De las células plasmáticas al mieloma múltiple by Revista Medicina y Salud Pública (MSP)

De las células plasmáticas al mieloma múltiple Bradicardia en adolescente positivo a COVID-19, un síntoma aislado nunca antes reportado en Puerto Rico

Condición reumática

se disfraza con atípica sintomatología que atacó al pulmón

Tratamiento y evaluación de pacientes con posible infarto al corazón en tiempos de COVID-19

Revisión de la enfermedad de células falciformes, actualización desde Puerto Rico

Salud Pública: La enorme demanda de cannabis contamina más que las minas de carbón Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

CONDICIÓN REUMÁTICA SE DISFRAZA CON ATÍPICA SINTOMATOLOGÍA QUE ATACÓ AL PULMÓN

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ACTUALIDAD | CASO CLÍNICO Belinda Burgos Jefa de Redacción MSP

n entrevista con Medicina y Salud Pública, la Dra. Sherli Marie Martínez Rodríguez, médico internista, narró cómo la enfermedad reumatológica conocida como dermatomiositis se presentó de forma atípica en una paciente puertorriqueña. En tiempos de Covid-19, la extraña condición llevó a los especialistas a evaluar a la paciente que se presentó en la sala de emergencias del hospital Auxilio Mutuo con fatiga, dolor, inflamación y marcas en su piel en el área de las manos. El diestro equipo de profesionales de la salud buscaba descartar un cuadro de neumonía a causa del nuevo Covid 19 y diversas complejidades en los pulmones que le fueron halladas. Luego de otros análisis se percataron de que la paciente tenía pápulas de Gottron, que son unas induraciones en las coyunturas de las manos. Esta manifestación es una característica de la dermatomiositis. La paciente tenía edemas en las manos, entre las uñas, la cutícula alrededor de las uñas estaba inflamada y le producía mucho dolor. Cuando la paciente sale de este cuadro, recibió la asistencia de un equipo multidisciplinario integrado por 7 doctores: una reumatóloga, un infectólogo, un neumólogo, un internista, un hematólogo oncólogo, un gastroenterólogo y un doctor de medicina física y rehabilitación. La paciente logró recuperarse luego de permanecer hospitalizada durante un mes y medio. La lección clínica para los especialistas se basa en la importancia de los casos atípicos. En especial porque ya se ha notado que es posible que la dermatomiositis ataque el pulmón. La literatura médica establece que la letalidad es alta ubicándose en un 60%.

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Cuando el mieloma múltiple recurre,

mire hacia el futuro con SARCLISA ¿Qué es SARCLISA?

SARCLISA es un medicamento recetado usado en combinación con pomalidomida y dexametasona para tratar a adultos que han recibido al menos 2 terapias previas, incluidos lenalidomida y un inhibidor de proteasoma, para tratar el mieloma múltiple. No se conoce si SARCLISA es seguro y eficaz en niños.

Está comprobado que SARCLISA ayuda a extender el tiempo que las personas viven sin empeoramiento del mieloma múltiple En un estudio de 307 personas con mieloma múltiple recividante y refractario, SARCLISA administrado con Pomalyst® (pomalidomida) y dexametasona (Pd) extendió el tiempo que las personas vivieron sin empeoramiento del mieloma múltiple en comparación con Pd sola (mediana de 11.5 meses vs. 6.5 meses).

Información de seguridad importante

No reciba SARCLISA si tiene antecedentes de una reacción alérgica severa al isatuximab-irfc o a cualquiera de los ingredientes de SARCLISA (vea una lista de los ingredientes en la Información completa para la Prescripción). Antes de recibir SARCLISA, infórmele a su profesional del cuidado de la salud acerca de todas sus condiciones médicas, incluido si: • está embarazada o tiene planes de quedar embarazada. SARCLISA puede hacerle daño al feto. No debe recibir SARCLISA durante el embarazo. — Las mujeres que pueden quedar embarazadas deben usar un método de control del embarazo efectivo durante el tratamiento y por 5 meses después de la última dosis de SARCLISA. Hable con su profesional del cuidado de la salud acerca de los métodos de control del embarazo que puede usar durante este tiempo. Déjele saber a su profesional del cuidado de la salud de inmediato si cree que está embarazada o si queda embarazada durante el tratamiento de SARCLISA. • está lactando o tiene planes de lactar. No se conoce si SARCLISA pasa a la leche materna. No debe lactar durante el tratamiento con SARCLISA.

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Déjele saber a su profesional del cuidado de la salud acerca de todos los medicamentos que usa, incluidos los recetados y los que no requieren receta, vitaminas y suplementos herbarios. ¿Cómo recibiré SARCLISA? • SARCLISA lo administra su profesional del cuidado de la salud por vía intravenosa (IV) en su vena. • SARCLISA se administra en ciclos de tratamientos de 28 días (4 semanas), junto con las medicinas pomalidomida y dexametasona. — En el ciclo 1, SARCLISA se administra, por lo general, semanalmente. — Comenzando en el ciclo 2, SARCLISA se administra, por lo general, cada 2 semanas. Su profesional del cuidado de la salud decidirá por cuánto tiempo debe recibir SARCLISA. • Si no asiste a alguna cita, llame a su profesional del cuidado de la salud lo antes posible para reprogramar su cita. • Su profesional del cuidado de la salud le dará medicinas antes de cada dosis de SARCLISA, para ayudar a reducir el riesgo de reacciones a la infusión (hacerlas menos frecuentes y severas). ¿Cuáles son los efectos secundarios posibles de SARCLISA? SARCLISA puede causar efectos secundarios graves, entre ellos: • Reacciones a la infusión. Las reacciones a la infusión son comunes con SARCLISA y, algunas veces, son severas.

Conozca si SARCLISA puede ser adecuado para usted. Visite SARCLISA.com/considering-sarclisa.

— Su profesionaldel cuidado de la salud le recetará medicinas antes de cada infusión de SARCLISA para ayudar a reducir el riesgo de reacciones a la infusión o para ayudar a que cualquier reacción a la infusión sea menos severa. Se le dará seguimiento por la posibilidad de reacciones a la infusión durante cada dosis de SARCLISA. — Su profesional del cuidado de la salud puede reducir la velocidad o detener la infusión, o suspender el tratamiento de SARCLISA completamente si tiene una reacción a la infusión. Déjele saber a su profesional del cuidado de la salud de inmediato si desarrolla alguno de los siguientes síntomas de reacción a la infusión durante o en el lapso de 24 horas después de una infusión de SARCLISA: sentirse falto de aliento, tos, escalofríos, náusea. • Disminución del recuento de glóbulos blancos. La disminución del recuento de glóbulos blancos es común con SARCLISA y ciertos glóbulos blancos pueden disminuir de manera severa. Puede correr un mayor riesgo de adquirir ciertas infecciones, como infecciones del tracto respiratorio superior e inferior. Su profesional del cuidado de la salud verificará sus recuentos de glóbulos durante el tratamiento con SARCLISA. Su profesional del cuidado de la salud puede recetarle antibióticos o antivirales para ayudar a prevenir infección, o una medicina para ayudar a aumentar sus recuentos de glóbulos blancos durante el tratamiento con SARCLISA.

Déjele saber a su profesional del cuidado de la salud de inmediato si desarrolla alguna fiebre o síntomas de infección durante el tratamiento con SARCLISA. • Riesgo de cánceres nuevos. Han ocurrido cánceres nuevos en personas durante el tratamiento con SARCLISA. Su profesional del cuidado de la salud le dará seguimiento por la posibilidad de cánceres nuevos durante el tratamiento con SARCLISA. • Cambios en las pruebas de sangre. SARCLISA puede afectar los resultados de las pruebas de sangre para determinar su tipo de sangre. Su profesional del cuidado de la salud le hará pruebas de sangre para determinar su tipo de sangre antes de comenzar el tratamiento con SARCLISA. Déjele saber a todos sus profesionales del cuidado de la salud que está recibiendo tratamiento con SARCLISA antes de recibir transfusiones de sangre. Los efectos secundarios más comunes de SARCLISA incluyen: infección pulmonar (neumonía), disminución del recuento de glóbulos rojos (anemia), infección del tracto respiratorio superior, disminución del recuento de plaquetas (trombocitopenia), diarrea. Estos no son todos los efectos secundarios posibles de SARCLISA. Para más información, pregúntele a su profesional del cuidado de la salud o al farmacéutico. Vea el resumen breve de SARCLISA en la próxima página. Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

Información para el paciente SARCLISA® (sar-cli-sa) (isatuximab-irfc) en inyección SARCLISA se usa en combinación con otros medicamentos conocidos como pomalidomida y dexametasona. Debe leer también la Guía del medicamento que viene con pomalidomida. Puede solicitar a su profesional del cuidado de la salud o farmacéutico información acerca de dexametasona.

¿Qué es SARCLISA? SARCLISA es un medicamento recetado usado en combinación con pomalidomida y dexametasona para tratar a adultos que han recibido al menos 2 terapias previas, incluidos lenalidomida y un inhibidor de proteasoma, para tratar el mieloma múltiple. No se conoce si SARCLISA es seguro y eficaz en niños. No debe recibir SARCLISA si tiene antecedentes de una reacción alérgica severa al isatuximab-irfc o a cualquiera de los ingredientes de SARCLISA. Vea la lista completa de ingredientes de SARCLISA al final de esta página.

¿Qué debo decirle a mi profesional del cuidado de la salud antes de recibir SARCLISA? Antes de recibir SARCLISA, infórmele a su profesional del cuidado de la salud acerca de todas sus condiciones médicas, incluido si: • está embarazada o tiene planes de quedar embarazada. SARCLISA puede hacerle daño al feto. No debe recibir SARCLISA durante el embarazo. — Las mujeres que pueden quedar embarazadas deben usar un método de control del embarazo efectivo durante el tratamiento y por 5 meses después de la última dosis de SARCLISA. Hable con su profesional del cuidado de la salud acerca de los métodos de control del embarazo que puede usar durante este tiempo. Déjele saber a su profesional del cuidado de la salud de inmediato si cree que está embarazada o si queda embarazada durante el tratamiento de SARCLISA. • está lactando o tiene planes de lactar. No se conoce si SARCLISA pasa a la leche materna. No debe lactar durante el tratamiento con SARCLISA. Déjele saber a su profesional del cuidado de la salud acerca de todos los medicamentos que usa, incluidos los recetados y los que no requieren receta, vitaminas y suplementos herbarios.

¿Cómo recibiré SARCLISA? • SARCLISA lo administra su profesional del cuidado de la salud por vía intravenosa (IV) en su vena. • SARCLISA se administra en ciclos de tratamientos de 28 días (4 semanas), junto con las medicinas pomalidomida y dexametasona. — En el ciclo 1, SARCLISA se administra, por lo general, semanalmente. — Comenzando en el ciclo 2, SARCLISA se administra, por lo general, cada 2 semanas. Su profesional del cuidado de la salud decidirá por cuánto tiempo debe recibir SARCLISA. • Si no asiste a alguna cita, llame a su profesional del cuidado de la salud lo antes posible para reprogramar su cita. • Su profesional del cuidado de la salud le dará medicinas antes de cada dosis de SARCLISA, para ayudar a reducir el riesgo de reacciones a la infusión (hacerlas menos frecuentes y severas).

¿Cuáles son los efectos secundarios posibles de SARCLISA? SARCLISA puede causar efectos secundarios graves, entre ellos: • Reacciones a la infusión. Las reacciones a la infusión son comunes con SARCLISA y, algunas veces, son severas. — Su profesional del cuidado de la salud le recetará medicinas antes de cada infusión de SARCLISA para ayudar a reducir el riesgo de reacciones a la infusión o para ayudar a que cualquier reacción a la infusión sea menos severa. Se le dará

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seguimiento por la posibilidad de reacciones a la infusión durante cada dosis de SARCLISA. — Su profesional del cuidado de la salud puede reducir la velocidad o detener la infusión, o suspender el tratamiento de SARCLISA completamente si tiene una reacción a la infusión. Déjele saber a su profesional del cuidado de la salud de inmediato si desarrolla alguno de los siguientes síntomas de reacción a la infusión durante o en el lapso de 24 horas después de una infusión de SARCLISA: — sentirse falto de aliento — tos

— escalofríos — náusea

• Disminución del recuento de glóbulos blancos. La disminución del recuento de glóbulos blancos es común con SARCLISA y ciertos glóbulos blancos pueden disminuir de manera severa. Puede correr un mayor riesgo de adquirir ciertas infecciones, como infecciones del tracto respiratorio superior e inferior. Su profesional del cuidado de la salud verificará sus recuentos de glóbulos durante el tratamiento con SARCLISA. Su profesional del cuidado de la salud puede recetarle antibióticos o antivirales para ayudar a prevenir infección, o una medicina para ayudar a aumentar sus recuentos de glóbulos blancos durante el tratamiento con SARCLISA. Déjele saber a su profesional del cuidado de la salud de inmediato si desarrolla alguna fiebre o síntomas de infección durante el tratamiento con SARCLISA. • Riesgo de cánceres nuevos. Han ocurrido cánceres nuevos en personas durante el tratamiento con SARCLISA. Su profesional del cuidado de la salud le dará seguimiento por la posibilidad de cánceres nuevos durante el tratamiento con SARCLISA. • Cambios en las pruebas de sangre. SARCLISA puede afectar los resultados de las pruebas de sangre para determinar su tipo de sangre. Su profesional del cuidado de la salud le hará pruebas de sangre para determinar su tipo de sangre antes de comenzar el tratamiento con SARCLISA. Déjele saber a todos sus profesionales del cuidado de la salud que está recibiendo tratamiento con SARCLISA antes de recibir transfusiones de sangre. Los efectos secundarios más comunes de SARCLISA incluyen: • infección pulmonar (neumonía) • disminución del recuento de glóbulos rojos (anemia) • infección del tracto respiratorio superior

• disminución del recuento de plaquetas (trombocitopenia) • diarrea

Estos no son todos los efectos secundarios posibles de SARCLISA. Para más información, pregúntele a su profesional del cuidado de la salud o al farmacéutico. Llame a su médico para obtener consejo acerca de los efectos secundarios. Puede notificar los efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088.

¿Cuáles son los ingredientes de SARCLISA? Ingrediente activo: isatuximab-irfc Ingredientes inactivos: histidina, histidina clorhidrato monohidratado, polisorbato 80, sucrosa y agua para inyección. SARCLISA es una marca registrada de Sanofi © 2020 sanofi-aventis U.S. LLC. Para más información, visite www.sanofi-aventis.us o llame al 1-800-633-1610. Esta Información para el paciente ha sido aprobada por la Administración Federal de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos.

Expedido: marzo 2020

Educación +auto-cuidado +Excelencia Profesional +Adherencia Terapéutica =Salud y Cardiología

Salud y Cardiología Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

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CONTENIDO

REVISIÓN DE LA ENFERMEDAD DE CÉLULAS FALCIFORMES, ACTUALIZACIÓN DESDE PUERTO RICO

BRADICARDIA EN ADOLESCENTE POSITIVO A COVID-19, UN SÍNTOMA AISLADO NUNCA ANTES REPORTADO EN PUERTO RICO

MÚLTIPLES VARIANTES DE NUEVOS GENES Y LA POBLACIÓN PUERTORRIQUEÑA HOMOCIGÓTICA MIXTA EN EL HOSPITAL INFANTIL SAN JORGE EN SAN JUAN, PUERTO RICO

SOSPECHA DE SURCO PERINEAL HEREDITARIO, UN RARO DEFECTO CONGÉNITO DE LA LÍNEA MEDIA DEL PERINEO EN UN RECIÉN NACIDO

TELEMEDICINA: UNA OPCIÓN VIABLE EN TIEMPOS DE PANDEMIA

EDITOR FUNDADOR Juan Carlos Orengo Valverde, MD, MPH, PhD EDITOR Alberto Santiago Cornier, MD, PhD PRINCIPAL OFICIAL EJECUTIVO Pedro Carlos Lugo Hernández III, P.A PRESIDENTA Y FUNDADORA Glorybelle Hernández Figueroa, MBA VICEPRESIDENTA Y FUNDADORA Laila Paloma Lugo, MBA CONTABILIDAD Julio Soto ADMINISTRACIÓN Marta Ivelisse Vélez Ramos, MBA, MARKETING Y SERVICIOS 360 Ivelisse Cortés,Yasmin Morell PERIODISTAS Belinda Burgos, Grenda Rivera, Mayra Acevedo, Luis Penchi ARTISTAS GRÁFICOS Natalia Zoé Rivera Torres DIRECTORA AUDIOVISUAL Fabiola Plaza REALIZADORA AUDIOVISIAL Salomé Mateus FOTOS Revista Medicina y Salud Pública DIRECCIÓN GENERAL Carlos Alexis Lugo Marrero DISTRIBUCIÓN OFICINAS Y TORRES MÉDICAS Editorial Mundo ENVÍO DE REVISTAS Y DISTRIBUCIÓN A GRUPOS MÉDICOS Servicio de correo postal/Comunicación Inteligente Para ventas y otros servicios pueden comunicarse al 787.848.3333, msp@editorialmundo.com o www.medicinaysaludpublica.com Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública ISSN 1937-8521 COMITÉ EDITORIAL CIENTÍFICO COMITÉ EDITORIAL Olga Rodríguez, MD - Decana Escuela de Medicina de Ponce (Puerto Rico), Vivian Green, LND, MS, PhD, Sub editora y fundadora (Puerto Rico), José Cordero, MD, MPH - Exdecano Escuela Graduada Salud Pública Recinto de Ciencias Médicas UPR (Puerto Rico), Ángeles Rodríguez, MD, MPH (Puerto Rico), Simón Carlo, MD (Puerto Rico), Bárbara Rosado, MD (Puerto Rico), Idhaliz Flores PhD (Puerto Rico), Jesús Cruz-Correa, MD, FACOG (Puerto Rico), Rafael Bredy, MD, LicMTo, MBE, MS (Puerto Rico), David Caseida, MD, FACOG, (Puerto Rico), José Capriles, MD, MHSA (Puerto Rico) Joaquín Laboy, MD, FACOG (Puerto Rico), Luis Adrian Rivera Pomales, MD, PEMBA, MPH, CMQ (Puerto Rico), Juan Fernández, MS, PhD (Puerto Rico), Nuria Sebate, MD (Puerto Rico), Pedro Amador, MD, MPH (Puerto Rico), Nydia Cappas, PsyD (Puerto Rico), Luis Franco, MD (Puerto Rico), Federico Montealegre, DVM, PhD, Msc (Puerto Rico), Nydia Ortiz, PsyD (Puerto Rico), José Pons, PhD, FPPR (Puerto Rico), Esdrás Vélez, JD, MPH (Puerto Rico), Diego Zavala, MSc, PhD, (Puerto Rico), Ana Torres-Martín, MD (Puerto Rico), Julio Cádiz, MD, MPH (Puerto Rico), Rafael Gómez-Cuevas (Colombia), José Javier Orengo, PhD(c) (España), Cesar A. Del Rey, MD (Panamá), Pedro Serrano, MD, PhD (España), Luis Serra-Majem, MD, PhD (España), José Ramón Calvo, MD, PhD (España). Síguenos en www.medicinaysaludpublica.com, www.facebook.com/revistamsp, en Twitter @revistamsp, en LinkedIn como Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública. Las normas editoriales de la Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública para la publicación de artículos originales y cartas al editor pueden ser accesadas en la página web: www.medicinaysaludpublica.com, y solicitadas a través de msp@editorialmundo.com. Medicina y Salud Pública es propiedad de publicaciones mundo. Medicina es una publicación de la REVISTA PUERTORRIQUEÑA DE MEDICINA Y SALUD PÚBLICA. Medicina y Salud Pública tiene como política corregir y aclarar cualquier información incorrecta que pueda ser publicada en su revista. Medicina y Salud Pública no asume responsabilidad alguna por los anuncios, artículos y otros servicios anunciados en nuestra publicación. Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

A L B HA CTABLE E T E IND Indetectable significa llegar a un punto donde la cantidad de VIH en tu sangre es tan baja que no puede ser mesurado. Es importante para tu salud y es muy poco probable que se pase el VIH a una pareja. Comienza a hablar Detiene el VIH.

Comenzar y continuar el tratamiento ayudará a que sea indetectable. Habla acerca de las opciones que funcionen para ti.

cdc.gov/StartTalking /ActAgainstAIDS Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública /StartTalkingHIV 10 @TalkHIV

EDITORIAL

ALBERTO SANTIAGO CORNIER, EDITOR JEFE DIVISIÓN DE GENÉTICA DEL SAN JORGE CHILDREN’S HOSPITAL DIRECTOR CENTRO INVESTIGACIONES CLÍNICAS DEL SAN JORGE CHILDREN’S HOSPITAL CATEDRÁTICO ASOCIADO DE LA UNIVERSIDAD CENTRAL DEL CARIBE, DEPARTAMENTO DE PEDIATRÍA CATEDRÁTICO ASOCIADO DE LA PONCE HEALTH SCIENCES UNIVERSITY, DEPARTAMENTO DE SALUD PÚBLICA PRÁCTICA PRIVADA TORRE MÉDICA HOSPITAL SAN JORGE Y SER DE PUERTO RICO

a población adulta en Estados Unidos y Puerto Rico tendrá acceso a la vacuna contra el COVID-19 para finales de mayo, de acuerdo con el presidente Joe Biden. El ritmo de vacunación actual supera unas dos millones de dosis al día. En Puerto Rico, al momento de redactar estas líneas, había más de setecientas mil personas inoculadas y más de un millón de vacunas administradas. La campaña

de inmunización avanza gracias al trabajo en equipo de Voces, Colegio de Médicos Cirujanos de Puerto Rico, el Departamento de Salud y la Guardia Nacional de Puerto Rico. Sin embargo, la agencia de la ONU encargada de velar por la salud mundial, denunció la brecha de vacunas contra el COVID 19 administradas en los países con mayor poder adquisitivo y las administradas a través del mecanismo COVAX. COVAX es parte de un esfuerzo global sin precedentes para suministrar vacunas para al menos el 20% de la población de cada país participante durante 2021, con el fin de proteger a las personas en mayor riesgo de presentar formas graves de COVID-19 y salvar vidas. En las Américas, cerca de 36 países recibirán vacunas a través del Mecanismo COVAX, de los cuales 26 lo harán con financiamiento propio y otros diez lo harán sin costo. El Fondo Rotatorio de la Organización Panamericana para la Salud es el mecanismo designado por COVAX para adquirir las vacunas en nombre de los países de la región. COVAX está codirigido por Gavi, la Alianza para las Vacunas, la Organización Mundial de la Salud y la Coalición para las Innovaciones en la Preparación ante las Epidemias (CEPI), y trabaja en asociación con UNICEF, el Fondo Rotatorio de la OPS, así como con el Banco Mundial, organizaciones de la sociedad civil, fabricantes y otros. Cabe destacar que desde enero de 2020, el doctor Tedros Adhanom Ghebreyesus había advertido que el mundo estaba “al borde de un

catastrófico fracaso moral, a menos que se tomaran medidas urgentes para garantizar una distribución equitativa de las vacunas”. “Tenemos los medios para evitar este fracaso, pero es sorprendente lo poco que se ha hecho para evitarlo”, dijo. Además, la desigualdad en la distribución de las vacunas no es solo un ultraje moral, sino que, epidemiológicamente, es algo contraproducente. Algunas naciones están compitiendo para vacunar a toda su población, mientras que otros países no tienen nada. Esto hace necesario compartir las licencias de vacunación. AstraZeneca, la vacuna solidaria Recientemente, por ejemplo, se entrevistó al director ejecutivo de AstraZeneca, Pascal Soriot, sobre los desafíos compartidos que enfrentamos para aumentar la producción y lanzar vacunas. Hasta ahora, AstraZeneca es la única empresa desarrolladora de vacunas que ha hecho una contribución significativa a la equidad de las vacunas, al otorgar licencias de su tecnología a varias otras compañías, incluida SK Bio en la República de Corea y el Serum Institute of India, que ha producido más del 90% de las vacunas que hasta ahora se han distribuido a través de COVAX. Pero no es suficiente y se necesitan más productores de vacunas que sigan este ejemplo y otorguen licencias de su tecnología a otras empresas.

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MSP CASO / CLÍNICO

BRADICARDIA EN ADOLESCENTE POSITIVO A COVID-19, UN SÍNTOMA AISLADO NUNCA ANTES REPORTADO EN PUERTO RICO

MARIEN FELIPE, PGY-3, CHRISTIAN E. NIEVES, PGY-3; TANIA RIERA, PGY-1; EDITADO POR: DRA. JINETTE SANTOS RODRIGUEZ, RESEARCH FELLOW RESIDENTES DE PEDIATRÍA DEL HOSPITAL MUNICIPAL

a enfermedad por coronavirus ( COV I D -19) ha tenido una propagación rápida a nivel mundial. Los síntomas más reportados han sido respiratorios, cardiacos y gastroentéricos. A continuación presentamos el caso de un adolescente masculino de 19 años , residente en San Juan Puerto Rico sin antecedentes de enfermedad sistémica que comienza con múltiples episodios de diarreas y vómitos tres días antes de ser admitido en Hospital Municipal. Además presentó dolor de pecho y decaimiento. Fue diagnosticado con COVID-19 a través del test de PCR. También se presentó con tres episodios aislados de bradicardia . Laboratorios básicos y estudios de imagen resultaron negativos. Estos episodios de bradicardia se resolvieron espontáneamente. Casos similares a este con bradicardia aislada no habían sido anteriormente reportados en Puerto Rico.

ABSTRACT This is a case report of a healthy 19-yearold male who started with multiple episodes of watery diarrhea 3 days before admission. Patient PCR for COVID-19 test was positive. He also developed three isolated and sporadic episodes of bradycardia. Laboratories , electrocardiogram and echocardiogram were done and informed negatively with no electrical or structural heart changes. Patient bradycardia resolved without intervention and no other symptoms were reported during episodes. As we describe in this case, COVID-19 infection can have multi systemic manifestations that can range from an isolated bradycardia to severe hypoxia and inflammatory changes that can damage cardiac pacemaker

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cells. Reporting those symptoms will be very important for the understanding of the pathophysiology of this novel disease. PALARAS CLAVES COVID-19, bradicardia, adolescente, paciente pediátrico con COVID-19 KEY WORDS COVID-19, bradycardia, adolescent, pediatric patient with COVID-19

MSP CASO / CLÍNICO

"ES IMPORTANTE ENTENDER QUE EL MONITOREO CONSTANTE Y EL SEGUIMIENTO DE CERCA DE LOS PACIENTES CON COVID-19 DEBE SER MUY ESTRICTO UNA VEZ EL PACIENTE ES DADO DE ALTA. LAS COMPLICACIONES ASOCIADAS AL VIRUS EN LA ETAPA CONVALECIENTE AÚN ESTÁN POR CONOCERSE"

Desde el primer caso de enfermedad por coronavirus (COVID-19) que fue reportado en Wuhan, China, la enfermedad causada por el mismo, ha tenido una propagación rápida y letal causando una pandemia de magnitud global. Personas de cualquier edad están a riesgo de contagiarse. Los síntomas pueden variar desde leves, moderados o severos, siendo las manifestaciones gastrointestinales, respiratorias y cardíacas las más descritas en pacientes con COVID-19. El fallo cardiaco agudo ha sido la complicación más reportada con un 8%-12% de los pacientes presentando estos síntomas. Eventos coronarios, disfunción ventricular, edema pulmonar agudo y arritmias también han sido complicaciones comunes observadas en Unidades de Cuidados Intensivos. Durante el mes de Agosto 2020 tuvimos un caso de un adolescente masculino de 19 años, sin historial médico de enfermedades o alergias conocidas, que presentó con tres días de evolución de diarreas y vómitos asociados a dolor de pecho y malestar general. El paciente fue evaluado en la sala de emergencias y se encontró moderadamente deshidratado y afebril. Fue admitido al piso de Pediatría del Hospital Municipal de San Juan con sospecha de enfermedad por intoxicación alimentaria versus síndrome viral. Durante la hospitalización fue diagnosticado con COVID-19 a través una prueba molecular de PCR.

Lo más llamativo y raro del caso fue la presentación súbita y aislada de los episodios de bradicardia moderada asintomática. Los laboratorios básicos que incluían enzimas cardiacas fueron ordenados, además de estudios de imagen como placa de pecho y un electrocardiograma. El paciente fue evaluado por el cardiólogo y tanto los laboratorios básicos y estudios de imagen fueron negativos. No se encontró evidencia de trastornos cardíacos, eléctricos o estructurales. Estos episodios de bradicardia se resolvieron espontáneamente sin ninguna intervención médica. No se reportó ningún otro episodio similar durante su hospitalización bajo el servicio de Pediatría. Como pudimos apreciar, este caso nos demuestra que las infecciones por COVID-19 en pacientes pediátricos pueden tener diversidad de manifestaciones sistémicas que pueden variar desde disminución en el ritmo cardiaco, hipoxia, cambios inflamatorios sistémicos que a su vez pueden ser causantes de daño permanente a los órganos como el corazón. Reportar estos síntomas aislados y su presentación súbita es de vital importancia pues nos permite entender la patofisiología, así como el curso y las complicaciones asociadas a esta enfermedad. Los pediatras, así como el personal de salud que trabaja directamente con los pacientes deben estar alerta a esta sintomatología, que aunque benigna en su naturaleza, podría tener efectos adversos en la salud del paciente. Es importante entender que el monitoreo constante y el seguimiento de cerca de los pacientes con COVID-19 debe ser muy estricto una vez el paciente es dado de alta. Las complicaciones asociadas al virus en la etapa convaleciente aún están por conocerse. Es nuestra responsabilidad estar alerta ante estas complicaciones, informar a los pacientes y familiares y compartir con nuestros colegas los hallazgos más importantes que pueden poner en riesgo la vida de nuestros pacientes.

BIBLIOGRAFÍA: 1. El u w a m a A m a ra t u n g a, Douglas S Cor win, Lynn Moran, Richard Synder;(2020), Bradycardia in Patients With COVID-19: A Calm Before the Storm?, Cereus Jun12(6), 1-8. 2.Ikeuchi, K., Saito, M., Yamamoto, S., Nagai, H., & Adachi, E. (2020). Relative Bradycardia in Patients with M il d - t o - M o d e ra t e C o ro n a virus Disease, Japan. Emerging Infectious Diseases, 26(10), 2504-2506. 3.He J, Wu B, Chen Y, (2020);Characteristic electro cardiographic manifestation in patients with COVID-19, Canadian J Cardiology, Vol 36, 961-964. 4.Fan Ye MD, PhD; Mohamad Hatahet, MD; Mohamed A. Youniss, MD; Hale Z. Toklu, PhD; Joseph J. Mazza, MD; Steven Yale, MD; (2020), The Clinical Significance of Relative Bradycardia, WMJ, Vol 117, 73-78.

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MÚLTIPLE Mieloma

Una retrospectiva

CARLOS ORTIZ HIDALGO, MD DEPARTAMENTO DE BIOLOGÍA CELULAR Y TISULAR, UNIVERSIDAD PANAMERICANA. DEPARTAMENTO DE PATOLOGÍA, CENTRO MÉDICO ABC, MÉXICO, DF.

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Figura 1. Santiago Ramón y Cajal. Dibujo de células plasmáticas por Cajal. Manual de anatomía patológica general, seguido de un resumen de microscopia aplicada a la histología y bacteriología patológicas. Barcelona: Imprenta de la Casa provincial de Caridad; 1890:185-187.

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RESUMEN

n una serie de artículos publicados entre 1844 y 1850, Solly, Dalrymple, Bence-Jones y Macintyre describieron las características de la enfermedad entonces conocida como “Mollities ossium” y posteriormente llamada por von Rustizky mieloma múltiple. En 1889 Otto Kahler describió un paciente con dolor óseo progresivo y proteinuria y en la autopsia encontró células grandes y redondas sugerentes de mieloma múltiple. Ramón y Cajal en 1890 describió las células plasmáticas (las células cianófilas de Cajal), Waldeyer las llamó Plasmazellen y Marschalkó describió sus características maduras. En 1900, Homer-Wright, en un caso de autopsia de un paciente de 54 años de edad, describió el origen celular del mieloma múltiple. Bayne-Jones y Wilson, en 1922, encontraron dos grupos de proteínas de Bence-Jones proteínas y en 1956 la relación entre las proteínas de Bence-Jones y las proteínas séricas del mieloma múltiple fueron demostradas por Kongord and Lipari. Edelman y Gally demostraron en 1962, que las cadenas ligeras del suero de proteínas del mieloma IgG y las proteínas de Bence-Jones eran idénticas. El mieloma múltiple ha sido conocido por más de 100 años y mucho se sabe sobre la célula de origen, patogénesis, biología molecular y tratamiento; sin embargo, su origen es aún un enigma. ABSTRACT In a series of articles published between 1844 and 1850, Solly, Dalrymple, Bence-Jones and Macintyre described the essential features of the disease then known as “Molleties ossium” and later named by von Rustizky as multiple myeloma. In 1889 Otto Kahler described a patient with progressive bone pain and proteinuria and at autopsy he found large, rounded cells, consistent with multiple myeloma. Ramon y Cajal described in 1890 the plasma cell (the cyanophile cells of Cajal), Waldeyer called them Plasmazellen and Marschalkó described its mature characteristics. In 1900 Homer-Wright in an autopsy case of a 54 year of patient, described the cell origin of multiple myeloma. Bayne-Jones and Wilson in 1922 first found two distinct groups of Bence-Jones proteins and in 1956 the relationship between Bence-Jones proteins and the serum proteins of multiple myeloma was demonstrated by Kongord and Lipari. Edelman and Gally demonstrated in 1962, that the light chains from serum IgG myeloma protein and the Bence-Jones proteins were identical. While multiple myeloma has been known for over 100 years, much has been learned about the cell origin, its pathogenesis, molecular biology, and treatment; however, its cause is still an enigma.

PALABRAS CLAVE célula plasmática, mieloma múltiple, historia de la medicina. KEY WORDS plasma cell, multiple myeloma. history of medicine.

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LA HISTORIA

a historia del mieloma múltiple ha sido, como la afirma Robert Kyle, una odisea de descubrimientos, donde personas de diferentes disciplinas científicas han hecho aportaciones al conocimiento de esta enfermedad.1,2 Los tumores de células plasmáticas han recibido en el trascurso de la historia, términos tan diversos como el de mieloma de Mallory, plasmoma de Hoffmann, sarcoma plasmocitario de Luké, linfoma medular de Herrman y Morel, mieloma linfoide de MacCallum, premielocitoma de Martín y Colradt, enfermedad de Kahler-Bozzolo, enfermedad de von Rusitzky o enfermedad de Huppert.3 La clasificación de la OMS 2008 engloba en el término de “neoplasias de células plasmáticas” a la gammapatía monoclonal de significado incierto, al mieloma de células plasmáticas (mieloma múltiple), al plasmocitoma (solitario de hueso y extra óseo), a las enfermedades de depósito de inmunoglobulinas y al mieloma osteoesclerótico.4 El mieloma múltiple tiene una incidencia anual aproximada de 4.3 pacientes por cada 100,000 habitantes y constituye aproximadamente 10% de todas las neoplasias hematológicas.4-6 Ésta es una neoplasia heterogénea con presentación clínica y evolución variable que puede presentarse como un estadio “premaligno” asintomático que en ocasiones, y bajo circunstancias no bien conocidas, puede evolucionar a la afección sistémica.7 Esta enfermedad ha estado presente desde épocas remotas, pues han sido informados huesos de nativos americanos de 200 a 1450 años antes de Cristo con lesiones líticas sugerentes de mieloma múltiple.8

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Después de la primera descripción clínica del mieloma múltiple realizada en Inglaterra siguieron diversos y originales descubrimientos relacionados con esta enfermedad, que con los hallazgos moleculares recientemente descritos, nos han dado mejor entendimiento en la biología y comportamiento de las neoplasias de células plasmáticas. 5,6 Además, la emergencia de medicamentos como la talidomida y su derivado la lenolidamida, y el inhibidor de proteosomas Bortezomib, han contribuido a mejorar la supervivencia de los pacientes con mieloma múltiple.6,9,10 En Inglaterra, entre 1844 y 1850, Samuel Solly, John Dalrymple, Henry Bence-Jones y William Macintyre protagonizaron el inicio del reconocimiento de lo que hoy llamamos mieloma múltiple.1,11 Describieron las peculiaridades clínicas, las propiedades de las proteínas de la orina y las características anatomopatológicas de esta enfermedad maligna que afecta a los huesos y los ablanda, llamada entonces enfermedad de huesos blandos o mollities ossium. Siguió el descubrimiento histológico por Ramón y Cajal de la célula plasmática, y a principios de 1900 Homer-Wright, al integrar todo lo anterior, y concluir que el origen celular del mieloma son las células plasmática malignas, se cerró la primera interrogante, planteada 50 años antes sobre le origen de los huesos reblandecidos.1,6,9,10 ¿Habrán visualizado todos estos personajes lo que venía?; descubrimientos posteriores en inmunología, bioquímica y biología molecular han dado pautas para tratamientos específicos y poder mejorar la condición de los pacientes aquejados con esta enfermedad. LA CELULA PLASMÁTICA En 1877, Paul Ehrlich (1854-1915), quien obtuvo el premio Nobel en Medicina en 1908 por sus estudios de inmunología (que compartió con IIya Metchnikov –1845- 1916–), demostró metacromasia acentuada, por medio del uso de tinciones de anilinas en unas células que llamó mastocitos tisulares (Gewebsmastzellen).12 Posiblemente estas células correspondían a células plasmáticas, pero hay mucha controversia al respecto.12,13 Dos años antes, Heinrich Wilhelm Gottfried von Waldeyer (1836-1921), alumno de Virchow, había descrito células redondas con abundante citoplasma localizadas en la adventicia de arteriolas, vénulas y capilares, que llamó “Plasmazellen”, para distinguirlas de las “Flügzelle” o células de citoplasma escaso.13 Estas células descritas por Waldeyer fueron divididas por Ehrlich y Westphal en eosinófilas, violetófilas (mastzellen o células cebadas o corpúsculos de Ehrlich) e incoloras.14 Es posiblemente que estas “Plasmazellen” correspondían a lo que hoy conocemos como células plasmáticas, pero igualmente hay gran polémica a cerca de esto. Paul Gerson Unna (1859-1929), quien había sido alumno de Waldeyer y posteriormente profesor de dermatología histología de la Universidad de Hamburgo, en sus estudios de pacientes con lupus en 1891 y utilizando el método de azul de policromo, identificó células con basofilia citoplásmica intensa que posiblemente correspondían a células plasmáticas; sin embargo, la basofilia es una propiedad que no es exclusiva de éstas, por lo que no hay seguridad de que Unna hubiera observado verdaderas células plasmáticas.14 Incluso fue el mismo Unna, en el Congreso Internacional de Medicina celebrado

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en Madrid en 1903, quien en su conferencia atribuyó la prioridad del descubrimiento de estas células a Cajal.14,15 Santiago Ramón y Cajal (1852- 1934) en 1890 identificó a las células plasmáticas en un estudio de condilomas sifilíticos (que se conocía entonces como sifiloma de Wagner).13 Cajal las llamó ‘célula embrionaria’, ‘células sifilíticas’ o ‘corpúsculos cianófilos’ término empleado por las características azul-violeta de su citoplasma.13 (Figura 1). En su descripción Cajal dice: … se observa… unos corpúsculos de pequeña talla, poliédricos o irregularmente redondeados de contorno correcto, mononucleados, y caracterizados, sobre todo, por la afinidad especial que su protoplasma posee, para las anilinas básicas. Los colores que mas energéticamente las tiñe son: el azul de metileno y la tionina rectis que deben emplearse de preferencia para el estudio de estos corpúsculos, llamados por nosotros en una publicación reciente células cromófilas o cianófilas… Forma: Esférica ovoide o ligeramente poliédrica con aristas redondeadas… Núcleo.- Es ordinariamente único esférico… posee una red cromática floja, grosera, como formada por hilos arrosariados en gran parte extendida por debajo de la membrana y colorable en violado intenso… el núcleo es siempre excéntrico y hasta tangencial… El citoplasma es basófilo intenso. La zona no teñida perinuclear contiene al aparato de Golgi. El núcleo es ovoide o elipsoidal y tiene casi siempre la cromatina en posición excéntrica...”.16 Cajal encontró estas células tanto en tejido normal y patológicos y sugirió que eran constituyentes normales del tejido conectivo y propuso que podrían ser “linfocitos transformados”.12,16 A pesar de ser ésta la primera descripción de células plamáticas, el nombre que quedó registrado en la bibliografía no fue el de célula cianófila de Cajal, sino como la había designado Waldeyer, célula plasmática. Cinco años después de las descripción de Cajal, Tamas von Marschalkó detalló las características de las células plasmáticas con su núcleo redondo a oval y con cromatina agregada en cinco a ocho granos periféricos de cromatina e hizo notar también que el citoplasma se acumulaba en la periferia de la célula dando lugar a la formación de un halo claro perinuclear típico, ocupado por el aparato de Golgi.1,14 Por lo anterior el crédito de la descripción de la célula plasmática madura es original de Cajal y posterior por Marschalkó (es habitual designar la plasmocitoma- mieloma constituido de células plasmáticas bien diferenciadas, plasmocitoma tipo Marschalkó que bien podría igualmente designarse tipo Cajal-Marschalkó).12,14 Fue en 1900 cuando James Homer Wright (1869-1928), del departamento de patología de la escuela de Medicina de Harvard, quien estudió a un paciente (hombre) de 54 años de edad con un tumor en pared del tórax y dolor axilar.17,18 Las radiografías mostraron cambios en las costillas 5, 6, 7, 8, 11 y 12 (éste fue uno de los primeros pacientes en quien se utilizaron los rayos X que habían sido descritos por Wilhelm Conrad Röntgen tres años antes). Además, el paciente presentó albuminuria y anemia. El estudio microscópico mostró múltiples células con núcleo excéntrico con masas cromatínicas, algunas de ellas binucleadas. Había numerosos vasos de paredes delgadas y agregó que las células que conformaban el tumor eran muy posiblemente células

plasmáticas por lo que puntualizó que, “… el mieloma múltiple debe de ser visto como originado no de las células de la médula en forma colectiva sino de una sola células de la médula; la célula plasmática…”.17,18 Esta importante contribución fue uno de los numerosos descubrimientos realizados por Homer-Wright. Él fue el creador de la tinción de Wright, útil para el examen del frotis sanguíneo y médula ósea; identificó a los megacariocitos como las células de origen de las plaquetas; demostró las espiroquetas en los aneurismas sifilíticos y describió las rosetas del neuroblastoma (rosetas de Homer-Wright).18 LOS PRIMEROS CASOS INFORMADOS DE MIELOMA MÚLTIPE El 15 de abril de 1844 ingresó al Hospital Saint. Thomas en Londres, la Sra. Sarah Newbury, quien había sido paciente del Dr. Samuel Solly (1805-1871) desde octubre de 1843, cuando ella tenía 39 años de edad.1,2,19,20 La Sra. Newbury presentaba dolores óseos generalizados y fracturas múltiples que había padecido en el curso en los últimos cuatro años. A su ingreso, manifestaba mal estado general con fracturas localizadas en ambos fémures, clavículas, radio y cúbito derecho, con deformidad de las costillas y de la columna vértebra (Figura 2). Se le autorizó ingerir un vaso de vino, arroz y una costilla de carnero y recibió una infusión de cáscara de naranja, rapóntico y opiáceos. Sin embargo, la evolución fue mala y murió de “asfixia” cino días después del internamiento. Solly recolectó orina de la paciente y encontró que contenía grandes

