El rol de la fisiatría para atacar la crisis de opioides

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@RevistaMSP

Beneficios de la práctica del ejercicio en los envejecientes

Actualización en el Diagnóstico y Manejo de pacientes con Leucemia linfocítica crónica

Infografía Tratamiento de Migraña en Puerto Rico

La migraña Es una de las enfermedades más incapacitantes.

13% de los puertorriqueños experimentan migraña, para estas personas esto puede significar un día por semana y la posibilidad de más de 50 días al año afectados por esta condición.

Dolor de migraña

Causas desconocidas

B

Aunque se desconoce su origen se sabe que en ciertos pacientes la irritación del nervio puede desencadenar dolor de migraña y provocar una tensión muscular que refuerza el proceso: A

Irritación Nerviosa

B

Dolor de migraña

C

Músculo corrugador tensionado que irrita el nervio

D

Músculo Corrugador Nervio trigémino

Se genera un círculo vicioso

Irritación del nervio

Migraña

La migraña de refuerza

Medicamentos Medicamentos para el alivio • Analgésicos.

• Triptanos.

• Dihidroergotaminas.

• Lasmiditan • Ubrogepant • Medicamentos opioides • Medicamentos contra las náuseas.

2

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

D

Medicamentos preventivos • Medicamentos para reducir la presión arterial • Antidepresivos • Medicamentos anticonvulsivos • Anticuerpos monoclonales que inhiben el péptido relacionado con el gen de la calcitonina

A C

Tratamiento quirúrgico Algunos pacientes pueden beneficiarse de una intervención que detiene la irritación de los músculos sobre los nervios.

1

Selección de pacientes El paciente debe cumplir: Dolor localizado en la ceja o en la órbita

C

No tener aura (desde los que ven algunos pacientes)

Suele ser en un lado Inyección del botox

A B

2

Inyección con Botox Se bloquea el músculo durante 2 meses Si hay reducción de migrañas del más del 50%, el paciente es pato para la cirugía

Selección del nervio

Puntos de inyección A Músculo corrugador relajado B El nervio no se irrita C La micgraña se detiene

3

Cirugía

Selección del nervio Sien

Migraña

El círculo vicioso se rompe

Se anula el nervio que activa al corrugador.

El efecto beneficioso detectado con el botox se hace permanente.

Nuca

Irritación del nervio

Un tratamiento similar sirve para casos con dolor localizado en:

4

Resultados A los 5 años de la operación: No tienen síntomas

29% 59%

Sufren la mitad de ataque que antes Fuente: Agencia de Noticias EFE Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

3

Offer more patients with patients newly-diagnosed acute myeloidacute leukemia Offer more with newly-diagnosed myeloid leukemia Offerpatients more patients with newly-diagnosed acute myeloid leukemia Offer more with newly-diagnosed acute myeloid leukemia (AML) fast, first-line efficacy (AML) fast, first-line efficacy (AML)first-line fast, first-line (AML) fast, efficacyefficacy

REIMAGINE THE POSSIBILITIES REIMAGINE THE POSSIBILITIES REIMAGINE THE POSSIBILITIES REIMAGINE THE POSSIBILITIES WITH VENCLEXTA WITH VENCLEXTA WITH VENCLEXTA WITH VENCLEXTA in combination with azacitidine, decitabine, or in combination with azacitidine, decitabine, or

in combination with azacitidine, decitabine, or in combination with azacitidine, decitabine, or low-dose cytarabine for newly-diagnosed adults low-dose cytarabine for newly-diagnosed adults cytarabine for adults low-doselow-dose cytarabine for newly-diagnosed • Age 75 years or• older, oryearsadults Agenewly-diagnosed 75 or older, or • Who have •comorbidities that preclude the use of • years Age 75 years or preclude the use of Age• 75 orcomorbidities older, or or older,that Who have intensive induction chemotherapy¹ intensive induction chemotherapy¹ • Who have comorbidities that preclude the use of • Who have comorbidities that preclude the use of intensive induction chemotherapy¹ intensive induction chemotherapy¹ This indication is This approved underis accelerated approval based on response rates. indication approved under accelerated approval based on response rates.

Continued foristhis indication may beindication contingent upon verification and verification Thisapproval indication approved under accelerated approval on response rates.

This indication is approved under accelerated approval based onbased response rates.

Continued approval for this may be contingent upon and description of indication clinical in clinical confirmatory trials.

Continued approval fordescription thisbenefit indication may be contingent upon verification Continued approval for this may of be contingent upon verification and benefit in confirmatory trials. and description clinicalinbenefit in confirmatory trials. description of clinicalofbenefit confirmatory trials.

Select ImportantSelect SafetyImportant Information Safety Information Select Important Safety Information •Select Tumor Important lysis syndrome (TLS), fatalInformation events renal failure requiring has occurred patients •Safety Tumorincluding lysis syndrome (TLS),and including fatal events anddialysis, renal failure requiringindialysis, has occurred in patients

high burden when treated with VENCLEXTA. Patients be assessed fordialysis, TLS risk, including with high tumor burden when with VENCLEXTA. Patients should be risk, including •tumor Tumor lysis(TLS), syndrome (TLS),fatal including fatal events and should renal failure requiring has occurred in TLS patients • with Tumor lysis syndrome including events andtreated renal failure requiring dialysis, has occurred inassessed patientsfor evaluation of tumor burden and comorbidities, and should receive appropriate prophylaxis for TLS, including evaluation of when tumor burden and VENCLEXTA. comorbidities, andbe should receive appropriate prophylaxis for TLS, including with high tumor burden with Patients should be TLS risk, including with high tumor burden when treated withtreated VENCLEXTA. Patients should assessed forassessed TLS risk,for including hydration anti-hyperuricemics.

Reduced renal further increases the risk.

Monitor chemistries hydration and anti-hyperuricemics. renal function further increases risk.

Monitor blood chemistries evaluation of tumor and comorbidities, and should receive appropriate prophylaxis for TLS, including evaluationand of tumor burden andburden comorbidities, andfunction shouldReduced receive appropriate prophylaxis forblood TLS,the including and manage abnormalities promptly.

Employrenal more intensive measures (IV intensive hydration, frequent monitoring, andanti-hyperuricemics. manage abnormalities promptly.

Employ more (IV hydration, frequent monitoring, hydration and Reduced renal function further increases the risk.

Monitor blood chemistries hydration and anti-hyperuricemics.

Reduced function further increases the risk.measures Monitor blood chemistries hospitalization) as overall risk increases. hospitalization) as overall risk increases. manage abnormalities promptly.

Employ more intensive(IV measures (IVfrequent hydration, frequent monitoring, and manageand abnormalities promptly.

Employ more intensive measures hydration, monitoring, • Concomitant use VENCLEXTA with strong or moderate CYP3A or P-gp inhibitors may or increase hospitalization) as increases. overall risk increases. hospitalization) asof overall risk • Concomitant use of VENCLEXTA with stronginhibitors or moderate CYP3A inhibitors P-gp inhibitors may increase the risk of TLS at initiation and during the ramp-up phase, and requires dose adjustment due to increases in increase theuse riskofofVENCLEXTA TLS initiation and during the ramp-up phase, andinhibitors requires dose adjustment due to increases in • Concomitant with strong orCYP3A moderate CYP3A or P-gp inhibitors may • Concomitant use of VENCLEXTA withatstrong or moderate inhibitors orinhibitors P-gp may increase VENCLEXTA exposure.

VENCLEXTA exposure. the risk of TLS at initiation and during the ramp-up requires dose adjustment due toinincreases in the risk of TLS at initiation and during the ramp-up phase, and phase, requiresand dose adjustment due to increases • Grade 3 or VENCLEXTA 4 exposure. neutropenia occurred patients treated withinVENCLEXTA. Monitor counts and for signs ofcounts and for signs of exposure.

VENCLEXTA • Grade 3 or 4 in neutropenia occurred patients treated with blood VENCLEXTA. Monitor blood infection; manage as medically appropriate. manage as medically appropriate.

• Grade 3 or infection; 4 neutropenia in patients with VENCLEXTA. Monitor blood and • Grade 3 or 4 neutropenia occurred in occurred patients treated withtreated VENCLEXTA. Monitor blood counts and counts for signs of for signs of • Baseline worsened in 97% to 100% of patients treated withofVENCLEXTA in combination with in combination with infection; asappropriate. medically appropriate. infection;neutrophil manage ascounts medically •manage Baseline neutrophil counts worsened in 97% to 100% patients treated with VENCLEXTA decitabine orworsened low-dose cytarabine.

Neutropenia cantreated with subsequent cycles of therapy. azacitidine or decitabine orin low-dose cytarabine.

Neutropenia can recur with subsequent of therapy.

• or Baseline neutrophil counts worsened 97% 100% ofrecur patients with VENCLEXTA in combination • azacitidine Baseline neutrophil counts in 97% to 100% of to patients withtreated VENCLEXTA in combination with cycles with • Fatal and serious infections such as pneumonia and sepsis have occurred in patients with VENCLEXTA. Monitor azacitidine or or decitabine orcytarabine. low-dose cytarabine.

Neutropenia can recur with subsequent cycles of therapy. azacitidine or decitabine low-dose Neutropenia can recur with subsequent cycles in of patients therapy.

• Fatal and serious infections such as pneumonia and sepsis have occurred with VENCLEXTA. Monitor patients closely for signs and symptoms of infection and treat promptly.

Withhold VENCLEXTA for Grade 3 and patients closely for signs and symptoms of infection and treat promptly.

Withhold VENCLEXTA for Grade 3 and Fatal and serioussuch infections such as pneumonia and sepsis have in patients with VENCLEXTA. • Fatal and•serious infections as pneumonia sepsis have occurred in occurred patients with VENCLEXTA. Monitor Monitor higher infection. higher infection. patients closely forsymptoms signs and of symptoms infection and treatWithhold promptly.VENCLEXTA Withhold VENCLEXTA Grade 3 and patients closely for signs and infection of and treat promptly. for Grade 3for and • Do notinfection. administer live attenuated vaccines prior to, during, or after treatment untilor B-cell occurs. higher infection. higher • Do not administer live attenuated vaccines prior to, during, afterrecovery treatment until B-cell recovery occurs.

• VENCLEXTA may embryo-fetal harm.

Advise of reproductive potential to avoid • Do notcause administer live attenuated vaccines prior or to, during, or after treatment until pregnancy B-cell recoverytooccurs.

Do not administer live attenuated vaccines prior to, females during, after treatment until B-cell recovery occurs.

• VENCLEXTA may cause embryo-fetal harm.

Advise females of reproductive potential avoid pregnancy during treatment. during treatment.

• VENCLEXTA may cause embryo-fetal harm.

Advise females of reproductive potential to avoid pregnancy • VENCLEXTA may cause embryo-fetal harm. Advise females of reproductive potential to avoid pregnancy during treatment. during treatment.

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FDA-approved regardless of mutation status FDA-approved FDA-approved regardless regardless of mutation of mutation status status FIRST-line efficacy FIRST-line FIRST-line efficacy efficacy

Study M14-358: A non-randomized, open-label clinical trial of VENCLEXTA in combination with AZA (N=67) or DEC (N=13) in A patients with newly-diagnosed AML who 75combination or older in orcombination had precluding Study M14-358: Study AM14-358: non-randomized, non-randomized, open-label clinical open-label trial of clinical VENCLEXTA trialwere of VENCLEXTA in withcomorbidities AZA (N=67) with AZA (N=67) the use of intensive induction or DEC (N=13) or DEC in patients (N=13) with in patients newly-diagnosed withchemotherapy newly-diagnosed AML who were AML75 who or older were or 75 had or older comorbidities or had comorbidities precluding precluding the use of intensive the use + of induction intensive induction VEN AZA:chemotherapy 61% of chemotherapy patients achieved remission, with 37% achieving complete remission¹* 100

100

Patients (%)

Patients Patients (%) (%)

VEN + AZA: VEN 61% AZA: of patients 61% ofachieved patientsremission, achieved remission, with 37%with achieving 37% complete achievingremission¹* complete remission¹* 100 +

CRh

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37

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% 24 CRh (n=16) % 24 CR (n=16) % 37 CR CR+CRh (n=25) % 37 % 61 (n=25) (n=41)

0 0

FAST remissions1 1 1 FAST remissions FAST remissions

0

1.0

CR or 1.0 1.0 month CR orCR or CRh month month CRh CRh MEDIAN TIME (range: 0.7-8.9)

CR+CRh

61% (n=41) % 61

CR+CRh

(n=41)CR+CRh, 95% CI: (49, 73)2

CRh, 95% CI: (14, 36) 2 CR+CRh, 95% CI: (49,CR+CRh, 73)95% 95% CI:50) (49, 73)2 CR, CI: (26, CRh, 95% CI: (14, 36)CRh, 95% CI: (14, 36) N=67 CR, 95% CI: (26, 50) CR, 95% CI: (26, 50)

(range: 0.7-8.9) (range: 0.7-8.9)

TOTIME FIRST RESPONSE MEDIAN MEDIAN TIME TO FIRST RESPONSE TO FIRST RESPONSE

N=67 •N=67 VEN+DEC: 62% of patients achieved powerful first-line remission, with 54% achieving complete remission1 1 1 1† • VEN+DEC: VEN+DEC: 62% of patients 62% achieved of patients powerful achieved remission, first-line with remission, 54% achieving with achieving remission complete remission • Remission was achieved quickly, withfirst-line apowerful median time to first response of 54% 1.9 complete months (range: 0.8-4.2) 1† 1 • Remission*•VEN+AZA: was Remission achieved was quickly, achieved withof quickly, aCR: median time a median to first time response ofresponse 1.9 months of 1.9 (range: months 0.8-4.2) (range: 0.8-4.2)1† Median duration 5.5with months (range: 0.4 toto30first months). † CR=54% (n=7), 95% CI:(range: (25, 81). duration of CR: 4.7 months (range: 1.0 to 18 months).1 1 *VEN+AZA: Median *VEN+DEC: VEN+AZA: duration Median of CR: duration 5.5 months of CR: 5.5 months 0.4Median to(range: 30 months).

0.4 to1 30 months). † † VEN+DEC: CR=54% VEN+DEC: (n=7), CR=54% 95% CI:(n=7), (25, 81).

95%Median CI: (25,duration 81). Median of CR: duration 4.7 months of CR:(range: 4.7 months 1.0 to(range: 18 months).

1.0 to1 18 months).1

Complete remission (CR) was defined as absolute neutrophil count (ANC) >1,000/microliter, platelets >100,000/microliter, red blood cell (RBC) transfusion independence, andneutrophil bone marrow with <5%>1,000/microliter, blasts.(ANC) Absence of circulating blasts and>100,000/microliter, blasts with Auer rods; of Complete remission Complete (CR)remission was defined (CR)as was absolute defined as absolute count neutrophil (ANC) count >1,000/microliter, platelets >100,000/microliter, platelets red blood cellredabsence blood cell extramedullary disease.

(RBC) transfusion (RBC) independence, transfusion independence, and bone marrow and bone with <5% marrow blasts. withAbsence <5% blasts. of circulating Absence of blasts circulating and blasts blasts with and Auer blasts rods; with absence Auer rods; of absence of Complete with partial hematologic recovery (CRh) was defined as <5% of blasts in the bone marrow, no evidence of disease, and extramedullary extramedullary disease. remission disease. partial recovery of peripheral blood counts (platelets >50,000/microliter and ANC Complete remission Complete withremission partial hematologic with partial recovery hematologic (CRh) recovery was defined (CRh)as was <5% defined of blasts as <5% in the of>500/microliter). bone blastsmarrow, in the bone no evidence marrow,of nodisease, evidence and of disease, and partial recovery partial of peripheral recovery of blood peripheral counts blood (platelets counts >50,000/microliter (platelets >50,000/microliter and ANC >500/microliter). and ANC >500/microliter).

Select Important Safety Information Select Important Select Safety Information Safety Information AdverseImportant Reactions

Adverse Reactions Reactions •Adverse In patients with AML receiving combination therapy with azacitidine, the most frequent serious adverse reactions (≥5%) febrile neutropenia, pneumonia (excluding sepsis (excluding fungal), • In patients • In with patients AML receiving withwere AMLcombination receiving combination therapy with therapy azacitidine, with azacitidine, thefungal), most frequent the most serious frequent adverse seriousrespiratory adverse failure, and multiple organ syndrome.

Thefungal), most common adverse (≥30%) of any grade were reactions (≥5%) reactions were (≥5%) febrile were neutropenia, febriledysfunction neutropenia, pneumonia pneumonia (excluding (excluding sepsis fungal), (excluding sepsisreactions fungal), (excluding respiratory fungal), respiratory (58%), diarrhea (54%), constipation (49%), neutropenia (49%), thrombocytopenia (49%), hemorrhage failure, andnausea failure, multiple and organ multiple dysfunction organ dysfunction syndrome.

The syndrome. most common The mostadverse common reactions adverse(≥30%) reactions of any (≥30%) grade of were any grade (46%), were peripheral edema (46%), vomiting (40%), fatigue febrile neutropenia (36%), rash (33%), anemia (30%). nausea (58%), nausea diarrhea (58%), (54%), diarrhea constipation (54%), constipation (49%), neutropenia (49%),(36%), neutropenia (49%), thrombocytopenia (49%), thrombocytopenia (49%), hemorrhage (49%),and hemorrhage (46%), (46%), peripheral peripheral (46%), edema vomiting (46%), (40%), vomiting fatigue (40%), (36%), fatigue febrile (36%), neutropenia febrile neutropenia (36%), rash (33%), rash and (33%), anemia and (30%). anemia • edema In patients with AML receiving combination therapy with decitabine, the(36%), most frequent serious adverse(30%). febrile neutropenia, sepsis (excluding pneumonia (excluding fungal), • In patients • reactions In with patients AML(≥5%) receiving withwere AMLcombination receiving combination therapy with therapy decitabine, withfungal), decitabine, the most frequent the most serious frequent adverse seriousdiarrhea, adverse fatigue, cellulitis, and febrile localized infection.

The most common adversepneumonia reactions (≥30%) ofdiarrhea, any gradediarrhea, were reactions (≥5%) reactions were (≥5%) febrilewere neutropenia, neutropenia, sepsis (excluding sepsis fungal), (excluding pneumonia fungal), (excluding fungal), (excluding fungal), febrile neutropenia (69%), constipation fatigue (62%), thrombocytopenia (54%), abdominal (46%), fatigue, cellulitis, fatigue, and cellulitis, localized and infection. localized The infection. most (62%), common The most adverse common reactions adverse (≥30%) reactions of any (≥30%) grade of were any gradepain were dizziness (46%),constipation hemorrhage (46%),fatigue nausea (46%), pneumonia (excluding fungal) (46%),abdominal sepsis (excluding fungal) febrile neutropenia febrile neutropenia (69%), (69%), constipation (62%), (62%), (62%), fatigue thrombocytopenia (62%), thrombocytopenia (54%), abdominal (54%), pain (46%), pain (46%), (46%), cough (38%), diarrhea (38%), neutropenia back pain (31%), hypotension (31%), (31%), dizziness (46%), dizziness hemorrhage (46%), hemorrhage (46%), nausea (46%), (46%), nausea pneumonia (46%),(38%), pneumonia (excluding fungal) (excluding (46%), fungal) sepsis (46%), (excluding sepsismyalgia fungal) (excluding fungal) oropharyngeal pain (31%), peripheral edema (31%), pyrexia and rash (31%).myalgia (46%), cough (46%), (38%), cough diarrhea (38%), (38%), diarrhea neutropenia (38%), neutropenia (38%), back (38%), pain (31%), back(31%), pain hypotension (31%), hypotension (31%), (31%), (31%), myalgia (31%), oropharyngeal oropharyngeal pain (31%),pain peripheral (31%), edema peripheral (31%), edema pyrexia (31%), (31%), pyrexia and (31%), rash (31%). and rash (31%).

Important Safety Information

Tumor Lysis Syndrome • Tumor lysis syndrome (TLS), including fatal events and renal failure requiring dialysis, has occurred in patients with high tumor burden when treated with VENCLEXTA. • VENCLEXTA poses a risk for TLS at initiation and during the ramp-up phase. Changes in blood chemistries consistent with TLS that require prompt management can occur as early as 6 to 8 hours following the first dose of VENCLEXTA and at each dose increase.

• Patients should be assessed for TLS risk, including evaluation of tumor burden and comorbidities, and should receive appropriate prophylaxis for TLS, including hydration and anti-hyperuricemics.

Reduced renal function further increases the risk. Monitor blood chemistries and manage abnormalities promptly. Interrupt dosing if needed. Employ more intensive measures (IV hydration, frequent monitoring, hospitalization) as overall risk increases.

• Concomitant use of VENCLEXTA with strong or moderate CYP3A inhibitors or P-gp inhibitors may increase the risk of TLS at initiation and during the ramp-up phase, and requires dose adjustment due to increases in VENCLEXTA exposure.

Neutropenia • In patients with AML, baseline neutrophil counts worsened in 97% to 100% of patients treated with VENCLEXTA in combination with azacitidine or decitabine or low-dose cytarabine.

Neutropenia can recur with subsequent cycles of therapy.

• Monitor complete blood counts throughout the treatment period. Interrupt dosing or reduce dose for severe neutropenia. Consider supportive measures including antimicrobials for signs of infection and use of growth factors (e.g., G-CSF).

Infections • Fatal and serious infections such as pneumonia and sepsis have occurred in patients treated with VENCLEXTA. Monitor patients closely for signs and symptoms of infection and treat promptly.

Withhold VENCLEXTA for Grade 3 and higher infection.

Immunization • Do not administer live attenuated vaccines prior to, during, or after treatment with VENCLEXTA until B-cell recovery occurs. Advise patients that vaccinations may be less effective.

Embryo-Fetal Toxicity • VENCLEXTA may cause embryo-fetal harm when administered to a pregnant woman. Advise females of reproductive potential to avoid pregnancy during treatment.

Increased Mortality in Patients with Multiple Myeloma when VENCLEXTA is Added to Bortezomib and Dexamethasone • In a randomized trial (BELLINI; NCT02755597) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma, the addition of VENCLEXTA to bortezomib plus dexamethasone, a use for which VENCLEXTA is not indicated, resulted in increased mortality. Treatment of patients with multiple myeloma with VENCLEXTA in combination with bortezomib plus dexamethasone is not recommended outside of controlled clinical trials.

Adverse Reactions • In patients with AML receiving combination therapy with azacitidine, the most frequent serious adverse reactions (≥5%) were febrile neutropenia, pneumonia (excluding fungal), sepsis (excluding fungal), respiratory failure, and multiple organ dysfunction syndrome. The most common adverse reactions (≥30%) of any grade were nausea (58%), diarrhea (54%), constipation (49%), neutropenia (49%), thrombocytopenia (49%), hemorrhage (46%), peripheral edema (46%), vomiting (40%), fatigue (36%), febrile neutropenia (36%), rash (33%), and anemia (30%).

• In patients with AML receiving combination therapy with decitabine, the most frequent serious adverse reactions (≥5%) were febrile neutropenia, sepsis (excluding fungal), pneumonia (excluding fungal), diarrhea, fatigue, cellulitis, and localized infection. The most common adverse reactions (≥30%) of any grade were febrile neutropenia (69%), constipation (62%), fatigue (62%), thrombocytopenia (54%), abdominal pain (46%), dizziness (46%), hemorrhage (46%), nausea (46%), pneumonia (excluding fungal) (46%), sepsis (excluding fungal) (46%), cough (38%), diarrhea (38%), neutropenia (38%), back pain (31%), hypotension (31%), myalgia (31%), oropharyngeal pain (31%), peripheral edema (31%), pyrexia (31%), and rash (31%).

• In patients with AML receiving combination therapy with low-dose cytarabine, the most frequent serious adverse reactions (≥5%) were febrile neutropenia, sepsis (excluding fungal), hemorrhage, pneumonia (excluding fungal), and device-related infection. The most common adverse reactions (≥30%) of any grade were nausea (64%), thrombocytopenia (59%), hemorrhage (49%), febrile neutropenia (46%), neutropenia (46%), diarrhea (44%), fatigue (44%), constipation (33%), and dyspnea (31%).

Drug Interactions • Concomitant use with a strong or moderate CYP3A inhibitor or a P-gp inhibitor increases VENCLEXTA exposure, which may increase VENCLEXTA toxicities, including the risk of TLS. Adjust VENCLEXTA dosage and closely monitor patients for signs of VENCLEXTA toxicities. Resume the VENCLEXTA dosage that was used prior to concomitant use of a strong or moderate CYP3A inhibitor or a P-gp inhibitor 2 to 3 days after discontinuation of the inhibitor.

• Patients should avoid grapefruit products, Seville oranges, and starfruit during treatment as they contain inhibitors of CYP3A. • Avoid concomitant use of strong or moderate CYP3A inducers.

• Avoid concomitant use of VENCLEXTA with a P-gp substrate. If concomitant use is unavoidable, separate dosing of the P-gp substrate at least 6 hours before VENCLEXTA. • Monitor international normalized ratio (INR) closely in patients receiving warfarin.

Lactation • Advise nursing women to discontinue breastfeeding during treatment with VENCLEXTA. Females and Males of Reproductive Potential • Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with VENCLEXTA and for at least 30 days after the last dose.

• Based on findings in animals, male fertility may be compromised by treatment with VENCLEXTA. Hepatic Impairment • Reduce the dose of VENCLEXTA for patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C); monitor these patients more closely for signs of toxicity. No dose adjustment is recommended for patients with mild (Child-Pugh A) or moderate (Child-Pugh B) hepatic impairment.

References: 1. VENCLEXTA [package insert]. North Chicago, IL: AbbVie Inc. 2. Data on file, ABVRRTI67697. AbbVie Inc.

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VENCLEXTA® is a registered trademark of AbbVie Inc. Distributed and marketed by AbbVie Inc., 1 North Waukegan Road, North Chicago, IL 60064 Marketed by Genentech USA, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080-4990 ©2019 AbbVie Inc. and Genentech USA, Inc. US-VENA-190141/October 2019

DO NOT RE-SIZE US-VENA-190141

VENCLEXTA® (venetoclax tablets) INDICATIONS AND USAGE Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma VENCLEXTA is indicated for the treatment of adult patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL).

Acute Myeloid Leukemia VENCLEXTA is indicated in combination with azacitidine, or decitabine, or low-dose cytarabine for the treatment of newly-diagnosed acute myeloid leukemia (AML) in adults who are age 75 years or older, or who have comorbidities that preclude use of intensive induction chemotherapy.

This indication is approved under accelerated approval based on response rates. Continued approval for this indication may be contingent upon verification and description of clinical benefit in confirmatory trials.

CONTRAINDICATIONS Concomitant use of VENCLEXTA with strong CYP3A inhibitors at initiation and during the ramp-up phase is contraindicated in patients with CLL/SLL due to the potential for increased risk of tumor lysis syndrome [see Drug Interactions].

WARNINGS AND PRECAUTIONS Tumor Lysis Syndrome Tumor lysis syndrome (TLS), including fatal events and renal failure requiring dialysis, has occurred in patients with high tumor burden when treated with VENCLEXTA [see Adverse Reactions].

In patients with CLL who followed the current (5 week) dose ramp-up and the TLS prophylaxis and monitoring measures, the rate of TLS was 2% in the VENCLEXTA CLL monotherapy studies. The rate of TLS remained consistent with VENCLEXTA in combination with obinutuzumab or rituximab. With a 2 to 3 week dose ramp-up and higher starting dose in patients with CLL/SLL, the TLS rate was 13% and included deaths and renal failure [see Adverse Reactions].

VENCLEXTA can cause rapid reduction in tumor and thus poses a risk for TLS at initiation and during the ramp-up phase. Changes in blood chemistries consistent with TLS that require prompt management can occur as early as 6 to 8 hours following the first dose of VENCLEXTA and at each dose increase.

The risk of TLS is a continuum based on multiple factors, including tumor burden and comorbidities. Reduced renal function further increases the risk. Patients should be assessed for risk and should receive appropriate prophylaxis for TLS, including hydration and anti-hyperuricemics. Monitor blood chemistries and manage abnormalities promptly. Interrupt dosing if needed. Employ more intensive measures (intravenous hydration, frequent monitoring, hospitalization) as overall risk increases [see Use in Specific Populations].

Concomitant use of VENCLEXTA with P-gp inhibitors or strong or moderate CYP3A inhibitors increases venetoclax exposure, may increase the risk of TLS at initiation and during ramp-up phase and requires VENCLEXTA dose adjustment [see Drug Interactions].

Neutropenia In patients with CLL, Grade 3 or 4 neutropenia developed in 63% to 64% of patients and Grade 4 neutropenia developed in 31% to 33% of patients treated with VENCLEXTA in combination and monotherapy studies (see Tables 2, 4, 6). Febrile neutropenia occurred in 4% to 6% of patients treated with VENCLEXTA in combination and monotherapy studies [see Adverse Reactions].

In patients with AML, baseline neutrophil counts worsened in 97% to 100% of patients treated with VENCLEXTA in combination with azacitidine or decitabine or low-dose cytarabine. Neutropenia can recur with subsequent cycles of therapy.

Monitor complete blood counts throughout the treatment period. Interrupt dosing or reduce dose for severe neutropenia. Consider supportive measures including antimicrobials for signs of infection and use of growth factors (e.g., G-CSF).

Infections Fatal and serious infections such as pneumonia and sepsis have occurred in patients treated with VENCLEXTA [see Adverse Reactions]. Monitor patients closely for signs and symptoms of infection and treat promptly.

Withhold VENCLEXTA for Grade 3 and higher infection.

Immunization Do not administer live attenuated vaccines prior to, during, or after treatment with VENCLEXTA until B-cell recovery occurs. The safety and efficacy of immunization with live attenuated vaccines during or following VENCLEXTA therapy have not been studied. Advise patients that vaccinations may be less effective.

Embryo-Fetal Toxicity Based on its mechanism of action and findings in animals, VENCLEXTA may cause embryo-fetal harm when administered to a pregnant woman.

In an embryo-fetal study conducted in mice, administration of venetoclax to pregnant animals at exposures equivalent to that observed in patients at a dose of 400 mg daily resulted in post-implantation loss and decreased fetal weight. There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women using VENCLEXTA. Advise females of reproductive potential to avoid pregnancy during treatment. If VENCLEXTA is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking VENCLEXTA, the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus [see Use in Specific Populations].

Increased Mortality in Patients with Multiple Myeloma when VENCLEXTA is Added to Bortezomib and Dexamethasone In a randomized trial (BELLINI; NCT02755597) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma, the addition of VENCLEXTA to bortezomib plus dexamethasone, a use for which VENCLEXTA is not indicated, resulted in increased mortality. Treatment of patients with multiple myeloma with VENCLEXTA in combination with bortezomib plus dexamethasone is not recommended outside of controlled clinical trials.

ADVERSE REACTIONS The following clinically significant adverse reactions are discussed in greater detail in other sections of the labeling: • Tumor Lysis Syndrome [see Warnings and Precautions] • Neutropenia [see Warnings and Precautions] • Infections [see Warnings and Precautions] Because clinical trials are conducted under widely variable conditions, adverse event rates observed in clinical trials of a drug cannot be directly compared with rates of clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

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PROFESSIONAL BRIEF SUMMARY CONSULT PACKAGE INSERT FOR FULL PRESCRIBING INFORMATION Clinical Trial Experience with Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma CLL14 The safety of VENCLEXTA in combination with obinutuzumab (VEN+G) versus obinutuzumab in combination with chlorambucil (GClb) was evaluated in a randomized, open-label, actively controlled trial in patients with previously untreated CLL. Patients randomized to the VEN+G arm were treated with VENCLEXTA and obinutuzumab in combination for six cycles, then with VENCLEXTA as monotherapy for an additional six cycles. Patients initiated the first dose of the 5 week ramp-up for VENCLEXTA on Day 22 of Cycle 1 and once completed, continued VENCLEXTA 400 mg once daily for a total of 12 cycles. The trial required a total Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) >6 or CLcr <70 mL/min, hepatic transaminases and total bilirubin ≤2 times upper limit of normal, and excluded patients with any individual organ/system impairment score of 4 by CIRS except eye, ear, nose, and throat organ system.

A total of 426 patients were treated (212 with VEN+G, 214 with GClb).

The median duration of exposure to VENCLEXTA was 10.5 months (range: 0 to 13.5 months). The median number of cycles was 6 for obinutuzumab and 12 for chlorambucil.

In the VEN+G arm, fatal adverse reactions that occurred in the absence of disease progression and with onset within 28 days of the last study treatment were reported in 2% (4/212) of patients, most often from infection. Serious adverse reactions were reported in 49% of patients in the VEN+G arm, most often due to febrile neutropenia and pneumonia (5% each).

In the VEN+G arm, adverse reactions led to treatment discontinuation in 16% of patients, dose reduction in 21%, and dose interruption in 74%.

In the VEN+G arm, neutropenia led to dose interruption of VENCLEXTA in 41% of patients, reduction in 13%, and discontinuation in 2%.

Table 1 and Table 2 present adverse reactions and laboratory abnormalities identified in the CLL14 trial, respectively. The most common (≥15%) adverse reactions observed with VEN+G were neutropenia, diarrhea, fatigue, nausea, anemia, and upper respiratory tract infection.

Table 1. Common (≥10%) Adverse Reactions in Patients Treated with VEN+G

Grade 4 laboratory abnormalities developing in ≥2% of patients treated with VEN+G include neutropenia (32%), leukopenia and lymphopenia (10%), thrombocytopenia (8%), hypocalcemia (8%), hyperuricemia (7%), blood creatinine increased (3%), hypercalcemia (3%), and hypokalemia (2%).

MURANO The safety of VENCLEXTA in combination with rituximab (VEN+R) versus bendamustine in combination with rituximab (B+R), was evaluated in an open-label randomized study, in patients with CLL who had received at least one prior therapy.

Patients randomized to VEN+R completed the scheduled ramp-up (5 weeks) and received VENCLEXTA 400 mg once daily in combination with rituximab for 6 cycles followed by single agent VENCLEXTA for a total of 24 months after ramp-up. Patients randomized to B+R received 6 cycles (28 days per cycle) for a total of 6 months.

At the time of analysis, the median duration of exposure was 22 months in the VEN+R arm compared with 6 months in the B+R arm.

In the VEN+R arm, fatal adverse reactions that occurred in the absence of disease progression and within 30 days of the last VENCLEXTA treatment and/or 90 days of last rituximab were reported in 2% (4/194) of patients.

Serious adverse reactions were reported in 46% of patients in the VEN+R arm, with most frequent (≥5%) being pneumonia (9%).

In the VEN+R arm, adverse reactions led to treatment discontinuation in 16% of patients, dose reduction in 15%, and dose interruption in 71%.

In the B+R arm, adverse reactions led to treatment discontinuation in 10% of patients, dose reduction in 15%, and dose interruption in 40%.

In the VEN+R arm, neutropenia led to dose interruption of VENCLEXTA in 46% of patients and discontinuation in 3%, and thrombocytopenia led to discontinuation in 3% of patients.

Table 3 and Table 4 present adverse reactions and laboratory abnormalities, respectively, identified in the MURANO trial. The MURANO trial was not designed to demonstrate a statistically significant difference in adverse reaction rates for VEN+R as compared with B+R, for any specific adverse reaction or laboratory abnormality.

Table 3. Common (≥10%) Adverse Reactions Reported with ≥5% Higher All-Grade or ≥2% Higher Grade ≥3 Incidence in Patients Treated with VEN+R Compared with B+R

VENCLEXTA + Obinutuzumab + Obinutuzumab Chlorambucil (N = 212) (N = 214) All All Grade ≥3 ≥3 Grades Grades Grade % % % % Blood & lymphatic system disorders 60 56 62 52 Neutropeniaa 17 8 20 7 Anemiaa Gastrointestinal disorders Diarrhea 28 4 15 1 Nausea 19 0 22 1 Constipation 13 0 9 0 Vomiting 10 1 8 1 General disorders and administration site conditions 21 2 23 1 Fatiguea Infections and Infestations Upper respiratory 17 1 17 1 tract infectiona aIncludes multiple adverse reaction terms.

Other clinically important adverse reactions (all Grades) reported in <10% of patients treated with VEN+G are presented below: Blood & lymphatic system disorders: febrile neutropenia (6%) Infection and infestations (all include multiple adverse reaction terms): pneumonia (9%), urinary tract infection (6%), sepsis (4%) Metabolism and nutrition disorder: tumor lysis syndrome (1%) During treatment with single agent VENCLEXTA after completion of VEN+G combination treatment, the most common all grade adverse reaction (≥10% patients) reported was neutropenia (26%). The most common grade ≥3 adverse reactions (≥2% patients) were neutropenia (23%), and anemia (2%).

Table 2. New or Worsening Clinically Important Laboratory Abnormalities Occurring at ≥10% in Patients Treated with VEN+G

VENCLEXTA + Rituximab Followed by Single Agent Bendamustine + VENCLEXTA Rituximab (N = 194) (N = 188) All All Grade ≥3 Grade ≥3 Adverse Reaction by Grades Grades (%) (%) Body System (%) (%) Blood & lymphatic system disorders Neutropeniaa 65 62 50 44 Gastrointestinal disorders Diarrhea 40 3 17 1 Infections & infestations Upper respiratory 39 2 23 2 tract infectiona Lower respiratory 18 2 10 2 tract infectiona Musculoskeletal and connective tissue disorders 19 1 13 0 Musculoskeletal paina Metabolism and nutrition disorders Tumor lysis 3 3 1 1 syndrome aIncludes multiple adverse reaction terms.

Other adverse reactions (all grades) reported in ≥10% of patients in the VEN+R arm in MURANO, and other important adverse reactions are presented below: Blood & lymphatic system disorders: anemia (16%), thrombocytopenia (15%), febrile neutropenia (4%) Gastrointestinal disorders: nausea (21%), constipation (14%), abdominal pain (13%), mucositis (10%), vomiting (8%) Respiratory disorders: cough (22%) General disorders and administration site conditions: fatigue (22%), pyrexia (15%) Skin disorders: rash (13%) Nervous system and psychiatric disorders: headache (11%), insomnia (11%) Infections & infestations: pneumonia (10%), sepsis (1%) During treatment with single agent VENCLEXTA after completion of VEN+R combination treatment, the most common all grade adverse reactions (≥10% patients) reported were upper respiratory tract infection (21%), diarrhea (19%), neutropenia (16%), and lower respiratory tract infections (11%). The most common Grade 3 or 4 adverse reactions (≥2% patients) were neutropenia (12%) and anemia (3%).

