Pr symbicort asma(435v2)es by Mauricio Fresard

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PRODUCCION EDITORIAL: © EUROPA PRESS

Introducción Como es sabido por la comunidad médico-científica, el asma constituye un problema de salud pública que va en aumento y, lo que es peor, el aumento de la prevalencia de este mal se hace en mayor cuantía en los niños. A pesar del actual conocimiento acerca de su fisiopatología y de cómo debe tratarse con los medicamentos disponibles, aún no es posible obtener el adecuado control del asma. De ahí el elogiable empeño de los expertos mundiales en el tema del asma por imponer sus sugerencias, extraídas de consensos internacionales con la participación de varias decenas de países, para el adecuado control del asma. Para lograrlo se deben adoptar y adecuar –según donde se aplicarán, tomando en cuenta los diversos valores socio-culturales de la humanidad– estos principios rectores que incluyen la activa interacción entre médico y paciente, la educación de los mismos, la utilización de los medicamentos de mayor eficacia y seguridad para los pacientes. Asimismo, es necesario expandir el conocimiento de esta enfermedad a nivel masivo con el fin de sensibilizar a los enfermos, sus familias y a quienes se encuentran en riesgo de padecer asma; sólo de esta manera se podrán obtener las metas propuestas para controlar el asma y devolverles la calidad de vida que merecen a quienes se encuentran aquejados de esta enfermedad no curable pero sí tratable. El Comité Editor

El asma Una enfermedad posible de controlar Conceptos generales del asma 1.- ¿Cuál es la definición de asma? El asma es una enfermedad inflamatoria crónica que se asocia con hiperreactividad de la vía aérea que conduce a episodios recurrentes de sibilancia, dificultad para respirar, opresión torácica y tos.1,2

2.- ¿Cuál es el hecho puntual que desencadena el asma? El asma es un síndrome muy complejo, que tiene una variedad de fenotipos clínicos pero con un desencadenante común: una reacción antígenoanticuerpo –IgE mediada– que puede iniciar el asma de forma inmediata o tardía.3

3.- ¿Cuál es la prevalencia del asma en el orbe? El asma es una de las enfermedades crónicas más comunes alrededor del mundo, afectando a una población estimada de 300 millones de individuos.1

4.- ¿Qué sucede con la población infantil? La prevalencia va en aumento en muchos países, especialmente en los niños y constituye la principal causa de ausentismo escolar y laboral.1

5.- ¿Cuál es el impacto económico del asma en la economía de los países? Posee un gran impacto en las entidades de cuidados de salud. Se estima que las economías desarrolladas podrían gastar alrededor del 1% a 2% del total de los cuidados de salud; en estas economías se cree que la demanda por atenciones relacionadas con el asma irá en aumento. Un pobre control del asma es costoso, por tanto una adecuada prevención ayudará en ahorrar en los cuidados de emergencia.1

6.- ¿A qué se considera factores de riesgo de padecer de asma? Existen factores como la predisposición individual a sufrir de asma, la susceptibilidad a desarrollar asma en individuos predispuestos, desencadenar exacerbaciones de asma y/o a causar síntomas persistentes de asma.1

7.- ¿Cuáles son los factores que influyen en el desarrollo del asma? Los factores del huésped son diversos y, en general, no modificables, a saber, genéticos, atopia, hiperreactividad de la vía aérea, género, obesidad.1,2

8.-

¿Cuáles son los factores medioambientales?

Alergenos internos –casa, oficina–, alergenos de exteriores –aeroalergenos–, sustancias sensibilizantes ocupacionales, humo de cigarrillo, infecciones respiratorias en sujetos predispuestos y la dieta.1,2

9.- ¿Qué factores exacerban el asma? Son de distinta naturaleza: alergenos, infecciones respiratorias, ejercicios e hiperventilación, cambios climáticos, dióxido de sulfuro, alimentos, aditivos y drogas.1,2

Papel de las células inflamatorias en la patogenia del asma 10.- ¿Qué ocurre con la infiltración de células inflamatorias en la mucosa bronquial? La infiltración de la mucosa bronquial con activación y presencia de células inflamatorias hacen que las vías respiratorias estén más sensibles a sustancias procontráctiles y generen las características fisiológicas del asma, incluyendo la hiperreactividad bronquial y el estrechamiento de las vías respiratorias.3

11.- ¿Qué sucede con la activación de leucocitos hacia la vía respiratoria? La activación y migración de leucocitos hacia las vías respiratorias están relacionadas con el aumento

de la expresión de citoquinas proinflamatorias con propiedades quimioatractoras, las quimioquinas.3

12.- ¿Quiénes producen las quimioquinas? En el asma las quimioquinas pueden ser producidas en cantidades considerables por células estructurales tales como las células epiteliales, fibroblastos y células del endotelio, y también por células inflamatorias como mastocitos, macrófagos, eosinófilos y linfocitos T, en respuesta a diferentes estímulos provocados por citoquinas, moléculas irritantes, antígenos o estímulos policlonales.3

13.- ¿Qué otro rol tienen las quimioquinas en la patogénesis del asma? Se estima que las quimioquinas cumplen funciones importantes en la proliferación y apoptosis de diferentes células, la morfogénesis celular y la angiogénesis que ocurre en el remodelamiento de las vías respiratorias.5

14.- ¿Las quimioquinas tienen un rol protagónico en la patogénesis del asma? El asma es una enfermedad multifactorial, las quimioquinas y sus receptores están siendo involucrados en un sinnúmero de procesos, y no sólo en el reclutamiento de leucocitos, sino que también en el desarrollo de la respuesta inmune específica. La presencia de células T en pacientes con asma IgE

mediada moderada es un patrón de activación aguda de la enfermedad, incluso cuando está en remisión, y producido probablemente por la exposición previa a alergenos.