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cantidades de “fosfato de lima… entre tres y cuatro veces lo de una orina normal” (sic).20 El estudio postmortem, realizado por el Dr. Solly y el Dr. Birquet del Hospital Guy a las 10:00 de la mañana del 21 de abril, reveló fracturas múltiples y material grumoso rojo en la médula de los huesos. Ellos mismos examinaron microscópicamente el ‘material grumoso’ y describieron: “From the cellular spaces of the cranial bones a soft reddish gelatinous solid could be removed…in it I could see cells with nuclei of two kinds; the first round and clearly exhibiting a nucleus and nucleolus; they were, however, few in number. …The second kind were very clear, their edge being remarkably distinct, and the clear oval outline enclosing one bright central nucleus, rarely two, never more…”.20 No hay dibujos del examen microscópico en el manuscrito, pero a juzgar por esta descripción las células observadas bien podrían haber sido plamablastos.1,20 Solly publicó en junio de 1844 este caso junto con otro similar, igualmente de una paciente con fracturas múltiples (de nombre Carolina Stephens), y llamó a la afección “osteo-malacia fragilitis rubra” por el color que los huesos exhibían en su interior y el hecho de que se rompían y raramente se doblaban como sucede en el raquitismo.20 Es interesante que en la discusión indica que en relación con la causa de la enfermedad cita las hipótesis de otros médicos donde imputan entre otras causas a la “sífilis, exposición de frío durante la menstruación, a un susto repentino, desconsuelo, miseria y pobreza”, y Solly concluye que el problema es posiblemente de carácter inflamatorio: “ …it commences with the morbid

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action of the blood-vessels, which gives rise to the severe pain in the limbs… The absorbent vessels are at the same time unnaturally excited, and the earthy matter of the bone is absorbed and thrown out of the kidneys in the urine,… that it clogs up the calices and pelvis of the kidney…”.20 El Dr. Solly tuvo una vida académica muy activa, pero no volvió a escribir sobre mollities ossium. Fue profesor de anatomía y fisiología en el Hospital de Saint Thomas y en 1853 ocupó el cargo de cirujano titular en el mismo hospital hasta que murió en 1871.19 En septiembre de 1844, unos meses después de la muerte de la Sra. Neubury, se registró otro caso similar en Londres. Fue en el mes de septiembre (de 1844) cuando un comerciante londinense de 45 años de edad, de nombre Thomas Alexander McBeam, estaba de vacaciones en el campo, presentó dolor intenso en el pecho que por unos minutos le impidió moverse.1,11,21 A su regreso a Londres, consultó al Dr. Thomas Watson (1792-1882), quien era llamado el Cícero Británico, y ordenó le extrajeran media pinta de sangre y la aplicación de sanguijuelas y el dolor cedió por un tiempo. Fue hasta septiembre de 1845, durante un viaje a Escocia, cuando el Sr. McBeam presentó nuevamente dolor torácico y regresó a Londres muy debilitado. El Dr. Watson pidió la opinión de uno de uno de sus amigos, el Dr. William Macintyre (1791-1857), quien era médico del Western General Dispensary, en Londres. Macintyre examinó al Sr. McBean el 30 de octubre de 1845 y encontró que presentaba edema, dolor óseo generalizado, dolor lumbar e identificó que la orina era opaca, tenía alta gravedad específica y no había evidencia de azúcar. Pudo identificar que la orina contenía una substancia precipitada que tenía la habilidad de ‘desprecipitarse’ cuando se le aumentaba la temperatura a la orina, y al enfriarse, precipitaba una vez más.9,21 Identificó que la ‘sustancia’ se disolvía a los 71-72°C (158-161ºF), que es el punto de coagulación de la albúmina.9,19 Watson y Macintyre decidieron enviar una muestra de orina al Hospital Saint Georges del Londres, para que les dieran su opinión.1,9,21 La orina le llegó a Henry Bence-Jones (1813-1873), quien tenía entonces 31 años de edad y era un reconocido “patólogo químico”.22 Henry nació en Thorington Hall, Suffolk, Inglaterra, y era hijo de William Jones y Matilda Bence por lo que la forma invertida del nombre posiblemente sea debido a que su abuelo paterno, el reverendo Bence Sparrow, antepuso el nombre Bence.23 Henry se hacia llamar Dr. Jones, y no fue sin hasta cuando sus familiares publicaron su autobiografía, mas de 50 años después de su muerte, que se agregó el guión a Bence-Jones.22,23 Bence- Jones se dedicaba, en parte, a la investigación química, particularmente al análisis de secreciones urinarias.24 Fue él, por ejemplo, quien primeramente describió los cristales de xantinas en orina y realizó estudios metabólicos de metales (litio) y medicamentos orgánicos (quinina).24 Además, era un brillante médico clínico y tuvo, entre sus pacientes, a Charles Darwin, Thomas Huxley y Michael Faraday.22,24 Florencia Nightingale llamaba a Bence-Jones “el mejor doctor químico de Londres”.22,23 Bence-Jones recibió la orina del paciente MacBean el 1 de noviembre de 1845 junto con una carta del Dr. Thomas Watson que decía; “…The tube containes urine of very high specific gravity. When boild it becomes highly opaque. On the addition of nitric

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acid it effervesces, assumes a reddish hue and becomes quite clear; but as it cools assumes the consistency and appearance which you see. Heat reliquefies it. What is it?”.21 Bence-Jones confirmó que la orina, al agregársele ácido nítrico, producía un precipitado que era disuelto con el calor y calculó que el paciente excretaba 67 g de la sustancia al día. Concluyó (erróneamente) que la “sustancia” era deutóxido hidratado de albúmina (hydrated deutoxide of albumen) y profetizó que este hallazgo podía ser de utilidad en el diagnóstico en pacientes con huesos débiles y blandos (mollities ossium).21 Bence-Jones publicó sus estudios sobre la “proteína”, que ahora lleva su nombre, en dos artículos aparecidos en 1847 y 1848 en dos de las revistas mas prestigiosas de Inglaterra: Lancet y Philosophical Transactions of the Royal Society.25,26 Cabe hacer notar que para aquellas fechas la diferencia entre albúmina y proteína no estaba bien establecida. La palabra “proteína” fue propuesta por Jöns Jacob Berzelius (1779-1848) en 1838 para designar “el óxido orgánico de la fibrina y la albúmina” y Bence-Jones describió en su artículo de Lancet que la sustancia no era óxido de proteína. 26 En este mismo artículo él se cuestionó la relación entre esta “nueva sustancia” encontrada en la orina y el ablandamiento de los huesos, y propuso que la responsable era la “descomposición del cloruro de sodio celular”, que posiblemente afectaba a los huesos y los reblandecía.24 Bence-Jones fue un pionero de la química clínica y uno de los primeros en reconocer el valor de esta en el diagnóstico de enfermedades. De hecho, como la afirma Hajdu, este examen de orina fue el primer examen “bioquímico” con que se pudo detectar cáncer.27 El paciente McBean evolucionó con fiebre continua y dolores óseos generalizados que cedieron con la ingestión de morfina.21 Recibió, además, citrato, hierro y quinina y pudo dormir por dos días. Sin embargo, su cuadro clínico se agravó con agudos dolores óseos, tos constante, diarrea y murió el 1 de enero de 1846. El certificado de defunción del Sr. MacBean indica que la causa de muerte fue por ‘atrofia por albuminuria’.1,9 El término albuminuria en esa época corresponde a lo que hoy conocemos como proteinuria.9 Treinta y seis horas después de la muerte la autopsia fue realizada por el Dr. Alexander Shaw, quien era cirujano del Hospital Middlesex en Londres, en presencia de Watson, Bence-Jones, Macintyre y Ridge.21 Los huesos de la columna vertebral torácica, lumbar, costillas, esternón y sacro eran blandos y fácilmente podían seccionarse con el bisturí. Macintyre describió: “All the ribs, throughout their whole length, were soft and brittle, so they could be easily cut by the knife, and readily broken, at any point, by the exertion of a very moderate force… when press between the fingers and thumb; their interior was charged with a soft gelatiniform substance of a blood-red colour and unctuous feel. The sternum was in a similar state of softening and fragility, first blending and then snapping across when raised and turned back; but its under surface presented a deeper and more extensive redness, and its cancellated structure was more loaded with coloured matter…”. 21 Esta apariencia de los huesos, continúa diciendo Macintyre, es casi exacta a lo que ilustra el Dr. Solly en la paciente Sarah Newbury.21

El riñón, el corazón, el páncreas y el bazo, al examen macroscópico eran normales y el hígado voluminoso (sic). Un fragmento de costilla y dos vértebras fueron enviados al Dr. John Dalrymple (1803- 1852), que era cirujano oftalmólogo del Royal Ophthalmic Hospital, Moorfields, en Londres, (Figura 3).1,2 Dalrymple se había graduado de la Universidad de Edimburgo, era un reconocido oftalmólogo, miembro de la sociedad mi croscópica de Londres, profesor de histología y un médico muy reconocido en su época. Se conserva, por ejemplo, el signo de Dalrymple que corresponde al ensanchamiento de la fisura palpebral que puede verse en la enfermedad de Graves-Basedow, y la enfermedad de Dalrymple, que es la inflamación del cuerpo cililar y la córnea. En los huesos de la autopsia del Sr. McBean, Dalrymple encontró una sustancia roja gelatiforme que al análisis microscópico había numerosas “células nucleadas” redondas u ovales de aproximadamente dos veces el tamaño de un eritrocito. Estas células presentaban de uno a tres núcleos con un nucleolo prominente, y publicó sus hallazgos en el Dublin Quarterly Journal of Medical Science en un artículo titulado “On the microscopic character of mollities ossium” en 18469,28 que, a juzgar por los dibujos presentados, las imágenes sugieren ser células plasmáticas.1,2,9 Su conclusión fue que “estas células circularon y llegaron al riñón y condicionaron las característica clínicas de edema y albuminuria”.28 Dalrymple y Macintyre creyeron que la alteración primaria era una enfermedad maligna primaria de los huesos y, a pesar de que Macintyre describió primero la “proteinuria”, fue Bence-Jones que puso énfasis en que el “deutóxido hidratado de albúmina” (proteinuria) era importante en el diagnóstico del mieloma (mollities ossium).1,9,11 El término de mieloma múltiple fue propuesto por el médico ruso J von Rustizky (también aparece escrito como Rustitskii) en 1873 cuando trabajaba en Salzburgo al lado de Friedrich Daniel von Recklinghausen (1833-1910).1 Rustizky describió el caso de un hombre de 47 años de edad que en la autopsia encontró ocho diferentes tumores localizados en la médula ósea de diversos huesos por lo que lo llamó tumores múltiples medulares o “mieloma múltiple”. Microsópicamente describió que “… había células vesiculosas con núcleo único, localizado a la periferia cerca de la membrana celular” y publicó sus resultados en 1873.29 En Rusia se conoce al mieloma múltiple como “enfermedad de von Rustizky” y en Alemania la llaman “enfermedad de Kahler”.1,4,6 Otto Kahler (1849-1893) nació y estudió medicina en Praga y posteriormente fue alumno de Charcot y Duchenne en París, de quienes heredó su afición por la neuropatología. Fue profesor de la Universidad de Praga y posteriormente en Viena. La historia de su vida fue un poco triste pues antes de irse como profesor a Viena, notó un pequeño nódulo en la lengua que fue extirpado por Theodore Bilroth y resultó ser un carcinoma epidermoide que al poco tiempo presentó metástasis que le causó la muerte el 24 de enero de 1893, dos semanas después de haber cumplido 44 años.1 Durante los pocos años de actividad profesional, Kahler completó infinidad de descripciones originales. Describió la siringomielia en 1888 y al año siguiente publicó un trabajo titulado “Zur Symtomatologie des multiplen myeloms”, que había sido presentado como trabajo ante la sociedad médica de Praga.1,2,30 Su paciente había sido un

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médico (Dr. Loos), de 46 años de edad con dolor torácico repentino que se extendía a las costillas y a la clavícula derecha. Además, tenía “albuminuria”, palidez generalizada y cifosis acentuada e infecciones bronquiales generalizadas. Kahler notó que la costilla inferior del paciente tocaba la cresta iliaca y que por la cifosis, el mentón estaba en contacto con el esternón, lo cual le produjo una úlcera en este sitio.30 En agosto 26 de 1887, el paciente murió (ocho años después de ser inicialmente visto por Kahler) y el estudio microscópico de la autopsia evidenció numerosas células grandes redondas localizadas en la médula de las costillas y vértebras torácicas. Kahler hizo énfasis en que la “proteinuria” (albuminuria como el la llamó) era importante en el diagnóstico del mieloma y esto distinguía el mieloma de la osteomalacia.9,24 LA PROTEINURA DE BENCE-JONES El término “proteinuria de Bence-Jones” fue utilizado por primera ves en 1880 por Richard Fleisher de Erlangen (Ueber das Vorkommen des sogenannten Bence Jones’sehen)1,2 y surgieron varias hipótesis sobre su origen. Virchow consideró que la sustancia era le resultado de cambios degenerativos de las proteínas de la neoplasia medular y el propio von Rustizky propuso que la “susbtancia” estaba producida como resultado del crecimiento óseo regenerativo. 29 Se llegó a proponer que eran proteínas virales y fue hasta 1921 cuando Stanhope Bayne-Jones, profesor de la Universidad de Johns Hopkins, y su ayudante Wilson estudiaron 12 pacientes y encontraron que las proteínas de

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Bence-Jones eran inmunológicamente diferentes que las proteínas normales séricas humanas y reconocieron dos grupos separados, similares, pero no idénticas, que fueron designados como grupo I y grupo II.31 Posteriormente en 1956, Leonhard Korngold y Rose Lipiari, del Departamento de Bioquímica del Sloan Kettering Institute for Cancer Research and Cornell Medical College, en Nueva York, demostraron la relación entre las proteínas de Bence-Jones y las proteínas séricas del mieloma múltiple y sugirieron que las proteínas eran gammaglobulinas alteradas.32 Además, señalaron que la orina de pacientes con mieloma múltiple contenía dos proteínas antigénicas diferentes que designaron como Kappa y Lambda tomado la primera letra de cada uno de sus apellidos.1,2,32 Para finales de 1a década de 1950, se conocía que las proteínas del mieloma estaban antigénicamente relacionadas con las inmunoglobulinas, sin embargo la estructura de los anticuerpos no era aún precisa. Fue hasta 1959 cuando Gerald Maurice Edelman (n1929) del Instituto Rockefeller en Nueva York y Rodney Robert Porter (1917-1985) en el Hospital de St. Mary en Londres, que demostraron que las cadenas ligeras preparadas de las proteínas séricas IgG del mieloma y las proteínas de Bence-Jones del mismo paciente tenía secuencia idéntica de aminoácidos.33 Notaron que las cadenas ligeras tenían las mismas propiedades de calentamiento que las proteínas de Bence-Jones, lo que resolvía el misterio de origen de “la sustancia en orina” descritas muchos años antes por Henry Bence-Jones.6 Y fue entonces que finalmente la pregunta que el Dr. Thomas Watson había formulado el 1 de noviembre de 1845 ¿Qué es esto? había sido resuelta por Edelman y Porter, quienes posteriormente fueron galardonados con el Premio Nobel en Medicina en 1972, por el descubrimiento de la estructura química de los anticuerpos.33,34 Las proteínas de Bence-Jones, ahora identificadas por técnicas de electroforesis e inmunofijación, son un importante criterio diagnóstico para mieloma múltiple y son a su vez un factor pronóstico adverso.6 Aproximadamente 75% de los pacientes con mieloma múltiple tienen proteinuria de Bence-Jones y estos individuos están en riesgo de que su función renal se vea alterada. Algunos otros pacientes con alteraciones linfoproliferativas, por ejemplo el linfoma linfoplasmocítico, pueden también excretar proteínas de Bence Jones.6 IDENTIFICACIÓN DE PROTEÍNAS SÉRICAS MONOCLONALES En 1937, nueve años después del descubrimiento de que los pacientes con mieloma múltiple presentaban estado hiperproteico, Arne WK Tiselius (1902-1971), alumno de Theodor Svedberg en la Universidad de Uppsala, en Suecia, utilizó la técnica de electroforesis para separar globulinas séricas en tres componentes que fueron designadas alfa, beta y gamma.1,2,6 Este trabajo lo había comenzado en 1930 como tesis doctoral e interesantemente, el artículo que le valió a Tiselius el Premio Nobel en Química en 1948 y posteriormente la presidencia de la Fundación Nobel había sido rechazado por el comité editorial de Biochemical Journal.6,35 Este trabajo fue publicado posteriormente por la revista Transactions of the Fraday Society en 1937.35 Dos años después Tiselius y Rabat localizaron la actividad de los anticuerpos en la fracción gamma y

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Longsworth y colaboradores aplicaron la electroforesis en el estudio del mieloma múltiple y demostraron el pico M, característico de esta enfermedad.36 Este método era relativamente complicado y no fue sino hasta el decenio de 1950, cuando se utilizó el papel filtro como medio de soporte, que facilitó la electroforesis. En el Instituto Pasteur en 1953, Pierre Grabar y CA Willams describieron la inmuno-electroforesis (y establecieron la heterogeneidad de las inmunoglobulinas) que ha facilitado el diagnóstico del mieloma múltiple. El término de gammaglobulinas fue utilizado para designar a proteínas que migraran en la región gamma durante la electroforesis y posteriormente fueron divididas como inmunoglobulinas IgG, IgA, IgM, IgD e IgE.1,2 Jan Gosta Waldenström (1906-1966), nativo de Estocolmo, Suecia, profesor de la Universidad de Uppsala y de la Universidad de Lund, informó en 1944 dos pacientes cuyo problema clínico pensó estaba relacionado con el mieloma múltiple como manifestación inicial (que llamó mielomatosis incipiente) pero dijo que más probablemente era un nuevo síndrome (Figura 4).37 Le llamó la atención la ausencia de lesiones óseas, las pocas células plasmáticas encontradas en la médula ósea (las células de la médula ósea en estos pacientes eran linfocitos y no células plasmáticas como los pacientes del mieloma), el aumento de proteínas plasmáticas, el aumento en la viscosidad de la sangre y la propensión exagerada a sangrado y hemorragias retinianas.38 Estos pacientes tenían precipitación de proteínas plasmáticas a baja temperatura y el peso molecular de estas proteínas séricas era muy alto y sedimentaban con un coeficiente 19S (la mayor parte de las proteínas séricas sedimentan a 7S), que correspondían a pesos moleculares arriba de 1,000,000. Concluyó que estas “proteínas gigantes” o macroglobulinas eran las responsables de la hiperviscosidad sérica. Waldenström comentó que la macroglobulinemia estaba posiblemente relacionada con el mieloma, y estaba en lo correcto.38 Hoy sabemos que ambas condiciones son el resultado de mutación hipersomática en células progenitoras linfoides y que en el mieloma múltiple el linfocito precursor se diferencia hacia células plasmáticas, le da morfología (arquitectónica) diferente a la macroglobulinemia y las células plasmáticas elaboran citocinas que son activadoras de osteoclastos que producen osteólisis y el cuadro imagenológico característico del mieloma múltiple. La macroglobulinemia y el mieloma múltiple son subtipos de leucemia linfoide originados en diferentes etapas de las secuencia de maduración del linfocito B. La macroglobulinemia de Waldenstöm es una alteración linfoproliferativa de células B en donde la mayor parte de las manifestaciones clínicas son secundarias a la paraproteinemia por IgM. Algunos casos de linfoma linfoplasmocítico (inmunocitoma) están acompañados de macroglobulinemia de Waldenström, con las manifestaciones clínicas características de incremento de concentraciones séricas de IgM clonal e hiperviscoidad. Sin embargo, este síndrome puede presentarse también en algunos casos de linfomas de la zona marginal y otras neoplasias B que incluyen el raro mieloma productor de IgM.38 Waldenström, además, hizo un descubrimiento crítico en el concepto de gammapatía monoclonal vs policlonal en 1961, en un trabajo publicado en la revista Harvey Lectures.39 Describió pacientes con una banda delgada de hipergammaglobulinemia que

llamó “proteína monoclonal” (la banda ancha la llamó policlonal). A pesar de que muchos de los pacientes tenían mieloma múltiple, otros no presentaban evidencia de enfermedad, lo que describió como “hipergammaglobulinemia esencial”. Hoy se utiliza el término de gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS, por sus siglas en inglés), por que algunos pacientes pueden desarrollar mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenström o alguna enfermedad relacionada.40 Otras contribuciones de Waldenström a la medicina fueron en el campo de las porfirias, de la anemia sideroblástica y del síndrome carcinoide.39 Él dijo (proféticamente) que la raíz de toda enfermedad es “una molécula enferma”, concepto que inspiró todos sus estudios científicos. Su nombre será recordado por el estudio de gammapatías monoclonales (término que el acuñó), por el reconocimiento de las formas benignas de estas alteraciones y naturalmente por la condición que lleva su nombre; macroglobulinemia de Waldenström.37 Estudiando pacientes con macroglobulinemia de Waldenström, los patólogos Thomas F Dutcher y John L Fahey del National Cancer Institute, en Bethesda, describieroninclusiones PAS positivas intranucleares hoy conocidos como cuerpos de Dutcher (deberían, con justicia, llamarse cuerpos de Dutcher-Fahey) [Figura 5].41 Ellos postularon que estas inclusiones eran glucoproteínas y que podrían ser químicamente idénticas a las macroglobulinas en el plasma. Pensaron que estas inclusiones se desarrollaban en el núcleo y que podían salir al citoplasma. Hoy conocemos que los cuerpos de Dutcher son inclusiones citoplásmicas que se invaginan hacia el núcleo.42 Los cuerpos (fucsinofílicos) de Russell son inclusiones similares a los cuerpos de Dutcher, pero éstos se encuentran en el citoplasma. Fue el patólogo escosés William Russell (1851-1940), del Royal Infirmary, en Edimburgo, quien describió las inclusiones que llevan su nombre, en un trabajo que presentó en diciembre de 1890 ante la Pathological Society of London y posteriormente fue publicado en el British Journal of Cancer (Figura 6).43 Observó, en cortes histológicos de diferentes tumores, estructuras fuchsinofílicas que interpretó como “los organismos característicos del cáncer” y pensó que estos “organismos” eran hongos de la variedad “Sprosspilze Nageli”.43 A pesar de que dijo haber visto dichas estructuras en algunos casos de tuberculosis, sífilis e infecciones cutáneas no cancerosas, concluyó que la presencia de estas estructuras confirmaba la teoría infecciosa del cáncer.44 En 1899, Russell publicó un segundo artículo sobre este mismo tema en la revista Lancet, titulado “The Parasite of Cancer”,45 donde refiere el trabajo de un investigador alemán llamado Sanfellice, quien había inyectado Blastomyces “saccharomyces neoformans” a animales de experimentación y había podido producir cáncer con cuerpos de Russell.45 A pesar del optimismo de Russell, estudios posteriores no pudieron sostener que los cuerpos “fucsinofílicos” fueran microorganismos. Hoy día se siguen llamando cuerpos de Russell a estas inclusiones que corresponden a acumulación de inmunoglobulinas en el citoplasma de células plasmáticas. Es irónico, como afirman Cantwell y King, que para designar estos cuerpos utilizamos el nombre de una persona que se equivocó en su significado y que incluso posiblemente no fue el primero en haberlos descrito.44,46 Las llamadas células de Mott (descritas

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en 1905 por FW Mott, patólogos de Londres) son células plasmáticas con múltiples glóbulos citoplásmicos pequeños homogéneos, similares a los cuerpos de Russell.47 No existe diferencia esencial entre los cuerpos de Dutcher, los cuerpos de Russell y las células Mott, sino que son aspectos del mismo fenómeno y representan inclusiones esféricas de acumulaciones citoplásmicas (cuerpos de Russel, cuerpos de Mott) o nucleares (cuerpos de Dutcher) de inmunoglobulinas.42 EPÍLOGO A pesar de que el tratamiento ha mejorado notablemente, el mieloma múltiple es hasta hoy una enfermedad incurable, que a veces es precedida por un tumor premaligno relativamente común conocido como gammapatía monoclonal de significado incierto.10,40 El primer tratamiento registrado contra el mieloma múltiple fue el de infusiones de naranja y el rapóntico administrados a Sara Newbury en 1844, y las flebotomías del paciente McBean. La introducción primero del uretano en 1947 por Nils Alwall, de la Universidad de Lund en Suecia, y posteriormente en 1958 los informes de N. Blokhin de Rusia y de Daniel E Bergsagel y col. del MD Anderson, demostraron la eficacia de la terapia con melfalan (sarcolisina) y prednisona; la combinación con carmustina, ciclofosamida y prednisona, fueron los tratamientos prescritos contra esta neoplasia durante décadas. 6,10 Se encontró que la talidominda, que había sido suprimida del mercado farmacéutico en 1961 debido a sus propiedades teratogénicas, tiene características antiangiogénicas con muy buenos resultados terapéuticos en mieloma múltiple.48 En 1999 un importante estudio demostró que la terapia con talidomida, administrada a 84 pacientes con mieloma múltiple resistentes al tratamiento habitual quimioterápico, produjo remisiones completas en dos casos, 10% de remisión

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casi completa y en 32% una respuesta con disminución de 25% de las concentraciones de paraproteína en el suero y de la cantidad de proteína de Bence-Jones en orina.48 Su derivado la lenolidomida (CC-5013-Reylimid) ha demostrado igualmente buenos resultados en estos pacientes. En 2004 Aarón Ciechanover, Avram Hershko e Irwin Rose, compartieron el premio Nobel en química por su descubrimiento del papel de la ubiquitina en la degradación proteica. Los proteosomas son los responsables de la degradación proteica en las células eucariotas.49 La inhibición de los proteosomas conduce a la célula a la apoptosis, las células malignas son mucho más susceptibles. J Adams y col. describieron el bortezomib (PS-341-Velcade), que es un péptido de ácido borónico, inhibidor de proteosomas, con potentes efectos terapéuticos.10 Los inhibidores de proteosomas son actualmente las armas terapéuticas más efectivas en el tratamiento del mieloma múltiple. Como vimos, el mieloma múltiple ha pasado, como lo afirma Kyle, por toda una aventura de descubrimientos.1 Desde la primera descripción por Solly, seguida de diversas observaciones clínicas, químicas, histológicas, inmunológicas, hasta los últimos estudios genéticos moleculares, han sido de gran utilidad para caracterizar esta enfermedad enigmática.50 A pesar de los avances en el diagnóstico y tratamiento del mieloma múltiple, hay todavía muchos problemas que resolver. Y finalmente, habiendo visto que las contribuciones al descubrimiento del mieloma múltiple fueron hechas por numerosos investigadores, el mieloma múltiple bien pudiera habérsele llamado, eponímicamente hablando, “enfermedad de Newbury-Macbeam, Solly, Dalrymple, Homer-Wright, Kahler y von Rustizky”, y si el paciente tiene proteinuria bien podría llamársele a ésta “proteinuria de Bence-Jones y Macintyre”. REFERENCIAS 1. Kyle RA. Multiple myeloma: An odyssey of discovery. Br J Haematol 2000;111:1035-1044. 2. Kyle RA. Multiple myeloma: how did it begin? Mayo Clin Proc 1994;69;680-683. 3. Perrin TG. Contribución al estudio de los plasmocitomas. Un caso de fibroplasmocitoma osteógeno. Gac Med Mex 1925;56;409415. 4. McKenna RW, Kyle RA, Kuehl WM, Grogan TM, et al. WHO Classification of Tumors of Hematopoyetic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon; 2008:200-213. 5. Lin P. Plasma cell myeloma. Hematol Clin N A 2009;23:709-727. 6. Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple myleoma. Blood 2008;111;29622972. 7. Bladé J, Dimopoulos M, Rosiñol L, Rajkumar SV, Kyle RA. Smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: current diagnostic criteria, new predictors of outcome and follow-up recommendations J Clin Oncol 2010;28:690-697. Epub 2009 Dec 21. 8. Morse D, Dailey RC, Baunn J. Prehistoric multiple myeloma. Bull N Y Acad Med 1974;50;447-458. 9. Clamp JR. Some aspects of the first recorded case of multiple myeloma. Lancet 1967;23;1354-1356. 10. Kyle RA. Five decades of therapy for multiple myeloma: a paradigm for therapeutic. Leukemia 2005;19:910-912.

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ARTÍCULO / ORIGINAL

REVISIÓN DE LA ENFERMEDAD DE CÉLULAS FALCIFORMES, ACTUALIZACIÓN DESDE PUERTO RICO Enid Rivera, MD Professor and Associate Director Hematology/Oncology Section Founder PR-HPS Multidisciplinary Clinic Department of Pediatrics School of Medicine University of Puerto Rico

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a enfermedad de células falciformes (ECF) es la enfermedad hereditaria más común de la sangre. Los pacientes presentan complicaciones agudas y crónicas tales como anemia hemolítica, crisis vaso-oclusivas, infartos cerebrales, daño a múltiples órganos, pobre calidad de vida y mortalidad temprana.1 Entender la interacción de componentes celulares, moléculas adhesivas, ambiente vasculopático y muchos otros puede producir alternativas terapéuticas para mejorar su salud/ calidad de vida. El diagnóstico neonatal, utilización temprana de penicilina2 e hidroxiurea3 (HU) han disminuido la morbilidad y la mortalidad; y los datos del programa pediátrico de Puerto Rico (PR) muestran que es posible lograrlo. El cuidado multidisciplinario y longitudinal es indispensable para mantener este grupo de pacientes en el mejor estado de salud posible. SUMMARY Sickle cell disease (SCD) is the most common chronic inherited blood disease. SCD patients present acute and chronic complications as hemolytic anemia, pain crises, silent cerebral infarcts, stroke, multi-organ dysfunction, poor quality of life and early death.1 Understanding the interaction between cellular components, adhesion molecules, vasculopathic environment and many others, can produce therapeutic alternatives that improve their health/quality of life. Neonatal diagnosis, early onset penicillin2 and hydroxyurea3(HU) have decreased morbidity and mortality, and data from the Puerto Rico (PR) pediatric SCD Program shows this can be achieved. Longitudinal, multidisciplinary care is an essential need to keep SCD patients as healthier as possible.

PALABRAS CLAVE Enfermedad de células falciformes, anemia, anemia falciforme, hemoglobina, hemoglobinopatías, crisis vasooclusivas, Puerto Rico. KEY WORDS Sickle cell disease, SCD, anemia, sickle cell anemia, hemoglobin, hemoglobinopathies, vaso occlusive crisis, Puerto Rico.

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MSP ARTÍCULO / ORIGINAL INTRODUCCIÓN La ECF incluye a todos los pacientes en los que se hereda la mutación de la hemoglobina falciforme (HbS), ya sea en forma homocigótica (HbSS) o combinada con otras hemoglobinopatías (como la enfermedad de HbSC) o talasemia beta. La anemia drepanocítica (PCS) se utiliza solo para personas homocigotas (HbSS). El SCA y la talasemia drepanocítica beta 0, son las formas más severas de la ECF. En todo el mundo nacen diariamente mil nuevos pacientes de ECF: El 75% nace en África y el 80% muere antes de cumplir los 5 años.1 En los Estados Unidos (EE.UU.) afecta aproximadamente a 100.000 personas.1 Los datos de las pruebas de detección neonatal muestran que 1 de cada 365 afroamericanos y 1 de cada 16.000 hispanos recién nacidos tienen ECF. 4, 5 El análisis de 1,157,556 recién nacidos de RP (1991-2012) reveló una incidencia de ECF de 1 en cada 4,500.6 La ECF puede ser una enfermedad devastadora que puede presentar complicaciones agudas como infecciones, anemia severa y crisis vaso-oclusivas (VOC, por sus siglas en inglés), así como manifestaciones multiorgánicas a largo plazo, como problemas pulmonares, dolor crónico, déficit neurológico, deficiencia renal, miocardiopatía, hepatotoxicidad, pubertad retardada, entre otros.1 Las complicaciones graves y potencialmente mortales causan una morbilidad significativa, lo que afecta a la calidad de vida (CdV) y aumenta el riesgo de mortalidad. PATOFISIOLOGÍA La HbS sufre un cambio estructural que permite que las moléculas de hemoglobina se peguen entre sí, y forman polímeros largos que deforman los glóbulos rojos (rbc) en forma de hoz.7 La membrana de rbc alterada promueve la hemólisis crónica que, junto con los eventos de oclusión vascular (COVs), son el sello clínico en la MCS. Los eventos de COV incluyen la interacción 28

de los glóbulos rojos densos con los reticulocitos, las células endoteliales activadas, los neutrófilos, las plaquetas y los factores plasmáticos.8,9,10,11,12 Las moléculas proadhesión como la molécula de adhesión vascular-1 (VCAM-1), la molécula de adhesión intracelular-1 (ICAM-1) o las selectinas, juegan un papel importante en el reclutamiento y la adhesión de los neutrófilos y la drepanocitosis rbocítica a la superficie vascular activada de la endotelial. 8,9,10,11,12 Otros factores importantes en los eventos de COV son la ausencia de Hb y de heme libre, la reducción del óxido nítrico local (NO), el ambiente endovascular pro-oxidante/pro-inflamatorio y el aumento de citoquinas vasculares.8,9,10,11,12 Una mejor comprensión de la fisiopatología podría producir fármacos con diferentes modos de acción: antifúngicos, antiadherentes, antiinflamatorios, antioxidantes, anticoagulantes, antiplaquetarios, inhibidores de la polimerización, potenciadores de la producción de HbF, potenciadores de la afinidad al oxígeno de HbS y otros. 13 OPCIONES TERAPÉUTICAS La Tabla I muestra los acontecimientos cronológicos significativos del siglo pasado y la escasez de descubrimientos terapéuticos. En 1986, un estudio demostró que la penicilina diaria reducía la mortalidad en un 84% en niños menores de 5 años al prevenir la infección por neumonía S.2 En 1998, la FDA aprobó la HU como el primer modificador de medicamentos para la ECF, después del estudio del sello Charache.3. En un estudio realizado por Wang, se demostró la eficacia de la HU en los niños (2011).14 En la mayoría de los casos, la HU aumentaba la hemoglobina, el CMV y el óxido nítrico y disminuía las lesiones de leucocitoma, los reticulocitos, las LDH, la hemólisis, el VOC y los episodios relacionados al dolor. Tiene un perfil de seguridad favorable, bajo costo y accesibilidad. Durante 2014, el informe del panel de expertos de la ECF recomendó la aparición de la HU a bebés de 9 meses en adelante, niños y adolescentes con HbSS y HbSβ0tthal, independientemente de la gravedad clínica para reducir las complicaciones relacionadas con la ECF.15 A pesar de esta fuerte recomendación, la HU continúa siendo significativamente subutilizada. El temor en algunos pacientes/ padres/profesionales de la salud podría explicar parte de esta situación. La L-glutamina, aprobada para la prevención de crisis de dolor en 201816, no es asequible para la mayoría de los pacientes en PR. Otras opciones terapéuticas muy costosas incluyen la edición de genes, la adición de genes y el trasplante de médula ósea, que está limitado por el bajo número de donantes compatibles (17%), la alta morbilidad (injerto contra huésped) y la mortalidad.

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1910

Primera descripción clínica de la anemia drepanocítica.19

1922

Primera publicación con el término “anemia drepanocítica”.20

1927

Un estudio sugiere que la anoxia causa anemia drepanocítica por rbc.21

1929

La historia natural es descrita por Diggs.

1945

La ECF podría originarse por una anomalía en la molécula de hemoglobina.21

1949

Se elucida la herencia autosómica recesiva.22 Hb S forma polímeros intracelulares al desoxigenar. Es la primera enfermedad identificada como enfermedad molecular.23 Recién nacidos La hemoglobina fetal (Hb F) podría explicar el período más largo necesario para la anemia falciforme.24

1954

Evidencia de que el alelo heredado protege contra una enfermedad infecciosa (malaria).25

1957

Hg S se debe a *B*[CHANGE] glu>val mutation.26

1971

Diggs propone el primer modelo clínico para la MCS.

1972

Ley Nacional para el Control de la Anemia Drepanocítica (National Sickle Cell Anemia Control Act)- inicio de la investigación sobre la ECF

1982

Estudio Cooperativo de la ECF (CSSCD): define la incidencia y las características de cada una de las complicaciones conocidas de la ECF.27

ARTÍCULO / ORIGINAL 1986

La profilaxis con penicilina disminuye la mortalidad por neumonía por S. en un 84%, en niños con PCS.2

1987

Se recomienda la evaluación universal del recién nacido para detectar la ECF.17

1995

Eficacia de la HUd en pacientes adultos con anemia drepanocítica.3

1998

La FDA aprueba la HU como el primer tratamiento para la ECF en adultos. El 11% de los pacientes con MCS desarrollarán un accidente cerebrovascular clínico a los 20 años y el 24% a los 45 años.28 Las transfusiones profilácticas previenen el primer accidente cerebrovascular en pacientes con flujo elevado mediante la ecografía Doppler Transcraneal.29

2011

Efecto confirmado de la UH sobre las complicaciones vasooclusivas en niños con parada cardíaca súbita.

2014

Se recomienda la HU en lactantes de 9 meses y mayores, niños y adolescentes con HbSS y HbSB0tthal, independientemente de la gravedad clínica, para reducir las complicaciones relacionadas con la MCS.

2017

La FDA aprueba la L-glutamina para la prevención de eventos vaso-oclusivos agudos en niños y adultos con ECF.

Tabla 1. Eventos de la línea de tiempo en la enfermedad de células falciformes (ECF)

ATENCIÓN INTEGRAL Y ANEMIA DREPANOCÍTICA EN PUERTO RICO En 1971, Diggs propuso el primer modelo clínico para la ECF. El consenso de 1987 para el cribado neonatal universal de hemoglobinopatías brindó la oportunidad de realizar intervenciones de inicio temprano y seguimiento longitudinal.17 En 2002, la Academia Americana de Pediatría (American Academy of Pediatrics, AAP) publicó las directrices de supervisión de la salud para la ECF de 0 a 21 años.18 El Informe de Consenso de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de 2014, que actualizó las directrices para los pacientes pediátricos y adultos.15 Al igual que en muchas otras enfermedades crónicas, los pacientes con ECF requieren evaluaciones longitudinales, bien estructuradas y multidisciplinarias, y que incorporen a los médicos de familia, a médicos primarios, a médicos de cabecera, a médicos subespecializados y a varios otros profesionales de la salud. Los esfuerzos de la SCD en relaciones públicas apuntan hacia el trabajo pionero del Dr. Pedro J. Santiago-Borrero (1935-1919). Durante 1977 comenzó un programa de detección para niños en edad escolar de áreas de alta incidencia de ECF. A principios de la década de 1980, fundó el programa PR Neonatal Screening y desarrolló el laboratorio de hemoglobinopatía. Es autor de la Ley de Evaluación Neonatal (Ley # 84, 1987), que aprueba la evaluación universal de múltiples enfermedades además de la ECF. En 1993, el 99% de los recién nacidos de PR fueron examinados después de que 58 hospitales ingresaron al programa. Desde 1980, se han diagnosticado 372 nuevos casos de ECF. El programa PRSCD proporciona una clínica de atención integral semanal para pacientes de 0 a 21 años. Los servicios disponibles incluyen hematología, inmunizaciones, enfermería especializada, flebotomía ambulatoria y protocolo de hipertransfusión, gastroenterología y cirugía. En 2019, 195 casos son 0-21 a/a: 74(37%) activos en el programa, 40(20.5%) se mudaron a los Estados Unidos, 22(11%) fueron seguidos en otras instituciones y 2(1%) fallecieron. Un paciente murió con una infección congénita de Zika y otro después de una infección por H1N1. Los datos que faltan de 57 (29%) casos muestran que la mayoría de ellos tienen genotipos más leves. Los participantes activos tienen un 100% de penicilina profiláctica de inicio temprano y de HU, un logro extraordinario para un programa de bajos recursos. La mayoría de los pacientes de 18 años y medio están ingresando a la universidad o estudios vocacionales. La falta de personal esencial, como un trabajador social y un psicólogo, impide innumerables intervenciones necesarias con las familias y la comunidad de la ECF. Las restricciones del seguro

"DURANTE 1977 COMENZÓ UN PROGRAMA DE DETECCIÓN PARA NIÑOS EN EDAD ESCOLAR DE ÁREAS DE ALTA INCIDENCIA DE ECF. A PRINCIPIOS DE LA DÉCADA DE 1980, FUNDÓ EL PROGRAMA PR NEONATAL SCREENING Y DESARROLLÓ EL LABORATORIO DE HEMOGLOBINOPATÍA" médico, las cuestiones de preautorizaciones, las denegaciones de medicamentos/estudios y los malentendidos de enfermedades dentro de la industria de la salud, causan demoras innecesarias a los pacientes, padres y médicos. La población adulta con ECF carece de una clínica dedicada y cumple con el malentendido de la enfermedad por parte de sus nuevos proveedores de salud, así como con los retrasos en el tratamiento en el SUH. Actualmente se están realizando esfuerzos para crear una clínica especializada para adultos con ECF. CONCLUSIÓN Resumen: La ECF es una enfermedad crónica con múltiples manifestaciones y complicaciones que afectan todos los aspectos de la vida de los pacientes afectados. El diagnóstico precoz y la penicilina y la HU de inicio temprano son esenciales para los casos graves. Las crisis y las complicaciones relacionadas con las enfermedades continuarán ocurriendo y el tratamiento del dolor y los COV solo atienden la punta del iceberg. La disfunción multiorgánica, la disfunción de aprendizaje y ejecutiva, los problemas psicosociales y otros aspectos “invisibles” también necesitan atención. A pesar de la actualización de las

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pautas de atención de la ECF, su adopción por parte de los proveedores de atención de la salud ha sido demasiado lenta.15 La atención de la ECF debe proporcionarse con excelencia en cada nivel de atención, trascender al ámbito de la escuela y el trabajo, y extenderse a la edad adulta. Desafortunadamente muchos pacientes se pierden en la transición, y se vuelven invisibles después de 21 años. Los servicios integrales multidisciplinarios y longitudinales deben continuar para los pacientes adultos y ancianos. BIBLIOGRAFÍA 1. Piel FB, Patil AP, Howes RE, et al. Global epidemiology of sickle haemoglobin in neonates: a contemporary geostatistical model-based map and population estimates. Lancet 2013; 381:142-151. PMCID: PMC3547249 DOI:10.1016/ S0140-6736(12)61229-X 2. Gaston M.H., et al. Prophylaxis with oral penicillin in children with sickle cell anemia. A randomized trial. N. Engl. J. Med. 1986; 314:1593– 1599. PMID:3086721 DOI:10.1056/ NEJM198606193142501 3. Charache S, Terrin ML, Moore RD, et al. Effect of HU on the frequency of painful crises in sickle cell anemia. Investigators of the Multicenter Study of HU in Sickle Cell Anemia. N Engl J Med.1995 5 18;332(20):1317–22. doi: 10.1056/ NEJM199505183322001 4. Hassell KL. Population estimates of sickle cell disease in the U.S. Am J Prev Med. 2010; 38(4 Suppl):S512– S521. PMID:20331952 DOI: 10.1016/j.amepre.2009.12.022 5. Modell B, Darlison M. Global epidemiology of haemoglobin disorders and derived service indicators. Bulletin of the World Health Organization 2008; 86:480487. https://doi.org/10.2471/ BLT.06.036673 6. Rivera D, Santiago-Borrero PJ, 2012 Master Degree Thesis

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BRONQUIOLITIS OBLITERANTE: UNA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA RARA MUCHOS HAN ESCUCHADO SOBRE LAS INFECCIONES VIRALES DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS LLAMADA BRONQUIOLITIS, SIN EMBARGO SE DESCONOCE MUCHO SOBRE LA BRONQUIOLITIS OBLITERANTE ENTRE LA COMUNIDAD.

