Revista Medicina y Salud Pública (MSP)

Volumen LXIII • Año XI • 2017

MEDICINA PERSONALIZADA

una nueva ESPERANZA

para la ONCOLOGÍA

NUEVO PASO CONTRA EL CÁNCER COLORRECTAL

POSICIÓN DE LA SOCIEDAD PUERTORIQUEÑA DE ENDOCRINOLOGÍA Y DIABETOLOGÍA (SPED) RESPECTO AL USO E INTERCAMBIO DE DIFERENTES PRODUCTOS DE LEVOTIROXINA

PSORIASIS EN PUERTO RICO LA RELACIÓN ENTRE LA PSORIASIS Y LOS PROBLEMAS DE SALUD MENTAL

Además:

ESTADÍSTICAS DE CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO EN PUERTO RICO

• La innovación en la endocrinología • El uso de prácticas basadas en la evidencia para el tratamiento de la ansiedad en Puerto Rico • Cáncer y su impacto psicosocial • Nuestro Cerebro: Estructura Sexualmente Dimórfica • Aspectos Científicos del Síndrome Metabólico y sus Efectos Cardiovasculares

MSP ARTÍCULO ORIGINAL

SOLUCIONAR LOS RETOS DE SALUD MUNDIALES MÁS DIFÍCILES ES RESPONSABILIDAD DE TODOS NOSOTROS. AbbVie comienza con investigación e innovación para desarrollar y proveer tratamientos nuevos para manejar algunas de las enfermedades más difíciles en el mundo.

Nuestra compañía farmacéutica global construye nuestra línea de productos para proveer soluciones en áreas terapéuticas atendidas por nuestra experiencia comprobada.

Para hacer disponibles soluciones nuevas a los pacientes, nos unimos con centros académicos, médicos, gobiernos y grupos de apoyo.

Cuando trabajamos unidos, el resultado es un impacto extraordinario en las vidas de los pacientes y los sistemas del cuidado de la salud que les ofrecen servicios.

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PERSONAS. PASIÓN. Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública 2 POSIBILIDADES.

MSP ARTÍCULO ORIGINAL

Tengo cáncer debido al VPH. Michael, 28 años de edad

23 años de edad

Representación con actores

Quién sabía que el virus del papiloma humano (VPH) puede causar determinadas lesiones precancerosas, tipos de cáncer y enfermedades más adelante en la vida.

Quién sabía que el VPH puede afectar a hombres y mujeres.

Quién sabía que el VPH está muy diseminado y, aunque en la mayoría de las personas desaparece, no fue así en mi caso. Quién sabía que muchas personas tienen VPH sin siquiera saberlo. Quién sabía que mi riesgo de VPH aumentaría a medida que pasaran los años.

Quién sabía que había algo que me habría ayudado a protegerme cuando tenía 11 o 12 años de edad, mucho antes de estar expuesto a él. ¿Lo sabías, mamá? ¿Papá?

Los Centros de Control de Enfermedades (CDC) recomiendan vacunar contra el VPH a los niños y las niñas de entre 11 y 12 años de edad.

Hable con el médico de su hijo o hija.

16 años de edad

¿Lo sabías, mamá? ¿Papá? ¿QUÉ

DIRÁS?

11 años de edad

Copyright © 2017 Merck Sharp & Dohme Corp., una filial de Merck & Co., Inc. Todos los derechos reservados.

VACC-1208567-0008 05/17 Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

CONTENIDO 12

Medicina personalizada para el cáncer colorrectal hereditario

30

Estadísticas de cáncer de cabeza y cuello más comunes en Puerto Rico

37

48

Cáncer y su impacto psicosocial

La innovación en la Endocrinología

62

56 Nuestro cerebro: Estructura sexualmente dimórfica

¿Cuál es la relación entre psoriasis y los problemas de salud mental?

50

Síndrome Metabólico y sus Efectos Cardiovasculares Aspectos Científicos

74

Infografía Psoriasis en Puerto Rico

54

Posición de la Sociedad Puertoriqueña de Endocrinología y Diabetología

80

El uso de prácticas basadas en la evidencia para el tratamiento de la ansiedad en Puerto Rico

Comité Editorial Científico

Dr. Norman Ramírez Lluch, Md, FAAP, FAAOS José Cordero, MD, MPH - Pasado Decano Escuela Graduada Salud Pública Recinto de Ciencias Médicas UPR (Puerto Rico), Olga Rodríguez, MD - Decana Escuela de Medicina de Ponce (Puerto Rico), Vivian Green, LND, MS, PhD, Sub editora y fundadora (Puerto Rico), Ángeles Rodríguez, MD, MPH (Puerto Rico), Simón Carlo, MD (Puerto Rico), Bárbara Rosado, MD (Puerto Rico), Idhaliz Flores PhD (Puerto Rico), Jesús Cruz-Correa, MD, FACOG (Puerto Rico), Rafael Bredy, MD, LicMTo, MBE, MS (Puerto Rico), David Caseida, MD, FACOG, (Puerto Rico), José Capriles, MD, MHSA (Puerto Rico) Joaquín Laboy, MD, FACOG (Puerto Rico), Luis A. Rivera Pomales, MD, MBA, MPH (Puerto Rico), Juan Fernández, MS, PhD (Puerto Rico), Nuria Sebate, MD (Puerto Rico), Pedro Amador, MD, MPH (Puerto Rico), Nydia Cappas, PsyD (Puerto Rico), Luis Franco, MD (Puerto Rico), Federico Montealegre, DVM, PhD, Msc (Puerto Rico), Nydia Ortiz, PsyD (Puerto Rico), José Pons, PhD, FPPR (Puerto Rico), Esdrás Vélez, JD, MPH (Puerto Rico), Diego Zavala, MSc, PhD, (Puerto Rico), Ana Torres-Martín, MD (Puerto Rico), Julio Cádiz, MD, MPH (Puerto Rico), Rafael Gómez-Cuevas (Colombia), José Javier Orengo, PhD(c) (España), Cesar A. Del Rey, MD (Panamá), Pedro Serrano, MD, PhD (España), Luis Serra-Majem, MD, PhD (España), José Ramón Calvo, MD, PhD (España).

PRESIDENTE COMITÉ EDITORIAL CIENTÍFICO:

COMITÉ EDITORIAL

Juan Carlos Orengo Valverde, MD, MPH, PhD EDITOR Alberto Santiago Cornier, MD, PhD Ileana Santiago Álvarez VICEPRESIDENTA EDITORIAL MUNDO Y FUNDADORA Laila Paloma Lorraine CONTABILIDAD Julio Soto Servicio de Noticias Científicas de Medicina y Salud Pública de Puerto Rico Carlos Lugo Marrero ARTE Y DISEÑO GRAFICO Natalia Zoé Rivera Torres DIRECTOR GENERAL Y FUNDADOR Carlos Alexis Lugo Marrero ASISTENTE DEL DIRECTOR Y FUNDADOR Pedro Carlos Lugo III OPERACIONES Ana María Flores Pérez, Marta Vélez, Alana Isabel Lugo Hernández FOTÓGRAFO Manuel Vega, Fabiola Plaza, Yarimar Jiménez DISTRIBUCIÓN OFICINAS Y TORRES MÉDICAS Editorial Mundo ENVÍO DE REVISTAS Y DISTRIBUCIÓN A GRUPOS MÉDICOS Servicio de correo postal/Comunicación Inteligente EDITOR FUNDADOR

PRINCIPAL OFICIAL EJECUTIVA

Para ventas y otros servicios pueden comunicarse al 787.848.3333, msp@editorialmundo.com o www.medicinaysaludpublica.com Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública ISSN 1937-8521

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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MSP ARTÍCULO ORIGINAL

MSP ARTÍCULO ORIGINAL

© Janssen Biotech, Inc. 2017 07/17 071251-170417

Therapeutic Longevity VOYAGE 1: MAJOR SECONDARY ENDPOINT AT WEEKS 16, 24, AND 48 (NORTH AMERICAN ANALYSIS)1,3 PASI 90 VS HUMIRA® (adalimumab)

PERCENTAGE OF PATIENTS

ONLY 7 TREMFYA™ DOSES THROUGH WEEK 48 100 80

73§

80§

73§

60 40

46

44

41

20 0

0

16

TREMFYA™ Humira®

TREMFYATM (84/115) Humira® (47/115)

24

48

TREMFYATM (92/115) Humira® (51/115)

TREMFYATM (84/115) Humira® (53/115)

WEEKS P<0.001 vs Humira®.

§

Based on the results of an analysis of 38 North American sites (US=27, Canada=11) from VOYAGE 1 that used US-licensed Humira®.

The same patients may not have responded at each time point.

VOYAGE 2: Major Secondary Endpoints at Week 241,3 • At Week 24, 71% of patients taking TREMFYA™ achieved PASI 90 (113/160) vs 51% (41/81) with Humira®; P=0.003 vs Humira® Based on the results of an analysis of 41 North American sites (US=31, Canada=10) from VOYAGE 2 that used US-licensed Humira®.

IMPORTANT SAFETY INFORMATION

Infections TREMFYA™ may increase the risk of infection. Treatment with TREMFYA™ should not be initiated in patients with a clinically important active infection until the infection resolves or is adequately treated.

Consider the risks and benefits of treatment prior to prescribing TREMFYA™ in patients with a chronic infection or a history of recurrent infection. Instruct patients receiving TREMFYA™ to seek medical help if signs or symptoms of clinically important chronic or acute infection occur. If a patient develops a clinically important or serious infection, or is not responding to standard therapy, closely monitor and discontinue TREMFYA™ until the infection resolves.

Pre-Treatment Evaluation for Tuberculosis (TB) Evaluate patients for TB infection prior to initiating treatment with TREMFYA™. Initiate treatment of latent TB prior to administering TREMFYA™. Monitor patients for signs and symptoms of active TB during and after TREMFYA™ treatment. Do not administer TREMFYA™ to patients with active TB infection.

Immunizations Prior to initiating TREMFYA™, consider completion of all age-appropriate immunizations according to current immunization guidelines. Avoid use of live vaccines in patients treated with TREMFYA™.

Adverse Reactions Most common (≥1%) adverse reactions associated with TREMFYA™ include upper respiratory infections, headache, injection site reactions, arthralgia, diarrhea, gastroenteritis, tinea infections, and herpes simplex infections.

Please see the Brief Summary of the full Prescribing Information for TREMFYA™ on the following page.

References: 1. TREMFYA™ (guselkumab) [prescribing information]. Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc. 2. Blauvelt A, Papp KA, Griffiths CEM, et al. Efficacy and safety of guselkumab, an anti-interleukin-23 monoclonal antibody, compared with adalimumab for the continuous treatment of patients with moderate to severe psoriasis: results from the phase III, double-blinded, placebo- and active comparator-controlled VOYAGE 1 trial. J Am Acad Dermatol.

2017;76(3): 405-417. 3. Data on file. Janssen Biotech, Inc. 4. Reich K, Armstrong AW, Foley P, et al. Efficacy and safety of guselkumab, an anti-interleukin-23 monoclonal antibody, compared with adalimumab for the treatment of patients with moderate to severe psoriasis with randomized withdrawal and retreatment: Results from the phase III, double-blind, placebo- and active comparator-controlled VOYAGE 2 trial. J Am Acad Dermatol. 2017;76(3):418-431.

TTREMFYA™ (guselkumab) is a trademark of Janssen Biotech, Inc. Humira® (adalimumab) is a registered trademark of AbbVie Inc.

© Janssen Biotech, Inc. 2017 07/17 071251-170417

067010-170208

In VOYAGE 1, 837 patients were randomized to placebo (n=174), TREMFYA™ 100 mg every 8 weeks (q8w) after Weeks 0 and 4 (n=329), or Humira® 80 mg at Week 0, 40 mg at Week 1, and 40 mg every 2 weeks thereafter (n=334). Eligible patients (≥18 years of age) had moderate to severe plaque psoriasis (ie, Investigator Global Assessment [IGA] score ≥3, Psoriasis Area and Severity Index [PASI] score ≥12, body surface area involvement ≥10%) for at least 6 months and were candidates for systemic therapy or phototherapy.

The study comprised a placebo-controlled period (Weeks 0 to 16) after which patients taking placebo crossed over to receive TREMFYA™ at Weeks 16 and 20 and q8w thereafter through Week 48 and an active-comparator–controlled period when TREMFYA™ was compared with Humira® from Week 0 through Week 48.1 In VOYAGE 2, 992 patients were randomized to placebo (n=248), TREMFYA™ 100 mg q8w after Weeks 0 and 4 (n=496), or Humira® 80 mg at Week 0, 40 mg at Week 1, and 40 mg every 2 weeks thereafter (n=248). The study design was identical to VOYAGE 1 through Week 28. Inclusion criteria were consistent with VOYAGE 1. The study comprised a placebocontrolled period (Weeks 0 to 16) after which patients taking placebo crossed over to receive TREMFYA™ at Weeks 16 and 20. The study also included an active-comparator– controlled period with Humira® (Weeks 0 to 24). At Week 28, subjects who were randomized to TREMFYA™ 100 mg q8w at Week 0 and those who were PASI 90 responders were re-randomized either to placebo or TREMFYA™ 100 mg q8w in a 1:1 ratio.

NOW APPROVED A first-in-class treatment that selectively blocks IL-23*

FOR THE TREATMENT OF ADULTS WITH MODERATE TO SEVERE PLAQUE PSORIASIS WHO ARE CANDIDATES FOR SYSTEMIC THERAPY OR PHOTOTHERAPY

STAND FOR SUPERIOR SKIN CLEARANCE

AND THERAPEUTIC LONGEVITY Superior Skin Clearance VOYAGE 1: CO-PRIMARY ENDPOINTS AT WEEK 161,2† PASI 90

73%

‡

(n=241/329) TREMFYA™

3%

(n=5/174)

PLACEBO

IGA 0/1

85%

‡

B:11.75 in

T:11.5 in

S:10.3667 in

(n=280/329) TREMFYA™

7%

(n=12/174)

PLACEBO

Placebo-controlled period.

P<0.001 vs placebo.

Based on the results of an analysis of the 101 global sites from VOYAGE 1 (including North American sites [ie, US and Canada]).

† ‡

VOYAGE 2: Co-primary Endpoints at Week 161,4 • 70% of patients taking TREMFYA™ (347/496) achieved PASI 90 vs 2% (6/248) with placebo • 84% of patients taking TREMFYA™ (417/496) achieved IGA 0/1 vs 8% (21/248) with placebo P<0.001 vs. placebo.

Based on the results of an analysis of the 115 global sites from VOYAGE 2 (including North American sites [ie, US and Canada]). *IL=interleukin.

TREMFYA™ is administered as a 100 mg subcutaneous injection once every 8 weeks, after starter doses at Weeks 0 and 4. TREMFYA™ is intended for use under the guidance and supervision of a physician. Patients may self-inject with TREMFYA™ after physician approval and proper training.

Brief Summary of Prescribing Information for TREMFYATM (guselkumab) TREMFYATM (guselkumab) injection, for subcutaneous use See package insert for full Prescribing Information.

INDICATIONS AND USAGE TREMFYA™ is indicated for the treatment of adults with moderateto-severe plaque psoriasis who are candidates for systemic therapy or phototherapy.

CONTRAINDICATIONS None. WARNINGS AND PRECAUTIONS Infections: TREMFYA may increase the risk of infection. In clinical trials, infections occurred in 23% of subjects in the TREMFYA group versus 21% of subjects in the placebo group through 16 weeks of treatment.

Upper respiratory tract infections, gastroenteritis, tinea infections, and herpes simplex infections occurred more frequently in the TREMFYA group than in the placebo group [see Adverse Reactions]. The rate of serious infections for the TREMFYA group and the placebo group was ≤ 0.2%. Treatment with TREMFYA should not be initiated in patients with any clinically important active infection until the infection resolves or is adequately treated. In patients with a chronic infection or a history of recurrent infection, consider the risks and benefits prior to prescribing TREMFYA. Instruct patients to seek medical help if signs or symptoms of clinically important chronic or acute infection occur. If a patient develops a clinically important or serious infection or is not responding to standard therapy, monitor the patient closely and discontinue TREMFYA until the infection resolves. Pre-treatment Evaluation for Tuberculosis: Evaluate patients for tuberculosis (TB) infection prior to initiating treatment with TREMFYA. Initiate treatment of latent TB prior to administering TREMFYA. In clinical studies, 105 subjects with latent TB who were concurrently treated with TREMFYA and appropriate TB prophylaxis did not develop active TB (during the mean follow-up of 43 weeks). Monitor patients for signs and symptoms of active TB during and after TREMFYA treatment. Consider anti-TB therapy prior to initiating TREMFYA in patients with a past history of latent or active TB in whom an adequate course of treatment cannot be confirmed. Do not administer TREMFYA to patients with active TB infection. Immunizations: Prior to initiating therapy with TREMFYA, consider completion of all age appropriate immunizations according to current immunization guidelines. Avoid use of live vaccines in patients treated with TREMFYA. No data are available on the response to live or inactive vaccines. ADVERSE REACTIONS The following adverse reactions are discussed in greater detail in other sections of labeling: • Infections [see Warnings and Precautions] Clinical Trials Experience: Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. In clinical trials, a total of 1748 subjects with moderate-to-severe plaque psoriasis received TREMFYA. Of these, 1393 subjects were exposed to TREMFYA for at least 6 months and 728 subjects were exposed for at least 1 year. Data from two placebo- and active-controlled trials (VOYAGE 1 and VOYAGE 2) in 1441 subjects (mean age 44 years; 70% males; 82% white) were pooled to evaluate the safety of TREMFYA (100 mg administered subcutaneously at Weeks 0 and 4, followed by every 8 weeks). Weeks 0 to 16: In the 16-week placebo-controlled period of the pooled clinical trials (VOYAGE 1 and VOYAGE 2), adverse events occurred in 49% of subjects in the TREMFYA group compared to 47% of subjects in the placebo group and 49% of subjects in the U.S. licensed adalimumab group. Serious adverse events occurred in 1.9% of the TREMFYA group (6.3 events per 100 subject-years of follow-up) compared to 1.4% of the placebo group (4.7 events per 100 subject-years of follow-up), and in 2.6% of U.S. licensed adalimumab group (9.9 events per 100 subject-years of follow-up). Table 1 summarizes the adverse reactions that occurred at a rate of at least 1% and at a higher rate in the TREMFYA group than in the placebo group during the 16-week placebo-controlled period.

Table 1: Adverse Reactions Occurring in ≥1% of Subjects through Week 16 in VOYAGE 1 and VOYAGE 2 TREMFYAa 100 mg N=823 n (%)

Adalimumabb N=196 n (%)

Placebo N=422 n (%)

118 (14.3) 38 (4.6) 37 (4.5)

21 (10.7) 2 (1.0) 15 (7.7)

54 (12.8) 14 (3.3) 12 (2.8)

Arthralgia

22 (2.7)

4 (2.0)

Diarrhea

13 (1.6)

3 (1.5)

9 (2.1) 4 (0.9)

Gastroenteritisf

11 (1.3)

4 (2.0)

4 (0.9)

Upper respiratory infectionsc Headached Injection site reactionse

Tinea infectionsg 9 (1.1) 0 0 Herpes simplex infectionsh 9 (1.1) 0 2 (0.5) a subjects receiving 100 mg of TREMFYA at Week 0, Week 4, and every 8 weeks thereafter. b U.S. licensed adalimumab c Upper respiratory infections include nasopharyngitis, upper respiratory tract infection (URTI), pharyngitis, and viral URTI. d Headache includes headache and tension headache. e Injection site reactions include injection site erythema, bruising, hematoma, hemorrhage, swelling, edema, pruritus, pain, discoloration, induration, inflammation, and urticaria. f Gastroenteritis includes gastroenteritis and viral gastroenteritis. g Tinea infections include tinea pedis, tinea cruris, tinea infection, and tinea manuum infections. h Herpes simplex infections include oral herpes, herpes simplex, genital herpes, genital herpes simplex, and nasal herpes simplex.

Adverse reactions that occurred in < 1% but > 0.1% of subjects in the TREMFYA group and at a higher rate than in the placebo group through Week 16 in VOYAGE 1 and VOYAGE 2 were migraine, candida infections, and urticaria. Specific Adverse Reactions: Infections: Infections occurred in 23% of the TREMFYA group compared to 21% of the placebo group. The most common (≥ 1%) infections were upper respiratory infections, gastroenteritis, tinea infections, and herpes simplex infections; all cases were mild to moderate in severity and did not lead to discontinuation of TREMFYA. Elevated Liver Enzymes: Elevated liver enzymes were reported more frequently in the TREMFYA group (2.6%) than in the placebo group (1.9%). Of the 21 subjects who were reported to have elevated liver

TREMFYATM (guselkumab) injection enzymes in the TREMFYA group, all events except one were mild to moderate in severity and none of the events led to discontinuation of TREMFYA. Safety through Week 48: Through Week 48, no new adverse reactions were identified with TREMFYA use and the frequency of the adverse reactions was similar to the safety profile observed during the first 16 weeks of treatment. Immunogenicity: As with all therapeutic proteins, there is the potential for immunogenicity with TREMFYA. The detection of antibody formation is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Additionally, the observed incidence of antibody (including neutralizing antibody) positivity in an assay may be influenced by several factors including assay methodology, sample handling, timing of sample collection, concomitant medications, and underlying disease. For these reasons, comparison of incidence of antibodies to guselkumab with the incidences of antibodies to other products may be misleading. Up to Week 52, approximately 6% of subjects treated with TREMFYA developed antidrug antibodies.

Of the subjects who developed antidrug antibodies, approximately 7% had antibodies that were classified as neutralizing antibodies. Among the 46 subjects who developed antibodies to guselkumab and had evaluable data, 21 subjects exhibited lower trough levels of guselkumab, including one subject who experienced loss of efficacy after developing high antibody titers.

However, antibodies to guselkumab were generally not associated with changes in clinical response or development of injection-site reactions. DRUG INTERACTIONS Live Vaccinations: Avoid use of live vaccines in patients treated with TREMFYA [see Warnings and Precautions].

CYP450 Substrates: The formation of CYP450 enzymes can be altered by increased levels of certain cytokines (e.g., IL-1, IL-6, IL-10, TNFα, interferon) during chronic inflammation. Results from an exploratory drug-drug interaction study in subjects with moderate-to-severe psoriasis suggested a low potential for clinically relevant drug interactions for drugs metabolized by CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 and CYP1A2 but the interaction potential cannot be ruled out for drugs metabolized by CYP2D6. However, the results were highly variable because of the limited number of subjects in the study. Upon initiation of TREMFYA in patients who are receiving concomitant CYP450 substrates, particularly those with a narrow therapeutic index, consider monitoring for therapeutic effect or drug concentration and consider dosage adjustment as needed [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. USE IN SPECIFIC POPULATIONS Pregnancy: Risk Summary: There are no available data on TREMFYA use in pregnant women to inform a drug associated risk of adverse developmental outcomes.

Human IgG antibodies are known to cross the placental barrier; therefore, TREMFYA may be transmitted from the mother to the developing fetus. In a combined embryofetal development and pre- and post-natal development study, no adverse developmental effects were observed in infants born to pregnant monkeys after subcutaneous administration of guselkumab during organogenesis through parturition at doses up to 30 times the maximum recommended human dose (MRHD). Neonatal deaths were observed at 6- to 30-times the MRHD (see Data).

The clinical significance of these nonclinical findings is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Data: Animal Data: In a combined embryofetal development and pre- and post-natal development study, pregnant cynomolgus monkeys were administered weekly subcutaneous doses of guselkumab up to 50 mg/kg (30 times the MRHD based on a mg/kg comparison) from the beginning of organogenesis to parturition. Neonatal deaths occurred in the offspring of one control monkey, three monkeys administered guselkumab at 10 mg/kg/week (6 times the MRHD based on a mg/kg comparison) and three monkeys administered guselkumab at 50 mg/kg/week (30 times the MRHD based on a mg/kg comparison). The clinical significance of these findings is unknown.

No guselkumab-related effects on functional or immunological development were observed in the infants from birth through 6 months of age. Lactation: Risk Summary: There are no data on the presence of guselkumab in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. Guselkumab was not detected in the milk of lactating cynomolgus monkeys.

Maternal IgG is known to be present in human milk. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for TREMFYA and any potential adverse effects on the breastfed infant from TREMFYA or from the underlying maternal condition. Pediatric Use: The safety and efficacy of TREMFYA in pediatric patients (less than 18 years of age) have not been established. Geriatric Use: Of the 1748 subjects with plaque psoriasis exposed to TREMFYA, a total of 93 subjects were 65 years or older, and 4 subjects were 75 years or older. No overall differences in safety or effectiveness were observed between older and younger subjects who received TREMFYA. However, the number of subjects aged 65 years and older was not sufficient to determine whether they respond differently from younger subjects [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. OVERDOSAGE In the event of overdosage, monitor the patient for any signs or symptoms of adverse reactions and administer appropriate symptomatic treatment immediately. PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient and/or caregiver to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide and Instructions for Use) before starting TREMFYA therapy, and each time the prescription is renewed, as there may be new information they need to know. Infections: Instruct patients of the importance of communicating any history of infections to the healthcare provider and contacting their healthcare provider if they develop any symptoms of an infection [see Warnings and Precautions]. Instruction on Injection Technique: Instruct the patient or caregivers to perform the first self-injection under the supervision and guidance of a qualified healthcare professional for proper training in subcutaneous injection technique. Instruct patients who are self-administering to inject the full dose of TREMFYA [see Medication Guide and Instructions for Use]. Instruct patients or caregivers in the technique of proper needle and syringe disposal. Needles and syringes should be disposed of in a puncture-resistant container.

Advise patients and caregivers not to reuse needles or syringes. Remind patients if they forget to take their dose of TREMFYA to inject their dose as soon as they remember. They should then take their next dose at the appropriate scheduled time.

Product of USA Manufactured by: Janssen Biotech, Inc, Horsham, PA 19044 US License No. 1864 © 2017 Janssen Pharmaceutical Companies Revised: 07/2017 075148-170622

ENRIQUE VÁZQUEZ QUINTANA MD, FACS Ex-Presidente Colegio de Médicos Cirujanos de Puerto Rico Ex-Secretario Departamento de Salud de Puerto Rico

Puerto Rico será sede del primer centro de cirugía bariátrica para niños y adolescentes en Latinoamérica La obesidad se ha convertido en un problema de salud pública de gran importancia en Puerto Rico y Estados Unidos, una enfermedad que afecta adultos, niños y adolescentes. En Puerto Rico tenemos una prevalencia del 25% de obesidad en adolescentes, condición que los predispone a múltiples enfermedades, entre ellas: hipertensión, diabetes, niveles elevados de colesterol y triglicéridos, problemas de tiroides y problemas óseos.

En la década de los 80, la cirugía bariátrica comenzó a aparecer en Estados Unidos. El doctor César Gómez, cirujano puertorriqueño radicado en San Luis Misuri, comenzó a realizar gastroplastías en pacientes con obesidad mórbida. Su colega y compatriota, el doctor Félix Vilella Suau, se trasladó a Misuri para aprender esa técnica operatoria, una vez regresó a Puerto Rico, realizó alrededor de 12 operaciones de gastroplastía en el Hospital Metropolitano. Todos sus pacientes tuvieron una reducción de peso, pero el último murió de embolia pulmonar, por lo que el Dr. Vilella Suau descontinuó ese tipo de cirugía.

Sólo hasta el año 2000 se retomó este procedimiento en pacientes con obesidad, al punto en el que actualmente en nuestro país existen dos centros de cirugía bariátrica para adultos; uno en el Hospital Menonita de Cayey a cargo de la doctora Ana Santos y el segundo en el Hospital Universitario de Carolina bajo el mando del Dr. Albert Suárez Domínguez.

Las instituciones hospitalarias donde se realizan las operaciones bariátricas deben estar acreditadas por la Comisión Conjunta de Hospitales, el Colegio Americano de Cirujanos y la Sociedad Americana de Cirugía Metabólica y Bariátrica. En los centros reconocidos y de alto volumen operatorio, la mortalidad en este tipo de cirugía es baja. Al presente no existe una junta o examen para otorgar la respectiva licencia a los cirujanos para practicar este tipo de operación.

Algunos planes médicos no cubren las operaciones de cirugía bariátrica para adultos. El Plan de Salud del Gobierno cubre las operaciones bariátricas en Puerto Rico, no así en Estados Unidos. Si un paciente se marcha a Estados Unidos, tendría que ser pagado por el Fondo Catastrófico del Departamento de Salud, que no tiene suficientes recursos, algo realmente catastrófico.

Los procedimientos utilizados para reducir peso incluyen el aplicar una banda alrededor del estómago para reducir su volumen, remover una parte de la curvatura mayor del estómago (resección en manga o sleeve gastrectomy) o se realiza una desviación gástrica cuyo propósito es reducir el tamaño del estómago.

En un estudio publicado en 2016 en el New England Journal of Medicine, se presentaron los resultados en 242 adolescentes tratados en cinco centros de cirugía bariátrica de Estados Unidos. A 161 de ellos, se les realizó una desviación

gástrica y a otros 67 se les practicó una gastrectomía en manga. A los tres años de la operación se demostró una reducción en peso de 27-28% con respecto al peso inicial, la diabetes había desaparecido en 95% de los pacientes, la alta presión mejoró en un 74% y las dislipidemias mejoraron en 64% de los pacientes.

La buena noticia es que próximamente tendremos un centro de cirugía bariátrica para niños y adolescentes en Mayagüez.

La cirujana española Astrid Rocío Soares Medina, adiestrada en Cirugía Pediátrica en Sevilla y en Cirugía Bariátrica en Niños y Adolescentes en la Universidad de Columbus- Ohio, comenzará a practicar dicha disciplina en el Hospital Ramón Emeterio Betances de Mayagüez.

La doctora Soares Medina está casada con el cirujano general Jean Pierre Carrasquillo. Actualmente ella está en Sevilla- España esperando que La Junta de Licenciatura y Disciplinas Médicas le otorgue la licencia para practicar en Puerto Rico. Tan pronto se certifique que puede ejercer la pediatría quirúrgica y bariatría en niños y adolescentes ganaremos un cirujano general y una cirujana pediátrica en Mayagüez, municipio donde actualmente no hay cirujanos pediátricos.

Aunque comience en menos de un mes, los primeros casos conllevarán un período de varios meses de evaluación y tratamiento no quirúrgico, por ende, la primera operación ocurrirá en seis meses aproximadamente.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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MSP ARTÍCULO ORIGINAL

Cánceres Asociados a Síndrome de Lynch • Colorrectal • Endometrio • Ovario • Estómago • Tracto Hepatobiliar • Tracto Urinario • Intestino delgado • Páncreas Figura 1: Tipos de Cáncer Asociados al Síndrome de Lynch

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Medicina Personalizada para el Cáncer Colorrectal Hereditario Por: Julyann Pérez-Mayoral, PhD Postdoctoral, Genética Molecular División de Biología de Cáncer Centro Comprensivo de Cáncer de la Universidad de Puerto Rico

Palabras claves Cáncer colorrectal Hereditario Síndrome de Lynch Síndrome de poliposis Adenomatosa familiar Pruebas somáticas Pruebas genéticas Keywords Hereditary colorrectal cáncer Lynch Syndrome Familial Adenomatous Poliposis Somatic testing Genetic Testing

Marcia Cruz-Correa, MD, PhD, AGAF, FASGE Catedrática Medicina & Bioquímica Recinto de Ciencias Medicas Directora Programa de Gastroenterología Oncológica Centro Comprensivo de Cáncer de la Universidad de Puerto Rico

Resumen Aunque la mayoría de los cánceres colorrectales son de origen esporádico cerca del 10% de estos son causados por síndromes hereditarios. Dos de los síndromes hereditarios de cáncer colorrectal más comunes son el Síndrome de Lynch y el Síndrome de Poliposis Adenomatosa Familiar. Además, existen otros síndromes de poliposis los cuales confieren una susceptibilidad aumentada a cáncer colorrectal. Este artículo resume la literatura actual de cáncer colorrectal, las pruebas en tumores y genéticas que se pueden realizar para diagnosticar estos síndromes usando medicina personalizada.

Abstract Colorectal cancer predisposition syndromes comprise up to 10% of diagnosed colorectal cancers. The most commonly diagnosed hereditary colorectal cancers include, Lynch Syndrome and Familial Adenomatous Polyposis. Moreover, there are other poliposis syndromes that confer an increased susceptibility to CRC. The following review summarizes the current literature on colorectal cancer hereditary syndromes, tumor testing and genetic testing that can be performed to diagnose these syndromes using precision medicine approaches.

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I. EPIDEMIOLOGÍA DE CÁNCER COLORRECTAL El cáncer colorrectal se desarrolla cuando surgen células malignas en las capas más internas del colon o recto que adquieren daños en el ADN y estimulan el crecimiento anormal de las mismas(American Cancer Society, 2017a). El cáncer colorrectal usualmente se desarrolla comenzando por un crecimiento benigno llamado pólipo (adenoma), que resulta de un cambio genético usualmente en el gen APC. El pólipo continúa adquiriendo mutaciones adicionales en otros genes hasta convertirse en un tumor maligno (Potter & Hunter, 2002).

Aproximadamente un 95% de los tumores cancerosos del colon y recto son adenocarcinomas, los cuales surgen de células que cubren la parte interna del órgano (American Cancer Society, 2017b). Los tipos histológicos del cáncer colorrectal, incluyen: adenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma en anillo de sello, tumores escirrosos, tumores neuroendocrinos y tumores carcinoides (American Cancer Society, 2017b).

Actualmente, el cáncer colorrectal es un problema serio de salud pública. Según datos de la Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer (IARC, por sus siglas en ingles), el cáncer colorrectal es el tercer cáncer con mayor incidencia a nivel mundial, con un total de 746,000 casos en hombres (10.0% de todos los diagnósticos de cáncer) y un total de 614,000 casos en mujeres (9.2% de todos los diagnósticos de cáncer) (Ferlay et al., 2015). Datos de esta misma agencia (IARC), indican que el 8.5% de todas las muertes por cáncer a nivel mundial son por causa del cáncer colorrectal. Entre las regiones del mundo que reportan la 14

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mayor incidencia de cáncer colorrectal se encuentran Europa, Oceanía y América del Norte (Ferlay et al., 2015; Torre, Siegel, Ward, & Jemal, 2016).

En contraste, las regiones de Asia, África y Sur América reportan la menor incidencia de este cáncer a nivel mundial (Ferlay et al., 2015; Torre et al., 2016). En Estados Unidos, el cáncer colorrectal es el tercer cáncer más diagnosticado en hombres y mujeres (9% y 8%, respectivamente) (Siegel, Miller, & Jemal, 2017). Según datos del Instituto Nacional de Cáncer (NCI, por sus siglas en ingles), se estima que en Estados Unidos se diagnosticarán 135,430 nuevos casos de cáncer colorrectal y se registrarán 50,260 muertes debido a este cáncer en 2017 (Surveillance, 2017). Entre los años 2010-2014, la tasa de incidencia de cáncer colorrectal ajustada por edad en Estados Unidos fue de 40.1 por 100,000 personas y la tasa de mortalidad fue de 14.8 por 100,000 personas (Surveillance, 2017) (SEER, 2017).

El cáncer colorrectal es el segundo cáncer más diagnosticado en Puerto Rico, tanto en hombres como en mujeres (Zavala-Zegarra et al., 2015).

Según datos del Registro Central de Cáncer de Puerto Rico, desde el 2008-2012 las tasas de incidencia de cáncer colorrectal en hombres fue de 12.7% y en mujeres de un 12.2% (Zavala-Zegarra et al., 2015).

Durante este mismo periodo, el cáncer colorrectal constituyo la primera causa de muerte por cáncer en Puerto Rico.

La tasa de mortalidad para el cáncer colorrectal en Puerto Rico fue de un 13.0% en hombres y un 13.5% en mujeres (Zavala-Zegarra et al., 2015).

El Registro Central de Cáncer de Puerto Rico, también indica que un

5.0% de las personas que nazcan en Puerto Rico serán diagnosticados con cáncer colorrectal en algún momento de sus vidas (Zavala-Zegarra et al., 2015).