Laboratory Abnormalities Table 4 describes common treatment-emergent laboratory abnormalities identified in the MURANO trial.

Table 4. Common (≥10%) New or Worsening Laboratory Abnormalities Occurring at ≥5% (Any Grade) or ≥2% (Grade 3 or 4) Higher Incidence with VEN+R Compared with B+R

Adverse Reaction by Body System

Laboratory Abnormalitya

VENCLEXTA + Obinutuzumab + Obinutuzumab Chlorambucil (N = 212) (N = 214) All All Grade 3 or 4 3 or 4 Grades Grades Grade (%) (%) (%) (%)

Hematology Leukopenia 90 46 89 41 Lymphopenia 87 57 87 51 Neutropenia 83 63 79 56 Thrombocytopenia 68 28 71 26 Anemia 53 15 46 11 Chemistry Blood creatinine 80 6 74 2 increased Hypocalcemia 67 9 58 4 Hyperkalemia 41 4 35 3 Hyperuricemia 38 38 38 38 aIncludes laboratory abnormalities that were new or worsening, or with worsening from baseline unknown.

Laboratory Abnormality Hematology Leukopenia Lymphopenia Neutropenia

VENCLEXTA + Rituximab N=194 Grade 3 All or 4 Gradesa (%) (%) 89 87 86

46 56 64

Bendamustine + Rituximab N=188 All Grade 3 Gradesa or 4 (%) (%) 81 79 84

35 55 59

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Laboratory Abnormality

VENCLEXTA + Rituximab N=194 Grade 3 All or 4 Gradesa (%) (%)

Bendamustine + Rituximab N=188 All Grade 3 Gradesa or 4 (%) (%)

Chemistry Hypocalcemia 62 5 51 2 Hypophosphatemia 57 14 35 4 AST/SGOT 46 2 31 3 increased Hyperuricemia 36 36 33 33 Alkaline phosphatase 35 1 20 1 increased Hyperbilirubinemia 33 4 26 3 Hyponatremia 30 6 20 3 Hypokalemia 29 6 18 3 Hyperkalemia 24 3 19 2 Hypernatremia 24 1 13 0 Hypoglycemia 16 2 7 0 aIncludes laboratory abnormalities that were new or worsening, or with worsening from baseline unknown.

New Grade 4 laboratory abnormalities reported in ≥2% of patients treated with VEN+R included neutropenia (31%), lymphopenia (16%), leukopenia (6%), thrombocytopenia (6%), hyperuricemia (4%), hypocalcemia (2%), hypoglycemia (2%), and hypermagnesemia (2%).

Monotherapy Studies (M13-982, M14-032, and M12-175) The safety of single agent VENCLEXTA at the 400 mg recommended daily dose following a dose ramp-up schedule is based on pooled data from three single-arm trials (M13-982, M14-032, and M12-175). In the pooled dataset, consisting of 352 patients with previously treated CLL or SLL, the median age was 66 years (range: 28 to 85 years), 93% were white, and 68% were male. The median number of prior therapies was 3 (range: 0 to 15). The median duration of treatment with VENCLEXTA at the time of data analysis was 14.5 months (range: 0 to 50 months). Fifty-two percent of patients received VENCLEXTA for more than 60 weeks.

Fatal adverse reactions that occurred in the absence of disease progression and within 30 days of venetoclax treatment were reported in 2% of patients in the VENCLEXTA monotherapy studies, most commonly (2 patients) from septic shock. Serious adverse reactions were reported in 52% of patients, with the most frequent (≥5%) being pneumonia (9%), febrile neutropenia (5%), and sepsis (5%).

Adverse reactions led to treatment discontinuation in 9% of patients, dose reduction in 13%, and dose interruption in 36%. The most frequent adverse reactions leading to drug discontinuation were thrombocytopenia and autoimmune hemolytic anemia. The most frequent adverse reaction (≥5%) leading to dose reductions or interruptions was neutropenia (8%).

Adverse reactions identified in these trials of single-agent VENCLEXTA are presented in Table 5.

Table 5. Adverse Reactions Reported in ≥10% (Any Grade) or ≥5% (Grade ≥3) of Patients with Previously Treated CLL/SLL (VENCLEXTA Monotherapy)

Body System Blood and lymphatic system disorders

Gastrointestinal disorders

General disorders and administration site conditions

Infections and infestations Musculoskeletal and connective tissue disorders Nervous system disorders

Adverse Reaction Neutropeniaa Anemiaa Thrombocytopeniaa Lymphopeniaa Febrile neutropenia Diarrhea Nausea Abdominal paina Vomiting Constipation Mucositisa Fatiguea Edemaa Pyrexia Upper respiratory tract infectiona Pneumoniaa Lower respiratory tract infectiona Musculoskeletal paina

Any Grade Grade ≥3 (%) (%) N=352 N=352 50 45 33 18 29 20 11 7 6 6 43 3 42 1 18 3 16 1 16 <1 13 <1 32 4 22 2 18 <1 36

1

14

8

11

2

29

2

Arthralgia

12

<1

Headache Dizzinessa Cougha

18 14 22

<1 0 0

Respiratory, thoracic, and a 13 1 mediastinal disorders Dyspnea Skin and subcutaneous Rasha 18 <1 tissue disorders Adverse Reactions graded using NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0. aIncludes multiple adverse reaction terms.

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Laboratory Abnormalities Table 6 describes common laboratory abnormalities reported throughout treatment that were new or worsening from baseline. The most common (>5%) Grade 4 laboratory abnormalities observed with VENCLEXTA monotherapy were hematologic laboratory abnormalities, including neutropenia (33%), leukopenia (11%), thrombocytopenia (15%), and lymphopenia (9%).

Table 6. New or Worsening Laboratory Abnormalities with VENCLEXTA Monotherapy (≥40% Any Grade or ≥10% Grade 3 or 4) All Gradesa Grade 3 or 4 (%) (%) Laboratory Abnormality N=352 N=352 Hematology Leukopenia 89 42 Neutropenia 87 63 Lymphopenia 74 40 Anemia 71 26 Thrombocytopenia 64 31 Chemistry Hypocalcemia 87 12 Hyperglycemia 67 7 Hyperkalemia 59 5 AST increased 53 3 Hypoalbuminemia 49 2 Hypophosphatemia 45 11 Hyponatremia 40 9 aIncludes laboratory abnormalities that were new or worsening, or worsening from baseline unknown.

Important Adverse Reactions Tumor Lysis Syndrome Tumor lysis syndrome is an important identified risk when initiating VENCLEXTA. CLL14 The incidence of TLS was 1% (3/212) in patients treated with VEN+G [see Warnings and Precautions]. All three events of TLS resolved and did not lead to withdrawal from the study. Obinutuzumab administration was delayed in two cases in response to the TLS events.

MURANO In the open-label randomized phase 3 study, the incidence of TLS was 3% (6/194) in patients treated with VEN+R. After 77/389 patients were enrolled in the study, the protocol was amended to incorporate the current TLS prophylaxis and monitoring measures. All events of TLS occurred during the VENCLEXTA ramp-up period and were resolved within two days.

All six patients completed the ramp-up and reached the recommended daily dose of 400 mg of VENCLEXTA. No clinical TLS was observed in patients who followed the current 5-week ramp-up schedule and TLS prophylaxis and monitoring measures. Rates of laboratory abnormalities relevant to TLS for patients treated with VEN+R are presented in Table 4.

Monotherapy Studies (M13-982 and M14-032) In 168 patients with CLL treated according to recommendations, the rate of TLS was 2%. All events either met laboratory TLS criteria (laboratory abnormalities that met ≥2 of the following within 24 hours of each other: potassium >6 mmol/L, uric acid >476 µmol/L, calcium <1.75 mmol/L, or phosphorus >1.5 mmol/L); or were reported as TLS events. The events occurred in patients who had a lymph node(s) ≥5 cm and/or ALC ≥25 x 109/L. All events resolved within 5 days. No TLS with clinical consequences such as acute renal failure, cardiac arrhythmias or sudden death and/or seizures was observed in these patients. All patients had CLcr ≥50 mL/min. Laboratory abnormalities relevant to TLS were hyperkalemia (17% all Grades, 1% Grade ≥3), hyperphosphatemia (14% all Grades, 2% Grade ≥3), hypocalcemia (16% all Grades, 2% Grade ≥3), and hyperuricemia (10% all Grades, <1% Grade ≥3).

In the initial Phase 1 dose-finding trials, which had shorter (2-3 week) ramp-up phase and higher starting doses, the incidence of TLS was 13% (10/77; 5 laboratory TLS, 5 clinical TLS), including 2 fatal events and 3 events of acute renal failure, 1 requiring dialysis. After this experience, TLS risk assessment, dosing regimen, TLS prophylaxis and monitoring measures were revised.

Clinical Trial Experience with Acute Myeloid Leukemia The safety of VENCLEXTA (400 mg daily dose) in combination with azacitidine (n=67) or decitabine (n= 13) and VENCLEXTA (600 mg daily dose) in combination with low-dose cytarabine (n= 61) is based on two non-randomized trials of patients with newly-diagnosed AML. The median duration of exposure for patients taking VENCLEXTA in combination with azacitidine and decitabine was 6.5 months (range: 0.1 to 31.9 months) and 8.4 months (range: 0.5 to 22.3 months), respectively. The median duration of exposure for patients taking VENCLEXTA in combination with low dose cytarabine was 3.9 months (range: 0.2 to 29.2 months).

VENCLEXTA in Combination with Azacitidine or Decitabine Azacitidine The most common adverse reactions (≥30%) of any grade were nausea, diarrhea, constipation, neutropenia, thrombocytopenia, hemorrhage, peripheral edema, vomiting, fatigue, febrile neutropenia, rash, and anemia.

Serious adverse reactions were reported in 75% of patients. The most frequent serious adverse reactions (≥5%) were febrile neutropenia, pneumonia (excluding fungal), sepsis (excluding fungal), respiratory failure, and multiple organ dysfunction syndrome.

The incidence of fatal adverse drug reactions was 1.5% within 30 days of starting treatment. No reaction had an incidence of ≥2%.

Discontinuations due to adverse reactions occurred in 21% of patients.

The most frequent adverse reactions leading to drug discontinuation (≥2%) were febrile neutropenia and pneumonia (excluding fungal).

Dosage interruptions due to adverse reactions occurred in 61% of patients.

The most frequent adverse reactions leading to dose interruption (≥5%) were neutropenia, febrile neutropenia, and pneumonia (excluding fungal).

Dosage reductions due to adverse reactions occurred in 12% of patients.

The most frequent adverse reaction leading to dose reduction (≥5%) was neutropenia.

Decitabine The most common adverse reactions (≥30%) of any grade were febrile neutropenia, constipation, fatigue, thrombocytopenia, abdominal pain, dizziness, hemorrhage, nausea, pneumonia (excluding fungal), sepsis (excluding fungal), cough, diarrhea, neutropenia, back pain, hypotension, myalgia, oropharyngeal pain, peripheral edema, pyrexia, and rash.

Serious adverse reactions were reported in 85% of patients. The most frequent serious adverse reactions (≥5%) were febrile neutropenia, sepsis (excluding fungal), pneumonia (excluding fungal), diarrhea, fatigue, cellulitis, and localized infection.

One (8%) fatal adverse drug reaction of bacteremia occurred within 30 days of starting treatment.

Discontinuations due to adverse reactions occurred in 38% of patients. The most frequent adverse reaction leading to drug discontinuation (≥5%) was pneumonia (excluding fungal).

Dosage interruptions due to adverse reactions occurred in 62% of patients.

The most frequent adverse reactions leading to dose interruption (≥5%) were febrile neutropenia, neutropenia, and pneumonia (excluding fungal).

Dosage reductions due to adverse reactions occurred in 15% of patients.

The most frequent adverse reaction leading to dose reduction (≥5%) was neutropenia.

Adverse reactions reported in patients with newly-diagnosed AML using VENCLEXTA in combination with azacitidine or decitabine are presented in Table 7.

Table 7. Adverse Reactions Reported in ≥30% (Any Grade) or ≥5% (Grade ≥3) of Patients with AML Treated with VENCLEXTA in Combination with Azacitidine or Decitabine

Body System

Adverse Reaction

Thrombocytopeniaa Neutropeniaa Febrile neutropenia Anemiaa Nausea Diarrhea Gastrointestinal Constipation disorders Vomitinga Abdominal paina Peripheral edemaa General Fatiguea disorders and Pyrexia administration Cachexia site Multiple organ conditions dysfunction syndrome Pneumonia (excluding fungal)a Sepsis (excluding Infections and fungal)a infestations Urinary tract infection Cellulitis Localized infection Musculoskeletal Back pain and connective a tissue disorders Myalgia Blood and lymphatic system disorders

VENCLEXTA in Combination with Decitabine Any Any Grade ≥3 Grade ≥3 Grade Grade (%) (%) (%) (%) N = 13 N = 67 N = 13 N = 67

VENCLEXTA in Combination with Azacitidine

49

45

54

54

49

49

38

38

36

36

69

69

30 58 54 49 40

30 1 3 3 0

15 46 38 62 23

15 0 8 0 0

22

4

46

0

46

1

31

0

36 21 0

7 3 0

62 31 8

15 0 8

6

6

0

0

27

25

46

31

13

13

46

46

16

6

23

0

6

0

15

8

0

0

8

8

15

0

31

0

10

0

31

0

Nervous system Dizzinessa 28 1 46 0 disorders Skin and 33 1 31 0 subcutaneous Rasha tissue disorders 25 0 38 0 Cougha Respiratory, thoracic and Hypoxia 18 6 15 0 mediastinal Oropharyngeal 9 0 31 0 disorders pain 46 7 46 0 Hemorrhagea Vascular 21 6 31 0 Hypotensiona disorders Hypertension 12 7 15 8 Adverse Reactions graded using NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0. aIncludes multiple adverse reaction terms.

Laboratory Abnormalities Table 8 describes common laboratory abnormalities reported throughout treatment that were new or worsening from baseline.

/17/Sep2019 10:45 AM

DO NOT RE-SIZE US-VENA-190141

Table 8. New or Worsening Laboratory Abnormalities with VENCLEXTA Reported in ≥40% (Any Grade) or ≥10% (Grade 3 or 4) of Patients with AML Treated with VENCLEXTA in Combination with Azacitidine or Decitabine

Laboratory Abnormality

VENCLEXTA in Combination with Azacitidine Any Grade 3 Gradea or 4a (%) (%) N = 67 N = 67

VENCLEXTA in Combination with Decitabine Any Grade 3 Gradea or 4a (%) (%) N = 13 N = 13

Hematology Neutropenia 100 100 100 100 Leukopenia 100 98 100 100 Thrombocytopenia 91 78 83 83 Lymphopenia 88 73 100 92 Anemia 57 57 69 69 Chemistry Hyperglycemia 75 12 69 0 Hypocalcemia 58 7 85 0 Hypoalbuminemia 52 4 38 8 Hypokalemia 49 7 46 0 Hyponatremia 49 4 38 0 Hypophosphatemia 46 15 23 8 Hyperbilirubinemia 45 9 46 15 Hypomagnesemia 21 0 54 8 aIncludes laboratory abnormalities that were new or worsening, or worsening from baseline unknown.

VENCLEXTA in Combination with Low-Dose Cytarabine The most common adverse reactions (≥30%) of any grade were nausea, thrombocytopenia, hemorrhage, febrile neutropenia, neutropenia, diarrhea, fatigue, constipation, and dyspnea.

Serious adverse reactions were reported in 95% of patients. The most frequent serious adverse reactions (≥5%) were febrile neutropenia, sepsis (excluding fungal), hemorrhage, pneumonia (excluding fungal), and device-related infection.

The incidence of fatal adverse drug reactions was 4.9% within 30 days of starting treatment with no reaction having an incidence of ≥2%.

Discontinuations due to adverse reactions occurred in 33% of patients.

The most frequent adverse reactions leading to drug discontinuation (≥2%) were hemorrhage and sepsis (excluding fungal).

Dosage interruptions due to adverse reactions occurred in 52% of patients.

The most frequent adverse reactions leading to dose interruption (≥5%) were thrombocytopenia, neutropenia, and febrile neutropenia.

Dosage reductions due to adverse reactions occurred in 8% of patients.

The most frequent adverse reaction leading to dose reduction (≥2%) was thrombocytopenia.

Adverse reactions reported in patients with newly-diagnosed AML receiving VENCLEXTA in combination with low-dose cytarabine are presented in Table 9.

Table 9. Adverse Reactions Reported in ≥30% (Any Grade) or ≥5% (Grade ≥3) of Patients with AML Treated with VENCLEXTA in Combination with Low-Dose Cytarabine Any Grade Grade ≥3 (%) (%) N = 61 N = 61 a 59 59 Thrombocytopenia a 46 46 Blood and lymphatic system Neutropenia disorders Febrile neutropenia 46 44 26 26 Anemiaa Nausea 64 2 Gastrointestinal disorders Diarrhea 44 3 Constipation 33 0 General disorders and a 44 10 administration site Fatigue conditions a 20 18 Sepsis 18 16 Pneumoniaa Infections and infestations Device related 13 11 infection Urinary tract 8 7 infection Metabolic and nutritional Decreased 28 7 disorders appetitea Respiratory disorders Dyspneaa 31 3 49 15 Hemorrhagea 21 7 Hypotensiona Vascular disorders Hypertension 15 8 Adverse Reactions graded using NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0. aIncludes multiple adverse reaction terms.

Body System

Adverse Reaction

Laboratory Abnormalities Table 10 describes common laboratory abnormalities reported throughout treatment that were new or worsening from baseline.

Table 10. New or Worsening Laboratory Abnormalities with VENCLEXTA Reported in ≥40% (Any Grade) or ≥10% (Grade 3 or 4) of Patients with AML Treated with VENCLEXTA in Combination with Low-Dose Cytarabine Laboratory Abnormality

All Gradesa Grade 3 or 4a (%) (%) N = 61 N = 61

Hematology Thrombocytopenia 100 96 Neutropenia 96 96 Leukopenia 96 96 Lymphopenia 93 66 Anemia 61 59 Chemistry

Hyperglycemia 85 8 Hypocalcemia 79 16 Hyponatremia 62 11 Hyperbilirubinemia 57 3 Hypoalbuminemia 59 5 Hypokalemia 56 20 Hypophosphatemia 51 21 Hypomagnesemia 46 0 Blood creatinine increased 46 3 Blood bicarbonate decreased 41 0 aIncludes laboratory abnormalities that were new or worsening, or worsening from baseline unknown.

Tumor Lysis Syndrome Tumor lysis syndrome is an important risk when initiating treatment in patients with AML. The incidence of TLS was 3% (2/61) with VENCLEXTA in combination with low-dose cytarabine with implementation of dose ramp-up schedule in addition to standard prophylaxis and monitoring measures. All events were laboratory TLS, and all patients were able to reach the target dose.

DRUG INTERACTIONS Effects of Other Drugs on VENCLEXTA Strong or Moderate CYP3A Inhibitors or P-gp Inhibitors Concomitant use with a strong or moderate CYP3A inhibitor or a P-gp inhibitor increases venetoclax Cmax and AUCinf, which may increase VENCLEXTA toxicities, including the risk of TLS [see Warnings and Precautions].

Concomitant use with a strong CYP3A inhibitor at initiation and during the ramp-up phase in patients with CLL/SLL is contraindicated [see Contraindications].

In patients with CLL/SLL taking a steady daily dosage (after ramp-up phase), consider alternative medications or adjust VENCLEXTA dosage and closely monitor for signs of VENCLEXTA toxicities.

In patients with AML, adjust VENCLEXTA dosage and closely monitor for signs of VENCLEXTA toxicities.

Resume the VENCLEXTA dosage that was used prior to concomitant use with a strong or moderate CYP3A inhibitor or a P-gp inhibitor 2 to 3 days after discontinuation of the inhibitor.

Avoid grapefruit products, Seville oranges, and starfruit during treatment with VENCLEXTA, as they contain inhibitors of CYP3A. Strong or Moderate CYP3A Inducers Concomitant use with a strong CYP3A inducer decreases venetoclax Cmax and AUCinf, which may decrease VENCLEXTA efficacy. Avoid concomitant use of VENCLEXTA with strong CYP3A inducers or moderate CYP3A inducers.

Effect of VENCLEXTA on Other Drugs Warfarin Concomitant use of VENCLEXTA increases warfarin Cmax and AUCinf, which may increase the risk of bleeding. Closely monitor international normalized ratio (INR) in patients using warfarin concomitantly with VENCLEXTA. P-gp Substrates Concomitant use of VENCLEXTA increases Cmax and AUCinf of P-gp substrates, which may increase toxicities of these substrates. Avoid concomitant use of VENCLEXTA with a P-gp substrate. If a concomitant use is unavoidable, separate dosing of the P-gp substrate at least 6 hours before VENCLEXTA. USE IN SPECIFIC POPULATIONS Pregnancy Risk Summary There are no available data on VENCLEXTA use in pregnant women to inform a drug-associated risk of major birth defects and miscarriage.

Based on toxicity observed in mice, VENCLEXTA may cause fetal harm when administered to pregnant women. In mice, venetoclax was fetotoxic at exposures 1.2 times the human clinical exposure based on AUC at a human dose of 400 mg daily. If VENCLEXTA is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking VENCLEXTA, the patient should be apprised of the potential risk to a fetus.

The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. The background risk in the U.S. general population of major birth defects is 2% to 4% and of miscarriage is 15% to 20% of clinically recognized pregnancies.

Data Animal data In embryo-fetal development studies, venetoclax was administered to pregnant mice and rabbits during the period of organogenesis. In mice, venetoclax was associated with increased post-implantation loss and decreased fetal body weight at 150 mg/kg/day (maternal exposures approximately 1.2 times the human AUC exposure at a dose of 400 mg daily). No teratogenicity was observed in either the mouse or the rabbit.

Lactation Risk Summary There are no data on the presence of VENCLEXTA in human milk, the effects of VENCLEXTA on the breastfed child, or the effects of VENCLEXTA on milk production. Venetoclax was present in the milk when administered to lactating rats (see Data).

Because many drugs are excreted in human milk and because the potential for serious adverse reactions in a breastfed child from VENCLEXTA is unknown, advise nursing women to discontinue breastfeeding during treatment with VENCLEXTA. Data Animal Data Venetoclax was administered (single dose; 150 mg/kg oral) to lactating rats 8 to 10 days parturition. Venetoclax in milk was 1.6 times lower than in plasma. Parent drug (venetoclax) represented the majority of the total drug-related material in milk, with trace levels of three metabolites.

Females and Males of Reproductive Potential VENCLEXTA may cause fetal harm [see Warnings and Precautions and Use in Specific Populations].

Pregnancy Testing Conduct pregnancy testing in females of reproductive potential before initiation of VENCLEXTA [see Use in Specific Populations].

Contraception Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with VENCLEXTA and for at least 30 days after the last dose [see Use in Specific Populations].

Infertility Based on findings in animals, male fertility may be compromised by treatment with VENCLEXTA. Pediatric Use Safety and effectiveness have not been established in pediatric patients.

In a juvenile toxicology study, mice were administered venetoclax at 10, 30, or 100 mg/kg/day by oral gavage from 7 to 60 days of age. Clinical signs of toxicity included decreased activity, dehydration, skin pallor, and hunched posture at ≥30 mg/kg/day. In addition, mortality and body weight effects occurred at 100 mg/kg/day. Other venetoclax-related effects were reversible decreases in lymphocytes at ≥10 mg/kg/day; a dose of 10 mg/kg/day is approximately 0.06 times the clinical dose of 400 mg on a mg/m2 basis for a 20 kg child.

Geriatric Use Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma Of the 352 patients with previously treated CLL/SLL evaluated for safety from 3 open-label trials of VENCLEXTA monotherapy, 57% (201/352) were ≥65 years of age and 18% (62/352) were ≥75 years of age.

No clinically meaningful differences in safety and effectiveness were observed between older and younger patients in the combination and monotherapy studies.

Acute Myeloid Leukemia Of the 67 patients treated with VENCLEXTA in combination with azacitidine in the clinical trial, 96% were ≥65 years of age and 50% were ≥ 75 years of age. Of the 13 patients treated with VENCLEXTA in combination with decitabine in the clinical trial, 100% were ≥65 years of age and 26% were ≥ 75 years of age. Of the 61 patients treated with VENCLEXTA in combination with low-dose cytarabine, 97% were ≥65 years of age and 66% were ≥75 years of age.

The efficacy and safety data presented in the Adverse Reactions and Clinical Studies sections were obtained from these patients [see Adverse Reactions]. There are insufficient patient numbers to show differences in safety and effectiveness between geriatric and younger patients.

Renal Impairment Due to the increased risk of TLS, patients with reduced renal function (CLcr <80 mL/min, calculated by Cockcroft-Gault formula) require more intensive prophylaxis and monitoring to reduce the risk of TLS when initiating treatment with VENCLEXTA [see Warnings and Precautions].

No dose adjustment is recommended for patients with mild or moderate renal impairment (CLcr ≥ 30 mL/min). A recommended dose has not been determined for patients with severe renal impairment (CLcr < 30 mL/min) or patients on dialysis.

Hepatic Impairment No dose adjustment is recommended for patients with mild (Child-Pugh A) or moderate (Child-Pugh B) hepatic impairment.

Reduce the dose of VENCLEXTA for patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C); monitor these patients more closely for signs of toxicity.

OVERDOSAGE There is no specific antidote for VENCLEXTA. For patients who experience overdose, closely monitor and provide appropriate supportive treatment; during ramp-up phase interrupt VENCLEXTA and monitor carefully for signs and symptoms of TLS along with other toxicities. Based on venetoclax large volume of distribution and extensive protein binding, dialysis is unlikely to result in significant removal of venetoclax.

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CONTENIDO “El dolor afecta a una gran parte de la población de los Estados Unidos y el manejo erróneo del mismo a través de los años ha resultado en una crisis de opioides. Como consecuencia, la causa principal de mortalidad accidental en los Estados Unidos es la sobredosis de opioides causada por adicción y el costo para el tratamiento del dolor crónico asciende a los billones de dólares”

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El rol de la fisiatría para atacar la crisis de opioides

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BENEFICIOS DE LA PRÁCTICA DEL EJERCICIO EN LOS ENVEJECIENTES

ACTUALIZACIÓN EN EL DIAGNÓSTICO Y MANEJO DE PACIENTES CON LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA (CLL)

EL ROL DE LA INMUNOTERAPIA EN EL MANEJO DE LA LEUCEMIA LINFOCÍTICA AGUDA

TALASEMIAS: REPASO Y NUEVAS OPCIONES DE TRATAMIENTO

EDITOR FUNDADOR Juan Carlos Orengo Valverde, MD, MPH, PhD EDITOR Alberto Santiago Cornier, MD, PhD PRINCIPAL OFICIAL EJECUTIVO Pedro Carlos Lugo Hernández III VICEPRESIDENTA EDITORIAL MUNDO Y FUNDADORA Laila Paloma Lorraine CONTABILIDAD Julio Soto ADMINISTRACIÓN Marta Ivelisse Vélez Ramos, MBA PERIODISTAS, Mayra Acevedo, Angélica Claudio, César Fuquen, Diana Castañeda, Marcela Boyacá, PROGRAMADORES WEB Mario Campo ARTISTAS GRÁFICOS Andrés Pinzón Segura, Karen Alarcón, Lorena Nieto FOTOS Revista Medicina y Salud Pública ASISTENTE DE PRODUCCIÓN Marta I. Vélez Ramos DIRECCIÓN GENERAL Y PRESIDENTE FUNDADOR Carlos Alexis Lugo Marrero DISTRIBUCIÓN OFICINAS Y TORRES MÉDICAS Editorial Mundo ENVÍO DE REVISTAS Y DISTRIBUCIÓN A GRUPOS MÉDICOS Servicio de correo postal/Comunicación Inteligente Para ventas y otros servicios pueden comunicarse al 787.848.3333, msp@editorialmundo.com o www.medicinaysaludpublica.com Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública ISSN 1937-8521 COMITÉ EDITORIAL CIENTÍFICO COMITÉ EDITORIAL José Cordero, MD, MPH - Exdecano Escuela Graduada Salud Pública Recinto de Ciencias Médicas UPR (Puerto Rico), Olga Rodríguez, MD - Decana Escuela de Medicina de Ponce (Puerto Rico), Vivian Green, LND, MS, PhD, Sub editora y fundadora (Puerto Rico), Ángeles Rodríguez, MD, MPH (Puerto Rico), Simón Carlo, MD (Puerto Rico), Bárbara Rosado, MD (Puerto Rico), Idhaliz Flores PhD (Puerto Rico), Jesús Cruz-Correa, MD, FACOG (Puerto Rico), Rafael Bredy, MD, LicMTo, MBE, MS (Puerto Rico), David Caseida, MD, FACOG, (Puerto Rico), José Capriles, MD, MHSA (Puerto Rico) Joaquín Laboy, MD, FACOG (Puerto Rico), Luis A. Rivera Pomales, MD, MBA, MPH (Puerto Rico), Juan Fernández, MS, PhD (Puerto Rico), Nuria Sebate, MD (Puerto Rico), Pedro Amador, MD, MPH (Puerto Rico), Nydia Cappas, PsyD (Puerto Rico), Luis Franco, MD (Puerto Rico), Federico Montealegre, DVM, PhD, Msc (Puerto Rico), Nydia Ortiz, PsyD (Puerto Rico), José Pons, PhD, FPPR (Puerto Rico), Esdrás Vélez, JD, MPH (Puerto Rico), Diego Zavala, MSc, PhD, (Puerto Rico), Ana Torres-Martín, MD (Puerto Rico), Julio Cádiz, MD, MPH (Puerto Rico), Rafael Gómez-Cuevas (Colombia), José Javier Orengo, PhD(c) (España), Cesar A. Del Rey, MD (Panamá), Pedro Serrano, MD, PhD (España), Luis Serra-Majem, MD, PhD (España), José Ramón Calvo, MD, PhD (España).

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CARTA DEL EDITOR LA OLA QUE SE APROXIMA: EL IMPACTO DEL COVID-19 EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CRÓNICAS NO TRASMISIBLES La crisis causada por la propagación a nivel mundial del virus COVID-19 se ha extendido por el mundo como un maremoto y, como tal, las consecuencias de su aparición y rápida propagación afectan la salud de la población en múltiples aspectos, siendo uno de estos el riesgo aumentado para la población que padece una enfermedad crónica subyacente.

La región de las Américas se ha convertido en un epicentro importante de la epidemia,1 por tanto, la atención de los pacientes crónicos debe ser una prioridad. El 26 de Mayo del 2020, Carissa F. Etienne, directora de la Organización Panamericana de Salud (OPS), dijo que la respuesta de la pandemia COVID-19 debe incluir la atención de enfermedades crónicas2 ya que se ha demostrado ampliamente que estas condiciones representan un factor de riesgo importante para el desarrollo de una enfermedad grave o incluso muerte a causa de COVID-19, especialmente si la condición subyacente no es atendida.3

“A medida que los casos siguen aumentando en nuestra región, nuestros esfuerzos por proteger a las personas con condiciones subyacentes deben intensificarse” – Carissa F. Etienne

Alberto Santiago Cornier, Editor de MSP, Editor fundador.

Jefe División de Genética del San Jorge Children’s Hospital Director Centro Investigaciones Clínicas del San Jorge Children’s Hospital Catedrático Asociado de la Universidad Central del Caribe, Departamento de Pediatría Catedrático Asociado de la Ponce Health Sciences University, Departamento de Salud Pública Práctica Privada Torre Médica Hospital San Jorge y SER de Puerto Rico

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CARTA DEL EDITOR Se estima una reducción del 42% en las visitas a los departamentos de emergencia puertorriqueños en comparación de con abril de 2019 y, en todo el país, las llamadas realizadas a los proveedores de servicios de emergencia se han reducido en un 26%.

La atención vital de enfermedades crónicas se ha visto afectada por la nueva realidad que vivimos, muchas personas, voluntaria o involuntariamente, han retrasado o incluso detenido el tratamiento de su condición subyacente, lo que resulta en un desmejoramiento de la salud general de la población. El miedo de contagiarse, la alta ocupación de los departamentos de emergencia, la nueva adecuación de los centros de salud para la atención de esta emergencia sanitaria y el cambio en el servicio médico de presencial a virtual son algunos de los factores determinantes en la reducción de la atención clínica de enfermedades crónicas. Se estima una reducción del 42% en las visitas a los departamentos de emergencia puertorriqueños en comparación de con abril de 2019 y, en todo el país, las llamadas realizadas a los proveedores de servicios de emergencia se han reducido en un 26%.

ALGUNOS DATOS EPIDEMIOLÓGICOS Antes de COVID-19, el 81 % de todas las muertes en la Región de las Américas se debían a las enfermedades crónicas no trasmisibles y el 39 % de estas muertes eran prematuras ya que ocurrieron antes de los 70 años.2 Las enfermedades cardiovasculares, el cáncer, la diabetes, el asma y la artritis son las principales causas de muerte y discapacidad en Puerto Rico; la carga de estas enfermedades no se comparte de forma equitativa en la población pues se ha observado que las personas con bajo nivel socioeconómico y los adultos de edad avanzada tienen mayores tasas de morbilidad, mortalidad e incapacidad en comparación con el resto de la población.4 Este factor es determinante durante esta emergencia sanitaria, puesto que estas poblaciones se caracterizan por tener un menor o nulo acceso a los servicios de salud y los servicios tecnológicos, por tanto, no reciben la atención prestada a través las citas médicas virtuales adoptadas

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por muchos organismos prestadores de salud y, a su vez, tampoco tienen acceso a los tratamientos clínicos presenciales y tratamientos farmacológicos que necesitan. Esta situación debe ser tratada con la mayor atención posible, pues es preocupante la cantidad de personas que en este mismo momento están muriendo en casa por una condición subyacente conocida o desconocida, pues también debe tomarse en cuenta la posible reducción en el diagnóstico de enfermedades crónicas graves en nuevos pacientes.

CÁNCER, COVID-19 Y EL AUMENTO DE MUERTES POR EL NUEVO VIRUS El cáncer es una de las enfermedades con mayor riesgo de empeoramiento a causa de deficiencias en el sistema de salud, así que es necesario prestar atención especial al aumento de las muertes por retrasos en la atención y el tratamiento. Según datos epidemiológicos presentados por la directora de la OPS, 28% de los pacientes con cáncer que se contagiaron con COVID-19 murieron en comparación con el 2% de los pacientes sin condiciones subyacentes. Esta información enciende las alarmas de todos los centros de atención y especialistas oncológicos, pues la tasa de mortalidad es significativamente más alta.

Según un modelo diseñado por el Instituto Nacional de Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés) decenas de miles de muertes por cáncer ocurrirán durante la próxima década a causa de la pérdida de exámenes de diagnóstico, retrasos en el mismo y de reducciones en los cuidados oncológicos causados por la pandemia de COVID-19. Se estima que se producirá un exceso de 10.000 muertes por cáncer de seno y colorrectal en los próximos 10 años y el pico de muertes podría presentarse dentro de uno o dos años.5 Uno de los principales efectos de la pandemia

CARTA DEL EDITOR

es, como se mencionó anteriormente, el impacto en la atención clínica, que, en este caso, se refleja en el retraso en el diagnóstico de cáncer. Norman Sharpless, director del Instituto Nacional de Cáncer, menciona que los exámenes rutinarios se han desplomado a menos del 90% en algunos sistemas como consecuencia del miedo por contraer el coronavirus, incluso en personas con síntomas de cáncer. Esto, en algunos casos, lleva a un retraso en el diagnóstico y, consecuentemente, una progresión de la enfermedad que puede llegar a ser mortal.5

“Los exámenes rutinarios se han desplomado a menos del 90% en algunos sistemas como consecuencia del miedo por contraer el coronavirus, incluso en personas con síntomas de cáncer. Esto, en algunos casos, lleva a un retraso en el diagnóstico y, consecuentemente, una progresión de la enfermedad.”

La pandemia por COVID-19 entonces representa un reto para la prestación de servicios médicos más allá del tratamiento de los pacientes que han contraído el virus, la actuación por parte de los profesionales de la salud y los centros prestadores de servicio es imperiosa en esta situación, pues se debe asegurar una atención óptima a los pacientes de enfermedades crónicas que requieren tratamiento o diagnóstico oportuno. El compromiso entonces recae tanto en pacientes como médicos, los primeros deben asegurarse de asistir a las citas de control necesarias, seguir el tratamiento farmacológico y continuar con su tratamiento en los centros de salud de ser necesario, los segundos, por su parte, deben asegurarse de brindar una atención de calidad para todos sus pacientes independientemente de la condición que tengan, priorizando la atención en pacientes con COVID-19 y comorbilidades graves del mismo.

Es fundamental, por tanto, analizar las causas de muerte durante la pandemia con el fin de establecer los protocolos a seguir, ya que, aunque puedan estar vinculadas las muertes con el virus, es altamente probable que el aumento en las muertes de pacientes crónicos se deba a los retrasos simples en la atención. Este es un momento para recordar que la responsabilidad es de todos, pues estamos

en la capacidad de actuar para prevenir muertes prematuras con acciones responsables y un actuar consecuente con el contexto actual.

REFERENCIAS 1. NY Times [Internet] New York Times. nytimes.com. 2020-[acceso 03 de Julio de 2020] Puerto Rico Coronavirus cases.

Disponible en: https://www.nytimes.com/ interactive/2020/us/puerto-rico-coronavirus-cases.html 2. OPS [Internet] Organización Panamericana de la Salud. paho.org.

2020-[acceso 03 de Julio de 2020] Directora de la OPS dice que la lucha contra la pandemia COVID-19 debe incluir atención de enfermedades crónicas. Disponible en: https:// www.paho.org/es/noticias/26-5-2020-directora-ops-dice-que-lucha-contra-pandemia-covid19-debe-incluir-atencion 3. CDC [Internet] Centers for Disease Control and Prevention. 2020-[acceso 03 de Julio de 2020] Personas de cualquier edad con afecciones subyacentes. Disponible en: (https://espanol.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/need-extra-precautions/ people-with-medical-conditions.html#chronic-kidney-disease 4. Departamento de salud de Puerto Rico. Plan de Acción de enfermedades crónicas 2014-2020 para Puerto Rico. 2014.