RESUMEN La bronquiolitis obliterante (BO) es una enfermedad rara en los niños causada por la exposición a par tículas químicas y especialmente después de infecciones respiratorias y, (par ticularmente en los adultos o adolescentes) después de los trasplantes de órganos. En la infancia, BO ocurre más comúnmente después de una infección respiratoria. El diagnóstico de BO se basa en las señales y síntomas, hallazgos en la historia de enfermedades infecciosas previas, los exámenes de imágenes, pruebas de función pulmonar y en la biopsia del pulmón. El tratamiento es normalmente a base de cor ticoides. 32

TRASFONDO La bronquiolitis obliterante es una de las complicaciones no infecciosas luego de un trasplante pulmonar o de trasplante de células hematopoyéticas. Otros factores de riesgo para desarrollar bronquiolitis obliterante son la exposición a toxinas inhaladas que incluye: gas mostaza, nitrógenos oxidados, diacetilo (aditivo para dar sabor al “popcorn”) ceniza ambiental y fibra de vidrio “fiberglass”. Además, se ha visto que la bronquiolitis obliterante puede estar asociada a enfermedades autoinmunes como ar tritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal y de tejido conectivo como la esclerodermia y el síndrome de Steven-Johnson. También puede estar asociada a enfermedades raras tales como enfermedad de Castleman y pénfigo paraneoplásico. Finalmente, se ha visto el desarrollo de bronquiolitis obliterante luego de una infección respiratoria causada por virus, entre estos: adenovirus, virus sincicial respiratorio (RSV), y otros virus como parainfluenza, HIV, herpes, sarampión causando neumonia, CMV y microplasma. La bronquiolitis obliterante puede tener una manifestación inicialmente parecida a una bronquiolitis viral aguda y luego, dependiendo de la severidad puede ocurrir la obliteración de los bronquiolos. Entre las manifestaciones clínicas se encuentran: síntomas persistentes de tos, dificultad respiratoria y pobre desempeño al ejercicio. Los síntomas se desarrollan en un período de semanas o meses y no de manera aguda. Los hallazgos en el examen físico no son específicos y entre estos se encuentran crepitaciones y sibilancias en la auscultación. En pacientes pediátricos, la bronquiolitis obliterante es precedida usualmente por una infección del tracto respiratorio bajo. Sin embargo, a diferencia de una bronquiolitis viral aguda donde los síntomas se resuelven en unos cuantos días, la bronquiolitis obliterante y sus síntomas son persistentes. Los criterios clínicos para el diagnóstico de bronquiolitis obliterante postinfecciosa son: dificultad respiratoria por más de seis semanas luego de una infección respiratoria o insulto pulmonar. Además, sibilancias persistentes o una tos que no responde a broncodilatadores. También presentará síntomas respiratorios que no guardan proporción con los hallazgos en las

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radiografías. A nivel mundia, una de las causas más comunes es el adenovirus serotipo 3, 7, 21. Las pruebas adicionales para el diagnóstico incluyen la evaluación de la capacidad pulmonar mediante la espirometría. La función pulmonar presentará una obstrucción fija del flujo de aire que no es reversible con broncodilatadores, a diferencia de asma bronquial. Existen varias clasificaciones para catalogar la severidad de la enfermedad dependiendo de la función pulmonar del paciente. En la prueba de función pulmonar observaremos que el volumen de espiración forzada en un segundo (FEV1) estará disminuido (<80%) junto a una disminución en la razón entre FEV1 y la capacidad vital forzada (FEV1/FVC). La presencia de hiperinflación puede estar presente en el cuadro clínico y, por lo tanto, notaremos un aumento en el volumen residual. La tomografía computarizada puede presentar engrosamiento de la pared del bronquio y áreas hipoatenuadas en patrón de “mosaico”, sugestivos de la bronquiolitis obliterante [Ilustración 2]. Es importante descar tar otras condiciones pulmonares tales como: discinesia siliar primaria, Iinmunodeficiencias o fibrosis quística, dependiendo del caso, puede estar indicado. La prueba estándar para el diagnóstico es una biopsia pulmonar donde se observa tejido de cicatrización con obliteración en la pared de los bronquiolos [Ilustración 3]. En el caso de la bronquiolitis obliterante se observa fibrosis subepitelial que causa una oclusión del lumen parcial o

-WILFREDO DE JESÚS ROJAS, MD, FAAP NEUMÓLOGO PEDIÁTRICO, SUB ESPECIALISTA EN ENFERMEDADES RARAS DEL PULMÓN Y DIRECTOR DEL INSTITUTO PEDIÁTRICO DE ASMA Y ENFERMEDADES RARAS DEL PULMÓN -INGRID VILLANUEVA, MD,

completa. En caso de sospecha de bronquiolitis obliterante luego de trasplante de pulmón puede que la biopsia sea requerida para determinar si el deterioro de la función pulmonar se debe a infección o rechazo agudo del trasplante. El pronóstico de la bronquiolitis obliterante es incierto debido a las complicaciones que presenta la enfermedad. Cuando la bronquiolitis obliterante ocurre como consecuencia a un insulto tóxico o autoinmune, la inflamación subepitelial y la reparación irregular causan fibroproliferación y regeneración anormal del epitelio de las vías aéreas pequeñas, lo que causa dificultad respiratoria persistente y progresiva acompañada por tos y presencia de sibilancias en la mayoría de los casos. Cuando hay insultos infecciosos repetidos, los síntomas de dificultad respiratoria y falta de aire con actividad física pueden empeorar y con cada insulto aumenta la probabilidad de que el paciente eventualmente necesite ser evaluado para trasplante de pulmón. Actualmente, no hay cura para la bronquiolitis obliterante por lo que el tratamiento está dirigido a estabilizar y detener la progresión de la enfermedad. Si la causa de la bronquiolitis obliterante es debido a trasplante de pulmón, el tratamiento se enfoca en optimizar la inmunosupresión. Si la bronquiolitis obliterante es debido a otras causas no relacionadas a trasplantes, es necesario que se remueva el agente ofensor. Cuando la causa es por toxinas o por agentes

infecciosos, el tratamiento dependerá de la sintomatología del paciente; un retraso en el tratamiento y manejo puede desencadenar en fallo respiratorio progresivo. La combinación de fluticasona, azitromicina y montelukast como triple terapia ha demostrado ser efectiva al disminuir el deterioro en la función pulmonar en pacientes con bronquiolitis obliterante luego de transplante células hematopoyéticas. La idea detrás del uso de la triple terapia está relacionada a sus características antiinflamatorias y actividad antifibrótica. Como parte del manejo de esta condición, es necesario evaluar y controlar reflujo gastroesofageal para evitar aspiración del contenido gástrico y evitar así daño progresivo pulmonar. Los pacientes con bronquiolitis obliterante postinfecciosa que han demostrado una disminución significativa de su función pulmonar pueden ser candidatos a trasplante pulmonar. Para conocer más sobre la bronquiolitis obliterante puede acceder al centro de información de enfermedades genéticas raras en el siguiente enlace: ht tps://rarediseases.info.nih.gov/ espanol/12222/bronquiolitis-obliterante. CONCLUSIÓN: En los casos de BO que se desarrollan después de una infección la enfermedad BO tiende a mostrar una mejoría clínica después de 2-3 años de terapia de apoyo, aunque pueden persistir los cambios clínicos, radiológicos y alguna deficiencia de la función pulmonar. La enfermedad es irreversible. El tratamiento con corticoides, sin embargo, puede ayudar a estabilizar o al menos retrasar su progresión. Por esa razón, es importante reconocer la bronquiolitis obliterante temprano porque la intervención en las últimas etapas de la enfermedad puede resultar ineficaz. En algunos casos, como comentado anteriormente, las terapias inmunosupresoras, que disminuyen la respuesta inmune del cuerpo, y los trasplantes de pulmón se utilizan para tratar la enfermedad. En el caso de la exposición a sustancias tóxicas, la eliminación inmediata del ambiente irritante es crucial para frenar la progresión de la enfermedad.

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MÚLTIPLES VARIANTES DE NUEVOS GENES Y LA POBLACIÓN PUERTORRIQUEÑA HOMOCIGÓTICA MIXTA EN EL HOSPITAL INFANTIL SAN JORGE EN SAN JUAN, PUERTO RICO PRESENTAMOS EL CASO CLÍNICO DE UNA NIÑA DE 3 AÑOS EVALUADA INICIALMENTE A LOS 12 MESES DE EDAD EN LA CLÍNICA DE GENÉTICA DEL HOSPITAL INFANTIL SAN JORGE POR HIPOTONÍA Y RETRASO EN EL DESARROLLO.

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MSP CASO / CLÍNICO

Autores: A.S. Cornier1, 2, 3; F. Vélez4,5; S. Carlo1,6, Y. Mojica8, M. Mojica9, P. Giménez11 S. Padilla8, E. Acevedo10, E.J. Acevedo1, E. Albino7 Afiliaciones: 1) Sección Genética, Hospital Infantil San Jorge, Santurce, PR.2) Departamento de Salud Pública, Ponce Health Sciences University, Ponce, PR; 3) Departamento de Pediatría, Universidad Central del Caribe School of Medicine, Bayamón, PR; 4) Departamento de Pediatría, San Juan City Hospital, San Juan, PR; 5) División de Genética, Sandford University, Palo Alto, CA; 6) Departamento de Bioquímica, Ponce Health Sciences University, Ponce, PR; 7) Escuela de Profesiones de la Salud, Recinto de Ciencias Médicas, Universidad de Puerto Rico; 8) Departamento de Biología, Universidad de Puerto Rico, Río Piedras; 9) Departamento de Biología, Universidad Interamericana, San Juan, PR;10) Departamento de Medicina Interna, Escuela de Medicina Rutgers, NJ; Departamento de Biología, Universidad de Puerto Rico, Mayagüez.

La mariposa es el único ser viviente capaz de cambiar por completo su estructura genética durante el proceso de transformación, que ocurre desde que la oruga entra al capullo.

as poblaciones con un alto grado de homocigosidad y mezcla pueden resultar en individuos con varias variaciones patógenas dominantes en diferentes genes, lo que plantea el desafío de determinar cuál o cuáles de las respectivas alteraciones de las proteínas son responsables del fenotipo. Presentamos el caso de una niña de 3 años evaluada inicialmente a los 12 meses de edad en la Clínica de Genética del Hospital Infantil San Jorge por hipotonía y retraso en el desarrollo. La niña es el producto de un matrimonio no consanguíneo. El examen físico fue significativo para la prominencia frontal, el hiper telorismo leve, las pestañas largas y la hipotonía periférica y central de moderada a severa. El trabajo de laboratorio inicial demostró cetosis marcada y aciduria láctica con análisis de aminoácidos normales, así como perfiles normales de carnitina, acilcarnitinas y amoníaco. Los estudios de microarrays cromosómicos mostraron una ganancia de 426 kb de 1p31.3 arr [hg19]1p31.3 (61, 699, 735-62,125, 907) x3. Estudios completos de secuenciación del exoma documentaron 5 nuevas variantes de novo incluyendo una variante heterocigótica SCN8A c.1084G.T (p.Ala362Ser); una variante heterocigótica TRPV4 (c.69T.G p.Ser23Arg); una variante heterocigota de ZBTB18 (c.1140G.T pMet380Ile); una variante heterocigota de RERE (variante, patógena) c.2483C.G (p.Pro828Arg) y una variante patógena heterocigota en MARS2, c.171dupA (p.Thr573Asnfs*49). Hemos caracterizado el genotipo/fenotipo asociado a estas mutaciones en este paciente estableciendo la patofisiología molecular de las variantes y sus implicaciones en el fenotipo de nuestro paciente. Las mutaciones/ variaciones múltiples de genes, incluyendo más de un trastorno genético, los cuales no son inusuales en la población puer torriqueña. El uso de análisis a nivel de todo el genoma ha mejorado considerablemente la detección de la variación genética.

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ABSTRACT Populations with a high degree of homozygosity and admixture may produce individuals with several pathogenic dominant variations at different genes posing a challenge to determine which one or how much of the respective proteins alterations are responsible for the phenotype. We are presenting the case of a 3 years old female initially evaluated at age 12 months of age at the Genetics clinic of San Jorge Children’s Hospital due to hypotonia and developmental delay. The child is the product of a non-consanguineous marriage. Physical examination was significant for frontal bossing, mild hyper telorism, long eyelashes and moderate to severe peripheral and central hypotonia. Initial laboratory work-up demonstrated marked ketosis and lactic/pyruvate aciduria with normal amino acids analysis, as well as normal carnitine, acylcarnitines and ammonia profiles. Chromosomal microarray studies showed

PRESENTACIÓN CLÍNICA Se presenta el caso de una niña de 3 años referida inicialmente a clínicas de genética por hipotonía pronunciada y retraso motor y de desarrollo. La niña es el producto de un matrimonio no consanguíneo. Nacida de una mujer de 26 años de edad, G2P2, con un embarazo normal. BW: 7lbs 13oz y BL: 19.5 pulgadas. Desde el punto de vista del desarrollo, se dio vuelta a los 7 meses de edad, se sentó a los 9 meses de edad y gateó a los 15 meses de edad. A los 24 meses de edad, la niña no caminaba ni dominaba el lenguaje. A los 30 meses de edad, comenzó a presentar convulsiones de difícil manejo. El examen físico incluyó rasgos dismórficos significativos, como prominencia frontal, hipertelorismo leve, pestañas largas e hipotonía periférica y central de moderada a severa. Su estatura era de 81cm (75 %), su peso era de 20,6 libras (5 %) y su perímetro cefálico de 47 cm (75 %). Su corazón mostraba una frecuencia y ritmo regulares, los pulmones estaban despejados para la auscultación. Su abdomen estaba blando, sin agrandamiento del hígado ni del bazo. Neurológicamente, sus reflejos tendinosos profundos eran normales con hipotonía profunda central y perifé36

a 426 kb gain of 1p31.3 arr [hg19]1p31.3 (61,699,73562,125,907) x3. Whole exome sequencing studies documented 5 novel de novo variants including an SCN8A heterozygous variant c.1084G.T (p.Ala362Ser); a TRPV4 heterozygous variant (c.69T.G p.Ser23Arg); a ZBTB18 heterozygous variant (c.1140G.T pMet380Ile); a RERE heterozygous (variant, pathogenic?) c.2483C.G (p.Pro828Arg) and heterozygous pathogenic variant on MARS2,c.171dupA(p.Thr573Asnfs* 49. We have characterized the genotype/phenotype associated to these mutations in this patient by establishing the molecular pathophysiology of the variants and its implications in our patient’s phenotype. Multiple gene mutations/ variations including more than one genetic disorder are not uncommon in Puer to Rican population. The use of genome-wide analysis has greatly enhanced the detection of genetic variation.

rica. Desde el punto de vista del desarrollo, la paciente presentaba un retraso severo del desarrollo con discapacidad intelectual, retraso motor fino y grueso, retraso del habla con un desarrollo motor de aproximadamente 6 meses de edad. Para determinar la etiología de este trastorno exploramos la posibilidad de un trastorno bioquímico o un error innato del metabolismo. El trabajo inicial de laboratorio bioquímico demostró cetosis marcada y aciduria láctica con análisis de aminoácidos normales, así como perfiles normales de carnitina, acilcarnitinas y amoníaco. LABORATORIOS BIOQUÍMICOS: Ácidos orgánicos en la orina: Ácido láctico: 2914 mmol/mol Ácido pirúvico: 122 mmol/mol Ácido acetoacético: 1456 mmol/mol creat Ácido 3-hidroxibutírico: 2456 mmol/mol/ creat Aminoácidos: patrón normal de aminoácidos Amoníaco: 49 umol/L CARNITINA: Total: 39 umol/L Libre: 31umol/L Ésteres: 8 umol/L ACILCARNITINAS: Perfil de las acilcarnitinas normales ALDOLASA: 6.40 U/L CK: 172 U/L Resonancia magnética cerebral: Se observó una señal anormal de la materia blanca, especialmente en las secuencias acuosas, estas lesiones de la materia blanca son inespecíficas, pero pueden ser causadas por mielinización retardada, desmielinización y miopatía mitocondrial, entre otras. El cuerpo delgado del cuerpo calloso también fue documentado. Incluso cuando había algunas anomalías bioquí-

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micas, ninguna podía explicar la gravedad de las manifestaciones clínicas de este paciente. Los resultados no fueron consistentes con un desorden metabólico específico y así sucesivamente se solicitaron más pruebas genéticas. ESTUDIOS DE MICROARRAYS CROMOSÓMICOS Variación identificada del número de copias; arr [hg19] 1p31.3 (61,699, 734-62, 125, 907) x 3. Se detectó una variación de aproximadamente 426 kb de 1p31.3, incluyendo un segmento de la NFIA (OMIM 600727) y MGC34796. A partir de este análisis no está claro si la expresión del gen NFIA se ve interrumpida por esta duplicación parcial. Se han reportado variaciones heterocigotas y deleción de la ANFI en individuos con cuerpo calloso hipoplásico, ventriculomegalia, retraso en el desarrollo y características dismórficas. Los análisis de los microarrays de los padres fueron normales, lo que hizo que este hallazgo fuera una anormalidad cromosómica de novo. El síndrome de duplicación del cromosoma 1p es una anomalía cromosómica que ocurre cuando hay una copia adicional de material genético en el brazo

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Niño con un código de estudios y experimentos genéticos. Clon de ADN y genoma humano. Concepto de inteligencia artificial.

LA NIÑA ES EL PRODUCTO DE UN MATRIMONIO NO CONSANGUÍNEO. EL EXAMEN FÍSICO FUE SIGNIFICATIVO PARA LA PROMINENCIA FRONTAL EL HIPERTELORISMO LEVE, LAS PESTAÑAS LARGAS Y LA HIPOTONÍA PERIFÉRICA Y CENTRAL DE MODERADA A SEVERA. corto (p) del cromosoma 1. Otros nombres para esta condición incluyen: síndrome de duplicación 1p; síndrome de trisomía parcial 1p y sindrome de trisomía 1p. La gravedad de la afección y los signos y síntomas del síndrome de duplicación del cromosoma 1p dependen del tamaño y

la ubicación de la duplicación y de los genes implicados. Los signos y síntomas pueden incluir rasgos faciales distintivos, retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual y problemas de comportamiento. Aun cuando este hallazgo explicó algunas de las manifestaciones clínicas del paciente, ninguno de los casos reportados en la literatura médica ha sido tan severamente afectado como nuestro paciente. Con el fin de evaluar la base molecular de este diagnóstico y manifestaciones del paciente, realizamos un análisis de secuenciación del exoma completo. SECUENCIACIÓN COMPLETA DEL EXOMA Variantes en genes asociados con el fenotipo: Gen: MARS2: Una variante patógena probable en MARS2, c.1717dupA (p.Thr573Asnfs*49) ha sido detectada homocigóticamente. Esta es una variante novedosa. Las variantes del gen MARS2 se han asociado previamente con la ataxia espástica autosómica recesiva tipo 3 y la deficiencia combinada de fosforilación oxidativa autosómica recesiva tipo 25 (COXPD25). El gen RERE proporciona instrucciones para producir una proteína que es crítica para el desarrollo normal antes del nacimiento. Esta

proteína interactúa con otras proteínas llamadas factores de transcripción, que controlan la actividad (transcripción) de los genes. La proteína RERE ayuda a que estos factores de transcripción se enciendan (activen) y apaguen (repriman) varios genes importantes para el desarrollo temprano, asegurando que los genes se activen (expresen) en el momento y lugar correctos para la formación adecuada de tejidos. Se ha descubierto que más de 15 mutaciones en el gen RERE causan una afección llamada trastorno del desarrollo neurológico con o sin anomalías en el cerebro, el ojo o el corazón (NEDBEH). Esta afección afecta principalmente el desarrollo cerebral, lo que causa discapacidad intelectual, retraso en el desarrollo o trastorno del espectro autista, una afección que afecta la comunicación y la interacción social. También pueden ocurrir anormalidades de otros sistemas del cuerpo, incluyendo los

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MSP CASO / CLÍNICO Clasificación

Patógeno

Coordenada del nucleótido

c.1084G>T (referencia:NM__014191.3)

rsID

N/A

Coordenada de la proteína

p.Thr573Asnfs*49 (referencia: NP_612404.1)

Exón

Coordenada genómica

Chr2:g.19857 1846dupA (referencia: NC_000002.11)

Tipo de mutación

desplazamiento

Referencia del genoma

GRCh37 (GCF_000001405.22)

ojos, el corazón, el oído interno o los riñones. Gen SCN8A: Una variante de significado indefinido en SCN8A, c.1084G>T (p.Ala362Ser) ha sido detectada de forma heterocigótica. Esta variante es novedosa. Las variantes heterocigóticas del gen SCN8A se han asociado previamente con el trastorno autosómico dominante, incluida la epilepsia con encefalopatía, las convulsiones infantiles familiares benignas y el deterioro cognitivo con o sin ataxia cerebelosa. El gen SCN8A pertenece a una familia de genes que proporcionan instrucciones para producir canales de sodio. Estos canales permiten que los iones de sodio (Na) cargados positivamente pasen a las células; juegan un papel clave en la capacidad de una célula para generar y transmitir señales eléctricas. El gen SCN8A proporciona instrucciones para fabricar la subunidad alfa del canal de sodio llamado Nav1.6. La subunidad alfa forma el orificio (poro) en la

membrana celular a través del cual fluyen los iones de sodio. Los canales Nav1.6 se encuentran principalmente en las neuronas cerebrales, la médula espinal (sistema nervioso central) y las neuronas que conectan el sistema nervioso central con los músculos y las células sensoriales que detectan sensaciones como el tacto, el dolor, el calor y el sonido (sistema nervioso periférico). Gen TRPV4: Una variante de significado indeterminado en TRPV4, c.69T>G (p.Ser23Arg) se ha detectado heterocigota. Esta variante es novedosa. Las variantes heterocigotas del gen TRPV4 se han asociado previamente con trastornos asociados al TRPV4 autosómico dominante en la literatura médica. El gen TRPV4 proporciona instrucciones para producir una proteína que actúa como un canal de calcio. Este canal, que transporta iones de calcio cargados positivamente a través de las membranas celulares, se encuentra en muchos tipos de células y tejidos. Los estudios sugieren que el canal TRPV4 desempeña un papel en una serie de funciones diferentes en el cuerpo. Estos incluyen el desarrollo de huesos y cartílagos, el tejido duro pero flexible que constituye gran parte del esqueleto durante el desarrollo temprano. También está implicado en el mantenimiento del balance hídrico del cuerpo (osmorregulación) y en ciertos tipos de sensaciones, en particular la sensación de dolor. El canal TRPV4 también puede desempeñar un papel en la autodestrucción de las

células (apoptosis). Es probable que tenga funciones adicionales que no han sido identificadas. Los trastornos asociados al TRPV4 se agrupan en trastornos neuromusculares y displasias esqueléticas; sin embargo, la superposición dentro y entre ambos grupos es considerable. Se puede presentar hipoacusia neurosensorial progresiva bilateral. La enfermedad de Charcot-Marie- Tooth tipo 2C, la atrofia muscular espinal escapuloperoneal (SPSMA) y la atrofia muscular espinal distal congénita (CDSMA) se han asociado a las variaciones dominantes del gen TRPV4. ZBTB18: Una variante de significado desconocido en ZBTB18, c.1140G>T (p.Met380Ile) ha sido detectada de forma heterocigótica. Esta variante es novedosa. Este gen codifica una proteína de dedo de zinc tipo C2H2 que actúa como represor transcripcional de los genes implicados en el desarrollo neuronal. La proteína codificada reconoce un motivo de secuencia específico y recluta

Clasificación

Variante de significación imprecisa

Coordenada del nucleótido

c.1084G>T (referencia:NM__014191.3)

rsID

N/A

Coordenada de la proteína

p.Ala362Ser (referencia: NP_0550006.1)

Exón

Coordenada genómica

Chr12:g.52096648G>T (referencia: NC_000012.11)

Tipo de mutación

De sentido erróneo

Referencia del genoma

GRCh37 (GCF_000001404.22)

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

MSP CASO / CLÍNICO tienen un fenotipo similar al de los pacientes con síndrome de supresión del cromosoma 1q43-q44.

EL TRABAJO DE LABORATORIO INICIAL DEMOSTRÓ CETOSIS MARCADA Y ACIDURIA LÁCTICA CON ANÁLISIS DE AMINOÁCIDOS NORMALES, ASÍ COMO PERFILES NORMALES DE CARNITINA, ACILCARNITINAS Y AMONÍACO.

los componentes de la cromatina para que se dirijan a los genes. El splicing alternativo da como resultado múltiples variantes de transcripción proporcionado por RefSeq, mayo de 2013]. Las variantes heterocigóticas en el gen ZBTB18 se han asociado previamente con la deficiencia intelectual. Los pacientes con deficiencia intelectual autosómica dominante asociada a ZBTB18

CONCLUSIONES Presentamos el caso de una niña de 3 años con rasgos dismórficos, retraso severo del desarrollo motor e intelectual, retraso del habla, hipotonía y convulsiones de difícil manejo, secundario a mutaciones heterocigóticas de novo.Probamos esta variante específica en los padres de esta niña y ninguno de ellos era portador de ninguna de estas variantes. Así que estas fueron mutaciones de novo en la paciente del caso. La mayor parte de lo que sabemos sobre las mutaciones de novo en humanos proviene de estudios recientes de secuenciación de todo el genoma y exoma en familias. En promedio, los humanos adquieren aproximadamente 74 variantes de nucleóticos únicos (SNV) de novo, por genoma y por generación. La tasa de mutaciones de novo parece más alta en las poblaciones homocigóticas, particularmente para trastornos como la discapacidad intelectual y el retraso en el desarrollo. Las mutaciones de novo tienden a ser más nocivas que la variación hereditaria porque no han sufrido el mismo nivel de selección evolutiva. Este hecho, combinado con la observación de que ocurren con una frecuencia apreciable, hace que la mutación de novo sea una explicación intrigante para las enfermedades esporádicas. En apoyo de esta noción, estudios recientes de secuenciación del

exoma basados en la familia han implicado mutaciones de novo en varios síndromes raros. La mezcla de poblaciones juega un papel en el riesgo de afecciones crónicas relacionadas con la composición corporal; sin embargo, nuestra comprensión de estas asociaciones en los puertorriqueños, una población caracterizada por sus múltiples ancestros, es limitada. La variante en MARS2, c171717 dupA (p.Thr573Asnfs*49) en esta niña es una mutación novedosa. Esta es una variante del desplazamiento de cuadro en el exón 1 del gen. Como la duplicación ocurre dentro de los 20 residuos del extremo C-terminal de la proteína, se predice que cualquier transcripción producida a partir de este alelo reemplazará los últimos 20 aminoácidos nacientes con 49 residuos diferentes. Anteriormente, las variantes de desplazamiento del cuadro se han asociado a los trastornos asociados a MARS2. La variante del gen RERE es una variante de falta de sentido en el exón 19 e incluso cuando no ha sido documentada en la literatura

Clasificación

Variante de significación imprecisa

Coordenada del nucleótido

c.69T>G (referencia: NM021525.4)

rsID

N/A

Coordenada de la proteína

p.Ser23Arg ( referencia: NP_067638.3)

Exón

Coordenada genómica

Chr12:g.110252533A>C (referencia:NC_000012.11)

Tipo de mutación

De sentido erróneo

Referencia del genoma

GRCh37 (GCF000001405.22)

Clasificación

Variante de significación imprecisa

Coordenada del nucleótido

c.1140G>T (referencia: NM_205768.2)

rsID

N/A

Coordenada de la proteína

p.Met380Ile (referencia: NP_991331.1)

Exón

Coordenada genómica

Chrr1:g.244218216G>T (referencia: NC_000001.10)

Tipo de mutación

De sentido erróneo

Referencia del genoma

GRCh37 (GCF_000001405.22)

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

MSP CASO / CLÍNICO

antes, múltiples modelos in silico, incluyendo el cambio y el Mutation Taster, predicen que la variante tendrá un efecto nocivo sobre la proteína. La variante del gen SCN8, c.1085G>T es una variante de sentido erróneo en el exón2 y los modelos in silico están en desacuerdo con respecto al efecto perjudicial sobre la proteína. El gen TRPV4 y las variantes del gen ZBTB18 son mutaciones de sentido erróneo y una mutación de sentido erróneo similar en áreas conservadas a través de la evolución han sido asociadas a signos y síntomas consistentes con el fenotipo de nuestro paciente. Todas estas variantes están ausentes de la base de datos del genoma sano, incluyendo 1000 genomas, NHLBI ESP, Genome Aggregation Database (gnomAD) y el proyecto UK 10K. No podemos concluir qué parte del fenotipo se asigna a cada uno de los cambios genotípicos múltiples en este paciente sin estudios de proteómica. Sin embargo, sabemos que estas mutaciones son muy probablemente patógenas y están asociadas a la manifestación clínica de este paciente y son consistentes con lo que se ha descrito en la literatura médica asociada con otras variaciones dentro de estos genes. No es un hallazgo poco frecuente en nuestra población puertorriqueña encontrar nuevas variantes que no han sido publicadas o asociadas a un fenotipo específico antes o a más de una mutación heterogénea dominante en el mismo paciente. Al establecer la etiología molecular definitiva de las manifestaciones clínicas de un paciente, el médico no solo está brindando la asesoría genética apropiada para la familia, incluidos los riesgos de recurrencia, sino que también está brindando al paciente el beneficio de un diagnóstico molecular que debe traducirse en un tratamiento y manejo personalizados de la 40

enfermedad. Esta es la medicina personalizada y debe continuar siendo proporcionada: un diagnóstico de vanguardia y un manejo basado en su información genética. Se deben realizar estudios adicionales para determinar el grado de heterocigocidad y homocigosidad, así como la documentación de mutaciones en la población puertorriqueña, a fin de proporcionar más información sobre los efectos patológicos de las variantes genéticas que nunca se han publicado o identificado en otras poblaciones. El uso de análisis a nivel de todo el genoma ha mejorado considerablemente la detección de la variación genética. La disponibilidad de datos completos de variación genética de cohortes de pacientes hispanos tiene el potencial de mejorar enormemente la identificación de variantes genéticas asociadas a la enfermedad para poblaciones de áreas geográficas pequeñas y altamente densas como Puerto Rico y proporcionar información sobre las complejidades de la mezcla y homocigosidad dentro del contexto de los fenotipos clínicos. REFERENCIAS:

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

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MSP ARTÍCULO / ORIGINAL

MANEJO Y DIAGNÓSTICO DE COLECCIONES INTRAABDOMINAL POST-APENDECTOMÍA EN NIÑOS

RESUMEN La apendicitis es la emergencia quirúrgica mas común en un niño.Hasta un 20% de los niños que se operan con apéndices complicados desarrollan una colección o absceso intraabdominal. El diagnostico de un absceso intraabdominal después de una apendectomía se corrobora con un ultrasonido y/o CT-Scan. El manejo consiste en antibióticos intravenosos y drenar el absceso de forma percutánea utilizando radiología intervencional o cirugía laparoscópica/abierta. El curso de antibióticos intravenosos luego de haber drenado el absceso se debe ajustar a la clínica del paciente y su recuperación inmediata.

PALARAS CLAVES apendicitis, absceso, intraabdominal, colección, post-apendectomía, niños KEY WORDS appendicitis, abscess, intraabdominal, collection, post-appendectomy, children

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

ABSTRACT Appendicitis is the most common surgical emergency in the pediatric age. Almost 20% of children that undergo an appendectomy due to complicate appendicitis develop an intraabdominal infected fluid collection. The diagnosis of an intraabdominal abscess after appendectomy is establish using ultrasound and/ or CT-Scan. The management of an intraabdominal abscess in a child consist of intravenous antibiotics and drainage of the abscess using percutaneous interventional radiology or open/laparoscopic surgery. The timing of antibiotic regime after drainage of the abscess is guided by the clinical systemic response and immediate recovery of the patient.

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a apendicitis es la emergencia quirúrgica mas común en un niño. Es causada en la mayoría de los casos por obstrucción del lumen del apéndice por material fecal. La oclusión produce oclusión arterial e infarto del apéndice. Comienza con dolor referido en el dermatomo T10 que se manifiesta como un dolor periumbilical no especifico. Puede estar acompañado de anorexia, nausea y vómitos. A medida que la obstrucción del lumen del apéndice progresa, la circulación del área aumenta y llegan las células blancas a soltar su citoquinas y substancias inflamatorias en el área. El dolor migra al cuadrante inferior derecho en 4 a 6 horas y se hace mas especifico y agudo. La migración del dolor es una de las constantes diagnosticas mas certeras de que el paciente podría tener apendicitis. Los blancos suben, específicamente los neutrófilos en la mayoría de los casos. El pulso cardiaco también. Usando un Ultrasonido (US) se puede diagnosticar la inflamación del apéndice si se observa que el órgano esta recrecido, es no compresible, y hay liquido alrededor de su área. El CT-Scan Abdomino-pélvico, que se debería hacer con contraste por boca e intravenoso, hace el diagnostico de apendicitis en mas 98% de las veces al demostrar el órgano hinchado de mas de 6.6 mm de su diámetro normal, grasa inflamada, liquido, o hasta la presencia de un absceso intraabadominal. Se comienza antibióticos, hidrata el paciente por un periodo de 18-24 horas y se le practica una apendectomía laparoscópica o abierta, dependiendo de la inhabilidad de insuflar un paciente que tiene obstrucción abdominal por ileo reflejo. Una vez se remueve el apéndice se decide continuar o nolos antibióticos dependiendo si el apéndice estaba agudamente inflamado, gangrenoso o perforado.

Los apéndices agudos y simples se pueden manejar con una sola dosis de antibióticos preoperatorio. No necesitan de antibióticos posoperatorios. Una vez el paciente este comiendo, deje de tener fiebre y síntomas de dolor abdominal se puede enviar para la casa. Tampoco necesita antibióticos orales. Los pacientes con apéndices gangrenosos o perforados deben recibir antibióticos intravenosos por al menos tres a cinco días posoperatorios en lo que el crecimiento local de bacterias disminuye. Una vez están sin fiebre, usando el tracto gastrointestinal, sin dolor abdominal, sin taquicardia y el contaje de células blancas (WBC) este menos de 11000, se pueden ir. Es a discreción del cirujano usar una terapia adicional de antibióticos orales por los próximos siete días de forma ambulatoria. Dependiendo me muchos factores como el tiempo de progresión de la enfermedad, la presencia de gangrena o perforación del apéndice, la situación inmunológica del huésped y otras condiciones comorbidas, el paciente puede desarrollar una infección en la herida o colección intraabdominal que se convierta en un absceso y necesite tratamiento adicional. Hasta un 20% de los pacientes que se operan con apéndices gangrenosa o perforada desarrollan una colección o absceso intraabdominal. La técnica que se utiliza para remover el apéndice sea laparoscópica o abierta, no tiene un impacto en el desarrollo de una colección intraabdominal. El niño que desarrolla una colección intraabdominal posoperatoria desarrolla fiebre sostenida o en picos, dolor abdominal cerca de la región del absceso, dolor al orinar y frecuencia causado por que el absceso esta cerca de la vejiga, diarrea y tenesmos si el absceso este pegado al recto. Sus blancos, CRP y pulsos se elevan. Linfopenia causada por supresión del sistema inmunológico luego de la infección siguiere la presencia de un absceso y se puede utilizar para determinar el largo de la terapia de antibióticos. Todo comienza después de el tercer día posoperatorio cuando las bacterias remanentes en el lugar comienzan a dividirse y causar los síntomas de una colección intraabdominal posoperatoria. Los blancos se elevan, se libera citoquinas, se forma fibrina alrededor de la colección cuyas paredes son el intestino, vejiga, u otro órgano solido, dependiendo de la localización de los abscesos intraabdominales. Se crea neovascularización en esa capa de fibrina o pared del absceso. La primera imagen que se debe utilizar para determinar, en el paciente que no mejora con antibióticos, la posibilidad de que tenga un absceso intraabadominal es un Ultrasonido abdomino-pél-

"EL MANEJO DE UN ABSCESO INTRAABDOMINAL POSAPENDECTOMÍA PUEDE NECESITAR ANTIBIÓTICOS INTRAVENOSOS, DRENAJE PERCUTÁNEO, DRENAJE ABIERTO O LAPAROSCÓPICO" vico debido a su ventaja de no causar daño por radiación. Si el absceso mide menos de 3 a 5 centímetros, o tiene un volumen total de menos de 100 centímetros cúbicos se puede manejar prolongando el curso de antibióticos intravenosos. Si después de 48 horas que se toma esta decisión el paciente no mejora y sigue con signos de infección (fiebre, leucocitosis, linfopenia, taquicardia, dolor) se debe hacer un CT-Scan abdomino-pélvico con contraste oral e intravenoso buscando la localización del absceso, tamaño y la posibilidad de una ventana para drenaje percutáneo por radiología intervencional. El manejo de un absceso intraabdominal posapendectomía puede necesitar antibióticos intravenosos, drenaje percutáneo, drenaje abierto o laparoscópico. Abscesos mayores de 5 cm en diámetro se recomienda que se drenen de forma menos invasiva usando radiología intervencional y dejando un catéter de drenaje por su efectividad y baja morbilidad. Para que eso ocurra el radiólogo determina que existe una ventana de acceso al absceso donde no se le cause trauma a otras estructuras con la aguja, alambre y catéter que se utiliza en el drenaje. Abscesos entre los intestinos y la proximidad del absceso a estructuras vasculares o solidas, podrían ser causa para no hacer el procedi-

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MSP ARTÍCULO / ORIGINAL

miento de forma percutánea. De forma que si no se puede drenar el absceso usando radiología intervencional hay que tomar la decisión de prolongar los antibióticos o drenar el absceso con una cirugía abierta o laparoscópica dependiendo de su deterioro clínico y sepsis. El uso prolongado de antibióticos luego de cirugía para apendicitis perforada o gangrenosa no reduce la incidencia de producirse un absceso intraabdominal postoperatorio. La decisión de usar un abordaje laparoscópico o abierto para drenar un absceso intraabdominal depende de deterioro clínico del paciente en esta era de antibióticos potentes. Hay que tener en cuenta que cualquier de estos abordajes pueden causar problemas mas serios como dolor en la incisión, infección de herida, hernias incisionales, fistulas enterocutáneas, enterotomías traumáticas necesitando reparo, sangrado profuso, sepsis prolongada y resultados cosméticos pobres. El riesgo debe ser menor que el riesgo asociado a prolongar la terapia con antibióticos esterilizando la colección que esta causando el problema. El drenaje se debe quedar mientras este teniendo residuos de liquido sanguino-serosos o pus significativos. Si una vez se deja un drenaje percutáneo, el drenaje se tapa, se podría irrigar con terapia fibrinolítica usando el activador de plasma tPA. Pero en términos generales un absceso bien drenado se le remueve el drenaje en tres a cinco días después de puesto. Una vez el absceso se drena de forma percutánea, laparoscópica o abierta, hay que tomar la decisión de cuanto tiempo adicional se debe dar de antibióticos intravenosos. La decisión de usar antibióticos prolongados no puede estar justificada con la presencia del drenaje, pero en términos generales lo antibióticos se mantienen mientras el drenaje este puesto. La decisión de continuar 44

antibióticos intravenosa debe estar sostenida por la clínica de recuperación del paciente. Dar de tres a cinco días de antibióticos una vez puesto el drenaje es mas que suficiente siempre y cuando el paciente deje de tener síntomas abdominales, normalice su contaje de células blancas a menos de 11000, tenga un contaje de linfocitos normales, un CRP normal oen vías de ir bajando, este sin taquicardia, sin taquipnea y sin fiebre. No existe ninguna razón para hacer imágenes de seguimiento si la clínica del paciente demuestra que se ha recuperado completamente. Si tiene duda por que algún signo o síntomas de sepsis persiste, el estudio que se debe llevar a cabo, de nuevo es un ultrasonido del abdomen y pelvis ya que no produce radiación. Los hallazgos de las imágenes, ya sea US y CT, deben correlacionarse con la clínica y laboratorios del paciente, y no deben usarse como razón para prolongar el uso de antibióticos intravenosos. En términos clínicos la ausencia de fiebre, dolor, leucocitosis, linfopenia, taquicardia, taquipnea, restauración del sistema gastrointestinal son los mejores índices para finalizar la terapia de antibióticos intravenosos. Algunos profesionales usan un régimen corto de 5-7 días adicionales de antibióticos orales ambulatorios una vez dan de alta al paciente. Pero muchos han dejado de llevar esta costumbre que ha demostrado no ser eficaz desde el punto de vista clínico. Un paciente de apéndice perforado o gangrenoso necesita un seguimiento de 2 a 5 años cada seis meses para otras complicaciones de su recuperación como formación de adherencias u obstrucción intestinal parcial o completa. REFERENCIAS 1. Santini I, Pacheco R, Lugo-Vicente HL: Perforated

3. 4.

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MSP CASO / CLÍNICO

SOSPECHA DE SURCO PERINEAL HEREDITARIO, UN RARO DEFECTO CONGÉNITO DE LA LÍNEA MEDIA DEL PERINEO EN UN RECIÉN NACIDO

Indira Barbosa Ríos, MD; Ashley Díaz, MD; Norma Claudio, MD

Hospital Municipal de San Juan

l surco perineal es un defecto congénito poco común caracterizado por un surco mucoso y húmedo que se extiende desde el orificio anal anterior hasta la horquilla vaginal. Su patogénesis es desconocida. Diferentes hipótesis sugieren que esta anomalía puede estar relacionada con un origen embriológico o una expresión anormal de ciertos genes. Hay menos de 25 casos reportados en las últimas cuatro décadas y ninguno de ellos sugiere que esta lesión pueda ser hereditaria. Los casos notificados son asintomáticos y más prevalentes en femeninas que en masculinos.

ABSTRACT Perineal groove is a rare congenital defect characterized by a wet mucosal sulcus extending from the anterior anal orifice to the vaginal fourchette. Different hypothesis suggest that this anomaly can be related to an embryologic origin or an abnormal expression of certain genes. There are less than 30 cases reported in the last four decades and none of them suggest that this lesion can be hereditary. Reported cases are asymptomatic and more prevalent in females than in males. We present a case of a 39 weeks adequate for gestational age female, delivered by cesarean section from a 25-year-old mother G2P1, with Apgar scores of 8 and 9. No complications during pregnancy or birth. Family history significant for a mother with a perineal groove that spontaneously closed at 5

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years old after multiple infections. Physical examination of the infant was normal except for a poorly epithelialized skin lesion, stretching vertically upward from 12 o’clock position of the anal rim toward the posterior vaginal fourchette. Urethra, vaginal orifice and anus were intact and within appropriate positions. Although, this condition may be self-resolved before the age of 2 years, this nonepithelized mucous membrane can pose the risk of local irritation and infection, and can eventually need surgical correction. Therefore, recognition of the congenital perineal groove at birth is important for pediatricians as it could be misdiagnosed as contact dermatitis, trauma or even sexual abuse. Health care providers must be aware of this rare anomaly to deliver an appropriate parental counseling and appropriate follow-up.

PALARAS CLAVES surco perineal, recién nacido, hereditario, anomalía KEY WORDS Perineal groove, newborn, hereditary, anomaly

MSP CASO / CLÍNICO

"AUNQUE ESTA AFECCIÓN PUEDE RESOLVERSE POR SÍ SOLA ANTES DE LOS 2 AÑOS DE EDAD, ESTA MEMBRANA MUCOSA NO EPITELIZADA PUEDE PRESENTAR EL RIESGO DE IRRITACIÓN LOCAL E INFECCIÓN, Y EVENTUALMENTE PUEDE NECESITAR CORRECCIÓN QUIRÚRGICA"

Este es el caso de una bebé femenina de 39 semanas a término y adecuada para su edad gestacional, nacida de una madre de 25 años G2P1 con buen cuidado prenatal, vía cesárea por haber tenido cesárea previa. No hubo ninguna complicación durante el embarazo ni en el nacimiento y el APGAR de la bebé fue Apgar de 8 y 9 al primer minuto y a los 5 minutos respectivamente. La mamá solo presentó trombocitopenia asintomática del embarazo, su tipo de sangre era B +, deniega hábitos tóxicos, tenía serologías negativas (HIV, HBV, VDRL), era inmune a la Rubella y era GBS positivo con membranas intactas.

El examen físico de la bebé estaba dentro de lo normal para su edad, excepto por una lesión cutánea poco epitelializada, que se extendía verticalmente hacia arriba desde la posición de las 12 en punto del borde anal hacia la horquilla vaginal posterior. Sus medidas eran 2 centímetros de largo, 0.1 centímetros de ancho y aproximadamente 0.1 centímetros de profundidad. La uretra, el orificio vaginal y el ano estaban intactos y en las posiciones adecuadas. En la toma de historial se descubre que existe antecedente familiar significativo para surco perineal en la madre de la infante el cual la abuela materna refiere que se cerró espontáneamente a los 5 años después de haber tenido múltiples infecciones asociadas a contaminación en el área. En la literatura y en los casos reportados, ninguno sugiere que ésta anomalía podría tener algún componente hereditario. Aunque esta afección puede resolverse por sí sola antes de los 2 años de edad, esta membrana mucosa no epitelizada puede presentar el riesgo de irritación local e infección, y eventualmente puede necesitar corrección quirúrgica. Por lo tanto, el reconocimiento del surco perineal congénito al nacer es importante para los pediatras, ya que podría diagnosticarse erróneamente como dermatitis de contacto, traumatismo o incluso abuso sexual. El manejo es conservativo manteniendo el área lo más seca posible para una rápida epitelización. Los proveedores de atención médica deben ser conscientes de esta rara anomalía para brindar un asesoramiento parental adecuado y un seguimiento adecuado.