15.- ¿Qué indica la presencia de cantidades elevadas de óxido nítrico –NO? La elevada producción de NO en los procesos inmunoinflamatorios del tracto respiratorio es parte del mecanismo de defensa de esas células y contribuye a su desarrollo biopatológico ante una enfermedad respiratoria. El NO es una molécula mensajera muy permeable que puede producir efectos a muy bajas concentraciones en numerosos procesos fisiológicos como la neurotransmisión no adrenérgica y en la no colinérgica; a altas concentraciones es citotóxica y participa en los mecanismos de defensa citostáticos contra tumores y patógenos.6

16.- ¿Cómo se encuentra regulada la actividad del NO? Su actividad se encuentra regulada por factores locales, por su concentración y por la actividad de las enzimas que lo sintetizan, del balance entre las reacciones oxidativas y de reducción –balance redox– y de la cascada del metabolismo enzimático. Es por esto que la función del NO en un tejido en específico va a depender únicamente de su concentración en él y de su estado redox.6

17.- ¿Cuál es su rol en el asma? Está demostrado que los niveles de NO están elevados en las exhalaciones de pacientes con asma atópica. Existe una investigación clínica que estudió la función del NO en el asma. La broncoconstricción generada después de inhalar bradiquinina es inhibida por la formación de NO en las vías respiratorias de sujetos asmáticos. Esto demostró que el NO causa broncodilatación y que a concentraciones normales cumple un rol broncoprotector en los pacientes con asma leve.6

18.- ¿Cuántas isoformas funcionales existen de NO? El NO es sintetizado por la NOS que funcionalmente existe en forma constitutiva –NOS– y de forma inducible –iNOS–. La cNOS es expresada en células del epitelio de las vías respiratorias, neuronales y endoteliales. La expresión de iNOS ha sido descrita en células epiteliales, endoteliales, de la musculatura lisa vascular y en macrófagos.7

19.- ¿Qué sucede con la iNOS en los sujetos asmáticos? La inducción de la actividad y síntesis de la iNOS en el epitelio pulmonar puede ser inducida por la exposición de estas células a citoquinas proinflamatorias como factor de necrosis tumoral alfa –TNF-_–, el interferón-a –IFN-a– y la interleuquina-1` –IL-1`–.

Desde esta enzima pueden liberarse elevadas cantidades de NO proinflamatorio varias horas después de la exposición a citoquinas y puede continuar de forma sostenida después de varios días. La expresión de iNOS en el pulmón puede ser prevenida por la acción de glucocorticoides.7

20.- ¿En qué consiste el Exhaled Breath Condensate, EBC? EBC es un método no invasivo para tener acceso a los compuestos volátiles y no volátiles, y refleja la composición del fluido de pared de las vías respiratorias. La nitrotirosina ha sido encontrada en el epitelio del tracto respiratorio, parénquima pulmonar y células inflamatorias, ha sido detectada en –Exhaled Breath Condensate, EBC– sujetos saludables y en enfermos de asma.7

Diagnóstico de asma 21.- ¿Cuáles son los síntomas que hacen sospechar de asma? Episodios recurrentes de sibilancia, tos nocturna, tos o sibilancia después de realizar ejercicio, tos, sibilancia u opresión torácica posterior a la exposición a aereoalergenos o contaminantes en general y resfrío con opresión del tórax o mantenimiento de la condición por más de diez días. 1,2,8

22.- ¿Qué se debe hacer para diagnosticar el asma? Se debe considerar: La historia y el patrón de los síntomas Tomar medidas de la función pulmonar -Espirometría -Flujo espiratorio –VEF1 y PEF. Medir la hiperreactividad de la vía aérea Medir la condición alérgica del individuo con el fin de identificar los factores de riesgo 1,2

23.- ¿Qué mide el VEF1?

Esta es una medición del volumen espiratorio forzado al primer segundo y es una de las medidas importantes para diagnosticar asma.1

24.- ¿En qué consiste el valor del PEF? Es la medición del flujo espiratorio máximo y permite medir la capacidad máxima de espiración.1 La medición del PEF se hace mediante un medidor del flujo espiratorio y puede ser una ayuda importante tanto para el diagnóstico como para el seguimiento del estado de control del asma. Los actuales aparatos son relativamente baratos, transportables, son

ideales para llevar un autocontrol diario del control del asma por cada paciente en el día a día.1

25.- ¿Cómo se mide la hiperreactividad de la vía aérea? Puede ser realizado mediante varias pruebas como la medición de la hiperreactivdad de la vía aérea al desafío de la metacolina, a histamina o al ejercicio.1

26.- ¿Qué mide exactamente esta prueba? La medición de la reactividad de la vía aérea refleja la sensibilidad de la misma a factores que pueden ser causales de síntomas de asma, llamados frecuentemente desencadenantes.1

27.- ¿Cómo se expresa el resultado de estos desafíos? Los resultados se expresan como la concentración –o la dosis– (frecuentemente 20%) de la sustancia provocadora de la caída del VEF1.1

28.- ¿Qué marcadores de la inflamación de la vía aérea se utiliza para el diagnóstico de asma? Son varios, entre ellos se encuentra la medición del esputo espontáneo o mediante una solución salina hipertónica para observar si la inflamación es eosinofílica o neutrofílica. Asimismo, se pueden medir los niveles de NO y dióxido de carbono exhalado.1

29.- ¿Por qué se mide la condición alérgica de un individuo para diagnosticar asma? Esto se hace debido a la fuerte asociación entre asma y rinitis alérgica. La presencia de enfermedades alérgicas, en particular la rinitis alérgica, aumenta la probabilidad de diagnóstico de asma en pacientes con síntomas respiratorios.1

30.- ¿Cómo se puede determinar la condición alérgica de un sujeto? Mediante una prueba cutánea de respuesta a diferentes alergenos conocida como prick test. También se utiliza la medición de la cantidad de IgE específica en el suero. La prueba cutánea con alergenos se considera como la primera herramienta para determinar alergia, es de bajo costo, de resultados rápidos y es altamente sensible.1

31.- ¿El diagnóstico diferencial del asma es dependiente del grupo etáreo? Efectivamente, el diagnóstico diferencial en un individuo sospechoso de padecer asma difiere entre los diferentes grupos etáreos: lactantes, niños, adulto joven y personas de la tercera edad.1

32.- ¿Cómo se hace diagnóstico diferencial de asma en niños de 5 años y menores? Utilizando un parámetro que tiene importantes consecuencias clínicas, como lo es la sibilancia. Es plausi-

ble señalar que es necesario distinguir de otras causas de sibilancia persistente y recurrente.1

