Ntroducción al metabolismo de los aminoácidos

ntroducción al Metabolismo de los Aminoácidos Aminoácidos Esenciales versus no Esenciales Errores Innatos en el Metabolismo de los Aminoácidos

Biosíntesis de los Aminoácidos no Esenciales

Catabolismo de los Aminoácidos

Glutamato y Aspartato Alanina y el Ciclo Glucosa-Alanina Cistína Tirosina Ornitina y Prolina Serina Glicina Aspartato/Asparragina y Glutamato/Glutamina

Glutamina/Glutamato y Aspartato/Asparragina Alanina Arginina, Ornitina y Prolina Serina Treinina Glicina Cisteína Metionina Valina, Leucina, Isoleucina Fenilalanina y Tirosina Lisina Histidina Triptófano

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Introducción Todos los tejidos tienen cierta capacidad para la síntesis de los aminoácidos no esenciales, remodelación de aminoácidos, y conversión de los esqueletos de carbono que no son de aminoácidos en aminoácidos y en otros derivados que contienen nitrógeno. Sin embargo, el hígado es el sitio principal de metabolismo del nitrógeno en el cuerpo. En etapas de exceso dietético, el nitrógeno potencialmente tóxico de los aminoácidos es eliminado vía transaminación, deaminación, y formación de urea; los esqueletos de carbono se conservan generalmente como carbohidratos, vía gluconeogénesis, o como ácidos grasos vía síntesis del ácido graso. A este respecto los aminoácidos caen en tres categorías: glucogénicos, cetogénicos, o glucogénicos y cetogénicos. Los aminoácidos glucogénicos son los que dan lugar a una producción neta de piruvato o intermediarios del Ciclo del TCA, tales como α-cetoglutarato u oxaloacetato, que son precursores de la glucosa vía gluconeogénesis. Todos los

aminoácidos excepto la lisina y la leucina son al menos en parte glucogénicos. La lisina y la leucina son los únicos aminoácidos que son solamente cetogénicos, dando lugar solamente a acetil-CoA o a acetoacetil-CoA, ninguno de los cuales puede traer la producción neta de la glucosa.

Un grupo pequeño de aminoácidos comprendidos por isoleucina, fenilalanina, treonina, triptófano, y tirosina dan lugar a precursores de la glucosa y de ácidos grasos y así son caracterizados como glucogénicos y cetogénicos. Finalmente, debe ser reconocido que los aminoácidos tienen un tercer posible destino. Durante etapas de hambruna los esqueletos de carbono reducidos se utilizan para la producción energética, con el resultado que se oxida a CO2 y H2O. Regreso al inicio

Aminoácidos Esenciales vs. no Esenciales No esenciales Esenciales Alanina Arginina* Asparragina Histidina Aspartato Isoleucina Cisteina Leucina Glutamato Lisina Glutamina Metionina* Glicina Fenilalanina* Prolina Treonina Serina Triptófano Tirosina Valina *Los aminoácidos arginina, metionina y fenilalanina se consideran esenciales por razones no directamente relacionadas por la falta de síntesis. La arginina es sintetizada por las células de mamíferos pero en un rango que es insuficiente para resolver las necesidades de crecimiento del cuerpo y la mayoría que es sintetizada es procesada para formar urea. La metionina es requerida en grandes cantidades para producir cisteina, si el último aminoácido no es provisto adecuadamente en la dieta. Igualmente, la fenilalanina se necesita en grandes cantidades para formar tirosina, si este último aminoácido no es adecuadamente provisto en la dieta.

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Biosíntesis de Aminoácidos no Esenciales Glutamato y Aspartato

El glutamato es sintetizado a partir de su distribuido ampliamente α-ceto ácido precursor por una simple 1-paso transamination reacción catalizada por el glutamato deshidrogenasa. Como se señala en el metabolismo de nitrógeno, el glutamato dehidrogenasa reacción desempeña un papel central en la homeostasis global de nitrógeno.

Reacciones de glutamato deshidrogenasa Como el glutamato, aspartato es sintetizado por una simple 1-paso transamination reacción catalizado por aspartato aminotransferasa, AST (anteriormente denominado suero glutamato-oxalato transaminasas, SGOT).

Aspartato también puede derivarse de asparragina (cuya síntesis se expone a continuación) a través de la acción de asparaginasa. La importancia de aspartato como precursor de ornitina para el ciclo de la urea es se describe en el metabolismo de nitrógeno .

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Alanina y Ciclo de Glucosa-Alanina Aparte de su papel en la síntesis de proteínas, la alanina es segunda en importancia solamente con respecto a la glutamina como aminoácido circulante. En esta capacidad sirve únicamente en la transferencia de nitrógeno de tejidos periféricos al hígado. La alanina es transferida a la circulación por muchos tejidos, pero principalmente por el músculo, en el cual la alanina se forma del piruvato en un rango proporcional a los niveles intracelulares de piruvato. El hígado acumula alanina plasmática, revierte la transaminación que ocurre en el músculo, y aumenta proporcionalmente la producción de urea. El piruvato es oxidado o convertido a glucosa vía gluconeogénesis. Cuando la transferencia de alanina del músculo al hígado se une con el transporte de glucosa desde el hígado de regreso al músculo, este proceso se conoce como ciclo de la glucosaalanina. La característica clave del ciclo es que los tejidos periféricos exportan piruvato y amoniaco al hígado (que son potencialmente limitantes para el metabolismo), en donde se recicla el esqueleto de carbono y se elimina la mayoría del nitrógeno.