II. CÁNCER DE COLON HEREDITARIO Entre un 5% a un 10% de todos los casos de cáncer colorrectal se clasifican como hereditarios. Aquellas personas con historial familiar de primera línea (padres, hermanos, hijos) tienen un riesgo aumentado de desarrollar cáncer colorrectal en comparación con personas sin historial familiar (Potter & Hunter, 2002). El riesgo de desarrollar cáncer colorrectal aumenta según el número de personas que se ve afectada en una familia (Potter & Hunter, 2002). Existen varias condiciones hereditarias las cuales aumentan el riesgo de padecer de cáncer colorrectal. Entre ellas se encuentran el Síndrome de Lynch y los Síndromes de Poliposis Hereditaria, como lo son la Poliposis Adenomatosa Familiar, el Síndrome de Peutz-Jegher, el Síndrome de Poliposis Juvenil y el Síndrome de Poliposis Serrada, los cuales discutiremos a continuación.

A. Síndrome De Lynch El síndrome de Lynch es una condición de cáncer hereditario el cual es causado por mutaciones en los genes de Mismatch Repair (MMR, por sus siglas en ingles) ( Jasperson, Tuohy, Neklason, & Burt, 2010). Estos genes tienen la función de reparar el ADN cuando surgen incorporación errónea de bases nucleicas durante la replicación del ADN (Narayan & Roy, 2003). Este síndrome representa hasta un 6% de todos los diagnósticos de cáncer colorrectal ( Jasperson et

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al., 2010). El síndrome de Lynch es caracterizado por el desarrollo de cáncer colorrectal a una edad temprana, un riesgo elevado de varios canceres primarios y por una cantidad mucho menor de pólipos que la detectada en los Síndromes de Poliposis (Aarnio, Mecklin, Aaltonen, Nystrom-Lahti, & Jarvinen, 1995).

Las personas que tienen Síndrome de Lynch tiene un riesgo aproximado de un 70% a desarrollar cáncer colorrectal en algún momento de su vida (Hampel et al., 2005). Las mujeres que padecen de este síndrome tienen hasta un 45% de desarrollar cáncer de endometrio, en algún momento de su vida (Quehenberger, Vasen, & van Houwelingen, 2005). Además de estos canceres antes mencionados, el síndrome de Lynch aumenta el riesgo de desarrollar otros canceres como lo son el cáncer de estomago, ovarios y páncreas, entre otros (Bonadona et al., 2011; Kastrinos et al., 2009) (Fig. 1).

La Red Nacional Integral de Cáncer (National Comprehensive Cancer Network o NCCN) ha publicado guías para identificar a posibles pacientes del Síndrome de Lynch(National Comprehensive Cancer Network, 2017). Estas guías incluyen los criterios clínicos de Ámsterdam y Bethesda los cuales fueron diseñados por un grupo de expertos para identificar a los individuos que están a mayor riesgo de padecer del Síndrome de Lynch (Tabla 1). Las criterios de Amsterdam I y II siguen la regla 3-2-1: 3 familiares diagnosticados con cáncer colorrectal (Amsterdam I) o canceres asociados a Lynch (Amsterdam II) con uno de ellos familiar de primera línea de los otros dos; 2 generaciones consecutivas afectadas; y 1 de los familiares recibió el diagnostico antes de los 50 años de edad (Vasen, Blanco, & Aktan-Collan,

2013). Los criterios de Bethesda son los siguientes: diagnóstico de cáncer colorrectal antes de los 50 años de edad; tumor sincrónico o metacrónico colorrectal o tumor asociado a Lynch a cualquier edad; cáncer colorrectal con histología MSI-H antes de los 60 años de edad; cáncer colorrectal en un paciente con 1 o más familiares con cáncer asociado a Lynch antes de los 50 años de edad; cáncer colorrectal en un paciente con 2 o más familiares con cáncer asociado a Lynch a cualquier edad (Umar et al., 2004).

En Puerto Rico, un estudio con un total de 35 pacientes de Síndrome de Lynch, describió las características clínicas y el espectro de mutaciones encontradas en esta población. En el estudio se encontró que un 66.7% de las mutaciones encontradas pertenecen al gen del sistema de MMR llamado MSH2 (Cruz-Correa et al., 2015). El segundo gen más mutado, lo fue el MLH1 (25% de las mutaciones encontradas) una de las mutaciones encontradas en este gen (c.2044_2045del) no había sido descrita previo a este estudio (Cruz-Correa et al., 2015; MarquesLespier, Diaz-Algorri, GonzalezPons, & Cruz-Correa, 2014). Este estudio también encontró que existen diferencias entre los pacientes positivos a MSH2, en comparación con aquellos positivos a mutaciones en el gen MLH1. Comparado con los pacientes con mutaciones en el gen MSH2, los pacientes con mutaciones en el gen MLH1 se presentaban más frecuentemente con un historial familiar de cáncer colorrectal y canceres asociados al síndrome de Lynch, como lo son el cáncer de endometrio, ovario y estómago (CruzCorrea et al., 2015).

Tabla 1: Criterios de Evaluación para Pacientes con Síndrome de Lynch Criterios de Evaluación para Pacientes con Síndrome de Lynch* • Criterios Revisados de Bethesda:

- Cáncer colorrectal diagnosticado antes de los 50 años.

- Presencia de tumor sincrónico o metacrónico colorrectal o algún otro tumor relacionado a Lynch, a cualquier edad.

- Cáncer colorrectal con histología MSI-Hb diagnosticado en un paciente menor de 60 años.

- Cáncer colorrectal diagnosticado en un paciente con uno o más familiares con un tumor relacionado a Lynch diagnosticado antes de los 50 años.

- Cáncer colorrectal diagnosticado con dos o más familiaresc con tumores relacionados a Lynch diagnosticados a cualquier edad.

• Criterios de Amsterdam I ó II

- Amsterdam I: • Al menos tres familiares (incluyendo el paciente) con cáncer colorrectal.

• Uno debe ser familiar de primera línea de los otros dos pacientes.

• Al menos dos generaciones consecutivas tienen que estar afectadas.

• Al menos uno de los familiares con cáncer colorrectal recibió el diagnóstico antes de los 50 años de edad.

• Excluir FAP. - Amsterdam II: • Al menos tres familiares (incluyendo el paciente) fue diagnosticado con un cáncer relacionado a Lynch.

• Uno debe ser familiar de primera línea de los otros dos.

• Al menos dos generaciones tienen que estar afectadas.

• Al menos un familiar con cáncer asociado a Lynch diagnosticado antes de los 50 años de edad.

• Excluir FAP en los casos de cáncer colorrectal.

*Resumen fue obtenido de las guías del NCCN en la referencia (National Comprehensive Cancer Network, 2017) a Tumores relacionados a Lynch incluyen: cáncer colorrectal, endometrial, gástrico, ovario, páncreas, pélvis renal/ureter, tracto biliar, cerebral, intestinal y keratoacanthomas. b Presencia de linfocitos infiltrados en el tumor, reacción linfocítica de Crohn’s, diferenciación mucina. c Familiares de primera (padres, hijos, hermanos), segunda (abuelos, tíos, nietos, sobrinos) y tercera (primos hermanos) línea.

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“ Las personas que padecen Síndrome de Lynch tienen un riesgo aproximado de un 70% a desarrollar cáncer colorrectal en algún momento de su vida”

B. Síndromes de Poliposis Hereditaria Síndrome de Poliposis Adenomatosa Familiar E l S í n d r o m e d e Po l i p o s i s Adenomatosa Familiar (FAP, por sus siglas en ingles) es caracterizado por la presencia de cientos o miles de pólipos adenomatosos en el colon y/o recto (Half, Bercovich, & Rozen, 2009) (Fig. 2).

Estos pólipos adenomatosos tienden a aparecer durante la adolescencia del individuo con la condición y los mismos pueden desarrollarse en cáncer colorrectal antes de la cuarta década de vida si no son atendidos (Half et al., 2009). Los individuos con FAP tienen hasta un 100% de riesgo de desarrollar cáncer colorrectal, antes de los 50 años de edad (edad promedio de 39 años) si no se les practica una colectomía (Half et al., 2009). Esta condición es responsable de menos del 1% de todos los casos de cáncer colorrectal (Half et al., 2009). El FAP es causado por mutaciones en el gen del APC (adenomatous polyposis

Figura 2: Colon resectado de paciente con Poliposis Adenomatosa Familiar Figura obtenida de: http://www.pathologyoutlines.com/topic/ colontumorFAP.html 16

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coli) (Kinzler et al., 1991) (Tabla 2).

Aunque la mayoría de los casos de FAP tienen un historial familiar de la condición, hasta un 25% de los casos puede deberse a mutaciones germinales de novo o no heredadas (Bisgaard, Fenger, Bulow, Niebuhr, & Mohr, 1994).

El síndrome de FAP fue estudiado en Puerto Rico en un total de 19 familias con FAP (Cruz-Correa et al., 2013). En estas familias 77 individuos tenían un diagnóstico de FAP y de estos, 26 tenían cáncer colorrectal (Cruz-Correa et al., 2013). La edad promedio de diagnóstico para los pacientes puertorriqueños de FAP fue reportada como los 27 años de edad, la cual es menor a lo observado en otras poblaciones (32-41 años de edad) (Cruz-Correa et al., 2013). Un 42.2% de los pacientes puertorriqueños de FAP de este estudio se les detectó una mutación en el gen del APC (CruzCorrea et al., 2013). Sin embargo, el 57.8% de los pacientes del estudio recibieron un diagnóstico clínico de

FAP (Cruz-Correa et al., 2013).

Poliposis Adenomatosa Familiar Atenuada La Poliposis Adenomatosa Familiar Atenuada (AFAP, por sus siglas en ingles) es caracterizada por la presencia de decenas a cientos de pólipos adenomatosos (menos que en FAP clásico) y una edad de diagnóstico de cáncer colorrectal mayor a la de FAP (aproximadamente 56 años de edad) (Giardiello et al., 1997; Leppert et al., 1990) (Tabla 2). Las manifestaciones extra-colónicas de AFAP son similares a las de FAP clásico e incluyen: pólipos en el duodeno, osteomas y tumores desmoides, entre otros (White, Bubb, & Wyllie, 1996). Si un paciente del cual se sospecha puede padecer de AFAP o de FAP y la prueba genética para el gen APC es negativa, es necesario realizar una prueba genética del gen MUTYH (Sieber et al., 2002).

Síndrome de Poliposis Asociada a MUTYH Además de los mencionados anteriormente, existe el síndrome de Poliposis Asociada a MUTYH (MAP, por sus siglas en ingles). Este síndrome autosomal recesivo es causado por mutaciones bi-alélicas en el gen de MUTYH (Zorcolo et al., 2011).

Los pacientes de MAP desarrollan menos pólipos y a mayor edad, que los pacientes con mutaciones en el Figura 3: Maculas melanocíticas (lunares) en gen APC (Sieber et al., 2003) (Tabla un paciente de Sindrome de Peutz-Jegher.

2). Estos pacientes tienen un riesgo de hasta un 63% de desarrollar cáncer colorrectal en sus vidas (Nieuwenhuis

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“En Puerto Rico, un estudio con un total de 35 pacientes de Síndrome de Lynch, describió las características clínicas y el espectro de mutaciones encontradas en esta población”

et al., 2012). Los cánceres extracolónicos en pacientes de MAP incluyen: estómago, endometrio, hígado y ovarios, entre otros (Win et al., 2011).

Según estudios previos, de un 7% a un 11% de los pacientes con manifestaciones clínicas de FAP pueden ser pacientes de MAP (Sieber et al., 2003). En Puerto Rico, evaluamos una población de 13 familias con un diagnóstico de MAP (Cruz-Correa et al., 2013). Dentro de estas 13 familias, 19 pacientes estaban afectados con la condición y de estos, 2 tenían cáncer colorrectal (Cruz-Correa et al., 2013).

Un 30.8% de los pacientes de MAP en Puerto Rico tenían reportados más de 100 pólipos (Cruz-Correa et al., 2013). El 80% de los pacientes con MAP se les detectó las mutaciones bi-alélicas más comunes llamadas Y165C y G382D (Cruz-Correa et al., 2013; Win et al., 2011). El 46.2% de los pacientes con MAP en esta población tenían mutaciones homocigóticas de G382D, 23.1% eran homocigotos para Y165C/G382D y el 30.8% tuvieron mutaciones mono-alélicas (CruzCorrea et al., 2013). Estos pacientes con mutaciones mono-alélicas se presentaron con un fenotipo menos agresivo (Cruz-Correa et al., 2013).

Otros Síndromes de Poliposis Existen otros síndromes de Poliposis asociados a cáncer colorrectal. El primero de estos es el Síndrome de Peutz-Jegher (PJS, por sus siglas en ingles), el cual está caracterizado por

la presencia de máculas melanocíticas (lunares) en los labios y en la región perioral (Fig. 3) y por varios tipos de pól ipos g a st roi ntest i na les, especialmente del tipo hamartomatoso (Jeghers, Mc, & Katz, 1949; Spigelman, Murday, & Phillips, 1989). PJS es causado por mutaciones en el gen STK11 (Aretz et al., 2005). Estos pacientes de PJS tienen un riesgo de hasta un 66% de desarrollar cáncer colorrectal, pero también pueden desarrollar otras malignidades como cáncer de seno y ovario (Lim et al., 2004). Otro síndrome de poliposis es el Síndrome de Poliposis Juvenil ( JPS, por sus siglas en ingles), el cual es de herencia autosomal dominante y puede comenzar a manifestarse desde la niñez hasta la adultez temprana (Latchford, Neale, Phillips, & Clark, 2012). JPS se caracteriza por el desarrollo de pólipos hamartomatosos, especialmente en el colon (Latchford et al., 2012). Aunque el nombre del síndrome incluye la palabra juvenil, el diagnóstico del mismo es debido a la histología de los pólipos presentes y no por la edad de diagnóstico o desarrollo del mismo. JPS es causado

por mutaciones en los genes SMAD4 (15-60% de los casos) y BMPR1A (25-40% de los casos) (Latchford et al., 2012). Sin embargo, algunos pacientes que cumplen los requisitos clínicos para un diagnóstico de JPS no tienen mutación en estos genes.

Por último, el Síndrome de Poliposis Serrada (SSP, por sus siglas en ingles), es caracterizado por la presencia de múltiples pólipos hiperplásicos (blancos, planos y pequeños). Para ser diagnosticado con SSP, un individuo necesita cumplir con alguno de los siguientes requisitos: 1 pólipo hiperplásico en el colon sigmoideo con un familiar de primera línea con estos pólipos, 5 pólipos hiperplásicos en el colon sigmoideo de más de 10mm de diámetro, o más de 30 pólipos hiperplásicos en el colon (Edelstein et al., 2013). Para este síndrome aún no se identifica una causa genética.

Nuevos Genes Relacionados a Poliposis Colorrectal Con la llegada de nuevas tecnologías de secuenciación (secuenciación de próxima generación) como lo son la secuenciación de exomas y de

Tabla 2: Descripción de los Síndromes de Poliposis Adenomatosa

Condición

Gen Tipo de Herencia Número de Pólipos

FAP/AFAP

MUTYH

Poliposis Asociadas a Polimerasas de Reparación de ADN

APC

MUTYH

POLE/POLD1

Autosomal Dominante

Autosomal Recesivo

Autosomal Dominante

10-1000

1-1000

10-1000

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“El Síndrome de Poliposis Serrada (SSP, por sus siglas en ingles), es caracterizado por la presencia de múltiples pólipos hiperplásicos (blancos, planos y pequeños)” genoma completo, han permitido que se identifiquen nuevos genes que predisponen a desarrollar cáncer colorrectal. Entre estos genes están las enzimas de replicación POLE y POLD1. Mutaciones en estos genes fueron identificadas en individuos con múltiples adenomas colorrectales, cáncer colorrectal o ambos (Palles et al., 2013). En POLE se identificó la mutación p.Leu424Val en una familia afectada con adenomas y cáncer colorrectal (Palles et al., 2013). En POLD1 se identificó la mutación p.Ser478A sn en dos familias independientes las cuales están afectadas con cáncer colorrectal (Palles et al., 2013). Estos resultados fueron validados en una población de 3,085 pacientes de cáncer colorrectal con historial familiar (Palles et al., 2013). Mutaciones en POLE y POLD1 predisponen a individuos a desarrollar fenotipos parecidos al Síndrome de Lynch o MAP, en el cual los portadores desarrollan cáncer colorrectal a temprana edad (antes de los 50 años de edad) (Tabla 2).

Estudios adicionales son necesarios para entender el rol de estos genes en el desarrollo de cáncer colorrectal en la población puertorriqueña.

III. PRUEBAS GENÉTICAS SOMÁTICAS (HECHAS EN EL TUMOR) A. Inestabilidad en los Microsatélites Una de las pruebas que se realiza en los tumores de cáncer colorrectal para hacer cernimiento de cáncer hereditario es la evaluación de 18

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inestabilidad de microsatélites (MSI, por sus siglas en ingles) del ADN. Los microsatélites son secuencias repetitivas en el ADN, las cuales pueden sufrir alteraciones o inestabilidad debido al funcionamiento inadecuado del sistema de reparación MMR (C. R. Boland & Goel, 2010; Iacopetta, Grieu, & Amanuel, 2010). MSI se puede encontrar en aproximadamente del 10-15% de los casos de cáncer colorrectal esporádico y en la mayoría de los casos de cáncer colorrectal hereditario (Iacopetta et al., 2010). Los casos de cáncer colorrectal esporádico con MSI se deben a la metilación inducida del gen MLH1 (Veigl et al., 1998). Los tumores en pacientes con el Síndrome de Lynch también presentan MSI (Iacopetta et al., 2010; Veigl et al., 1998). Actualmente, se utilizan 5 marcadores para identificar MSI en tumores de cáncer colorrectal en los laboratorios de patología. Estos marcadores son: BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 y MONO-27. Dos o más marcadores inestables, o sea, diferentes al tejido normal, se considera como MSI-alto (Iacopetta et al., 2010).

Los pacientes cuyos tumores colorrectales muestran MSI tienen una mejor prognosis, comparado con los pacientes que sus tumores son estables (Iacopetta et al., 2010) con igual estadio de cáncer. Estudios recientes han demostrado que los pacientes con tumores colorrectales que demuestran MSI responden mejor a terapias inmunológicas con agentes bloqueadores de los receptores PD-1 y los ligandos PDL-1/2. Estas nuevas

quimioterapias han demostrado aumentar la sobrevida en pacientes con cáncer de colon metastático (estadio I V ) que han fallado a quimioterapia convencional (P. M. Boland & Ma, 2017). En resumen, la determinación de MSI en el tumor es una herramienta útil para identificar a pacientes con Síndrome de Lynch (Iacopetta et al., 2010) y sirve además para guiar el tratamiento oncológico.

B.Pruebas de Proteínas MMR por Immunohistoquímica Además de las pruebas de MSI, los tumores pueden ser evaluados para la pérdida de expresión de las proteínas del sistema de reparación MMR por Immunohistoquímica o IHC por sus siglas en ingles. Esta prueba puede evaluarse sola o en conjunto con la prueba de MSI antes detallada para el diagnóstico de Síndrome de Lynch.

IHC utiliza anticuerpos monoclonales para determinar la expresión de las proteínas del sistema MMR (proteínas MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2).

La pérdida de expresión de alguna de estas proteínas constituye una prueba positiva de cernimiento para el Síndrome Lynch (Kastrinos & Stoffel, 2014). Estas proteínas también pueden estar ausentes en aproximadamente el 10% de los pacientes con cáncer de colon esporádico como resultado de metilación del promotor del gen MMR. El diagnóstico f inal del Síndrome de Lynch se conf irma a través de pr uebas genét icas (secuenciación del gen) en la sangre o saliva (Kastrinos & Stoffel, 2014).

Los materiales y equipo necesarios

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para realizar IHC están disponibles en la mayoría de los laboratorios de patología, lo cual la convierte en una técnica accesible para el diagnóstico preliminar de Síndrome de Lynch utilizándola en todos los tumores de cáncer colorrectal.

La implementación universal de las pruebas de IHC y MSI ha demostrado ser efectiva en identificar pacientes con Síndrome de Lynch en una variedad de poblaciones (Chang, Chang, Chang, & Chang, 2017).

En Puerto Rico, la implementación universal de IHC y MSI fue evaluada a través de una colaboración con un laboratorio privado de patología que recibe muestras de 11 hospitales a través de la isla (Sierra et al., 2016).

Este estudio piloto demostró que en Puerto Rico existe una prevalencia de 11.1% para la ausencia de las proteínas del MMR, similar a la prevalencia de defectos del sistema MMR reportados en otras poblaciones (Sierra et al., 2016). Los pacientes con una prueba positiva en el tumor deben ser evaluados con consejería genética para determinar si este cambio en el tumor es resultado de una mutación germinal o un cambio somático en el tumor (metilación del gen). Nuestro estudio apoya la implementación del programa de cernimiento universal para el cáncer colorrectal en Puerto Rico, para así identificar individuos con el Síndrome de Lynch que están a riesgo de desarrollar otros cánceres y a sus familiares.

Adicionalmente, los pacientes cuyos tumores muestren ausencia de proteínas MMR podrían beneficiarse de terapias inmunológicas específicas ( P. M. Boland & Ma, 2017) y modificaciones en los regímenes de quimioterapias. En resumen, todo tumor colorrectal debe de evaluarse con las pruebas de IHC y/o MSI en

el momento del diagnóstico. Esto constituye la mejor práctica de la medicina y se debe documentar e integrar en el manejo de todo paciente con cáncer colorrectal.

C. Detección de mutaciones somáticas en KRAS y BRAF El análisis de mutaciones somáticas o del tumor en los oncogenes de KRAS y BRAF tiene un rol importante en determinar el tipo de quimioterapia que recibirá el paciente de cáncer colorrectal (Raponi, Winkler, & Dracopoli, 2008). Las mutaciones en KRAS son detectadas en hasta un 45% de los tumores de CRC, con las mayorías de las mutaciones ocurriendo en los codones 12 y 13 (Tan & Du, 2012). Mutaciones en KRAS han sido asociadas a respuesta a quimioterapia con inhibidores de EGFR (Raponi et al., 2008). En contraste, las mutaciones en BRAF están presentes en hasta un 50% de los tumores esporádicos de cáncer colorrectal, específicamente aquellos que son MSI (Davies et al., 2002; Rajagopalan et al., 2002).

Recientemente, Perez-Mayoral et. al 2017 describió las mutaciones en los oncogenes KRAS y BRAF en tumores colorrectales de la población puertorriqueña. En este estudio se encontró que el 9.17% de los tumores estudiados presentaban mutaciones en BRAF, mientras que el 31.25% de estos tumores tenían mutaciones en KRAS (Pérez-Mayoral et al., 2017). En KRAS específicamente, se encontró que las mutaciones más comunes lo fueron la G12D y la G13D (PérezMayoral et al., 2017).

de los genes que se han identificado como causante de cáncer colorrectal (Tabla 3). En el caso del Síndrome de Lynch, se evalúan mutaciones en los genes del sistema MMR (Umar et al., 2004; H. F. Vasen et al., 2013).

De igual manera para confirmar un diagnóstico de poliposis familiar es necesario realizar una prueba genética en los genes APC o MUTYH. Una vez identificada la mutación específica, es posible realizar estudios enfocados en detectar solo esa mutación, lo cual tiene un costo menor, y puede ayudar a identificar los miembros de la familia que son portadores de la condición (National Comprehensive Cancer Network, 2017).

Pruebas Genéticas de Panel. La secuenciación de próxima generación (NGS, por sus siglas en ingles), nos ha ayudado a mejorar la forma en que podemos diagnosticar a los pacientes que se presentan con características que sugieren un síndrome hereditario.

Actualmente, existen una variedad de compañías que ofrecen pruebas clínicas con múltiples genes incluidos para el diagnóstico de estos síndromes (Tabla 3). Estas pruebas no solo incluyen los genes clásicos de los síndromes (los MMR, APC, MUTYH, P53 etc.) si no también incluyen genes como lo son el POLE y POLD1, cuya data vinculándolos con posibles síndromes hereditarios esta en completo desarrollo. El uso de este tipo de prueba genética maximiza la información obtenida para el paciente y es una herramienta más para la implementación de medicina personalizada para cáncer en Puerto IV. PRUEBAS GENÉTICAS Rico.

GERMINALES O TEORÍA GENÉTICA EN PR DE HERENCIA En los últimos años ha incrementado El diagnóstico f inal de cáncer el uso de pruebas genéticas para el hereditario depende de la identificación diagnóstico de cáncer hereditario de la mutación específica en alguno en Puerto Rico. Esto en parte, por Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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“El uso de este tipo de prueba genética maximiza la información obtenida para el paciente y es una herramienta más para la implementación de medicina personalizada para el cáncer en Puerto Rico”

la llegada de la Ley de Cuidado de Salud a Bajo Precio (ACA, por sus siglas en ingles), el cual recomienda pruebas genéticas a individuos en alto riesgo de cáncer hereditario.

Sin embargo, son pocas las clínicas especializadas en Puerto Rico que ofrecen servicios de consultoría genética (Cruz-Correa et al., 2017a).

El Consorcio de Cáncer Hereditario de Puerto Rico, el cual está compuesto por profesionales médicos, cirujanos e investigadores se ha dedicado a aumentar el conocimiento en cáncer hereditario y consultoría genética en Latino América, incluyendo Puerto Rico (Cruz-Correa et al., 2017a, 2017b). Estos profesionales han sido entrenados para evaluar pacientes de cáncer hereditario en Puerto Rico. Entre los proyectos en los cuales el consorcio está activo se encuentran estudios de Poliposis Familiar Hereditaria (Cruz-Correa et al., 2013), Síndrome de Lynch (Cruz-Correa et al., 2015), ambos realizados en el Centro Comprensivo

de Cáncer de la Universidad de Puerto Rico, a través de colaboraciones con médicos, laboratorios y múltiples hospitales públicos y privados en la isla. Además, el consorcio participa en un estudio de cáncer de seno y ovario hereditario en colaboración con el City of Hope Cancer Center.

El Consorcio continua activo para mejorar el acceso a pruebas genéticas y consultoría para los pacientes de cáncer hereditario de Puerto Rico.

Referencias

Aarnio, M., Mecklin, J. P., Aaltonen, L. A., Nystrom-Lahti, M., & Jarvinen, H. J. (1995). Life-time risk of different cancers in hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC) syndrome.

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Tabla 3: Resumen de los Síndromes Hereditarios Asociados a Cáncer Colorrectal y los genes evaluados en pruebas clínicas

20

Síndrome

Gen

Síndrome de Lynch

MLH1, MSH2, MSH6, PMS2

Poliposis Adenomatosa Familiar (FAP)

APC

Poliposis Asociada a MUTYH

MUTYH

Síndrome de Peutz-Jegher

STK11

Síndrome de Poliposis Juvenil

SMAD4, BMPR1A

Síndrome de Cowden

PTEN

Poliposis Asociada a Polimerasas de Reparación de ADN

POLE, POLD1

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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Regiones en el cáncer de cabeza y de cuello

Senos paranasales Nasofaringe

Faringe

Cavidad nasal Cavidad oral Lengua

Orofaringe

Glándulas salivales Hipofaringe Laringe

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Estadísticas de Cáncer de cabeza y cuello más comunes en Puerto Rico Por: Elba C. Díaz DMD, MSD, MPH Prostodoncista Catedrática Escuela de Medicina Dental RCM, UPR Directora Área de Servicios Dentales Oncológicos Hospital de Investigación del Centro Comprensivo de Cáncer Universidad de Puerto Rico

Palabras claves Cáncer oro faringe Cáncer de cabeza y cuello Cáncer de tiroides Incidencia y mortalidad de cáncer en Puerto Rico Keywords Oro pharynx cancer Head and neck cancer Puerto Rico cancer incidence and mortality Thyroid cancer

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10 el número de cánceres principales en

Puerto Rico. La incidencia en hombres es el de cavidad oral y faringe y entre mujeres el de tiroides.

Diagnosticados anualmente con cáncer [2010-2014].

324

hombres

115

mujeres

Murieron por este tipo de cáncer en ese mismo periodo.

24

hombres

Summary Head and neck cancer is one of the tumors affecting the Puerto Rican adult population according to statistics of the Central Cancer Registry of Puerto Rico 2010-2014. Oro pharynx cancer to be the 5th most-diagnosed cancer in men and is the 6th in mortality; and thyroid cancer the third most diagnosed in women and unlike oro pharynx cancer isn’t on mortality among the first 15 cancers in women. Oro pharynx cancer has a better prognosis if it is detected, diagnosed and treated in time, yet an average, 324 men and 115 women were diagnosed annually with this cancer in Puerto Rico, but on average, 94 men and 26 women die from this cancer each year on the island. The risk of developing this cancer is 3.4 times higher in men than in women (95% CI: 3.1, 3.7) and the risk of dying from this cancer in Puerto Rico is 4.7 times higher in men than in women (95% CI: 3.8, 5.7).

In relation to thyroid cancer an average of 173 men and 787 women were diagnosed annually in Puerto Rico although on average, 7 men and 8 women die from this cancer each year, being the low cancer mortality compared with the oro pharynx cancer mortality. Contrary to the Oro pharynx that the incidence is higher in men, in the thyroid is the risk of developing this cancer of 4.1 times higher in women than in men (95% CI: 3.8, 4.4), but the risk of dying from this cancer was 1.1 times higher in men than in Women (95% CI: 0.5, 1.5).

26

mujeres

4% de todos los cánceres 4.7% es el riesgo de son en hombre. morir es en hombres que 1.6% en mujeres en mujeres.

4%

1.6%

Resumen El cáncer de cabeza y cuello es uno de los tumores que más afecta a la población adulta puertorriqueña, según las estadísticas del Registro Central de Cáncer de Puerto Rico 2010-2014. El cáncer de oro faringe es el 5to cáncer más diagnosticado en los hombres y es el 6to en mortalidad; y el cáncer de tiroides el tercero más diagnosticado en las mujeres y, a diferencia del cáncer de oro faringe, no aparece en mortalidad entre los primeros 15 cánceres en mujeres.

El cáncer de oro faringe tiene una mejor prognosis si es detectado, diagnosticado y tratado a tiempo, aun así, un promedio de 324 hombres y 115 mujeres fueron diagnosticados anualmente con este cáncer en Puerto Rico, pero en promedio, 94 hombres y 26 mujeres mueren por este cáncer cada año en la Isla. El riesgo de desarrollar este cáncer es de 3.4 veces mayor en hombres que en mujeres (95% CI: 3.1, 3.7) y el riesgo de morir por este cáncer en Puerto Rico es de 4.7 veces más alto en hombres que en mujeres (95% CI: 3.8, 5.7).

Con relación al cáncer de tiroides un promedio de 173 hombres y 787 mujeres fueron diagnosticados anualmente con este cáncer en Puerto Rico, aunque en promedio, 7 hombres y 8 mujeres mueren por este cáncer cada año, siendo la mortalidad de este cáncer baja, en comparación con la mortalidad del cáncer de oro faringe. Contrario al de oro faringe que la incidencia es más alta en hombres, en el de tiroides el riesgo de desarrollar este cáncer es de 4.1 veces mayor en mujeres que en hombres (95% CI: 3.8, 4.4), pero el riesgo de morir por este cáncer es de 1.1 veces más alto en hombres que en mujeres (95% CI: 0.5, 1.5).i Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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El cáncer de cabeza y cuello es uno de los tumores que más afecta a la población adulta puertorriqueña, según las estadísticas del Registro

Central de Cáncer de Puerto Rico.

Siendo el cáncer de oro faringe el 5to cáncer más diagnosticado en los hombres y el cáncer de tiroides

Cáncer de la cavidad oral y faringe (2010 al 2014) ✓✓Responsable del 4.0% de todos los cánceres

en hombres y 1.6% de todos los cánceres en mujeres. ✓✓Responsable de 3.2% de todas las muertes por cáncer en hombres y de 1.1% de todas las muertes por cáncer en mujeres. ✓✓En promedio, 324 hombres y 115 mujeres fueron diagnosticados anualmente con este cancer. ✓✓En promedio, 94 hombres y 26 mujeres mueren por este cáncer cada año. ✓✓El riesgo de desarrollar este cáncer es de 3.4 veces mayor en hombres que en mujeres (95% CI: 3.1, 3.7). ✓✓El riesgo de morir por este cáncer es de 4.7 veces más alto en hombres que en mujeres (95% CI: 3.8, 5.7). ✓✓6to entre todos los cánceres en Puerto Rico. ✓✓4to cáncer más común y la 6ta en causas de muerte en hombres. ✓✓Cáncer 2.5 veces más común en los puertorriqueños que en los hispanos en los EU

“El cáncer de cabeza y cuello es uno de los tumores que más afecta a la población adulta puertorriqueña”

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el tercero más diagnosticado en las mujeres. El cáncer de oro faringe tiene una mejor prognosis si es detectado, diagnosticado y tratado a tiempo.

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“El cáncer de oro faringe tiene una mejor prognosis si es detectado, diagnosticado y tratado a tiempo”

Cáncer de Tiroides (2010 al 2014)

✓✓Responsable del 2.1% de todos los cánceres en hombres y 10.8% de todos los cánceres en mujeres. ✓✓Responsable de 0.2% de todas las muertes por cáncer en hombres y de 0.3% de todas las muertes por cáncer en mujeres. ✓✓En promedio, 173 hombres y 787 mujeres fueron diagnosticados anualmente con este cáncer. ✓✓En promedio, 7 hombres y 8 mujeres mueren por este cáncer cada año. ✓✓El riesgo de desarrollar este cáncer es de 4.1 veces mayor en mujeres que en hombres (95% CI: 3.8, 4.4). ✓✓El riesgo de morir por este cáncer es de 1.1 veces más alto en hombres que en mujeres (95% CI: 0.5, 1.5).

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EL CÁNCER y sus manifestaciones psiquiátricas

más comunes Por: Brenda Matos, MD Psiquiatra General Sub especialista en niños y adolescentes Pasada Presidenta y Presidenta Electa Sociedad Psiquiátrica de PR. Presidenta Capítulo de Psiquiatría de Niños y Adolescentes Colegio Médicos-Cirujanos de PR

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Palabras claves Cáncer Complicaciones psicológicas Trastorno de ajuste Estado depresivo Ansiedad Estresores de vida.

Keywords Cancer Psychological complications Adjustment disorder Depressed mood Anxiety Life stressors.

Resumen Si bien es cierto que desde el preciso momento del diagnóstico del cáncer se impactan muchos aspectos de la vida de quien lo padece, también es cierto el impacto hacia sus familiares. Con el diagnóstico del cáncer se afectan la salud física, bienestar mental y las relaciones con sus seres queridos, además de los problemas financieros que esto pueda conllevar. La angustia, el miedo y la tristeza, son emociones razonables frente al diagnóstico de esta enfermedad. Las complicaciones psicológicas generalmente asumen la forma de un trastorno de ajuste, estado depresivo, ansiedad, pobre satisfacción de vida o pérdida de autoestima. Desde el inicio se deben elaborar e implementar estrategias para lidiar con la situación y lograr diversos grados de ajuste psicosocial. Negarse a la posibilidad de los problemas emocionales asociados al cáncer de parte del paciente, familiares y sobre todo de su médico, afectan los procesos en general. Hay estudios que demuestran que el médico puede pasar por desapercibido el stress y/o desórdenes psicológicos hasta un 35%. Por ello es importante validar posibles procesos de ansiedad, depresión y desesperación en esta población. Estos estados deben ser considerados, evaluados y tratados.

Abstract Cancer strikes not only the patient but also the family from the precisely moment it is diagnosed. The cancer diagnosis affects the physical health, mental well-being and relationships with loved ones, in addition to the financial problems that this may entail. Anxiety, fear and sadness are reasonable emotions in the diagnosis of this disease. Psychological complications usually take the form of an adjustment disorder, depressive disorder, anxiety, poor life satisfaction or loss of self-esteem. Patients most vulnerable or with more risk factors for depression and other psychiatric conditions have an advanced condition and other life stressors or losses. From the beginning, different strategies should be developed and implemented to deal or cope with the situation in order to achieve different degrees of psychosocial adjustment. Denying the possibility of emotional problems associated with cancer on the part of the patient, relatives and especially his/ her physician affect the processes in general. There are studies that show that physicians can underestimate up to 35% of stress and/or psychological disorders. Therefore, it is important to identify possible anxiety, depression and despair processes in this population. These conditions should be considered, evaluated and treated.

“Desde el inicio se debe elaborar e implementar estrategias para lidiar con la situación y lograr diversos grados de ajuste psicosocial. ”

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“A veces se puede afectar la conducta de una persona con respecto a su salud, contribuyendo a la demora o el descuido de medidas que podrían prevenir el cáncer”

C

erca de la mitad de los pacientes con cáncer presentarán trastornos psiquiátricos.