Disponible en: http://www.salud.gov.pr/ Estadisticas-Registros-y-Publicaciones/Publicaciones/Plan%20de%20acci%C3%B3n%20 de%20enfermedades%20cr%C3%B3nicas.pdf 5. Roxanne, N. More Than 10,000 Excess Cancer Deaths due to COVID-19 Delays. Medscape.com. 2020. Disponible en: https://www.medscape.com/viewarticle/932858

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MSP SUPLEMENTO ESPECIAL

Beneficios de la práctica del ejercicio en los envejecientes

Ana M. Ortiz-Santiago, MD Médico Residente Medicina Fisica y Rehabilitacion Programa de Residencia Escuela de Medicina, Universidad de Puerto Rico

Walter R. Frontera, MD, PhD, FRCP Catedrático Departamento de Medicina Física, Rehabilitación y Salud Deportiva Departamento de Fisiología Escuela de Medicina, Universidad de Puerto Rico

RESUMEN Los cambios biológicos asociados con la vejez afectan negativamente la función, independencia y calidad de vida de las personas. La población mundial continúa envejeciendo y el número de adultos sobre los 65 años de edad está aumentando. La falta de actividad física apropiada contribuye al desarrollo de fragilidad y a la prevalencia de condiciones crónicas en esta población. Los programas de ejercicio deben ser individualizados e incluir ejercicios aeróbicos, de resistencia, flexibilidad y balance enfocados en aumentar fortaleza, función cognitiva y prevenir caídas o fracturas.

ABSTRACT Biologic changes associated with advanced adult age impair function, reduce independence, and limits quality of life. The World population of the world is getting older and there is an increase in the number of adults over 65 years of age. The lack of physical activity contributes to frailty and high prevalence of chronic diseases. Exercise programs should be personalized and include aerobic, resistance, flexibility and balance training aimed at improving strength and cognitive function, as well as fall and fracture prevention

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PALABRAS CLAVE:

Envejecimiento, ejercicio, rehabilitación, vejez, condiciones crónicas, calidad de vida, aeróbico

KEYWORDS:

Aging, exercise, rehabilitation, chronic conditions, quality of life, aerobic

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MSP SUPLEMENTO ESPECIAL

MAPA DE EDAD EN MUNICIPIOS 2018 N

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Mediana de Edad 38.4 - 40.0 41.0 - 44.9 45.0 - 47.8

50km

Por: instituto de Estadísticas de Puerto Rico.

Fuente: Annual Estimates of the Resident Population for Selected Age Groups by Sex for the United States, States, Countries and Puerto Rico Commonwealth and Municipios: April 1, 2010 July 1 , 2018, U.S. Census Bureau, Population Division. Realease Date: June 2019.

Figura 1. Mediana de edad en municipios, 2018

INTRODUCCIÓN Según la Oficina del Censo de Estados Unidos, el número de envejecientes continúa aumentando en casi todos los países del mundo, incluyendo Estados Unidos y Puerto Rico.1 Durante los últimos 10 años, se ha visto un aumento en la mediana de edad de la población y se espera que para el año 2050, una de cuatro personas en el mundo tenga 60 años o más. De acuerdo con el Censo decenal de Puerto Rico, en el año 2018, hubo un aumento de 8 años en la mediana, alcanzando los 42.8 años (Ver Figura 1). Se espera que, para el 2020, esta tendencia continúe y que aproximadamente 20% de la población en Puerto Rico pertenezca a este grupo de edad.

Con relación al mundo, Puerto Rico ocupa el lugar número 47 de un total de 228 países con una esperanza de vida de 79.4 años. Puerto Rico es el país Visión Presbiopía secundaria a disminución en acomodo de lente en visión cercana

Neurológico Balance y rapidez del movimiento y marcha disminuyen Deterioro cognitivo

Audición Pérdida de audición de alta frecuencia (presbicusis)

Cardiovascular Rigidez y ensanchamiento de paredes arteriales secundario a aumento en fibrosis.

Aumento en presión sistólica Aumento en consumo de oxígeno en respuesta a un nivel absoluto de actividad física

Pulmonar Disminución de elasticidad, resultando en menor expansión alveolar.

Disminución en intercambio de gases, llevando a un alto costo energético durante la respiración, aún más durante el ejercicio.

Densidad Ósea Comienza a disminuir debido a aumento en actividad de osteoclastos, destrucción y resorción ósea.

Aumenta susceptibilidad a fracturas

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Muscular Tejido graso y conectivo reemplaza el tejido muscular Sarcopenia: debilidad y atrofia muscular

Figura 2. Imagen que resume algunos cambios biológicos durante el envejecimiento

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Articular Articulación se vuelve rígida por pérdida de agua en liquido sinovial.

Pérdida de cartílago articular

número 31 en términos de porcentaje de personas de 60 años o más con un 23%.1 La prolongación de la vida en Puerto Rico ha venido acompañada con un aumento en la prevalencia de problemas crónicos de salud.3 El proceso de envejecimiento se caracteriza por un deterioro progresivo de múltiples funciones del cuerpo, este deterioro afecta significativamente la funcionalidad de la persona y, en consecuencia, su independencia y calidad de vida. De igual forma, el sedentarismo aumenta a medida que pasan los años, siendo los envejecientes los más sedentarios de la población (~65-80% de su día en reposo). La medicina física y rehabilitación tiene el objetivo fundamental de reducir el impacto de los cambios asociados con la edad y la falta de actividad física y maximizar la funcionalidad e independencia del adulto mayor.

Consecuencias de los cambios biológicos La capacidad funcional de los sistemas neuromuscular, cardiovascular y respiratorio disminuye de forma progresiva con el envejecimiento, aumentando el riesgo de desarrollar fragilidad.5 La falta de actividad física, además, se asocia con resistencia a los estímulos anabólicos, disfunción mitocondrial y y muerte celular, como resultado, esta contribuye a la disminución de la fuerza y la masa muscular.5 Esto a su vez resulta en una disminución en la movilidad y la habilidad de llevar a cabo sin fatiga las actividades instrumentales del diario vivir.6 La tolerancia a la actividad física es menor en los envejecientes debido a múltiples factores, incluyendo la disminución en flujo sanguíneo a las extremidades, la disminución de la masa musculoesquelética, la pobre nutrición y la disminución en la función cardio-respiratoria. Con los años, la síntesis y concentración de colágeno en la piel, los ligamentos y los tendones disminuye.

Estos cambios junto a la falta de actividad física llevan a la pérdida de flexibilidad.6 Finalmente, el deterioro cognitivo y la fragilidad tienen una relación íntima entre sí. la inactividad física puede ser responsable de 20% del riesgo de demencia, de igual modo, de los accidentes cerebrovasculares.

Beneficios del ejercicio en la población envejeciente El ejercicio es uno de los factores de riesgos modificables más importante.

Varios autores han descrito una relación

MSP SUPLEMENTO ESPECIAL

TABLA 1. RECOMENDACIONES DE EJERCICIOS PARA LOS ADULTOS MAYORES DE 65 AÑOS TIPO DE EJERCICIO RESISTENCIA PROGRAMA

TIPO DE EJERCICIO AERÓBICO

EJERCICIO CONTINUO PESAS LIBRES, BANDAS ELÁSTICAS O EJERCICIOS RESISTIVOS PROGRESIVOS COMBINADOS

PROGRAMA EJERCICIO CONTINUO (EJ. CORRER, CAMINAR, CICLISMO, REMO, NATACIÓN)

FRECUENCIA 2-3 DÍAS/SEMANA

FRECUENCIA 3-5 DÍAS/SEMANA

INTENSIDAD LEVE (40% 1RM) Y PROGRESAR A MODERADO (60% 1RM), VIGOROSO (80% 1RM)

INTENSIDAD MODERADA (50-60% VO2 MAX) O ALTA (70-80% VO2 MAX)

REPETICIONES 2-3 SETS DE 8-12 REPETICIONES ENFOCÁNDOSE EN MÚSCULOS PRINCIPALES (+ TRONCO Y CADERAS)

REPETICIONES 30 MIN (MODERADO) 20 MIN (VIGOROSO)

TIPO DE EJERCICIO FLEXIBILIDAD PROGRAMA ESTIRAMIENTO ESTÁTICO (SOBRE ESTIRAMIENTO BALÍSTICO) FRECUENCIA >2-3 DÍAS/SEMANA INTENSIDAD ESTIRAR HASTA PUNTO DE RIGIDEZ O INCOMODIDAD REPETICIONES 2-4 DE CADA ESTIRAMIENTO; DESCANSAR 3060S ENTRE SETS

TIPO DE EJERCICIO BALANCE PROGRAMA ENTRENAMIENTO PROPIOCEPTIVO, AGILIDAD, MARCHA, TAI CHI, YOGA, POSTURAS PROGRESIVAS, REDUCCIÓN DE ESTÍMULOS SENSORIALES FRECUENCIA >2-3 DÍAS/SEMANA

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MSP SUPLEMENTO ESPECIAL inversa entre la actividad física total y la mortalidad. Aun cuando la actividad física se comienza tarde en la vida, los beneficios del ejercicio se han asociado con una disminución en el riesgo de mortalidad, una menor incidencia y/o prevalencia de enfermedades crónicas (como por ejemplo las enfermedades cardiovasculares, la diabetes y varios tipos de cáncer), el deterioro funcional y mental. Además, el ejercicio mejora la respuesta social, facilitando participación en la comunidad.4,5 Estos beneficios son sustanciales (y tanto estudios transversales como longitudinales) demuestran una reducción del riesgo de desarrollar limitaciones funcionales en aquellos que hacen actividad física regular y moderada, por ejemplo, la actividad física puede preservar la función cognitiva en aquellas personas sin demencia.4 Estos beneficios son vistos primordialmente en funciones ejecutivas como la memoria de trabajo, planificación, inhibición, flexibilidad y ejecución dual. Estos componentes cognitivos son vitales para la ejecución de actividades de la vida diaria, como lo son la higiene personal, el uso de sistemas de comunicación, la alimentación y la movilidad en la comunidad.

El tipo de ejercicio físico más beneficioso en la población envejeciente es el multicomponente, incluyendo ejercicios de fuerza muscular, tolerancia cardiorrespiratoria, balance y flexibilidad.5 El ejercicio repetido con pesos altos resulta en un aumento en la fortaleza y masa muscular.5 Por otro lado, la repetición frecuente de ejercicio aeróbico que activa grandes grupos musculares resulta en la disminución del pulso cardíaco, en la presión arterial sistólica y diastólica, la disminución en niveles de colesterol y lipoproteína de baja densidad, entre otros. A su vez, se observa un aumento en la sensibilidad a la insulina en personas normales y en pacientes de diabetes mellitus. En adición, el entrenamiento de balance tiene un efecto positivo en la prevención de las caídas, siendo el Tai Chi una de las actividades que ha demostrado dicho beneficio. Debido a problemas de balance y fragilidad en envejecientes, es prudente inicialmente enfocarse en entrenamientos neuromusculares y de aumento en potencia muscular previo a recomendar ejercicios aeróbicos, de esta forma se controla mejor el riesgo de caídas y fracturas.

PRESCRIPCIÓN DE EJERCICIOS El Colegio Americano de Medicina Deportiva (ACSM) recomienda la actividad física en aquellas personas mayores de 65 años y adultos entre los 50 y 64 años con condiciones crónicas y limitaciones funcionales. Para promover y mantener un buen estado de salud, adultos en la vejez deberían practicar ejercicio de acuerdo con las recomendaciones generales presentadas en la Tabla.7

CONCLUSIÓN Fomentar la actividad física en la población envejeciente es de mucha importancia para postergar el inicio y progreso de cambios biológicos perjudiciales y condiciones crónicas de salud, esto se puede cumplir aumentando la actividad física de intensidad moderada. El programa ideal debe incluir componentes de ejercicios aeróbicos, de resistencia, flexibilidad y balance. Es importante tomar en consideración los aspectos psicológicos del ejercicio como lo son la motivación y la percepción del esfuerzo para asegurar el cumplimiento con las recomendaciones generales. Los ejercicios recomendados deben estar a la par con el estado actual de salud del paciente para que obtenga los beneficios máximos. Crear consistencia en comportamientos de vida diaria sigue siendo uno de los mayores desafíos y retos para los profesionales de la salud.

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REFERENCIAS 1. Perfil Demográfico de la Población de Edad Avanzada: Puerto Rico y el Mundo. Oficina del Procurador de las Personas de Edad Avanzada. (2017)

2. Instituto de Estadísticas de Puerto Rico. Once municipios con edad

mediana sobre 44 años. (2019)

3. Pagan, N., Diaz, L., Vélez, J., Carrión, J. Perfil de Salud de

la Población de 65 años o más en Puerto Rico en 2013. (2016).

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MSP SUPLEMENTO ESPECIAL

EL ROL DE LA FISIATRÍA PARA ATACAR LA CRISIS DE OPIOIDES

Robert Pagán Rosado, MD Médico Residente Medicina Fisica y Rehabilitacion Programa de Residencia Escuela de Medicina, Universidad de Puerto Rico

PALABRAS CLAVE

Crisis de Opioides, Fisiatría, Rehabilitación, Manejo del Dolor, Medicina Holística, Calidad de vida, Educación Médica

KEYWORDS

Opioid Crisis, Physiatry, Rehabilitation, Pain Management, Holistic Medicine, Quality of Life, Medical Education

“El dolor afecta a una gran parte de la población de los Estados Unidos y el manejo erróneo del mismo a través de los años ha resultado en una crisis de opioides. Como consecuencia, la causa principal de mortalidad accidental en los Estados Unidos es la sobredosis de opioides causada por adicción y el costo para el tratamiento del dolor crónico asciende a los billones de dólares”

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RESUMEN

El dolor afecta a una gran parte de la población de los Estados Unidos y el manejo erróneo del mismo a través de los años ha resultado en una crisis de opioides.

Como consecuencia, la causa principal de mortalidad accidental en los Estados Unidos es la sobredosis de opioides causada por adicción y el costo para el tratamiento del dolor crónico asciende a los billones de dólares.2,3,4 Se ha demostrado que la medicina física y de rehabilitación (fisiatría) es un componente vital en el manejo de dolor.8 El enfoque multidisciplinario junto a las intervenciones no basadas en opioides que provee esta rama, promete ser una opción segura y efectiva para los pacientes que sufren de dolor crónico.

El dolor afecta a aproximadamente 100 millones de personas en los Estados Unidos y es la primera causa de discapacidad en la nación.1 Alrededor del 12% de los pacientes que sufren de dolor reportaron que este era crónico, mientras el resto reportó que el dolor era agudo como resultado de enfermedades, lesiones o procedimientos médicos. A través de los años el costo para el tratamiento del dolor crónico ronda entre los 560 y 600 billones de dólares.2 La causa principal de mortalidad accidental en los Estados Unidos es la sobredosis de opioides causada por adicción, lo que sobrepasa la cantidad de muertes causadas por armas de fuego y accidentes automovilísticos. 3,4 Debido a la desinformación, factores psico-sociales y el uso excesivo de opioides en el manejo del dolor crónico, surgió lo que conocemos hoy día como la “crisis de opioides”. La idea de que exista un servicio personalizado de parte del médico y la ilusión de que el dolor es una condición que se puede curar con un solo medicamento crea una falsa expectativa y un estigma social que subestima el efecto de un tratamiento comprensivo y multidisciplinario. 5 Algunos estudios han reportado que en ciertos pacientes, el uso de opioides para el manejo del dolor crónico resultó en una pobre calidad de vida y en la exacerbación de los síntomas iniciales.6,7 La única manera de resolver esta crisis es cambiando la política pública, implementando protocolos en donde el manejo del dolor sea uno holístico y no basado en opioides tomando en consideración la calidad de vida del paciente.8 Se ha demostrado que la medicina física y de rehabilitación (fisiatría) es un componente vital en el manejo del dolor.8 Uno de los aspectos más importantes de la fisiatría es el enfoque multidisciplinario que se utiliza para manejar condiciones neurológicas y musculoesqueletales.

La meta del médico fisiatra es mejorar la función y calidad de vida de sus pacientes a través del uso de ejercicios, medicamentos no relacionados a opioides, procedimientos intervencionales, modalidades y corrigiendo aquellos 22

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ABSTRACT

Pain affects a large portion of the U.S. Mismanagement of pain of pain over the years has resulted in an opioid crisis. As a result, the leading cause of accidental death in the United States is opioid overdose caused by addiction, and the cost of treating chronic pain amounts to billions of dollars.2,3,4 Physical and rehabilitative medicine (physiatry) has proven to be a vital component in pain management.8 The multidisciplinary approach, along with non-opioid interventions provided by this branch, promises to be a safe and effective option for patients suffering from chronic pain.

factores psicosociales que predisponen a los pacientes al dolor crónico. Los estudios reflejan que cuando un emergenciólogo se afilia a un fisiatra para tratar a pacientes con dolor de espalda, el 80% de estos pacientes no vuelven a sala de emergencia por la misma queja. 9 Además, estas investigaciones han demostrado que se llevan a cabo menos cirugías de espalda baja para tratar el dolor cuando se le consulta a un fisiatra para manejar a estos pacientes de manera conservadora. 10

“Se ha demostrado que la medicina física y de rehabilitación (fisiatría) es un componente vital en el manejo del dolor.8 Uno de los aspectos más importantes de la fisiatría es el enfoque multidisciplinario que se utiliza para manejar condiciones neurológicas y musculoesqueletales” Es importante enfatizar los problemas principales que limitan al fisiatra para manejar el dolor adecuadamente y perpetúan el uso de opioides y esta crisis. Primero que todo, no fue hasta recientemente que se dirigieron fondos a proyectos de investigación enfocados en el manejo no farmacológico del dolor, funcionalidad y calidad de vida en pacientes de dolor crónico.11 Menos del 2% de un presupuesto de 30 billones de dólares dedicado a investigaciones biomédicas fueron invertidos en proyectos de manejo de dolor antes del 2018. En segundo lugar, la cantidad limitada de sesiones de terapias que son aprobadas por los planes médicos y el alto costo de estas resultó en un menor uso de estos recursos para mejorar el dolor y la calidad de vida de los pacientes. 8,12 Además de esto, el bajo costo de los opioides y su accesibilidad

MSP SUPLEMENTO ESPECIAL

REFERENCIAS:

comparada a aquella de los programas de rehabilitación conducidos por fisiatras es otra barrera que no facilita un manejo más seguro contra el dolor.

Existen ciertas maneras en que la rama de la fisiatría puede atacar esta crisis de opioides,8 el primer paso es incorporar temperatura, equipo médico, acupuntura, bloqueos de nervios, ejercicio, estimulación de cordón espinal y modificaciones de conducta a investigaciones sobre manejo del dolor, muchas de estas intervenciones disminuyen la mortalidad causada por opioides y previenen el exceso de gastos dirigidos a opioides en la nación. Por otro lado, los proyectos de investigación deberían documentar el seguimiento a largo plazo de los pacientes y reportar el efecto que tienen estas intervenciones en la calidad de vida y función de estos.

Además, se pueden llevar a cabo programas educativos en la comunidad que orienten a los pacientes sobre tratamientos no-farmacológicos y el rol de programas multidisciplinarios dirigidos por fisiatras en el manejo del dolor y la crisis de opioides. Los médicos deberían dirigir el tratamiento no tan solo a los síntomas, sino también a las prioridades y metas del paciente para así lograr un impacto significativo en la satisfacción del mismo.13 Un paciente satisfecho que siente que puede confiar en el plan de su médico tiende a cumplir mejor con un tratamiento multidisciplinario. Finalmente, la educación médica graduada debería enfatizar la importancia de la rehabilitación dirigida al dolor, los retos a los que se enfrentan estos médicos, el uso adecuado de opioides y entrenar a los profesionales de la salud para que sepan identificar los factores externos que exacerban el dolor.8 Como fisiatras nuestro trabajo no es sólo aliviar el dolor, sino proveer mejores opciones para brindar una mejor calidad de vida y función al paciente. Queremos que nuestros pacientes puedan contar con intervenciones seguras, puedan lograr sus metas y que continúen disfrutando de sus pasatiempos favoritos, de esto es que se trata la Fisiatría y la medicina holística.

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PloS one 14.6. 2019

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ESPECIALIZACIÓN DEPORTIVA TEMPRANA, ¿BENEFICIOSA O PERJUDICIAL PARA EL JOVEN ATLETA? PALABRAS CLAVE Especialización temprana, Lesiones , Presión psicológica, Agotamiento

KEYWORDS Early specialization, injuries, psychological burden, burnout

RESUMEN

William Micheo, MD Catedrático y Director Director Programa Medicina Deportiva Departamento de Medicina Física, Rehabilitación y Salud Deportiva Escuela de Medicina, Universidad de Puerto Rico

• L a especialización deportiva se define como el entrenamiento o régimen competitivo primario en un solo deporte al menos durante 8 meses al año.

• Riesgos de la especialización temprana incluyen: aumento en lesiones de sobreuso, presión psicológica excesiva, agotamiento y abandono del deporte.

• Los beneficios de la especialización temprana incluyen: disciplina, puntualidad, respeto y compromiso a una corta edad.

• Disciplinas como el patinaje artístico sobre hielo, gimnasia y natación pueden requerir especialización temprana y deportes como el tenis, baloncesto, balompié, y béisbol no requieren de la especialización temprana para alcanzar el éxito competitivo. .

SUMMARY

Daniel Almodóvar Frau, MD Residente Primer Nivel Medicina Física y Rehabilitación

• E arly sports specialization is defined as intense training or competitive regime in only one sport during at least 8 months per year.

• Risks of early specialization include: increase of overuse injuries, excessive Psychological burden, burnout, and sports withdrawal.

• Early specialization can provide certain benefits such as: discipline, punctuality, respect and Commitment at a young age.

• Sports such as ice skating, gymnastics, and swimming may require early specialization. In contrast, tennis, basketball, soccer and baseball do not require early specialization in order to reach Competitive success.

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“Los jóvenes atletas que se especializan en un solo deporte a temprana edad están en mayor riesgo de desarollar problemas físicos, emocionales y sociales”

La implementación del deporte a temprana edad suele ser de gran beneficio para el joven atleta ya que promueve el trabajo en equipo, destrezas de liderazgo, destrezas motoras, destrezas sociales, fomenta la diversión y reduce el ocio, entre otras. El deporte juvenil ha ido cambiando durante los últimos años, donde la norma ha cambiado y establece que los niños y adolescentes deben participar de la actividad deportiva organizada, dirigida por padres y entrenadores, a menudo con régimenes de entrenamiento y aspiraciones para el juego que usualmente difieren al de sus jóvenes participantes. (2) A su vez, esta en la mayoría de las ocasiones es impulsada por la búsqueda de becas universitarias y metas de alcanzar un nivel elite olímpico y/o profesional. (2) A través de los años, el nivel de competitividad en el deporte juvenil ha ido incrementando, promoviendo así una mayor cantidad de eventos competitivos a edades más tempranas y entrenamientos especializados que llevan a instaurar la especialización deportiva en la niñez. La especialización deportiva se define como el entrenamiento o régimen competitivo intenso, durante al menos 8 meses al año, donde el enfoque primario es un solo deporte, excluyendo la participación en otros deportes. (5) El objetivo de la misma es maximizar el potencial del éxito deportivo a través de un régimen de entrenamiento riguroso y la competencia deportiva continua.

Esto se basa en la teoría que para alcanzar el mayor nivel en una disciplina, es necesario la práctica temprana enfocada en destrezas y movimientos específicos del deporte seleccionado, existe la controversia sobre si este tipo de práctica es perjudicial para el joven atleta en crecimiento y si contribuye al desarrollo de mejores destrezas y al éxito deportivo alcanzado en un futuro.

Los jóvenes atletas que se especializan en un solo deporte a temprana edad están en mayor riesgo de desarollar problemas físicos, emocionales y sociales. Estos problemas incluyen tasas más altas por lesiones de sobreuso debido a un esqueleto inmaduro, falta de descanso y adaptación neuromuscular, presión psicológica excesiva y agotamiento.

(9) Una lesión de sobreuso se define como un daño micro-traumático a un hueso, músculo, o tendón, que ha

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sido sometido a un estrés repetitivo sin proveer el tiempo necesario para que se lleve a cabo el proceso de recuperación adecuada. La literatura establece que hasta un 50% de todas las lesiones en la práctica de la medicina deportiva pediátrica se deben a la sobrecarga. (3) Por otra parte, la presión y/o estrés psicológico son factores elementales que ocasionan un impacto negativo y suelen manifestarse como: aumento en niveles de ansiedad, pobre desempeño académico y autoestima baja que eventualmente podrían llevar al agotamiento. La unión de todos estos factores ocasiona una reacción en cadena que comienza con el agotamiento, que podría causar una disminución en el desempeño atlético de alto nivel y un aumento en la tasa de lesiones, alejando al atleta del escenario deportivo. Esta ausencia puede llevar al atleta a un estado de depresión, como consecuencia, a abandonar el deporte. (9) El abandono del deporte recreacional a temprana edad puede resultar en la inactividad física y abrir paso a una serie de condiciones de salud crónicas en el futuro. (1) A pesar de los múltiples riesgos que se pueden atribuir a la especialización temprana, esta puede proveer ciertos beneficios como: disciplina, puntualidad, respeto y compromiso a una corta edad. La literatura científica aún no ha podido demostrar de manera consistente que el entrenamiento físico intenso a temprana edad sea esencial y necesario para alcanzar un nivel elite en todas las disciplinas deportivas. Sin embargo, existen estudios que demuestran lo contrario en algunos deportes, por ejemplo, disciplinas como el patinaje artístico sobre hielo, gimnasia y natación, pueden requerir especialización temprana debido a que el rendimiento máximo alcanzado se produce antes que se complete la maduración física del atleta. (2, 6) Deportes como, el tenis, baloncesto, balompié, y béisbol, en su mayoría no requieren de la especialización temprana para alcanzar el éxito competitivo a un alto nivel; y es en estas disciplinas donde sus participantes se benefician de un método conocido como diversificación deportiva. La diversificación deportiva o la participación en múltiples deportes durante la niñez tiene el potencial de proveer estímulo para

La Asociación Internacional de la Alfabetización Física, define esta como: “la incitación, la confianza, la competencia física y el conocimiento que nos motiva a llevar una vida activa a diario.” (10) Dichos modelos buscan mantener al joven atleta envuelto en el deporte de manera segura con el fin de crear destrezas y relaciones interpersonales saludables entre pares que puede ayudar a minimizar el abandono del deporte y a aumentar las posibilidades de alcanzar un nivel competitivo. Un modelo utilizado por la Asociación de Tenis de los Estados Unidos o USTA (United States Tennis Association) por sus siglas en inglés, divide la participación deportiva en tres etapas: (9)

1.

Edades de 12 años o menos: el atleta descubre, aprende y desarrolla destrezas básicas de un deporte mientras se divierte y se desempeña en otros deportes.

de 12-18 años: el 2. Edades atleta adquiere mejor entendi-

miento del deporte y la importancia de los entrenamientos que este conlleva para la preparación competitiva.

3. Edades de 15-18 años: el

atleta se dedica al deporte a tiempo completo y trabaja para alcanzar un nivel competitivo de elite.

“Diversas entidades y organizaciones atléticas han creado modelos de desarrollo para la especialización deportiva con la meta de establecer expectativas apropiadas de acuerdo con la edad del atleta y así reducir los efectos detrimentales de la especialización temprana”

MSP SUPLEMENTO ESPECIAL que el menor adapte y desarrolle destrezas motoras como el equilibrio, la coordinación, la flexibilidad y la fuerza. (9) Este método se enfoca en emplear el juego y la diversión en lugar de la práctica estructurada, en el que el atleta pueda desarrollar pasión y amor propio por el deporte. La diversificación deportiva se basa en la creencia de que las habilidades físicas y cognitivas pueden desarrollarse más rápido y con mejor eficacia al practicar más de un deporte a la vez, donde destrezas aprendidas en un deporte puedan trasladarse y ayudar al desempeño en otro deporte. Por ejemplo, en el béisbol, el lanzar y batear la bola ayuda al desarrollo de la coordinación visual motora, por otro lado, en el balompié, el uso de las piernas para correr y manejar el balón fomenta la coordinación visual motora junto con la agilidad y el juego de pies, un joven que practique ambas disciplinas desarrollará múltiples destrezas que no obtendría si solamente practicara uno de estos deportes. (4) Diversas entidades y organizaciones atléticas han creado modelos de desarrollo para la especialización deportiva con la meta de establecer expectativas apropiadas de acuerdo con la edad del atleta y así reducir los efectos detrimentales de la especialización temprana. Las mismas buscan minimizar estas consecuencias a través de la implementación de programas estructurados para el desarrollo de la alfabetización física y la formación apropiada de atletas de alto rendimiento.

Este modelo toma en cuenta los aspectos físicos, sociales y psicológicos del desarrollo y facilita la transición a un nivel competitivo y a la actividad física o práctica deportiva de por vida. La diversificación deportiva temprana y el retraso en la especialización deportiva hasta después de la pubescencia, en la mayoría de los deportes, puede resultar en una reducción de los riesgos previamente mencionados y en un mayor disfrute y éxito deportivo. (2) La práctica y fomentación de este tipo de modelo de desarrollo es de suma importancia para la salud y bienestar del joven atleta donde el enfoque principal del deporte se debe centrar en la diversión y enseñanza de destrezas que servirán de herramientas para la vida diaria.

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PALABRAS CLAVE Leucemia linfocítica crónica Diagnóstico y manejo Trastorno maligno KEY WORDS Chronic Lymphocytic Leukemia Diagnosis and Management Malignant disorder

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MSP ARTÍCULO / ORIGINAL

ACTUALIZACIÓN EN EL DIAGNÓSTICO Y MANEJO DE

PACIENTES CON LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA (CLL) Robert F Hunter Mellado MD FACP MSc Facultad HematologíaOncología Hospital Centro Comprensivo de Cáncer UPR

RESUMEN La leucemia linfocítica crónica (CLL) es un trastorno maligno, caracterizado por una acumulación de linfocitos B en el cuerpo. El diagnóstico final se establece utilizando citometría de flujo demostrando una población monoclonal de linfocitos. En los últimos años, un número importante de marcadores moleculares se han establecido como relevantes en establecer el pronóstico de pacientes con CLL. Estos marcadores incluyen el estado de mutación de la cadena pesada de inmunoglobulina (IGHV), el nivel sérico de la b2 microglobulina, la presencia de mutación del oncogene TP53 (asociado a la eliminación del segmento corto del cromosoma 17), y mutaciones que incluyen la supresión del (11q), trisomía (+12) y del (13q). El inicio temprano de la quimioterapia no ha demostrado beneficio en la CLL e incluso puede aumentar la mortalidad a corto plazo. Los criterios que se utilizan para definir cuándo hay que comenzar a tratar un paciente incluye pérdida de peso significativa, fiebre de origen tumoral, sudoraciones nocturnas, citopenias progresivas, organomegalia progresiva, incremento de un 50% o más de linfocitos neoplásicos en menos de seis meses, presencia de enfermedad autoinmune importante y finalmente pacientes que tengan características moleculares de alto riesgo.

SUMMARY Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is a malignant disorder characterized by an accumulation of B-lymphocytes in the body. The final diagnosis is established using flow cytometry demonstrating a monoclonal population of lymphocytes. In recent years, a significant number of molecular markers have been proven as relevant in establishing the prognosis of patients with CLL. These markers include the immunoglobulin heavy chain (IGHV) mutation status, the serum level of b2 microglobulin, the presence of the TP53 oncogene mutation (associated with deletion of the short segment of chromosome 17), and mutations which including suppression of (11q), trisomy (+12) and (13q). Early initiation of chemotherapy has shown no benefit in CLL and may even increase short-term mortality. Criteria used to define when to start treating a patient include significant weight loss, fever of tumor origin, night sweats, progressive cytopenias, progressive organomegaly, 50% or more increase in neoplastic lymphocytes in less than 6 months, presence of significant autoimmune disease and finally patients with high-risk molecular characteristics.

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INTRODUCCIÓN La leucemia linfocítica crónica (CLL) es un trastorno de naturaleza maligna, caracterizado por una acumulación de linfocitos en el cuerpo. Es necesario como mínimo 5,000 linfocitos B por microlitro de sangre. Estos linfocitos son incompetentes en términos de función y la enfermedad se caracteriza por la acumulación de estas células en la sangre, médula ósea, nódulos linfáticos, bazo e hígado. La condición generalmente se diagnostica en adultos, es más común en la raza blanca, es de naturaleza insidiosa y no es infrecuente que se diagnostique en forma incidental con un hemograma alterado de rutina. Los signos y síntomas pueden incluir nódulos agrandados, esplenomegalia o hepatomegalia, síntomas constitucionales como fatiga, pérdida de peso significativa y sudoraciones. Algunas manifestaciones hematológicas que pueden estar presentes incluyen hipogammaglobulinemia con predisposición a infecciones, trombocitopenia autoinmune, anemia hemolítica y citopenias inducidas por infiltración tumoral en la médula ósea.

PATOGÉNESIS El proceso que perpetúa la transformación maligna de la leucemia crónica linfocítica se ha ido esclareciendo en los últimos años. El entendimiento fundamental que el estímulo de crecimiento más importante del linfocito B es la estimulación de receptor BCR ha sido crucial.

Se conoce que un estímulo continuo del receptor BCR en la superficie de la célula, se traduce a una activación intracelular de múltiples enzimas de tipo quinasas que regulan la maduración, crecimiento y muerte de los linfocitos B. Dependiendo de la naturaleza de la activación del BCR (continua o intermitente, intensa o leve, tónica o dependiente de antígeno), el linfocito se comportará con proliferación o muerte. La proliferación continua sin regulación es la causa fundamental de esta enfermedad. Este entendimiento fundamental a nivel molecular de la etiología del crecimiento celular de las mismas, ha alterado la estrategia terapéutica que ofrecemos a nuestros pacientes hoy en día.

“La leucemia linfocítica crónica (CLL) es un trastorno naturaleza maligna, caracterizada por una acumulación de linfocitos en el cuerpo.”

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DIAGNÓSTICO El examen microscópico de la sangre periférica en estos pacientes confirma la presencia de linfocitosis, se observan artefactos como las células “smudge cells” que son linfocitos aplastados en el proceso de preparar el extendido periférico. Una infiltración similar de linfocitos pequeños en los nódulos linfáticos, médula ósea y bazo es signo típico de una infiltración maligna. En las imágenes incluidas se encuentra un extendido periférico de un paciente con CLL y la médula ósea de pacientes con CLL, se observa una infiltración monótona de células malignas en ambas, con los “smudge cell” en el extendido periférico. El diagnóstico final se establece utilizando citometría de flujo con células malignas documentando la presencia de una población de linfocitos monoclonales de tipo B, que expresan los antígenos CD19, CD20 y el CD5 y con una expresión baja de inmunoglobulina en la membrana celular. Por décadas, se han utilizado varios modelos y escalas para establecer la carga tumoral y establecer guías de tratamiento uniforme. Algunos de estos modelos incluyen las escalas y modelos postulados por el Dr. Rai o el Dr. Binet. Hoy en día, preferimos utilizar marcadores más avanzados de naturaleza bioquímica o molecular genética.

Estos marcadores tumorales tienden a ser más útiles para definir el manejo terapéutico y el pronóstico de los sujetos.

MODELOS DE RIESGO PARA PACIENTES CON CLL En 1999 se publicaron dos documentos históricos que identificaron la importancia de las mutaciones somáticas en los genes IGHV como marcador pronóstico en CLL. En ambos estudios, el IGHV mutado se correlacionó con una mejora notable tanto en la supervivencia libre de progresión (SLP) como en la supervivencia general (SG). Desde entonces, varios otros estudios han validado estos resultados. Un metaanálisis reciente confirmó una SLP mejorada para pacientes con IGHV mutado, con un rango de 9,2 a 18,9 años, en comparación con pacientes no mutados, con un rango de 1-5 años. Del mismo modo, se encontró que el sistema operativo varía de 17,9 a 25,8 años en pacientes mutados, en comparación con 3,2-10 años en pacientes no mutados.

En la mayoría de los casos, la citogenética favorable sigue con el estado mutacional IGHV mutado y la citogenética desfavorable con el estado mutacional IGHV no mutado. Curiosamente, en el caso de características pronósticas discordantes, hay evidencia de que el estado mutacional puede tener una capacidad superior para predecir la supervivencia general.

Recientemente, también se descubrió que un puntaje de índice de pronóstico internacional que incluye el estado mutacional del IGHV, junto con la edad, el estadio clínico, las mutaciones del gen supresor tumoral TP53 y el nivel de microglobulina beta-2 en suero y también predicen el tiempo hasta el primer

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tratamiento y la supervivencia general en la CLL. En este modelo ponderado, el riesgo relativo del estado mutacional del IGHV es el doble que la edad y el estadio clínico, y solo es importante después del estado mutacional TP53. Además, se ha demostrado de forma similar que las puntuaciones de pronóstico más simplificadas, que mide solo el estado mutacional IGHV y TP53, predicen la supervivencia en pacientes con CLL. En los últimos años, el valor del estado mutacional del IGHV se ha vuelto más claro en su capacidad para predecir la durabilidad de la respuesta a la quimioinmunoterapia (CIT).

FCR300, el estudio original de fase II de fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR) para la terapia inicial de pacientes con CLL, demostró una SLP de 53.9% para pacientes con enfermedad mutada por IGHV en comparación con 8.7% en pacientes no mutados después de 12.8 años de seguimiento.

Las curvas PFS para pacientes con IGHV mutado también se estancaron, lo que sugiere remisiones sostenidas a largo plazo e incluso la cura en un subconjunto de estos pacientes.

En el posterior estudio de fase III, CLL8, el grupo de estudio alemán CLL mostró que el estado no mutado del IGHV, junto con las mutaciones TP53 y la presencia de deleción 17p,

tuvieron el mayor impacto negativo en la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general.

Además, después de casi 6 años de seguimiento, más del 83% de los pacientes con mutación de IGHV todavía estaban vivos y no se alcanzó la mediana de supervivencia general, lo que sugiere que, como en FCR300, los pacientes con CLL mutada por IGHV se benefician significativamente de quimioinmunoterapia con control de la enfermedad a largo plazo. Si bien los pacientes con CLL no mutada IGHV tienen una duración inferior de respuesta a quimioinmunoterapia, no parece haber una diferencia en la duración de la respuesta para estos pacientes cuando son tratados con nuevos agentes recientemente aprobados que se dirigen a las quinasas de la vía del receptor de células B (BCR).

