1 pharma 13 all by Publishing House Alfmed

e-mail: medalfavit@mail.ru

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

Фармакотерапия 1 Медицинский алфавит

Серия журналов для специалистов

№ 6 (196) 2013 www.medalfavit.ru Издатель: ООО «Альфмед» Тел.: (495) 616-48-00 E-mail: medalfavit@mail.ru Учредитель и главный редактор издательства Т. В. Синицка Почтовый адрес редакции: 129344 г. Москва, ул. Верхоянская, д. 18, к. 2 Тел.: (495) 616-48-00, 221-76-48 E-mail: medalfavit@mail.ru Главный редактор серии журналов «Медицинский алфавит» А. С. Ермолов Руководитель проекта «Школа практикующих врачей» И. В. Климова Руководитель отдела продвижения, распространения и выставочной деятельности Ирена Синицка medalfavit_pr@mail.ru Журнал зарегистрирован Министерством РФ по делам печати, теле-, радиовещания и средств массовых коммуникаций. Рег. номер ПИ №77-11514 от 04.01.2002 Уст. тираж 18 000. Формат А4. Цена договорная. При перепечатке ссылка на журнал «МА» обязательна. За содержание рекламы ответственность несет рекламодатель. За достоверность сведений, изложенных в статьях, ответственность несет автор.

Для подписки в каталоге РОСПЕЧАТЬ Индекс 36228 «Медицинский алфавит» (комплект)

e-mail: medalfavit@mail.ru

Содержание 4 Биотехнологическая и фармацевтическая промышленность Польши берет высокий старт 6 Фармакоэкономика: нестероидные противовоспалительные препараты, акцент на целекоксиб М. В. Журавлева, Н. С. Васюкова 13 Антигистаминные препараты: современные критерии выбора Д. С. Фомина, Л. А. Горячкина, Ю. Г. Алексеева 18 Особенности терапии артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом II типа М. А. Гуревич, С. В. Тополянская 25 Современные позиции в терапии кашля у детей В. К. Котлуков, Т. В. Казюкова, Н. В. Антипова, Т. А. Дудина 33 Современные методы массовой ранней диагностики туберкулезной инфекции И. В. Красильников 36 Инновационные подходы к лечению кислото-зависимых заболеваний 41 Тромболитическая терапия у пациентов с ишемическим инсультом и отягощенным коморбидным фоном А. Л. Вёрткин, В. В. Пшеничникова, В. Д. Гнусов, Ю. Г. Фарус, А. Д. Серапегин, А. У. Абдуллаева, З. А. Алиев, П. Д. Алиева, М. А. Алексеев 48 Особенности гемостатической терапии кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода у коморбидных больных А. Л. Вёрткин, А. А. Машарова, А. С. Скотников, П. С. Соснин 54 Эффективность индукторов интерферона в терапии рецидивирующего генитального герпеса В. А. Исаков, Ю. М. Пайкачева, Н. А. Гавриш 62 Подписка на журнал

C 2011 года журнал «Медицинский алфавит» включен в НАУЧНУЮ ЭЛЕКТРОННУЮ БИБЛИОТЕКУ и РОССИЙСКИЙ ИНДЕКС НАУЧНОГО ЦИТИРОВАНИЯ (РИНЦ)

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

Биотехнологическая и фармацевтическая промышленность Польши берет высокий старт Polish Biotech & Pharma — так называется программа продвижения биотехнологий и фармацевтики на 2012–2015 годы, осуществляемая в рамках проекта Министерства экономики Польши под названием «Продвижение польской экономики на международных рынках». Целью программы является поддержка участия местных предпринимателей в различных рекламных мероприятиях, в т. ч. на международной арене, способствующая созданию сильного бренда польской биотехнологической и фармацевтической промышленности. Поддержка включает в себя разнообразные формы популяризации, такие как участие в международных выставках-ярмарках, торговых представительствах, конференциях, ознакомительных поездках для зарубежной прессы или инвесторов и неформальных бизнес-встречах. Действуют профессиональное консультирование и ряд специализированных тренингов по внешней торговле и регистрации продукции на иностранных рынках. Запланированы мероприятияия в ряде стран, преимущественно в Германии, США, России, Китае, Швейцарии и Испании. Программа учитывает прямое продвижение польских фирм. Проект осуществляется при помощи консорциума компаний Ageron Polska и Ageron Internacional в сотрудничестве с Bio-Tech Consulting.

Направления развития польской биотехнологической и фармацевтической промышленности В современной медицине все более важную роль играют препараты, использующие достижения молекулярной биологии и генной инженерии. Динамичное развитие нового поколения биотехнологических препаратов и персонализированной медицины возможно только благодаря успехам биологических и медицинских наук. Экономический успех польских биотехнологических и фармацевтических компаний все больше зависит от способности быстро внедрять результаты научных исследований и разрабатывать инновационные продукты именно для мирового рынка, а не местного, как это было до сих пор. Этот факт уже вызывает изменения в мышлении и деятельности польских научных кругов и бизнес-сообщества. 4

Несмотря на более активное внедрение методов лечения, основанных на биотехнологических препаратах, в Польше, за исключением рекомбинантного инсулина, производимого компанией Bioton, не производились современные лекарства такого типа. Эта ситуация постепенно меняется, и биотехнологические компании (лидером является Mabion), также как и крупные фармацевтические компании (например, ZF Polpharma), начинают внедрять технологии производства биоподобных лекарств. Принимая во внимание размер польского фармацевтического рынка (объем продаж оценивается в 30 млрд злотых в год) и наличие ресурсов, необходимых для развития этого сегмента препаратов, ожидается, что производство биоподобных препаратов станет одним из основных направлений развития польской фармацевтической и биотехнологической промышленности. Этому также способствует

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

постоянный рост количества биотехнологических препаратов с истекающим сроком патентной защиты. Технология производства таких препаратов является более сложной и требующей иной квалификации по сравнению с технологиями производства «классических» дженериков. Освоение этой технологии — один из важных шагов в решении амбициозной задачи, стоящей перед польской фармацевтической и биотехнологической промышленностью, которой является разработка и коммерциализация инновационных биотехнологических препаратов. Прослеживается тенденция изменения существующей модели бизнеса, направленной на производство непатентованных лекарственных средств в пользу разработки инновационных препаратов. Тенденция видна как среди компаний, производящих традиционные дженерики (Adamed Group, Celon Pharma), так и в случае вновь созданных компаний, работающих на стыке фармацевтической и биотехнологической промышленности (Selvita, BLIRT, Celther, Stem Cells Spin, Proteon Pharmaceuticals). Эти компании работают над новыми препаратами, ориентированными на мировой рынок. Слоган Polish biotech and pharma go global отражает стратегическое направление деятельности все большей группы динамично развивающихся компаний фармацевтической и биотехнологической промышленности. e-mail: medalfavit@mail.ru

Несмотря на пока еще небольшое количество биотехнологических компаний в Польше (около 70), их число быстро растет. Более половины было создано за последние пять лет. Но настоящий бум биотехнологических стартапов еще впереди. Множество научных коллективов, реализующих научно-исследовательские проекты в области биотехнологий, систематически расширяемая инфраструктура, необходимая для работы таких предприятий (инкубаторы и технологические парки), наличие квалифицированного персонала, повышенный интерес к прикладным исследованиям, в том числе осознание важности патентной защиты результатов исследований польским научным сообществом обеспечивают условия для их создания. Развитие фармацевтической и биотехнологической промышленности стимулируется возможностью финансовой помощи на осуществление инновационных проектов как со стороны Европейского Союза, так и польского правительства (например, через Национальный центр исследований и разработок, Польское агентство развития предпринимательства, Национальный фонд капитала). Не меньшее влияние на успешное развитие фармацевтической и биотехнологической промышленности должны оказать частные инвесторы, как индивидуальные, так и институциональные (например, фонды венчурного капитала). Инвесторы увидели потенциал сектора, что подтверждается высокими котировками биотехнологических компаний на Варшавской фондовой бирже NewConnect. Сохранение положительной тенденции активного участия инвесторов будет наиболее объективным показателем потенциала и роста фармацевтической и биотехнологической промышленности. Польские биотехнологические и фармацевтические компании В настоящее время в Польше насчитывается около 70 биотехнологических и более 140 фармацевтических компаний. Среди биотехнологических фирм перспективными являются предприятия, относящиеся к так называемой основной категории (core biotech). Это компании, которые занимаются e-mail: medalfavit@mail.ru

в основном разработкой инновационных биотехнологических продуктов, научно-исследовательская деятельность составляет не менее 50 % в общем объеме их работ. При создании новых технологий компании используют прежде всего технику рекомбинации ДНК, современные методы молекулярной биологии, клеточной биологии и тканевой инженерии. Они составляют все еще небольшую (15 % от общего числа биотехнологических компаний в Польше), но очень быстро растущую группу предприятий. Основная часть польских биотехнологических компаний разрабатывает инновационные продукцию. Большую ее часть представляют инновационные препараты, включающие в себя как биоподобные, так и оригинальные биотехнологические лекарства. Значительная часть компаний этого сектора работает на стыке биотехнологий и традиционной фармацевтики (например, такие компании, как Adamed или Celon Pharma). Они производят традиционные препараты-дженерики, проводя одновременно интенсивные исследования оригинальных биотехнологических препаратов. Польские производители препаратов-дженериков понимают важность биотехнологий для разработки современных инновационных биопрепаратов. Хорошим примером является деятельность крупнейшей польской компании по производству непатентованных лекарственных средств ZF Polpharma. Компания создала специальное научно-исследовательское подразделение Polpharma Biologics, основной задачей которого является разработка, внедрение в производство и маркетинг как оригинальных биотехнологических препаратов, так и биоподобных препаратов. Работа над инновационными препаратами и новыми поколениями существующих и допущенных к использованию лекарств также стимулирует польские компании к внедрению новых технологий их производства в промышленных масштабах. Примером может служить биотехнологическая компания Mabion, внедряющая в производство препараты, которые являются гуманизированными моноклональными антителами и применяются в лечении рака. Компания

внедряет технологию производства рекомбинантных белков с использованием современных биореакторов типа orbital shaking. До сих пор эта технология использовалась в основном в современных научно-исследовательских лабораториях. Mabion одной из первых в мире использует ее в промышленном производстве. Польские биотехнологические компании и производители генерических препаратов ативно сотрудничают с зарубежными партнерами, принимая активное участие в международных отраслевых мероприятиях (CPhI, BioConvention), а также создают Центрально-европейскую платформу BioForum для сотрудничества в области фармацевтики и биотехнологии. В марте этого года по приглашению польской стороны журналисты «Медицинского алфавита» посетили польские города по программе Polish Biotech & Pharma. В программе мероприятий было посещение Гданьского научно-технологического парка. На территории парка свои лаборатории имеют известные фармацевтические и биотехнологические компании, в том числе крупнейшая польская компания по производству непатентованных лекарственных средств ZL Polpharma. Компанией создано особое научно-исследовательское подразделение Polpharma Biologics, основной задачей которого является разработка, внедрение в производство, маркетинг как оригинальных биотехнологических препаратов, так и биоподобных препаратов. На территории Гданьского научно-технического кластера также имеют свои лаборатории фирмы BLIRT, Biomax, Lipopharm.pl. Особый интерес вызвало посещение Поморского научно-технологического парка, который находится в ведении Гдыньского инновационного центра. Парк предоставляет офисные помещения и лаборатории, отвечающие требованиям биотехнологических компаний, поддерживает развитие высоких технологий. На территории парка работают биотехнологические и фармацевтические компании A&A Biotechnology, PPHU Cerko, IMMUNOLAB, Phage Consultants, Prochimia Surfaces, SparkLab, TCI Laboratories. Подробности (на английском и польском языках) читайте на сайте www.biotech-pharma.pl.

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

Школа практикующих врачей

Фармакоэкономика: нестероидные противовоспалительные препараты, акцент на целекоксиб М. В. Журавлева 1, д. м. н., проф. кафедры Н. С. Васюкова 2, научный сотрудник Кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова» Минздрава Российской Федерации, г. Москва 2 ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» (РМАПО), г. Москва 1

Pharmacoeconomics: Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs with Focus on Celecoxib Prof. M. Zhuravleva, MD, PhD, Clinical Pharmacology and Propedeutics of Internal Diseases, I. M. Sechenov First Moscow State Medical University; Dr. N. Vasukova, Russian Medical Academy of Postgraduate Education

М. В. Журавлева

Резюме: В обзоре представлены современные подходы к оптимизации выбора нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП) при ревматоидном артрите и остеоартрозе с позиции фармакоэкономики. Приведен анализ литературных данных и обобщены результаты исследований, оценивающих экономическую эффективность и безопасность применения селективных ингибиторов ЦОГ-2, в частности целекоксиба, в сравнении с терапией неселективными НПВП, с учетом затрат на лечение нежелательных лекарственных реакций. На основании приведенного анализа сделан вывод, что использование НПВП из группы селективных ингибиторов ЦОГ-2 несколько удорожает стоимость терапии на первоначальном этапе, однако впоследствии затраты значительно снижаются за счет высокой клинической эффективности и снижения частоты развития побочных эффектов.

Summary Modern pharmacoeconomic approaches to optimization of non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) selection for rheumatoid arthritis and osteoarthritis have been reviewed. A detailed analysis of literature was performed. The findings of cost effectiveness and safety studies of selective COX-2 inhibitors, including celecoxib, compared to non-selective NSAIDs, taking into account the cost of adverse drug reaction management were summarized. The analysis shows that selective COX-2 inhibitors increase the cost of treatment initially, which is followed by considerable decrease of expenditures due to the high clinical efficacy of this group of NSAIDs and reduced frequency of side effects. Key words: pharmacoeconomics, NSAIDs, celecoxib, Celebrex, rheumatoid arthritis, osteoarthritis.

Ключевые слова: фармакоэкономика, нестероидные противовоспалительные препараты, целекоксиб, целебрекс, ревматоидный артрит, остеоартроз.

ри основных качества, которые потребитель (врач и пациент) хочет видеть у любого препарата на фармацевтическом рынке — это эффективность, безопасность и доступная цена. Однако далеко не всегда все эти три критерия соединяются в одном препарате. Клиническая эффективность и безопасность современных лекарственных средств изучаются в клинических исследованиях. О стоимости, точнее об экономической разумности применения альтернативных стратегий фармакотерапии, позволяют судить результаты фармакоэкономических исследований [33]. Применение фармакоэкономического анализа необходимо, в первую очередь, в отношении социально

значимых заболеваний, требующих длительного курса лечения и больших экономических затрат. К таким заболеваниям могут быть отнесены болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани (БКМС). Ведущее место в структуре БКМС занимают остеоартроз (ОА) и ревматоидный артрит (РА). Учитывая высокую стоимость затрат при лечении БКМС, одним из важнейших факторов эффективной фармакотерапии является доступность лекарственных препаратов, положительная фармакоэкономика, а следовательно, высокая приверженность больного к терапии. Этого невозможно достичь без применения высокоэффективных и безопасных препаратов.

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

Особое значение в лечебно-восстановительных мероприятиях при БКМС приобретает купирование болевого синдрома, где ведущая роль отводится нестероидным противовоспалительным препаратами (НПВП). Широкое применение НПВП (ингибиторов циклооксигеназы) объясняется тем, что они обладают противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами и приносят облегчение больным с соответствующими симптомами, которые отмечаются при многих заболеваниях. Сегодня арсенал НПВП достаточно широк. Препараты этой группы традиционно разделяют по их химическому строению и по механизму e-mail: medalfavit@mail.ru

Школа практикующих врачей

действия. По избирательности действия в отношении ингибирования изоформ циклооксигеназы (ЦОГ) выделяют селективные и неселективные НПВП. Неселективные в одинаковой степени подавляют оба изофермента (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), селективные — преимущественно угнетают ЦОГ-2. Ингибиция ЦОГ-2 рассматривается как один из важных механизмов противовоспалительной и анальгетической активности НПВП, а ЦОГ-1 — развития побочных реакций. Классификация НПВП по механизму действия • Селективные ингибиторы ЦОГ-1: ацетилсалициловая кислота в низких дозах (0,1–0,2 в сутки). • Неселективные ингибиторы ЦОГ1 и ЦОГ-2: ацетилсалициловая кислота в высоких дозах (1,0–3,0 в сутки и более), фенилбутазон, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, гифлумовая кислота, пироксикам, лорноксикам, диклофенак, ацеклофенак, индометацин и ряд других НПВП. • Селективные ингибиторы ЦОГ-2: мелоксикам, нимесулид, набуметон. • Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2: целекоксиб, рофекоксиб, парекоксиб. • Селективные ингибиторы ЦОГ-3: ацетаминофен (парацетамол), метамизол натрия. Согласно классификации НПВП, предложенной FDA, к нс-НПВП относят аспирин (в высоких дозах), ибупрофен, пироксикам, ацеклофенак, кетопрофен, кеторолак, диклофенак, индометацин, напроксен, лорноксикам и мелоксикам. К селективным НПВП относятся только «коксибы» (COX-2 Selective (includes Bextra, Celebrex, and Vioxx) and Non-Selective Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) [34]. Следует обратить внимание, что в России к препаратам, селективным в отношении ЦОГ-2 иногда относят мелоксикам и нимесулид. Однако с клинической точки зрения это не вполне оправдано, поскольку профиль безопасности этих препаратов характеризуется дозозависимой токсичностью — в средних и макe-mail: medalfavit@mail.ru

симальных терапевтических дозах отмечается увеличение риска желудочно-кишечных кровотечений, характерное для нс-НПВП [35, 36]. Несмотря на несомненную клиническую эффективность, применение НПВП имеет свои ограничения. Это связано с тем, что даже кратковременный прием этих препаратов в небольших дозах может приводить к развитию нежелательных лекарственных реакций (НЛР), которые в целом встречаются примерно в 25 % случаев, а у 5 % больных могут представлять серьезную угрозу для жизни [1]. Оборотной стороной лечебного потенциала НПВП является риск развития нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). У 30–40 % больных, получающих НПВП, отмечаются диспептические расстройства, у 10–20 % — эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, у 2–5 % — кровотечения и перфорации [2]. У пациентов, регулярно принимающих НПВП, риск развития этой патологии возрастает по сравнению с популяцией более чем в четыре раза (примерно 0,5–1 случай на 100 пациенто-лет) [3, 4]. Выбор эффективной и безопасной фармакотерапии БКМС, несмотря на наличие мощных методов диагностики и лечения, представляет одну из наиболее сложных задач современной клинической медицины. Пациенты вынуждены принимать препараты класса НПВП длительно, практически постоянно. Значительная часть этих пациентов — лица пожилого и старческого возраста, имеющие одно, а чаще несколько сопутствующих заболеваний, что существенно повышает риск развития осложнений проводимой фармакотерапии. Так, лечение больных РА с применением неселективных НПВП нередко приводит к развитию тяжелых побочных эффектов (язвенное поражение слизистой желудка, желудочно-кишечные кровотечения и др.), существенно повышающих издержки [5, 10]. Фармакоэкономические исследования, проведенные в странах Европы и США, доказали экономическую эффективность целекоксиба в сравнении с НПВП, традиционно используемыми для купирования болевого

синдрома при РА и ОА [6]. В то же время использование НПВП из группы селективных ингибиторов ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам, целекоксиб и др.) несколько удорожает стоимость терапии на первоначальном этапе, однако впоследствии затраты значительно снижаются за счет высокой клинической эффективности препаратов этой группы и уменьшения побочных эффектов [10, 29]. Согласно известной фармакоэкономической концепции, дешёвое лекарство на самом деле не всегда является недорогим средством лечения, так как реальную стоимость терапии определяют не только прямые затраты на покупку препарата, но и связанные с возникающими нежелательными эффектами косвенные затраты на их лечение и профилактику, а также на временную или постоянную утрату здоровья вследствие серьёзных лекарственных осложнений [23]. Первым специфическим ингибитором ЦОГ-2, внедренным в клиническую практику, несомненно, является препарат целекоксиб. Целекоксиб в настоящее время зарегистрирован и разрешен к клиническому применению для лечения ОА и РА в США и некоторых других странах, в том числе и в России [9]. Целекоксиб (400 мг) сходен по эффективности с такими широко применяемыми препаратами, как напроксен (500 мг два раза в сутки) и диклофенак (75 мг два раза в сутки) и достоверно превосходит плацебо по влиянию на такие параметры, как качество жизни и физическая активность пациентов [8, 9]. В результате поиска данных, в сети Медлайн обнаружено 4 407 работ с результатами исследований по применению целекоксиба, что свидетельствует о его хорошей изученности. Фармакологические исследования целекоксиба проводились в разных странах на протяжении более 20 лет. Полученные результаты были сопоставимы по значимости и результатам. Приведенные в литературе фармакоэкономические исследования РА касаются в основном экономических аспектов осложненного течения болезни на фоне длительного приема

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

Школа практикующих врачей

Модель «дерева решений» фармакотерапии традиционными НПВП и целебрексом ревматоидного артрита.

По материалам: Фармакоэкономика — первые результаты и перспективы внедрения в Украине. Залиская О. Н. Провизор, выпуск № 24, 2002.

НПВП, а также структуры затрат, связанных с потерей трудоспособности, консервативным и хирургическим лечением, выплатами по инвалидности и рядом других [10]. По данным американских ученых [11], существуют статистически достоверные данные о безопасности препарата (р < 0,01), полученные на основании восьми рандомизированных клинических исследований целекоксиба в сравнении с традиционными НПВП и их комбинацией с противоязвенными средствами. Анализ результатов исследований показал, что использование препарата Целебрекс позволяет в 2,5–3 раза уменьшить риск развития серьезных осложнений, возникающих при приеме НПВП. В фармакоэкономическом анализе используется моделирование методом «дерево решений», которое включает анализ схем и результатов лечения — «ветви», учитывая побочные реакции на препараты и соответствующие затраты. Первая «ветвь» — это прием классических НПВП, при котором у больных развиваются симптомы поражения ЖКТ, в частности, пептическая язва, требующая стационарного или амбулаторного лечения. Вторая «ветвь» — это прием целекоксиба, для которого указанные побочные реакции имеют более низкие показатели [11–13]. В исследовании, проведенном на Украине в 2002 году, на первом 8

этапе рассчитывали прямые медицинские затраты по четырем схемам: 1) диклофенак; 2) целекоксиб; 3) диклофенак + ингибитор протонной помпы (ИПП); 4) диклофенак + Н2блокатор. В результате применения различных схем лечения РА было показано, что затраты на применение диклофенака, целебрекса, диклофенака + ИПП, диклофенака + Н2-блокатора составили 1 211,6, 1 222,3, 1 634,9 и 1 327,9 грн соответственно (в ценах 2002 года). Тогда как частота выявления НЛР в виде язвы в процентах составила 5,89 % для диклофенака, 1,64 % для Целебрекса, 1,94 % для комплекса диклофенак + ИПП и 3,83 % для комплекса диклофенак + Н2-блокатор соответственно. Также рассчитывали инкрементальный показатель, который отражает количество препаратов, необходимых для уменьшения частоты желудочно-кишечных осложнений, в частности, появления язв: Р = (С1 − С2) / (S2 − S1),

где С — стоимость разных схем фармакотерапии, S — частота появления НЛР соответственно. Было показано, что для уменьшения частоты развития НЛР со стороны ЖКТ в виде пептических язв в 3,6 раза инкрементальный показатель целекоксиба значительно ниже, чем для традиционного НПВП в комбинации с противоязвенными средствами.

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

На втором этапе исследователи рассчитывали прямые медицинские затраты (direct medical costs) на лечение язвы желудка, которая возникает вследствие приема НПВП. При этом учитывали как стоимость лекарственных средств, так и стоимость медицинских услуг. Средние затраты на лекарственные препараты для лечения язвы на шестинедельный курс составляли 207,41 грн. на одного больного. Стоимость медицинских услуг: 3 7 , 6 0 г р н . ( г а с т р од уод е н о с ко пия) × 2 + 4,70 грн. (консультации гастроэнтеролога) × 2 + 9,60 грн. (анализ крови) × 2 + 7,20 грн. (анализ мочи) × 2 + 2,80 грн. (определение гемоглобина) × 2 + 1,60 (СОЭ) × 2 = 120,90 грн. Таким образом, средние затраты на лечение язвы амбулаторно составляли на больного 328,21 грн. Модель затрат на 100 больных для лечения побочной реакции НПВП, при условии выявления пептической язвы, амбулаторно составляла: 100 × 5,89 × (207,41 грн. + 398,82) = 3 570,7 грн., если принимали НПВП; 100 × 1,64 × (207,41 грн. + 398,82) = 994,21 грн., если принимали целкоксиб. В фармакоэкономическом исследовании было показано, что использование целекоксиба позволяет уменьшить дальнейшие затраты на лечение пептической язвы, индуцированной приемом НПВП у больных с ревматоидным артритом, на 72 % [13]. Заслуживает внимания исследование Яковлевой Л. В с соавторами, опубликованное в материалах III Научно-практической конференции по фармакоэкономике, проходившей в Харькове в феврале 2010 года. Целью исследования был выбор оптимального препарата с позиции фармакоэкономики для терапии ОА среди НПВП. Фармакологическую оценку проводили с помощью метода «затраты — эффективность». Рассматривались препараты лорноксикам, нимесулид, кетопрофен, целекоксиб. Оценивались затраты на терапию препаратами в течение 15-дневного курса терапии (в дозах: лорноксикам — 16 мг; нимесулид, кетопрофен по 200 мг, целекоксиб — 400 мг), результаты их клинического применения, проводилось определение коэффициентов эффективности затрат (CER). e-mail: medalfavit@mail.ru

Школа практикующих врачей

Эффективность исследуемых вариантов монотерапии НПВП у больных ОА оценивали по положительной динамике суммарного индекса WOMAC (боль, скованность, физическая функция) в баллах. Анализ результатов клинического применения препаратов показал, что индекс WOMAC уменьшался при применении лорноксикама на 60,3 балла, нимесулида — на 63,7 балла, кетопрофена — на 61,2 балла, целекоксиба — на 57,2 балла. Расходы, которые сопровождали лечение ОА исследуемыми препаратами, составили для лорноксикама 148,02 грн., для кетопрофена — 16,43 грн., для нимесулида — 7,30 грн, для целекоксиба — 19,66 грн., а CER — 2,46 грн., 0,27 грн., 0,12 грн. и 0,34 грн. соответственно. Сравнение коэффициентов эффективности затрат показало, что стоимость единицы эффективности для кетопрофена, нимесулида и целекоксиба практически одинакова и значительно меньше, чем для лорноксикама. В результате исследования был сделан вывод, что, с фармакоэкономической точки зрения, наиболее эффективны три варианта монотерапии ОА: нимесулид, кетопрофен по 200 мг, целекоксиб — 400 мг [14]. Huelin R, Pokora T. (США, 2000) проведен систематический обзор данных с целью изучения влияния целекоксиба на стоимость лечения пациентов с РА и ОА. Было проанализировано в общей сложности 24 исследования, имеющих данные по экономическим результатам применения целекоксиба, из них шесть представляли собой оценку экономических результатов в развивающихся регионах, в том числе в Мексике, Азии и Турции. Анализировалась эффективность затрат при лечении целекоксибом по сравнению с неселективными НПВП в курсе монотерапии или в комбинации с гастропротекторами. Использование целекоксиба привело к снижению прямых медицинских затрат. Была показана экономическая эффективность целекоксиба по сравнению с неселективными НПВП и другими вариантами лечения [15]. В исследовании Perić A. с соавт. (Сербия, 2010) было показано, что применение препаратов ингибитоe-mail: medalfavit@mail.ru

ров ЦОГ-2 является менее дорогостоящими, чем комбинация НПВП и ИПП при лечении пациентов с высоким риском развития серьезных нежелательных эффектов со стороны ЖКТ. Был проведен анализ прямых затрат на лечение препаратом НПВПдженериком в комбинации с ИПП по сравнению ингибитором ЦОГ-2. Общая стоимость лечения серьезных нежелательных явлений со стороны ЖКТ составила в среднем $814 на пациента. Учитывая, что относительный риск возникновения таких неблагоприятных последствий повышается для пациентов с наличием четырех или более факторов риска, был сделан вывод, что наименее дорогостоящим является использование целекоксиба ($487). По сравнению с комбинацией диклофенак + омепразол, экономия на одного пациента оценивалась как $59 и $22 на пациента по отношению к применению целекоксиба и эторикоксиба соответственно [16]. Joshua F. F с соавт. (Австралия, 2004) провели исследование с опросом 458 пациентов через 3 и 13 месяцев после появления на фармацевтическом рынке Австралии ингибиторов ЦОГ-2. Применение в ревматологии ингибиторов ЦОГ-2 за это время выросло с 18 до 57 %. Назначение впервые селективных ингибиторов ЦОГ-2 увеличилось с 42 до 61 %. В этот же период наблюдалось снижение применения НПВП (43–20 %) и гастропротекторов (41–27 %). Был сделан вывод, что у пациентов ревматологического профиля применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 в значительной степени привело к замещению НПВП и к сокращению применения гастропротекторов [17]. Исследование Moreno A. (Испания, 2003) показало, что целекоксиб может рассматриваться как экономически эффективное средство лечения ОА, поскольку его использование предотвращает риск смерти и повышает выживаемость по сравнению с НПВП, а повышение стоимости лечения является разумным и обоснованным. Было отмечено, что эффективность применения целекоксиба возрастает пропорционально при его

использовании у пациентов более молодого возраста и в случае высокого риска развития ЖКТ осложнений [18]. Chancellor J. V с соавт. (Швейцария, 2001) поставили цель спрогнозировать эффективность затрат при лечении больных с РА при применении целекоксиба. Была применена аналитическая модель принятия решений для сравнения эффективности шестимесячного курса лечения препаратами: (i) целекоксиб; (ii) монотерапия НПВП; (iii) НПВП в комплексе с ИПП, (iv) НПВП в комплексе с антагонистами H2-рецепторов гистамина (H2RA), или (v) мизопростолом; (vi) диклофенак / мизопростол. У больных с риском развития НЛР со стороны ЖКТ (0,56 % за шесть месяцев) общая ожидаемая стоимость лечения составила: целекоксиб — 435 швейцарских франков (SwF); НПВП монотерапия — 510 SwF; диклофенак / мизопростол — 522 SwF, для схем с комплексным применением НПВП — от 1 034–1 415 SwF. Было отмечено, что стоимость курса целекоксиба являлась самой низкой по сравнению со всеми остальными схемами. Ожидаемый риск развития НЛР целекоксиба в среднем составил 115 на тысячу пациентов за шесть месяцев, тогда как НПВП + ИПП (119), НПВП + H2RA (154), НПВП + мизопростол (202), диклофенак / мизопростол (203), и НПВП-монотерапии (220). Стоимость предотвращения НЛР, которые удалось избежать в схеме целекоксиба, составила 440 SwF. Согласно результатам исследования, целекоксиб является наиболее экономически эффективным для лечения пациентов с РА в Швейцарии. Политика перехода пациентов с НПВП на целекоксиб, согласно прогнозам, будет затратосберегающей для общественного здравоохранения одновременно со снижением риска НЛР со стороны ЖКТ для пациентов. Наибольшая экономия средств ожидается при переходе на целекоксиб пациентов, применяющих НПВП и гастропротекторы [19]. Фармакоэкономическая модель ACCES (Arthritis Cost Consequence Evaluation System) была использована для оценки экономического и меди-