33.- ¿Cuántas categorías de sibilancia se describen en niños de 3 años y menores? Han sido descritas tres categorías de sibilancia para niños de esta edad, a saber: Sibilancia temprana transitoria, la cual con frecuencia se inicia en los primeros 3 años; se asocia frecuentemente con una condición de nacimiento prematuro y de padres fumadores. Sibilancia temprana persistente, antes de los 3 años. Los niños presentan típicamente episodios de sibilancia asociados a infección viral respiratoria, no manifiestan evidencia de atopia. La sintomatología persiste a través de la edad escolar hasta los 12 años en una importante proporción de los niños. La causa de estos episodios de sibilancia en niños menores de 2 años la constituye el virus sincitial respiratorio; en tanto en niños mayores de esta edad la etiología está conformada por otros virus. Sibilancia tardía/asma. Los niños manifiestan asma, la cual persiste durante toda la niñez y en la edad adulta. Por lo general, tienen típicamente una historia de atopia, frecuentemente con eczema y patología de la vía aérea característica del asma.1

34.- ¿Qué otras condiciones deben considerarse y descartar de asma? Las que a continuación se detallan son de importancia para descartar la manifestación de asma: Rinosinusitis crónica Reflujo gastroesofágico Infecciones virales recurrentes del tracto respiratorio inferior Fibrosis cística Displasia broncopulmonar Tuberculosis Malformación congénita que produzca estrechamiento de la vía aérea intratorácica Aspiración de cuerpo extraño Síndrome de disquinesia ciliar primaria Deficiencia inmune Enfermedad cardiaca congénita1

35.- ¿Qué se hace para el diagnóstico diferencial de asma en niños mayores y adultos? Se necesita hacer un cuidadoso examen físico junto a la historia clínica y una espirometría, la cual confirma el diagnóstico.1

36.- ¿Cuántas categorías diagnósticas se han establecido para el diagnóstico diferencial de asma? Las siguientes categorías de diagnóstico alternati-

vas son las que deben ser consideradas: Síndrome de hiperventilación y ataque de pánico Obstrucción de la vía aérea superior e inhalación de cuerpo extraño Disfunción de las cuerdas vocales Otras formas de enfermedad obstructiva crónica del pulmón, particularmente EPOC Forma no obstructiva de enfermedad pulmonar (por ej., enfermedad difusa del parénquima pulmonar) Causas no respiratorias de síntomas (por ej., falla ventricular izquierda, “asma cardiaca”)1

37.- ¿Qué se hace en el caso de los individuos de la tercera edad? En el caso de los sujetos de este grupo etáreo, el diagnóstico y el tratamiento se complican debido a diversos factores: pobre percepción de los síntomas, la aceptación de la dificultad para respirar como algo normal a esa edad y las reducidas expectativas de movilidad y actividad. Es muy importante hacer el diagnóstico diferencial con la señalada “asma cardíaca”.1

38.- ¿A qué condición se denomina control clínico del asma? Ningún o mínimos –dos o menos por semana– síntomas diarios; sin limitación de actividades; sin síntomas nocturnos de asma, ninguna o mínima

necesidad de medicación de rescate, función pulmonar normal y sin exacerbaciones.1 (Cuadro 1)

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39.- ¿Qué recomiendan las pautas GINA para el manejo y prevención del asma? GINA recomienda un programa de cinco componentes que se interrelacionan, a saber, desarrollar una asociación fuerte entre médico y paciente; identificar los factores de riesgo y reducir la exposición a ellos; evaluar, tratar y monitorear el estado del asma; manejar las exacerbaciones del asma y ciertas consideraciones especiales.1

40.- ¿Cuáles son las metas a largo plazo en el manejo del asma? Los objetivos son alcanzar y mantener el control

de los síntomas; mantener los niveles normales de actividad, incluyendo la práctica de ejercicio; mantener las funciones pulmonares lo más cercano a lo normal; prevenir las exacerbaciones de asma; evitar los efectos adversos de la medicación para el asma y prevenir la mortalidad por causa del asma.1

41.- ¿Qué medidas son necesarias de implementar con la finalidad de controlar el asma? El asma puede ser efectivamente controlada con medidas como la intervención necesaria para suprimir y revertir la inflamación, así como también tratar los síntomas relacionados con la broncoconstricción; una intervención temprana para detener la exposición a los factores de riesgo que sensibilizan la vía aérea puede ser de utilidad para mejorar el control del asma y así reducir la necesidad de medicación.1

42.- ¿Qué medidas es necesario implementar para desarrollar la fuerte asociación entre médico y paciente? Las pautas para el manejo del asma deberían estar disponibles, pero adaptadas y adoptadas para su uso local por los equipos de salud; una transparente comunicación entre el equipo de cuidados de salud y los asmáticos es fundamental para la adherencia al tratamiento.1

43.- ¿Cuáles son los principales factores que facilitan la comunicación entre médicos y pacientes? Desarrollar y mantener una conducta amistosa, tener un diálogo interactivo, dar estímulo y elogios por los resultados que se van obteniendo, proporcionar información apropiada y mantener una retroalimentación constante y revisión del estado del asma.1

44.- ¿Qué situaciones dificultan la adherencia al tratamiento? Las que dicen relación con el uso de la medicación: dificultades asociadas con el uso de los inhaladores; regímenes de dosificación complicados; temores acerca de la medicación o efectos adversos, costos y la distancia a la que se encuentran las farmacias.1

45.- ¿Qué factores no relacionados con la medicación dificultan la adherencia al tratamiento? Falta de información y/o no comprensión de los diferentes aspectos de su tratamiento; temor a los efectos adversos; falsas expectativas; subvaloración de la severidad de su condición; factores culturales; pobre comunicación y actitud frente a la enfermedad.1

46.- ¿Qué es necesario hacer para identificar los factores de riesgo y reducir la exposición a éstos? Es fundamental reducir la exposición a los alergenos caseros; evitar el consumo de tabaco;

evitar permanecer cerca de exposición a emisiones de vehículos motorizados; identificar las sustancias irritantes en el lugar de trabajo y estudiar y comprender el rol de las infecciones en el desarrollo del asma, especialmente en niños y lactantes. 1