Entre los diagnósticos más comunes se encuentran los trastornos de ajuste para un 68%, depresión mayor para un 13% y delirium para un 8%. Muchos de estos diagnósticos son reactivos al conocimiento de tener cáncer.

Entre las reacciones psicológicas de los pacientes de cáncer están: miedo de morir, desfiguración, discapacidad; miedo al abandono y pérdida de independencia; miedo de ruptura en las relaciones, cambios en el funcionamiento de los roles y posición financiera; negación, ansiedad, coraje y culpas.

Entre las manifestaciones clínicas más comunes con el cáncer están la depresión y ansiedad. De acuerdo con un estudio de más de 10,000 pacientes diagnosticados con la enfermedad, el 19% presentó niveles clínicos de ansiedad y otro 23% reportó síntomas subclínicos. Cerca del 13% de los pacientes presentaron niveles de depresión en un “range” clínico y el 17% reportó síntomas depresivos subclínicos, (“Journal de Trastornos Afectivos, 2012”).

La ansiedad relacionada al cáncer se manifiesta en diversos momentos: durante la detección, el diagnóstico, tratamiento, o la recurrencia del cáncer. A veces se puede afectar la conducta de una persona con respecto a su salud, contribuyendo a la demora o el descuido de medidas que podrían prevenir el cáncer. Para los pacientes sometidos a tratamiento de cáncer, la ansiedad también puede aumentar la

expectativa del dolor, otros síntomas de sufrimiento, perturbaciones del sueño y puede ser un factor importante de náuseas y vómitos anticipados. La ansiedad, independientemente de su grado, puede interferir en la calidad de vida de estos pacientes y de sus familias.

La ansiedad es una reacción normal a lo impredecible, a la pérdida de control y a la amenaza de muerte. Miedo relacionado al dolor, dependencia, desfiguración e incapacidad pueden verse en pacientes con cáncer. La ansiedad puede aumentar previa a una intervención quirúrgica, durante la quimioterapia y radioterapia, y con el progreso de la enfermedad.

La ansiedad también puede ocurrir antes de las visitas de rutina, aún sin evidencia de recurrencia del cáncer. Síntomas somáticos comunes asociados a la ansiedad incluyen taquicardia, respiraciones cortas, dolor abdominal, diaforesis y sensación de hiperactividad. Los pacientes pueden experimentar irritabilidad, insomnio y pobre concentración, debido a los pensamientos intrusivos relacionados a sus prognosis. Los trastornos de ansiedad deben ser reconocidos, no solo debido a que están asociados al distress psicológico, sino también, porque la ansiedad contribuye al incumplimiento con el tratamiento o descontinuación abrupta del mismo.

La tasa (“rate”) de los trastornos de ansiedad son de 18%, lo cual es similar a la tasa en la población general. Entre algunos de los trastornos de ansiedad están la fobia a los hospitales, agujas y sangre. También, podemos encontrar agorafobia en pacientes confinados en

el hospital, claustrofobia en aquellos sometidos a estudios de imagen de resonancia magnética o radioterapia, y Trastorno de Estrés Post Traumático después de completar un tratamiento de cáncer.

Causas médicas de ansiedad en pacientes con cáncer

A. Dolor incontrolable B. Corticosteroides C. Antieméticos bloqueadores de D. E. F. G. H. I.

dopamine (e.g., metoclopramida, prochlorperazine) Retirada de opioides o benzodiacepinas Quimioterapia y radioterapia Anormalidades metabólicas Hipoglicemia Encefalopatía Disnea

La ansiedad mixta y los síntomas depresivos son generalmente más prevalentes que la ansiedad sola en pacientes con cáncer. A su vez, la ansiedad y depresión son más comunes en pacientes de cáncer que en la población general.

La depresión influye en el cumplimiento con el tratamiento y la eficacia, calidad de vida, funcionabilidad, estadía en hospitales y posiblemente prognosis y mortalidad, (Miller and Massie 2006; Reich 2008). La edad, género, tipo de cáncer, tratamiento y severidad de la enfermedad, también influyen en la tasa de la depresión. Un repaso de la literatura encontró una razón de prevalencia media de un 25%, con tasa que va desde el 2% hasta 50%.

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“Se ha observado que el 35% de los pacientes con melanoma maligno, quienes desarrollan depresión durante el tratamiento con interferón, descontinúan su tratamiento, comparado con un 5% quienes no estaban deprimidos” Los siguientes son factores de riesgo para la depresión en pacientes con cáncer: • • • • • • •

Pobre control del dolor Estadio de cáncer avanzado Historial previo de depresión Cáncer pancreático, orofaríngeo, y del seno Pobre funcionabilidad Historial familiar de depresión/suicidio Tratamiento con medicamentos asociados con depresión

Muchos de los síntomas que ocurren en el contexto del cáncer solapan o coinciden con los criterios diagnóstico según el DSM-5. La anorexia, pérdida de apetito, fatiga, problemas para dormir, deterioro cognitivo y la disminución psicomotora pueden ser causados por el proceso pato fisiológico relacionado al cáncer o a su tratamiento, siendo a su vez síntomas de una depresión primaria. El énfasis en un estado anímico depresivo, anhedonia y desesperanza, apunta más a un Trastorno Depresivo.

Hay evidencia que sugiere que la depresión puede estar asociada con un aumento elevado de riesgo de cáncer y una evidencia más fuerte sugiere que la depresión afecta el progreso del cáncer.

La depresión puede afectar el curso de la enfermedad debido al impacto en la adherencia al tratamiento y deseo de una terapia que sustente la vida. Se ha observado que el 35% de los pacientes con melanoma maligno, quienes desarrollan depresión durante el tratamiento con interferón, descontinúan su tratamiento, comparado con un 5% quienes no estaban deprimidos.

Un estudio similar exploró si la depresión podía inf luenciar la sobrevivencia de cáncer en las mujeres con cáncer del seno metastásico. En este estudio encontró 40

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que las mujeres que desarrollaban menos depresión sobre el paso del tiempo vivían un promedio de 53 meses, comparadas con los 37 meses en mujeres, quienes se deprimían más sobre el tiempo. ( Journal of Clinical Oncology, 2011).

Prevalencia de depresión, acorde al tipo de cáncer, según un estudio de 21,151 pacientes Pulmón- 13.1% Seno-9.3% Colon-rectal CA- 7.0% GU CA-5.6% (73% de pacientes con MDD no estaban recibiendo tratamiento efectivo).

Esto es reafirmado por otro estudio de más de 21,000 pacientes en donde se encontró que acerca del 75% de los pacientes con cáncer y en depresión no estaban recibiendo tratamiento para su condición de salud mental. (The Lancet Psychiatric, 2014).

Uno de los factores de riesgo de una depresión severa es el suicidio. Se estima que el riesgo al suicidio varía, pero comparado con la población general, los pacientes de cáncer tienen al menos mayor riesgo al suicidio.

Los pacientes varones con cáncer del tracto respiratorio o cáncer de próstata presentan un riesgo cuatro veces mayor. Los factores de riesgo son dolor incontrolable, enfermedad avanzada, fatiga, género masculino, delirium y desesperanza. La desesperanza es un indicador fuerte de suicidio causado por la depresión en pacientes con cáncer terminal avanzado.

A pesar de que los pensamientos suicidas y deseos son frecuentes en pacientes con cáncer, la incidencia actual es de 1.4 a 1.9 veces la de la población general. Entre los factores que identifican vulnerabilidad al suicidio en esta población son: Depresión y desesperanza (80%) Pobre control del dolor Leve delirio, tipo desinhibido (5%) Miedo a perder el control Agotamiento Ansiedad Psicopatología pre existente, (abuso de substancias, trastorno psiquiátrico mayor, patología del carácter/personalidad) 8. Problemas familiares agudos 9. Amenazas, historia previa de atentados suicidas 10. Historial familiar positivo para suicidio 11. Otros factores de riesgo descritos en pacientes psiquiátricos.

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Debido a que el dolor es uno de los factores de mayor vulnerabilidad al suicidio, el dolor en pacientes con cáncer no debe ser subestimado.

Los pacientes de cáncer con dolor, tienen una incidencia mayor de depresión y ansiedad, y requieren un control del dolor adecuado.

Si comparamos pacientes con cáncer sin dolor con aquellos que sufren dolor, estos presentan menos funcionalidad, aumento de síntomas depresivos y disminución de la calidad de vida. Se ha encontrado prevalencia de dolor y depresión para un 35% con la intensidad del dolor correlacionada positivamente con la depresión.

Otro factor de vulnerabilidad al suicidio lo es el delirio, el cual ocurre en un 15 a 40% de los pacientes de cáncer hospitalizados y está asociado a una razón de mortalidad de 25%. La causa más común de delirio son los medicamentos (usualmente opiáceos) y anormalidades metabólicas. Los agentes antineoplásicos e inmunoterapeuticos pueden causar estados mentales alterados y delirium. Es importante reconocer y poder identificar causas comunes de síndromes afectivos orgánicos en pacientes con cáncer y condiciones médicas asociadas con delirium en pacientes con cáncer.

Además de las condiciones psiquiátricas previamente mencionadas, el “distress” no específico es muy común en estos pacientes, con una incidencia reportada entre un 15 a 42 %. El “distress” es la suma de múltiples factores psicológicos, sociales y espirituales. Si este es severo, puede interferir con la habilidad del paciente para lidiar efectivamente con la enfermedad, con sus síntomas y con las complicaciones del tratamiento.

Al momento del diagnóstico, cerca de un 50% de los pacientes con cáncer presentan depresión y ansiedad severa, suficiente para impactar negativamente en el diario vivir de sus vidas. Cerca del 25% continuarán experimentando “distress” durante los próximos 6 meses. Luego del año de haber sido diagnosticados, cerca de alrededor de un 10 a 15% de los pacientes experimentarán síntomas lo suficientemente severos como para requerir una intervención y hasta dos veces más probabilidad de cometer suicidio. Menos del 10% serán detectados por el equipo de trabajo del hospital. Si no están identificados ni tratados pueden progresar. Por ende, es de suma importancia identificar el “distress”, ya que pasa desapercibido. Es importante iniciar una conversación empática y asertiva con el paciente, ya que es posible que no se sienta muy motivado para dialogar sobre su sentir respecto al cáncer. Ellos no

quieren ser un “paciente problema” o distraer al médico de su enfoque en el tratamiento, según la psicóloga Lynne Wagner, PhD de la Universidad Northwestern: “El paciente asume que el equipo de oncología va a preguntar si ellos están interesados en saber, pero el equipo asume que el paciente va a compartir si ellos están teniendo dificultades”.

Es meritorio saber que los pacientes que están muriendo se sienten cómodos hablando de la muerte; sin embargo, son los familiares y hasta el equipo de trabajo en el hospital, quienes están resistentes en ocasiones a estas conversaciones. El ventilar y procesar sus emociones y pensamientos ayudaría a disminuir riesgos de trastornos depresivos, no solo en el paciente, sino también en los cuidadores y familiares que se encuentran en sus procesos de duelo anticipado.

Recordemos que el cáncer no solo afecta psicológicamente a quien lo padece, sino también a su familia, y suele ser una causa de estrés en los cuidadores del paciente.

Los cuidadores en la familia deben proveer cuidados al paciente y además responder al aumento en demanda de otros miembros de la familia. La ansiedad y depresión de los miembros de la familia requieren de intervención activa. Los problemas familiares que requerirán tratamiento son conflictos intrafamiliares pre existentes, abandono familiar y familiares exhaustos.

Otra comorbilidad psiquiátrica en los pacientes con cáncer es el trastorno de ajuste. La identificación y diagnóstico no resulta sencillo, pero es importante que muchos de estos pacientes puedan beneficiarse de consejería. Si las viejas estrategias o mecanismos para lidiar o resolver problemas

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“Hay evidencia que sugiere que la depresión puede estar asociada con un aumento elevado de riesgo de cáncer y una evidencia más fuerte sugiere que la depresión afecta el progreso del cáncer ” fracasan, la persona puede comenzar a exhibir un afecto deprimido y ansiedad, asociado a un trastorno de ajuste. Aquellos que desarrollan el trastorno pueden ser más rígidos en sus pensamientos, mientras que por el contario, aquellos quienes se adapten exitosamente, típicamente tienen un estilo flexible. Las personas con trastorno de ajuste presentan un resultado más positivo cuando son tratados con psicoterapia breve. Un tratamiento en etapas tempranas es meritorio para evitar mayor deterioro requiriendo de intervenciones más intensas.

Las personas con trastorno de ajuste presentan un resultado más positivo cuando ellos son tratados con psicoterapia breve. Un tratamiento temprano realizado por profesionales es necesario para evitar que el problema se expanda al punto de requerir un cuidado más intenso.

Un tratamiento eficaz incluye ambas intervenciones psicofarmacológicas y psicológicas. Pacientes bajo procesos prolongados de tratamiento pueden enfermarse más sintomatológicamente como parte del tratamiento, que de la misma enfermedad. Hacer los diagnósticos psiquiátricos e identificar rápidamente al paciente que necesita ayuda es difícil por muchas razones.

Uno de los problemas es que la sintomatología puede ser imitada por los efectos secundarios del tratamiento o síntomas del cáncer. El factor tiempo, resistencia o negatividad del paciente al discutir los problemas psicológicos, pueden actuar como barreras del reconocimiento de los problemas psicosociales.

Por otro lado, el tratamiento del cáncer puede causar depresión y 42

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ansiedad. Un efecto secundario de la quimioterapia conocido como “chemo brain” puede causar fatiga, depresión, “mental fog” y otras formas de deterioro cognitivo. La radiación puede producir fatiga, nausea y depresión. Otros efectos lo son, náusea, vómito, mareo, dolor de cabeza, somnolencia, cambios de personalidad, disturbios cognitivos y síntomas físicos reactivos de miedo y depresión.

Los efectos secundarios más comunes de la quimioterapia son náuseas y vómito. Otras complicaciones son condiciones neurológicas y síntomas psicóticos y afectivos ocasionados por agentes, como por ejemplo, tales como: • • • •

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Decarbazine: depresión y suicidio reportado, especialmente cuando se usa con “hexamethylamine” Vinblastine: depresión frecuente reversible V i n c r i s t i n e : 5% i n c i d e n c i a d e alucinaciones; depresión notada.

Pro c a r b a zine: M AOI , tr i c ícl i cos concurrentes están contraindicados; asociado con depresión, manía. Potencia alcohol, barbitúricos y phenothiazines.

Interferón: ansiedad, depresión con ideas suicidas comunes con dosis sobre 40 millones de unidades.

Esteroides: frecuentes alteraciones del estado mental comprendiendo desde un “range” de labilidad emocional que va desde manía, depresión severa- suicida, hasta psicosis.

Barbara Anderson, PhD, de Ohio State University. Es importante realizar que según las emociones cambian, la biología es probable que también cambie. Y a la inversa, los cambios bilógicos pueden impactar las emociones.

Conclusión: Recordemos que los pacientes con cáncer presentan una razón mayor de comorbilidad psiquiátrica, aprox i mada mente la m it ad exhiben dificultades emocionales.

Se ha reportado que pacientes con enfermedades mentales están más vulnerables a desarrollar cáncer. Se proyecta un aumento de sobrevivientes de cáncer de 1.8 millones a 3 millones para el 2030. Un 47.3% de sobrevivientes expresarán miedo de que su cáncer recurra. Por ende, la importancia de concientizarse del impacto emocional del cáncer en el paciente y familiares, identificar trastornos psiquiátricos durante su proceso, ya sean primarios o secundarios por el tratamiento, proveer foro de ventilación y validar sus emociones y proveer tratamiento acorde a sus ma n i fest aciones presentadas. En resumen, los pacientes con cáncer deben ser considerados, evaluados y tratados para evitar gran sufrimiento físico y psíquico.

Referencias: Harold Kaplan, MD, Benjamin Hay estudios que señalan que Sadock, MD: Synopsis of Psychiatry: los pacientes que participan de Eighth Edition. 1997: pag: 524-573, intervenciones grupales semanales por 581-623, 770, 864-872. un año reducen el riesgo de recurrencia de cáncer, en este caso de cáncer Kemuel L. Philbrick, MD., James R. del seno para un 45 por ciento. A su Rundell, MD., Pamela J. Netzel, MD., vez, mejoran los síntomas afectivos, & James L. Levenson, MD: Clinical mejora la respuesta inmunológica del Manual of Psychosomatic Medicine. paciente, según la líder de investigación Second Edition. 2012

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Suplemento ENDOCRINOLOGÍA

La innovación en la endocrinología Por: Myriam Z. Allende, MD FACE

Síndrome Metabólico y sus Efectos Cardiovasculares Aspectos Científicos Por: Pablo I. Altieri, MD1; Héctor L. Banchs, MD2

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Posición de la Sociedad Puertoriqueña de Endocrinología y Diabetología (SPED) Editorial: Sociedad Puertoriqueña de Endocrinología y Diabetología

Nuestro Cerebro: Estructura Sexualmente Dimórfica Por: Jorge De Jesús MD FACE Endocrinólogo

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MSP SUPLEMENTO ENDOCRINOLOGÍA

La innovación en la endocrinología Por: Myriam Z. Allende, MD FACE Presidenta del Capítulo de Puerto Rico del American Association of Clinical Endocrinologists

La ciudad de Austin sirvió de anfitriona al Congreso científico vigésimo sexto (26to) de AACE, la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos. Este evento, con el tema de Impulsando la Innovación se llevó a cabo del 3 al 7 de mayo de 2017. Participaron en el congreso más de 2,200 endocrinólogos de todas partes del mundo. El congreso constó de múltiples sesiones plenarias, encuentros con profesores, simposios y debates. Se presentaron hallazgos de estudios recientes de investigaciones en el campo de la endocrinología, así como se presentaron nuevas terapias. Los avances en la tecnología del manejo de los pacientes con Diabetes Mellitus ocuparon un espacio prominente dentro del programa científico.

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MSP SUPLEMENTO ENDOCRINOLOGÍA

Siendo la misión de AACE promover la excelencia en el cuidado de los pacientes con desórdenes endocrinos, los participantes del congreso tuvimos la oportunidad de mejorar nuestras destrezas clínicas y modalidades de tratamientos. La interacción entre los participantes y la facultad fue clave en el éxito del congreso.

• ¿Cuál es la utilidad y cómo funcionan las micro-infusoras de insulina y los monitores de glucosa continuos?

• ¿Nos estamos acercando a la medicina personalizada y precisa?

• ¿Cuál es el papel de la FDA (Food and Drug Administration) en el desarrollo y evaluación de los nuevos medicamentos y tecnología?

• ¿Cuáles son las controversias en la endocrinología pediátrica?

• ¿Qué interacción hay entre el envejecimiento y la endocrinología?

• ¿Cómo integrar la nueva tecnología al manejo de la Diabetes Mellitus? ¿Es distinto el manejo de la obesidad en Diabetes Tipo 2 que en Diabetes Tipo 1?

• ¿Deben de tomarse las diferencias en cultura al diseñar un plan de tratamiento en personas con diabetes?

• ¿Es el fallo congestivo cardiaco la complicación de diabetes frecuente, dejada al olvido y potencialmente mortal?

• ¿Cuán bajas deben ser las metas

A continuación, paso a comentar algunas de las preguntas que fueron contestadas durante el congreso.

Cada una de estas preguntas fue objeto de una sesión, por lo que para ver en detalle lo ocurrido, tendrían que acceder a las grabaciones del congreso.

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en los niveles de lípidos? ¿Cuál es el papel del endocrinólogo en el manejo del cáncer de tiroides? ¿Cuándo usar las kinasas? ¿Cómo utilizar las nuevas terapias para osteoporosis? ¿Hipoparatiroidismo? ¿Cuál es el manejo óptimo y la evaluación correcta de un nódulo tiroideo? ¿Debemos utilizar los marcadores moleculares? ¿Conocen el rol de la osteocalcina en el metabolismo, fertilidad y función muscular? ¿Qué debe incluir un reporte de monitoreo continuo de glucosa? ¿Cuáles son las trampas para hacer diagnóstico de Cushing’s? ¿Cuál es el papel que juega el endocrinólogo en el manejo del paciente transgénero? ¿Es la A1c la mejor prueba, o deberíamos centrarnos en las glucosas? ¿Cómo se diferencian las micro-infusoras de insulina? ¿Llegó el páncreas artificial?

Durante el congreso científico de AACE se contestaron muchas interrogantes y se difundió mucha información valiosa para la práctica de la endocrinología. Todos los nuevos aditamentos, medicamentos y la tecnología forman parte de la innovación. Las charlas, presentaciones, simposios e intercambios con profesores fueron grabados y están disponibles para el beneficio de los asistentes que quieran repasar y para aquellos que no pudieron viajar a Austin.

Si desea ponerse al día en la práctica clínica de la endocrinología debe de visitar www.aace.com.

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Síndrome Metabólico y sus Efectos Cardiovasculares Aspectos Científicos Por: Pablo I. Altieri, MD1; Héctor L. Banchs, MD2 1 Profesor de Medicina y Fisiología, 2 Profesor de Medicina 1,2 Universidad de Puerto Rico, Recinto de Ciencias Médicas y Centro Cardiovascular de Puerto Rico y del Caribe

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El síndrome Metabólico, compuesto por los siguientes factores: • Obesidad • Diabetes Mellitus Tipo 2 • Hipertensión Arterial • Anormalidades en los lípidos

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Palabras Clave Síndrome Metabólico Hipertensión arterial Enfermedad cardiovascular Obesidad Diabetes mellitus (tipo 2) Anormalidades en los lípidos.

Key Words

Obesity Diabetes mellitus (type 2) Hypertension Abnormal lipid profile

Sumario El 50% de la población puertorriqueña es propensa a padecer del Síndrome Metabólico, también llamado Síndrome X, un trastorno que se compone de factores como la diabetes, la hipertensión arterial y anormalidades en los lípidos y puede llegar a causar la muerte a los pacientes que lo porten. Médicos de la isla prenden las alertas con respecto a las altas tasas de obesidad, el primer factor de riesgo asociado a este peligroso síndrome.

E

n el mundo moderno de Puerto Rico y Norteamérica nos enfrentamos al problema más serio de nuestra época - El síndrome Metabólico, compuesto por los siguientes factores: • • • •

Obesidad Diabetes Mellitus Tipo 2 Hipertensión Arterial Anormalidades en los lípidos

La incidencia de este síndrome en la población Puertorriqueña es alrededor de 50%. Este número es altísimo cuando está relacionado con el desarrollo prematuro de enfermedad cardiovascular, aunque la población Puertorriqueña está protegida por la diversidad genética de la misma. Recientemente discutimos la menor incidencia de enfermedad coronariana en nuestra población en un Programa de “Gene-Med Corporation” y los institutos de salud en Bethesda, Maryland, todo lo relacionado con la diversidad de genes.

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Abstract 50% of the Puerto Rican population is prone to have Metabolic Syndrome, also called X, Syndrome, a disorder that is composed of factors like diabetes, arterial hypertension and abnormalities in lipids and can cause death to patients who carry it. Doctors on the island warn of the high rates of obesity, the first risk factor associated with this dangerous syndrome.

Queremos discutir los componentes de este síndrome a continuación.

Para más detalles pueden referirse a la bibliografía donde se detallan los trabajos publicados por nuestro grupo.

Este es un problema muy serio de nuestra población. En el artículo publicado por el Dr. José Marcial en “Obesity”, se detallan los datos de una muestra de pacientes obesos, jóvenes, seguidos en las clínicas de la Universidad de Puerto Rico en el Centro Cardiovascular de Puerto Rico y del Caribe. Estos pacientes se encontraban entre las edades de de 21 a 35 años y sufrieron infartos al miocardio. La mayoría eran masculinos con los principales factores de riesgo cardiovascular: obesidad, fumar, hipertensión y anormalidades en los lípidos. El análisis demuestra que los pacientes obesos tenían la posibilidad que éstos desarrollaran en un 5.94%, enfermedad coronariana.

Además de los factores de riesgo, encontramos que éstos tienen una posibilidad mayor de desarrollar un proceso inflamatorio que la población normal (30%). Este proceso se detecta

con una prueba, cuya importancia se describió recientemente: “C-reactive protein ultra sensitive”. Esto ocurre al activarse las células adiposas internas, produciendo “cytokinas” que afectan las arterias en el cuerpo, especialmente las coronarias. El proceso es: Angiotensin II-Endotelina I → inflamación células endotheliales, →i n f i lt r a c ión d e neut r óf i lo s →monocitos → macrófagos (alterados) daño a células endotelial por las citokinas) → macrófagos-foam cells, placas arterioscleróticas → infartos.

Este proceso tiene que detenerse.

Al presentarse el mejor método es el uso de “Simvastatinas”, droga que se usa para reducir el colesterol y que es la estatina más anti-inflamatoria.

Se tiene que usar en dosis altas (> 40mg). Otro método es reducir el “stress oxidativo” con el uso de Q-10, ácido fólico y dosis altas de Omega 3 u Omega 7. Últimamente se ha enfatizado el rol de “T cells”, en el proceso inflamatorio. Posiblemente el uso preventivo de Simvastatina es el correcto.

Esto es crucial para reducir la inf lamación en el paciente obeso.

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“No es lo mismo un LDL de 120mg/dl en Puerto Rico que en Norteamérica. La explicación es genética. Estén atentos. El HDL es misterioso, pero es importante porque es anti-inflamatorio”

La obesidad es considerada como la epidemia del Siglo XX. D i abet e s Tipo 2: E s ot ro componente del síndrome metabólico.

Es otra de las epidemias del Siglo XX. Está íntimamente ligada a la obesidad y otros síndromes metabólicos como la psoriasis. Este síndrome está íntimamente ligado al proceso inflamatorio. Por esta razón, todo paciente diabético Tipo 2, debe saber su estado inflamatorio con la prueba de “C-reactive protein”. Si es positivo se sabe que el proceso inflamatorio está activo y que causará daño a las células endoteliales, produciendo las cascada antes explicada, especialmente alteraciones en los macrófagos que terminarán en daño y producción de “foam cells”, alteraciones en el HDL (colesterol bueno) y alteraciones en el sistema vascular. Esta condición está muy relacionada con alteraciones en los niveles de angiotensina II y endotelina I, intra-coronariana, trabajos publicados por nuestro grupo. Los trabajos publicados por el Dr. De Mello, y un servidor, demostraron la importancia de este sistema intracelular, especialmente Angiotensina II. El futuro de los trabajos de biología molecular y genéticos serán a base de células aisladas, corroborando la importancia de los trabajos del Dr. De Mello y colaboradores en miocitos aislados (ver referencias).

H i p e r l i p i d e m i a : E s mu y importante entender el problema

de HDL (colesterol bueno) y LDL (colesterol malo). Se tiene que entender que los valores de éstos varían por países. Los valores normales en Puerto Rico son muy diferentes a los Noreteamericanos. El promedio normal de LDL en PR es 112mg/dl, sin embargo hay menos enfermedad coronariana en nuestra Isla. El mundo latino es genéticamente diferente al Norteamericano, especialmente el mundo anglosajón.

En febrero de 2018 estaremos presentando nuestra data en el “American Federation of Medical Research” en New Orleans. El efecto en el síndrome metabólico y en la comunidad no es el mismo en Norteamérica que en Puerto Rico. No es lo mismo un LDL de 120mg/dl en Puerto Rico que en Norteamérica. La explicación es genética. Estén atentos. El HDL es misterioso, pero es importante porque es anti-inflamatorio. Por eso vemos un aumento significativo en cirugía bariátrica. La cirugía bariátrica es parcialmente inflamatoria, la razón del aumento de HDL. Nuestra data se presentará en New Orleans en 2018.

Conclusión Nuestra sociedad tiene que ser re-estr ucturada socia lmente y económicamente, luego de entender nuestra genética. Es una genética Latina, no Norteamericana. Tenemos que tener una batalla en contra de la Obesidad, si no, el síndrome

metabólico nos destruirá; y destruirá el presupuesto del Departamento de Salud. Será una sociedad obesa con los problemas psicológicos y médicos que se quedarán con el presupuesto del Departamento de Salud. Nuestros líderes tienen que sentarse a pensar estos problemas médicos. Creo que no lo están haciendo.

Referencias

Altieri P, Marcial JM, Escobales N, Crespo M, Banchs HL. The metabolic syndrome in Hispanics-The role of insulin resistance and inflammation.

Intech (2012) Chapter 4:75-86 Altieri P, Figueroa Y, Banchs H, et.al.

Higher incidence of atrial fibrilation in the metabolic síndrome. A Hispanic population study. Boletin Asociación Médica de Puerto Rico 2011; 4:24-27.

Altieri PI, Marcial J, Banchs HL, Escobales N, Crespo M. The metabolic syndrome in Hispanics-The role of inf lammation. (2015) Glob J Obes, Diabetes, Metab Syndr 2(1):012-017.

Marcial JM, Altieri P, Soto Salgado M. Obesity in the development of premature coronary artery disease. 2016; 2-1:012-017.

Denimal D, Monier S, Brindisi MC et. al. Impairment of the ability of HDL from patients with metabolic syndrome, but without diabetes mellitus to activate eNos. Atheroscler Thromb, Vasc, Biol.

2017; 37:804-811.

De Mello WC, Altieri P. Enalapril, an inhibitor of angiotensin converting enzy me, increases the junct iona l conductance in isolated heart cell pairs. J Cadiovasc Phamacol. 1991; 18:643-646.

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Posición de la Sociedad Puertoriqueña de Endocrinología y Diabetología (SPED) Respecto al uso e intercambio de diferentes productos de levotiroxina

Comité de Pautas y Política Pública de la SPED Carlos Leyva, MD, José García Mateo, MD, FACE, Alejandro Martino, MD, FACE, Ángel L Comulada, MD, FACE Junta de Directores de la SPED Ángel L Comulada, MD, FACE, Presidente de la SPED, Luis R Ruiz, MD, Presidente Electo, Horidel Febo, MD, Pasada Presidenta Inmediata, Yanira Marrero, MD, Secretaria, Francis P Baco, MD, FACE, FACP, Tesorero, Leticia Hernández, MD, FACE, Vocal, Carlos Leyva, MD, Vocal 54

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En el 2004 se publicó la posición conjunta de la Asociación Americana de Endocrinología Clínica (AACE), la Sociedad Endocrina (TES) y la Asociación Americana del Tiroides (ATA) respecto al uso e intercambio de diferentes preparaciones de Levotiroxina. Esto a raíz de diversos estudios, donde se documenta el estrecho margen terapéutico que ocurre en el tratamiento con las diferentes preparaciones de Levotiroxina, lo que concluye que pequeños cambios en la dosis de Levotiroxina, pueden llevar a grandes cambios en el control metabólico de la persona. Esto podría resultar en descontrol metabólico con el riesgo de afectar los diferentes tejidos y/o sistemas donde las hormonas del tiroides ejercen su función: corazón, huesos, sistema reproductivo y embarazo, entre otros.

A tales efectos, y luego de revisar la literatura y actualización de las organizaciones: AACE, TES y ATA, respecto al manejo de pacientes usando Levotiroxina, la Sociedad Puertorriqueña de Endocrinología y Diabetología (SPED), asume la posición de endosar la publicación conjunta de la AACE, TES y ATA, y expone las siguientes recomendaciones:

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Los pacientes en tratamiento con Levotiroxina deben mantenerse todo el tiempo con la misma preparación del producto de Levotiroxina. Si la marca de Levotiroxina se cambia, ya sea de una marca a otra, de una marca a otro producto genérico, o de un producto genérico a otro producto genérico, los pacientes deben ser reevaluados midiendo la prueba de la TSH, en seis (6) semanas, y el medicamento

será ajustado según la necesidad.

Dado a que los pequeños cambios en la administración de levotiroxina pueden causar cambios significativos en la concentración de la TSH, un control preciso de la TSH es necesario para evitar efectos no deseados en el tratamiento con Levotiroxina.

Use la misma marca/preparación de medicamento para el tiroides durante su tratamiento. Las enfermedades del tiroides con frecuencia requieren terapia de por vida y se maneja mejor con un tratamiento consistente y con la misma marca/preparación de la hormona tiroidea. Su médico puede cambiar su dosis de hormona tiroidea, pero la marca/preparación de su medicamento de la hormona de tiroides debe permanecer siempre igual. Cuando vaya a la farmacia, no cambie la marca/preparación de su medicamento para la tiroides sin consultar con su médico. No debe cambiar de una marca a otra, de la

marca en uso a un producto genérico, o de un producto genérico a otro sin antes consultar con su médico. Repetir los análisis de sangre y visitar a su médico puede ser requerido, y su dosis puede necesitar ser reajustada si su marca de medicamento para el tiroides se cambia, o si cambia a un producto genérico. Las enfermedades del tiroides se manejan mejor con tratamiento preciso. Si el farmacéutico sugiere cambiar marcas o recomienda un producto genérico, también debe consultar con su médico. Su compañía de seguros o programa de ayuda estatal puede que no pague el costo de un medicamento de marca, o puede cobrar un copago más alto si desea un medicamento de marca específica.

La enfermedad de tiroides usualmente requiere de terapia de por vida, por lo tanto es importante que el manejo y tratamiento sea consistente y preciso para así poder evitar complicaciones.

Referencias 1. Alexander, E. K., et al. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease Dur ing Preg nancy and the Postpartum. THYROID, 27 2 .G h a r i b H , P a p i n i E , e t al.American Association Of Clinical Endocr inolog ists, A mer ican College Of Endocrinology, And Associazione Medici Endocrinologi Medical Guidelines For Clinical

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THYROID Volume 24, Number 12, 2014.

4. Garber J, et al. ATA/AACE Guidelines for Hypothyroidism in Adults. Endocr Pract. 2012;18(No6), 987-1028.

5. A ACE, TES, ATA Joint

Position Statement on the Use and Interchangeability of Thyroxine Products © 2004. https://www.aace. com/publications/positionstatements 6. AACE/ATA/TES Joint Statement RE: FDA approval of gener ic levot hy rox i ne preparations as equivalent to bra nded prepa rat ion.

2004. https://www.aace.com/ publications/position-statements.

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MSP SUPLEMENTO ENDOCRINOLOGÍA

Nuestro Cerebro:

Estructura Sexualmente Dimórfica Por: Jorge De Jesús, MD, FACE Endocrinólogo

Figura 1: Role of estradiol in early male brain development Testosterone-aromatase-E2 Effect on dendrite arborization (male)

Palabras Clave

sexo genético; orientación sexual; núcleo del lecho de la lámina estriada; núcleo sexualmente dimórfico; defectos cromosómicos y orientación sexual ; testosterona; estradiol; dihidrotetosterona; síndrome de insentividad a los andrógenos; hiperplasia adrenal congénita; aromatización de la testosterona; 17 alfa hidroxilasa.

Keywords

gene sex; sexual orientation; bed nucleus of stria terminalis; sexually diformic nucleus, chromosomal defects; testosterone; estradiol; dihydrotestosterone; congenital adrenal hyperplasia; testosterone aromatization; 17 alpha hydroxylase 56

Sumario El cerebro humano es sexualmente dimórfico. Hay estructuras que responden al estímulo sexual de manera diferente en el varón (XY) y en la hembra (XX). Durante el desarrollo embrionario, puede haber variaciones en la formación de estos estímulos, que pudieran causar que el atractivo sexual del hombre o de la mujer sea diferente al que genéticamente le corresponde. Hay hombres (XY) que pudieran tener un atractivo sexual hacia personas de su mismo sexo, igual, hay mujeres (XY) que también pueden sentir atracción sexual hacia personas de su mismo sexo. Existe una variante y también puede existir toda una gama de respuestas que no necesariamente coincidan con el sexo genético del individuo. Este artículo pretende resumir los hallazgos científicos más importantes de las variantes que existen en estímulos sexuales a nivel cerebral del hombre y la mujer, tanto heterosexuales como no heterosexuales.

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Abstract The human brain exhibits sexual d imor ph ic neuroanatom ic and neurophysiciolic structures located in the pre-optic area of the hypothalamus.

Sexual orientation not always in congruent with genetic sex (XX) / (XY).

More studies are needed to understand the non-conformity between biologic sex and sexual orientation. Curriculums in Medical School need to prepare future physicians to deal with a population of individuals that have been stigmatize, and abandoned by our Health Care System. As physicians we should be sensible to the needs of others, free from prejudice, shame or fear.