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

Школа практикующих врачей

цинского влияния введения целекоксиба в схемы лечения ОА и РА в Швеции. Модель продемонстрировала, что при использовании целекоксиба можно ожидать снижения риска развития НЛР со стороны ЖКТ, сбережения ресурсов и снижения затрат на лечение. При анализе «эффективность — затраты» целекоксиб продемонстрировал экономическое преимущество (т. е. улучшение медицинских показателей при сокращении расходов) по сравнению с имеющимися альтернативными схемами терапии ОА, а также продемонстрировал экономическое преимущество в отношении РА. В отношении чувствительности метода полученные результаты были достаточно устойчивыми; целекоксиб продемонстрировал экономическое преимущество и стойкое положительное соотношения «затраты — эффективность» во всех случаях. Основываясь на полученных данных, можно сделать вывод, что использование целекоксиба в Швеции предполагает получение социальных выгод в результате улучшения показателей здравоохранения при снижении стоимости для пациентов с ОА и РА [20, 21]. Аналогичные данные были получены в исследовании АССЕS в Норвегии. Использование модели ACCES позволяет предполагать, что при использовании целекоксиба можно ожидать, что в результате снижения риска развития НЛР со стороны ЖКТ снижение затрат составит 580 норвежских крон (NOK) на пациента с ОА и 514 NOK для пациентов с РА [22]. Фармакоэкономический анализ эффективности целекоксиба отражен в работе K. Lee и сотр. (Гонконг, 2003). Анализ основан на результатах классического исследования F. Chan, в ходе которого сравнивалась частота рецидивов желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК) за шестимесячный период в группе из 287 больных, имевших в анамнезе осложнённые кровотечением язвы желудка или 12-перстной кишки. Все больные получали НПВП: целекоксиб 400 мг в сутки и диклофенак 150 мг в сочетании с омепразолом 20 мг. Частота рецидивов ЖКК достоверно не различалась и составила 4,9 и 6,4 % соответственно. Фармакоэкономиче10

ский анализ показал, что целекоксиб оказался статистически достоверно более выгодным препаратом — его использование в среднем на каждого больного с учётом прямых и косвенных (лечение осложнений) затрат было на 11 % дешевле, чем диклофенака и омепразола: 9 714 к 10 915 долларов Гонконга ($HK) [23, 24]. Польские ученые (Orlewska Е., 2001) сообщили о проведенном ими сравнительном исследовании лечения РА целекоксибом и диклофенаком. Полученные результаты продемонстрировали, что применение целекоксиба позволяет снизить общие расходы почти в раза раза благодаря уменьшению затрат на лечение симптоматических язв и почечной недостаточности [25, 29]. R. Zabinski и соавт. (2001) сообщают, что частота возникновения побочных эффектов со стороны ЖКТ при применении целекоксиба практически не отличается от таковой при применении плацебо, а по сравнению с монотерапией неселективными НПВП частота возникновения снижалась на 42–72 %. Согласно результатам объединенного анализа III стадии восьми рандомизированных клинических исследований, по сравнению с монотерапией неселективными НПВП частота возникновения НЛР снизилась на 72 %, для серьезных нежелательных явлений со стороны ЖКТ — на 63 %, умеренно выраженных побочных реакций со стороны ЖКТ — на 42 %. В исследовании максимально учитывались риски возникновения НЛР со стороны ЖКТ и стоимость препаратов, используемых в альтернативных схемах лечения. Результаты фармакоэкономического анализа свидетельствуют о том, что для монотерапии НПВП характерны самая низкая средняя стоимость и наиболее высокая вероятность ульцерогенеза. Стоимость терапии целекоксибом несущественно отличалась от стоимости лечения НПВП, в то же время вероятность НЛР со стороны ЖКТ была в 3,6 раза ниже. Был сделан вывод, что до 80 % больных ревматологического профиля, принимавших участие в исследовании, могли получать терапию целекоксибом без повышения

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

стоимости лечения, в то же время подвергаясь значительно более низкому риску развития НЛР со стороны ЖКТ [25, 26]. В Китае J. H. You и соавт. исследовались затраты у пациентов с РА, ассоциированным с высоким риском развития желудочно-кишечных кровотечений. Применение целекоксиба по сравнению с диклофенаком и омепразолом, при равной безопасности этих двух методов лечения, показало, что затраты при монотерапии целекоксибом на 13 % ниже [27, 29]. В ходе международного клинического исследования SUCCESS (Successive Celecoxib Efficacy and Suffety Studies in Osteoarthritis), проводившегося в 600 научных центрах более чем 20 стран мира, в котором принимали участие 14 тыс. пациентов, было показано, что в течение первых 24 часов после приема целекоксиба существенно уменьшается выраженность болевого синдрома у пациентов с ОА и РА. Терапевтическая активность препарата в течение 24 недель не только не снижалась, но даже повышалась по мере увеличения продолжительности его применения [25, 28]. Результаты международного исследования CLASS (Celecoxib Longterm Arthritis Safety Study), в котором принимали участие 8 тыс. больных ОА и РА из разных стран, продемонстрировали высокую безопасность и эффективность целекоксиба, проявившуюся в достоверном снижении частоты как умеренных, так и серьезных НЛР со стороны ЖКТ по сравнению с прочими представителями НПВП [25, 29]. В 2009 г. опубликовано исследование, целью которого было проведение анализа «затраты —полезность» при сравнении трех стратегий лечения артрита в Канаде [30]. При расчетах учитывались и затраты на осложнения терапии НПВП (желудочнокишечные и сердечно-сосудистые). Авторами построена модель Маркова для пациентов с РА и ОА и различной степенью риска возникновения желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых эффектов. Продолжительность одного марковского цикла составила пять месяцев. Стратегии лечения e-mail: medalfavit@mail.ru

Школа практикующих врачей

моделировались, исходя из типичной практики терапии пациентов. Первая стратегия терапии подразумевала изначальное лечение целекоксибом, при второй пациент получал сначала неселективный НПВП, а после возникновения первого желудочнокишечного осложнения переводился на целекоксиб. Третья стратегия лечения начиналась с неселективного НПВП, при возникновении первого желудочно-кишечного осложнения к терапии добавлялся ингибитор протонной помпы, а после второго желудочно-кишечного осложнения больной переводился на целекоксиб, причем он продолжал прием ингибитора протонной помпы. Общие затраты на лечение пациентов при использовании первой стратегии составили 4 790, при второй стратегии 3 390 и при третьей 3 466 канадских долл. Показатель дополнительных лет жизни, с поправкой на качество (QALY), для каждой из стратегий составил 3,251; 3,231 и 3,230 соответственно. Несмотря на то, что назначение целекоксиба в качестве первой линии терапии было клинически наиболее эффективным, такая стратегия увеличивала затраты на лечение пациентов по сравнению с остальными стратегиями терапии. Показатель «затраты — полезность» для больных высокой степени риска возникновения осложнений составил 54 696 канадских долл. на 1 QALY. Авторы сделали вывод, что, несмотря на более высокие затраты на лечение РА и ОА целекоксибом в качестве первой линии терапии, именно эта стратегия является наиболее эффективной [30, 31]. Представляет интерес фармакоэкономическое исследование, изучавшее эффективность затрат на селективные ингибиторы ЦОГ-2 и традиционные НПВП в монотерапии и в комбинации с ИПП у пациентов с ОА. Для расчетов была построена модель Маркова, основанная на анализе данных систематических обзоров. Эффективность различных стратегий лечения оценивалась по шкале WOMAC. Параллельно проводился анализ подгруппы пациентов с высоким риском развития желудочнокишечных и сердечно-сосудистых e-mail: medalfavit@mail.ru

побочных эффектов. В качестве селективных ингибиторов ЦОГ-2 были выбраны целекоксиб и эторикоксиб, а в качестве традиционных НПВП — диклофенак, ибупрофен и напроксен. В модели учитывалась вероятность назначения ингибитора протонной помпы омепразола при возникновении желудочно-кишечного осложнения. Комбинированное лечение любым НПВП с омепразолом было наиболее экономически эффективным (показатель приращения затрат составлял менее 1 тыс. фунтов стерлинга). Этот результат сохранялся применительно ко всем критериям эффективности при условии, что пациенты получали наиболее дешевый ингибитор протонной помпы [31, 32]. Следует отметить, что в литературе содержится мало сведений о проведении отечественных фармакоэкономических исследований лечения РА. В исследовании 2010 года был проведен клинико-экономический анализ «затраты–полезность» с моделированием и построением древа решений. Целью исследования являлось проведение клинико-экономического анализа применения препарата целекоксиб (Целебрекс) по сравнению с традиционными НПВП (диклофенак и ибупрофен) у больных РА и ОА. Затраты на лечение пациентов во всех группах определялись не только затратами на тот или иной препарат из группы НПВП, но и затратами на лечение наиболее часто возникающего при приеме всех исследуемых препаратов осложнения — язвы желудка. Затраты на купирование болевого синдрома у пациента из группы целекоксиба составили 2 250,36 руб., в группе диклофенака 2 755,2 руб. и в группе ибупрофена 4 016,88 руб. Затраты на лечение осложнения у одного пациента в группах диклофенака и ибупрофена составили 8,4 руб., в группе целекоксиба 2,4 руб. Наименьший коэффициент «затраты — полезность» получен для целекоксиба (51,41 руб. за 1 балл по шкале WOMAC) по сравнению с диклофенаком (63,06 руб. за 1 балл по шкале WOMAC) и ибупрофеном (91,85 руб. за 1 балл по шкале WOMAC). Инкрементальный показатель «затра-

ты — полезность» при применении целекоксиба по сравнению с диклофенаком составил 11,65 руб. (экономия 11,65 руб. за 1 балл по шкале WOMAC). Инкрементальный показатель «затраты — полезность» при применении целекоксиба по сравнению с ибупрофеном составил 40,44 руб. (экономия 40,44 руб. за 1 балл по шкале WOMAC). Анализ «затраты — полезность» показал, что схема лечения ОА и РА с использованием целекоксиба является доминирующей стратегией и экономически более выгодной по сравнению с лечением диклофенаком и ибупрофеном [31]. Вышеизложенные данные свидетельствует о том, что врачи общей практики должны быть хорошо информированы об основных свойствах и тактике применения НПВП и способствовать распространению этих знаний среди пациентов. Фармакоэкономическая оценка разных схем фармакотерапии, учитывая затраты на последствия лечения НЛР, обусловливает внедрение новых лекарственных средств и оптимальных схем лечения. Целекоксиб, как и другие препараты из группы НПВП, предназначен для облегчения болевого синдрома как при ОА, так и при РА. Целекоксиб обладает наилучшим профилем безопасности в отношении ЖКТ среди НПВП, что значительно улучшает его переносимость, а также приверженность пациентов к лечению. Снижение частоты возникновения побочных эффектов может снизить затраты системы здравоохранения на лечение пациентов препаратами этой группы, так как необходимость лечения побочных эффектов (а также затрат на такое лечение) снижается при повышении безопасности препарата. Корректная оценка факторов риска НЛР, грамотное назначение НПВП, широкое использование селективных ингибиторов ЦОГ-2 позволяют существенно повысить безопасность и эффективность фармакотерапии многих широко распространенных заболеваний человека. Фармакоэкономические исследования, проведенные в странах Европы, СНГ, США и в РФ, доказа-

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

Школа практикующих врачей

ли экономическую эффективность целекоксиба в сравнении с НПВП, традиционно используемыми для купирования болевого синдрома при РА и ОА. Использование НПВП из группы селективных ингибиторов ЦОГ-2 несколько удорожает стоимость терапии РА на первоначальном этапе, однако впоследствии затраты значительно снижаются за счет высокой клинической эффективности и снижения частоты побочных эффектов. Список литературы 1. Brooks P. M., Day R. O. Nonsteroidal antiinfla mmatory drugs — differences and similarities // N. Engl. J. Med., 1991, 324: 1716–1725. 2. Каратеев А. Е., Яхно Н. Н., Лазебник Л. Б. и соавт. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Москва, ИМА, 2009. 3. Сороцкая В. Н., Каратеев А. Е. Желудочно– кишечные осложнения как одна из причин смерти больных ревматическими заболеваниями. Научно–практическая ревматология 2005; 4: 34–38. 4. Lain L. Proton pump inhibitor co–therapy with nonsteroidal anti–inflammatory drugs– nice or necessary? Rew Gastroenterol Dis 2004; 4: 33–41. 5. Moessinger F. Costs and financial feasibility of long term drug treatment of rheumatoid arthritis // Z. Rheumatol. —1993. — Bd 52. — P.. 409–412. 6. Воробьев П. А., Цурко В. В., Лесничева М. В., Борисенко О. В. Клинико-экономический анализ эффективности использования целекоксиба при остеоартозе и ревматоидном артрите. Клиническая фармакология и фармакоэкономика, № 6, 2010. 7. Саатова Г. М. Медико-экономическая эффективность ревматологической помощи детям Кыргызстана и перспективы ее развития. Педиатрия, № 6, 2003 г. С 111–121. 8. Zhao S. Z., Hatoum H. T., Hubbard A. C., et al. Effect of celecoxib, a novel COX-2 inhibitor, on health-related quality of life of patients with osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum. 1997; 40: S88. 9. Насонов Е. Л. Целекоксиб — первый специфический ингибитор циклооксигеназы-2. Русский медицинский журнал, 17 июня 1999 г, том 7, № 12. 10. Лила А. М. Социально-экономические аспекты лечения ревматических болезней // Рус. мед. журн. — 2006. — № 5. — С. 1033–1039.

13. Залиская О. Н. Фармакоэкономика: первые результаты и перспективы внедрения в Украине. Провизор. 2002 год, выпуск № 24.

25. Залиська О. Н. К современным вопросам фармакотерапии артрита // Укр. ревм. журн. —2002. — № 5. — С. 26–31.

14. Яковлєва Л. В. Герасимова О. О., Бездітко Н. В., Грошева Ю. Ю. Фармакоекономічне обгрунтування фармакотерапії остеоартрозу. Фармакоэкономика в Украини: стан та перспективи розвитку. Материали 3 науково-практичтой конференции (Харкив, 25–26 лютнего 2010 року), стр. 272–274.

26. Zabinski R. A., Burke T. A., Jonson J. et. al. An Economic Model for Determining the Costs and Consequences of using Various Treatment Alternative for the Management of Arthritis in Canada //Pharmacoeconomics. — 2001; 19 (Suppl.1). — P. 49–58.

15. Huelin R, Pokora T, Foster TS, Mould JF. Economic outcomes for celecoxib: a systematic review of pharmacoeconomic studies. Z Rheumatol. 2000 Apr;59 (2):124–7.United BioSource Corporation, Lexington, MA 02420, USA. rachel.huelin@unitedbiosource.com. 16. Perić A, Toskić-Radojičić M, Dobrić S, Damjanov N, Miljković B, Antunović M, Vezmar SAre COX-2 inhibitors preferable to combined NSAID and PPI in countries with moderate health service expenditures. Institute of Pharmacy, Military Medical Academy, Belgrade, Serbia. J Eval Clin Pract. 2010 Dec;16 (6):1090–5. doi: 10.1111/j.1365– 2753.2009.01258.x. 17. Joshua FF, Oakley SP, Major GA. Rheumatology Department, Royal Newcastle Hospital, Newcastle, New South Wales, Australia. Impact of selective cyclooxygenase-2 inhibitors on anti-ulcer medication and non-steroidal anti-inflammatory drug use in patients with rheumatic disease.Intern Med J. 2004 Apr;34 (4):153–61. 18. Moreno A, Vargas E, Soto J, Rejas J. Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Clínico San Carlos. Madrid. España. [Cost-effectiveness analysis of the use of celecoxib for the treatment of osteoarthritis]. [Article in Spanish. Gac Sanit. 2003 Jan-Feb;17 (1):27–36. 19. Chancellor JV, Hunsche E, de Cruz E, Sarasin FP. Pharmacia Corporation, Global Health Outcomes, High Wycombe, UK. Economic evaluation of celecoxib, a new cyclo-oxygenase 2 specific inhibitor, in Switzerland. Pharmacoeconomics. 2001;19 Suppl 1:59– 75. 20. Haglund U, Svarvar P. Department of Surgery, Uppsala University, University Hospital, Uppsala, Sweden.The Swedish ACCES model: predicting the health economic impact of celecoxib in patients with osteoarthritis or rheumatoid arthritis.Rheumatology (Oxford). 2000 Dec;39 Suppl 2:51–6. 21. Pettitt D, Goldstein JL, McGuire A, Schwartz JS, Burke T, Maniadakis N. Overview of the arthritis Cost Consequence Evaluation System (ACCES): a pharmacoeconomic model for celecoxib. Rheumatology (Oxford). 2000 Dec;39 Suppl 2:33–42; discussion 57–9. 22. Svarvar P, Aly A. Use of the ACCES model to predict the health economic impact of celecoxib in patients with osteoarthritis or rheumatoid arthritis in Norway.Rheumatology (Oxford). 2000 Dec;39 Suppl 2:43–50.

11. Burke T. A., Zabinski R. A., Pettitt D. еt.al. A Framework for Evaluating the clinical Consequences of Initial therapy with NSAIDs, NSAIDs plus Gastroprotective Agents or Celecoxib in the Treatment of Arthritis // PharmacоEconomics. — 2001: 19. Suppl.1. — P. 33–47.

23. Каратеев А. Е. Экономические аспекты профилактики лекарственных осложнений Журнал «Трудный пациент» / Архив / № 5–2007.

12. Chevat C., Pena B. M., Maiweinn J., Rutten F. H. (2001) Healthcare Resource Utilisation and Costs of Treating NSAID-Associated Gastrointestinal Toxicity. — Рharmacoeconomics., 19 Suppl.1:17–32.

24. Lee K., You H., Ho J., et al. Economic analysis of celecoxib versus diclofenac plus omeprazole for the treatment of arthritis in patients at risk of ulcer disease // Alim. Pharmacol. Ther., 2003, 18, 217–222.

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

27. You J. H., Ho J., Lau W., Lee V. W. et al. А cost analisys of celecoxib versus diclofenac plus omeprazole for treatment of arthritis in group of high-risk chinese patients // Value in Health. — 2003. — Vol. 6, № 3. — Р. 223–224. 28. Аптека online, электронное издание, http://www.apteka.ua/article/13126, № 26 (347) от 1 июля 2002 г. 29. Комиссинская И. Г., Степченко А. А., Ворона И. С. Фармакоэкономические аспекты лечения ревматоидного артрита. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье», 2008, № 3 30. Bessette L., Risebrough N., Mittmann N., Roussy J. P., Ho J., Zlateva G. Cost-utility of celecoxib use in different treatment strategies for osteoarthritis and rheumatoid arthritis from the Quebec healthcare system perspective // J. Med. Econ. Sep. 2009. Vol. 12 (3). P. 246–258. 31. Воробьев П. А., Цурко В. В., Лесничева М. В., Борисенко О. В. Клинико-экономический анализ эффективности использования целекоксиба при остеоартозе и ревматоидном артрите Клиническая фармакология и фармакоэкономика, № 6, 2010. 32. Latimer N., Lord J., Grant R. L., O'Mahony R., Dickson J., Conaghan P. G. National Institute for Health and Clinical Excellence Osteoarthritis Guideline Development Group. Cost effectiveness of COX 2 selective inhibitors and traditional NSAIDs alone or in combination with a proton pump inhibitor for people with osteoarthritis // BMJ. 2009. Vol. 14 (339). 33. Бездетко Н. В., Герасимова О. А., Сколько стоит боль: фармакоэкономические аспекты применения ненаркотических анальгетиков. Стр 4–11. Фармаколэкономика в Украини: стан та перспективи розвитку. Материали 3 науково-практичтой конференции (Харкив, 25–26 лютнего 2010 року). 34. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm103420.htm) 35. Singh G, Lanes S, Triadafilopoulos G. Risk of serious upper gastrointestinal and cardiovascular thromboembolic complications with meloxicam Am J Med. 2004 Jul 15;117 (2):100–6; 36. Ibáñez L, Vidal X, Vendrell L, Moretti U, Laporte JR; Spanish-Italian Collaborative Group for the Epidemiology of Gastrointestinal Bleeding. Upper gastrointestinal bleeding associated with antiplatelet drugs. Aliment Pharmacol Ther. 2006 Jan 15;23 (2):235–42

e-mail: medalfavit@mail.ru

Школа практикующих врачей

Антигистаминные препараты: современные критерии выбора Д. С. Фомина, к. м. н. Л. А. Горячкина, проф. Ю. Г. Алексеева ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» (РМАПО), г. Москва Antihistamines: current selection criteria Fomina D. S., PhD; Prof. Goryachkina; Alexeeva Y. G. Russian Medical Academy of Post-Graduate Education, Moscow, Russia

Д. С. Фомина

Л. А. Горячкина

Резюме Несмотря на то, что антигистаминные препараты широко используются на протяжении десятилетий в терапии не только аллергических заболеваний, исследования по их изучению продолжаются. Большинство из них направлены на алгоритмирование их назначения с учетом аспектов безопасности и эффективности согласно позиции доказательной медицины.

Summary Despite the fact that anthihistamines are wellknown and widely used in different medical fields for decades, medical studies are still being performed. Most of them are supposed to discover new extended theraputic schemes tightly connected with recently discovered points of efficacy and safety. Key words: antihistamines, allergic diseases.

Ключевые слова: антигистаминные препараты, аллергические заболевания.

стория антигистаминных препаратов насчитывает не одно десятилетие, но антагонисты Н1рецепторов были и остаются важнейшей группой лекарственных препаратов, применяемых в клинической аллергологии. Одним из важнейших медиаторов, ответственных за развитие клинических симптомов большинства аллергических заболеваний, является гистамин. Гистамин — продукт активации тучных клеток и базофилов, играет ведущую роль в патогенезе таких заболеваний, как аллергический ринит, различные формы крапивницы, бронхиальная астма, а также локальные и системные проявления анафилаксии. Одной из объективных задач фармакотерапии при лечении заболеваний с данным звеном патогенеза является предотвращение стимуляции гистамином его органов-мишеней. Основными лекарственными средствами, влияющими на данный медиатор, являются антигистаминные препараты. Они блокируют действие гистамина на Н1-рецепторы по механизму конкурентного ингибирования, причем их сродство к этим рецепторам значительно ниже, чем e-mail: medalfavit@mail.ru

у гистамина. Поэтому они не способны вытеснить гистамин, связанный с рецептором, а только блокируют свободные рецепторы. В случае развившейся аллергической реакции Н1-блокаторы предупреждают выброс новых порций гистамина; они наиболее эффективны в целях предупреждения развития симптомов, обусловленных аллергическими реакциями немедленного типа [1, 2]. За последние два десятилетия арсенал антигистаминных препаратов значительно расширился. Клиницисты располагают двумя поколениями этих лекарственных средств, включая активные метаболиты антигистаминных препаратов второго поколения. Используемые на совреТаблица 1 Антигистаминные препараты первого и второго поколения (по данным автора) Антигистаминные препараты Первого поколения • хлорфенирамин • дифенгидрамин

Второго поколения • дезлоратадин • левоцетиризин • лоратадин • цетиризин • фексофенадин • эбастин • акривастин • рупатадина фумарат

менном этапе представители этого класса лекарственных средств двух поколений перечислены в таблице 1. Основным и наиболее клинически значимым отличием антигистаминных препаратов первого и второго поколений является способность первого приводить к ряду выраженных побочных эффектов. Высокая липофильная природа антигистаминных препаратов первого поколения обеспечивает им беспрепятственное проникновение через гемато-энцефалический барьер и приводит к седации центральной нервной системы. Существует клиническое заблуждение, когда седативное действие трактуется, как положительный эффект лекарственного препарата, что ошибочно используется для купирования ночных проявлений заболеваний. Не учитывается, что подобная практика сопровождается ощутимым риском, особенно при назначении у детей и пациентов, относящихся к пожилой группе. В настоящее время опубликованы результаты ряда клинических исследований, а также масштабных ретроспективных метанализов, подтверждающих низкий профиль безопасности анти-

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

Школа практикующих врачей

гистаминных препаратов первого поколения, согласно позиций доказательной медицины [3, 4, 6, 7]. Экспертное мнение фокусирует наше внимание на индивидуальном подходе и рациональной оценке факторов риск/польза в каждом определенном случае. Стоит также учитывать, что ряд антихолинергических средств обладают фармакологической несовместимостью с антигистаминными препаратами первого поколения, и при назначении в комплексе могут потенциировать антихолинергическое действие. Данные взаимодействия возможны при сочетанном назначении со следующими группами лекарственных препаратов: • М-холиноблокаторы (атропин, скополамин); • противосудорожные синтетические препараты; • нейролептики; • трициклические антидепрессанты; • ингибиторы МАО; • средства для лечения паркинсонизма. Антигистаминные препараты первого поколения значительно уступают не только по критериям безопасности, но и по эффективности своим последователям, что обусловлено неполной связью с Н1рецепторами и ведет к необходимости назначения относительно высоких доз, что в свою очередь приводит к повышенному риску развития побочных эффектов. Кратковременный эффект и последующее многократное назначение препаратов этой подгруппы способствуют также быстрому развитию тахифилаксии — проградиентному снижению со временем терапевтического эффекта и, как следствие, необходимости чередования лекарственных средств каждые 2–3 недели. Международными экспертами предлагается запретить прием антигистаминных препаратов первого поколения у детей младше шести лет и исключить их из списка безрецептурных препаратов с целью снизить возможные риски при иррациональном назначении в данной группе пациентов и избежать, 14

по возможности, побочных эффектов, обусловленных «самолечением» во всех возрастных группах [7]. По современным данным, в большинстве клинических случаев предпочтение должно отдаваться препаратам, относящимся ко второму поколению антигистаминных лекарственных средств. По результатам недавно проведенных клинических исследований, препаратам нового поколения были присвоены не только противоаллергические свойства, но и выявлен противовоспалительный потенциал, который может отразиться на их клинической эффективности [8]. Гистамин реализует свои провоспалительные свойства посредством взаимодействия с Н1рецепторами, вовлекаясь в развитие цепочки аллерген-опосредованного иммунного ответа, включая созревание дендритных клеток и изменение баланса между Т-хелперами-1 и Т-хелперами-2 в сторону Тх1. Гистамин также может влиять на выброс ряда провоспалительных цитокинов. Поэтому на современном этапе эффективность антигистаминных средств рассматривается и с позиции противовоспалительной активности. Все чаще в клинических исследованиях за конечные точки принимаются не только клинические показатели, но и возможные характеристики воспалительного процесса: вовлечение клеток воспаления, показатели их активности. Таким образом, в список основных требований к антигистаминным препаратам по безопасности и эффективности необходимо добавить их возможный противовоспалительный потенциал [8, 9]. Ведущими экспертами Европейской академии аллергологов и клинических иммунологов в сотрудничестве с рабочей группой ARIA были сформулированы основные фармакологические критерии и требования к Н1-блокаторам [10, 11, 12]: • способность к селективной блокаде H1- рецепторов; • способность оказывать быстрое противоаллергическое действие; • быстрота наступления клинического эффекта;

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

• эффективность в течение 24 часов, позволяющая принимать препарат один раз в сутки; • отсутствие тахифилаксии (развития толерантности); • отсутствие клинически значимых взаимодействий с пищей, лекарственными препаратами не должно являться субстратами транспортных белков; • отсутствие взаимодействия с системой цитохромов P4503A (CYP3A); • отсутствие токсического эффекта (высокий уровень безопасности); • отсутствие седации и влияния на познавательные и психомоторные функции; • отсутствие атропиноподобного действия; • не должны вызывать увеличения массы тела; • отсутствие кардиотоксических эффектов. Только антигистаминные препараты II поколения удовлетворяют современным требованиям по профилю безопасности и эффективности, являются препаратами выбора согласно мнению экспертов, высказанному в современных согласительных документах по лечению таких заболеваний, как аллергический ринит, различные формы крапивницы, атопический дерматит, некоторые фенотипы бронхиальной астмы, легкие формы анафилаксии. Антигистаминные препараты второго поколения имеют следующие преимущества [8, 3]: • высокое сродство к Н1-рецепторам; • быстрое начало действия и продолжительность антигистаминного эффекта; • отсутствие блокады других типов рецепторов; • не проходят через ГЭБ в терапевтических дозах; • отсутствие инактивации препарата пищей; • отсутствие тахифилаксии. Большим пробелом считается отсутствие инъекционных форм доставки среди антигистаминных второго поколения и полное господствование антигистаминных первоe-mail: medalfavit@mail.ru

Школа практикующих врачей

го поколения при необходимости парентерального введения данных препаратов. Также следует помнить, что большинство антигистаминных второго поколения подвергаются печеночному метаболизму под действием фермента CYP3A4 системы цитохрома Р450, следовательно, одновременное их назначение с противогрибковыми, антибактериальными, противовирусными средствами, антидепрессантами может привести к нарушению ритма сердца и удлинению интервала QT. Риск возникновения данного побочного эффекта увеличивается у пациентов с выраженными нарушениями функции печени. Всем критериям безопасности и эффективности соответствует препарат последнего поколения антигистаминных средств эбастин (кестин). Эбастин является высокоселективным ингибитором Н1-рецепторов, обладающим не только антигистаминной активностью, но и противоаллергическим и противовоспалительным действием [13, 14]. Препарат эффективно угнетает выделение ряда медиаторов воспаления, таких как простагландины D2, лейкотриены С4/D4, цитокинов, угненает выделение гранулоцитарного-макрофагеального колонийстимулирующего фактора. Данный препарат прошел множество международных клинических исследований, которыми была подтверждена его высокая эффективность при различных аллергических заболеваниях. К сожалению, сравнительные исследования эффективности внутри подгруппы носят единичный характер [15, 16, 17]. В исследовании по эффективности применения эбастина при аллергическом рините было выявлено, что уменьшение выраженности симптомов у пациентов, принимавших эбастин, значительно выше, чем у пациентов, принимавших другие препарыты из этой подгруппы, независимо от времени суток. Также эбастин показывает более выраженный эффект в отношении кожных проявлений аллергии, чем лоратадин e-mail: medalfavit@mail.ru

и цетиризин, как после однократного применения, так и при длительном приеме, см. рис. 1, рис. 2. По мнению специалистов-дерматологов, эбастин прекрасно зарекомендовал себя при симптоме, который сопровождает ряд кожных заболеваний, как хронический зуд [18]. Согласно проведенным исследованиям, эффективность препарата лишь возрастает при длительном использовании, что подчеркивает отсутствие тахифилаксии при непрерывном (более года) приеме эбастина. Довольно противоречивые взгляды сохраняются среди экспертов на целесообразность применения антигистаминных препаратов при бронхиальной астме. В век развития персонализированной медицины, с учетом клинических фенотипов заболевания и индивидуальных особенностей его течения, можно предположить, что противовоспалительные свойства ряда антигистаминных препаратов второго поколения, а также взаимосвязь течения аллергического ринита и некоторых форм бронхиальной астмы обоснуют их применение в комплексной терапии атопической бронхиальной астмы. Проводимые исследования доказали, что применение эбастина при атопическом фенотипе бронхиальной астмы значительно уменьшает число эозинофилов как в секрете, так и в кровотоке, рис. 3. По данным четырех исследований (N = 963), применение эбастина позволяет эффективно уменьшать выраженность симптомов бронхиальной астмы, что выражается в уменьшении выраженности специфического воспаления в дыхательных путях, уменьшении уровня эозинофилов в периферической крови, улучшении показателей функции внешнего дыхания. Эбастин (кестин) показывает значимый эффект уже после двух недель применения при бронхиальной астме, и эффективность сохраняется при последующей терапии [14]. Более того, это единственное антигистаминное средство, разрешенное к применению в двухкратной дозе, его действие сохраняется

Рис. 1. Улучшение кожных проявлений аллергии после нескольких доз препарата [15].

Рис. 2. Улучшение кожных проявлений аллергии после однократного применения препарата [15].

Рис. 3. Мониторинг содержания эозинофилов в периферической крови на фоне лечения эбастином (кестином) у пациентов с различными фенотипами бронхиальной астмы. Адаптировано из [14].