Hay 2 vías principales de producción de alanina muscular: directamente de la degradación de proteínas, y vía transaminación de piruvato por la alanina transaminasa, ALT (también designada como glutamato piruvato transaminasa sérica, SGPT).

El ciclo de la glucosa-alanina se utiliza sobre todo como mecanismo del músculo esquelético para eliminar el nitrógeno al mismo tiempo que reabastece su suministro de energía. La oxidación de la glucosa produce piruvato que puede experimentar transaminación a alanina. Esta reacción es catalizada por la alanina transaminasa, ALT (la ALT se llamaba glutamato piruvato transaminasa sérica, SGPT). Además, durante

períodos de ayuno, la proteína del músculo esquelético es degradada por el valor de energía de los carbones de los aminoácidos y la alanina es un aminoácido principal en la proteína. La alanina entonces entra en la corriente sanguínea y es transportada al hígado.

Dentro del hígado la alanina se convierte de nuevo a piruvato que es entonces una fuente de átomos de carbono para la gluconeogénesis. La glucosa recién formada puede entonces entrar a la sangre para ser entregada de nuevo al músculo. El grupo amino transportado desde el músculo al hígado en forma de alanina es convertido a urea en el ciclo de la urea y es excretado.

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Biosíntesis de la Cisteína El azufre para la síntesis de la cisteína viene del aminoácido esencial metionina. Una condensación de ATP y metionina catalizados por la metionina adenosiltransferasa produce S-adenosilmetionina (SAM o AdoMet).

Biosíntesis de S-adenosilmetionina, SAM La SAM sirve como precursora para numerosas reacciones de transferencia de grupos metilo (e.g. la conversión de norepinefrina a epinefrina, véase Productos Especializados de Aminoácidos). El resultado de la transferencia de grupos metilos es la conversión de SAM a S-adenosilhomocisteína. La S-adenosilhomocisteína es entonces fraccionada por la adenosilhomociteinasa para producir homocisteína y adenosina. La homocisteína puede ser convertida de nuevo a metionina por la metionina sintasa, una reacción que ocurre bajo condiciones de ahorro de metionina y requiere de N5-metil-tetrahidrofolato como donante metílico. Esta reacción fue discutida en el contexto de los requerimientos de vitamina B12 en la página Vitaminas.

Las reacciones de transmetilación empleando SAM son extremadamente importantes, pero en este caso el papel de la S-adenosilmetionina en la transmetilación es secundario

a la producción de homocisteína (esencialmente un subproducto de la actividad de la transmetilasa). En la producción de SAM todos los fosfatos de un ATP se pierden: uno como Pi y dos como PPi. Es la adenosina la que es transferida a la metionina y no al AMP. En la síntesis de cisteína, la homocisteína se condensa con la serina para producir cistationina, que es posteriormente fraccionada por la cistationasa liasa para producir cisteína y α-cetobutirato. La suma de las últimas dos reacciones es conocida como trans-sulfuración.

La cisteina se utiliza para la síntesis de proteínas y otras necesidades del cuerpo, mientras que el α-cetobutirato es decarboxilado y convertido a propionil-CoA. Mientras la cisteína se oxida fácilmente en el aire para formar disulfido cistina, las células contienen poco o nada de cistina libre porque el agente reductor ubicuito, el glutatión, revierte efectivamente la formación de cistina por una reacción no enzimática de reducción.

Utilización de metionina en la síntesis de cisteína Las 2 enzimas claves de esta vía, la cistationina sintasa y la cistationasa (cistationina liasa), usan fosfato de piridoxal como cofactor, y ambas están bajo control regulatorio.

La cistationasa está bajo control alostérico negativo por la cisteína, como también, la cisteína inhibe la expresión del gen cistationina sintasa.

Se conocen defectos genéticos para la sintasa y la liasa. La pérdida o deterioro de la cistationina sintasa conduce a la homocistinuria y se asocia a menudo a retraso mental, aunque el síndrome completo es multifacético y muchos individuos con esta enfermedad son mentalmente normales. Algunos casos de homocistinuria genética responden favorablemente a terapia de piridoxina, sugiriendo que en estos casos el defecto en la citationina sintasa es una disminuida afinidad para el cofactor. La perdida o deterioro de la cistationasa conduce a la excreción de cistationina en la orina pero no tiene ningún otro efecto adverso. Se conocen casos raros en los cuales la cistationasa es defectuosa y funciona a un bajo nivel. Esta enfermedad genética conduce a metioninuria sin otras consecuencias.

Los niveles elevados de homocisteína en la sangre han demostrado que son equivalentes con disfunción cardiovascular. El papel de la homocisteína en cardiovascular la enfermedad está relacionada con su capacidad para inducir un estado de inflamación. La homocisteína sirve como superficie de carga negativa que atrae el contacto de la fase de la vía intrínseca de la coagulación de la sangre. La activación de las propiedades intrínsecas conduce a la cascada de la coagulación inadecuada eventos trombolítico, así como resultando en un aumento en la liberación de citoquinas inflamatorias de los leucocitos que son activado como resultado del estado pro-coagulante. Por lo tanto, es importante garantizar que la función apropiada de la reacción de la sintetasa de metionina se mantiene. Aunque sería suponer que una mayor ingesta de vitamina B12 debería conducir a Conversión de aumento de la homocisteína en metionina, y por lo tanto reduce los niveles de circulantes de homocisteína, estudios controlados han demostrado que esto no ocurrir.