47.- ¿Qué importancia se le asigna a la vacunación contra la influenza en la prevención del asma? La vacunación contra la influenza debería hacerse en los pacientes asmáticos cuando la vacunación es aconsejable en la población general. No obstante, la vacunación rutinaria de niños y adultos que padecen de asma parece no protegerlos de exacerbaciones de asma o mejorar el control del asma.1

48.- ¿Qué condiciones deben tenerse en cuenta para el tratamiento del asma? En general, se puede afirmar que existen cinco etapas de tratamiento, así que dependiendo del nivel de control del asma del paciente se asignará a la etapa correspondiente. El tratamiento debe ser un proceso continuo cíclico guiado por los cambios en el estado del control del asma. El ciclo involucra la evaluación del control del asma, el tratamiento para alcanzar el control del asma y el monitoreo para mantener el control del asma.1

49.- ¿Qué aspectos deberían tomarse en consideración para la elección del tratamiento del asma? El nivel de control del asma, tratamiento actual, propiedades farmacológicas y disponibilidad de los diferentes tratamientos para el asma y las correspondientes consideraciones de tipo económico. Es necesario considerar las preferencias culturales y las diferencias entre los sistemas de cuidados de salud.1

50.- ¿Cuáles son los medicamentos controladores disponibles en la actualidad? Existen los corticoides inhalados, modificadores de leucotrienos, `-2 agonistas inhalados de efecto prolongado, teofilina, cromonas, `-2 agonistas orales de efecto prolongado, anti-IgE y corticoides sistémicos.1

51.- ¿Cuáles son los medicamentos aliviadores disponibles en la actualidad? Se cuenta con `-2 agonistas inhalados de rápido y corto efecto, corticoides sistémicos, anticolinérgicos, teofilina y `-2 agonistas orales de corto y rápido efecto.1

52.- ¿Cuál es el rol de la inmunoterapia en el tratamiento del asma? El rol específico de la inmunoterapia en el asma es limitado. Este tipo de terapia debería ser

considerada sólo después de estrictas modificaciones medioambientales e intervención farmacológica que haya fallado en el control del asma. Asimismo, sólo debería ser realizada por médicos con amplio expertise. 1

53.- ¿En qué consiste la etapa 1 del tratamiento del asma? La etapa 1 consiste en el uso de medicación aliviadora en pacientes con síntomas diurnos ocasionales de corta duración. Se recomienda un `-2 agonista inhalado de rápido y corto efecto (Evidencia A). Cuando los síntomas son más frecuentes y/o empeoran periódicamente, los sujetos necesitan un tratamiento regular con medicación controladora (etapa 2 o superior).1,2

54.- ¿Qué medicamentos considera la etapa 2? La etapa 2 considera medicación aliviadora más un solo medicamento controlador. Un corticoide inhalado a dosis baja es recomendado como tratamiento controlador inicial para pacientes de todas las edades (Evidencia A). Como alternativa de medicación controladora existen los modificadores de leucotrienos (Evidencia A), especialmente indicada para el paciente poco dispuesto o incapaz de usar corticoides inhalados. 1,2

55.- ¿Qué medicación contempla la etapa 3? La etapa 3 contempla medicación aliviadora y uno o dos controladores. Para adultos y adolescentes,

la asociación de un corticoide inhalado a dosis baja con un `-2 agonista inhalado de efecto prolongado, ya sea en un solo dispensador o en dos separados (Evidencia A). Un `-2 agonista inhalado de efecto prolongado no debe ser usado como monoterapia. En el caso de los niños aumentar a una dosis media de corticoide inhalado (Evidencia A).1,2

56.- ¿Cuáles son las opciones adicionales de la etapa 3? Tanto para adultos y adolescentes, aumentar a una dosis media de corticoide inhalado (Evidencia A). Un corticoide inhalado a dosis baja en combinación con un modificador de leucotrienos (Evidencia A). Teofilina de liberación prolongada a dosis baja (Evidencia B)1, 2

57.- ¿En qué consiste la etapa 4 del tratamiento del asma? Aquí se recomienda medicación de rescate, además de dos o más medicamentos controladores. Corticoide inhalado en dosis baja o mediana asociado con un `-2 agonista inhalado de efecto prolongado (Evidencia A). Corticoide inhalado en dosis baja o mediana asociado con un modificador de leucotrienos (Evidencia A). Teofilina de liberación prolongada a dosis baja asociado a un corticoide inhalado en dosis baja o mediana combinado con un `-2 agonista inhalado de efecto prolongado (Evidencia B).1,2

58.- ¿Qué clase de medicamentos se utiliza en la etapa 5 del tratamiento del asma? Medicamento aliviador más opciones adicionales de medicamentos controladores.

59.- ¿Cuáles son las opciones de medicamentos en la etapa 5? La utilización de medicación aliviadora más opciones adicionales de medicamentos controladores. 1,2

60.- ¿Qué hacer una vez alcanzado el control del asma? Una vez alcanzado el control del asma, de inmediato se debe comenzar a monitorear para mantener el control y establecer la etapa de tratamiento más baja que lo mantenga. El control del asma debe ser tarea del equipo de salud y del paciente.1

61.- ¿Cómo manejar el sistema de bajar de etapas de tratamiento del asma? Cuando se ha logrado el control con dosis alta o mediana de corticoide inhalado, reducir el 50% de la dosis a intervalo de tres meses (Evidencia B). Si el control se ha obtenido con dosis baja de corticoide, cambiar a un régimen posológico de una vez al día (Evidencia A).1

62.- ¿Cómo se hace para bajar de etapa de tratamiento cuando se utiliza la combinación de un corticoide inhalado con un ß-2 agonista inhalado de efecto prolongado? En este caso, reducir al 50% la dosis de corticoide inhalado y continuar con la dosis del `-2 agonista inhalado de efecto prolongado (Evidencia B). Si el control se mantiene, reducir a la dosis baja de corticoide inhalado y cesar el uso de `-2 agonista inhalado de efecto prolongado (Evidencia D).1

63.- ¿Qué se debe hacer para subir de etapa de tratamiento del asma? Utilizar un `-2 de corto efecto o de efecto prolongado de rápido inicio de acción para producir un alivio temporal de los síntomas. La necesidad de dosis repetidas por dos o más días es señal de la necesidad de aumentar la etapa de tratamiento controlador.1