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

Школа практикующих врачей

до 48 часов, а послее пяти дней терапии эбастином антигистаминный эффект длится до 72 часов после прекращения использования препарата [19]. Также важно отметить, что эбастин (кестин) не взаимодействует с седативными средствами и алкоголем [20]. На сегодняшний день назначение антигистаминных препаратов в лечении аллергических заболеваний, преимущественно второго поколения, является общепризнанным фактом и неотъемлемым аспектом их комплексного лечения. Н1-антагонисты второго поколения являются препаратами выбора при круглогодичном и сезонном аллергическом рините, ряде гистаминопосредованных зудящих дерматозах, крапивнице, атопическом дерматите, легком варианте анафилаксии. Также активно изучаются эффективность и безопасность возможной длительной терапии высокими дозами антигистаминных препаратов при различных вариантах хронической крапивницы, так как при лечении высокими дозами количество побочных эффектов может возрастать. Хотя схемы лечения с эскалацией дозы и являются терапией off-label, нельзя не учитывать, что подобные терапевтические походы уже включены в международные согласительные документы по лечению данной нозологии. Из данного списка можно автоматически исключить препараты первого поколения, так как выраженные побочные эффекты могут проявляться уже при их назначении в терапевтических дозах. Наиболее противоречивы данные, кас ающие ся применения антигистаминных препаратов при бронхиальной астме. Новаторский подход к классификации бронхиальной астмы с учетом клинических фенотипов и биологических эндотипов возможно позволит выделить подгруппу пациентов с данной нозологией и алгоритмировать назначение данной группы лекарственных средств. Учитывая противовоспалительный свойства ряда антигистаминных препаратов, а также доказанную взаимосвязь 16

течения аллергического ринита и некоторых форм бронхиальной астмы, их назначение стоит считать обоснованным в комплексной терапии бронхиальной астмы [14]. Сравнение эффективности современных антигистаминных препаратов между собой является сложной проблемой: какому же препарату отдать предпочтение? Каждый из представителей имеет доказанную в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях эффективность и безопасность. Безусловно, антигистаминные лекарственные препараты различны по механизмам действия, но каждый из них имеет свои преимущества и недостатки, и задача врача выбрать для пациента препарат наиболее эффективный при том или ином заболевании, учитывать индивидуальную чувствительность каждого пациента, а также потенциальные взаимодействия с другими лекарственными препаратами при наличии сопутствующей патологии. В современных условиях должны использоваться данные доказательной медицины самого высокого уровня, которые позволят применять наиболее эффективные средства с большей безопасностью, а использование «старых» антигистаминных препаратов должно сохраниться лишь в экстренных случаях, когда требуется применение инъекционных форм.

Список литературы: 1. Гущин И. С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. Москва. Фармарус Принт. —1998. —250. 2. Горячкина Л. А., Передкова Е. В. Антигистаминные препараты. 2004. 3. McDonagh M. et al. Drug Class Review: Newer Antihistamines, Final Report Update 2 May 2010 1–72. 4. Church M., Maurer M., Simons F., et al. Risk of first generation H1-antihistamines: a GA2LEN position paper. Allergy.2010;65; 459–466.

7. Si m ons E. F. et al . Advanced i n H 1antihistamines. N Engl J Med 2004; 351; 2203–2217. 8. Leurs R., Church M. K., Taglialatela M. H1-antihistamines: inverse agonism, anti- inflammatory actions and cardiac effects. ClinExp Allergy. 2002;32:489–98. 9. Golightly L., Greos L. Second-generation antihistamines: actions efficacy in the management of allergic disorders. Drugs. 2005; 65 (3):341–384. 10. Bousquet J., Bindslev-Jensen C., Canonica G. W., The ARIA/EAACI criteria for antihistamines: an assessment of the efficacy, safety and pharmacology of desloratadine, Allergy (2004);59 (suppl. 77): pp. 4–16. 11. Bousquet J., Khaltaev N., Cruz A., et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA 2008).Allergy 2008:63 (Supple 86) 9–160. 12. Bousquet J..et al..Requirements for medications commonly used in the treatment of allergic rhinitis. Allergy. 2003;58:192. 13. Campbell A., Michel F. B., Bremard-Oury C. et al. Overview of allergic mechanisms. Ebastine has more than an antihistamin effect. Drugs 1996; 52 Supp l 1: 15–9. 14. Tachikawa S., Kasahara J.; Shiga M., Kondo R., Miyazaki J., Sugiyama M., Sasaki Y., Hirose M. Clinical Drug Investigation. Effect of Ebastine on Serum Eosinophil Cationic Protein Levels in Patients with Bronchial Asthma.; Volume 17, Number 6, 1 June 1999, pp. 435–440 (6). 15. Gispert J., Antonijoan R., Barbanoj M., et al. Efficacy of Ebastine, Cetirizine, and Loratadine in histamine cutaneous challenges..Ann Allergy Asthma Immunol 2002; 89: 259–64. 16. Ratner P.H, Lim J. C., Georges G. C. Comparison of once-daily Ebastine 20 mg, Ebastine 10 mg, Loratadine 10 mg and placebo in the treatment of seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 1101–7. 17. Gehanno P., Bremard-Oury C., Zeisser P., et al. Comparison of Ebastine to Cetirizine in seasonal allergic rhinitis in adults. Ann Allergy Asthma Immunol 1996; 76: 507–12. 18. Ankier S. I., Warrington S. J. A doubleblind placebo-controlled study of the efficacy and tolerability of ebastine against hayfever in general practice patients. J Intern Med 1989;226: 453–8. 19. N. Frossard, D. Vital-Durand, N. Mounedji, A. Valleteau Duration of the antihistaminic effect after discontinuation of ebastine. Allergy 2001: 56: 553–557. 20. Mattila M. J., Kuitunen T., Pletan Y. Lack of pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions of antihistamine ebastine with ethanol in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol 1992; 43: 179–84.

5. Tashiro M., Mochizuki H., Iwabuchi K. et al. Roles of histamine in regulation of arousal and cognition: functional neuroimaging of histamine H1 receptors in human brain. Life Sci. 2002 Dec 20; 72 (4–5):409–14. 6. Саймонс Э. Отчет о докладе: Антигистаминные препараты. Не навреди. Практика педиатра. От исследований к практике. Сентябрь 2009:20–22.

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

Школа практикующих врачей

Особенности терапии артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом II типа М. А. Гуревич, С. В. Тополянская Кафедра терапии, Факультет усовершенствования врачей ГБУЗ «Московский областной научноисследовательский клинический институт имени М. Ф. Владимирского» (ФУВ ГБУЗ МОНИКИ), г. Москва Management of arterial hypertension in patients with type II diabetes mellitus M. A Gurevich, S. V. Topolyanskaya

Резюме В статье отражены современные представления о патогенезе артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом и особенности лекарственной терапии АГ у данной категории пациентов. Особое внимание уделено влиянию ингибиторов АПФ (прежде всего периндоприла) на различные патогенетические механизмы макро- и микроангиопатий у больных сахарным диабетом. Описаны преимущества комбинированной терапии артериальной гипертензии ингибитором АПФ (периндоприлом) и диуретиком (индапамидом).

М. А. Гуревич

Ключевые слова: сахарный диабет, артериальная гипертензия, макроангиопатия, микроангиопатия, диабетическая нефропатия, ренин-ангиотензин-альдостероновая система, ингибиторы АПФ, диуретики.

ахарный диабет (СД) считают в настоящее время неинфекционной эпидемией. Заболевание представляет собой серьезную медикосоциальную проблему. В 2011 году с а х а р н ы м д и а бе т ом с т р а д а л о 366 миллионов жителей планеты, а к 2030 году, по прогнозам экспертов, эта цифра достигнет 552 миллионов человек [1].

Развитие сахарного диабета, особенно СД II типа, связано в свою очередь с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний. Следует отметить, что к заболеваниям, наиболее часто ассоциированным с СД, относят артериальную гипертензию. Частота артериальной гипертензии (АГ) у больных сахарным диабетом обоих типов в 1,5–3 раза выше, чем у лиц, не страдающих диабетом, особенно у молодых пациентов. Так, в возрасте 45 лет около 40 % больных СД II типа имеют АГ, а к 75 годам эта доля увеличивается до 60 % и более. По некоторым данным, частота 18

Summary The modern concepts about pathogenesis of arterial hypertension in patients with diabetes mellitus, as well as features of pharmacotherapy in this patients’ group are presented in the article. Special attention to the effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors (mainly perindopril) on various pathogenesis mechanisms of macrovacular and microvascular complications in patients with diabetes mellitus has been devoted. The advantages of combination therapy with ACE inhibitor (perindopril) and diuretic (indapamide) have been described. Key words: diabetes mellitus, arterial hypertension, macrovascular compications, microvascular complications, diabetic nephropathy, renin-angiotensin-aldosterone system, angiotensin-converting enzyme inhibitors, diuretics.

АГ (оцененной в соответствии с современными рекомендациями) при сахарном диабете II типа достигает 70–80 % [2–7]. Следует подчеркнуть определенные различия в манифестации и клинических проявлениях артериальной гипертонии при каждом из типов СД. Так, при СД I типа АГ возникает примерно у 30 % больных. Как правило, она развивается спустя несколько лет после дебюта СД и связана с развитием нефропатии. При сахарном диабете I типа наблюдается пропорциональное повышение систолического и диастолического артериального давления (АД). В то же время при сахарном диабете II типа АГ обычно уже присутствует на момент диагностики СД. При этом не отмечается выраженной взаимосвязи АГ и нефропатии, а повышение систолического АД существенно выше, чем диастолического. У этой категории больных АГ сочетается с ожирением, гиперлипи-

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

демией и другими метаболическими расстройствами [8, 9]. Установлено, что комбинация АГ с сахарным диабетом любого типа существенно повышает риск развития различных сердечно-сосудистых заболеваний, приводя к примерно двукратному увеличению частоты возникновения инсульта, ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности, атеросклероза периферических артерий и других сердечно-сосудистых заболеваний [2, 3]. Так, инфаркт миокарда в два раза чаще возникает при СД, чем в общей популяции, а инсульт — в 2–6 раз чаще [9, 10]. Наличие СД приводит к увеличению риска развития ИБС в два раза у мужчин и в четыре раза у женщин. Это увеличение отчасти связано с большой распространенностью при СД таких факторов риска, как АГ, дислипидемия и нарушения в свертывающей системе крови [2]. e-mail: medalfavit@mail.ru

Школа практикующих врачей

По различным данным, более 85 % случаев смерти больных СД обусловлены именно сердечнососудистыми заболеваниями [5]. Развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных СД приводит к длительным госпитализациям и существенным затратам здравоохранения на лечение больных, т. к. эта группа осложнений рассматривается как наиболее дорогостоящие осложнения СД. У больных сахарным диабетом II типа АГ способствует возникновению и прогрессированию различных вариантов макроангиопатий. Хотя поражение крупных сосудов не специфично для сахарного диабета, у больных СД эта патология возникает в более молодом возрасте и характеризуется большей распространенностью. Поражение периферических артерий, в т. ч. перемежающаяся хромота, трофические язвы и гангрена, очень часто возникает у больных СД. Отмечена существенная корреляция между возникновением макроангиопатий при СД и уровнем систолического артериального давления. Возникающие при СД изменения в эндотелиальных клетках, повышение агрегации тромбоцитов, патологический метаболизм глюкозы и липидов способствуют возникновению и прогрессированию атеросклероза [9].

личивают риск развития дислипидемии и артериальной гипертонии, а также способствуют возникновению и прогрессированию атеросклероза. Эти нарушения могут быть обусловлены увеличением синтеза ряда провоспалительных цитокинов или прямым пролиферативным действием самого инсулина на гладкомышечные клетки артерий. В состоянии инсулинорезистентности увеличивается содержание в крови провоспалительных цитокинов и свободных радикалов кислорода, что может приводить к увеличению свертываемости крови и нарушению эндотелий-зависимой вазодилатации. Кроме того, у больных сахарным диабетом II типа повышаются уровни ингибитора активатора плазминогена I типа в сыворотке крови и в атеросклеротических бляшках коронарных сосудов, а также увеличивается содержание фибриногена в плазме крови [10]. АГ и нарушение толерантности к глюкозе приводят к уменьшению эластичности стенки артерий, а также к структурным и функциональным изменениям в миокарде, таким как гипертрофия левого желудочка и диастолическая дисфункция левого желудочка. Гипертрофия левого желудочка, в свою очередь, способствует развитию стенокардии, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, инсульта, желудочковых аритмий и внезапной сердечной смерти [10].

Кроме того, АГ рассматривают как один из важных факторов возникновения и прогрессирования диабетической микроангиопатии. Микроангиопатия — специфичное для СД осложнение, включающее в себя поражение глаз (ретинопатию), почек (нефроангиосклероз, гломерулосклероз, дибетическую нефропатию) и периферической нервной системы (нейропатию). Доказано, что при сахарном диабете АГ существенно увеличивает исходно высокий риск развития нефропатии, а также является значимым фактором риска ретинопатии [5, 9].

Таким образом, у больных СД II типа в сочетании с АГ нормализация уровня артериального давления имеет первостепенное значение среди терапевтических мер. Основная цель гипотензивной терапии у больных СД и АГ — уменьшение частоты развития сердечно-сосудистых осложнений (ИБС, сердечной недостаточности, инсульта) и микроангиопатий (нефропатии, ретинопатии, нейропатии), а также смертности от этих осложнений [2, 3, 4, 9].

Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, наблюдающиеся у больных сахарным диабетом, уве-

В ходе многочисленных клинических исследований у больных СД продемонстрировано значимое по-

e-mail: medalfavit@mail.ru

зитивное влияние снижения уровня артериального давления ниже 130/80 мм рт. ст. в отношении уменьшения частоты ИБС, инсульта и клинически значимой нефропатии [2–4, 11, 12]. Следует отметить, что целевые значения артериального давления для больных сахарным диабетом ниже, чем для лиц, не страдающих диабетом. В соответствие с современными рекомендациями, целевой уровень АД для больных СД должен быть менее 130/80 мм рт. ст., а для пациентов, у которых уровень протеинурии превышает 1 г в сутки или регистрируется повышение уровня креатинина в сыворотке крови — менее 125/75 мм рт. ст. [4, 11]. Более высокие цифры артериального давления ассоциируются с более быстрым прогрессированием диабетической нефропатии. В ходе многочисленных исследований показана отчетливая взаимосвязь между высокими уровнями артериального давления и ухудшением функции почек с повышенным риском развития почечной недостаточности у больных с диабетической нефропатией. По мнению ряда исследователей, высокое систолическое артериальное давление более значимо для прогрессирования поражения почек, чем высокое диастолическое АД или высокое пульсовое давление [4]. В то же время уменьшение уровня АД у больных СД способствует уменьшению частоты различный осложнений. Так, в исследовании HOT снижение диастолического артериального давления на 4 мм рт. ст. у больных СД сопровождалось снижением риска сердечно-сосудистых событий на 50 % [13]. В проведенном в Великобритании проспективном эпидемиологическом исследовании (UKPDS) в группе больных сахарным диабетом, у которым осуществлялся более жесткий контроль артериального давления, наблюдалось снижение риска развития любого связанного с СД осложнения на 24 %, смертности, обусловленной СД, — на 32 %, инсульта — на 44 %, сердечной недостаточности — на 56 %, микроангиопатий — на 37 %. Также

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

Школа практикующих врачей

обращало на себя внимание уменьшение доли пациентов с прогрессированием ретинопатии на 34 %. Для сравнения, при интенсивном подходе к контролю глюкозы снижения риска любого связанного с СД осложнения удалось добиться только на 12 %, а микроангиопатий на 25 %. Наряду с этим, согласно результатам исследования UKPDS, снижение систолического артериального давления со среднего уровня 154 мм рт. ст. до 144 мм рт. ст. уменьшало риск развития микроальбуминурии на 29 % [5]. Следует отметить, что при любом типе СД альбуминурия представляет собой важный прогностический фактор как в отношении прогрессирования диабетического поражения почек, так и сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. Альбуминурия при СД II типа ассоциируется с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, такими как повышение АГ, дислипидемия и активация эндотелия. Кроме того, регресс экскреции альбумина с мочой сопряжен с улучшением почечной и сердечно-сосудистой выживаемости. У больных СД I и II типа с микроальбуминурией успешное лечение артериальной гипертензии оказывает благоприятное воздействие на альбуминурию [3, 4, 11, 12, 14]. Даже при нормальных значениях альбуминурии у больных СД лечение АГ уменьшает риск развития сердечно-сосудистых осложнений и микроангиопатии. У пациентов с уровнем артериального давления в диапазоне 130/80– 139/89 мм рт. ст. на первом этапе (как минимум в течение трех месяцев) может применяться только немедикаментозная терапия. К немедикаментозному лечению относят ограничение потребления соли, мероприятия, направленные на уменьшение массы тела (низкокалорийная диета, увеличение физической активности), ограничение потребления алкоголя и прекращение курения. Однако, как правило, с помощью одной лишь немедикаментозной терапии не удается 20

достичь целевых значений АД, в связи с чем назначают фармакологические препараты. У больных СД был отмечен хороший гипотензивный эффект всех пяти основных классов гипотензивных средств (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов, β-адреноблокаторы и диуретики) [2, 3, 4, 15]. Однако, учитывая результаты ряда исследований, продемонстрировавших улучшение ряда почечных исходов под влиянием ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II считают в настоящее время препаратами первого ряда у больных с сахарным диабетом, особенно при наличии микроальбуминурии [4, 9, 11, 12]. Система ренин-ангиотензинальдостерон (РААС) — важное звено возникающих при сахарном диабете гемодинамических расстройств. Прямые провоспалительные и профибротические эффекты ангиотензина II и альдостерона приводят к ухудшению адаптивных изменений в почках. Ангиотензин II способствует пролиферации мезангиальных клеток клубочков и вызывает расширение мезангия, что рассматривают как раннюю стадию диабетической нефропатии [8, 10]. Гипергликемия связана с повышенной секрецией внеклеточного матрикса в мезангиальных клетках и эпителиальных клетках канальцев. Следовательно, нефропротекцию считают одной из основных целей гипотензивной терапии при сахарном диабете. Фармакологиче ские агенты, ингибирующие РААС, замедляют прогрессирование дисфункции почек более эффективно, чем другие классы гипотензивных препаратов. Блокада РААС приводит к дополнительному позитивному влиянию на функцию почек. Следует подчеркнуть, что внутрипочечные эффекты данного класса препаратов

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

не зависят от степени снижения системного артериального давления и обнаруживаются у больных с нормальным уровнем артериального давления и микроальбуминурией. Вазодилатация эфферентных артериол с уменьшением внутриклубочкового давления приводит к предотвращению или задержке прогрессирования диабетической нефропатии. Гипотензивные препараты, ингибирующие РААС, улучшают скорость клубочковой фильтрации, уменьшают соотношение альбумин/креатинин в моче и замедляют прогрессирование нефропатии от стадии микроальбуминурии к макроальбуминурии. Вместе с тем они могут замедлять начало или даже вызывать регресс микроальбуминурии, снижая риск появления клинически значимой нефропатии и уменьшая смертность больных сахарным диабетом. Таким образом, гипотензивное действие блокаторов РААС наряду с их нефропротективными свойствами способствовало их практически обязательному использованию у всех больных сахарным диабетом и артериальной гипертонией [2, 3, 4, 8, 10, 11, 15, 16]. К системным эффектам основного класса препаратов, блокирующих РААС, — ингибиторов АПФ — относят уменьшение повышенной сосудистой резистентности, причем без рефлекторной активации симпатической нервной системы; увеличение перфузии жизненно важных органов; обратное развитие гипертрофии миокарда; уменьшение тонуса симпатической нервной системы и уменьшение потребности миокарда в кислороде; уменьшение пред- и постнагрузки [10]. В ходе многочисленных клинических исследований ингибиторов АПФ было подтверждено их позитивное влияние на течение сахарного диабета. У больных сахарным диабетом II типа ингибиторы АПФ снижают риск развития микро-и ма к р о а н г и о п ат и й , ум е н ь ш а ют смертность больных с наличием сердечно-сосудистых заболеваний или с факторами риска данных заe-mail: medalfavit@mail.ru

Школа практикующих врачей

болеваний, а также предотвращают или замедляют прогрессирование диабетической ретинопатии, тогда как АГ и гипергликемия ускоряют развитие диабетической ретинопатии, особенно в ходе беременности [5, 9, 10, 11, 12]. У больных СД ингибиторы АПФ не оказывают неблагоприятного эффекта на различные метаболические параметры и не влияют на метаболизм глюкозы и липидов. Более того, ингибиторы АПФ улучшают чувствительность к инсулину и предотвращают развитие новых случаев сахарного диабета II типа, особенно по сравнению с такими гипотензивными средствами, как диуретики и неселективные β-адреноблокаторы. Кроме того, существуют доказательства того, что у больных сахарным диабетом II типа на фоне терапии ингибиторами АПФ регистрируются более низкие уровни гликированного гемоглобина (HbA1C), чем при лечении β-адреноблокаторами. Предполагают, что благоприятные эффекты ингибиторов АПФ в отношении метаболизма глюкозы могут способствовать у больных АГ и СД улучшению сердечно-сосудистых исходов, что подтверждается результатами клинических исследований [10]. Существует несколько возможных объяснений позитивного влияния ингибиторов АПФ на метаболизм глюкозы: их действие может быть опосредовано через ингибирование ангиотензина II или за счет механизмов, независимых от ангиотензина II. Как полагают, ангиотензин II блокирует дифференцировку адипоцитов, приводя к аккумуляции липидов в мышцах, печени и поджелудочной железе, что, в свою очередь, уменьшает чувствительность к инсулину. Также известно, что ангиотензин II нарушает внутриклеточные пути передачи сигналов инсулина посредством повышения фо сфорилирования рецепторов инсулина, субстрата 1 рецептора инсулина и фосфатидилинозитол3-киназы. Блокада РААС может, e-mail: medalfavit@mail.ru

Инсулинорезистентность / гиперинсулинемия

Гипергликемия

Увеличение активности РААС

Уменьшение активности натрийуретического пептида

Увеличение активности РААС

Увеличение активности симпатической нервной системы

Увеличение задержки натрия

Увеличение ОЦК

Увеличение активности РААС

Артериальная гипертензия

Рис. 1. Схема патогенеза артериальной гипертензии при сахарном диабете*. * Адаптировано из Sampanis C., Zamboulis C. Arterial hypertension in diabetes mellitus: from theory to clinical practice. HIPPOKRATIA 2008, 12, 2: 74–80.

следовательно, улучшить чувствительность к инсулину путем ингибирования одного или нескольких механизмов, индуцированных ангиотензином II. Так, на фоне блокирования РААС наблюдается повышение концентрации адипонектина наряду с улучшением других параметров инсулиночувствительности, тогда как у пациентов со сниженной чувствительностью к инсулину она уменьшается [8, 10]. В эксперименте инфузия ангиотензина II нарушает первую фазу высвобождения инсулина панкреатическими b-клетками; следовательно, активация РААС внутри островковых клеток поджелудочной железы может представлять собой независимый механизм прогрессирования повреждения клеток, а блокада РААС может ослаблять неблагоприятные эффекты ангиотензина II на структуру панкреатических островков и их функцию [10]. Однако свыше двух третей больных АГ нуждаются в применении нескольких препаратов для достижения целевых значений артериального давления. Для больных СД II типа это еще более актуально, так как у этих больных требуется более

жесткий контроль артериального давления. В соответствии с современными рекомендациями, для достижения целевого артериального давления у подавляющего большинства подобных больных необходима комбинированная терапия ингибитором АПФ (или блокатором рецепторов ангиотензина II) и диуретиком [2, 3, 4, 14]. Сочетание ингибитора АПФ диуретика имеет потенциальные преимущества. Ингибитор АПФ компенсирует индуцированную диуретиком активность ренина плазмы, тогда как вызванная диуретиком потеря солей потенцирует эффект ингибитора АПФ; это действие усиливается на фоне уменьшения потребления соли. Использование такой комбинации особенно полезно у больных сахарным диабетом, где имеется мишень для специфического нефропротективного эффекта ингибиторов АПФ, а также избыточная задержка натрия (рис. 1) [8]. Результаты исследований свидетельствуют о том, что комбинация тиазидных / тиазидоподобных диуретиков с ингибиторами АПФ более эффективна чем монотерапия каждым из данных гипотензивных препаратов [4].

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

Школа практикующих врачей

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики уменьшают содержание натрия в организме посредством своего натрийуретического эффекта, а также оказывают вазодилатирующее действие. Учитывая подтвержденное в исследованиях положительное действие этих препаратов на сердечнососудистые исходы, эти препараты представляются рациональным выбором в качестве препаратов второй линии или как первоначальная терапия в комбинации ингибиторами АПФ у больных СД [4]. Особый интерес в связи с этим представляет применение у больных СД II типа и АГ комбинации одного из наиболее изученных ингибиторов АПФ периндоприла и метаболически нейтрального тиазидоподобного диуретика индапамида. Согласно многочисленным клиническим исследованиям, нефропротективное действие периндоприла отмечено у больных сахарным диабетом, как с наличием артериальной гипертонии, так и без нее, у пациентов с микроальбуминурией и без нее. У пациентов с АГ и СД II типа и микроальбуминурией периндоприл уменьшал выраженность экскреции альбумина с мочой. На стадии протеинурии периндоприл предотвращал прогрессирование нефропатии у больных СД путем замедления структурных и других изменений в почках (например, интерстициального фиброза, расширения мезангия и уменьшения экспрессии нефрина). Периндоприл значительно снижает экспрессию гена, трансформирующего фактор роста β1 в ткани почек больных диабетической нефропатией. Терапия периндоприлом у больных АГ способна предотвратить потерю скорости клубочковой фильтрации [10]. В ряде исследований продемонстрировано нефропротективное действие периндоприла у больных сахарным диабетом I и II типа при нормальном уровне артериального давления. В одном из исследований с участием 89 больных сахарным диабетом I типа и с отсутствием доказательств микроальбумину22

рии, периндоприл существенно уменьшал соотношение альбумин/ креатинин в моче, в то время как при нормотензии у пациентов СД I типа с микроальбуминурией периндоприл значительно уменьшал экскрецию альбумина с мочой [17]. Во втором исследовании у 7 из 13 больных, получавших периндоприл, к концу исследования обнаружена нормоальбуминурия, тогда как в группе нифедипина этот эффект не зарегистрирован ни в одном наблюдении [18]. При нормотензии у больных сахарным диабетом II типа с микроальбуминурией терапия периндоприлом стабилизировала индекс экскреции альбумина с мочой в течение, как минимум, шести лет [19]. У больных АГ и диабетической нефропатией терапия периндоприлом способствует не только значительному снижению суточного артериального давления, но и уменьшению выраженности повышения артериального давления в ночное время, которое часто приводит к повреждению органов-мишеней у этой группы пациентов [10]. У больных СД II типа и АГ периндоприл существенно снижал плазменные уровни ингибитора активатора плазминогена I типа, тогда как применение лозартана не приводило к подобному снижению. Периндоприл также значительно снижает уровень фактора фон Виллебранда в сыворотке крови (маркера эндотелиального повреждения) и асимметричного диметиларгинина (эндогенного ингибитора синтазы оксида азота). У крыс со стрептозоцин-индуцированным диабетом периндоприл приводил к уменьшению выраженности гипертрофии стенок мезентериальных артерий, что, как предполагают, является результатом ингибирования экспрессии трансформирующего фактора роста β. Кроме того, в экспериментальных исследованиях на животных продемонстрировано позитивное влияние периндоприла на клетки эндотелия аорты и эндотелий-зависимой релаксации [10].