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Biosíntesis de Tirosina La tirosina es producida en las células por hidroxilación del aminoácido esencial fenilalanina. Esta relación es como la que se da entre la cisteína y la metionina. La mitad de la fenilalanina requerida va a la producción de tirosina; si la dieta es rica en tirosina por sí misma, los requerimientos para la fenilalanina se reducen en un 50%.

La fenilalanina hidroxilasa es una oxigenasa de funciones mixtas: un átomo de oxígeno es incorporado en el agua y otro en el hidroxilo de la tirosina. El agente reductor es el cofactor tetrahidrofolato relacionado con la tetrahidrobiopterina, que es mantenido en estado reducido por la enzima dihidropteridina reductasa (DHPR) dependiente de NADH.

Biosíntesis de la tirosina a partir de la fenilalanina La ausencia o la deficiencia de la fenilalanina hidroxilasa resulta en hiperfenilalaninemia. La hiperfenilalaninemia se define como una concentración plasmática de fenilalanina mayor que 2mg/dL (120μM). La hiperfenilalaninemia extensamente reconocida (y la más severa) es la enfermedad genética conocida como fenlicetonuria (PKU). Los pacientes que sufren de PKU tienen niveles plasmáticos de fenilalanina >1000μM, mientras que las hiperfenilalaninemias no-PKU exhiben niveles plasmáticos de fenilalanina <1000μM. La PKU no tratada conduce a retraso mental severo. El retraso mental es causado por la acumulación de fenilalanina, que llega a ser un donante importante de grupos aminos en la actividad de la aminotransferasa y agota el tejido nervioso de α-cetoglutarato. Esta ausencia de α-cetoglutarato en el cerebro detiene el Ciclo del TCA y la producción asociada de energía aeróbica, que es esencial para el normal desarrollo del cerebro.

El producto de la transaminación de fenilalanina, el ácido fenilpirúvico, es reducido a fenilacetato y a fenilactato, y los 3 compuestos aparecen en la orina. La presencia de fenilacetato en la orina imparte un olor "ratonil". Si el problema es diagnosticado tempranamente, la adición de tirosina y la restricción de fenilalanina de la dieta pueden reducir al mínimo el grado de retraso mental.

Debido al requerimiento para la tetrahidrobiopterina en la función de la fenilalanina hidroxilasa, las deficiencias en DHPR pueden manifestarse con hiperfenilalaninemia.

Sin embargo, puesto que la tetrahidrobiopterina es un cofactor en varias otras reacciones catalizadas por la enzima (e.g. vea la síntesis de los neurotransmisores derivados de la tirosina y derivados del triptófano así como también del óxido nítrico en Productos

especializados de aminoácidos), los efectos de la ausencia o deterioro de DHPR causa incluso más dificultades neurológicas que aquellas usualmente asociadas con PKU causadas por deficiencia en la actividad de la fenilalanina hidroxilasa.

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Biosíntesis de Ornitina y Prolina El glutamato es el precursor de prolina y ornitina, siendo el glutamato semialdehido un intermediario de ramificación llevando a uno o al otro de estos 2 productos. Mientras que la ornitina no es uno de los 20 aminoácidos usados en síntesis de proteínas, juega un papel significativo como receptor del carbamoil fosfato en el ciclo de la urea. La ornitina tiene un importante papel adicional como precursor para la síntesis de poliaminas. La producción de ornitina a partir del glutamato es importante cuando la arginina dietética, la otra fuente principal de ornitina, es limitada.

Síntesis de ornitina y de prolina a partir del semialdehido glutámico El destino del semialdehido glutamato depende de las condiciones prevalentes de la célula. La producción de ornitina ocurre del semialdehido vía una simple transaminación dependiente del glutamato, produciendo ornitina. Cuando las concentraciones de arginina se elevan, la ornitina del ciclo de la urea más la del glutamato semialdehido inhiben la reacción de aminotransferasa, con la acumulación del semialdehido como resultado. El semialdehido se hace cíclico espontáneamente a Δ1pirolina-5-carboxilato que entonces es reducido a prolina por una reductasa dependiente de NADPH. Regreso al inicio

Biosíntesis de Serina La principal vía para la biosíntesis de novo de serina comienza con el intermediario glicolítico 3-fosfoglicerato. Una deshidrogenasa ligada a NADH convierte el 3fosfoglicerato en un cetoácido, 3-fosfopiruvato, adecuado para la transaminación subsecuente. La actividad de la aminotransferasa con el glutamato como donante produce 3-fosfoserina, que es convertido a serina por la fosfoserina fosfatasa.

Como se indica abajo, la serina puede ser derivada de la glicina (y viceversa) por una reacción de un solo paso que envuelve la serina hidroximetiltransferasa y el tetrahidrofolato (THF).

Biosíntesis de serina Regreso al inicio

Biosíntesis de Glicina La principal vía a la glicina es una reacción de 1 paso catalizada por la serina hidroximetiltransferasa (SHMT). Esta reacción implica la transferencia del grupo hidroximetil de la serina al cofactor tetrahidrofolato (THF), produciendo glicina y N5,N10-metileno-THF. Hay versiones mitocondrial y citosólica de la serina hydroxymethyltransferase. La enzima citosólica se conoce como SHMT1 y el enzima mitocondrial es SHMT2.

La glicina producida de la serina o de la dieta puede también ser oxidada por el complejo de separación de la glicina, GCC, para producir un segundo equivalente de N5,N10-metileno-tetrahidrofolato así como el amoníaco y el CO2.