MSP SUPLEMENTO ENDOCRINOLOGÍA

Figura 2:

E

l cerebro humano es una est r uc t u r a s ex u a l ment e dimórfica. Existen cambios en el cerebro del hombre heterosexual que dif ieren del cerebro de la mujer heterosexual. Este artículo pretende describir estas diferencias y su importancia en la sexualidad y orientación sexual del individuo; que se manifiesta como adulto ; pero que en ocasiones se ven comportamientos diferentes desde etapas tempranas y que ya en la adolescencia y adultez se van haciendo manifiestas.

Cuando se le asigna el sexo a un individuo, se basa principalmente en la apariencia de su genitalidad al momento de nacer ( o por la apariencia en sonografías llevadas a cabo antes del que el bebé nazca) . Esta apariencia fenotípca está basada principalmente

genética diferente a su expresión ante la sociedad ( vestimenta ; manerismos; estilos de recorte de pelo, etc).

La orientación sexual se define como la atracción física o emocional de un individuo hacia: individuos del sexo opuesto ( heterosexual); individuos del mismo sexo ( homosexuales , lesbianas); ambas o ninguna.

La orientación sexual ya está establecida cuando el individuo nace. Hay bastante evidencia en la literatura que indica que si un individuo XY es criado como mujer, al llegar la adolescencia se manifiesta su orientación sexual masculina. Si un individuo XY tiene insensitivad a Inconformidad de género Existen casos en que la variación en los andrógenos (“Complete Androgen su expresión de género es contraria a lo Insensitivity Syndrome): la testosterona que la sociedad espera de ese individuo que producen sus testículos no tiene que tiene una expresión fenotípica o receptores que puedan masculinizar en la genética XY (para el varón) y XX para la mujer.

La identidad de género es un concepto distinto: este se def ine como aquella percepción que tiene un individuo sobre su género irrespectivo de su genética (XY o XX). En la gran mayoría de los casos la identidad de género coincide con la genética.

El concepto de identidad de género incluye una gama variada entre lo que culturalmente se reconoce como masculino o femenino. Esto incluye a individuos que se perciben como ni hombre, ni mujer (non-binary sex).

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MSP SUPLEMENTO ENDOCRINOLOGÍA

“Disforia de género es el término que la Asociaciὁn Americana de Psiquiatria acuña para individuos que sufren de una marcada inconformidad con su sexo y apariencia física, y que les impide funcionar y ser funcionales en su entorno sociocultural”

su cerebro, son femeninas en sus sus características se crian como mujeres, su orientación sexual es hacia el sexo masculino, se casan (son infértiles) y adoptan niños. En la mayoría de estos casos los testículos se remueven por el riesgo de malignidad, y se les ofrece terapia de apoyo acorde con su orientación femenina.

En los casos de varones (XY) que tienen deficiencia de 17 alfa hidroxilasa: producen Testosterona pero no dihidrotestosterona, su apariencia es femenina o de genitalidad ambigua hasta que llegan a la adolescencia.

En este momento la testosterona los masculiniza y se descubre que son varones. En la mayoría de los casos su orientación sexual es masculina y viven una vida heterosexual. Este dato nos indica que es la testosterona a través de su aromatización a estradiol juega un papel importante en la orientación sexual del varón XY. Transgénero Este es un término amplio que incluye a todos los individuos que tienen una identidad de género (o expresión de género) que no està alineada con su sexo asignado al momento de nacer.

El individuo transgénero puede ser clasif icado en tres categorías principales (recuerden a Sylvia

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Rexach, hay mil deficiniones y cada cual tiene su propia versión). Transmujer: (Transwomen): se le asigna sexo de varὁn al nacer y el individuo se afirma con una identidad femenina.

Trans-hombre (Transmen): este individuo se le asigna como mujer al nacer pero se afirma con identidad masculina. Entre otros hay individuos que no se perciben como hombre ni como mujer y fluyen en expresiones de sexualidad variada.

Disforia de género es el término que la Asociaciὁn Americana de Psiquiatría acuña para individuos que sufren de una marcada inconformidad con su sexo y apariencia física, y que les impide funcionar y ser funcionales en su entorno sociocultural. En estos casos propiamente identificados se les proveen ayudas y tratamientos hormonales y/o quirúrgicos para afirmar el sexo al que percibe que le corresponde.

El sexo genético del individuo se forma muy temprano en la vida intra uterina (entre las 6-12 semanas de gestación). El cerebro no termina de formase hasta más tarde durante el embarazo. Se postula que puede haber una serie de modificaciones entre lo que somos genéticamente y el alineamiento en términos de orientación sexual.

La expresión genética masculina

(XY) forma, a través del testículo, testosterona en un periodo muy temprano durante la gestación. Esta testosterona puede entrar al sistema nervioso central, se aromatiza, se convierte en estradiol. Es el estrógeno quien masculiniza el cerebro del bebe gestante ( Fig. 1).

En la mujer XX, los estrógenos circulantes son incapaces de entrar al sistema nervioso central. Si lo hicieran se masculina ( por lo menos en estudios en ratas ).

Por lo tanto, el cerebro del sujeto se masculiniza por la entrada de testosterona al cerebro, que luego se aromatiza y se convierte en estradiol.

Se arborizan las neuronas de núcleos del área preoptica; y esto es responsable de la masculinización de ese individuo.

Cuando comparamos las àreas cerebrales correspondientes a la expresión sexual del individuo, se sabe que hay unas diferencias entre el varὁn heterosexual (cis –male) y la mujer heterosexual (cis woman).

(Fig. 2).

Tras fijarse en el volúmen aumentado de los núcleos sexualmente dimórficos entre hombre y mujer y la similitud entre estas àreas del cerebro con la mujer transgénero (nace XY pero tiene percepción y/o afirmación de orientación femenina).

Estos estudios nos indican que en

MSP SUPLEMENTO ENDOCRINOLOGÍA

Figura 3

algún momento entre la formación de las gὁnadas y el desarrollo sexual del cerebro, puede haber variaciones que luego afecten la orientaciὁn sexual del individuo.

No tan solo hay var iaciones neuroanatὁmicas, también se han descubierto variaciones funcionales a percepción de olores y estímulos erὁticos a feromonas.

Existen en el sudor del hombre, saliva y semen, feromonas que no tienen actividad androgénica, pero que al percibirse por la mujer, la estimula sexualmente: se le conoce como AND (esto en vías de simplicar su nomenclatura molecular).

También existen feromonas en la mujer: EST, que se concentran en la orina de la mujer embarazada, que atraen sexualmente al hombre heterosexual. Estas feromonas son bien específicas para cada especie y se sabe que existen en otros animales (pero específico para la especie). (Fig. 3).

Estudios han revelado que existen cambios en la precepción de estas feromona s en i nd iv iduos con

Figura 4

orientaciones sexuales que no se alinean con su sexo genético. (Fig. 4).

La mayoría de los currículos de las escuelas de medicina no atienden el problema del individuo transgénero.

De hecho, son muy pocos los individuos con disforia de género que se tratan con endocrinólogos, y al buscar ayuda son estigmatizados y rechazados.

En estud ios l levados a cabo en Estados Unidos la mayoría de los endocrinólogos no se sienten competentes para ayudar estos casos.

Estos individuos están en alto riesgo de suicidio y de caer en manos inescrupulosas que los utilizan para prostituir sus cuerpos y enfermarse con VIH y otras enfermedades sexualmente transmisibles.

El apoyo familar y de la sociedad es importantísimo para poder crear una sociedad sὁlida a pesar de las diferencias.

Se sabe que ser transgénero no es ninguna enfermedad. En la evaluación hay que descartar var iaciones cromosómicas y trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia y otros.

Una vez el individuo se manifiesta como transgénro debe existir un equipo multidisciplinario que le permita hacer su transición en búsqueda de su felicidad.

Existen protocolos ya estudiados para comenzar esta transición desde la adolescencia hasta la adultez. Desde la transición hasta la afirmación final, tenemos que apoyar a estos grupos que han sido prácticamente abandonados por el sistema de salud existente.

Espero que este artículo sirva para motivar los currículos de las escuelas de Medicina y los programas de entrenamiento en endocrinología y que se formen equipos multidisciplinarios competentes en materia de sexualidad del ser humnano.

Referencias: 1. Challenges in Transgender Health Care: The Pathology Perspective Sarika Gupta; Imborek; Mathew;Lab Med .2016 2. Health Needs of Transgender People Poorly Under stood Chales P vega MD Medscape News and perspectives.

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SYNTHROID® (sin-ti-roid) (levotiroxina sódica) comprimidos, USP

RESUMEN BREVE PARA EL CONSUMIDOR CONSULTE EL PROSPECTO PARA OBTENER LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA

Información para el paciente

Lea este Resumen breve antes de empezar a tomar SYNTHROID y cada vez que vuelva a surtir su receta.

Puede haber nueva información. Esta información no reemplaza una consulta con su médico acerca de su enfermedad o tratamiento. Debe hablar con su médico sobre su tratamiento con SYNTHROID antes de empezar a tomarlo y durante sus chequeos regulares. Debe permanecer bajo el cuidado de su médico mientras esté tomando SYNTHROID.

¿Cuál es la información más importante que debo conocer acerca de SYNTHROID?

temblores, cambios en el apetito, pérdida o aumento de peso, vómitos, diarrea, sudoración excesiva, intolerancia al calor, fiebre, cambios en el período menstrual, protuberancias rojas en la piel (urticaria) o erupciones cutáneas, o cualquier otro evento médico inusual.

• Se puede producir una pérdida parcial del cabello durante los primeros meses al tomar SYNTHROID.

• Las hormonas tiroideas, incluida SYNTHROID, no deben ser usadas solas ni en combinación con otros fármacos para el tratamiento de la obesidad o la pérdida de peso. En pacientes con niveles normales de la hormona tiroidea, las dosis de SYNTHROID usadas diariamente para el reemplazo hormonal no son útiles para la pérdida de peso.

Las dosis mayores pueden causar eventos graves o incluso potencialmente mortales, especialmente cuando se usan en combinación con ciertos fármacos que reducen el apetito.

• No use SYNTHROID si tiene problemas sin corregir en las glándulas suprarrenales.

• El uso excesivo de levotiroxina se ha asociado con un aumento de la pérdida ósea, en especial en las mujeres después de la menopausia.

• Una vez que su médico haya determinado la dosis de SYNTHROID específica para usted, es importante que se haga análisis de laboratorio, según lo indique su médico, al menos una vez al año.

• Los alimentos como la harina de soja, la harina de semilla de algodón, las nueces y la fibra alimenticia pueden hacer que su organismo absorba menos SYNTHROID a través del tracto gastrointestinal. El jugo de toronjas puede hacer que su organismo absorba menos levotiroxina y puede reducir su efecto. Informe a su médico si consume estos alimentos, ya que es posible que deba ajustar su dosis de SYNTHROID. • Use SYNTHROID solo como se lo indique su médico. Tome SYNTHROID como una dosis única, preferentemente con el estómago vacío, entre media hora y una hora antes del desayuno.

• Los productos como los suplementos de hierro y calcio y los antiácidos pueden reducir la capacidad del cuerpo para absorber levotiroxina, por lo que SYNTHROID debe tomarse 4 horas antes o después de usar estos productos.

• Informe a su médico si está embarazada o amamantando, o si planea quedar embarazada mientras toma SYNTHROID. Es posible que durante el embarazo se deba aumentar su dosis de SYNTHROID. • Pueden pasar varias semanas antes de que observe una mejoría en sus síntomas.

• Informe a su médico sobre cualquier otro fármaco que esté usando, incluidos productos de venta con receta y de venta libre.

• Dígale a su médico sobre cualquier otra enfermedad que pueda tener, especialmente enfermedades cardíacas, diabetes, trastornos de la coagulación y problemas de la glándula suprarrenal o pituitaria. Es posible que deba cambiarse la dosis de otros fármacos que esté usando para controlar estas enfermedades mientras toma SYNTHROID. Si tiene diabetes, controle sus niveles de azúcar en sangre y/o de glucosa en orina, según lo indique su médico, e infórmele de inmediato sobre cualquier cambio. Si toma anticoagulantes, debe controlar con frecuencia su estado de coagulación sanguínea.

• Dígale a su médico o dentista que está tomando SYNTHROID antes de someterse a una cirugía.

• Informe a su médico si desarrolla cualquiera de los siguientes síntomas: latidos cardíacos rápidos o irregulares, dolor en el pecho, dificultad para respirar, calambres en las piernas, dolor de cabeza, nerviosismo, irritabilidad, insomnio,

¿Qué es SYNTHROID? • SYNTHROID es una hormona tiroidea sintética de venta con receta que se usa para tratar una enfermedad denominada hipotiroidismo (tiroides hipoactiva).

• La función de SYNTHROID es reemplazar una hormona que es producida normalmente por su glándula tiroides.

• En general, el tratamiento de reemplazo tiroideo debe tomarse de por vida.

• SYNTHROID no debe usarse para tratar neoplasias benignas ni el aumento de tamaño de la glándula tiroidea en pacientes con niveles normales de yodo, ni en casos de hipotiroidismo temporal causado por la inflamación de la glándula tiroidea (tiroiditis). ¿Quiénes no deben tomar SYNTHROID? • No tome SYNTHROID si tiene problemas sin corregir en las glándulas suprarrenales. ¿Qué debo decirle al médico antes de comenzar a tomar SYNTHROID? • Informe a su médico sobre cualquier otro fármaco que esté usando, incluidos productos de venta con receta y de venta libre.

• Dígale a su médico sobre cualquier otra enfermedad que pueda tener, especialmente enfermedades cardíacas, diabetes, trastornos de la coagulación y problemas de la glándula suprarrenal o pituitaria.

Es posible que deba cambiarse la dosis de otros fármacos que esté usando para controlar estas enfermedades mientras toma SYNTHROID. Si tiene diabetes, controle sus niveles de azúcar en sangre y/o de glucosa en orina, según lo indique su médico, e infórmele de inmediato sobre cualquier cambio. Si toma anticoagulantes, debe controlar con frecuencia su estado de coagulación sanguínea. ¿Cómo debo tomar Synthroid?

• Use SYNTHROID solo como se lo indique su médico. Tome SYNTHROID como una dosis única, preferentemente con el estómago vacío, entre media hora y una hora antes del desayuno.

• Una vez que su médico haya determinado la dosis de SYNTHROID específica para usted, es importante que se haga análisis de laboratorio, según lo indique su médico, al menos una vez al año.

• Los productos como los suplementos que contienen hierro y calcio y los antiácidos pueden disminuir la capacidad del cuerpo para absorber levotiroxina.

Por lo tanto, SYNTHROID debe tomarse 4 horas antes o después de haber tomado estos productos.

• Los alimentos como la harina de soja, la harina de semilla de algodón, las nueces y la fibra alimenticia pueden hacer que su organismo absorba menos SYNTHROID a través del tracto gastrointestinal. El jugo de toronjas puede hacer que su organismo absorba menos levotiroxina y puede reducir su efecto. Informe a su médico si consume estos alimentos, ya que es posible que deba ajustar su dosis de SYNTHROID.

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¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de SYNTHROID? • Usted podría manifestar efectos secundarios si su dosis de SYNTHROID es muy alta. Estos efectos secundarios podrían incluir: cansancio, aumento del apetito, pérdida de peso, intolerancia al calor, fiebre, sudoración excesiva, dolor de cabeza, hiperactividad, nerviosismo, ansiedad, irritabilidad, cambios extremos en el estado de ánimo, insomnio, temblores, debilidad muscular, espasmos musculares, latidos cardíacos rápidos o irregulares, aumento del pulso y la presión arterial, insuficiencia cardíaca, dolor en el pecho, ataque cardíaco, dificultad para respirar, diarrea, vómitos, cólicos, cambios en las pruebas de la función hepática, pérdida del cabello, rubor, erupción, disminución de la fuerza de los huesos, cambios en los períodos menstruales, disminución de la fertilidad.

• En raras ocasiones, puede producirse caída parcial del cabello durante los primeros meses del tratamiento con SYNTHROID, pero generalmente es de carácter temporal.

Informe a su médico si presenta algún efecto secundario molesto o que no desaparece.

Estos no son los únicos efectos secundarios posibles de SYNTHROID. Para obtener más información, consulte a su médico o a su farmacéutico.

Llame a su médico para recibir asesoramiento médico acerca de los efectos secundarios. Puede informar los efectos secundarios a la FDA llamando al 1-800-FDA-1088.

Mantenga SYNTHROID y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.

Información general sobre SYNTHROID A veces los medicamentos se recetan con fines distintos de los detallados en un Resumen breve. No use SYNTHROID para una enfermedad para la que no fue recetado. No comparta SYNTHROID con otras personas, incluso si tienen el mismo problema médico que usted.

Este Resumen breve incluye la información más importante sobre SYNTHROID. Si desea obtener más información, consulte a su médico. Para obtener la información acerca de SYNTHROID dirigida a los profesionales de la salud, hable con su médico o farmacéutico. Para obtener más información o una copia de la Información de prescripción completa, llame a AbbVie Inc. al 1-800-241-1643 o visite www.synthroid.com.

Synthroid es una marca comercial registrada de AbbVie Inc. AbbVie Inc. North Chicago, IL 60064, U. S. A. Ref.: 03-A648 Revisado en febrero de 2017 605-1901462 VERSIÓN MAESTRA EN INGLÉS 605-1907236 VERSIÓN MAESTRA EN ESPAÑOL

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5/23/17 5:58 PM

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¿Cuál es la relación entre PSORIASIS y los problemas de SALUD MENTAL? El autor es psiquiatra subespecializado en psiquiatría geriátrica.

Por: William Julio, MD, DFAPA Psiquiatra, sub-especialista en geriatría psiquiátrica Presidente de la Asociación Americana de Psiquiatría, Capítulo de Puerto Rico

Palabras Clave psoriasis, desordenes psicológicos, depresión, ansiedad

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Key Words psoriasis, psychological disorders, depression, anxiety

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Resumen La condición de psoriasis es a menudo asociada con el el riesgo de depresión, ansiedad y desordenes psicológicos.

Estudios han demostrado que esta condición está asociada con profunda morbilidad psicológica, en particular con depresión en un gran número de pacientes. Es importante considerar esta asociación en el manejo en conjunto de la psoriasis

L

a psoriasis es una condición crónica de la piel que afecta 1-3 % de la población y estimados sugieren que 0.2-2.3 % de la población adulta tienen psoriasis pero permanecen sin diagnosticar.

La psoriasis se caracteriza por hiperproliferacion de la epidermis resultando en lesiones gruesas, rojas y escamosas. Picazón, piel escamosa, i n f l a m a c ión , en rojec i m iento, dolor y ot ras man i fest aciones usualmente acompañan las lesiones, y la complicación de artritis de la enfermedad pueden causar dolor, pérd ida de mov i l idad y hasta incapacidad. Los brotes psoriaticos son usualmente impredecibles, y la psoriasis puede tener un enorme impacto a nivel físico, funcional y psicológico en la calidad de vida de un paciente. Por ende no debe sorprender que la psoriasis este asociada con problemas significativos a nivel social y económicos.

El tratamiento de psoriasis es difícil y usualmente insatisfactorio.

Las opciones de tratamiento son frecuentemente inconvenientes, y traen problemas ya que estas asociadas con efectos secundarios. En la población general, pocos pacientes con psoriasis están totalmente libres de la enfermedad. Hasta entre los pacientes bajo el cuidado de un dermatólogo, pocos están en algún

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Abstract Psoriasis is often associated with the risk of depression, anxiety and psychological disorders. Studies have shown that psoriasis is associated with profound psychological morbidity, in particular with depression in large number of patients. It is important to consider this association in the overall management of psoriasis.

momento completamente libres de la enfermedad, llevando a que tener la piel totalmente libre de lesiones sea una expectativa poco realista para los pacientes que se encuentran en tratamiento. El sufrimiento emocional debido a psoriasis puede llevar a depresión e ideación suicida; en efecto, estudios han demostrado que la psoriasis está relacionada con un alto riesgo de suicidio.

Esta asociación de la psoriasis con efectos adversos en la salud mental ha sido reconocida por mucho tiempo. Ya para la década de los sesenta durante el siglo pasado, una popular campaña en los medios norteamericanos describió la carga emocional de esta condición de la piel como la “angustia de la psoriasis”. Sin embargo, pocos estudios han evaluado los resultados psicológicos de los pacientes con psoriasis. Los estudios publicados han sido primordialmente de centros de referidos para cuidados terciarios, de naturaleza transversal, con una muestra pequeña, usualmente sin un grupo control y han medido la sintomatología psicológico usando una variedad de cuestionarios de investigación en vez de diagnósticos clínicos.

La psoriasis esta frecuentemente asociada con el riesgo de incapacidad física, incomodidad social y desordenes psicológicos. Es común observar

que muchos pacientes consideran que el estrés juega un rol mayor en el sonsacamiento y el curso de su enfermedad de la piel, pero no está claro hasta que grado el estrés es parcialmente responsable por los cambios en la piel o si el estrés es simplemente una consecuencia de la enfermedad. En particular es común la observación de que los pacientes con psoriasis son particularmente vulnerables a la sintomatología de depresión como resultado del estrés causado por su incapacidad, y aparenta ser probable que una enfermedad crónica y severa como la psoriasis pueda llevar al desorden de depresión mayor. Sin embargo, un estudio demostró que los dermatólogos tienden a subestimar la prevalencia de la morbilidad psiquiátrica entre sus pacientes.

Otros estudios demostraron que los pacientes con psoriasis tienen una mayor propensión de ansiedad, están más deprimidos y obsesivos y presentan más sentimientos de inferioridad. Gupta et al. reportó una directa y estadísticamente significativa correlación entre la severidad de psoriasis y la severidad de depresión.

Mas adelante, esos mismos autores publicaron que comparado con otros grupos de pacientes dermatológicos, los pacientes de psoriasis tienen las puntuaciones mas altas de depresión,

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“Otros estudios demostraron que los pacientes con psoriasis tienen una mayor propensión de ansiedad, están más deprimidos y obsesivos y presentan más sentimientos de inferioridad ”

demostrando una prevalencia de ideación suicida activa en 2.5% de los pacientes ambulatorios y 7.2 % en los hospitalizados. La prevalencia de ideación suicida en pacientes con psoriasis es mas alta que la reportada en otros estudios con pacientes de medicina general. En un reporte previo se observó que la psoriasis tiene un mayor efecto adverso en cuanto a la calidad de vida de los pacientes jóvenes en comparación con su contraparte de mas edad, mientras los síntomas depresivos aparentan ser también mas prevalentes entre las mujeres jóvenes. En estos casos, el tratamiento con medicamentos antidepresivos pueden también ser también beneficiosos en cuanto al manejo en general de la psoriasis.

Décadas atrás, Sendur et al. determinó que el 96% de pacientes con psoriasis están deprimidos, mientras doce años mas tarde Akay et al. encontró que el 58% de los sujetos con psoriasis calif icaron positivamente para depresión (32% con depresión moderada y 26% con depresión severa), medida con el Inventario de Depresión de Beck.

Mas recientemente, los resultados de un estudio europeo con 18,000 pacientes mostró que la psoriasis negativamente afecta la vida de muchos pacientes con un impacto en todas las actividades del diario vivir.

A pesar de la conexión entre psoriasis y depresión, las investigaciones no han probado que la psoriasis cause depresión , o viceversa. Se necesitan estudios futuros para entender si factores biológicos o genéticos juegan un rol en esto.

En conclusión, los pacientes de psoriasis tienen un mayor riesgo de depresión, ansiedad y suicidio comparado con la población general.

Es importante poder identificar estos desordenes psiquiátricos ya que pueden representar una substancial morbilidad que puede ser tratada con una var iedad de enfoques farmacológicos y no farmacológicos.

Además, la data sugiere que la comorbilidad psiquiátrica puede afectar negativamente la respuesta a ciertos tratamientos para la psoriasis, mientras otros estudios sugieren que el control de la psoriasis está asociado con una mejoría en síntomas psicológicos. Estudios futuros son necesar ios para determinar el mecanismo por el cual la psoriasis está asociada con depresión, ansiedad y las tendencias suicidas al igual que enfoques para prevenir resultados adversos en pacientes con psoriasis Referencias: Koo J et al. Psoriasis. J Am Acad Dermatol 2004;50(4):613-22.

Ro que B I et a l . P s or i a s i s and A ssociated Psych iatr ic

Disorders: A Systhemic Review on Ethiopathogenesis and Clinical Correlation. J Clin Aesthet Dermatol 2016;9(6):36-43.

Rachakonda, T D et al. Psoriasis prevalence among adults in the United States. J Am Acad Dermatol 2014;70(3):512-6.

Bhutani. T et al. A prospective, interventional assessment of psoriasis quality of life using a nonskin-specific validated instrument that allows comparison with other major medical conditions. J Am Acad Dermatol 2013;69(2):79-88.

Schon M P and Henning W. Psoriasis.

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Singh S M et al. Psychiatric Morbidity in Patients with Psoriasis.

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Gupta M A et al. Suicidal ideation in psoriasis. Int J Dermatol 1993;32:18890.

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Inflectra

®

infliximab-dyyb

IMPORTANT SAFETY INFORMATION SERIOUS INFECTIONS Patients treated with infliximab products are at increased risk for developing serious infections that may lead to hospitalization or death. Most patients who developed these infections were taking concomitant immunosuppressants such as methotrexate or corticosteroids. Discontinue INFLECTRA® (infliximab-dyyb) if a patient develops a serious infection or sepsis.

Reported infections include: • Active tuberculosis (TB), including reactivation of latent TB. Patients frequently presented with disseminated or extrapulmonary disease. Patients should be tested for latent TB before INFLECTRA® use and during therapy.1,2 Treatment for latent infection should be initiated prior to INFLECTRA® use.

• Invasive fungal infections including histoplasmosis, coccidioidomycosis, candidiasis, aspergillosis, blastomycosis and pneumocystosis. Patients may present with disseminated, rather than localized, disease. Empiric anti-fungal therapy should be considered in patients at risk for invasive fungal infections who develop severe systemic illness.

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• Bacterial, viral, and other infections due to opportunistic pathogens, including Legionella and Listeria.

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The risks and benefits of treatment with INFLECTRA® should be carefully considered prior to initiating therapy in patients with chronic or recurrent infection. Patients should be closely monitored for the development of signs and symptoms of infection during and after treatment with INFLECTRA®, including the possible development of TB in patients who tested negative for latent TB infection prior to initiating therapy, who are on treatment for latent TB, or who were previously treated for TB infection.

Risk of infection may be higher in patients greater than 65 years of age, pediatric patients, patients with co-morbid conditions and/or patients taking concomitant immunosuppressant therapy. In clinical trials, other serious infections observed in patients treated with infliximab products included pneumonia, cellulitis, abscess, and skin ulceration.

MALIGNANCIES Lymphoma and other malignancies, some fatal, have been reported in children and adolescent patients treated with TNF blockers, including infliximab products. Approximately half of these cases were lymphomas, including Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma. The other cases represented a variety of malignancies, including rare malignancies that are usually associated with immunosuppression and malignancies that are not usually observed in children and adolescents. The malignancies occurred after a median of 30 months after the first dose of therapy. Most of the patients were receiving concomitant immunosuppressants.

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TH E

INFLECTRA POINT The moment when choice in infliximab therapy becomes a reality1 INFLECTRA The first FDA-approved biosimilar for Remicade® (infliximab)1,2

More than 4 years of use outside the US3

INFLECTRA delivers valuable, real-world experience and clinical data1,3

More than 170,000 patient-years3

Remicade is a registered trademark of Janssen Biotech.

Postmarketing cases of hepatosplenic T-cell lymphoma, a rare type of T-cell lymphoma, have been reported in patients treated with TNF blockers, including infliximab products. These cases have had a very aggressive disease course and have been fatal. The majority of reported cases have occurred in patients with Crohn’s disease or ulcerative colitis and most were in adolescent and young adult males. Almost all patients had received treatment with azathioprine or 6-mercaptopurine concomitantly with a TNF-blocker at or prior to diagnosis. Carefully assess the risks and benefits of treatment with INFLECTRA®, especially in these patient types.

In clinical trials of all TNF inhibitors, more cases of lymphoma were observed compared with controls and the expected rate in the general population. However, patients with Crohn’s disease, rheumatoid arthritis, or plaque psoriasis may be at higher risk for developing lymphoma. In clinical trials of some TNF inhibitors, including infliximab products, more cases of other malignancies were observed compared with controls. The rate of these malignancies among patients treated with infliximab products was similar to that expected in the general population, whereas the rate in control patients was lower than expected. Cases of acute and chronic leukemia have been reported with postmarketing TNF-blocker use. As the potential role of TNF inhibitors in the development of malignancies is not known, caution should be exercised when considering treatment of patients with a current

or a past history of malignancy or other risk factors such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD).

Melanoma and Merkel cell carcinoma have been reported in patients treated with TNF-blocker therapy, including infliximab products.

Periodic skin examination is recommended for all patients, particularly those with risk factors for skin cancer.

CONTRAINDICATIONS INFLECTRA® is contraindicated in patients with moderate to severe (NYHA Class III/IV) congestive heart failure (CHF) at doses greater than 5 mg/kg. Higher mortality rates at the 10 mg/kg dose and higher rates of cardiovascular events at the 5 mg/kg dose have been observed in these patients. INFLECTRA® should be used with caution and only after consideration of other treatment options. Patients should be monitored closely. Discontinue INFLECTRA® if new or worsening (Contraindications continued on next page) References:

1. INFLECTRA [prescribing information], Incheon, Republic of Korea: Celltrion, Inc.; 2016. 2. The Weinberg Group. FDA approves Inflectra™, the second US biosimilar. The Weinberg Group website. April 7, 2016. http://weinberggroup.com/ fda-approves-inflectra-the-second-us-biosimilar/. Accessed September 20, 2016.

3. Data on file. Pfizer Inc, New York, NY.

Please see continued Important Safety Information and Brief Summary on following pages.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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MSP ARTÍCULO ORIGINAL

LIVE VACCINES/THERAPEUTIC INFECTIOUS AGENTS SAFETY INFORMATION LIVE VACCINES/THERAPEUTIC INFECTIOUS IMPORTANT SAFETY INFORMATION Live vaccines or therapeutic infectious agents should not be AGENTS given TIONS (cont.)

Live vaccines or therapeutic infectious agents should not ® AND INDICATIONS (cont.)

be given to INFLECTRA the possibility of clinical infections, including with INFLECTRA due ® ® due to the possibility of clinical infections, including with ppear. INFLECTRA should not be (re)administered to infections.

CHF symptoms appear. INFLECTRA® should not be disseminated (re)administered to disseminated infections. e experienced a severe hypersensitivity reaction or to patients who have experienced a severe hypersensitivity to Bringreaction pediatricorpatients up to date patients with all vaccinations to initiatingprior to initiating up to date withprior all vaccinations ersensitivitypatients to murine or other ofor other withproteins hypersensitivity to components murine proteins components of Bring pediatric ® ® INFLECTRA .

At least a 6-month period following birth following is INFLECTRA . At waiting least a 6-month waiting period birth is the product. recommended beforerecommended the administration of any live vaccine to infants before the administration of any live vaccine to infants HEPATITIS B REACTIVATION ACTIVATION exposed utero to infliximab products. exposed in utero to infl iximabinproducts.

TNF inhibitors, including infliximab products,with have been associated with cluding infliximab products, have been associated reactivation hepatitis B virus in patients patitis B virus (HBV) inof patients who are(HBV) chronic carriers.who are chronic carriers.

Some casesbe were fatal.for Patients should be before tested for HBV infection before References: References: fatal. Patients should tested HBV infection ® American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention. initiating INFLECTRA .

For patients who test positive, consult a physician ® 1.

American Thoracic 1.

Society, Centers for Disease Control and Prevention.

TRA . For patients who test positive, consult a physician Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. with expertise in the treatment of hepatitis B. Exercise caution when Targeted tuberculin testing and Crit treatment of latent tuberculosis infection.

Am J Respir Care Med. 2000;161:S221-S247. the treatment of hepatitis B. Exercise caution when HBVCritand prescribing INFLECTRA® for patients identified as carriers Am J of Respir Care Med. 2000;161:S221-S247.

CTRA® formonitor patients identifi ed as carriers of HBV and closely for active HBV infection during and following termination 2. See latest Centers for Disease Control guidelines and recommendations for ® 2. ®See latest Centers Control and recommendations r active HBV during and following termination tuberculosis testingguidelines in immunocompromised patients. for ofinfection therapy with INFLECTRA . Discontinue INFLECTRA in patients who for Disease ® testing in immunocompromised patients. . Discontinue INFLECTRA in patients who NFLECTRA develop HBV reactivation and® initiate antiviral therapy tuberculosis with appropriate tivation and initiate treatment. antiviral therapy appropriate supportive Exercisewith caution when considering resumption of INDICATIONS INFLECTRA and monitor patients closely. ment. Exercise caution®when considering resumption of INDICATIONS Crohn’s Disease monitor patients closely.

HEPATOTOXICITY • Reducing signs and symptoms and inducing and maintaining clinical Crohn’s Disease Severe hepatic reactions, including acute liver failure, jaundice, hepatitis, remission in adult withand moderately to severely active Crohn’s disease TY • Reducing signs and symptoms andpatients inducing maintaining clinical and cholestasis havefailure, been reported rarely in patients receiving infliximab (CD)with whomoderately have had an to inadequate response to conventional therapy actions, including acute liver jaundice, hepatitis, remission in adult patients severely active Crohn’s disease products postmarketing. Some cases were fatal or required liver transplant. ave been reported rarely in patients receiving infl iximab • Reducing the response number oftodraining enterocutaneous who have had an inadequate conventional therapy and rectovaginal fistulas Aminotransferase elevations were not noted prior to (CD) discovery of liver keting. Some cases were fatal required liver transplant. and maintaining fistula closure in adult patients with fistulizing CD injury in many cases.orPatients with symptoms or signs•ofReducing liver dysfunction the number of draining enterocutaneous and rectovaginal fistulas elevationsshould were be not noted prior to discovery of liver evaluated for evidence of liver injury.

If jaundice and/or marked maintaining closureCrohn’s in adult patients Pediatric Diseasewith fistulizing CD ses. Patientsliver with symptoms or signs enzyme elevations (eg, of ≥5 liver timesdysfunction the upper limit ofand normal) develop,fistula ® • Reducing signs and symptoms and inducing and maintaining clinical ed for evidence of liver injury. and/or INFLECTRA should If bejaundice discontinued, andmarked a thorough investigation of the remission in pediatric patients 6 years of age and older with moderately abnormality undertaken. ations (eg, ≥5 times theshould upperbelimit of normal) develop, Pediatric Crohn’s Disease to severely active disease have had an inadequate response • Reducing signs and symptoms and Crohn’s inducing and who maintaining clinical uld be discontinued, and a thorough HEMATOLOGIC EVENTS investigation of the to conventional therapy remission in pediatric patients 6 years of age and older with moderately ld be undertaken.

Cases of leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia, and pancytopenia to severely active Crohn’s disease who have had an inadequate response infliximab Ulcerative Colitis EVENTS (some fatal) have been reported in patients receiving conventional products. The causal relationship to infliximab therapytoremains unclear.therapy • Reducing signs and symptoms, inducing and maintaining clinical nia, neutropenia, thrombocytopenia, and pancytopenia Exercise caution in patients who have ongoing or a history of significant remission and mucosal healing, and eliminating corticosteroid use in ve been reported in patients receiving infl iximab Colitis hematologic abnormalities. Advise patients to seek Ulcerative immediate medical adult patients with moderately to severely active ulcerative colitis who usal relationship to infl iximab therapy remains unclear. attention if they develop signs and symptoms of • blood dyscrasias or andhave Reducing signs symptoms, inducingresponse and maintaining clinical had an inadequate to conventional therapy n patients who haveConsider ongoing discontinuation or a history of signifi cant ® remission infection. of INFLECTRA in patientsand whomucosal healing, and eliminating corticosteroid use in ormalities. develop Advise patients seek immediate medical significantto hematologic abnormalities. adult patients with Rheumatoid moderately to severely active ulcerative colitis who Arthritis develop signs and symptoms of blood dyscrasias or • Reducing signsto and symptoms, inhibiting have had an inadequate response conventional therapy the progression of structural HYPERSENSITIVITY ® er discontinuation INFLECTRA patientswith who damage, and improving physical function in patients with moderately to Infliximab of products have beeninassociated hypersensitivity reactions t hematologic that abnormalities. differ in their time of onset. Acute urticaria, dyspnea, and hypotension Rheumatoid Arthritisseverely active rheumatoid arthritis, in combination with methotrexate have occurred in association with infusions of infl iximab products.