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

Использование периндоприла уменьшает выраженность фиброза и снижает экспрессию белков внеклеточного матрикса и просклеротических факторов роста, которые способствуют развитию дисфункции b-клеток поджелудочной железы и возникновению сахарного диабета. Кроме того, ингибиторы АПФ могут изменять метаболизм глюкозы путем уменьшения опосредованной ангиотензином II сосудистой резистентности, улучшая таким образом микроциркуляторный кровоток. Увеличение перфузии скелетных мышц и (или) b-клеток панкреатических островков в свою очередь приводит к повышению высвобождения инсулина из поджелудочной железы и улучшению доставки глюкозы и инсулина на периферию [10]. В то же время именно периндоприл, но не антагонист рецепторов ангиотензина II лозартан, улучшал чувствительность к инсулину и уменьшал уровни фибриногена у больных с избыточной массой тела и АГ. С учетом данных находок, предполагают, что улучшение чувствительности к инсулину на фоне применения ингибиторов АПФ может быть опосредовано не блокадой ангиотензина II, а другими факторами, например увеличением уровня эндогенных кининов. Потенциирование брадикинина, мощного вазодилалатора, стимулирующего передачу сигналов инсулина и транслокацию белков-переносчиков глюкозы в скелетные мышцы, может обусловливать некоторые гемодинамические и негемодинамические эффекты ингибирования АПФ. Следует отметить, что в группе ингибиторов АПФ периндоприл имеет одно из наиболее благоприятных соотношений брадикинин/ ангиотензин II [10]. Периндоприл предотвращает прогрессирование диабетической ретинопатии. Так, в одном из исследований с участием 45-ти больных СД и АГ показано, что периндоприл оказывает благоприятное гемодинамическое воздействие на сетчатку e-mail: medalfavit@mail.ru

Школа практикующих врачей

глаза, способствуя уменьшению неоваскуляризации и снижению кровотока в сетчатке на 7,2 % (по сравнению с исходными значениями), тогда как препарат сравнения атенолол увеличивал кровоток на 15,3 % [20]. Длительная терапия периндоприлом у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом способствует уменьшению гипертрофии стенки сонных артерий и увеличению их внутреннего диаметра. В ходе исследования Diabetes Artery Perindopril Hypertension Normalization Excess sTiffness (DAPHNET) на фоне терапии периндоприлом наблюдалось дозозависимое уменьшение ригидности и повышение растяжимости сонных артерий, причем вне зависимости от снижения системного артериального давления [21]. Уменьшение ригидности стенок артерий в ходе долгосрочного лечения периндоприлом может способствовать уменьшению риска сердечно-сосудистых осложнений у больных СД и артериальной гипертонией [10, 21]. В крупном исследовании Perindopril pROtection aGainst Recurrent Stroke Study (PROGRESS) у больных с инсультом в анамнезе, в котором примерно 50 % больных имели артериальную гипертонию и около 15 % — сахарный диабет, применение комбинации периндоприла с индапамидом способствовало уменьшению относительного риска инсульта на 28 %, нефатальных инфарктов миокарда — на 38 %, сердечной недостаточности — на 26 % [22]. В ходе многоцентрового исследования EUROPA показаны благоприятные эффекты периндоприла в отношении снижения заболеваемости и смертности у больных с ишемической болезнью сердца, как с наличием артериальной гипертензии, так и без нее. Достоверного снижения относительного риска возникновения первичной конечной точки (сердечно-сосудистой смертности, инфаркта миокарда или остановки сердца с последующей реанимацией) удалось достичь во всех подгруппах больных, включая пациентов e-mail: medalfavit@mail.ru

с сахарным диабетом (PERindopril Substudy in Coronary Artery Disease and DiabEtes; PERSUADE), у которых это снижение составило 19 % (в общей популяции исследования 20 %). У больных СД уменьшение относительного риска возникновения вторичных конечных точек (фатального и нефатального инфаркта миокарда, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью) (на 23 и 46 % соответственно) было также сопоставимо с общими данными исследования EUROPA. Однако снижение абсолютного риска было более выражено у больных сахарным диабетом, чем в общей популяции больных (на 2,9 и 1,9 % соответственно) [23]. Эффективность периндоприла у больных сахарным диабетом (как с наличием АГ, так и без нее) изучалась в крупномасштабном рандомизированном (2 × 2) исследовании ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: PreterAx and DiamicroN modified release Controlled Evaluation) [9, 24–27]. В данном проекте изучали влияние комбинации таких гипотензивных препаратов, как периндоприл и индапамид, наряду с тщательным контролем гликемии (направленном на достижение концентрации HbA1C 6,5 % или меньше) в отношении уменьшения частоты сердечно-сосудистых осложнений (нефатального инсульта, нефатального инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности) и микроангиопатий (новой или ухудшившейся нефропатии и ретинопатии). Всего в данное исследование было включено 11 140 больных, среднее наблюдение за которыми составило пять лет. Все пациенты составили четыре группы: 1) группа «интенсивного снижения гликемии» в сочетании с гипотензивной терапией (с помощью комбинации периндоприла и индапамида), 2) «стандартная терапия сахарного диабета» в сочетании с гипотензивной терапией, 3) «интенсивное снижение гликемии» и плацебо и 4) «стандартная терапия сахарного

диабета» и плацебо. В течение наблюдения у 2 125 больных возникли те или иные сердечно-сосудистые события или микроангиопатия: у 18,1 % в группе интенсивного снижения гликемии и у 20,0 % в группе стандартной терапии СД (р = 0,013). Существенных различий между двумя этими группами в отношении частоты возникновения сердечно-сосудистых осложнений не наблюдалось (р = 0,32). Однако была отмечена разница в частоте возникновения микроангиопатий с 14 %-м уменьшением относительного риска в группе интенсивного снижения гликемии (р = 0,01), что особенно проявлялось уменьшением риска возникновения диабетической нефропатии [9, 24]. С другой стороны, при использовании комбинированной гипотензивной терапии периндоприлом и индапамидом удалось снизить риск сердечно-сосудистых осложнений и микроангиопатий (p = 0,04, по сравнению с плацебо). В ходе исследования в группе больных, получавших периндоприл/индапамид, отмечено снижение систолического артериального давления в среднем на 5,6 мм рт. ст., а диастолического — на 2,2 мм рт. ст., по сравнению с плацебо. Относительный риск смерти от сердечнососудистого заболевания в группе периндоприла/индапамида удалось снизить на 18 % (p = 0,03, по сравнению с плацебо), а смерти от любой причины — на 14 % (p = 0,03). Кроме того, в группе периндоприла/ индапамида отмечено снижение коронарных событий на 14 % (р = 0,02), а также прогрессирования почечной почечной патологии на 21 % (р < 0,0001). Эффективность комбинированной терапии периндоприлом и индапамидом не зависела от исходного уровня артериального давления и от сопутствующей терапии [24–27]. Таким образом, у больных сахарным диабетом II типа комбинированная гипотензивная терапия периндоприлом и индапамидом существенно уменьшает число сердеч-

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

Школа практикующих врачей

но-сосудистых осложнений и смертность, а также ведет к выраженному нефропротективному эффекту, что крайне существенно для больных СД. Следует подчеркнуть, что жесткий контроль уровня гликемии у этих же больных не приводил к подобным благоприятным эффектам. Р е з ул ьт а т ы и с с л е д о в а н и я ADVANCE внесли существенный вклад в подтверждение последних рекомендаций о том, что комбинация ингибитора АПФ и диуретика является терапией первого ряда у больных СД II типа и АГ, так как наряду с гипотензивным эффектом данная терапия способствует уменьшению риска развития и прогрессирования диабетической нефропатии, частоты возникновения сердечно-сосудистых осложнений и смертности больных. Применение двух препаратов в одной таблетке существенно улучшает приверженность больных рекомендациям врача и соблюдение ими назначенной терапии. Это имеет особое значение для такой категории больных, как пациенты СД II типа, для которых характерна полиморбидность с наличием множества ассоциированных состояний и соответственно вынужденная полипрагмазия. Кроме того, приверженность больных лечению нередко зависит от материальной доступности препаратов. К сожалению, нередко приходится сталкиваться с прекращением приема эффективных оригинальных препаратов из-за их большей стоимости. В связи с этим представляет интерес препарат Периндид (фиксированная комбинация периндоприла с индапамидом компании «Эдж Фарма»), который, исходя из вышесказанного, может сыграть существенную роль в терапии пациентов с сочетанием АГ и СД II типа. В заключение следует отметить, что все указанные выше международные исследования проводились с использованием соли периндоприла эрбумин, которая и входит в состав препарата Периндид. 24

Список литературы 1. Данные Всемирной федерации диабета. Accessed at www.idf.org 2. American Diabetes Association. Hypertension Management in Adults With Diabetes (Position Statement). Diabetes Care 2004; 27 (Suppl 1): S65-S67. 3. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J. Hypertension 2007, 25:1105–1187. 4. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 2007; 49 (2), Suppl 2. 5. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998; 317: 713–20. 6. A r a u z - P a c h e c o C . , P a r r o t t   M . A . , Raskin P. The Treatment of Hypertension in Adult Patients With Diabetes. Diabetes Care 2002; 25 (1): 134–147. 7. Fox C. S., Coady S., Sorlie P. D., et al. Increasing Cardiovascular Disease Burden Due to Diabetes Mellitus. The Framingham Heart Study. Circulation. 2007; 115: 1544–1550. 8. Sampanis C., Zamboulis C. Arterial hypertension in diabetes mellitus: from theory to clinical practice. HIPPOKRATIA 2008, 12, 2: 74–80. 9. HELLER S.R., on behalf of the ADVANCE collaborative group. A Summary of the ADVANCE Trial. Diabetes Care 2009; 32 (Suppl. 2): S357–S361. 10. Marre M., Leye A. Effects of perindopril in hypertensive patients with or without type 2 diabetes mellitus, and with altered insulin sensitivity. Diabetes Vasc Dis Res 2007;4:163–73. 11. Bacanu E. V., Botez C. Management of arterial hypertension in adults with diabetes and chronic kidney disease. Management in health 2011; 15 (3): 11–15. 12. Mogensen C. E., Viberti G., Halimi S., et al. Effect of Low-Dose Perindopril/Indapamide on Albuminuria in Diabetes. Preterax in Albuminuria Regression: PREMIER. Hypertension. 2003; 41:1063–1071. 13. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S. G., et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. HOT Study Group. Lancet 1998; 351 (9118): 1755–1762.

17. Kvetny J., Gregersen G., Smith Pedersen R. Randomized, placebo-controlled trial of perindopril in normotensive, normoalbuminuric patients with type 1 diabetes mellitus. Q J Med. 2001; 94: 89–94. 18. Jerums G., Allen T. J., Campbell D. J., et al. Long-term comparison between perindopril and nifedipine in normotensive patients with type 1 diabetes and microalbuminuria. Am J Kidney Dis. 2001; 37: 890–899. 19. Jerums G., Allen T. J., Campbell D. J., et al. Long-term renoprotection by perindopril or nifedipine in non-hypertensive patients with type 2 diabetes and microalbuminuria. Diabetic Med. 2004; 21: 1192–1199. 20. Patel V., Rassam S. M.B., Chen H. C., et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition with perindopril and beta-blockade with atenolol on retinal blood flow in hypertensive diabetic subjects. Metabolism 1998; 47 (Suppl. 1): 28–33. 21. Tropeano A. — I., Boutouyrie P., Pannier B., et al. Brachial pressure-independent reduction in carotid stiffness after long term angiotensin converting enzyme inhibition in diabetic hypertensives. Hypertension 2006; 48: 1–7. 22. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358: 1033–1041. 23. Daly C. A., Fox K. M., Remme W. J., et al. The effect of perindopril on cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the EUROPA study: results from the PERSUADE substudy. Eur Heart J. 2005; 26: 1369–1378. 24. Patel A., for the ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007; 370 (9590): 829–40. 25. Chalmers J., Kengne A. P., Joshi R., Perkovic V., Patel A. New insights from ADVANCE. J Hypertens Suppl. 2007; 25 (1): S23–30. 26. Chalmers J., Joshi R., Kengne A. P., et al. Efficacy and safety of fixed combination of perindopril and indapamide in type 2 diabetes: results from ADVANCE in context of available evidence. J Hypertens Suppl. 2008; 26 (3): S21–7. 27. Chalmers J., Joshi R., Kengne A. P., MacMahon S. Blood pressure lowering with fixed combination perindopril-indapamide: key findings from ADVANCE. J Hypertens Suppl. 2008; 26 (2): S11–5.

14. Bakris G. L., Williams M., Dworkin L., et al. Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes: A consensus approach. Am J Kidney Dis. 2000; 36 (3): 646–661. 15. Vijan S., Hayward R. A. Treatment of Hypertension in Type 2 Diabetes Mellitus: Blood Pressure Goals, Choice of Agents, and Setting Priorities in Diabetes Care. Ann Intern Med. 2003; 138: 593–602. 16. Ruggenenti P., Fassi A., Ilieva A. P., et al. for the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing Microalbuminuria in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2004; 351: 1941–1951.

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

Школа практикующих врачей

Современные позиции в терапии кашля у детей В. К. Котлуков 1, Т. В. Казюкова 2, Н. В. Антипова 1, Т. А. Дудина 2 ГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», г. Москва ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва

Current position in therapy cough in children V. K. Kotloukov, T. V. Kazyukova, N. V. Antipova, T. A. Doudina

В. К. Котлуков

Т. В. Казюкова

Резюме В статье подробно разбираются механизмы и основные причины синдрома кашля у детей. Представлен современный обзор противокашлевых лекарственных средств (ЛС), а также показания, противопоказания и ограничения в использовании препаратов различных фармакологических групп. Особое внимание уделяется оценке продолжительности кашля, что позволяет предположить наиболее вероятную природу кашля, выбрать оптимальное решение при назначении противокашлевой терапии с учетом механизма действия конкретного ЛС. Дифференцированный выбор противокашлевых ЛС, применяемых в комплексном лечении воспалительных заболеваний верхних и нижних отделов дыхательных путей у детей, позволяет добиться быстрого клинического эффекта.

Summary This article provides details on the mechanisms and general causes of the cough syndrome of children. An overview of modern cough preventing drugs, as well as the indications, contraindications and limitations in the use of drugs of different pharmacological groups are presented. Special attention is paid to evaluating the duration of cough, suggesting that the most likely nature of cough choose the best solution in the appointment of antitussive therapy based on mechanism of action of specific drugs. Varied selection of antitussive drugs used in treatment of inflammatory diseases of the upper and lower respiratory tract infections of children, can achieve rapid clinical effect. Keywords: cough, children, cold preparations, mechanism of action, the selection antitussive drugs.

Ключевые слова: кашель, дети, противокашлевые препараты, механизм действия, выбор противокашлевого средства.

ашель — это рефлекторная, защитно-приспособительная реакция организма, направленная на выведение из дыхательных путей (ДП) инородных веществ и (или) патологически измененного трахеобронхиального секрета. Раздражение чувствительных окончаний n. vagus, расположенных в органах дыхания, приводит к передаче нервных импульсов в кашлевой центр продолговатого мозга. В результате возбуждения кашлевого центра формируется ответная реакция — глубокий вдох, а затем синхронное сокращение мышц гортани, бронхов, грудной клетки, живота и диафрагмы при закрытой голосовой щели, с последующим ее открытием и коротким, форсированным толчкообразным выдохом. Одна из главных функций кашля — восстановление проходимости ДП. Достигается это путем удаления секрета и восстаe-mail: medalfavit@mail.ru

новления мукоцилиарного транспорта бронхиального секрета (мукоцилиарного клиренса). Кашель — один из самых характерных признаков поражения органов дыхания. При многообразных патологических состояниях со стороны органов дыхания у детей наблюдается различный по характеру кашель. При коклюше кашель протекает пароксизмами (приступообразно), чаще наблюдаемыми в ночное время, с репризами (протяженным, высоким вдохом) и сопровождается покраснением лица, иногда рвотой. При поражении гортани кашель обычно сухой, грубый и лающий, при этом он настолько характерен, что дает возможность на расстоянии заподозрить поражение гортани (ларингит). При трахеите кашель грубый (как «в бочку»). При бронхитах кашель может быть как сухим (в начале болезни), так и влажным,

с отделением мокроты. При бронхиальной астме в начале приступного периода отмечается сухой, малопродуктивный, навязчивый кашель, при этом обычно отделяется скудная вязкая, тягучая мокрота, но по мере уменьшения бронхоспазма кашель постепенно становится влажным и продуктивным, с легким отхождением большого количества мокроты. При пневмонии в первые дни болезни кашель чаще сухой (иногда «надсадный»), и в процессе разрешения воспалительного процесса он становится влажным. При вовлечении плевры в патологический процесс, как правило, отмечается болезненный мучительный кашель, приносящий значительные страдания больному ребенку [1]. Механизм развития кашля связан с раздражением соответствующих рецепторов блуждающего нерва, сконцентрированных в области

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

Школа практикующих врачей

рефлексогенных зон, к которым относятся слизистая оболочка гортани, бифуркации трахеи, крупных бронхов. При этом большое значение имеет воздействие механических и химических раздражителей как на «быстрые» или ирритативные рецепторы, так и на «медленные» С-рецепторы медиаторов воспаления [2]. Поскольку количество рецепторов в бронхах сокращается по мере уменьшения их диаметра, то вполне понятно, что в терминальных бронхах кашлевых рецепторов нет, что объясняет причину отсутствия кашля при их избирательном поражении, но при наличии симптомов дыхательной недостаточности [3]. Кашель может быть также вызван раздражением рецепторов, сконцентрированных в области наружного слухового прохода, слизистой оболочки придаточных пазух носа и глотки, а также рефлексогенных зон, расположенных на плевре, париетальной брюшине, диафрагме, перикарде. В то же время врач-педиатр не должен забывать о том, что кашель может сопровождать и другие заболевания, в частности, сердечнососудистой системы, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), центральной нервной системы (ЦНС) и др. Так, при патологическом возбуждении кашлевого центра в ЦНС развивается кашель центрального генеза. В ряде случаев кашель может отмечаться при невротических реакциях, психоэмоциональном напряжении и стрессе. Иногда у детей может наблюдаться рефлекторный кашель в результате раздражения периферических рецепторов n. vagus, причиной развития которого могут служить заболевания сердца, пищевода, ЛОР-органов. Детальная характеристика симптома кашля (частота, интенсивность, тембр, периодичность, болезненность, продуктивность, характер мокроты, время появления и его продолжительность и др.), наряду с уточнением анамнеза и адекватной оценкой результатов клинического обследования позволяют установить правильный диагноз и назначить адекватную терапию. Появление у ребенка кашля должно рассматриваться как про26

явление несостоятельности физиологических механизмов санации трахеобронхиального дерева. В нормальных условиях жизнедеятельности организма трахеобронхиальный секрет (ТБС) состоит из продукции слизистых и серозных клеток подслизистых желез, бокаловидных клеток (БК) и клеток Клара. Важнейшими составляющими ТБС также являются: сурфактант альвеолоцитов, компоненты плазмы, секретируемые местно белки, продукты дегенерации и распада собственных клеток и микроорганизмов. Пропорции в соотношении слоев слизи: геля и золя (1:3), пропорции в соотношении БК и реснитчатых клеток (1:5), частота колебаний ресничек (200‒260 колебаний в минуту) являются залогом нормального функционирования мукоцилиарного транспорта. ТБС характеризуется следующими физическими свойствами: вязкостью, эластичностью (реологические характеристики секрета) и адгезией, от которых зависит его способность к текучести. По физико-химической структуре он представляет собой многокомпонентный коллоидный раствор, состоящий из двух фаз: растворимой, жидкой — золь и нерастворимой, вязкоэластичной — гель. Золь непосредственно лежит на слизистой оболочке и является средой, в которой функционируют реснички. В состав золя входят электролиты, сывороточные компоненты, местносекретируемые белки, биологически активные вещества, ферменты и их ингибиторы. Гель, наружный слой бронхиального секрета толщиной 2 мкм, состоит из капель и комков слизи, осевших на поверхности золя. Гликопротеины геля формируют фибриллярную структуру, представляющую собой ячеистую сеть, «прошитую» водородными связями. Гель способен перемещаться только после превышения предела текучести, т. е. тогда, когда разрываются связанные между собой ригидные цепи (поперечные дисульфидные и водородные связи). Слой слизи соответствует длине ресничек, составляя 7 мкм. В ДП взрослого человека за сутки продуцируется от 10‑15 до 100‑150 мл ТБС. Муко-

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

цилиарный клиренс представляет собой важнейший механизм, обеспечивающий санацию ДП. Он осуществляется с помощью цилиарных клеток, каждая из которых содержит около 200 ресничек, совершающих 230‒260 колебательных движений в минуту. Скорость мукоцилиарного транспорта у здорового человека колеблется от 4 до 20 мм/мин., создавая минимальные временные условия (0,1 с) для контакта эпителиальной клетки с повреждающим фактором. Эвакуация слизи по спирали столь равномерна, что не раздражает кашлевые рецепторы и слизь подсознательно заглатывается [4]. Появление продуктивного кашля свидетельствует о несостоятельности мукоцилиарного транспорта и необходимости подключения дополнительного механизма эвакуации слизи за счет высокой скорости выдоха (5–6 л/с) при кашле. Диагностика появившегося кашля у детей должна проводиться дифференцированно. Так, при остром кашле достаточно минимального обследования, а при хроническом кашле план обследования будет максимальным. После сбора данных анамнеза заболевания (характер жалоб, уточнение динамики клинических симптомов), анамнеза жизни (сведения о наследственности, ранее перенесенных заболеваниях, переносимости лекарственных препаратов), оценки общего состояния, осмотра, физикального обследования (аускультация, перкуссия) назначают клинический анализ крови, по показаниям — консультацию оториноларинголога. Через 3–5 дней проводят повторный осмотр пациента с целью решения вопроса о целесообразности дообследования и коррекции терапии. При необходимости проводят рентгенологическое исследование придаточных пазух носа, грудной клетки. При сохраняющемся более 2–3 недель кашле целесообразным является серологическое исследование крови для исключения микоплазменной, хламидийной, коклюшной, пневмоцистной инфекции, глистной инвазии (аскаридоза). Максимальная программа обследоe-mail: medalfavit@mail.ru

Школа практикующих врачей

вания включает аллергологическое исследование с определением общего IgЕ и специфических антител бытового, пыльцевого, микробного, грибкового спектра, исследование функции внешнего дыхания, пробу с бронхоспазмолитиками, компьютерную томографию грудной клетки, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости с проведением водно-сифонной пробы, эзофагогастродуоденоскопию и др. [5] Лечение кашля показано только в тех случаях, когда он существенно нарушает самочувствие и состояние больного. Выбор противокашлевой терапии в педиатрии определяется следующими факторами: причиной возникновения кашля, особенностями формирования кашлевого рефлекса в детском возрасте и механизмом действия используемых противокашлевых препаратов. В качестве симптоматического лечения при этом нередко используются препараты, влияющие на частоту, интенсивность и характер кашля [6, 7]. В зависимости от фармакодинамики выделяют противокашлевые, муколитические и отхаркивающих лекарственные средства (ЛС). При этом рациональное их применение требует строго дифференцированного подхода к каждой клинической ситуации. Выбор конкретных ЛС зависит от клинических и патогенетических особенностей заболевания, индивидуальных особенностей ребенка, а также от фармакологических характеристик самих препаратов. В реальных условиях воздействие любого повреждающего фактора на слизистую оболочку ДП вызывает реакцию острого воспаления с характерным увеличением количества и площади распространенности БК, выделяющих слизистый секрет. У детей наибольшее число БК находится в слизистой оболочке верхнего (экстраторакального) отдела трахеи и прогрессивно уменьшается по мере удаления от этой области. При воспалении число БК увеличивается почти в два раза, в том числе за счет трансформации клеток Клара (клетки слизистой оболочки терминальных бронхиол, в норме синтеe-mail: medalfavit@mail.ru

Таблица 1 Препараты противокашлевого действия Собственно противокашлевые ЛС ЛС центрального действия

ЛС периферического действия

Наркотические Ненаркотические

Обволакивающие Отхаркивающие Местноанестезирующие Муколитики

ЛС с опосредованным эффектом

Комбинированные ЛС

Антигистаминные Бронходилятаторы Противоотечные Противовоспалительные

Препараты разных фармакологических групп

Таблица 2 Основные противокашлевые препараты центрального действия, известные побочные эффекты и особенности применения в у детей раннего возраста Препараты

Побочные эффекты

Применение и дозировки в раннем возрасте

Робитуссин (декстрометорфан)

Угнетение дыхательного центра при назначении высоких доз Тошнота, тенденция к запорам Умеренное гипотензивное действие Сонливость

По особым показаниям

Туссин плюс (декстрометорфан в комбинации с гвайфенизином)

Тошнота, рвота, диарея Сонливость Гипотензивное действие

Используют у детей старше 2 лет: сироп по 1/2 ч. л. 3–4 раза в день

Глаувент (глауцин гидрофлорид)

Сонливость Сыпь, тошнота, диарея Умеренное гипотензивное действие

Не применяют

Либексин (преноксиндиазин гидрохлорид)

Дерматит, крапивница, отек Квинке Тошнота, рвота

0,025 (1/4 табл.) 3–4 раза в день

Тусупрекс (окселадин цитрат)

Не описаны

Сироп по 1/2 ч. л. 3–4 раза в день

Синекод (бутамират цитрат)

Дерматит Тошнота, рвота

Капли для детей: до года — по 10 кап. 3–4 раза в день; 1–3 года — по 15 кап. 3–4 раза в день Капли для детей:

Стоптуссин (бутимират натрия в комбинации с гвайфенизимом)

детям весом менее 7 кг — 8 кап. 3–4 раза в день; весом 7–12 кг — 9 кап. 3–4 раза в день

зирующие фосфолипиды и бронхиальный сурфактант). Это является одной из причин продукции вязкого секрета с высокой адгезивностью, что приводит к нарушению его оттока. Повышение вязкости слизистого секрета значительно снижает подвижность ресничек слизистой оболочки бронхов, вызывая нарушение дренажной функции. Для правильного выбора противокашлевого лечения и конкретного лекарственного препарата необходимо:

• оценить характер кашля: продуктивность, интенсивность, степень влияния на состояние больного; • установить причину кашля (по возможности); • определить характер трахеобронхиального секрета: слизистый, гнойный, степень вязкости, «подвижности», количество и др.; • выявить или исключить возможный бронхоспазм; • учесть фармакологические характеристики отдельных противокашлевых препаратов.

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

Школа практикующих врачей

Среди всего разнообразия противокашлевых ЛС можно выделить следующие: собственно противокашлевые препараты; препараты с опосредованным противокашлевым эффектом; комбинированные препараты (табл. 1). Препараты собственно противокашлевого действия принято делить на средства центрального действия, ЛС периферического действия (афферентные и эфферентные) и сочетанные. Среди ЛС периферического действия, в свою очередь, выделяют препараты растительного и синтетического происхождения. Противокашлевые препараты центрального действия характеризуются большим числом побочных проявлений (табл. 2). Противокашлевые препараты центрального действия подавляют функцию кашлевого центра продолговатого мозга или связанные с ним нервные центры. К этим препаратам относят препараты с наркотическим (кодеин, дионин, морфин, декстрометорфан) и ненаркотическим действием (глауцина гидрохлорид, либексин, бутамирата цитрат, окселадин и др.). К препаратам центрального ненаркотического действия относится широко известный бронхолитин — комбинированный препарат, включающий глауцина гидрохлорид, эфедрин, эфирное масло шалфея и лимонную кислоту, который в настоящее время в детской практике применяется крайне редко. Препараты наркотического действия применяются в педиатрии значительно реже и в основном в условиях стационара. Препараты ненаркотического действия используются шире, но, к сожалению, часто неправильно и необоснованно. Показанием к их назначению является необходимость в подавлении кашля. В педиатрической практике такая необходимость встречается нечасто. У детей раннего возраста она возникает при коклюше, сухом плеврите и в случаях очень интенсивного продуктивного кашля при излишне обильном и жидком бронхиальном секрете (бронхорея), когда появляется угроза аспирации [7]. 28

В старшем возрасте эти препараты могут быть полезны в случаях кашля, ассоциированного с умеренным бронхоспазмом. При этом они применяются самостоятельно или как дополнение к бронхоспазмолитикам и препаратам, подавляющим аллергическое или ирритативное воспаление. Группа противокашлевых ненаркотических средств центрального действия также показана при кашле, связанном с раздражением слизистой оболочки верхних (надгортанных) отделов ДП, носоглотки и ротоглотки вследствие инфекционного или ирритативного воспаления. В этих случаях результат от их назначения усиливается при сочетании с препаратами периферического действия с обволакивающим эффектом. Обволакивающие противокашлевые средства относятся к периферическим средствам афферентного действия и применяются при кашле, возникающем при раздражении слизистой оболочки ДП, уменьшая рефлекторную стимуляцию кашлевого рефлекса и создавая защитный слой. Данная группа ЛС представлена различными лекарственными формами (сборы, чаи, сиропы, таблетки для рассасывания), содержащими растительные экстракты, глицерин, мед, другие компоненты. К недостаткам этой группы препаратов относится необходимость их частого применения (каждые 3–4 часа) малыми порциями в теплом виде, иначе их эффективность будет незначительной. Отхаркивающие противокашлевые препараты с эфферентным действием (табл. 3) изменяют образование и вязкость секрета, расслабляют гладкую мускулатуру бронхов, повышают подвижность секрета, как бы улучшая его «скольжение» по слизистой оболочке, уменьшая вязкость слизи, или усиливают эффективность и силу самого кашлевого механизма. В группу противокашлевых ЛС эфферентного действия, помимо тимьяна, включены такие растительные экстракты, как алтей, анис, девясил, багульник, душица, ипекакуана, мать-и-мачеха, подорожник,

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

росянка, солодка, сосновые почки, фиалка, термопсис и др., а также терпингидрат и йодиды. Механизм действия данных ЛС основан на удалении из респираторного тракта излишков ТБС за счет снижения вязкости секрета, но при увеличении объема мокроты. Большинство отхаркивающих препаратов усиливают секрецию слизи за счет рефлекторного раздражения желез слизистой оболочки бронхов. Растительные экстракты входят в состав многочисленных и различных по составу сиропов, капель и таблеток от кашля, являются составляющими грудных сборов. Необходимо отметить, что растительное происхождение ЛС еще не означает его полной безопасности для ребенка, особенно раннего возраста. Так, препараты ипекакуаны способствуют значительному увеличению объема бронхиального секрета, усиливают рвотный рефлекс. Усиливает рвотный и кашлевой рефлексы трава термопсиса. Поэтому у детей первых месяцев жизни и у детей с поражением ЦНС использовать их не следует: они могут стать причиной аспирации, асфиксии, образования ателектазов или усилить рвоту, связанную с кашлем. Анис, солодка и душица обладают довольно выраженным слабительным эффектом, поэтому их не следует назначать при наличии у ребенка диареи, неустойчивого стула, сопутствующей лактазной недостаточности и др. Значительное увеличение объема мокроты отмечается и при применении йодидов (калия йодида, натрия йодида, йодированного глицерола). Использование этих препаратов в педиатрии также должно быть резко ограничено, так как отхаркивающий эффект йодидов наблюдается лишь при назначении их в дозах, близких к непереносимым, что всегда опасно в детской практике. Кроме того, они имеют неприятный вкус (исключение — йодированный глицерол, но и эффект у него крайне незначительный). К отрицательным качествам отхаркивающих средств следует отнести необходимость их частого приема (каждые 3–4 часа), что весьма e-mail: medalfavit@mail.ru

Школа практикующих врачей

раздражает больного ребенка и вызывает у него негативную реакцию на лечение. Значительно более эффективными противокашлевыми препаратами с эфферентным периферическим действием являются муколитики. Они хорошо разжижают ТБС за счет изменения структуры слизи. К ним относятся производные цистеина (ацетилцистеин, карбоцистеин, N-ацетилцистеин), бромгексин, амброксол, дорназа альфа (табл. 4). Особенностью муколитических ЛС является то, что, разжижая мокроту, они практически не увеличивают ее объем, т. е. лишены отрицательного эффекта отхаркивающих препаратов. Ацетилцистеин, карбоцистеин, N-ацетилцистеин, амброксол и бромгексин нарушают целостность дисульфидных связей кислых мукополисахаридов (МПС) геля мокроты, тем самым разжижая ее. Действие ацетилцистеина усиливается также за счет повышения синтеза секрета мукозными клетками, что способствует лизису фибрина. Бромгексин и амброксол, помимо разрушения дисульфидных связей кислых МПС, стимулируют выработку эндогенного легочного сурфактанта, а амброксол замедляет его распад. Сурфактант, как известно, обеспечивает стабильность альвеолярных клеток в процессе дыхания, препятствует спадению альвеол, защищает их от воздействия внешних неблагоприятных факторов, улучшает скольжение бронхолегочного секрета по эпителию слизистой оболочки бронхов. Снижение вязкости слизи, улучшение ее скольжения значительно повышают текучесть мокроты и облегчают выделение ее из ДП. Особо следует остановиться на мукорегуляторах, регулирующих выработку секрета железистыми клетками. В отличие от секретолитических препаратов, местом приложения которых является патологический секрет, мукорегуляторы действуют непосредственно на железистую клетку, нормализуя ее секреторную функцию, независимо от исходного патологического состояния. Это наиболее современные препараты. e-mail: medalfavit@mail.ru

Таблица 3 Противокашлевые препараты отхаркивающего и сочетанного (отхаркивающего и обволакивающего) действия Препараты

Состав

Бронхикум элексир

Тимьян, квебрахо, первоцвет

Бронхосан

Ментол, фенхель, анис, душица, мята

Глицерам

Солодка

Грудной сбор № 1

Алтей, душица, мать-и-мачеха

Грудной сбор № 2

Мать-и-мачеха, подорожник, солодка

Грудной сбор № 3

Шалфей, анис, сосновые почки, алтей, солодка, фенхель

Грудной эликсир

Солодка, анисовое масло, аммиак

Доктор Мом

Экстракты солодки, базилика, девясила, алоэ и др.