64.- ¿Qué hacer cuando se pierde el control del asma con el uso de un corticoide inhalado –por ejemplo, budesonida– asociado a un ß-2 agonista inhalado de efecto prolongado –por ejemplo formoterol? Utilizar la combinación de un corticoide inhalado –por ejemplo, budesonida– asociado a un `-2 agonista inhalado de efecto prolongado –por

ejemplo, formoterol– en un solo inhalador tanto como aliviador y controlador, de este modo se mantiene un alto nivel de control del asma y se reducen las exacerbaciones (Evidencia A). Doblar la dosis de corticoide inhalado no es efectivo y no se recomienda (Evidencia A).1

65.- ¿Cuál es la indicación de la asociación de budesonida con formoterol? Es una asociación de corticoide y broncodilatador indicado en el tratamiento del asma cuando el uso combinado de un corticosteroide inhalado y un `-2 agonista de larga duración sea apropiado. Asimismo, está indicado en el tratamiento de pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) de moderada a severa, con síntomas frecuentes y antecedentes de exacerbaciones.9

66.- ¿Cómo es la absorción de la asociación budesonida/formoterol? Ambos componentes han mostrado ser bioequivalentes con respecto a la exposición sistémica de budesonida y formoterol, respectivamente. No hay evidencia de interacción farmacocinética entre budesonida y formoterol, Budesonida inhalada se absorbe rápidamente y la concentración plasmática pico se alcanza 30 minutos después de la inhalación. Formoterol inhalado a través del dispositivo TURBUHALER® se absorbe rápidamente y alcanza

la concentración pico en plasma 10 minutos después de la inhalación.9

67.- ¿Cómo es el depósito pulmonar de formoterol y de la budesonida? En estudios clínicos, el depósito pulmonar de budesonida después de la inhalación vía TURBUHALER® alcanzó de 32% a 44% de la dosis depositada. La biodisponibilidad sistémica de budesonida es de 49% aproximadamente de la dosis depositada. En niños, la concentración plasmática y el depósito pulmonar se encuentran en el mismo rango que para adultos. En estudios clínicos, el depósito pulmonar promedio, después de una inhalación a través de TURBUHALER®, es de 28% a 49% de la dosis depositada. La biodisponibilidad sistémica es cerca del 61% de la dosis depositada.9

68.- ¿En qué porcentaje se fijan ambos compuestos a las proteínas plasmáticas? La fijación a proteínas plasmáticas es aproximadamente 50% para formoterol y 90% para budesonida. El volumen de distribución es de 4 L/kg aproximadamente para formoterol y 3 L/kg para budesonida.9

69.- ¿Cómo es el metabolismo de formoterol? Formoterol es inactivado por reacciones conjugadas –se forman metabolitos 0– demetilados y

deformilados, los cuales se ven principalmente como conjugados inactivos.9

70.- ¿Cómo es el metabolismo de la budesonida? Budesonida experimenta un amplio grado (aproximadamente 90%) de biotransformación en el primer paso a través del hígado a metabolitos de baja actividad glucocorticoide. La actividad glucocorticoide de los principales metabolitos, `-hidroxibudesonida y 16_-hidroxiprednisolona, es menor a 1% de budesonida.9

71.- ¿Existe interacción metabólica entre budesonida y formoterol? No hay señal de ninguna interacción metabólica o reacciones de desplazamiento entre budesonida y formoterol.9

72.- ¿Cómo se elimina el formoterol? La mayor parte de la dosis de formoterol se elimina por metabolización en el hígado seguida por excreción renal. Después de una inhalación, 8% a 13% de la dosis depositada de formoterol, es depurada de forma intacta por vía renal. Formoterol tiene una depuración sistémica rápida (+ 1.4 L/min).9

73.- ¿Cómo se elimina la budesonida? Budesonida se elimina mediante metabolismo ca-

talizado principalmente por la enzima CYP3A4. Los metabolitos de budesonida se excretan como tal o en forma conjugada, principalmente por la orina. Sólo se han detectado cantidades insignificantes de budesonida intacta en la orina. Budesonida tiene una depuración sistémica (+ 1.2 L/min) y la vida media en plasma después de una dosis I.V. es de cuatro horas promedio.9

74.- ¿Cómo es la depuración de la budesonida en niños? Budesonida tiene una depuración sistémica de 0.5 L/min en niños con asma de cuatro a seis años. Los niños tienen una depuración por kg de peso de aproximadamente 50% mayor que los adultos.9

75.- ¿Cuál es la vida media de formoterol y de la budesonida? La vida media terminal de budesonida después de una inhalación es de 2.3 horas aproximadamente en niños asmáticos. La vida media en plasma de formoterol es de 17 horas.9

76.- ¿Cuál es la farmacocinética de formoterol y de la budesonida en niños y ancianos? La farmacocinética de formoterol con niños no ha sido estudiada. La farmacocinética de budesonida y formoterol en ancianos y pacientes con insuficiencia renal es desconocida. La exposición de

budesonida y formoterol puede incrementarse en pacientes con enfermedad hepática.9

77.- ¿Cuál es el mecanismo de acción de la budesonida? Budesonida es un glucocorticoide con efecto antiinflamatorio local. Budesonida ha mostrado en estudios con pacientes y animales que produce efectos antianafilácticos y antiinflamatorios que se manifiestan por disminución de la obstrucción bronquial, tanto en la reacción alérgica inmediata como durante la tardía. Budesonida también causó una disminución en la reactividad de las vías aéreas a estímulos directos e indirectos en pacientes hiperreactivos. El tratamiento con budesonida inhalada ha demostrado su eficacia en la prevención del asma inducida por el ejercicio. Estudios a largo plazo demuestran que niños y adolescentes tratados con budesonida inhalada alcanzan tarde o temprano su estatura final. Sin embargo, se ha observado una pequeña reducción inicial transitoria en el crecimiento (aproximadamente 1 cm). Esto generalmente ocurre durante el primer año de tratamiento.9

78.- ¿Cuál es el mecanismo de acción de formoterol? Formoterol es un `-2 agonista adrenérgico selectivo, que produce relajación del músculo liso bronquial en pacientes con obstrucción bronquial

reversible. Los efectos broncodilatadores se inician rápidamente–1 a 3 minutos– después de la inhalación y tienen una duración de 12 horas después de una sola dosis.9