La glicina está implicada en muchas otras reacciones anabólicas además de la síntesis de proteínas, incluyendo la síntesis de los nucleótidos de purina, hem, glutatión, creatina y serina.

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Biosíntesis de Aspartato/Asparragina y de Glutamato/Glutamina El glutamato es sintetizado por la aminación reductora del α-cetoglutarato catalizado por la glutamato deshidrogenasa; es así una reacción de fijación de nitrógeno. Además, el glutamato se presenta por reacciones de aminotransferasa, con el nitrógeno amino siendo donado por varios diferentes aminoácidos. Así, el glutamato es un colector general del nitrógeno amino.

El aspartato se forma en una reacción de transaminación catalizada por la aspartato transaminasa, AST. Esta reacción utiliza el aspartato α-cetoácido análogo, el oxaloacetato y el glutamato como donante del grupo amino. El aspartato se puede también formar por desaminación de la asparagina catalizada por asparaginasa.

La asparagina sintetasa y la glutamina sintetasa, catalizan la producción de asparragina y glutamina a partir de sus respectivos α-aminoácidos. La glutamina es producida a partir del glutamato por la incorporación directa del amoníaco; y esto puede considerarse como otra reacción que fija el nitrógeno. La asparagina, sin embargo, es formada por una reacción de amidotransferasa.

Las reacciones de aminotransferasa son fácilmente reversibles. La dirección de cualquier transaminación individual depende principalmente del cociente de concentración de los reactantes y de los productos. Por el contrario, las reacciones de transamidacion, que son dependientes del ATP, son consideradas irreversibles. Como consecuencia, la degradación de asparagina y glutamina ocurre más bien por una vía hidrolítica que por una revocación de la vía por la cual fueron formadas. Según lo indicado arriba, la asparagina puede ser degradada a aspartato.

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Catabolismo de los aminoácidos

Catabolismo de Glutamina/Glutamato y de Asparragina/Aspartato La glutaminasa es una importante enzima del túbulo renal implicada en la conversión de glutamina (del hígado y de otros tejidos) a glutamato y NH3+, siendo el NH3+ excretado en la orina. La actividad de la glutaminasa está presente en muchos otros tejidos también, aunque su actividad no es tan prominente como en el riñón. El glutamato producido de la glutamina es convertido a α-cetoglutarato, haciendo que la glutamina sea un aminoácido glucogénico.

La asparaginasa también se distribuye extensamente dentro del cuerpo, donde convierte la asparragina a amoníaco y aspartato. El aspartato se transamina a oxalacetato, que sigue el camino gluconeogénico a glucosa.

El glutamato y el aspartato son importantes en recoger y eliminar el nitrógeno amino vía la glutamina sintetasa y el ciclo de la urea, respectivamente. La trayectoria catabólica de los esqueletos de carbono implica reacciones de aminotransferasa simples de 1 paso que producen directamente cantidades netas de un intermediario del Ciclo del TCA. La reacción de la glutamato deshidrogenasa que funciona en la dirección de la producción de α-cetoglutarato proporciona una segunda ruta que conduce del glutamato a la gluconeogénesis.

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Catabolismo de Alanina La alanina es también importante en el transporte del nitrógeno entre tejidos como parte del ciclo de la glucosa-alanina (véase arriba). La vía catabólica de la alanina implica una reacción simple de aminotransferasa que produce directamente piruvato. Generalmente el piruvato producido por esta vía resultará en la formación del oxaloacetato, aunque cuando la carga de energía de una célula es baja el piruvato será oxidado a CO2 y H2O por vía del complejo PDH y del Ciclo del TCA. Esto hace que la alanina sea un aminoácido glucogénico.

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Catabolismo de Arginina, Ornitina y Prolina

El catabolismo de la arginina comienza dentro del contexto del ciclo de la urea. Es hidrolizada a urea y ornitina por la arginasa.

La ornitina, en exceso de las necesidades del ciclo de la urea, es transaminada para formar el glutamato semialdehido. El glutamato semialdehido puede servir como el precursor de la biosíntesis de prolina como se describe arriba o puede ser convertido a glutamato.

El catabolismo de prolina es un reverso de su proceso de síntesis.

El glutamato semialdehido generado del catabolismo de la ornitina y de la prolina es oxidado a glutamato por una glutamato semialdehido deshidrogenasa independiente de ATP. El glutamato puede entonces ser convertido a α-cetoglutarato en una reacción de transaminación. Así la arginina, la ornitina y la prolina, son glucogénicos.

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Catabolismo de Serina La conversión de serina a glicina y luego la oxidación de glicina a CO2 y NH3, con la producción de dos equivalentes de N5,N10-metileno THF, fue descrito arriba. La serina puede ser catabolizada de nuevo al intermediario glicolítico, 3-fosfoglicerato, por una vía que es esencialmente un reverso de la biosíntesis de serina. Sin embargo, las enzimas son diferentes. Aunque se ha demostrado en mamíferos como roedores y perros que la serina se puede convertir en piruvato mediante una reacción catalizada por la desaminación de serina/treonina deshidratasa, esta actividad de la enzima parece faltar en los seres humanos.

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Catabolismo de Treonina Hay por lo menos tres vías para el catabolismo de treonina que se han identificadas en levaduras, insectos y vertebrados como mamíferos. La treonina principales catabololizing vía en los seres humanos implica glicina independiente serina/treonina deshidratasa α-cetobutirato rendimiento que es más catabolizan a propionil-CoA y finalmente el ciclo del ATC intermedios, succinil-CoA. Serina/treonina deshidratasa se expresa en altos sólo los niveles en el hígado. Parece que en los recién nacidos catabolismo de treonina se realiza solamente mediante la acción de la serina/treonina deshidratasa. Por lo tanto, se presume que esta es la treonina predominante catabolismo vía en los seres humanos.