Ликорин

Солодка

Мукалтин

Алтейный корень

Пектуссин

Мята, эвкалипт

Пертуссин

Багульник, чабрец

Термопсис

Таблица 4 Муколитические препараты, применяемые в педиатрии, и их дозирование Препараты

Дозирование

Ацетилцистеин

Детям до 2 лет: 100 мг 2 раза в день Детям от 2 до 6 лет: 100 мг 3 раза в день Детям старше 6 лет: 200 мг 3 раза в день Ингаляции: 150–300 мг на ингаляцию

Амброксол гидрохлорид

Детям до 2 лет: сироп 7,5 мг 2 раза в день Детям от 2 до 5 лет: сироп 7,5 мг 2–3 раза в день Детям от 5 до 12 лет: сироп 15 мг 2–3 раза в день Детям старше 12 лет: 1 капс. (30 мг) 2–3 раза в день Ингаляции: по 2 мл раствора на ингаляцию

Бромгексин

Детям до 2 лет: сироп 4 мг / 5 мл по 1/2 ч. л. 3 раза в день Детям от 2 до 6 лет: сироп 4 мг /5 мл по 1 ч. л. 3 раза в день Детям от 6 до 10 лет: сироп 8 мг /5 мл или таблетки 8 мг 3 раза в день Детям старше 10 лет: таблетки 8 мг 3–4 раза в день

Карбоцистеин

Детям до 2,5 лет: сироп 100 мг / 5 мл по 1/2 ч. л. 2 раза в день Детям от 2,5 до 5 лет: сироп 100 мг / 5 мл по 1 ч. л. 2 раза в день Детям старше 5 лет: по 2 ч. л. 2–3 раза в день

Мукорегуляторы, восстанавливая секреторную функцию БК, нормализуют реологические параметры секрета, положительно влияют на мукоцилиарный транспорт, нормализуют структуру дыхательного эпителия. Среди препаратов этой группы наиболее широко известны ЛС на основе карбоцистеина. Основной механизм действия карбоцистеина заключается в нормализации соотношения сиаломуцинов и фукомуцинов посредством активации

сиалилтрансферазы, ингибирования нейраминидазы, ферментов, способствующих переносу углеводных остатков на белковую основу муцинов. Восстановление физиологического количества кислых и нейтральных муцинов в секрете влечет за собой нормализацию основных реологических показателей: вязкости и эластичности, что проявляется в ускорении мукоцилиарного транспорта и более быстром купировании воспаления. Последнее

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

Школа практикующих врачей

достигается тем, что карбоцистеин обладает противовоспалительной активностью, которая осуществляется как прямым воздействием (кинин-ингибирующая активность сиаломуцинов) на очаг воспаления, так и опосредованно посредством улучшения капиллярной перфузии (микроциркуляции). Кроме того, у больных, получающих карбоцистеин, увеличивается концентрация секреторного IgA. Однако карбоцистеин малоэффективен при аэрозольном применении. Следует также учитывать возможность негативного воздействия карбоцистеина на слизистую оболочку желудка вследствие его высокой кислотности (рН 3,0) [8], что предъявляет ряд требований к лекарственной форме. Карбоцистеин не рекомендуется сочетать с препаратами, снижающими секрецию бронхиальной слизи, при скудном образовании мокроты, а также при склонности к запорам. Действие препарата проявляется на всех уровнях слизистой оболочки респираторного тракта от бронхиального дерева до носоглотки, придаточных пазух носа и среднего уха, благодаря чему его широко используют в отоларингологии. Выведение карбоцистеина в основном осуществляется почками и занимает около трех суток, т. е. достаточно медленно. Учитывая фармакологические особенности карбоцистеина, при назначении его детям необходимо соблюдать некоторые предосторожности, а именно: нежелательно его сочетание с другими противокашлевыми препаратами или ЛС, подавляющими секреторную функцию бронхиальных желез (противокашлевые препараты центрального действия, макролидные антибиотики, антигистаминные препараты первого поколения и др.), а также при запорах или склонности к запорам; при нарушении функции почек. Муколитики могут быть широко использованы в педиатрии при лечении кашля, ассоциированного с заболеваниями нижних отделов ДП (трахеиты, ларинготрахеиты, бронхиты, пневмонии), особенно у детей раннего и дошкольного возраста, у которых повышенная вязкость 30

бронхиального секрета является основным патогенетическим фактором формирования кашля. Вместе с тем некоторые из данных ЛС не лишены недостатков: так, к нежелательным эффектам карбоцистеина следует отнести его способность усиливать бронхоспазм, в связи с чем в острый период бронхиальной астмы его назначение не показано. Использование в педиатрии препаратов с опосредованным противокашлевым действием (табл. 1) имеет весьма ограниченные показания. В частности, антигистаминные препараты не рекомендуется применять при лечении кашля у детей раннего возраста, так как их «высушивающее» действие на слизистую оболочку бронхов усиливает непродуктивный кашель, вызываемый и без того вязким секретом. В силу тех же причин у детей не применяются противоотечные средства (деконгестанты), которые успешно используются при остром рините и кашле у взрослых. Бронхолитики (сальбутамол, эуфиллин, теофиллин) показаны к применению, если кашель ассоциирован с бронхоспазмом. Использование атропина вообще нежелательно ни у детей, ни у взрослых, так как он сгущает мокроту, делая ее более вязкой и трудноудалимой. Особого внимания заслуживают вопросы использования комбинированных противокашлевых препаратов. Эта группа ЛС, обычно отпускаемая без рецепта или прописываемая врачами, содержит два и более компонента. Ряд комбинированных препаратов включает противокашлевое ЛС центрального действия, антигистаминные, отхаркивающие препараты и деконгестант (бронхолитин, стоптуссин, синекод, гексапневмин, лорейн). Часто они также включают бронхолитик (солутан, трисолвин) и (или) жаропонижающий компонент, нередко в сочетании с антибактериальным средством (гексапневмин, лорейн). Такие препараты облегчают кашель при бронхоспазме, уменьшают проявления респираторной вирусной (например, ринит) или бактериальной ин-

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

фекции, но и назначать их следует по соответствующим строгим показаниям [9]. Нередко такие препараты не показаны или даже противопоказаны детям раннего возраста, особенно первых месяцев жизни. Кроме того, в комбинированных препаратах, в частности, препаратах, выписываемых по прописям, могут сочетаться противоположные по своему действию ЛС (например, антигистаминные препараты и отхаркивающие). Многие прописи содержат субоптимальные или низкие концентрации веществ, что значительно снижает их эффективность. Тем не менее использование комбинированных препаратов может быть вполне оправдано в тех случаях, когда необходимо одновременно воздействовать на несколько компонентов патологического процесса, оказать модулирующее действие на кашель. Например, при ОРЗ нижних ДП кашель вызван целым рядом патогенетических механизмов: отеком слизистой ДП, повышенным тонусом стенки нижних ДП, повышением вязкости и адгезивности бронхиальной слизи, снижением активности реснитчатого эпителия ДП (табл. 5). Примером такого комбинированного препарата может быть Джосет, содержащий в своем составе сальбутамол, бромгексин, гвайфенезин и левоментол. Эффект комбинации обусловлен мукокинетиче ским, бронхорасширяющим и муколитическим действием компонентов. При использовании Джосета достигается главная цель в лечении кашля — восстановление проходимости ДП. Применение Джосета позволяет воздействовать сразу на несколько звеньев патогенеза кашля, ассоциированного с заболеваниями нижних отделов ДП. Благодаря комплексному воздействию всех компонентов продуктивный эффективный кашель и улучшение бронхиальной проходимости достигаются в первые же сутки лечения. Лекарственная форма Джосета в виде сиропа позволяет дозировать препарат в зависимости от возраста ребенка. Широкий спектр противокашлевых ЛС, с одной стороны, e-mail: medalfavit@mail.ru

e-mail: medalfavit@mail.ru

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

Школа практикующих врачей

Таблица 5 Тактика выбора противокашлевой терапии у детей в зависимости от причины и продолжительности кашля Характер кашля

Основные причины

Направления терапии

ОРЗ верхних ДП

Противокашлевые средства отхаркивающего и обволакивающего действия

Увлажнение слизистых оболочек

Противовоспалительная терапия

Острый ОРЗ нижних ДП

Увлажнение слизистых оболочек Муколитики, муколитики + отхаркивающие ЛС Противовоспалительная терапия Лечение основного заболевания Бронхолитики в сочетании с муколитиками или отхаркивающими средствами (при возможном бронхоспазме)

Аспирация,

Ревизия ДП, удаление аспирата, инородного тела

инородное тело бронхов

Коклюш

Противокашлевые средства центрального действия (возможно сочетание с Бронхикумом) Антибактериальная терапия

Подострый Риносинуситы, синуситы, аденоидиты

Лечение основного заболевания, включая антибиотики и специализированную помощь Муколитики Увлажнение слизистых оболочек носоглотки Лечение основного заболевания (ступенчатая базисная терапия в зависимости от периода БА)

Бронхиальная астма

Бронхолитики Бронхолитики в сочетании с муколитиками или отхаркивающими средствами

Синдром затекания при хронических синуситах и аденоидите

Лечение основного заболевания Муколитики Увлажнение слизистых оболочек Лечение основного заболевания (антибиотики, противовоспалительная терапия)

Хронический Хронический бронхит

Муколитики Муколитики в сочетании с отхаркивающими препаратами Увлажнение слизистых оболочек

Гастроэзофагеальный рефлюкс Хроническая нестабильность трахеи

Лечение основного заболевания

Список литературы 1. Мазурин А. В., Воронцов И. М. Пропедевтика детских болезней. М.: Медицина, 1985. 2. Таточенко В. К. Дифференциальная диагностика кашля у детей. М.: Династия, 2006. 3. Шмелев Е. И. Кашель при воспалительных заболеваниях легких: диагностика и лечение. М.: ЦНИИТ, 2009. 4. Черняк Б. А. Муколитическая терапия при заболеваниях легких. Consilium medicum. Пульмонология. 2009; 1: 17‑20. 5. Захарова И. Н., Дмитриева Ю. А. Кашель у детей: дифференциальная диагностика и тактика лечения. Consilium medicum. Приложение «Педиатрия». 2010; 1: 37‑37. 6. Коровина Н. А., Заплатников А. Л., Захарова И. Н., Овсянникова Е. М. Противокашлевые и отхаркивающие лекарственные средства в практике врача-педиатра: рациональный выбор и тактика применения. Пособие для врачей. М.: РМАПО, 2002. 7. Самсыгина Г. А. Лечение кашля у детей. Педиатрия. 2004; 3: 84‑92.

Психогенный кашель

предоставляет врачам и пациентам обширный выбор различных по механизму действия препаратов, но, с другой стороны, нередко создает трудности для правильного выбора терапии, если не учитывать природу кашля и механизм фармакологического воздействия конкретного ЛС. Определенную помощь в этом оказывает оценка продолжительности кашля, что

жить наиболее вероятное происхождение кашля, выбрать оптимальное решение при назначении противокашлевой терапии (табл. 5) [7, 10]. Таким образом, дифференцированный выбор противокашлевых средств, применяемых в комплексном лечении воспалительных заболеваний верхних и нижних отделов дыхательного тракта у детей, позволяет добиться быстрого клинического эффекта. При применении некоторых муколитических препаратов удается достичь, помимо мукорегулирующего действия, иммунокорригирующего эффекта, так как они способствуют нормализации показателей местного иммунитета (sIgA), что делает эту группу препаратов весьма перспективными в педиатрической практике.

косвенно позволяет предположить его природу. Синдром кашля в зависимости от его продолжительности подразделяют на: острый, длящийся до 3 недель, подострый — от 3 до 6 недель и хронический, когда кашель регистрируется свыше 6 недель. Причины различного по продолжительности кашля существенно отличаются друг от друга, и такое деление позволяет врачу предполо-

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

8. Захарова И. Н., Коровина Н. А., Заплатников А. Л. Тактика выбора и особенности применения противокашлевых, отхаркивающих и муколитических лекарственных средств в педиатрической практике. РМЖ. 2004; 12 (1): 40‑42. 9. Педиатрическая фармакология: лекарственные средства для детей. Под общ. ред. А. А. Баранова. М.: «ПедиатрЪ», 2012. 10. Таточенко В. К. Болезни органов дыхания у детей. Практическое руководство. М.: Союз педиатров России, 2012.

e-mail: medalfavit@mail.ru

Школа практикующих врачей

Современные методы массовой ранней диагностики туберкулезной инфекции И. В. Красильников, проф., вице-президент Общество биотехнологов России им. Ю. А. Овчинникова, г. Москва

Резюме Массовая туберкулинодиагностика до настоящего времени остается единственным методом скринингового обследования детей с целью выявления туберкулезной инфекции. Современные методы скрининга, альтернативные кожному тесту с туберкулином и основанные на иммунном ответе на специфические антигены [Early Secretory Antigenic Target (ESAT) –6 and Culture Filtrate Protein (CFP) –10], обладают высокой специфичностью, но уступают по чувствительности классической пробе Манту. Исходя из результатов многочисленных исследований по диагностике туберкулеза, ВОЗ до настоящего времени рекомендует использовать пробу Манту для массового скрининга в детской популяции [5].

Summary Tuberculin is still the only available skin test reagent for the diagnosis of mycobacterial infection. Modern methods of screening, alternative tuberculin skin test and based on the immune response to specific antigens [Early Secretory Antigenic Target (ESAT) –6 and Culture Filtrate Protein (CFP) –10], is highly specific, but lower on sensitivity of classical Mantoux. WHO now recommends to use the Mantoux test for mass screening in the pediatric population based on the results of numerous studies on the diagnosis of tuberculosis [5]. Keywords: mass diagnosis of tuberculosis (TB), tuberculin skin test (TST), specific antigens (ESAT) –6, (SFP) –10.

Ключевые слова: массовая диагностика туберкулеза (TB), кожный тест с туберкулином, специфические антигены (ESAT) –6 и (CFP) –10.

роблема туберкулеза продолжает оставаться актуальной для Российской Федерации. Согласно данным Федерального центра мониторинга противодействия распространению туберкулеза в Российской Федерации, в 2011 году показатели по туберкулезу снизились по сравнению с 2010 годом. Общая заболеваемость туберкулезом снизилась на 5,1 %, а распространенность — на 5,3 %, при этом общая заболеваемость снизилась за счет взрослых и подростков, а заболеваемость детей 0–14 лет выросла на 8,6 %. Одновременно снизились показатели «виража чувствительности» (с 2007 по 2011 год на 16,3 %) и гиперергические туберкулиновые пробы (с 2005 по 2011 год на 28,4 %). Постоянное население России составляет в структуре заболеваемости туберкулезом 83,8 %; контингент ФСИН — 11,3 %; иностранцы — 2,7 %; лица бомж — 2,2 %. Несмотря на позитивную динамику, ВОЗ относит Российскую Федерацию к странам с неблагополучной эпидемиологической ситуацией по туберкулезу наряду со странами Африки, Бразилией и Афганистаном. e-mail: medalfavit@mail.ru

Массовая туберкулинодиагностика до настоящего времени остается единственным методом скринингового обследования детей с целью выявления туберкулезной инфекции на ранних стадиях инфицирования и (или) развития патологического инфекционного процесса. В 1890 году Р. Кох сообщил об открытии им туберкулина. В 1907 году австрийский педиатр К. Пирке окончательно обосновал специфичность туберкулиновой пробы и ввёл в медицину понятия «аллергия» и «скарификационная кожная проба». Через год Шарль Манту предложил применять туберкулин внутрикожно с диагностической целью. Этот метод получил в медицине общее признание как наиболее точный и наиболее широко использованный. До недавнего времени применяли различные разведения АТК (нем. Alt Tuberculin Koch), содержащего лишь продукты жизнедеятельности туберкулёзных бактерий, элементы из микробных клеток и часть питательной среды. АТК является десятой частью фильтрата из десятидневной убитой культуры туберкулёзных бактерий в мясо-пептонном бульоне. Независимость от специфичности, нали-

чие неспецифической аллергичности в отношении чуждеродного белка при АКТ привело к его замещению PPD (англ. Purified Protein Derivative). Открытый F. Seibert в 1934 году PPD-S был утверждён в 1952 году ВОЗ как международный стандарт сухого очищенного туберкулина. В СССР и России, как и во всем мире, методику PPD-L (По М. Линниковой) используют с 1953 года до настоящего времени. В настоящий момент о сновным методом массового скрининга инфицированности населения туберкулезом, согласно «Иструкции по применению туберкулиновых проб» (в редакции «приказа Минздравсоцразвития РФ от 29.10.2009 № 855»), является стандартизированная внутрикожная туберкулиновая проба с аллергеном туберкулезным в концентрации двух туберкулиновых единиц очищенного туберкулина в стандартном разведении. Целями массовой диагностики с пробой Манту являются: • выявление лиц, впервые инфицированных Mycobacterium tuberculosis «вираж чувствительности на туберкулин»;

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

Школа практикующих врачей

Методики, основанные на использовании специфических антигенов (ESAT)-6 и (CFP)-10, нашли применение даже в благополучных в эпидемиологическом отношении странах только в нижеперечисленных случаях: Замена пробы Манту альтернативными методами

Страны Германия, Швейцария, Дания

Полная замена пробы Манту

Применение пробы Манту и альтернативных методов диагностики туберкулеза по определенной схеме

Только у пациентов в случае применения antiTNF-a терапии (MAB, этанерцепт) США Предпочтение альтернативным методам отдается в тех случаях, когда невозможно последующее наблюдение «виража чувствительности»: например, у бездомных; иммигрантов; лиц, которым назначена специфическая терапия и т. д. Для массовой первичной диагностики туберкулеза у детей предпочтение отдается пробе Манту Франция Альтернативные методики применяются в случае контакта с больными туберкулезом Австралия Альтернативными методами проводится диагностика туберкулеза среди иммигрантов

Двухшаговое исследование Проба Манту в качестве первичной диагностики

Канада, Великобритания, Италия, Испания, Голландия, Норвегия, Ирландия

Альтернативные методы исследования как вспомогательные

• выявление лиц с гиперергическими и усиливающимися реакциями на туберкулин — ранняя диагностика туберкулеза у детей и подростков; • отбор детей для вакцинации БЦЖ-М в возрасте двух месяцев и старше, не получивших прививку в роддоме, а также для ревакцинации детей 7 и 14 лет, которым необходима ревакцинация; • определение эпидемиологических показателей, таких как инфицированность населения Mycobacterium tuberculosis, а также ежегодный риск инфицирования Mycobacterium tuberculosis. В зарубежной практике интерес к использованию специфических антигенов (ESAT)-6 и (CFP)-10 в качестве альтернативы пробе Манту возник более 20 лет назад. Наибольшее признание получил достаточно чувствительный метод определения содержания гамма-интерферона в образцах крови in vitro (квантифероновый тест). 34

С 2009 года в Российской Федерации в практику была введена внутрикожная проба с белками (ESAT)-6 и (CFP)-10. Данная методика по способу оценки результатов напоминиет пробу Манту, поскольку результаты пробы оцениваются на основании наличия или отсутствия реакции в месте введения специфических антигенов (ESAT)-6 и (CFP)-10, а также её выраженность. Данные об использовании методов, основанных на специфических антигенах (ESAT)-6 и (CFP)-10, известных в зарубежной практике, как IGRA, приводили такие специалисты, как Madhukar Pai (McGill University, Montreal, Canada) и Philip A. LoBue, (Division of Tuberculosis Elimination, CDC) [6, 7]. Длительное исследование и обсуждение этого метода, основанного на специфических антигенах (ESAT)-6 и (CFP)-10, не привело к однозначному мнению специалистов о целесообразности применения его в качестве альтернативы пробе Манту.

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

Исходя из этого, ВОЗ до настоящего времени рекомендует использовать пробу Манту для массового скрининга в детской популяции [5]. Соответственно данной рекомендации, в настоящее время практически во всех странах, включая такие багополучные по элидемиологической обстановке страны, как США, Великобритания, Австралия, Швейцария, Франция, Германия, Италия, Испания, методом массовой первичной диагностики туберкулеза является проба Манту. Несмотря на вышеизложенные данные, в России фтизиатры предлагают использовать тесты с белками (ESAT)-6 и (CFP)-10 для массовой ранней диагностики туберкулезной инфекции. Это квантифероновый тест (КФТ) и внутрикожная проба Диаскинтест (ДСТ), основанные на использовании иммунного ответа на специфические антигены Early Secretory Antigenic Target (ESAT)-6 и Culture Filtrate Protein (CFP)-10. Исследованию эффективности таких методов посвящен ряд работ. Например, в 2012 году в СанктПетербургской государственной педиатрической медицинской академии, обобщив данные инфицированных МБТ детей (176 человек), пришли к выводу, что положительные результаты ДСТ были значительно выше в очагах туберкулезной инфекции, чем вне их (частота положительных реакций соответственно составляет 53,1 и 22,6 %, р < 0,05) Из 88 больных активными формами туберкулеза 63 (71,6 %) дали положительный результат на ДСТ [1]. В исследовании, проведенном в 2011 году НИИ фтизиопульмонологии Первого Московского государственного медицинского университета им. И. М. Сеченова и Самарским областным противотуберкулезным диспансером, анализ показал, что результаты пробы с ДСТ у здоровых пациентов из групп риска заболевания туберкулезом существенно зависели от наличия эпидемиологического фактора риска: положительные реакции выявлялись чаще среди лиц с установленным контактом с больными туберкулезом по сравнению с лицами с неустановленным контактом (43,6 и 15,8 %) [2]. e-mail: medalfavit@mail.ru

Школа практикующих врачей

К схожим выводам пришли специалисты Московского городского научно-практического центра борьбы с туберкулезом Департамента здравоохранения г. Москвы и Противотуберкулезного диспансера № 18 г. Москвы, показав в своей работе, что наиболее высокая чувствительность ДСТ отмечена у детей с виражом туберкулиновых реакций при наличии семейного контакта с бактериовыделителями — в 91,7 % (95 % ДИ 76,5–100 %); у этих детей с наибольшей вероятностью можно предположить наличие активной туберкулезной инфекции (популяция микобактерий в момент исследования, вероятно, находится в стадии размножения). У детей с виражом туберкулиновых проб ДСТ при отсутствии лечения — в 17,0 % (95 % ДИ 9,1–24,8 %), так и после него — в 19,3 % (95 % ДИ 2,3–36,4 %) случаев, что свидетельствует, очевидно, о меньшей бактериальной нагрузке в организме ребенка [3]. Необходимо привести данные исследования, проведенного Новосибирским медицинским университетом совместно с Областным противотуберкулезным диспансером. В ходе данного исследования были проанализированы результаты кожной пробы с ДСТ у 15 462 детей и подростков, а также изучены результаты пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л у детей и подростков, по данным статистических отчетов ОПТД в 1993–2011 гг., и конкретно у 346 пациентов с латентной туберкулезной инфекцией, и у 617 больных туберкулезом детей и подростков. По данным этого масштабного исследования, специфическая сенсибилизация МБТ проявляет себя разной степенью чувствительности к туберкулину: слабая и средняя у больных регистрируется в 1,6 раза реже, чем у лиц с латентной туберкулезной инфекцией (40 и 65 %), а гиперергическая — в 2,5 раза чаще (34,8 и 14,2 %). Оценивая результаты кожной пробы с ДСТ, обращает внимание низкий процент положительных и сомнительных результатов (19,8 ± 0,6 %) у лиц с первичным инфицированием (1 033 из 5 213). С увеличением сроков e-mail: medalfavit@mail.ru

у инфицированных, при нарастании туберкулиновой чувствительности, число детей с положительными и сомнительными результатами ДСТ увеличивается. Так, у 2 154 инфицированных лиц (с гиперергической реакцией и с нарастанием на пробу Манту) положительные и сомнительные результаты ДСТ отмечали у 41,3 ± 1,0 % (n = 890). Таким образом, авторы исследования пришли к выводу, что в условиях неблагополучной эпидемиологической ситуации в России отбор детей в группах риска, массовая первичная диагностика должны осуществляться на основании анализа результатов пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л, а выявление туберкулеза в группах риска должно осуществляться с использование пробы ДСТ [4]. Таким образом, вышеприведенные материалы исследований позволяют обоснованно считать, что методы скрининга, альтернативные кожному тесту с туберкулином и основанные на иммунном ответе на специфические антигены [Early Secretory Antigenic Target (ESAT)-6 and Culture Filtrate Protein (CFP)-10], обладают высокой специфичностью, но уступают по чувствительности классической пробе Манту. Относительно более высокую чувствительность альтернативные методы проявляют при высокой бактериальной нагрузке, связанной с нахождением в очаге инфекции или более поздними стадиями заболевания и в большом проценте случаев дают отрицательный результат на ранних стадиях инфицирования Mycobacterium tuberculosis, особенно у детей, что не соответствует целям массового диагностики туберкулеза. Крайне важным аспектом применения классической пробы Манту является отбор контингента для вакцинации вакциной БЦЖ-М детей в возрасте двух месяцев и старше, не получившего прививку в роддоме, а также для ревакцинации вакциной БЦЖ детей 7 и 14 лет. Данные мероприятия не могут быть обеспечены только пробой Манту. Согласно «Инструкции по применению туберкулиновых проб» (в редакции

«приказа Минздравсоцразвития РФ от 29.10.2009 № 855», в связи с тем, что Диаскинтест не вызывает реакцию гиперчувствительности замедленного типа, связанную с вакцинацией БЦЖ, проба с препаратом не может быть использована вместо туберкулинового теста для отбора лиц на первичную вакцинацию и ревакцинацию БЦЖ. Вакцинация и ревакцинация против туберкулеза входят в национальный календарь прививок и являются важнейшей неотъемлемой частью профилактики туберкулеза.

Список литературы 1. Белушков В. В., Лозовская М. Э., Новик Г. А., Гурина О. П., Шибакова Н. Д. / Значение квантиферонового теста и диаскинтества в диагностике туберкулеза у детей // Фундаментальные исследования № 7, 2012. 2. В. А. Аксенова, Л. А. Барышникова, Е. А. Сокольская / Новые возможности диагностики туберкулезной инфекции у детей и подростков // Российский вестник перинатологии и педиатрии № 4, 2011. 3. Л. В. Слогоцкая, В. И. Литвинов, Я. А. Кочетков, О. Ю. Синчихина / Возможности нового кожного теста Диаскинтест в диагностике туберкулезной инфекции у детей и подростков // Вопросы диагностики в педиатрии № 2, 2011. 4. Л. В. Поддубная, И. Ю. Егошина, Ж. В. Шакуро, Е. П. Шилова (Новосибирский медицинский университет, Областной противотуберкулезный диспансер, г. Новосибирск) «Особенности туберкулезной инфекции у детей и подростков в современных условиях» Материалы научнопрактической конференции «Междисциплинарные аспекты дифференциальной диагностики и лечения больных туберкулезом» (г. Москва, 18–20 апреля 2012 г.). 5. Guidance for national tuberculosis programmes on the management of tuberculosis in children / p.4., 2006. 6. Madhukar Pai, McGill University, Montreal, Canada/ Guidelines on IGRAs: Concordant or Discordant? // 2nd Global Symposium of IGRA, 2009. 7. Philip A. LoBue, MD; Kenneth G. Castro, MD/ Is It Time to Replace the Tuberculin Skin Test With a Blood Test? // JAMA, July 18, 2012— Vol 308, No. 3.

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

Школа практикующих врачей

Инновационные подходы к лечению кислото-зависимых заболеваний Под таким названием в рамках XII Съезда Научного общества гастроэнтерологов России и XVII СевероЗападной научной конференции «Санкт-Петербург — Фармакотерапия-2013» под председательством главного гастроэнтеролога Департамента здравоохранения г. Москвы профессора Лазебника Л. Б. и главного гастроэнтеролога Санкт-Петербурга профессора Ткаченко Е. И. состоялся сателлитный симпозиум компании «Такеда-Никомед».

своем вступительном слове профессор Е. И. Ткаченко отметил, что среди большого количества ИПП, используемых при лечении кислотозависимых заболеваний, предпочтение нужно отдавать препаратам надежных фирм, отличающимся большой скоростью наступления эффекта и отсутствием риска лекарственного взаимодействия. Про-

фессор подчеркнул важность оценки микробиоты и пробиотической терапии: «Пробиотик пробиотику — рознь и нужно отслеживать новые препараты». Заслуживает внимания комплексная формула препарата РиоФлора, которая воздействует на организм пациента на трех уровнях: кишечник, клетки эпителия, иммунная система.

Терапия кислотозависимых заболеваний: практический подход к выбору ИПП Заведующая кафедрой гастроэнтерологии ФУВ РГМУ, академик РАЕН, профессор, доктор медицинских наук Яковенко Эмилия Прохоровна в докладе подробно остановилась на роли соляной кислоты в патогензе кислотозависимых заболеваний, критериях выбора ИПП и преимуществах пантопразола (Контролока) в ведении этих заболеваний, а также наиболее эффективных схемах их лечения.

«К

кислотозависимым заболеваниям желудочнокишечного тракта относятся пептические язвы (язвенная болезнь и симтоматические язвы), эрозивный гастродуоденит, гастро- и дуоденопатии, обусловленные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, неязвенная диспепсия, рефлюксная болезнь, хронический и острый панкреатит, синдром короткой тонкой кишки. Гиперпродукция соляной кислоты сопровождается развитием спазма привратника, повышением внутрижелудочного давления и формированием язвенноподобного болевого синдрома, повышением агрессивности желудочного содержимого с образованием язв, эрозий и желудочной метаплазии в луковице двенадцатиперстной кишки, развитием рефлюкс-эзофагита при наличии несостоятельности нижнего пищеводного сфинктера и забросов кислого желудочного содержимого в пище-

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

вод, повышенной продукцией гастроинтестинальных гормонов, участвующих в регуляции панкреатической секреции, моторики билиарной системы и кишечника, что приводит к обострениям хронического панкреатита, развитию спастической дискинезии толстой кишки с запорами, функциональными расстройствами желчного пузыря и билиарных сфинктеров, а также закислением дуоденального содержимого с развитием относительной ферментативной недостаточности. Основной целью терапии кислотозависимых заболеваний является снижение факторов агрессии (продукция соляной кислоты, пепсина) и повышение защитных свойств СО верхних отделов пищеварительного тракта. В терапии эрозивно-язвенных поражений пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки блокаторы Н2-рецепторов гистамина и М-холиноблокаторы не используются. Антацидные препараты не влияют на продукцию соляной кислоты и используются кратковременно в качестве симптоматических средств. Препаратом выбора является ингибитор протонной помпы, который легко проникает в париетальную клетку; при низких значениях рH препарат активизируется и связывается с одной или двумя из аминокислот протонной помпы и блокирует полностью продукцию соляной кислоты на определенный период времени (рис. 1). Свойства, которые учитываются при выборе ИПП: 1. высокая и стабильная биодоступность, которая способствует достижению максимального кислотосупрессивного эффекта, начиная с первой принятой дозы препарата; e-mail: medalfavit@mail.ru

Школа практикующих врачей

Рисунок 1.

2. постоянная линейная предсказуемая фармакокинетика, что позволяет поддерживать максимальный уровень депрессии кислотной продукции в течение всего времени приема препарата; 3. низкий уровень взаимодействия с другими лекарственными средствами, отсутствие кумулятивного эффекта при длительном применении; 4. наличие лекарственной формы препарата для парентерального введения.