REFERENCIAS: Hunt Lisa, Srinivas, Ganga (2016) N ew b o r n wit h a Perineal Lesion. Department of Pediatrics, Medical University of South Carolina.ht t ps:// pedsinreview.aappublications. org/content/37/1/e1 Huiyan Cheng, Zhichuo Wang. (2018) Perineal Groove: Report of Two Cases and Review of the Literature. Department of Gynecology and Obstetrics, Second Hospital of Jilin University, Changchun, China. https://www. frontiersin.org/articles/10.3389/ fped.2018.00227/full Mimily Hassono, Massrorr Pourcywous. (2015). Perineal Groove: A Rare Congenital Midline Defect of Perineum. American Journal of perinatology. https://w w w.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC4737640/

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EAT SMART

ADD COLOR

MOVE MORE

¿Qué cantidad de actividad física es necesaria? A continuación, le presentamos las recomendaciones de la American Heart Association para personas adultas.

+150 min de ejercicio

Realice, como mínimo, 150 minutos de actividad aeróbica moderada o 75 minutos de actividad aeróbica intensa a la semana (o una combinación de ambas) y, preferiblemente, distribúyalas a lo largo de la semana.

Muévase más, siéntese menos

Levántese y muévase durante el día. Un poco de actividad física es mejor que nada. Incluso una actividad de poca intensidad puede compensar los graves riesgos que el sedentarismo tiene para la salud.

Aumente la intensidad

Lo mejor es realizar un ejercicio aeróbico de intensidad media-alta. Su corazón latirá más rápido y respirará con mayor intensidad de lo normal. A medida que se vaya volviendo más activo, aumente el tiempo o la intensidad para obtener más beneficios.

Gane músculo

Incluya actividades de fortalecimiento muscular de intensidad moderada-alta (como resistencia o entrenamiento con pesas) al menos dos veces a la semana.

Siéntase mejor

La actividad física está relacionada con una mejora del sueño, la memoria, el equilibrio y la capacidad cognitiva, así como con un menor riesgo de sobrepeso, enfermedades crónicas, demencia o depresión. Se trata de una de las decisiones más importantes que puede tomar para su salud y bienestar.

Muévase más, de manera más intensa, y siéntese menos. Descubra cómo en heart.org/movemore. Revista deAssociation, Medicina y Salud 50 de autor © Derechos 2018Puertorriqueña American Heart Inc., Pública una organización sin fines de lucro 501(c)(3). Reservados todos los derechos. Healthy for Good es una marca comercial. Se prohíbe el uso no autorizado.

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Offer more patients with newly-diagnosed acute myeloid leukemia (AML) fast, first-line efficacy

REIMAGINE THE POSSIBILITIES WITH VENCLEXTA in combination with azacitidine, decitabine, or low-dose cytarabine for newly-diagnosed adults • Age 75 years or older, or • Who have comorbidities that preclude the use of intensive induction chemotherapy¹ This indication is approved under accelerated approval based on response rates. Continued approval for this indication may be contingent upon verification and description of clinical benefit in confirmatory trials.

Select Important Safety Information • Tumor lysis syndrome (TLS), including fatal events and renal failure requiring dialysis, has occurred in patients with high tumor burden when treated with VENCLEXTA. Patients should be assessed for TLS risk, including evaluation of tumor burden and comorbidities, and should receive appropriate prophylaxis for TLS, including hydration and anti-hyperuricemics. Reduced renal function further increases the risk. Monitor blood chemistries and manage abnormalities promptly. Employ more intensive measures (IV hydration, frequent monitoring, hospitalization) as overall risk increases. • Concomitant use of VENCLEXTA with strong or moderate CYP3A inhibitors or P-gp inhibitors may increase the risk of TLS at initiation and during the ramp-up phase, and requires dose adjustment due to increases in VENCLEXTA exposure. • Grade 3 or 4 neutropenia occurred in patients treated with VENCLEXTA. Monitor blood counts and for signs of infection; manage as medically appropriate. • Baseline neutrophil counts worsened in 97% to 100% of patients treated with VENCLEXTA in combination with azacitidine or decitabine or low-dose cytarabine. Neutropenia can recur with subsequent cycles of therapy. • Fatal and serious infections such as pneumonia and sepsis have occurred in patients with VENCLEXTA. Monitor patients closely for signs and symptoms of infection and treat promptly. Withhold VENCLEXTA for Grade 3 and higher infection. • Do not administer live attenuated vaccines prior to, during, or after treatment until B-cell recovery occurs. • VENCLEXTA may cause embryo-fetal harm. Advise females of reproductive potential to avoid pregnancy during treatment.

Visit venclextahcp.com/aml to learn more about this treatment option for your patients with AML

Please see additional Important Safety Information on following pages. Please see Brief Summary fullPública Prescribing Information on the pages following this advertisement. Revista Puertorriqueña de Medicinaof y Salud 52

FDA-approved regardless of mutation status FIRST-line efficacy Study M14-358: A non-randomized, open-label clinical trial of VENCLEXTA in combination with AZA (N=67) or DEC (N=13) in patients with newly-diagnosed AML who were 75 or older or had comorbidities precluding the use of intensive induction chemotherapy

VEN + AZA: 61% of patients achieved remission, with 37% achieving complete remission¹* 100

Patients (%)

FAST remissions1

CR or CRh

CRh

(n=16) CR

37% (n=25)

CR+CRh

61% (n=41)

CR+CRh, 95% CI: (49, 73) CRh, 95% CI: (14, 36) CR, 95% CI: (26, 50)

1.0 month

(range: 0.7-8.9)

MEDIAN TIME TO FIRST RESPONSE

N=67

• VEN+DEC: 62% of patients achieved powerful first-line remission, with 54% achieving complete remission1 • Remission was achieved quickly, with a median time to first response of 1.9 months (range: 0.8-4.2)1† *VEN+AZA: Median duration of CR: 5.5 months (range: 0.4 to 30 months).1 † VEN+DEC: CR=54% (n=7), 95% CI: (25, 81). Median duration of CR: 4.7 months (range: 1.0 to 18 months).1

Complete remission (CR) was defined as absolute neutrophil count (ANC) >1,000/microliter, platelets >100,000/microliter, red blood cell (RBC) transfusion independence, and bone marrow with <5% blasts. Absence of circulating blasts and blasts with Auer rods; absence of extramedullary disease. Complete remission with partial hematologic recovery (CRh) was defined as <5% of blasts in the bone marrow, no evidence of disease, and partial recovery of peripheral blood counts (platelets >50,000/microliter and ANC >500/microliter).

Select Important Safety Information Adverse Reactions • In patients with AML receiving combination therapy with azacitidine, the most frequent serious adverse reactions (≥5%) were febrile neutropenia, pneumonia (excluding fungal), sepsis (excluding fungal), respiratory failure, and multiple organ dysfunction syndrome. The most common adverse reactions (≥30%) of any grade were nausea (58%), diarrhea (54%), constipation (49%), neutropenia (49%), thrombocytopenia (49%), hemorrhage (46%), peripheral edema (46%), vomiting (40%), fatigue (36%), febrile neutropenia (36%), rash (33%), and anemia (30%). • In patients with AML receiving combination therapy with decitabine, the most frequent serious adverse reactions (≥5%) were febrile neutropenia, sepsis (excluding fungal), pneumonia (excluding fungal), diarrhea, fatigue, cellulitis, and localized infection. The most common adverse reactions (≥30%) of any grade were febrile neutropenia (69%), constipation (62%), fatigue (62%), thrombocytopenia (54%), abdominal pain (46%), dizziness (46%), hemorrhage (46%), nausea (46%), pneumonia (excluding fungal) (46%), sepsis (excluding fungal) (46%), cough (38%), diarrhea (38%), neutropenia (38%), back pain (31%), hypotension (31%), myalgia (31%), oropharyngeal pain (31%), peripheral edema (31%), pyrexia (31%), and rash (31%).

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Important Safety Information

Tumor Lysis Syndrome • Tumor lysis syndrome (TLS), including fatal events and renal failure requiring dialysis, has occurred in patients with high tumor burden when treated with VENCLEXTA. • VENCLEXTA poses a risk for TLS at initiation and during the ramp-up phase. Changes in blood chemistries consistent with TLS that require prompt management can occur as early as 6 to 8 hours following the first dose of VENCLEXTA and at each dose increase. • Patients should be assessed for TLS risk, including evaluation of tumor burden and comorbidities, and should receive appropriate prophylaxis for TLS, including hydration and anti-hyperuricemics. Reduced renal function further increases the risk. Monitor blood chemistries and manage abnormalities promptly. Interrupt dosing if needed. Employ more intensive measures (IV hydration, frequent monitoring, hospitalization) as overall risk increases. • Concomitant use of VENCLEXTA with strong or moderate CYP3A inhibitors or P-gp inhibitors may increase the risk of TLS at initiation and during the ramp-up phase, and requires dose adjustment due to increases in VENCLEXTA exposure. Neutropenia • In patients with AML, baseline neutrophil counts worsened in 97% to 100% of patients treated with VENCLEXTA in combination with azacitidine or decitabine or low-dose cytarabine. Neutropenia can recur with subsequent cycles of therapy. • Monitor complete blood counts throughout the treatment period. Interrupt dosing or reduce dose for severe neutropenia. Consider supportive measures including antimicrobials for signs of infection and use of growth factors (e.g., G-CSF). Infections • Fatal and serious infections such as pneumonia and sepsis have occurred in patients treated with VENCLEXTA. Monitor patients closely for signs and symptoms of infection and treat promptly. Withhold VENCLEXTA for Grade 3 and higher infection. Immunization • Do not administer live attenuated vaccines prior to, during, or after treatment with VENCLEXTA until B-cell recovery occurs. Advise patients that vaccinations may be less effective. Embryo-Fetal Toxicity • VENCLEXTA may cause embryo-fetal harm when administered to a pregnant woman. Advise females of reproductive potential to avoid pregnancy during treatment. Increased Mortality in Patients with Multiple Myeloma when VENCLEXTA is Added to Bortezomib and Dexamethasone • In a randomized trial (BELLINI; NCT02755597) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma, the addition of VENCLEXTA to bortezomib plus dexamethasone, a use for which VENCLEXTA is not indicated, resulted in increased mortality. Treatment of patients with multiple myeloma with VENCLEXTA in combination with bortezomib plus dexamethasone is not recommended outside of controlled clinical trials. Adverse Reactions • In patients with AML receiving combination therapy with azacitidine, the most frequent serious adverse reactions (≥5%) were febrile neutropenia, pneumonia (excluding fungal), sepsis (excluding fungal), respiratory failure, and multiple organ dysfunction syndrome. The most common adverse reactions (≥30%) of any grade were nausea (58%), diarrhea (54%), constipation (49%), neutropenia (49%), thrombocytopenia (49%), hemorrhage (46%), peripheral edema (46%), vomiting (40%), fatigue (36%), febrile neutropenia (36%), rash (33%), and anemia (30%).

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• In patients with AML receiving combination therapy with decitabine, the most frequent serious adverse reactions (≥5%) were febrile neutropenia, sepsis (excluding fungal), pneumonia (excluding fungal), diarrhea, fatigue, cellulitis, and localized infection. The most common adverse reactions (≥30%) of any grade were febrile neutropenia (69%), constipation (62%), fatigue (62%), thrombocytopenia (54%), abdominal pain (46%), dizziness (46%), hemorrhage (46%), nausea (46%), pneumonia (excluding fungal) (46%), sepsis (excluding fungal) (46%), cough (38%), diarrhea (38%), neutropenia (38%), back pain (31%), hypotension (31%), myalgia (31%), oropharyngeal pain (31%), peripheral edema (31%), pyrexia (31%), and rash (31%). • In patients with AML receiving combination therapy with low-dose cytarabine, the most frequent serious adverse reactions (≥5%) were febrile neutropenia, sepsis (excluding fungal), hemorrhage, pneumonia (excluding fungal), and device-related infection. The most common adverse reactions (≥30%) of any grade were nausea (64%), thrombocytopenia (59%), hemorrhage (49%), febrile neutropenia (46%), neutropenia (46%), diarrhea (44%), fatigue (44%), constipation (33%), and dyspnea (31%). Drug Interactions • Concomitant use with a strong or moderate CYP3A inhibitor or a P-gp inhibitor increases VENCLEXTA exposure, which may increase VENCLEXTA toxicities, including the risk of TLS. Adjust VENCLEXTA dosage and closely monitor patients for signs of VENCLEXTA toxicities. Resume the VENCLEXTA dosage that was used prior to concomitant use of a strong or moderate CYP3A inhibitor or a P-gp inhibitor 2 to 3 days after discontinuation of the inhibitor. • Patients should avoid grapefruit products, Seville oranges, and starfruit during treatment as they contain inhibitors of CYP3A. • Avoid concomitant use of strong or moderate CYP3A inducers. • Avoid concomitant use of VENCLEXTA with a P-gp substrate. If concomitant use is unavoidable, separate dosing of the P-gp substrate at least 6 hours before VENCLEXTA. • Monitor international normalized ratio (INR) closely in patients receiving warfarin. Lactation • Advise nursing women to discontinue breastfeeding during treatment with VENCLEXTA. Females and Males of Reproductive Potential • Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with VENCLEXTA and for at least 30 days after the last dose. • Based on findings in animals, male fertility may be compromised by treatment with VENCLEXTA. Hepatic Impairment • Reduce the dose of VENCLEXTA for patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C); monitor these patients more closely for signs of toxicity. No dose adjustment is recommended for patients with mild (Child-Pugh A) or moderate (Child-Pugh B) hepatic impairment. References: 1. VENCLEXTA [package insert]. North Chicago, IL: AbbVie Inc. 2. Data on file, ABVRRTI67697. AbbVie Inc.

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VENCLEXTA® is a registered trademark of AbbVie Inc. Distributed and marketed by AbbVie Inc., 1 North Waukegan Road, North Chicago, IL 60064 Marketed by Genentech USA, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080-4990 ©2019 AbbVie Inc. and Genentech USA, Inc. US-VENA-190141/October 2019

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VENCLEXTA® (venetoclax tablets) INDICATIONS AND USAGE Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma VENCLEXTA is indicated for the treatment of adult patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL). Acute Myeloid Leukemia VENCLEXTA is indicated in combination with azacitidine, or decitabine, or low-dose cytarabine for the treatment of newly-diagnosed acute myeloid leukemia (AML) in adults who are age 75 years or older, or who have comorbidities that preclude use of intensive induction chemotherapy. This indication is approved under accelerated approval based on response rates. Continued approval for this indication may be contingent upon verification and description of clinical benefit in confirmatory trials. CONTRAINDICATIONS Concomitant use of VENCLEXTA with strong CYP3A inhibitors at initiation and during the ramp-up phase is contraindicated in patients with CLL/SLL due to the potential for increased risk of tumor lysis syndrome [see Drug Interactions]. WARNINGS AND PRECAUTIONS Tumor Lysis Syndrome Tumor lysis syndrome (TLS), including fatal events and renal failure requiring dialysis, has occurred in patients with high tumor burden when treated with VENCLEXTA [see Adverse Reactions]. In patients with CLL who followed the current (5 week) dose ramp-up and the TLS prophylaxis and monitoring measures, the rate of TLS was 2% in the VENCLEXTA CLL monotherapy studies. The rate of TLS remained consistent with VENCLEXTA in combination with obinutuzumab or rituximab. With a 2 to 3 week dose ramp-up and higher starting dose in patients with CLL/SLL, the TLS rate was 13% and included deaths and renal failure [see Adverse Reactions]. VENCLEXTA can cause rapid reduction in tumor and thus poses a risk for TLS at initiation and during the ramp-up phase. Changes in blood chemistries consistent with TLS that require prompt management can occur as early as 6 to 8 hours following the first dose of VENCLEXTA and at each dose increase. The risk of TLS is a continuum based on multiple factors, including tumor burden and comorbidities. Reduced renal function further increases the risk. Patients should be assessed for risk and should receive appropriate prophylaxis for TLS, including hydration and anti-hyperuricemics. Monitor blood chemistries and manage abnormalities promptly. Interrupt dosing if needed. Employ more intensive measures (intravenous hydration, frequent monitoring, hospitalization) as overall risk increases [see Use in Specific Populations]. Concomitant use of VENCLEXTA with P-gp inhibitors or strong or moderate CYP3A inhibitors increases venetoclax exposure, may increase the risk of TLS at initiation and during ramp-up phase and requires VENCLEXTA dose adjustment [see Drug Interactions]. Neutropenia In patients with CLL, Grade 3 or 4 neutropenia developed in 63% to 64% of patients and Grade 4 neutropenia developed in 31% to 33% of patients treated with VENCLEXTA in combination and monotherapy studies (see Tables 2, 4, 6). Febrile neutropenia occurred in 4% to 6% of patients treated with VENCLEXTA in combination and monotherapy studies [see Adverse Reactions]. In patients with AML, baseline neutrophil counts worsened in 97% to 100% of patients treated with VENCLEXTA in combination with azacitidine or decitabine or low-dose cytarabine. Neutropenia can recur with subsequent cycles of therapy. Monitor complete blood counts throughout the treatment period. Interrupt dosing or reduce dose for severe neutropenia. Consider supportive measures including antimicrobials for signs of infection and use of growth factors (e.g., G-CSF). Infections Fatal and serious infections such as pneumonia and sepsis have occurred in patients treated with VENCLEXTA [see Adverse Reactions]. Monitor patients closely for signs and symptoms of infection and treat promptly. Withhold VENCLEXTA for Grade 3 and higher infection. Immunization Do not administer live attenuated vaccines prior to, during, or after treatment with VENCLEXTA until B-cell recovery occurs. The safety and efficacy of immunization with live attenuated vaccines during or following VENCLEXTA therapy have not been studied. Advise patients that vaccinations may be less effective. Embryo-Fetal Toxicity Based on its mechanism of action and findings in animals, VENCLEXTA may cause embryo-fetal harm when administered to a pregnant woman. In an embryo-fetal study conducted in mice, administration of venetoclax to pregnant animals at exposures equivalent to that observed in patients at a dose of 400 mg daily resulted in post-implantation loss and decreased fetal weight. There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women using VENCLEXTA. Advise females of reproductive potential to avoid pregnancy during treatment. If VENCLEXTA is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking VENCLEXTA, the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus [see Use in Specific Populations]. Increased Mortality in Patients with Multiple Myeloma when VENCLEXTA is Added to Bortezomib and Dexamethasone In a randomized trial (BELLINI; NCT02755597) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma, the addition of VENCLEXTA to bortezomib plus dexamethasone, a use for which VENCLEXTA is not indicated, resulted in increased mortality. Treatment of patients with multiple myeloma with VENCLEXTA in combination with bortezomib plus dexamethasone is not recommended outside of controlled clinical trials. ADVERSE REACTIONS The following clinically significant adverse reactions are discussed in greater detail in other sections of the labeling: • Tumor Lysis Syndrome [see Warnings and Precautions] • Neutropenia [see Warnings and Precautions] • Infections [see Warnings and Precautions] Because clinical trials are conducted under widely variable conditions, adverse event rates observed in clinical trials of a drug cannot be directly compared with rates of clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

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PROFESSIONAL BRIEF SUMMARY CONSULT PACKAGE INSERT FOR FULL PRESCRIBING INFORMATION Clinical Trial Experience with Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma CLL14 The safety of VENCLEXTA in combination with obinutuzumab (VEN+G) versus obinutuzumab in combination with chlorambucil (GClb) was evaluated in a randomized, open-label, actively controlled trial in patients with previously untreated CLL. Patients randomized to the VEN+G arm were treated with VENCLEXTA and obinutuzumab in combination for six cycles, then with VENCLEXTA as monotherapy for an additional six cycles. Patients initiated the first dose of the 5 week ramp-up for VENCLEXTA on Day 22 of Cycle 1 and once completed, continued VENCLEXTA 400 mg once daily for a total of 12 cycles. The trial required a total Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) >6 or CLcr <70 mL/min, hepatic transaminases and total bilirubin ≤2 times upper limit of normal, and excluded patients with any individual organ/system impairment score of 4 by CIRS except eye, ear, nose, and throat organ system. A total of 426 patients were treated (212 with VEN+G, 214 with GClb). The median duration of exposure to VENCLEXTA was 10.5 months (range: 0 to 13.5 months). The median number of cycles was 6 for obinutuzumab and 12 for chlorambucil. In the VEN+G arm, fatal adverse reactions that occurred in the absence of disease progression and with onset within 28 days of the last study treatment were reported in 2% (4/212) of patients, most often from infection. Serious adverse reactions were reported in 49% of patients in the VEN+G arm, most often due to febrile neutropenia and pneumonia (5% each). In the VEN+G arm, adverse reactions led to treatment discontinuation in 16% of patients, dose reduction in 21%, and dose interruption in 74%. In the VEN+G arm, neutropenia led to dose interruption of VENCLEXTA in 41% of patients, reduction in 13%, and discontinuation in 2%. Table 1 and Table 2 present adverse reactions and laboratory abnormalities identified in the CLL14 trial, respectively. The most common (≥15%) adverse reactions observed with VEN+G were neutropenia, diarrhea, fatigue, nausea, anemia, and upper respiratory tract infection. Table 1. Common (≥10%) Adverse Reactions in Patients Treated with VEN+G

Grade 4 laboratory abnormalities developing in ≥2% of patients treated with VEN+G include neutropenia (32%), leukopenia and lymphopenia (10%), thrombocytopenia (8%), hypocalcemia (8%), hyperuricemia (7%), blood creatinine increased (3%), hypercalcemia (3%), and hypokalemia (2%). MURANO The safety of VENCLEXTA in combination with rituximab (VEN+R) versus bendamustine in combination with rituximab (B+R), was evaluated in an open-label randomized study, in patients with CLL who had received at least one prior therapy. Patients randomized to VEN+R completed the scheduled ramp-up (5 weeks) and received VENCLEXTA 400 mg once daily in combination with rituximab for 6 cycles followed by single agent VENCLEXTA for a total of 24 months after ramp-up. Patients randomized to B+R received 6 cycles (28 days per cycle) for a total of 6 months. At the time of analysis, the median duration of exposure was 22 months in the VEN+R arm compared with 6 months in the B+R arm. In the VEN+R arm, fatal adverse reactions that occurred in the absence of disease progression and within 30 days of the last VENCLEXTA treatment and/or 90 days of last rituximab were reported in 2% (4/194) of patients. Serious adverse reactions were reported in 46% of patients in the VEN+R arm, with most frequent (≥5%) being pneumonia (9%). In the VEN+R arm, adverse reactions led to treatment discontinuation in 16% of patients, dose reduction in 15%, and dose interruption in 71%. In the B+R arm, adverse reactions led to treatment discontinuation in 10% of patients, dose reduction in 15%, and dose interruption in 40%. In the VEN+R arm, neutropenia led to dose interruption of VENCLEXTA in 46% of patients and discontinuation in 3%, and thrombocytopenia led to discontinuation in 3% of patients. Table 3 and Table 4 present adverse reactions and laboratory abnormalities, respectively, identified in the MURANO trial. The MURANO trial was not designed to demonstrate a statistically significant difference in adverse reaction rates for VEN+R as compared with B+R, for any specific adverse reaction or laboratory abnormality. Table 3. Common (≥10%) Adverse Reactions Reported with ≥5% Higher All-Grade or ≥2% Higher Grade ≥3 Incidence in Patients Treated with VEN+R Compared with B+R

VENCLEXTA + Obinutuzumab + Obinutuzumab Chlorambucil (N = 212) (N = 214) All All Grade ≥3 ≥3 Grades Grades Grade % % % % Blood & lymphatic system disorders 60 56 62 52 Neutropeniaa 17 8 20 7 Anemiaa Gastrointestinal disorders Diarrhea 28 4 15 1 Nausea 19 0 22 1 Constipation 13 0 9 0 Vomiting 10 1 8 1 General disorders and administration site conditions 21 2 23 1 Fatiguea Infections and Infestations Upper respiratory 17 1 17 1 tract infectiona aIncludes multiple adverse reaction terms. Other clinically important adverse reactions (all Grades) reported in <10% of patients treated with VEN+G are presented below: Blood & lymphatic system disorders: febrile neutropenia (6%) Infection and infestations (all include multiple adverse reaction terms): pneumonia (9%), urinary tract infection (6%), sepsis (4%) Metabolism and nutrition disorder: tumor lysis syndrome (1%) During treatment with single agent VENCLEXTA after completion of VEN+G combination treatment, the most common all grade adverse reaction (≥10% patients) reported was neutropenia (26%). The most common grade ≥3 adverse reactions (≥2% patients) were neutropenia (23%), and anemia (2%). Table 2. New or Worsening Clinically Important Laboratory Abnormalities Occurring at ≥10% in Patients Treated with VEN+G

VENCLEXTA + Rituximab Followed by Single Agent Bendamustine + VENCLEXTA Rituximab (N = 194) (N = 188) All All Grade ≥3 Grade ≥3 Adverse Reaction by Grades Grades (%) (%) Body System (%) (%) Blood & lymphatic system disorders 65 62 50 44 Neutropeniaa Gastrointestinal disorders Diarrhea 40 3 17 1 Infections & infestations Upper respiratory 39 2 23 2 tract infectiona Lower respiratory 18 2 10 2 tract infectiona Musculoskeletal and connective tissue disorders 19 1 13 0 Musculoskeletal paina Metabolism and nutrition disorders Tumor lysis 3 3 1 1 syndrome aIncludes multiple adverse reaction terms. Other adverse reactions (all grades) reported in ≥10% of patients in the VEN+R arm in MURANO, and other important adverse reactions are presented below: Blood & lymphatic system disorders: anemia (16%), thrombocytopenia (15%), febrile neutropenia (4%) Gastrointestinal disorders: nausea (21%), constipation (14%), abdominal pain (13%), mucositis (10%), vomiting (8%) Respiratory disorders: cough (22%) General disorders and administration site conditions: fatigue (22%), pyrexia (15%) Skin disorders: rash (13%) Nervous system and psychiatric disorders: headache (11%), insomnia (11%) Infections & infestations: pneumonia (10%), sepsis (1%) During treatment with single agent VENCLEXTA after completion of VEN+R combination treatment, the most common all grade adverse reactions (≥10% patients) reported were upper respiratory tract infection (21%), diarrhea (19%), neutropenia (16%), and lower respiratory tract infections (11%). The most common Grade 3 or 4 adverse reactions (≥2% patients) were neutropenia (12%) and anemia (3%). Laboratory Abnormalities Table 4 describes common treatment-emergent laboratory abnormalities identified in the MURANO trial. Table 4. Common (≥10%) New or Worsening Laboratory Abnormalities Occurring at ≥5% (Any Grade) or ≥2% (Grade 3 or 4) Higher Incidence with VEN+R Compared with B+R

Adverse Reaction by Body System

Laboratory Abnormalitya

VENCLEXTA + Obinutuzumab + Obinutuzumab Chlorambucil (N = 212) (N = 214) All All Grade 3 or 4 3 or 4 Grades Grades Grade (%) (%) (%) (%)

Hematology Leukopenia 90 46 89 41 Lymphopenia 87 57 87 51 Neutropenia 83 63 79 56 Thrombocytopenia 68 28 71 26 Anemia 53 15 46 11 Chemistry Blood creatinine 80 6 74 2 increased Hypocalcemia 67 9 58 4 Hyperkalemia 41 4 35 3 Hyperuricemia 38 38 38 38 aIncludes laboratory abnormalities that were new or worsening, or with worsening from baseline unknown.

Laboratory Abnormality Hematology Leukopenia Lymphopenia Neutropenia

VENCLEXTA + Rituximab N=194 Grade 3 All or 4 Gradesa (%) (%) 89 87 86

46 56 64

Bendamustine + Rituximab N=188 All Grade 3 Gradesa or 4 (%) (%) 81 79 84

35 55 59

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5 AM

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Laboratory Abnormality

VENCLEXTA + Rituximab N=194 Grade 3 All or 4 Gradesa (%) (%)

Bendamustine + Rituximab N=188 All Grade 3 Gradesa or 4 (%) (%)

Chemistry Hypocalcemia 62 5 51 2 Hypophosphatemia 57 14 35 4 AST/SGOT 46 2 31 3 increased Hyperuricemia 36 36 33 33 Alkaline phosphatase 35 1 20 1 increased Hyperbilirubinemia 33 4 26 3 Hyponatremia 30 6 20 3 Hypokalemia 29 6 18 3 Hyperkalemia 24 3 19 2 Hypernatremia 24 1 13 0 Hypoglycemia 16 2 7 0 aIncludes laboratory abnormalities that were new or worsening, or with worsening from baseline unknown. New Grade 4 laboratory abnormalities reported in ≥2% of patients treated with VEN+R included neutropenia (31%), lymphopenia (16%), leukopenia (6%), thrombocytopenia (6%), hyperuricemia (4%), hypocalcemia (2%), hypoglycemia (2%), and hypermagnesemia (2%). Monotherapy Studies (M13-982, M14-032, and M12-175) The safety of single agent VENCLEXTA at the 400 mg recommended daily dose following a dose ramp-up schedule is based on pooled data from three single-arm trials (M13-982, M14-032, and M12-175). In the pooled dataset, consisting of 352 patients with previously treated CLL or SLL, the median age was 66 years (range: 28 to 85 years), 93% were white, and 68% were male. The median number of prior therapies was 3 (range: 0 to 15). The median duration of treatment with VENCLEXTA at the time of data analysis was 14.5 months (range: 0 to 50 months). Fifty-two percent of patients received VENCLEXTA for more than 60 weeks. Fatal adverse reactions that occurred in the absence of disease progression and within 30 days of venetoclax treatment were reported in 2% of patients in the VENCLEXTA monotherapy studies, most commonly (2 patients) from septic shock. Serious adverse reactions were reported in 52% of patients, with the most frequent (≥5%) being pneumonia (9%), febrile neutropenia (5%), and sepsis (5%). Adverse reactions led to treatment discontinuation in 9% of patients, dose reduction in 13%, and dose interruption in 36%. The most frequent adverse reactions leading to drug discontinuation were thrombocytopenia and autoimmune hemolytic anemia. The most frequent adverse reaction (≥5%) leading to dose reductions or interruptions was neutropenia (8%). Adverse reactions identified in these trials of single-agent VENCLEXTA are presented in Table 5. Table 5. Adverse Reactions Reported in ≥10% (Any Grade) or ≥5% (Grade ≥3) of Patients with Previously Treated CLL/SLL (VENCLEXTA Monotherapy)

Body System Blood and lymphatic system disorders

Gastrointestinal disorders

General disorders and administration site conditions

Infections and infestations Musculoskeletal and connective tissue disorders Nervous system disorders

Adverse Reaction Neutropeniaa Anemiaa Thrombocytopeniaa Lymphopeniaa Febrile neutropenia Diarrhea Nausea Abdominal paina Vomiting Constipation Mucositisa Fatiguea Edemaa Pyrexia Upper respiratory tract infectiona Pneumoniaa Lower respiratory tract infectiona Musculoskeletal paina

Any Grade Grade ≥3 (%) (%) N=352 N=352 50 45 33 18 29 20 11 7 6 6 43 3 42 1 18 3 16 1 16 <1 13 <1 32 4 22 2 18 <1 36

Arthralgia

Headache Dizzinessa Cougha

18 14 22

<1 0 0

Respiratory, thoracic, and a 13 1 mediastinal disorders Dyspnea Skin and subcutaneous Rasha 18 <1 tissue disorders Adverse Reactions graded using NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0. aIncludes multiple adverse reaction terms.

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Laboratory Abnormalities Table 6 describes common laboratory abnormalities reported throughout treatment that were new or worsening from baseline. The most common (>5%) Grade 4 laboratory abnormalities observed with VENCLEXTA monotherapy were hematologic laboratory abnormalities, including neutropenia (33%), leukopenia (11%), thrombocytopenia (15%), and lymphopenia (9%). Table 6. New or Worsening Laboratory Abnormalities with VENCLEXTA Monotherapy (≥40% Any Grade or ≥10% Grade 3 or 4) All Gradesa (%) N=352

Grade 3 or 4 (%) Laboratory Abnormality N=352 Hematology Leukopenia 89 42 Neutropenia 87 63 Lymphopenia 74 40 Anemia 71 26 Thrombocytopenia 64 31 Chemistry Hypocalcemia 87 12 Hyperglycemia 67 7 Hyperkalemia 59 5 AST increased 53 3 Hypoalbuminemia 49 2 Hypophosphatemia 45 11 Hyponatremia 40 9 aIncludes laboratory abnormalities that were new or worsening, or worsening from baseline unknown. Important Adverse Reactions Tumor Lysis Syndrome Tumor lysis syndrome is an important identified risk when initiating VENCLEXTA. CLL14 The incidence of TLS was 1% (3/212) in patients treated with VEN+G [see Warnings and Precautions]. All three events of TLS resolved and did not lead to withdrawal from the study. Obinutuzumab administration was delayed in two cases in response to the TLS events. MURANO In the open-label randomized phase 3 study, the incidence of TLS was 3% (6/194) in patients treated with VEN+R. After 77/389 patients were enrolled in the study, the protocol was amended to incorporate the current TLS prophylaxis and monitoring measures. All events of TLS occurred during the VENCLEXTA ramp-up period and were resolved within two days. All six patients completed the ramp-up and reached the recommended daily dose of 400 mg of VENCLEXTA. No clinical TLS was observed in patients who followed the current 5-week ramp-up schedule and TLS prophylaxis and monitoring measures. Rates of laboratory abnormalities relevant to TLS for patients treated with VEN+R are presented in Table 4. Monotherapy Studies (M13-982 and M14-032) In 168 patients with CLL treated according to recommendations, the rate of TLS was 2%. All events either met laboratory TLS criteria (laboratory abnormalities that met ≥2 of the following within 24 hours of each other: potassium >6 mmol/L, uric acid >476 µmol/L, calcium <1.75 mmol/L, or phosphorus >1.5 mmol/L); or were reported as TLS events. The events occurred in patients who had a lymph node(s) ≥5 cm and/or ALC ≥25 x 109/L. All events resolved within 5 days. No TLS with clinical consequences such as acute renal failure, cardiac arrhythmias or sudden death and/or seizures was observed in these patients. All patients had CLcr ≥50 mL/min. Laboratory abnormalities relevant to TLS were hyperkalemia (17% all Grades, 1% Grade ≥3), hyperphosphatemia (14% all Grades, 2% Grade ≥3), hypocalcemia (16% all Grades, 2% Grade ≥3), and hyperuricemia (10% all Grades, <1% Grade ≥3). In the initial Phase 1 dose-finding trials, which had shorter (2-3 week) ramp-up phase and higher starting doses, the incidence of TLS was 13% (10/77; 5 laboratory TLS, 5 clinical TLS), including 2 fatal events and 3 events of acute renal failure, 1 requiring dialysis. After this experience, TLS risk assessment, dosing regimen, TLS prophylaxis and monitoring measures were revised. Clinical Trial Experience with Acute Myeloid Leukemia The safety of VENCLEXTA (400 mg daily dose) in combination with azacitidine (n=67) or decitabine (n= 13) and VENCLEXTA (600 mg daily dose) in combination with low-dose cytarabine (n= 61) is based on two non-randomized trials of patients with newly-diagnosed AML. The median duration of exposure for patients taking VENCLEXTA in combination with azacitidine and decitabine was 6.5 months (range: 0.1 to 31.9 months) and 8.4 months (range: 0.5 to 22.3 months), respectively. The median duration of exposure for patients taking VENCLEXTA in combination with low dose cytarabine was 3.9 months (range: 0.2 to 29.2 months). VENCLEXTA in Combination with Azacitidine or Decitabine Azacitidine The most common adverse reactions (≥30%) of any grade were nausea, diarrhea, constipation, neutropenia, thrombocytopenia, hemorrhage, peripheral edema, vomiting, fatigue, febrile neutropenia, rash, and anemia. Serious adverse reactions were reported in 75% of patients. The most frequent serious adverse reactions (≥5%) were febrile neutropenia, pneumonia (excluding fungal), sepsis (excluding fungal), respiratory failure, and multiple organ dysfunction syndrome. The incidence of fatal adverse drug reactions was 1.5% within 30 days of starting treatment. No reaction had an incidence of ≥2%. Discontinuations due to adverse reactions occurred in 21% of patients. The most frequent adverse reactions leading to drug discontinuation (≥2%) were febrile neutropenia and pneumonia (excluding fungal). Dosage interruptions due to adverse reactions occurred in 61% of patients. The most frequent adverse reactions leading to dose interruption (≥5%) were neutropenia, febrile neutropenia, and pneumonia (excluding fungal). Dosage reductions due to adverse reactions occurred in 12% of patients. The most frequent adverse reaction leading to dose reduction (≥5%) was neutropenia.

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Decitabine The most common adverse reactions (≥30%) of any grade were febrile neutropenia, constipation, fatigue, thrombocytopenia, abdominal pain, dizziness, hemorrhage, nausea, pneumonia (excluding fungal), sepsis (excluding fungal), cough, diarrhea, neutropenia, back pain, hypotension, myalgia, oropharyngeal pain, peripheral edema, pyrexia, and rash. Serious adverse reactions were reported in 85% of patients. The most frequent serious adverse reactions (≥5%) were febrile neutropenia, sepsis (excluding fungal), pneumonia (excluding fungal), diarrhea, fatigue, cellulitis, and localized infection. One (8%) fatal adverse drug reaction of bacteremia occurred within 30 days of starting treatment. Discontinuations due to adverse reactions occurred in 38% of patients. The most frequent adverse reaction leading to drug discontinuation (≥5%) was pneumonia (excluding fungal). Dosage interruptions due to adverse reactions occurred in 62% of patients. The most frequent adverse reactions leading to dose interruption (≥5%) were febrile neutropenia, neutropenia, and pneumonia (excluding fungal). Dosage reductions due to adverse reactions occurred in 15% of patients. The most frequent adverse reaction leading to dose reduction (≥5%) was neutropenia. Adverse reactions reported in patients with newly-diagnosed AML using VENCLEXTA in combination with azacitidine or decitabine are presented in Table 7. Table 7. Adverse Reactions Reported in ≥30% (Any Grade) or ≥5% (Grade ≥3) of Patients with AML Treated with VENCLEXTA in Combination with Azacitidine or Decitabine

Body System

Adverse Reaction

VENCLEXTA in Combination with Decitabine Any Any Grade ≥3 Grade ≥3 Grade Grade (%) (%) (%) (%) N = 13 N = 67 N = 13 N = 67

VENCLEXTA in Combination with Azacitidine

Thrombo49 45 54 54 cytopeniaa 49 49 38 38 Neutropeniaa Febrile 36 36 69 69 neutropenia 30 30 15 15 Anemiaa Nausea 58 1 46 0 Diarrhea 54 3 38 8 Gastrointestinal Constipation 49 3 62 0 disorders 40 0 23 0 Vomitinga Abdominal 22 4 46 0 paina Peripheral 46 1 31 0 edemaa General a Fatigue 36 7 62 15 disorders Pyrexia 21 3 31 0 and administration Cachexia 0 0 8 8 site Multiple organ conditions dysfunction 6 6 0 0 syndrome Pneumonia 27 25 46 31 (excluding fungal)a Sepsis 13 13 46 46 (excluding Infections and fungal)a infestations Urinary tract 16 6 23 0 infection Cellulitis 6 0 15 8 Localized 0 0 8 8 infection Musculoskeletal Back pain 15 0 31 0 and connective a 10 0 31 0 tissue disorders Myalgia Nervous system Dizzinessa 28 1 46 0 disorders Skin and subcutaneous Rasha 33 1 31 0 tissue disorders a 25 0 38 0 Cough Respiratory, Hypoxia 18 6 15 0 thoracic and mediastinal Oropharyngeal 9 0 31 0 disorders pain 46 7 46 0 Hemorrhagea Vascular 21 6 31 0 Hypotensiona disorders Hypertension 12 7 15 8 Adverse Reactions graded using NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0. aIncludes multiple adverse reaction terms. Blood and lymphatic system disorders

Laboratory Abnormalities Table 8 describes common laboratory abnormalities reported throughout treatment that were new or worsening from baseline.

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Table 8. New or Worsening Laboratory Abnormalities with VENCLEXTA Reported in ≥40% (Any Grade) or ≥10% (Grade 3 or 4) of Patients with AML Treated with VENCLEXTA in Combination with Azacitidine or Decitabine

Laboratory Abnormality

VENCLEXTA in Combination with Azacitidine Any Grade 3 Gradea or 4a (%) (%) N = 67 N = 67

VENCLEXTA in Combination with Decitabine Any Grade 3 Gradea or 4a (%) (%) N = 13 N = 13

Hematology Neutropenia 100 100 100 100 Leukopenia 100 98 100 100 Thrombocytopenia 91 78 83 83 Lymphopenia 88 73 100 92 Anemia 57 57 69 69 Chemistry Hyperglycemia 75 12 69 0 Hypocalcemia 58 7 85 0 Hypoalbuminemia 52 4 38 8 Hypokalemia 49 7 46 0 Hyponatremia 49 4 38 0 Hypophosphatemia 46 15 23 8 Hyperbilirubinemia 45 9 46 15 Hypomagnesemia 21 0 54 8 aIncludes laboratory abnormalities that were new or worsening, or worsening from baseline unknown. VENCLEXTA in Combination with Low-Dose Cytarabine The most common adverse reactions (≥30%) of any grade were nausea, thrombocytopenia, hemorrhage, febrile neutropenia, neutropenia, diarrhea, fatigue, constipation, and dyspnea. Serious adverse reactions were reported in 95% of patients. The most frequent serious adverse reactions (≥5%) were febrile neutropenia, sepsis (excluding fungal), hemorrhage, pneumonia (excluding fungal), and device-related infection. The incidence of fatal adverse drug reactions was 4.9% within 30 days of starting treatment with no reaction having an incidence of ≥2%. Discontinuations due to adverse reactions occurred in 33% of patients. The most frequent adverse reactions leading to drug discontinuation (≥2%) were hemorrhage and sepsis (excluding fungal). Dosage interruptions due to adverse reactions occurred in 52% of patients. The most frequent adverse reactions leading to dose interruption (≥5%) were thrombocytopenia, neutropenia, and febrile neutropenia. Dosage reductions due to adverse reactions occurred in 8% of patients. The most frequent adverse reaction leading to dose reduction (≥2%) was thrombocytopenia. Adverse reactions reported in patients with newly-diagnosed AML receiving VENCLEXTA in combination with low-dose cytarabine are presented in Table 9. Table 9. Adverse Reactions Reported in ≥30% (Any Grade) or ≥5% (Grade ≥3) of Patients with AML Treated with VENCLEXTA in Combination with Low-Dose Cytarabine Any Grade Grade ≥3 (%) (%) N = 61 N = 61 59 59 Thrombocytopeniaa a 46 46 Blood and lymphatic system Neutropenia disorders Febrile neutropenia 46 44 26 26 Anemiaa Nausea 64 2 Gastrointestinal disorders Diarrhea 44 3 Constipation 33 0 General disorders and 44 10 administration site Fatiguea conditions 20 18 Sepsisa 18 16 Pneumoniaa Infections and infestations Device related 13 11 infection Urinary tract 8 7 infection Metabolic and nutritional Decreased 28 7 disorders appetitea Respiratory disorders Dyspneaa 31 3 49 15 Hemorrhagea 21 7 Hypotensiona Vascular disorders Hypertension 15 8 Adverse Reactions graded using NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0. aIncludes multiple adverse reaction terms. Body System

Adverse Reaction

Laboratory Abnormalities Table 10 describes common laboratory abnormalities reported throughout treatment that were new or worsening from baseline.