En los últimos años, un número importante de marcadores se han establecido como relevantes para CLL. Aunque estas pruebas no son necesarias para establecer el diagnóstico de CLL, sí añaden una dimensión adicional en calcular la magnitud de riesgo de cada paciente a progresión de

enfermedad y predecir sobrevida. Estos marcadores incluyen el estado de mutación de la cadena pesada de inmunoglobulina (IGHV), el nivel de la b2 microglobulina, y la presencia de mutación del oncogen TP53 (asociado a la eliminación del segmento corto del cromosoma 17). Mutaciones adicionales relevantes en establecer prognóstico incluyen la supresión del (11q), trisomía (+12) y supresión del (13q). Pacientes con el IGHV mutado, con niveles altos de b2 microglobulina y/o eliminación del 17p se consideran de alto riesgo y con tendencia a una enfermedad agresiva, refractaria y con una sobrevida inferior.

Estas pruebas moleculares requieren de una tecnología avanzada que no está disponible en todos sitios. Las alternativas a los ensayos que ayudan en la clasificación de riesgo incluyen medir el porcentaje de células malignas que expresan el marcador CD38 or el ZAP-70, ambas pruebas se pueden realizar con citometría de flujo. La utilización de todas estas pruebas en conjunto a factores clínicos como la edad, el sexo, la magnitud tumoral, permiten situar a los

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Hay múltiples opciones terapéuticas para los pacientes que requieran tratamiento para la enfermedad, generalmente se considera la edad del paciente, la condición física, comorbilidades y el estado de mutación del cromosoma 17 para determinar la mejor opción de tratamiento

pacientes en categorías de muy alto riesgo, alto riesgo, riesgo intermedio o riesgo bajo. La sobrevida promedio de 5 años para cada una de estas categorías incluyen 34%, 60%, 81% y 92%. La extensión lógica de esta información es comenzar tratamiento más temprano en pacientes con alto riesgo de progresión o sobrevida corta. Es importante señalar que los pacientes con supresión del -17P tienden a tener resistencia a algunas de las drogas terapéuticas y que los sujetos con eliminación del -11q, se presentan con adenopatía voluminosa.

ESTRATEGIA DE TRATAMIENTO Los pacientes con CLL en etapa temprana no son tratados con quimioterapia hasta que se vuelven sintomáticos o muestran evidencia de progresión rápida de la enfermedad. El inicio temprano de la quimioterapia no ha demostrado beneficio en la CLL e incluso puede aumentar la mortalidad. Los criterios que se utilizan para definir cuándo hay que comenzar a tratar un paciente incluye pérdida de peso significativa, fiebre de origen tumoral, sudoraciones nocturnas, citopenias progresivas, organomegalia progresiva, incremento de un 50% o más de carga tumoral menos de 6 meses, enfermedad autoinmune importante y finalmente pacientes con riesgo alto de progresión.

TRATAMIENTO Existen múltiples opciones terapéuticas para los pacientes que requieran tratamiento para la enfermedad. Generalmente se considera la edad del paciente, la condición física, comorbilidades y el estado de mutación del cromosoma 17 para determinar la mejor opción de tratamiento. Se deben sopesar la toxicidad del tratamiento con los resultados esperados.

Las guías del “National Comprehensive Cancer Network” establecen una estrategia terapéutica razonable que establece lo siguiente: Para primera línea terapéutica en pacientes SIN supresión del cromosoma 17p se recomiendan los siguientes regímenes: • Pacientes menores de 65 años sin comorbilidades significativas, FCR (fludarabina, ciclofosfamida, rituximab).

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• Pacientes mayores de 65 años o aquellos con morbilidad significativa (Clorambucilo con obinutuzumab o ibrutinib).

El tratamiento para CLL con eliminación del cromosoma 17p, se recomienda: • Primera Línea: Ibrutinib.

• Terapia de Mantenimiento: lenalidomida –para alto riesgo.

• Enfermedad refractaria o progresiva: Ibrutinib, venetoclax con rituximab; idelalisib con rituximab o monoterapia con venetoclax.

• Segunda línea de tratamiento para enfermedad progresiva o refractaria: Lenalidomida, ofatumumab.

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA El trasplante alogénico es una alternativa terapéutica para el paciente que cualifique y sea elegible. El problema principal en estos pacientes, es el momento en que se debe considerar hacer trasplante, ya que esta opción adolece de morbilidad y mortalidad significativa. La respuesta a este problema no se tiene del todo clara, considerando que la mayoría de los pacientes con esta enfermedad no califican para un trasplante alogénico, se deben considerar alternativas de estudios clínicos.

REFERENCIA 1. Nabhan C, Rosen ST. Chronic lymphocytic leukemia: a clinical review. JAMA. 2014 Dec 3. 312 (21):2265-76.

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EL ROL DE LA INMUNOTERAPIA EN EL MANEJO DE LA LEUCEMIA LINFOCÍTICA AGUDA

PALABRAS CLAVE leucemia, inmunoterapia, anti-cuerpo monoclonal, Car-T KEY WORDS leukemia, immunotherapy, anti-monoclonal body, Car-T

Saisha M. Muñiz Alers, MD Hematología-Oncología/TerapiaCelularPediátrico Director Médico Centro de Infusión Hospital del Centro Comprensivo de Cáncer de la Universidad de Puerto Rico

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En Puerto Rico hay alrededor de 600 casos diagnosticados con LLA por año (Dyer et al., 2019). Una gran parte de estos diagnósticos ocurren en la población pediátrica entre las edades de 3-5 años.

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RESUMEN La Leucemia linfocítica aguda (LLA) es un diagnóstico que afecta a pacientes de todas las edades y donde la inmunoterapia ha logrado mejorar la supervivencia. La inmunoterapia con anticuerpos monoclonales y las células T con receptor de antígeno quimérico han permitido crear tratamientos más personalizados y específicos. Estos a su vez, buscan reducir la toxicidad a largo plazo y mejorar la supervivencia comparado con los tratamientos tradicionales.

ABSTRACT The diagnosis of Acute lymphocytic leukemia (ALL) affects patients of all ages and immunotherapy has helped to improve their survival. The monoclonal antibodies and chimeric antigen receptor T-cells, have allowed the development of more specific and personalized treatments while trying to reduce the long term toxicity that may be caused by standard treatment.

INTRODUCCIÓN La leucemia se debe a una transformación maligna de células hematopoyéticas, estas células se encuentran principalmente en la médula ósea y en el torrente sanguíneo.

Como consecuencia, los pacientes presentan signos y síntomas asociados a anemia y trombocitopenia, entre otros. Las leucemias se dividen en cuatro tipos: Leucemia linfocítica aguda (LLA), Leucemia linfocítica crónica (LLC), Leucemia mielógena aguda (LMA) y Leucemia mielógena crónica (LMC). En Estados Unidos hay alrededor de 60.000 casos de leucemia por año, de los cuales alrededor de 6.000 son Leucemias linfocíticas agudas (“Acute Lymphocytic Leukemia — Cancer Stat Facts,” n.d.).

En Puerto Rico hay alrededor de 600 casos diagnosticados con LLA por año (Dyer et al., 2019). Una gran parte de estos diagnósticos ocurren en la población pediátrica entre las edades de 3-5 años.

En el pasado, un diagnóstico de LLA en un paciente pediátrico estaba asociado a una vida corta. Mediante investigaciones clínicas utilizando combinaciones de diferentes agentes quimioterapéuticos se ha ido mejorando la efectividad terapéutica de las intervenciones resultando en una probabilidad de cura del 90% en pacientes pediátricos y del 40-50% en adultos con la enfermedad

(Pulte, Gondos & Brenner, 2009). En los jóvenes adultos entre las edades de 21-39 años la supervivencia libre de eventos alcanza el 70% al utilizar regímenes de tratamiento pediátricos en esta población. En adultos mayores de 39 años de edad los regímenes pediátricos están asociados a una toxicidad mayor y no se han obtenido buenos resultados en comparación con las edades más jóvenes.

(Huguet et al., 2009; Nachman et al., 2004). Por lo tanto, la necesidad de desarrollar nuevas terapias menos tóxicas, más eficaces y específicas contra la enfermedad de cada paciente es imperante.

Las intervenciones de tipo inmunoterapia y terapia celular han ido progresando en madurez y efectividad contra la LLA. Frecuentemente, se utilizan en conjunto con agentes quimioterapéuticos tradicionales y actúan de forma sinérgica con éstos, añadiendo un elemento de especificidad contra las células malignas, lo cual se logra utilizando como punto de ataque los antígenos de superficie que se encuentran en las células leucémicas.

(Van Driessche et al., 2005). Entre estas terapias desarrolladas se encuentran una variedad de anticuerpos monoclonales y las células T con receptor de antígeno quimérico (Car-T, por sus siglas en inglés).

ANTI-CUERPOS MONOCLONALES El incluir anticuerpos monoclonales en los regímenes para la terapia de la LLA en adultos ha ayudado a mejorar las tasas de supervivencia y curación de estos pacientes. Los anticuerpos monoclonales tienen como blanco los antígenos que se encuentran en la superficie de las células leucémicas y con poca expresión en las células no leucémicas. Entre los antígenos más destacados para la leucemia linfocítica aguda se encuentran CD19, CD20 y CD22.

• Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico que tiene un componente murino (región variable) y uno humano (región Fc) en contra de CD20. En general, es utilizado en pacientes que poseen más de un 20% de células leucémicas que expresan CD20. En adultos, estudios que combinaron el régimen de Hyper-CVAD con

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Rituximab durante inducción y consolidación obtuvieron una remisión a 5 años del 80% versus 47% en los pacientes que sólo recibieron el régimen de Hyper-CVAD tradicional (LLA con BCR-ABL negativo) (Hoelzer et al., 2010; Jabbour, O’Brien, Ravandi, & Kantarjian, 2015). En otros estudios no se observaron diferencias en la supervivencia, pero sí se logró observar que los pacientes que recibieron la combinación de Hyper-CVAD con Rituximab eran menos propensos a recaídas (Farhadfar & Litzow, 2016; Maury et al., 2015). En general, Rituximab es tolerado muy bien en la mayoría de los pacientes. Entre los efectos adversos más frecuentemente vistos encontramos las reacciones alérgicas peri-infusión y en otros más raros encontramos la reactivación del Virus de la Hepatitis B. • El CD19 es un antígeno expresado en los linfocitos B

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durante todas las etapas de diferenciación de las mismas.

Al ser un antígeno común en estos linfocitos, lo hace un antígeno de interés al momento de desarrollar terapias para la LLA. Blinatumomab es un anticuerpo monoclonal dual diseñado para reconocer CD19 en las células leucémicas y activar las células T citotóxicas mediante CD3. Esta terapia ha sido utilizada en pacientes que han sufrido una recaída o muestran tener una leucemia resistente a la terapia convencional, los resultados al momento son favorables. (Farhadfar & Litzow, 2016; Topp et al., 2015). El perfil de reacciones adversas se ha definido como el síndrome de liberación de citoquinas y es tratado con terapia dirigida a la Interleuquina 6 o corticoesteroides. La manifestaciones más frecuentes incluyen: fiebre, anemia, neutropenia y cambios neurológicos, entre otros. Actualmente, se están llevando a cabo investigaciones clínicas en las cuales Blinatumomab es combinado con el régimen de quimioterapia tradicional. (“Search of: blinatumomab | Recruiting Studies | Leukemia - List Results - ClinicalTrials.gov,” n.d.).

• Inotuzumab en un anticuerpo humanizado que identifica el antígeno CD22, expresado en las células leucémicas, Este anticuerpo viene atado a una droga tóxica derivada de calicheamicina. Primero, el anticuerpo reconoce la célula leucémica con expresión del CD22, se une a ella y la misma célula internaliza la toxina que se encuentra unida al Inotuzumab, la cual estando dentro induce la ruptura del ADN causando la muerte celular.

Los primeros estudios de investigación que mostraron eficacia se realizaron en pacientes con antecedentes de recaída o resistencia al tratamiento tradicional. Se concluyó que el uso de Inotuzumab como terapia de rescate para inducir remisión era beneficioso. Muchos de estos pacientes procedieron a recibir un trasplante de médula ósea (Kantarjian et al., 2017). En un sub-análisis se notó que aquellos pacientes que recibieron Inotuzumab previo al trasplante tenían un mayor riesgo de desarrollar el síndrome de obstrucción sinusoidal.

Los otros efectos adversos más frecuentes fueron citopenias (Farhadfar & Litzow, 2016).

• Inotuzumab ha sido explorado como parte del régimen de primera línea para pacientes mayores de 60 años, en combinación con modificaciones del régimen de Hyper-CVAD, con buenos resultados, sobrevivencia a un año de 81% versus 60% en aquellos pacientes tratados con Hyper-CVAD solamente (Farhadfar & Litzow, 2016; Jabbour et al., 2015). En la actualidad, hay estudios evaluando la integración de Inotuzumab como parte del régimen de primera línea de tratamiento para pacientes pediátricos y jóvenes adultos (“Search of: inotuzumab | Recruiting Studies | leukemia - List Results - ClinicalTrials. gov,” n.d.).

“Las Car T han mostrado ser efectiva en inducir remisión en pacientes que han demostrado relapso o resistencia al tratamiento, particularmente en pacientes pediátricos y jóvenes adultos: 76% de sobrevivencia promedio a los 12 meses después de tratamiento” CÉLULAS T CON RECEPTOR DE ANTÍGENO QUIMÉRICO Los avances en la inmunoterapia y el afán por individualizar las opciones de tratamiento han llevado al descubrimiento de las Células T con Receptor de Antígeno Quimérico (Car-T, por sus siglas en inglés). Esta terapia utiliza las células T del paciente que han sido condicionadas para identificar el antígeno CD19 en las células leucémicas. Las Car-T han mostrado ser efectivas en inducir remisión en pacientes que han sufrido recaídas o resistencia a tratamiento, particularmente en pacientes pediátricos y jóvenes adultos: 76% de sobrevivencia promedio a los 12 meses después del tratamiento (Maude et al., 2018).

El perfil de reacciones adversas está relacionado al Síndrome de liberación de citoquinas e incluye: fiebres, cambios neurológicos, citopenias, entre otros. El síndrome de liberación de citoquinas puede ser severo, por lo tanto, existen guías que ayudan a dirigir el tratamiento, sea con medicamentos dirigidos a la IL-6 o en combinación con esteroides (Lee et al., 2019).

Actualmente, se están llevando a cabo estudios de investigación clínica utilizando las Car-T como parte de tratamiento de primera línea en pacientes pediátricos considerados alto riesgo para una recaída (“Search of: Car-T | Recruiting Studies | Leukemia - List Results - ClinicalTrials.gov,” n.d.).

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA El trasplante de médula ósea es una de las modalidades utilizadas para: 1. pacientes que han logrado remisión de la enfermedad por segunda vez, 2. pacientes que han desarrollado resistencia al tratamiento de primera línea y 3. pacientes en los que la leucemia tiene características asociadas a un alto riesgo de recaída. La modalidad de trasplante de Médula Ósea incluye conseguir un donante compatible y la presencia de morbilidad y relativamente alta mortalidad. A pesar de estas complicaciones, el trasplante de médula ósea puede ser el tratamiento que ofrezca la única opción de cura para algunos.

CONCLUSIÓN La inmunoterapia busca opciones de tratamiento que sean específicos para la LLA mediante el uso del sistema inmune.

Esto ha llevado al descubrimiento de los anticuerpos monoclo-

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MSP ARTÍCULO / ORIGINAL nales que identifican antígenos específicos en las células leucémicas y el desarrollo de las células Car-T, creadas mediante la educación de las células T del paciente a identificar al antígeno CD19 en las células leucémicas. Todos estas opciones buscan lograr esquemas terapéuticos más específicos e individualizados con el fin de reducir la toxicidad de los tratamientos actuales.

REFERENCIAS 1. Acute Lymphocytic Leukemia — Cancer Stat Facts. (n.d.).

Retrieved May 27, 2020, from https://seer.cancer.gov/ statfacts/html/alyl.html 2. Dyer, K. E., Tortolero-Luna, G., Torres-Cintrón, C. R., Alvarado-Ortiz, M., Ortiz-Ortiz, K. J., Zavala-Zegarra, D. E., … Jiménez, J. C. (2019). Cancer in Puerto Rico: 2010-2014 IncidenceDyer, K. E., Tortolero-Luna, G., Torres-Cintrón, C. R., Alvarado-Ortiz, M., Ortiz-Ortiz, K. J., Zavala-Zegarra, D. E., … Jiménez, J. C. (2019).

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1863–1871. https://doi.org/10.1038/sj.leu.2403930

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PALABRAS CLAVES /KEY WORDS Inmunoparesia = Disminución de las inmunoglobulinas policlonales Immunoparesis = Reduction in polyconalimmunoglobulin M spike = Pico de proteína monoclonal detectado en electroforesis de proteínas M spike =Monoclonal protein detected in protein electrophoresis Inmunofenotipo = Marcadores o antígenos de superficie que identifican una célula Immunophenotype= Superficial markers or antigens that identifies a specific cell

MIELOMA MÚLTIPLE INDOLENTE 38

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Joel López Figueroa, MD Hematólogo Oncólogo Centro de Cáncer Hospital Auxilio Mutuo Hospital Municipal de San Juan

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RESUMEN El mieloma múltiple es una de las malignidades hematológicas cuyo tratamiento representa un gran reto, debido a la complejidad del diagnóstico y la variedad de presentaciones. Existe un tipo de pacientes con mieloma múltiple que no desarrollan síntomas relacionados a la condición, estos pacientes padecen del llamado mieloma múltiple indolente. Tradicionalmente, estos pacientes no recibían ningún tratamiento para su condición. Los grandes avances en la última década han dado paso a la creación de nuevas valoraciones de riesgo y tratamientos que representan la promesa de mejores resultados en el futuro.

ABSTRACT Multiple mieloma represents a challenge to clinicians due to the complexity and variability of presentations.

Smoldering multiple myeloma (SMM) is a type of asymptomatic myeloma considered to be a precursor of active multiple myeloma. Traditionally, this subset of patient has been offered observation rather than active treatment. During the last century, there have been great achievements in this field, with the creation of new risk assessments and treatments that could translate into better outcomes for this patients in the future.

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CONCEPTOS BÁSICOS SOBRE MIELOMA MÚLTIPLE El mieloma múltiple (MM) es el tipo de gammapatía monoclonal maligna más común. Dentro de los pacientes de mieloma múltiple existe un grupo de pacientes con un tipo de mieloma temprano o asintomático que llamamos mieloma indolente. Esta condición fue descrita en el 1980 por el profesor de la Clínica Mayo, Dr. Philip Greipp, como un estado intermedio entre una gammapatía monoclonal de significado incierto y el mieloma múltiple activo. Estos pacientes presentan un nivel de proteína monoclonal y un nivel de células plasmáticas mayor que en una gammapatía monoclonal de significado incierto, aunque no presentan los síntomas característicos de mieloma múltiple activo como: anemia, elevación del nivel de calcio en sangre, fallo renal o daño óseo.

En la mayoría de los casos, el mieloma múltiple indolente se diagnostica por accidente al encontrar proteínas elevadas en sangre u orina. Una minoría de los pacientes con mieloma múltiple indolente podría ser diagnosticado como una progresión de una gammapatía monoclonal de significado incierto en seguimiento. La ausencia de los síntomas clásicos de mieloma como anemia, fallo renal, lesiones óseas o elevación de niveles de calcio hacen del diagnóstico de esta condición, uno difícil.

El mieloma múltiple (sintomático o indolente) está caracterizado por la infiltración de células plasmáticas en la médula ósea que producen una proteína monoclonal en suero y/u orina, también conocida como “pico monoclonal” o “M-spike”, esta proteína está compuesta por cadenas pesadas de inmunoglobulina (IgG, IgA, IgM). En el caso del mieloma múltiple indolente es necesario tener una proteína monoclonal en suero mayor de 3 g/dL o una infiltración de células plasmáticas en médula ósea mayor de 10% pero menor a 60%. Las células plasmáticas también pueden producir cadenas ligeras de inmunoglobulina (kappa, lambda), que debido a su menor tamaño no pueden ser detectadas como una proteína monoclonal en suero, pero sí en una colección de orina (donde son conocidas como proteínas de Bence Jones). Estos criterios deben estar presentes en ausencia de los eventos que puedan definir mieloma sintomático.

Para recordar estos criterios se utiliza el acrónimo del inglés “CRAB” (Calcium; Renal insufficiency; Anemia; Bone lesions).

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La ausencia de los síntomas clásicos de mieloma como anemia, fallo renal, lesiones óseas o elevación de niveles de calcio hacen que el diagnostico de esta condición uno difícil

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EVALUACIÓN DEL RIESGO DE PROGRESIÓN A MIELOMA SINTOMÁTICO La evaluación más importante después de obtener el diagnóstico de mieloma múltiple indolente es la valoración de riesgo. Esta valoración de riesgo se basa primeramente en el riesgo de progresión a mieloma sintomático y no en la genética del tumor. En años recientes, se identificó una población de pacientes con MM indolente que tienen un riesgo de progresión a mieloma sintomático de aproximadamente 80% a dos años y se benefician de comenzar tratamiento de forma inmediata luego del diagnóstico. Las características de este grupo de pacientes son: infiltración de células plasmáticas en médula ósea ≥60%, proporción de cadenas ligeras de inmunoglobulina anormales (kappa o lambda) ≥100 y presencia de alguna lesión ósea focal demostrada por MRI. Por esta razón, se les considera pacientes de riesgo muy alto y deben tratarse como mieloma sintomático. A estos criterios se les conoce con el acrónimo SLiM (por sus siglas en inglés) y se han añadido a los criterios de CRAB para determinar la necesidad de tratamiento en los pacientes de mieloma.

Se han desarrollado varios modelos de valoración de riesgo, los dos más conocidos son el modelo de la Clínica Mayo y el modelo español. El de la Clínica Mayo se basa en la infiltración de células plasmáticas en la médula ósea, el componente de proteína M y la proporción de cadenas livianas. El modelo español utiliza células plasmáticas aberrantes en inmunofenotipo (aPC) e inmunoparesia.

Luego de la ampliación de la definición de mieloma

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múltiple sintomático para incluir a los pacientes con mieloma indolente de riesgo muy alto hecha en el 2014, se revisaron las categorías y criterios de riesgo. Entre estas revisiones, Rajkumar y sus colegas identificaron una docena de características capaces de identificar a pacientes de mieloma múltiple indolente con un riesgo de progresión de al menos 50%. Sin embargo, entre las características se incluían factores genéticos que no se encontraron predijeran el riesgo de progresión individualmente. En la búsqueda de un mejor sistema de valoración de riesgo, en el 2018 los investigadores de la Clínica Mayo presentaron los criterios 20/2/20. Este sistema más sencillo, se basa en tres criterios: células plasmáticas en medula ósea >20%, Proteína M >2g/dl y la proporción de cadenas livianas >20%. Ellos encontraron que estos tres factores podían predecir de forma independiente un tiempo promedio de progresión más corto. Este tiempo promedio a progresión era 110 meses para pacientes de bajo riesgo (ningún criterio presente), 68 meses para los de riesgo intermedio (1 criterio presente) y 29 meses para los de alto riesgo

(>2 criterios presentes). Al presente, este es el sistema de valoración de riesgo más utilizado.

El modelo de la Clínica Mayo se basa en la infiltración de células plasmáticas en la médula ósea, el componente de proteína M y la proporción de cadenas livianas. El modelo español utiliza células plasmáticas aberrantes en inmunofenotipo (aPC) e inmunoparesia.

TRATAMIENTO En la actualidad, existen varios ensayos clínicos evaluando la posibilidad de comenzar tratamientos en pacientes de MM indolente. Los investigadores entienden que al tratar estos pacientes de forma más intensa en las primeras fases

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MSP ARTÍCULO / ORIGINAL

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En la actualidad, existen varios ensayos clínicos evaluando la posibilidad de comenzar tratamientos en pacientes de MM indolente. Los investigadores entienden que al tratar estos pacientes de forma más intensa en las primeras fases de la enfermedad podríamos obtener mejores resultados o hasta poder hablar de una cura para estos pacientes

de la enfermedad podríamos obtener mejores resultados o hasta poder hablar de una cura para estos pacientes.

Entre estas terapias experimentales en MM indolente se encuentran terapias conocidas en MM sintomático como: los inhibidores del proteosoma (bortezomib, carfilzomib e ixazomib), inmunomoduladores (talidomida, lenalidomida y pomalidomida) y anticuerpos monoclonales (daratumumab y elotuzumab). Los mismos se han utilizado en distintas combinaciones y hasta combinados con trasplante de médula ósea y terapias celulares como CAR-T (ChimericAntigen Receptor T-Cells).

Actualmente, sólo existe una terapia aprobada para el manejo de pacientes con MM indolente, esta terapia preventiva se comenzó a estudiar en el 2013 por un grupo de investigadores españoles que demostraron que, en pacientes de MM indolente de riesgo alto, la combinación de lenalidomida con dexametasona podía reducir el riesgo de progresión a MM sintomático. Estos resultados fueron confirmados en otro estudio que evaluó el uso de lenalidomida, como una estrategia de prevención en pacientes de MM indolente de riesgo intermedio o alto.

Esta estrategia demostró una disminución de riesgo de 78% en todos los pacientes y de 90% en pacientes de alto riesgo específicamente. Basado en estos resultados, hoy podemos utilizar la lenalidomida como agente sencillo o en combinación con dexametasona para pacientes de mieloma indolente de riesgo alto.

CONCLUSIÓN El mieloma múltiple es una enfermedad considerada incurable en este momento. Conocemos que esta enfermedad tiene distintas manifestaciones clínicas y variabilidad de riesgo. Los esfuerzos científicos en este momento se están concentrando en establecer nuevos paradigmas de tratamientos aumentando la efectividad de los tratamientos en estos pacientes, en ese esfuerzo, estamos observando como tratamientos más tempranos y

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

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agresivos podrían prevenir la progresión a MM sintomáticos en pacientes de MM indolente y posiblemente curar el mieloma múltiple.

REFERENCIAS 1. Lakshman A, Rajkumar SV, Buadi FK, et al: Risk stratification of smoldering multiple myeloma incorporating revised IMWG diagnostic criteria. Blood Cancer J 8:59, 2018.

2. San Miguel J, Mateos MV, Gonzalez V, et al: Updated risk stratification model for smoldering multiple myeloma incorporating the revised IMWG diagnostic criteria. 2019 ASCO Annual Meeting.

Abstract 8000. Presented June 2, 2019.

3. Mateos MV, Hernández MT, Giraldo P, et al: Lenalidomide plus dexamethasone versus observation in patients with high-risk smouldering multiple myeloma (QuiRedex): Long-term follow-up of a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 17:1127-1136, 2016.

4. Lonial S, Jacobus SJ, Weiss M, et al: E3A06: Randomized phase III trial of lenalidomide versus observation alone in patients with asymptomatic high-risk smoldering multiple myeloma. 2019 ASCO Annual Meeting. Abstract 8001. Presented June 2, 2019.

NOW APPROVED: A NEW CD38-DIRECTED THERAPY Significant increase in median PFS demonstrated with SARCLISA + Pd vs Pd alone1 1.0

HR=0.596 (95% CI: 0.44, 0.81) P=0.0010

0.9

PFS (probability)

0.8

SARCLISA + Pd

0.7

11.53 mo

0.6

(95% CI: 8.94, 13.9)

Median

0.5

Pd

0.4

6.47 mo

0.3

(95% CI: 4.47, 8.28)

0.2 0.1 0.0 0

2

4

6

8

10

12

14

16

Time (mo)

STUDY DESIGN: ICARIA-MM (NCT02990338), a multicenter, open-label, randomized, phase 3 study, evaluated the efficacy and safety of SARCLISA in 307 patients with relapsed refractory multiple myeloma who had received at least 2 prior therapies, including lenalidomide and a PI. Patients received either SARCLISA 10 mg/kg administered as an IV infusion in combination with Pd (n=154) or Pd alone (n=153), administered in 28-day cycles until disease progression or unacceptable toxicity. SARCLISA was given weekly in the first cycle and every 2 weeks thereafter.

Pomalidomide 4 mg was taken orally once daily from day 1 to day 21 of each 28-day cycle. Low-dose dexamethasone (orally or IV) 40 mg (20 mg for patients â&#x2030;Ľ75 years of age) was given on days 1, 8, 15, and 22 for each 28-day cycle. PFS was the primary endpoint; ORR and OS were key secondary endpoints. PFS results were assessed by an IRC, based on central laboratory data for M-protein, and central radiologic imaging review using the IMWG criteria. Median follow-up was 11.6 months.1 IMWG=International Myeloma Working Group; IRC=independent response committee; IV=intravenous; ORR=overall response rate; OS=overall survival; Pd=pomalidomide and dexamethasone; PFS=progression-free survival; PI=proteasome inhibitor.

Indication SARCLISA (isatuximab-irfc) is indicated, in combination with pomalidomide and dexamethasone, for the treatment of adult patients with multiple myeloma who have received at least two prior therapies including lenalidomide and a proteasome inhibitor.

Important Safety Information CONTRAINDICATIONS

SARCLISA is contraindicated in patients with severe hypersensitivity to isatuximab-irfc or to any of its excipients.

WARNINGS AND PRECAUTIONS

Infusion-Related Reactions Infusion-related reactions (IRRs) have been observed in 39% of patients treated with SARCLISA. All IRRs started during the first SARCLISA infusion and resolved on the same day in 98% of the cases. The most common symptoms of an IRR included dyspnea, cough, chills, and nausea. The most common severe signs and symptoms included hypertension and dyspnea.

To decrease the risk and severity of IRRs, premedicate patients prior to SARCLISA infusion with acetaminophen, H2 antagonists, diphenhydramine or equivalent, and dexamethasone. Monitor vital signs frequently during the entire SARCLISA infusion.

For patients with grade 1 or 2 reactions, interrupt SARCLISA infusion and provide appropriate medical support. If symptoms improve, restart SARCLISA infusion at half of the initial rate, with supportive care as needed, and closely monitor patients.

If symptoms do not recur after 30 minutes, the infusion rate may be increased to the initial rate, and then increased incrementally. In case symptoms do not improve or recur after interruption, permanently discontinue SARCLISA and institute appropriate management. Permanently discontinue SARCLISA if a grade 3 or higher IRR occurs and institute appropriate emergency medical management.

Neutropenia SARCLISA may cause neutropenia. Neutropenia (reported as laboratory abnormality) occurred in 96% of patients and grade 3-4 neutropenia occurred in 85% of patients treated with SARCLISA, pomalidomide, and dexamethasone (Isa-Pd).

Febrile neutropenia occurred in 12% of patients and neutropenic infections, defined as infection with concurrent grade â&#x2030;Ľ3 neutropenia, occurred in 25% of patients treated with Isa-Pd. The most frequent neutropenic infections included those of upper respiratory tract (10%), lower respiratory tract (9%), and urinary tract (3%).

Monitor complete blood cell counts periodically during treatment. Consider the use of antibiotics and antiviral prophylaxis during treatment. Monitor patients with neutropenia for signs of infection. In case of grade 4 neutropenia, delay SARCLISA dose until neutrophil count recovery to at least 1.0 x 109/L, and provide supportive care with growth factors, according to institutional guidelines. No dose reductions of SARCLISA are recommended.

SARCLISA + Pd improved ORR and ≥VGPR vs Pd alone1 Pd alonea

SARCLISA + Pda

60.4% ORR

vs

(95% CI: 52.2%, 68.2%)b

31.8% ≥VGPR

vs

35.3% ORR

(95% CI: 27.8%, 43.4%)b

8.5% ≥VGPR

ORR: P<0.0001c sCR, CR, VGPR, and PR were evaluated by the IRC using the IMWG response criteria. bEstimated using the Clopper-Pearson method.

Stratified by age (<75 years vs ≥75 years) and number of previous lines of therapy (2 or 3 vs >3) according to interactive response technology.

a c

Most common adverse reactions (≥20%) Neutropenia (laboratory abnormality, 96% with SARCLISA + Pd vs 92% with Pd), upper respiratory tract infection (57% with SARCLISA + Pd vs 42% with Pd), IRRs (38% with SARCLISA + Pd vs 0% with Pd), pneumonia (31% with SARCLISA + Pd vs 23% with Pd), and diarrhea (26% with SARCLISA + Pd vs 19% with Pd)1 CR=complete response; IRR=infusion-related reaction; PR=partial response; sCR=stringent complete response; VGPR=very good partial response.

Important Safety Information (cont’d) Second Primary Malignancies

Second primary malignancies were reported in 3.9% of patients in the SARCLISA, pomalidomide, and dexamethasone (Isa-Pd) arm and in 0.7% of patients in the pomalidomide and dexamethasone (Pd) arm, and consisted of skin squamous cell carcinoma (2.6% of patients in the Isa-Pd arm and in 0.7% of patients in the Pd arm), breast angiosarcoma (0.7% of patients in the Isa-Pd arm), and myelodysplastic syndrome (0.7% of patients in the Isa-Pd arm). With the exception of the patient with myelodysplastic syndrome, patients were able to continue SARCLISA treatment. Monitor patients for the development of second primary malignancies.

Laboratory Test Interference

Interference with Serological Testing (Indirect Antiglobulin Test) SARCLISA binds to CD38 on red blood cells (RBCs) and may result in a false positive indirect antiglobulin test (indirect Coombs test). In ICARIA-multiple myeloma (MM), the indirect antiglobulin test was positive during SARCLISA treatment in 67.7% of the tested patients. In patients with a positive indirect antiglobulin test, blood transfusions were administered without evidence of hemolysis. ABO/RhD typing was not affected by SARCLISA treatment. Before the first SARCLISA infusion, conduct blood type and screen tests on SARCLISA-treated patients.

Consider phenotyping prior to starting SARCLISA treatment. If treatment with SARCLISA has already started, inform the blood bank that the patient is receiving SARCLISA and SARCLISA interference with blood compatibility testing can be resolved using dithiothreitol-treated RBCs. If an emergency transfusion is required, non–cross-matched ABO/RhD-compatible RBCs can be given as per local blood bank practices.

Interference with Serum Protein Electrophoresis and Immunofixation Tests SARCLISA is an IgG kappa monoclonal antibody that can be incidentally detected on both serum protein electrophoresis

and immunofixation assays used for the clinical monitoring of endogenous M-protein. This interference can impact the accuracy of the determination of complete response in some patients with IgG kappa myeloma protein.

Embryo-Fetal Toxicity Based on the mechanism of action, SARCLISA can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. SARCLISA may cause fetal immune cell depletion and decreased bone density. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Advise females with reproductive potential to use an effective method of contraception during treatment with SARCLISA and for at least 5 months after the last dose. The combination of SARCLISA with pomalidomide is contraindicated in pregnant women because pomalidomide may cause birth defects and death of the unborn child. Refer to the pomalidomide prescribing information on use during pregnancy.

ADVERSE REACTIONS

The most common adverse reactions (≥20%) were neutropenia (laboratory abnormality, 96% Isa-Pd vs 92% Pd), infusion-related reactions (38% Isa-Pd vs 0% Pd), pneumonia (31% Isa-Pd vs 23% Pd), upper respiratory tract infection (57% Isa-Pd vs 42% Pd), and diarrhea (26% with Isa-Pd vs 19% Pd). Serious adverse reactions occurred in 62% of patients receiving SARCLISA. Serious adverse reactions in >5% of patients who received Isa-Pd included pneumonia (26%), upper respiratory tract infections (7%), and febrile neutropenia (7%). Fatal adverse reactions occurred in 11% of patients.

USE IN SPECIAL POPULATIONS

Because of the potential for serious adverse reactions in the breastfed child from isatuximab-irfc administered in combination with Pd, advise lactating women not to breastfeed during treatment with SARCLISA.

Please see additional Important Safety Information, and Brief Summary of the full Prescribing Information, on the following pages.

Reference: 1. SARCLISA [prescribing information]. Bridgewater, NJ: sanofi-aventis U.S. LLC. © 2020 sanofi-aventis U.S. LLC. All rights reserved. SAUS.ISX.19.09.4752 03/20

SARCLISA® (isatuximab-irfc) injection, for intravenous use

Rx Only

Brief Summary of Prescribing Information 1 INDICATIONS AND USAGE SARCLISA is indicated, in combination with pomalidomide and dexamethasone, for the treatment of adult patients with multiple myeloma who have received at least two prior therapies including lenalidomide and a proteasome inhibitor.

2 DOSAGE AND ADMINISTRATION 2.1 Recommended Dosage • Administer pre-infusion medications [see Dosage and Administration (2.2)].

• SARCLISA should be administered by a healthcare professional, with immediate access to emergency equipment and appropriate medical support to manage infusion-related reactions if they occur [see Warnings and Precautions (5.1)].

The recommended dose of SARCLISA is 10 mg/kg actual body weight administered as an intravenous infusion in combination with pomalidomide and dexamethasone, according to the schedule in Table 1 [see Clinical Studies (14) in the full prescribing information].

Infusion Rates Following dilution, administer the SARCLISA infusion solution intravenously at the infusion rates presented in Table 2. Incremental escalation of the infusion rate should be considered only in the absence of infusion-related reactions [see Warnings and Precautions (5.1) and Adverse Reactions (6.1)].

Table 2: Infusion Rates of SARCLISA Administration Dilution Volume

Initial Rate

Absence of InfusionRelated Reaction

Rate Increment

Maximum Rate

First infusion

250 mL

25 mL/ hour

For 60 minutes

25 mL/hour every 30 minutes

150 mL/ hour

Second infusion

250 mL

50 mL/ hour

For 30 minutes

50 mL/hour for 30 minutes then increase by 100 mL/ hour every 30 minutes

200 mL/ hour

Subsequent infusions

250 mL

200 mL/ hour

–

–

200 mL/ hour

Table 1: SARCLISA Dosing Schedule in Combination with Pomalidomide and Dexamethasone Cycle

Dosing schedule

Cycle 1

Days 1, 8, 15, and 22 (weekly)

Cycle 2 and beyond

Days 1, 15 (every 2 weeks)

Each treatment cycle consists of a 28-day period. Treatment is repeated until disease progression or unacceptable toxicity.

SARCLISA is used in combination with pomalidomide and dexamethasone.

Missed SARCLISA Doses If a planned dose of SARCLISA is missed, administer the dose as soon as possible and adjust the treatment schedule accordingly, maintaining the treatment interval.

2.2 Recommended Premedications Administer the following premedications prior to SARCLISA infusion to reduce the risk and severity of infusion-related reactions [see Warnings and Precautions (5.1)]: • Dexamethasone 40 mg orally or intravenously (or 20 mg orally or intravenously for patients ≥75 years of age).