La segunda vía del catabolismo de treonina utiliza hydroxymethyltransferase serina.

Como se ha indicado por encima de esta enzima pertenece a una familia de transferasas una emisión de carbono y es alternativamente llamado hydroxymethyltransferase glicina o treonina aldolasa. El productos de esta reacción son la acetil-CoA y la glicina. La

glicina puede ser convierte a la serina a través de la misma enzima serina y es entonces que catabolizan descrito anteriormente piruvato rendimiento y NH4+. Así, a través de esta ruta catabólica los rendimientos derivados treonina cetogénicos y glucogénicos. En los seres humanos parece que treonina aldolasa en realidad es codificada por un pseudogen no funcionales, mientras que en otros mamíferos y vertebrados (por ejemplo, ratones, peces cebra y ranas con garras) la gen codifica una treonina aldolasa treonina funcionales catabolismo de la enzima.

Una vía adicional se produce en la mitocondria y se inicia por treonina deshidrogenasa obtención de α-amino-β-cetobutirato (2-amino-3-cetobutirato). El 2-amino-3cetobutirato es o bien convertidos en acetil-CoA y la glicina, a través de la acción de 2amino-3-cetobutirato coenzima A ligasa (también llamado glicina C-acetyltransfease), o puede degradar de forma espontánea a aminoacetone que se convierte en piruvato. El gen de la deshidrogenasa treonina en humanos parece ser no funcional debido a la incorporación de tres inactivación de las mutaciones. Por lo tanto, Considerando que, esta enzima es una enzima treonina principales catabolismo en otros mamíferos como los ratones, es la serina/treonina deshidratasa gen que es más importante en el catabolismo de treonina en los seres humanos.

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Catabolismo de Glicina La glicina se clasifica como un aminoácido glucogénico, puesto que puede ser convertido a serina por la serina hidroximetiltransferasa, y la serina puede convertirse de nuevo al intermediario glicolítico, 3-fosfoglicerato o a piruvato por la serina/treonina dehidratasa. Sin embargo, la principal vía catabólica de la glicina conduce a la producción de CO2, amoníaco, y un equivalente de N5,N10-metileno THF por el complejo mitocondrial del fraccionamiento de la glicina.

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Catabolismo de Cisteína Hay varias vías para el catabolismo de la cisteína. La vía más simple, pero la menos importante es catalizada por una desulfurasa hepática y produce sulfuro de hidrógeno, (H2S) y piruvato. La principal vía catabólica en animales es la vía de la cisteina dioxigenasa que oxida el sulfhídrilo de la cisteína a sulfinato, produciendo el intermediario cisteinasulfinato. El cisteinasulfinato puede servir como un intermediario biosintético experimentando decarboxilación y oxidación para producir taurina. El catabolismo del cisteinasulfinato procede a través de la transaminación a βsulfinilpiruvato que entonces experimenta desulfuración produciendo bisulfito, (HSO3-) y el producto glucogénico, piruvato. La enzima sulfito oxidasa utiliza O2 y H2O para convertir HSO3- a sulfato, (SO4-) y H2O2. El sulfato resultante es utilizado como un precursor para la formación de 3'-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato, (PAPS). El PAPS es

utilizado para la transferencia de sulfato a las moléculas biológicas tales como los azúcares de los glicoesfingolípidos.

Con excepción de las proteínas, el producto más importante del metabolismo de la cisteína es el precursor de las sales biliares, taurina, que es utilizada para formar los conjugados de ácidos biliares taurocólato y desoxicólico taurocolato.

La enzima cistationasa puede también transferir el azufre de una cisteína a otra generando tíocisteína y piruvato. La transaminación de cisteína produce βmercaptopiruvato que entonces reacciona con el sulfito, (SO32-), para producir tiosulfato, (S2O32-) y piruvato. La tiocisteína y el tiosulfato pueden ser utilizados por la enzima rhodanasa para incorporar azufre en el cianuro, (CN–), de tal modo desintoxicando el cianuro a tiocianato.

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Catabolismo de la Metionina Los principales destinos del aminoácido esencial metionina son la incorporación en las cadenas del polipéptido, y la utilización en la producción de α-cetobutirato y cisteina por vía de SAM como se describe arriba. Las reacciones del transulfuración que producen cisteína a partir de la homocisteína y de la serina también producen αcetobutirato, el último que es convertido a succinil-CoA. La regulación del camino metabólico de la metionina se basa en la disponibilidad de metionina y de cisteína. Si ambos aminoácidos están presentes en cantidades adecuadas, SAM se acumula y es un efector positivo en la cistatione sintasa, animando la producción de cisteína y de α-cetobutirato (que son glucogénicos). Sin embargo, si la

metionina es escasa, SAM se formará solamente en pequeñas cantidades, limitando así la actividad de la cistatione sintasa. Bajo estas condiciones la homocisteína acumulada es remetilada a metionina, usando N5-metil THF y otros compuestos como donantes metilos.