Рисунок 2

Рисунок 3

Преимущества пантопразола (Контролока) в ведении кислотозависимых заболеваний (рис. 2). Сравнительная характеристика ИПП по взаимодействию с другими препаратами (рис. 3). В каких случаях проводится эрадикационная терапия? • Неязвенная диспепсия. • Язва желудка и двенадцатиперстной кишки. • Осложнения язвы желудка и язвы двенадцатиперстной кишки. • Мальтома. • Атрофический гастрит. • Резекция желудка по поводу рака. • Первая степень родства с пациентами раком желудка. • Желание больного. В эрадикационной терапии важна скорость наступления эффекта, которая как раз и достигается применением оригинального препарата пантопразола Контролок. Рекомендованная последовательная схема эрадикации Hp • В течение семи дней принимают два препарата: 1) Контролок 40 мг два раза за 30 минут до завтрака и ужина с интервалом 12 часов и Амоксициллин 1000 мг дав раза в день во время еды в завтрак и ужин (таблетки амоксициллина раскусить, но не жевать!). • В последующем с 8–14 дня принимают: 1) Контролок 40 мг два раза за 30 минут до завтрака и ужина с интервалом 12 часов; e-mail: medalfavit@mail.ru

2) Кларитромицин 500 мг два раза в день и тинидазол 500 мг два раза в день. Оба препарата принимают одновременно два раза в день во время еды в завтрак и ужин (таблетки раскусить!). • В последующие две недели принимают: 1) Контролок 40 мг 1–2 раза в день за час до завтрака и ужина (при наличии эрозивно-язвенных поражений два раза в день!); 2) Де-нол две таблетки два раза в день за полчаса до завтрака и ужина; 3) Риофлора Баланс одна капсула два раза в день (после обеда и перед сном) в течение десяти дней. Достоинства этой схемы: • длительный прием антибактериальных средств; • используются три антибиотика, воздействующих на вегетативные формы бактерий (амоксициллин и тинидазол — на внеклеточно расположенные, кларитромицин — на внутриклеточные бактерии); • Де-нол действует на вегетативные и, главное, на кокковые формы бактерий и предупреждает развитие дисбактериоза кишечника; • сбалансированная комбинация пробиотических микроорганизмов (бифидо- и лактобактерии) РиоФлора Баланс способствует снижению риска развития кишечных расстройств, вызванных приемом антибиотиков. Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

Школа практикующих врачей

Роль пробиотиков в эрадикационной терапии С докладом на эту тему выступил заместитель начальника кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова, к. м. н., доцент Захаренко Сергей Михайлович (Санкт-Петербург)

дним из принципиальных отличий Маастрихта IV от Маастрихта III является отношение экспертов к применению пробиотиков и пребиотиков в составе комплексной эрадикационной терапии при инфекции H. pylori (рис. 1). Несмотря на осторожность формулировки «Некоторые пре- и пробиотики показали многообещающие результаты в уменьшении побочных эффектов в эрадикационных схемах», данный консенсус позволяет врачам активнее использовать в своей практике современные про- и пребиотические препараты. Рисунок 1

Рисунок 2

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

По мнению авторов консенсуса, мета-анализ исследований эффективности лактобацилл показал, что сделать однозначный вывод о преимуществах одного конкретного препарата невозможно, поэтому необходимы дальнейшие исследования. Но можно утверждать, что пробиотики могут повышать эффективность эрадикационной терапии, особенно в случае неудач предыдущего лечения, а в дальнейшем возможно получение положительных результатов по снижению частоты нежелательных эффектов три-терапии. Ферментированные молочные продукты, преимущественно на основе лактобацилл, повышают эффективность эрадикации на 5–15 %, но пока не позволяют достоверно снизить частоту побочных эффектов терапии (рис. 2). Мета-анализ применения Saccharomyces boulardii показал, что на основании более однородных по своей структуре исследований можно говорить о получении к настоящему моменту многообещающих результатов: OR = 0,46 95 % CI 0,3–0,7. Исследования, выполненные за последние три года, позволяют утверждать, что ряд пробиотиков оказывает прямое повреждающее действие на H. pylori. До сих пор продолжается обсуждение тактики применения пробиотиков в комплексе с антибактериальными препаратами. Опасения, что пробиотик утратит свою эффективность из-за подавляющего действия антибиотика, не находят подтверждения. Применение пробиотиков одновременно с эрадикационной терапией является целесообразным. В этом случае эффективность эрадикационной терапии на 5–15 % выше, что сопоставимо с увеличением продолжительность антибиотикотерапии с 7 до 10 или 14 дней. Также снижается и вероятность последствий антибиотикотерапии. Одним из наиболее часто регистрируемых нежелательных эффектов является диарея. Помимо случаев идеопатической антибиотик-ассоциированной диареи, огромное значение имеют случаи, обусловленные таким микроорганизмом как Clostridium difficile. Возникновению этого осложнения способствует используемая для эрадикации комбинация защищенного аминопенициллина с макролидом и антисекреторная терапия с использованием ингибитора протонного насоса. По данным исследования Bauer M. P., 19 % больных, у которых отмечалась Clostridium difficile-инфекция, получали амоксициллин и ингибитор бета-лактамаз и 6 % — макролиды. Факторами риска осложненного течения Clostridium difficile-инфекции также являются эти препараты. Для первого OR составило 2,39, а второго — 4,6 Относительный риск первичного эпизода псевдомембранозного колита в случаях применения ингибиторов протонной помпы составляет 1,74 (1,47–2,85, p < 0,001), а в комбинации с антибиотиками — 1,96 (1,04–3,7, p < 0,001), индекс синергии Rothman равен 1,36. Появление нового штамма возбудителя Clostridium difficile 027/BI/NAP1 стало причиной неблагоприятного течения Clostridium difficile-инфекции Новый штамм e-mail: medalfavit@mail.ru

e-mail: medalfavit@mail.ru

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

Школа практикующих врачей

характеризуется гипервирулентностью (вследствие делеции в гене регуляторе), гиперспоруляцией и высокой резистентностью к фторхинолонам. Тактика предотвращения развития антибиотик-ассоциированной диареи связана с применением именно пробиотиков, так как выбрать эффективный антимикробный препарат просто не представляется возможным. Профилактическое назначение пробиотиков за три дня до начала антибиотикотерапии позволяет с 78 до 46 % уменьшить частоту обнаружения токсинпродуцирующих Clostridium difficile в кишечнике пациентов и с 7,25 до 2,9 % частоту развития Clostridium difficile-диареи. Для достижения максимального эффекта от профилактического применения пробиотиков рекомендуется использовать максимальные разрешенные дозы препаратов и большую продолжительность их применения — от 14 до 28 суток. В противоположность антимикробным препаратам пробиотики обладают рядом преимуществ в подобных клинических ситуациях: • реальной антагонистической активностью с определенной возможностью выбора «целевого агента»; • контролем активности конкретных бактерий; • возможностью профилактики реинфекции и рецидивов; • «сопровождением» и восстановлением нормального микробиоценоза; • минимумом нежелательных лекарственных реакций; • практически неограниченной возможностью проведения повторных курсов и т. д. Выбор пробиотика рекомендуется осуществлять исходя из того, что моноштаммовые препараты на основе лактобацилл требуют применения в бóльших дозах (в сравнении с обычными дисбиотическими ситуациями) и большей продолжительности. Выбор лактобацилл в качестве основы пробиотиков объясняется их высокой функциональной активностью, физиологичностью, сахаролитической активностью, высоким уровнем продукции КЖК, закисляющим эффектом, антагонистической активностью в отношении протеолитической флоры, способностью метаболизировать ксенобиотики и разрушать бактериальную β-глюкуронидазу, ферменты, вовлеченные в процессы карциногенеза, токсины и т. п. В состав РиоФлора Баланс Нео включена комбинация из восьми штаммов (Bifidobacterium bifidum W23, Bifidobacterium lactis W51, Lactobacillus acidophilus W37, Lactobacillus acidophilus W55, Lactobacillus paracasei W20, Lactobacillus plantarum W62, Lactobacillus rhamnosus W71, Lactobacillu ssalivarius W24). П р е п а р а т р а з р а б о т а н ко м п а н и е й Ta k e d a Pharmaceuticals International GmbH на основе коллекции штаммов компании Winclove Bio Industries (Амстердам, Голландия), известной своей линейкой пробиотиков для профилактики и лечения антибиотик-ассоциированных состояний (Ecologic 641, Ecologic®AAD, OMNi-BiOTiC® 10 AAD). При дозе четыре капсулы в день (дневная доза РиоФлоры Баланс Нео) пациент получает два миллиарда пробиотических бактерий. 40

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

Рисунок 3

Рисунок 4

Использованная комбинация штаммов может применяться с достаточно широким спектром антимикробных препаратов, среди которых метронидазол, цефуроксим, цефуроксимаксетил, цефтазидим, цефтриаксон, фосфомицин, ампициллин / сульбактам, амоксициллин, кларитромицин и ряд других. Наш опыт применения РиоФлора Баланс в дозе две капсулы два раза в день в течение 10 суток на фоне антибиотикотерапии (амоксиклав или азитромицин) острых бактериальных тонзиллитов свидетельствует о высокой эффективности препарата как с точки зрения профилактики антибиотик-ассоциированной диареи (ни у одного пациента не отмечалось нарушения стула или появления дискомфорта и болей в животе), так и с точки зрения влияния на микробиоценоз тонкой и толстой кишки. Ни в одном случае из 40 не отмечено синдрома «перегрузки» тонкой кишки — общее микробное число возрастало на фоне лечения РиоФлорой, но не превышало норму к окончанию терапии. По данным ПЦР-анализа, в толстой кишке отмечено значительное увеличение количества лактобацилл, в меньшей степени — бифидобактерий, Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron и общего микробного числа. Таким образом, можно уверенно утверждать, что пробиотики повышают эффективность эрадикационной терапии и обладают потенциальной возможностью уменьшения частоты побочных эффектов терапии, особенно диареи.

e-mail: medalfavit@mail.ru

Школа практикующих врачей

Тромболитическая терапия у пациентов с ишемическим инсультом и отягощенным коморбидным фоном А. Л. Вёрткин 1, д. м. н., проф., зав. кафедрой В. В. Пшеничникова 2, к. м. н., зав. отделением неврологии В. Д. Гнусов 2, зав. отделением анестезиологии и реанимации Ю. Г. Фарус 2, зав. неврологическим отделением А. Д. Серапегин 2, врач-невролог А. У. Абдуллаева 2, аспирант кафедры З. А. Алиев 2, врач-невролог П. Д. Алиева 2, врач-невролог М. А. Алексеев 3, зав. отделением нейрореанимации Кафедра терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи Московского государственного медико-стоматологического университета им. А. И. Евдокимова (МГМСУ) 2 Городская клиническая больница № 81 Департамента здравоохранения Москвы, г. Москва 3 Городская клиническая больница № 20 Департамента здравоохранения Москвы, г. Москва 1

Thrombolytictherapyofpatients with ischemic stroke and comorbid burdened background A. L. Vertkin, V. V. Pshenichnikova, V. D. Gnusov, JG Farus, A. D. Serapegin, A. U. Abdullaeva, Z. A. Aliyev, P. D. Aliyeva, M. A. Alekseev

Резюме Статья посвящена актуальной теме современной медицины — острым нарушениям мозгового кровообращения, а также тромболитической терапии, как патогенетической, при ишемическом инсульте. Приведены и проанализированы полученные результаты тромболитической терапии у пациентов с ишемическим инсультом и отягощенным коморбидным фоном.

А. Л. Вёрткин

Ключевые слова: ишемический инсульт, коморбидная патология, атеросклероз, артериальная гипертония, тромболитическая терапия.

стрые цереброваскулярные заболевания остаются одной из важнейших медико-социальных проблем, что обусловлено их высокой долей в структуре заболеваемости и смертности населения, а также значительными показателями временной нетрудоспособности и первичной инвалидности (Покровский А. В., 2003; Суслина З. А., Танашян М. М., Кротенкова М. В. и др., 2005). В странах Запада смертность от сосудистых заболеваний головного мозга стоит на третьем месте после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний; в России занимает вторую позицию, уступая кардиоваскулярной патологии, а в структуре причин e-mail: medalfavit@mail.ru

Summary The article dedicates to an important theme of modern medicine — acute stroke and thrombolytic therapy as pathogenic in a case of ischemic stroke. The results of thrombolytic therapy of patients with ischemic stroke and comorbid burdened background were analyzed and presented. Key words: ischemic stroke, comorbid pathology, atherosclerosis, hypertension, thrombolytic therapy.

Таблица 1 Структура смертности от ЦВБ по Москве за 2011 год Причина

Количество летальных случаев

В процентах к общему количеству смертей

ЦВБ

20 314

21,3

Все инсульты

11 084

9,9

Ишемический инфаркт

7 436

6,6

ВМК (нетравматические)

2 502

2,2

Другие

1 146

1,0

стойкой утраты трудоспособности прочно удерживает лидирующее место (Гусев Е. И., 2003). В Москве, согласно данным за 2011 год, инсульт явился причиной смерти 11 084 человек, что со-

ставило 9,9 % от общего количества смертей за данный период (табл. 1). Последствия перенесенного инсульта самым негативным образом сказываются на качестве жизни как самого больного, так и его близких, не говоря уже о тех матери-

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

Школа практикующих врачей

stein L. B., 2002). Считается, что около 80 % ишемических поражений возникает вследствие тромбоза и тромбоэмболии, 90 % из них на фоне атеросклероза (Верещагин И. В., 1997; Гусев С. И., Скворцова В. И., 2000). В этом плане небезынтересна статистика по Москве за 2011 год, по данным которой, большинство инсультов также обусловлено окклюзирующими изменениями в мозговых сосудах (рис. 1).

Рис. 1. Патогенетические виды ишемических инсультов.

альных расходах, связанных с лечением, реабилитацией и уходом, которые тяжким бременем ложатся на бюджет государства (Гусев Е. И., Скворцова Л. В., 2003). В настоящее время основные факторы риска сосудистой патологии, а именно курение, алкоголизм, ожирение, гиперхолестеринемия, уверенно и стремительно приобретают статус самостоятельных социально-значимых нозологических единиц, которые, как и прочие фоновые заболевания, требуют обязательной медикаментозной коррекции (Верткин А. Л., Скотников А. С, Румянцев М. А., 2011). Доказано, что курение, как один из основных провоцирующих факторов, приводит к развитию эндотелиальной дисфункции и стимуляции синтеза свободных радикалов; алкоголизм инициирует апоптоз клеток; ожирение способствует синтезу «деструктивных» медиаторов, способствуя тем самым формированию полиорганного поражения или коморбидности, которая, по определению A. R. Feinstein (лат. со — вместе, morbus — болезнь), означает наличие дополнительной клинической картины, которая уже существует или может появиться самостоятельно помимо текущего заболевания, и всегда отличается от него. Коморбидность является независимым фактором риска летального исхода (А. Л. Верткин, А. В. Наумов, 42

2010). По данным литературы, распространенность коморбидности составляет от 69 % у больных молодого возраста (18–44 лет), до 93 % среди лиц средних лет (45–64 лет) и до 98 % — у пациентов старшей возрастной группы (старше 65 лет). При этом число хронических заболеваний варьирует от 2,8 у молодых пациентов до 6,4 у стариков. Коморбидность и вынужденная при этом полипрагмазия значительно видоизменяют клиническую картину и течение заболеваний, характер и тяжесть осложнений, ухудшают качество жизни и прогноз для больного, увеличивают материальные затраты пациентов, а поэтому снижает их комплаенс. В свою очередь, полипрагмазия способствует резкому возрастанию вероятности развития нежелательных побочных эффектов лекарственных препаратов.

Именно поэтому стратегическим направлением в лечении острых тромбозов и эмболий является тромболитическая терапия (ТЛТ) — восстановление нарушенного кровотока в зоне ишемии. Теоретическим фундаментом ТЛТ являются данные об отсроченности необратимого повреждения головного мозга при острой ишемии («ишемическая полутень»), которая может сохраняться вплоть до 12–24 часов после дебюта инсульта. Восстановление кровотока в окклюзированной артерии в этот временной интервал (период «терапевтического окна») может позволить сохранить жизнеспособность обратимо поврежденной мозговой ткани и, таким образом, способствовать сохранению жизни и дееспособности пациента (Кузнецов А. Н., Кучеренко С. С. и соавт., 2009).

Коморбидность у пациентов с инсультом отрицательно сказывается на течении и прогнозе заболевания и обусловливает трудности в подборе адекватной фармакотерапии.

Согласно рекомендациям Европейской инсультной организации (ESO) и Американской инсультной ассоциации (ASA), системная ТЛТ с использованием рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA) является наиболее эффективным и безопасным методом реперфузионной терапии при ишемическом инсульте в первые 4,5 часа от начала развития симптоматики (Gregory J., del Zoppo, Jeffrey L. Saveretal, 2009).

Наиболее частой причиной очаговой ишемии головного мозга является тромбоз или эмболии экстра- или интракраниальных артерий или гипоперфузия мозга на фоне гемодинамически значимых стенозов артерий головного мозга (Rothwell P. M., Gutnikov S. A., Warlow C. P., 2003; Gold-

Хотя ТЛТ является также эффективной в течение 4,5–6 часов от начала инсульта, ее проведение за пределами трехчасового «терапевтического окна» сопряжено с высоким риском геморрагических осложнений (Wahlgren N., Ahmad N., Davalos A. et al., 2007).

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

Школа практикующих врачей

В настоящее время неврологи располагают данными многочисленных исследований о возможных положительных и отрицательных результатах ТЛТ, назначаемой в остром периоде ишемического инсульта. Несмотря на имевшее место при использовании данной терапии, повышение смертности — как ранней, так и в течение всего периода наблюдения, в целом ТЛТ снижает важный с клинической точки зрения суммарный уровень смертности и инвалидности (Wardlow J. M., Zoppo G., Yamaguchi T. et al., 2000). Мета-анализ исследований NINDS, ECASSI и II, ATLANTIS A и B показал, что применение rt-PA у пациентов с ишемическим инсультом в интервале до трех часов от начала заболевания приводит к снижению вероятности развития летального исхода или зависимости от окружающих к концу 90 суток. Шанс остаться независимым в повседневной жизни после применения rt-PA в означенные сроки (менее трех часов от начала развития заболевания) повышается на 50 % (в сравнении с плацебо). Также было показано, что применение rt-PA у больных ишемическим инсультом в рамках трехчасового «терапевтического окна» не сопровождается повышением частоты развития внутричерепных кровоизлияний (по сравнению с плацебо). Невзирая на доказанную эффективность, ТЛТ применяется в странах Европы лишь у 1–7 % больных с ишемическим инсультом, что связано с жесткими критериями отбора больных для проведения данного метода лечения (Мищенко Т. С.). Анализ результатов ряда клинических исследований выявил следующие возможные факторы, связанные с повышенным риском осложнений, в виде внутричерепных кровоизлияний после использования rt-PA: повышенный уровень глюкозы, сахарный диабет в анамнезе, выраженные симптомы инсульта, пожилой возраст, длительный промежуток времени до лечения, предшествующий прием аспирина, застойная сердечная недостаточность в анамнезе, недоe-mail: medalfavit@mail.ru

Рис. 2. Причины отказа от ТЛТ.

статочная активность ингибитора активатора плазминогена (Lansberg M. G., Bammer R. et al., 2007). Учитывая особенности пациентов и, прежде всего, их коморбидность, не вызывает удивления возникновение серьезных трудностей в проведении ТЛТ. Именно поэтому представляет интерес проведение исследований, связанных с изучением клиники, течения и особенностей терапии острого инсульта у пациентов с сочетанной патологией. Впервые ТЛТ была нами применена в клинике в марте 2009 года. С этого периода было проконсультировано с бригадами скорой помощи по телефону 258 случаев. Основной причиной отказа послужили сроки доставки в стационар, превышающие установленное «терапевтическое окно», которое в 54 случаях составило более трех часов. В 86 случаях сроки начала развития инсульта были неизвестны, что также послужило противопоказанием к проведению ТЛТ (рис. 2). Значительную долю среди причин отказа от ТЛТ составил малый неврологический дефицит (менее 5 баллов по NIHSS), который наблюдался в 52 случаях, а также значимое клиническое улучшение в виде регресса неврологической симптоматики на догоспитальном этапе у 28 пациентов. В 13 случаях ТЛТ не была выполнена ввиду тяжести инсульта (более 25 баллов по NIHSS). Среди прочих причин отказа от ТЛТ можно выделить: признаки внутри-

мозгового кровоизлияния по данным КТ, АД выше 180/105 мм рт. ст., прием варфарина на догоспитальном этапе. В 14 случаях в ТЛТ было отказано ввиду анамнестических указаний на перенесенное ОНМК в течение последних трех месяцев. Тем не менее у 70 больных ТЛТ была проведена. Это 36 мужчин и 34 женщины в среднем возрасте 63 года (мужчины — 60 лет, женщины — 65,4 лет). Среднее количество койко-дней составило 23,8; при этом количество дней, проведенных в отделении нейрореанимации, составило 7,2. При анализе факторов риска развития опасных сосудистых осложнений у данной группы больных выявлено, что лидирующую позицию среди прочих провоцирующих факторов занимает артериальная гипертония (рис. 3). Повышение цифр АД с максимальными значениями выше 180/110 мм рт. ст., согласно анамнестическим и объективным данным, наблюдалось у 99 % больных. Оценка гипотензивной терапии показала, что 20 пациентов из 70 (28 %) ее на догоспитальном этапе не получали, 17 (24 %) лечились эпизодически, 21 (30 %) регулярно получали препараты, контролирующие уровень АД, в отношении 12 (17 %) выводы сделать не удалось ввиду отсутствия информации. Что же касается групп гипотензивных препаратов, лидирующее место занимают иАПФ (28 %), 16 % больных в качестве антигипертензивной терапии принимали БАБ, 19 % диу-

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

Школа практикующих врачей

оценить наличие данного фактора риска оказалось невозможным ввиду отсутствия анамнестических указаний в историях болезней. Для оценки степени коморбидности (рис. 4) у каждого пациента был использован индекс коморбидности CHARLSON, среднее значение которого составило 4,9 (мужчины — 4,4; женщины — 5,5). Тяжесть инсульта оценивалась в баллах с помощью шкалы NIHSS в динамике (при поступлении, после проведения ТЛТ и при выписке). Средняя величина показателя тяжести инсульта при поступлении в стационар составила 13,4 баллов, после проведения ТЛТ — 7,1 балла, при выписке — 5,7 балла. Рис. 3. Структура сосудистой патологии и факторов риска.

В результате исследования оказалось, что динамика неврологического дефицита на фоне ТЛТ имеет выраженную тенденцию к его снижению и находится в прямой зависимости от величины коморбидности. В ходе анализа исходов ТЛТ (рис. 5) было выявлено, что практически в половине случаев имели место высокие показатели функциональной реабилитации пациентов при выписке из стационара. Однако достаточно значимой оказалась и доля неблагоприятных исходов. Так, тяжелые функциональные нарушения с полной зависимостью от окружающих в повседневной жизни имели 18 пациентов из 70 (26 %), среди которых 9 мужчин и 13 женщин.

Рис. 4. Структура сопутствующей патологии.

ретики. Антиагрегантную терапию на амбулаторном этапе получали лишь 18 человек из 70 (26 %). Также было установлено, что 32 пациента из 70 (46 %) имели повышенный уровень холестерина, однако его уровень ни в одном случае ранее не был корригирован. На момент развития инсульта курили 11 пациентов из 70 (16 %), 44

у остальных пациентов оценить наличие и степень никотиновой зависимости не представлялось возможным ввиду отсутствия анамнестических данных в историях болезни. При анализе имеющихся данных выявлено, что большинство пациентов (49 из 70, 70 %) не злоупотребляли алкоголем. Однако у пяти пациентов (7 %) имел место хронический алкоголизм, у остальных

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

Кроме того, обращает на себя внимание весомый процент летальных случаев, который составил в общей сложности 11 % (8 пациентов из 70, среди которых 6 мужчин и 2 женщины). Основными осложнениями ТЛТ у пациентов с ОИИ явились геморрагическое пропитывание очага ишемии и кровоизлияния в зону ишемии (рис. 6), которые составили в совокупности 19 % от всех случаев ТЛТ (13 пациентов из 70, среди них 8 мужчин и 5 женщин). В 6 % (4 пациента из 70, e-mail: medalfavit@mail.ru

Школа практикующих врачей

Рис. 5. Исходы ТЛТ при ишемическом инсульте.

среди которых 3 мужчин и 1 женщина) ТЛТ осложнилась развитием ТЭЛА и инфарктной пневмонии. Все эпизоды ТЭЛА возникали на фоне имеющейся фибрилляции предсердий. Частота развития осложнений, как и летальных исходов, была практически вдвое выше у мужчин, несмотря на более высокие показатели коморбидности у женщин, что позволяет рассматривать принадлежность к мужскому полу в качестве самостоятельного фактора риска развития неблагоприятных исходов ТЛТ при ОИИ. При анализе взаимосвязи коморбидности с тяжестью инсульта, частотой развития осложнений и исходами ТЛТ была выявлена прямая корреляция во всех случаях. При более детальном исследовании было отмечено, что у пациентов, имеющих индекс коморбидности ниже 4, неврологический дефицит выражен в значительно меньшей степени, в отличие от пациентов с более высокими показателями коморбидности, и составил 11,8 балла по шкале NIHSS при поступлении в стационар. Более того, у данной группы пациентов на фоне ТЛТ отмечалась выраженная динамика и регресс функциональных и неврологических расстройств. Показатель тяжести инсульта при выписке в данной группе составил 3,9 балла e-mail: medalfavit@mail.ru

Рис. 6. Осложнения ТЛТ при ишемическом инсульте.

по NIHSS, т. е. имело место снижение его в динамике на 7,9 балла (табл. 2). Регресс неврологической симптоматики был менее выражен у пациентов с высокими индексами коморбидности (табл. 2), а также при наличии ожирения, мерцательной аритмии и сахарного диабета (табл. 3), хотя во всех случаях имела место несомненная положительная динамика.

При анализе влияния сопутствующей патологии на тяжесть развившегося инсульта выявлена прямая зависимость (табл. 4), т. е. более высокие показатели коморбидности однозначно приводили к более выраженным неврологическим нарушениям. Схожее влияние коморбидная патология оказывает и на исходы ТЛТ (табл. 5). Так, развитие наиболее значимых осложнений наблюдалось у па-

Таблица 2 Динамика тяжести инсульта в зависимости от коморбидности Индекс коморбидности

NIHSS при поступлении

NIHSS после ТЛТ

NIHSS при выписке

1–3 (n = 19)

11,8

6,3

3,9

4–6 (n = 32)

13,3

6,6

6,1

7–9 (n = 19)

14,9

8,3

7,1

Таблица 3 Динамика тяжести инсульта в зависимости от сосудистой патологии и факторов риска NIHSS при поступлении

NIHSS после ТЛТ

NIHSS при выписке

Ожирение

7,6

5,5

Мерцательная аритмия

14,7

8,6

5,6

Сахарный диабет

14,3

7,5

Таблица 4 Зависимость тяжести инсульта от коморбидности Баллы по NIHSS

Среднее значение индекса коморбидности

6–10

4,1

11–17

5,4

18–23

5,4

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

Школа практикующих врачей

Таблица 5 Зависимость исходов и развития осложнений на фоне ТЛТ от коморбидности Исходы

Средний индекс коморбидности

Ходит самостоятельно

4,2

Ходит с опорой

4,6

Не ходит

5,9

Смерть

6,5

Развитие осложнений

5,5

Развитие ТЭЛА

мическая болезнь сердца. 35 пациентов из 70 (50 %) перенесли в прошлом инфаркт миокарда с последующим развитием недостаточности кровообращения. Фибрилляция предсердий отмечалась у 58 пациентов из 70 (83 %), т. е. у большинства.

Рис. 7. Структура сосудистой патологии у пациентов с летальным исходом.

Рис. 8. Сравнительная характеристика исходов ОИИ в зависимости от проводимой терапии.

циентов с индексом коморбидности более 5,5. Также с определенной долей вероятности можно сделать заключение о наличии взаимосвязи между коморбидностью и частотой развития летальных исходов: имело место восемь смертных случаев (11 %), при этом индекс коморбидности был равен 6–9. Кроме того, при анализе летальных исходов выявлен отягощенный сосудистый анамнез во всех случаях (рис. 7). В частности, у всех пациентов данной группы имела место ише46

Учитывая вышеизложенное, с уверенностью можно сказать, что ТЛТ, несомненно, является эффективным и патогенетически обоснованным методом терапии острого инсульта. Однако, принимая во внимание особенности пациентов, страдающих сосудистыми заболеваниями, прежде всего наличие многообразной сопутствующей патологии, ее исходы могут быть различными в зависимости от степени коморбидности. Возвращаясь к патоморфологическим основам развития полиморбидной патологии, стоит остановиться именно на клеточном патоморфозе, являющимся пусковым механизмом развития полиорганных поражений. Данный факт обусловливает необходимость применения в лечении ОИИ не только этиотропной, но и патогенетической терапии. Одним из препаратов, зарекомендовавших себя в терапии «сосудистых» заболеваний мозга, является Милдронат — антиоксидант, действующий на клеточном уровне с мультифокальным (кардио-, церебро- и ангиопротективным) действием. Нами, дополнительно к ТЛТ у 36 пациентов, был добавлен Милдронат с последующим анализом

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

эффективности терапии на основании оценки двух ведущих конечных точек (способность к самостоятельному передвижению, частота летальных случаев). На фоне такой комбинации отмечались более благоприятные исходы в прогностическом плане (рис. 8). В частности, в 86 % случаев (31 пациент из 36) имело место полное функциональное восстановление, либо значительный регресс неврологического дефицита. Также обращает на себя внимание факт отсутствия летальных исходов на фоне терапии Милдронатом в комбинации с ТЛТ. Кроме того, динамика неврологического дефицита при использовании Милдроната была более выражена: среднее количество баллов по шкале NIHSS при выписке составило 4,9, в то время как при изолированной тромболитической терапии тяжесть инсульта при выписке занимала отметку 6,8 баллов по NIHSS. Немаловажное значение имеет и сокращение продолжительности пребывания в стационаре пациентов, пролеченных Милдронатом: 15,2 койко-дня при 17,2 у больных, получивших только системный тромболизис, что подтверждает эффективность комбинированной терапии. Кроме того, очевидно, что уменьшение количества койко-дней на фоне применения Милдроната соответствующим образом приводит к снижению материальных затрат, в частности, на содержание пациентов в стационаре, определяя тем самым и фармако-экономическое преимущество препарата. Таким образом, комбинация ТЛТ с Милдронатом при остром ишемическом инсульте у пациентов на фоне отягощенного коморбидного фона является высокоэффективной в прогностическом, реабилитационном, а также фармако-экономическом отношении, что открывает перспективы использования данной комбинации в рутинной практике.

e-mail: medalfavit@mail.ru

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

Школа практикующих врачей

Особенности гемостатической терапии кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода у коморбидных больных А. Л. Вёрткин, д. м. н., проф., зав. кафедрой 1 А. А. Машарова, д. м. н., проф., зав. отделением гастроэнтерологии 2 А. С. Скотников, к. м. н., доцент кафедры 1 П. С. Соснин, врач отделения гастроэнтерологии 2 Кафедра терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи Московского государственного медико-стоматологического университета (МГМСУ) им. А. И. Евдокимова, г. Москва 2 Городская клиническая больница № 50, г. Москва 1

Management of bleeding from esophageal varices of comorbid patients A. L. Vertkin, A. A. Masharova, A. S. Skotnikov, P. S. Sosnin

Резюме Представлен обзор отечественной и иностранной литературы по вопросам лечения кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода. Проанализированы достоинства и недостатки способов первичной и вторичной профилактики кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода, в том числе медикаментозных. Ключевые слова: варикозно расширенные вены пищевода, кровотечение, лечение, профилактика.

строе кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода (ВРВП) — это осложнение, встречающееся почти у трети пациентов с циррозом печени, а его развитие всегда ассоциировано с высокой смертностью этих больных. По данным Sherlock S., 33 % пациентов умирают во время первого эпизода кровотечения [1]. Риск развития повторного кровотечения у оставшихся в живых после первого эпизода очень высок и зависит от тяжести цирроза: в первый год рецидив наблюдается у 28 % пациентов со степенью «А» (по Child-Pugh), у 48 % с «В» и у 68 % со степенью «С» [2]. Портальная гипертензия приводит к значительному уменьшению оттока портальной крови по системе печеночных вен, что приводит к формированию портосистемных коллатералей и сбросу крови в систему нижней и верхней полых вен. Наибольшее клиническое значение имеют анастомозы в области гастроэзо48

Summary Review of literature on the treatment of bleeding from esophageal varices. The advantages and disadvantages of methods of primary and secondary prevention of bleeding from esophageal varices, including medication. Keywords: esophageal varices, cirrhosis, bleeding, treatment, prevention.