79.- ¿Cuál es la eficacia clínica de la asociación de budesonida/formoterol? Terapia con inhalador único: En estudios clínicos de 6 a 12 meses en pacientes de 4 años de edad, se comparó el uso de la asociación de budesonida/ formoterol TURBUHALER® por razón necesaria en adición a la dosis de mantenimiento con el tratamiento de la asociación de budesonida/formoterol TURBUHALER® como dosis de mantenimiento y al tratamiento con dosis mayores de budesonida de 2 a 4 veces, ambos utilizando terbutalina por razón necesaria. Se observó mejoría en el control del asma desde el primer día de tratamiento y fue mayor al observado con los tratamientos de comparación.9

80.- ¿Qué utilidad tiene la asociación de budesonida/formoterol para tratar las exacerbaciones y sobre la función pulmonar? Los pacientes tomaron en promedio una inhalación al día de la asociación de budesonida/formoterol TURBUHALER® por razón necesaria, logrando una reducción estadística y clínicamente significativa de las exacerbaciones severas, así como mejoría del funcionamiento pulmonar y los síntomas.9

81.- ¿Entrega la asociación de budesonida/ formoterol TURBUHALER® demasiado corticoide en cada tratamiento antiasmático? La asociación de budesonida/formoterol TURBUHALER® por razón necesaria proporcionó mejoría con la dosis total más baja de glucocorticoide oral inhalado en relación a los tratamientos de comparación. No hubo signos de atenuación del efecto antiasmático con el tiempo.9

82.- ¿Es posible utilizar la asociación de budesonida/formoterol TURBUHALER® en la crisis de asma? Un estudio a corto plazo en pacientes que experimentaban crisis de asma no mostró diferencias en el mejoramiento de la función pulmonar durante las tres primeras horas entre la asociación de budesonida/formoterol TURBUHALER® y salbutamol IPDM (Inhalador Presurizado de Dosis Medida) con espaciador.9

83.- ¿Qué resultados se han obtenido con el uso de la asociación de budesonida/ formoterol TURBUHALER® como terapia de mantenimiento en el asma? En estudios clínicos, la adición de formoterol a budesonida mejoró los síntomas de asma y la función pulmonar, y redujo las exacerbaciones. El

efecto de la asociación de budesonida/formoterol TURBUHALER® sobre la función pulmonar, administrado solamente como dosis de mantenimiento, fue igual a la inhalación por separado de budesonida y formoterol en adultos y fue mejor que la administración de budesonida sola en adultos y niños. Todos los grupos de tratamiento utilizaron un `-2 agonista de acción rápida por razón necesaria. No hubo signos de atenuación de los efectos antiasmáticos por el paso del tiempo durante el periodo de tratamiento.9

84.- ¿Cuáles son las contraindicaciones para la asociación de budesonida/formoterol TURBUHALER®? Hipersensibilidad a budesonida, formoterol o a lactosa inhalada, tirotoxicosis, enfermedad cardíaca isquémica, taquiarritmias, hipertiroidismo, antidepresivos tricíclicos, la administración simultánea con inhibidores de la MAO, durante el embarazo y la lactancia, menores de 4 años.9

85.- ¿Cuáles son las precauciones generales de la asociación de budesonida/formoterol TURBUHALER®? Si los pacientes no responden al tratamiento o se exceden de la dosis prescrita de la asociación de budesonida/formoterol TURBUHALER®, debe pensarse en una revaloración médica. Si hay deterioro

repentino y progresivo del control del asma o EPOC que amenace la vida del paciente, éste debe someterse a evaluación médica inmediata. En esta situación debe considerarse la necesidad de aumentar la terapia con corticosteroides, p. ej. un curso de corticosteroides orales o tratamiento con antibióticos si se presenta una infección. La terapia no debe iniciarse como tratamiento en exacerbaciones severas. El médico debe monitorear el crecimiento de los niños y adolescentes cuando están tomando corticosteroides por cualquier vía, y medir los beneficios de la terapia esteroidea contra el riesgo de supresión en el crecimiento. Se requiere particular cuidado en pacientes que se están transfiriendo de esteroides sistémicos a inhalados, debido a que pueden continuar con riesgo de deterioro de la función adrenal por un tiempo considerable. Pacientes que han requerido una terapia de emergencia con dosis elevadas de corticosteroides o un tratamiento prolongado a la dosis más alta de corticosteroides inhalados, también están en riesgo. Estos pacientes pueden presentar signos y síntomas de insuficiencia adrenal cuando están expuestos a estrés severo. Se debe considerar la posibilidad de corticosteroides sistémicos adicionales durante periodos de estrés o cirugía electiva. La asociación de budesonida/ formoterol TURBUHALER® debe ser administrada con precaución en pacientes con alteraciones cardiovasculares severas (incluyendo anormalidades

del ritmo cardíaco), diabetes mellitus, hipokalemia no tratada o tirotoxicosis. Dosis altas de `-2 agonistas, pueden disminuir los niveles de potasio sérico induciendo a una redistribución del potasio del compartimiento extracelular al intracelular, vía estimulación de Na+/K+-ATPasa en las células musculares. La importancia clínica de este hecho es incierta, la asociación de budesonida/formoterol TURBUHALER® contiene lactosa (<1 mg/inhalación). Esta cantidad normalmente no causa problemas en personas con intolerancia a la lactosa.9

86.- ¿Qué restricciones existen para su uso durante el embarazo y la lactancia? No existen datos clínicos durante el embarazo. La experiencia clínica en mujeres embarazadas es limitada. Durante el embarazo la asociación de budesonida/ formoterol TURBUHALER® debe ser utilizada después de realizar consideraciones especiales, particularmente durante los tres primeros meses del embarazo y antes del parto. Se debe utilizar la dosis mínima de mantenimiento para lograr un control adecuado del asma. No hay información respecto al paso de budesonida o formoterol en la leche materna. En ratas se han detectado pequeñas cantidades de formoterol en la leche materna. La administración de la asociación de budesonida/formoterol TURBUHALER® durante la lactancia debe considerarse si los beneficios para la madre superan los posibles riesgos para el lactante.9