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Catabolismo de Valina, Leucina e Isoleucina Este grupo de aminoácidos esenciales están identificados como los aminoácidos con cadenas ramificadas, BCAAs. Debido a que este arreglo de los átomos de carbono no puede producirse por los humanos, estos aminoácidos son un elemento esencial en la dieta. El catabolismo de los tres compuestos se inicia en el músculo y produce NADH y FADH2 que puede ser utilizado para la generación de ATP. El catabolismo de los tres aminoácidos utiliza las mismas enzimas en los primeros dos pasos. El primer paso en cada caso es una transaminación usando una sola BCCA aminotransferasa, con un αcetoglutarato como aceptor de la amina. Consecuentemente, tres diferentes α-cetoácidos son producidos y son oxidados usando una cadena ramificada común de α-cetoácido deshidrogenasa (BCKD), produciendo los tres diferentes derivados de CoA. Subsecuentemente los caminos metabólicos divergen, produciendo muchos intermediarios.

El producto principal de la valina es la propionil-CoA, el precursor glucogénico del succinil-CoA. El catabolismo de la isoleucina termina con la producción de acetil-CoA y propionil-CoA; así la isoleucina es tanto glucogénica como cetogénica. La leucina da lugar a acetil-CoA y a acetoacetil-CoA, y se clasifica así como estrictamente cetogénico.

Hay un número de enfermedades genéticas asociadas al catabolismo deficiente de BCAAs. El defecto más común está en la deshidrogenada de α-cetoácido de cadenas ramificadas, BCKD. Puesto que hay solamente una enzima deshidrogenasa para los tres aminoácidos, los tres α-cetoácidos se acumulan y son excretados en la orina. La enfermedad se conoce como Enfermedad de la orina de jarabe de arce debido al olor característico de la orina en individuos afligidos. El retraso mental en estos casos es extenso. Desafortunadamente, puesto que éstos son aminoácidos esenciales, no pueden ser restringidos fuertemente en la dieta; en última instancia, la vida de los individuos afectados es corta y el desarrollo es anormal. Los problemas neurológicos principales son debido a la pobre formación de mielina en el CNS. Regreso al inicio

Catabolismo de Fenilalanina y Tirosina La fenilalanina tiene normalmente solo dos destinos: la incorporación en las cadenas del polipéptido, y la producción de tirosina por la fenialanina hidroxilasa dependiente de

tetrahidrobiopterina. Así, el catabolismo de la fenilalanina sigue siempre el camino del catabolismo de la tirosina. El camino principal para la degradación de tirosina implica la conversión a fumarato y a acetoacetato, permitiendo que la fenilalanina y la tirosina sean clasificadas como glucogénicos y cetogénicos.

La tirosina es igualmente importante para la biosíntesis de proteínas así como un intermediario en la biosíntesis de varios metabolitos fisiológicamente importantes e.g. dopamina, norepinefrina y epinefrina (véase Productos especializados de aminoácidos).

Como en la fenilcetonuria (deficiencia de la fenilalanina hidroxilasa, PAH), la deficiencia de la aminotransferasa de tirosina (TAT), conduce a la hipertirosinemia y a la excreción urinaria de tirosina y de los intermediarios catabólicos entre la fenilalanina y la tirosina. Los síntomas neurológicos adversos son similares para las deficiencias de PAH y de TAT. Además, la hipertirosinemia conduce a erupciones cornéales dolorosas y a fotofobia.

El primer error innato en el metabolismo que se reconocio, la alcaptonuria, se demostró que fue el resultado de un defecto en el catabolismo de la fenilalanina y la tirosina. La alcaptonuria es causada por la deficiencia de oxidasa ácida homogentísica. La acumulación de ácido homogentísico es relativamente inofensiva, causando oscurecimiento de la orina en contacto con el aire, pero ningún efecto peligroso para la vida acompaña la enfermedad. La única consecuencia inconveniente de la alcaptonuria es la ocronosis (decoloración negra-azulada de los tejidos) y artritis.

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Catabolismo de Lisina El catabolismo de la lisina es inusual de la manera que el grupo amino ε es transferido al α-cetoglutarato y al pool general de nitrógeno. La reacción es una transaminación en la cual el grupo amino ε es transferido al α-cetocarbono del α-cetoglutarato formando el metabolito, sacaropina. A diferencia de la mayoría de reacciones de transaminación, ésta no emplea el fosfato de piridoxal como cofactor. La sacaropina es inmediatamente hidrolizada por la enzima α-aminoadípica semialdehido sintasa de una manera tal que el amino nitrógeno permanece con el α-carbono del α-cetoglutarato, produciendo glutamato y α-aminoadípico semialdehido. Debido a que esta reacción de transaminación no es reversible, la lisina es un aminoácido esencial. El producto final del catabolismo de la lisina es acetoacetil-CoA. Las deficiencias genéticas en la enzima α-aminoadípica semialdehido sintasa han sido observadas en individuos que excretan cantidades grandes de lisina urinaria y poca sacaropina. La lisinemia y la lisinuria asociada son benignas. Otros desórdenes serios asociados al metabolismo de la lisina son debido a la falta del sistema del transporte para la lisina y los otros aminoácidos dibásicos a través de la pared intestinal. La lisina es esencial para la síntesis de las proteínas; las deficiencias de su transporte en el cuerpo pueden causar niveles seriamente disminuidos en la síntesis de proteínas.

Probablemente más significativo sin embargo, es el hecho de que la arginina es transportada en el mismo transportador de aminoácidos bibásicos, y las deficiencias

resultantes de la arginina limitan la cantidad de ornitina disponible para el ciclo de la urea. El resultado es hiperamonemia severa después la ingesta de alimentos ricos en proteína. La adición de citrulina a la dieta previene la hiperamonemia.