Serious • Reducing signs and symptoms, inhibiting the progression of structural VITY Spondylitis infusion reactions including anaphylaxis were infrequent.

Medications for Ankylosing damage, and improving physical in patients with with moderately to ts have been associated with hypersensitivity reactions • Reducing signsfunction and symptoms in patients active ankylosing spondylitis the treatment of hypersensitivity reactions should be available. severely active rheumatoid arthritis, in combination with methotrexate time of onset. Acute urticaria, dyspnea, and hypotension association NEUROLOGIC with infusions EVENTS of infliximab products. Serious Psoriatic Arthritis TNF inhibitors, including infliximab products,for have Ankylosing been associated in • Reducing signs and symptoms of active arthritis, inhibiting the Spondylitis including anaphylaxis were infrequent.

Medications rare cases with CNS manifestation of systemic vasculitis, seizure, and new • Reducing signs and symptoms in patients with active ankylosing spondylitis progression of structural damage, and improving physical function in hypersensitivity reactions should be available. onset or exacerbation of CNS demyelinating disorders, including multiple patients with psoriatic arthritis

VENTS sclerosis and optic neuritis, and peripheral demyelinating Psoriatic disorders, Arthritis Guillain-Barré syndrome.

Exercise caution when considering cluding inflincluding iximab products, have been associated in Plaque Psoriasis of active arthritis, inhibiting the • Reducing signs and symptoms ® INFLECTRA in patients with these disorders discontinuation • Treatment of adult patients with chronic severe (ie, extensive and/or NS manifestation of systemic vasculitis, seizure, and and newconsider progression of structural damage, and improving physical function in these disorders develop. plaque psoriasis who are candidates for systemic therapy and tion of CNSif demyelinating disorders, including multiple patients with psoriaticdisabling) arthritis when other systemic therapies are medically less appropriate tic neuritis,AUTOIMMUNITY and peripheral demyelinating disorders, Treatment with infl iximab products may result inPlaque the formation of -Barré syndrome.

Exercise caution when considering • INFLECTRA® should only be administered to patients who will be closely Psoriasis in the development of a lupus-like syndrome. atients withautoantibodies these disordersand, andrarely, consider discontinuation monitored and chronic have regular follow-up visits withand/or a physician • Treatment of adult patients with severe (ie, extensive ® of a lupus-like develop. Discontinue treatment with INFLECTRA if symptoms disabling) plaque psoriasis who are candidates for systemic therapy and syndrome develop. when other systemic therapies are medically less appropriate Y ADVERSE REACTIONS ® infliximab In products may result in the formation of should only be administered to patients who will be closely clinical trials with infliximab products, the most• INFLECTRA common adverse nd, rarely, inreactions the development of>10% a lupus-like syndrome. seefollow-up Brief Summary on following pages. monitored and havePlease regular visits with a physician occurring in of patients included infections (eg, upper ® ment withrespiratory, INFLECTRAsinusitis, if symptoms of a lupus-like and pharyngitis), infusion-related reactions, p. headache, and abdominal pain.

USE WITH OTHER DRUGS TIONS ® Concomitant usethe of INFLECTRA with anakinra, with infliximab products, most common adverse abatacept, tocilizumab, ® or other biologics used to treat the same INFLECTRA is not see Brief Summary on following pages. g in >10% of patients included infections (eg,conditions upper asPlease recommended because of the possibility of an increased risk of infection. sitis, and pharyngitis), infusion-related reactions, Care should be taken when switching from one biologic to another, since bdominal pain. overlapping biological activity may further increase the risk of infection.

Inflectra

ER DRUGS of INFLECTRA® with anakinra, abatacept, tocilizumab, ® INFLECTRA is a trademark of Hospira UK, as a Pfizer company. is not used to treat the same conditions INFLECTRA cause of the possibility of©an risk of reserved. infection. May 2017 PP-IFA-USA-0127 2017increased Pfizer Inc. All rights ken when switching from one biologic to another, since gical activity may further increase the risk of infection. ®

Hospira UK, a Pfizer company.

2017 Pfizer Inc.

All rights reserved.

May 2017

infliximab-dyyb

Inflectra

infliximab-dyyb

®

®

INFLECTRA (infliximab-dyyb) for Injection, for Intravenous Use Brief Summary of Full Prescribing Information WARNING: SERIOUS INFECTIONS and MALIGNANCY SERIOUS INFECTIONS Patients treated with infliximab products are at increased risk for developing serious infections that may lead to hospitalization or death [see Warnings and Precautions and Adverse Reactions]. Most patients who developed these infections were taking concomitant immunosuppressants such as methotrexate or corticosteroids.

INFLECTRA should be discontinued if a patient develops a serious infection or sepsis.

Reported infections include: • Active tuberculosis, including reactivation of latent tuberculosis.

Patients with tuberculosis have frequently presented with disseminated or extrapulmonary disease. Patients should be tested for latent tuberculosis before INFLECTRA use and during therapy.1,2 Treatment for latent infection should be initiated prior to INFLECTRA use.

• Invasive fungal infections, including histoplasmosis, coccidioidomycosis, candidiasis, aspergillosis, blastomycosis, and pneumocystosis.

Patients with histoplasmosis or other invasive fungal infections may present with disseminated, rather than localized, disease. Antigen and antibody testing for histoplasmosis may be negative in some patients with active infection. Empiric anti-fungal therapy should be considered in patients at risk for invasive fungal infections who develop severe systemic illness.

• Bacterial, viral and other infections due to opportunistic pathogens including Legionella and Listeria.

The risks and benefits of treatment with INFLECTRA should be carefully considered prior to initiating therapy in patients with chronic or recurrent infection.

Patients should be closely monitored for the development of signs and symptoms of infection during and after treatment with INFLECTRA, including the possible development of tuberculosis in patients who tested negative for latent tuberculosis infection prior to initiating therapy.

MALIGNANCY Lymphoma and other malignancies, some fatal, have been reported in children and adolescent patients treated with TNF blockers, including infliximab products [see Warnings and Precautions].

Postmarketing cases of hepatosplenic T-cell lymphoma (HSTCL), a rare type of T-cell lymphoma, have been reported in patients treated with TNF blockers including infliximab products.These cases have had a very aggressive disease course and have been fatal. Almost all patients had received treatment with azathioprine or 6-mercaptopurine concomitantly with a TNF-blocker at or prior to diagnosis. The majority of reported cases have occurred in patients with Crohn’s disease or ulcerative colitis and most were in adolescent and young adult males.

CONTRAINDICATIONS: INFLECTRA at doses >5 mg/kg should not be administered to patients with moderate to severe heart failure. In a randomized study evaluating infliximab in patients with moderate to severe heart failure (New York Heart Association [NYHA] Functional Class III/IV), infliximab treatment at 10 mg/kg was associated with an increased incidence of death and hospitalization due to worsening heart failure [see Warnings and Precautions and Adverse Reactions]. INFLECTRA should not be readministered to patients who have experienced a severe hypersensitivity reaction to infliximab products. Additionally, INFLECTRA should not be administered to patients with known hypersensitivity to inactive components of the product or to any murine proteins. WARNINGS AND PRECAUTIONS: Serious Infections: Patients treated with infliximab products are at increased risk for developing serious infections involving various organ systems and sites that may lead to hospitalization or death.

Opportunistic infections due to bacterial, mycobacterial, invasive fungal, viral, or parasitic organisms including aspergillosis, blastomycosis, candidiasis, coccidioidomycosis, histoplasmosis, legionellosis, listeriosis, pneumocystosis and tuberculosis have been reported with TNF-blockers. Patients have frequently presented with disseminated rather than localized disease. Treatment with INFLECTRA should not be initiated in patients with an active infection, including clinically important localized infections. Patients greater than 65 years of age, patients with comorbid conditions and/or patients taking concomitant immunosuppressants such as corticosteroids or methotrexate may be at greater risk of infection. The risks and benefits of treatment should be considered prior to initiating therapy in patients: • with chronic or recurrent infection; • who have been exposed to tuberculosis; • with a history of an opportunistic infection;• who have resided or traveled in areas of endemic tuberculosis or endemic mycoses, such as histoplasmosis, coccidioidomycosis, or blastomycosis; or • with underlying conditions that may predispose them to infections. Tuberculosis: Cases of reactivation of tuberculosis or new tuberculosis infections have been observed in patients receiving infliximab products, including patients who have previously received treatment for latent or active tuberculosis. Cases of active tuberculosis have also occurred in patients being treated with infliximab products during treatment for latent tuberculosis.

Patients should be evaluated for tuberculosis risk factors and tested for latent infection prior to initiating INFLECTRA and periodically during therapy. Treatment of latent tuberculosis infection prior to therapy with TNF blocking agents has been shown to reduce the risk of tuberculosis reactivation during therapy. Induration of 5 mm or greater with tuberculin skin testing should be considered a positive test result when assessing if treatment for latent tuberculosis is needed prior to initiating

INFLECTRA, even for patients previously vaccinated with Bacille Calmette-Guerin (BCG). Anti-tuberculosis therapy should also be considered prior to initiation of INFLECTRA in patients with a past history of latent or active tuberculosis in whom an adequate course of treatment cannot be confirmed, and for patients with a negative test for latent tuberculosis but having risk factors for tuberculosis infection.

Consultation with a physician with expertise in the treatment of tuberculosis is recommended to aid in the decision whether initiating anti-tuberculosis therapy is appropriate for an individual patient. Tuberculosis should be strongly considered in patients who develop a new infection during INFLECTRA treatment, especially in patients who have previously or recently traveled to countries with a high prevalence of tuberculosis, or who have had close contact with a person with active tuberculosis.

Monitoring: Patients should be closely monitored for the development of signs and symptoms of infection during and after treatment with INFLECTRA, including the development of tuberculosis in patients who tested negative for latent tuberculosis infection prior to initiating therapy. Tests for latent tuberculosis infection may also be falsely negative while on therapy with INFLECTRA. INFLECTRA should be discontinued if a patient develops a serious infection or sepsis. A patient who develops a new infection during treatment with INFLECTRA should be closely monitored, undergo a prompt and complete diagnostic workup appropriate for an immunocompromised patient, and appropriate antimicrobial therapy should be initiated. Invasive Fungal Infections: For patients who reside or travel in regions where mycoses are endemic, invasive fungal infection should be suspected if they develop a serious systemic illness. Appropriate empiric antifungal therapy should be considered while a diagnostic workup is being performed. Antigen and antibody testing for histoplasmosis may be negative in some patients with active infection. When feasible, the decision to administer empiric antifungal therapy in these patients should be made in consultation with a physician with expertise in the diagnosis and treatment of invasive fungal infections and should take into account both the risk for severe fungal infection and the risks of antifungal therapy.

Malignancies: Malignancies, some fatal, have been reported among children, adolescents and young adults who received treatment with TNF-blocking agents (initiation of therapy ≤18 years of age), including infliximab products. Approximately half of these cases were lymphomas, including Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma. The other cases represented a variety of malignancies, including rare malignancies that are usually associated with immunosuppression and malignancies that are not usually observed in children and adolescents. The malignancies occurred after a median of 30 months (range 1 to 84 months) after the first dose of TNF blocker therapy. Most of the patients were receiving concomitant immunosuppressants. These cases were reported postmarketing and are derived from a variety of sources, including registries and spontaneous postmarketing reports. Lymphomas: In the controlled portions of clinical trials of all the TNF-blocking agents, more cases of lymphoma have been observed among patients receiving a TNF blocker compared with control patients. In the controlled and open-label portions of infliximab clinical trials, 5 patients developed lymphomas among 5707 patients treated with infliximab (median duration of follow-up 1.0 years) vs. 0 lymphomas in 1600 control patients (median duration of follow-up 0.4 years). In rheumatoid arthritis patients, 2 lymphomas were observed for a rate of 0.08 cases per 100 patient-years of follow-up, which is approximately three-fold higher than expected in the general population. In the combined clinical trial population for rheumatoid arthritis, Crohn’s disease, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, ulcerative colitis, and plaque psoriasis, 5 lymphomas were observed for a rate of 0.10 cases per 100 patient-years of follow-up, which is approximately four-fold higher than expected in the general population. Patients with Crohn’s disease, rheumatoid arthritis or plaque psoriasis, particularly patients with highly active disease and/or chronic exposure to immunosuppressant therapies, may be at a higher risk (up to several fold) than the general population for the development of lymphoma, even in the absence of TNF-blocking therapy. Cases of acute and chronic leukemia have been reported with postmarketing TNF-blocker use in rheumatoid arthritis and other indications. Even in the absence of TNF-blocker therapy, patients with rheumatoid arthritis may be at a higher risk (approximately 2-fold) than the general population for the development of leukemia. Hepatosplenic T-cell lymphoma (HSTCL): Postmarketing cases of hepatosplenic T-cell lymphoma (HSTCL), a rare type of T-cell lymphoma, have been reported in patients treated with TNF blockers, including infliximab products. These cases have had a very aggressive disease course and have been fatal. Almost all patients had received treatment with the immunosuppressants azathioprine or 6-mercaptopurine concomitantly with a TNF-blocker at or prior to diagnosis. The majority of reported cases have occurred in patients with Crohn’s disease or ulcerative colitis and most were in adolescent and young adult males. It is uncertain whether the occurrence of HSTCL is related to TNF blockers or TNF blockers in combination with these other immunosuppressants. When treating patients, consideration of whether to use INFLECTRA alone or in combination with other immunosuppressants such as azathioprine or 6-mercaptopurine should take into account a possibility that there is a higher risk of HSTCL with combination therapy versus an observed increased risk of immunogenicity and hypersensitivity reactions with infliximab product monotherapy from the clinical trial data from studies with infliximab [see Warnings and Precautions and Adverse Reactions]. Skin cancer: Melanoma and Merkel cell carcinoma have been reported in patients treated with TNF blocker therapy, including infliximab products [see Adverse Reactions].

Periodic skin examination is recommended for all patients, particularly those with risk factors for skin cancer. Other Malignancies: In the controlled portions of clinical trials of some TNF-blocking agents including infliximab products, more malignancies (excluding lymphoma and nonmelanoma skin cancer [NMSC]) have been observed in patients receiving those TNF-blockers compared with control patients. During the controlled portions of trials with infliximab, in patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis, Crohn’s disease, psoriatic

spondylitis, ulcerative arthritis, colitis,ankylosing and plaque spondylitis, psoriasis,ulcerative colitis, and (i.e., plaque psoriasis, infliximab (i.e., as early as after the second dose), and when therapy infliximab products as early as after the secondproducts dose), and when therapy osed with malignancies 14 (excluding patients were lymphoma diagnosed andwith NMSC) malignancies (excludingproducts lymphoma andreinstituted NMSC) following with infliximab products was without reinstituted following an extended period without with infliximab was an extended period -treated patients vs. among 1 among 4019 1597 infliximab-treated control patients patients (at a vs.

1 amongSymptoms 1597 control patients (atwith a these treatment.

Symptoms treatment. associated reactions include associated fever, rash,with these reactions include fever, rash, nt-years among infliximab-treated rate of 0.52/100 patients patient-years vs. a rate among of infliximab-treated patients vs. a rate of headache, myalgias, polyarthralgias, hand and facial edema and/or headache, sore throat, myalgias, polyarthralgias, handsore and throat, facial edema and/or among control patients), 0.11/100 with median patient-years duration among of follow-up control patients), with median of follow-up dysphagia. reactions were dysphagia.

These duration reactions were associated with These a marked increase in associated with a marked increase in b-treated patients and 0.50.4 years years for for infliximab-treated control patients.patients Of and 0.4 years for control patients.

Of antibodies to infliximab,ofloss of detectable serum concentrations of infliximab, antibodies to infliximab, loss of detectable serum concentrations infliximab, on malignancies were these, breast, thecolorectal, most common and melanoma. malignancies were and melanoma. and possible drug efficacy. and breast, possiblecolorectal, loss of drug efficacy. INFLECTRA shouldloss be of discontinued for INFLECTRA should be discontinued for ies among infliximab-treated The rate patients of malignancies was similar among to that infliximab-treated patients was similar to that severe hypersensitivity reactions. Medications for the treatment of hypersensitivity severe hypersensitivity reactions.

Medications for the treatment of hypersensitivity l population whereas expected the rate inincontrol the general patients population was lower whereas the rate in(e.g., controlacetaminophen, patients was lowerantihistamines, reactions reactions (e.g., corticosteroids acetaminophen, and/or antihistamines, corticosteroids and/or nical trial exploring the thanuse expected. of infliximab In a clinical in patients trial with exploringepinephrine) the use of infliximab patients for with should beinavailable immediate epinephrine) use in the should event beofavailable a reaction for immediate use in the event of a reaction chronic obstructive moderate pulmonary todisease severe (COPD), chronic obstructive more pulmonary (COPD), more [see Adverse disease Reactions].

In rheumatoid [seearthritis, AdverseCrohn’s Reactions]. diseaseIn and rheumatoid arthritis, Crohn’s disease and ority of lung or headmalignancies, and neck origin, the majority were reported of lunginor head and neck origin, were reported in psoriasis clinical trials, re-administration psoriasis of infliximab clinical aftertrials, a period re-administration of no of infliximab after a period of no ents compared with infliximab-treated control patients. All patients patients compared had a with control patients. a treatment resulted All in patients a higherhad incidence treatment of infusion resulted reactions in a relative higher incidence to of infusion reactions relative to ng [see Adverse Reactions]. history ofPrescribers heavy smoking should [see exercise Adverse Reactions].

Prescribers should exercise regular maintenance treatment [see Adverse regularReactions]. maintenance In treatment general, the [see Adverse Reactions]. In general, the ing the use of INFLECTRA caution in when patients considering with moderate the use to of INFLECTRA with moderate to benefit-riskinofpatients re-administration of INFLECTRA benefit-risk after aofperiod re-administration of no-treatment, of INFLECTRA after a period of no-treatment, sis patients should be severe monitored COPD. forPsoriasis nonmelanoma patients skin shouldespecially be monitored nonmelanoma skin given as a for re-induction regimen especially at weeksas0,a2re-induction and 6, should regimen be given at weeks 0, 2 and 6, should be rticularly those patients cancers who (NMSCs), have had particularly prior prolonged those patients carefully who considered. have hadInprior the case prolonged where INFLECTRA carefully considered. maintenance In the therapy case for where INFLECTRA maintenance therapy for t. In the maintenancephototherapy portion of clinical treatment. trials for In infliximab, the maintenance portionisof interrupted, clinical trials INFLECTRA for infliximab, should psoriasis psoriasis be reinitiated is interrupted, as a single INFLECTRA dose should be reinitiated as a single dose mmon in patients withNMSCs previouswere phototherapy more common [see Adverse in patients with previous Adverse followed by phototherapy maintenance [see therapy.

Neurologic followed Reactions: by maintenance Agents that therapy. inhibitNeurologic Reactions: Agents that inhibit tial role of TNF-blocking Reactions]. therapyThe in the potential development role of TNF-blocking of therapy the development of TNF have been inassociated in rare cases with TNF CNS have manifestation been associated of systemic in rare cases with CNS manifestation of systemic own [see Adverse Reactions]. malignancies Rates is not in clinical known [see trials Adverse for Reactions].

Ratesand in clinical trialsorforexacerbation vasculitis, seizure, new onset vasculitis, of seizure, clinical symptoms and new onset and/or or exacerbation of clinical symptoms and/or ompared to rates in infliximab clinical trials cannot of other be compared TNF-blockers to rates radiographic in clinical trials of otherofTNF-blockers evidence central nervousradiographic system demyelinating evidence of disorders, central nervous system demyelinating disorders, ates observed in a and broader maypatient not predict population. rates observed Caution in including a broadermultiple patient population.

Caution sclerosis and optic neuritis, including and multiple peripheral sclerosis demyelinating and optic neuritis, and peripheral demyelinating n considering INFLECTRA should treatment be exercised in patients in considering with a INFLECTRA patients with asyndrome. disorders, treatment including inGuillain-Barré disorders, Prescribers includingshould Guillain-Barré exercise syndrome. Prescribers should exercise or in continuing treatment history of inmalignancy patients who or indevelop continuingcaution treatment in considering in patients thewho use develop of INFLECTRA caution in patients in considering with these theneurologic use of INFLECTRA in patients with these neurologic ving INFLECTRA. Hepatitis malignancy B Virus whileReactivation: receiving INFLECTRA. Use disorders Hepatitisand B Virus shouldReactivation: consider discontinuation Use disorders of INFLECTRA and should if these consider disorders discontinuation of INFLECTRA if these disorders uding infliximab products, of TNF has blockers, been including associatedinfliximab with products,Use haswith been associated withinfections develop.

Anakinra: Serious develop. andUse neutropenia with Anakinra: were seen Serious in infections and neutropenia were seen in s B virus (HBV) in patients reactivation whoofare hepatitis chronicBcarriers virus (HBV) of inclinical patients who are carriers studies withchronic concurrent useofof anakinra clinical and studies another with concurrent TNFα-blocking use of anakinra and another TNFα-blocking stances, HBV reactivation this virus. occurring In some in conjunction instances, HBV with reactivation occurring with in conjunction with benefit agent, etanercept, no added clinical agent,compared etanercept, to etanercept with no added alone. clinical benefit compared to etanercept alone. has been fatal. The TNF majority blockeroftherapy these reports has been have fatal. Because The majority theseofreports have reactions of theofnature the adverse Because seen of with the nature the combination of the adverse of reactions seen with the combination of oncomitantly receiving occurred other medications in patients concomitantly that suppressreceiving other medications suppress etanercept and anakinrathat therapy, similar etanercept toxicities may andalso anakinra result therapy, from thesimilar toxicities may also result from the which may also contribute the immune to HBVsystem, reactivation. which Patients may also contribute to HBV reactivation. combination of anakinra andPatients other TNFα-blocking combination agents. of anakinra Therefore, and other the TNFα-blocking agents. Therefore, the HBV infection before should initiating be tested TNF for blocker HBV therapy, infection before initiating blocker and therapy, combination of TNF INFLECTRA anakinra combination is not recommended. of INFLECTRA Use and withanakinra is not recommended. Use with . For patients who test including positive INFLECTRA. for hepatitisFor B patients surface who test positive hepatitis B surface Abatacept: In for clinical studies, concurrent Abatacept: administration In clinical of TNF-blocking studies, concurrent administration of TNF-blocking with a physician with antigen, expertise consultation in the with treatment a physician of with expertise in the treatment of agents and abatacept have been associated agents with an and increased abatacept risk have of infections been associated with an increased risk of infections ended. Adequate data hepatitis are notBavailable is recommended. on the safety Adequate or data are not available on thecompared safety or with including including serious infections TNF-blocking serious agents infections alone,compared without with TNF-blocking agents alone, without tients who are carriers efficacy of HBV of treating with antiviral patients therapy who are in carriers of HBV with benefit. antiviral Therefore, therapy in the increased increased clinical combination clinical of INFLECTRA benefit. Therefore, and the combination of INFLECTRA and blocker therapy to prevent conjunction HBV reactivation. with TNF blocker Patients therapy who to prevent HBV reactivation.

Patients who Interactions]. abatacept is not recommended [see Drug abataceptConcurrent is not recommended Administration [see Drug Interactions]. Concurrent Administration d require treatment with are carriers TNF blockers of HBVshould and require be closely treatment with other TNF blockers shouldTherapeutics: be closely with Biological with Thereother is insufficient Biologicalinformation Therapeutics: There is insufficient information and laboratory signsmonitored of active HBV for clinical infection andthroughout laboratory signs of active infection throughout regarding theHBV concomitant use of infliximab regarding products the with concomitant other biological use of infliximab products with other biological l months following termination therapy and of therapy. for several In patients months following who termination of therapy.

In the patients therapeutics used to treat samewho conditions therapeutics as INFLECTRA. used toThe treatconcomitant the same conditions as INFLECTRA. The concomitant ation, TNF blockers develop should HBV be stopped reactivation, and antiviral TNF blockers be stopped use should of INFLECTRA with and theseantiviral biologics isuse notofrecommended INFLECTRA because with theseof biologics the is not recommended because of the te supportive treatment therapy should with beappropriate initiated. The supportive safety oftreatment should The of possibility of be an initiated. increased risksafety of infection possibility [see DrugofInteractions]. an increasedSwitching risk of infection [see Drug Interactions]. Switching therapy after HBV reactivation resuming TNF is controlled blocker therapy is not known. after HBVbetween reactivation is controlled is not known.

Biological Disease-Modifying between Antirheumatic Biological DrugsDisease-Modifying (DMARDs): Antirheumatic Drugs (DMARDs): should exercise caution Therefore, when considering prescribers resumption should exercise of caution when considering resumption of from Care should be taken when switching Careone should biologic be taken to another, when since switching from one biologic to another, since this situation and monitor TNF patients blocker therapy closely. in Hepatotoxicity: this situation and monitor patients closely. Hepatotoxicity: overlapping biological activity may further overlapping increase biological the risk of activity infection. may further increase the risk of infection. ons, including acute Severe liver failure, hepatic jaundice, reactions, hepatitis including and acute liver failure, jaundice, and products Autoimmunity: Treatmenthepatitis with infliximab Autoimmunity: may result Treatment in the formation with infliximab of products may result in the formation of en reported rarely cholestasis, in postmarketing have data been inreported patientsrarelyautoantibodies in postmarketing data in and, rarely, in patients the development autoantibodies of a lupus-like and, rarely, syndrome. in the If development a of a lupus-like syndrome. If a roducts. Autoimmunereceiving hepatitisinfliximab has beenproducts. diagnosed Autoimmune in hepatitis has symptoms been diagnosed in patient develops suggestive of patient a lupus-like developssyndrome symptoms following suggestive of a lupus-like syndrome following Severe hepatic reactions some occurred of these between cases. Severe 2 weeks hepatic to reactions occurred between 2 weeks to should treatment with INFLECTRA, treatment treatment be discontinued with INFLECTRA, [see Adverse treatment should be discontinued [see Adverse after initiation of more infliximab; than elevations 1 year after in hepatic initiation of infliximab;Live elevations in hepatic Reactions].

Vaccines/Therapeutic Reactions].

Infectious Live Agents: Vaccines/Therapeutic In patients Infectious Agents: In patients s were not noted prior aminotransferase to discovery oflevels the liver were injury not in noted receiving prior to discovery the liver limited injury indata receiving anti-TNFoftherapy, are available anti-TNF on the therapy, response limited to data are available on the response to Some of these cases many were of these fatal or cases. necessitated Some ofliver these cases were with fatal live or necessitated vaccination vaccines or onliver the secondary vaccination transmission with live vaccines of infection or on by the secondary transmission of infection by ts with symptoms or transplantation. signs of liver dysfunction Patients with should symptoms be or signs of liverUse dysfunction should be live vaccines. of live vaccines can result live vaccines. in clinicalUse infections, of live vaccines including can result in clinical infections, including e of liver injury. If jaundice evaluated and/or for evidence marked liver of liver enzyme injury. If disseminated jaundice and/or marked The liver concurrent enzyme infections. administration disseminated infections. of live vaccines The concurrent with administration of live vaccines with s the upper limit of normal) elevations develop, (e.g.,INFLECTRA ≥5 times theshould upper be limit of INFLECTRA normal) develop, INFLECTRA should be is not recommended.

Fatal outcome INFLECTRA due is to not disseminated recommended.

BCG Fatal outcome due to disseminated BCG thorough investigation discontinued, of the abnormality and a thorough should investigation be of has the been abnormality infection reportedshould in an be infant who infection received has been a BCG reported vaccinein after an infant who received a BCG vaccine after trials, mild or moderate undertaken. elevations In of clinical ALT and trials, AST mild have or moderate in uteroelevations exposureof to ALT infliximab. and AST Infliximab have is known in uterotoexposure cross thetoplacenta infliximab. and Infliximab has is known to cross the placenta and has ents receiving infliximab beenproducts observed without in patients progression receiving to infliximab products up without to been detected to 6 progression months following been birth. detected At least aupsixto month 6 months waiting following birth. At least a six month waiting [see Adverse Reactions]. severePatients hepatic with injuryHeart [see Adverse Failure: Reactions].

Patientsbirth with isHeart Failure: before period following recommended periodthe following administration birth is of recommended any live before the administration of any live e been associated with Infliximab adverseproducts outcomes have in patients been associated with with adverse outcomes in patients with to infliximab vaccine to infants exposed in utero vaccine toproducts. infants exposed Other uses in utero of to infliximab products. Other uses of ECTRA should be used heart in failure, patientsand with INFLECTRA heart failureshould only betherapeutic used in patients with heart failure onlyas live infectious agents such therapeutic attenuated infectious bacteria agents (e.g., BCG such as live attenuated bacteria (e.g., BCG ther treatment options. after The consideration results of a randomized of other treatment study options.

Theinstillation results of for a randomized study bladder the treatment of cancer) bladder couldinstillation result in clinical for the treatment infections,of cancer) could result in clinical infections, nfliximab in patients evaluating with heart the failure use(NYHA of infliximab Functional in patients with heart failure (NYHA Functional including disseminated infections.

It is recommended including disseminated that therapeutic infections. infectious It is recommended that therapeutic infectious d higher mortality in Class patients III/IV)who suggested receivedhigher 10 mg/kg mortalityagents in patients 10 mg/kg not bewho givenreceived concurrently with INFLECTRA. agents notIt be is recommended given concurrently that all with INFLECTRA. It is recommended that all ates of cardiovascularinfliximab, adverse events and higher at doses ratesofof5cardiovascular mg/kg adverse eventsbe at brought doses ofup 5 mg/kg pediatric patients to date with pediatric all vaccinations patients beprior brought to initiating up to date with all vaccinations prior to initiating have been post-marketing and 10 reports mg/kg. There of worsening have been heartpost-marketing INFLECTRA reports therapy. of worsening The interval heartbetween INFLECTRA vaccination therapy. and The initiation interval of between vaccination and initiation of out identifiable precipitating failure, with factors, and in without patients identifiable taking precipitating INFLECTRAfactors, therapy in patients should be taking in accordance INFLECTRA withtherapy current should vaccination be in accordance with current vaccination also been rare post-marketing infliximab.reports There have of new also onset beenheart rare post-marketing reports of new onset heart Clinical guidelines. ADVERSE REACTIONS: guidelines.

Trials ADVERSE Experience: REACTIONS: Because Clinical Trials Experience: Because ailure in patients without failure, known including pre-existing heart failure cardiovascular in patients without cardiovascular clinicalknown trials pre-existing are conducted under widely varying clinical trials conditions, are conducted adverse reaction under widely varying conditions, adverse reaction e patients have beendisease. under 50Some yearsofofthese age. patients If a decision have been under 50 years age. If trials a decision rates observed in ofclinical of a drug rates cannot observed be directly in clinical compared trials of to a drug cannot be directly compared to NFLECTRA to patients is made with heart to administer failure, they INFLECTRA should beto patients with hearttrials failure, they should rates in clinical of another drugbe and may rates notinpredict clinicalthe trials rates of another observed drug in and may not predict the rates observed in ng therapy, and INFLECTRA closely monitored should be during discontinued therapy, and if INFLECTRA should be discontinued broader patient populations in clinicalifpractice. broader Adverse patientReactions populations in in Adults: clinical practice. Adverse Reactions in Adults: ptoms of heart failurenew appear or worsening [see Contraindications symptoms of heart and failure [see Contraindications and Theappear data described herein reflect exposure The to infliximab data described in 4779 herein adult reflect patients exposure to infliximab in 4779 adult patients Hematologic Reactions: Adverse Reactions].

Cases of Hematologic leukopenia, Reactions: (1304 patientsCases with rheumatoid of leukopenia, arthritis, 1106 (1304patients patientswith withCrohn’s rheumatoid disease, arthritis, 1106 patients with Crohn’s disease, ytopenia, and pancytopenia, neutropenia, somethrombocytopenia, with a fatal outcome, and pancytopenia, some withspondylitis, a fatal outcome, 202 with ankylosing 293 with psoriatic 202 witharthritis, ankylosing 484spondylitis, with ulcerative 293 with psoriatic arthritis, 484 with ulcerative in patients receiving have infliximab been reported products.inThe patients causalreceiving products. causaland 17 colitis,infliximab 1373 with plaque The psoriasis, colitis, patients 1373 with with other plaque conditions), psoriasis, and 17 patients with other conditions), mab therapy remains relationship unclear. Although to infliximab no high-risk therapy remains unclear. no high-risk including 2625 Although patients exposed beyond 30 including weeks 2625 and 374 patients exposed exposed beyond beyond 30 weeks and 374 exposed beyond entified, caution should group(s) be exercised has beeninidentified, patients being caution should 1 year.be [Forexercised information in patients on adverse being reactions 1 year. in pediatric [For information patients see on adverse Adversereactions in pediatric patients see Adverse TRA who have ongoing treated orwith a history INFLECTRA of significant who have Reactions.] ongoing or One a history of significant reasons of the most-common Reactions.] for discontinuation One of the most-common of treatment reasons for discontinuation of treatment ities. All patients should hematologic be advised abnormalities. to seek immediate All patients should be advised toreactions seek immediate was infusion-related (e.g., dyspnea, was infusion-related flushing, headache reactions and rash). (e.g., dyspnea, flushing, headache and rash). hey develop signs and medical symptoms attention suggestive if they develop of bloodsignsInfusion-related and symptoms Reactions: suggestive An of blood infusion reaction Infusion-related was defined Reactions: in clinicalAn trials infusion reaction was defined in clinical trials e.g., persistent fever) while dyscrasias on INFLECTRA. or infection Discontinuation (e.g., persistent fever) aswhile any on adverse INFLECTRA. event occurring Discontinuation during anasinfusion any adverse or within event 1 hour occurring after an during an infusion or within 1 hour after an apy should be considered of INFLECTRA in patients therapy who should developbe considered patients who studies, develop 18%infusion. infusion. In in Phase 3 clinical of patients In Phase treated3 with clinical infliximab studies, 18% of patients treated with infliximab c abnormalities. Hypersensitivity: significant hematologic Infliximab abnormalities. products Hypersensitivity: Infliximab products experienced an infusion reaction comparedexperienced to 5% of placebo-treated an infusion reaction patients. compared to 5% of placebo-treated patients. with hypersensitivityhave reactions been that associated vary in with theirhypersensitivity time of reactions that vary in their time of an infusion Of infliximab-treated patients who had Of infliximab-treated reaction during patients the induction who had an infusion reaction during the induction hospitalization in some onset cases. and required Most hypersensitivity hospitalization in period, some 27% cases. experienced Most hypersensitivity an infusion reaction period, during 27%the experienced maintenance an period. infusion reaction during the maintenance period. de urticaria, dyspnea,reactions, and/or hypotension, which include have urticaria, occurred dyspnea, and/or hypotension, Of patients who did not have have occurred an infusion reaction Of patients during whothe didinduction not haveperiod, an infusion reaction during the induction period, s of infusion. However,during in some or within cases,2serum hours of sickness-like infusion. However, in some cases, sickness-like 9% experienced anserum infusion reaction during9% theexperienced maintenanceanperiod. infusion Among reaction all during the maintenance period. Among all n observed in patients reactionsafter haveinitial beentherapy observed with in infusions patients with afterinfliximab, initial 3% therapy with were accompanied infusions by nonspecific with infliximab, symptoms 3% were such accompanied by nonspecific symptoms such

as fever or chills, 1% were accompanied as fever by cardiopulmonary or chills, 1% were reactions accompanied 5 mg/kg, by orcardiopulmonary placebo, at 0, 2,reactions and 6 weeks.

5 mg/kg, Higher or incidences placebo,ofatmortality 0, 2, and and6 weeks. Higher inciden (primarily chest pain, hypotension, hypertension (primarily or dyspnea), chest pain,and hypotension, <1% were hypertension hospitalization or dyspnea), due to worsening and <1% heart were failure were hospitalization observed due in patients to worsening receiving heart thefailure were observed in accompanied by pruritus, urticaria, or theaccompanied combined symptoms by pruritus, of urticaria, pruritus/ or 10 themg/kg combined infliximab symptoms dose. At of 1 year, pruritus/ 8 patients10inmg/kg the 10infliximab mg/kg infliximab dose. Atgroup 1 year, had 8 patients in the 10 mg/kg died compared withreactions 4 deaths occurred each in the diedinfliximab comparedand withthe 4 deaths placeboeach groups. in the 5 mg/kg infliximab and urticaria and cardiopulmonary reactions. Serious urticaria infusion and cardiopulmonary reactions occurred reactions. in Serious infusion in 5 mg/kg <1% of patients and included anaphylaxis, convulsions, <1% of patients erythematous and included rash anaphylaxis, and There convulsions, were trends erythematous toward increased rash dyspnea, and There hypotension, were trends angina, toward and increased dizziness in dyspnea, hypotension, ang hypotension. Approximately 3% of patients discontinued hypotension.treatment Approximately with infliximab 3% of patientsboth discontinued the 10 mg/kg treatment and 5 mg/kg with infliximab infliximabtreatment both the groups, 10 mg/kg versus and placebo.

5 mg/kg Infliximab infliximab treatment groups, vers because of infusion reactions, andbecause all patients of infusion recovered reactions, with and has not all been patients studied recovered in patients with with mild has heart notfailure been (NYHA studiedClass in patients I/II) [see with mild heart failure (NY treatment and/or discontinuation of the infusion. treatment Infliximab and/or infusions discontinuation beyond of thethe infusion.

Contraindications Infliximaband infusions Warnings beyond and the Precautions].

Contraindications Immunogenicity: and Warnings Treatmentand withPrecautions]. Immunoge canof bereactions. associatedThe with the development infliximab products of antibodies can be associated to infliximab.with the development of an initial infusion were not associated with ainitial higher infusion incidence wereofnot reactions. associated The withinfliximab a higherproducts incidence infusion reaction rates remained stable in psoriasis infusion reaction through rates 1 yearremained in psoriasis stable in Anpsoriasis enzyme immunoassay through 1 year (EIA) in psoriasis method was originally An enzyme usedimmunoassay to measure anti-infliximab (EIA) method was originally used to m Study I. In psoriasis Study II, the rates were Study variable I. In over psoriasis time Study and somewhat II, the rates were antibodies variable in clinical over time studies and of somewhat REMICADE. The antibodies EIA method in clinical is subject studies to interference of REMICADE. The EIA method is s higher following the final infusion than after higher thefollowing initial infusion. the finalAcross infusion the thanbyafter serum theinfliximab, initial infusion. possiblyAcross resultingthe in an by underestimation serum infliximab, of the possibly rate ofresulting patient in an underestimation antibody formation. antibody formation.A separate, immunoassay drug-tolerant electrochemilumines 3 psoriasis studies, the percent of total infusions 3 psoriasis resulting studies, in infusion the percent reactions of total infusions resultingAinseparate, infusiondrug-tolerant reactions electrochemiluminescence (i.e., an adverse event occurring within 1 hour) (i.e., an wasadverse 7% in the event 3 mg/kg occurring group, within 1(ECLIA) hour) was method 7% for in the detecting 3 mg/kg antibodies group, to infliximab (ECLIA) method was subsequently for detecting developed antibodies to infliximab was sub 4% in the 5 mg/kg group, and 1% in the placebo 4% in the group.

5 mg/kg Patients group, whoand became 1% in theand placebo validated. group.

ThisPatients methodwho is 60-fold became more sensitive and validated. than the This original method EIA. is With 60-fold themore sensitive than the positive for antibodies to infliximab were positive more likely for antibodies (approximately to infliximab two- to were ECLIA more method, likely all (approximately clinical samples twocan to be classified ECLIA as method, either positive all clinical orsamples negativecan for be classified as either p three-fold) to have an infusion reaction than three-fold) were those to have whoanwere infusion negative. reaction antibodies than wereto those infliximab whowithout were the negative. need for the antibodies inconclusive to infliximab category.without The incidence the need for the inconclusive ca of antibodies to infliximabtoin reduce patients the given a of 3-dose antibodies induction to infliximab regimen in followed patientsbygiven a 3-dose induction Use of concomitant immunosuppressantUse agents of concomitant appeared toimmunosuppressant reduce the agents appeared frequency of both antibodies to infliximab and frequency infusion of reactions both antibodies [see Adverse to infliximab maintenance and infusion dosing reactions was approximately [see Adverse10% maintenance as assessed dosing throughwas 1 toapproximately 2 years of 10% as assessed thr Reactions and Drug Interactions]. Infusion reactions Reactionsfollowing and Drug re-administration: Interactions]. Infusion treatment reactions with following infliximab. re-administration: A higher incidence oftreatment antibodies with to infliximab infliximab.was A higher observed incidence of antibodies to infl in Crohn’s diseasepsoriasis patients receiving inafter Crohn’s drug-free disease intervals patients >16receiving weeks. In infliximab after drug-free in In a clinical trial of patients with moderate In a to clinical severe trial psoriasis of patients designed withtomoderate to severe designedinfliximab to assess the efficacy of long-term maintenance assess therapy the efficacy versus re-treatment of long-termwith maintenance a studytherapy of psoriatic versus arthritis re-treatment in whichwith 191 patients a study received of psoriatic 5 mg/kg arthritis with or in which without191 patients received 5 m an induction regimen of infliximab following an induction disease regimen flare, 4%of(8/219) infliximab of following MTX, antibodies disease toflare, infliximab 4% occurred (8/219) of in 15%MTX, of patients. antibodies The to majority infliximab of antibodyoccurred in 15% of patients. The patients in the re-treatment therapy arm experienced patients in serious the re-treatment infusion reactions therapy arm positive experienced patients serious had low infusion titers. Patients reactions who were positive antibody-positive patients hadwere low titers. morePatients likely to who were antibody-positi versus <1% (1/222) in the maintenance therapy versus arm. <1% Patients (1/222) enrolled in the maintenance in this trial therapy have higher arm. rates Patients of clearance, enrolled in reduced this trial efficacyhave and higher to experience rates ofan clearance, infusion reaction reduced efficacy and to experienc than were patients whoInwere antibody thanAntibody were patients development who were wasantibody lower negative. Antibody dev did not receive any concomitant immunosuppressant did not receive therapy. any In concomitant this study, immunosuppressant the therapy. this study, thenegative. majority of serious infusion reactions occurred majorityduring of serious the second infusioninfusion reactions among occurred rheumatoid during arthritis the second and Crohn’s infusion diseaseamong patients rheumatoid receiving immunosuppressant arthritis and Crohn’s disease patients receiving at Week 2. Symptoms included, but wereatnot Week limited 2. Symptoms to, dyspnea, included, urticaria, but were therapies not limited such asto, 6-MP/AZA dyspnea, or MTX. urticaria, In the psoriasis therapies Study such II, as which 6-MP/AZA includedorboth MTX. the In the psoriasis Study II, wh mg/kg and 3 mg/kgwith doses, antibodies were observed 5 mg/kg and in 36% 3 mg/kg of patients doses,treated antibodies with were observed in 36% o facial edema, and hypotension. In all cases, facial treatment edema, and withhypotension. infliximab was In all 5cases, treatment infliximab was discontinued and/or other treatment instituted discontinued with complete and/or resolution other treatment of signs instituted 5 mg/kg with every complete 8 weeks resolution for 1 year,ofand signs in 51% of 5 mg/kg patients every treated 8 weeks with 3for mg/kg 1 year, every and8in 51% of patients treated and symptoms. Delayed Reactions/Reactions and symptoms.

Following Delayed Re-administration: Reactions/Reactions weeks for Following 1 year. In the Re-administration: psoriasis Study III, which weeks alsofor included 1 year. both In thethe psoriasis 5 mg/kgStudy and III, which also included In psoriasis studies, approximately 1% In of psoriasis patients treated studies,with approximately infliximab 1%3 mg/kg of patients doses, treated antibodies with were infliximab observed in 320% mg/kg of patients doses, antibodies treated with were 5 mg/kg observed in 20% of patients experienced a possible delayed hypersensitivity experienced reaction, a generally possible delayed reportedhypersensitivity as inductionreaction, (weeks 0,generally 2 and 6),reported and in 27% as of patients induction treated (weeks with 0, 3 2 mg/kg and 6),induction. and in 27% of patients treated w Despiteand/or the increase in antibody formation, infusionthe reaction increase rates in in antibody Studiesformation, I and the infusion reaction serum sickness or a combination of arthralgia serum and/or sickness myalgia or awith combination fever and/or of arthralgia myalgia with fever and/or theDespite rash. These reactions generally occurred within rash. These 2 weeks reactions after repeat generally infusion. occurredII in within patients 2 weeks treatedafter with 5 repeat mg/kginfusion. induction followed II in patients by every treated 8 week with maintenance 5 mg/kg induction for followed by every 8 w 1 year andinfections in Study III were in patients treated mg/kg and induction in Study(14.1%-23.0%) III in patients treated and with 5 mg/kg induction Infections: In infliximab clinical studies, treated Infections: infections In infliximab were reported clinical studies, in treated reported in with 15 year 36% of patients treated with infliximab (average 36% of of patients 51 weeks treated of follow-up) with infliximab and (average serious infusion of 51 weeks reaction of rates follow-up) (<1%)and were similar serious to those infusion observed reactioninrates other(<1%) studywere similar to those obs populations. clinical significance of apparent populations. increased The clinical immunogenicity significance on of apparent increased in 25% of placebo-treated patients (average in 25% of 37of weeks placebo-treated of follow-up). patients The (average of 37 The weeks of follow-up).

The infections most frequently reported were respiratory infections most tract infections frequently (including reported wereefficacy respiratory and infusion tract infections reactions in(including psoriasis patients efficacy as compared and infusion to patients reactionswith in psoriasis other patients as compared diseases treated withinfections. infliximab products the long treated term is with not known. infliximab Theproducts data over the long term is sinusitis, pharyngitis, and bronchitis) and sinusitis, urinary pharyngitis, tract infections. and bronchitis) Among and urinary tract Among overdiseases patients treated with infliximab, serious infections patients included treatedpneumonia, with infliximab, cellulitis, serious infections reflect theincluded percentage pneumonia, of patients cellulitis, whose test reflect resultsthe were percentage positive for of antibodies patients whose to test results were pos infliximab in an immunoassay, they are highly infliximab dependent in an immunoassay, on the sensitivity andand they are highly dependent o abscess, skin ulceration, sepsis, andabscess, bacterialskin infection. ulceration, In clinical sepsis, and bacterial infection. Inandclinical trials, 7 opportunistic infections were reported; trials, 2 cases 7 opportunistic each of coccidioidomycosis infections were reported; specificity 2 cases of the each assay. of coccidioidomycosis Additionally, the observed specificity incidence of the of antibody assay. Additionally, positivity inthe an observed incidence of an assay may be fatal), influenced several factors assay including maysample be influenced handling,bytiming several of factors including sample (1 case was fatal) and histoplasmosis (1 (1 case case was was fatal), fatal)and and1 histoplasmosis case each (1 case was and 1bycase each of pneumocystosis, nocardiosis and cytomegalovirus. of pneumocystosis, Tuberculosis nocardiosis wasand sample cytomegalovirus. collection, concomitant Tuberculosismedication, was sample and underlying collection,disease. concomitant For these medication, and underlying reasons, comparison of the incidence of antibodies reasons, to infliximab comparison withofthe theincidence incidenceofof antibodies to infliximab reported in 14 patients, 4 of whom died reported due to miliary in 14 patients, tuberculosis.

4 of Other whom died due to miliary tuberculosis.

Other cases of tuberculosis, including disseminated casestuberculosis, of tuberculosis, also including have been disseminated antibodies tuberculosis, to other products also have may be been misleading. antibodies Hepatotoxicity: to other Severe productsliver mayinjury, be misleading. Hepatotoxicit liver failure and autoimmune including hepatitis, acute has been liver reported failure and rarely autoimmune in hepatitis, has be reported post-marketing. Most of these cases reported of tuberculosis post-marketing. occurred Mostwithin of these including cases ofacute tuberculosis occurred within the first 2 months after initiation of therapy the with first 2 infliximab months and after may initiation reflectof therapy patientswith receiving infliximab infliximab andproducts may reflect [see Warnings patients and receiving Precautions]. infliximab Reactivation products of [see Warnings and Precau hepatitisand B virus has occurred in patients hepatitis TNFB virus blocking has agents, occurredincluding in patients receiving TNF- block recrudescence of latent disease [see Warnings recrudescence and Precautions]. of latentIndisease the 1-year [see Warnings Precautions].

In the 1-year receiving placebo-controlled studies RA I and RA II, placebo-controlled 5.3% of patients receiving studies infliximab RA I and RA II, infliximab 5.3% ofproducts, patients receiving who are infliximab chronic carriers infliximab of this products, virus [seewho Warnings are chronic and carriers of this virus Precautions]. clinical trials into rheumatoid Precautions].

Crohn’s disease, In clinicalulcerative trials in rheumatoid colitis, arthritis, Crohn’s dise every 8 weeks with MTX developed seriousevery infections 8 weeks as compared with MTX developed to 3.4% of serious infectionsInas compared 3.4% of arthritis, placebo patients receiving MTX. Of 924 placebo patients patients receivingreceiving infliximab, MTX. 1.7%Of 924 ankylosing patients spondylitis, receiving infliximab, plaque psoriasis, 1.7% and ankylosing psoriaticspondylitis, arthritis, elevations plaque psoriasis, of and psoriatic ar aminotransferases (ALT aminotransferases common than AST) were in observed a greater (ALT more common than developed pneumonia and 0.4% developed developed tuberculosis, pneumonia when compared and 0.4% to developed tuberculosis, were whenobserved compared to more 0.3% and 0.0% in the placebo arm respectively.

0.3%Inand a shorter 0.0% in(22-week) the placebo placeboarm respectively. proportion In aofshorter patients (22-week) receivingplaceboinfliximab than proportion in controls of patients (Table 1), receiving both when infliximab than in controls (T infliximabto was given placebo, as monotherapy infliximab it was used wasingiven combination as monotherapy with other and when it was used in c controlled study of 1082 RA patients randomized controlled to receive study of placebo, 1082 RA 3 mg/kg patients or randomized receive 3 mg/kgand or when 10 mg/kg infusions with infliximab at 0, 2, and106 mg/kg weeks,infusions followedwith by every infliximab 8 weeks at 0, 2, and 6 weeks, followedagents. by every weeks patients immunosuppressive In 8general, immunosuppressive who developedagents.

ALT and In general, AST patients who devel with MTX, serious infections were more frequent with MTX, in theserious 10 mg/kg infections infliximab were group more frequent elevations in the were 10 mg/kg asymptomatic, infliximaband group the abnormalities elevations were decreased asymptomatic, or resolved and the abnormalities dec (5.3%) than the 3 mg/kg or placebo groups(5.3%) (1.7% than in both). the During 3 mg/kgthe or 54-week placebo groups with(1.7% eitherin both). continuation During or the discontinuation 54-week with of either infliximab, continuation or modification or discontinuation of of infliximab, concomitant medications. concomitant medications.

Crohn’s II Study, 15% of patients with fistulizing Crohn’sCrohn’s II Study, disease 15% of developed patients with a fistulizing Crohn’s disease developed a new fistula-related abscess. In clinical studies new with fistula-related infliximab abscess. in patients In with clinical studies with infliximab in Table 1: Proportion of patients patientswith with elevated Table 1:ALT Proportion in clinical of trials patients with elevated ALT in ulcerative colitis, infections treated with antimicrobials ulcerative colitis, were reported infectionsintreated 27% ofwith antimicrobials were reported in 27% of patients treated with infliximab (average patients of 41 weeks treatedof with follow-up) infliximab and (average in of 41 weeks of follow-up) and in Proportion of patients with elevated ALT Proportion of patients with elev 18% of placebo-treated patients (average 32 18% weeks of placebo-treated of follow-up). The patients types(average of 32 weeks of follow-up). types of ≥3 x ULN >1 to 3 xThe ULN >1 to ≥5 3x xULN ULN ≥3 x ULN infections, including serious infections, reported infections, in patients including with serious ulcerative infections, colitis reported in patients with ulcerative colitis Infliximab Placebo Infliximab Placebo Placebo Infliximab Infliximab Placebo Infliximab P Placebo were similar to those reported in other clinical were similar studies.toThe those onset reported of serious in other clinical studies.

The onset of serious infections may be preceded by constitutional infections symptoms may such be preceded as fever,by chills, constitutional symptoms such as fever, chills, Rheumatoid Rheumatoid 24% 34%also be 3% 4% 24% <1% 34% <1% 3% 4% a weight loss, and fatigue. The majority of serious weight infections, loss, andhowever, fatigue. The maymajority also be of serious infections, however, may arthritis arthritisa preceded by signs or symptoms localized preceded to theby site signs of or the symptoms infection. localized to the site of the infection.

Crohn’s Crohn’s 39% with 4% 5% 34% 0% 39% 2% 4% 5% Autoantibodies/Lupus-like Syndrome: Approximately Autoantibodies/Lupus-like half of patients treated Syndrome: with Approximately half of34% patients treated diseaseb diseaseb infliximab in clinical trials who were antinuclear infliximab antibody in clinical (ANA) trials negative who were at antinuclear antibody (ANA) negative at Ulcerative baseline developed a positive ANA during the baseline trial compared developed with a positive approximately ANA duringUlcerative the trial compared with approximately 12% 17% 1% 2% 12% <1% 17% <1% 1% 2% colitisa antibodies were newly detected colitisa one-fifth of placebo-treated patients. Anti-dsDNA one-fifth antibodies of placebo-treated were newlypatients. detectedAnti-dsDNA Ankylosing in approximately one-fifth of patients treatedinwith approximately infliximab compared one-fifth of with patients 0% of treated with infliximab15% compared 51% with 0% of 0% Ankylosing 10% 15% 0% 51% 4% 0% 10% d spondylitis spondylitisd placebo-treated patients. Reports of lupus placebo-treated and lupus-like syndromes, patients. Reports however, of lupus and lupus-like syndromes, however, remain uncommon. Malignancies: In controlled remain trials, uncommon. more patients Malignancies: treated with In controlled trials, more patients treated with Psoriatic Psoriatic 16% [see50% 16% 0% 50% 2% 0% 7% e infliximab developed malignancies than placebo-treated infliximab developed patients malignancies [see Warnings than placebo-treated patients Warnings 0% arthritis7% arthritise and Precautions]. In a randomized controlled andclinical Precautions]. trial exploring In a randomized the use ofcontrolled clinical trial exploring the use of Plaque Plaque 24% 49%current <1% 8% 24% 0% 49% 3% <1% 8% infliximab in patients with moderate to severe infliximab COPDinwho patients were with either moderate current to severe COPD who were either psoriasisf psoriasisf smokers or ex-smokers, 157 patients were treated smokers with orinfliximab ex-smokers, at doses 157 patients similar werea treated with infliximab at doses similar a Placebo patients received methotrexate while patients Placebo treated patients with received infliximabmethotrexate received bothwhile patients treated with i to those used in rheumatoid arthritis and to Crohn’s those disease. used in rheumatoid Of these patients arthritis and Crohn’s disease. Of these patients infliximab and methotrexate. Median follow-up was 58 infliximab weeks. and methotrexate. Median follow-up was 58 weeks. treated with infliximab, 9 developed a malignancy, treated with including infliximab, 1 lymphoma, 9 developed for a a malignancy, including lymphoma, a b b Placebo patients in the 1 2 Phase 3 trials for in Crohn’s disease Placeboreceived patients an in the initial 2 Phase dose of3 5trials mg/kg in Crohn’s disease received a rate of 7.67 cases per 100 patient-years of follow-up rate of 7.67 (median casesduration per 100ofpatient-years follow-up of infliximab follow-upat(median duration of on follow-up study start and were placebo in the infliximab maintenance at study phase. startPatients and were who on were placebo in the maintenance ph 0.8 years; 95% CI 3.51 - 14.56). There was 0.8 years; 1 reported 95% malignancy CI 3.51 - 14.56). amongThererandomized was 1 reported malignancy among to the placebo maintenance group andrandomized then later crossed to the placebo over tomaintenance infliximab aregroup and then later crosse included the patient-years infliximab group in analysis. Median included follow-up in thewas infliximab 54 weeks. group in ALT analysis. Median follow-up was 5 77 control patients for a rate of 1.63 cases77per control 100 patient-years patients for aofrate follow-up of 1.63 cases per in 100 ofALT follow-up c c Median was 30 weeks.

Specifically, Median duration follow-up of follow-up was 30 weeks. was 30Specifically, weeks for the median duration of foll (median duration of follow-up 0.8 years; 95% (median CI 0.04duration - 9.10). The of follow-up majority0.8 of the years; 95% CI follow-up 0.04 - 9.10).

The majority of thethe median and 31 weeksPatients for infliximab. placebo and 31 weeks for infliximab. malignancies developed in the lung or head malignancies and neck.developed Patients with in the Heart lung ordplacebo head and neck. with Heart d Median follow-up was 24 weeks for the placebo group Median and 102 follow-up weeks was for the 24 infliximab weeks forgroup. the placebo group and 102 weeks f Failure: In a randomized study evaluating infliximab Failure: In inamoderate randomized to severe study evaluating heart e infliximab in moderate to severe heart e Median follow-up was 39 weeks for the infliximab group Median and follow-up 18 weekswas for the 39 placebo weeks for group. the infliximab group and 18 weeks f failure (NYHA Class III/IV; left ventricular ejection failure (NYHA fractionClass ≤35%), III/IV; 150left patients ventricularfALT ejection ≤35%), 150 patients f values fraction are obtained in 2 Phase 3 psoriasis studies ALT values with median are obtained follow-up in of 2 Phase 50 weeks 3 psoriasis for studies with median fo were randomized to receive treatment with 3 were infusions randomized of infliximab to receive at 10treatment mg/kg, with 3 infusions of infliximab at 10 mg/kg, infliximab and 16 weeks for placebo. infliximab and 16 weeks for placebo.

Rhythm: bradycardia; Liver andacross Biliary: hepatitis; Metabolic andLiver Nutritional: soriasis Studies: DuringAdverse the placebo-controlled portion Studies: across During Reactions in Psoriasis the placebo-controlled portion Rhythm: bradycardia; and Biliary: hepatitis; Metabolic and Nutritional: dehydration; Bleedingatand Clotting: thrombocytopenia; Neoplasms: week 16, the proportion who experienced at the leastproportion theof3patients clinical trials up to week 16, of patientsPlatelet, who experienced least dehydration; Platelet, Bleeding and Clotting: thrombocytopenia; Neoplasms: lymphoma; Red Blood Cell: anemia, hemolytic anemia; Resistance on (SAE; defined as resulting in death, life threatening, requires 1 serious adverse reaction (SAE; defined as resulting in death, life threatening, requires lymphoma; Red Blood Cell: anemia, hemolytic anemia; Resistance Mechanism: cellulitis, sepsis, serum sickness, sarcoidosis; Respiratory: istent or significant disability/incapacity) was 0.5% in the hospitalization, or persistent or significant disability/incapacity) was 0.5% in the Mechanism: cellulitis, sepsis, serum sickness, sarcoidosis; Respiratory: infection (including pneumonia, pleurisy, pulmonary , 1.9% in the placebo group, andinfliximab 1.6% in the 5 mg/kg 3 mg/kg group, 1.9%infliximab in the placebolower group,respiratory and 1.6% in tract the 5 mg/kg infliximab lower respiratory tract infection (including pneumonia, pleurisy, pulmonary edema; Skin and Appendages: increased sweating; (Extracardiac): n the 2 Phase 3 studies, 12.4% of patients receiving infliximab group. Among patients in the 2 Phase 3 studies, 12.4% of patients receiving infliximab edema; SkinVascular and Appendages: increased sweating; Vascular (Extracardiac): thrombophlebitis; White Cell and Reticuloendothelial: leukopenia, hrough 1 year of maintenance treatment experienced at least 5 mg/kg every 8 weeks through 1 year of maintenance treatment experienced at least thrombophlebitis; White Cell and Reticuloendothelial: leukopenia, lymphadenopathy.

Adverseinfliximab Reactions lymphadenopathy. in Pediatric Patients: Pediatric Study II, 4.1% and 1 4.7% SAEofinpatients Study I.receiving In Studyinfliximab II, 4.1% and 4.7% of patients receiving Adverse Reactions in Pediatric Patients: Pediatric Crohn’s Disease: There were some differences in theDisease: adverse There reactions observed every 8 weeks, respectively, through 1 year of maintenance 3 mg/kg and 5 mg/kg every 8 weeks, respectively, through 1 year of maintenance Crohn’s were some differences in the adverse reactions observed in the pediatric patients receiving infliximab compared to those observed at least 1 SAE. One death due to bacterial sepsis occurred treatment experienced at least 1 SAE. One death due to bacterial sepsis occurred in the pediatric patients receivingininfliximab compared to those observed in adults with Crohn’s differences discussed in the following nd infusion of 5 mg/kg25 infliximab.

Serious infections included days after the second infusion of 5 mg/kg infliximab.

Seriousdisease. infectionsThese included adultsare with Crohn’s disease.

These differences are discussed in the following paragraphs.

Theinfliximab following5adverse reactions were reported more commonly In Study I, 2.7% of patients receiving infliximabIn5 Study mg/kgI,every sepsis, and abscesses.

2.7% of patients receiving mg/kg every paragraphs.

The following adverseinreactions were reported more commonly in 103 randomized pediatric Crohn’s disease patients administered f maintenance treatment8 experienced at least 1 serious infection.

103 randomized pediatric Crohn’s disease patients administered weeks through 1 year of maintenance treatment experienced at least 1 serious infection.

5 mg/kginfliximab infliximab 54 weeks than in5 385 adult Crohn’sthrough disease54 patients 1.3% of patients receiving infliximab 3 mg/kg and of 5 mg/kg, mg/kg infliximab weeks than in 385 adult Crohn’s disease patients In Study II, 1.0% and 1.3% patients receiving 3 through mg/kg and 5 mg/kg, receiving a similar treatment regimen: anemia (11%),aleukopenia (9%), flushing ear of treatment experienced at least 1 serious infection.

The receiving similar treatment regimen: anemia (11%), leukopenia (9%), flushing respectively, through 1 year of treatment experienced at least 1 serious infection. The (9%), viral infection (8%), neutropenia (7%), bone fracture (7%), bacterial nfection (requiring hospitalization) was abscess (skin, throat, (9%), viral infection (8%), neutropenia (7%), bone fracture (7%), bacterial most common serious infection (requiring hospitalization) was abscess (skin, throat, infection and respiratory reaction (6%). d by 5 (0.7%) patientsand in the 5 mg/kgreported infliximabbygroup.

Twopatients infection (6%), and Infections respiratorywere tract allergic reaction (6%). Infections were peri-rectal) 5 (0.7%) in the (6%), 5 mg/kg infliximab group.tract Two allergic reported in 56% of randomized pediatric patients in in Study Crohn’s and in ulosis were reported: 6active weeks and 34 weeks after starting reported 56%Peds of randomized pediatric patients in Study Peds Crohn’s and in cases of tuberculosis were reported: 6 weeks and 34 weeks after starting 50% of adult patients in Study Crohn’s I. In Study Peds Crohn’s, infections were o-controlled portion of the psoriasis studies, 7 of 1123 patients 50% of adult patients in Study Crohn’s I. In Study Peds Crohn’s, infections were infliximab. In the placebo-controlled portion of the psoriasis studies, 7 of 1123 patients reported more frequently for patients who received every 8-week as opposed to b at any dose were who diagnosed with at least one NMSC reported more frequently for patients who received every 8-week as opposed to received infliximab at any dose were diagnosed with at least one NMSC every 12-week infusions (74% and 1% 38%, respectively), while serious(74% infections patients who received compared placebo. Intothe studies, 1% every 12-week infusions and 38%, respectively), while serious infections 0 ofpsoriasis 334 patients who received placebo.

In the psoriasis studies, were reported for 3 patients in the every 8-week and 4 patients in theinevery perienced serum sickness or a combination of arthralgia and/ were reported for 3 patients the every 8-week and 4 patients in the every (15/1373) of patients experienced serum sickness or a combination of arthralgia and/ 12-week maintenance treatment group.

The most commonly reported infections and/or rash, usually early in the treatment course.

Of these 12-week maintenance treatment group. The most commonly reported infections or myalgia with fever, and/or rash, usually early in the treatment course. Of these were upper respiratory tract infection and pharyngitis, and the most commonly spitalization due to fever, severe myalgia, arthralgia, swollen were upper respiratory tract infection and pharyngitis, and the most commonly patients, 6 required hospitalization due to fever, severe myalgia, arthralgia, swollen reported serious infection wasfrom abscess. reported for 3was patients, ther Adverse Reactions: Safety are available 4779 reported was serious infection abscess. Pneumonia was reported for 3 patients, joints, anddata immobility.

Other from Adverse Reactions: Safety data are available 4779 Pneumonia (2 in the every 8-week and 1 in the every maintenance treatment h infliximab, including 1304 with rheumatoid arthritis, 1106 with (2 12-week in the every 8-week and 1 in the every 12-week maintenance treatment adult patients treated with infliximab, including 1304 with rheumatoid arthritis, 1106 with groups).

Herpes zoster was reported for 2 patients in the every 8-week th ulcerative colitis, 202 with ankylosing spondylitis, 293 with groups). Herpes zoster was reported for 2 patients in the every 8-week Crohn’s disease, 484 with ulcerative colitis, 202 with ankylosing spondylitis, 293 with maintenance treatment group. In [For Study Peds Crohn’s, treatment 18% of randomized with plaque psoriasis and 17arthritis, with other [Forpsoriasis maintenance group. In Study Peds Crohn’s, 18% of randomized psoriatic 1373conditions. with plaque and 17 with other conditions. patients experienced 1 or more infusion reactions, with no notable verse reactions in pediatric patients, see Adverse Reactions]. patients experienced 1 or difference more infusion reactions, with no notable difference information on other adverse reactions in pediatric patients, see Adverse Reactions]. between treatment groups.

Of the 112 patients in Study Peds Crohn’s, were ted in ≥5% of all patients with rheumatoid arthritis receiving between treatment groups.there Of the 112 patients in Study Peds Crohn’s, there were Adverse reactions reported in ≥5% of all patients with rheumatoid arthritis receiving no serious infusion reactions, and 2 patients had non-serious anaphylactoid in Table 2. The types4and frequencies of adverse reactions no serious infusion reactions, and 2 patients had non-serious anaphylactoid or more infusions are in Table 2. The types and frequencies of adverse reactions reactions.

In Study Peds Crohn’s, in which all patients received stable doses of which all patients received stable doses of rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, reactions. In Study Peds Crohn’s, in observed were similar in rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, 6-MP, except AZA, or excluding inconclusive samples, of 24 excluding patients had Crohn’s disease patients except for abdominal pain,disease which patients 6-MP, AZA, or3 MTX, inconclusive samples, 3 of 24 patients had plaque psoriasis and Crohn’s for MTX, abdominal pain, which antibodies to infliximab.

105 patients were to tested for antibodies nts with Crohn’s disease.

In the Crohn’s disease studies, there disease. antibodies infliximab.

Although to105 patients were tested for antibodies to occurred in 26% of patients with Crohn’s In the Crohn’s diseaseAlthough studies, there infliximab, patients classified because not as inconclusive because they could not rs and duration of follow-up for patientsnumbers who never infliximab, 81 patientsthey werecould classified were insufficient andreceived duration of follow-up for81 patients whowere never received as inconclusive be ruled as negative due to assay interference by the of infliximab aningful comparisons. infliximab to provide meaningful comparisons. be ruled as presence negative due to assayininterference by the presence of infliximab in the sample. Elevations of ALT up to 3 times upperElevations limit of normal the the sample. of ALT(ULN) up to 3 times the upper limit of normal (ULN) reactions occurring in 2: 5%Adverse or morereactions of patients were seen in 18% of pediatric patients in Crohn’s disease clinical trials; 4% had in Crohn’s disease clinical trials; 4% had Table occurring in 5% or more of patients were seen in 18% of pediatric patients 4 or more infusions for rheumatoid arthritis ALT elevations ≥3 x ULN, and 1% had elevations ≥5 x ULN. (Median follow-up receiving 4 or more infusions for rheumatoid arthritis ALT elevations ≥3 x ULN, and 1% had elevations ≥5 x ULN. (Median follow-up was 53 weeks.) Post-marketing Experience: Adverse reactions have been was 53 weeks.)

Post-marketing Experience: Adverse reactions have been Placebo Infliximab reported Placebo during post approval use of infliximab products inpost adultapproval and pediatric Infliximab reported during use of infliximab products in adult and pediatric (n=350) (n=1129) patients. (n=350) Because these events are reported voluntarily from a population of (n=1129) patients. Because these events are reported voluntarily from a population of uncertain size, reliably estimate their or ow-up 66 size, it is notfrequency always possible to reliably estimate their frequency or Average59 weeks of follow-up 59 it is not always 66 possible to uncertain establish a causal relationship to drug establish exposure.a The following adverse causal relationship to drug exposure. The following adverse Gastrointestinal reactions, some with fatal outcome, have reactions, been reported during postapproval some with fatal outcome, have been reported during postapproval 20% 21% use of infliximab products:21% neutropenia use [see ofWarnings Precautions], Nausea 20% infliximaband products: neutropenia [see Warnings and Precautions], interstitial lung disease (including pulmonary fibrosis/interstitial pneumonitis interstitial lung disease (including pulmonary fibrosis/interstitial pneumonitis 8% 12% Abdominal pain 8% 12% disease), idiopathic thrombocytopenic and very rare rapidly progressive purpura, and very rare rapidly progressive disease), idiopathic thrombocytopenic purpura, 12% 12% thrombotic 12% thrombocytopenic pericardial thrombocytopenic effusion, systemic Diarrhea 12% purpura, thrombotic purpura, pericardial effusion, systemic and cutaneous vasculitis, erythema multiforme, Stevens-Johnson 7% 10% and cutaneous vasculitis,Syndrome, erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrome, Dyspepsia 7% 10% toxic epidermal necrolysis, peripheral demyelinating disorders (such as toxic epidermal necrolysis, peripheral demyelinating disorders (such as Respiratory Guillain-Barré syndrome, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, Guillain-Barré syndrome, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, tract infection 25% 32% and multifocal motor neuropathy), new onset and worsening (all new onset and worsening psoriasis (all Upper respiratory tract infection 25% 32% and multifocal motor psoriasis neuropathy), subtypes including pustular, primarily palmoplantar), transverse myelitis, and palmoplantar), transverse myelitis, and subtypes including pustular, primarily 8% 14% Sinusitis 8%(additional neurologic 14% neuropathies reactions have also (additional been observed) [see reactions have also been observed) [see neuropathies neurologic 8% 12% Warnings and failure, jaundice, hepatitis, acute and liver failure, jaundice, hepatitis, and Pharyngitis 8% Precautions], 12%acute liverWarnings and Precautions], cholestasis [see Warnings and Precautions], serious infections [see Warnings 8% 12% cholestasis [see Warnings and Precautions], serious infections [see Warnings Coughing 8% 12% and Precautions], and malignancies, including melanoma and cell and Precautions], and Merkel malignancies, including melanoma and Merkel cell 9% 10% Bronchitis 9% Warnings and 10% carcinoma [see Precautions]carcinoma and vaccine breakthrough infection [see Warnings and Precautions] and vaccine breakthrough infection s disorders including bovine tuberculosis (disseminated BCG infection) following Skin and appendages disorders including bovine tuberculosis (disseminated BCG infection) following vaccination in an infant exposed in uterovaccination to infliximab [seeinfant Warnings andin utero to infliximab [see Warnings and in an exposed 10% Rash5% 5% Infusion-related 10% Reactions: In post-marketing Precautions]. experience, Precautions]. Infusion-related Reactions: In post-marketing experience, 2% 7% cases of anaphylactic reactions, laryngeal/pharyngeal edema and Pruritus 2% 7% includingcases of anaphylactic reactions, including laryngeal/pharyngeal edema and severe bronchospasm, and seizure have been associated with administration neral disorders severe bronchospasm, and seizure have been associated with administration Body as a whole—general disorders of infliximab products. Cases of myocardial ischemia/infarction and transient of infliximab products. Cases of myocardial ischemia/infarction and transient 7% 9% Fatigue visual loss 7% have also been9%rarely reported association withbeen infliximab visualin loss have also rarely reported in association with infliximab 7% 8% products during or within 2 hours of infusion.

Adverse Reactions Pain 7% 8% products during or withinin 2Pediatric hours of infusion. Adverse Reactions in Pediatric Patients: The following serious adverse reactions have been reported in the Patients: The following serious adverse reactions have been reported in the m disorders Resistance mechanism disorders post-marketing experience in children: post-marketing infections (some fatal) including experience in children: infections (some fatal) including 4% 7% opportunistic infections and tuberculosis, infusion reactions, and hypersensitivity Fever 4% 7% opportunistic infections and tuberculosis, infusion reactions, and hypersensitivity reactions. Serious adverse reactions in the post-marketing experience with in the post-marketing experience with 3% 5% reactions.

Serious adverse reactions Moniliasis 3% 5% infliximab products in the pediatric population have also included malignancies, infliximab products in the pediatric population have also included malignancies, al Central and peripheral including hepatosplenic T-cell lymphomas [see Boxed Warnings and Warnings including hepatosplenic T-cell lymphomas [see Boxed Warnings and Warnings ders nervous system disorders and Precautions], transient hepatic enzyme abnormalities, lupus-like and Precautions], transient hepatic enzyme abnormalities, lupus-like 14% 18% syndromes,14% and the development INTERACTIONS: Headache 18% of autoantibodies. syndromes,DRUG and the development of autoantibodies. DRUG INTERACTIONS: Use with Anakinra or Abatacept: An increased riskAnakinra of seriousorinfections wasAn increased risk of serious infections was em disorders Use with Abatacept: Musculoskeletal system disorders seen in clinical studies of other TNFα-blocking agents used in combination with seen in clinical studies of other TNFα-blocking agents used in combination with 7% 8% Arthralgia 8%added clinical anakinra or 7% abatacept, with no benefit.orBecause of the of clinical benefit. Because of the nature of anakinra abatacept, withnature no added the adverse reactions seen with these combinations with TNF-blocker therapy, ders the adverse reactions seen with these combinations with TNF-blocker therapy, Urinary system disorders similar toxicities may also result from the combination of anakinra or abatacept similar toxicities may also result from the combination of anakinra or abatacept ion 6%tract infection 8% Urinary 6% 8% Therefore, the combination of INFLECTRA with other TNFα-blocking agents. with other TNFα-blocking agents. Therefore, the combination of INFLECTRA ders, general and anakinra or abatacept is not recommended [see Warnings and Precautions].

Cardiovascular disorders, general and anakinra or abatacept is not recommended [see Warnings and Precautions].

Use with Tocilizumab: The use of tocilizumab in combination withThe biological 5% 7% Use with Tocilizumab: use of tocilizumab in combination with biological Hypertension 5% 7% DMARDs such as TNF antagonists, including INFLECTRA, be avoided including INFLECTRA, should be avoided DMARDs such asshould TNF antagonists, because of the possibility of increased immunosuppression and increased risk erious adverse reactions in clinical trials were reactions observed in clinical trials were because of the possibility of increased immunosuppression and increased risk The observed most common serious adverse of infection. Use with Other Biological Therapeutics: The combination of e Reactions]. Other infections serious, medically relevant adverse Other of infection. Use with Other Biological Therapeutics: The combination of [see Adverse Reactions]. serious, medically relevant adverse INFLECTRA with other biological therapeutics used to treat the same conditions nically significant adverse reactions byorbody system were INFLECTRA with other biological therapeutics used to treat the same conditions reactions ≥0.2% clinically significant adverse reactions by body system were as INFLECTRA is not recommended [see Warnings and Precautions] whole: allergic reaction, edema; Blood: as INFLECTRA is not recommended [see Warnings and Precautions] as follows: Body as apancytopenia; whole: allergic reaction, edema; Blood: pancytopenia; Methotrexate (MTX) and Other Concomitant Medications: drugConcomitant Medications: Specific drug otension; Gastrointestinal: constipation, intestinal Methotrexate (MTX) Specific and Other Cardiovascular; hypotension; Gastrointestinal: constipation, intestinal interaction studies, including interactions with MTX, have not been conducted. and Peripheral Nervous: dizziness; Heart and interaction studies, including interactions with MTX, have not been conducted. obstruction; Central andRate Peripheral Nervous: dizziness; Heart Rate and

The majority of patients in rheumatoid arthritis or Crohn’s disease of 6 mg/kg.

The proportion of patientsdoses with infusion reactions who received The majority of patients in clinical rheumatoiddoses arthritis or Crohn’s disease clinical of 6 mg/kg.

The proportion of patients with infusion rea studies received one or more concomitant studies medications.

In rheumatoid arthritis, 3 mg/kg infliximab was 35% (21/60) over 523 weeks with 35% 18% (21/60) (10/57) over 52 weeks compar received one or more concomitant medications.

In rheumatoid arthritis, mg/kg compared infliximab was concomitant medications besides MTX were nonsteroidal anti-inflammatory patients who received 6 mg/kg over 38 in weeks.

Thewho most common infusionover 38 weeks. The mo concomitant medications besides MTXinwere nonsteroidal anti-inflammatory patients received 6 mg/kg agents (NSAIDs), folic acid, corticosteroids and/or narcotics. reactions reported were vomiting, fever, headache, and hypotension.

In the 3 mg/ agents (NSAIDs), folicConcomitant acid, corticosteroids and/or narcotics.

Concomitant reactions reported were vomiting, fever, headache, and hypo Crohn’s disease medications were antibiotics, antivirals, corticosteroids, 6-MP/antibiotics, kg infliximab group, 4 patients had a serious infusion reaction 3 patients Crohn’s disease medications were antivirals, corticosteroids, 6-MP/ kg infliximab group, 4and patients had a serious infusion reac AZA and aminosalicylates. In psoriatic arthritis trials, concomitant anaphylactic reaction (2 of which were among the serious AZA andclinical aminosalicylates.

In psoriaticreported arthritisa possible clinical trials, concomitant reported a possible anaphylactic reaction (2 of which were medications included MTX in approximately half of the patientsMTX as well as infusion reactions).

In the 6asmg/kg group,reactions).

2 patientsInhad medications included in approximately half of the patients well infliximab as infusion the a6 serious mg/kg infliximab group, 2 pat NSAIDs, folic acid and corticosteroids. Concomitant MTX useand may decrease infusion reaction, of whom had a possible anaphylactic reaction.

Two had of the NSAIDs, folic acid corticosteroids.

Concomitant MTX1 use may decrease infusion reaction, 1 of whom a possible anaphylactic the incidence of anti-infliximab antibody the production andofincrease infliximab 6 patients whoand experienced serious infusion reactions received infliximab by infusion reactions re incidence anti-infliximab antibody production increase infliximab 6 patients who experienced serious concentrations. Immunosuppressants: Patients with Crohn’s disease who rapid infusion less thanwho 2 hours).

Antibodies infliximab concentrations.

Immunosuppressants: Patients with(duration Crohn’sofdisease rapid infusionto(duration of developed less than 2 hours). Antibodies to i received immunosuppressants tended to experience fewer infusion reactions in experience 38% (20/53) of patients received in3 38% mg/kg(20/53) infliximab compared received immunosuppressants tended to fewer infusion who reactions of patients whowith received 3 mg/kg inflixim compared to patients on no immunosuppressants AdverseonReactions].

12% (6/49) of[see patients who Reactions]. received 6 mg/kg.

A total (41/60) of received patients 6 mg/kg. A total of 68% compared[see to patients no immunosuppressants Adverse 12% (6/49)ofof68% patients who Serum infliximab concentrations appeared Serum to be unaffected baseline useappeared of who 3 mg/kg of infliximab in combination with 3MTX experienced an in combination with M infliximab by concentrations to received be unaffected by baseline use of who received mg/kg of infliximab medications for the treatment of Crohn’smedications disease including infection overincluding 52 weekscorticosteroids, compared with 65% (37/57)over of patients who receivedwith 65% (37/57) of pa for the corticosteroids, treatment of Crohn’s disease infection 52 weeks compared antibiotics (metronidazole or ciprofloxacin) antibiotics and aminosalicylates.

Cytochrome 6 mg/kg of infliximab in Cytochrome combination with MTX over 38 weeks. most (metronidazole or ciprofloxacin) and aminosalicylates.

6 mg/kg of infliximab in The combination with MTX over 38 P450 Substrates: The formation of CYP450 enzymes may be suppressed commonly reported were respiratory tract infections infection and P450 Substrates: The formation by of CYP450 enzymes may beinfections suppressed by upper commonly reported were upper respiratory increased levels of cytokines (e.g., TNFα, IL-1, IL-6, IL-10, during chronic pharyngitis, theIFN) mostduring commonly reported serious infection increased levels IFN) of cytokines (e.g., TNFα, IL-1, IL-6, and IL-10, chronic pharyngitis, and thewas mostpneumonia. commonly reported serious infect inflammation. Therefore, it is expected that for a molecule that antagonizes notable infections primary Other varicella infection in 1 patient andprimary varicella infecti inflammation.

Therefore, it is expected Other that for a molecule that included antagonizes notable infections included cytokine activity, such as infliximab products, the formation CYP450 enzymesproducts, herpes in 1ofpatient.

In rheumatoid andGeriatric plaque Use: In rheumatoid cytokine activity,ofsuch as infliximab the zoster formation CYP450Geriatric enzymesUse:herpes zoster inarthritis 1 patient. could be normalized. Upon initiation or discontinuation of INFLECTRA patientsor discontinuation psoriasis clinical trials, no overall differences were observed in effectiveness or could be normalized.

Uponininitiation of INFLECTRA in patients psoriasis clinical trials, no overall differences were observe being treated with CYP450 substrates being with atreated narrowwith therapeutic safety patients with rheumatoid 75 patients patients with with rheumatoid plaque CYP450 index, substrates with ina 181 narrow therapeutic index, arthritis safety and in 181 arthritis and 75 p monitoring of the effect (e.g., warfarin) or drug concentration (e.g., cyclosporine aged 65 (e.g., or older who received infliximab, compared to younger monitoring of the effect (e.g., warfarin) orpsoriasis, drug concentration cyclosporine psoriasis, aged 65 or older who received infliximab, co or theophylline) is recommended and the or individual dose of drug product patients -- although the drug incidence of serious adverse reactions patients of serious adverse re theophylline) is the recommended and the individual dose of the product patients -- although the inincidence may be adjusted as needed. Live Vaccines/Therapeutic Infectious Agents: It aged 65 or older Infectious was higherAgents: in both infliximab compared to infliximab and control may be adjusted as needed.

Live Vaccines/Therapeutic It agedand 65 control or oldergroups was higher in both is recommended that live vaccines not be given concurrentlythat withlive INFLECTRA. younger patients. In with Crohn’s disease, ulcerative colitis, ankylosing spondylitis is recommended vaccines not be given concurrently INFLECTRA. younger patients.

In Crohn’s disease, ulcerative colitis, an It is also recommended that live vaccines not given to infants after utero and arthritis studies, were insufficient numbers of studies, patients there aged were insufficient numb It is be also recommended that inlive vaccines notpsoriatic be given to infants after there in utero and psoriatic arthritis exposure to infliximab products for at least 6 months followingproducts birth [see and6over to determine they respond from patients agedthey respond differently exposure to infliximab for at 65 least months followingwhether birth [see 65 anddifferently over to determine whether Warnings and Precautions]. It is recommended infectious 18 to 65. There a greater incidence the elderly population in of infections in the e Warningsthat andtherapeutic Precautions].

It is recommended that is therapeutic infectious of infections 18 to 65.in There is a greater incidence agents not be given concurrently with agents INFLECTRA Warnings and with general.

The incidence serious infections patientsThe 65 years and of older treated not be[see given concurrently INFLECTRA [see of Warnings and general. incidence serious infections patients 65 yea Precautions]. USE IN SPECIFIC POPULATIONS: Pregnancy: PregnancyPOPULATIONS: with infliximabPregnancy: was greater than in those under years of was age;greater therefore caution Precautions].

USE IN SPECIFIC Pregnancy with65infliximab than in those under 65 years of a Category B.: It is not known whether infliximab products cause fetalwhether harm infliximab should be used incan treating thefetal elderly [see Adverse Reactions].

OVERDOSAGE: Category B.: Itcan is not known products cause harm should be used in treating the elderly [see Adverse Reaction when administered to a pregnant woman when or canadministered affect reproduction capacity.

Single doses up reproduction to 20 mg/kg capacity. have been administered anymg/kg directhave toxicbeen administered with to a pregnant woman or can affect Single doseswithout up to 20 INFLECTRA should be given to a pregnant woman only if clearly needed. effect. In case ofonly overdosage, is recommended that the patient be monitored for INFLECTRA should be given to a pregnant woman if clearlyit needed. effect.

In case of overdosage, it is recommended that the pat Because infliximab products do not cross-react with TNFα inproducts species do other any signswith or TNFα symptoms of adverse or effects and appropriate Because infliximab not cross-react in species other reactions any signs or symptoms of adverse reactions or effec than humans and chimpanzees, animal reproduction have not been treatment immediately.

REFERENCES: 1. American Thoracic than humansstudies and chimpanzees, animalsymptomatic reproduction studiesinstituted have not been symptomatic treatment instituted immediately. REFERENCES: conducted with infliximab products. Noconducted evidence with of maternal Centers of for Disease and Prevention.

Targeted testing and Prevention. Target infliximab toxicity, products. Society, No evidence maternalControl toxicity, Society, Centers fortuberculin Disease Control embryotoxicity or teratogenicity was observed in a developmental toxicity study and treatment of latent tuberculosis Am J Respir Crit Care Med. infection. Am J Res embryotoxicity or teratogenicity was observed in a developmental toxicity studyinfection. and treatment of latent tuberculosis conducted in mice using an analogous antibody thatin selectively the 2000;161:S221-S247.

2. See latest Centers for Disease Control guidelines andCenters for Disease Co conducted mice usinginhibits an analogous antibody that selectively inhibits the 2000;161:S221-S247.

2. See latest functional activity of mouse TNFα. Doses of functional 10 to 15 mg/kg pharmacodynamic forpharmacodynamic tuberculosis testing inrecommendations immunocompromised patients. testing in immunocompro activityinof mouse TNFα. Doses recommendations of 10 to 15 mg/kg in for tuberculosis animal models with the anti-TNF analogous maximal analogous antibody produced maximal animalantibody models produced with the anti-TNF pharmacologic effectiveness. Doses up to 40 mg/kg were shown to produce no up to 40 mg/kg were shown to produce no pharmacologic effectiveness.

Doses adverse effects in animal reproduction studies.

As effects with other IgG antibodies, Manufactured adverse in animal reproduction studies.

As withby: other IgG antibodies, Manufactured by: infliximab crosses the placenta. Infliximab infliximab has been crosses detectedthe in the serumInfliximab of placenta. has been detected in the serum of CELLTRION, Inc. infants up to 6 months following birth. Consequently, infantsfollowing may be birth. at CELLTRION, Inc. infants up tothese 6 months Consequently, these infants may be at increased risk of infection, including disseminated infection canincluding become disseminated 23, Academy-ro, increased risk of which infection, infection which can become 23, Academy-ro, fatal. At least a six month waiting period following before fatal. Atbirth leastisarecommended six month waiting period following birth is recommended before Republic of Korea the administration of live vaccines (e.g., BCG vaccine or other live vaccines vaccines,(e.g.,22014, 22014, Republic of Korea the administration of live BCG vaccine or other live vaccines, such as the rotavirus vaccine) to these infants [see andvaccine) Precautions]. such as Warnings the rotavirus to these infants [see Warnings and Precautions].

U.S License No. 1996 U.S License No. 1996 Nursing Mothers: It is not known whetherNursing infliximab productsIt are excreted Mothers: is not knowninwhether infliximab products are excreted in ©CELLTRION, Inc. 2016 human milk or absorbed systemically after ingestion.

Because manysystemically drugs and after ©CELLTRION, Inc. 2016 human milk or absorbed ingestion. Because many drugs and immunoglobulins are excreted in human milk, and because of potential for immunoglobulins arethe excreted in human milk, and because of the potential Based on USPI 71001228 - Issued for 08/2016 Based on USPI 71001228 - Issued 08/2016 adverse reactions in nursing infants from infliximab should notfrom infliximab products, women should not adverseproducts, reactions women in nursing infants breast-feed their infants while taking INFLECTRA. A decision should be made breast-feed their infants while taking INFLECTRA. A decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue theto drug, taking into account whether discontinue nursing or to discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother.

Use: safetyto and the Pediatric importance of The the drug the mother. Pediatric Use: The safety and effectiveness of infliximab products have been established pediatricproducts patientshave been established in pediatric patients effectiveness of in infliximab 6 to 17 years of age for induction and maintenance treatment of Crohn’s disease.

6 to 17 years of age for induction and maintenance treatment of Crohn’s disease.

However, infliximab products have not been studiedinfliximab in children with Crohn’s However, products have not been studied in children with Crohn’s disease or ulcerative colitis <6 years of age.

Pediatric colitis Crohn’s<6 years of age. Pediatric Crohn’s disease or ulcerative Disease: INFLECTRA is indicated for reducing signs and symptomsisand inducing Disease: INFLECTRA indicated for reducing signs and symptoms and inducing and maintaining clinical remission in pediatric patients with moderately to in pediatric patients with moderately to and maintaining clinical remission severely active Crohn’s disease who have had anactive inadequate severely Crohn’sresponse disease to who have had an inadequate response to conventional therapy [see Boxed Warnings, Warnings and [see Precautions, conventional therapy Boxed Warnings, Warnings and Precautions, Indications and Usage, Dosage and Administration, Clinical Studies, andand Administration, Clinical Studies, and Indications and Usage, Dosage Adverse Reactions]. Infliximab has beenAdverse studied Reactions]. only in combination Infliximab with has been studied only in combination with conventional immunosuppressive therapy conventional in pediatric immunosuppressive Crohn’s disease. Thetherapy in pediatric Crohn’s disease. The longer term (greater than 1 year) safety andlonger effectiveness of infliximab term (greater than 1 products year) safety and effectiveness of infliximab products in pediatric Crohn’s disease patients have not been established in clinical trials. have not been established in clinical trials. in pediatric Crohn’s disease patients A pediatric assessment for INFLECTRA demonstrates that INFLECTRA is safe A pediatric assessment for INFLECTRA demonstrates that INFLECTRA is safe and effective in another pediatric indication.

However, inINFLECTRA is not indication. However, INFLECTRA is not and effective another pediatric approved for such indication due to marketing REMICADE approvedexclusivity for such for indication due to marketing exclusivity for REMICADE (infliximab). Juvenile Rheumatoid Arthritis (infliximab).

(JRA): The Juvenile safety and efficacy ofArthritis (JRA): The safety and efficacy of Rheumatoid infliximab in patients with juvenile rheumatoid arthritisin (JRA) werewith evaluated a infliximab patients juvenileinrheumatoid arthritis (JRA) were evaluated in a multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind study for 14 weeks, multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind study for 14 weeks, followed by a double-blind, all-active treatment extension, for a maximum of treatment extension, for a maximum of followed by a double-blind, all-active 44 weeks. Patients with active JRA between44 theweeks. ages of 4 and 17 years who had Patients with active JRA between the ages of 4 and 17 years who had been treated with MTX for at least 3 months were enrolled. been treated with Concurrent MTX for at use leastof3 months were enrolled. Concurrent use of folic acid, oral corticosteroids (≤0.2 mg/kg/day of prednisone or equivalent), folic acid, oral corticosteroids (≤0.2 mg/kg/day of prednisone or equivalent), NSAIDs, and/or disease modifying antirheumatic drugs disease (DMARDs) was NSAIDs, and/or modifying antirheumatic drugs (DMARDs) was permitted. Doses of 3 mg/kg infliximabpermitted. or placebo were Doses of administered 3 mg/kg infliximab or placebo were administered intravenously at Weeks 0, 2 and 6. Patients randomizedattoWeeks placebo crossedintravenously 0, 2 and 6. Patients randomized to placebo crossedover to receive 6 mg/kg of infliximab at Weeks 16, and620, andofthen every at Weeks 14, 16, and 20, and then every over 14, to receive mg/kg infliximab 8 weeks through Week 44. Patients who 8completed the study to who completed the study continued to weeks through Weekcontinued 44. Patients receive open-label treatment with infliximab for upopen-label to 2 years treatment in a companion receive with infliximab for up to 2 years in a companion extension study. The study failed to establish the efficacy infliximab in the extension study. of The study failed to establish the efficacy of infliximab in the treatment of JRA. Key observations in the study included a high placebo in the study included a high placebo treatment of JRA. Key observations response rate and a higher rate of immunogenicity than what been observed response rate andhas a higher rate of immunogenicity than what has been observed in adults. Additionally, a higher rate of clearance of infliximab was a observed than in adults.

Additionally, higher rate of clearance of infliximab was observed than had been observed in adults [see Clinical Pharmacology].

A total 60 patients had been observed in of adults [see ClinicalPP-IFA-USA-0005-01 Pharmacology].

A total © 2016 Pfizerof Inc.60 All patients rights reserved. Printed in USA/December 2016Pfizer Inc. All rights reserved. Printed in USA/Decemb PP-IFA-USA-0005-01 © 2016 with JRA were treated with doses of 3 mg/kg and 57 were patients werewith treated with with JRA treated doses of 3 mg/kg and 57 patients were treated with

Psoriasis en Puerto Rico

La psoriasis es un trastorno inmunológico y crónico que altera las articulaciones, generando inflamaciones y lesiones serias en la piel 1 de cada 3 personas en el mundo tienen la enfermedad De 80 a 100 mil personas podrían tener esta condición en Puerto Rico

Factores de riesgo:

Diagnóstico:

MSP INFOGRAFÍA

-Estudio de la historia clínica del paciente -Examen físico o análisis microscópico de las lesiones en la piel -Un análisis de sangre podría diferenciar la enfermedad de una artritis reumatoide

30 %

Infecciones crónicas, artritis reumatoide, cambios hormonales, traumatismos, obesidad, alcoholismo y estrés.

Niños: Tienen una elevada prevalencia de la enfermedad 30% de estos pacientes presentan artritis psoriásica y otro 40% tienen síndrome metabólico.

Tipos de psoriasis: Psoriasis leve: afecta un 2% o menos de la piel en zonas como codos, rodillas, manos, pies y cuero cabelludo.

Psoriasis moderada: afecta de un 2 a un 10% de la piel y se presenta en zonas como rodillas, codos, manos, pies, cuero cabelludo y otras partes del cuerpo.

Tratamiento: Psoriasis Grave: afecta más del 10% de la piel, genera sangrados.

Esteroides tópicos, fototerapia, medicamentos orales (metotrexato, acitretin, ciclosporina, entre otros) o los biológicos inyectables aprobados por la FDA. Estos últimos son efectivos para pacientes con psoriasis de moderada a severa Cada tratamiento debe ser personalizado de acuerdo a la situación clínica del paciente.

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

MSP INFOGRAFÍA

Síntomas:

Recomendaciones: Medir la presión, el pulso, el índice de masa corporal cada dos años, azúcar en ayunas y niveles de lípidos cada 5 años o cada dos años si el paciente tiene otros factores de riesgo Revisar las articulaciones en cada visita al médico

Piel rojiza, hinchazón, dolor, lesiones genitales en los hombres, caspa, uñas más gruesas y de color amarillo a marrón ¡Cuidado! Los síntomas pueden desaparecer temporalmente y luego volver con mayor fuerza.

Se recomienda evaluación por un profesional de la salud mental si el paciente muestra síntomas emocionales

Uñas amarillas

Sarpullido

Medicamentos tópicos (cremas y lociones) Hinchazón

Caspa

Esteroides: imitan la acción de las hormonas naturales del organismo y son comunes para tratar la psoriasis leve y moderada Retinoides: Derivados de la vitamina A y suelen combinarse con esteroides Antralina: No tiene efectos secundarios y se utiliza para tratar la psoriasis leve o moderada

Alquilantes: Con un olor particular, son los tópicos más utilizados para la psoriasis Calcipotriol: forma sintética de la vitamina D, que actúa a largo plazo. En algunas zonas como el rostro, genera irritación Ácido salicílico: Elimina las escamas de las placas generadas por la psoriasis y prepara la piel para recibir medicamentos cremas o lociones

Otro tipo de medicación: Retinoides orales: Especiales para tratamientos a largo plazo y se pueden combinar con otros medicamentos para la psoriasis

Metotrexato: Limpia las zonas que afecta la psoriasis. Sin embargo, genera náuseas, pérdida del apetito y llagas en la boca

Ciclosporina: Es una de las opciones más fuertes, controla el sistema inmunológico y actúa de manera rápida. Puede generar hipertensión o lesiones renales

Fuente: Leticia Lopez Directora Ejecutiva de la Asociación Puertorriqueña de Ayuda al Paciente de Psoriasis (APAPP) Periodista: Andrea Ramos León Diseño & diagramación: Nicolás Gaitán Avila

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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EMBRACE THE OPPORTUNITY TO GIVE

COMPLETELY CLEAR SKIN

IMPORTANT SAFETY INFORMATION CONTRAINDICATIONS Taltz is contraindicated in patients with a previous serious hypersensitivity reaction, such as anaphylaxis, to ixekizumab or to any of the excipients.

WARNINGS AND PRECAUTIONS Infections Taltz may increase the risk of infection. The Taltz group had a higher rate of infections than the placebo group (27% vs 23%). Serious infections have occurred. Instruct patients to seek medical advice if signs or symptoms of clinically important chronic or acute infection occur. If a serious infection develops, discontinue Taltz until the infection resolves.

Pre-Treatment Evaluation for Tuberculosis Evaluate patients for tuberculosis (TB) infection prior to initiating treatment with Taltz. Do not administer to patients with active TB infection. Initiate treatment of latent TB prior to administering Taltz. Patients receiving Taltz should be monitored closely for signs and symptoms of active TB during and after treatment.

Hypersensitivity Serious hypersensitivity reactions, including angioedema and urticaria (each â&#x2030;¤0.1%), occurred in the Taltz group in clinical trials. Anaphylaxis, including cases leading to hospitalization, has been reported in post-marketing use with Taltz. If a serious hypersensitivity reaction occurs, discontinue Taltz immediately and initiate appropriate therapy.

Taltz is a humanized interleukin-17A (IL-17A) antagonist indicated for the treatment of adults with moderate to severe plaque psoriasis who are candidates for systemic therapy or phototherapy. Taltz is contraindicated in patients with a previous serious hypersensitivity reaction, such as anaphylaxis, to ixekizumab or to any of the excipients.

QUICK *: 90% of patients treated with Taltz 80 mg every 2 weeks achieved PASI 75 at week 12 vs 2% of 1

placebo-treated patients

EFFECTIVE *: 1

WEEK 12

71%

40%

vs 1%

vs 1%

PASI 90

PASI 100

83%

achieved clear or almost clear skin (sPGA 0,1)

vs 2%

1†

CONSISTENT : Of responders who achieved clear or almost clear skin (sPGA 0,1) at week 12,

75% of those receiving Taltz 80 mg every 4 weeks in the maintenance period maintained clear or almost clear skin at week 60 compared 7% of those switched to placebo Taltz

Placebo

*Trial 2 data (Taltz 80 mg every 2 weeks n=351; placebo n=168). † Results from integrated Trials 1 and 2 (Taltz n=181; placebo n=203).

ADDITIONAL WEEK 12 RESULTS In Trial 1 (Taltz n=433; placebo n=431) and Trial 3 (Taltz n=385; placebo n=193), Taltz patients achieved similar results: 89% and 87% of Taltz patients achieved PASI 75 vs 4% and 7% for placebo. Additionally, 71% and 68% of Taltz patients achieved PASI 90 vs 1% and 3% for placebo, and 35% and 38% achieved PASI 100 vs 0% and 0% for placebo. Also, 82% and 81% of Taltz patients achieved sPGA 0,1 vs 3% and 7% for placebo.

TRIAL DESIGN The Taltz clinical program included 3 randomized, double-blind, placebo-controlled trials to evaluate the efficacy and safety of Taltz. All patients were ≥18 years of age and had plaque psoriasis with a body surface area involvement of ≥10%, a static Physician’s Global Assessment (sPGA) score ≥3, and a Psoriasis Area Severity Index (PASI) score ≥12, and were candidates for phototherapy or systemic therapy. Participants were randomized to receive placebo or Taltz 80 mg every 2 weeks following a 160 mg starting dose. In Trials 2 and 3, an additional arm of US-approved etanercept (50 mg twice weekly) was included. Co-primary efficacy endpoints were proportion of patients with an sPGA 0,1 and at least a 2-point improvement from baseline and proportion of patients achieving PASI 75 (at least a 75% reduction in the PASI composite score) at week 12. Nonresponder imputation (NRI) methods were used for categorical efficacy analyses.

Patients originally randomized to Taltz who were responders at week 12 (ie, sPGA 0,1) in Trials 1 and 2 were re-randomized to either Taltz 80 mg every 4 weeks or placebo for an additional 48 weeks. Patients who relapsed (sPGA ≥3) at any time during the maintenance period were classified as nonresponders at week 60.

Help your patients save on Taltz at taltzsavings.com Inflammatory Bowel Disease Crohn’s disease and ulcerative colitis, including exacerbations, occurred at a greater frequency in the Taltz group (Crohn’s disease 0.1%, ulcerative colitis 0.2%) than in the placebo group (0%) during clinical trials. During Taltz treatment, monitor patients for onset or exacerbations of inflammatory bowel disease.

Immunizations Prior to initiating therapy with Taltz, consider completion of all age-appropriate immunizations according to current immunization guidelines. Live vaccines should not be given with Taltz.

ADVERSE REACTIONS Most common adverse reactions (≥1%) associated with Taltz treatment are injection site reactions, upper respiratory tract infections, nausea, and tinea infections.

Please see Brief Summary of Prescribing Information on the following pages. Please see Instructions for Use included with the device.

IX HCP ISI 18JUL2017 Reference: 1. Taltz [package insert]. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 2017.

Taltz® is a registered trademark of Eli Lilly and Company. PP-IX-US-1516 08/2017 © LILLY USA, LLC, 2017. ALL RIGHTS RESERVED.

Taltz® (ixekizumab) injection Brief Summary: Consult the package insert for complete prescribing information.

INDICATIONS AND USAGE Taltz is indicated for the treatment of adults with moderate-to-severe plaque psoriasis who are candidates for systemic therapy or phototherapy.

CONTRAINDICATIONS Taltz is contraindicated in patients with a previous serious hypersensitivity reaction such as anaphylaxis to ixekizumab or to any of the excipients.

WARNINGS AND PRECAUTIONS Infections—Taltz may increase the risk of infection. In clinical trials, the Taltz group had a higher rate of infections than the placebo group (27% vs 23%). Upper respiratory tract infection, oral candidiasis, conjunctivitis and tinea infections occurred more frequently in the Taltz group than in the placebo group (Adverse Reactions). Instruct patients treated with Taltz to seek medical advice if signs or symptoms of clinically important chronic or acute infection occur. If a patient develops a serious infection or is not responding to standard therapy, monitor the patient closely and discontinue Taltz until the infection resolves.

Pre-treatment Evaluation for Tuberculosis—Evaluate patients for tuberculosis (TB) infection prior to initiating treatment with Taltz. Do not administer to patients with active TB infection. Initiate treatment of latent TB prior to administering Taltz. Consider anti-TB therapy prior to initiating Taltz in patients with a past history of latent or active TB in whom an adequate course of treatment cannot be confirmed. Patients receiving Taltz should be monitored closely for signs and symptoms of active TB during and after treatment.

Hypersensitivity—Serious hypersensitivity reactions, including angioedema and urticaria (each ≤0.1%), occurred in the TALTZ group in clinical trials. Anaphylaxis, including cases leading to hospitalization, has been reported in post-marketing use with TALTZ. If a serious hypersensitivity reaction occurs, discontinue Taltz immediately and initiate appropriate therapy.

Inflammatory Bowel Disease—Crohn’s disease and ulcerative colitis, including exacerbations, occurred at a greater frequency in the Taltz group (Crohn’s disease 0.1%, ulcerative colitis 0.2%) than in the placebo group (0%) during the 12-week, placebo-controlled period. During Taltz treatment, monitor for onset or exacerbation of inflammatory bowel disease.

Immunizations—Prior to initiating therapy with Taltz, consider completion of all ageappropriate immunizations according to current immunization guidelines. Avoid use of live vaccines in patients treated with Taltz. No data are available on the response to live or inactive vaccines.

ADVERSE REACTIONS The following adverse drug reactions are discussed in greater detail in other sections of the label: • Infections (Warnings and Precautions) • Hypersensitivity Reactions (Contraindications and Warnings and Precautions) • Inflammatory Bowel Disease (Warnings and Precautions) Clinical Trials Experience—Because clinical trials are conducted under widely varying and controlled conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

Weeks 0 to 12: Three placebo-controlled trials in subjects with plaque psoriasis were integrated to evaluate the safety of Taltz compared to placebo for up to 12 weeks. A total of 1167 subjects (mean age 45 years; 66% men; 94% White) with plaque psoriasis received Taltz (160 mg at Week 0, 80 mg every two weeks [Q2W] for 12 weeks) subcutaneously. In two of the trials, the safety of Taltz (use up to 12 weeks) was also compared with an active comparator, U.S. approved etanercept.

In the 12-week, placebo-controlled period, adverse events occurred in 58% of the Taltz Q2W group (2.5 per subject-year of follow-up) compared with 47% of the placebo group (2.1 per subject-year of follow-up). Serious adverse events occurred in 2% of the Taltz group (0.07 per subject-year of follow-up), and in 2% of the placebo group (0.07 per subject-year of follow-up).

Table 1 summarizes the adverse reactions that occurred at a rate of at least 1% and at a higher rate in the Taltz group than the placebo group during the 12-week placebo-controlled period of the pooled clinical trials.

Table 1: Adverse Reactions Occurring in ≥1% of the Taltz Group and More Frequently than in the Placebo Group in the Plaque Psoriasis Clinical Trials through Week 12 Adverse Reactions Injection site reactions Upper respiratory tract infectionsa Nausea Tinea infections a b

Taltz 80 mg Q2W Etanerceptb (N=1167) (n%) (N=287) (n%) 196 (17) 32 (11)

Placebo (N=791) (n%) 26 (3)

163 (14)

23 (8)

101 (13)

23 (2) 17 (2)

1 (<1) 0

5 (1) 1 (<1)

Upper respiratory tract infections cluster includes nasopharyngitis and rhinovirus infection.

U.S. approved etanercept.

Taltz® (ixekizumab) injection

IX HCP BS 18JUL2017

Adverse reactions that occurred at rates less than 1% in the Taltz group and more frequently than in the placebo group during the 12-week induction period included rhinitis, oral candidiasis, urticaria, influenza, conjunctivitis, inflammatory bowel disease, and angioedema.

Weeks 13 to 60: A total of 332 subjects received the recommended maintenance regimen of Taltz 80 mg dosed every 4 weeks.

During the maintenance period (Weeks 13 to 60), adverse events occurred in 80% of subjects treated with Taltz (1.0 per subject-year of follow-up) compared to 58% of subjects treated with placebo (1.1 per subject-year of follow-up). Serious adverse events were reported in 4% of subjects treated with Taltz (0.05 per subject-year of follow-up) and none in the subjects treated with placebo.

Weeks 0 to 60: Over the entire treatment period (Weeks 0 to 60), adverse events were reported in 67% of subjects treated with Taltz (1.4 per subject-year of follow-up) compared to 48% of subjects treated with placebo (2.0 per subject-year of follow-up).

Serious adverse events were reported in 3% of subjects treated with Taltz (0.06 per subject-year of follow-up), and in 2% of subjects treated with placebo (0.06 per subjectyear of follow-up).

Specific Adverse Drug Reactions: Injection Site Reactions The most frequent injection site reactions were erythema and pain. Most injection site reactions were mild-to-moderate in severity and did not lead to discontinuation of Taltz.

Infections In the 12-week, placebo-controlled period of the clinical trials in plaque psoriasis, infections occurred in 27% of subjects treated with Taltz (1.2 per subject-year of followup) compared to 23% of subjects treated with placebo (1.0 per subject-year of followup). Serious infections occurred in 0.4% of subjects treated with Taltz (0.02 per subjectyear of follow-up) and in 0.4% of subjects treated with placebo (0.02 per subject-year of follow-up) [see Warnings and Precautions (5.1)].

During the maintenance treatment period (Weeks 13 to 60), infections occurred in 57% of subjects treated with Taltz (0.70 per subject-year of follow-up) compared to 32% of subjects treated with placebo (0.61 per subject-year of follow-up). Serious infections occurred in 0.9% of subjects treated with Taltz (0.01 per subject-year of follow-up) and none in the subjects treated with placebo.

Over the entire treatment period (Weeks 0 to 60), infections were reported in 38% of subjects treated with Taltz (0.83 per subject-year of follow-up) compared to 23% of subjects treated with placebo (1.0 per subject-year of follow-up). Serious infections occurred in 0.7% of subjects treated with Taltz (0.02 per subject-year of follow-up), and in 0.4% of subject treated with placebo (0.02 per subject-year of follow-up).