• Acetaminophen 650 mg to 1000 mg orally (or equivalent).

• H2 antagonists.

• Diphenhydramine 25 mg to 50 mg orally or intravenously (or equivalent). The intravenous route is preferred for at least the first 4 infusions.

The above recommended dose of dexamethasone (orally or intravenously) corresponds to the total dose to be administered only once before infusion as part of the premedication and of the backbone treatment, before SARCLISA and pomalidomide administration.

Administer the recommended premedication agents 15 to 60 minutes prior to starting a SARCLISA infusion.

2.3 Dose Modifications No dose reduction of SARCLISA is recommended. Dose delay may be required to allow recovery of blood counts in the event of hematological toxicity [see Warnings and Precautions (5.2, 5.4)]. For information concerning drugs given in combination with SARCLISA, see manufacturer’s prescribing information.

For other medicinal products that are administered with SARCLISA, refer to the respective current prescribing information.

2.4 Preparation Prepare the solution for infusion using aseptic technique as follows: Calculate the dose (mg) of required SARCLISA based on actual patient weight (measured prior to each cycle to have the administered dose adjusted accordingly) [see Dosage and Administration (2.1)]. More than one SARCLISA vial may be necessary to obtain the required dose for the patient.

• Parenteral drug products should be inspected visually for particulate matter and discoloration prior to administration, whenever solution and container permit.

• Remove the volume of diluent from the 250 mL Sodium Chloride Injection, USP, or 5% Dextrose Injection, USP diluent bag that is equal to the required volume of SARCLISA injection.

• Withdraw the necessary volume of SARCLISA injection and dilute by adding to the infusion bag of 0.9% Sodium Chloride Injection, USP or 5% Dextrose Injection, USP to achieve the appropriate SARCLISA concentration for infusion.

• The infusion bag must be made of polyolefins (PO), polyethylene (PE), polypropylene (PP), polyvinyl chloride (PVC) with di-(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP) or ethyl vinyl acetate (EVA).

• Gently homogenize the diluted solution by inverting the bag. Do not shake.

2.5 Administration • Administer the infusion solution by intravenous infusion using an intravenous tubing infusion set (in PE, PVC with or without DEHP, polybutadiene [PBD], or polyurethane [PU]) with a 0.22 micron in-line filter (polyethersulfone [PES], polysulfone, or nylon).

• The infusion solution should be administered for a period of time that will depend on the infusion rate (see Table 2). Use prepared SARCLISA infusion solution within 48 hours when stored refrigerated at 2°C–8°C, followed by 8 hours (including the infusion time) at room temperature.

• Do not administer SARCLISA infusion solution concomitantly in the same intravenous line with other agents.

4 CONTRAINDICATIONS SARCLISA is contraindicated in patients with severe hypersensitivity to isatuximab-irfc or to any of its excipients [see Warnings and Precautions (5.1)].

5 WARNINGS AND PRECAUTIONS 5.1 Infusion-Related Reactions Infusion-related reactions have been observed in 39% of patients treated with SARCLISA [see Adverse Reactions (6.1)]. All infusion-related reactions started during the first SARCLISA infusion and resolved on the same day in 98% of the cases. The most common symptoms of an infusion-related reaction included dyspnea, cough, chills, and nausea. The most common severe signs and symptoms included hypertension and dyspnea [see Adverse Reactions (6.1)].

To decrease the risk and severity of infusion-related reactions, premedicate patients prior to SARCLISA infusion with acetaminophen, H2 antagonists, diphenhydramine, or equivalent; dexamethasone [see Dosage and Administration (2.2)]. Monitor vital signs frequently during the entire SARCLISA infusion. For patients with grade 1 or 2 reactions, interrupt SARCLISA infusion and provide appropriate medical support. If symptoms improve, restart SARCLISA infusion at half of the initial infusion rate, with supportive care as needed, and closely monitor patients. If symptoms do not recur after 30 minutes, the infusion rate may be increased to the initial rate, and then increased incrementally, as shown in Table 2 [see Dosage and Administration (2.5)].

In case symptoms do not improve or recur after interruption, permanently discontinue SARCLISA and institute appropriate management. Permanently discontinue SARCLISA therapy if a grade 3 or higher infusion-related reaction occurs and institute appropriate medical management.

5.2 Neutropenia SARCLISA may cause neutropenia. Neutropenia (reported as laboratory abnormality) occurred in 96% of patients and grade 3-4 neutropenia occurred in 85% of patients treated with SARCLISA, pomalidomide, and dexamethasone (Isa-Pd). Febrile neutropenia occurred in 12% of patients and neutropenic infections, defined as infection with concurrent grade ≥3 neutropenia, occurred in 25% of patients treated with Isa-Pd. The most frequent neutropenic infections included those of upper respiratory tract (10%), lower respiratory tract (9%), and urinary tract (3%) [see Adverse Reactions (6.1)].

Monitor complete blood cell counts periodically during treatment. Consider the use of antibiotics and antiviral prophylaxis during treatment. Monitor patients with neutropenia for signs of infection. In case of grade 4 neutropenia delay SARCLISA dose until neutrophil count recovery to at least 1.0 × 109/L, and provide supportive care with growth factors, according to institutional guidelines. No dose reductions of SARCLISA are recommended.

5.3 Second Primary Malignancies Second primary malignancies were reported in 3.9% of patients in the SARCLISA, pomalidomide and dexamethasone (Isa-Pd) arm and in 0.7% of patients in the pomalidomide and dexamethasone (Pd) arm, and consisted of skin squamous cell carcinoma (2.6% of patients in the Isa-Pd arm and in 0.7% of patients in the Pd arm), breast angiosarcoma (0.7% of patients in the Isa-Pd arm) and myelodysplastic syndrome (0.7% of patients in the Isa-Pd arm). With the exception of the patient with myelodysplastic syndrome, patients were able to continue SARCLISA treatment. Monitor patients for the development of second primary malignancies, as per International Myeloma Working Group (IMWG) guidelines.

5.4 Laboratory Test Interference Interference with Serological Testing (Indirect Antiglobulin Test) SARCLISA binds to CD38 on red blood cells (RBCs) and may result in a false positive indirect antiglobulin test (indirect Coombs test). In ICARIA-multiple myeloma (MM), the indirect antiglobulin test was positive during SARCLISA treatment in 67.7% of the tested patients. In patients with a positive indirect antiglobulin test, blood transfusions were administered without evidence of hemolysis. ABO/RhD typing was not affected by SARCLISA treatment. Before the first SARCLISA infusion, conduct blood type and screen tests on SARCLISA-treated patients.

Consider phenotyping prior to starting SARCLISA treatment. If treatment with SARCLISA has already started, inform the blood bank that the patient is receiving SARCLISA and SARCLISA interference with blood compatibility testing can be resolved using dithiothreitol-treated RBCs. If an emergency transfusion is required, non–cross-matched ABO/RhD-compatible RBCs can be given as per local blood bank practices [see Drug Interactions (7.1)].

Interference with Serum Protein Electrophoresis and Immunofixation Tests SARCLISA is an IgG kappa monoclonal antibody that can be incidentally detected on both serum protein electrophoresis and immunofixation assays used for the clinical monitoring of endogenous M-protein. This interference can impact the accuracy of the determination of complete response in some patients with IgG kappa myeloma protein [see Drug Interactions (7.1)].

5.5 Embryo-Fetal Toxicity Based on the mechanism of action, SARCLISA can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. SARCLISA may cause fetal immune cell depletion and decreased bone density. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. Advise females with reproductive potential to use an effective method of contraception during treatment with SARCLISA and for at least 5 months after the last dose [see Use in Specific Populations (8.1, 8.3)]. The combination of SARCLISA with pomalidomide is contraindicated in pregnant women because pomalidomide may cause birth defects and death of the unborn child. Refer to the pomalidomide prescribing information on use during pregnancy.

6 ADVERSE REACTIONS The following clinically significant adverse reactions from SARCLISA are also described in other sections of the labeling: • Infusion-Related Reactions [see Warnings and Precautions (5.1)] • Neutropenia [see Warnings and Precautions (5.2)] • Second Primary Malignancies [see Warnings and Precautions (5.3)] 6.1 Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

Multiple Myeloma The safety of SARCLISA was evaluated in ICARIA-MM, a randomized, open-label clinical trial in patients with previously treated multiple myeloma. Patients were eligible for inclusion if they had ECOG status of 0–2, platelets ≥75,000 cells/mm3, absolute neutrophil count ≥1 × 109/L, creatinine clearance ≥30 mL/min (MDRD formula), and AST and/or ALT ≤3 × ULN. Patients received SARCLISA 10 mg/kg intravenously, weekly in the first cycle and every two weeks thereafter, in combination with pomalidomide and low dose dexamethasone (Isa-Pd) (n=152) or pomalidomide and low dose dexamethasone (Pd) (n=149) [see Clinical Studies (14) in the full prescribing information]. Among patients receiving Isa-Pd, 66% were exposed to SARCLISA for 6 months or longer and 24% were exposed for greater than 12 months or longer.

The median age of patients who received Isa-Pd was 68 years (range 36–83); 58% male, 76% white, and 14% Asian.

Serious adverse reactions occurred in 62% of patients receiving Isa-Pd. Serious adverse reactions in >5% of patients who received Isa-Pd included pneumonia (26%), upper respiratory tract infections (7%), and febrile neutropenia (7%). Fatal adverse reactions occurred in 11% of patients (those that occurred in more than 1% of patients were pneumonia and other infections [3%]).

Permanent discontinuation due to an adverse reaction (grades 1-4) occurred in 7% of patients who received Isa-Pd. The most frequent adverse reactions requiring permanent discontinuation in patients who received Isa-Pd were infections (2.6%). In addition, SARCLISA alone was discontinued in 3% of patients due to infusion-related reactions.

Dosage interruptions due to an adverse reaction occurred in 31% of patients who received SARCLISA. The most frequent adverse reaction requiring dosage interruption was infusionrelated reaction (28%).

The most common adverse reactions (≥20%) were neutropenia, infusion-related reactions, pneumonia, upper respiratory tract infection, and diarrhea.

Table 3 summarizes the adverse reactions in ICARIA-MM. Table 3: Adverse Reactions (≥10%) in Patients Receiving SARCLISA, Pomalidomide, and Dexamethasone with a Difference Between Arms of ≥5% Compared to Control Arm in ICARIA-MM Trial Adverse Reactions

SARCLISA + Pomalidomide + Dexamethasone (Isa-Pd)

Pomalidomide + Dexamethasone (Pd)

(N=152)

(N=149)

All grades (%)

Grade 3 (%)

Grade 4 (%)

All grades (%)

Grade 3 (%)

Grade 4 (%)

38

1.3

1.3

0

0

0

Pneumonia*

31

22

3.3

23

16

2.7

Upper respiratory tract infection†

57

9

0

42

3.4

0

1.3

2

1.3

0.7 0

Infusion-related reaction Infections

Blood and lymphatic system disorders Febrile neutropenia

12

11

Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Dyspnea‡

17

5.0

0

12

1.3

Gastrointestinal disorders Diarrhea

26

2

–

19

0.7

–

Nausea

15

0

–

9

0

–

SARCLISA® (isatuximab-irfc) injection, for intravenous use Table 3: Adverse Reactions (≥10%) in Patients Receiving SARCLISA, Pomalidomide, and Dexamethasone with a Difference Between Arms of ≥5% Compared to Control Arm in ICARIA-MM Trial (continued) Adverse Reactions

Vomiting

SARCLISA + Pomalidomide + Dexamethasone (Isa-Pd)

Pomalidomide + Dexamethasone (Pd)

(N=152)

(N=149)

All grades (%)

Grade 3 (%)

Grade 4 (%)

All grades (%)

Grade 3 (%)

Grade 4 (%)

12

1.3

–

3.4

0

–

CTCAE version 4.03 *Pneumonia includes atypical pneumonia, bronchopulmonary aspergillosis, pneumonia, pneumonia haemophilus, pneumonia influenzal, pneumonia pneumococcal, pneumonia streptococcal, pneumonia viral, candida pneumonia, pneumonia bacterial, haemophilus infection, lung infection, pneumonia fungal, and pneumocystis jirovecii pneumonia. †Upper respiratory tract infection includes bronchiolitis, bronchitis, bronchitis viral, chronic sinusitis, fungal pharyngitis, influenza-like illness, laryngitis, nasopharyngitis, parainfluenzae virus infection, pharyngitis, respiratory tract infection, respiratory tract infection viral, rhinitis, sinusitis, tracheitis, upper respiratory tract infection, and upper respiratory tract infection bacterial. ‡Dyspnea includes dyspnea, dyspnea exertional, and dyspnea at rest.

Table 4 summarizes the hematology laboratory abnormalities in ICARIA-MM. Table 4: Treatment Emergent Hematology Laboratory Abnormalities in Patients Receiving Isa-Pd Treatment versus Pd Treatment – ICARIA-MM Laboratory Parameter n (%)

SARCLISA + Pomalidomide + Dexamethasone (Isa-Pd)

Pomalidomide + Dexamethasone (Pd)

(N=152)

(N=149)

All Grades

Grade 3

Grade 4

All Grades

Grade 3

Grade 4

Anemia

151 (99)

48 (32)

0

145 (97)

41 (28)

0

Neutropenia

146 (96)

37 (24)

92 (61)

137 (92)

57 (38)

46 (31)

Lymphopenia

140 (92)

64 (42)

19 (13)

137 (92)

52 (35)

12 (8)

Thrombocytopenia

127 (84)

22 (14)

25 (16)

118 (79)

14 (9)

22 (15)

Description of Selected Adverse Reactions Infusion-related reactions In ICARIA-MM, infusion-related reactions (defined as adverse reactions associated with the SARCLISA infusions, with an onset typically within 24 hours from the start of the infusion) were reported in 58 patients (38%) treated with SARCLISA. All patients who experienced infusionrelated reactions, experienced them during the 1st infusion of SARCLISA, with 3 patients (2%) also having infusion-related reactions at their 2nd infusion, and 2 patients (1.3%) at their 4th infusion. Grade 1 infusion-related reactions were reported in 3.9%, Grade 2 in 32%, Grade 3 in 1.3%, and Grade 4 in 1.3% of the patients. Signs and symptoms of Grade 3 or higher infusion-related reactions included dyspnea, hypertension, and bronchospasm. The incidence of infusion interruptions because of infusion-related reactions was 29.6%. The median time to infusion interruption was 55 minutes.

In a separate study (TCD 14079 Part B) with SARCLISA 10 mg/kg administered from a 250 mL fixed-volume infusion in combination with Pd, infusion-related reactions (all Grade 2) were reported in 40% of patients, at the first administration, the day of the infusion. Overall, the infusion-related reactions of SARCLISA 10 mg/kg administered as a 250 mL fixed-volume infusion were similar to that of SARCLISA as administered in ICARIA-MM. Infections In ICARIA-MM, the incidence of Grade 3 or higher infections was 43% in Isa-Pd group.

Pneumonia was the most commonly reported severe infection with Grade 3 reported in 22% of patients in Isa-Pd group compared to 16% in Pd group, and Grade 4 in 3.3% of patients in Isa-Pd group compared to 2.7% in Pd group. Discontinuations from treatment due to infection were reported in 2.6% of patients in Isa-Pd group compared to 5.4% in Pd group. Fatal infections were reported in 3.3% of patients in Isa-Pd group and in 4% in Pd group.

6.2 Immunogenicity As with all therapeutic proteins, there is a potential for immunogenicity. The detection of antibody formation is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Additionally, the observed incidence of antibody (including neutralizing antibody) positivity in an assay may be influenced by several factors, including assay methodology, sample handling, timing of sample collection, concomitant medications, and underlying disease. For these reasons, comparison of the incidence of antibodies in the studies described below with the incidence of antibodies in other studies or to other isatuximab-irfc products may be misleading.

In ICARIA-MM, no patients tested positive for antidrug antibodies (ADA). Therefore, the neutralizing ADA status was not determined. Overall, across 6 clinical studies in multiple myeloma (MM) with SARCLISA single agent and combination therapies including ICARIA-MM (N=564), the incidence of treatment emergent ADAs was 2.3%. No clinically significant differences in the pharmacokinetics, safety, or efficacy of isatuximab-irfc were observed in patients with ADAs. 7 DRUG INTERACTIONS 7.1 Laboratory Test Interference Interference with Serological Testing SARCLISA, an anti-CD38 antibody, may interfere with blood bank serologic tests with false positive reactions in indirect antiglobulin tests (indirect Coombs tests), antibody detection (screening) tests, antibody identification panels, and antihuman globulin crossmatches in patients treated with SARCLISA [see Warnings and Precautions (5.4)].

Interference with Serum Protein Electrophoresis and Immunofixation Tests SARCLISA may be incidentally detected by serum protein electrophoresis and immunofixation assays used for the monitoring of M-protein and may interfere with accurate response classification based on International Myeloma Working Group (IMWG) criteria [see Warnings and Precautions (5.4)].

8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS 8.1 Pregnancy Risk Summary SARCLISA can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. The assessment of isatuximab-irfc-associated risks is based on the mechanism of action and data from target antigen CD38 knockout animal models (see Data). There are no available data on SARCLISA use in pregnant women to evaluate for a drug-associated risk of major birth defects, miscarriage or adverse maternal or fetal outcomes. Animal reproduction toxicity studies have not been conducted with isatuximab-irfc. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, miscarriage, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively.

The combination of SARCLISA and pomalidomide is contraindicated in pregnant women because pomalidomide may cause birth defects and death of the unborn child. Refer to the pomalidomide prescribing information on use during pregnancy. Pomalidomide is only available through a REMS program.

Clinical Considerations Fetal/neonatal reactions Immunoglobulin G1 monoclonal antibodies are known to cross the placenta. Based on its mechanism of action, SARCLISA may cause depletion of fetal CD38-positive immune cells and decreased bone density. Defer administration of live vaccines to neonates and infants exposed to SARCLISA in utero until a hematology evaluation is completed.

Data Animal data Mice that were genetically modified to eliminate all CD38 expression (CD38 knockout mice) had reduced bone density which recovered 5 months after birth. Data from studies using CD38 knockout animal models also suggest the involvement of CD38 in regulating humoral immune responses (mice), feto-maternal immune tolerance (mice), and early embryonic development (frogs).

8.2 Lactation Risk Summary There are no available data on the presence of isatuximab-irfc in human milk, milk production, or the effects on the breastfed child. Maternal immunoglobulin G is known to be present in human milk. The effects of local gastrointestinal exposure and limited systemic exposure in the breastfed infant to SARCLISA are unknown. Because of the potential for serious adverse reactions in the breastfed child from isatuximab-irfc administered in combination with pomalidomide and dexamethasone, advise lactating women not to breastfeed during treatment with SARCLISA. Refer to pomalidomide prescribing information for additional information.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Pregnancy Testing With the combination of SARCLISA with pomalidomide, refer to the pomalidomide labeling for pregnancy testing requirements prior to initiating treatment in females of reproductive potential.

Contraception Females SARCLISA can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Use in Specific Populations (8.1)]. Advise female patients of reproductive potential to use effective contraception during treatment and for at least 5 months after the last dose of SARCLISA. Additionally, refer to the pomalidomide labeling for contraception requirements prior to initiating treatment in females of reproductive potential.

Males Refer to the pomalidomide prescribing information.

8.4 Pediatric Use Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established.

8.5 Geriatric Use Of the total number of subjects in clinical studies of SARCLISA, 53% (306 patients) were 65 and over, while 14% (82 patients) were 75 and over. No overall differences in safety or effectiveness were observed between subjects 65 and over and younger subjects, and other reported clinical experience has not identified differences in responses between the adults 65 years and over and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.

SARCLISAÂŽ (isatuximab-irfc) injection, for intravenous use 10 OVERDOSAGE There is no known specific antidote for SARCLISA overdose. In the event of overdose of SARCLISA, monitor the patients for signs or symptoms of adverse effects and take all appropriate measures immediately.

Manufactured by: sanofi-aventis U.S. LLC Bridgewater, NJ 08807 A SANOFI COMPANY U.S. License No. 1752 SARCLISA is a registered trademark of Sanofi Š2020 sanofi-aventis U.S. LLC ISA-BPLR-SA-MAR20

Revised: March 2020

MSP ARTÍCULO / ORIGINAL

LA EFICIENCIA DE LOS NUEVOS TRATAMIENTOS PARA LA ENFERMEDAD DE LA PSORIASIS

Eneida M. De La Torre Lugo, MD, FAAD Dermatóloga Dermatóloga acreditada por la Academia Americana de Dermatología Parte de la Facultad Médica del Hospital HIMA San Pablo en Bayamón Catedrática Auxiliar del Departamento de Medicina de la Escuela de Medicina de la Universidad Central del Caribe Pasada Presidenta de la Sociedad Dermatológica de Puerto Rico.

Vocal de la Fundación Puertorriqueña para el Mejoramiento de la Dermatología

PALABRAS CLAVE

Psoriasis, Comorbilidades, Agentes biológicos

KEYWORDS

Psoriasis, Comorbidities, Biological agents

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Publica

49

MSP ARTÍCULO / ORIGINAL

RESUMEN La psoriasis es una condición de la piel que afecta alrededor de 7,4 millones de adultos en Estados Unidos.

Se caracteriza por ser una condición multisistémica que demuestra múltiples variaciones fenotípicas y grados de severidad que se evalúan de acuerdo con las lesiones cutáneas que presenta el paciente y el área de aparición, frecuentemente en las articulaciones.

ABSTRACT Psoriasis is a skin condition that affects around 7.4 million adults in the United States. It is characterized as a multi systemic condition that demonstrates multiple phenotypic variations and degrees of severity that are evaluated according to the skin lesion presented by the patient and the appearance area, frequently in the joints.

La psoriasis es una condición de la piel común que afecta alrededor de 7,4 millones de adultos en los Estados Unidos.1 Es una enfermedad genética (heredada), crónica (de larga duración) e inflamatoria que afecta a aproximadamente el 2% a 3% de la población global.1 En Puerto Rico no se han realizado estudios sobre la prevalencia de la psoriasis, pero un estudio publicado en el 2014 reportó la epidemiología de la psoriasis en clínicas multidisciplinarias. El estudio sugirió que la prevalencia de la psoriasis en Puerto Rico podría ser mayor que en los Estados Unidos con un 6%.2 La psoriasis es una condición multisistémica que afecta predominantemente la piel y las articulaciones y se caracteriza por demostrar múltiples variaciones fenotípicas y grados de severidad. Se presenta como parchos, pápulas, y placas escamosas, eritematosas que comúnmente son pruriginosas y en algunos casos se pueden presentar pústulas. Estas lesiones comúnmente afectan la piel en las articulaciones (rodillas, codos), pero la psoriasis puede afectar el cuero cabelludo, las uñas y, en algunos casos, afectar todo el cuerpo. Aproximadamente el 80% de los pacientes con psoriasis tienen una enfermedad leve a moderada, mientras que el 20% tienen enfermedad moderada a severa, lo que puede afectar significativamente su calidad de vida. La psoriasis se presenta en diversas formas clínicas que incluye la psoriasis en placa, psoriasis guttata, psoriasis pustular, psoriasis eritrodérmica, psoriasis inversa, la psoriasis ungueal (uñas) y la psoriasis palmo-plantar.3

La psoriasis puede parecer contagiosa, pero no lo es. En la mayoría de los casos el diagnóstico de esta condición es clínico y se puede realizar con un historial médico y un examen físico de la piel, las uñas y el cuero cabelludo. En algunas ocasiones el dermatólogo necesita realizar una biopsia de piel para confirmar el diagnóstico.

Los pacientes de psoriasis pueden presentar otras condiciones que se conocen como comorbilidades. Estos pacientes tienen una mayor incidencia de linfoma, enfermedades cardiovasculares (infarto cardíaco, accidentes cerebrovasculares), obesidad, diabetes tipo II, y del síndrome metabólico. La depresión y el suicidio,fumar y consumir alcohol también son más comunes en pacientes con psoriasis.

El primer paso en el tratamiento de la psoriasis es abordar las necesidades psicosociales de los pacientes, esto incluye la necesidad de comprender su enfermedad. La asesoría inicial comienza brindando materiales educativos para el paciente sobre cómo manejar los síntomas y mejorar su calidad de vida.

La artritis psoriásica (PsA) es común en pacientes con psoriasis (hasta un 30%) y tiende a comenzar años después de que comienza la psoriasis. Los dermatólogos pueden detectar la artritis psoriásica (PsA) temprano. Preguntar a los pacientes sobre rigidez en las articulaciones, dolor en las articulaciones o dolor de espalda es una forma sensible de identificar posibles pacientes con PsA. Cuando se sospecha artritis, el examen físico debe incluir un examen musculoesquelético completo que incluya la evaluación del rango de movimiento y la evaluación por rayos X de las articulaciones afectadas. Una sospecha de artritis merece una consulta a un reumatólogo. Los dermatólogos y reumatólogos pueden colaborar en la elección de los tratamientos ideales para pacientes con psoriasis y artritis psoriásica.

El primer paso antes de comenzar el tratamiento es clasificar la psoriasis del paciente entre psoriasis limitada o extensa, dependiendo de si es factible o no aplicar tratamientos tópicos en todas las áreas afectadas. Esto nos ayudará a determinar el algoritmo de tratamiento para cada paciente. (Tabla 1) El tratamiento de la psoriasis incluye modalidades tópicas

“La psoriasis puede parecer contagiosa, pero no lo es. En la mayoría de los casos el diagnóstico de esta condición es clínico y se puede realizar con un historial médico y un examen físico de la piel, las uñas y el cuero cabelludo”

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

MSP ARTÍCULO / ORIGINAL Tabla 1. Algoritmo de Tratamiento

Psoriasis

Localizada

Primera línea de tratamiento

Combinación de esteroides tópicos con otras modalidades tópicas y fototerapia

Esteroides tópicos

Fototerapia, agentes sistémicos y Moderada a severa biológicos (en pacientes donde la fototerapia no esté indicada)

(esteroides, análogos de vitamina D, tazaroteno, brea, ácido salicílico, inhibidores de calcineurina, etc.), terapia con luz ultravioleta, agentes sistémicos (methotrexate, ciclosporina, acitretin) y terapia con agentes biológicos. En los últimos 10 años, debido al mejor entendimiento de la inmunopatogénesis de la psoriasis, se han introducido varios agentes biológicos que se dirigen a combatir moléculas específicas necesarias para el desarrollo de la placa psoriática. Durante este tiempo, estudios a largo plazo han confirmado la seguridad de los inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) como etanercept (Enbrel®, Amgen), adalimumab (Humira®, Abbvie) y infliximab (Remicade®, Janssen). Más reciente, los descubrimientos que envuelven las interleucinas (IL) han llevado al desarrollo de agentes como el ustekinumab (Stelara®, Janssen) que es un inhibidor de las interleucinas 12 y 13 (IL-12/IL-23). Todos estos agentes han demostrado ser seguros, bien tolerados y mejoran la calidad de vida de los pacientes con psoriasis y artritis psoriática. Los nuevos avances en el tratamiento de la psoriasis incluyen inhibidores de la interleucina 17 (IL-17) como secukinumab (Consentyx®, Novartis), ixekizumab (Taltz®, Lilly) y brodalumab (Siliq®, Ortho). La terapia oral de inhibidores de la fosfodiesterasa-4 (PDE-4) (Otezla®, Celgene) es una opción de tratamiento para pacientes que no desean inyecciones y no requiere monitoreo de laboratorios.

Recientemente fueron aprobados guselkumab (Tremfya®, Janssen) y tildrakizumab (Ilumya,® Sun Pharma) que son inhibidores más específicos de la interleucina 23 (IL-23). El certolizumab pegol (Cimzia®), es un anticuerpo monoclonal humanizado conjugado con polietilenglicol y dirigido al factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) que también recibió recientemente una actualización de la etiqueta y ahora incluye la aprobación de la FDA para psoriasis y artritis psoriásica.

Continúan en estudios y próximos para aprobación por la FDA para la psoriasis los inhibidores de la kinasa janus ( JAK) tofacitinib e inhibidores de la interleucina 23 (IL-23) mirikizumab. Esta nueva generación de medicamentos prometen

Segunda línea de tratamiento

Combinación de agentes sistémicos biológicos

ser una nueva dirección en el tratamiento de la psoriasis, y aunque su eficacia está probada, más estudios son necesarios para confirmar su seguridad.

“En conclusión, la psoriasis es una enfermedad de la piel común asociada a múltiples comorbilidades que requiere un diagnóstico temprano y tratamiento agresivo. Los agentes biológicos han revolucionado el tratamiento de la psoriasis debido a que proveen una eficacia evidente y sustancial” En conclusión, la psoriasis es una enfermedad de la piel común asociada a múltiples comorbilidades que requiere un diagnóstico temprano y tratamiento agresivo. Los agentes biológicos han revolucionado el tratamiento de la psoriasis debido a que proveen una eficacia evidente y sustancial.

REFERENCIAS 1. Rachakonda TD, Schupp CW, Armstrong AW. Psoriasis prevalence among adults in the United States. J Am Acad Dermatol. 2014;70(3):512-6.

2. Ramirez Fort M, Gottlieb A, Doan H, et al. A cross-sectional study of Fitzpatrick’s skin type and psoriasis in Puerto Rico. J Am Acad Dermatol.

2014;70(5)Supp1:AB79.

3. Voorhees AV, Feldman S, Lebwohl M, Mandelin A, Ritchlin C. The Psoriasis and Psoriatic Arthritis Pocket Guide: Treatment Algorithms and Management Options. 4th ed. Portland, OR: National Psoriasis Foundation; 2017. Accessed September 3, 2018.

4. Página web de la Academia Americana de Dermatología. www.aad.org. Accessed September 3, 2018. s

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

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NOW APPROVED for patients as young as 6 with moderate to severe plaque psoriasis

1

FOR PEDIATRIC PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE PLAQUE PSORIASIS

Half of Taltz pediatric patients achieved PASI 100 at week 122 IXORA-PEDS: WEEK 12 EFFICACY, NRI Co-primary endpoints=PASI 75 and sPGA 0,1 at week 12.

PATIENTS ACHIEVING RESPONSE (%)

100

Week 12 results from patients treated with a weight-based dose of 160 mg, 80 mg, or 40 mg of Taltz at week 0, followed by 80 mg, 40 mg, or 20 mg every 4 weeks.1

89%* 78%*

80

60

81% of patients taking Taltz achieved sPGA 0,1 vs 11% who received placebo.3

50%*

Please see Trial Design for details.

PASI=Psoriasis Area Severity Index; NRI=nonresponder imputation; sPGA=static Physician’s Global Assessment.

40

25% 20

5% 0

PASI 75

PASI 90

2%

Taltz (N=115) Placebo (n=56)

PASI 100

*P<.001 vs placebo at week 12.

PEDIATRIC PSORIASIS TRIAL DESIGN4 IXORA-PEDS (N=171) was a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study designed to evaluate the efficacy and safety of Taltz in pediatric patients aged 6 to <18 years with moderate to severe plaque psoriasis. All patients had a diagnosis of moderate to severe plaque psoriasis for at least 6 months, with a body surface area (BSA) of ≥10%, a static Physician’s Global Assessment (sPGA) score ≥3, and a psoriasis area severity index (PASI) score ≥12, and were candidates for systemic therapy or phototherapy. Patients were randomized to receive Taltz every 4 weeks (N=115) using weight-based dosing, or placebo (n=56). Of patients receiving Taltz, those weighing <25 kg were randomized to Taltz 20 mg every 4 weeks following a 40 mg starting dose, those weighing 25 to 50 kg were randomized to Taltz 40 mg every 4 weeks following an 80 mg starting dose, and those weighing >50 kg were randomized to Taltz 80 mg following a starting dose of 160 mg. Co-primary efficacy endpoints were the percentage of patients achieving PASI 75 and sPGA 0,1 at week 12. Secondary endpoints were the percentage of patients achieving the following measures: PASI 75 at week 4, sPGA 0,1 at week 4, PASI 90 at week 12, PASI 100 at week 12, sPGA 0 at week 12, and Itch Numeric Rating Scale (I-NRS) ≥4-point improvement at week 12. Nonresponder imputation (NRI) methods were used for categorical efficacy analyses.

80 mg/mL

Explore Taltz in pediatric psoriasis at TaltzPedPsO.com INDICATIONS AND IMPORTANT SAFETY INFORMATION Taltz is indicated for patients as young as 6 with moderate to severe plaque psoriasis (PsO) who are candidates for systemic therapy or phototherapy. Taltz is also indicated for adult patients with active psoriatic arthritis (PsA). Taltz is also indicated for adult patients with active ankylosing spondylitis (AS).

Immunizations

CONTRAINDICATIONS

Taltz is contraindicated in patients with a previous serious hypersensitivity reaction, such as anaphylaxis, to ixekizumab or to any of the excipients.

WARNINGS AND PRECAUTIONS Infections

Taltz may increase the risk of infection. In clinical trials of adult patients with plaque psoriasis, the Taltz group had a higher rate of infections than the placebo group (27% vs 23%). A similar increase in risk of infection was seen in placebo-controlled trials of adult patients with psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis, and pediatric patients with plaque psoriasis. Serious infections have occurred. Instruct patients to seek medical advice if signs or symptoms of clinically important chronic or acute infection occur. If a serious infection develops, discontinue Taltz until the infection resolves.

Pre-Treatment Evaluation for Tuberculosis

Evaluate patients for tuberculosis (TB) infection prior to initiating treatment with Taltz. Do not administer to patients with active TB infection. Initiate treatment of latent TB prior to administering Taltz. Closely monitor patients receiving Taltz for signs and symptoms of active TB during and after treatment.

Hypersensitivity

Serious hypersensitivity reactions, including angioedema and urticaria (each ≤0.1%), occurred in the Taltz group in clinical trials. Anaphylaxis, including cases leading to hospitalization, has been reported in post-marketing use with Taltz. If a serious hypersensitivity reaction occurs, discontinue Taltz immediately and initiate appropriate therapy.

Prior to initiating therapy with Taltz, consider completion of all ageappropriate immunizations according to current immunization guidelines.

Avoid use of live vaccines in patients treated with Taltz.

ADVERSE REACTIONS

Most common adverse reactions (≥1%) associated with Taltz treatment are injection site reactions, upper respiratory tract infections, nausea, and tinea infections. Overall, the safety profiles observed in adult patients with psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis and pediatric patients with plaque psoriasis were consistent with the safety profile in adult patients with plaque psoriasis, with the exception of influenza and conjunctivitis in psoriatic arthritis and conjunctivitis, influenza, and urticaria in pediatric psoriasis.

Please see Brief Summary of Prescribing Information on the following pages. Please see Instructions for Use included with the device.

IX HCP ISI 26MAR2020 References: 1. Taltz [package insert]. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 2020. 2. Data on file. Lilly USA, LLC. DOF-IX-US-0207. 3. Data on file. Lilly USA, LLC. DOF-IX-US-0213. 4. Data on file. Lilly USA, LLC. DOF-IX-US-0211.

Inflammatory Bowel Disease

Patients treated with Taltz may be at an increased risk of inflammatory bowel disease. In clinical trials, Crohn’s disease and ulcerative colitis, including exacerbations, occurred at a greater frequency in the Taltz group than the placebo group. During Taltz treatment, monitor patients for onset or exacerbations of inflammatory bowel disease and if IBD occurs, discontinue Taltz and initiate appropriate medical management.

Taltz® is a registered trademark owned or licensed by Eli Lilly and Company, its subsidiaries and affiliates.

PP-IX-US-3698 04/2020 ©LILLY USA, LLC 2020. ALL RIGHTS RESERVED.

T:8” S:7.5”

a b

Upper respiratory tract infections cluster includes nasopharyngitis and rhinovirus infection.

U.S. approved etanercept.

Taltz® (ixekizumab) injection

IX HCP BS 26MAR2020

Taltz® (ixekizumab) injection

Taltz, IX HCP BS 26MAR2020 - 7.5 xELI-TPO-P00206_7.5"x 10

10"

IX HCP BS 26MAR2020

PRINTER VERSION 1 OF 2

T:10.5”

Table 1: Adverse Reactions Occurring in ≥1% of the Taltz Group and More Frequently than in the Placebo Group in the Plaque Psoriasis Clinical Trials through Week 12 Placebo Adverse Reactions Taltz 80 mg Q2W Etanerceptb (N=287) (n%) (N=791) (n%) (N=1167) (n%) Injection site reactions 196 (17) 32 (11) 26 (3) 163 (14) 23 (8) 101 (13) Upper respiratory tract infectionsa Nausea 23 (2) 1 (<1) 5 (1) Tinea infections 17 (2) 0 1 (<1)

Adverse reactions that occurred at rates less than 1% in the Taltz group and more frequently than in the placebo group during the 12-week induction period included rhinitis, oral candidiasis, urticaria, influenza, conjunctivitis, inflammatory bowel disease, and angioedema.

Weeks 13 to 60: A total of 332 subjects received the recommended maintenance regimen of Taltz 80 mg dosed every 4 weeks.

During the maintenance period (Weeks 13 to 60), adverse events occurred in 80% of subjects treated with Taltz (1.0 per subject-year of follow-up) compared to 58% of subjects treated with placebo (1.1 per subject-year of follow-up). Serious adverse events were reported in 4% of subjects treated with Taltz (0.05 per subject-year of follow-up) and none in the subjects treated with placebo.

Weeks 0 to 60: Over the entire treatment period (Weeks 0 to 60), adverse events were reported in 67% of subjects treated with Taltz (1.4 per subject-year of follow-up) compared to 48% of subjects treated with placebo (2.0 per subject-year of follow-up). Serious adverse events were reported in 3% of subjects treated with Taltz (0.06 per subject-year of follow-up), and in 2% of subjects treated with placebo (0.06 per subject-year of follow-up).

Specific Adverse Drug Reactions: Injection Site Reactions: The most frequent injection site reactions were erythema and pain. Most injection site reactions were mild-to-moderate in severity and did not lead to discontinuation of Taltz.

Infections: In the 12-week, placebo-controlled period of the clinical trials in plaque psoriasis, infections occurred in 27% of subjects treated with Taltz (1.2 per subject-year of follow-up) compared to 23% of subjects treated with placebo (1.0 per subject-year of follow-up). Serious infections occurred in 0.4% of subjects treated with Taltz (0.02 per subject-year of follow-up) and in 0.4% of subjects treated with placebo (0.02 per subject-year of follow-up) (Warnings and Precautions).