87.- ¿Qué reacciones secundarias y adversas se presentan con la asociación de budesonida/formoterol TURBUHALER®? Ya que la asociación de budesonida/formoterol TURBUHALER® contiene budesonida y formoterol, pueden ocurrir los mismos efectos adversos reportados para estas sustancias por separado. No se ha reportado incremento de la incidencia de eventos adversos después de la administración concomitante de los dos componentes. Las reacciones adversas comúnmente reportadas son efectos secundarios predecibles de la terapia con `-2 agonistas como el temblor y las palpitaciones. Estas tienden a ser leves y desaparecen después de pocos días de tratamiento. Los eventos adversos asociados a budesonida y formoterol se describen en el siguiente cuadro.9

88.- ¿Cuáles son las interacciones medicamentosas farmacocinéticas y de otro género? El metabolismo de budesonida es a través de la enzima CYP3A4, de la subfamilia del citocromo P450. Los inhibidores de esta enzima, por ejemplo, ketoconazol, pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de budesonida. Esto es de limitada importancia clínica en el tratamiento a corto plazo (1-2 semanas) con ketoconazol, pero debe ser considerado durante el tratamiento a largo plazo.9

89.- ¿Cuáles son las interacciones medicamentosas farmacodinámicas y de otro género? Los agentes bloqueadores de receptores adrenérgicos ` (incluyendo gotas oftálmicas) pueden inhibir el efecto de formoterol. No se han observado interacciones de budesonida y formoterol con ningún otro medicamento, utilizado en el tratamiento del asma.9 !,-O+ =JP=IJ

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90.- ¿Cuáles son las precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad? La toxicidad observada con budesonida y formoterol en estudios con animales fue similar tanto si se administraba budesonida o formoterol en combinación o separados. El efecto fue asociado con acciones farmacológicas y dependiente de la dosis. En estudios de reproducción en animales, los corticosteroides como budesonida han mostrado inducir malformaciones (paladar hendido, malformaciones esqueléticas); sin embargo, los resultados de experimentos en animales no parecen ser relevantes en humanos a las dosis recomendadas. Estudios de reproducción en animales con formoterol han mostrado una reducción en la fertilidad en la rata macho a dosis sistémicas elevadas, pérdida del implante embrionario, así como disminución de supervivencia y del peso postnatal; a dosis sistémicas considerablemente más altas que la exposición alcanzada a las dosis de uso clínico. De cualquier forma estos resultados en animales no son relevantes en el hombre. En estudios de reproducción con animales, formoterol ha causado efectos adversos a niveles muy altos de exposición sistémica. Datos de la exposición en aproximadamente 2500 embarazos no mostraron incremento del riesgo teratogénico con el uso de budesonida inhalada.9

91.- ¿Cómo se administra la asociación de budesonida/formoterol TURBUHALER®? Existen dos alternativas para tratar el asma con la asociación de budesonida/formoterol TURBUHALER®: Terapia con inhalador único: Pacientes que están utilizando la asociación de budesonida/formoterol TURBUHALER® como dosis diaria de mantenimiento e inhalaciones adicionales por razón necesaria para el rápido alivio de los síntomas y mejor control del asma. Los pacientes deben ser advertidos de siempre tener disponible la asociación de budesonida/ formoterol TURBUHALER®. No es necesario contar por separado con un medicamento de rescate. Terapia de mantenimiento regular: Pacientes que están utilizando la asociación de budesonida/formoterol TURBUHALER® como dosis diaria de mantenimiento y un broncodilatador de acción rápida para el alivio de los síntomas. Los pacientes deben ser advertidos siempre de tener disponible su broncodilatador de acción rápida.9

92.- ¿Cuál es la dosis de la asociación de budesonida/formoterol TURBUHALER®? La dosificación de la asociación de budesonida/ formoterol TURBUHALER® debe ser individualizada de acuerdo a la severidad de la enfermedad. Cuando se ha logrado un control, la dosis deberá

titularse hasta lo mínimo necesario para mantener un control efectivo de los síntomas.9 Terapia con inhalador único para el asma: Adultos y adolescentes (mayores de 12 años): 160/4.5 µg. De 1-2 inhalaciones, una o dos veces al día. En algunos casos, dos inhalaciones dos veces al día. Se pueden requerir inhalaciones adicionales por razón necesaria en respuesta a los síntomas. La dosis diaria total puede ser hasta de 12 inhalaciones usadas temporalmente. Niños (mayores de cuatro años): 80/4.5 µg. Una inhalación, una vez al día. En algunos casos, una inhalación dos veces al día. Se pueden requerir inhalaciones adicionales por razón necesaria en respuesta a los síntomas. La dosis diaria total puede ser hasta de 8 inhalaciones usadas temporalmente. La revaloración del tratamiento debe ser considerada en pacientes que requieran un número mayor de inhalaciones por razón necesaria; para adultos y adolescentes, una dosis diaria total de más de 8 inhalaciones y para niños, una dosis diaria total de más de 4 inhalaciones por 2 a 3 semanas en ambos casos. Terapia de mantenimiento regular para el asma: Adultos (mayores de 18 años): 80/4.5 µg y 160/4.5 µg. De 1-2 inhalaciones, una o dos veces al día. En algunos casos, hasta cuatro inhalaciones dos veces al día pueden ser requeridas como dosis

máxima de mantenimiento o temporalmente en caso de empeoramiento del asma: 320/9 +g una inhalación, una o dos veces al día. En algunos casos, hasta dos inhalaciones dos veces al día pueden ser requeridas como dosis máxima de mantenimiento o temporalmente en caso de empeoramiento del asma. Adolescentes (12 años-17 años): 80/4.5 +g y 160/4.5 +g De 1-2 inhalaciones, una o dos veces al día. En caso de empeoramiento del asma, la dosis puede incrementarse temporalmente a un máximo de cuatro inhalaciones, dos veces al día: 320/9 µg. Una inhalación, una o dos veces al día. En caso de empeoramiento del asma, la dosis puede incrementarse temporalmente a un máximo de dos inhalaciones, dos veces al día. Niños (mayores de cuatro años): 80/4.5 +g. De 1-2 inhalaciones, dos veces al día. La dosis máxima de mantenimiento diaria es de cuatro inhalaciones: 160/4.5 +g. Una inhalación dos veces al día. La dosis máxima de mantenimiento diaria es de dos inhalaciones.9

93.- ¿Cómo se debe utilizar el dispensador TURBUHALER®? Instrucciones de uso del TURBUHALER®. Nota: Es importante insistir al instruir al médico y/o paciente sobre: Leer cuidadosamente las instrucciones de uso en el instructivo anexo al inhalador. Exhalar primero fuera del dispositivo. Después realizar una aspiración fuerte y profunda a través de la boquilla del inhalador.