La lisina es también importante como precursora para la síntesis de carnitina, requerida para el transporte de los ácidos grasos en la mitocondria para su oxidación. La lisina libre no sirve como precursor para esta reacción, sino más bien la lisina modificada encontrada en ciertas proteínas. Algunas proteínas modifican la lisina a trimetil-lisina usando el SAM como donante metilo para transferir los grupos metílicos al amino-ε de la cadena lateral de lisina. La hidrólisis de las proteínas que contienen trimetil-lisina proporciona el substrato para la subsecuente conversión a carnitina.

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Catabolismo de la Histidina El catabolismo de la histidina comienza con la liberación del grupo α-amino catalizado por la histidasa, introduciendo un doble enlace en la molécula. Consecuentemente, el producto deaminado, urocanato, no es el usual α-cetoácido asociado con la pérdida de α-amino nitrógenos. El producto final del catabolismo de la histidina es glutamato, haciendo a la histidina uno de los aminoácidos glucogénicos.

Otra característica dominante del catabolismo de la histidina es que sirve como fuente de nitrógeno para combinarse con el tetrahidrofolato (THF), produciendo el intermediario 1-carbono THF conocido como N5-formimino THF. La última reacción es una de las dos rutas a N5- formiminoTHF. La principal deficiencia genética asociada con el metabolismo de la histidina es la ausencia o deficiencia de la primera enzima de la vía, la histidasa. La histidinemia resultante es relativamente benigna. La enfermedad, que es de relativa alta incidencia (1 en 10.000), es más fácilmente detectada por la ausencia de urocanato de la piel y del sudor, donde se encuentra normalmente en abundancia relativa.

La decarboxilación de la histidina en el intestino por las bacterias da lugar histamina.

Igualmente, la histamina se presenta en muchos tejidos por la decarboxilación de la histidina, que causa en exceso constricción o dilatación de varios vasos sanguíneos. Los síntomas generales son asma y varias reacciones alérgicas.

Síntesis de la histamina Regreso al inicio

Catabolismo del Triptófano Un número importante de reacciones laterales ocurren durante el catabolismo del triptófano en la vía al acetoacetato. La primera enzima de la vía catabólica es una pofirin oxigenasa del hierro que abre el anillo indol. La última enzima es altamente inducible, su concentración se eleva casi diez veces en una dieta rica en triptófano.

La quinurenina es la primera llave puntual de la ramificación intermedia en la vía catabólica que conduce a 3 destinos: La quinurenina puede experimentar deaminación en una reacción estándar de transaminación produciendo ácido quinurenico. El ácido quinurenico y los metabolitos han demostrado que actúan como antiexcitotóxicos y anticonvulsivantes. Altos niveles de ácido quinurenico han sido encontrados en la orina de individuos que sufren de esquizofrenia. Se ha demostrado que el ácido quinurenico actúa como antagonista no competitivo en el sitio de unión del receptor de la glicina NMDA (NMDA = N-metil-Daspartato) el cuál es un receptor ionotrópico (del canal iónico del ligando) para el glutamato. El receptor NMDA es un componente dominante del sistema neurotransmisor glutaminérgico que se cree esta implicado en la patofisiología de la esquizofrenia, así se explica el papel potencial del ácido quinurenico en la esquizofrenia.

La quinurenina puede también experimentar una serie de reacciones catabólicas produciendo ácido 3-hidroxiantranílico más alanina. Otro equivalente de la alanina es producido a partir de la quinurenina en una reacción de un solo paso que produce ácido antranílico. Es la producción de estos residuos de alanina lo que permite que el

triptófano sea clasificado entre los aminoácidos glucogénicos. La oxidación de 3hidroxiantranilato lo convierte en 2-amino-3-carboximuconico-6-semialdehido, que tiene dos destinos. El flujo principal de los elementos de carbono de este intermediario conduce al acetoacetato que es por lo que el triptófano es también un aminoácido cetogénico. Una importante reacción lateral en el hígado implica una ciclización no enzimática a quinolato y luego una vía de transaminación y varios rearreglos producen cantidades limitadas de ácido nicotínico, que conduce a la producción de una cantidad pequeña de NAD+ y NADP+.

Aparte de su papel como aminoácido en la biosíntesis de proteínas, el triptófano también sirve como precursor para la síntesis de serotonina y melatonina. Estos productos se discuten en Productos especializados de los aminoácidos.

S-adenosil metionina (SAM) La S-adenosil metionina (SAM) es una coenzima que participa en la transferencia de grupos metilo. La SAM se descubrió por primera vez en Italia por Giulio Cantoni en 1952. Se compone de adenosina trifosfato (ATP) y metionina, en una reacción donde participa la enzima metionina adenosiltransferasa. Las rutas metabólicas que utiliza la SAM son la transmetilación, trans-sulfuración y aminopropilación.

Aunque estas reacciones anabólicas se producen en todo el cuerpo, la mayoría de SAM se produce y se consume en el hígado.

Sólo el isómero (S) es biológicamente activo.

Fórmula estructural de la S-adenosil metionina

El grupo metilo (CH3) adjunto al átomo de azufre de la metionina en la SAM es químicamente reactivo. Esto permite la donación de este grupo a un sustrato aceptor en las reacciones de transmetilación. Más de 40 reacciones metabólicas implican la transferencia de un grupo metilo desde la SAM a diversos sustratos tales como ácidos nucleicos, proteínas y lípidos.

En las bacterias, la SAM se enlaza mediante un riboswitch, que regula los genes implicados en la biosíntesis de metionina o cisteína.