During the maintenance treatment period (Weeks 13 to 60), infections occurred in 57% of subjects treated with Taltz (0.70 per subject-year of follow-up) compared to 32% of subjects treated with placebo (0.61 per subject-year of follow-up). Serious infections occurred in 0.9% of subjects treated with Taltz (0.01 per subject-year of follow-up) and none in the subjects treated with placebo.

Over the entire treatment period (Weeks 0 to 60), infections were reported in 38% of subjects treated with Taltz (0.83 per subject-year of follow-up) compared to 23% of subjects treated with placebo (1.0 per subject-year of follow-up). Serious infections occurred in 0.7% of subjects treated with Taltz (0.02 per subject-year of follow-up), and in 0.4% of subject treated with placebo (0.02 per subject-year of follow-up).

Inflammatory Bowel Disease: In adult subjects with plaque psoriasis, Crohn’s disease and ulcerative colitis, including exacerbations, occurred at a greater frequency in the TALTZ 80 mg Q2W group (Crohn’s disease 0.1%, ulcerative colitis 0.2%) than the placebo group (0%) during the 12-week, placebo-controlled period in clinical trials (Warnings and Precautions).

Laboratory Assessment of Cytopenia: Neutropenia—Over the entire treatment period (Weeks 0 to 60), neutropenia occurred in 11% of subjects treated with Taltz (0.24 per subject-year of follow-up) compared to 3% of subjects treated with placebo (0.14 per subject-year of follow-up). In subjects treated with Taltz, the incidence rate of neutropenia during Weeks 13 to 60 was lower than the incidence rate during Weeks 0 to 12.

In the 12-week, placebo-controlled period, neutropenia ≥ Grade 3 (<1,000 cells/mm3) occurred in 0.2% of the Taltz group (0.007 per subject-year of follow-up) compared to 0.1% of the placebo group (0.006 per subject-year of follow-up). The majority of cases of neutropenia were either Grade 2 (2% for Taltz 80 mg Q2W versus 0.3% for placebo; ≥1,000 to <1,500 cells/mm3) or Grade 1 (7% for Taltz 80 mg Q2W versus 3% for placebo; ≥1,500 cells/mm3 to <2,000 cells/mm3).

Neutropenia in the Taltz group was not associated with an increased rate of infection compared to the placebo group.

Thrombocytopenia—Ninety eight percent of cases of thrombocytopenia were Grade 1 (3% for Taltz 80 mg Q2W versus 1% for placebo; ≥75,000 cells/mm3 to <150,000 cells/mm3). Thrombocytopenia in subjects treated with Taltz was not associated with an increased rate of bleeding compared to subjects treated with placebo.

Active Comparator Trials: In the two clinical trials that included an active comparator, the rate of serious adverse events during weeks zero to twelve was 0.7% for U.S.-approved etanercept and 2% for Taltz 80 mg Q2W, and the rate of discontinuation from adverse events was 0.7% for U.S. approved etanercept and 2% for Taltz 80 mg Q2W. The incidence of infections was 18% for U.S. approved etanercept and 26% for Taltz 80 mg Q2W. The rate of serious infections was 0.3% for both Taltz 80 mg Q2W and U.S. approved etanercept.

Pediatric Plaque Psoriasis Taltz was evaluated in a placebo-controlled trial in pediatric subjects with moderate-to-severe psoriasis 6 to less than 18 years of age. A total of 171 subjects were studied (115 subjects on Taltz and 56 subjects on placebo). Overall, the safety profile observed in pediatric subjects with plaque psoriasis treated with Taltz every 4 weeks is consistent with the safety profile in adult subjects with plaque psoriasis with the exception of the frequencies of conjunctivitis (2.6%), influenza (1.7%), and urticaria (1.7%).

In this clinical trial, Crohn’s disease occurred at a greater frequency in the Taltz group (0.9%) than the placebo group (0%) during the 12-week, placebo-controlled period. Crohn’s disease occurred in a total of 4 Taltz treated subjects (2.0%) in the clinical trial (Warnings and Precautions).

Psoriatic Arthritis Taltz was studied in two placebo-controlled trials in patients with psoriatic arthritis.

A total of 678 patients were studied (454 patients on Taltz and 224 on placebo). A total of 229 patients in these trials received Taltz 160 mg at Week 0, followed by 80 mg every 4 weeks (Q4W). Overall, the safety profile observed in patients with psoriatic arthritis treated with Taltz Q4W is consistent with the safety profile in adult patients with plaque psoriasis with the exception of the frequencies of influenza (1.3%) and conjunctivitis (1.3%).

S:10”

Taltz® (ixekizumab) injection Brief Summary: Consult the package insert for complete prescribing information.

INDICATIONS AND USAGE Plaque Psoriasis—Taltz is indicated for the treatment of patients aged 6 years and older with moderate-to-severe plaque psoriasis who are candidates for systemic therapy or phototherapy.

Psoriatic Arthritis—Taltz is indicated for the treatment of adult patients with active psoriatic arthritis.

Ankylosing Spondylitis—Taltz is indicated for the treatment of adult patients with active ankylosing spondylitis.

CONTRAINDICATIONS Taltz is contraindicated in patients with a previous serious hypersensitivity reaction, such as anaphylaxis, to ixekizumab or to any of the excipients (Warnings and Precautions).

WARNINGS AND PRECAUTIONS Infections—Taltz may increase the risk of infection. In clinical trials in adult patients with plaque psoriasis, the Taltz group had a higher rate of infections than the placebo group (27% vs 23%).

Upper respiratory tract infections, oral candidiasis, conjunctivitis and tinea infections occurred more frequently in the Taltz group than in the placebo group. A similar increase in risk of infection was seen in placebo-controlled trials in patients with pediatric psoriasis, psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis (Adverse Reactions).

Instruct patients treated with Taltz to seek medical advice if signs or symptoms of clinically important chronic or acute infection occur. If a patient develops a serious infection or is not responding to standard therapy, monitor the patient closely and discontinue Taltz until the infection resolves.

Pre-treatment Evaluation for Tuberculosis—Evaluate patients for tuberculosis (TB) infection prior to initiating treatment with Taltz. Do not administer to patients with active TB infection. Initiate treatment of latent TB prior to administering Taltz. Consider anti-TB therapy prior to initiating Taltz in patients with a past history of latent or active TB in whom an adequate course of treatment cannot be confirmed. Patients receiving Taltz should be monitored closely for signs and symptoms of active TB during and after treatment.

Hypersensitivity—Serious hypersensitivity reactions, including angioedema and urticaria (each ≤0.1%), occurred in the Taltz group in clinical trials. Anaphylaxis, including cases leading to hospitalization, has been reported in post-marketing use with Taltz (Adverse Reactions).

If a serious hypersensitivity reaction occurs, discontinue Taltz immediately and initiate appropriate therapy.

Inflammatory Bowel Disease—Patients treated with Taltz may be at an increased risk of inflammatory bowel disease. In clinical trials, Crohn’s disease and ulcerative colitis, including exacerbations, occurred at a greater frequency in the Taltz group than in the placebo group (Adverse Reactions). During Taltz treatment, monitor for onset or exacerbation of inflammatory bowel disease and if IBD occurs, discontinue Taltz and initiate appropriate medical management.

Immunizations—Prior to initiating therapy with Taltz, consider completion of all age-appropriate immunizations according to current immunization guidelines. Avoid use of live vaccines in patients treated with Taltz. No data are available on the response to live vaccines.

ADVERSE REACTIONS The following adverse drug reactions are discussed in greater detail in other sections of the label: • Infections (Warnings and Precautions) • Hypersensitivity Reactions (Contraindications and Warnings and Precautions) • Inflammatory Bowel Disease (Warnings and Precautions) Clinical Trials Experience—Because clinical trials are conducted under widely varying and controlled conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

Adult Plaque Psoriasis Weeks 0 to 12: Three placebo-controlled trials in subjects with plaque psoriasis were integrated to evaluate the safety of Taltz compared to placebo for up to 12 weeks. A total of 1167 subjects (mean age 45 years; 66% men; 94% White) with plaque psoriasis received Taltz (160 mg at Week 0, 80 mg every 2 weeks [Q2W] for 12 weeks) subcutaneously. In two of the trials, the safety of Taltz (use up to 12 weeks) was also compared with an active comparator, U.S. approved etanercept.

In the 12-week, placebo-controlled period, adverse events occurred in 58% of the Taltz Q2W group (2.5 per subject-year of follow-up) compared with 47% of the placebo group (2.1 per subject-year of follow-up). Serious adverse events occurred in 2% of the Taltz group (0.07 per subject-year of follow-up), and in 2% of the placebo group (0.07 per subject-year of follow-up).

Table 1 summarizes the adverse reactions that occurred at a rate of at least 1% and at a higher rate in the Taltz group than the placebo group during the 12-week placebo-controlled period of the pooled clinical trials.

T:8” S:7.5”

Ankylosing Spondylitis Taltz was studied in two placebo-controlled trials in patients with ankylosing spondylitis. A total of 566 patients were studied (376 patients on Taltz and 190 on placebo). A total of 195 patients in these trials received Taltz 80 or 160 mg at Week 0, followed by 80 mg every 4 weeks (Q4W).

Overall, the safety profile observed in patients with ankylosing spondylitis treated with Taltz Q4W is consistent with the safety profile in adult patients with plaque psoriasis.

In adult patients with ankylosing spondylitis, Crohn’s disease and ulcerative colitis, including exacerbations, occurred in 2 patients (1.0%) and 1 patient (0.5%), respectively, in the TALTZ 80 mg Q4W group and 1 patient (0.5%) and 0%, respectively, in the placebo group during the 16-week, placebo-controlled period in clinical trials. Of these patients, serious events occurred in 1 patient in the TALTZ 80 mg Q4W group and 1 patient in the placebo group (Warnings and Precautions).

Immunogenicity—As with all therapeutic proteins, there is the potential for immunogenicity with Taltz. The assay to test for neutralizing antibodies has limitations detecting neutralizing antibodies in the presence of ixekizumab; therefore, the incidence of neutralizing antibodies development could be underestimated.

Plaque Psoriasis Population

By Week 12, approximately 9% of adult subjects treated with Taltz every 2 weeks developed antibodies to ixekizumab. Approximately 22% of subjects treated with Taltz at the recommended dosing regimen developed antibodies to ixekizumab during the 60-week treatment period. The clinical effects of antibodies to ixekizumab are dependent on the antibody titer; higher antibody titers were associated with decreasing drug concentration and clinical response.

Of the adult subjects who developed antibodies to ixekizumab during the 60-week treatment period, approximately 10%, which equates to 2% of subjects treated with Taltz at the recommended dosing regimen, had antibodies that were classified as neutralizing. Neutralizing antibodies were associated with reduced drug concentrations and loss of efficacy.

In pediatric psoriasis subjects treated with ixekizumab at the recommended dosing regimen up to 12 weeks, 21 subjects (18%) developed anti-drug antibodies, 5 subjects (4%) had confirmed neutralizing antibodies associated with low drug concentrations. No conclusive evidence could be obtained on the potential association of neutralizing antibodies and clinical response and/or adverse events due to small number of pediatric subjects in the study.

Psoriatic Arthritis Population For subjects treated with Taltz 80 mg every 4 weeks for up to 52 weeks (PsA1), 11% developed anti-drug antibodies, and 8% had confirmed neutralizing antibodies.

Additional information can be found at www.Taltz.com.

USE IN SPECIFIC POPULATIONS Pregnancy Risk Summary—There are no available data on Taltz use in pregnant women to inform any drug associated risks. Human IgG is known to cross the placental barrier; therefore, Taltz may be transmitted from the mother to the developing fetus. An embryofetal development study conducted in pregnant monkeys at doses up to 19 times the maximum recommended human dose (MRHD) revealed no evidence of harm to the developing fetus. When dosing was continued until parturition, neonatal deaths were observed at 1.9 times the MRHD [see Data]. The clinical significance of these nonclinical findings is unknown.

The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively.

Data Animal Data—An embryofetal development study was conducted in cynomolgus monkeys administered ixekizumab. No malformations or embryofetal toxicity were observed in

IX HCP BS 26MAR2020

Taltz® (ixekizumab) injection

Taltz® (ixekizumab) injection

IX HCP BS 26MAR2020

Marketed by: Lilly USA, LLC, Indianapolis, IN 46285, USA Copyright © 2016, 2017, 2019, 2020 Eli Lilly and Company. All rights reserved.

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IX HCP BS 26MAR2020

T:10.5”

PATIENT COUNSELING INFORMATION—Advise the patient and/or caregiver to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide and Instructions for Use) before the patient starts using Taltz and each time the prescription is renewed, as there may be new information they need to know.

Instructions on Self-Administration: Provide guidance to patients and caregivers on proper subcutaneous injection technique, including aseptic technique, and how to use the autoinjector or prefilled syringe correctly (Instructions for Use).

Infection: Inform patients that Taltz may lower the ability of their immune system to fight infections. Instruct patients of the importance of communicating any history of infections to the healthcare provider, and contacting their healthcare provider if they develop any symptoms of infection (Warnings and Precautions).

Allergic Reactions: Advise patients to seek immediate medical attention if they experience any symptoms of serious hypersensitivity reactions (Warnings and Precautions).

S:10”

Ankylosing Spondylitis Population For patients treated with Taltz 80 mg every 4 weeks for up to 16 weeks (AS1, AS2), 5.2% developed anti-drug antibodies, and 1.5% had neutralizing antibodies.

The detection of antibody formation is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Additionally, the observed incidence of antibody (including neutralizing antibody) positivity in an assay may be influenced by several factors including assay methodology, sample handling, timing of sample collection, concomitant medications, and underlying disease. For these reasons, comparison of incidence of antibodies to Taltz across indications or with the incidences of antibodies to other products may be misleading.

Postmarketing Experience—The following adverse reactions have been identified during post-approval use of Taltz. Because the reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to Taltz exposure.

Immune system disorders: anaphylaxis (Contraindications and Warnings and Precautions) DRUG INTERACTIONS Cytochrome P450 Substrates—The formation of CYP450 enzymes can be altered by increased levels of certain cytokines (e.g., IL-1, IL-6, IL-10, TNFα, IFN) during chronic inflammation. Thus, Taltz, an antagonist of IL-17A, could normalize the formation of CYP450 enzymes.

Therefore, upon initiation or discontinuation of Taltz in patients who are receiving concomitant drugs which are CYP450 substrates, particularly those with a narrow therapeutic index, consider monitoring for effect (e.g., for warfarin) or drug concentration (e.g., for cyclosporine) and consider dosage modification of the CYP450 substrate.

fetuses from pregnant monkeys administered ixekizumab weekly by subcutaneous injection during organogenesis to near parturition at doses up to 19 times the MRHD (on a mg/kg basis of 50 mg/kg/week). Ixekizumab crossed the placenta in monkeys.

In a pre- and post-natal development toxicity study, pregnant cynomolgus monkeys were administered weekly subcutaneous doses of ixekizumab up to 19 times the MRHD from the beginning of organogenesis to parturition. Neonatal deaths occurred in the offspring of two monkeys administered ixekizumab at 1.9 times the MRHD (on a mg/kg basis of 5 mg/kg/week) and two monkeys administered ixekizumab at 19 times the MRHD (on a mg/kg basis of 50 mg/kg/week). These neonatal deaths were attributed to early delivery, trauma, or congenital defect. The clinical significance of these findings is unknown. No ixekizumab-related effects on functional or immunological development were observed in the infants from birth through 6 months of age.

Lactation Risk Summary—There are no data on the presence of ixekizumab in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. Ixekizumab was detected in the milk of lactating cynomolgus monkeys. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Taltz and any potential adverse effects on the breastfed infant from Taltz or from the underlying maternal condition.

Pediatric Use—The safety and effectiveness of Taltz have been established in pediatric subjects aged 6 years to less than 18 years with moderate-to-severe plaque psoriasis. The safety and effectiveness of Taltz in other pediatric indications and for pediatric subjects less than 6 years of age have not been established.

Geriatric Use—Of the 4204 psoriasis subjects exposed to Taltz, a total of 301 were 65 years or older, and 36 subjects were 75 years or older. Although no differences in safety or efficacy were observed between older and younger subjects, the number of subjects aged 65 and over is not sufficient to determine whether they respond differently from younger subjects.

OVERDOSAGE—In the event of overdosage, monitor the patient for any signs or symptoms of adverse reactions and institute appropriate symptomatic treatment immediately.

CARCINOMA El tipo más frecuente de cáncer. Formado por células epiteliales (que cubren las superficies internas y externas del organismo) Carcinoma de células escamosas o epidermoide

Adenocarcinoma Se forma en células epiteliales que producen fluidos o mucosidad (la mayoría de los cánceres de mama, colon, próstata y otros)

Carcinoma de células basales

Se forma en las células escamosas, que se encuentran bajo la superficie exterior de la piel,y recubren muchos otros órganos, tales como lengua, faringe, laringe, esófago o pulmones.

Comienza en la capa inferior o basal de la epidermis

Sarcoma Se origina en huesos y tejidos blandos, incluyendo músculos, grasa, vasos sanguíneos y linfáticos, tendones y ligamentos.

56

Leucemia Conocidos como “cánceres de la sangre”, comienzan en el tejido de la médula ósea donde se forma la sangre.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

Linfoma Se inicia en los linfocitos, un tipo de glóbulos blancos del sistema inmunitario. Los principales son Linfoma de Hodgkin y Linfoma no-Hodgkin.

Carcinoma celular transicional Se forma en el epitelio transicional, presente en el recubrimiento de la vejiga, uréteres y parte de los riñones, entre otros.

Mieloma (múltiple) Nace en las células del plasma, otro tipo de células inmunitarias, y forma tumores en los huesos a lo lardo del cuerpo.

Melanoma Es el cáncer que comienza en los melanocitos, células que producen melanina (el pigmento que da color a la piel)

Fuente: American Cancer Society y Asociación Española Contra el Cáncer

† in †patients with In the TITAN study in patients with In the TITAN study metastatic castration-sensitive metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC): prostate cancer (mCSPC):

® ® + ADT reduced ERLEADA + ADT reduced ® ® ERLEADA

Start Startearly earlywith withERLEADA ERLEADA

thethe riskrisk of of death death 1 1 % % ForFor your patients with metastatic prostate cancer who your patients with metastatic prostate cancer who byby �� vs placebo + ADT �� vs placebo + ADT willwill be starting ADTADT or have recently initiated ADT* be starting or have recently initiated ADT* (Median overall survival waswas notnot (Median overall survival estimable in either arm; HR=0.67; estimable in either arm; HR=0.67; 95%95% CI: 0.51, 0.89; P=0.0053) P=0.0053) CI: 0.51, 0.89;

cp-50507v2

cp-50507v2

INDICATION duringduring treatment.

It is unknown whether anti-epileptic 2 randomized studies,studies, hypothyroidism treatment.

It is unknown whether anti-epileptic Hypothyroidism—In INDICATION Hypothyroidism—In 2 randomized hypothyroidism ® ® ® ® ® and ® and for 8%for of patients treatedtreated with ERLEADA was reported 8% of patients with ERLEADA . Advise will prevent seizures with ERLEADA . Advise was reported medications will prevent seizures with ERLEADA ERLEADA (apalutamide) is an androgen receptor inhibitor ERLEADA (apalutamide) is an androgen receptor inhibitormedications treatedtreated with placebo based based on assessments of of 2% of patients with placebo on assessments patients of the of riskthe of risk developing a seizure while receiving patients of developing a seizure while receiving2% of patients indicated for thefor treatment of patients with: with: indicated the treatment of patients ® thyroid-stimulating hormone (TSH) every months.

Elevated thyroid-stimulating hormone (TSH)4every 4 months.

Elevated and ®ofand engaging in any inactivity wherewhere suddensudden loss loss of engaging any activity ERLEADA • Metastatic castration-sensitive prostate cancercancer (mCSPC) • Metastatic castration-sensitive prostate (mCSPC) ERLEADA ® ® and 7% in 25%inof25% patients treatedtreated with ERLEADA and 7% TSH occurred of patients with ERLEADA of consciousness could cause harm to themselves or others. TSH occurred • Non-metastatic castration-resistant prostate cancercancer (nmCRPC) • Non-metastatic castration-resistant prostate (nmCRPC) of consciousness could cause harm to themselves or others. treatedtreated with placebo.

The median onset was the at the of patients with placebo.

The median onsetat was Embryo-Fetal Toxicity—The safety safety and effiand cacyeffiofcacy of of patients Embryo-Fetal Toxicity—The ® assessment.

There were Grade 3 or 4 adverse first scheduled assessment.

Thereno were no Grade 3 or 4 adverse IMPORTANT SAFETY INFORMATION IMPORTANT SAFETY INFORMATION have®not been in females.

Based Based on onfirst scheduled ERLEADA have notestablished been established in females.

ERLEADA reactions.

ThyroidThyroid replacement therapy, when clinically indicated, reactions. replacement therapy, when clinically indicated, ® ® WARNINGS ANDAND PRECAUTIONS WARNINGS PRECAUTIONS can cause fetal harm its mechanism of action, ERLEADA can cause fetal and harm and its mechanism of action, ERLEADA shouldshould be initiated or dose-adjusted. be initiated or dose-adjusted. pregnancy when administered to a pregnant female.female. of pregnancy when administered to a pregnant Ischemic Cardiovascular Events—In a randomized Ischemic Cardiovascular Events—In a randomizedloss ofloss DRUG INTERACTIONS DRUG INTERACTIONS AdviseAdvise males males with female partners of reproductive potential with female partners of reproductive potential study (SPARTAN) of patients with nmCRPC, ischemic study (SPARTAN) of patients with nmCRPC, ischemic ® ® ective contraception duringduring treatment and forand 3 for 3 EffectEff effective contraception treatment —Co-administration ofect Other DrugsDrugs on ERLEADA —Co-administration of Other on ERLEADA cardiovascular eventsevents occurred in 4% of patients treatedtreated to use toeffuse cardiovascular occurred in 4% of patients ® ® ® CYP2C8CYP2C8 or CYP3A4 inhibitor is predicted to increase of a strong or CYP3A4 inhibitor is predicted to increase [see Use in Specifi months after the lastthe dose ERLEADA [see Use in cSpecific of a strong after lastofdose of ERLEADA with ERLEADA and ®3%and of 3% patients treatedtreated with placebo.

In a In with ERLEADA of patients with placebo. a months the steady-state exposure of the active No initial the steady-state exposure of the moieties. active moieties.

No dose initial dose Populations (8.1, 8.3)].

Populations (8.1, 8.3)]. randomized study (TITAN) in patients with mCSPC, ischemic randomized study (TITAN) in patients with mCSPC, ischemic ® dose® dose adjustment is necessary; however, reducereduce the ERLEADA adjustment is necessary; however, the ERLEADA cardiovascular eventsevents occurred in 4% of patients treatedtreated with with cardiovascular occurred in 4% of patients ADVERSE REACTIONS ADVERSE REACTIONS ® based based on tolerability [see Dosage and Administration (2.2)]. (2.2)]. on tolerability [see Dosage and Administration ERLEADA and ®2%and of 2% patients treatedtreated with placebo.

AcrossAcrossAdverse ERLEADA of patients with placebo.

Reactions—The most common adverseadverse reactions Adverse Reactions—The most common reactions ® ® ® EffectEff ofect ERLEADA on Other Drugs—ERLEADA is a ® is a the SPARTAN and TITAN studies,studies, 6 patients (0.5%)(0.5%) treatedtreated(≥10%)(≥10%) on Other Drugs—ERLEADA of ERLEADA the SPARTAN and TITAN 6 patients ® ® -treated that occurred more frequently in the ERLEADA -treated that occurred more frequently in the ERLEADA ® inducerinducer of CYP3A4 and CYP2C19, and a weak of CYP3A4 and CYP2C19, and ainducer weak inducer with ERLEADA and ®2 and patients (0.2%)(0.2%) treatedtreated with placebo with ERLEADA 2 patients with placebopatients (≥2% over from the randomized placebopatients (≥2%placebo) over placebo) from the randomized placebo-strong strong ® with ® with in humans.

Concomitant use of ERLEADA of CYP2C9 in humans.

Concomitant use of ERLEADA died from ischemic cardiovascular event. event.

Patients with withcontrolled diedan from an ischemic cardiovascular Patients clinicalclinical trials (TITAN and SPARTAN) were fatigue, controlled trials (TITAN and SPARTAN) were fatigue, of CYP2C9 medications that are primarily metabolized by CYP3A4, CYP2C19, medications that are primarily metabolized by CYP3A4, CYP2C19, currentcurrent evidence of unstable angina,angina, myocardial infarction, evidence of unstable myocardial infarction, arthralgia, rash, decreased appetite, fall, weight decreased, arthralgia, rash, decreased appetite, fall, weight decreased, or CYP2C9 can result lowerinexposure to thesetomedications. or CYP2C9 caninresult lower exposure these medications. or congestive heart failure withinwithin 6 months of randomization or congestive heart failure 6 months of randomization hypertension, hot flush, and fracture. hypertension, hot diarrhea, flush, diarrhea, and fracture.

Substitution for these is recommended when when Substitution formedications these medications is recommended were excluded from the SPARTAN and TITAN studies.studies. were excluded from the SPARTAN and TITAN Laboratory Abnormalities—All Grades (Grade(Grade 3-4) 3-4) possible Laboratory Abnormalities—All Grades or evaluate for lossfor of loss activity if medication is continued. possible or evaluate of activity if medication is continued.

Ischemic cardiovascular events,events, including eventsevents leadingleading Ischemic cardiovascular including ® ® • Hematology—In the TITAN white blood cell cell Concomitant • Hematology—In the study: TITAN study: white blood ® with medications that that administration of ERLEADA with medications Concomitant administration of ERLEADA to death, occurred in patients receiving ERLEADA . ®. to death, occurred in patients receiving ERLEADA ® ® 27% (0.4%), placeboplacebo 19% (0.6%).

In Inare substrates ERLEADA 27% (0.4%), 19% (0.6%). decreased ERLEADA of UDP-glucuronosyl transferase (UGT) can result are substrates of UDP-glucuronosyl transferase (UGT) can result Monitor for signs of ischemic heart disease.

Monitor forand signssymptoms and symptoms of ischemic heart disease. decreased ® ® 70% (0.4%), placeboplacebo study: study: anemiaanemia ERLEADA 70% (0.4%), the SPARTAN ERLEADA in decreased exposure.

Use caution if substrates of UGTofmust in decreased exposure.

Use caution if substrates UGTbemust be Optimize management of cardiovascular risk factors, such such the SPARTAN Optimize management of cardiovascular risk factors, ® ® ® ® 47% (0.3%), placeboplacebo 29% 29% 64% (0.5%); leukopenia ERLEADA 47% (0.3%), 64% (0.5%); leukopenia ERLEADA and evaluate for lossfor of loss activity. co-administered with ERLEADA and evaluate of activity. co-administered with ERLEADA as hypertension, diabetes, or dyslipidemia.

Consider as hypertension, diabetes, or dyslipidemia.

Consider ® 41%®(2%), 21% (2%) (0%); lymphopenia ERLEADA 41% placebo (2%), placebo 21% (2%) (0%); lymphopenia ERLEADA ® ® P-gp,P-gp, BCRP,BCRP, or OATP1B1 Substrates—Apalutamide is a is a or OATP1B1 Substrates—Apalutamide discontinuation of ERLEADA for Grade 3 and 43 events. discontinuation of ERLEADA for Grade and 4 events. the TITAN hypertriglyceridemia • Chemistry—In the study: TITAN study: hypertriglyceridemia weak inducer of P-glycoprotein (P-gp),(P-gp), breast breast cancercancer resistance weak inducer of P-glycoprotein resistance Fractures—In a randomized study (SPARTAN) of patients Fractures—In a randomized study (SPARTAN) of patients• Chemistry—In ® ® proteinprotein (BCRP),(BCRP), and organic anion transporting polypeptide and organic anion transporting polypeptide 17% (3%), 12% (2%). the SPARTAN study: study: 17%placebo (3%), placebo 12%In(2%).

In the SPARTAN ERLEADA with nmCRPC, fractures occurred in 12%inof12% patients treatedtreated ERLEADA with nmCRPC, fractures occurred of patients ® ® ® with® with clinically.

Concomitant use of use ERLEADA 1B1 (OATP1B1) clinically.

Concomitant of ERLEADA 76% (0.1%), placeboplacebo 46% 46% 1B1 (OATP1B1) ERLEADA 76% (0.1%), hypercholesterolemia ERLEADA ® with ERLEADA and ®inand 7% of treatedtreated with placebo.

In Inhypercholesterolemia with ERLEADA in patients 7% of patients with placebo. ® ® medications that are substrates of P-gp, BCRP, or OATP1B1 medications that are substrates of P-gp, BCRP, or OATP1B1 70% (2%), placebo 59% (1%); (0%); hyperglycemia ERLEADA 70% (2%), placebo 59% (1%); (0%); hyperglycemia ERLEADA a randomized study (TITAN) of patients with mCSPC, fractures a randomized study (TITAN) of patients with mCSPC, fractures ® can result lower of theseof medications.

Use Use can in result in exposure lower exposure these medications. ® ERLEADA 67%®(2%), 49% (0.8%); hypertriglyceridemia ERLEADA 67%placebo (2%), placebo 49% (0.8%); occurred in 9% of treatedtreated with ERLEADA and ®inand in hypertriglyceridemia occurred in patients 9% of patients with ERLEADA ® if substrates of P-gp,ofBCRP, OATP1B1 must bemust co- be coif substrates P-gp, or BCRP, or OATP1B1 32%®(2%), 22% (0.5%) ERLEADA 32%placebo (2%), placebo 22% (0.5%) cautioncaution hyperkalemia ERLEADA 6% of patients treatedtreated with placebo.

Evaluate patients for for hyperkalemia 6% of patients with placebo.

Evaluate patients ® ® and evaluate for lossfor of loss activity if with ERLEADA and evaluate of activity if administered with ERLEADA Rash—In 2 randomized studies,studies, rash was Rash—In 2 randomized rashmost wascommonly most commonlyadministered fracturefracture risk. Monitor and manage patients at risk at forrisk fractures risk. Monitor and manage patients for fractures medication is continued. medication is continued. as macular or maculopapular.

AdverseAdverse reactions of of as macular or maculopapular. reactions according to established treatment guidelines and consider use described according to established treatment guidelines and consider use described ® see Brief of fullofPrescribing see Summary Brief Summary full Prescribing vs 8%® with Grade Grade 3 rash were vs 8%placebo. with placebo.

3PleasePlease rash26% werewith 26%ERLEADA with ERLEADA of bone-targeted agents.agents. of bone-targeted ® ® on subsequent pages.pages.

Information for ERLEADA on subsequent Information for ERLEADA rashes (defi ned as covering >30% body area [BSA]) were were rashes (defi ned as covering >30%surface body surface area [BSA]) Falls—In a randomized study (SPARTAN), falls occurred in in Falls—In a randomized study (SPARTAN), falls occurred ® ® ® ® treatment (6%) vs(6%) placebo (0.5%).(0.5%).*All patients with ERLEADA treatment vs placebo with ERLEADA 16% of16% patients treatedtreated with ERLEADA compared with 9% of 9%reported of patients with ERLEADA compared with of reported who enrolled in the TITAN ADT forADT mCSPC *All patients who enrolled in thestudy TITANstarted study started for mCSPC The onset rashofoccurred at a median of 83 days.

The of onset rash occurred at a median of 83Rash days. Rash ≤6 months prior toprior randomization. ≤6 months to randomization. patients treatedtreated with placebo.

Falls were associated with with patients with placebo.

Fallsnot were not associated in 78%inof78% patients within within a median of 78 days resolved of patients a median of 78 days †Study†Study loss ofloss consciousness or seizure.

Falls occurred in patients Design: TITAN was a phase multicenter, randomized, of consciousness or seizure.

Falls occurred in patientsresolved Design: TITAN was a3,phase 3, multicenter, randomized, ® placebo-controlled trial of patients with mCSPC (N=1052). double-blind, placebo-controlled trial of patients with mCSPC (N=1052). from onset rash.ofRash managed with oral from of onset rash.was Rashcommonly was commonly managed with oral double-blind, receiving ERLEADA with®increased frequency in the in elderly. receiving ERLEADA with increased frequency the elderly. had de novo mCSPC or relapsed metastatic diseasedisease after initial had de novo mCSPC or relapsed metastatic after initial antihistamines, topicaltopical corticosteroids, and 19% patients antihistamines, corticosteroids, andof19% of patients PatientsPatients Evaluate patients for fallfor risk.fall risk.

Evaluate patients of localized disease.disease.

All patients in the TITAN received a diagnosis of localized All patients in thetrial TITAN trial received a systemic corticosteroids.

Dose reduction or doseor dose diagnosis systemic corticosteroids.

Dose reduction Seizure—In 2 randomized studiesstudies (SPARTAN and TITAN), 5 received Seizure—In 2 randomized (SPARTAN and TITAN), 5 received concomitant GnRH analog had aorbilateral orchiectomy.

PatientsPatients with with concomitant GnRH or analog had a bilateral orchiectomy. ® interruption occurred in 14%inand patients, respectively. interruption occurred 14%28% andof28% of patients, respectively. patients (0.4%)(0.4%) treatedtreated with ERLEADA and ®1 and patient treatedtreated patients with ERLEADA 1 patient visceralvisceral (ie, liver(ie, or liver lung)ormetastases as the only sites of metastases lung) metastases as the only sites of metastases patients who had 59% experienced the patients whodose hadinterruption, dose interruption, 59% experiencedwere excluded. ® ® with placebo (0.1%)(0.1%) experienced a seizure.

Permanently with placebo experienced a seizure.

Permanently Of the Of PatientsPatients were randomized 1:1 to receive ERLEADAERLEADA were excluded. were randomized 1:1 to receive ® ® ® . ®. of rashofupon of ERLEADA recurrence rashreintroduction upon reintroduction of ERLEADA discontinue ERLEADA in patients who develop a seizure discontinue ERLEADA in patients who develop a seizure recurrence 240 mg240 orally orally once mgonce orallydaily once+ ADT dailyor+ placebo ADT or placebo orallydaily once+ ADT. daily + ADT. The dualThe primary endpoints were overall and radiographic dual primary endpoints were survival overall survival and radiographic ® ® 1,2 1,2 References: 1. ERLEADA [Prescribing Information].

Horsham, PA: PA: ADT = androgen deprivation therapy;therapy; CI = confi References: 1. ERLEADA [Prescribing Information].

Horsham, ADT = androgen deprivation CIdence = confiinterval; dence interval; progression-free survival.survival. progression-free JanssenJanssen Biotech,Biotech, Inc. 2. Chi Agarwal N, Bjartell A, et al.A,Apalutamide HR = hazard Targeted Investigational Treatment AnalysisAnalysis Inc.KN, 2. Chi KN, Agarwal N, Bjartell et al. Apalutamide HR = ratio; hazardTITAN ratio;=TITAN = Targeted Investigational Treatment for metastatic castration-sensitive prostateprostate cancer. cancer.

N Engl J NMed. for metastatic castration-sensitive Engl J Med. of NovelofAntiandrogen.

Novel Antiandrogen.

2019;381(1):13-24. doi: 10.1056/NEJMoa1903307.

2019;381(1):13-24. doi: 10.1056/NEJMoa1903307.

Janssen Biotech, Inc. Inc. Janssen Biotech, © Janssen Biotech, Inc. 2020 02/20 02/20 cp-91757v2 © Janssen Biotech, Inc. 2020 cp-91757v2

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Brief Summary of Prescribing Information for ERLEADA® (apalutamide) ERLEADA® (apalutamide) tablets, for oral use See package insert for Full Prescribing Information INDICATIONS AND USAGE ERLEADA is indicated for the treatment of patients with • Metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) • Non-metastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC) CONTRAINDICATIONS None.

WARNINGS AND PRECAUTIONS Ischemic Cardiovascular Events Ischemic cardiovascular events, including events leading to death, occurred in patients receiving ERLEADA. Monitor for signs and symptoms of ischemic heart disease. Optimize management of cardiovascular risk factors, such as hypertension, diabetes, or dyslipidemia. Consider discontinuation of ERLEADA for Grade 3 and 4 events.

In a randomized study (SPARTAN) of patients with nmCRPC, ischemic cardiovascular events occurred in 4% of patients treated with ERLEADA and 3% of patients treated with placebo. In a randomized study (TITAN) in patients with mCSPC, ischemic cardiovascular events occurred in 4% of patients treated with ERLEADA and 2% of patients treated with placebo. Across the SPARTAN and TITAN studies, 6 patients (0.5%) treated with ERLEADA and 2 patients (0.2%) treated with placebo died from an ischemic cardiovascular event. Patients with current evidence of unstable angina, myocardial infarction, or congestive heart failure within six months of randomization were excluded from the SPARTAN and TITAN studies.

Fractures Fractures occurred in patients receiving ERLEADA. Evaluate patients for fracture risk. Monitor and manage patients at risk for fractures according to established treatment guidelines and consider use of bone-targeted agents.

In a randomized study (SPARTAN) of patients with non-metastatic castration-resistant prostate cancer, fractures occurred in 12% of patients treated with ERLEADA and in 7% of patients treated with placebo. Grade 3-4 fractures occurred in 3% of patients treated with ERLEADA and in 1% of patients treated with placebo. The median time to onset of fracture was 314 days (range: 20 to 953 days) for patients treated with ERLEADA. Routine bone density assessment and treatment of osteoporosis with bonetargeted agents were not performed in the SPARTAN study.

In a randomized study (TITAN) of patients with metastatic castrationsensitive prostate cancer, fractures occurred in 9% of patients treated with ERLEADA and in 6% of patients treated with placebo. Grade 3-4 fractures were similar in both arms at 2%. The median time to onset of fracture was 56 days (range: 2 to 111 days) for patients treated with ERLEADA. Routine bone density assessment and treatment of osteoporosis with bonetargeted agents were not performed in the TITAN study.

Falls Falls occurred in patients receiving ERLEADA with increased frequency in the elderly [See Use in Specific Populations]. Evaluate patients for fall risk.

In a randomized study (SPARTAN), falls occurred in 16% of patients treated with ERLEADA compared to 9% of patients treated with placebo. Falls were not associated with loss of consciousness or seizure.