Table 10. New or Worsening Laboratory Abnormalities with VENCLEXTA Reported in ≥40% (Any Grade) or ≥10% (Grade 3 or 4) of Patients with AML Treated with VENCLEXTA in Combination with Low-Dose Cytarabine Laboratory Abnormality

All Gradesa Grade 3 or 4a (%) (%) N = 61 N = 61

Hematology Thrombocytopenia 100 96 Neutropenia 96 96 Leukopenia 96 96 Lymphopenia 93 66 Anemia 61 59 Chemistry Hyperglycemia 85 8 Hypocalcemia 79 16 Hyponatremia 62 11 Hyperbilirubinemia 57 3 Hypoalbuminemia 59 5 Hypokalemia 56 20 Hypophosphatemia 51 21 Hypomagnesemia 46 0 Blood creatinine increased 46 3 Blood bicarbonate decreased 41 0 aIncludes laboratory abnormalities that were new or worsening, or worsening from baseline unknown.

Tumor Lysis Syndrome Tumor lysis syndrome is an important risk when initiating treatment in patients with AML. The incidence of TLS was 3% (2/61) with VENCLEXTA in combination with low-dose cytarabine with implementation of dose ramp-up schedule in addition to standard prophylaxis and monitoring measures. All events were laboratory TLS, and all patients were able to reach the target dose. DRUG INTERACTIONS Effects of Other Drugs on VENCLEXTA Strong or Moderate CYP3A Inhibitors or P-gp Inhibitors Concomitant use with a strong or moderate CYP3A inhibitor or a P-gp inhibitor increases venetoclax Cmax and AUCinf, which may increase VENCLEXTA toxicities, including the risk of TLS [see Warnings and Precautions]. Concomitant use with a strong CYP3A inhibitor at initiation and during the ramp-up phase in patients with CLL/SLL is contraindicated [see Contraindications]. In patients with CLL/SLL taking a steady daily dosage (after ramp-up phase), consider alternative medications or adjust VENCLEXTA dosage and closely monitor for signs of VENCLEXTA toxicities. In patients with AML, adjust VENCLEXTA dosage and closely monitor for signs of VENCLEXTA toxicities. Resume the VENCLEXTA dosage that was used prior to concomitant use with a strong or moderate CYP3A inhibitor or a P-gp inhibitor 2 to 3 days after discontinuation of the inhibitor. Avoid grapefruit products, Seville oranges, and starfruit during treatment with VENCLEXTA, as they contain inhibitors of CYP3A. Strong or Moderate CYP3A Inducers Concomitant use with a strong CYP3A inducer decreases venetoclax Cmax and AUCinf, which may decrease VENCLEXTA efficacy. Avoid concomitant use of VENCLEXTA with strong CYP3A inducers or moderate CYP3A inducers. Effect of VENCLEXTA on Other Drugs Warfarin Concomitant use of VENCLEXTA increases warfarin Cmax and AUCinf, which may increase the risk of bleeding. Closely monitor international normalized ratio (INR) in patients using warfarin concomitantly with VENCLEXTA. P-gp Substrates Concomitant use of VENCLEXTA increases Cmax and AUCinf of P-gp substrates, which may increase toxicities of these substrates. Avoid concomitant use of VENCLEXTA with a P-gp substrate. If a concomitant use is unavoidable, separate dosing of the P-gp substrate at least 6 hours before VENCLEXTA. USE IN SPECIFIC POPULATIONS Pregnancy Risk Summary There are no available data on VENCLEXTA use in pregnant women to inform a drug-associated risk of major birth defects and miscarriage. Based on toxicity observed in mice, VENCLEXTA may cause fetal harm when administered to pregnant women. In mice, venetoclax was fetotoxic at exposures 1.2 times the human clinical exposure based on AUC at a human dose of 400 mg daily. If VENCLEXTA is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking VENCLEXTA, the patient should be apprised of the potential risk to a fetus. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. The background risk in the U.S. general population of major birth defects is 2% to 4% and of miscarriage is 15% to 20% of clinically recognized pregnancies. Data Animal data In embryo-fetal development studies, venetoclax was administered to pregnant mice and rabbits during the period of organogenesis. In mice, venetoclax was associated with increased post-implantation loss and decreased fetal body weight at 150 mg/kg/day (maternal exposures approximately 1.2 times the human AUC exposure at a dose of 400 mg daily). No teratogenicity was observed in either the mouse or the rabbit.

Lactation Risk Summary There are no data on the presence of VENCLEXTA in human milk, the effects of VENCLEXTA on the breastfed child, or the effects of VENCLEXTA on milk production. Venetoclax was present in the milk when administered to lactating rats (see Data). Because many drugs are excreted in human milk and because the potential for serious adverse reactions in a breastfed child from VENCLEXTA is unknown, advise nursing women to discontinue breastfeeding during treatment with VENCLEXTA. Data Animal Data Venetoclax was administered (single dose; 150 mg/kg oral) to lactating rats 8 to 10 days parturition. Venetoclax in milk was 1.6 times lower than in plasma. Parent drug (venetoclax) represented the majority of the total drug-related material in milk, with trace levels of three metabolites. Females and Males of Reproductive Potential VENCLEXTA may cause fetal harm [see Warnings and Precautions and Use in Specific Populations]. Pregnancy Testing Conduct pregnancy testing in females of reproductive potential before initiation of VENCLEXTA [see Use in Specific Populations]. Contraception Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with VENCLEXTA and for at least 30 days after the last dose [see Use in Specific Populations]. Infertility Based on findings in animals, male fertility may be compromised by treatment with VENCLEXTA. Pediatric Use Safety and effectiveness have not been established in pediatric patients. In a juvenile toxicology study, mice were administered venetoclax at 10, 30, or 100 mg/kg/day by oral gavage from 7 to 60 days of age. Clinical signs of toxicity included decreased activity, dehydration, skin pallor, and hunched posture at ≥30 mg/kg/day. In addition, mortality and body weight effects occurred at 100 mg/kg/day. Other venetoclax-related effects were reversible decreases in lymphocytes at ≥10 mg/kg/day; a dose of 10 mg/kg/day is approximately 0.06 times the clinical dose of 400 mg on a mg/m2 basis for a 20 kg child. Geriatric Use Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma Of the 352 patients with previously treated CLL/SLL evaluated for safety from 3 open-label trials of VENCLEXTA monotherapy, 57% (201/352) were ≥65 years of age and 18% (62/352) were ≥75 years of age. No clinically meaningful differences in safety and effectiveness were observed between older and younger patients in the combination and monotherapy studies. Acute Myeloid Leukemia Of the 67 patients treated with VENCLEXTA in combination with azacitidine in the clinical trial, 96% were ≥65 years of age and 50% were ≥ 75 years of age. Of the 13 patients treated with VENCLEXTA in combination with decitabine in the clinical trial, 100% were ≥65 years of age and 26% were ≥ 75 years of age. Of the 61 patients treated with VENCLEXTA in combination with low-dose cytarabine, 97% were ≥65 years of age and 66% were ≥75 years of age. The efficacy and safety data presented in the Adverse Reactions and Clinical Studies sections were obtained from these patients [see Adverse Reactions]. There are insufficient patient numbers to show differences in safety and effectiveness between geriatric and younger patients. Renal Impairment Due to the increased risk of TLS, patients with reduced renal function (CLcr <80 mL/min, calculated by Cockcroft-Gault formula) require more intensive prophylaxis and monitoring to reduce the risk of TLS when initiating treatment with VENCLEXTA [see Warnings and Precautions]. No dose adjustment is recommended for patients with mild or moderate renal impairment (CLcr ≥ 30 mL/min). A recommended dose has not been determined for patients with severe renal impairment (CLcr < 30 mL/min) or patients on dialysis. Hepatic Impairment No dose adjustment is recommended for patients with mild (Child-Pugh A) or moderate (Child-Pugh B) hepatic impairment. Reduce the dose of VENCLEXTA for patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C); monitor these patients more closely for signs of toxicity. OVERDOSAGE There is no specific antidote for VENCLEXTA. For patients who experience overdose, closely monitor and provide appropriate supportive treatment; during ramp-up phase interrupt VENCLEXTA and monitor carefully for signs and symptoms of TLS along with other toxicities. Based on venetoclax large volume of distribution and extensive protein binding, dialysis is unlikely to result in significant removal of venetoclax. Manufactured and Marketed by: AbbVie Inc. North Chicago, IL 60064 and Marketed by: Genentech USA, Inc. A Member of the Roche Group South San Francisco, CA 94080-4990 © 2019 AbbVie Inc. © 2019 Genentech, Inc. Ref: 03-B947 Revised: July, 2019 LAB-2815 MASTER

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TRATAMIENTO Y EVALUACIÓN DE PACIENTES CON POSIBLE INFARTO AL CORAZÓN EN TIEMPOS DE COVID-19

KEY WORDS Coronavirus, COVID-19, Myocardial infarction, ST segment myocardial infarction (STEMI), Non-ST myocardial infarction (NSTEMI), myocarditis

PALABRAS CLAVES Coronavirus, COVID-19, Infarto al miocardio, Infarto con elevación de segmento ST (STEMI), infarto sin elevación de segmento ST (NSTEMI), miocarditis

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EDWIN RODRIGUEZ-CRUZ, MD

CARDIÓLOGO INTERVENCIONAL PEDIÁTRICO DIRECTOR SECCIÓN DE CARDIOLOGÍA SAN JORGE CHILDREN & WOMEN HOSPITAL SAN JUAN, PR

l día de hoy la pandemia del coronavirus (COVID-19) ha tenido un grave efecto en nuestras vidas. No obstante, los problemas médicos usuales no han cambiado. En especial, los problemas del corazón no se detienen. Hoy día, si un paciente necesita atención médica, tenemos que asumir que está infectado con COVID-19, y el equipo de protección personal debe ser utilizado en todo momento. En este artículo discutiremos, someramente, cómo evaluar y tratar aquellos que se presenten con un infarto al corazón. ABSTRACT Today the coronavirus´ pandemic (COVID-19)has taken a toll in our lives. Nonetheless, the usual medical problems of the people have not changed. Especially, heart problems continue to cause trouble in the general population. Today, when a patient is in need of medical attention we have to presume that is infected with COVID and full personal protection equipment (PPE) must be used at all times. In this article we will discuss, superficially, how to evaluate and treat patients who present with myocardial infarction to our hospitals.

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INTRODUCCIÓN Al día de hoy, en momentos en que el coronavirus (COVID-19) ha trastocado la vida del planeta, los problemas médicos usuales del ser humano no han cambiado. Entre estos los problemas del corazón. Aún conociendo que los pacientes que se presenten con necesidad de evaluaciones cardíacas podrían estar contagiados con el COVID-19, la mayoría no lo estarán. No obstante, todos se deben considerar como posiblemente infectados con COVID-19. En este artículo estaremos discutiendo, someramente, algunos de los protocolos y recomendaciones a seguir en la evaluación y tratamiento de pacientes con enfermedades isquémicas cardíacas en tiempos de COVID-19. DISCUSIÓN Primero se debe conocer que el influjo de información sobre el COVID-19 es inmensa y crece de manera casi logarítmica día a día. Sin embargo, algunas cosas ya sabidas sobre el trato de enfermedades y condiciones, no relacionadas a la enfermedad del coronavirus, no han cambiado. Sólo que, con la presencia del virus en nuestro ambiente, se ha modificado con la implementación de los seguros necesarios para evitar el contagio con el virus. Es de suma importancia que todo paciente se debe presumir como posible, o, positivo a estar infectado con el COVID-19. Con relación a pacientes que puedan presentar con sospecha de un infarto al corazón, se tiene que llegar a un diagnóstico con prontitud. El tiempo es de suma importancia porque cada minuto que pasa, es masa muscular que se pierde. El primer asunto es establecer si el paciente está teniendo un infarto al miocardio realmente, ya que es de nuestro conocimiento que, pacientes infectados con COVID-19, pueden desarrollar eventos sintomáticos que pueden parecer ataques al corazón y no serlo. Por lo tanto, es recomendable que se haga un diagnóstico lo más preciso posible y expedito. Hoy día hay pruebas rápidas que pueden ayudarnos en esto, como por ejemplo, hacer niveles de troponina. Sin embargo, la troponina puede estar elevada en pacientes con miocarditis causado por viruses, como el COVID-19. Por eso, se podría utilizar en este caso un ecocardiograma, enfocado en la búsqueda de problemas de movimiento de las paredes del miocardio que fueran posibles indicadores de un infarto. Por otro lado, si hubiese dilatación del ventrículo con una función disminuida, nos llevaría a pensar más en inflamación del miocardio.

“CON RELACIÓN A PACIENTES QUE PUEDAN PRESENTAR CON SOSPECHA DE UN INFARTO AL CORAZÓN SE TIENE QUE LLEGAR A UN DIAGNÓSTICO CON PRONTITUD. EL TIEMPO ES DE SUMA IMPORTANCIA PORQUE CADA MINUTO QUE PASA, ES MASA MUSCULAR QUE SE PIERDE.”

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Si finalmente se establece que el paciente pueda estar sufriendo un infarto, no se puede recalcar suficientes veces que el tiempo es de suprema importancia. PACIENTES CON INFARTO AL MIOCARDIO CON ELEVACIÓN DEL SEGMENTO ST (STEMI) El tratamiento del paciente con un infarto al corazón y elevación del segmento ST (STEMI) se ha estandarizado y la recomendación principal es la de practicarle una angioplastía con colocación de malla intravascular (“stent¨), si el caso lo requiere, en el menor tiempo posible. Se prefiere que este tiempo sea no mayor a 3 horas y óptimamente 90 minutos, obviamente, si se encuentra en un hospital especializado en estas intervenciones. Al día de hoy, esta recomendación no ha cambiado aún en la presencia del coronavirus. PACIENTE EN HOSPITAL CON FACILIDAD DE CATETERISMO Si el paciente está infectado con COVID-19 y en un hospital con la capacidad de realizar la intervención, esta sería la primera opción que se debe considerar en ese caso. Sin embargo, el procedimiento se debe llevar a cabo con el personal completamente asegurado con las medidas y equipo de protección personales (PPE- personal protection equipment) necesarias para evitar contagios del personal de sala de cateterismo con el COVID-19. PACIENTE EN HOSPITAL SIN FACILIDAD DE CATETERISMO Por otro lado, si el paciente está infectado con COVID-19 y también tiene un STEMI pero se encuentra en un hospital primario, donde no se hace este tipo de procedimiento cardíaco, entonces

se debe consultar con el hospital de referencia (el que recibiría al paciente) y decidir si el paciente puede y debe ser transferido al mismo. El tiempo de transferencia debería ser menor a 2 horas. Sin embargo, en este caso se podría tomar la decisión de mantener al paciente en el hospital primario y darle tratamiento con fibrinolíticos tan pronto el diagnóstico de STEMI se establezca. Entonces, si es necesario, transferirlo si una intervención de emergencia (de rescate) se requiere más adelante. Hay que recordar, sin embargo, que en ocasiones los fibrinolíticos no funcionan en la mitad de los casos con infartos. Pero la utilización de fibrinolíticos ha sido adoptada como aceptable en estos tiempos. PACIENTE CON ARRESTO CARDÍACO En otro caso, si el paciente se presenta en shock cardiogénico, o, en arresto cardíaco, se le debe dar prioridad para ser reperfundido de manera intervencional. Se tiene que tener siempre presente el que haya la capacidad de realizar la intervención en la facilidad hospitalaria donde se encuentre. Que el personal tenga disponibilidad de equipo de protección personal óptimo para llevar a cabo el tratamiento. De no tener estos elementos en orden, o, estar muy lejos de un hospital capaz de realizar un cateterismo, entonces el uso de fibrinolíticos debe considerarse como una opción adecuada. Hay que recordar que este tipo de paciente tiene una alta probabilidad de producir gotitas que sean los conductos de propagación del virus. PACIENTE CON INFARTO SIN ELEVACIÓN DE SEGMENTO ST (NSTEMI) No se recomienda la intervención de estos pacientes, a menos que tengan algún tipo de inestabilidad hemodinámica. El tratamiento debe ser médico y no intervencional. Sólo si hay gran sospecha de que se puedan beneficiar de una intervención, o, que tengan alto riesgo, entonces se interviene y se debe seguir el mismo protocolo de precaución para evitar contagios. Sin embargo, la mayoría de estos pacientes podrían esperar a una fecha futura para intervenirse, luego de negativizar su prueba de COVID, si no tienen factores de alto riesgo al momento de presentación. PACIENTES CON UN DIAGNÓSTICO NO CLARO DE INFARTO Estos pacientes se deben evaluar de manera expedita también y determinar si tienen o no un infarto. De tener un diagnóstico inseguro, otras pruebas se deben realizar para poder disponer

del paciente. Electrocardiogramas seriados, niveles enzimáticos y troponina repetitivos, y ecocardiografía podrían dar más luz sobre la definición del diagnóstico. Es importante el definir si estos pacientes pueden estar presentando complicaciones por la infección de COVID u otro organismo que le pueda causar miocarditis, por ejemplo. PACIENTES CON PRONÓSTICO POBRE Los casos con un diagnóstico confirmado de COVID y que se encuentran en intensivo, con angustia respiratoria del adulto (ARDS), entubados y pobre pronóstico, no deben considerarse para una intervención invasiva. Estos se les debe considerar para tratamiento compasivo y muy probable clasificarlos como DNR (Do Not Resuscitate), luego de hablar con la familia. Las pruebas rápidas y más adelante las moleculares, son de suma importancia en estos casos. No obstante, aunque la prueba rápida resulte negativa, el procedimiento se debe hacer asumiendo que el paciente esté contaminado con el COVID. Por lo tanto, todo el personal debe estar cubierto con todo el equipo de protección personal.

“ADEMÁS, CADA HOSPITAL CAPAZ DE REALIZAR ESTAS INTERVENCIONES DEBERÍA IDENTIFICAR ÁREAS ESPECIALES PARA ESTOS PACIENTES SOSPECHOSOS DE TENER COVID, COMO SALAS DE RECIBIMIENTO Y PREPARACIÓN, UNA SALA DE CATETERISMO EXCLUSIVA PARA LA REALIZACIÓN DE ESTOS CASOS Y UNIDAD DE CUIDO POST-PROCEDIMIENTO”

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“A PACIENTES CON STEMI NO SE LES RECOMIENDA UNA INTERVENCIÓN INMEDIATA. ESTOS PODRÍAN, TAL VEZ, ESPERAR UN TIEMPO EN LO QUE SE EVALÚAN. SI RESULTAN POSITIVOS A LAS PRUEBAS DEL COVID, DARLES TIEMPO A QUE CONVIERTAN A NEGATIVO ESAS PRUEBAS Y ASÍ HACERLOS CON MENOR RIESGO A CONTAGIAR AL PERSONAL DE SALA DE CATETERISMO”

Además, cada hospital capaz de realizar estas inter venciones debería identificar áreas especiales para estos pacientes sospechosos de tener COVID, como salas de recibimiento y preparación, una sala de cateterismo exclusiva para la realización de estos casos y unidad de cuido post-procedimiento. CONCLUSIÓN En general, todos los pacientes se deben considerar infectados, o, posiblemente infectados con COVID. Por lo tanto, el equipo de protección personal se debe utilizar en todo momento. Aquellos pacientes con un STEMI deben tener la oportunidad de recibir la terapia que consiste de angioplastía y/o colocación de una malla intravascular. Aquellos que no estén cerca de un hospital donde se practique este tipo de intervención, o, que por alguna otra razón no pueda llevarse a cabo la misma, la utilización de fibrinolíticos debe ser su segunda opción sabiendo que hoy día es aceptada para estos casos. Se debe tener en consideración que algunos pacientes admitidos por posibles infartos, podrían tener miocarditis viral y no un infarto real. Por lo que, un diagnóstico lo más certero posible es necesario. A pacientes con STEMI no se les recomienda una intervención inmediata. Estos podrían, tal vez, esperar un tiempo en lo que se evalúan. Si resultan positivos

a las pruebas del COVID, darles tiempo a que conviertan a negativo esas pruebas y así hacerlos con menor riesgo a contagiar al personal de sala de cateterismo. Para pacientes con COVID-19, pronóstico pobre y evidencia de un infarto al miocardio, no se recomienda intervención alguna. En estos casos el tratamiento compasivo es la línea a seguir. Al día de hoy, el coronavirus llegó a nuestras vidas para quedarse. Es con esta realidad que tenemos que vivir de ahora en adelante. El tratamiento de enfermedades cardiovasculares no ha cambiado. Sólo que con la presencia del COVID en nuestro ambiente, algunas modificaciones se deben hacer cuando entremos en contacto con pacientes con enfermedades cardiovasculares. REFERENCIAS Fried JA, Ramasubbu K, Bhatt R, et al. The variety of cardiovascularmanifestations ofCOVID-19. Circulation. 2020 Apr 3. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047164. O’Gara PT, Kushner FG, Ascheim DD, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013; 61:e78-e140. Dauerman HL, Sobel BE. Synergistic treatment of ST-segment elevationmyocardial infarction with pharmacoinvasive recanalization. J Am Coll Cardiol 2003; 42:646-51. Mahmud E, Dauerman HL, Welt FG, Messenger JC, Rao SV, Grines C, Mattu A, Kirtane AJ, Jauhar R, Meraj P, Rokos IC, Rumsfeld JS, Henry TD, Management of Acute Myocardial Infarction During the COVID-19 Pandemic, Journal of the American College of Cardiology (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.04.039.

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We l t FG P, S hah PB, Aronow HD, et al. Catheterizatiion laboratory considerations during the coronavirus (COVID19) pandemic. From ACC’s Interventional Council and SCAI. J Am Coll Cardiol. 2020 Mar 16. pii: S0735- 1097(20)34566-6. Larson DM, Duval S, Sharkey SW, et al. Safety and efficacy of a pharmacoinvasive reperfusion strategy in rural ST-elevation myocardial infarction patients with expected delays due to long-distance transfers. Eur Heart J 2012; 33:1232-40. Siripanthong B, Nazarian S, Muser D, et al. Recognizing COVID-19-related myocarditis: the possiblepathophysiology and proposed guideline for diagnosis and management. H e ar t Rhy thm. 2020 May 5. pii: S1547-5271(20)30422-7. doi: 10.1016/j.hrthm.2020.05.001. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 32387246. Guzik TJ, Mohiddin SA, Dimarco A, Patel V, et al. COVID-19 and the cardiovascular system:implications for risk assessment, diagnosis, and treatment options. CardiovascRes. 2020 Apr 30. pii: cvaa106. doi: 10.1093/cvr/cvaa106. [Epub ahead of print]

VYNDAMAX—the first single-capsule, once-daily treatment for patients with wild-type or hereditary ATTR-CM A treatment indicated to reduce CV mortality and CV-related hospitalization in patients with wild-type or hereditary ATTR-CM.

ATTR-CM=transthyretin amyloid cardiomyopathy; CV=cardiovascular.

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September 2019

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ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES, DESINFORMACIÓN Y LA SUPUESTA DESAPARICIÓN DE INFARTOS CARDIÁCOS EN LA PANDEMIA DEL CORONAVIRUS

INTRODUCCIÓN Las condiciones cardiovasculares representan la causa numero uno de muerte en nuestra población en Puerto Rico. Cada 37 segundos muere una persona de enfermedad cardiovascular lo que representa mas de 600 millones de personas al año y un costo de mas de 200 billones al año en los Estados Unidos.Entre las condiciones mas comunes que llevan al paciente a buscar ayuda en un hospital se encuentra el infarto cardiaco conocido como el famoso ataque del corazón, apoplejía cerebral lo que comúnmente llaman derrame cerebral y la emergencia hiperten-

siva. Estas condiciones tienen tratamientos que agudamente se ofrecen en el hospital y podemos salvar la vida del paciente . PANDEMIA Y DESAFÍOS Al principio de la pandemia del Coronavirus, la desinformación transmitida, provocó que indirectamente los pacientes de enfermedades crónicas exacerbadas al igual que enfermedades agudas no visitaran el hospital por múltiples razones incluyendo un sentido de mayor contagio de Coronavirus en el hospital, no basado en evidencia, pero en rumores. Los primeros reportes de una disminución marcada de infartos cardiacos se estudiaron en Italia en comparación con los mismos reportes del año pasado se encontró una disminución de 48% en todos los infartos. Igualmente en el Norte de California entre Marzo y Abril del 2020

se encontró resultados similares y complicaciones mayores de infarto cardiaco por presentaciones tardías. LIMITACIÓN DEL TRATAMIENTO Aquí en Puerto Rico te doy un ejemplo personal de un caso que tuve exitoso, en el procedimiento que se conoce como una angioplastia de rescate primaria, donde se reestablece el flujo de sangre a las arterias que suplen oxigeno al corazónasí mismo limitando el infarto con dispositivos biomédicoscomúnmente conocido como “stents” o las mallas del

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MSP ARTÍCULO / ORIGINAL corazón Lamentablemente el paciente llevaba mas de 12 horas con síntomas de dolor de pecho y se había quedado en su casa lo que disminuye la probabilidad de una recuperación completa de la función cardiaca. Las agencias federales de supervisión a hospitales han recomendado protocolos intrahospitalarios basados en guías de asociaciones medicas profesionales. Cada hospital es responsable de sus protocolos, por ley, para proteger el paciente, el personal medico , staff de enfermería, staff administrativo y en Puerto Rico estamos preparados para recibir a los pacientes en un ambiente seguro donde la limitación de visitas al hospital, para condiciones agudas; a costado la vida de los pacientes para condiciones de manejo y tratamiento probados en evidencia. Cada persona es responsable por mantener disciplina, distancia-

miento social, mascarillas y lavarse las manos para limitar la transmisión asintomática del Coronavirus, pero no podemos influenciar que la desinformación se utilice y manipule a los pacientes para no recibir tratamientos que salvan la vida. En el caso de los infartos al corazón podemos mitigar el daño mientras mas rápido el paciente presente al hospital. Por ejemplo si el paciente presenta dentro de la primera hora de síntomas de angina y se identifica un infarto agudo, el tratamiento rápido e indicado puede limitar daño al corazón y disminuir riesgo de daño futuro al igual que propensidad de arritmias letales. CONCLUSIÓN Nos toca a todos los profesionales de la salud continuar brindando todos los servicios esenciales cardiovasculares de urgencia o emergencia disponibles ya que la mortalidad asociada a estas condiciones es 20 veces mas que la del Coronavirus, por lo cual, nuestra responsabilidad es difundir medicina basada en evidencia de los mas altos estándares. Las angiografías y angioplastias para tratamiento de infarto agudo con acceso atravez de la arteria radial es una estrategia basada en evidencia que disminuye riesgo de sangramiento

y complicaciones vasculares, por ende, debemos influenciar cambios en la practica de manejo de enfermedades cardiovasculares basada en evidencia y no en el temor, ya que la continua difusión de desinformación limita acceso y provoca mas daño que la misma pandemia del Coronavirus. REFERENCIAS Center for Diseases Control, Atlanta, Myocardial infarction statistics 2015-2016 Solomon, MD, McNulty EJ, Rana JS, et al. The Covid-19 pandemic and the incidence of acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2020;Epub ahead of print. De Rosa S, Spaccarotella C, Basso C, et al. Reduction of hospitalizations for myocardial infarction in Italy in the COVID-19 era. Eur Heart J. 2020;Epub ahead of print.

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BECAUSE A THROMBOTIC EVENT DOESN’T ALWAYS COME WITH A WARNING CHOOSE XARELTO® TO HELP PROTECT THEM FROM THE UNEXPECTED The DOAC with the most FDA-approved indications to treat and help protect against thrombotic events APPROVED in acutely ill medical patients*

INDICATIONS XARELTO® (rivaroxaban) is indicated to reduce the risk of stroke and systemic embolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation (AF). There are limited data on the relative effectiveness of XARELTO® and warfarin in reducing the risk of stroke and systemic embolism when warfarin therapy is well controlled. XARELTO® is indicated for the treatment of deep vein thrombosis (DVT). XARELTO® is indicated for the treatment of pulmonary embolism (PE). XARELTO® is indicated for the reduction in the risk of recurrence of DVT and/or PE in patients at continued risk for recurrent DVT and/or PE after completion of initial treatment lasting at least 6 months.

*XARELTO® is indicated for the prophylaxis of venous thromboembolism (VTE) and VTE-related death during hospitalization and post hospital discharge in adult patients admitted for an acute medical illness who are at risk for thromboembolic complications due to moderate or severe restricted mobility and other risk factors for VTE, and not at high risk of bleeding. XARELTO® is indicated for the prophylaxis of DVT, which may lead to PE in patients undergoing knee or hip replacement surgery. XARELTO® is indicated, in combination with aspirin, to reduce the risk of major cardiovascular events (cardiovascular [CV] death, myocardial infarction [MI], and stroke) in patients with chronic coronary artery disease (CAD) or peripheral artery disease (PAD).

IMPORTANT SAFETY INFORMATION WARNING: (A) PREMATURE DISCONTINUATION OF XARELTO® INCREASES THE RISK OF THROMBOTIC EVENTS, (B) SPINAL/EPIDURAL HEMATOMA A. Premature discontinuation of XARELTO® increases the risk of thrombotic events

procedures. Factors that can increase the risk of developing epidural or spinal hematomas in these patients include:

B. Spinal/epidural hematoma

Monitor patients frequently for signs and symptoms of neurological impairment. If neurological compromise is noted, urgent treatment is necessary.

Premature discontinuation of any oral anticoagulant, including XARELTO®, increases the risk of thrombotic events. If anticoagulation with XARELTO® is discontinued for a reason other than pathological bleeding or completion of a course of therapy, consider coverage with another anticoagulant. Epidural or spinal hematomas have occurred in patients treated with XARELTO® who are receiving neuraxial anesthesia or undergoing spinal puncture. These hematomas may result in long-term or permanent paralysis. Consider these risks when scheduling patients for spinal

CONTRAINDICATIONS • Active pathological bleeding • Severe hypersensitivity reaction to XARELTO® (eg, anaphylactic reactions)

WARNINGS AND PRECAUTIONS • Increased Risk of Thrombotic Events after Premature Discontinuation: Premature discontinuation of any oral anticoagulant, including XARELTO®, in the absence of adequate alternative anticoagulation increases the risk of thrombotic events. An increased rate of stroke was observed during the transition from XARELTO® to warfarin in clinical trials in atrial fibrillation patients. If XARELTO® is discontinued for a reason other than pathological bleeding or completion of a course of therapy, consider coverage with another anticoagulant. • Risk of Bleeding: XARELTO® increases the risk of bleeding and can cause serious or fatal bleeding. Promptly evaluate any signs or symptoms of blood loss and consider the need for blood replacement. Discontinue in patients with active pathological hemorrhage. – An agent to reverse the anti-factor Xa activity of rivaroxaban is available. Because of high plasma protein binding, rivaroxaban is not dialyzable. – Concomitant use of other drugs that impair hemostasis increases risk of bleeding. These include aspirin, P2Y12 platelet inhibitors, dual antiplatelet therapy, other antithrombotic agents, DOAC = direct oral anticoagulant.

• Use of indwelling epidural catheters • Concomitant use of other drugs that affect hemostasis, such as nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), platelet inhibitors, other anticoagulants, see Drug Interactions • A history of traumatic or repeated epidural or spinal punctures • A history of spinal deformity or spinal surgery • Optimal timing between the administration of XARELTO® and neuraxial procedures is not known

Consider the benefits and risks before neuraxial intervention in patients anticoagulated or to be anticoagulated for thromboprophylaxis.

fibrinolytic therapy, NSAIDs, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), and serotonin norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs). – Risk of Hemorrhage in Acutely Ill Medical Patients at High Risk of Bleeding: Acutely ill medical patients with the following conditions are at increased risk of bleeding with the use of XARELTO® for primary VTE prophylaxis: history of bronchiectasis, pulmonary cavitation, or pulmonary hemorrhage; active cancer (ie, undergoing acute, in-hospital cancer treatment); active gastroduodenal ulcer or history of bleeding in the three months prior to treatment; or dual antiplatelet therapy. XARELTO® is not for use for primary VTE prophylaxis in these hospitalized, acutely ill medical patients at high risk of bleeding. • Spinal/Epidural Anesthesia or Puncture: When neuraxial anesthesia (spinal/epidural anesthesia) or spinal puncture is employed, patients treated with anticoagulant agents for prevention of thromboembolic complications are at risk of developing an epidural or spinal hematoma, which can result in long-term or permanent paralysis. To reduce the potential risk of bleeding associated with concurrent use of XARELTO® and epidural or spinal anesthesia/ analgesia or spinal puncture, consider the pharmacokinetic profile of XARELTO®. Placement or removal of an epidural catheter or lumbar puncture is best performed when the anticoagulant effect of XARELTO® is low; however, the exact timing to reach a sufficiently low anticoagulant effect in each patient is not known. An indwelling epidural or intrathecal catheter should not be Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

Please read accompanying Brief Summary of full Prescribing Information, including Boxed WARNINGS for XARELTO®.

IMPORTANT SAFETY INFORMATION (cont’d)

cp-62551v6

• Patients with Prosthetic Heart Valves: Use of XARELTO® is not recommended in patients who have had transcatheter aortic valve replacement (TAVR), based on the results of WARNINGS AND PRECAUTIONS (cont’d) the GALILEO study, which reported higher rates of death and bleeding in patients randomized • Spinal/Epidural Anesthesia or Puncture (cont'd): removed before at least 2 half-lives to XARELTO® compared to those randomized to an antiplatelet regimen. Safety and efficacy have elapsed (ie, 18 hours in young patients aged 20 to 45 years and 26 hours in elderly of XARELTO® have not been studied in patients with other prosthetic heart valves or other patients aged 60 to 76 years), after the last administration of XARELTO®. The next dose should valve procedures. Use of XARELTO® is not recommended in patients with prosthetic heart not be administered earlier than 6 hours after the removal of the catheter. If traumatic puncture valves. occurs, delay the administration of XARELTO® for 24 hours. Monitor frequently to detect signs • Acute PE in Hemodynamically Unstable Patients/Patients Who Require or symptoms of neurological impairment, such as midline back pain, sensory and motor deficits Thrombolysis or Pulmonary Embolectomy: Initiation of XARELTO® is not (numbness, tingling, or weakness in lower limbs), or bowel and/or bladder dysfunction. Instruct recommended acutely as an alternative to unfractionated heparin in patients with pulmonary patients to immediately report any of the above signs or symptoms. If signs or symptoms embolism who present with hemodynamic instability or who may receive thrombolysis or of spinal hematoma are suspected, initiate urgent diagnosis and treatment including pulmonary embolectomy. consideration for spinal cord decompression even though such treatment may not prevent or • Increased Risk of Thrombosis in Patients with Antiphospholipid Syndrome: reverse neurological sequelae. Direct-acting oral anticoagulants (DOACs), including XARELTO®, are not recommended for • Use in Patients with Renal Impairment: use in patients with triple-positive antiphospholipid syndrome (APS). For patients with APS – Nonvalvular Atrial Fibrillation: Periodically assess renal function as clinically indicated (especially those who are triple positive [positive for lupus anticoagulant, anticardiolipin, (ie, more frequently in situations in which renal function may decline) and adjust therapy and anti-beta 2-glycoprotein I antibodies]), treatment with DOACs has been associated with accordingly. Consider dose adjustment or discontinuation in patients who develop acute increased rates of recurrent thrombotic events compared with vitamin K antagonist therapy. renal failure while on XARELTO®. Clinical efficacy and safety studies with XARELTO® did not enroll patients with CrCl <30 mL/min or end-stage renal disease (ESRD) on dialysis. DRUG INTERACTIONS – Treatment of Deep Vein Thrombosis (DVT), Pulmonary Embolism (PE), and • Combined P-gp and strong CYP3A inhibitors increase exposure to rivaroxaban and may Reduction in the Risk of Recurrence of DVT and of PE: In patients with CrCl increase risk of bleeding. <30 mL/min, rivaroxaban exposure and pharmacodynamic effects are increased compared • Combined P-gp and strong CYP3A inducers decrease exposure to rivaroxaban and may to patients with normal renal function. There are limited clinical data in patients with CrCl increase risk of thromboembolic events. 15 to <30 mL/min; therefore, observe closely and promptly evaluate any signs or • XARELTO® should not be used in patients with CrCl 15 to <80 mL/min who are receiving symptoms of blood loss in these patients. There are no clinical data in patients with CrCl concomitant combined P-gp and moderate CYP3A inhibitors (eg, erythromycin) unless the <15 mL/min (including patients on dialysis); therefore, avoid the use of XARELTO® in these potential benefit justifies the potential risk. patients. Discontinue XARELTO® in patients who develop acute renal failure while on • Coadministration of enoxaparin, warfarin, aspirin, clopidogrel, and chronic NSAID use may treatment. increase risk of bleeding. – Prophylaxis of Deep Vein Thrombosis Following Hip or Knee Replacement • Avoid concurrent use of XARELTO® with other anticoagulants due to increased bleeding risk, Surgery: In patients with CrCl <30 mL/min, rivaroxaban exposure and pharmacodynamic unless benefit outweighs risk. Promptly evaluate signs or symptoms of blood loss if patients effects are increased compared to patients with normal renal function. There are limited are treated concomitantly with aspirin, other platelet aggregation inhibitors, or NSAIDs. clinical data in patients with CrCl 15 to <30 mL/min; therefore, observe closely and promptly evaluate signs or symptoms of blood loss in these patients. There are no clinical USE IN SPECIFIC POPULATIONS data in patients with CrCl <15 mL/min (including patients on dialysis); therefore, avoid the • Pregnancy: The limited available data on XARELTO® in pregnant women are insufficient use of XARELTO® in these patients. Discontinue XARELTO® in patients who develop acute to inform a drug-associated risk of adverse developmental outcomes. Use XARELTO® with renal failure while on treatment. caution in pregnant patients because of the potential for pregnancy-related hemorrhage – Prophylaxis of Venous Thromboembolism in Acutely Ill Medical Patients and/or emergent delivery. The anticoagulant effect of XARELTO® cannot be reliably at Risk for Thromboembolic Complications Not at High Risk of Bleeding: In monitored with standard laboratory testing. Consider the benefits and risks of XARELTO® for patients with CrCl <30 mL/min, rivaroxaban exposure and pharmacodynamic effects are the mother and possible risks to the fetus when prescribing to a pregnant woman. increased compared to patients with normal renal function. There are limited clinical data in – Fetal/Neonatal adverse reactions: Based on the pharmacologic activity of Factor Xa patients with CrCl 15 to <30 mL/min; therefore, observe closely and promptly evaluate any inhibitors and the potential to cross the placenta, bleeding may occur at any site in the signs or symptoms of blood loss in these patients. There are no clinical data in patients with fetus and/or neonate. ® CrCl <15 mL/min (including patients on dialysis); therefore, avoid the use of XARELTO in – Labor or delivery: The risk of bleeding should be balanced with the risk of thrombotic these patients. Discontinue XARELTO® in patients who develop acute renal failure while on events when considering use in this setting. treatment. – There are no adequate or well-controlled studies of XARELTO® in pregnant women, – Reduction of Risk of Major Cardiovascular Events in Patients with Chronic CAD and dosing for pregnant women has not been established. Post-marketing experience is or PAD: For patients with CrCl <15 mL/min, no data are available, and limited data currently insufficient to determine a rivaroxaban-associated risk for major birth defects or are available for patients with a CrCl of 15 to 30 mL/min. In patients with CrCl <30 mL/ miscarriage. ® min, a dose of 2.5 mg XARELTO twice daily is expected to give an exposure similar to • Lactation: Rivaroxaban has been detected in human milk. There are insufficient data to that in patients with moderate renal impairment (CrCl 30 to <50 mL/min), whose efficacy determine the effects of rivaroxaban on the breastfed child or on milk production. Consider and safety outcomes were similar to those with preserved renal function. Clinical the developmental and health benefits of breastfeeding along with the mother’s clinical need efficacy and safety studies with XARELTO® did not enroll patients with end-stage renal for XARELTO® and any potential adverse effects on the breastfed infant from XARELTO® or disease (ESRD) on dialysis. from the underlying maternal condition. • Use in Patients with Hepatic Impairment: No clinical data are available for patients with • Females and Males of Reproductive Potential: Females of reproductive potential severe hepatic impairment. Avoid use in patients with moderate (Child-Pugh B) and severe requiring anticoagulation should discuss pregnancy planning with their physician. (Child-Pugh C) hepatic impairment or with any hepatic disease associated with coagulopathy, • Pediatric Use: Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established. since drug exposure and bleeding risk may be increased. • Use with P-gp and Strong CYP3A Inhibitors or Inducers: Avoid concomitant use of OVERDOSAGE XARELTO® with known combined P-gp and strong CYP3A inhibitors or inducers. • Overdose of XARELTO® may lead to hemorrhage. Discontinue XARELTO® and initiate ® • Risk of Pregnancy-Related Hemorrhage: In pregnant women, XARELTO should be appropriate therapy if bleeding complications associated with overdosage occur. An used only if the potential benefit justifies the potential risk to the mother and fetus. XARELTO® agent to reverse the anti-factor Xa activity of rivaroxaban is available. dosing in pregnancy has not been studied. The anticoagulant effect of XARELTO® cannot be monitored with standard laboratory testing. Promptly evaluate signs or symptoms suggesting ADVERSE REACTIONS IN CLINICAL STUDIES blood loss (eg, a drop in hemoglobin and/or hematocrit, hypotension, or fetal distress). • Most common adverse reactions with XARELTO® were bleeding complications. Please read accompanying Brief Summary of full Prescribing Information, including Boxed WARNINGS for XARELTO®.

XARELTO® is licensed from Bayer HealthCare AG, 51368 Leverkusen, Germany. © Janssen Pharmaceuticals, Inc. 2020 April 2020 cp-108829v4

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Janssen Pharmaceuticals, Inc.

Brief Summary of Prescribing Information for XARELTO® (rivaroxaban) XARELTO® (rivaroxaban) tablets, for oral use See package insert for full Prescribing Information WARNING: (A) PREMATURE DISCONTINUATION OF XARELTO INCREASES THE RISK OF THROMBOTIC EVENTS, (B) SPINAL/EPIDURAL HEMATOMA A. Premature discontinuation of XARELTO increases the risk of thrombotic events Premature discontinuation of any oral anticoagulant, including XARELTO, increases the risk of thrombotic events. If anticoagulation with XARELTO is discontinued for a reason other than pathological bleeding or completion of a course of therapy, consider coverage with another anticoagulant [see Dosage and Administration (2.2, 2.3) in Full Prescribing Information, Warnings and Precautions, and Clinical Studies (14.1) in Full Prescribing Information]. B. Spinal/epidural hematoma Epidural or spinal hematomas have occurred in patients treated with XARELTO who are receiving neuraxial anesthesia or undergoing spinal puncture. These hematomas may result in long-term or permanent paralysis. Consider these risks when scheduling patients for spinal procedures. Factors that can increase the risk of developing epidural or spinal hematomas in these patients include: • use of indwelling epidural catheters • concomitant use of other drugs that affect hemostasis, such as nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), platelet inhibitors, other anticoagulants • a history of traumatic or repeated epidural or spinal punctures • a history of spinal deformity or spinal surgery • optimal timing between the administration of XARELTO and neuraxial procedures is not known [see Warnings and Precautions and Adverse Reactions]. Monitor patients frequently for signs and symptoms of neurological impairment. If neurological compromise is noted, urgent treatment is necessary [see Warnings and Precautions]. Consider the benefits and risks before neuraxial intervention in patients anticoagulated or to be anticoagulated for thromboprophylaxis [see Warnings and Precautions]. INDICATIONS AND USAGE Reduction of Risk of Stroke and Systemic Embolism in Nonvalvular Atrial Fibrillation XARELTO is indicated to reduce the risk of stroke and systemic embolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation. There are limited data on the relative effectiveness of XARELTO and warfarin in reducing the risk of stroke and systemic embolism when warfarin therapy is well-controlled [see Clinical Studies (14.1) in Full Prescribing Information]. Treatment of Deep Vein Thrombosis XARELTO is indicated for the treatment of deep vein thrombosis (DVT). Treatment of Pulmonary Embolism XARELTO is indicated for the treatment of pulmonary embolism (PE). Reduction in the Risk of Recurrence of Deep Vein Thrombosis and/or Pulmonary Embolism XARELTO is indicated for the reduction in the risk of recurrence of DVT and/or PE in patients at continued risk for recurrent DVT and/or PE after completion of initial treatment lasting at least 6 months. Prophylaxis of Deep Vein Thrombosis Following Hip or Knee Replacement Surgery XARELTO is indicated for the prophylaxis of DVT, which may lead to PE in patients undergoing knee or hip replacement surgery. Prophylaxis of Venous Thromboembolism in Acutely Ill Medical Patients at Risk for Thromboembolic Complications Not at High Risk of Bleeding XARELTO is indicated for the prophylaxis of venous thromboembolism (VTE) and VTE related death during hospitalization and post hospital discharge in adult patients admitted for an acute medical illness who are at risk for thromboembolic complications due to moderate or severe restricted mobility and other risk factors for VTE and not at high risk of bleeding [see Warnings and Precautions and Clinical Studies (14.1) in Full Prescribing Information]. Reduction of Risk of Major Cardiovascular Events in Patients with Chronic Coronary Artery Disease (CAD) or Peripheral Artery Disease (PAD) XARELTO, in combination with aspirin, is indicated to reduce the risk of major cardiovascular events (cardiovascular (CV) death, myocardial infarction (MI) and stroke) in patients with chronic coronary artery disease (CAD) or peripheral artery disease (PAD). CONTRAINDICATIONS XARELTO is contraindicated in patients with: • active pathological bleeding [see Warnings and Precautions] • severe hypersensitivity reaction to XARELTO (e.g., anaphylactic reactions) [see Adverse Reactions]

XARELTO® (rivaroxaban) tablets WARNINGS AND PRECAUTIONS Increased Risk of Thrombotic Events after Premature Discontinuation Premature discontinuation of any oral anticoagulant, including XARELTO, in the absence of adequate alternative anticoagulation increases the risk of thrombotic events. An increased rate of stroke was observed during the transition from XARELTO to warfarin in clinical trials in atrial fibrillation patients. If XARELTO is discontinued for a reason other than pathological bleeding or completion of a course of therapy, consider coverage with another anticoagulant [see Dosage and Administration (2.2, 2.3) and Clinical Studies (14.1) in Full Prescribing Information]. Risk of Bleeding XARELTO increases the risk of bleeding and can cause serious or fatal bleeding. In deciding whether to prescribe XARELTO to patients at increased risk of bleeding, the risk of thrombotic events should be weighed against the risk of bleeding. Promptly evaluate any signs or symptoms of blood loss and consider the need for blood replacement. Discontinue XARELTO in patients with active pathological hemorrhage. The terminal elimination half-life of rivaroxaban is 5 to 9 hours in healthy subjects aged 20 to 45 years. Concomitant use of other drugs that impair hemostasis increases the risk of bleeding. These include aspirin, P2Y12 platelet inhibitors, dual antiplatelet therapy, other antithrombotic agents, fibrinolytic therapy, non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) [see Drug Interactions], selective serotonin reuptake inhibitors, and serotonin norepinephrine reuptake inhibitors. Concomitant use of drugs that are known combined P-gp and strong CYP3A inhibitors increases rivaroxaban exposure and may increase bleeding risk [see Drug Interactions]. Risk of Hemorrhage in Acutely Ill Medical Patients at High Risk of Bleeding Acutely ill medical patients with the following conditions are at increased risk of bleeding with the use of XARELTO for primary VTE prophylaxis: history of bronchiectasis, pulmonary cavitation, or pulmonary hemorrhage, active cancer (i.e. undergoing acute, in-hospital cancer treatment), active gastroduodenal ulcer in the three months prior to treatment, history of bleeding in the three months prior to treatment, or dual antiplatelet therapy. XARELTO is not for use for primary VTE prophylaxis in these hospitalized, acutely ill medical patients at high risk of bleeding. Reversal of Anticoagulant Effect An agent to reverse the anti-factor Xa activity of rivaroxaban is available. Because of high plasma protein binding, rivaroxaban is not dialyzable [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Protamine sulfate and vitamin K are not expected to affect the anticoagulant activity of rivaroxaban. Use of procoagulant reversal agents, such as prothrombin complex concentrate (PCC), activated prothrombin complex concentrate or recombinant factor VIIa, may be considered but has not been evaluated in clinical efficacy and safety studies. Monitoring for the anticoagulation effect of rivaroxaban using a clotting test (PT, INR or aPTT) or anti-factor Xa (FXa) activity is not recommended. Spinal/Epidural Anesthesia or Puncture When neuraxial anesthesia (spinal/epidural anesthesia) or spinal puncture is employed, patients treated with anticoagulant agents for prevention of thromboembolic complications are at risk of developing an epidural or spinal hematoma which can result in long-term or permanent paralysis [see Boxed Warning]. To reduce the potential risk of bleeding associated with the concurrent use of XARELTO and epidural or spinal anesthesia/analgesia or spinal puncture, consider the pharmacokinetic profile of XARELTO [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Placement or removal of an epidural catheter or lumbar puncture is best performed when the anticoagulant effect of XARELTO is low; however, the exact timing to reach a sufficiently low anticoagulant effect in each patient is not known. An indwelling epidural or intrathecal catheter should not be removed before at least 2 half-lives have elapsed (i.e., 18 hours in young patients aged 20 to 45 years and 26 hours in elderly patients aged 60 to 76 years), after the last administration of XARELTO [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. The next XARELTO dose should not be administered earlier than 6 hours after the removal of the catheter. If traumatic puncture occurs, delay the administration of XARELTO for 24 hours. Should the physician decide to administer anticoagulation in the context of epidural or spinal anesthesia/analgesia or lumbar puncture, monitor frequently to detect any signs or symptoms of neurological impairment, such as midline back pain, sensory and motor deficits (numbness, tingling, or weakness in lower limbs), bowel and/or bladder dysfunction. Instruct patients to immediately report if they experience any of the above signs or symptoms. If signs or symptoms of spinal hematoma are suspected, initiate urgent diagnosis and treatment including consideration for spinal cord decompression even though such treatment may not prevent or reverse neurological sequelae.

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Use in Patients with Renal Impairment Nonvalvular Atrial Fibrillation Periodically assess renal function as clinically indicated (i.e., more frequently in situations in which renal function may decline) and adjust therapy accordingly [see Dosage and Administration (2.1) in Full Prescribing Information]. Consider dose adjustment or discontinuation of XARELTO in patients who develop acute renal failure while on XARELTO [see Use in Specific Populations]. Treatment of Deep Vein Thrombosis (DVT), Pulmonary Embolism (PE), and Reduction in the Risk of Recurrence of DVT and of PE In patients with CrCl <30 mL/min, rivaroxaban exposure and pharmacodynamic effects are increased compared to patients with normal renal function. There are limited clinical data in patients with CrCl 15 to <30 mL/min; therefore, observe closely and promptly evaluate any signs or symptoms of blood loss in these patients. There are no clinical data in patients with CrCl <15 mL/min (including patients on dialysis); therefore, avoid the use of XARELTO in these patients. Discontinue XARELTO in patients who develop acute renal failure while on treatment [see Use in Specific Populations]. Prophylaxis of Deep Vein Thrombosis Following Hip or Knee Replacement Surgery In patients with CrCl <30 mL/min, rivaroxaban exposure and pharmacodynamic effects are increased compared to patients with normal renal function. There are limited clinical data in patients with CrCl 15 to <30 mL/min; therefore, observe closely and promptly evaluate any signs or symptoms of blood loss in these patients. There are no clinical data in patients with CrCl <15 mL/min (including patients on dialysis); therefore, avoid the use of XARELTO in these patients. Discontinue XARELTO in patients who develop acute renal failure while on treatment [see Use in Specific Populations]. Prophylaxis of Venous Thromboembolism in Acutely Ill Medical Patients at Risk for Thromboembolic Complications Not at High Risk of Bleeding In patients with CrCl <30 mL/min, rivaroxaban exposure and pharmacodynamic effects are increased compared to patients with normal renal function. There are limited clinical data in patients with CrCl 15 to <30 mL/min; therefore, observe closely and promptly evaluate any signs or symptoms of blood loss in these patients. There are no clinical data in patients with CrCl <15 mL/min (including patients on dialysis); therefore, avoid the use of XARELTO in these patients. Discontinue XARELTO in patients who develop acute renal failure while on treatment [see Use in Specific Population]. Use in Patients with Hepatic Impairment No clinical data are available for patients with severe hepatic impairment. Avoid use of XARELTO in patients with moderate (Child-Pugh B) and severe (Child-Pugh C) hepatic impairment or with any hepatic disease associated with coagulopathy since drug exposure and bleeding risk may be increased [see Use in Specific Populations]. Use with P-gp and Strong CYP3A Inhibitors or Inducers Avoid concomitant use of XARELTO with known combined P-gp and strong CYP3A inhibitors [see Drug Interactions]. Avoid concomitant use of XARELTO with drugs that are known combined P-gp and strong CYP3A inducers [see Drug Interactions]. Risk of Pregnancy-Related Hemorrhage In pregnant women, XARELTO should be used only if the potential benefit justifies the potential risk to the mother and fetus. XARELTO dosing in pregnancy has not been studied. The anticoagulant effect of XARELTO cannot be monitored with standard laboratory testing. Promptly evaluate any signs or symptoms suggesting blood loss (e.g., a drop in hemoglobin and/or hematocrit, hypotension, or fetal distress) [see Warnings and Precautions and Use in Specific Populations]. Patients with Prosthetic Heart Valves On the basis of the GALILEO study, use of XARELTO is not recommended in patients who have had transcatheter aortic valve replacement (TAVR) because patients randomized to XARELTO experienced higher rates of death and bleeding compared to those randomized to an anti-platelet regimen. The safety and efficacy of XARELTO have not been studied in patients with other prosthetic heart valves or other valve procedures. Use of XARELTO is not recommended in patients with prosthetic heart valves. Acute PE in Hemodynamically Unstable Patients or Patients Who Require Thrombolysis or Pulmonary Embolectomy Initiation of XARELTO is not recommended acutely as an alternative to unfractionated heparin in patients with pulmonary embolism who present with hemodynamic instability or who may receive thrombolysis or pulmonary embolectomy. Increased Risk of Thrombosis in Patients with Triple Positive Antiphospholipid Syndrome Direct-acting oral anticoagulants (DOACs), including XARELTO, are not recommended for use in patients with triple-positive antiphospholipid

syndrome (APS). For patients with APS (especially those who are triple positive [positive for lupus anticoagulant, anticardiolipin, and anti-beta 2-glycoprotein I antibodies]), treatment with DOACs has been associated with increased rates of recurrent thrombotic events compared with vitamin K antagonist therapy. ADVERSE REACTIONS The following clinically significant adverse reactions are also discussed in other sections of the labeling: • Increased Risk of Stroke After Discontinuation in Nonvalvular Atrial Fibrillation [see Boxed Warning and Warnings and Precautions] • Bleeding Risk [see Warnings and Precautions] • Spinal/Epidural Hematoma [see Boxed Warning and Warnings and Precautions]

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Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice. During clinical development for the approved indications, 31,691 patients were exposed to XARELTO. These included 7111 patients who received XARELTO 15 mg or 20 mg orally once daily for a mean of 19 months (5558 for 12 months and 2512 for 24 months) to reduce the risk of stroke and systemic embolism in nonvalvular atrial fibrillation (ROCKET AF); 6962 patients who received XARELTO 15 mg orally twice daily for three weeks followed by 20 mg orally once daily to treat DVT or PE (EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE), 10 mg or 20 mg orally once daily (EINSTEIN Extension, EINSTEIN CHOICE) to reduce the risk of recurrence of DVT and/or PE; 4487 patients who received XARELTO 10 mg orally once daily for prophylaxis of DVT following hip or knee replacement surgery (RECORD 1-3); 3997 patients who received 10 mg orally once daily for prophylaxis of VTE and VTE-related death in acutely ill medical patients (MAGELLAN) and 9134 patients who received XARELTO 2.5 mg orally twice daily, in combination with aspirin 100 mg once daily, for the reduction in risk of major cardiovascular events in patients with chronic CAD or PAD (COMPASS). Hemorrhage The most common adverse reactions with XARELTO were bleeding complications [see Warnings and Precautions]. Nonvalvular Atrial Fibrillation In the ROCKET AF trial, the most frequent adverse reactions associated with permanent drug discontinuation were bleeding events, with incidence rates of 4.3% for XARELTO vs. 3.1% for warfarin. The incidence of discontinuations for non-bleeding adverse events was similar in both treatment groups. Table 1 shows the number of patients experiencing various types of bleeding events in the ROCKET AF trial. Table 1: Bleeding Events in ROCKET AF*- On Treatment Plus 2 Days Parameter Major Bleeding†

XARELTO Warfarin N=7111 N=7125 n (%/year) n (%/year) 395 (3.6) 386 (3.5)

XARELTO vs. Warfarin HR (95% CI) 1.04 (0.90, 1.20)

55 (0.5) 84 (0.7) 0.67 (0.47, 0.93) Intracranial Hemorrhage (ICH)‡ 36 (0.3) 58 (0.5) 0.63 (0.42, 0.96) Hemorrhagic Stroke§ Other ICH 19 (0.2) 26 (0.2) 0.74 (0.41, 1.34) Gastrointestinal (GI)¶ 221 (2.0) 140 (1.2) 1.61 (1.30, 1.99) 27 (0.2) 55 (0.5) 0.50 (0.31, 0.79) Fatal Bleeding# ICH 24 (0.2) 42 (0.4) 0.58 (0.35, 0.96) Non-intracranial 3 (0.0) 13 (0.1) 0.23 (0.07, 0.82) Abbreviations: HR = Hazard Ratio, CI = Confidence interval, CRNM = Clinically Relevant Non-Major. * Major bleeding events within each subcategory were counted once per patient, but patients may have contributed events to multiple subcategories. These events occurred during treatment or within 2 days of stopping treatment. † Defined as clinically overt bleeding associated with a decrease in hemoglobin of ≥2 g/dL, a transfusion of ≥2 units of packed red blood cells or whole blood, bleeding at a critical site, or with a fatal outcome. ‡ Intracranial bleeding events included intraparenchymal, intraventricular, subdural, subarachnoid and/or epidural hematoma. § Hemorrhagic stroke in this table specifically refers to non-traumatic intraparenchymal and/or intraventricular hematoma in patients on treatment plus 2 days. ¶ Gastrointestinal bleeding events included upper GI, lower GI, and rectal bleeding. # Fatal bleeding is adjudicated death with the primary cause of death from bleeding.

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Figure 1 shows the risk of major bleeding events across major subgroups.

Reduction in the Risk of Recurrence of DVT and/or PE EINSTEIN CHOICE Study In the EINSTEIN CHOICE clinical study, the most frequent adverse reactions associated with permanent drug discontinuation were bleeding events, with incidence rates of 1% for XARELTO 10 mg, 2% for XARELTO 20 mg, and 1% for acetylsalicylic acid (aspirin) 100 mg. The mean duration of treatment was 293 days for XARELTO 10 mg-treated patients and 286 days for aspirin 100 mg-treated patients. Table 3 shows the number of patients experiencing bleeding events in the EINSTEIN CHOICE study.

Figure 1: Risk of Major Bleeding Events by Baseline Characteristics in ROCKET AF – On Treatment Plus 2 Days

Table 3: Bleeding Events* in EINSTEIN CHOICE XARELTO† 10 mg N=1127 n (%) 5 (0.4) 0 2 (0.2) 3 (0.3) 22 (2.0)

Note: The figure above presents effects in various subgroups all of which are baseline characteristics and all of which were pre-specified (diabetic status was not pre-specified in the subgroup but was a criterion for the CHADS2 score). The 95% confidence limits that are shown do not take into account how many comparisons were made, nor do they reflect the effect of a particular factor after adjustment for all other factors. Apparent homogeneity or heterogeneity among groups should not be over-interpreted. Treatment of Deep Vein Thrombosis (DVT) and/or Pulmonary Embolism (PE) EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE Studies In the pooled analysis of the EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE clinical studies, the most frequent adverse reactions leading to permanent drug discontinuation were bleeding events, with XARELTO vs. enoxaparin/ Vitamin K antagonist (VKA) incidence rates of 1.7% vs. 1.5%, respectively. The mean duration of treatment was 208 days for XARELTO-treated patients and 204 days for enoxaparin/VKA-treated patients. Table 2 shows the number of patients experiencing major bleeding events in the pooled analysis of the EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE studies. Table 2: Bleeding Events* in the Pooled Analysis of EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE Studies Enoxaparin/ VKA† XARELTO† N=4130 N=4116 Parameter n (%) n (%) Major bleeding event 40 (1.0) 72 (1.7) Fatal bleeding 3 (<0.1) 8 (0.2) Intracranial 2 (<0.1) 4 (<0.1) Non-fatal critical organ bleeding 10 (0.2) 29 (0.7) Intracranial‡ 3 (<0.1) 10 (0.2) Retroperitoneal‡ 1 (<0.1) 8 (0.2) Intraocular‡ 3 (<0.1) 2 (<0.1) 0 4 (<0.1) Intra-articular‡ Non-fatal non-critical organ bleeding§ 27 (0.7) 37 (0.9) Decrease in Hb ≥ 2 g/dL 28 (0.7) 42 (1.0) Transfusion of ≥2 units of whole blood or 18 (0.4) 25 (0.6) packed red blood cells Clinically relevant non-major bleeding 357 (8.6) 357 (8.7) Any bleeding 1169 (28.3) 1153 (28.0) * Bleeding event occurred after randomization and up to 2 days after the last dose of study drug. Although a patient may have had 2 or more events, the patient is counted only once in a category. † Treatment schedule in EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE studies: XARELTO 15 mg twice daily for 3 weeks followed by 20 mg once daily; enoxaparin/ VKA [enoxaparin: 1 mg/kg twice daily, VKA: individually titrated doses to achieve a target INR of 2.5 (range: 2.0-3.0)] ‡ Treatment-emergent major bleeding events with at least >2 subjects in any pooled treatment group § Major bleeding which is not fatal or in a critical organ, but resulting in a decrease in Hb ≥ 2 g/dL and/or transfusion of ≥ 2 units of whole blood or packed red blood cells

Acetylsalicylic Acid (aspirin)† 100 mg N=1131 n (%) 3 (0.3) 1 (<0.1) 1 (<0.1) 1 (<0.1) 20 (1.8)

Parameter Major bleeding event Fatal bleeding Non-fatal critical organ bleeding Non-fatal non-critical organ bleeding§ Clinically relevant non-major (CRNM) bleeding¶ Any bleeding 151 (13.4) 138 (12.2) * Bleeding event occurred after the first dose and up to 2 days after the last dose of study drug. Although a patient may have had 2 or more events, the patient is counted only once in a category. † Treatment schedule: XARELTO 10 mg once daily or aspirin 100 mg once daily. § Major bleeding which is not fatal or in a critical organ, but resulting in a decrease in Hb ≥ 2 g/dL and/or transfusion of ≥ 2 units of whole blood or packed red blood cells. ¶ Bleeding which was clinically overt, did not meet the criteria for major bleeding, but was associated with medical intervention, unscheduled contact with a physician, temporary cessation of treatment, discomfort for the patient, or impairment of activities of daily life. In the EINSTEIN CHOICE study, there was an increased incidence of bleeding, including major and CRNM bleeding in the XARELTO 20 mg group compared to the XARELTO 10 mg or aspirin 100 mg groups. Prophylaxis of Deep Vein Thrombosis Following Hip or Knee Replacement Surgery In the RECORD clinical trials, the overall incidence rate of adverse reactions leading to permanent treatment discontinuation was 3.7% with XARELTO. The rates of major bleeding events and any bleeding events observed in patients in the RECORD clinical trials are shown in Table 4. Table 4: Bleeding Events* in Patients Undergoing Hip or Knee Replacement Surgeries (RECORD 1-3)

Total treated patients Major bleeding event Fatal bleeding Bleeding into a critical organ Bleeding that required re-operation Extra-surgical site bleeding requiring transfusion of >2 units of whole blood or packed cells Any bleeding event‡ Hip Surgery Studies Major bleeding event Fatal bleeding Bleeding into a critical organ Bleeding that required re-operation Extra-surgical site bleeding requiring transfusion of >2 units of whole blood or packed cells Any bleeding event‡

XARELTO 10 mg N=4487 n (%) 14 (0.3) 1 (<0.1) 2 (<0.1) 7 (0.2) 4 (0.1)

Enoxaparin†

261 (5.8) N=3281 n (%) 7 (0.2) 1 (<0.1) 1 (<0.1) 2 (0.1) 3 (0.1)

251 (5.6) N=3298 n (%) 3 (0.1) 0 1 (<0.1) 1 (<0.1) 1 (<0.1)

201 (6.1)

191 (5.8)

N=4524 n (%) 9 (0.2) 0 3 (0.1) 5 (0.1) 1 (<0.1)

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Table 4: Bleeding Events* in Patients Undergoing Hip or Knee Replacement Surgeries (RECORD 1-3) (continued)

Table 6: Major Bleeding Events* in COMPASS - On Treatment Plus 2 days

Knee Surgery Study

XARELTO 10 mg N=1206 n (%) 7 (0.6) 0 1 (0.1) 5 (0.4) 1 (0.1)

Enoxaparin† N=1226 n (%) 6 (0.5) 0 2 (0.2) 4 (0.3) 0

Major bleeding event Fatal bleeding Bleeding into a critical organ Bleeding that required re-operation Extra-surgical site bleeding requiring transfusion of >2 units of whole blood or packed cells Any bleeding event‡ 60 (5.0) 60 (4.9) * Bleeding events occurring any time following the first dose of double-blind study medication (which may have been prior to administration of active drug) until two days after the last dose of double-blind study medication. Patients may have more than one event. † Includes the placebo-controlled period for RECORD 2, enoxaparin dosing was 40 mg once daily (RECORD 1-3) ‡ Includes major bleeding events Following XARELTO treatment, the majority of major bleeding complications (≥60%) occurred during the first week after surgery. Prophylaxis of Venous Thromboembolism in Acutely Ill Medical Patients at Risk for Thromboembolic Complications Not at High Risk of Bleeding In the MAGELLAN study, the most frequent adverse reactions associated with permanent drug discontinuation were bleeding events. Cases of pulmonary hemorrhage and pulmonary hemorrhage with bronchiectasis were observed. Patients with bronchiectasis/pulmonary cavitation, active cancer (i.e., undergoing acute, in-hospital cancer treatment), dual antiplatelet therapy or active gastroduodenal ulcer or any bleeding in the previous three months all had an excess of bleeding with XARELTO compared with enoxaparin/placebo and are excluded from all MAGELLAN data presented in Table 5. The incidence of bleeding leading to drug discontinuation was 2.5% for XARELTO vs. 1.4% for enoxaparin/placebo. Table 5 shows the number of patients experiencing various types of bleeding events in the MAGELLAN study. Table 5: Bleeding Events in MAGELLAN* Study–Safety Analysis Set - On Treatment Plus 2 Days Enoxaparin 40 mg / MAGELLAN Study¶ XARELTO 10 mg placebo N=3218 N=3229 n (%) n (%) Major bleeding‡† 22 (0.7) 15 (0.5) Critical site bleeding 7 (0.2) 4 (0.1) Fatal bleeding§ 3 (<0.1) 1 (<0.1) Clinically relevant non-major 93 (2.9) 34 (1.1) bleeding events (CRNM) * Patients at high risk of bleeding (i.e. bronchiectasis/pulmonary cavitation, active cancer, dual antiplatelet therapy or active gastroduodenal ulcer or any bleeding in the previous three months) were excluded. † Major bleeding events within each subcategory were counted once per patient, but patients may have contributed events to multiple subcategories. These events occurred during treatment or within 2 days of stopping treatment. ‡ Defined as clinically overt bleeding associated with a drop in hemoglobin of ≥2 g/dL, a transfusion of ≥2 units of packed red blood cells or whole blood, bleeding at a critical site, or with a fatal outcome. § Fatal bleeding is adjudicated death with the primary cause of death from bleeding. ¶ Patients received either XARELTO or placebo once daily for 35 ±4 days starting in hospital and continuing post hospital discharge or received enoxaparin or placebo once daily for 10 ±4 days in the hospital. Reduction of Risk of Major Cardiovascular Events in Patients with Chronic CAD or PAD In the COMPASS trial, the most frequent adverse reactions associated with permanent drug discontinuation were bleeding events, with incidence rates of 2.7% for XARELTO 2.5 mg twice daily in combination with aspirin 100 mg once daily vs. 1.2% for aspirin 100 mg once daily. Table 6 shows the number of patients experiencing various types of major bleeding events in the COMPASS trial.

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Parameter Modified ISTH Major Bleeding‡

XARELTO plus Aspirin alone† XARELTO plus aspirin† N=9107 aspirin vs. N=9134 Aspirin alone n (%/year) n (%/year) HR (95 % CI) 263 (1.6)

144 (0.9)

1.84 (1.50, 2.26)

12 (<0.1)

8 (<0.1)

1.51 (0.62, 3.69)

6 (<0.1) 6 (<0.1)

3 (<0.1) 5 (<0.1)

2.01 (0.50, 8.03) 1.21 (0.37, 3.96)

58 (0.3) 23 (0.1) 18 (0.1) 6 (<0.1)

43 (0.3) 21 (0.1) 13 (<0.1) 9 (<0.1)

1.36 (0.91, 2.01) 1.09 (0.61, 1.98) 1.38 (0.68, 2.82) 0.67 (0.24, 1.88)

- Bleeding into the surgical site requiring reoperation (non-fatal, not in critical organ)

7 (<0.1)

6 (<0.1)

1.17 (0.39, 3.48)

- Bleeding leading to hospitalization (nonfatal, not in critical organ, not requiring reoperation)

188 (1.1)

91 (0.5)

2.08 (1.62, 2.67)

117 (0.7)

49 (0.3)

2.40 (1.72, 3.35)

- Fatal bleeding event Intracranial hemorrhage (ICH) Non-intracranial - Symptomatic bleeding in critical organ (non-fatal) ICH Hemorrhagic Stroke Other ICH

Major GI bleeding

* Major bleeding events within each subcategory were counted once per patient, but patients may have contributed events to multiple subcategories. These events occurred during treatment or within 2 days of stopping treatment. † Treatment schedule: XARELTO 2.5 mg twice daily plus aspirin 100 mg once daily, or aspirin 100 mg once daily ‡ Defined as i) fatal bleeding, or ii) symptomatic bleeding in a critical area or organ, such as intraarticular, intramuscular with compartment syndrome, intraspinal, intracranial, intraocular, respiratory, pericardial, liver, pancreas, retroperitoneal, adrenal gland or kidney; or iii) bleeding into the surgical site requiring reoperation, or iv) bleeding leading to hospitalization. CI: confidence interval; HR: hazard ratio; ISTH: International Society on Thrombosis and Hemostasis Figure 2 shows the risk of modified ISTH major bleeding events across major subgroups. Figure 2: Risk of Modified ISTH Major Bleeding Events by Baseline Characteristics in COMPASS – On Treatment Plus 2 Days

Other Adverse Reactions Non-hemorrhagic adverse reactions reported in ≥1% of XARELTO-treated patients in the EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE studies are shown in Table 7.

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Table 7: Other Adverse Reactions* Reported by ≥1% of XARELTO-Treated Patients in EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE Studies Body System Adverse Reaction XARELTO 20 mg Enoxaparin/VKA EINSTEIN DVT Study N=1718 N=1711 n (%) n (%) Gastrointestinal disorders Abdominal pain 46 (2.7) 25 (1.5) General disorders and administration site conditions Fatigue 24 (1.4) 15 (0.9) Musculoskeletal and connective tissue disorders Back pain 50 (2.9) 31 (1.8) Muscle spasm 23 (1.3) 13 (0.8) Nervous system disorders Dizziness 38 (2.2) 22 (1.3) Psychiatric disorders Anxiety 24 (1.4) 11 (0.6) Depression 20 (1.2) 10 (0.6) Insomnia 28 (1.6) 18 (1.1) XARELTO 20 mg Enoxaparin/VKA EINSTEIN PE Study N=2412 N=2405 n (%) n (%) Skin and subcutaneous tissue disorders Pruritus 53 (2.2) 27 (1.1) * Adverse reaction with Relative Risk >1.5 for XARELTO versus comparator

DRUG INTERACTIONS General Inhibition and Induction Properties Rivaroxaban is a substrate of CYP3A4/5, CYP2J2, and the P-gp and ATPbinding cassette G2 (ABCG2) transporters. Combined P-gp and strong CYP3A inhibitors increase exposure to rivaroxaban and may increase the risk of bleeding. Combined P-gp and strong CYP3A inducers decrease exposure to rivaroxaban and may increase the risk of thromboembolic events. Drugs that Inhibit Cytochrome P450 3A Enzymes and Drug Transport Systems Interaction with Combined P-gp and Strong CYP3A Inhibitors Avoid concomitant administration of XARELTO with known combined P-gp and strong CYP3A inhibitors (e.g., ketoconazole and ritonavir) [see Warnings and Precautions and Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Although clarithromycin is a combined P-gp and strong CYP3A inhibitor, pharmacokinetic data suggests that no precautions are necessary with concomitant administration with XARELTO as the change in exposure is unlikely to affect the bleeding risk [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Interaction with Combined P-gp and Moderate CYP3A Inhibitors in Patients with Renal Impairment XARELTO should not be used in patients with CrCl 15 to <80 mL/min who are receiving concomitant combined P-gp and moderate CYP3A inhibitors (e.g., erythromycin) unless the potential benefit justifies the potential risk [see Warnings and Precautions and Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Drugs that Induce Cytochrome P450 3A Enzymes and Drug Transport Systems Avoid concomitant use of XARELTO with drugs that are combined P-gp and strong CYP3A inducers (e.g., carbamazepine, phenytoin, rifampin, St. John’s wort) [see Warnings and Precautions and Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Anticoagulants and NSAIDs/Aspirin Coadministration of enoxaparin, warfarin, aspirin, clopidogrel and chronic NSAID use may increase the risk of bleeding [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Avoid concurrent use of XARELTO with other anticoagulants due to increased bleeding risk unless benefit outweighs risk. Promptly evaluate any signs or symptoms of blood loss if patients are treated concomitantly with aspirin, other platelet aggregation inhibitors, or NSAIDs [see Warnings and Precautions]. USE IN SPECIFIC POPULATIONS Pregnancy Risk Summary The limited available data on XARELTO in pregnant women are insufficient to inform a drug-associated risk of adverse developmental outcomes. Use XARELTO with caution in pregnant patients because of the potential for pregnancy related hemorrhage and/or emergent delivery. The anticoagulant effect of XARELTO cannot be reliably monitored with standard laboratory testing. Consider the benefits and risks of XARELTO for the mother and possible risks to the fetus when prescribing XARELTO to a pregnant woman [see Warnings and Precautions]. Adverse outcomes in pregnancy occur regardless of the health of the mother or the use of medications. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated populations is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2–4% and 15–20%, respectively. Clinical Considerations Disease-Associated Maternal and/or Embryo/Fetal Risk Pregnancy is a risk factor for venous thromboembolism and that risk is increased in women with inherited or acquired thrombophilias. Pregnant women with thromboembolic disease have an increased risk of maternal complications including pre-eclampsia. Maternal thromboembolic disease increases the risk for intrauterine growth restriction, placental abruption and early and late pregnancy loss. Fetal/Neonatal Adverse Reactions Based on the pharmacologic activity of Factor Xa inhibitors and the potential to cross the placenta, bleeding may occur at any site in the fetus and/or neonate. Labor or Delivery All patients receiving anticoagulants, including pregnant women, are at risk for bleeding and this risk may be increased during labor or delivery [see Warnings and Precautions]. The risk of bleeding should be balanced with the risk of thrombotic events when considering the use of XARELTO in this setting. Data Human Data There are no adequate or well-controlled studies of XARELTO in pregnant women, and dosing for pregnant women has not been established. Post-marketing experience is currently insufficient to determine a rivaroxaban-associated risk for major birth defects or miscarriage. In an in vitro placenta perfusion model, unbound rivaroxaban was rapidly transferred across the human placenta.

Non-hemorrhagic adverse reactions reported in ≥1% of XARELTO-treated patients in RECORD 1-3 studies are shown in Table 8. Table 8: Other Adverse Drug Reactions* Reported by ≥1% of XARELTOTreated Patients in RECORD 1-3 Studies XARELTO 10 mg N=4487 n (%)

Enoxaparin† Body System N=4524 Adverse Reaction n (%) Injury, poisoning and procedural complications Wound secretion 125 (2.8) 89 (2.0) Musculoskeletal and connective tissue disorders Pain in extremity 74 (1.7) 55 (1.2) Muscle spasm 52 (1.2) 32 (0.7) Nervous system disorders Syncope 55 (1.2) 32 (0.7) Skin and subcutaneous tissue disorders Pruritus 96 (2.1) 79 (1.8) Blister 63 (1.4) 40 (0.9) * Adverse reaction occurring any time following the first dose of doubleblind medication, which may have been prior to administration of active drug, until two days after the last dose of double-blind study medication † Includes the placebo-controlled period of RECORD 2, enoxaparin dosing was 40 mg once daily (RECORD 1-3) Postmarketing Experience The following adverse reactions have been identified during post-approval use of XARELTO. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. Blood and lymphatic system disorders: agranulocytosis, thrombocytopenia Gastrointestinal disorders: retroperitoneal hemorrhage Hepatobiliary disorders: jaundice, cholestasis, hepatitis (including hepatocellular injury) Immune system disorders: hypersensitivity, anaphylactic reaction, anaphylactic shock, angioedema Nervous system disorders: cerebral hemorrhage, subdural hematoma, epidural hematoma, hemiparesis Skin and subcutaneous tissue disorders: Stevens-Johnson syndrome, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)

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Animal Data Rivaroxaban crosses the placenta in animals. Rivaroxaban increased fetal toxicity (increased resorptions, decreased number of live fetuses, and decreased fetal body weight) when pregnant rabbits were given oral doses of ≥10 mg/kg rivaroxaban during the period of organogenesis. This dose corresponds to about 4 times the human exposure of unbound drug, based on AUC comparisons at the highest recommended human dose of 20 mg/day. Fetal body weights decreased when pregnant rats were given oral doses of 120 mg/kg during the period of organogenesis. This dose corresponds to about 14 times the human exposure of unbound drug. In rats, peripartal maternal bleeding and maternal and fetal death occurred at the rivaroxaban dose of 40 mg/kg (about 6 times maximum human exposure of the unbound drug at the human dose of 20 mg/day). Lactation Risk Summary Rivaroxaban has been detected in human milk. There are insufficient data to determine the effects of rivaroxaban on the breastfed child or on milk production. Rivaroxaban and/or its metabolites were present in the milk of rats. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for XARELTO and any potential adverse effects on the breastfed infant from XARELTO or from the underlying maternal condition (see Data). Data Animal Data Following a single oral administration of 3 mg/kg of radioactive [14C]-rivaroxaban to lactating rats between Day 8 to 10 postpartum, the concentration of total radioactivity was determined in milk samples collected up to 32 hours post-dose. The estimated amount of radioactivity excreted with milk within 32 hours after administration was 2.1% of the maternal dose. Females and Males of Reproductive Potential Females of reproductive potential requiring anticoagulation should discuss pregnancy planning with their physician. Pediatric Use Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established. Geriatric Use Of the total number of patients in the RECORD 1-3 clinical studies evaluating XARELTO, about 54% were 65 years and over, while about 15% were >75 years. In ROCKET AF, approximately 77% were 65 years and over and about 38% were >75 years. In the EINSTEIN DVT, PE and Extension clinical studies approximately 37% were 65 years and over and about 16% were >75 years. In EINSTEIN CHOICE, approximately 39% were 65 years and over and about 12% were >75 years. In the MAGELLAN study, approximately 67% were 65 years and over and about 37% were >75 years. In the COMPASS study, approximately 76% were 65 years and over and about 17% were >75 years. In clinical trials the efficacy of XARELTO in the elderly (65 years or older) was similar to that seen in patients younger than 65 years. Both thrombotic and bleeding event rates were higher in these older patients [see Clinical Pharmacology (12.3) and Clinical Studies (14) in Full Prescribing Information]. Renal Impairment In pharmacokinetic studies, compared to healthy subjects with normal creatinine clearance, rivaroxaban exposure increased by approximately 44 to 64% in subjects with renal impairment. Increases in pharmacodynamic effects were also observed [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Nonvalvular Atrial Fibrillation Patients with Chronic Kidney Disease not on Dialysis In the ROCKET AF trial, patients with CrCl 30 to 50 mL/min were administered XARELTO 15 mg once daily resulting in serum concentrations of rivaroxaban and clinical outcomes similar to those in patients with better renal function administered XARELTO 20 mg once daily. Patients with CrCl <30 mL/min were not studied, but administration of XARELTO 15 mg once daily is expected to result in serum concentrations of rivaroxaban similar to those in patients with moderate renal impairment [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Patients with End-Stage Renal Disease on Dialysis Clinical efficacy and safety studies with XARELTO did not enroll patients with end-stage renal disease (ESRD) on dialysis. In patients with ESRD maintained on intermittent hemodialysis, administration of XARELTO 15 mg once daily will result in concentrations of rivaroxaban and pharmacodynamic activity similar to those observed in the ROCKET AF study [see Clinical Pharmacology (12.2, 12.3) in Full Prescribing Information]. It is not known whether these concentrations will lead to similar stroke reduction and bleeding risk in patients with ESRD on dialysis as was seen in ROCKET AF. Treatment of DVT and/or PE and Reduction in the Risk of Recurrence of DVT and/or PE In the EINSTEIN trials, patients with CrCl values <30 mL/min at screening were excluded from the studies, but administration of XARELTO is expected to result in serum concentrations of rivaroxaban similar to those in patients with moderate renal impairment (CrCl 30 to <50 mL/min) [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Observe closely and promptly evaluate any signs or symptoms of blood loss in patients with CrCl 15 to <30 mL/min. Avoid the use of XARELTO in patients with CrCl <15 mL/min.

Prophylaxis of DVT Following Hip or Knee Replacement Surgery The combined analysis of the RECORD 1-3 clinical efficacy studies did not show an increase in bleeding risk for patients with CrCl 30 to 50 mL/min and reported a possible increase in total venous thromboemboli in this population. In the RECORD 1-3 trials, patients with CrCl values <30 mL/min at screening were excluded from the studies, but administration of XARELTO 10 mg once daily is expected to result in serum concentrations of rivaroxaban similar to those in patients with moderate renal impairment (CrCl 30 to <50 mL/min) [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Observe closely and promptly evaluate any signs or symptoms of blood loss in patients with CrCl 15 to <30 mL/min. Avoid the use of XARELTO in patients with CrCl <15 mL/min. Prophylaxis of Venous Thromboembolism in Acutely Ill Medical Patients at Risk for Thromboembolic Complications Not at High Risk of Bleeding Patients with CrCl values <30 mL/min at screening were excluded from the MAGELLAN study. In patients with CrCl <30 mL/min a dose of XARELTO 10 mg once daily is expected to result in serum concentrations of rivaroxaban similar to those in patients with moderate renal impairment (CrCl 30 to <50 mL/min) [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Observe closely and promptly evaluate any signs or symptoms of blood loss in patients with CrCl 15 to <30 mL/min. Avoid use of XARELTO in patients with CrCl <15 mL/min. Reduction of Risk of Major Cardiovascular Events in Patients with Chronic CAD or PAD Patients with Chronic Kidney Disease not on Dialysis Patients with a CrCl <15 mL/min at screening were excluded from COMPASS, and limited data are available for patients with a CrCl of 15 to 30 mL/min. In patients with CrCl <30 mL/min, a dose of 2.5 mg XARELTO twice daily is expected to give an exposure similar to that in patients with moderate renal impairment (CrCl 30 to <50 mL/min) [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information], whose efficacy and safety outcomes were similar to those with preserved renal function. Patients with End-Stage Renal Disease on Dialysis No clinical outcome data is available for the use of XARELTO with aspirin in patients with ESRD on dialysis since these patients were not enrolled in COMPASS. In patients with ESRD maintained on intermittent hemodialysis, administration of XARELTO 2.5 mg twice daily will result in concentrations of rivaroxaban and pharmacodynamic activity similar to those observed in moderate renal impaired patients in the COMPASS study [see Clinical Pharmacology (12.2, 12.3) in Full Prescribing Information]. It is not known whether these concentrations will lead to similar CV risk reduction and bleeding risk in patients with ESRD on dialysis as was seen in COMPASS. Hepatic Impairment In a pharmacokinetic study, compared to healthy subjects with normal liver function, AUC increases of 127% were observed in subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B). The safety or PK of XARELTO in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C) has not been evaluated [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Avoid the use of XARELTO in patients with moderate (Child-Pugh B) and severe (Child-Pugh C) hepatic impairment or with any hepatic disease associated with coagulopathy. OVERDOSAGE Overdose of XARELTO may lead to hemorrhage. Discontinue XARELTO and initiate appropriate therapy if bleeding complications associated with overdosage occur. Rivaroxaban systemic exposure is not further increased at single doses >50 mg due to limited absorption. The use of activated charcoal to reduce absorption in case of XARELTO overdose may be considered. Due to the high plasma protein binding, rivaroxaban is not dialyzable [see Warnings and Precautions and Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Partial reversal of laboratory anticoagulation parameters may be achieved with use of plasma products. An agent to reverse the anti-factor Xa activity of rivaroxaban is available.

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ACTUALIZACIONES DE TRATAMIENTO CON ARTRITIS REUMATOIDE EN PUERTO RICO

DRA NOEMÍ VARELA BOARD CERTIFIED EN REUMATOLOGÍA FELLOW DE LA AMERICAN COLLEGE OF PHYSICIANS, PR CHAPTER MIEMBRO DE LA JUNTA DIRECTIVA DE LA FUNDACIÓN DE ENFERMEDADES REUMÁTICAS (FER)

Radiografía o resonancia magnética de la articulación de la rodilla. El médico señaló el área de la articulación de la rodilla, donde se detecta patología o problema, como fractura, destrucción de la articulación, artrosis. Diagnóstico de las enfermedades de las rodillas por radiología

PALABRAS CLAVE Artritis reumatoide, medicamentos para la artritis reumatoide, tratamientos para la artritis reumatoide, tratamiento de enfermedades reumáticas. KEYWORDS Rheumatoid arthritis, medicines for rheumatoid arthritis, treatments for rheumatoid arthritis, treatment of rheumatic diseases

RESUMEN La Artritis Reumatoide (AR) ha existido desde tiempos antiguos, mucho antes de que en el siglo primero AD, Galeno describiera en sus escritos el reumatismo, existen referencias a la artritis que se han encontrado en textos existentes desde 4500 A.C. Ya en la historia más cercana a nuestros tiempos, en 1800 Lande-Beavis, en su disertación doctoral describió por primera vez la condición, que él llamó gota asténica para diferenciarla de artritis gotosa, siendo esta una de las primeras descripciones en la literatura médica de una poliartritis inflamatoria2. Sin embargo, no fue hasta 1852 que Sir Alfred Garrod acuñó el nombre Artritis Reumatoide, señalándola como una entidad clínica independiente de artritis gotosa3.

ABSTRACT Rheumatoid Arthritis (AR) has existed since ancient times, long before Galen described rheumatism in the first century AD. There are references to arthritis that have been found in existing texts since 4500 BC. In the history closest to our times, in 1800, Lande-Beavis, in his doctoral dissertation, first described the condition, which he called asthenic gout to differentiate it from gouty arthritis, this being one of the first descriptions in the medical literature of an inflammatory polyarthritis2. However, it was not until 1852 that Sir Alfred Garrod coined the name rheumatoid arthritis, pointing to it as an independent clinical entity of gouty arthritis.3

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a Artritis Reumatoide (AR) ha existido desde tiempos antiguos, mucho antes de que en el siglo primero AD, Galeno describiera en sus escritos el reumatismo, existen referencias a la artritis que se han encontrado en textos existentes desde 4500 A.C. Ya en la historia más cercana a nuestros tiempos, en 1800 Lande-Beavis, en su disertación doctoral describió por primera vez la condición, que él llamó gota asténica para diferenciarla de artritis gotosa, siendo esta una de las primeras descripciones en la literatura médica de una poliartritis inflamatoria2. Sin embargo, no fue hasta 1852 que Sir Alfred Garrod acuñó el nombre Artritis Reumatoide, señalándola como una entidad clínica independiente de artritis gotosa3. Es evidente que esta condición ha estado presente por miles de años, sin embargo, el avance en tratamiento ha evolucionado lentamente. Tan recientemente como 1930 se utilizaron por primera vez las sales de oro como tratamiento farmacológico 4; en ese mismo año, la doctora Nanna Svartz, en Estocolmo, desarrolló sulfasalazina (SSZ)5-6, medicamento que aún es parte de los agentes modificadores de enfermedad (DMARD por sus siglas en inglés) de uso frecuente. En la próxima década se comenzó a utilizar para el tratamiento de enfermedades reumáticas, medicamentos como D penicilamina, cloroquina e hidroxicloroquina (HCQ)7-8. Con el paso del tiempo otros medicamentos fueron utilizados con variada eficacia, tales como azatioprina y ciclofosfamida. Los doctores Philip Henchy Edward Kendall, en el año 1949, mientras trabajaban juntos en la Clínica Mayo, descubrieron el impacto dramático que tenía la administración de cortisona en los pacientes que sufrían de AR, dando testimonio de como pacientes

encamados lograban volver a caminar9. Finalmente, en el año 1980 se comenzó a utilizar metotrexato (MTX) para el manejo de AR, un medicamento que ha sido considerado como la medida de excelencia de manejo y es comúnmente la primera línea de tratamiento que se utiliza en AR10-11. Existen estudios clínicos que evidencian que la combinación de MTX, SSZ y HCQ (conocido como terapia triple) con o sin dosis bajas de esteroides pueden ser muy efectivos y lograr niveles bajos de actividad de la enfermedad12. Se han diseñado drogas específicas para AR como leflunomide y aun no se alcanzaban las metas esperadas. Si bien es cierto que los síntomas y muchas de las manifestaciones de la enfermedad pueden controlarse efectivamente a partir de la utilización de metotrexato como monoterapia o, en combinación con otros medicamentos convencionales sintéticos, modificadores de enfermedad, (csDMARD) y/o esteroides, aún existe un grupo de pacientes con una respuesta incompleta a terapia13. En este grupo el uso de medicamentos convencionales no es capaz de detener el progreso de la enfermedad, dejando una población de pacientes afectados para quienes no se podía frenar el deterioro articular, impactar el riesgo de mortalidad prematura, salvaguardar la productividad o preservar calidad de vida14. El final del siglo XX trajo consigo cambios radicales en el manejo de la AR y otras artritis inflamatorias de carácter autoinmune, al hacerse disponible un nuevo medicamento fuera del grupo de los csDMARD: etanercept. Siendo este el primer medicamento biológico, bloqueador de Factor de Necrosis Tumoral (antiTNF) una de las principales citocinas proinflamatorias15. Esto marcó el inicio de la inmunoterapia, una nueva era en el manejo de AR a partir de la cual, las metas de tratamiento cambiaron y se volvieron más ambiciosas. Ya no se trataba de manejar los síntomas o aliviar el dolor, ahora el objetivo era detener el progreso de la enfermedad, rescatar la funcionalidad y productividad del paciente haciendo a su vez posible devolverle la calidad de vida y minimizar el uso de glucocorticoides. Como consecuencia, remisión de la enfermedad o un estado de poca actividad inflamatoria eran metas reales para la mayoría de los pacientes16-17. BLOQUEADORES DE ANTI TNFα El factor de necrosis tumoral alfa es una de las principales citocinas proinflamatorias, presente en el fluido sinovial y fue en el suero de pacientes con AR. Esta citocina causa activación de macrófagos, sinoviocitos, condrocitos y osteoclastos, promoviendo la formación de pannussinovial y daño al cartílago.

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"MÚLTIPLES ESTUDIOS HAN DEMOSTRADO QUE LA UTILIZACIÓN DE AGENTES BLOQUEADORES DE TNF, PARTICULARMENTE EN CONJUNTO CON MTX, ESTÁ ASOCIADA A UNA REDUCCIÓN EN LA ACTIVIDAD INFLAMATORIA, REDUCCIÓN EN EL DAÑO ESTRUCTURAL A HUESO Y CARTÍLAGO Y MEJORÍA, TANTO DE LA FUNCIÓN COMO LA CALIDAD DE VIDA DE LOS PACIENTES"

Además, tiene efecto coestimulador de linfocitos B, disminuye la función de células T reguladoras, afectando efectivamente el sistema de homeostasis. Es una citocina con un asombroso pleomorfismo, siendo así un elemento propagador y a su vez promotor de una actividad inflamatoria sostenida. Luego de la inclusión de etanercept en el arsenal de tratamiento, se han hecho disponibles para el uso clínico, varios medicamentos del grupo de bloqueadores de TNFα: infliximab, adalimumab, golimumab y certolixumabpegol. M ú l t ip l e s e s t u dio s han demostrado que la utilización de agentes bloqueadores de TNFα, particularmente en conjunto con MTX, está asociada a una reducción en la actividad inflamatoria, reducción en el daño estructural a hueso y cartílago y mejoría, tanto de la función como la calidad de vida de los pacientes20-26. Entre los varios medicamentos de esta categoría existen diferencias en su farmacocinética y su farmacodinámica, en la dosificación, la ruta de admiración, por lo tanto, la selección del agente

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apropiado va a depender de la opinión clínica de un experto(reumatólogo), el trasfondo de salud y las comorbilidades del paciente, tomando en consideración las preferencias del mismo. Es importante tener presente que existen potenciales efectos adversos asociados al uso de estos inmunomoduladores; los más comunes incluyen: reacciones de infusión, más frecuentes con el uso de infliximab y golimumab intravenoso, reacciones locales en el área de inyección. Existe un riesgo descrito de infecciones, siendo la incidencia más frecuente entre los primeros tres a seis meses de terapia27. Las infecciones son más comunes entre la población de pacientes con historial de infecciones recurrentes y aquellos con comorbilidades que los ponen a mayor riesgo de infección28. Aunque poco común, también existe un aumento en riesgo de infecciones oportunistas, como reactivación de tuberculosis y existen casos reportados en la literatura médica de reactivación de hepatitis28.Con respecto al riesgo de malignidad, la data es limitada, pero se ha descrito el aumento en incidencia de linfomaNon-Hodgkins29-30. Existe data conflictiva con referencia al aumento del riesgo de cáncer de piel no melanoma, por lo cual es saludable mantenernos atentos. Se han reportado casos de autoinmunidad e incluso Lupus Sistémico inducidos por anti TNFα, estos casos han sido limitados, pero no deja de presentar otra razón para permanecer vigilantes31. Por último, la presencia de fallo cardiaco congestivo grado III y IV, se ha considerado una contraindicación para el uso de medicamentos antiTNFα, sin embargo, la data existente no arroja evidencia definitiva del riesgo de exacerbación de fallo cardiaco congestivo, excepto en la población envejeciente32. ABATACEPT El abatacept se ha utilizado con excelente respuesta clínica para manejar AR; se puede aplicar como monoterapia y en terapia combinada con metotrexato33-34. Este medicamento puede utilizarse intravenoso o en aplicación subcutánea con equivalente eficacia35.Al igual que los medicamentos anti TNF-α tienen efecto interfiriendo con la activación de las

células T. Estas células tienen una función muy importante en la cascada de eventos que inician y sostienen el proceso descarrilado inflamatorio que ocurre en AR36. Las células T activan los macrófagos y los fibroblastos induciéndolos a producir citocinas pro-inflamatorias, promoviendo el crecimiento del panus sinovial, el daño al cartílago, deterioro del hueso y finalmente causando la activación de los linfocitos B37. MECANISMO DE ACCIÓN: El abatacept modula selectivamente una señal coestimuladora que es necesaria para la activación efectiva de los linfocitos T que expresan CD28 en sus membranas. La activación de los linfocitos T requiere dos señales simultáneas por las células presentadoras de antígenos: macrófagos y células dendríticas, con el receptor del linfocito T que posee la capacidad para acoplarse al complejo antígeno-MHC. Esto ocurre a través de la unión de las moléculas CD80 y CD86 que se expresan en la membran de las células presentadoras de antígeno con el receptor de CD28 en los linfocitos T. Abatacept bloquea esta ruta de coestimulación (CD28:CD80/86), formando una unión de alta afinidad con CD80 y CD86, (CTLA-4-Ig:CD80/86) desplazando CD28 del Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

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"LA DISMINUCIÓN DE CÉLULAS B A SU VEZ, DISMINUYE LA ANTIGENICIDAD DE LAS MISMAS, SU CAPACIDAD PARA PRODUCIR CITOCINAS PROINFLAMATORIAS Y GENERAR ANTICUERPOS, TENIENDO POR EFECTO LA DISMINUCIÓN DE LA ACTIVIDAD INFLAMATORIA"

punto de enlace, interfiriendo con la amplificación de la cascada de efectos inmunológicos patológicos asociados a AR38. Esta molécula es una proteína humana recombinante, formada por el dominio extracelular del antígeno 4 asociado al linfocito-T citotóxico humano, CTLA-4 y un fragmento modificado de IgG1, que se obtiene mediante tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino. El perfil de seguridad de abatacept es favorable. Las reacciones de infusión son menos frecuentes que las descritas con otros medicamentos intravenosos para AR y usualmente menos severas, sin embargo, aún existe un aumento en la incidencia de infecciones39. El estudio de seguridad ASSURE, mostró un aumento en eventos adverso de carácter respiratorio en pacientes que sufren enfisema pulmonar (COPD)40-41. Los estudios de larga duración mostraron un aumento leve en la incidencia ciertas malignidades, particularmente cáncer de piel no melanoma 4243 . Los eventos autoinmunes son poco frecuentes, pero también se han reportado, particularmente inducción de psoriasis 44. RITUXIMAB(RTX) Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico con una composición 20% murino y 80% humana, está dirigido a la molécula de CD20 locali-

zada en la membrana de muchas de las células B. Su mecanismo de acción está asociado a su capacidad de diezmar la población de las células B periferales y disminuir la concentración de las mismas en el sinovio 45. Este proceso ocurre como resultado de destrucción celular mediada por anticuerpos, activación de complemento y apoptosis de las células B. La disminución de células B, a su vez, disminuye la antigenicidad de las mismas, su capacidad para producir citocinas proinflamatorias y generar anticuerpos, teniendo por efecto la disminución de la actividad inflamatoria. Además de afectar las células B, RTX tiene un efecto indirecto que causa la supresión de células T proinflamatorias aumentando la concentración de células T reguladoras 46. Varios estudios han probado su eficacia en el manejo de las manifestaciones de AR; al igual que los medicamentos bloqueadores de TNFα, puede además de controlar los síntomas, retardar el daño estructural y optimizar el bienestar del paciente 47-49. En términos generales, se considera el uso de RTX una vez el paciente ha mostrado una respuesta incompleta a DMARD convencionales y medicamentos bloqueadores de TNFα 50. Una diferencia con los demás DMARD biológicos es que este medicamento es más efectivo cuando se utiliza en terapia de combinación con MTX u otros DMARD convencionales, su uso como monoterapia no es recomendado 51. RTX se administra intravenoso, la dosis usual es de, 2000 mg que se divide en 1000 mg, bisemanales cada seis meses. Esta infusión requiere de premediación con esteroides intravenosos y antihistamínicos. Otra peculiaridad de este medicamento es que su efectividad es mayor en aquellos pacientes que no han tenido múltiples fallas terapéuticas a drogas del grupo antiTNFα y poseen anticuerpos positivos en suero contra el factor reumatoideo y/o proteínas citrulinadas51. El evento adverso más común es una reacción de infusión, estas ocurren con más frecuencia

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durante la primera infusión y muchas pueden manejarse ajustando a velocidad de infusión o con premedicación previa a la administración. Las reacciones anafilácticas son raras. Al igual que los otros DMARD biológicos, hay un aumento en el riesgo de infecciones, lo que es más marcado en pacientes que desarrollan niveles de IgG por debajo de lo normal y que tienen un historial de infecciones recurrentes 52. Es importante evaluar anticuerpos contra el virus de hepatitis B ya que se han publicado casos de reactivación de Hepatitis B en pacientes que tienen anticuerpos anti-HBc positivos y antígenos HBs positivos 53. Estos pacientes necesitan ser evaluados con pruebas de ADN para considerar tratamiento anti viral y deben ser monitoreados con cierta regularidad si se considera la terapia absolutamente necesaria. Las infecciones oportunistas son raras, pero se han descrito casos de Pneumocisticjirovanii y leucoencefalopatía multifocal progresiva54. Esta última recibió una gran atención cuando se identificó este riesgo más de una década atrás, al momento se han reportado menos de 10 casos en pacientes de AR55. Se estima que el riesgo de desarrollar leucoencefalopatia en pacientes de AR que han recibido tratamiento con rituximab, tiene una incidencia a p rox im a d a a 1/25,0 0 0 pacientes expuestos 56, lo que cataloga este efecto dentro de

MSP ARTÍCULO / ORIGINAL eventos adversos muy raros, según los parámetros de la Organización Mundial de la Salud57. En una nota más optimista, no se ha mostrado aumento en el riesgo de malignidades tanto en los estudios a corto plazo como en la data posterior. BLOQUEADORES DE INTERLEUCINA 6 La interleucina6 IL6, es una de la citocina proinflamatoria más abundante en el sino vio y el suero de pacientes con AR. Esta citocina es capaz de afectar múltiples aspectos de la cascada inflamatoria, afectando tanto el sistema inmunológico innato como el adaptativo58. No sólo promueve la formación de sinovitis y el daño estructural al hueso, sino que también es responsable de causar manifestaciones sistémicas como anemia y cansancio 59-60. Existen actualmente dos bloqueadores de interleucina 6 aprobados por el FDA para el manejo de AR tocilizumab (TCZ) y sarilumab. El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado (90% humano/10 % murino) que se enlaza con afinidad a los receptores de IL-6, incluyendo los receptores solubles y los que están presentes en las membranas (IL-6Rs e IL-6Rm). Este medicamento se puede administrar intravenoso o de manera subcutánea, se utiliza tanto en combinación con DMAR convencionales o como monoterapia 61. El sarilumab es un anticuerpo monoclonal humano contra el receptor alfa de IL6, es de uso subcutáneo. Ambos medicamentos son capaces de inhibir la señalización mediada por IL-6 y detener la cascada inflamatoria asociada a la activación de IL6, siendo otra alternativa de tratamiento efectivo para la AR62- 63. Con respecto a los efectos adversos infecciones continúa siendo el más común. Además, se han descrito neutropenias, elevación en las enzimas

hepáticas y elevación en lípidos en suero. Un cambio en el perfil de seguridad de estos medicamentos es el aumento en el riesgo de perforaciones gastrointestinales (1.9/1,000 PA), siendo en la mayoría de los casos una complicación asociada a enfermedad diverticular64-66. NOTA: El medicamento Anakinra, que se encuentra en el grupo de los bloqueadores de interleucinas, (antagonista del receptor de IL1), fue aprobado por el FDA para el manejo de AR, hace más de quince años, pero se utiliza con poca frecuencia debido a eficacia subóptima, en comparación con otros medicamentos biológicos 67. INHIBIDORES DE JAK/STAT Como he descrito anteriormente, las citocinas son mediadores poderosos de inflamación, algunos de sus efectos están asociados a la activación de vías de señales intracelulares que desatan una cascada de eventos que culminan en la transducción de genes inducibles. Este fenómeno ocurre con el acoplamiento de las citocinas con receptores en la superficie de la célula induciendo la fosforilación de cinasas intracelulares. En este caso son de interés las transducciones de señales facilitadas por las cinasas Janus, a través de la ruta activación intracelular de las proteínas JAK y STAT. En su estado basal las proteínas STAT se encuentran latentes en el citoplasma, la cinasa JAK al acoplarse con las citocinas en superficie transmite una señal de activación fosforilando la proteína STAT, la cual una vez siendo activada, se traslada al núcleo para enlazarse con el ADN activando la maquinaria intracelular de transcripción genética, generando mediadores de inflamación. Existen cuatro miembros de la familia JAK (JAK1, JAK2, JAK3 y Tyk2)68-69. Los inhibidores de JAK pertenecen al grupo de drogas DMARD sintéticas dirigidas, tsDMARD (por sus siglas en inglés), los cuales son medicamentos orales que inhiben JAK 1,2 y 3. El FDA ha aprobado el uso de tres medicamentos de esta categoría para tratamiento de la AR: baricitinin, tofacitinib y upadacitinib, cada uno tiene una actividad diferente sobre las distintas cinasas, tofacitinib (inhibeJAK 1 y 3), baricitinib (inhibitor JAK 1 y 2 )y upadacitinib (inhibidor selectivo de JAK1)70. El nuevo mecanismo de acción de los inhibidores de JAK-STAT muestra un efecto clínico comparable con los DMARD bilógicos68-70, de hecho, un estudio reciente mostró una respuesta clínica superior de upadacitinib en comparación con adalimumab en parámetros de efectividad en control de enfermedad, medidas de calidad de vida e impacto en el de dolor71-72. Estos

medicamentos pueden utilizarse en combinación con metotrexato o como monoterapia y la vía de administración es oral, lo que ofrece una alternativa atractiva para aquellos pacientes que han fallado a terapia convencional y no desean utilizar medicamentos autoinyectables ointravenosos73-74. El uso de los inhibidores de JAK puede causar alteraciones en las medidas de algunos laboratorios incluyendo inducción de anemia, citopenias, elevación en el CPK, niveles alterados de transaminasas y elevación en la creatinina sérica. Las diferentes variaciones en laboratorios están relacionadas al efecto particular de cada droga sobre las distintas cinasas y el rol metabólico de las mismas. El aumento en el riesgo de infecciones continúa presente en esta categoría de drogas, siendo pulmonía la infección más común75-76. Existe un aumento en la reactivación de herpes zoster que se manifiesta con el uso de todos los inhibidores de Jack, por lo que considera como un efecto de clase77. En los estudios de baricitinib hubo una mayor incidencia de trombosis venosa profunda que estuvo asociada con más frecuencia al uso de la dosis de 4 mg (dosis no aprobada por elFDA)78. Por último, hay un aumento en el riesgo de perforaciones gastrointestinales con el uso de tofacitinib79. Existen muchas opciones de tratamiento para manejar AR son numerosas y efectivas; la selección de la terapia adecuada requiere una opinión experta. No solo hay que comprender los aspectos de eficacia, es imprescindible familiarizarse con los aspectos de seguridad, implementar medidas de prevención, monitorear efectivamente para detectar y manejar posibles efectos secundarios y dar participación activa a los pacientes en la toma de decisión. Estos medicamentos deben elegirse tomando en cuenta las preferencias del

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"EL USO DE LOS INHIBIDORES DE JAK PUEDE CAUSAR ALTERACIONES EN LAS MEDIDAS DE ALGUNOS LABORATORIOS INCLUYENDO INDUCCIÓN DE ANEMIA, CITOPENIAS, ELEVACIÓN EN EL CPK, NIVELES ALTERADOS DE TRANSAMINASAS Y ELEVACIÓN EN LA CREATININA SÉRICA"

paciente: ruta intravenosa, inyectable u oral, sus comorbilidades y los riesgos añadidos que confieren, e incluso en pacientes de edad reproductiva, preocupaciones sobre efectos en la fertilidad y posibles efectos teratogénicos. Por esta razón enfatizo, los pacientes de AR deben estar bajo el cuidado de un reumatólogo quien no sólo es un experto en la condición, sino que también está íntimamente familiarizados con los medicamentos modificadores de enfermedad. REFERENCIAS

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Era hora de un cambio. Cuando mi tratamiento anterior para la AR dejó de funcionar, sabía que tenía que tratar algo distinto. SHONDA | paciente de KEVZARA

¿QUÉ ES KEVZARA?

KEVZARA® (sarilumab) es un medicamento recetado inyectable conocido como un bloqueador del receptor de interleucina-6 (IL-6). KEVZARA se usa para tratar a pacientes adultos con artritis reumatoide (AR) activa de moderada a severa después de haber usado al menos un medicamento antirreumático modificador de la enfermedad (MAME) que no funcionó bien o no pudo ser tolerado.

INFORMACIÓN DE SEGURIDAD IMPORTANTE KEVZARA puede causar efectos secundarios graves, entre ellos: •

INFECCIONES GRAVES: KEVZARA es un medicamento que afecta el sistema inmunitario. KEVZARA puede reducir la capacidad del sistema inmunitario para 86

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combatir infecciones. Algunas personas han contraído infecciones graves mientras usan KEVZARA, incluida tuberculosis (TB), e infecciones causadas por bacterias, hongos o virus que pueden propagarse por el cuerpo. Algunas personas han muerto a causa de estas infecciones. Su profesional del cuidado de la salud debe hacerle pruebas de TB antes de comenzar KEVZARA. Su profesional del cuidado de la salud debe brindarle seguimiento por la posibilidad de signos y síntomas de TB durante el tratamiento con KEVZARA.

Antes de comenzar KEVZARA, déjele saber a su profesional del cuidado de la salud si − piensa que tiene una infección o tiene síntomas de una infección, con o sin fiebre. Los síntomas pueden incluir sudoración o escalofríos, MAT-US-2016269-V1.0-08/2020

Mi AR se puso tan mala, que no podía hacer cosas sencillas. La mañana que no pude abrir mi botella de agua, sabía que era hora de un cambio. Mi médico y yo tratamos KEVZARA.

KEVZARA ha*: • Reducido mi dolor después de solo 2 semanas (aunque a algunas personas puede tomarles hasta 3 meses) • Hecho que mis articulaciones me duelan menos y estén menos hinchadas • Retrasado el progreso de mi AR y me está ayudando a proteger mis articulaciones de un daño mayor

Ahora puedo disfrutar mi taza de café en las mañanas, y hasta disfrutar de tiempo con mis amistades al salir del trabajo. Así son mis días. Aun con AR. ¿Está listo para un cambio? Pregúntele a su médico si KEVZARA es adecuado para usted.

*Los resultados individuales pueden variar. CONOZCA ACERCA DE LA TARJETA DE COPAGO DE KevzaraConnect® EN LA PRÓXIMA PÁGINA

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dolores musculares, tos, falta de aliento, flema con sangre, pérdida de peso, piel caliente, rojiza o dolorida o ampollas en el cuerpo, diarrea o dolor estomacal, quemazón al orinar u orinar con más frecuencia de lo normal, si se siente muy cansado o si recibe tratamiento para una infección, contrae muchas infecciones o tiene infecciones recurrentes tiene diabetes, VIH o un sistema inmunitario débil tiene TB o ha estado en contacto cercano con alguien con TB vive o ha vivido, o ha viajado a regiones específicas del país (como los valles de los Ríos Ohio y Misisipí, y el Suroeste) donde hay una probabilidad mayor de contraer infecciones micóticas específicas (histoplasmosis, coccidioidomicosis o blastomicosis) tiene o ha tenido hepatitis

Llame a su profesional del cuidado de la salud de inmediato si tiene algún síntoma de infección después de comenzar KEVZARA.

• CAMBIOS EN RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO ESPECÍFICAS: Su profesional del cuidado de la salud debe hacerle pruebas antes y después de comenzar KEVZARA para verificar si tiene recuentos bajos de neutrófilos (glóbulos blancos que ayudan al cuerpo a combatir infecciones), recuentos bajos de plaquetas (células de la sangre que ayudan a coagular la sangre o a detener el sangrado) y un aumento en pruebas de función hepática específicas. Los cambios en los resultados de las pruebas son comunes con KEVZARA y pueden ser severos. CONTINÚE LEYENDO LA INFORMACIÓN IMPORTANTE DE SEGURIDAD Y EL RESUMEN BREVE DE LA INFORMACIÓN IMPORTANTE EN LA PRÓXIMA PÁGINA Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

˚ ˚ ˚ ˚ INFORMACIÓN IMPORTANTE DE SEGURIDAD (continuación) • CAMBIOS EN RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO ESPECÍFICAS (continuación): Además, puede tener cambios en otras pruebas de laboratorio, como en los niveles de colesterol en la sangre. Su profesional del cuidado de la salud debe hacerle pruebas de 4 a 8 semanas después de comenzar KEVZARA y luego cada 6 meses durante el tratamiento para verificar si ocurre un aumento en los niveles de colesterol en la sangre. • DESGARRES (PERFORACIÓN) DEL ESTÓMAGO O LOS INTESTINOS: Déjele saber a su profesional del cuidado de la salud si ha tenido algún padecimiento como diverticulitis (inflamación en partes del intestino grueso) o úlceras en el estómago o los intestinos. Algunas personas que usan KEVZARA padecieron desgarres en el estómago o el intestino. Esto ocurre con más frecuencia en personas que también usan medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE), corticoesteroides o metotrexato. Llame a su profesional del cuidado de la salud de inmediato si tiene fiebre o dolor estomacal (abdominal) que no desaparece. • CÁNCER: KEVZARA puede aumentar el riesgo de cánceres específicos al cambiar la manera en que trabaja su sistema inmunitario. Déjele saber a su profesional del cuidado de la salud si ha tenido algún tipo de cáncer. • REACCIONES ALÉRGICAS GRAVES: Pueden ocurrir reacciones alérgicas graves con KEVZARA. Busque atención médica de inmediato si tiene alguno de los siguientes síntomas: falta de aliento o dificultad para respirar; mareos o desmayos; hinchazón de los labios, la lengua o la cara; dolor estomacal (abdominal) moderado o severo o vómitos; o dolor de pecho.

recientemente recibió o tiene programado recibir una vacuna. Las personas que usan KEVZARA no deben recibir vacunas de microbios vivos tiene planificada una cirugía o procedimiento médico está embarazada o tiene planes de quedar embarazada. No se conoce si KEVZARA le hará daño al feto está lactando o tiene planes de lactar. Hable con su profesional del cuidado de la salud acerca de la mejor manera de alimentar a su bebé si usa KEVZARA. No se conoce si KEVZARA pasa a la leche materna usa algún medicamento recetado o que no requiere receta, vitaminas o suplementos herbarios. Es muy importante dejarle saber a su profesional del cuidado de la salud si usa – algún otro medicamento para tratar su AR. El uso de KEVZARA junto con estos medicamentos puede aumentar el riesgo de infección – medicamentos que afectan la manera en que trabajan algunas enzimas hepáticas específicas. Pregúntele a su profesional del cuidado de la salud si no está seguro si su medicamento es uno de estos

• Los efectos secundarios más comunes incluyen:

˚ ˚ ˚ ˚

enrojecimiento en el área de la inyección infección del tracto respiratorio superior infección del tracto urinario congestión nasal, dolor de garganta y goteo nasal

Estos no son todos los efectos secundarios posibles de KEVZARA. Déjele saber a su médico acerca de algún efecto secundario que le moleste o que no desaparece. Se le exhorta notificar los efectos secundarios de los medicamentos recetados a la FDA en www.fda.gov/medwatch o llamando al 1-800-FDA-1088. Para conocer más, hable sobre KEVZARA con su profesional del cuidado de la salud o farmacéutico. La Guía del Medicamento y la Información para la Prescripción aprobadas por la FDA pueden encontrarse en KEVZARA.com o llamando al 1-844-KEVZARA (1-844-538-9272).

• No use KEVZARA si es alérgico a sarilumab o a cualquiera de los ingredientes de KEVZARA. • Antes de usar KEVZARA, déjele saber a su profesional del cuidado de la salud si

˚ ˚ ˚

tiene infección tiene problemas hepáticos ha tenido dolor estomacal (abdominal) o un padecimiento conocido como diverticulitis (inflamación en partes del intestino grueso) o úlceras estomacales o intestinales

Apoyo cuándo y cómo usted lo necesite. Sabemos que comenzar y mantenerse en un tratamiento no siempre es fácil. Por eso, creamos KevzaraConnect – un programa de apoyo exclusivo para pacientes que usan KEVZARA y sus cuidadores que ofrece apoyo en el tratamiento, el estilo de vida y económico.

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RESUMEN BREVE DE LA INFORMACIÓN IMPORTANTE DE KEVZARA® (sarilumab) ¿Cuál es la información más importante que debo conocer acerca de KEVZARA? KEVZARA puede causar efectos secundarios graves, entre ellos: 1. Infecciones graves: KEVZARA es un medicamento que afecta el sistema inmunitario. KEVZARA puede reducir la capacidad del sistema inmunitario para combatir infecciones. Algunas personas han contraído infecciones graves mientras usan KEVZARA, incluida tuberculosis (TB), e infecciones causadas por bacterias, hongos o virus que pueden propagarse por el cuerpo. Algunas personas han muerto a causa de estas infecciones. Su profesional del cuidado de la salud debe hacerle pruebas de TB antes de comenzar KEVZARA. • Su profesional del cuidado de la salud debe brindarle seguimiento por la posibilidad de signos y síntomas de TB durante el tratamiento con KEVZARA. No debe comenzar a recibir KEVZARA si tiene alguna infección a menos que su profesional del cuidado de la salud le diga que puede hacerlo. Antes de comenzar KEVZARA, déjele saber a su profesional del cuidado de la salud si • piensa que tiene una infección o tiene síntomas de una infección, con o sin fiebre, como sudoración o escalofríos, dolores musculares, tos, falta de aliento, flema con sangre, pérdida de peso, piel caliente, rojiza o dolorida o ampollas en el cuerpo, diarrea o dolor estomacal, quemazón al orinar u orinar con más frecuencia de lo normal, si se siente muy cansado • recibe tratamiento para una infección • contrae muchas infecciones o tiene infecciones recurrentes • tiene diabetes, VIH o un sistema inmunitario débil. Las personas con estos padecimientos tienen una probabilidad más alta de contraer infecciones • tiene TB o ha estado en contacto cercano con alguien con TB • vive o ha vivido, o ha viajado a regiones específicas del país (como los valles de los Ríos Ohio y Misisipí, y el Suroeste) donde hay una probabilidad mayor de contraer infecciones micóticas específicas (histoplasmosis, coccidioidomicosis o blastomicosis). Estas infecciones pueden suceder más a menudo o tornarse más severas si usa KEVZARA. Pregunte a su profesional del cuidado de la salud si no sabe si ha vivido en un área donde estas infecciones son comunes • tiene o ha tenido hepatitis Llame a su profesional del cuidado de la salud de inmediato si tiene algún síntoma de infección después de comenzar KEVZARA. 2. Cambios en los resultados de pruebas de laboratorio específicas. Su profesional del cuidado de la salud debe hacerle pruebas de sangre en 4 a 8 semanas después de comenzar KEVZARA y luego cada 3 meses durante el tratamiento para detectar: • recuentos de neutrófilos bajos. Los neutrófilos son glóbulos blancos que ayudan a combatir infecciones. Un recuento bajo de neutrófilos es común con KEVZARA y puede ser grave • recuentos de plaquetas bajos. Las plaquetas son células de la sangre que ayudan con la coagulación de la sangre y a detener el sangrado • aumento en pruebas de función hepática específicas. Un aumento en las pruebas de función hepática específicas es común con KEVZARA, y puede ser severo Su profesional del cuidado de la salud puede no recetarle KEVZARA si sus recuentos de neutrófilos o plaquetas son muy bajos o sus pruebas de función hepática son muy altas. Su profesional del cuidado de la salud puede detener su tratamiento con KEVZARA durante un tiempo o cambiar la dosis del medicamento de ser necesario debido a los cambios en estos resultados de las pruebas de sangre. Su profesional del cuidado de la salud debe hacerle pruebas de sangre en 4 a 8 semanas después de comenzar KEVZARA y luego cada 6 meses durante el tratamiento para detectar: • un aumento en los niveles de colesterol en la sangre 3. Desgarres (perforación) del estómago o los intestinos. Déjele saber a su profesional del cuidado de la salud si ha tenido algún padecimiento como diverticulitis (inflamación en partes del intestino grueso) o úlceras en el estómago o los intestinos. Algunas personas que usaron KEVZARA padecieron desgarres en el estómago o el intestino. Esto ocurre con más frecuencia en personas que también usan medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE), corticoesteroides o metotrexato. CONTINÚE LEYENDO EL RESUMEN BREVE DE LA INFORMACIÓN IMPORTANTE EN LA PRÓXIMA PÁGINA

Copay Card BIN# 004682 PCN# CN GRP# ID#

Inscríbase en la Tarjeta de Copago ® de KevzaraConnect Los pacientes elegibles pueden pagar tan poco como

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Aplican restricciones de elegibilidad. Visite KEVZARA.com para obtener más información. TÉRMINOS Y CONDICIONES DE COPAGO SELECCIONADOS:

Aplica a pacientes elegibles con seguro privado no financiado por un programa del cuidado de la salud gubernamental. Este programa no es válido para recetas cubiertas por o sometidas para reembolso de Medicaid, Medicare, VA, DOD, TRICARE o programas federales o estatales similares, incluido cualquier programa de asistencia de medicamentos recetados estatal. Vea los términos y condiciones completos del programa en KEVZARA.com. Este programa no es válido donde sea prohibido, restricto o tribute. KevzaraConnect se reserva el derecho de rescindir, revocar, terminar o enmendar esta oferta, elegibilidad y términos de uso en cualquier momento sin previo aviso.

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MAT-US-2016269-V1.0-08/2020. Pregúntele a su médico acerca de KEVZARA. Para conocer más, visite KEVZARA.com o llame al 1-844-KEVZARA (1-844-538-9272).

RESUMEN BREVE DE LA INFORMACIÓN IMPORTANTE DE KEVZARA® (sarilumab) (continuación) Llame a su profesional del cuidado de la salud de inmediato si tiene fiebre o dolor estomacal (abdominal) que no desaparece. 4. Cáncer. KEVZARA puede aumentar el riesgo de cánceres específicos al cambiar la manera en que trabaja su sistema inmunitario. Déjele saber a su profesional del cuidado de la salud si ha tenido algún tipo de cáncer. Vea “¿Cuáles son los efectos secundarios posibles de KEVZARA?” para más información acerca de los efectos secundarios. ¿Qué es KEVZARA? KEVZARA es un medicamento recetado inyectable conocido como bloqueador del receptor de interleucina-6 (IL-6). KEVZARA se usa para tratar a pacientes adultos con artritis reumatoide (AR) activa de moderada a severa después de haber usado al menos algún otro medicamento conocido como medicamento antirreumático modificador de la enfermedad (MAME) que no funcionó bien o no pudo ser tolerado. No se conoce si KEVZARA es seguro y eficaz en niños. ¿Quién no debe usar KEVZARA? No use KEVZARA si es alérgico a sarilumab o a cualquiera de los ingredientes de KEVZARA (vea la sección titulada “¿Cuáles son los ingredientes de KEVZARA?” para una lista completa de los ingredientes de KEVZARA). Antes de usar KEVZARA, déjele saber a su profesional del cuidado de la salud acerca de todos sus padecimientos, incluido si: • tiene infección. Vea “¿Cuál es la información más importante que debo conocer acerca de KEVZARA?” • tiene problemas hepáticos • ha tenido dolor estomacal (abdominal) o ha sido diagnosticado con diverticulitis o úlceras estomacales o intestinales • recientemente recibió o tiene programado recibir una vacuna. Las personas que usan KEVZARA no deben recibir vacunas de microbios vivos • tiene planificada una cirugía o procedimiento médico • está embarazada o tiene planes de quedar embarazada. No se conoce si KEVZARA le hará daño al feto • Registro de embarazo: Sanofi tiene un registro de embarazo para mujeres embarazadas que usan KEVZARA. El propósito de este registro es recopilar información acerca de la salud de la madre embarazada y su bebé. Si está embarazada o queda embarazada mientras usa KEVZARA, hable con su profesional del cuidado de la salud acerca de cómo inscribirse en este registro de embarazo o llame al 1-877-311-8972 para inscribirse • está lactando o tiene planes de lactar. No se conoce si KEVZARA pasa a la leche materna. Hable con su profesional del cuidado de la salud acerca de la mejor manera de alimentar a su bebé si usa KEVZARA Déjele saber a su profesional del cuidado de la salud acerca de todos los medicamentos que usa, incluidos los recetados, los que no requieren receta, vitaminas y suplementos herbarios.

En especial déjele saber a su profesional del cuidado de la salud si usa: • algún otro medicamento para tratar la AR. No debe usar rituximab (Rituxan®), etanercept (Enbrel®), infliximab (Remicade®), anakinra (Kineret®), adalimumab (Humira®), abatacept (Orencia®), certolizumab (Cimzia®), golimumab (Simponi®), tocilizumab (Actemra®), o tofacitinib (Xeljanz®) mientras recibe KEVZARA. El uso de KEVZARA con estos medicamentos puede aumentar el riesgo de infección. • medicamentos que afectan la manera en que trabajan algunas enzimas hepáticas específicas. Pregúntele a su profesional del cuidado de la salud si no está seguro si su medicamento es uno de estos. Conozca los medicamentos que usa. Tenga una lista de estos para mostrársela a su profesional del cuidado de la salud y farmacéutico cuando recibe un medicamento nuevo. ¿Cuáles son los efectos secundarios posibles de KEVZARA? KEVZARA puede causar efectos secundarios graves, entre ellos: • Vea “¿Cuál es la información más importante que debo conocer acerca de KEVZARA?” • Reacciones alérgicas graves. Pueden ocurrir reacciones alérgicas graves con KEVZARA. Busque atención médica de inmediato si tiene cualquier signo de una reacción alérgica grave, como falta de aliento o dificultad respiratoria, hinchazón de los labios, la lengua o la cara, dolor de pecho, mareos o desmayos, o dolor estomacal (abdominal) moderado o severo o vómitos. Los efectos secundarios comunes de KEVZARA incluyen: • enrojecimiento en el área de la inyección • infección del tracto respiratorio superior • infección del tracto urinario • congestión nasal, dolor de garganta y goteo nasal Estos no son todos los posibles efectos secundarios de KEVZARA. Llame a su médico para obtener consejo médico acerca de cualquier efecto secundario. Puede notificar los efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088. Información general acerca del uso seguro y eficaz de KEVZARA. Los medicamentos a menudo se recetan para propósitos que no están mencionados en la Guía del Medicamento. No use KEVZARA para una enfermedad para la cual no fue recetado. No dé KEVZARA a otras personas, aunque tengan los mismos síntomas que usted. Puede hacerle daño. Puede solicitar información acerca de KEVZARA a su profesional del cuidado de la salud o farmacéutico que está escrita para profesionales de la salud. ¿Cuáles son los ingredientes de KEVZARA? Ingrediente activo: sarilumab Ingredientes inactivos: arginina, histidina, polisorbato 20, sucrosa y agua para inyección, USP. La información de riesgo que se provee aquí no es abarcadora. Para conocer más, hable sobre KEVZARA con su profesional del cuidado de la salud o farmacéutico. La rotulación del producto aprobada por la FDA puede encontrarse en www.KEVZARA.com o llamando al 1-844-KEVZARA (1-844-538-9272).

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Pregúntele a su médico acerca de KEVZARA. Para conocer más, visite KEVZARA.com o llame al 1-844-KEVZARA (1-844-538-9272).

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PATIENTS PRESCRIBED SYNTHROID MAY NOT ALWAYS GET SYNTHROID Based on Synthroid Consumer Awareness, Attitude and Usage Study

37%

of patients who think they are on Synthroid are actually not.1

†

Mistaken generic users defined as those who reported taking Synthroid but were not taking a pill with the word “SYNTHROID” embossed on it. From a 2018 national online survey of 501 adults diagnosed with hypothyroidism and currently taking LT4 products.

Tablets may not represent exact 25 shown 50not actual 75size and 88 100 112color.125

mcg orange

mcg white

mcg violet

mcg olive

mcg yellow

mcg rose

mcg brown

137 mcg turquoise

150 mcg blue

175 mcg lilac

200 mcg pink

300 mcg green

Tablets shown not actual size and may not represent exact color.

INDICATION2

Hypothyroidism SYNTHROID® (levothyroxine sodium) tablets, for oral use is indicated as a replacement therapy in primary (thyroidal), secondary (pituitary), and tertiary (hypothalamic) congenital or acquired hypothyroidism. Pituitary Thyrotropin (Thyroid Stimulating Hormone, TSH) Suppression SYNTHROID is indicated as an adjunct to surgery and radioiodine therapy in the management of thyrotropin-dependent well-differentiated thyroid cancer. Limitation of Use SYNTHROID is not indicated for suppression of benign thyroid nodules and nontoxic diffuse goiter in iodine-sufficient patients, as there are no clinical benefits and over-treatment with SYNTHROID may induce hyperthyroidism. SYNTHROID is not indicated for treatment of hypothyroidism during the recovery phase of subacute thyroiditis.

IMPORTANT SAFETY INFORMATION2

WARNING: Thyroid hormones, including SYNTHROID, either alone or with other therapeutic agents, should not be used for the treatment of obesity or for weight loss. In euthyroid patients, doses within the range of daily hormonal requirements are ineffective for weight reduction. Larger doses may produce serious or even life-threatening manifestations of toxicity, particularly when given in association with sympathomimetic amines such as those used for their anorectic effects. • SYNTHROID is contraindicated in patients with uncorrected adrenal insufficiency. • In the elderly and in patients with cardiovascular disease, SYNTHROID should be initiated at lower doses than those recommended in younger individuals or in patients without cardiac disease. If cardiac symptoms develop or worsen, the SYNTHROID dose should be reduced or withheld for one week and restarted at a lower dose. • Patients with coronary artery disease who are receiving SYNTHROID should be monitored closely during surgical procedures for cardiac arrhythmias. Monitor patients during concomitant administration of SYNTHROID and Revista Puertorriqueña de and Medicina y Salud Pública 92 sympathomimetic agents for signs symptoms of coronary insufficiency.

• Use of oral thyroid hormone is not recommended in myxedema coma. Products formulated for IV administration should be used to treat myxedema coma. • Patients with adrenal insufficiency should be treated with replacement glucocorticoids prior to initiating treatment with SYNTHROID. Failure to do so may precipitate an acute adrenal crisis when thyroid hormone therapy is initiated. • SYNTHROID has a narrow therapeutic index. Regardless of the indication for use, careful dosage titration is necessary to avoid the consequences of overor under-treatment. • Addition of levothyroxine therapy in patients with diabetes mellitus may worsen glycemic control and result in increased antidiabetic agent or insulin requirements. Carefully monitor glycemic control after starting, changing, or discontinuing SYNTHROID. • Increased bone resorption and decreased bone mineral density may occur as a result of levothyroxine over-replacement, particularly in postmenopausal women. To mitigate this risk, patients receiving SYNTHROID should be given the minimum dose necessary that achieves the desired response. • Adverse reactions associated with SYNTHROID therapy are primarily those of hyperthyroidism due to therapeutic overdosage. • Many drugs and some foods affect thyroid hormone pharmacokinetics and metabolism and may alter the therapeutic response to SYNTHROID. In addition, thyroid hormones and thyroid status have varied effects on the pharmacokinetics and actions of other drugs. Administer at least 4 hours Please see thedrugs following brief summary of full Evaluate before or after that arepages knownfor to interfere with absorption. Prescribing Information. the need for dose adjustments when regularly administering within one hour For morefoods information a copy of fullPrescribers Prescribing of certain that may or affect absorption. should consult appropriate reference sources additional information Information call AbbVie at for 800-241-1643 or visiton drug or food interactions with SYNTHROID. Synthroid.com. • SYNTHROID should not be discontinued during pregnancy, and hypothyroidism diagnosed during pregnancy should be promptly treated. TSH levels may increase during pregnancy, so TSH should be monitored and SYNTHROID dose adjusted as needed.

THE IMPORTANCE OF DAW-1

HOW PRESCRIPTION PROTECTION MAY IMPACT PATIENT COST WHEN PRESCRIBING SYNTHROID

WITH DAW-1

WITHOUT DAW-1

Levothyroxine A Manufacturer 1

PHARMACY ADJUDICATION: DAW-1 (PRESCRIBER PREFERENCE)

Levothyroxine B Manufacturer 2

Levothyroxine C Manufacturer 3

Levothyroxine D Manufacturer 4

PHARMACY ADJUDICATION: SUBSTITUTABLE (DAW-0) MAY BE DISPENSED AS: GENERIC SUBSTITUTE

DISPENSED AS: BRANDED PRODUCT

IF PATIENT THEN REQUESTS BRAND

PATIENT COST ON PLAN: BRAND CO-PAY1

The Food and Drug Administration (FDA) has determined that certain levothyroxine products are therapeutically equivalent. The FDA has determined that drugs that are classified as therapeutically equivalent can be substituted with the full expectation that the substituted product will produce the same clinical effect and safety profile as the reference product.3

SAFETY CONSIDERATIONS2

• SYNTHROID should not be used for the treatment of obesity or for weight loss. • SYNTHROID is contraindicated in patients with uncorrected adrenal insufficiency. • In the elderly and in patients with cardiovascular disease, SYNTHROID should be initiated at lower doses than those recommended in younger individuals or in patients without cardiac disease. Patients with coronary artery disease who are receiving SYNTHROID should be closely monitored for cardiac arrhythmias during surgical procedures. • Oral thyroid hormone is not recommended in myxedema coma; only products formulated for IV administration should be used.

PHARMACY ADJUDICATION: DAW-2 (PATIENT PREFERENCE)

PATIENT COST ON PLAN: HIGHER BRAND CO-PAY 1, 4 PATIENT CALLS OFFICE

PATIENT ACCEPTS GENERIC

PATIENT PAYS HIGHER BRAND CO-PAY

• Patients with adrenal insufficiency should be treated with replacement glucocorticoids prior to initiating SYNTHROID. • SYNTHROID is a narrow therapeutic index drug requiring careful titration. • Addition of levothyroxine therapy in patients with diabetes mellitus may worsen glycemic control. Carefully monitor glycemic control after starting, changing, or discontinuing SYNTHROID. • Increased bone resorption and decreased bone mineral density may occur as a result of levothyroxine over-replacement, particularly in postmenopausal women. REFERENCES: 1. Synthroid Consumer Awareness, Attitude And Usage Report 2018. 2. Synthroid [package insert]. North Chicago, IL: AbbVie Inc. 3. US Food and Drug Administration. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations 39th ed. 2020. https://www.fda.gov/media/71474/download. Accessed date: December 8, 2020. 4. Some plans set a “DAW-2 Penalty” price, which may be as high as the Non-Formulary Co-Pay plus the dfference between the cost of the Brand Name Drug and the available Generic.

Please see additional Important Safety Information, including BOXED Warning regarding inappropriate treatment for obesity or for weight loss, on the adjacent page. Please see the following pages for brief summary of full prescribing information. Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública ©2020 AbbVie Inc. North Chicago, IL 60064 US-SYNT-200381 December 2020 Printed in Puerto Rico

SYNTHROID® (sin-throyd) (levothyroxine sodium) tablets, USP WARNING: NOT FOR TREATMENT OF OBESITY OR FOR WEIGHT LOSS Thyroid hormones, including SYNTHROID, either alone or with other therapeutic agents, should not be used for the treatment of obesity or for weight loss. In euthyroid patients, doses within the range of daily hormonal requirements are ineffective for weight reduction. Larger doses may produce serious or even life threatening manifestations of toxicity, particularly when given in association with sympathomimetic amines such as those used for their anorectic effects [see Adverse Reactions, Drug Interactions, and Overdosage]. INDICATIONS AND USAGE Hypothyroidism SYNTHROID is indicated as a replacement therapy in primary (thyroidal), secondary (pituitary), and tertiary (hypothalamic) congenital or acquired hypothyroidism. Pituitary Thyrotropin (Thyroid-Stimulating Hormone, TSH) Suppression SYNTHROID is indicated as an adjunct to surgery and radioiodine therapy in the management of thyrotropin-dependent well-differentiated thyroid cancer. Limitations of Use: • SYNTHROID is not indicated for suppression of benign thyroid nodules hyperthyroidism [see Warnings and Precautions]. • SYNTHROID is not indicated for treatment of hypothyroidism during the recovery phase of subacute thyroiditis. CONTRAINDICATIONS SYNTHROID is contraindicated in patients with uncorrected adrenal [see Warnings and Precautions]. WARNINGS AND PRECAUTIONS Cardiac Adverse Reactions in the Elderly and in Patients with Underlying Cardiovascular Disease Over-treatment with levothyroxine may cause an increase in heart rate, cardiac wall thickness, and cardiac contractility and may precipitate angina or arrhythmias, particularly in patients with cardiovascular disease and in elderly patients. Initiate SYNTHROID therapy in this population at lower doses than those recommended in younger individuals or in patients without . cardiac disease Monitor for cardiac arrhythmias during surgical procedures in patients with coronary artery disease receiving suppressive SYNTHROID therapy. Monitor patients receiving concomitant SYNTHROID and sympathomimetic agents for If cardiac symptoms develop or worsen, reduce the SYNTHROID dose or withhold for one week and restart at a lower dose. Myxedema Coma Myxedema coma is a life-threatening emergency characterized by poor circulation and hypometabolism, and may result in unpredictable absorption of levothyroxine sodium from the gastrointestinal tract. Use of oral thyroid hormone drug products is not recommended to treat myxedema coma. Administer thyroid hormone products formulated for intravenous administration to treat myxedema coma. Acute Adrenal Crisis in Patients with Concomitant Adrenal Thyroid hormone increases metabolic clearance of glucocorticoids. Initiation of thyroid hormone therapy prior to initiating glucocorticoid therapy may prior to initiating treatment with SYNTHROID [see Contraindications]. Prevention of Hyperthyroidism or Incomplete Treatment of Hypothyroidism SYNTHROID has a narrow therapeutic index. Over- or undertreatment with SYNTHROID may have negative effects on growth and development, cardiovascular function, bone metabolism, reproductive function, cognitive function, emotional state, gastrointestinal function, and glucose and lipid metabolism. Titrate the dose of SYNTHROID carefully and monitor response to titration to avoid these effects. Monitor for the presence of drug or food interactions when using SYNTHROID and adjust the dose as necessary [see Drug Interactions]. Worsening of Diabetic Control Addition of levothyroxine therapy in patients with diabetes mellitus may worsen glycemic control and result in increased antidiabetic agent or insulin requirements. Carefully monitor glycemic control after starting, changing, or discontinuing SYNTHROID [see Drug Interactions]. Decreased Bone Mineral Density Associated with Thyroid Hormone Over-Replacement Increased bone resorption and decreased bone mineral density may occur as a result of levothyroxine over-replacement, particularly in postmenopausal women. The increased bone resorption may be associated with increased serum levels and urinary excretion of calcium and phosphorous, elevations in bone alkaline phosphatase, and suppressed serum parathyroid hormone levels. Administer the minimum dose of SYNTHROID that achieves the desired clinical and biochemical response to mitigate this risk. ADVERSE REACTIONS Adverse reactions associated with SYNTHROID therapy are primarily those of hyperthyroidism due to therapeutic overdosage [see Warnings and Precautions, Overdosage]. They include the following: • General: fatigue, increased appetite, weight loss, heat intolerance, fever, excessive sweating • Central nervous system: headache, hyperactivity, nervousness, anxiety, irritability, emotional lability, insomnia • Musculoskeletal: tremors, muscle weakness, muscle spasm • Cardiovascular: palpitations, tachycardia, arrhythmias, increased pulse and blood pressure, heart failure, angina, myocardial infarction, cardiac arrest • Respiratory: dyspnea • Gastrointestinal: diarrhea, vomiting, abdominal cramps, elevations in liver function tests • Dermatologic:

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PROFESSIONAL BRIEF SUMMARY CONSULT PACKAGE INSERT FOR FULL PRESCRIBING INFORMATION

• Endocrine: decreased bone mineral density • Reproductive: menstrual irregularities, impaired fertility Seizures have been reported rarely with the institution of levothyroxine therapy. Adverse Reactions in Children Pseudotumor cerebri and slipped capital femoral epiphysis have been reported in children receiving levothyroxine therapy. Overtreatment may result in craniosynostosis in infants and premature closure of the epiphyses in children with resultant compromised adult height. Hypersensitivity Reactions Hypersensitivity reactions to inactive ingredients have occurred in patients treated with thyroid hormone products. These include urticaria, pruritus, (abdominal pain, nausea, vomiting and diarrhea), fever, arthralgia, serum sickness, and wheezing. Hypersensitivity to levothyroxine itself is not known to occur. DRUG INTERACTIONS Drugs Known to Affect Thyroid Hormone Pharmacokinetics Many drugs can exert effects on thyroid hormone pharmacokinetics and metabolism (e.g., absorption, synthesis, secretion, catabolism, protein binding, and target tissue response) and may alter the therapeutic response to SYNTHROID (see Tables 1-4 below). Table 1. Drugs That May Decrease T4 Absorption (Hypothyroidism) by binding and delaying or preventing absorption, potentially resulting in hypothyroidism. Drug or Drug Class

Effect

Phosphate Binders (e.g., calcium carbonate, ferrous sulfate, sevelamer, lanthanum)

Phosphate binders may bind to levothyroxine. Administer SYNTHROID at least 4 hours apart from these agents.

Orlistat

Monitor patients treated concomitantly with orlistat and SYNTHROID for changes in thyroid function.

Bile Acid Sequestrants (e.g., colesevelam, cholestyramine, colestipol) Ion Exchange Resins

Bile acid sequestrants and ion exchange resins are known to decrease levothyroxine absorption. Administer SYNTHROID at least 4 hours prior to these drugs or monitor TSH levels.

Proton Pump Inhibitors Sucralfate Antacids

Gastric acidity is an essential requirement for adequate absorption of levothyroxine. Sucralfate, antacids and proton pump inhibitors may cause hypochlorhydria, affect intragastric pH, and reduce levothyroxine absorption. Monitor patients appropriately.

Table 2. Drugs That May Alter T4 and Triiodothyronine (T3) Serum Transport Without Affecting Free Thyroxine (FT4) Concentration (Euthyroidism) Drug or Drug Class

Effect

These drugs may increase serum thyroxineEstrogen-containing oral binding globulin (TBG) concentration. contraceptives Estrogens (oral) Heroin / Methadone 5-Fluorouracil Mitotane Tamoxifen Androgens / Anabolic Steroids Asparaginase Glucocorticoids Slow-Release Nicotinic Acid

These drugs may decrease serum TBG concentration.

Potential impact (below): Administration of these agents with SYNTHROID results in an initial transient increase in FT4. Continued administration results in a decrease in serum T4 and normal FT4 and TSH concentrations. Salicylates (> 2 g/day)

Salicylates inhibit binding of T4 and T3 to TBG and transthyretin. An initial increase in serum FT4 is followed by return of FT4 to normal levels with sustained therapeutic serum salicylate concentrations, although total T4 levels may decrease by as much as 30%.

Other drugs: Carbamazepine Furosemide (> 80 mg IV) Heparin Hydantoins Non-Steroidal Anti-

These drugs may cause protein-binding site displacement. Furosemide has been shown to inhibit the protein binding of T4 to TBG and albumin, causing an increase free T4 fraction in serum. Furosemide competes for T4-binding sites on TBG, prealbumin, and albumin, so that a single high dose can acutely lower the total T4 level. Phenytoin and carbamazepine reduce serum protein binding of levothyroxine, and total and free T4 may be reduced by 20% to 40%, but most patients have normal serum TSH levels and are clinically euthyroid. Closely monitor thyroid hormone parameters.

- Fenamates

Table 3. Drugs That May Alter Hepatic Metabolism of T4 (Hypothyroidism) Potential impact: Stimulation of hepatic microsomal drug-metabolizing enzyme activity may cause increased hepatic degradation of levothyroxine, resulting in increased SYNTHROID requirements. Drug or Drug Class Phenobarbital Rifampin

Effect Phenobarbital has been shown to reduce the response to thyroxine. Phenobarbital increases L-thyroxine metabolism by inducing uridine 5’-diphospho-glucuronosyltransferase (UGT) and leads to a lower T4 serum levels. Changes in thyroid status may occur if barbiturates are added or withdrawn from patients being treated for hypothyroidism. Rifampin has been shown to accelerate the metabolism of levothyroxine.

Table 4. Drugs That May Decrease Conversion of T4 to T3 Potential impact: Administration of these enzyme inhibitors decreases the peripheral conversion of T4 to T3, leading to decreased T3 levels. However, serum T4 levels are usually normal but may occasionally be slightly increased. Drug or Drug Class

Effect

Beta-adrenergic antagonists (e.g., Propranolol > 160 mg/day)

In patients treated with large doses of propranolol (> 160 mg/day), T3 and T4 levels change, TSH levels remain normal, and patients are clinically euthyroid. Actions of particular beta-adrenergic antagonists may be impaired when a hypothyroid patient is converted to the euthyroid state.

Glucocorticoids (e.g., Dexamethasone > 4 mg/day)

Short-term administration of large doses of glucocorticoids may decrease serum T3 concentrations by 30% with minimal change in serum T4 levels. However, long-term glucocorticoid therapy may result in slightly decreased T3 and T4 levels due to decreased TBG production (See above).

Other drugs: Amiodarone

Amiodarone inhibits peripheral conversion of levothyroxine (T4) to triiodothyronine (T3) and may cause isolated biochemical changes (increase in serum free-T4, and decreased or normal free-T3) in clinically euthyroid patients.

Antidiabetic Therapy Addition of SYNTHROID therapy in patients with diabetes mellitus may worsen glycemic control and result in increased antidiabetic agent or insulin requirements. Carefully monitor glycemic control, especially when thyroid therapy is started, changed, or discontinued [see Warnings and Precautions]. Oral Anticoagulants SYNTHROID increases the response to oral anticoagulant therapy. Therefore, a decrease in the dose of anticoagulant may be warranted with correction of the hypothyroid state or when the SYNTHROID dose is increased. Closely monitor coagulation tests to permit appropriate and timely dosage adjustments. Digitalis Glycosides SYNTHROID may reduce the therapeutic effects of digitalis glycosides. Serum digitalis glycoside levels may decrease when a hypothyroid patient becomes euthyroid, necessitating an increase in the dose of digitalis glycosides. Antidepressant Therapy Concurrent use of tricyclic (e.g., amitriptyline) or tetracyclic (e.g., maprotiline) antidepressants and SYNTHROID may increase the therapeutic and toxic effects of both drugs, possibly due to increased receptor sensitivity to catecholamines. Toxic effects may include increased risk of cardiac arrhythmias and central nervous system stimulation. SYNTHROID may accelerate the onset of action of tricyclics. Administration of sertraline in patients stabilized on SYNTHROID may result in increased SYNTHROID requirements. Ketamine Concurrent use of ketamine and SYNTHROID may produce marked hypertension and tachycardia. Closely monitor blood pressure and heart rate in these patients. Sympathomimetics Concurrent use of sympathomimetics and SYNTHROID may increase the effects of sympathomimetics or thyroid hormone. Thyroid hormones may are administered to patients with coronary artery disease. Tyrosine-Kinase Inhibitors Concurrent use of tyrosine-kinase inhibitors such as imatinib may cause hypothyroidism. Closely monitor TSH levels in such patients. Drug-Food Interactions Consumption of certain foods may affect SYNTHROID absorption thereby SYNTHROID from the gastrointestinal tract. Grapefruit juice may delay the absorption of levothyroxine and reduce its bioavailability. Drug-Laboratory Test Interactions Consider changes in TBG concentration when interpreting T4 and T3 values. Measure and evaluate unbound (free) hormone and/or determine the free-T4 index (FT4I) in this circumstance. Pregnancy, infectious hepatitis, estrogens, estrogen-containing oral contraceptives, and acute intermittent porphyria increase TBG concentration. Nephrosis, severe hypoproteinemia, severe liver disease, acromegaly, androgens, and corticosteroids decrease TBG concentration. Familial hyper- or hypo-thyroxine binding globulinemias 1 in 9000.

USE IN SPECIFIC POPULATIONS Pregnancy Risk Summary Experience with levothyroxine use in pregnant women, including data from post-marketing studies, have not reported increased rates of major birth defects or miscarriages [see Data]. There are risks to the mother and fetus associated with untreated hypothyroidism in pregnancy. Since TSH levels may increase during pregnancy, TSH should be monitored and SYNTHROID dosage adjusted during pregnancy [see Clinical Considerations]. There are no animal studies conducted with levothyroxine during pregnancy. SYNTHROID should not be discontinued during pregnancy and hypothyroidism diagnosed during pregnancy should be promptly treated. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in Clinical Considerations Disease-Associated Maternal and/or Embryo/Fetal Risk Maternal hypothyroidism during pregnancy is associated with a higher rate of complications, including spontaneous abortion, gestational hypertension, pre-eclampsia, stillbirth, and premature delivery. Untreated maternal hypothyroidism may have an adverse effect on fetal neurocognitive development. Dose Adjustments During Pregnancy and the Postpartum Period Pregnancy may increase SYNTHROID requirements. Serum TSH levels should be monitored and the SYNTHROID dosage adjusted during pregnancy. Since postpartum TSH levels are similar to preconception values, the SYNTHROID dosage should return to the pre-pregnancy dose immediately after delivery. Data Human Data Levothyroxine is approved for use as a replacement therapy for hypothyroidism. There is a long experience of levothyroxine use in pregnant women, including data from post-marketing studies that have not reported increased rates of fetal malformations, miscarriages or other adverse maternal or fetal outcomes associated with levothyroxine use in pregnant women. Lactation Risk Summary Limited published studies report that levothyroxine is present in human of levothyroxine on the breastfed infant and no available information on the effects of levothyroxine on milk production. Adequate levothyroxine treatment during lactation may normalize milk production in hypothyroid should be considered along with the mother’s clinical need for SYNTHROID and any potential adverse effects on the breastfed infant from SYNTHROID or from the underlying maternal condition. Pediatric Use The initial dose of SYNTHROID varies with age and body weight. Dosing adjustments are based on an assessment of the individual patient’s clinical and laboratory parameters. In children in whom a diagnosis of permanent hypothyroidism has not been established, discontinue SYNTHROID administration for a trial period, but only after the child is at least 3 years of age. Obtain serum T4 and TSH levels at the end of the trial period, and use laboratory test results and clinical assessment to guide diagnosis and treatment, if warranted. Congenital Hypothyroidism Rapid restoration of normal serum T4 concentrations is essential for preventing the adverse effects of congenital hypothyroidism on intellectual development as well as on overall physical growth and maturation. Therefore, initiate SYNTHROID therapy immediately upon diagnosis. Levothyroxine is generally continued for life in these patients.

cardiac overload, arrhythmias, and aspiration from avid suckling. Closely monitor patients to avoid undertreatment or overtreatment. Undertreatment may have deleterious effects on intellectual development and linear growth. Overtreatment is associated with craniosynostosis in infants, may adversely affect the tempo of brain maturation, and may accelerate the bone age and result in premature epiphyseal closure and compromised adult stature. Acquired Hypothyroidism in Pediatric Patients Closely monitor patients to avoid undertreatment and overtreatment. Undertreatment may result in poor school performance due to impaired concentration and slowed mentation and in reduced adult height. Overtreatment may accelerate the bone age and result in premature epiphyseal closure and compromised adult stature. Treated children may manifest a period of catch-up growth, which may be adequate in some cases to normalize adult height. In children with severe or prolonged hypothyroidism, catch-up growth may not be adequate to normalize adult height. Geriatric Use Because of the increased prevalence of cardiovascular disease among the elderly, initiate SYNTHROID at less than the full replacement dose [see Warnings and Precautions]. Atrial arrhythmias can occur in elderly patients. levothyroxine overtreatment in the elderly. OVERDOSAGE The signs and symptoms of overdosage are those of hyperthyroidism [see Adverse Reactions]. In addition, confusion and disorientation may occur. Cerebral embolism, shock, coma, and death have been reported. Seizures occurred in a 3-year-old child ingesting 3.6 mg of levothyroxine. Symptoms may not necessarily be evident or may not appear until several days after ingestion of levothyroxine sodium. Reduce the SYNTHROID dose or discontinue temporarily if signs or symptoms of overdosage occur. Initiate appropriate supportive treatment as dictated by the patient’s medical status. For current information on the management of poisoning or overdosage, contact the National Poison Control Center at 1-800-222-1222 or www.poison.org. PATIENT COUNSELING INFORMATION Inform the patient of the following information to aid in the safe and effective use of SYNTHROID: Dosing and Administration • Instruct patients to take SYNTHROID only as directed by their healthcare provider. • Instruct patients to take SYNTHROID as a single dose, preferably on an empty stomach, one-half to one hour before breakfast. • Inform patients that agents such as iron and calcium supplements and antacids can decrease the absorption of levothyroxine. Instruct patients not to take SYNTHROID tablets within 4 hours of these agents. • Instruct patients to notify their healthcare provider if they are pregnant or breastfeeding or are thinking of becoming pregnant while taking SYNTHROID. Important Information • Inform patients that it may take several weeks before they notice an improvement in symptoms. • Inform patients that the levothyroxine in SYNTHROID is intended to replace a hormone that is normally produced by the thyroid gland. Generally, replacement therapy is to be taken for life. • Inform patients that SYNTHROID should not be used as a primary or adjunctive therapy in a weight control program. • Instruct patients to notify their healthcare provider if they are taking any other medications, including prescription and over-the-counter preparations.

• Instruct patients to notify their physician of any other medical conditions they may have, particularly heart disease, diabetes, clotting disorders, and adrenal or pituitary gland problems, as the dose of medications used to control these other conditions may need to be adjusted while they are taking SYNTHROID. If they have diabetes, instruct patients to monitor their blood and/or urinary glucose levels as directed by their physician and immediately report any changes to their physician. If patients are taking anticoagulants, their clotting status should be checked frequently. • Instruct patients to notify their physician or dentist that they are taking SYNTHROID prior to any surgery. Adverse Reactions • Instruct patients to notify their healthcare provider if they experience any of the following symptoms: rapid or irregular heartbeat, chest pain, shortness of breath, leg cramps, headache, nervousness, irritability, sleeplessness, tremors, change in appetite, weight gain or loss, vomiting, diarrhea, excessive sweating, heat intolerance, fever, changes in menstrual periods, hives or skin rash, or any other unusual medical event. • months of SYNTHROID therapy, but this is usually temporary. AbbVie Inc. North Chicago, IL 60064, U.S.A. © 2020 AbbVie Inc. Ref: 20063914 Revised: July 2020 LAB-3951 MASTER

US-SYNT-200381

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MCS ES EL PRIMER PLAN MÉDICO EN PUERTO RICO

EN OFRECER UNA PLATAFORMA DE TELEMEDICINA PARA PROVEEDORES MÉDICOS

LA NUEVA PLATAFORMA MCS TELECARE SE INTRODUJO AL MERCADO DE PUERTO RICO EN EL MOMENTO HISTÓRICO PRECISO. SIN EMBARGO, AL TRATARSE DE UN CONCEPTO NUEVO EN LA ISLA, ADOPTAR LA TELEMEDICINA CONLLEVA CUMPLIR CON ESTRICTOS REQUISITOS ESTABLECIDOS POR EL DEPARTAMENTO DE SALUD DE PUERTO RICO.

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MCS

es la primera aseguradora en Puerto Rico en lanzar al mercado la plataforma de telemedicina MCS TeleCare para ofrecer a los médicos primarios adscritos a grupos médicos (IPAs) y a ciertos especialistas una opción segura y libre de costo para realizar teleconsultas con sus pacientes. En 2019 el Departamento de Salud de Puerto Rico estableció el reglamento para regular el uso y la práctica de la telemedicina en la Isla, apenas unos meses antes de que se declarara el estado de emergencia de salud pública por la pandemia del COVID-19. Ante la emergencia, MCS fue el primero en la industria en responder adquiriendo esta plataforma de telemedicina cuyo uso es libre de costo para ciertos proveedores médicos. La nueva plataforma MCS TeleCare se introdujo al mercado de Puerto Rico en el momento histórico preciso. Sin embargo, al tratarse de un concepto nuevo en la Isla, adoptar la telemedicina conlleva cumplir con estrictos requisitos establecidos por el Departamento de Salud de Puerto Rico. A pesar de que hay ciertas exenciones vigentes debido a la pandemia, requisitos regulares disponen que la telemedicina sea practicada a través de una plataforma segura, confiable y acorde con la ley HIPAA. MCS TeleCare facilita el cumplimiento con cada uno de estos requisitos y permite adoptar esta tecnología en momentos en que aún prevalece la necesidad de recibir cuidado de salud a distancia. Para los proveedores de cuidado médico, la adquisición de una plataforma que cumpliera con todas las disposiciones del reglamento local hubiese representado una inversión significativa; y esto es sin contar con la inversión que conlleva certificarse para practicar la telemedicina conforme con el reglamento. Al cumplir con todos los requisitos y ser libre de costo, la plataforma de telemedicina de MCS es una solución innovadora que le ahorra al proveedor una

cantidad considerable de dinero al no tener que invertir en una plataforma exclusiva para su oficina médica. De igual forma se benefician los asegurados y afiliados de MCS, al facilitarles el acceso a servicios de salud de calidad con la seguridad de que su información privada permanecerá segura y su riesgo de exponerse al COVID-19 se reducirá al mínimo. Un factor común en las epidemias es el número elevado de pacientes que abarrotan los hospitales al mismo tiempo. Esto puede tener un impacto negativo, incluso, en los sistemas de salud más desarrollados; incluyendo en Puerto Rico por las altas estadísticas de personas con condiciones crónicas, vulnerables al COVID-19. Sin embargo, la telemedicina puede contrarrestarlo ayudando a descongestionar las salas de emergencia y reducir el riesgo de exposición al virus. Para poner la situación en perspectiva, las personas mayores de 65 años, así como quienes padecen enfermedades crónicas tales como diabetes, asma e hipertensión están entre los más vulnerables al COVID-19. En Puerto Rico, alrededor del 35.4% de la población de personas mayores padece de diabetes y el 15.2%, de asma. Dada la propagación del coronavirus en Puerto Rico, estos datos representan un desafío mayor para el sistema de salud de la Isla y resaltan el riesgo para la salud de las personas mayores. No obstante, MCS continuará siendo proactivo en su respuesta a la emergencia para proteger a la población vulnerable con condiciones crónicas. La plataforma de telemedicina MCS TeleCare ya está disponible para los proveedores a través de la página de Provinet. Se ha habilitado una sección dentro de Provinet para educar sobre el tema de telemedicina. Así, MCS contribuye a mantener a sus proveedores actualizados en temas de reglamentación, facturación y procedimientos.

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TELE MEDI CINA:

UNA OPCIÓN VIABLE EN TIEMPOS DE PANDEMIA ANGÉLICA CLAUDIO MERCED BA EN PERIODISMO DE LA UNIVERSIDAD DEL SAGRADO CORAZÓN, MA EN CREACIÓN LITERARIA DE LA UNIVERSIDAD DEL SAGRADO CORAZÓN Y MA EN PERIODISMO DE LA UNIVERSIDAD DE PUERTO RICO EN RÍO PIEDRAS.

a pandemia del coronavirus supuso un reto para la clase médica a nivel mundial. Y en Puerto Rico no fue la excepción. Las visitas a las oficinas de los médicos se redujeron en parte por los cierres decretados por los gobiernos y también por el temor de los pacientes a un posible contagio. La consulta se transformó de una presencial a una virtual dando paso a la telemedicina, una opción tecnológica que permite la continuidad de las labores sin descuidar la salud de los pacientes.

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TELEMEDICINA ES… La Organización Mundial de la Salud (OMS) define la telemedicina como “la prestación de servicios de salud (en los que la distancia es un factor determinante) por parte de profesionales sanitarios a

través de la utilización de tecnologías de la información y la comunicación”. De acuerdo a la OMS, el objetivo es “mejorar la salud de la población y de las comunidades”, mediante una alterna-

tiva tecnológica en la que se intercambia información para el diagnóstico, la prevención de enfermedades, la investigación, la evaluación y la formación de profesionales de la salud.

TELEMEDICINA EN PUERTO RICO En Puerto Rico la práctica de la telemedicina (aprobada por ley desde 2018) era casi nula hasta que llegó el Covid-19 y los médicos tuvieron que buscar formas de continuar su trabajo aunque fuera a distancia. “Hay pacientes que sencillamente no quieren salir de su casa (por miedo al contagio). No necesariamente hacer telemedicina es más fácil que

las visitas presenciales, pero sí hay que mantener la práctica. Hay unos (médicos) que prefieren las visitas presenciales, pero por ejemplo, para un cirujano una visita virtual es beneficioso porque ese paciente no tiene que salir recién operado de su casa, a menos que tenga que cortarle los puntos. Este tipo de pacientes y los encamados se beneficiarían mucho

de la telemedicina. Y hay gente que le atrae (la telemedicina) y hay gente que no, los radiólogos lo llevan haciendo por años y los endocrinólogos y reumatólogos han sacado mucho provecho de esto”, señaló el doctor Víctor Ramos, presidente del Colegio de Médicos Cirujanos de Puerto Rico, en referencia a algunas ventajas de la telemedicina.

BUSCAN CERTIFICAR MÁS MÉDICOS EN LA ISLA

“HAY PACIENTES QUE SENCILLAMENTE NO QUIEREN SALIR DE SU CASA” SEÑALÓ EL DOCTOR VÍCTOR RAMOS, PRESIDENTE DEL COLEGIO DE MÉDICOS CIRUJANOS DE PUERTO RICO

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Para ejercer la telemedicina en la Isla, los médicos necesitan una certificación oficial del Departamento de Salud. En busca de que la clase médica pudiera cumplir ese requisito para continuar sus labores en medio de la pandemia, el Colegio de Médicos Cirujanos presentó una propuesta para lograr una subvención de fondos a través del “Coronavirus Aid, Relief and Economic Security Act (CARES Act, por sus siglas en inglés) y certificar en telemedicina a galenos del país. “A petición del anterior Secretario de Salud, el doctor Lorenzo González hicimos una propuesta de fondos del CARES Act para adiestrar y certificar a 3,500 médicos en telemedicina. Con esos fondos nosotros le proveemos (a los médicos) todo lo que tiene que ver con la certificación, el costo de la certificación, la notaría, más le proveemos los cursos para certificar que usualmente son 7 créditos. Nosotros

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añadimos más créditos (para un total de 18) para que tengan todo lo que tienen que saber, tanto clínico, médico, de tecnología, como legal sobre el asunto de la telemedicina”, explicó el doctor Ramos sobre la propuesta de fondos del Colegio de Médicos, que junto a la de otras 12 entidades, fue aprobada en diciembre de 2020. Los médicos con licencia activa en Puerto Rico o de Estados Unidos que interesen ejercer la telemedicina en la Isla pueden solicitar inscribirse bajo este programa del Colegio de Médicos y poder certificarse. Actualmente alrededor de 900 médicos ya han obtenido la certificación por medio del colegio. Aunque inicialmente la fecha límite para certificarse bajo este programa era el 31 de diciembre de 2020, la fecha se extendió y todavía los médicos pueden solicitar. “Mucha gente no lo solicitó al principio, por lo rápido que tenían que hacer

todos los trámites, pero ahora tienen más tiempo, así que es importante que llamen y se apunten para el programa”, dijo el también pediatra, quien indicó que estarían aceptando inscripciones de médicos hasta el mes de marzo, pero que la extensión podría durar hasta junio dependiendo de cuántos soliciten. Según explicó Ramos, en la actualidad se realiza la telemedicina a través de diversas plataformas y aplicaciones, pero que una vez termine la emergencia los médicos necesitaran acceder a portales que cumplan con cier tos requisitos. “Ahora con la emergencia se permite hacer telemedicina básicamente en cualquier manera: por Zoom o Facetime. Cuando ya se acabe la emergencia tiene que ser por portales HLA 7 y todo lo que tiene que ver con tecnología”, indicó el médico en entrevista con Medicina y Salud Pública.

ALIANZA DIGITAL PARA TELEMEDICINA

Como parte de su iniciativa, el Colegio de Médicos realizó una alianza con Assertus, una empresa digital de récords electrónicos, encargada de proveerles una plataforma virtual para consultas de teleme dicina, llamada M e dicus Te l eme dicine Support Platform. A través del portal del Colegio, los médicos certificados tienen acceso a la plataforma de telemedicina durante un año y pueden realizar las consultas virtuales con sus pacientes, una opción favorable para ambas partes. “La telemedicina llegó para quedarse y tenemos que estar correctamente preparados para utilizarla. Una visita por telemedicina es tan formal como una visita presencial tanto

para el paciente como para el médico que le está proveyendo. Tiene que tener todas las formalidades de una visita presencial: consentimiento y todo lo que implica, hacerse en un lugar seguro que no haya otra gente, igual que si fuera una visita presencial, pero ahora va a ser virtual. Y es importante en la oficina (del médico) tener al personal preparado para cuando llame un paciente saber si ese paciente puede tener una visita por telemedicina o necesita una presencial”, agregó Ramos. LA TELEMEDICINA ES VIRTUAL Po r o t ro l a d o, e l presidente del Colegio de Médicos Cirujanos de Puerto Rico, aclaró que la telemedicina involucra

vir tualidad y que el concepto no debe confundirse con teleconsulta porque no es una llamada telefónica sino una interacción virtual mediante la pantalla de un dispositivo electrónico. “Teleconsunta no es telemedicina. Ahora hay un concepto que se amplió a telesalud y hay otras modalidades de telesalud que ahora se permiten. Pero la telemedicina solo la hacen los médicos y tiene que haber un contacto virtual porque cie r t ament e p o r una llamada de teléfono tú no ves a la persona. Hay cosas que los médicos hacen por teléfono, especialmente la orientación de qué tiene que hacer un paciente y hay unos códigos para esto, pero eso no es telemedicina”, concluyó el galeno.

Los médicos interesados en solicitar para el programa de certificación en telemedicina del Colegio de Médicos Cirujanos de Puerto Rico pueden llamar al 787-751-5979 o solicitar información a través del correo electrónico telemedicneprogram@ colegiomedicopr.org

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MEDICUS: UNA PLATAFORMA VIRTUAL DE TELEMEDICINA LA PANDEMIA DEL COVID-19 CAMBIÓ MUCHOS PROCESOS EN LA VIDA DIARIA DE TODOS LOS CIUDADANOS. PERO EN ASPECTOS DE TECNOLOGÍA FUE BENEFECIOSO AL ACELERAR LA CREACIÓN Y EL USO DE PLATAFORMAS Y APLICACIONES QUE HAN CONTRIBUIDO CON LAS RUTINAS DE TRABAJO. ESTE ES EL CASO DE ASSERTUS, UNA EMPRESA EN PUERTO RICO QUE DISEÑÓ UNA PLATAFORMA VIRTUAL PARA CONSULTAS DE TELEMEDICINA.

CONSULTAS MÉDICAS VIRTUALES Con una basta experiencia en sistemas de facturación electrónica y records electrónicos, la empresa Assertus Holdings, LLC vio la necesidad de crear una plataforma virtual que contribuyera con la práctica de la telemedicina en Puerto Rico en medio de la pandemia del coronavirus. “Nosotros comenzamos de lleno en la parte de crear una plataforma para hacer telemedicina entre febrero y marzo del año pasado. Ya para el mes de abril teníamos arriba nuestra plataforma integrada a los record electrónicos que proveemos en el mercado”, dijo José Lázaro, vicepresidente de desarrollo de negocios de Assertus.

Meses más tarde, la compañía se unió al Colegio de Médicos Cirujanos de Puerto Rico y diseñaron Medicus Telemedicine Support Platform, un acceso dentro del portal del colegio para que médicos certificados en telemedicina puedan realizar consultas virtuales con sus pacientes. “Empezamos el desarrollo de esa plataforma en el mes agosto y ya para diciembre estábamos entregando el proyecto al Colegio de Médicos. Esto es una aplicación que corre en el browser de cualquier computadora, pero para poder acceder a esa plataforma el médico tiene que proveer unas credenciales en un área exclusiva para los

colegiados y está autorizado a entrar al área de telemedicina”, agregó Lázaro. La empresa también ofrece a los galenos webinars semanales de manera grupal o individual que los ayudan a manterse al día en cuanto al programa virtual y a conocer todas las herramientas necesarias para utilizarlo. De igual forma, cuentan con un Call Center para atender dudas o situaciones de conexión. “Ese call center va a estar dando apoyo tanto al proveedor de salud como al paciente. Pero típicamente el que requiere ese apoyo es el médico y es para lograr esa primera conexión”, indicó Lázaro.

LA EXPERIENCIA DEL PACIENTE El ejecutivo de Assertus también señaló que la experiencia para el paciente resulta “interesante” pues aunque el proceso es mediante tecnología virtual, la consulta se realiza como si estuviera en una oficina médica. “El paciente lo único que hace es que llama a la oficina del médico y pide una cita. Se le pregunta si va a ser por telemedicina y se registra esa cita en la plataforma. Una vez el médico entra al portal ve los pacientes que tiene citados de ese día y lo que hace es que ya sea él o su personal administrativo, le envía un mensaje de texto al paciente con un enlace para conectarse a la sesión de telemedicina”, detalló. Para lograr la sesión, el doctor debe conectarse preferiblemente desde una computadora o tableta, y en el caso del paciente es desde un dispositivo celular o smartphone. “El paciente no tiene que estar en su casa frente a una computadora, ni saber cómo prender o manejar una computadora. A través del teléfono funciona, la imagen es excelente. Hay veces en que el paciente necesita ayuda, y muchas veces la persona que está a cargo, ya sea algún familiar cercano o una persona cercana que le asiste en ese proceso. Pero ese porciento de personas que requieren una asistencia para lograr conectarse a una sesión de telemedicina es menor de lo que nosotros pensábamos”, aseguró el entrevistado. MÁS BENEFICIOS PARA EL PACIENTE Esta plataforma virtual de telemedicina trae entre otros beneficios para el paciente el poder compartir información sin tener que acudir a la oficina médica. “El paciente ni siquiera tiene que ir a la oficina médica a buscar una orden de laboratorio o una receta para luego ir a la farmacia, sino que va directamente al laboratorio. No solamente hay una comunicación bidireccional a través de videoconferencia entre el paciente y el proveedor, sino que 102

pueden compartirse imágenes, fotos de la tarjeta del plan médico, tomar fotos de resultados de laboratorio o de cualquier otro documento, y el paciente se lo puede enviar a través de esta plataforma directamente al médico de una manera confidencial y segura”, relató el empresario. Finalmente, Lázaro compartió su sentir acerca de cómo la telemedicina contribuyó a adelantar procesos que eventalmente serían realidad. “La telemedicina vino

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para quedarse, el coronavirus lo que hizo fue que la aceleró porque esto ya venía moviéndose desde antes de la pandemia. Se estaba escuchando que venía para incorporarse de manera permanente. Pero ya es una realidad. Sistemas como los de nosotros van a seguir desarrollándose para adaptarse a los cambios. Y ya nosotros tenemos varias ideas que queremos desarrollar para seguir enriqueciendo estas plataformas”, manifestó.

AGENDA MÉDICA 2021 EVENTOS Y CONVENCIONES Puerto Rico

www.medicinaysaludpublica.com

Fecha

Actividad

Lugar

Contacto

TIPO DE EVENTO

12 al 14 de marzo de 2021

Convención Virtual Asociación de Hematología y Oncología Médica de PR

Virtual

AHOMPR Tel: 787-608-1477 Fax: 787-841-6886 ahomprgq@gmail.com

Convención

16 de marzo de 2021

Symposium Satellite II - Understanding Hereditary Angioedema: A rare and Potentially Life-Threatening Disease For Pediatric and Adult Practitioners

Virtual

Academia Médica del Sur 787-987-8301 academiamedicadelsur@gmail.com

Curso

17 al 20 de marzo de 2021

Convención anual #47 de la Academia Médica del Sur & Casa del Médico

Virtual

Academia Médica del Sur 787-987-8301 academiamedicadelsur@gmail.com

Convención

19 al 21 de marzo de 2021

Convención anual American College of Physicians- PR Chapter

Por confirmar**

Rina Vega

Convención

abril 2021

Curso virtual American College of Cardiology, PR Chapter

Virtual - Por confirmar**

Aixa Vélez genteinc@gmail.com 787-649-7681

Curso

17-18 de abril de 2021

Academia de Patología y Medicina de Laboratorio de Puerto Rico

Sheraton Puerto Rico Hotel

patologospr@serrayserra.com 787 406-4571/ 787 640-5776

Convención

mayo 2021

Convención Semi anual SPED

Ponce Hilton Hotel

Educational Partners & Coaching 787-646-0780 perez.vilma@gmail.com

Convención

14-16 de mayo de 2021

Asociación de Reumatólogos de Puerto Rico

Hyatt Regency Grand Reserve

reumatologospr@serrayserra.com 787 406-4571/ 787 640-5776

Convención

28-30 de mayo de 2021

Sociedad Radiológica de Puerto Rico

Sheraton Puerto Rico Hotel

info@socrad.com info@serrayserra.com 787 406-4571/787 640-5776

Convención

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Fecha

Actividad

Lugar

Contacto

TIPO DE EVENTO

11 al 13 de junio de 2021

11 ma Convención Anual de la Academia de Médicos Generalistas y Primarios de PR

Hyatt Regency Grand Reserve PR Río Grande, PR

SR Consultants & Events 939-292-4115 / 787-649-2367 srconsultants&events@gmail.com

Simposio

24-27 de junio de 2021

Asociación Puertorriqueña de Medicina Física y Rehabilitación

Caribe Hilton Hotel

asocfisiatraspr@serrayserra.com 787 406-4571 / 787 640-5776

Convención

14 de agosto de 2021

Sociedad Radiológica de Puerto Rico

Sheraton Puerto Rico Hotel

info@socrad.com info@serrayserra.com 787 406-4571/787 640-5776

Simposio

27 al 29 de agosto 2021

Congreso anual Coalición de Asma de PR

Sheraton Convention Center Hotel San Juan, PR

IC Planners ivettecolon@icplannerspr.com 787-504-3655

Congreso

Sábado 9 de octubre de 2021

Sociedad Radiológica de Puerto Rico Breast Imaging Annual Summit

Sheraton Puerto Rico Hotel

info@socrad.com info@serrayserra.com 787 406-4571/787 640-5776

Seminario

Octubre de 2021

Convención anual Puerto Rico Urological Association

Por confirmar**

Aixa Vélez genteinc@gmail.com 787-649-7681

Convención

Noviembre de 2021

Convención anual American College of Cardiology, PR Chapter

Por confirmar**

Aixa Vélez genteinc@gmail.com 787-649-7681

Convención

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CON

COMBATIR EL ESTRÉS HÁBITOS SALUDABLES 1. Tómese su tiempo. Planifique con antelación y deje tiempo suficiente para hacer las cosas más importantes sin tener que apresurarse.

2. Duerma más. Intente dormir de siete a nueve horas cada noche. Para combatir el insomnio, agregue actividades y conciencia plena a su rutina.

3. Deje las preocupaciones. El mundo no se acabará si no puede lidiar con todo. Tómese un descanso y simplemente respire.

4. Ríase. La risa nos hace sentir bien. No tenga miedo de reír a carcajadas, incluso si está sola.

5. Conéctese. Una dosis diaria de amistad es una excelente medicina. Tómese el tiempo de llamar a amigos o familiares para ponerse al día.

6. Organícese. Utilice listas de “cosas por hacer”, para que lo ayuden a enfocarse en las tareas más importantes, y aborde los grandes proyectos de un paso a la vez.

7. Practique acciones comunitarias. Ofrezca su tiempo como voluntaria o dedique tiempo a ayudar a sus amigos. Ayudar a otros lo ayuda a usted.

8. Manténgase activa todos los días. El ejercicio puede aliviar la tensión mental y física. Encuentre algo que le parezca divertido y persevere en ello.

9. Deje los malos hábitos. El exceso de alcohol, tabaco o cafeína puede aumentar la presión arterial. Reduzca el consumo o déjelo para reducir la ansiedad.

10. Prefiera las cosas que puede cambiar. Deje tiempo para aprender una nueva habilidad, trabajar para alcanzar una meta o para expresar amor y prestar ayuda a otros.

Obtenga más información en heart.org/HealthyForGood EAT SMART

MOVE MORE

BE WELL

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MSP SALUD PÚBLICA

LA ENORME DEMANDA DE CANNABIS CONTAMINA MÁS QUE LAS MINAS DE CARBÓN

El consumo desmedido de cannabis en Estados Unidos está cobrando tarifas altas a nivel atmosférico, incluso más que la industria minera del carbón en Colorado. Ocupadas por el comercio ilegal de cannabis en Estados Unidos —y la logística ilícita

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que circunda al consumo de drogas—, las autoridades nunca se imaginaron que el consumo desmedido de cannabis dejaría una huella de carbono así de grande. Más aún: que el cultivo y distribución lícita de la planta en Colorado sería parte del problema.

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