Nunca aspirar fuera de la boquilla. Enjuagar la boca con agua después de cada dosificación para minimizar el riesgo de aftas orofaríngeas. El paciente pudiera no saborear o sentir el medicamento cuando aspira a través del inhalador TURBUHALER® debido a la cantidad tan pequeña del medicamento que se administra con cada inhalación, pero la cantidad que inhala será suficiente para conseguir el efecto terapéutico.9

94.- ¿Qué se debe hacer en caso de sobredosis o ingesta accidental? Una sobredosis probablemente causará los efectos típicos para los `-2 agonistas, como temblor, cefalea, palpitaciones y taquicardia. Podría causar hipotensión, acidosis metabólica, hipokaliemia e hiperglucemia. Está indicado el tratamiento sintomático y de soporte. Una dosis de 90 +g administrados durante tres horas en pacientes con obstrucción bronquial aguda no mostró problemas de seguridad. La sobredosificación aguda con budesonida, aun con dosis excesivas, generalmente no es un problema clínico. Con el uso crónico a dosis excesivas pueden aparecer los efectos sistémicos de los corticosteroides, como hipercortisonismo y supresión adrenal.9

95.- ¿Cómo se maneja, según las pautas GINA, el asma en el caso de los niños? Los adultos y los niños de 5 años y más jóvenes comparten esencialmente el mismo mecanismo

de tratamiento; sin embargo debido al proceso de crecimiento y desarrollo, el efecto del tratamiento del asma en los niños difiere de aquel de los adultos.1,2 Muchos medicamentos para el tratamiento del asma –por ejemplo, los corticoides, `-2 agonistas, teofilina– son metabolizados más rápido en los niños que en los adultos; es más, esta metabolización es más rápida en los niños más jóvenes.1,2

96.- ¿Afecta el metabolismo óseo de los niños el tratamiento con corticoide inhalado? El tratamiento a largo plazo con corticoide inhalado no ha demostrado estar asociado con un aumento en la manifestación de osteoporosis o fractura de huesos. Estudios con más de 3500 niños tratados por periodos de 1 a 13 años con corticoide inhalado no han demostrado efectos adversos sostenidos sobre el crecimiento.1,2

97.- ¿Cuál es el medicamento aliviador, para usar en niños, más efectivo disponible en la actualidad? Los `-2 agonistas de rápido y corto efecto son los medicamentos aliviadores más efectivos para la terapia de alivio en niños. Este medicamento es el broncodilatador más efectivo y constituye en la actualidad el tratamiento de elección para los síntomas agudos en niños.1

¿Cuáles son los factores que pueden de-sencadenar una exacerbación del asma?

Las exacerbaciones del asma pueden ser provocadas por la exposición a una variedad de factores de riesgo, como alergenos, infecciones virales, contaminantes ambientales y drogas.1

99.- ¿Qué peligro real representan las exacerbaciones del asma? Las exacerbaciones del asma corresponden a episodios de un progresivo aumento de la dificultad para respirar, tos, sibilancias u opresión torácica. Están caracterizadas por una disminución del flujo espiratorio, el cual debe ser cuantificado y monitoreado midiendo la función pulmonar mediante la medición del VEF 1 o PEF. Las exacerbaciones severas son potencialmente una amenaza para la vida y su tratamiento requiere de una estricta supervisión.1

100.-¿Cuáles son las primeras medidas a tomar ante una exacerbación del asma? Administración inmediata de `-2 agonista inhalado de rápida y corta acción; inmediata introducción de corticoide sistémico, administración de oxígeno. Estricta monitorización de la respuesta a las medidas implementadas con medición seriada de la función pulmonar.1

101.-¿Se puede afirmar entonces que es posible controlar el asma a largo plazo? Efectivamente, el asma puede ser controlada de manera adecuada en la mayoría de los pacientes suprimiendo y revirtiendo la inflamación así como también tratando la broncoconstricción y sus síntomas relacionados. Aun cuando el asma no tiene curación, un apropiado manejo de ésta que incluya una fuerte sociedad entre médico y paciente y su familia, el resultado es el control del asma en la mayoría de los casos.1

Bibliografía 1.- Pautas GINA, actualización 2006. 2.- National Asthma Education and Prevention Program Expert Panel Report: Guideline for the Diagnosis and Management of Asthma. Update on Selected Topics 2002. Journal of Allergy and Clinical Immunology, The TOC, November 2002, part 2. Volume 110, Number 5. 3.- Smit J, Lukacs N. A closer look at chemokines and their role in asthmatic responses. European Journal of Pharmacology, 533 (2006): 277-288. 4.- Kalayci O. Monocyte Chemotactic Protein-4 (MCP-4; CCL-13): A Biomarker of Asthma. Journal of Asthma Vol. 41, No. 1, pp. 27-33, 2004. 5.- Pumputiene I, Emuzyte R, Dubakiene R, Firantiene R, Tamosiunas V. T cell and eosinophil activation in mild and moderate atopic and nonatopic children’s asthma in remission. Allergy 2006; 61: 43-48. 6.- Ricciardolo FL, Geppetti P, Mistretta A, Nadel JA, Sapienza MA, Bellofiore S, Di Maria GU. Randomised double-blind placebo-controlled study of the effect of inhibition of nitric oxide synthesis in bradykinininduced asthma. Lancet. 1996 Au 10; 348 (9024): 374-7. 7.- Ricciardolo FL, Di Stefano A, Sabatini F, Folkerts G. Reactive nitrogen species in the respiratory tract. Eur J Pharmacol 2006; 533(1-3): 240-52. 8.- Park SJ, Lee YC. Antioxidants as novel agents for asthma. Mini Rev Med Chem 2006 Feb; 6(2): 235-40. 9.- Información mínima para prescribir, GSK.