BIOQUÍMICA DE LA S-ADENOSIL METIONINA Ciclo de la S-adenosil metionina Las reacciones que producen, consumen y regeneran SAM se denominan ciclo de la Sadenosil metionina. En la primera etapa de este ciclo, las metilasas dependientes de SAM (EC 2.1.1), usan la SAM como sustrato y producen S-adenosil homocisteína como producto. Esta es hidrolizada a homocisteína y adenosina mediante la Sadenosilhomocisteína hidrolasa (EC 3.3.1.1), y la homocisteína es reciclada de nuevo a metionina, a través de la transferencia de un grupo de metilo desde el 5metiltetrahidrofolato, por una de las dos clases de metionina sintasas (EC 2.1.1.13 o EC 2.1.1.14). Esta metionina puede ser convertida de nuevo a SAM, completándose el ciclo.

Biosíntesis de poliaminas Otra importante función de la S-adenosil metionina es la biosíntesis de poliaminas. La SAM se descarboxila mediante la adenosilmetionina descarboxilasa (EC 4.1.1.50) para formar S-adenosil-5'-3-metilpropilamina. Este compuesto dona su grupo n-propilamina en la biosíntesis de poliaminas tales como la espermidina y la espermina a partir de la putrescina.

La SAM es necesaria para el crecimiento y la reparación celular. Participa también en la biosíntesis de diversos neurotransmisores y hormonas que afectan al estado de ánimo, como la dopamina y la serotonina. Las metiltransferasas también son responsables de la

adición de grupos metilo a los hidroxilos 2' del primer y segundo nucleótidos próximos al tope 5' del ARN mensajero.

USOS TERAPÉUTICOS En los Estados Unidos, la S-adenosil metionina se vende como un suplemento alimenticio bajo el nombre comercial de SAM-e. También se comercializa con los nombres de Gumbaral, Samyr, Adomet y Admethionine. Diversas investigaciones y estudios clínicos indican que la ingesta de SAM de forma regular puede ayudar a combatir la depresión, las enfermedades del hígado y el dolor de la artrosis. Todas las demás indicaciones todavía no están demostradas.

Existen evidencias de que los niveles anormalmente bajos de SAM endógena pueden desempeñar un papel importante en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, y su ingesta puede tener un potencial terapéutico en el tratamiento de esta enfermedad (investigaciones recientes revelan que este efecto se debe probablemente a las deficiencias de vitamina B12, que causan defectos neurológicos a través de la transferencia de un carbono con el folato). En los pacientes con Alzheimer se han encontrado niveles muy bajos de SAM en el líquido cefalorraquídeo y en todas las regiones del cerebro. Las investigaciones preliminares sugieren que la SAM puede tener un potencial terapéutico, y un estudio reciente con ratones con Alzheimer muestra que los suplementos de SAM impiden el daño oxidativo y el deterioro cognitivo.

FORMAS DE USO La forma oral de SAM-e alcanza concentraciones plasmáticas máximas entre 3 y 5 horas después de la ingestión de una tableta con cubierta entérica (400-1000 mg). La vida media es de unos 100 minutos. Se puede requerir hasta un mes para que pueda alcanzar la plena eficacia en el tratamiento de la osteoartritis. Debido a su inestabilidad estructural, se utiliza en forma de sales para la exposición oral. Las sales que suelen utilizarse son: tosilato, butanodisulfonato, disulfato tosilato, disulfato ditosilato y disulfato monotosilato.

La SAM-e se absorbe mejor con el estómago vacío. Los comprimidos con cubierta entérica embalados en papel de aluminio o blísters aumentan la estabilidad y mejoran la absorción. Debe almacenarse en un lugar fresco y seco para prevenir su deterioro.

POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Una vez que la SAM-e dona su grupo metilo a la colina, creatina, carnitina, ADN, ARNt, noradrenalina, y otros compuestos, se transforma en S-adenosil-homocisteína (HSA). En circunstancias normales, la homocisteína, en presencia de vitamina B6, B12 y ácido fólico (los principales cofactores de la SAM-e), se convierte de nuevo en metionina, SAM-e, cisteína, glutatión y otras sustancias útiles. Sin embargo, si estas vitaminas no están presentes en cantidad suficiente, la SAM-e no se metaboliza correctamente. Como consecuencia de ello, todos los beneficios de la SAM-e no se

obtiene, y la homocisteína puede aumentar a niveles inseguros.

Los altos niveles de homocisteína se han asociado con la ateroesclerosis (endurecimiento y estrechamiento de las arterias), así como con un mayor riesgo de ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares, daño al hígado, y posiblemente enfermedad de Alzheimer. Debido a esto, suelen tomarse suplementos de vitamina B junto con la SAM-e. Estas vitaminas ayudan a metabolizar la homocisteína en otros compuestos útiles.

Otro efecto secundario de la SAM-e es el insomnio, por lo que el suplemento se toma a menudo por la mañana. Otros informes de efectos secundarios incluyen la falta de apetito, estreñimiento, náuseas, trastorno gastrointestinal, sequedad de boca, diarrea, dispepsia, dolores de cabeza, trastornos psiquiátricos (manías), erupciones en la piel, sudoración, ansiedad y nerviosismo.

Los efectos secundarios a largo plazo se desconocen.

El rango de dosis terapéuticas va desde 400 mg/día a 1600 mg/día, aunque en algunos casos se toman dosis más altas según indicación del médico. http://www.coenzima.com/s-adenosil_metionina_sam