on Nuclear Factor-KB and Transforming Growth Factor-B in Chronic Rhinosinusitis. Laryngoscope 2004; 114: 286–90.

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология

232

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (51) июнь 2011 г.

Правила оформления материалов в журнал «Практическая медицина»

Уважаемые авторы! Просим вас обратить внимание на следующие порядок и форму представления рукописей в журнал «Практическая медицина». Рукописи предоставляются по электронной почте на е-mail: maltc@mail.ru. Рукопись должна сопровождаться ясной информацией об отправителе и ответственном авторе материала: фамилия, имя, отчество, уч. степень, уч. звание, должность, почтовый адрес (с индексом), телефон, e-mail. Вместе со статьей отдельным файлом направляется отсканированное рекомендательное письмо учреждения, заверенное ответственным лицом (проректор, зав. кафедрой, научный руководитель работы), на имя главного редактора. Не допускается направление в редакцию работ, которые были напечатаны в других изданиях или посланы для публикации в другие журналы. Журнал ориентирован на практикующих врачей, поэтому приветствуются статьи в виде клинических лекций для специалистов на актуальные темы и обзоры литературы, отражающие современное состояние проблемы диагностики, профилактики и лечения отдельных заболеваний и синдромов. Объем статей:  для оригинальной работы - не более 10 страниц;  для лекции или обзора литературы — не более 15 страниц;  для описания клинического наблюдения — не более 5 страниц. Просьба к авторам оригинальных статей, отражающих результаты собственных научных исследований соблюдать, по возможности, следующий порядок расположения текста статьи: - название; - фамилии авторов; - учреждение (я), в котором (ых) работают авторы; - введение с обоснованием постановки задачи исследования; - материал и методы; - результаты; - обсуждение; - заключение (выводы); - список использованной литературы (не более 30 пунктов, источников) К каждой статье необходимо приложить резюме на русском и английском языках, каждое — на отдельной странице, размером 6-8 строк, в начале которого повторить ФИО авторов и название материала. В конце резюме, с красной строки нужно указать 3-5 ключевых слов или выражений. Все цифровые данные должны иметь соответствующие единицы измерения в системе СИ, для лабораторных показателей в скобках указываются нормативные значения. Употребление в статье необщепринятых сокращений не допускается. Малоупотребительные и узкоспециальные термины должны быть расшифрованы. В случае если статья содержит редко употребляемые или узкоспециальные термины, необходим терминологический словарь. Сокращения слов и названий, кроме общепринятых сокращений мер, физических и математических величин и терминов, допускается только с первоначальным указанием полного названия и написания соответствующей аббревиатуры сразу за ним в круглых скобках. При описании лекарственных препаратов должно быть указано международное непатентованное наименование (МНН).

Торговое название, фирма-изготовитель и страна производства могут быть указаны в случае участия компании-производителя в рекламном разделе издания. Все названия и дозировки должны быть тщательно выверены. При оформлении статей необходимо придерживаться следующих правил: Текст печатается в текстовом редакторе Word шрифтом Times, кеглем 12, через 1,5 интервала на листе А4. Внизу справа ставится нумерация страниц. Материал предоставляется в виде файла в формате .doc. Иллюстративный материал с подписями располагается в файле после текста статьи и списка литературы и, за исключением таблиц, обозначается словом «рисунок». Таблицы, графики и диаграммы строятся в редакторе Word, на осях дожны быть указаны единицы измерения. Электронные версии рисунков, фотографий, рентгенограмм представляются в формате .jpeg c разрешением не менее 300 dpi и ширину объекта не менее 100 мм Список использованной в статье литературы прилагается в порядке цитирования источников. Библиографические ссылки даются в квадратных скобках в строгом соответствии со списком использованной литературы (не более 30 источников). В списке литературы указываются: • при цитировании книги: фамилии и инициалы авторов, полное название книги, место, издательство и год издания, количество страниц в книге или ссылка на конкретные страницы; • при цитировании статьи в журнале: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, то указывают три, добавляя «и др.» или «et al.»), полное название статьи, полное или сокращенное название журнала, год издания, том, номер, цитируемые страницы; • в статье допускаются ссылки на авторефераты диссертационных работ, но не на сами диссертации, так как они являются рукописями. Статья диссертанта (соискателя) должна содержать конкретные результаты выполненной диссертационной работы, идти под авторством ее непосредственного исполнителя с указанием координат кафедры, на которой он проходил обучение. Авторы несут полную ответственность за точность данных, приведенных в списке использованной литературы. В библиографии не должно быть ссылок на чужие неопубликованные работы, частные письма и мнения. Порядковый номер ссылки должен соответствовать порядку его цитирования в тексте. В тексте указывается только порядковый номер цитируемого источника. За публикации рукописей аспирантов плата не взимается. Редакция не несет ответственности за мнения авторов, достоверность и результаты, изложенные в публикациях, а также за содержание рекламы. Любая перепечатка или копирование авторских и рекламных материалов возможны только с разрешения редакции журнала «Практическая медицина». Все присланные работы подвергаются научному рецензированию. Редакция оставляет за собой право сокращения публикуемых материалов и адаптации их к рубрикам журнала. Статьи, не оформленные в соответствии с данными правилами, к рассмотрению не принимаются и авторам не возвращаются. С уважением, редакция журнала «Практическая медицина».

Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология