3 4 dr 13 all

e-mail: medalfavit@mail.ru

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

1

2

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

Содержание: 5 Технологии эластографии в ультразвуковой диагностике. Обзор Л. В. Осипов Диагностическая радиология и онкотерапия № 3–4

23 Эластография при эндосонографии: клинические возможности и перспективы Т. Г. Морозова, А. В. Борсуков

Медицинский алфавит

27 Закономерность развития остаточных очагов поражения в паренхиматозных внутренних органах человека после малоинвазивного воздействия

www.medalfavit.ru

28 Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы лучевой диагностики в онкологии»

Серия журналов для специалистов № 23 (213) 2013

Издатель: ООО «Альфмед» Тел.: (495) 616‑48‑00 E‑mail: medalfavit@mail.ru

28 Номинанты II Всероссийской премии в области онкологии IN VITA VERITAS

Учредитель и главный редактор издательства ООО «Альфмед»: Т. В. Синицка

29 Стандарты проведения КТ-и МРТ-исследований в онкологии с использованием внутривенного контрастного усиления Б. И. Долгушин, И. Е. Тюрин, А. Б. Лукьянченко, Б. М. Медведева, Е. Л. Дронова, Вольфган Шима, Гельмут Рингл

Адрес редакции: 129344 г. Москва, ул. Верхоянская, д. 18, к. 2 Тел.: (495) 616‑48‑00, 221‑76‑48 E‑mail: medalfavit@mail.ru Главный редактор серии журналов «Медицинский алфавит» А. С. Ермолов Руководитель направления «Диагностическая радиология и онкотерапия» Н. Ф. Тихменева medalfavit@list.ru

38 Диагностика опухолей поджелудочной железы при помощи компьютерной и магнитно-резонансной томографии А. В. Араблинский 44 VII Всероссийский национальный конгресс лучевых диагностов и терапевтов «Радиология — 2013» 46 Европейский конгресс радиологов в 2014 году впервые возглавит Россия

Руководитель отдела маркетинга и рекламы Ю. В. Попов medalfavit@bk.ru

47 Диагностика заболеваний и функции гепатобилиарной системы с помощью гадоксетовой кислоты (Примовист®) Н. Л. Шимановский

Руководитель отдела продвижения, распространения, выставочной деятельности и подписки: Ирена Синицка medalfavit_pr@mail.ru

52 В Москве в рамках конгресса «Радиология — 2013» прошло заседание экспертного совета по контрастным средствам

Журнал зарегистрирован Министерством РФ по делам печати теле-, радиовещания и средств массовых коммуникаций. Рег. номер ПИ № 77–11514 от 04.01.2002 Уст. тираж 10 000. Формат А4. Цена договорная. При перепечатке ссылка на журнал «МА» обязательна. За содержание рекламы ответственность несет рекламодатель. За достоверность сведений, изложенных в статьях, ответственность несет автор.

54 Современные радиобиологические и клинические результаты адронной лучевой терапии злокачественных новообразований По материалам 52-й ежегодной конференции Particle Therapy Co-Operation Group И. Н. Канчели 60 Инновационный противоопухолевый цитокиновый препарат Ингарон® В. А. Шмелёв, М. Р. Личиницер, М. Е. Абрамов, В. В. Кузнецов, Е. Г. Славина, З. Г. Кадагидзе 68 XVII Российский онкологический конгресс 71 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (часть 2) С. В. Русаков 75 К 85-летию со дня рождения В. Л. Ивасенко 75 Научно-практическая конференция «Современные технологии функциональной и ультразвуковой диагностики в клинической медицине II» 78 Подписка на журнал

Наш индекс в каталоге «РОСПЕЧАТЬ» 36228 e-mail: medalfavit@mail.ru

C 2011 года журнал «Медицинский алфавит» включен в НАУЧНУЮ ЭЛЕКТРОННУЮ БИБЛИОТЕКУ и РОССИЙСКИЙ ИНДЕКС НАУЧНОГО ЦИТИРОВАНИЯ (РИНЦ)

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

3

Редакционный совет журнала «Диагностическая радиология и онкотерапия»

серии «Медицинский алфавит» Терновой Сергей Константинович Акад. РАМН, проф., зав. кафедрой лучевой диагностики и лучевой терапии ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова» Араблинский Андрей Владимирович Д. м. н., проф., врач высшей категории, зав. отделом лучевой диагностики МБУЗ «Городская клиническая больница им. С. П. Боткина», проф. кафедры лучевой диагностики и терапии ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова» Блинов Николай Николаевич Д. т. н., проф., зав. отделом ФГБУ «Всероссийский научноисследовательский и испытательный институт медицинской техники» Борсуков Алексей Васильевич Д. м. н., проф., рук. ПНИЛ «Диагностические исследования и малоинвазивные технологии» ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия», зав. отделением диагностических и малоинвазивных вмешательств ОГБУЗ «Клиническая больница № 1» Важенин Андрей Владимирович Член-корр. РАМН, д. м. н., проф., заслуженный врач РФ, зав. кафедрой онкологии и радиологии УГМАДО, Главный онколог Челябинской области

Митьков Владимир Вячеславович Д. м. н., проф., зав. кафедрой ультразвуковой диагностики ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», президент Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине Паньшин Георгий Александрович Д. м. н., проф., рук. отдела лучевой терапии ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Рожкова Надежда Ивановна Д. м. н., проф., заслуженный деятель науки России, зам. директора ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии», рук. Федерального маммологического центра, президент Российской ассоциации радиологов, президент Российской ассоциации маммологов, проф. кафедры клинической маммологии, лучевой диагностики и лучевой терапии факультета повышения квалификации медицинских работников ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» Синицын Валентин Евгеньевич Д. м. н., проф., рук. центра лучевой диагностики ФГУ «Лечебнореабилитационный центр» Росздрава

Варшавский Юрий Викторович Д. м. н., проф., директор Научно-практического центра медицинской радиологии департамента здравоохранения г. Москвы

Соколов Виктор Викторович Д. м. н., проф. онкологии, заслуженный врач России, рук. эндоскопического отделения ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П. А. Герцена»

Васильев Александр Юрьевич Член-корр. РАМН, д. м. н., проф., зав. кафедрой лучевой диагностики ГБОУ ВПО «Московский государственный медикостоматологический университет им. А. И. Евдокимова», заслуженный деятель науки России

Ткачев Сергей Иванович Д. м. н., проф., рук. отдела радиационной онкологии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина», вице-президент РАТРО, член ESTRO, лауреат премии Правительства России

Вишнякова Мария Валентиновна Д. м. н., рук. рентгенологического отдела, зав. кафедрой лучевой диагностики ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского», гл. специалист по лучевой диагностике Минздрава Московской области

Тюрин Игорь Евгеньевич Д. м. н., проф., зав. кафедрой лучевой диагностики, лучевой терапии и медицинской физики ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», главный специалист по лучевой диагностике Минздрава России

Долгушин Борис Иванович Член-корр. РАМН, д. м. н., проф., зам. директора НИИ клинической онкологии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина»

Цыб Анатолий Федорович Акад. РАМН, проф., директор Медицинского радиологического научного центра РАМН (Обнинск)

Карлова Наталия Александровна Д. м. н., проф. научно-клинического и образовательного центра «Лучевая диагностика и ядерная медицина» института высоких медицинских технологий медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет», заслуженный врач России Кармазановский Григорий Григорьевич Д. м. н., проф., зав. отделом лучевых методов диагностики и лечения ФГБУ «Институт хирургии им. А. В. Вишневского»

4

Костылёв Валерий Александрович Д. ф-м. н., проф., президент Ассоциации медицинских физиков России

Черемисин Владимир Максимович Д. м. н., проф., президент Санкт-Петербургского радиологического общества, зав. отделом лучевой диагностики ГБУЗ «Городская Мариинская больница», рук. курса лучевой диагностики медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет» Шимановский Николай Львович Член-корр. РАМН, д. м. н., проф., зав. кафедрой молекулярной фармакологии и радиобиологии им. акад. П. В. Сергеева ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова»

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

Технологии эластографии в ультразвуковой диагностике Обзор Л. В. Осипов, проф., д. т. н., вице-президент Международного объединения по медицинской технике (МОМТ), генеральный директор ПКФ «ИзоМед», г. Москва

Резюме В настоящем обзоре рассмотрены физические принципы, на которых основана ультразвуковая эластография. Дана классификация известных методов эластографии в зависимости от способа создания деформаций и методов оценки результата. Подробно рассмотрена квазистатическая (компрессионная) эластография с оценкой деформации тканей. Описаны принципы реализации и возможности методов динамической эластографии: с применением механического импульсного или вибрационного давления (транзиентная эластография); с помощью акустического радиационного давления (ARFI), создаваемого длинным ультразвуковым сигналом и использованием сдвиговых волн, возникающих при этом; оценены перспективы вибрационной эластографии. Дана краткая информация о достоинствах, недостатках и ограничениях каждого из методов. Ключевые слова: ультразвуковая диагностика в медицине, ультразвуковая эластография, компрессионная эластография, модуль упругости, динамическая эластография, сдвиговые волны.

Summary In the present review focuses on the physical principles on which is based ultrasound elastography. Сonsiders the classification of the known methods elastography depending on way to create deformation and methods of evaluation of the results. Details the quasistatic (compression) elastography with the assessment of deformation tissues. Describes the principles and possibilities of the methods of dynamic elastography: with application of mechanical impulse or vibration pressure (transient elastography); by acoustic radiation pressure (ARFI), created long ultrasound signal and using shear waves arising from this; perspectives of vibration elastography. Provides brief information on the advantages, disadvantages and limitations of each method.

Key words: ultrasound diagnostics in medicine, ultrasound elastography, compression elastography, elastic module, shear waves.

1. Биофизические основы и классификация методов Термин эластография, впервые предложенный [Ophir et al.], используется для обозначения методов дифференциации тканей по их жесткости путем механического воздействия на них и анализа деформаций, получаемых с помощью ультразвуковых диагностических сканеров или магниторезонансных томографов. Принцип этих методов не является новым, так как в медицинской диагностике уже много веков применяется ручная пальпация, но только в недавнее время появились мощные инструментальные средства и алгоритмы, позволяющие получать результаты оценки жесткости (твердости) тканей с высокой точностью и разрешающей способностью на различной глубине. Внедрение ультразвуковой эластографии в медицинскую практику началось около 2010 года. Ввиду новизны, наличия различных технологий и алгоритмов реализации, ультразвуковую эластографию пока трудно признать режимом установившимся

e-mail: medalfavit@mail.ru

и понятным для пользователей. Поэтому важно рассмотреть физические принципы, на которых основана эластография и дать необходимые пояснения и рекомендации, которые позволят более полно использовать её потенциальные возможности и учесть имеющиеся ограничения. Информативность эластографии обусловлена тем, что большинство злокачественных образований, как правило, имеет более жесткую структуру, чем окружающие ткани и доброкачественные опухоли. В то же время на обычном ультразвуковом изображении они иногда практически неразличимы. Диффузные изменения, такие как, например, цирроз печени, дифференциация которого затруднена при использовании традиционной ультразвуковой диагностики, могут быть выявлены благодаря оценке жесткости тканей. Помимо патологических тканей, нормальные ткани также могут отличаться между собой по жесткости, и это свойство также может учитываться и использоваться при диагностике.

Имеются экспериментальные свидетельства нелинейного характера зависимости деформации некоторых видов тканей от прилагаемых к ним сил давления, что может быть полезным при дальнейшем развитии методов эластографии. Н а и б ол ь ш е е р а с п р о с т р а н е ние получила технология ультразвуковой эластографии ЭГ или соноэластографии СЭГ (Elastography, Sonoelastography) — визуализация тканей и органов с отображением различия эластичности (или обратной ей характеристики жесткости) нормальных и патологических тканей на основе оценки локальной деформации при дозированной компрессии или вибрации. Эластичность ткани оценивается по смещению и деформации структуры в ответ на нагрузку или же в результате анализа появляющихся при этом сдвиговых волн. Из-за неодинаковой эластичности ткани испытывают различную степень деформации. В результате сдавливания тканей, в зависимости от степени их эластичности, в получаемом изо-

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

5

бражении более эластичные (мягкие) ткани деформируются в более сильной степени, жесткие (плотные) — в меньшей степени. Первые сообщения об использовании соноэластографии в медицине опубликованы в начале 90-х годов XX века [Ophir J. et al., 1991]. Вначале данная технология нашла применение в диагностике и инвазивных вмешательствах при исследовании опухолей печени. По мере совершенствования технологии она стала использоваться для диагностики злокачественной патологии молочной железы, рака предстательной железы, рака яичников, воспалительных изменений, метастазов печени, метастатического поражения лимфатических узлов шеи, рака щитовидных желез и т. д. Эластичность тканей оценивается с помощью различных показателей, в том числе с помощью коэффициента, который называется модулем упругости (модулем Юнга). Следует, однако, иметь в виду, что количественно величина модуля Юнга пропорциональна жесткости (ригидности) ткани: чем больше его величина, тем больше жесткость ткани. Эластичность упругого тела или его податливость тем выше, чем больше деформация тела под действием силы. На практике в качестве меры податливости используется обратная величина: жесткость. В простейшем случае растяжения–сжатия тела вдоль оси х жесткостью называют произведение ЕS в соотношении, полученном на основе известного закона Гука: εх = Δl/l = F/ЕS,

(1)

где εх = Δl/l — относительная деформация тела (при сжатии или растяжении) на определенном участке (l — длина участка, Δl — изменение его длины под действием силы), F — действующая сила (например, сжатия), S — площадь поперечного сечения, на которое действует сила, Е — модуль упругости (модуль Юнга). Отношение σх = F/S есть давление на тело (механическое напряжение) вдоль оси х, таким образом, модуль Юнга определяется отношением: Е = σх/εх

6

(2)

Как видно из приведенного соотношения, модуль упругости Е характеризует жесткость ткани и имеет размерность такую же, как давление (так как величина εх безразмерна), и поэтому измеряется в паскалях (Па), а также в Н/см 2. Помимо модуля Юнга упругость тела характеризуется коэффициентом Пуассона, который определяет связь между продольной деформацией εх вдоль оси х и вызванной ею поперечной деформацией εу вдоль оси у: ν = –εу/εх

(3)

В общем случае связь между механическим напряжением σ и величиной относительной деформации ε представляется в трехмерной системе координат тензорным соотношением: σkl = Eklmn εmn,

где σkl — нормальные и сдвиговые механические напряжения в разных направлениях, εmn — нормальные и сдвиговые деформации, а Eklmn — матрица значений модуля, характеризующего жесткость (в том числе и сдвиговую) во всех координатных направлениях. Тензорное соотношение учитывает тот факт, что воздействие по одной из координат имеет следствием деформацию не только по этой же координате, но и по другим координатам (в противном случае нам достаточно было бы использовать векторные соотношения типа σkl = Ek εkl). В действительности, например, при сдавливании по одной координате, помимо сжатия по этой координате мы имеем расширение по двум другим (поперечным) координатам, а также сдвиговые деформации по всем координатам. На практике иногда используются существенные упрощения в предположении симметричности тензора упругости, что приводит к снижению его размерности, а ткани полагаются изотропными и линейными. Эти предположения корректны при малых деформациях. Модель, описывающая деформации тканей в процессе сдавливания, достаточно сложна, поэтому используются различные приближения, которые в некоторых случаях позволяют пренебречь вязкостью тканей.

В простейшем случае изотропной жидкой среды без вязкости при сжатии и наличии равномерно распределенного давления р в среде возникают гидростатические напряжения, одинаковые по всем трем координатам: σ11 = σ22 = σ33 = –р, сдвиговые деформации равны нулю: σ12 = σ23 = σ31 = 0, а деформации вдоль координат равны между собой: ε11 = ε22 = ε33 = ε и сдвиговые деформации отсутствуют: ε12 = ε23 = ε31 = 0. В реальных биологических тканях, которые являются анизотропными и им присуща вязкость, в большинстве случаев (за исключением жидкостных включений) приходится отказываться от подобных упрощений. Вязкость тканей — внутреннее трение, возникающее при движении (сдвиге) соседних слоев ткани друг относительно друга оказывает влияние на процесс деформации. Поэтому при оценке деформации следует учитывать модуль сдвига G. Весьма существенным следствием вязкости большинства мягких биологических тканей является появление поперечных сдвиговых волн при продольных деформациях. В упрощенной форме связь параметров упругой среды со скоростью распространения продольных волн Vp и сдвиговых (поперечных) волн Vs для изотропных сред можно характеризовать коэффициентами Ламе λ и μ: Vp =

√

(λ + 2 μ) ρ

,

где ρ — плотность среды, а коэффициент μ равен модулю сдвига: μ = G. Для мягких тканей модуль Юнга также может быть выражен через коэффициенты Ламе: E=

μ (3 λ + 2 μ) (λ + μ)

,

Для мягких тканей λ существенно больше, чем μ, и модуль Юнга связан с модулем сдвига простым соотношением: E = 3μ = 3G.

В результате можно получить выражение, однозначно связывающее модуль Юнга и скорость распространения сдвиговой волныVs:

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

E = 3ρVs 2 (4)

e-mail: medalfavit@mail.ru

Для более точной оценки характеристик анизотропных сред, к которым относится большинство мягких биологических тканей, используются более сложные соотношения [Wu Z. et al., 2004; Gennisson J. — L. et al.]. Мягкие биологические ткани состоят в основном из жидких и частично твердых компонентов. Большинство твердых материалов имеют значения коэффициента Пуассона в пределах 0,2–0,4, а жидкие структуры около 0,5 вследствие их несжимаемости, поэтому для мягких тканей величина коэффициента Пуассона обычно принимается равной 0,5, и в качестве меры жесткости ткани оценивается модуль Юнга [Ophir J. et al.,2002]. Даже при таком упрощении корректная оценка модуля Юнга в процессе компрессии затруднена вследствие зависимости от времени, а также из-за того, что его величина в соответствии с формулой (1) определяется не только величиной локальной деформации в ткани, но и величиной локального давления, распределение которой в области сжатия, вообще говоря, неизвестно. Несмотря на то что точная оценка модуля Юнга по указанной причине невозможна, тем не менее с ее помощью может быть оценено различие твердости соседних тканей с приемлемой точностью для диагностики. На практике для этого используется двухмерная картина распределения деформации, называемая эластограммой (strain imaging). На рис. 1 показаны различия эластичности тканей молочной железы, полученные экспериментально и оцениваемые с помощью модуля упругости. Значения этого параметра у злокачественных образований заметно выше, что свидетельствует об их большей жесткости и, следовательно, меньшей деформируемости при сжатии. В табл. 1 приведены экспериментально полученные количественные данные оценки модуля Юнга и, следовательно, жесткости различных тканей [Sarvazyan, A.P., 2001]. Известные экспериментальные материалы подтверждают факт различия модуля Юнга злокачественных опухолей по сравнению

e-mail: medalfavit@mail.ru

с доброкачественными образованиями и нормальными тканями, хотя в отдельных случаях диапазоны изменений модуля Юнга опухолей и других видов тканей могут пересекаться. Используемые технологии эластографии различаются в зависимости от следующих особенностей: • области приложения нагрузки: - со стороны поверхности, - изнутри тела; • типа нагрузки: - статической (квазистатической), - импульсной, - периодической (вибрационной), - случайной;

• способа создания нагрузки: - рукой совместно с датчиком, - механическим устройством, - акустическим радиационным воздействием, - за счет движения внутренних структур организма; • способа оценки жесткости биологических тканей: - посредством измерения локального смещения ткани под действием нагрузки и вычисления на основе этих данных деформации и отношения деформаций на различных участках, - путем измерения локальной скорости сдвиговых волн и вычисления модуля упругости ткани.

Рисунок 1. Различие эластичности нормальных и патологических тканей молочной железы (Krouskop T. A. et al. 1998). Таблица 1 Тип мягкой ткани

Молочная железа (breast)

Предстательная железа (prostate)

Мышцы (muscle) Печень (liver) Почка (kidney)

Модуль Юнга (Е в кПа)

Нормальная жировая (normal fat)

18–24

Нормальная гранулированная (normal grandular)

28–66

Фиброзная ткань (fibrous tissue)

96–244

Карцинома (carcinoma)

22–560

Нормальная ткань передней поверхности (normal anterior)

55–63

Нормальная ткань задней поверхности (normal posterior)

62–71

Доброкачественная гиперплазия предста‑ тельной железы (ВPH)

36–41

Карцинома (carcinoma)

96–241

Нормальная ткань (погта1)

6–7

Нормальная (normal)

0,4–6

Цирроз (cirrhosis)

15–100

Фиброзная ткань (fibrous tissue)

10–55

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

7

Известные методы эластографии можно классифицировать в зависимости от способа создания деформаций и методов оценки результата следующим образом [Bamber J. C. et al., 2013; Осипов Л. В., 2011].

1. Квазистатическая (статическая) эластография или компрессионная эластография с оценкой деформации тканей (strain elastography, SE) и возможностью оценки отношения величин деформации в различных участках области исследования (strain rate или strain ratio, SR).

2. Динамическая эластография с применением: • механического импульсного или вибрационного давления с использованием сдвиговых волн, возникающих при этом, (транзиентная эластография — transient elastography, TE); • акустического радиационного давления (ARFI), создаваемого длинным ультразвуковым сигналом и оценкой получающихся продольных деформаций, • акустических радиационных импульсов давления (ARFI), создаваемых ультразвуковыми сигналами, сфокусированными на разную глубину, с использованием оценки скорости сдвиговых волн (shear wave elastography, SWE). Иногда отдельно используется термин «вибрационная эластография» (виброэластография, вибросоноэластография, виброакустография). Методы вибрационной эластографии в основном схожи с выше названными методами динамической эластографии и используют аналогичные способы воздействия на ткани и алгоритмы обработки. Следует сказать, что компрессионные методы позволяют получать только качественные (или сравнительные количественные) характеристики жесткости тканей, в то время как методы с использованием сдвиговых волн дают возможность оценивать количественно модуль Юнга. Поэтому методы на основе сдвиговых волн объединяются общим названием эластометрия (см. раздел 1.3).

8

Надо иметь в виду, что терминология, применяемая в ультразвуковой эластографии в полной мере еще не устоялась, что объясняется новизной рассматриваемых технологий. Мы будем, как правило, применять термины, которые используются чаще других, иногда в скобках указывая и другие названия. Назовем основные физические особенности ультразвуковых изображений биологических тканей, позволяющие получать эластографическую информацию в современных ультразвуковых приборах: 1. наличие специфической спеклкартины, характерной для отдельных участков и изменяющейся незначительно при малых деформациях тканей (подробно о спекле ультразвуковых изображений см.: Осипов Л. В. 1999, 2011); 2. высокая продольная разрешающая способность, позволяющая оценивать небольшие смещения тканей (сотые доли миллиметра); 3. возможность получения достаточно высокой частоты кадров для отслеживания динамических изменений ультразвуковой картины в процессе деформации. Клиническое применение эластографии: • диагностика и классификация злокачественных образований молочной железы, печени, простаты, щитовидной железы и др.; • интервенционный ультразвук: контроль за правильностью наведения биопсийной иглы, терапевтических процедур типа радиочастотной абляции и высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука (high intensity focusing ultrasound, HIFU); • мониторинг изменений при лечении злокачественных образований, [S. A. Eyerly et al., 2010]; • трансплантология (мониторинг возможного отторжения трансплантиро-ванной почки); • пластическая хирургия; • кардиология; • ангиология — в частности, исследование характера и жесткости бляшек (Endovascular elastography, EVE).

Несмотря на то что многие новообразования выявляется на той или иной стадии их развития с помощью традиционных режимов МРТ, КТ и ультразвука, а также при использовании некоторых специальных методов, тем не менее ультразвуковая эластография имеет особые преимущества, являясь эффективным методом дифференциации тканей благодаря относительно малой стоимости исследования и высокой чувствительности в оценке упругости тканей. Эластография наиболее эффективна в тех случаях, когда опухоли невелики по размерам и не могут быть обнаружены с помощью других ультразвуковых режимов. Метод эластографии позволяет распознавать опухоли молочной железы и опухоли простаты на ранней стадии. Клинические соноэластографические исследования обладают более высокой степенью точности по сравнению со стандартным B-режимом в раннем выявлении опухолей. Это подтверждается при сравнении результатов эластографии с результатами морфологических исследований образцов тканей после мастэктомий и простатэктомий. Поэтому при исследовании молочной железы, предстательной железы, щитовидной железы и печени эластография находит все более широкое применение. Изображение на эластограмме является результатом анализа, обработки и «наложения» двух эхограмм, полученных в В-режиме: до сжатия и полученного после давления на ткань. В результате анализа эластичность тканей на экране отображается в серой шкале или определенными цветами (цветовым картированием). Более жесткие структуры тканей окрашиваются, как правило, оттенками синего цвета. Легкосжимаемые эластичные участки маркируются обычно красной цветовой шкалой (рис. 2). Аппаратные возможности позволяют проводить окрашивание в реальном режиме времени с возможностью выбора любой цветовой палитры, например, сине-зелено-красной цветовой гаммы, оттенков красного.

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

Деформации тканей при эластографии, как правило, невелики — не более 1–2 %, поэтому этот метод требует применения датчиков с высокой разрешающей способностью. Вследствие этого для эластографии используются широкополосные датчики, желательно с большим количеством элементов и, по возможности, с высокой частотой. Понятно, что при высоких рабочих частотах глубина исследования невелика. Применение эластографии во многих случаях помогает однозначно правильно установить диагноз. Примеры приведены на рис. 3 и 4. Компании-производители ультразвуковых приборов используют различные методы эластографии, которые получили свои фирменные названия: Real-ime Tissue Elastography HI-RTE (Hitachi Medical Corp.), eSie Touch (Siemens Healthcare), ElastoQ (Toshiba Medical Systems), Elastoscan (Samsung Medison), просто elastography (GE Healthcare, Philips Healthcare) и т. д. У каждого из применяемых в клинической практике методов эластографии есть свои достоинства и недостатки, о которых будет сказано при рассмотрении методов.

2. Компрессионная или квазистатическая эластография При использовании этого вида эластографии (compression elastography, quasi-static ultrasound elastography, strain imaging, static strain imaging) оценка эластичности тканей проводится путем сравнения изображений до и после сжатия тканей. Возможны различные способы реализации метода в зависимости от того, каким образом создаются механические напряжения в тканях (действительно статическим или динамическим сжатием), и от метода оценки результата [Treece G. et al.; Varghese T., 2009]. Напряжения могут создаваться путем приложения внешней силы, равномерной статической [Ophir J. еt al., 2000; Jiang J. еt al., 2009.] или динамической: путем периодического воздействия (с низкой частотой 10–50 Гц) [Pesavento A. еt al., 2000; Hall T. J. et al., 2003; Turgay E. еt al.,

e-mail: medalfavit@mail.ru

2006], а также за счет использования естественных движений органов, например, сердца, легких, крупных артерий [Kolen A. F. et al., 2003; Bae U. et al., 2007]. Так, в процессе исследования молочной железы при

положении пациентки лежа на спине достаточно легкого контакта поверхности датчика с грудью, так как движение, связанное с дыханием, обеспечивает достаточную степень сжатия тканей.

Рисунок 2. Способы отображения упругости тканей при эластографии: слева — в цветовой гамме; справа — в оттенках одного цвета.

Рисунок 3. Эластограмма исследуемой области (слева) и обычное серошкальное изо‑ бражение (справа): плотное злокачественное образование пониженной эхогенности — внутрипротоковый рак (выделено синим).

Рисунок 4. Инфильтративный рак молочной железы (выделено синим) (Митина Л. А.).

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

9

а б в Рисунок 5. Различия деформации тканей при сдавливании вследствие разной эластично‑ сти тканей: а) вид тканей до сдавливания (лиловый цвет — жесткая ткань, желтый — мягкая ткань); б) деформация после сдавливания, в) вид ультразвуковых эхо-сигналов в одном луче до и после сдавливания. а)

б) смещение

в) градиент

г) эластограмма

сдвиг Рисунок 6. Принцип получения оценки локальной деформации в компрессионной эласто‑ графии: a) создание давления обычным датчиком, который перемещается вверх и вниз на малое расстояние (пунктирной кривой выделена область более высокой жесткости, чем окружающие ткани), б) локальное смещение в осевом направлении, вычисленное на основе сравнения ультразвуковых данных до и после сдавливания, в) градиент локального смещения с глубиной и полученные после фильтрации значения осевой деформации, г) серошкальная эластограмма, на которой ткани с большей жесткостью отображаются с более темным окрасом [Treece G. et al.].

Использование физиологических движений имеет недостатки, обусловленные непостоянством деформаций и связанные с этим проблемы воспроизводимости результатов исследования. Термин «квазистатическая эластография» подчеркивает тот факт, что сдавливание тканей датчиком осуществляется не быстро, так что можно использовать статическое приближение при сравнительном анализе ряда последовательно получаемых в процессе сдавливания кадров изображения. На рис. 5 на простой модели иллюстрируются различия деформации тканей при сдавливании структур вследствие разной жесткости и, следовательно, эластичности тканей. Там же показан вид эхо-сигналов, на основе которых строится изображение до и после сдавливания. Эхо-сигналы соответствуют одному

10

лучу или одной акустической строке из многих, получаемых в процессе сканирования. Движение датчика при сдавливании трудно обеспечить точно в осевом направлении, к тому же деформации при сдавливании происходят не только в осевом направлении. Однако именно осевую деформацию проще всего оценить достаточно точно. Поперечную деформацию и деформацию по толщине также можно оценивать с тем, чтобы улучшить результирующую оценку. Впервые система для ультразвуковой оценки эластичности тканей с компрессией, создаваемой рукой с помощью датчика, была создана компанией Нitachi Medical Systems. Технология позволила оценивать сравнительные величины смещения (деформации) отдельных участков исследуемой области после однократного сдавливания с последующим

отображением результатов в реальном масштабе времени на мониторе ультразвукового сканера в виде оттенков серой шкалы либо с помощью цветового кодирования. При построении компрессионной эластограммы оценивается градиент смещения тканей при сдавливании в зависимости от глубины. На основе анализа градиентной функции вдоль оси, соответствующей направлению каждого из лучей, может быть получена зависимость деформации от глубины для каждого луча, после чего строится двумерная картина, отображающая распределение локальной деформации в виде оттенков серой или цветной шкалы. Изображения, полученные на основе анализа продольных деформаций (вдоль направления сжатия), получили название эластограмм аксиальных деформаций — ASE (axial strain elastogram). Процесс оценки деформации показан на рис. 6. Большинство способов оценки локального смещения тканей при деформации используют эхо-сигналы на радиочастоте, соответствующие отдельным интервалам по глубине, полученным до и после сжатия. Наиболее часто применяется корреляционная обработка сигналов как по амплитуде, так и по фазе (в частности, по точкам нулевой фазы) в определенных временных интервалах фиксированной или меняющейся величины («скользящих окнах»), перемещающихся соответственно с глубиной. В простейшем случае сжатия вдоль одной оси локальную деформацию вдоль этой оси можно оценить путем следующего вычисления (см. рис. 7) εχ =

(t1b – t1a) – (t2b – t2a) (t1b – t1a)

,

где: t1a — время прихода эхо-сигнала от структур на ближней границе контрольного окна до компрессии ткани, t1b — время прихода эхо-сигнала от структур на дальней границе контрольного окна до компрессии ткани, t2a — время прихода эхо-сигнала от структур на ближней границе контрольного окна после компрессии

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

ткани, t2b — время прихода эхо-сигнала от структур на дальней границе контрольного окна после компрессии ткани [Ophir J. et al., 2002]. «Окно» анализа обычно перемещается пошагово по глубине, при этом соседние «окна» перекрываются. Предполагается, что картины в одном и том же «окне» до и после сжатия сохраняют необходимый уровень коррелированности, что накладывает определенные ограничения на максимальную величину сжатия. Для оценки величины смещения применяют поиск максимума корреляции. И в том, и в другом случае важно, чтобы величина локальной деформации не превышала определенной величины, дабы не возникала неоднозначно сть оценки относительного смещения. При этом величина относительной деформации в «окне» должна быть не более 1–2 %, так как при бóльших значениях снижается точность оценки деформации. Размер «окна» выбирается на основе компромисса между стремлением получить высокую пространственную разрешающую способность (для этого следует уменьшать «окно») и точностью оценки деформации, которая повышается с увеличением размера «окна». Как правило, размер «окна» выбирается в интервале 10–30 периодов несущей частоты ультразвуковых сигналов. Следует иметь ввиду, что разрешающая способность эластографических изображений уступает изображениям, полученным в В-режиме. Это объясняется стремлением получить хороший контраст при дифференциации тканей, для чего приходится увеличивать «окно» оценки деформации и применять сглаживание и усреднение (persistence) информации Если в процессе В-сканирования использовать пересечение соседних лучей, то можно оценить поперечное перемещение коррелированных участков и таким образом определить поперечную деформацию, что позволит получить более точную картину локальных деформаций. Выше говорилось о том, что картина локальных деформаций не по-

e-mail: medalfavit@mail.ru

Рисунок 7. Вид сигналов до компрессии ткани (синий цвет) и после компрессии ткани (крас‑ ный цвет) в выбранном окне анализа.

зволяет в полной мере определить жесткость тканей, так как для этого требуется знание поля давлений. Только в этом случае мы можем в соответствии с формулой (1) вычислить локальное значение модуля Юнга и построить картину жесткости тканей в зоне в области анализа. Распределение давления в области анализа в общем случае неоднородно и точно неизвестно. Причиной этого является вязкость тканей и трудность создания равномерного поля давления при нажатии датчиком на поверхность тканей. Вязкость приводит к тому, что с глубиной давление уменьшается, так что графики на рис. 6 на самом деле имеют нелинейный характер. Дополнительная неравномерность распределения давления в поперечном направлении появляется из-за возможных перекосов положения датчика и краевых эффектов. Указанная проблема частично преодолевается благодаря тому обстоятельству, что неравномерность поля давления меняется достаточно плавно в отличие от деформаций на границах злокачественных образований, и это позволяет примерно оценить относительное изменение модуля упругости. Сказанное приводит к необходимости операции нормирования полученного распределения деформаций, то есть деления полученных значений на предполагаемые величины меняющегося давления. Изменение давления с глубиной можно учесть на основе имеющихся усредненных данных о вязкости

биологических тканей. Влияние неравномерности давления в других направлениях можно частично компенсировать за счет повторения процесса сжатия и корректировки направления движения датчика с тем, чтобы обеспечить нужный ракурс (в перпендикулярном направлении к поверхности). Интересно отметить, что контраст эластографической картины при оценке аксиальной деформации более выражен при наблюдении жестких образований на фоне мягких, чем в случае, когда мягкое локальное образование окружено более жесткими структурами, что физически объясняется малой степенью деформации жестких структур. Компрессионный метод эффективен при исследовании молочной железы; по мнению ряда специалистов, ультразвуковой метод компрессионной эластографии может со временем стать золотым стандартом для целей выявления рака молочной железы (рис. 8). При компрессионном исследовании простаты возникают некоторые трудности обеспечения нужного направления сдавливания из-за ограниченности возможностью манипулирования датчиком в ректальной области (рис. 9). Достоинство компрессионной эластографии, осушествляемой рукой исследователя (free hand) с помощью датчика, состоит в том, что метод является относительно простым в реализации и поэтому он широко применяется.

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

11

Рисунок 8. Соноэластография в реальном времени: рак молочной железы (компания Hitachi).

Недостатки и особенности метода с ручной компрессией: • невозможность получить количественную оценку жесткости ткани с помощью модуля Юнга вследствие того, что распределение давлений в области интереса, вообще говоря, неизвестно, однако можно сравнивать количественно различие относительных деформаций в интересующем объекте и окружающих тканях; • зависимость деформации от воздействующей силы имеет нелинейный характер и зависит от времени, что связано с вязкостью и неоднородной упругостью тканей; • упругость ткани в различных направления неодинакова; кроме того, исследуемые области содержат различные включения в виде жидкостных образований, границ соседних органов, рубцов и т. д.; • возможно нарушение корреляции эхо-сигналов при деформации ткани; • чувствительность метода уменьшается с глубиной, что объясняется тем, что биологические ткани, помимо упругости, имеют вязкость, что приводит к демпфированию — снижению уровня статического давления с глубиной и, следовательно, к уменьшению величины деформаций более глубоко лежащих тканей; • зависимость результата от силы и направления сжатия, так что результат в существенной мере зависит от опыта исследователя; • определенные трудности при выполнении компрессии в ряде областей применения; • возможный дискомфорт, болевые ощущения пациента;

12

Рисунок 9. Эластограмма карциномы простаты (выделено синим цветом) с использованием ректального датчика.

• наличие выраженных «шумов» и ультразвуковых артефактов, обусловленных в том числе особенностями исследуемых структур, пульсацией артерий, движениями трахеи, пищевода и т. д. Доброкачественные образования зачастую не видны на эластограмме, даже если они наблюдаются на обычной эхограмме в тех случаях, когда их жесткость практически не отличается от жесткости окружающих тканей. Злокачественное образование хорошо наблюдается на эластограмме, однако ввиду того, что злокачественное образование захватывает прилежащие к нему ткани, наблюдаемая на эластограмме область повышенной жесткости может иметь размер больший, чем наблюдаемый на обычной эхограмме Одним из возможных артефактов компрессионной эластографии является, например, «мальтийский крест» (Maltese Cross) — возникновение теней вокруг жесткого образования, которое в процессе сжатия увлекает в процессе своего перемещения прилегающие к его границам мягкие ткани, при этом они будут восприниматься как более жесткие, чем на самом деле (рис. 10). Эта же физическая при-

чина может вызывать подчеркивание контуров жесткого образования (edge-enhancement). Правильная интерпрет ация эластограмм во многих случаях затруднена из-за наличия шумов или сомнительного качества изображения. Причиной этого часто служит слишком большое давление, прикладываемое к тканям, которое уменьшает четкость границ образования и иногда вызывает боковое смещение тканей, порождающее артефакты. В случае использования кросскорреляционного алгоритма не только слишком сильное давление, но и слабое давление также может порождать артефакты в виде некорректных картин.

Рисунок 10. Артефакт «мальтийский крест» на эластограмме, полученной с помощью специального эластографического фантома.

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

Перечисленные особенности, а также другие биофизические причины являются источником ошибок и появления артефактов изображения при квазистатической эластографии. Как правило, для более точной оценки локальной деформации применяется усреднение по кадрам получаемой информации (persistence) за время нескольких циклов растяжения-сжатия, что снижает влияние шумов. Несмотря на перечисленные трудности получения информативной компрессионной эластограммы, по мнению ряда исследователей, эластография позволяет избежать необходимости взятия биопсийной пробы более чем в 15 % случаев обнаружения жестких образований [Garra B. S., 2011]. При исследовании молочной железы наличие разрозненных кистозных поражений может маскировать имеющиеся твердые образования. При сжатии ткани отдельные рассеиватели в кистах в силу случайного характера движения также могут порождать артефакты (рис. 11). Правильное понимание биофизических причин появления искажений и артефактов поможет правильно их интерпретировать, а в ряде случаев использовать их для уточнения диагностики. Как уже говорилось выше, для получения хорошего отношения сигнал/шум требуется контролировать нагрузку таким образом, чтобы

Рисунок 11. Изображение большой кисты: справа — В-изображение, слева — эластограмма той же области, полученная при малом уровне усреднения по кадрам. Несмотря на то что содержимое кисты практически несжимаемо, шумы, появляющиеся в результате обработки, создают видимость наличия мягкого образования в зоне кисты на эластограмме [Bamber J. et al., 2013].

деформация тканей не превышала, по возможности, 1–2 %. Однако при большом числе усреднений результатов указанный уровень деформаций может быть увеличен. На практике наилучший результат можно получить, повторяя исследование, добиваясь наилучшего результата, выбор которого требует определенного практического опыта. При ручной компрессии рекомендуемый темп числа нажатий от двух в секунду до одного в две секунды (рис. 12). С целью улучшения качества эластографического изображения используются специальные методы фильтрации, которые позволяют исключить неудачные кадры или значения в отдельных элементах изображения, применяя корреляционные методы оценки и сравнения инфор-

мации в локальных областях, а также так называемый метод нормализации и установки определенного порога для отсечения некорректной или сильно зашумленной информации. Для повышения независимости результата диагностики от исследователя сила сжатия может контролироваться с помощью измеряемого показателя сжатия, который выводится на экран. С той же целью возможно использование оценки тканевой эластичности при помощи импульса давления, осуществляемого не исследователем, а специальным приспособлением на ультразвуковом датчике. Технологии, автоматически обеспечивающие фиксированный по величине и направлению импульс сжатия, частично снимают указанные выше ограничения.

Рисунок 12. Влияние скорости компрессии на получаемую эластограмму: а) при медленном теме лучше видны детали окружающих мягких тканей, но не видны детали твердого образования; б) при быстрой компрессии теряются детали мягких тканей. Изображения получены с по‑ мощью эластографического фантома [Bamber J. et al., 2013].

e-mail: medalfavit@mail.ru

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

13

ящие движения в области исследования; • удаленность от границ структуры; • отсутствие демпфирующих структур, например, больших вен; • площадь нажатия должна быть больше исследуемой области; • ограниченное число целевых объектов.

а б Рисунок 13. Метод улучшенной эластографии (virtual touch imaging), в котором применя‑ ются акустические импульсы давления, направляемые в зону обследования (а); в результате анализа зоны интереса может быть получена эластограмма с выделением образования, имеющего плотность, отличную от окружающих тканей (б — справа) (компания Siemens).

Одна из технологий, направленных на улучшение качества эластографии, получила название Virtual Touch. Технология Virtual Touch использует акустический импульс для получения давления в узкой области, ограниченной ультразвуковым лучом, acoustic radiation force impulse (ARFI) imaging, и включает следующие этапы: • получение исходного В-изображения; • формирование датчиком короткого (длительностью более 100 мкс) акустического импульса сжатия в направлении зоны интереса, в результате чего ткани начинают сжиматься в зависимости от своей упругости и потом начинают возвращаться в исходное состояние; • получение В-изображения зоны интереса в течение нескольких миллисекунд после импульса; • сравнение исходного и последующего изображений с использования корреляционного алгоритма для оценки перемещения границ соседних тканей. Особенностью метода является то, что оценка смещений границ проводится поочередно в каждом положении сканирующего луча. В результате может быть получена эластограмма, в которой тона светлого соответствуют более эластичным тканям и, наоборот, темные тона — твердым тканям. Рис. 13 иллюстрирует метод улучшенной эластографии. Аккуратного и критического анализа требует интерпретация эластографических картин в следующих случаях [Bamber J. et al., 2013]:

14

• когда рядом с областью сжатия, но вне ее зоны, находится жесткое образование; • наличие жидкости, которая при медленном сжатии может вызывать эффект уменьшения деформации в прилегающих тканях; • увеличение жесткости некоторых видов тканей при увеличении силы сжатия выше определенного предела, что объясняется нелинейными эффектами (это можно наблюдать, если снять усреднение по кадрам и наблюдать ряд последовательных кадров, начиная с первого; такой случай может иметь место при наблюдении отека); • наличия мягкого образования в окружении более жестких тканей, когда снижается контраст по упругости на эластографическом изображении (этот случай называют egg shell, яичная скорлупа); • наличие жесткой злокачественной опухоли в окружении мягких тканей, при этом внутри опухоли находится мягкая субстанция (например, некротическая ткань) с достаточно высоким уровнем эхогенности, так что она воспринимается как жесткая ткань. Условия получения квазистатических эластограмм с минимальными искажениями [Bamber J. et al., 2013]: • небольшая максимальная глубина исследуемых структур (до 3–4 см); • гомогенность рядом расположенных структур; • отсутствие плоских анатомических структур, совершающих скольз-

Наличие цветовой шкалы на изображении или специальные индикаторы качества помогают исследователю корректировать свои действия. И, конечно, чрезвычайно важны специальные тренинги и мастер-классы, а также профессионально подготовленные методические рекомендации для исследователей. В трудных случаях компрессионной эластографии при наличии артефактов для получения дополнительной информации может быть полезен метод эластографии с использованием сдвиговых волн (раздел 1.3).

3. Динамическая эластография Динамическая эластография — это, прежде всего, эластография сдвиговых волн. Сдвиговые волны это поперечные упругие волны, распростаняющиеся в основном в твердых телах. В мягких биологических тканях при определенных условиях они также могут возникать в силу особых (резиноподобных) свойств биологических тканей, обусловленных вязкостью. В жидкой однородной среде без вязкости сдвиговые волны возникать не могут. Смещение частиц среды и сопутствующая этому деформация среды происходят в поперечном направлении относительно направления распространения волны. Этим сдвиговые волны отличаются от продольных волн, излучаемых датчиками в традиционной ультразвуковой диагностике. В продольных волнах, как известно, периодическое смещение частиц происходит вдоль той же оси, что и распространение волн. Если в направлении излучения ультразвукового датчика создать в узкой области давление определенного уровня, то в поперечном направлении возникает и начинает распространяться сдвиговая волна.

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

В простом случае создается однократное надавливание в узкой зоне с помощью механического поршня. Вместо механического воздействия на ткани можно создать акустический импульс, создаваемый датчиком и направленный вглубь тканей. Этот импульс создает акустическое (радиационное) давление, величина которого зависит от энергии импульса. Поэтому импульс должен иметь достаточно большую длительность по сравнению с импульсами, применяемыми в ультразвуковой диагностике. Возможен вариант применения нескольких последовательно формируемых акустических импульсов, фокусируемых на разную глубину для создания на этих глубинах радиационного давления. И, наконец, можно применять вибрационное воздействие, при котором тоже возникают поперечные сдвиговые волны. Графики, иллюстрирующие вид образующихся поперечных сдвиговых волн, изображены на рис. 14. На рис. 15 даны картины, полученные экспериментально и иллюстрирующие, как выглядит сдвиговая волна в процессе распространения в различные моменты времени после создания сфокусированного акустического импульса на фиксированной глубине [Bercoff J. et al., 2004]. Скорость распространения сдвиговых волн определяется модулем сдвига G, который, как уже говорилось, прямо пропорционален модулю Юнга — Е. Таким образом, измерив скорость распространения сдвиговой волны, можно получить количественную оценку модуля Юнга и, следовательно, количественно характеризовать жесткость ткани. Это существенное преимущество эластографии сдвиговых волн по сравнению с другими методами эластографии. В отличие от квазистатических методов эластографии, технология использования сдвиговых волн позволяет применять несколько более низкочастотные датчики. Поэтому глубина получения эластографической информации на сдвиговых волнах, вообще говоря, может быть больше.

e-mail: medalfavit@mail.ru

Рисунок 14. Схематическое изображение амплитуд смещения (в мкм) сдвиговой волны в процессе распространения в поперечном направлении относительно узконаправлен‑ ного (вертикально по центру) импульса давления. Поперечная волна показана в различные моменты времени (в миллисекундах) после воздействия импульса. Оценивая расстояние максимума волны до центра и измеряя время, соответствующее положению пика, можно вычислить скорость поперечной волны и по ней оценить величину модуля Юнга.

Приведенные в разделе 1.1 соотношения, определяющие принципы получения эластографических изображений на сдвиговых волнах, на практике точно не выполняются, в частности, по следующим причинам: • границы тканей и их структура влияют на соотношение между модулем сдвига и скоростью распространения сдвиговых волн; • ткани, упругость которых оценивается, неоднородны: содержат различные включения в виде жидкостных образований, границ соседних органов, и т. д.; • наличие неоднородностей в тканях, прилежащих к области фокусированного акустического воздействия, может приводить к отражению и интерференции поперечной сдвиговой волны (рис. 19), к ошибке

измерения ее скорости и, следовательно, к неточной оценке модуля Юнга. Рассмотрим некоторые из методов эластографии, использующих сдвиговые волны. Непрямая (транзиентная) эластография с периодическим механическим воздействием В п е р в ы е м е т од э л а с т о г р а фии сдвиговых волн (shear wave elastography) или непрямой (транзиентной) эластографии (transient elastography, TE), был реализован в системе FibroScan для исследования печени. В системе используется специальный УЗ-одноэлементный датчик, расположенный на круглой поверхности небольшого поршня,

Рисунок 15. Сдвиговая волна в процессе распространения в различные моменты времени (через 1, 6 и 13 мс) после создания сфокусированного акустического импульса (макси‑ мальная яркость пропорциональна максимуму сдвиговой деформации).

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

15

который совершает периодическое механическое воздействие на поверхность кожи. Вокруг поршня возникает кольцевая сдвиговая волна (помимо обычной волны, движущейся вдоль оси поршня вглубь со скоростью звука). Эта кольцевая сдвиговая волна также движется по направлению оси поршня, но с гораздо более медленной скоростью, близкой к скорости поперечной сдвиговой волны. Одномерный датчик, работая в М-режиме, может отслеживать перемещение вглубь максимума сдвиговой волны за счет корреляционной обработки принятых радиочастотных эхо-сигналов, получаемых в результате последовательного излучения зондирующих сигналов, как это делается в М-режиме (рис. 16). Положения максимума сдвиговой волны после каждого зондирования отображаются в виде светлых пятен на общем окрашенном фоне и образуют практически прямую линию. Наклон выделенной прямой дает возможность достаточно точно определить скорость перемещения сдвиговой волны вглубь тканей и, таким образом, оценить модуль Юнга по формуле (4), приведенной в разделе 1.1. Для получения точного результата проводится не менее десяти измерений, на основе которых аппарат вычисляет средний результат. Результаты анализа выражают в килопаскалях. В зависимости от показателей модуля упругости определяется степень фиброза (табл. 2). Метод применяется для диагностики цирроза и серьезных фиброзных изменений, хотя для обнаружения начала патологического процесса его нельзя считать надежным. Серьезным недостатком способа является невозможность получения двумерной картины с достаточной разрешающей способностью. Этот метод не дает возможность получить двухмерную эластограмму, а позволяет оценить модуль Юнга только в ограниченной зоне одного луча. Кроме указанного ограничения, метод имеет и другие недостатки: • невозможность прохождения сдвиговой волны через жидкие структуры, находящиеся в луче;

16

Рисунок 16. Транзиентная эластография. Положения по глубине максимума сдвиго‑ вой волны в зависимости от времени (по‑ сле очередного зондирования в М-режиме), отображаемые в виде светлых пятен на М-эхограмме. Таблица 2 Степень фиброза по Metavir

Среднее значение мо‑ дуля упругости (кПа)

F0

≤ 5,8

F1

5,9–7,2

F2

7,3–9,5

F3

9,6–12,5

F4

> 12,5

• трудность получения информации у пациентов с ожирением (в этом случае приходится от обычного режима применения частоты датчика 3,5 МГц и амплитуды движения поршня 2 мм переходить к режиму 2,5 МГц и амплитуде 3 мм); • возможные ошибки оценки эластичности в зависимости от того, как ведется исследование — через межреберье или нет, так как от этого зависит степень механического воздействия, а она влияет на эластичность тканей: при более сильном воздействии эластичность ткани снижается (они становятся жестче); • результат зависит от выбора частоты вибрации поршня, так как она также влияет на эластичность ткани, что приводит к определенным трудностям реализации нужного режима работы. Достоинством метода является малое влияние на механический и тепловой индексы системы. Определенное улучшение описанного метода может быть достигнуто за счет технологии так называемой

контролируемой вибрации VibrationControlled Transient Elastography (VCTE™) [Sandrin L., White Paper, 2009]. При этом контролируется частота вибрации механического вибратора (величина частоты порядка 50 Гц), интенсивность и прикладываемое усилие изменяются в зависимости от пациента (ребенок или взрослый), и применяется стандартизованный алгоритм обработки. Акустическая энергия, направляемая в организм пациента, ограничена уровнем, требуемым стандартами FDA в США. Технология применения акустического импульса давления Альтернативой методу механического воздействия с целью получения сдвиговых волн является метод создания акустического радиационного давления с помощью мощного ультразвукового импульса — acoustic radiation force imaging (ARFI). Об этой технологии говорилось выше в разделе, посвященном компрессионной эластографии, так как акустический импульс позволяет создать локальную продольную деформацию в более узком направлении, чем импульс давления, создаваемый механически (однако при этом жесткость ткани не оценивается количественно). Акустический импульс, как уже было сказано, может использоваться для создания сдвиговых волн. В этом случае возможна локальная оценка модуля Юнга путем измерения скорости сдвиговой волны на определенной глубине и, следовательно, оценка жесткости локального участка ткани. Системы с технологией ARFI обеспечивают фокусировку радиационного импульса на различную глубину, если переключать положение фокуса импульса с высокой скоростью [Garra B. S., 2011]. Это дает принципиальное преимущество перед механическим способом создания импульса. Метод ARFI, который можно отнести к динамическим методам, в режиме оценки аксиальныых деформаций имеет некоторые преимущества перед обычным квазистационарным способом построения эластограммы:

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

• более высокое разрешение; • меньше причин для артефактов, особенно связанных со скольжением в процессе создания давления; • большее отношение сигнал/шум; • лучше контраст эластограммы. К недостаткам метода следует отнести: • зависимость контраста изображения от поглощения и отражения локального участка, на который воздействует радиационный сигнал; • влияние на контраст задержки времени оценки деформации относительно момента излучения радиационного импульса; • излучение мощных радиационных импульсов приводит к нагреву датчика, что не позволяет получить высокую частоту кадров. Режим ARFI наилучшим образом реализуется при использовании технологии сдвиговых волн. Метод оценки эластичности в одной локальной области, где сфокусировано радиационное воздействие, называется точечной эластографией сдвиговых волн (point shear wave elastography, pSWE). Метод называется точечным, так как дает возможность оценить эластичность ткани только в локальной области создания сфокусированного радиационного импульса ARFI. При изменении фокусировки по глубине метод является основой построения двумерных эластограмм по результатам анализа скорости распространения сдвиговых волн в поперечном направлении в каждом из фокусов. Глубина получения информации при этом достигает 3,5 см с линейным датчиком (при исследовании молочной железы) и 8 см с конвексным датчиком (при абдоминальных исследованиях, в частности, исследовании печени). При исследовании печени, в отличие от метода транзиентной эластографии, при использовании перефокусируемого радиационного импульса не возникает проблем, связанных с наличием асцитов, и меньше ограничений при наблюдении пациентов с ожирением. Благодаря сверхбыстрому сканированию (см. ниже) возможно

e-mail: medalfavit@mail.ru

Рисунок 17. Переключение фокуса радиационного ультразвукового импульса давления по глубине и образование конической поверхности, характеризующей движение пика ам‑ плитуд возникающих сдвиговых волн.

построение не только двухмерных (2D SWE), но и трехмерных эластограммм (3D SWE). Типичные размеры зоны исследования при построении эластограммы: 2 × 3 см с использованием линейного датчика и 9 × 4 см с использованием конвексного датчика. Частота обновления эластограмм может составлять 3–4 в секунду, однако в связи с необходимостью осуществлять усреднение по кадрам для улучшения качества изображения реально эта частота снижается. Пространственная разрешающая способность эластограмм сдвиговых волн несколько уступает компрессионному методу, однако не содержит артефактов, характерных для метода компрессии. И, конечно, важным преимуществом технологии сдвиговых волн является получение оценки (хотя и с некоторыми ограничениями) величины модуля Юнга. Помимо этого метод сдвиговых волн потенциально позволяет оценивать вязкость тканей, измеряя изменение скорости сдвиговой волны в зависимости от частоты. В отличие от транзиентной эластографии переключение фокальных зон обеспечивает продольную разрешающую способность эластографии сдвиговых волн. Переключать фокусы по глубине одновременно с излучением радиационного импульса, перемещая вглубь «источники» сдвиговых волн, можно с высокой скоростью. Таким образом, «луч давления», инициирующий сдвиговые волны, распространяется вглубь тканей со скоростью, существенно (в десятки раз) большей, чем скорость распростране-

ния сдвиговых волн. Если скорость распространения продольных волн в мягких тканях близка величине 1 500 м/с, то скорости распространения сдвиговых волн имеют порядок нескольких метров в секунду. Отсюда возникло название такого рода технологии: «сверхзвуковое изображение на сдвиговых волнах» (supersonic shear imaging, SSI) [Bercoff J. et al., 2004] или supersonic shear wave elastography (SSWE). Создатели этого метода использовали аналогию с физической картиной, например, имеющей место при движении самолета со сверхзвуковой скоростью, когда нос самолета является вершиной конической поверхности, которая движется со скоростью самолета и называется конусом Маха. Поверхность конуса Маха является «барьером», при прохождении которого происходит скачок уплотнения (ударная волна), ощущаемый наземным наблюдателем. Только после прохождения границы конуса Маха наблюдатель может слышать звук двигателя самолета. Отношение скорости движения объекта к скорости звука называется числом Маха. Разработчики технологии эластографии сдвиговых волн используют число Маха для оценки отношения скорости ультразвуковых продольных волн радиационного импульса (порядка 1 500 м/с) к скорости сдвиговых волн (порядка нескольких метров в секунду). На рис. 17 дана иллюстрация, поясняющая рассматриваемую аналогию. Использование аналогии с физическими процессами, связанными с движением самолета, по-нашему

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

17

Рисунок 18. Акустические поля, иллюстрирующие распределение энергии волн в различ‑ ные моменты времени: а) сразу же после воздействия радиационного сфокусированного импульса (длительностью 45 мкс и частотой 1,3 МГц), при этом вся энергия сосредоточена в узкой фокальной зоне (region of excitation, ROE); b) cдвиговые волны, появляющиеся на гра‑ ницах фокальной зоны, распространяются перпендикулярно по отношению к направлению акустического импульса (хотя сдвиговые смещения параллельны ему); с) амплитуда смеще‑ ния уменьшается по мере их удаления от зоны возбуждения (если сравнить картинки b и с); d) изменение амплитуд сдвиговых волн в зависимости от времени на разных расстояниях от фокуса. [Doherty J. R. et al., 2013].

Рисунок 19. Картина, аналогичная изображенной на рис. 18, но для среды, в которой имеют‑ ся границы структур с различными акустическими сопротивлениями (изображены белыми вертикальными пунктирными линиями) [Doherty J. R. et al., 2013].

мнению, не очень убедительно и не сильно помогает понять суть физического процесса возникновения и распространения сдвиговых волн. При движении самолета имеют место волны одной природы — продольные звуковые волны, а в технологии SSI продольные ультразвуковые волны порождают поперечные сдвиговые волны. Дополнительной проблемой, которая должна быть преодолена в эластографии сдвиговых волн, является необходимость иметь высокую частоту кадров. На рис. 14 в разделе 1.1 и на рис. 18 даны типичные графики смещения (деформации) в зависимости от времени, возникающие при сдвиговых волнах, откуда следует, что для получения информации о перемещении максимума сдвиговых волн на всех глубинах

18

в достаточно широкой зоне обзора требуется очень высокая частота кадров. Для того чтобы корректно оценить скорость перемещения максимума деформации, которая может быть менее 0,5 м/с (или 0,5 мм/мс), необходимо на интервале времени около нескольких миллисекунд иметь несколько десятков кадров. Нетрудно посчитать, что требуемая частота кадров должна быть не менее 3–4 тысяч кадров в секунду. Получить такую частоту кадров при традиционном способе сканирования невозможно из-за известного физического ограничения, связанного со скоростью распространения ультразвука в биологических тканях [Осипов Л. В., 1999]. По этой причине приходится применять особый способ сканирования, при котором узкий передающий луч не формиру-

ется как обычно, а в режиме передачи формируется широкий луч (практически плоская волна в области интереса). Прием осуществляется всеми элементами датчика одновременно без сканирования и фокусировки, и радиочастотная информация с выхода каждого элемента записывается. Излучение и прием занимают время не более 150–200 мкс. Это и есть время, необходимое для получения информации для одного кадра. В процессе постобработки зарегистрированной информации можно получить кадр изображения такой, какой бы мы имели, осуществляя сканирование на прием. Дополнительное время на постобработку сравнительно невелико при быстродействии современных вычислительных средств, так что при этом вполне достижима частота кадров 3 тысячи в секунду и более. Очевидным недостатком такого способа сканирования является снижение чувствительности и поперечной разрешающей способности. На рис. 18 показано в цвете, как распространяются сдвиговые волны возле зоны фокуса в различные моменты времени. В неоднородных мягких тканях картина распространения сдвиговых волн может иметь более сложный характер из-за отражений от границ структур с различными акустическими сопротивлениями. Наличие по соседству с зоной интереса границ тканей с различным акустическим сопротивлением и слоистых структур искажает получаемую информацию. На рис. 19 изображен пример с наличием таких границ (изображены белыми вертикальными пунктирными линиями). В отличие от случая, изображенного на рис. 18, в этом примере наблюдаются сдвиговые волны, отраженные от границ неоднородных структур и двигающиеся в обратном направлении (к фокусу радиационного воздействия). В этом случае возможны ошибки количественной оценки модуля Юнга. В последние годы предложены новые, более совершенные методы эластографии. Системы, созданные на базе этих технологий, дадут возможность формировать двухмерное и даже трехмерное изображение

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

распределения эластичности тканей в определенной области [Bercoff et al. 2004] Эластография с использованием сдвиговых волн, по мнению многих авторов, отличается от традиционной компрессионной эластографии на основе оценки продольных деформаций, возникающих при сдавливании тканей, тем, что обеспечивает большую объективность при оценке границ образований с различной эластичностью и меньшую зависимость от опыта исследователя [Thitaikumar A. et al., 2007; 2010]. Интересные результаты в эластографии сдвиговых волн получены компанией SuperSonic Imagine (Aixen-Provence, France), продемонстрировавшей систему Aixplorer, в которой для анализа поперечных волн используется очень высокая частота сканирования в ограниченной области анализа [Зыкин Б.И. и др., 2012]. Система работает в реальном времени, что обеспечивается быстродействующей программой формирования изображений, и использует цветовое кодирование (правда, с цветовой палитрой, отличной от общепринятой). Применяются обычные датчики, режим В и стандарт количественной оценки злокачественности BI-RADS. Зависимость результата от действий оператора в методе сдвиговых волн меньше, чем в компрессионном методе, хотя и в этом случае требуется аккуратно манипулировать с датчиком с тем, чтобы избежать нежелательного сдавливания тканей и появления вследствие этого ошибок и артефактов. На качество получаемой эластограммы сдвиговых волн влияют такие факторы, как изменение затухания, наличие отражающих структур, неоднородность тканей, наличие рассеяния. Если рядом расположены жидкие структуры, не имеющие вязкости (например, кисты), то это ведет к дополнительным ошибкам. Вибрационная эластография (vibration sonoelastography, vibrоelastography) Несмотря на то что компрессионная эластография применяется наиболее широко, при ее исполь-

e-mail: medalfavit@mail.ru

Рисунок 20. Эластограмма молочной железы, полученная с использованием сдвиговых волн в приборе Aixplorer: выявляется злокачественное образование в плотной оболочке.

зовании возникают трудности исследования глубоко расположенных структур, проблемы с точной количественной оценкой жесткости тканей и трудности обнаружении диффузных поражений, таких как цирроз печени. В связи с этим очевиден интерес к технологии создания низкочастотного вибрационного воздействия на ткани, что в принципе обеспечивает глубокое распространение деформирующих ткани волн сжатия и разрежения. Самые ранние исследования были посвящены использованию естественных пульсаций крупных сосудов и сердца, приводящих к смещению близлежащих тканей, что могло быть использовано для оценки различий в возникающих при этом деформаций тканей. Первые исследования метода вибрационной эластографии (vibroelastography, VE) с помощью датчика или отдельного вибратора, расположенного рядом с датчиком, были предприняты в 1990-х годах, а попытки создания аппаратуры и алгоритмов с целью их практического применения в ультразвуковой диагностике были начаты в 2000 году. Для оценки эластичности в процессе вибрационного воздействия на биологические ткани сравниваются амплитуды или скорости перемещения отдельных участков в определенных фазах прохождения низкочастотной вибрационной волны. Диапазон частот вибрационного воздействия находится в пределах 50–1 000 Гц. Амплитуды смещения определяются с помощью корреляционной обработки спекл-картины, получаемой в процессе движения и характерной для каждого малого участка. В результате могут быть получены количественные характеристики упругости тканей [Doyley M. M. et al.].

Применяются различные способы обработки получаемых сигналов, например, допплеровская обработка с оценкой дисперсии допплеровского спектра или с помощью алгоритма оценки градиента фаз. Следует иметь в виду, что обычный автокорреляционный метод оценки скорости перемещения не дает результата вследствие синусоидального характера изменения скорости под действием вибрации (среднее значение скорости равно нулю). По этой причине можно использовать вариацию скорости (дисперсию), которая связана линейно с амплитудой перемещения [Taylor L., Porter B. C. et al.]. Допплеровский алгоритм основан на соотношении, связывающем величину, характеризующую амплитуду вибрации выделенного участка, с дисперсией допплеровского спектра [Huang et al., 1990]. Другой возможный метод оценки амплитуды вибрации — модифицированный режим энергетического допплера [McKenna S. J. et al.]. Традиционный энергетиче ский допплер для этого не может быть использован, так как уровень яркости в этом режиме прежде всего зависит от интенсивности эхо-сигналов от движущихся отражателей, поэтому предложено использовать результаты В-сканирования для компенсации влияния интенсивности эхо-сигналов. В виброэластографии также применяется технология, аналогичная технологии сдвиговых волн и основанная на измерении длины сдвиговой волны на отдельных участках, так как чем больше жесткость ткани, тем больше скорость волны и, следовательно, больше длина волны. Измеряя длину сдвиговой волны, можно оценить количественную величину модуля упругости ткани. При этом проявляется такое же

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

19

Рисунок 21. В-изображение и виброэла‑ стограмма, полученные с использованием специализированного фантома, имитирую‑ щего мягкие (черный цвет на эластограмме) и твердые образования (желто-оранжевый цвет) [Salcudean T. еt al., 2011].

существенное преимущество вибрационной эластографии, которое свойственно методу эластографии на основе сдвиговых волн. Другим преимуществом этого метода является меньшая зависимость результата от навыка и профессионализма исследователя. Одним из возможных путей развития виброэластографии является метод ползучих волн (crawling waves) [Parker K. J., 2011], суть которого состоит в том, что формируются два параллельных источника сдвиговых волн, в результате чего получается интерференционная картина, которая содержит информацию о характеристиках упругости ткани. Термин «ползучие волны» обязан своим названием тому, что малая частота интерференции или малое изменение фазы приводят к относительно медленному изменению картины [Urban M. W. et al., 2012]. Метод виброэластографии использует низкочастотные механические колебания, уровень амплитуды давления которых снижается с глубиной незначительно. В этом смысле виброэластография имеет принципиальные преимущества по сравнению с методами, использующими обычную компрессию, хотя и более сложна в реализации. Может использоваться ручная вибрация (рукой или датчиком) или автоматический вибратор, для чего применяется специальная насадка на датчик (например, технология ElastoScan). Другой возможный метод оценки амплитуды вибрации — модифицированный режим энергетического допплера [McKenna S. J. et al.]. Традиционный энергетиче ский

20

допплер для этого не может быть использован, так как уровень яркости в этом режиме прежде всего зависит от интенсивности эхо-сигналов от движущихся отражателей, поэтому предложено использовать результаты В-сканирования для компенсации влияния интенсивности эхо-сигналов или оценку дисперсии энергетического спектра, которая связана с деформацией. Безопасность использования методов эластографии обеспечивается действующими международными стандартами. Особое внимание необходимо проявлять при использовании технологии ARFI, так как в этом случае может увеличиваться значение теплового импульса TI. И, как обычно, должна быть проявлена особая осторожность при принятии решения об исследованиях таких чувствительных структур, как глаза и плод в период беременности. Список литературы 1. Aixplorer, Aix-en-Provence, France. www. supersonicimagine.com.

2. Argalia G., De Bernardis S., Mariani D. et al.

Ultrasonographic contrast agent: evaluation of time-intensity curves in the characterization of solitary thyroid nodules // Radiol.

Med. (Torino). 2002. № 103 (4). P. 407–413.

3. Athanasiou A. et al., Breast Lesions: Quantitative Elastography with Supersonic Shear Imaging — Preliminary Results, Radiology, Publ. online before print, May 26, 2010.

4. Bae U., Dighe M., Dubinsky T., Minoshima S., Shamdasani V., Kim Y. Ultrasound thyroid elastography using carotid artery pulsation: preliminary study. J Ultrasound Med. 2007; 26:797–805.

5. Bamber J.et al. EFSUMB* Guidiness and recommendations on the clinical use of ultrasoundelastography. Part 1: Basic principles and technology. Ultrashall in Med. 2013; 34: 164–168.

6. Bamber J. et al. EFSUMB* Guidelines and Recommendations on the Clinical Use of Ultrasound Elastography. Part 2: Basic Principles and Technology Ultrashall in Med, 2013; 34: 169–184.

7. Bercoff J., Tanter M., Fink M. Supersonic Shear Imaging: A New Technique for Soft Tissue Elasticity Mapping. ieee transactions on ultrasonics, ferroelectrics, and frequency control, vol. 51, no. 4, 2004.

10. Chen X., Xie H., Erkamp R., Kim K., Jia C., Rubin J. M., O’Donnell M. 3-D correlation-based speckle tracking. Ultrason Imaging. 2005; 21:21–36.

11. Cho N., Moon W. K., Park J. S. et al. Nonpalpable Breast Masses: Evaluation by US Elastography // Korean J. Radiol. 2008. Mar-Apr; 9 (2). P. 111–118.

12. Cognetti D. M., Pribitkin E. A., Keane W. M. Management of the Neck in Dif-ferentiated Thyroid Cancer // Surgical Oncology Clinics of North America. 2008, January. V. 17. Issue 1. P. 157–173.

13. Cournane S., Fagan A. J. and Browne J. E. Review of Ultrasound Elastography Quality Control and Training Test Phantoms, 2012.

14. Dighe M., Bae U., Richardson M. L. et al. Differential Diagnosis of Thyroid Nodules with US Elastography Using Carotid Artery Pulsation // Radiology. August 2008. V. 248. P. 662–669.

15. Doherty J. R., Trahey G. E., Palmeri M. L. Acoustic Radiation Force Elasticity Imaging in Diagnostic Ultrasound, IEEE Transactions on Ultrasonics, Ferroelectrics and Frequency Control 2013.

16. Doyley M. M., Meaney P. M., and Bamber J. Evaluationof C. Аn iterative reconstruction method for quantitative elastography. Phys. Med. Biol., 45:1521–1540, 2000.

17. Eyerly S. A., Hsu S. J., Agashe S. H., Trahey G. E., Li Y., Wolf P. D.: An In Vitro Assessment of Acoustic Radiation Force Impulse Imaging for Visualizing Cardiac Radiofrequency Ablation Lesions. J. Cardiovasc. Electrophysiol., Vol. 21, No. 5, pp. 557–563, 2010.

18. Fukuda K., M. Mori, M. Koma. Analysis of train patterns of common liver tu-mors using real-time tissue elastography // Abstracts from the 12th Congress of World Federation for Ultrasound in Medicine and Biology.

J. Ultrasound in medicine and biology. v.35.

S.8. 2009. P. S 153.

19. Fukunari N., K. Arai, A. Naakamura et al.

Clinical evaluation of Elastography for the differential diagnosis of thyroid follicular tumors // Abstracts from the 12th Congress of World Federation for Ultrasound in Medicine and Biology. J. Ultrasound in medicine and biology. v.35. S.8. 2009. P. S 230.

20. Furukawa M. K., Kubota A., Hanamura H., Furukawa M. Clinical application of real-time tissue elastography to head and neck cancer: evaluation of cervical lymph node metastasis with real-time tissue elastography // Nippon Jibiinkoka Gakkai Kaiho.

2007. V. 110. P. 503–505.

21. Garra B. S. Tissue elasticity imaging using ultrasound // Applied radiology Journals.

Volume 40, Number 04, April 2011.

22. Gennisson J. — L., Catheline S., Chaffaı S., Fink M. Transient elastography in anisotropic medium: Application to the measurement of slow and fast shear wave speeds in muscles. 2003 Acoustical Society of America.

8. Biol 2000; 26: S23–S29.

23. Hall T. J., Zhu Y., Spalding C. S.. In vivo real-time freehand palpation imaging. Ultrasound Med Biol. 2003; 29:427–35.

9. Chen L., Housden R. J., R. J. Treece R. J., Gee A. H., Prager R. W.: A Hybrid Displacement Estimation Method for Ultrasonic Elasticity Imaging. IEEE Trans. Ultrason. Ferroelect., Freq. Contr., Vol., 57, No. 4, pp.

866–882, 2010.

24. Jiang J., Varghese T., Brace C., Madsen E. L., Hall T. J., Bharat S., Hobson M. A., Zagzebski J. A., Lee F. T., Jr. Young’s Modulus Reconstruction for Radio-Frequency Ablation Electrode-Induced Displacement Fields: A Feasibility Study. IEEE Trans Med Imag; 2009.

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

25. Jiang J., Hall T. J. A parallelizable real-time motion tracking algorithm with applications to ultrasonic strain imaging. Phys. Med. Biol.

2007; 52:3773–3790.

38. Ophir J., Cespedes I., Ponnekanti H., Yazdi Y., Li X. Elastography: a quantita-tive method for imaging the elasticity of biological tissues // Ultrason Imaging. 1991. V. 13. P. 111–134.

26. Khokhlova E., Lukyanova E., Rozhkova N., Zubarev A. Real-time sonoelas-tography in differentiation of solid breast lesion // Abstracts from the 12th Congress of World Federation for Ultrasound in Medicine and Biology. J. Ultra-sound in medicine and biology. v.35. S.8. 2009. P. S 153.

39. Parker K. J. The evolution of vibration sonoelastography. Current Medical Imaging Reviewes, 2011, 7, 283–291.

27. Kiyomatsu H., Ueno E., Tohno E.et al. Clinical application of ultrasound elas-tography for diagnosis of parathyroid carcinoma // Abstracts from the 12th Congress of World Federation for Ultrasound in Medicine and Biology. J. Ultra-sound in medicine and biology. v.35. S.8. 2009.

P. S 153–154.

28. Kolen A. F., Bamber J. C., Ahmed E. E.. Analysis of cardiovascular induced liver motion for application to elasticity imaging of the liver in-vivo, (abstract) J Ultrasound Med. 2003;21: S53.

29. Konofagou E. E., D’Hooge J., Ophir J.: Myocardial Elastography — A Feasibility Study In Vivo. Ultrasound Med. Biol., Vol., 28, No. 4, pp. 475–482, 2002.

30. Kouvaraki M. A., Shapiro S. E., Fornage B. D. et al. Role of preoperative ultra-sonography in the surgical management of patients with thyroid cancer // Surgery. 2003, December.

V. 134. Issue 6. P. 946–954.

31. Krouskop T. et al. Elastic moduli at breast and prostate tissue under compres-sion.

Ultrason. Imag. 1998,16.

32. Lazebnik R. S., Tissue strain analytics, virtual touch tissue imaging and quantifi-cation Siemens, oct. 2008.

33. Lyshchik A., Higashi T., Asato R., et al. Cervical lymph node metastases: diag-nosis at sonoelastography-initial experience // Radiology. 2007. V. 243. P. 258–267.

34. Mahdavi S. S., Moradi M., Wen Xu, Morris W. J., Salcudean S. E., McKenna S.J. et al. Sonoelastography using Compensated Power Doppler, University of Dundee, Scotland, 2002.

35. Nightingale K., Soo M. S., Nightingale R., Trahey G. Acoustic radiation force impulse imaging: in vivo demonstration of clinical feasibility.Ultrasound Med Biol 2002; 28:227–235.of the breast. IEICE Trans Inf Syst 2002; 85: 5–14.

36. Ophir J., Garra B., Kallel F., Konofagou E., Krouskop T., Righetti R., Varghese T. Elastographic imaging. Ultrasound in Medicine and Biology. 2000; 26 (suppl): S23–9.

37. Ophir J. et al. Elastography: Imaging the Elastic Properties of Soft Tissues with Ultrasound. J Med Ultrasonics 2002, pp. 155–171.

e-mail: medalfavit@mail.ru

40. Patil A. V., Garson C. D., Hossack J. A. 3D prostate elastography: algorithm, simulations and experiments. Phys Med Biol.

2007;52:3643–3663.

41. Pellot-Barakat C., Frouin F., Insana M. F., Herment A. Ultrasound elastography based on multiscale estimations of regularized displacement fields. IEEE Trans Med Imaging.

2004;23:153–163.

42. Pesavento A., Lorenz A., Siebers S., Ermert H..

New real-time strain imaging concepts using diagnostic ultrasound. Phys Med Biol.

2000; 45:1423–35.

43. Pesavento A., Perrey C., Krueger M., Ermert H. A time-efficient and accurate strain estimation concept for ultrasonic elastography using iterative phase zero estimation. IEEE Trans Ultrason Ferroel Freq Cont. 1999;46:1057–67.

44. Rao M., Varghese T. Correlation analysis of three-dimensional strain imaging using ultrasound two-dimensional array transducers. J Acoust Soc Am. 2008;124:1858–65.

45. Ricketts I. W., McKenna S.J., Iqbal A., Frank T., Dickson S., Cuschieri A., Sandrin L, Fourquet B., Hasquenoph J. M. et al. Transient elastography: a new noninvasive method for assessment of hepatic fibrosis. Ultrasound Med Biol 2003; 29:1705–1713.

46. Sandrin L. white paper, 2009 Sandrin L. white paper, 2009.

47. Shi H., Varghese T. Two-Dimensional Multi-level Strain Estimation for Discontinuous Tissue. Phys Med Biol. 2007;52:389–401.

48. Treece G., Lindop J., Chen L., Housden J., Prager R. and Gee A. Real-time quasi-static ultrasound elastography, Interface Focus, рр.540–552, April 2011.

49. Turgay E, Salcudean S, Rohling R. Identifying the mechanical properties of tissue by ultrasound strain imaging. Ultrasound Med Biol. 2006; 32:221–35.

50. U r b a n M . W . , A l i z a d A . , A q u i n o W . , W. Greenleaf W., FatemiCurr M. A Review of Vibro-acoustography and its Applications in Medicine. Med Imaging Rev. Author manuscript, 2012.

53. Wu Z., Taylor L. S., Rubens D. J., Parker K. J. Sonoelastographic imaging of interference patterns for estimation of the shear velocity of homogeneous biomaterials Phys.

Med. Biol. 49, рр. 911–922, 2004.

54. Zhu Y, Hall T. A modified block matching method for real-time freehand strain imaging. Ultrason Imaging. 2002;24:161–176.

55. Зубарев А. Р., Федорова В. Н., Демидова А. К. и соавт. Ультразвуковая эластография как новая ступень в дифференциальной диагностике узловых образований щитовидной железы: обзор литературы и предварительные клинические данные // Медицинская визуализация. 2010. № 1. С. 11–16.

56. Зыкин Б. И., Постнова Н. А., Медведев М. Е., Эластография: анатомия метода. Променева диагностика, променева терапия, 2–3/2012.

57. Митина Л. А., Казакевич В. И., Степанов С. О. Ультразвуковая диагностика опухолей пищеварительного тракта. М.

2011 Изд. Триумф.

58. Митина Л. А., Казакевич В. И., Степанов С. О. Ультразвуковая онкоурология; под ред. Чиссова В. И., Русакова И. Г. — М. Изд. Триумф, 2009.

59. Осипов Л. В. Ультразвуковые диагностические приборы: Практическое руководство для пользователей. — М.: Видар,1999. —256 с.

60. Осипов Л. В. Ультразвуковые диагностические приборы: Режимы, методы и технологии — М.: Изомед, 2011. —312 с.

61. Рожкова Н. И., Зубарев А. В., Запирова С. Б., Хохлова Е. А. Соноэластография в диагностике злокачественных и доброкачественных заболеваний молочных желез // Вестник Российской ассоциации радиологов. № 1. 2009 г. С. 19–23.

62. Сенча А. Н., Могутов М. С., Сергеева Е. Д., Шмелев Д. М. Соноэластография и новейшие технологии ультразвукового исследования в диагностике рака щитовидной железы // «Издательский Дом «Видар-М», 2010.

63. Ультразвук в медицине. Физические основы применения // Под ред. Хилла К. и др. Пер. с англ. — М. ФИЗМАТЛИТ, 2008. — 544 с. Примечание: *EFSUMB — European Federation for Ultrasound in Medicine and Biology.

51. Varghese T. Quasi-Static Ultrasound Elastography Ultrasound Clin. 2009 July; 4 (3): 323–338].

52. Vibroelasography for Visualization of the Prostate region: Metod Evaluation. Proceedings (part 2) Image Computing and Computer-Assisted Intervention, 2009, pp. 339–347.

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

21

22

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

Эластография при эндосонографии: клинические возможности и перспективы Т. Г. Морозова, к. м. н., с. н. с. А. В. Борсуков, д. м. н., проф. кафедры факультетской терапии Проблемная научно-исследовательская лаборатория «Диагностические исследования и малоинвазивные технологии» ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава России, г. Смоленск Elastography in endosonography: сlinical opportunities and prospects А. В. Борсуков Резюме Проведена оценка клинических возможностей и перспектив компрессионной эластографии при эндосонографии у 57 пациентов с хроническим панкреатитом, псевдотуморозным панкреатитом, раком поджелудочной железы. По результатам исследования рекомендуется использовать компрессионную эластографию поджелудочной железы, как критерий уточняющей диагностики. Эластография при эндосонографии повышает точность диагностики злокачественной патологии на ранних стадиях процесса. Ключевые слова: эндосонография, компрессионная эластография, поджелудочная железа, печень.

Summary It is estimated сlinical opportunities and prospects of compression elastography in endosonography in 57 patients suffered chronic pancreatitis, pseudotumor-pancreatitis, pancreatic cancer. According to the results of the study it is recommended to use elastography of the pancreas as a criterion specifying diagnostics. Elastography with endosonography increases the accuracy of diagnosis of malignant disease in the early stages of the process.

Key words: endosonography, compressive sonoelastography, pancreas, liver.

П

ервые упоминания в отечественной литературе об эндосонографии относятся к 1988 году. В последующие годы в ряде публикаций из российских клиник были представлены результаты изучения возможностей инновационной методики эндоскопического ультразвука. Эндосонография развилась и внедрилась в России с 1997 года. Начиная с 2004 года, эластография применяется при эндосонографии, основываясь на том явлении, что ткани, подвергшиеся фиброзно-склеротическим изменениям, пораженные опухолью, постепенно утрачивают эластичность, свойственную неизменным тканям. С помощью специального датчика на исследуемый участок оказывается давление, сжимающее ткани, а специальная программа оценивает деформацию последних и выводит рассчитанные данные на монитор в виде цветовой шкалы [7, 8, 11, 17, 19]. Актуальность проблемы заболеваний поджелудочной железы очевидна, отмечается существенное увеличение числа лиц, страдающих злокачественными новообразованиями (ЗНО) поджелудочной же-

e-mail: medalfavit@mail.ru

лезы, которые занимают четвертое место в структуре смертности от онкопатологии, имеет самый плохой прогноз: пятилетняя выживаемость менее 5 %, в случае радикального хирургического лечения менее 20 % [7, 8, 11, 17, 19]. Говоря о поджелудочной железе, следует отметить, что имеются трудности в диагностике малых злокачественных образований, а также техническая невозможность обследования зон, недоступных при трансабдоминальном ультразвуковом исследовании, транзиторной эластометрии, а также пункционной. Говоря о проблемах эластографии при заболеваниях поджелудочной железы, следует указать на невозможность проведения трансабдоминальной соноэластографии поджелудочной железы (множество артефактов). Несмотря на это, диагностический алгоритм выявления патологии поджелудочной железы (традиционный) представлен ультразвуковым методом исследования, спиральной компьютерной томографией, магнитно-резонансной томографией, магнитно-резонансной холангиопанкреатографией и эндосонографией.

Основными критериями выбора методов визуализации остаются информативность, доступность, потенциальная опасность, цена / эффективность. Важность адекватной и своевременной оценки выраженности патологического процесса в паренхиме вышеуказанного органа в настоящее время не вызывает сомнений: она необходима в клинической практике для определения стадии, прогноза заболевания и возможности своевременно скорректировать тактику лечения больных [2, 7, 11, 14, 17, 19, 20]. С 2004 года на базе ОГБУЗ «Клиническая больница № 1» работает кабинет эндосонографии, оснащенный аппаратами Hitachi-525 и Pentax FG 34US. С 2012 года в кабинете установлены дополнительно эндоскоп фирмы Aohua VME-N98, ультразвуковой аппарат Hitachi Prerius и эндоскоп с конвексным датчиком Pentax EG 387OUTK (рис. 1). Идеологической основой работы кабинета эндосонографии явилась программа Imaging 2.0. Внутри использования системы отмечается элемент взаимозаменяемости, что помогает

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

23

а

б

Рисунок 1: а) эндоскоп фирмы AOHUA VME-N98, ультразвуковой аппарат HITACHI Prerius; б) эндоскоп с конвексным датчиком PENTAX EG 387OUTK.

врачу-исследователю составить полную картину изображения интересующих частей гепатопанкреатобиллиарной зоны. А именно: радиальное сканирование гастроскопа Aohua VME-N98 обеспечивает круговое УЗ-изображение (360 градусов), а направление сканирования конвексного датчика Pentax EG 387OUTK позволяет получить ограниченное секторное или линейное изображение, а следовательно, это более похоже на полученное при трансабдоминальном исследовании. Направление сканирования конвексного датчика совпадает с осью эндоскопа. Используемый метод эндосонографии с эластографией поджелудочной железы позволит нам более точно прогнозировать развитие малых форм очаговых и хронических патологий, распространенность процесса, возможность проведения дифференциального диагноза доброкачественных и злокачественных образований. Особенно в тех ситуациях, когда состояние больного не позволяет выполнить пункционную биопсию поджелудочной железы. Целью настоящей работы явилось изучение клинических возможностей и перспектив эластографии при эндосонографии у пациентов с заболеваниями поджелудочной железы.

24

Рисунок 2. Диагностическая система Hitachi — Pentax: конвексный эндоскопиче‑ ский УЗ-датчик.

Материалы и методы И с с л ед о ва н и е п р о вод и л о с ь на базе МЛПУ «Клиническая больница № 1» г. Смоленска. Обследовано 57 пациентов. Структура клинических форм: хронический панкреатит: 23 (40,4 %), псевдотуморозный панкреатит: 21 (36,8 %), злокачественное новообразование поджелудочной железы (ЗНО): 13 (22,8 %). Пациентам в одном кабинете одним врачом проводились УЗИ поджелудочной железы и печени, ФГДС и эластография при эндосонографии. Референтными методами служили СКТ и пункция поджелудочной железы под УЗ-навигацией. Всем больным проводилась комплексная ультразвуковая диагностика органов брюшной полости с доплерографией и оценкой портального

кровотока на аппарате Hitachi 525 в дуплексном и триплексном режиме сканирования. Эндосонография с эластографией проводились с помощью ультразвукового аппарат Hitachi Prerius и эндоскопа с конвексным датчиком Pentax EG 387OUTK (рис. 2). Под местной анестезией 10 % аэрозоля лидокаина тубус эндоскопа вводился в двенадцатиперстную кишку. Одновременно с эндосонографией проводили компрессионную эластографию поджелудочной железы, последовательно устанавливая конвексный датчик при диффузном характере изменений в месте проекции головки поджелудочной железы, а именно: в нисходящей части, верхушке луковицы и в луковице двенадцатиперстной кишки, в месте проекции тела поджелудочной железы в антральном отделе и теле желудка, в месте проекции хвоста поджелудочной железы в дне желудка (рис. 3). При очаговом характере изменений датчик поочередно устанавливают в месте проекции головки и тела поджелудочной железы в очаговой, перифокальной и внеперифокальных зонах (рис. 4). Результаты и их обсуждение Компрессионная эластография при эндосонографии проводилась в два этапа: качественная оценка эластографической картинки отделов поджелудочной железы и выявленных очагов; уточняющий этап эластографической диагностики: измерение эластографического соотношения в выявленных зонах интереса путем вычисления сравнительного коэффициента SR. Коэффициент разницы SR при хроническом панкреатите составил до 10 у. е., при псевдотуморозном — от 11 до 24 у. е., при ЗНО — более 25 у. е. Чувствительность компрессионной эластографии поджелудочной железы при эндосонографии составила 96,7 %, специфичность 89,2 %, точность 94,5 % (рис. 5, 6, 7). При сравнении диагностической эффективности эндоскопической ультразвуковой томографии с эластографией и трансабдоминальным УЗИ было отмечено нарастание показателей чувствительности, специфичности и точности при проведении эндосонографии с эластографией (табл. 1).

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

Рисунок 3. Ориентиры и техника сканиро‑ вания. Примечание: 1 — дно и тело желудка; 2 — луковица двенадцатиперстной кишки, ан‑ тральный отдел желудка; 3 — нисходящая часть двенадцатиперстной кишки.

Рисунок 5.

а

б

Рисунок 6.

Рисунок 4. Стандартный подход к эластогра‑ фии поджелудочной железы при эндосоно‑ графии (а — очаговое образование, б — хронический панкреатит).

Нами предложен протокол описания стрейн-эластографии поджелудочной железы при эндосонографии, который позволит более четко диагностировать патологию и распространенность процесса. Таким образом, можно утверждать, что необходимость проведения эндосонографии с эластографией за-

Рисунок 7.

Рисунок 5. Хронический панкреатит. Рисунок 6. Псевдотуморозный панкреатит. Рисунок 7. Рак поджелудочной железы.

e-mail: medalfavit@mail.ru

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

25

Таблица 1 Сравнительная диагностическая эффективность эндоскопической ультразвуковой томографии с эластографией и трансабдоминальным УЗИ Показатели

Природа очага (что?)

+ биопсия

Распространенность (как?)

Чувствительность

50,1–66,3 %/ 95,0 %

76,5–83,2 %/ 99,0 %

25,4–41,7 %/ 98,3 %

Специфичность

30,4–54,1 %/ 89,0 %

75,4–89,8 %/ 97,6 %

16,2–36,3 %/ 92,7 %

Точность

45,5–82,9 %/ 92,3 %

73,7–86,3 %/ 96,8 %

22,1–39,2 %/ 94,6 %

Примечание: трансабдоминальное УЗИ — числитель; эластография — знаменатель. Протокол описания компрессионной эластографии поджелудочной железы при эндосонографии Поджелудочная железа

Головка, у. е.

Тело, у. е.

Хвост, у. е.

Хронический панкреатит

до 10

до 10

до 10

Псевдотуморозный панкреатит

11–25

11–25

11–25

ЗНО поджелудочной железы

более 26

более 26

более 26

ключается, во‑первых, в ранней диагностике злокачественных процессов, что предупредит прогрессирование и дальнейшее развитие заболеваний поджелудочной железы. Во-вторых, может использоваться для динамического наблюдения за пациентами, страдающими хроническим или псевдотуморозным панкреатитом. В исследовании определены оптимальные пороговые значения показателей компрессионной эластографии, при которых диагностическая чувствительность, специфичность и точность метода максимальны. Анализ проведенного исследования выявил значительные клинические возможности и перспективы применения метода эндосонографии с эластографией. Полученные данные о диагностической точности метода позволяют использовать результаты в целях принятия решения о дальнейшем ведении пациента, а также тактике лечения. Выводы 1. Компрессионная эластография при эндосонографии позволяет визуализировать все анатомические структуры поджелудочной железы, что не всегда доступно при трансабдоминальной ультразвуковом исследовании и вообще недоступно при транзиторной эластометрии.

2. Эндосонографическое исследование позволяет получить высококачественные изображения поджелудочной железы, окружающих их структур, облегчает определение

26

стадии местной распространенности опухолей поджелудочной железы и позволяет более точно проводить эластографию паренхимы органов.

3. Компрессионная эластография при эндосонографии позволяет диагностировать патологические фокусы в воротах печени (опухоль Клатцкина), а также лимфатические узлы в воротах печени и забрюшинном пространстве.

4. Принципиальным является выделение трех эластографических зон для измерений: 1 — зона очага, 2 — перифокальная зона, 3 — зона неизменной паренхимы органа. Список литературы: 1. Белобородова Е. В., Белобородова Э. И., Акбашева О. Е. и др. Механизм прогрессирования фиброза в печени при хроническом течении заболеваний вирусной и токсической этиологии. // Медицинский вестник Северного Кавказа. — 2009. — № 5. — С. 19–24.

2. Верткин А. Л., Тихоновская Е. Ю., Скворцова А. А. и соавт. Особенности клинического течения и фармакотерапии алкогольной болезни печени, сердца и головного мозга у больных с соматической патологией. // Лечащий врач. — 2009. — № 2. — С.64–69.

3. Дуданова О. П., Белавина И. А. Особенности спленопортального кровотока при неалкогольной жировой болезни печени. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология — 2010. — № 5. — С.14–18.

4. Камалов Ю. Р., Сандриков В. С. Руководство по абдоминальной ультразвуковой диагностике при заболеваниях печени. — М.: Миклош, 2008. — 174 с. — М., 2010. — 288 с.

5. Коков Л. С., Черной Н. Р., Кулезнева Ю. В. Лучевая диагностика и малоинвазивное лечение механической желтухи. — М.: Радиология-пресс, 2010, 288 с.

6. Котив Б. Н., Дзидзава И. И., Жестовская С. И. и соавт. Синдром портальной гипертензии (лекция). Часть I. Медицинская визуализация. — 2010. — № 5 –С. 21–36.

7. Коэн Д. Атлас эндоскопии пищеварительного тракта, возможности высокого разрешения и изображения в узком световом спектре. — М.: Логосфера, 2012. — 360 с.

8. Кубышкин В. А., Кармазановский Г. Г., Гришанков С. А. Кистозные опухоли поджелудочной железы: диагностика и лечение. — М., 2013–328 с.

9. Лазебник Л. Б., Винницкая Е. В., Шапошников Н. А., Хомерики С. Г., Никаноров А. В., Терехин А. А., Воробьева Н. Н., Голованова Е. В. Диагностическая значимость ультразвуковой эластометрии в оценке фиброза при хронических диффузных заболеваниях печени // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2010. — № 5. — С.10–13.

10. Лемешко З. А. Лучевая диагностика в гастроэнтерологии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2011. — № 1 — С. 79–84.

11. Нечипай А. М., Орлов С. Ю., Федоров Е. Д. ЭУСбука: Руководство по эндоскопической ультрасонографии. — М.: Практическая медицина, 2013. — 400 с.

12. Павлов Ч. С., Глушенков Д. В., Коновалова О. Н., Ивашкин В. Т. Сфера клинического применения неинвазивных методов оценки фиброза печени: результаты собственных исследований в многопрофильном стационаре. Клиническая медицина, 2009. — № 11. — С. 40–45.

13. П а т о л о г и я . Р у к о в о д с т в о . П о д р е д . М. А. Пальцева, М., 2002. — 960 с.

14. Собин Л. Х., Господарович М. К., Виттекинд К. Классификация злокачественных опухолей. — М.: Логосфера, 2011. — 304 с.

15. Труфанова Ю. М., Топильская Н. В., Морозов С. В., Исаков В. А., Каганов Б. С. Возможности ультразвуковой эластографии печени и у лиц с избыточной массой тела // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2010. — № 5. — С.19–26.

16. Хазанов А. И., Плюснин С. В., Белякин С. А., Бобров А. Н., Павлов А. И. Алкогольная болезнь печени. — М.: 2008. — 318с.

17. Харнесс Дж. К., Вишер Д. Б. Ультразвуковая диагностика в хирургии. Основные сведения и клиническое применение. — М.: 2012. — 597 с.

18. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практич.рук.: Пер. с англ. // Под ред. З. Г. Апросиной, Н. А. Мухина. — М.: Гэотар Медицина, 1999. — 864 с.

19. Ш и ф ф , Ю д ж и н Р . Б о л е з н и п е ч е н и по Шиффу. Введение в гепатологию. — М.: ГЭОТАР — Медиа, 2011. — 704 с.

20. Afdhal N. H., Nunes D. Evaluation of liver fibrosis: a cancise review. // Am. J. Gastroenterol. — 2004. — Vol. 99. — P. 1160–1174.

21. Chen-Hua Liu, Shih-Jer Hsu, Jou-Wei Lin et al. Неинвазивная диагностика фиброза печени при хроническом гепатите С с помощью доплерографии по индексу пульсации селезеночной артерии. Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. — № 2–2008., с. 101–109.

22. Sylvie Naveau, Bruno Raynard, Vlad Ratziu et al. Биомаркеры в диагностике фиброза печени у больных с хроническим алкогольным поражением печени // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. — 2008. — С. 84–91.

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

Закономерность развития остаточных очагов поражения в паренхиматозных внутренних органах человека после малоинвазивного воздействия Орел, 2013. — 169 с.

Борсуков А. В., Лемешко З. А., Мамошин А. В., Морозова Т. Г. В монографии отражен 25-пятилетний опыт проведения малоинвазивных вмешательств под ультразвуковым контролем как диагностического, так и лечебного характера в ПНИЛ СГМА «Ультразвуковые исследования и малоинвазивные технологии». Полученные результаты легли в основу открытия, придающего отдельный нозологический статус патолого-морфологической зоне в месте локализации малоинвазивного воздействия. Так называемые «остаточные очаги» имеют свои клинические, лабораторно-инструментальные и гистологические периоды развития.

Международная академия авторов научных открытий и изобретений на основании результатов научной экспертизы заявки на открытие № А-560 от 17 мая 2012 г. подтверждает установление научного открытия

«Закономерность развития остаточных очагов поражения в паренхиматозных внутренних органах человека после малоинвазивного воздействия» Авторы открытия: Борсуков Алексей Васильевич Лемешко Зинаида Ароновна Мамошин Андриан Валерьевич Морозова Татьяна Геннадьевна

Формула открытия Установлена неизвестная ранее закономерность развития остаточных очагов поражения в паренхиматозных внутренних органах человека после малоинвазивного воздействия, заключающаяся в том, что возникающие после малоинвазивного воздействия различные по типу и локализации остаточные очаги поражения имеют сходные последовательные стадии развития, обусловленные общими особенностями (клиническими, патоморфологическими) остаточных очагов поражения.

e-mail: medalfavit@mail.ru

Президент Российской академии естественных наук О. Л. Кузнецов Президент Международной академии авторов научных открытий и изобретений В. В. Потоцкий 15 февраля 2013 года

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

27

Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы лучевой диагностики в онкологии» Конференция прошла с 30 сентября по 01 октября. Она была организована Московским научноисследовательским онкологическмм институтом им. П. А. Герцена Минздрава России (МНИОИ) совместно с Научно-практическим центром медицинской радиологии департамента здравоохранения г. Москвы. К участию в режиме телеконференции были приглашены специалисты из Астрахани, Воронежа, Казани, Тюмени, Уфы и Ярославля С приветственным словом к участникам обратился директор МНИОИ, член-корреспондент РАМН, профессор Каприн А. Д. В конференции приняли участие ведущие специалисты в области лучевой диагно‑ стики: академик РАМН Терновой С. К., профессоры Синицын В. Е., Громов А. И., Алексеев Б. Я., Тюрин И. Е. и Митьков В. В. О состоянии службы лучевой диагностики по итогам программы модернизации в г. Москве рассказал доктор медицинских наук, профессор Громов А. И., директор НПЦ медицинской радиологии, главный внештатный специалист по лучевой диагностике Москвы. «Опухоли поджелудочной железы — диагностические пути и дилем‑ мы» — тема доклада доктора медицинских наук, профессора Кармазановского Г. Г., заведующего отделом лучевых методов диагностики и лечения Института хирургии им. А. В. Вишневского». Актуальные вопросы диагностики колоректального рака были подняты в докладе доктора медицинских наук, профессора Синицына В. Е., руководителя центра лучевой диагностики Лечебно-реабилитацион‑ ного центра Минздрава России. Сразу несколько длкладов были посвящены роли КТ и МРТ в диагно‑ стике новообразований печени, предстательной железы, желудка, молочных желез.

Под председательством доктора медицинских наук, профессора Митькова В. В., заведующего кафедрой ультразвуковой диагностики Российской медицинской академии последипломного образования, президента Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине и профессора Синюковой Г. Т. прошли за‑ седания по ультразвуковой диагностике в онкологии. Доклады «Ультразвуковые контрастные вещества в диагностике опу‑ холей печени» (Митьков В. В.), «Ультразвуковая диагностика опухолей желудочно-кишечного тракта» (Митина Л. А.) и «Роль и возможности ультразвуковой диагностики в оценке распространенности опухолей органов грудной полости» (Казакевич В. И.) были представлены отде‑ лением ультразвуковой диагностики Московского научно-исследо‑ вательского онкологического института им. П. А. Герцена. В рамках конференции были проведены мастер-классы. Конференция прошла при информационной и технической поддержке ЗАО «Тошиба медикал системз» и информационной поддержке Фонда развития лучевой диагностики.

Номинанты II Всероссийской премии в области онкологии IN VITA VERITAS Экспертный совет Всероссийской премии в области онкологии In vita veritas выбрал в начале сентября в Москве 25 номинантов на самую престижную премию среди врачей-онкологов В течение трех месяцев 35 известных российских онкологов — членов экспертного совета премии — изучали заявки, поданные на участие в конкурсе, и определили 28 претендентов на победу по 11 номинациям (ознакомиться со списком номинантов можно на сайте премии invitaveritas.ru). Имена победителей II Всероссийской премии In vita veritas будут обнародованы 12 сентября в Санкт-Петербурге в рамках VIII Всероссийского съезда онкологов. В церемонии награждения примут участие более тысячи ведущих российских специалистов в области клинической онкологии, химиотерапии, радиотерапии и онкохирургии, а также паллиативной медицины. Премия In vita veritas вручается под эгидой Ассоциации онкологов России, ведущего российского профессионального объединения в данной сфере, и при поддержке Ассоциации онкологических учреждений Приволжского округа. «Очень знаменательно, что в этом году вручение премии In vita veritas состоится на Всероссийском съезде онкологов. Съезд проходит раз в четыре года и считается ведущим событием, местом встречи лидеров, работающих в этой области. Подводя итоги, очень важно не только обсудить статистику и планы на будущее, но и на‑ градить лучших, тем самым показать успешные примеры улучшения качества оказания онкологической помощи на местах», — уверен со‑ председатель экспертного совета премии, заместитель директора по научно-клинической работе ФГУ «Московский научно-исследова‑ тельский онкологический институт им. П. А. Герцена» Алексей Бутенко. «Онкология — отрасль медицины, которая не может развиваться благодаря локальным инициативам. Очень приятно, что число орга‑ низаций, компаний и профильных СМИ, поддерживающих премии

28

в этом году увеличилось», — сообщил Рустем Хасанов, сопред‑ седатель экспертного совета премии, главный врач ГАУЗ «Респу‑ бликанский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Татарстан. Руководитель организационного комитета премии In vita veritas Котова Наталия отметила, что среди золотых спонсоров, оказавших наибольшую поддержку премии в этом году, оказались компании «АстраЗенека», «Мерк», «Байер». Серебряными спонсорами стали компании «Янсен», «Такеда-Никомед» и «Электрон». Компания «Эли Лилли», мировой лидер на рынке фармацевтики, поддерживает премию уже второй год подряд. Кроме того, в этом году спонсором стала московская компания «Фарм-синтез», специализирующаяся на производстве отечественных препаратов для онкобольных. Все компании-партнеры являются ведущими игроками фармацевтиче‑ ского рынка, неизменно помогающими инновационным и научным проектам в сфере здравоохранения по всему миру. Информационная поддержка премии: Oncology.ru, Medportal. ru, «Medicus.ru — Посольство медицины», MedPro.ru, «Медицинский вестник», «Онкология. Журнал им. П. А. Герцена», «Современная онкология», «Эффективная фармакотерапия», «Hi+Med. Высокие технологии в медицине», «Ремедиум Приволжье», «Практическая онкология», «Сибирский онкологический журнал», «Поволжский онкологический вестник», «Медицина: целевые проекты», «Диагностическая радиология и онкотерапия», «Онкохирургия инфо», «Качественная клиническая практика», «Клиническая фармация», «Фармакокинетика и фармакодинамика», HealthEconomics.ru, ClinVest.ru, PharmacoKinetica.ru, Clinical-Pharmacy.ru.

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

Стандарты проведения КТи МРТ-исследований в онкологии с использованием внутривенного контрастного усиления Б. И. Долгушин, И. Е. Тюрин, А. Б. Лукьянченко, Б. М. Медведева, Е. Л. Дронова ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина» РАМН, г. Москва Вольфган Шима (Wolfgang Schima) 1, 2, Гельмут Рингл (Helmut Ringl) 2 1 Отделение радиологии и диагностической визуализации клиника Göttlicher Heiland 2 Отделение радиологии, Медицинский университет Вены, Австрия

Б. И. Долгушин

Ежегодно во всем мире и в России увеличивается количество высокотехнологического медицинского оборудования для лучевой диагностики, полноценное использование которого просто немыслимо без грамотного применения современных контрастных средств. В первую очередь это касается использования различных методик внутривенного контрастирования на многосрезовых компьютерных и магнитно-резонансных томографах у онкологических больных, позволяющих достоверно выявлять злокачественные новообразования, сокращать количество неоправданных оперативных вмешательств, а также адекватно оценивать эффективность проводимой химио- и лучевой терапии, радиочастотной аблации, химиоэмболизации и криодеструкции опухолевых тканей. Современные методики КТ-исследования области шеи, груди, живота, а также таза и конечностей, использующиеся в онкологии, основаны на обязательном применении контрастных препаратов. Практика показывает, что при нативных (без контрастного усиления) исследованиях не отображается множество важной и полезной информации, позволяющей оценить истинную природу и степень распространенности патологических изменений. При этом следует понимать, что качество исследования в значительной степени определяется количеством и скоростью введения контрастного вещества, а интерпретация полученных результатов зависит от правильного понимания особенностей отображения характера контрастирования выявленных новообразований.

В

связи с развитием многосрезовых спиральных технологий существенно повышается качество оценки состояния внутренних органов (по сравнению пошаговым и односрезовым спиральным сканированием). Значительно уменьшилось время получения изображения, в частности, артериальная фаза контрастирования печени может быть получена в течение 8–10 с на 16‑срезовом томографе и 5 с на 64‑срезовом аппарате. При этом скорость введения контрастного вещества должна быть не менее 2,5 мл/с, а достаточный объем рентгеноконтрастного препарата может не превышать 70–100 мл. Именно поэтому расчеты всех соответствующих параметров контрастирования необходимо базировать на технических характеристиках (возможностях) рентгеновского компьютерного или магнитно-резонансного томографа. Сегодня существует большой выбор иньекторов с колбами (лучше использовать колбы с обьемом от 100 мл) и бесколбовые иньекторы, в которые можно заряжать флаконы разного обьема, которые являются наилучшим инструментом для вну-

e-mail: medalfavit@mail.ru

трисосудистого введения контрастных веществ и обеспечивают единое (болюсное) его поступление с достаточно высокой скоростью, значительно повышая плотность контрастированной крови в сосудах и укорачивая время наступления пика контрастирования паренхиматозных органов. Для получения достаточно пролонгированного болюса требуется сравнительно большой объем рентгеноконтрастных веществ. Большинство из них довольно легко переносятся пациентами и не вызывают аллергических реакций. Все использующиеся сегодня контрастные вещества являются йодистыми рентгеноконтрастными фармацевтическими препаратами, имеющими в своей основе одно или два бензольных кольца и содержащие три или шесть атомов йода (см. приложение, табл. 6). По сравнению с ионными препаратами неионные рентгеноконтрастные средства (РКС) на практике доказали большую безопасность, что выражается в меньшей токсичности, меньшем вазодилатационном эффекте, а также в меньшей способности высвобождать гистамин и другие медиаторы анафилактоидных реакций.

Тем не менее в отдельных случаях умеренно выраженные побочные реакции на введение любых РКС могут наблюдаться у пациентов с бронхиальной астмой, гематологическими и метаболическими нарушениями (серповидно-клеточной анемией, полицитемией, миеломной болезнью, феохромоцитомой). Поэтому чтобы предотвратить возможные осложнения и гарантировать безопасность как пациентов, так и медицинского персонала, перед началом исследования с внутривенным контрастированием необходимо получить письменное согласие пациента, а в случае возникновения патологических реакций создать все условия для немедленного проведения интенсивной терапии. У пациентов с повышенным риском возникновения аллергических реакций следует проводить предварительную терапию глюкокортикостероидами и антигистаминными препаратами. У пациентов со сниженной функцией почек — использовать внутривенную или пероральную гидратацию, а также отказаться от приема мочегонных и нефротоксических препаратов в день исследования.

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

29

а Рис. 1 а. КТ-исследование шеи. Хемодекто‑ ма слева. Нативное исследование. Увеличе‑ ние объема мягких тканей в окологлоточном пространстве слева.

б Рис. 1 б. КТ-исследование шеи. Хемодектома слева. Венозная фаза. После внутривенного контрастирования отчетливо определяется гипервасулярная опухоль (стрелка) с четкими контурами, оттесняющая внутреннюю и наруж‑ ную сонную артерию кпереди и медиально, внутренняя яремная вена сдавлена. Таблица 1 Протоколы МСКТ исследования области шеи

4‑рядный

16‑рядный

64‑рядный

Коллимация

4 × 1 мм

16 × 0,75 мм

64 × 0,6 мм

Питч

1,25

0,75

1

кВ

120

120

120

мА·с

Care dose Ref мА·с 150

Care dose Ref мА·с 150

Care dose Ref мА·с 160

Параметры разрешения: толщина среза / интервал разрешения Kernel: S (oft) или B (one)

Аксиальная + корональная ориентация: 3/2 мм S + B

Аксиальная + корональная ориентация: 3/2 мм S + B

Аксиальная + корональная ориентация: 3/2 мм S + B

Контрастное вещество, концентрация

Взрослые: 100 мл 300–320 мг йода

Взрослые: 100 мл 300–320 мг йода

Взрослые: 100 мл 300–320 мг йода

Скорость потока

2,5 мл/с

2,5 мл/с

2,5 мл/с

Задержка

40 с

50 с

50 с

а Рис. 2 а. КТ-исследование шеи. Метастаз рака почки в левую долю щитовидной железы (крас‑ ная стрелка) с тромбозом внутренней ярем‑ ной вены (белая стрелка). Венозная фаза.

б

30

Исследование области шеи Использование болюсного внутривенного контрастирования при исследовании шеи значительно увеличивает объем диагностической информации, позволяя оценивать связь различных опухолевых образований с магистральными сосудами (рис. 1 а, б). При исследовании шеи начальным уровнем сканирования служит уровень слуховых проходов, конечным — уровень бифуркации трахеи. На односрезовых компьютерных томографах используется коллимация 3–5 мм, смещение стола в пределах 5–8 мм при интервале реконструкции 2–4 мм. На многосрезовых томографах величина коллимации и скорость Рис. 2 б. КТ-исследование шеи. Метастаз рака почки в левую долю щитовидной железы с тромбозом внутренней яремной вены. Натив‑ ное исследование. Отсутствие визуализации тромба во внутренней яремной вене. Увели‑ ченная левая доля щитовидной железы без чет‑ кого отображения контуров опухолевого узла.

смещения стола определяются количеством рядов детекторов в сканирующей системе. Чем оно больше, тем меньше величина коллимации и выше скорость сканирования (табл. 1). При подозрении на новообразование в области шеи исследование выполняется в нативном режиме в артериальную и венозную фазы исследования. В артериальную фазу сканирование следует выполнять в каудокраниальном направлении, от дуги аорты до основания черепа, а в венозную фазу — в обратном, краниокаудальном направлении (по ходу венозного кровотока). Получение артериальной и венозной фаз необходимо для определения источника кровоснабжения опухоли, выявления ее собственной сосудистой сети и исключения тромбоза магистральных сосудов, оно также служит для уточнения границ выявленного новообразования при его расположении в паренхиматозных органах (рис. 2 а, б). В большинстве случаев целенаправленное МСКТ-исследование области шеи позволяет ответить на ряд клинических вопросов. В отдельных случаях МР-исследование используется как дополнительный инструмент для решения отдельных проблем после КТ-исследования (Hermans R., European Radiology, 2006). Недавние исследования показали, что диффузно-взвешенная МР-томография может быть очень полезной в определении бессимптомных метастазов в лимфоузлах нормальных размеров (Vandecaveye V., Radiology, 2009). Таким образом, применение внутривенного контрастирования у больных с опухолевыми процессами в области шеи требуется во всех случаях (как при первичном исследовании, так и в дальнейшем при динамическом наблюдении). Исследование области груди Использование болюсного внутривенного контрастирования при сканировании области груди является неотъемлемой составной частью исследования, так как позволяет изучать внутренние просветы сосудов и камеры сердца, отличать сосуды от прилежащих мягкотканых анатомических структур и па-

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

тологических образований, а при необходимости определять степень накопления контрастного вещества в патологических образованиях. Без введения контрастного вещества не представляется возможным отличить кровь в просвете сосуда от стенки сосуда, выявить сужение внутреннего его просвета за счет тромбообразования, а также утолщение, расслоение или повреждение сосудистой стенки (рис. 3). При нативном КТ-исследовании достаточно отчетливо видны лишь внешние контуры сосудов в грудной полости, причем только в тех случаях, если они окружены жировой или легочной тканью. Для сканирования выбирается минимально возможное время оборота трубки, максимально возможная величина смещения стола за один оборот трубки и минимально возможная величина коллимации. Протяженность зоны сканирования выбирается с учетом физиологических возможностей пациента задерживать дыхание и находиться в вынужденном положении на спине с заведенными за голову руками. Чем больше количество рядов детекторов в сканирующей системе, тем меньше величина коллимации и больше протяженность зоны сканирования. Это позволяет повысить пространственное разрешение и создать адекватные условия для построения двух- и трехмерных преобразований. Современные 16‑срезовые и более мощные томографы позволяют без труда проводить сканирование всей области груди при величине коллимации 0,6–1,2 мм. Перед внутривенным контрастированием всем больным проводят нативное исследование всей анатомической области. Оно необходимо для первичного анализа патологических изменений в легочной ткани, плевре и средостении. Нативное исследование позволяет выявить обызвествления в лимфатических узлах, стенках сосудов, внутрисосудистых тромбах, а также рентгеноконтрастные инородные тела, которые могут быть пропущены после введения контрастного вещества. Наконец, бесконтрастное исследова-

e-mail: medalfavit@mail.ru

ние помогает выбрать оптимальное положение и протяженность зоны сканирования. Внутривенное болюсное введение неионного контрастного вещества должно осуществляться через гибкий внутривенный катетер, который устанавливается в вену конечности, предпочтительно в вену локтевого сгиба. При исследовании взрослых пациентов контрастное вещество вводится в объеме 80–100 мл (2 мл/кг) при концентрации йода 240–350 мг/мл со скоростью 2–4 мл/с. После введения болюса контрастного вещества осуществляется введение солевого болюса (физиологического раствора) в объеме до 50 мл. Следует помнить, что объем вводимого контрастного вещества зависит от веса пациента и должен увеличиваться при исследованиях пациентов с избыточным весом или при использовании контрастных средств с низкой концентрацией йода. При обследовании больных раком легкого, пациентов с новообразованиями средостения, увеличением лимфатических узлов средостения и корней легких, другими онкологическими процессами внутривенное болюсное контрастирование направлено на детальное изучение томографии опухолевого узла (рис. 4), его взаимоотношения с прилежащими анатомическими структурами, прежде всего крупными сосудами, камерами сердца, и ателектазированной легочной тканью. Второй задачей является определение особенностей самого патологического образования, например, избыточное накопление контрастного препарата в гиперваскулярных опухолях (некоторые виды карциноидов) или отсутствие накопления в кистах и участках некроза. КТ-исследования области груди, которые не могут выполняться без внутривенного болюсного контрастирования • Известное или предполагаемое новообразование области средостения и корня легкого — первичное исследование, исследование перед хирургическим вмешательством.

Рис. 3. КТ-исследование грудной клетки. Артериальная фаза. Тромбоэмболия левой ветви легочной артерии, у пациента А. 50 лет (стрелка указывает на эмбол в просвете легочной артерии).

а

+

б Рис. 4 (а, б). КТ-исследование области груди (реконструкция). Центральный рак правого легкого, ателектаз нижней доли. Контрасти‑ рование позволяет разграничить опухолевый узел (*), левое предсердие (+) и ателектази‑ рованную легочную ткань (→).

• Известное или предполагаемое новообразование плевры и грудной стенки — первичное исследование, исследование перед хирургическим вмешательством.

• Известное или предполагаемое увеличение лимфатических узлов средостения и корней легких — первичное исследование (рис. 6).

• Определение стадии злокачественной опухоли в грудной полости перед хирургическим вмешательством или перед началом лечения.

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

31

а

(т. е. наличие метастазов в надпочечники и головной мозг) (табл. 2), диагностическая достоверность в оценке N‑стадии ограничена. По этой причине в сомнительных случаях ее следует дополнять ПЭТ/КТ, если это возможно. Относительно небольшой группой патологических процессов, при которых для проведения КТ контрастное вещество обычно не вводят, являются диффузные заболевания легочной паренхимы, например, саркоидоз или гистиоцитоз, а также неопухолевые заболевания трахеи и бронхов, в частности, бронхоэктазы. В целом внутривенное болюсное контрастирование показано при первичном КТ-исследовании всех больных с предполагаемым онкологическим заболеванием, при всех исследованиях перед оперативными вмешательствами, а в ряде случаев и при динамическом наблюдении в процессе химиотерапии.

б

Рис. 5 (а, б). КТ-исследование области груди. Метастазы рака ободочной кишки в лимфатиче‑ ские узлы корней легких. При внутривенном контрастировании (б) отчетливо видны увеличенные лимфатические узлы в корнях легких (→). При нативном исследовании (а) увеличенные узлы неотличимы от крупных сосудов.

а

б

Рис. 6 а. КТ-исследование брюшной полости. Фокальная нодулярная гиперплазия правой доли печени. Нативное исследование. Отсутствие визуализации новообразования в печени. Рис. 6 б. КТ-исследование брюшной полости. Фокальная нодулярная гиперплазия правой доли печени. Артериальная фаза. Гиперваскулярный очаг нодулярной гиперплазии (стрелка).

• Тромбоэмболия легочной артерии.

• Одиночное округлое образование в легком — для проведения динамической компьютерной томографии.

• Аномалия развития легкого — первичное исследование или исследование перед хирургическим вмешательством.

• Локальные инфильтративные изменения в легком — в случаях дифференциальной диагностики злокачественного и доброкачественного процесса.

Введение контрастного вещества возможно и в других клинических ситуациях, если это необходимо для правильной оценки изменений в грудной полости. В остальных случаях КТ-исследование области груди может проводиться без внутривенного контрастирования. В настоящее время МСКТ с применением болюсного контрастного усиления по-прежнему остаются основными методами установления стадии распространения рака легкого, для оценки Т‑стадии и М‑стадии

Исследование области живота Диагностика и дифференциальная диагностика новообразований печени, почек и поджелудочной железы основаны на оценке особенностей их васкуляризации и гемодинамических характеристик. Наиболее значимые результаты при этом достигаются путем сравнения данных, полученных в нативную фазу (до начала введения контрастного вещества) и в две другие последующие фазы исследования (артериальную и венозную) (рис. 6 а, б, 7 а, б). В некоторых случаях при необходимости также выполняется и отсроченная фаза (спустя 5–10 минут).

Таблица 2 Протокол МСКТ-исследования области грудной клетки и надпочечников 4‑рядный Надпочечники без контраста

32

16‑рядный

С контрастом

Надпочечники без контраста

64‑рядный

С контрастом

Надпочечники без контраста

С контрастом

Питч

1,5

1,5

1,5

1,15

1

1

кВ

120–140

120–140

120

120–140

120–140

120–140

мА·с

Care dose Ref мА·с 120

Care dose Ref мА·с 120

Care dose Ref мА·с 120

Care dose Ref мА·с 120

Care dose Ref мА·с 180

Care dose Ref мА·с 180

Параметры реконструкции: толщина среза / интервал реконструкции Kernel: S (oft) или L (ung)

Аксиальная + корональная ориентация: 3/2 мм S

Аксиальная + корональная ориентация: 3/2 мм S + L

Аксиальная+ корональная ориентация: 3/2 мм S

Аксиальная + корональная ориентация: 3/2 мм S + L Опт: 1/1 мм L

Аксиальная + корональная ориентация: 3/2 мм S

Аксиальная + корональная ориентация: 3/2 мм S + L Опт: 1/1 мм L

Контрастное вещество концентрация

Взрослые: 90 мл 300–320 мг йода

Взрослые: 90 мл 300–320 мг йода

Взрослые: 90 мл 300–320 мг йода

Скорость введения

2.5 мл/с

2.5 мл/с

2.5 мл/с

Задержка

30 с

30 с

35 с

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

Несмотря на то что возможности нативного КТ-исследования довольно ограниченны, существует ряд причин, обусловливающих необходимость ее проведения: • визуализация кальцинатов и кровоизлияний в очагах, • идентификация жировой дистрофии печени, • диференциальная диагностика ангиомиолипом, мезентериального панникулита.

1. Нативное сканирование области живота на односрезовых аппаратах выполняется срезами 5–10 мм, шагом стола 7–12 мм с индексом реконструкции 5–10 мм. На многосрезовых томографах исследование может проводиться при меньшей величине коллимации. В частности, 4‑срезовые аппараты позволяют уменьшить коллимацию до 2,5 мм, 16‑срезовые и более мощные аппараты создают условия для субмиллиметрового сканирования, при котором величина коллимации достигает 0,6 мм (табл. 3, 4, 5).

2. После внутривенного введения контрастного препарата, выполняются повторные серии сканирований в артериальную, венозную и отсроченную фазы исследования (при исследовании почек оценивается кортикомедуллярная, нефрографическая и выделительная фазы).

3. В качестве контрастного вещества целесообразно использовать неионные рентгеноконтрастные препараты в объеме 70–120 мл (в зависимости от веса пациента) при концентрации йода 240–370 мг/мл.

4. Методика исследования может быть основана на фиксированной задержке между началом инъекции контрастного препарата и началом сканирования. При этом используется усредненное время прохождения болюса через зону интереса при введении контрастного вещества в локтевую вену. Для получения артериальной фазы контрастного усиления печени сканирование следует начинать спустя 20–28 с (при скорости 2,5–3 мл/с соответственно) после начала введения контрастного препарата. Для получения венозной фазы — спустя 60–70 с. Отсроченная фаза исследования выполняется

e-mail: medalfavit@mail.ru

а

б

Рис. 7 а. КТ-исследование области почек. Кистозная форма рака почки. Нативное исследова‑ ние. В латеральных отделах средней трети правой почки определяется кистозное образование гомогенной структуры, имитирующее простую кисту (стрелка). Рис. 7 б. КТ-исследование области почек. Кистозная форма рака почки. Кортико-медулляр‑ ная фаза. После внутривенного введения контрастного вещества отчетливо визуализируется накопление препарата в перегородке кистозной опухоли (стрелка).

а

б

Рис. 8 а. МРТ-исследование области почек. Кистозная форма рака правой почки. В Т2 со‑ держимое кисты представляется достаточно гомогенным. Рис. 8 б. МРТ-исследование области почек. Кистозная форма рака правой почки. В Т1 — в кистозной опухоли определяется солидный компонент (стрелка) даже без применения контрастных препаратов.

через 5–10 минут. При использовании тестового болюса время задержки определяется после пробного введения 10–15 мл контрастного вещества и предварительного динамического сканирования. Современные многосрезовые аппараты позволяют автоматически определять время начала сканирования. Для этого в программах типа Care Bolus на аксиальном срезе выбирается зона интереса, обычно внутри изображения брюшной аорты, после чего начинается синхронное введение контрастного вещества и динамическое сканирование. При достижении порога плотности (обычно 100–150 HU) динамическое сканирование автоматически прекращается, стол перемещается в исходное положение, и начинается спиральное сканирование выбранной зоны.

5. Отдельным пациентам, перенесшим многократные инъекции химиопрепаратов, следует снизить скорость введения контрастного вещества до 1,8–2,0 мл/с ввиду повышенной опасности разрыва поврежденных венозных сосудов. При введении

контрастного вещества через подключичный катетер скорость введения может быть увеличена. Исследования органов живота, которые не могут выполняться без внутривенного болюсного контрастирования • Выявление очаговых и инфильтративных образований в печени, почках и поджелудочной железе.

• Уточнение количества и характера выявленных изменений.

• Корректная топическая диагностика и оценка связи новообразований с крупными артериями, венами и прилежащими органами.

• И с с л е д о в а н и е с о с уд о в ( К Т ангиография).

• Исследование чашечно-лоханочной системы почек и мочеточников (КТ-урография). Таким образом, внутривенное контрастирование при исследовании области живота следует выполнять во всех случаях, если не имеется серьезных противопоказаний к применению рентгеноконтрастных препаратов. Противопоказаниями к введению кон-

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

33

Таблица 3 Протоколы МСКТ-исследования области живота 4‑рядный Фаза

без контраста

артериальная

венозная

Коллимация

4 × 2.5 мм

4 × 1 мм

4 × 1 мм

Питч

1,5

1,5

1,5

кВ

120

120

120

мА·с

Care dose Ref мА·с 100

Care dose Ref мА·с 120–150

Care dose Ref мА·с 120–150

Параметры реконструкции: толщина среза / интервал реконструкции Kernel: S (oft)

Аксиальная + корональная ориентация: 3/2 мм S

Аксиальная + корональная ориентация: 3/2 мм S Опт: 1/1 мм S

Аксиальная + корональная ориентация: 3/2 мм S Опт: 1/1 мм S

Контрастное вещество концентрация

140 мл 300–320 мг йода

140 мл 300–320 мг йода

Скорость введения + задержка

4–6 мл/с СВ + 10 с

Задержка между сканами данных: 20 с Таблица 4

Протоколы МСКТ- исследования области живота 16‑рядный Фаза

без контраста

артериальная

венозная

Коллимация

16 × 1,5 мм

16 × 1,5 мм

16 × 1,5 мм

Питч

1,25

1,25

1,25

кВ

120

120

120

мА·с

Care dose Ref мА·с 100

Care dose Ref мА·с 140

Care dose Ref мА·с 140

Параметры реконструкции: толщина среза / интервал реконструкции Kernel: S (oft)

Аксиальная + корональная ориентация: 3/2 мм S

Аксиальная + корональная ориентация: 3/2 мм S Opt: 1/1 мм S

Аксиальная + корональная ориентация: 3/2 мм S Opt: 1/1 мм S

Контрастное вещество концентрация

150 мл 300–320 мг йода

150 мл 300–320 мг йода

Скорость введения + задержка

4–6 мл/с СВ + 15 c

Задержка между сканами данных: 16 с Таблица 5

Протоколы МСКТ- исследования области живота 64‑рядный

34

Фаза

без контраста

артериальная

венозная

Коллимация

64 × 0,6 мм

64 × 0,6 мм

64 × 0,6 мм

Питч

1

1

1

кВ

120

120

120

мА·с

Care dose Ref мА·с 200

Care dose Ref мА·с 220

Care dose Ref мА·с 220

Параметры реконструкции: толщина среза / интервал реконструкции Kernel: S (oft)

Аксиальная + корональная ориентация: 3/2 мм S

Аксиальная + корональная ориентация: 3/2 мм S Опт: 1/1 мм S

Аксиальная + корональная ориентация: 3/2 мм S Опт: 1/1 мм S

Контрастное вещество концентрация

140 мл 300–320 мг йода

140 мл 300–320 мг йода

Скорость введения + задержка

4 мл/с СВ + 16 или 6 мл/с СВ+ 12

Задержка между сканами данных: 40 c

трастного вещества являются его непереносимость или непереносимость его составляющих, для йодсодержащих препаратов — манифестирующий тиреотоксикоз. С осторожностью нужно относиться к пациентам с острой и хронической почечной недостаточностью в стадии декомпенсации. При исследовании органов живота МРТ в некоторых случаях превосходит КТ как в чувствительности, так и в специфичности. Грамотное применение специальных последовательностей позволяет в ряде случаев уверенно диагностировать различные патологические состояния, не прибегая к дополнительному использованию контрастных препаратов (рис. 8 а, б). Однако перечень подобных заболеваний весьма ограничен (простые кисты, гемохроматоз, жировая инфильтрация). Во всех остальных случаях отказ от применения контрастных препаратов может привести к диагностическим ошибкам. Использование внутривенного контастирования при абдоминальном исследовании позволяет дифференцировать доброкачественные и злокачественные образования в печени, поджелудочной железе и иногда в почках. При этом характер контрастирования при МРТ в целом не отличается от такового при КТ, что обусловлено экстрацеллюлярным характером как йодосодержащих, так и большинства парамагнитных контрастных препаратов. При МРТ-исследовании для внутривенного контрастирования применяются парамагнитные препараты на основе гадолиния. Достаточной является доза из расчета 0,1 ммоль на кг массы тела, что соответствует 0,2 мл препарата на кг массы тела пациента для 0,5‑молярного МРКС или 0,1 мл на кг для 1,0‑молярного препарата. Контрастное вещество вводится в локтевую вену вручную или с помощью автоматического инжектора в количестве 15–20 мл (в зависимости от веса пациента). Первая серия МРсрезов выполняется сразу же после окончания внутривенного введения препарата, что, согласно общепринятым представлениям, соответствует артериальной фазе исследования. Для получения венозной фазы серия МР-

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

срезов повторяется спустя 90 с от начала введения контрастного препарата, отсроченная фаза выполняется спустя 5–10 минут соответственно. Контрастные препараты на основе гадолиния характеризуются высокой безопасностью (риск серьезных побочных реакций оценивается приблизительно одной на миллион). Тем не менее следует с осторожностью проводить исследования у пациентов с выраженным нарушением функции почек, поскольку гадолинийсодержащие препараты противопоказаны пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл в минуту на 1,73 м 2), пациентам, перенесшим или ожидающим пересадку печени, новорожденным детям в возрасте до 4 недель. У детей до 1 года и пациентов с заболеванием почек средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации 30–59 мл в минуту на 1,73 м 2) применение препаратов должно быть оценено с точки зрения риска и пользы и ограничено введением стандартой дозы (0,1 ммоль на кг массы тела) и интервал между повторным введением препарата должен составлять не менее семи дней. Нефрогенный системный фиброз — редкое, но потенциально опасное для жизни человека заболевание, ведущее к поражению кожи, скелета, мышц (в том числе сердца), легких, печени и почек. Необходимо учитывать возможность развития побочных реакций, включая анафилактоидные реакции. Для оперативного реагирования (в неотложных случаях) необходимо иметь наготове соответствующие медикаменты и инструменты (в том числе интубационную трубку и аппарат искусственного дыхания). В случае тяжелых функциональных расстройств почек для выведения контрастного препарата из организма рекомендуется воспользоваться одним из методов гемодиализа. Протокол МРТ-исследования печени • Аксиальная T1 FS. • Аксиальная T2 HASTE. • Корональная T2 HASTE. • Аксиальная T1 FS dynamic после введения 0,1 ммоль на кг (эквивалентно 0,2 мл на кг массы тела) гадолиния.

e-mail: medalfavit@mail.ru

МРТ-протокол исследования поджелудочной железы • Аксиальная T1 2D-GRE. • Аксиальная T1 2D-GRE fatsat.

• Аксиальная T2 TSE fatsat.

• Корональная T2 с однократным сбором данных TSE (HASTE).

• Ко р о н а л ь н а я м н о го с р е зо ва я МРПХГ (2D или 3D).

• Аксиальная T1 3D-GRE fatsat dynamic после введения 0.1 ммоль на кг гадолиния (эквивалентно 0,2 мл на кг массы тела). Исследование таза Как и при исследовании органов живота, внутривенное введение контрастного вещества желательно использовать во всех случаях для корректной диагностики онкологических заболеваний органов в области таза. Нативное сканирование органов таза на односрезовом аппарате следует начинать от уровня крыльев подвздошных костей до симфиза при толщине среза 5–8 мм и с интервалом реконструкции 3–5 мм. При этом обязательным является пероральное контрастирование разведенным контрастным веществом не менее чем за 4–6 часов до исследования. При необходимости непосредственно перед сканированием выполняется ректальное контрастирование (500 мл) и введение сухого марлевого тампона во влагалище. Сканирование для оценки матки и придатков следует выполнять в две фазы, используя стандартную задержку 25–30 с. Скорость внутривенного введения контрастного вещества может составлять 2,0–4 мл/с. В то же время для оценки патологических изменений мочевого пузыря, наоборот, лучше использовать отсроченное сканирование после заполнения его контрастированной мочей. При подозрении на тромбоз вен таза задержка сканирования должна быть увеличена до 120–130 с. Исследования органов таза, которые не могут выполняться без внутривенного болюсного контрастирования.

• Выявление и дифференциальная диагностика новообразований.

• Оценка связи опухоли с окружающими тканями.

• Улучшение визуализации тазовых лимфатических узлов, уточнение их связи с сосудами и прилежащими органами. Несмотря на большие возможности МСКТ, МР-томография является методом выбора для уточнения состояния яичников, поскольку высокий уровень контрастности в изображении мягких тканей при МРТ позволяет отличить плотные ткани от жировой клетчатки. Определение стадии рака яичников, эндометрия и шейки матки в значительной степени зависит от правильности выполнения МРТ (Engin G., European Radiology, 2006; Sala E., AJR 2007). Применение МРТ может предоставить корректную информацию о местной стадии процесса. КТ области живота с болюсным контрастированием часто используется как дополнительный метод для оценки стадии процесса, для выявления увеличения лимфатических узлов или вовлечения брюшины (Togashi K., European Radiology, 2003; Forstner R., European Radiology, 2007). После химиотерапии проведение КТ с болюсным контрастированием области груди и живота является основным методом, который позволяет оценить ответ на лечение. МР-протокол для яичников • Аксиальная T2 TSE. • Сагиттальная T2 TSE. • Необязательно: Корональная T2 TSE. • Аксиальная T1 SE/TSE. • Аксиальная T1 GRE fatsat после введения 0.1 ммоль на кг (эквивалентно 0,2 мл на кг массы тела) гадолиния.

• Необязательно: корональная/сагиттальная T1 GRE fatsat post. МР-протокол для рака эндометрия • Аксиальная T1 SE/TSE всего таза.

• Сагиттальная T2 TSE. • Косая аксиальная (перпендикулярно оси матки) T2 TSE. • Сагиттальная T1 GRE fatsat после введения 0.1 ммоль на кг (0,2 мл на кг) гадолиния.

• Косая аксиальная T1 GRE fatsat post. МР-протокол для шейки матки • Аксиальная T1 SE/TSE всего таза.

• Сагиттальная T2 TSE.

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

35

а

б

в

г

Рис. 9. КТ‑исследование области груди и левого плеча. Озлокачествление костно-хрящевого экзостоза левой плечевой кости с формированием массивного мягкотканого компонента опухоли. а — нативное исследование, б — тесное прилежание магистрального сосуда к опухоли (стрелка), в — MIP, г — VRT.

• Косая аксиальная (перпендикулярно оси шейки матки) T2 TSE. • Аксиальная T2 TSE fatsat. Исследование конечностей Как известно, при планировании хирургического лечения больных с первично-костными или мягкот-

каными опухолями конечностей одним из наиболее важных признаков, характеризующих местную распространенность процесса, считается степень взаимосвязи опухоли с магистральными сосудами, так как. именно этот фактор может определять целесообразность и объем опе-

ративного вмешательства. Наиболее информативными в данном случае можно считать мультипланарные реконструкции (рис. 9 а, б, в, г). Выделяют несколько основных вариантов взаимоотношений магистральных сосудов с опухолью: • сосуды считаются интактными, если они расположены рядом с опухолью, но отчетливо визуализируются на всем своем протяжении и отделены от нее разделительными жировыми прослойками; • сосуды считаются вовлеченными в опухолевый процесс с высокой степенью вероятности, если при КТ с болюсным внутривенным контрастированием определяется сужение их просвета, неровность стенок или прямое врастание опухоли в просвет сосуда; • вовлечение сосудов в опухолевый процесс можно подозревать при отсутствии упомянутых прослоек на отдельных срезах при нативном исследовании. При болюсном контрастном усилении сосуды могут располагаться внутри опухоли или проходить непосредственно по ее поверхности. При отсутствии видимых деформаций стенок или сужений просвета сосудов судить о степени инвазии

Таблица 6. Приложение 1 Рентгеноконтрастные йодсодержащие препараты для внутривенного введения Ионность Содержа- OсмоляльВязкость осмолярность, ние ность при 20 °C ст-ра йода (мг/ (mOsm/kg (мПа•с) молекулы мл) H2O)

Вязкость при 37 °C (мПа•с)

Na+ (мг/мл)

Ca2+ (мг/мл)

Na2CaEDTA (мг/мл)

7,2

4,0

Нет точных данных

Нет точных данных

Нет точных данных

2 100

18,50

8,9

Нет точных данных

Нет точных данных

Нет точных данных

282

Нет точных данных

Нет точных данных

Нет точных данных

Нет точных данных

Нет точных данных

Нет точных данных

ВОКС ионный

370

Нет точных данных

Нет точных данных

Нет точных данных

Нет точных данных

Нет точных данных

Нет точных данных

Фармак, Украина

ВОКС ионный

292

Нет точных данных

Нет точных данных

Нет точных данных

Нет точных данных

Нет точных данных

Нет точных данных

Фармак, Украина

ВОКС ионный

370

Нет точных данных

Нет точных данных

Нет точных данных

Нет точных данных

Нет точных данных

Нет точных данных

Генерическое название

Tорговое название

Производитель

Натрия амидотризоат

Урографин 60 %

Байер хелскэр АГ/ЗАО Шеринг

ВОКС ионный, мономер

292

1 500

Натрия амидотризоат

Урографин 76 %

Байер хелскэр АГ/ЗАО Шеринг

ВОКС ионный

370

Натрия амидотризоат

Тразограф 60 %

Юник фармасьютикал лабораториз, Индия

ВОКС ионный

Натрия амидотризоат

Тразограф 76 %

Юник фармасьютикал лабораториз, Индия

Натрия амидотризоат

Триомбраст 60 %

Натрия амидотризоат

Триомбраст 76 %

Продолжение таблицы 6

36

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

стр. 16

e-mail: medalfavit@mail.ru

Таблица 6. Приложение 1 Рентгеноконтрастные йодсодержащие препараты для внутривенного введения (продолжение) Ионность Содержа- OсмоляльВязкость осмолярность, ние ность при 20° C ст-ра йода (мг/ (mOsm/kg (мПа•с) молекулы мл) H2O)

Вязкость при 37° C ( мПа•с)

Na+ (мг/мл)

Ca2+ (мг/мл)

Na2CaEDTA (мг/мл)

Нет точных данных

Нет точных данных

Нет точных данных

Нет точных данных

Нет точных данных

600

15,7

7,5

3,48 (155 mM)

Не содержит

0,1

240 300 350

510 640 780

5,6 11,6 23,3

3,3 6,1 10,6

Не Не содержит содержит

0,1

НОКС Неионное (мономер)

300

616–680

8,8

4,5–4,7

Не Не содержит содержит

0,33

Оптирей

Тайко хелскэа, Канада

НОКС Неионное (мономер)

160 240 300 320 350

355–380 502–550 630 695–720 790

5,2 10,0 18

1,6–1.9 2,6–3,0 5,0 5,8–6,1 8,0–9,0

Не Не содержит содержит

0,2

Йобитридол

Ксенетикс

Гербэ, Франция

НОКС Неионное (мономер)

250 300 350

585 695 915

6 11 21

4,0 6,0 10,0

Не Не содержит содержит

0,1

Йопромид

Ультравист

Байер хелскэр АГ/ЗАО Шеринг

НОКС Неионное (мономер)

240 300 370

480–500 610–620 774–780

4,8 8,7 20,1

2,8 4,6 9,5

Не Не содержит содержит

0,1

Йодиксанолl

Визипак

ДжиИ хэлскеа / Никомед

ИОКС Неионное (димер)

270 320

(209)3, 290 (240)3, 290

11,1 24,4

5,7 11,1

Генерическое название

Tорговое название

Производитель

Йокситаламат

Телебрикс

Гербэ,Франция

ВОКС, ионное

350

Нет точных данных

Йоксаглат

Гексабрикс

Гербэ, Франция

НОКС Ионый(димер)

320

Йогексол

Омнипак

ДжиИ хэлскеа / Никомед

НОКС Неионное (мономер)

Йопамидол

Сканлюкс 300

Импфштоффверк Дессау-Еорнау Гмбх. Германия

Йоверсол

в них опухолевой ткани чрезвычайно сложно. Ориентировочными признаками могут служить степень охвата сосуда опухолью в поперечном сечении и протяженность прилежания опухоли к сосуду. Например, для аорты эти значения составляют более 1800 по окружности и более 3 см по длине. Крупные сосуды хорошо дифференцируются в нативном исследовании на фоне окружающей жировой клетчатки как при КТ, так и при МРТ, однако в зоне массивных опухолевых образований сосуды отчетливо визуализируются лишь при внутривенном контрастировании. Именно в таких случаях при планировании сохранных оперативных вмешательств необходимо применение внутривенного контрастирования. Данная методика не представляет особых сложностей и выполняется по стандартным принципам. При КТ контрастный препарат вводится с помощью автоматического шприца со скоростью 2–4 мл/с в количестве

e-mail: medalfavit@mail.ru

не более 100–150 мл (350–370 мг/мл). При МРТ контрастный препарат через локтевую вену можно вводить и вручную (не более 10–20 мл, также в зависимости от веса пациента), сразу по окончании введения (без задержек) выполняются Т1‑протоколы в различных проекциях. Оптимальные проекции (варианты отображения опухоли) можно выбрать по предварительно выполненным Т2‑протоколам или Т1‑протоколам до контрастирования. Наглядность особенностей взаимоотношений опухоли и магистральных сосудов, несомненно, повышается при анализе получаемых КТ/МРТизображений в трех ортогональных плоскостях. Таким образом, болюсное внутривенное контрастирование целесообразно применять всем онкологическим пациентам при КТ и МРТисследованиях шеи, груди, живота, таза и конечностей. Для первичных пациентов, у которых подозревается злокачественное образование, а так-

1,87 1,11 (19 mM)

0,07 0,04 (0,3 mM)

0,1

же при определении стадии опухолевого процесса в специализированном лечебном учреждении перед началом лечения КТ-исследование с боюсным контрастным усилением является обязательной процедурой. Несоблюдение этого правила приводит к серьезным диагностическим ошибкам и выбору неправильной тактики лечения. Единственным исключением из этого правила является непереносимость пациентом контрастного вещества. В таком случае вместо КТ следует выполнить МРТ. Повторные исследования, направленные на оценку динамики развития онкологического процесса или результатов его лечения, могут проводиться без внутривенного контрастирования только в том случае, если все опухолевые образования отчетливо видны при нативном исследовании и нет клинических данных о появлении новых очагов.

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

37

Диагностика опухолей поджелудочной железы при помощи компьютерной и магнитно-резонансной томографии А. В. Араблинский, проф., зав. отделом лучевой диагностики ГУЗ «Городская клиническая больница им. С. П. Боткина» департамента здравоохранения г. Москвы CT and MRI in diagnosis of pancreas cancer А. В. Араблинский

Arablinskiy A. V., Botkin City Hospital, Moscow, Russia

Резюме Рак поджелудочной железы является второй по частоте опухолью ЖКТ и пятой по частоте причиной смертности от онкологических заболеваний. Улучшение результатов хирургического лечения рака поджелудочной железы возможно на основе применения КТ и МРТ с болюсным контрастированием. Наш опыт обследования пациентов с опухолями поджелудочной железы основан на использовании 16-срезового и 160-срезового МСКТ и 1,5 Т МРТ. Признаками опухоли поджелудочной железы являются гиповаскулярный очаг в паренхиме, расширение дистальных отделов панкреатического протока с его «обрывом», симптом двух протоков, уменьшение объема парапанкреатической клетчатки, атрофия дистальных отделов железы. Таким образом, использование мультиспиральной КТ и МРТ с болюсным контрастированием не только повышает выявляемость рака поджелудочной железы, но и позволяет оценить резектабельность процесса. Ключевые слова: опухоль поджелудочной железы, диагностика, КТ и МРТ.

Р

ак поджелудочной железы является второй по частоте опухолью ЖКТ и пятой по частоте причиной смертности от онкологических заболеваний. В головке локализуется 80 % опухолей, в теле — 15 %, в хвосте — 5 %. Средняя выживаемость пациентов — 4–6 месяцев, а пятилетняя выживаемость менее 20 % [1, 2]. В связи с вышеизложенным особую значимость приобретает повышение уровня резектабельности рака поджелудочной железы на основе применения КТ и МРТ с болюсным контрастированием. Диагностическая и лечебная тактика у больных с опухолями головки поджелудочной железы и явлениями механической желтухи строится следующим образом. После проведения УЗИ и МРХПГ первым этапом является декомпрессия желчных протоков. Далее выполняются КТ и МРТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства. Исследования выполняются в на-

38

Summary The pancreas cancer is tumour second for frequency among tumour of GI region and a heel on frequency the reason of death rate from oncological diseases. Improvement of results of surgical treatment of a cancer of a pancreas probably on the basis of application СЕ and MRI with contrast enchancement. Our experience of inspection of patients with pancreas tumours is based on use 16-slices and 160-slices MDCT and 1,5 Т MRI. Signs of a tumour of a pancreas are hypovascular masses in the pancreas, expansion of a pancreatic duct, the symptom of the two ducts, reduction of volume parapancreatic fat, an atrophy of the distal part of the gland. Thus, uses multispiral CT and MRI with contrast enchancement not only are raised by detectability of a cancer of a pancreas, but also allows to estimate prevalence process.

Key words: Pancreas mass, diagnostic, CT and MRI.

тивную фазу, а затем применяется методика внутривенного контрастирования, которая требует обязательного использования автоматического инъектора. При этом скорость введения контрастного препарата составляет 2–4 мл/с. Время начала сканирования определялось по специальным программам в зависимости от степени повышения плотности контрастированной аорты. Полученные данные оцениваются в следующие временные (от начала введения препарата) фазы контрастирования: • артериальная — через 20–40 с; • паренхиматозная (панкреатическая) — через 30–60 с от начала введения препарата; • венозная фаза — через 60–90 с. При необходимости (в основном для дифференциальной диагностики метастазов в печень от гемангиом) получаем изображения в отсроченную фазу через 3–4 и более минут.

МРТ мы проводим на аппарате с напряженностью магнитного поля 1,5 Т. Используем нативные Т 1- и Т 2-взвешенные изображения (ВИ) с подавлением сигнала от жировой ткани, преимущественно в аксиальной проекции, а затем применяем болюсное контрастирование либо с помощью двухколбового немагнитного инъектора, либо с помощью ручного введения через Y-коннектор, позволяющий подключить две колбы и вслед за введением 20 мл парамагнетика «прогнать» физиологический раствор. Применяем быстрые (15-секундные) программы FAME со сбором данных в нативную, артериальную (20–36 с), паренхиматозную (42–58 с), венозную (64–80 с) и отсроченную (через пять минут) фазы. Признаками опухоли поджелудочной железы являются: 1. гиповаскулярный очаг в паренхиме (рис. 1–8); 2. расширение дистальных отделов панкреатического протока с его «обрывом» (рис. 5, 9–11);

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

Рисунок 1. Опухоль головки подже‑ лудочной железы. КТ-ангиография, панкреатическая фаза. В головке поджелудочной железы, кпереди от стента, установленного в об‑ щем желчном протоке, опреде‑ ляется гиповаскулярное образова‑ ние диаметром 14 мм (стрелка). а

б

а

б

а

б

в

г

Рисунок 5. Опухоль головки поджелудочной железы: а) КТ. В головке поджелудочной железы выявляется гиповаскулярное неоднородное образование диаметром 28 мм (стрелка); б) КТ. Отмечается расширение панкреатического (стрелки) и общего желчного протоков (головка стрелки); в) МРТ, Т 2-ВИ. Отмечается расширение панкреатического (стрелка) и общего желчного протоков (пунктирная стрелки); г) МРХПГ. Отмечается расширение панкреатического (стрелка) и общего желчного протоков (головка стрелки), а также увеличение размеров желчного пузыря (пунктир‑ ная стрелка).

3. симптом двух протоков (рис. 5, 7, 12); 4. уменьшение объема парапанкреатической клетчатки (рис. 6, 9–11); 5. атрофия дистальных отделов железы (рис. 9). Наилучший градиент плотности между тканью опухоли и паренхимой железы достигается в панкреатическую фазу, однако 10–15 % опухолей остаются изоплотностными по отношению к неизмененной паренхиме и, соответственно, не визуализируются при использовании КТ и МРТ. Кроме того, после стентирования общего желчного протока происходит изменение давления и перфузии

e-mail: medalfavit@mail.ru

Рисунок 2. Опухоль тела поджелу‑ дочной железы. КТ-ангиография, артериальная фаза. В теле под‑ желудочной железы выявляется гиповаскулярное образование диаметром 18 мм (стрелка).

в

Рисунок 3. Опухоль на границе тела и хвоста поджелудочной железы: а) КТангиография, панкреатическая фаза; б) МРТ, Т 2-ВИ; в) МРТ, Т 1-ВИ. На границе тела и хвоста поджелудочной железы выявляется гиповаскулярное образо‑ вание диаметром 28 мм, выходящее за контур железы в парапанкреатиче‑ скую клетчатку (стрелка).

Рисунок 4. Опухоль головки поджелудочной железы: а) КТ-ангиография, панкреатическая фаза. В головке поджелудочной железы выявляется гиповаскулярное неоднородное образование диа‑ метром 32 мм (стрелка). В общем желчном протоке — стент (стрел‑ ка-пунктир); б) Т 1-ВИ с внутривенным болюсным контрастированием. В головке поджелудочной железы выявляется гиповаскулярное неодно‑ родное образование диаметром 32 мм (стрелка).

Рисунок 6. Опухоль головки под‑ желудочной железы: а) КТ-ангиография, венозная фаза. В головке поджелудоч‑ ной железы выявляется гипова‑ скулярное неоднородное об‑ разование диаметром 35 мм (стрелка), прилежащее более чем на 180 градусов к правой боковой стенке верхней бры‑ жеечной вены (пунктирная стрелка), которая принимает форму капли. При этом жиро‑ вая прослойка между сосудом и опухолью отсутствует; б) КТ-ангиография, венозная фаза, фронтальная рекон‑ струкция. Опухолевые массы вызывают неровность края верх‑ ней брыжеечной вены, со сте‑ нозированием ее просвета (стрелки); в) МРХПГ. Расширение панкре‑ атического (стрелка) и обще‑ го желчного протоков (головка стрелки) отсутствует; г) МРТ, Т 1-ВИ с внутривенным болюсным контрастировани‑ ем, венозная фаза. Опухоле‑ вые массы прилежат более чем на 180 градусов к правой боковой стенке верхней бры‑ жеечной вены, отдавливая кпе‑ реди одну из брыжеечных вен (стрелка); д) МРТ, Т 1-ВИ с внутривенным болюсным контрастировани‑ ем, венозная фаза, фронталь‑ ная реконструкция. Опухолевые массы вызывают неровность края верхней брыжеечной вены, со стенозированием ее про‑ света (стрелки).

а

б

в

г

д

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

39

а

е

б

Рисунок 7. Опухоль головки под‑ желудочной железы: а) МРХПГ. Отмечается расшире‑ ние панкреатического (стрелка) и общего желчного протоков (го‑ ловка стрелки), а также увеличе‑ ние размеров желчного пузыря (пунктирная стрелка); б) МРТ, Т 2-ВИ. Отмечается рас‑ ширение панкреатического про‑ тока (стрелка); в) КТ-ангиография, артериальная фаза. Исследование проведе‑ но после установки стента в об‑ щий желчный проток (пунктирная стрелка). Опухолевые массы (го‑ ловки стрелок) более чем на 180 градусов окружают верхнюю брыжеечную артерию (стрелка), без стенозирования ее просвета; г) КТ-ангиография, панкреати‑ ческая фаза. Опухолевые мас‑ сы в виде гиповаскулярной зоны в области головки поджелудоч‑ ной железы четко не визуализи‑ руются (стрелки); д) МРТ, Т 1-ВИ с внутривенным болюсным контрастированием, панкреатическая фаза. Опухо‑ левые массы в головке поджелу‑ дочной железы видны достаточно четко (стрелки); е) МРТ, Т 1-ВИ с внутривенным болюсным контрастированием, панкреатическая фаза. Аналогич‑ но данным КТ видны опухолевые массы (головки стрелок), окру‑ жающие верхнюю брыжеечную артерию (стрелка).

в

г

д

а

б

в

г

Рисунок 9. Опухоль головки поджелудочной железы: а) КТ. В теле поджелудочной железы определяется расширенный пан‑ креатический проток (стрелка). В общем желчном протоке — стент (пунктирная стрелка); б) КТ через три месяца от первоначального. Сте‑ пень расширения панкреатического протока (стрелка) увеличилась втрое. В общем желчном протоке — стент (пунктирная стрелка); в) КТ. Дистальнее отмечается «обрыв» панкреатического протока (стрел‑ ка); г) КТ. Опухолевые массы в виде гиповаскулярной зоны в области головки поджелудочной железы четко не визуализируются (стрелки).

40

а

б

Рисунок 8. Опухоль головки под‑ желудочной железы: а) КТ-ангиография, панкреати‑ ческая фаза. В головке подже‑ лудочной железы определяется гиповаскулярное образование диаметром 24 мм (стрелка); б) МРХПГ. Отсутствует расшире‑ ние панкреатического (стрел‑ ка) и общего желчного протоков (пунктирная стрелки); в) КТ-ангиография, венозная фаза. В паренхиме печени выяв‑ ляются множественные метаста‑ зы, наиболее крупные из которых указаны стрелкой.

в

а

б

в г

Рисунок 10. Опухоль головки поджелудочной железы: а) КТ-ангиография, артериальная фаза. Отмечается расшире‑ ние панкреатического протока (1), с его «обрывом» (2) на уровне огромного неоднородного объемного образования в области головки поджелудочной железы (3), внутри которого визуализи‑ руется гастродуоденальная артерия (4). На уровне дистальных отделов панкреатического протока выявляется обызвествленная псевдокиста (5). Несмотря на большие размеры опухоли, при‑ знаки механической желтухи отсутствуют; б) КТ-ангиография, ар‑ териальная фаза, объемная реконструкция. Определяется стеноз гастродуоденальной артерии (стрелка) вследствие сдавления ее опухолевыми массами; в) МРТ, Т 1-ВИ с внутривенным болюсным контрастированием, артериальная фаза. Опухолевые массы в головке поджелудочной железы видны достаточно четко (стрелки). Внутри них визуализируется гастродуоденальная артерия (пунктир‑ ная стрелка); г) МРТ, Т 1-ВИ с внутривенным болюсным контрастиро‑ ванием, артериальная фаза, фронтальная реконструкция. Внутри опухолевых масс визуализируется гастродуоденальная артерия (пунктирная стрелка).

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

а

в

б

г

Рисунок 11. Опухоль головки поджелудочной железы: а) КТ-ангиография, панкреатическая фаза. Опухолевые массы в головке поджелудочной железы видны достаточно четко (стрелка-пунктир). Опухоль распространяет‑ ся на медиальную стенку двенадцатиперстной кишки (стрелка); б) КТ-ангиография, панкреатическая фаза. Отмечается расширение панкреатического протока с его «обрывом» (стрелка-пунктир); в) КТ-ангиография, артериальная фаза. Внутри опухолевых масс, распространяющихся на медиальную стенку двенадцати‑ перстной кишки (стрелки), визуализируется верхняя брыжеечная артерия (стрелка-пунктир); г) КТ-ангиография, артериальная фаза, объемная реконструкция. Определяется стеноз верхней брыжеечной артерии (стрелки) вследствие сдавления ее опухолевыми массами; д) КТ-ангиография, венозная фаза, объемная реконструкция. Определяется стеноз верхней брыжеечной вены (стрелки) вследствие сдавления ее опухолевыми массами. а

Рисунок 12. Опухоль головки под‑ желудочной железы. МРХПГ. Отме‑ чается расширение панкреати‑ ческого (стрелка) и общего желч‑ ного протоков (стрелка-пунктир), а также увеличение размеров желчного пузыря (стрелка-штрих). а

б

в

Рисунок 13. Индуративный панкреатит в области головки поджелудочной железы. Состояние после стентирования общего желчного протока КТ-ангиография, панкреатическая фаза: а) расширение до 6 мм проксимальных отделов вирсунгова протока с его «обрывом» в области головки. В общем желчном протоке стент; б) увеличение размеров лимфатических узлов ворот печени и парапанкреа‑ тической клетчатки; в) участки гипоперфузии после внутривенным контрастирования в области головки железы не визуализируются. б

Рисунок 14. Опухоль головки поджелудочной железы: а) КТ-ангиография, артериальная фаза. Опухолевые массы (стрелки) на большом протяжении прилежат в брыжеечной вене (стрелка-пун‑ ктир), не затрагивая верхнюю брыжеечную артерию (стрелка-штрих); б) КТ-ангиография, венозная фаза. Распространение опухолевых масс (стрелки) на верхнюю брыжеечную вену (стрелка-пунктир), которая принимает форму капли, визуализируется более четко. Рисунок 15. Опухоль на грани‑ це тела и хвоста поджелудочной железы. КТ-ангиография, артери‑ альная фаза. Внутри опухолевых масс (стрелки) визуализируется селезеночная артерия (стрелкапунктир).

внутри ПЖ, в связи с чем опухолевые массы становятся еще более изоплотностными (рис. 7, 9). Расширение панкреатического протока с его «обрывом» является самым ранним симптомом опухоли ПЖ. При оценке протока следует учитывать, что его нормальная ширина протока не должна превышать 3 мм. Однако могут встречаться опухоле-

e-mail: medalfavit@mail.ru

д

а

б

в

г

Рисунок 16. Опухоль на границе тела и хвоста поджелудочной железы: а) КТ-ангиография, панкреатическая фаза. Опухолевые массы в зоне пере‑ хода тело-хвост поджелудочной железы видны достаточно четко (стрелка); б) КТ-ангиография, артериальная фаза, переформатирование в аксиальной проекции; в) КТ-ангиография, артериальная фаза, переформатирование в коронарной проекции; г) КТ-ангиография, артериальная фаза, объемная реконструкция. Внутри опухолевых масс визуализируется селезеночная артерия, контур которой неровный, а просвет стенозирован (стрелки).

вые массы без расширения протока (рис. 6, 8). Симптом «двух протоков» заключается в одновременном расширении общего желчного (свыше 7 мм) и панкреатического (свыше 3 мм) протоков. Этот симптом также может наблюдаться не у всех пациентов (рис. 6, 8). С другой стороны, мы наблюдали пациента с расширением до 6 мм проксимальных отделов вирсунгова прото-

ка с его «обрывом» в области головки (рис. 13 а), наличием расширения общего желчного протока до 12 мм и, соответственно, признаками механической желтухи, а также увеличением размеров лимфатических узлов ворот печени и парапанкреатической клетчатки (рис. 13 б). Участки гипоперфузии после внутривенного контрастирования в области головки же-

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

41

а

б

в

г

Рисунок 17. Опухоль головки поджелудочной железы: а, б) КТ-ангиография, панкреатическая фаза; в, г) МРТ, Т 1-ВИ с внутривенным болюсным контрастированием, панкреатическая фаза. Исследование проведено после установки холецистостомы (пунктирная стрелка). Опухоль (стрелка) не дифференцируется от увеличенных лимфатических узлов), прилежит к правой боковой стенке верхней брыжеечной артерии, вызывая неровность ее стенки и стенозируя ее просвет (головка стрелки). В связи с распространением опухоли на воротную вену форма последней приобрела вытянутую форму (стрелка-штрих). В правой доли печени — гемангиома (двухголовчатая стрелка).

лезы не визуализировались (рис. 13 в), однако поскольку КТ проводилась после стентирования общего желчного протока, опухоль была расценена как изоплотностная. Однако во время оперативного вмешательства и последующего патоморфологического исследования операционного материала было установлено, что в головке имеются признаки индуративного панкреатита, а увеличение лимфатических узлов ворот печени обусловлено их метастатическим поражением из ранее удаленной опухоли яичника. Таким образом, не всегда расширение дистальных отделов панкреатического протока с его «обрывом» и симптом двух протоков, а в нашем случае и увеличение размеров лимфатических узлов ворот печени и парапанкреатической клетчатки однозначно свидетельствуют в пользу злокачественной опухоли головки поджелудочной железы. Стадирование рака поджелудочной железы проводилось по классификации TNM и по степени резектабельности. Стадирование по TNM: • Т 1 — опухоль диаметром менее 2 см, располагается внутри паренхимы железы (рис. 1, 2); • Т 2 — опухоль диаметром более 2 см, располагается внутри паренхимы железы (рис. 4, 5); • Т 3 — опухоль распространяется вне паренхимы на парапанкреатическую клетчатку и вены (рис. 3, 6, 14); • Т 4 — опухоль распространяется вне паренхимы на верхнюю брыжеечную артерию и (или) артерии чревного ствола (рис. 7, 10, 11, 15–17); • Nx — наличие метастазов в лимфатические узлы неизвестно; • No — метастазов в лимфатические узлы нет;

42

• N1а — единичный метастаз в регионарный лимфатический узел; • N1в — множественные метастазы в регионарные лимфатические узлы (рис. 17); • Mx — наличие отдаленных метастазов неизвестно; • Mo — отдаленных метастазов нет; • M1 — имеются отдаленные метастазы (рис. 8). Стадирование по резектабельности: 1. опухоль резектабельна, располагается внутри паренхимы железы: а) менее 2 см (рис. 1, 2), б) более 2 см (рис. 4, 5); 2. опухоль резектабельна, распространяется вне паренхимы железы: а) на забрюшинное пространство или вены (рис. 3, 6, 14); б) на лимфатические узлы; 3. нерезектабельна, так как вовлекает артерии (рис. 7, 10, 11, 15–17), 4. отдаленные метастазы, в первую очередь в печень (рис. 8). Вовлечение в опухолевый процесс сосудов может быть заподозрено на основании следующих признаков: 1. исчезновение жировой прослойки между сосудом и опухолью (рис. 6, 7, 11); 2. неровность края сосуда (рис. 6, 7, 16, 17); 3. окружение стенки сосуда опухолевыми массами более чем на 180 градусов (рис. 6, 7, 10, 11, 15, 16); 4. стеноз и окклюзия вследствие сдавления опухолевыми массами (рис. 6, 10, 11, 16, 17). При вовлечении в процесс верхней брыжеечной вены она принимает форму «капли» (рис. 6, 14), а при поражении воротной вены выпрямляется ее овальная форма (рис. 17).

Следует отметить, что даже небольшие по размеру опухоли без местного распространения могут оказаться неоперабельными вследствие наличия отдаленных метастазов (рис. 8). Также необходимо учитывать, что даже огромные опухолевые массы в области головки поджелудочной железы могут не сдавливать дистальные отделы общего желчного протока и, соответственно, не вызывать механическую желтуху. Также следует учитывать, что степень операбельности опухоли нельзя устанавливать, ориентируясь исключительно на приведенную нами классификацию стадирование по резектабельности, так как в таких ситуациях следует учитывать возможности хирурга, собирающегося выполнять оперативное пособие. Так, представленные на рис. 7 опухолевые массы головки поджелудочной железы более чем на 180 градусов окружают верхнюю брыжеечную артерию, что соответствует третьей, нерезектабельной стадии процесса. Однако опыт и мастерство хирурга позволили выполнить радикальное хирургическое вмешательство (причем вертикальная протяженность вовлечения в процесс верхней брыжеечной артерии составляла более 40 мм). Таким образом, использование мультиспиральной КТ и МРТ с болюсным контрастированием не только повышает выявляемость рака поджелудочной железы, но и позволяет оценить резектабельность процесса. Список литературы (поджелудочная железа) 1. McMahon P.M., Halpern E. F., Fernandez del Castillo C. et al. Pancreatic cancer: cost-effectiveness of imaging technologies for assessing respectability. Radiology, 2001; 221: 93–106.

2. Прокоп М., Галански М. Спиральная и многослойная компьютерная томография. — М.: «МЕДпресс-информ»; 2007; 307–336.

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

e-mail: medalfavit@mail.ru

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

43

VII Всероссийский национальный конгресс лучевых диагностов и терапевтов «Радиология — 2013» В конце мая в МВЦ «Крокус Экспо» состоялся V Всероссийский научно-образовательный форум с международным участием «Медицинская диагностика — 2013», в рамках которого также прошли: VII Всероссийский национальный конгресс лучевых диагностов и терапевтов «Радиология — 2013», V Всероссийская конференция «Функциональная диагностика — 2013» и IV Международный учебный курс «Последние достижения в пренатальной ультразвуковой диагностике пороков развития плода».

Н

а торжественной церемонии открытия после приветствия академика РАМН, председателя оргкомитета форума С. К. Тернового выступил президент конгресса «Радиология — 2013», доктор медицинских наук, главный внештатный специалист Минздрава России, профессор И. Е. Тюрин. На конгрессе присутствовала представительная делегация Турецкой ассоциации радиологов во главе с президентом ассоциации, профессором Nevra Elmas и делегация японских радиологов во главе с членом президиума ассоциации, профессором Shigeru Ehara. В своём выступлении президент Европейского конгресса радиологов, которым в этом году является наш соотечественник, профессор В. Е. Синицын, рассказал о подготовке конгресса 2014 года в Вене. Затем он предоставил слово ещё одному важному гостю — президенту Европейского общества радиологов, профессору из Франции Cuy Frije, который подробно рассказал о самом большом в мире в настоящий момент Европейском обществе радиологов и подчеркнул, что количество членов общества из России удвоилось за последний год. За три дня интенсивной работы участники форума имели возможность посетить более 70 научно-практических заседаний, 14 школ по различным направлениям, конференции по актуальным вопросам диагностики, лекции ведущих отечественных и зарубежных ученых. Было проведено шесть сателлитных симпозиумов, посвященных современным достижениям лучевой диагностики и терапии. Согласно официальной статистике, в V Всероссийском научно-образовательный форуме с международным участием «Медицинская диагностика — 2013» принял участие 3 131 специалист из 20 стран, в числе которых Австрия, Армения, Белоруссия, Италия, Украина Франция, Швейцария и Япония. Российские делегаты представляли 200 городов и 72 субъекта страны.

44

В роли информационных партнеров мероприятия выступили десять издательств и одна социальная сеть. Участники форума могли приобрести специализированную литературу и периодические издания, а также посетить выставку оборудования, техники, устройств, приборов, расходных материалов («Медиагностика — 2013»). По традиции в последний день форума состоялось официальное награждение выдающихся учёных, специалистов в лучевой диагностике, серебряным знаком им. Ю. Н. Соколова. В этом году такой чести были удостоены профессоры Э. А. Береснева и Л. А. Низовцова. Особых аплодисментов заслужили награжденные почётной грамотой конгресса практические врачи, проработавшие в рентгеновском кабинете более 50 лет: И. И. Розштейн и Г. А. Шилова. По предложению оргкомитета президентом конгресса 2014 года открытым голосованием был единогласно избран вице-президент конгресса «Радиология — 2013», профессор Григорий Григорьевич Кармазановский.

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

e-mail: medalfavit@mail.ru

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

45

Европейский конгресс радиологов в 2014 году впервые возглавит Россия

Н

а прошедшем с 07 по 11 марта 2013 года в Вене (Австрия) ежегодном Европейском конгрессе радиологов (European Congress of Radiology, ECR) новым президентом ECR — 2014 был избран профессор Валентин Синицын, руководитель центра лучевой диагностики ФГБУ «Лечебно-реабилитационный центр» Минздрава России; в настоящее время он является президентом Европейского общества сердечно-сосудистых радиологов (ESCR). За всю историю радиологии президентом конгресса представитель России стал впервые. Европейский конгресс радиологов ECR — 2014 — наиболее крупное ежегодное научно-практическое мероприятие Европы, объединяющее специалистов в области радиологии. Это ведущая в Европе встреча по медицинской визуализации, в которой принимают участие около 20 тысяч специалистов из более ста стран. В числе участников конгресса — врачи-рентгенологи, радиологи, врачи ультразвуковой и функциональной диагностики, медицинские физики, руководители органов управления учреждений здравоохранения, преподаватели кафедр и курсов лучевой диагностики из разных стран мира. По словам нового президента ECR, ключевым моментом научной программы научного форума в 2014 году будет расширение интерактивных возможностей конгресса. Безусловно, такой подход откроет доступ к актуальной информации для специалистов, которые по тем или иным причинам не имеют возможности лично посетить конгресс. Кроме того, в планах нового президента ECR изменение формата научной сессии. «Наши лекции имеют один и тот же формат, как и сто или двести лет назад: сцена и зрительный зал. В настоящее время мы обсуждаем концепцию мультимедийного класса с большим количеством рабочих станций, в самое ближайшее время планируем начать использовать смартфоны для голосования

46

Фото 1. Новый президент ECR — 2014 про‑ фесор В. Синицын и президент ECR — 2013 проф. Хосе Игнасио Бильбао.

Фото 2. Европейский конгресс радиологов — крупнейший мировой форум, в котором ежегодно принимают участие более 20 тысяч человек из 80 стран.

во время сессий. Это позволит нам оперативно оценивать реакцию аудитории. Я уверен, что уже через один-два года участники конгресса смогут участвовать в голосовании с помощью своих портативных мобильных устройств». Но интерактивность конгресса — не самоцель, а инструмент для увеличения числа мероприятий, например, междисциплинарных сессий. В 2014 году планируется увеличить количество междисциплинарных сессий: если в этом году такая сессия, посвященная изображению биомаркеров, была единичной, то уже в рамках следующего конгресса планируются сессии на самые разнообразные темы: в частности, по вопросам радиационной онкологии, диагностики ишемического инсульта, проблемам младенческого ожирения, биопсии простаты, критериям оценки опухолей, стоматологическим изображе-

ниям, магнитно-резонансной эластографии (визуализации мягких тканей с учетом степени их упругости), интервенционной онкологии и др. Специальная же сессия, посвященная взаимодействию Европейского общества радиологов с российской стороной, будет ориентирована на решение вопросов ранней диагностики самых распространенных в России заболеваний: туберкулеза, рака легких и молочной железы, опухолей печени, поджелудочной железы. Новый президент конгресса отметил также всевозрастающий интерес к этому крупнейшему европейскому форуму радиологов со стороны российских специалистов. Так, если в 2011 году членами Eвропейского общества радиологов состояли около 200 врачей из России, то сегодня уже 700. Ежегодно 300–400 российских радиологов участвуют в конгрессе. Но, по мнению профессора Синицына, это не предел: сегодня в России работают более чем 15 тысяч специалистов лучевой диагностики, и обмен опытом на международном уровне, несомненно, будет полезен как им, так и их пациентам. Новый тренд ECR — отдельные сессии на важнейших европейских языках (помимо английского), и русский — один из шести главных. Это первая ласточка. На конгрессе ECR — 2013 число участников из России впервые достигло 700 человек (в предыдущие годы эта цифра колебалась в пределах 140–230), это произошло за счет централизованной оплаты членских взносов Российской ассоциацией радиологов (РАР) по решению ее исполкома. Одной из главных достопримечательностей каждого ECR является огромная выставка, которая представляет последние разработки в области медицинских технологий по обработке изображений и связанных с ними услуг компаний, приезжающих в Austria Center Vienna со всего мира.

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

Диагностика заболеваний и функции гепатобилиарной системы с помощью гадоксетовой кислоты (Примовист®) Н. Л. Шимановский ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва Резюме Рассмотрены данные об улучшении МРТ-диагностики очаговых заболеваний печени и ее функции с помощью гадоксетовой кислоты (Примовиста®) с учетом сведений о механизмах фармакодинамики и фармакокинетики гадоксетовой кислоты в норме и при патологических состояниях. Приведены данные исследований, доказывающих преимущества МРТ с Примовистом® по сравнению с МРТ с внеклеточными контрастными средствами и рентгеновской КТ с контрастным усилением при лучевой диагностике очаговых заболеваний печени. Ключевые слова: гадоксетовая кислота (Примовист®), очаговые заболевания печени, функция печени.

Summary Evidence of MRI diagnosis improvement in focal liver disease and its functions using gadoxetic acid (Primovist ®) considered. The mechanisms of the pharmacodynamics and pharmacokinetics gadoxetic acid in normal and pathological conditions described. Case studies showing the benefits of the MRI Primovist ® compared to MRI with extracellular contrast agents. The advantage of X-ray CT with contrast enhancement in radiation diagnosis of focal liver disease is shown.

Key words: gadoxetic acid (Primovist ®), focal liver disease, liver function.

В

патогенез многих местных и системных заболеваний вовлечена печень. Клиницистам нередко необходимо диагностировать наличие в печени метастазов, так как именно в ней после лимфатических узлов метастазы встречаются наиболее часто. Диагностика печеночноклеточного рака, который относится к наиболее часто встречающимся злокачественным опухолям, нередко усложняется сопутствующим циррозом печени. Кроме злокачественных образований, в печени можно обнаружить доброкачественные опухоли — кисты, гемангиомы и очаговые узловые гиперплазии. Их необходимо дифференцировать от злокачественных опухолей. У пациентов с раком печени своевременная диагностика имеет очень большое клиническое значение. От точности идентификации рака печени зависит эффективность хирургического вмешательства и нехирургического лечения, направленного на деструкцию опухоли. Поэтому получение точной и достоверной информации о состоянии печени следует считать приоритетной задачей инструментального обследования, решение которой определяется прогрессом современных методов лучевой диагностики.

e-mail: medalfavit@mail.ru

Значимым прогрессом диагностики заболеваний гепатобилиарной системы с 80-х годов прошлого столетия стала МРТ с контрастным усилением. Чтобы контрастные средства контрастировали гепатобилиарную систему, они должны по-разному изменять интенсивность сигнала магнитного резонанса от нормальной паренхимы и патологических очагов печени. Следовательно, такие магнитно-резонансные контрастные средства (МРКС) должны относиться к тканеспецифическим контрастным средствам и проникать в клетки печени. Однако первые МРКС на основе гадолиния были внеклеточными, контрастировали лишь внеклеточные компартменты печени в динамическую фазу. Они не контрастируют паренхиму печени и желчевыводящие пути. Увеличить выделение низкомолекулярного МРКС печенью, как и любых других низкомолекулярных соединений, можно путем введения в структуру молекулы липофильного фрагмента, например, ароматического кольца. Именно таким путем была изменена органотропность самого часто применяемого во всем мире внеклеточного МРКС Магневиста (димеглюмина гадопентетат) и было создано гепатобилиарное МРКС Примовист® (динатриевая соль гадоксетовой кислоты, Gd-EOB-DTPA) [1].

Это МРКС поглощается гепатоцитами и экскретируется в желчь при участии переносчиков для органических анионов, таких как билирубин и сульфобромфталеин. Внутри гепатоцитов эти МРКС связываются с белками, что увеличивает микровязкость вокруг них, повышая их Т1-релаксирующую (то есть контрастирующую) способность [2]. Примовист ® полностью элиминирует из организма в течение 24 часов как с мочой, так и с калом примерно в одинаковом соотношении, независимо от дозы (43,1–53,2 и 41,6–51,2 % соответственно). Почечная экскреция может замещаться экскрецией желчевыделительной системой и наоборот. Несмотря на то что Примовист® вследствие специфического поглощения временно находится внутри клеток (гепатоцитов), не наблюдается клинически значимых изменений активности печеночных ферментов (например, аланинаминотранспептидазы или аспартатаминотранспептидазы) или ферментов — маркеров состояния желчевыделительной системы (например, щелочной фосфатазы или гама-глутаматрансферазы). Следовательно, переход Примовиста® через клетки печени и последующая экскреция с желчью

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

47

не сказываются на энергетическом метаболизме и (или) функции гепатоцитов. Наличие двух путей элиминации Примовиста® (через мочевые и желчные пути) — преимущество для пациентов с нарушениями функций печени или почек. Кроме того, исследования с применением гемодиализа показали, что он позволяет удалять Примовист® из кровеносного русла, когда это необходимо, что позволяет применять Примовист® даже у пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек [3]. Сильно укорачивая время релаксации T1, Примовист® увеличивает интенсивность сигнала магнитного резонанса. Для клинического применения Примовист® вводят болюсно в дозе 25 мкмоль на кг массы тела со скоростью 1–2 мл/с. Поглощение Примовиста ® здоровой тканью печени приводит к позитивному контрастному усилению на Т1-взвешенных изображениях и не влияет на Т 2-взвешенные изображения. Фиксировать Т1-взвешенные изображения можно уже во время ранней (динамической) фазы, позволяющей получать информацию о кровоснабжении печени и патологических образований. Последующее избирательное накопление в печени значительной части введенного Примовиста® (около 50 %) приводит к выраженному контрастному усилению паренхимы печени, что позволяет получать Т1-взвешенные изображения патологических очагов. Наконец, при экскреции вещества в желчевыводящие пути можно наблюдать контрастирование внутрии внепеченочных желчных протоков. Обычно первичные опухоли печени не содержат гепатоцитов, или они находятся в резко измененном функциональном состоянии, а во вторичных опухолях гепатоцитов нет. Поэтому они выглядят темными по отношению к светлой окружающей ткани печени. На отсроченных изображениях эта разница усиливается. Этот «двойной механизм» контрастирующего эффекта Примовиста® составляет суть концепции его использования для МРТ печени [3]. Как известно, внеклеточные МРКС помогают выявлять гиперваскулярные образования печени.

48

Быстрая динамическая МРТ после болюсного введения внеклеточных МРКС позволяет выявлять временные различия между контрастированием нормальной паренхимы печени и опухоли по аналогии с контрастным усилением при КТ. Однако не все патологические очаги печени имеют гиперваскулярную природу, и внеклеточные МРКС не могут помочь их идентифицировать. Иными словами, внеклеточные МРКС не обладают важным диагностическим свойством, которое имеет критическое значение для многих пациентов. В то же время Примовист® преимущественно контрастирует нормальную ткань печени во время гепатоцитарной фазы, а метастазы опухолей без гепатоцитов не подвергаются контрастному усилению. Таким образом, «двойной механизм» контрастирующего эффекта Примовиста® восполняет недостаток диагностических возможностей внеклеточных МРКС, благодаря чему улучшается выявляемость гиповаскулярных образований во время исследований в гепатоцитспецифическую фазу контрастирования. Этот эффект Примовиста ® достигается путем увеличения контрастности между нормальной паренхимой печени и гиповаскулярным образованием. Поэтому Примовист® позволяет получать более полную информацию о патологических очагах печени при проведении лишь одной диагностической процедуры. Уникальные свойства этого МРКС позволяют проводить динамическую МРТ печени, начиная со стандартной неспецифической внеклеточной фазы. Примовист объединяет в себе все преимущества диагностической эффективности внеклеточных МРКС (Магневиста, Гадовиста и др.) и дополнительные свойства, связанные с избирательным поглощением гепатоцитами, двумя путями элиминации и повышенной Т1-релаксирующей способностью. Поэтому этот препарат крайне важен для дифференциальной диагностики между очагами различной нозологии. Примовист® позволяет проводить динамическую МРТ у одного и того же пациента

при использовании тех же магнитно-резонансных импульсных последовательностей, что и для внеклеточных гадолинийсодержащих МРКС [3]. Следовательно, можно использовать стандартный протокол исследования с преконтрастными Т1-взвешенным и Т2-взвешенным сканированием и последующей фиксацией Т1-взвешенных изображений в артериальную, портовенозную и равновесную фазы. При проведении клинических исследований было условлено, что через 10–40 минут после внутривенного введения Примовиста® наступает специфическая печеночная фаза контрастирования. Поглощение препарата здоровой тканью печени начинается сразу после введения Примовиста®. В результате этого наблюдается позитивное контрастное усиление нормальной паренхимы печени на Т1-взвешенных изображениях. Как правило, первичные или вторичные злокачественные опухоли не содержат функционирующих гепатоцитов и поэтому выглядят на МРТ как гипоинтенсивные образования по отношению к яркому изображению нормальной печеночной ткани, накопившей МРКС с высоким отношением сигнал/шум. Опухоли с функционирующими гепатоцитами (очаговая узловая гиперплазия и печеночноклеточная аденома) поглощают Примовист ®, что приводит к увеличению интенсивности сигнала. Степень контрастирования печеночноклеточного рака зависит от степени злокачественности опухоли. Хорошо дифференцированный печеночноклеточный рак (ПКР) благодаря наличию функционирующих гепатоцитов может демонстрировать специфическое печеночное поглощение МРКС, а средне- или слабодифференцированный рак — слабое поглощение или полную толерантность к МРКС. Опухоли без гепатоцеллюлярных элементов не проявляют специфического печеночного накопления Примовиста®. В образованиях печени с кровяным пулом, таких как гемангиомы, сигнал не увеличивается во время специфической печеночной фазы, однако вследствие внеклеточного нахождения МРКС усиление сигнала мо-

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

жет наблюдаться в период от пятой до десятой минуты после внутривенного введения Примовиста®. Примовист® значительно улучшает выявление патологических очагов в печени благодаря выраженному повышению отношения сигнал/шум (контрастность очага по отношению к окружающей ткани). По данным III фазы клинических испытаний Примовиста®, количество правильно охарактеризованных образований, верифицированных с помощью гистопатологического исследования, было значительно выше при использовании комбинации дои постконтрастной МРТ (доконтрастной, динамической и через 20 минут после введения МРКС), чем при использовании только КТ или МРТ без контрастирования [4]. Гепатоцитспецифическое накопление Примовиста® через 10–20 минут после его внутривенного введения происходит в очаговых узловых гиперплазиях, аденоме, кистозной аденоме и высокодифференцированном печеночноклеточном раке в стадии G1. В то же время такого накопления не зарегистрировано в случае метастазов в печень, при холангиокарциноме, комбинированной печеночноклеточной холангиокарциноме, дифференцированном раке, умеренно- или слабодифференцированном печеночноклеточном раке в стадии G2– G3, атипичной аденоме или кистах. Согласно данным, у 29 больных с патологией печени, у которых с помощью гистопатологических исследований было выявлено 108 очагов повреждений, при использовании МРТ с Примовистом® обнаружено 89 % этих повреждений, а с помощью трехфазной КТ — 68 %. При этом точный диагноз при использовании МРТ и КТ был поставлен в 94 и 74 % случаев соответственно. Следовательно, МРТ с Примовистом ® значительно улучшает как выявление, так и классификацию повреждений печени [3]. Несмотря на очевидные преимущества Примовиста® как МРКС, специально созданного для диагностики заболеваний печени, его возможности не всегда используются полностью. Отчасти это связано

e-mail: medalfavit@mail.ru

с тем, что гадоксетовая кислота имеет уникальную фармакокинетику, зависящую не только от гемодинамики пациента, но и от функционирования транспортной системы печени для органических анионов, к которым принадлежит гадоксетовая кислота. Кроме того, в последние годы развиваются новые МРТ-технологии, например, все чаще применяется методы получения диффузионно-взвешенных изображений и важно знать, насколько эффективно применение Примовиста® в сочетании с этими технологиями. При многоцентровом рандомизированном исследовании оценки диагностической эффективности МРТ с контрастным усилением гадоксетовой кислотой (Примовист®) (П-МРТ) в сравнении с МРТ с внеклеточным контрастным средством (ВНКС–МРТ) и трехфазной МСКТ с контрастным усилением при постановке первичного диагноза у 296 пациентов с установленными или подозреваемыми метастазами печени при колоректальном раке было показано, что частота необходимости дополнительной визуализации составляла 0 % после первичной П-МРТ, 15,8 % после ВНКС–МРТ и 36,3 % после МСКТ. Следовательно, при использовании в качестве первичной диагностики П-МРТ имеет место не только более точная диагностика, но и снижение дополнительных затрат на диагностику [5]. Более того, достоверность диагноза, подтвержденная при хирургическом вмешательстве, была наибольшей при П-МРТ (98 %). При МСКТ и ВНКС МРТ она была меньше: 88,4 и 67,1 % соответственно. Установлено, что при этом частота ненужного оперативного вмешательства при П-МРТ была наименьшей: 5,7 % [5]. Преимущество МРТ с Примовистом®, по сравнению с МСКТ с контрастным усилением, также выявлено в многоцентровом исследовании (162 пациента), в котором точность диагноза проверялась по данным гистологии очаговых поражений печени. Точность правильно выявленных образований при использовании Примовиста® была на 10,44 % выше, чем при использовании МСКТ. Особенно велико это преимущество было в от-

ношении очагов с диаметром менее 1 см. Дифференциальный диагноз, поставленный с помощью Примовиста®, был правильным в 82,1 % случаев, а с помощью МСКТ — в 71 % случаев [3]. При проведении интраиндивидуального сравнительного исследования диагностической эффективности МРТ с контрастным усилением гадоксетовой кислотой (GD-EOB-DTPA, Примовист®) и 64-срезовой МСКТ при диагностике печеночноклеточного рака (ПКР) у пациентов с циррозом также было доказано преимущество Примовиста®. В исследовании приняли участие 35 пациентов с 89 очагами ПКР, которым проводили МРТ на аппарате 1,5 Tл (Avanto, Siemens), а через 14 дней (в пределах 10–20 дней) — 64-срезовую МСКТ (Sensation 64, Siemens). Протокол МРТ включал Т2-взвешенное сканирование с задержкой дыхания без контрастирования и серию 3D-Т1-взвешенных GRE, сканирований с контрастированием гадоксетовой кислотой (Примовист®, 0,1 ммоль/кг), которые выполняли через 25, 60, 180 с (динамическая фаза) и 20 минут (гепатоспецифическая фаза). Чувствительность МРТ с Примовистом® (87 %) была выше, чем МСКТ с контрастным усилением (74 %) (р < 0,001) [3]. Сегодня полное МРТ-исследование печени включает оценку паренхимы и сосудистой системы печени, выявление и дифференциальную диагностику очаговых заболеваний печени и желчевыделительной системы. Для выполнения этого используют широкий спектр импульсных последовательностей, включающих Т2-взвешенное сканирование с импульсной последовательностью, быстрое спиновое эхо, Т1-взвешенное сканирование с градиентным эхо в фазе и в противофазе, диффузионно-взвешенное изображение (ДВИ), Т2-взвешенное сканирование с быстрым спиновым эхо для получения магнитно-резонансной холангиопанкреатографии и серию Т1-взвешенных сканирований с подавлением сигнала от жировой ткани до и после введения Примовиста® МРКС. В последние годы все шире дискутируется вопрос о целесообразности делать фиксированную задержку

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

49

начала сканирования после введения Примовиста®, так как время начала контрастного усиления артериального русла зависит от нескольких вариабельных факторов (таких как сердечный выброс пациента), которые могут ухудшить качество визуализации в артериальную фазу на 39 %. Специалисты не рекомендуют также использовать тест-болюс небольшого объема, так как отбор 1–2 мл Примовиста® из предварительно заполненного шприца объемом 10 мл может привести к недостаточности диагностической дозы данного контрастного препарата. Кроме того, поглощение паренхимой печени тестболюса теоретически может оказать отрицательное влияние на визуализацию и характеристику очаговых заболеваний печени. Для хорошей визуализации в артериальную фазу необходимо синхронизировать режим сканирования (например, 20 с для сбора данных в артериальную фазу с хорошим разрешением) и достаточной продолжительностью болюса Примовиста®. Если дозу 10 мл Примовиста® вводить со скоростью 2 мл/с с последующим введением физиологического раствора (например, 20 мл со скоростью 2 мл/с), то продолжительность первичного болюса составит 5 с. При циркуляции через центральные вены, сердечно-легочную системы, грудную аорту продолжительность болюса увеличивается до 8 с, что все еще намного короче времени сбора информации. Адекватные временные режимы становятся еще более значимыми еще и потому, что заполнение центральной части k-пространства требует строгого соответствия начала сканирования в позднюю артериальную фазу с достижением болюса ствола воротной вены. Кроме того, временной дисбаланс нарушает качество визуализации (например, вызывает артефакты в связи с недостаточным сбором информации). Новые возможности для уточнения особенностей, выявляемых с помощью Примовиста® патологических очагов в печени, открывают дополнительные параметры визуализации, которые можно получать при ретроспективном анализе изображе-

50

ний. По рассчитываемому параметру отношения контрастирования патологического очага Примовистом ® к величине сигнала окружающей ткани (иными словами, поглощения Примовиста® очагом) можно судить о степени злокачественности участков дисплазий и ПКР. У 63 больных с гистологически подтвержденными очагами ПКР и узлами дисплазий указанный параметр значительно уменьшался при снижении степени дифференцировки патологического очага. Обнаружено, что величина этого отношения в узлах дисплазии равна 1,00 ± 0,14, а в хорошо-, средне- и слабодифференцированном ПКР — 0,79 ± 0,19, 0,60 ± 0,27, 0,49 ± 0,10 соответственно. Следовательно, степень поглощения Примовиста ® патологическим очагом может служить ранним признаком начала канцерогенеза в печени [3]. У пациентов с колоректальным раком точная оценка величины и локализация метастазов в сегментах печени имеет решающее значение для правильного планирования лечения и направления пациентов либо для радикальной хирургии, либо для малоинвазивной терапии (радиочастотной абляции, хемоэмболизации, в сочетании с химиотерапией и др.). Даже наличие множественных метастазов в двух долях печени больше не является противопоказанием для хирургической резекции, если можно оставить достаточное количество ткани печени, однако полная ликвидация внутрипеченочных метастазов является обязательным условием выздоровления. Это требует выявления всех метастазов и установления их точной локализации. В этой связи с наилучшей стороны показали себя методы МРТ с контрастным усилением Примовистом® и диффузионно-взвешенная МРвизуализация. Для сравнения диагностической эффективности этих методов и возможности их сочетания для обнаружения печеночных метастазов колоректального рака было проведено исследование с участием 72 больных с колоректальным раком с подозрением на наличие метастазов в печени [6]. Результаты оценивали по два независимых радиолога.

У этих больных найдено 417 поражений печени (310 метастазов, 107 доброкачественных образований). Комбинация данных методов дала более точные результаты выявления метастазов в печени по сравнению с только МРТ с контрастным усилением Примовистом® (p < 0,001) или только диффузионно-взвешенной МРТ (p < 0,001). Между исследователями практически не было разногласий (коэффициент корреляции 0,81–0,88). Авторами был сделан вывод о том, что комбинация диффузионно-взвешенной МРТ с МРТ с контрастным усилением Примовистом® значительно улучшает обнаружение метастазов колоректального рака в печени. Аналогичные результаты были получены Min Jung Park и соавт. [7] при диагностике ПКР. Комбинация МРТ с Примовистом® и диффузионно-взвешенной МРТ позволила увеличить точность и чувствительность при обнаружении небольших очагов рака печени по сравнению с этими методами в отдельности, уменьшая вероятность ложноположительной диагностики, повышая достоверность оценки МР-изображений врачами лучевой диагностики.

M. Scharitzer и соавт. [8] сравнили диагностическую эффективность 64-срезовой МСКТ с МРТ (3,0 Тл) с контрастным усилением Примовистом ® в отношении выявления печеночных метастазов у больных с колоректальным раком. Результаты, полученные с помощью этих методов лучевой диагностики, контролировали с данными гистологии после хирургического вмешательства. Результаты визуализации оценивали три радиолога слепым способом. У 35 больных выявлен 81 колоректальный метастаз в печени и у трех больных диффузное метастазирование в печени. При выявлении метастазов с размером менее 10 мм чувствительность МРТ с контрастированием Примовистом® была значительно выше по сравнению с МСКТ с контрастированием йодсодержащим контрастным средством (P = 0,003). У больных с ожирением печени была тенденция более высокой выявляемости метастазов с помощью МРТ по сравне-

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

нию с МСКТ. Таким образом, МРТ с контрастированием Примовистом® имеет преимущества в предоперационном выявлении печеночных метастазов, особенно маленького размера. Еще большее преимуще ство МРТ с контрастным усилением (турбо спин-эхо последовательности и 20-минутные гепатоцитспецифические фазы) имеет место при сравнении с 16-срезовой МСКТ у 67 пациентов с 110 метастазами в печени (размер 0,3–2,5 см), 33 гемангиомами (размер 0,5–1,5 см) и 17 кистами (размер 0,3–1,0 см) [9]. Два лучевых диагноста независимо друг от друга анализировали каждое изображение в случайном порядке. МРТ с Примовистом®, по сравнению с 16-срезовой МСКТ с контрастированием йодсодержащим контрастным средством, позволяла с большей точностью и чувствительностью выявлять метастазы и дифференцировать их от гемангиом и кист (p < 0,05). Известно, что ПКР печени может иметь изо- или гиперинтенсивные сигналы в гепатоспецифической фазе контрастирования Примовистом®. Поэтому существует проблема определения зависимости интенсивности сигнала в гепатоспецифическую фазу от стадии дифференциации опухоли. Kim H. S. и соавт.

[10] сравнили величины отношений сигнал/шум и контраст/шум в опухолях печени после введения Примовиста ® с данными их гистологии после хирургических операций у 286 пациентов. Подтвержденные гистологически опухоли были отнесены к первой (11), второй (267), третьей (7) и четвертой степени (1) злокачественности. Отношение сигнал/шум характеризовалось пиком в артериальную фазу (1,0 % [3/286]) и отсроченную фазу (3 минуты) (0,3 % [1/286]), затем снижением (1,4 % [4/286]) в опухолях второй степени злокачественности. Почти все опухоли (88,1 % [252/286]), 9 (81,8 % [9/11]) первой степени злокачественности, 236 (88,4 % [236/267]) второй степени злокачественности, 6 (85,7 % [6/7]) третьей степени злокачественности и 1 (100 % [1/1]) четвертой степени злокачественности имели максимальное отношение

e-mail: medalfavit@mail.ru

Рисунок 1. Карта ФПЭ печени при контрастном усилении Примовистом® свидетельствует о большей величины клиренса контрастного вещества в правой части печени (более яркий синий цвет) по сравнению с левой частью печени (более темный синий цвет).

контраст/шум с отрицательными значениями, которые наиболее часто были на 20-минутных изображениях (67,5 % [170/252]). Оставшиеся 34 из 286 опухолей (11,9 %) имели максимальные абсолютные отношения контраст/шум. Эти результаты свидетельствуют о том, что вне зависимости от степени злокачественности ПКР наиболее часто наблюдаются флуктуации отношения сигнал/шум и максимальные абсолютные величины отношения контраст/шум с отрицательными величинами в гепатоспецифической фазе. В исследовании [10] изо- или гиперинтенсивный сигнал был отмечен в гепатобилиарной фазе опухолей первой степени злокачественности (1/11) и четвертой степени злокачественности (4/267). Все опухоли третьей и четвертой степеней имели сигнал низкой интенсивности. Таким образом, изо- или гиперинтенсивный сигнал в гепатобилиарной фазе очень редко встречается в опухолях первой и второй степеней и еще реже в опухолях более высокой степени злокачественности. На VI Международном форуме по МРТ печени (Liver MRI News Issue 12 S10, Liver MRI News 04/01/2013), в котором приняли участие около 100 специалистов-гепатологов, включая радиологов, хирургов, гепатологов и патологоанатомов, была подтверждена высокая диагностическая ценность Примовиста® для диагностики очаговых поражений печени, в том

числе при циррозе, а также рассмотрены новые возможности применения Примовиста® для оценки функции печени. Такая оценка необходима при планировании хирургических операций, связанных с резекцией печени для определения объема операции. С помощью динамической визуализации печени с помощью контрастного усиления Примовистом® можно рассчитать такие параметры, как фракция печеночной экстракции (ФПЭ — элиминация контрастного вещества за одно прохождение через печень) и относительный входной кровоток, которые отражают функцию паренхимы и перфузию печени. Эти результаты можно представить в виде параметрической карты (рис. 1) (Professor Eduard Jonas (Stockholm, Sweden) Liver MRI News Issue 12 S10, Liver MRI News 04/01/2013). Заключение Расширение применение Примовиста® в последние годы открыло новые возможности диагностики не только очаговых заболеваний, но функции печени. Благодаря ранней диагностике с помощью Примовиста® можно своевременно выявить стадию онкологического процесса, назначить адекватное лечение и соответственно изменить прогноз жизни пациентов. За счет точной диагностики опухолей печени и возможности дифференцировать добро-

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

51

качественные и злокачественные очаги Примовист® позволяет снизить частоту неоправданных оперативных вмешательств или вовремя провести нужную операцию и опять же повлиять на прогноз жизни пациента. Примовист® улучшает качество медицинской помощи и способствует снижению затрат на здравоохранение, защищая пациентов от необходимости проведения биопсии и (или) хирургического вмешательства и помогая выбрать адекватный персонализированный способ лечения. Список литературы 1. Кармазановский Г. Г., Шимановский Н. Л. Диагностическая эффективность нового магнитно-резонансного контрастного средства Примовист® (гадоксетовая кислота) при выявлении первичных и вторичных опухолей печени // Медицинская визуализация. 2006. № 6. С. 3–12.

2. Кармазановский Г. Г., Шимановский Н. Л. новая технология визуализации желчевыделительной системы с помощью гепатотропного магнитно-резонансного контрастного средства гадоксетата динатрия // Анналы хирургической гепатологии. 2007. Т. 12. № 4. С. 69–72.

3. Кармазановский Г. Г., Шимановский Н. Л. Применение гадоксетовой кислоты (примовист) для диагностики очаговых заболеваний печени: имеющиеся достижения и возможности дальнейшего улучшение протокола полного обследования печени с помощью МРТ // Медицинская визуализация. 2011. № 5. С. 133–142.

4. Bluemke D. A., Sahani D., Amendola M. Efficacy and safety of MR imaging with liver specific contrast agent: U.S. multicenter phase III study // Radiology. 2005; 237: 89–98.

5. Ягудина Р. И., Куликов, И. Ю. Зинчук А. Ю. и др. Фармакоэкономическое исследование применения различных контрастнысредств для лучевой диагностики очаговых порaжений печени // Мед. виз. 2010; 3: 118–128.

6. Koh DM, Collins DJ, Wallace T et al. Combining diffusion-weighted MRI with Gd-EOB-DT-

PA-enhanced MRI improves the detection of colorectal liver metastases // Br J Radiol.

2012; 85 (1015):980–989.

7. Park MJ, Kim YK, Lee MW et al Small hepatocellular carcinomas: improved sensitivity by combining gadoxetic acid-enhanced and diffusion-weighted MR imaging patterns.// Radiology. 2012 Sep; 264 (3):761–770.

8. Scharitzer M, Ba-Ssalamah A, Ringl H, et al.

Preoperative evaluation of colorectal liver metastases: comparison between gadoxetic acid-enhanced 3.0-T MRI and contrast-enhanced MDCT with histopathological correlation // Eur Radiol. 2013, 23 (8):2187–2196.

9. Kim YK, Park G, Kim CS, et al. Diagnostic efficacy of gadoxetic acid-enhanced MRI for the detection and characterisation of liver metastases: comparison with multidetector-row CT // Br J Radiol. 2012; 85 (1013):539–547.

10. Kim HS, Choi D, Kim SH et al. Changes in the signal- and contrast-to-noise ratios of hepatocellular carcinomas on gadoxetic acid-enhanced dynamic MR imaging // Eur J Radiol. 2013 Jan; 82 (1):62–68.

В Москве в рамках конгресса «Радиология — 2013» прошло заседание экспертного совета по контрастным средствам В конце мая в Москве в МВЦ «Крокус Экспо» прошел VII Российский национальный конгресс по лучевой диагностике и лучевой терапии «Радиология — 2013». В рамках конгресса прошло заседание экспертного совета по контрастным средствам, на котором своим опытом по применению контрастных средств поделились ведущие российские и зарубежные лучевые диагносты. Григорий Григорьевич Кармазановский, профессор, доктор медицинских наук, заведующий отделом лучевых методов диагностики и лечения Института хирургии имени А. В. Вишневского, член Европейского общества гастро-абдоминальной радиологии (ESGAR), член Европейского общества радиологии (ECR), член-корреспондент Североамериканского радиологического общества (RSNA), член президиума Российской ассоциации радиологов (РАР), рассказал о том, что на данный момент количество наиболее информативных радиологических исследований с контрастным усилением в общем объеме всех рентгенологических исследований не достигло нужного уровня, что свидетельствует о еще недостаточно эффективном ис‑ пользовании парка современных мультиспиральных компьютерных томографов в России, который заметно расширился в последнее время. В то же время правильное применение контрастных средств в диагностике различных заболеваний позволяет оценивать пато‑ физиологический статус заболевания, а значит, прицельно про‑ водить диагностику, снижая тем самым количество необходимых для правильной постановки диагноза биопсий и необоснованных вмешательств, реально повышая качество медицинской помощи. Проведение такого рода конгрессов, прежде всего, нацелено на то, чтобы дать представление врачам — лучевым диагностам — о всем арсенале имеющихся инструментов для эффективной лучевой диа‑ гностики заболеваний, а также знания о том, как эти инструменты применять и в каких случаях. Марко Эссинг, профессор радиологии из департамента нейрорадиологии Университетского госпиталя Эрланген (Германия), поде‑ лился с участниками экспертного совета своим опытом применения контрастных средств, выступив с докладом «Нейровизуализация в онкологии»: «В нашей практике мы нередко сталкиваемся с необхо‑ димостью визуализировать мелкие повреждения, зачастую не контра‑ стируемые обычными средствами, а также оценить функциональные

52

изменения, что невозможно без высокой концентрации контрастного средства. Например, для нейровизуализации в онкологии, особенно для диагностики первичных и вторичных опухолей ЦНС, более без‑ опасно и результативно использование единственного магнитнорезонансного контрастного средства с двойной концентрацией гадолиния гадобутрола (Гадовиста), так как он имеет доказанную многочисленными исследованиями клиническую безопасность, химическую стабильность и позволяет получить более достоверную диагностическую информацию по сравнению с контрастированием другими препаратами с обычной концентрацией гадолиния». Особой ценностью в рамках конгресса «Радиология 2013» для практи‑ кующих врачей в области лучевой и функциональной диагностики яви‑ лись обучающие семинары и интерактивные секции, позволяющие получить новые знания в области передовых технологий визуализации. В рамках конгресса прошла также выставка оборудования, техники, контрастных средств «Медицинская диагностика — 2013». На стенде компании Bayer специалистам была представлена возможность не только получить полную информацию о технических особенностях КТ-инжектора Medrad Stellant Dual, но и пройти специальный тренинг по его практическому применению с использованием недавно за‑ регистрированных в России предзаполненных картриджей хорошо известного препарата Ультравист. Данная лекарственная форма значительно повышает безопасность контрастного исследования и увеличивает пропускную способность кабинетов — отделений лучевой диагностики. Компания Bayer является лидером в разработке и производстве контрастных средств, их инновационных лекарственных форм и автоматических инжекторов для КТ, МРТ и ПЭТ-систем различных модификаций.

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

e-mail: medalfavit@mail.ru

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

53

Современные радиобиологические и клинические результаты адронной лучевой терапии злокачественных новообразований По материалам 52-й ежегодной конференции Particle Therapy Co-Operation Group И. Н. Канчели ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Институт теоретической и экспериментальной физики» (ГНЦ РФ — ИТЭФ), г. Москва Резюме Представлен обзор докладов на 52-й ежегодной конференции Particle Therapy Co-Operation Group (PTCOG52). Рассмотрены клинические и радиобиологические результаты, полученные зарубежными центрами адронной терапии.

Summary The review of reports at the 52th annual Particle Therapy Co-Operation Group conference (PTCOG52) is presented. The clinical and radiobiological results are observed that were obtained by foreign proton therapy centers.

Ключевые слова: адронная лучевая терапия.

Key words: hadron therapy.

Введение Со 2 по 8 июня 2013 года в г. Эссен (ФРГ) состоялась ежегодная конференция Particle Therapy Co-Operation Group (PTCOG52), посвящённая новым клиническим, радиобиологическим, физическим и программным результатам в адронной (протонной и ионной) лучевой терапии злокачественных новообразований. Впервые в истории участие в конференции приняли более тысячи участников из Европы, Азии, США. От России присутствовали семь человек: три представителя ИТЭФ (г. Москва), два представителя ВНИИТФ им. Забабахина (г. Снежинск Челябинской обл.) и два человека из ОИЯИ (г. Дубна Московской обл.), однако не было ни одного врача-радиолога. Таким образом, настоящая статья представляет собой взгляд физика на медицинские вопросы. Как обычно, во время конференции были проведены образовательная и научная сессии. Образовательная сессия традиционно собрала большое количество слушателей, так как лекции фактически предоставляли подробные обзоры самых последних достижений в области адронной терапии. Научная сессия включала в себя доклады, посвящённые клиническим и физическим вопросам: • радиобиология (п. 2), • визуальное управление процессом лучевой терапии (Image Guidance), • доказательная адронная терапия (п. 3), • дозиметрия, • радиоонкология (п. 4), • подвижные мишени (п. 5), • протонная терапия в детской онкологии (п. 6), • гарантия качества, • физическое обеспечение адронной терапии, • системы дозно-анатомического планирования облучения (п. 7).

54

Помимо указанных выше докладов, ведущими специалистами были прочитаны лекции по следующим вопросам: • технология адронной терапии и актуальные вопросы визуального управления процессом лучевой терапии (Martijn Engelsmann, Нидерланды), • доклад ASTRO, результаты на 2013 год (Aaron Allen, Израиль), • сканирование подвижных мишеней (Antony Lomax, США), • 4D и 5D протонная терапия в педиатрии (Anita Mahajan, США), • следующие поколения (через пять и десять лет) систем дозно-анатомического планирования (Thomas Bortfeld, США). В связи с большим количеством участников многие доклады были представлены на постерной сессии (более 350 докладов). Физические аспекты адронной терапии освещены в статье, направленной в журнал «Медицинская физика». Радиобиология адронной терапии Были представлены девять докладов, освещающих следующие вопросы: • отклик на облучение опухолей и нормальных тканей, • относительная биологическая эффективность (ОБЭ) при протонной лучевой терапии лёгкого, • относительная биологическая эффективность (ОБЭ) при протонной лучевой терапии внутриглазных новообразований, • связь между линейной передачей энергии (ЛПЭ) и репарацией ДНК, • первые радиобиологические результаты нового ионного пучка в Италии, • новые биомаркеры результатов лучевой терапии, • эксперименты по использованию ионов He и Li в лучевой терапии.

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

Отмечено, что имеется очень малое число данных in vivo относительно зависимости ОБЭ опухолей, в частности, от параметров опухоли, степени гипоксии, роли клеточных субпопуляций, относительно зависимости параметров ЛК-модели от ЛПЭ, особенно для больших значений ЛПЭ при ионной терапии, а также временнόе развитие повреждений. Последние исследования показали: во‑первых, истинное значение ОБЭ для протонов может сильно отличаться от принятого значения 1,1 в зависимости от клеточного состава опухоли; во‑вторых, стволовые клетки намного чувствительнее к протонному облучению, чем к фотонному, что, возможно, объясняется бόльшим количеством образующихся радикалов кислорода. В течение последних нескольких лет на конференциях PTCOG были представлены результаты исследований, показывающие, что в конце модифицированного пика Брэгга для протонов также наблюдается повышение значения ОБЭ. Утверждается, что бόльшее повышение этого значения наблюдаются при энергиях, используемых при протонной лучевой терапии (ПЛТ) внутриглазных злокачественных новообразований (~ 80 МэВ) на расстояниях 3–4 мм от 80 % на заднем склоне. Было показано также, что γH2AX foci является хорошим биомаркером поглощённой дозы и локального контроля при ПЛТ. Предварительные исследования радиобиологических результатов лучевой терапии, использующей ионы, отличные от углерода, показали, что лёгкие ионы могут дать ту же величину локального контроля при снижении степени выраженности лучевых реакций нормальных тканей. Доказательная адронная терапия В первую очередь необходимо отметить доклад представителя ASTRO (The American Society of Therapeutic Radiology and Oncology) А. Аллена, который призвал (в очередной раз) проводить рандомизированные клинические испытания, на основании которых возможно включать адронную терапию в стандарты лечения различных локализаций. По состоянию на 2013 год ASTRO рекомендовало протонную лучевую терапию (ПЛТ) для включения в стандарт лечения следующих новообразований: • меланомы глаза; • хордомы; • рака предстательной железы. Есть серьёзные основания полагать, что ПЛТ следует применять при лечении новообразований у детей, особенно внутричерепных, так как риск нарушений функций мозга меньше, чем при конформном облучении. Обещающие результаты получены для синоназальных опухолей, лимфомы, неоперабельной остеосаркомы, менингиом, гепатоцеллюлярного рака, немелкоклеточного рака лёгкого. Для НМКРЛ (III стадия испытаний) при дозе 74 Гр (РБЭ) средняя общая выживаемость составила 30 месяцев [1]. При этом лучевая пневмония наблюдалась только у 6 % пациентов. Хорошие результаты получены при ПЛТ органов грудной клетки, так как при этом нормальные лёгкие получают значительно меньшую дозу.

e-mail: medalfavit@mail.ru

До сих пор нет результатов сравнительных испытаний для рака молочной железы, хотя отдельные работы утверждают, что ПЛТ даёт намного меньшее количество поздних лучевых реакций, однако статистика пока не позволяет сделать однозначный вывод. Сравнительные испытания проводятся в основном в Японии и США, количество таких работ постоянно увеличивается. Особое внимание было уделено вопросу о повторном облучении рецидивов. Если необходима повторная лучевая терапия опухоли, то при невозможности хирургического вмешательства и при неэффективной терапии единственным вариантом остаётся протонная терапия. На конференции были представлены результаты многоцентровых клинических испытаний (США). Задачей ПЛТ является высокой степени конформное облучение вследствие высокого градиента поля, щадящий режим для тканей, повреждённых при предыдущей конформной терапии. Испытания показали, что в течение пятилетнего срока наблюдения локо-региональный контроль достигается при хороших показателях острых лучевых реакций и приемлемом уровне поздних лучевых реакций, значения локального контроля и выживаемости, например, для немелкоклеточного рака лёгкого, блестящие. Аналогичные результаты получены в Гейдельберге (HIT) для опухолей головы и шеи при повторном облучении ионами углерода. Средний интервал, после которого понадобилось повторное облучение, — 58 месяцев. Средняя биологическая эффективная доза 60 Гр, средний объём клинической мишени 92,8 мл, количество полей — от одного до пяти. Повторное облучение сканирующим ионным пучком показало, что сравнительно терпимая степень реакций означает хорошую альтернативу паллиативной химиотерапии с точки зрения локального контроля. Однако это предварительные результаты, необходимы сравнительные клинические испытания. Радиационная онкология Представлены результаты адронной терапии глиомы, увеальной меланомы, неоперабельного рака поджелудочной железы, эстесионейробластомы, хондросаркомы, метастазов лёгкого, рака молочной железы, лимфомы Ходжкина, рака шейки матки. При использовании протонов при терапии лимфомы Ходжкина нагрузка на сердце, лёгкие, молочную железу снижена примерно в два раза при том же локальном контроле [2]. Подвижные мишени Anthony Lomax в своей вводной лекции отметил, что для отслеживания движения мишени и окружающих органов во время одной фракции (4D-облучение) не достаточно просто отслеживать фазу дыхания. КТ должна быть сделана через малые промежутки времени, чтобы воссоздать траекторию движения всех объектов зоны интереса. Во время определённой фазы дыхания объекты (мишень и органы риска) всё равно смещаются, поэтому планируемая (точнее, внутренняя) мишень должна представлять огибающую изображений в данной фазе дыхания.

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

55

Рисунок 1. Деформации костей черепа после ПЛТ рабдомиобластомы.

Если для планирования используется КТ, то из-за неточного определения чисел Хаунсфилда для протонов пробег протонов определён с ошибкой, что влияет на качество ПЛТ. Для равномерного конформного облучения используется многократное сканирование мишени. Следует осторожно относиться к этой технике, так как при этом возрастает нагрузка на здоровые ткани. То есть необходимо элиминировать по возможности возникающие ошибки, например, использовать протонную КТ (п. 10). Проблема заключается также в том, что во время облучения необходимо знать геометрию в режиме реального времени. В докладе из GSI (г. Дармштадт, ФРГ) рассказано о созданном и работающем прототипе ультразвукового датчика движения внутренних органов. Конформность характеризуется следующими показателями: погрешность 1 мм, негомогенность облучения не более 5 %. Ультразвук позволяет отслеживать не только регулярные, но и нерегулярные движения, например, кашель. В докладе из PSI (Швейцария) указано, что не точечное, а линейное сканирование накладывается на движение органов и в значительной степени его компенсирует. То есть в настоящее время предлагаются дополнительные способы учёта движения органов помимо известных: отслеживание фазы дыхания и максимально возможное обездвиживание грудной клетки. Протонная терапия в педиатрии В настоящее время адронная терапия злокачественных новообразований у детей вступает в эру 4D и 5D-облучения. Как уже сказано выше, 4D-терапия означает отслеживание изменения мишени во время одной фракции. 5D-терапия учитывает межфракционное изменение мишени (п. 8). Основные центры ПЛТ детей находятся в США и Франции. За 2012 год в десяти центрах были облучены 694 ребёнка. Примерно 19 % детей, получивших ПЛТ в США, прибыли из других стран. Радиотерапевты признают, что для лечения детей надо всемерно использовать опыт лечения взрослых, в том числе опыт конформной терапии. Больше всего

56

пролечено с использованием ПЛТ внутричерепных новообразований, хотя есть опыт лечения опухолей головы и шеи, малого таза, грудной клетки, конечностей. По гистологии чаще всего облучались эпендимомы, медуллобластомы и глиомы. При облучении детей примерно 50 % пациентов нуждаются в седативных средствах, 50 % — в анестезии, 50 % должны получать химиотерапию. Необходима помощь психологов. Очень важно прецизионное позиционирование во время каждой фракции. В докладе из PSI (Швейцария) и WPE (ФРГ) рассматривается вопрос о качестве жизни детей, прошедших ПЛТ (B. Timmermann). Доза находилась в пределах от 36 до 76 Гр (РБЭ). Сравнительные испытания показали, что ПЛТ имеет преимущества перед конвенциональной терапией. Качество жизни даже очень маленьких детей не пострадало. Однако необходимо увеличение статистики. В докладе N. Liebsch (MGH, США) показаны результаты ПЛТ хордомы основания черепа. В течение 21 года 136 детей получили послеоперационную конформную и протонную терапию. Эффективная доза 78,5 Гр (РБЭ), доза за фракцию до 2 Гр (РБЭ). Локальный контроль через пять лет 81 %, через 25 лет 75 %. Метастазирование через пять лет 6 %, через десять лет 12 %. Общая выживаемость через пять лет 80 %, через 20 лет 64 %. Наблюдаемые реакции: нарушения когнитивные, нейро-эндокринные, зрения и слуха, центральной нервной системы, сосудистые, черепно-лицевые, остеорадионекроз. Японский доклад рассматривал ПЛТ рабдомиосаркомы [3]. Облучались дети от четырех месяцев до 15 лет, всего 22 пациента. Средняя доза 50,4 Гр (РБЭ). Локальный контроль за один год 89 %, за три года 83 %. Острые реакции — в основном дерматиты и мукозиты. Поздние реакции — деформации костей черепа (рис. 1). Физика адронной терапии На этой конференции было много докладов об однокабинных комплексах адронной (в особенности протонной) терапии. Это связано, естественно, со стоимостью полноценного (горизонтальный вывод, два гантри, экспериментальный вывод) центра. Большое внимание было уделено протонной томографии и (или) протонной КТ [4]. Очевидный плюс такого подхода при диагностике и топометрии: нет ошибок при преобразовании чисел Хаунсфилда, которое даёт большие ошибки в пробеге протонов, что нивелирует основное преимущество протонов — большой градиент и, следовательно, бóльшая точность подведения дозы; нет биологических неопределённостей. Контрастность при протонной КТ выше, чем для обычной (рис. 2). То есть возможно наблюдение за поведением опухоли и всей зоны интереса и между фракциями (5D). При этом протонный пучок практически не реагирует на металлические артефакты. В Лома Линде (США) создан и работает прототип протонного КТ.

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

Дозно-анатомическое планирование облучения Особенно впечатляющим был доклад Томаса Бортфельда из MGH о будущем систем планирования (СП). В настоящее время самые «продвинутые» СП обладают следующими свойствами: расчёт 3D-карандашного пучка, поддержка сканирования и протонного облучения с модуляцией интенсивности как одиночным полем, так и несколькими полями, ручное уточнение плана, учитывая припуски при определении клинической и планируемой мишеней, использование примыкающих полей выбор мишени для точечного или сканирующего облучения, встроенный учёт ОБЭ для ионов и т. п. Следующее поколение СП должно уметь: учитывать движение внутренних органов, использовать метод Монте Карло при вычислении дозы, проводить мультикритериальную оптимизацию (по критерию Парето), оптимизировать план достаточным уменьшением границ (примерно в два раза, возможно, с применением МК) и уменьшением неопределённости величины дозы расчётом несколькими методами. Такой подход привёл к парадоксальному результату: при протонном облучении с модуляцией интенсивности увеличение дозы на мишень связано с уменьшением дозы на нормальные ткани. Следовательно, следующее поколение СП не будет требовать определения планируемой мишени. Взамен в СП должны быть введены различные неопределённости (дозы, пробега и т. п.), а СП находит оптимальное решение. Оптимизация проводится в интерактивном режиме. Чтобы обеспечить общую ошибку в 3 %, СП через пять лет должна принимать защищённые данные пациента: или КТ с двойной энергией (dual energy), или протонную КТ, а через десять лет — ежедневную протонную КТ для пересчёта дозы или протонную КТ с высоким разрешением, совмещённую с ежедневной 3D-визуализацией. Поглощённая доза должна определяться in vivo или при помощи ПЭТ, или детекторов прямых гамма-квантов. Через пять лет использование ПЭТ или прямых гаммаквантов in vivo должно обеспечить элиминацию больших ошибок плана, возникающих вследствие изменений в процессе лучевой терапии. Через десять лет в режиме реального времени на базе DGRT дозно-анатомический план должен корректироваться непосредственно во время облучения. Рисунок 3. Примеры МРТ с 1,5 и 7 Тл.

e-mail: medalfavit@mail.ru

Рисунок 2. Пример протонной радиографии.

В части визуализации в настоящее время ожидается использование перемещающегося КТ с коническим пучком или диагностического КТ в помещении лучевой установки (впрочем, некоторые докладчики сомневались в применимости КТ с коническим пучком), через пять лет рутинное 4D-облучение, через десять лет возможно совмещение МРТ с лучевой установкой. К тому времени войдут в практику МРТ с полем 7 Тл [5] и более, что даст существенно более чёткое изображение и, соответственно, более точное определение мишени (рис. 3, 4). Через пять лет ожидается ежедневная оценка адекватности плана и выбор плана на конкретный день, а через десять лет — автоматический пересчёт плана в течение 10 с. Для каждого пациента должна быть составлена индивидуальная библиотека движений. Выводы Конференция показала возрастание научного и практического интереса к применению протонных и ионных пучков в лечении онкологических заболеваний. Клинические результаты являются обнадёживающими. Следующая конференция PTCOG53 пройдёт в г. Шанхай (КНР) с 19 по 24 мая 2014 года. Приём заявок проводится с октября 2013 года. Материалы конференции PTCOG52 (абстракты) доступны по адресу www.ptcog52.org и irina.kancheli@gmail. com. Адронной терапии посвящён номер Acta Oncologica (Vol. 52, No. 3; April 2013).

18 780 пациентов были пролечены в неработающих в настоящее время центрах, всего лечение протонной и ионной терапией получили 108 260 человек. Рисунок 4. Изображения нормального участка мозга и того же участка при болезни Паркинсона.

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

57

Таблица Последние данные о работающих центрах протонной и ионной терапии Частицы

Максимальная энергия, МэВ

№

Расположение

1

Канада, Ванкувер (TRIUMPF)

p

72

2

Чехия, Прага

p

230

Первый пациент

Всего пациентов

Примечания

1 горизонт.

1995

170

только ЗН глаза

3 гантри, 1 горизонт.

2012

1 1 078

Направление пучка

3

Китай, Ваньцзие

p

230

2 гантри, 1 горизонт.

2004

4

Китай, Ланьчжоу

C

400/нуклон

1 горизонт.

2006

194

5

Великобритания, Клаттербридж

p

62

1 горизонт.

1989

2 297

только ЗН глаза

6

Франция, Ницца

p

65

1 горизонт.

1991

4 692

только ЗН глаза

7

Франция, Орсэ

p

230

1 гантри, 2 горизонт.

1991

5 949

4 748 ЗН глаза

8

Германия, Берлин

p

72

1 горизонт.

1998

2 084

только ЗН глаза

9

Германия, Гейдельберг

С

430/нуклон

2 горизонт., 1 гантри

2010

980

10

Германия, Гейдельберг

p

250

2 горизонт.

2010

252

11

Германия, Мюнхен

p

250

4 гантри, 1 горизонт.

2009

1 377

12

Италия, Катания

p

60

1 горизонт.

2002

293

13

Италия, Павия

p

250

3 горизонт., 1 вертикальный

2011

42

14

Италия, Павия

С

400/нуклон

3 горизонт, 1 вертикальный

2012

3

15

Япония, Тиба

C

800/нуклон

горизонтальный, вертикальный

1994

7 331

16

Япония, Касива

p

235

2 гантри

1998

1 226

март 2013

17

Япония, Хёго

p

230

1 гантри

2001

3 198

декабрь 2011

18

Япония, Хёго

C

320/нуклон

горизонтальный, вертикальный

2002

1 271

декабрь 2011

19

Япония, Цукуба

p

250

2 гантри

2001

2 516

20

Япония, Сидзуока

p

235

3 гантри, 1 горизонт.

2003

1 365

21

Япония, Корияма-сити

p

235

2 гантри, 1 горизонт.

2008

1 812

22

Япония, Гумма

C

400/нуклон

3 горизонт., вертикальный

2010

537

23

Япония, Ибисуки

p

250

3 гантри

2011

490 1 041

72 сканирование, январь 2013

24

Ю.Корея, Ильсан, Сёул

p

230

2 гантри, 1 горизонт.

2007

25

Польша, Краков

p

60

1 горизонт.

2011

15

26

Россия, Москва (ИТЭФ)

p

250

3 горизонт.

1969

4 320

27

Россия, С. Петербург (ПИЯФ)

p

1 000

1 горизонт.

1975

1 386

28

Россия, Дубна (ОИЯИ)

p

200

1 горизонт.

1999

922

29

Ю. Африка, иТемба

p

200

1 горизонт.

1993

521

30

Швеция, Уппсала

p

200

1 горизонт.

1989

1 267

31

Швейцария, Виллинген

p

250

1 гантри, 1 горизонт.

1996

1 409

498 ЗН глаза

32

США, Беркли

p

60

1 горизонт.

1994

1 515

только ЗН глаза

33

США, Лома Линда

p

250

3 гантри, 1 горизонт.

1990

16 884

34

США, Блумингтон

p

200

2 гантри, 1 горизонт.

2004

1 688

35

США, Бостон

p

235

2 гантри, 1 горизонт.

2001

6 550

36

США, Хьюстон

p

250

3 гантри, 1 горизонт.

2006

3 909

37

США, Джексонвилль

p

230

3 гантри, 1 горизонт.

2006

4 272

38

США, Оклахома Сити

p

230

1 горизонт., 2 горизонт./60 град.

2009

1 045

39

США, Филадельфия

p

230

4 гантри, 1 горизонт.

2010

1 100

40

США, Сомерсет

p

230

4 гантри

2012

137

41

США, Уорренвилль

p

230

1 горизонт., 2 горизонт./60 град.

2010

840

42

США, Хэмптон

p

230

4 гантри, 1 горизонт.

2010

489

только ЗН глаза

декабрь 2011

октябрь 2012

43

США, Сиэттл

p

230

4 гантри

2013

1

март 2013

44

Германия, Эссен

p

230

3 гантри, 1 горизонт.

2013

1

май 2013

Всего

108 260

Список литературы 1. Joe Y. Chang, Ritsuko Komaki, Charles Lu, Hong Y. Wen, Pamela Allen, Anne Tsao, Michael Gillin, Radhe Mohan, James D. Cox. Phase 2 study of high-dose proton therapy for unresectable stage III nonsmall cell lung cancer. Cancer, Vol.117, Issue 20, p. 4707–4713, 15 October 2011.

2. Bradford S. Hoppe, Stella Flampouri, Zhong Su, Christopher G. Morris, Naeem Latif, Nam H. Dang, James Lynch, Zuofeng Li, Nancy P. Mendenhall. Consolidative involved-node proton therapy for stage Ia-IIIb mediastinal Hodgkin lymphoma: preliminary dosimetric outcomes from a phase 2 study. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 83 (1): 260–720, April 2012.

58

ноябрь 2012

3. M. Mizumoto, Y. Oshiro, T. Okumura, T. Fukushima, H. Ishikawa, T. Hashimoto, K. Tsuboi, H. Sakurai. Proton beam therapy for pediatric patients with rhabdomyosarcoma. PTCOG52, O50. June 2013, Essen.

4. Depauw N, Seco J. Sensitivity study of Proton Radiography and Comparison with kV and MV x-ray imaging using GEANT4 Monte Carlo simulations. Phys Med Biol., 56 (8):2407–21, 2011. [5] Zang-Hee Cho. Advances in Brain Imaging, from Molecular Imaging to Connectivity Imaging. PTCOG51 Lecture, May 12, 2012, Seoul.

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

e-mail: medalfavit@mail.ru

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

59

Инновационный противоопухолевый цитокиновый препарат Ингарон® В. А. Шмелёв 1, д. м. н.; М. Р. Личиницер 2, акад. РАН; М. Е. Абрамов 2, к. м. н.; В. В. Кузнецов 2, Е. Г. Славина 2, проф.; З. Г. Кадагидзе 2, проф.

1 2

ООО «НПП Фармаклон», г. Москва ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина» РАМН, г. Москва

Информационно-историческая справка Интерферон-гамма (ИФН-гамма) относится к интерферонам II типа. По своим свойствам в организме человека ИФН-гамма является уникальным цитокином. Он является ключевым медиатором клеточного врождённого и приобретенного иммунитета. Впервые в мире ИФН-гамма в виде рекомбинантного белка был получен в 1982 году. Однако клинические испытания ИФН-гамма начались только в начале 90-х годов, в том числе в онкологической клинике, особенно у пациентов в терминальной стадии заболевания. Применение ИФН-гамма также значительно повышает эффективность лечения хронических вирусных инфекций, таких как гепатиты В и С и ВИЧ (СПИД). В настоящее время лечение ИФН-гамма входит в состав рекомендаций по лечению различных форм туберкулезной инфекции. Результаты испытаний препарата рекомбинантного ИФН-гамма Ингарон® при лечении больных с опухолями молочной железы, яичников и легких свидетельствуют о том, что ИФН-гамма может стать основой в создании стратегии биотерапии опухолей различного гистогенеза. Клинически подтверждено, что ИФН-гамма — ведущий участник иммунологического надзора и контроля опухолевого роста: повышает экспрессию молекул I и II класса ГКГС на поверхности опухолевых клеток и увеличивает репертуар представляемых опухолевых антигенов-пептидов; оказывает прямое антипролиферативное действие на опухолевые клетки или индуцирует в них апоптоз; подавляет опухолевый ангиогенез; повышает цитотоксическую активность Т-лимфоцитов, НК-клеток и макрофагов; повышает цитотоксическую активность химиопрепаратов и других противоопухолевых цитокинов: обладает синергизмом противоопухолевого действия с ФНО (в том числе РЕФНОТом) [Aggarwal B. B., Eessalu T. E. 1987; Suk K. et al., 2001]. Основные характеристики и лечебные свойства отечественного препарата ИФН-гамма Ингарон Рекомбинантный интерферон-гамма человека (Ингарон®), разработанный НПП «Фармаклон», состоит из 144 аминокислотных остатков (а. о.). То есть лишен первых трех а. о. Cys-Tyr-Cys, замененных на формил-Met (а. о., инициирующий синтез белка в бактериях E.coli). За рубежом зарегистрированы лекарственные препараты интерферона-гамма-1b: Имукин (Imukin) фирмы Boehringer Ingelheim GmbH, (Германия) и его полный аналог Актиммун

60

(Actimmune) компании InterMune Inc., Brisbane, CA, США. Интерферон гамма-1b в этих препаратах состоит из 140 аминокислотных остатков (16,5 кДа), то есть на четыре аминокислотных остатка короче с С-конца природного интерферона-гамма и Ингарона. Интерферон гамма-1b зарегистрирован только как иммуномодулятор и его активность по европейской фармакопее определяется по стимуляции экспрессии HLA-DR антигена. Имукин и Актиммун разрешены для лечения пациентов, больных злокачественным остеопетрозом и хроническим гранулематозом. Остеопетроз (osteopetrosis, другие названия: болезнь Albers-Schonberg или Osteosclerosis Fragilis Generalisata) — наследственное заболевание, характеризующееся дефектами остеокластов, ведущими к разрастанию кости, и дефицитом окислительного метаболизма у фагоцитов [Shapiro, 1993]. При лечении ИФН-гамма больных остеопетрозисом отмечалось повышение продукции фагоцитами перекиси in situ [Beard et al., 1986] и усиление функций остеокластов [Key et al., 1995].

1. Ингарон является новым генноинженерным препаратом, который действует также как эндогенный ИФНгамма, продуцируемый клетками организма человека.

2. ИФН-гамма регулирует иммунную защиту организма в ответ на различные заболевания. Можно выделить три основных направления действия препарата ИФН-гамма Ингарона: • противоинфекционное (антивирусное, антибактериальное и др.), • противоопухолевое, • иммуномодулирующее.

3. Область применения ИФН-гамма обширна. Наиболее широкое применение Ингарон нашел в онкологии, гепатологии, дермато-венерологии, клинике инфекционных заболеваний, однако в настоящее время область его применения значительно расширяется благодаря широким клиническим испытаниям, затрагивающим различные области патологии человека. В настоящее время Ингарон применяется для профилактики и лечения инфекционных, онкологических и ряда других заболеваний.

4. Препарат Ингарон выпускается в виде лиофилизированного порошка и используется для инъекций и интраназального введения. Дозировка 500 000 МЕ и 100 000 МЕ в герметичных стеклянных флаконах, упакованных по пять штук в коробке. Рекомендованная температура хранения 2–8 °C.

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

Эффекты, вызываемые гамма-интерферонами ИФН-гамма активирует многие клетки в организме, в результате чего проявляются его противовирусные, антипролиферативные, иммунномодулирующие, антифиброзные и другие эффекты. А) При вирусных заболеваниях: • стимуляция макрофагов; • стимуляция распознавания антигенов инфекционных возбудителей клетками иммунной системы, повышение активности натуральных киллеров (NK-клетки), (обеспечивающих второй уровень защиты организма от наиболее опасных вирусных инфекций); • стимуляция дифференцировки Т-лимфоцитов в сторону Т-хелперов I типа и подавление дифференцировки в сторону Т-хелперов II типа; • стимуляция и активация системы распознавания и поглощения фагоцитами внеклеточных, чужеродных патогенов; • активация представления антигенов; • стимуляция распознавания чужеродных антигенов и создание благоприятных условий для комбинированного цитокинового ответа на репродукцию вирусов с последующим развитием защитного иммунитета; • подавление репликации вирусных РНК и ДНК и освобождение клетки от вируса, изменение поверхности клеточных мембран, что блокирует прикрепление и внедрение вируса в клетки; • блокировка синтеза вирусных белков; обеспечение накопления мононуклеарных фагоцитов в центрах иммунного ответа и их активация. Б) При онкологических заболеваниях. Препарат ИФН-гамма Ингарон обладает прямой противоопухолевой активностью на ряде различных опухолевых клеток. Механизмы противоопухолевой защиты ИФН-гамма реализуются посредством следующих эффектов: • активация макрофагов и стимуляция их противораковой активности; • активация цитотоксических Т-лимфоцитов, что приводит к подавлению роста злокачественных клеток; • усиление активности NK-клеток; • индукция апоптоза раковых клеток; • ингибирование ангиогенеза в опухолях; • активизация антиопухолевого иммунитета. Клинические исследования применения ИФН-гамма в онкологической практике продемонстрировали широкий спектр его биологических свойств, в том числе активацию окислительных процессов в тканевых макрофагах, антителозависимой клеточной цитотоксичности Т-лимфоцитов и натуральных киллерных клеток (NK-клетки). ИФНгамма усиливает противоопухолевое действие цитотоксических Т-лимфоцитов и подавляет рост опухолевых клеток. Повышая распознавание злокачественных клеток для Т-киллеров, ИФН-гамма усиливает их ответ на опухоль, кроме того, он подавляет ангиогенез (сосудистую сеть опухоли) и тем самым замедляет рост опухолей. В онкологической практике для повышения эффективности лечения интерфероны используются в комбинации с другими противоопухолевыми химиопрепаратами.

e-mail: medalfavit@mail.ru

Использование интерферона-гамма в онкологии обусловлено его антипролиферативной и иммуномодулирующей активностью. Многочисленные клинические исследования посвящены установлению его эффективности при раке шейки матки, раке молочной железы, почечной карциноме, меланоме, колоректальном раке, лейкемии, мелкоклеточном раке легких и других злокачественных новообразованиях. В) Иммунномодулирующие эффекты интерферона-гамма: • повышение оксидативного метаболизма макрофагов; • антителозависимая цитотоксичность; • активация NK-клеток; • усиление экспрессии Fc-рецепторов и антигенов главного комплекса гистосовместимости I и II класса; • стимуляция продукции ряда цитокинов противоинфекционного и противоопухолевого действия; • активация продукции медиаторов мононуклеарными фагоцитами; • регуляция пролиферации и дифференцировки популяции лимфоцитов. Доказана эффективность клинического использования ИФН-гамма при ряде заболеваний (хронический гранулематоз, злокачественный остеопетроз), а также при лечении острых и хронических вирусных гепатитов B, C, D и их сочетаний, острых вирусных менингоэнцефалитов, гриппов, аденовирусных инфекций, кори, герпетического кератита, генитального герпеса, опоясывающего лишая, ВИЧ–инфекции и многих других заболеваний. Клиническое изучение Ингарона в сочетании с химиотерапией при злокачественных опухолях Исследование проводилось в Российском онкологическом научном центре им. Н. Н. Блохина Российской академии медицинских наук с 2006 по 2008 год. Целью проведенных исследований являлось: улучшение результатов лечения больных диссеминированной меланомой кожи, раком шейки матки, раком молочной железы при комбинации химиотерапии и Ингарона и характеристика иммуномодулирующего действия Ингарона у онкологических больных. Методика применения комбинации Ингарона с химиотерапией Ингарон вводился с первого по пятый день до начала химиотерапии и далее в перерыве между курсами (первая и вторая недели) три раза в неделю в дозе 500 000 ЕД подкожно, бывало дополнительное внутриопухолевое введение в дозе 250 000 ЕД ежедневно с первого по пятый день до начала химиотерапии. Интервал между курсами составлял три недели. Химио-иммунотерапия проводилась под контролем показателей крови, функции почек и общего состояния больного на фоне симптоматической терапии. Ломустин + Дакарбазин + Цисплатин при диссеминированной меланоме кожи В экспериментах были показаны выраженные антипролиферативные и иммуномодулирующие эффекты γ-ИФН. При этом было отмечено, что антипролифератиный эффект γ-ИФН более выражен, чем таковой у α-ИФН или β-ИФН [Rubin B. Y., Gupta S. L. 1980].

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

61

В ранних клинических исследованиях у 11 больных различными злокачественными опухолями, резистентными к ранее проводимому лечению, вводили γ-ИФН в дозах от 0,05 до 10 мг/м 2 (1 мг = 10 × 106 ЕД ИФН) два раза в неделю (у шести больных внутримышечно и у пяти больных внутривенно, пять минут введение). Побочные эффекты были представлены повышением температуры тела, ознобом, слабостью, анорексией и гранулоцитопенией. Гриппоподобный синдром был аналогичен таковому от введения препарата α-ИФН, но существенно менее выражен. Гранулоцитопения была кратковременной и наблюдалась в период 48–72 часа после введения γ-ИФН. При внутривенном введении пик уровня γ-ИФН в плазме был в конце инфузии, период полужизни препарата составил 30 минут. При внутримышечном введении пик концентрации достигался через 4–8 часов, период полужизни препарата составлял 4,5 часа. Пик уровня γ-ИФН коррелировал с максимумом проявления побочных эффектов. У одного больного была отмечена частичная регрессия метастазов меланомы в кожу [Foon K. A. et al. 1985]. В дальнейшем было показано, что при метастазах меланомы кожи частота эффекта γ-ИФН при самостоятельном применении в различных дозах достигает 12 % [Aulitzky W. et al. 1987, Creagan E. T. et al. 1990, Kopp W. C. et al. 1993, Schiller J. H. et al. 1996]. Задачей исследования была оценка побочных эффектов и клинической эффективности лечения Ломустином, Дакарбазином, Цисплатином в комбинации с Ингароном. Ранее проведенное в нашей клинике исследование свидетельствовало о безопасности этой комбинации [Абрамов М. Е., Кадагидзе З. Г., Славина Е. Г. и др. 2006]. Ингарон — рекомбинантный интерферон гамма человека, состоит из 144 аминокислотных остатков, лишен первых трех аминокислотных остатков Cys-Tyr-Cys, замененных на Met. Молекулярная масса 16,9 кДа. Получен микробиологическим синтезом в рекомбинантном штамме Escherichia coli и очищен колоночной хроматографией [Шмелев В. А., Чумбуридзе Г. Г. 2002]. Интерферон-γ, как и интерфероны-α и -β, обладает противоопухолевым и противовирусным действием. Интерферон-γ в большей степени стимулирует процесс распознавания опухолевых антигенов (ИФН-гамма усиливает экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости как I, так и II классов, а ИФН-α и ИФН-β усиливают экспрессию молекул ГКГС только I класса). Являясь гуморальным продуктом цитотоксических Т- и NK-клеток, он участвует в реализации цитотоксического эффекта. Особый интерес представляют сведения о том, что применение ИФН-γ при метастатической меланоме повышает экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости на опухолевых клетках, индуцирует повышение маркеров моноцитоидной активации и усиливает эффективность цитостатической химиотерапии. В данное исследование включено 84 больных диссеминированной меланомой кожи. Из них 41 больной получал химиотерапию с включением Ингарона и 43 больных получали аналогичный режим химиотерапии без Ингарона.

62

Режим лечения больных с диссеминированной меланомой кожи (Ингарон + Дакарбазин + Ломустин + Цисплатин) Первая неделя: Ингарон 500 000 МЕ внутримышечно ежедневно в течение пяти дней. Вторая неделя: Ломустин 80 мг/м 2 внутрь первый день через три часа после Дакарбазина. Дакарбазин 250 мг/м 2 внутривенно струйно (в 40 мл физиологического раствора хлорида натрия сразу после разведения) в первый, второй и третий день. Цисплатин 80 мг/м 2 внутривенно в 400 мл физиологического раствора хлорида натрия одночасовая инфузия (с предварительной гидратацией в течение трех часов: 2,4 л физиологического раствора хлорида натрия и последующим, после Цисплатина, введением 400 мл этого раствора). Начало инфузии Цисплатина через один час после введения Дакарбазина. В первый и второй дни за 30 минут до введения Дакарбазина вводили Дексаметазон 8 мг внутривенно струйно, затем Зофран 8 мг. На третий день за 30 минут до Дакарбазина — Зофран 24 мг внутривенно, капельно и Дексаметазон 8 мг внутривенно струйно. Третья, четвертая и пятая недели: Ингарон 500 000 МЕ внутримышечно три раза в неделю. Следующий курс начинали на шестой неделе с ежедневного введения Ингарона. В исследование были включены 41 больной (21 женщина и 20 мужчин) диссеминированной меланомой кожи, имеющий гистологическое подтверждение диагноза, наличие измеряемых проявлений болезни. Средний возраст составил 52,8 года (от 18 до 68). Все пациенты к моменту начала лечения имели удовлетворительное общее состояние (0–1 по классификации ВОЗ), нормальные гематологические и биохимические показатели крови, функцию печени и почек. Всего проведено 152 курса лечения, 1 курс получили 3 больных, 2 курса — 14, три курса — 7, 4–6 курсов — 12 больных, 7–10 курсов — 5 больных. Оценку лечебного эффекта проводили после каждого второго курса. Описанию подлежали все проявления болезни с использованием двойного измерения, УЗИ-томографии, рентгенографии, компьютерной томографии, фотографии и т. д. Измерение и описание проводили пред каждым курсом. Иммунологические тесты проводили до начала лечения и после каждого второго курса лечения, а также через четыре недели после завершения лечения. В качестве группы сравнения использованы результаты лечения 43 больных диссеминированной меланомой кожи, получивших в нашей клинике 173 курса химиотерапии Нидраном, Дакарбазином и Цисплатином в трехдневном режиме. Измеряемые проявления болезни • Полная регрессия — полная регрессия первичной опухоли.

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

• Частичная регрессия — уменьшение первичной опухоли в наибольшем диаметре на 30 % и более.

• Прогрессирование — увеличение первичной опухоли в наибольшем диаметре на 20 % и более или появление новых проявлений заболевания.

• Стабилизация — изменения, не соответствующие ни частичной регрессии, ни прогрессированию заболевания. Результаты клинико-фармакологического изучения Ингарона при диссеминированной меланоме кожи Эффективность лечения оценена у 39 больных. У 4 (10,3 %) больных была достигнута полная регрессия опухоли, у 9 (23,1 %) — частичная, у 16 (41,0 %) индуцирована стабилизация болезни на срок не менее трех месяцев. Прогрессирование болезни было у 10 (25,6 %) больных. Полная + частичная регрессия опухоли достигнута в 33,4 % случаев, общий лечебный эффект (полная + частичная регрессия + стабилизация болезни) — в 74,4 % случаев. Полный эффект был достигнут у четырех больных, из них у трех при метастазах только в мягкие ткани / лимфатические узлы и у одного больного при солитарном метастазе в легкое (как единственное проявление болезни). Всего проведено 4, 5, 6 и 9 курсов лечения. Эффект при метастазах в мягкие ткани, лимфатические узлы реализовался после 2, 5 и 7 месяцев лечения. При метастазе в легкое его полная регрессия установлена через шесть месяцев от начала терапии. У трех больных при метастазах только в мягкие ткани после проведения 4, 5 и 6 курсов было выполнено оперативное лечение в объеме лимфаденэктомии / удалении предполагаемой остаточной опухоли. При гистологическом исследовании опухолевая ткань во всех случаях не выявлена. Среди четырех больных с достигнутым полным эффектом прогрессирование болезни было установлено у одного больного спустя 7,5 месяцев после завершения лекарственного лечения. Длительность эффекта составила 7,7; 15 и 25 месяцев. К окончанию исследования все больные были живы и завершили лечение, длительность наблюдения составляла 12, 17, 29 и 29 месяцев. Частичный эффект был достигнут у девяти больных, из них у четырех при метастазах только в мягкие ткани / лимфатические узлы, у одного в легкие, у одного в легкие, печень и кости, у трех больных во внутренние органы и мягкие ткани. Эффект при метастазах в мягкие ткани / лимфатические узлы реализовался после 2,2; 3 и 5 месяцев лечения; при метастазах только во внутренние органы — через 2 и 5 месяцев лечения; при метастазах в мягкие ткани / лимфатические узлы и внутренние органы через 2,2 и 7 месяцев соответственно. Больные получили от 3 до 10 курсов лечения, 3 курса получили двое больных, 4 курса трое больных, 7 курсов двое больных, 9 и 10 курсов по одному больному соответственно. Стабилизация болезни (≥ 3 месяца) была установлена у 16 больных.

e-mail: medalfavit@mail.ru

Метастазы только в мягкие ткани / лимфатические узлы были у девяти больных, только во внутренние органы у четырех, одновременно в мягкие ткани / лимфатические узлы и внутренние органы у трех больных. Два курса лечения получили пять больных, 3 курса пять больных, 4 курса один больной, 5 курсов трое больных и 6 курсов двое больных. Лечение завершили 15 больных, одна продолжала терапию. Длительность сохранения эффекта составила от 3 до 17 месяцев. У 10 из 16 больных установлено прогрессирование болезни. У трех больных после 2 и 3 курсов было выполнено хирургическое удаление метастазов в мягкие ткани или лимфатические узлы. У одного из них в последующем установлено прогрессирование болезни через 8 месяцев от начала лечения; у двух отсутствуют признаки прогрессирования в течение 4 и 16 месяцев. На момент завершения исследования умерли девять больных, из которых восемь от прогрессирования болезни и один от острой сердечной недостаточности, живы семь больных. В анализ выживаемости включено 39 больных. Медиана времени до прогрессирования составила во всей группе — 9,2 месяца, а медиана общей выживаемости — 15,2 месяцев. При достижении объективного эффекта больные жили достоверно дольше. Медиана выживаемости больных с объективным эффектом составила 28,3 месяца, при стабилизации болезни 10,2 месяцев, а при прогрессировании — 9,1 месяцев. (χ 2 = 7,89; р = 0,019). Полученные высокие результаты клинической эффективности режима с включением Ингарона подтвердились анализом времени дожития больных. Во всей группе вероятность дожить до 7 месяцев составила 80,5 %, до 14 месяцев — 53,1 % (±9,0), до 29 месяцев — 36,7 %. Результаты химиотерапии с включением Ингарона и контрольной группы приведены в табл. 1. За группу контроля был принят аналогичный трехдневный режим химиотерапии, включавший Нидран, Дакарбазин и Цисплатин. Из приведенных данных следует, что как частота достижения объективного эффекта (полный + частичный эффект) — 33,3 % против 20,9 %, так и лечебного (полный + частичный эффект + стабилизация болезни) была выше у больных, получивших Ингарон. Преимущество химиотерапии с включением Ингарона, наиболее полно проявилось при сравнении выживаемости больных. Медиана времени до прогрессирования у 43 больных, получивших только химиотерапию, составила 5,8 месяца против 9,2 месяца при проведении химиотерапии с включением Ингарона. Разница была статистически достоверна, р = 0,03. Медиана общей выживаемости при проведении химиотерапии составила 9,3 месяца, а у больных, получавших лечение с Ингароном, 15,2 месяца, разница также была достоверна (р = 0,02). При сопоставлении частоты возникновения негематологических побочных эффектов у больных, получавших химиотерапию с включением Ингарона и контрольной группы, статистически значимых различий найдено не было.

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

63

Таблица 1. Частота достижения эффекта химиотерапии и химиотерапии с включением Ингарона при диссеминированной меланоме кожи Режим лечения

Число больных

Полный + частичный эффект

Полный + частичный эффект + стабилизация

Химиотерапия

43

20,9 %

62,8 %

Химиотерапия + Ингарон

39

33,3 %

74,4 %

Таблица 1. Частота достижения эффекта химиотерапии и химиотерапии с включением Ингарона при диссеминированной меланоме кожи Режим лечения

Число больных

Полный + частичный эффект

Полный + частичный эффект + стабилизация

Химиотерапия

43

20,9 %

62,8 %

Химиотерапия + Ингарон

39

33,3 %

74,4 %

При сравнении режимов химиотерапии и таковой с включением Ингарона достоверной разницы в частоте развития нейтропении, тромбоцитопении и анемии не установлено. При этом процент курсов, осложненных развитием побочных эффектов III и IV степени, не имел достоверных различий между группами. Таким образом, показано увеличение лечебного эффекта химиотерапии за счет включения в режим Ингарона. Объективные эффект и стабилизация болезни были достигнуты у 74,4 % получивших лечение больных. Особенно важно отметить статистически достоверное увеличение времени до прогрессирования и общей выживаемости. Достоверное преимущество в общей выживаемости у больных, получавших Ингарон, составило +5,9 месяца. При этом совместное применение Ингарона и химиотерапии не приводило к значимому увеличению частоты и степени выраженности побочных эффектов. Влияние химиотерапии с включением Ингарона на показатели иммунного статуса больных диссеминированной меланомой кожи Процентное содержание основных субпопуляций лимфоцитов [CD3+ (T-клетки), CD5+ (Т-клетки), CD7+ (Т-клетки, NK-клетки), СD4+ (T-хелперы), CD8+ (цитотоксические Т-лимфоциты, NK-клетки), HLA-DR+ (В-лимфоциты, активированные Т-лимфоциты), CD38+ (активированные лимфоциты, NK-клетки), CD25+ (активированные Т- и В-клетки, регуляторные Т-клетки), CD20+ (В-клетки), CD16+ (NK-клетки), CD11b+ (NK клетки), CD95+ (Fas/Apo-1 антиген, опосредующий апоптоз) и CD71+ (рецептор трансферрина) CD45RA+ (наивные Ти В-лимфоциты, NK-клетки), CD50+ (молекула адгезии)] анализировали методом проточной цитофлуориметрии. Проведенное исследование влияния терапии Ингароном на основные показатели иммунологической реактивности показало, что Ингарон оказывает иммуномодулирующее действие у больных меланомой: наблюдается тенденция к повышению процента лимфоцитов, экспрессирующих CD5, нормализация процента CD3+, CD38+, CD71+, CD25+ и HLA-DR+-лимфоцитов. Наиболее интересным является влияние Ингарона на естественные киллеры. Препарат приводит к нормализации как повышенного, так и пониженного процента

64

Гематологическая токсичность курсов химиотерапии диссеминированной меланомы кожи А. Контрольная группа, химиотерапия Нидраном, Дакарбазином и Цисплатином, 173 курса Побочный эффект / степень

I, n (%)

II, n (%)

III, n (%)

IV, n (%)

Всего, n (%)

Нейтропения

33 (19,0)

66 (38,2)

28 (16,1)

3 (1,7)

130 (75,0)

Тромбоцитопения

39 (22,5)

36 (20,8)

27 (15,6)

9 (5,2)

111 (64,1)

Анемия

58 (33,5)

42 (24,2)

18 (10,4)

4 (2,3)

122 (70,5)

Б. Химиотерапия Нидраном, Дакарбазином и Цисплатином с включением Ингарона, 152 курса Побочный эффект / степень

I, n (%)

II, n (%)

III, n (%)

IV, n (%)

Всего, n (%)

Нейтропения

19 (12,5)

29 (19,1)

31 (20,4)

13 (8,6)

92 (60,5)

Тромбоцитопения

48 (31,6)

26 (17,1)

23 (15,1)

24 (15,8)

121 (79,6)

Анемия

46 (30,3)

38 (25,0)

20 (13,2)

12 (7,9)

116 (76,3)

CD16+-клеток. При этом цитотоксическая активность NK-клеток возрастает по отношению к исходному уровню не только у больных, у которых процент этих клеток повышается, но и у больных, у которых он снижается до нормы. Таким образом, включение в режим химиотерапии Ингарона повышает цитотоксический эффект естественных киллеров, что играет ключевую роль в достижении клинического эффекта терапии. Ингарон обладает уникальными эффектами на иммунитет у онкологических больных. Выводы исследования 1. Разработан высокоэффективный режим химиотерапии в комбинации с Ингароном при лечении диссеминированной меланомы кожи. Полный эффект достигнут в 10,3 % случаев, частичная регрессия опухоли в 23,1 % случаев, стабилизация болезни (≥ 3 месяца) в 41 % случаев. Общий лечебный эффект (полная + частичная регрессия + стабилизация болезни) — в 74,4 % случаев.

2. Включение в комбинацию химиотерапии (Дакарбазин + Ломустин + Цисплатин) Ингарона приводило к достоверному увеличению медианы общей выжи-

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

ваемости, достигшей 15,2 месяцев, что на 4,5 месяца выше, чем в группе контроля. При достижении объективного эффекта медиана выживаемости составила 28,3 месяца.

3. Побочные эффекты режима были умеренными, предсказуемыми и обратимыми. Включение в режим лечения Ингарона не увеличивало гематологическую токсичность химиотерапии.

4. Достижение эффекта лечения Ингароном и химиотерапией было связано с увеличением цитотоксического потенциала NK-клеток (CD16+).

5. Доказано уникальное иммуномодулирующее действие Ингарона на иммунитет у онкологических больных.

6. Можно рекомендовать к использованию в рутинной клинической практике данный режим химиотерапии в сочетании с Ингароном: Ломустин 80 мг/м 2 внутрь первый день, Дакарбазин 250 мг/м 2 внутривенно струйно в первый, второй и третий день, Цисплатин 80 мг/м 2 внутривенно капельно со стандартной водной нагрузкой — третий день. Ингарон 500 000 МЕ внутримышечно 1–5 дни до химиотерапии и со второй недели три раза в неделю на 3–5 неделе. Результаты лечения больных раком молочной железы Ежедневно в течение пяти дней до начала химиотерапии Ингарон вводился подкожно, а при наличии внутрикожных метастазов или первичной опухоли дополнительное внутриопухолевое введение с 1 по 5 день до начала химиотерапии. В первый день химиотерапии вводятся: Адриамицин 50 мг/м 2 внутривенно капельно в 200 мл физиологического раствора NaCl, Циклофосфан 500 мг/м 2 внутривенно капельно в 200 мл физиологического раствора NaCl, 5-фторурацил 500 мг/м 2 внутривенно струйно в первый день. Антиэметическая терапия стандартная. После химиотерапии Ингарон вводился с 1 по 2 неделю курса подкожно три раза в неделю через день, а перед началом химиотерапии в 1–5 дни системно и в опухоль. При местно-распространенном процессе после 2 или 3 курса консультация хирурга — возможность оперативного лечения. Перерыв между курсами химиотерапии составляет три недели. В период клинических испытаний комбинации Ингарона с химиотерапией наблюдали случай необычно высокой эффективности лечения. До начала лечения у одной пациентки выявлен рак левой молочной железы и множественные метастазы в кости, у второй больной — местно распространенный рак левой молочной железы (T4N2M0, III В ст.). В одном случае опухоль имела строение инфильтративно-протокового рака, (иммуногистохимическое исследование: РЭ — 0 Н-баллов, РП — 0 Н-баллов, Her2/ new — отрицательная [+1]); и во втором случае опухоль представлена инфильтративно-протоковым раком солидного строения III стадии злокачественности (иммуно-гистохимическое исследование: РЭ — 0 Н-баллов, РП –60 Н-баллов (+), Her2/new — отрицательная). Ранее пациентки не получали никакого лечения.

e-mail: medalfavit@mail.ru

В обоих случаях проведено по четыре курса лечения. В одном случае Ингарон вводился в опухоль и системно (подкожно), во втором случае Ингарон использован только системно. При оценке эффекта отмечено, что в одном случае после четырех курсов лечения зарегистрирован полный эффект, и пациентке с опухолью T4N2M0, (III В ст.) выполнена радикальная мастэктомия после четырех курсов лечения. Полная ремиссия гистологически доказана (патоморфоз IV степени, опухолевые клетки исчезли полностью). Данный случай описан ниже как пример № 4. Во втором случае отмечена стабилизация болезни, лечение продолжено. Проведено суммарно восемь курсов химио-иммунотерапии по вышеприведенной схеме. За период лечения этим пациенткам проведено 20 внутриопухолевых введений Ингарона и 104 системных (подкожных) введения Ингарона согласно протоколу. При анализе полученных данных не было отмечено какой-либо токсичности, связанной с Ингароном, при внутриопухолевом и подкожном введении препарата. В одном случае отмечалось развитие нейтропении IV степени без повышения температуры. В большинстве случаев отмечено развитие лейкопении и нейтропении II–III степени. Однако следует отметить, что нейтропении были кратковременны и обратимы. Негематологическая и гематологическая токсичность режима низкая. Из негематологической токсичности следует отметить алопецию II степени, связанную с проводимой химиотерапией. Эффект лечения (по данным обследования): полная регрессия опухоли после четвертого курса лечения. Выполнена радикальная мастэктомия слева. По данным гистологического исследования удаленного материала — патоморфоз IV степени. Опухоль не определяется. Результаты лечения больных раком шейки матки На I этапе проводятся три курса химио-иммунотерапии препаратами Ингарон, Цисплатин и Паклитаксел с интервалом 21 день. Ингарон вводился с первого по пятый день до начала химиотерапии и далее в перерыве между курсами (1 и 2 недели) три раза в неделю в дозе 500 000 ЕД подкожно, дополнительное внутриопухолевое введение в дозе 250 000 ЕД ежедневно с с первого по пятый день до начала химиотерапии. Через три недели после последнего курса химиотерапии выполняется операция: расширенная экстирпация матки, ревизия поясничных лимфатических узлов, удаление увеличенных поясничных лимфатических узлов со срочным гистологическим исследованием. В данное исследование включено четверо больных плоскоклеточным раком шейки матки. Все пациентки имели гистологически верифицированный диагноз: плоскоклеточный рак шейки матки и ранее не получали никакого лечения. Проведено суммарно 10 курсов химио-иммунотерапии по вышеприведенной схеме. Зарегистрирована в трех случаях частичная ремиссия, в одном случае стабилизация болезни. Все четверо больных продолжали получать лечение согласно протоколу.

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

65

Таблица 2 Основные свойства IFN-γ Свойства

IFN-γ

Клетки-продуценты

Т-клетки, NK-клетки

Рецепторы

Тип II (IFN-γ-R-1, IFN-γ — R –II)

Прямое антипролиферативное действие

+

Стимуляция экспрессии MHC I класса

+

Стимуляция экспрессии MHC II класса

+

Стимуляция активности NK-клеток

+

Повышение чувствительности опухолевых клеток к апоптозу

+

Подавление ангиогенеза

+

За период лечения этим пациентам проведено 50 внутриопухолевых введений Ингарона и 200 системных (подкожных) введений Ингарона согласно протоколу. При анализе полученных данных не было отмечено какой либо токсичности, связанной с Ингароном, при внутриопухолевом и подкожном введении препарата. Негематологическая и гематологическая токсичность режима низкая. Получены данные по гематологической токсичности. Не было отмечено ни одного случая гематологической токсичности II, III или IV степени. Следует отметить, что не было отмечено случаев тромбоцитопении. Применение препарата Ингарон (ИФН-гамма) в первой линии лечения местнораспространенного и метастатического рака почки В исследование были включены 20 больных с местнораспространенным и метастатическим раком почки после нефроэктомии с морфологически подтвержденным диагнозом, ранее не получавшие специфического лечения и морфологически верифицированным метастатическим поражением органов или лимфоузлов. Включены больные в возрасте не более 70 лет; средний возраст составил 64,2 года (от 51 до 70 лет), общее состояние равнялось 0–2 по шкале ВОЗ. Из 20 пациентов, находившихся под наблюдением, женщин было 6 (30 %), мужчин — 14 (70 %). У 12 больных (60,0 %), у которых был удален местнораспространенный рак почки и проведен курс лечения Ингароном данных на рецидив и метастазирование не выявлено. У восьми больных почечно-клеточным раком на этапе включения в исследование были выявлены метастазы в легкие, из них двое больных с поражением регионарных лимфоузлов. После трех курсов лечения Ингароном в трех случаях отмечен частичный регресс опухолевых узлов подтвержденный рентгенологически; у трех больных стабилизация процесса; у двух больных прогрессирование после двух курсов лечения, больные переведены на химиотерапию. Изучение влияния Ингарона в сочетании с полихимиотерапией на основные показатели иммунологической реактивности у больных меланомой, раком шейки матки и раком молочной железы В лаборатории клинической иммунологии опухолей НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН проводилось изучение влияния терапии

66

Ингароном (ИФН-гамма) в сочетании с химиотерапией на основные показатели иммунологической реактивности организма (субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови, цитотоксическую активность естественных киллеров (NK), концентрацию иммуноглобулинов IgG, IgA и IgM в сыворотке крови) у больных меланомой, раком молочной железы и раком шейки матки на разных этапах лечения. Результаты влияния Ингарона в сочетании с полихимиотерапией на основные иммунологические показатели 1. Исследование иммунологического статуса проводилось у больных распространенными формами злокачественной меланомы, получавших химиотерапию и Ингарон. В соответствии с протоколом лечения больные обследовались до лечения и перед каждым следующим курсом. Определение субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови больных меланомой показало, что практически у всех исследованных больных после двух курсов терапии отмечалось повышение процента лимфоцитов, экспрессирующих маркер Т-лимфоцитов CD5 по сравнению с исходным уровнем. Практически у всех больных до лечения отмечались нарушения процентного содержания NK-клеток (CD16+): это выражалось как в увеличении показателя выше нормы, так и в снижении его ниже нормы. Проведенное лечение способствовало нормализации процента NK-клеток (CD16+) как у больных с показателями, превышающими норму, так и с показателями ниже нормы. Представляется особенно важным, что при этом статистически значимое снижение процента CD16+-клеток сопровождалось повышением цитотоксической активности NK-клеток. Полученные данные указывают на повышение цитотоксического потенциала естественных киллеров под влиянием Ингарона. У больных с исходно низким процентом этих клеток повышение их процентного содержания также сочеталось с повышением цитотоксической активности. Таким образом, цитотоксическая активность естественных киллеров после двух курсов терапии возрастала. NK-клетки являются специализированными естественными киллерами. Они играют важную роль при различных физиологических и патологических процессах, ответственны за противоопухолевую и противовирусную резистентность. NK-клетки способны лизировать определенные клетки-мишени без предварительного контакта с ними и взаимодействуют с опухолевыми клетками на всех этапах развития опухоли. Особенно важным является тот факт, что NK-клетки осуществляют контроль процессов диссеминации и метастазирования. Экспериментальные исследования показали, что удаление NK-клеток приводит к резкому увеличению количества метастазов у мышей. Помимо цитотоксической функции, естественные киллеры могут также содействовать функционированию антиген-специфических ЦТЛ. Показано, что у больных со злокачественными опухолями количество NK-клеток может как снижаться, так и повышаться. Изменение количества этих клеток в ту или другую сторону в до-

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

статочном числе случаев сопровождается снижением их цитотоксической активности. Нормализация количества этих клеток и особенно повышение их цитотоксического потенциала имеют большое значение для обеспечения противоопухолевой защиты организма. У обследованной группы больных меланомой до лечения отмечался повышенный по сравнению с нормой уровень CD38+-лимфоцитов. В результате проведенного лечения произошло снижение до уровня нормальных показателей процента лимфоцитов, экспрессирующих этот маркер. Наблюдалось также снижение процента нативных лимфоцитов, экспрессирующих маркер CD45RA, и хотя оно было в пределах нормы, различие было статистически значимым (Р = 0,019).

2. Обследование больных раком шейки матки (РШМ) показало, что у большинства пациентов до начала лечения процент CD3+ Т-лимфоцитов был ниже нормы. В процессе лечения Ингароном произошло повышение этого показателя до нормы. Как и у больных меланомой, у больных РШМ также отмечалась нормализация процентного содержания CD16+-лимфоцитов. Интересно, что у больных РШМ, как и у больных меланомой, процент лимфоцитов, экспрессирующих активационный маркер CD38+, до лечения превышал норму. В процессе лечения процентное содержание этих клеток приходило к норме. У обследованных больных также до лечения был повышен и процент лимфоцитов, экспрессирующих HLA-DR, после проведенного лечения наблюдалось снижение этого показателя до нормальных значений. У больных РШМ до лечения отмечалось значительно превышающее норму количество CD25+-лимфоцитов. В процессе лечения процент этих клеток сильно снижался и приходил к норме. Важно отметить, что маркер CD25 является не только маркером активации лимфоцитов, но в большей степени маркером регуляторных Т-клеток, препятствующих эффективному иммунологическому ответу на опухоль. В настоящее время ключевая роль в иммунологической защите организма от опухоли отводится Т-клеткам. Т-клетки, специфические в отношении опухолеассоциированных антигенов (ОАА), обнаруживаются как в крови, так и непосредственно в опухолевой ткани, что является доказательством того, что иммунная система способна распознавать опухоль. Опухоль обладает различными механизмами преодоления иммунологического надзора, а иммунная система способна как поражать опухолевые клетки, так и содействовать их росту. Многочисленные эксперименты на животных и клинические исследования показали, что большую роль в предупреждении эффективного иммунного ответа на опухоль играют механизмы периферической толерантности, ограничивающие способность антиген-специфических Т-клеток отвечать на опухолевые антигены. В настоящее время установлено, что важную роль в индукции толерантности к опухолевым клеткам играет немногочисленная популяция регуляторных (супрессорных) СD4+ T-клеток, имеющих высокую экспрессию маркера CD25+, которые предупреждают развитие различных органоспецифических аутоиммунных поражений, а также способны эффективно подавлять

e-mail: medalfavit@mail.ru

противоопухолевый иммунитет. Клетками-мишенями Т-рег. являются как CD4+, так и CD8+ T-клетки, а также NKT- и NK-клетки. In vitro они подавляют пролиферацию CD4+ и CD8+ Т-клеток, продукцию ими IL-2 и цитотоксическую активность NK- и NKT-клеток контактзависимым и дозозависимым путем. В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях установлено, что при большинстве злокачественных опухолей популяция регуляторных Т-клеток увеличивается. Одним из современных направлений терапии злокачественных новообразований является поиск путей преодоления толерантности к аутоантигенам, экспрессированным на поверхности опухолевых клеток. Одним из подходов к решению этой проблемы является подавление функции регуляторных Т-клеток, ингибирующих иммунологический ответ на них. Полученные результаты позволяют предположить, что, возможно, Ингарон может способствовать снижению супрессорного потенциала регуляторных Т-клеток. Одновременно происходила и нормализация процента лимфоцитов, экспрессирующих рецептор трансферрина CD71, показатель до лечения был выше нормы (рис. 11).

3. У больных распространенными формами рака молочной железы (РМЖ) проведенное лечение приводило к увеличению процентного содержания различных субпопуляций лимфоцитов. Особый интерес представляет анализ иммунологических данных у больных с клиническим эффектом. В качестве примера можно привести данные больной М., у которой проведенное лечение привело к полному клиническому эффекту. Иммунологическое обследование выявило повышение процента лимфоцитов, экспрессирующих маркеры CD3, CD4, CD38, CD95. Несмотря на то что процент CD16+-клеток практически не изменялся в процессе лечения, цитотоксическая активность естественных киллеров возрастала. Таким образом, клинический эффект сопровождался улучшением иммунологических показателей. У больной после четырх курсов лечения была выполнена радикальная мастэктомия. По данным гистологического исследования удаленного материала был отмечен патоморфоз IV степени. Заключение о влиянии Ингарона в сочетании с полихимиотерапией на иммунологические показатели Проведенное исследование влияния терапии Ингароном на основные показатели иммунологической реактивности показало, что Ингарон оказывает иммуномодулирующее действие у больных меланомой, раком шейки матки и раком молочной железы: наблюдается тенденция к повышению процента лимфоцитов, экспрессирующих CD5, нормализация процента CD3+, CD38+, CD71+, CD25+ и HLA-DR+-лимфоцитов. Наиболее интересным является влияние Ингарона на естественные киллеры. Препарат приводит к нормализации как повышенного, так и пониженного процента CD16+клеток. При этом цитотоксическая активность NKклеток возрастает по отношению к исходному уровню не только у больных, у которых процент этих клеток повышается, но и у больных, у которых он снижается

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

67

до нормы. Таким образом, повышается цитотоксический потенциал естественных киллеров. Полученные данные свидетельствуют, что Ингарон играет важную роль в повышении результативности клинического эффекта терапии. Ингарон обладает уникальными эффектами на иммунитет у онкологических больных. Выводы о клинических исследованиях Ингарона С учетом полученных данных о высокой эффективности лечения и низкой токсичности, можно рекомендовать использование Ингарона в онкологической практике: • в комбинации с химиотерапией; • в качестве иммуномодулятора. Список литературы 1. Абрамов М. Е., Кадагидзе З. Г., Славина Е. Г. и соавт. Ингарон (интерферон гамма) в сочетании с химиотерапией в лечении онкологических больных. Фарматека. 2006, (126) № 11 C. 38–42.

2. Шмелев В. А., Чумбуридзе Г. Г. Рекомбинантная плазмидная ДНК, кодирующая синтез; способ получения и препарат рекомбинантного интерферона гамма человека. Патент РФ № 2214832 по завке № 2002119730 от 25.07.2002.

3. Киселев О. И., Ершов Ф. И., Деева Э. Г. Интерферон-гамма: новый цитокин в клинической практике «Ингарон». Москва-СанктПетербург, Димитрейд График Групп., 2007, 346 с.

4. Шмелёв В. А. Интерферон-гамма, фактор некроза опухолей, тимозин-альфа1 — противоинфекционные и противоопухолевые цитокины и препараты. М., ИД «МедПрактика-М»; 2008, 538 с.

5. Aggarwal B. B., Eessalu T. E. Induction of receptors for tumor necrosis factor-alpha by interferons is not a major mechanism for their synergistic cytotoxic response. J. Biol. Chem., 1987; 262: 10000–10007.

6. Aulitzky W., Gastl G., Aulitzky W. E., et al. Interferon-γ for the treatment of metastatic renal cancer: dose-dependent stimulation and downregulation of β-2 microglobulin and neopterin responses. Immunobiology, 1987; 176: 85–95.

7. Baisch H. Relationship between cell kinetics and apoptotic effects in TNF-alpha and IFN-gamma-treated human tumour cell lines. Eur. Cytokine Netw., 2001; 12 (4): 604–613.

8. Bartee E., Mohamed M. R., McFadden G. Tumor necrosis factor and interferon: cytokines in harmony. Curr. Opin. Microbiol., 2008; 11 (4): 378–383.

9. Beard C. J., Key L., Newburger P. E., Ezekowitz R. A. B. et al.: Neutrophil defect associated with malignant infantile osteopetrosis. J. Lab. Clin.

Med., 1986; 108: 498–505.

10. Creagan, E. T., Ahmann, D. L., Long, et al. Phase II study of recombinant interferon-γ in patients with disseminated malignant melanoma.

Cancer Treat. Rep., 1987; 71 (9): 843–844.

11. Creagan, E.T., Schaid, D. J., Ahmann, D. L., et al. Disseminated malignant melanoma and recombinant interferon: analysis of seven consecutive Phase II investigations. J. Investig. Dermatol., 1990; 95 (Suppl. 6): 188–192.

12. Foon K. A., Sherwin S. A., Abrams P. G. et al. A phase I trial of recombinant gamma interferon in patients with cancer. Cancer Immunol.

Immunother., 1985; 20: 193–197.

13. Key L. L., Rodriguiz R. M., Willi S. M. Long-term treatment of osteopetrosis with recombinant human interferon gamma. New Engl. J. Med., 1995; 24: 1594–1599.

14. Kopp W. C., Smith, J. W., Ewel, C. H. et al. Immunomodulatory effects of interferon-γ in patients with metastatic malignant melanoma. J. Immunother., 1993; 13: 181–190.

15. Rubin BY, Gupta SL. Differential efficacies of human type I and type II interferons as antiviral and antiproliferative agents. Proc. Natl. Acad.

Sci. USA, 1980; 77: 5928.

16. Schiller, J. H., Pugh, M., Kirkwood, et al. Eastern Cooperative Group trial of interferon-γ in metastatic melanoma — an innovative study design. Clin. Cancer Res., 1996; 2: 29–36.

17. Shapiro F. Osteopetrosis, current clinical considerations. Clin. Orth. Rel. Res., 1993; 296: 34–44.

18. Suk K., Chang I., Kim Y. H., Kim S., Kim J. Y., Kim H., Lee M. S. Interferon gamma (IFN-gamma) and tumor necrosis factor alpha synergism in ME-180 cervical cancer cell apoptosis and necrosis. IFN gamma inhibits cytoprotective NF-kappa B through STAT1/IRF-1 pathways.

J. Biol. Chem., 2001; 276 (16): 13153–13159.

XVII Российский онкологический конгресс С 12 по 14 ноября 2013 года в Москве в конгресс-центре Центра международной торговли проходил XVII Российский онкологический конгресс. Организаторами конгресса явились Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина РАМН и Общество онколо‑ гов-химиотерапевтов при участии Амери‑ канского общества клинической онкологии (ASCO), Европейского общества медицин‑ ской онкологии (ESMO), Европейского обще‑ ства онкологической гинекологии (ESGO) и Медико-генетического научного центра РАМН. На открытии с приветственным словом выступил главный онколог России, академик РАН и РАМН М. И. Давыдов. В конгрессе приняли участие ведущие российские и европейские специалисты, которые обсудили актуальные проблемы диагностики и лечения злокачественных ново‑ образований. На сессии «Лекарственная терапия опухолей» выступил профессор А. М. Гарин (Мо‑ сква) с докладом «Глобальное и российское значение проблемы». Также обсуждались такие темы, как «Новое в лекарственном ле‑ чении опухолей пищеварительной системы и ЖКТ», «Новые стандарты лечения рака под‑ желудочной железы», «Нео- и адьювантная терапия опухолей ЖКТ» и другие.

68

Современные тенденции хирургического и комбинированного лечения больных были ос‑ новной темой на сессии «Колоректальный рак». На сессии «Саркомы костей и мягких тканей» с докладом о современной химиотерапии сарком выступил профессор Paolo G. Casali (Италия). Обсуждались также вопросы эф‑ фективности химиотерапии II линии в лечении диссеминированных сарком мягких тканей, выбора тактики хирургического лечения при метастазах рака почки в позвоночник. Канди‑ дат медицинских наук А. К. Валиев (Москва) рассказал о первом опыте роботизирован‑ ной хирургии при опухолях позвоночника. От‑ дельный доклад был посвящен особенностям эндопротезирования у детей с костными сарко‑ мами. Качеству жизни и борьбе с симптомами у онкологических больных был посвящен доклад профессора T. J. Smith (США). Совместную сессию ASCO с Российским обществом медицинских генетиков «Персонализированная таргетная терапия на основе современных методов молекулярно-генетических исследований. Проблемы и перспективы» вели профессор У. Банерджи (Великобритания), доктор медицинских наук Д. А. Носов (Россия), профессор А. В. Карпухин (Россия).

Доктор Š. Narbutas из Литвы прочитал лекцию на тему «Роль организаций пациентов в противораковой борьбе». Отдельное заседание, на котором пред‑ седательствовали ведущие онкологи-радио‑ логи нашей страны профессоры А. В. Бойко (Москва), С. В. Канаев (Санкт-Петербург), С. И. Ткачев (Москва), Е. В. Хмелевский (Мо‑ сква) и член-корреспондент РАМН Ю. С. Мардынский (Обнинск), было посвящено теме «Лучевая терапия метастазов опухолей различных локализаций». Большой интерес вызвала сессия «Сколковские стартапы „Прорывные технологии в диагностике и лечении онкологических заболеваний”», на которой председательство‑ вал профессор С. А. Тюляндин. Он выступил с проблемным докладом «Роль инноваций в борьбе с онкологическими заболеваниями». Восемь компаний-участников провели презентации своих инновационных проектов. Также в рамках конгресса прошла вы‑ ставка крупнейших фармацевтических компаний, представленных на российском рынке. Генеральный информационный партнер конгресса — портал oncology.ru®.

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

e-mail: medalfavit@mail.ru

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

69

70

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (Часть 2)

С. В. Русаков, к. м. н. «ООО НИИ проблем неспецифической патологии им. Клавдия Галена», г. Москва Продолжение. Начало читайте «МA Диагностическая радиология и онкотерапия» № 1-2. Гипертермия в 1975–1985 годах: локальный период и структурирование Следующее десятилетие с 1975 по 1985 год было периодом структурирования ГТ. В течение этого периода мировая ГТ обрела свою организационную структуру, представленную рядом гипертермических обществ и международным гипертермическим журналом. Гипертермические исследования стали обычными, а сеть институтов, занятых в них, значительно расширилась. Была закончена разработка современной научной основы ГТ. Термохимио- и терморадиомодификация и роль микроциркуляции в патогенезе опухолевого повреждения при ГТ стали научным мейнстримом. В этот период были разработаны все основные гипертермические технологии, и возникли все основные производители гипертермического оборудования. Отход от общей ГТ и полный отказ от конвекционных методов ГТ, бывших основой ГТ предыдущего периода, в пользу локальных электромагнитных методов стал технологическим трендом десятилетия. Хотя западная «научная машина» с ее распределенной структурой быстро вырвалась вперед с США в качестве мирового лидера, институт фон Арденна все еще сохранял лидерство во многих аспектах. Его концепция sCMT с умеренной ГТ была безопасной, но страдала от недостаточной эффективности. Ответом фон Арденна стала экстремальная локальная ГТ на фоне умеренной общей ГТ. Первая статья по сочетанию локальной и общей ГТ появилась в 1977 году 144, и в том же году была представлена новая концепция «Селектотерм»: сочетание длительного (четыре часа) системного нагрева ближним инфракрасным (ИК-A) излучением с кратковременным локальным

e-mail: medalfavit@mail.ru

нагревом посредством радиочастотного (27,12 МГц) сканирующего излучателя 145, 146. В 1978 году, сразу после появления концепции фон Арденна, было представлено аналогичное решение Pomp-Siemens. Вместо инфракрасного оно использовало микроволновой нагрев дипольными антеннами с частотами 433 и 2 450 МГц 147. Этот концепт оказался неэффективным, и вскоре «Сименс» навсегда вышел из гипертермической гонки. Кажется, Гельвич в СССР пытался реализовать идею микроволновой общей ГТ еще в начале 70-х годов, но также безрезультатно. Около 1985 года в СССР была разработана радиочастотная концепция «Яхта-5», сочетавшая общий (13,56 МГц) и локальный (40,56 МГц) нагрев, очевидно, вдохновленная «Селектотермом» фон Арденна. В отличие от западных разработок, рассматривавших ГТ в качестве самостоятельного лечебного фактора, в концепции «Селектотерм» ГТ была лишь усилителем закисления опухолей 148. Вскоре был продемонстрирован феномен полной блокады опухолевого кровотока при pH 6,1 и 41°C149. Фон Арденн опубликовал около десяти статей по поводу селективного угнетения опухолевой микроциркуляции. В частности, он исследовал роль pH-модифицированных эритроцитов 150 и изменения их размера в гипергликемической среде 151, роль тромбирования микрососудов эритроцитами 152, повышения перфузионного давления 153, микрососудистой проницаемости 154, снижения кровяного давления 155, агрегации тромбоцитов 156 и механизмов вовлечения сосудистой стенки в расстройства микроциркуляции 157. В 1985 году фон Арденн признал центральную роль нарушений микроциркуляции в эффекте sCMT158. Следует отметить, что работы фон

Арденна по изучению нарушений микроциркуляции носили более практический характер, чем работы большинства его западных коллег 159, прежде всего, потому что он изучал микроциркуляцию при реальных температурах ниже 42 °C, тогда как те оперировали температурами свыше 43 °C, которые ошибочно считали достижимыми. Таким образом, технология обшей инфракрасной ГТ была технически реализована фон Арденном уже в 1977 году, тогда как аналогичная разработка была инициирована Национальным институтом рака США только в 1978160, а рабочий прототип был создан только в 1983 году 161, но в области локальной ГТ фон Арденн уже не был лидером. В 1976 году Левин с соавт.162 В США сообщили об интересных клинических результатах локальной ГТ ряда глубоких опухолей, включая опухоли легких, полученных посредством собственного прототипа емкостного РЧ-устройства (13,56 МГц). Тем не менее концептуально фон Арденн значительно опережал конкурентов: они пытались добиться локального нагрева свыше 43 °C, а он уже понимал невозможность этого, и полагал, что только сочетание локального и системного нагрева может позволить достичь необходимых температур. Тогда как применение микроволн для поверхностного нагрева было простым и понятным изначально (использовались частоты 2 450, 915 и 433 МГц 83, 142, 163), глубокий нагрев представлял проблему. Доставка тепла гипертермического диапазона в глубокие ткани остается серьезной технической проблемой и сегодня. Между 1976 и 1978 годами стартовала разработка всех основных технологий глубокого нагрева. Первыми были использованы емкостная и индуктивная технологии, наиболее простые и уже проверенные

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

71

в диатермии 86. Неэффективность индуктивного нагрева («Магнетрод»164 и другие) была показана уже на начальной стадии (менее 20 % эффективного нагрева), в связи с чем от него отказались, хотя до сих пор время от времени предпринимаются безуспешные попытки реанимации этого метода 165, 166. Емкостный метод ГТ оказался эффективным. В 1976 году Левин с соавт. сообщили об эрадикации опухолей у животных и значительной регрессии опухолей у 21 пациента посредством ГТ с применением собственного устройства 161 — емкостной машины 13,56 МГц с тремя парами электродов, расположенных вокруг зоны интереса, и формирующих «перекрестное» поле. Энергия последовательно подавалась на каждую пару электродов короткими импульсами (0,1 с) В результате центральная зона между электродами постоянно нагревалась «перекрестным» полем, тогда как подкожная жировая ткань нагревалась только треть каждого цикла. Представляет интерес тот факт, что уже в 1979 году Шугар и Левин 167 сообщили о некоторых эффектах, которые развивались только на этой машине, и отсутствовали при других частотах и методах нагрева, и выглядели независимыми от температуры. В частности, наряду с ожидаемой термодеградацией опухолевых клеток, наблюдались специфические изменения в опухолевой строме, напоминающие повреждение при отторжении трансплантата. В 1977 году Мармор и Ханс также сообщили о многообещающих результатах применения этой технологии in vivo, которые не могли быть объяснены только температурой 168. К сожалению, позднее Storm с соавт. 169 сообщили о невероятных результатах, полученных на этой машине: 75 % сарком, якобы, были нагреты в клинических условиях ≥ 45 °C, а 50 % ≥ 50 °C без повреждения здоровых тканей и с гигантским, 8–10 °C, градиентом между здоровыми и опухолевыми тканями 170. С современной точки зрения, эти результаты совершенно невозможны. Машина Левина осталась прототипом. В 1976–1978 годах была разработана и выпущена на рынок под торговой маркой «Термотрон» емкостная РЧ-технология с частотой 8 МГц (Yamamoto Vinita Co. Ltd., Япония). С 1980 года система Thermotron-RF8

72

с мощностью 1 200 Вт поступила в продажу. С гипертермической точки зрения, конструктивная простота и легкость применения едва ли не единственные преимущества емкостных систем при ряде существенных недостатков, в числе которых значительный нагрев подкожного жирового слоя, нестабильность низкочастотного РЧ-поля и его зависимость от размера электродов, их расположения, расстояния между ними, от диэлектрических параметров тканей, и легкость формирования «горячих пятен». В «Термотроне» для компенсации перегрева подкожной клетчатки применялось интенсивное охлаждение (до –5 °C), а неравномерность поля была минимизирована точной фиксацией электродов на раме, всегда обеспечивающей их симметричное и параллельное расположение. Не лишенный недостатков, «Термотрон» был первой стабильной гипертермической машиной, разработанной с ясным пониманием преимуществ и недостатков емкостной технологии. Большинство специалистов в Европе и США изначально отвергли емкостную концепцию, имея в виду ее очевидные недостатки. Вместо нее была предложена технология циркулярных (опоясывающих) мультиизлучателей. Идея заключалась в том, чтобы получить регулируемый фокус в глубоких тканях посредством интерференции излучения от нескольких окружающих излучателей без существенного поверхностного нагрева. Основные расчеты выполнил Гай 171, 172 еще в начале 70-х годов. Было понятно, что такая технология в высокой степени частотозависима, поскольку низкие частоты (менее 40 МГц) с большой длиной волны сглаживают фокус в глубоких тканях, а более высокие частоты (более 150 МГц) с более короткой длиной волны размывают фокус ввиду недостаточной глубины проникновения. Заглядывая вперед, проблема селективной фокусировки в глубоких тканях так и не была полностью решена. В 1979–80 годах было разработано сразу несколько излучательных решений: технология «кольцевой фазированной антенны» (annular phased-array, APA) компании BSD Corp. с частотой 50–110 МГц, коаксиальная технология (TEM) Лахендек с соавт. 173 с частотой 10–80 МГц и четырехизлучательная

технология «фазово-согласованной антенны» (matched phased array, MPA). Первая технология была выпущена на рынок в 80-х годах, как система BSD-1000, две последние остались прототипами, хотя компания Lund (Швеция) пыталась продавать технологию MPA под маркой Variophase. При тестировании на фантомах все системы показали приблизительно равную способность формировать глубокий фокус 1674. К сожалению, в клинической практике селективный нагрев глубоких тканей так и не был достигнут. Кроме того, технологии TEM и MPA показали недостаточную эффективность нагрева (менее 50 % успешных процедур). Система BSD-1000 включала 16 парных (8 пар) рупорных излучателей, сгруппированных в два восьмиугольника, синхронно запитанных от усилителя с частотой 50–110 МГц. Первые отчеты были крайне оптимистичными, сообщая о более 70 % успешных процедур (≥ 42 °C). Последующие исследования на больших группах были куда менее многообещающими: только 30–50 % процедур были успешными. Тем временем гипертермическое сообщество структурировалось. В 1975 году Вашингтон принимал первый международный симпозиум по лечению рака гипертермией и радиотерапией, за которым последовал второй в 1977 году, третий в 1980 и четвертый в 1984 году175, 176 Около 1981 года Национальный институт рака США (NCI) предложил контракт по оценке гипертермического оборудования для сравнения различных типов существующих гипертермических машин. Как минимум три университета подрядились на контракт (Стэнфорд, Юта и Аризона) и протестировали в совокупности более 20 гипертермических устройств. В 1981 году было учреждено Североамериканское гипертермическое общество (NAHS), а в 1985 — Международный гипертермический журнал. В 1978 году в Японии была основана группа по изучению гипертермии, в 1984 году превратившаяся в Японское общество гипертермической онкологии (JSHO). С 1985 года гипертермическое лечение в Японии начало покрываться страховкой. В сочетании с крупными грантами японского правительства это вызвало быстрое развитие ГТ в Японии.

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

Определились основные движущие центры мировой ГТ: США (почти все крупные университеты, в том числе университеты Техаса, Висконсина, Пенсильвании, Северной Каролины, Южной Калифорнии, Юты, Стэнфорда и Дюк), Япония и Европа (голландский кластер и институт фон Арденна). В 1985 году ГТ считалась перспективным методом в онкологии. Ее часто называли четвертым потенциальным базовым методом лечения в онкологии после хирургии, химиотерапии и лучевой терапии. Электромагнитная терапия после 1950 года: микроволновая эра Электромагнитная терапия в 1950–1960 годах: ранний микроволновой период Как было сказано выше, первые работы по микроволновой диатермии клиники Мейо появились только в 1947 году сразу по окончании Второй мировой войны. Первым коммерчески доступным микроволновым устройством стал Raytheon Microtherm с частотой 1,2–2,5 ГГц и мощностью 125 Вт. С 1948 по 1953 год было опубликовано несколько работ по микроволновой диатермии, после чего последовала длительная пауза, вызванная обнаружением побочных эффектов микроволн. Собственно говоря, эти эффекты — катаракты у собак и кроликов и тестикулярная дегенерация у крыс — были описаны уже в 1948 году, сразу после начала микроволновых исследований, но потребовалось время для их признания и осознания потенциальной опасности новых устройств. Одновременно были получены доказательства опасности микроволн в промышленности и армии. Как следствие, с 1953 по 1960 год исследовательская активность в области микроволн полностью сместилась с медицинского применения на разработку стандартов безопасности. В 1957–1960 годах в США под эгидой Министерства обороны США выполнялась так называемая «трехвидовая программа» (Tri-Service program) по разработке стандартов безопасности микроволнового воздействия.

e-mail: medalfavit@mail.ru

Электромагнитная терапия в 1960–1985 годах: совершенствование микроволновой технологии и подъем нетермических эффектов Основной вклад в развитие теории биологических эффектов электромагнитных полей внес Герман Шван, немецкий физик на контракте Министерств обороны США. Около 1953 года Шван начал систематическое исследование механизмов поглощения микроволнового излучения тканями и обнаружил, что оно неравномерно и зависит от частотных свойств тканей и их компонентов 177. Шван показал, что микроволновое воздействие должно основываться на точных биофизических расчетах, и что «эффективность существующих микроволновых устройств непредсказуема с практической точки зрения», а экспериментальные методы крайне сомнительны 178, 179. Электромагнитная медицина требовала адекватной биофизической базы, которая еще не была создана 180. Как очевидно из материалов симпозиума по биологическим эффектам микроволн, прошедшего в июне 1970 года в Ричмонде (США), в то время существовали только начальные представления о предмете, которые подлежали уточнению во всех направлениях 181. Зюскинд фигурально сравнил микроволновые устройства того времени со «стрельбой из пушки в темной комнате»182. Создание научной базы микроволновой терапии было в основном закончено к 1985 году, когда была создана теория взаимодействия высокочастотных ПЭМП с биологическими тканями и определены диэлектрические свойства различных тканей и органов183, 184. То, что период между 1950 и 1960 годами был беден медицинскими исследованиями, имело важные последствия. Десять лет исследований в области безопасности ЭМП охладили практический интерес медицинского сообщества к микроволнам, что сместило акцент с прикладных исследований на фундаментальные, и данные о нетермических эффектах ЭМП стали аккумулироваться более интенсивно. В 1959 году исследователи клиники Мейо обнаружили эффект формирования «ниток жемчуга»: капельки жира в разведенном молоке выстраивались в цепи под действием высоко-

частотного тока 185. Этот эффект был необъясним с тепловой точки зрения. На самом деле, эффект не был новым: он был описан Мут 186 еще в 1927 году, а затем Лебесны 187 в 1939 году в эмульсии крови. В 1959 году Хеллер с соавт. 188 описали аналогичный эффект: слабое ЭМП вызывало выстраивание в линию одноклеточных микроорганизмов. В зависимости от частоты, микроорганизмы могли выстраиваться вдоль или поперек силовых линий поля. В предыдущих экспериментах той же группы 189 было показано, что пятиминутное нетермическое воздействие ПЭМП на эмбрионы чеснока в дистиллированной воде приводило к развитию хромосомных аномалий, аналогичных воздействию ионизирующего излучения и антимитотических агентов, через 24 часа после воздействия. Они предположили, что причиной этого является ориентировочный эффект ЭМП. Еще раньше, в 1951 году Пол 190 обнаружил, что диэлектрические частицы в ПЭМП движутся в направлении градиента ПЭМП. Этот феномен получил название диэлектрофореза (ДЭФ). В 1966 году Пол использовал ДЭФ для разделения живых и мертвых клеток 191, а в 70-х метод был разработан в деталях 192, 193 и введен в практику клеточной биологии и гематологии. В 1959 году было опубликовано исследование Хамфри и Сила 194 по применению для лечения рака постоянного тока, давшее начало развитию электротерапии рака, хотя работы по гальванизации 1875195 и 1886 годах 196 уже демонстрируют вполне зрелое понимание этой технологии. В то время гальванизация применялась в основном для лечения поверхностных образований типа гемангиом 197 и потеряла значение после изобретения каутеризации, чтобы возродиться в XX веке как метод лечения рака. В 1978 году Норденстрём 198, 199 сообщил о первых клинических результатах применения гальванизации, названной им «электроканцерной терапией», при раке легких. В 1970 году Парею и Сикар обнаружили эффект слабого (10–200 мА) низкочастотного переменного тока (50 Гц) на Escherichia coli 200. В 1992 году этот эффект был переоткрыт канадскими исследователями 201 и назван «биоэлектрическим эффектом» (БЭЭ).

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

73

Полный список литературы из 207 источников находится в редакции.

В 1972 году Ньюман и Розенбек обнаружили повышение проницаемости мембран после импульса постоянного тока 202, что привело впоследствии к развитию технологии электропорации (ЭП). Она была теоретически обоснована Кроули203 и Циммерманом 204 в 1973–1974 годах и с середины 70-х годов прочно вошла в арсенал клеточной биологии, как метод трансфекции. Примечательно, что даже в 1977 году обсуждение электроразрыва мембран начинается с обоснования нетермического характера этого эффекта. В 1989 году Чанг 205 применил для электропорации переменный РЧ-ток и получил более эффективную трансфекцию при существенно меньшей доле необратимого клеточного повреждения 206. В 1982 году Шван 207 суммировал имеющиеся на тот момент данные о нетермических эффектах ВЧ ПЭМП и выделил следующие феномены: 1) образование «ниток жемчуга», 2) пространственную ориентацию несферических частиц и клеток, 3) диэлектрофорез, 4) деформацию клеток, 5) разрушение клеток, 6) слияние клеток, 7) вращение клеток. Важно отметить, что все основные технологии электромагнитной гипертермии были разработаны между 1975 и 1985 годами, то есть в тот период, когда биофизическая основа электромагнитного воздействия еще не была полностью разработана. Это предопределило неизбежные технологические ошибки, которые будут в деталях проанализированы ниже, а также тот факт, что современная гипертермия поныне оперирует в основном представлениями 70-х или, в лучшем случае, начала 80-х годов XX века. Список литературы (Endnotes)

144 von Ardenne M, von Ardenne T, Böhme G, Reitnauer PG. [Selective local hyperthermy of tumor tissue.

Homogenized energy supply also to deep-seated tissues by high-performance decametric wave coil section plus dual system raster motion (author’s transl)]. Arch Geschwulstforsch. 1977;47 (6):487–523.

145 von Ardenne M. [Principles and 1977 concept of cancer multistep therapy. Physiological fundamentals of the new timing. Selectotherm local hyperthermy (author’s transl)]. Arch Geschwulstforsch.

1978;48 (6):504–20.

146 von Ardenne M, Krüger W. Combined whole-body and local hyperthermia for cancer treatment: CMT selectotherm technique. Prog Clin Biol Res. 1982;107:705–13.

147 Reinhold HS, Van der Zee J, Faithfull NS, Van Rhoon GC, Wike-Hooley J. Utilization of the Pomp-Siemens hyperthermia cabin. Natl Cancer Inst Monogr. 1982;61:371– 375.

148 von Ardenne M, Reitnauer PG. Amplification of the selective tumor acidification by local hyperthermia.

Naturwissenschaften. 1978 Mar;65 (3):159–60.

149 von Ardenne M, Lippmann HG, Reitnauer PG, Justus J. Histological proof for selective stop of micro-

74

circulation in tumor tissue at pH 6.1 and 41 degrees C. Naturwissenschaften. 1979 Jan;66 (1):59–60.

150 von Ardenne M, Reitnauer PG. [Temperature, pH value, acid load and filterability of normal human erythrocytes: in vitro studies, possible significance for hyperthermic tumor therapy. Comments on the paper

by W. K. Barnikol]. Arch Geschwulstforsch. 1989;59 (5):383–4.

151 von Ardenne M, Reitnauer PG. [Erythrocyte volume in man and various animals after the addition of glucose]. Folia Haematol Int Mag Klin Morphol Blutforsch.

1990;117 (2):291–300.

152 von Ardenne M, Reitnauer PG. [Hyperacidification-induced, clear appearance of venules caused by the swelling of erythrocytes in microcirculation]. Folia Haematol Int Mag Klin Morphol Blutforsch. 1987;114 (2):273–81.

153 von Ardenne M, Reitnauer PG. [Increase of perfusion pressure at constant perfusion rate caused by low pH values]. Biomed Biochim Acta. 1989;48 (4):317–23.

154 von Ardenne M, Reitnauer PG, Hentschel C. [Glucose elevates the permeability of microcirculation vessels].

Biomed Biochim Acta. 1990;49 (10):1027–37.

155 von Ardenne M, Reitnauer PG. [Selective inhibition of microcirculation in tumor tissue by manipulated blood pressure reduction]. Arch Geschwulstforsch. 1982;52 (5):363–70.

156 von Ardenne M, Reitnauer PG. [Thrombocyte aggregation in overacidification and hyperthermia]. Arch Geschwulstforsch. 1982;52 (6):443–50.

157 von Ardenne M. [Control and usefulness of a capillary-wall switch mechanism in blood microcirculation.

Recent results of oxygen multistep therapy research].

Z Gesamte Inn Med. 1986 Feb 15;41 (4):85–91.

158 von Ardenne M, Reitnauer PG. Some experimental and methodological experiences on the selective inhibition of blood microcirculation in tumor tissues as the central mechanism of the cancer multistep therapy (CMT).

Arch Geschwulstforsch. 1985;55 (3):177–86. Review.

159 Song CW, Kang MS, Rhee JG, Levitt SH. Vascular damage and delayed cell death in tumours after hyperthermia. Br J Cancer. 1980 Feb;41 (2):309–12.

160 Atkinson ER. Assessment of current hyperthermia technology. Cancer Res. Jun 1979;39 (6 Pt 2):2313–24.

161 Robins HI, Grossman J, Davis TE, AuBuchon JP, Dennis W. Preclinical trial of a radiant heat device for wholebody hyperthermia using a porcine model. Cancer Res. May 1983;43 (5):2018–22.

162 LeVeen HH, Wapnick S, Piccone V, Falk G, Nafis A. Tumor eradication by radiofrequency therapy. Responses in 21 patients. JAMA. 1976 May 17;235 (20):2198–200.

163 van der Zee J, de Bruijne M, Mens JWM, Ameziane A, Broekmeyer-Reurink MP, Drizdal T, Linthoest M, van Rhoon GC. Reirradiation combined with hyperthermia in breast cancer recurrences: Overview of experience in Erasmus MC. Int. J. Hyperthermia, October 2010; 26 (7): 638–648.

164 Storm FK. Clinical RF Hyperthermia by Magnetic-Loop Induction: A New Approach to Human Cancer Therapy.

IEEE Transactions on Microwave Theory and Techniques.

1982; 30 (8): 1149–1158.

165 Shimm DS, Cetas TC, Hynynen KH, Buechler DN, Anhalt DP, Sykes HF, Cassady JR. The CDRH helix. A phase I clinical trial. Am J Clin Oncol. 1989 Apr;12 (2):110–3.

166 Orel VE, Dzyatkovskaya NN, Romanov AV, Kozarenko TM. The effect of electromagnetic field and local inductive hyperthermia on nonlinear dynamics of the growth of transplanted animal tumors. Exp Oncol. 2007 Jun;29 (2):156–8.

167 Sugaar S, LeVeen HH. A histopathologic study on the effects of radiofrequency thermotherapy on malignant tumors of the lung. Cancer. 1979 Feb;43 (2):767–83.

168 Marmor JB, Hahn N, Hahn GM. Tumor cure and cell survival after localized radiofrequency heating. Cancer Res. 1977 Mar;37 (3):879–83.

169 Storm FK, Elliott RS, Harrison WH, Kaiser LR, Morton DL. Radio frequency hyperthermia of advanced human sarcomas. J Surg Oncol. 1981; 17 (2): 91–98.

170 Storm FK, Harrison WH, Elliott RS, Morton DL. Normal tissue and solid tumor effects of hyperthermia in animal models and clinical trials. Cancer Res. 1979 Jun;39 (6 Pt 2):2245–51.

171 Guy AW. Analyses of Electromagnetic Fields Induced in Biological Tissues by Thermographic Studies on Equivalent Phantom Models. IEEE Transactions on Microwave Theory and Techniques. 1971; 16 (2): 205–214.

172 Guy AW. Electromagnetic Fields and Relative Heating Patterns Due to a Rectangular Aperture Source in Direct Contact with Bilayered Biological Tissue. IEEE Transactions on Microwave Theory and Techniques.

1971; 16 (2): 214–223.

173 Lagendijk JJ. A new coaxial TEM radiofrequency/ microwave applicator for non-invasive deep-body hyperthermia. J Microw Power. 1983 Dec;18 (4):367–75.

174 Schneider CJ, van Dijk JD, De Leeuw AA, Wust P, Baumhoer W. Quality assurance in various radiative hyperthermia systems applying a phantom with LED matrix. Int J Hyperthermia. 1994 Sep-Oct;10 (5):733–47.

175 Third international symposium: Cancer therapy by hyperthermia, drugs, and radiation. Fort Collins, Colorado.

June 22–26, 1980. Natl Cancer Inst Monogr. Jun 1982; 61: 1–550.

176 Kozin SV, Iarmonenko SP. [Hyperthermia in oncology: the state and prospects. Analytical review of Proceedings of the 4th International Symposium on the Hyperthermic Oncology, Aarhus, Denmark, 2–6 July 1984]. Med Radiol (Mosk). Jun 1986; 31 (6): 63–72.

177 Schwan HP, Piersol GM. The absorption of electromagnetic energy in body tissues. Am J Phys Med. Dec 1954;33 (6):371–404.

178 Schwan HP, Li K. Variations between measured and biologically effective microwave diathermy dosage.

Arch Phys Med Rehabil. Jun 1955; 36 (6):363–70.

179 Schwan HP, Piersol GM. The absorption of electromagnetic energy in body tissues; a review and critical analysis. Am J Phys Med. Jun 1955;34 (3):425–48ю.

180 Schwan HP. The biophysical basis of physical medicine.

J Am Med Assoc. Jan 1956;160 (3):191–7.

181 Cleary SF (Ed.). Biological Effects and Health Implications of Microwave Radiation, Symposium proceedings (DBE 70–2). Bureau of Radiological Health, PHS, USDHEW (June 1970).

182 Susskind C. The «Story» of nonionizing radiation research.

Bull NY Acad Med. 1979; 55 (11):1152:62.

183 Schwan HP, Piersol GM. The absorption of electromagnetic energy in body tissues; a review and critical analysis. Am J Phys Med. Jun 1955;34 (3):425–48.

184 Stuchly MA, Athey TW, Stuchly SS, Samaras GM, Taylor G. Dielectric properties of animal tissues in vivo at frequencies 10 MHz—1 GHz. Bioelectromagnetics. 1981; 2 (2):93–103.

185 Wildervanck A, Wakim KG, HerrickandJF, Krusen FH. Certain experimental observations on a pulsed diathermy machine. Arch Phys Med. 1959; 40:45–65.

186 Muth, E. Über die Erscheinung der Perl schnurketten von. Emulsion Partikelchen unter Einwirkung eines Wechselfeldes. Kolloid Z. 1927; 41: 97–102.

187 Liebesny P. Athermic short-wave therapy. Arch. Phys.

Ther. 1939; 19:736.

188 Teixeira-Pinto AA, Nejelski L, Cutlerand J, Heller J. The behavior of unicellular organisms in an electromagnetic field. Exptl Cell Res. 1960; 10:548–64.

189 Heller JH, Teixeira-Pinto AA. A new physical method of creating chromosomal aberrations. Nature. 1959; 183:905–6.

190 Pohl HA. The Motion and Precipitation of Suspensoids in Divergent Electric Fields. J. Appl. Phys. 1951; 22:869.

191 Pohl HA, Hawk I. Separation of living and dead cells by dielectrophoresis. Science. Apr 1966;152 (3722):647–9.

192 Pohl HA, Crane JS. Dielectrophoresis of cells. Biophys J. Sep 1971;11 (9):711–27.

193 Pohl HA. Dielectrophoresis, The Behaviour of Matter in Nonuniform Electric Fields. London: Cambridge University Press. 1978.

194 Humphrey CE, Seal EH. Biophysical approach toward tumor regression in mice. Science. Aug 1959;130 (3372):388–90.

195 Althaus J. Further Observations on the Electrolytic Dispersion of Tumours. Br Med J. Nov 1875;2 (776):606–8.

196 Martin FH. Electrolysis in gynaecology; with a report of three cases of fibroid tumour sucessfully treated by the method. JAMA. 1886; VII (4):85–90.

197 EDITORIAL. The electropuncture treatment of aneurysm.

Br Med J. Dec 1873; 667–668.

198 Nordenström B. Preliminary clinical trials of electrophoretic ionization in the treatment of malignant tumours.

IRCS Med Sc. 1978; 6:537.

199 Nordenström B. Biologically Closed Electrical Circuits: Clinical, experimental and theoretical evidence for an additional circulatory system. Nordic Medical Publications, Stockholm, 1983.

200 Pareilleux A, Sicard N. Lethal Effects of Electric Current on Escherichia coli. Appl Microbiol. Mar 1970; 19 (3): 421–424.

201 Blenkinsopp SA, Khoury AE, Costerton JW. Electrical enhancement of biocide efficacy against Pseudomonas aeruginosa biofilms. Appl. Environ. Microbiol. 1992; 58:3770–73.

202 Neumann E, Rosenheck K. Permeability changes induced by electric impulses in vesicular membranes.

J Membr Biol. Dec 1972; 10 (3):279–90.

203 Crowley JM. Electrical breakdown of bimolecular lipid membranes as an electromechanical instability.

Biophys J. Jul 1973;13 (7):711–24.

204 Zimmermann U, Pilwat G, Riemann F. Dielectric breakdown of cell membranes. Biophys J. Nov 1974;14 (11):881–99.

205 Chang DC. Cell poration and cell fusion using an oscillating electric field. Biophys J. Oct 1989;56 (4):641–52.

206 Chang DC, Reese TS. Changes in membrane structure induced by electroporation as revealed by rapid-freezing electron microscopy. Biophys J. Jul 1990;58 (1):1–12.

207 Schwan HP. Nonthermal cellular effects of electromagnetic fields: AC-field induced ponderomotoric forces.

Br J Cancer Suppl. Mar 1982;5:220–4.

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

К 85-летию со дня рождения В. Л. Ивасенко Виктор Лукич Ивасенко родился 1 октября 1928 года в селе Ваганово Октябрьского района Челябинской области. В 1945 году после окончания девяти классов средней школы поступил в медицинское училище города Троицка Челябинской области, окончив которое, направлен в город Ныроб Пермской области фельдшером в систему МВД. В 1950 году он был призван в учебный отряд подводного плавания ВМФ СССР (Владивосток) откуда приказом министра обороны направлен в госпиталь № 139 города Порт-Артур. После специализации в госпитале служил фельдшером поста медицинской помощи бригады торпедных катеров (бухта Разбойник залива Петра Великого). После демобилизации он вернулся в Челябинск и поступил на первый курс Челябинского медицинского института, который и закончил в июне 1964 года по специальности «лечебное дело». Распределением его направили для работы в санитарноэпидемиологическую службу Челябинска на должность врача-радиолога, и Виктор Лукич принял активное участие в создании сначала группы, а затем и отдела радиационной гигиены при городском центре Госсанэпиднадзора. Виктор Лукич неоднократно проходил курсы повышения квалификации в ведущих центрах радиационной гигиены Москвы и Киева, но его особенную гордость представляет специализация в Ленинградском институте радиационной гигиены у профессора П. В. Рамзаева, именем которого и назван теперь ЛИРГ.

Одновременно с работой в ГорСЭС с января 1969 года Виктор Лукич начал работать по совместительству в должности врача-радиолога Челябинского областного онкологического диспансера, организовав и возглавив службу радиационной безопасности и дозиметрии. С 2005 года он постоянно работает в ЧОКОД в должности врача-радиолога. Виктор Лукич достойно носит звания ветерана Великой Отечественной войны (труженик тыла), отличника здравоохранения и ветерана труда. Ему присвоена высшая категория врача-радиолога. Виктор Лукич награжден медалью «Труженику тыла в годы Великой отечественной войны» и юбилейными медалями, в том числе медалью «90 лет Госсанэпидслужбе России». В настоящее время Виктор Лукич Ивасенко продолжает активно трудиться, передавая коллегам свой богатый опыт. В день славного юбилея желаем Виктору Лукичу здоровья и профессионального долголетия! ГБУЗ «Челябинский областной клинический онкологический диспансер» ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» ( ЮУГМУ) Ассоциация врачей-радиологов России

Научно-практическая конференция «Современные технологии функциональной и ультразвуковой диагностики в клинической медицине — II» 5–6 июня 2014 года Санкт-Петербург

Уважаемые коллеги!

Приглашаем Вас к участию в работе научно-практической конференции «Совре‑ менные технологии функциональной и ультразвуковой диагностики в клинической медицине-II».

Цель проведения: Информирование специалистов функциональной и ультразвуковой диагностики о новых и эффективных методах диагностики различных групп заболеваний, ускорение внедрения современных медицин‑ ских технологий в клиническую и амбулаторно-поликлиническую практику. Эта конференция является продолжением сотрудничества специ‑ алистов, впервые состоявшееся на конференции, проведенной в 2011 году (1 раз в 3 года). В конференции примут участие учёные, ведущие специалисты функциональной и ультразвуковой диагно‑ стики, практические врачи из России, стран ближнего и дальнего зарубежья. Мы приветствуем участие, как известных специалистов, так и молодых ученых. В рамках Конференции состоится выставка современных достиже‑ ний в области разработки и производства медицинской диагностиче‑ ской техники и оборудования для функциональной и ультразвуковой диагностики с участием компаний — дистрибьюторов.

e-mail: medalfavit@mail.ru

Основные направления научной программы конференции: 1. Теоретические, методические и практические аспекты функци‑ ональной и ультразвуковой диагностики.

2. Новые диагностические технологии и инновационные проекты в различных областях функциональной и ультразвуковой диа‑ гностики.

3. Современные алгоритмы и неинвазивные методы инструмен‑ тальной диагностики во всех областях медицины — кардиологии, неврологии, ангиологии, эндокринологии, нефрологии, урологии, пульмонологии, акушерстве и гинекологии, перинатологии.

4. Перспективы функциональной и ультразвуковой диагностики в свете достижений современной медицинской науки. Организационный комитет конференции: 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41, кафедра функциональной диагностики ГБОУ ВПО СПб СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздрава РФ, станция метро «Чернышевская» Телефон/факс: (812) 275–19–33, тел.: 275–19–31 (10.00–15.00 кроме выходных дней) Электронная почта: usfdconfer@ mail.ru

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

75

76

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

e-mail: medalfavit@mail.ru

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

77

Подписка

NEW!

Заказ электронной версии журнала: всего 50 рублей за номер! Присылайте, пожалуйста, запрос на адрес: medalfavit@mail.ru.

БЛАНК-ЗАКАЗ на подписку на журнал 2014 год

Название организации (или Ф.И.О.) ______________________________________________________________________________________________________ Адрес (с почтовым индексом) _________________________________________________________________________________________________________________________ _________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Телефон:___________________________E-mail: _______________________ ____Контактное лицо: ________________________________________________________________ _________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

□ «Медицинский алфавит. Стоматология» — 4 выпуска в год (1200 руб. в год) □ «Медицинский алфавит. Современная лаборатория» — 4 выпуска в год (1000 руб. в год) Наш индекс в каталоге □ «Медицинский алфавит. Эпидемиология и гигиена» — 4 выпуска в год (1000 руб. в год) «РОСПЕЧАТЬ» 36228 □ «Медицинский алфавит. Больница — все для ЛПУ» — 4 выпуска в год (1000 руб. в год) □ «Медицинский алфавит. Неотложная медицина» — 4 выпуска в год (1000 руб. в год) □ «Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия» — 4 выпуска в год (1000 руб. в год) □ «Медицинский алфавит. Фармакотерапия» ― 2 выпуска в год (500 руб в год) □ «Медицинский алфавит. Кардиология» ― 4 выпуска в год (1000 руб в год) □ «Медицинский алфавит. Гастроэнтерология» ― 2 выпуска в год (500 руб в год) НДС — 0 % Извещение

ООО «Альфмед» (наименование получателя платежа)

7716213348 (ИНН получателя платежа) Рс № 40702810738090108773

(номер счета получателя платежа)

в Московский Банк Сбербанка России

(наименование банка и банковские реквизиты)

ОАО «СБЕРБАНК РОССИИ» г. МОСКВА К/с 30101810400000000225 бик 044525225 Годовая подписка на журнал «Медицинский алфавит. _______________________ _________________________________________________________» на 2014 год (наименование платежа)

Кассир Квитанция

Дата______________ Сумма платежа_____________________ Плательщик (подпись) ________________ Адрес доставки: __________________ _____________________________________________________________________ ООО «Альфмед» (наименование получателя платежа)

7716213348

(ИНН получателя платежа)

Рс № 40702810738090108773

(номер счета получателя платежа)

в Московский Банк Сбербанка России

(наименование банка и банковские реквизиты)

ОАО «СБЕРБАНК РОССИИ» г. МОСКВА К/с 30101810400000000225 бик 044525225 Годовая подписка на журнал «Медицинский алфавит. _______________________ _________________________________________________________» на 2014 год (наименование платежа)

Кассир

Дата______________ Сумма платежа_____________________ Плательщик (подпись) ________________ Адрес доставки: __________________ _____________________________________________________________________

Как подписаться

1. Заполнить прилагаемый бланк-заказ и квитанцию об оплате. 2. Оплатить квитанцию.

3. Отправить бланк-заказ и квитанцию (или их копии) по почте по адресу: 129344, Москва, ул. Верхоянская, д.18 к. 2; или по факсу: (495) 616-48-00, 221-76-48, или по e-mail: medalfavit@mail.ru

78

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru

e-mail: medalfavit@mail.ru

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

79

80

Медицинский алфавит. Диагностическая радиология и онкотерапия 3–4 / 2013

e-mail: medalfavit@mail.ru