фагеального перехода ввиду частого развития кровотечений. Относительно причины развития кровотечений именно в этой области существуют две основные гипотезы. Первая основана на предположении, что кислый гастроэзофагеальный рефлюкс вызывает эрозивные изменения варикозных узлов. Если эрозии становятся достаточно глубокими, наступает разрыв. В настоящее время не получено убедительных данных в пользу этого: у больных с кровотечением из ВРВП отсутствуют признаки эзофагита, давление в нижнем пищеводном сфинктере не уменьшено, а превентивное лечение Н2–блокаторами рецепторов гистамина неэффективно. Вторая гипотеза предполагает спонтанный разрыв варикозных узлов. В этом случае варикозный узел рассматривается как эластичная структура, а напряжение стенки узла — важнейший фактор, определяющий наступление разрыва. Напряжение стенки варикса прямо

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

пропорционально интрамуральному давлению и радиусу варикса и обратно пропорционально толщине стенки. В соответствии с этим степень повышения портального давления рассматривается как одна из причин разрыва ВРВП. Дополнительно к этому давление в венах увеличивается при форсированном дыхании, кашле, рвоте. Также одним из факторов, увеличивающим кровоток по системе воротной вены, является прием пищи. Среди всех причин кровотечений из верхних отделов пищеварительного тракта 27 % составляют желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК) при терминальных заболеваниях печени (из них 70–80 % из ВРВП). При этом смертность от впервые возникшего кровотечения из ВРВП достигает 35 % [3]. Причины портальной гипертензии, приводящей к ВРВП, представлены в табл. 1. У больного с заболеванием печени о развитии портальной гипертензии свидетельствуют следующие e-mail: medalfavit@mail.ru

Школа практикующих врачей

клинические признаки: спленомегалия, асцит, варикозно-расширенные вены пищевода. И, наоборот, при выявлении любого из этих симптомов необходимо исключить портальную гипертензию и цирроз печени. Косвенным подтверждением диагноза портальной гипертензии служит обнаружение ВРВП при выполнении фиброэзофагогастродуоденоскопии (ФЭГДС). Отсутствие ВРВП требует выполнения ФЭГДС не реже одного раза в два года, при наличии ВРВП эндоскопическое исследование проводят ежегодно. Кроме того, при проведении ФЭГДС обязательно оценивают риск кровотечения из ВРВ пищевода и (или) желудка и, соответственно, необходимость профилактического лечения. Классификация варикозно-расширенных вен пищевода по их размерам включает в себя: • степень 1 — единичные вены, уменьшающиеся при надавливании на них эндоскопом; • степень 2 — несколько столбов вен, не сливающихся по окружности пищевода, но не уменьшающихся при надавливании на них эндоскопом; • степень 3 — вены сливаются по всей окружности пищевода. В случае неперено симо сти ФЭГДС возможно применение видеокапсулы, однако этот метод в диагностике степени тяжести портальной гипертензии пока еще требует совершенствования. При проведении УЗИ признаками портальной гипертензии служат расширение воротной вены более 13 мм, снижение скорости кровотока в ней, либо ретроградный кровоток, появление портокавальных коллатералей (параумбиликальная вена, варикозное расширение селезеночной вены и т. д.). В целях диагностики портальной гипертензии реже выполняют такие исследования, как компьютерная томография органов брюшной полости, радионуклидное сканирование печени. Венография (селезеночная или транспеченочная портография) при необходимости позволяет выявить уровень и, предположительно, причину нарушения портального e-mail: medalfavit@mail.ru

Таблица 1 Причины развития портальной гипертензии Локализация препятствия

Частые

Редкие

Предпеченочная

Тромбоз ветвей воротной вены

Артериовенозные свищи Шистосоматоз Саркоидоз Гемобластозы

Внутрипеченочная • пресинусоидальная

Миелопролиферативный синдром Первичный билиарный цирроз

Системные заболевания лимфатической системы Коллагенозы Врожденный фиброз печени Идиопатическая портальная гипертензия

• синусоидальная

• постсинусоидальная

Цирроз печени

Нодулярная гиперплазия

Стеатогепатит Цирроз печени

Веноокклюзионная болезнь

Стеатогепатит

Синдром Бадда-Киари

Правожелудочковая сердечная недостаточность Постпеченочная

Недостаточность трехстворчатого клапана Констриктивный перикардит

кровотока. Оценить давление в воротной вене можно с помощью баллонного катетера, который проводят через бедренную или яремную вену в мелкую печеночную вену до упора. Когда возникает необходимость, давление в воротной вене определяют напрямую путем её чрескожной чреспеченочной катетеризации или косвенно с помощью трансъюгулярной катетеризации одной из печеночных вен, при которой измеряют давление в печеночной вене и давление заклинивания печеночной вены. Последнее повышается при синусоидальной (в том числе при циррозе печени) и постсинусоидальной портальной гипертензии, но не изменяется при пресинусоидальной портальной гипертензии. «Золотым стандартом» в оценке портальной гипертензии и степени её выраженности является портальный градиент давления. Если необходимы дополнительные сведения (например, при подготовке к наложению портокавального анастомоза) или по какой-то причине невозможна чрескожная чреспеченочная катетеризация воротной вены, проходимость ворот-

Синдром Бадда-Киари Аномалия развития печёночной или нижней полой вены Тромбоз печёночной или нижней полой вены Сдавление печеночной вены

ной вены и направление кровотока в ней можно оценить с помощью непрямой портографии, при которой контрастное вещество вводят в чревный ствол, селезеночную или верхнюю брыжеечную артерию. Алгоритм диагностической тактики врача при острых кровотечениях из варикозных вен пищевода представлен на рис. 1. При первом контакте с пациентом и при сборе анамнеза необходимо: • определить время начала кровотечения; • определить объем кровопотери; • выяснить, первым или повторным является настоящее кровотечение; • собрать информацию об имеющихся заболеваниях печени, злоупотреблении алкоголем, приёме лекарственных препаратов. • При осмотре больного следует обращать внимание на: • уровень сознания; • артериальное давление; • частоту сердечных сокращений; • частоту дыхания; • наличие симптомов анемии; • наличие перитониальных симптомов.

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

Школа практикующих врачей

Рис. 1. Диагностический алгоритм при ВРВП. Скоропомощной алгоритм при подозрении на наличие ВРВП

Следующие 12–24 часа

Реанимационные мероприятия В/в введение жидкости Переливание крови Коррекция тяжелого дефицита коагуляции тромбоцитов

Профилактика антибиотиками (до 7 дней): • Оральный прием норфлоксацина (400 мг 2 раза в день) • В/в введение ципрофлоксацина (400 мг 2 раза в день) или цефтриаксона (1 гр/сут) при выраженном циррозе

Фармакотерапия продолжается прием соматостатина (терлипрессина или октреотида, вапреотида) 3–5 дней после подтверждения диагноза

Неотложные мероприятия при подтверждении диагноза ВРВП должны состоять из: • установки венозного доступа; • внутривенного введения кристаллоидов или плазмозамещающих растворов; • внутривенного введения 1 мг реместипа при отсутствии противопоказаний; • мониторирования витальных показателей во время транспортировки. При поступлении больного в стационар необходимо продолжить проводимую терапию в условиях реанимационного отделения с наличием эндоскопической службы [5]. Помимо стандартной оценки тяжести состояния реанимационных больных, необходимо учитывать класс цирроза печени по Чайлд-Пью. Уровень гемоглобина необходимо поддерживать на уровне 70–80 г/л. С целью профилактики бактериальных осложнений больным ВРВП назначаются антибиотики широкого спектра действия из группы фторхинолонов или цефалоспорины (цефтриаксон). Введение реместипа продолжают внутривенно 1–2 мг каждые четыре часа при отсутствии побочных действий. В случае противопоказаний или побочных эффектов назначается соматостатин в дозе 250 мкг внутривенно болюсно, а затем в инфузии по 250 мкг/час (или 25 мкг/час ок50

В течение 12 часов подтверждение диагноза ЭГДС лечение кровотечения с помощью EVL или склеротерапни

При неконтролируемом кровотечении или его рецидиве рекомендуется TIPS

При неконтролируемом кровотечении в ожидании TIPS или эндоскопической терапии: баллонная тампонада максимально на 24 часа

треотида). Кроме того, при стабилизации гемодинамики пациента в кратчайшие сроки необходимо выполнение эндоскопического исследования, основной целью которого является установление источника и уровня кровотечения. Лигирование вен является наиболее предпочтительным способом для остановки кровотечения, также альтернативной может быть склерозирование вен пищевода. В случаях, когда не удаётся остановить кровотечение во время эндоскопии, прибегают к временной блокаде вен путем баллонной тампонады. Отсутствие динамики на фоне проводимой терапии (продолжающееся кровотечение, нестабильность гемодинамики, рецидивы кровотечения) является показанием для выполнения повторной эндоскопии. Более того, в случае неэффективности лечения прибегают к наложению портокавального анастомоза, а также проводят другие хирургические вмешательства, преимущественно направленные на деваскуляризацию. Антибактериальная профилактика и гемотрансфузия для восполнения кровопотери проводятся на всём протяжении лечения. С целью профилактики развития печеночной энцефалопатии больным ВРВП назначают лактулозу, а при наличии выраженного асцита — диуретики [6].

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

Таким образом, все способы достижения гемостаза при активном кровотечении из вен пищевода можно разделить на четыре группы: фармакологические, эндоскопические; хирургические и механические (баллонная тампонада). В соответствии с механизмом снижения портального давления все лекарственные средства можно разделить на две основные группы. • Вазодилататоры, влияющие на динамический компонент портальной резистентности (изосорбида мононитрат); однако в качестве монотерапии ВРВП нитраты используют редко, обычно их применяют в сочетании с вазопрессином. • Вазоконстрикторы, которые снижают портальное давление, вызывают вазоконстрикцию сосудов внутренних органов и, соответственно, уменьшают объем портальной крови. Одним из первых препаратов, используемых для остановки варикозного кровотечения, был вазопрессин. Он вызывал выраженное сокращение артериол внутренних органов и снижение портального кровотока. Применение вазопрессина приводило к остановке кровотечения в 55 % случаев, но побочные эффекты (ишемия миокарда, снижение сердечного выброса, нарушение ритма сердца, артериальная гипертензия, гипонатремия и т. д.) наблюe-mail: medalfavit@mail.ru

Школа практикующих врачей

дались у 20–30 % пациентов [7]. В связи с вышеперечисленными побочными эффектами препарат в настоящее время практически не используется. В настоящее время к прямым вазоконстрикторам относят вазопрессин и его синтетический аналог терлипрессин. Эти препараты непосредственно воздействуют на гладкомышечные клетки сосудов. Терлипрессин (реместип, Ferring Pharmaceuticals) — это синтетический аналог вазопрессина. Дозировка препарата при ВРВП составляет 2 мг каждые 4–6 часов (внутривенно) в течение 24–48 часов. По сравнению с плацебо применение терлипрессина у пациентов с кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода приводит к значительному снижению смертности и существенному уменьшению потребности в переливании крови. П р и о с т р ом к р о в о т еч е н и и из ВРВП, когда невозможно выполнить немедленный эндоскопический гемостаз, многообещающей представляется комплексная терапия, которая заключается в проведении первоначальной эндоскопии и последующем медикаментозном лечении реместипом. Введение реместипа осуществляется в соответствии с действующими терапевтическими рекомендациями: поскольку, в отличие от других вазоконстрикторов, этот препарат имеет более длительный период полувыведения, его целесообразно вводить болюсно, а не посредством непрерывной внутривенной инфузии. В одном из исследований использование этого препарата у 80 человек с кровотечением из ВРВП позволило достигнуть гемостаза в 80 % случаев, при этом осложнения встречались у 38,8 % больных, из которых 6,2 % были тяжелыми [9]. Альтернатива терлипрессину — синтетический аналог соматостатина октреотид, который вводится внутривенно со скоростью 25–50 мкг в час (иногда сначала назначается болюсно в дозе 50 мкг) на протяжении пяти суток. Соматостатин повышает соe-mail: medalfavit@mail.ru

противление в артериях внутренних органов и снижает портальный кровоток и портальное давление [9]. Необходимо отметить, что октреотид и склеротерапия являются одинаково эффективными вариантами терапии кровотечения из ВРВП, т. к. гемостаз на фоне их назначения достигается в 85 и 82 % случаев соответственно [10]. Нужно подчеркнуть, что в группах склеротерапии и октреотида дополнительное использование баллонной тампонады в течение 12 часов для достижения гемостаза не рассматривается в качестве признака неэффективности вмешательства. Без такого дополнительного лечения кровотечение из ВРВП было остановлено лишь у 26 и 18 % больных соответственно. В другом исследовании назначение октреотида, а также комбинации октреотида с эндоскопической терапией и просто эндоскопической терапии привело к остановке кровотечения в 69, 97 и 93 % случаев соответственно [11]. Таким образом, результаты терапии октреотидом широко варьируют, так имеются сообщения о достижении гемостаза у 55 % больных [12] и у 84 % пациентов, получающих октреотид [13]. Равноценная эффективность октреотида по сравнению с терлипрессином при остром кровотечении из ВРВП до сих пор не подтверждена. Описанные в литературе режимы дозирования этих препаратов настолько вариабельны, что в данном обзоре невозможно привести общие рекомендации по их дозированию при кровотечении из ВРВП у коморбидных больных. Однако сегодня установлено, что по сравнению с другими вазоактивными лекарственными средствами при остром кровотечении из ВРВП терлипрессин вызывает меньшее количество побочных эффектов и превосходит эффективность других средств в аспектах влияния на смертность пациентов. Склеротерапия является старейшим методом эндоскопического лечения кровотечения при варикозном расширении вен пищевода. В клинической практике широко

используются различные типы склерозантов, причем их эффективность в целом сходна, а их выбор зависит от доступности того или иного препарата и личных предпочтений доктора. При небольшом по объему кровотечении из варикозных вен пищевода и стабильных гемодинамических показателях целесообразно проведение эндоскопической склерозирующей терапии. Как правило, при этом вводится 1–2 мл склерозанта в каждую точку (в зависимости от размера вены), но не более 20 мл за сеанс. Препарат может вводиться как в саму вену, так и рядом с ней. Чаще всего применяется комбинированная техника. В большинстве случаев склерозант сначала вводится в точку вены, которая служит источником кровотечения, а затем систематически инъецируется в каждый венозный столб, начиная с гастроэзофагиального соединения до средней трети пищевода. Прокол стенки вены иглой может вызвать дополнительное кровотечение, в этом случае рекомендуется проводить аппарат в желудок, таким образом «тампонируя» им вену на 1–2 минуты. Классическим доказательством эффективности склеротерапии считается исследование, в котором сообщается о достижении гемостаза при использовании этой методики у 91 % больных [15]. Другие авторы приводят сходные результаты [16]. Применение баллонной тампонады после склеротерапии улучшает ее результаты [17]. Эндоскопическое лигирование варикозных вен пищевода основывается на странгуляции варикозных узлов эластичными О‑образными лигатурами. Сначала аппарат со специальной насадкой на конце (в виде короткой прозрачной трубки, на которой надеты латексные кольца) подводится вплотную к вене, затем включается отсос, и участок вены всасывается внутрь трубки (всасывание должно проводиться до превращения поля зрения в «красное пятно»). Затем кольцо сбрасывается с трубки и пережимает засосанный участок вены. Первое кольцо накладывается на кровоточащую область,

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

Школа практикующих врачей

затем на каждый венозный ствол, начиная с гастроэзофагиального соединения, а затем в проксимальном направлении по спирали. Гемостаз с помощью данной методики достигается в 90 % случаев [18]. Сравнению эффективности склеротерапии и лигирования в отношении остановки кровотечения из вен пищевода посвящено множество исследований [19, 20]. Отдельные мета-анализы, посвященные сопоставлению данных методик, свидетельствуют о том, что при лигировании реже встречаются осложнения, более низкая смертность и требуется меньше сеансов эндоскопии для достижения результата [21]. Однако одним из недостатков лигирования может служить плохая видимость в условиях активного кровотечения из-за нахождения устройства для лигирования на конце аппарата. Несмотря на это, исследования, посвященные комбинированному применению медикаментозной и эндоскопической терапии в лечении кровотечения из ВРВП, демонстрируют существенные преимущества такого подхода [22]. При массивном кровотечении, когда проведение склерозирующей терапии оказывается невозможным из-за плохой видимости, прибегают к баллонной тампонаде варикозных узлов пищевода с помощью зонда Сенгстейкена-Блейкмора или (при локализации варикозных вен в фундальном отделе желудка) зонда Линтона-Нахласа. Зонд устанавливают на срок не более 12–24 часа. Данный метод лечения широко описан, а наиболее известным типом баллона в России явдяется зонд Блейкмора. При его правильном использовании, т. е. при правильной установке баллона, кровотечение останавливается в 60–90 % случаев [23], однако весьма часто возобновляется после его извлечения. Н е во зм ож н о с т ь о с т а н о в к и кровотечения из варикозных вен пищевода, его быстрые рецидивы после первоначального гемостаза, а также необходимость применения больших доз консервированной крови (свыше шести доз в течение 24 часов) служат показаниями 52

к хирургическому лечению (шунтирующие операции, транссекция пищевода) [24]. Трасъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование (TIPS) заключается в создании искусственного внутрипеченочного канала между печеночной веной и крупным стволом воротной вены, а также в установке в него металлического саморасправляющегося стента. Эта методика позволяет практически всегда остановить кровотечение, в том числе и рефракторное к другим видам терапии [25]. Процедуру выполняют под местной анестезией, этапы которой включают в себя пункцию ярёмной вены, проведение катетера в среднюю печёночную вену, пункцию воротной вены (иглой проведенной по катетеру), расширение пункционного канала баллоном (по установленному через иглу проводнику), постановку стента. Основным недостатком методики является практически неизбежное развитие печёночной энцефалопатии, высокая сложность операции и малая доступность в условиях нашей страны. Эффективность шунтирующих хирургических операций сравнима с таковой для TIPS, но их травматичность гораздо выше, кроме того, развитие энцефалопатии также является их серьезной проблемой. К деваскуляризирующим операциям относятся пересечение пищевода (с помощью циркулярного сшивающего аппарата, т. е. с одновременным наложением анастомоза) и деваскуляризация гастроэзофагеального соединения (пересечение пищевода, спленэктомия и перевязка перегастральных и переэзофагиальных вен). Эти вмешательства эффективно останавливают кровотечение, но не устраняют причину портальной гипертензии, что ведет к быстрому рецидиву ВРВП и кровотечению из них. По нашим данным, в повседневной клинической практике лечение кровотечений из ВРВП в основном сводится только к установке зонда Сенгстейкена-Блейкмора (70 % случаев). Среди медикоментозных методов коррекции в подавляющем

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

большинстве случаев используется инфузия плазмы, компонентов крови, антитромбина III. Вторичная профилактика кровотечений из ВРВП проводится крайне редко при помощи неселективных β-блокаторов (например, пропранолола). Таким образом, рекомендации по лечению острых кровотечений из ВРВП можно свести к следующим постулатам: • предпочтительнее использовать комбинацию вазоактивных препаратов (как можно раньше, желательно еще во время транспортировки в клинику) и эндоскопических процедур; • возможно применение реместипа, соматостатина, октреотида или вазопрессина в комбинации с нитроглицерином; • длительность консервативной терапии не должна превышать пять дней; • эндоскопическое лигирование ВРВП и склеротерапия могут являться тактикой выбора при острых кровотечениях из вен пищевода; • эндоскопическое исследование и лечение должны быть выполнены в течение 12 часов от начала кровотечения; • всем пациентам с кровотечениями из ВРВП необходимо профилактическое назначение антибиотиков широкого спектра действия; • при неэффективности эндоскопических и лекарственных методов лечения рекомендуют наложение трансъюгулярного портосистемного шунта [26]. В заключение следует ещё раз подчеркнуть, что кровотечения, обусловленные портальной гипертензией, являются одним из наиболее серьёзных в прогностическом плане осложнений цирроза печени и коморбидности при нём. Использование реместипа в качестве адъюванта эндоскопических методов остановки кровотечения позволяет уменьшить частоту рецидивов кровотечения, необходимость в баллонной тампонаде, сократить объёмы гемотрансфузий [27]. Кроме того, реместип является одним из основных патогенетически обоснованных средств e-mail: medalfavit@mail.ru

Школа практикующих врачей

в случае возникновения кровотечения из других источников, которыми могут быть портальная гипертензионная гастропатия, варикозные вены желудка и прямой кишки, а также эктопические вариксы, для которых не разработана широкодоступная эндоскопическая терапия. Таким образом, приведенная доказательная база эффективности и безопасности реместипа позволяет широко использовать его с целью профилактики и неотложной терапии первичных и повторных кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода у коморбидных больных.

Список литературы 1. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практ. руководство. Пер. с англ./Под ред. З. Г. Апросиной, Н. А. Мухина. — М.: Гэотар медицина, 1999. — 864 с. 2. Jalan R., Hayes P. C. UK guidelines on the management of variceal haemorrhage in cirrhotic patients//Gut. 2000, 46 (suppl 11). 3. S h e r l o c k   S . E s o p h a g e a l v a r i c e s // Amer. J. Surg. 1990. V. 160. P. 9–13. 4. Верткин А. Л., Зайратьянц О. В., Вовк Е. И. Преемственность в лечении кислотозависимых заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки в системе обязательного медицинского страхования//Консилиум медикум. — Гастроэнтерология.Том 07/N 2/2005. 5. Герок В., Блюм Х. Заболевания печени и желчевыделительной системы//МЕДпресс-информ, 2009 г. 6. de Francis R. Revising consensus in portal hypertension: report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension//J Hepatol 2010; 53: 762–768.

7. Svoboda P., Ehrmann J., Klvana P., Machytka E., Rydlo M., Hrabovský V. A different view of acute upper gastrointestinal bleeding in liver cirrhosis patients//Vnitr Lek. 2010 Nov;56 (11):1116–21. 8. Conn H. O. Vasopressin and nitroglycerin in the treatment of bleeding varices: the bottomline//Hepatology 1986;6:523–5. 9. Tsai Y. T., Lay C. S., Lai K. H. Controlled trial of vasopressin plus nitroglycerin vs. vasopressin alone in the treatment of bleeding esophageal varices//Hepatology. 1986 May-Jun;6 (3):406–9. 10. Feu F., Ruiz del Arbol L., Banares R. Double-blind randomized controlled trial comparing terlipressin and somatostatin for acute variceal hemorrhage. Variceal Bleeding Study Group//Gastroenterology. 1997 May;112 (5):1777. 11. Jenkins S. A., Shields R., Davies M. A multicentre randomised trial comparing octreotide and injection sclerotherapy in the management and outcome of acute variceal haemorrhage//Gut 1997;41;526–533. 12. Silva G., Quera R., Fluxa F. Octreotide administration and/or endoscopic treatment in cirrhotic patients with acute variceal bleeding: a multicentric study//Rev Med Chil. 2004 Mar;132 (3):285–94. 13. Silvain C., Carpentier S., Sautereau S. A randomised trial of glypressin plus transdermal nitroglycerin versus octreotide in the control of of acute variceal haemorrhage//Hepatology 1991; 14: 1339. 14. Sung J. J. Y., Chung S., Lai C‑W. Octreotide infusion or emergency sclerotherapy for variceal haemorrhage//Lancet 1993; 342: 637–41. 15. Lo G. H., Lai K. H., Cheng J. S. A prospective, randomized trial of sclerotherapy versus ligation in the management of bleeding esophageal varices//Hepatology 1995;22:466–71. 16. Hartigan P. M., Gehbard R. L., Gregorty P. B. Sclerotherapy for actively bleeding esophageal varices in male alcoholics with cirrhosis. Veterans Affairs Cooperative Variceal Sclerotherapy Group//Gastrointest Endosc 1997; 46.

17. Westaby D., Hayes P. C., Gimson A. E. Controlled clinical trial of injection sclerotherapy for active variceal bleeding//Hepatology 1989;9:274–7. 18. Terblanche J., Bornman P. C., Kahn D., Kirsh R. E. Sclerotherapy in acute variceal bleeding: technique and results//Endoscopy. 1986 May;18 Suppl 2:23–7. 19. Stiegmann G. V., Goff J. S., Sun J. H., Wilborn S. Endoscopic elastic band ligation for active variceal hemorrhage//Am Surg 1989;55:124–8. 20. Laine L., Stein C., Sharma V. Randomized comparison of ligation versus ligation plus sclerotherapy in patients with bleeding esophageal varices//Gastroenterology 1996;110: 529–33. 21. Lo G. H., Lai K. H., Cheng J. S., et al. A prospective, randomized trial of sclerotherapy versus ligation in the management of bleeding esophageal varices//Hepatology 1995;22:466–71. 22. Laine L., Cook D. Endoscopic ligation compared with sclerotherapy for treatment of esophageal variceal bleeding: a meta-analysis//Ann Intern Med 1995; 123: 280–7. 23. de Franchis R. Somatostatin, somatostatin analogues and other vasoactive drugs in the treatment of bleeding oesophageal varices.//Dig Liver Dis. 2004 Feb;36 Suppl 1: S93–100. 24. Feneyrou B., Hanana J., Daures J. P., Prioton J. B. Initial control of bleeding from esophageal varices with the Sengstaken-Blakemore tube: experience in 82 patients//Am J Surg 1988;155:509–11. 25. Е р а м и ш а н ц е в   А . К . , Л е б е з е в   В . М . , Мусин Р. А. Хирургическое лечение резистентного асцита у больных с портальной гипертензией//Хирургия, 2003, № 4, стр. 4–9. 26. Sanyal A. J., Freedman A. M., Luketic V. A. Transjugular intrahepatic portosystemic shunts for patients with active variceal hemorrhage unresponsive to sclerotherapy//Gastroenterology 1996;111:138–146. 27. Bosch J., Berzigotti A., Garcia-Pagan J. C., Abraldes J. G. The management of portal hypertension: Rational basis, available treatment and future options//J. Hepatol, 2008. Vol. 48. p. S68–93.

Южная Корея имеет шансы стать мировым лидером рынка биоаналогов к 2020 г. Южная Корея на законодательном уровне запустила программу производства биопрепаратов в 2009 г., повысив тем самым процент государственного присутствия на рынке биоаналогов. Меры финансовой и организационной поддержки, согласно прогнозам, помогут Южной Корее занять лидирующие позиции на рынке биоаналогов к 2020 г. Ожидается, что отрасль заработает в полную силу в 2013–2016 гг., с появлением новых продуктов и сегментов этого рынка. Согласно данным нового исследования компании Frost & Sullivan «Анализ возможностей рынка биоаналогов Южной Кореи» (Opportunity Analysis for Biosimilars — South Korea), объем выручки предприятий на этом рынке составил 62,3 млн долл. в 2011 г. и, по прогнозам, достигнет 89,8 млн долл. в 2017 г. Ожидается, что основным источником дохода станет производство эритропоэтина. Правительство Южной Кореи считает, что разработка биоаналогов обойдется гораздо дешевле, чем разработка оригинальных лекарственных препаратов, кроме того, срок вывода биоаналогов на рынок в два раза меньше по сравнению с новыми препаратами, что делает биоаналоги привлекательными с инвестиционной точки зрения. Вместе с тем значительный объем первоначальных инвестиций и особые требования к инфраструктуре отпугивают потенциальных

e-mail: medalfavit@mail.ru

инвесторов. Что еще более важно: биоаналоги должны зарекомендовать себя в качестве клинически эффективной альтернативы оригинальным лекарственным препаратам. Сегодня врачи воздерживаются от того, чтобы прописывать пациентам биоаналоги, поскольку возможности и опыт производителей биоаналогов им не так хорошо известны, как оригинальные лекарственные средства. К 2020 г. рынок биоаналогов может столкнуться с проблемой сокращения ассортимента, тогда как находящиеся в разработке препараты еще не выйдут на рынок. Многие национальные компании пытаются укрепить свое положение на рынке, изменяя свои бизнес-модели. Высокие затраты на разработку биоаналогов станут стимулом к расширению партнерства производителей и контрактных исследовательских организаций полного цикла обслуживания. В условиях агрессивной политики слияний и поглощений, проводимой многими игроками на этом рынке, фармацевтические компании стремятся объединять усилия в целях расширения ассортимента лекарственных препаратов и улучшения своих рыночных перспектив. «Истечение срока действия множества патентов на оригинальные биопрепараты в период с 2011 по 2019 гг. придаст импульс развитию рынка биоаналогов» — отмечает аналитик Frost & Sullivan.

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

Школа практикующих врачей

Эффективность индукторов интерферона в терапии рецидивирующего генитального герпеса В. А. Исаков, Ю. М. Пайкачева, Н. А. Гавриш ГМУ имени акад. И. П. Павлова, ФГУЗ «Клиническая больница № 122 им. Л. Г. Соколова» ФМБА России, г. С. — Петербург Effectiveness of interferon inducers in the therapy of recurrent genital herpes V. A. Isakov, Y. M. Paikacheva, N. A. Gavrish

Резюме Показана безопасность и высокая клиническая эффективность применения индукторов интерферона — циклоферона и амиксина при лечении больных рецидивирующим простым генитальным герпесом. Препараты оказывают противовирусный и иммуномодулирующий эффекты, сочетаются с основными лекарственными формами, хорошо переносятся больными, высокоэффективны при системном применении в качестве монотерапии, при сочетании с ацикловиром и вакцинами, усиливая и пролонгируя терапевтический эффект.

В. А. Исаков

Key words: recurrent genital herpes, herpes infection, treatment by cycloferon and amixin.

Ключевые слова: рецидивирующий генитальный герпес, герпетическая инфекция, лечение циклофероном, амиксином.

Введение Герпесвирусы (ГВ) широко распространены в человеческой популяции, они пантропны, способны поражать практически все органы и системы организма хозяина, вызывая латентную, острую и хроническую формы инфекции. В настоящее время известно восемь антигенных серотипов вирусов герпеса: вирусы простого герпеса I и II-го типа (ВПГ-1 и ВПГ-2), ветряной оспы — опоясывающего герпеса (ВВО-ОГ), цитомегаловирус (ЦМВ), вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), вирусы герпеса человека 6, 7 и 8-го типов (ВГЧ-6, ВГЧ-7 и ВГЧ-8). Следует отметить возможную роль ВПГ-2 (в ассоциации с паповавирусами, ЦМВ, хламидиями и микоплазмами) в развитии неопластических процессов у человека, в частности, рака шейки матки и рака предстательной железы. Считают, что в этом случае ВПГ-2 может выступать в качестве кофактора канцерогенеза, инициируя развитие дисплазии и поддерживая ее в состоянии стабилизации. Вирусы герпеса индуцируют процессы атеросклероза, где ВПГ, 54

Summury Demonstration of the safety and high clinical efficiency of using of interferon — cycloferon and amiksininducers in a treatment of patients with simple recurrent genital herpes. Drugs have antiviral and immunomodulatory effects, combine with main medicinal forms, well tolerated by patients, high effective in systemic application as monotherapy and in combination with the acyclovir and vaccines enhancing and prolonging the therapeutic effect.