Seizure Seizure occurred in patients receiving ERLEADA. Permanently discontinue ERLEADA in patients who develop a seizure during treatment. It is unknown whether anti-epileptic medications will prevent seizures with ERLEADA. Advise patients of the risk of developing a seizure while receiving ERLEADA and of engaging in any activity where sudden loss of consciousness could cause harm to themselves or others.

In two randomized studies (SPARTAN and TITAN), five patients (0.4%) treated with ERLEADA and one patient treated with placebo (0.1%) experienced a seizure. Seizure occurred from 159 to 650 days after initiation of ERLEADA. Patients with a history of seizure, predisposing factors for seizure, or receiving drugs known to decrease the seizure threshold or to induce seizure were excluded. There is no clinical experience in re-administering ERLEADA to patients who experienced a seizure.

Embryo-Fetal Toxicity The safety and efficacy of ERLEADA have not been established in females.

Based on its mechanism of action, ERLEADA can cause fetal harm and loss of pregnancy when administered to a pregnant female [see Clinical Pharmacology (12.1) in full Prescribing Information]. Advise males with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment and for 3 months after the last dose of ERLEADA [see Use in Specific Populations].

ERLEADA® (apalutamide) tablets ADVERSE REACTIONS The following are discussed in more detail in other sections of the labeling: • Ischemic Cardiovascular Events [see Warnings and Precautions].

• Fractures [see Warnings and Precautions].

• Falls [see Warnings and Precautions].

• Seizure [see Warnings and Precautions].

Clinical Trial Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

The most common adverse reactions (≥ 10%) that occurred more frequently in the ERLEADA-treated patients (≥ 2% over placebo) from the randomized placebo-controlled clinical trials (TITAN and SPARTAN) were fatigue, arthralgia, rash, decreased appetite, fall, weight decreased, hypertension, hot flush, diarrhea, and fracture.

Metastatic Castration-sensitive Prostate Cancer (mCSPC) TITAN, a randomized (1:1), double-blind, placebo-controlled, multi-center clinical study, enrolled patients who had mCSPC. In this study, patients received either ERLEADA at a dose of 240 mg daily or placebo. All patients in the TITAN study received a concomitant gonadotropin-releasing hormone (GnRH) analog or had prior bilateral orchiectomy. The median duration of exposure was 20 months (range: 0 to 34 months) in patients who received ERLEADA and 18 months (range: 0.1 to 34 months) in patients who received placebo.

Ten patients (2%) who were treated with ERLEADA died from adverse reactions. The reasons for death were ischemic cardiovascular events (n=3), acute kidney injury (n=2), cardio-respiratory arrest (n=1), sudden cardiac death (n=1), respiratory failure (n=1), cerebrovascular accident (n=1), and large intestinal ulcer perforation (n=1). ERLEADA was discontinued due to adverse reactions in 8% of patients, most commonly from rash (2%). Adverse reactions leading to dose interruption or reduction of ERLEADA occurred in 23% of patients; the most frequent (>1%) were rash, fatigue, and hypertension. Serious adverse reactions occurred in 20% of ERLEADA-treated patients and 20% in patients receiving placebo.

Table 1 shows adverse reactions occurring in ≥10% on the ERLEADA arm in TITAN that occurred with a ≥2% absolute increase in frequency compared to placebo. Table 2 shows laboratory abnormalities that occurred in ≥15% of patients, and more frequently (>5%) in the ERLEADA arm compared to placebo.

Table 1: Adverse Reactions in TITAN (mCSPC) System/Organ Class Adverse reaction General disorders and administration site conditions Fatigue1,3 Musculoskeletal and connective tissue disorders Arthralgia3 Skin and subcutaneous tissue disorders Rash2 Pruritus Vascular disorders Hot flush Hypertension 1 2

3

ERLEADA Placebo N=524 N=527 All Grades Grade 3-4 All Grades Grade 3-4 % % % % 26

3

25

2

17

0.4

15

0.9

28 11

6 <1

9 5

0.6 <1

23 18

0 8

16 16

0 9

Includes fatigue and asthenia Includes rash, rash maculo-papular, rash generalized, urticaria, rash pruritic, rash macular, conjunctivitis, erythema multiforme, rash papular, skin exfoliation, genital rash, rash erythematous, stomatitis, drug eruption, mouth ulceration, rash pustular, blister, papule, pemphigoid, skin erosion, dermatitis, and rash vesicular Per the Common Terminology Criteria for Adverse Reactions (CTCAE), the highest severity for these events is Grade 3

Additional adverse reactions of interest occurring in 2%, but less than 10% of patients treated with ERLEADA included diarrhea (9% versus 6% on placebo), muscle spasm (3% versus 2% on placebo), dysgeusia (3% versus 1% on placebo), and hypothyroidism (4% versus 1% on placebo).

ERLEADA® (apalutamide) tablets

ERLEADA® (apalutamide) tablets

Table 2: Laboratory Abnormalities Occurring in ≥ 15% of ERLEADA-Treated Patients and at a Higher Incidence than Placebo (Between Arm Difference > 5% All Grades) in TITAN (mCSPC)

3

ERLEADA N=524 Laboratory Abnormality

All Grades Grade 3-4 All Grades % % %

Hematology White blood cell decreased Chemistry Hypertriglyceridemia1 1

Placebo N=527 Grade 3-4 %

27

0.4

19

0.6

4

17

3

12

2

5

Does not reflect fasting values

Non-metastatic Castration-resistant Prostate Cancer (nmCRPC) SPARTAN, a randomized (2:1), double-blind, placebo-controlled, multi-center clinical study, enrolled patients who had nmCRPC. In this study, patients received either ERLEADA at a dose of 240 mg daily or a placebo. All patients in the SPARTAN study received a concomitant gonadotropin-releasing hormone (GnRH) analog or had a bilateral orchiectomy. The median duration of exposure was 16.9 months (range: 0.1 to 42 months) in patients who received ERLEADA and 11.2 months (range: 0.1 to 37 months) in patients who received placebo.

Eight patients (1%) who were treated with ERLEADA died from adverse reactions. The reasons for death were infection (n=4), myocardial infarction (n=3), and cerebral hemorrhage (n=1). One patient (0.3%) treated with placebo died from an adverse reaction of cardiopulmonary arrest (n=1). ERLEADA was discontinued due to adverse reactions in 11% of patients, most commonly from rash (3%). Adverse reactions leading to dose interruption or reduction of ERLEADA occurred in 33% of patients; the most common (>1%) were rash, diarrhea, fatigue, nausea, vomiting, hypertension, and hematuria. Serious adverse reactions occurred in 25% of ERLEADA-treated patients and 23% in patients receiving placebo. The most frequent serious adverse reactions (>2%) were fracture (3%) in the ERLEADA arm and urinary retention (4%) in the placebo arm.

Table 3 shows adverse reactions occurring in ≥10% on the ERLEADA arm in SPARTAN that occurred with a ≥2% absolute increase in frequency compared to placebo. Table 4 shows laboratory abnormalities that occurred in ≥15% of patients, and more frequently (>5%) in the ERLEADA arm compared to placebo.

Table 3: Adverse Reactions in SPARTAN (nmCRPC) ERLEADA Placebo N=803 N=398 All Grades Grade 3-4 All Grades Grade 3-4 % % % %

System/Organ Class Adverse reaction General disorders and administration site conditions Fatigue1,4 Musculoskeletal and connective tissue disorders Arthralgia4 Skin and subcutaneous tissue disorders Rash2 Metabolism and nutrition disorders Decreased appetite5 Peripheral edema6 Injury, poisoning and procedural complications Fall4 Fracture3 Investigations Weight decreased4 Vascular disorders Hypertension Hot flush Gastrointestinal disorders Diarrhea Nausea 1 2

39

1

28

0.3

16

0

8

0

25

5

6

0.3

12 11

0.1 0

9 9

0 0

16 12

2 3

9 7

0.8 0.8

16

1

6

0.3

25 14

14 0

20 9

12 0

20 18

1 0

15 16

0.5 0

Includes fatigue and asthenia Includes rash, rash maculo-papular, rash generalized, urticaria, rash pruritic, rash macular, conjunctivitis, erythema multiforme, rash papular, skin exfoliation, genital rash, rash erythematous, stomatitis, drug eruption, mouth ulceration, rash pustular, blister, papule, pemphigoid, skin erosion, dermatitis, and rash vesicular

6

Includes rib fracture, lumbar vertebral fracture, spinal compression fracture, spinal fracture, foot fracture, hip fracture, humerus fracture, thoracic vertebral fracture, upper limb fracture, fractured sacrum, hand fracture, pubis fracture, acetabulum fracture, ankle fracture, compression fracture, costal cartilage fracture, facial bones fracture, lower limb fracture, osteoporotic fracture, wrist fracture, avulsion fracture, fibula fracture, fractured coccyx, pelvic fracture, radius fracture, sternal fracture, stress fracture, traumatic fracture, cervical vertebral fracture, femoral neck fracture, and tibia fracture Per the Common Terminology Criteria for Adverse Reactions (CTCAE), the highest severity for these events is Grade 3 Includes appetite disorder, decreased appetite, early satiety, and hypophagia Includes peripheral edema, generalized edema, edema, edema genital, penile edema, peripheral swelling, scrotal edema, lymphedema, swelling, and localized edema

Additional clinically significant adverse reactions occurring in 2% or more of patients treated with ERLEADA included hypothyroidism (8.1% versus 2% on placebo), pruritus (6.2% versus 2% on placebo), and heart failure (2.2% versus 1% on placebo).

Table 4: Laboratory Abnormalities Occurring in ≥ 15% of ERLEADA-Treated Patients and at a Higher Incidence than Placebo (Between Arm Difference > 5% All Grades) in SPARTAN (nmCRPC)

Laboratory Abnormality Hematology Anemia Leukopenia Lymphopenia Chemistry Hypercholesterolemia1 Hyperglycemia1 Hypertriglyceridemia1 Hyperkalemia 1

ERLEADA N=803 All Grades Grade 3-4 % %

Placebo N=398 All Grades Grade 3-4 % %

70 47 41

0.4 0.3 2

64 29 21

0.5 0 2

76 70 67 32

0.1 2 2 2

46 59 49 22

0 1 0.8 0.5

Does not reflect fasting values

Rash In the combined data of two randomized, placebo-controlled clinical studies, rash associated with ERLEADA was most commonly described as macular or maculo-papular. Adverse reactions of rash were reported for 26% of patients treated with ERLEADA versus 8% of patients treated with placebo. Grade 3 rashes (defined as covering > 30% body surface area [BSA]) were reported with ERLEADA treatment (6%) versus placebo (0.5%).

The onset of rash occurred at a median of 83 days of ERLEADA treatment.

Rash resolved in 78% of patients within a median of 78 days from onset of rash. Rash was commonly managed with oral antihistamines, topical corticosteroids, and 19% of patients received systemic corticosteroids.

Dose reduction or dose interruption occurred in 14% and 28% of patients, respectively. Of the patients who had dose interruption, 59% experienced recurrence of rash upon reintroduction of ERLEADA. Hypothyroidism In the combined data of two randomized, placebo-controlled clinical studies, hypothyroidism was reported for 8% of patients treated with ERLEADA and 2% of patients treated with placebo based on assessments of thyroid-stimulating hormone (TSH) every 4 months. Elevated TSH occurred in 25% of patients treated with ERLEADA and 7% of patients treated with placebo. The median onset was at the first scheduled assessment. There were no Grade 3 or 4 adverse reactions. Thyroid replacement therapy was initiated in 5% of patients treated with ERLEADA. Thyroid replacement therapy, when clinically indicated, should be initiated or dose-adjusted [see Drug Interactions].

DRUG INTERACTIONS Effect of Other Drugs on ERLEADA Strong CYP2C8 or CYP3A4 Inhibitors Co-administration of a strong CYP2C8 or CYP3A4 inhibitor is predicted to increase the steady-state exposure of the active moieties (sum of unbound apalutamide plus the potency-adjusted unbound N-desmethylapalutamide). No initial dose adjustment is necessary however, reduce the ERLEADA dose based on tolerability [see Dosage and Administration (2.2) in full Prescribing Information]. Mild or moderate inhibitors of CYP2C8 or CYP3A4 are not expected to affect the exposure of apalutamide.

ERLEADA® (apalutamide) tablets

ERLEADA® (apalutamide) tablets

Effect of ERLEADA on Other Drugs CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 and UGT Substrates ERLEADA is a strong inducer of CYP3A4 and CYP2C19, and a weak inducer of CYP2C9 in humans. Concomitant use of ERLEADA with medications that are primarily metabolized by CYP3A4, CYP2C19, or CYP2C9 can result in lower exposure to these medications. Substitution for these medications is recommended when possible or evaluate for loss of activity if medication is continued. Concomitant administration of ERLEADA with medications that are substrates of UDP-glucuronosyl transferase (UGT) can result in decreased exposure. Use caution if substrates of UGT must be co-administered with ERLEADA and evaluate for loss of activity [see Clinical Pharmacology (12.3) in full Prescribing Information].

P-gp, BCRP or OATP1B1 Substrates Apalutamide was shown to be a weak inducer of P-glycoprotein (P-gp), breast cancer resistance protein (BCRP), and organic anion transporting polypeptide 1B1 (OATP1B1) clinically. At steady-state, apalutamide reduced the plasma exposure to fexofenadine (a P-gp substrate) and rosuvastatin (a BCRP/OATP1B1 substrate). Concomitant use of ERLEADA with medications that are substrates of P-gp, BCRP, or OATP1B1 can result in lower exposure of these medications. Use caution if substrates of P-gp, BCRP or OATP1B1 must be co-administered with ERLEADA and evaluate for loss of activity if medication is continued [see Clinical Pharmacology (12.3) in full Prescribing Information].

USE IN SPECIFIC POPULATIONS Pregnancy Risk Summary The safety and efficacy of ERLEADA have not been established in females.

Based on its mechanism of action, ERLEADA can cause fetal harm and loss of pregnancy [see Clinical Pharmacology (12.1) in full Prescribing Information]. There are no human data on the use of ERLEADA in pregnant women. ERLEADA is not indicated for use in females, so animal embryo-fetal developmental toxicology studies were not conducted with apalutamide.

Lactation Risk Summary The safety and efficacy of ERLEADA have not been established in females.

There are no data on the presence of apalutamide or its metabolites in human milk, the effect on the breastfed child, or the effect on milk production.

Females and Males of Reproductive Potential Contraception Males Based on the mechanism of action and findings in an animal reproduction study, advise male patients with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment and for 3 months after the last dose of ERLEADA. [see Use in Specific Populations].

Infertility Males Based on animal studies, ERLEADA may impair fertility in males of reproductive potential [see Nonclinical Toxicology (13.1) in full Prescribing Information].

Pediatric Use Safety and effectiveness of ERLEADA in pediatric patients have not been established.

Geriatric Use Of the 1327 patients who received ERLEADA in clinical studies, 19% of patients were less than 65 years, 41% of patients were 65 years to 74 years, and 40% were 75 years and over.

No overall differences in effectiveness were observed between older and younger patients.

Of patients treated with ERLEADA (n=1073), Grade 3-4 adverse reactions occurred in 39% of patients younger than 65 years, 41% of patients 65-74 years, and 49% of patients 75 years or older. Falls in patients receiving ERLEADA with androgen deprivation therapy was elevated in the elderly, occurring in 8% of patients younger than 65 years, 10% of patients 65-74 years, and 19% of patients 75 years or older.

OVERDOSAGE There is no known specific antidote for apalutamide overdose. In the event of an overdose, stop ERLEADA, undertake general supportive measures until clinical toxicity has been diminished or resolved.

PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information).

Ischemic Cardiovascular Events • Inform patients that ERLEADA has been associated with ischemic cardiovascular events. Advise patients to seek immediate medical attention if any symptoms suggestive of a cardiovascular event occur [see Warnings and Precautions].

Falls and Fractures • Inform patients that ERLEADA is associated with an increased incidence of falls and fractures [see Warnings and Precautions].

Seizures • Inform patients that ERLEADA has been associated with an increased risk of seizure. Discuss conditions that may predispose to seizures and medications that may lower the seizure threshold. Advise patients of the risk of engaging in any activity where sudden loss of consciousness could cause serious harm to themselves or others. Inform patients to contact their healthcare provider right away if they experience a seizure [see Warnings and Precautions].

Rash • Inform patients that ERLEADA is associated with rashes and to inform their healthcare provider if they develop a rash [see Adverse Reactions].

Dosage and Administration • Inform patients receiving concomitant gonadotropin-releasing hormone (GnRH) analog therapy that they need to maintain this treatment during the course of treatment with ERLEADA. • Instruct patients to take their dose at the same time each day (once daily). ERLEADA can be taken with or without food. Each tablet should be swallowed whole.

• Inform patients that in the event of a missed daily dose of ERLEADA, they should take their normal dose as soon as possible on the same day with a return to the normal schedule on the following day. The patient should not take extra tablets to make up the missed dose [see Dosage and Administration (2.1) in full Prescribing Information].

Embryo-Fetal Toxicity • Inform patients that ERLEADA can be harmful to a developing fetus.

Advise male patients with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment and for 3 months after the last dose of ERLEADA. Advise male patients to use a condom if having sex with a pregnant woman [see Warnings and Precautions].

Infertility • Advise male patients that ERLEADA may impair fertility and not to donate sperm during therapy and for 3 months following the last dose of ERLEADA [see Use in Specific Populations].

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TALASEMIAS: REPASO Y NUEVAS OPCIONES DE TRATAMIENTO

Enid Rivera, MD Professor and Associate Director Hematology/Oncology Section Founder PR-HPS Multidisciplinary Clinic Department of Pediatrics School of Medicine University of Puerto Rico

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

PALABRAS CLAVE Anemia, Hemoglobina (Hb), Globina, talasemia, Alfa (α), Beta (β), Talasemia mayor (TM), Nuevos tratamientos.

KEYWORDS Anemia, Hemoglobin (Hb), Globin,T halassemia, Alpha(α), Beta(β), Mayorthalassemia, New therapies

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SUMMARY The thalassemia syndromes and the structural hemoglobin variants are the commonest monogenic disorders worldwide. An estimated 300.000 new severe cases per year, suffer significant morbidity and early mortality.We will review thalassemia pathophysiology and current therapeutic options including the first drug for major thalassemia.1

INTRODUCCIÓN Los síndromes talasémicos y las hemoglobinas (Hb) con estructura anormal son los dos grupos principales de hemoglobinopatías y constituyen el grupo más frecuente de enfermedades monogénicas del mundo. Las talasemias alfa (α), beta (β) y delta-beta (δβ); y las HbS, HbE, HbC y HbD son las de mayor importancia clínica. Áreas de alta prevalencia incluyen el Mediterráneo, África, Oriente Medio, India, el sureste de Asia y el Pacífico. En las Américas, estas condiciones se diagnostican mayormente en los descendientes de estas poblaciones. La fácil movilidad poblacional actual ha expandido su distribución mundial.1 El eje central para la alta frecuencia de talasemias y hemoglobinas anormales en las mismas áreas geográficas es la ventaja de sobrevivencia contra la malaria provista por las mismas.2, 3 TALASEMIAS: Las hemoglobinas (Hb) normales son tetrámeros de dos pares de globinas diferentes que siempre incluyen un par de globinas alfa (α) en balance con otro par de globinas, ej. HbA (α2β2), HbA2 (α2δ2), HbF (α2γ2). Los individuos con talasemia usualmente tienen un problema cuantitativo de alguna cadena de globina, causado por la ausencia o disfunción de uno o más de sus genes. En el mundo, hay millones de portadores asintomáticos con mutaciones silenciosas o anemia hipocrómica leve. Los portadores de α-talasemia carecen de la función de 1-2 genes mientras los portadores de β-talasemia tienen un solo gen afectado. Los portadores usualmente son asintomáticos o tienen anemia hipocrómica leve. Sin embargo, tienen riesgo de tener hijos con talasemia mayor o síndrome combinado de talasemia-hemoglobina anormal. En los casos severos, las cadenas restantes producen hemoglobinas inestables que se precipitan y forman cuerpos de inclusión, lo que causa hemólisis prematura y eritropoyesis inefectiva.1 ALFA(Α) TALASEMIAS: Se cree que el 5% de la población mundial es portador de al menos una variante de α-talasemia. Los humanos tenemos 4 copias de los genes de α-globina. La severidad de la α-tala-

RESUMEN Los síndromes talasémicos y las hemoglobinas (Hb) con estructura anormal son las principales enfermedades monogénicas del mundo. Se estima que 300.000 casos nuevos severos al año, sufren de morbilidad y mortalidad prematura. Revisaremos la fisiopatología de la talasemia mayor (TM), y algunas opciones terapéuticas incluyendo el primer medicamento para su tratamiento.1,14

semia está inversamente relacionada al número de copias funcionales de genes α-globina.2 El déficit de α-globinas afecta el balance necesario con las β y las γ-globinas, para producir Hb normal de adulto (HbA, α2β2) y Hb fetal (HbF, α2γ2).4 Fetos y neonatos con déficit de 3 o más genes de α-globina, permiten la formación de tetrámeros de γ-globina (γ4) llamados Hb Bart’s; mientras que en adultos se forman tetrámeros de β-globina (β4) llamados HbH, la cual es inestable, se precipita y no libera su oxígeno eficientemente.5 El espectro clínico de la enfermedad de HbH varía de leve a severo, algunos necesitan transfusiones frecuentes.6 La forma más extrema de α-talasemia es Hb Bart’s Hydrops Fetalis, se asocia a la ausencia de todos los genes de α-globina, y casi siempre implica muerte fetal; aunque las intervenciones intrauterinas y el cuidado perinatal han logrado sobrevida en algunos casos.7 BETA(Β) TALASEMIAS Por otro lado, los humanos solo tenemos 2 genes de β-globina. Los homocigotos de β-talasemia, tienen déficit o disfunción de ambos genes y pueden tener talasemia mayor (TM, Cooley’s anemia) o talasemia intermedia. La TM se diagnostica en los primeros 2 años de vida, no se produce HbA y los pacientes requieren de transfusiones de sangre para sobrevivir. La talasemia intermedia se diagnostica más tarde, en general con anemia más leve y sin necesidad de transfusiones. En la TM ocurre precipitación del exceso de cadenas α, siendo este un factor crítico en su fisiopatología.

Ocurre un defecto en la etapa tardía de la eritropoyesis, afecta la maduración del eritrocito, causa anemia por hemólisis temprana y contribuye a la sobrecarga de hierro.5 COMPLICACIONES El tratamiento estándar con transfusiones frecuentes causa hemosiderosis, la cual afecta muchos órganos del cuerpo.

Las complicaciones endocrinas son las más comunes, en adición a la aloinmunización a productos de sangre, esplenomegalia, infecciones, problemas cardíacos, hepáticos

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MSP ARTÍCULO / ORIGINAL

y psicológicos. El tratamiento con transfusión de sangre, quelación de hierro y manejo de complicaciones ha extendido su vida hasta 40-50 años.8 TRATAMIENTO Hasta hace poco, la única alternativa curativa era el trasplante de médula ósea, pero solo un mínimo de pacientes se podía beneficiar.9 La falta de donantes compatibles, así como la alta morbilidad y mortalidad post trasplante no relacionado, son factores limitantes.

Aumentar la producción de HbF mediante el uso de hidroxiurea, 5-azacitidina, decitabina, fenilbutirato de sodio, o eritropoyetina no tuvo el éxito esperado.10 Otras alternativas bajo estudio incluyen la adición de genes exógenos o la edición de genes endógenos para aumentar o restaurar la producción de HbF o HbA; y la disminución de α-globinas para balancear cadenas y disminuir la hemólisis.11,14 Hasta el momento, el único medicamento aprobado para adultos con β-talasemia que necesiten transfusiones con frecuencia es el Luspatercept-aamt (Reblozyl®). En noviembre de 2019, la Agencia Federal de Drogas y Alimentos (FDA) lo aprobó, luego que un estudio clínico demostró que 21% de los pacientes redujeron sus transfusiones de sangre en 33% comparado con 4.5% de quienes recibieron placebo.

El Luspatercept-aamt suprime la señalización Smad2/3, promueve la maduración del eritrocito y disminuye la eritropoyesis inefectiva. El mismo se administra cada 3 semanas mediante inyección subcutánea.12, 13, 14 CONCLUSIÓN La TM se consideraba una enfermedad pediátrica severa con pobre sobrevida. Sin embargo, la aprobación del primer medicamento para el tratamiento de la talasemia mayor (TM) representa un importante logro científico. El mismo ha logrado disminuir la eritropoyesis inefectiva, mecanismo principal de la fisiopatología de las talasemias. Según aumenta el entendimiento de la fisiopatología de esta enfermedad, las distintas opciones de tratamiento futuro pueden ser muy prometedoras.

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ECZEMA: ECZEMA: ECZEMA: CONTROLADO. CONTROLADO. CONTROLADO. ECZEMA: CONTROLADO. ZEMA: CONTROLADO. ECZEMA: ECZEMA: CONTROLADO. ASÍ ASÍ QUE, ASÍ QUE, AQUE, SUBIR ACONTROLADO. SUBIR A SUBIR ESAS ESAS MANGAS. ESAS MANGAS. MANGAS. ASÍ QUE, SUBIR ESAS MANGAS. QUE, A SUBIR ESAS MANGAS. ASÍ QUE, A SUBIR ESAS MANGAS. ASÍ QUE, AASUBIR ESAS MANGAS.

DUPIXENT DUPIXENT esDUPIXENT un avance es un avance es enun el avance tratamiento en el tratamiento en eldel tratamiento eczema del eczema (dermatitis del eczema (dermatitis atópica) (dermatitis atópica) atópica) de moderado de moderado de a severo moderado a severo descontrolado a severo descontrolado descontrolado en personas en personas de en 12 personas años de 12 ende años adelante.

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DUPIXENT DUPIXENT ayudaDUPIXENT a restaurar ayuda a ayuda la restaurar apariencia a restaurar la apariencia y cómo la apariencia seysiente cómola se y piel. cómo siente Yse no lasiente es piel. una Yla no crema piel. es una Y nocrema es una crema ni un esteroide. ni un esteroide.

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efectos secundarios.

Se lesecundarios. exhorta Se leaexhorta Se le exhorta a a desarroll desarroll aOcualquiera desarroll a AL cualquiera de a cualquiera los efectos de lossecundarios. de los efectos causar EN recurrencia causar causar de otros la recurrencia deDUPIXENT.COM otros de síntomas otros síntomas INDICACIÓN INDICACIÓN INDICACIÓN HABLE CON ESPECIALISTA ECZEMA YDUPIXENT.COM VISITE LLAME 1-844-DUPIXENT (1-844-387-4936) BLE CON SU ESPECIALISTA EN ECZEMA Y VISITE OOLLAME AL 1-844-DUPIXENT (1-844-387-4936) HABLE CON SU ESPECIALISTA ENlacontrolados ECZEMA Ysíntomas VISITE DUPIXENT.COM OAL LLAME AL 1-844-DUPIXENT (1-844-387-4936) HABLE CON SUSU ESPECIALISTA EN laECZEMA Yrecurrencia VISITE DUPIXENT.COM LLAME 1-844-DUPIXENT (1-844-387-4936) notificar los notificar efectos notificar lossecundarios efectos los efectos secundarios de secundarios de de que estuvieron que estuvieron que estuvieron controlados por los controlados por los por los siguientes siguientes síntomas: siguientes síntomas: problemas síntomas: problemas problemas

DUPIXENT DUPIXENT es un medicamento DUPIXENT es un medicamento es recetado un medicamento recetado Seexhorta le exhorta cualquiera los causar lade recurrencia de otros INDICACIÓN efectos secundarios. le exhorta dtiene e sdesarroll aprogramado rdesarroll r orespirar, l l desarroll apara uarespirar, afiebre, lpara q ui e rfiebre, adedde e lmalestar os efectos secundarios.

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No debe vacuna.

No debe No hinchazón debe general, general, general, hinchazón de los hinchazón ganglios de los ganglios de los ganglios DUPIXENT es un medicamento recetado es un medicamento recetado DUPIXENT es un medicamento recetado DUPIXENT es un medicamento recetado y mayoresy con mayores dermatitis y mayores con dermatitis atópica con dermatitis de atópica atópica de“vacunas de “vacunas los medicamentos recetados la FDA. corticoesteroides; tiene programado los medicamentos recetados laFDA. FDA. los medicamentos recetados aala corticoesteroides; tiene programado corticoesteroides; tiene programado los medicamentos recetados a laaFDA. corticoesteroides; tiene programado para respirar, fiebre, malestar al 1-800-FDA-1088. al 1-800-FDA-1088. al 1-800-FDA-1088. recibir recibir de recibir microbios “vacunas de microbios vivos” de microbios vivos” vivos” para respirar, fiebre, malestar para respirar, fiebre, malestar para respirar, fiebre, malestar linfáticos, linfáticos, hinchazón linfáticos, hinchazón de la hinchazón cara, de la cara, de la cara, usado para tratar deno 12se años a tratar personas 12 años usado para tratar personas de 12no años usado paramoderada tratar personas de 12 años moderada ade severa moderada (eczema) apersonas severa que a(eczema) severa (eczema) que se que no se vacuna.

Visite www.fda.gov/medwatch o llameoollame recibir alguna vacuna.

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No recibir vacuna.

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1-800-FDA-1088. al 1-800-FDA-1088. recibir “vacunas de microbios vivos” recibir “vacunas deoquedar microbios vivos” 1-800-FDA-1088. recibir “vacunas de vivos” está embarazada está embarazada está omicrobios planea embarazada planea o planea quedar quedar linfáticos, hinchazón lacara, cara, linfáticos, hinchazón dede la linfáticos, hinchazón de al la cara, linfáticos, hinchazón de la cara, desmayo, desmayo, mareo, desmayo, aturdimiento mareo, mareo, aturdimiento aturdimiento DUPIXENT DUPIXENT es una DUPIXENT inyección es una inyección es que una se inyección que se que se moderada a severa (eczema) que no se a severa (eczema) que no se moderada ala severa que no moderada ala severa (eczema) nono se usadas enusadas pielen usadas (tópicas), piel en (tópicas), o(eczema) laque piel (tópicas), osi no o no sib recibe tratamiento con sique recibe tratamiento con DUPIXENT; si recibe DUPIXENT; recibe tratamiento con eque m ase raque e zam db aa. ra N etratamiento m za ob sdaeara .DUPIXENT; conoce N zaoDUPIXENT; dcon sae. N si conoce o boca s(presión conoce siy si la boca ylengua, la lengua, ronchas, picor, la la ronchas, picor, boca yarterial la lengua, ronchas, picor, laeboca yarterial lalengua, ronchas, picor, Use DUPIXENT como recetado. administra administra debajo de debajo laypiel (inyección de debajo la pielde (inyección la piel (inyección Use DUPIXENT tal y recetado.

Use DUPIXENT tal ycomo como recetado.

Use DUPIXENT taladministra ytal como recetado. (presión baja), (presión dolor baja), arterial articular dolor baja), articular dolor articular controla bien con terapias recetadas bien concontrola terapias recetadas controla bien con terapias recetadas bien con terapias recetadas está embarazada oquedar planea quedar pueden usar pueden terapias usar pueden tópicas. terapias usar DUPIXENT tópicas. terapias DUPIXENT tópicas.

DUPIXENT está embarazada ocausará planea está embarazada ocausará planea quedar está embarazada odaño planea quedar DUPIXENT DUPIXENT DUPIXENT causará al feto; daño está al feto; daño está al feto;desmayo, está desmayo, DUPIXENT essu una inyección subcutánea). subcutánea).

Si subcutánea). profesional Si su profesional Sique del su se profesional del desmayo, mareo, aturdimiento mareo, aturdimiento DUPIXENT es una inyección que DUPIXENT es una inyección que sese del desmayo, mareo, aturdimiento DUPIXENT es una inyección que se o erupción o erupción de mareo, la piel. o erupción deaturdimiento la piel. de la piel. usadas encon laque (tópicas), no n la pielusadas (tópicas), opiel no en piel (tópicas), que no enusadas la (tópicas), o que no bN aza dra alactando .za NsdoeaNo e m boaque r sin ao z a .ra o onoce sis eNo era mdza bs .sconoce oconoce conoce siarterial puede usarse puede usarse opiel puede sinla corticoesteroides con usarse o sin con corticoesteroides o ecorticoesteroides mdebam a aa.e N oplanea si lactando o lactando planea lactar. oc oeN se lactar. planea conoce lactar. sesiconoce No se conoce administra debajo depiel lade piel (inyección cuidado de cuidado la salud cuidado dedecide la salud de que decide salud que decide usted que usted administra debajo piel administra debajo dela lausted piel (inyección (inyección administra debajo de la (inyección (presión arterial baja), dolor articular (presión baja), dolor articular (presión arterial baja), dolor articular (presión arterial baja), dolor articular pueden usar terapias DUPIXENT ar terapias tópicas.

DUPIXENT pueden usar terapias tópicas. pueden usar terapias DUPIXENT •leche Problemas •oProblemas dela la•piel. visión.

Problemas dela la Infórmele visión. de la Infórmele visión.

Infórmele DUPIXENT causará daño aldaño está DUPIXENT causará daño DUPIXENT causará alo está tópicos.

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Si profesional del subcutánea). su profesional del sisi DUPIXENT DUPIXENT pasa sial adaño DUPIXENT lafeto; leche pasa amaterna. lafeto; pasa leche afeto; la materna. materna. o erupción de la piel. erupción de erupción de piel. o erupción de la piel. usarse con ocorticoesteroides sin corticoesteroides rse con opuede sinpuede corticoesteroides puede usarse con o sin corticoesteroides usarse con oyniños sin a su profesional a su profesional adel su cuidado profesional del cuidado de del cuidado de de de lactando o planea lactar.

No se conoce cuidado de laDUPIXENT, salud decide que usted o planea lactar.

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No se conoce inyecciones inyecciones de inyecciones DUPIXENT, usted de o DUPIXENT, suusted o su usted o su lactando o planea lactar.

No se conoce cuidado de la salud decide que usted cuidado de lade salud decide que usted cuidado la salud decide que usted seguro y eficaz seguro en seguro eficaz con en ylactando eficaz niños dermatitis en con niños dermatitis con dermatitis Infórmele Infórmele a su profesional Infórmele profesional del amaterna. cuidado profesional cuidado del cuidado Problemas devisión. la visión.

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• Problemas de la visión.

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DUPIXENT pasa asu lamaterna. leche materna. si DUPIXENT aalasu atópica menores atópica atópica menores de se 12 años. menores de 12 años. dees 12 años. de la saludde acerca la salud de detodas acerca la salud las demedicinas acerca todasde lasatodas medicinas las a medicinas sunuevos profesional de su profesional deldel cuidado de a su profesional del de cuidado de avisión su profesional del cuidado inyecciones de DUPIXENT, usted su de sobre la manera sobre la correcta manera sobre lade correcta manera preparar de preparar preparar esu e visión onuevos empeoramiento, visión nuevos ocuidado empeoramiento, o empeoramiento, inyecciones dede DUPIXENT, usted inyecciones DUPIXENT, usted oosu seguro y eficaz en niños dermatitis inyecciones de DUPIXENT, usted ocorrecta sueo ficaz enseguro niños dermatitis seguro eficaz encon niños con dermatitis ycon eficaz enyniños con dermatitis Infórmele a su profesional del cuidado Infórmele a su profesional del cuidado Infórmele a su profesional del cuidado Infórmele a su profesional del cuidado la salud side tiene problemas de la que usa, incluidas que usa,que incluidas las recetadas usa, incluidas las recetadas y laslas recetadas ysalud las ytiene las cuidador debe recibir adiestramiento la salud sidolor problemas de la la salud siojos tiene problemas de inyectar DUPIXENT. inyectar inyectar DUPIXENT. Noadiestramiento intente DUPIXENT. No inyectar intente Noinyectar intente inyectar la si tiene problemas de la cuidador debe recibir adiestramiento cuidador debe recibir adiestramiento cuidador debe recibir incluido incluido los incluido dolor de odolor cambios los ojos de olos cambios ojos olacambios menores de años.

12IMPORTANTE años. enoresatópica deatópica 12menores años. atópica menores de 12DE años. de 12 INFORMACIÓN INFORMACIÓN IMPORTANTE INFORMACIÓN IMPORTANTE DE DE lade salud de todas las medicinas de la salud acerca todas las medicinas de laacerca salud acerca de todas lasvisión medicinas de lade salud acerca todas las medicinas sobre la manera correcta dehasta preparar e su profesional que no requieren que node que requieren receta, no requieren vitaminas receta, vitaminas receta, vitaminas visión nuevos o la empeoramiento, DUPIXENT DUPIXENT hasta tanto DUPIXENT hasta su profesional tanto su tanto profesional sobre la manera correcta de sobre la manera correcta de preparar ee nuevos oonuevos empeoramiento, sobre la manera correcta de preparar epreparar visión o empeoramiento, visión nuevos empeoramiento, en la visión. en la visión. en visión.

SEGURIDAD SEGURIDAD SEGURIDAD que incluidas las recetadas yincluido lasSi que usa, DE incluidas las recetadas yherbarios. las que usa,yherbarios. incluidas las yusa lasdolor inyectar DUPIXENT. No intente inyectar que usa,usa, incluidas las recetadas yusa las del cuidado del de cuidado la salud del de cuidado leintente haya la salud enseñado de le la haya salud enseñado le haya enseñado inyectar DUPIXENT. No intente inyectar inyectar DUPIXENT. No intente inyectar y suplementos y suplementos suplementos Sirecetadas herbarios.

Si usa inyectar DUPIXENT. No inyectar incluido dolor de los ojos o cambios de ojos cambios incluido dolor de los ojos o cambios incluido dolor delos los ojos oo cambios INFORMACIÓN IMPORTANTE ACIÓN INFORMACIÓN IMPORTANTE DE INFORMACIÓN IMPORTANTE DE IMPORTANTE DE Los efectos Los efectos Los efectos secundarios mássecundarios más más que nomedicamentos requieren receta, DUPIXENT hasta tanto su profesional la manera la correcta manera la de correcta manera hacerlo. correcta de Enhacerlo. niños de En hacerlo. niñosEn niños que requieren receta, vitaminas que no requieren receta, vitaminas DUPIXENT hasta su DUPIXENT hasta tanto suprofesional profesional que no requieren receta, vitaminas DUPIXENT hasta tanto sutanto profesional medicamentos para medicamentos el asma, para no elvitaminas cambie asma, paraen no el asma, cambie enno lacambie visión.

No SEGURIDAD lo useNo si es loalérgico use Nosilo esuse alalérgico dupilumab si esno alérgico al dupilumab al dupilumab la ensecundarios la visión. envisión. la visión.

AD SEGURIDAD SEGURIDAD comunes en pacientes comunes en pacientes conen pacientes condel con del cuidado la salud lerecomienda haya enseñado y suplementos herbarios.

Si usa de 12 años de y12 mayores, años de 12 y se mayores, años ylemayores, se recomienda se recomienda del cuidado de la salud haya enseñado del cuidado de la salud le haya enseñado cuidado de lade salud le haya enseñado suplementos Simedicamentos usa y suplementos herbarios.

Si para usa comunes suplementos herbarios.

Si usa suspenda ni suspenda sus ni suspenda sus sus para medicamentos para o a cualquiera o a cualquiera de o los a cualquiera ingredientes deylos ingredientes dede losyni ingredientes de herbarios. de medicamentos Los efectos secundarios más dermatitis dermatitis atópica dermatitis incluyen atópica atópica incluyen incluyen Los efectos secundarios más Los efectos secundarios más efectos secundarios más la manera correcta de hacerlo. niños que DUPIXENT que DUPIXENT se administre que DUPIXENT sede administre por oEn se con administre por oniños conpor o con la manera correcta hacerlo.

Enniños la manera correcta de hacerlo.

En la manera correcta de hacerlo.

En niños medicamentos para el asma, no cambie medicamentos para asma, no cambie medicamentos para el asma, noLos cambie Nouse loaluse sialérgico es alérgico al dupilumab medicamentos para elasma asma, no cambie si es alérgico No lo use si esalalérgico al dupilumab No lo sidupilumab es dupilumab el asma sin elel hablar asma el sin con hablar su profesional sin con hablar su profesional con sucomunes profesional DUPIXENT. DUPIXENT. DUPIXENT. en pacientes con comunes en pacientes con comunes en pacientes con comunes en pacientes con de 12 años yde mayores, seun recomienda reacciones reacciones en el área reacciones en de el la inyección, área en de ella área inyección, laaños inyección, lade supervisión laaños la un supervisión de adulto. de un adulto. de 12 y mayores, se recomienda de 12 años yadulto. mayores, se recomienda de 12 ysupervisión mayores, se recomienda ni suspenda sus medicamentos para ni suspenda sus medicamentos para ni suspenda sus medicamentos para o a cualquiera de los ingredientes de medicamentos iera deolos ingredientes o a cualquiera de los ingredientes de delsus a cualquiera de los de ingredientes de ni delsuspenda cuidado de cuidado la del salud. cuidado de la salud. depara ladermatitis salud. dermatitis atópica incluyen atópica incluyen dermatitis atópica incluyen dermatitis atópica incluyen DUPIXENT se administre o con inflamación inflamación de los inflamación ojos de y los lospárpados, ojos de ylos losojos párpados, yque los párpados, Antes de usar Antes DUPIXENT, deAntes usar DUPIXENT, de déjele usar DUPIXENT, saber déjele saber saber que DUPIXENT sese administre poroocon con que DUPIXENT administre por que DUPIXENT se administre porpor o con eldéjele asma sin hablar con sucon profesional el asma sinelhablar con su profesional el asma sin su profesional DUPIXENT. asma sin hablar conhablar su profesional T. DUPIXENT. DUPIXENT. Vea el Resumen elde Breve Vea el en Resumen la Breve próxima enBreve la próxima en la próxima reacciones en el área de la inyección, la supervisión de adulto. un adulto. incluido enrojecimiento, incluido incluido enrojecimiento, hinchazón enrojecimiento, hinchazón yinyección, hinchazón y Vea yResumen reacciones en área dela la inyección, reacciones en el área de la la supervisión de un adulto. reacciones enel el área de inyección, la supervisión de un adulto. la supervisión un DUPIXENT DUPIXENT puede puede efectos causar puede causar efectos efectos a su profesional a su profesional delacuidado su profesional del decuidado la salud del cuidado dedel lade salud de la salud del cuidado deDUPIXENT lacausar salud. del cuidado la salud. del cuidado de la salud. cuidado de la salud. página. página. página. inflamación de los ojos yla los párpados, picor; yellos: aftas picor; ylaaftas picor; boca en yo aftas los boca labios. en olalos boca labios. o los labios.

Antes de usar DUPIXENT, déjele saber inflamación de los ojos los párpados, inflamación de los ojos y los párpados, inflamación deen los ojos yy los párpados, usar DUPIXENT, déjele saber Antes de usar DUPIXENT, déjele saber secundarios Antes de DUPIXENT, déjele saber secundarios graves, secundarios entre graves, ellos: graves, entre ellos: entre acerca deusar acerca todos sus de acerca todos padecimientos, de sus todos padecimientos, sus padecimientos, Resumen Breve enpróxima la próxima Vea Resumen Breve en próxima Vea el Resumen Breve enla la próxima el Resumen Breve en la incluido enrojecimiento, hinchazón incluido enrojecimiento, hinchazón y Vea incluido enrojecimiento, hinchazón yelel DUPIXENT causar efectos incluido enrojecimiento, hinchazón y Vea DUPIXENT causar efectos puede causar efectos aprofesional su profesional del cuidado de la salud DUPIXENT puede causar efectos ional del cuidado de la salud a su profesional del lapuede salud aincluido su delincluido cuidado de la salud si: incluido tiene si: problemas tiene si:cuidado problemas tiene de lade problemas de la DUPIXENT de lapuede •Reacciones •Reacciones alérgicas •Reacciones alérgicas alérgicas Infórmele Infórmele aaftas su profesional Infórmele alasuboca profesional aoboca cuidado su profesional cuidado del cuidado página. página. página. picor; ypicor; en los labios. picor; y aftas en la boca olos labios. yla aftas en lalos odel lospágina. labios. picor; y aftas en boca odel labios. secundarios graves, entre ellos: secundarios graves, entre ellos: secundarios graves, entre ellos: secundarios graves, entre ellos: acerca deuna todos sus padecimientos, todos sus padecimientos, acerca de todos sus padecimientos, acerca de todos sus padecimientos, visión; tiene visión; tiene infección visión; una tiene infección parasítica una infección parasítica parasítica (hipersensibilidad), (hipersensibilidad), (hipersensibilidad), incluida una incluida una una deincluida la salud de si la tiene salud de laalgún sisalud tiene efecto sialgún tieneefecto algún efecto incluido si:usa tiene problemas la si: tiene problemas de incluido si: la tiene problemas de la •Reacciones incluido si: tiene problemas de lacorticoesteroides •Reacciones alérgicas (helmíntica); (helmíntica); (helmíntica); corticoesteroides usa•Reacciones corticoesteroides usade alérgicas alérgicas •Reacciones alérgicas Infórmele aprofesional su profesional cuidado Infórmele acomo su del cuidado Infórmele a sumolestoso profesional del cuidado Infórmele asecundario suprofesional del cuidado secundario molestoso secundario o del que molestoso no o que no o que no reacción reacción severa reacción conocida severa severa conocida como conocida como visión; tiene infección parasítica ne una visión; infección parasítica visión; tiene una parasítica tiene unaouna infección parasítica orales, tópicos orales, tópicos orales, inhalados. tópicos o infección inhalados.

No deje o inhalados.

No deje No (hipersensibilidad), deje (hipersensibilidad), incluida una de la desaparece. salud sidesaparece. tiene algún efecto (hipersensibilidad), incluida una incluida una (hipersensibilidad), incluida una de la salud algún efecto desisi latiene salud si tiene algún de laDUPIXENT salud tiene efecto ©efecto 2020 Sanofi © 2020 © Sanofi Regeneron 2020and Sanofi Regeneron and Regeneron desaparece.

Estos noalgún son Estos todos no Estos son los todos no son los todos losand anafilaxis. anafilaxis.

Deje de anafilaxis. usar Deje DUPIXENT de Deje usar DUPIXENT de usar (helmíntica); usa corticoesteroides ca); usa(helmíntica); corticoesteroides (helmíntica); usa corticoesteroides usasus corticoesteroides de usar sus de corticoesteroides usar de usar corticoesteroides susreacción acorticoesteroides menos a menos a menos secundario molestoso oque que no secundario molestoso oque secundario molestoso que no Pharmaceuticals, Inc. Inc. Inc. reacción severa conocida secundario molestoso osecundarios no severa conocida como reacción severa como reacción como efectos efectos efectos secundarios posibles posibles deono posibles de Pharmaceuticals, de Pharmaceuticals, e deje infórmele esevera infórmele a sueconocida profesional infórmele a suconocida profesional acomo del su profesional del secundarios del orales, tópicos o inhalados.

No deje picos oorales, inhalados.

No deje orales, tópicos o inhalados.

No tópicos o inhalados.

No deje que su profesional que su profesional quedel sucuidado profesional del de cuidado del cuidado de de de © 2020 Sanofi and Regeneron desaparece.

Estos no son todos los © 2020 Sanofi and Regeneron © 2020 Sanofi and Regeneron © Sanofi and Regeneron desaparece.

Estos son todos los desaparece.

Estos son todos los desaparece.

Estos no son todos los anafilaxis.

Deje de usar DUPIXENT. DUPIXENT. Llame DUPIXENT. ano su Llame médico ano Llame supara médico a su2020 médico para para anafilaxis.

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Deje de usar DUPIXENT Derechos reservados.

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ÓN

Resumen Breve de la Información Importante para el Paciente acerca de DUPIXENT® (dupilumab) (DU-pix’-ent) en inyección, para uso subcutáneo ¿Qué es DUPIXENT? • DUPIXENT es un medicamento recetado usado: – para tratar a personas de 12 años y mayores con dermatitis atópica (eczema) de moderada a severa que no se controla bien con terapias recetadas usadas en la piel (tópicas), o que no pueden usar terapias tópicas. DUPIXENT puede usarse con o sin corticoesteroides tópicos.

• DUPIXENT trabaja bloqueando dos proteínas que contribuyen a un tipo de inflamación que tiene una función principal en la dermatitis atópica.

• No se conoce si DUPIXENT es seguro y eficaz en niños con dermatitis atópica menores de 12 años. ¿Quién no debe usar DUPIXENT? No use DUPIXENT si es alérgico al dupilumab o a cualquiera de los ingredientes de DUPIXENT. Vea al final de este resumen de información una lista completa de los ingredientes de DUPIXENT. ¿Qué debo decirle a mi profesional del cuidado de la salud antes de usar DUPIXENT? Antes de usar DUPIXENT, infórmele a su profesional del cuidado de la salud acerca de todos sus padecimientos, incluido si: • tiene problemas de la visión • tiene una infección parasítica (helmíntica) • usa corticoesteroides orales, tópicos o inhalados. No deje de usar sus corticoesteroides a menos que su profesional del cuidado de la salud se lo indique. Esto puede causar la recurrencia de otros síntomas que estuvieron controlados por los corticoesteroides.

• tiene programado recibir una vacuna. No debe recibir “vacunas de microbios vivos” si recibe tratamiento con DUPIXENT. • está embarazada o planea quedar embarazada. No se conoce si DUPIXENT causará daño al feto.

Registro de embarazo. Hay un registro de embarazo para mujeres que reciben DUPIXENT durante el embarazo. El propósito de este registro es obtener información acerca de la salud suya y de su bebé. Puede hablar con su profesional del cuidado de la salud o comunicarse al 1-877-311-8972 o visite https://mothertobaby.org/ongoing-study/dupixent/ para inscribirse en este registro u obtener más información.

• está lactando o planea lactar. No se conoce si DUPIXENT pasa a la leche materna.

Infórmele a su profesional del cuidado de la salud acerca de todas las medicinas que usa, incluidas las recetadas y las que no requieren receta, vitaminas y suplementos herbarios. Si tiene asma y usa medicamentos contra el asma, no cambie ni suspenda sus medicamentos contra el asma sin hablar con su profesional del cuidado de la salud. ¿Cómo debo usar DUPIXENT? • Vea el detalle en “Instrucciones de Uso” que viene con DUPIXENT para información de cómo preparar e inyectar DUPIXENT y cómo guardar y descartar (desechar) adecuadamente las jeringuillas prellenadas usadas de DUPIXENT. • Use DUPIXENT tal y como recetado por su profesional del cuidado de la salud.

• DUPIXENT está disponible en jeringuillas prellenadas de uso único con aguja y tapa.

• DUPIXENT se administra en inyección debajo de la piel (inyección subcutánea).

• Si su profesional del cuidado de la salud decide que usted o un cuidador puede administrar las inyecciones de DUPIXENT, usted o su cuidador debe recibir adiestramiento sobre la manera correcta de preparar e inyectar DUPIXENT. No intente inyectar DUPIXENT hasta tanto su profesional del cuidado de la salud le haya enseñado la manera correcta de hacerlo. En niños de 12 años y mayores, se recomienda administrar DUPIXENT por o con la supervisión de un adulto.

• Si omite una dosis de DUPIXENT, administre la inyección en el transcurso de 7 días de la dosis omitida, luego continúe con el itinerario original. Si la dosis omitida no se administra en 7 días, espere hasta la próxima dosis programada para dar la inyección de DUPIXENT. • Si inyecta más DUPIXENT de lo recetado, llame a su profesional del cuidado de la salud de inmediato.

• Su profesional del cuidado de la salud puede recetar otras medicinas para usarse con DUPIXENT. Use las otras medicinas recetadas tal y como se lo indica su profesional del cuidado de la salud.

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

Con receta solamente

¿Cuáles son los efectos secundarios posibles de DUPIXENT? DUPIXENT puede causar efectos secundarios graves, entre ellos: • Reacciones alérgicas (hipersensibilidad), incluida una reacción severa conocida como anafilaxis. Deje de usar DUPIXENT e infórmele a su profesional del cuidado de la salud o busque ayuda de emergencia de inmediato si desarrolla cualquiera de los siguientes síntomas: problemas para respirar, fiebre, malestar general, hinchazón de los ganglios linfáticos, hinchazón de la cara, la boca y la lengua, ronchas, picor, desmayo, mareo, aturdimiento (presión arterial baja), dolor articular o erupción de la piel.

• Problemas de la visión. Infórmele a su profesional del cuidado de la salud si tiene problemas de la visión nuevos o empeoramiento, incluido dolor de los ojos o cambios en la visión.

Los efectos secundarios más comunes de DUPIXENT incluyen: reacciones en el área de la inyección; inflamación del ojo y el párpado, incluido enrojecimiento, hinchazón y picor; y aftas en la boca o los labios. Se ha observado inflamación del ojo y el párpado, incluido enrojecimiento, hinchazón y picor, en pacientes con dermatitis atópica. Infórmele a su profesional del cuidado de la salud si tiene algún efecto secundario molestoso o que no desaparece.

Estos no son todos los efectos secundarios posibles de DUPIXENT. Llame a su médico para obtener consejo médico acerca de los efectos secundarios. Puede notificar los efectos secundarios a la FDA. Visite www.fda.gov/medwatch o llame al 1-800-FDA-1088.

Información general acerca del uso seguro y eficaz de DUPIXENT. En ocasiones, los medicamentos se recetan para otros propósitos que no son los mencionados en la hoja de Información para el Paciente. No use DUPIXENT para un padecimiento para el cual no fue recetado. No ofrezca DUPIXENT a otras personas, aunque tengan los mismos síntomas que usted. Puede hacerles daño.

Este es un resumen de la información más importante de DUPIXENT para este uso.

Si desea más información, hable con su profesional del cuidado de la salud. Puede solicitarle a su farmacéutico o profesional del cuidado de la salud más información acerca de DUPIXENT que está escrita para profesionales del cuidado de la salud.

Para más información acerca de DUPIXENT, vaya a www.DUPIXENT.com o llame al 1-844-DUPIXENT (1-844-387-4936) ¿Cuáles son los ingredientes de DUPIXENT? Ingrediente activo: dupilumab Ingredientes inactivos: L-arginina clorhidrato, L-histidina, polisorbato 80, acetato sódico, sucrosa y agua para inyección Fabricado por: Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY 10591 Licencia en EE.UU. #1760; Mercadeado por sanofi-aventis U.S. LLC, (Bridgewater, NJ 08807) y Regeneron Pharmaceuticals, Inc. (Tarrytown, NY 10591) DUPIXENT es una marca registrada de Sanofi Biotechnology / ©2019 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. / sanofi-aventis U.S. LLC. Derechos reservados.

Fecha de emisión: junio 2019

DUP.20.03.0151

¿PODRÍA ¿PODRÍAESTAR ESTAREXPERIMENTANDO EXPERIMENTANDOMIGRAÑA? MIGRAÑA? ¿Experimenta ¿Experimenta ataques ataques dede dolor dolor dede cabeza cabeza que que duran duran entre entre 4 y472 y 72 horas? horas? ¿Su ¿Su dolor dolor dede cabeza cabeza se se concentra concentra enen unun lado lado dede la cabeza, la cabeza, dede manera manera pulsante pulsante y se y se agrava agrava concon la actividad? la actividad? ¿Experimenta ¿Experimenta sensibilidad sensibilidad a la a luz la luz o al o sonido al sonido cuando cuando sufre sufre unun dolor dolor dede cabeza? cabeza?

1 1 Cuando Cuando sufre sufre unun dolor dolor dede cabeza, cabeza, ¿experimenta ¿experimenta náuseas náuseas o vómitos? o vómitos?

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2016.

Prevalence Prevalence andand Prevention Prevention (Prevalencia (Prevalencia y y prevención prevención de de la migraña la migraña en en Estados Estados Unidos), Unidos), más más deldel 35 35 % de % de laslas personas personas concon migraña migraña eran eran candidatos candidatos para para un un tratamiento tratamiento preventivo, preventivo, pero pero solo solo el 10 el 10 % de % de esas esas personas personas estaban estaban 3 en en un un tratamiento tratamiento preventivo. preventivo.3 13 13 % de % de loslos puertorriqueños puertorriqueños 4 4 experimentan experimentan migraña. migraña.

JUNIO JUNIO ESES ELEL MES MES DEDE LALA CONCIENTIZACIÓN CONCIENTIZACIÓN SOBRE SOBRE LALA MIGRAÑA MIGRAÑA

La La migraña migraña afecta afecta la capacidad la capacidad de de laslas personas personas para para funcionar funcionar y realizar y realizar laslas actividades actividades diarias diarias de de su su vida vida personal personal y profesional. y profesional.

Para Para laslas personas personas concon migraña, migraña, un un díadía de de dolor dolor de de cabeza cabeza porpor semana semana podría podría significar significar unauna posibilidad posibilidad de de 3 3 más más de de 50 50 días días al año al año afectados afectados porpor la migraña. la migraña.

Converse Converse concon su su médico médico sobre sobre sussus opciones opciones

Referencias: Referencias: 1. Headache 1. Headache Classification Classification Committee Committee of theofInternational the International Headache Headache Society Society (IHS).(IHS).

The International The International Classification Classification of Headache of Headache Disorders, Disorders, 3rd edition.

3rd edition.

Cephalalgia Cephalalgia . 2018;38(1):1-211. . 2018;38(1):1-211.

2. GBD 2. GBD 2016 2016 Disease Disease and Injury and Injury Incidence Incidence and Prevalence and Prevalence Collaborators.

Collaborators.

Global, Global, regional, regional, and national and national incidence, incidence, prevalence, prevalence, and years and years lived lived with with disability disability for 328 for diseases 328 diseases and injuries and injuries for 195 for countries, 195 countries, 1990-2016: 1990-2016: a systematic a systematic analysis analysis for the for Global the Global Burden Burden of Disease of Disease StudyStudy 2016.2016.

Lancet Lancet . 2017;390:1211-1259. . 2017;390:1211-1259.

3. Lipton 3. Lipton RB, Bigal RB, Bigal ME, Diamond ME, Diamond M, etM, al;etonal;behalf on behalf of theofAMPP the AMPP Advisory Advisory Group.

Group.

Migraine Migraine prevalence, prevalence, disease disease burden, burden, and the andneed the need Neurology.

Neurology.

2007;68:343-349.

2007;68:343-349.

4. Miranda 4. Miranda H, Ortiz H, Ortiz G, Figueroa G, Figueroa S., etS.,al.etPrevalence al. Prevalence of headache of headache in Puerto in Puerto Rico. Rico.

Headache.

Headache.

2003;43:774-778.

2003;43:774-778. for preventive for preventive therapy. therapy.

PP-GZ-US-0728 PP-GZ-US-0728 09/2019 09/2019 ©Lilly©Lilly USA, USA, LLC 2019.

LLC 2019.

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26/03/20 26/03/20 8:02 PM 8:02 P

Jun/Dic 2020

WEBINAR

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MSP Somos Ciencia

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6 de junio de 2020

13 de junio de 2020

20 de junio de 2020

Puerto Rico

Actividad

COVID 19- UPDATE 2020

BIOETHICS AND PROFESSIONALISM-PART 1

BIOETHICS AND PROFESSIONAL - PART 2

27 de junio de 2020

ENDOCRINE CONDITIONS IN ADULTS- WEBINAR 4

4 de julio de 2020

PHARMACOLOGY IN PRIMARY CARE AND MENTAL HEALTH

11 de julio de 2020

18 de julio de 2020

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CARDIOVASCULAR AND RESPIRATORY CONDITIONS

COMMON DISORDER IN PRIMARY CARE

GLOBAL HEALTH AND INFECTIOUS DISEASES

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Por definir*

Sociedad Puertorriqueña de Cardiología 787-620-2228 socprcardio@gmail.com

ASOCIACIÓN DE REUMATÓLOGOS DE PUERTO RICO 26 de Junio de 2020

PRIMER MÓDULO - Provider Enrollment Portal (PEP)by the State Medicaid Agency ASOCIACIÓN DE REUMATÓLOGOS DE PUERTO RICO

10 de Julio de 2020

El concepto de “Managed Care” y su relevancia en la práctica médica

30 de junio de 2020

MASTER THE PROTEIN MILK ALLERGY Diagnostic and management

5 al 7 de septiembre 2020

Convención Virtual de la Asociación de Médicos Pediatras de la Región Oeste (AMPRO)

10, 17 y 24 de septiembre 2020

Convención Virtual de la Asociación de Médicos Pediatras de la Región Oeste (AMPRO)

15 al 18 de Octubre 2020

Congreso Virtual de la Sociedad Puertorriqueña de Cardiología

CONVENCIONES VIRTUALES Fecha

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Convención Virtual Sociedad Dermatológica de PR

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Servicio de Noticias Científicas de Medicina y Salud Pública de Puerto Rico

COVID-19: SIN EVIDENCIA CIENTÍFICA DE QUE SE TRANSMITA VÍA TRANSFUSIÓN SANGUÍNEA

La literatura médica-científica ha desarrollado algunas investigaciones que evidencian que el nuevo coronavirus no puede ser transmitido cuando una persona es transfundida.

El Dr. Joel López, hematólogo ratificó esta premisa y le dio un parte de tranquilidad a los pacientes que requieren transfusiones sanguíneas.

Dr. Joel López, hematólogo

MECANISMO DE ATAQUE DEL POLVO DEL SAHARA EN EL TRACTO RESPIRATORIO

Dr. Wilfredo De Jesús, Neumólogo pediátrico

El polvo del Sahara que afectó recientemente a la población puertorriqueña entra a través de las fosas nasales, la boca y el árbol bronquial que llega hasta los alvéolos y causa inflamación en el tracto respiratorio. Esta situación podría causar serias anomalías en pacientes con asma y problemas pulmonares.

EL PACIENTE CON CÁNCER ES EL MÁS DISCIPLINADO EN SU TRATAMIENTO DURANTE EL COVID-19

Dr. Sixto Pérez, hematólogo - oncólogo y presidente de la Asociación de Hematología y Oncología Médica de Puerto Rico

Los oncólogos han evidenciado que los pacientes con cáncer son muy cuidados con sus opciones terapéuticas durante la pandemia de COVID-19. Además, alertan que si los pacientes con esta enfermedad interrumpen sus medicamentos habría un retroceso en la enfermedad.

EDAD GERIÁTRICA DE PACIENTES CON VIH COMIENZA A LOS CINCUENTA AÑOS

Doctor Iván Meléndez Rivera, principal Oficial Médico de Centro Ararat en Puerto Rico

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Según los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC), la edad geriátrica comienza a los 65 años de edad. Sin embargo, debido a alteraciones en el sistema inmunológico de los pacientes con VIH positivo, esta edad podría adelantarse hasta 10 años antes, al igual que otras patologías como la diabetes y la hipertensión.

MSP.COM

DR. CHINEA: “TRATAMIENTO CON CÉLULAS MADRE EMPEORA LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE”

Los pacientes que han sido tratados con células madre empeoran su condición, en un caso se evidenció deterioro neurológico. El doctor Chinea hizo un llamado a los pacientes a tener en cuenta las recomendaciones de los expertos y acudir a las medicinas que ya están aprobadas por el FDA. Neurólogo doctor Ángel Chinea, fundador de la Fundación de Esclerosis Múltiple de Puerto Rico.

REGRESO A CLASES EN PUERTO RICO: ¿MAYOR RIESGO DE PROPAGACIÓN DEL COVID-19?

Puerto Rico se prepara para el regreso a clases, los expertos recuerdan que aunque los infantes son los menos afectados ante este virus, también es de considerar que, por ser pacientes asintomáticos -en su mayoría- pueden ser el mayor foco de propagación del nuevo coronavirus.

Doctora Carmen Suárez, presidenta de la Sociedad Puertorriqueña de Pediatría y doctor Orlando Brinn, especialista en salud infantil.

COVID-19 EN NIÑOS DESENCADENA INFLAMACIÓN GENERALIZADA QUE PODRÍA SER CONFUNDIDA CON ENFERMEDAD DE KAWASAKI

Dr. Wilfredo De Jesús, Neumólogo pediátrico

Los pacientes pediátricos no han manifestado afectaciones significativas a nivel respiratorio, sin embargo si se han encontrado manifestaciones del COVID-19 en la piel, extremidades y ahora, el síndrome inflamatorio generalizado, que se puede confundir con la enfermedad de Kawasaki, una condición que puede afectar las arterias del corazón.

PROCEDIMIENTO PARA ENFERMEDAD DE LAS CARÓTIDAS SE REALIZA POR PRIMERA VEZ EN PUERTO RICO

Dr. Rafael Santini, cirujano vascular, del Centro Médico Episcopal San Lucas de Ponce

El novedoso procedimiento TCAR realizado por primera vez a dos pacientes en América Latina, ya fue aprobado por la FDA, significa vascularización arterial de la arteria carótida y utiliza un sistema especial de protección de la neuroprotección transcarotídea (NPS), diseñado para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular durante la inserción del stent.

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POR ALTAS TEMPERATURAS EN PUERTO RICO, PRUEBAS SEROLÓGICAS O DE ANTICUERPOS PODRÍAN SER NULAS

José Rodríguez Orengo, científico de la Universidad de Puerto Rico, Departamento de Bioquímica, Director ejecutivo del Puerto Rico Public Health Trust.

Las carpas en donde donde realizan este tipo de pruebas la temperatura no es similar a la de un edificio con aire acondicionado, se verifica que no baja de 85° y la humedad relativa también es bastante alta, por esta razón se desconoce si dentro de esos parámetros la prueba funcione similar a cuando se hace en un laboratorio.

INFECTÓLOGA ADVIERTE SOBRE CARENCIA DE UN PERFIL EPIDEMIOLÓGICO DEL COVID-19 EN PUERTO RICO

La doctora Ángeles Rodríguez manifiesta que uno de los retos de salubridad más difíciles que enfrenta Puerto Rico actualmente es la falta de un perfil epidemiológico del nuevo coronavirus que determine las edades, zonas geográficas y sintomatología.

Dra. Ángeles Rodríguez, infectóloga y ex epidemióloga del Estado

COVID-19 NO INCIDIRÍA EN SALUD REPRODUCTIVA DEL SER HUMANO

Aunque fueron detectados rastros del nuevo coronavirus en el semen de algunos pacientes contagiados por COVID-19, recientes investigaciones confirman que la posibilidad de transmisión a través de relaciones sexuales serían casi nulas.

Dr.Nabal Bracero, endocrinólogo reproductivo

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PACIENTE Y DOCTORA LUCHAN INCANSABLEMENTE CONTRA EL VIH EN PUERTO RICO

Dra. Vilmary Sierra Rosa, médico general.

Ivette González Flores, Directora Ejecutiva de la Asamblea permanente de Personas Infectados por VIH

Actualmente en Puerto Rico hay 16,867 personas con VIH, durante el 2019 se diagnosticaron 364 casos, es decir 1 caso diario. El diagnóstico en hombres es mayor 4.2 veces. Estos pacientes afortunadamente tienen varias personas y colectivos que trabajan por los derechos, salud e igualdad para los pacientes VIH y sus familias.

PUERTO RICO REFUERZA PROTOCOLOS EN SALAS DE EMERGENCIA DURANTE EL COVID-19

Uno de las grandes preocupaciones de la comunidad médica en esta pandemia es el temor que muchos pacientes, sobre todo los de enfermedades crónicas han generado a asistir a los centros médicos para recibir sus tratamientos y controles, esto sumado a que aquellos pacientes que por alguna razón necesita evaluación médica no asisten, todos por el miedo a contagiarse de COVID-19.

Dr Fernando Soto, Emergenciólogo

ÓPTIMAS Y EFICACES TÉCNICAS PARA EL TRATAMIENTO DEL LUPUS

Dr. Oscar Soto Raíces, reumatólogo puertorriqueño

Ante la existencia de más de 100 condiciones reumáticas como la #artritis reumatoide o la #osteoporosis, y la necesidad de un diagnóstico precoz y mayor información, el Dr. Óscar Soto Raíces, médico reumatólogo de Soto-Raices Mindful Rheumatix & Medical Research Group, realiza investigaciones en la población puertorriqueña para mejorar los tratamientos de este padecimiento.

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MSP.COM

CON HONORES MÁS DEL 50% DE LOS GRADUADOS DE LA UCC La clase de Medicina de la Universidad Central del Caribe (UCC) celebró haber finalizado su doctorado como “campeones”, ya que no solo superaron un huracán, terremotos y una pandemia, sino que son los graduandos que más honores han recibido en la historia de la institución.

En la primera graduación virtual que celebró la UCC el 27 de mayo, la institución le otorgó el grado de Doctorado en Medicina a un grupo de 65 estudiantes. De esos, más del 50% (35) recibió honores. Puerto Rico tiene 20 médicos de la UCC graduados con el honor Cum Laude, 14, con Magna Cum Laude y uno, Summa Cum Laude.

La UCC graduó, además 27 estudiantes con grados de Asociado, Bachillerato y certificados post-grado del Programa de Imágenes Médicas. Igualmente, otros 13 estudiantes se graduaron de Certificado y Maestría del Programa de Consejería en Abuso de Sustancias. Mientras que Maxine N. González Vega obtuvo un grado de Doctorado en Neurociencias y se destacó con un honor Summa Cum Laude.

Emanuel A. de Miranda Sánchez Doctor in Medicine Magna Cum Laude

Hazel M. Cruz Pérez Doctor in Medicine Magna Cum Laude

Recognition from the Alumni Association for the Commitment with the Alma Mater

En total, la Clase 2020 de la UCC obtuvo 50 honores y 13 premios y distinciones.

En su discurso, la presidenta de la UCC, Dra. Waleska Crespo, destacó que “hoy celebramos nuestra primera graduación virtual; celebramos que ustedes, estimados estudiantes, alcanzan una meta académica y profesional; celebramos los esfuerzos de ustedes y sus familias; celebramos el compromiso y dedicación de nuestra facultad y compañeros de labores que los guiaron en su formación profesional; celebramos los 40 años de nuestra primera clase graduada y celebramos a los héroes y heroínas que, día a día, sacrifican todo para combatir el impacto del COVID-19”.

“Dedicamos la celebración de nuestra Cuadragésima Novena Colación de Grados a nuestros egresados, a nuestros preceptores, a nuestra facultad, a nuestra comunidad de profesionales de la salud en Puerto Rico, Estados Unidos, en el mundo. Gracias a ustedes, nuestros graduandos tienen un modelo profesional.

Valeria Jeannette González Molina Doctor in Medicine Cum Laude

Reynat Jiménez Hernández Doctor in Medicine

Jasmilisse Segarra Villafañe Doctor in Medicine Magna Cum Laude

Carlos Javier Pacheco-Agosto Doctor in Medicine

Isabel M. Mayorga Pérez Doctor in Medicine Cum Laude

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262 ESTUDIANTES COMPLETAN GRADOS EN SALUD EN PONCE HEALTH SCIENCES UNIVERSITY En una ceremonia virtual con la mayor cantidad de graduados en la historia de la universidad En una emotiva celebración virtual, Ponce Health Sciences Universtiy (PHSU), llevó a cabo su Cuadragésima Colación de Grados para 262 estudiantes, siendo este el número de graduados más alto de la universidad en su historia. De estos, 103 recibieron reconocimientos de honor. Los grados otorgados fueron en doctorado en Medicina, maestría en Ciencias Médicas, doctorado en Ciencias Biomédicas, doctorado en Salud Pública, maestría en Salud Pública, doctorado en Psicología Clínica, maestría en Psicología Clínica y bachillerato en Enfermería.

“Todos, de alguna manera, hemos valorado más la vida en los últimos meses. Somos testigos de la gran necesidad de contar con más y mejores profesionales de la salud que tengan las calificaciones y cualidades para insertarse en un momento sin precedente en el que la prevención y los cuidados de la salud han acaparado importantes discusiones a nivel mundial.

Por eso, es sumamente importante para nosotros reconocer los logros y la excelencia de estos estudiantes. Sabemos que a dónde quiera que los lleve el destino, van con el conocimiento y las herramientas para aportar a mejorar la salud y ayudar a salvar vidas”, dijo el Dr. José A. Torres-Ruiz, rector de la PSHU.

Ana M. Romero Vázquez Presidenta de Clase de Mecicina 2020

Dra. Olga Rodriguez De Arzola Decana de Escuela Medicina

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El orador principal de la ceremonia fue el científico fundador de Ciencia Puerto Rico, el Dr. Daniel Colón, quien se refirió a los graduados como “los imparables” y, citando la frase “Levántate, revuélvete y resiste” del poema La brecha de José de Diego, los instó a hacer su mejor esfuerzo y, utilizando todos sus conocimientos, dar lo mejor de cada uno para el beneficio del país y del mundo entero. “Durante tu recorrido por el laberinto de las ciencias y la salud, nunca pierdas tu norte y tu motivación. Nunca dejes de apreciar las raíces patrias que encendieron la llama inicial de tu curiosidad, para que esa llama se torne en antorcha que ilumine nuevos descubrimientos y conocimientos para beneficio de la humanidad y el ancho mundo”, concluyó Colón en su mensaje.

Como parte de la ceremonia, se llevó a cabo la primera graduación del bachillerato en Enfermería y de la maestría en Psicología Escolar. De igual forma, la organización Wolters Kluwers otorgó reconocimientos a la clase graduanda de enfermería y la Academia Médica del Sur y La Casa del Médico se unieron para reconocer al estudiante con el mayor promedio académico del programa Doctor en Medicina.

Dr. José A. Torres Ruiz Rector de Ponce Heatlh Science University

Dra. Kenira J. Thompson Vicepresidenta de Investigación de Ponce Health Sciences University y Presidenta de Poce Research Institute

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ESCUELA DE MEDICINA SAN JUAN BAUTISTA El domingo 31 de mayo, la Escuela de Medicina San Juan Bautista llevó a cabo su Cuadragésimo Primera Colación de Grados. Otorgando el Grado en Doctor en Medicina a 60 nuevos Médicos.

Este año por las circunstancias que vive el país la ceremonia se realizóde manera virtual e interactiva a través de ZOOM y YouTube con la participación de estudiantes, Facultad, Junta de Síndicos y familiares.

“Esta graduación tiene un escenario nunca visto. La

Dra. Yocasta Brugal Presidenta y Decana

pandemia global de un virus que nos pone a prueba.

Es fácil la mirada trágica que desespera. No es la única mirada posible. La adversidad puede ser un aliciente de extraer del alma humana la grandeza del ser. La ciencia médica avanza gracias a esos momentos en que la adversidad es la otra cara de la oportunidad”, Dra. Yocasta Brugal, Presidenta & Decana de la Escuela de Medicina San Juan Bautista.

Koby Bonilla Fernández Presidente de la Clase Graduanda 2020

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

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A CIENCIA CIERTA

Dra. Yocasta Brugal, Presidenta y Decanade la Escuela de medicina San Juan Bautista, Dra. Waleska Crespo, Presidenta de la Escuela de Medicina de la Universidad Central del Caribe (UCC), Dr. José A. Torres Ruiz Rector de Ponce Heatlh Science University, Dr. Segundo Rodríguez, Rector del Recinto de Ciencias Médicas de la Universidad de Puerto Rico.

NUEVOS PROFESIONALES DE LA SALUD EN PUERTO RICO, SÍMBOLOS DE COMPROMISO Y PASIÓN En la vida hay logros que se convierten en verdaderas victorias, este es el caso de los cientos de estudiantes puertorriqueños de las distintas ciencias de la salud que se han graduado virtualmente durante este último año. Nuestros profesionales se convierten en campeones que se alzaron sobre las adversidades que impactaron nuestro país y, superando un huracán, terremotos y una pandemia, lograron cumplir sus sueños de ser médicos, enfermeras, psicólogos clínicos y doctores en diferentes áreas. Y, aunque quisiéramos compartir juntos, abrazarnos y

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celebrar como solíamos, la emoción y el orgullo nos embarga con la misma intensidad al ver que una nueva generación de profesionales estará al servicio y el cuidado de los pacientes.

Celebremos especialmente a aquellos que obtuvieron sus títulos con honores, por ejemplo, más de 50% de los graduados de la UCC recibieron honores, con 20 médicos de la UCC graduados con el honor Cum Laude, 14 con Magna Cum Laude y uno, con Summa Cum Laude. En total, la clase 2020 obtuvo 50 honores y 13 premios y distinciones, un hecho histórico para la institución.

Así mismo, la escuela de medicina San Juan Bautista y la Ponce Health University celebraron el arduo trabajo de sus graduados, sus honores y el nuevo comienzo para esta generación de profesionales en sus propias ceremonias virtuales. Tomemos un momento para honrar a los campeones que se convertirán pronto en héroes gracias a su compromiso con la salud pública de nuestro país.

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Ahora.

Mientras estamos desarrollando medicinas hoy, nunca nos daremos por vencidos en un mañana más saludable.

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Heather Maecker, PhD Científica de oncología de AbbVie

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