Laboratory Assessment of Cytopenia Neutropenia—Over the entire treatment period (Weeks 0 to 60), neutropenia occurred in 11% of subjects treated with Taltz (0.24 per subject-year of follow-up) compared to 3% of subjects treated with placebo (0.14 per subject-year of follow-up). In subjects treated with Taltz, the incidence rate of neutropenia during Weeks 13 to 60 was lower than the incidence rate during Weeks 0 to 12.

In the 12-week, placebo-controlled period, neutropenia ≥ Grade 3 (<1,000 cells/mm3) occurred in 0.2% of the Taltz group (0.007 per subject-year of follow-up) compared to 0.1% of the placebo group (0.006 per subject-year of follow-up).

The majority of cases of neutropenia were either Grade 2 (2% for Taltz 80 mg Q2W versus 0.3% for placebo; ≥1,000 to <1,500 cells/mm3) or Grade 1 (7% for Taltz 80 mg Q2W versus 3% for placebo; ≥1,500 cells/mm3 to <2,000 cells/mm3). Neutropenia in the Taltz group was not associated with an increased rate of infection compared to the placebo group.

Thrombocytopenia—Ninety eight percent of cases of thrombocytopenia were Grade 1 (3% for Taltz 80 mg Q2W versus 1% for placebo; ≥75,000 cells/mm3 to <150,000 cells/mm3). Thrombocytopenia in subjects treated with Taltz was not associated with an increased rate of bleeding compared to subjects treated with placebo.

Active Comparator Trials—In the two clinical trials that included an active comparator, the rate of serious adverse events during weeks zero to twelve was 0.7% for U.S.-approved etanercept and 2% for Taltz 80 mg Q2W, and the rate of discontinuation from adverse events was 0.7% for U.S. approved etanercept and 2% for Taltz 80 mg Q2W. The incidence of infections was 18% for U.S. approved etanercept and 26% for Taltz 80 mg Q2W. The rate of serious infections was 0.3% for both Taltz 80 mg Q2W and U.S. approved etanercept.

Immunogenicity—As with all therapeutic proteins there is the potential for immunogenicity with Taltz. By Week 12, approximately 9% of subjects treated with Taltz every 2 weeks developed antibodies to ixekizumab. Approximately 22% of subjects treated with Taltz at the recommended dosing regimen developed antibodies to ixekizumab during the 60-week treatment period. The clinical effects of antibodies to ixekizumab are dependent on the antibody titer; higher antibody titers were associated with decreasing drug concentration and clinical response.

Of the subjects who developed antibodies to ixekizumab during the 60-week treatment period, approximately 10%, which equates to 2% of subjects treated with Taltz at the recommended dosing regimen, had antibodies that were classified as neutralizing. Neutralizing antibodies were associated with reduced drug concentrations and loss of efficacy.

However, the assay to test for neutralizing antibodies has limitations detecting neutralizing antibodies in the presence of ixekizumab; therefore, the incidence of neutralizing antibodies development could be underestimated.

Taltz® (ixekizumab) injection

IX HCP BS 18JUL2017

The detection of antibody formation is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Additionally, the observed incidence of antibody (including neutralizing antibody) positivity in an assay may be influenced by several factors including assay methodology, sample handling, timing of sample collection, concomitant medications, and underlying disease. For these reasons, comparison of incidence of antibodies to Taltz with the incidences of antibodies to other products may be misleading.

Postmarketing Experience—The following adverse reactions have been identified during post-approval use of TALTZ. Because the reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to TALTZ exposure.

Immune system disorders: anaphylaxis DRUG INTERACTIONS Live Vaccinations—Avoid use of live vaccines in patients treated with Taltz (Warnings and Precautions).

Cytochrome P450 Substrates—The formation of CYP450 enzymes can be altered by increased levels of certain cytokines (e.g., IL-1, IL-6, IL-10, TNFα, IFN) during chronic inflammation. Thus, Taltz, an antagonist of IL-17A, could normalize the formation of CYP450 enzymes.

Therefore, upon initiation or discontinuation of Taltz in patients who are receiving concomitant drugs which are CYP450 substrates, particularly those with a narrow therapeutic index, consider monitoring for effect (e.g., for warfarin) or drug concentration (e.g., for cyclosporine) and consider dosage modification of the CYP450 substrate.

USE IN SPECIFIC POPULATIONS Pregnancy Risk Summary—There are no available data on Taltz use in pregnant women to inform any drug associated risks. Human IgG is known to cross the placental barrier; therefore, Taltz may be transmitted from the mother to the developing fetus. An embryofetal development study conducted in pregnant monkeys at doses up to 19 times the maximum recommended human dose (MRHD) revealed no evidence of harm to the developing fetus. When dosing was continued until parturition, neonatal deaths were observed at 1.9 times the MRHD [see Data]. The clinical significance of these nonclinical findings is unknown.

The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively.

Data Animal Data—An embryofetal development study was conducted in cynomolgus monkeys administered ixekizumab. No malformations or embryofetal toxicity were observed in fetuses from pregnant monkeys administered ixekizumab weekly by subcutaneous injection during organogenesis to near parturition at doses up to 19 times the MRHD (on a mg/kg basis of 50 mg/kg/week). Ixekizumab crossed the placenta in monkeys.

In a pre- and post-natal development toxicity study, pregnant cynomolgus monkeys were administered weekly subcutaneous doses of ixekizumab up to 19 times the MRHD from the beginning of organogenesis to parturition. Neonatal deaths occurred in the offspring of two monkeys administered ixekizumab at 1.9 times the MRHD (on a mg/kg basis of 5 mg/kg/week) and two monkeys administered ixekizumab at 19 times the MRHD (on a mg/kg basis of 50 mg/kg/week). These neonatal deaths were attributed to early delivery, trauma, or congenital defect. The clinical significance of these findings is unknown. No ixekizumab-related effects on functional or immunological development were observed in the infants from birth through 6 months of age.

Lactation Risk Summary—There are no data on the presence of ixekizumab in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. Ixekizumab was detected in the milk of lactating cynomolgus monkeys. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Taltz and any potential adverse effects on the breastfed infant from Taltz or from the underlying maternal condition Pediatric Use—The safety and effectiveness of Taltz in pediatric patients (<18 years of age) have not been evaluated.

Geriatric Use—Of the 4204 psoriasis subjects exposed to Taltz, a total of 301 were 65 years or older, and 36 subjects were 75 years or older. Although no differences in safety or efficacy were observed between older and younger subjects, the number of subjects aged 65 and over is not sufficient to determine whether they respond differently from younger subjects.

OVERDOSAGE—In the event of an overdosage, monitor the patient for any signs or symptoms of adverse reactions and institute appropriate symptomatic treatment immediately.

Instructions on Self-Administration-Provide guidance to patients and caregivers on proper subcutaneous injection technique, including aseptic technique, and how to use the autoinjector or prefilled syringe correctly (Instructions for Use).

Infection: Inform patients that Taltz may lower the ability of their immune system to fight infections. Instruct patients of the importance of communicating any history of infections to the healthcare provider, and contacting their healthcare provider if they develop any symptoms of infection. (Warnings and Precautions).

Allergic Reactions: Advise patients to seek immediate medical attention if they experience any symptoms of serious hypersensitivity reactions. (Warnings and Precautions).

Additional information can be found at www.Taltz.com.

Marketed by: Lilly USA, LLC, Indianapolis, IN 46285, USA Copyright © 2016, 2017, Eli Lilly and Company. All rights reserved.

PATIENT COUNSELING INFORMATION—Advise the patient/caregiver to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide and Instructions for Use) before the patient starts using Taltz and each time the prescription is renewed, as there may be new information they need to know.

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Taltz®

Taltz® (ixekizumab) injection

(ixekizumab) injection

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IX HCP BS 18JUL2017

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El uso de prácticas basadas en la evidencia para el tratamiento de la ansiedad en Puerto Rico Por: Karen G. Martínez, MD, MSC, Directora del Centro para el Estudio y Tratamiento del Miedo y la Ansiedad (CETMA) de la Universidad de Puerto Rico. Posee práctica privada en psiquiatría de niños y adolescentes en el Hospital San Jorge y es catedrática auxiliar del Departamento de Psiquiatría. Además, es la investigadora principal y directora del programa Hispanic Clinical and Translational Research Education and Career Development de la Universidad de Puerto Rico. El trabajo presentado en este escrito ha sido parcialmente apoyado por el National Institute of Minority Health and Health Disparities (NIMHD) de los Institutos Nacionales de Salud a través del Puerto Rico Clinical and Translational Research Corsortium (PRCTRC 2U54MD007587) y el Hispanic in Research Capability Program (HiREC) de la Universidad de Puerto Rico.

Palabras clave Ansiedad Tratamiento basado en evidencia Acceso a servicios Keywords Anxiety Evidence based treatment Access to services

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Resumen Los trastornos de ansiedad son las condiciones psiquiátricas de mayor prevalencia en la comunidad. En Puerto Rico, se estima que el 12.5% de la población tiene algún trastorno de ansiedad. Aunque existen tratamientos efectivos para la ansiedad, se ha descrito una persistente disparidad en el acceso a servicios basado en la evidencia médica para estas condiciones en puertorriqueños. Durante los pasados 6 años, el Centro para el Estudio y Tratamiento del Miedo y la Ansiedad de la Universidad de Puerto Rico ha estado identificando cuáles son los factores asociados con el tratamiento efectivo de la ansiedad en Puerto Rico. Este artículo presenta los hallazgos más significativos en la adaptación cultural de tratamientos para la ansiedad en Puerto Rico.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

Summary Anxiety disorders are the most common psychiatric condition in the community.

It is estimated that around 12.5% of the population of Puerto Rico suffers from an anxiety disorder. Although effective treatments are available for these conditions, a marked health disparity has been described among Latinos in terms of access to these treatments.

During the past 6 years, the Center for the Study and Treatment of Fear and Anxiety has been identifying factors associated with effective treatment for anxiety within Puerto Rico. This article presents the most relevant findings regarding the cultural adaptation of anxiety treatments in Puerto Rico.

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Figura 1: Proceso de desarrollo en investigación clínica traslacional del Centro para el Estudio y Tratamiento del Miedo y la Ansiedad (CETMA).

El Centro comenzó con proyectos de investigación para traducir ciencia básica a humanos y luego con la mejoría de tratamientos para la ansiedad.

Los trastornos de ansiedad son las condiciones psiquiátricas con mayor prevalencia en la comunidad a nivel mundial1. En Puerto Rico, también son las condiciones de mayor prevalencia y se estima que más de 600,000 puertorriqueños están afectados por un trastorno de ansiedad a través de sus vidas2. La última versión del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM5 por sus siglas en inglés) de la Academia Americana de Psiquiatría identifica como trastornos de ansiedad las condiciones de Ansiedad de Separación, Mutismo Selectivo, Fobia Específica, Trastorno

de Ansiedad Social, Trastorno de Pánico, Agorafobia y Trastorno de Ansiedad Generalizada (GAD por sus siglas en inglés). Además, hay dos categorías diagnósticas nuevas: Trastornos Obsesivo-Compulsivo y sus condiciones relacionadas y Trastornos relacionados al trauma y estresores que también presentan la ansiedad como síntoma centinelaw.

El Centro para el Estudio y Tratamiento del Miedo y la Ansiedad (CETMA) de la Universidad de Puerto Rico comenzó como un laboratorio de investigación, donde se traducían los hallazgos en estudios con animales en aprendizaje y extinción del miedo

del Dr. Gregory J. Quirk. El Dr. Quirk en conjunto con la Dra. Karen G. Martínez desarrollaron los estudios para estudiar miedo en sujetos saludables y luego en sujetos con trastornos de ansiedad. Fue durante las investigaciones con los sujetos de trastornos de ansiedad, que el grupo se percató de las dificultades que tenían estos sujetos en conseguir tratamientos basados en evidencia para sus condiciones. De esta necesidad surge la idea de desarrollar una clínica especializada en el uso de tratamientos basados en evidencia para la ansiedad (Fig. 1).

Para comenzar la clínica, se hizo una búsqueda exhaustiva de los protocolos y guías de tratamiento para todos los diagnósticos de ansiedad.

Se integraron estos hallazgos en un algoritmo de tratamiento y se comenzó a trabajar con los pacientes de trastornos de ansiedad, mientras se iba desarrollando una guía de tratamiento. La guía incorpora los hallazgos de técnicas y procedimientos que han mostrado ser efectivos para nuestros pacientes puertorriqueños.

Por lo tanto, presenta unas áreas

transdiagnósticas que se cubren con todos los pacientes de ansiedad y unos aspectos específ icos que se manejan con los diagnósticos particulares. En particular, se han trabajado con pacientes adultos con los diagnósticos de Fobia, Trastorno de Pán ico, A gorafobia, GA D, Trastorno Obsesivo Compulsivo (OCD por sus siglas en inglés) y Trastorno de Estrés Post-Traumático (PTSD por sus siglas en inglés). Como grupo, hemos encontrado varias necesidades en el tratamiento de

nuestra población puertorriqueña que difieren a lo que otros manuales de tratamiento recomiendan. Por ejemplo, tenemos que llevar a cabo una extensa psicoeducación, ya que los síntomas fisiológicos de ansiedad son altos y prevalentes y el rol del trauma en la niñez es esencial en muchos de los casos.

La adaptación cultural de los tratamientos basados en evidencia es esencial, ya que la ansiedad se manifiesta de manera diferente en Latinos. En las muestras de Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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comunidad, los Latinos tienden a tener menor prevalencia de trastornos de ansiedad3,4, pero otros estudios han identificado que al menos para trastorno de pánico y PTSD, los Latinos pueden estar a más alto riesgo de estas condiciones5-9. Las causas para este aumento en riesgo podrían ser que los métodos para identificar ansiedad no son válidos en Latinos, que hay una diferencia real en prevalencia o que los criterios diagnósticos del DSM no reflejan cómo estas condiciones se manifiestan en Latinos5. También se ha descrito una diferencia en prevalencia dentro de los mismos sub-grupos de Latinos.

Por ejemplo, los puertorriqueños son el grupo Latino con más alta prevalencia de trastorno de pánico5 y PTSD 6 . Es interesante que al menos en estas dos condiciones de ansiedad, hay una alta manifestación de síntomas de alerta que pueden llevar a ataques de pánico. En cambio, los Latinos parecen tener menor prevalencia de GAD5, una condición basada principalmente en pensamientos rumiantes de ansiedad. Estos hallazgos apuntan a que en los Latinos, la ansiedad se manifiesta más a través de síntomas físicos de alerta que a través de pensamientos de ansiedad. El aumento en síntomas de alerta en Latinos podría ser causado por un sesgo de reporte (Latinos identifican más los síntomas de alerta), mayor exposición a trauma o un aumento en los estresores psicosociales5. Pero, aún al controlar por estos factores, al menos en términos de PTSD, la prevalencia continúa siendo más elevada en Latinos10.

L o s L at i no s puede s er que manifiesten la ansiedad a través de

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

síntomas somáticos (dolor, malestar gastrointestinal) y con una mezcla de emociones más allá de la ansiedad (tristeza, nerviosismo, coraje). También se ha descr ito que los Latinos presentan mayor evitación, síntomas de alerta y síntomas disociativos que los Caucásicos después de haber sido expuestos a trauma11. Entender mejor cómo se manifiesta y se conceptualiza la ansiedad nos puede llevar a un mayor entendimiento de cómo identificar la ansiedad en Latinos.

Interesantemente, estas manifestaciones de la ansiedad en Latinos se parecen mucho a la descr ipción de un trastorno cultural conocido como ataque de nervios. Ataque de nervios es un síndrome cultural descrito en los años 1950 como expresiones emocionales intensas en los reclutas militares puertorriqueños12 . A l momento se conceptualiza como una manera cultural de expresar el estrés y se nombró “Puerto Rican sy ndrome” 12 . Esta descr ipción del síndrome llevó a una extensa investigación, cuya conclusión fue que esto era una manifestación cultural de ansiedad y se denominó ataque de nervios. El DSM5 codifica ataque de nervios como “otro trastorno de ansiedad no específico” (código diagnóstico F41.8) y lo describe como “un síndrome agudo cultural de una experiencia intensa emocional que ocurre como respuesta a un estresor interpersonal en puertorriqueños y otros Latinos del Caribe”1. La mayoría de la literatura sobre ataque de nervios consiste en descripciones de estos síntomas en muestras de la comunidad y clínicas. También se ha comparado esta manifestación con la presencia de otros trastornos de ansiedad. Estos estudios han llevado

a la conclusión de que el ataque de nervios es una manifestación común en Latinos que se relaciona con otros trastornos psiquiátricos, tales como trastorno de pánico, trastornos disociativos y trastornos relacionados al trauma. A la vez, estos mismos estudios han demostrado que es lo suficientemente distinto a estos trastornos para clasificarse como un diagnóstico aparte13-15. Por ejemplo, a diferencia de trastornos de pánico, los ataques de nervios usualmente tienen un estresor identificable y además de ansiedad presentan expresiones emocionales de tristeza y coraje.

Aunque al momento se conceptualiza como un trastorno, hay muchas similitudes entre los trastornos de ansiedad y ataque de nervios. En el caso de PTSD, ambas condiciones comparten los síntomas de aumento en el sentido de alerta y disociación13.

Utilizando muestras en Puerto Rico, se ha demostrado que el ataque de nervios está asociado con la presencia de PTSD en muestras de la comunidad de adultos (Odds Ratio=5.3) y en muestras clínicas de niños (Odds Ratio=8.65)13. Una de las dificultades en determinar cuál es la relación entre ataque de nervios y otros trastornos de ansiedad es que algunas personas con ataque de nervios desarrollan otras condiciones, pero otras no presentan ningún otro tipo de psicopatología.

Debido a este hallazgo, Salman et al., concluye que el ataque de nervios parece ser un constructo heterogéneo que se relaciona con otras condiciones psiquiátricas existentes y que los síntomas que expresan durante el ataque de nervios, se relaciona a esa otra condición psiquiátrica. En otras palabras, la persona con ataque de nervios y trastorno de pánico, presenta

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síntomas parecidos a pánico durante su ataque de nervios, mientras que la persona que lo tiene comorbido con PTSD, presenta más síntomas de alerta y disociación durante su ataque de nervios16. Los autores concluyen que esta observación podría deberse a tres posibles explicaciones: 1) que el ataque de nervios no es una condición aparte sino una manera en el cual los Latinos expresan su ansiedad, 2) que el ataque de nervios podría ser una condición que comparte factores de riesgo con otros trastornos de ansiedad o 3) que el ataque de nervios podría ser de por si, un factor de riesgo para la ansiedad. La literatura disponible en el área de ataque de nervios no permite contestar estas preguntas, por lo que se amerita más investigación en esta área.

La presencia de ataque de nervios también se ve asociada con mayor ideación suicida, discapacidad y mayor utilización de servicios de salud, aún cuando se ajusta por presencia de otras condiciones psiquiátricas, exposición a trauma y otras variables de confusión14. Estos estudios también sugieren que la presencia de ataque de nervios podría estar identificando u na combi nac ión de factores psicosociales como la desventaja social, la presencia de sintomatología psiquiátrica ypercepción pobre del estado de salud13. Existe evidencia de que la presencia de ataque de

Evaluación inicial -Evalución clínica-cultural -Cuestionarios síntomas -Cuestionarios por diagnóstico

nervios podría ser una manera de expresar desregulación emocional causada por trauma temprano en la niñez17 o una manera de aumentar el acceso a los apoyos sociales15. Pero, al ser literatura transversal y no prospectiva, es poco lo que podemos decir acerca del significado del ataque de nervios a nivel clínico.

En algunas personas un ataque de nervios es una respuesta a un estresor interpersonal sin consecuencias mayores ni a largo plazo, mientras que en otras personas es una señal de marcada incapacidad y disfunción. El DSM 5 clasifica el ataque de nervios como un trastorno de ansiedad, pero la literatura sugiere que es más un marcador de disfunción. El ataque de nervios se ha descrito en muestras de la comunidad, pero no se han hecho estudios prospectivos mirando a personas que tienen solo ataque de nervios antes del desarrollo de psicopatología. Por lo tanto, es difícil concluir si debería ser incluido como un diagnóstico de ansiedad o si se debería utilizar para identificar aquellos que están a riesgo del desarrollo de un trastorno de ansiedad.

Durante nuestra evaluación de ataque de nervios a través de un cuestionario clínico en CETMA con una muestra de 56 participantes con trastorno de ansiedad, hemos encontrado que alrededor del 34% también tienen ataque de nervios

Psicoeducación -Conceptos y contexto -Diagnóstico y sintomas -Psicofidiología -Modelo CBT

(n=19). No pudimos encontrar ninguna diferencia en estos participantes con y sin ataque de nervios en términos de síntomas de ansiedad (Inventario de Ansiedad de Beck, Inventario de Estado y Rasgo de Ansiedad, Índice de Sensitividad a la Ansiedad), depresión (Inventario Depresión de Beck), desregulación emocional o trauma en la niñez, medidos a través de cuestionarios. La diferencia que si pudimos encontrar entre los grupos, fue en afecto positivo y neuroticismo.

Tanto el concepto de afecto positivo como neuroticismo, son características de la personalidad asociadas a la capacidad de manejar estresores emocionales. Aquellos participantes con ataque de nervios tienen más alto afecto positivo (promedio= 34.57(SE=0.83); p=0.05) y más alto neuroticismo (promedio=32.67 (SE=2.72); p=0.035) que aquellos si n at aque de ner v ios (a fecto positivo: promedio=27.75 (SE=1.33); neuroticismo: promedio=23.33 (SE=1.4). Nuestra data apunta a que la presencia de ataque de nervios no aumenta la severidad de la ansiedad, sino que se relaciona más a características de personalidad.

Estamos en el proceso de desarrollar protocolos más específ icos con un número mayor de sujetos para comenzar a entender esta relación entre ataque de nervios y factores de riesgo para la ansiedad.

Terapia cognoscitiva conductual -Terapia cognoscitiva -Mindfulness -Terapia aceptación -Técnicas dialécticas -Biofeedback

Exposición -Interoecprivo -En vivo -Prolongada (PTSD) -Prevención de respuesta (OCD)

Figura 2: Adaptación cultural de tratamientos basado en la evidencia para la ansiedad en CETMA Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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Trastorno Obsesivo Compulsivo (OCD)

-Eva luac iones del per f i l c l i n ico, ps icológ ico, neuropsicológico y fisiológico del OCD en Puerto Rico -Evaluar factores asociados con mejoría al tratamiento de exposición y prevención de recaida

Benzodiacepinas

-Identificar factores asociados con el uso de benzodiacepinas en el tratamiento agudo de la ansiedad -Factores asociados al uso prolongado de benzodiacepinas

Mejora en los servicios de la comunidad

-Desarrollar un listado de referidos de proveedores de terapias basadas en la evidencia para la ansiedad en Puerto Rico -Identif icar necesidades de entrenamiento en los proveedores de servicios en la comunidad

Figura 3: Futuros proyectos de investigación clinica traslacional en CETMA

Debido a estas particularidades de las manifestaciones de los trastornos de ansiedad en Puerto Rico, hemos desarrollado una guía diagnóstica.

El primer paso es una evaluación extensiva que utilice cuestionarios objetivos para medir la ansiedad y la severidad de la condición de ansiedad principal. En CETM A, hemos validado una variedad de pruebas para la medición de la ansiedad, incluyendo el Inventario de Ansiedad de Beck y el Inventario de Ansiedad de Estado y Rasgo18.

También hemos adaptado la entrevista cultural del DSM5 para hacer una evaluación exhaustiva de los factores psicosociales de la ansiedad. Incluimos en esta evaluación el cuestionario de ataque de nervios que también fue creado en base a los hallazgos del Centro.

Una vez se tiene claro el cuadro de la ansiedad, hemos encontrado que una parte esencial en el tratamiento es la psicoeducación. Hemos desarrollado varios módulos de psicoeducación donde se atiende el aumento en conocimiento acerca de lo que es la ansiedad, cómo se manifiesta en el cuerpo, la etiología de la ansiedad y

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los signos y síntomas específicos por diagnóstico. Además, se integra un módulo de respiración diafragmática y relajación que se ha encontrado que es esencial darlo al principio del tratamiento, dado la alta prevalencia de síntomas somáticos y de alerta que presentan los puertorriqueños con ansiedad.

Una vez el paciente domina estos conceptos básicos, se ofrece psicoeducación en lo que es el modelo de terapia cognoscitiva-conductual (CBT) y se procede a trabajar con mod if icación cog noscit iva y/o exposición. Además, nos hemos visto en la necesidad de integrar módulos de terapias de tercera generación de CBT tales como mindfulness, terapia basada en la aceptación y terapia dialéctica de la conducta (Fig. 2). Es importante recalcar que, aunque la exposición continúa siendo un elemento principal en la mejoría de los síntomas de ansiedad, hemos mejorado la aceptación a este tipo de técnica, al comenzar con esta extensa psicoeducación que ofrece técnicas para manejar los síntomas físicos de la ansiedad.

CETMA se ha dedicado a utilizar la

investigación para mejorar la práctica clínica en Puerto Rico. Al momento, además de seguir elaborando en el área de la relación entre ataque de nervios y ansiedad, continuamos trabajando en tres otras áreas. Primero, estamos desarrollando un equipo de investigación en el área de trastorno obsesivo compulsivo, ya que es el trastorno de ansiedad que menos se ha estudiado en Puerto Rico y donde menos acceso hemos identificado a terapias basadas en evidencia como la terapia de exposición y prevención de respuesta. Segundo, estamos estudiando el problema del uso de las benzodiacepinas, como Xanax, Ativan, Klonopin, etcétera, en el manejo de la ansiedad. Aunque estos medicamentos son extremadamente efectivos a nivel agudo en el manejo de la ansiedad, al largo plazo, por su posibilidad de dependencia y por sus efectos sobre la memoria, pueden ser un factor que interfiera con la mejoría de la ansiedad. Finalmente, estamos trabajando con crear un listado de terapistas que estén poniendo en práctica la evidencia existente en el manejo de trastorno de ansiedad y evaluando las necesidades que tienen

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“Existe evidencia de que la presencia de ataque de nervios podría ser una manera de expresar desregulación emocional causada por trauma temprano en la niñez o una manera de aumentar el acceso a los apoyos sociales ”

los proveedores de la comunidad en el área de adiestramiento en ansiedad (Fig. 3).

En fin, CETMA es un ejemplo de cómo la investigación clínica t raslaciona l puede l leva r a conocimientos nuevos de relevancia para Puerto Rico, que se puedan traducir a mejoras en la prestación de servicios de salud. El modelo de investigación utilizado en CETMA se podría aplicar a cualquier condición de salud con expresiones culturales particulares en puertorriqueños o donde existan disparidades de salud.

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www.medicinaysaludpublica.com Servicio de Noticias Científicas de Medicina y Salud Pública de Puerto Rico

Confiable y productiva la investigación científica en Colombia E n u n a e nt r e v i s t a q u e e l doctor Ariel Iván Ruíz Parra, d e c a no d e l a Fa c u lt a d d e Med icina de la Universidad Nacional de Colombia, concedió a la rev ista Med icina y Sa lud P úbl ica, se descr ibió u na complet a plat a for ma cient í f ica gest ada desde ese recinto educativo, convirtiéndose en un referente para Latinoamérica.

Desde su creación y h a s t a hoy, l a Fa c u lt a d d e med icina de la Universidad Nacional de Colombia h a i n nov a d o c on d i v e r s a s investigaciones que han tenido g ra n i mpacto en la ciencia colombiana. Las pr incipales p r o fe s i o n e s q u e s e g e s t a n allí son: medicina, enfermería, farmacia, odontología, veter inar ia, entre otras.

Act ua l mente l a facu lt ad se ubica en el r a n k i ng de la s mejores por su i n novac ión, i nvest i g a c ión , l ab or ator ios , y, sobre todo, por su aporte a l est ud io de la genét ica molecular, virología, f ibrosis q u í s t ic a , l a id e nt i f ic a c i ón

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Doctor Ariel Iván Ruíz Parra, decano de la Facultad de Medicina.

Doctor Fernando Pio de la Hoz Restrepo, vicedecano de Investigación y Extensión

de mut aciones genét icas de la en fer medad pu l mona r y ot ros est ud ios como el Alzheimer, la ginecología, el uso de células madre y demás temas. “ Te n e m o s e s t u d i o s e n l a búsqueda de tratamientos a través de virus que atacan el sistema gast rointest ina l, un grupo grande investiga en pa lud ismo, ot ro en el desarrollo de vacunas sintét icas contra la malar ia.

Ta mbién t enemo s e s t ud io s científ icos en biolog ía molecular y genética”, sostuvo en entrevista con MSP desde C olombi a , e l d o c t or A r ie l Ivá n Ru í z Par ra, deca no de la Facultad de Medicina.

S eg ú n, el doctor Fer na ndo P io de la Hoz Rest repo, vicedecano de Investigación y Extensión, desde la facultad, se ha mostrado la importancia de las vacunas contra e l r ot av i r u s y neu mo c o c o, enfocadas en la sa lud de la pobl ac ión i n fa nt i l del pa í s cafetero.

“Hemos demostrado la importancia de las vacunas contra el rotavirus y neumococo en la mortalidad infantil de Colombia”

Facultad de Médicina Universidad Nacional de colombia, sede Bogotá

Revista

Utilizan por primera vez tecnología para medir el riesgo de pacientes con epilepsia al conducir

Preocupa la incidencia de VIH entre adultos mayores

Dr. Eduard Valdés-Valderrama

Dr. Jorge Santana

Un estudio del Recinto de Ciencias Médicas (RCM) investigó el riesgo de los pacientes que hayan experimentado una cirugía de epilepsia al conducir en la carretera versus controles. El estudio utilizó por vez primera la tecnología de un simulador que creó el ambiente de un conductor en la carretera, otorgado por la Universidad de Puerto Rico, Recinto de Mayagüez. Los datos del estudio reflejaron que no existe una diferencia significativa en el riesgo de un paciente que atravesó una cirugía de epilepsia versus los pacientes controles.

Se estima que el 25% de los casos nuevos de VIH en Puerto Rico, corresponden a personas de ese grupo poblacional. En un conversatorio en el Recinto de Ciencias Médicas (RCM) se informó que de las 20,000 personas que viven con VIH y Sida, 12,000 tienen 50 años o más. A ese perfil se unen las personas que se atienden en la Unidad de Investigaciones Clínicas sobre Sida (ACTU, por sus siglas en inglés), del RCM. Allí, casi el 50% de los pacientes tiene 50 años o más, según su director, el doctor Jorge Santana Bagur.

Más información: www.medicinaysaludpublica.com/investigadores-utilizan-porprimera-vez-tecnologia-para-medir-el-riesgo-de-pacientes-con-epilepsia-mientrasconducen-en-la-carretera/

Mayor la mortalidad de la Leucemia Linfoblástica Aguda en hombres adultos

Dra. Deana Hallman Navarro, oncóloga y director médico del Hospital Ryder en Humacao.

Contrario a los resultados favorables de la medicina contra la Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) como cáncer pediátrico, la afección continúa recobrando mortalidad en adultos. Así se desprende de un estudio de sobrevida encabezado por la Dra. Deana Hallman Navarro, oncóloga y directora médica del Hospital Ryder en Humacao. “Trabajamos con este grupo de edad (promedio de 50 años) porque la expectativa de vida es baja. Ahí estuvo la necesidad de por qué estudiar este tipo de condición en los adultos mayores”, explicó la salubrista.

Más información: www.medicinaysaludpublica.com/mayor-la-mortalidad-dela-leucemia-linfoblastica-aguda-en-hombres-adultos/

Alta prevalencia de pacientes con apnea del sueño no diagnosticados

De 300 pacientes -56% fueron mujeres y 44% hombres

El 66% de una muestra de los pacientes atendidos en las clínicas de Medicina de Familia del Mayagüez Medical Center (MMC) tenían apnea del sueño y lo desconocían, l 83% presentaba síntomas asociados a desórdenes de sueño y, por sus efectos adversos en la salud, urgen estrategias para identificar y tratar a los pacientes a tiempo. Así se desprende de un estudio realizado por médicos del Departamento de Medicina de Familia del MMC, quienes palparon síntomas asociados al trastorno entre los pacientes de las clínicas y decidieron probar empíricamente la realidad de la afección.

Más información: www.medicinaysaludpublica.com/alta-prevalencia-de-pacientescon-apnea-del-sueno-no-diagnosticados/ Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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Revista

Investigación del reloj interno, nuevo Nobel de Medicina 2017 El jurado del Instituto Karolinska de Estocolmo ha decidido que los científicos Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash y Michael W. Young, se lleven el premio Nobel de medicina para este 2017. El galardón será otorgado luego de que estos médicos detectaran que, en las células de todos los seres vivos, existe un reloj interno, sincronizado con las 24 horas del día, de ahí se deduce cómo el organismo reacciona de cierta forma, según las diferentes horas. Este descubrimiento será de gran aporte para diversos campos de la medicina que tienen la intensión de explorar la regulación del sueño, la liberación hormonal, la alimentación, la presión arterial y la temperatura corporal.

Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash y Michael W. Young,

Más información: www.medicinaysaludpublica.com/investigacion-del-reloj-interno-nuevo-nobel-de-medicina-2017/

Cirujanos enfrentan exitosamente rara infección parasitaria en Puerto Rico Cirujanos puertorriqueños lograron combatir una infección ósea u osteomielitis ocasionada por un parásito llamado Equinococo, que puede llegar al organismo de un ser humano a través de las comidas que consume, ya que estas pueden estar contaminadas. Este parásito puede producir quites en órganos como el pulmón, el hígado, los huesos, el cerebro, entre otros. La Revista Medicina y Salud Pública ha compartido las fotografías de este procedimiento realizado por el ortopeda José Juan Bibiloni, especialista Ortopeda José Juan Bibiloni en cirugía de músculo esqueletal.

Más información: www.medicinaysaludpublica.com/cirujanos-enfrentan-exitosamente-rara-infeccion-parasitaria-en-puerto-rico/

Vivo el riesgo de una Tormenta Trombótica en pacientes con cáncer metastásico Los pacientes con cáncer metastásico, producen coágulos de sangre en gran medida y en diversas partes del cuerpo, provocando un trastorno llamado hipercoagulabilidad o una Tormenta Trombótica, una condición con un difícil tratamiento y que, si no se trata o controla a tiempo, puede llegar a causar embolias pulmonares, fallos cardíacos, problemas endovasculares y más.

El caso más reciente fue el de una paciente con cáncer que murió luego de que estos coágulos se ubicaran en sus venas inferiores y el pulmón.

Hipercoagulabilidad o una Tormenta Trombótica

Más información: www.medicinaysaludpublica.com/vivo-el-riesgo-de-una-tormenta-trombotica-en-pacientes-con-cancer-metastasico/ 88

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Revista

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La cirujana puertorriqueña Mayrim Ríos Pérez, del programa de Cirugía del Recinto de Ciencias Médicas (RCM).

Cirujana boricua logra ser testigo de la “cura quirúrgica” de un tumor agresivo de páncreas La cirujana puertorriqueña Mayrim Ríos Pérez, del programa de Cirugía del Recinto de Ciencias Médicas (RCM), fue testigo de la “cura” quirúrgica de un agresivo tumor de páncreas de estadio cuatro que desapareció del cuerpo de un paciente.

que indiquen si los pacientes diagnosticados responderán a la quimioterapia o, no obstante, realizarles una prueba de laboratorio que determine cuál pudiera ser la terapia a la que el tumor respondería.

En conclusión, el análisis de los biomarcadores El caso clínico toma precedencia en la oncología de tumores sería una alternativa adicional para estos puertorriqueña contra el cáncer de páncreas pues pacientes porque “usualmente más allá del diagnóstico, demostró que el realizar un análisis de tejido tumoral no se le realiza ningún tipo de análisis al paciente. El en conjunto con los tratamientos de cuidado estándar que esto pueda aplicarse a los pacientes de Puerto Rico contra el letal tumor, podría ser una alternativa adicional sería un logro pues nos aseguraríamos de que pudieran para que los clínicos puedan asegurarse de la favorable responder mejor a la terapia y darles prioridad”. respuesta del paciente a la terapia.

Medicina y Salud Pública reconoce el logro de esta La doctora Rios concluye que este caso evidencia cirujana puertorriqueña que representa lo mejor de una que en Puerto Rico pueden emplearse ensayos clínicos nueva generación en la medicina del país.

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Ayúdanos a salvar las vidas de aquellos en espera de una segunda oportunidad.

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