возможно, выступает в ассоциации с ЦМВ. Показано неблагоприятное, а порой и фатальное влияние ГВ на течение беременности и родов, патологию плода и новорожденных. При беременности в связи с подавлением клеточного иммунитета возможно возникновение диссеминации вируса с поражением последа и инфицированием плода. Оно может происходить как восходящим, так и гематогенным путем. ГВ могут активировать геном вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), находящийся в стадии провируса, и являются кофактором прогрессирования ВИЧ-инфекции и СПИДа. Поэтому ГИ является одной из СПИД-индикаторных инфекций [1]. Вирусы герпеса поражают эритроциты, тромбоциты, лейкоциты и макрофаги, способны длительно персистировать в организме, формируя нестерильный иммунитет. Рецидивирующий генитальный герпес (РГГ) выявляется у лиц молодого и среднего возраста, активных в сексуальном плане, чаще у лиц групп риска, т. е. проституток, гомо-

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

сексуалистов, а также лиц со множественными и случайными половыми партнерами [2, 3]. Считают, что 6–10 % взрослого населения страдает ГГ, рецидивы ГГ встречаются у 15 % больных. По нашим данным, ГГ в 76 % случаев был обусловлен ВПГ-2 и в 24 % ВПГ-1, причем ГГ как моноинфекция протекал лишь у 24–27 % больных. В странах Западной Европы ГГ у женщин 20–40 лет в 80–50 % случаев был обусловлен ВПГ-1 [4]. При герпесе, как и при других хронических заболеваниях с персистенцией вируса, развиваются иммунодефицитные состояния, обусловленные недостаточностью различных звеньев иммунной системы и ее неспособностью элиминировать вирус из организма. Резюмируя наши результаты иммунологического обследования больных рецидивирующей герпетической инфекцией (РГИ), следует отметить, что у них снижена продукция эндогенных ИФН, активность НК-клеток и антителозависимая клеточная цитотоксичность, уменьшено абсоe-mail: medalfavit@mail.ru

Школа практикующих врачей

лютное число и снижена активность Т-лимфоцитов (СD3+ и СD4+ клеток, цитотоксических Т-лимфоцитов) и нейтрофилов, повышено количество иммунных комплексов [1, 3, 5]. Эти изменения могут сохраняться в стадии клинической ремиссии. Определенные трудности связаны с лечением больных часто РГГ, что обусловлено большим разнообразием ГВ, сложностью механизмов развития и течения заболевания, формированием резистентных к базовым препаратам штаммов вирусов герпеса. В терапии больных РГГ мы придаем большое значение выработке тактики ведения пациента, установлению хорошего психологического климата во взаимоотношениях с больным, подбору оптимальных лекарственных форм и схем лечения с учетом фазы инфекционного процесса, последующему диспансерному наблюдению, иммунореабилитации и психотерапевтической поддержке больных [1, 3, 5]. В зависимости от конкретной клинической ситуации, используют различные схемы лечения: эпизодическое, длительная супрессивная терапия, местное или системное применение химиопрепаратов (ХП), комплексная терапия препаратами с различным механизмом действия и пр. [1, 5, 6]. Эффективные противогерпетические ХП, в первую очередь аналоги нуклеозидов ацикловир (АЦ), валтрекс и фамвир, быстро и эффективно купируют острые проявления ГГ, но не предотвращают повторного рецидивирования, не снижают частоту рецидивов. ХП обладают рядом недостатков: возможно формирование резистентности штаммов вируса герпеса к ХП, развитие побочных эффектов при длительном применении (энцефалопатии, диспепсия, поражение печени, органов кроветворения, снижение артериального давления). В связи с наличием вторичной иммунологической недостаточности у больных РГГ для повышения эффективности проводимого лечения в схемы терапии необходимо включать иммунобиологические препараты (ИФН, индукторы интерферонов, e-mail: medalfavit@mail.ru

иммуномодуляторы), способствующие коррекции иммунологического статуса больного, а также патогенетические средства, облегчающие состояние пациента. Поэтому представляется весьма перспективным применение альтернативного подхода к лечению целого ряда заболеваний, при которых ИФН оказывают протективный эффект, а именно индукторов интерферона (ИИ). По современным представлениям, ИИ являются группой веществ природного или синтетического происхождения, способных индуцировать в организме человека продукцию эндогенного интерферона. Помимо противовирусного (этиотропного) действия ИИ, как сами ИФН, обладают высокой иммуномодулирующей активностью, в связи с чем их относят к бифункциональным препаратам. ИИ способны формировать продолжительную резистентность организма (недели) к вирусам после их введения [3, 6]. В отличие от препаратов рекомбинантного ИФН, индукторы его синтеза обладают рядом преимуществ: 1) при введении ИИ образуется эндогенный ИФН, не обладающий антигенностью, т. к. его синтез — более физиологичный процесс, чем постоянное введение больших доз чужеродного ИФН; 2) активность индуцированного ИФН контролируется на разных стадиях проведения сигналов, что предупреждает проявление побочных эффектов, типичных при кумуляции рекомбинантного ИФН; 3) они лишены побочных эффектов рекомбинантных ИФН; 4) однократное введение ИИ обеспечивает относительно длительную циркуляцию эндогенного ИФН; 5) ИИ обладают наряду с прямым противовирусным действием иммунокоррегирующим эффектом, что позволяет отнести их к новому поколению препаратов универсально широкого спектра действия. Материалы и методы исследования Циклоферон (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН») принадлежит к числу низкомолекулярных ИИ, к классу акридонов. После введения цикло-

ферона (ЦФ) высокий уровень синтеза ИФН-a в тканях и органах, содержащих лимфоидные элементы, отмечается на протяжении не менее 72 часов, в сыворотке крови нормального человека содержание высоких уровней ИФН сохраняется 48 часов. Преимущества применения ЦФ: быстрое проникновение в кровь, низкий уровень связывания с белками сыворотки, высокая биодоступность в органах, тканях, биологических жидкостях организма; преобладающий способ элиминации из организма — через почки (99 % введенного препарата) в неизменном виде, в течение 24 часов. ЦФ обладает выраженной противовирусной и иммуномодулирующей активностью. Отмечено влияние препарата на показатели Т-клеточного иммунитета и макрофагально-фагоцитарную систему, а также на индукцию в организме раннего ИНФα, и ИФНγ. Установлен дозо- и интервалозависимый эффект препарата, что необходимо учитывать при применении ЦФ [6, 7]. Лекарственные формы ЦФ: 12,5 % раствор для внутривенного и внутримышечного введения в ампулах по 2 мл. Таблетки по 150 мг, покрытые кишечнорастворимой оболочкой. Линимент циклоферона 5 % в тубах по 5 и 30 мл. А м и кс и н ( ОАО « Ф а рм с т а н дарт») — первый отечественный пероральный индуктор всех типов эндогенных ИФН, относится к низкомолекулярным синтетическим соединениям класса флуоренонов (Ф. И. Ершов и др., 1998). Будучи поликлональным иммуномодуляором, амиксин (АМ) вызывает синтез ИФН в Т-лимфоцитах, энтероцитах кишечника, гепатоцитах, гранулоцитах. Динамика появления ИФН после введения АМ характеризуется определенной последовательностью: кишечник (через 4 6 часов) → кровь и печень (24 часа) → другие органы (легкие, селезенка, мозг) и ткани (48 часов). После приема препарата АМ по одной таблетке (0,125 г) в неделю в течение двух месяцев отмечается длительная циркуляция (до восьми недель) терапевтической концентрации ИФН (50–100 ед/мл) [6, 7].

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

Школа практикующих врачей

АМ является модулятором иммунной системы, формирует гуморальный иммунный ответ, увеличивая продукцию IgM и Ig G, восстанавливает соотношение CD4/CD8 клеток, устраняет иммуносупрессию. Обладает прямым противовирусным действием за счет ингибирования трансляции вирусспецифических белков в инфицированных клетках, и репродукция вируса прекращается. Увеличивает синтез противовоспалительных цитокинов. Форма выпуска АМ: таблетки, покрытые оболочкой, дозировка 0,125 г (№ 10 и № 6, отпуск без рецепта) и 0,06 г (для детей, № 10 и № 6, отпуск по рецепту). В работе использовали герпетическую культуральную инактивированную сухую вакцину «Герповакс», которая выпускается по усовершенствованной технологии [8]. Для проведения анализа субпопуляций иммунокомпетентных клеток периферической крови (ПК) пациенток использовали метод непрямой иммунофлюоресценции с моноклональными антителами, полученными к дифференцировочным антигенам, локализованным на поверхности исследуемых клеток [9]. Содержание ИЛ-4, ИФН-γ в сыворотке крови больных определяли с помощью набора реагентов Pro Con (ТОО «Протеиновый контур», Санкт-Петербург) методом твердофазного иммуноферментного анализа, согласно прилагаемой инструкции. Чувствительность определения составляет 1,5 пг ИФН-γ/мл, 2 пг ИЛ-4, средняя воспроизводимость 91–98 %. Уровень продукции ИФН-α/β лейкоцитами ПК пациенток, индуцированной вирусом болезни Ньюкасла, а также продукцию ИФН-γ, индуцированного фосфоглицериновым альдегидом (ФГА), определяли по методу, описанному ранее [10]. При постановке реакции бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) с ФГА пробы, содержащие 500 × 103 лимфоцитов в 2 мл среды 199, культивировали трое суток при температуре 37 °C. В опытные пробы добавляли ФГА (США) в концентрации 30 мкг/мл (разведение 1:64). За 24 часа до окончания инкубации в пробы вносили Н3-тимидин. Включение тимидина в ДНК регистрировали при 56

помощи сцинциляционного счетчика «Марк-1» фирмы «Нуклеар-Чикаго» и результаты выражали числом импульсов за одну минуту. Индекс стимуляции вычисляли как отношение радиоактивности опытных и контрольных культур (Назаров П. Г., Пуринь В. И., 1975). Молекулярно-генетичеcкий метод (ПЦР) диагностики герпеса Для выявления в клиническом материале (отделяемом из цервикального канала) ВПГ-1 и ВПГ-2 использовали полимеразную цепную реакцию (ПЦР). Выделение ДНК из материала проводили при помощи китов («Каэджин», США) согласно прилагаемой к ней инструкции. Часть пациентов обследована методом прямой иммунофлюоресценции (ПИФ). Определяли в динамике в сыворотке крови уровень антител класса М (IgM) к ВПГ-1/2 в ИФА (тестсистема «anti-HSV 1, 2 типа IgM», производство Центра молекулярной диагностики ФГУН «ЦНИИЭ» Роспотребнадзора) по методике фирмыизготовителя (2009). Математическую обработку полученных данных осуществляли с использованием компьютерных программ Excel (Microsoft Inc., 1985– 1997), STATISTICA for Windows, V. 5.0 (Stat Soft Inc., 1995) [11], рассчитывая среднюю арифметическую, стандартную ошибку средней арифметической, доверительный интервал. Достоверность различий между средними величинами оценивали с использованием t-критерия Стьюдента (уровень значимости р < 0,05). Для оценки тяжести рецидива использовалась количественная шкала баллов [12]. Оценка итоговой эффективности ЦФ и АМ проводилась по следующим критериям: • «хороший» — снизилась частота и длительность рецидивов, уменьшилась их тяжесть и увеличился период ремиссии в 2,1–2,5 раза и более; • «удовлетворительный» — длительность и тяжесть рецидивов практически не изменилась, но увеличился период ремиссии в 1,5–2 раза; • «отсутствие эффекта» — частота,

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

длительность и тяжесть рецидивов практически не изменились, либо отмечалась отрицательная динамика клинических симптомов заболевания. Результаты и их обсуждение Раздел 1 Мы провели сравнительные исследования при лечении 100 больных ГГ ацикловиром (50 больных) и циклофероном (50 больных). Циклоферон назначали внутримышечно один раз в сутки по 2 мл 12,5 % раствора в 1, 2, 4, 6 и 8-й дни лечения (основная группа). Пациенты контрольной группы получали ацикловир (АЦ) по 200 мг пять раз в сутки в течение пяти дней. Диагностика заболевания осуществлялась на основании анамнеза, клиники, кольпоскопии и методом ПИФ. Все больные (80 женщин и 20 мужчин) были в возрасте 24–42 лет, частота рецидивов ГГ составляла 5–8 раз в год, длительность заболевания от одного года до пяти лет. Герпетические высыпания локализовались у женщин преимущественно в области больших и малых половых губ, промежности. У мужчин — на головке полового члена, крайней плоти и теле полового члена. Пациенты отметили со второго– третьего дня терапии ЦФ стойкое улучшение самочувствия, исчезновение субъективных симптомов. Клиническая эффективность ЦФ зарегистрирована у 44 (88 %) больных, а клиническое улучшение — в пяти (10 %) случаях. Применение ЦФ способствовало наступлению стойкой клинико-иммунологической ремиссии, отмечен иммуностимулирующий и интерферониндуцирующий эффект. После курса АЦ клиническая эффективность отмечалась в 86 % случаев, однако АЦ не влияет на показатели иммунитета. Следует подчеркнуть, что курс терапии ЦФ в 2,5 раза дешевле аналогичного лечения АЦ. Анализ динамики основных клинических симптомов не выявил различий (табл. 1). Это указывает на высокую эффективность ЦФ при лечении рецидивов ГГ. e-mail: medalfavit@mail.ru

Школа практикующих врачей

Динамика изменений иммунологических показателей представлена в табл. 2. В группе больных, получавших ЦФ (основная группа), после лечения отмечено достоверное увеличение показателей субпопуляций Т-лимфоцитов — CD3+, CD4+, CD8+, а также НК-клеток (естественных киллеров), по сравнению с пациентами, получавшими АЦ (прием АЦ не влияет на показатели иммунитета). Восстанавливалась функциональная активность лимфоцитов (повышались резервные возможности иммунокомпетентных клеток) в тесте спонтанной и индуцированной РБТЛ. Это важно, так как именно состояние Т-клеточного звена иммунитета во многом определяет выздоровление от вирусной инфекции. Следует отметить, что после лечения ЦФ показатели активности естественных киллеров достигли нормы. Известно, что в фазе клиникоиммунологической ремиссии с целью профилактики рецидивов ГГ можно использовать убитую противогерпетическую вакцину [1, 5, 8]. Проведена оценка эффективности вакцинотерапии вакциной «Герповакс» в сочетании с ЦФ у 64 больных рецидивирующим ГГ обоего пола в возрасте от 21 до 39 лет. Частота рецидивов составляла один раз в 4–6 недель (часторецидивирующая форма ГГ), продолжительность болезни от 2 до 12 лет. Курс вакцинотерапии составлял пять инъекций внутрикожно по 0,2 мл через 72 часа. За сутки до введения вакцины больным назначали инъекции ЦФ (пять инъекций по базовой схеме). Через 10 дней повторяли курс вакцинотерапии совместно с ЦФ. Вакцину в сочетании с ЦФ назначили 34 больным, а 30 — только вакцину. Во время лечения рецидивов заболевания не было. Однако в течение одного месяца после проведенной терапии у шести больных (17,6 %), получавших вакцину и ЦФ, а также у 12 больных (40 %), получавших только вакцину, были зарегистрированы рецидивы ГГ, которые купировались АЦ. Продолжительность ремиссии увеличилась после применения вакцины в сочетании с ЦФ в 2,5–3,5 e-mail: medalfavit@mail.ru

Таблица 1 Продолжительность основных клинических проявлений генитального герпеса Продолжительность симптомов (в днях) Симптомы

Циклоферон (n = 50)

Ацикловир (n = 50)

Местные субъективные проявления (зуд, жжение, боль)

4,1

3,8

Интоксикация

0,8

1,0

Везикулярная стадия

1,8

1,6

Эрозивная стадия

2,2

2,1

Стадия эпителизации (образование корочек)

2,6

2,4

Продолжительность рецидива

6,6

6,4

Таблица 2 Динамика иммунологических показателей больных генитальным герпесом с учетом вида терапии Показатели (норма)

Показатели

Циклоферон (n = 50)

Ацикловир (n = 50)

CD3+ (40–60 %)

До лечения

29,8

31,6

После лечения

47,6*

38,3

До лечения

19,3

20,2

После лечения

32,4*

26,4

До лечения

10,5

11,7

После лечения

13,8*

14,8

До лечения

21,0

19,4

После лечения

35,2*

27,2

РБТЛ спонтанная

До лечения

171

166

(200–400 имп./мин.)

После лечения

296

276

РБТЛ Кон. А индуцир.

До лечения

4 001

3 582

(4 000–12 000 имп./мин.)

После лечения

5 986*

5 485

CD4+ (30–40 %)

CD8+ (10–20 %)

НК** (30–40 %)

Примечание: * — P < 0,05; **НК — натуральные киллеры.

раза у четырех пациентов (11,7 %), при монотерапии вакциной у 60 %. Сроки ремиссии возросли в 4–6 раз только при сочетанном использовании вакцины и ЦФ у 24 (70,7 %) больных. Таким образом, ЦФ может быть рекомендован для купирования рецидивов, профилактики обострений ГГ как монотерапия, либо при комбинированном использовании с противовирусными препаратами или вакциной. Раздел 2 Объектом исследования были 60 больных женщин рецидивирующим ГГ, наблюдавшиеся в амбулаторно-

поликлиническом отделении гинекологии Центра здоровья Клинической больницы № 22 им. Л. Г. Соколова ФМБА. Методом случайной выборки было сформировано две группы пациентов. I группа — основная группа (30 человек); получала АЦ по 200 мг пять раз в сутки в течение 4–5 дней, в сочетании с амиксином (АМ) по 250 мг один раз в сутки — два дня, затем по 125 мг через день всего на курс 10 таблеток. II группа — 20 человек; им назначали АЦ по 200 мг пять раз в сутки в течение 4–5 дней и местно в дозе, соответствующей инструкции по медицинскому применению.

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

Школа практикующих врачей

Таблица 3 Частота симптомов РГГ при лечении амиксином

Показатели

Продолжительность симптомов (в днях) на фоне лечения Ацикловир + Амииксин (n = 30)

Ацикловир (n = 30)

Период вирусовыделения

1,7*

2,9*

Пузырьки, язвы, боли, зуд

3,5

4,1 10 (30 %)

Рецидив после лечения (чел. —%)

1 (3,3 %) **

Продолжительность рецидива после лечения

5,0*

6,0

58 ***

58***

72,5

Клиническая эффективность

29 больных (96,6 %) *

20 больных (66,6 %)

Рецидивы герпеса

1 больной (3,4 %) **

10 больных (33,4 %)

Сроки ремиссии (суток) - до лечения - после лечения

Обозначения: * — р < 0,05; ** — р < 0,001; *** — различия до и после лечения.

Показано, что клиническая эффективность сочетанного применения АЦ+АМ была выше, чем монотерапия АЦ. Так, субъективные симптомы (боль, зуд, жжение), признаки воспаления (отек, гиперемия) были короче на фоне сочетанного лечения с использованием АМ по сравнению с АЦ (табл. 3). По-видимому, этот эффект АМ связан также с его противовоспалительным и анальгезирующим действием. Сроки ремиссии были достоверно продолжительнее на фоне комплексной терапии с АМ (р < 0,05). Важно, что период выделения ВПГ был короче на фоне лечения АЦ + АМ, чем при терапии АЦ, причем предпочтительно, чтобы время циркуляции и выделения ВПГ были как можно короче. Это способствует уменьшению времени высокой эпидемиологической опасности пациента для половых партнеров, сокращению периода внеклеточного нахождения ВПГ. Интоксикация была более выражена при обильной локализации герпетической сыпи. Назначение АЦ + АМ способствовало укорочению симптомов интоксикации. Клиническая эффективность АЦ + АМ была выше, а рецидивы ГГ достоверно реже, чем во II группе, получавшей только АЦ (табл. 3). До начала применения терапии в I группе и II группе (при спонтанном течении рецидива) у 60 обследованных женщин констатировано среднетяжелое / тяжелое течение 58

ГГ, средняя частота рецидивов составила 6,0 рец./год, средний межрецидивный период 58 дней. После одного курса комплексной терапии АЦ + АМ у 29 из 30 больных (96,6 %) не было рецидивов в течение трех месяцев, у одной пациентки обострение герпеса возникло через восемь недель и протекало клинически легче (до лечения 4,3 ± 0,9 балла, после — 2,3 балла, р < 0,05) и по времени было короче (7,0 и 5,0 дней соответственно, р < 0,05). Средняя продолжительность ремиссии в I группе достоверно возросла с 58 до 90 дней (р < 0,05). Пациенты II группы получали только АЦ; в этой группе 10 человек имели рецидивы ГГ. Причем пять больных по два рецидива, пять по одному за время наблюдения. Клинически рецидивы ГГ у четырех больных протекали так же тяжело, как до лечения, в течение 7,2 дня (до лечения 4,1 ± 0,9 балла, после 3,9 ± 0,7 балла, р > 0,05). В остальных шести случаях рецидивы герпеса были легче: короче период высыпаний, меньше боли, зуд (до лечения 4,1 ± 0,9 балла, после 3,4 ± 0,5 балла (р > 0,05). Средняя продолжительность ремиссии во II группе увеличилась с 58 до 72,5 дней, однако эти различия недостоверны (р > 0,05). Оценивали результаты ПЦР, наличие в ИФА антител (АТ) IgM к ВПГ-1/2 до и после терапии. Всего исходно ПЦР была положительной у 52 больных (86,6 %), из них: к ВПГ-

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

1–16 (26,2 %), к ВПГ-2–29 (48,4 %), к ВПГ-1+ВПГ-2–7 (11,6 %) больных. Антитела класса IgM выявлялись у 45 (75 %) больных обеих групп. После проведенной комплексной терапии АЦ + АМ через один месяц достоверно реже была положительной ПЦР и определялись IgM к ВПГ-1/2 по сравнению с монотерапией АЦ: до лечения ПЦР (+) — 28 человек (93,4 %), IgM к ВПГ (+) — 25 человек (83,3 %), после лечения ПЦР (+) — 2 человека (6,6 %), IgM к ВПГ (+) — три человека (10 %). Во II группе (монотерапия АЦ) до лечения ПЦР (+) — 24 человека (80 %), IgM к ВПГ (+) — 20 человек (66,6 %), после лечения ПЦР (+) –19 человек (63,3 %), IgM к ВПГ (+) — 11 человек (36,6 %). Изучение иммунологического статуса показало, что в I группе больных (АЦ + АМ) после лечения отмечено достоверное увеличение показателей субпопуляций Т-лимфоцитов общих, хелперов и супрессоров, а также нормализовалось количество натуральных киллеров, восстанавливалась функциональная активность и резервный потенциал лимфоцитов в РБТЛ по сравнению с пациентами II группы, получавшими АЦ. Сочетанное лечение рецидивов ГГ АЦ + АМ достоверно повышало способность иммуноцитов к синтезу ИФН-a/b (до лечения 75,0 ± 5,2 МЕ, после терапии 120,2 ± 6,4 МЕ, р < 0,05). В меньшей степени увеличилась способность к индукции ИФН-g (до лечения 34,1 ± 3,1 МЕ, после терапии 48,3 ± 2,4 МЕ), хотя его уровень повысился до нижней границы нормы. Монотерапия АЦ сопровождалась незначительным подъемом синтеза ИФН-a/b и ИФН-g, уровень которого оставался ниже нормы. Следует отметить, что после терапии рецидива АЦ + АМ уровень ИФН-a/b был достоверно выше, чем после монотерапии АЦ (120,2 ± 6,4 МЕ и 93,2 ± 5,6 МЕ соответственно). Положительная динамика иммунологических показателей коррелировала с улучшением клинической ситуации. Таким образом, комплексная терапия рецидивов ГГ у женщин АЦ в сочетании с ИИ АМ (который обладает противовирусной активностью) достоверно более эффективна, чем монотерапия АЦ. Комплексное леe-mail: medalfavit@mail.ru

Школа практикующих врачей

чения больных рецидивирующим ГГ с использованием препаратов с различным механизмом действия имеет ряд преимуществ [7, 13]: • сочетанное применение противогерпетических химиопрепаратов и иммунобиологических средств обеспечивает аддитивный или синергидный эффект; • снижение дозы противовирусного химиопрепарата, а следовательно, вероятности развития побочных эффектов, уменьшения токсического воздействия на организм больного; • снижение вероятности возникновения устойчивых штаммов ГВ к данному препарату; • достижение иммунокорригирующего эффекта; • сокращение продолжительности острого периода болезни и сроков лечения. При использовании индукторов (цитокинов), способствующих изменению иммунного статуса, необходимо хорошо знать основные свойства препарата и механизм его действия, что поможет точнее определить показания к применению индуктора с максимальной терапевтической эффективностью. Такие ИИ, как циклоферон, ларифан, кагоцел, имеют сродство к рецепторам альвеолярных макрофагов и вызывают синтез ИФН в легких. Низкомолекулярные ИИ (циклоферон, амиксин, кагоцел, неовир) способны проникать через гематоэнцефалический барьер и приме-

няются при лечении нейроинфекций. При использовании ИИ необходимо учитывать возможность развития гипореактивной фазы, длительность которой зависит от используемого индуктора, что учитывают при разработке оптимальных схем клинического применения препаратов. Заключение Комплексная терапия рецидивов ГГ АЦ в сочетании с ИИ (ЦФ или АМ) высокоэффективна по сравнению с монотерапией АЦ: достигается стойкий клинический эффект, что коррелирует с повышением иммунобиологической резистентности организма. Включение ИИ — ЦФ или АМ, в состав терапии сопровождается отчетливым иммуномодулирующим эффектом: повышается активность Т-клеточных реакций, функциональная активность и резервный потенциал лимфоцитов. Достоверно восстанавливается способность иммуноцитов к синтезу эндогенного ИФН-α и ИФН-g. Препараты хорошо переносятся больными, сочетаются с назначением основных средств (ИФН и ИИ, антибиотики, противовирусные химиопрепараты, иммуномодуляторы, вакцина). Циклоферон и амиксин рекомендуются для лечения и профилактики рецидивов ГГ. Список литературы 1. И с а к о в   В . А . , А р х и п о в а   Е . И . , И с а ков Д. В. Герпеcвирусные инфекции человека: руководство для врачей. — 2-е изд., перераб. и доп. / под ред. В. А. Исакова. — СПб.: Спец Лит, 2013. — 670 с.

2. Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем. / Гл. редактор К. Рэдклиф, проф. В. П. Адаскевич. М.: Медицинская литература. 2006. —264 с. 3. Исаков В. А., Рыбалкин С. Б. Герпесвирусная инфекция. // Глава в кн. Ершов Ф. И., Романцов М. Г. Лекарственные средства, применяемые при вирусных заболеваниях. Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2007. — С.164–214. 4. Patel R, Boselli F, Cairo I, Barnett G, Price M, Wulf HC. Patients' perspectives on the burden of recurrent genital herpes. Genitourin Med. Int J STD AIDS. 2001 Oct;12 (10). — P. 640–645. 5. Баринский И. Ф. и др. Герпес. М., Медицина. 1986. — 206 с. 6. Ершов Ф. И., Романцов М. Г. Лекарственные средства, применяемые при вирусных заболеваниях. Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2007. — 363 с. 7. Ершов Ф. И., Киселев О. И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств).М.; «ГЭОТАР-Медиа». 2005. — 356 с. 8. Тотолян А. А., Балдуева И. А., Бубнова Л. Н., Закревсакая А. В., Зуева Е. Е., Калинина Н. М., Лисицина З. Н. Стандартизация методов иммунофенотипированияк клеток крови и костного мозга человека // Медицинская иммунология. — 1999. — Том 1. — № 5. — С. 21–43. 9. Ершов Ф. И., Готовцева Е. П. Интерфероновый статус в норме и при патологии. / Вопросы вирусологии. — 1989. — Том. — 34. —№ 1. — С. 15–22. 10. Юнкеров В. И. и Григорьева С. Г. «Метематико-статистическая обработка данных медицинских исследований». — СПб.: ВМедА, 2002. — 266 с. 11. Борисенко Л. К. Сравнительная терапевтическая и профилактическая эффективность алпизарина и ацикловира у больных рецидивирующим генитальным герпесом. Автореф. дисс. канд.мед.наук. М., 1998. —23 с. 12. Исаков В. А., Сельков С. А., Мошетова Л. К., Чернакова Г. М. Современная терапия герпесвирусных инфекций. Руководство для врачей. СПб. — М.: ООО «Тактик-Студио». 2004. — 167 с.

Фармпятилетка перемен. От локальных успехов к успешной локализации 2 апреля 2013 года в Москве, в гостинице «Бородино» прошла Пятая конференция «Государственное регулирование и российская фармпромышленность 2013: продолжение диалога», соорганизаторами которой выступили АРФП, СПФО, AIPM при участии Аптечной гильдии, РАФМ, АЕБ. С приветственным словом от Государственной Думы РФ выступил депутат, член Комитета по охране здоровья Петров А. П.: «Хочу всех поздравить с тем, что в России с первого января 2014 года будет введена новая контрактная система государственных и муниципальных закупок. На это крайне благоприятно повлиял 94-й Федеральный Закон «О размещении заказов на поставки товаров, выполнение работ, оказание услуг для государственных и муниципальных нужд». Как отметил в своем докладе директор департамента химико-технологического комплекса и биоинженерных технологий Минпромторга России Цыб С. А.: «В последнее время были предприняты изменения, как в части государственного регулирования, так и в части появления

e-mail: medalfavit@mail.ru

проектов новых нормативных документов, которые бы дали толчок к развитию внутреннего, локального производства в России. Одна из таких инициатив Министерства промышленности и торговли РФ в рамках принятия проекта постановления, где определяется статус российского продукта в России и привязывается к системе государственных закупок». Говоря о ситуации на российском фармацевтическом рынке, Цыб отметил, что за последние 3–4 года объем инвестиций, который объявлен как российскими, так и иностранными инвесторами, уже превысил миллиард евро — сейчас реализуется большое количество инвестиционных проектов на территории России. В докладе также отмечалось, что Минпромторгом подготовлен проект правил организации производства и контроля качества лекарственных средств в соответствии с международными стандартами. Правила сейчас проходят согласование с Минюстом и будут официально зарегистрированы в обозначенные сроки. В связи с этим внесено положение о создании и подготовке инспектората по выдаче удостоверений, подтверждающих соответствие требованиям, заложенным в правила организации производства. В течение 2013 года планируется завершить эту работу.

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

NEW!

Заказ электронной версии журнала всего 50 рублей за номер, присылайте запрос на адрес medalfavit@mail.ru!

БЛАНК-ЗАКАЗ на подписку на журнал 2013 год

Название организации (или Ф.И.О.)__________________________________________________________________________________________________________ Адрес (с почтовым индексом)_______________________________________________________________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Телефон:___________________________E-mail: _______________________ ____Контактное лицо:_________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

□ «Медицинский алфавит. Стоматология» — 4 выпуска в год (1 200 руб. ) □ «Медицинский алфавит. Современная лаборатория» — 4 выпуска в год (1 000 руб. в год) Наш индекс в каталоге □ «Медицинский алфавит. Эпидемиология и гигиена» — 4 выпуска в год (1 000 руб. в год) «РОСПЕЧАТЬ» 36228 □ «Медицинский алфавит. Больница — все для ЛПУ» — 4 выпуска в год (1 000 руб. в год) □ «Медицинский алфавит. Неотложная медицина» — 4 выпуска в год (1 000 руб. в год) □ «Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия» — 4 выпуска в год (1000 руб. в год) □ «Медицинский алфавит. Фармакотерапия» ― 2 выпуска в год (500 руб в год) □ «Медицинский алфавит. Кардиология» ― 2 выпуска в год (500 руб в год) НДС — 0 % □ «Медицинский алфавит. Гастроэнтерология» ― 2 выпуска в год (500 руб в год) Извещение

Кассир Квитанция

Кассир

ООО «Альфмед» (наименование получателя платежа) 7716213348 (ИНН получателя платежа) Рс № 40702810738090108773 (номер счета получателя платежа) в Московский Банк Сбербанка России (наименование банка и банковские реквизиты) ОАО «СБЕРБАНК РОССИИ» г. МОСКВА К/с 30101810400000000225 бик 044525225 Годовая подписка на журнал «Медицинский алфавит. _______________________ _________________________________________________________» на 2013 год (наименование платежа) Дата______________ Сумма платежа_____________________ Плательщик (подпись) ________________ Адрес доставки: __________________ _____________________________________________________________________ ООО «Альфмед» (наименование получателя платежа) 7716213348 (ИНН получателя платежа) Рс № 40702810738090108773 (номер счета получателя платежа) в Московский Банк Сбербанка России (наименование банка и банковские реквизиты) ОАО «СБЕРБАНК РОССИИ» г. МОСКВА К/с 30101810400000000225 бик 044525225 Годовая подписка на журнал «Медицинский алфавит. _______________________ _________________________________________________________» на 2013 год (наименование платежа) Дата______________ Сумма платежа_____________________ Плательщик (подпись) ________________ Адрес доставки: __________________ _____________________________________________________________________

Как подписаться

1. Заполнить прилагаемый бланк-заказ и квитанцию об оплате. 2. Оплатить квитанцию. 3. Отправить бланк-заказ и квитанцию (или их копии) по почте по адресу: 129344, Москва, ул. Верхоянская, д.18 к. 2; или по факсу: (495) 616-48-00, 221-76-48, или по e-mail: medalfavit@mail.ru

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

Медицинский алфавит. Фармакотерапия 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru